KR20090024834A - Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명의 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시양태는 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 및 간 섬유증의 치료 방법 등을 비롯한 치료 방법을 추가로 제공하며, 상기 방법은 일반적으로 그러한 치료가 필요한 개체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

<화학식 I>

<화학식 II>

<화학식 III>

C형 간염 바이러스, 간 섬유증, 간 기능, 제약 조성물, 조합 요법, NS3 억제제

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제 {NOVEL INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION}

<관련 출원>

본 출원은 2006년 7월 6일자로 출원된 미국 가출원 제60/819,128호 및 2006년 7월 5일자로 출원된 미국 가출원 제60/818,914호의 이점을 청구하며, 상기 가출원은 둘다 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명은 화합물, 그의 합성 방법, C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액 매개성 감염이다. 신규 감염자 수는 감소하고 있지만, 만성 감염의 부담은 상당하며, 미국 질병 관리 센터(Centers for Disease Control)에 따르면 미국에서 390만명 (1.8％)이 감염된 것으로 추정된다. 만성 간 질환은 미국에서 성인의 주요 사망 원인 중 10번째에 해당하는데, 이로 인해 매년 대략 25,000명이 사망하거나, 또는 전체 사망률의 대략 1％를 차지한다. 연구에 의하면, 만성 간 질환의 40％는 HCV와 관련이 있으며, 이로 인해 해마다 약 8,000명 내지 10,000명이 사망하는 것으로 나타났다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인의 간 이식에 가장 흔한 적응증이다.

만성 C형 간염의 항-바이러스 요법은 지난 10년간 급속하게 진보되어 치료 효능이 상당히 개선되었다. 그럼에도 불구하고, PEG화(PEGylated) IFN-α와 리바비린을 사용하는 조합 요법의 경우에도 환자의 40％ 내지 50％는 치료에 실패한 무반응자 또는 재발자였다. 이들 환자들에 대해서는 현재 효과적인 대안 요법이 전무한 실정이다. 특히, 간 생검법에서 진행성 섬유증 또는 경화증에 걸린 것으로 나타난 환자들은 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌장애 및 진행성 간 부전을 비롯한 진행성 간 질환의 합병증이 발병할 상당한 위험이 있을 뿐만이 아니라, 간세포 암종의 발병 위험 또한 현저하게 증가한다.

만성 HCV 감염의 높은 유병률은 향후 미국에서 만성 간 질환의 부담과 관련하여 공중 보건상 중요한 의미를 갖는다. 미국 국립 보건 영양 조사(National Health and Nutrition Examination Survey; NHANES III)로부터의 데이터에 따르면, 1960년대 후반부터 1980년대 초반까지 신규 HCV 감염률의 상당한 증가가, 특히 20대 내지 40대 연령층의 사람들에게서 나타났다. 20년 이상의 장기간의 지속적인 HCV 감염을 앓는 사람들의 수는 1990년부터 2015년까지 4배 이상 증가, 즉 750,000명에서 시작해서 3백만 명을 넘어설 것으로 추정된다. 30대 또는 40대 감염자들의 비례적 증가는 훨씬 더 클 것이다. 경화증의 위험이 20년 넘게 감염된 상태에 있는 사람들의 경우에 점진적으로 증가함과 동시에, HCV-관련 만성 간 질환의 위험성은 감염 기간과 관련이 있기 때문에, 이로 인해 1965년에서 1985년 사이에 감염된 환자들 사이에서 경화증-관련 이환율 및 사망률은 실질적으로 증가할 것이다.

HCV는 플라비비리대 (Flaviviridae) 과의 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 뉴클레오티드 9500개의 길이이며, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서는 상기 폴리단백질이 여러 부위에서 세포내 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 상기 바이러스의 구조 및 비-구조 (NS) 단백질을 생산한다. HCV의 경우에, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)의 생산은 2가지 바이러스 프로테아제에 의해 수행된다. 제1 바이러스 프로테아제는 폴리단백질의 NS2-NS3 연결부를 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역 내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서, "NS3 프로테아제"라고 지칭함)이다. NS3 프로테아제는 폴리단백질 내의 NS3의 위치에 대해 하류인 부위 (즉, NS3의 C-말단과 폴리단백질의 C-말단 사이에 위치한 부위)에서의 모든 후속 절단 사건을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스(cis) 활성을 나타내며, 또한 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위에서는 트랜스(trans) 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 위치화(localization)를 보조할 수도 있는 여러 기능을 수행하는 것으로 여겨진다. 명백한 것은, NS3과 NS4A 사이의 복합체 형성이 NS3-매개된 프로세싱(processing) 사건에 필요하며 NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서의 단백질분해 효율을 증대시킨다는 점이다. 또한, NS3 프로테아제는 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의 존적 RNA 폴리머라제이다.

문헌

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<발명의 요약>

본 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

식 중,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF₃, C_{1 -8} 알콕실, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 또는 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 R¹과 R²는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하고;

R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.

본 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

식 중,

(a) Z₁은 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기와 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자와 수소 결합하도록 구조화된 기이고;

(b) P₁'는 Lys136, Gly137, Ser138, His57, Gly58, Gln41, Gly42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;

(c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;

(d) P₂는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선 택되며; P₂는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79 및 Gln80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하고;

(e) R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이며;

여기서, R^1a는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이다.

본 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

식 중,

A는 OH 또는

이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하고;

R^5a는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, -C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;

Z는 CH₂이거나 또는 >NC(O)R^2a, >NC(O)OR^2a, >NC(O)NR^2aR^2b, >NS(O)₂NR^2aR^2b 및 >NR^2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^2aR^2b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^2aR^2b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조절하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태는 a) 바람직한 화합물, 및 b) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태는 C형 간염 바이러스에 감염된 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.

정의

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간(liver) 섬유증"과 구분없이 사용되는 용어 "간(hepatic) 섬유증"은 만성 간염 감염의 경우에 일어날 수 있는, 간에서의 반흔 조직 성장을 지칭한다.

용어 "개체," "숙주," "대상체" 및 "환자"는 본원에서 구분없이 사용되며, 원숭이 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간 기능"은 단백질, 예를 들어 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 혈액응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예컨대, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 및 내장 및 문맥 혈류역학 등을 비롯한 혈류역학적 기능 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간의 정상 기능을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지속적인 바이러스 반응" (SVR; 또한, "지속적인 반응" 또는 "지속성 반응"이라고 지칭하기도 함)은, HCV 감염의 치료 요법에 대하여 개체가 혈청 HCV 역가 측면에서 나타내는 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속적인 바이러스 반응"은 치료 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 검출가능한 HCV RNA가 발견되지 않음 (예를 들어, 혈청 1 mL 당 게놈 카피수가 약 500개 미만, 약 200개 미만 또는 약 100개 미만임)을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 일반적으로 "치료에 실패한 환자"는 HCV에 대한 기존 요법에 반응하지 않는 HCV-감염 환자 ("무반응자"라고 지칭함), 또는 처음에는 기존 요법에 반응하지만 치료 반응이 유지되지 않는 HCV-감염 환자 ("재발자"라고 함)를 지칭한다. 기존 요법은 일반적으로 IFN-α 단일요법 또는 IFN-α 조합 요법을 이용한 치료를 포함할 수 있으며, 여기서 조합 요법은 IFN-α 및 항-바이러스제, 예를 들어 리바비린의 투여를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료," "치료하는" 등은 원하는 약리 및/또는 생리 효과를 얻는 것을 지칭한다. 이러한 효과는 질환 또는 그의 증상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방 효과일 수 있고/있거나 질환 및/또는 그 질환으로 인한 악영향을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 측면에서는 치료 효과일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료"는 포유동물, 특히 인간의 질환에 대한 임의의 치료를 망라하며, (a) 해당 질환에 걸리기 쉬울 수는 있으나 아직 그 질환에 걸린 것으로 진단되지는 않은 대상체에서 상기 질환이 발병하는 것을 방지하는 것, (b) 질환을 억제, 즉 질환의 발병을 저지하는 것, 및 (c) 질환을 완화, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.

용어 "개체," "숙주," "대상체" 및 "환자"는 본원에서 구분없이 사용되며, 뮤린, 원숭이, 인간, 포유동물인 가축, 포유동물인 경주용 동물, 및 포유동물인 애완동물 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 포유동물을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제I형 인터페론 수용체 효능제"는 인간 제I형 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통한 신호 전달을 일으키는, 인간 제I형 인터페론 수용체의 임의의 천연 리간드 또는 비-천연 리간드를 지칭한다. 제I형 인터페론 수용체 효능제로는 천연 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, PEG화 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플링(shuffled) 인터페론을 비롯한 인터페론; 인터페론 수용체에 대해 특이적인 항체; 및 비-펩티드인 화학적 효능제 등이 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제II형 인터페론 수용체 효능제"는 인간 제II형 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통한 신호 전달을 일으키는, 인간 제II형 인터페론 수용체의 임의의 천연 리간드 또는 비-천연 리간드를 지칭한다. 제II형 인터페론 수용체 효능제로는 천연 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, PEG화 IFN-γ 종, 변형된 또는 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 상기 수용체에 대해 특이적인 항체 효능제, 및 비-펩티드 효능제 등이 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제III형 인터페론 수용체 효능제"는 인간 IL-28 수용체α ("IL-28R")와 결합하여 이 수용체를 통한 신호 전달을 일으키는, IL-28R의 임의의 천연 리간드 또는 비-천연 리간드를 지칭하며, IL-28R의 아미노산 서열은 문헌 [Sheppard, et al., 하기 문헌]에 기재되어 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인터페론 수용체 효능제"는 임의의 제I형 인터페론 수용체 효능제, 제II형 인터페론 수용체 효능제 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여 사건"은 항-바이러스제의 투여가 필요한 환자에게 항-바이러스제를 투여하는 것을 지칭하며, 상기 사건은 약물 투약 장치로부터 항-바이러스제를 1회 이상 방출시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "투여 사건"은 연속 전달 장치 (예를 들어, 펌프 또는 기타 제어 방출 주입 시스템)의 설치; 및 단일 피하 주사 후 연속 전달 시스템의 설치를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

"연속 전달"은, 본원에 사용된 바와 같이 (예를 들어, "물질을 조직으로 연속 전달하다"의 경우), 선택된 시간 동안 원하는 양의 물질을 조직으로 전달하는 방식으로 약물을 전달 부위, 예를 들어 조직으로 이동시키며, 선택된 시간 동안 매분마다 환자에게 대략 동일량의 약물을 투여하는 것을 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, "제어 방출" (예를 들어, "제어된 약물 방출"의 경우)은 선택된 또는 다른 제어가능한 속도, 간격 및/또는 양으로 물질 (예를 들어, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제, 예컨대 IFN-α)을 방출시키는 것을 포함하는 의미이며, 이는 사용 환경에 의해서는 실질적으로 영향받지 않는다. 따라서, "제어 방출"은 실질적으로 연속적인 전달, 및 패턴화된 전달 (예를 들어, 규칙적이거나 불규칙적인 시간 간격으로 중단되는 기간에 걸친 간헐적 전달)을 포함하지만, 반드시 이에 제한되는 것은 아니다.

약물 전달의 경우에 사용된 바와 같이, "패턴화된" 또는 "일시적인"은, 약물을 (예를 들어, 볼루스(bolus) 주사와 관련된 시간 이외의) 미리 선택된 시간에 걸쳐 소정의 패턴으로, 일반적으로는 실질적으로 규칙적인 패턴으로 전달하는 것을 의미한다. "패턴화된" 또는 "일시적인" 약물 전달은 증가하거나, 감소하거나, 실질적으로 일정하거나, 또는 박동성인 속도 또는 속도 범위 (예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 동안의 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함하는 의미이며, 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로, 또는 만성적으로 전달하는 것을 추가로 포함한다.

용어 "제어된 약물 전달 장치"는 약물 또는 그에 함유된 다른 원하는 물질의 방출 (예를 들어, 방출 속도, 방출 시간)이 장치 자체에 의해 제어되거나 결정되고, 사용 환경에 의해 실질적으로 영향받지 않거나 또는 사용 환경 내에서 재현가능한 속도로 방출되는 임의의 장치를 포함하는 의미이다.

예를 들어 "실질적으로 연속적인 주입" 또는 "실질적으로 연속적인 전달"의 경우에서 사용된 바와 같이, "실질적으로 연속적인"은, 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 방식으로, 미리 선택된 기간 내에 임의의 8시간 간격 동안 환자에게 투여되는 약물의 양이 0이 되지 않도록 약물을 전달하는 것을 지칭하는 의미이다. 또한, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 중단되지 않고 실질적으로 일정한 미리 선택된 속도 또는 속도 범위 (예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 동안의 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함할 수도 있다.

시간의 함수로 달라질 수 있는 생물학적 파라미터의 경우에 사용되는 "실질적으로 정상 상태(steady state)"란, 생물학적 파라미터가 경과 시간에 따라 실질적으로 일정한 수치를 나타냄을 의미하며, 경과 시간 동안 임의의 8시간 동안의 시간의 함수로서 상기 생물학적 파라미터의 수치로 정의되는 곡선하 면적 (AUC8hr)이 경과 시간 동안 8시간의 기간에 걸친 생물학적 파라미터의 평균 곡선하 면적 (AUC8hr 평균)보다 약 20％ 이하만큼 초과하거나 부족하고, 바람직하게는 약 15％ 이하만큼 초과하거나 부족하고, 더욱 바람직하게는 약 10％ 이하만큼 초과하거나 부족하다. AUC8hr 평균은 경과 시간 전체에 걸친 생물학적 파라미터의 곡선하 면적 (AUC전체)을 경과 시간 내의 8시간 간격의 수 (전체/3일)로 나눈 몫(q), 즉 q = (AUC전체)/(전체/3일)으로 정의된다. 예를 들어, 약물의 혈청 농도의 경우, 경과 시간 동안에 임의의 8시간의 기간 동안의 시간에 걸친 약물의 혈청 농도의 곡선하 면적 (AUC8hr)이 경과 시간 동안 8시간의 기간에 걸친 약물의 혈청 농도의 평균 곡선하 면적 (AUC8hr 평균)보다 약 20％ 이하만큼 초과하거나 부족한 경우, 즉 AUC8hr가 경과 시간에 걸친 약물의 혈청 농도의 AUC8hr 평균보다 20％ 이하만큼 초과하거나 부족한 경우에는 약물의 혈청 농도는 경과 시간 동안에 실질적으로 정상 상태로 유지된다.

본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개 내지 20개 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-헥실 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알콕시"는 모 분자에 --O-- 연결기를 통해 공유 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알케닐"는 탄소 이중 결합을 함유하는 2개 내지 20개 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "알키닐"은 탄소 삼중 결합을 함유하는 2개 내지 20개 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 지칭하며, 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴"은 융합되거나 융합되지 않은 호모시클릭 방향족 라디칼을 지칭한다. 아릴기의 예로는 페닐, 나프틸, 비페닐, 페난트레닐, 나프타세닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬"은 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 고리 시스템 라디칼을 지칭하며, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알케닐"은 고리 내에 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며 3개 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 지방족 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 시클로알케닐기의 예로는 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "폴리시클로알킬"은 다리목(bridgehead) 탄소의 존재 여부와 관계 없이 융합된 2개 이상의 고리를 갖는 포화 지방족 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리시클로알킬기의 예로는 바이시클로[4.4.0]데카닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 아다만틸, 노르보르닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "폴리시클로알케닐"은 다리목 탄소의 존재 여부와 관계 없이 융합된 2개 이상의 고리를 가지며 상기 고리 중 적어도 하나가 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것인 지방족 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리시클로알케닐기의 예로는 노르보르닐레닐, 1,1'-바이시클로펜테닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "폴리시클릭 탄화수소"는 모든 고리원이 탄소 원자인 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 폴리시클릭 탄화수소는 방향족일 수도 있고, 또는 연속적이지 않은(non-cumulative) 이중 결합을 최대 개수 미만으로 함유할 수도 있다. 폴리시클릭 탄화수소의 예로는 나프틸, 디히드로나프틸, 인데닐, 플루오레닐 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴"은 1개 이상의 고리 시스템을 가지며, 여기서 1개 이상의 고리 원자는 탄소가 아닌, 즉 헤테로원자인 시클릭 고리 시스템 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클은 비-방향족일 수도 있고 방향족일 수도 있다. 헤테로시클릭기의 예로는 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 정식으로는 아렌에서 유래된 1개 이상의 고리에서 1개 이상의 메틴기 및/또는 비닐렌기가 각각 3가 또는 2가의 헤테로원자로 대체되어 1개 이상의 고리 중에 방향족 시스템이 유지되는 헤테로시클릭기를 지칭한다. 헤테로아릴기의 예로는 피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 인돌릴 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 1개 이상의 아릴기를 지칭한다. 아릴알킬기의 예로는 벤질, 페네틸, 펜프로필, 펜부틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "시클로알킬알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 1개 이상의 시클로알킬기를 지칭한다. 시클로알킬알킬의 예로는 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로아릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 1개 이상의 헤테로아릴기를 지칭한다. 헤테로아릴알킬의 예로는 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페닐에틸 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴알킬"은 알킬 라디칼에 부착된 1개 이상의 헤테로시클릴기를 지칭한다. 헤테로시클릴알킬의 예로는 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 모르폴리닐프로필, 테트라히드로푸라닐메틸, 피롤리디닐프로필 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴옥시"는 모 분자에 --O-- 연결기를 통해 공유 결합된 아릴 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알킬티오"는 모 분자에 --S-- 연결기를 통해 공유 결합된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 지칭한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

본원에 사용된 용어 "아릴티오"는 모 분자에 --S-- 연결기를 통해 공유 결합된 아릴 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "알킬아미노"는 1개 이상의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 지칭한다. 따라서, 모노알킬아미노는 1개의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 지칭하고, 디알킬아미노는 2개의 알킬기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "시아노아미노"는 니트릴기가 부착되어 있는 질소 라디칼을 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "카르바밀"은 RNHCOO-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "케토" 및 "카르보닐"은 C=O를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "카르복시"는 -COOH를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "술파밀"은 -SO₂NH₂를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "술포닐"은 -SO₂-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "술피닐"은 -SO-를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "티오카르보닐"은 C=S를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "티오카르복시"는 CSOH를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 라디칼은 쌍을 이루지 않은 단일 전자를 갖는 화학종을 가리키며, 라디칼을 함유하는 화학종은 또다른 화학종에 공유 결합될 수 있다. 따라서, 이러한 경우에는 라디칼이 반드시 유리 라디칼인 것은 아니다. 오히려, 라디칼은 더 큰 분자의 특정 부분을 가리킨다. 용어 "라디칼"은 용어 "기"와 구분없이 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 치환된 기는 비치환된 모 구조에서 유래하며, 1개 이상의 수소 원자가 또다른 원자 또는 기로 교환된 것이다. 치환되는 경우, 치환기(들)은 C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 알키닐, C₃-C₆ 시클로알킬, C₃-C₆ 헤테로시클로알킬 (예를 들어, 테트라히드로푸릴), 아릴, 헤테로아릴, 할로 (예를 들어, 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로), 시아노, 히드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, 술피드릴 (메르캅토), C₁-C₆ 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C₁-C₆)알킬 아미노, 4급 암모늄 염, 아미노(C₁-C₆)알콕시, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노, 아미노(C₁-C₆)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카르바밀, 케토 (옥시), 카르보닐, 카르복시, 글리콜릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐, 술파밀, 술포닐, 술피닐, 티오카르보닐, 티오카르복시, 및 이들의 조합으로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택되는 1개 이상의 기(들)이다. 상기 치환기의 보호성 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999]과 같은 참고문헌에서 확인할 수 있다. 치환기가 "임의로 치환된"으로 기재된 경우, 그 치환기는 상기한 치환기로 치환될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "수소 결합"은 전기음성 원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)와, 또다른 전기음성 원자 (예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)에 공유 결합된 수소 원자 사이의 인력을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Stryer et. al. "Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman ＆ Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로, 수소 결합은 수소 원자와 또다른 원자의 2개의 비공유 전자들 사이에서 일어난다. 수소 원자와, 수소에 공유 결합되지 않은 전기음성 원자 사이의 수소 결합은, 수소 원자가 상기 비공유 결합된 전기음성 원자로부터 약 2.5 Å 내지 약 3.8 Å의 거리에 있고 3개의 원자들 (수소에 공유 결합된 전기음성 원자, 수소, 및 전기음성 원자에 공유 결합되지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각이 180도로부터 약 45도 이하만큼 벗어난 경우에 존재할 수 있다. 수소 원자와 비공유 결합된 전기음성 원자 사이의 거리는 본원에서 "수소 결합 길이"라고 지칭될 수 있으며, 3개의 원자들 (수소에 공유 결합된 전기음성 원자, 수소, 및 전기음성 원자에 공유 결합되지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각은 본원에서 "수소 결합각"이라고 지칭될 수 있다. 몇몇 경우에, 수소 결합 길이가 더 짧을수록 더 강한 수소 결합이 형성되며, 따라서 몇몇 경우에는 수소 결합 길이가 약 2.7 Å 내지 약 3.6 Å, 또는 약 2.9 Å 내지 약 3.4 Å의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 수소 결합각이 직선에 가까울수록 더욱 강한 수소 결합이 형성되며, 따라서 몇몇 경우에는 수소 결합각이 180도로부터 약 25도 이하 또는 약 10도 이하만큼 벗어날 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "비-극성 상호작용"은 비극성 분자들 또는 잔기들 또는 극성이 낮은 분자들 또는 잔기들이 상기 잔기들 사이에서 반 데르 발스(van der Waals) 상호작용을 하기에 충분하고/하거나 물 분자와 같은 극성 용매 분자를 배제시키는데 충분한 근접도를 가짐을 지칭한다. 예를 들어, 문헌 [Stryer et. al. "Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman ＆ Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로 비-극성 상호작용 잔기들의 원자들 (수소 원자 제외) 사이의 거리는 약 2.9 Å 내지 약 6 Å의 범위일 수 있다. 몇몇 경우에, 비-극성 상호작용 잔기들을 분리시키는 공간은 물 분자를 수용할 공간보다 작다. 본원에 사용된 바와 같이, 비-극성 잔기 또는 극성이 낮은 잔기는 낮은 쌍극자 모멘트 (전형적으로, H₂O의 O-H 결합 및 NH₃의 N-H 결합의 쌍극자 모멘트 미만의 쌍극자 모멘트)를 갖는 잔기들 및/또는 전형적으로 수소 결합 또는 정전기 상호작용에 존재하지 않는 잔기들을 지칭한다. 극성이 낮은 잔기의 예로는 알킬, 알케닐 및 비치환된 아릴 잔기 등이 있다.

본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단되는 기질 폴리펩티드의 절단 부위에서 C-말단쪽 1개 잔기 위치에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기 (예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 S와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기로는 아미노산 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43의 팹티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단되는 기질 폴리펩티드의 절단 부위에서 N-말단쪽 2개 잔기 위치에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기 (예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 V와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기로는 아미노산 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81의 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 문헌 [Yao. et. al., Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.

본원에 사용된 바와 같이, 제2 잔기를 통해 "배치된" 제1 잔기는 제1 원자 또는 잔기가 공유 결합된 제2 잔기의 성질에 따라 결정되는 제1 잔기의 공간적 배향을 지칭한다. 예를 들어, 페닐 탄소는 페닐 탄소에 결합된 산소 원자를, 상기 산소 원자가 NS3 활성 부위 내의 히드록실 잔기와 수소 결합하도록 하는 공간 위치로 배치할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 화학 참고문헌에서의 그들의 일반적으로 인정되는 의미를 갖는다.

anhyd. 무수

aq. 수성

Boc tert-부톡시카르보닐

Bu n-부틸

Bz 벤조일

Cat. 촉매성

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

℃ 섭씨 온도

DBU 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)운데크-7-엔

DCC 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 디클로로메탄

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸 술폭사이드

Et₂O 디에틸 에테르

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

HATU N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트

MeOH 메탄올

MeCN 아세토니트릴

NBS N-브로모숙신이미드

NH₄OAc 암모늄 아세테이트

Ph 페닐

R_f 지연 인자 (크로마토그래피)

rt 실온

TEA 트리에틸아민

Tert 3급

THF 테트라히드로푸란

TLC 박층 크로마토그래피

기재한 화합물에는 비대칭 탄소 원자가 존재할 수 있다. 부분입체이성질체 및 거울상이성질체 등을 비롯한 이러한 모든 이성질체 뿐만 아니라, 이들의 혼합물은 언급된 화합물의 범위에 속하는 것이다. 특정한 경우에, 화합물은 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는 상기 범위 내에 속한다. 유사하게, 화합물이 알케닐기 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우에는 그 화합물의 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체 형태의 가능성이 존재한다. 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체 둘다와 시스-이성질체 및 트랜스-이성질체의 혼합물이 고려된다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한은 전술한 이성질체 형태 모두를 포함한다.

본 실시양태에는 다형체, 용매화물, 수화물, 이형태체, 염 및 전구약물 유도체 등을 비롯한 각종 형태가 포함된다. 다형체는 화학식은 동일하지만 구조는 상이한 조성물이다. 용매화물은 용매화 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합)로 형성된 조성물이다. 수화물은 물이 혼입되어 형성된 화합물이다. 이형태체는 형태 이성질체인 구조이다. 형태 이성질체화는 분자들이 동일한 구조식을 갖지만 회전하는 결합 주변의 원자들은 형태가 상이한 (이형태체) 현상이다. 화합물의 염은 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 화합물의 염은 적절한 염기 또는 산을 화학양론적 당량의 상기 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 전구약물은 생체내변환 (화학적 전환)이 일어난 후에 약리 효과를 발휘하는 화합물이다. 따라서, 예를 들어 전구약물은 모 분자 중의 바람직하지 않은 성질을 일시적인 방식으로 변경하거나 없애는데 이용되는 특별한 보호기를 함유하는 약물이라고 여겨질 수 있다. 따라서, 본원에서 화합물에 대한 언급은, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한은 전술한 형태 모두를 포함한다.

소정 범위의 수치가 제공되는 경우, 문맥상 명백하게 달리 지시하지 않는 한은 상기 범위의 상한치와 하한치 사이에서 하한치 단위의 1/10까지의 각각의 그 사이에 있는 수치들 및 상기 범위 내의 임의의 다른 언급되었거나 그 사이에 있는 수치가 본 실시양태 내에 포함됨을 이해하여야 한다. 더 좁은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 더 좁은 범위의 상한치 및 하한치 역시 본 발명 내에 포함되며, 상기 범위에서 임의로 구체적으로 배제된 한계치가 있을 수 있다. 언급된 범위가 한계치 중 하나 또는 둘다를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계치 중 1개 또는 2개 모두를 배제하는 범위 또한 본 실시양태에 포함된다.

달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 학술 용어들은 해당 실시양태가 속하는 분야의 숙련인이 통상적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질들을 사용하여 본 실시양태를 실시 또는 시험할 수도 있지만, 바람직한 방법 및 물질들을 하기에 기재한다. 본원에서 언급된 모든 간행물들은 그 간행물에 언급된 방법 및/또는 물질들을 개시 및 기재하기 위해서 본원에 참고로 포함된다.

본원 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "하나의," "한" 및 "그"는 문맥상 명확하게 달리 나타내지 않는다면 복수의 언급을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들어 "방법"이라는 언급은 이러한 방법을 복수개 포함하며, "투여량"이라는 언급은 1회 이상의 투여량 및 당업자에게 공지된 그의 등가물의 언급을 포함하는 식이다.

본 실시양태는 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제제를 제공한다. 대상 화합물은 하기에서 논의하는 바와 같이 HCV 감염 및 기타 장애의 치료에 유용하다.

본 실시양태는 화학식 II의 화합물, 및 화학식 II의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제제를 제공한다. 대상 화합물은 하기에서 논의하는 바와 같이 HCV 감염 및 기타 장애의 치료에 유용하다.

본 실시양태는 화학식 III의 화합물, 및 화학식 III의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제제를 제공한다. 대상 화합물은 하기에서 논의하는 바와 같이 HCV 감염 및 기타 장애의 치료에 유용하다.

조성물

본 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

<화학식 I>

식 중,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF₃, C_{1 -8} 알콕실, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 또는 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 R¹과 R²는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하고;

R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조절하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다.

본 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

<화학식 II>

식 중,

(a) Z₁은 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기와 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자와 수소 결합하도록 구조화된 기이고;

(b) P₁'는 Lys136, Gly137, Ser138, His57, Gly58, Gln41, Gly42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;

(c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;

(d) P₂는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며; P₂는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79 및 Gln80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하고;

(e) R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이며;

여기서, R^1a는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이다.

또한, NS3 프로테아제의 특정 영역, 특정 아미노산 잔기, 또는 특정 원자와 상호작용하도록 구조화된 잔기를 함유하는 화합물도 본원에 제공된다. 본원에 제공된 몇몇 화합물들은 NS3 프로테아제와 특정 영역, 아미노산 잔기 또는 원자에서 수소 결합을 형성하도록 구조화된 하나 이상의 잔기를 함유한다. 본원에 제공된 몇몇 화합물들은 NS3 프로테아제와 특정 영역, 아미노산 잔기 또는 원자에서 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 하나 이상의 잔기를 함유한다. 예를 들면, 화학식 II의 화학식을 갖는 화합물은 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 원자 또는 측쇄 잔기와 수소 결합을 형성하는 하나 이상의 잔기를 함유할 수 있다. 또다른 예에서, 화학식 II의 화학식을 갖는 화합물은 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성하는 하나 이상의 잔기를 함유할 수 있다.

화학식 II의 화학식을 갖는 화합물에서 제공된 바와 같이, Z₁은 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 원자 또는 측쇄 잔기와 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다. 몇몇 예에서, Z₁은 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자 둘다와 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다.

화학식 II의 화학식을 갖는 화합물의 P₁' 기는 NS3 프로테아제 S1' 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들면, P₁' 기는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다.

화학식 II의 화학식을 갖는 화합물의 P₂ 기는 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들면, P₂ 기는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다. P₂ 기는 또한 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들면, P₂ 기는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있다. 몇몇 예에서, P₂는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 잔기 또는 원자와 수소 결합 및 비-극성 상호작용을 둘다 형성할 수 있으며, 이러한 아미노산은 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된다. 이러한 수소 결합 및 비-극성 상호작용은 NS3 프로테아제 S2 포켓에서의 동일한 아미노산 잔기에서 또는 상이한 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 몇몇 실시양태에서, P₂는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, P₂ 기의 위치는 연결기 L에 의해 결정된다. 예를 들어, P₂는 연결기 L을 통해 배치되어 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다. 예를 들면, P₂ 기는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산과 비-극성 상호작용을 형성할 수 있다. 또다른 예에서, P₂는 연결기 L을 통해 배치되어 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이에 제한되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 수소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들면, P₂ 기는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택되는 하나 이상의 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있다. 몇몇 예에서, P₂는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택되는 아미노산과 같은, NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치하는 펩티드 주쇄 또는 측쇄 원자 또는 원자들과 비-극성 상호작용 및 수소 결합을 둘다 형성하도록 배치될 수 있다. 이러한 수소 결합 및 비-극성 상호작용은 NS3 프로테아제 S2 포켓에서의 동일한 아미노산 잔기에서 또는 상이한 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다.

화학식 II의 화합물에서 제공된 바와 같이, L은 화학식 II의 화합물의 헤테로시클릭 주쇄에 P₂를 연결시키는 연결기일 수 있다. 연결기 L은 NS3 프로테아제 기질 결합 포켓에 P₂를 배치시키기에 적합한 임의의 다양한 원자 및 잔기를 함유할 수 있다. 한 실시양태에서, L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 원자를 함유할 수 있다. 또다른 실시양태에서, L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 2 내지 5개의 원자를 함유할 수 있다. 예를 들면, L은 화학식 -W-C(=V)-의 기를 함유할 수 있으며, 여기서 V 및 W는 각각 개별적으로 O, S 또는 NH로부터 선택된다. L기의 구체적인 예로는 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드가 포함되지만, 이에 제한되지 않는다.

화학식 II의 화합물은 또한 R⁵ 기를 함유할 수 있으며, 여기서 R⁵ 기는 지방족, 지환족, 방향족 또는 헤테로방향족 잔기일 수 있고, 임의의 이들 잔기는 치환되거나 또는 치환되지 않는다. R⁵ 잔기는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 한 실시양태에서, R⁵는 -CH₂NHC(O)OR^1a이다. 한 실시양태에서, R⁵는 -CH₂NHC(O)O-tert-부틸이다.

본 실시양태는 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르를 제공한다.

<화학식 III>

식 중,

A는 OH 또는

이고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하고;

R^5a는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, -C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;

Z는 CH₂이거나 또는 >NC(O)R^2a, >NC(O)OR^2a, >NC(O)NR^2aR^2b, >NS(O)₂NR^2aR^2b 및 >NR^2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

여기서, R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^2aR^2b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^2aR^2b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 실시양태는 NS3/NS4 프로테아제를 본원에 개시된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제를 조절하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 I의 화합물의 예는 하기 표 1에서 화합물 90-91로 기재되어 있다.

바람직한 화합물은 화합물 90-91을 포함한다.

몇몇 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 다수의 원자들은 특정한 키랄성을 가질 수 있다.

화학식 III의 화합물의 예는 하기 표 2에서 화합물 101-112로 기재되어 있다.

화학식 III의 바람직한 화합물은 화합물 101-112를 포함한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.

바람직한 실시양태는 C형 간염 바이러스에 감염된 개체에게 바람직한 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다.

화학식 II의 화합물의 바람직한 실시양태는 L이 2 내지 5개의 원자로 이루어진 것인 화합물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 실시양태는 L이 -W-C(=V)- 기를 포함하며, 여기서 V 및 W는 각각 개별적으로 O, S 또는 NH로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 실시양태는 L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

바람직한 실시양태에서, 화학식 II의 화합물의 실시양태는 P₂가 추가로 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합하는 상호작용을 형성하는 것인 화학식 II의 화합물을 제공한다.

본 실시양태는 염, 에스테르 또는 기타 유도체 등을 비롯한 화학식 I 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 실시양태는 염, 에스테르 또는 기타 유도체 등을 비롯한 화학식 II의 화합물을 포함하는 조성물, 예를 들어 제약 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 광범위하게 다양한 제약상 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용가능한 부형제는, 예를 들어 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, ＆ Wilkins], [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7^th ed., Lippincott, Williams, ＆ Wilkins] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 비롯한 다양한 간행물에 자세하게 기재되어 있다.

제약상 허용가능한 부형제, 예를 들어 비히클, 보조제, 담체 또는 희석제는 공개적으로 쉽게 구할 수 있다. 게다가, 제약상 허용가능한 보조 물질들, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 등장화제, 안정화제, 습윤제 등도 공개적으로 쉽게 구할 수 있다.

많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용하여 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 방법은 HCV 폴리단백질 또는 NS3 인식 부위를 포함하는 다른 폴리펩티드가 작용제의 존재하에 NS3에 의해 절단되는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 부재하에서의 NS3의 효소 활성에 비해 NS3 효소 활성을 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상, 또는 그보다 많이 억제한다.

많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 약 50 μM 미만의 IC₅₀으로 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제하며, 예를 들어 본 발명의 화합물은 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만 또는 약 1 nM 미만, 또는 그보다 낮은 IC₅₀으로 HCV NS3 프로테아제를 억제한다.

많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스 (HCV) NS3 헬리카제의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3 헬리카제를 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용하여 쉽게 결정할 수 있다. 많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 부재하에서의 NS3의 효소 활성에 비해 NS3 효소 활성을 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상, 또는 그보다 많이 억제한다.

많은 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 상기 화합물의 부재하에서의 HCV 바이러스 복제에 비해 HCV 바이러스 복제를 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상, 또는 그보다 많이 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV 바이러스 복제를 억제하는지의 여부는 시험관내 바이러스 복제 검정을 비롯하여 당업계에 공지된 방법을 이용해서 결정할 수 있다.

간염 바이러스 감염의 치료

본원에 기재된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염을 치료하는데 유용하다.

본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 바이러스 부하량(viral load)의 감소, 시간에 따른 혈청전환율의 감소 (환자 혈청에서 검출할 수 없는 바이러스), 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응의 속도 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 사망률의 감소, 또는 질환 반응의 다른 지표에 의해 결정할 수 있다.

일반적으로, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 바이러스 부하량을 감소시키거나 요법에 대한 지속적인 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.

본 발명의 방법이 HCV 감염 치료에 효과적인지의 여부는 바이러스 부하량을 측정하거나, 또는 간 섬유증, 혈청 트랜스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사 염증 활성을 포함하지만 이에 제한되지 않는 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정하여 결정할 수 있다. 간 섬유증의 지표는 하기에서 상세하게 논의된다.

상기 방법은 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을, 임의로는 유효량의 1종 이상의 추가의 항-바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 비검출 수준, 예를 들어 혈청 1 mL 당 게놈 카피수를 약 1000개 내지 약 5000개, 약 500개 내지 약 1000개, 또는 약 100개 내지 약 500개로 감소시키는데 효과적인 양이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 바이러스 부하량을 혈청 1 mL 당 게놈 카피수 100개 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.

몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 1.5-로그(log), 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그 또는 5-로그의 바이러스 역가 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.

많은 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 지속적인 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양, 예를 들어 요법 중단 후 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 HCV RNA가 검출가능하지 않거나, 또는 실질적으로 검출가능하지 않은 (예를 들어, 혈청 1 mL 당 게놈 카피수가 약 500개 미만, 약 400개 미만, 약 200개 미만 또는 약 100개 미만임) 양이다.

상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 간 섬유증과 같이 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정하여 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 결정하는 방법은 하기에 상세하게 논의되어 있다. 몇몇 실시양태에서, 간 섬유증의 혈청 마커 수준이 간 섬유증의 정도를 나타낸다.

비-제한적인 일례로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 수준을 표준 검정법을 이용하여 측정한다. 일반적으로, 약 45 IU (international unit) 미만의 ALT 수준이 정상으로 간주된다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 ALT 수준을 혈청 1 mL 당 약 45 IU 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 미처치 개체에서의 간 섬유증 마커 수준 또는 위약-처치 개체에 비해 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상 또는 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커의 측정 방법으로는 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학 기반의 방법, 예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA) 및 방사성면역검정 등이 있다.

많은 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 추가의 항-바이러스제의 유효량은 상승작용량이다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 추가의 항-바이러스제의 "상승작용적 조합" 또는 "상승작용량"은 HCV 감염의 치료적 처치 또는 예방적 처치에 있어서 (i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 단일요법으로서 동일한 투여량으로 투여하는 경우의 치료 또는 예방적 이점 및 (ii) 단일요법으로서 동일한 투여량으로 투여하는 경우의 추가의 항-바이러스제의 치료 또는 예방적 이점을 단순히 더한 조합으로부터 기대되거나 예상될 수 있는 치료 결과의 개선 증가치보다 더 효과적인 조합 투여량이다.

몇몇 실시양태에서, 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항-바이러스제는 소정의 질환에 대하여 조합 요법으로 사용하는 경우에는 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및/또는 선택된 양의 추가의 항-바이러스제를 상기 질환에 대하여 단일요법으로 사용하는 경우에는 효과적이지 않다. 따라서, 본 실시양태는 (1) 선택된 양의 추가의 항-바이러스제가 소정의 질환에 대하여 조합 요법으로 사용되는 경우에는 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 치료적 이점을 증대시키며, 선택된 양의 추가의 항-바이러스제가 상기 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에는 치료적 이점을 제공하지 않는 요법, (2) 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이 소정의 질환에 대하여 조합 요법으로 사용되는 경우에는 선택된 양의 추가의 항-바이러스제의 치료적 이점을 증대시키며, 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물이 상기 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에는 치료적 이점을 제공하지 않는 요법, 및 (3) 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항-바이러스제가 소정의 질환에 대하여 조합 요법으로 사용되는 경우에는 치료적 이점을 제공하며, 선택된 양의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 추가의 항-바이러스제가 각각 상기 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에는 치료적 이점을 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 추가의 항-바이러스제 및 그의 문법적 등가물의 "상승작용적 유효량"은 상기 (1) 내지 (3) 중 임의의 것에 의해 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

섬유증

본 실시양태는 일반적으로 치료량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증 (HCV 감염으로 인한 것이거나, 또는 HCV 감염과 관련된 간 섬유증의 형태를 포함함)을 치료하는 방법을 제공한다. 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 존재 및 부재하의 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 및 투여 요법은 하기에서 논의된다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제를 이용한 치료가 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지의 여부는 간 섬유증 및 간 기능을 측정하는 잘 정립된 수많은 임의의 기술에 의해 결정된다. 간 섬유증 감소는 간 생검 샘플을 분석하여 측정된다. 간 생검의 분석은 중증도 및 진행 중인 질환 활동도의 척도로서 "등급"에 의해 평가되는 괴사 염증, 및 장기간의 질환 진행을 반영하는 "단계"에 의해 평가되는 섬유증 및 실질 또는 혈관 리모델링의 병변이라는 2가지 주요 요소에 대한 평가를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246] 및 [METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20]을 참조한다. 간 생검의 분석에 기초하여 점수를 매긴다. 섬유증의 정도 및 중증도를 정량적으로 평가하는 수많은 표준화된 점수 시스템이 있다. 그 예로는 메타비르(METAVIR), 노델(Knodell), 쇼이어(Scheuer), 루드빅(Ludwig) 및 이샤크(Ishak) 점수 시스템 등이 있다.

메타비르 점수 시스템은 섬유증 (문맥 섬유증, 소엽중심성 섬유증 및 경화증), 괴사 (단편성 및 소엽성 괴사, 호산성 수축, 및 벌룬 변성), 염증 (문맥관 염증, 문맥 림프성 응집 및 문맥 염증의 분포), 담관 변화, 및 노델 지수 (문맥 주위 괴사, 소엽성 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 전반적인 질환 활동도의 점수)를 비롯한 간 생검의 다양한 특성 분석을 기초로 한다. 메타비르 시스템에서 각 단계의 정의는 다음과 같다: 점수 0 - 섬유증 없음; 점수 1 - 문맥관의 성상 비대, 그러나 중격 형성은 없음; 점수 2 - 문맥관의 비대, 중격 형성이 드물게 있음; 점수 3 - 수많은 중격이 있으나 경화증은 없음; 및 점수 4 - 경화증.

간염 활동 지수라고도 불리는 노델 점수 시스템은 하기의 4가지 부류의 조직학적 특징의 점수를 기초로 하여 표본을 분류한다: I - 문맥 주위 및/또는 가교성 괴사; II - 소엽내 변성 및 국소적 괴사; III - 문맥 염증; 및 IV - 섬유증. 노델 단계분류 시스템에서는 점수가 다음과 같다: 점수 0 - 섬유증 없음; 점수 1 - 경증 섬유증 (섬유성 문맥 팽창); 점수 2 - 중증도의 섬유증; 점수 3 - 중증 섬유증 (가교성 섬유증); 및 점수 4 - 경화증. 점수가 높을 수록 간 조직의 손상이 더욱 심각하다 (문헌 [Knodell (1981) Hepatol. 1:431]).

쇼이어 점수 시스템에서는 점수가 다음과 같다: 점수 0 - 섬유증 없음; 점수 1 - 비대된 섬유성 문맥관; 점수 2 - 문맥 주위 또는 문맥-문맥 중격, 그러나 구조는 손상되지 않음; 점수 3 - 섬유증이 있으며 구조가 붕괴됨, 그러나 명백한 경화증은 아님; 점수 4 - 경화증일 수 있거나 경화증임이 명백함 (문헌 [Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372]).

이샤크 점수 시스템은 문헌 [Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699]에 기재되어 있다. 단계 0 - 섬유증 없음; 단계 1 - 일부 문맥 영역에서의 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격이 있거나 없음; 단계 2 - 대부분의 문맥 영역에서의 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격이 있거나 없음; 단계 3 - 대부분의 문맥 영역에서의 섬유성 팽창, 때때로 문맥-문맥 (P-P) 가교가 있음; 단계 4 - 문맥 영역에서의 섬유성 팽창, 현저한 가교 (P-P) 뿐만 아니라 문맥-중심 (P-C) 가교가 있음; 단계 5 - 현저한 가교 (P-P 및/또는 P-C), 때때로 결절이 있음 (불완전 경화증); 단계 6 - 경화증일 수 있거나 경화증임이 명백함.

항-섬유증 요법의 이점은 또한 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 그의 심각한 정도, 및 뇌장애의 존재 및 그의 심각한 정도에 있어서의 비정상을 토대로 하는 다중요소 포인트 시스템을 포함하는 차일드-퍼그(Child-Pugh) 점수 시스템을 이용하여 측정하고 평가할 수도 있다. 이들 파라미터에서의 비정상성 및 그의 심각한 정도를 토대로, 환자를 임상 질환의 중증도가 증가하는 3가지 부류 A, B 또는 C 중 하나로 분류할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은, 요법 전후의 간 생검을 기초로 하여 섬유증 단계에서 한 단위 이상의 변화를 달성하는 양이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 메타비르, 노델, 쇼이어, 루드빅 또는 이샤크 점수 시스템에서 간 섬유증을 한 단위 이상 감소시킨다.

또한, 간 기능의 부차적인 또는 간접적인 지수를 이용하여 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 이용한 치료법의 효능을 평가할 수 있다. 콜라겐의 특이적 염색 및/또는 간 섬유증의 혈청 마커를 기초로 한 간 섬유증의 정량적인 정도의 형태계측학적 컴퓨터화 반자동식 평가 또한 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 기능의 부차적인 지수로는 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 카운트, 문맥 압력, 알부민 수준, 및 차일드-퍼그 점수의 평가 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 유효량은 미처치 개체에서의 간 기능 지수 또는 위약-처치 개체에 비해 간 기능 지수를 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 이러한 간 기능 지수를 표준 검정 방법을 이용하여 쉽게 측정할 수 있으며, 그러한 여러 검정 방법은 시판되고 있으며 임상 셋팅에서 통상적으로 이용된다.

간 섬유증의 혈청 마커 또한 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커로는 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 제IV형 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드 및 라미닌 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커로는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포지방단백질 A 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제 등이 있다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 미처치 개체에서의 간 섬유증 마커의 수준 또는 위약-처치 개체에 비해 상기 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 간 섬유증의 이러한 혈청 마커를 표준 검정 방법을 이용하여 쉽게 측정할 수 있으며, 그러한 여러 검정 방법은 시판되고 있으며 임상 셋팅에서 통상적으로 이용된다. 혈청 마커의 측정 방법으로는 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는 면역학 기반의 방법, 예를 들어 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA) 및 방사성면역검정 등이 있다.

또한, 간 저장소 기능의 정량적 시험을 이용하여 인터페론 수용체 효능제 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)를 사용하는 치료의 효능을 평가할 수 있다. 이들로는 인도시아닌 그린 제거율 (ICG), 갈락토스 제거능 (GEC), 아미노피린 호흡 시험 (ABT), 안티피린 제거율, 모노에틸글리신-크실리디드 (MEG-X) 제거율 및 카페인 제거율 등이 있다.

본원에 사용된 바와 같이, "간 경화증과 관련된 합병증"이란 대상부전 간 질환의 후유증인 장애, 즉 간 섬유증의 발병 이후에 또한 그 결과로서 발생하는 장애를 지칭하며, 복수 발생, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능저하, 뇌장애, 간세포 암종, 간 이식이 요구되는 간 부전, 및 간-관련 사망 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 미처치 개체 또는 위약-처치 개체에 비해 간 경화증과 관련된 장애의 발병률 (예를 들어 개체에서 발병될 가능성)을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 감소시키는데 효과적인 양이다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제를 사용한 치료가 간 경화증과 관련된 장애의 발병률을 감소시키는데 효과적인지의 여부는 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다.

간 섬유증의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서, 본 실시양태는 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능으로는 단백질, 예컨대 혈청 단백질 (예를 들어, 알부민, 혈액응고 인자, 알칼리성 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예컨대, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 문맥 혈류역학 등을 비롯한 혈류역학 기능 등이 있으나 이에 제한되지 않는다.

간 기능이 증가되는지의 여부는 잘 정립된 간 기능 시험법을 이용하여 당업자가 쉽게 평가할 수 있다. 따라서, 간 기능 마커, 예컨대 알부민, 알칼리성 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등의 합성은 표준 면역학 및 효소 검정을 이용하여 혈청 중 이들 마커의 수준을 측정함으로써 평가할 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 이용하여 문맥 쐐기압 및/또는 내성으로 결정할 수 있다. 대사 기능은 혈청 중 암모니아의 수준을 측정하여 결정할 수 있다.

간에 의해 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상적인 범위에 있는지의 여부는 표준 면역학 및 효소 검정을 이용하여 상기 단백질의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 당업자는 이러한 혈청 단백질의 정상적인 범위를 알고 있다. 비-제한적인 예는 다음과 같다: 알라닌 트랜스아미나제의 정상 수준은 혈청 1 mL 당 약 45 IU이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 1 L 당 약 5 내지 약 40 유니트이다. 빌리루빈은 표준 검정법으로 측정된다. 정상적인 빌리루빈 수준은 통상적으로 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 검정법으로 측정된다. 혈청 알부민의 정상적인 수준은 약 35 내지 약 55 g/L의 범위 내이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 검정법으로 측정된다. 정상적인 프로트롬빈 시간은 대조군보다 약 4초 미만으로 더 길다.

화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 간 기능을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 간 기능의 혈청 마커의 상승된 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 감소시키거나, 또는 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 감소시키는데 효과적인 양이다. 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제의 치료 유효량은 또한 간 기능의 혈청 마커의 감소된 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상, 또는 그보다 많이 증가시키거나, 또는 간 기능의 혈청 마커의 수준을 정상 범위 내로 증가시키는데 효과적인 양이다.

투여량, 제제 및 투여 경로

본 발명의 방법에서, 활성 작용제(들) (예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제)는 원하는 치료 효과를 제공할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 상기 작용제는 치료적 투여를 위해 다양한 제제에 혼입될 수 있다. 더욱 특히, 본 실시양태의 작용제는 적절한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 배합되어 제약 조성물로 제제화될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 약제, 예를 들어 정제, 캡슐제, 산제, 과립제, 연고제, 용액제, 좌제, 주사제, 흡입제 및 에어로졸제로 제제화될 수 있다.

제제

상기 논의된 활성 작용제(들)은 널리 공지된 시약 및 방법을 이용하여 제제화될 수 있다. 조성물은 제약상 허용가능한 부형제(들)과 함께 제제로 제공된다. 광범위하게 다양한 제약상 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용가능한 부형제는, 예를 들어 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, ＆ Wilkins], [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7^th ed., Lippincott, Williams, ＆ Wilkins] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 비롯한 다양한 간행물에 자세하게 기재되어 있다.

제약상 허용가능한 부형제, 예를 들어 비히클, 보조제, 담체 또는 희석제는 공개적으로 쉽게 구할 수 있다. 게다가, 제약상 허용가능한 보조 물질들, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 등장화제, 안정화제, 습윤제 등도 공개적으로 쉽게 구할 수 있다.

몇몇 실시양태에서, 작용제는 수성 완충제 중에서 제제화된다. 적합한 수성 완충제로는 약 5 mM 내지 약 100 mM로 다양한 농도의 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 수성 완충제는 등장액을 위해 제공되는 시약을 포함한다. 이러한 시약으로는 염화나트륨 및 당류, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 몇몇 실시양태에서, 수성 완충제는 폴리소르베이트 20 또는 80 등과 같은 비-이온성 계면활성제를 추가로 포함한다. 임의로, 상기 제제는 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 보존제로는 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 많은 경우에, 상기 제제는 약 4℃에서 보관된다. 제제는 또한 동결건조될 수도 있으며, 이 경우 이들은 일반적으로 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등과 같은 동결방지제를 포함한다. 동결건조된 제제는 상온일지라도 오랜 시간 동안 보관될 수 있다.

따라서, 작용제의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 투여 등의 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 많은 실시양태에서, 투여는 볼루스 주사, 예를 들어 피하 볼루스 주사, 근육내 볼루스 주사 등에 의해 이루어질 수 있다.

본 실시양태의 제약 조성물은 경구로, 비경구로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사에 의한 투여가 바람직하다.

본 실시양태의 제약 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 바늘 및 주사기, 피하 주사 포트 (port) 전달 시스템 등을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 미국 특허 제3,547,119호, 동 제4,755,173호, 동 제4,531,937호, 동 제4,311,137호 및 동 제6,017,328호를 참조한다. 피하 주사 포트 및 이러한 포트를 통해 본 실시양태의 제약 조성물을 환자에게 투여하기 위한 장치의 조합체가 본원에서 "피하 주사 포트 전달 시스템"으로 지칭된다. 많은 실시양태에서, 피하 투여는 바늘 및 주사기에 의한 볼루스 전달을 통해 달성된다.

제약 투여 형태에서, 작용제는 그의 제약상 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있거나, 또는 이들은 단독으로 또는 다른 제약 활성 화합물과 적절하게 회합되어, 또한 이들과 함께 사용될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 제한하지 않는다.

경구 약제의 경우, 작용제는 단독으로, 또는 정제, 산제, 과립제 또는 캡슐제 제조에 적절한 첨가제, 예를 들어 통상적인 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트; 및 원한다면 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 향미제와 함께 사용될 수 있다.

작용제는 수성 또는 비-수성 용매, 예컨대 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에서, 원한다면 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 작용제를 용해, 현탁 또는 유화시켜서, 주사용 약제로 제제화할 수 있다.

추가로, 작용제는 유화 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기와 혼합함으로써 좌제로 제조될 수도 있다. 본 실시양태의 화합물은 좌제를 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌제는 체온에서 용융되지만 실온에서는 고화되는 비히클, 예를 들어 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.

시럽제, 엘릭시르제 및 현탁액제 등과 같은 경구 또는 직장 투여용의 단위 투여 형태는, 티스푼 양, 테이블스푼 양, 정제 또는 좌제 등과 같은 각 투여 단위가 1종 이상의 억제제를 함유하는 소정량의 조성물을 함유하도록 제공될 수 있다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용의 단위 투여 형태는 멸균수, 통상의 염수 또는 또다른 제약상 허용가능한 담체 중의 용액으로서의 조성물 중에 억제제(들)을 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 대상체를 위한 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 제약상 허용가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 본 실시양태의 화합물을 원하는 효과 달성에 충분한 양으로 산출된 소정량으로 함유한다. 본 실시양태의 신규 단위 투여 형태에 대한 구체적인 사항은 사용되는 특정 화합물, 달성하고자 하는 효과, 및 숙주에서의 각 화합물과 관련된 약력학에 따라 달라진다.

비히클, 보조제, 담체 또는 희석제 등과 같은 제약상 허용가능한 부형제는 공개적으로 쉽게 구할 수 있다. 더욱이, pH 조절제 및 완충제, 등장화제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 제약상 허용가능한 보조 물질도 공개적으로 쉽게 구할 수 있다.

기타 항- 바이러스제 또는 항- 섬유증제

앞서 논의한 바와 같이, 본 발명의 방법은 몇몇 실시양태에서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물인 NS3 억제제 및 임의로 1종 이상의 추가의 항-바이러스제(들)을 투여하여 수행될 것이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 1종 이상의 인터페론 수용체 효능제(들)의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 효능제는 본원에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 상기 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 본원에 기재되어 있다.

조합 요법에 사용하기에 적합한 추가의 항-바이러스제로는 뉴클레오티드 및 뉴클레오시드 유사체 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 비-제한적인 예로는 아지도티미딘 (AZT) (지도부딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신 (DDI) (디다노신) 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC) (디데옥시시티딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T) (스타부딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비르; 아바카비르; 아데포비르 디폭실; 시도포비르; 리바비린; 리바비린 유사체 등이 있다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 리바비린의 투여를 추가로 포함한다. 미국 캘리포니아주 코스타 메사에 소재하는 아이씨엔 파마슈티칼스, 인크.(ICN Pharmaceuticals, Inc.)가 시판하는 리바비린, 즉 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드는 머크 인덱스(Merck Index) (Eleventh Edition)에 화합물 번호 8199로 기재되어 있다. 이것의 제조법 및 제제화는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 몇몇 실시양태는 또한 리바비린의 유도체의 사용을 포함한다 (예를 들어 미국 특허 제6,277,830호 참조). 리바비린은 캡슐제 또는 정제 형태로, 또는 NS-3 억제제 화합물과 동일하거나 상이한 투여 형태로, 또한 동일하거나 상이한 경로로 경구 투여될 수 있다. 물론, 시판되고 있는 2가지 약제 모두의 다른 유형의 투여, 예를 들어 비측(鼻側) 분무에 의해, 경피로, 정맥내로, 좌제로, 지속 방출 투여 형태에 의한 것 등이 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 투여량이 전달되는 한은, 어떠한 투여 형태도 작용할 것이다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 리토나비르의 투여를 추가로 포함한다. 리토나비르는 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸릴]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데칸-13-산, 5-티아졸릴메틸 에스테르 [5S-(5R^*,8R^*,10R^*,11R^*)]로서 애보트 래버러토리즈(Abbott Laboratories)에서 시판 중이며, 인간 면역결핍 바이러스의 프로테아제의 억제제이며 또한 인간에서 치료 분자의 간 대사에 흔히 관여하는 시토크롬 P450 3A 및 P450 2D6 간 효소의 억제제이기도 하다. 시토크롬 P450 3A에 대한 강력한 억제 효과 및 시토크롬 P450 2D6에 대한 억제 효과 때문에, 통상의 치료 투여량 미만의 투여량으로 리토나비르가 다른 프로테아제 억제제와 조합되어, 제2 프로테아제 억제제의 치료 수준을 달성하면서 필요한 투여 단위의 수, 투여 빈도 또는 이들 둘다를 줄일 수 있다.

또한, 저-투여량 리토나비르의 공동 투여는, CYP3A에 의해 대사되는 프로테아제 억제제의 수준을 감소시키는 경향이 있는 약물 상호작용을 보상하도록 이용될 수 있다. 이것의 구조, 합성, 제조법 및 제제는 미국 특허 제5,541,206호, 동 제5,635,523호, 동 제5,648,497호, 동 제5,846,987호 및 동 제6,232,333호에 기재되어 있다. 리토나비르는 캡슐제 또는 정제 또는 경구 용액제 형태로, 또는 NS-3 억제제 화합물과 동일하거나 상이한 투여 형태로, 또한 동일하거나 상이한 경로로 경구 투여될 수 있다. 물론, 시판되고 있는 2가지 약제 모두의 다른 유형의 투여, 예를 들어 비측 분무에 의해, 경피로, 정맥내로, 좌제로, 지속 방출 투여 형태에 의한 것 등이 고려된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 투여량이 전달되는 한은, 어떠한 투여 형태도 작용할 것이다.

몇몇 실시양태에서, 추가의 항-바이러스제는 NS3 억제제 화합물 처치의 전체 과정 동안 투여된다. 다른 실시양태에서, 추가의 항-바이러스제는 NS3 억제제 화합물 처치 기간과 중복되는 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항-바이러스제 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이전에 종료될 수도 있고, 추가의 항-바이러스제 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이후에 종료될 수도 있고, 추가의 항-바이러스제 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이전에 종료될 수도 있으며, 또는 추가의 항-바이러스제 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이후에 종료될 수도 있다.

치료 방법

단일요법

본원에 기재한 NS3 억제제 화합물은 HCV 질환의 급성 또는 만성 요법에 사용될 수 있다. 많은 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 그보다 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. NS3 억제제 화합물은 1일 5회, 1일 4회, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 연속 주입으로 투여된다.

많은 실시양태에서, 본 실시양태의 NS3 억제제 화합물은 경구 투여된다.

환자에서의 HCV 질환을 치료하는 상기 방법과 관련하여, 본원에 기재한 NS3 억제제 화합물은 1일 투여량을 1 내지 5회로 분할하여 하루에 환자 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 몇몇 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 1일 투여량을 1 내지 5회로 분할하여 하루에 환자 체중 1 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.

투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받을 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 제약 약제는 약 5％ 내지 약 95％의 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 약제는 약 20％ 내지 약 80％의 활성 성분을 함유할 수 있다.

당업자는 투여량 수준이 특정 NS3 억제제 화합물, 증상의 중증도 및 대상체의 부작용에 대한 감수성의 함수로서 달라질 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 NS3 억제제 화합물의 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 효능제의 생리적 효능을 측정하는 것이다.

많은 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 다중 투여량으로 투여된다. 예를 들어, NS3 억제제 화합물은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그보다 오랜 기간에 걸쳐, 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 격주로 1회 (qow), 1주에 1회 (qw), 1주에 2회 (biw), 1주에 3회 (tiw), 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 격일로 1회 (qod), 1일 1회 (qd), 1일 2회 (qid) 또는 1일 3회 (tid) 투여된다.

리바비린과의 조합 요법

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 리바비린을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 리바비린은 1일 당 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.

한 실시양태는 치료 유효량의 리바비린을 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정의 기간 동안 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 1일 당 약 800 mg 내지 약 1200 mg의 리바비린을 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정의 기간 동안 환자에게 경구로 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다. 또다른 실시양태에서, 임의의 상기 방법들은 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정의 기간 동안 (a) 환자의 체중이 75 kg 미만이라면 1일 당 1000 mg의 리바비린을 경구로 환자에게 공동-투여하거나, 또는 (b) 환자의 체중이 75 kg 이상이라면 1일 당 1200 mg의 리바비린을 경구로 환자에게 공동-투여하며, 이때 상기 1일 투여량의 리바비린을 임의로 2회의 투여량으로 분할하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.

레보비린과의 조합 요법

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 레보비린을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 1일 당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg 범위의 양으로, 또는 하루에 체중 1 kg 당 약 10 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 레보비린은 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 1일 당 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg의 투여량으로 경구 투여된다.

비라미딘과의 조합 요법

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 비라미딘을 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1일 당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg 범위의 양으로, 또는 하루에 체중 1 kg 당 약 10 mg의 양으로 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 비라미딘은 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 1일 당 약 800 mg 또는 약 1600 mg의 투여량으로 경구 투여된다.

리토나비르와의 조합 요법

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 리토나비르를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 리토나비르는 일반적으로 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 1일 2회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, 리토나비르는 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 600 mg의 투여량으로 1일 2회 경구 투여된다.

알파- 글루코시다제 억제제와의 조합 요법

적합한 α-글루코시다제 억제제는 임의의 상기 이미노-당류, 예를 들어 미국 특허 공개 제2004/0110795호에 개시된 것과 같은 이미노 당의 장쇄 알킬 유도체, 소포체-결합 α-글루코시다제의 억제제, 막-결합 α-글루코시다제의 억제제, 미글리톨 (글리세트(Glyset)^®) 및 그의 활성 유도체 및 유사체, 및 아카르보스 (프레코스(Precose)^®) 및 그의 활성 유도체 및 유사체 등을 포함한다.

많은 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공하며, 이는 그보다 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다.

α-글루코시다제 억제제는 1일 5회, 1일 4회, tid (1일 3회), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 연속 주입으로 투여된다.

많은 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 경구 투여된다.

플라비바이러스 감염의 치료, HCV 감염의 치료, 및 HCV 감염의 결과로서 발생하는 간 섬유증의 치료를 위한 상기 방법과 관련하여, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 1일 당 약 10 mg 내지 1일 당 약 600 mg의 투여량, 예를 들어, 1일 당 약 10 mg 내지 1일 당 약 30 mg, 1일 당 약 30 mg 내지 1일 당 약 60 mg, 1일 당 약 60 mg 내지 1일 당 약 75 mg, 1일 당 약 75 mg 내지 1일 당 약 90 mg, 1일 당 약 90 mg 내지 1일 당 약 120 mg, 1일 당 약 120 mg 내지 1일 당 약 150 mg, 1일 당 약 150 mg 내지 1일 당 약 180 mg, 1일 당 약 180 mg 내지 1일 당 약 210 mg, 1일 당 약 210 mg 내지 1일 당 약 240 mg, 1일 당 약 240 mg 내지 1일 당 약 270 mg, 1일 당 약 270 mg 내지 1일 당 약 300 mg, 1일 당 약 300 mg 내지 1일 당 약 360 mg, 1일 당 약 360 mg 내지 1일 당 약 420 mg, 1일 당 약 420 mg 내지 1일 당 약 480 mg, 또는 1일 당 약 480 mg 내지 약 600 mg의 투여량이 분할 투여량으로 환자에게 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 10 mg의 투여량이 1일 3회 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 15 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 20 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 25 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 30 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 40 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 50 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 약 100 mg의 투여량이 1일 3회 투여된다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 1일 당 약 75 mg 내지 1일 당 약 150 mg의 투여량이 2회 또는 3회의 분할 투여량으로 투여되고, 이때의 개체 체중은 60 kg 이하이다. 몇몇 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제는 1일 당 약 75 mg 내지 1일 당 약 300 mg의 투여량이 2회 또는 3회의 분할 투여량으로 투여되고, 이때의 개체 체중은 60 kg 이상이다.

투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분 (예를 들어, α-글루코시다제 억제제)의 양은 치료받을 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 수 있다. 전형적인 제약 약제는 약 5％ 내지 약 95％의 활성 성분 (w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 약제는 약 20％ 내지 약 80％의 활성 성분을 함유할 수 있다.

당업자는 투여량 수준이 특정 α-글루코시다제 억제제, 증상의 중증도 및 대상체의 부작용에 대한 감수성의 함수로서 달라질 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 α-글루코시다제 억제제의 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자가 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 수단은 주어진 활성 작용제의 생리적 효능을 측정하는 것이다.

많은 실시양태에서, α-글루코시다제 억제제의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그보다 오랜 기간에 걸쳐 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 격주로 1회 (qow), 1주에 1회 (qw), 1주에 2회 (biw), 1주에 3회 (tiw), 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 격일로 1회 (qod), 1일 1회 (qd), 1일 2회 (qid) 또는 1일 3회 (tid) 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 억제제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.

티모신 -α 와의 조합 요법

몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 티모신-α (자닥신(Zadaxin)^TM)는 일반적으로 피하 주사로 투여된다. 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 많은 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 1주 2회 투여된다. 티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.

티모신-α는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그보다 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정 동안 투여된다.

인터페론(들)과의 조합 요법

많은 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물, 및 유효량의 인터페론 수용체 효능제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 및 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제는 본원에 기재한 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 효능제는 임의의 인터페론-α (IFN-α)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 PEG화 인터페론-α이다. 특정한 다른 실시양태에서, 인터페론-α는 컨센서스(consensus) 인터페론, 예를 들어 인퍼젠(INFERGEN)^® 인터페론 알파콘-1이다. 다른 실시양태에서, 인터페론-α는 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 인터페론이다.

IFN-α의 유효 투여량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍ 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍의 범위이다. 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α의 유효 투여량은 1회 투여 당 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍ 또는 약 30 ㎍의 약물을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b 의 유효 투여량은 1회 투여 당 3백만 유니트 (MU) 내지 10 MU의 범위이다. 페가시스(PEGASYS)^® PEG화 IFN-α2a의 유효 투여량은 1회 투여 당 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍ 또는 약 180 ㎍ 양의 약물을 함유한다. PEG-인트론(PEG-INTRON)^® PEG화 IFN-α2b의 유효 투여량은 1회 투여 당 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 약물/1 kg의 체중의 양을 함유한다. PEG화 컨센서스 인터페론(PEG-CIFN)의 유효 투여량은 PEG-CIFN의 1회 투여 당 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 또는 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 또는 약 45 ㎍ 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유한다. 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) CIFN의 유효 투여량은 1회 투여 당 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 또는 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍ 양의 약물을 함유한다. IFN-α는 1일 1회, 격일로 1회, 1주에 1회, 1주에 3회, 격주로 1회, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

많은 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제 및/또는 제II형 인터페론 수용체 효능제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 그보다 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. 투약법은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월에 3회, 또는 1개월에 1회 투여를 포함할 수 있다. 몇몇 실시양태는 원하는 처치 기간 동안 원하는 투여량의 IFN-α를 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 또는 1개월에 1회 환자에게 볼루스 전달에 의해 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속 전달 또는 연속 전달에 의해 환자에게 매일 피하 투여하는 임의의 상기 방법들을 제공한다. 다른 실시양태에서는, 원하는 투여량의 PEG화 IFN-α (PEG-IFN-α)를 원하는 처치 기간 동안 qw, qow, 1개월에 3회, 또는 1개월에 1회 환자에게 볼루스 전달에 의해 피하 투여하는 임의의 상기 방법들이 실행될 수 있다.

다른 실시양태에서, NS3 억제제 화합물 및 제II형 인터페론 수용체 효능제는 본 실시양태의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 효능제는 임의의 인터페론-γ (IFN-γ)를 포함한다.

IFN-γ의 유효 투여량은 환자의 몸집에 따라 약 0.5 ㎍/㎡ 내지 약 500 ㎍/㎡, 통상적으로는 약 1.5 ㎍/㎡ 내지 200 ㎍/㎡의 범위일 수 있다. 이러한 활성은 단백질 50 ㎍ 당 10⁶ 국제 단위 (U)를 기준으로 한다. IFN-γ는 1일 1회, 격일로 1회, 1주에 3회, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

특정한 관심 실시양태에서, IFN-γ는 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 투여 형태로 개체에게 투여된다. 특정 관심 실시양태에서, 투여량은 약 200 ㎍의 IFN-γ이다. 많은 관심 실시양태에서, IFN-γ1b가 투여된다.

투여량이 1회 투여 당 200 ㎍의 IFN-γ인 경우에, 체중 당 (체중의 범위를 약 45 kg 내지 약 135 kg으로 가정함) IFN-γ의 양은 체중 1 kg 당 약 4.4 ㎍의 IFN-γ 내지 약 1.48 ㎍의 IFN-γ의 범위이다.

본 발명의 개체의 신체 표면적은 일반적으로 약 1.33 ㎡ 내지 약 2.50 ㎡의 범위이다. 따라서, 많은 실시양태에 있어서, IFN-γ 투여량은 약 150 ㎍/㎡ 내지 약 20 ㎍/㎡이다. 예를 들어, IFN-γ 투여량은 약 20 ㎍/㎡ 내지 약 30 ㎍/㎡, 약 30 ㎍/㎡ 내지 약 40 ㎍/㎡, 약 40 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡, 약 50 ㎍/㎡ 내지 약 60 ㎍/㎡, 약 60 ㎍/㎡ 내지 약 70 ㎍/㎡, 약 70 ㎍/㎡ 내지 약 80 ㎍/㎡, 약 80 ㎍/㎡ 내지 약 90 ㎍/㎡, 약 90 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡, 약 100 ㎍/㎡ 내지 약 110 ㎍/㎡, 약 110 ㎍/㎡ 내지 약 120 ㎍/㎡, 약 120 ㎍/㎡ 내지 약 130 ㎍/㎡, 약 130 ㎍/㎡ 내지 약 140 ㎍/㎡, 또는 약 140 ㎍/㎡ 내지 약 150 ㎍/㎡의 범위이다. 몇몇 실시양태에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡의 범위이다. 다른 실시양태에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡의 범위이다.

몇몇 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제는 제1 투약법으로 투여된 후, 제2 투약법으로 투여된다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 제1 투약법 (또한, "유도법"이라고 지칭하기도 함)은 일반적으로 더 높은 투여량의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 투여를 수반한다. 예를 들어, 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α (CIFN)의 경우에, 제1 투약법은 CIFN을 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍ 또는 약 27 ㎍ 투여하는 것을 포함한다. 제1 투약법은 단일 투여 사건 또는 둘 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다. 제1 투약법에서 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제는 1일 1회, 격일로 1회, 1주에 3회, 격주로 1회, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 제1 투약법은 약 4주 이상, 약 8주 이상 또는 약 12주 이상일 수 있는 제1 기간 동안 투여된다.

제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 제2 투약법 (또한, "유지 투여"라고 지칭하기도 함)은 일반적으로 더 소량의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 투여를 수반한다. 예를 들어, CIFN의 경우에, 제2 투약법은 CIFN을 약 3 ㎍ 이상, 약 9 ㎍ 이상, 약 15 ㎍ 이상 또는 약 18 ㎍ 이상의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 제2 투약법은 단일 투여 사건 또는 둘 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다.

제2 투약법에서 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제는 1일 1회, 격일로 1회, 1주에 3회, 격주로 1회, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

몇몇 실시양태에서, "유도"/"유지" 투약법으로 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 투여하는 경우, 제II형 인터페론 수용체 효능제 (예를 들어, IFN-γ)의 "프라이밍(priming)" 투여가 포함된다. 이러한 실시양태에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용한 처치 시작 이전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이 기간을 "프라이밍기"라고 지칭한다.

이들 실시양태의 일부에서는, 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치가 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용하는 전체 처치 기간 내내 계속된다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용한 처치 종료 이전에 중단된다. 이들 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 효능제를 처치하는 전체 시간 ("프라이밍기"를 포함함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 다른 실시양태에서, 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제 처치가 시작되면 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치는 중단된다.

다른 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제는 단일 투약법으로 투여된다. 예를 들어, CIFN의 경우에 CIFN의 투여량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍의 범위이다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 상기 투여량은 일반적으로 1일 1회, 격일로 1회, 1주에 3회, 격주로 1회, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 실질적으로 연속적으로 투여된다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제의 상기 투여량은, 예를 들어 약 24주 이상 내지 약 48주 이상, 또는 그보다 오랜 기간일 수 있는 기간 동안 투여된다.

몇몇 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제가 단일 투약법으로 투여되는 경우에, 제II형 인터페론 수용체 효능제 (예를 들어, IFN-γ)의 "프라이밍" 투여가 포함된다. 이들 실시양태에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용한 처치 시작 이전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이 기간을 "프라이밍기"라고 지칭한다. 이들 실시양태의 일부에서는, 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치가 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용하는 전체 처치 기간 내내 계속된다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제를 사용한 처치 종료 이전에 중단된다. 이들 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 효능제를 처치하는 전체 시간 ("프라이밍기"를 포함함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 다른 실시양태에서, 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제 처치가 시작되면 제II형 인터페론 수용체 효능제 처치는 중단된다.

추가의 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제, 및 제II형 인터페론 수용체 효능제는 본원에 기재한 방법에서 원하는 처치 기간 동안 공동-투여된다. 몇몇 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 인터페론-α 및 인터페론-γ는 본원에 기재한 방법에서 원하는 처치 기간 동안 공동-투여된다.

몇몇 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 HCV 감염을 치료하는데 효과적인 양의 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 효능제, 제II형 인터페론 수용체 효능제 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시양태는 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시양태는 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

일반적으로, 본 실시양태의 방법에서 사용하기에 적합한 유효량의 컨센서스 인터페론 (CIFN) 및 IFN-γ는 1 ㎍ CIFN:10 ㎍ IFN-γ의 투여량 비율로 제공되며, 이때 CIFN 및 IFN-γ는 둘다 비PEG화 및 비글리코실화 종이다.

한 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 1 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 30 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 1회 투여 당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍ 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 1회 투여 당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍ 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

일반적으로, 본 실시양태의 방법에 사용하기에 적합한 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 1백만 유니트 (MU)의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c:30 ㎍의 IFN-γ의 투여량 비율로 제공되며, 이때 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 둘다 비PEG화 및 비글리코실화 종이다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 1 MU 내지 약 20 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 피하 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 3 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 10 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 IFN-γ의 1회 투여 당 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 페가시스^®의 1회 투여 당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 페가시스^®를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 페가시스^® PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 페가시스^®의 1회 투여 당 약 180 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 페가시스^®를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 페가시스^® PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG-인트론^®의 1회 투여 당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물/1 kg의 체중을 함유하는 투여량의 PEG-인트론^®을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론^® PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG-인트론^®의 1회 투여 당 약 1.5 ㎍의 약물/1 kg의 체중을 함유하는 투여량의 PEG-인트론^®을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 qd, qod, tiw 또는 biw 피하 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론^® PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(Actimmune)^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 체중이 75 kg 이상인 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

한 실시양태는 유효량의 NS3 억제제를 HCV에 감염된 개체에게 투여하는 것, 및 피하로 10일마다 1회씩 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨^® 인간 IFN-γ1b의 투약법을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때의 요법 기간은 48주이다.

NS3 억제제, 제I형 인터페론 수용체 효능제 (예를 들어, IFN-α) 및 제II형 인터페론 수용체 효능제 (예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 것을 수반하는 임의의 상기 방법들은 유효량의 TNF-α 길항제 (예를 들어, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제)의 투여에 의해 증진될 수 있다. 이러한 조합 요법에 사용하기에 적합한 비-제한적이고 예시적인 TNF-α 길항제로는 엔브렐(ENBREL)^®, 레미카드(REMICADE)^® 및 휴미라(HUMIRA)^TM 등이 있다.

한 실시양태는 환자에게 엔브렐^®의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 투여량의 엔브렐^®을 피하로 원하는 처치 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 엔브렐^®, 유효량의 IFN-α, 유효량의 IFN-γ, 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 환자에게 레미카드^®의 1회 투여 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 투여량의 레미카드^®를 정맥내로 원하는 처치 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 레미카드^®, 유효량의 IFN-α, 유효량의 IFN-γ, 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 환자에게 휴미라^TM의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 함유하는 투여량의 휴미라^TM를 피하로 원하는 처치 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 휴미라^TM, 유효량의 IFN-α, 유효량의 IFN-γ, 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

피르페니돈과의 조합 요법

많은 실시양태에서, 상기 방법은 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다. 몇몇 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 1종 이상의 인터페론 수용체 효능제(들), 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 본 실시양태의 치료 방법에서 공동-투여된다. 특정 실시양태에서는, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 효능제, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 다른 실시양태에서는, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 효능제, 제II형 인터페론 수용체 효능제, 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 효능제로는 임의의 IFN-α, 예를 들어 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 및 PEG화 IFN-α, 예를 들어 PEG인터페론 알파-2a, PEG인터페론 알파-2b, 및 PEG화 컨센서스 인터페론, 예를 들어 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 인터페론 등이 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 효능제는 임의의 인터페론-γ를 포함한다.

피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그보다 오랜 기간에 걸쳐, 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 1주에 1회, 1주에 2회, 1주에 3회, 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 1일 1회 투여되거나 또는 1일 1회 내지 1일 5회 범위의 분할 투여량으로 1일 투여량을 분할하여 투여될 수 있다.

피르페니돈 또는 특정 피르페니돈 유사체의 유효 투여량은 1일 1회 내지 5회의 분할 투여량으로 경구 투여되는, 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일 범위의 체중-기준 투여량, 또는 1일 당 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 또는 1일 당 약 800 mg 내지 약 2400 mg, 또는 1일 당 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 또는 1일 당 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정 투여량을 포함한다. 섬유증 질환의 치료에 사용하기에 적합한 피르페니돈 및 특정 피르페니돈 유사체의 다른 투여량 및 제제는 미국 특허 제5,310,562호, 동 제5,518,729호, 동 제5,716,632호 및 동 제6,090,822호에 기재되어 있다.

한 실시양태는 치료 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 NS3 억제제 화합물 처치의 원하는 과정의 기간 동안 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

TNF -α 길항제와의 조합 요법

많은 실시양태에서, 상기 방법은 HCV 감염을 치료하기 위한 조합 요법에서 유효량의 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 TNF-α 길항제를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.

TNF-α 길항제의 유효 투여량은 1회 투여 당 0.1 ㎍ 내지 40 mg, 예를 들어 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍, 1회 투여 당 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍, 1회 투여 당 약 1.0 ㎍ 내지 약 5.0 ㎍, 1회 투여 당 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 1회 투여 당 약 20 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 1회 투여 당 약 30 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 1회 투여 당 약 40 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 1회 투여 당 약 50 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 1회 투여 당 약 60 ㎍ 내지 약 70 ㎍, 1회 투여 당 약 70 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 1회 투여 당 약 80 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 1회 투여 당 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 1회 투여 당 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 1회 투여 당 약 200 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 1회 투여 당 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 1회 투여 당 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 1회 투여 당 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 1회 투여 당 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 1회 투여 당 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 1회 투여 당 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 1회 투여 당 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍, 1회 투여 당 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 1회 투여 당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 1회 투여 당 약 10 mg 내지 약 15 mg, 1회 투여 당 약 15 mg 내지 약 20 mg, 1회 투여 당 약 20 mg 내지 약 25 mg, 1회 투여 당 약 25 mg 내지 약 30 mg, 1회 투여 당 약 30 mg 내지 약 35 mg, 또는 1회 투여 당 약 35 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.

몇몇 실시양태에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 mg/1 kg의 체중으로 표현된다. 이들 실시양태에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 약 0.1 mg/1 kg의 체중 내지 약 10 mg/1 kg의 체중, 예를 들어 약 0.1 mg/1 kg의 체중 내지 약 0.5 mg/1 kg의 체중, 약 0.5 mg/1 kg의 체중 내지 약 1.0 mg/1 kg의 체중, 약 1.0 mg/1 kg의 체중 내지 약 2.5 mg/1 kg의 체중, 약 2.5 mg/1 kg의 체중 내지 약 5.0 mg/1 kg의 체중, 약 5.0 mg/1 kg의 체중 내지 약 7.5 mg/1 kg의 체중, 또는 약 7.5 mg/1 kg의 체중 내지 약 10 mg/1 kg의 체중이다.

많은 실시양태에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 그보다 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수도 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

많은 실시양태에서, TNF-α 길항제의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그보다 오랜 기간에 걸쳐 1개월에 1회, 1개월에 2회, 1개월에 3회, 격주로 1회 (qow), 1주에 1회 (qw), 1주에 2회 (biw), 1주에 3회 (tiw), 1주에 4회, 1주에 5회, 1주에 6회, 격일로 1회 (qod), 1일 1회 (qd), 1일 2회 (bid), 또는 1일 3회 (tid), 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여된다.

TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 일반적으로 개별 제제로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30분 이내, 약 1시간 이내, 약 2시간 이내, 약 4시간 이내, 약 8시간 이내, 약 16시간 이내, 약 24시간 이내, 약 36시간 이내, 약 72시간 이내, 약 4일 이내, 약 7일 이내, 또는 약 2주 이내로 투여될 수 있다.

한 실시양태는 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1회 투여 당 엔브렐^® 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 투여량의 엔브렐^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 엔브렐^® 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 레미카드^®의 1회 투여 당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 투여량의 레미카드^®를 환자에게 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 레미카드^® 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 휴미라^TM의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 함유하는 투여량의 휴미라^TM를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩 또는 2개월에 1회, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 휴미라^TM 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

티모신 -α 와의 조합 요법

많은 실시양태에서, 상기 방법은 HCV 감염을 치료하기 위한 조합 요법에서 유효량의 전술한 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법을 제공한다.

티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.

한 실시양태는 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1회 투여 당 약 1.0 mg 내지 약 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량의 자닥신^TM을 환자에게 피하로 1주에 2회 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 자닥신^TM 티모신-α 및 유효량의 NS3 억제제를 사용하는 방법을 제공한다.

TNF -α 길항제 및 인터페론과의 조합 요법

몇몇 실시양태는 유효량의 NS3 억제제, 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 1종 이상의 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, HCV에 감염된 개체에서의 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.

한 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-γ의 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

한 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-γ의 1회 투여 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg 양의 약물을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-γ를 분할 투여량으로 1주 당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍ 양의 약물을 함유하는 총 매주 투여량으로 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

한 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

한 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 인퍼젠^®의 1회 투여 당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^®을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월에 3회, 매달 1회씩, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠^® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 1회 투여 당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍ 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 1회 투여 당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍ 양의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 1 MU 내지 약 20 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 3 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, IFN-α2a, 2b 또는 2c의 1회 투여 당 약 10 MU 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-α2a, 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 페가시스^®의 1회 투여 당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 페가시스^®를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 페가시스^® PEG화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 페가시스^®의 1회 투여 당 약 180 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 페가시스^®를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 페가시스^® PEG화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG-인트론^®의 1회 투여 당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물/1 kg의 체중을 함유하는 투여량의 PEG-인트론^®을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론^® PEG화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, PEG-인트론^®의 1회 투여 당 약 1.5 ㎍의 약물/1 kg의 체중을 함유하는 투여량의 PEG-인트론^®을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월에 3회 또는 매달 1회씩 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제를 TNF-α 길항제의 1회 투여 당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 하루마다 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론^® PEG화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 항- 바이러스제와의 조합 요법

HCV NS3 헬리카제의 억제제와 같은 다른 작용제도 조합 요법에 매력적인 약물이며, 본원에 기재된 조합 요법에서의 사용이 고려된다. HCV 단백질 서열에 대해 상보적이며 바이러스 코어 단백질의 발현을 억제하는 리보자임, 예를 들어 헵타자임(Heptazyme)^TM 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드도 본원에 기재된 조합 요법에 사용하기에 적합하다.

몇몇 실시양태에서, 추가의 항-바이러스제(들)은 본원에 기재한 NS3 억제제 화합물 처치의 전체 과정 동안 투여되며, 처치 기간의 시작과 종료 시점이 일치한다. 다른 실시양태에서, 추가의 항-바이러스제(들)은 NS3 억제제 화합물 처치 기간과 중복되는 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항-바이러스제(들) 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이전에 종료되거나, 추가의 항-바이러스제(들) 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이후에 종료되거나, 추가의 항-바이러스제(들) 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이전에 종료되거나, 또는 추가의 항-바이러스제(들) 처치가 NS3 억제제 화합물 처치 시작 이전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 처치 종료 이후에 종료된다.

NS3 억제제 화합물은 1종 이상의 추가의 항-바이러스제와 함께 (즉, 개별 제제로 동시에; 동일 제제로 동시에; 개별 제제로 약 48시간 이내, 약 36시간 이내, 약 24시간 이내, 약 16시간 이내, 약 12시간 이내, 약 8시간 이내, 약 4시간 이내, 약 2시간 이내, 약 1시간 이내, 약 30분 이내 또는 약 15분 이내 또는 그보다 더 짧은 시간 내에) 투여될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩, 또는 10일마다 1회씩 피하 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩, 또는 10일마다 1회씩 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 200 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩, 또는 10일마다 1회씩 투여하는 것을 포함하는 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1일 1회 또는 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1일 1회 또는 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 투약법을, 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 투약법을, 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 투약법을, 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, TNF 길항제 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 TNF 길항제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 피하로 1주에 2회 1회 투여 당 25 mg 약물 양의 에타너셉트(etanercept), (b) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 1회 투여 당 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 양의 인플릭시맙(infliximab), 또는 (c) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 1회 투여 당 40 mg 약물 양의 아달리무맙(adalimumab)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 200 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 200 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 요법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 양의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 200 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

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비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

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비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

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비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 투여하고, (b) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하며, (c) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

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비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 150 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α를 피하로 1주에 1회, 8일마다 1회씩 또는 10일마다 1회씩 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

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비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 9 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 또는 1주에 3회 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 15 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 인퍼젠^® 인터페론 알파콘-1을 피하로 1일 1회 또는 1주에 3회 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 25 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 50 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 (a) 1회 투여 당 100 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주에 3회 투여하고, (b) (i) 피하로 1주에 2회 25 mg 양의 에타너셉트, (ii) 정맥내로 제0주, 제2주 및 제6주에 투여한 후에 8주마다 3 mg의 약물/1 kg의 체중의 인플릭시맙, 또는 (iii) 피하로 1주에 1회 또는 2주마다 1회씩 40 mg 양의 아달리무맙으로부터 선택되는 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법을 포함하는 임의의 상기 방법들은, 상기 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 180 ㎍ 양의 약물을 함유하는 투여량의 PEG인터페론 알파-2a를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 1회 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2a 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법을 포함하는 임의의 상기 방법들은, 상기 모노PEG화 (30 kD, 직쇄) 컨센서스 IFN-α 투약법을, 1회 투여 당 1.0 ㎍ 내지 1.5 ㎍의 약물/1 kg의 체중을 함유하는 투여량의 PEG인터페론 알파-2b를 NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안 피하로 1주에 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2b 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg 양의 약물을 함유하는 투여량의 리바비린을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, (i) 환자의 체중이 75 kg 미만이라면 1일 당 경구 투여되는 1000 mg 양의 약물 또는 (ii) 환자의 체중이 75 kg 이상이라면 1일 당 경구 투여되는 1200 mg 양의 약물을 함유하는 투여량의 리바비린을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 본 발명의 NS3 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 0.01 mg 내지 0.1 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 본 발명의 NS3 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 0.1 mg 내지 1 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 본 발명의 NS3 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 1 mg 내지 10 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 본 발명의 NS3 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 10 mg 내지 100 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 0.01 mg 내지 0.1 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 0.1 mg 내지 1 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 1 mg 내지 10 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

비-제한적인 예로서, NS5B 억제제 투약법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 억제제 투약법을, NS3 억제제 화합물을 사용하는 원하는 처치 기간 동안, 1일 당 경구 투여되는 10 mg 내지 100 mg의 약물/1 kg의 체중의 투여량을 임의로는 1일 당 2회 이상의 분할 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 투약법으로 대체하여 변형될 수 있다.

환자 식별

특정 실시양태에서, HCV 환자의 치료에 이용된 약물 요법의 특정 투약법은 환자가 나타내는 특정한 질환 파라미터, 예를 들어 초기 바이러스 부하량, 환자에서의 HCV 감염의 유전자형, 간 조직학 및/또는 환자에서의 간 섬유증 단계에 따라 선택된다.

따라서, 몇몇 실시양태는 치료에 실패한 환자에게 48주의 기간 동안 처치하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 실시양태는 무반응 환자에게 처치되도록 변형되어 상기 환자에게 48주 과정의 요법을 실시하는, HCV에 대한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 실시양태는 재발 환자에게 처치되도록 변형되어 상기 환자에게 48주 과정의 요법을 실시하는, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 실시양태는 HCV 제1 유전자형에 감염된 미투약 환자에게 처치되도록 변형되어 상기 환자에게 48주 과정의 요법을 실시하는, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 실시양태는 HCV 제4 유전자형에 감염된 미투약 환자에게 처치되도록 변형되어 상기 환자에게 48주 과정의 요법을 실시하는, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

다른 실시양태는 HCV 제1 유전자형에 감염된 미투약 환자에게 처치되도록 변형되고, 이때 상기 환자는 높은 바이러스 부하량(HVL) (여기서, "HVL"은 혈청 1 mL 당 HCV 게놈 카피수가 2×10⁶개 초과인 HCV 바이러스 부하량을 지칭함)을 가지며, 상기 환자에게 48주 과정의 요법을 실시하는, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

한 실시양태는 (1) 노델 점수가 3 또는 4로 측정되는, 진행성 또는 중증 단계의 간 섬유증을 앓고 있는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) 노델 점수가 3 또는 4로 측정되는, 진행성 또는 중증 단계의 간 섬유증을 앓고 있는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 초과인 초기 바이러스 부하량을 갖는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 초과인 초기 바이러스 부하량을 갖는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 초과인 초기 바이러스 부하량을 가지며 노델 점수가 0, 1 또는 2로 측정되는 간 섬유증이 전혀 없거나, 또는 초기 단계의 간 섬유증을 앓고 있는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 초과인 초기 바이러스 부하량을 가지며 노델 점수가 0, 1 또는 2로 측정되는 간 섬유증이 전혀 없거나, 또는 초기 단계의 간 섬유증을 앓고 있는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 이하인 초기 바이러스 부하량을 갖는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 최대 약 20주까지, 또는 최대 약 24주까지, 또는 최대 약 30주까지, 또는 최대 약 36주까지, 또는 최대 약 48주까지의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 이하인 초기 바이러스 부하량을 갖는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 유전자형에 감염되고 환자 혈청 1 mL 당 바이러스 게놈 카피수가 2백만개 이하인 초기 바이러스 부하량을 갖는 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 48주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 최대 약 20주까지, 또는 최대 약 24주까지, 또는 최대 약 30주까지, 또는 최대 약 36주까지, 또는 최대 약 48주까지의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제2 또는 제3 유전자형에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제1 또는 제4 유전자형에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제5, 6, 7, 8 및 9 유전자형 중 임의의 유전자형을 특징으로 하는 HCV에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 20주 내지 약 50주의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

또다른 실시양태는 (1) HCV 제5, 6, 7, 8 및 9 유전자형 중 임의의 유전자형을 특징으로 하는 HCV에 감염된 환자를 식별하는 단계, 이후에는 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 요법을 약 24주 이상 내지 최대 약 48주까지의 기간 동안 실시하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.

치료에 적합한 대상체

임의의 상기 치료 투약법은 HCV에 감염된 것으로 진단된 개체에게 실시될 수 있다. 임의의 상기 치료 투약법은 HCV 감염에 대해 이전 치료에 실패한 개체 ("치료에 실패한 환자" - 무반응자 및 재발자 포함)에게 실시될 수 있다.

많은 실시양태에서 임상적으로 HCV에 감염된 것으로 진단받은 개체에게 특히 관심이 있다. HCV에 감염된 개체들은 이들의 혈액 중에 HCV RNA를 갖고/갖거나 이들의 혈청 중에 항-HCV 항체를 갖는 것으로서 확인된다. 이러한 개체들은 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 면역블럿 분석 (RIBA) 결과를 갖는 개체를 포함한다. 이러한 개체들은 또한 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다.

임상적으로 HCV에 감염된 것으로 진단받은 개체는 미투약 개체 (예를 들어, HCV에 대해 이전에 치료받은 적이 없는 개체, 특히 IFN-α-기반 및/또는 리바비린-기반 요법을 이전에 받은 적이 없는 개체) 및 HCV에 대한 이전 치료에 실패한 개체 ("치료에 실패한" 환자)를 포함한다. 치료에 실패한 환자는 무반응자 (즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전 치료, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합 요법, 또는 이전의 PEG화 IFN-α 및 리바비린 조합 요법에 의해 유의하게 또는 충분히 감소되지 않은 개체); 및 재발자 (즉, HCV에 대해 이전에 치료를 받은 적은 있는 개체, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합 요법, 또는 이전의 PEG화 IFN-α 및 리바비린 조합 요법을 받아 HCV 역가가 감소된 후에 다시 증가한 개체)를 포함한다.

특정한 관심 실시양태에서, 개체는 혈청 1 mL 당 HCV 게놈 카피수가 약 10⁵개 이상, 약 5×10⁵개 이상, 또는 약 10⁶개 이상, 또는 약 2×10⁶개 이상인 HCV 역가를 갖는다. 환자는 임의의 HCV 유전자형 (1a 및 1b를 비롯한 제1 유전자형, 제2, 3, 4, 6 유전자형 등 및 아형 (예컨대, 2a, 2b, 3a 등))에 감염될 수 있으며, 특히 HCV 제1 유전자형 및 특정 HCV 아형 및 유사종(quasispecies)과 같은 유전자형은 치료하기 어렵다.

또한, 중증 섬유증 또는 초기 경화증 (비-대상부전성, 차일드-퍼그 분류군 A 또는 그 미만)을 나타내거나 만성 HCV 감염으로 인한 보다 진행된 경화증 (대상부전성, 차일드-퍼그 분류군 B 또는 C)을 나타내고, 또한 IFN-α-기반 요법을 이용한 이전의 항-바이러스 치료에도 불구하고 바이러스혈증이거나, IFN-α-기반 요법을 견뎌낼 수 없거나, 또는 이러한 요법이 금기시되는 HCV-양성 개체들 (전술한 바와 같음)에 관심이 있다. 특정한 관심 실시양태에서, 메타비르 점수 시스템에 따라 단계 3 또는 4의 간 섬유증을 앓고 있는 HCV-양성 개체들이 본원에 기재한 방법을 이용한 치료에 적합하다. 다른 실시양태에서, 상기 실시양태의 방법으로 치료하기에 적합한 개체는 간 이식을 기다리는 환자들을 비롯하여 상당히-진행된 간 경화증을 앓고 있는 환자 등을 포함하는, 임상 소견으로 대상부전성 경화증을 앓고 있는 환자이다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재한 방법을 이용한 치료에 적합한 개체는 초기 섬유증을 앓고 있는 개체들을 비롯하여 더 경미한 정도의 섬유증을 앓고 있는 환자 (메타비르, 루드빅 및 쇼이어 점수 시스템에서 단계 1 및 2; 또는 이샤크 점수 시스템에서 단계 1, 2 또는 3)를 포함한다.

NS3 억제제의 제조

방법론

하기 단락에서의 HCV 프로테아제 억제제는 각 단락에 나타낸 절차 및 반응식에 따라 제조할 수 있다. 합성에 사용된 특정 화합물 및 중간체는 다른 문헌에도 기재된 바 있다. 예를 들면, 하기 단락 I의 반응식 1에서, 중간체 1(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (1a)의 합성은 국제 출원 제PCT/US2004/033970호 (국제 공개 번호 WO 2005/037214) 및 제PCT/CA00/00353호 (공개 번호 WO 00/59929)에 개시된 것과 유사한 방식으로 수행되었다. NS3 억제제 단락의 각 제조법에서의 번호는 단지 그 특정 단락을 위한 것이고, 다른 단락에서의 동일 번호라고 파악하거나 그와 혼동해서는 안된다.

NS3 억제제의 제조: 단락 I

본 단락에 기재된 NS3 억제제의 제조를 위한 합성 반응식은 하기 반응식 1에 도시되며, 화합물 90의 합성에 관한 하기 기재로 예시된다.

화합물 90의 합성:

A. 단계 1: 2S-(1- 에톡시카르보닐 -2-비닐- 시클로프로필카르바모일 )-4R-히드록시-피 롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르 (3)의 합성

에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐시클로프로필 카르복실레이트 (1a, 1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (2, 1.3 g, 1.1 당량) 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)이 충전된 플라스크에 DMF 30 mL를 첨가하 여 용액을 제조하였다. 이것을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 후에 DMF (15 mL) 중 DIEA (4.4 mL, 4 당량)의 용액을 서서히 첨가하며 교반하였다. 상기 반응물이 실온으로 가온되도록 하고 밤새 교반하였다.

16시간 후에 반응이 완료되었음이 HPLC로 모니터링되었다. 이것을 EtOAc (100 mL)로 희석시켜 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHCO₃ (2 x 40 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후에 Na₂SO₄상에서 건조 및 농축시켜, 짙은 구리 색상의 오일을 수득하였다. 상기 조 생성물을 실리카 겔상에서 정제하여 (용출액: 아세톤/헥산 3:7), 순수한 3을 황갈색 발포형 분말 (770 mg, 32％)로서 수득하였다.

단계 2: (1R,2S)-에틸 1-((2S,4R)-1-아세틸-4- 히드록시피롤리딘 -2- 카르복스아미도 )-2- 비닐시클로프로판카르복실레이트

화합물 3 (134 mg, 0.33 mmol)을 4 N HCl (디옥산) 2 mL 중에 용해시키고 실온에서 90분 동안 방치하여, Boc 보호기를 제거하였다. 이어서, 농축시켜 아세토니트릴 중에 녹이고 다시 2회 농축시켰다. 상기 밝은 갈색빛 잔류물에 DCE 1.6 mL를 첨가한 후에 DIEA (174 ㎕, 1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후에, 아세트산 무수물 (31 ㎕, 0.33 mmol)을 적가하고 추가로 1시간 동안 실온에서 반응물을 교반하였다.

이때 LC/MS는 반응이 완료되었음을 보여주었다. 상기 반응물을 바이오티지(Biotage) 25 + C-18 샘플릿으로 로딩하고 0 → 50％ 아세토니트릴/물의 구배로 용출시키는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 13 mm 시험관을 사용하여 6 mL 부피의 분획을 수집하면서 분획 16-20에서 5 (30 mg, 29％)를 수득하였다.

단계 3: (3R,5S)-1-아세틸-5-((1R,2S)-1-( 에톡시카르보닐 )-2- 비닐시클로프로필 카르바모일) 피롤리딘 -3-일 4- 플루오로이소인돌린 -2 카르복실레이트

중간체 5 (30 mg, 0.1 mmol)를 THF (0.5 mL) 중에 용해시킨 후에 CDI (24 mg, 0.15 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에, 반응이 완료되었음이 TLC (DCM/MeOH 9:1)로 모니터링되었다. 4-플루오로이소인돌린 히드로클로라이드 (25 mg, 0.15 mmol)를 반응물에 한번에 첨가한 후에 트리에틸 아민 (30 ㎕, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 22시간 후에, TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 반응물을 바이오티지 12 + C-18 샘플릿으로 로딩하고 0 → 50％ 아세토니트릴/물의 구배로 용출시키는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 13 mm 시험관을 사용하여 6 mL 부피의 분획을 수집하면서 분획 21 및 22에서 6 (32 mg, 69％)을 수득하였다.

단계 4: (1R,2S)-1-((2S,4R)-1-아세틸-4-(4- 플루오로이소인돌린 -2- 카르보닐옥 시) 피롤리딘 -2-( 카르복스아미도 )-2- 비닐시클로프로판 카르복실산

중간체 6 (32 mg, 0.07 mmol)을 혼합 용매 (THF/H₂O 3:1) 0.4 mL 중에 용해시킨 후에, LiOH-H₂O (18 mg, 6 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후에, TLC (DCM/MeOH 9:1)는 보다 낮은 Rf를 갖는 깨끗하고 새로운 스팟(spot)을 보여주었다. 상기 반응물을 바이오티지 12 + C-18 샘플릿으로 로딩하고 0 → 75％ 아세토니트릴/물의 구배로 용출시키는 역상 크로마토그래피를 사용하여 정제함으로써, 13 mm 시험관을 사용하여 6 mL 부피의 분획을 수집하면서 분획 13-16에서 7 (18 mg, 60％)을 수득하였다. MS m/e 444.2 (M^--1).

단계 5: (3R,5S)-1-아세틸-5-((1R,2S)-1-( 시클로프로필술포닐카르바모일 )-2- 비닐시클로프로필카르바모일 ) 피롤리딘 -3-일 4- 플루오로이소인돌린 -2 카르복실레이트

거대고리형 산 (18 mg, 0.04 mmol)을 드리솔브(DriSolve)^® DCM 0.2 mL 중에 용해시킨 후에, CDI (7.1 mg, 1.1 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였고, TLC가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 이어서, 시클로프로필술폰아미드 (5 mg, 1.0 당량)를 상기 반응물에 첨가한 후에, DBU (6 ㎕, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 상기 반응물을 실온에서 밤새 교반하였고, LCMS가 반응이 완료되었음을 보여주었다. 조 생성물을 바이오티지 12 + C-18 컬럼으로 직접 로딩하고 역상 크로마토그래피 (용출액 = 40 동안 0 → 60％ 아세토니트릴/물의 구배 - 6 mL 분획)에 의해 정제하여, 원하는 최종 생성물을 백색 고체 (8 mg, 38％)로서 수득하였다. MS m/z 547.2 (M-1, APCI-).

청구된 NS3 억제제는 별법으로 반응식 2에 기재된 일반적인 절차를 사용하여 제조할 수도 있으며, 여기서 R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같고, R은 화학식 I에 대해 상기 정의한 바와 같은 R^1a이다.

NS3 억제제의 제조: 단락 II

본원에 기재된 NS3 억제제는 하기 나타낸 절차 및 반응식에 따라 제조할 수 있다. 반응식 3에 약술된 화합물 104의 합성은 본원에 개시된 다른 화합물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법의 예시이다.

1- tert -부틸 3-에틸 4- 옥소피페리딘 -1,3- 디카르복실레이트 (2b)의 합성

1 M Na₂CO₃ (75 mL) 및 CH₂Cl₂ (100 mL) 중 에틸 4-옥소피페리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.35 g, 25.0 mmol)의 2상 혼합물에 Boc₂O (5.73 g, 26.3 mmol)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 6.5시간 동안 격렬하게 교반하고 pH = 2까지 2 M HCl로 처리하였다. 유기층을 제거하고 수성부를 CH₂Cl₂ (2X)로 추출하였다. 합한 CH₂Cl₂ 분획을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 MgSO₄로 캡핑된 팩킹 셀라이트 (Celite) 플러그를 통해 여과하였다. 상기 용액을 농축시켜 점성 오일을 제공하고, 이를 Et₂O 중에 용해시켰다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물 2b를 과 립형 백색 고체로서 수득하였다; 6.70 g, 99％.

1- tert -부틸 3-에틸 5-((디메틸아미노)메틸렌)-4- 옥소피페리딘 -1,3- 디카르복 실레이트 (3b)

무수 톨루엔 (4.0 mL) 중 2b (272 mg, 1.00 mmol)의 용액에 브레데렉크 시약 (Bredereck's reagent)(183 mg, 1.05 mmol)을 2분에 걸쳐서 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 24시간 동안 60℃로 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 SiO₂ 컬럼 (용출액으로서 CH₂Cl₂, 50％ EtOAc-헥산, 이어서 EtOAc) 상에서 정제하여 점성 오일을 제공하였다. 오일을 50％ Et₂O-헥산 중에 용해시키고 농축시켜 표제 화합물 3b를 왁스성 백색 고체로서 수득하였다; 243 mg, 74％. 이 물질을 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.

5- tert -부틸 7-에틸 6,7- 디히드로 -2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -5,7(4H)- 디카르 복실레이트 (4b)

무수 EtOH (10 mL) 중 엔아미노케톤 3b (327 mg, 1.00 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 히드라진 모노히드로겐 클로라이드를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 그 동안 온도는 2시간 후에 실온에 도달하였다. 상기 혼합물을 농축시키고 잔류물을 탈이온수와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 제거하고 수성부를 EtOAc (2X)로 추출하였다. 합한 EtOAc 부분을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, MgSO₄ 층으로 캡핑된 SiO₂ 플러그를 통해 여과하였다 (용출액으로서 EtOAc). 용액을 농축시켜 표제 화합물 4b를 백색 고체로 분쇄되는 부서지기 쉬운 백색 발포체로서 수득하였다; 253 mg, 87％, MS m/z 240.0, 194.0 (ESI+, M-^tBu, M-Boc).

5-( tert - 부톡시카르보닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -7-카 르 복실산 (5b)

THF (5 mL) 중 에틸 에스테르 4b (250 mg, .846 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1 M LiOH (2.12 mL, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. THF를 진공에서 제거하고 잔류하는 수용액을 탈이온수로 8 mL의 총 부피로 희석시켰다. 수성 혼합물을 Et₂O (3X)로 추출하고 0℃로 냉각시켰다. 2 M HCl을 첨가하여 pH = 3을 달성하였고 혼합물 을 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 EtOAc 추출물을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, MgSO₄ 층으로 캡핑된 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물 5b를 아이보리색 고체로 분쇄되는 부서지기 쉬운 아이보리색 발포체로서 수득하였다; 136 mg, 60％, MS m/z 266.0 (ESI-, M-1).

tert -부틸 7-((1R,2S)-1-( 에톡시카르보닐 )-2- 비닐시클로프로필카르바모일 )-6,7-디히드로-2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -5(4H)- 카르복실레이트 (7b)의 합성

무수 DMF (2 mL) 중 산 5b (93.0 mg, .348 mmol), 아민 히드로클로라이드 6b (80.0 mg, .418 mmol) 및 HATU (139 mg, .365 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 DIEA (.182 mL, 1.04 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온이 되도록 하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 탈이온수 (10 mL)에 붓고 EtOAc (3X)로 추출하였다. 합한 추출물을 1 M Na₂CO₃, 탈이온수, 0.5 M HCl (2X) 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고 MgSO₄ 층으로 캡핑된 SiO₂ 플러그를 통해 여과하였다. 상기 용액을 농축시켜 표제 화합물 7b를 황갈색 고체로 스크랩핑되는 청동색 유리로서 수득하였다; 81 mg, 58％, MS m/z 403.1 (ESI-, M-1).

(1R,2S)-1-(5-( tert - 부톡시카르보닐 )-4,5,6,7- 테트라히드로 -2H- 피라졸로[4,3 -c]피 리딘-7- 카르복스아미도 )-2- 비닐시클로프로판카르복실산 (8b)

THF (1.5 mL) 중 에틸 에스테르 7b (80.0 mg, .198 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고 1 M LiOH (1.00 mL, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하였고, 그 동안 온도가 1.5시간 후에 실온에 도달하였다. THF를 진공에서 제거하고 잔류하는 수용액을 탈이온수로 3 mL의 최종 부피로 희석시켰다. 수성 혼합물을 Et₂O (3X)로 추출하고 0℃로 냉각시켰다. 2 M HCl을 첨가하여 pH = 3을 달성하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (3X)로 추출하고 합한 EtOAc 부분을 염수로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조시키고, MgSO₄ 층으로 캡핑된 셀라이트 플러그를 통해 여과하였다. EtOAc 용액을 농축시켜 표제 산 8b를 베이지색 고체로 스크래핑되는 청동색 발포체로서 수득하였다; 62 mg, 83％, MS m/z 375.1 (ESI-, M-1).

tert -부틸 7-((1R,2S)-1-( 시클로프로필술포닐카르바모일 )-2- 비닐시클로프로 필카르바모일)-6,7- 디히드로 -2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -5(4H)- 카르복실레이트 (104)

무수 DCE (1.0 mL) 중 산 8b (47.0 mg, .125 mmol) 및 CDI (22.3 mg, .150 mmol)의 용액을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 시클로프로필 술폰아미드 9b (18.2 mg, .150 mmol) 및 DBU (22.8 mg. .150 mmol)를 순차적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 EtOAc (2 mL)로 희석시켰다. 혼합물을 0.5 M HCl (2X), 탈이온수 및 염수로 순차적으로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, MgSO₄ 층으로 캡핑된 셀라이트 플러그를 통해 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 SiO₂ 컬럼을 통해 정제하여 (CH₂Cl₂, 25％ EtOAc/헥산, 이어서 50％ EtOAc/헥산) 화합물 104를 아이보리색 고체로서 수득하였다; 부분입체이성질체의 3:2 혼합물, 27 mg, 45％ (부분입체이성질체의 3:2 혼합물), MS m/z 478.1 (APCI-, M-1).

N-((1R,2S)-1-( 시클로프로필술포닐카르바모일 )-2- 비닐시클로프로필 )-4,5,6,7-테 트 라히드로-2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -7- 카르복스아미드 히드로클로라이 드 (111)

EtOAc (2 mL) 중 Boc 보호된 화합물 104의 용액을 4 M HCl-디옥산 (1 mL)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고 잔류물을 진공에서 건조시켜 아민 히드로클로라이드 111을 백색 고체로서 수득하였다; 17 mg, 98％, MS m/z 380.0 (APCI+, M+1).

N-((1R,2S)-1-( 시클로프로필술포닐카르바모일 )-2- 비닐시클로프로필 )-5-(2- 페 닐아세틸)-4,5,6,7- 테트라히드로 -2H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -7- 카르복스아미드 (103)

3-mL 수지 튜브에 폴리스티렌 테트라플루오로페놀 수지 상으로 로딩된 페닐아세트산 (50 mg, .0385 mmol, 1.3 mmol/1 g의 로딩량) 및 아민 HCl 염 111 (7.00 mg, .0168 mmol)을 충전하였다. 무수 CH₂Cl₂ (1.0 mL) 및 DIEA (.0586 mL, .0337 mmol)를 순차적으로 첨가하고 튜브를 밀봉하였다. 반응 혼합물을 플랫폼 진탕기에서 19시간 동안 실온에서 교반하고 용액을 따라낸 후에 수지를 무수 CH₂Cl₂로 세척하였다. CH₂Cl₂ 용액을 농축시키고 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 0.5 M HCl (2X), H₂O 및 염수로 세척하였다. EtOAc 용액을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 셀라이트를 통해 여과한 다음 농축시켰다.

조 잔류물을 CH₂Cl₂ 중에 용해시키고 용액을 과량의 SiO₂-트리아민 (10 당량)으로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였고, 그 후에 혼합물을 셀라이트 플러그를 함유하는 피펫으로 로딩하였다. 수지-컬럼을 5％ HOAc/EtOAc로 용출시켜 생성물을 방출시켰다. 용액을 농축시켜 표제 생성물을 아이보리색 고체로서 수득하였다; 부분입체이성질체의 1:1 혼합물, MS m/z 496.0 (APCI-, M-1).

하기 표 2에 나타낸 NS3 억제제의 대부분을 화합물 104, 111 및 103에 대해 기재한 것과 유사한 방식으로 제조하였다.

실시예 A: NS3-NS4 프로테아제 검정

NS4A-2와의 NS3 복합체 형성

재조합 이. 콜라이(E. coli) 또는 바큘로바이러스(Baculovirus) 전장 NS3을 검정 완충제를 사용하여 3.33 μM로 희석시키고, 이 물질을 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 옮긴 후, 4℃ 냉장실 내의 수조에 넣었다. 적절량의 NS4A-2를 검정 완충제 중 8.3 mM로 첨가하여 단계 2.1.1에서 NS3의 부피를 동일하게 하였다 (전환 인자 - 3.8 mg/272 ㎕ 검정 완충제). 상기 물질을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 4℃ 냉장실 내의 수조에 두었다.

4℃로 평형화한 후, 동일 부피의 NS3 및 NS4A-2 용액을 에펜도르프 튜브 내에서 합하고, 수동 피펫터(pipettor)로 완만하게 혼합하고, 혼합물을 4℃ 수조에서 15분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물 중의 최종 농도는 1.67 μM NS3, 4.15 mM NS4A-2였다 (2485배 몰 과량의 NS4A-2).

4℃에서 15분이 지난 후, NS3/NS4A-2 에펜도르프 튜브를 꺼내어 10분 동안 실온의 수조에 넣었다. NS3/NS4A-2를 적절 부피로 분취하고, -80℃에서 보관하였다 (이. 콜라이 NS3은 검정에서 2 nM로 사용하였고, 25 ㎕ 분취하였음. BV NS3은 검정에서 3 nM로 사용하였고, 30 ㎕ 분취하였음).

실시예 B: NS3 억제 검정

샘플 화합물을 DMSO 중 10 mM로 용해시킨 후에 DMSO 중 2.5 mM (1:4)로 희석시켰다. 전형적으로, 화합물을 2.5 mM 농도로 검정 플레이트에 첨가하였고, 희석시에는 검정 억제 곡선에서 50 μM의 출발 농도가 얻어졌다. 상기 화합물을 검정 완충제 중에서 단계적으로 희석시켜 보다 낮은 농도의 시험 용액을 얻었다.

이. 콜라이 NS3/NS4A-2를 4 nM NS3 (1:417.5의 1.67 μM 스톡(stock) - 1.67 μM 스톡 18 ㎕ + 검정 완충제 7497 ㎕)으로 희석시켰다. BV NS3/NS4A-2를 6 nM NS3 (1:278.3의 1.67 μM 스톡 - 1.67 μM 스톡 24 ㎕ + 검정 완충제 6655 ㎕)으로 희석시켰다. 수동 다채널 피펫터를 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 검정 완충제 50 ㎕를 블랙 코스타(black Costar) 96-웰 폴리프로필렌 보관 플레이트의 웰 A01-H01에 첨가하였다.

수동 다채널 피펫터를 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.6으로부터의 희석된 NS3/NS4A-2 50 ㎕를 단계 2.2.7에서의 플레이트의 웰 A02-H12에 첨가하였다. 수동 다채널 피펫터를 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.5에서의 약물 희석 플레이트 내 웰 내용물 25 ㎕를 단계 2.2.8에서의 검정 플레이트 내 상응하는 웰로 옮겼다. 다채널 피펫터의 팁은 각 열의 화합물 전달시마다 교체하였다. 수동 다채널 피펫터를 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.9에서의 검정 플레이트로부터의 웰을 각 웰에서 75 ㎕ 중 35 ㎕를 5회 흡인 및 분배함으로써 혼합하였다. 다채널 피펫터의 팁은 각 열의 웰 혼합시마다 교체하였다. 플레이트를 폴리스티렌 플레이트 덮개로 덮고, NS3 프로테아제 및 샘플 화합물을 함유하는 단계 2.2.10으로부터의 플레이트를 실온에서 10분 동안 예비-인큐베이션하였다. 단계 2.2.11로부터의 플레이트를 예비-인큐베이션하는 동안, RETS1 기질을 15 mL 폴리프로필렌 원심분리 튜브에서 희석시켰다. RETS1 기질을 8 μM로 희석시켰다 (1:80.75의 646 μM 스톡 - 646 μM 스톡 65 ㎕ + 검정 완충제 5184 ㎕).

상기 단계의 플레이트를 예비-인큐베이션한 후, 수동 다채널 피펫터를 사용해서 기질 25 ㎕를 플레이트 상의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 단계 2.2.10에서와 같이 신속하게 혼합하되, 웰에서 100 ㎕ 중 65 ㎕를 혼합하였다.

플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 제미니(Molecular Devices SpectraMax Gemini) XS 플레이트 판독기 상에서 동적 모드로 판독하였다. 판독기 셋팅값: 판독 시간: 30분, 간격: 36초, 판독: 51, 여기 λ: 335 nm, 방출 λ: 495 nm, 컷오프(cutoff): 475 nm, 오토믹스(Automix): 꺼짐, 보정: 1회, PMT: 높음, 판독/웰: 6, Vmax pts: 21 또는 28/51 (반응의 선형 길이에 따라 달라짐).

4개의 파라미터 곡선 피트(fit) 방정식을 이용하여 IC₅₀을 결정하고, 하기 Km을 사용해서 Ki로 전환시켰다:

전장 이. 콜라이 NS3 - 2.03 μM

전장 BV NS3 - 1.74 μM

여기서, Ki = IC₅₀/(1+[S]/Km)

ELISA에 의한, HCV 서브-게놈 레플리콘 , GS4 .3 내의 선별가능한 마커 단백질, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II ( NPTII )의 정량화

HuH-7 간종양 세포에서 안정하게 유지된 HCV 서브-게놈 레플리콘 (I377/NS3-3', 관리 번호 AJ242652)을 문헌 [Lohmann et al. Science 285:110-113 (1999)]에 따라 준비하였다. GS4.3으로 지정된 레플리콘-함유 세포 배양물을 크리스토프 시거(Christoph Seeger) 박사 (미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 폭스 체이스 캔서 센터, 인스티튜트 포 캔서 리써치(Institute for Cancer Research))로부터 얻었다.

GS4.3 세포를, 37℃, 5％ CO₂ 하에서, L-글루타민 200 mM (100×) (깁코(Gibco) 25030-081), 비-필수 아미노산 (NEAA) (바이오위태커(Biowhittaker) 13-114E), 열-실활화된 (HI) 소 태아 혈청 (FBS) (하이클론(Hyclone) SH3007.03) 및 750 ㎍/mL 제네티신 (G418) (깁코 10131-035)를 보충한 DMEM (깁코 11965-092) 중에서 유지하였다. 세포를 2일 내지 3일마다 1:3 또는 4로 재분리하였다.

검정을 수행하기 24시간 전에, GS4.3 세포를 수집하여 계수하고, 96-웰 플레이트 (코스타 3585)에서 100 ㎕ 표준 유지 배지 (상기) 중 7500개 세포/웰로 플레이팅하고, 상기 조건하에 인큐베이션하였다. 검정을 개시하기 위해, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (깁코 10010-023)로 1회 세척하고, 검정 배지 (DMEM, L-글루타민, NEAA, 10％ HI FBS, G418 없음) 90 ㎕를 첨가하였다. 억제제를 검정 배지 중 10x 스톡으로 만들어 (10 μM에서 56 pM까지의 최종 농도로 3배 희석, 최종 DMSO 농도 1％) 10 ㎕를 2벌의 웰에 가하고, 플레이트를 살살 흔들어 혼합하고 상기와 같이 72시간 동안 인큐베이션하였다.

NPTII ELISA 키트를 아그디아, 인크.(AGDIA, Inc.)에서 구하였다 (네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II에 대하여 화합물을 직접 사용하는 ELISA 시험 시스템(Compound direct ELISA test system for Neomycin Phosphotransferase II), PSP 73000/4800). 제조사의 지침을 따르되, 일부 변경하였다. 10× PEB-1 용해 완충제가 500 μM PMSF (시그마(Sigma) P7626, 이소프로판올 중 50 mM 스톡)를 포함하도록 만들었다. 72시간 동안 인큐베이션한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, PMSF를 함유하는 PEB-1 150 ㎕를 웰 마다 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 격렬하게 15분 동안 교반한 후에 -70℃에서 동결하였다. 플레이트를 해동하고, 용해물을 철저하게 혼합하고, 100 ㎕를 NPTII ELISA 플레이트에 적용하였다. 표준 곡선을 작성하였다. DMSO-처리된 대조군 세포로부터의 용해물을 모아서 PMSF를 함유하는 PEB-1을 사용하여 단계적으로 희석하고, ELISA 플레이트의 2벌의 웰에 초기 용해물 양 150 ㎕ 내지 2.5 ㎕의 범위로 가하였다. 또한, 단독 완충제 100 ㎕를 블랭크(blank)로서 2벌로 적용하였다. 플레이트를 밀봉하여 실온에서 2시간 동안 완만하게 교반하였다. 포획 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS-T (0.5％ Tween-20, PBS-T는 ELISA 키트에서 제공됨)로 세척 (5 x 300 ㎕)하였다. 검출을 위해, 지침에 따라 효소 접합체 희석제 MRS-2 (5x)의 1x희석물을 PBS-T 중에서 만들고, 여기에 효소 접합체 A 및 B의 1:100 희석물을 첨가하였다. 플레이트를 재밀봉하고, 덮개를 덮어 교반하면서 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세척을 반복하고, 실온 TMB 기질 100 ㎕를 첨가하였다. 대략 30분 동안 인큐베이션 (실온, 교반, 덮개를 덮음)한 후, 3 M 황산 50 ㎕를 사용해서 반응을 중지시켰다. 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 베르사맥스(Molecular Devices Versamax) 플레이트 판독기를 이용하여 450 nm에서 판독하였다.

억제 효과를 DMSO-처리된 대조군 신호의 백분율(％)로서 표시하고, 4-파라미터 방정식 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) (식 중, C는 최대 활성의 절반 또는 EC₅₀임)을 사용해서 억제 곡선을 산출하였다.

활성의 실시예 :

여기서,

A는 10 내지 50 μM의 IC₅₀을 나타내고,

B는 1 내지 10 μM의 IC₅₀을 나타내고,

C는 0.1 내지 1 μM의 IC₅₀을 나타내며,

D는 0.1 μM 미만의 IC₅₀을 나타낸다.

결론

HCV NS3 프로테아제의 강력한 소분자(small molecule) 억제제가 개발되었다.

본 발명을 구체적인 실시양태를 언급하며 기재하였지만, 당업자는 본 발명의 진정한 취지와 범위에서 벗어나지 않고도 각종 변화가 가해질 수 있고 등가물이 대체될 수 있음을 이해해야 한다. 추가로, 특별한 상황, 물질, 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계들에 맞게 본 발명의 목적, 취지 및 범위에 많은 변형이 가해질 수 있다. 이러한 모든 변형은 첨부하는 청구의 범위에 속한다.

Claims (114)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르.

   <화학식 I>

   

   식 중,

   R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN, CF₃, C_{1 -8} 알콕실, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 또는 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 R¹과 R²는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 형성하고;

   R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클 로알킬 고리를 형성하고;

   R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

   Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

   여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.
2. 제1항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H 및 C_{1 -8} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴가 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
3. 제1항에 있어서, R⁵가 H인 화합물.
4. 제1항에 있어서, R⁵가 메틸인 화합물.
5. 제1항에 있어서, R⁵가 -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a인 화합물.
6. 제5항에 있어서, R⁵가 -CH₂NHC(O)OR^1a인 화합물.
7. 제6항에 있어서, R⁵가 -CH₂NHC(O)O-tert-부틸인 화합물.
8. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물.
9. 제1항에 있어서, Y가 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)OR^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물.
10. 제9항에 있어서, R^1a가 H, C_{1 -6} 알킬 및 C_{3 -7} 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기인 화합물.
11. 제9항에 있어서, R^1a가 H, C_{1 -6} 알킬 및 C_{7 -10} 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기인 화합물.
12. 제1항에 있어서,

    

    및

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
13. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르.

    <화학식 II>

    

    식 중,

    (a) Z₁은 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기와 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자와 수소 결합하도록 구조화된 기이고;

    (b) P₁'는 Lys136, Gly137, Ser138, His57, Gly58, Gln41, Gly42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;

    (c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;

    (d) P₂는 비치환된 아릴, 치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 비치환된 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되며; P₂는 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79 및 Gln80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비-극성 상호작용을 형성하고;

    (e) R⁵는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴, C_{6 -12} 헤테로아릴알킬, -C_{1 -8} 알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{3 -7} 시클로알킬-NHC(O)OR^1a, -C_{4 -10} 시클로알킬-알킬-NHC(O)OR^1a, -아릴-NHC(O)OR^1a, -C_{7 -10} 아릴알킬-NHC(O)OR^1a, -헤테로아릴-NHC(O)OR^1a 및 -C_{6 -12} 헤테로아릴알킬-NHC(O)OR^1a로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이며;

    여기서, R^1a는 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이다.
14. 제13항에 있어서, L이 2 내지 5개의 원자로 이루어진 것인 화합물.
15. 제13항에 있어서, L이 -W-C(=V)- 기를 포함하며, 여기서 V 및 W는 각각 개별적으로 O, S 또는 NH로부터 선택되는 것인 화합물.
16. 제13항에 있어서, L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
17. 제13항에 있어서, P₂가 추가로 L을 통해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79 및 Gln80으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합하는 상호작용을 형성하는 것인 화합물.
18. 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 전구약물 또는 에스테르.

    <화학식 III>

    

    식 중,

    A는 OH 또는

    

    이고;

    R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, C_{7 -10} 아릴알킬 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴는 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하고;

    R^5a는 H, C_{1 -8} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_{4 -10} 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이고;

    Y는 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, -C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a, -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NHC(O)R^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

    여기서, R^1a 및 R^1b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^1aR^1b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^1aR^1b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이고;

    Z는 CH₂이거나 또는 >NC(O)R^2a, >NC(O)OR^2a, >NC(O)NR^2aR^2b, >NS(O)₂NR^2aR^2b 및 >NR^2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 가지며;

    여기서, R^2a 및 R^2b는 각각 독립적으로 H, C_{1 -6} 알킬, C_{3 -7} 시클로알킬, C_4-10 시클로알킬-알킬, 아릴, C_{7 -10} 아릴알킬, 헤테로아릴 및 C_{6 -12} 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기이거나, 또는 NR^2aR^2b는 치환된 또는 비치환된 3원 내지 6원의 알킬 시클릭 2급 아민을 형성하거나, 또는 NR^2aR^2b는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리이다.
19. 제18항에 있어서, R³ 및 R⁴가 각각 독립적으로 H 및 C_{1 -8} 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 잔기이거나, 또는 R³과 R⁴가 함께 치환된 또는 비치환된 C_{3 -7} 시클로알킬 고리를 형성하는 것인 화합물.
20. 제18항에 있어서, R^5a가 H인 화합물.
21. 제18항에 있어서, Y가 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)NHS(O)₂NR^1aR^1b, -C(O)C(O)NR^1aR^1b, C(O)C(O)OH, -C(O)NHR^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물.
22. 제18항에 있어서, Y가 -C(O)NHS(O)₂R^1a, -C(O)OR^1a 및 -C(O)OH로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물.
23. 제22항에 있어서, R^1a가 H, C_{1 -6} 알킬 및 C_{3 -7} 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기인 화합물.
24. 제18항에 있어서, Z가 CH₂이거나 또는 -NC(O)R^2a, -NC(O)OR^2a 및 -NR^2a로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식을 갖는 것인 화합물.
25. 제24항에 있어서, R^2a가 H, C_{1 -6} 알킬 및 C_{7 -10} 아릴알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환된 또는 비치환된 기인 화합물.
26. 제18항에 있어서,

    

    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
27. 제약상 허용가능한 부형제 및 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
28. NS3/NS4 프로테아제를 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성의 억제 방법.
29. 제28항에 있어서, 상기 접촉을 생체내에서 수행하는 방법.
30. 제29항에 있어서, C형 간염 감염에 걸린 대상체를 식별하고, 감염을 치료하기에 유효한 양의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
31. 제28항에 있어서, 개체에게 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
32. 제31항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
33. 제30항에 있어서, 대상체에게 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
34. 제33항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 방법.
35. 제30항에 있어서, 대상체에게 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
36. 제30항에 있어서, 대상체에게 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
37. 제36항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 방법.
38. 제30항에 있어서, 대상체에게 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
39. 제38항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스(consensus) IFN-α인 방법.
40. 제38항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
41. 제38항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 방법.
42. 제30항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선 택되는 유효량의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
43. 제30항에 있어서, 지속적인 바이러스 반응이 달성되는 방법.
44. 제28항에 있어서, 상기 접촉을 생체외에서 수행하는 방법.
45. 개체에게 유효량의 제27항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 섬유증의 치료 방법.
46. 제45항에 있어서, 개체에게 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
47. 제46항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
48. 제45항에 있어서, 개체에게 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
49. 제48항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 방법.
50. 제45항에 있어서, 개체에게 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
51. 제45항에 있어서, 개체에게 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
52. 제51항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 방법.
53. 제45항에 있어서, 개체에게 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
54. 제53항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
55. 제53항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
56. 제53항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 방법.
57. 제45항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 유효량의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
58. C형 간염 바이러스 감염된 개체에게 유효량의 제27항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서의 간 기능의 증가 방법.
59. 제58항에 있어서, 개체에게 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
60. 제59항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
61. 제58항에 있어서, 개체에게 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
62. 제61항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 방법.
63. 제58항에 있어서, 개체에게 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제 제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
64. 제58항에 있어서, 개체에게 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
65. 제64항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 방법.
66. 제58항에 있어서, 개체에게 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
67. 제66항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
68. 제66항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 방법.
69. 제66항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 방법.
70. 제58항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시 시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 유효량의 작용제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
71. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제시키는데 사용하기 위한 화합물.
72. 제71항에 있어서, NS3/NS4 프로테아제 활성이 생체내에서 억제되는 것인 화합물.
73. 제72항에 있어서, C형 간염 감염의 치료에 사용하기 위한 화합물.
74. 제71항에 있어서, 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 추가로 포함하는 화합물.
75. 제74항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 화합물.
76. 제73항에 있어서, 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 추가로 포함하는 화합물.
77. 제76항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 화합물.
78. 제73항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 추가로 포함하는 화합물.
79. 제73항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 추가로 포함하는 화합물.
80. 제79항에 있어서, IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 것인 화합물.
81. 제73항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 추가로 포함하는 화합물.
82. 제81항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 화합물.
83. 제81항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 화합물.
84. 제81항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 화합물.
85. 제73항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 유효량의 작용제를 추가로 포함하는 화합물.
86. 제73항에 있어서, 지속적인 바이러스 반응이 달성되는 화합물.
87. 제71항에 있어서, NS3/NS4 프로테아제 활성이 생체외에서 억제되는 것인 화합물.
88. 제27항에 있어서, 간 섬유증의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
89. 제88항에 있어서, 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 추가로 포함하는 조성물.
90. 제89항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 조성물.
91. 제88항에 있어서, 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
92. 제91항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 조성물.
93. 제88항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
94. 제88항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 추가로 포함하는 조성물.
95. 제94항에 있어서, IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 것인 조성물.
96. 제88항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 추가로 포함하는 조성물.
97. 제96항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 조성물.
98. 제96항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노 PEG화 컨센서스 IFN-α인 조성물.
99. 제96항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 조성물.
100. 제88항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 유효량의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
101. 제27항에 있어서, C형 간염에 감염된 개체에서의 간 기능을 증가시키는데 사용하기 위한 제약 조성물.
102. 제101항에 있어서, C형 간염에 감염된 개체에게 투여되는 유효량의 뉴클레오시드 유사체를 추가로 포함하는 조성물.
103. 제102항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 조성물.
104. 제101항에 있어서, 유효량의 인간 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
105. 제104항에 있어서, 프로테아제 억제제가 리토나비르인 조성물.
106. 제101항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 추가로 포함하는 조성물.
107. 제101항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 추가로 포함하는 조성물.
108. 제107항에 있어서, IFN-γ가 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 것인 조성물.
109. 제101항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 추가로 포함하는 조성물.
110. 제109항에 있어서, IFN-α가 8일 내지 14일마다의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 조성물.
111. 제109항에 있어서, IFN-α가 7일마다 1회씩의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG화 컨센서스 IFN-α인 조성물.
112. 제109항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 컨센서스 IFN-α인 조성물.
113. 제101항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2-,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 유효량의 작용제를 추가로 포함하는 조성물.
114. C형 간염 감염 치료용 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.