KR20070016137A - 바이러스 복제 저해제로서의 거대환상 화합물 - Google Patents

바이러스 복제 저해제로서의 거대환상 화합물 Download PDF

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KR20070016137A
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로렌스 엠. 블래트
스티븐 엠. 웬글로우스키
스티븐 더블유. 앤드류스
케빈 알. 콘드로스키
유통 지앙
에이프릴 엘. 케네디
조지 에이. 도허티
존 에이. 조세이
피터 제이. 스텐젤
벤자민 티. 우다르드
마첸더 알. 마두루
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인터뮨, 인크.
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    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic

Abstract

본 발명은 거대환상 화합물 및 이 화합물을 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 본 발명의 실시태양들은 추가로, 일반적으로 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 포함하는 플라비바이러스 감염증의 치료 방법 및 간 섬유증의 치료 방법을 비롯한 치료 방법을 제공한다.
바이러스 복제, 저해제, 거대환상 화합물, C형 간염, 간 섬유증, 간경화증

Description

바이러스 복제 저해제로서의 거대환상 화합물{MACROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF VIRAL REPLICATION}
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2003년 10월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/511,541호 및 2004년 9월 22일자로 출원된 미국 가출원 제60/612,460호에 대해 미국 특허법 35 U.S.C. 119(e)조에 근거하여 우선권을 주장하면서 2004년 10월 13일자로 출원된 제PCT/US04/33970호의 계속 출원인, 2005년 2월 23일자로 출원된 미국 특허 출원 제11/064,445호의 부분 계속 출원이며, 또한 본원은 2004년 9월 22일자로 출원된 미국 가출원 제60/612,381호, 2004년 4월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/562,418호, 및 2004년 3월 30일자로 출원된 미국 가출원 제60/558,162호에 대해 우선권을 주장하며, 이들은 모두 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 화합물, 그의 합성 방법, 제약 조성물, C형 간염 바이러스(HCV) 감염증과 같은 플라비바이러스 감염증의 치료 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 신규한 펩티드 유사체, 이러한 유사체를 함유하는 제약 조성물 및 플라비바이러스 감염증 치료에 상기 유사체를 사용하는 방법을 제공한다.
C형 간염 바이러스(HCV) 감염증은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액 매개 감염증이다. 새로운 감염증들의 수가 점차 줄어들고 있지만, 만성 감염증의 부담은 상당하며, 만성 감염증의 부담은 상당하며, 미국 질병 대책 센터에 의하면 미국에 3.9백만명(1.8%)의 감염자가 있는 것으로 추정되고 있다. 만성 간 질환은 미국 성인 남녀 사이에서 10번째로 주된 사망 원인이며, 이로 인해 매년 대략 25,000명이 사망하거나 또는 모든 사망 원인의 대략 1%가 상기 질환에 의한 것이다. 많은 연구들에 의하면, 만성 간 질환의 40%가 HCV와 관련되어 있으며, 매년마다 8,000 내지 10,000명의 사망자가 발생하는 것으로 추정되고 있다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인 남녀 사이에서 가장 빈번한 간 이식 원인을 제공한다.
만성 C형 간염의 항바이러스 치료법은 지난 10년에 걸쳐 급속도로 진전되어 상당히 개선된 치료 효과가 수득되고 있다. 그러나, 심지어 PEG화된(PEGylated) 인터페론(IFN)-α + 리바비린을 사용하는 병용 치료법에 의해서도, 환자들의 40 내지 50%는 이러한 치료법들이 성공적이지 못한 이들로서, 즉 무반응자이거나 재발자이다. 이들 환자들에 대해서는 현재 효과적인 대체 치료법이 전무한 실정이다. 특히, 간 생검상에 진행성 섬유증이나 간경화증이 있는 환자들은 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌병증 및 진행성 간 부전을 포함하는 진행성 간 질환의 합병증이 발병할 심각한 위험이 있을 뿐만 아니라, 간세포 암종의 발병이 현저히 증가할 위험이 있다.
만성 HCV 감염증의 만연은 향후 미국내 만성 간 질환을 책임지는 중요한 공중 위생과 밀접한 관계가 있다. 국민건강영양조사(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES III)의 자료에 의하면, 1960년대 후반부터 1980년대 초반까지, 특히 20대 내지 40대 연령층 사이에서, 새로운 HCV 감염증의 발병률이 크게 증가하는 것으로 나타났다. 20년 이상의 장기 HCV 감염증을 가진 사람의 수는 1990년부터 2015년까지 750,000명에서 3백만명 이상으로 4배 이상 증가할 수 있다고 예상되고 있다. 30대 또는 40대 감염자들의 비례적 증가는 훨씬 더 크다. HCV-관련 만성 간 질환의 위험도는 감염 기간과 관련이 있어, 20년 이상 동안 감염된 사람들에서 간경화증 발병 위험이 점진적으로 증가하기 때문에, 장기 HCV 감염증을 가진 사람의 수가 많을수록 1965년 내지 1985년 사이에 감염된 환자들 사이에서 간경화증-관련 이환률 및 치사율이 크게 증가할 수 있다.
HCV는 플라비바이러스과의 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 9500개의 뉴클레오티드 길이이며 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 다기능단백질을 코딩하는 단일 개방 판독틀(ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서는, 상기 다기능단백질이 세포성 및 바이러스성 프로테아제에 의해 복수 부위에서 절단되어 바이러스의 구조적 및 비-구조적(NS) 단백질들을 생산한다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조적 단백질들(NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 2가지 바이러스성 프로테아제에 의해 이루어진다. 제1 바이러스성 프로테아제는 다기능단백질의 NS2-NS3 접합 부위에서 절단한다. 제2 바이러스성 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역내에 함유된 세린 프로테아제(이하, "NS3 프로테아제"로 지칭한다)이다. NS3 프로테아제는 다기능단백질의 NS3 위치에 대해 하류에 존재하는 부위(즉, NS3의 C-말단과 다기능단백질의 C-말단 사이에 위치하는 부위)에서 모든 후속적인 절단 사건들을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서는 시스(cis)로, 그리고 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, 및 NS5A-NS5B 부위에서는 트랜스(trans)로도 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스성 레플리카제 성분들의 막 위치화를 보조하는 등 복수 기능들을 수행하는 것으로 여겨지고 있다. 분명히, NS3과 NS4A 사이에서 복합체를 형성하는 것이 NS3-매개된 가공 사건에 필수적이며 NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서 단백질분해 효율을 증가시킨다. NS3 프로테아제는 또한 뉴클레오사이드 트리포스파타제와 RNA 헬리카제 활성도 나타낸다. NS5B는 HCV RNA 복제에 관여하는 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.
문헌
Figure 112006079308603-PCT00001
Figure 112006079308603-PCT00002
발명의 개요
실시태양은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00003
상기 식에서,
Q는
Figure 112006079308603-PCT00004
로부터 선택된 코어(core) 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피 로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R1-R2이고, 이때
R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R4는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1 -6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, NR1aR1b, 또는 (CO)OH이거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알 킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
NR1aR1b는
Figure 112006079308603-PCT00005
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
p = 0 또는 1이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있으며; 단,
상기 화학식 I의 화합물은 이하에 정의하는 바와 같은 화학식 II, III 또는 IV의 화합물은 포함하지 않는다.
실시태양은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00006
Figure 112006079308603-PCT00007
Figure 112006079308603-PCT00008
상기 식들에서,
a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미 달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7, 또는 OCHnR9(이때, R9는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다)이고,
R1 및 R2의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
R1 및 R2의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
b) m = 0, 1 또는 2이고;
c) R4는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
d) R5는 H, C1 -6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
e) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
f) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
g) Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
h) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4 -10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R10 및 R11의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R10 및 R11은 O로 결합되고;
i) p = 0 또는 1이고;
j) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치 환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬이며;
k) R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
l) n = 1 내지 4이고;
m) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
n) V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 또는 CR15이며, 이때
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬이고;
o) 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
p) R21은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C4 -10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
q) R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
실시태양은 하기 화학식 XI의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00009
상기 식에서,
a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하 이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
NR1aR1b는
Figure 112006079308603-PCT00010
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1 -6 알킬, C3 -6 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, C3 -6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
b) W는 O 또는 NH이고;
c) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
d) V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
e) Q는 구조식
Figure 112006079308603-PCT00011
를 갖는 이환상 2급 아민이고, 이때
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8(m = 0, 1 또는 2) 또는 NHS(O)2R8이고,
R21 및 R22의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
R21 및 R22의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R10 및 R11은 O로 결합되며;
p = 0 또는 1이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
n = 0 내지 4이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하거나; 또는
W = NH이고 V = O인 경우, Q는 R2aR2b이고, 이때
R2a는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2b는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
상기 R2c 및 R2d는 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
f) R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
g) R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8 또는 S(O)2R8이고;
h) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
i) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
실시태양은 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00012
상기 식에서,
a) R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
b) R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오 펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
c) R3은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
d) R4는 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7 또는 S(O)2R7이고;
e) R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
f) R7은 C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C4 -10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R7은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
g) R8은 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
h) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
실시태양은 하기 일반식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00013
상기 식에서,
a) Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기에 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자에 수소 결합하도록 구조화된 기이고;
b) P1'는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;
c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;
d) P2는 비치환 아릴, 치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로환상 및 치환 헤테로환상으로 이루어진 군으로부터 선택되고, P2는 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하며;
e) 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
f) R5는 H, C(O)NR6R7 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
g) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
상기 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
h) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며,
단, 상기 화합물은 상기 정의한 바와 같은 화학식 II, III 또는 IV의 화합물은 포함하지 않는다.
실시태양은 하기 일반식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00014
상기 식들에서,
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 사이클로알킬, C4 -10 알킬사이클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 하이드록시-C1 -6 알 킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드, 또는 카르복실산이고, 이때
R9는 C1 -3 알킬 또는 C3 -7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C1 -3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
p = 0 또는 1이고;
V는 OH, SH 및 NH2로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
실시태양은 하기 일반식의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00015
상기 식에서,
Q는
Figure 112006079308603-PCT00016
로부터 선택된 코어 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R1-R2이고, 이때
R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1 -6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 C1 -6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 COOR9(이때, R9는 C1-6 알킬이다), 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드(이때, R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1 -3 알킬, C3 -7 사이클로알킬 또는 C1 -3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이다), 또는 카르복실산이고;
p = 0 또는 1이고;
V 및 W는 각각 개별적으로 O, S 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
실시태양은 바람직한 화합물들 및 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
실시태양은 유효량의 상기 바람직한 화합물들을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
실시태양은 유효량의 상기 바람직한 화합물들을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 앓는 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
실시태양은 유효량의 상기 바람직한 화합물들을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 앓는 개체에서 간 기능을 증진시키는 방법을 제공한다.
본원에 기재된 화학식들로 나타낸 화합물들은 또한 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물, 에스테르 및 전구약물 유도체도 나타낸다.
바람직한 실시태양의 상세한 설명
정의
본원에서 "간 섬유증"과 상호교환적으로 사용되는 "간 섬유증"이란 용어는, 만성 간염 감염증에서 발생할 수 있는 간내 반흔 조직의 성장을 지칭한다.
본원에서 상호교환적으로 사용되는 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 원숭이 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용되는 용어 "간 기능"은 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고 인 자들, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독 작용; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 간의 정상 기능을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "HCV NS3 프로테아제 저해제" 및 "NS3 프로테아제 저해제"는 HCV NS3/NS4A 복합체의 프로테아제 활성을 저해하는 임의의 제제를 지칭한다. 구체적으로 달리 언급하지 않는 한, 용어 "NS3 저해제"는 "HCV NS3 프로테아제 저해제" 및 "NS3 프로테아제 저해제"와 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 용어 "폴리올" 또는 "폴리-올"은 탄소 원자에 결합된 2개 이상의 하이드록실을 포함하는 탄화수소를 지칭하며, 당(환원당 및 비환원당), 당 알코올 및 당 산을 포함한다. 폴리올은 다른 작용기를 포함할 수 있다. 폴리올의 예에는 만니톨 및 트레할로스와 같은 당 알코올 및 폴리에테르가 포함된다. "환원당"은 금속 이온을 환원시키거나 라이신 및 단백질내 다른 아미노 기와 공유결합적으로 반응할 수 있는 헤미아세탈 기를 함유하는 것이고, "비환원당"은 환원당의 상기 성질을 갖지 않는 것이다. 환원당의 예는 프럭토스, 만노스, 말토스, 락토스, 아라비노스, 자일로스, 리보스, 람노스, 갈락토스 및 글루코스이다. 비환원당은 수크로스, 트레할로스, 소르보스, 멜레지토스 및 라피노스를 포함한다. 만니톨, 자일리톨, 에리트리톨, 트레이톨, 소르비톨 및 글리세롤은 당 알코올의 예이다. 당 산에는 L-글루코네이트 및 그의 금속 염이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "폴리에테르"는 3개 이상의 에테르 결합을 함유하는 탄화수소를 지칭한다. 폴리에테르는 다른 작용기를 포함할 수 있다. 폴리에테르는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "지속적 바이러스 반응"(SVR; 또한 "지속적 반응" 또는 "항구적 반응"이라고도 지칭됨)은 혈청중 HCV 역가 측면에서 HCV 감염증의 치료 요법에 대한 개체의 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속적 바이러스 반응"은 치료 중단 후 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 환자의 혈청에서 어떠한 HCV RNA(예를 들어, 1 ㎖의 혈청당 약 500 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만 게놈 복제수)도 검출되지 않음을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "치료 실패 환자"는 일반적으로 HCV에 대해서 이전 치료법에 반응하지 않거나("무반응자"로 지칭됨) 또는 이전 치료법에서 초기에는 반응하였지만 치료 반응이 유지되지 않은("재발자"로 지칭됨) HCV-감염된 환자를 지칭한다. 이전 치료법은 일반적으로 IFN-α 단일 치료법 또는 IFN-α 병용 치료법(병용 치료법은 리바비린과 같은 항바이러스제와 IFN-α의 투여를 포함할 수 있다)으로의 치료를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하는" 등은 원하는 약리 효과 및(또는) 생리 효과를 수득하는 것을 가리킨다. 상기 효과는 질환 또는 그의 증상을 부분적으 로 또는 완전히 방지한다는 측면에서 예방적이고(이거나) 질환 및(또는) 질환에 의한 불리한 영향에 대해 부분적 또는 완전한 치유라는 측면에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서 질환에 대한 임의의 치료를 포함하며, (a) 질환에 걸릴 위험이 높지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단받지 않은 대상에서 질환의 발병을 예방하는 것; (b) 질환을 저해하는 것, 즉 그의 진전을 중지시키는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉 그의 쇠퇴를 유도하는 것을 포함한다.
용어 "개체", "숙주", "대상" 및 "환자"는 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 뮤린(murine), 원숭이, 인간, 농경 가축 포유동물, 스포츠 포유동물(mammalian sport animal) 및 애완용 포유동물을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "피르페니돈"은 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈을 지칭한다. 본원에 사용된용어 "피르페니돈 유사체"는 이하 "피르페니돈 및 그의 유사체"란 제목의 섹션(section)에 기재된 화학식 I, IIA 또는 IIB의 임의의 화합물을 지칭한다. "특정한 피르페니돈 유사체" 및 그의 모든 문법적 변형체는 이하 "피르페니돈 및 그의 유사체"란 제목의 섹션에서 표 1로 나타낸 각각 및 모든 피르페니돈 유사체를 지칭하며 이들로 제한된다.
본원에 사용된 용어 "I형 인터페론 수용체 작용제"는 인간 I형 인터페론 수용체에 결합하여 수용체를 통한 신호전달을 유도하는, 상기 수용체의 임의의 천연 또는 비천연 리간드를 지칭한다. I형 인터페론 수용체 작용제는 천연 인터페론, 변형 인터페론, 합성 인터페론, PEG화된(pegylated) 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플드(shuffled) 인터페론을 포함하는 인터페론; 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비펩티드 화학 작용제 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "II형 인터페론 수용체 작용제"는 인간 II형 인터페론 수용체에 결합하여 수용체를 통한 신호전달을 유도하는, 상기 수용체의 임의의 천연 또는 비천연 리간드를 지칭한다. II형 인터페론 수용체 작용제는 천연 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 화학종, 글리코실화 IFN-γ 화학종, PEG화된 IFN-γ 화학종, 변형되거나 변형체인 IFN-γ 화학종, IFN-γ 융합 단백질, 상기 수용체에 특이적인 항체 작용제, 비펩티드 작용제 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "III형 인터페론 수용체 작용제"는 인간 IL-28 수용체("IL-28R", 그의 아미노산 서열은 쉐퍼드(Sheppard) 등의 문헌[이하 참조]에 기재되어 있다)에 결합하여 수용체를 통한 신호전달을 유도하는, 상기 수용체의 임의의 천연 또는 비천연 리간드를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "인터페론 수용체 작용제"는 임의의 I형 인터페론 수용체 작용제, II형 인터페론 수용체 작용제, 또는 III형 인터페론 수용체 작용제를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "투여 사건"은 항바이러스제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 지칭하며, 상기 사건은 약물 분배 장치로부터 항바이러스제를 1회 이상 방출시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 본원에 사용된 용어 "투여 사건"은 연속적 전달 장치(예를 들어, 펌프 또는 기타 제어 방출성 주입 시스템)의 설치; 및 단일 피하 주사 후 연속적 전달 시스템의 설치를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "연속적 전달"은 (예를 들어, "조직으로의 물질의 연속적 전달"이라는 문맥에서) 원하는 양의 물질을 선택된 기간에 걸쳐 전달 부위, 예를 들어 조직으로 전달하는 양식으로 약물을 조직 등의 전달 부위로 이동시키며, 이때 대략 동일한 양의 약물이 상기 선택된 기간 동안 각 분마다 환자에게 수용되는 것을 지칭함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제어 방출성"은 (예를 들어, "제어된 약물 방출"이란 문맥에서) 물질(예를 들어, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제, 예를 들어 IFN-α)을 선택된 또는 다르게는 제어가능한 속도, 간격 및(또는) 양으로 방출하며, 이러한 조건이 사용 환경에 의해 실질적으로 영향받지 않는 것을 의미한다. 따라서, "제어 방출성"은 실질적으로 연속적 전달 및 패턴화된 전달(예를 들어, 규칙적이거나 불규칙적인 간격으로 중단되는, 기간에 걸친 간헐성 전달)을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
약물 전달의 문맥에서 사용되는 "패턴화된" 또는 "일시적"이란 약물을 미리-선택된 기간(예를 들어, 일시주사와 관련된 기간 이외의 기간)에 걸쳐 패턴으로, 일반적으로는 실질적으로 규칙적인 패턴으로 전달하는 것을 포함함을 의미한다. "패턴화된" 또는 "일시적" 약물 전달은 약물을 증가하는 속도, 감소하는 속도, 실질적인 항속, 박동성 속도 또는 이러한 속도 범위의 약물 전달(예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 당 약물 제형의 부피)을 포함함을 의미하며, 추가로 연속적이거나 실질적으로 연속적이거나 또는 만성인 전달을 포함한다.
용어 "제어된 약물 전달 장치"는 그에 함유된 약물 또는 다른 원하는 약물의 방출(예를 들어, 방출 속도, 방출 타이밍)이 장치 자체에 의해 제어되거나 결정되고 사용 환경에 의해 실질적으로 영향을 받지 않거나 사용 환경내에서 재현가능한 속도로 방출하는 임의의 장치를 포함함을 의미한다.
예를 들어 "실질적으로 연속적인 주입" 또는 "실질적으로 연속적인 전달"이란 문맥에서 사용되는 "실질적으로 연속적인"이란, 미리-선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 간섭받지 않는 방식의 약물 전달을 지칭함을 의미하며, 이때 미리-선택된 기간에서 임의의 8시간 간격 동안 환자가 투여받는 약물의 양은 결코 0으로 떨어지지 않는다. 또한, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 미리-선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 간섭받지 않는, 실질적으로 항속인 미리-선택된 속도 또는 속도 범위(예를 들어, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 당 약물 제형의 부피)로의 약물 전달도 포함한다.
시간의 함수로 변할 수 있는 생물학적 파라미터의 문맥에서 사용되는 "실질적으로 정상상태"란, 시간 경과 중 임의의 8시간의 기간 동안의 시간 함수로서의 상기 생물학적 파라미터의 수치로 정의되는 곡선하 면적(AUC8hr)이 시간 경과 중 8시간의 기간에 걸친 생물학적 파라미터의 곡선하 평균 면적(AUC8hr 평균)보다 위로 약 20% 이하 또는 아래로 약 20% 이하, 바람직하게는 위로 약 15% 이하 또는 아래로 약 15% 이하, 더욱 바람직하게는 위로 약 10% 이하 또는 아래로 약 10% 이하이도록, 상기 생물학적 파라미터가 시간 경과에 따라 실질적으로 일정한 수치를 나타 냄을 의미한다. AUC8hr 평균은 시간 경과 전체에 걸친 생물학적 파라미터의 곡선하 면적(AUC전체)을 시간 경과내의 8시간 간격들의 수(전체/3일)로 나눈 지수(q), 즉 q = (AUC전체)/(전체/3일)로 정의된다. 예를 들어, 약물의 혈청 농도 맥락에서, 약물의 혈청 농도는, 시간 경과 중 임의의 8시간의 기간 동안의 시간에 걸친 약물의 혈청 농도의 곡선하 면적(AUC8hr)이 시간 경과 중 8시간의 기간에 걸친 약물의 혈청 농도의 곡선하 평균 면적(AUC8hr 평균)보다 위로 약 20% 이하 또는 아래로 약 20% 이하인 경우, 즉 AUC8hr가 시간 경과에 걸친 약물의 혈청 농도의 AUC8hr 평균보다 위로 20% 이하 또는 아래로 20% 이하인 경우, 시간 경과 동안 실질적으로 정상상태로 유지된다.
본원에 사용된 용어 "수소 결합"은 전기음성 원자(예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)와, 또다른 전기음성 원자(예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)에 공유결합된 수소 원자 사이의 인력을 지칭한다. 예를 들어, 스트라이어(Stryer) 등의 문헌["Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman & Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로, 수소 결합은 수소 원자와 다른 원자의 2개의 비공유 원자들 사이에서 일어난다. 수소 원자와, 수소에 공유결합하지 않은 전기음성 원자 사이의 수소 결합은, 수소 원자가 상기 비공유결합된 전기음성 원자로부터 약 2.5Ω 내지 약 3.8Ω의 거리에 있고 3개의 원자들(수소에 공유결합된 전기음성 원자, 수소 및 전기음성 원자에 공유결합하지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각이 180도로부터 약 45도 이하 만큼 벗어난 경우 존재할 수 있다. 수소 원자와 비공유결합된 전기음성 원자 사이의 거리는 본원에서 "수소 결합 길이"로 지칭될 수 있으 며, 3개의 원자들(수소에 공유결합된 전기음성 원자, 수소 및 전기음성 원자에 공유결합하지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각은 본원에서 "수소 결합각"으로 지칭될 수 있다. 일부 경우에, 수소 결합 길이가 더 짧을수록 더 강한 수소 결합이 형성되며; 따라서, 일부 경우에, 수소 결합 길이는 약 2.7Ω 내지 약 3.6Ω, 또는 약 2.9Ω 내지 약 3.4Ω의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 수소 결합각이 직선에 가까울수록 더욱 강한 수소 결합이 형성되며, 따라서, 일부 경우에, 수소 결합각은 180도로부터 약 25도 이하 또는 약 10도 이하로 벗어날 수 있다.
본원에 사용된 용어 "비극성 상호작용"은 비극성 분자 또는 잔기들 또는 저극성 분자 또는 잔기들이 잔기들 사이에서 반 데르 발스(van der Waals) 상호작용을 하기에 충분하고(하거나) 물 분자와 같은 극성 용매 분자를 배제시키는데 충분한 근접도를 가짐을 지칭한다. 예를 들어, 스트라이어 등의 문헌["Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman & Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로 비극성 상호작용 잔기들의 원자들(수소 원자를 제외한다) 사이의 거리는 약 2.9Ω 내지 약 6Ω의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 비극성 상호작용 잔기들을 분리시키는 간격은 물 분자를 수용할 간격 미만이다. 본원에 사용된 바와 같이, 비극성 잔기 또는 저극성 잔기는 낮은 쌍극자 모멘트(전형적으로 H2O의 O-H 결합 및 NH3의 N-H 결합의 쌍극자 모멘트 미만의 쌍극자 모멘트)를 갖는 잔기들 및(또는) 전형적으로 수소 결합 또는 정전기 상호작용에 존재하지 않는 잔기들을 지칭한다. 저극성 잔기들의 예는 알킬, 알케닐 및 비치환 아릴 잔기들이다.
본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단된 기질 폴리펩티드의 절단 부위에 대해 1개의 C-말단 잔기에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기(예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 S와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기는 아미노산 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43의 팹티드 주쇄 또는 측쇄의 원자들을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 야오(Yao) 등의 문헌[Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단된 기질 폴리펩티드의 절단 부위에 대해 2개의 N-말단 잔기에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기(예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 V와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기는 아미노산 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81의 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자들을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 야오 등의 문헌[Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 제2 잔기에 의해 "배치된" 제1 잔기는 제1 원자 또는 잔기가 공유결합된 제2 잔기의 성질들로 결정되는 제1 잔기의 공간적 방위를 지칭한다. 예를 들어, 페닐 탄소는 페닐 탄소에 결합된 산소 원자를 산소 원자가 NS3 활성 부위내 하이드록실 잔기와 수소 결합하는 공간 위치로 위치시킬 수 있다.
실시태양들을 더욱 자세히 기술하기 전에, 본 발명은 기술된 특정 실시태양으로 제한되는 것이 아니며, 따라서 물론 다양할 수 있음을 이해하여야 한다. 또 한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시태양을 기술하기 위한 목적이지 이로 제한하고자 함이 아님도 이해하여야 한다.
일정 범위의 수치가 제공되는 경우, 문맥상 명확히 지시되지 않는 한, 상기 범위의 상한치와 하한치 사이에서 하한치 단위의 1/10 까지의 각 개재 수치들 및 상기 범위내의 임의의 다른 언급된 수치 및 개재 수치가 실시태양 내에 포함됨을 이해하여야 한다. 더 좁은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이들 더 좁은 범위의 상한치 및 하한치도 또한 실시태양내에 포함되며 상기 범위에서 임의의 특이적으로 배제된 한계치가 있을 수 있다. 상기 범위가 1개 또는 2개의 한계치를 포함하는 경우, 이들 포함된 한계치 2개를 베제하는 범위도 또한 상기 실시태양에 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 실시태양이 속하는 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질도 실시태양의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 여기에 개시된다. 본원에서 언급된 모든 공개문헌들은 이들이 인용된 것과 관련된 방법들 및(또는) 물질들을 개시하고 기재하기 위해 본원에 참고로 인용된다.
본원 및 하기 첨부된 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수형 "a", "및" 및 "the"는 달리 명백히 지시되지 않는 한 복수 대상물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 예를 들어, "방법"이란 표현에는 다수의 이러한 방법이 포함되며, "투여"란 표현에는 1회 이상의 투여 및 당업자에게 공지된 그의 균등물 등에 관한 표현이 포함된다.
본원에서 논의된 공개문헌들은 본원의 출원일 이전에 공개된 것들만 제공된다. 본원에서는 어떠한 것도 본 발명이 선행 발명에 의해 이러한 공개문헌을 예상할 자격이 없다는 입장으로는 해석되지 않는다. 나아가, 제공된 공개일은 독립적으로 실제 공개일과는 다를 수 있어 확인될 필요가 있을 수 있다.
실시태양은 화학식 I 내지 XIX의 화합물, 및 화학식 I 내지 XIX의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제형을 제공한다. 본 발명의 화합물은 플라비바이러스 감염증, 예를 들어 HCV 감염증 및 이하에 후술하는 다른 질병들을 치료하는데 유용하다.
조성물
다양한 조성물 실시태양이 이하에 개시된다. 논의의 편의를 위해, 이들 실시태양의 기재를 섹션 A, B, C, D 및 E로 나누었다. 특정 섹션내에서 정의될 수 있는 다양한 용어들은 그 섹션내에서 적용되며, 본원의 다른 부분에서 그러한 특정 섹션이 언급되는 곳마다 적용되는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 섹션내 특정 수 또는 표지에 대한 임의의 언급도, 달리 지시하지 않는 한, 관련이 없는 섹션에서 사용된 바와 가능하게도 유사하거나 동일한 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서보다는, 해당 색션내에서 사용되는 상응하는 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서 이해되어야 한다.
색션 A
섹션 A 실시태양은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure 112006079308603-PCT00017
상기 식에서,
Q는
Figure 112006079308603-PCT00018
로부터 선택된 코어 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R1-R2이고, 이때
R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, NR1aR1b, 또는 (CO)OH이거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하 이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
NR1aR1b는
Figure 112006079308603-PCT00019
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
p = 0 또는 1이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 코어 고리가
Figure 112006079308603-PCT00020
인 화학식 I의 화합물(이때, p는 상기 정의된 바와 같다)을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 코어 고리가
Figure 112006079308603-PCT00021
인 화학식 I의 화합물(이때, p는 상기 정의된 바와 같다)을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 코어 고리가
Figure 112006079308603-PCT00022
인 화학식 I의 화합물(이때, p는 상기 정의된 바와 같다)을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ia의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00023
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ib의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00024
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ic의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00025
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Id의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00026
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ie의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00027
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 If의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00028
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ig의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00029
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ih의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00030
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ii의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00031
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Ij의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00032
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 하기 화학식 Iz의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00033
상기 식에서, Q, V, W, Y, R4 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 및 NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 C13-C14 이중결합이 시스인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 A 실시태양은 C13-C14 이중결합이 트랜스인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 제PCT/US04/33970호에 기재된 화합물들을 포함하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 하 기 섹션 B의 화학식 II, III 및 IV의 화합물들을 포함하지 않는다.
섹션 B
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 II, III 및 IV의 화합물들을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112006079308603-PCT00034
<화학식 III>
Figure 112006079308603-PCT00035
<화학식 IV>
Figure 112006079308603-PCT00036
상기 식들에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7, 또는 OCHnR9(이때, R9는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다)이고,
R1 및 R2의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
R1 및 R2의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
m = 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R10 및 R11의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R10 및 R11은 O로 결합되고;
p = 0 또는 1이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이며;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
n = 1 내지 4이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 또는 CR15이며, 이때
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112006079308603-PCT00037
상기 식에서,
R1은 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시이고;
R2는 H, OCHnNR6R7, OCHnR16, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시이고,
R2의 정의중 상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이거나, 또는 R2의 정의중 상기 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
n = 1 내지 3이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C(O)NR6R7 또는 C(O)OR8이고, R5의 정의중 상기 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있으며;
R10, R11, R12 및 R13은 H이고;
p = 0 또는 1이고;
V = O이고;
W는 O, NH 및 CH2로부터 선택된다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 p가 0일 수 있는 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다. 바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 p가 1일 수 있는 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R1 및 R2 중 하나 또는 둘다가 H인 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시태양에서, p는 0이다. 다른 실시태양에서, p는 1이다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R1 및 R2 둘다 H가 아닌 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다. 일부 실시태양에서, p는 0이다. 다른 실시태양에서, p는 1이다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R2가 OCHnNR6R7 또는 OCHnR16인 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두가 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R9가 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴인 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R9가 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리인 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 R9가 5개 이하의 플루오로로 치 환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH인 화학식 II, III 및 IV의 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 B 실시태양은 화학식 II, III 또는 IV중 점선이 단일결합을 나타내는 것인 화합물을 제공한다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112006079308603-PCT00038
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, OCHnNR6R7, 또는 OCHnR16(이때, R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다)이고,
R1 및 R2의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
R1 및 R2의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
m = 0, 1 또는 2이고;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는
R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
R10 및 R11의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R10 및 R11은 O로 결합되고;
p = 0 또는 1이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이며;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
n = 0 내지 4이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 또는 CR15이며, 이때
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00039
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00040
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIb의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00041
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C5-6 사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIIb의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00042
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C5-6 사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-5 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C4-5 사이클로알킬이고;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIc의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00043
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIIc의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00044
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IIId의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00045
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C1-4 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 B 실시태양은 하기 화학식 IVa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00046
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R4는 H이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
Z는 융합되거나 매달린(appended) 아릴 헤테로아릴 고리 시스템이다.
섹션 C
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XIa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00047
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
NR1aR1b는
Figure 112006079308603-PCT00048
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
W는 O 또는 NH이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
R2는 구조식
Figure 112006079308603-PCT00049
를 갖는 이환상 2급 아민이고, 이때
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8(m = 0, 1 또는 2) 또는 NHS(O)2R8이고,
R21 및 R22의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
R21 및 R22의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이 클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
R10 및 R11은 O로 결합되며;
p = 0 또는 1이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5 개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며;
R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하 이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
n = 0 내지 4이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하거나; 또는
W = NH이고 V = O인 경우, R2는 R2aR2b이고, 이때
R2a는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시 아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2b는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
상기 R2c 및 R2d는 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8 또는 S(O)2R8이고;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XII의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00050
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
Figure 112006079308603-PCT00051
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아 노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고,
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 할로 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XIII의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00052
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
Figure 112006079308603-PCT00053
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고,
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XIV의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00054
상기 식에서,
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
Figure 112006079308603-PCT00055
로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
R2a는 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R2a는 불포화 5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 또는 헤테로환 또는 임의의 다른 환인 또다른 환에 융합된 상기 정의된 헤테로아릴이고, 이때
상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록 시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
상기 R2c 및 R2d는 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고,
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XV의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00056
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬, C5-6 사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-5 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C4-5 사이클로알킬이고;
W는 O 및 NH로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XVI의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00057
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 C 실시태양은 하기 화학식 XVII의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00058
상기 식에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 D
섹션 D 실시태양은 하기 화학식 XVIII의 화합물을 제공한다.
<화학식 XVIII>
Figure 112006079308603-PCT00059
상기 식에서,
R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R3은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R4는 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7 또는 S(O)2R7이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알 킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
상기 R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R7은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R7은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
R8은 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
섹션 E
섹션 E 실시태양은 하기 화학식 XIX의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00060
상기 식에서,
Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기에 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자에 수소 결합하도록 구조화된 기이고;
P1'는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;
L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;
P2는 비치환 아릴, 치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로환상 및 치환 헤테로환상으로 이루어진 군으로부터 선택되고, P2는 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하며;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
R5는 C(O)NR6R7 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이다.
본원에 사용된 용어 "수소 결합"은 전기음성 원자(예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)와, 또다른 전기음성 원자(예를 들어, 산소, 질소, 황 또는 할로겐)에 공유결합된 수소 원자 사이의 인력을 지칭한다. 예를 들어, 스트라이어(Stryer) 등의 문헌["Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman & Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로, 수소 결합은 수소 원자와 다른 원자의 2개의 비공유 원자들 사이에서 일어난다. 수소 원자와, 수소에 공유결합하지 않은 전기음성 원자 사이의 수소 결합은, 수소 원자가 상기 비공유결합된 전기음성 원자로부터 약 2.5Ω 내지 약 3.8Ω의 거리에 있고 3개의 원자들(수소에 공유결합된 전기음성 원자, 수소 및 전기음성 원자에 공유결합하지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각이 180도로부터 약 45도 이하 만큼 벗어난 경우 존재할 수 있다. 수소 원자와 비공유결합된 전기음성 원자 사이의 거리는 본원에서 "수소 결합 길이"로 지칭될 수 있으며, 3개의 원자들(수소에 공유결합된 전기음성 원자, 수소 및 전기음성 원자에 공유결합하지 않은 전기음성 원자)에 의해 형성된 각은 본원에서 "수소 결합각"으로 지칭될 수 있다. 일부 경우에, 수소 결합 길이가 더 짧을수록 더 강한 수소 결합 이 형성되며; 따라서, 일부 경우에, 수소 결합 길이는 약 2.7Ω 내지 약 3.6Ω, 또는 약 2.9Ω 내지 약 3.4Ω의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 수소 결합각이 직선에 가까울수록 더욱 강한 수소 결합이 형성되며, 따라서, 일부 경우에, 수소 결합각은 180도로부터 약 25도 이하 또는 약 10도 이하로 벗어날 수 있다.
본원에 사용된 용어 비극성 상호작용은 비극성 분자 또는 잔기들 또는 저극성 분자 또는 잔기들이 잔기들 사이에서 반 데르 발스 상호작용을 하기에 충분하고(하거나) 물 분자와 같은 극성 용매 분자를 배제시키는데 충분한 근접도를 가짐을 지칭한다. 예를 들어, 스트라이어 등의 문헌["Biochemistry", Fith Edition 2002, Freeman & Co. N.Y.]을 참조한다. 전형적으로 비극성 상호작용 잔기들의 원자들(수소 원자를 제외한다) 사이의 거리는 약 2.9Ω 내지 약 6Ω의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 비극성 상호작용 잔기들을 분리시키는 간격은 물 분자를 수용할 간격 미만이다. 본원에 사용된 바와 같이, 비극성 잔기 또는 저극성 잔기는 낮은 쌍극자 모멘트(전형적으로 H2O의 O-H 결합 및 NH3의 N-H 결합의 쌍극자 모멘트 미만의 쌍극자 모멘트)를 갖는 잔기들 및(또는) 전형적으로 수소 결합 또는 정전기 상호작용에 존재하지 않는 잔기들을 지칭한다. 저극성 잔기들의 예는 알킬, 알케닐 및 비치환 아릴 잔기들이다.
본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S1' 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단된 기질 폴리펩티드의 절단 부위에 대해 1개의 C-말단 잔기에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기(예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 S와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기는 아미노산 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43의 팹티드 주쇄 또는 측쇄의 원자들을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 야오(Yao) 등의 문헌[Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기는 NS3 프로테아제에 의해 절단된 기질 폴리펩티드의 절단 부위에 대해 2개의 N-말단 잔기에 배치된 아미노산과 상호작용하는 NS3 프로테아제의 잔기(예를 들어, 폴리펩티드 기질 DLEVVT-STWVLV에서 아미노산 V와 상호작용하는 NS3 프로테아제 잔기)를 지칭한다. 예시적인 잔기는 아미노산 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81의 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자들을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 야오 등의 문헌[Structure 1999, 7, 1353]을 참조한다.
본원에 사용된 바와 같이, 제2 잔기에 의해 "배치된" 제1 잔기는 제1 원자 또는 잔기가 공유결합된 제2 잔기의 성질들로 결정되는 제1 잔기의 공간적 방위를 지칭한다. 예를 들어, 페닐 탄소는 페닐 탄소에 결합된 산소 원자를 산소 원자가 NS3 활성 부위내 하이드록실 잔기와 수소 결합하도록 하는 공간 위치에 위치할 수 있다.
또한, NS3 프로테아제의 특정 영역, 특정 아미노산 잔기 또는 특정 원자와 상호작용하도록 구조화된 잔기들을 함유하는 화합물들도 본원에 제공된다. 본원에 제공된 일부 화합물들은 NS3 프로테아제와 특정 영역, 아미노산 잔기 또는 원자에서 수소 결합을 형성하도록 구조화된 하나 이상의 잔기들을 함유한다. 본원에 제 공된 일부 화합물은 NS3 프로테아제와 특정 영역, 아미노산 잔기 또는 원자와 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 하나 이상의 잔기들을 함유한다. 예를 들어, 화학식 XIX의 화합물은 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 원자 또는 측쇄 잔기와 수소 결합을 형성하는 하나 이상의 잔기들을 함유할 수 있다. 또다른 예에서, 화학식 XIX의 화합물은 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 비극성 상호작용을 형성하는 하나 이상의 잔기들을 함유할 수 있다. 화학식 XIX의 화합물에서, 13번과 14번 탄소 사이의 점선은 단일결합 또는 이중결합일 수 있다.
화학식 XIX의 화합물에 제공된 바와 같이, Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기 및 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 원자 또는 측쇄 잔기와 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다. 일부 예에서, Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기와 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자 둘다와 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다.
화학식 XIX의 화합물의 P1' 기는 NS3 프로테아제 S1' 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들어, P1' 기는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로부터 선택된 하나 이상의 아미노산과 비극성 상 호작용을 형성할 수 있다.
화학식 XIX의 화합물의 P2 기는 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들어, P2 기는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 아미노산과 비극성 상호작용을 형성할 수 있다. P2 기는 또한 NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 수소 결합을 형성하도록 구조화될 수 있다. 예를 들어, P2 기는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있다. 일부 예에서, P2는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 아미노산과 같은, NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 잔기들 또는 원자들과 비극성 상호작용 및 수소 결합을 형성할 수 있다. 이러한 수소 결합 및 비극성 상호작용은 NS2 프로테아제 S2 포켓에서 동일한 아미노산 잔기 또는 상이한 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다. 일부 실시태양에서, P2는 비치환 아릴, 치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로환상 및 치환 헤테로환상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시태양에서, P2 기의 위치는 연결자 L에 의해 결정된다. 예를 들어, P2는 연결자 L에 의해 배치되어, NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 비극성 상호작용을 형성할 수 있다. 예를 들어, P2 기는 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 아미노산과 비극성 상호작용을 형성할 수 있다. 또다른 예에서, P2는 연결자 L에 의해 배치되어, NS3 프로테아제 S2 포켓을 형성하는 아미노산 잔기를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 수소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, P2는 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 아미노산과 수소 결합을 형성할 수 있다. 일부 예에서, P2는 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 아미노산과 같은, NS3 프로테아제의 기질 결합 포켓에 위치한 펩티드 주쇄 또는 측쇄의 원자 또는 원자들과 비극성 상호작용 또는 수소 결합을 둘다 형성하도록 배치될 수 있다. 이러한 수소 결합 및 비극성 상호작용은 NS3 프로테아제 S2 포켓에서 동일한 아미노산 잔기 또는 상이한 아미노산 잔기에서 일어날 수 있다.
화학식 XIX의 화합물에서 제공된 바와 같이, L은 화학식 XIX의 화합물의 헤테로환상 주쇄에 P2를 연결시키는 연결기일 수 있다. 연결자 L은 NS3 프로테아제 기질 결합 포켓에서 P2를 배치시키기에 적합한 임의의 다양한 원자들 및 잔기들을 함유할 수 있다. 한 실시태양에서, L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자를 함유할 수 있다. 또다른 실시태양에서, L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 2 내지 5개의 원자를 함유할 수 있다. 예를 들어, L은 일반식 -W-C(=V)-의 기이고, 이때 V 및 W는 각각 개별적으로 O, S 및 NH로부터 선택된다. L에 특이적인 기의 예에는 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드가 포함되지만, 이들로 한정되지 않는다.
화학식 XIX의 화합물은 또한 R5 기를 함유할 수 있으며, 이때 R5 기는 카르복실 잔기를 함유할 수 있다. R5 의 예시적인 카르복실 잔기는 C(O)NR6R7 및 C(O)OR8을 포함하고, 이때 R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이며, 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는 R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며; R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는 R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는 R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는 R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이다.
일부 실시태양에서, 화학식 XIX의 화합물의 몇몇 결합은 특정한 키랄성(chirality)을 가질 수 있다.
섹션 E 실시태양은 C13-C14 이중결합이 시스인 화합물을 제공한다. 섹션 E 실시태양은 C13-C14 이중결합이 트랜스인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIX 중 L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIX 중 L이 일반식 -W-C(=V)- 기를 포함하고, 이때 V 및 W가 각각 개별적으로 O, S 및 NH로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIX 중 L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIX 중 P2가 추가로 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 하기 화학식 XIXa의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00061
상기 식에서, P1', P2, L, Z 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXa 중 L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXa 중 L이 일반식 -W-C(=V)- 기를 포함하고, 이때 V 및 W가 각각 개별적으로 O, S 및 NH로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXa 중 L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXa 중 P2가 추가로 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXa 중 P2가
Figure 112006079308603-PCT00062
인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 하기 화학식 XIXb의 화합물을 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00063
상기 식에서, P1', P2, L, Z 및 R5는 각각 상기 정의한 바와 같다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 L이 일반식 -W-C(=V)- 기를 포함하고, 이때 V 및 W가 각각 개별적으로 O, S 및 NH로부터 선택되는 것인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 P2가 추가로 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 것인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 C13-C14 이중결합이 시스인 화합물을 제공한다.
바람직한 실시태양에서, 섹션 E 실시태양은 화학식 XIXb 중 C13-C14 이중결합이 트랜스인 화합물을 제공한다.
화학식 XIX의 화합물은 화학식 I 내지 XVII의 화합물과 동일한 일반적인 방식으로 제조할 수 있다.
특정 실시태양에서, 화학식 XIX의 화합물은 제PCT/US04/33970호에 개시된 화합물들을 포함하지 않는다. 예를 들어, 특정 실시태양에서, 화학식 I의 화합물은 상기 섹션 B에서의 화학식 II, III 및 IV의 화합물들을 포함하지 않는다.
제약 조성물
실시태양은 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 그의 염, 에스테르 또는 다른 유도체를 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 추가로 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약학상 허용되는 부형제를 포함한다. 광범위한 종류의 제약학상 허용되는 부형제가 공지되어 있으므로 본원에서는 자세히 논의할 필요가 없다. 제약학상 허용되는 부형제는, 예를 들어 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington : The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 비롯한 다양한 공개문헌들에 상세히 기재되어 있다.
제약학상 허용되는 부형제, 예를 들어 비히클(vehicle), 아쥬반트(adjuvant), 담체 또는 희석제는 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다. 게다가, 제약학상 허용되는 보조 물질들, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장도 조절제, 안정화제, 습윤제 등도 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다. 적합한 제약 조성물 실시태양 및 이들의 제조 방법의 예는 이하에서 자세히 기재한다.
플라비바이러스의 효소 활성 저해
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 플라비바이러스의 효소 활성을 저해한다. 본 발명의 화합물이 플라비바이러스를 저해하는지 여부는 임의의 공지된 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 플라비바이러스 감염증은 C형 간염 바이러스, 웨스트 닐(West Nile) 바이러스, GB 바이러스, 일본 뇌염, 뎅기 바이러스 및 황열병 바이러스를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 플라비바이러스과에 의해 유도된 것들을 포함한다. 많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) 프로테아제 NS3의 효소 활성을 저해한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3을 저해하는지 여부는 임의의 공지된 방법을 사용하여 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 방법은 HCV 다기능단백질 또는 NS3 인식 부위를 포함하는 다른 폴리펩티드가 약제의 존재하에 NS3에 의해 절단되는지 여부를 결정하는 것을 포함한다. 많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 화합물의 부재하에서의 NS3의 효소 활성에 비해, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 그 이상으로 NS3 효소 활성을 저해한다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 약 50 μM 미만의 IC50으로 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 저해한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 그 이하의 IC50으로 HCV NS3 프로테아제를 저해한다.
많은 실시태양에서, 본 발명의 화합물은 HIV 바이러스 복제를 저해한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 화합물의 부재하에서의 HCV 바이러스 복제에 비해, 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상 또는 그 이상으로 HCV 바이러스 복제를 저해한다. 본 발명의 화합물이 HCV 바이러스 복제를 저해하는지 여부는 시험관내 바이러스 복제 분석법을 비롯하여 당업계에 공지되어 있는 방법을 사용함으로써 결정될 수 있다.
플라비바이러스 감염증의 치료
본원에 개시된 방법 및 조성물은 일반적으로 플라비바이러스 감염증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 방법이 플라비바이러스 감염증을 치료하는데 효과적인지 여부는 바이러스 부하(virus load)의 감소, 경시적인 혈청전환율의 감소(환자 혈청에서 검 출할 수 없는 바이러스), 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응의 속도 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 치사율의 감소, 또는 질환 반응의 다른 지시자에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 감소시키거나 치료법에 대해 지속적 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법이 플라비바이러스 감염증을 치료하는데 효과적인지 여부는 바이러스 부하를 측정하거나, 또는 간 섬유증, 혈청 트랜스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사성 염증 활성을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 플라비바이러스 감염증과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증의 지시자는 이하에서 자세히 논의된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물을 임의로 유효량의 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 비검출 수준, 예를 들어 혈청 1 ㎖ 당 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 복제수로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 혈청 1 ㎖ 당 100 게놈 복제수 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추 가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 1.5-로그(log), 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그 또는 5-로그의 바이러스 역가 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
많은 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 지속적 바이러스 반응이 달성되기에 효과적인 양, 예를 들어 치료법을 중단한 후 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 환자의 혈청에서 어떠한 검출가능한 HCV RNA도 발견되지 않는(예를 들어, 1 ㎖의 혈청 당 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만의 게놈 복제수인) 양이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법이 플라비바이러스 감염증을 치료하는데 효과적인지 여부는 플라비바이러스 감염증과 관련된 파라미터, 예를 들어 간 섬유증을 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증 정도를 측정하는 방법은 이하에서 자세히 논의된다. 일부 실시태양에서, 간 섬유증의 혈청 마커(marker) 수준은 간 섬유증의 정도를 지시한다.
비제한적인 일례로서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 혈청 수준은 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 일반적으로 약 45 국제 유니트(IU) 미만의 ALT 수준이 정상인 것으로 고려된다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 치료받지 않은 개체 또는 위약-치료된 개체의 마커 수준에 비해 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 면역학-기재 방법들, 예를 들어 효소-결합 면역분석법(ELISA), 방사선면역분석법 등을 포함한다.
많은 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 유효량은 상승작용적 양이다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용적 조합" 또는 "상승작용적 양"은 HCV 감염증의 치료적 또는 예방적 처치에 있어서 (i) 단일 치료법과 동일 투여량으로 투여시 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 치료적 또는 예방적 이점 및 (ii) 단일 치료법과 동일 투여량으로 투여시 추가의 항바이러스제의 치료적 또는 예방적 이점의 단지 부가적인 조합으로부터 기대되거나 예상될 수 있는 치료 결과상의 증분적 향상보다 더욱 효과적인 합쳐진 투여량이다.
일부 실시태양에서, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환의 병용 치료법에 사용할 때는 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및(또는) 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환의 단일 치료법에 사용할 때는 비효과적이다. 따라서, 이러한 실시태양은 (1) 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 선택된 양 의 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 치료적 이점을 증가시키지만, 선택량의 추가의 항바이러스제가 질환의 단일 치료법에 사용될 때는 치료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법; (2) 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물이 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 선택된 양의 추가의 항바이러스제의 치료적 이점을 증가시키지만, 선택량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물이 질환의 단일 치료법에 사용될 때는 치료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법; 및 (3) 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 치료적 이점을 제공하지만, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제 각각은 질환의 단일 치료법에 사용될 때 치료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용적 유효량" 및 그의 문법적 균등물은 상기 (1) 내지 (3) 중 임의의 것에 포함되는 임의의 치료법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
간염 바이러스 감염증의 치료
본원에 개시된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염증 치료에 유용하다.
본 발명의 방법이 HCV 감염증 치료에 유용한지 여부는 바이러스 부하의 감소, 경시적인 혈청전환율의 감소(환자 혈청에서 바이러스 비검출), 치료법에 대한 지속적 바이러스 반응의 속도 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 치사율의 감소, 또는 질환 반응의 다른 지시자에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항 바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 감소시키거나 치료법에 대해 지속적 바이러스 반응을 달성하기에 효과적인 양이다.
본 발명의 방법이 HCV 감염증을 치료하는데 효과적인지 여부는 바이러스 부하를 측정하거나, 또는 간 섬유증, 혈청 트랜스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사성 염증 활성을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 HCV 감염증과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증의 지시자는 이하에서 자세히 논의된다.
상기 방법은 유효량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물을 임의로 유효량의 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 역가를 비검출 수준, 예를 들어 혈청 1 ㎖ 당 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500 게놈 복제수로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 부하를 혈청 1 ㎖ 당 100 게놈 복제수 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청에서 1.5-로그, 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그 또는 5-로그의 바이러스 역가 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
많은 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추 가의 항바이러스제의 유효량은 지속적 바이러스 반응이 달성되기에 효과적인 양, 예를 들어 치료법을 중단한 후 약 1개월 이상, 약 2개월 이상, 약 3개월 이상, 약 4개월 이상, 약 5개월 이상 또는 약 6개월 이상의 기간 동안 환자의 혈청에서 어떠한 검출가능한 HCV RNA도 발견되지 않는(예를 들어, 1 ㎖의 혈청 당 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만의 게놈 복제수인) 양이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법이 HCV 감염증을 치료하는데 효과적인지 여부는 HCV 감염증과 관련된 파라미터, 예를 들어 간 섬유증을 측정함으로써 결정될 수 있다. 간 섬유증 정도를 측정하는 방법은 이하에서 자세히 논의된다. 일부 실시태양에서, 간 섬유증의 혈청 마커 수준은 간 섬유증의 정도를 지시한다.
비제한적인 일례로서, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 혈청 수준은 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 일반적으로 약 45 국제 유니트 미만의 ALT 수준이 정상인 것으로 고려된다. 일부 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 ALT 수준을 약 45 IU/㎖ 혈청 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 치료받지 않은 개체 또는 위약-치료된 개체의 마커 수준에 비해 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 면역학-기재 방법들, 예를 들어 효소-결합 면역측정법(ELISA), 방사선면역분석법 등을 포함한다.
많은 실시태양에서, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 유효량은 상승작용적 양이다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용적 조합" 또는 "상승작용적 양"은 HCV 감염증의 치료적 또는 예방적 처치에 있어서 (i) 단일 치료법과 동일 투여량으로 투여시 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 치료적 또는 예방적 이점 및 (ii) 단일 치료법과 동일 투여량으로 투여시 추가의 항바이러스제의 치료적 또는 예방적 이점의 단지 부가적인 조합으로부터 기대되거나 예상될 수 있는 치료 결과상의 증분적 향상보다 더욱 효과적인 합쳐진 투여량이다.
일부 실시태양에서, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환의 병용 치료법에 사용할 때는 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및(또는) 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환의 단일 치료법에 사용할 때는 비효과적이다. 따라서, 이러한 실시태양은 (1) 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 치료적 이점을 증가시키지만, 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환의 단일 치료법에 사용될 때는 치료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법; (2) 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물이 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 선택된 양의 추가의 항바이러스제의 치료적 이점을 증가시키지만, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물이 질환의 단일 치료법에 사용될 때는 치 료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법; 및 (3) 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환의 병용 치료법에 사용될 때는 치료적 이점을 제공하지만, 선택된 양의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제 각각은 질환의 단일 치료법에 사용될 때 치료적 이점을 전혀 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용적 유효량" 및 그의 문법적 균등물은 상기 (1) 내지 (3) 중 임의의 것에 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
섬유증의 치료
실시태양은 일반적으로 치료량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증(HCV 감염증으로부터 유래하거나 또는 이와 관련된 간 섬유증의 형태를 포함한다) 치료 방법을 제공한다. 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 존재 및 부재하의 유효량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물, 및 투여 치료법은 이하에서 논의된다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제로의 치료가 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지 여부는 간 섬유증 및 간 기능을 측정하기 위한 다수의 잘 알려진 기법들 중 임의의 것에 의해 결정된다. 간 섬유증의 감소는 간 생검 시료를 분석함으로써 결정된다. 간 생검의 분석은 2가지 주요 요소들: 중증도 및 진행성 질환 활성의 측정치로서 "등급"으로 평가되는 괴사성 염증, 및 장기 질환 진행을 나타내는 "기"로 평가되는 섬유증 및 실질 또는 혈관 리모델링의 병소를 평가함을 포함한다. 예를 들어, 브런트(Brunt)의 문 헌[Hepatol. 31: 241-246 (2000)]; 및 메타비르(METAVIR)의 문헌[Hepatology 20: 15-20 (1994)]을 참조한다. 간 생검의 분석에 기초하여, 점수를 할당한다. 섬유증의 정도 및 중등도를 정량적으로 평가하는 다수의 표준화된 점수 시스템이 존재한다. 이들은 메타비르, 노델(Knodell), 슈어(Scheuer), 루드비크(Ludwig) 및 이샤크(Ishak) 점수 시스템을 포함한다.
메타비르 점수 시스템은 섬유증(문맥 섬유증, 중심소엽 섬유증 및 간경화증); 괴사(조각 및 소엽 괴사, 호산성 후퇴증(acidophilic retraction) 및 풍선 변성(ballooning degeneration)); 염증(문맥관 염증, 문맥성 림프 응집 및 문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 노델 지수(문맥주위 괴사, 소엽 괴사, 문맥 염증, 섬유증 및 전체 질환 활성의 점수들)를 포함하는 간 생검의 다양한 특징부들의 분석에 기초한다. 메타비르 시스템에서 각 기의 정의는 다음과 같다; 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 문맥관이 별 모양으로 팽창되었지만 중격 형성은 없음; 점수: 2, 문맥관이 팽창되고 드물게 중격 형성이 있음; 점수: 3, 수많은 중격이 있지만 간경화는 없음; 및 점수 4: 간경화.
간염 활성 지수라고도 지칭되는 노델의 점수 시스템은 4가지 카테고리의 조직학상 특징에 대한 점수에 기초하여 시험편을 분류한다: I. 문맥주위 및(또는) 가교상(bridging) 괴사; II. 소엽내 변성 및 국소 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 노델의 다단계 시스템에서, 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 약한 섬유증(섬유성 문맥 팽창); 점수: 2, 중간 섬유증; 점수: 3, 심한 섬유증(가교성 섬유증); 및 점수: 4, 간경화증. 점수가 높을수록, 간 조직의 손상이 더 심하다. 노델의 문헌[Hepatol. 1:431 (1981)] 참조.
슈어 점수 시스템에서 점수는 다음과 같다: 점수: 0, 섬유증 없음; 점수: 1, 팽창된 섬유성 문맥관; 점수: 2, 문맥주위 또는 문맥-문맥 격벽, 그러나 구조는 그대로 유지됨; 점수: 3, 구조적 뒤틀림이 있는 섬유증, 그러나 명확한 간경화증은 없음; 점수: 4, 가능성 있거나 명확한 간경화증. 슈어의 문헌[J. Hepatol. 13: 372 (1991)] 참조.
이샤크 점수 시스템은 이샤크의 문헌[J. Hepatol. 22: 696-699 (1995)]에 기재되어 있다. 0기, 섬유증 없음; 1기, 짧은 섬유성 중격의 존재 또는 부재하의 일부 문맥 영역의 섬유성 팽창; 2기, 짧은 섬유성 중격의 존재 또는 부재하의 대부분의 문맥 영역의 섬유성 팽창; 3기, 드문드문 문맥 (P-P) 가교가 있는 대부분의 문맥 영역의 섬유성 팽창; 4기, 뚜렷한 가교(P-P) 및 문맥-중심(P-C)이 있는 문맥 영역의 섬유성 팽창; 5기, 드문드문 결절이 있는 뚜렷한 가교(P-P 및(또는) P-C)(불완전한 간경화증); 6기, 가능성 있거나 명확한 간경화증.
항-섬유화 치료법의 이점은 또한 혈청중 빌리루빈 수치, 혈청중 알부민 수치, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 중증도, 및 뇌병증의 존재 및 중증도를 포함하는 챠일드(Child)-퍼그(Pugh) 점수 시스템을 사용하여 측정하고 평가할 수 있다. 이들 파라미터의 비정상 소견의 존재 및 비정상 정도의 중등도에 기초하여, 환자는 점점 심각한 임상 질환을 나타내는 3가지 카테고리들 중 1곳에 위치될 수 있다.
일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 치료전후의 간 생검상에 나타난 섬유증 기에서의 한 단위 이상의 변화에 영향을 미치는 양이다. 특정 실시태양에서, 치료적 유효량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제는 메타비르, 노델, 슈어, 루드비크 또는 이샤크 점수 시스템에서 한 단위 이상 만큼 간 섬유증을 감소시킨다.
부차적으로 또는 간접적으로, 간 기능 지수를 또한 사용하여 화학식 I 내지 XIX의 화합물로의 치료 효과를 평가할 수 있다. 또한 본 발명의 치료 방법의 효과를 나타내는 지수로서, 콜라겐의 특정한 염색 및(또는) 간 섬유증의 혈청 마커에 기초하여 간 섬유증을 정량적인 형태계측적 컴퓨터 반-자동화 시스템으로 측정할 수 있다. 부차적인 간 기능 지수는 혈청중 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 계수, 문맥압, 알부민 수준, 및 챠일드-퍼그 점수의 평가를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 치료받지 않은 개체 또는 위약-처리된 개체에서의 간 기능 지수에 비해, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 간 기능 지수를 증가시키기에 효과적인 양이다. 당업자는 표준 분석 방법을 사용하여 이러한 간 기능 지수를 용이하게 측정할 수 있으며, 이러한 방법의 대부분은 상업적으로 이용가능하며 임상 설정에서 통상적으로 사용된다.
간 섬유증의 혈청 마커는 또한 본 발명의 치료 방법의 효과를 나타내는 지수 로서 측정할 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커는 하이알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, IV형 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드 및 라미닌을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 간 섬유증의 추가적인 생화학 마커는 α-2-매크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로불린, 아포지방단백질 A 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 치료받지 않은 개체 또는 위약-처리된 개체에서 마커의 수준에 비해, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 감소시키기에 효과적인 양이다. 당업자는 표준 분석 방법을 사용하여 이러한 간 섬유증의 혈청 마커를 용이하게 측정할 수 있으며, 이러한 방법의 대부분은 상업적으로 이용가능하며 임상 설정에서 통상적으로 사용된다. 혈청 마커를 측정하는 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 면역학-기재 방법, 예를 들어 효소-결합 면역분석법(ELISA), 방사선면역분석법 등을 포함한다.
간 저장소 기능의 정량적 시험을 또한 사용하여 인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)으로의 치료 효과를 평가할 수 있다. 이들은 인도시아닌 그린 제거율(ICG), 갈락토스 제거능(GEC), 아미노피린 호흡 시험(ABT), 안티피린 제거율, 모노에틸글리신-크실리디드(MEG-X) 제거율 및 카페인 제거율을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "간경화증과 관련된 합병증"이란 보상기능 상실된(decompensated) 간 질환의 후유증인, 즉 간 섬유증 발달에 이어서 및 그 결과로 나타나는 질병을 지칭하며, 복수 발생, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능저하, 뇌병증, 간세포암종, 간 이식이 필요한 간 부전 및 간-관련 사망을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 치료받지 않은 개체 또는 위약-처리된 개체에 비해, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 간경화증과 관련된 질병의 발병율(예를 들어, 개체에서 상기 질병이 발병할 가능성)을 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제가 간경화증과 관련된 질병의 발병율을 감소시키는데 효과적인지 여부는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증진시킨다. 따라서, 실시태양은 일반적으로 유효량의 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능은 혈청 단백질(예를 들어, 알부민, 응고 인자들, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예를 들어, 알라닌 트랜스아미나제 및 아스파테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)과 같은 단백질의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하지만 이들로 한정되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독 작용; 내장 및 문맥 혈류역학을 포함하지만 이들로 한정되지 않는 혈류역학 기능 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
간 기능이 증진되었는지 여부는 잘 알려진 간 기능 시험 방법을 사용함으로써 당업자에 의해 용이하게 확인될 수 있다. 따라서, 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라민 트랜스아미나제, 아스파테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등의 간 기능 마커들의 합성 여부는 표준 면역학적 및 효소적 분석법을 사용하여 혈청중 이들 마커의 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 문맥 쐐기압 및(또는) 저항도에 의해 측정될 수 있다. 대사 기능은 혈청중 암모니아 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다.
간에서 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상 범위인지 여부는 표준 면역학적 및 효소적 분석법을 사용하여 이러한 단백질의 수준을 측정함으로써 결정할 수 있다. 당업자는 이러한 혈청 단백질의 정상 범위를 알고 있다. 다음은 비제한적인 예이다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 수준은 혈청 1 ㎖ 당 약 45 IU이다. 아스파테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 1 ℓ 당 약 5 내지 약 40 유니트이다. 빌리루빈은 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 정상적인 빌리루빈 수준은 일반적으로 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청중 알부민 수준은 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55 g/L의 범위이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 분석법을 사용하여 측정된다. 정상적인 프로트롬빈 시간은 대조군보다 약 4초 미만으로 더 길다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 간 기능을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 증진시키는데 효과적인 양이다. 예를 들어, 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 간 기능을 나타내는 혈청 마커의 상승된 수준을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 감소시키거나, 또는 간 기능을 나타내는 혈청 마커의 상기 수준을 정상 범위내로 감소시키는데 효과적인 양이다. 화학식 I 내지 XIX의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료적 유효량은 또한 간 기능을 나타내는 혈청 마커의 감소된 수준을 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상으로 증가시키거나, 또는 간 기능을 나타내는 혈청 마커의 상기 수준을 정상 범위내로 증가시키는데 효과적인 양이다.
I형 인터페론 수용체 작용제
임의의 상기 방법들에서, 일부 실시태양에서는 I형 인터페론 수용체 작용제가 투여된다. I형 인터페론 수용체 작용제는 IFN-α; IFN-β; IFN-tau; IFN-ω; I형 인터페론 수용체에 특이적인 항체 작용제; 및 비-폴리펩티드 작용제를 포함하는 I형 인터페론 수용체의 임의의 다른 작용제를 포함한다.
인터페론-알파
임의의 공지된 IFN-α를 실시태양에 사용할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "인터페론-알파"는 바이러스 복제 및 세포내 증식을 저해하고 면역 반응을 조절하는 관련된 폴리펩티드들의 한 계열을 지칭한다. 용어 "IFN-α"는 천연 IFN-α; 합성 IFN-α; 유도체화 IFN-α(예를 들어, PEG화된 IFN-α, 글리코실화 IFN-α 등); 및 천연 또는 합성 IFN-α의 유사체; 천연 IFN-α에 대해 기술한 바와 같이 본질적으로 항바이러스 활성을 갖는 임의의 IFN-α를 포함한다.
적합한 알파 인터페론은 천연 IFN-α(천연 IFN-α2a 및 IFN-α2b를 포함하지만 이들로 한정되지않음); 재조합 인터페론 알파-2b, 예를 들어 미국 뉴저지주 케닐워쓰 소재의 쉐링 코포레이션(Schering Corporation)으로부터 구입가능한 인트론(Intron)-A 인터페론; 재조합 인터페론 알파-2a, 예를 들어 미국 뉴저지주 너틀리 소재의 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche)로부터 구입가능한 로페론(Roferon) 인터페론; 재조합 인터페론 알파-2C, 예를 들어 미국 코넥티컷주 릿지필드 소재의 뵈링거 인겔하임 파마슈티칼, 인코포레이티드(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical, Inc.)로부터 구입가능한 베로포(Berofor) 알파 2 인터페론; 인터페론 알파-n1, 천연 알파 인터페론들의 정제된 블렌드, 예를 들어 일본 스미토모(Sumitomo)로부터 구입가능한 스미페론(Sumiferon) 또는 영국 런던 소재의 글락소-웰컴 리미티드(Glaxo-Wellcome Ltd.)로부터 구입가능한 웰페론(Wellferon) 인터페론 알파-n1(INS); 및 인터페론 알파-n3, 인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences)에 의해 제조된 천연 알파 인터페론들의 혼합물로서, 이들은 상표명 알페론하에 미국 코넥티컷주 노르워크 소재의 퍼듀 프레데릭 캄파니(Purdue Frederick Co.)로부터 구입가능한 것을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
용어 "IFN-α"는 또한 콘센서스(consensus) IFN-α를 포함한다. 콘센서스 IFN-α(또한 "CIFN" 및 "IFN-con" 및 "콘센서스 인터페론"으로도 지칭함)는 미국 특허 제4,695,623호 및 제4,897,471호에 개시된 IFN-con1, IFN-con2 및 IFN-con3으로 지칭된 아미노산 서열; 및 천연 인터페론 알파의 콘센서스 서열을 결정하여 정의된 바와 같은 콘센서스 인터페론(예를 들어, 인퍼젠(Infergene, 등록상표), 미국 캘리포니아주 브리스배인 소재의 인터뮨, 인코포레이티드(InterMune, Inc.))을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. IFN-con1은 인퍼젠(등록상표) alfacon-1 제품에서 콘센서스 인터페론 제제이다. 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 인터페론 제품은 본원에서 그의 상표명(인퍼젠(등록상표)) 또는 그의 일반명(인터페론 alfacon-1)으로 지칭된다. IFN-con을 코딩하는 DNA 서열은 상기 특허 및 다른 표준 방법에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다. CIFN의 용도는 특히 관심 대상이다.
IFN-α 및 이종 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드도 실시태양에 사용하기에 적합하다. 적합한 IFN-α 융합 폴리펩티드는 알부페론(Albuferon)-알파TM(인간 알부민과 IFN-α의 융합 생성물; 인간 게놈 사이언시즈; 예를 들어 오스본(Osborn) 등의 문헌[J. Phannacol. Exp. Therap. 303: 540-548 (2002)]을 참조한다)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, IFN-α의 유전자-셔플드 형태가 본 발명의 실시태양에서 사용하기에 적합하다. 예를 들여, 마스시(Masci) 등의 문헌[Curr. Oncol. Rep. 5:108-113 (2003)]을 참조한다.
PEG화된 인터페론-알파
용어 "IFN-α"는 또한 혈청 반감기와 같은 특정한 성질을 변화시키기 위해 유도체화된(예를 들어, 화학적으로 변형된) IFN-α의 유도체를 포함한다. 이와 같이, 용어 "IFN-α"는 글리코실화 IFN-α; 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-α("PEG화된 IFN-α") 등을 포함한다. PEG화된 IFN-α 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,382,657호; 제5,981,709호; 및 제5,951,974호에서 논의되어 있다. PEG화된 IFN-α는 PEG 컨쥬게이션된(conjugated) 인터페론 알파-2a(로페론, 미국 뉴저지주 너틀리 소재의 호프만 라-로슈), 인터페론 알파-2b(인트론, 미국 뉴저지주 매디슨 소재의 쉐링-플로우그(Schering-Plough)), 인터페론 알파-2c(베로포르 알파(Berofor Alpha), 독일 인겔하임 소재의 뵈링거 인겔하임); 및 천연 인터페론 알파의 콘센서스 서열을 결정하여 정의된 바와 같은 콘센서스 인터페론(인퍼젠(등록상표), 미국 캘리포니아 브리스배인 소재의 인터뮨, 인코포레이티드)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, PEG와 상기 IFN-α 분자들 중 임의의 것의 컨쥬게이트를 포함한다.
상기 IFN-α 폴리펩티드들 중 임의의 것은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 잔기로 변형, 즉 PEG화될 수 있다. PEG화된 IFN-α 폴리펩티드의 PEG 잔기는 IFN-α 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 측쇄에 컨쥬게이션된다. 일부 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 단지 하나의 아미노산에서 PEG 잔기를 함유한다. 다른 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 둘 이상의 아미노산에서 PEG 잔기를 함유한다. 예를 들어, IFN-α는 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 상이한 아미 노산 잔기에 결합된 PEG 잔기를 함유한다.
IFN-α는 아미노 기, 설프하이드릴 기, 하이드록실 기 또는 카르복실 기를 통해 (즉, 연결기 없이) PEG에 직접 커플링(coupling)될 수 있다.
일부 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 IFN-α 폴리펩티드의 아미노 말단(N-말단)에서 또는 그 근처에서 PEG화된다. 예를 들어, PEG 잔기는 아미노산 1 내지 아미노산 4, 또는 아미노산 5 내지 약 10의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 IFN-α 폴리펩티드에 컨쥬게이션된다.
다른 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 약 10 내지 약 28의 하나 이상의 아미노산 잔기에서 PEG화된다.
다른 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 IFN-α 폴리펩티드의 카르복실 말단(C-말단)에서 또는 그 근처, 예를 들어 아미노산 156-166 또는 아미노산 150 내지 155의 하나 이상의 잔기에서 PEG화된다.
다른 실시태양에서, PEG화된 IFN-α는 아미노산 100-114의 하나 이상의 잔기에서 하나 이상의 아미노산 잔기에서 PEG화된다.
IFN-α 단백질의 수용체-결합 및(또는) 활성 부위 도메인 또는 그 근처에서의 아미노산 잔기의 폴리에틸렌 글리콜 유도체화는 이들 도메인의 기능을 파괴할 수 있다. 특정 실시태양에서, PEG화를 피해야하는 아미노산은 아미노산 30 내지 아미노산 40의 아미노산 잔기들 및 아미노산 113 내지 아미노산 149의 아미노산 잔기들을 포함한다.
일부 실시태양에서, PEG는 연결기에 의해 IFN-α에 결합된다. 연결기는 임 의의 생체적합성 연결기이고, 이때, "생체적합성"이란 화합물 또는 기가 무독성이고 시험관내 또는 생체내에서 손상, 병, 질환 또는 치사를 일으키지 않고 사용될 수 있는 것을 지칭한다. PEG는 연결기에, 예를 들어 에테르 결합, 에스테르 결합, 티올 결합 또는 아미드 결합을 통해 결합할 수 있다. 적합한 생체적합성 연결기는 에스테르 기, 아미드 기, 이미드 기, 카르바메이트 기, 카르복실 기, 하이드록실 기, 탄수화물, 숙신이미드 기(예를 들어, 숙신이미딜 숙시네이트(SS), 숙신이미딜 프로피오네이트(SPA), 숙신이미딜 부타노에이트(SBA), 숙신이미딜 카르복시메틸레이트(SCM), 숙신이미딜 숙신아미드(SSA) 또는 N-하이드록시 숙신이미드(NHS)를 포함한다), 에폭사이드 기, 옥시카르보닐이미다졸 기(예를 들어, 카르보닐디미다졸(CDI)을 포함한다), 니트로 페닐 기(예를 들어, 니트로페닐 카르보네이트(NPC) 또는 트리클로로페닐 카르보네이트(TPC)를 포함한다), 트리실레이트 기, 알데히드 기, 이소시아네이트 기, 비닐설폰 기, 티로신 기, 시스틴 기, 히스티딘 기 또는 1급 아민을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
숙신이미딜 프로피오네이트(SPA) 및 숙신이미딜 부타노에이트(SBA) 에스테르-활성화된 PEG의 제조 방법은 미국 특허 제5,672,662호(해리스(Harris) 등) 및 제WO 97/03106호에 기재되어 있다.
PEG를 IFN-α 폴리펩티드에 결합시키는 방법은 당업계에 공지되어 있으며 임의의 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 박(Park) 등의 문헌[Antimaycer Res., 1: 373-376 (1981)]; 자플립스키(Zaplipsky) 및 리(Lee)의 문헌[Polyethylene Glycol Chemistry:Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, ed., Plenum Press, NY, Chapter 21 (1992)]; 미국 특허 제5,985,265호; 미국 특허 제5,672,662호(해리스 등) 및 제WO 97/03106호를 참조한다.
PEG화된 IFN-α 및 그의 제조 방법은, 예를 들어 미국 특허 제5,382,657호; 제5,981,709호; 제5,985,265호; 및 제5,951,974호에 논의되어 있다. PEG화된 IFN-α는 PEG 컨쥬게이션된 인터페론 알파-2a(로페론, 미국 뉴저지주 너틀리 소재의 호프만 라-로슈)(이때, PEG화된 로페론은 페가시스(Pegasys)(호프만 라-로슈)로 공지되어 있다); 인터페론 알파-2b(인트론, 미국 뉴저지주 매디슨 소재의 쉐링-플로우그)(이때, PEG화된 인트론은 PEG-인트론(쉐링-플로우그)으로 공지되어 있다), 인터페론 알파-2c(베로포르 알파, 독일 인겔하임 소재의 뵈링거 인겔하임); 및 천연 인터페론 알파의 콘센서스 서열을 결정하여 정의된 바와 같은 콘센서스 인터페론(CIFN)(인퍼젠(등록상표), 미국 캘리포니아 브리스배인 소재의 인터뮨, 인코포레이티드)(이때, PEG화된 인퍼젠은 PEG-인퍼젠으로 지칭된다)을 포함하지만 이들로 한정되지 않는, PEG와 상기 IFN-α 분자들 중 임의의 것의 컨쥬게이트를 포함한다.
많은 실시태양에서, PEG는 IFN-α 폴리펩티드상의 1급 아민 기와 반응하는 모노메톡시PEG 잔기이다. 폴리펩티드를 환원적 알킬화에 의해 모노메톡시PEG로 변형시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 챠모우(Chamow) 등의 문헌[Bioconj. Chem. 5: 133-140 (1994)]을 참조한다.
비제한적인 일례로, PEG는 SPA 연결기를 통해 IFN-α에 연결된다. PEG의 SPA 에스테르 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,672,662호에 기재되어 있다. SPA 연결은 IFN-α 폴리펩티드상의 유리 아미노 기에 대한 연결을 제공한다.
예를 들어, PEG 잔기는 PEG 잔기의 프로피오닐 기와 IFN-α 폴리펩티드에서 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론 아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함하는 연결을 통해 공유결합한다. 이러한 결합은, 예를 들어 PEG의 α-메톡시, 오메가 프로판산 활성화된 에스테르(mPEGspa)의 축합에 의해 형성될 수 있다.
비제한적인 일례로, 본원에서 사용하기에 바람직한 하나의 모노PEG화된 CIFN 컨쥬게이트는 CIFN 폴리펩티드에 공유결합을 통해 결합된 약 30 kD의 직쇄 PEG 잔기를 가지며, 이때 상기 공유결합은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와 CIFN 폴리펩티드에서 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론 아미노 기 사이의 아미드 결합이며, 상기 표면-노출된 라이신 잔기는 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135, 및 lys165로부터 선택되고, 아미드 결합은 PEG의 α-메톡시, 오메가 프로판산 활성화된 에스테르의 축합에 의해 형성된다.
폴리에틸렌 글리콜
IFN-α 폴리펩티드에 컨쥬게이션되기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 수용성이고, 일반식 R(O-CH2-CH2)nO-R을 가지며, 이때 R은 수소이거나 또는 알킬 또는 알칸올 기와 같은 보호기이고, n은 1 내지 1000의 정수이다. R이 보호기인 경우, R은 일반적으로 1 내지 8개의 탄소를 갖는다.
많은 실시태양에서, PEG는 하나 이상의 하이드록실 기, 예를 들어 말단 하이드록실 기를 가지며, 이때 하이드록실 기는 아미노산 기, 예를 들어 라이신 잔기의 엡실론 아미노 기, 폴리펩티드의 N-말단의 유리 아미노 기, 또는 아스파라긴, 글루 타민, 아르기닌 또는 히스티딘의 아미노 기와 같은 임의의 다른 아미노 기와 반응성인 작용기를 생성시키도록 변형된다.
다른 실시태양에서, PEG는 IFN-α 폴리펩티드의 유리 카르복실 기, 예를 들어 IFN-α 폴리펩티드의 카르복실 말단의 유리 카르복실 기와 반응성이도록 유도체화된다. IFN-α의 카르복실-말단의 유리 카르복실 기와 반응성인 PEG의 적합한 유도체는 PEG-아민 및 PEG의 하이드라진 유도체(예를 들어, PEG-NH-NH2)를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
다른 실시태양에서, PEG는 아미노 기와 선택적으로 반응하여 아미드 유도체를 생성하는 말단 티오카르복실산 기, -COSH를 포함하도록 유도체화된다. 티오 산의 반응성으로 인해, 다른 아미노산들에 대한 특정 아미노산의 선택성이 얻어진다. 예를 들어, -SH는 라이신 잔기의 ε-아미노 기가 양성자화되어 비-친핵성을 유지하도록 하는 적절한 pH 조건에서는 N-말단 아미노 기와의 반응에서 충분한 이탈기 능력을 나타낸다. 다른 한편으로, 적합한 pH 조건하에서의 반응은 접근가능한 라이신 잔기들 중 일부를 선택성으로 반응하도록 만들 수 있다.
다른 실시태양에서, PEG는 PEG 쇄의 말단에서 N-하이드록시 숙신이미데이트와 같은 반응성 에스테르를 포함한다. 이러한 N-하이드록시 숙신이미데이트-함유 PEG 잔기는 중성 6.5-7.5와 같은 특정 pH 조건에서는 선택된 아미노산과 반응한다. 예를 들어, N-말단 아미노 기는 중성 pH 조건하에서 선택적으로 변형될 수 있다. 그러나, 시약이 매우 반응성이라면, 라이신의 접근가능한-NH2 기도 반응할 수 있다.
PEG는 IFN-α 폴리펩티드에 직접 또는 연결자를 통해 컨쥬게이션될 수 있다. 일부 실시태양에서, 연결자는 IFN-α 폴리펩티드에 첨가되어 연결자-변형된 IFN-α 폴리펩티드를 형성한다. 이러한 연결자는 PEG 시약에 커플링하는 다양한 작용기, 예를 들어 설프하이드릴, 아미노 또는 카르복실 기와 같은 반응기를 제공하여 연결자-변형된 IFN-α 폴리펩티드를 형성한다.
일부 실시태양에서, IFN-α 폴리펩티드에 컨쥬게이션된 PEG는 직쇄이다. 다른 실시태양에서, IFN-α 폴리펩티드에 컨쥬게이션된 PEG는 분지쇄이다. 분지쇄 PEG 유도체의 예는 미국 특허 제5,643,575호에 기재된 것, "스타(star)-PEG's" 및 쉐어워터 폴리머스, 인코포레이티드(Shearwater Polymers, Inc.)의 카탈로그 "폴리에틸렌 글리콜 유도체 1997-1998"에 기재된 것과 같은 다중-팔(multi-armed) PEG's이다. 스타 PEGs는, 예를 들어 미국 특허 제6,046,305호를 포함하여 당업계에 기재되어 있다.
약 2 kDa 내지 약 100 kDa 범위의 분자량을 갖는 PEG가 일반적으로 사용되며, 이때 PEG와 관련하여 "약"이란 용어는 폴리에틸렌 글리콜을 제조할 때 일부 분자가 표시된 분자량보다 더 무겁거나 더 가벼울 것임을 지시한다. 예를 들어, IFN-α에 컨쥬게이션하기에 적합한 PEG는 약 2 kDa 내지 약 5 kDa, 약 5 kDa 내지 약 10 kDa, 약 10 kDa 내지 약 15 kDa, 약 15 kDa 내지 약 20 kDa, 약 20 kDa 내지 약 25 kDa, 약 25 kDa 내지 약 30 kDa, 약 30 kDa 내지 약 40 kDa, 약 40 kDa 내지 약 50 kDa, 약 50 kDa 내지 약 60 kDa, 약 60 kDa 내지 약 70 kDa, 약 70 kDa 내지 약 80 kDa, 약 80 kDa 내지 약 90 kDa, 또는 약 90 kDa 내지 약 100 kDa의 분자량 을 갖는다.
PEG-IFN-α 컨쥬게이트의 제조
전술한 바와 같이, PEG 잔기는 IFN-α 폴리펩티드의 N-말단 또는 그 근처에서, 또는 내부에서, 또는 C-말단 또는 그 근처에서 아미노산 잔기에 직접 또는 연결자를 통해 결합할 수 있다. 컨쥬게이션은 용액중에서 또는 고체상으로 수행될 수 있다.
N-말단 결합
PEG 잔기를 IFN-α 폴리펩티드의 N-말단 또는 그 근처에서 아미노산 잔기에 결합시키는 방법은 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,985,265호를 참조한다.
일부 실시태양에서는, 화학적으로 N-말단 변형된 IFN-α를 선택적으로 수득하는 공지된 방법이 사용된다. 예를 들어, 특정 단백질에서 유도체화를 위해 이용가능한 다양한 유형의 1급 아미노 기(라이신 대 N-말단)가 갖는 차별적인 반응성을 이용하는, 환원적 알킬화에 의한 단백질 변형 방법을 사용할 수 있다. 적절한 반응 조건하에서는, 단백질을 N-말단에서 카르보닐 기 함유 중합체로 실질적으로 선택적으로 유도체화할 수 있다. 상기 반응은 라이신 잔기의 ε-아미노 기와 단백질의 N-말단 잔기의 α-아미노 기 사이의 pKa 차이를 이용할 수 있게 하는 pH에서 수행된다. 이러한 선택적인 유도체화에 의해 IFN-α에 대한 PEG 잔기의 부착이 제어된다: 중합체와의 컨쥬게이션은 IFN-α의 N-말단에서 우세하게 일어나며, 라이신 측쇄 아미노 기와 같은 다른 반응기의 큰 변형은 일어나지 않는다.
C-말단 결합
미국 특허 제5,985,265호에 기재된 바와 같은 N-말단-특이적 커플링 절차는 우세하게 모노PEG화된 생성물을 제공한다. 그러나, 여분의 시약과 부수적인 여러겹의 PEG화된 생성물을 제거하기 위한 정제 절차는 N-말단 블로킹된(blocked) 폴리펩티드를 제거한다. 치료법 측면에서, 이러한 방법은 제조비를 크게 증가시킨다. 예를 들어, 특성이 잘 밝혀진 인퍼젠(등록상표) Alfacon-1 CIFN 폴리펩티드 아미노산 서열의 구조를 조사한 결과, 카르복실 말단에서 대략 5%의 클립핑(clipping)이 존재하여 단지 1개의 주요 C-말단 서열만이 존재하는 것으로 나타났다. 따라서, 일부 실시태양에서 N-말단 PEG화된 IFN-α는 사용되지 않으며; 대신, IFN-α 폴리펩티드는 C-말단 PEG화된다.
따라서, 모노PEG화된 인퍼젠 생성물을 수득하기 위한 효과적인 합성적 및 치료적 접근은 다음과 같이 제안된다:
C-말단에 선택적인 PEG 시약을 이격자(spacer)의 존재 또는 부재하에 제조할 수 있다. 예를 들어, 한 말단에서 메틸틸 에테르로 변형되고 다른 한 말단에서 아미노 작용기를 갖도록 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 출발 물질로 사용할 수 있다.
축합제로서 수용성 카르보디이미드를 제조하거나 수득하는 것도 수행할 수 있다. IFN-α(예를 들어, 인퍼젠(등록상표) Alfacon-1 CIFN 또는 콘센서스 인터페론)를 축합제로서 수용성 카르보디이미드와 커플링시키는 것은, 일반적으로 아미드 결합에 영향을 미치기에 최적인 pH에서 적합한 완충제 시스템과 함께 수용성 매질 에서 수행된다. 고분자량 PEG를 공유결합적으로 분자량을 증가시키기 위해 단백질에 첨가할 수 있다.
선택되는 시약은 공정 최적화 연구에 따라 달라질 것이다. 적합한 시약의 비제한적인 예는 EDAC 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드이다. EDAC의 수용성으로 인해 사전에 유기 용매에 용해시킬 필요 없이 반응에 직접 첨가할 수 있다. 여분의 시약과 가교결합 반응의 부산물로서 형성되는 이소우레아는 둘다 수용성이며 투석이나 겔 여과에 의해 용이하게 제거될 수 있다. 반응에 소량의 몰량 첨가를 촉진시키기 위해 수중 EDAC의 농축 용액을 제조한다. 상기 시약이 물에 불안정한 성질이 있으므로 모액을 제조하여 즉시 사용한다. 문헌에 기재된 대부분의 합성 프로토콜은 최적의 반응 매질이 4.7 내지 6.0의 pH 범위에 있을 것을 제안한다. 그러나, 축합 반응은 pH 7.5 이하까지는 심각한 수율의 손실 없이 진행된다. 물은 용매로 사용될 수 있다. 인퍼젠을 사용하려고 계획하는 경우, 매질은 바람직하게는 4.7 내지 6.0의 pH로 미리 적정된 2-(N-모르폴리노)에탄 설폰산 완충제일 것이다. 그러나, pH 7-7.5의 0.1M 포스페이트도 또한 생성물이 동일한 완충제에 있다는 점에서 사용할 수 있다. PEG 아민 대 IFN-α 분자의 비는 C-말단 카르복실 잔기(들)가 선택적으로 PEG화되어 모노PEG화된 유도체를 생성하도록 최적화된다.
PEG 아민의 용도가 명칭 또는 구조에 의해 상기에서 언급되었지만, 이러한 유도체는 단지 예시적임을 의미하며, IFN-α 단백질의 카르복실 기와 역시 응축할 PEG-NH-NH2와 같은 하이드라진 유도체와 같은 다른 기도 사용할 수 있다. 수성상 이외에, 반응은 또한 고체상으로도 수행될 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 300-40000 범위의 분자량을 갖는 화합물 목록중에서 선택될 수 있다. 다양한 폴리에틸렌 글리콜의 선택은 또한 커플링 효율 및 정제된 유도체의 시험관내 및 생체내 생물학적 성능, 즉 순환 시간, 항바이러스 활성 등에 의해 정해질 것이다.
추가로, 적합한 이격자를 단백질의 C-말단에 첨가할 수 있다. 이격자는 적절한 PEG 시약과 커플링하여 고분자량의 IFN-α 유도체를 제공하는 SH, NH2 또는 COOH와 같은 반응기를 가질 수 있다. 병합된 고체/용액 상 방법을 C-말단 PEG화된 인터페론을 제조하기 위해 고안할 수 있다. 예를 들어, IFN-α의 C-말단은 Gly-Gly-Cys-NH2 이격자를 사용하여 고체상에서 확장된 후, 적절한 분자량의 활성화된 디티오피리딜-PEG 시약을 사용하여 용액중에서 모노PEG화된다. C-말단에서의 커플링은 N-말단에서의 블로킹과 무관하기 때문에, 상기 계획된 방법 및 생성물은 비용 측면에서 유리할 것이며(단백질의 1/3은 N-말단 PEG화방법에서와 같이 폐기되지 않는다) 바이러스 감염증을 치료하기 위한 용법의 경제적인 이점에 기여할 것이다.
IFN-α의 C-말단의 -COOH 기 이외에, 분자내 다른 곳의 아미노산 잔기에서 PEG 시약과 반응하여 그 부위에서 모노PEG화를 유도하거나 다중 PEG화를 유도하는 더욱 반응성인 카르복실 기가 존재할 수 있다. 이들 반응은 분자의 C-말단은 입체적으로 자유로우나 분지쇄 분자에서와 같이 카르보디이미드와 PEG 시약에 의해 입체적 장애가 부여되기 때문에 기껏해야 최소일 것으로 생각된다. 따라서, 이러한 방법이 인퍼젠 및 숙주 시스템에서 천연이거나 발현되는 이러한 유사한 단백질에서 바람직한 PEG 변형 방법이며, 이는 효율을 개선시키고 생체내 생물학적 활성을 더 높게 유지시키기 위해 N-말단을 다양한 정도로 블로킹시킬 수 있다.
C-말단 PEG화를 달성하는 또다른 방법은 다음과 같다. C-말단 PEG화의 선택성은 IFN-α에서 나선에 또는 내부에 묻혀진 카르복실 잔기에서의 반응을 배제하는 입체 장애된 시약으로 달성된다. 예를 들어, 이러한 한 가지 시약은 약 40 kd 분자량의 분지쇄 PEG일 수 있으며, 이러한 시약은 다음과 같이 합성될 수 있다.
OH3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NH2 + 글루탐산, 즉 HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH을 적합한 제제, 예를 들어 디사이클로헥실 카르보디이미드 또는 수용성 EDC와 함께 축합시켜 분지쇄 PEG 제제인 OH3C(CH2CH20)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH20CH3-(CH2CH20)n-CH2CH2NHCOCH2를 제공한다.
Figure 112006079308603-PCT00064
이러한 시약은 과량으로 사용되어, 아미노 기를 IFN-α의 유리 및 유동적 카르복실 기와 커플링시켜 펩티드 결합을 형성할 수 있다.
원하는 경우, PEG화된 IFN-α를 이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 한정되지않은 임의의 공지된 방법을 사용하여 PEG화되지 않은 IFN-α로부터 분리한다. 예를 들어, PEG-IFN-α 컨쥬게이트가 모노PEG화된 IFN-α인 경우, 생성물을 먼저 이온 교환 크로마토그래피에 의해 분리하여 모노PEG화된 물질(동일한 겉보기 전하를 갖는 다른 다중-PEG화된 물질이 존재할 수 있다)을 수득한 후, 이러한 모노PEG화된 물질을 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여 분리한다.
모노PEG(30kD, 직쇄)화된 IFN-α
실시태양에 사용하기에 적합한 PEG화된 IFN-α는 단일 CIFN 폴리펩티드와 단일 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 잔기로 이루어진 모노PEG화된 콘센서스 인터페론(CIFN) 분자를 포함하며, 이때 상기 PEG 잔기는 직쇄이고 분자량이 약 30 kD이며 직접적으로 또는 간접적으로 CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기 또는 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기에 안정한 공유결합을 통해 연결된다. 일부 실시태양에서, 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 IFN-α는 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α이다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 또는 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 또는 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 또는 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이 의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 또는 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기의 축합에 의해 형성되어, PEG 잔기와 CIFN 폴리펩티드 사이의 가수분해적으로 안정한 연결을 형성한다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기에 연결된다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르와, CIFN 폴리펩티드내 N-말단 잔기의 알파-아미노 기의 축합에 의해 형성된다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기에 연결된다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르와, CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기의 축합에 의해 형성된다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르와, CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기의 축합에 의해 형성된다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신에 연결된다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신의 엡실론-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르 와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기의 축합에 의해 형성된다.
일부 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신에 연결된다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신의 엡실론-아미노 기에 연결된다. 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 또다른 추가 실시태양에서, 상기 연결은 PEG 잔기의 프로피오닐 기와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기 사이의 아미드 결합을 포함한다. 부가적인 실시태양에서, 아미드 결합은 PEG 잔기의 알파-메톡시, 오메가-프로판산 활성화된 에스테르와, CIFN 폴리펩티드내 선택된 라이신 잔기의 엡실론-아미노 기의 축합에 의해 형성된다.
상기 모노PEG화된 CIFN 분자와 관련하여, 본 발명은 CIFN 폴리펩티드가 인터페론 알파-con1, 인터페론 알파-con2 및 인터페론 알파-con3로부터 선택되고, 이러한 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열이 미국 특허 제4,695,623호에 기재되어 있는, 상기 각 분자의 실시태양을 제안한다.
IFN-α의 집단
또한, 실시태양들의 임의의 방법들은, 전술한 바와 같은 하나 이상의 화학종 의 모노PEG화된 IFN-α 분자로 이루어진 모노PEG화된 IFN-α 분자들의 집단을 포함하는 PEG화된 IFN-α 조성물을 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 각각 폴리펩티드의 단일 아미노산 잔기에 연결된 단일 PEG 잔기를 포함하는, 개질된 IFN-α 폴리펩티드의 집단을 포함한다.
이들 실시태양 중 일부에서, 상기 집단은 제1 아미노산 잔기에서 PEG 잔기에 연결된 제1 IFN-α 폴리펩티드; 및 제2 아미노산 잔기에서 PEG 잔기에 연결된 하나 이상의 제2 IFN-α 폴리펩티드의 혼합물을 포함하며, 이때 제1 및 제2 IFN-α 폴리펩티드는 동일하거나 상이하고, 제1 IFN-α 폴리펩티드의 아미노산 서열 중 제1 아미노산 잔기의 위치는 제2 IFN-α 폴리펩티드의 제2 아미노산 잔기의 위치와 동일하지 않다. 비제한적인 일례로, 본 발명의 조성물은 아미노 말단에서 직쇄 PEG 잔기에 연결된 IFN-α 폴리펩티드; 및 라이신 잔기에서 직쇄 PEG 잔기에 연결된 IFN-α 폴리펩티드를 포함하는, PEG-변형된 IFN-α 폴리펩티드의 집단을 포함한다.
일반적으로, 특정한 변형된 IFN-α 화학종은 집단에서 모노PEG화된 IFN-α 폴리펩티드 분자들의 총 집단의 약 0.5 내지 약 99.5%를 나타낸다. 예를 들어, 특정한 변형된 IFN-α 화학종은 집단에서 모노PEG화된 IFN-α 폴리펩티드 분자들의 총 집단의 약 0.5%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 또는 약 99.5%를 나타낸다. 일부 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 동일 부위, 예를 들어 N-말단 아미노산에서 PEG에 연결된 IFN-α 폴리펩티드를 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 약 99% 이상 포함하는, 모노PEG화된 IFN-α 폴리펩티드의 집단을 포함한다.
특정한 관심 실시태양에서, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 화학종의 분자들로 이루어진 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 각 화학종의 분자가 약 30 kD 분자량의 단일 직쇄 PEG 잔기에 직접 또는 간접으로 단일 CIFN 폴리펩티드가 공유결합으로 연결된 것을 특징으로 하며, 상기 연결이 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기이거나 CIFN 폴리펩티드내 N-말단 아미노산 잔기이다.
PEG가 부착하는 아미노산 잔기는 많은 실시태양에서 N-말단 아미노산 잔기이다. 다른 실시태양에서, PEG 잔기는 표면-노출된 라이신 잔기에 (직접 또는 연결자를 통해) 부착된다. 부가적인 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신 잔기에 (직접 또는 연결자를 통해) 부착된다. 추가 실시태양에서, PEG 잔기는 CIFN 폴리펩티드의 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 라이신 잔기에 (직접 또는 연결자를 통해) 부착된다.
일례로, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드의 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어진 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하 거나 상이하다. 본 발명의 조성물은 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종들에서의 연결 부위의 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
이와 관련하여 상기 모노PEG화된 CIFN 분자의 각 집단은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드의 제1 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어지고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이한, 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함한다. 본 발명의 조성물은 CIFN 폴리펩티드내 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종들에서의 연결 부위의 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화 학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드에서 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어진 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이하다. 본 발명의 조성물은 제3 CIFN 폴리펩티드에서 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165 중 하나로부터 선택된 제2 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제3 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 상기 제3 CIFN 폴리펩티드는 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드와 동일하거나 상이하고, 제2 라이신 잔기는 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서 제1 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제3 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에 위치한다. 본 발명의 조성물은 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165 중 하나에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종에서의 연결 부위 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 N-말단 아미노산 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드에서 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어진 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이하다. 본 발명의 조성물은 제3 CIFN 폴리펩티드에서 lys121, lys134, lys135 및 lys165 중 하나로부터 선택된 제2 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제3 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 상기 제3 CIFN 폴리펩티드는 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드와 동일하거나 상이하고, 제2 라이신 잔기는 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서 제1 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제3 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에 위치한다. 본 발명의 조성물은 lys121, lys134, lys135 및 lys165 중 하나에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종에서의 연결 부위 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
비제한적인 또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드의 제2 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어진 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이하며, 제1 라이신이 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 제2 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제1 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 잔기에서의 위치에 위치한다. 본 발명의 조성물은 CIFN 폴리펩티드내 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 화학종들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종들에서의 연결 부위의 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
비제한적인 또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드에서 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드에서 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제2 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어지는 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드 는 동일하거나 상이하며, 상기 제2 라이신 잔기는 제1 CIFN 폴리펩티드에서의 제1 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 위치에 위치한다. 상기 조성물은 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165 중 하나에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위 위치는 임의의 다른 화학종에서의 연결 부위 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
비제한적인 또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드에서 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제1 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드에서 lys121, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택된 제2 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어지는 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이하며, 제2 라이신 잔기는 제1 CIFN 폴리펩티드에서의 제1 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열내 위치에 위치한다. 상기 조성물은 lys121, lys134, lys135 및 lys165 중 하나에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티 드 화학종의 분자들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종에서의 연결 부위 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
비제한적인 또다른 예로서, 본 발명의 조성물은, 제1 CIFN 폴리펩티드의 제1 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제1 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들; 및 제2 CIFN 폴리펩티드의 제2 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 제2 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종의 분자들로 이루어지는 모노PEG화된 CIFN 분자들의 집단을 포함하고, 이때 상기 제1 및 제2 CIFN 폴리펩티드는 동일하거나 상이하며, 제1 표면-노출된 라이신은 제2 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 제2 표면-노출된 라이신 잔기의 위치와 동일하지 않은 제1 CIFN 폴리펩티드의 아미노산 서열에서의 위치에 위치한다. 본 발명의 조성물은 CIFN 폴리펩티드의 표면-노출된 라이신 잔기에 연결된 PEG 잔기를 특징으로 하는 하나 이상의 추가의 모노PEG화된 CIFN 화학종들을 추가로 포함할 수 있으며, 이때 각각의 추가의 모노PEG화된 CIFN 폴리펩티드 화학종에서의 연결 부위의 위치는 임의의 다른 화학종들에서의 연결 부위의 위치와 동일하지 않다. 본 예의 모든 화학종에서, PEG 잔기는 약 30 kD의 평균 분자량을 갖는 직쇄 PEG 잔기이다.
이와 관련하여, 상기 모노PEG화된 CIFN 분자의 각각의 집단들과 관련하여, 본 발명은 상기 각 집단에서의 분자가 인터페론 알파-con1, 인터페론 알파-con2 및 인터페론 알파-con3로부터 선택된 CIFN 폴리펩티드를 포함하는 실시태양을 제안한다.
특정 실시태양은 추가로, 직쇄이고 분자량이 약 30 kD인 알파-메톡시, 오메가-프로피오닐폴리(에틸렌 글리콜)의 숙신이미딜 에스테르(mPEGspa)와 CIFN 폴리펩티드를 반응시키고, 이때 상기 반응물이 초기에 약 1:1 내지 약 1:5 몰비의 CIFN:mPEGspa로 존재하며, 상기 반응을 약 7 내지 약 9의 pH에서 수행한 후, 반응물에서 모노PEG화된 CIFN 생성물을 회수하는 방법에 의해 생산된 생성물을 특징으로 한다. 한 실시태양에서, 반응물은 초기에 약 1:3 몰비의 CIFN:mPEGspa로 존재하고, 반응은 약 8의 pH에서 수행된다. 생성물이 독성학적 및 임상적 조사에 필요한 스케일-업(scale-up) 절차에 의해 생성되는 또다른 실시태양에서, 반응물은 초기에 1:2 몰비의 CIFN:mPEGspa로 존재하며 반응은 약 8.0의 pH에서 수행된다.
상기 제법에 의해 특정된 생성물(product-by-process)과 관련하여, 본 발명은 CIFN 반응물이 인터페론 알파-con1, 인터페론 알파-con2 및 인터페론 알파-con3로부터 선택된 실시태양을 제안한다.
IFN-β
용어 인터페론-베타("IFN-β")는 천연 IFN-β 폴리펩티드; 비천연 IFN-β 폴리펩티드; 및 천연 또는 비천연 모 IFN-β의 항바이러스 활성을 보유하는 천연 또는 비천연 IFN-β의 유사체를 포함한다.
임의의 다양한 베타 인터페론을 본 발명의 실시태양의 연속적 전달 방법에 의해 전달할 수 있다. 적합한 베타 인터페론은 천연 IFN-β; IFN-β1a, 예를 들어 아보넥스(Avonex, 등록상표)(바이오젠, 인코포레이티드(Biogen, Inc.)) 및 레비프(Rebif, 등록상표)(세로노(Serono, SA)); IFN-β1b(베타세론(Betaseron, 등록상표) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
IFN-β 제형은 N-블로킹된 화학종을 포함할 수 있고, 이때 N-말단 아미노산은 아실 기, 예를 들어 포르밀 기, 아세틸 기, 말로닐 기 등으로 아실화된다. 또한 콘센서스 IFN-β가 사용하기에 적합하다.
IFN-β 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법으로 생산할 수 있다. IFN-β를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 많은 실시태양에서, IFN-β 폴리펩티드는 박테리아 숙주, 예를 들어 이. 콜라이(E. coli) 또는 진핵 숙주 세포(예를 들어, 효모; CHO 세포와 같은 포유동물 세포 등)에서 형질전환되거나 형질감염된 제작된 DNA 서열의 발현 산물이다. 이들 실시태양에서, IFN-β는 "재조합 IFN-β"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-β는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기술된 바와 같은 IFN-β는 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기, 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등을 포함할 수 있음은 이해될 것이다.
IFN-tau
용어 IFN-tau는 천연 IFN-tau 폴리펩티드; 비천연 IFN-tau 폴리펩티드; 및 천연 또는 비천연 모 IFN-tau의 항바이러스 활성을 보유하는 천연 또는 비천연 IFN-tau의 유사체를 포함한다.
적합한 tau 인터페론은 천연 IFN-tau; 타우퍼론(Tauferon, 등록상표)(펩젠 코포레이션(Pepgen Corp.)을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
IFN-tau는 진뱅크(GenBank) 등록 번호 P15696; P56828; P56832; P56829; P56831; Q29429; Q28595; Q28594; S08072 ; Q08071; Q08070; Q08053; P56830; P28169; P28172; 및 P28171 중 임의의 번호로 개시된 아미노산 서열을 포함한다. 임의의 공지된 IFN-tau 폴리펩티드의 서열은 목적하는 서열 변화를 일으키기 위해 당업계에 공지된 다양한 방식으로 개질될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상적으로는 본원에서 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고, 즉 1개 이상의 아미노산 만큼 다를 것이며, 2개 이상 내지 약 10개 이하의 아미노산 만큼 다를 수 있다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 보존성 아미노산 치환은 전형적으로 하기 군내에서의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (라이신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).
1급 아미노산 서열을 개질시키거나 개질시키지 않을 수 있는 관심 변형 방법은 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입시키거나 제거하는 아미노산 서열 변화; 단백질을 PEG화되기 쉽게 만드는 아미노산 서열 변화 등을 포함한다. 또한, 글리코실화의 변형 방법, 예를 들어 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 그의 합성 및 가공 동안 또는 이후의 가공 단계에서 변형시킴으로써, 예를 들어 상기 폴리펩티드를 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소와 같은 글리코실화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴으로써 수행되는 방법도 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열도 포함된다.
IFN-tau 제형은 N-말단 아미노산이 아실 기, 예를 들어 포르밀 기, 아세틸 기, 말로닐 기 등으로 아실화된 N-블로킹된 화학종을 포함할 수 있다.
IFN-tau 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. IFN-tau를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 많은 실시태양에서, IFN-tau 폴리펩티드는 박테리아 숙주, 예를 들어 이. 콜라이 또는 진핵 숙주 세포(예를 들어, 효모; CHO 세포와 같은 포유동물 세포 등)에서 형질전환되거나 형질감염된 제작된 DNA 서열의 발현 산물이다. 이들 실시태양에서, IFN-tau는 "재조합 IFN-tau"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-tau는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기술된 바와 같은 IFN-tau는 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기, 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등을 포함할 수 있음은 이해될 것이다.
IFN-ω
용어 인터페론-오메가("IFN-ω")는 천연 IFN-ω 폴리펩티드; 비천연 IFN-ω 폴리펩티드; 및 천연 또는 비천연 모 IFN-ω의 항바이러스 활성을 보유하는 천연 또는 비천연 IFN-ω의 유사체를 포함한다.
임의의 공지된 오메가 인터페론은 본 발명의 실시태양의 연속적 전달 방법에 의해 전달될 수 있다. 적합한 IFN-ω는 천연 IFN-ω; 재조합 IFN-ω, 예를 들어 비오메드(Biomed) 510(바이오메디슨즈(Biomedicines)) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
IFN-ω는 진뱅크 등록 번호 NP_002168 또는 AAA70091로 개시된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 임의의 공지된 IFN-ω 폴리펩티드의 서열은 목적하는 서열 변화를 일으키기 위해 당업계에 공지된 다양한 방식으로 개질될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상적으로는 본원에서 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고, 즉 1개 이상의 아미노산 만큼 다를 것이며, 2개 이상 내지 약 10개 이하의 아미노산 만큼 다를 수 있다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 보존성 아미노산 치환은 전형적으로 하기 군내에서의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (라이신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).
1급 아미노산 서열을 개질시키거나 개질시키지 않을 수 있는 관심 변형 방법은 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입시키거나 제거하는 아미노산 서열 변화; 단백질을 PEG화되기 쉽게 만드는 아미노산 서열 변화 등을 포함한다. 또한, 글리코실화의 변형 방법, 예를 들어 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 그의 합성 및 가공 동안 또는 이후의 가공 단계에서 변형시킴으로써, 예를 들어 상기 폴리펩티드를 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소와 같은 글리코실화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴으로써 수행되는 방법도 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열도 포함된다.
IFN-ω 제형은 N-말단 아미노산이 아실 기, 예를 들어 포르밀 기, 아세틸 기, 말로닐 기 등으로 아실화된 N-블로킹된 화학종을 포함할 수 있다. 또한, 콘센서스 IFN-ω도 사용하기에 적합하다.
IFN-ω 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. IFN-ω를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 사용하여 합성할 수 있다. 많은 실시태양에서, IFN-ω 폴리펩티드는 박테리아 숙주, 예를 들어 이. 콜라이 또는 진핵 숙주 세포(예를 들어, 효모; CHO 세포와 같은 포유동물 세포 등)에서 형질전환되거나 형질감염된 제작된 DNA 서열의 발현 산물이다. 이들 실시태양에서, IFN-ω는 "재조합 IFN-ω"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-ω는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기술된 바와 같은 IFN-ω는 하나 이상의 변형된 아미노산 잔기, 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등을 포함할 수 있음은 이해될 것이다.
III형 인터페론 수용체 작용제
상기 방법들 모두에서, 인터페론 수용체 작용제는 일부 실시태양에서 III형 인터페론 수용체의 작용제(예를 들어, "III형 인터페론 작용제")이다. III형 인터페론 작용제는 IL-28b 폴리펩티드; 및 IL-28a 폴리펩티드; 및 IL-29 폴리펩티드; III형 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 및 비-폴리펩티드 작용제를 포함하는, III형 인터페론 수용체의 임의의 다른 작용제를 포함한다.
IL-28A, IL-28B, 및 IL-29(본원에서 "III형 인터페론" 또는 "III형 IFN"로 총징한다)는 쉐퍼드(Sheppard) 등의 문헌[Nature 4: 63-68 (2003)]에 기재되어 있 다. 각 폴리펩티드는 IL-10 수용체 β 쇄 및 IL-28 수용체 α로 이루어진 이종이량체 수용체에 결합한다. 세퍼드 등의 상기 문헌[(2003)]을 참조한다. IL-28A, IL- 28B 및 IL-29는 각각 진뱅크 등록 번호 NP_742150, NP_742151 및 NP_742152하에 얻어진다.
III형 IFN 폴리펩티드의 아미노산 서열은 목적하는 서열 변화를 일으키기 위해 당업계에 공지된 다양한 방식으로 개질될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상적으로는 본원에서 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고, 즉 1개 이상의 아미노산 만큼 다를 것이며, 2개 이상 내지 약 10개 이하의 아미노산 만큼 다를 수 있다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 전체적으로 알라닌 또는 다른 잔기를 도입시키는 스캐닝(scanning) 돌연변이를 사용하여 중요한 아미노산을 결정할 수 있다. 관심을 끄는 특정한 아미노산 치환은 보존성 및 비보존성 치환을 포함한다. 보존성 아미노산 치환은 전형적으로 하기 군내에서의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (라이신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).
1급 아미노산 서열을 개질시키거나 개질시키지 않을 수 있는 관심 변형 방법은 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열 변화; 단백질을 PEG화되기 쉽게 만드는 아미노산 서열 변화 등을 포함한다. 또한, 글리코실화의 변형 방법, 예를 들어 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 그의 합성 및 가공 동안 또는 이후의 가공 단 계에서 변형시킴으로써, 예를 들어 상기 폴리펩티드를 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소와 같은 글리코실화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴으로써 수행되는 방법도 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열도 포함된다.
상기 실시태양에는, 단백질분해적 파괴에 대한 저항을 향상시키거나, 용해도 특성을 최적화시키거나, 또는 치료제로서 더욱 적합하게 만들기 위해 통상의 화학적 기법들을 사용하여 변형된 폴리펩티드가 포함된다. 예를 들어, 펩티드의 주쇄를 환화시켜 안정성을 증대시킬 수 있다(프리들러(Friedler) 등의 문헌[J. Biol. Chem. 275:23783-23789 (2000)]을 참조한다). 천연 L-아미노산 이외의 잔기들, 예를 들어 D-아미노산 또는 비천연 합성 아미노산을 포함하는 유사체를 사용할 수 있다. 상기 단백질은 안정성을 증대시키기 위해 PEG화될 수 있다. 폴리펩티드는 알부민에 융합될 수 있다.
폴리펩티드는 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 시험관내에서 합성함으로써 또는 재조합 방법에 의해 제조하거나, 또는 유도되거나 자연적으로 생산된 상기 단백질을 세포로부터 단리할 수 있다. 제조 방법의 특정한 순서 및 방식은 편의성, 경제성, 필요한 순도 등에 의해 결정될 것이다. 원하는 경우, 다양한 기를 합성 동안 또는 발현 동안 상기 폴리펩티드내에 도입시킬 수 있으며, 이로 인해 다른 분자 또는 표면에 연결될 수 있다. 따라서, 티오에테르를 제조하기 위해 시스틴을 사용할 수 있고, 금속 이온 착체에 연결시키기 위해 히스티딘을 사용할 수 있으며, 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위해 카르복실 기를 사용할 수 있고, 아미드를 형성하기 위해 아미노 기를 사용할 수 있는 등의 경우가 있다.
II형 인터페론 수용체 작용제
II형 인터페론 수용체 작용제는 수용체에 결합하여 수용체를 통해 신호전달을 일으키는 인간 II형 인터페론 수용체의 임의의 천연 또는 비천연 리간드를 포함한다. II형 인터페론 수용체 작용제는 천연 인터페론, 변형 인터페론, 합성 인터페론, PEG화된 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플드 인터페론을 포함하는 인터페론; 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비-펩티드 화학 작용제 등을 포함한다.
II형 인터페론 수용체 작용제의 특정예는 IFN-γ 및 그의 변이체이다. 본 발명의 실시태양들이 IFN-γ 폴리펩티드의 사용을 예시하였지만, 본 발명의 방법에 임의의 II형 인터페론 수용체 작용제를 사용할 수 있음은 매우 명백할 것이다.
인터페론-감마
IFN-γ 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 공개 데이타베이트, 예를 들어 진뱅크, 공개 문헌들 등으로부터 입수할 수 있다. 다양한 포유동물 IFN-γ 폴리펩티드가 관심 대상이지만, 인간 질병을 치료하기 위해서는 일반적으로 인간 단백질이 사용될 것이다. 인간 IFN-γ 코딩 서열은 진뱅크 등록 번호 X13274; V00543; 및 NM_000619에서 확인할 수 있다. 상응하는 게놈 서열은 진뱅크 등록 번호 J00219; M37265; 및 V00536에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 그래이(Gray) 등의 문헌[Nature 295: 501 (1982)](진뱅크 X13274); 및 린더크네치트(Rinderknecht) 등의 문헌[J.B.C. 259: 6790 (1984)]을 참조한다.
IFN-γ1b(악티뮨(Actimmune, 등록상표); 인간 인터페론)는 140개의 아미노산으로 이루어진 단일쇄 폴리펩티드이다. 이것은 이. 콜라이에서 재조합적으로 제조되며 글리코실화되지 않는다. 린더크네치트 등의 문헌[J.Biol.Chem. 259: 6790-6797 (1984)]을 참조한다. 미국 특허 제6,497,871호에 논의된 바와 같은 재조합 IFN-γ도 또한 본원에서 사용하기에 적합하다.
본 발명의 실시태양의 방법에서 사용되는 IFN-γ는 IFN-γ 활성, 특히 인간 IFN-γ 활성을 갖는 한, 임의의 천연 IFN-γ, 재조합 IFN-γ 및 이들의 유도체일 수 있다. 인간 IFN-γ는, 당업계에 알려져 있는 바와 같이, 인터페론에 특징적인 항바이러스성 및 항증식성 뿐만 아니라 다수의 다른 면역조절적 활성을 나타낸다. IFN-γ는 상기 제공된 바와 같은 서열에 기초하지만, 상기 단백질의 가공 및 단백질분해적 가공은 그의 변이체를 가공할 수 있다. 그래이 등의 상기 문헌에서 제공된 비가공된 서열은 166개의 아미노산으로 이루어져 있다. 이. 콜라이에서 생산되는 재조합 IFN-γ는 원래 146개의 아미노산일 것으로 생각되었지만, (아미노산 20에서 개시되면서) 천연 인간 IFN-γ는, 박테리아에서 발현시킬 때 요구되는 바와 같이, 잔기 23 이후에 절단되어 143개의 아미노산 또는 말단 메티오닌이 존재하는 경우 144개의 아미노산을 생산함이 밝혀졌다. 정제 동안, 성숙한 단백질은 잔기 162 이후의 C-말단에서 절단되어(그래이 등의 서열로 지칭함), 139개의 아미노산, 또는 초기 메티오닌이 존재하는 경우, 예를 들어 박테리아 발현에서 요구되는 경우 140개의 아미노산으로 이루어진 단백질을 생성할 수 있다. N-말단 메티오닌은 특정한 이. 콜라이 발현의 경우에 있어서 가공되지 않는 mRNA 해독 "개시" 신호 AUG 에 의해 코딩되는 인공산물이다. 다른 미생물 시스템 또는 진핵 발현 시스템에서는 메티오닌을 제거할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위해, 천연 IFN-γ 펩티드, 그의 변형 및 변이체, 또는 하나 이상의 펩티드들의 조합 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 관심 IFN-γ 펩티드는 단편들을 포함하며, 완전한 서열에 대해 카르복실 말단에서 다양하게 절단될 수 있다. 이러한 단편은 아미노산 24 내지 약 149(비가공된 폴리펩티드의 잔기로부터 번호를 매김)가 존재하는 한, 인간 감마 인터페론의 특징적인 성질을 계속 나타낸다. 아미노산 155 이하의 아미노산 서열 대신 외래 서열을 활성의 손실 없이 치환할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,690,925호를 참조한다. 천연 IFN-γ 잔기는 아미노산 잔기 24-150; 24-151, 24-152; 24-153, 24-155; 및 24-157로부터 다양하게 연장된 분자들을 포함한다. 본 발명의 방법에서는 이들 변이체, 및 당업계에 알려져 있고 IFN-γ 활성을 갖는 다른 변이체들을 사용할 수 있다.
IFN-γ 폴리펩티드의 서열은 목적하는 서열 변화를 일으키기 위해 당업계에 공지된 다양한 방식으로 개질될 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 통상적으로는 본원에서 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고, 즉 1개 이상의 아미노산 만큼 다를 것이며, 2개 이상 내지 약 10개 이하의 아미노산 만큼 다를 수 있다. 서열 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 전체적으로 알라닌 또는 다른 잔기를 도입시키는 스캐닝 돌연변이를 사용하여 중요한 아미노산을 결정할 수 있다. 관심을 끄는 특정한 아미노산 치환은 보존성 및 비보존성 치환을 포함한다. 보존성 아미노산 치환은 전형적으로 하기 군내에서의 치환을 포함한다: (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (라이신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신).
1급 아미노산 서열을 개질시키거나 개질시키지 않을 수 있는 관심 변형 방법은 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열 변화; 단백질을 PEG화되기 쉽게 만드는 아미노산 서열 변화 등을 포함한다. 한 실시태양은 국제 특허 공개공보 제WO 01/36001호에 기재된 IFN-γ 폴리펩티드 변이체와 같이, 감소된 혈청 제거율을 갖는 글리코실- 및(또는) PEG-유도체화 폴리펩티드를 제공하기 위해 유전자조작된, 하나 이상의 비천연 글리코실화 및(또는) PEG화 부위를 갖는 IFN-γ 변이체의 용도를 제안한다. 또한, 글리코실화의 변형 방법, 예를 들어 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 그의 합성 및 가공 동안 또는 이후의 가공 단계에서 변형시킴으로써, 예를 들어 상기 폴리펩티드를 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소와 같은 글리코실화에 영향을 미치는 효소에 노출시킴으로써 수행되는 방법도 포함된다. 또한, 인산화된 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열도 포함된다.
상기 실시태양에는, 단백질분해적 파괴에 대한 저항을 향상시키거나, 용해도 특성을 최적화시키거나, 또는 치료제로서 더욱 적합하게 만들기 위해 통상의 화학적 기법들을 사용하여 변형된 폴리펩티드가 포함된다. 예를 들어, 펩티드의 주쇄를 환화시켜 안정성을 증대시킬 수 있다(프리들러(Friedler) 등의 문헌[J. Biol. Chem. 275:23783-23789 (2000)]을 참조한다). 천연 L-아미노산 이외의 잔기들, 예를 들어 D-아미노산 또는 비천연 합성 아미노산을 포함하는 유사체를 사용할 수 있다. 상기 단백질은 안정성을 증대시키기 위해 PEG화될 수 있다.
상기 폴리펩티드는 당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여 시험관내에서 합성함으로써 또는 재조합 방법에 의해 제조하거나, 또는 유도되거나 자연적으로 생산된 상기 단백질을 세포로부터 단리할 수있다. 제조 방법의 특정한 순서 및 방식은 편의성, 경제성, 필요한 순도 등에 의해 결정될 것이다. 원하는 경우, 다양한 기를 합성 동안 또는 발현 동안 상기 폴리펩티드내에 도입시킬 수 있으며, 이로 인해 다른 분자 또는 표면에 연결될 수 있다. 따라서, 티오에테르를 제조하기 위해 시스틴을 사용할 수 있고, 금속 이온 착체에 연결시키기 위해 히스티딘을 사용할 수 있으며, 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위해 카르복실 기를 사용할 수 있고, 아미드를 형성하기 위해 아미노 기를 사용할 수 있는 등의 경우가 있다.
상기 폴리펩티드는 또한 통상적인 재조합 합성 방법에 따라 단리되고 정제될 수 있다. 용해물은 발현 숙주에서 제조되어 HPLC, 배제 크로마토그래피, 겔 전기영동, 친화도 크로마토그래피 또는 다른 정제 기법을 사용하여 정제될 수 있다. 대부분의 경우, 사용되는 조성물은, 생성물의 제조 방법 및 그의 정제 방법과 관련된 오염물질과 관련하여, 20 중량% 이상, 더욱 통상적으로는 약 75 중량% 이상, 바람직하게는 약 95 중량% 이상, 및 치료 목적으로는 통상적으로 약 99.5 중량% 이상의 원하는 생성물을 포함할 것이다. 통상적으로, 상기 백분율은 총 단백질을 기준으로 할 것이다.
피르페니돈 및 그의 유사체
피르페니돈(5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈) 및 특정한 피르페니돈 유사체는 섬유성 증상의 치료를 위해 개시되어 있다. "섬유성 증상"은 항-섬유성 활성을 갖는 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 것이다.
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Figure 112006079308603-PCT00066
치환기 R 1 , R 2 및 X의 정의
R1: 탄소환상(포화 및 불포화), 헤테로환상(포화 또는 불포화), 알킬 (포화 및 불포화). 이의 예에는 페닐, 벤질, 피리디밀, 나프틸, 인돌릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 사이클로헥실, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴리닐, 사이클로헥세닐, 부타디에닐 등이 포함된다.
R1은 추가로 탄소환상 또는 헤테로환상 잔기상에서 할로겐, 니트로, 아미노, 하이드록실, 알콕시, 카르복실, 시아노, 티오, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 이들의 조합과 같은 치환기들로의 치환을 포함할 수 있으며, 예를 들어 4-니트로페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디니트로페닐, 4-메톡시페닐, 5-메틸-피롤릴, 2,5-디클로로사이클로헥실, 구아니디닐-사이클로헥세닐 등을 포함한다.
R2: 알킬, 탄소환상, 아릴, 헤테로환상. 이의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 4-니트로페닐, 티에닐 등이 포함된다.
X는 탄소환상 또는 헤테로환상 고리상의 임의의 수(1 내지 3개)의 치환기일 수 있다. 이러한 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 치환기는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 카르복실, 하이드록실, 시아노, 아미노, 티오, 알킬아미노, 할로아릴 등을 포함할 수 있다.
상기 치환기는 임의로 알킬, 아릴, 니트로, 알콕시, 하이드록실 및 할로 기로 이루어진 군으로부터의 1-3개의 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 이의 예에는 메틸, 2,3-디메틸, 페닐, p-톨릴, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 2,5-디클로로페닐, 푸릴, 티에닐 등이 포함된다.
구체적인 예는 하기 표 1에 개시된 화합물들을 포함한다.
IIA IIB
5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리딘 6-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈
6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-p-톨릴-3-(1H)피리돈
5-메틸-3-페닐-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(2'-나프틸)-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-p-톨릴-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(5'-퀴놀릴)-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(1'-나프틸)-2-(1H)피리돈 5-에틸-1-페닐-3-(1H)피리돈
5-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(5'-퀴놀릴)-2-(1H)피리돈 4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(4'-퀴놀릴)-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(3'-피리딜)-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(4'-피리딜)-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(2'-티에닐)-3-(1H)피리돈
3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(2'-피리딜)-3-(1H)피리돈
5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-2-(1H)피리돈 5-메틸-1-(2'-퀴놀릴)-3-(1H)피리돈
1-페닐-2-(1H)피리돈 1-페닐-3-(1H)피리딘
1,3-디페닐-2-(1H)피리돈 1-(2'-푸릴)-5-메틸-3-(1H)피리돈
1,3-디페닐-5-메틸-2-(1H)피리돈 1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-3-(1H)피리딘
5-메틸-1-(3'-트리플루오로메틸페닐)-2-(1H)피리돈
3-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈
5-메틸-1-(3'-피리딜)-2-(1H)피리돈
5-메틸-1-(3-니트로페닐)-2-(1H)피리돈
3-(4'-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈
5-메틸-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈
5-메틸-1-(2'-티아졸릴)-2-(1H)피리돈
3,6-디메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈
1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-2-(1H)피리돈
1-(2'-이미다졸릴)-5-메틸-2-(1H)피리돈
1-(4'-니트로페닐)-2-(1H)피리돈
1-(2'-푸릴)-5-메틸-2-(1H)피리돈
1-페닐-3-(4'-클로로페닐)-2-(1H)피리딘
미국 특허 제3,974,281호; 제3,839,346호; 제4,042,699호; 제4,052,509호; 제5,310,562호; 제5,518,729호; 제5,716,632호; 및 제6,090,822호에는 피르페니돈 및 특정한 피르페니돈 유사체들의 합성 방법 및 본 발명의 실시태양에서 사용하기에 적합한 제약 조성물에서의 제형 방법이 개시되어 있다.
티모신-α
티모신-α(자닥신(Zadaxin)TM; 미국 캘리포니아주 산 마테오 소재의 사이클론 파마슈티칼스, 인코포레이티드(SciClone Pharmaceuticals, Inc.)로부터 구입가능하다)는 흉선에서 제조되고 순환계에서 천연적으로 발견되는 호르몬인 티모신 알파 1의 합성 형태이다. 티모신-α는 T 세포와 NK 세포의 활성을 증가시킨다. 피하 주사용으로 제형화된 타닥신TM은 인간 티모신 알파 1과 동일한 화학적으로 합성된 티모신 알파 1의 정제되고 동결건조된 멸균 제조물이다. 티모신 알파 1은 하기 서열을 가지며 3,108 달톤의 분자량을 갖는 아세틸화된 폴리펩티드이다: Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-lle-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH. 동결건조된 제제는 1.6 mg 합성 티모신-α, 50 mg 만니톨, 및 pH를 6.8로 조정하기 위한 인산나트륨 완충액을 함유한다.
리바비린
리바비린(1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드)은 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 ICN 파마슈티칼스, 인코포레이티드로부터 구입가능한 뉴클레오사이드 유사체로서, 머크 인덱스(Merck Index) 제11판에 화합물 번호 8199로 기재되어 있다. 그의 제조 및 제형은 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 실시태양은 또한 리바비린의 유도체들의 용도도 제안한다(예를 들어, 미국 특허 제6,277,830호를 참조한다). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여될 수 있다. 물론, 리바비린의 다른 투여 유형, 예를 들어 비측 스프레이에 의해, 경피적으로, 좌제로, 서방성 투여형 등에 의한 것과 같은 투여 유형도 이용가능하므로 제안된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 투여량이 전달되는 한, 어떠한 투여 형태도 작용할 것이다.
리바비린은 일반적으로 1일당 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 ㎎ 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 리바비린은 NS3 저해제 치료법의 전체 과정 내내 투여된다.
레보비린
레보비린은 리바비린의 L-거울상이성질체로서, Th2 면역 반응에 대해 Th1 면역 반응을 증대시키는 성질을 나타낸다. 레보비린은 ICN 파마슈티칼스에 의해 제조된다.
레보비린은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006079308603-PCT00067
비라미딘
비라미딘은 리바비린의 3-카르복스아미딘 유도체로서, 리바비린의 전구약물로서 작용한다. 이는 아데노신 데아미나제에 의해 리바비린으로 효율적으로 전환된다.
비라미딘은 하기 구조를 갖는다.
Figure 112006079308603-PCT00068
뉴클레오사이드 유사체
본 발명의 병용 치료법에 사용하기에 적합한 뉴클레오사이드 유사체는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, 미국 특허 제5,559,101호에 개시되고 미국 특허 제5,559,101호의 화학식 I에 포함되는 것과 같은 L-리보푸라노실 뉴클레오사이드(예를 들어, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실하이폭산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸란1[1',2':4,5]옥사졸린, 02,02-언하이드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, 02,02-언하이드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-4-티오-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘 및 2'-데옥시-β-L-이노신); 미국 특허 제6,423,695호에 개시되고 미국 특허 제6,423,695호의 화학식 I에 포함되는 것과 같은 화합물; 미국 특허 공개공보 제2002/0058635호에 개시되고 미국 특허 공개공보 제2002/0058635호의 화학식 I에 포함되는 것과 같은 화합물; 제WO 01/90121 A2호(Idenix)에 개시된 것과 같은 뉴클레오사이드 유사체; 제WO 02/069903 A2호(Biocryst Pharmaceuticals Inc.)에 개시된 것과 같은 뉴클레오사이드 유사체; 제WO 02/057287 A2호 또는 제WO 02/057425 A2호(둘다 Merk/Isis)에 개시된 것과 같은 뉴클레오사이드 유사체 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
TNF 길항제
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 유효량의 NS3 저해제 및 유효량의 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용하기에 적합한 TNF-α는 TNF-α의 합성 수준을 저하시키는 제제, TNF-α의 TNF-α 수용체(TNFR)로의 결합을 차단하거나 저해하는 제제, 및 TNFR-매개 신호전달을 차단하거나 저해하는 제제를 포함한다. 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 본원에서 "TNF-α 길항제" 또는 "TNF 길항제"에 대한 모든 언급은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체와는 다른 TNF-α 길항제를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "TNF 수용체 폴리펩티드" 및 "TNFR 폴리펩티드"는 TNF에 결합할 수 있는 TNFR(임의의 종 유래)로부터 유래된 폴리펩티드를 지칭한다. 2가지 명확한 세포-표면 TNFR이 기재되어 있다: II형 TNFR(또는 p75 TNFR 또는 TNFRII) 및 I형 TNFR(또는 p55 TNFR 또는 TNFRI). 성숙한 전장 인간 p75 TNFR은 약 75-80 킬로달톤(kD)의 분자량을 갖는 당단백질이다. 성숙한 전장 인간 p55 TNFR은 약 55-60 kD의 분자량을 갖는 당단백질이다. 예시적인 TNFR 폴리펩티드는 I형 TNFR 및(또는) II형 TNFR로부터 유래한다. 가용성 TNFR은 p75 TNFR 폴리펩티드; p75 TNFR과 이종 융합 파트너, 예를 들어 면역글로불린의 Fc 부분의 융합물을 포함한다.
TNFR 폴리펩티드는 본래의 TNFR 또는 TNFR의 적합한 단편일 수 있다. 미국 특허 제5,605,690호는 본 발명의 실시태양에 사용하기에 적절한 가용성 TNFR 폴리펩티드를 비롯한 TNFR 폴리펩티드의 예를 제공한다. 많은 실시태양에서, TNFR 폴리펩티드는 TNFR의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시태양에서, TNFR 폴리펩티드는 면역글로불린 분자의 불변 영역에 연결된 TNFR의 세포외 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 다른 실시태양에서, TNFR 폴리펩티드는 IG1 분자의 불변 영역에 연결된 p75 TNFR의 세포외 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 일부 실시태양에서, 인간에의 투여가 제안되는 경우, 융합 단백질용으로 사용되는 Ig는 인간 유래의 것, 예를 들어 인간 IgG1이다.
TNFR 폴리펩티드의 일가 및 다가 형태를 본 발명의 실시태양에 사용할 수 있다. 다가 형태의 TNFR 폴리펩티드는 하나 이상의 TNF 결합 부위를 갖는다. 일부 실시태양에서, TNFR는 TNFR의 이가 또는 이량체 형태이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,605,690호 및 모흘러(Mohler) 등의 문헌[J. Immunol, 151: 1548-1561 1993]에 기재된 바와 같이, 면역글로불린의 중쇄 및 경쇄 중 하나 또는 둘다의 가변 도메인을 TNFR 외부 도메인으로 치환한 키메릭(chimeric) 항체는 본 발명의 실시태양을 위한 TNFR 폴리펩티드를 제공할 것이다. 일반적으로, 이러한 키메릭 TNFR:항체 폴리펩티드가 세포에서 생산되는 경우, 이것은 면역글로불린 도메인들 사이의 디설파이드 결합을 통해 이가 분자를 형성한다. 이러한 키메릭 TNFR:항체 폴리펩티드는 TNFR:Fc로 지칭된다.
한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 유효량의 가용성 TNFR 엔브렐(ENBREL, 등록상표)의 투여를 포함한다. 엔브렐(등록상표)은 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 킬로달톤(p75) TNFR의 세포외 리간드-결합 부분으로 이루어진 이량체 융합 단백질이다. ENBREL(등록상표)의 Fc 성분은 CH2 도메인, CH3 도메인 및 힌지(hinge) 영역을 함유하지만, IgG1의 CH1 도메인은 함유하지 않는다. 엔브렐(등록상표)은 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 포유동물 세포 발현 시스템에서 생산된다. 이것은 934개의 아미노산으로 이루어져 있으며 대략 150 킬로달톤의 겉보기 분자량을 갖는다. 스미스(Smith) 등의 문헌[Science 248:1019-1023 (1990)]; 모흘러 등의 문헌[J.Immunol. 151:1548-1561 (1993)]; 미국 특허 제5,395,760호; 및 미국 특허 제5,605,690호.
TNF-α에 결합하는 모노클로날 항체를 또한 사용하는 것이 적합하다. 모노클로날 항체는 "인간화된" 마우스 모노클로날 항체; 키메릭 항체; 아미노산 서열에서 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상 또는 100% 인간인 모노클로날 항체 등을 포함한다. 예를 들어, 제WO 90/10077호; 제WO 90/04036호; 및 제WO 92/02190호를 참조한다. 적합한 모노클로날 항체에는 항체 단편들, 예를 들어 Fv, F(ab')2 및 Fab; 합성 항체; 인공 항체; 파지 표시 항체 등을 포함한다.
적합한 모노클로날 항체의 예에는 인플릭시맙(Infliximab)(레미카드(REMICADE, 등록상표), 센토코르(Centocor)); 및 아달리무맙(Adalimumab)(휴미라(HUMIRA)TM, 애보트(Abbott))을 포함한다. 레미카드(등록상표)는 약 25%의 마우스 아미노산 서열 및 약 75%의 인간 아미노산 서열을 포함하는 키메릭 모노클로날 항-TNF-α 항체이다. 레미카드(등록상표)는 인간 IgG1의 불변 영역에 융합된 마우스 모노클로날 항-TNF-α 항체의 가변 영역을 포함한다. 엘리오트(Elliott) 등의 문헌[Arthritis Rheum. 36:1681-1690 (1993)]; 엘리오트 등의 문헌[Lancet 344:1105-1110 (1994)]; 바에르트(Baert) 등의 문헌[Gastroenterology 116:22-28 (1999)]. 휴미라TM는 파지 표시 기술을 사용하여 확인된 인간 전장 IgG1 모노클로날 항체이다. 피아식(Piascik)의 문헌[J.Am.Pharm.Assoc. 43:327-328 (2003)].
스트레스-활성화 단백질 키나제(SAPK) 저해제도 또한 용어 "TNF 길항제"에 포함되며 따라서 본 발명의 방법에 사용하기에 적합하다. SAPK 저해제는 당업계에 알려져 있으며, 미국 특허 제6,548,520호에 개시된 2-알킬 이미다졸; 미국 특허 제6,489,325호에 개시된 1,4,5-치환 이미다졸 화합물; 미국 특허 제6,569,871호에 개시된 1,4,5-치환 이미다졸 화합물; 공개된 미국 특허원 제2003/0073832호에 개시된 헤테로아릴 아미노페닐 케톤 화합물; 미국 특허 제6,288,089호에 개시된 피리딜 이미다졸 화합물; 및 미국 특허 제6,432,962호에 개시된 헤테로아릴 아미노벤조페논을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 또한, 미국 특허원 공개공보 제2003/0149041호; 및 미국 특허 제6,214,854호에 개시된 화합물들이 관심 대상이다. 스트레스-활성화 단백질 키나제는 스트레스 자극에 대한 반응으로 활성화되는 미토겐(mitogen)-활성화 단백질 키나제 계열의 일원이다. SAPK는 p38(리(Lee) 등의 문헌[Nature 372:739 (1994)) 및 c-jun N-말단 키나제(JNK)를 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
TNF 길항제 활성을 평가하는 방법은 당업계에 알려져 있으며 본원에 예시된다. 예를 들어, TNF 길항제 활성은 세포-계 경쟁 결합 분석법으로 평가할 수 있다. 이러한 분석법에서는, 방사성표지된 TNF를 일련의 희석된 TNF 길항제 및 세포막 결합 TNFR을 발현하는 세포와 혼합한다. 현탁액의 일부를 원심분리하여 유리 및 결합 TNF를 분리하고, 유리 및 결합 분획에서 방사성의 양을 결정한다. TNF 길항제 활성은 TNF 길항제의 존재하에 TNF가 세포에 결합하는 것이 저해되는지에 의해 평가한다.
또다른 예로서, TNF 길항제는 표적 세포로서 TNF의 세포독성 활성에 민감한 세포를 사용하는 시험관내 생물학적 분석법에서 TNF 활성을 중화시키는 능력에 대해 분석할 수 있다. 이러한 분석법에서, TNF와 함께 배양된 표적 세포는 다양한 양의 TNF 길항제로 처리된 후, 세포용해에 대해 조사한다. TNF 길항제 활성은 TNF 길항제의 존재하에 TNF-유도된 표적 세포 세포용해 감소로 평가한다.
NS5B 저해제
일부 실시태양은 유효량의 본 발명의 NS3 저해제 및 유효량의 HCV 비-구조 단백질-5(NS5; RNA-의존성 RNA 폴리머라제) 저해제를 이들이 필요한 HCV 환자에게 투여함을 포함하는 방법을 제공한다. 적합한 NS5B 저해제는 미국 특허 제6,479,508호(뵈링거-인겔하임)에 개시된 바와 같은 화합물; 뵈링거 임겔하임에 의해 모두 2002년 7월 18일자로 출원된 국제 특허원 제PCT/CA02/01127호, 제PCT/CA02/01128호 또는 제PCT/CA02/01129호에 개시된 바와 같은 화합물; 미국 특허 제6,440,985호(비로파마(ViroPharma))에 개시된 바와 같은 화합물; 제WO 01/47883호에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어, JTK-003(재팬 타바코(Japan Tobacco)); 종(Zhong) 등의 문헌[Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2681 (2003)]에 개시된 바와 같은 디뉴클레오티드 유사체; 다나크(Dhanak) 등의 문헌[J. Biol Chem. 277(41):38322-7 (2002)]에 개시된 바와 같은 벤조티아디아진 화합물; 제WO 02/100846 A1호 또는 제WO 02/100851 A2호(둘다 샤이어(Shire))에 개시된 바와 같은 NS5B 저해제; 제WO 01/85172 A1호 또는 제WO 02/098424 A1호(둘다 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline))에 개시된 바와 같은 NS5B 저해제; 제WO 00/06529호 또는 제WO 02/06246 A1호(둘다 머크)에 개시된 바와 같은 NS5B 저해제; 제WO 03/000254호(재팬 타바코)에 개시된 바와 같은 NS5B 저해제; 제EP 1 256 628 A2호(아구론(Agouron))에 개시된 바와 같은 NS5B 저해제; JTK-002(재팬 타바코); JTK-109(재팬 타바코) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
많은 실시태양에서는 특정 NS5 저해제, 예를 들어 NS5 RNA-의존성 RNA 폴리머라제를 저해하고 다른 RNA 의존성 RAN 폴리머라제 및 DNA 의존성 RNA 폴리머라제에 대해서는 큰 저해 효과가 없는 NS5 저해제인 NS5 저해제가 특히 관심 대상이다.
추가의 항바이러스제
본 발명의 NS3 저해제 화합물과 함께 투여될 수 있는 추가의 항바이러스성 치료제는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제(IMPDH); 바이러스 뉴클레오티드 서열에 상보적인 리보자임; 안티센스(antisense) RNA 저해제 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
IMPDH 저해제
본 발명의 병용 치료법에 사용하기에 적합한 IMPDH 저해제는 VX-497((S)-N-3-[3-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-우레이도]-벤질-카르밤산 테트라하이드로푸란-3-일-에스테르)(버텍스 파마슈티칼스(Vertex Pharmaceuticals); 예를 들어, 마크랜드(Markland) 등의 문헌[Antimicrob. Agents Chemother. 44:859-866 (2000)]을 참조한다); 리바비린; 레보비린(리바팜(Ribapharm); 예를 들어, 왓슨(Watson)의 문헌[Curr Opin Investig Drugs 3(5): 680-3 (2002)]을 참조한다); 비라미딘(리바팜) 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
리보자임 및 안티센스
본 발명의 병용 치료법에 사용하기에 적합한 리보자임 및 안티센스 항바이러스는 ISIS 14803(ISIS 파마슈티칼스/엘란 코포레이션(Elan Corporation); 예를 들어, 위더렐(Witherell)의 문헌[Curr Opin Investig Drugs. 2(11):1523-9 (2001)]을 참조한다); 헵타자임(Heptazyme)TM 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다.
일부 실시태양에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 저해제 화합물 치료의 전체 과정 동안 투여된다. 다른 실시태양에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 저해제 화합물 치료와 중복되는 시간 동안 투여된다. 예를 들어, 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다.
또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다.
투여량, 제형 및 투여 경로
본 발명의 방법에서, 활성 제제(들)(예를 들어, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제)는 원하는 치료 효과를 제공할 수 있는 임의의 편리한 수단을 사용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 상기 제제는 치료적 투여를 위한 다양한 제형에 혼입될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 실시태양의 제제는 적절한, 제약학상 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 제약 조성물로 제형화될 수 있으며, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제조물들, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사액, 흡입제 및 에어로졸(aerosol)로 제형화될 수 있다.
제형
상기 활성 제제(들)는 잘 알려져 있는 시약 및 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 조성물은 제약학상 허용되는 부형제(들)와 배합되어 제공된다. 매우 다양한 제약학상 허용되는 부형제가 당업계에 알려져 있으므로, 본원에서 자세히 논의할 필요가 없다. 제약학상 허용되는 부형제는, 예를 들어 문헌[A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins]; 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds.,7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins]; 및 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]을 포함하는 다양한 공개문헌들에 자세히 개시되어 있다.
제약학상 허용되는 부형제, 예를 들어 비히클, 아쥬반트, 담체 또는 희석제는 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다. 더욱이, 제약학상 허용되는 보조 물질들, 예를 들어 pH 조절제, 완충제, 긴장도 조정제, 안정화제, 습윤제 등도 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다.
일부 실시태양에서, 제제는 수용성 완충제에서 제형화된다. 적합한 수용성 완충제는 5 mM 내지 100 mM의 다양한 강도로 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시태양에서, 수용성 완충제는 등장액을 위해 제공되는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 염화나트륨; 및 당류, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 수크로스 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 일부 실시태양에서, 수용성 완충제는 추가로 폴리소르베이트 20 또는 80과 같은 비이온성 계면활성제를 포함한다. 임의로 상기 제형은 추가로 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 벤질 알코올, 페놀, 클로로부탄올, 염화벤즈알코늄 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 많은 경우에, 상기 제형은 약 4℃에서 보관된다. 제형은 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우 이들은 일반적으로 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등과 같은 동결방지제를 포함한다.
이에 따라, 상기 제제의 투여는 경구, 협측, 직장내, 비경구, 복강내, 진피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 등의 경로를 비롯하여 다양한 방식으로 달성될 수 있다. 많은 실시태양에서, 투여는 일시 주사, 예를 들어 피하 일시 주사, 근육내 일시 주사 등에 의한다.
본 발명의 실시태양의 제약 조성물은 경구적으로, 비경구적으로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사 투여가 바람직하다.
본 발명의 실시태양의 제약 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 바늘 및 주사기, 피하 주사 포트(port) 전달 시스템 등을 사용하여 수행된다. 예를 들어, 미국 특허 제3,547,119호; 제4,755,173호; 제4,531,937호; 제4,311,137호; 및 제6,017,328호를 참조한다. 피하 주사 포트 및 이러한 포트를 통해 본 발명의 실시태양의 제약 조성물을 환자에게 투여하기 위한 장치의 조합물이 본원에서 "피하 주사 포트 전달 시스템"으로 지칭된다. 많은 실시태양에서, 피하 주사는 바늘 및 주사기에 의한 일시 전달에 의해 달성된다.
제약학적 투여형에서, 상기 제제들은 이들의 제약학상 허용되는 염 형태로 투여될 수 있으며, 또한 이들은 단독으로 또는 다른 제약학상 활성 화합물과 적절히 관련되어 그리고 배합되어 사용될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며 어떠한 방식으로든지 한정하고자 함이 아니다.
경구 제조물의 경우, 상기 제제는 단독으로 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 제조하기 위한 적절한 첨가제와 배합되어, 예를 들어 락토스, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분과 같은 통상적인 첨가제와 함께; 결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제와 함께; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로스와 같은 붕해제와 함께; 활석 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제와 함께; 및 경우에 따라 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 착향제와 함께 사용될 수 있다.
상기 제제들은 수용성 또는 비수용성 용매, 예를 들어 식물성 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방족 산 글리세리드, 고급 지방족 산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜에서, 경우에 따라 가용화제, 등장제, 현탁제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 같은 통상적인 첨가제와 함께 이들을 용해시키거나 현탁시키거나 또는 유화시킴으로써 주사용 제조물로 제형화할 수 있다.
또한, 상기 제제들은 유화성 염기 또는 수용성 염기와 같은 다양한 염기와 혼합함으로써 좌제로 제조될 수 있다. 본 발명의 실시태양의 화합물은 좌제를 통해 직장내로 투여될 수 있다. 좌제는 체온에서 용융되지만 실온에서는 고체화되는 코코아 버터, 카보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 비히클을 포함할 수 있다.
시럽, 엘릭시르(elixir) 및 현탁액과 같은 경구 또는 직장 투여용 단위 투여형이 제공될 수 있으며, 이때 각 투여 단위, 예를 들어 티스푼(teaspoon) 하나 가득, 테이블스푼(tablespoon) 하나 가득, 정제 또는 좌제는 하나 이상의 저해제를 함유하는 소정량의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주사 또는 정맥내 투여용 단위 투여형은 멸균수, 보통 염수 또는 또다른 제약학상 허용되는 담체 중의 용액으로서 조성물중의 저해제(들)를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여형"은 인간 및 동물 대상을 위한 단일 투여형으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 원하는 효과를 생산하기에 충분한 양으로 계산된 소정량의 실시태양의 화합물을 제약학상 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 함유한다. 본 발명의 실시태양의 신규한 단위 투여형을 위한 명세는 사용되는 특정 화합물 및 달성해야 하는 효과, 및 숙주에서의 각 화합물과 관련된 약물역학에 의해 좌우된다.
제약학상 허용되는 부형제, 예를 들어 비히클, 아쥬반트, 담체 또는 희석제는 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다. 더욱이, 제약학상 허용되는 보조 물질, 예를 들어 pH 조절제 및 완충제, 긴장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등도 공개적으로 용이하게 구입할 수 있다.
다른 항바이러스제
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 방법은 일부 실시태양에서는 화학식 I 내지 XIX의 화합물인 NS3 저해제 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제(들)를 투여함으로써 수행될 것이다.
일부 실시태양에서, 상기 방법은 추가로 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들)를 투여하는 것을 포함한다. 인터페론 수용체 작용제는 전술한 바와 같다.
다른 실시태양에서, 상기 방법은 추가로 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 전술한 바와 같다.
병용 치료법에 사용하기에 적합한 추가의 항바이러스제는 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 비제한적인 예는 아지도티미딘(AZT)(지도부딘(zidovudine)), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신(DDI)(디다노신(didanosine)), 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘(DDC)(디데옥시시티딘(dideoxycytidine)), 및 그의 유사체 및 유도체; 2'3'-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘(D4T)(스타부딘(stavudine)), 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비르(combivir); 아바카비르(abacavir); 아데포비르 디폭실(adefovir dipoxil); 시도포비르(cidofovir); 리바비린; 리바비린 유사체 등을 포함한다.
일부 실시태양에서, 상기 방법은 추가로 리바비린의 투여를 포함한다. 미국 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 ICN 파마슈티칼스, 인코포레이티드로부터 구입가능한 리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드는 머크 인덱스 제11판 화합물 번호 8199로 기재되어 있다. 그의 제조 및 제형은 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 실시태양은 또한 리바비린의 유도체들의 용도도 제안한다(예를 들어, 미국 특허 제6,277,830호를 참조한다). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여되거나, 인터페론 수용체 작용제와 동일 또는 상이한 투여 형태 및 동일 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 물론, 리바비린의 다른 투여 유형, 예를 들어 비측 스프레이에 의해, 경피적으로, 좌제로, 서방성 투여형 등에 의한 것과 같은 투여 유형도 이용가능하므로 제안된다. 활성 성분을 파괴하지 않으면서 적당한 투여량이 전달되는 한, 어떠한 투여 형태도 작용할 것이다.
일부 실시태양에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 저해제 화합물 치료의 전체 과정 동안 투여된다. 다른 실시태양에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 저해제 화합물 치료와 중복되는 시간 동안 투여된다. 예를 들어, 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다.
실시태양의 NS3 저해제 화합물은 물에서의 양호한 용해도를 요구하는 제형에서 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 실시태양의 화합물은 당 알코올 및 폴리올, 예를 들어 삼가 이상의 당 알코올(예를 들어, 글리세린, 에리트리톨, 글리세롤, 아라비톨, 크실리톨, 소르비톨 및 만니톨)이 없고 다른 알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)) 또는 부적합한 수용해도를 보정하기 위해 사용되는 다른 제제가 없는 제형에서 사용될 수 있다. 한 양태에서, 실시태양은 캡슐, 정제 또는 캐플릿(caplet) 제형으로 본 발명의 NS3 저해제 화합물을 제공하며, 이때 상기 캡슐, 정제 또는 캐플릿 제형은 화합물의 우수한 수용해도 때문에 적합한 생체이용성을 제공한다. 일부 실시태양에서, 이러한 본 발명의 화합물의 용해도로 인해, 환자의 체중 1 kg 당 1 ㎎과 동일하거나 이보다 많은 양의 약물 화합물을 투여할 수 있다.
치료 방법
단일 치료법
실시태양의 NS3 저해제 화합물은 HCV 질환의 급성 또는 만성 치료법에 사용할 수 있다. 많은 실시태양에서, NS3 저해제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 더 오랜 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. NS3 저해제 화합물은 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회(tid), 1일 2회(bid), 1일 1회(qd), 격일 1회(qod), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 1회(qw), 격주 1회(qow), 1개월 3회 또는 1개월 1회로 투여될 수 있다. 다른 실시태양에서, NS3 저해제 화합물은 연속 주입으로 투여된다.
많은 실시태양에서, 실시태양에서 NS3 저해제 화합물은 경구로 투여된다.
환자에서 HCV 질환을 치료하는 상기 방법과 관련하여, 실시태양의 NS3 저해제 화합물은 1일 투여량을 1 내지 5회로 분할하여 1일당 환자의 체중 1 kg당 약 0.01 ㎎ 내지 약 100 mg의 투여량으로 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시태양에서, NS3 저해제 화합물은 1일 투여량을 1 내지 5회로 분할하여 1일당 환자의 체중 1 kg당 약 0.5 ㎎ 내지 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.
투여형을 제조하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료할 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 다를 수 있다. 전형적인 제약 제조물은 약 5% 내지 약 95%의 활성 성분(중량/중량(w/w))을 함유할 수 있다. 다른 실시태양에서, 제약 제조물은 약 20% 내지 약 80%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
당업자는 투여량 수준이 특정한 NS3 저해제 화합물, 증상의 중증도 및 대상의 부작용 감수성의 함수로서 다양할 수 있음을 쉽게 이해할 것이다. 주어진 NS3 저해제 화합물의 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자가 용이하게 결정할 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 작용제의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
많은 실시태양에서, NS3 저해제 화합물은 다중 투여량으로 투여된다. 예를 들어, NS3 저해제 화합물은 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐, 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주 1회(qow), 1주 1회(qw), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일 1회(qod), 1일 1회(qd) 또는 1일 3회(tid) 투여된다.
리바비린과의 병용 치료법
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 리바비린을 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 리바비린은 1일당 약 40 ㎎, 약 800 mg, 약 1000 ㎎ 또는 약 1200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.
한 실시태양은 치료적 유효량의 리바비린을 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 1일당 약 800 ㎎ 내지 약 1200 mg의 리바비린을 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 (a) 환자가 체중이 75 kg 미만이라면 1일당 1000 mg의 리바비린을 경구로 환자에게 공동-투여하고, (b) 환자가 체중이 75 kg 이상이라면 1일당 1200 mg의 리바비린을 경구로 환자에게 공동-투여하며, 이때 상기 1일 투여량의 리바비린을 임의로 2개의 투여량으로 분할할 수 있음을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
레보비린과의 병용 치료법
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 레보비린을 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 1일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 ㎎ 범위의 양, 또는 1일당 체중 1kg당 약 10 mg의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 레보비린은 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1일당 약 400, 약 800, 약 1000 또는 약 1200 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
비라미딘과의 병용 치료법
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 비라미딘을 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 ㎎ 범위의 양, 또는 1일당 체중 1kg당 약 10 mg의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시태양에서, 비라미딘은 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1일당 약 800 또는 약 1600 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
티모신-α와의 병용 치료법
일부 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 티모신-α(자닥신TM)는 일반적으로 피하 주사로 투여된다. 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 많은 실시태양에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 1주 2회 투여된다.
티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 구체적인 실시태양에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
티모신-α는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 한 실시태양에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정 동안 투여된다.
인터페론(들)과의 병용 치료법
많은 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 화학식 I의 화합물 및 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제는 실시태양의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 I형 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-α(IFN-α)를 포함한다. 특정 실시태양에서, 인터페론-α는 PEG화된 인터페론-α이다. 특정한 다른 실시태양에서, 인터페론-α는 콘센서스 인터페론, 예를 들어 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1이다. 또다른 실시태양에서, 인터페론-α는 모노PEG화(30 kD, 직쇄)된 콘센서스 인터페론이다.
IFN-α의 유효 투여량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU(백만 유니트) 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍ 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍의 범위이다. 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 유효 투여량은 투여량당 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍ 또는 약 30 ㎍의 약물을 포함한다. IFN-α2a 및 IFN-α2b 의 유효 투여량은 투여량당 3 백만 유니트(MU) 내지 10 MU의 범위이다. 페가시스(PEGASYS, 등록상표) PEG화된 IFN-α2a의 유효 투여량은 투여량당 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍ 또는 약 180 ㎍의 양을 함유한다. PEG-인트론(PEG-INTRON, 등록상표) PEG화된 IFN-α2b의 유효량은 투여량당 체중 1 kg당 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍의 양을 함유한다. PEG화된 콘센서스 인터페론(PEG-CIFN)의 유효 투여량은 PEG-CIFN의 투여량당 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 또는 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 또는 약 45 ㎍의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유한다. 모노PEG화(30 kD, 직쇄)된 CIFN의 유효 투여량은 투여량당 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 또는 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍, 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍의 양을 함유한다. IFN-α는 매일, 격일로, 1주 1회, 1주 3회, 격주, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
많은 실시태양에서, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제 및(또는) II형 인터페론 수용체 작용제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 더 오랜 기간 동안 투여될 수 있다. 치료법은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 1개월 1회 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시태양은 원하는 치료 기간 동안 원하는 투여량의 IFN-α를 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 또는 1개월 1회로 환자에게 일시 전달에 의해 피하로 투여하거나, 또는 실질적으로 연속적 전달 또는 연속적 전달에 의해 매일 환자에게 피하로 투여하는 임의의 상기 방법들을 제공한다. 다른 실시태양은 원하는 투여량의 PEG화된 IFN-α(PEG-IFN-α)를 원하는 치료 기간 동안 qw, qow, 1개월 3회, 또는 1개월 1회로 환자에게 일시 전달에 의해 피하로 투여하는 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양에서, NS3 저해제 화합물 및 II형 인터페론 수용체 작용제는 실시태양의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 II형 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ(IFN-γ)을 포함한다.
IFN-γ의 유효 투여량은 환자의 크기에 따라 약 0.5 g/㎡ 내지 약 500 g/㎡, 통상적으로 약 1.5 g/㎡ 내지 200 g/㎡의 범위일 수 있다. 이러한 활성은 단백질 50 ㎍당 106 국제 유니트(U)에 기초한다. IFN-γ는 매일, 격일, 1주 3회, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
특정한 관심 실시태양에서, IFN-γ는 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 투여형으로 개체에게 투여된다. 구체적인 관심 실시태양에서, 투여량은 약 200 ㎍의 IFN-γ가다. 많은 관심 실시태양에서, IFN-γ1b가 투여된다.
투여량이 투여당 200 ㎍의 IFN-γ인 경우, 체중당(체중의 범위를 약 45 kg 내지 약 135 kg으로 가정하여) IFN-γ의 양은 체중 1 kg당 약 4.4 ㎍의 IFN-γ 내지 약 1.48 ㎍의 IFN-γ의 범위이다.
본 발명의 개체의 신체 표면적은 일반적으로 약 1.33 ㎡ 내지 약 2.50 ㎡의 범위이다. 따라서, 많은 실시태양에 있어서, IFN-γ 투여량은 약 150 ㎍/㎡ 내지 약 20 ㎍/㎡이다. 예를 들어, IFN-γ 투여량은 약 20 ㎍/㎡ 내지 약 30 ㎍/㎡, 약 30 ㎍/㎡ 내지 약 40 ㎍/㎡, 약 40 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡, 약 50 ㎍/㎡ 내지 약 60 ㎍/㎡, 약 60 ㎍/㎡ 내지 약 70 ㎍/㎡, 약 70 ㎍/㎡ 내지 약 80 ㎍/㎡, 약 80 ㎍/㎡ 내지 약 90 ㎍/㎡, 약 90 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡, 약 100 ㎍/㎡ 내지 약 110 ㎍/㎡, 약 110 ㎍/㎡ 내지 약 120 ㎍/㎡, 약 120 ㎍/㎡ 내지 약 130 ㎍/㎡, 약 130 ㎍/㎡ 내지 약 140 ㎍/㎡, 또는 약 140 ㎍/㎡ 내지 약 150 ㎍/㎡의 범위이다. 일부 실시태양에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 100 ㎍/㎡의 범위이다. 다른 실시태양에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/㎡ 내지 약 50 ㎍/㎡의 범위이다.
일부 실시태양에서, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제는 제1 투여 치료법 후 제2 투여 치료법으로 투여된다. I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제(또한, "유도 치료법"이라고도 지칭함)의 제1 투여 치료법은 일반적으로 고 투여량의 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제의 투여를 포함한다. 일반적으로, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α(CIFN)의 경우, 제1 투여 치료법은 CIFN을 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍ 또는 약 27 ㎍으로 투여하는 것을 포함한다. 제1 투여 치료법은 단일 투여 사건 또는 둘 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다. 제1 투여 치료법에서 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제는 매일, 격일, 1주 3회, 격주, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제의 제1 투여 치료법은 약 4주 이상, 약 8주 이상 또는 약 12주 이상일 수 있는 제1 기간 동안 투여된다.
I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제(또한, "유지 투여"라고도 지칭함)의 제2 투여 치료법은 일반적으로 소량의 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제의 투여를 포함한다. 예를 들어, CIFN의 경우, 제2 투여 치료법은 CIFN을 약 3 ㎍ 이상, 약 9 ㎍ 이상, 약 15 ㎍ 이상 또는 약 18 ㎍ 이상의 투여량으로 투여하는 것을 포함한다. 제2 투여 치료법은 단일 투여 사건 또는 둘 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다.
제2 투여 치료법에서 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제는 매일, 격일, 1주 3회, 격주, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
일부 실시태양에서, "유도"/"유지" 투여 치료법으로 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제를 투여하는 경우, II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)의 "초기" 투여량이 포함된다. 이러한 실시태양에서, IFN-γ는 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로 치료를 개시하기 전에, 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이러한 기간은 "초기"로 지칭된다.
이들 실시태양의 일부에서는, II형 인터페론 수용체 작용제 치료가 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로의 전체 치료 기간 내내 계속된다. 다른 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제 치료는 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로의 치료가 끝나기 전에 중단된다. 이들 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 총 시간("초기"를 포함함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또다른 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제 치료가 개시된 후에 중단된다.
다른 실시태양에서, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제는 단일 투여 치료법으로 투여된다. 예를 들어, CIFN의 경우, CIFN의 투여량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍의 범위이다. I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제의 상기 투여량은 매일, 격일, 1주 3회, 격주, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여된다. I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제의 상기 투여량은, 예를 들어 약 24주 이상 내지 약 48주 이상, 또는 더 오랜 기간일 수 있는 기간 동안 투여된다.
일부 실시태양에서, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제가 단일 투여 치료법으로 투여되는 경우, II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)의 "초기" 투여량이 포함된다. 이들 실시태양에서, IFN-γ는 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로 치료를 개시하기 전에, 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이러한 기간은 "초기"로 지칭된다. 이들 실시태양의 일부에서는, II형 인터페론 수용체 작용제 치료가 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로의 전체 치료 기간 내내 계속된다. 다른 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제 치료는 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제로의 치료가 끝나기 전에 중단된다. 이들 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제로 치료하는 총 시간("초기"를 포함함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일, 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또다른 실시태양에서, II형 인터페론 수용체 작용제 치료는 일단 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제 치료가 개시된 후에 중단된다.
추가의 실시태양에서, NS3 저해제 화합물, I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제, 및 II형 인터페론 수용체 작용제는 실시태양의 방법에서 원하는 치료 기간 동안 공동-투여된다. 일부 실시태양에서, NS3 저해제 화합물, 인터페론-α, 및 인터페론-γ는 실시태양의 방법에서 원하는 치료 기간 동안 공동-투여된다.
일부 실시태양은 환자에서 HCV 감염증을 치료하는데 효과적인 양의 I형 또는 III형 인터페론 수용체 작용제, II형 인터페론 수용체 작용제 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시태양에서, 이러한 실시태양은 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 한 실시태양은 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 콘센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 실시태양의 방법에서 사용하기에 적합한 유효량의 콘센서스 인터페론(CIFN) 및 IFN-γ는 1 ㎍ CIFN:10 ㎍ IFN-γ의 투여량 비로 제공되며, 이때 CIFN 및 IFN-γ 둘다는 PEG화되지 않고 글리코실화되지 않은 화학종이다.
한 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 1 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 30 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG화된 콘센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG화된 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG화된 콘센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG화된 콘센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
일반적으로, 실시태양의 방법들에서 사용하기에 적합한 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 1 백만 유니트(MU)의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c:30 ㎍의 IFN-γ의 투여량 비로 제공되며, 이때 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ 둘다는 PEG화되지 않고 글리코실화되지 않은 화학종이다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 3 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 10 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 IFN-γ의 투여량당 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 페가시스(등록상표)의 투여량당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 페가시스(등록상표)를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 페가시스(등록상표)의 투여량당 약 180 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 페가시스(등록상표)를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG-인트론(등록상표)의 투여량당 체중 kg당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 PEG-인트론(등록상표)을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG-인트론(등록상표)의 투여량당 체중 kg당 약 1.5 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 PEG-인트론(등록상표)을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 1주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 25 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 9 ㎍의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 200 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 100 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 150 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α, 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 및 경구로 qd 투여되는 리바비린의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다. 본 실시태양에서, 리바비린은 75 kg 미만 체중의 개체에게는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상 체중의 개체에게는 1200 mg의 양으로 투여된다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 50 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
한 실시태양은 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 10일마다 1회 또는 qw 투여되는 200 ㎍의 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 IFN-α 및 피하로 tiw 투여되는 100 ㎍의 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b의 치료법을 HCV 감염증을 갖는 개체에게 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공하며, 이때 치료법 기간은 48주이다.
NS3 저해제, I형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-α) 및 II형 인터페론 수용체 작용제(예를 들어, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 임의의 상기 방법들은 유효량의 TNF-α 길항제(예를 들어, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제)의 투여에 의해 확대될 수 있다. 이러한 병용 치료법에 사용하기에 적합한 비제한적이고 예시적인 TNF-α 길항제는 엔브렐(등록상표), 레미카드(등록상표) 및 휴미라TM를 포함한다.
한 실시태양은 환자에게 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 투여량의 엔브렐(등록상표), 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23mg의 엔브렐(등록상표)을 피하로 원하는 치료 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 엔브렐(등록상표); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은 환자에게 레미카드(등록상표)의 투여량당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 투여량의 레미카드(등록상표)를 정맥내로 원하는 치료 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 레미카드(등록상표); 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은 환자에게 휴미라TM의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 또는 약 30 ㎎ 내지 약 35 mg의 휴미라TM를 피하로 원하는 치료 기간 동안 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 휴미라TM; 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
피르페니돈과의 병용 치료법
많은 실시태양에서, 본 발명의 방법은 전술한 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다. 일부 실시태양에서는, NS3 저해제 화합물, 하나 이상의 인터페론 수용체 작용제(들), 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체가 실시태양의 치료 방법에 공동-투여된다. 특정 실시태양에서는, NS3 저해제 화합물, I형 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 다른 실시태양에서는, NS3 저해제 화합물, I형 인터페론 수용체 작용제, II형 인터페론 수용체 작용제, 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 본원에 사용하기에 적합한 I형 인터페론 수용체 작용제는 임의의 IFN-α, 예를 들어 인터페론 alfa-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 alfacon-1, 및 PEG화된 IFN-α(예를 들어, PEG인터페론 알파-2a, PEG인터페론 알파-2b, 및 PEG화된 콘센서스 인터페론, 예를 들어 모노PEG(30 kD, 직쇄)화된 콘센서스 인터페론)를 포함한다. 본원에 사용하기에 적합한 II형 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ를 포함한다.
피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐, 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 1일 1회 또는 1일 투여량을 분할하여 투여된다.
피르페니돈 또는 특정한 피르페니돈 유사체의 유효 투여량은 1회 내지 5회로 분할하여 경구로 투여되는 1일 투여량으로서, 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일의 중량-기준 투여량, 또는 1일당 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 또는 1일당 약 800 mg 내지 약 2400 mg, 또는 1일당 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 또는 1일당 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정된 투여량을 포함한다. 섬유증 질환의 치료에 사용하기에 적합한 피르페니돈 및 특정한 피르페니돈의 다른 투여량 및 제형은 미국 특허 제5,310,562호; 제5,518,729호; 제5,716,632호; 및 제6,090,822호에 기재되어 있다.
한 실시태양은 치료적 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 NS3 저해제 화합물 치료의 원하는 과정의 기간 동안 환자에게 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
TNF-α 길항제와의 병용 치료법
많은 실시태양에서, 본 발명의 방법은 HCV 감염증을 치료하기 위한 병용 치료법에서 유효량의 상기 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 TNF-α 길항제를 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 유효 투여량은 투여량당 0.1 ㎍ 내지 40 mg, 예를 들어 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍, 투여량당 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍, 투여량당 약 1.0 ㎍ 내지 약 5.0 ㎍, 투여량당 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 투여량당 약 20 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 투여량당 약 30 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 투여량당 약 40 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 투여량당 약 50 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 투여량당 약 60 ㎍ 내지 약 70 ㎍, 투여량당 약 70 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 투여량당 약 80 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 투여량당 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 투여량당 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 투여량당 약 200 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 투여량당 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 투여랑당 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 투여량당 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 투여량당 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 투여량당 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 투여량당 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 투여량당 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍, 투여량당 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 투여량당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 투여량당 약 10 mg 내지 약 15 mg, 투여량당 약 15 mg 내지 약 20 mg, 투여량당 약 20 mg 내지 약 25 mg, 투여량당 약 25 mg 내지 약 30 mg, 투여량당 약 30 mg 내지 약 35 mg, 또는 투여량당 약 35 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.
일부 실시태양에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 mg/kg 체중으로 표현된다. 이들 실시태양에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 예를 들어 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 1.0 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중 내지 약 5.0 mg/kg 체중, 약 5.0 mg/kg 체중 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 약 7.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중이다.
많은 실시태양에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1개월 내지 약 2개월, 또는 약 3개월 내지 약 4개월, 또는 약 4개월 내지 약 6개월, 또는 약 6개월 내지 약 8개월, 또는 약 8개월 내지 약 12개월, 또는 1년 이상의 기간 동안 투여되며, 이보다 더 긴 시간에 걸쳐 투여될 수 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
많은 실시태양에서, TNF-α 길항제의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들어, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1개월 내지 약 2개월, 약 2개월 내지 약 4개월, 약 4개월 내지 약 6개월, 약 6개월 내지 약 8개월, 약 8개월 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 1개월 1회, 1개월 2회, 1개월 3회, 격주 1회(qow), 1주 1회(qw), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일 1회(qod), 1일 1회(qd), 1일 2회(bid), 또는 1일 3회(tid), 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여된다.
TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 일반적으로 개별 제형으로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30분 이내, 약 1시간 이내, 약 2시간 이내, 약 4시간 이내, 약 8시간 이내, 약 16시간 이내, 약 24시간 이내, 약 36시간 이내, 약 72시간 이내, 약 4일 이내, 약 7일 이내, 또는 약 2주 이내로 투여될 수 있다.
한 실시태양은 환자에게 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은 환자에게 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 투여량의 엔브렐(등록상표), 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23mg의 엔브렐(등록상표)을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 엔브렐(등록상표) 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은 환자에게 레미카드(등록상표)의 투여량당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 투여량의 레미카드(등록상표)를, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 레미카드(등록상표) 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은 환자에게 휴미라TM의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 ㎎ 내지 약 30 ㎎ 또는 약 30 ㎎ 내지 약 35 mg의 휴미라TM를, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회 또는 2개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 휴미라TM 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
티모신-α와의 병용 치료법
많은 실시태양에서, 본 발명의 방법은 HCV 감염증을 치료하기 위한 병용 치료법에서 유효량의 상기 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 병용 치료법을 제공한다.
티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 구체적인 실시태양에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
한 실시태양은 환자에게 투여량당 약 0.1 mg 내지 약 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량의 자닥신TM을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 피하로 1주 2회 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 자닥신TM 티모신-α 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
TNF-α 길항제 및 인터페론으로의 병용 치료법
일부 실시태양은 유효량의 NS3 저해제 화합물, 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 하나 이상의 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염증을 가진 개체에서 HCV 감염증을 치료하는 방법을 제공한다.
한 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-γ의 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
한 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-γ의 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 1주당 약 30 ㎍ 내지 약 1,000 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 1주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 약물량을 함유하는 총 매주 투여량의 IFN-γ를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw로 투여하거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 투여량으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
한 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
한 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α의 투여량당 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표)을 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1개월 3회, 1개월 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 HCV 감염증을 치료하기 위해 유효량의 인퍼젠(등록상표) 콘센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG화된 콘센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량당 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG화된 콘센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG화된 콘센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량당 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 CIFN 아미노산 중량을 함유하는 투여량의 PEG-CIFN을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG화된 콘센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 1 MU 내지 약 20 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 3 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c의 투여량당 약 10 MU의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a의 투여량당 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 페가시스(등록상표)를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a의 투여량당 약 180 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 페가시스(등록상표)를 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 페가시스(등록상표) PEG화된 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b의 투여량당 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍/kg 체중의 약물량을 함유하는 투여량의 PEG-인트론(등록상표)을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안, PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b의 투여량당 약 1.5 ㎍/kg 체중의 약물량을 함유하는 투여량의 PEG-인트론(등록상표)을 환자에게 피하로 qw, qow, 1개월 3회 또는 1개월 1회 투여하고, 이와 함께 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 TNF-α 길항제를 환자에게 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 바이러스 감염증을 치료하기 위해 유효량의 PEG-인트론(등록상표) PEG화된 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 항바이러스제와의 병용 치료법
HCV NS3 헬리카제의 저해제와 같은 다른 제제도 병용 치료법을 위한 괜찮은 약물이며, 본원에 기술된 병용 치료법들에서 사용할 수 있다. HCV 단백질 서열에 상보적이며 바이러스 코어 단백질의 발현을 저해하는 리보자임(예를 들어, 헵타자임(Heptazyme)TM) 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드도 본원에 기술된 병용 치료법들에 사용하기에 적합하다.
일부 실시태양에서, 추가의 항바이러스제(들)은 실시태양의 NS3 저해제 화합물로 치료하는 전체 과정 동안 투여되며, 치료 기간의 개시와 종료 시점이 일치한다. 다른 실시태양에서, 추가의 항바이러스제(들)은 NS3 저해제 화합물 치료 기간과 중복되는 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항바이러스제(들)로의 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제(들) 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제(들) 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시된 후에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있다. 또는, 상기 추가의 항바이러스제(들) 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 개시되기 전에 개시되어 NS3 저해제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다.
NS3 저해제 화합물은 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 투여될 수 있다(즉, 개별 제형으로 동시에; 동일 제형으로 동시에; 개별 제형으로 약 48시간 이내, 약 36시간 이내, 약 24시간 이내, 약 16시간 이내, 약 12시간 이내, 약 8시간 이내, 약 4시간 이내, 약 2시간 이내, 약 1시간 이내, 약 30분 이내 또는 약 15분 이내 또는 이보다 더 짧은 시간 내에 투여될 수 있다).
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 요법을, 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회, 또는 매 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 요법을, 투여량당 150 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회, 또는 매 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 요법을, 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회, 또는 매 10일마다 1회 투여하는 것을 포함하는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 요법을, 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 요법을, 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 요법을, 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 요법을, 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 요법을, 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, TNF 길항제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 TNF 길항제 요법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트(etanercept)를 피하로 1주 2회 투여하는 것; (b) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것; 및 (c) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 150 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 150 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 150 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 150 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
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비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1주 3회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
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비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
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비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 투여하고; (b) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하며; (c) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
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비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 200 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α를 피하로 1주 1회, 매 8일마다 1회 또는 매 10일마다 1회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 9 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 15 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 인퍼젠(등록상표) 인터페론 alfacon-1을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 25 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 50 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법을, NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 (a) 투여량당 100 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 IFN-γ를 피하로 1주 3회 투여하고; (b) (i) 투여량당 25 mg 약물량의 에타너셉트를 피하로 1주 2회 투여하는 것, (ii) 투여량당 3 mg 약물/kg 체중의 인플릭시맙을 정맥내로 0주, 2주 및 6주에 그리고 이후 매 8주마다 투여하는 것, 및 (iii) 투여량당 40 mg 약물량의 아달리무맙을 피하로 1주 1회 또는 매 2주마다 1회 투여하는 것의 군으로부터 선택된 투여량의 TNF 길항제를 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 병용 치료법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법을 포함하는 임의의 상기 방법들은, 해당 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법을, 투여량당 180 ㎍의 약물량을 함유하는 투여량의 PEG인터페론 알파-2a를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 1회 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2a 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법을 포함하는 임의의 상기 방법들은, 해당 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α 요법을, 투여량당 1.0 ㎍ 내지 1.5 ㎍ 약물/kg 체중의 양을 함유하는 투여량의 PEG인터페론 알파-2b를 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 피하로 1주 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하는 PEG인터페론 알파-2b 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 1일당 경구로 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 리바비린을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은 (i) 75 kg 미만의 체중을 가진 환자의 경우 1일당 경구로 1000 mg의 약물량 또는 (ii) 75 kg 이상의 체중을 가진 환자의 경우 1일당 경구로 1200 mg의 약물량을 함유하는 투여량의 리바비린을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, 해당 NS3 저해제 요법을, 1일당 경구로 0.01 mg 내지 0.1 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, 해당 NS3 저해제 요법을, 1일당 경구로 0.1 mg 내지 1 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, 해당 NS3 저해제 요법을, 1일당 경구로 1 mg 내지 10 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, 임의의 상기 방법들은, 해당 NS3 저해제 요법을, 1일당 경구로 10 mg 내지 100 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 저해제 요법을, 1일당 경구로 0.01 mg 내지 0.1 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 저해제 요법을, 1일당 경구로 0.1 mg 내지 1 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 저해제 요법을, 1일당 경구로 1 mg 내지 10 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 임의의 상기 방법들은, 해당 NS5B 저해제 요법을, 1일당 경구로 10 mg 내지 100 mg 약물/kg 체중의 투여량을 NS3 저해제 화합물로 치료하는 기간 중 원하는 기간 동안 임의로 1일당 2회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하여 변형될 수 있다.
환자 식별
특정 실시태양에서, HCV 환자의 치료에 사용된 약물 치료법의 특정 요법은 환자에 의해 나타나는 특정한 질환 파라미터들, 예를 들어 초기 바이러스 부하, 환자내 HCV 감염증의 유전형, 간 조직학 및/또는 환자내 간 섬유증의 기에 따라 선택된다.
따라서, 일부 실시태양은 치료가 실패한 환자를 48주동안 치료하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양은 무반응 환자를 치료하도록 변형되어 상기 환자가 48주 과정의 치료를 받는, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양은 재발 환자를 치료하도록 변형되어 상기 환자가 48주 과정의 치료를 받는, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양은 HCV 유전형 1로 감염된 미투약 환자를 치료하도록 변형되어 상기 환자가 48주 과정의 치료를 받는, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양은 HCV 유전형 4로 감염된 미투약 환자를 치료하도록 변형되어 상기 환자가 48주 과정의 치료를 받는, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
다른 실시태양은 HCV 유전형 1로 감염된 미투약 환자를 치료하도록 변형되어 상기 환자가 48주 과정의 치료를 받고, 이때 상기 환자는 높은 바이러스 부하(HVL)를 가지며, "HVL"이 1 mL 혈청당 2 x 106 HCV 게놈 복제수보다 많은 복제수의 HCV 바이러스 부하를 지칭하는, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
한 실시태양은 (1) 노델 점수 3 또는 4로 측정되는 바와 같은 진행성 또는 중증 기의 간 섬유증을 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) 노델 점수 3 또는 4로 측정되는 바와 같은 진행성 또는 중증 기의 간 섬유증을 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 40주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수보다 많은 복제수의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수보다 많은 복제수의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수보다 많은 복제수의 초기 바이러스 부하를 가지며 노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 전혀 없거나 또는 초기의 간 섬유증을 가진 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수보다 많은 복제수의 초기 바이러스 부하를 가지며 노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정되는 바와 같이 간 섬유증이 전혀 없거나 또는 초기의 간 섬유증을 가진 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수 이하의 복제수의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주 이하, 또는 약 24주 이하, 또는 약 30주 이하, 또는 약 36주 이하, 또는 약 48주 이하의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수 이하의 많은 복제수의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1로 감염되고 1 mL 환자 혈청당 2백만 바이러스 게놈 복제수 이하의 복제수의 초기 바이러스 부하를 갖는 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 48주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 2 또는 3으로 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 2 또는 3으로 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주 이하, 또는 약 24주 이하, 또는 약 30주 이하, 또는 약 36주 이하, 또는 약 48주 이하의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 2 또는 3으로 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 20주 내지 약 24주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 2 또는 3으로 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 1 또는 4으로 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 약 24주 이상, 또는 약 30주 이상, 또는 약 36주 이상, 또는 약 40주 이상, 또는 약 48주 이상, 또는 약 60주 이상의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 5, 6, 7, 8 및 9중 임의의 유전형을 특징으로 하는 HCV 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 20주 내지 약 50주의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
또다른 실시태양은 (1) HCV 유전형 5, 6, 7, 8 및 9중 임의의 유전형을 특징으로 하는 HCV 감염된 환자를 식별한 후 (2) 상기 환자에게 본 발명의 방법에 의한 약물 치료법을 약 24주 이상 내지 약 48주 이하의 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된, HCV 감염증을 치료하기 위한 임의의 상기 방법들을 제공한다.
치료에 적합한 대상
임의의 상기 치료 요법은 HCV 감염증으로 진단된 개체에게 투여될 수 있다. HCV로 감염된 개체들은 이들의 혈액중에 HCV RNA를 갖고/갖거나 이들의 혈청중에 항-HCV 항체를 갖는 것으로서 식별된다. 임의의 상기 치료 요법은 HCV 감염증에 대해 이전 치료가 실패한 개체("치료 실패 환자", 무반응자 및 재발자 포함)에게 투여될 수 있다.
많은 실시태양에서는 임상적으로 HCV로 감염된 것으로 진단받은 개체가 특히 요구된다. HCV로 감염된 개체들은 이들의 혈액중에 HCV RNA를 갖고/갖거나 이들의 혈청중에 항-HCV 항체를 갖는 것으로서 식별된다. 상기 개체들은 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 면역블로트 분석(RIBA) 결과를 갖는 개체를 포함한다. 이러한 개체들은 또한 상승된 혈청중 ALT 수준을 가질 수 있으나, 반드시 요구되는 것은 아니다.
임상적으로 HCV로 감염된 것으로 진단받은 개체는 미투약 개체(예를 들어, HCV에 대해 이전에 치료받은 적이 없는 개체, 특히 IFN-α-기재 및/또는 리바비린-기재 치료법을 이전에 받은 적이 없는 개체) 및 HCV에 대한 이전 치료가 실패한 개체("치료 실패" 환자)를 포함한다. 치료 실패 환자는 무반응자(즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전 치료, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일 치료법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 병용 치료법, 또는 이전의 PEG화된 IFN-α 및 리바비린 병용 요법에 의해 상당히 또는 충분히 감소되지 않은 개체); 및 재발자(즉, HCV에 대한 이전의 치료법, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일 치료법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 병용 치료법, 또는 이전의 PEG화된 IFN-α 및 리바비린 병용 요법을 받아 HCV 역가가 감소된 후 다시 증가한 개체)를 포함한다.
특정한 관심 실시태양에서, 개체는 1 mL 혈청중 약 105 이상, 약 5 x 105 이상, 또는 약 106 이상, 또는 약 2 x 106 이상의 HCV 게놈 복제수의 HCV 역가를 갖는다. 상기 환자는 임의의 HCV 유전형(유전형 1(1a 및 1b 포함), 2, 3, 4, 6 등 및 아형(예를 들어, 2a, 2b, 3a 등))으로 감염될 수 있으며, 특히 HCV 유전형 1 및 특정한 HCV 아형 및 다종(quasispecies)으로 치료하기 어려울 수 있다.
또한, 만성 HCV 감염증으로 인해 심각한 섬유증 또는 초기 경화증(비-대상부전됨, 챠일드-퍼그 유형 A 또는 그 이하), 또는 더욱 진행된 경화증(대상부전됨, 챠일드-퍼그 유형 B 또는 C)을 나타내고, IFN-α-기재 치료법으로 이전에 항바이러스 치료를 받았음에도 바이러스혈증이거나, IFN-α-기재 치료법을 견뎌낼 수 없거나, 또는 이러한 치료법들에 대해 반대 결과를 갖는 HCV-양성 개체들(전술한 바와 같음)이 관심 개체이다. 특정한 관심 실시태양에서, 메타비르 점수 시스템에 따라 3기 또는 4기 간 섬유증을 갖는 HCV-양성 개체들이 본 발명의 실시태양들의 방법으로 치료하기에 적합하다. 다른 실시태양에서, 본 발명의 실시태양들의 방법으로 치료하기에 적합한 개체는 간 이식을 기다리는 환자들을 포함하여 상당히-진행된 간 경화증을 갖는 환자들을 포함하는, 임상 소견으로 대상부전된 경화증을 갖는 환자이다. 또다른 실시태양에서, 본 발명의 실시태양들의 방법으로 치료하기에 적합한 개체는 초기 섬유증을 갖는 개체들을 포함하여 더 약한 정도의 섬유증을 갖는 환자(메타비르, 루드비크 및 슈어 점수 시스템에서 1기 및 2기; 또는 이샤크 점수 시스템에서 1기, 2기 또는 3기)를 포함한다.
섹션 A 바이러스 저해제의 제조
화학식 I의 화합물은 화학식 II 내지 XIX의 화합물들에 대해 후술하는 바와 동일한 일반적인 방식으로 합성할 수 있다. 화학식 I의 다양한 특정 화합물들의 합성은 하기 실시예에 기재되어 있다. 당업자라면 순서에서의 변화를 이해할 것이고, 나아가 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 후술하는 방법들에서 적절하게 사용될 수 있는, 하기 도시되거나 공지된 유사한 반응들로부터의 적절한 반응 조건의 변화를 인식할 것이다.
본원에 기술된 반응 생성물은 추출, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 수단들에 의해 단리된다.
상기 화학식들의 화합물들의 염은 적절한 염기 또는 산을 화학식 I의 화합물의 화학량론적 당량과 반응시켜 제조된다.
섹션 B 바이러스 저해제의 제조
본 섹션내에서 사용된 용어들과 구조 명칭들의 의미는 상기 섹션 B에서 사용된 의미와 동일하다. 본 섹션내에서 특정한 수 또는 표지에 대한 임의의 언급은, 달리 지시하지 않는 한, 본원에서 도처에 사용된 아마도 유사하거나 동일한 넘버링 또는 표지의 체계의 문맥에서보다는, 본 섹션 또는 상기 섹션 B내에서 사용된 상응하는 넘버링 또는 표지의 체계의 문맥에서 이해되어야 한다.
화학식 II 내지 X의 화합물들은 후술하는 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법
화합물의 제조
화학식 II 내지 X의 화합물을 제조하는데 있어서 2가지 방법들을 사용하였다. 양 방법들에서, 중간체 1 및 4는 국제 특허원 제PCT/CA00/00353호(공개공보 제WO 00/59929호)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 4는 또한 RSP 아미노산으로부터도 구입하였다.
실시예 1-1: 방법 A에 의한 화합물 번호 101(화합물 AR00220042)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00069
화합물 번호 101(화합물 AR00220042)
방법 A
Figure 112006079308603-PCT00070
단계 1: 2 S -(1-에톡시카르보닐-2-비닐-사이클로프로필카르바모일)-4 R -하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (3)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00071
에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카르복실레이트 (1, 1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(3급-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-L-프롤린 (2, 1.3 g, 1.1 당량), 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)로 충전된 플라스크에 30 mL DMF를 첨가하여 용액을 제조하였다. 이를 빙수욕에서 0℃로 냉각시킨 후, DMF (15 mL)중 DIEA (4.4 mL, 4 당량)의 용액을 교반하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온되도록 놓아두고 밤새 교반하였다.
16시간 후에, HPLC로 관측하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHC03 (2 x 40 mL), 및 식염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후, Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 짙은 구리색 오일을 수득하였다. 조질물을 실리카겔 (용리액: 아세톤/헥산 3:7)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 순수한 물질 3을 수득하였다 (770 mg, 32 %).
단계 2: 3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르복실산 1-3급-부톡시카르보닐-5-(1 R -에톡시카르보닐-2 S -비닐-사이클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3 R -일 에스테르 (5), 및 3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르복실산 1-3급-부톡시카르보닐-5-(1 S -에톡시카르보닐-2 R -비닐-사이클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3 R -일 에스테르 (6)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00072
디펩티드 3 (300 mg, 0.81 mmol)을 DCM (8 mL)에 용해시킨 후, CDI (163 mg, 1.2 당량)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 15시간 후에, 반응을 TLC (DCM/MeOH 9:1)로 관측하여 완료시켰다. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.32 mL, 3 당량)을 상기 반응물에 부분씩 적가하고, 반응물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다.
22시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 1N 수성 HCl (15 mL), 식염수 (15 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 (용리액: DCM/Et2O/아세톤 30:10:1)상에서 정제하였다. 단리된 상부 스팟(spot) (5)은 백색의 발포성 분말 (169 mg, 40 %)이었으며, 하부 스팟 (6)은 백색 고체 (156 mg, 38 %)이었다. MS m/e 550 (M++Na).
단계 3: 3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르복실산 1-(2 S -3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-5-(1 R -에톡시카르보닐-2 S -비닐-사이클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3 R -일 에스테르 (7)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00073
상부 이성질체 5 (118 mg, 0.22 mmol)를 4N HCl (디옥산, 8 mL)에 용해시키고, 90분간 실온에서 방치하여 BOC 보호기를 제거하였다. 그다음 이를 농축시키고, 아세토니트릴중에서 부순 후, 다시 2회 농축시켰다. 이러한 밝은 갈색을 띤 잔류물에 4 (66.8 mg, 1.1 당량) 및 HATU (93.5 mg, 1.1 당량)를 첨가한 후, 질소하에 2 mL DMF를 첨가하였다. 반응물을 빙냉수욕에서 15분간 냉각시킨 후, DIEA의 DMF 용액 0.5 mL (0.13 mL, 4 당량)를 상기 반응물에 교반하에 적가하였다. 빙욕을 실온으로 서서히 온도가 상승되도록 방치하고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다.
24시간 후에, 반응물은 짙은 갈색을 띠었다. 그의 분취액 TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3 x 15 mL), 포화 NaHC03 (2 x 15 mL), 식염수 (15 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2S04) 농축시켜 주황색 오일성 잔류물로서 7을 수득하였다 (156 mg). 이를 더 정제하지 않고 이후 단계에 직접 사용하였다. MS m/e 703 (M++Na).
단계 4: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (8)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00074
조질물 7 (135 mg, 0.2 mmol)을 20 mL의 드라이솔브(Drisolve) DCE에 용해시켜 용액을 제조한 후, 실온에서 질소하에 놀란(Nolan) 촉매 (5 mg, 0.3 당량)를 첨가하였다. 용액은 자주색을 띠었다. 반응물을 예열된 오일욕(50℃)에 넣고 하룻 밤 동안 교반하였다.
10시간 후에, 반응물은 짙은 갈색을 띠었다. TLC (DCM/EtOAc 1:1)로부터 다소 낮은 Rf를 갖는 새로운 스팟으로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 반응물을 농축시키고 실리카겔 (용리액: DCM/EtOAc 구배 5:1 내지 2:1)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 생성물 8을 수득하였다 (75 mg, 58 %). MS m/e 653.1 (M++1).
단계 5: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1 H -이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 (화합물 번호 101)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00075
거대환상 에스테르 8 (60 mg, 0.092 mmol)를 0.9 mL의 혼합 용매 (THF/MeOH/H20 2:1:1)에 용해시킨 후, LiOH-H20 (23 mg, 6 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 18시간 후에, TLC (DCM/MeOH 9:1)로부터 더 낮은 Rf를 갖는 순수한 새로운 스팟을 확인하였다. 반응물을 거의 건조 상태로 농축시키고 1N 수성 HC1 (15mL) 및 DCM (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2S04상에서 건조시킨 후, 농 축시켜 밝은 갈색을 띠는 발포성 분말로서 화합물 번호 101을 수득하였다 (50 mg, 87%).
Figure 112006079308603-PCT00076
실시예1-1a
Figure 112006079308603-PCT00077
(1S,4S,6R,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00220122)을 실시예 1-1에 기재된 절차에 따라 유사하게 단계 3에서 화합물 5를 6으로 치환하여 제조하였다. MS m/e 625 (M++1). 실시예 1-2: 방법 B에 의한 화합물 번호 101 (화합물 AR00220042)의 합성
방법 B
Figure 112006079308603-PCT00078
화합물 번호 101을 또한 상기 절차에 따라 제조하였다. 여기에 기재된 거대환상 중간체 10의 합성 방법은 국제 특허원 제PCT/CA00/00353호 (공개공보 제WO 00/59929호)에 기재된 바와 유사하다.
단계 1: 2 S -(1-에톡시카르보닐-2-비닐-사이클로프로필카르바모일)-4 R -하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (3)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00079
에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카르복실레이트 (1, 1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(3급-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-L-프롤린 (2, 1.3 g, 1.1 당량), 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)로 충전된 플라스크에 30 mL DMF를 첨가하여 용액을 제조하였다. 이를 빙수욕에서 0℃로 냉각시킨 후, DMF (15 mL)중 DIEA (4.4 mL, 4 당량)의 용액을 교반하에 서서히 첨가하였다. 반응물을 실온까지 가온되도록 놓아두고 밤새 교반하였다.
16시간 후에, HPLC로 관측하여 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHC03 (2 x 40 mL), 및 식염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후, Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 짙은 구리색 오일을 수득하였다. 조질물을 실리카겔 (용리액: 아세톤/헥산 3:7)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 순수한 물질 3을 수득하였다 (770 mg, 32 %).
단계 2: 1 R -{[1-(2 S -3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔오일)-4 R -하이드록시-피롤리딘-2 S -카르보닐]-아미노}-2 S -비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (9) 의 합성
Figure 112006079308603-PCT00080
화합물 3 (2.85 g, 7.7 mmol)를 10mL 4N HCl (디옥산)에 용해시키고, 90분간 실온에서 방치하여 BOC 보호기를 제거하였다. 그다음 이를 농축시키고, 아세토니트릴중에서 부순 후, 다시 2회 농축시켰다. 이러한 밝은 갈색을 띤 잔류물에 4 (2.2 g, 8.1 mmol) 및 HATU (3.2 g, 8.5 mmol)를 첨가한 후, 질소하에 80 mL DMF를 첨가하였다. 반응물을 빙냉수욕에서 15분간 냉각시킨 후, DIEA의 DMF 용액 5 mL (5.4 mL, 30.9 mmol)를 상기 반응물에 교반하에 적가하였다. 빙욕을 실온으로 서서히 온도가 상승되도록 방치하고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다.
18시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 150 mL), 포화 NaHC03 (2 x 150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척한 후, 건조시켜(Na2S04) 용매를 제거하였다. 조질물을 바이오태지(Biotage) 40M상에서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 = DCM중의 3% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 갈색을 띠는 발포성 고체로서 9를 수득하였다 (3.5 g, 87%).
단계 3: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-하이드록시- 2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (10)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00081
화합물 9 (2.6 g, 5.0 mmol)를 1 L 환저 플라스크에서 500 mL 드라이솔브 DCE에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이를 1시간 동안 질소를 폭기시켜 탈기시켰다. 그다음 호베이다(Hoveyda) 촉매 (0.25 당량)를 질소하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 예열된 오일욕(50℃)에 넣고 하룻밤 동안 교반하였다. 16시간 후 에, 반응물은 짙은 갈색을 띠었다. TLC (DCM/EtOAc 1:1)로부터 다소 낮은 Rf를 갖는 새로운 스팟으로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 반응물을 농축시키고 실리카겔 (바이오태지 40 M, 용리액 = DCM/EtOAc 구배 1:1 내지 1:2)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 생성물 10을 수득하였다 (0.64 g, 52%).
Figure 112006079308603-PCT00082
단계 4: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00083
거대환상 중간체 10 (110 mg, 0.22 mmol)을 DCM (2.2 mL)에 용해시킨 후, CDI (45 mg, 0.27 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 15시간 후에, 반응이 완료되었음을 TLC (DCM/MeOH 9:1)로 확인하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 (0.14 mL, 1.1 mmol)을 상기 반응물에 적가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 22시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 DCM (6 mL)으로 희석하고 1N 수성 HCl (2 x 2 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 mL), 식염수 (2 mL)로 세척한 후, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 (바이오태지 40S, 용리액: DCM중 2 내지 4 % MeOH)상에서 정제하여, 담황색을 띠는 발포성 분말로서 11을 수득하였다 (131 mg, 90 %).
단계 5: 화합물 11을 실시예 1-1의 단계 5에 기재된 바와 동일한 양식으로 가수분해하여 화합물 번호 101을 수득하였다.
하기 화합물들을 또한 상기 방법 B에 따라, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 다양한 다른 2급 아민으로 치환한 것을 제외하고는 동일하게 제조하였다. 대부분의 이들 아민은 상업적 공급원으로부터 구입하였거나, 공지된 문헌상의 화합물들이므로 상기 문헌에 개시된 절차들을 사용하여 제조하였다(1. 스토커(Stokker, G E.)의 문헌[Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456]. 2. 찬(Chan, N W.)의 문헌[Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000, 8, 2085-2094]. 3. 베치에티(Vecchietti, V.) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 2624-2633]). 문헌상의 절차들에 따라 직접 제조하지 않은 아민 투입물의 경우, 또는 본 발명자들이 아는 바로 문헌에 보고되지 않은 특정 투입물의 경우, 이들의 합성법은 각 실시예내에서 제공하였다.
실시예 1-3
Figure 112006079308603-PCT00084
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6,7-디메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00226824)을, 방법 B의 단계 4에서 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 585.2(M++1-100).
실시예 1-4
Figure 112006079308603-PCT00085
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카르볼린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00226825)을, 방법 B의 단계 4에서 2,3,4,9-테트라하이드로-1H-b-카르볼린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 564.2(M++1-100).
실시예 1-5
Figure 112006079308603-PCT00086
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00291871)을, 방법 B의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00087
실시예 1-6
Figure 112006079308603-PCT00088
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(2,3-디하이드로인돌-1-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00291875)을, 방법 B의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 610.9(M++1-100).
실시예 1-7
Figure 112006079308603-PCT00089
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00294382)을, 방법 B의 단계 4에서 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 693.0(M+).
실시예 1-8
Figure 112006079308603-PCT00090
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00294383)을, 방법 B의 단계 4에서 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00091
실시예 1-9
Figure 112006079308603-PCT00092
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-3,4-디하 이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00294384)을, 방법 B의 단계 4에서 5-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00093
실시예 1-10
Figure 112006079308603-PCT00094
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00301745)을, 방법 B의 단계 4에서 5-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 640.1(M+).
실시예 1-11
Figure 112006079308603-PCT00095
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(7-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00301749)을, 방법 B의 단계 4에서 7-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 640.1(M+), 641.1(M++1).
실시예 1-12
Figure 112006079308603-PCT00096
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(2-페닐아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304000)을, 방법 B의 단계 4에서 페닐-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 사 용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 721.1(M-1).
실시예 1-13
Figure 112006079308603-PCT00097
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(7-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304062)을, 방법 B의 단계 4에서 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 659.0(M+), 661.0(M++2).
실시예 1-14
Figure 112006079308603-PCT00098
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304063)을, 방법 B의 단계 4에서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 643.0(M+), 644.0(M++1).
실시예 1-15
Figure 112006079308603-PCT00099
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4,4-스피로사이클로부틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304065)을, 방법 B의 단계 4에서 4,4-스피로사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00100
실시예 1-15a
4,4-스피로사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린의 제조
Figure 112006079308603-PCT00101
A: 100 ml THF중의 1-페닐-1-사이클로프로판 카르보니트릴 (2.00 g, 12.7 mmol) 용액에 1.0M LiAlH 용액 (19.1 ml, 19.1 mmol)을 실온에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 10 ml H20 및 그다음 10 ㎖ 1.0N NaOH로 0℃로 천천히 켄칭(quenching)시키고, 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, THF를 회전 증발시켜 제거하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 0.70 g (34%)의 투명 오일을 수득하였으며, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
B: 40 ml THF중의 C-(l-페닐-사이클로부틸)-메틸아민 (0.70 g, 4.34 mmol) 및 TEA (0.67 ml, 4.78 mmol)의 용액에 0℃에서 메틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음날 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 1N HC1 및 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 오일로 농축시켰으며, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
C: (1-페닐-사이클로부틸메틸)카밤산 메틸 에스테르 (0.95 g, 4.34 mmol) 및 PPA (20 ml)의 혼합물을 150℃로 예열된 모래욕에 첨가하였다. 30분 후에, 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각시킨 후에, 물을 적가하고, 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 식염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켜 투명 오일로 농축시킨 후, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
D: 20 ml THF중의 3,4-디하이드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.406 g, 2.17 mmol)의 용액에 0℃에서 1.0M LiAlH (3.26 ml, 3.26 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온되도록 놓아둔 후, 15시간 동안 교반한 다음 5 ml H20 및 그다음 5㎖ 1.ON NaOH로 0℃로 천천히 켄칭시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 여과하고, THF를 회전 증발시켜 제거하였다. 수상을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 식염수로 세척한 후, Na2SO4상에서 건조시키고 농축시켜 0.21 g (56%)의 투명 오일을 수득하였으며, 이를 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
실시예 1-16
Figure 112006079308603-PCT00102
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14. 3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304066)을, 방법 B의 단계 4에서 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00103
실시예 1-16a
Figure 112006079308603-PCT00104
4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 실시예 1-15a의 단계 A 내지 D의 실험 절차에 따라 제조하고, 2-메틸-2-페닐-프로피오니트릴(카론(Caron, S.); 바즈퀘즈(Vazquez, E.); 워지시크(Wojcik, J.M.)의 문헌[J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713]에 따라 제조함)을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 1-17
Figure 112006079308603-PCT00105
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4-메틸-3,4-디하이드 로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304067)을, 방법 B의 단계 4에서 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00106
실시예 1-17a
Figure 112006079308603-PCT00107
4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린을 그런왈드(Grunewald, G.L.); 살(Sall, D.J.); 몬(Monn, J.A.)의 문헌[J. Med. Chem. 1988, 31, 433-444]에 따라 2-페닐-프로필아민으로부터 제조하였다.
실시예 1-18
Figure 112006079308603-PCT00108
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(2-3급-부틸아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아 자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304103)을, 방법 B의 단계 4에서 3급-부틸-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 731.2(M++1).
실시예 1-19
Figure 112006079308603-PCT00109
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(2-아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304154)을, 방법 B의 단계 4에서 4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아민을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 675.1(M++1).
실시예 1-20
Figure 112006079308603-PCT00110
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(2-메틸-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304158)을, 방법 B의 단계 4에서 2-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 546.2(M++1-100).
실시예 1-21
Figure 112006079308603-PCT00111
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(7,8-디하이드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304183)을, 방법 B의 단계 4에서 5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 625.2(M-1).
실시예 1-22
Figure 112006079308603-PCT00112
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1H- 이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데칸-4-카르복실산(화합물 AR00312023)을, 방법 B의 단계 3으로부터의 폐환 상호교환 반응 생성물 10을 다음 커플링 단계 이전에 H2/Rh-Al2O3로 추가로 환원시킨 것(제WO 0059929호, p.p. 76-77)을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 625.3(M-1).
실시예 1-23
Figure 112006079308603-PCT00113
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(6-아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00314578)을, 방법 B의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-6-일아민을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS(POS ESI) m/z 540.2 [모 화합물, (M++1)-100 (Boc 기)].
실시예 1-24
Figure 112006079308603-PCT00114
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(2-아세틸아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4- c]피리딘-5-카르보닐옥시)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00314685)을, 방법 B의 단계 4에서 N-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아세트아미드를 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 589.2 (M++1-100).
실시예 1-25
Figure 112006079308603-PCT00115
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(5-디메틸아미노-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00315997)을, 방법 B의 단계 4에서 디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-아민 (실시예 1-25a)을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 668.0 (M+).
실시예1-25a
Figure 112006079308603-PCT00116
디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-아민의 합성 방법은 하기 반응식에 기재되어 있다.
Figure 112006079308603-PCT00117
1,4-디옥산 (100 mL)중의 5-아미노테트라하이드로이소퀴놀린 (3.68 g, 24.8 mmol)의 용액에 3N NaOH (8.27 mL, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후 에, 1,4-디옥산 (10 mL)중의 (Boc)20 (5.42 g, 24.8 mmol)를 적가하고 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합친 유기층을 NaHC03 포화 수용액, 물 및 식염수로 세척한 후, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 5.44 g (88%)의 원하는 Boc-보호된 생성물을 수득하였다.
THF (5 mL)중의 상기 이전 단계로부터의 생성물 (0.2 g, 0. 81 mmol)의 용액에 NaH를 0℃에서 첨가하였다. 15분 후에, CH3I를 첨가하고 하룻밤 동안 실온에서 계속 교반하였다. 교반을 완료한 후에, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭시키고, EtOAc (25 mL)로 추출한 후, 건조시키고(Na2S04) 농축시켰다. Boc 기를 0℃에서 60% TFA-DCM (2 mL)으로 제거하여 밝은 초록색을 띠는 고체로서 110 mg (77.5%)의 최종 생성물을 수득하였다. MS: 177.1 (MH+).
실시예 1-26
Figure 112006079308603-PCT00118
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04, 6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00315998)을, 방법 B의 단계 4에서 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00119
실시예 1-27
Figure 112006079308603-PCT00120
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00315999)을, 방법 B의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00121
실시예 1-28
Figure 112006079308603-PCT00122
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4R-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320122)을, 방법 B의 단계 4에서 4R-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00123
실시예 1-29
Figure 112006079308603-PCT00124
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4S-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320123)을, 방법 B의 단계 4에서 4S-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00125
실시예 1-30
Figure 112006079308603-PCT00126
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320576)을, 방법 B의 단계 4에서 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 583.3 (M++1-100).
실시예 1-31
Figure 112006079308603-PCT00127
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라하이드로-b-카르볼린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320577)을, 방법 B의 단계 4에서 6-메톡시-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-b-카르볼린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 594.2 (M++1-100).
실시예 1-32
Figure 112006079308603-PCT00128
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00301383)을, 방법 B의 단계 4에서 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00129
실시예 1-33
Figure 112006079308603-PCT00130
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-메톡시메 틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333842)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 697.2 (M-1).
실시예 1-34
Figure 112006079308603-PCT00131
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00365349)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 685.3 (M-1).
실시예 1-35
Figure 112006079308603-PCT00132
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1-디메틸아미노메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333224)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-아민(실시예 1-35a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 582.3 (MH+-Boc).
실시예 1-35a
Figure 112006079308603-PCT00133
디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-아민을, 실시예 3-76a의 단계 1에서 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 3의 제1 부분에서 친핵체로서 나트륨 메톡사이드 대신 디메틸-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 나타난 바와 유사한 양식으로 합성하였다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-36
Figure 112006079308603-PCT00134
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333225)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(실시예 1-36a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 722.3 (M-1).
실시예 1-36a
Figure 112006079308603-PCT00135
1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을, 실시예 3-76a의 단계 1에서 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 펜에틸아민을 사용하고, 단계 3의 제1 부분에서 친핵체로서 나트륨 메톡사이드 대신 모르폴린을 사용하는 것을 제외하 고는, 실시예 3-76a에 나타난 바와 유사한 양식으로 합성하였다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-37
Figure 112006079308603-PCT00136
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333248)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(실시예 1-37a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 750.4 (M-1).
실시예 1-37a
Figure 112006079308603-PCT00137
6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 실시예 3-76a의 단계 3의 제1 부분에서 친핵체로서 나트륨 메톡사이드 대신 피페리딘을 사 용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 나타난 바와 유사한 양식으로 합성하였다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-38
Figure 112006079308603-PCT00138
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333276)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 6-메톡시-1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(실시예 1-38a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 750.3 (M-1).
실시예 1-38a
Figure 112006079308603-PCT00139
6-메톡시-1-모르폴린-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 실시예 3-76a의 단계 3의 제1 부분에서 친핵체로서 나트륨 메톡사이드 대신 모르폴린을 사 용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 나타난 바와 유사한 양식으로 합성하였다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-39
Figure 112006079308603-PCT00140
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1-디메틸아미노메틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00333277)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-디메틸-아민(실시예 1-39a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 712.3 (MH+).
실시예 1-39a
Figure 112006079308603-PCT00141
(6-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-디메틸-아민을 실시예 3-76a의 단계 3의 제1 부분에서 친핵체로서 나트륨 메톡사이드 대신 디메틸아 민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 나타난 바와 유사한 양식으로 합성하였다. 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-40
Figure 112006079308603-PCT00142
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00365369)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(실시예 3-55a에 따라 합성함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00143
실시예 1-41
Figure 112006079308603-PCT00144
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00371946)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D]에 기재된 절차 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함. N-Boc 보호된 아민 투입물의 경우:
Figure 112006079308603-PCT00145
)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 640.3 [(M+1)-Boc].
실시예 1-42
Figure 112006079308603-PCT00146
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00371947)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 [2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-디메틸-아민(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D]에 기재된 절차 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함. N-Boc 보호된 아민 투입물의 경우:
Figure 112006079308603-PCT00147
)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 698.2 (M+1).
실시예 1-43
Figure 112006079308603-PCT00148
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00371948)을, 실시예 1-2에 기재된 절차에서 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 [2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-이소프로필-아민(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D]에 기재된 절차 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함. N-Boc 보호된 아민 투입물의 경우:
Figure 112006079308603-PCT00149
)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 710.3 (M-1).
일반 구조식 III을 갖는 화합물의 제조
Figure 112006079308603-PCT00150
일반 구조식 III을 갖는 화합물은 상기 일반 반응식에 따라 제조하였다. 구조식 Ia의 화합물에서 먼저 Boc 보호기를 제거한 후, 친전자체상의 아미노 기를 친핵성 공격하여 카바메이트, 아미드 또는 우레아를 형성하였다.
실시예 2-1
Figure 112006079308603-PCT00151
단계 1: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006079308603-PCT00152
N-Boc 보호된 출발 물질 (102 mg, 0.16 mmol)을 6 mL 4N HCl (디옥산)에 용해시키고, 실온에서 90분간 놓아두었다. HPLC로부터 Boc 보호기가 완전히 제거되었음을 확인하였다. 그다음 반응 혼합물을 농축시키고, 아세토니트릴중에서 부순 후, 다시 2회 농축시켰다. 생성된 밝은 갈색을 띠는 발포성 분말을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
Figure 112006079308603-PCT00153
THF (16 mL)중의 사이클로펜탄올 (42 mg, 0.48 mmol)의 용액에 포스겐의 톨루엔 용액 (0.42 mL, 1.9M, 0.80 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 사이클로펜틸클로로포르메이트 시약을 형성하였다. 그다음 반응 혼합물을 약 절반의 부피로 농축시켰다. 그다음 이를 과량의 포스겐을 완전히 제거하기 위해 DCM으로 원 부피로 희석한 후, 다시 절반 부피로 농축시켰다. 이러한 사이클로펜틸클로로포르메이트 용액을 THF (16 mL)로 추가로 희석하고, 0℃로 냉각시킨 후, 0℃보다 높은 온도에서 단계 1로부터의 고체 잔류물 (0.16 mmol)에 첨가하였다. 그다음 TEA (0.11 mL, 0.81 mmol)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 반응물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료되었음을 HPLC로 확인하였다. 이를 농축시키고, EtOAc (15 mL)에서 부순 후, 물, 포화 중탄산나트륨, 물 및 식염수 (각각 10 mL)로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고 농축시켰다. 조질의 황색을 띠는 점성 오일을 바이오태지 40S (용리액 = 헥산/EtOAc 1:1)상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색의 파삭파삭한 발포성 분말로서 원하는 생성물을 수득하였다 (65.2 mg, 63%). MS (MH+ 665.2)
단계 3: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ] 노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00247310)의 제조
Figure 112006079308603-PCT00154
실시예 1-1의 단계 5에서와 동일한 가수분해 절차를 따랐다.
하기 화합물들도 또한 실시예 2-1에서 전술한 바와 동일한 절차에 따라, 사이클로펜틸 클로로포르메이트를 다른 친전자체로 치환하고/하거나 P2-테트라하이드 로이소퀴놀린을 실시예 1-2의 방법 B의 단계 4에 개시된 바와 같은 다른 아민 투입물로 치환하여 제조하였다.
실시예 2-2
Figure 112006079308603-PCT00155
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-메톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00294376)을, 실시예 2-1에 기재된 절차에 따라 단계 2에서 메틸 클로로포르메이트를 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 따라 합성하였다.
실시예 2-3
Figure 112006079308603-PCT00156
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(5-플루오로- 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304074)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 583.2 (M++1).
실시예 2-4
Figure 112006079308603-PCT00157
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304075)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 705.1 (M++1).
실시예 2-5
Figure 112006079308603-PCT00158
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304076)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 623.2 (M++1).
실시예 2-6
Figure 112006079308603-PCT00159
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-lH-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304125)을, 실시예 2-1에 기재된 절 차에서 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 615.1 (M++1).
실시예 2-7
Figure 112006079308603-PCT00160
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304126)을, 실시예 2-1에 기재된 절차에서 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 639.2 (M++1).
실시예 2-8
Figure 112006079308603-PCT00161
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304127)을, 실시예 2-1에 기재된 절차에서 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 639.2 (M++1).
실시예 2-9
Figure 112006079308603-PCT00162
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리 사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320002)을, 실시예 2-1에 기재된 절차에서 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 653.2 (M++1).
실시예 2-10
Figure 112006079308603-PCT00163
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320074)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 625.2 (M++1).
실시예 2-11
Figure 112006079308603-PCT00164
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320075)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 652.2 (M++1).
실시예 2-12
Figure 112006079308603-PCT00165
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디 옥소-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320076)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 601.1 (M++1).
실시예 2-13
Figure 112006079308603-PCT00166
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320077)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 601.1 (M++1).
실시예 2-14
Figure 112006079308603-PCT00167
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320445)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다. MS m/e 693.0 (M+), 695.1 (M++2).
실시예 2-15
Figure 112006079308603-PCT00168
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320448)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 5-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00169
실시예 2-16
Figure 112006079308603-PCT00170
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(사이클로펜탄카르보닐-아미노)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR248689)의 합성
사이클로펜틸 카르복실산을 먼저 PS-TFP 수지(아르고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies)로부터 구입함)상에 충전시켜 활성 에스테르를 형성하였다. 수지상의 활성화된 에스테르 (26 mg, 1.16 mmol/g, 0.03 mmol)를 먼저 0.5 mL 클로로포름에서 팽윤시킨 후, MP-카르보네이트 수지(아르고나우트 테크놀로지스로부터 구입함. 300 mg, 2.5 mmol/g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 그다음 이러한 수지 혼합물에 거대환상 물질의 0.5M 클로로포름 용액 (15 mg, 0.02 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 진탕시켰다. 16시간 후에 반응이 완료되었음을 HPLC로 확인하였다. 그다음 이를 여과하고 농축시켜 투명한 N-아실화 생성물을 수득하였다. 이어서, 이를 실시예 1-1의 단계 5에서와 동일한 가수분해 절차를 따라 가수분해시켜 백색 고체로서 원하는 생성물 AR248689 (12.5 mg, 88%)를 수득하였다. MS (APCI+): m/z 621.3 (MH+).
실시예 2-17
Figure 112006079308603-PCT00171
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00248687)을, 실시예 2-16에서 PS-TFP 수지상에 3급-부틸 카르복실산을 먼저 충전시키는 것을 제외하고는, 실시예 2-16에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 609.3 (MH+).
실시예 2-18
Figure 112006079308603-PCT00172
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-이소부티릴아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00248688)을, 실시예 2-16에서 PS-TFP 수지상에 이소프 로필 카르복실산을 먼저 충전시키는 것을 제외하고는, 실시예 2-16에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI+): m/z 595.3 (MH+).
실시예 2-19
Figure 112006079308603-PCT00173
(1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-(2-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR298989)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00174
14-아미노-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소- 3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 217 μmol) 및 N-α-t-Boc-L-발린 N-하이드록시숙신아미드 에스테르 (96 mg, 300 μmol)를 함께 1.1 mL 디클로로메탄중에서 14시간 동안 교반하였다. 용매 를 진공하에 제거하고 각각 1 mL의 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상들을 분리하고 수층을 500 μL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하였다. 합친 유기물을 MgS04상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 원하는 화합물을 수득하였다 (132 mg, 81%). MS m/z 752.2 (MH+).
실시예 2-20
Figure 112006079308603-PCT00175
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14- {3-메틸-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00301338)을, 실시예 2-19에 기재된 절차에서 N-α-t-Boc-L-발린 N-하이드록시숙신아미드 에스테르 대신 3-메틸-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 730.3(M++1).
실시예 2-21
Figure 112006079308603-PCT00176
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14- {2-[(6-디메틸아미노-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304072)을, 실시예 2-19에 기재된 절차에서 N-α-t-Boc-L-발린 N-하이드록시숙신아미드 에스테르 대신 2-[(6-디메틸아미노-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00177
실시예 2-22
Figure 112006079308603-PCT00178
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14- {3-메틸-2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304073)을, 실시예 2-19에 기재된 절차에서 N-α-t-Boc-L-발린 N-하이드록시숙신아미드 에스테르 대신 3-메틸-2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 729.2 (M++1).
실시예 2-23
Figure 112006079308603-PCT00179
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-18-(3,4-디하이드로 -1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00298990)을, 실시예 2-19의 단계 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 제조하였다. MS m/e 624.2 (M++1).
실시예 2-24
Figure 112006079308603-PCT00180
(1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR294378)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00181
14-아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복 실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (49 mg, 74 μmol), 디이소프로필에틸아민 (29 mg, 222 μmol) 및 사이클로펜틸 이소시아네이트 (25 mg, 222 μmol)를 375 μL 디클로로메탄 중에서 부수고, 1시간 동안 19℃에서 교반하였다. 반응물을 직접 C18 플래쉬 칼럼상에 충전시키고 0.1% TFA를 함유하는 물/아세토니트릴(10 내지 100%)로 용리시켜 백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (42 mg, 77%). MS m/z 732.2 (MH+).
실시예 2-25
Figure 112006079308603-PCT00182
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-3급-부틸-우레이도)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00294377)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 2-24의 절차에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3급-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 624.1 (M++1).
실시예 2-26
Figure 112006079308603-PCT00183
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-18-(5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304077)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 654.2 (M++1).
실시예 2-27
Figure 112006079308603-PCT00184
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-2,5-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리사이 클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304078)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 704.1 (M++1).
실시예 2-28
Figure 112006079308603-PCT00185
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-18-(1,3-디하이드로이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304079)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 622.2 (M++1).
실시예 2-29
Figure 112006079308603-PCT00186
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-3급-부틸-우레이도)-18-(1,3-디하이드로이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304078)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24의 절차에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3급-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 610.1 (M++1).
실시예 2-30
Figure 112006079308603-PCT00187
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-[3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-우레이도]-3,16-디아자-트리사이클 로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320221)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 2-24의 절차에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3-이소시아나토-테트라하이드로-푸란를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 638.2 (M++1).
실시예 2-31
Figure 112006079308603-PCT00188
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-3급-부틸-우레이도)-18-(5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320449)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24의 절차에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3급-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00189
실시예 2-32
Figure 112006079308603-PCT00190
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-3급-부틸-우레이도)-18-(5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00320450)을, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24의 절차에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3급-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00191
실시예 2-33
Figure 112006079308603-PCT00192
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00365381)을, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI-): m/z 697.4 (M-1).
일반 구조식 IV를 갖는 화합물의 제조
Figure 112006079308603-PCT00193
일반 구조식 IV의 화합물들을 상기 반응식에 따라 제조하였다(1. 칸(Khan) 등의 문헌[Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, 7(23), 3017-3022]. 2. 국제 특허 원 제PCT/US02/39926호, 제WO 03/053349호).
실시예 3-1
Figure 112006079308603-PCT00194
(1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(AR00261408)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00195
거대환상 산 화합물 번호 101 (7 mg, 0.011 mmol)을 0.1 mL DMF에 용해시킨 후, CDI (1.8 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 오일욕에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 사이클로프로필설폰아미드 (2.0 mg, 0.017 mmol)를 상기 반응물에 첨가한 후, DBU (1.7 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 14시간 후에, LCMS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 상기 반응물을 실온으로 냉각시키고, 2 mL EA 및 2 mL 5% HCl (수성) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 및 중탄산나트륨 (각각 2 mL)으로 세척한 후, 건조시켰 다(Na2S04). 조질물을 바이오태지 12M (용리액 = DCM:MeOH 20:1)상에서 플래슁(flashing)시켜, AR00261408 (4.2 mg, 52%)을 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00196
실시예 3-2
Figure 112006079308603-PCT00197
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(프로판-2-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00261407)를, 실시예 3-1에 기재된 절차에서 커플링 단계에서 사이클로프로필 설폰아미드 대신 이소프로필 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 728.4 (M-1).
실시예 3-3
Figure 112006079308603-PCT00198
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-메탈설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00254906)를, 실시예 3-1에 기재된 절차에서 커플링 단계에서 사이클로프로필 설폰아미드 대신 메틸 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00199
실시예 3-4
Figure 112006079308603-PCT00200
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-(부탄-1-설포닐아미노카르보닐)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00261409)을, 실시예 3-1에 기재된 절차에서 커플링 단계에서 사이클로프로필 설폰아미드 대신 n-부틸 설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00201
실시예 3-5
Figure 112006079308603-PCT00202
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00282131)를, 실시예 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 합성하였다. MS m/e 738.4 (M-1).
실시예 3-6
Figure 112006079308603-PCT00203
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00294381)를, 실시예 1-5 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00204
실시예 3-7
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00298996)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00206
실시예 3-8
Figure 112006079308603-PCT00207
(1S,4R,6S,14S,18R)-8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00298997)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트 라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00208
실시예 3-9
Figure 112006079308603-PCT00209
(1S,4R,6S,14S,18R)-7-클로로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00301746)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00210
실시예 3-10
Figure 112006079308603-PCT00211
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00301747)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00212
실시예 3-11
Figure 112006079308603-PCT00213
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00301751)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00214
실시예 3-12
Figure 112006079308603-PCT00215
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304080)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 3-13
Figure 112006079308603-PCT00216
(1S,4R,6S,14S,18R)-8-트리플루오로메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카 르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304081)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 807.2 (M++1).
실시예 3-14
Figure 112006079308603-PCT00217
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304082)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 725.2(M++1).
실시예 3-15
Figure 112006079308603-PCT00218
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304161)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 718.1 (M++1).
실시예 3-16
Figure 112006079308603-PCT00219
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로 프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304162)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에 따라 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 742.1 (M++1).
실시예 3-17
Figure 112006079308603-PCT00220
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00304163)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00221
실시예 3-18
Figure 112006079308603-PCT00222
(1S,4R,6S,14S,18R)-2-페닐아미노-6,7-디하이드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00311814)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 페닐-(4,5,6,7-테트라하이드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 826.2 (M++1).
실시예 3-19
Figure 112006079308603-PCT00223
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00311815)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00224
실시예 3-20
Figure 112006079308603-PCT00225
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-스피로사이클로부틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00312024)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4,4-스피로사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00226
실시예 3-21
Figure 112006079308603-PCT00227
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00312025)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00228
실시예 3-22
Figure 112006079308603-PCT00229
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00312026)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00230
실시예 3-23
Figure 112006079308603-PCT00231
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-스피로사이클로부틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00314635)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4,4-스피로사이클로부틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00232
실시예 3-24
Figure 112006079308603-PCT00233
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00314654)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00234
실시예 3-25
Figure 112006079308603-PCT00235
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-디메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00314656)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하고, 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 t-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00236
실시예 3-26
Figure 112006079308603-PCT00237
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00314719)를, 실시예 1-22 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 630.2 (M++1-100).
실시예 3-27
Figure 112006079308603-PCT00238
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320001)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아 네이트 대신 t-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 725.7 (M-1).
실시예 3-28
Figure 112006079308603-PCT00239
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320073)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 704.0 (M++1).
실시예 3-29
Figure 112006079308603-PCT00240
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320079)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 728.0 (M++1).
실시예 3-30
Figure 112006079308603-PCT00241
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320080)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 728.1 (M++1).
실시예 3-31
Figure 112006079308603-PCT00242
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320081)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하 고, 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 742.1 (M++1).
실시예 3-32
Figure 112006079308603-PCT00243
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320082)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 테트라하이드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 756.1 (M++1).
실시예 3-33
Figure 112006079308603-PCT00244
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320119)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00245
실시예 3-34
Figure 112006079308603-PCT00246
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-디메틸아미노-3,4-디하이드로-1H-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320120)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 디메틸-(1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-5-일)-아민(실시예 1-25a)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00247
실시예 3-35
Figure 112006079308603-PCT00248
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320121)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00249
실시예 3-36
Figure 112006079308603-PCT00250
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320220)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 t-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 713.1(M++1).
실시예 3-37
Figure 112006079308603-PCT00251
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로 프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-[3-(테트라하이드로-푸란-3-일)-우레이도]-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320222)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 3-이소시아네이토-테트라하이드로-푸란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 740.8 (M++1).
실시예 3-38
Figure 112006079308603-PCT00252
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320403)를, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 739.2 (M++1).
실시예 3-39
Figure 112006079308603-PCT00253
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320446)를 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 t-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00254
실시예 3-40
Figure 112006079308603-PCT00255
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320447)를 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하고, 실시예 2-24에서 사이클로펜틸 이소시아네이트 대신 t-부틸 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS: m/e 781.1 (M+). 783.1 (M++2).
실시예 3-41
Figure 112006079308603-PCT00256
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320506)를 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+).
실시예 3-42
Figure 112006079308603-PCT00257
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-벤젠설포닐아미노카르보닐-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320547)를 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 3-1의 커플링 단계에서 사이클로프로필설폰아미드 대신 벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 762.3 (M-1).
실시예 3-43
Figure 112006079308603-PCT00258
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320548)를 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 3-1의 커플링 단계에서 사이클로프로필설폰아미드 대신 4-메톡시-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 792.3 (M-1).
실시예 3-44
Figure 112006079308603-PCT00259
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(톨루엔-4-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320549)를 실 시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 3-1의 커플링 단계에서 사이클로프로필설폰아미드 대신 4-메틸-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 776.3 (M++1).
실시예 3-45
Figure 112006079308603-PCT00260
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1R-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320556)를 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 1-피페리딘-1R-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00261
실시예 3-46
Figure 112006079308603-PCT00262
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1S-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320557)를 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 1-피페리딘-1S-일메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00263
실시예 3-47
Figure 112006079308603-PCT00264
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320574)를 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS: m/e 759.1 (M+), 761.1 (M++2).
실시예 3-48
Figure 112006079308603-PCT00265
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320575)를 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5,6-디클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 따라 합성하였다. MS: m/e 793.1 (M+).
실시예 3-49
Figure 112006079308603-PCT00266
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320578)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2,2,2-트리플루오로-에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 754.0 (M++1).
실시예 3-50
Figure 112006079308603-PCT00267
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(2,2-디플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320579)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 2,2-디플루오로-에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 736.0 (M++1).
실시예 3-51
Figure 112006079308603-PCT00268
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로 프로판설포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320580)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 1,3-디플루오로-프로판-2-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 750.1 (M++1).
실시예 3-52
Figure 112006079308603-PCT00269
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320581)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 768.1 (M++1).
실시예 3-53
Figure 112006079308603-PCT00270
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00320582)를, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 2-1의 단계 2에서 사이클로펜탄올 대신 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-프로판-2-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 따라 합성하였다. MS m/e 782.1 (M++1).
실시예 3-54
Figure 112006079308603-PCT00271
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-사이클 로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00324375)를, 실시예 1-22, 2-1 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 740.5 (M++1).
실시예 3-55
Figure 112006079308603-PCT00272
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334191)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 실시예 1-2의 단계 4에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00273
실시예3-55a
실시예 3-55에 사용된 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 하기 2단계로 제조하였다.
단계 1:
Figure 112006079308603-PCT00274
출발 물질을 포름아미드중에서 0.5M로 하고 규모에 따라 1 내지 5시간 동안 125℃로 가열하였을 때 최상의 결과가 수득되었다. 출발 물질은 온도가 60℃를 초과할 때까지 포름아미드에 용해되지 않는다. LC/MS(apcineg)로 확인하여 반응이 완료되었을 때, 가열을 멈추고 반응물의 3배 부피의 물을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 가온되도록 놓아둔 후 담황색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 황색 고체 생성물을 여거하고 물로 세척한 후, 하룻밤 동안 건조시켜 70 내지 77%의 수율을 수득하였다.
단계 2:
Figure 112006079308603-PCT00275
환저 플라스크상의 출발 물질에 부가 깔때기를 통해 4당량의 1M BH3-THF를 적가하여 황금색 용액을 형성하였고, 이를 가열하고 교반하였을 때 구리색으로 변하였다. 반응물을 그다음 18시간 동안 환류하에 가열하였다.
그다음 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 빙욕에서 0℃로 냉각시켰다. 4당량의 MeOH를 적가하고, 빙욕을 제거하여 켄칭된 반응물을 실온으로 가온시켰다. 반응물의 색깔은 상기 가온 공정 동안 짙어졌다. 이어서, 6 NHCl을 실온에서 pH 종이가 반응물이 산성임을 나타낼 때까지 적가하고, 반응물을 1시간 동안 환류(63℃)시켰다. 그다음 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 이때 반응물을 농축시키고 Et2O (2x) 및 DCM (2x)으로 세척하였다. 그다음 수층을 NaOH 펠렛(pellet)으로 pH=11로 만들었다. 더 많은 물을 첨가하고 수층을 에테르 (4x)로 추출하였다. 합친 추출물을 Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 밝은 황갈색 오일 생성물을 수득하였고, 이를 직접 사용하였다. 질량 회수율은 항상 이론치보다 약간 더 높았지만, 물질을 이와 같이 조질 상태로 사용하여 다음 단계에서 80%보다 높은 수율을 수득하였다.
실시예 3-56
Figure 112006079308603-PCT00276
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333833)를, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에서 유사한 실시예 1-2의 단계들에서, 단계 4에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 대신 사용하고, 실시예 1-2의 단계 3으로부터의 폐환 상호교환 반응 생성물을 추가로 H2/Rh-Al2O3로 환원시킨 후 문헌 절차(제WO 0059929호, 76-77면)에 따라 다음 커플링 단계에 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00277
실시예 3-57
Figure 112006079308603-PCT00278
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334286)를, 하기 반응식에 나타난 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00279
단계 1. (1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
드리솔브 DCM (30 ml)중의 유리 하이드록시거대환 중간체 (실시예 1-2의 화합물 10, 5.0 g, 10.1 mmol)의 용액에 이미다졸 (827 mg, 1.2 당량) 및 TIPSCl (2.15 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (5% MeOH-DCM)로부터 상당량의 SM이 여전히 남아있음을 확인하였다. 이 반응 혼합물에 더 많은 이미다졸 (410 mg), TIPSC1 (1 g) 및 DMAP (121 mg)를 첨가하였다. 하룻밤 동안 교반한 후에, 반응 혼합물에는 소량의 SM이 남아있었다. 반응 혼합물을 물 (2 x 25 ml)로 세척하였다. 합친 수층을 DCM (25 ml)으로 역세척 하였다. 합친 유기층을 건조시키고 농축시켜 밝은 황색을 띠는 오일을 수득하였다. 조질물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 2. (1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산의 합성.
단계 1로부터의 에스테르 SM을 먼저 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그다음 이 혼합물에 물 (10 ml)중의 LiOH-H20 (2.1 g, 50 mmol)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 거의 건조 상태까지 농축시켰다. 그다음 고체 잔류물을 50 mL 물에 용해시키고, 2N HCl로 산성화시킨 후, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 Na2S04상에서 건조하고 농축시켰다. 조질물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3. (1S,4R,6S,14S,18R)-(4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성.
상기 단계 2로부터의 산 SM을 먼저 25 mL 드리솔브 1,2-디클로로에탄에 용해시켰다. 이 용액에 CDI (2.2 g, 13.8 mmol)를 한 부분으로 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 50℃에서 교반하였다. 사이클로프로필 설폰아미드 (3.3 g, 27.5 mmol) 를 상기 반응물에 첨가한 후, DBU (4.2 g, 27.5 mmol)를첨가하고, 반응물을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. LCMS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL)로 세척한 후, 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4) 농축시켰다. 조질물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 4. (1S,4R,6S,14S,18R)-(4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-18-하이드록시-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성.
상기 단계 3으로부터의 조질 생성물을 먼저 THF (40 mL)에 용해시켰다. 이 용액에 그다음 TBAF (3.6 g, 13.7 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 그다음 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, EtOAc에 재용해시킨 후 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(무수 Na2SO4) 농축시켰다. 정제를 위해, 조질 생성물을 DCM (50 mL)에 용해시키고 3N NaOH 용액으로 세척하였다. 수층을 2N HCl로 중화시키고 DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 순수한 백색 고체 (2.4 g, 46 %)를 수득하였다. MS m/z (APCI+) 469.1 (MH+-Boc).
단계 5. (1S,4R,6S,14S,18R)-5-아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334286)의 합성.
상기 단계 4로부터의 생성물을 DCE 용액 (19 mg, 33 mol)에 CDI (7 mg, 1.3 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LCMS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민 (18 mg, 4 당량)을 그다음 첨가하였다. 실온에서 4시간 후에, LCMS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 직접 실리카겔상에 충전하고 1 내지 5%의 메탄올/DCM으로 용리시켰다. 순수한 생성물을 백색 고체로서 단리하였다. MS m/z (APCI+): 629.2(MH+-Boc).
실시예 3-58
Figure 112006079308603-PCT00280
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334385)를, 실시예 3-57에 기재된 바와 유사한 양식으로 단계 5에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민을 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-일아민으로 치환하여 합성하였다. 또한, 최종 생성물을 역상 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = 물중의 5 내지 100% 아세토니트릴)상에서 정제하여 베이지색 발포성 고체로서 최종 생성물을 수득하였다. MS m/z (APCI-): 728.2 (M+).
실시예 3-59
Figure 112006079308603-PCT00281
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-트리플루오로메탄설포닐아미노카르보닐-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340479)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 트리플루오로메탄설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00282
실시예 3-60
Figure 112006079308603-PCT00283
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-카르복시-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365387)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-설파모일-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 792.3 (M-1).
실시예 3-61
Figure 112006079308603-PCT00284
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-2-클로로-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365388)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-클로로-3-설파모일-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 826.2 (M-1).
실시예 3-62
Figure 112006079308603-PCT00285
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(3-카르복시-4-메톡시-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365425)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 2-메톡시-5-설파모일-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 822.3 (M-1).
실시예 3-63
Figure 112006079308603-PCT00286
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-4-클로로-2-플루오로-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365426)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 2-클로로-4-플루오로-5-설파모일-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 844.2 (M-2).
실시예 3-64
Figure 112006079308603-PCT00287
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-디메틸아미노-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365572)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-디메틸아미노-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 791.3 (M-1).
실시예 3-65
Figure 112006079308603-PCT00288
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(프로판-2-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333801)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 프로판-2-설폰산 아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 714.4 (M-1).
실시예 3-66
Figure 112006079308603-PCT00289
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-벤젠설포닐아미노카르보닐-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333802)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 748.3 (M-1).
실시예 3-67
Figure 112006079308603-PCT00290
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-메탄설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333803)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 메탄설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 686.4 (M-1).
실시예 3-68
Figure 112006079308603-PCT00291
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334188)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 788.3 (M-2).
실시예 3-69
Figure 112006079308603-PCT00292
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-(5-아세틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-설포닐아미노카르보닐)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334247)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 N-(5-설파모일-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00293
실시예 3-70
Figure 112006079308603-PCT00294
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-시아노-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334248)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-시아노-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00295
실시예 3-71
Figure 112006079308603-PCT00296
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-니트로-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334249)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-니트로-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00297
실시예 3-72
Figure 112006079308603-PCT00298
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카 르보닐아미노-4-(4-클로로-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334250)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-클로로-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00299
실시예 3-73
Figure 112006079308603-PCT00300
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334341)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-메톡시-벤젠설폰아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00301
실시예 3-74
Figure 112006079308603-PCT00302
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-1-메틸-1H-피롤-2-설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00364266)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 1-메틸-5-설파모일-1H-피롤-2-카르복실산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00303
실시예 3-75
Figure 112006079308603-PCT00304
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(티오펜-2-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365427)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 티오펜-2-설폰산 아미드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 754.4 (M-1).
실시예 3-76
Figure 112006079308603-PCT00305
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-메톡시-1-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐 -2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334339)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(합성에 관해서는 실시예 3-76a를 참조한다)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 800.5 (M-1).
실시예 3-76a
Figure 112006079308603-PCT00306
6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성 방법을 하기 반응식에 도시하였다:
Figure 112006079308603-PCT00307
단계 1: 2-클로로-N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드의 합성. 아민, 즉 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민을 DCM중의 0.6M 용액으로서 녹인 후, TEA (2 당량. )를 첨가하였다. 그다음 혼합물을 IPA/드라이아이스 욕에서 냉각시켰다. 반응 온도가 -60℃에 도달하였을 때, 온도를 -60℃ 미만으로 유지하기 위해 DCM중의 클로로아세틸클로라이드(2.6M) 용액을 적가하였다. 다 첨가한 후, 반응물을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음 반응물을 -20℃로 가온시키고 GF 필터지로 여과하여 일부 TEA-HCl 염을 제거하였다. 여액을 마지막에 실온으로 가온시키고 분리 깔때기로 옮긴 후, 여기에서 1N HCl (2x) 및 식염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 짙은 자주색 고체를 수득하였다. 이 조질 생성물을 더 정제하지 않고 직접 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: 1-클로로메틸-6-메톡시-3,4-디하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 제조. 2당량의 P205 (12.9 g)를 크실렌 (180 mL)중에서 0.25M로서 비등시켰다. 상기 단계 1로부터의 조질 생성물을 또한 크실렌 (45 mL)중에서 먼저 비등시켜 0.5M 용액으로 만든 후, 이를 부가 깔때기를 통해 P205 용액에 적가하였다. 혼합물을 교반하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 그다음 실온으로 냉각시키고 이때 크실렌을 따라내었다. 그다음 플라스크를 빙욕에 넣고 교반하는 동안 얼음, 물, EtOAc, 및 마지막으로 4M NaOH를 pH > 12가 될 때까지 조심스럽게 첨가하였다. 반응물을 pH = 12에 도달할 때까지 25℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 그다음 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합친 유기 추출물을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켜 짙은색 용액을 수득하였다. 이를 빙욕에서 냉각시키면서 400 mL의 찬 Et20를 첨가한 후 100 mL의 찬 HCl/Et20를 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 이를 Et2O로 세척하면서 여거하였다. 고체를 즉시 고진공하에서 2시간 동안 놓아두어 색깔을 띠 는 발포성 고체로서 표제 생성물을 수득하였다. 이러한 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성. 상기 단계 2로부터의 조질 생성물을 MeOH중의 TEA (5 당량) 및 NaI (0.1 당량)에 0℃에서 한 번에 첨가하였다. 다음으로, 2.2 당량의 NaOMe를 첨가하였고, 균질 반응물이 탁하게 되었다. 그다음 이 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS로부터 이민이 완전히 정제되었음을 확인하였다.
그다음 상기 반응물을 빙욕에서 0℃로 다시 냉각시키고, NaBH4 (1.5 당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 그다음 반응물을 실온으로 다시 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. LC/MS로 관측하여 반응이 완료된 후에, 이를 농축시키고, 1N NaOH로 처리한 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04상에서 건조시키고 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 녹이고 빙욕에서 냉각시켰다. HCl 기체를 10분간 폭기시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고 MeOH에 재용해시켰다. 2회 농축시킨 후에, 반응물을 하룻밤 동안 고진공하에 놓아두었다. 조질물을 그다음 EtOAc (3x)로 부수고 고진공하에서 하룻밤 동안 교반하여 갈색을 띠는 발포성 고체로서 생성물을 수득하였다. 이러한 조질 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. MS m/z (POSESI): 208.1 (MH+).
실시예 3-77
Figure 112006079308603-PCT00308
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365193)를, 실시예 3-76에 기재된 절차에서 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드 대신 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드(그의 합성에 대해서는 실시예 3-77a를 참조한다)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00309
실시예 3-77a
Figure 112006079308603-PCT00310
5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀리늄 클로라이드는 실시예 3-76a의 단계 1에서 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 바와 유사한 양식으로 합성하였다.
실시예 3-78
Figure 112006079308603-PCT00311
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-카르복시-벤젠설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365438)를, 실시예 3-55에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 4-설파모일-벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-55에 기재된 절차에서 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00312
실시예 3-79
Figure 112006079308603-PCT00313
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-{2-사이클로헥실-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340303)의 합성.
Figure 112006079308603-PCT00314
출발 물질 (AR00334191, 실시예 3-55, 10 mg, 13.7 mol)을 1 mL의 50% TFA (DCM)에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 농축시켰다. 상기 방법을 1회 더 반복하여 임의의 과량의 TFA를 제거하였다. 생성된 고체 잔류물을 그다음 DCE (137 μL)에 용해시키고, 빙욕에서 0℃로 냉각시킨 후, 아미노산, 사이클로헥실-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세트산 (1.05 당량), HATU (10 mg) 및 DIEA (4 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되게 하고 하룻밤 동안 교반하였다. 후처리 후, 반응 혼합물을 직접 C-18 칼럼상에 충전시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. MS (APCI-): m/z 876.1 (M-1).
실시예 3-80
Figure 112006079308603-PCT00315
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(2-아세틸아미노-2-사이클로헥실-아세틸아미노)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340122)를, 실시예 3-79에 기재된 절차에서 사이클로헥실-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세트산 대신 아세틸아미노-사이클로헥실-아세트산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-79에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): m/z 811.3 (M-1).
실시예 3-81
Figure 112006079308603-PCT00316
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340156)의 합성.
Figure 112006079308603-PCT00317
출발 물질 (AR00334191, 실시예 3-55, 10 mg, 13.7 μmol)을 1 mL의 50% TFA (DCM)에 용해시키고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 무수 상태로 농축시키고, 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 농축시켰다. 상기 방법을 1회 더 반복하여 임의의 과량의 TFA를 제거하였다. 생성된 고체 잔류물을 그다음 DCE (137 μL)에 용해시킨 후, 산 클로라이드, (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 (2 방울) 및 DIEA (4 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 완료 후, 반응물을 직접 C-18 칼럼상에 충전시키고 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 상기 화합물을 정상 실리카겔 크로마토그래피 (용리액 = 1% 포름산을 갖는 40% EtOAc/헥산)로 추가로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00318
실시예 3-82
Figure 112006079308603-PCT00319
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-[2[(3-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340178)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 (3-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00320
실시예 3-83
Figure 112006079308603-PCT00321
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-페닐아세틸아미노-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340188)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 페닐-아세틸 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI-) m/z 748.4 (M-1).
실시예 3-84
Figure 112006079308603-PCT00322
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-메톡시-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334314)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381-5383]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 742.3 (M-1).
실시예 3-85
Figure 112006079308603-PCT00323
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,7-디플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334399)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 4,7-디플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381-5383]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00324
실시예 3-86
Figure 112006079308603-PCT00325
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3급-부틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00338066)를, 실시예 3-36에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 4-플루오로- 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-36에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00326
실시예 3-87
Figure 112006079308603-PCT00327
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00338070)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 3,3-디메톡시-부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI-) m/z 728.3 (M-1).
실시예 3-88
Figure 112006079308603-PCT00328
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(4,4,4-트리플루오로-부티릴아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00338071)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 4,4,4-트리플루오로-부티릴 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS (APCI-) m/z 754.3 (M-1).
실시예 3-89
Figure 112006079308603-PCT00329
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-이소프로필아미노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디 옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00341649)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 (2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-이소프로필-아민(문헌[Org. Letters, 2003, Vol. 5, No. 6, 793-796]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00330
실시예 3-90
Figure 112006079308603-PCT00331
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-히드록시-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00364936)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-올(문헌[JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381- 5383]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조됨)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 728.2 (M-1).
실시예 3-91
Figure 112006079308603-PCT00332
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 2-(14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일) 에스테르 5-메틸 에스테르(화합물 AR00365083)를, 실시예 3-57의 단계 5에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르(실시예 3-91a에 기재한 바와 같이 제조됨)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI+): 672.2 (MH+-Boc).
실시예 3-91a
Figure 112006079308603-PCT00333
2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 하기 반응식에 따라 합성하였다:
Figure 112006079308603-PCT00334
5-브로모-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 3급-부틸 에스테르 (200 mg, 0.67 mmol), Pd(OAc)2 (30mg, 0.2 당량), DPPP (55 mg, 0.2 당량), TEA (0.93 mL, 10 당량) 및 MeOH:DMSO (1:1, 4 mL)의 혼합물을 CO(벌룬)하에서 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. LC-MS 및 TLC (20% EtOAc-헥산)로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 MeOH를 제거하고 EtOAc (10 mL)에 희석한 후, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04), 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = 20% EtOAc-헥산)로 정제하여, 순수한 1,3-디하이드로-이소인돌-2,5-디카르복실산 2-3급-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 (150 mg, 81 %)를 수득하였다. MS (APCI+): m/z 178.1 (MH+-Boc).
상기 생성물을 0℃ 내지 실온에서 1시간 동안 50% TFA-DCM으로 처리하여 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 무수 상태로 건조시키고, DCM에 재용해시킨 후, NaHC03 포화 용액으로 중화시켰다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후, 농축시켜 유리 염기로서 표제 화합물을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 다음 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 3-92
Figure 112006079308603-PCT00335
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333831)를, 실시예 3-5에 기재된 절차에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-5에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00336
실시예 3-93
Figure 112006079308603-PCT00337
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-모르폴린-4-일-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340494)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-모르폴린-4-일-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
실시예 3-94
Figure 112006079308603-PCT00339
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-시아노-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365082)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-카르보니트릴(문헌[J. Org. Chem. 1998, 63, 8224-8228]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI+): 639.1 (MH+-Boc).
실시예 3-95
Figure 112006079308603-PCT00340
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-에틸카르바모일-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365252)를, 하기 반응식에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00341
본원에서 합성 방법이 전술된 바 있는 화합물 AR00365083 (70 mg, 91 μmol)을 THF:MeOH (2:1, 3 mL) 혼합물에 용해시킨 후, 1 mL의 LiOH-H20 수용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS로부터 가수분해가 완료되었음을 확인한 후, 반응물을 농축시키기 전에 30분간 추가로 놓아둔 다음 O.1N HCl로 중화시키고 5 mL의 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2S04), 농축시킨 후, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액 = 5-7% MeOH-DCM)로 정제하여 백색 고체로서 가수분해 생성물을 수득하였다. MS (APCI+): m/z 658.1 (MH+-Boc).
상기 단계로부터의 생성물 (23 mg, 30 μmol)을 먼저 무수 DMF (2 mL)에 용해시킨 후, 에틸아민 (3 당량), HOAT (3 당량), 및 HATU (3 당량)를 첨가하고, 마 지막으로 DIEA (6 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. LC-MS로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 농축시킨 후, 조질 생성물을 분취용 TLC로 정제하였다. MS (APCI+): 685.2 (MH+-Boc).
실시예 3-96
Figure 112006079308603-PCT00342
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-사이클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334218)를, 실시예 3-5에 기재된 절차에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-5에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00343
실시예 3-97
Figure 112006079308603-PCT00344
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라하이드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334220)를, 실시예 3-16에 기재된 절차에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-16에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00345
실시예 3-98
Figure 112006079308603-PCT00346
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334222)를, 실시예 3-28에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-28에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00347
실시예 3-99
Figure 112006079308603-PCT00348
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-14-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334225)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드를 사용하고, 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00349
실시예 3-100
Figure 112006079308603-PCT00350
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(2-사이클로펜틸-아세틸아미노)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00334226)를, 실시예 3-81에 기재된 절차에서 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사이클로펜틸-아세틸 클로라이드를 사용하고, 4-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00351
실시예 3-101
Figure 112006079308603-PCT00352
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340173)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 사이클로프로판설폰아미드 대신 5-클로로-티오펜-2-설폰산 아미드를 사용하고, 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-클로로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00353
실시예 3-102
Figure 112006079308603-PCT00354
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-브로모-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340526)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-브로모-2,3-디하이드로-1H-이소인돌을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00355
실시예 3-103
Figure 112006079308603-PCT00356
(1S,4R,6S,14S,18R)-4R-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333462)를, 실시예 3-1에 기재된 절차에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4R-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(라세미체 대신 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-17a에서와 유사한 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 642.2 (M+1-Boc).
실시예 3-104
Figure 112006079308603-PCT00357
(1S,4R,6S,14S,18R)-4S-메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00333463)를, 실시예 3-1에 기재된 절차에서 1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린 대신 4S-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린(라세미체 대신 거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-17a에서와 유사한 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 642.2 (M+1-Boc).
실시예 3-105
Figure 112006079308603-PCT00358
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-[2-(모르폴린-4-카르보닐옥시)-에톡시]-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345032)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이 드로-1H-이소인돌 대신 모르폴린-4-카르복실산 2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 885.4 (M-1).
실시예 3-106
Figure 112006079308603-PCT00359
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345075)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에서 제조함)을 사용하는 것을 제외 하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 855.6 (M-1).
실시예 3-107
Figure 112006079308603-PCT00360
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345090)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 841.5 (M-1).
실시예 3-108
Figure 112006079308603-PCT00361
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345094)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 [2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-이소프로필-아민(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 813.5 (M-1).
실시예 3-109
Figure 112006079308603-PCT00362
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345095)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 [2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-디메틸-아민(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 799.5 (M-1).
실시예 3-110
Figure 112006079308603-PCT00363
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00345096)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 822.5 (M-1).
실시예 3-111
Figure 112006079308603-PCT00364
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00364924)를, 실시예 3-6에 기재된 절차에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌 대신 5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771, 제조 방법 D], 및 문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 절차에 따라 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 절차에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 742.1 [(M-100)+18].
실시예 3-112
Figure 112006079308603-PCT00365
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00340495)를, 실시예 3-57의 단계 5에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민을 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌(문헌[J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157]에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조함)로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 바와 유사한 양식으로 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00366
실시예 3-113
Figure 112006079308603-PCT00367
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2,5-디카르복실산 2-(14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일) 에스테르(화합물 AR00365084)를, 실시예 3-91에서 그로부터의 생성물 AR00365083을 THF-MeOH-H2O의 혼합물중에서 LiOH로 추가로 가수분해하여 AR00365084를 수득하는 것을 제외하고는, 실시예 3-91에 기재된 바와 유사한 절차를 따라 합성하였다. MS: 658 (M-Boc).
실시예 3-114
Figure 112006079308603-PCT00368
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카 르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00364989)를, 실시예 3-57의 단계 5에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민을 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 바와 유사한 양식으로 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00369
실시예 3-114a
Figure 112006079308603-PCT00370
5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌의 합성은 실시예 3-115a의 실험 단계 A 내지 F를 따라 단계 E에서 티오아세트아미드를 대신 사용하여 제조하였다.
실시예 3-115
Figure 112006079308603-PCT00371
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 AR00365019)를, 실시예 3-57의 단계 5에서 2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일아민을 [4-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-티아졸-2-일]-이소프로필-아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 바와 유사한 양식으로 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00372
실시예 3-115a
Figure 112006079308603-PCT00373
[4-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일)-티아졸-2-일]-이소프로필-아민의 합성 방법을 하기 반응식에 개시되어 있다.
Figure 112006079308603-PCT00374
A. 4 ml THF 및 1 ml 에틸 비닐 에테르의 용액에 -78℃에서 t-BuLi (0.79 ml, 1.34 mmol)를 적가하였다. 이 용액을 실온으로 가온시키고 30분간 교반하였다. THF중의 0.5M ZnCl2 용액 (3.02 ml, 1.51 mmol)을 적가하고 반응물을 30분간 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 더 정제하지 않고 사용하였다.
B. THF에 용해된 아릴 브로마이드 (0.200 g, 0.67 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.33 mmol)의 용액에 N2하에서 단계 A로부터의 조질 비닐 아연 화학종을 캐뉼라(cannula)로 첨가하였다. 반응물을 36시간 동안 50℃에서 가열한 후, EtOA의 보조하에 Al2O3의 플러그(plug)를 통해 여과하고 농축시켜 오일을 수득하였고, 이를 더 정제하지 않고 사용하였다.
C. 단계 B로부터의 조질 오일을 THF (2 ml) 및 1.ON HCl (2ml)에 용해시키고 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc에 녹이고 분리한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 다음 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 5:1 헥산:EtOAc로 크로마토그래피하여 백색 고체 (95 mg, 54%)를 수득하였다.
D. 1.0M LiHMDS (4.0 ml, 4.0 mmol)의 용액에 N2하에 -78℃에서 TMSCl (3.38 ml, 26.6 mmol)을 적가하였다. 이 용액에 3 ml THF중의 단계 C로부터의 케톤을 첨가하였다. 상기 반응물을 -78℃에서 30분간 교반하고 0℃로 가온시켰다. PTTB (1.1O g, 2.93 mmol)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 30분간 교반한 후, 고체로 농축시키고 EtOAc 및 물에 녹였다. 유기물을 물 및 식염수로 세척하고 Na2S04상에서 건조시키고 농축시킨 후, 오일을 5:1 헥산:EtOAc로 정제하여 황색 고체 (0.64 g,71%)를 수득하였다.
E. EtOH중의 브로모케톤 (75 mg, 0.22 mmol), Na2C03 (37 mg, 0.44 mmol) 및 1-이소프로필 티오우레아 (26 mg, 22 mmol)의 슬러리를 30분간 가열 환류시켰다. 반응물을 EtOAc에 녹이고 분리한 후, 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 다음 주황색 오일로 농축시켰다. 이 오일을 3:1 헥산:MTBE로 정제하여 투명 오일 (77 mg, 97%)을 수득하였다.
F. 단계 E로부터의 Boc-아민을 4N HCl/디옥산 (2.0 ml)중에서 1시간 동안 교반하고 백색 고체로 농축시켰다. 이 고체를 0.1N HCl에 녹이고 DCM으로 세척하였다. 수층을 1.ON NaOH로 염기성화시키고 DCM으로 추출한 후, 건조시키고 농축시킨 다음 더 정제하지 않고 사용하였다.
거대환상 아미노프롤린 중간체의 제조
실시예 4-1
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-아미노-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112006079308603-PCT00375
A. 메틸렌 클로라이드 (25 ml)중의 (2S,4R)-4-아미노-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-메틸카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.00 g, 2.34 mmol)의 용액에 2-(트리메틸 실릴)에틸 p-니트로페닐 카르보네이트 (1.98 g, 6.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.81 ml, 13.34 mmol)을 첨가하였다. 이 반응물을 3일간 교반하고, 실리카겔상에 놓아둔 후, 40% EtOAc/헥산으로 생성물을 용리시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고 수소 기체의 벌룬(balloon)하에 탄소상 10% 팔라듐과 함께 교반하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고 농축시켰다. 생성된 고체를 1N 수성 HCl (75 ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드 (75 ml)로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 다시 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 추출하였다. 2가지 유기 추출액을 합하고, 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색을 띠는 고체 (1.29 g, 70%)를 수득하였다. LCMS=289 (H+).
B. 디메틸포름아미드 (10 ml)중의 4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 메틸 에스테르 (1.29 g, 4.50 mmol), 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 (1.22 g, 4.51 mmol), HATU (2.06 g, 5.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.18 ml, 6.76 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 희석하고, 1N 수성 HCl (2 x 100 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피하여 오일을 수득하였고, 이를 메탄올 (5 ml)중의 수산화리튬 (0.28 g, 6.76 mmol)과 함께 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고 1N 수성 HCl로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 1.2 g (49%)의 생성물을 수득하였다.
C. 1(R)-3급-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.70 g, 2.75 mmol)에 4N HCl/디오안(dioane) 용액 (2.87 ml, 11.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시켜 고체로 수득하였다. 이 고체에 1-(2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 (1.21 g, 2.29 mmol), HATU (1.05 g, 2.75 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.60 ml, 9.17 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (10 ml)를 첨가하고 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실리카겔상에 놓고 50% 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 용리시켜 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.27 g, 83%). 665 (H+).
D. 메틸렌 클로라이드 (195 ml)중의 1-{[1-(2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르보닐]-아미노}-2(S)-비닐-사이클로프로판-1-(R)-카르복실산 에틸 에스테르 (1.27 g, 1.91 mmol)의 용액을 이 용액을 통해 N2를 폭기시킴으로써 1시간 동안 탈기시켰다. 디클로로(o-이소프로폭시페닐-메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II) (0.057 g, 0.096 mmol)을 첨가하고 반응물을 16시간 동안 40℃에서 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔상에 놓은 후, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 생성된 오일을 TBAF (THF중 1.0M, 2.87 ml)로 처리하고 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실라카겔상에 놓고 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 황갈색 고체를 수득하였다 (0.65 g, 69%).
Figure 112006079308603-PCT00376
일반 구조식 V를 갖는 화합물의 제조
Figure 112006079308603-PCT00377
실시예 5-1
Figure 112006079308603-PCT00378
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00287262)의 합성
Figure 112006079308603-PCT00379
3,4-디이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 (0.030 g, 0.152 mmol), (1S,4R,6S,14S,18R)-18-아미노-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르(0.025 g, 0.050 mmol), DIEA (0.027 ml, 0.153 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 메틸렌 클로라이드 (0.3ml)에서 18시간 동안 함께 교반하였다. 반응물을 실리카겔상에 놓고 생성물을 40% 아세톤/헥산으로 용리시킨 후 백색 고체로서 단리하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고 수산화리튬 (0.011 g, 0.254 mmol) 및 1방울의 물로 처리하였다. 5시간 교반시킨 후에, 반응물을 메틸렌 클로라이드 (30 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl (30 ml) 및 식염수 (30 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. LCMS = 624 (MH+).
하기 화합물 또한 실시예 5-1에서 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드를 1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드로 치환하여 상기 실시예 5-1에 기재된 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS = 610 (H+).
실시예 5-2
Figure 112006079308603-PCT00380
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00298980)를, 실시예 5-1에서 1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드를 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드로 치환하여 사용하여, 실시예 5-1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. MS m/e 608.2 (M-1).
실시예 5-3
Figure 112006079308603-PCT00381
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304160)을, 실시예 5-1에서 3,4-디하이드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐 클로라이드를 3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클 로라이드로 치환하여 사용하여, 실시예 5-1에 기재된 절차에 따라 제조하였다. MS m/e 524.3 (M++1-100).
일반 구조식 VI를 갖는 화합물의 제조
Figure 112006079308603-PCT00382
실시예 6-1
Figure 112006079308603-PCT00383
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보티오일)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산(화합물 AR00304010)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 카르보닐 디이미다졸을 티오카르보닐 디이미다졸로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1-2의 단계 4에 기재된 바와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. LCMS = 640 (H+). MS m/e 640.1(M++1).
일반 구조식 VII를 갖는 화합물의 제조
Figure 112006079308603-PCT00384
실시예 7-1
Figure 112006079308603-PCT00385
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-18-[(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일}-카르밤산 3급-부틸 에스테르(화합물 AR00287266)를, 실시예 5-1에 기재된 절차로부터 제조된 산을 출발물질로 사용하여 실시예 3-1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 727.0 (M++1).
실시예 7-2
Figure 112006079308603-PCT00386
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-18-[(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일}-카르밤산 3급-부틸 에스테르(화합물 AR00304008)를, 실시예 5-2에 기재된 절차로부터 제조된 산을 출발물질로 사용하여 실시예 3-1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 613.2 (M++l-100).
실시예 7-3
Figure 112006079308603-PCT00387
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 [14-(3-사이클로펜틸-우레이도)-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일}-아미드(화합물 AR00304014)를, 실시예 7-4에 기재된 절차로부터 제조된 아실설폰아미드를 출발물질로 사용하여 실시예 2-24에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 724.2(M++1).
실시예 7-4
Figure 112006079308603-PCT00388
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-18-[(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보티오일)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일}-카르밤산 3급-부틸 에스테르(화합물 AR00304012)를, 실시예 6-1에 기재된 절차로부터 제조된 산을 출발물질로 사용하여 실시예 3-1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/e 743.0 (M++1).
실시예 7-5
Figure 112006079308603-PCT00389
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소- 3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르, HCl 염(화합물 AR00424775)를, AR00335293 (84 mg)을 0.5 ml의 4M HCl/디옥산에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하여 합성하였다. 그다음 반응물을 농축시키고 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 농축시켰다. 하이드로클로라이드 염을 이어서 고진공 펌프상에서 하룻밤 동안 건조시켜 백색 고체 에스테르로서 생성물을 수득하였다 (80 mg). + APCI MS m/z 690.1(M+1).
실시예 7-6
Figure 112006079308603-PCT00390
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르, HCl 염(화합물 AR00424874)을, AR00334191 (98 mg)을 0.5 ml의 4M HCl/디옥산에 용해시키고 실온에서 16시간 동안 교반하여 합성하였다. 그다음 반응물을 농축시키고 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 농축시켰다. 하이드로클로라이드 염을 이어서 고진공 펌프상에서 하룻밤 동안 건 조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (89 mg). + APCI MS m/z 632.1(M+1).
실시예 8
NS3-NS4A 프로테아제 분석
NS4A-2와의 NS3 복합체 형성
재조합 이. 콜라이 또는 바큘로바이러스(Baculovirus, BV) 전정 NS3을 분석용 완충액으로 3.33 μM로 희석하고, 이 물질을 에펜도르프 튜브(eppendorf tube)에 옮긴 후, 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다. 분석용 완충액중의 8.3 mM로 된 적당량의 NS4A-2를 첨가하여 단계 2.1.1.에서의 NS3의 부피와 동일하게 하였다(전환 인자 - 3.8 mg/272 μL 분석용 완충액). 상기 물질을 에펜도르프 튜브에 옮기고 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다.
4℃로 평형시킨 후에, 동일 부피의 NS3 및 NS4A-2 용액을 에펜도르프 튜브에서 합치고, 수동 피페터(pipettor)로 약하게 혼합한 후, 혼합물을 4℃ 수욕에서 15분간 항온처리하였다. 혼합물중의 최종 농도는 1.67 μM NS3, 4.15 mM NS4A-2 (2485배 몰 과량의 NS4A-2).
4℃에서 15분간 후에, NS3/NS4A-2 에펜도르프 튜브를 제거하고 실온 수욕중에서 10분간 놓아두었다. NS3/NS4A-2를 적절한 부피로 분취하고 -80℃에서 보관하였다 (이. 콜라이 NS3는 분석시 2nM로 수행하고, 25 μL로 분취함. BV NS3는 분석시 3nM로 수행하고, 30 μL로 분취함).
NS3 저해 분석
단계 2.2.5. 시료 화합물을 DMSO중에서 10 mM로 용해시킨 후, DMSO중에서 2.5 mM(1:4)로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 분석 플레이트에 2.5 mM 농도로 첨가하였으며, 이는 희석시 분석 저해 곡선에서 50 μM의 출발 농도를 제공한다. 화합물들을 분석용 완충액중에서 일련으로 희석하여 더 낮은 농도들의 시험 용액을 제공하였다.
단계 2.2.6. 이. 콜라이 NS3/NS4A-2를 4 nM NS3으로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:417.5 - 18 μL 1.67 μM 모액 + 7497 μL 분석용 완충액).
BV NS3/NS4A-2를 6 nM NS3으로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:278.3 - 24 μL 1.67 μM 모액 + 6655 μL 분석용 완충액).
단계 2.2.7. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 50 μL의 분석용 완충액을 블랙 코스타(Black Costar) 96-웰 폴리프로필렌 보관 플레이트의 웰 A01-H01에 첨가하였다.
단계 2.2.8. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.6으로부터의 희석된 50 μL의 NS3/NS4A-2를 단계 2.2.7의 플레이트의 웰 A02-H12에 첨가하였다.
단계 2.2.9. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.5에서 약물 희석 플레이트의 웰중의 25 μL를 단계 2.2.8에서의 분석 플레이트중의 상응하는 웰들로 옮겼다. 다중채널 피페터상의 팁은 옮겨지는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
단계 2.2.10. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.9에서의 분석 플레이트의 웰들을 각 웰에서 75 μL 중 의 35 μL를 빨아들였다가 다시 넣는 동작을 5회 수행함으로써 혼합하였다. 다중채널 피페터상의 팁은 혼합되는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
단계 2.2.11. 플레이트를 폴리스티렌 플레이트 뚜껑으로 덮고, NS3 프로테아제 및 시료 화합물을 함유하는 단계 2.2.10으로부터의 플레이트를 실온에서 10분간 예비-항온처리하였다.
단계 2.2.11로부터의 플레이트를 예비-항온처리하는 동안, RETS1 기질을 15 mL 폴리프로필렌 원심분리관에서 희석하였다. RETS1 기질을 8 μM로 희석하였다 (646 μM 모액중의 1:80.75 - 65 μL 646 μM 모액 + 5184 μL 분석용 완충액).
단계 2.2.11에서의 플레이트를 예비-항온처리한 후에, 수동 다중채널을 사용하여 25 μL의 기질을 플레이트상의 모든 웰에 첨가하였다. 웰의 내용물을 단계 2.2.10에서와 같지만 웰에서 100 μL중 65 μL를 혼합하는 방식으로 빨리 혼합하였다.
상기 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 제미니(Molecular Devices SpectraMax Gemini) XS 플레이트 판독기상에서 동력학 모드로 판독하였다. 판독기 설정: 판독 시간: 30분, 간격: 36초, 판독수: 51, 여기 λ: 495 nm, 컷오프(cutoff): 475 nm, 자동혼합: 실행안함, 보정: 1회, PMT: 고수준, 판독수/웰: 6, Vmax pts: 반응의 선형도 길이에 따라 21 또는 28/51.
IC50은 4개의 파라미터 곡선 정합 방정식을 사용하여 결정하였고, 하기 Km 값들을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다:
전장 이. 콜라이 NS3 - 2.03 μM
전장 BV NS3 - 1.74 μM
이때, Ki = IC5-/(1+[S]/Km)
HCV 하위-게놈 레플리콘(sub-Genomic Replicon), GS4.3에서의 선별성 마커 단백질, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II(NPT II)의 ELISA에 의한 정량
HuH-7 간암 세포에서 안정하게 유지된 HCV 하위-게놈 레플리콘 (I377/NS3-3', 기탁 번호 AJ242652)을 로만(Lohmann) 등의 문헌[Science 285: 110-113 (1999)]에 의해 생성하였다. 레플리콘-함유 세포 배양물 (GS4.3로 표기됨)을 미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 더 인스티튜트 포 켄서 리서치, 폭스 채이스 캔서 센터(the Institute for Cancer Research, Fox Chase Cancer Center)의 크리스토프 시거 박사(Christoph Seeger)로부터 수득하였다.
GS4.3 세포를 37℃, 5% CO2에서 L-글루타민 200 mM (100X) (Gibco 25030-081), 비필수 아미노산 (NEAA) (Biowhittaker 13-114E), 열-불활성화된 (HI) 소 태아 혈청 (FBS) (Hyclone SH3007.03) 및 750 μg/ml 제네티신 (G418) (Gibco 10131-035)이 보충된 DMEM (Gibco 11965-092)에서 유지시켰다. 세포들을 매 2-3일마다 1:3 또는 4로 하위 분할하였다.
분석하기 24시간 전에, GS4.3 세포를 수거하고 계수한 후, 96-웰 플레이트(Costar 3585)에서 100 μL의 표준 유지 배지(상기함)중의 7500 세포수/웰에 평판배양하고, 상기 조건에서 항온배양하였다. 분석을 개시하기 위해, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (Gibco 10010-023)로 1회 세척한 후, 90 μL의 분석용 배지 (DMEM, L-글루타민, NEAA, 10% HI FBS, G418 없음)를 첨가하였다. 저해제를 분석 배지에서 10X 모액으로 만들고 (10 μM 내지 56 pM의 최종 농도까지 3배 희석, 최종 DMSO 농도 1%), 10 μL를 이중으로 웰에 첨가한 후, 플레이트를 살살 흔들어 혼합하고, 72시간 동안 전술한 바와 같이 항온배양하였다.
NPTII ELISA 키트를 아그디아, 인코포레이티드(AGDIA, Inc.)로부터 수득하였다 (네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II를 위한 화합물 유도 ELISA 시험 시스템, PSP 73000/4800). 제조사의 지시를 약간 변형하여 따랐다. 1OX PEB-1 용균 완충액을 500 μM PMSF (Sigma P7626, 이소프로판올중의 50 mM 모액)를 포함하도록 제조하였다. 72시간 항온배양한 후에, 세포를 PBS로 1회 세척하고 PMSF와 함께 150μL PEB-1을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 15분간 실온에서 격렬하게 진탕시킨 후, -70℃에서 냉동시켰다. 플레이트를 해동하고, 용균물을 격렬하게 혼합한 후, 100 μL를 NPTII ELISA 플레이트에 적용하였다. 표준 곡선을 제조하였다. DMSO-처리된 대조군 세포로부터의 용균물을 수거하고, PMSF가 포함된 PEB-1으로 일련으로 희석한 후, 150 μL 내지 2.5 μL의 초기 용균물 양의 범위로 ELISA 플레이트의 웰에 이중으로 적용하였다. 또한, 100 μL의 완충액을 단독으로 블랭크(blank)로서 이중으로 적용하였다. 플레이트를 밀봉시키고, 실온에서 2시간 동안 약하게 진탕시켰다. 캡쳐(capture) 항온처리 후에, 플레이트를 PBS-T (0.5% 트윈(Tween)-20, PBS-T를 ELISA 키트에 공급하였다)로 5X 300 μL로 세척하였다. 검출을 위해, 효소 컨쥬게이트 희석제 MRS-2 (5X)의 1X 희석물을 PBS-T에서 제조하고, 여기에 효 소 컨쥬게이트 A 및 B의 1:100 희석물을 지시에 따라 첨가하였다. 플레이트를 다시 밀봉시키고, 2시간 동안 실온에서 뚜껑이 덮혀진 채로 진탕하면서 항온처리 하였다. 그다음 세척을 반복하고 실온의 TMB 기질 100 μL를 첨가하였다. 대략 30분간 항온처리(실온, 진탕, 뚜껑을 덮음)한 후에, 반응을 50 μL 3M 황산으로 중단시켰다. 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 베르사맥스(Molecular Devices Versamax) 플레이트 판독기상에서 450 nm에서 판독하였다.
저해제 효과는 DMSO-처리된 대조군 신호중의 백분율로서 표시하였으며, 저해 곡선은 4-파라미터 방정식: y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))를 사용하여 계산하였다. 상기 식에서, C는 최대 활성의 반을 나타내는 농도 또는 EC50이다.
활성 실시예
여기에서,
A는 50 μM 미만의 IC50 또는 EC50 (표시된 바에 따라)을 나타낸다.
B는 10 μM 미만의 IC50 또는 EC50 (표시된 바에 따라)을 나타낸다.
C는 1 μM 미만의 IC50 또는 EC50 (표시된 바에 따라)을 나타낸다.
D는 0.1 μM 미만의 IC50 또는 EC50 (표시된 바에 따라)을 나타낸다.
Figure 112006079308603-PCT00391
Figure 112006079308603-PCT00392
Figure 112006079308603-PCT00393
특이성 분석
화합물을 특이성 분석법으로 평가하였을 때, 화학식 I의 화합물은 카텝신 B, 키모트립신, 트롬빈 또는 백혈구 엘라스타제에서 상당한 저해 효과를 보이지 않았다는 점에서 선택성이 있음을 확인하였다.
실시예 9: 화합물의 약물동력학적 분석
방법
화합물들을 초기에 합성하고 상기 실시예 8에 기재된 바와 같이 플루오로제닉(fluorogenic) NS3/4 프로테이제 분석법 및 세포-기제 HCV 레플리콘 시스템에서 역가(IC50)에 대해 시험하였다. 그다음 시험관내 인간 간 마이크로좀(HLM) 및 간세포 안정성 연구와 함께, IV 투여 후에 라투스(Rattus) 종에서의 혈장 약물동력학적 분석법을 사용하여 20 nM 미만의 역가를 갖는 화합물들로부터 대사적으로 안정한 화합물을 고안하였다. 이들 선두물질들을 그다음 약물-유사 물리적 성질들에 대해 최적화시키고 경구 투여량으로 라투스 종에게 투여하여 간, 심장 및 혈장 농도를 평가하였다.
래트(rat)에게 단일 3 mg/kg 경구 투여량을 투여한 후 시간에 따른 화합물의 간 제거율을 시험하였다. 레플리콘 분석법에서 투여후 8시간에 최대 저해의 50%를 저해하는데 효과적인 화합물의 농도(레플리콘 EC50)보다 100배 이상 더 높은 농도를 간에서 보이는 것으로 확인된 화합물의 경우에는, 7일간 30 mg/kg 이하의 경구 투여량을 사용하여 래트에 하루에 2회 투여함으로써 추가의 독성학 평가시험을 수행하였다.
결과
화합물 AR294381, AR261408, AR333833 및 AR334191은 대략 2 nM의 레플리콘 EC50을 제공하였고, 시험관내에서 래트, 개 및 인간 간세포 항온처리 분석법에서 안정성을 보였으며, 이러한 데이타로부터 낮거나 중간 정도의 간으로부터의 제거율을 예측되었다. 또한, 이들 화합물들은 다른 세린 프로테아제의 패널(panel)에 대해 고도의 선택성을 나타내었으며, 심지어 시험된 최고 농도 (10 μM)에서도 시토크롬 P450 이소형(isoform) 또는 hERG 채널(channel) 활성의 상당한 저해가 나타나지 않았다.
화합물 AR294381, AR261408, AR333833 및 AR334191의 경우, 라투스 종에게 단일 30 mg/kg 경구 투여량을 투여하였을 때 투여후 24시간에서 간에서 이들의 각각의 레플리콘의 EC50 값보다 200배 이상 더 높은 농도가 수득되었다.
화합물 AR334191은 동일한 동물에서의 간 농도보다 2차수 이하로 더 낮은 심장 및 혈장 수준을 제공하였으며, 상기 동일한 동물에서의 간 농도와 역학적으로 상관되었다. 임상적으로 더욱 합리적인 경구 투여량(3 mg/kg)에서, 화합물 AR334191은 투여 후 8시간에서 간에서 화합물의 레플리콘 EC50 값보다 100배 이상 더 높은 농도를 제공하였다. 7일간 경구로 하루에 2회 30 mg/kg의 투여량으로 화합물 AR334191에 노출된 후에, 처리 동물에서는 어떠한 치사율, 체중 변화 또는 임상 화학상의 이상이 관찰되지 않았다.
결론
HCV NS3 프로테아제의 강력하고, 대사적으로 안정하며, 경구 이용가능한 소분자 저해제가 개발되었다. 가장 무난한 경구 투여 농도(3 mg/kg)에서, 이들 화합물은 투여 후 8시간에 높은 간 농도(이들 각각의 레플리콘 EC50 값보다 100배 더 큼)을 나타내었다. 혈장 및 심장에 노출하였을 때는 간에서 관찰된 농도보다 2차수 이하의 크기로 더 낮았으며, 이러한 저농도는 임의의 잠재적인 전신 독성학적 문제를 최소화시킨다.
화합물 AR334191은 7일간 하루에 2회 30 mg/kg으로 투여되었을 때, 라투스 종에서 독성을 나타내지 않았으며, 따라서 화합물의 레플리콘 EC50 값보다 100배 과량의 간 농도를 제공하는 추정 유효 투여량(3 mg/kg)보다 10배 높은 안정성 한계치를 제공한다.
섹션 C의 바이러스 저해제의 제조
본 섹션에서 사용된 용어 및 구조 명칭들의 의미는 상기 섹션 C에서 사용된 바와 동일하다. 본 섹션에서 특정 번호 또는 표지에 대한 임의의 언급은, 본원의 다른 부분에서 사용된 가능한 유사하거나 동일한 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서보다는, 달리 지시하지 않는 한, 본 섹션 또는 상기 섹션 C에서 사용된 상응하는 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서 이해되어야 한다.
화학식 XI 내지 XVII의 화합물은 후술하는 방법에 따라 합성하였다.
방법
실시예 1-35에 개시된 바와 같은 NS3 저해제를 하기 반응식 1에 제시된 화학에 따라 제조하였다. 중간체 1(R)-3급-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르, 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 및 하이드록시 거대환상 중간체 (단계 C)를 국제 출원 제PCT/CA00/00353호 (공개 번호 제WO 00/59929호)에 기재된 바와 유사한 양식으로 제조하였다. 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산은 또한 RSP 아미노산으로부터 구입하였다.
실시예 1: 화합물 101의 합성
Figure 112006079308603-PCT00394
단계 A: 2 S -(1-에톡시카르보닐-2-비닐-사이클로프로필카르바모일)-4 R -하이드록시-피롤리딘-1-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐사이클로프로필 카르복실레이트 (1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(3급-부톡시카르보닐)-4-하이드록시-L-프롤린 (1.3 g, 1.1 당량), 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)로 충전된 플라스크에, 30 mL DMF를 첨가하여 용액을 제조하였다. 이것을 빙수욕중에서 0℃로 냉각시킨 후, DMF (15 mL)중의 DIEA (4.4 mL, 4 당량) 용액을 교반하면서 천천히 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온되도록 놓아둔 후 하룻밤 동안 교반하였다.
16시간 후에, HPLC로 반응이 완료되었음을 확인하였다. 이를 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHC03 (2 x 40 mL), 및 식염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후, Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 짙은 구리색 오일을 수득하였다. 조질물을 실리카겔 (용리액: 아세톤/헥산 3:7)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 순수한 원하는 생성물을 수득하였다 (770 mg, 32 %).
단계 B: 1 R -{[1-(2 S -3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔오일)-4 R -하이드록시-피롤리딘-2 S -카르보닐]-아미노}-2 S -비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르의 합성
단계 A로부터의 디펩티드 생성물 (2.85 g, 7.7 mmol)을 10mL 4N HCl (디옥산)에 용해시키고, 90분간 실온에서 방치하여 BOC 보호기를 제거하였다. 그다음 이를 농축시키고, 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 2회 농축시켰다. 이러한 밝은 갈색을 띤 잔류물에 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 (2.2 g, 8.1 mmol) 및 HATU (3.2 g, 8.5 mmol)를 첨가한 후, 질소하에 80 mL DMF를 첨가하였다. 반응물 을 빙수욕상에서 15분간 냉각시킨 후, DIEA의 DMF 용액 5 mL (5.4 mL, 30.9 mmol)를 상기 반응물에 교반하에 적가하였다. 빙욕을 실온으로 서서히 온도가 상승되도록 방치하고 반응물을 하룻밤 동안 교반하였다.
18시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 150 mL), 포화 NaHC03 (2 x 150 mL), 식염수 (150 mL)로 세척한 후, 건조시켜(Na2S04) 용매를 제거하였다. 조질물을 바이오태지 40M상에서 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 = DCM중의 3% 내지 5% MeOH)에 의해 정제하여 갈색을 띠는 발포성 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (3.5 g, 87%).
단계 C: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-하이드록시- 2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
단계 B로부터의 생성물 (2.6 g, 5.0 mmol)을 1 L 환저 플라스크에서 500 mL 드라이솔브 DCE에 용해시켜 용액을 제조하였다. 이를 1시간 동안 질소를 폭기시켜 탈기시켰다. 그다음 호베이다 촉매 (0.25 당량)를 질소하에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 예열된 오일욕(50℃)에 넣고 하룻밤 동안 교반하였다. 16시간 후에, 반응물은 짙은 갈색을 띠었다. TLC (DCM/EtOAc 1:1)로부터 다소 낮은 Rf를 갖는 새로운 스팟으로 완전히 전환되었음을 확인하였다. 반응물을 농축시키고 실리카겔 (바이오태지 40 M, 용리액 = DCM/EtOAc 구배 1:1 내지 1:2)상에서 정제하여, 황갈색 발포성 분말로서 원하는 생성물을 수득하였다 (0.64 g, 52%).
Figure 112006079308603-PCT00395
단계 D: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
단계 C로부터의 거대환상 생성물 (110 mg, 0.22 mmol)을 DCM (2.2 mL)에 용해시킨 후, CDI (45 mg, 0.27 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 15시간 후에, 반응이 완료되었음을 TLC (DCM/MeOH 9:1)로 확인하였다. 이소인돌린 (0.12 mL, 1.1 mmol)을 상기 반응물에 적가하고, 반응물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 22시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, DCM (6 mL)으로 희석한 후, 1N 수성 HCl (2 x 2 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 mL), 식염수 (2 mL)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 조질물을 실리카겔 (바이오태지 40S, 용리액: DCM중 2 내지 4 % MeOH)상에서 정제하여, 백색 분말로서 원하는 생성물을 수득하였다 (131 mg, 90 %).
단계 E: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-14-3급-부톡시카르보닐아미노-18-(1,3-디하이드 로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-4-카르복실산의 합성
단계 D로부터의 거대환상 에스테르 생성물 (60 mg, 0.092 mmol)을 0.9 mL의 혼합 용매 (THF/MeOH/H20 2:1:1)에 용해시킨 후, LiOH-H20 (23 mg, 6 당량)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 18시간 후에, TLC (DCM/MeOH 9:1)로부터 더 낮은 Rf를 갖는 깨끗한 새로운 스팟을 확인하였다. 반응물을 거의 건조 상태로 농축시키고 1N 수성 HC1 (15mL) 및 DCM (20 mL) 사이에 분배시켰다. 수층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합치고, Na2S04상에서 건조시킨 후, 농축시켜 백색 발포성 분말로서 원하는 생성물을 수득하였다 (50 mg, 87%).
Figure 112006079308603-PCT00396
단계 F: (1 S ,4 R ,6 S ,14 S ,18 R )-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N,N-디메틸설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데크-7-엔-18-일 에스테르(화합물 101)의 합성
단계 E로부터의 거대환상 산 생성물 (40 mg, 0.066 mmol)을 0.7 mL DCE에 용해시킨 후, CDI (13 mg, 0.079 mmol)를 한 부분으로 첨가하였다. 이 혼합물을 50 ℃ 오일욕에서 2시간 동안 교반하였다. TLC (디클로로메탄중의 10% 메탄올)로부터 산 출발물질이 사라지고 더 높은 Rf를 갖는 새로운 스팟이 생겼음을 확인하였다. 그다음 N,N-디메틸설파미드 (12 mg, 0.098 mmol; TCI로부터 구입함)를 상기 반응물에 첨가한 후, DBU (15 mg, 0.098 mmol)를 첨가하였다. 다시 50℃에서 2시간 동안 가열하고, TLC 및 LCMS로부터 반응이 완료되었고 생성물이 형성되었음을 확인하였다. 반응물을 농축시키고 직접 바이오태지 40 S 실리카겔 칼럼상에 충전시켰다. 이를 플래쉬 크로마토그래피 (용리액 = 1% 포름산을 갖는 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트)로 정제하여, 백색 고체로서 원하는 생성물을 수득하였다 (30 mg, 64%). MS m/z 715.5 (APCI-, M-1).
실시예 2 내지 35의 하기 화합물들은 상기 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 다른 적절한 설파미드로 치환하고(하거나) 이소인돌린을 다른 아민으로 치환하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 사용된 설파미드는 상업적인 공급원으로부터 구입하거나 하기 반응식 2에 기재된 경로 A 또는 B를 통해 제조하였다. 경로 A와 유사한 방법은 문헌(예를 들어, 문헌[Heteroatom Chemistry, 2001, 12(1), 1-5])에 기재되어 있다. 경로 B에서 설파모일화 시약 a는 문헌 절차에 따라 제조하였다(위넘(Winum, J-Y) 등의 문헌[Organic Letters, 2001, 3, 2241- 2243]).
반응식 2
Figure 112006079308603-PCT00397
N-사이클로프로필설파미드의 합성
Figure 112006079308603-PCT00398
20 mL의 드리솔브 DCM중의 클로로설포닐 이소시아네이트 (1 mL, 11.5 mmol)의 교반 용액에 무수 t-부탄올 (1.1 mL, 1 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 90분간 교반한 후에, 생성된 카르바메이트 설파모일 클로라이드 용액 및 20 mL DCM 중의 5 mL의 TEA를 25 mL DCM 및 3 mL TEA 중의 사이클로프로필 아민 (0.66 g, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 온도를 첨가하는 동안 5℃ 미만으로 유지하였다. 다 첨가한 후에 빙욕을 제거하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다.
TLC (Hex/EA 1:1)로부터 더 높은 Rf를 갖는 1개의 주요 스팟이 존재함을 확인하였다. LCMS로부터 생성물이 형성되었음을 확인하였다. 그다음 반응 혼합물을 100 mL DCM으로 희석하고 0.1N HCl (2 x 200 mL) 및 식염수 (150 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2S04상에서 건조시키고 농축시켜 밝은 황색을 띠는 고체로서 Boc- 보호된 설파미드 1.2g을 수득하였다. 1H-NMR로부터 이것이 소량의 불순물이 포함된 원하는 생성물임을 확인하였다. 조질 생성물을 EA/Hex (실온 내지 0℃)로부터 재결정화시켜, 0.64 g의 회백색의 결정질 순수한 생성물을 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00399
Boc 보호기를 제거하기 위해, 상기로부터의 생성물을 10 mL의 1:1(부피/부피(v/v)) DCM:TFA 혼합물에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 정치시켰다. 그다음 이를 로토밥(rotovap)상에서 농축시킨 후 고진공하에서 농축시켰다. 점성의 오일을 고진공하에서 고체화시켜 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00400
피롤리디놀설파미드의 합성
Figure 112006079308603-PCT00401
표제 화합물을 상기 N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에서 사이클로프로필아민을 피롤리딘으로 치환하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다. Boc-보호된 표제 생성물의 경우:
Figure 112006079308603-PCT00402
모르폴리놀설파미드의 합성
Figure 112006079308603-PCT00403
표제 화합물을 상기 N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에서 사이클로프로필아민을 모르폴린으로 치환하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다. Boc-보호된 표제 생성물의 경우:
Figure 112006079308603-PCT00404
티아졸-2-일아미노설파미드의 합성
Figure 112006079308603-PCT00405
표제 화합물을 상기 N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에서 사이클로프로필아민을 2-아미노 티아졸로 치환하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다. 그러나, Boc-보호된 중간체는 반응 후처리 및 이후의 재결정화 단계 동안 보호기가 손실되기 때문에 단리하지 않았다. 표제 생성물은 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(바이오태지 40M, 용리액 = DCM 중의 5-10% MeOH) 후에 단리하였다.
Figure 112006079308603-PCT00406
4-메틸-피페리지노설파미드의 합성
Figure 112006079308603-PCT00407
표제 화합물을 반응식 2에서 경로 B에 따라 제조하였다. 4-메틸-피페리진 (0.15 g, 1.50 mmol)을 10 mL RBF 중의 3 mL의 드리솔브 DCM에 용해시킨 후, 설파모일화 시약 a (0.45 g, 1.50 mmol)를 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후에, 후자의 시약을 서서히 용해시켜 투명한 거의 무색의 용액을 수득하였다. 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다(1% TEA를 포함하는 DCM:MeOH 9:1). 반응물을 농축시키고 생성된 핑크색을 띠는 조질 고체를 바이오태지 40S 실리카겔 칼럼(용리액 = 1% TEA를 포함하는 DCM:MeOH 10:1)상에서 플래슁(flashing)하여, Boc-보호된 표제 생성물을 기본적으로 정량적인 양으로 백색 분말로서 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00408
Boc 보호기를 그다음 N-사이클로프로필설파미드의 합성에 기재된 바와 동일한 양식으로 제거하고, 생성된 표제 생성물을 더 정제하지 않고 이후의 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 2
Figure 112006079308603-PCT00409
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N-사이클로프로필설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 N-사이클로프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 728 (APCI-, M-1).
실시예 3
Figure 112006079308603-PCT00410
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(피롤리디노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리디놀설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 742 (APCI-, M-1).
실시예 4
Figure 112006079308603-PCT00411
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(모르폴리노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 모르폴리놀설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 758 (APCI-, M-1).
실시예 5
Figure 112006079308603-PCT00412
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(티아졸-2-일아미노카르보닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 티아조일-1-일아미노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00413
실시예 6
Figure 112006079308603-PCT00414
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N,N-디메틸설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 5-플루오로이소인돌린으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00415
실시예 7
Figure 112006079308603-PCT00416
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(N,N-디메틸설포닐-아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00417
실시예 8
Figure 112006079308603-PCT00418
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(N-사이클로프로필설포닐-아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린으로 치환하고 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 N-사이클로프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00419
실시예 9
Figure 112006079308603-PCT00420
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(피롤리디노설포닐-아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리디노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00421
실시예 10
Figure 112006079308603-PCT00422
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(모르폴리노설포닐-아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 모르폴리노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00423
실시예 11
Figure 112006079308603-PCT00424
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(피롤리딘-1-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리디노설파미드로 치 환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 874.3 (APCI-, M+18).
실시예 12
Figure 112006079308603-PCT00425
(1S,4R,6S,14S,18R)-(2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸)-카르밤산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(피롤리딘-1-설포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 2-모르폴린-4-일-1-페닐-에틸아민으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리디노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 828.3 (APCI-, M-1).
실시예 13
Figure 112006079308603-PCT00426
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N,N-디메틸설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 5-클로로이소인돌린으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 651 (APCI+, M-Boc).
실시예 14
Figure 112006079308603-PCT00427
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N-사이클로프로필설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 5-클로로이소인돌린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 N-사이클로프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 663 (APCI+, M-Boc).
실시예 15
Figure 112006079308603-PCT00428
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(피롤리디노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 5-클로로이소인돌린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 피롤리디노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 677 (APCI+, M-Boc).
실시예 16
Figure 112006079308603-PCT00429
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디하이드로-이소인돌린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(모르폴리노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16- 디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 D에서 이소인돌린을 5-클로로이소인돌린으로 치환하고, 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 모르폴리노설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 693 (APCI+, M-Boc).
실시예 17
Figure 112006079308603-PCT00430
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌린-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(아제티디노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 아제티딘-1-설폰아미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00431
실시예 17a
Figure 112006079308603-PCT00432
표제 화합물인 아제티딘-1-설폰아미드를 반응식 2에서 경로 B에 따라 제조하였다. 아제티딘 (0.16 g, 2.8 mmol)을 10 mL RBF 중의 5.6 mL의 드리솔브 DCM에 용해시킨 후, 설파모일화 시약 a (0.85 g, 2.8 mmol)를 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후에, 후자의 시약을 서서히 용해시켜 투명한 거의 무색의 용액을 수득하였다. 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다(DCM:MeOH 9:1). 반응물을 농축시키고 생성된 백색 고체 조질물을 바이오태지 40S 실리카겔 칼럼(용리액 = 5 내지 10% MeOH/DCM)상에서 플래슁하여, Boc-보호된 표제 생성물을 기본적으로 정량적인 양으로 수득하였다. 생성물은 초기에 점성의 오일이었고, 이 오일은 고진공하에 하룻밤 동안 서서히 고체화되었다.
Figure 112006079308603-PCT00433
상기 단계로부터의 생성물 (0.4 g, 2 mmol)을 10 ml의 TFA/DCM (1:1 v/v) 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 놓아두었다. 그다음 휘발물질을 제거하였다. 생성된 오일성 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하고 여과하였다. 여과로부터의 백색 분말 생성물을 더 정제하지 않고 커플링 단계에 사용하였다.
Figure 112006079308603-PCT00434
실시예 18
Figure 112006079308603-PCT00435
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메틸피페라진-1-설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-메틸피페라진-1-설폰아미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00436
실시예 19
Figure 112006079308603-PCT00437
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)피페라진-1-설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)피페라진-1-설폰아미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00438
실시예 19a
Figure 112006079308603-PCT00439
표제 화합물인 4-(2-트리메틸실릴에톡시카르보닐)피페라진-1-설폰아미드를 하기 반응식 3에 따라 제조하였다.
반응식 3
Figure 112006079308603-PCT00440
단계 1: 3급-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.4 mmol)를 50 mL RBF 중의 10 mL의 드리솔브 DCM에 용해시킨 후, 설파모일화 시약 a (1.6 g, 5.4 mmol)를 첨가하였다. 약 5분간 교반한 후에, 후자의 시약을 서서히 용해시켜 투명한 거의 무색의 용액을 수득하였다. 이를 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 17시간 후에, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다(DCM:MeOH 20:1). 반응물을 농축시키고 생성된 백색 고체 조질물을 바이오태지 40M 실리카겔 칼럼(용리액 = 2% MeOH/DCM)상에서 플래슁하여, 백색 발포성 고체로서 Boc-보호된 생성물을 수득하였다.
Figure 112006079308603-PCT00441
단계 2: 상기 단계 1로부터의 생성물 (0.90 g, 2.5 mmol)을 약 20 ml의 1:1 (v/v) TFA/DCM 혼합물에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 놓아두었다. 그다음 이를 농축시켰다. 고체 잔류물을 MeCN에 녹이고 재농축시킨 후, 백색의 미세한 분말로서 탈보호된 생성물을 수득하였다.
이 탈보호된 생성물에 20 mL의 드리솔브 DCM을 첨가한 후, 1 mL TEA를 첨가하였다. 생성된 백색 현탁액에 Teoc-숙시메이트 (0.70 g, 2.7 mmol)를 교반하에 한 부분으로 첨가하였다. 백색 현탁액은 빨리 사라졌고, 무색의 투명한 용액을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 그다음 상기 반응물을 농축시키고 실리카 크로마토그래피(바이오태지 40S, 용리액 = Hex:EA 2:1)에 의해 정제하여, 백색 고체로서 순수한 생성물을 수득하였다. 0.65 g (85%).
Figure 112006079308603-PCT00442
실시예 20
Figure 112006079308603-PCT00443
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(피페라진-1-설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를 화합물 119의 보호기를 제거하여 합성하였다. 화합물 119 (54.8 mg, 60.7 μmol)를 먼저 0.5 mL 드리솔브 THF에 용해시킨 후, 1.0M TBAF THF 용액 (0.2 mL, 200 μmol)을 첨가하였다. 반응물을 60℃ 오일욕에서 2시간 동안 가열하였고, TLC로부터 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 실리카 크로마토그래피 (바이오태지 12M; 용리액 = DCM 중의 0 내지 20% MeOH)를 통해 정제하여, 백색 고체로서 화합물 120을 수득하였다. 42.4 mg (92%). MS m/z 756.4 (APCI-, M-1).
실시예 21
Figure 112006079308603-PCT00444
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N-사이클로프로필설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 사이클로프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00445
실시예 22
Figure 112006079308603-PCT00446
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다. MS m/z 688.2 (APCI-, M-1).
실시예 23
Figure 112006079308603-PCT00447
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N-(1-시아노사이클로프로필)아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 1-시아노사이클로프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00448
실시예 23a
Figure 112006079308603-PCT00449
표제 화합물인 1-시아노사이클로프로필설파미드를 상기 N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에서 사이클로프로필아민을 1-아미노사이클로프로판카르보니트릴 하이드로클로라이드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00450
실시예 24
Figure 112006079308603-PCT00451
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(사이클로프로필(1-메틸피페리딘-4-일)아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 사이클로프로필(1-메틸피페리딘-4-일)설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바 와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00452
실시예 24a
Figure 112006079308603-PCT00453
표제 화합물인 사이클로프로필(1-메틸피페리딘-4-일)설파미드를, 실시예 17a에서 아제티딘을 N-사이클로프로필-1-메틸피페리딘-4-아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17a에 기재된 바와 동일한 양식에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00454
실시예 25
Figure 112006079308603-PCT00455
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카 르보닐아미노-4-(2-시아노에틸(사이클로프로필)아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 2-시아노에틸(사이클로프로필)설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00456
실시예 25a
Figure 112006079308603-PCT00457
표제 화합물인 2-시아노에틸(사이클로프로필)설파미드를, 실시예 17a에서 아제티딘을 3-(사이클로프로필아미노)-프로판니트릴로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17a에 기재된 바와 동일한 양식에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00458
Figure 112006079308603-PCT00459
실시예 26
Figure 112006079308603-PCT00460
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(N,N-디이소프로필아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 N,N-디이소프로필설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00461
실시예 26a
Figure 112006079308603-PCT00462
표제 화합물인 N,N-디이소프로필설파미드를, 실시예 17a에서 아제티딘을 디이소프로필아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 17a에 기재된 바와 동일한 양식에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00463
실시예 27
Figure 112006079308603-PCT00464
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00465
실시예 27a
Figure 112006079308603-PCT00466
표제 화합물인 페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 아닐린으로 치환하여 사용하는 것을 제외하 고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00467
실시예 28
Figure 112006079308603-PCT00468
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-클로로페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00469
실시예 28a
Figure 112006079308603-PCT00470
표제 화합물인 4-클로로페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 4-클로로벤젠아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00471
실시예 29
Figure 112006079308603-PCT00472
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-메톡시페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00473
실시예 29a
Figure 112006079308603-PCT00474
표제 화합물인 4-메톡시페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 4-메톡시벤젠아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00475
실시예 30
Figure 112006079308603-PCT00476
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메틸페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-메틸페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00477
실시예 30a
Figure 112006079308603-PCT00478
표제 화합물인 4-메틸페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 4-메틸벤젠아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00479
실시예 31
Figure 112006079308603-PCT00480
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-시아노페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-시아노페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00481
실시예 31a
Figure 112006079308603-PCT00482
표제 화합물인 4-시아노페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 4-아미노벤조니트릴로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00483
실시예 32
Figure 112006079308603-PCT00484
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(4-트리플루오로메틸페닐아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥 소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 4-트리플루오로메틸페닐설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00485
실시예 32a
Figure 112006079308603-PCT00486
표제 화합물인 4-트리플루오로메틸페닐설파미드를, N-사이클로프로필설파미드의 합성에 대해 기재한 바에 따라 사이클로프로필 아민을 4-(트리플루오로메틸)벤젠아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다(경로 A, 반응식 2).
Figure 112006079308603-PCT00487
실시예 33
Figure 112006079308603-PCT00488
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(사이클로부틸아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 사이클로부틸설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00489
실시예 33a
Figure 112006079308603-PCT00490
표제 화합물인 사이클로부틸설파미드를, 실시예 17a에 기재된 바에 따라 아제티딘을 사이클로부탄아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00491
실시예 34
Figure 112006079308603-PCT00492
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(사이클로펜틸아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 사이클로펜틸설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00493
실시예 34a
Figure 112006079308603-PCT00494
표제 화합물인 사이클로펜틸설파미드를, 실시예 17a에 기재된 바에 따라 아제티딘을 사이클로펜탄아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00495
실시예 35
Figure 112006079308603-PCT00496
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-3급-부톡시카르보닐아미노-4-(사이클로헥실아미노설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르를, 실시예 1의 단계 F에서 N,N-디메틸설파미드를 사이클로헥실설파미드로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1에 기재된 바와 동일한 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112006079308603-PCT00497
실시예 35a
Figure 112006079308603-PCT00498
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디하이드로-이소인돌-2-카르복실산 14-아미노-4-(N,N-디메틸설포닐-아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-18-일 에스테르, HCl 염 (화합물 136)의 합성
상기 화합물을 하기 방법으로 합성하였다. 화합물 101 (79 mg)을 0.5 mL의 4M HCl/디옥산에 녹이고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 이어서 농축시키고 아세토니트릴에 녹인 후, 다시 농축시켰다. 그다음 하이드로클로라이드 염을 하룻밤 동안 고진공 펌프상에서 건조시켜 백색 고체로서 생성물을 수득하였다 (76 mg). +APCI MS m/z 617.1 (M+1).
실시예 35b
Figure 112006079308603-PCT00499
표제 화합물인 사이클로헥실설파미드를 실시예 17a에 기재된 바에 따라 아제티딘을 사이클로헥산아민으로 치환하여 사용하는 것을 제외하고는 동일한 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00500
실시예 36: NS3 내지 NS4 프로테아제 분석
NS4A-2와의 NS3 복합체 형성
재조합 이. 콜라이 또는 바큘로바이러스 전장 NS3을 분석용 완충액으로 3.33 μM로 희석하고, 이 물질을 에펜도르프 튜브에 옮긴 후, 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다. 분석용 완충액중의 8.3 mM로 된 적당량의 NS4A-2를 첨가하여 단계 2.1.1.에서의 NS3의 부피와 동일하게 하였다(전환 인자 - 3.8 mg/272 μL 분석용 완충액). 상기 물질을 에펜도르프 튜브에 옮기고 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다.
4℃로 평형시킨 후에, 동일 부피의 NS3 및 NS4A-2 용액을 에펜도르프 튜브에서 합치고, 수동 피페터로 약하게 혼합한 후, 혼합물을 4℃ 수욕에서 15분간 항온처리하였다. 혼합물중의 최종 농도는 1.67 μM NS3, 4.15 mM NS4A-2이다 (2485배 몰 과량의 NS4A-2).
4℃에서 15분간 후에, NS3/NS4A-2 에펜도르프 튜브를 제거하고 실온 수욕중에서 10분간 놓아두었다. NS3/NS4A-2를 적절한 부피로 분취하고 -80℃에서 보관하였다 (이. 콜라이 NS3는 분석시 2nM로 수행하고, 25 μℓ로 분취함. BV NS3는 분석시 3nM로 수행하고, 30 μℓ로 분취함).
실시예 37: NS3 저해 분석
단계 2.2.5. 시료 화합물을 DMSO중에서 10 mM로 용해시킨 후, DMSO중에서 2.5 mM(1:4)로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 분석 플레이트에 2.5 mM 농도로 첨가하였으며, 이는 희석시 분석 저해 곡선에서 50 μM의 출발 농도를 제공한다. 화합물들을 분석용 완충액중에서 일련으로 희석하여 더 낮은 농도들의 시험 용액을 제공하였다.
단계 2.2.6. 이. 콜라이 NS3/NS4A-2를 4 nM NS3로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:417.5 - 18 μL 1.67 μM 모액 + 7497 μL 분석용 완충액).
BV NS3/NS4A-2를 6 nM NS3로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:278.3 - 24 μL 1.67 μM 모액 + 6655 μL 분석용 완충액).
단계 2.2.7. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 50 μL의 분석용 완충액을 블랙 코스타(Black Costar) 96-웰 폴리프로필렌 보관 플레이트의 웰 A01-H01에 첨가하였다.
단계 2.2.8. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 50 μL의 단계 2.2.6으로부터의 희석된 NS3/NS4A-2를 단계 2.2.7의 플레이트의 웰 A02-H12에 첨가하였다.
단계 2.2.9. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.5에서 약물 희석 플레이트의 웰중의 25 μL를 단계 2.2.8에서 분석 플레이트중의 상응하는 웰들로 옮겼다. 다중채널 피페터상의 팁은 옮겨지는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
단계 2.2.10. 수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않 도록 주의하면서, 단계 2.2.9에서 분석 플레이트의 웰들을 각 웰에서 75 μL 중의 35 μL를 빨아들였다가 다시 넣는 동작을 5회 수행함으로써 혼합하였다. 다중채널 피페터상의 팁은 혼합되는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
단계 2.2.11. 플레이트를 폴리스티렌 플레이트 뚜껑으로 덮고, NS3 프로테아제 및 시료 화합물을 함유하는 단계 2.2.10으로부터의 플레이트를 실온에서 10분간 예비-항온처리하였다.
단계 2.2.11로부터의 플레이트를 예비-항온처리하는 동안, RETS1 기질을 15 mL 폴리프로필렌 원심분리관에서 희석하였다. RETS1 기질을 8 μM로 희석하였다 (646 μM 모액중의 1:80.75 - 65 μL 646 μM 모액 + 5184 μL 분석용 완충액).
단계 2.2.11에서의 플레이트를 예비-항온처리한 후에, 수동 다중채널을 사용하여 25 μL의 기질을 플레이트상의 모든 웰에 첨가하였다. 웰의 내용물을 단계 2.2.10에서와 같지만 웰중의 100 μL에서 65 μL를 혼합하는 방식으로 빨리 혼합하였다.
상기 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 제미니 XS 플레이트 판독기상에서 동력학 모드로 판독하였다. 판독기 설정: 판독 시간: 30분, 간격: 36초, 판독수: 51, 여기 λ: 335 nm, 방출 λ: 495 nm, 컷오프: 475 nm, 자동혼합: 실행안함, 보정: 1회, PMT: 고수준, 판독수/웰: 6, Vmax pts: 반응의 선형도 길이에 따라 21 또는 28/51.
IC50은 4개의 파라미터 곡선 정합 방정식을 사용하여 결정하였고, 하기 Km 값들을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다:
전장 이. 콜라이 NS3 - 2.03 μM
전장 BV NS3 - 1.74 μM
이때, Ki = IC50/(1+[S]/Km)
HCV 하위-게놈 레플리콘, GS4.3에서의 선별성 마커 단백질, 네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II(NPT II)의 ELISA에 의한 정량
HuH-7 간암 세포에서 안정하게 유지된 HCV 하위-게놈 레플리콘 (I377/NS3-3', 기탁 번호 AJ242652)을 로만 등의 문헌[Science 285: 110-113 (1999)]에 의해 생성하였다. 레플리콘-함유 세포 배양물 (GS4.3로 표기됨)을 미국 펜실바니아주 필라델피아 소재의 더 인스티튜트 포 켄서 리서치, 폭스 채이스 캔서 센터의 크리스토프 시거 박사로부터 수득하였다.
GS4.3 세포를 37℃, 5% CO2에서 L-글루타민 200 mM (100X) (Gibco 25030-081), 비필수 아미노산 (NEAA) (Biowhittaker 13-114E), 열-불활성화된 (HI) 소 태아 혈청 (FBS) (Hyclone SH3007.03) 및 750 μg/ml 제네티신 (G418) (Gibco 10131-035)이 보충된 DMEM (Gibco 11965-092)에서 유지시켰다. 세포들을 매 2-3일마다 1:3 또는 4로 하위 분할하였다.
분석하기 24시간 전에, GS4.3 세포를 수거하고 계수한 후, 96-웰 플레이트(Costar 3585)에서 100 μL의 표준 유지 배지(상기함)중의 7500 세포수/웰로 평판배양하고, 상기 조건에서 항온배양하였다. 분석을 개시하기 위해, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (Gibco 10010-023)로 1회 세척한 후, 90 μL의 분석용 배지 (DMEM, L-글루타민, NEAA, 10% HI FBS, G418 없음)를 첨가하였다. 저해제를 분석 배지에서 10X 모액으로 만들고 (10 μM 내지 56 pM의 최종 농도까지 3배 희석, 최종 DMSO 농도 1%), 10 μL를 이중으로 웰에 첨가한 후, 플레이트를 살살 흔들어 혼합하고, 72시간 동안 전술한 바와 같이 항온처리하였다.
NPTII ELISA 키트를 아그디아, 인코포레이티드로부터 수득하였다 (네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II를 위한 화합물 유도 ELISA 시험 시스템, PSP 73000/4800). 제조사의 지시를 약간 변형하여 따랐다. 1OX PEB-1 용균 완충액을 500 μM PMSF (Sigma P7626, 이소프로판올중의 50 mM 모액)를 포함하도록 제조하였다. 72시간 항온배양한 후에, 세포를 PBS로 1회 세척하고 PMSF와 함께 150μL PEB-1을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 15분간 실온에서 격렬하게 진탕시킨 후, -70℃에서 냉동시켰다. 플레이트를 해동하고, 용균물을 격렬하게 혼합한 후, 100 μL를 NPTII ELISA 플레이트에 적용하였다. 표준 곡선을 제조하였다. DMSO-처리된 대조군 세포로부터의 용균물을 수거하고, PMSF가 포함된 PEB-1으로 일련으로 희석한 후, 150 μL 내지 2.5 μL의 초기 용균물 양의 범위로 ELISA 플레이트의 웰에 이중으로 적용하였다. 또한, 100 μL의 완충액을 단독으로 블랭크(blank)로서 이중으로 적용하였다. 플레이트를 밀봉시키고, 실온에서 2시간 동안 약하게 진탕시켰다. 캡쳐(capture) 항온처리 후에, 플레이트를 PBS-T (0.5% 트윈(Tween)-20, PBS-T를 ELISA 키트에 공급하였다)로 5X 300 μL로 세척하였다. 검출을 위해, 효소 컨쥬게이트 희석제 MRS-2 (5X)의 1X 희석물을 PBS-T에서 제조하고, 여기에 효소 컨쥬게이트 A 및 B의 1:100 희석물을 지시에 따라 첨가하였다. 플레이트를 재밀봉하고, 뚜껑을 덮은 상태에서 진탕하면서 실온에서 2시간 동안 항온처리하였다. 그다음 세척을 반복하고 실온의 TMB 기질 100 μL를 첨가하였다. 대략 30분간 항온처리(실온, 진탕, 뚜껑을 덮음)한 후에, 반응을 50 μL 3M 황산으로 중단시켰다. 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 베르사맥스 플레이트 판독기상에서 450 nm에서 판독하였다.
저해제 효과는 DMSO-처리된 대조군 신호중의 백분율로서 표시하였으며, 저해 곡선은 4-파라미터 방정식: y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))를 사용하여 계산하였다. 상기 식에서, C는 최대 활성의 반을 나타내는 농도 또는 EC50이다.
활성 실시예
여기에서,
A는 1 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타낸다.
B는 0.1 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타낸다.
Figure 112006079308603-PCT00501
Figure 112006079308603-PCT00502
실시예 38: 특이성 분석
화합물을 특이성 분석법으로 평가하였을 때, 화학식 I의 화합물은 카텝신 B, 키모트립신, 트롬빈 또는 백혈구 엘라스타제에서 상당한 저해 효과를 보이지 않았다는 점에서 선택성이 있음을 확인하였다.
실시예 39: 화합물의 약물동력학적 분석
화합물들을 초기에 합성하고 전술한 바와 같이 플루오로제닉 NS3/4 프로테아제 분석법 및 세포-기재 HCV 레플리콘 시스템에서 역가(IC50)에 대해 시험하였다. 그다음 시험관내 인간 간 마이크로좀(HLM) 및 간세포 안정성 연구와 함께, IV 투여 후에 라투스 종에서의 혈장 약물동력학적 분석법을 사용하여 20 nM 미만의 역가를 갖는 화합물들로부터 대사적으로 안정한 화합물을 고안하였다. 이들 선두물질들을 그다음 약물-유사 물리적 성질들에 대해 최적화시키고 경구 투여량으로 라투스 종에게 투여하여 간, 심장 및 혈장 농도를 평가하였다.
방법
화합물들을 초기에 합성하고 상기 실시예 8에 기재된 바와 같이 플루오로제닉 NS3/4 프로테아제 분석법 및 세포-기재 HCV 레플리콘 시스템에서 역가(IC50)에 대해 시험하였다. 그다음 시험관내 인간 간 마이크로좀(HLM) 및 간세포 안정성 연구와 함께, IV 투여 후에 라투스 종에서의 혈장 약물동력학적 분석법을 사용하여 20 nM 미만의 역가를 갖는 화합물들로부터 대사적으로 안정한 화합물을 고안하였다. 이들 선두물질들을 그다음 약물-유사 물리적 성질들에 대해 최적화시키고 경구 투여량으로 라투스 종에게 투여하여 간, 심장 및 혈장 농도를 평가하였다.
래트에게 단일 3 mg/kg 경구 투여량을 투여한 후 시간에 따른 화합물의 간 제거율을 시험하였다. 레플리콘 분석법에서 간에서 투여후 8시간에 최대 저해의 50%를 저해하는데 효과적인 화합물의 농도(레플리콘 EC50)보다 100배 이상 더 높은 농도를 보이는 것으로 확인된 화합물의 경우에는, 7일간 30 mg/kg 이하의 경구 투여량을 사용하여 래트에 하루에 2회 투여함으로써 추가의 독성학 평가시험을 수행하였다.
결과
화합물 AR334187은 대략 2 nM의 레플리콘 EC50을 제공하였고, 시험관내에서 래트, 개 및 인간 간세포 항온처리 분석법에서 안정성을 보였으며, 이러한 데이타로부터 낮거나 중간 정도의 간으로부터의 제거율이 예측되었다. 또한, 이들 화합물들은 다른 세린 프로테아제의 패널에 대해 고도의 선택성을 나타내었으며, 심지어 시험된 최고 농도 (10 μM)에서도 시토크롬 P450 이소형 또는 hERG 채널 활성의 상당한 저해가 나타나지 않았다.
화합물 AR334187의 경우, 라투스 종에게 단일 30 mg/kg 경구 투여량을 투여하였을 때 투여후 24시간에서 간에서 이들의 각각의 레플리콘의 EC50 값보다 200배 이상 더 높은 농도가 수득되었다.
화합물 AR334187은 동일한 동물에서의 간 농도보다 2차수 이하로 더 낮은 심장 및 혈장 수준을 제공하였으며, 상기 동일한 동물에서의 간 농도와 역학적으로 상관되었다. 임상적으로 더욱 합리적인 경구 투여량(3 mg/kg)에서, 화합물 AR334187은 투여 후 8시간에서 화합물의 레플리콘 EC50 값보다 100배 이상 더 높은 농도를 간에서 제공하였다. 7일간 경구로 하루에 2회 30 mg/kg의 투여량으로 화합물 AR334187에 노출된 후에, 처리 동물에서는 어떠한 치사율, 체중 변화 또는 임상 화학상의 이상이 관찰되지 않았다.
결론
HCV NS3 프로테아제의 강력하고, 대사적으로 안정하며, 경구 이용가능한 소분자 저해제가 개발되었다. 가장 무난한 경구 투여 농도(3 mg/kg)에서, 이들 화합물은 투여 후 8시간에 높은 간 수준(각각의 레플리콘 EC50 값보다 100배 더 큼)을 나타내었다. 혈장 및 심장에 노출하였을 때는 간에서 관찰된 농도보다 2차수 이하의 크기로 더 낮았으며, 이러한 저농도는 임의의 잠재적인 전신 독성학적 문제를 최소화시킨다.
화합물 AR334187은 7일간 하루에 2회 30 mg/kg으로 투여되었을 때, 라투스 종에서 독성을 나타내지 않았으며, 따라서 화합물의 레플리콘 EC50 값보다 100배 과량의 간 농도를 제공하는 추정 유효 투여량(3 mg/kg)보다 10배 높은 안정성 한계치를 제공한다.
섹션 D의 바이러스 저해제의 제조
본 섹션에서 사용된 용어 및 구조 명칭들의 의미는 상기 섹션 D에서 사용된 바와 동일하다. 본 섹션에서 특정 번호 또는 표지에 대한 임의의 언급은, 본원의 다른 부분에서 사용된 가능한 유사하거나 동일한 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서보다는, 달리 지시하지 않는 한, 본 섹션 또는 상기 섹션 D에서 사용된 상응하는 넘버링 또는 표지 체계의 문맥에서 이해되어야 한다.
화학식 XVIII의 화합물은 후술하는 방법에 따라 합성하였다.
(2S,4R)-4-아미노-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-메틸카르복실레이트 하이드로클로라이드를 어레이 바이오파르마(Array Biopharma)로부터 구입하였으며, 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 및 1(R)-3급-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르를 국제 출원 제PCT/CA00/00353호 (공개 번호 제WO 00/59929호)에 기재된 절차에 따라 제조하였다. 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산은 또한 RSP 아미노산으로부터 구입하였다.
2가지 중요한 아미노프롤린 거대환상 중간체 A 및 B를 사용하여 실시예 1 내지 69에 도시된 NS3 저해제를 제조하였다.
1. 아미노프롤린 거대환상 아실설폰아미드 중간체 A의 제조
(1S,4R,6S,14S,18R)-(18-아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르의 합성
Figure 112006079308603-PCT00503
반응식 1
단계 A. 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중의 (2S,4R)-4-아미노-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-메틸카르복실레이트 하이드로클로라이드 (2.00 g, 2.34 mmol)의 용액에 2-(트리메틸실릴)에틸 p-니트로페닐 카르보네이트 (1.98 g, 6.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.81 ml, 13.34 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 3일간 교반하고, 실리카겔상에 놓아둔 후, 생성물을 40% EtOAc/헥산으로 용리시켜 무색 오일을 수득하였다. 이 오일을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고 수소 기체의 벌룬하에 탄소상 10% 팔라듐과 함께 교반하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응물을 여과하고 농축시켰다. 생성된 고체를 1N 수성 HCl (75 ml)에 용해시키고 메틸렌 클로라이드 (75 ml)로 추출하였다. 수층을 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고 다시 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 추출하였다. 양 유기 추출물을 합치고, 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 10% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시키면서 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색을 띠는 고체를 수득하였다 (1.29 g, 70%). LCMS=289 (H+).
단계 B. 디메틸포름아미드 (10 ml)중의 4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 메틸 에스테르 (1.29 g, 4.50 mmol), 2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 (1.22 g, 4.51 mmol), HATU (2.06 g, 5.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.18 ml, 6.76 mmol)의 용액을 하룻밤 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 1N 수성 HCl (2 x 100 ml)로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피에 의해 오일을 수득하였고, 이를 2시간 동안 메탄올 (5 ml)중의 수산화리튬 (0.28 g, 6.76 mmol)과 함께 교반하였다. 이 반응물을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1N 수성 HCl로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 1.2 g (49%)의 생성물을 수득하였다.
단계 C. 1(R)-3급-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-사이클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.70 g, 2.75 mmol)에 4N HCl/디오안 용액 (2.87 ml, 11.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 반응물을 농축시켜 고체를 수득하였다. 이 고체에 1-(2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 (1.21 g, 2.29 mmol), HATU (1.05 g, 2.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.60 ml, 9.17 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (10 ml)를 첨가하고, 이러한 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 실라카겔상에 놓고 50% 에틸 아세테이트/헥산 용액으로 용리시켜 무색 오일로서 생성물을 수득하였다 (1.27 g, 83%). 665 (H+).
단계 D. 메틸렌 클로라이드 (500 ml)중의 1-{[1-(2(S)-3급-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르보닐]-아미노}-2(S)-비닐-사이클로프로판-l-(R)-카르복실산 에틸 에스테르 (2.57 g, 3.87 mmol)의 용액을 이 용액을 통해 N2를 폭기시킴으로써 1시간 동안 탈기시켰다. 디클로로(o-이소프로폭시페닐-메틸렌)(트리사이클로헥실포스핀)루테늄(II) (0.116 g, 0.193 mmol)을 첨가하고 반응물을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 실리카겔상에 놓은 후, 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켜 생성물을 수득하였다 (2.01 g, 3.16 mmol, 82%). 637.0 (H+).
단계 E. 10:1 메탄올/물 (10 ml)중의 (1S,4R,6S,14S,18R)-(14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(2-트리메틸실라닐-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (1.94 g, 3.04 mmol)의 용액에 수산화리튬 (1.02 g, 24.37 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl (50 ml)을 첨가하여 켄칭(quenching)시키고 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합친 유기물을 식염수 (50 ml)로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켜 고체를 수득하였다 (1.78 g, 2.92 mmol). 디클로로에탄 중의 상기 산 및 카르보닐 디이미다졸 (0.711 g, 439 mmol)의 용액을 50℃에서 가열하였다. 1시간 후에, HPLC 분석하여 출발물질이 존재함이 확인되었고, 따라서 추가의 카르보닐 디이미다졸 (0.1 g)을 첨가하였다. 추가로 50℃에서 1시간 동안 교반한 후에, HPLC 분석하여 출발물질이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 이 반응물에 사이클로프로판설포닐 클로라이드 (0.46 g, 3.80 mmol) 및 DBU (0.57 g, 3.80 mmol)의 용액을 첨가하고 반응물을 50℃에서 가열하였다. 1시간 후에, HPLC 관측결과 반응이 완료되지 않았음을 확인하였고, 따라서 추가로 0.07 g의 사이클로프로필 설폰아미드 및 0.1 g의 DBU를 첨가하였다. 추가로 30분간 교반한 후에, 반응이 완료되었음을 확인하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔상에 놓아둔 후, 생성물을 3% 메탄올/DCM 내지 7.5% 메탄올/DCM의 구배로 용리시켜 백색 고체를 수득하였다. LCMS 710.5 (H-)
단계 F. 1 (0.80 g, 1.124 mmol) 및 3급-부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1.OM 용액, 1.4 ml)의 용액을 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 실리카겔상에 놓아둔 후, 생성물을 5% 메탄올/DCM 내지 25% 메탄올/DCM으로 용리시켜 백색 고체를 수득하였다 (0.51 g). LCMS = 568.0 (H+).
2. 아미노프롤린 거대환상 에스테르 중간체 B의 제조
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-아미노-14-3급-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112006079308603-PCT00504
반응식 2
상기 반응식 1로부터의 화합물 1을 TBAF (THF 중의 1.0M, 1.5 당량)로 처리하고 50℃로 4시간 동안 가열하였다. 반응물을 실리카겔상에 놓고 20% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리시켜 황갈색 고체로서 B를 수득하였다 (69% 수율).
Figure 112006079308603-PCT00505
그다음 실시예 1 내지 69에 기재된 아실설폰아미드 NS3 저해제를 상기 2가지 중간체 A 및 B를 사용하는 하기 2가지 경로들중 하나를 통해 제조하였다. 실시예들에서 모든 카르복실산 NS3 저해제는 하기 반응식 3의 경로 2를 통해 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00506
반응식 3
실시예 1
(1S,4R,6S,14S,18R)-{18-[(3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐)-아미노]-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일}-카르복실산 3급-부틸 에스테르의 합성
Figure 112006079308603-PCT00507
(1S,4R,6S,14S,18R)-(18-아미노-4-사이클로프로판설포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리사이클로[14.3.0.04,6]노나데크-7-엔-14-일)-카르밤산 3급-부틸 에스테르 (0.254 g, 0.44 mmol), 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드 (0.124 g, 0.54 mmol) 및 DIEA (0.087 g, 0.67 mmol)의 용액을 DCM 중에서 실온에서 함께 교반하였다. 1시간 후에, 반응물을 실라카겔상에 놓고, 생성물을 1% 메탄올/DCM 내지 5% 메탄올/DCM의 구배를 사용하여 백색 고체로서 용리시켰다.
Figure 112006079308603-PCT00508
실시예 2 내지 69
하기 실시예들은 실시예 1에서 3-클로로-벤조[b]티오펜-2-카르보닐 클로라이드를 적절한 산 클로라이드 또는 카르복실산/HATU로 치환하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 일반 절차를 따르거나, 또는 실시예 1 및 A의 합성에서 반응식 3의 경로 2를 채택하는 것을 제외하고는 유사한 아미드 및 아실설폰아미드 커플링 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112006079308603-PCT00509
Figure 112006079308603-PCT00510
Figure 112006079308603-PCT00511
Figure 112006079308603-PCT00512
Figure 112006079308603-PCT00513
Figure 112006079308603-PCT00514
Figure 112006079308603-PCT00515
Figure 112006079308603-PCT00516
Figure 112006079308603-PCT00517
Figure 112006079308603-PCT00518
Figure 112006079308603-PCT00519
Figure 112006079308603-PCT00520
NS3-NS4 프로테아제 분석
NS4A-2와의 NS3 복합체 형성
재조합 이. 콜라이 또는 바큘로바이러스 전장 NS3을 분석용 완충액으로 3.33 μM로 희석하고, 이 물질을 에펜도르프 튜브에 옮긴 후, 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다. 분석용 완충액중의 8.3 mM로 된 적당량의 NS4A-2를 첨가하여 단계 2.1.1.에서의 NS3의 부피와 동일하게 하였다(전환 인자 - 3.8 mg/272 μL 분석용 완충액). 상기 물질을 에펜도르프 튜브에 옮기고 수욕중에 넣고 4℃ 냉장고에 넣었다.
4℃로 평형시킨 후에, 동일 부피의 NS3 및 NS4A-2 용액을 에펜도르프 튜브에서 합치고, 수동 피페터로 약하게 혼합한 후, 혼합물을 4℃ 수욕에서 15분간 항온처리하였다. 혼합물중의 최종 농도는 1.67 μM NS3, 4.15 mM NS4A-2이다 (2485배 몰 과량의 NS4A-2).
4℃에서 15분간 후에, NS3/NS4A-2 에펜도르프 튜브를 제거하고 실온 수욕중에서 10분간 놓아두었다. NS3/NS4A-2를 적절한 부피로 분취하고 -80℃에서 보관하였다 (이. 콜라이 NS3는 분석시 2nM로 수행하고, 25 μℓ로 분취함. BV NS3는 분석시 3nM로 수행하고, 30 μℓ로 분취함).
NS3 저해 분석
시료 화합물을 DMSO중에서 10 mM로 용해시킨 후, DMSO중에서 2.5 mM(1:4)로 희석하였다. 전형적으로, 화합물을 분석 플레이트에 2.5 mM 농도로 첨가하였으며, 이는 희석시 분석 저해 곡선에서 50 μM의 출발 농도를 제공한다. 화합물들을 분석용 완충액중에서 일련으로 희석하여 더 낮은 농도들의 시험 용액을 제공하였다.
이. 콜라이 NS3/NS4A-2를 4 nM NS3로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:417.5 - 18 μL 1.67 μM 모액 + 7497 μL 분석용 완충액).
BV NS3/NS4A-2를 6 nM NS3로 희석하였다 (1.67 μM 모액중의 1:278.3 - 27 μL 1.67 μM 모액 + 6655 μL 분석용 완충액).
수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 50 μL의 분석용 완충액을 블랙 코스타(Black Costar) 96-웰 폴리프로필렌 보관 플레이트의 웰 A01-H01에 첨가하였다.
수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 50 μL의 단계 2.2.6으로부터의 희석된 NS3/NS4A-2를 단계 2.2.7의 플레이트의 웰 A02-H12에 첨가하였다.
수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.5에서 약물 희석 플레이트의 웰중의 25 μL를 단계 2.2.8에서 분석 플레이트중의 상응하는 웰들로 옮겼다. 다중채널 피페터상의 팁은 옮겨지는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
수동 다중채널 피페터를 사용하여 플레이트에 기포를 넣지 않도록 주의하면서, 단계 2.2.9에서 분석 플레이트의 웰들을 각 웰에서 75 μL 중의 35 μL를 빨아들였다가 다시 넣는 동작을 5회 수행함으로써 혼합하였다. 다중채널 피페터상의 팁은 혼합되는 화합물들의 각 열마다 바꾸었다.
플레이트를 폴리스티렌 플레이트 뚜껑으로 덮고, NS3 프로테아제 및 시료 화합물을 함유하는 단계 2.2.10으로부터의 플레이트를 실온에서 10분간 예비-항온처리하였다.
단계 2.2.11로부터의 플레이트를 예비-항온처리하는 동안, RETS1 기질을 15 mL 폴리프로필렌 원심분리관에서 희석하였다.
RETS1 기질을 8 μM로 희석하였다 (646 μM 모액중의 1:80.75 - 65 μL 646 μM 모액 + 5184 μL 분석용 완충액).
단계에서의 플레이트를 예비-항온처리한 후에, 수동 다중채널을 사용하여 25 μL의 기질을 플레이트상의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트의 내용물을 단계 2.2.10에서와 같지만 웰중의 100 μL에서 65 μL를 혼합하는 방식으로 빨리 혼합하였다.
상기 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 제미니 XS 플레이트 판독기상에서 동력학 모드로 판독하였다. 판독기 설정: 판독 시간: 30분, 간격: 36초, 판독수: 51, 여기 λ: 335 nm, 방출 λ: 495 nm, 컷오프: 475 nm, 자동혼합: 실행안함, 보정: 1회, PMT: 고수준, 판독수/웰: 6, Vmax pts: 반응의 선형도 길이에 따라 21 또는 28/51.
IC50은 4개의 파라미터 곡선 정합 방정식을 사용하여 결정하였고, 하기 Km 값들을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다:
전장 이. 콜라이 NS3 - 2.03 μM
전장 BV NS3 - 1.74 μM
이때, Ki = IC50/(1+[S]/Km)
활성 실시예
여기에서,
A는 10 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
B는 1 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
C는 0.1 μM 미만의 IC50을 나타낸다.
Figure 112006079308603-PCT00521
Figure 112006079308603-PCT00522
합성 중간체
합성 반응식들로부터의 특정 중간체들은 본 발명의 실시태양들에 포함된다. 유용한 중간체들의 예를 이하에 개시한다.
하기 일반식의 화합물.
Figure 112006079308603-PCT00523
상기 식에서,
Q는
Figure 112006079308603-PCT00524
로부터 선택된 코어 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
Q는 R1-R2이고, 이때
R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -COOR9이고, 이때 R9는 C1-6 알킬이며;
p = 0 또는 1이고;
V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
하기 일반식의 화합물.
Figure 112006079308603-PCT00525
상기 식들에서,
R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
Y는 일반식 -COOR9이고, 이때 R9는 C1-6 알킬이며;
p = 0 또는 1이고;
V는 OH, SH 및 NH2로부터 선택되고;
점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
대사산물
특정한 실시태양들은 화학식 I 내지 XIX의 화합물의 대사산물들이다. 일부 경우에, 상기 대사산물들은 화학식 I 내지 XIX의 화합물 자체이다. 유용한 대사산물들의 예를 이하에 개시한다.
화학식 I 내지 XIX의 화합물들의 대사산물들을 하기 절차에 따라 확인할 수 있다:
1. 간세포들을 보충된 KHB (pH 7.3에서의 크렙스-헨젤레이트(Krebs-Henseleit) 완충액) 중에 1 ㎖ 당 대략 2 x 106 생존 간세포수의 밀도로 현탁시킨다.
2. KHB중의 ITMN-187 및 ITMN-191의 모액 (20 μM)을 제조한다.
3. 50 μL의 ITMN-187 및 ITMN-191을 96-웰 폴리프로필렌 플레이트에서 50 μL의 간세포에 첨가한다. 기질의 최종 농도는 10 μM (~7 μg/mL)이다.
4. 플레이트를 포화 습도의 5% CO2 및 30℃에서 0 또는 2시간 동안 항온처리한다.
5. 100 μL의 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 종결시키고 플레이트를 700 rpm에서 30초간 진탕시킨다.
6. 플레이트를 즉시 원심분리기 (1,500 x g)에서 10분간 회전시켜 변성된 간세포를 펠렛화시킨다.
7. 상청액 180 μL를 또다른 플레이트로 옮긴다.
8. 웰을 수거하고 N2로 37℃에서 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 75/25 물/아세토니트릴(v/v)에 재구성시키고, LC-MS/MS로 분석한다.
본 발명을 그의 구체적인 실시태양들을 참고하여 기술하였지만, 당업자는 본 발명의 진정한 요지 및 범위를 벗어나지 않는 한 다양한 변화가 있을 수 있으며 등가물로 치환될 수 있음을 이해하여야 한다. 또한, 본 발명의 목적, 요지 및 범위에 특정 상황, 물질, 물질의 조성물, 방법, 공정 단계 또는 단계들을 맞추기 위해 다양한 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 하기 첨부된 청구의 범위내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (200)

  1. 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112006079308603-PCT00526
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112006079308603-PCT00527
    로부터 선택된 코어(core) 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피 로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
    Q는 R1-R2이고, 이때
    R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, NR1aR1b, 또는 (CO)OH이거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하 이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
    NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
    NR1aR1b는
    Figure 112006079308603-PCT00528
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
    R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
    각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
    R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    p = 0 또는 1이고;
    V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
    V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
    R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
    R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있으며; 단,
    상기 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물은 포함하지 않는다.
    <화학식 II>
    Figure 112006079308603-PCT00529
    <화학식 III>
    Figure 112006079308603-PCT00530
    <화학식 IV>
    Figure 112006079308603-PCT00531
    [상기 식들에서,
    (aa) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미 달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7, 또는 OCHnR9(이때, R9는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다)이고,
    R1 및 R2의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
    R1 및 R2의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
    (bb) m = 0, 1 또는 2이고;
    (cc) R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (dd) R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    (ee) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (ff) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    (gg) Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7 또는 (CO)OH이거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
    (hh) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
    R10 및 R11의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
    R10 및 R11은 O로 결합되고;
    (ii) p = 0 또는 1이고;
    (jj) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이며;
    (kk) R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (ll) n = 1 내지 4이고;
    (mm) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
    (nn) V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 또는 CR15이며, 이때
    R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    (oo) 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
    (pp) R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    (qq) R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다].
  2. 제1항에 있어서, 코어 고리가
    Figure 112006079308603-PCT00532
    이고, 이때 p가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 코어 고리가
    Figure 112006079308603-PCT00533
    이고, 이때 p가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 코어 고리가
    Figure 112006079308603-PCT00534
    이고, 이때 p가 제1항에서 정의된 바와 같은 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112006079308603-PCT00535
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ib의 화합물.
    <화학식 Ib>
    Figure 112006079308603-PCT00536
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ic의 화합물.
    <화학식 Ic>
    Figure 112006079308603-PCT00537
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Id의 화합물.
    <화학식 Id>
    Figure 112006079308603-PCT00538
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ie의 화합물.
    <화학식 Ie>
    Figure 112006079308603-PCT00539
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  10. 제1항에 있어서, 하기 화학식 If의 화합물.
    <화학식 If>
    Figure 112006079308603-PCT00540
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ig의 화합물.
    <화학식 Ig>
    Figure 112006079308603-PCT00541
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  12. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ih의 화합물.
    <화학식 Ih>
    Figure 112006079308603-PCT00542
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  13. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ii의 화합물.
    <화학식 Ii>
    Figure 112006079308603-PCT00543
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ij의 화합물.
    <화학식 Ij>
    Figure 112006079308603-PCT00544
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Iz의 화합물.
    <화학식 Iz>
    Figure 112006079308603-PCT00545
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제1항에서 정의된 바와 같다.
  16. 제1항에 있어서, Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 및 NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합물.
  17. 제2항에 있어서, Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 및 NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합 물.
  18. 제3항에 있어서, Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 및 NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합물.
  19. 제4항에 있어서, Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 및 NR1aR1b로 이루어진 군으로부터 선택되며, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, C13-C14 이중결합이 시스(cis)인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, C13-C14 이중결합이 트랜스(trans)인 화합물.
  22. (a) 제1항의 화합물; 및
    (b) 제약학상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 임의의 알코올 및 임의의 폴리올을 포함하지 않는 제형에서의 제약 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 제형이 임의의 당 알코올 및 임의의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 포함하지 않는 것인 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 수성 제형내에서의 극성을 감소시키는 임의의 부형제를 포함하지 않는 수성 제형에서의 제약 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 정제 제형인 제약 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 캐플릿(caplet) 제형인 제약 조성물.
  28. 제22항에 있어서, 캡슐 제형인 제약 조성물.
  29. 유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 지속적 바이러스 반응이 달성되는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  36. 제29항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  38. 제29항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스(consensus) IFN-α인 방법.
  40. 제38항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  41. 제38항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠(INFERGEN) 콘센서스 IFN-α인 방법.
  42. 제29항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르(combivir), 아바카비르(abacavir), 아데포비르(adefovir), 디폭실(dipoxil), 시 도포비르(cidofovir) 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  43. 유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  45. 제44항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  46. 제43항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  47. 제43항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  49. 제43항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  50. 제49항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  53. 제51항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  54. 제51항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  55. 제43항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카 비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  56. 유효량의 제1항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 앓는 개체에서 간 기능을 증진시키는 방법.
  57. 제56항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  59. 제56항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  60. 제56항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  61. 제60항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  62. 제56항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  63. 제62항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  64. 제56항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  65. 제64항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  66. 제64항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  67. 제64항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  68. 제56항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카 비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  69. 하기 화학식 XI의 화합물.
    <화학식 XI>
    Figure 112006079308603-PCT00546
    상기 식에서,
    (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원, 6원 또는 7원의 포화 또는 불포화 헤테로환상 분자인 헤테로환이거나, 또는
    NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이거나, 또는
    NR1aR1b는
    Figure 112006079308603-PCT00547
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이고, 이때
    R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이거나, 또는 NH(CO)OR1e이고,
    각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며,
    R1e는 C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    (b) W는 O 또는 NH이고;
    (c) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
    (d) V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
    R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    (e) Q는 구조식
    Figure 112006079308603-PCT00548
    를 갖는 이환상 2급 아민이고, 이때
    R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8(m = 0, 1 또는 2) 또는 NHS(O)2R8이고,
    R21 및 R22의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
    R21 및 R22의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
    R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
    R10 및 R11은 O로 결합되며;
    p = 0 또는 1이고;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하며;
    R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    n = 0 내지 4이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알 킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하거나; 또는
    W = NH이고 V = O인 경우, R2는 R2aR2b이고, 이때
    R2a는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R2b는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이 고, 이들 각각은 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    상기 R2c 및 R2d는 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (f) R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로 로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (g) R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8 또는 S(O)2R8이고;
    (h) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
    (i) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  70. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XII를 갖는 화합물.
    <화학식 XII>
    Figure 112006079308603-PCT00549
    상기 식에서,
    (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
    Figure 112006079308603-PCT00550
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
    NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
    R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
    각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    (b) R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    (c) R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
    (d) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고;
    (e) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
    (f) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;
    (g) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 할로 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    (h) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  71. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XIII를 갖는 화합물.
    <화학식 XIII>
    Figure 112006079308603-PCT00551
    상기 식에서,
    (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
    Figure 112006079308603-PCT00552
    로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
    NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
    R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
    각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    (b) R21 및 R22는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    (c) R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
    (d) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고,
    (e) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
    (f) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  72. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XIV를 갖는 화합물.
    <화학식 XIV>
    Figure 112006079308603-PCT00553
    상기 식에서,
    (a) R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 H, 또는
    Figure 112006079308603-PCT00554
    로 이루어진 군으로 부터 선택된 헤테로아릴이거나, 또는
    NR1aR1b는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고 할로, 시아노, 니트로, C1-6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있는, 3원 내지 6원의 알킬 환상 2급 아민이고, 이때
    R1c는 H, 할로, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알콕시, NO2, N(R1d)2, NH(CO)R1d 또는 NH(CO)NHR1d이고,
    각각의 R1d는 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이며;
    (b) Q는 NR2cR2d, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이고,
    상기 R2c 및 R2d는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시- C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    상기 R2c 및 R2d는 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하거나, 또는
    R2a는 불포화 5원 또는 6원 헤테로아릴이거나, 또는 헤테로환 또는 임의의 다른 환인 또다른 환에 융합된 상기 정의된 헤테로아릴이며;
    (c) R5는 H, C(O)NR6R7, C(O)R8 또는 C(O)OR8이고;
    (d) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고,
    (e) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
    (f) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  73. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XV를 갖는 화합물.
    <화학식 XV>
    Figure 112006079308603-PCT00555
    상기 식에서,
    (a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    (b) R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
    (c) R8은 C1-6 알킬, C5-6 사이클로알킬 또는 3-테트라하이드로푸릴이고;
    (d) R9는 C1-3 알킬 또는 C3-5 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
    (e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬 또는 C4-5 사이클로알킬이고;
    (f) W는 O 및 NH로부터 선택되고;
    (g) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  74. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XVI를 갖는 화합물.
    <화학식 XVI>
    Figure 112006079308603-PCT00556
    상기 식에서,
    (a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    (b) R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
    (c) R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
    (d) R9는 C1-3 알킬 또는 C3-5 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
    (e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸을 형성하고;
    (f) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  75. 제69항에 있어서, 하기 화학식 XVII를 갖는 화합물.
    <화학식 XVII>
    Figure 112006079308603-PCT00557
    상기 식에서,
    (a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시이고;
    (b) R5는 H, C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
    (c) R8은 C1-6 알킬 또는 C5-6 사이클로알킬이고;
    (d) R9는 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
    (e) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  76. (a) 제69항의 화합물; 및
    (b) 제약학상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  77. 제76항에 있어서, 임의의 알코올 및 임의의 폴리올을 포함하지 않는 제형에서의 제약 조성물.
  78. 제77항에 있어서, 제형이 임의의 당 알코올 및 임의의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 포함하지 않는 것인 제약 조성물.
  79. 제76항에 있어서, 수성 제형내에서의 극성을 감소시키는 임의의 부형제를 포함하지 않는 수성 제형에서의 제약 조성물.
  80. 제76항에 있어서, 정제 제형인 제약 조성물.
  81. 제76항에 있어서, 캐플릿 제형인 제약 조성물.
  82. 제76항에 있어서, 캡슐 제형인 제약 조성물.
  83. 유효량의 제69항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  84. 제83항에 있어서, 지속적 바이러스 반응이 달성되는 것인 방법.
  85. 제83항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  86. 제85항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  87. 제83항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  88. 제83항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  89. 제88항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  90. 제83항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  91. 제90항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  92. 제83항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  94. 제92항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  95. 제92항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  96. 제83항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  97. 유효량의 제69항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법.
  98. 제97항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  99. 제98항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  100. 제97항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  101. 제97항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  102. 제101항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  103. 제97항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  104. 제103항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  105. 제97항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  106. 제105항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  107. 제105항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  108. 제105항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  109. 제97항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  110. 유효량의 제69항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 앓는 개체에서 간 기능을 증진시키는 방법.
  111. 제110항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  112. 제111항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  113. 제110항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  114. 제110항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  115. 제114항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  116. 제110항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  117. 제116항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  118. 제110항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  119. 제118항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  120. 제118항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  121. 제118항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  122. 제110항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  123. 하기 화학식 XVIII을 갖는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염.
    <화학식 XVIII>
    Figure 112006079308603-PCT00558
    상기 식에서,
    (a) R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (b) R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (c) R3은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (d) R4는 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7 또는 S(O)2R7이고;
    (e) R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R5 및 R6은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (f) R7은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R7은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
    (g) R8은 C1-3 알킬 또는 C3-4 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이고;
    (h) 점선은 선택적인 이중결합을 나타낸다.
  124. 제123항에 있어서,
    R1이 페닐, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-2 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 1 내지 2회 치환될 수 있으며;
    R2가 H, 페닐, 피리딘, 피리미딘, 티아졸, 옥사졸, 이속사졸 또는 피라졸이고, 이들 각각은 NR5R6, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 1 내지 2회 치환될 수 있으며;
    R3이 H이고;
    R4가 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, C(O)R7, C(O)OR7 또는 S(O)2R7이고;
    R5 및 R6이 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R5 및 R6이 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    R7이 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R7이 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
    R8이 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 페닐이고;
    점선이 선택적인 이중결합을 나타내는 것인 화합물.
  125. 제123항에 있어서,
    R1이 페닐, 벤조티아졸 또는 벤조티오펜이고, 이들 각각은 할로, 하이드록시, C1-2 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 1 내지 2회 치환될 수 있으며;
    R2가 H 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 하이드록시, C1-3 알킬, 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-3 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 1 내지 2회 치환될 수 있으며;
    R3이 H이고;
    R4가 C1-6 알킬, C(O)NR5R6, C(O)R7 또는 C(O)OR7이고;
    R5가 H이고, R6이 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이며, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있고;
    R7은 C1-6 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R7은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 1회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이며;
    R8은 할로, 시아노, 하이드록시, C1-3 알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는, C1-3 알킬, C3-4 사이클로알킬 또는 페닐이고;
    점선이 선택적인 이중결합을 나타내는 것인 화합물.
  126. (a) 제123항의 화합물; 및
    (b) 제약학상 허용되는 담체
    를 포함하는 제약 조성물.
  127. 제126항에 있어서, 임의의 알코올 및 임의의 폴리올을 포함하지 않는 제형에서의 제약 조성물.
  128. 제127항에 있어서, 제형이 임의의 당 알코올 및 임의의 폴리(에틸렌 글리콜)(PEG)을 포함하지 않는 것인 제약 조성물.
  129. 제126항에 있어서, 수성 제형내에서의 극성을 감소시키는 임의의 부형제를 포함하지 않는 수성 제형에서의 제약 조성물.
  130. 제126항에 있어서, 정제 제형인 제약 조성물.
  131. 제126항에 있어서, 캐플릿 제형인 제약 조성물.
  132. 제126항에 있어서, 캡슐 제형인 제약 조성물.
  133. 유효량의 제123항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 C형 간염 바이러스 감염증을 치료하는 방법.
  134. 제133항에 있어서, 지속적 바이러스 반응이 달성되는 것인 방법.
  135. 제133항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  136. 제135항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  137. 제133항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  138. 제133항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  139. 제138항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  140. 제133항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  141. 제140항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  142. 제133항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  143. 제142항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  144. 제142항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  145. 제142항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  146. 제133항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카 비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  147. 유효량의 제123항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간 섬유증을 치료하는 방법.
  148. 제147항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  149. 제148항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  150. 제147항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  151. 제147항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  152. 제151항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  153. 제147항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  154. 제153항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  155. 제147항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  156. 제155항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  157. 제155항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  158. 제155항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  159. 제147항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카 비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  160. 유효량의 제123항의 화합물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스 감염증을 앓는 개체에서 간 기능을 증진시키는 방법.
  161. 제160항에 있어서, 유효량의 뉴클레오사이드 유사체를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  162. 제161항에 있어서, 뉴클레오사이드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오사이드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 방법.
  163. 제160항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  164. 제160항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  165. 제164항에 있어서, 티모신-α를 약 1.0 ㎎ 내지 약 1.6 ㎎의 양으로 매 1주일마다 2회 피하 투여하는 것인 방법.
  166. 제160항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  167. 제166항에 있어서, IFN-γ를 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양으로 피하 투여하는 것인 방법.
  168. 제160항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 개체에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  169. 제168항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  170. 제169항에 있어서, IFN-α가 매 7일마다 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노PEG(30 kD, 직쇄)-화된 콘센서스 IFN-α인 방법.
  171. 제169항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠 콘센서스 IFN-α인 방법.
  172. 제160항에 있어서, 유효량의, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데하이드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카 비르, 아데포비르, 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 데하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  173. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00559
    상기 식에서,
    (a) Z는 NS3 프로테아제 His57 이미다졸 잔기에 수소 결합하고 NS3 프로테아제 Gly137 질소 원자에 수소 결합하도록 구조화된 기이고;
    (b) P1'는 Lys136, Gly137, Ser139, His57, Gly58, Gln41, Ser42 및 Phe43으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S1' 포켓(pocket) 잔기와 비극성 상호작용을 형성하도록 구조화된 기이고;
    (c) L은 탄소, 산소, 질소, 수소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5개의 원자로 이루어진 연결기이고;
    (d) P2는 비치환 아릴, 치환 아릴, 비치환 헤테로아릴, 치환 헤테로아릴, 비치환 헤테로환상 및 치환 헤테로환상으로 이루어진 군으로부터 선택되고, P2는 L에 의해 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 비극성 상호작용을 형성하며;
    (e) 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
    (f) R5는 H, C(O)NR6R7 및 C(O)OR8로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    (g) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (h) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며; 단, 상기 화합물은 하기 화학식 II, III 또는 IV의 화합물은 포함하지 않는다.
    <화학식 II>
    Figure 112006079308603-PCT00560
    <화학식 III>
    Figure 112006079308603-PCT00561
    <화학식 IV>
    Figure 112006079308603-PCT00562
    [상기 식들에서,
    (aa) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이 하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 또는 C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, CHnNR6R7, OCHnNR6R7, 또는 OCHnR9(이때, R9는 이미다졸릴 또는 피라졸릴이다)이고,
    R1 및 R2의 정의중 상기 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있으며,
    R1 및 R2의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있고;
    (bb) m = 0, 1 또는 2이고;
    (cc) R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (dd) R5는 H, C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    (ee) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    (ff) R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    (gg) Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산 또는 이들의 제약학상 허용되는 염, 용매화물 또는 전구약물이고, 이때
    R9는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모 두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R9는 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는
    R9는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 헤테로방향족 고리이며;
    (hh) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고, 이때
    R10 및 R11의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R10 및 R11은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
    R10 및 R11은 O로 결합되고;
    (ii) p = 0 또는 1이고;
    (jj) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고,
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R12 및 R13은 이들이 결합된 탄소와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하거나, 또는
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이며;
    (kk) R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C6 또는 10 아릴, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14(이때, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R14는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이다)이고;
    R12 및 R13의 정의중 상기 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    (ll) n = 1 내지 4이고;
    (mm) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
    (nn) V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 또는 CR15이며, 이때
    R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    (oo) 점선은 선택적인 이중결합을 나타내고;
    (pp) R21은 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    (qq) R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다].
  174. 제173항에 있어서, L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 것인 화합물.
  175. 제173항에 있어서, L이 -W-C(=V)- 기이고, 이때 V 및 W가 각각 O, S 및 NH로부터 개별적으로 선택되는 것인 화합물.
  176. 제173항에 있어서, L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  177. 제173항에 있어서, P2가 L에 의해 추가로 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 것인 화합물.
  178. 제173항에 있어서, C13-C14 이중결합이 시스인 화합물.
  179. 제173항에 있어서, C13-C14 이중결합이 트랜스인 화합물.
  180. 제173항에 있어서, P2가
    Figure 112006079308603-PCT00563
    인 화합물.
  181. 제173항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00564
    상기 식에서, Z, P1', L, P2 및 R5는 각각 제173항에서 정의된 바와 같다.
  182. 제181항에 있어서, L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 것인 화합물.
  183. 제181항에 있어서, L이 -W-C(=V)- 기이고, 이때 V 및 W가 각각 O, S 및 NH로 부터 개별적으로 선택되는 것인 화합물.
  184. 제181항에 있어서, L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  185. 제181항에 있어서, P2가 L에 의해 추가로 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 것인 화합물.
  186. 제181항에 있어서, C13-C14 이중결합이 시스인 화합물.
  187. 제181항에 있어서, C13-C14 이중결합이 트랜스인 화합물.
  188. 제173항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00565
    상기 식에서, Z, P1', L, P2 및 R5는 각각 제173항에서 정의된 바와 같다.
  189. 제188항에 있어서, L이 2 내지 5개의 원자들로 이루어진 것인 화합물.
  190. 제188항에 있어서, L이 -W-C(=V)- 기이고, 이때 V 및 W가 각각 O, S 및 NH로부터 개별적으로 선택되는 것인 화합물.
  191. 제188항에 있어서, L이 에스테르, 아미드, 카르바메이트, 티오에스테르 및 티오아미드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  192. 제188항에 있어서, P2가 L에 의해 추가로 배치되어 His57, Arg155, Val78, Asp79, Gln80 및 Asp81로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 NS3 프로테아제 S2 포켓 잔기와 수소 결합 상호작용을 형성하는 것인 화합물.
  193. 제188항에 있어서, C13-C14 이중결합이 시스인 화합물.
  194. 제188항에 있어서, C13-C14 이중결합이 트랜스인 화합물.
  195. 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00566
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112006079308603-PCT00567
    로부터 선택된 코어 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
    Q는 R1-R2이고, 이때
    R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    Y는 일반식 -COOR9이고, 이때 R9는 C1-6 알킬이며;
    p = 0 또는 1이고;
    V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;
    V가 O 또는 S인 경우에 W는 O, NR15 및 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우에 W는 NR15 및 CR15로부터 선택되며;
    R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;
    점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
    R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
  196. 제195항에 있어서, 하기 화학식 Iz의 화합물.
    <화학식 Iz>
    Figure 112006079308603-PCT00568
    상기 식에서, Q, R4, R5, Y, V 및 W는 각각 제195항에서 정의된 바와 같다.
  197. 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00569
    상기 식들에서,
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    Y는 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이거나, 또는 카르복실산이고, 이때
    R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며;
    p = 0 또는 1이고;
    V는 OH, SH 및 NH2로부터 선택되고;
    점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
    R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
  198. 제197항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00570
    또는
    Figure 112006079308603-PCT00571
    상기 식들에서, R4, R5, Y 및 V는 각각 제197항에서 정의된 바와 같다.
  199. 제198항에 있어서, Y가 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드이고, 이때 R9가 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환될 수 있는 페닐이며, V가 OH 및 NH2로부터 선택되는 것인 화합물.
  200. 하기 화학식을 갖는 화합물.
    Figure 112006079308603-PCT00572
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112006079308603-PCT00573
    로부터 선택된 코어 고리이고, 이때 상기 코어 고리는 비치환되거나 또는 H, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, C1-6 알킬, 치환 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 치환 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, 설폰아미도, 우레아, 티오우레아, 아미도, 케토, 카르복실, 카르바밀, 설피드, 설폭시드, 설폰, 아미노, 알콕시아미노, 알콕시헤테로사이클릴, 알킬아미노, 알킬카르복시, 카르보닐, 스피로환상 사이클로프로필, 스피로환상 사이클로부틸, 스피로환상 사이클로펜틸 또는 스피로환상 사이클로헥실로 치환될 수 있거나, 또는
    Q는 R1-R2이고, 이때
    R1은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R2는 H, 페닐, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 피롤, 푸란, 티오펜, 티아졸, 옥사졸, 이미다졸, 이속사졸, 피라졸, 이소티아졸, 나프틸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 벤조티아졸, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌 또는 벤즈이미다졸이고, 이들 각각은 NR6R7, 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있으며;
    R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있거나, 또는
    R6 및 R7은 이들이 결합된 질소와 함께, 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하며;
    R8은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R8은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R8은 5개 이하의 플루오로 기로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이거나, 또는
    R8은 테트라하이드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라하이드로푸란 고리이거나, 또는
    R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이며;
    Y는 일반식 -COOR9(이때, R9는 C1-6 알킬이다), 일반식 -C(O)NHS(O)2R9의 설폰이미드(이때, R9는 C1-3 알킬 또는 C3-7 사이클로알킬이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-3 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C1-3 알콕시로 2회 이하로 치환 될 수 있는 페닐이다), 또는 카르복실산이고;
    p = 0 또는 1이고;
    V 및 W는 각각 O, S 및 NH로부터 개별적으로 선택되고;
    점선은 선택적인 이중결합을 나타내며;
    R21은 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알콕시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있거나, 또는
    R21은 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬, C4-10 알킬사이클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 하이드록시-C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 3회 이하로 치환될 수 있는, C6 또는 10 아릴이거나, 또는
    R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시 또는 티오페녹시이고;
    R22는 C1-6 알킬, C3-7 사이클로알킬 또는 C4-10 알킬사이클로알킬이고, 이들 모두는 할로, 시아노, 니트로, 하이드록시, 또는 5개 이하의 플루오로로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 치환될 수 있다.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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KR20230049286A (ko) 2021-10-06 2023-04-13 한국생명공학연구원 파우시박터 아쿠아틸 유래 신규 화합물 및 이의 용도

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