KR20120110090A

KR20120110090A - Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로시클릭 저해제

Info

Publication number: KR20120110090A
Application number: KR1020127008304A
Authority: KR
Inventors: 스코트 디. 세이워트; 존 비. 니콜라스; 브래드 버크만; 블라디미르 세레브리아니
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 리미티드
Priority date: 2009-09-28
Filing date: 2010-09-24
Publication date: 2012-10-09
Also published as: BR112012006835A2; CN102712644A; EP2483273A4; CA2774387A1; AR078461A1; TW201124136A; RU2012117395A; US20110129444A1; EP2483273A1; JP2013505951A; MX2012003171A; WO2011038283A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 뿐만 아니라 상기 화합물을 포함하는 조성물(약학적 조성물을 포함)을 제공한다. 본 발명은 치료 방법(C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법 및 간 섬유화를 치료하는 방법을 포함)을 제공하며, 상기 방법은 일반적으로 이를 필요로 하는 개체에 유효량의 본 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다:
(화학식 1)

Description

Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규한 마크로시클릭 저해제{NOVEL MACROCYCLIC INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS REPLICATION}

본 발명은 C형 간염 바이러스(HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 이들의 합성 방법, 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.

C형 간염 바이러스(HCV) 감염은 미국에서 가장 흔한 만성 혈액 매개 감염이다. 새로운 감염의 수는 감소하였지만, 만성 감염의 부담은 상당하며, 미국 질병 관리 센터에서 추정한 감염자는 3,900,000(1.8 %)명이다. 만성 간 질환은 미국의 성인 가운데 사망 원인 중 열번째로, 매년 약 25,000명이 사망하고, 모든 사망자의 약 1%를 차지한다. 만성 간질환의 40%가 HCV와 관련이 있어 그 결과로 매년 약 8,000-10,000명이 사망하는 것으로 추정되는 것이 연구로 나타났다. HCV-관련 말기 간 질환은 성인들 사이에서 간 이식이 가장 흔한 징후이다.

만성 C형 간염의 항바이러스 요법은 치료 효능이 나타나는 상당한 개선과 함께 지난 10 년간 급속하게 발전하고 있다. 그럼에도 불구하고, 심지어 PEG화 IFN-α 플러스 리바비린을 사용한 복합 요법으로도 질환자의 40 % 내지 50 %가 치료에 실패, 즉 비-반응군(NR) 또는 재발군이다. 이러한 질환자들은 현재 더 효과적인 치료 대안이 없다. 특히, 간 생검에서 진행성 섬유화 또는 경화증이 있는 질환자들은 복수, 황달, 식도정맥류, 뇌병변 및 진행성 간기능 장애 뿐만 아니라 간세포암의 현저한 증가 위험을 포함하여 진행성 간 질환의 합병증이 발병할 큰 위험에 있다.

만성 HCV 감염의 높은 유행은 미국에서 만성 간질환의 미래 부담에 중요한 공중 보건에 영향을 미칠 수 있다. 국민 건강과 영양 상태 조사(NHANES III)에서 나온 자료에서는 신규의 HCV 감염율에서의 큰 증가는 특히 연령 20~40세 사이의 사람 중 1960년대 후반부터 1980년대 초반에 발생했음을 보여준다. 20년 또는 그 이상의 기간 동안의 다년간의 HCV 감염이 있는 사람의 수가 1990 년부터 2015까지 네 배 이상, 즉 750000부터 3,000,000 이상이 될 수 있다고 추정된다. 30년 또는 40년 동안 감염된 사람의 비례적 증가도 큰 것이다. HCV-관련 만성 간질환의 위험이 점차 20년 이상 동안 감염자에 대한 경화증의 위험의 증가와 함께 감염의 기간과 관련이 있으므로, 이것은 1965-1985년 사이에 감염된 질환자 중에 경화증과 관련된 이환률과 사망률이 상당하게 증가할 것이다.

HCV는 플라비비리대 과 중 피막이 있는 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈의 길이는 약 9,500개의 누클레오티드이며, 약 3000개의 아미노산의 단일 대형 폴리프로테인을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임(ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서 상기 폴리프로테인은 바이러스의 구조 및 비-구조(NS) 단백질을 생성하는 세포와 바이러스 프로테아제에 의해 여러 부위에서 절단된다. HCV의 경우에, 성숙한 비구조적 단백질의 세대(NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A 및 NS5B)는 두개의 바이러스 프로테아제에 의해 영향을 받는다. 폴리프로테인의 NS2-NS3 교차점에서 제1 바이러스 프로테아제가 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역(이하 "NS3 프로테아제"라고 함)에 포함된 세린 프로테아제이다. NS3 프로테아제는 폴리프로테인의 NS3의 위치(즉, NS3의 C-말단과 폴리프로테인의 C-말단 사이에 위치하는 부위)에 대해 하류 부위에서 이후에 모든 절단을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위에 대한 트란스 둘 다에서 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은 NS3 프로테아제에 대한 공동인자로서 작용하고 NS3 및 기타 바이러스 복제효소 성분의 막 위치화에 도움을 줄 수도 있는 다기능을 제공하는 것으로 믿어진다. 분명하게, NS3과 NS4A 사이에 복합체의 형성은 NS3-매개 공정 이벤트에 필요하며, NS3에 의해 인지되는 모든 부위에서 단백질 가수분해 효율성을 향상시킨다. NS3 프로테아제는 또한 누클레오시드 트리포스파타제와 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관련된 RNA-의존성 RNA 폴리머라제이다.

본 명세서에 기재하는 일부 실시양태는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 프로드러그(prodrug)를 포함한다:

(상기 화학식 1에서,

W¹, W², W² 및 W⁴는 독립적으로 -D 또는 -H이고, 단 W¹, W², W² 및 W⁴ 중 1 이상은 -D이며;

R¹은 -C(O)OR^1e, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로, 아미노, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(O)NR^1aR^1b, -NHC(O)NR^1aR^1b, -C(O)OR^1c, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;

R^1e는 t-부틸, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

R^1a 및 R^1b는 질소와 함께 부착되어, 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(O)OR^1c, -C(O)R^1d, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;

R^1c 및 R^1d는 각각 개별적으로 -H, C₁ _-4 알콕시기, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

R³은 -OH, -NHS(O)₂R^3a, -NHS(O)₂OR^3a 또는 -NHS(O)₂NR^3bR^3c이고;

여기서 R^3a는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -COOH, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC_3-7 시클로알킬, -(CH₂)_qC_6또는10 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;

R^3b 및 R^3c는 각각 개별적으로 수소 원자이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 페닐, 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알킬 및 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC₃ _-7 시클로알킬 및 C_6또는10 아릴로 구성된 그룹으로부터 개별적으로 선택되고; 또는 R^3b 및 R^3c는 질소 원자와 함께 부착되어, 질소를 통해 모(parent) 구조에 결합되는 3원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 헤테로사이클 고리는 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;

각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;

각 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;

점선 및 실선으로 나타낸 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 결합을 나타낸다).

일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된다:

정의

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 일반적인 유기물 약어는 다음과 같이 정의된다:

Ac 아세틸

Ac₂O 아세트산 무수물

aq. 수성

Bn 벤질

Bz 벤조일

BOC 또는 Boc tert-부톡시카르보닐

Bu n-부틸

cat. 촉매적

Cbz 카르보벤질옥시

CDI 1,1'-카르보닐디이미다졸

Cy(c-C₆H₁₁) 시클로헥실

℃ 섭씨 온도

DBU 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센

DCE 1,2-디클로로에탄

DCM 메틸렌 클로라이드

DIEA 디이소프로필에틸아민

DMA 디메틸아세트아미드

DMAP 4-(디메틸아미노)피리딘

DME 디메톡시에탄

DMF N,N'-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭시드

Et 에틸

EtOAc 에틸 아세테이트

g 그람(들)

h 시간(들)

HATU 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트

HOBT 1-히드록시벤조트리아졸

HPLC 고성능 액체 크로마토그래피

iPr 이소프로필

IU 국제 단위

LCMS 액체 크로마토그래피 - 질량 분광법

LDA 리튬 디이소프로필아미드

mCPBA 메타-클로로퍼옥시벤조산

MeOH 메탄올

MeCN 아세토니트릴

mL 밀리리터(들)

MTBE 메틸 tert-부틸 에테르

NH₄OAc 암모늄 아세테이트

PG 보호기

Pd/C 활성 탄소 상의 팔라듐

ppt 침전물

PyBOP (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트

RCM 고리 닫기 복분해 반응

rt 실온

sBuLi sec-부틸리튬

TEA 트리에틸아민

TCDI 1,1'-티오카르보닐 디이미다졸

Tert, t 3급

TFA 트리플루오르아세트산

THF 테트라히드로푸란

TLC 박막 크로마토그래피

TMEDA 테트라메틸에틸렌디아민

μL 마이크로리터(들)

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 본 명세서에서 "간 섬유화"와 상호교환적으로 사용되는 용어 "간장 섬유화"는 만성 간염 감염에서 발생할 수 있는 간에서의 반흔 조직의 성장을 나타낸다.

용어 "개체", "숙주", "피험체" 및 "질환자"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되며, 유인원(simians)과 인간을 포함한 포유류, 즉 영장류를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 용어 "간 기능"은 이에 제한하지는 않지만 단백질, 예컨대 혈청 단백질(예를 들면, 알부민, 혈액 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예를 들면, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파테이트 트랜스아미나제), 5'-누클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제, 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성을 포함하는 합성 기능; 이에 제한하지는 않지만, 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지방 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장의 혈류 역학 및 문맥 혈역학적 동태를 포함하는 혈역학적 기능; 등을 포함하는 간의 일반적인 기능을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 용어 "지속적인 바이러스 반응"(SVR; 또한 "지속적인 반응" 또는 "내구성 반응"이라고도 함)은 혈청 HCV 역가에 대한 HCV 감염에 대한 치료 요법에 대한 개체의 반응을 나타낸다. 일반적으로 "지속적인 바이러스 반응"은 이후에 치료 중단이 이어지는, 적어도 약 1달, 적어도 약 2달, 적어도 약 3달, 적어도 약 4달, 적어도 약 5달 또는 적어도 약 6달의 기간 동안 질환자의 혈청에서 발견되는 검출가능한 HCV RNA(예를 들면, 1 밀리리터 혈청 당 약 500 이하, 약 200 이하 또는 약 100 이하의 게놈 복제)가 없는 것을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "치료 실패 질환자"는 일반적으로 이전 HCV에 대한 치료에 반응하지 않은 HCV-감염 질환자("비-반응자"라고 함) 또는 이전 치료에 초기에 반응하는 HCV-관련 질환자를 나타내지만, 상기 질환자에서 치료적 반응은 유지되지 않는다("재발자"라고 함). 이전의 치료는 일반적으로 IFN-α 단일 치료 또는 IFN-α 복합 치료를 포함할 수 있으며, 상기 복합 치료는 리바비린과 같은 항바이러스 제제 및 IFN-α의 투여를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 "치료", "치료하는" 등과 같은 용어는 목적하는 약학적 및/또는 생리학적 효과를 수득하는 것을 나타낸다. 이러한 효과는 질병 또는 이의 증상을 완전하게 또는 부분적으로 예방하는 면에서 예방적일 수 있고/있거나 질병 및/또는 질병에 기인하는 부작용에 대한 부분적 또는 완벽한 치유의 면에서는 치료적일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 "치료"는 포유류, 특히 인간에서 모든 질병의 치료를 다루며, 하기를 포함한다: (a) 질병의 성향을 갖게 될 수 있는 피험체에서 발생하는 질병을 예방하지만 이를 가진 것으로 아직 진단되지는 않음; (b) 질병의 억제, 즉 이의 발병을 막음; 및 (c) 질병의 완화, 즉 질병의 퇴행을 야기함.

용어 "개체", "숙주", "피험체" 및 "질환자"는 본 명세서에 상호 교환해서 사용되며, 이에 제한하지는 않지만 설치류, 유인원, 인간, 농장 포유 동물, 스포츠 포유 동물 및 애완 포유 동물을 포함하는 포유류를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 용어 "타입 I 인터페론 수용체 작용제"는 수용체를 경유해서 신호 전달을 야기하고 수용체와 결합하는 인간 타입 I 인터페론 수용체의 자연 발생 또는 비-자연적 발생 리간드 중 임의의 것을 나타낸다. 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 자연-발생 인터페론, 변형 인터페론, 합성 인터페론, PEG화 인터페론, 인터페론 및 이종기원 단백질을 포함하는 융합 단백질, 재배열 인터페론; 인터페론 수용체에 대해 특이적인 항체; 비-펩티드 화학적 작용제; 등을 포함하는 인터페론을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 용어 "타입 II 인터페론 수용체 작용제"는 수용체를 경유하는 신호 전달을 야기하고, 수용체에 결합하는 인간 타입 II 인터페론 수용체의 자연 발생 또는 비-자연적 발생 리간드 중 임의의 것을 나타낸다. 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 네이티브 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, PEG화 IFN-γ 종, 변형 또는 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 수용체에 특이적인 항체 작용제, 비-펩티드 작용제 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 용어 "타입 III 인터페론 수용체 작용제"는 수용체를 경유하여 신호 전달을 야기하며, 수용체에 결합하는 아래와 같은 Sheppard 등에서 기재하는 아미노산 서열 즉 인간 IL-28 수용체 α("IL-28R")의 자연 발생 또는 비-자연적 발생 리간드 중 임의의 것을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 용어 "인터페론 수용체 작용제"는 임의의 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 용어 "투여 행위"는 약물 투여 장치로부터 항바이러스 제제의 1 이상의 방출을 포함할 수 있는 항바이러스 제제를 이를 필요로 하는 질환자에게 투여하는 것을 나타낸다. 따라서, 본 명세서에 사용되는 용어 "투여 행위"는 이에 제한하지는 않지만 연속 송달 장치(예를 들면, 펌프 또는 기타 제어된 방출 주입 시스템)의 설치 및 연속 송달 시스템 설치 이후에는 단일 피하 주입을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "연속 송달"(예를 들면, 물질의 조직으로의 연속적인 송달)은 선택한 기간 중에 각 분 마다 질환자에 의해 대략 동일한 양의 약물을 수용하는 것으로 선택한 기간에 걸쳐 조직으로 목적하는 양의 물질을 송달하기 위해 제공되는 방식으로 송달 부위, 예를 들면 조직에 약물을 이동시키는 것을 나타낸다.

예를 들면 "실질적으로 연속적 주입" 또는 "실질적으로 연속적 송달"에서 사용되는 "실질적으로 연속적"은 결코 0으로 떨어지지 않는 미리 선택한 기간에서 임의의 8 시간 간격 중에 질환자에 의해 약물의 양이 수용되는 것으로, 약물 송달의 미리-선택된 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 방식으로 약물을 송달하는 것을 나타낸다. 또한 "실질적으로 연속적" 약물 송달은 또한 약물 송달의 미리-선택한 기간 동안 실질적으로 중단되지 않는 실질적으로 일정하며, 미리-선택된 속도 또는 속도 범위(예를 들면 단위 시간 당 약물의 양, 또는 단위 시간 동안의 약물 제제의 부피)에서 약물 송달을 포함할 수도 있다.

시간의 함수로 달라질 수 있는 생물학적 파라미터의 맥락에서 사용되는 "실질적으로 정상 상태"는 생물학적 파라미터가 시간 과정 중 임의의 8 시간 동안 시간의 함수로서 생물학적 파라미터의 값으로 규정되는 곡선 하 면적(AUC8hr)이 약 20% 이하 또는 약 20 % 미만이며, 바람직하게는 약 15 % 이하 또는 약 15 % 미만, 보다 바람직하게는 약 10 % 이하 또는 약 10 % 미만, 즉 시간 과정 중 8 시간에 걸쳐 생물학적 파라미터 곡선 하 평균 면적(AUC8hr 평균)이 되도록 시간 과정에 걸쳐 실질적으로 일정한 값을 나타내는 것을 의미한다. 상기 AUC8hr 평균은 시간 과정(총/3일)에서 8 시간 간격의 수에 의해 나뉘는 시간 과정 전반(AUC총)에 걸쳐 생물학적 파라미터의 곡선하 면적의 지수(q), 즉 q=(AUC총)/(총/3일)로서 규정한다. 예를 들면, 약물의 혈청 농도의 맥락에서 약물의 혈청 농도는 시간 과정 중 임의의 8 시간에 걸쳐 약물의 혈청 농도의 곡선하 면적(AUC8hr)이 시간 과정에서 8 시간에 걸쳐 약물의 혈청 농도의 곡선 하 평균 면적(AUC8hr 평균)의 약 20 % 이하 또는 약 20 % 미만, 즉 AUC8hr이 시간 과정에 걸쳐 약물의 혈청 농도에 있어서 AUC8hr 평균의 약 20 % 이하 또는 20 % 미만인 경우 시간 과정 중 실질적으로 정상 상태로 유지된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 이에 제한하지는 않지만 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 (또는 i-프로필), n-부틸, 이소부틸, tert-부틸 (또는 t-부틸), n-헥실,

등을 포함하는 완전 포화된 탄화수소의 라디칼을 나타낸다. 예를 들면, 본 명세서에 사용되는 용어 "알킬"은 하기 일반식에 의해 규정되는 완전 포화된 탄화수소의 라디칼을 포함한다: 고리 구조를 포함하지 않는 직쇄 또는 분지쇄형의 완전 포화된 탄화수소에 있어서의 일반식은 C_nN_2n ₊₂이고; 하나의 고리를 포함하는 완전 포화된 탄화수소에 있어서의 일반식은 C_nH_2n이며; 두개의 고리를 포함하는 완전 포화된 탄화수소에 있어서의 일반식은 C_nH₂ _(n-1)이고; 세개의 고리를 함유하는 포화된 탄화수소에 있어서의 일반식은 C_nH₂ _(n-2)이다. 알킬(예컨대, 프로필, 부틸 등)에 있어서 보다 특이적인 용어를 직쇄형 또는 분지쇄형으로 규정하지 않고 사용하는 경우 용어는 직쇄형 및 분지쇄형 알킬을 포함하는 것으로 해석된다.

본 명세서에 사용되는 "할로"라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "알콕시"라는 용어는 -O- 결합을 통해 모 분자에 공유적으로 결합된 직쇄 또는 분지쇄형 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 알콕시기의 예로는 이에 제한되지는 않지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다. 알콕시(예컨대, 프로폭시, 부타옥시, 등)에 대한 보다 특이적인 용어는 직쇄 또는 분지쇄형을 규정하지 않고 사용하는 경우에 이 용어는 직쇄 및 분지쇄형 알콕시를 포함하는 것으로 해석한다.

본 명세서에 사용되는 "알케닐"이라는 용어는 이에 제한하지는 않지만 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하는 탄소 이중 결합을 포함하는 2개 내지 20개의 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄형 사슬 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "알키닐"이라는 용어는 이에 제한하지는 않지만 1-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등을 포함하는 탄소 삼중 결합을 포함하는 2개 내지 20개의 탄소 원자의 1가 직쇄 또는 분지쇄형 사슬 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "다환 성분"이라는 용어는 1 이상의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 2환 성분 또는 3환 성분을 나타내며, 1 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리이며, 1 이상의 고리는 아릴 또는 헤테로아릴 고리가 아니다. 상기 2환 성분은 고리가 융합된 2개의 고리를 포함한다. 2환 성분은 2개의 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 예를 들면, 2환 성분은 이에 제한하지는 않지만 하기를 포함하는 라디칼을 나타낼 수 있다:

상기 3환 성분은 추가의 융합된 고리가 있는 2환 성분을 포함한다. 상기 3환 성분은 세개의 고리의 임의의 위치에 부착될 수 있다. 예를 들면, 3환 성분은 이에 제한하지는 않지만 하기를 포함하는 라디칼을 나타낼 수 있다:

본 명세서에 사용되는 "아릴"이라는 용어는 하나의 고리 또는 여러 융합된 고리의 호모시클릭 방향족 라디칼을 나타낸다. 아릴 기의 예로는 이에 제한되지는 않지만 페닐, 나프틸, 페난트레닐, 나프타세닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "시클로알킬"이라는 용어는 이에 제한하지는 않지만 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 포함하는 3개 또는 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 지방족 고리 시스템 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "시클로알케닐"이라는 용어는 고리내에 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 3개 내지 20개 탄소 원자를 갖는 지방족 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 시클로알케닐 기의 예로는 이에 제한하지는 않지만 시클로프로페닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 비시클로[3.1.0]헥실 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로알킬"이라는 용어는 1 이상의 고리 원자가 탄소가 아닌, 즉 헤테로원자인 1 이상의 고리를 갖는 고리형 비-방향족 고리 시스템 라디칼을 나타낸다. 융합 고리 시스템에서, 1 이상의 헤테로원자는 단지 하나의 고리 중에 존재할 수 있다. 헤테로시클릭 기의 예로는 이에 제한하지는 않지만 모르폴리닐, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 피라닐, 피페리딜, 피페라질, 옥세타닐 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴"이라는 용어는 하나의 고리 또는 다중 융합 고리인 1 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 기를 나타낸다. 두개 또는 그 이상의 헤테로원자가 존재하는 경우 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 융합된 고리 시스템에서, 1 이상의 헤테로원자는 단지 하나의 고리에 존재할 수 있다. 헤테로아릴 기의 예로는 이에 제한하지는 않지만 벤조티아질, 벤족사질, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 피리디닐, 피롤일, 옥사졸일, 인돌일, 티아질 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로원자"라는 용어는 S(황), N(질소) 및 O(산소)를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 아릴기를 나타낸다. 아릴알킬기의 예로는 이에 제한하지는 않지만 벤질, 페네틸, 펜프로필, 펜부틸 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "시클로알킬알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 시클로알킬기를 나타낸다. 시클로알킬알킬의 예로는 이에 제한하지는 않지만 시클로헥실메틸, 시클로헥실에틸, 시클로펜틸메틸, 시클로펜틸에틸 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 헤테로아릴기를 나타낸다. 헤테로아릴알킬의 예로는 이에 제한하지는 않지만 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티오페네일에틸 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "아릴옥시"라는 용어는 -O- 연결을 통해 모 분자에 공유적으로 결합된 아릴 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "알킬티오"라는 용어는 -S- 연결을 통해 모 분자에 공유적으로 결합된 직쇄 또는 분지쇄 사슬 알킬 라디칼을 나타낸다. 알콕시기의 예로는 이에 제한하지는 않지만 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 등을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "아릴티오"라는 용어는 -S- 연결을 통해 모 분자에 공유적으로 연결된 아릴 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "알킬아미노"라는 용어는 이에 부착된 1 이상의 알킬기를 갖는 질소 라디칼을 나타낸다. 따라서 모노알킬아미노는 이에 부착된 하나의 알킬 기를 갖는 질소 라디칼을 나타내며, 디알킬아미노는 이에 부착된 두개의 알킬 기를 갖는 질소 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "시아노아미노"라는 용어는 여기에 부착된 니트릴 기와 함께 질소 라디칼을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "히드록시알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 히드록시기를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "아미노알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 아미노기를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "아릴알킬"이라는 용어는 알킬 라디칼에 부착된 1 이상의 아릴기를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "카르바밀"이라는 용어는 RNHC(O)O-를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "케토" 및 "카르보닐"이라는 용어는 C=O을 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "카르복시"라는 용어는 -COOH를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "설파밀"이라는 용어는 -SO₂NH₂를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "설포닐"이라는 용어는 -SO₂-를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "설피닐"이라는 용어는 -SO-를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "티오카르보닐"이라는 용어는 C=S를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 "티오카르복시"라는 용어는 CSOH를 나타낸다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 라디칼을 포함하는 종이 1 이상의 다른 종과 공유적으로 결합할 수 있도록 1 이상의 홀 전자가 있는 종을 나타낸다. 따라서, 이러한 맥락에서 라디칼은 필연적으로 유리 라디칼이 아니다. 더 정확히 말하면, 라디칼은 큰 분자의 특이적 부분을 나타낸다. "라디칼"이라는 용어는 "기" 및 "성분"이라는 용어와 상호 교환적으로 사용할 수 있다.

본 명세서에 사용되는 것과 같이, 치환 기는 또 다른 원자 또는 기에 있어서의 1 이상의 수소 원자가 교환된 비치환 모 구조로부터 유래된다. 다르게 지시하지 않는 한, 치환되는 경우 치환기(들)는 하기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 및 개별적으로 선택된 1 이상의 기(들)이다: C₁-C₆ 알킬, C₁-C₆ 알케닐, C₁-C₆ 알키닐, C₃-C₇ 시클로알킬(선택적으로 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, CN, -SO₂-알킬, -CF₃ 및 -OCF₃로 치환됨), C₃-C₆ 헤테로시클로알킬(예를 들면, 테트라히드로푸릴)(선택적으로 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, CN, -S0₂-알킬, -CF₃, 및 -OCF₃로 치환됨), 아릴(선택적으로 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, CN, -S0₂-알킬, -CF₃ 및 -OCF₃로 치환됨), 헤테로아릴(선택적으로 할로, 알킬, 알콕시, 카르복시, CN, -S0₂-알킬, -CF₃ 및 -OCF₃로 치환됨), 할로(예를 들면, 클로로, 브로모, 아이오도 및 플루오로), 시아노, 히드록시, C₁-C₆ 알콕시, 아릴옥시, 설프히드릴(머캅토), C₁-C₆ 알킬티오, 아릴티오, 모노- 및 디-(C₁-C₆)알킬 아미노, 4차 암모늄염, 아미노(C₁-C₆)알콕시, 히드록시(C₁-C₆)알킬아미노, 아미노(C₁-C₆)알킬티오, 시아노아미노, 니트로, 카르바밀, 케토(옥소), 카르보닐, 카르복시, 글리콜릴, 글리실, 히드라지노, 구아닐, 설프아밀, 설포닐, 설피닐, 티오카르보닐, 티오카르복시 및 이들의 결합물. 상기 치환기의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는 당업에 통상의 기술을 가진 사람에게 공지되어 있으며, Greene and Wuts Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley and Sons: New York, 1999와 같은 참고문헌에서 찾을 수 있다. 치환기가 "선택적으로 치환된"으로 기재되어 있다면 이러한 치환기는 명확하게 다르게 기재되어 있지 않다면 상기 치환기로 치환될 수 있다.

비대칭 탄소 원자가 기재된 화합물 중에 존재할 수 있다. 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 모든 이성질체 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 인용되는 화합물의 범주내에 포함되는 것으로 간주한다. 특정 경우에, 화합물은 호변체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변체 형태는 범주내에 포함되는 것으로 간주한다. 마찬가지로, 화합물이 알케닐 또는 알케닐렌기를 함유하는 경우에는 화합물의 시스- 및 트란스- 이성질체 형의 가능성이 존재한다. 시스- 및 트란스-이성질체 둘 다 뿐만 아니라 시스- 및 트란스-이성질체의 혼합물도 예상된다. 따라서 화합물에 대한 참고는 명확하게 다르게 나타내지 않는다면 상기에서 언급한 이성질체 형 모두를 포함한다.

동위원소는 기재된 화합물 중에 존재할 수 있다. 화합물 구조에 나타내는 각 화학 요소는 상기 요소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들면, 화합물 구조에서 수소 원자는 화합물에 존재하는 것으로 분명하게 기재되거나 또는 이해될 수 있다. 수소 원자가 존재하는 화합물의 임의의 위치에서 수소 원자는 이에 제한하지는 않지만 수소-1(프로튬) 및 수소-2(중수소)를 포함하는 수소의 임의의 동위원소일 수 있다. 따라서 화합물로서 여기서 참고하는 것은 명확하게 다르게 지적하지 않는한 모든 가능한 동위원소 형도 포함한다.

치환기를 디-라디칼(즉 분자의 나머지에 부착된 두개의 지점을 가짐)로서 나타내는 경우 치환기는 다르게 지시하지 않는한 임의의 방향 구조로 부착될 수 있다. 따라서, 예를 들면, -AE- 또는

로 나타내는 치환기는 분자의 왼쪽끝 부착 지점에 부착되는 것 뿐만 아니라 분자의 오른쪽끝 부착 지점에 A가 부착되도록 배향되는 치환기를 포함한다.

종래라고 하는 특정 라디칼은 맥락에 따라 모노-라디칼 혹은 디-라디칼을 포함할 수 있다고 이해한다. 예를 들면, 치환기가 분자의 나머지에 부착되는 두개의 지점을 요구하면 치환기는 디-라디칼로 이해한다. 두 개의 부착 지점을 요구하는 알킬로서 규정하는 치환기는 디-라디칼, 예컨대 -CH₂-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-등을 포함하며; 두 개의 부착 지점을 요구하는 알콕시로서 나타내는 치환기는 디-라디칼, 예컨대 -OCH₂- -OCH₂CH₂- -OCH₂CH(CH₃)CH₂- 등을 포함하고; 및 두 개의 부착 지점을 요구하는 아릴C(O)-로서 나타내는 치환기는 디-라디칼, 예컨대

등을 포함한다.

다양한 형태가 실시양태에 포함될 수 있으며, 다형, 용매화물, 히드레이트, 콘포머, 염 및 프로드러그 유도체를 포함한다. 다형은 상이한 구조를 갖지만 동일한 화학식을 갖는 조성물이다. 용매화물은 용매화에 의해 형성되는 조성물이다(용질의 이온 또는 분자를 갖는 용매 분자의 결합물). 히드레이트는 물의 혼입으로 형성되는 화합물이다. 콘포머는 형태 이성질체인 구조이다. 형태 이성질화는 회전 결합에 대한 원자의 상이한 형태(콘포머)지만 동일한 구조 식을 갖는 분자의 현상이다. 화합물의 염은 당업에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 화합물의 염은 화합물의 화학량론적 균등물과 적당한 염기 또는 산의 반응으로 제조될 수 있다. 프로드러그는 약리 효과를 나타내기 이전에 생물전환(화학적 전환)을 실행하는 화합물이다. 예를 들면, 따라서 프로드러그는 모 분자에서 바람직하지 않는 특성을 제거 또는 변경하기 위해서 순간적 방식으로 사용되는 특수화 보호기를 함유하는 약물로서 검토될 수 있다. 따라서, 여기서 화합물은 다르게 명확하게 지시하지 않는다면 상기에서 언급한 모든 형태를 포함한다.

값 범위가 제공되면 범위의 상한 및 하한값 사이에서 다르게 명확하게 지시하지 않는다면 하한값의 단위의 10번째 까지의 각 중재 값 및 이러한 범위에서의 다른 상태 또는 중재 값은 본 실시양태의 범위내에 있는 것으로 이해한다. 이러한 가장 작은 범위의 상한 및 하한도 독립적으로 가장 작은 범위에 포함되며 또한 범위내의 배제된 특이적 한계에 대상으로 본 발명에 포함된다. 범위가 하나 또는 두개의 한계를 포함하면 이러한 한계 둘 다를 배제하는 범위도 또한 본 실시양태에 포함된다.

다르게 지시하지 않는한, 본 명세서에 사용되는 모든 기술 및 과학적 용어는 실시양태가 속하는 당업의 통상의 지식을 가진 사람들이 통상적으로 이해하는 수준과 동일한 의미를 갖는다. 여기서 기재한 것과 동일하거나 또는 균등한 모든 임의의 방법 및 재료도 또한 지금 기재하는 바람직한 방법 및 재료, 실시양태의 실행 또는 시험에 사용될 수도 있다. 여기서 언급하는 모든 출판물은 참고문헌으로서 여기에 포함되며, 인용된 출판물과 연계된 방법 및/또는 재료를 기재한다.

여기서 사용하고 첨부된 청구의 범위에서 사용한 것과 같이 단수인 "a", "an" 및 "the"는 다르게 지시하지 않는다면 복수의 의미를 포함한다. 따라서, 예를 들면 "방법"은 복수의 방법을 포함하며, "투여량"은 1 이상의 투여량 및 당업에 통상의 지식을 가진 사람들이 이해하는 균등물 등을 포함한다.

본 실시양태는 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 제제 뿐만 아니라 화학식 1의 화합물을 제공한다. 본 화합물은 하기에 기재한 것과 같이 HCV 감염 및 다른 질환의 치료에 유용하다.

중수소화 화합물(화학식 1)

일부 실시양태는 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 프로드러그를 제공한다:

(화학식 1)

상기 화학식 1에서, W¹, W², W² 및 W⁴는 독립적으로 -D 또는 -H이고, 단 W¹, W², W² 및 W⁴ 중 1 이상은 -D이다.

R¹은 -C(O)OR^1e, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로, 아미노, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(O)NR^1aR^1b, -NHC(O)NR^1aR^1b, -C(O)OR^1c, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴은 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있다.

R^1e는 t-부틸, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며; R^1a 및 R^1b는 질소와 함께 부착되어, 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C_2-6 알키닐, -C(O)OR^1c, -C(O)R^1d, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고, 일부 실시양태에서, 상기 헤테로아릴기는 N 또는 O로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 포함할 수 있으며; R^1c 및 R^1d는 각각 개별적으로 -H, C₁ _-4 알콕시기, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

R³은 -OH, -NHS(O)₂R^3a, -NHS(O)₂OR^3a 또는 -NHS(O)₂NR^3bR^3c이고; 여기서 R^3a는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -COOH, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC_3-7 시클로알킬, -(CH₂)_qC_6또는10 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

R^3b 및 R^3c는 각각 개별적으로 수소 원자이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 페닐, 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알킬 및 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC₃ _-7 시클로알킬 및 C_6또는10 아릴로 구성된 그룹으로부터 개별적으로 선택되고; 또는 R^3b 및 R^3c는 질소 원자와 함께 부착되어, 질소를 통해 모(parent) 구조에 결합되는 3원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 헤테로사이클 고리는 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.

각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고; 각 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며; 점선 및 실선으로 나타낸 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 결합을 나타낸다.

일부 실시양태에서, R¹은 -C(O)O-t-부틸, 및 할로, 아미노, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐 및 C₂ _-6 알키닐로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 구성된 군으로부터 선택되며; 및 R³는 -OH, -NHS(O)₂R^3a 또는 -NHS(O)₂NR^3bR^3C이며, 여기서 R^3a는 C₁ _-6 알킬로 선택적으로 치환된 C₃ _-7 시클로알킬이며, 및 R^3b 및 R^3c는 -H 또는 C₁ _-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 실시양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다:

조성물

본 실시양태는 추가로 일반 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재하는 임의의 화합물들을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 조성물을 제공한다.

상기 약학적 조성물은 상기 화합물; 및 약학적 허용가능한 부형제를 포함한다. 다양한 약학적 허용가능한 부형제는 당업에 공지되어 있으며, 여기서 상세하게 설명할 필요는 없다. 약학적 허용가능한 부형제는 예를 들면 A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7^th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함하는 다양한 출판물에 상세하게 기재되어 있다.

약학적 허용가능한 부형제, 예컨대 운반체, 보조제, 담체 또는 희석제는 대중이 용이하게 이용가능하다. 또한 약학적 허용가능한 보조제 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 긴장 조정제, 안정제, 습윤제 등도 대중이 용이하게 이용가능하다.

본 실시양태는 본 명세서에 기재되는 화합물과 NS3/NS4 프로테아제를 접촉하는 단계를 포함하는 NS3/NS4 프로테아제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.

본 실시양태는 본 명세서에 기재되는 화합물과 NS3/NS4 프로테아제를 접촉하는 단계를 포함하는 NS3/NS4 프로테아제를 조정하여 간염을 치료하는 방법을 제공한다.

화학식 1의 화합물 예는 화합물 1301-1303을 포함한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시양태는 개체에게 간 섬유화를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

바람직한 실시양태는 C형 간염 바이러스에 감염된 개체에서 간 기능을 증가시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 바람직한 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.

여러 실시양태에서, 본 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 프로테아제의 효소적 활성을 저해한다. 본 화합물이 HCV NS3 프로테아제를 억제하는 것은 공지된 방법을 사용하여 용이하게 측정할 수 있다. 통상적인 방법은 NS3 인식 부위를 포함하는 HCV 폴리프로테인 또는 다른 폴리펩티드가 제제의 존재하에 NS3에 의해 절단되는지의 여부를 측정하는 것과 관련이 있다. 여러 실시양태에서, 본 화합물은 화합물의 부재하에 NS3의 효소적 활성과 비교해서 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상, 또는 그 이상까지 NS3 효소 활성을 억제한다.

여러 실시양태에서, 본 화합물은 약 50 μΜ 이하의 IC₅₀을 갖는 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제하며, 예를 들면 본 화합물은 약 40 μΜ 이하, 약 25 μΜ 이하, 약 10 μΜ 이하, 약 1 μΜ 이하, 약 100 nM 이하, 약 80 nM 이하, 약 60 nM 이하, 약 50 nM 이하, 약 25 nM 이하, 약 10 nM 이하, 약 5 nM 이하, 약 1 nM 이하 또는 약 0.5 nM 이하 또는 그 이하의 IC₅₀을 갖는 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 억제한다.

여러 실시양태에서, 본 화합물은 C형 간염 바이러스(HCV) NS3 헬리카제의 효소 활성을 억제한다. 본 화합물이 HCV NS3 헬리카제를 억제하는지의 여부는 공지된 방법으로 용이하게 측정할 수 있다. 여러 실시양태에서, 본 화합물은 화합물의 부재하의 NS3의 효소 활성과 비교해서 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상 또는 그 이상까지 NS3 효소 활성을 억제한다.

여러 실시양태에서, 본 화합물은 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 예를 들면, 본 화합물은 화합물 부재시의 HCV 바이러스 복제와 비교해서 약 10% 이상, 약 15% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 약 90% 이상 또는 그 이상까지 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 본 화합물이 HCV 바이러스 복제를 억제하는지의 여부는 시험관내 바이러스 복제 분석을 포함하는 당업에 공지된 방법을 사용하여 측정할 수 있다.

간염 바이러스 감염의 치료

본 명세서에 기재되는 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염의 치료에 유용하다.

본 방법이 HCV 감염 치료에 효과적인지의 여부는 바이러스 로드(load)의 감소, 세로컨버젼으로의 시간 감소(질환자 혈청에서 검출되지 않는 바이러스), 치료에 지속적으로 바이러스 반응하는 속도의 증가, 임상 결과에서의 이환률 또는 사망률의 감소, 또는 기타 질병 반응의 징후에 의해 결정될 수 있다.

일반적으로 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 부가의 항바이러스 제제는 치료에 지속적으로 바이러스 반응하는 것을 획득하거나 또는 바이러스 로드가 감소하기에 유효한 양이다.

HCV 감염 치료에 본 방법이 효과적인지의 여부는 바이러스 로드의 측정 또는 이에 제한하지는 않지만 간섬유화, 혈청 트랜스아미나제 수준의 증가 및 간에서의 괴사염증 활성을 포함한 HCV 감염과 관련된 파라미터의 측정에 의해 결정할 수 있다. 간 섬유화의 징후는 하기에 상세하게 설명한다.

본 발명은 선택적으로 유효량의 1 이상의 부가 항바이러스 제제와 함께 화학식 1의 화합물 및 본 명세서에 기재되는 기타 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 항바이러스 제제는 예를 들면 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000 또는 약 100 내지 약 500 게놈 복제수/혈청 mL로 바이러스 역가를 검출가능하지 않는 수준으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 바이러스 로드를 100 게놈 복제수/혈청 mL까지 감소시키는데 효과적인 양이다.

일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 개체의 혈청에서 바이러스 역가가 1.5-log, 2-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log 또는 5-log 감소하는데 효과적인 양이다.

여러 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가 항바이러스 제제는 지속적인 바이러스 반응이 획득되는데 유효한 양이며, 예를 들면 비-검출가능하거나 또는 실질적으로 비-검출가능한 HCV RNA(예를 들면, 혈청 1 밀리리터 당 약 500 이하, 약 400 이하, 약 200 이하 또는 약 100 게놈 복제수 이하)가 이후에 치료가 중단되며 약 1달 이상, 약 2달 이상, 약 3달 이상, 약 4달 이상, 약 5달 이상 또는 약 6달 이상의 기간 동안 질환자의 혈청에서 확인되는 양이다.

상기에서 언급한 것과 같이, 본 방법이 HCV 감염 치료에 유효한지의 여부는 간 섬유화와 같은 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정하여 결정할 수 있다. 간 섬유화 정도를 결정하는 방법은 하기에 상세하게 설명한다. 일부 실시양태에서, 간 섬유화의 혈청 마커 수준은 감 섬유화 정도를 나타낸다.

비-제한적인 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT)의 수준은 표준 분석법을 사용하여 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제 단위 이하의 ALT 수준이 정상으로 생각된다. 일부 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 항바이러스 제제는 약 45 IU/혈청 mL 이하로 ALT 수준을 감소시키는데 효과적인 양이다.

치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가 항바이러스 제제는 비처리 개체에서의 마커 수준 또는 플라시보-처리 개체과 비교해서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간 섬유화의 마커의 혈청 수준을 감소시키는데 유효한 양이다. 혈청 마커 측정 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 사용하는 면역학적-기본 방법, 예를 들면 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사선면역분석 등을 포함한다.

여러 실시양태에서, 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 부가 항바이러스 제제는 상승작용하는 양이다. 부가의 항바이러스 제제는 그 자체로 항바이러스 제제의 결합물, 예를 들면 PEG화 인터페론-알파 및 리바비린의 복합물일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 부가의 항바이러스 제제의 "상승작용의 복합물" 또는 "상승작용의 양"은 (i) 단일치료로서 동일한 투여량으로 투여하는 경우 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물의 치료적 또는 예방적 이점 및 (ii) 단일치료로서 동일한 투여량으로 투여하는 경우 부가의 항바이러스 제제의 치료적 또는 예방적 이점의 첨가적 복합물로부터 예상되거나 또는 기대될 수 있는 치료 결과에서의 증가하는 개선 보다 HCV 감염의 치료적 또는 예방적 치료에서 보다 효과적인 복합 투여량이다.

일부 실시양태에서, 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택된 양의 부가의 항바이러스 제제는 질병의 복합 치료에서 사용하는데 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및/또는 선택된 양의 부가의 항바이러스 제제는 질병의 단일치료에 사용하는 경우에는 효과적이지 않다. 따라서, 실시양태는 하기 요법을 포함한다: (1) 선택된 양의 부가의 항바이러스 제제가 질병의 단일치료에 사용하는 경우 치료적 이점을 선택된 양의 부가의 항바이러스 제제가 제공하지 않는 치료에 있어서 복합 치료로 사용하는 경우 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물의 치료적 이점을 향상시키는 요법; (2) 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물이 질병의 단일치료에 사용되는 경우 치료적 이점을 제공하지 않는 질병에 대해 복합 치료에 사용하는 경우의 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물이 부가의 항바이러스 제제의 선택된 양의 치료적 이점을 향상시키는 요법; 및 (3) 각각의 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 부가의 항바이러스 제제가 각각 질병의 단일치료에 사용하는 경우 치료적 효과를 제공하지 않는 질병에 대해 복합 치료에 사용되는 경우 선택된 양의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택된 양의 부가의 항바이러스 제제가 치료적 이점을 제공하는 요법. 본 명세서에 기재되는 것과 같이, 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 부가의 항바이러스 제제의 "상승작용의 유효량" 및 이의 문법적으로 균등한 표현은 상기 (1)-(3) 중 어느 것에 의해 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

섬유화

실시양태는 치료량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제를 투여하는 단계를 일반적으로 포함하는 간 섬유화(HCV 감염으로부터 기인되거나 또는 HCV 감염과 연관된 간 섬유화의 형태를 포함함)의 치료 방법을 제공한다. 1 이상의 부가의 항바이러스 제제와 함께 또는 없이 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물뿐만 아니라 투여 요법은 하기에 기재되는 것과 같다.

화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제에 의한 치료가 간 섬유화를 감소시키는데 효과적인지의 여부는 간 섬유화 및 간 기능을 측정하기 위한 잘 설정된 다수의 기술 중 임의의 것으로 결정한다. 간 섬유화 감소는 간 생검 시료를 분석으로 측정한다. 간 생검 분석은 두개의 주요한 성분의 평가를 포함한다: 질병 활성의 진행 및 심각성의 측정과 같은 "등급"에 의해 평가되는 괴사염증 및 장기간 질병 진행의 반영과 같은 "단계"로 평가한 섬유화 및 간질성 또는 맥관 리모델링 병변. 예를 들면 Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; and METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20 참조할 수 있다. 간 생검의 분석을 기초로 점수를 배정한다. 다수의 표준화 채점 시스템은 섬유화의 정도 및 심각성의 정량적 평가를 제공하는 것이다. METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig 및 Ishak 채점 시스템을 포함한다.

METAVIR 채점 시스템은 섬유화(간문맥 섬유화, 소엽중심성 섬유화 및 경화증); 괴사(부분적 및 소엽 괴사, 호산성 수축 및 팽창 악화); 염증(간문맥 경로 염증, 간문맥 림프 응집 및 간문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 Knodell 지수(문맥 주위 괴사, 소엽 괴사, 간문맥 염증, 섬유화 및 전체적인 질병 활성의 점수)를 포함하는 간 생검의 다양한 특성의 분석을 기본으로 한다. METAVIR 시스템에서의 각 단계의 정의는 하기와 같다: 점수: 0 섬유화 없음; 점수: 1 격막 형성 없이 간문맥 경로의 방사상 확장; 점수: 2 드문 격막 형성과 간문맥 경로의 확장; 점수: 3 경화증 없는 다수의 격막; 및 점수: 4 경화증.

Knodell의 채점 시스템(또한 간염 활성 지수라고도 함)은 조직학적 특성의 네 가지 범주의 점수를 기본으로 견본을 분류한다: I. 간문맥 주변 및/또는 브리징 괴사; II. 폐포 퇴화 및 중심 괴사; III. 간문맥 염증; 및 IV. 섬유화. Knodell 단계 시스템에서 점수는 하기와 같다: 점수: 0 섬유화 없음; 점수: 1 약한 섬유화(섬유 간문맥 팽창); 점수: 2 중간 섬유화; 점수: 3 심각한 섬유화(브리징 섬유화); 및 점수: 4 경화증. 점수가 높아 질수록 간 조직 손상은 보다 심각해 진다(Knodell (1981) Hepatol. 1:431).

Scheuer 채점 시스템에서, 점수는 하기와 같다: 점수:0 섬유화 없음; 점수: 1 확장된 섬유 간문맥 경로; 점수: 2 간문맥 주변 또는 간문맥-간문맥 격막 형성, 세포 구조는 온전함; 점수: 3 세포 구조 파괴가 있는 섬유화로 명백한 경화증은 아님; 점수: 4 상당하거나 또는 명확한 경화증(Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372).

Ishak 채점 시스템은 Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699에 기재되어 있다. 단계 0은 섬유화 없음; 단계 1 짧은 섬유 격막이 있거나 또는 없는 일부 간문맥 영역의 섬유 팽창; 단계 2 짧은 섬유 격막이 있거나 또는 없는 대부분의 간문맥 영역의 섬유 팽창; 단계 3 가끔의 간문맥에서 간문맥(P-P) 브리징이 있는 대부분의 간문맥 영역의 섬유 팽창; 단계 4 간문맥-중심(P-C) 뿐만 아니라 마크된 브리징(P-P)가 있는 간문맥 영역의 섬유 팽창; 단계 5 가끔의 결절이 있는 마크된 브리징(P-P 및/또는 P-C); 단계 6 상당하거나 또는 명확한 경화증.

항-섬유화 요법의 이점은 또한 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수의 존재 및 심각성 및 뇌병증의 존재 및 심각성으로 비정상 시를 기본으로 다성분 포인트 시스템을 포함하는 Child-Pugh 채점 시스템을 사용하여 측정 및 평가할 수도 있다. 이러한 파라미터의 비정상적인 존재 및 심각성을 기본으로 질환자는 임상 질병의 심각성을 증가시키는 세개의 범주 중의 하나에 있다고 할 수 있다: A, B 또는 C.

일부 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 치료 이전 및 치료 후의 간 생검을 기본으로 섬유화 단계에서 하나의 유닛 또는 그 이상의 변화에 영향을 주는 양이다. 특정 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig 또는 Ishak 채점 시스템에서 적어도 하나의 유닛까지 간 섬유화를 감소시킨다.

두번째로 또는 간접적으로 간 기능의 지표는 또한 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물에 의한 치료 효율성을 평가하기 위해 사용될 수도 있다. 간 섬유화의 혈청 마커 및/또는 콜라겐의 특이적 염색 시를 기본으로 간 섬유화의 정량적 정도의 형태 전산화된 반-자동화 평가도 또한 본 치료 방법의 효율성의 지표로서 평가될 수도 있다. 간 기능의 이차적인 지표는 이에 제한되지는 않지만 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 계수, 간문맥 압력, 알부민 수준 및 Child-Pugh 점수의 평가를 포함한다.

유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 플라시보-처리 개체 또는 비처리된 개체에서의 간 기능 지수와 비교해서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간 기능 지수를 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업에 통상의 지식을 가진 사람은 대부분이 상업적으로 이용가능하며 일정하게 임상 설정에 사용되는 표준 분석 방법을 사용하여 이러한 간 기능 지수를 용이하게 측정할 수 있다.

간 섬유화의 혈청 마커는 또한 본 치료 방법의 효율성을 나타내는 것으로서 측정될 수도 있다. 간 섬유화의 혈청 마커는 이에 제한하지는 않지만 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 타입 IV 콜라겐의 7S 영역, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드 및 라미닌을 포함한다. 간 섬유화의 부가적인 생화학적 마커는 α-2-마크로글로불린, 헵토글로빈, 감마 글로불린, 아포리포프로테인 A 및 감마 글루타밀 트랜스펩티다제를 포함한다.

치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 플라시보-처리 개체 또는 비처리된 개체에서의 마커 수준과 비교해서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간 섬유화 마커의 혈청 수준을 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업에 통상의 지식을 가진 사람은 대부분이 임상 설정에서 일정하게 사용하며 상업적으로 이용가능한 표준 분석 방법을 사용하여 상기와 같은 간 섬유화의 혈청 마커를 용이하게 측정할 수 있다. 혈청 마커의 측정 방법은 주어진 혈청 마커에 특이적인 항체를 이용하는 면역학적 기본 방법, 예를 들면 효소-연결 면역흡착 분석(ELISA), 방사선면역분석 등을 포함한다.

기능적 간 비축의 정량적 시험은 인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)에 의한 치료의 효율성을 평가하기 위해 사용할 수 있다. 상기는 인도시아닌 그린 해독배설(ICG), 갈락토스 제거 용량(GEC), 아미노피린 호흡 검사(ABT), 안티피린 해독배설, 모노에틸글리신-크실리다이드(MEG-X) 해독배설 및 카페인 해독배설을 포함한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, "간의 경화증과 관련된 합병증"은 비대상성 간 질환의 스켈라인 질환을 나타내며, 즉 간 섬유화 발병 결과로서 및 이후에 발생하며, 이에 제한하지는 않지만 복수, 식도정맥류, 간문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 부족, 뇌병변, 간세포암, 간 이식이 필요한 간경화 및 간암 관련 사망률의 발병을 포함한다.

치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 플라시보-처리 개체 또는 비처리 개체에서와 비교해서 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 25% 이상, 약 30% 이상, 약 35% 이상, 약 40% 이상, 약 45% 이상, 약 50% 이상, 약 55% 이상, 약 60% 이상, 약 65% 이상, 약 70% 이상, 약 75% 이상 또는 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간의 경화증과 관련된 질환의 발병(예를 들면 개체의 발병 확률)을 감소시키는데 효과적인 양이다.

화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제에 의한 치료가 간의 경화증과 관련된 질환의 발병을 감소시키는데 효과적인지의 여부는 당업에 통상의 지식을 가진 사람에 의해 용이하게 확인될 수 있다.

간 섬유화의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서, 실시양태는 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제를 투여하는 단계를 일반적으로 포함하는 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능은 이에 제한하지는 않지만 단백질, 예컨대 혈청 단백질(예를 들면, 알부민, 혈액 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제(예를 들면, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-누클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성 및 담즙산의 합성; 이에 제한하지는 않지만 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 내장 및 간문맥 혈류역학을 포함하는 혈류역학 기능을 포함한다.

간 기능이 증가하는지의 여부는 간 기능의 잘-설정된 시험을 사용하여 당업에 통상의 지식을 가진 사람에 의해 용이하게 확인할 수 있다. 따라서, 간 기능의 마커, 예컨대 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등의 합성은 표준 면역학적 및 효소학적 분석을 사용하여 혈청 중의 이러한 마커의 수준을 측정하여 평가할 수 있다. 내장 순환 및 간문맥 혈류역학은 표준 방법을 사용하여 간문맥 쐐기압 및/또는 저항성에 의해 측정할 수 있다. 대사 기능은 혈청 중의 암모니아 수준을 측정하여 측정할 수 있다.

간에서 정상적으로 분비되는 혈청 단백질이 정상 범위 내에 있는 지의 여부는 표준 면역학적 및 효소적 분석을 사용하여 이러한 단백질의 수준을 측정하여 결정할 수 있다. 당업에 통상의 지식을 가진 사람은 혈청 단백질에 대한 정상 범위를 알고 있다. 하기는 비-제한적 예이다. 정상 수준의 알라닌 트랜스아미나제는 혈청 1 밀리리터 당 약 45 IU이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 혈청 1 리터 당 약 5 내지 약 40 유닛이다. 빌리루빈은 표준 분석으로 측정한다. 정상 빌리루빈 수준은 약 1.2 mg/dL 이하가 일반적이다. 혈청 알부민 수준은 표준 분석으로 측정한다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55 g/L 범위내에 있다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 분석으로 측정한다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조군 보다 약 4 초 이하로 길다.

치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간 기능을 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물, 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상까지 간 기능의 혈청 마커의 증가 수준을 감소시키거나 또는 정상 범위내로 간 기능의 혈청 마커의 수준을 감소시키는데 유효한 양이다. 치료적 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제는 또한 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 30% 이상, 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상 또는 그 이상 또는 정상 범위내로 간 기능의 혈청 마커 수준을 증가시키기에 유효한 양이다.

투여량, 제제화 및 투여 경로

본 방법에서, 활성 제제(들)(예를 들면, 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제)는 목적하는 치료 효과를 수득할 수 있는 임의의 종래 수단을 사용하여 숙주에 투여할 수 있다. 그러므로, 상기 제제는 치료 투여를 위한 다양한 제제로 혼입될 수 있다. 보다 특히, 실시양태의 제제는 적당한 약학적 허용가능한 담체 또는 희석제와 결합하여 약학적 조성물로 제제화될 수 있으며, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사, 흡입제 및 에어로졸로 제제화 될 수 있다.

제제화

상기에서 논의된 활성 제제(들)는 잘 알려진 시약 및 방법으로 제제화될 수 있다. 조성물은 약학적 허용가능한 부형제(들)와 함께 제제로 제공된다. 매우 다양한 약학적 허용가능한 부형제는 당업에 공지되어 있으며 여기서 상세하게 논의할 필요는 없다. 약학적 허용가능한 부형제는 예를 들면 A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20^th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7^th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; 및 Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3^rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.를 포함하는 다양한 출판물에 명확하게 기재되어 있다.

약학적 허용가능한 부형제, 예컨대 운반체, 보조제, 담체 또는 희석제는 대중이 용이하게 이용가능하다. 또한, 약학적 허용가능한 보조제 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 삼투 조정제, 안정제, 습윤제 등은 대중이 용이하게 이용가능하다.

일부 실시양태에서, 제제는 수성 완충제로서 제제화된다. 적당한 수성 완충제는 이에 제한하지는 않지만 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충제를 포함하며, 약 5 mM 내지 약 100 mM의 강도로 다양하다. 일부 실시양태에서, 수성 완충제는 등장용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약은 이에 제한하지는 않지만 소듐 클로라이드; 및 당, 예를 들면 만니톨, 덱스트로스, 슈크로스 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수성 완충제는 추가로 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80을 포함한다. 선택적으로 제제는 추가로 보존제를 포함할 수 있다. 적당한 보존제는 이에 제한하지는 않지만 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등을 포함한다. 여러 경우에 제제는 약 4 ℃에서 보관한다. 제제는 또한 동결건조될 수 있으며, 일반적으로 슈크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 만니톨 등과 같은 냉동보호제를 포함한다. 동결건조된 제제는 실내 온도하에서도 연장된 기간 동안 보관할 수 있다.

상기와 같이 제제 투여는 구강, 입, 직장, 비경구, 복강, 피부내, 피하, 근육내, 경피, 경기관지 등의 투여를 포함하는 다양한 방식으로 획득될 수 있다. 여러 실시양태에서, 투여는 급속 주입, 예를 들면 피하 급속 주입, 근육내 급속 주입 등이 있다.

실시양태의 약학적 조성물은 경구, 비경구 또는 저장소를 경유하여 투여할 수 있다. 경구 투여 또는 주입에 의한 투여가 바람직하다.

실시양태의 약학적 조성물의 피하 투여 표준 방법 및 장치, 예를 들면 니들 및 시린지, 피하 주입 포트 운반 시스템 등을 사용하여 이루어진다. 예를 들면미국 특허 제3,547,119호; 제4,755,173호; 제4,531,937호; 제4,311,137호; 및 제6,017,328호를 참조할 수 있다. 포트를 통한 질환자로의 실시양태의 약학적 조성물의 투여를 위한 장치 및 피하 주입 포트의 결합이 "피하 주입 포트 운반 시스템"으로서 바람직하다. 여러 실시양태에서, 피하 투여는 니들 및 시린지에 의한 급속 운반으로 획득된다.

약학적 투여 형태에서, 제제는 이들의 약학적 허용가능한 염의 형태로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적 활성 화합물과 결합하는 것 뿐만 아니라 단독으로 또는 적당한 관련으로 사용할 수도 있다. 하기의 방법 및 부형제는 예시적이며, 이에 제한하지는 않는다.

경구 제제에 있어서, 제제는 단독으로 또는 종래의 첨가제, 예컨대 락토스, 만니톨, 콘 스타치 또는 포테이토 스타치; 결합제, 예컨대 결정 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아카시아, 콘 스타치 또는 젤라틴; 붕괴제, 예컨대 콘 스타치, 포테이토 스타치 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트; 및 목적한다면 희석제, 완충제, 습식제, 보존제 및 향미제와 함께 정제, 분말, 과립 또는 캡슐로 제조하기 위해서 적당한 첨가제와 결합하여 사용될 수 있다.

제제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세라이드, 고지방산 또는 프로필렌 글리콜의 에스테르; 및 목적한다면 종래의 첨가제, 예컨대 용해제, 등장제, 현탁제, 유화제, 안정제 및 보존제와 함께 이들을 용해, 현탁 또는 유화하여 주입을 위한 제제로 제제화될 수 있다.

또한, 제제는 다양한 염기, 예컨대 유화 염기 또는 수용성 염기와 혼합하여 좌약으로 제조될 수 있다. 실시양태의 화합물은 좌약으로 직장으로 투여될 수 있다. 좌약은 운반체, 예컨대 체온으로 용해되지만 상온에서는 고형화되는 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.

경구 또는 직장 투여를 위한 단위 투여 형태, 예컨대 시럽, 영약 및 현탁제가 제공될 수 있으며, 예를 들면 각 투여 단위는 한 작은 술, 큰 스푼 하나 가득, 정제 또는 좌약은 1 이상의 저해제를 포함하는 소정의 조성물을 함유한다. 유사하게, 주입 또는 정맥 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 정상 식염수 또는 다른 약학적 허용가능한 담체로서 조성물 중에 저해제(들)를 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용하는 "단위 투여 형태"라는 용어는 인간 및 동물 대상에 있어서의 단일의 투여량으로서 적당한 물리적으로 별개의 유닛을 나타내며, 각 유닛은 약학적 허용가능한 희석제, 담체 또는 운반체와 관련된 목적하는 효과를 생성하기 위해 충분한 양으로 계산된 실시양태의 소정의 화합물을 포함한다. 실시양태의 신규의 단위 투여 형태에 있어서의 규격은 이용되는 특정 화합물 및 획득되는 효과, 및 숙주에서 각 화합물과 연관된 약역학에 따라 달라진다.

약학적 허용가능한 부형제, 예컨대 운반체, 보조제, 담체 또는 희석제는 대중에 용이하게 이용가능하다. 또한 약학적 허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 삼투 조정제, 안정제, 습윤제 등은 대중이 용이하게 이용가능하다.

기타 항바이러스 또는 항섬유화 제제

상기에서 논의한 것과 같이, 본 방법은 일부 실시양태에서 화학식 1의 화합물인 NS3 저해제 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 선택적으로 1 이상의 부가의 항바이러스 제제(들)을 투여함으로써 실행될 것이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 1 이상의 인터페론 수용체 작용제(들)의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 작용제는 여기에 기재되어 있다.

다른 실시양태에서, 상기 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 여기에 기재되어 있다.

복합 요법에서 사용하기 적당한 부가의 항바이러스 제제는 이에 제한하지는 않지만 누클레오티드 및 누클레오시드 유사체를 포함한다. 비-제한적 예로는 아지도티미딘(AZT)(지도부딘) 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신(DDI)(디다노신) 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘(DDC)(디데옥시시티딘) 및 이의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(D4T)(스타부딘) 및 이의 유사체 및 유도체; 콤비비르; 아바카비르; 아데포비르 디폭실; 시도포비르; 리바비린; 리바비린 유사체; 등을 포함한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 리바비린의 투여를 추가로 포함한다. ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, Calif.로부터 이용가능한 리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드는 Merck Index에 화합물 번호8199, Eleventh Edition로 기재되어 있다. 이의 제조 및 제제화는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 일부 실시양태는 또한 리바비린의 유도체의 사용을 기재한다(예를 들면 미국 특허 제6,277,830호 참조). 리바비린은 NS-3 저해제 화합물로서 동일하거나 또는 상이한 경로로 및 동일하거나 또는 상이한 투여 형태로 또는 캡슐 또는 정제 형태로 경구로 투여될 수 있다. 물론, 이들이 구성되면 두 약제의 다른 투여 타입은 경피, 정맥으로의 비강 스프레이, 좌약, 지속적인 방출 투여 형태, 등으로 고려된다. 투여의 임의의 형태는 활성 성분의 파괴없이 적당한 투여량이 운반되는 한 작용할 것이다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 리토나비르의 투여를 추가로 포함한다. Abbott Laboratories에서 이용가능한 리토나비르, 즉 10-히드록시-2-메틸-5-(1-메틸에틸)-1-[2-(1-메틸에틸)-4-티아졸일]-3,6-디옥소-8,11-비스(페닐메틸)-2,4,7,12-테트라아자트리데카-13-노산, 5-티아졸일메틸 에스테르[5S-(5R*,8R*,10R*,11R*)]는 사람에서 치료 분자의 간 대사와 흔히 관련된 사이토크롬 P450 3A 및 P450 2D6 간 효소 및 인간 면역결핍 바이러스의 프로테아제의 저해제이다. 사이토크롬 P450 3A에 미치는 이의 강한 억제 효과 및 사이토크롬 P450 2D6에 미치는 억제 효과 때문에 정상 치료 투여량 이하의 투여에서의 리토나비르는 다른 프로테아제 저해제와 결합하여 요구되는 투여 유닛의 수, 투여 빈도수, 또는 둘 다를 감소시키면서 두번째 프로테아제 저해제의 치료적 수준을 획득할 수 있다.

저-투여 리토나비르의 공동투여는 또한 CYP3A에 의해 대사되는 프로테아제 저해제의 수준을 낮추는 약물 상호작용을 보상하기 위해 사용될 수 있다. 이의 구조, 합성, 제조 및 제제화가 미국 특허 제5,541,206호, 미국 특허 제5,635,523호, 미국 특허 제5,648,497호, 미국 특허 제5,846,987호 및 미국 특허 제6,232,333호에 기재되어 있다. 리토나비르는 캡슐 또는 정제 또는 경구 용액 형태, 또는 NS-3 저해제 화합물과 동일하거나 또는 상이한 투여 형태 및 동일하거나 또는 상이한 경로로 경구로 투여될 수 있다. 물론, 이들이 구성되면 두 약제의 다른 투여 타입은 경피, 정맥으로의 비강 스프레이, 좌약, 지속적인 방출 투여 형태, 등으로 고려된다. 투여의 임의의 형태는 활성 성분의 파괴없이 적당한 투여량이 운반되는 한 작용할 것이다.

일부 실시양태에서, 부가의 항바이러스 제제는 NS3 저해제 화합물 치료의 전체 과정 중에 투여된다. 다른 실시양태에서, 부가의 항바이러스 제제는 NS3 저해제 화합물 치료의 것과 오버랩되는 시간 동안 투여되며, 예를 들면, 부가의 항바이러스 제제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료 시작 전에 시작하며, NS3 저해제 화합물 치료 종료 전에 종료되며; 부가 항바이러스 제제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작 후에 시작하고, NS3 저해제 화합물 치료가 종료 후에 종료되며; 부가의 항바이러스 제제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작 이후에 시작되고 NS3 저해제 화합물 치료가 종료 전에 종료되며; 또는 부가의 항바이러스 제제 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작 이전에 시작하고, NS3 저해제 화합물 치료 종료 후에 종료될 수 있다.

치료 방법

단일요법

본 명세서에 기재되는 NS3 저해제 화합물은 HCV 질환을 위한 급성 또는 만성 요법에 사용될 수 있다. 여러 실시양태에서, NS3 저해제 화합물은 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1달 내지 약 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년 동안의 기간 동안 투여되거나 및 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. NS3 저해제 화합물은 1일 5회, 1일 4회, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, NS3 저해제 화합물은 연속 융합으로 투여된다.

여러 실시양태에서, 실시양태의 NS3 저해제 화합물은 경구로 투여된다.

질환자에서 HCV 질병의 치료를 위한 상기 기재 방법과 연계해서 본 명세서에 기재되는 NS3 저해제 화합물은 1일 1회 내지 5회 분할된 투여량으로 1일 질환자 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg의 투여량으로 질환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, NS3 저해제 화합물은 1일 1회 내지 5회 분할된 투여로 1일 질환자 체중 1 kg 당 약 0.5 mg 내지 약 75 mg의 투여량으로 투여된다.

투여 형태를 생성하기 위한 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분의 양은 처리되는 숙주 및 투여의 특정 모드에 따라 다양화할 수 있다. 통상적인 약학적 제제는 약 5% 내지 약 95% 활성 성분(w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 성분을 함유할 수 있다.

당업에 통상의 지식을 가진 사람은 투여 수준을 특이적 NS3 저해제 화합물의 기능, 증상의 심각성 및 대상의 부작용에 대한 민감성으로서 다양화할 수 있다. 주어진 NS3 저해제 화합물의 바람직한 투여량은 다양한 수단으로 당업에 통상의 지식을 가진 사람은 용이하게 검출가능할 수 있다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 작용제의 생리학적 능력을 측정하는 것이다.

여러 실시양태에서, NS3 저해제 화합물의 다중 투여로 투여된다. 예를 들면, NS3 저해제 화합물은 1달 1회, 1달 2회, 1달 3회, 2주 1회(qow), 1주 1회(qw), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 2일 1회(qod), 매일(qd), 1일 2회(qid), 또는 1일 3회(tid), 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 약 2년 내지 약 4년의 기간에 걸쳐 또는 그 이상 투여된다.

리바비린과의 복합 요법

일부 실시양태에서, 상기 방법은 유효량의 리바비린 및 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 리바비린은 1일 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg의 투여량으로 투여될 수 있다.

하나의 실시양태는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 중에 리바비린의 치료적 유효량을 질환자에게 공동 투여하는 것을 포함하도록 변형된 상기에서 기재한 방법을 제공한다.

또 다른 실시양태는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 중 1일 경구로 약 800 mg 내지 약 1200 mg 리바비린을 질환자에게 공동-투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기에서 기재한 방법을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 상기에서 기재한 방법 중 임의의 것은 변형되어 (a) 75 kg 미만의 체중을 질환자가 갖는다면 1일 경구로 1000 mg 리바비린 또는 (b) 75 kg 이상의 체중을 갖는 질환자라면 1일 경구로 1200 mg 리바비린을 질환자에게 공동-투여하는 것을 포함할 수 있으며, 리바비린의 매일 투여량은 선택적으로 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 중에 2개의 도스로 나뉜다.

레보비린과의 복합 요법

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 레보비린을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 레보비린은 1일 1 kg 체중에 대해 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 700 mg 내지 약 900 mg의 범위의 양으로 투여되는 것이 일반적이다. 일부 실시양태에서, 레보비린은 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 중 1일 약 400, 약 800, 약 1000 또는 약 1200 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.

비라미딘과의 복합 요법

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 비라미딘을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1일 1 kg 체중에 대해 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 700 mg 내지 약 900 mg 또는 약 10 mg의 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비라미딘은 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정에 있어서 1일 약 800 mg 또는 약 1600 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.

리토나비르와의 복합 요법

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 리토나비르를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 리토나비르는 일반적으로 1일 2회 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리토나비르는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 1일 2회 약 300 mg, 또는 약 400 mg, 또는 약 600 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.

알파- 글루코시다제 저해제와의 복합 요법

적당한 α-글루코시다제 저해제는 미국 특허 출원 제2004/0110795호에 기재된 것과 같이 이미노 당의 긴-알킬 사슬 유도체를 포함하는 상기에서 기재한 이미노-당; 엔도플라즈믹 레티쿨럼-관련 α-글루코시다제의 저해제; 멤브레인 결합된 α-글루코시다제의 저해제; 미글리톨(Glyset®) 및 이의 활성 유도체 및 유사체; 및 아카르보스(Precose®) 및 이의 활성 유도체 및 유사체 중 임의의 것을 포함한다.

많은 실시양태에서, 상기 방법은 약 1일 내지 약 7일 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1달 내지 약 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간 동안 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 α-글루코시다제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공하며, 그 이상의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.

α-글루코시다제 저해제는 1일 5회, 1일 4회, 1일 3회, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 투여할 수 있다. 다른 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 연속 융합으로 투여된다.

여러 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 경구로 투여된다.

HCV 감염의 결과로서 발생하는 간 섬유화 치료, HCV 감염 치료 및 플라비바이러스 감염의 치료를 위한 상기에서 기재한 방법과 관련하여, 상기 방법은 분할된 투여로 1일 약 10 mg 내지 1일 약 600 mg, 예를 들면, 1일 약 10 mg 내지 1일 약 30 mg, 1일 약 30 mg 내지 1일 약 60 mg, 1일 약 60 mg 내지 1일 약 75 mg, 1일 약 75 mg 내지 1일 약 90 mg, 1일 약 90 mg 내지 1일 약 120 mg, 1일 약 120 mg 내지 1일 약 150 mg, 1일 약 150 mg 내지 1일 약 180 mg, 1일 약 180 mg 내지 1일 약 210 mg, 1일 약 210 mg 내지 1일 약 240 mg, 1일 약 240 mg 내지 1일 약 270 mg, 1일 약 270 mg 내지 1일 약 300 mg, 1일 약 300 mg 내지 1일 약 360 mg, 1일 약 360 mg 내지 1일 약 420 mg, 1일 약 420 mg 내지 1일 약 480 mg 또는 1일 약 480 mg 내지 1일 약 600 mg의 투여량으로 질환자에게 투여되는 α-글루코시다제 저해제의 유효량 및 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다.

일부 실시양태에서, 상기 방법은 1일 3회 약 10 mg의 투여량으로 투여되는 α-글루코시다제 저해제의 유효량 및 상기에서 기재하는 NS3 저해제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 15 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 20 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 25 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 30 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 40 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 50 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 1일 3회 약 100 mg의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 두번 또는 세번 분할된 투여량으로 1일 약 75 mg 내지 1일 약 150 mg의 투여량으로 투여되며, 개체의 체중은 60 kg 이하이다. 일부 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제는 두번 또는 세번 분할된 투여량으로 1일 약 75 mg 내지 1일 약 300 mg의 투여량으로 투여되며, 개체 체중은 60 kg 이상이다.

투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 결합할 수 있는 활성 성분(예를 들면 α-글루코시다제 저해제)의 양은 치료되는 숙주 및 투여의 특정 모드에 따라 다양화될 수 있다. 통상적인 약학적 제제는 약 5 % 내지 약 95 % 활성 성분(w/w)을 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 약학적 제제는 약 20% 내지 약 80% 활성 성분을 함유할 수 있다.

당업에 통상의 지식을 가진 사람은 특이적 α-글루코시다제 저해제, 증상의 심각성 및 대상의 부작용 민감성의 작용으로서 다양화할 수 있다. 주어진 α-글루코시다제 저해제의 바람직한 투여량은 다양한 수단으로 당업에 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다. 통상적인 수단은 주어진 활성 성분의 생리적 효능을 측정하는 것이다.

여러 실시양태에서, α-글루코시다제 저해제가 다중 투여된다. 예를 들면, 상기 방법은 1달 1회, 1달 2회, 1달 3회, 2주 1회(qow), 1주 1회(qw), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 2일 1회(qod), 매일(qd), 1일 2회(qid), 또는 1일 3회(tid), 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상 투여되는 유효량의 α-글루코시다제 저해제 및 상기에서 기재하는 NS3 저해제 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다.

티모신 -α 와의 복합 요법

일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 기재한 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 티모신-α(Zadaxin^TM)은 일반적으로 피하 주입으로 투여된다. 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 여러 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 중에 1주 2회 투여된다. 유효량의 티모신-α는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들면 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.

티모신-α는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년 또는 약 2년 내지 약 4년 또는 그 이상의 범위에 걸쳐 투여될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 투여된다.

인터페론(들)과의 복합 요법

여러 실시양태에서, 상기 방법은 상기에서 기재하는 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 인터페론 수용체 작용제를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 본 명세서에 기재되는 임의의 화합물 및 타입 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제는 본 명세서에 기재되는 치료 방법으로 공동-투여된다. 본 명세서에 사용되기 적당한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-α(IFN-α)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 PEG화 인터페론-α이다. 특정 다른 실시양태에서, 인터페론-α는 컨센서스(consensus) 인터페론, 예컨대 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1이다. 또 다른 실시양태에서, 인터페론-α는 모노PEG(30 kD, 선형)-화 컨센서스 인터페론이다.

유효량의 IFN-α는 약 3 μg 내지 약 27 μg, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 μg 내지 약 180 μg 또는 약 18 μg 내지 약 90 μg의 범위이다. 유효량의 Infergen® 컨센서스 IFN-α는 투여 당 약물의 약 3 μg, 약 6 μg, 약 9 μg, 약 12 μg, 약 15 μg, 약 18 μg, 약 21 μg, 약 24 μg, 약 27 μg 또는 약 30 μg를 포함한다. 유효 투여량의 IFN-α2a 및 IFN-α2b는 투여 당 3백만 유닛(MU) 내지 10 MU 범위이다. 유효량의 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a는 투여 당 약물의 약 90 μg 내지 270 μg 또는 약 180 μg을 함유한다. 유효량의 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b는 투여 당 체중 1 kg 당 약물 약 0.5 μg 내지 3.0 μg의 양을 함유한다. 유효량의 PEG화 컨센서스 인터페론(PEG-CIFN)은 PEG-CIFN 투여 당 CIFN 아미노산 중량의 약 18 μg 내지 약 90 μg 또는 약 27 μg 내지 약 60 μg 또는 약 45 μg의 양을 함유한다. 유효량의 모노PEG(30 kD, 선형)화 CIFN은 투여 당 약물의 약 45 μg 내지 약 270 μg 또는 약 60 μg 내지 약 180 μg 또는 약 90 μg 내지 약 120 μg의 양을 함유한다. IFN-α는 매일, 2일 1회, 1주 1회, 1주 3회, 2주 1회, 1달 3회, 1달 1회, 실질적으로 연속 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

여러 실시양태에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 및/또는 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1달 내지 약 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간 동안 투여되며, 더 긴 기간 동안 투여될 수 있다. 투여 요법은 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1달 3회 또는 매달 투여를 포함할 수 있다. 일부 실시양태는 목적하는 투여량의 IFN-α가 급속 운반 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 질환자에게 피하로 투여되거나 또는 목적하는 치료 기간 동안 실질적으로 연속 또는 연속적으로 운반하여 1일 질환자에게 피하로 투여된다. 다른 실시양태에서, 상기 기재 방법 중 임의의 것을 실행하여 목적하는 투여량의 PEG화 IFN-α(PEG-IFN-α)를 급속 운반 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 목적하는 치료 기간 동안 피하로 투여된다.

다른 실시양태에서, NS3 저해제 화합물 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 실시양태의 치료 방법으로 공동-투여된다. 본 명세서에 사용되기 적당한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 임의의 인터페론-γ(IFN-γ)을 포함한다.

유효량의 IFN-γ는 질환자의 크기에 따라 약 0.5 μg/m² 내지 약 500 μg/m², 일반적으로 약 1.5 μg/m² 내지 200 μg/m²의 범위이다. 이러한 활성은 단백질 50 μg 당 10⁶ 국제 단위(U)를 기초로 한다. IFN-γ는 매일, 2일 1회, 1주 3회, 또는 실질적으로 연속 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

원하는 특이적 실시양태에서, IFN-γ는 약 25 μg 내지 약 500 μg, 약 50 μg 내지 약 400 μg 또는 약 100 μg 내지 약 300 μg의 단위 투여 형태로 개체에게 투여된다. 원하는 특정 실시양태에서, 투여는 약 200 μg의 IFN-γ이다. 원하는 여러 실시양태에서, IFN-γ1b가 투여된다.

투여량이 투여 당 200 μg의 IFN-γ인 경우 체중 당 IFN-γ의 양(약 45 kg 내지 약 135 kg의 체중 범위로 평가됨)은 체중 1 kg 당 약 4.4 μg의 IFN-γ 내지 체중 1 kg 당 약 1.48 μg의 IFN-γ의 범위이다.

본 개체의 체표면적은 일반적으로 약 1.33 m² 내지 약 2.50 m²의 범위이다. 따라서, 여러 실시양태에서, IFN-γ 투여량은 약 150 μg/m² 내지 약 20 μg/m²의 범위이다. 예를 들면, IFN-γ 투여량은 약 20 μg/m² 내지 약 30 μg/m², 약 30 μg/m² 내지 약 40 μg/m², 약 40 μg/m² 내지 약 50 μg/m², 약 50 μg/m² 내지 약 60 μg/m², 약 60 μg/m² 내지 약 70 μg/m², 약 70 μg/m² 내지 약 80 μg/m², 약 80 μg/m² 내지 약 90 μg/m², 약 90 μg/m² 내지 약 100 μg/m², 약 100 μg/m² 내지 약 110 μg/m², 약 110 μg/m² 내지 약 120 μg/m², 약 120 μg/m² 내지 약 130 μg/m², 약 130 μg/m² 내지 약 140 μg/m² 또는 약 140 μg/m² 내지 약 150 μg/m²의 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여 군은 약 25 μg/m² 내지 약 100 μg/m²의 범위이다. 다른 실시양태에서, 투여 군은 약 25 μg/m² 내지 약 50 μg/m²의 범위이다.

일부 실시양태에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 첫번째 투여 요법으로 투여되며, 두번째 투여 요법이 따른다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫번째 투여 요법(또는 "유도 요법"이라고도 함)은 일반적으로 더 높은 투여량의 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 투여를 나타낸다. 예를 들면, Infergen® 컨센서스 IFN-α(CIFN)의 경우에, 첫번째 투여 요법은 약 9 μg, 약 15 μg, 약 18 μg 또는 약 27 μg의 CIFN의 투여 단계를 포함한다. 첫번째 투여 요법은 단일 투여 행위, 또는 적어도 두번 또는 그 이상의 투여 행위를 포함할 수 있다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫번째 투여 요법은 매일, 2일 1회, 1주 3회, 2주 1회, 1달 3회, 1달 1회, 실질적으로 연속 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

시간 간격이 약 4주 이상, 약 8주 이상 또는 약 12주 이상일 수 있는 기간 동안 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 첫번째 투여 요법을 투여한다.

타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 두번째 투여 요법(또한 "유지 투여"라고도 함)은 일반적으로 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 소량의 투여를 포함한다. 예를 들면, CIFN의 경우에 두번째 투여 요법은 약 3 μg 이상, 약 9 μg 이상, 약 15 μg 이상 또는 약 18 μg 이상의 투여량으로 CIFN를 투여하는 단계를 포함한다. 두번째 투여 요법은 단일 투여 행위 또는 적어도 2회 이상 투여 행위를 포함할 수 있다.

타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 두번째 투여 요법은 매일, 2일 1회, 1주 3회, 2주 1회, 1달 3회, 1달 1회, 실질적으로 연속 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

일부 실시양태에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 "유도"/"유지" 투여 요법이 투여되는 경우 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예를 들면, IFN-γ)의 "프라이밍" 투여가 포함된다. 이러한 실시양태에서, IFN-γ는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 처리 시작 전에 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일, 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 투여된다. 이러한 기간은 "프라이밍" 단계라고 한다.

이러한 실시양태의 일부 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 처리는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제로 처리하는 전체 기간 동안 지속된다. 다른 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 처리는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 처리 종료 이전에 중단된다. 이러한 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제로 처리하는 총 시간("프라이밍" 단계 포함함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 다른 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 처리는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 처리 시작 시에 중단된다.

다른 실시양태에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제는 단일 투여 요법으로 투여된다. 예를 들면, CIFN의 경우에 CIFN의 투여량은 일반적으로 약 3 μg 내지 약 15 μg 또는 약 9 μg 내지 약 15 μg의 범위이다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 투여는 일반적으로 매일, 2일 1회, 1주 3회, 2주 1회, 1달 3회, 1달 1회 또는 실질적으로 연속으로 투여되는 것이 일반적이다. 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 투여는 예를 들면 약 24주 이상 내지 약 48 주 이상 또는 그 이상일 수 있는 기간 동안 투여된다.

일부 실시양태에서, 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 단일 투여 요법이 투여되면 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예를 들면, IFN-γ)의 "프라이밍" 투여가 포함된다. 이러한 실시양태에서, IFN-γ는 약 1일 내지 약 14일, 약 2일 내지 약 10일 또는 약 3일 내지 약 7일의 기간 동안 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 처리 시작 이전에 투여된다. 이러한 시간의 기간을 "프라이밍" 단계라고 한다. 이러한 실시양태의 일부에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 치료의 전체 기간에 걸쳐 지속된다. 다른 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 처리는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제의 처리 종료 이전에 중단된다. 이러한 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제의 총 처리 시간("프라이밍" 단계 포함)은 약 2일 내지 약 30일, 약 4일 내지 약 25일, 약 8일 내지 약 20일, 약 10일 내지 약 18일 또는 약 12일 내지 약 16일이다. 또 다른 실시양태에서, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 처리는 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제 처리 시작 시에 중단된다.

추가의 실시양태에서, NS3 저해제 화합물, 타입 I 또는 III 인터페론 수용체 작용제 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 본 명세서에 기재되는 방법 중에 목적하는 처리 기간 동안 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, NS3 저해제 화합물은 인터페론-α 및 인터페론-γ가 본 명세서에 기재되는 방법 중에 목적하는 처리 기간 동안 공동 투여된다.

일부 실시양태에서, 본 발명은 타입 I 또는 타입 III 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 및 NS3 저해제 화합물을 질환자의 HCV 감염 치료에 효과적인 양으로 사용하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태는 질환자의 HCV 감염 치료 중 유효량의 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 하나의 실시양태는 질환자의 HCV 감염 치료에서 유효량의 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 저해제 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

일반적으로, 실시양태의 방법에 사용하기 적당한 유효량의 컨센서스 인터페론 (CIFN) 및 IFN-γ가 1 μg의 CIFN: 10 μg의 IFN-γ(둘 다의 CIFN 및 IFN-γ는 비PEG화 및 비글리코실화됨)의 투여 비율로 제공된다.

하나의 실시양태에서, 본 발명은 질환자의 HCV 감염 치료에 유효량의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ을 사용하는 변형된 상기에서 기재한 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일 1회 실질적으로 연속 또는 연속으로 IFN-γ 투여 당 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과 결합하여, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일 1회 실질적으로 연속 또는 연속으로 INFERGEN® 투여 당 약물을 약 1 μg 내지 30 μg의 양을 함유하는 INFERGEN® 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일 1회를 실질적으로 연속 또는 연속으로 IFN-γ의 도스 당 약 10 μg 내지 약 100 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 투여량과 결합하여 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일 1회 실질적으로 연속 또는 연속으로 INFERGEN®의 도스 당 약 1 μg 내지 약 9 μg의 약물의 양을 함유하는 INFERGEN®의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 IFN-γ의 투여 당 약물 약 10 μg 내지 약 50 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 투여량과 결합하여, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 INFERGEN®의 투여 당 약 1 μg의 약물의 양을 함유하는 INFERGEN®의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 IFN-γ의 투여 당 약물 약 90 μg 내지 약 100 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 투여량과 결합하여, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 INFERGEN®의 투여 당 약 9 μg의 약물의 양을 함유하는 INFERGEN®의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 IFN-γ의 투여 당 약물 약 200 μg 내지 약 300 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 투여량과 결합하여, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회 또는 1일당 실질적으로 연속 또는 연속으로 INFERGEN®의 투여 당 약 30 μg의 약물의 양을 함유하는 INFERGEN®의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속 또는 연속으로 투여되는 분할 투여로 1주 당 약물 약 30 μg 내지 약 1000 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 총 주간 투여량과 결합하여, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 1달 1회로 PEG-CIFN의 투여 당 약 4 μg 내지 약 60 μg의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

또 다른 실시양태는 질환자의 바이러스 감염의 치료 중 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ의 유효량을 사용하기 위해 변형된 상기 기재 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간 동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속 또는 연속으로 투여되는 분할 투여로 1주 당 약물 약 100 μg 내지 약 300 μg의 양을 함유하는 IFN-γ 총 주간 투여량과 결합하여, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 1달 1회로 PEG-CIFN의 투여 당 약 18 μg 내지 약 24 μg의 CIFN 아미노산 중량의 양을 함유하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일반적으로, 실시양태의 방법에 사용하기에 적당한 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 1백만 유닛(million Units, MU)의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c : 30 μg의 IFN-γ의 투여 비율(dosage ratio)로 제공되며, 상기 두 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ는 비PEG화(unPEGylated) 및 비글리코실화(unglycosylated) 물질(species)이다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스(dose) 당 약물의 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-γ의 도스당 약물의 약 30 μg 내지 약 600 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스당 약물의 약 3 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-γ의 도스당 약물의 약 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스당 약물의 약 10 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-γ의 도스당 약물의 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회 또는 매달 PEGASYS®의 도스당 약물의 약 90 μg 내지 약 360 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw의 분할된 도스로 투여되거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 주당 약물의 약 30 μg 내지 약 1,000 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회 또는 매달 PEGASYS®의 도스당 약물의 약 180 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw의 분할된 도스로 투여되거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 주당 약물의 약 100 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회 또는 매달 PEG-INTRON®의 도스당 체중 1 kg 당 약물의 약 0.75 μg 내지 약 3.0 μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw의 분할된 도스로 투여되거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 주당 약물의 약 30 μg 내지 약 1,000 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염을 치료하는데 유효량의 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회 또는 매달 PEG-INTRON®의 도스당 체중 1 kg 당 약물의 약 1.5 μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw의 분할된 도스로 투여되거나 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 주당 약물의 약 100 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량을 질환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 경구로 qd 투여된 리바비린(ribavirin)의 요법(regimen)을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 25 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 200 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 25 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여된 9 μg의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 200 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 100 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 100 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되며, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 100 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 100 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 100 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 150 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 150 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 150 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 150 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 150 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 200 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 200 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 200 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b; 및 경구로 qd 투여된 리바비린의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다. 본 실시양태에서, 리바비린이 75 kg 미만의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로 투여되고, 75 kg 이상의 체중을 갖는 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 200 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 50 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

하나의 실시양태는 HCV 감염된 개체에 유효량의 NS3 저해제; 및 피하로 매 10일 또는 qw로 투여된 200 μg의 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α; 및 피하로 tiw 투여된 100 μg의 Actimmune® 사람 IFN-γ1b의 요법을 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 상기 기술된 방법을 제공하며, 치료 기간은 48주이다.

NS3 저해제, 타입 I 인터페론 수용체 작용제(예컨대, IFN-α) 및 타입 II 인터페론 수용체 작용제(예컨대, IFN-γ)를 투여하는 단계를 포함하는 상기 기술된 방법은 유효량의 TNF-α 길항제(예컨대, 피르페니돈(pirfenidone) 또는 피르페니돈 유사체(pirfenidone analog) 이외의 TNF-α 길항제)의 투여에 의해서 증대될 수 있다. 이러한 복합 요법에 사용하기에 적당한 실례의 비제한적인 TNF-α 길항제는 ENBREL®, REMICADE®, 및 HUMIRA™을 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 ENBREL®; 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 도스당 약 0.1 μg 내지 약 23 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 23 mg의 ENBREL®의 양을 포함하는 투여량 ENBREL®을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 매달 또는 2달에 1회, 또는 매일 대부분 연속적 또는 연속적으로 목적하는 치료 기간 동안 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 REMICADE®, 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 REMICADE®의 도스당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 포함하는 REMICADE® 투여량을 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 매달, 또는 2달 1회로 또는 매일 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 목적하는 치료 기간동안 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 HUMIRA™, 유효량의 IFN-α; 유효량의 IFN-γ; 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 HUMIRA™의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 35 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 포함하는 HUMIRA™ 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 매달, 또는 2달 1회, 또는 매일 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 목적하는 치료 기간동안 투여하는 단계를 포함한다.

피르페니돈(pirfenidone)과의 복합 요법

다수의 실시양태에서, 본 방법은 상기에 기술된 바와 같은 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 피르페니돈(pirfenidone) 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다. 일부 실시양태에서, NS3 저해제 화합물, 1 이상의 인터페론 수용체 작용제(들) 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체가 본 실시양태의 치료 방법에서 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, NS3 저해제 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 다른 실시양태에서, NS3 저해제 화합물, 타입 I 인터페론 수용체 작용제, 타입 II 인터페론 수용체 작용제 및 피르페니돈(또는 피르페니돈 유사체)이 공동-투여된다. 본 명세서에 사용하기에 적당한 타입 I 인터페론 수용체 작용제는 IFN-α, 예컨대 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘(alfacon)-1, 및 PEG화 IFN-α's, 예컨대 페그인터페론(peginterferon) 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 및 PEG화 컨센서스 인터페론, 예컨대 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 인터페론을 포함한다. 본 명세서에 사용하기에 적당한 타입 II 인터페론 수용체 작용제는 인터페론-γ를 포함한다.

피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 1달 1회, 1달 2회, 1달 3회, 1주 1회, 1주 2회, 1주 3회, 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 매일 투여되거나, 또는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상의 범위의 기간에 걸쳐서 1일 1회 내지 1일 5회로 분할된 매일 투여량으로 투여될 수 있다.

피르페니돈 또는 특정 피르페니돈 유사체의 유효 투여량은 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일 범위의 중량-기준 투여량, 또는 1일당 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 또는 1일당 약 800 mg 내지 약 2400 mg, 또는 1일당 약 1000 mg 내지 약 1800 mg, 또는 1일당 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정된 투여량(fixed dosage)을 포함하며, 1일당 1회 내지 5회 분할된 투여량으로 경구로 투여된다. 섬유화(fibrotic) 질환의 치료에 사용하기에 적당한 피르페니돈 및 특정 피르페니돈 유사체의 다른 투여량 및 제제화는 미국 특허 제5,310,562호, 제5,518,729호, 제5,716,632호 및 제6,090,822호에 기술되었다.

하나의 실시양태는 NS3 저해제 화합물 치료의 목적하는 과정 동안 치료적 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체을 질환자에게 공동-투여하는 단계를 포함하도록 변형된 방법을 제공한다.

TNF -α 길항제와의 복합 요법

다수의 실시양태에서, 본 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 복합 요법으로 상기에 기술된 바와 같은 유효량의 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 TNF-α 길항제를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다.

유효 투여량의 TNF-α 길항제는 도스당 0.1 μg 내지 40 mg, 예컨대 도스당 약 0.1 μg 내지 약 0.5 μg, 도스당 약 0.5 μg 내지 약 1.0 μg, 도스당 약 1.0 μg 내지 약 5.0 μg, 도스당 약 5.0 μg 내지 약 10 μg, 도스당 약 10 μg 내지 약 20 μg, 도스당 약 20 μg 내지 약 30 μg, 도스당 약 30 μg 내지 약 40 μg, 도스당 약 40 μg 내지 약 50 μg, 도스당 약 50 μg 내지 약 60 μg, 도스당 약 60 μg 내지 약 70 μg, 도스당 약 70 μg 내지 약 80 μg, 도스당 약 80 μg 내지 약 100 μg, 도스당 약 100 μg 내지 약 150 μg, 도스당 약 150 μg 내지 약 200 μg, 도스당 약 200 μg 내지 약 250 μg, 도스당 약 250 μg 내지 약 300 μg, 도스당 약 300 μg 내지 약 400 μg, 도스당 약 400 μg 내지 약 500 μg, 도스당 약 500 μg 내지 약 600 μg, 도스당 약 600 μg 내지 약 700 μg, 도스당 약 700 μg 내지 약 800 μg, 도스당 약 800 μg 내지 약 900 μg, 도스당 약 900 μg 내지 약 1000 μg, 도스당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 도스당 약 10 mg 내지 약 15 mg, 도스당 약 15 mg 내지 약 20 mg, 도스당 약 20 mg 내지 약 25 mg, 도스당 약 25 mg 내지 약 30 mg, 도스당 약 30 mg 내지 약 35 mg, 또는 도스당 약 35 mg 내지 약 40 mg의 범위이다.

일부 실시양태에서, 유효 투여량의 TNF-α 길항제는 mg/kg 체중으로 나타낸다. 실시양태에서, 유효 투여량의 TNF-α 길항제는 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중, 예컨대 약 0.1 mg/kg 체중 내지 약 0.5 mg/kg 체중, 약 0.5 mg/kg 체중 내지 약 1.0 mg/kg 체중, 약 1.0 mg/kg 체중 내지 약 2.5 mg/kg 체중, 약 2.5 mg/kg 체중 내지 약 5.0 mg/kg 체중, 약 5.0 mg/kg 체중 내지 약 7.5 mg/kg 체중, 또는 약 7.5 mg/kg 체중 내지 약 10 mg/kg 체중의 범위이다.

다수 실시양태에서, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 7일, 또는 약 1주 내지 약 2주, 또는 약 2주 내지 약 3주, 또는 약 3주 내지 약 4주, 또는 약 1달 내지 약 2달, 또는 약 3달 내지 약 4달, 또는 약 4달 내지 약 6달, 또는 약 6달 내지 약 8달, 또는 약 8달 내지 약 12달, 또는 적어도 1년의 기간동안 투여되며, 더 장기간에 걸쳐서 투여될 수 있다. 상기 TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.

다수 실시양태에서, 다중 도스의 TNF-α 길항제가 투여된다. 예를 들면, TNF-α 길항제는 약 1일 내지 약 1주, 약 2주 내지 약 4주, 약 1달 내지 약 2달, 약 2달 내지 약 4달, 약 4달 내지 약 6달, 약 6달 내지 약 8달, 약 8달 내지 약 1년, 약 1년 내지 약 2년, 또는 약 2년 내지 약 4년, 또는 그 이상 범위의 시간 기간에 걸쳐서 1달 1회, 1달 2회, 1달 3회, 격주(qow), 1주 1회(qw), 1주 2회(biw), 1주 3회(tiw), 1주 4회, 1주 5회, 1주 6회, 격일(qod), 매일(qd), 1일 2회(bid), 또는 1일 3회(tid), 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여된다.

TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 일반적으로 개별 제제로 투여된다. TNF-α 길항제 및 NS3 저해제는 실질적으로 동시에 투여되거나, 또는 서로의 약 30분내, 약 1시간내, 약 2시간내, 약 4시간내, 약 8시간내, 약 16시간내, 약 24시간내, 약 36시간내, 약 72시간내, 약 4일내, 약 7일내 또는 약 2주내 투여될 수 있다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염의 치료에 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량으로 피하로 qd, qod, tiw 또는 biw, 또는 1일당 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 ENBREL® 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, ENBREL®의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 23 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg을 포함하는 투여량의 ENBREL®을, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 2달 1회 또는 매일 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 REMICADE® 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, REMICADE® 도스당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg, 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg을 포함하는 REMICADE® 투여량을 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 2달 1회, 또는 매일 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 HUMIRA™ 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, HUMIRA™ 도스당 약 0.1 μg 내지 약 35 mg, 약 0.1 μg 내지 약 1 μg, 약 1 μg 내지 약 10 μg, 약 10 μg 내지 약 100 μg, 약 100 μg 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg, 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg을 포함하는 HUMIRA™ 의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 2달 1회, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다.

티모신 ( thymosin )-α 와의 복합 요법

다수 실시양태에서, 본 방법은 HCV 감염의 치료를 위한 복합 요법에서 상기에 기술된 바와 같은 유효량의 NS3 저해제 화합물 및 유효량의 티모신(thymosin)-α를 투여하는 단계를 포함하는 복합 요법을 제공한다.

유효 투여량의 티모신-α는 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예컨대 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg, 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg의 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α가 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 포함하는 투여량으로 투여된다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염을 치료하는데 유효량의 ZADAXIN™ 티모신-α 및 유효량의 NS3 저해제를 사용하는 방법을 제공하며, 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 도스당 약 1.0 mg 내지 약 1.6 mg의 양을 포함하는 ZADAXIN™ 의 투여량을 피하로 1주 2회 투여한다.

TNF -α 길항제 및 인터페론과의 복합 요법

일부 실시양태는 HCV에 감염된 개체에서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 유효량의 NS3 저해제, 및 유효량의 TNF-α 길항제, 및 유효량의 1 이상의 인터페론을 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-γ의 도스당 약물의 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-γ 도스당 약물의 약 10 μg 내지 약 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 투여되거나 또는 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 도스에서 1주당 약물의 약 30 μg 내지 약 1,000 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw 투여되거나 또는 대부분 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 분할된 도스에서 1주당 약물의 약 100 μg 내지 약 300 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 전체 매주 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염의 치료에 유효량의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 INFERGEN® 도스당 약물의 약 1 μg 내지 약 30 μg의 양을 포함하는 INFERGEN®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

하나의 실시양태는 질환자에서 HCV 감염의 치료에 유효량의 INFERGEN® 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1달 3회, 1달 1회, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 INFERGEN®의 도스당 약물의 약 1 μg 내지 약 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 도스당 CIFN 아미노산 중량의 약 4 μg 내지 약 60 μg의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEG-CIFN의 도스당 CIFN 아미노산 중량의 약 18 μg 내지 약 24 μg의 양을 포함하는 PEG화 컨센서스 IFN-α(PEG-CIFN)의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스당 약물의 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스당 약물의 약 3 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 IFN-α 2a 또는 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 도스당 약 10 MU의 양을 포함하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEGASYS®의 도스당 약물의 약 90 μg 내지 약 360 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEGASYS®PEG화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEGASYS®의 도스당 약물의 약 180 μg의 양을 포함하는 PEGASYS®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEG-INTRON®의 도스당 체중의 1kg 당 약물의 약 0.75 μg 내지 약 3.0 μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

다른 실시양태는 질환자에서 바이러스 감염의 치료에 유효량의 PEG-INTRON®PEG화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 상기에 기술된 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환자에게 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과, 피하로 qw, qow, 1달 3회, 또는 매달 PEG-INTRON®의 도스당 체중의 1kg 당 약물의 약 1.5 μg의 양을 포함하는 PEG-INTRON®의 투여량과 함께, 피하로 qd, qod, tiw, 또는 biw, 또는 1일당 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 TNF-α 길항제의 도스당 약 0.1 μg 내지 약 40 mg의 양을 포함하는 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함한다.

기타 항바이러스제와의 복합 요법

HCV NS3 헬리카제(helicase)의 저해제와 같은 기타 제제는 또한 복합 요법을 위한 매력적인 약물이며, 본 명세서에 기술된 복합 요법에 사용되도록 구성된다. HCV 단백질 서열에 상보적이고 바이러스 코어 단백질의 발현을 저해하는 리보자임(Ribozymes), 예컨대 Heptazyme™ 및 포스포로티오에이트 올리고누클레오티드는 본 명세서에 기술된 복합 요법에 사용하기에 또한 적당하다.

일부 실시양태에서, 부가의 항바이러스제(들)가 본 명세서에 기술된 NS3 저해제 화합물로 처리하는 전체 과정 동안 투여되며, 처리 기간의 시작과 종료는 동시에 일어난다. 다른 실시양태에서, 부가의 항바이러스제(들)가 NS3 저해제 화합물 처리 기간과 겹쳐지는 기간동안 투여되며, 예를 들면 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작하고 NS3 저해제 화합물 처리가 종료되기 전에 종료되며; 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작한 후에 시작하고 NS3 저해제 화합물 처리가 종료된 후에 종료되고; 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작된 후에 시작하고 NS3 저해제 화합물 처리가 종료되기 전에 종료되거나; 또는 추가의 항바이러스제(들)에 의한 치료는 NS3 저해제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작하고 NS3 저해제 화합물 처리가 종료되기 전에 종료된다.

NS3 저해제 화합물은 1 이상의 추가의 항바이러스제와 함께(예를 들면, 개별 제제들로 동시에; 동일한 제제에서 동시에; 개별 제제에서 약 48 시간 이내, 약 36 시간 이내, 약 24 시간 이내, 약 16 시간 이내, 약 12 시간 이내, 약 8 시간 이내, 약 4 시간 이내, 약 2 시간 이내, 약 1 시간 이내, 약 30 분 이내, 또는 약 15 분 이내 투여) 투여될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 요법을 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계를 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 요법을 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계를 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 요법을 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계를 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 요법을 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 요법을 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 요법을 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 요법을 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 요법을 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, TNF 길항제를 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 TNF 길항제 요법을 (a) 피하로 1주 2회 도스당 약물 25 mg 양의 에타네르셉트(etanercept), (b) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주 마다에 도스당 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브(infliximab), 또는 (c) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 도스당 약물 40 mg 양의 아달리무마브(adalimumab)의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 TNF 길항제 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; 및 (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주 마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 투여하는 단계; (b) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; 및 (c) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 150 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 200 μg의 양을 포함하는 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1주 1회, 8일 1회 또는 10일 1회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 9 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 15 μg의 양을 포함하는 INFERGEN® 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1일 1회 또는 1주 3회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 25 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 50 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법을 (a) 도스당 약물 100 μg의 양을 포함하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1주 3회 투여하는 단계; (b) (i) 피하로 1주 2회 25 mg 양의 에타네르셉트, (ii) 정맥으로 0주, 2주 및 6주, 및 그후 8주마다 체중 kg당 약물의 3 mg 양의 인플릭시마브, 또는 (iii) 피하로 1주 1회 또는 2주 1회 40 mg 양의 아달리무마브의 그룹으로부터 선택된 TNF 길항제의 투여량을 투여하는 단계를 포함하는 IFN-γ 및 TNF 길항제 복합 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법을 포함하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법을 도스당 약물 180 μg의 양을 포함하는 페그인터페론 알파-2a의 투여량을 피하로 1주 1회 투여하는 단계를 포함하는 페그인터페론 알파-2a의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법을 포함하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 모노PEG(30 kD, 선형)화 컨센서스 IFN-α의 요법을 도스당 체중 1 kg 당 약물 1.0 μg 내지 1.5 μg의 양을 포함하는 페그인터페론 알파-2b의 투여량을 피하로 2주 1회 또는 2회 투여하는 단계를 포함하는 페그인터페론 알파-2b의 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 1일당 경구로 약물의 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg의 양을 포함하는 리바비린의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, (i) 75 kg 미만의 체중을 갖는 질환자에 대해서 1일당 경구로 약물의 1000 mg의 양 또는 (ii) 75 kg 이상의 체중을 갖는 질환자에 대해서 1일당 경구로 약물의 1200 mg의 양을 포함하는 리바비린의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS3 저해제 요법을 1일당 경구로 체중 1 kg 당 0.01 mg 내지 0.1 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체함으로써 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS3 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 0.1 mg 내지 1 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS3 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 1 mg 내지 10 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS3 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 10 mg 내지 100 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS3 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS5B 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 0.01 mg 내지 0.1 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS5B 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 0.1 mg 내지 1 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS5B 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 1 mg 내지 10 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

비제한적인 예로서, NS5B 저해제 요법을 특징으로 하는 상기 기술된 방법 중 어느 것은 목적하는 치료 기간동안 NS3 저해제 화합물과 함께, 상기 NS5B 저해제 요법을 매일 경구로 체중 1 kg 당 약물 10 mg 내지 100 mg의 투여량을 선택적으로 1일 2회 이상의 분할된 투여 방식으로 투여하는 단계를 포함하는 NS5B 저해제 요법으로 대체하도록 변형될 수 있다.

본 실시양태는 C형 간염 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 ITMN-191 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 결합된 케어 프로토콜의 표준(standard of care protocol, SOC) 하에 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 투여량을 사람에게 투여하는 단계를 포함한다. 상기 ITMN-191의 화학적 구조는 하기에 나타내었다. 일부 실시양태에서, ITMN-191 또는 이의 약학적 허용가능한 염과 결합된 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린이 함께 투여되고, 치료 14일 후에 약 43 IU/mL 이하, 약 25 IU/mL 이하, 또는 약 9.3 IU/mL 이하의 HCV RNA 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 페그인터페론 알파-2a의 투여량은 도스당 페그인터페론 알파-2a의 약 180 μg이며, 목적하는 치료 기간동안 1주 1회 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 페그인터페론 알파-2a의 투여량은 도스당 체중 1 kg 당 약물의 약 1.0 μg 내지 약 1.5 μg 범위의 양이며, 목적하는 치료 기간동안 ITMN-191 및 리바비린과 함께 1주 1회 또는 2회 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리바비린의 투여량은 1일당 경구로 약물의 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg 또는 약 1200 mg이며, 선택적으로 1일당 2회 이상 분할 투여 방식으로 목적하는 치료 기간동안 페그인터페론 알파-2a 및 ITMN-191과 함께 투여된다. 일부 실시양태에서, 리바비린의 투여량은 75 kg 미만의 체중을 갖는 질환자에 있어서 1일당 경구로 약물의 약 1000 mg의 양 또는 75 kg 이상의 체중을 갖는 질환자에 있어서 1일당 경구로 약물의 약 1200 mg의 양이며, 선택적으로 1일당 2회 이상 분할 투여 방식으로 목적하는 치료 기간동안 페그인터페론 알파-2a 및 ITMN-191과 함께 투여된다.

일부 실시양태에서, SOC 프로토콜에서 투여된 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 양은 ITMN-191과 배합에 의해서 감소될 수 있다. 예를 들면, 페그인터페론 알파-2a 및 리바비린의 양은 복합 치료 동안 SOC하에 약 10% 내지 약 75%까지 감소될 수 있다.

질환자 확인

특정 실시양태에서, HCV 질환자의 치료에 사용되는 약물 요법의 특정 요법이 예컨대 초기 바이러스 로드, 질환자에서 HCV 감염의 유전자형, 간조직 및/또는 질환자에서 간 섬유화 단계와 같이 질환자에 의해서 나타나는 특정 질병 파라미터(disease parameters)에 따라 선택된다.

그러므로, 일부 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 48주 기간동안 치료 실패 질환자를 치료하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 비반응 질환자(non-responder patient)를 치료하도록 변형되며, 상기 질환자는 48주의 치료 과정을 받는다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 재발한 질환자를 치료하도록 변형되며, 상기 질환자는 48주의 치료 과정을 받는다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 HCV 유전자형 1로 감염된 나이브(naive) 질환자를 치료하도록 변형되며, 상기 질환자는 48주의 치료 과정을 받는다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 HCV 유전자형 4로 감염된 나이브 질환자를 치료하도록 변형되며, 상기 질환자는 48주의 치료 과정을 받는다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료에 대한 방법을 제공하며, 상기 방법은 HCV 유전자형 1로 감염된 나이브 질환자를 치료하도록 변형되며, 상기 질환자는 높은 바이러스 로드(high viral load, HVL)를 가지며, 여기서 "HVL"은 혈청 1 mL당 2 x 10⁶ HCV 게놈 복제(genome copies) 이상의 HCV 바이러스 로드를 나타내며, 상기 질환자는 48주의 치료 과정을 받는다.

하나의 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) Knodell 스코어 3 또는 4로 측정된 진행성 또는 중증 단계의 간 섬유화를 가진 질환자를 확인하는(identifying) 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는(administering) 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) Knodell 스코어 3 또는 4로 측정된 진행성 또는 중증 단계의 간 섬유화를 가진 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이상의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이상의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이상의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 Knodell 스코어 0, 1 또는 2로 측정되는 없거나 또는 초기 단계 간 섬유화와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이상의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 Knodell 스코어 0, 1 또는 2로 측정되는 없거나 또는 초기 단계 간 섬유화와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 40주 내지 약 50주, 또는 약 48주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이하의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주 미만, 또는 약 24주 미만, 또는 적어도 약 30주 미만, 또는 약 36주 미만, 또는 약 48주 미만의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이하의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 20주 내지 약 24주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) 질환자 혈청 1 mL 당 2백만 이하의 바이러스 게놈 복제의 초기 바이러스 로드와 HCV 유전자형 1 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 48주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 20주 내지 약 50주, 또는 약 24주 내지 약 48주, 또는 약 30주 내지 약 40주, 또는 약 20주 미만, 또는 약 24주 미만, 또는 약 30주 미만, 또는 약 36주 미만, 또는 약 48주 미만의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 20주 내지 약 24주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 2 또는 3 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 적어도 약 24주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 1 또는 4 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 24주 내지 약 60주, 또는 약 30주 내지 약 1년, 또는 약 36주 내지 약 50주, 또는 약 40주 내지 약 48주, 또는 적어도 약 24주, 또는 적어도 약 30주, 또는 적어도 약 36주, 또는 적어도 약 40주, 또는 적어도 약 48주, 또는 적어도 약 60주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9를 특징으로 하는 HCV 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 약 20주 내지 약 50주의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

다른 실시양태는 HCV 감염의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 (1) HCV 유전자형 5, 6, 7, 8 및 9를 특징으로 하는 HCV 감염된 질환자를 확인하는 단계; 그후 (2) 상기 질환자에게 적어도 약 24주 및 약 48주 미만의 기간동안 상기 방법의 약물 요법을 처방하는 단계를 포함하도록 변형된다.

치료에 적당한 개체

상기 치료 요법 중 어느 것이 HCV 감염된 것으로 진단된 개체로 투여될 수 있다. 상기 치료 요법 중 어느 것이 HCV 감염에 대해서 이전 치료에 실패했던 개체("치료 실패 질환자", 비반응자 및 재발자를 포함)에 투여될 수 있다.

HCV로 감염될 때 임상적으로 진단된 개체는 다수 실시양태에서 특히 흥미롭다. HCV로 감염된 개체는 이들 혈중에서 HCV RNA를 갖고/갖거나 이들 혈청에서 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인되었다. 상기 개체는 항-HCV ELISA-포지티브 개체와 포지티브 재조합 면역블롯 분석(recombinant immunoblot assay, RIBA)을 한 개체를 포함한다. 상기 개체는 또한 이를 필요로 하지는 않지만 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 수 있다.

HCV에 감염된 것으로 임상적으로 진단된 개체는 나이브(naive) 개체(예컨대, HCV에 대해서 이전에 치료되지 않았던 개체, 특히 이전에 IFN-α-계 및/또는 리바비린계 요법을 받지 않은 개체)와 HCV에 대해서 이전에 치료에 실패한 개체("치료 실패" 질환자)를 포함한다. 치료 실패 질환자는 비반응자(예컨대, HCV 역가(titer)가 HCV에 대한 이전 치료로, 예를 들면 이전 IFN-α 단일치료, 이전 IFN-α와 리바비린 복합 요법, 또는 이전 PEG화 IFN-α와 리바비린 복합 요법에 의해서 상당히 또는 충분히 감소하지 않은 개체) 및 재발자(예컨대, HCV에 대해 이전에 치료한 개체, 예를 들면 이전 IFN-α 단일치료, 이전 IFN-α와 리바비린 복합 요법, 또는 이전 PEG화 IFN-α와 리바비린 복합 요법을 받은 개체이며, 이들의 HCV 역가는 감소되었고, 이후에 증가됨)를 포함한다.

목적하는 특정 실시양태에서, 개체는 혈청 ml당 적어도 약 10⁵, 적어도 약 5 x 10⁵, 또는 적어도 약 10⁶, 또는 적어도 약 2 x 10⁶의 HCV 게놈 복제의 HCV 역가를 갖는다. 상기 질환자는 HCV 유전자형(유전자형 1(1a 및 1b를 포함), 2, 3, 4, 6 등 및 서브타입(예컨대, 2a, 2b, 3a 등))으로 감염될 수 있고, 특히 HCV 유전자형 1 및 HCV 서브타입 및 유사종(quasispecies)과 같은 유전자형을 치료하는 것은 어렵다.

또한, 흥미로운 개체는 중증 섬유화 또는 초기 경화증(cirrhosis)(비대상성(non-decompensated) Child' s-Pugh 클래스 A 또는 미만) 또는 만성 HCV 감염에 의한 더 진행된 경화증(대상성(decompensated), Child's-Pugh 클래스 B 또는 C)을 나타내고, IFN-α-계 요법에 의한 이전에 항-바이러스 치료에도 불구하고 바이러스 혈증(viremic)이 있거나 또는 IFN-α-계 요법을 허용할 수 없거나, 또는 상기 요법에 금기(contraindication)를 나타내는 HCV-포지티브 개체(상기에 기술된 바와 같음)이다. 목적하는 특정 실시양태에서, METAVIR 스코어 시스템에 따라 단계 3 또는 4의 간 섬유화를 가진 HCV-포지티브 개체는 본 명세서에 기술된 방법에 의한 치료에 적당한다. 다른 실시양태에서, 상기 실시양태의 방법에 의한 치료에 적당한 개체는 임상적 양상에 의해 대상성 경화증을 가진 질환자이며, 말기 간 경화증인 질환자를 포함하며, 간 이식을 기다리는 질환자를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본 명세서에 기술된 방법에 의한 치료에 적당한 개체는 초기 섬유화를 가진 질환자를 포함하는 중간 정도의 섬유화를 가진 질환자를 포함한다(METAVIR, Ludwig 및 Scheuer 스코어 시스템에서 단계 1 및 2; 또는 Ishak 스코어 시스템에서 단계 1, 2 또는 3).

실시예 1: 중수소( Deuterium )- 레이블된 유사체

1.1 빌딩 블록( building block ) A의 합성

1.2 빌딩 블록 B의 합성

1.3 빌딩 블록 C의 합성

1.4 중수소- 레이블된 화합물 1301, 1302 및 1303 의 합성

Claims

하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적 허용가능한 염 또는 프로드러그(prodrug):
(화학식 1)

(상기 화학식 1에서,
W¹, W², W² 및 W⁴는 독립적으로 -D 또는 -H이고, 단 W¹, W², W² 및 W⁴ 중 1 이상은 -D이며;
R¹은 -C(O)OR^1e, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 할로, 아미노, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(O)NR^1aR^1b, -NHC(O)NR^1aR^1b, -C(O)OR^1c, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R^1e는 t-부틸, 시클로알킬 및 헤테로시클릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R^1a 및 R^1b는 질소와 함께 부착되어, 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, C₂ _-6 알케닐, C₂ _-6 알키닐, -C(O)OR^1c, -C(O)R^1d, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
R^1c 및 R^1d는 각각 개별적으로 -H, C₁ _-4 알콕시, C₁ _-6 알킬, C₃ _-7 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되며;
R³은 -OH, -NHS(O)₂R^3a, -NHS(O)₂OR^3a 또는 -NHS(O)₂NR^3bR^3c이고;
여기서 R^3a는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -COOH, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로기로 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC_3-7 시클로알킬, -(CH₂)_qC_6또는10 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
R^3b 및 R^3c는 각각 개별적으로 수소 원자이거나, 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, -(CH₂)_tC₃ _-7 시클로알킬, C₂ _-6 알케닐, 히드록시-C₁ _-6 알킬, 페닐, 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알킬 및 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C₁ _-6 알콕시로 구성된 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 각각 선택적으로 치환된 C₁ _-6 알킬, -(CH₂)_qC₃ _-7 시클로알킬 및 C_6또는10 아릴로 구성된 그룹으로부터 개별적으로 선택되고; 또는 R^3b 및 R^3c는 질소 원자와 함께 부착되어, 질소를 통해 모(parent) 구조에 결합되는 3원 내지 6원 헤테로사이클 고리를 형성하며, 헤테로사이클 고리는 할로, 시아노, 니트로, C₁ _-6 알킬, C₁ _-6 알콕시 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
각 t는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
각 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이며;
점선 및 실선으로 나타낸 결합은 단일 결합 및 이중 결합으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 결합을 나타낸다).
하기로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 제 1 항의 화합물:
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 약학적 허용가능한 부형제를 포함하는 약학적 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 제 3 항에 따른 약학적 조성물과, NS3/NS4 프로테아제를 접촉시키는 단계를 포함하는, NS3/NS4 프로테아제 활성을 억제하는 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 접촉 단계는 생체내에서 실시되는, 방법.
제 5 항에 있어서,
C형 간염에 감염된 피험체를 확인하고, 상기 피험체에 감염을 치료하기에 효과적인 양으로 상기 화합물을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 6 항에 있어서,
개체(individual)에게 유효량의 누클레오시드 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 누클레오시드 유사체는 리바비린(ribavirin), 레보비린(levovirin), 비라미딘(viramidine), L-누클레오시드 및 이사토리빈(isatoribine)으로부터 선택되는, 방법.
제 6 항에 있어서,
개체에 유효량의 사람 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제(human immunodeficiency virus 1 protease inhibitor)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 9 항에 있어서,
상기 프로테아제 저해제는 리토나비르(ritonavir)인, 방법.
제 6 항에 있어서,
개체에 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 6 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 12 항에 있어서,
상기 IFN-γ는 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하에 투여되는, 방법.
제 6 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 14 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α(monoPEG-ylated consensus IFN-α)인, 방법.
제 14 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 7일마다 한번의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 14 항에 있어서,
상기 IFN-α는 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 6 항에 있어서,
3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(스타부딘(stavudine)), 콤비비르(combivir), 아바카비르(abacavir), 아데포비르 디폭실(adefovir dipoxil), 시도포비르(cidofovir), 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제(inosine monophosphate dehydrogenase inhibitor)로부터 선택된 제제의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 6 항에 있어서,
지속된 바이러스 반응이 얻어지는, 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 접촉 단계는 생체외에서 실시되는, 방법.
개체에서 간섬유화(liver fibrosis)를 치료하는 방법으로서,
제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항의 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법
제 21 항에 있어서,
개체에게 유효량의 누클레오시드 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 22 항에 있어서,
상기 누클레오시드 유사체는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-누클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는, 방법.
제 21 항에 있어서,
개체에 유효량의 사람 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 24 항에 있어서,
상기 프로테아제 저해제는 리토나비르인, 방법.
제 21 항에 있어서,
개체에 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 21 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 27 항에 있어서,
상기 IFN-γ는 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하에 투여되는, 방법.
제 21 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 29 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 29 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 7일마다 한번의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 29 항에 있어서,
상기 IFN-α는 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 21 항에 있어서,
3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(스타부딘), 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
C형 간염 바이러스에 감염된 개체에서 간 기능을 증가시키는 방법으로서,
제 1 항 또는 제 2 항의 화합물 또는 제 3 항의 약학적 조성물의 유효량을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법
제 34 항에 있어서,
개체에게 유효량의 누클레오시드 유사체를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 35 항에 있어서,
상기 누클레오시드 유사체는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-누클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는, 방법.
제 34 항에 있어서,
개체에 유효량의 사람 면역결핍 바이러스 1 프로테아제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 37 항에 있어서,
상기 프로테아제 저해제는 리토나비르인, 방법.
제 34 항에 있어서,
개체에 유효량의 NS5B RNA-의존성 RNA 폴리머라제 저해제를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 39 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-감마(IFN-γ)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 40 항에 있어서,
상기 IFN-γ는 약 10 μg 내지 약 300 μg의 양으로 피하에 투여되는, 방법.
제 34 항에 있어서,
개체에 유효량의 인터페론-알파(IFN-α)를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제 42 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 42 항에 있어서,
상기 IFN-α는 매 7일마다 한번의 투여 간격으로 투여된 모노PEG-화 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 42 항에 있어서,
상기 IFN-α는 INFERGEN 컨센서스 IFN-α인, 방법.
제 34 항에 있어서,
3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2',3'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘(스타부딘), 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르 및 이노신 모노포스페이트 디하이드로게나제 저해제로부터 선택된 제제의 유효량을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.