KR100853579B1 - Ｈｃｖ 복제 억제제로서 거대고리 카르복실산 및아실술폰아미드 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I 내지 IX의 화합물, 및 본 발명의 화합물을 포함하는, 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 C형 간염 바이러스 감염의 치료 방법 및 간 섬유증의 치료 방법을 비롯한 치료 방법을 제공하며, 이들 방법은 일반적으로 상기 치료를 요하는 개체에게 유효량의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
C형 간염 바이러스 감염, 간 섬유증, 뉴클레오시드 유사체, 인터페론.
Description
본 발명은 C형 간염 바이러스 (HCV) 감염의 치료를 위한 화합물, 이 화합물의 합성 방법, 상기 감염 치료용 조성물, 및 상기 감염의 치료 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규 펩티드 유사체, 이 유사체를 함유하는 제약 조성물, 및 상기 유사체를 사용해서 HCV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
C형 간염 바이러스 (HCV) 감염은 미국에서 가장 통상적인 만성 혈액성 감염이다. 신규 감염의 수는 줄어들고 있지만, 만성 감염은 상당한 부담이 되며, 질환 제어 센터(Centers for Disease Control)에 따르면, 미국에서 390만 명(1.8％)이 감염된 것으로 추정된다. 만성 간 질환은 미국에서 성인의 주요 사망 원인 중 10번째에 해당하는데, 이 질환으로 인해 연간 대략 25,000 명이 사망하며, 이는 모든 사망자의 대략 1％를 차지한다. 연구에 의하면, 만성 간 질환의 40％는 HCV와 관련이 있으며, 이로 인해 매년 약 8,000 명 내지 10,000 명이 사망하는 것으로 나타났다. HCV-관련된 말기 간 질환은 성인의 간 이식에 있어서 가장 흔한 적응증이다.
만성 C형 간염의 항바이러스 요법은 지난 10년간 급속하게 발달해 왔으며, 치료 효능이 상당히 개선된 것으로 나타났다. 그렇지만, 페길화(pegylated) IFN-α 및 리바비린을 사용한 조합요법의 경우에서조차, 환자의 40％ 내지 50％는 치료에 실패한, 즉 비-반응자(nonresponder) 또는 재발병자(relapser)이었다. 현재, 이러한 환자들에 대한 다른 효과적인 치료법은 없다. 특히, 간 생검법에서 섬유증 또는 경화증이 진행성인 것으로 나타난 환자는 복수, 황달, 정맥류 출혈, 뇌병증 및 진행성 간 부전을 비롯한 진행성 간 질환의 합병증을 발병할 위험이 크며, 간세포 암종의 발병 위험이 현저히 증가한다.
만성 HCV 감염의 높은 유병율은 향후 미국에서 만성 간 질환을 부담하는데 있어서 공중 보건상 중요한 관계가 있다. 미국 국립 보건 및 영양 검사 조사(National Health and Nutrition Examination Survey; NHANES III)로부터의 데이터에서는, 1960년대 후반부터 1980년대 초반에 이르기까지의 기간 동안 발생한 신규 HCV 감염의 비율이 특히 20세 내지 40세 연령의 사람들에서 크게 늘어난 것으로 나타났다. 20년 이상 장기간 지속된 HCV 감염을 앓는 사람의 수는 1990년부터 2015년까지 4배, 즉 750,000 명에서 시작해서 3백만 명을 넘어설 것으로 추정된다. 30년 또는 40년 동안 감염된 사람 수의 비율은 훨씬 더 클 것이다. HCV-관련된 만성 간 질환의 위험은 감염 지속기간과 관련이 있기 때문에, 경화증의 위험은 20년 넘게 감염된 사람들에서 점진적으로 증가하며, 경화증-관련 이환율 및 사망율은 1965년에서 1985년까지 감염된 환자들에서 실질적으로 증가할 것이다.
HCV는 플라비바이러스과 (Flaviviridae) 패밀리 중 외피로 둘러싸인 (enveloped) 양성 가닥 RNA 바이러스이다. 단일 가닥 HCV RNA 게놈은 대략 뉴클레오티드 9500개 길이이며, 약 3000개의 아미노산으로 이루어진 단일 거대 폴리단백질을 코딩하는 단일 오픈 리딩 프레임 (ORF)을 갖는다. 감염된 세포에서, 이러한 폴리단백질은 여러 부위에서 세포 및 바이러스 프로테아제에 의해 절단되어 상기 바이러스의 구조 및 비-구조 (NS) 단백질을 생성시킨다. HCV의 경우, 성숙한 비-구조 단백질 (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A, 및 NS5B)의 생성은 두 가지 바이러스 프로테아제에 의해 수행된다. 제1 바이러스 프로테아제는 폴리단백질의 NS2-NS3 연결부(junction)에서 절단한다. 제2 바이러스 프로테아제는 NS3의 N-말단 영역내에 함유된 세린 프로테아제 (본원에서, "NS3 프로테아제"라고 함)이다. NS3 프로테아제는 폴리단백질에서 NS3의 위치에 대해 하류에 있는 부위 (즉, NS3의 C-말단과 폴리단백질의 C-말단 사이에 위치한 부위)에서 모든 후속 절단 반응을 매개한다. NS3 프로테아제는 NS3-NS4 절단 부위에서 시스(cis) 및 나머지 NS4A-NS4B, NS4B-NS5A 및 NS5A-NS5B 부위의 경우에는 트랜스(trans)로 활성을 나타낸다. NS4A 단백질은, NS3 프로테아제에 대한 보조인자로서 작용하고, 가능하게는 NS3 및 다른 바이러스 레플리카제 성분의 막 위치화(localization)를 보조하는 것과 같은 여러 기능을 수행하는 것으로 생각된다. 분명하게도, NS3과 NS4A 사이의 복합체 형성은 NS3-매개된 프로세싱 반응에서 필수적이며, NS3에 의해 인식되는 모든 부위에서 단백질분해 효율을 증대시킨다. 또한, NS3 프로테아제는 뉴클레오시드 트리포스파타제 및 RNA 헬리카제 활성을 나타낸다. NS5B는 HCV RNA의 복제에 관여하는 RNA-의존적 RNA 폴리머라제이다.
문헌
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발명의 요약
본 발명의 범위에는 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 에스테르가 포함된다:
상기 식에서,
(a) R1은 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, SO2NR5R6, NHC(O)R5, NHC(O)NR5R6, NHC(S)NR5R6, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, SOmR5, NHSO2R5이고; R1a 및 R1b의 정의에서 티에 닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환되고; R1의 정의에서 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(b) R2는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(c) R3은 H, C1 -6 알킬, -C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, C(S)NR5R6, S(0)2R5이고;
(d) R5 및 R6은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시 클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(e) Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R4의 술폰이미드이고, R4는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, C1 -6 알콕시, 아미도 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R4는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나; 또는 Y는 카르복실산이고;
(f) m은 0, 1 또는 2이고;
(g) X는 O, NH 또는 NR이며;
(h) Z는 O 또는 S이다.
본 발명의 범위내에는 화학식 I (예, 화학식 I-VII)의 화합물인 NS3 억제제 또는 그의 치료상 허용가능한 염 또는 에스테르를 제약상 허용가능한 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 조성물이 포함된다. 또한, 위장 또는 간 흡수를 증가시킬 수 있는, 화학식 I (예, 화학식 I-VII)의 화합물의 임의의 제약상 허용가능한 전구약물 유도체가 포함된다.
또한, C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료상 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자의 치료 방법 또는 상기 기재된 제약 조성물이 제공된다.
추가로, C형 간염 바이러스에 감염된 환자에게 일정량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 치료상 허용가능한 염 또는 에스테르를 투여하거나, 또는 화학식 I의 화합물을 상기 환자에서 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 일정량의 1종 이상의 추가의 항바이러스제(들)과 함께 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 환자의 치료 방법이 제공된다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간(liver) 섬유증"과 서로 바꾸어 쓸 수 있는 용어 "간의(hepatic) 섬유증"은 만성 간염 감염의 경우에 일어날 수 있는, 간의 반흔 조직의 성장을 지칭한다.
본원에서 용어 "개체," "숙주," "대상체" 및 "환자"는 서로 바꾸어 쓸 수 있으며, 원숭이 및 인간을 비롯한 영장류를 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "간 기능"은 단백질, 예를 들면 혈청 단백질 (예, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐 트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈의 합성, 콜레스테롤의 합성, 및 담즙산의 합성을 포함하지만 이에 한정되지 않는 합성 기능; 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사 및 지질 대사를 포함하지만 이에 한정되지 않는 간 대사 기능; 외인성 약물의 해독; 및 내장 및 문맥 혈류역학을 비롯한 혈류역학적 기능 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 간의 정상 기능을 지칭한다.
용어 "지속된 바이러스 반응" (SVR; 또한, "지속된 반응" 또는 "지속성 반응"이라고도 함)은, 본원에 사용된 바와 같이, HCV 감염에 관한 치료 요법에 대하여 개체가 혈청 HCV 역가 측면에서 나타내는 반응을 지칭한다. 일반적으로, "지속된 바이러스 반응"은 치료 중단 후 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 환자의 혈청에서 검출가능한 HCV RNA가 발견되지 않음 (예, 혈청 ml 당 게놈 카피수가 약 500 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만임)을 의미한다.
"치료에 실패한 환자"는 본원에 사용된 바와 같이 일반적으로, HCV에 대한 기존 요법에 반응하지 않는 HCV-감염 환자 ("비-반응자"라고 함), 또는 처음에는 기존 요법에 반응하지만 치료 반응이 유지되지 않는 HCV-감염 환자 ("재발병자"라고 함)를 지칭한다. 일반적으로, 기존 요법은 IFN-α 단일요법 또는 IFN-α 조합요법을 이용한 치료를 포함할 수 있으며, 여기서 조합요법은 IFN-α 및 항바이러스제, 예를 들면 리바비린의 투여를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료" 및 "치료하는" 등은 원하는 약리학적 및(또는) 생리학적 효과를 얻는 것을 의미한다. 이러한 효과는 질환 또는 그의 증 상을 완전히 또는 부분적으로 예방하는 측면에서 예방 효과일 수 있고(있거나) 질환 및(또는) 질환이 원인이 되는 악영향을 부분적으로 또는 완전히 치유하는 측면에서는 치료 효과일 수 있다. "치료"는, 본원에 사용된 바와 같이, 포유동물, 특히 인간의 질환에 대한 임의의 치료를 망라하며, (a) 질환에 걸리기 쉽지만 아직 질환에 걸린 것으로 진단되지 않은 대상체에서 질환이 발병하는 것을 방지하는 것; (b) 질환을 억제, 즉 질환의 발병을 저지하는 것; 및 (c) 질환을 완화, 즉 질환의 퇴행을 유발하는 것을 포함한다.
본원에서 용어 "개체," "숙주," "대상체" 및 "환자"는 서로 바꾸어 쓸 수 있으며, 뮤린(murine), 원숭이, 인간, 포유동물인 농장 동물, 포유동물인 경기용 동물, 및 포유동물인 애완동물을 포함하지만 이에 한정되지 않는 포유동물을 지칭한다.
"특정 피르페니돈 유사체" 및 그의 모든 문법적 변형물은 표 1에 나타낸 각각의 모든 피르페니돈 유사체를 지칭하며, 그와 같이 한정된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제I형 인터페론 수용체 아고니스트"는 인간 제I형 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통해 신호 전달을 유발하는, 인간 제I형 인터페론 수용체의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭한다. 제I형 인터페론 수용체 아고니스트로는 자연 발생적인 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, 페길화 인터페론, 인터페론과 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플된(shuffled) 인터페론을 비롯한 인터페론; 인터페론 수용체에 대해 특이적인 항체; 및 비-펩티드인 화학적 아고니스트를 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제II형 인터페론 수용체 아고니스트"는 인간 제II형 인터페론 수용체와 결합하여 이 수용체를 통해 신호 전달을 유발하는, 인간 제II형 인터페론 수용체의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭한다. 제II형 인터페론 수용체 아고니스트로는 천연 인간 인터페론-γ, 재조합 IFN-γ 종, 글리코실화 IFN-γ 종, 페길화 IFN-γ 종, 변형된 또는 변이체 IFN-γ 종, IFN-γ 융합 단백질, 상기 수용체에 대해 특이적인 항체 아고니스트, 및 비-펩티드 아고니스트를 들 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "제III형 인터페론 수용체 아고니스트"는 문헌 [Sheppard, et al., infra.]에 아미노산 서열이 기재된 인간 IL-28 수용체α ("IL-28R")의 임의의 자연 발생적인 리간드 또는 비-자연 발생적인 리간드를 지칭하며, 이 리간드는 상기 수용체와 결합하여 수용체를 통해 신호 전달을 유발한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "인터페론 수용체 아고니스트"는 임의의 제I형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 지칭한다.
용어 "투여 반응"은, 본원에 사용된 바와 같이, 필요로 하는 환자에게 항바이러스제를 투여하는 것을 지칭하며, 이 반응은 약물 분배 장치로부터 항바이러스제를 1회 이상 방출시키는 것을 포함할 수 있다. 따라서, 용어 "투여 반응"은, 본원에 사용된 바와 같이, 연속적인 전달 장치 (예, 펌프 또는 조절 방출 주사가능한 다른 시스템)의 설치, 및 단일 피하 주사에 이어서 연속 전달 시스템의 설치를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
"연속 전달"은, 본원에 사용된 바와 같이 (예, "물질을 조직으로 연속 전달"하는" 경우), 선택된 시간 동안 원하는 양의 물질을 조직으로 전달하는 방식으로 약물을 전달 부위, 예를 들어 조직으로 이동시키며, 선택된 시간 동안 매분 환자가 대략 동일량의 약물을 수용하는 것을 지칭하는 의미이다.
"조절 방출"은, 본원에 사용된 바와 같이 (예, "조절된 약물 방출"의 경우), 선택된 또는 다른 조절가능한 속도, 간격 및(또는) 양으로 물질 (예, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 예, IFN-α)을 방출시키는 것을 포함하는 의미이며, 이는 사용 환경에 의해서는 실질적으로 영향받지 않는다. 따라서, "조절 방출"은 실질적으로 연속적인 전달, 및 패턴화된 전달 (예, 규칙적인 또는 불규칙적인 시간 간격에 의해 중단되는 시간 동안의 간헐적인 전달)을 포함하지만, 반드시 이들로 한정되는 것은 아니다.
"패턴화된" 또는 "시간적인"은, 약물 전달의 경우에 사용된 바와 같이, 약물을 패턴, 일반적으로 실질적으로 규칙적인 패턴으로 (예를 들면, 볼루스 주사와 관련된 시간 이외의) 미리 선택된 시간 동안 전달하는 것을 의미한다. "패턴화된" 또는 "시간적인" 약물 전달은 증가하는, 감소하는, 실질적으로 일정한, 또는 박동성 속도 또는 속도 범위 (예, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 동안 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함하는 의미이며, 추가로 약물을 연속적으로 또는 실질적으로 연속적으로, 또는 만성적으로 전달하는 것을 포함한다.
용어 "조절된 약물 전달 장치"는 약물 또는 약물에 함유된 다른 원하는 물질의 방출 (예, 방출 속도, 시간)이 장치 자체에 의해 조절되거나 결정되고, 사용 환 경에 의해 실질적으로 영향받지 않거나 또는 사용 환경 내에서 재현가능한 속도로 방출되는 임의의 장치를 포함하는 의미이다.
"실질적으로 연속적인"은, 예를 들면 "실질적으로 연속적인 주입" 또는 "실질적으로 연속적인 전달"의 경우에서 사용된 바와 같이, 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 방해받지 않는 방식으로, 미리 선택된 기간 내에 임의의 8 시간 간격 동안 환자가 수용하는 약물의 양이 결코 0이 되지 않도록 약물을 전달하는 것을 지칭하는 의미이다. 또한, "실질적으로 연속적인" 약물 전달은 미리 선택된 약물 전달 기간 동안 실질적으로 방해받지 않고 실질적으로 일정한 미리 선택된 속도 또는 속도 범위 (예, 단위 시간 당 약물의 양 또는 단위 시간 동안 약물 제제의 부피)로 약물을 전달하는 것을 포함할 수도 있다.
"실질적으로 안정한 상태"는, 시간의 함수로서 달라질 수 있는 생물학적 파라미터의 경우에서 사용된 바와 같이, 생물학적 파라미터가 시간 과정 동안 실질적으로 일정한 값을 나타낸다는 의미이며, 시간 과정 동안 임의의 8 시간 동안 시간의 함수로서 생물학적 파라미터의 값에 의해 정의되는 그래프 하 면적 (AUC8hr)은 시간 과정 동안 8 시간의 기간 동안 생물학적 파라미터의 그래프 하 평균 면적 (AUC8hr 평균)의 약 20％ 이하 초과 또는 약 20％ 이하 미만, 바람직하게는 약 15％ 이하 초과 또는 약 15％ 이하 미만, 더 바람직하게는 약 10％ 이하 초과 또는 약 10％ 이하 미만이다. AUC8hr 평균은 전체 시간 과정 동안 생물학적 파라미터의 그래프 하 면적 (AUC전체)을 시간 과정에서 8 시간 간격의 수 (t전체1/3일)로 나눈 계수 (q)로서 정의되며, 즉 q는 (AUC전체)/(t전체1/3일)이다. 예를 들면, 약물의 혈청 농도의 경우, 시간 과정 동안 임의의 8 시간의 기간 동안 혈청 약물 농도의 그래프 하 면적 (AUC8hr)이 시간 과정에서 8 시간의 기간 동안 혈청 약물 농도의 그래프 하 평균 면적 (AUC8hr 평균)의 약 20％ 이하 초과 또는 약 20％ 이하 미만인 경우, 즉 AUC8hr이 시간 과정 동안 혈청 약물 농도에 대한 AUC8hr 평균의 20％ 이하 초과 또는 20％ 이하 미만인 경우, 약물의 혈청 농도는 시간 과정 동안 실질적으로 안정한 상태로 유지된다.
본 발명을 더 기술하기에 앞서, 본 발명은 이와 같이 기술된 특정 실시양태로 한정되지 않으며, 물론 변화될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 본원에 사용된 용어는 단지 특정 실시양태를 기술하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구의 범위에 의해서만 제한될 것이기 때문에, 본 발명을 제한하기 위한 의도로 사용되지는 않는다.
수치 범위가 제공된 경우, 문맥이 명시적으로 달리 나타내지 않는다면, 해당 범위의 상한 및 하한 사이에서 하한의 단위 1/10에 대한 각 사이 값 및 상기 정해진 범위 내에서 임의의 다른 정해진 값 또는 사이 값은 본 발명에 포함되는 것으로 이해된다. 또한, 더 작은 범위 내에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 및 하한은, 정해진 범위에서 구체적으로 배제된 어떤 한계를 조건으로, 본 발명에 포함된다. 정해진 범위가 한계들 중 하나 또는 모두를 포함하는 경우, 이와 같이 포함된 한계들 각각 모두를 배제하는 범위가 또한 본 발명에 포함된다.
달리 정의하지 않는다면, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당업계의 통상의 숙련자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의 미를 갖는다. 본 발명을 실시 또는 시험하는데 있어서 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질들을 사용할 수도 있지만, 바람직한 방법 및 물질들이 하기에 기재되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물들은 이 간행물들에 언급된 방법 및(또는) 물질들을 개시 및 기술할 목적으로 본원에 참고로 포함된다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "하나 (알파벳 a, an 및 the에 해당함)"는 문맥이 명시적으로 달리 나타내지 않는다면 다수의 지시 대상을 포함한다는 것을 유의해야 한다. 따라서, 예를 들면, "하나의 방법"의 언급은 이러한 방법의 다수를 포함하며, "하나의 투여량"의 언급은 1회 이상의 투여량 및 당업자에게 공지된 등가 투여량의 언급을 포함하는 식이다.
본원에 논의된 간행물들은 본 출원의 출원일에 앞서서 개시된 것들만이 제공된다. 이들 간행물에 있는 어떤 것들도, 본 발명이 선행 발명으로 이러한 간행물에 앞서지 않음을 인정하는 것으로 이해되지 않는다. 추가로, 제공된 간행물의 일자는 독립적으로 확인할 필요가 있을 수 있는 실제 간행일과 상이할 수 있다.
본 발명의 하기 화학식 I의 화합물, 및 화학식 I의 임의의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 제제를 제공한다. 본 발명의 화합물은 하기 논의된 바와 같이 HCV 감염 및 기타 장애를 치료하는데 있어서 유용하다.
조성
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리달, 피리미달, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, OCHnNR6R7 또는 OCHnR16이고, R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고; R1 및 R2의 정의에서 티에닐, 피리미달, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록 시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환되고; R1 및 R2의 정의에서 C6 또는 10 아릴, 피리달, 페녹시 및 티오페녹시는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(b) m은 0, 1 또는 2이고;
(c) R4는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 상기 페닐 또는 벤질은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(d) R5는 C1 -6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;
(e) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 연결되는 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;
(f) R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R8은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R8은 5개 이하의 플루오로기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이거나, 또는 R8은 테트라히드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라히드로푸란 고리이거나, 또는 R8은 테트라피라닐 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라피라닐 고리이고;
(g) Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R9는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R9는 5개 이하의 플루오로기로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는 R9는 할로, 시아노, 니트로, 히드록실 또는 C1 -6 알콕시로 2회 이하 임의로 치환된 헤테로방향족 고리이거나; 또는 Y는 카르복실산이고;
(h) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고; R10 및 R11의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는 R10 및 R11은 합쳐져서 O가 되고;
(i) p는 0 또는 1이고;
(j) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되거나; 또는 R12 및 R13은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 각각 독립적으로 (CH2)nOR8로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(k) R20은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R14는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(l) n은 0 내지 4이고;
(m) V는 O, S 또는 NH로부터 선택되고;
(n) V가 O 또는 S인 경우, W는 O, NR15 또는 CR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우, W는 NR15 또는 CR15로부터 선택되고, R15는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬이고;
(o) 점선은 임의의 이중 결합을 나타내고;
(p) R21은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나, 또는 R21은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R21은 피리달, 피리미달, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시이고;
(q) R22는 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환된다.
본 발명은 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매 화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8이고;
(c) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고;
(d) R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(e) Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1 -3 알킬, C3 -7 시클 로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1-3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;
(f) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;
(g) W는 O 또는 NH로부터 선택되고;
(h) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
삭제
(b) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8이고;
(c) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(d) Y는 화학식 -C(O)NHS(0)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, C1-3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;
(e) W는 O 또는 NH로부터 선택되며;
(f) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 IV의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
(c) R8은 C1 -6 알킬, C5 -6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(d) R9는 C1 -3 알킬, C3 -4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이고;
(e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;
(f) W는 O 또는 NH로부터 선택되며;
(g) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 화학식 V의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
(c) R8은 C1 -6 알킬, C5 -6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(d) R9는 C1 -3 알킬, C3 -5 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이고;
삭제
(e) W는 O 또는 NH로부터 선택되며;
(f) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 VI의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
(c) R8은 C1 -6 알킬, C5 -6 시클로알킬이고;
(d) R9는 C1 -3 알킬, C3 -4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이고;
(e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸을 형성하며;
(f) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 하기 VII의 화합물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;
(c) R8은 C1 -6 알킬, C5 -6 시클로알킬이고;
(d) R9는 C1 -3 알킬, C3 -4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, C1 -3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이며;
(e) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명은 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용 매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R4는 H이고;
(c) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8이고;
(d) R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(e) Y는 화학식 -C(O)NHS(0)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1-3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;
(f) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;
(g) R20은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는 R14는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고; R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(h) W는 O 또는 NH로부터 선택되고;
(i) 점선은 임의의 이중 결합을 나타낸다.
본 발명의 하기 화학식 IX의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구약물을 제공한다:
상기 식에서,
(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시이고;
(b) R4는 H이고;
(c) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8이고;
(d) R8은 C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;
(e) Y는 화학식 -C(O)NHS(0)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -3 알킬, C3 -7 시클로알킬, C1-3 알콕시에 의해 2회 이하 임의로 치환됨)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;
(f) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1 -3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;
(g) R20은 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, (CH2)nNR6R7, (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회 임의로 치환되거나; 또는 R14는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5 개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환된 C6 또는 10 아릴이고; R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1 -6 알킬, C3 -7 시클로알킬, C4 -10 알킬시클로알킬, C2 -6 알케닐, C1 -6 알콕시, 히드록시-C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1 -6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 임의로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하 임의로 치환되고;
(h) W는 O 또는 NH로부터 선택되고;
(i) 점선은 임의의 이중 결합을 나타내며;
(j) Z는 융합 또는 부가된 아릴 헤테로아릴 고리계이다.
또한, 본 발명은 화학식 I-VII의 화합물 및 그의 염, 에스테르 또는 다른 유도체를 포함하는 제약 조성물을 비롯한 조성물을 제공한다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 폭넓게 다양한 제약상 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으며, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용가능한 부형제는, 예를 들면 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H. C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Willcins; and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A. H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc]을 비롯한 다양한 간행물들에 충분히 기술되어 있다.
제약상 허용가능한 부형제, 예를 들면 비히클, 보조제, 담체 또는 희석제는 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다. 게다가, 제약상 허용가능한 보조 물질, 예를 들면 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제 및 습윤제 등도 공개적으로 쉽게 이용할 수 있다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 간염 바이러스 C (HCV) 프로테아제 NS3의 효소 활성을 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV NS3을 억제하는지의 여부는 임의의 공지된 방법을 이용해서 쉽게 결정할 수 있다. 전형적인 방법은 HCV 폴리단백질 또는 NS3 인식 부위를 포함하는 다른 폴리펩티드가 본 발명의 화합물의 존재하에 NS3에 의해 절단되는지의 여부를 결정하는 것을 포함한다. 다수의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 NS3 효소 활성을 이 화합물 부재하에서의 NS3의 효소 활성에 비해 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상, 또는 그보다 더 억제한다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제의 효소 활성을 약 50 μM 미만의 IC50으로 억제하는데, 예를 들면 본 발명의 화합물은 HCV NS3 프로테아제를 약 40 μM 미만, 약 25 μM 미만, 약 10 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 100 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 25 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만, 또는 그보다 적은 IC50으로 억제한다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 HCV 바이러스 복제를 억제한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 HCV 바이러스 복제를 이 화합물의 부재하에서의 HCV 바이러스 복제에 비해 약 10％ 이상, 약 15％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 또는 약 90％ 이상, 또는 그보다 더 억제한다. 본 발명의 화합물이 HCV 바이러스 복제를 억제하는지의 여부는 시험관내 바이러스 복제 검정을 비롯하여 당업계에 공지된 방법을 이용해서 결정할 수 있다.
간염 바이러스 감염의 치료
본원에 기재된 방법 및 조성물은 일반적으로 HCV 감염의 치료에 있어서 유용하다.
본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 바이러스 로드(load)의 감소, 혈청전환에 대한 시간 감소 (환자 혈청에서 검출가능하지 않은 바이러스), 요법에 대한 지속된 바이러스 반응 속도의 증가, 임상 결과에서 이환율 또는 사망율의 감소, 또는 질환 반응의 다른 지시자에 의해 결정할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 바이러스 로드를 감소시키거나 요법에 대한 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이다.
본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 바이러스 로 드를 측정하거나 또는 간 섬유증을 포함하지만 이에 한정되지 않는 HCV 감염과 관련된 파라미터, 혈청 트랜스아미나제 수준의 상승, 및 간에서의 괴사염증 활성을 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 지시자는 하기에서 상세하게 논의된다.
본 발명의 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물을 임의로는 유효량의 1종 이상의 추가의 항바이러스제와 조합하여 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량이란 바이러스 역가를 검출가능하지 않은 수준, 예를 들면 혈청 mL 당 게놈 카피수 약 1000 내지 약 5000, 약 500 내지 약 1000, 또는 약 100 내지 약 500으로 감소시키는데 효과적인 양이다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 바이러스 로드를 혈청 mL 당 게놈 카피수 100 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 개체의 혈청의 바이러스 역가에서 1.5-로그, 2-로그, 2.5-로그, 3-로그, 3.5-로그, 4-로그, 4.5-로그, 또는 5-로그 감소를 달성하는데 효과적인 양이다.
다수의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 지속된 바이러스 반응을 달성하는데 효과적인 양이며, 예를 들어, 요법 중단 후 적어도 약 1 개월, 적어도 약 2 개월, 적어도 약 3 개월, 적어도 약 4 개월, 적어도 약 5 개월, 또는 적어도 약 6 개월의 기간 동안 환자의 혈청 에서 검출가능한 HCV RNA (예, 혈청 mL 당 게놈 카피수는 약 500 미만, 약 400 미만, 약 200 미만 또는 약 100 미만임)는 발견되지 않는다.
상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 방법이 HCV 감염을 치료하는데 효과적인지의 여부는 간 섬유증과 같은 HCV 감염과 관련된 파라미터를 측정함으로써 결정할 수 있다. 간 섬유증의 정도를 측정하는 방법은 하기에 상세하게 논의되어 있다. 일부 실시양태에서, 간 섬유증의 혈청 마커 수준은 간 섬유증의 정도를 나타낸다.
하나의 비-제한적 예로서, 혈청 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT)의 수준은 표준 검정법을 이용해서 측정한다. 일반적으로, 약 45 국제 단위(international unit) 미만의 ALT 수준은 정상인 것으로 고려된다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 ALT 수준을 혈청 ml 당 약 45 IU 미만으로 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I의 화합물 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 간 섬유증 마커의 혈청 수준을 비처리 개체에서의 마커 수준 또는 위약-처리 개체에 비해 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상 또는 약 80％ 이상, 또는 그보다 더 감소시키는데 효과적인 양이다. 혈청 마커의 측정 방법으로는 면역학-기초의 방법, 예를 들면 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 사용하는, 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA) 및 방사성면역검정 등을 들 수 있다.
다수의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 유효량 이란 상승작용성 양이다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제의 "상승작용성 조합" 또는 "상승작용성 양"은 HCV 감염의 치료 또는 예방 처치에 있어서 (i) 단일요법으로서 동일 투여량으로 투여되는 경우에 화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 이익 및 (ii) 단일요법으로서 동일 투여량으로 투여되는 경우에 추가의 항바이러스제의 치료 또는 예방 이익의 단순한 부가적 조합으로부터 예견되거나 예상될 수 있는 치료 결과의 증가 개선보다 더 효과적인 조합 투여량이다.
본 발명의 일부 실시양태에서, 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지만, 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및(또는) 선택된 양의 추가의 항바이러스제는 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에는 효과적이지 않다. 따라서, 본 발명은 (1) 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 화학식 I의 화합물의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, (2) 선택된 양의 화학식 I의 화합물이 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 선택된 양의 추가의 항바이러스제의 치료 이익을 증대시키며, 선택된 양의 화학식 I의 화합물이 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법, 및 (3) 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및 선택된 양의 추가의 항바이러스제가 질환에 대하여 조합요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하며, 선택된 양의 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제 의 각각은 질환에 대하여 단일요법으로 사용되는 경우에 치료 이익을 제공하지 않는 요법을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 추가의 항바이러스제 및 그의 문법적 등가물의 "상승작용성 유효량"은 상기 (1) 내지 (3) 중 어떤 것에 의해 포함되는 임의의 요법을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
섬유증
본 발명은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는, 간 섬유증 (HCV 감염으로 인한 또는 그와 관련된 간 섬유증 형태 포함)의 치료 방법을 제공한다. 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 존재 또는 부재하의 화학식 I의 화합물의 유효량, 뿐만 아니라 투여 요법은 이후 논의되는 바와 같다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 이용하는 치료가 간 섬유증을 감소시키는데 효과적인지의 여부는, 간 섬유증 및 간 기능을 측정하는 널리 정립된 수많은 기술에 의해 결정된다. 간 섬유증 감소는 간 생검 샘플을 분석함으로써 측정된다. 간 생검의 분석은 두가지 주요 요소: 중증도 및 진행중인 질환 활성의 척도로서 "등급"에 의해 평가되는 괴사성 염증, 및 장기간의 질환 진행을 반영하는 "단계"로서 평가되는 섬유증 및 실질 또는 맥관 리모델링의 병변에 대한 평가를 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Brunt (2000) Hepatol. 31: 241-246] 및 [METAVIR (1994) Hepatology 20: 15-20]을 참조한다. 간 생검의 분석을 기준으로 하여, 점수를 매긴다. 섬유증의 정도 및 중증도를 정량적으로 평가하는 수많은 표준화된 점수 시스템이 있다. 그 예로는 METAVIR, 크노델(Knodell), 쇼이 어(Scheuer), 루드빅(Ludwig) 및 이샤크(Ishak) 점수 시스템이 있다.
METAVIR 점수 시스템은 섬유증 (문맥 섬유증, 중심소엽성 섬유증, 및 경화증); 괴사 (단편성 및 소엽성 괴사, 호산성 수축, 및 벌룬성(ballooning) 변성); 염증 (문맥관 염증, 문맥 림프성 응집, 및 문맥 염증의 분포); 담관 변화; 및 크노델 지수 (문맥 주위 괴사, 소엽성 괴사, 문맥 염증, 섬유증, 및 전반적인 질환 활성의 점수)를 비롯한 간 생검의 다양한 특성 분석을 기준으로 한다. METAVIR 시스템에서 각 단계의 정의는 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 문맥관의 성상 비대, 그러나 중격 형성은 없음; 점수 2: 문맥관의 비대, 중격 형성이 드물게 있음; 점수 3: 경화증 없이 수많은 중격; 및 점수 4: 경화증.
간염 활성 지수로도 지칭되는 크노델 점수 시스템은 하기 4가지 부류의 조직학적 특징의 점수를 기초로 하여 시편을 분류한다: I. 문맥 주위 및(또는) 가교성 괴사; II. 소엽내 분해 및 국소적 괴사; III. 문맥 염증; 및 IV. 섬유증. 크노델 단계 시스템에서는, 점수가 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 가벼운 섬유증 (섬유성 문맥 팽창); 점수 2: 중간 정도의 섬유증; 점수 3: 중증의 섬유증 (가교성 섬유증); 및 점수 4: 경화증. 점수가 높을 수록 간 조직의 손상이 더욱 심각하다 (문헌 [Knodell (1981) Hepatol. 1:431]).
쇼이어 점수 시스템에서는, 점수가 다음과 같다: 점수 0: 섬유증 없음; 점수 1: 비대된 섬유증 문맥관; 점수 2: 문맥 주위 또는 문맥-문맥 중격, 그러나 구조는 손상되지 않음; 점수 3: 구조가 붕괴된 섬유증, 그러나 명백한 경화증은 아님; 점수 4: 가능한 또는 명백한 경화증 (문헌 [Scheuer (1991) J. Hepatol. 13: 372] 참 조).
이샤크 점수 시스템은 문헌 [Ishak (1995) J. Hepatol. 22: 696-699]에 기재되어 있다. 단계 0: 섬유증 없음; 단계 1: 일부 문맥 영역의 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격 있거나 없음; 단계 2: 대부분의 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 짧은 섬유성 중격 있거나 없음; 단계 3: 대부분의 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 때때로 문맥-문맥 (P-P) 가교; 단계 4: 문맥 영역에서 섬유성 팽창, 현저한 P-P 가교, 뿐만 아니라 문맥-중심 (P-C) 가교; 단계 5: 현저한 P-P 및(또는) P-C 가교, 때때로 결절 (불완전한 경화증); 단계 6: 가능한 또는 명백한 경화증.
항-섬유증 치료요법의 이점은 또한 혈청 빌리루빈 수준, 혈청 알부민 수준, 프로트롬빈 시간, 복수증의 존재 및 중증도, 및 뇌병증의 존재 및 중증도에서의 비정상을 기준으로 하는 다중요소 포인트 시스템을 포함하는 차일드-퍼그(Child-Pugh) 점수 시스템을 이용하여 측정 및 평가될 수 있다. 상기 파라미터에서의 비정상의 존재 및 중증도를 기준으로 하여, 환자를 중증도가 증가하는 세가지 부류의 임상 질환 A, B 또는 C 중 하나로 분류할 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은, 치료요법 전후의 간 생검을 기준으로 하여 섬유증 단계에서 한 단계 이상의 변화를 달성하는 양이다. 특정 실시양태에서, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 METAVIR, 크노델, 쇼이어, 루드빅 또는 이샤크 점수 시스템에서 간 섬유증을 한 단위 이상 감소시킨다.
간 기능의 이차적인 또는 간접적인 지수를 이용하여 화학식 I의 화합물을 이용하는 치료의 효능을 평가할 수도 있다. 콜라겐의 특이적 염색 및(또는) 간 섬유증의 혈청 마커를 기준으로 한 간 섬유증의 정량적인 정도의 형태계측학적 컴퓨터화 반자동식 평가 또한 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 기능의 이차적인 지수로는 혈청 트랜스아미나제 수준, 프로트롬빈 시간, 빌리루빈, 혈소판 개수, 문맥 압력, 알부민 수준, 및 차일드-퍼그 점수의 평가를 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에서의 간 기능 지수에 비해 간 기능 지수를 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상 증가시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 이러한 간 기능 지수를 표준 검정 방법을 이용하여 용이하게 측정할 수 있으며, 그러한 여러 검정 방법은 상업적으로 입수되며, 임상적으로 일반적으로 이용된다.
간 섬유증의 혈청 마커 또한 본 발명의 치료 방법의 효능의 척도로서 측정될 수 있다. 간 섬유증의 혈청 마커로는 히알루로네이트, N-말단 프로콜라겐 III 펩티드, 제IV형 콜라겐의 7S 도메인, C-말단 프로콜라겐 I 펩티드, 및 라미닌이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 간 섬유증의 추가의 생화학적 마커로는 α-2-마크로글로불린, 합토글로빈, 감마 글로빈, 아포리포단백질 A, 및 감마 글루타밀 트 랜스펩티다제가 있다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에서의 간 섬유증 마커의 혈청 수준에 비해 상기 마커 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상 감소시키는데 효과적인 양이다. 당업자라면 이러한 간 섬유증의 혈청 마커를 표준 검정 방법을 이용하여 용이하게 측정할 수 있으며, 그러한 여러 검정 방법은 상업적으로 입수되며, 임상적으로 일반적으로 이용된다. 혈청 마커를 측정하는 방법으로는 주어진 혈청 마커에 대해 특이적인 항체를 이용하는 면역학적 방법, 예를 들어 효소-연결된 면역흡착 검정 (ELISA), 방사성면역검정 등이 있다.
인터페론 수용체 아고니스트 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)를 이용하는 치료의 효능을 평가하기 위해 간 기능 보유에 대한 정량적인 시험 또한 이용할 수 있다. 그 예로는 인도시아닌 그린 (ICG) 클리어런스, 갈락토스 감소 용량 (GEC), 아미노피린 호흡 검사 (ABT), 안티피린 클리어런스, 모노에틸글리신-크실리디드 (MEG-X) 클리어런스, 및 카페인 클리어런스가 있다.
본원에 사용된 "간 경화증과 관련된 합병증"은 비보상성 간 질환의 후유증이거나, 간 섬유증의 발병 이후에 그 결과로서 발생하는 장애를 나타내며, 그 예로는 복수증, 정맥류 출혈, 문맥 고혈압, 황달, 진행성 간 기능 부전, 뇌병증, 간세포 암종, 이식을 요하는 간 부전, 및 간 관련 사망이 있으나, 이로 한정되는 것은 아 니다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 비처리된 개체 또는 위약-처리된 개체에 비해 간 경화증과 관련된 장애의 발병율 (예를 들어 개체가 병에 걸릴 가능성)을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 25％ 이상, 약 30％ 이상, 약 35％ 이상, 약 40％ 이상, 약 45％ 이상, 약 50％ 이상, 약 55％ 이상, 약 60％ 이상, 약 65％ 이상, 약 70％ 이상, 약 75％ 이상, 또는 약 80％ 이상 감소시키는데 효과적인 양이다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 이용하는 치료가 간 경화증과 관련된 장애의 발병율을 감소시키는데 효과적인지의 여부는 당업자에 의해 용이하게 측정될 수 있다.
간 섬유증의 감소는 간 기능을 증가시킨다. 따라서, 본 발명은 일반적으로 치료 유효량의 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제를 투여하는 것을 포함하는 간 기능을 증가시키는 방법을 제공한다. 간 기능에는 단백질, 예컨대 혈청 단백질 (예, 알부민, 응고 인자, 알칼리 포스파타제, 아미노트랜스퍼라제 (예, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제), 5'-뉴클레오시다제, γ-글루타미닐트랜스펩티다제 등)의 합성, 빌리루빈 합성, 콜레스테롤 합성, 및 담즙산 합성; 간 대사 기능, 예컨대 탄수화물 대사, 아미노산 및 암모니아 대사, 호르몬 대사, 및 지질 대사가 있으나 이로 한정되지 않음; 외인성 약물의 해독; 혈류역학적 기능, 예컨대 내장 및 문맥 혈류역학적 기능 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
간 기능이 증가되는지의 여부는 널리 정립된 간 기능 검사를 이용하여 당업자가 용이하게 평가할 수 있다. 따라서, 간 기능 마커, 예컨대 알부민, 알칼리 포스파타제, 알라닌 트랜스아미나제, 아스파르테이트 트랜스아미나제, 빌리루빈 등의 합성은 표준 면역학적 및 효소 검정을 이용하여 혈청 중 상기 마커의 수준을 측정함으로써 평가될 수 있다. 내장 순환 및 문맥 혈류역학은 표준 방법을 이용하여 문맥 쐐기압 및(또는) 내성에 의해 측정될 수 있다. 대사 기능은 혈청 중 암모니아 수준을 측정함으로써 측정될 수 있다.
간에서 정상적으로 분비된 혈청 단백질이 정상 범위에 있는지의 여부는 표준 면역학적 및 효소 검정을 이용하여 상기 단백질의 수준을 측정함으로써 결정될 수 있다. 당업자는 상기 혈청 단백질의 정상 수준을 알고 있다. 비제한적인 예가 하기에 제공된다. 알라닌 트랜스아미나제의 정상 수준은 약 45 IU /㎖ 혈청이다. 아스파르테이트 트랜스아미나제의 정상 범위는 약 5 내지 약 40 유닛/ℓ 혈청이다. 빌리루빈은 표준 검정에 의해 측정된다. 정상 빌리루빈 수준은 보통 약 1.2 mg/dL 미만이다. 혈청 알부민 수준은 표준 검정에 의해 측정된다. 혈청 알부민의 정상 수준은 약 35 내지 약 55 g/L이다. 프로트롬빈 시간의 연장은 표준 검정에 의해 측정된다. 정상 프로트롬빈 시간은 대조군보다 약 4 초 미만 더 길다.
화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 간 기능을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 증가시키는데 효과적인 양이다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스 제의 치료 유효량은 간 기능의 혈청 마커의 상승된 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 감소시키는데, 또는 간 기능의 혈청 마커의 상승된 수준을 정상 범위 내로 감소시키는데 효과적인 양이다. 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제의 치료 유효량은 또한 간 기능의 혈청 마커의 감소된 수준을 약 10％ 이상, 약 20％ 이상, 약 30％ 이상, 약 40％ 이상, 약 50％ 이상, 약 60％ 이상, 약 70％ 이상, 약 80％ 이상 증가시키는데, 또는 간 기능의 혈청 마커의 감소된 수준을 정상 범위 내로 증가시키는데 효과적인 양이다.
제I형 인터페론 수용체 아고니스트
상기 기재된 임의의 방법에서, 일부 실시양태에서는, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트가 투여된다. 제I형 인터페론 수용체 아고니스트로는 IFN-α; IFN-β; IFN-타우; IFN-ω; 제I형 인터페론 수용체에 특이적인 항체 아고니스트; 및 제I형 인터페론 수용체의 임의의 다른 아고니스트, 예컨대 비-폴리펩티드 아고니스트가 있다.
인터페론-알파
임의의 공지된 IFN-α가 본 발명에 사용될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "인터페론-알파"는 바이러스 복제 및 세포 증식을 억제하고 면역 반응을 조정하는 관련 폴리펩티드족을 나타낸다. 용어 "IFN-α"는 자연 발생적인 IFN-α; 합성 IFN-α; 유도체화된 IFN-α (예, 페길화 IFN-α, 글리코실화 IFN-α 등); 및 자연 발생적인 또는 합성 IFN-α의 유사체; 자연 발생적인 IFN-α에 대해 기재된 항바이 러스 특성을 갖는 본질적으로 임의의 IFN-α를 포함한다.
적합한 알파 인터페론으로는 자연 발생적인 IFN-α (예를 들어 자연 발생적인 IFN-α2a, IFN-α2b가 있으나, 이로 한정되지 않음); 재조합 인터페론 알파-2b, 예컨대 인트론-A 인터페론 (쉐링 코포레이션(Schering Corporation), 뉴저지주 케닐워쓰); 재조합 인터페론 알파-2a, 예컨대 로페론 인터페론 (호프만-라로쉐(Hoffmann-LaRoche), 뉴저지주 너틀리); 재조합 인터페론 알파-2C, 예컨대 베로포르 알파 2 인터페론 (베링거-잉겔하임 파마슈티컬즈, 인크.(Boehringer-Ingelheim Pharmaceutical, Inc.), 코네티컷주 릿지필드); 인터페론 알파-n1, 천연 알파 인터페론의 정제된 블렌드, 예컨대 수미페론 (스미또모(Sumitomo), 일본) 또는 웰페론 인터페론 알파-n1 (INS) (글락소-웰컴 리미티드(Glaxo-Wellcome Ltd.), 영국 런던); 및 인터페론 알파-n3, 천연 알파 인터페론의 혼합물 (인터페론 사이언시즈(Interferon Sciences)에서 제조되고 퍼듀 프레드릭 코포레이션(Purdue Frederick Co.)에서 상품명 알페론으로 시판, 코네티컷주 노워크)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
용어 "IFN-α"는 또한 컨센서스 IFN-α를 포함한다. 컨센서스 IFN-α ("CIFN" 및 "IFN-con" 및 "컨센서스 인터페론"으로도 지칭됨)는 미국 특허 제4,695,623호 및 제4,897,471호에 개시된 IFN-con1, IFN-con2 및 IFN-con3으로 지정된 아미노산 서열, 및 자연 발생적인 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 정의되는 컨센서스 인터페론 (예, 인퍼젠(Infergen(등록상표)), 인터뮨, 인크.(InterMune, Inc.), 캘리포니아주 브리스베인)을 포함하나, 이로 한정되지 않는 다. IFN-con1은 인퍼젠(등록상표) 알파콘-1 생성물의 컨센서스 인터페론 제제이다. 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 인터페론 생성물은 본원에서 상표명 (인퍼젠(등록상표)) 또는 일반명 (인터페론 알파콘-1)으로 지칭된다. IFN-con을 코딩하는 DNA 서열은 상기 특허에 기재된 바와 같이 또는 다른 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다. CIFN을 사용하는 것이 특히 중요하다.
IFN-α 및 이종 폴리펩티드를 포함하는 융합 폴리펩티드 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다. 적합한 IFN-α 융합 폴리펩티드로는 알부페론(Albuferon)-알파TM (인간 알부민 및 IFN-α의 융합 생성물; 휴먼 게놈 사이언시즈(Human Genome Sciences), 예를 들어 문헌 [Osborn et al. (2002) J. Pharmacol. Exp. Therap. 303: 540-548] 참조)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. IFN-α의 유전자-셔플된 형태 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다 (예를 들어, 문헌 [Masci et al. (2003) Curr. Oncol. Rep. 5: 108-113] 참조).
페길화 인터페론-알파
용어 "IFN-α"는 또한 혈청 반감기와 같은 특정한 성질이 변경되도록 유도체화된 (예를 들어 화학적으로 변형된) IFN-α의 유도체를 포함한다. 따라서, 용어 "IFN-α"는 글리코실화 IFN-α; 폴리에틸렌 글리콜로 유도체화된 IFN-α ("페길화 IFN-α") 등을 포함한다. 페길화 IFN-α 및 그의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,382,657호, 제5,981,709호 및 제5,951,974호에서 논의되어 있다. 페길화 IFN-α는 PEG와 상기 기재한 임의의 IFN-α 분자의 접합체를 포함하며, 예를 들어 인터페론 알파-2a (로페론(Roferon), 호프만-라로쉐, 뉴저지주 너틀리), 인터페론 알파-2b (인트론(Intron), 쉐링-플로우(Schering-Plough), 뉴저지주 매디슨), 인터페론 알파-2c (베로포르 알파(Berofor Alpha), 베링거-잉겔하임, 독일 잉겔하임); 및 자연 발생적인 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 정의되는 컨센서스 인터페론 (인퍼젠(등록상표), 인터뮨 인크., 캘리포니아주 브리스베인)에 접합된 PEG가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
상기 언급한 임의의 IFN-α 폴리펩티드는 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 잔기로 변형될 수, 즉 페길화될 수 있다. 페길화 IFN-α 폴리펩티드의 PEG 분자는 IFN-α 폴리펩티드의 하나 이상의 아미노산 측쇄에 접합된다. 일부 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 단지 하나의 아미노산 상에 PEG 부분을 함유한다. 다른 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 2개 이상의 아미노산 상에 PEG 부분을 함유하며, 예를 들어 IFN-α는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 상이한 아미노산 잔기 상에 부착된 PEG 부분을 함유한다.
IFN-α는 아미노기, 술프히드릴기, 히드록실기 또는 카르복실기를 통해 PEG에 직접 (즉, 연결기 없이) 커플링될 수 있다.
일부 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 IFN-α 폴리펩티드의 아미노 말단 (N-말단)에서 또는 그 근처에서 페길화되며, 예를 들어 PEG 부분은 아미노산 1 내지 4, 또는 아미노산 5 내지 약 10 중 하나 이상의 아미노산 잔기에서 IFN-α 폴리펩티드에 접합된다.
다른 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 약 10 내지 약 28 중 하나 이상의 아미 노산 잔기에서 페길화된다.
다른 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 IFN-α 폴리펩티드의 카르복실 말단 (C-말단)에서 또는 그 근처에서 예를 들어 아미노산 156 내지 166, 또는 아미노산 150 내지 155 중 하나 이상의 잔기에서 페길화된다.
다른 실시양태에서, 페길화 IFN-α는 아미노산 100 내지 114 중 하나 이상의 아미노산 잔기에서 페길화된다.
IFN-α 단백질의 수용체-결합 및(또는) 활성 부위 도메인에서 또는 그 근처에서 아미노산 잔기의 폴리에틸렌 글리콜 유도체화는 이들 도메인의 관능화를 방해할 수 있다. 본 발명의 특정 실시양태에서, 페길화를 피하고자 하는 아미노산으로는 아미노산 30 내지 40의 아미노산 잔기; 및 아미노산 113 내지 149의 아미노산 잔기가 포함된다.
일부 실시양태에서, PEG는 연결기를 통해 IFN-α에 부착된다. 연결기는 임의의 생체적합성 연결기이며, "생체적합성"이란 화합물 또는 기가 무독성이고 손상, 질병, 질환 또는 사망을 일으키지 않고 시험관내 또는 생체내에서 사용될 수 있음을 나타낸다. PEG는 예를 들면 에테르 결합, 에스테르 결합, 티올 결합 또는 아미드 결합을 통해 연결기에 결합될 수 있다. 적합한 생체적합성 연결기로는 에스테르기, 아미드기, 이미드기, 카르바메이트기, 카르복실기, 히드록실기, 탄수화물, 숙신이미드기 (예를 들면, 숙신이미딜 숙시네이트 (SS), 숙신이미딜 프로피오네이트 (SPA), 숙신이미딜 부타노에이트 (SBA), 숙신이미딜 카르복시메틸레이트 (SCM), 숙신이미딜 숙신아미드 (SSA) 또는 N-히드록시 숙신이미드 (NHS)), 에폭시 드기, 옥시카르보닐이미다졸기 (예를 들면, 카르보닐디이미다졸 (CDI)), 니트로 페닐기 (예를 들면, 니트로페닐 카르보네이트 (NPC) 또는 트리클로로페닐 카르보네이트 (TPC)), 트리실레이트기, 알데히드기, 이소시아네이트기, 비닐술폰기, 티로신기, 시스테인기, 히스티딘기 또는 1급 아민이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
숙신이미딜 프로피오네이트 (SPA) 및 숙신이미딜 부타노에이트 (SBA) 에스테르-활성화된 PEG의 제조 방법은 미국 특허 제5,672,662호 (해리스(Harris) 등) 및 WO 97/03106호에 기재되어 있다.
PEG를 IFN-α 폴리펩티드에 부착하는 방법은 당업계에 공지되어 있으며, 임의의 공지된 방법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Park et al, Anticancer Res., 1: 373-376 (1981)], [Zaplipsky and Lee, Polyethylene Glycol Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications, J. M. Harris, ed., Plenum Press, NY, Chapter 21 (1992)], 미국 특허 제5,985,265호, 미국 특허 제5,672,662호 (해리스(Harris) 등) 및 WO 97/03106호를 참조한다.
페길화 IFN-α 및 그의 제조 방법은 예를 들어 미국 특허 제5,382,657호, 제5,981,709호, 제5,985,265호 및 제5,951,974호에 논의되어 있다. 페길화 IFN-α는 PEG 및 상기 기재된 임의의 IFN-α 분자의 접합체를 포함하며, 예를 들어 인터페론 알파-2a (로페론, 호프만 라로쉐, 뉴저지주 너틀리)에 접합된 PEG (페길화 로페론은 페가시스(Pegasys, 호프만 라로쉐)로 공지되어 있음); 인터페론 알파-2b (인트론, 쉐링-플로우, 뉴저지주 매디슨)에 접합된 PEG (페길화 인트론은 PEG-인트론 (쉐링-플로우)으로 공지되어 있음); 인터페론 알파-2c (베로포르 알파, 베링거-잉겔 하임, 독일 잉겔하임)에 접합된 PEG; 및 자연 발생적인 인터페론 알파의 컨센서스 서열의 측정에 의해 정의되는 컨센서스 인터페론 (CIFN) (인퍼젠(등록상표), 인터뮨 인크., 캘리포니아주 브리스베인)에 접합된 PEG (페길화 인퍼젠은 PEG-인퍼젠으로 지칭됨)이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
다수의 실시양태에서, PEG는 IFN-α 폴리펩티드 상의 1급 아민기와 반응하는 모노메톡시 PEG 분자이다. 폴리펩티드를 환원성 알킬화를 통해 모노메톡시 PEG로 변형시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Chamow et al. (1994) Bioconj. Chem. 5: 133-140]를 참조한다.
비제한적인 한 예로, PEG는 SPA 연결기를 통해 IFN-α에 연결된다. PEG의 SPA 에스테르 및 그의 제조 방법은 미국 특허 제5,672,662호에 기재되어 있다. SPA 연결은 IFN-α 폴리펩티드 상의 유리 아민기으로의 연결을 제공한다.
예를 들면, PEG 분자는 PEG 부분의 프로피오닐기와 IFN-α 폴리펩티드의 표면 노출된 리신 잔기의 엡실론 아미노기 사이의 아미드 결합을 포함하는 연결을 통해 공유 부착된다. 이러한 결합은 예를 들어 PEG의 α-메톡시, 오메가 프로판산 활성화된 에스테르 (mPEGspa)의 축합에 의해 형성될 수 있다.
비제한적인 한 예로, 본원에 사용하기에 바람직한 한 모노페길화 CIFN 접합체는 CIFN 폴리펩티드에 공유 결합된 약 30 kD의 선형 PEG 부분을 가지며, 상기 공유 결합은 PEG 부분의 프로피오닐기와 IFN-α 폴리펩티드의 표면 노출된 리신 잔기의 엡실론 아미노기 사이의 아미드 결합이며, 상기 표면 노출된 리신 잔기는 lys31, lys50, lys71, lys84, lys121, lys122, lys134, lys135 및 lys165로부터 선택되고, 상기 아미드 결합은 PEG의 α-메톡시, 오메가 프로판산 활성화된 에스테르의 축합에 의해 형성된다.
폴리에틸렌 글리콜
IFN-α 폴리펩티드에 접합하기에 적합한 폴리에틸렌 글리콜은 실온에서 수용성이고, 화학식 R(O-CH2-CH2)nO-R (식 중, R은 수소 또는 보호기, 예컨대 알킬 또는 알칸올기이고, n은 1 내지 1000의 정수임)을 갖는다. R이 보호기인 경우, 이는 일반적으로 1 내지 8개의 탄소를 갖는다.
다수의 실시양태에서, PEG는 하나 이상의 히드록실기, 예를 들어 말단 히드록실기를 가지며, 상기 히드록실기는 아미노기와 반응성인 관능기, 예를 들어 리신 잔기의 엡실론 아미노기, 폴리펩티드의 N-말단의 유리 아미노기, 또는 임의의 다른 아미노기, 예컨대 아스파라긴, 글루타민, 아르기닌 또는 히스티딘의 아미노기를 생성하도록 변형된다.
다른 실시양태에서, PEG는 IFN-α 폴리펩티드의 유리 카르복실기, 예를 들어 IFN-α 폴리펩티드의 카르복실 말단의 유리 카르복실기와 반응성이도록 유도체화된다. IFN-α의 카르복실-말단의 유리 카르복실기와 반응성인 PEG의 적합한 유도체로는 PEG-아민, 및 PEG의 히드라진 유도체 (예, PEG-NH-NH2)가 있으나, 이로 한정되지 않는다.
다른 실시양태에서, PEG는 아미노기와 선택적으로 반응하여 아미드 유도체를 생성하는 말단 티오카르복실산기, -COSH를 포함하도록 유도체화된다. 티오산의 반응성 때문에, 다른 것에 비해 특정 아미노기에 대한 선택성이 달성된다. 예를 들면, 리신 잔기의 ε-아미노기가 양성자화되어 비-친핵성을 유지하도록 하는 적절한 pH 조건에서 -SH는 N-말단 아미노기와 반응하여 충분한 이탈능을 나타낸다. 한편, 적합한 pH 조건에서의 반응은 접근가능한 리신 잔기 중 일부가 선택적으로 반응하게 만들 수 있다.
다른 실시양태에서, PEG는 PEG 쇄의 말단에서 N-히드록시 숙신이미데이트와 같은 반응성 에스테르를 포함한다. 이러한 N-히드록시숙신이미데이트-함유 PEG 분자는 특정한 pH 조건, 예컨대 중성 pH 6.5 내지 7.5에서 선택된 아미노기와 반응한다. 예를 들면, N-말단 아미노기는 중성 pH 조건하에 선택적으로 변형될 수 있다. 그러나, 시약의 반응성이 극대화된다면, 리신의 접근가능한 -NH2기도 반응할 수 있다.
PEG는 IFN-α 폴리펩티드에 직접적으로 또는 링커를 통해 접합될 수 있다. 일부 실시양태에서, IFN-α 폴리펩티드에 링커를 부가하여, 링커-변형된 IFN-α 폴리펩티드를 형성한다. 이러한 링커는 다양한 관능기, 예를 들어 술프히드릴, 아미노 또는 카르복실기와 같은 반응성기를 제공하여, 링커-변형된 IFN-α 폴리펩티드에 PEG 시약을 커플링시킨다.
일부 실시양태에서, IFN-α 폴리펩티드에 접합된 PEG는 선형이다. 다른 실시양태에서, IFN-α 폴리펩티드에 접합된 PEG는 분지형이다. 미국 특허 제 5,643,575호에 기재된 것과 같은 분지형 PEG 유도체, 쉬어워터 폴리머즈, 인크.(Shearwater Polymers, Inc.) 카탈로그 "폴리에틸렌 글리콜 유도체 1997-1998"에 기재된 것과 같은 "스타-PEG" 및 다중-아암 PEG가 있다. 스타 PEG는 미국 특허 제6,046,305호에 기재되어 있다.
분자량이 약 2 kDa 내지 약 100 kDa인 PEG가 일반적으로 사용되며, PEG와 관련된 용어 "약"은 폴리에틸렌 글리콜의 제제 중에서 일부 분자가 제시된 분자량보다 다소 많거나 적은 것을 나타낸다. 예를 들면, IFN-α에 접합하기에 적합한 PEG는 분자량이 약 2 kDa 내지 약 5 kDa, 약 5 kDa 내지 약 10 kDa, 약 10 kDa 내지 약 15 kDa, 약 15 kDa 내지 약 20 kDa, 약 20 kDa 내지 약 25 kDa, 약 25 kDa 내지 약 30 kDa, 약 30 kDa 내지 약 40 kDa, 약 40 kDa 내지 약 50 kDa, 약 50 kDa 내지 약 60 kDa, 약 60 kDa 내지 약 70 kDa, 약 70 kDa 내지 약 80 kDa, 약 80 kDa 내지 약 90 kDa, 또는 약 90 kDa 내지 약 100 kDa이다.
PEG-IFN-α 접합체의 제조
상기 논의된 바와 같이, PEG 부분은 IFN-α 폴리펩티드의 N-말단에서 또는 그 근처에서, 내부에서, 또는 C-말단에서 또는 그 근처에서 아미노산 잔기와 직접적으로 또는 링커를 통해 부착될 수 있다. 접합은 용액 중에서 또는 고체 상에서 수행될 수 있다.
N-말단 연결
PEG 부분을 IFN-α 폴리펩티드의 N-말단에서 또는 그 근처에서 아미노산 잔기에 부착시키는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,985,265호를 참조한다.
일부 실시양태에서, N-말단이 화학적으로 변형된 IFN-α를 선택적으로 수득하는 공지된 방법을 이용한다. 예를 들면, 특정 단백질에서의 유도체화를 위해 상이한 반응성을 갖는 상이한 유형의 1급 아미노기 (리신과 N-말단)를 이용하는 환원성 알킬화에 의한 단백질의 변형 방법을 이용한다. 적절한 반응 조건하에, 실질적으로 카르보닐기 함유 중합체를 이용하여 단백질의 N-말단을 선택적 유도체화한다. 리신 잔기의 ε-아미노기와 단백질의 N-말단 잔기의 α-아미노기 사이의 pKa 차이를 이용할 수 있도록 하는 pH에서 반응을 수행한다. 이러한 선택적 유도체화에 의해 PEG 부분과 IFN-α의 부착이 조절되고, 상기 중합체와의 접합은 IFN-α의 N-말단에서 우세하게 일어나며, 다른 반응성기, 예컨대 리신 측쇄 아미노기의 유의한 변형은 일어나지 않는다.
C-말단 연결
미국 특허 제5,985,265호에 기재된 것과 같은 N-말단-특이적 커플링 절차는 모노페길화 생성물을 우세하게 제공한다. 그러나, 과량의 시약 및 미량의 다중 페길화 생성물을 제거하기 위한 정제 절차는 N-말단 차단된 폴리펩티드를 제거한다. 치료요법의 측면에서, 이러한 과정은 제조 비용을 상당히 증가시킨다. 예를 들면, 잘 특성분석된 인퍼젠(등록상표) 알파콘-1 CIFN 폴리펩티드 아미노산 서열의 구조를 조사한 결과, 카르복실 말단에서 클리핑이 대략 5％ 존재하여 하나의 주요 C-말단 서열만이 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 일부 실시양태에서는 N-말단 페길화된 IFN-α를 사용하지 않고, 대신에 IFN-α 폴리펩티드를 C-말단 페길화시킨다.
따라서, 모노페길화된 인퍼젠 생성물을 수득하기 위한 치료적 접근법 뿐만 아니라 효과적인 합성법으로서 다음과 같은 방법이 고려된다:
C-말단에 대해 선택적인 PEG 시약은 스페이서가 있거나 없이 제조될 수 있다. 예를 들면, 한 말단에 메틸 에테르를 갖고 다른 말단에 아미노 관능기를 갖도록 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 출발 물질로서 사용할 수 있다.
축합제로서 수용성 카르보디이미드를 제조하거나 수득할 수 있다. 일반적으로, IFN-α (예, 인퍼젠 알파콘-1 CIFN 또는 컨센서스 인터페론)와 축합 시약으로서 수용성 카르보디이미드의 커플링은 수성 매질 중에서 적합한 완충계를 이용하여 최적 pH에서 수행함으로써 아미드 연결을 형성할 수 있다. 고분자량 PEG를 공유적으로 단백질에 부가하여 분자량을 증가시킬 수 있다.
선택된 시약은 공정 최적화 연구에 따라 달라질 것이다. 적합한 시약으로 EDAC 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. EDAC의 수용성은 사전에 유기 용매에 용해시킬 필요없이 반응에 바로 첨가하는 것을 가능하게 한다. 과량의 시약 및 가교 반응의 부산물로서 형성된 이소우레아 모두 수용성이며, 투석 또는 겔 여과에 의해 용이하게 제거될 수 있다. 물 중 EDAC의 농축 용액을 제조하여 반응에 적은 몰량을 첨가하는 것을 용이하게 한다. 시약의 수 민감성 특성의 측면에서 원액은 제조한 즉시 사용한다. 문헌에 기재된 대부분의 합성 프로토콜은 최적 반응 매질의 pH 범위가 4.7 내지 6.0인 것으로 제안한다. 그러나, pH 7.5까지는 수율의 상당한 손실없이 축합 반응이 진행된다. 용매로서 물을 사용할 수 있다. 인퍼젠을 사용하는 것을 고려하면, 매 질이 pH 4.7 내지 6.0으로 미리 적정된 2-(N-모르폴리노)에탄 술폰산 완충액인 것이 바람직하다. 그러나, 생성물이 동일한 완충액 중에 있다는 측면에서는 pH 7 내지 7.5의 0.1M 포스페이트 또한 사용될 수 있다. PEG 아민 대 IFN-α 분자의 비율은 C-말단 카르복실 잔기가 선택적으로 페길화되어 모노페길화 유도체를 생성하도록 최적화된다.
PEG 아민의 사용에 대해 명칭 및 구조의 면에서 상기 언급하였지만, 이러한 유도체는 단지 예시적인 것이며, 다른 기, 예컨대 IFN-α 단백질의 카르복실기와 축합될 PEG-NH-NH2와 같은 히드라진 유도체 또한 사용될 수 있다. 반응은 수성 상 이외에 고체 상에서도 수행할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 300 내지 40000인 여러 화합물로부터 선택될 수 있다. 다양한 폴리에틸렌 글리콜의 선택은 또한 정제된 유도체의 시험관내 및 생체내 커플링 효율 및 생물학적 성능, 즉 순환 시간, 항 바이러스 활성 등에 따라 달라진다.
추가로, 적합한 스페이서는 단백질의 C-말단에 부가될 수 있다. 스페이서는 SH, NH2 또는 COOH와 같은 반응성기를 가질 수 있으며, 적절한 PEG 시약과의 커플링하여 고분자량 IFN-α 유도체를 제공한다. C-말단 페길화 인터페론 제제를 위해 조합된 고체상/용액상 방법을 고안할 수 있다. 예를 들면, IFN-α의 C-말단이 Gly-Gly-Cys-NH2 스페이서에 의해 고체 상으로 연장된 후, 적절한 분자량의 활성화된 디티오피리딜-PEG 시약에 의해 용액중에서 모노페길화된다. C-말단에서의 커플링이 N-말단에서의 차단과는 독립적이기 때문에, 고려되는 방법 및 생성물은 비용 적인 측면에서 유익할 것이며 (N-말단 페길화 방법에서와 같이 단백질의 1/3이 폐기되지 않음), 바이러스 감염을 치료하는 치료요법의 경제성에 기여할 것이다.
PEG 시약과 반응하여 그 부위에서 모노페길화 또는 다중 페길화를 유도하는 분자에서는 IFN-α의 C-말단의 -COOH기 이외에도 아미노산 잔기의 더욱 반응성인 카르복실기가 있을 수 있다. 이러한 반응은 분자의 C-말단에서의 입체적 자유 및 카르보디이미드 및 PEG 시약에 의해 부여된 입체적 장애 (예컨대, 분지쇄 분자)로 인해 가장 최소화될 것으로 고려된다. 따라서, 이는 자연 발생되거나 숙주 시스템에서 발현되는 인퍼젠 및 그의 유사 단백질의 PEG 변형의 바람직한 방식이며, N-말단을 다양한 정도로 차단하여 효율을 개선시키고 높은 생체내 생물학적 활성을 유지할 수 있다.
C-말단을 페길화시키는 또다른 방법은 다음과 같다. C-말단 페길화의 선택성은 헬릭스 또는 IFN-α의 내부에 묻혀 있는 카르복실산 잔기에서의 반응을 배제시키는 입체 장애된 시약을 사용함으로써 달성된다. 예를 들면, 이러한 한 시약은 분자량이 대략 40 kD인 분지쇄 PEG일 수 있고, 이 제제는 다음과 같이 합성될 수 있다:
OH3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NH2 + 글루탐산 (즉, HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH)를 디시클로헥실 카르보디이미드 또는 수용성 EDC와 같은 적합한 제제와 축합시켜, 분지쇄 PEG 제제 OH3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NHCOCH(NH2)CH2OCH3-(CH2CH2O)n-CH2CH2NHCOCH2를 형성한다.
이 시약은 과량으로 사용되어, IFN-α의 유리 및 가요성 카르복실기와 아미노기를 커플링시켜 펩티드 결합을 형성한다.
경우에 따라, 페길화 IFN-α는 임의의 공지된 방법 (이온 교환 크로마토그래피, 크기 배제 크로마토그래피, 및 이들의 조합을 예로 들 수 있으나, 이로 한정되지 않음)을 이용하여 페길화되지 않은 IFN-α로부터 분리된다. 예를 들면, PEG-IFN-α 접합체가 모노페길화 IFN-α인 경우, 먼저 이온 교환 크로마토그래피에 의해 생성물을 분리하여 모노페길화 물질의 전하 특성을 갖는 물질을 수득한 다음 (동일한 겉보기 전하를 갖는 다른 다중-페길화 물질이 존재할 수 있음), 모노페길화 물질을 크기 배제 크로마토그래피를 이용하여 분리한다.
IFN-β
용어 인터페론-베타 ("IFN-β")는 자연 발생적인 IFN-β 폴리펩티드, 비-자연 발생적인 IFN-β 폴리펩티드, 및 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 원래의 IFN-β의 항바이러스 활성을 보유하는 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 IFN- β의 유사체를 포함한다.
임의의 다양한 베타 인터페론은 본 발명의 연속 전달 방법에 의해 전달될 수 있다. 적합한 베타 인터페론으로는 자연 발생적인 IFN-β; IFN-β1a, 예를 들어 아보넥스(Avonex(등록상표), 바이오젠, 인크.(Biogen, Inc.)) 및 레비프(Rebif(등록상표), 세로노, 에스에이(Serono, SA)); IFN-β1b (베타세론(Betaseron(등록상표), 베를렉스(Berlex)) 등을 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
IFN-β 제제는 N-말단 아미노산이 아실기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 말로닐기 등으로 아실화된 N-차단된 종류를 포함한다. 컨센서스 IFN-β 또한 사용하기에 적합하다.
IFN-β 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. IFN-β를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 실시양태에서, IFN-β 폴리펩티드는 박테리아 숙주 (예, 이. 콜라이)로 또는 진핵 숙주 세포 (예, 효모, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포 등)에서 형질변형 또는 형질감염된 제조된 DNA 서열의 발현 생성물이다. 이들 실시양태에서, IFN-β는 "재조합 IFN-β"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-β는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기재된 IFN-β가 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등에 의해 변형된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
IFN-타우
용어 인터페론-타우는 자연 발생적인 IFN-타우 폴리펩티드, 비-자연 발생적 인 IFN-타우 폴리펩티드, 및 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 원래의 IFN-타우의 항바이러스 활성을 보유하는 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 IFN-타우의 유사체를 포함한다.
적합한 타우 인터페론으로는 자연 발생적인 IFN-타우, 타우페론(Tauferon(등록상표), 펩겐 코포레이션(Pepgen Corp.)) 등을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
IFN-타우는 젠뱅크 수탁번호 P15696, P56828, P56832, P56829, P56831, Q29429, Q28595, Q28594, S08072, Q08071, Q08070, Q08053, P56830, P28169, P28172 및 P28171 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 서열의 표적화된 변화를 발생시키는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 임의의 공지된 IFN-타우 폴리펩티드 서열을 변경시킬 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보통 본원에 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고 (즉, 적어도 하나의 아미노산에서 차이가 있을 것이고), 2개 이상이지만 약 10개를 넘지 않는 아미노산에서 차이가 일 수 있을 수 있다. 서열의 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신) 내에서의 치환을 포함한다.
1차 아미노산 서열을 변경시키거나 변경시킬 수 없는 관심있는 변형법으로는 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열의 변화; 페길화되기 쉬운 단백질을 제 조하는 아미노산 서열의 변화 등이 있다. 글리코실화에 의한 변형법으로는 예를 들어 합성 및 가공하는 동안에 또는 추가의 가공 단계에서 폴리펩티드를 글리코실화 효소 (예컨대, 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소)에 노출시킴으로써 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 변형시키는 방법이 있다. 포스포릴화 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열 또한 이용된다.
IFN-타우 제제는 N-말단 아미노산이 아실기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 말로닐기 등으로 아실화된 N-차단된 종류를 포함한다. 컨센서스 IFN-타우 또한 사용하기에 적합하다.
IFN-타우 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. IFN-타우를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 실시양태에서, IFN-타우 폴리펩티드는 박테리아 숙주 (예, 이. 콜라이)로 또는 진핵 숙주 세포 (예, 효모, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포 등)에서 형질변형 또는 형질감염된 제조된 DNA 서열의 발현 생성물이다. 이들 실시양태에서, IFN-타우는 "재조합 IFN-타우"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-타우는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기재된 IFN-타우가 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등에 의해 변형된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
IFN-ω
용어 인터페론-오메가 ("IFN-ω")는 자연 발생적인 IFN-ω 폴리펩티드, 비- 자연 발생적인 IFN-ω 폴리펩티드, 및 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 원래의 IFN-ω의 항바이러스 활성을 보유하는 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 IFN-ω의 유사체를 포함한다.
임의의 공지된 오메가 인터페론은 본 발명의 연속 전달 방법에 의해 전달될 수 있다. 적합한 IFN-ω로는 자연 발생적인 IFN-ω, 재조합 IFN-ω, 예를 들어 바이오메드(Biomed) 510 (바이오메디신즈(BioMedicines)) 등을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
IFN-ω는 젠뱅크 접근 번호 NP_002168 또는 AAA70091에 기재된 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 서열의 표적화된 변화를 발생시키는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 임의의 공지된 IFN-ω 폴리펩티드의 서열을 변경시킬 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보통 본원에 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고 (즉, 적어도 하나의 아미노산에서 차이가 있을 것이고), 2개 이상이지만 약 10개를 넘지 않는 아미노산에서 차이가 일 수 있을 수 있다. 서열의 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신) 내에서의 치환을 포함한다.
1차 아미노산 서열을 변경시키거나 변경시킬 수 없는 관심있는 변형법으로는 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열의 변화; 페길화되기 쉬운 단백질을 제 조하는 아미노산 서열의 변화 등이 있다. 글리코실화에 의한 변형법으로는 예를 들어 합성 및 가공하는 동안에 또는 추가의 가공 단계에서 폴리펩티드를 글리코실화 효소 (예컨대, 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소)에 노출시킴으로써 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 변형시키는 방법이 있다. 포스포릴화 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열 또한 이용된다.
IFN-ω 제제는 N-말단 아미노산이 아실기, 예컨대 포르밀기, 아세틸기, 말로닐기 등으로 아실화된 N-차단된 종류를 포함한다. 컨센서스 IFN-ω 또한 사용하기에 적합하다.
IFN-ω 폴리펩티드는 임의의 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. IFN-ω를 코딩하는 DNA 서열은 표준 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 다수의 실시양태에서, IFN-ω 폴리펩티드는 박테리아 숙주 (예, 이. 콜라이)로 또는 진핵 숙주 세포 (예, 효모, 포유동물 세포, 예컨대 CHO 세포 등)에서 형질변형 또는 형질감염된 제조된 DNA 서열의 발현 생성물이다. 이들 실시양태에서, IFN-ω는 "재조합 IFN-ω"이다. 숙주 세포가 박테리아 숙주 세포인 경우, IFN-ω는 N-말단 메티오닌을 포함하도록 변형된다.
본원에 기재된 IFN-ω가 예를 들어 글리코실화, 화학적 변형 등에 의해 변형된 하나 이상의 아미노산 잔기를 포함할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
제III형 인터페론 수용체 아고니스트
상기 기재된 임의의 방법에서는, 일부 실시양태에서, 인터페론 수용체 아고 니스트가 제III형 인터페론 수용체의 아고니스트 (예, "제III형 인터페론 아고니스트")이다. 제III형 인터페론 아고니스트로는 IL-28b 폴리펩티드; IL-28a 폴리펩티드; IL-29 폴리펩티드; 제III형 인터페론 수용체에 대해 특이적인 항체; 및 제III형 인터페론 수용체의 임의의 다른 아고니스트, 예를 들어 비-폴리펩티드 아고니스트가 있다.
IL-28A, IL-28B 및 IL-29 (집합적으로 "제III형 인터페론" 또는 "제III형 IFN"라고 지칭함)는 문헌 [Sheppard et al. (2003) Nature 4: 63-68]에 기재되어 있다. 각각의 폴리펩티드는 IL-10 수용체 β 쇄 및 IL-28 수용체 α로 이루어진 헤테로이합체 수용체와 결합한다. 상기 쉐파드(Sheppard) 등의 2003년 문헌을 참조한다. IL-28A, IL-28B 및 IL-29의 아미노산 서열은 각각 젠뱅크 접근 번호 NP_742150, NP_742151 및 NP_742152로 확인할 수 있다.
서열의 표적화된 변화를 발생시키는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 제III형 IFN 폴리펩티드의 아미노산 서열을 변경시킬 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보통 본원에 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고 (즉, 적어도 하나의 아미노산에서 차이가 있을 것이고), 2개 이상이지만 약 10개를 넘지 않는 아미노산에서 차이가 일 수 있을 수 있다. 서열의 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 전체적으로 알라닌 또는 다른 잔기를 도입시키는 스캐닝 돌연변이를 이용하여 중요 아미노산을 결정할 수 있다. 관심있는 특이적 아미노산 치환은 보족적 및 비-보존적 변화를 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신) 내에서의 치환을 포함한다.
1차 아미노산 서열을 변경시키거나 변경시킬 수 없는 관심있는 변형법으로는 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열의 변화; 페길화되기 쉬운 단백질을 제조하는 아미노산 서열의 변화 등이 있다. 글리코실화에 의한 변형법으로는 예를 들어 합성 및 가공하는 동안에 또는 추가의 가공 단계에서 폴리펩티드를 글리코실화 효소 (예컨대, 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소)에 노출시킴으로써 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 변형시키는 방법이 있다. 포스포릴화 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열 또한 이용된다.
본 발명은 단백질분해에 대한 내성을 개선시키거나, 가용성을 최적화시키거나, 치료제로서 더욱 적합하게 되도록 통상의 화학적 기술을 이용하여 변형된 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들면, 펩티드의 골격은 가용성의 증가를 위해 환형화될 수 있다 (문헌 [Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 23783-23789] 참조). 자연 발생적인 L-아미노산 이외의 잔기, 예를 들어 D-아미노산 또는 비-자연 발생적인 합성 아미노산을 포함하는 유사체를 사용할 수 있다. 단백질을 페길화하여 안정성을 증진시킬 수 있다. 폴리펩티드를 알부민에 융합시킬 수 있다.
폴리펩티드는 재조합 방법에 의해 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하는 시험관내 합성으로 제조하거나, 상기 단백질을 유도하거나 자연 생산하는 세포 로부터 단리할 수 있다. 특정한 제제화 순서 및 방식은 편리성, 경제성, 요구되는 순도 등에 의해 결정될 것이다. 경우에 따라, 합성하는 동안 또는 발현하는 동안 다양한 기를 폴리펩티드에 도입하여, 다른 분자 또는 표면에 연결시킬 수 있다. 따라서, 시스테인을 이용하여 티오에테르, 금속 이온 복합체에 연결하기 위한 히스티딘, 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위한 카르복실기, 아미드를 형성하기 위한 아미노기 등을 형성할 수 있다.
제II형 인터페론 수용체 아고니스트
제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 인간 제II형 인터페론 수용체에 결합하여 그를 통해 신호 전달을 유도하는 상기 수용체의 임의의 자연 발생적인 또는 비-자연 발생적인 리간드를 포함한다. 제II형 인터페론 수용체 아고니스트로는 인터페론, 예컨대 자연 발생적인 인터페론, 변형된 인터페론, 합성 인터페론, 페길화 인터페론, 인터페론 및 이종 단백질을 포함하는 융합 단백질, 셔플된 인터페론; 인터페론 수용체에 특이적인 항체; 비-펩티드 화학적 아고니스트 등이 있다.
제II형 인터페론 수용체 아고니스트의 구체적인 예는 IFN-γ 및 그의 변이체이다. 본 발명에서는 IFN-γ 폴리펩티드를 사용하는 것을 예시하지만, 어떠한 제II형 인터페론 수용체 아고니스트라도 본 발명의 방법에 사용될 수 있다는 것이 매우 명백할 것이다.
인터페론-감마
IFN-γ 폴리펩티드를 코딩하는 핵산 서열은 공개 데이타베이스, 예를 들어 젠뱅크, 저널 간행물 등으로부터 확인할 수 있다. 인간 질환의 치료를 위해 다양 한 포유동물 IFN-γ 폴리펩티드가 관심을 받지만, 일반적으로 인간 단백질이 사용될 것이다. 인간 IFN-γ 코딩 서열은 젠뱅크 접근 번호 X13274, V00543 및 NM_000619로 확인할 수 있다. 상응하는 게놈 서열은 젠뱅크 접근 번호 J00219, M37265 및 V00536으로 확인할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Gray et al. (1982) Nature 295: 501 (Genbank X13274)] 및 [Rinderknecht et al. (1984) J.B.C 259: 6790]를 참조한다.
IFN-γ1b (액티뮨(Actimmune(등록상표), 인간 인터페론)는 140개 아미노산의 단쇄 폴리펩티드이다. 이는 이. 콜라이에서 재조합적으로 제조되고, 글리코실화된다. 문헌 [Rinderknecht et al. (1984) J. Biol. Chem. 259: 6790-6797]을 참조한다. 미국 특허 제6,497,871호에 기재된 재조합 IFN-γ 또한 본 발명에 사용하기에 적합하다.
본 발명의 방법에 사용되는 IFN-γ는 IFN-γ 활성, 특히 인간 IFN-γ 활성을 갖는 한 임의의 천연 IFN-γ, 재조합 IFN-γ 및 이들의 유도체일 수 있다. 인간 IFN-γ는 인터페론의 특징인 항바이러스 및 항-증식 특성, 뿐만 아니라 당업계에 공지된 수많은 다른 면역조절 활성을 나타낸다. IFN-γ는 상기 제공된 서열을 기준으로 하지만, 단백질의 생성 및 단백질분해 공정을 통해 그의 가공 변이체가 생성될 수 있다. 상기 그레이(Gray) 등의 문헌에서 제공된 비가공된 서열은 166개의 아미노산 (aa)으로 이루어진다. 이. 콜라이에서 생산된 재조합 IFN-γ는 원래 146개의 아미노산으로 이루어지는 것으로 믿어졌지만, (아미노산 20에서 시작하여) 천연 인간 IFN-γ가 잔기 23 이후에서 절단되어 143 aa 단백질 또는 (말단 메티오닌 이 존재하는 경우, 박테리아 발현을 위해 필요에 따라) 144 aa를 제공하는 것으로 이후 밝혀졌다. 정제하는 동안, 성숙한 단백질이 잔기 162 이후의 C-말단에서 추가로 절단되어 (그레이(Gray) 등의 서열 참조), 139개 아미노산 또는 (처음 메티오닌이 존재하는 경우, 예를 들어 박테리아 발현을 위해 필요에 따라) 140개 아미노산의 단백질을 제공할 수 있다. N-말단 메티오닌은 이. 콜라이 발현의 특정한 경우에 가공 제거되지 않는 mRNA 번역 "개시" 신호 AUG에 의해 코딩되는 인공물이다. 다른 미생물계 또는 진핵 발현계에서는 메티오닌이 제거된다.
본 발명의 방법에 사용하는 경우, 임의의 천연 IFN-γ 펩티드, 이들의 변형체 및 변이체, 또는 1종 이상의 펩티드의 조합물이 사용될 수 있다. 관심있는 IFN-γ 펩티드는 단편을 포함하며, 전체 서열에 대하여 카르복실 말단에서 다양하게 말단절단될 수 있다. 이러한 단편은 아미노산 24 내지 약 149 (비가공된 폴리펩티드의 잔기에서 번호 매김)이 존재하는 한 인간 감마 인터페론의 특징적인 특성을 여전히 나타낸다. 아미노산 155 이후의 아미노산 서열은 활성의 손실없이 외생 서열로 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,690,925호를 참조한다. 천연 IFN-γ 잔기는 아미노산 잔기 24-150; 24-151, 24-152; 24-153, 24-155; 및 24-157로부터 다양하게 연장되는 분자를 포함한다. IFN-γ 활성을 갖는 임의의 이들 변이체 및 당업계에 공지된 다른 변이체를 본 발명의 방법에 사용할 수 있다.
서열의 표적화된 변화를 발생시키는 당업계에 공지된 다양한 방법에 의해 IFN-γ 폴리펩티드의 서열을 변경시킬 수 있다. 변이체 폴리펩티드는 보통 본원에 제공된 서열과 실질적으로 유사할 것이고 (즉, 적어도 하나의 아미노산에서 차이가 있을 것이고), 2개 이상이지만 약 10개를 넘지 않는 아미노산에서 차이가 일 수 있을 수 있다. 서열의 변화는 치환, 삽입 또는 결실일 수 있다. 전체적으로 알라닌 또는 다른 잔기를 도입시키는 스캐닝 돌연변이를 이용하여 중요 아미노산을 결정할 수 있다. 관심있는 특이적 아미노산 치환은 보족적 및 비-보존적 변화를 포함한다. 보존적 아미노산 치환은 전형적으로 (글리신, 알라닌); (발린, 이소류신, 류신); (아스파르트산, 글루탐산); (아스파라긴, 글루타민); (세린, 트레오닌); (리신, 아르기닌); 또는 (페닐알라닌, 티로신) 내에서의 치환을 포함한다.
1차 아미노산 서열을 변경시키거나 변경시킬 수 없는 관심있는 변형법으로는 폴리펩티드의 화학적 유도체화, 예를 들어 아세틸화 또는 카르복실화; 글리코실화 부위를 도입하거나 제거하는 아미노산 서열의 변화; 페길화되기 쉬운 단백질을 제조하는 아미노산 서열의 변화 등이 있다. 한 실시양태에서, 본 발명은 감소된 혈청 클리어런스로 글리코실- 및(또는) PEG-유도체화된 폴리펩티드를 제공하도록 조작된 하나 이상의 비-자연 발생적인 글리코실화 및(또는) 페길화 부위를 갖는 IFN-γ 변이체, 예컨대 국제 특허 공보 WO 01/36001호에 기재된 IFN-γ 폴리펩티드 변이체를 사용하는 것을 고려한다. 글리코실화에 의한 변형법으로는 예를 들어 합성 및 가공하는 동안에 또는 추가의 가공 단계에서 폴리펩티드를 글리코실화 효소 (예컨대, 포유동물 글리코실화 또는 탈글리코실화 효소)에 노출시킴으로써 폴리펩티드의 글리코실화 패턴을 변형시키는 방법이 있다. 포스포릴화 아미노산 잔기, 예를 들어 포스포티로신, 포스포세린 또는 포스포트레오닌을 갖는 서열 또한 이용된다.
본 발명은 단백질분해에 대한 내성을 개선시키거나, 가용성을 최적화시키거 나, 치료제로서 더욱 적합하게 되도록 통상의 화학적 기술을 이용하여 변형된 폴리펩티드를 포함한다. 예를 들면, 펩티드의 골격은 가용성의 증가를 위해 환형화될 수 있다 (문헌 [Friedler et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 23783-23789] 참조). 자연 발생적인 L-아미노산 이외의 잔기, 예를 들어 D-아미노산 또는 비-자연 발생적인 합성 아미노산을 포함하는 유사체를 사용할 수 있다. 단백질을 페길화하여 안정성을 증진시킬 수 있다.
폴리펩티드는 재조합 방법에 의해 당업계에 공지된 통상적인 방법을 이용하는 시험관내 합성으로 제조하거나, 상기 단백질을 유도하거나 자연 생산하는 세포로부터 단리할 수 있다. 특정한 제제화 순서 및 방식은 편리성, 경제성, 요구되는 순도 등에 의해 결정될 것이다. 경우에 따라, 합성하는 동안 또는 발현하는 동안 다양한 기를 폴리펩티드에 도입하여, 다른 분자 또는 표면에 연결시킬 수 있다. 따라서, 시스테인을 이용하여 티오에테르, 금속 이온 복합체에 연결하기 위한 히스티딘, 아미드 또는 에스테르를 형성하기 위한 카르복실기, 아미드를 형성하기 위한 아미노기 등을 형성할 수 있다.
폴리펩티드는 또한 재조합 합성의 통상적인 방법에 따라 단리 및 정제될 수 있다. 발현 숙주로부터 용해물을 제조하여, HPLC, 배제 크로마토그래피, 겔 전기영동, 친화성 크로마토그래피, 또는 다른 정제 기술을 이용하여 상기 용해물을 정제할 수 있다. 대부분의 경우, 사용되는 조성물은 생성물의 제제화 및 정제 방법과 관련된 오염물에 비해, 목적하는 생성물을 20 중량％ 이상, 더욱 일반적으로는 약 75 중량％ 이상, 바람직하게는 약 95 중량％ 이상, 및 치료적 목적을 위해서는 일반적으로 약 99.5 중량％ 이상 포함할 것이다. 보통, 상기 백분율은 전체 단백질을 기준으로 할 것이다.
피르페니돈 및 그의 유사체
피르페니돈 (5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈) 및 특이적 피르페니돈 유사체는 섬유증 증상의 치료를 위해 개시된다. "섬유증 증상"은 항-섬유증 활성을 갖는 화합물의 투여에 의해 치료될 수 있는 것이다.
치환기 R
1
, R
2
, X에 대한 정의
R 1 : 카르보시클릭 (포화 및 불포화), 헤테로시클릭 (포화 또는 불포화), 알킬 (포화 및 불포화). 그 예로는 페닐, 벤질, 피리미딜, 나프틸, 인돌릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 시클로헥실, 피페리딜, 피롤리딜, 모르폴리닐, 시클로헥세닐, 부타디에닐 등이 있다.
R1은 또한 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 잔기 상에서 치환기, 예컨대 할로겐, 니트로, 아미노, 히드록실, 알콕시, 카르복실, 시아노, 티오, 알킬, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 이들의 조합물, 예를 들면, 4-니트로페닐, 3-클로로페닐, 2,5-디니트로페닐, 4-메톡시페닐, 5-메틸-피롤릴, 2,5-디클로로시클로헥실, 구아니딜-시클로헥세닐 등으로 치환될 수 있다.
R 2 : 알킬, 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭. 그 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 페닐, 4-니트로페닐, 티에닐 등이 있다.
X는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 상의 임의 개수의 (1 내지 3개의) 치환기일 수 있다. 상기 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 치환기로는 수소, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 할로, 니트로, 카르복실, 히드록실, 시아노, 아미노, 티오, 알킬아미노, 할로아릴 등을 들 수 있다.
상기 치환기는 임의로 알킬, 아릴, 니트로, 알콕시, 히드록실 및 할로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 더 치환될 수 있다. 그 예로는 메틸, 2,3-디메틸, 페닐, p-톨릴, 4-클로로페닐, 4-니트로페닐, 2,5-디클로로페닐, 푸릴, 티에닐 등이 있다.
구체적인 예로는 표 1에 열거된 화합물이 있다.
| IA | IIB |
| 5-메틸-1-(2'-피리딜)-2-(1H)피리딘 | 6-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈 |
| 6-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-p-톨릴-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-3-페닐-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(2'-나프틸)-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(2'-나프틸)-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-p-톨릴-2-(1H)-피리돈 | 5-메틸-1-(5'-퀴놀릴)-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(1'-나프틸)-2-(1H)피리돈 | 5-에틸-1-페닐-3-(1H)피리돈 |
| 5-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(5'-퀴놀릴)-2-(1H)피리돈 | 4-메틸-1-페닐-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(4'-퀴놀릴)-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(3'-피리딜)-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(4'-피리딜)-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(2'-티에닐)-3-(1H)피리돈 |
| 3-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(2'-피리딜)-3-(1H)피리돈 |
| 5-메틸-1-(4'-메톡시페닐)-2-(1H)피리돈 | 5-메틸-1-(2'-퀴놀릴)-3-(1H)피리돈 |
| 1-페닐-2-(1H)피리돈 | 1-페닐-3-(1H)피리딘 |
| 1,3-디페닐-2-(1H)피리돈 | 1-(2'-푸릴)-5-메틸-3-(1H)피리돈 |
| 1,3-디페닐-5-메틸-2-(1H)피리돈 | 1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-3-(1H)피리딘 |
| 5-메틸-1-(3'-트리플루오로메틸페닐)-2-(1H)-피리돈 | |
| 3-에틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | |
| 5-메틸-1-(3'-피리딜)-2-(1H)피리돈 | |
| 5-메틸-1-(3-니트로페닐)-2-(1H)피리돈 | |
| 3-(4'-클로로페닐)-5-메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | |
| 5-메틸-1-(2'-티에닐)-2-(1H)피리돈 | |
| 5-메틸-1-(2'-티아졸릴)-2-(1H)피리돈 | |
| 3,6-디메틸-1-페닐-2-(1H)피리돈 | |
| 1-(4'-클로로페닐)-5-메틸-2-(1H)피리돈 | |
| 1-(2'-이미다졸릴)-5-메틸-2-(1H)피리돈 | |
| 1-(4'-니트로페닐)-2-(1H)피리돈 | |
| 1-(2'-푸릴)-5-메틸-2-(1H)피리돈 | |
| 1-페닐-3-(4'-클로로페닐)-2-(1H)피리딘 |
미국 특허 제3,974,281호, 제3,839,346호, 제4,042,699호, 제4,052,509호, 제5,310,562호, 제5,518,729호, 제5,716,632호 및 제6,090,822호에 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 제약 조성물 중 피르페니돈 및 구체적인 피르페니돈 유사체의 합성 및 제제화 방법이 기재되어 있다.
티모신-α
티모신-α (자닥신(ZadaxinTM); 캘리포니아주 산마테오 소재의 사이클론 파마슈티컬즈, 인크.(SciClone Pharmaceuticals, Inc.))는 자연 순환되고 흉선에 의해 생성되는 티모신-α1의 합성 형태이다. 티모신-α는 T 세포 및 NK 세포의 활성을 증가시킨다. 피하 주사용으로 제제화된 자닥신TM은 인간 티모신-α1과 동일한 화학 합성 티모신-α1의 정제된 멸균 동결건조 제제이다. 티모신-α1은 Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH의 서열을 가지며 분자량이 3,108 달톤인 아세틸화 폴리펩티드이다. 동결건조 제제는 1.6 mg의 합성 티모신-α, 50 mg의 만니톨, 및 pH를 6.8로 조정하기 위한 인산나트륨 완충액을 함유한다.
리바비린
리바비린, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복사미드는 캘리포니아주 코스타 메사 소재의 아이씨엔 파마슈티컬즈, 인크.(ICN Pharmaceuticals, Inc.)로부터 시판되는 뉴클레오시드 유사체이며, 문헌 [Merck Index, compound No. 8199, Eleventh Edition]에 기재되어 있다. 그의 제조 및 제제화에 대해서는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 리바비린의 유도체를 사용하는 것 또한 고려한다 (예를 들어, 미국 특허 제6,277,830호 참조). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로 경구 투여될 수 있다. 물론, 리바비린의 다른 투여 유형, 예컨대 비측 분무, 경피, 좌약, 서방형 방출 투여 형태 등도 고려된다. 적절한 투여형이 활성 성분을 파괴하지 않는 한 어떠한 형태의 투여라도 가능할 것이다.
리바비린은 일반적으로 1일 당 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg 범위의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리바비린은 NS3 억제제 치료요법의 전체 과정에 걸쳐서 투여된다.
레보비린
레보비린은 리바비린의 1-거울상 이성질체이며, Th2 면역 반응에 비해 Th1 면역 반응을 개선시키는 특징을 나타낸다. 레보비린은 아이씨엔 파마슈티컬즈로부터 제조된다.
레보비린은 하기의 구조를 갖는다.
비라미딘
비라미딘은 리바비린의 3-카르복사미딘 유도체이며, 리바비린의 프로드럭으로서 작용한다. 이는 아데노신 데아미나제에 의해 효율적으로 리바비린으로 전환된다.
비라미딘은 하기의 구조를 갖는다.
뉴클레오시드 유사체
본 발명의 조합요법에 사용하기에 적합한 뉴클레오시드 유사체로는 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, 미국 특허 제5,559,101호에 개시되고 미국 특허 제5,559,101호의 화학식에 포함되는 L-리보푸라노실 뉴클레오시드 (예, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실하이포크산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸란[l',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-4-티오-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 및 2'-데옥시-β-L-이노신), 미국 특허 제6,423,695호에 개시되고 미국 특허 제6,423,695호의 화학식 I에 포함되는 화합물, 미국 특허 출원 제2002/0058635호에 개시되고 미국 특허 출원 제2002/0058635호의 화학식 I에 포함되는 화합물, WO 01/90121 A2호 (이데닉스(Idenix))에 개시된 뉴클레오시드 유사체, WO 02/069903 A3호 (바이오크리스트 파마슈티컬즈 인크.(Biocryst Pharmaceuticals Inc.))에 개시된 뉴클레오시드 유사체, WO 02/057287 A2호 또는 WO 02/057425 A2호 (둘다 머크/아이시스(Merck/Isis))에 개시된 뉴클레오시드 유사체가 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
TNF 길항제
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 NS3 억제제 및 유효량의 종양 괴사 인자-α (TNF-α) 길항제를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명에 사용하기에 적합한 TNF-α 길항제로는 TNF-α 합성 수준을 감소시키는 제제, TNF-α와 TNF-α 수용체 (TNFR)의 결합을 차단하거나 억제하는 제제, 및 TNFR-매개된 신호 전달을 차단하거나 억제하는 제제가 있다. 달리 언급하지 않는다면, 본 명세서에서 "TNF-α 길항제" 또는 "TNF 길항제"가 언급될 때마다 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제를 의미하는 것으로 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "TNF 수용체 폴리펩티드" 및 "TNFR 폴리펩티드"는 TNF와 결합할 수 있는 (임의의 종으로부터의) TNFR로부터 유래된 폴리펩티드를 나타낸다. 두가지 상이한 세포-표면 TNFR은 제II형 TNFR (또는 p75 TNFR 또는 TNFRII) 및 제I형 TNFR (또는 p55 TNFR 또는 TNFRI)로 기재된다. 성숙한 전장 인간 p75 TNFR은 분자량이 약 75 내지 80 킬로달톤 (kD)인 당단백질이다. 성숙한 전장 인간 p55 TNFR은 분자량이 약 55 내지 60 kD인 당단백질이다. 예시적인 TNFR 폴리펩티드는 제I형 TNFR 및(또는) 제II형 TNFR로부터 유래된다. 가용성 TNFR로는 p75 TNFR 폴리펩티드, p75 TNFR 폴리펩티드와 이종성 융합 파트너 (예, 이뮤노글로불린의 Fc 부분)와의 융합체가 있다.
TNFR 폴리펩티드는 온전한 TNFR 또는 TNFR의 적합한 단편일 수 있다. 미국 특허 제5,605,690호는 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 가용성 TNFR 폴리펩티드를 비롯한 TNFR 폴리펩티드의 예를 제공한다. 다수의 실시양태에서, TNFR 폴리펩티드는 TNFR의 세포외 도메인을 포함한다. 일부 실시양태에서, TNFR 폴리펩티드는 이뮤노글로불린 분자의 불변 도메인에 연결된 TNFR의 세포외 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 다른 실시양태에서, TNFR 폴리펩티드는 IgG1 분자의 불변 도메인에 연결된 세포외 도메인을 포함하는 융합 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 인간에게 투여하는 것을 고려할 때, 융합 단백질을 위해 사용되는 Ig는 인간, 예를 들어 인간 IgG1이다.
TNFR 폴리펩티드의 1가 및 다가 형태가 본 발명에 사용될 수 있다. TNFR 폴리펩티드의 다가 형태는 1개 이상의 TNF 결합 부위를 갖는다. 일부 실시양태에서, TNFR은 TNFR의 2가 또는 이합체 형태이다. 예를 들면, 미국 특허 제5,605,690호 및 문헌 [Mohler et al., 1993, J. Immunol., 151: 1548-1561]에 기재된 바와 같이, 이뮤노글로불린 중쇄 또는 경쇄 또는 이들 둘다의 다양한 도메인을 대체하는 TNFR 세포외 도메인을 갖는 키메라 항체 폴리펩티드는 본 발명의 TNFR 폴리펩티드를 제공할 것이다. 일반적으로, 이러한 키메라 TNFR:항체 폴리펩티드가 세포에 의해 제조될 때, 이는 이뮤노글로불린 도메인들 사이의 디술피드 결합을 통해 2가 분자를 형성한다. 이러한 키메라 TNFR:항체 폴리펩티드는 TNFR:Fc로 지칭된다.
한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 유효량의 가용성 TNFR ENBREL(등록상표)을 투여하는 것을 포함한다. ENBREL(등록상표)은 인간 IgG1의 Fc 부분에 연결된 인간 75 킬로달톤 (p75) TNFR의 세포외 리간드-결합 부분으로 이루어진 이합체 융합 단백질이다. ENBREL(등록상표)의 Fc 성분은 CH2 도메인, CH3 도메인 및 힌지 영역을 함유하나, IgG1의 CH1 도메인은 함유하지 않는다. ENBREL(등록상표)은 중국 햄스터 난소 (CHO) 포유동물 세포 발현계에서 제조된다. 이는 934개의 아미노산으로 이루어지고, 겉보기 분자량이 대략 150 킬로달톤이다. 문헌 [Smith et al. (1990) Science 248: 1019-1023], [Mohler et al. (1993) J. Immunol. 151: 1548-1561], 미국 특허 제5,395,760호 및 미국 특허 제5,605,690호를 참조한다.
TNF-α와 결합하는 모노클로날 항체 또한 적합하다. 모노클로날 항체로는 "인간화" 마우스 모노클로날 항체; 키메라 항체; 약 80％ 이상, 약 90％ 이상, 약 95％ 이상 또는 100％의 인간 아미노산 서열을 갖는 모노클로날 항체 등이 있다. 예를 들어, WO 90/10077호, WO 90/04036호 및 WO 92/02190호를 참조한다. 적합한 모노클로날 항체로는 항체 단편, 예컨대 Fv, F(ab')2 및 Fab; 합성 항체; 인공 항체; 파지 디스플레이 항체 등이 있다.
적합한 모노클로날 항체의 예로는 인플릭시매브 (REMICADE(등록상표), 센토코르(Centocor)) 및 아달리무매브 (HUMIRATM, 애보트(Abbott))가 있다. REMICADE(등록상표)은 약 25％의 마우스 아미노산 서열 및 약 75％의 인간 아미노산 서열을 갖는 키메라 모노클로날 항-TNF-α 항체이다. REMICADE(등록상표)은 인간 IgG1의 불변 영역에 융합된 마우스 모노클로날 항-TNF-α 항체의 가변 영역을 포함한다. 문헌 [Elliott et al., (1993) Arthritis Rheum. 36: 1681-1690], [Elliott et al., (1994) Lancet 344: 1105-1110], [Baert et al., (1999) Gastroenterology 116: 22-28]을 참조한다. HUMIRATM은 파지 디스플레이 기술을 이용하여 확인된 인간 전장 IgG1 모노클로날 항체이다. 문헌 [Piascik (2003) J. Am. Pharma. Assoc. 43: 327-328]을 참조한다.
본 발명에 포함되며 따라서 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 용어 "TNF 길항제"는 스트레스-활성화된 단백질 키나제 (SAPK) 억제제이다. SAPK 억제제는 당업계에 공지되어 있으며, 미국 특허 제6,548,520호에 개시된 2-알킬 이미다졸; 미국 특허 제6,489,325호에 개시된 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물; 미국 특허 제6,569,871호에 개시된 1,4,5-치환된 이미다졸 화합물; 미국 특허 출원 제2003/0073832호에 개시된 헤테로아릴 아미노페닐 케톤 화합물; 미국 특허 제6,288,089호에 개시된 피리딜 이미다졸 화합물; 및 미국 특허 제6,432,962호에 개시된 헤테로아릴 아미노벤조페논을 예로 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 미국 특허 출원 제2003/0149041호 및 미국 특허 제6,214,854호에 개시된 화합물 또한 예로 들 수 있다. 스트레스-활성화된 단백질 키나제는 스트레스 자극에 반응하여 활성화되는 유사분열물질-활성화된 단백질 키나제족의 일원이다. SAPK로는 p38 (문헌 [Lee et al. (1994) Nature 372: 739]) 및 c-jun N-말단 키나제 (JNK)를 예로 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
TNF 길항제 활성을 평가하는 방법은 당업계에 공지되어 있고, 본 명세서에서 예시된다. 예를 들면, TNF 길항제 활성은 세포-기재 경쟁 결합 검정을 이용하여 평가될 수 있다. 이러한 검정에서는, 방사선 표지된 TNF를 단계 희석된 TNF 길항제 및 세포 발현 세포 막 결합된 TNFR과 혼합한다. 상기 현탁액의 일부분을 원심분리하여 유리된 TNF 및 결합된 TNF로 분리하고, 유리된 분획 및 결합된 분획의 방사선 활성량을 측정한다. TNF 길항제 활성은 TNF 길항제의 존재하에 세포에 대한 TNF의 결합을 억제함으로써 평가한다.
또다른 예로서, TNF 길항제는 표적 세포로서 TNF의 세포독성 활성에 영향을 받기 쉬운 세포를 이용하는 생물검정에서 시험관내 TNF 활성을 중화시키는 능력에 대해 평가될 수 있다. 이러한 검정에서, TNF와 함께 배양된 표적 세포는 다양한 양의 TNF 길항제로 처리된 후, 세포 용해에 대해 평가된다. TNF 길항제 활성은 TNF 길항제의 존재하에 TNF-유도된 표적 세포 용해의 감소에 의해 평가된다.
NS5B 억제제
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 NS3 억제제 및 유효량의 HCV 비-구조성 단백질-5 (NS5; RNA-의존적 RNA 폴리머라제) 억제제를 치료를 요하는 HCV 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 적합한 NS5B 억제제로는 미국 특허 제6,479,508호 (베링거-잉겔하임)에 개시된 화합물; 국제 특허 출원 PCT/CA02/01127호, PCT/CA02/01128호 및 PCT/CA02/01129호 (모두 2002년 7월 18일에 출원, 베링거-잉겔하임)에 개시된 화합물; 미국 특허 제6,440,985호 (바이로파마(ViroPharma))에 개시된 화합물; WO 01/47883호에 개시된 화합물, 예를 들어 JTK-003 (저팬 타바코(Japan Tobacco)); 문헌 [Zhong et al. (2003) Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2681]에 개시된 디뉴클레오티드 유사체; 문헌 [Dhanak et al. (2002) J Biol Chem. 277 (41): 38322-7]에 개시된 벤조티아디아진 화합물; WO 02/100846 A1호 또는 WO 02/100851 A2호 (둘다 샤이어(Shire))에 개시된 NS5B 억제제; WO 01/85172 A1호 또는 WO 02/098424 A1호 (둘다 글락소 스미스클라인(Glaxo SmithKline))에 개시된 NS5B 억제제; WO 00/06529호 또는 WO 02/06246 A1호 (둘다 머크)에 개시된 NS5B 억제제; WO 03/000254호 (저팬 타바코)에 개시된 NS5B 억제제; EP 1 256,628 A2호 (아구론(Agouron))에 개시된 NS5B 억제제; JTK-002 (저팬 타바코); JTK-109 (저팬 타바코) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
다수의 실시양태에서 특이적 NS5 억제제인 NS5 억제제, 예를 들어 NS5 RNA-의존적 RNA 폴리머라제를 억제하나, 다른 RNA 의존적 RNA 폴리머라제 및 DNA 의존적 RNA 폴리머라제에 대해서는 유의한 억제 효과가 없는 NS5 억제제 또한 특히 관심의 대상이다.
추가의 항바이러스제
본 발명의 NS3 억제제 화합물과 조합하여 투여될 수 있는 추가의 항바이러스 치료제로는 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 (IMPDH)의 억제제; 바이러스 뉴클레오티드 서열에 상보적인 리보자임; 안티센스 RNA 억제제 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
IMPDH 억제제
본 발명의 조합요법에 사용하기에 적합한 IMPDH 억제제로는 VX-497 ((S)-N-3-[3-(3-메톡시-4-옥사졸-5-일-페닐)-우레이도]-벤질-카르밤산 테트라히드로푸란-3-일-에스테르, 베르텍스 파마슈티컬즈(Vertex Pharmaceuticals), 예를 들어 문헌 [Markland et al. (2000) Antimicrob. Agents Chemother. 44: 859-866] 참조); 리바비린; 레보비린 (리바팜(Ribapharm), 예를 들어 문헌 [Watson (2002) Curr Opin Investig Drugs 3(5): 680-3] 참조); 비라미딘 (리바팜) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
리보자임 및 안티센스
본 발명의 조합요법에 적합한 리보자임 및 안티센스 항바이러스제로는 ISIS 14803 (아이시스 파마슈티컬즈/엘란 코포레이션(Elan Corporation), 예를 들어 문헌 [Witherell (2001) Curr Opin Investig Drugs. 2(11): 1523-9] 참조); 헵타자임(HeptazymeTM) 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다.
일부 실시양태에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료의 전체 과정 동안에 투여된다. 다른 실시양태에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료 기간과 중복되는 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되어, NS3 억제제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되어, NS3 억제제 화합물 치료가 종료된 후에 종료될 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되어, NS3 억제제 화합물 치료가 종료되기 전에 종료될 수 있거나; 추가의 항바이러스제 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되어, NS3 억제제 화합물 치료의 치료가 종료된 후에 종료될 수 있다.
투여형, 제제, 및 투여 경로
본 발명의 방법에서, 작용제 (예, 화학식 I의 화합물, 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제)는 목적하는 치료 효과를 달성할 수 있는 임의의 편리한 수단을 이용하여 숙주에게 투여될 수 있다. 따라서, 작용제는 치료적 투여를 위한 다양한 제제에 혼입될 수 있다. 더욱 특별하게는, 본 발명의 작용제는 적절한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 조합함으로써 제약 조성물로 제제화될 수 있고, 고체, 반고체, 액체 또는 기체 형태의 제제, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌약, 주사제, 흡입제 및 에어로졸로 제제화될 수 있다.
제제
상기 논의된 작용제는 널리 공지된 시약 및 방법을 이용하여 제제화될 수 있다. 조성물은 제약상 허용가능한 부형제와 함께 제제화될 수 있다. 매우 다양한 제약상 허용가능한 부형제가 당업계에 공지되어 있으므로, 본원에서 상세하게 논의될 필요는 없다. 제약상 허용가능한 부형제는 다양한 간행물, 예를 들면 문헌 [A. Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy," 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins], [Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins] 및 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.]에 충분히 기재되어 있다.
제약상 허용가능한 부형제, 예컨대 비히클, 보조제, 담체 또는 희석제는 공개적으로 용이하게 입수가능하다. 또한, 제약상 허용가능한 보조 물질, 예컨대 pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등 또한 대중적으로 용이하게 입수가능하다.
일부 실시양태에서, 제제는 수성 완충액 중에서 제제화된다. 적합한 수성 완충액으로는 5 mM 내지 100 mM의 다양한 농도의 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트 및 포스페이트 완충액을 들 수 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 수성 완충액은 등장성 용액을 제공하는 시약을 포함한다. 이러한 시약으로는 염화나트륨 및 당, 예를 들어 만니톨, 덱스트로즈, 수크로즈 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 일부 실시양태에서, 수성 완충액은 비-이온성 계면활성제, 예컨대 폴리소르베이트 20 또는 80을 추가로 포함한다. 임의로, 제제는 보존제를 더 포함할 수 있다. 적합한 보존제로는 벤질 알콜, 페놀, 클로로부탄올, 벤즈알코늄 클로라이드 등이 있으나, 이로 한정되는 것은 아니다. 여러 경우, 제제는 약 4℃에서 저장된다. 제제는 또한 동결건조될 수 있으며, 이 경우에는 일반적으로 동결보호제, 예컨대 수크로즈, 트레할로즈, 락토즈, 말토즈, 만니톨 등을 포함한다. 동결건조 제제는 심지어 주위 온도에서도 장기간 동안 저장될 수 있다.
따라서, 작용제의 투여는 경구, 협측, 직장, 비경구, 복강내, 피내, 피하, 근육내, 경피, 기관내 투여 등의 다양한 방식으로 이루어질 수 있다. 다수의 실시양태에서, 투여는 볼루스 주사, 예를 들어 피하 볼루스 주사, 근육내 볼루스 주사 등에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 경구, 비경구 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 경구 투여 또는 주사 투여가 바람직하다.
본 발명의 제약 조성물의 피하 투여는 표준 방법 및 장치, 예를 들어 니들 및 시린지, 피하 주사 포트 전달 시스템 등을 이용하여 이루어질 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제3,547,119호, 제4,755,173호, 제4,531,937호, 제4,311,137호 및 제6,017,328호를 참조한다. 피하 주사 포트와 상기 포트를 통해 환자에게 본 발명의 제약 조성물을 투여하는 장치의 조합은 본원에서 "피하 주사 포트 전달 시스템"으로 지칭된다. 다수의 실시양태에서, 피하 투여는 니들 및 시린지에 의한 볼루스 전달에 의해 이루어진다.
제약 투여 형태에서, 작용제는 그들의 제약상 허용가능한 염 형태로 투여될 수 있거나, 또한 단독으로 또는 적절한 경우 다른 제약 활성 화합물과의 조합물로서 투여될 수 있다. 하기 방법 및 부형제는 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다.
경구용 제제의 경우, 작용제는 단독으로, 또는 정제, 분말, 과립 또는 캡슐을 만드는 적절한 보조제, 예를 들어 통상적인 첨가제, 예컨대 락토즈, 만니톨, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 결합제, 예컨대 결정질 셀룰로즈, 셀룰로즈 유도체, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈; 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘; 및 경우에 따라, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제 및 향미제와의 조합물로서 투여될 수 있다.
작용제는 수성 또는 비수성 용매, 예컨대 식물성 오일 또는 다른 유사한 오일, 합성 지방산 글리세리드, 고급 지방산의 에스테르 또는 프로필렌 글리콜 중에, 경우에 따라, 통상적인 첨가제, 예컨대 가용화제, 등장화제, 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 보존제와 함께 용해, 현탁 또는 유화시킴으로써 주사용 제제로 제제화될 수 있다.
또한, 작용제는 다양한 베이스, 예컨대 유화 베이스 또는 수용성 베이스와 혼합함으로써 좌약으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌약을 통해 직장으로 투여될 수 있다. 좌약은 체온에서는 용융되나 실온에서는 고화되는 비히클, 예컨대 코코아 버터, 카르보왁스 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
경구 또는 직장 투여를 위한 단위 투여 형태, 예컨대 시럽, 엘릭시르 및 현탁액은, 티스푼 양, 테이블스푼 양, 정제 또는 좌약과 같은 각각의 투여 단위가 1종 이상의 억제제를 함유하는 예정된 양의 조성물을 함유하도록 제공된다. 마찬가지로, 주사 또는 정맥내 투여를 위한 단위 투여 형태는 멸균수, 보통 염수 또는 또다른 제약상 허용가능한 담체 중의 용액으로서 조성물 중에 억제제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단위 투여 형태"는 인간 및 동물 숙주에 대한 단위 투여에 적합한 물리적으로 구별된 단위를 나타내며, 각각의 단위는 제약상 허용가능한 희석제, 담체 또는 비히클과 함께 예정된 양의 본 발명의 화합물을 목적하는 효과를 제공하기에 충분한 양으로 함유한다. 본 발명의 신규 단위 투여 형태에 대한 구체적인 사항은 사용되는 특정 화합물, 달성하고자 하는 효과, 및 숙주에서 각 화합물과 관련된 약력학에 따라 달라진다.
비히클, 보조제, 담체 또는 희석제와 같은 제약상 허용가능한 부형제는 공중에게 용이하게 이용가능하다. 더욱이, pH 조정제 및 완충제, 등장성 조절제, 안정화제, 습윤제 등과 같은 제약상 허용가능한 보조 물질은 공중에게 이용가능하다.
다른 항바이러스제
상기 논의된 바와 같이, 대상 방법은 일부 실시양태에서 화학식 I의 화합물인 NS3 억제제 및 임의로 하나 이상의 추가의 항바이러스제(들)을 투여함으로써 수행될 것이다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 인터페론 수용체 아고니스트(들)의 투여를 추가로 포함한다. 인터페론 수용체 아고니스트는 상기 기재되어 있다.
다른 실시양태에서, 상기 방법은 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체의 투여를 추가로 포함한다. 피르페니돈 및 피르페니돈 유사체는 상기 기재되어 있다.
조합요법에 사용하기에 적합한 추가의 항바이러스제로는 뉴클레오티드 및 뉴클리오시드 유사체를 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 비-제한적 예로는 아지도티미딘 (AZT) (지도부딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시이노신 (DDI) (디다노신) 및 그의 유사체 및 유도체; 2',3'-디데옥시시티딘 (DDC) (디데옥시시티딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 2'3,'-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘 (D4T) (스타부딘) 및 그의 유사체 및 유도체; 콤비비르; 아바카비르; 아데포비르디폭실; 시도포비르; 리바비린; 리바비린 유사체 등을 들 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 리바비린의 투여를 추가로 포함한다. 미국 캘리포니아주 코스타 메사에 소재하는 ICN 파마슈티칼스, 인크. (ICN Pharmaceuticals, Inc.)로부터 시판되는 리바비린, 즉, 1-β-D-리보푸라노실-1H-1,2,4-트리아졸-3-카르복스아미드는 머크 인덱스 (Merck Index)에 화합물 번호 8199로 기재되어 있다 (Eleventh Edition). 그의 제조 및 제제화는 미국 특허 제4,211,771호에 기재되어 있다. 본 발명은 또한 리바비린의 유도체의 용도를 고려하고 있다 (예를 들어 미국 특허 제6,277,830호 참조). 리바비린은 캡슐 또는 정제 형태로, 또는 인터페론 수용체 아고니스트와 동일하거나 상이한 투여 형태로 및 동일하거나 상이한 경로로 경구 투여될 수 있다. 물론, 시판되는 바와 같은 의약둘다의, 비내 스프레이에 의해, 경피로, 정맥내로, 좌제로, 서방 투여 형태 등으로와 같은 투여의 다른 유형이 고려된다. 임의의 투여 형태는 적절한 투여량이 활성 성분을 파괴함 없이 전달되는 한 잘 작동할 것이다.
일부 실시양태에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료의 전체 과정 동안 투여된다. 다른 실시양태에서, 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료와 중복되는 시간의 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝나거나; 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝난다.
치료 방법
단일요법
본 발명의 NS3 억제제 화합물은 HVC 질환에 대한 급성 또는 만성 요법에 사용될 수 있다. 다수의 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 3 주, 약 3 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 3 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 1 년 이상 투여되며, 보다 긴 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. NS3 억제제 화합물은 1 일당 5 회, 1 일당 4 회, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 또는 1 개월당 1 회 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 연속적인 주입으로서 투여된다.
다수의 실시양태에서, 본 발명의 NS3 억제제 화합물은 경구로 투여된다.
상기-기재된 환자에서의 HCV 질환의 치료 방법과 관련하여, 본 발명의 NS3 억제제 화합물은 환자에게 1 일당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg/kg 환자 체중으로, 1 일당 1 내지 5 회 분할된 투여량으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, NS3 억제제 화합물은 1 일당 약 0.5 mg 내지 약 75 mg/kg 환자 체중으로, 1 일당 1 내지 5 회 분할된 투여량으로 투여된다.
담체 물질과 배합되어 투여 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 다양할 수 있다. 전형적인 제약 제제는 활성 성분 약 5％ 내지 약 95％ (w/w)를 함유할 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 제제는 활성 성분 약 20％ 내지 약 80％를 함유할 수 있다.
당업자는 투여량 수준이 특정 NS3 억제제 화합물의 기능, 증상의 중증도 및 부작용에 대한 대상체의 감수성에 따라 다양할 수 있음을 용이하게 이해할 것이다. 주어진 NS3 억제제 화합물에 대한 바람직한 투여량은 다양한 수단에 의해 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 바람직한 수단은 주어진 인터페론 수용체 아고니스트의 생리학적 효능을 측정하는 것이다.
다수의 실시양태에서, NS3 억제제 화합물의 다중 투여량이 투여된다. 예를 들면, NS3 억제제 화합물은 1 개월당 1 회, 1 개월당 2 회, 1 개월당 3 회, 2 주당 1회 (qow), 1 주당 1 회 (qw), 1 주당 2 회 (biw), 1 주당 3 회 (tiw), 1 주당 4 회, 1 주당 5 회, 1 주당 6 회, 2 일당 1 회 (qod), 1 일당 1 회 (qd), 1 일당 2 회 (qid), 또는 1 일당 3 회 (tid)로, 약 1 일 내지 약 1 주 범위, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그보다 많은 시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
리바비린과의 조합요법
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 리바비린을 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 리바비린은 1 일당 약 400 mg, 약 800 mg, 약 1000 mg, 또는 약 1200 mg의 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정의 기간 동안 환자에게 치료 유효량의 리바비린을 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정의 기간 동안 환자에게 1 일당 리바비린 약 800 mg 내지 약 1200 mg을 경구로 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정의 기간 동안 환자에게 (a) 환자의 체중이 75 kg 미만일 경우, 1 일당 리바비린 1000 mg을 경구로, (b) 환자의 체중이 75 kg 이상일 경우, 1 일당 리바비린 1200 mg을 경구로 공동-투여하며, 여기서 리바비린의 1 일 투여량은 2 회의 투여량으로 임의로 분할되는 것으로 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
레보비린과의 조합요법
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 레보비린을 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 레보비린은 일반적으로 1 일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 700 내지 약 900 mg 범위, 또는 1 일당 약 10 mg/체중 kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 레보비린은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정 동안 1 일당 약 400, 약 800, 약 1000 또는 약 1200 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
비라미딘과의 조합요법
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 비라미딘을 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 비라미딘은 일반적으로 1 일당 약 30 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 300 gm, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 1200 mg, 약 600 mg 내지 약 1000 mg 또는 약 700 내지 약 900 mg 범위, 또는 1 일당 약 10 mg/체중 kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 비라미딘은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정 동안 1 일당 약 800 또는 약 1600 mg의 투여량으로 경구로 투여된다.
티모신-α와의 조합요법
일부 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 티모신-α (자닥신(상표명))는 일반적으로 피하 주사에 의해 투여된다. 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정 동안 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1회, 실질적으로 연속적으로, 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 다수의 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정 동안 1 주일당 2 회 투여된다.
티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어, 약 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
티모신-α는 약 1 일 내지 약 1 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그보다 많은 범위의 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 일 실시양태에서, 티모신-α는 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정 동안 투여된다.
인터페론(들)과의 조합요법
다수의 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 인터페론 수용체 아고니스트를 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물 및 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 아고니스트로는 임의의 인터페론-α (IFN-α)를 들 수 있다. 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 페길화 인터페론-α이다. 다른 특정 실시양태에서, 인터페론-α는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1과 같은 컨센서스 인터페론이다. 다른 실시양태에서, 인터페론-α는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 인터페론이다.
IFN-α의 유효 투여량은 약 3 ㎍ 내지 약 27 ㎍, 약 3 MU 내지 약 10 MU, 약 90 ㎍ 내지 약 180 ㎍ 또는 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍ 범위이다. 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α의 유효 투여량으로는 투여량당 약물 약 3 ㎍, 약 6 ㎍, 약 9 ㎍, 약 12 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍, 약 21 ㎍, 약 24 ㎍, 약 27 ㎍ 또는 약 30 ㎍이다. IFN-α2a 및 IFN-α2b의 유효 투여량은 투여량당 3 밀리온 유니트 (MU) 내지 10 MU이다. 페가시스(등록상표) 페길화 IFN-α2a의 유효 투여량은 투여량당 약물 약 90 ㎍ 내지 270 ㎍ 또는 약 180 ㎍을 함유한다. 페그-인트론(등록상표) 페길화 IFN-α2b의 유효 투여량은 투여량당 약물 약 0.5 ㎍ 내지 3.0 ㎍/체중 kg의 양을 함유한다. 페길화 컨센서스 인터페론 (PEG-CIFN)의 유효 투여량은 PEG-CIFN의 투여량당 CIFN 아미노산 약 18 ㎍ 내지 약 90 ㎍, 약 27 ㎍ 내지 약 60 ㎍ 또는 약 45 ㎍을 함유한다. 모노페길화 (30 kD, 선형) CIFN의 유효 투여량은 투여량당 약물 약 45 ㎍ 내지 약 270 ㎍, 약 60 ㎍ 내지 약 180 ㎍ 또는 약 90 ㎍ 내지 약 120 ㎍을 함유한다. IFN-α는 1 일당 1 회, 2 일당 1 회, 1 주당 1 회, 1 주당 3 회, 2 주당 1 회, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 실시양태에서, 제I형 또는 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 및(또는) 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 3 주, 약 3 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 3 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 1 년 이상의 기간 동안 투여되며, 보다 긴 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. 투여량 처방으로는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회 투여를 들 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 요망되는 치료 기간 동안 요망되는 투여량의 IFN-α를 환자에게 피하로 볼루스 전달로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 또는 1 개월당 1 회 투여하거나, 환자에게 피하로 1 일당 1 회 실질적으로 연속적인 또는 연속적인 전달에 의해 투여하는 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 요망되는 치료 기간 동안 요망되는 투여량의 페길화 IFN-α (PEG-IFN-α)를 환자에게 볼루스 전달에 의해 qw, qow, 1 개월당 3 회, 또는 1 개월당 1 회 투여하는 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, NS3 억제제 화합물 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명의 치료 방법에서 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 아고니스트로는 임의의 인터페론-γ (IFN-γ)를 들 수 있다.
IFN-γ의 유효 투여량은 환자의 크기에 따라, 약 0.5 ㎍/m2 내지 약 500 ㎍/m2, 통상적으로 약 1.5 ㎍/m2 내지 200 ㎍/m2이다. 상기 활성은 106/단백질 5 ㎍ 국제 유니트 (U) 기준이다. IFN-γ는 1 일당 1 회, 2 일당 1 회, 1 주당 3회, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
관심의 특정 실시양태에서, IFN-γ는 약 25 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 약 50 ㎍ 내지 약 400 ㎍ 또는 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 단위 투여량으로 개체에게 투여된다. 관심의 특정 실시양태에서, 투여량은 IFN-γ 약 200 ㎍이다. 관심의 다수의 실시양태에서, IFN-γ1b가 투여된다.
투여량이 투여량당 IFN-γ 200 ㎍일 경우, 체중당 (약 45 kg 내지 약 135 kg의 체중 범위로 가정함) IFN-γ의 양은 IFN-γ 약 4.4 ㎍/체중 kg 내지 IFN-γ 약 1.48 ㎍/체중 kg이다.
대상 개체의 체표면적은 일반적으로 약 1.33 m2 내지 약 2.50 m2 범위이다. 따라서, 다수의 실시양태에서, IFN-γ 투여량은 약 150 ㎍/m2 내지 약 20 ㎍/m2 범위이다. 예를 들면, IFN-γ 투여량은 약 20 ㎍/m2 내지 약 30 ㎍/m2, 약 30 ㎍/m2 내지 약 40 ㎍/m2, 약 40 ㎍/m2 내지 약 50 ㎍/m2, 약 50 ㎍/m2 내지 약 60, ㎍/m2, 약 60 ㎍/m2 내지 약 70 ㎍/m2, 약 70 ㎍/m2 내지 약 80 ㎍/m2, 약 80 ㎍/m2 내지 약 90 ㎍/m2, 약 90 ㎍/m2 내지 약 100 ㎍/m2, 약 100 ㎍/m2 내지 약 110 g/m2, 약 110 ㎍/m2 내지 약 120 ㎍/m2, 약 120 ㎍/m2 내지 약 130 ㎍/m2, 약 130 ㎍/m2 내지 약 140 ㎍/m2 또는 약 140 ㎍/m2 내지 약 150 ㎍/m2 범위이다. 일부 실시양태에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/m2 내지 약 100 ㎍/m2 범위이다. 다른 실시양태에서, 투여량 군은 약 25 ㎍/m2 내지 약 50 ㎍/m2 범위이다.
일부 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트는 제1 투여량 처방으로 투여된 후, 제2 투여량 처방으로 투여된다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투여량 처방 ("유도 처방"으로도 지칭함)은 일반적으로 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 보다 높은 투여량의 투여를 포함한다. 예를 들면, 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α (CIFN)의 경우, 제1 투여량 처방은 CIFN을 약 9 ㎍, 약 15 ㎍, 약 18 ㎍ 또는 약 27 ㎍으로 투여하는 것을 포함한다. 제1 투여량 처방은 단일 투여 사건 또는 2 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투여량 처방은 1 일당 1 회, 2 일당 1 회, 1 주당 3 회, 2 주당 1 회, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제1 투여량 처방은 제1 시간 기간 동안 투여되며, 상기 시간 기간은 약 4 주 이상, 약 8 주 이상 또는 약 12 주 이상일 수 있다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제2 투여량 처방 ("유지 투여량"으로도 지칭됨)은 일반적으로 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 보다 낮은 양의 투여를 포함한다. 예를 들면, CIFN의 경우, 제2 투여량 처방은 CIFN을 약 3 ㎍ 이상, 약 9 ㎍ 이상, 약 15 ㎍ 이상 또는 약 18 ㎍ 이상의 투여량으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 제2 투여량 처방은 단일 투여 사건, 또는 2 이상의 투여 사건을 포함할 수 있다.
제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 제2 투여량 처방은 1 일당 1 회, 2 일당 1 회, 1 주당 3 회, 2 주당 1 회, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 "유도"/"유지" 투여량 처방이 투여되는 경우, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예, IFN-γ)의 "프라이밍(priming)" 투여량이 포함된다. 상기 실시양태에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료가 시작되기 전에 약 1 일 내지 약 14 일, 약 2 일 내지 약 10 일 또는 약 3 일 내지 약 7 일의 시간의 기간 동안 투여된다. 상기 시간 기간은 "프라이밍" 기로 지칭된다.
일부 상기 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료의 전체 기간 전반적으로 계속된다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료가 끝나기 전에 중단된다. 상기 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료의 총 시간 ("프라이밍" 기 포함)은 약 2 일 내지 약 30 일, 약 4 일 내지 약 25 일, 약 8 일 내지 약 20 일, 약 10 일 내지 약 18 일 또는 약 12 일 내지 약 16 일이다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트 치료가 시작되면 중단된다.
다른 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트는 단일 투여량 처방으로 투여된다. 예를 들면, CIFN의 경우, CIFN의 투여량은 일반적으로 약 3 ㎍ 내지 약 15 ㎍, 또는 약 9 ㎍ 내지 약 15 ㎍ 범위이다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 투여량은 일반적으로 1 일당 1 회, 2 일당 1 회, 1 주 3 회, 2 주당 1 회, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회 또는 실질적으로 연속적으로 투여된다. 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 투여량은 예를 들면 약 24 주 이상 내지 약 48 주 이상 또는 그보다 많을 수 있는 시간의 기간 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 단일 투여량 처방이 투여될 경우, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예, IFN-γ)의 "프라이밍" 투여량이 포함된다. 상기 실시양태에서, IFN-γ는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료가 시작되기 전에 약 1 일 내지 약 14 일, 약 2 일 내지 약 10 일 또는 약 3 일 내지 약 7 일의 시간의 기간 동안 투여된다. 상기 시간 기간은 "프라이밍" 기로 지칭된다. 일부 상기 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트의 치료의 전체 기간 전반적으로 계속된다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료가 끝나기 전에 중단된다. 상기 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트를 사용한 치료의 총 시간 ("프라이밍" 기 포함)은 약 2 일 내지 약 30 일, 약 4 일 내지 약 25 일, 약 8 일 내지 약 20 일, 약 10 일 내지 약 18 일 또는 약 12 일 내지 약 16 일이다. 다른 실시양태에서, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 치료는 일단 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트 치료가 시작되면 중단된다.
추가의 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트는 본 발명의 방법에서 치료의 요망되는 기간 동안 공동-투여된다. 일부 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 인터페론-α 및 인터페론-γ는 본 발명의 방법에서 치료의 요망되는 기간 동안 공동-투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 HCV 감염의 치료에 유효한, 제I형 또는 제III형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 및 NS3 억제제 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 컨센서스 IFN-α, IFN-γ 및 NS3 억제제 화합물의 사용 방법을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 유효량의 컨센서스 인터페론 (CIFN) 및 IFN-γ는 1 ㎍ CIFN:10 ㎍ IFN-γ의 투여량 비율로 제공되며, CIFN 및 IFN-γ는 둘다 비페길화 및 비글리코실화 종이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 1 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 10 ㎍ 내지 약 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 90 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 30 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 200 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서,본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 PEG-CIFN의 투여량당 CIFN 아미노산 중량의 약 4 ㎍ 내지 약 6 ㎍의 양을 함유하는 페길화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, 1 주당 약물 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되도록, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페길화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서,본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 PEG-CIFN의 투여량당 CIFN 아미노산 중량의 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 양을 함유하는 페길화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 1 주당 약물 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과 qd, qod, tiw, biw, 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페길화 컨센서스 IFN-α 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일반적으로, 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ의 유효량은 1 밀리온 유니트 (MU) IFN-α2a 또는 2b 또는 2c:30 ㎍ IFN-γ로 제공되며, IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ 양자 모두는 비페길화 및 비글리코실화 종이다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 1 MU 내지 약 20 MU의 양을 함유하는 IFN-α2a 또는 2b, 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 30 ㎍ 내지 약 600 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 3 MU의 양을 함유하는 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 10 MU의 양을 함유하는 IFN-α2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, IFN-γ의 투여량당 약물 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α2a 또는 2b 또는 2c 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 페가시스(등록상표)의 투여량당 약물 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, 1 주당 약물 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페가시스(등록상표) 페길화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 페가시스(등록상표)의 투여량당 약물 약 180 ㎍의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, 1 주당 약물 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페가시스(등록상표) 페길화 IFN-α2a 및 IFN-γ를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 페그-인트론(등록상표)의 투여량당 약물 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍/체중 kg의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, 1 주당 약 30 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되도록, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페그-인트론(등록상표) 페길화 IFN-α2b 및 IFN-γ 를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 페그-인트론(등록상표)의 투여량당 약물 약 1.5 ㎍/체중 kg의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, 1 주당 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되도록, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페그-인트론(등록상표) 페길화 IFN-α2b 및 IFN-γ 를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 25 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 200 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 25 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 qd 또는 tiw 투여되는 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 9 ㎍; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 200 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 100 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 100 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 100 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 100 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 150 ㎍의 처방; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 150 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 150 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 150 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 150 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 200 ㎍의 처방; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 및 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 200 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 200 ㎍의 처방; 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍; 및 경구로 qd 투여되는 리바비린을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다. 상기 실시양태에서, 리바비린은 체중이 75 kg 미만인 개체에 대해서는 1000 mg의 양으로, 체중이 75 kg 이상인 개체에 대해서는 1200 mg의 양으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 200 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 50 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 요법의 기간이 48 주일 경우 HCV 감염을 갖는 개체에게 유효량의 NS3 억제제; 피하로 10 일당 1 회 또는 qw 투여되는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 200 ㎍의 처방; 및 피하로 tiw 투여되는 악티뮨(등록상표) 인간 IFN-γ1b 100 ㎍을 투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
NS3 억제제, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트 (예, IFN-α) 및 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 (예, IFN-γ)를 투여하는 것을 포함하는 임의의 상기-기재된 방법은 유효량의 TNF-α 길항제 (예, 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체 이외의 TNF-α 길항제)의 투여에 의해 증진될 수 있다. 이러한 조합요법에 사용하기에 적합한 예시적인 비-제한적 TNF-α 길항제로는 엔브렐(ENBREL)(등록상표), 레미카드(REMICADE)(등록상표) 및 후미라(HUMIRA)(상표명)를 들 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 엔브렐(등록상표) 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 엔브렐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 엔브렐(등록상표); 유효량의 TNF-α; 유효량의 TNF-γ; 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 환자에게 치료의 요망되는 기간 동안 레미카드(등록상표)의 투여량당 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 레미카드(등록상표)의 투여량을 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 레미카드(등록상표); 유효량의 TNF-α; 유효량의 TNF-γ; 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 후미라(상표명)의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 함유하는 후미라(상표명)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 후미라(등록상표); 유효량의 TNF-α; 유효량의 TNF-γ; 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
피르페니돈과의 조합요법
다수의 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다. 일부 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 하나 이상의 인터페론 수용체 아고니스트(들) 및 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 본 발명의 치료 방법에서 공동-투여된다. 특정 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)는 공동-투여된다. 다른 실시양태에서, NS3 억제제 화합물, 제I형 인터페론 수용체 아고니스트, 제II형 인터페론 수용체 아고니스트 및 피르페니돈 (또는 피르페니돈 유사체)는 공동-투여된다. 본원에서 사용하기에 적합한 제I형 인터페론 수용체 아고니스트로는 임의의 IFN-α, 예를 들어 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파콘-1, 및 페길화 IFN-α', 예를 들어 페그인터페론 알파-2a, 페그인터페론 알파-2b, 및 페길화 컨센서스 인터페론, 예를 들어 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 인터페론을 들 수 있다. 본원에서 사용하기에 적합한 제II형 인터페론 수용체 아고니스트로는 임의의 인터페론-γ를 들 수 있다.
피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체는 1 개월당 1 회, 1 개월당 2 회, 1 개월당 3 회, 1 주당 1 회, 1 주당 2 회, 1 주당 3 회, 1 주당 4 회, 1 주당 5 회, 1 주당 6 회, 1 일당 1 회, 또는 약 1 일 내지 약 1 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년, 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그보다 많은 범위의 시간의 기간에 걸쳐 1 일 1 회 내지 1 일 5 회 범위의 분할된 1 일 투여량으로 투여될 수 있다.
피르페니돈 또는 특정 피르페니돈 유사체의 유효 투여량은 1 일당 1 내지 5 개의 분할된 투여량으로 경구로 투여되는 약 5 mg/kg/일 내지 약 125 mg/kg/일의 체중-기재 투여량, 또는 1 일당 약 400 mg 내지 약 3600 mg, 1 일당 약 800 mg 내지 약 2400 mg per 일, 1 일당 약 1000 mg 내지 약 1800 mg 또는 1 일당 약 1200 mg 내지 약 1600 mg의 고정 투여량을 들 수 있다. 섬유성 질환의 치료에 사용하기에 적합한 피르페니돈 및 특정 피르페니돈 유사체의 다른 투여량 및 제제화는 미국 특허 제5,310,562호; 동 제5,518,729호; 동 제5,716,632호; 및 동 제6,090,822호에 기재되어 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물 치료의 요망되는 과정의 기간 동안 환자에게 치료 유효량의 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 공동-투여하는 것을 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
IFN-α 길항제와의 조합요법
다수의 실시양태에서, 상기 방법은 HCV 감염의 치료에 대한 조합요법에서 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 IFN-α 길항제를 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다.
TNF-α 길항제의 유효 투여량은 투여량당 0.1 ㎍ to 40 mg, 예를 들어, 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 0.5 ㎍, 투여량당 약 0.5 ㎍ 내지 약 1.0 ㎍, 투여량당 약 1.0 ㎍ 내지 투여량당 약 5.0 ㎍, 투여량당 약 5.0 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 투여량당 약 10 ㎍ 내지 약 20 ㎍, 투여량당 약 20 ㎍ 내지 약 30 ㎍, 투여량당 약 30 ㎍ 내지 약 40 ㎍, 투여량당 약 40 ㎍ 내지 약 50 ㎍, 투여량당 약 50 ㎍ 내지 약 60 ㎍, 투여량당 약 60 ㎍ 내지 약 70 ㎍, 투여량당 약 70 ㎍ 내지 약 80 ㎍, 투여량당 약 80 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 투여량당 약 100 ㎍ 내지 약 150 ㎍, 투여량당 약 150 ㎍ 내지 약 200 ㎍, 투여량당 약 200 ㎍ 내지 약 250 ㎍, 투여량당 약 250 ㎍ 내지 약 300 ㎍, 투여량당 약 300 ㎍ 내지 약 400 ㎍, 투여량당 약 400 ㎍ 내지 약 500 ㎍, 투여량당 약 500 ㎍ 내지 약 600 ㎍, 투여량당 약 600 ㎍ 내지 약 700 ㎍, 투여량당 약 700 ㎍ 내지 약 800 ㎍, 투여량당 약 800 ㎍ 내지 약 900 ㎍, 투여량당 약 900 ㎍ 내지 약 1000 ㎍, 투여량당 약 1 mg 내지 약 10 mg, 투여량당 약 10 mg 내지 약 15 mg, 투여량당 약 15 mg 내지 약 20 mg, 투여량당 약 20 mg 내지 약 25 mg, 투여량당 약 25 mg 내지 약 30 mg, 투여량당 약 30 mg 내지 약 35 mg, 투여량당 약 35 mg 내지 약 40 mg 범위이다.
일부 실시양태에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 mg/체중 kg으로 표현된다. 상기 실시양태에서, TNF-α 길항제의 유효 투여량은 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg, 예를 들어 약 0.1 mg/체중 kg 내지 약 0.5 mg/체중 kg, 약 0.5 mg/체중 kg 내지 약 1.0 mg/체중 kg, 약 1.0 mg/체중 kg 내지 약 2.5 mg/체중 kg, 약 2.5 mg/체중 kg 내지 약 5.0 mg/체중 kg, 약 5.0 mg/체중 kg 내지 약 7.5 mg/체중 kg, 약 7.5 mg/체중 kg 내지 약 10 mg/체중 kg이다.
다수의 실시양태에서, TNF-α 길항제는 약 1 일 내지 약 7 일, 약 1 주 내지 약 2 주, 약 2 주 내지 약 3 주, 약 3 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 3 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 12 개월, 또는 1 년 이상의 기간 동안 투여되며, 보다 긴 시간의 기간에 걸쳐 투여될 수 있다. TNF-α 길항제는 tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
다수의 실시양태에서, TNF-α 길항제의 다회 투여량이 투여된다. 예를 들어 TNF-α 길항제는 1 개월당 1 회, 1 개월당 2 회, 1 개월당 3 회, 2 주당 1회 (qow), 1 주당 1 회 (qw), 1 주당 2 회 (biw), 1 주당 3 회 (tiw), 1 주당 4 회, 1 주당 5 회, 1 주당 6 회, 2 일당 1 회 (qod), 1 일당 1 회 (qd), 1 일당 2 회 (bid), 또는 1 일당 3 회 (tid), 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 약 1 일 내지 약 1 주, 약 2 주 내지 약 4 주, 약 1 개월 내지 약 2 개월, 약 2 개월 내지 약 4 개월, 약 4 개월 내지 약 6 개월, 약 6 개월 내지 약 8 개월, 약 8 개월 내지 약 1 년, 약 1 년 내지 약 2 년 또는 약 2 년 내지 약 4 년, 또는 그보다 많은 범위의 시간의 기간에 걸쳐 투여된다.
TNF-α 길항제 및 NS3 억제제는 일반적으로 별개의 제제로 투여된다. TNF-α 길항제는 및 NS3 억제제는 실질적으로 동시에, 또는 서로 약 30 분, 약 1 시간, 약 2 시간, 약 4 시간, 약 8 시간, 약 16 시간, 약 24 시간, 약 36 시간, 약 72 시간, 약 4 일, 약 7 일 또는 약 2 주 내에 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 TNF-α 길항제 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 투여량당 엔브렐(등록상표) 약 0.1 ㎍ 내지 약 23 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg 또는 약 20 mg 내지 약 23 mg의 양을 함유하는 엔브렐(등록상표)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 엔브렐(등록상표) 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 투여량당 레미카드(등록상표) 약 0.1 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 1.0 mg/kg, 약 1.0 mg/kg 내지 약 1.5 mg/kg, 약 1.5 mg/kg 내지 약 2.0 mg/kg, 약 2.0 mg/kg 내지 약 2.5 mg/kg, 약 2.5 mg/kg 내지 약 3.0 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 3.5 mg/kg, 약 3.5 mg/kg 내지 약 4.0 mg/kg 또는 약 4.0 mg/kg 내지 약 4.5 mg/kg의 양을 함유하는 레미카드(등록상표)의 투여량을 정맥내로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 레미카드(등록상표) 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 투여량당 후미라(상표명) 약 0.1 ㎍ 내지 약 35 mg, 약 0.1 ㎍ 내지 약 1 ㎍, 약 1 ㎍ 내지 약 10 ㎍, 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍, 약 100 ㎍ 내지 약 1 mg, 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 25 mg 내지 약 30 mg 또는 약 30 mg 내지 약 35 mg의 양을 함유하는 후미라(상표명)의 투여량을 피하로 qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 2 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 후미라(상표명) 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
티모신-α와의 조합요법
다수의 실시양태에서, 상기 방법은 상기 기재된 바와 같은 NS3 억제제 화합물 및 유효량의 티모신-α를 HCV 감염의 치료에 대한 요법과 조합으로 투여하는 것을 포함하는 조합요법을 제공한다.
티모신-α의 유효 투여량은 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 예를 들어 0.5 mg 내지 약 1.0 mg, 약 1.0 mg 내지 약 1.5 mg, 약 1.5 mg 내지 약 2.0 mg, 약 2.0 mg 내지 약 2.5 mg, 약 2.5 mg 내지 약 3.0 mg, 약 3.0 mg 내지 약 3.5 mg, 약 3.5 mg 내지 약 4.0 mg, 약 4.0 mg 내지 약 4.5 mg 또는 약 4.5 mg 내지 약 5.0 mg 범위이다. 특정 실시양태에서, 티모신-α는 1.0 mg 또는 1.6 mg의 양을 함유하는 투여량으로 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 1.6 mg의 양을 함유하는 자닥신(상표명)의 투여량을 피하로 1 주당 2 회 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 자닥신(상표명) 티모신-α 및 유효량의 NS3 억제제의 사용 방법을 제공한다.
TNF-α 길항제 및 인터페론과의 조합요법
일부 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 NS3 억제제, 유효량의 TNF-α 길항제 및 인터페론 및 유효량의 하나 이상의 인터페론을 투여하는 것을 포함하는, HCV 감염을 갖는 개체에서의 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-γ의 투여량당 약물 약 10 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약물 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-γ의 투여량당 약물 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회, 1 개월당 1 회, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약물 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 1 주당 약물 약 300 ㎍ 내지 약 1000 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되도록, TNF-α 길항제의 투여량당 약물 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 1 주당 약물 약 100 ㎍ 내지 약 300 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 총 1 주당 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw 또는 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로 투여되도록, TNF-α 길항제의 투여량당 약물 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-γ 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 1 ㎍ 내지 약 30 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 인퍼젠(등록상표)의 투여량당 약물 약 1 ㎍ 내지 약 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표)의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 HCV 감염의 치료에서의 유효량의 인퍼젠(등록상표) 컨센서스 IFN-α 및 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 PEG-CIFN의 투여량당 CIFN 아미노산 중량의 약 4 ㎍ 내지 약 60 ㎍의 양을 함유하는 페길화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페길화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 PEG-CIFN의 투여량당 CIFN 아미노산 중량의 약 18 ㎍ 내지 약 24 ㎍의 양을 함유하는 페길화 컨센서스 IFN-α (PEG-CIFN)의 투여량을 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페길화 컨센서스 IFN-α 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 1 MU 내지 약 10 MU의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 3 MU의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 환자에게 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량당 약물 약 10 MU의 양을 함유하는 IFN-α 2a, 2b 또는 2c의 투여량을 피하로, qd, qod, tiw, biw, 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 IFN-α 2a, 2b 또는 2c 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 페가시스(등록상표)의 투여량당 약물 약 90 ㎍ 내지 약 360 ㎍의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 환자에게 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페가시스(등록상표) 페길화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 페가시스(등록상표)의 투여량당 약물 약 180 ㎍의 양을 함유하는 페가시스(등록상표)의 투여량을 환자에게 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페가시스(등록상표) 페길화 IFN-α2a 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 페그-인트론(등록상표)의 투여량당 약물 약 0.75 ㎍ 내지 약 3.0 ㎍의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 환자에게 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페그-인트론(등록상표) 페길화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 NS3 억제제 화합물을 사용한 치료의 요망되는 기간 동안 페그-인트론(등록상표)의 투여량당 약물 약 1.5 ㎍/체중 kg의 양을 함유하는 페그-인트론(등록상표)의 투여량을 환자에게 피하로, qw, qow, 1 개월당 3 회 또는 1 개월당 1 회, TNF-α 길항제의 투여량당 약 0.1 ㎍ 내지 약 40 mg의 양을 함유하는 TNF-α 길항제의 투여량과, qd, qod, tiw, biw 또는 1 일당 1 회, 실질적으로 연속적으로 또는 연속적으로, 조합으로 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 바이러스 감염의 치료에서의 유효량의 페그-인트론(등록상표) 페길화 IFN-α2b 및 유효량의 TNF-α 길항제를 사용하도록 변형된 임의의 상기-기재된 방법을 제공한다.
다른 항바이러스제와의 조합요법
HCV NS3 헬리카제의 억제제와 같은 다른 작용제는 또한 조합요법용으로 매력적인 약물이며, 본원에 기재된 조합요법에 사용하기 위해 고려된다. HCV 단백질 서열에 상보적이며 바이러스 코어 단백질의 발현을 억제하는 헤파자임(Hepazyme)(상표명)과 같은 리보자임 및 포스포로티오에이트 올리고뉴클레오티드는 또한 본원에 기재된 조합요법에 사용하기에 적합하다.
일부 실시양태에서, 추가의 항바이러스제(들)은 본 발명의 NS3 억제제 화합물을 사용한 전체 과정 동안 투여되며, 치료 기간의 시작과 끝은 동시에 일어난다. 다른 실시양태에서, 추가의 항바이러스제(들)은 NS3 억제제 화합물 치료와 중복되는 시간의 기간 동안 투여되며, 예를 들어 추가의 항바이러스제(들)를 사용한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)를 사용한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)를 사용한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작된 후에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝나기 전에 끝나거나; 추가의 항바이러스제(들)를 사용한 치료는 NS3 억제제 화합물 치료가 시작되기 전에 시작되고 NS3 억제제 화합물 치료가 끝난 후에 끝난다.
NS3 억제제 화합물은 하나 이상의 추가의 항바이러스제와 함께 (즉 별개의 제제로, 동일한 제제로 동시에; 서로 약 48 시간, 약 36 시간, 약 24 시간, 약 16 시간, 약 12 시간, 약 8 시간, 약 4 시간, 약 2 시간, 약 1 시간, 약 30 분, 또는 약 14 분 또는 그 미만 내에 별개의 제제로 투여) 투여될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것을 포함하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것을 포함하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것을 포함하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 또는 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 또는 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-γ 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-γ 처방을, 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-γ 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-γ 처방을, 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-γ 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-γ 처방을, 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-γ 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, TNF 길항제 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 TNF 길항제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (b) 투여량당 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (c) 투여량당 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 TNF 길항제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 IFN-γ 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 IFN-γ 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 투여하는 것; (b) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 IFN-γ의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (c) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 INF-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 150 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 INF-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 200 ㎍의 양을 함유하는 모노페길화 (30 kD, 선형) 컨센서스 INF-α의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 9 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 또는 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 15 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 일당 1 회 또는 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 25 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (b) (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 50 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 3 회 투여하는 것; 및 (b) (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비-제한적 예로서, IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 특징으로 하는 임의의 상기-기재된 방법은 대상 IFN-γ 및 TNF 길항제 조합 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (a) 투여량당 약물 100 ㎍의 양을 함유하는 인퍼젠(등록상표) 인터페론 알파콘-1의 투여량을 피하로 1 주당 1 회, 8 일당 1 회 또는 10 일당 1 회 투여하는 것; 및 (i) 약물 25 ㎍의 양의 에타너셉트를 피하로 1 주당 2 회; (ii) 약물 3 ㎍/체중 kg의 양의 인플릭시매브를 정맥내로 0, 2 및 6 주에, 및 그 후 8 주당 1 회; 또는 (iii) 약물 40 mg의 양의 아달리무매브를 피하로 1 주당 1 회 또는 2 주당 1 회로부터 선택된 TNF-α 길항제의 투여량을 투여하는 것을 포함하는 IFN-α 및 TNF 길항제 조합 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 모노페길화 (30 kD, 선형)-컨센서스 IFN-α의 처방을 포함하는 임의의-상기 기재된 방법은 모노페길화 (30 kD, 선형)-컨센서스 IFN-α의 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 투여량당 약물 180 ㎍의 양을 함유하는 페그인터페론 알파-2a의 투여량을 피하로 1 주당 1 회 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2a의 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 모노페길화 (30 kD, 선형)-컨센서스 IFN-α의 처방을 포함하는 임의의-상기 기재된 방법은 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 모노페길화 (30 kD, 선형)-컨센서스 IFN-α의 처방을, 투여량당 약물 1.0 내지 1.5 ㎍/체중 kg의 양을 함유하는 페그인터페론 알파-2b의 투여량을 피하로 1 주당 1 회 투여하는 것을 포함하는 페그인터페론 알파-2b의 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 1 일당 약물 400 mg, 800 mg, 1000 mg 또는 1200 mg의 양을 함유하는 리바비린의 투여량을 경구로, 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 (i) 환자의 체중이 75 kg 미만일 경우 1 일당 약물 1000 mg의 양을 경구로, 또는 (ii) 환자의 체중이 75 kg 이상일 경우 1 일당 약물 1200 mg의 양을 경구로, 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS3 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 0.01 mg 내지 0.1 mg/체중 kg의 투여량을, 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS3 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 0.1 mg 내지 1 mg/체중 kg의 투여량을, 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS3 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 1 mg 내지 10 mg/체중 kg의 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS3 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 10 mg 내지 100 mg/체중 kg의 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS3 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS5B 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 0.01 mg 내지 0.1 mg/체중 kg의 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS5B 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 1 일당 약물 0.1 mg 내지 1 mg/체중 kg의 투여량을 임의로 1 일당 경구로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS5B 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 1 mg 내지 10 mg/체중 kg의 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
비제한적 예로서, 임의의 상기-기재된 방법은 대상 NS5B 억제제 처방을 NS3 억제제 화합물을 사용한 요망되는 치료 기간 동안 경구로 1 일당 약물 10 mg 내지 100 mg/체중 kg의 임의로 1 일당 2 회 이상의 분할된 투여량으로 투여하는 것을 포함하는 NS5B 억제제 처방으로 대체하도록 변형될 수 있다.
환자 확인
특정 실시양태에서, HCV 환자의 치료에 사용된 약물 요법의 특정 처방은 초기 바이러스 적하량, 환자에서의 HCV 감염의 유전형, 환자에서의 간 조직학 및(또는) 간 섬유증 단계와 같은, 환자에게 나타나는 특정 질환 파라미터에 따라 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 치료 실패 환자를 48 주의 기간 동안 치료하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 48 주 과정의 요법을 받는 비-반응자 환자를 치료하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 48 주 과정의 요법을 받는 재발자 환자를 치료하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 48 주 과정의 요법을 받는 HCV 유전형-1로 감염된 비투약 환자를 치료하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 48 주 과정의 요법을 받는 HCV 유전형-4로 감염된 비투약 환자를 치료하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 HCV 유전형-1로 감염된 비투약 환자를 치료하도록 변형되며, 상기 환자는 고 바이러스 적하량 (HVL)을 갖고 (여기서 "HVL"은 HCV 바이러스 적하량이 2 x 106 초과의 HCV 게놈 카피/혈청 mL인 것을 지칭함), 환자가 48 주 과정의 요법을 받는, 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) 크노델(Knodell) 점수 3 또는 4에 의해 측정된 바와 같은 진행된 또는 중증 단계 간 섬유증을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 내지 약 60 주, 약 30 주 내지 약 1 년, 약 36 주 내지 약 50 주 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 약 24 주 이상, 약 30 주 이상, 약 36 주 이상, 약 40 주 이상, 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) 크노델 점수 3 또는 4에 의해 측정된 바와 같은 진행된 또는 중증 단계 간 섬유증을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 40 주 내지 약 50 주 또는 약 48 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 초과를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 내지 약 60 주, 약 30 주 내지 약 1 년, 약 36 주 내지 약 50 주 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 약 24 주 이상, 약 30 주 이상, 약 36 주 이상, 약 40 주 이상, 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 초과를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 40 주 내지 약 50 주, 또는 약 48 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 초과를 갖고, 크노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정된 바와 같은 초기 단계 간 섬유증이 없는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 내지 약 60 주, 약 30 주 내지 약 1 년, 약 36 주 내지 약 50 주 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 약 24 주 이상, 약 30 주 이상, 약 36 주 이상, 약 40 주 이상, 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 초과를 갖고, 크노델 점수 0, 1 또는 2에 의해 측정된 바와 같은 초기 단계 간 섬유증이 없는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 40 주 내지 약 50 주 또는 약 48 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 이하를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 20 주 내지 약 50 주, 약 24 주 내지 약 48 주 또는 약 30 주 내지 약 40 주, 또는 약 20 주 이하, 약 24 주 이하, 약 30 주 이하, 약 36 주 이하 또는 약 48 주 이하의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 이하를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 20 주 내지 약 24 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 감염 및 초기 바이러스 적하량이 2 백만 바이러스 게놈 카피/환자 혈청 mL 이하를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 28 주 내지 약 48 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 2 또는 3을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 내지 약 60 주, 약 30 주 내지 약 1 년, 약 36 주 내지 약 50 주 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 약 24 주 이상, 약 30 주 이상, 약 36 주 이상, 약 40 주 이상, 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 2 또는 3을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 20 주 내지 약 50 주, 약 24 주 내지 약 48 주 또는 약 30 주 내지 약 40 주, 또는 약 20 주 이하, 약 24 주 이하, 약 30 주 이하, 약 36 주 이하 또는 약 48 주 이하의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 2 또는 3을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 20 주 내지 약 24 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 2 또는 3을 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 1 또는 4를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 내지 약 60 주, 약 30 주 내지 약 1 년, 약 36 주 내지 약 50 주 또는 약 40 주 내지 약 48 주, 또는 약 24 주 이상, 약 30 주 이상, 약 36 주 이상, 약 40 주 이상, 약 48 주 이상 또는 약 60 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 5, 6, 7, 8 및 9를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 20 주 내지 약 50 주의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 대상 방법이 (1) HCV 유전형 5, 6, 7, 8 및 9를 갖는 환자를 확인하고, 이어서 (2) 환자에게 대상 방법의 약물 요법을 약 24 주 이상 및 약 48 주 이상의 시간 기간 동안 투여하는 단계를 포함하도록 변형된 임의의 상기-기재된 HCV 감염의 치료 방법을 제공한다.
치료에 적합한 대상체
임의의 상기 치료 처방은 HCV 감염으로 진단받은 개체에게 투여될 수 있다. 임의의 상기 치료 처방은 HCV 감염에 대해 이전의 치료에 실패한 개체 (비-반응자 및 재발자를 비롯한 "치료 실패 환자")에게 투여될 수 있다.
HCV에 감염된 것으로 임상적으로 진단받은 개체는 다수의 실시양태에서 특히 관심대상이다. HCV로 감염된 개체는 그의 혈액에 HCV RNA를 갖고(거나) 그의 혈청에 항-HCV 항체를 갖는 것으로 확인된다. 이러한 개체로는 항-HCV ELISA-양성 개체, 및 양성 재조합 이뮤노블롯 검정 (RIBA)를 갖는 개체를 들 수 있다. 그러나, 이러한 개체는 또한 상승된 혈청 ALT 수준을 가질 필요는 없다.
HCV에 감염된 것으로 임상적으로 진단받은 개체에는 비투약 개체 (예, HCV에 대해 이전에 치료받지 않은 개체, 특히 IFN-α계 및(또는) 리바비린계 요법을 이전에 받지 않은 개체) 및 HCV에 대한 이전의 치료에 실패한 개체 ("치료 실패" 환자)가 포함된다. 치료 실패 환자에는 비-반응자 (즉, HCV 역가가 HCV에 대한 이전의 치료, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합요법, 또는 이전의 페길화 IFN-α 및 리바비린 조합요법에 의해 유의하게 또는 충분하게 감소되지 않은 개체); 및 재발자 (즉, HCV에 대해 이전에 치료받은 개체, 예를 들어 이전의 IFN-α 단일요법, 이전의 IFN-α 및 리바비린 조합요법, 또는 이전의 페길화 IFN-α 및 리바비린 조합요법을 받았고, HCV 역가가 감소하였으며, 후속적으로 증가한 개체)가 포함된다.
관심의 특정 실시양태에서, 개체의 HCV 역가는 약 105 이상, 약 5 x 105 이상, 약 106 이상, 약 2 x 106 이상의 HCV의 게놈 카피/혈청 mL이다. 환자는 임의의 HCV 유전형 (유전형 1a 및 1b를 비롯한 유전형 1, 유전형 2, 3, 4, 6 등 및 아형 (예, 2a, 2b, 3a 등))으로 감염될 수 있으며, 특히 HCV 유전형 1 및 특정 HCV 아형 및 유사종과 같은 유전형은 치료하기 어렵다.
또한 관심있는 것은 중증 섬유증 또는 초기 경화증 (비-비보상성 차일드-퍼그 분류군 A 또는 미만), 또는 만성 HCV 감염 때문에 보다 진행된 경화증 (비보상성, 차일드-퍼그 분류군 B 또는 C)을 나타내는 개체, 및 IFN-α계 요법을 사용한 이전의 항-바이러스 치료에도 불구하고 바이러스성이거나, IFN-α계 요법에 내성이 있을 수 없는 HCV-양성 개체, 또는 이러한 요법에 금기가 있는 개체이다. 관심의 특정 실시양태에서, METAVIR 점수 시스템에 따른 단계 3 또는 4의 간 섬유증을 갖는 HCV-양성 개체는 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합하다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 개체는 간 이식을 기다리고 있는 환자를 비롯한 상당히-진행된 간 경화증을 갖는 환자를 비롯한, 임상 소견을 갖는 비보상성 경화증을 갖는 환자이다. 다른 실시양태에서, 본 발명의 방법을 사용한 치료에 적합한 개체로는 초기 섬유증 METAVIR, 루드비히 및 샤우어 (Ludwig, and Scheuer) 점수 시스템에서 단계 1 및 2, 또는 이샤크 (Ishak) 점수 시스템에서 단계 1, 2 또는 3을 갖는 환자를 비롯한, 보다 온건한 정도의 섬유증을 갖는 환자를 들 수 있다.
NS3 억제제의 제조
화학식 I의 화합물은 하기 기재된 방법에 따라 합성될 수 있다.
방법론
화학식 I의 화합물의 제조
2가지 방법이 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되었다. 방법 둘다에서, 중간체 1 및 4는 국제 출원 PCT/CA00/00353 (공개 제 WO 00/59929)에 개시된 절차에 따라 제조하였다. 중간체 4는 또한 RSP 아미노 액시즈(RSP Amino Acids)로부터 구입하였다.
실시예 1-1: 방법 A에 의한 화합물 번호 101 (화합물 AR00220042)의 합성
화합물 번호 101 (화합물 AR00220042)
방법 A:
단계 1: 2S-(1-에톡시카르보닐-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-4R-히드록시-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)의 합성
에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐시클로프로필 카르복실레이트 (1, 1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (2, 1.3 g, 1.1 당량) 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)로 충전된 플라스크에 DMF 30 mL를 첨가하여 용액을 만들었다. 이것을 냉수조에서 0℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 DMF (15 mL) 중 DIEA (4.4 mL, 4 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다.
16시간 후에, 반응은 HPLC에 의해 모니터링된 바와 같이 완결되었다. 이것을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHC03 (2 x 40 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후, Na2S04로 건조시키고, 농축하여 어두운 구리색 오일을 얻었다. 조 화합물을 실리카 겔 (용리액: 아세톤/헥산 3:7) 상에서 정제하여 황갈색 발포체 분말로서 순수한 화합물 3 (770 mg, 32％)을 얻었다.
단계 2: 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-tert-부톡시카르보닐-5-(1R-에톡시카르보닐-2S-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3R-일 에스테르 (5) 및 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-tert-부톡시카르보닐-5-(1S-에톡시카르보닐-2R-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3R-일 에스테르 (6)의 합성
디펩티드 3 (300 mg, 0.81 mmol)을 DCM (8 mL)에 용해시킨 후, CDI (163 mg, 1.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후에, 반응은 TLC (DCM/MeOH 9:1)에 의해 모니터링된 바와 같이 완결되었다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.32 mL, 3 당량)을 반응에 일부분씩 나누어 첨가하고, 반응을 밤새 실온에서 교반하였다.
22시간 후에, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 DCM (15 mL)으로 희석하고, 1 N 수성 HCl (15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 (용리액: DCM/Et2O/아세톤 30:10:1) 상에서 정제하였다. 단리된 상부 스폿(spot) (5)은 백색 발포체 분말 (169 mg, 40％)이고, 하부 스폿 (6)은 백색 고체 (156 mg, 38％)였다. MS m/e 550 (M++Na).
단계 3: 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 1-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-5-(1R-에톡시카르보닐-2S-비닐-시클로프로필카르바모일)-피롤리딘-3R-일 에스테르 (7)의 합성
상부 이성질체 5 (118 mg, 0.22 mmol)를 4 N HCl (디옥산, 8 mL)에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 정치시켜 BOC 보호기를 제거하였다. 그 후, 이것을 농축하고, 아세토니트릴에 용해시키고, 다시 2회 농축하였다. 이 밝은 갈색 잔류물에 화합물 4 (66.8 mg, 1.1 당량) 및 HATU (93.5 mg, 1.1 당량)를 첨가하고, 질소하에 DMF 2 mL를 첨가하였다. 반응을 냉수조에서 15분 동안 냉각시킨 후, DIEA (0.13 mL, 4 당량)의 DMF 0.5 mL 용액을 교반하면서 반응에 적가하였다. 빙조를 실온으로 천천히 승온시키고, 반응을 밤새 교반하였다.
24시간 후에, 반응이 어두운 갈색으로 변했다. 그의 분취량의 TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물 (3 x 15 mL), 포화 NaHC03 (2 x 15 mL), 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 농축하여 오렌지색 오일 잔류물로서 화합물 7 (156 mg)을 수득하였다. 이것을 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다. MS m/e 703 (M++Na).
단계 4: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (8)의 합성
조 화합물 7 (135 mg, 0.2 mmol)을 드리솔브 DCE 20 mL에 용해시켜 용액을 만든 후, 실온에서 질소하에 놀란(Nolan's) 촉매 (5 mg, 0.3 당량)를 첨가하였다. 용액이 자주색으로 변했다. 반응을 예비가열된 오일조 (50℃)에 놓고, 밤새 교반하였다.
10시간 후에, 반응은 어두운 갈색으로 변했다. TLC (DCM/EtOAc 1:1)는 약간 낮은 Rf를 갖는 새로운 스폿으로의 깨끗한 전환(clean conversion)을 나타내었다. 반응을 농축하고, 실리카 겔 (용리액: DCM/EtOAc 기울기 5:1 내지 2:1) 상에서 정제하여 황갈색 발포체 분말로서 생성물 8 (75 mg, 58％)을 얻었다. MS m/e 653.1 (M++1).
단계 5: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 번호 101)
거대고리 에스테르 8 (60 mg, 0.092 mmol)을 혼합된 용매 (THF/MeOH/H20 2:1:1) 0.9 mL에 용해시킨 후, LiOH-H20 (23 mg, 6 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 18시간 후, TLC (DCM/MeOH 9:1)는 낮은 Rf를 갖는 깨끗한 새로운 스폿을 나타내었다. 반응을 농축하여 거의 건조 상태로 만들고, 1 N 수성 HCl (15 mL)과 DCM (20 mL)에 분배하였다. 수성층을 DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2S04로 건조시키고, 농축하여 밝은 갈색 발포체 분말로서 화합물 번호 101 (50 mg, 87％)을 얻었다.
실시예 1-1a:
(1S,4S,6R,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00220122)을, 단계 3에서 화합물 5를 화합물 6으로 치환한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-1에 기재된 방법에 따라 유사하게 제조하였다. MS m/e 625(M++1).
실시예 1-2: 방법 B에 의한 화합물 번호 101 (화합물 AR00220042)의 합성:
방법 B:
화합물 번호 101을 또한 상기 방법에 따라 제조하였다. 본원에 기재된 거대고리 중간체 10의 합성법은 국제 출원 PCT/CAOO/00353호 (공개 번호 WO 00/59929호)에 기재된 것과 유사하였다.
단계 1: 2S-에톡시카르보닐-2-비닐-시클로프로필카르바모일)-4R-히드록시- 피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3)의 합성
에틸-(1R,2S)/(1S,2R)-1-아미노-2-비닐시클로프로필 카르복실레이트 (1, 1.0 g, 5.2 mmol), 트랜스-N-(tert-부톡시카르보닐)-4-히드록시-L-프롤린 (2, 1.3 g, 1.1 당량) 및 HATU (2.7 g, 1.1 당량)로 충전된 플라스크에 DMF 30 mL를 첨가하여 용액을 만들었다. 이것을 빙수조에서 0℃로 냉각시킨 후, 교반하면서 DMF (15 mL) 중 DIEA (4.4 mL, 4 당량)의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다.
16시간 후, 반응은 HPLC에 의해 모니터링된 바와 같이 완료되었다. 이것을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물 (3 x 40 mL), 포화 NaHC03 (2 x 40 mL) 및 염수 (2 x 40 mL)로 세척한 후, Na2SO4로 건조시키고, 농축하여 어두운 구리색 오일을 얻었다. 조 화합물을 실리카 겔 (용리액: 아세톤/헥산 3:7) 상에서 정제하여 황갈색 발포체 분말로서 순수한 화합물 3 (770 mg, 32％)을 얻었다.
단계 2: 1R-{[1-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4R-히드록시-피롤리딘-2S-카르보닐]-아미노}-2S-비닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (9)의 합성
화합물 3 (2.85 g, 7.7 mmol)을 4 N HCl (디옥산) 10 mL에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 정치시켜 Boc 보호기를 제거하였다. 그 후, 이것을 농축하고, 아세토니트릴에 용해시키고, 다시 2회 농축하였다. 상기 밝은 갈색 잔류물에 화합물 4 (2.2 g, 8.1 mmol) 및 HATU (3.2 g, 8.5 mmol)를 첨가한 후, 질소하에 DMF 80 mL를 첨가하였다. 반응을 빙수조에서 15분 동안 냉각시킨 후, 교반하면서 DIEA (5.4 mL, 30.9 mmol)의 DMF 5 mL 용액을 반응에 적가하였다. 빙조를 실온으로 천천히 승온시키고, 반응을 밤새 교반하였다.
18시간 후에, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 EtOAc (300 mL)로 희석하고, 물 (3 x 150 mL), 포화 NaHC03 (2 x 150 mL), 염수 (150 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 용매를 제거하였다. 조 화합물을 비오티지 40M (용리액 = DCM 중 3％ 내지 5％ MeOH) 상 실리카 겔 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 발포체 고체로서 화합물 9 (3.5 g, 87％)를 얻었다.
단계 3: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-히드록시-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (10)의 합성
화합물 9 (2.6 g, 5.0 mmol)를 1 L 둥근 바닥 플라스크 중 드리솔브 DCE 500 mL에 용해시켜 용액을 만들었다. 이것을 1시간 동안 질소 버블링에 의해 탈기시켰다. 그 후, 호베이다(Hoveyda's) 촉매 (0.25 당량)를 실온에서 질소하에 첨가하였다. 반응을 예비가열된 오일조 (50℃)에 놓고, 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응은 어두운 갈색으로 변했다. TLC (DCM/EtOAc 1:1)는 약간 낮은 Rf를 갖는 새로운 스폿으로의 깨끗한 전환을 나타내었다. 반응을 농축하고, 실리카 겔 (비오티지 40M, 용리액 = DCM/EtOAc 기울기 1:1 내지 1:2) 상에서 정제하여 황갈색 발포체 분말로서 생성물 10 (0.64 g, 52％)을 얻었다.
단계 4: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (11)의 합성
거대고리 중간체 10 (110 mg, 0.22 mmol)을 DCM (2.2 mL)에 용해시킨 후, CDI (45 mg, 0.27 mmol)를 한번에 첨가하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 15시간 후, 반응은 TLC (DCM/MeOH 9:1)에 의해 모니터링된 바와 같이 완결되었다. 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 (0.14 mL, 1.1 mmol)을 반응에 적가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 22시간 후에, TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 DCM (6 mL)으로 희석시키고, 1 N 수성 HCl (2 x 2 mL), 포화 중탄산나트륨 (2 mL), 염수 (2 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2S04), 농축하였다. 조 화합물을 실리카 겔 (비오티지 40S, 용리액: DCM 중 2 내지 4％ MeOH) 상에서 정제하여 담황색 발포체 분말로서 화합물 11 (131 mg, 90％)을 얻었다.
단계 5: 화합물 11을 실시예 1-1의 단계 5에 기재된 것과 동일한 방식으로 가수분해하여 화합물 번호 101을 얻었다.
다음의 화합물을, 또한 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 다양한 다른 2급 아민으로 치환한 것을 제외하고는, 상기 기재된 방법 B에 따라 제조하였다. 이러한 아민 대부분은 상업용 공급원으로부터 구입하거나, 공지된 화합물이며, 따라서 본원에 열거된 방법을 사용하여 제조하였다 (1. [Stokker, G E. Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456]. 2. [Chan, N W. Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000, 8, 2085-2094]. 3. [Vecchietti, V. et al, J Med. Chem. 1991, 34, 2624-2633]). 문헌의 방법에 따라 직접 제조되지 않은 아민 투입물 또는 우리의 최선의 지식 전에 문헌에서 보고되지 않은 특정 투입물에 대해서는, 그들의 합성법이 각각의 실시예내에서 제공된다.
실시예 1-3:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6,7-디메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00226824)을, 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 585.2 (M++1-100).
실시예 1-4:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(1,3,4,9-테트라히드로-b-카르볼린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00226825)을, 2,3,4,9-테트라히드로-1H-b-카르볼린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 564.2 (M++1-100).
실시예 1-5:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00291871)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-6:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(2,3-디히드로-인돌-1-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00291875)을, 2,3-디히드로-1H-인돌을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 610.9 (M++1).
실시예 1-7:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00294382)을, 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 693.0 (M+).
실시예 1-8:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00294383)을, 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-9:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00294384)을, 5-플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-10:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00301745)을, 5-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS: m/e 640.1 (M+).
실시예 1-11:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(7-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00301749)을, 7-아미노-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS: m/e 640.1 (M+), 641.1 (M++1).
실시예 1-12:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(2-페닐아미노-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304000)을, 페닐-(4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 721.2 (M-1).
실시예 1-13:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304062)을, 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 659.0 (M+), 661.0 (M++2).
실시예 1-14:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304063)을, 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 643.0 (M+), 644.0 (M++1).
실시예 1-15:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4,4-스피로시클로부틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304065)을, 4,4-스피로시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-15a:
4,4-스피로시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린의 제조:
A: THF 100 ml 중 1-페닐-1-시클로프로판 카르보니트릴 (2.00 g, 12.7 mmol)의 용액에 LiAlH (19.1 ml, 19.1 mmol)의 1.0 M 용액을 실온에서 적가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반한 후, 0℃에서 H20 10 ml, 그 후 1.O N NaOH 10 ml로 천천히 켄칭시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 수성액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 농축하여 맑은 오일 0.70 g (34％)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
B: 0℃에서 THF 40 ml 중 C-(1-페닐-시클로부틸)-메틸아민 (0.70 g, 4.34 mmol) 및 TEA (0.67 ml, 4.78 mmol)의 용액에 메틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 반응을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 다음날, 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 오일로 농축하고, 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
C: (1-페닐-시클로부틸메틸)-카르밤산 메틸 에스테르 (0.95 g, 4.34 mmol) 및 PPA (20 ml)의 혼합물을 150℃로 예비가열된 모래조에 첨가하였다. 30분 후에, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 물을 적가하고, 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 맑은 오일로 농축하여 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
D: 0℃에서 THF 20 ml 중 3,4-디히드로-2H-이소퀴놀린-1-온 (0.406 g, 2.17 mmol)의 용액에 LiAlH (3.26 ml, 3.26 mmol)의 1.0 M 용액을 적가하였다. 반응을 실온으로 가온시키고, 15시간 동안 교반한 후, 0℃에서 H20 5 ml 및 그 후 1.O N NaOH 5 ml로 천천히 켄칭시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용액을 여과하고, THF를 회전 증발에 의해 제거하였다. 수성액을 EtOAc로 추출하고, 유기 추출물을 H20 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 농축하여 맑은 오일 0.21 g (56％)을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 1-16:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304066)을, 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-16a:
4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 1-15a에서 단계 A 내지 D의 실험에 따라 제조하고, 2-메틸-2-페닐-프로피오니트릴 (문헌 [Caron, S.; Vazquez, E.; Wojcik, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713]에 따라 제조됨)을 표제 화합물로 전환시켰다.
실시예 1-17:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304067)을, 4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-17a:
4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 문헌 [Grunewald, G. L.; Sall, D.J.; Monn, J. A. J. Med. Chem. 1988, 31, 433-444]에 따라, 2-페닐-프로필아민으로부터 제조하였다.
실시예 1-18:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(2-tert-부틸아미노-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304103)을, tert-부틸-(4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 731.2 (M++1).
실시예 1-19:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(2-아미노-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304154)을, 4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일아민을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 675.1 (M++1).
실시예 1-20:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(2-메틸-6,7-디히드로-4H-트리아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304158)을, 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 546.2 (M++1-100).
실시예 1-21:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(7,8-디히드로-5H-피리도[4,3-d]피리미딘-6-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304183)을, 5,6,7,8-테트라히드로-피리도[4,3-d]피리미딘을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 625.2 (M-1).
실시예 1-22:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데칸-4-카르복실산 (화합물 AR00312023)을, 단계 3으로부터의 폐환 복분해 생성물 10을 다음의 커플링 단계 (WO 0059929, p.p. 76 내지 77)전에 H2/Rh-Al203로 더 환원시킨 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 625.3 (M-1).
실시예 1-23:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(6-아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00314578)을, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일아민을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS (POS ESI) m/z 540.2 [모 화합물, (M++1)-100 (Boc기)].
실시예 1-24:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(2-아세틸아미노-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르보닐옥시)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[l4.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00314685)을, N-(4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아세트아미드를 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 589.2 (M++1-100).
실시예 1-25:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(5-디메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00315997)을, 디메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아민 (실시예 1-25a)을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 668.0 (M+).
실시예 1-25a
디메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아민의 합성을 하기 반응식에 기재하였다:
1,4-디옥산 (100 mL) 중 5-아미노테트라히드로이소퀴놀린 (3.68 g, 24.8 mmol)의 용액에 3 N NaOH (8.27 mL, 24.8 mmol)를 첨가하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 1,4-디옥산 (10 mL) 중 (Boc)20 (5.42 g, 24.8 mmol)를 적가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaHC03 용액, 물 및 염수로 세척한 후, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서 목적하는 Boc-보호된 생성물 5.44 g (88％)을 얻었다.
THF (5 mL) 중 상기 기재된 이전 단계로부터의 생성물 (0.2 g, 0.81 mmol)의 용액에 0℃에서 NaH를 첨가하였다. 15분 후에, CH3I를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉수로 켄칭시키고, EtOAc (25 mL)로 추출하고, 건조시키고 (Na2S04), 농축하였다. Boc기를 0℃에서 60％ TFA-DCM (2 mL)으로 제거하여 밝은 녹색 고체로서 최종 생성물 110 mg (77.5％)을 얻었다. MS: 177.1 (MH+).
실시예 1-26:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00315998)을, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-27:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00315999)을, 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-28:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4R-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320122)을, 4R-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-29:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4S-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320123)을, 4S-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-30:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320576)을, 4-(2-메톡시-페닐)-피페리딘을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 583.3 (M++1-100).
실시예 1-31:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1,3,4,9-테트라히드로-b-카르볼린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320577)을, 6-메톡시-2,3,4,9-테트라히드로-1H-b-카르볼린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다. MS m/e 594.2 (M++1-100).
실시예 1-32:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00301383)을, 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 방법 B에 따라 합성하였다.
실시예 1-33:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-메톡시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333842)을, 단계 4에서 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드를 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 697.2 (M-1).
실시예 1-34:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00365349)을, 단계 4에서 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드를 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 685.3 (M-1).
실시예 1-35:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(1-디메틸아미노메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333224)을, 단계 4에서 디메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-아민 (실시예 1-35a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 582.3 (MH+-Boc).
실시예 1-35a:
디메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-아민을, 단계 1에서 펜에틸아민을 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 사용하고, 단계 3의 제1 파트에서 디메틸-아민을 나트륨 메톡시드 대신 친핵체로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 나타낸 것과 유사한 방식에 의해 합성하였다. 조 생성물을 다음의 커플링 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 1-36:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333225)을, 단계 4에서 1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (실시예 1-36a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 722.3 (M-1).
실시예 1-36a:
1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을, 단계 1에서 펜에틸아민을 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 사용하고, 단계 3의 제1 파트에서 모르폴린을 나트륨 메톡시드 대신 친핵체로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 생성물을 다음의 커플링 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 1-37:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333248)을, 단계 4에서 6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (실시예 1-37a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 750.4 (M-1).
실시예 1-37a:
6-메톡시-1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을, 단계 3의 제1 파트에서 피페리딘을 나트륨 메톡시드 대신 친핵체로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 생성물을 다음의 커플링 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
실시예 1-38:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(6-메톡시-1-모르폴린-4-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333276)을, 단계 4에서 6-메톡시-1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (실시예 1-38a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 750.3 (M-1).
실시예 1-38a:
6-메톡시-1-모르폴린-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을, 단계 3의 제1 파트에서 모르폴린을 나트륨 메톡시드 대신 친핵체로서 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음의 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-39:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(1-디메틸아미노메틸-6-메톡시-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00333277)을, 단계 4에서 (6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-디메틸-아민 (실시예 1-39a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 712.3 (MH+).
실시예 1-39a:
(6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-1-일메틸)-디메틸-아민을, 단계 3의 제1 파트에서 디메틸아민을 나트륨 메톡시드 대신 친핵체로 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다. 조 생성물을 추가의 정제없이 다음의 커플링 단계에 직접 사용하였다.
실시예 1-40:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-(4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00365369)을, 단계 4에서 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (실시예 3-55a에 따라 합성됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 1-41
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00371946)을, 단계 4에서 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨. N-Boc 보호된 아민 투입물에 대해:
; MS(APCI+): m/z 349.1 (M+1))을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 640.3 [(M+1)-Boc].
실시예 1-42
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00371947)을, 단계 4에서 [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001)685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨. N-Boc 보호된 아민 투입물에 대해: 
; MS(APCI+): m/z 307.1 (M+1))을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 698.2 (M+1).
실시예 1-43
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00371948)을, 단계 4에서 [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨. N-Boc 보호된 아민 투입물에 대해:
2. 화학식 III을 갖는 화합물의 제조
화학식 II를 갖는 화합물을 상기 도시된 일반 반응식에 따라 제조하였다. 화학식 Ia를 갖는 화합물은, 먼저 그의 Boc 보호기가 제거된 후, 친전자체에 대한 아미노기의 친핵성 공격으로 카르바메이트, 아미드 또는 우레아를 형성하였다.
실시예 2-1:
단계 1: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조
N-Boc 보호된 출발 물질 (102 mg, 0.16 mmol)을 4 N HCl (디옥산) 6 mL에 용해시키고, 실온에서 90분 동안 정치시켰다. HPLC는 Boc 보호기의 완전한 제거를 나타냈다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하고, 아세토니트릴에 용해시키고, 다시 2회 농축하였다. 생성된 밝은 갈색 발포체 분말을 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 제조.
THF (16 mL) 중 시클로펜탄올 (42 mg, 0.48 mmol)의 용액에 포스겐 (0.42 mL, 1.9 M, 0.80 mmol)의 톨루엔 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하여 시클로펜틸 클로로포르메이트 시약을 형성하였다. 그 후, 반응을 약 1/2 부피로 농축하였다. 그 후, DCM을 이용하여 원래 부피로 희석하고, 다시 1/2 부피로 농축하여 과량의 포스겐을 완전히 제거하였다. 시클로펜틸 클로로포르메이트의 이 용액을 THF (16 mL)로 더 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 상기 단계 1로부터의 고체 잔류물 (0.16 mmol)에 첨가하였다. 그 후, TEA (0.11 mL, 0.81 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응은 HPLC에 의해 완결되었다. 이것을 농축하고, EtOAc (15 mL)에 용해시킨 후, 물, 포화 중탄산나트륨, 물 및 염수 (각각 10 mL)로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 농축하였다. 황색의 진한 조 오일 잔류물을 비오티지 40S (용리액 = 헥산/EtOAc 1:1) 상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색의 파삭파삭한 발포체 분말로서 목적하는 생성물 (65.2 mg, 63％)을 얻었다. MS (MH+ 665.2).
단계 3: (1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00247310)의 제조
실시예 1-1의 단계 5에서와 동일한 가수분해 방법을 따랐다.
또한 하기 화합물을, 시클로펜틸 클로로포르메이트를 다른 친전자체에 의해 치환하고(하거나), P2-테트라히드로이소퀴놀린을 실시예 1-2에서 방법 B의 단계 4에 예시된 바와 같은 다른 아민 투입물에 의해 치환하여 실시예 2-1에서 상기한 바와 동일한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2-2:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-메톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00294376)을, 메틸 클로로포르메이트를 단계 2에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2-3:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304074)을, 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 583.2 (M++1).
실시예 2-4:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304075)을, 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 705.1 (M++1).
실시예 2-5:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304076)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 623.2 (M++1).
실시예 2-6:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304125)을, 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 615.1 (M++1).
실시예 2-7:
화합물 AR00304126
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304126)을, 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 639.2 (M++1).
실시예 2-8:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304127)을, 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 639.2 (M++1).
실시예 2-9:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320002)을, 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 653.2 (M++1).
실시예 2-10:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320074)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-푸란-3R-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 625.2 (M++1).
실시예 2-11:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320075)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-푸란-3S-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 625.2 (M++1).
실시예 2-12:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320076)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 2-플루오로에탄올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 601.1 (M++1).
실시예 2-13:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320077)을, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 테트라히드로-피란-4-올을 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 601.1 (M++1).
실시예 2-14:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320445)을, 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 테트라히드로-푸란-3R-올을 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS: m/e 693.0 (M+), 695.1 (M++2).
실시예 2-15:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320448)을, 5-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 실시예 1-2의 단계 4에서 대신 사용하고, 테트라히드로-푸란-3R-올을 실시예 2-1의 단계 2에서 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2-16:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR248689)의 합성
시클로펜틸 카르복실산을 먼저 PS-TFP 수지 (아르고나우트 테크놀로지즈 (Argonaut Technologies)로부터 구입) 상에 로딩하여 활성 에스테르를 형성하였다. 수지 상 활성화된 에스테르 (26 mg, 1.16 mmol/g, 0.03 mmol)를 먼저 클로로포름 0.5 mL 중에서 팽윤시킨 후, MP-카르보네이트 수지 (아르고나우트 테크놀로지즈로부터 구입, 300 mg, 2.5 mmol/g, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 이 수지 혼합물에 거대고리 물질 (15 mg, 0.02 mmol)의 0.5 M 클로로포름 용액을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응은 16시간 후에 HPLC에 의해 완결되었다. 그 후, 이것을 여과하고, 농축하여 맑은 N-아실화된 생성물을 얻었다. 그 후, 이것을 실시예 1-1의 단계 5에서와 동일한 가수분해 방법에 따라 가수분해하여 백색 고체로서 목적하는 생성물 AR248689 (12.5 mg, 88％)를 얻었다. MS(APCI+): m/z 621.3 (MH+).
실시예 2-17:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00248687)을, tert-부틸 카르복실산을 먼저 PS-TFP 수지 상에 대신 로딩시킨 것을 제외하고는, 실시예 2-16에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 609.3 (MH+).
실시예 2-18:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14- 이소부티릴아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00248688)을, 이소프로필 카르복실산을 먼저 PS-TFP 수지 상에 대신 로딩시킨 것을 제외하고는, 실시예 2-16에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI+): m/z 595.3 (MH+).
실시예 2-19:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR298989)의 합성
14-아미노-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (120 mg, 217 umol) 및 N-α-t-Boc-L-발린 N-히드록시숙신아미드 에스테르 (96 mg, 300 umol)를 디클로로메탄 1.1 mL 중에서 14시간 동안 함께 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트 각각 1 mL를 첨가하였다. 상을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트 500 uL로 2회 세척하였다. 합한 유기물을 MgS04로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 백색 고체로서 목적하는 화합물 (132 mg, 81％)을 얻었다. MS m/z 752.2 (MH+).
실시예 2-20:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-{3-메틸-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00301338)을, 3-메틸-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 N-α-t-Boc-L-발린 N-히드록시숙신아미드 에스테르 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 730.3 (M++1).
실시예 2-21:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-{2-[(6-디메틸아미노-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304072)을, 2-[(6-디메틸아미노-피리딘-3-카르보닐)-아미노]-3-메틸-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 N-α-t-Boc-L-발린 N-히드록시숙신아미드 에스테르 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2-22:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-14-{3-메틸-2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티릴아미노}-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304073)을, 3-메틸-2-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-부티르산 2,5-디옥소-피롤리딘-1-일 에스테르를 N-α-t-Boc-L-발린 N-히드록시숙신아미드 에스테르 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2-19에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 729.2 (M++1).
실시예 2-23:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 298990)을 실시예 2-1의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 624.2 (M++1).
실시예 2-24:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-시클로펜틸-우레이도)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR294378)의 합성
14-아미노-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 염 (49 mg, 74 umol), 디이소프로필에틸아민 (29 mg, 222 umol) 및 시클로펜틸 이소시아네이트 (25 mg, 222 umol)를 디클로로메탄 375 uL에 용해시키고, 19℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 C18 플래시 컬럼 상에 직접 로딩하고, 0.1％ TFA를 함유하는 물/아세토니트릴 (10 내지 100％)로 용리하여 백색 고체로서 표제 생성물 (42 mg, 77％)을 얻었다. MS m/z 732.2 (MH+).
실시예 2-25:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-tert-부틸-우레이도)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00294377)을, tert-부틸 이소시아네이트를 실시예 2-24 방법에서 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 624.1 (M++1).
실시예 2-26:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-시클로펜틸-우레이도)-18-(5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304077)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 654.2 (M++1).
실시예 2-27:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-시클로펜틸-우레이도)-2,15-디옥소-18-(8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304078)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 704.1 (M++1).
실시예 2-28:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-시클로펜틸-우레이도)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304079)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 622.2 (M++1).
실시예 2-29:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-tert-부틸-우레이도)-18-(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320078)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24 방법에서 tert-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 610.1 (M++1).
실시예 2-30:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-14-[3-(테트라히드로-푸란-3-일)-우레이도]-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320221)을, 실시예 2-24 방법에서 3-이소시아네이토-테트라히드로-푸란을 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 638.2 (M++1).
실시예 2-31:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-tert-부틸-우레이도)-18-(5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320449)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24 방법에서 tert-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2-32:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-(3-tert-부틸-우레이도)-18-(5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00320450)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24 방법에서 tert-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-24에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 2-33:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-18-(5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐옥시)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00365381)을, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드를 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 2-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 697.4 (M- 1).
3. 화학식 IV를 갖는 화합물의 제조
화학식 IV를 갖는 화합물은 상기 도시된 반응식에 따라 제조하였다 (1. [Khan et al, Bioorg. & Med. Chem. Lett., 1997, 7(23), 3017-3022], 2. 국제 출원 PCT/US02/39926호, WO 03/053349호).
실시예 3-1:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (AR00261408)의 합성
거대고리 산 화합물 번호 101 (7 mg, 0.011 mmol)을 DMF 0.1 mL에 용해시킨 후, CDI (1.8 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 40℃ 오일조에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 시클로프로필술폰아미드 (2.0 mg, 0.017 mmol)를 반응에 첨가한 후, DBU (1.7 mg, 0.011 mmol)를 첨가하였다. 반응을 40℃에서 밤새 교반하였다. 14시간 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응을 실온으로 냉각시키고, EA 2 mL와 5％ HCl (aq) 2 mL에 분배시켰다. 유기층을 물, 중탄산나트륨 (각각 2 mL)으로 세척한 후, 건조시켰다 (Na2S04). 조 화합물을 비오티지 12M (용리액 = DCM:MeOH 20:1) 상에서 플래시하여, AR00261408 (4.2 mg, 52％)을 얻었다.
실시예 3-2:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(프로판-2-술포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00261407)를, 커플링 단계에서 이소프로필 술폰아미드를 시클로프로필 술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 728.4 (M-1).
실시예 3-3:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00254906)를, 커플링 단계에서 메틸 술폰아미드를 시클로프로필 술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-4:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-(부탄-1-술포닐아미노카르보닐)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00261409)를, 커플링 단계에서 n-부틸 술폰아미드를 시클로프로필 술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-5:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00282131)를 실시예 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 738.4 (M-1).
실시예 3-6:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00294381)를 실시예 1-5 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-7:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00298996)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-8:
(1S,4R,6S,14S,18R)-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00298997)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-9:
(1S,4R,6S,14S,18R)-7-클로로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00301746)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 7-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-10:
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00301747)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 6-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-11:
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00301751)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-12:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304080)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-13:
(1S,4R,6S,14S,18R)-8-트리플루오로메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304081)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 8-트리플루오로메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 807.2 (M++1).
실시예 3-14:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304082)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 725.2 (M++1).
실시예 3-15:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304161)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 2-플루오로에탄올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 718.1 (M++1).
실시예 3-16:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304162)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3S-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 742.1 (M++1).
실시예 3-17:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3R-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00304163)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3R-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-18:
(1S,4R,6S,14S,18R)-2-페닐아미노-6,7-디히드로-4H-티아졸로[5,4-c]피리딘-5-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00311814)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 페닐-(4,5,6,7-테트라히드로-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-아민을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 826.2 (M++1).
실시예 3-19:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00311815)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-20:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-스피로시클로부틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00312024)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4,4-스피로시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-21:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00312025)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-22:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00312026)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-23:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-스피로시클로부틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00314635)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4,4-스피로시클로부틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3R-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-24:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,4-디메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00314654)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4,4-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3S-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-25:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00314656)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24에서 t-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-26:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-18-일 에스테르 (화합물 AR00314719)를 실시예 1-22 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 630.2 (M++1-100).
실시예 3-27:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320001)를, 실시예 2-24에서 t-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 725.7 (M-1).
실시예 3-28:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320073)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 2-플루오로에탄올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 704.0 (M++1).
실시예 3-29:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320079)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3R-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 728.1 (M++1).
실시예 3-30:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3S-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320080)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-푸란-3S-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 728.1 (M++1).
실시예 3-31:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320081)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-피란-4-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 742.1 (M++1).
실시예 3-32:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-피란-4-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320082)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 테트라히드로-피란-4-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 756.1 (M++1).
실시예 3-33:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320119)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-34:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-디메틸아미노-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320120)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 디메틸-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-5-일)-아민 (실시예 1-25a)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-35:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320121)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-36:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320220)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24에서 t-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 713.1 (M++1).
실시예 3-37:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-[3-(테트라히드로-푸란-3-일)-우레이도]-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320222)를, 실시예 2-24에서 3-이소시아네이토-테트라히드로-푸란을 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 740.8 (M++1).
실시예 3-38:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320403)를 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 739.2 (M++1).
실시예 3-39:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320446)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24에서 t-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-40:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320447)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용하고, 실시예 2-24에서 t-부틸 이소시아네이트를 시클로펜틸 이소시아네이트 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS: m/e 781.1 (M+). 783.1 (M++2)
실시예 3-41:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320506)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 1-피페리딘-1-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS (POS ESI) m/z 837.4 (M+).
실시예 3-42:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-벤젠술포닐아미노카르보닐-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320547)를, 실시예 3-1의 커플링 단계에서 벤젠술폰아미드를 시클로프로필술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 762.3 (M-1).
실시예 3-43:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320548)를, 실시예 3-1의 커플링 단계에서 4-메톡시-벤젠술폰아미드를 시클로프로필술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 792.3 (M-1).
실시예 3-44:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(톨루엔-4-술포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320549)를, 실시예 3-1의 커플링 단계에서 4-메틸-벤젠술폰아미드를 시클로프로필술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 776.3 (M++1).
실시예 3-45:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1R-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320556)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 1-피페리딘-1R-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-46:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1-피페리딘-1S-일메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320557)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 1-피페리딘-1S-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-47:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320574)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS: m/e 759.1 (M+), 761.1 (M++2)
실시예 3-48:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5,6-디클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320575)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 5,6-디클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-24 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS: m/e 793.1 (M+)
실시예 3-49:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320578)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 2,2,2-트리플루오로-에탄올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 754.0 (M++1).
실시예 3-50:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(2,2-디플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320579)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 2,2-디플루오로-에탄올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 736.0 (M++1).
실시예 3-51:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320580)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 1,3-디플루오로-프로판-2-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 750.1 (M++1).
실시예 3-52:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-1-메틸-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320581)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 1,1,1-트리플루오로-프로판-2-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 768.1 (M++1).
실시예 3-53:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00320582)를, 실시예 2-1의 단계 2에서 1,1,1-트리플루오로-2-메틸-프로판-2-올을 시클로펜탄올 대신 사용하여 클로로포르메이트 시약을 형성한 것을 제외하고는, 실시예 1-2, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 782.1 (M++1).
실시예 3-54:
(1S,4R,6S,14S,18R)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-18-일 에스테르 (화합물 AR00324375)를 실시예 1-22, 2-1 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/e 740.5 (M++1).
실시예 3-55:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334191)를, 실시예 1-2의 단계 4에서 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-55a:
실시예 3-55에서 사용된 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 다음의 2 단계로 제조하였다.
단계 1:
출발 물질이 포름아미드 중 0.5 M로 수행되고, 규모에 따라 1 내지 5시간 동안 125℃로 가열될 때 최상의 결과가 얻어졌다. 출발 물질은 온도가 60℃ 초과일 때까지 포름아미드에 용해되지 않았다. LC/MS (아프시네그 (apcineg))에 의해 모니터링된 바와 같이 반응이 완결되었을 때, 열을 제거하고, 반응 부피의 3배의 물을 첨가하였다. 다음, 반응을 실온으로 가온시키고, 담황색 침전물이 형성될 때까지 교반하였다. 황색 고체 생성물을 여과해내고, 물로 세척한 후, 밤새 건조시켜 70 내지 77％의 수율을 얻었다.
단계 2:
둥근 바닥 플라스크 중 출발 물질에 첨가 깔때기를 사용하여 1 M BH3-THF 액적 4 당량을 첨가하여 금색 용액을 형성하고, 이를 가열하고 교반하자 구리색으로 변했다. 그 후, 반응을 환류 온도에서 18시간 동안 가열하였다.
그 후, 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. MeOH 4 당량을 적가하고, 얼음조를 제거하여, 켄칭된 반응을 실온으로 가온시킬 수 있었다. 이러한 가온 과정 동안 반응색이 암색으로 변했다. 다음, pH 지가 반응이 산성이 되었음을 나타낼 때까지 6 N HCl을 실온에서 적가하고, 반응을 1시간 동안 환류시켰다 (63℃). 그 후, 반응을 실온으로 냉각시켰다. 이 때, 반응을 농축하고, Et2O (2x) 및 DCM (2x)으로 세척하였다. 그 후, 수성층을 NaOH 펠릿을 이용하여 pH = 11로 만들었다. 더 많은 물을 첨가하고, 수성층을 에테르 (4x)로 추출하였다. 합한 추출물을 Na2S04로 건조시키고, 농축하여 밝은 황갈색 오일 생성물을 얻고 이를 직접 사용하였다. 질량 회수율은 항상 이론치보다 약간 더 높았지만, 물질은 이와 같은 조 생성물을 사용하여 다음 단계에서 80％ 초과의 수율을 얻었다.
실시예 3-56:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-18-일 에스테르 (화합물 AR00333833)를, 유사한 실시예 1-2 단계에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 단계 4에서 대신 사용하고, 문헌의 방법 (WO 0059929호, p.p.76-77)에 따른 다음의 커플링 단계 전에 실시예 1-2의 단계 3으로부터의 폐환 복분해 생성물 10을 H2/Rh-Al203를 사용하여 더 환원시킨 것을 제외하고는, 실시예 1-2 및 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-57:
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334286)를 하기 반응식에 도시된 방법에 따라 합성하였다:
단계 1. (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
드리솔브 DCM (30 ml) 중 유리 히드록시매크로사이클 중간체 (실시예 1-2의 화합물 10, 5.0 g, 10.1 mmol)의 용액에 이미다졸 (827 mg, 1.2 당량) 및 TIPSCl (2.15 g, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. TLC (5％ MeOH-DCM)는 상당량의 SM이 여전히 남아 있음을 보여주었다. 이 반응 혼합물에 더 많은 이미다졸 (410 mg), TIPSCl (1 g) 및 DMAP (121 mg)를 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물은 소량의 SM이 남아있는 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 물 (2 x 25 ml)로 세척하였다. 합한 수성층을 DCM (25 ml)으로 역류세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고, 농축하여 밝은 황색 오일을 얻었다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 2. (1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산의 합성.
단계 1로부터의 에스테르 SM을 먼저 THF (20 ml)와 MeOH (20 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 그 후, 이 혼합물에 물 (10 ml) 중 LiOH-H20 (2.1 g, 50 mmol)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 거의 건조 상태로 만들었다. 그 후, 고체 잔류물을 물 50 mL에 용해시키고, 2 N HCl로 산성화시키고, EtOAc (2 x 50 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2S04로 건조시키고, 농축하였다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 3. (1S,4R,6S,14S,18R)-(4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-18-트리이소프로필실라닐옥시-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
상기 단계 2로부터의 산 SM을 먼저 드리솔브 1,2-디클로로에탄 25 mL에 용해시켰다. 이 용액에 CDI (2.2 g, 13.8 mmol)를 한번에 첨가하고, 반응을 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 시클로프로필 술폰아미드 (3.3 g, 27.5 mmol)를 반응에 첨가한 후, DBU (4.2 g, 27.5 mmol)를 첨가하고, 반응을 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 물 (2 x 50 mL)로 세척하고, 유기층을 건조시키고 (무수 Na2S04), 농축하였다. 조 물질을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
단계 4. (1S,4R,6S,14S,18R)-(4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-18-히드록시-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-14-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성.
상기 단계 3으로부터의 조 생성물을 먼저 THF (40 mL)에 용해시켰다. 그 후, 이 용액에 TBAF (3.6 g, 13.7 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조상태로 만들고, EtOAc에 재용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (무수 Na2SO4), 농축하였다. 정제를 위하여, 조 생성물을 DCM (50 mL)에 용해시키고, 3 N NaOH 용액으로 세척하였다. 수성층을 2 N HCl로 중화하고, DCM (2 x 25 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 농축하여 순수한 백색 고체 (2.4 g, 46％)를 얻었다. MS m/z (APCI+) 469.1 (MH+-Boc).
단계 5. (1S,4R,6S,14S,18R)-5-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334286)의 합성.
상기 단계 4로부터의 생성물 (19 mg, 33 μmol)의 DCE 용액에 CDI (7 mg, 1.3 당량)를 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 지시하였다. 그 후, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민 (18 mg, 4 당량)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 후, LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 실리카 겔 상에 직접 로딩하고, 1 내지 5％ 메탄올/DCM으로 용리하였다. 순수한 생성물을 백색 고체로서 단리하였다. MS m/z (APCI+): 629.2 (MH+-Boc).
실시예 3-58:
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334385)를, 단계 5에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민을 2,3-디히드로-1H-이소인돌-4-일아민으로 대신 치환한 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 합성하였다. 또한, 최종 생성물 정제를 역상 컬럼 크로마토그래피 (용리액 = 물 중 5 내지 100％ 아세토니트릴) 상에서 수행하여 베이지색 발포체 고체로서 최종 생성물을 얻었다. MS m/z (APCI-): 728.2 (M+).
실시예 3-59:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-트리플루오로메탄술포닐아미노카르보닐-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340479)를, 트리플루오르-메탄술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-60:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-카르복시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365387)를, 4-술파모일-벤조산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 792.3 (M-1).
실시예 3-61
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-2-클로로-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365388)를, 4-클로로-3-술파모일-벤조산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 826.2 (M-2).
실시예 3-62
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-카르복시-4-메톡시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365425)를, 2-메톡시-5-술파모일-벤조산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 822.3 (M-1).
실시예 3-63
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-4-클로로-2-플루오로-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365426)를, 2-클로로-4-플루오로-5-술파모일-벤조산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 844.2 (M-2).
실시예 3-64
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-디메틸아미노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365572)를, 4-디메틸아미노-벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 791.3 (M-1).
실시예 3-65
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(프로판-2-술포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333801)를, 프로판-2-술폰산 아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 714.4 (M-1).
실시예 3-66
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-벤젠술포닐아미노카르보닐-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333802)를, 벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 748.3 (M-1).
실시예 3-67
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메탄술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333803)를, 메탄술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 686.4 (M-1).
실시예 3-68
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334188)를, 5-클로로-티오펜-2-술폰산 아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 788.3 (M-2).
실시예 3-69
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-(5-아세틸아미노-[1,3,4]티아디아졸-2-술포닐아미노카르보닐)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334247)를, N-(5-술파모일-[1,3,4]티아디아졸-2-일)-아세트아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-70
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-시아노-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334248)를, 4-시아노-벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-71
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-니트로-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334249)를, 4-니트로-벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-72
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-클로로-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334250)를, 4-클로로-벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-73
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-메톡시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334341)를, 4-메톡시-벤젠술폰아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-74
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-카르복시-1-메틸-1H-피롤-2-술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00364266)를, 1-메틸-5-술파모일-1H-피롤-2-카르복실산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-75
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-4-(티오펜-2-술포닐아미노카르보닐)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365427)를, 티오펜-2-술폰산 아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 754.4 (M-1).
실시예 3-76
(1S,4R,6S,14S,18R)-6-메톡시-1-메톡시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334339)를, 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (합성법에 대해서는 실시예 3-76a 참조)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 800.5 (M-1).
실시예 3-76a
6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성을 하기 반응식에 도시하였다:
단계 1: 2-클로로-N-[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-아세트아미드의 합성. 아민, 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민을 DCM 중 0.6 M 용액으로 용해시킨 후, TEA (2 당량)를 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 IPA/건조 얼음조에서 냉각시켰다. 반응 온도가 -60℃에 이르렀을 때, DCM (2.6 M) 중 클로로아세틸클로라이드의 용액을 적가하여 온도를 -60℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가를 완결한 후, 반응을 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응을 -20℃로 가온시키고, GF 여과지로 여과하여 TEA-HCl 염의 일부를 제거하였다. 여액을 그밖의 방법으로 실온으로 가온시키고, 분리 깔때기로 옮기고, 여기서 1 N HCl (2x) 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 농축하여 어두운 자주색 고체를 얻었다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
단계 2: 1-클로로메틸-6-메톡시-3,4-디히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성. 2 당량의 P205 (12.9 g)를 크실렌 (180 mL) 중에서 0.25 M 용액으로 비등시켰다. 또한 상기 단계 1로부터의 조 생성물을 먼저 크실렌 (45 mL) 중에서 비등시켜 0.5 M 용액을 만들고, 그 후, 이것을 첨가 깔때기를 통해 P205 용액에 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 환류 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응을 실온으로 냉각시키고, 이 때 크실렌을 경사분리해냈다. 그 후, 플라스크를 얼음조에 놓고, 얼음, 물, EtOAc 및 마지막으로 4 M NaOH를 pH 12 초과가 될 때까지 조심스럽게 첨가하는 동안 교반하였다. 반응은 pH = 12될 때까지 25℃ 미만으로 유지시켰다. 그 후, 반응을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 MgS04로 건조시키고, 농축하여 암색 용액을 얻었다. 이것을, 냉 Et2O 400 mL를 첨가한 후, 냉 HCl/Et20 100 mL를 첨가하는 동안 얼음조에서 냉각하였다. 형성된 침전물을 여과해내고, Et2O로 세척하였다. 고체를 즉시 고 진공하에 2시간 동안 정치시켜 착색된 발포체 고체로서 표적 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
단계 3: 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성. 상기 단계 2로부터의 조 생성물을 0℃에서 MeOH 중 TEA (5 당량) 및 NaI (0.1 당량)에 한번에 첨가하였다. 다음, 2.2 당량의 NaOMe를 첨가하자, 균질한 반응이 탁해졌다. 그 후, 반응을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 이민이 완전히 흡입되었음을 나타내었다.
그 후, 반응을 얼음조에서 다시 0℃로 냉각시키고, NaBH4 (1.5 당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 후, 반응을 실온으로 다시 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 반응은 LC/MS에 의해 모니터링된 바와 같이 완결되었고, 이를 농축하고, 1 N NaOH로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgS04로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, 얼음조에서 냉각시켰다. 이것을 통해 HCl 가스를 10분 동안 버블링시켰다. 반응 혼합물을 농축하고, MeOH에 재용해시켰다. 반응을 2회 농축한 후, 고 진공하에 밤새도록 놓았다. 그 후, 조 물질을 EtOAc (3x)로 연화시켜 고 진공하에 밤새도록 정치시키자 갈색 발포체 고체로서 생성물을 얻었다. 이 조 생성물을 다음 단계에서 추가의 정제없이 직접 사용하였다. MS m/z (POSESI): 208.1 (MH+).
실시예 3-77
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-플루오로-1-메톡시메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365193)를, 5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드 (합성법에 대해서는 실시예 3-77a 참조)를 6-메톡시-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-77a
5-플루오로-1-메톡시메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀리늄 클로라이드의 합성을, 단계 1에서 2-(2-플루오로-페닐)-에틸아민을 2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-76a에 기재된 것과 유사한 방식으로 수행하였다.
실시예 3-78
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(4-카르복시-벤젠술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365438)를, 4-술파모일-벤조산을 시클로프로판술폰아미드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-55에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-79
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-{2-시클로헥실-2-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세틸아미노}-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.O4,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340303)의 합성.
출발 물질 (AR00334191, 실시예 3-55, 10 mg, 13.7 μmol)을 50％ TFA (DCM) 1 mL에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조상태로 만들고, 아세토니트릴에 용해시키고, 다시 농축하였다. 상기 과정을 한번 더 반복하여 임의의 과량의 TFA를 제거하였다. 그 후, 생성된 고체 잔류물을 DCE (137 μL)에 용해시키고, 빙조에서 0℃로 냉각시킨 후, 아미노산, 시클로헥실-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세트산 (1.05 당량), HATU (10 mg) 및 DIEA (4 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온시키고, 밤새 교반하였다. 후처리를 위하여, 반응 혼합물을 C-18 컬럼 상에 직접 로딩하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표적 화합물을 얻었다. MS(APCI-): m/z 876.1 (M-1).
실시예 3-80
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(2-아세틸아미노-2-시클로헥실-아세틸아미노)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340122)를, 아세틸아미노-시클로헥실-아세트산을 시클로헥실-[(피라진-2-카르보닐)-아미노]-아세트산 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-79에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 811.3 (M-1).
실시예 3-81
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-[2-(4-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340156)의 합성.
출발 물질 (AR00334191, 실시예 3-55, 10 mg, 13.7 μmol)을 50％ TFA (DCM) 1 mL에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 농축하여 건조상태로 만들고, 아세토니트릴에 용해시키고, 다시 농축하였다. 상기 과정을 한번 더 반복하여 임의의 과량의 TFA를 제거하였다. 그 후, 생성된 고체 잔류물을 DCE (137 μL)에 용해시킨 후, 산 클로라이드, (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 (2 방울) 및 DIEA (4 방울)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 완결 후, 반응을 C-18 컬럼 상에 직접 로딩하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 정상 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 = 1％ 포름산과 40％ EtOAc/헥산) 상에서 더 정제하여 백색 고체로서 표적 화합물을 얻었다.
실시예 3-82
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-[2-(3-메톡시-페닐)-아세틸아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340178)를, (3-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-83
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-페닐아세틸아미노-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340188)를, 페닐-아세틸 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-) m/z 748.4 (M-1).
실시예 3-84
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-메톡시-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334314)를, 5-메톡시-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381-5383]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 742.3 (M-1).
실시예 3-85
(1S,4R,6S,14S,18R)-4,7-디플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334399)를, 4,7-디플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381-5383]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-86
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(3-tert-부틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00338066)를, 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-36에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-87
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00338070)를, 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-) m/z 728.3 (M-1).
실시예 3-88
(1S,4R,6S,14S,18R)-4-플루오로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(4,4,4-트리플루오로-부티릴아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00338071)를, 4,4,4-트리플루오로-부티릴 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-) m/z 754.3 (M-1).
실시예 3-89
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-이소프로필아미노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00341649)를, (2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-이소프로필-아민 (문헌 [Org. Letters, 2003, Vol. 5, No. 6, 793-796]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-90
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-히드록시-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00364936)를, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-올 (문헌 [JOC, Vol. 53, No. 22, 1988, pp. 5381-5383]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI-): 728.2 (M-1).
실시예 3-91
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2,5-디카르복실산 2-(14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일)에스테르 5-메틸 에스테르 (화합물 AR00365083)를, 단계 5에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 3-91a에 도시된 바와 같이 제조됨)를 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI+): 672.2 (MH+-Boc).
실시예 3-91a
2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르복실산 메틸 에스테르를 다음의 반응식에 따라 합성하였다:
5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (200 mg, 0.67 mmol), Pd(OAc)2 (30 mg, 0.2 당량), DPPP (55 mg, 0.2 당량), TEA (0.93 mL, 10 당량) 및 MeOH:DMSO (1:1, 4 mL)의 혼합물을 CO (기구)하에 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS 및 TLC (20％ EtOAc-헥산)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축하여 MeOH를 제거하고, EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 = 20％ EtOAc-헥산)에 의해 정제하여 순수한 1,3-디히드로-이소인돌-2,5-디카르복실산 2-tert-부틸 에스테르 5-메틸 에스테르 (150 mg, 81％)를 얻었다. MS(APCI+): m/z 178.1 (MH+-Boc).
상기 생성물을 50％ TFA-DCM으로 1시간 동안 0℃ 내지 실온에서 처리하여 보호기를 제거하였다. 반응 혼합물을 농축하여 건조상태로 만들고, DCM에 재용해시키고, 포화 NaHC03 용액으로 중화하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 농축하여 유리 염기로서 표적 화합물을 얻고, 이를 추가의 정제없이 다음의 커플링 단계에서 직접 사용하였다.
실시예 3-92
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333831)를, 2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-5에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-93
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-모르폴린-4-일-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340494)를, 5-모르폴린-4-일-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-94
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-시아노-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365082)를, 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-카르보니트릴 (문헌 [J. Org. Chem. 1998, 63, 8224-8228]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z (APCI+): 639.1 (MH+-Boc).
실시예 3-95
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-에틸카르바모일-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365252)를 하기 반응식에 기재된 방법에 따라 합성하였다:
합성법이 본원에서 초기에 기재된 화합물 AR00365083 (70 mg, 91 μmol)을 THF:MeOH (2:1, 3 mL) 혼합물에 용해시킨 후, LiOH-H20의 수용액 1 mL를 첨가하였다. 반응을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. LC-MS는 가수분해가 완결되었음을 지시하였고, 반응을 추가의 30분 동안 진행시킨 후, 농축하고, 0.1 N HCl로 중화하고, EtOAc 5 mL로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2S04), 농축하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 = 5 내지 7％ MeOH-DCM)로 정제하여 백색 고체로서 가수분해 생성물을 얻었다. MS(APCI+): m/z 658.1 (MH+-Boc).
상기 단계로부터의 생성물 (23 mg, 30 μmol)을 먼저 무수 DMF (2 mL)에 용해시킨 후, 에틸아민 (3 당량), HOAT (3 당량) 및 HATU (3 당량), 마지막으로 DIEA (6 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 EtOAc (5 mL)로 희석하고, 물 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하고, 조 생성물을 정제 TLC에 의해 정제하였다. MS(APCI+): 685.2 (MH+-Boc).
실시예 3-96
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334218)를, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-5에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-97
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-14-(테트라히드로-푸란-3-일옥시카르보닐아미노)-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334220)를, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-16에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-98
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(2-플루오로-에톡시카르보닐아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334222)를, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-28에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-99
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-14-(3,3-디메틸-부티릴아미노)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334225)를, 3,3-디메틸-부티릴 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용하고, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-100
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-(2-시클로펜틸-아세틸아미노)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00334226)를, 시클로펜틸-아세틸 클로라이드를 (4-메톡시-페닐)-아세틸 클로라이드 대신 사용하고, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-81에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-101
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-클로로-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(5-클로로-티오펜-2-술포닐아미노카르보닐)-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340173)를, 5-클로로-티오펜-2-술폰산 아미드를 시클로프로판술폰아미드 대신 사용하고, 5-클로로-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-102
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-브로모-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340526)를, 5-브로모-2,3-디히드로-1H-이소인돌을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다.
실시예 3-103
(1S,4R,6S,14S,18R)-4R-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333462)를, 4R-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 라세미체 대신 사용한 것을 제외하고는 실시예 1-17a에서와 유사한 방법에 따라 제조됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z 642.2 (M+1-Boc).
실시예 3-104
(1S,4R,6S,14S,18R)-4S-메틸-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 14- tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00333463)를, 4S-메틸-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (거울상이성질체적으로 순수한 출발 물질을 라세미체 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1-17a에서와 유사한 방법에 따라 제조됨)을 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-1에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS m/z 642.2 (M+1-Boc).
실시예 3-105
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-[2-(모르폴린-4-카르보닐옥시)-에톡시]-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345032)를, 모르폴린-4-카르복실산 2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)를 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 885.4 (M-1).
실시예 3-106
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345075)를, 5-(3-모르폴린-4-일-프로폭시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 855.6 (M-1).
실시예 3-107
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345090)를, 5-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 841.5 (M-1).
실시예 3-108
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이소프로필아미노-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345094)를, [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-이소프로필-아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 813.5 (M-1).
실시예 3-109
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-디메틸아미노-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345095)를, [2-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일옥시)-에틸]-디메틸-아민 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26,5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 799.5 (M-1).
실시예 3-110
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00345096)를, 5-(2-이미다졸-1-일-에톡시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 822.5 (M-1).
실시예 3-111
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00364924)를, 5-(2-피라졸-1-일-에톡시)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Med. Chem. 2002, Vol. 45, No. 26, 5771], 제조 방법 D 및 문헌 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 685-688]에 기재된 방법에 따라 제조됨)을 2,3-디히드로-1H-이소인돌 대신 사용한 것을 제외하고는, 실시예 3-6에 기재된 방법에 따라 합성하였다. MS(APCI-): m/z 742.1 [(M-100)+18].
실시예 3-112
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00340495)를, 단계 5에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민을 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌 (문헌 [J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 제조됨)로 대신 치환한 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 합성하였다.
실시예 3-113
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2,5-디카르복실산 2-(14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일)에스테르 (화합물 AR00365084)를, 상기 실시예로부터의 생성물 AR00365083을 THF-MeOH-H20의 혼합물 중 LiOH로 더 가수분해하여 AR00365084를 얻은 것을 제외하고는, 실시예 3-91에 기재된 것과 유사한 방법에 따라 합성하였다. MS: 658 (M-Boc).
실시예 3-114
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-메틸-티아졸-4-일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00364989)를, 단계 5에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민을 5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌로 대신 치환한 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 합성하였다.
실시예 3-114a
5-(2-메틸-티아졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-이소인돌의 합성은, 단계 E에서 티오아세트아미드를 대신 사용하여 실시예 3-115a의 단계 A 내지 F의 실험에 따라 제조하였다.
실시예 3-115
(1S,4R,6S,14S,18R)-5-(2-이소프로필아미노-티아졸-4-일)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산 14-tert-부톡시카르보닐아미노-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-18-일 에스테르 (화합물 AR00365019)를, 단계 5에서 2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일아민을 [4-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-티아졸-2-일]-이소프로필-아민으로 대신 치환한 것을 제외하고는, 실시예 3-57에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 합성하였다.
실시예 3-115a
[4-(2,3-디히드로-1H-이소인돌-5-일)-티아졸-2-일]-이소프로필-아민의 합성을 하기 반응식에 도시하였다:
A. -78℃에서 THF 4 ml 및 에틸 비닐 에테르 1 ml의 용액에 t-BuLi (0.79 ml, 1.34 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. THF (3.02 ml, 1.51 mmol) 중 ZnCl2의 0.5 M 용액을 적가하고, 반응을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 추가의 정제없이 사용하였다.
B. N2하에 THF에 용해된 아릴 브로마이드 (0.200 g, 0.67 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (39 mg, 0.33 mmol)의 용액에 단계 A로부터의 조 비닐 아연 종을 캐뉼레이트 (cannulate)하였다. 반응을 50℃에서 36시간 동안 가열한 후, EtOAc를 이용하여 Al203의 플러그를 통해 여과하고, 농축하여 오일을 얻었으며, 이를 추가의 정제없이 사용하였다.
C. 단계 B로부터의 조 오일을 THF (2 ml) 및 1.O N HCl (2 ml)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc에 용해시키고, 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 오렌지색 오일로 농축하였다. 이 오일을 5:1 hex:EtOAc로 크로마토그래피하여 백색 고체 (95 mg, 54％)를 얻었다.
D. -78℃에서 N2하에 1.0 M LiHMDS (4.0 ml, 4.0 mmol)의 용액에 TMSCl (3.38 ml, 26.6 mmol)을 적가하였다. 이 용액에 THF 3 ml 중 단계 C로부터의 케톤을 첨가하였다. 반응을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 0℃로 가온시켰다. PTTB (1.1O g, 2.93 mmol)를 첨가하고, 반응을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 고체로 농축하고, EtOAc 및 물에 용해시켰다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 농축하고, 오일을 5:1 Hex:EtOAc로 정제하여 황색 고체 (0.64 g, 71％)를 얻었다.
E. EtOH 중 브로모케톤 (75 mg, 0.22 mmol), Na2C03 (37 mg, 0.44 mmol) 및 1-이소프로필 티오우레아 (26 mg, 22 mmol)의 슬러리를 환류 온도에서 30분 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc에 용해시키고, 분리하고, 유기층을 포화 NaHC03 및 염수로 세척하고, Na2S04로 건조시키고, 황색 오일로 농축하였다. 오일을 3:1 Hex:MTBE로 정제하여 맑은 오일 (77 mg, 97％)을 얻었다.
F. 단계 E로부터의 Boc-아민을 4 N HCl/디옥산 (2.0 ml) 중에서 1시간 동안 교반하고, 백색 고체로 농축하였다. 이 고체를 0.1 N HCl에 용해시키고, DCM으로 세척하였다. 수성층을 0.1 N NaOH로 염기성화하고, DCM으로 추출하고, 건조시키고, 농축하고, 추가의 정제없이 사용하였다.
4. 거대고리 아미노프롤린 중간체의 제조:
실시예 4-1:
(1S,4R,6S,14S,18R)-18-아미노-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르의 합성.
A. 메틸렌 클로라이드 (25 ml) 중 (2S,4R)-4-아미노-1-[벤질옥시카르보닐]피롤리딘-2-메틸카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.00 g, 2.34 mmol)의 용액에 2-(트리메틸 실릴)에틸 p-니트로페닐 카르보네이트 (1.98 g, 6.99 mmol) 및 트리에틸아민 (1.81 ml, 13.34 mmol)을 첨가하였다. 반응을 3일 동안 교반하고, 실리카 겔 상에 놓고, 생성물을 40％ EtOAc/헥산으로 용리하여 무색 오일을 얻었다. 오일을 메탄올 (20 ml)에 용해시키고, 수소 가스의 기구하에 탄소 상 10％ 팔라듐과 함께 교반하였다. 4시간 동안 교반한 후, 반응을 여과하고, 농축하였다. 생성된 고체를 1 N 수성 HCl (75 ml)에 용해시키고, 메틸렌 클로라이드 (75 ml)로 추출하였다. 수성층을 수산화나트륨을 첨가하여 염기성으로 만들고, 메틸렌 클로라이드 (100 ml)로 다시 추출하였다. 모든 유기 추출물을 합하고, 농축하고, 생성된 잔류물을 10％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체 (1.29 g, 70％)를 얻었다. LCMS = 289(H+).
B. 디메틸포름아미드 (10 ml) 중 4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 메틸 에스테르 (1.29 g, 4.50 mmol), 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-논-8-엔산 (1.22 g, 4.51 mmol), HATU (2.06 g, 5.41 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.18 ml, 6.76 mmol)의 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 에틸 아세테이트 (150 ml)로 희석하고, 1 N 수성 HCl (2 x 100 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피로 오일을 얻고, 이를 메탄올 (5 ml) 중 수산화리튬 (0.28 g, 6.76 mmol)과 2시간 동안 교반하였다. 반응을 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 1 N 수성 HCl로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 생성물 1.2 g (49％)을 얻었다.
C. 1(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-2(S)-비닐-시클로프로판카르복실산 에틸 에스테르 (0.70 g, 2.75 mmol)에 4 N HCl/디옥산 용액 (2.87 ml, 11.46 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응을 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체에 1-(2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르복실산 (1.21 g, 2.29 mmol), HATU (1.05 g, 2.75 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.60 ml, 9.17 mmol) 및 메틸렌 클로라이드 (10 ml)를 첨가하고, 반응을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응을 실리카 겔 상에 놓고, 50％ 에틸 아세테이트/헥산의 용액으로 용리하여 무색 오일로서 생성물 (1.27 g, 83％)을 얻었다. 665(H+).
D. 메틸렌 클로라이드 (195 ml) 중 1-{[1-(2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-논-8-에노일)-4(R)-(2-트리메틸실릴에틸 카르보닐아미노)-피롤리딘-2(S)-카르보닐]-아미노}-2(S)-비닐-시클로프로판-1-(R)-카르복실산 에틸 에스테르 (1.27 g, 1.91 mmol)의 용액을 이 용액을 통해 N2를 버블링함으로써 1시간 동안 탈기시켰다. 디클로로(o-이소프로폭시페닐-메틸렌)(트리시클로헥실포스핀)루테늄(II) (0.057 g, 0.096 mmol)을 첨가하고, 반응을 40℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고, 실리카 겔 상에 놓고, 50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하였다. 생성된 오일을 TBAF (THF 중 1.0 M, 2.87 ml)로 처리하고, 4시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응을 실리카 겔 상에 놓고, 20％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용리하여 황갈색 고체 (0.65 g, 69％)를 얻었다.
5. 화학식 V를 갖는 화합물의 제조
실시예 5-1:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0
4,6
]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00287262)의 합성
3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 (0.030 g, 0.152 mmol), (1S,4R,6S,14S,18R)-18-아미노-14-tert-부톡시카르보닐아미노-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.04,6]노나데스-7-엔-4-카르복실산 에틸 에스테르 (0.025 g, 0.050 mmol), DIEA (0.027 ml, 0.153 mmol) 및 촉매량의 DMAP의 용액을 메틸렌 클로라이드 (0.3 ml) 중에서 18시간 동안 함께 교반하였다. 반응을 실리카 겔 상에 놓고, 생성물을 40％ 아세톤/헥산으로 용리하고, 백색 고체로서 단리시켰다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 수산화리튬 (0.011 g, 0.254 mmol) 및 1 방울의 물로 처리하였다. 5시간 동안 교반한 후, 반응을 메틸렌 클로라이드 (30 ml)로 희석하고, 1 N 수성 HCl (30 ml), 염수 (30 ml)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하여 백색 고체로서 표제 화합물을 얻었다. LCMS = 624(MH+).
또한 하기 화합물을, 1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드를 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드 대신 치환한 것을 제외하고는, 실시예 5-1에 기재된 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS = 610 (H+).
실시예 5-2:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00298980)을, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드를 1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐 클로라이드로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 5-1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 608.2 (M-1).
실시예 5-3:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304160)을, 3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐 클로라이드를 3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-카르보닐 클로라이드로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 5-1에 기재된 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 524.3 (M++1-100).
6. 화학식 VI를 갖는 화합물의 제조
실시예 6-1:
(1S,4R,6S,14S,18R)-14-tert-부톡시카르보닐아미노-18-[(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보티오일)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-4-카르복실산 (화합물 AR00304010)을, 카르보닐 디이미다졸을 티오카르보닐 디이미다졸로 치환한 것을 제외하고는, 실시예 1-2의 단계 4에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. LCMS = 640(H+). MS m/e 640.1 (M++1).
7. 화학식 VII를 갖는 화합물의 제조
실시예 7-1:
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-18-[(3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-14-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 AR00287266)의 합성은, 실시예 5-1에 기재된 방법으로부터 제조된 산으로 출발하여, 실시예 3-1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 727.0 (M++1).
실시예 7-2:
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-18-[(1,3-디히드로-이소인돌-2-카르보닐)-아미노]-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-14-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 AR00304008)를, 실시예 5-2에 기재된 방법으로부터 제조된 산으로 출발하여, 실시예 3-1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 613.2 (M++1-100).
실시예 7-3:
(1S,4R,6S,14S,18R)-1,3-디히드로-이소인돌-2-카르복실산[14-(3-시클로펜틸-우레이도)-4-시클로프로판술포닐아미노카르보닐-2,15-디옥소-3,16-디아자-트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-18-일]-아미드 (화합물 AR00304014)를, 실시예 7-4에 기재된 방법으로부터 제조된 아실술폰아미드로 출발하여, 실시예 2-24에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 724.2 (M++1).
실시예 7-4:
(1S,4R,6S,14S,18R)-{4- 시클로프로판술포닐아미노카르보닐 -18-[(3,4- 디히드로 -1H-이소퀴놀린-2- 카르보티오일 )-아미노]-2,15- 디옥소 -3,16- 디아자 -트리시클로[14.3.0.0 4,6 ]노나데스-7-엔-14-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (화합물 AR00304012)를, 실시예 6-1에 기재된 방법으로부터 제조된 산으로 출발하여, 실시예 3-1에 기재된 것과 동일한 방법에 따라 제조하였다. MS m/e 743.0 (M++1).
실시예
8
NS3
-
NS4A
프로테아제 검정
NS4A
-2와의
NS3
복합체 형성
검정 완충액을 사용해서 재조합 이. 콜라이(E. coli) 또는 바쿨로바이러스 전장 NS3을 3.33 μM로 희석하고, 물질을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 4 ℃ 냉장고 내의 수조에 두었다. 적정량의 NS4A-2를 검정 완충액 중 8.3 mM로 하여 첨가하여 단계 2.1.1에서 NS3의 부피를 동등하게 하였다 (전환 인자 - 3.8 mg/272 ㎕ 검정 완충액). 물질을 에펜도르프 튜브로 옮기고, 4 ℃ 냉장고 내의 수조에 두었다.
4 ℃로 평형화한 후, 동일 부피의 NS3 및 NS4A-2 용액을 에펜도르프 튜브 내에서 합하고, 수동 피펫(pipettor)으로 천천히 혼합하고, 혼합물을 4 ℃ 수조에서 15 분 동안 인큐베이션하였다. 혼합물 중의 최종 농도는 1.67 μM NS3, 4.15 mM NS4A-2이었다 (2485-배 몰 과량의 NS4A-2).
4 ℃에서 15 분 후, NS3/NS4A-2 에펜도르프 튜브를 꺼내어 실온에서 10 분 동안 수조에 넣었다. NS3/NS4A-2를 적정 부피로 분취하고, -80 ℃에서 보관하였다 (이. 콜라이 NS3은 검정에서 2 nM로 하여, 25 ㎕로 분취함. BV NS3은 검정에서 3 nM로 하여, 30 ㎕로 분취함).
NS3
억제 검정
단계 2.2.5. 샘플 화합물을 DMSO 중 10 mM로 용해시킨 다음, DMSO 중 2.5 mM (1:4)로 희석시켰다. 전형적으로, 화합물을 2.5 mM 농도로 검정 플레이트에 가하고, 희석했을 때 검정 억제 그래프에서 50 μM의 출발 농도를 얻었다. 화합물을 검정 완충액 중에서 단계적으로 희석하여 저농도의 시험 용액을 제공하였다.
단계 2.2.6. 이. 콜라이 NS3/NS4A-2를 4 nM NS3 (1:417.5의 1.67 μM 스톡 - 18 ㎕ 1.67 μM 스톡 + 7497 ㎕ 검정 완충액)으로 희석하였다.
BV NS3/NS4A-2를 6 nM NS3 (1:278.3의 1.67 μM 스톡 - 24 ㎕ 1.67 μM 스톡 + 6655 ㎕ 검정 완충액)으로 희석하였다.
단계 2.2.7.
수동 다채널 피펫을 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 검정 완충액 50 ㎕를 블랙 코스타(Costar) 96-웰 폴리프로필렌 보관 플레이트의 웰 A01-H01에 가하였다.
단계 2.2.8. 수동 다채널 피펫을 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.6으로부터의 희석된 NS3/NS4A-2 50 ㎕를 단계 2.2.7에서의 플레이트의 웰 A02-H12에 가하였다.
단계 2.2.9. 수동 다채널 피펫을 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.5에서의 약물 희석 플레이트 내 웰들의 25 ㎕를 단계 2.2.8에서의 검정 플레이트 내 상응하는 웰들로 옮겼다. 다채널 피펫 상의 팁은 전달된 화합물의 각 열에 대하여 교체하였다.
단계 2.2.10. 수동 다채널 피펫을 사용하고, 플레이트에 기포가 들어가지 않게 주의하면서, 단계 2.2.9에서의 검정 플레이트로부터의 웰을 각 웰에서 75 ㎕ 중 35 ㎕를 5회 흡인 및 계량함으로써 혼합하였다. 다채널 피펫 상의 팁은 혼합된 웰의 각 열에 대하여 교체하였다.
단계 2.2.11. 플레이트를 폴리스티렌 플레이트 덮개로 덮고, NS3 프로테아제 및 샘플 화합물을 함유하는 단계 2.2.10으로부터의 플레이트를 실온에서 10 분 동안 예비-인큐베이션하였다.
단계 2.2.11로부터의 플레이트를 예비-인큐베이션하면서, RETS1 기질을 15 mL 폴리프로필렌 원심분리 튜브에서 희석하였다. RETS1 기질을 8 μM 로 희석하였다 (1:80.75의 646 μM 스톡 - 65 ㎕ 646 μM 스톡 + 5184 ㎕ 검정 완충액).
단계 2.2.11에서의 플레이트를 예비-인큐베이션한 후, 수동 다채널 피펫을 사용해서, 기질 25 ㎕를 플레이트 상의 모든 웰에 가하였다. 웰의 함유물을 단계 2.2.10에서와 같이 신속하게 혼합하되, 웰에서 100 ㎕ 중 65 ㎕를 혼합하였다.
플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 스펙트라맥스 제미니(Molecular Devices SpectraMax Gemini) XS 플레이트 판독기 상에서 동적 모드로 판독하였다. 판독 세팅값: 판독 시간: 30 분, 간격: 36 초, 판독: 51, 여기 λ: 335 nm, 방출 λ: 495 nm, 컷오프: 475 nm, 오토믹스(Automix): off, 캘리브레이트(Calibrate): 1회, PMT: high, 판독/웰: 6, Vmax pts: 21 또는 28/51 (반응 직선성의 길이에 따라 달라짐).
4개의 파라미터 그래프 피트(fit) 방정식을 사용해서 IC50을 결정하고, 하기 Km을 사용해서 Ki로 전환시켰다:
전장 이. 콜라이 NS3 - 2.03 μM
전장 BV NS3 - 1.74 μM
여기서, Ki = IC50/(1+[S]/Km)
ELISA에 의한
HCV
서브-게놈
레플리콘
,
GS4
.3 내 선택가능한
마커
단백질, 네오마이신
포스포트랜스퍼라제
II (
NPTII
)의 정량화
HuH-7 간종양 세포에서 안정하게 유지된 HCV 서브-게놈 레플리콘 (I377/NS3-3', 접근 번호 AJ242652)을 문헌 [Lobmann et al. Science 285:110-113 (1999)]에 따라 생성시켰다. GS4.3으로 표시되는 레플리콘-함유 배양 배지를 크리스토프 시거 (Christoph Seeger) 박사 (Institute for Cancer Research, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, Pennsylvania)로부터 얻었다.
GS4.3 세포를, 37 ℃, 5％ CO2 하에, L-글루타민 200 mM (100X) (Gibco25030-081), 비-필수 아미노산 (NEAA) (Biowhittaker 13-114E), 열-실활화된 (HI) 소 태아 혈청 (FBS) (Hyclone SH3007.03) 및 750 ㎍/ml 제네티신 (G418) (Gibco 10131-035)를 보충한 DMEM (Gibco 11965-092) 중에서 유지하였다. 세포를 2 내지 3 일 마다 1 : 3 또는 4로 세분하였다.
검정으로부터 24 시간 전에, GS4.3 세포를 수획하고, 계수하고, 96-웰 플레이트 (Costar 3585)에서 100 ㎕ 표준 유지 배지 (상기) 중 7500 세포/웰로 플레이팅하고, 상기 조건하에 인큐베이션하였다. 검정을 개시하기 위해, 배양 배지를 제거하고, 세포를 PBS (Gibco 10010-023)로 1회 세척하고, 90 ㎕ 검정 배지 (DMEM, L-글루타민, NEAA, 10％ HI FBS, G418 없음)를 첨가하였다. 억제제를 검정 배지 중 10X 스톡으로 만들고 (10 μM 내지 56 pM 최종 농도로부터의 3-배 희석물, 최종 DMSO 농도 1 ％), 10 ㎕를 2벌 웰에 가하고, 플레이트를 록(rock)하여 혼합하고, 상기와 같이 72 시간 동안 인큐베이션하였다.
NPTII ELISA 키트를 아그디아, 인크.(AGDIA, Inc.)사로부터 얻었다 (네오마이신 포스포트랜스퍼라제 II에 대한 화합물 직접 ELISA 시험 시스템, PSP 73000/4800). 제조자의 지침을 따르되, 일부 변경하였다. 10X PEB-1 용해 완충액이 500 μM PMSF (Sigma P7626, 이소프로판올 중 50 mM 스톡)를 포함하도록 만들었다. 72 시간 인큐베이션한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, PMSF를 함유하는 150 ㎕ PEB-1을 웰 마다 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 15 분 동안 강력 교반한 다음, -70 ℃에서 동결하였다. 플레이트를 해동하고, 용해물을 완전히 혼합하고, 100 ㎕를 NPTII Elisa 플레이트에 적용하였다. 표준 그래프를 작성하였다. DMSO-처리된 대조군 세포로부터의 용해물을 취합하고, PMSF를 함유하는 PEB-1을 사용해서 단계적으로 희석하고, ELISA 플레이트의 2벌 웰에 초기 용해물 양 150u1-2.5ul의 범위로 적용하였다. 또한, 100 ㎕ 완충액 단독을 블랭크로서 2회 적용하였다. 플레이트를 밀봉하고, 실온에서 2시간 동안 천천히 교반하였다. 포획 인큐베이션 후, 플레이트를 PBS-T (0.5％ Tween-20, PBS-T는 ELISA 키트에서 제공됨)로 세척(5 X 300 ㎕)하였다. 검출을 위해, 지침에 따라, 효소 컨쥬게이트 희석제 MRS-2(5X)의 1 X 희석물을 PBS-T 중에서 만들고, 여기에 효소 컨쥬게이트 A 및 B의 1:100 희석물을 첨가하였다. 플레이트를 재밀봉하고, 커버하여 교반하면서 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세척을 반복하고, 실온 TMB 기질 100 ㎕를 첨가하였다. 대략 30 분 동안 인큐베이션 (실온, 교반, 커버함)한 후, 3 M 황산 50 ㎕를 사용해서 반응을 중지시켰다. 플레이트를 몰레큘라 디바이시즈 베르사맥스(Molecular Devices Versamax) 플레이트 판독기 상에서 450 nm에서 판독하였다.
억제 효과를 DMSO-처리된 대조군 신호의 퍼센트로 표시하고, 4-파라미터 방정식 y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D))) (식 중, C는 최대 활성의 절반 또는 EC50임)을 사용해서 억제 그래프를 계산하였다.
활성
실시예
:
여기서,
A는 표시된 바와 같이 50 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타냄
B는 표시된 바와 같이 10 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타냄
C는 표시된 바와 같이 1 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타냄
D는 표시된 바와 같이 0.1 μM 미만의 IC50 또는 EC50을 나타냄
특이성 검정
화합물을 비특이적 검정으로 평가하는 경우, 화학식 I의 화합물들은 이들이 카텝신 B, 키모트립신, 트롬빈, 또는 백혈구 엘라스타제에서 유의한 억제를 나타내지 않는다는 점에서 선택적인 것으로 밝혀졌다.
실시예 9: 화합물의 약물통태학 분석
방법
화합물을 먼저 합성하고, 플루오로제닉(fluorogenic) NS3/4 프로테아제 검정 및 세포-기초의 HCV 레플리콘 시스템 (상기 실시예 8에서 기술됨)에서 효능 (IC50)에 대하여 시험하였다. 이어서, 래투스 종(Rattus sp .)에서 IV 투여 후 혈장 약물동태학 분석을 시험관내 인간 간 마이크로좀 (HLM) 및 간세포 안정성 연구와 연계해서 이용하여, 20 nM 미만의 효능을 갖는 화합물로부터 대사적으로 안정한 화합물의 설계를 지시하였다. 이러한 리드 화합물을 약물-유사 물리적 특성에 대하여 추가로 최적화하고, 래투스 종에 경구 투여로 투여하여 간, 심장 및 혈장 농도를 평가하였다.
화합물을, 래트에서 단일 3 mg/kg 경구 투여 후 시간에 따른 간 클리어런스(clearance)에 대하여 시험하였다. 투여 후 8 시간 시점의 간에서 레플리콘 검정에서 최대 억제의 50％를 억제하는데 효과적인 화합물의 농도 (레플리콘, EC50)보다 100배 이상 더 높은 농도를 나타내는 것으로 밝혀진 임의의 화합물에 대해, 7일 동안 최대 30 mg/kg 경구 BID의 투여량을 사용해서 래트에서 추가의 독성학적 평가를 수행하였다.
결과
화합물 AR294381, AR261408, AR333833 및 AR334191은 대략 2 nM의 레플리콘 EC50 값을 나타냈으며, 래트, 개 및 인간 간세포 인큐베이션 검정에서 시험관내 안정성을 나타냈는데, 이러한 데이타에 의해 간으로부터의 클리어런스는 낮은 속도 내지는 보통 속도를 나타낼 것으로 예상된다. 또한, 이들 화합물은 다른 세린 프로테아제의 패널에 대하여 고도의 선택성을 나타냈으며, 시험된 가장 높은 농도 (10 μM)에서조차 시토크롬 P450 이소폼 또는 hERG 채널 활성의 유의한 억제는 나타나지 않았다.
화합물 AR294381, AR261408, AR333833 및 AR334191의 경우, 래투스 종에서 단일 30 mg/kg 경구 투여량은 투여 후 24 시간 시점의 간에서 이들 각각의 레플리콘 EC50 값보다 200배 이상 더 높은 농도를 나타냈다.
화합물 AR334191은 동일한 동물에서의 간 농도보다 최대 약 2 등급의 크기 만큼 낮은 심장 및 혈장 수준을 나타내며, 반응속도에 있어서 상기 간 농도와 상관관계가 있다. 임상적으로 더 합리적인 경구 투여량(3 mg/kg)에서, 화합물 AR334191은 투여 후 8 시간 시점의 간에서 화합물의 레플리콘 EC50 값보다 100배 넘게 더 높은 농도를 나타냈다. 7 일 동안 30 mg/kg 경구 BID의 투여량의 화합물 AR334191에 노출시킨 후, 처리된 동물에서 사망, 체중 변화, 또는 임상 화학에서의 이상은 관찰되지 않았다.
결론
HCV NS3 프로테아제에 대해 효능이 있고, 대사적으로 안정하며 경구로 투여할 수 있는 소분자 억제제가 개발되었다. 적합한 경구 투여 농도 (3 mg/kg)에서, 이들 화합물은 투여 후 8 시간의 시점에서 높은 간 수준 (이들 각각의 레플리콘 EC50 값보다 100배 더 큼)을 나타낸다. 혈장 및 심장에 대한 노출은 간에서 관찰되는 것보다 최대 약 2 등급의 크기 만큼 더 낮으며, 이러한 낮은 농도는 임의의 잠재적인 전신의 독성학적 문제를 최소화한다.
화합물 AR334191은 래투스 종에서 7 일 동안 30 mg/kg BID로 투여되는 경우에 독성을 나타내지 않았으며, 이 화합물의 레플리콘 EC50 값을 100 배 초과하는 간 농도를 나타내는 추정 효능 투여량 (3 mg/kg)을 상회하는 10배 이상의 안전성 한계를 제공하였다.
Claims (59)
- 하기 화학식 I, 화학식 VIII 또는 화학식 IX의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 I>
<화학식 VIII>
<화학식 IX>
상기 식들에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시, C6 또는 10 아릴, 피리딜, 피리미딜, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 티오페녹시, S(O)2NR6R7, NHC(O)NR6R7, NHC(S)NR6R7, C(O)NR6R7, NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, NHC(O)R8, NHC(O)OR8, SOmR8, NHS(O)2R8, (CH2)nNR6R7, O(CH2)nNR6R7 또는 O(CH2)nR16이고, R16은 이미다졸릴 또는 피라졸릴이고; R1 및 R2의 정의에서 티에닐, 피리미딜, 푸라닐, 티아졸릴 및 옥사졸릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 2회 이하로 치환되고; R1 및 R2의 정의에서 C6 또는 10 아릴, 피리딜, 페녹시 및 티오페녹시는 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되고;(b) m은 0, 1 또는 2이고;(c) R4는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 상기 페닐 또는 벤질은 비치환 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되고;(d) R5는 C1-6 알킬, C(O)NR6R7, C(S)NR6R7, C(O)R8, C(O)OR8, S(O)2R8 또는 (CO)CHR21NH(CO)R22이고;(e) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고, 상기 페닐은 비치환 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되거나; 또는 R6 및 R7은 이들이 연결되는 질소와 함께 인돌리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐을 형성하고;(f) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R8은, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R8은 비치환 또는 5개 이하의 플루오로기로 치환된 C1-6 알킬이거나, 또는 R8은 테트라히드로푸란 고리의 C3 또는 C4 위치를 통해 연결된 테트라히드로푸란 고리이거나, 또는 R8은 테트라히드로피란 고리의 C4 위치를 통해 연결된 테트라히드로피란 고리이고;(g) Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R9는, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R9는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, NR6R7, 또는 (CO)OH이거나, 또는 R9는 비치환 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록실 또는 C1-6 알콕시로 2회 이하로 치환된 헤테로방향족 고리이거나; 또는 Y는 카르복실산이고;(h) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R14는, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이고; R10 및 R11의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되거나; 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는 R10 및 R11은 합쳐져서 산소가 되고;(i) p는 0 또는 1이고;(j) R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R14는, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되거나; 또는 R12 및 R13은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하거나; 또는 R12 및 R13은 각각 독립적으로 비치환 또는 (CH2)nOR8로 치환된 C1-6 알킬이고;(k) R20은 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C6 또는 10 아릴, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, (CH2)nNR6R7, 또는 (CH2)nC(O)OR14이고, R14는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이며, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R14는, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이고, R12 및 R13의 정의에서 C6 또는 10 아릴은 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환되고;(l) n은 1 내지 4이고;(m) V는 O, S 및 NH로부터 선택되고;(n) V가 O 또는 S인 경우, W는 O, NR15 및 CHR15로부터 선택되고, V가 NH인 경우, W는 NR15 및 CHR15로부터 선택되고, R15는 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬이고;(o) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타내고;(p) R21은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알콕시, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되거나, 또는 R21은, 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬, C2-6 알케닐, C1-6 알콕시, 히드록시-C1-6 알킬, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알콕시에 의해 3회 이하로 치환된 C6 또는 10 아릴이거나, 또는 R21은 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 페녹시, 또는 티오페녹시이고;(q) R22는 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 C4-10 알킬시클로알킬이고, 이들은 모두 비치환되거나 또는 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, 비치환 또는 5개 이하의 플루오로로 치환된 C1-6 알킬, 또는 페닐로 1회 내지 3회로 치환되고;(r) Z는 부가된 페닐, 융합된 C6 아릴 고리계, 또는 N 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 융합된 5 내지 9원 헤테로아릴 고리계이다. - 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 II>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, 또는 C(O)OR8이고;(c) R6 및 R7은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 페닐이고;(d) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;(e) Y는 화학식 -C(O)NHS(O)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;(f) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;(g) W는 O 및 NH로부터 선택되고;(h) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능한 염.<화학식 III>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)NR6R7, C(O)R8, 또는 C(O)OR8이고;(c) R8은 C1-6 알킬, C3-7 시클로알킬, C4-10 알킬시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;(d) Y는 화학식 -C(O)NHS(0)2R9의 술폰이미드이고, R9는 C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-3 알킬, C3-7 시클로알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이거나, 또는 Y는 카르복실산이고;(e) W는 O 및 NH로부터 선택되며;(f) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 하기 화학식 IV의 화합물.<화학식 IV>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;(c) R8은 C1-6 알킬, C5-6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;(d) R9는 C1-3 알킬, C3-4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이고;(e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 형성하고;(f) W는 O 및 NH로부터 선택되며;(g) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 하기 화학식 V의 화합물.<화학식 V>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;(c) R8은 C1-6 알킬, C5-6 시클로알킬 또는 3-테트라히드로푸릴이고;(d) R9는 C1-3 알킬, C3-5 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이고;(e) W는 O 및 NH로부터 선택되며;(f) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 하기 화학식 VI의 화합물.<화학식 VI>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;(c) R8은 C1-6 알킬, 또는 C5-6 시클로알킬이고;(d) R9는 C1-3 알킬, C3-4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이고;(e) R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 또는 C1-3 알킬이거나, 또는 R10 및 R11은 이들이 연결되는 탄소와 함께 시클로프로필, 또는 시클로부틸을 형성하며;(f) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 하기 화학식 VII의 화합물.<화학식 VII>
상기 식에서,(a) R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 클로로, 플루오로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 또는 C1-3 알콕시이고;(b) R5는 C(O)OR8 또는 C(O)NHR8이고;(c) R8은 C1-6 알킬, 또는 C5-6 시클로알킬이고;(d) R9는 C1-3 알킬, C3-4 시클로알킬, 또는 페닐 (할로, 시아노, 히드록시, C1-3 알킬, 및 C1-3 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 2 이하의 치환기로 치환될 수 있음)이며;(e) 점선은 선택적인 이중 결합을 나타낸다. - 삭제
- a) 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 및 b) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 개체에서의 C형 간염 바이러스 감염의 치료용 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 지속된 바이러스 반응이 달성되는 것인 제약 조성물.
- a) 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 및 b) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 개체에서의 간 섬유증의 치료용 제약 조성물.
- a) 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물, 및 b) 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, C형 간염 바이러스에 감염된 개체에서의 간 기능 증가용 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실하이포크산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸라노[l',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-4-티오-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 및 2'-데옥시-β-L-이노신으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제13항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 1일당 400 mg 내지 3600 mg의 양으로 경구 투여되는 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 에타너셉트, 인플릭시매브 및 아달리무매브로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 괴사 인자 길항제 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제18항에 있어서, 티모신-α가 1.0 mg 내지 1.6 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제20항에 있어서, IFN-γ가 10 ㎍ 내지 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 유효량의 인터페론-알파 (IFN-α)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노페길화(monoPEGylated; 30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α인 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, IFN-α가 매 7일당 1회의 투여 간격으로 투여되는 모노페길화(30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α인 제약 조성물.
- 제22항에 있어서, IFN-α가 인퍼젠(INFERGEN) 컨센서스 IFN-α인 제약 조성물.
- 제9항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르 디폭실, 시도포비르, 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 작용제의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물.
- 삭제
- 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포함하는, 개체에서의 C형 간염 바이러스감염의 치료용 제약 조성물.
- 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포함하는, 개체에서의 간 섬유증의 치료용 제약 조성물.
- 유효량의 하기 화학식의 화합물을 포함하는, 개체에서의 간 기능 증가용 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실하이포크산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸라노[l',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-4-티오-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 및 2'-데옥시-β-L-이노신으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제32항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 1일당 400 mg 내지 3600 mg의 양의 경구 투여용 피르페니돈 또는 피르페니돈 유사체를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 유효량의 NS5B RNA-의존적 RNA 폴리머라제 억제제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 에타너셉트, 인플릭시매브 및 아달리무매브로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 괴사 인자 길항제 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 유효량의 티모신-α를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제37항에 있어서, 티모신-α가 1.0 mg 내지 1.6 mg의 양으로 주당 2회 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
- 제11항에 있어서, 유효량의 인터페론-감마 (IFN-γ)를 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제39항에 있어서, IFN-γ가 10 ㎍ 내지 300 ㎍의 양으로 피하 투여되는 것인 제약 조성물.
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- 제41항에 있어서, IFN-α가 매 8일 내지 매 14일의 투여 간격으로 투여되는 모노페길화(monoPEGylated; 30 kD, 선형) 컨센서스 IFN-α인 제약 조성물.
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- 제11항에 있어서, 3'-아지도티미딘, 2',3'-디데옥시이노신, 2',3'-디데옥시시티딘, 2,3-디데히드로-2',3'-디데옥시티미딘, 콤비비르, 아바카비르, 아데포비르디폭실, 시도포비르, 및 이노신 모노포스페이트 데히드로게나제 억제제로부터 선택되는 작용제의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제12항에 있어서, 리바비린, 레보비린, 비라미딘, 이사토리빈, 1-β-L-리보푸라노실우라실, 1-β-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 1-β-L-리보푸라노실시토신, 9-β-L-리보푸라노실아데닌, 9-β-L-리보푸라노실하이포크산틴, 9-β-L-리보푸라노실구아닌, 9-β-L-리보푸라노실-6-티오구아닌, 2-아미노-α-L-리보푸라노[l',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-α-L-리보푸라노실우라실, 1-(2,3,5-트리-O-벤조일-α-리보푸라노실)-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실시토신, 1-α-L-리보푸라노실-4-티오우라실, 1-α-L-리보푸라노실-5-플루오로우라실, 2-아미노-β-L-아라비노푸라노[1',2':4,5]옥사졸린, O2,O2-안히드로-β-L-아라비노푸라노실우라실, 2'-데옥시-β-L-우리딘, 3',5'-디-O-벤조일-2'-데옥시-4-티오-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-시티딘, 2'-데옥시-β-L-4-티오우리딘, 2'-데옥시-β-L-티미딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 2',3'-디데옥시-β-L-우리딘, 2'-데옥시-β-L-5-플루오로우리딘, 및 2'-데옥시-β-L-이노신으로 이루어진 군으로부터 선택된 뉴클레오시드 유사체의 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 제46항에 있어서, 뉴클레오시드 유사체가 리바비린, 레보비린, 비라미딘, L-뉴클레오시드 및 이사토리빈으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
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- 제12항에 있어서, 에타너셉트, 인플릭시매브 및 아달리무매브로 이루어진 군으로부터 선택되는 종양 괴사 인자 길항제 유효량을 추가로 포함하는 제약 조성물.
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