TW201245229A - Macrocyclic carboxylic acids and acylsulfonamides as inhibitors of HCV replication - Google Patents

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Steven Mark Wenglowsky
Steven Wade Andrews
Kevin Ronald Condroski
Yu-Tong Jiang
April Layne Kennedy
John Anthony Josey
Peter John Stengel
Machender R Madduru
George Andrew Doherty
Benjamin T Woodard
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Description

201245229 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關化合物、其合成、用於治療肝炎c病毒 (HCV)感染之組成物和方法。 特別地，本發明提供新穎肽類同系物，包含該等同系物 之醫藥組成物和使用該等同系物治療Hcv感染之方法。 【先前技術】 在美國肝炎C病毒（HCV)感染為最通常的慢性血液感染 病。雖然新感染的數目已經降低，但是慢性感染的負擔是 貫質的，疾病控制中心估計在美國具有3 9百萬（丨8%)的感 染人口。在美國成人中慢性肝疾病為第十個導致死亡的原 因，和估計每年約25,000個人死亡，或所有死亡的約1%。 研究指示40%之慢性肝疾病與HCv有關，估計每年造成 8,000-10,000個人死亡。HCV-相關之最後-階段肝疾病為成 人肝移植之最常發生的指徵。 經過最近十年’慢性肝炎c的抗病毒治療已快速地發 展’且在治療的功效上看到重要的進步。然而，即使以使 用聚乙烯二醇（PEG)化IFN-CX+利巴韋林（ribavirin)組合治 療’ 40%到5 0%之病人治療失敗，也就是，為非應者 (nonresponders)或復發者（relapser)。這些病人目前沒有有 效治療的替代。特別地，具有肝生檢上高等纖維化或肝硬 化的病人為有發展高等肝疾病的複併發症之顯著危險，包 括腹水、黃疸、靜脈曲張所致的流血、腦病和前行性肝功 能衷竭’以及顯著增加的肝細胞癌的危險。 I63203.doc 201245229 在美國慢性HCV感染的高傳播對於慢性肝疾病之未來負 擔具有重要大眾健康含意。 得自 National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III)之資料指示從1960後期到1980早期，發生的 新HCV感染的速率大增，特別地是20到40歲年齡之間的 人。估計從1990到2015年患有20年或更久的HCV感染之人 數大於四倍，從750,000到超過3百萬。感染30或40年的人 之比例的增加甚至將更大。因為HCV相關的慢性肝疾病之 危險與感染期間有關，且感染大於20年之人肝硬化的危險 急進地增加，此將會造成在1965-1985年之間感染的病人 中肝硬化相關的罹病率和死亡率實質上增加。 HCV為一種在Flaviviridae族中之包封正股RNA病毒。單 股HCV RNA基因組為長約9500個核苷酸和具有編碼約 3000個胺基酸之單一大聚蛋白質的單一開口讀取框 (ORF)。 在感染細胞中，此聚蛋白質在多個位置上被細胞和病毒 蛋白酶裂解而產生病毒的結構和非結構（NS)蛋白質。在 HCV的例子中，成熟的非結構蛋白質（NS2、NS3、NS4、 NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的產生由二種病毒蛋白酶產 生。第一種病毒蛋白酶在聚蛋白質的NS2-NS3連結處裂 解。第二種病毒蛋白酶為包含在NS3之N-端區域内的絲胺 酸蛋白酶（在本文中稱為「NS3蛋白酶」）。NS3蛋白酶媒介 後來所有相對於NS3在聚蛋白質之位置的下流之位置（也就 是，位於在NS3的C-端和聚蛋白質的C-端之間的位置）的裂 163203.doc 201245229 解事件。NS3蛋白酶顯示在順式，在NS3-NS4裂解位置和在 反式，對於其餘NS4A-NS4B、NS4B-NS5A-和NS5A-NS5B位 置兩者都顯現活性。咸信NS4A蛋白質用作多種功能，作 為NS3蛋白酶的共因子及可有助於NS3膜和其他病毒複製 成分的定域。顯然地，在NS3和NS4A之間的錯合物之形成 是NS3-媒介之處理事件所必需的且提高在被NS3認出的所 有位置之蛋白質分解效率。NS3蛋白酶也顯現核苷三磷酸 鹽和RNA helicase活性。NS5B為一種包含在HCV RNA的 複製令之RNA-依賴性RNA聚合酶。 文獻 METAVIR(1994)Hepatology 20 : 15-20 ; Brunt(2000)Hepatol. 31 : 241-246 ; Alpini(l997)J. Hepatol. 27 ： 371-380 ； Baroni 等人（1996)Hepatol. 23 : 1189-1199 ; Czaja 等人 (1989)Hepatol. 10 : 795-800 ; Grossman等人（1998)J. Gastroenterol. Hepatol· 13 : 1058-1060 ; Rockey和 Chung(1994)J. invest. Med. 42 : 660-670 ; Sakaida 等人（1998)J. Hepatol. 28 : 471-479; Shi 等人（1997)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94: 10663-10668 ; Baroni 等人（1999)Liver 19 : 212-219 ; Lortat-Jacob 等人（1997)J. Hepatol. 26 : 894-903 ; Llorent 等 人（1996)J.Hepatol. 24 : 555-563 ;美國專利第 5,〇82,659 號；歐洲專利申請案EP 294,160 ;美國專利第4,806,347 號；Balish 等人（1992)J· Infect. Diseases 166 : 1401-1403 ; Katayama等人（2001)J. Viral Hepatitis 8 : 180-185 ;美國專 利第5,082,659號；美國專利第5，190,751號；美國專利第 163203.doc 201245229 4,806,347 號；Wandl 等人（1992)Br. J. Haematol. 81 ： 516-519 ;歐洲專利申請案第294,160號；加拿大專利第 1，321，348號；歐洲專利申請案第276,120號；\\^11£11等人 (1992)Sem. Oncol. 19 : 88-94 ; Balish 等人（1992)J.
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Ν' Η
R1 X
Ο) I63203.doc 201245229 其中： (a) R1各自獨立地為η、鹵基、氰基、硝基、羥基、Cm烷 基、匕.7環烷基、C4_1G烷基環烷基、C2.6烯基、Cw烷 氧基、羥基-Cw烷基、任意經高至5個氟基取代之C,.6 烷基、任意經高至5個氟基取代之Cw烷氧基、C6lftl0芳 基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁 唑基、苯氧基、硫苯氧基、S02NRSR6，NHC(0)R5， nhc(o)nr5r6， NHC(S)NR5R6 . NR5R6 ' C(0)R5 ' C(0)OR5 > C(0)NR5R6，s〇mR5 或 NHS02R5 ;該噻吩基、嘧啶基、 呋喃基、噻唑基和噁唑基在Rla* Rlbi定義中任意經 高至二個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C1.6烷基、 C3-7環烷基、C4_1G烷基環烷基、c2.6烯基、CN6烷氧 基、羥基-C!·6烷基、任意經高至5個氟基取代之C,.6烷 基及任意經高至5個氟基取代之C】_6烷氧基中者所取 代；該C0* ,〇芳基、η比啶基、苯氧基和硫苯氧基在Ri的 定義中任意地經高至三個選自南基、氰基、硝基、羥 基、CN6烷基、（：3.7環烷基、C4-1G烷基環烷基、C2-6烯 基、C,·6烷氧基、羥基-Cw烷基、任意經高至5個氟基 取代之C!·6烷基、及任意經高至5個氟基取代之(：1-6烷 氧基中者所取代； (b) R2為Η、CN6烷基、c3.7環烷基、C4.1()烷基環烷基或苯 基’該苯基為任意經高至三個選自齒基、氰基、硝 基、經基、C,_6烷基、c3.7環烷基、C4.1()烷基環烷基、 163203.doc
201245229 C2-6稀基、匚1.6炫> 乳基、备基-Ci-6炫!基、任意經高至5 個氟基取代之Ci_6烷基及任意經高至5個氟基取代之cK6 烷氧基中者所取代； (c) R3 為 Η、Cu烷基、-C(0)R5、C(0)〇R5、C(0)NR5R6、 C(S)NR5R6、S(0)2R5 ; (d) R5和R6各自獨立地為H、C丨-6烷基、C3_7環烷基、C4.1() 烧基環烧基或苯基，該笨基為任意經高至三個選自南 基、氰基、硕基、經基、Ci.6烧基、〇3_7環烧基、c4_1() 烷基環烷基、C2-6烯基、羥基-CU6烷基、任意經高至5 個氟基取代之C!-6烷基及任意經高至5個氟基取代之(^_6 烷氧基中者所取代； (e) Y為一種式-CCCONHSCOhR1的磺醯亞胺，其中R4為Cl6 烧基、C3·7環烧基、CU-IQ烧基環烧基，其全部任意地經 鹵基、氰基、硝基、Ci.6烷氧基、醯胺基或苯基取代一 至三次，或R4為C 6或丨〇芳基，其任意地經高至三個選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、CN6烷基' (：3.7環烷基、C4_iq 烧基環烧基、C2-6稀基、C1·6烧氧基、經基-CK6烧基、 任意經高至5個氟基取代之C】_6烧基及任意經高至5個氟 基取代之Cw烷氧基中者所取代；或Y為一種羧酸或其 醫藥上可接受的鹽或酯； (f) m=0、1 或 2 ; (g) X=0、NH 或 NR ;和 (h) Z=0 或 S。 包含在本發明範圍内的是醫藥組成物’其包含式I之化 163203.doc 201245229 合物（例如，式i-VII)，或其治療上可接受的鹽或酯的ns3 抑制劑，與醫藥上可接受的載體摻和。也包括者為式^匕 合物（例如，式1_VII之任何醫藥上可接受的前藥衍生物， 其中前藥能夠提供增加之胃腸或肝吸收。 也提供的是一種治療有肝炎C病毒感染的病人之方法， 其包含將治療有效量的式J化合物，或其治療上可接受的 鹽或醋’或如上所述之醫藥組成物投予至該病人。 進一步提供的是一種療有肝炎C病毒感染的病人之方 法，其包含將某量的I化合物，或其治療上可接受的鹽或 酯，或包含式I化合物之醫藥組成物，與在病人中有效達 成維持的病毒反應的量之一或多種額外抗病毒劑（等）組合 投予至該病人。 定義 如使用在本文中，術語「肝臟纖維化」，在本文中可與 「肝纖維化」交換使用，係指在可發生在慢性肝炎感染的 上下文中之肝中症痕組織的生長。 該等術語「人」、「宿主」、「患者」和「病人」在本文中 可交換使用，1係指喃乳動物，包括（但不限制於）靈長 類’包括猴子和人。 如使用在本文中，術語「肝功能」係指肝的正常功能， 包括（但不限制於）合成功能，包括（但不限制於）蛋白質的 合成例如血清蛋白質(例如’白蛋白、凝血因+、鹼性磷 酸酶、胺基轉移酶等（例如、丙胺酸轉胺基酶、天門冬胺 酸酯轉胺基酶）、5，_核苷酶、γ_榖胺醯胺基轉肽酶等）、膽 163203.doc 201245229 紅素（bilirubin)之合成、膽固醇的合成和膽汁酸的合成； 肝新陳代謝的功能，包括（但不限制於）醣代謝、胺基酸和 氨代謝、激素新陳代謝和脂類代謝；外源性藥物的解毒作 用；血液動力學功能，包括内臟和門靜脈的血液動力學； 等等。 術語「維持之病毒的反應」（SVR ;也稱為「維持反 應」或「持久反應」），如使用在本文令，係指個體對 HCV感染之治療制度的反應’依照血清HCV最小滴定量。 通常，「維持之病毒反應」係指在治療停止之後經過至少 約一個月，至少約二個月，至少約三個月’至少約四個 月，至少約五個月，或至少約六個月之週期於病人之血清 中沒有可檢測的HCVRNA(例如，每毫升血清少於約5〇〇， 少於約200或少於約100基因組複製）。 治療失敗病人」如使用在本文中通常係指對Hcv之先 前治療不反應（稱為「非反應者」）或最初對HcV2先前治 療反應但其治療反應不被維持（稱為「復發者」）的hcv_傳 染病人。先前治療通常可包括以咖譚—藥物;台療處理 或腳-α合併藥物治療之治療，纟中合併藥物治療可包括 IFN-α和抗病毒劑例如利巴韋林的投予。 如使用在本文中，古女莖# Γ °亥4術语「治療（treatment)」、「户瘫 (treating)」，等等，传# β α療 ”扣獲侍所要的藥理及/或生理的效 果。效果依照完全地或部 "71預防疾病或其症狀可為預b 性的及/或依照部份地或完 勹頂防 ’ 口療疾病及/或歸因於症、皮 之副作用可的。 ⑼於疾病 163203.doc 201245229 「治療」’如使用在本文中’涵蓋任何哺乳動物（特別是 人）之疾病的治療，且包括：⑷預防發生在易罹患但是還 ,有診斷患有該疾病的患者之疾病；（b)抑制疾病也就 是’制動的其發展；和⑷減輕疾病，也就是，造 退化。 料術語「人」、「宿主」、「患者」和「病人」在本文中 可交換使用’且係指哺乳動物’包括(但不限制於)鼠科動 物、狼子、人、哺乳動物的家畜、哺乳動物突變動物和哺 乳動物寵物。 「特定匹非尼度（Pirfenidone)同系物#其所有文法變 體，係指且限制於顯示於表！中之各個和每個《匹非尼度 同系物。 如使用在本文中’術語「類型j干擾素受體促動劑」係 指任何天然發生或非天㈣生之人類類⑴干擾素受體的 酉位體其經由受體結合到和造成信號轉換。類型j干擾 素受體促動劑包括干擾素’包括天然發生之干擾素、修正 之干擾素、合成干擾素、m化干擾素、包含干擾素 彳雜蛋白質之融合蛋白質、shuffled干擾素；干擾素受體 之特異性抗體；非肽化學促動劑；等等。 如使用在本文中，術語「類型π干擾素受體促動劑」係 指任何天然ϋ或非天然發生之人類類型II干擾素受體的 -位體/、；由受體結合到和造成信號轉換。類型Η干擾 素受體促動劑包括原人類干擾素1、重組子IFN-γ種類、糖 基化IFN-γ種類、聚乙二醇化IFN_y種類、修正或變化的 163203.doc 201245229 IFN-γ種類，11?\_7種類溶解蛋白質、干擾素受體之特異性 抗體、非肽化學促動劑；等等。 如使用在本文中，術語「一類型m干擾素受體促動劑」 係指係指任何天然發生或非天然發生之人類IL-28受體 a(「IL-28R」）的配位體，其胺基酸序列由後述处邛肿比等 人，下述，其經由受體結合到和造成信號轉換。 如使用在本文中，術語「干擾素受體促動劑」係指類型 I干擾素受體促動劑、類型π干擾素受體促動劑或類型m干 擾素受體促動劑。 術語「劑量事件」域用在本文中係指抗病毒劑投予需 要其之病人，該事件可包含從藥物分配裝置釋放一或多種 抗病毒劑。因此，術語「劑量事件」，如使用在本文中包 括（但不限制於）連續遞送裝置（例如，泵或其他的控制釋放 注射系統矛口單-皮下注射接著連㈣送系统的安裝。 「連續遞送」如使用在本文中（例如，在「連續遞送物 質到組織」的上下文中）意謂藥物移動到遞送位置，例 如以提供所要里的物質遞送進入組織經過一段所選擇時 間之方式進入組織’其中所選擇時間之期間病人每分鐘收 到約相同量的藥物。 「控制釋放」如使用在本文中（例如，在「控制藥物釋 放」上下文中）意謂包含物質（例如，類型丨或類型ιπ干擾素 受體促動劑’例如，IFN_a)的釋放以選擇或者可控制之速 率、間隔及/或量投予，《不被使用^袞境實質上影響。 「控制釋放」ID A包含(但不一定限制於)實質上連續的遞 163203.doc 201245229 送，及樣本遞送（例如，間歇遞送-段以規則或不規則之 時間中斷之時段）。 「樣本化」或「暫時」如使用在藥物遞送的上下文中意 謂以樣本化，通常為實質上規則樣本化，遞送藥物經過預 =選，的時段（例如，除了與例如快速濃注有關的週期之 卜）樣本化」或「暫時」藥物遞送意謂包含藥物遞送以 θ加減退、實質上固定或脈動的速率或速率之範圍（例 每位時間藥物的量，或單位時間之藥物調配物的體 積）’和進—步包含連續或實質上連續，或慢性的遞送。 “術語」控制藥物遞送裝置」意謂包含任何的裝置，其中 藥物或包含在其中之其他需要物質的釋放（例如，速率， 釋放的時間）被裝置本身控制或決定且其不被使用的環境 實質上影響’或以在使用的環境中可重覆生產的速率釋 放。 —「實質上連續」如使用在例如「實質上連續灌注」或 「實質上連續遞送」的上下文中意謂係指以實質上不間斷 之方式遞送藥物經過預先選擇之藥物遞送的週期，其中在 預先選擇的週期中病人於任何8小時間隔期間收到藥物的 量從不跌到零。此外，「實質上連續」藥物遞送也可包含 以實質上^之預先選擇的速率或速率之範圍遞送藥物 (例如’每-位時間藥物的量’或單位時間之藥物調配物 的體積），其對於預先選擇週期的藥物遞送實質上不中斷 的。 「實質上穩定態」如使用在可以時間之函數改變的生物 163203.doc •14- 201245229 參數之上下文中’其意謂生物參數顯現經過時間過程之實 質上固定的值，以致於在時間過程（AUCShr)期間任何8小 時週期之時間的函數之生物參數的值定義之曲線下的面積 是不大於約20%以上或約20%以下，和較佳不大於約15% 以上或約15%以下，和更佳不大於約1〇%以上或約1〇%以 下之在時間過程（AUC8hr平均）期間在8小時週期之生物參 數的曲線下的平均面積。AUC 8hr平均定義為在經過整個 時間過程（AUC總計）生物參數的曲線之下的面積除以時間 過程中8小時間隔的數目（t總計1/3天）之商（q)，也就是， q=(AUC總計）/(t總計1/3天）。例如，在藥物的血清濃度之 上下文中，在時間過程中藥物的血清濃度維持在實質上穩 定態，當在時間過程期間（AUC 8hr平均）藥物經過8小時週 期（AUC 8hr)的血清濃度之曲線下的面積不大於在時間過 程期間（AUC 8hr平均）藥物經過8小時週期（AUC 8hr)的血 清濃度之曲線下的平均面積之約2〇%以上，或約2〇%以 下，也就是，AUC 8hr不大於藥物經時間過程的血清濃度 之AUC8hr平均之20%以上或約20%以下。 在進-步明本發明之前，冑了解本發明不限制於特別描 述之具體實施例中，當然，同樣地可改變。也應了解本文 中所使用之語只是為了描述特別具體實施例，且不意欲限 制，因為本發明的範圍將只被所附申請專利範圍限制。 其中提供值的範圍，應了解每間隔值，至下限的單位中 的十分之一，除非上下文清楚地指示，在所述範圍内之範 圍和任何其他的所述或間隔值的上限和下限之間的包含在 163203.doc •15· 201245229 本發明内。這些可獨立包含在比較小範圍之内較小範圍的 上限和下限也包含在本發明中，任何明確地排除限度在戶斤 述範圍内。在所述範圍一或兩個限度之情形中，排除該等 包括限度之一或兩個之範圍也包含在本發明中。 除非另有定義’否則所有使用在本文中之技術和科學術 語具有與本發明所屬的技術的平常技術者所一般了解者相 同的意義。雖然與本文所述者相似的或同等之任何方法和 材料也可使用在本發明的實務或測試中，現在描述該等較 佳方法及材料。所有在本文所述之出版品以引用之方式合 併在本文中以揭示或描述與所列出版品有關之方法及材 料。 應注意如使用在本文和所附的申請專利範圍中，「一」、 和」，及「该」包括複數指示，除非在上下文中清楚地 才曰不。因此，例如，指示「一方法」包括多數的該等方 法，及扣示「一劑置」包括指示一或多的劑量及其該熟習 該技藝者已知同等物，等等。 在本文所討論的出版品只提供其在本申請申請曰之前的 揭示。在本文中沒有被解釋為該等出版品是本發明先前技 藝發明的a午可。進-步地，所提供的公開之日期可與實際 開日期不同，其可需要被獨立地確認。 發明的詳細說明 本發明提供式ί之化合物’以及包含任何式【化合物之醫 藥組成物和調配物。標的化合物可使用治療贈感染和其 他的失调，如下述所討論。 163203.doc
•16· 201245229 組成物 本發明提供該等具有通式i之化合物：
其中： (a) R和R各自獨立地為η、鹵基、氰基、石肖基、經基、 CN6烧基、C3.7環烷基、c4_1G烷基環烷基、c2.6烯基、 C〗·6烧氧基、羥基_Ci_6烷基、任意經高至5個氟基取代 之<^-6烷基、任意經高至5個氟基取代之Cl6烷氧基、 Cpw芳基、吡啶基、嘧啶基，噻吩基、呋喃基、噻唑 基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、s(〇)2NR6R7、 nhc(o)nr6r7、NHC(S)NR6R7、C(0)NR6R7、NR6R7、 C(0)R8、C(0)0R8、NHC(0)R8、NHC(0)0R8、 SOmR8、NHS(0)2R8、〇CHnNR6R7或 〇CHnR16，其中 R16 為咪唑基或吡唑基；該噻吩基、嘧啶基、呋喃基、噻 嗤基和噁唑基在R1和R2之定義中任意經高至二個選自 鹵基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、c3.7環烷基、c4.10 烧基環烷基、C2.6烯基、CN6烷氧基、羥基-Ck烷基、 163203.doc -17· 201245229 任意經高至5個氟基取代之C,.6烷基及任意經高至5個氟 基取代之Cw烷氧基中者所取代；該C6JM〇芳基 '吡啶 基、苯氧基和硫笨氧基在R1和R2的定義中任意地經高 至三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、C〗_6烷基、C3_7 環烷基、C4.1Q烷基環烷基、C2-6烯基、Ck烷氧基、羥 基-CN6烷基、任意經高至5個氟基取代之Cw烷基及任 意經高至5個氟基取代之(^.6烷氧基中者所取代； (b) m=0、1 或 2 ; (c) R4為Η、烷基、C3-7環烷基、C4.1Q烷基環烷基苯基 或苯甲基’該苯基或苯甲基任意經高至三個選自鹵 基、氰基、硝基、羥基、CN6烷基、（：3_7環烷基、C4.10 院基環烧基、〇2_6烯基、Ci-6烧氧基、經基-Ci-6烧基、 任意經高至5個氟基取代之C,·6烷基及任意經高至5個氟 基取代之C!-6烷氧基中者所取代； (d) R5 為 Ck 烷基、C(0)NR6R7，C(S)NR6R7，C(0)R8， C(0)0R8、s(o)2r8 ’ 或（C0)CHR21NH(C0)R22 ; (e) R6和R7各自獨立地為h、C】-6烷基、（：3.7環烷基、c4-10 院基環烷基或苯基，該苯基為任意經高至三個選自南 基、氰基、硝基、羥基、c】_6烷基、C3_7環烷基、C4 i〇 烷基環烷基、C2·6烯基、羥基-C^.6烷基 '任意經高至5 個氣基取代之C1 _6烧基及任意經高至5個氟基取代之c丨6 烧氧基中者所取代；或R6和R7與他們所連接之氮一起 形成吲哚啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌畊基或嗎福啉 基； 163203.doc -18- 201245229 (f)…為匕.6烷基、C3·7環烷基、C4 iQ烷基環烷基，其全部 任意地經鹵基、氰基、硝基、羥基、C] 6烷氧基或苯基 取代一至三次；或R8為C64 1()芳基’其任意地經高至三 個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cm烷基、c3-7環烷 基、C4_1Q烷基環烷基、c2_6烯基、Cw烷氧基、羥 基-C!·6烧基、任意經高至5個氟基取代之Cl 6烷基及任 意經咼至5個氟基取代之Ci6烷氧基中者所取代；或R8 為任意經高至5個氟基取代之Cl_6烷基；或R8為經由四 氫咬喊環之C3或C4位置連接的四氫呋喃環；或R8經由 四虱派喃基環的C4位置連接的四氫β底喃基環； (g) γ為式-c(o)nhs(o)2r9的確醯亞胺，其中尺9為匚16烧 基、C3·7環烧基或C4.1()烷基環烷基，其全部任意地經鹵 基、氰基、硝基、羥基、C,-6烷氧基或苯基取代一至三 次，或R為C6 * 1 〇芳基，其任意地經高至三個選自鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、（：3·7環烷基、c4 i〇 烷基環烷基、C2-6烯基、Ci_6烷氧基、羥基_Ci6烷基、 任思經咼至5個敗基取代之c丨_6烧基及任意經高至5個氟 基取代之匚〗·6烷氧基中者所取代，或R9為任意經高至$ 個氟基、NR6R7或（CO)OH取代之Cl_6烷基或r9為一種 任意經ii基、氰基、硝基、羥基或(：丨·6烷氧基取代高至 二次之雜芳環；或Y為羧酸或其醫藥上可接受的鹽、 溶劑合物或前藥； ⑻R10和R11各自獨立地為Η、Cw烷基、（:”環烧基、c4 烷基環烧基、C6*1Q芳基、羥基-C]·6烧基、任意經高至 163203.doc •19- 201245229 5個氟基取代之Cu烷基' (CH2)nNR6R7或 (CH2)nC(0)0R14’ 其中 R14為 H、Cl.6烷基、C3_7環烷基 或C4-10烧基環炫基，其全部任意地經鹵基、氰基、硝 基、經基、Cl _6院氧基或苯基取代一至三次；或rM為 Cw 10芳基，其任意地經高至三個選自函基、氰基、石肖 基、羥基、C!·6烷基、C3·7環烷基、（：4·1()烷基環烷基、 C2.6烯基、C!·6烷氧基、羥基-Cw烷基、任意經高至5 個氟基取代之C1.6烧基及任意經高至5個氟基取代之c丨.6 炫氧基中者所取代；該〇6*10芳基，在R10和rii的定義 中任意地經高至三個選自齒基、氰基、硝基、經基、 c!_6烷基、C3.7環烷基、C4.1Q烷基環烷基、c2.6烯基、 Cl-6烧氧基 '經基-Ck烧基、任意經高至5個氟基取代 之匸〗·6烷基及任意經高至5個氟基取代之Cl6烷氧基中 者所取代’或R和R與他們所連接之碳一起形成環 丙基、環丁基、環戊基或環己基；或RH^〇Rll合併成 0 ； ⑴P=〇或1 ; (j) R12和R13各自獨立地為Η、c丨·6炫基、c3-7環烷基、c4.10 烷基環烷基、Cww芳基、羥基_Ci 6烷基、任意經高至 5個氟基取代之Ci·6烷基、（CH2)nNR6R7或 (CH2)nC(〇)〇R14’ 其中 R"為 H、Ci6院基、C3 7環烷基 或<：4·1()烷基環烷基，其全部任意地經鹵基、氰基、硝 基、羥基、C!·6烷氧基或苯基取代一至三次；或^^4為 Cu1G芳基，其任意地經高至三個選自齒基、氰基、硝 163203.doc •20· 201245229 基 '經基、Ci·6炫基、C；3_7環烧基、C4-!g院基環燒基、 c2_6烯基、Cw烷氧基、羥基 -C1 _6烧基、任意經高至5 個氟基取代之Ci-6烷基及任意經高至5個氟基取代之Ci 11，6 烷氧基中者所取代；該C6或1()芳基，在R12和R】3的定義 中任意地經高至三個選自齒基、氰基、硝基、羥基、 Ci-6烧基、C3-7環烧基、C4_1G烧基環烧基、C2-6稀基、 C!.6烷氧基、羥基-C!·6烷基、任意經高至5個氟基取代 之(^_6烷基及任意經高至5個氟基取代之Cw烷氧基中 者所取代；或R12和R13與他們所連接之碳一起形成環 丙基、環丁基、環戊基或環己基；或R1 2和R13各自獨 立地為任意地經（CH2)n〇R8取代之Cu烷基； (k) R2G為H、CU6烷基、C3-7環烷基、c4-1G烷基環烷基、C6 或10芳基、羥基-C!·6烷基、任意經高至5個氟基取代之 Ci_6烧基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0R14，其中 R14為 Η、Cw烷基、C3_7環烷基或Cm烷基環烷基，其全部 任意地經鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷氧基或苯基 取代一至二-入，或R為C；6| 〇芳基，其任意地經高至 二個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷基、c3 7環 烷基、Cm烷基環烷基、（：2·6烯基、烷氧基、羥 基-Cu烷基、任意經南至5個氟基取代之cu6烷基及任意 經咼至5個氟基取代之C,·6烷氧基中者所取代；該C6Ai〇芳 基，在R和R的定義中任意地經高至三個選自鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cl-6烷基、c37環烷基、丨。 烷基環烷基、Cw烯基、Cl_6烷氧基、羥基_Ci_6烷基、 163203.doc •21 - 201245229 任意經高至5個氟基取代之C,·6烷基及任意經高至5個敗 基取代之匚丨^烷氧基中者所取代； (l) n=〇-4 ； (m) V選自 〇、S 或 NH ; (η)當V為Ο或S時，W選自0、NR15或CR15 ;當v*NH時， W選自NR15或CR15，其中R15為Η、
Ci·6烧基、C；3·7環院基、CU.io院基環烧基或任意經高至5個 氣基取代之C 1 · 6炫> 基取代； (〇)虛線表示任意的雙鍵； (p) R21&CN6烷基、C3·7環烷基或Cm烷基環烷基，其全部 任意經iS基、氰基、硝基、羥基、Cl-6烷氧基、任意經 南至5個敦基取代之C!·6烧基或苯基取代一至三次；或 R為Cm 10芳基’其任意地經高至三個選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、C】.6烷基、（：3-7環烷基、c4.1Q烷基環 烧基、C2·6烯基、Cw烷氧基、羥基-Cw烷基、任意經 高至5個氟基取代之c1-6烷基及任意經高至5個氟基取代 之匸丨·6烷氧基中者所取代；或尺”為。比咬基、嘧啶基、 。比畊基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、噁唑基、笨氧基 或硫苯氧基；和 (q) R2^^6烷基、C3.7環烷基、c4_IG烷基環烷基，其全部 任意經齒基、氰基、硝基、羥基、任意經高至5個氟基 取代之Cl _6烧基或笨基取代一至三次。 本發明提供該等具有通式π之化合物： •22- 163203.doc
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其中： ⑷R1和R2各自獨立地為H、_基、氰基、羥基、Ci.3烷 基、Cm烷氧基； (b) R 為 C(〇)NR6R7、C(0)R8、c(〇)〇R8 ; (c) R6和R7各自獨立地為Η、Ci 6烷基、CP環烷基、Gw 烷基環烷基或苯基； (d) …為心·6烷基、Cw環烷基、C4_ig烷基環烷基或3_四氫 呋喃基》 (e) Y為式-C(0)NHS(0)R9之磺醯亞胺’其中r9為q 3烷 基、C3·7環烷基、或任意地經高至二個選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Cw烷基、c3_7環烷基及匚“烷氧基 中者所取代之苯基，或γ為一種羧酸或其醫藥上可接 受的鹽、溶劑合物或前藥； (f) R10和R11各自獨立地為H、C】3烷基或Ri〇和R"與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環已 基； 163203.doc •23- 201245229 (g) w選自〇或nh ;和 (h) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式ΠΙ之化合物：
其中： (a) R和R2各自獨立地為η、卤基、氰基、經基、Cu烧 基、Cw烷氧基； (b) R4為 Η ; (c) R5為 C(0)NR6R7、C(0)R8、C(〇)〇R8 ; (d) R8為Cu烷基、C3_7環烷基、C4」。烷基環烷基或3_四氫 呋喃基； (e) Y為式-C(0)NHS(0)2R9之磺醯亞胺，其中R9為 基、C3_7環烷基或苯基，其任意地經高至二個選自鹵 基 、氰基、硝基、羥基、Cl·3烷基、c37環烷基及 烷氧基中者所取代，或Y為羧酸或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物或前藥； •24. 163203.doc
S 201245229 (f) W選自〇或NH ; (g) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式1¥之化合物： R” R|1 N—^
0=< 其中： (a) R和r各自獨立地為H、鹵基 '氰基、羥基、Cl」烷基 或Cl-3烷氧基； (b) R5 為 c(〇)〇r8或 c(〇)Nhr8 ; (C) R8為c丨·6烷基、C5 6環烷基或3_四氫呋喃基； (d) R9為Cl·3院基、C3-4環烷基或笨基，其任意地經高至二 個選自函基、氰基、羥基、Cl_3烷基及Cl.3烷氧基中者 所取代； (e) RlQ和Rl1各自獨立地為Η、Cw烷基或R】D和R11與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基' 環戊基或環己 基； (f) W選自〇或nh ;和 163203.doc •25· 201245229 (g)虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式v之化合物：
其中： (a) R1和R2各自獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、a 3烷基 或ci-3烷氧基； (b) R5 為 C(〇)〇R8 或 c(0)NHR8 ; ⑷烷基' C5-6環烷基或3-四氫呋喃基； (d) R為C,·3烧基、C3_5環烷基或苯基’其任意地經高至二 個選自鹵基、氰基、羥基、CN3烷基及CN3烷氧基中者 所取代； (e) R1G和Rii各自獨立地為η、Cw烷基或C4.5環烷基； (f) W選自〇或nh ; (g) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式VI之化合物： 163203.doc -26-
S 201245229
N
〇κ 其中： (a) R1和R2各自獨立地為Η、氣基、氟基、氰基、經基、 匸1-3烧基或匚1.3烧氧基； (b) R5 為 C(0)0R8 或 C(0)NHR8 ; (c) R8為Cw烷基或C5.6環烷基； (d) R9為CI.3烧基、C3·4環烧基或苯基，其任意地經$至_ 個選自鹵基、氰基、羥基、Cw烷基及CU3烷氧基中者 所取代； (e) RIG和R11各自獨立地為Η、Cw烷基或R1g和R"與他們 所連接之碳一起形成環丙基或環丁基； (f) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式VII之化合物： 163203.doc • 1Ί· 201245229
其中： (a) R1和R2各自獨立地為Η、.氣基、氟基、氰基、羥基、 Ci.3烧基或Ci.3烧氧基； (b) R5 為 C(0)0R8 或 C(0)NHR8 ; (c) …為心^烷基或C5_6環烷基； (d) 尺為Cw烷基、C3.4環烷基或苯基，其任意地經高至二 個選自il基、氰基、羥基、（^_3烷基及Cw烷氧基中者 所取代； (e) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式VIII之化合物：
163203.doc -28- S
201245229 其中： (a) R1和R2各自獨立地為H、鹵基、氰基、羥基、Cn3烷基 或Cw烷氧基； ⑻R4為Η ; (c) R5 為 C(〇)NR6R7、C(0)R8或 C(0)0R8 ; (d) R為c丨·6烷基、C3·7環烷基、Cm烷基環烷基或3-四氫 呋喃基； (e) Y為式-C(0)NHS(0)R9的磺醯亞胺，其中R9為CK3院 基、C3_7環烧基或苯基，其任意地經高至二個選自齒 基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、C3_7環烷基及Cw 烧氧基中者所取代，或Y為羧酸或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物或前藥； (f) R1G和R11各自獨立地為Η、Cw烷基或R1Q和R11與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己 基； (g) R2G為Η、C,.6烷基、（：3.7環烷基、C4.1G烷基環烷基、c6_ 芳基、羥基-C!·6烷基、任意經高至5個氟基取代之Cl 6 烷基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0R14，其中R14 為Η、
Cw烷基、C3-7環烷基或C4_1G烷基環烷基，其全部任意 經鹵基、氰基、硝基、羥基或Cw烷氧基或苯基取代一 至二认’或R為C6或1〇方基’其任意地經高至三個選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、c3_7環烷基、 C4.i〇院基環烧基、C2.6稀基、氧基、經基-CN6烧 基、任意經高至5個氟基取代之Cl_6烷基及任意經高至5 163203.doc -29- 201245229 個It基取代之c烧氧基中者所取代；該C6*1()芳基， 在R12和R13的定義中任意地經高至三個選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Cw烷基、C3.7環烷基、C4-1Q烷基環 烧基、C2.6烯基、C〗_6烧氧基、經基-Ci·6烧基、任意經 高至5個氟基取代之Cl.6烷基及任意經高至5個氟基取代 之匸丨.6烧氧基中者所取代； (h) W選自〇或NH ; (i) 虛線表示任意的雙鍵。 本發明提供該等具有通式IX之化合物：
其中： (a) R1和R2各自獨立地為η、鹵基、氰基、羥基、Cw烷基 或匸^烷氧基； (b) R4為 Η ; (c) R5 為 C(0)NR6R7、C(0)R8 或 C(〇)OR8 ; (d) R為匚】·6烧基、c3_7環烧基、C/t-nj烧基環烧基或3 -四氫 163203.doc
S •30- 201245229 。夫喃基； (e) Y為式-C(0)NHS(0)R9的磺醯亞胺，其中“為^ 3烷 基、C3·7環炫基或苯基’其任意地經高至二個選自鹵 基、氰基、硝基、經基、Cw烷基、C3.7環烷基及Cw 烷氧基中者所取代’或Y為羧酸或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物或前藥； (f) R1Q和R11各自獨立地為Η、c丨_3烷基或R1❹和R11與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己 基； (g) R2G為Η、C!.6烷基、（：3.7環烷基、。烷基環烷基、C6&10 芳基、羥基-Cw烷基、任意經高至5個氟基取代之Ck 烧基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)0R14,其中R14為 Η、 Ci_6烧基、C3-7環烧基或C4-IG烧基環院基，其全部任意 經鹵基、氰基、硝基、經基、Cw烧氧基或苯基取代一 至三次；或R14為C641()芳基，其任意地經高至三個選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、（：3.7環烷基、 C4_1G烷基環烷基、C2.6烯基、Cw烷氧基、羥基-Cw烷 基、任意經高至5個氟基取代之Cw烷基及任意經高至5 個氟基取代之Cw烷氧基中者所取代；該C6Al0芳基， 在R12和R13的定義中任意地經高至三個選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Cw烷基、C3.7環烷基、C4-1Q烷基環 烧基、C2-6稀基、Ci_6烧氧基、經基_Ci-6烧基、任意經 高至5個氟基取代之Cw烷基及任意經高至5個氟基取代 之CN6烷氧基中者所取代； 163203.doc -31 - 201245229 (h) W選自〇或NH ; (0虛線表不任意的雙鍵，和 (j)其中Z為一種稠合或附加芳基雜芳基環系。 本發明進一步地提供組成物，包括醫藥組成物，其包含 通式I-VII的化合物’和其鹽、S旨或其他的衍生物。標的醫 藥組成物包含標的化合物；和醫藥上可接受的賦形劑。廣 泛的醫藥上可接受的賦形劑在該技藝中為已知且不需要在 本文中詳細地討論。醫藥上可接受的賦形劑已充足地描述 在各種出版品中，包括’例如’ A. GermarcK：2000> 「Remington : The Science and Practice of Pharmacy」，第 20 版，Lippincott，Williams，& Wilkins; Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems( 1999)H.C. Ansel 等人編輯’第 7版 ’ Lippincott, Williams, & Wilkins; and
Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H Kibbe 等 人編輯，第 3版，Amer. Pharmaceutical Assoc。 醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、佐藥、載體或稀釋 劑’可容易地公開獲得。而且’醫藥上可接受輔助物質， 例如pH調節和緩衝劑、張力（tonicity)調節劑、安定劑、濕 潤劑等等，可容易地公開獲得。 在许多具體貫施例中’標的化合物抑制肝炎病毒 C(HCV)蛋白酶NS3的酵素活性。標的化合物是否抑制HCV NS3可使用任何已知的方法容易地測定。典型的方法包括 測定包含NS3識別部位之HCV聚蛋白質或其他多肽是否在 該藥劑存在下被NS3裂解。在許多具體實施例中，標的化 -32- 163203.doc
S 201245229 ^物抑制㈣的酵素活性至少約1G%，至少約i5%，至小 =%，至少約⑽，至少約3〇%，至少約德，至少二 少約祕，至少㈣％，至少約祕，或至少約 較。’或更多’與化合物不存在下之咖的酵素活性比 在沣多具體實施例中，禪的 T鈿旳化合物抑制具有小於約 μΜ之IC50之HCV NS3蛋白酶的酵f活 J呼系沽性，例如，標的化 “匆抑制小於約40μΜ，少於約25_，少於約1〇_，少 於約1 -，少於約100 ηΜ，少於約80 _，少於約6〇 -，少於約50ηΜ，少於約25福，少於約㈣，或少於 約1 或更少iHCVNS3蛋白酶的酵素活性。 、 在許多具體實施例中’標的化合物抑制Hcv病毒複製。 例如’標的化合物抑制HCV病毒複製至少約ι〇%，至少 約⑽，至少約2G%，至少約25%，至少約娜，至少= 鄕，至少約5G%，至少㈣％，至少約鳩，至少約 8〇%，或至少約9〇%，或更多，與在化合物不存在下之 HCV病毒複製比較。標的化合物是否抑制hcv病毒複製可 使用該技藝已知的方法測定，包括活體外病#複製化驗。 治療肝炎病毒感染 本文所述之方法和組成物通常可使用於治療hcv感染。 標的方法是否有效治療H C V感染可藉由病毒負載的減 少，到血清血轉換（seroconversi〇n)之時間的減少（在病人 血清中不可檢測之病毒）、病毒對治療的持續反應之速率 的增加、臨床結果的罹病率或死亡率羅病率或疾病反應其 163203.doc -33- 201245229 他指示器測定。 -般’式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒 劑，的有效量為對有效減少病毒負載或達成病毒對治療的 持續反應的量。 標的方法是否有效治療HCV感染可藉由測量病毒負載， 或藉由測量與HCV感染有關的參數，包括（但不限制於）肝 纖維化、血清轉胺酶含量的提高和肝中的壞死性發炎活性 測定。肝纖維化的指示器詳細地討論於下文中。 旦該方法包括投予有效量的式！之化合物，任意地與有效 里的-或多種額外抗病毒劑組合。在一些具體實施例中， ^之化合物’和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有效 里為有效減少病毒最小滴定量至不可檢測之含量的量，例 如減乂至，力1000到約5000，減少至約5〇〇到約1〇〇〇，或 減少至約100到約500基因組複製/毫升血清。在一些具體 實施例中，式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒 Μ的有效量為有效減少病毒負載至低於100基因組複製/ 毫升血清的量。 在一些具體實施例中，式1之化合物，和任意地-或多 種額外抗病毒劑，的有效量為有效達成個體Α清中的病毒 之最小滴定量的 1.5-log、2七g、2 51〇g、3 l〇g、3 5_ log、4-log、4.5-l〇g，或 5_1〇g減少的量。 在許多具體實施例中，式I之化合物，和任意地-或多 種額外抗病毒劑’的有效量為有效達成持續病毒反應的 量’例如，治療的停止之後至少約一個月，至少約二個 163203.doc -34·
S 201245229 月，至少約三個月，至少約四個月，至少約五個月，或至 乂約八個月之週期在病人血清中沒有發現可檢測的hcv RNA(例如，每毫升血清少於約5〇〇，少於約4〇〇，少於約 200或少於約100基因組複製）。 如上所不，標的方法是否有效治療HCV感染可藉由測量 與HCV感染有關的參數，例如肝纖維化測決定。測定肝纖 維化程度的方法詳細地討論於下文中。在一些具體實施例 中，肝纖維化的血清標記的含量指示肝纖維化的程度。 作為非限制例，使用標準化驗測量血清丙胺酸胺基轉移 酶（ALT)的含量。一般，小於約45國際單位之alt含量被 認為是正常H具體實施例中，式k化合物，和任 意地一或多種額外抗病毒劑，的有效量為有效減少alt含 量到小於約45 IU/毫升血清的量。 式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治 療有效量為有效減少肝纖維化的標記之血清含量至少約 】〇%，至少約2〇%，至少約25%，至少約3〇%，至少約 35〇/〇 ’至少約40。/。，至少約45。/。，至少約5〇。/〇，至少約 55〇/。，至少約60%，至少約65% ’至少約7〇%，至少約 75%，或至少約80%’或更多的量，與未經治療處之個體 或與安慰劑-治療之個體中的標記含量比較。測量血清標 記方法包括免疫學基本方法，例如’酵素連結免疫吸收測 定（EUSA)、放射免疫化驗等等，使用對所給予之血清標 記具特異性之抗體測定。 在許多具體實施例中’式I之化合物和額外抗病毒刻的 163203.doc •35· 201245229 有效量為協乘量。如使用在本文♦，式工化合物之和額外 抗病毒劑「協乘組合」《「協乘量」為有效治療或預防治 療HCV感染大於從⑴當以單—藥物治療之相同劑量投予 時，式I化合物的治療或預防利益和⑼當以單一藥物二療 之相同劑量投予時’額外抗病毒劑的治療或預防利益之簡 單加成組合可預知或預期的治療結果之增加的改善。曰 在本發明的一些具體實施例中，選擇量的式!化合物和 選擇量的額外抗病毒劑當使用於疾病之合併藥物治療時是 有效的。因此，本發明包含⑴其中當使用於疾病之合併藥 物治療時，選擇i的額外抗病毒齊m高選擇#的式T化合 物之治療利益的制度，λ中選擇量的額外抗病毒劑當使； 於疾病之單-藥物治療時沒有提供治療利益，⑺其中當使 用於疾病之合併藥物治療時，選擇量的式〗化合物提高選 擇量的額外抗病毒冑,!之治療龍的财，丨巾選擇量的式 I化合物當使用於疾病之單—藥物治療時沒有提供治療利 益，和（3)其中當使用於疾病之合併藥物治療時，選擇量的 式I化合物和選擇量的額外抗病毒劑提供治療利益的制 度，其中各選擇量的式j化合物和選擇量的額外抗病毒劑 當使用於疾病之單—藥物治療時分別沒有提供治療利^ 如使用在本文中，式1化合物和額外抗病毒劑的「協乘有 效量」，和其文法同等物，應了解包括上述任何（1)_(乃所 包含的任何制度。 纖維化 本發明提供治療肝纖維化（包括由HCV感染產生或與 163203.doc •36- 201245229 HCV感染有關之肝纖維化的形式）之方法，通常包括投予 ’α療里之式I化合物，和任意地一或多種之額外抗病毒 背J有效里的式1化合物，有和沒有一或多種之額外抗病 毒劑’和劑量制度，如下述討論。 使用式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的 m療否有效減少肝纖維化係藉由許多用於測量肝纖維化和 肝功能之任何己確立的技術測定。肝纖維化減少係藉由分 析肝生檢樣品測定。肝生檢的分析包含評估二主要成分： 由作為嚴重性和前進疾病活性的測量之等級評估的壞死性 發炎和以長期疾病前進之反射的「階段」評估之纖維化的 損害和貫資或血管改造。參見，例如，Brunt(2〇〇〇)
Hepatol. 31 : 241-246 ;和 METAVIR(1994)Hepatology 20 : 15-20。根據肝生檢的分析，指定得分。存在許多標準化 計分系統，其提供纖維化的程度和嚴重性之定量評估。這 二包括 METAVIR、Knodell、Scheuer、Ludwig和 Ishak 計 分系統。 METAVIR計分系統係根據肝生檢的各種特徵之分析，包 括纖維化（門脈纖維化、centri〇bular纖維化和肝硬化）； 壞死（粥狀和肝小葉壞死、嗜酸（acid〇philic)縮回和氣脹變 性）；發炎（門脈道發炎’門脈淋巴凝聚和門脈發炎之分 佈）；膽道改變；和Knodell指數（周邊壞死、肝小葉壞死、 門脈發炎、纖維化和全部疾病活性的得分）。METAVIR系 統中的每個階段之定義如下：得分·· 〇，沒有纖維化；得 分：1 ’門脈道呈狀擴大但沒有中隔形成；得分：2，門徑 163203.doc -37- 201245229 很多中隔而沒有肝 路擴大且有稀少中隔形成；得分： 硬化；和得分：4，肝硬化。
KnodeU氏計分系統，也稱為肝炎活性指數根據得分 樣將品分成四類之組織特徵：!.周邊及/或橋連壞死；Η肝 小葉内變性和局部壞死；111.門脈發炎；㈣·纖維化。在 Knodell分級系統中，得分如下：得分：〇,無纖維化；得 分：1 ’ +度纖維化（纖維門脈區擴大）；得分：2,中度纖 維化；得分：3,嚴重纖維化（橋連纖維化）；和得分：4, 肝硬化。得分較愈高，肝組織損害也愈嚴重。 (1 98 1) Hepatol. 1 : 43 1。 在Scheuer計分系統中，得分如下：得分：〇,沒有纖維 化；得分：丨，擴大，纖維化門脈道；得分：2,周邊或門 脈-門脈中隔’但是原結構；得分：3，具有結建歪曲的纖 維化’但是沒有明顯的肝硬化；得分：4，很可能的或明 確的肝硬化。SCheuer(1991)J.Hepatol· 13: 372。
Ishak計分系統描述在Ishak (1995)】Hepat〇i 22:的卜 699。階段0,沒有纖維化；階段i，一些門靜脈區纖維擴 大，有或沒有短纖維中隔；階段2,大部分的間門脈區之 纖維擴大’有或沒有短纖維中隔；階段3，大部分門脈區 之纖維擴大具有偶發的門脈到門脈（ρ·ρ)橋連；階段4, 具顯著橋連（Ρ-Ρ)的門脈區和門脈_中央（p_c)的纖維擴大； 階段5，具有偶發之節的顯著橋連（p_p及/或p_c)(不完全肝 硬化）；階段6’肝硬化’有希望或明確的。 抗纖維化治療之利益也可藉由使用Chud_pugh計分測量 163203.doc -38-
S 201245229 和評估’其包含根據血清膽紅素含量、在基於反常水平， /月白蛋白3量、凝血蛋白（pr〇thr〇mbin)時間、腹水之存 在和嚴重性和腦病之存在和嚴重性之不正常的多成分點數 系統。根據這些參數不正常之存在和嚴重性，病人可放置 在三種臨床疾病的增加的嚴重性之分類中的一種：a、B 或C。 在一些具體實施例中，式〗之化合物和任意地一或多 種額外抗病毒劑，的治療有效量為產生根據治療肝生檢之 月1J和之後的纖維化階段之一個單位或更多的變化之量。在 特別具體實施例中，式化合物，和任意地一或多種額 外抗病毋劑’治療的有效量減少肝纖維化在METAVIR、 Knodell、Scheuer、Ludwig或Ishak計分系統中的至少一單 位。 二級’或間接，肝功能的指數也可用於評估使用化合物 治療之功效。也測量根據肝纖維化的膠原及/或血清標記 的特性染色之肝纖維化定量程度的Morphometric電腦化半 自動評估作為標的治療方法之功效的指示。肝功能二級指 標包括（但不限制於）血清轉胺酶含量、凝血蛋白 (prothrombin)時間、膽紅素、血小板數、門靜脈壓力、白 蛋白含量、和Child-Pugh計分的評估。 式Ϊ之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的有 效量為有效增加肝功能指數至少約1 〇%，至少約20%，至 少約25%，至少約3〇%，至少約35%，至少約40%，至少約 45% ’至少約50%，至少約55°/。，至少約60%，至少約 163203.doc -39- 201245229 65%，至少約70%，至少約75%，或至少約8〇%，或更多的 量，與未經治療之個體或與安慰劑-治療之個體的肝功能 指數比較。熟習該技藝者可使用標準化驗方法容易地測量 該等肝功能的指數’其許多商品，和何行使用於臨床設定 中。 也可測量肝纖維化的血清標記作為標的處理方法之功效 的指示。肝纖維化的血清標記包括（但不限制於）透明質酸 酯-N-端前膠原III肽、類型IV膠原之7S區域、前膠原〗肽之 C-端及層黏連蛋白（laminin) ^肝纖維化之額外生物化學標 記包括α-2-巨球蛋白、結合球蛋白、球蛋白、脫辅基脂蛋 白Α和γ縠胺醯基轉移肽酶。 式I之化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，的治 療有效里為對減少肝纖維化之標記的也清含量被至少約 10%，至少約20%，至少約25%，至少約3〇0/。，至少約 35%，至少約40% ,至少約45。/。，至少約5〇%，至少約 55%，至少約60%，至少約65%，至少約7〇%，至少約 75〇/。，或至少約80%，或更多的量，與未經治療之個體或 與女慰劑-治療之個體_的標記含量比較。熟習該技藝者 可使用標準化驗方法容易地測量該等肝纖維化的血清標 記，其許多商品，和何行使用於臨床設定中。測量血清標 記方法包括以免疫為基礎的方法，例如，連結免疫吸收測 定（ELISA)、放射性免疫測定，等等，使用對所給予之血 清具有特異性之抗體。 功能肝預備品的定量測試也可用於評估以干擾素受體促 163203.doc ，4〇.
S 201245229 動劑和匹非尼度（或匹非尼度同系物）治療的功效。這些包 括：款氰（ind〇Cyanine)綠色清除（IcG)、半乳糖消除容量 (GEC)、胺基呼吸測試（ABT)、胺基普林（pyrine)清除、單 乙基甘胺酸-xylidide(MEG-X)清除和咖啡因清除。 如使用在本文中，「與肝之肝硬化有關之併發症」係指 代傷官能衰敗肝疾病的後餘症，也就是，在肝纖維化之後 發生和由於肝纖維化發展的結果’且包括（但其不限制於） 腹水、靜脈曲張所致的流血、門脈高血壓、黃疸、前進型 肝缺乏、腦病、肝細胞癌、需要肝移植之肝衰竭和肝相關 的死亡率。 式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，之治療 有效量為有效減少與肝的肝硬化有關之疾病的發生率（例 如，個將會發展之可能）至少約1〇%，至少約2〇%，至少約 25/。，至；約30%，至少約35%，至少約4〇%，至少約 45/。，至；約50%，至少約55%，至少約6〇%，至少約 65〇/。，至少約70%，至少約75%，或至少約8〇%，或更多之 量，與未經治療之個體或與安慰劑_治療之個體中比較。 以式I化合物，和任意地一或多種額外抗病毒劑，之治 療是否有效減少與肝⑽硬化有關的疾病之發生率可由熟 習該技藝者容易地測定。 耵纖維化之減少增加肝功 一〜，个货明從倂—種增 加肝功能之方法，其通常包括投予治療有效量的式[化合 物和任忍i也或多種額外抗病毒劑。肝功能包括（但不 限制於)蛋白質例如血清蛋白質(例#，白蛋白、凝血因 I63203.doc 41 201245229 子、驗性磷酸、胺基轉移酶（例如，丙胺酸轉胺酶，門冬 氨酸鹽轉胺酶）的合成’ 5’·核苷酶、γ_榖胺醯胺基轉移肽 等）、膽紅素的合成、膽硬脂醇的合成和膽汁酸的合成； 肝代謝的功能包括（但不限制於）醣代謝、胺基酸和氨代 謝、激素代謝和脂類代謝；外生藥物的解毒作用；血液流 動功能，包括内臟和門靜脈血液流動；等等。 肝功能之是否增加可由使用已建立之肝功能測試熟習該 技藝者容易地測定。因此，肝功能的標記之合成例如白蛋 白、鹼性磷酸、丙胺酸轉胺酶、天門冬胺酸酯轉胺酶、膽 紅素，等等，可藉由使用標準免疫和酵素化驗測量血清中 的這些標記含量評估。内臟循環和門靜脈血液流動可藉由 使用測量標準的方法以門靜脈的楔壓及/或阻力測量。代 謝功能可藉由測量血清的氨含量測量。 被肝正常地分泌的血清蛋白質是否在正常範圍可藉由使 用標準免疫和酵素化驗測量該等蛋白質的含量測定。熟習 該技藝者知道該等血清蛋白質之正常範圍。下列為非限制 例。 丙胺酸轉胺酶的正常含量為每毫升血清約45 11;。天門 冬胺酸醋轉胺酶的正常含量為每毫升血清從約5到約4〇個 單位。使用標準化驗測量膽紅素。膽紅素的正常含量通常 為少於約1.2毫克/dL。含量使用標準的化驗測量血清白蛋 白。血清白蛋白的正常含量從約35到約55克/升之範圍。 使用標準的化驗測量凝血蛋白（pn)thnmbin)之延長時間。 正常凝血蛋白時間長於控制組小於約4秒。 I63203.doc -42· 201245229 式i之化合物，和任意地—或多種額外抗病毒劑，的治 療有效量為有效增加肝功能至少約1G%，至少約2〇%，至 少約3〇%，至少約娜，至少約50%，至少約祕，至少約 观，至少約嶋，或更多之量。例如，式【之化合物，和 任意地-或多種額外抗病毒劑，的治療有效量為減少肝功 能的血清標記之提高含量至少約1〇%，至少約2〇%，至少 約观，至少約40%，至少約5〇%，至少約6〇%，至少約 70〇/〇，至少約8G%，或更多之量，或減少肝功能之血清標 I己含量至正常範圍内之量。式I之化合物，和任意地一或 多種額外抗病毒劑，的治療有效量也為有效增加肝功能的 血清標記之減少含量至少約1〇%，至少約2〇%，至少約 3〇/〇至4約40% ’至少約5〇%，至少約6〇%，至少約 至乂、力80Λ ’或更多’或增加肝功能之血清標記含 量至正常範圍内之量。 類型I干擾素受體促動劑 在任何上述方法中，在一些具體實施例中投予類型工干 擾素又體促動劑。類型j干擾素受體促動劑包括lFN_a ; ΙΡ^β ’ ΙΡΙ^τ ; ΙΡΝ_ω ;對類型〗干擾素受體具特異性之抗 體促動劑；和任何類型I干擾素受體的其他促動劑，包括 非多肽促動劑。 干擾素-α 任何已知的IFN_a使用於本發明中。術語「干擾素」 如使用在本文中係指抑制病毒複製和細胞增殖和調節免疫 反應的相關夕肽之家族。術語「TFN_a」包括天然發生之 163203.doc •43- 201245229 IFN-α ;合成 iFN-α ;衍生的 IFN-α(例如，PEG基化 IFN-α、 糖基化IFN-ct，等等）；和天然發生或合成IFN-α的同系 物；基本上任何具有抗病毒性質的IFN-a，如天然發生之 IFN-a所述。 適當的a-干擾素包括（但不限制於）天然發生之IFN-a(包 括（但不限制於）天然發生之IFN-a2a、IFN-a2b);重組子干 擾素a-2b例如得自Kenilworth，N.J.之Sobering公司的 Intron-A干擾素；重組子干擾素a-2a例如得自Hoffrnann-La Roche，Nutley，N. J.的Roferon干擾素；重組子干擾素α-2C例如得自 Ridgefield, Conn.之 Boehringer Ingelheim 藥劑 公司的Berofor α-2干擾素；干擾素α-nl，天然α-干擾素的 純化摻合物例如得自日本Sumitomo的Sumiferon -或得自英 國倫敦 Glaxo-Wellcome公司的 Wellferon干擾素 a-nl(INS); 和干擾素α_η3，一種由干擾素科學製造之天然α-干擾素的 昆合物和得自Norwalk，Conn.之Purdue Frederick公司的 Alferon商標名。 術語「IFN-α」也包含復合（consensus)IFN-a。復合IFN-a (也稱為「CIFN」和「IFN-con」和「復合干擾素」）包含 但不限於揭示在美國專利第4,695,623和4,897,471號中指定 為IFN-conl、IFN-con2和IFN-con3之胺基酸序列；和藉由 天然發生的干擾素a之復合序列的測定定義之復合干擾素 (例如，Infergen®、InterMune，公司，Brisbane，Calif.)。 IFN-conl為Infergen alfacon-1產物中的復合干擾素試 劑。Infergen®復合干擾素產物在本文中係指其商標名
163203.doc • 44- S 201245229 (Infergen®)或它總稱名（干擾素alfacon-l)。編碼IFN-con之 DNA序列可如上述的專利所述或其他標準方法合成。 CIFN的使用特別感興趣。 也適合使用於本發明者為包含IFN-α和雜多肽之融合多 肽。適當的IFN-α融合多肽包括（但不限制於）Albuferon-aTM (一種人類白蛋白和IFN-a的融合產物；人類基因組科學； 參見，例如，Osborn 等人，（2002)J. Pharmacol. Exp. Therap. 303 : 540-548)。也適合使用於本發明者為IFN-α的 基因重組（shuffled)形式。參見，例如，Masci等人，（2003) Curr. Oncol. Rep. 5 · 108-113。 PEG基化干擾素-ct 術語「IFN-α」也包含IFN-α的衍生物，其被衍生的（例 如，用化學修正）以改變某些性質例如血清半生期。同樣 地，術語「IFN-α」包括糖基化IFN-α ;以聚乙二酵衍生的 IFN-a(「PEG基化IFN-a)等等。PEG基化IFN-a，和其製造 方法，討論在，例如，美國專利第5,382,657 ; 5,981，709 ; 和5，951，974號中。PEG基化IFN-a包含PEG和任何上述 IFN-a分子之結合物，包括（但不限制於）結合到干擾素a-2a 之 PEG(Roferon，Hoffinan LaRoche，Nutley，N.J.);干擾 素 a-2b(Intron，Schering- Plough，Madison，N.J.)，干擾 素 a-2c(Berofor Alpha，Boehringer Ingelheim-Ingelheim， 德國）；和藉由天然發生的干擾素α之復合序列的測定定義 之復合干擾素（Infergen®、InterMune，公司，Brisbane， Calif.)。 163203.doc -45- 201245229 任何上述IFN-α多肽可以一或多個聚乙二醇部分修正， 也就是，PEG基化。PEG基化IFN-α多肽的PEG分子結合到 一多個的IFN-a多肽之胺基酸支鏈。在一些具體實施例 中，PEG基化IFN-a包含只在胺基酸上的PEG部分。在其他 具體實施例中，PEG基化IFN-a ;包含二或多個的胺基酸 上的PEG部分，例如，IFN-a包含連接至二、三、四、 五、六、七、八、九或十個不同的胺基酸殘基之PEG部 分。 IFN-a可經由胺基、氫硫基、羥基或羧基直接地結合至 PEG(也就是，沒有連接基）。 在一些具體實施例中，PEG基化IFN-a在或接近IFN-a多 肽的胺基端（η-端）被PEG基化，例如，PEG部分在一或多個 從胺基酸1至胺基酸4，或從胺基酸5至約1 0之胺基酸殘基 結合到IFN-a多肽。 在其他具體實施例中，PEG基化IFN-a在一或多個從約 10到約28的胺基酸殘基被PEG基化。 在其他具體實施例中，PEG基化IFN-a在或接近IFN-a多 肽的羧基端（C-端），例如，PEG部分在一或多個從胺基酸 156-166-4，或從胺基酸150到 155之殘基被PEG基化。 在其他具體實施例中，PEG基化IFN-a在一或多個胺基 酸100-114之殘基被PEG基化。 胺基酸殘基在或接近IFN-a蛋白質的受體結合及/或活性 部位區域的聚乙二醇衍生作用可大斷該等區域之功能化。 在本發明某些具體實施例中，欲避免在其PEG基化之胺基
163203.doc -46- S 201245229 酸包括從胺基酸30到胺基酸40之胺基酸殘基；和從胺基酸 113到胺基酸149的胺基酸殘基。 在一些具體實施例中，PEG經由一連接基連接至 IFN-α。連接基為任何生物相容之連接基，其中「生物相 容」指示化合物或基為非毒性和可利用於活體外或活體内 而沒有引起傷害、生病、疾病，或死亡。PEG可結合到連 接基、例如，經由醚鍵、酯鍵、硫醇鍵或醯胺鍵。適當的 生物相容連基包括（但不限制於）酯基、醯胺基、醯亞胺 基、胺基甲酸酯基、羧基、羥基、碳水化合物、琥珀醯亞 胺基（包括，例如，琥珀酸琥珀醯亞胺基酯（SS)、丙酸珀醯 亞胺基酯（SPA)、丁酸珀醯亞胺基酯（SB A)、曱基羧酯琥珀 醯亞胺基酿（succinimidyl carboxymethylate)(SCM)、破 ί白 醯亞胺基丁二醯胺（SSA)或Ν-羥基琥珀醯亞胺（NHS))、環 氧化物基、氧羰基咪唑基（包括，例如，氧羰基咪唑 (GDI))、硝基苯基（包括，例如，碳酸石肖苯基酯（Npc)或碳 酸三氣苯基酯（TPC))，trysylate基、醛基、異氰酸酯基、 乙烯基風基、酪胺酸基、半胱胺酸基、組織胺酸基或一級 胺。 製造丙酸珀醯亞胺基酯（SPA)和丁酸珀醯亞胺基酯（SBA) 醋-活化之PEG的方法描述在美國專利第5,672,662號（Hams 等人）和WO 97/03106中。 PEG連接到IFN-α多肽的方法在該技術為已知，且可使 用任何已知的方法。參見，例如，park等人，Anticancer
Res*，1 . 373-376(1981) ; Zaplipsky 和 Li，Biotechnical 163203.doc -47- 201245229 and Biomedical Applications，J. M. Harris編輯，Plenum Press，NY，第 21 章（1992);美國專利第 5,985,265 號；美 國專利第 5,672,662號（Harris 等人）和 WO 97/03106。 PEG基化IFN-α，和其製造方法，討論於，例如，美國 專利第 5,382,657 ; 5,981，709 ; 5,985,265 ;和 5,951，974 號 中。PEG基化IFN-a包含PEG和任何上述IFN-a分子之結合 物，包括（但不限制於）結合到干擾素a-2a之PEG(Roferon， Hoffinan LaRoche，Nutley，N.J.)，其中 PEG 基化之 Roferon 已知為 Pegasys(Hoffinan LaRoche);干擾素 a-2b (Intron，Schering- Plough，Madison，N.J.)，其中 PEG基 化之 Intron已知為 PEG- Intron(Schering- Plough);干擾素 a-2c(Berofor. Alpha，Boehringer Ingelheim-Ingelheim，德 國）；和藉由天然發生的干擾素α之復合序列的測定定義之 復合干擾素（CIFN)(Infergen®、InterMune，公司， Brisbane，Calif.)，其中 PEG 基化之 Infergen 稱為 PEG-Infergen 〇 在許多具體實施例中，PEG為一種與IFN-α多肽上的一 級胺反應之單甲基PEG分子。經由減少烷基化伯用以單曱 氧基PEG修正多肽的方法在該技藝為已知。參見，例如， Chamow等人，（1994)Bioconj. Chem. 5 : 133-140。 在一個非限制例中，連接至IFN-α的PEG經由SPA連接 基。PEG的SPA酯，和其製造方法，描述在美國專利第 5,672,662號中。SPA鍵聯提供IFN-a多肽上的游離胺基鍵 聯。 -48- 163203.doc
S 201245229 例如’ PEG分子經由包含在PEG部分的丙醯基和IFN_as 月大中的表面-暴露之賴胺酸殘基的£胺基之間的醢胺化學鍵 共價連接。該類鍵可藉由例如PEG的a-甲氧基、ω丙酸活 化醋（mPEGspa)的縮合作用形成。 作為非限制例，一個較佳使用在本文中的單PEG基化 CIFN共扼物具有經由共價鍵聯連接到CIFN多肽的約3〇 Kd 之線性PEG部分，其中共價鍵聯為在PEG部分的丙醯基和 CIFN多肽中的表面-暴露之賴胺酸殘基的£胺基之間的醯胺 鍵’ ε表面-暴露之賴胺酸殘基係選自iys3i、iys5〇、lys71、 lys84、iys121、iysi22、lysl34、iysl35和丨^165，及醯胺鍵係 藉由PEG的α-甲氧基、ω丙酸活化酯的縮合作用形成。 聚乙二醇 適合接合於IFN-α多肽的聚乙二醇在室溫下溶解於水 中’且具有通式R(〇-CH2-CH2)nO-R，其R為氫或保護基例 如烧基或烧醇基、和其中η為從1到1〇〇〇之整數。 其中R為保護基’其通常具有從i到8個碳。 在許多具體實施例中，PEG具有至少一個羥基、例如， 終端羥基，其羥基被修正成以產生一種與胺基反應的官能 基、例如，賴胺酸殘基的ε胺基，在多肽的N_端之游離胺 基或任何其他的胺基例如天門冬胺酸、榖胺醯胺、精胺酸 或組織胺酸的胺基。
在其他具體實施例中，衍生PEG以使其與iFN-a多肽中 之游離叛基、例如，在IFN-a多肽的羧基端基之游離羧基 反應。與在IFN-a的羧基端基之游離羧基反應的適當PEG 163203.doc -49· 201245229 之衍生物包括（但不限制於）PEG-胺，和PEG的肼衍生物（例 如，peg-nh-nh2)。 在其他具體實施例中’衍生PEG以使其包含端基硫代羧 酸基、-COSH，其與胺基選擇地反應以產生醯胺衍生物。 因為硫基酸反應性質’達成某些胺基的選擇性超過其他胺 基。 例如’ -SH在適當Ph下與N-端基胺基之反應中顯示充份 離去基能力致使賴胺酸殘基中的ε_胺基被質子化且保持非 親核性。另一方面，在適當Ph條件下的反應可使一些賴胺 酸殘基選擇性地反應。 在其他具體實施例中，PEG包含反應性酯例如在PEG鏈 的端基之N-羥基琥拍亞胺酸酯。包含該類N_羥基琥珀亞胺 酸醋之PEG分子在特定pH條件例如中性6.5-7.5下與選擇的 胺基反應。例如，N-端基胺基可在中性卩^5條件下選擇地修 正。然而，如果試劑的反應性是極端的，賴胺酸之易接近 的-NH2基也可反應。
PEG能直接地，或藉由連接體結合到IFN_a多肽。在一 些具體實施例中，連接體加至IFN_a多肽，形成一種連接 體-修正之IFN-a多肽。該等連接體提供各種官能性質，例 如，反應性基例如氫硫基、胺基或羧基以將給pEQ試劑結 合到連接體-修正之IFN-a多肽。在一些具體實施例中，結 合至IFN-a多肽的PEG為線性。在其他具體實施例中，結 合至IFN-a多肽之PEG為支鏈。支鏈PEG衍生物例如該等描 述在美國專利5,643,575號中者，「星狀_PEG」和多臂pEG 163203.doc -50· 201245229 例如該等描述在Shearwater聚合物公司目錄「聚乙二醇衍 生物1997-1998」中者。星狀PEG描述在包括例如美國專利 第6,046,305號之技藝中。 通常使用具有從約2 kDa到約100 kDa範圍内的分子量之 PEG。術語「約」，在PEG的上下文，指示在聚乙二醇的製 備中’一些分子將重於、一些少於所述的分子量。例如， 適合結合到IFN-α的PEG具有從約2 kDa到約5 kDa，從約5 kDa到約10 kDa，從約1〇 kDa到約15 kDa，從約15 kDa到 約20 kDa ’從約20 kDa到約25 kDa，從約25 kDa到約30 kDa ’ 從約 30 kDa到約 40 kDa，從約 40 kDa到約 50 kDa， 從約50 kDa到約60 kDa，從約60 kDa到約70 kDa ,從約70 kDa到約8〇 kDa，從約80 kDa到約9〇 kDa，或從約％让以 到約100 kDa之分子量。 製備PEG-IFN-α結合物 如上述所討論，PEG部分可直接地或經由連接體連接到 在或接近IFN-a多肽的N-端、在内部、或在或接近巧小以多 肽的C-端胺基酸殘基。結合可在溶液或固體相中進行。 N-端鍵聯 將PEG部分連接到在或接近IFN_a多肽的N_端胺基酸殘 基之方法在該技術為已知。參見，例如，美國專利第 5,985,265號。 在一些具體實施例中，使用選擇性獲得N_端化學修正之 IFN-a的已知方法。例# ’可使用一種藉由還原烷基化的 蛋白質修正的方法’其開發在特定蛋白質中的衍生作用可 163203.doc 201245229 用之不同類型的一級胺基（賴胺酸對沁端）之微分反應性。 在適當反應條件下，達成蛋白質在N_端與包含羰基的聚合 物之實質上選擇性衍生作用。反應在允許利用在賴胺酸殘 基的胺基和蛋白質之N_端殘餘物的α_胺基之間的pKa差 的PH下實行。藉由控制該PEG部分至IFN_a之選擇性衍生 連接：與聚合物的結合主要發生在端和沒有發 生其他反應性基的顯著修正，例如賴胺酸支鏈胺基。 C端鍵聯 食而-特拱性結合步驟例如美國專利第號所 述者主要地提供單PEG基化產物。然而，純化步驟目的在 除去過量試劑及少量多PEG基化產物除去N_端基封阻多 肽攸/a療之觀點，該等過程導致製造成本的顯著增加。 例如，已疋性之Infergen A】fac〇n】CIFN多肽胺基酸序列 、’。構的5式驗顯示剪斷在羧基端為約5%和因此只有一主要匸 J因此’在一些具體實施例中，不使用N-端PEG基 化IFN-α的；改為，多肽被c_端pEG基化。 k侍PEG基化Infergen產物之有效合成物質以及治療方 法因此預見如下： 口-種選擇C端之PEG試劑製備有或沒有間隔物。例如， 〇 在力而修正為甲基醚和在另一端具有胺基官能之聚 乙二醇作為起始物質。 可進行I備或獲得作為縮合劑之水溶性碳化二醯亞胺。 偶合 IFN-(x@j , T f
Infergen Alfacon-1 CIFN或復合干擾素） 與作為合劑$ k 卩山& j之水浴性奴化二醯亞胺結當濃縮通常在於最 163203.doc •52· 201245229 佳pH具有適當緩衝液系統的水性介質中進行以產生醯胺 鍵。高分子量PEG共價加至蛋白質以增加分子量。 選擇的試劑將視方法最佳化研究而定。一個適當試劑的 非限制實施例為肋从或乙基_3_(3_二曱胺基丙基）碳化 一醯亞胺。EDAC的水溶解度允許直接加至反應而需要前 先則有機溶劑溶解。過量試劑和以交鏈反應的副產物形成 之異脲皆為水溶性且可容易地藉由透析或凝膠過濾除去。 製備EDAC在水令的濃縮溶液以幫助小量莫耳加至反應。 製備儲備溶液且鑑於試劑的水不穩定性質立刻使用。文獻 中的大部份合成記錄提議最佳反應介質是pH範圍在4 7和 6,0之間。然而直到PH 7.5縮合反應進行而沒有產率之顯著 損失。 可使用水作為溶劑。以欲使用Infergen的觀點，較佳介 質將為預先滴定到在4.7和6.0之間的Ph之2-(N-嗎福啉基） 乙院％酸緩衝液。然而，以產物在相同緩衝液的事實之觀 點’也可使用在阳7-7.5的0.1]\4磷酸鹽。將？丑〇胺對1?1^〇1 分子的比例最佳化以使c_端羧基殘基（等）被選擇性peg基 化而產生單PEG基化衍生物（等）。 即使PEG胺的使用已藉由名字或結構陳述，該等衍生物 只意謂為舉例’和也可使用其他與巧^…蛋白質的叛基縮 合之基例如在PEG-NH-NH2之肼衍生物。除水相之外，反 應也可在固相上進行。聚乙二醇可選自得自範圍在3〇〇_ 40000的分子量之列表化合物。各種聚乙烯二醇類的選擇 也將由活體外和活體内純化衍生物之偶合效率和生物功效 163203.doc -53- 201245229 也就是，循環時間，抗病毒及其他的活性指示
方法學可設計用於製備c端PEG基化干擾素。例如，ιρΝ_α 額外地， 可具有反應 劑偶合而提， 之C·端在固體相使用Gly-Gly-Cys-NH2間隔物延長及然後 使用適當分子#之活化的二硫t定基·PEG試劑在溶液中單 PEG基化.因為在c_端偶合與在N•端封阻無關，所以預見 方法和產物對於相關成本是有利的（第三個蛋白質不會如 N-端PEG基化方法浪費掉)且對治療病毒感染之治療的經濟 性有利。 在分子中之別處可能有與P E G試劑反應且於該位置導致 單PEG基化或導致多PEG基化之胺基酸殘基的更大反應性 敌基、除了在IFN-α之C-端的-COOH之外。顥見這些反應 最為最小，由於在分子的C端點之立體自由度和立體位阻 由碳化二醯亞胺和該等pEG試劑例如在支鏈分子強行加 入。因此Infergen和相似之該等蛋白質，原或在宿主系統 中表現，之PEG修正的較佳模態其可具有封阻之N_端以改 變改良效率之程度及維持活體内之較高生物活性。 達成C端PEG基化之另一方法如下。c端PEG基化的選擇 性以立體位阻試劑達成，其排除在浸入螺旋（heUces)或在 IFN-α内部之羧基殘基的反應。例如，一種該類試劑可能 是一種分子量為〜40kd之支鏈PEG且此試劑能夠如下合 成： ' 163203.doc
S -54- 201245229 OH3C-(CH2CH2〇)n-CH2CH2NH2+ 榖胺酸，也就是， HOCO-CH2CH2CH(NH2)-COOH與適當的試劑例如二環己基 碳化二醯亞胺或水溶性EDC縮合以提供支鏈PEG劑OH3C-(CH2CH20)n-CH2CH2NHC0CH(NH2)CH20CH3-(CH2CH20)n-CH2CH2NHCOCH2 〇
H3C"0-(CH2CH20)n-CH2CH2NH2+ HO C-CH2CH2CH-COOH
EDAC f
H3C-0-(CH2CH20)n-CH2CH.2NH-CO
I chnh2
I (CH2)2
I
H3C-O^CH2CH2〇)n-CH2CH2NH-CO 此試劑可過量使用以偶合胺基與IFN-α的游離和撓性羧 基而形成肽鍵。 如果需要，PEG基化IFN-α係使用任何已知的方法’包 括（但不限制於）離子交換色層分析法、大小排除色層分析 和其組合，從未PEG基化之IFN-a分離。例如，其中PEG-IFN-a結合物為一種單PEG基化之IFN-a，該等產物係首先 藉由離子交換色層分析法分離以獲得具有單PEG基化的物 質之電荷特性物質（可存在其他具有相同表觀電荷的多.PEG 基化之IFN-a)，然後使用大小排除色層分析分離該等單 PEG基化物質。 163203.doc -55- 201245229 IFN-β 術語干擾素-β(「IFN-β」）包括天然發生的IFN_p多肽； 非天然發生之IFN-β多肽；和保留母天然發生或非天然發 生之IFN-β的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之 IFN-β的同系物。 任何之各種β干擾素可藉由本發明之連續遞送方法遞 送。適當的β干擾素包括（但不限制於）天然發生之IFN_P ; IFN-pia，例如，Avonex®(Biogen 公司）和 Rebif®(Serono， SA) ; IFN-plb(Betaseron ; Berlex);等等。 IFN-β形成可包含N-封阻種類，其中N-端胺基酸以醯 基、例如曱醯基、乙醯基、丙二醯基、等等醯化。也適合 使用者為一種復合IFN-β。 IFN-β多狀可藉由任何已知的方法製備。編碼IFN-p的 DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例 中’ IFN-β多肽為轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸 桿菌’或在真核宿主細胞（例如’酵母；哺乳動物細胞， 例如CHO細胞；等等）内之製造的DNA序列的表現產物。 在這些具體實施例中，IFN-β為「重組子IFN-β」^在宿主 細胞為細菌宿主細胞的情形，IFN-β被修正成包含端曱 硫胺酸。 應了解如本文所述之IFN-β可包含一或多種的修正之胺 基酸殘基、例如，糖化作用、化學修正，等等。 IFN-τ 術語干擾素-τ(「IFN-τ」）包括天然發生的IFN-τ多肽； 163203.doc •56·
S 201245229 非天然發生之IFN-τ多肽；和保留母天然發生或非天然發 生之IFN-τ的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之 IFN-τ的同系物。 適當的τ干擾素包括（但不限制於）天然發生之Ιί?Ν_τ ; Tauferon®(Pepgen公司）；等等。 IFN-τ可包含任何基因銀行（GenBank)取得號P15696 ; P56828 ； P56832 ； P56829 ； P5683 1 ； Q29429 ； Q28595 ； Q28594 ； S08072 ； Q08071 ； Q08070 ； Q08053 ； P56830 ； P28169 ; P28m ;和P28171所述之胺基酸序列。任何已知 的IFN-τ多肽的序列可以各種該技藝已知的方式改變以產 生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類似於本文所 提供的序列，也就是，將至少一個胺基酸不同，和可至少 二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變可為置換、插 入或刪除。保守的胺基酸置換典型地包括在下列群組内的 置換·（甘胺酸’丙胺酸）；（纈胺酸，異亮胺酸，亮胺 酉文）’（天冬胺酸，榖胺酸）；（天冬醯胺，榖胺醢胺）；（絲胺 酸’蘇胺酸）；（賴胺酸’精胺酸）；或（苯丙胺酸，酪胺 酸）。 感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽 的化學衍生，例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺 基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋 白質易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的修正，例 如，該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間 修正多肽的糖化樣本（pattern)製造者；例如，藉由將多肽 163203.doc •57- 201245229 暴路於影響糖化之酵素’例如哺乳動物的糖化或去糠化酵 素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基，例如，磷酸基酪 胺酸、碟酸基絲胺酸或鱗酸基蘇胺酸的序列。 IFN-τ形成可包含N_封阻種類，其中氺端基胺基酸以醯 基、例如甲醯基、乙醯基、丙二醯基、等等醯化。也適合 使用者為一種復合IFN-τ » IFN-τ多肽可藉由任何已知的方法製備。編碼的 DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例 中，IFN-τ多肽為轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸 才干菌，或在真核宿主細胞（例如，酵母；哺乳動物細胞， 例如CHO細胞；等等）内之製造的DNA序列的表現產物。 在這些具體實施例中’汀>^1為r重組子ΙΡΝ_τ」。在宿主 細胞為細菌宿主細胞的情形，Ιί?Ν·τ被修正成包含Ν_端甲 硫胺酸。 應了解如本文所述之！™·τ可包含—或多㈣修正^ 基酸殘基、例如，糖化作用、化學修正，等等。 IFN-ω 術語干擾素-ω(「IFN-ω」）包括天然發生的汀…出多肽. 非天然發生之IFN_4a ;和保留母天然、發生或非天然發 生之IFN-ω的抗病毒活性的天然發生物或非天然發生之 IFN-ω的同系物》 任何已知的ω干擾素可被本發明連續的遞送方法遞送。 適當的IFN-ω包括（但不限制於）天然發生之ifn_== IFN-ω例如’ Biomed 510(生物醫學）；等等 •58- 163203.doc S' 201245229 IFN-ω可包含基因銀行（GenBank)取得號NP_〇〇2168 ;咬 AAA70091所述的胺基酸序列。任何已知的iFN-ω多肽的序 列可以各種該技藝已知的方式改變以產生對準之序列改 變。各種多肽通常將實質上類似於本文所提供的序列，也 就是’將至少一個胺基酸不同’和可至少二個但不多於約 十個胺基酸不同。序列改變可為置換、插入或刪除。保守 的胺基酸置換典型地包括在下列群組内的置換：（甘胺 酸’丙胺酸）；（纈胺酸’異亮胺酸，亮胺酸）；（天冬胺 酸，榖胺酸）；（天冬醯胺’榖胺醯胺）；（絲胺酸，蘇胺 酸）；（賴胺酸，精胺酸）；或（苯丙胺酸，酪胺酸）。 感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多狀 的化學衍生，例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺 基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋 白質易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的修正，例 如，該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間 修正多肽的糖化樣本（pattern)製造者；例如，藉由將多肽 暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或去糖化酵 :。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基，例如，磷酸基酪 胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。 形成可包含义封阻種類，其中队端基胺基酸以酿 基，例如甲醯基、乙醯|、丙二醯基、等等酿化。也適合 使用者為—種復合IFN-ω。 IFN-ω多肽可藉由任何已知的方法製備。編碼胸-①的 DNA序列可藉由使用標準方法合成。在許多具體實施例 163203.doc •59- 201245229 中’㈣，多肽為轉換或轉染進入細菌宿主，例如，大腸 桿菌’或在真核宿主細胞(例如，酵母；哺乳動物細胞， 例禮〇細胞；等等)内之製造的魏序列的纟現產物。 在這些具體實施例中，IFN-co為「重組子Ι]ΡΝ_ω」。在宿主 細胞為細菌宿主細胞的情形，Ι]ΡΝ_ω被修正成包含Ν·端甲· 硫胺酸。 應了解如本文所述之IFN-ω可包含一或多種的修正之胺 基酸殘基，例如，糖化作用、化學修正，等等。 類型III干擾素受體促動劑 在任何上述之方法中，在一些具體實施例中干擾素受體 促動劑為類型III干擾素受體的促動劑（例如，「類sni干擾 素促動劑」）。類型III干擾素促動劑包括IL_28 b多肽；和 IL-28多肽；和比-29多肽；類型⑴干擾素受體之特異性抗 體；和任何其他類型III干擾素受體的促動劑，包括非多肽 促動劑。 IL-28A、IL-28B和IL-29(在本文中統稱為「類型hj干擾 素」或「類型III IFNs」）由Sheppard等人描述在（2〇〇3)自 然4. 63-68。每個多狀結合至由IL-10受體β和]X-28受體α 所組成之雜二聚物（heterodimeric)受體，Sheppard等人， (2003)，上述。IL-28A、IL-28B和IL-29的胺基酸序列分別 地發現於基因銀行（Genbank)下取得號NP_742150、 NP_742151-和 NP_742152。 類型ΠΙ IFN多肽的胺基酸序列可以各種該技藝已知的方 式改變以產生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類 163203.doc -60 - 201245229 乜於本文所提供的序列，也就是將至少一個胺基酸不 同和可至少二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變 可為置換、插入或刪除。系統引入丙胺酸，或其他殘基之 篩k犬澆可用來決定主要胺基酸。感興趣之特定胺基酸置 換包括保守和非保守的改變。保守的胺基酸置換典型地包 括在下列群組内的置換：（甘胺酸，丙胺酸）；（纈胺酸，異 亮胺酸，亮胺酸）；（天冬胺酸，榖胺酸）；（天冬醯胺，榖 胺醯胺）；（絲胺酸，蘇胺酸）；（賴胺酸，精胺酸）；或（苯丙 胺酸，路胺酸）。 感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽 的化學衍生，例如，乙醯化作用，或羧基化作用；改變胺 基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋 白寊易於PEG基化；等等。也包括的是糖化的修正，例 如該專藉由在其合成和加工或在進一步的加工步驟期間 修正多肽的糖化樣本（pattern)製造者；例如，藉由將多肽 暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或去糖化酵 素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基、例如，磷酸基酪 胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。 包括在本發明中的是已使用平常化學技術修正改良他們 的抗蛋白質分解降解，最佳化溶解度性質，或使他們更適 合作為治療劑之多肽。例如，可環化肽之主鏈以增加安定 性（參見 Friedler 等人（2〇〇〇)j. Biol. Chem. 275 : 23783· 23789)。可使用包括天自然發生之L_胺基酸以外的殘基、 例如D-胺基酸或非天然發生之合成胺基酸之同系物。蛋白 163203.doc -61 · 201245229 質可被聚乙二醇化以提高穩定性。該等多肽可稠合至白蛋 白。 該等多肽可藉由活體外合成，使用如該技藝已知之傳統 方法、藉由重組子方法或可從細胞誘發或自然地產生蛋白 質單離而製備。製備的特定順序和方式將由方便、經濟 學、純度需要’等等決定。如果需要，各種基團可在合成 期間或在表現期間引人多肽内，其允許的連接到其他分子 或至表面。因此半胱胺酸可用來製造硫醚，組織胺酸用於 連接到金屬離子錯合物，絲用於形成醯胺❹旨，胺基用 於形成醯胺，等等。 類型II干擾素受體促動劑 類型π干擾素受體促動劑包括任何的天然發生或非自然 發生之人類類型丨丨干擾素受體的配位體， 人 到和造成信號轉換。類独干擾素受體促動劑包括= 素’包括天然發生之干擾素、修正之干擾素、合成干擾 素、PEG基化干擾素、包含干擾素和雜蛋白質之融合蛋白 質、重組之干擾素；干擾素受體之特異性抗體；非狀化學 促動劑；等等。 類型II干擾素受體促動劑的—個特殊實施例為而-γ和其 變體。而本發明舉例ΙΡΝ·γ多肽的使用，冑而易知地任何 的類型II干擾素受體促動劑可使用於標的方法中。 干擾素-γ 編碼IFN-γ多R之核酸序歹4可從公開資料庫存取，例 如，基因銀行（Genbank)、期刊出版品等。當對各種哺乳 163203.doc
S -62 - 201245229 動物IFN-γ多肽感興趣時，對於人類疾病的治療’通常將 使用人類蛋白質。人類IFN_Y編碼序列可發現於基因銀 行，取知號X13274 , V00543 ;和NM_000619。對應基因 組（genomic)序列可發現於基因銀行，取得號J〇〇2i9 ; M37265 ;和V00536。參見，例如，葛藍等人，（1982)自然 295 : 501(基因銀行 X13274);和 Rinderknecht 等人， (1984)J.B.C.259 : 6790 〇 IFN-Ylb(ACtimmUne® ;人類干擾素）為一種14〇個胺基酸 的單鏈多肽。其在大腸桿菌中重組子地製造且未糖基化。 Rinderknecht 等人，（1984)J. Bi〇1 Chem 259 : 679〇_ 6797。 如美國專利第6,497,871號所討論之重組子IFN_y也適合 使用於本文中。 欲使用於本發明方法中之IFN_y可為任何天然ιρΝ_γ、重 組子IFN-γ和其衍生物，只要他們具有汀小^活性，特別是 人類IFN-γ活性。人類ΙΡΝ_γ顯示干擾素的抗病毒和抗增生 性質特性，和許多其他的免疫調節活性，如該技藝術所知 道。雖然IFN-γ以上述提供之序列為基礎，但是蛋白質的 製造和蛋白質分解加工可產生其加工變體。由上述葛藍等 知:供的未加工之序列由i 66個胺基酸（aa)所組成。雖然在 大腸桿菌產生之重組子ΙΙ?Ν·γ本來相信為146個胺基酸， (開始於胺基酸2〇)，後來現原人類Ι]ΡΝ_γ殘基23之後裂解， 產生143個aa蛋白質，或144個aa，如果端基曱硫胺酸存在 的話，如在細菌中表現需要的話。在純化期間，成熟蛋白 163203.doc -63 - 201245229 質可額外地在殘基162之後的c端裂解（係指葛藍等人之序 列）’產生139個胺基酸的蛋白質，或ι40個胺基酸，如果 最初甲硫胺酸存在的話，例如如果需細菌表現。Ν·端曱硫 胺酸為一種由mRNA轉移「開始」信號AUG編碼之人工產 物’在大腸桿菌表現之特殊情形中，大腸桿菌表現不被加 工除去。在其他的微生物系統或真核表現系統，曱硫胺酸 可被除去。 為了使用於標的方法中，可使使用任何原ΙΡΝ·γ肽，其 修正和變體’或一或多種的肽之組合。感興趣的ΙΙ?Ν_γ狀 包括碎片，且在相對於完整序列的羧基可改變地切去頭 端。 該等碎片繼續顯示人類γ干擾素的特性性質，只要胺基 酸24到約149(從未加工之多肽的殘基數起）存在。無關係的 序列可取代在胺基酸1 5 5之後的胺基酸序列而沒有活性損 失。參見’例如’美國專利第5,690,925號。原IFN-γ部分 包括從胺基酸殘基 24-150 ; 24-151、24-152 ; 24-153、 24-155 ;和24-1 57改變地延伸之分子》任何這些變體，和 在該技藝為已知且具有IFN-γ活性的其他變體，可使用於 本方法中。 IFN-γ多肽的序列可以各種該技藝已知的方式改變以產 生對準之序列改變。各種多肽通常將實質上類似於本文所 提供的序列，也就是，將至少一個胺基酸不同，和可至少 二個但不多於約十個胺基酸不同。序列改變可為置換、插 入或刪除。系統引入丙胺酸，或其他殘基之篩選突變可用 163203.doc
S 201245229 來決定主要胺基酸。感興趣之特定胺基酸置換包括保守和 非保守的改變。保守的胺基酸置換典型地包括在下列群組 内的置換.（甘胺酸，丙胺酸）；（绳胺酸，異亮胺酸，亮胺 酸），（天冬胺酸’榖胺酸）；（天冬醯胺，榖胺醯胺）；（絲胺 酸，蘇胺酸）；（賴胺酸，精胺酸）；或（苯丙胺酸，赂胺 酸）。 感興趣的可或不可改變主要胺基酸序列之修正包括多肽 的化予竹生’例如’乙醒化作用，或叛基化作用；改變胺 基酸序列以引入或除去糖化位置；改變胺基酸序列以使蛋 白質易於PEG基化；等等。在一具體實施例中，本發明意 欲使用具有一或多種非天然發生之糖化及/或聚乙二醇化 位置的IFN-α變體，其被裝置以提供具有減少的血清清除 的醣基-及/或PEG-衍生之多肽，例如該等描述在國際專利 公開號WO 01/36001之IFN-多肽變體。也包括的是糖化的 修正’例如’該等藉由在其合成和加工或在進一步的加工 步驟期間修正多肽的糖化樣本（pattern)製造者；例如，藉 由將多肽暴露於影響糖化之酵素，例如哺乳動物的糖化或 去糖化酵素。也包括的是具有磷酸化胺基酸殘基、例如， 磷酸基酪胺酸、磷酸基絲胺酸或磷酸基蘇胺酸的序列。 包括在本發明中的是已使用平常化學技術修正改良他們 的抗蛋白質分解降解、最佳化溶解度性質，或使他們更適 合作為治療劑之多肽。例如，可環化肽之主鏈以增加安定 性（參見 Friedler 等人（2〇〇〇)J. Biol. Chem. 275 : 23783-23 789)。可使用包括天自然發生之l-胺基酸以外的殘基、 163203.doc •65- 201245229 例如D-胺基酸或非天然發生之合成胺基酸之同系物。蛋白 質可被聚乙二醇化以提高穩定性。 該等多肤可藉由活體外合成，使用如該技藝已知之傳統 方法、藉由重組子方法或可從細胞誘發或自然地產生蛋白 質皁離而製備。製備的特定順序和方式將由方便、經濟 學、純度需要’等等決^。如果需要’各種基團可在合成 期間或在表現期間引入多肽内，其允許的連接到其他分子 或至表面。因此半胱胺酸可用來製造硫醚，組織胺酸用於 連接到金屬離子錯合物，羧基用於形成醯胺或酯，胺基用 於形成酿胺，等等。 該等多肽也可根據重組子合成的習知方法單離及純化。 溶解產物可由表現宿主製備，且溶解產物使用HpLC_凝膠 色層分析、凝膠電泳、親和力色層分析法，或其.他的純化 作用技術純化。大體而言，所使用的組成物將包含至少 20重量％之所要產物’更常至少約75重量％，較佳至少約 95重量％，和為了治療，通常至少約99 5重量％ ,相對於 有關製備產物的方法和其純化作用的污染物。通常，百分 比將以總蛋白質為基準。 匹非尼度（Pirfenidone)及其同系物 匹非尼度（5-甲基-i_苯基_2-(ih)_d比啶酮）和特定匹非尼 度同系物被揭示為用於治療纖維化情況。「纖維化情況」 為一種可藉由投予一種具有抗纖維化活性之化合物治療的 情況。 163203.doc •66- 201245229 匹非尼度
匹非尼度同系物 I.
Π.Α
Π.Β
取代基R,、r2、X的說明
Ri ·碳環（飽和及不飽和）、雜環（飽和或不飽和）、烷基 (飽和及不飽和）。例子包括笨基、苯甲基、嘧啶基、 基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、環己 基' 哌啶基、四氫吡咯基、嗎福啉基、環己基、丁二烯 基、等等。
Ri可進一步地包括在碳環或雜環部分上具有取代基例如 鹵素、硝基、胺基、羥基、烷氧基、羧基、氰基、硫基、 烧基、方基、雜烧基、雜方基和其組合的取代，例如 4 · 硝苯基、3-氯苯基、2,5-二硝基苯基、4_曱氧苯基、 3 -•甲 基·。比p各基、2,5-二氯環己基、胍基、環己基等等。 163203.doc -67- 201245229 R2:烧基、碳環、芳基、雜環。例子包括：甲基、乙 基、丙基、異丙基、苯基、4_硝苯基"塞吩基等等。 广可為在碳環或雜環上的任何數目(從1到3)之取代。 «玄等取代基可為相同或不同。取代基可包括氫、院基、雜 烧基、方基、雜芳基、函基、硕基、幾基、經基、氛基、 胺基、硫基、烷胺基、齒芳基等等。 該等取代基可任意地進一步經1-3個選自烷基、芳基、 硝基、烷氧基、羥基和_基的取代基取代。例子包括··甲 基、2,3-二曱基、苯基、P-甲苯基、4-氯苯基、4-硝苯 基、2,5 - 一氣笨基、咬β南基、β塞吩基等等。 特殊的例子包括列在表1的化合物： 表1 ΙΑ ΙΙΒ 5-曱基-1-(2’-°比啶基)-2-(1Η)°比啶， 6-甲基-1-苯基-3-(1Η)吡啶酮， 6-甲基-1-苯基-3-(1Η>比啶酮， 5-曱基-1-ρ_曱苯基-3-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-3-苯基-1-(2’-噻吩基)-2-(1Η>比啶 嗣， 5-甲基-1-(2·-基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基基)-2-(1Η)° 比啶酮， 5-曱基-1-苯基-3-(1Η)吡啶酮， 5·曱基-Ι-p-甲苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基喹啉基)-3-(1Η户比啶 酮， 5-甲基-1-(Γ基)-2-(1Η)。比啶酮， 5-乙基-1-苯基-3-(1Η)η比啶酮， 5-乙基-1-苯基-2-(1Η)°比啶酮， 5-甲基-1-(4，-曱氧苯基)-3-(1Η)»比啶 酮， 5-曱基-1-(5，-喹啉基)-2-(1Η)吡啶酮’ 4-曱基-1-苯基-3-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(4，-喹啉基)-2-(1Η)吡啶酮， 5-甲基-1-(3’-η比咬基)-3-(1Η)0比0定 酮， 163203.doc -68-
201245229 5-曱基-1-(4，-吡啶基)-2-(1Η)吡啶 5_甲基-1-(2'-噻吩基)-3-(1Η)α比啶 酉同， 3-曱基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮， 5-曱基小(2，-吡啶基)-3-(1Η)吡啶 _， 5_曱基_卜(4，-曱氧苯基)-2-( 1H)吡 5_甲基-1-(2'-喹啉基)-3-(1Η)吡啶 網， 1 分分 Ο /1 T T\ 1 Λι=1 . 1-本暴比嘴啊， 1-苯基-3-(1Η户比啶酮， -_ 1，3·—本基_2-(11~1)11比。定嗣， Κ2’-呋喃基)-5-曱基-3-(1Η)吡啶 酮， 1，3-二苯基-5-甲基-2-(1Η)吡啶酮， —____ 1-(4，-氣苯基)-5-甲基-3-(1Η)。比啶 明， 5_曱基小(3'-三氣曱基苯基)_2_(1Η)-η比。定 酮， 3-乙基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酮， __ 5-甲基-1-(3·-吡啶基)-2-(1Η)吡》 5-曱基-1-(34肖苯基)-2·(1Η)。比咬 3-(41氣苯基)-5-曱基-1-苯基-2-(1Η)。比咬 酮， ~ ---- 5-曱基-1-(2·-噻吩基)-2-(1Η)吡啶酉同， 5-曱基-1-(2·-噻唑基)·2-(1Η)»比啶_， 3,6-二甲基-1-苯基-2-(1Η)吡啶酉同， Κ4'-氣笨基)_5_甲基-2-(1Η)吡啶酮， 1-(2·-味唑基)-5-甲基-2-(1Η)吡啶酮， 1-(4’·石肖苯基)-2-(1Η) 口比σ定嗣0 1-(2'-0夫喃基)_5_ 甲基-2-(1Η)πΐ；(^定酮， 1-苯基-3-(4'-氯苯基)-2-(1Η)吼咬， 美國專利第 3,974,281 ; 3,839,346 ; 4,042,699 ; 4,052,509 ; 5,310,562 ; 5,518,729 ; 5,716,632 ;和 6,090,822 號描述適合使用於本發明方法的醫藥組成物中之合成和調 配匹非尼度和特定匹非尼度同系物的方法。 163203.doc -69- 201245229 胸腺素（thymosin)-a 胸腺素-a(ZadaxinTM ;可得自SciClone藥劑公司，San
Mateo ’ C A)為一種胸腺素αΐ之合成形式，一種在循環中自 然發現且由胸腺產生之激素。胸腺素·α增加Τ細胞和ΝΚ細 胞的活性。調配成用於皮下注射的ZadaxinTM為一種與人 類胸腺素αΐ相同之化學合成胸腺素αι的純化之滅菌冷凍乾 燥製劑。胸腺素αΐ為一種具有下列序列的乙醯化多肽：
Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-
Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-GIu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-
Glu-Asn-OH ’和具有3，108道爾頓的分子量。冷凍乾燥 製劑包含1.6毫克之合成性胸腺素_α，50毫克甘露醇和調節 pH到6.8之鱗酸鈉緩衝液。 利巴韋林（Ribavirin) 利巴韋林’ Ι-β-D-核糖《夫喘基_ih-1，2,4-三唾-3 -缓酿 胺，為一種可得自Calif之Costa Mesa的ICN製藥公司且描 述在第11版默克索引中化合物編號8199之核苷同系物。其 製造和調配描述在美國專利第4,211，771號中，本發明也意 欲使用利巴早林的衍生物（參見’例如，美國專利第 6,277,830號）。利巴韋林以膠囊或錠劑形式口服投予。當 然，意欲投予其他類型的利巴韋林，如他們變成可利用 時，例如鼻喷霧、經皮、藉由栓劑，藉由緩釋劑量形式， 及其他。任何的投予形式將作用只要該等適當的劑量被遞 送而沒有破壞活性成分。 利巴韋林通常以每天從約4〇〇毫克到約12〇〇毫克，從約 163203.doc 201245229 600毫克到約looo毫克，或從約700到約900毫克範圍之量 投予。在一些具體實施例中，在NS3抑制劑治療之整個過 程中投予利巴韋林。 左早林（Levovirin) 左羊林為利巴韋林之L-鏡像異構物且顯示提高Th丨免疫 反應性質優於Th2免疫反應的性質。左韋林由ICN製藥製 造。 左韋林具有下列的結構：
維拉麥得（Viramidine) 維拉麥得為利巴韋林的域14衍生物，且作為利巴韋林 的-個前藥。其被腺甘脫胺酶有效地轉化成利巴拿林。 維拉麥得具有下列的結構：
核苷同系物 包括（但不 適合使用於標的合併藥物治療的核苦同系物 163203.doc 201245229 限制於）利巴韋林、左韋林、維拉麥得、艾沙托托立賓 (isatodbine)、如美國專利第5,559，1〇1號所揭示的L_核糖 呋喃基核苷和美國專利第5,559，1〇1號的式丨所包含者（例 如，Ι-β-L-核糖呋喃基尿嘧啶、卜卩^核糖呋喃基_5·氟尿 嘧啶、Ι-β-L-核糖呋喃基胞嘧啶、9_p_L核糖呋喃基腺嘌 呤、9-p-L·核糖呋喃基次黃嘌呤、9_p_L核糖呋喃基鳥嘌 \、9-p-L-核糖呋喃基硫代鳥嘌呤、2-胺基-a-L-核糖呋 喃並[Γ，2’ ： 4,5]噁唑啉、〇2,〇2_脫水jw-L-核糖呋喃基尿 嘧啶、Ι-α-L-核糖呋喃基尿嘧啶、卜口二〗三_〇苯曱醯基_ a-核糖呋喃基）-4-硫尿嘧啶、核糖呋喃基胞嘧啶、卜 a-L-核糖呋喃基-4-硫尿嘧啶、核糖呋喃基_5•氟尿 嘲°定、2-胺基-β-L-呋喃阿拉伯糖[丨，，；^，： 4,5]噁唑啉、 〇2,〇2-脫水-β-L-呋喃阿拉伯糖基尿嘧啶、2，_脫氧_0心尿 普、3’5’-二-〇-苯曱醯基·2,脫氧_4_硫基pj•尿苷、2，_脫氧_ β-L-胞苷、2’-脫氧-p-L-4-硫尿苷、2'-脫氧-β-L·胸苷、2，-脫氧-P-L-5-氟尿苷、2'，3'-二脫氧-β-L-尿苷、2'-脫氧-B-1-5- I尿苷-和2'-脫氧-β-L-肌苷）；一種如美國專利第 6,423,695號所揭示和被美國專利第6,423,695號之式I包含 的化合物；如美國專利公開第2〇〇2/〇〇58635號所揭示和被 被美國專利第2002/0058635號之式I包含的化合物；如W0 01/90121 A2(Idenix)所揭示的核苷同系物；如w〇 02/069903 A2(Biocryst藥劑公司）所揭示的核苷同系物；如 WO 02/057287 A2或 WO 02/057425 A2(兩者為 Merck/Isis) 所揭示的核苷同系物；等等。 163203.doc -72- 201245229 TNF枯抗劑 在些具體實施例中，標的方法包含投予有效量的NS3 抑制劑和有效量的腫瘤壞死因子-a(TNF-c〇结抗劑。適合 使用在本文中之TNF-α拮抗劑包括減少TNF-α合成之含量 的藥*丨卩且斷或抑制TNF-a結合至TNF-a受體（tnFR)的藥 劑，和阻斷或抑制TNFR_媒介之信號轉換的藥劑。除非明 白地陳述，否則應了解本文有關「TNF-a拮抗劑」或 「TNF括抗劑」意謂為匹非尼度或匹非尼度同系物之外的 TNF-a的拮抗劑。 如使用在本文中，該等術語「TNF受體多肽」和 「TNFR多肽」係指衍生自能夠結合tnf之TNFR(來自任何 物種）的多肽。二種不同細胞-表面TNFR已被描述：類型II TNFR(或 p75 tnfr 或 TNFRII和類型 I TNFR(或 p55 TNFR 或 TNFRI)。成熟全長人類p75 TNFR為一種具有分子量約 75-80千道耳吞（kD)之糖蛋白。成熟全長人類p55 TNFR為 一種具有分子量約55-60 Kd之糖蛋白。典型TNFR多肽衍 生自TNFR類型I及/或TNFR類型II。溶解的TNFR包括p75 TNFR多肽；p75 TNFR與雜型融合合夥物的融合物，例 如，免疫球蛋白的Fc部分。 TNFR多肽可為原（intact)TNFR或TNFR的適當碎片。美 國專利第5,605，690號提供TNFR多肽的例子’包括溶解的 TNFR多肽，適合使用於本發明。在許多具體實施例中’ TNFR多肽包含TNFR的細胞外區域。在一些具體實施例 中，TNFR多肽為一種包含連接到免疫球蛋白分子的固定 163203.doc -73- 201245229 區域之TNFR的細胞外區域之融合多肽。在其他具體實施 例中，TNFR多肽為一種包含連接的到IgGl分子的固定區 域之p75 TNFR的細胞外區域之融合多肽。在一些具體實施 例中，當意欲投予到人時，用於融合蛋白質的Ig為人類 的，例如，人類IgGl。 TNFR多肽的單價和多價形式可使用於本發明中。TNFR 多肽的多價形式具有大於一個TNF結合位置。在一些具體 實施例中，TNFR為TNFR的二價或二聚物形式。例如，如 美國專利第5,605,690號和在Mohler等人，1993，J. Immunol.，15 1 : 1 548-1561中所述，一種具有取代免疫球 蛋白之重或輕鏈的一或兩個可變區域的TNFR細胞外區域 之嵌合抗體多肽將提供一種本發明之TNFR多肽。通常， 當該類嵌合TNFR :抗體多肽被細胞產生時，其經由免疫 球蛋白區域之間的二硫化物鍵形成二價分子。該類嵌合 TNFR :抗體多被稱為TNFR : Fc。 在一個具體實施例中，標的方法包括投予有效量溶解的 TNFR ENBREL®。ENBREL®為一種由連接到人類IgGl的 Fc部分之人類75千道耳呑（p75)TNFR之細胞外配位體-結合 部分所組成的二聚物融合蛋白質^ ENBREL®的Fc成分包 含CH2區域、CH3區域和鉸鏈區域，但不是IgGl的CH1區 域。ENBREL®在中國倉鼠卵巢（CHO)哺乳動物細胞表現系 統產生。其由934個胺基酸所組成且具有約150千道耳吞之 表觀分子量。史密斯等人（1990)科學248 : 1019-1023 ; Mohler等人，（1993)J. Immunol· 151 : 1548-1561 ;美國專 163203.doc -74- 201245229 利第5,395,760號；和美國專利第5,605,690號。 也適合使用的是結合TNF-α之單株抗體。單株抗體包括 「人類化」老鼠單株抗體；chimeric抗體；胺基酸序列至 少約80%，至少約90%，至少約95%，或100%為人類的單 株抗體；等等。參見，例如，WO 90/10077 ; WO 90/04036 ;和WO 92/02190。適當的單株抗體包括抗體片 段，例如Fv、F(ab’）2和Fab ;合成抗體；人工抗體；相位 (phage)顯示抗體；等等。 適當單株抗體的例子包括因福利美（Infliximab) (REMICADE®，Centocor);和艾達木單抗（Adalimumab) (HUMIRAtm，Abbott) » REMICADE® 為一種嵌合單株抗 體，其包括約25%老鼠胺基酸序列和約75%人類胺基酸序 列。REMICADE®包含一種融合到人類IgGl的固定區的 老鼠單株抗TNF-α抗體的可變區。Elliott等人，（1993) Arthritis Rheum. 36 : 1 68 1 -1690 ; Elliott 等人，（1994) Lancet 344 : 1105-1110 ; Baert等人，（1999) Gastroenterology 116 : 22-28。1111]^11^1^為一種人類全長IgGl單株抗體， 其使用相位（phage)顯示技術鑑定。Piascik(2003)J. Am. Pharm. Assoc: 43 : 327-328 ° 也包含在術語「TNF拮抗劑」中且因此適合合使用於標 的方法中者，為應力活化的蛋白質激酶（SAPK)抑制劑。 SAPK抑制劑在該技藝為已知，且包括（但不限制於）揭示在 美國專利第6,548,520號之2-烷基咪唑；揭示在美國專利第 6,489,325號的1，4,5-取代之咪唑化合物；揭示在美國專利 163203.doc •75· 201245229 第6,569,871號的1，4,5-取代之咪唑化合物；揭示在公開之 美國專利申請案第2003/0073832號之雜芳基胺苯基_化合 物；揭示在美國專利第6,288,089號之吡啶基唑化合物；和 揭示在美國專利第6,432,962號之雜芳基胺基二苯曱酮。也 感興趣者為揭示在美國專利申請案公開第2〇〇3/〇149〇41號 和美國專利第6,214,854號之化合物。應力活化的蛋白質 激酶為有絲分裂原-活化的蛋白質激酶之家族的一個成 員’其活化以反應應力刺殺^ SAPK包括（但不限制 於）p38(Lee等人 ’（1994)Nature 372 : 739)和 c-jun N-端激 酶（JNK)。 «平估TNF括抗劑活性的方法在該技藝為知且舉例在本文 中。例如’ TNF拮抗劑活性可使用以細胞為基礎之競爭結 合化驗評估》在該類化驗中，輻射標記的TNF與連續稀釋 之TNF拮抗劑和表現細胞膜結合TNFR之細胞混合 離心 懸浮液的部分以分離自由和結合TNF且測定在自由和結合 部份的輻射性之量。TNF拮抗劑活性藉由在TNF结抗劑存 在下TNF結合至細胞之抑制作用評估。 作為另一例子，可使用對TNF的細胞毒素活性敏感的細 胞作為標的細胞來分析TNF拮抗劑在活體外生物化驗中中 和TNF活性的能力。在該類化驗中，與TNF —起培養之標 的細胞使用改變量的TNF拮抗劑處理和接著檢查細胞溶 解。TNF拮抗劑活性係藉由在TNF抬抗劑存在下tnF-誘發 之標的細胞細胞溶解的減少評估。 NS5B抑制劑 I63203.doc -76- 201245229 在一些具體實施例中，本發明提供一種包含投予有效量 之標的NS3抑制劑和有效量的HCV非結構蛋白質-5(NS5 ; RNA-依賴性RNA聚合酶）抑制劑至需要其的HCV病人之方 法。適當NS5B抑制劑包括（但不限制於）如美國專利第 6,479,508號（6〇6111^11§61>丨11861116丨111)所揭示的化合物；任何 國際專利申請案號 PCT/CA02/01127、PCT/CA02/01128和 PCT/CA02/01129(全部由 Boehringer Ingelheim 申請於 2002 年7月18曰）所揭示的化合物；如美國專利第6,440,985號 (ViroPharma)所揭示的化合物；如WO 01/47883所揭示的 化合物，例如，JTK-003(曰本煙草）；如Zhong(2003)等人 於Antimicrob. Agents Chemother. 47:2674-2681所揭示的二 核苷酸同系物；如Dhanak等人，（2002)J. Biol Chem. 277(41) : 38322-7所揭示的苯並噻二畊化合物；如WO 02/100846 A1 或 WO 02/100851 A2(二者皆為 Shire 所擁有） 所揭示的 NS5B抑制劑；如WO 01/85172 A1或WO 02/098424 A1(二者皆為Glaxo SmithKline戶斤擁有）戶斤揭示的 NS5B抑制劑；如WO 00/06529或WO 02/06246 A1所揭示的 NS5B抑制劑（二者為Merck);如WO 03/000254(曰本煙草） 所揭示的NS5B抑制劑；如EP 1 256,628 A2(Agouron)所揭 示的NS5B抑制劑；JTK-002(曰本煙草）；JTK-109(曰本煙 草）；等等。
在許多具體實施例中特別感興趣的是特異性NS5抑制劑 之NS5抑制劑，例如，抑制NS5 RNA-依賴性RNA聚合和缺 乏向其他的RNA依賴性RNA聚合酶和向DNA依賴性RNA 163203.doc -77- 201245229 聚合酶之顯著抑制效果的NS5抑制劑。 額外抗病毒劑 可與標的 NS3抑制劑化合物組合投予之額外抗病毒治 療劑包括（但不限制於）肌苷單磷酸鹽去氫酶（IMPDH)的抑 制劑；補充病毒核苷酸序列的核醣酵素；反義RNA抑制 劑；等等。 IMPDH抑制劑 適合使用於標的合併藥物治療中的IMPDH抑制劑包括 (但不限制於）VX-497((S)-N-3-[3-(3-曱氧基-4-噁唑-5-基-苯 基）-脲基]-苯曱基-胺基曱酸四氫呋喃-3-基-酯）；Vertex藥 劑；參見，例如，Markland 等人，（2000)Antimicrob_ Agents Chemother. 44 : 859-866);利巴韋林；左韋林 (Ribapharm ;參見，例如，Watson(2002)Curr Opin Investig Drugs 3(5) : 680-3);維拉麥得（Ribapharm);等 等。 核 St 酵素（Ribozyme)和反義（Antisense) 適合使用於標的合併藥物治療中的核醣酵素和反義抗病 毒劑包括（但不限制於）ISIS 14803(ISIS藥劑/Elan公司；參 見，例如，Witherell(2001 )Curr Opin Investig Drugs 2(11) : 1523-9) ; Heptazyme™ ;等等。 在一些具體實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之整個 過程期間投予額外抗病毒劑。在其他具體實施例中，額外 抗病毒劑在與NS3抑制劑化合物治療的時間重疊的時間週 期投予，例如，額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物 163203.doc 78· 201245229 治療開始之前開始且在㈣抑制劑化合物治療結束之前結 束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之 後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；額外抗 病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且: 在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或額外抗病毒劑 治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始和在勵抑 制劑化合物治療結束之後結束。 投予的劑量、調配物和路徑 在該等標的方法中，活性劑（等）（例如，式z化合物，和 任意地一或多種額外抗病毒劑）可使用任何能夠產生所要 治療效果之方便方法投予至宿主。因此，藥劑可合併成各 種用於治療投予之調配物。更特別地，本發明的藥劑可藉 由合併適當的醫藥上可接受之載體或稀釋劑調配成醫藥組 成物，#可調配成固體、半固體、液態或氣體形式之製 劑’例如錠劑、膠囊、粉末、顆粒、軟膏、溶液、栓劑、 注射、吸入劑和氣溶膠。 調配物 上述討論之活性劑（等）可使用眾所週知的試劑和方法調 配。在調配中組成物被提供醫藥上可接受的賦形劑（等）。 廣泛的各種醫藥上可接受的賦形劑在該技藝為已知的且不 需要在本文中詳細地討論。醫藥上可接受的賦形劑已充足 地描述在各種出版品中’包括，例如，A Gennar〇⑽〇) "Remington ： The Science and Practice of Pharmacy," f 20 版，Lippincott，williams，& Wilkins; PharmaceuUcal 163203.doc •79· 201245229
Dosage Forms and Drug Delivery Systems( 1999)H.C. Ansel 等人編輯’第 7版，Lippincott，Williams，& Wilkins;及
Handbook of Pharmaceutical Excipients(2000)A.H. Kibbe等 人編輯’第 3版 ’ Amer. Pharmaceutical Assoc o 大眾可輕易地得到醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、 佐藥、載體或稀釋劑。而且，大眾可輕易地得到醫藥上可 接受輔助物質’例如pH調節和緩衝劑、張力調節劑、安定 劑、濕潤劑等等。 在一些具體實施例中，藥劑在水性緩衝液中調配。適當 水性緩衝液包括（但不限制於）從5 mM到100 mM濃度改變 的乙酸鹽、破珀酸鹽、彳寧檬酸鹽、和碌酸鹽緩衝劑。在一 些具體實施例中’水性緩衝液包括提供等滲溶液的試劑。 s亥等試劑包括（但不限制於）氣化鈉；和糖例如，甘露醇、 糊精、蔗糖，等等。在一些具體實施例中，水性緩衝液進 一步地包括非離子界面活性劑例如聚山梨酯2〇或8〇。任意 地该等調配物可進一步地包括防腐劑。適當的防腐劑包括 (但不限制於）苯甲醇、酚、氣丁醇、殺藻胺，等等。在許 多情況中’調配物儲存在約4。〇。調配物也可冷凍乾燥， 在該情況中他們通常包括例抗凍劑如蔗糖、海藻糖、乳 糖、麥芽糖、甘露醇，等等》冷凍乾燥之調配物可儲存延 長時間，甚至在室溫下。 同樣地，藥劑的投予可以各種方式達成，包括口服、經 頰和直腸，非經腸道、腹膜内、皮内、皮下、肌肉内、經 皮、氣管内等投予。在許多具體實施例中，投予係藉由快 163203.doc
S •80· 201245229 速濃注，例如’皮下快速濃注、肌肉内快速濃注，等等。 本發明的醫藥組成物可口服地、非經腸道或經由植入貯 器投予。較佳口服的投予或藉由注射投予。 本發明醫藥組成物之皮下投予係使用標準的方法和裝置 完成’例如，用針和注射器’皮下注射通路遞送系統，等 等。參見，例如，美目I利第3,547，119 ; 4,755，173 ’· 1，531，937 ; 4,311，137 ;和6,〇17,328號。用於將本發明醫 藥組成物投予到病人的皮下注射通路移植和裝置的組合在 本稱為皮下注射通路遞送系統」。在許多具體實施例 中’皮下投予藉由針#注射器以快速^注遞送達成。 在藥劑劑量形式中，藥劑可以他們的醫藥上可接受的鹽 之調配物形式投予，或他們也可單獨地或適當合併使用， 以及與其他的醫藥上活性化合物併用。下列方法和賦形劑 只為舉例且完全沒有限制。 口服製劑’藥劑可單獨地或與適當的添加劑，例如，與 習知添加劑，例如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬铃著殿 粉；與黏合劑’例如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯 膠、玉米殿粉或明膠；貞崩散劑，例如玉黍蜀殿粉、馬鈴 薯殿粉錢甲基維維素鈉；與潤滑劑，例如滑石或硬㈣ 鎮；和如果需要，與稀釋劑、緩衝劑、澄潤劑、防腐劑和 調味劑組合使用以製造錠劑、粉末、顆粒或膠囊。 藥劑可藉由將他們溶解、懸浮或乳化在水或非水溶劑， 例如蔬菜或其他相似的油類、合成脂肪族酸甘油脂.高級 脂肪族酸或丙二醇的醋中；和如果需要，肖習知：二例 163203.doc 81 · 201245229 如溶解化劑、等張劑、懸浮劑、乳化劑、安定劑和防腐劑 調配成用於注射的製劑。 此外’藥劑可藉由與各種基質例如乳化基質或水溶性基 質混合做成栓劑。本發明的化合物可經由栓劑直腸地投 予°栓劑可包括職形劑例如可可奶油、卡波蝶和聚乙稀二 醇類’其在身體溫度炫化，然而在室溫凝固。 可提供口服或直腸投予之單位劑量形式，例如糖漿、酏 剡和懸浮液，其中每個劑量單位，例如，一藥匙、一湯 地、錠劑或栓劑，包含預定量之包含__或多種的抑制劑的 組成物。同樣地，用於注射或靜脈内投予之單位劑量形式 可在醫藥組成物中包含抑制劑(等），其為在滅菌水、生理 鹽水或其醫藥可接受的載體中的溶液。 術浯「單位劑量形式」，如使用在本文中，係指可適合 作為人和動物患者之單—劑量的物理上不連續的單位，每 個單位包含計算足以產生所要效果之預定量的本發明化合 物，，醫藥上可接受的稀釋劑、載體或媒液結合。本發明 的新皁位劑量形式的規格視所使用的特定化合物和將達成 的效果’和每個化合物在宿主中相關藥效學而定。 =眾可輕易地得到醫藥上可接受的賦形劑，例如媒液、 載體或稀釋劑。而且’大眾可輕易地得到醫藥上可 又助物質’例如仲調節和緩衝劑、張力調節劑、安定 劑、濕潤劑等等。 其他抗病毒劑 如上述所討論的 在-些具體實施例中標的方法將藉由 163203.doc
S -82 · 201245229 投予NS3抑制劑(其為幻之化合物），和任意地一或多種額 外抗病毒劑（等）進行。 在-些具體實施例中，該方法進—步地包括—或多種的 干擾素又體促動劑（等）的投予。干擾素受體促動劑描述在 上文中。 在其他具體實施例中，該方法進-步地包括匹非尼度或 匹非尼度同系物之投予。匹非尼度和匹非尼度同系物描述 於上文中。 適合使用於合併藥物治療中的額外抗病毒劑包括(但不 限制於）核苷和核苷同系物。非限制例子包括疊氮胸苷 (AZT)(齊多呋啶（zid〇vudine))，及其同系物和衍生物； 2'，3'-二脫氧肌苷（DDI)(去羥肌苷），及其同系物和衍生 物；2’，3’-二脫氧胞苷（DDC)(二脫氧胞苷），及其同系物和 衍生物，2'，3’-雙脫氫-2'，3'-雙脫氧胸苷（D4T)(斯塔呋定 (stavudine))，及其同系物和衍生物；孔碧維（c〇mbivir); 阿巴卡韋（abacavir);阿地福韋（adefovir dip〇xil);西多福 韋（cidofovir);利巴韋林；利巴韋林同系物；等等。 在一些具體實施例中，該方法進一步包括利巴韋林的投 〇 利巴韋林’ Ι-β-D-核糖呋喃基-1H-1，2,4-三唑_3_缓酿 胺’為一種可得自Calif之Costa Mesa的ICN製藥公司且描 述在第11版默克索引中化合物編號8199之核芽同系物。其 製造和調配描述在美國專利第4,211，771號中。本發明也意 欲使用利巴羊林的竹生物（參見’例如，美國專利第 163203.doc -83- 201245229 6,277,830说）。利巴韋林以勝囊或鍵劑形式口服投予，咬 與干擾素受體促動劑相同或不同的投予形式和相同或不同 的路徑投予。當然，意欲投予其他類型的利巴韋林，如他 們變成可利用時，例如鼻噴霧、經皮、靜脈内地、藉由栓 劑，藉由緩釋劑量形式’及其他。任何的投予形式將作用 只要該等適當的劑量被遞送而沒有破壞活性成分。 在一些具體實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之整個 過程期間投予額外抗病毒劑。在其他具體實施例中，額外 抗病毒劑在與NS3抑制劑化合物治療的時間重疊的時間週 期投予，例如，額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物 治療開始之前開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結 束；額外抗病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之 後開始且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束；額外抗 病毒劑治療可在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始且在 NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或額外抗病毒劑治 療可在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始和在NS3抑制 劑化合物治療結束之後結束》 治療方法 皁樂物治療（monotherapy) 本發明的NS3抑制劑化合物可使用於HCV疾病之急性或 漫性冶療。在許多具體實施例中，NS3抑制劑化合物投予 約1天到約7天’或約1星期到約2星期，或約2星期到約3星 期，或約3星期到約4星期，或約丨月到約2個月，或約3個 月到約4個月，或約4個月到約6個月，或約6個月到約8個 163203.doc
S -84- 201245229 月，或約8個月到約12個月，或至少一年之週期，且可投 予更長的時間週期。NS3抑制劑化合物可每天投予5次、^
天 4次、tid、bid、qd、q〇d、biw、 qw、qow、每月三 -人、或每月一次。在其他具體實施例中，NS3抑制劑化合 物以同連續灌注投予。 在許多具體實施财’本發明的NS3抑制劑化合物口服 投予。 有關上述治療病人的HCV疾病之方法，本發明的奶3抑 制劑化合物可以每天從約0.01毫克到約1〇〇毫克/公斤病人 體重的劑量，每天1到5分開次劑量投予至病人。在一些具 體實施例中，NS3抑制劑化合物以每天約G 5毫克到約㈣ 克//公斤病人體重的劑量，每天丨到5分開次劑量投予。 可與載體材料合併以產生劑量形式之活性成分的量可視 欲治療之宿主和投予之特別模態而改變。典型的醫藥製劑 可包含從約5%到約95%活性成分（w/w)。在其他具體實施 例中，醫藥製劑可包含從約20%到約8〇%的活性成分。 該技藝術者應容易地了解劑量含量可以特定NS3抑制劑 化合物的功能、症狀的嚴重性和個體對副作用的敏感性而 改變。給定的NS3抑制劑化合物的較佳劑量由熟習該項技 術者可藉多種方法容易地決定。較佳的方法為測量所給予 的干擾素受體促動劑的生理效力。 在許多具體實施例中，NS3抑制劑化合物以多劑量投 予。例如，NS3抑制劑化合物每月投予一次、每月兩次、 每月三次、每隔一星期（qow)、每星期一次（qw)、每星期 163203.doc -85- 201245229 兩次（biw)、每星期三次（ti 次、每星期六次、每隔-天（qod;、星每天四/欠、每星期五 (qld)、或-天三次⑽)，經過從約一天⑽一天兩次 二星期到約四個星期的 '從約_個月：1期、從約 個月到約四個a、從約四個月到^=、從約二 約八個月、從約八個月到約牌、從二：個月到 約2年到約4年之範圍、或更多的時間週期。 或從 與利巴韋林的合併藥物治療 在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述 之NS3抑制劑化合物和有效量 療。利巴韋林可以每天_毫克合併藥物治 毛兄約8〇〇毫克，約1〇〇〇毫 克，或約1200毫克之劑量投予。 在-個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其 修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將 治療有效量的利巴韋林共投予至病人。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將 每天約800毫克到1200毫克的利巴韋林口服共投予至病 人0 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法其 修正成包括在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間將 (a)如果病人少於75公斤的體重，每天1〇〇〇毫克利巴韋林口 服地或（b)如果病人具有大於或等於π公斤體重，每天12〇〇 毫克利巴韋林口服地共投予至病人，其中利巴韋林之每天 I63203.doc .86. 201245229 劑量任意地分成2份劑量。 與左韋林的合併藥物治療 在一些具體實施例中’該等方法提供包含投予如上所述 之NS3抑制劑化合物和有效量的左韋林之合併藥物治療。 左韋林通常以每天從約3 0毫克到約60毫克，從約60毫克到 約1 25毫克’從約125毫克到約200毫克，從約2〇〇毫克到約 300克，攸約300毫克到約400毫克，從約4〇〇毫克到約12〇〇 毫克’從約600毫克到約1 〇〇〇毫克’或從約7〇〇到約9〇〇毫 克每天，或約10毫克/公斤體重之範圍的量投予。在一些 具體實施例中，在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期 間以每天約400，約800 ’約1〇〇〇，或約1200毫克之劑量口 服投予左韋林。 與維拉麥得的合併藥物治療 在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述 之NS3抑制劑化合物和有效量的維拉麥得之合併藥物治 療。維拉麥得通常以每天從約3〇毫克到約6〇毫克，從約6〇 毫克到約125毫克，從約125毫克到約200毫克，從約2〇〇毫 克到約300克’從約3〇〇毫克到約4〇〇毫克，從約4〇〇毫克到 約1200毫克，從約6〇〇毫克到約1〇〇〇毫克，或從約7〇〇到約 9〇〇毫克，或約1〇毫克/公斤體重之範圍的量投予。在一些 具體貫施例中’在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期 間以每天約800或約1600毫克之劑量口服投予維拉麥得。 與胸腺素-α的合併藥物治療 在一些具體實施例中，該等方法提供包含投予如上所述 163203.doc -87· 201245229 之NS3抑制劑化合物和有效量的胸腺素_α之合併藥物治 療。胸腺素-«(Zadaxin，通常以皮下注射投予。胸腺素_α 可在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間tid、bid、 qd、qod、biw、tiw、qW、qow、每月三次、每月一次實 質上連續地、或連續地投^在許多具體實施例中，胸腺 素-α在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間每星期投 予兩次。 胸腺素-α的有效劑量在從約〇 5毫克到約5毫克，例如， 從約0.5毫克到約以毫克，從約1〇毫克到約15毫克，從約 1.5毫克到約2.0毫克，從約2·〇毫克到約2 5毫克從約二$ 毫克到約3.0毫克’從約3·〇毫克到約3 5毫克，從約3 5毫克 到約4.0毫克’從約4.0毫克到狀5毫克，或從系⑷毫克到 約W毫克之範圍。在特別具體實施射，胸腺素_α以包含 1.0毫克或1.6毫克之量的劑量投予。 胸腺素·α可投予經過從約—天到約—星期，從約二星期 到約四星期，I約一個月到約二個月，從約二個月到約四 個月，從約四個月到約六個[從約六個月到約八個月， 從約八個月到約1年，從約1年到約2年，或I約2年到約4 ρ範圍，或更多之時間週期。在—具體實施例中，胸腺 素-cx在NS3抑制劑化合物治療之所要過程的期間投予。 與干擾素（等）的合併藥物治療 在許多具體實施例中’該等方法提供包含投予如上所述 之NS3抑制劑化合物和有 藥物治療H具體實施财促動劑之合併 你…、體貫知例中，在本發明的治療方法中 163203.doc
S •88· 201245229 共投予式I之化合物和類型I或III干擾素受體促動劑。適合 使用於本文之類型I干擾素受體促動劑包括任何的干擾素-a(IFN-a)。在某些具體實施例中，干擾素_ag PEG基化干 擾素-a。在某些其他具體實施例中，干擾素_a為一種復合 干擾素，例如INFERGEN®干擾素alfacon-Ι。在其他具體 實施例中，干擾素·α為單PEG(30 kD-線性）·基化復合干擾 素。 IFN-α的有效劑量在從約3微克到約27微克，從約3 MU 到約10 MU，從約90微克到約180微克，或從約18 ug到約 90微克之範圍。INFERGEN®復合干擾素IFN-a的有效劑量 包括每劑量約3微克，約6微克，約9微克，約12微克，約 15微克，約18微克，約21微克，約24微克，約27微克，或 約30微克之藥物。IFN-a2a和IFN-a2b的有效劑量在每劑量 從3百萬個單位（MU)到10 MU之範圍。PEGASYS® PEG基 化IFN-a2a的有效劑量包含每劑量約90微克到270微克，或 約180微克之藥物的量。PEG-INFERGEN® PEG基化 IFN-a2b包含每劑量每公斤體重約3.0微克到0.5微克的藥 物。PEG基化復合干擾素（PEG-CIFN)的有效劑量包含每劑 量PEG-CIFN約18微克到約90微克，或從約27微克到約60 微克，或約45微克的CIFN胺基酸重量之量。單PEG(30kD-線性）-基化CIFN的有效劑量包含每劑量約45微克到約270 微克，或約60微克到約180微克，或約90微克到約120微克 之藥物的量。IFN-a可每天、每隔一天、一星期一次、一 星期三次、每隔一星期、每月三次、每月一次、實質上連 163203.doc -89- 201245229 續地或連續地投予。 許多具體實施例中，類型！或類型ΙΠ干擾素受體促動劑 及/或類型II干擾素受體促動劑投予約1天到約7天，或約i 星期到約2星期’或約2星期到約3星期，或約3星期到約4 星期，或約1個月到約2個月，或約3個月到約4個月，或約 4個月到約6個月，或約6個月到約8個月，或約8個月到約 12個月，或至少一年之週期，和可投予更長時間的週期。 劑量制度可包括 tid、bid ' qd、q〇d、biw、tiw、qw、 qow，每月三次，或每個月的投予。在一些具體實施例 中’本發明提供任何上述的方法，其中在所要的治療期 間，所要劑量的IFN-α藉由快速濃注（b〇lus)遞送qd、q〇d、 tiw、biw、qw、qow ’每月三次，或每月皮下投予至病 人，或每天實質上連續或連續的遞送皮下投予到病人。在 其他具體實施例中，本發明提供任何上述的方法，其中在 所要的治療期間’所要劑量的PEG基化IFN_a(PE(MFN_a) 藉由快速濃注遞送qw、qOW、每月三次，或每月皮下投予 至病人。 在其他具體實施例中，在本發明的治療方法中共投予 NS3抑制劑化合物和類型Π干擾素受體促動劑。適合使用 於本文中之類型II干擾素受體促動劑包括任何的干擾素1 (IFN-γ)。 IFN-γ的有效劑量可在從約〇.5微克/米2到約5〇〇微克/米2 , 通常從約1.5微克/米2到200微克/米2之範圍，視病人的大小 而定。此活性以每50微克蛋白質1〇6國際單位為基準。 163203.doc -90. 201245229 γ可每天、每隔一天、一星期三次、或實質上連續地 或連續地投予。 在感興趣之特殊具體實施例中，ΙΡΝ_γ以從約25微克到 約500微克，從約50微克到約400微克，或從約1〇〇微克到 約300微克之單位劑量形式人投予個體。在感興趣之特殊 具體實施例中，劑量為約200微克INF_”在許多感興趣之 具體實施例中，投予IFN-γlb。 在劑量為每劑量200微克IFN-γ之情形中，每公斤體重 (假定從約45公斤到約135公斤之體重範圍）之ιρΝ_γ的量在 從每公斤體重約4.4微克每公斤約體重丨Μ微克 IFN-γ之範圍。 標的個體之體表面積通常從約丨.33米2到約25〇米2之範 圍。因此，在許多具體實施例中，ΙΡΝ·γ劑量在從約15〇 = 克/米2到約20微克/米2之範圍。例如’職_丫劑量從約2〇微 克/米2到約30微克/米2，從約3〇微克/米2到約4〇微克/米2， 從約婦克/米2到約5G微克/米2，從約5G微克/米2到約⑼微 克/米2，從約60微克/米2到約7〇微克/米2，從約7〇微克/米2 到約80微克/米2，從約8G微克…到約9G微克/来2，從約9〇 微2克，米2到約100微克/米2,從約⑽微克/米2到約110微克/ 未’從約no微克/米2到約120微克/米2，從約12〇微克/米2 到約130微克/米2 ’從約130微克/米2到約140微克/米2，或 從約14G微克/米2到約15G微克/米2之範圍。在-些具體實 施例中1量組在從約25微克/米2到約100微克/米2之範 圍。在其他具體實施例中，劑量組在從約25微克/米2到約 163203.doc 201245229 50微克/米2之範圍。 在一些具體實施例中’類型I或類型UI干擾素受體促動 劑以第一種劑量制度投予’接著第二種劑量制度投予。類 型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度（也稱為 「誘導（induction)制度」）通常包括較高劑量的類型I或類 型III干擾素受體促動劑的投予。例如，在Infergen⑧復合 IFN-a(CIFN)的情況，第一種劑量制度包含投予約9微克、 約15微克、約1 8微克、或約27微克之CIFN。第一種劑量制 度可包含單一劑量事件，或至少二或更多的劑量事件。類 型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度可每 天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三次、每 月一次、實質上連續地或連續地投予。 類型I或類型III干擾素受體促動劑的第一種劑量制度在 第一個時段投予，其時間週期可為至少約4星期，至少約8 星期，或至少約12星期。 類型I或類型III干擾素受體促動劑的第二種劑量制度（也 稱為「維持劑量」）通常包括投予較低量的類型j或類型m 干擾素受體促動劑。例如，在CIFN的情況中，第二種劑量 制度包含投予至少約3微克、至少約9微克、至少約15微 克、或至少約18微克之劑量的CIFN。第二種劑量制度可包 含單一劑量事件’或至少二或更多的劑量事件。 類型I或類型m干擾素受體促動劑的第二種劑量制度可 每天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三次、 每月一次、實質上連續地或連續地投予。 163203.doc *92- 201245229 在一些具體實施例中’其中投予類型I或類型πΐ干擾素 受體促動劑之「誘導」/「維持」劑量制度，類型π干擾素 受體促動劑（例如，IFN-γ)之「負荷（priming)」劑量包括在 内。在這些具體實施例中’ IFN-γ投予從約1天到約14天， 從約2天到約1〇天，或從約3天到約7天之時間週期，在開 始用類型I或類型III干擾素受體促動劑治療之前。這段時 間稱為「負荷」階段。 在一些具體實施例中，類型II干擾素受體促動劑治療在 以類型I或類型III干擾素受體促動劑治療的整個週期繼 續。在其他具體實施例中，在以類型I或類型m干擾素受 體促動劑治療結束之前中斷類型Π干擾素受體促動劑治 療。在這些具體實施例中，以類型II干擾素受體促動劑治 療的總時間（包括「負荷」階段）為從約2天到約3 〇天，從約 4天到約25天，從約8天到約20天，從約10天到約18天，或 到約16天從約12天。在其他具體實施例中，一旦類型I或 類型III干擾素受體促動劑治療開始，中斷類型II干擾素受 體促動劑治療。 在其他具體實施例中，類型I或類型ΙΠ干擾素受體促動 劑以單一劑量制度投予。例如，在CIFN的情況中，CIFN 的劑量通常在從約3微克到約15微克，或從約9微克到約15 微克之範圍。類型I或類型III干擾素受體促動劑的劑量通 常以每天、每隔一天、一星期三次、每隔一星期、每月三 次、每月一次、或實質上連續地投予。類型I或類型m干 擾素受體促動劑的劑量被投予一段時間，該時間週期可 163203.doc •93· 201245229 為，例如，從至少約24星期到至少約48星期，或更長。
在一些具體實施例中，其中投予單一劑量制度之類型Z 或類型III干擾素受體促動劑，類型Π干擾素受體促動劑（例 如’ IFN-γ)之「負何」劑量包括在内。在這些具體實施例 中’在開始用類型I或類型III干擾素受體促動劑治療之前 投予IFN-γ經過從約1天到約14天，從約2天到約1〇天，或 從約3天到約7天之時間週延^這段時間稱為「負荷」階 段。在一些具體實施例中，類型Π干擾素受體促動劑治療 在以類型I或類型m干擾素受體促動劑治療的整個週期繼 續。在其他具體實施例中，在以類型Ϊ或類型m干擾素受 體促動劑治療結束之前中斷類型„干擾素受體促動劑治 療。在這些具體實施例中，以類型„干擾素受體促動劑治 療的總時間（包括「負荷」階段）為從約2天到約30天，從約 4天到約25天，從約8天到約2G天，從約iQ天到約18天或 到約16天從約12天。在其他具體實施例中，一旦類型以 類型m干擾素受體促動劑治療開始，中斷類型时擾素受 體促動劑治療。 在額外具體實施例巾，在本發明的方法中在所要的治療 期間”技予NS3抑制劑化合物、類型τ或出干擾素受體促動 劑和類型11干擾素受體你私游I丨 又體促動劑。在—些具體實施例中，在 本發明的方法中在所亜沾β 所要的治療期間共投予NS3抑制劑化合 物、干擾素-α和干擾素_γ。 在一些具體實施例中 感染之使用某量的類型 ’本發明提供有效治療病人之HCV I或類型III干擾素受體促動劑、類 163203.doc •94· 201245229 型II干擾素受體促動劑和NS3抑制劑化合物之方法。 在一些具體實施例中，本發明提供在HCV感染病人的治 療中使用有效量的IFN-α、IFN-γ，和NS3抑制劑化合物之 方法。在一具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病 人的治療中使用有效量的復合IFN-a、IFN-γ，和NS3抑制 劑化合物治療病人的HCV感染之方法。 一般，適合使用於本發明方法中的復合干擾素（CIFN)和 IFN-γ之有效量由1微克CIFN : 10微克IFN-a的劑量比提 供，其中CIFN和IFN-γ皆為未PEG基化和未糖基化。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® 復合 IFN-a和 IFN-γ，其包含 qd、qod、tiw、 biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連 續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其 每一劑量INFERGEN®包含約1微克至約30微克之量的藥 物，併用qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月 一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF-γ，其每一劑量之IFN-γ包含約10微克到約300微克之 量的藥物，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® 復合 IFN-a和 IFN-γ，其包含 qd、qod、tiw、 biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連 續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其 163203.doc -95- 201245229 每一劑量INFERGEN®包含約1微克至約9微克之量的藥 物，併用qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月 一次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的 TNF-γ，其每一劑量之IFN-γ包含約10微克到約100微克之 量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN®復合IFN-α和IFN-γ，其包含qd、qod、tiw、 biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連 續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其 每一劑量INFERGEN®包含約1微克之量的藥物，併用qd、 qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天 實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-γ，其每一 劑量之IFN-γ包含約1 0微克到約50微克之量的藥物，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® 復合IFN-a 和 IFN-γ，其包含qd、qod、tiw、 biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連 續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其 每一劑量INFERGEN®包含約9微克之量的藥物，併用qd、 qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天 實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-γ，其每一 劑量之IFN-γ包含約90微克到約100微克之量的藥物，在以 163203.doc •96· 201245229 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® 復合 IFN-α和 IFN-γ，其包含 qd、qod、tiw、 biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連 續地或連續地皮下投予至病人一劑量之INFERGEN®，其 每一劑量INFERGEN®包含約30微克之量的藥物，併用 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或 每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-γ，其 每一劑量之IFN-γ包含約200微克到約300微克之量的藥 物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復 合IFN-a和IFN-γ，其包含qw、qow、每月三次或每月地皮 下投予至病人一劑量之PEG基化復合IFN-a(PEG-CIFN)， 其每一劑量之PEG-CIFN包含約4微克到約60微克之量的 CIFN胺基酸重量，併用每星期總劑量之IFN-γ，其包含每 星期約30微克到約1000微克之量的藥物以分開劑量qd、 qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投 予，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復 合IFN-a和IFN-γ，其包含qw、qow、每月三次或每月地皮 下投予至病人一劑量之PEG基化復合IFN-a(PEG-CIFN)， 163203.doc -97- 201245229 其每一劑量之PEG-CIFN包含約18微克到約24微克之量的 CIFN胺基酸重量，併用每星期總劑量之IFN-γ，其包含每 星期約100微克到約300微克之量的藥物以分開劑量qd、 qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地投 予，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 一般，適合使用於本發明方法中的IFN-a2a或2b或2c和 IFN-γ之有效量以1百萬單位（MU)之IFN-a2a或2b或2c : 30 微克之IFN-γ的劑量比提供’其中iFN-a2a或2b或2c及IFN-γ 兩者皆為未PEG基化和未糖基化種類。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-a2a或 2b或2c和TNF-γ，其包含qd、qod、tiw、biw或每天實質上 連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN_a2a或几或 2c，其母一劑量之IFN-a2a或2b或2c包含約1 MU到約20 MU之量的藥物，併用qd、q〇d、tiw、或或每天實質上 連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF_y拮抗劑，其每一 劑量的IFN-γ包含約30微克到600毫克之量的藥物，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-a2a或 2b或2c和ΤΝρ·γ ’其包含qd、q〇d、—、_或每天實質上 連續地或連續地皮下投^至病人—劑量之__心或或 2C，其每一劑量之IFN_a2^2bst2c包含約3顧之量的藥 物，併用qd、qod、tiw '或biw或每天實質上連續地或連 163203.doc
S -98· 201245229 續地皮下投予一劑量的TNF-γ拮抗劑，其每一劑量的IFN-γ 包含約100毫克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之 所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-a2a或 2b或2c和TNF-γ，其包含qd、qod、tiw、biw或每天實質上 連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之IFN-a2a或2b或 2c，其每一劑量之IFN-a2a或2b或2c包含約10 MU之量的藥 物，併用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連 續地皮下投予一劑量的TNF-γ拮抗劑，其每一劑量的IFN-γ 包含約300毫克之量的藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之 所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和TNF-γ，其包含qw、qow、每月三次、 或每月地皮下投予至病人一劑量之PEGASYS®，其每一劑 量之PEGASYS®包含約90微克到約360微克之量的藥物， 併用每星期總劑量之IFN-γ，其包含每星期約30微克到約 10,00微克之量的藥物以分開劑量qd、qod、tiw、biw皮下 投予，或實質上連續地或連續地投予，在以NS3抑制劑化 合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和TNF-γ，其包含qw、qow、每月三次、 163203.doc -99- 201245229 或每月地皮下投予至病人一劑量之PEGASYS®，其每一劑 量之PEGASYS®包含約180微克之量的藥物，併用每星期 總劑量之IFN-γ，其包含每星期約100微克到約300微克之 量的藥物以分開劑量qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實 質上連續地或連續地投予，在以NS3抑制劑化合物治療之 所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG 基化 IFN-a2b 和 TNF-γ，其包含qw、qow、 每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每公斤體重 約0.75微克到約3·0微克之量的藥物，併用每星期總劑量的 TNF-γ，其包含每星期約30微克到約1,000微克之量的藥物 以分開劑量qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續 地或連續地投予，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期 間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG 基化IFN-a2b 和 TNF-γ，其包含qw、qow、 每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每公斤體重 約1.5微克之量的藥物，併用每星期總劑量的TNF-γ，其包 含每星期約100微克到約300微克之量的藥物以分開劑量 qd、qod、tiw、biw皮下投予，或實質上連續地或連續地
163203.doc -100- S 201245229 投予，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或ti w皮下投予9微克INFERGEN® 復合IFN-α，及qd 口服投予利巴韋林之制度，其中治療期間為48星 期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利 巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個 體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α; tiw 皮下投予之 50 微克 Actimmune® 人類 IFN-γΙΙ); 及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間為48星 期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利 巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個 體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-a ; tiw皮下投予之 100微克 Actimmune®人類 IFN-γΙΙ); 及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間為48星 期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利 巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個 體以1200毫克之量投予。 163203.doc -101 - 201245229 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ;及tiw皮下投予之50微克Actimmune®人類IFN-γΙ b 之制度，其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ;及tiw皮下投予之100微克Actimmune®人類IFN-ylb 之制度，其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-a ; tiw 皮下投予之 25 微克 Actimmune® 人類 IFN-γ 1 b ; 及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間為48星 期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利 巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個 體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-a，· tiw皮下投予之 200微克 Actimmune®人類 IFN-γΙΙ); 及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療期間為48星 期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤的個體，利 163203.doc -102- 201245229 巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤或更多的個 體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ;及tiw皮下投予之25微克Actimmune®人類IFN-ylb 之制度，其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和qd或tiw皮下投予之9微克INFERGEN®復合 IFN-α ;及tiw皮下投予之200微克Actimmune®人類IFN-ylb 之制度，其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG(30 kD-線 性）-基化復合IFN-a ;及qd口服投予之利巴韋林之制度，其 中治療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於 75公斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重 75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之100微克單PEG(30 kD-線 性）-基化復合IFN-a ; tiw皮下投予之50微克Actimmune®人 類IFN-ylb ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療 163203.doc -103- 201245229 期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公斤 的個體’利巴韋林以1〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤 或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HcV感染之 個體；和每1〇天或qW皮下投予之1〇〇微克單PEG(3〇 kD — 線 吐）基化復合IFN-α ’ tiw皮下投予之1〇〇微克Actimmune® 人類IFN-γΙΙ);及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治 療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公 斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公 斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之1〇〇微克單pEG(3〇 kD線 性）-基化復合IFN-a ;及tiw皮下投予之5〇微克Actimmune⑧ 人類IFN-ylb之制度’其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有]^(^、感染之 kD-線 個體；和每10天或qw皮下投予之ι〇〇微克單pEG(3〇 性）-基化復合IFN-a ;及tiw由
Actimmune®人類IFN^lb之制度，其中治療期間為48星 期。 在-個具體實施财’本發明提供任何上狀方法，其 修正成包含將有效里的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 163203.doc •104· 201245229 個體；和每10天或qw皮下投予之150微克單pEG(3〇 kD-線 性）-基化復合IFN-α ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其 中治療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於 75公斤的個體，利巴韋林以1〇〇〇毫克之量投予，和對於重 75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有Hcv感染之 個體；和每10天或qW皮下投予之15〇微克單pEG(3〇 kD — 線 性基化復合IFN-α ; tiw皮下投予之50微克Actimmune⑨人 類IFN-ylb ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治療 期間為4 8星期。在此具體實施例中，對於重量少於7 $公斤 的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公斤 或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有hcv感染之 個體；和每10天或qW皮下投予之15〇微克單pEG(3〇 kD_線 性l·基化復合IFN-α ; tiw皮下投予之1〇〇微克Actimmune⑧ 人類IFN-ylb ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治 療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於乃公 斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公 斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qW皮下投予之15〇微克單pEG(3〇 kD線 163203.doc •105- 201245229 性）-基化復合IFN-α ;及tiw皮下投予之5〇微克Actimmune® 人類IFN-γΙΙ)之制度’其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之15〇微克單pEG(3〇 kD_線 性）-基化復合IFN-α ;及tiw皮下投予之1〇〇微克 Actimmune®人類IFN-ylb之制度，其中治療期間為48星 期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有hcv感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之2〇〇微克單pEG(3〇 kD_線 陵）-基化復合IFN-a ’及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其 中治療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於 75公斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重 75公斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有hCV感染之 個體；和每1〇天或qw皮下投予之2〇〇微克單pEG(3〇扣·線 性）_基化復合IFN-a，· tiw皮下投予之5〇微克Actimmune@A 類IFN^lb ;及qd口服投予之利巴韋林之制度，其中治療 期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於乃公斤 的個體’利巴韋林以1〇〇〇毫克之量投予，和對於重75公斤 或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法其 •106· 163203.doc
S 201245229 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG(30 kD-線 性）-基化復合IFN-α ; tiw皮下投予之1 00微克Actimmune® 人類IFN-ylb ;及qd 口服投予之利巴韋林之制度，其中治 療期間為48星期。在此具體實施例中，對於重量少於75公 斤的個體，利巴韋林以1000毫克之量投予，和對於重75公 斤或更多的個體以1200毫克之量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG(30 kD-線 性）-基化復合IFN-a ;及tiw皮下投予之50微克Actimmune® 人類IFN-ylb之制度，其中治療期間為48星期。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包含將有效量的NS3抑制劑投予至具有HCV感染之 個體；和每10天或qw皮下投予之200微克單PEG(30 kD-線 性）-基化復合IFN-a ;及tiw皮下投予之100微克 Actimmune®人類IFN-ylb之制度，其中治療期間為48星 期。 任何上述包括投予NS3抑制劑、類型I干擾素受體促動劑 (例如，IFN-a)和類型II擾素受體促動劑（例如，IFN-γ)之方 法，可藉由投予有效量的TNF-a拮抗劑（例如，除了匹非尼 度或匹非尼度同系物之外的TNF-ot拮抗劑）增大。典型的， 適合使用於該合併藥物治療中之非限制TNF-a拮抗劑包括 ENBREL®、REMICADE®和 HUMIRAtm。 163203.doc -107- 201245229 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 的治療中使用有效量的ENBREL® ;有效量的1FN-a ;有效 量的IFN-γ，和有效量的NS3抑制劑之方法，包含qd、 qod、tiw、biw、qw、q〇w、每月三次、每月一次、或每隔 一個月一次或每天實質上連續地或連續地皮下地投予至病 人一劑量ENBREL®，其包含每一劑量從約0.1微克到約23 毫克，從約0.1微克到約1微克，從約1微克到約10微克， 從約10微克到約100微克，從約100微克到約1毫克，從約1 毫克到約5毫克，從約5毫克到約1 〇毫克，從約1 〇毫克到約 1 5毫克’從約1 5毫克到約20毫克，或從約20毫克到約23毫 克之ENBREL®之量的ENBREL®，在治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 的治療中使用有效量的REMICADE® ;有效量的iFN-α ;有 效量的IFN-γ，和有效量的NS3抑制劑之方法，包含qd、 qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或每隔 一個月一次或每天實質上連續地或連續地靜脈内地投予至 病人一劑量之REMICADE®，其每一劑量之REMICADE(g) 包έ從約0.1毫克/公斤到約4.5毫克/公斤，從約〇丨毫克/公 斤到約0·5毫克/公斤，從約〇.5毫克/公斤到約丨〇毫克/公 斤’從約1.〇毫克/公斤到約。毫克/公斤，從約15毫克/公 斤到約2.0毫克/公斤’從約2 〇毫克/公斤到約2 5毫克/公 斤，從約2.5毫克/公斤到約3〇毫克/公斤，從約3〇毫克/公
斤到約3.5毫克/公斤，從約3·5毫克/公斤到約4.0毫克/公 斤，或從約4.0毫克/公斤到約4 5毫克/公斤之f，U R 163203.doc 201245229 所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 的治療中使用有效量的HUMIRAtm、有效量的IFN-α ;有 效量的IFN-γ和有效量的NS3抑制劑之方法，包含qd、 qod、tiw、biw、qW、qow、每月三次、每月一次、或每隔 一個月一次或每天實質上連續地或連續地皮下地投予至病 人一劑量之HUMIRAtm，其每一劑量HUMIRATM包含從約 〇. 1微克到約35毫克，從約〇·丨微克到約i克，從約i微克到 約10微克’從約10微克到約1〇〇微克，從約1〇〇微克到約i 毫克，從約1毫克到約5毫克，從約5毫克到約丨〇毫克，從 約1 〇毫克到約15毫克，從約丨5毫克到約2〇毫克，從約2〇毫 克到約25毫克，從約25毫克到約3〇毫克，或從約3〇毫克到 約3 5毫克之量’在治療之所要期間。 與匹非尼度的合併藥物治療 在泎夕具體貫施例中，該等方法提供包含投予如上所述 之NS3抑制劑化合物’和有效量的匹非尼度或匹非尼度同 系物之合併藥物治療。在—些具體實施例中，在本發明治 療方法中共投予NS3抑制劑化合⑯一或多種的干擾素受 體促動劑(等)和匹非尼度或匹非尼度同“。在某政具體 實施例中，共投予NS3抑制劑化合物、類型！干擾素受體促 動劑和匹非尼度（或匹非尼度同系物）。在其他具體實施例 中，共投予NS3抑制劑化合物，類型τ干擾素受體促動劑、 類型II干擾素受體促動劑和 切劁和匹非尼度（或匹非尼度同系 物）。適合使用於本文中的麵刑τ工Λ 又甲的類型1干擾素受體促動劑包括任 163203.doc 201245229 a-2a、干擾素a_2b、干擾素 IFN-a ，例如珮格西施 何的IFN-α，例如干擾素 alfacon-Ι 和 PEG 基化 (Peginterfer〇n)a_2a、佩格西施《-2b和PEG基化復合干擾 素’例如早PEG(30 kD，直鏈）_基化復合干擾素。合使用 於本文中的類型II干擾音成触19 Ski. ateI Λ, I T傻京跫體促動劑包括任何的干擾 素-γ。 匹非尼度或匹非尼度同系物可投予每月—:欠、每月兩 次、每月三次、每星期一次、每星期兩次、每星期三次、 每星期四次、每星期五次、每星期六次、每天、或:每天 一次到每天5次範圍之分開每天劑量經過從約—天到約一 星期、從約二星期到約四星期、從約一個月到約二個月、 從約二個月到約四個月、從約四個月到約六個月、從約六 個月到約八個月、從約八個月到約！年、從約丨年到約2 年、或從約2年到約4年之範圍、或更多之時間週期。 匹非尼度或特定匹非尼度同系物的有效劑量包括以重量 計的劑量在從約5毫克/公斤/天到約125毫克/公斤/天的範 圍，或每天約400毫克到約3600毫克，或每天約800毫克到 約2400毫克’或每天約1〇00毫克到約1800毫克，或每天約 12 0 0毫克到約16 0 0毫克的固定劑量，以每天—到五次分開 劑量口服投予。適合使用於治療纖維化疾病的匹非尼度和 特定匹非尼度同系物之其他劑量和調配物描述在美國專利 第 5,3 10,562 ; 5,5 18,729 ; 5,716,632 ;和 6,090,822號。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成包括在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間將治療 -Π0- 163203.doc
S 201245229 有效量的匹非尼度或匹非尼度同系物共投予至患者。 與TNF-α拮抗劑的合併藥物治療 在許多具體實施例中，該等方法提供合併藥物治療，其 包含在'/台療HCV感染的合併藥物治療中投予有效量的如上 所述之NS3抑制劑化合物和有效量的TNF-a拮抗劑。 TNF-a拮抗劑的有效劑量在每一劑量從〇. 1微克到40毫 克’例如’每一劑量從約〇· 1微克到約〇 5微克，每一劑量 從約0.5微克到約1.〇微克，每一劑量從約1〇微克到每一劑 量約5.0微克，每一劑量從約5 〇微克到每一劑量約1〇微 克，每一劑量從約10微克到約20微克，每一劑量從約2〇微 克到每一劑量約3〇微克，每一劑量從約30微克到每一劑量 約40微克’每一劑量從約4〇微克到每一劑量約5〇微克，每 一劑量從約50微克到每一劑量約60微克，每一劑量從約60 微克到每一劑量約70微克，每一劑量從約70微克到約80微 克’從每一劑量約80微克到每一劑量約100微克，每一劑 量從約100微克到約15〇微克，每一劑量從約150微克到約 200微克’從每一劑量約2〇〇微克到每一劑量約250微克， 每一劑量從約250微克到約300微克，每一劑量從約300微 克到約400微克，每一劑量從約400微克到約500微克，每 一劑量從約500微克到約600微克，每一劑量從約600微克 到約7.00微克，每一劑量從約700微克到約800微克’每一 劑量從約800微克到約9〇〇微克，每一劑量從約900微克到 約1000微克，每—劑量從約1毫克到約1 〇毫克’每一劑量 從約10毫克到約15毫克，每一劑量從約15毫克到約20毫 163203.doc -111 - 201245229 克每—劑量從約20毫克到約25毫克，每一劑量從約25毫 克到約30毫克，每一劑量從約30毫克到約35毫克每一劑 置’或每一劑量從約35毫克到約4〇毫克之範圍。 些具體貫施例中，TNF-α拮抗劑的有效劑量以毫克/公 斤體重表示。在這些具體實施例中，TNF_a拮抗劑的有效 劑量為從約0.1毫克/公斤體重到約1〇毫克/公斤體重，例 如’從約0.1毫克/公斤體重到約〇 5毫克/公斤體重，從約 〇.5毫克/公斤體重到約υ毫克/公斤體重，從約1 〇毫克/公 斤體重到約2.5毫克/公斤體重，從約2.5毫克/公斤體重到約 5.0毫克/公斤體重，從約5.〇毫克/公斤體重到約75毫克/公 斤體重，或從約7.5毫克/公斤體重到約1〇毫克/公斤體重。 在許多具體實施例中，TNF-a拮抗劑投予約i天到約7 天、或約1星期到約2星期、或約2星期到約3星期、或約3 星期到約4星期、或約1月到約2個月、或約3個月到約4個 月、或約4個月到約6個月、或約6個月到約8個月、或約8 個月到約12個月、或至少一年的週期，和可投予更長時間 週期。TNF-a拮抗劑可 tid、bid、qd、qod、biw、tiw、 qw、qow、每月三次’每月一次’實質上連續地，或連續 地投予。 在許多具體實施例中，投予多劑量之TNF-a结抗劑。例 如，每月一次、每月兩次、每月三次、每隔一星期 (qow)、每星期一次（qw)、每星期兩次（biw)、每星期三次 (tiw)、每星期四次、每星期五次、母星期六次、每隔一天 (qod)、每天（qd)、一天（bid)兩次、或一天三次（tid)、實質 -112- 163203.doc
S 201245229 約-星期，=地投予一抗劑，經過從約-天到 -個月，從：Γ四星期的約二星期，從到約二個月的約 個月，從:！月的約二個月，從到約六個月的約四 間週期。，或從約2年到約4年，或更多之範圍的時 TNF-α拮抗劑和㈣抑制劑通常分開的調配物投予。 _«拮抗劑和NS3抑制劑可實f上同時地，或彼此在約 价刀鐘，約！小時，約2小時，約4小時，約8小時，約16小 時’約24小時’約36小時，約72小時，約4天，約7天，或 約2星期内投予。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 之治療中使用有效量的丁^^…拮抗劑和效量的NS3抑制劑 之方法，其包含qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續 地或連續地皮下投予至病人一劑量之TNF_a拮抗劑，其每 一劑量之TNF-a拮抗劑包含約〇.丨微克到約4〇毫克的量，在 以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 之治療中使用有效量的ENBREL®和效量的NS3抑制劑之方 法，其包含qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每 月一次、或每隔一月一次，或每天實質上連續地或連續地 皮下投予至病人一劑量之ENBREL®，其包含每一劑量約 0.1微克到約23毫克，從約〇·1微克到約1微克，從約1微克 到約10微克，從約10微克到約微克，從約微克到約 163203.doc •113- 201245229 1毫克’從約1毫克到約5毫克’從約5毫克到約1 〇毫克，從 約1 〇毫克到約15毫克，從約1 5毫克到約2〇毫克，或從約2〇 毫克到約23毫克的量之ENBREL®，在以NS3抑制劑化合物 治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 之治療中使用有效量的REMICADE®和效量的NS3抑制劑 之方法’其包含qd、q〇d、tiw、biw、qv/、q〇w、每月三 次、每月一次、或每隔一月一次，或每天實質上連續地或 連續地靜脈内地投予至病人一劑量之REMICADE®，其每 一劑量的REMICADE®包含約〇· 1毫克/公斤到約4 5毫克/公 斤，從約0_1毫克/公斤到約〇·5毫克/公斤，從約〇.5毫克/公 斤到約1.0毫克/公斤’從約i .〇毫克/公斤到約1 5毫克/公 斤’從約1.5毫克/公斤到約2.0毫克/公斤，從約2.〇毫克/公 斤到約2.5毫克/公斤’從約2.5毫克/公斤到約3.0毫克/公 斤’從約3.0毫克/公斤到約3.5毫克/公斤，從約3.5毫克/公 斤到約4.0毫克/公斤，或從約4.0毫克/公斤到約4.5毫克/公 斤之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供一種在HCV感染病人 之治療中使用有效量的HUMIRAtm*效量的NS3抑制劑之 方法’其包含qd、q〇d、tiw、biw、qw、q〇w、每月三次、 每月一次、或每隔一月一次，或每天實質上連續地或連續 地皮下投予至病人一劑量之HUMIRAtm，其每一劑量的 HUMIRAtm包含約0.1微克到約35毫克，從約〇.丨微克到約1 微克，從約1微克到約10微克，從約10微克到約1〇〇微克， 163203.doc •114· 201245229 從約100微克到約1毫克，從約i毫克到約5毫克，從約5毫 克到約10毫克，從約1〇毫克到約15毫克，從約15毫克到約 2〇毫克’從約20毫克到約25毫克’從約25毫克到約3〇毫 克’或從約30毫克到約35毫克之量，在以贈抑制劑化合 物治療之所要期間。 與胸腺素-α的合併藥物治療 在許多具體實施财，料方法提供合併藥物治療，其 G a在療HCV感染的合併藥物治療#投予有，效量的如上 所述之则抑_化合物和有效量的胸腺素_α。 胸腺素-α的有效劑量在從約〇5毫克到約5毫克，例如， 從約毫克到WO毫克，從約1騎克到約旧克從約 1.5毫克到，，，勺2.0毫克’從約2 〇毫克到約2.$毫克從約2 $ 毫克到約3·0毫克，從約3.〇毫克到約3.5毫克，從約3.5毫克 到約4·0毫克，從約4·0毫克到和毫克，或從約4.5毫克到 約5.0毫克之㈣。在特別具體實施例中，胸腺素·α以包含 1.0毫克或1.6毫克之量的劑量投予。 在一個具體實施例中，本發明提供—種在贈感染病人 之治療中使用有效量的zadaxinTM胸腺素·α和效量的 NS3抑制劑之方法，其包含每星期兩次皮下投予至病人一 劑量之Z AD ΑΧΙΝτμ胸 到約U毫克之H 母一劑量包含約以毫克 在以NS3抑制劑化合物治療之所要期 間。 與TNF-α拮抗劑和干擾素 在一些具體實施例中， 的合併藥物治療 本發明提供一種治療患有HCV感 163203.doc 201245229 染的個體之方法，該方法包含投予有效量的NS3抑制劑， 和有效量的TNF-α拮抗劑，及有效量的一或多種的干擾 素。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之ifn_y和有 效量的TNF-a抬4几劑’其包含qd、qod、tiw、biw、qw、 qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續 地皮下投予至病人一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含約〇. 1 被克到300¼克之量的iFN-γ，併用qd、q〇d、tiw、或biw或 每天實質上連續地或連續地皮下投予—劑量的TNF-a拮抗 劑’其每一劑量之TNF-a拮抗劑包含約〇·丨微克到40毫克之 量’在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之ΙΙ?Ν_γ和有 效量的TNF-a拮抗劑’其包含qd、q〇d、tiw、biw、qW、 qow、每月三次、每月一次、或每天實質上連續地或連續 地皮下投予至病人一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含約！ 〇 微克到100微克之量的IFN-γ，併用qd、qOC|、tiw、或biw或 每天貫質上連續地或連續地皮下投予—劑量的TNF-a结抗 劑’其每一劑量TNF-a拮抗劑包含約〇1微克到4〇毫克之 量，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之ΙΙ?Ν_γ和有 效量的TNF-a拮抗劑，其包含以分開劑量qd、q〇d、Uw、 -116- I63203.doc
S 201245229 biw皮下，或實質上連續地或連續地投予投予至病人每星 期總劑量之IFN-γ，其包含每星期約3〇微克到約1〇〇〇微克 之量的藥物，併用qd、q〇d、tiw、或biw或每天實質上連 續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-α拮抗劑，其每一劑 量TNF-a拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑 制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN_y和有 效量的TNF-a拮抗劑，其包含以分開劑量qd、q〇d、tiw、 biw皮下投予至病人每星期總劑量之ΙΡΝ_γ，其包含每星期 約100微克到約300微克之量的藥物，或實質上連續地或連 續地投予’併用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續 地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a拮抗劑，其每一劑量 TNF-a拮抗劑包含約〇· 1微克到40毫克之量，在以NS3抑制 劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN® consensus IFN-a和有效量的 TNF-a拮抗劑， 其包含qd、qod、tiw、biw、qw、q〇w、每月三次、每月一 次、或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量 之INFERGEN® ’其每一劑量的iNFERGEN(g)包含從1微克 到3 0微克之直的藥物’併用qd、q〇d、tiw、或biw或每天 實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-cx拮抗劑， 其每一劑量TNF-a拮抗劑包含約〇. 1微克到40毫克之量，在 163203.doc 117 201245229 以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在一個具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在HCV感染病人的治療中使用有效量之 INFERGEN®復合IFN-α和有效量的TNF-α拮抗劑，其包含 qd、qod、tiw、biw、qw、qow、每月三次、每月一次、或 每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量之 INFERGEN®，其每一劑量的INFERGEN®包含從1微克到9 微克之量的藥物，併用qd、qod、tiw、或biw或每天實質 上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a抬抗劑，其每 一劑量TNF-a拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復 合IFN-a和有效量的TNF-a结抗劑，其包含qw、qow、每月 三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG基化復合 IFN-a(PEG-CIFN)，其每一劑量之PEG-CIFN包含從4微克 到60微克之CIFN胺基酸重量的量，併用qd、qod、tiw、或 biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a 拮抗劑，其每一劑量TNF-a拮抗劑包含約0.1微克到40毫克 之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG基化復 合IFN-a和有效量的TNF-a结抗劑，其包含qw、qow、每月 三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之PEG基化復合 163203.doc -118- 201245229 IFN-ct(PEG-CIFN)，其每一劑量之PEG-CIFN包含從18微克 到2 4微克之CIF N胺基酸重量的量’併用qd、q〇d、tiw、或 biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-α 拮抗劑，其每一劑量TNF-α拮抗劑包含約〇. 1微克到40毫克 之3： ’在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN_a2a或 2b或2c和有效量的TNF-α拮抗劑’其包含qd、q〇d、tiw、 biw或母天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量 之IFN-a2a或2b或2c，其每一劑量之包含 約1 MU到約20 MU之量的藥物，併用qd、q〇d、tiw、或 biw或每天貫質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF_a 拮抗劑，其每一劑量TNF-α拮抗劑包含約〇」微克到4〇毫克 之里，在以NS 3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體貫施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之lFN_a2a* 2b或2c和有效量的抗劑，其包含叫、q〇d、tiw、 biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量 之IFN-a2a或2b或2c，其每一劑量之IFN_a2a42b*2c包含 約3 MU之里的藥物，併用qd、q〇d、“、或_或每天實 質上連續地或連續地皮下投卜劑量的TNF_a拮抗劑，其 每一劑量TNF-a拮抗劑包含約〇」微克到4〇毫克之量，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 I63203.doc -119- 201245229 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之IFN-a2a或 2b或2c和有效量的TNF-α拮抗劑，其包含qd、qod、tiw、 biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予至病人一劑量 之IFN-a2a或2b或2c，其每一劑量之IFN-a2a或2b或2c包含 約10 MU之量的藥物，併用qd、qod、tiw、或biw或每天實 質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-α拮抗劑，其 每一劑量TNF-α拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和有效量的TNF-a拮抗劑，其包含qw、 qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之 PEGASYS®，其每一劑量之PEGASYS®包含約90微克到約 3 60微克之量的藥物，併用qd、qod、tiw、或biw或每天實 質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a拮抗劑，其 每一劑量TNF-a拮抗劑包含約0· 1微克到40毫克之量，在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEGASYS® PEG基化IFN-a2a和有效量的TNF-a拮抗劑，其包含qw、 qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑量之 PEGASYS®，其每一劑量之PEGASYS®包含約180微克之 量的藥物，併用qd、qod、tiw、或biw或每天實質上連續 地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a拮抗劑，其每一劑量 -120- 163203.doc
S 201245229 TNF-α拮抗劑包含約0.1微克到40毫克之量，在以NS3抑制 劑化合物治療之所要期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG基化IFN-a2b和有效量的TNF-α拮抗劑，其 包含qw、qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑 量之PEG-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每 公斤體重約0.75微克到約3.0微克之量的藥物，併用qd、 qod、tiw、或biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予 一劑量的TNF-a拮抗劑，其每一劑量TNF-a拮抗劑包含約 〇. 1微克到40毫克之量，在以NS3抑制劑化合物治療之所要 期間。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述之方法，其 修正成在病毒感染病人的治療中使用有效量之PEG-INTRON® PEG基化IFN-a2b和有效量的TNF-a拮抗劑，其 包含qw、qow、每月三次、或每月地皮下投予至病人一劑 量之PEG-INTRON®，其每一劑量之PEG-INTRON®包含每 公斤體重約1.5微克之量的藥物，併用qd、qod、tiw、或 biw或每天實質上連續地或連續地皮下投予一劑量的TNF-a 拮抗劑，其每一劑量TNF-a拮抗劑包含約0.1微克到40毫克 之量，在以N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 與其他抗病毒劑的合併藥物治療 其他藥劑例如HCV NS 3解旋酶的抑制劑也是吸引人的合 併藥物治療之藥物，且意欲使用於本文所述的合併藥物治 163203.doc -121 - 201245229 療t。例如補充至HCV蛋白質序列且其抑制病毒核心蛋白 質的表現之核醣酵素（Rib〇Zymes)例如HeptazymeTM和雄硫 酸鹽寡核苷酸也適合使用於本文所述的合併藥物治療中。 在些具體實施例中’在以本發明的N S 3抑制劑化合物 之整個治療過程期間投予額外抗病毒劑（等），且治療期間 的開始和結束一致。在其他具體實施例中，額外抗病毒劑 (等）投予一段與NS3抑制劑化合物治療的時間重疊的時 間’例如，在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始以額外 抗病毒劑（專）/α療且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結 束；在NS3抑制劑化合物治療開始之後開始以額外抗病毒 劑（等）治療且在NS3抑制劑化合物治療結束之前結束；或 在NS3抑制劑化合物治療開始之前開始以額外抗病毒劑 (等）冶療且在NS3抑制劑化合物治療結束之後結束。 N S 3抑制劑化合物可與一或多種額外抗病毒劑一起被投 予（也就是，同時地以分開調配物；同時地以相同調配 物；在約48小時内，在約36小時内，約24小時内，16小時 内，約12小時内，約8小時内，約4小時内，約2小時内， 約1小時内，約30分鐘内，或約15分鐘内或更少以分開調 配物投予）。 作為非限制例，任何上述以IFN_a制度為特徵之方法可 修正成包含以每星期一次、每8天一次或每1〇天一次皮下 投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合iFN-a，其每— 劑量包含1〇〇微克之量的藥物，之單PEG(3〇 kD•線性）·基 化復合IFN_a的制度替代標的IFN-a制度，在以NS3抑制= 163203.doc
S -122- 201245229 化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α制度為特徵之方法可 修正成包含以每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下 投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合IFN-a，其每一 劑量包含150微克之量的藥物，之單PEG(30 kD-線性）-基 化復合IFN-a的制度替代標的IFN-a制度，在以NS3抑制劑 化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-a制度為特徵之方法可 修正成包含以每星期一次、每8天一次或每10天一次皮下 投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合IFN-a，其每一 劑量包含200微克之量的藥物，之單PEG(30 kD-線性）-基 化復合IFN-a的制度替代標的IFN-a制度，在以NS3抑制劑 化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-a制度為特徵之方法可 修正成包含以每天一次或每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN干擾素® alfacon-1，其每一劑量包含9微克之 量的藥物，之INFERGEN干擾素® alfacon-1的制度替代 標的IFN-γ制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α制度為特徵之方法可 修正成包含以每天一次或每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN干擾素® alfacon-1，其每一劑量包含1 5微克 之量的藥物，之INFERGEN干擾素® alfacon-1的制度替 代標的IFN-γ制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期 間。 163203.doc -123 - 201245229 作為非限制例，任何上述以ΙΡΝ·γ制度為特徵之方法可 修正成包含以每星期三次皮下投予一劑量之ΙρΝ_γ，其每 一劑量包含25毫克之量的藥物，之ΙρΝ_γ的制度替代標的 IFN-γ制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以ΙΡΝ·γ制度為特徵之方法可 修正成包含以每星期三次皮下投予一劑量之Ι]ρΝ_γ，其每 一劑量包含50毫克之量的藥物，之„^巧的制度替代標的 IFN-γ之制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以ΙΡΝ·γ制度為特徵之方法可 修正成包含以母星期三次皮下投予一劑量之ΙρΝ_γ ,其每 一劑量包含1〇〇毫克之量的藥物，之IFN1的制度替代標的 IFN-γ之制度，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_y組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN_M〇 ΙρΝ_γ拮抗劑組合 制度替代標的IFN-α和IFN-γ拮抗劑組合制度：（幻每星期一 人每8天一次或每1〇天一次皮下投予一劑量之單pEG(3〇 kD線)·生）_基化復合IFN_a，其每一劑量包含1〇〇微克的量 之藥物，（b)母星期二次皮下投予一劑量之ΐρΝ_γ，其每一 劑ϊ包含50微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療 之所要期間。 作為非限制例，任何上述以TNF拮抗劑制度為特徵之方 法可修正成以包含投予-劑量之TNF拮抗劑制度替代標的 咖拮抗劑制度，該TNF選自：⑷每—劑量25毫克之量 的藥物之依那西普（etanercept)’每星期皮下地兩次，⑻每 職 3.doc .,24.
S 201245229 齊丨量每公斤It重3毫克之量的藥物之因福利美 (liximab) ’於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或 ⑷每一劑量4。毫克之量的艾達木單抗（adaHmumab)，每星 期人或每隔一星期一次皮下地；在以勵抑制劑化合物 治療之所要期間。 / K限制例任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之㈣組合制度替 :標：IFN-a和ΙΡΝ·γ组合制度：⑷每星期-次、每8天一 人或每1G天—次皮下投予—劑量之單PEG(3G kD-線性）-基 化復合IFN-a ’ #每一劑量包含1〇〇微克的量之藥物；⑻每 星期一夂皮下投予一劑量之ΙρΝ_γ，其每一劑量包含1 〇〇微 克的里之藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a#〇 IFN_Y組合制度為特 徵之方去可修正成以包含下列之IFN_a和ιρΝ·γ組合制度替 代標的IFN-a和ΙΡΝ_γΜ合制度：⑷每星期…欠、每8天一 人或母10天一次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）_基 復& IFN a，其母一劑量包含1微克的量之藥物；（匕)每 星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含5〇微 克的墨之藥物，在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-a和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN_a和IFN-γ組合制度：（a)每星期一次、每8天一 次或每10天—次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基 化復合IFN-ct，其每一劑量包含15〇微克的量之藥物；（…每 163203.doc -125- 201245229 星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含1 00微 克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期一次、每8天一 次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基 化復合IFN-α，其每一劑量包含200微克的量之藥物；（b)每 星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含50微 克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-a和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期一次、每8天一 次或每10天一次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基 化復合IFN-α，其每一劑量包含200微克的量之藥物；（b)每 星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含100微 克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-a和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ， 其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 -126- 163203.doc
S 201245229 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-α和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ， 其每一劑量包含5 0微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素a.lfacon-1，其每一劑量包含9微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ， 其每一劑量包含100微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克 的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其 每一劑量包含25微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物 治療之所要期間。 作為非.限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克 163203.doc •127· 201245229 的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其 每一劑量包含5 0微克的量之藥物；在以N S 3抑制劑化合物 治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克 的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其 每一劑量包含1 〇〇微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合物 治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15 微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化 合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15 微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN-γ，其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3抑制 劑化合物治療之所要期間。 -128· 163203.doc 5 201245229 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-α和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每星期三次皮下投予一 劑量之INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15 微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之 IFN-γ，其每一劑量包含100微克的量之藥物；在以NS3抑 制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 量之INFERGEN®干擾素alfacon-1，其每一劑量包含1 5微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ， 其每一劑量包含25微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 量之INFERGEN®干擾素alfac on-1，其每一劑量包含1 5微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ， 其每一劑量包含50微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α和IFN-γ組合制度為特 徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和IFN-γ組合制度替 代標的IFN-a和IFN-γ組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑 163203.doc -129- 201245229 量之INFERGEN®干擾素alfacon-1，其每一劑量包含15微 克的量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN_y， 其每一劑量包含100微克的量之藥物；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a、IFN_Y和TNF 括抗劑組合制度：（a)每星期一次 '每8天一次或每1 〇天一 次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD-線性）-基化復合iFN-α， 其每一劑量包含100微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下 投予一劑量之IFN-γ ’其每一劑量包含ι〇〇微克的量之藥 物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴25毫克之 量的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克 之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期 靜脈内地或（iii)40毫克之量的艾達木單抗（adanmumab)， 每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化 合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、11?]^_丫和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a、IFN_0O tnf 拮抗劑組合制度：（a)每星期一次 '每8天一次或每1〇天一 次皮下投予一劑量之單PEG(3〇 kD·線性）_基化復合IFN_a， 其母一劑3：包含1〇〇微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下 技予一劑罝之ΙΓΝ·γ，其每一劑量包含5〇微克的量之藥 163203.doc •130- 201245229 物；和（C)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自（i) 25毫克 之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（π)每公斤體重3毫 克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星 期靜脈内地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次 或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之 所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、IFN_y和tnf拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-a、IFN_^〇 tnf 拮抗劑組合制度：（a)每星期一次、每8天一次或每1〇天一 次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD·線性）_基化復合IFN_a， 其每一劑量包含150微克的量之藥物；（1))每星期三次皮下 扠予一劑量之IFN-γ ,其每一劑量包含5〇微克的量之藥 物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴25毫克之 量的依那西 '曰’，每星期兩次皮下地，（ϋ)每公斤體重3毫克 之量的藥物之因福利美’於第〇、2和6星期和其後每8星期 靜脈内地或（iii)40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或 每隔-星期-次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所 要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、ifn_Y和tnf枯抗劑 、’且β制度為特徵之方法可修正成以包含下列之、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的iFN_a、ιρΝ_γ和 括抗劑組合制度：⑷每星期—次、每8天-次或每Η)天-人皮下技予劑里之單PEG(30 kD-線性）-基化復合iFN-a， 163203.doc -131- 201245229 其每一劑量包含150微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下 投予一劑量之IFN-γ ’其每一劑量包含1〇〇微克的量之藥 物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴25毫克之 量的依那西普，每星期兩次皮下地，（Η)每公斤體重3毫克 之量的藥物之因福利美’於第〇、2和6星期和其後每8星期 靜脈内地或（iii)40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或 每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所 要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、ΙρΝ_γ和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a
、IFN-γ和 TNF 拮杬劑組合制度：（a)每星期一次、每8天一次或每丨〇天一 次皮下投予一劑量之單PEG(3〇 !^_線性）_基化復合IFN_a， 其每一劑量包含200微克的量之藥物；（b)每星期三次皮下 扠予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含5〇微克的量之藥 物；和⑷投予-劑量之TNF括抗劑，其係選自⑴25毫克之 量的依那西曰每星期兩次皮下地，（π)每公斤體重3毫克 之量的藥物之因福利美，於第0、2和6星期和其後每8星期 靜脈内地或（iii)4G毫克之量的艾達木單抗，每星期-次或 每隔-星期-次皮下地；在以购抑制劑化合物治療之所 要期間。 作為非限制例，4 壬右Ρ μTr 了上述以IFN-α、IFN-γ和TNF结抗劑
”且口制度為特徵之方法可修正成以包含下列之腿_。、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的胸、I刚和顶F 163203.doc
S •132- 201245229 拮抗劑組合制度··（a)每星期一次、每8天一次或每ι〇天一 次皮下投予一劑量之單PEG(30 kD_線性）_基化復合iFN_a， 其每一劑量包含200微克的量之藥物；（…每星期三次皮下 投予-劑量之IFN-γ，纟每一劑#包含1〇〇微克的量之藥 物；和⑷投予_齊】量之TNF拮抗齊卜其係選自⑴25毫克之 里的依那西普，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克 之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期 靜脈内地或（iii)40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或 每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所 要期間。
作為非限制例，任何上述以IFN_a、IFN_Y和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a、IFN_y和TNF 拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon—丨’其每一劑量包含9微克的量 之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之ΙΙ?Ν_γ，其每一 劑里包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗 劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西普’每星期兩次皮下 地’（η)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（Hi)4〇毫克之量的 又達木單抗’每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以IFN_a、ifn_y和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 163203.doc -133- 201245229 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-α、iFN-γ和TNF 拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量 之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之ipN-γ，其每一 劑量包含5 0微克的量之樂物；和（c)投予一劑量之tnf枯抗 劑，其係選自（ih5毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下 地’（11)每公斤體重3毫克之量的藥物之因辐利美，於第 0、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（出）4〇毫克之量的 艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以IFN-α、IFN-γ和TNF括抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a、Ι]ρΝ_γ和TNF 括抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素aifaconq ’其每一劑量包含9微克的量 之藥物，（b)母星期三次皮下投予一劑量之ΙΙ?Ν_γ，其每一 齊J量L 3 100微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之拮 抗劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮 下地（11)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 〇 2和6星期和其後每8星期靜脈内地或⑴i)4〇毫克之量的 艾達木單抗’每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 為非限制例，任何上述以ΙρΝ·α、ΙρΝ_γ和结抗 劑組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之iFN_a、 163203.doc -134· 201245229 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-a、iFN-γ和TNF 抬抗劑組合制度：（a)每天皮下投予一次一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-i，其每一劑量包含9微克的量 之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之ΙΪ?Ν·γ，其每一 劑量包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮抗 劑’其係選自（i)z5毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下 地’（11)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（ni)4〇毫克之量的 艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、IFN_0〇 TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a
、：IFN-γ和 TNF 拮抗劑組合制度：（a)每天皮下投予一次一劑量之 INFERGEN®干擾素aifacon」，其每一劑量包含9微克的量 之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一 劑量包含50微克的量之藥物；和⑷投予一劑量之括抗 d ’其係選自⑴25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下 地，（Π)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0 2和6星期和其後每8星期靜脈内地或〇⑴毫克之量的 艾達木單抗，每星期> ^ -人或母隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以、UN-γ和丁灿抬抗劑 組合制度為特徵之方本 7 t正成以包含下列之IFN-α、 163203.doc -135· 201245229 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-α、IFN-γ和TNF 拮抗劑組合制度：（a)每天皮下投予一次一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含9微克的量 之藥物，（b)每星期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一 劑量包含100微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮 抗劑，其係選自（i)25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮 下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（ίϋ)4〇毫克之量的 艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-α、IFN-γ和TNF拮抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN_a、吓义丫和TNF 结抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素aifaconq，其每一劑量包含15微克的 量之藥物，（b)每星期三次皮下投予一劑量之Ιί?Ν_γ，其每 一劑量包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之TNF拮 抗劑，其係選自（i)25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮 下地’（η)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0 2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（iii)4〇毫克之量的 又達木單杬’每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以lFN_a、㈣-丫和TNF括抗 劑組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之iFN_a、 163203.doc
S • 136 - 201245229 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-a、lFN-γ和TNF 拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15微克的 量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量iIFN_y，其每 一劑量包含50微克的量之藥物；和⑷投予一劑量之TNF拮 抗劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮 下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0 2和6星期和其後母8星期靜脈内地或（丨丨丨）4〇毫克之量的 艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以 NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、IFN_^〇 TNF拮抗劑 .•且&制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a、 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的Ι]ρΝ_α、膽_丫和tnf 拮抗劑組合制度：（a)每星期三次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素心咖]，其每一劑量包含15微克的 量之藥物；（b)每星期三次皮下投予—劑量之IFN_y，其每 一劑量包含1〇〇微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之tnf 拮H #係選自(1)25毫克之量的依那西普，每星期兩次 皮下地’（Π)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於 第0 2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（丨丨丨)4〇毫克之量 的艾達木單抗，每星期--Λ> -V Ar 肩-人或母隔一星期一次皮下地；在 以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、㈣^和TNF抬抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a、 163203.doc -137- 201245229 IFN-γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的IFN-α、iFN_Y和TNF 拮抗劑組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-Ι，其每一劑量包含15微克的 直之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量之，其每 一劑量包含25微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之tnF才吉 抗劑’其係選自（i)25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮 下地’（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第 0、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（iii)4〇毫克之量的 又達木單抗，母星期一次或每隔一星期一次皮下地丨在以 N S 3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以IFN-α、IFN-γ和TNF结抗劑 組合制度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN a、
IFN γ和TNF拮抗劑組合制度替代標的ΐρΝ_α、ΐρ«Ν_γ和TNF 括抗劑組合制度：（a)每天一次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素aifacon_丨，其每一劑量包含丨5微克的 量之藥物；（b)每星期三次皮下投予一劑量2IFN_y，其每 一劑量包含50微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之tnf拮 抗劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西普，#星期兩次 皮下地’（Π)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於 第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或㈣40毫克之量 的乂達木單抗’每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在 以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_a、聰-γ和结抗劑 組合制度為特徵之方法死久 乃友了修正成以包含下列之IFN-α、 163203.doc •138- 201245229 IFN-γ和TNF#抗劑組合制度替代標的ΐρΝ-α、iFN-γ和TNF 拮抗劑組合制度.（a)每天一次皮下投予一劑量之 INFERGEN®干擾素alfacon-i，其每—劑量包含15微克的 里之藥物，（b)每星期三次皮下投予一劑量之ΐρΝ·γ，其每 一劑里包含100微克的量之藥物；和（c)投予一劑量之Tnf 拮抗劑，其係選自（i)25毫克之量的依那西普，每星期兩次 皮下地，（11)每公斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於 第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或（出)4〇毫克之量 的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在 以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以〖FNw* TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之吓^^^和tnf拮抗 劑組合制度替代標的IFN_M〇 TNF拮抗劑組合制度：（4每 星期一次每、8天一次或每1〇天一次皮下地一劑量之單 PEG(30 kD-線性）-基化復合㈣…，其每一劑量包含⑽微 克的量之藥物；和⑻投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自 ⑴25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（⑴每公 斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、冰6星期和 ，後每8星期靜脈内地或（iH) 4()毫克之量的艾達木單抗， 每星期-人或每-星期一次皮下地；在以ns3抑制劑化 合物治療之所要期間。 作為非限制Ϊ列，任何上述以___ tnf结抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和TNF拮抗 劑组合制度替A標的IFN__前枯抗劑組合㈣：⑷每 163203.doc -139· 201245229 星期一次每、8天一次或每1〇天一次皮下投予一劑量之單 PEG(30 kD-線性）·基化復合胸…，其每一劑量包含15〇微 克的量之藥物；和（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自 ⑴25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（Π)每公 斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和 其後每8星期靜脈内地或（Hi) <4〇毫克之量的艾達木單抗， 每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化 合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以IFN_a和TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN_〇^0 tnf拮抗 劑組合制度替代標的IFN_a和TNF拮抗劑組合制度：（a)每 星期一次每、8天—次或每10天一次皮下投予一劑量之單 PEG(30 kD-線性）_基化復合吓仏^，其每一劑量包含2〇〇微 克的量之藥物；和（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自 (i) 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（Η)每公 斤體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和 其後每8星期靜脈内地或（iii) 4〇毫克之量的艾達木單抗， 每星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化 合物治療之所要期間。 作為非限制例’任何上述以IFN-a和TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-a和TNF拮抗 劑組合制度替代標的IFN_a和TNF拮抗劑組合制度：（a)每 天一次或每星期三次皮下投予一劑量之INFErGEN®干擾 素alfacon-Ι ’其每一劑量包含9微克的量之藥物；和（b)投 163203.doc
S •140- 201245229 予一劑量之™F拮抗劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西 普，每星期兩次皮下地，（Η)每公斤體重3毫克之量的藥物 之因福利纟，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或 (ill) 40毫克之里的艾達木單抗每星期一次或每隔一星期 一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之TNF拮抗 劑組合制度替代標的IFN_a* TNF拮抗劑組合制度：每 天一次或每星期三次皮下投予一劑量之infergen⑧干擾 素alfacon-i，其每一劑量包含15微克的量之藥物；和投 予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴25毫克之量的依那西 薈，每星期兩次皮下地，（ii)每公斤體重3毫克之量的藥物 之因祸利美，於第〇、2和6星期和其後每8星期靜脈内地或 (in) 40毫克之量的艾達木單抗，每星期一次或每隔一星期 一次皮下地；在以NS3抑制劑化合物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN_y* TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之Ι]ρΝ_γ* TNF拮抗劑 組合制度替代標的IFN_Y和TNF拮抗劑組合制度：每星 期三次皮下投予一劑量之IFN-γ，其每一劑量包含25微克 的量之藥物；和（b)投予一劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴ 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（Η)每公斤 體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和6星期和其 後每8星期靜脈内地或（iii) 40毫克之量的艾達木單抗，每 主期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合 163203.doc 201245229 物治療之所要期間β 作為非限制例’任何上述以IFN_Y和TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-γ和TNF拮抗劑 組合制度替代標的Ι]ΡΝ_γ* TNF拮抗劑組合制度：每星 期一-人皮下投予一劑量之IFN_y ’其每一劑量包含5〇微克 的量之藥物；和（b)投予—劑量之TNF拮抗劑，其係選自⑴ 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（⑴每公斤 體重3毫克之量的藥物之因福利美，於第〇、2和ό星期和其 後母8星期靜脈内地或（iH) 4〇毫克之量的艾達木單抗每 星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以NS3抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例，任何上述以IFN-γ和TNF拮抗劑組合制 度為特徵之方法可修正成以包含下列之IFN-γ和TNF拮抗劑 、且口制度替代標的ΙρΝ_γ和TNF拮抗劑組合制度：（勾每星 期二次皮下投予一劑量之ιρΝ_γ，其每一劑量包含】⑻微克 的$之藥物；和（b)投予-劑量之TNF拮抗劑，其係、選自⑴ 25毫克之量的依那西普，每星期兩次皮下地，（⑴每公斤 體重3毫克之4的藥物之因福利美’於第q、2和6星期和其 後每8星期靜脈内地或㈣4〇毫克之量的艾達木單抗，每 星期一次或每隔一星期一次皮下地；在以膽抑制劑化合 物治療之所要期間。 作為非限制例’任何包括單pEG(3〇 kD•線性基化復合 IFN α之制度的上述方法可修正成以包含下列之珮格西施 Ma之制度替代標的pEG(3 〇線性）_基化復合iFN_a的制 I63203.doc •142· 201245229 度：每星期一次皮下投予一劑量珮格西施a_2a，其每—劑 里包含180微克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所 要治療期間。 作為非限制例，任何包括單PEG(3〇 kD_線性）_基化復合 ΙΡΝ·α之制度的上述方法可修正成以包含下列之珮格西施 之制度替代標的PEG(3〇 kD_線性）_基化復合iFN a的制 度：每星期一次或兩次皮下投予一劑量珮格西施a_2b，其 每一劑量包含每公斤體重丨.0微克到15微克之量的藥物， 在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 作為非限制例，任何上述方法可修正成包括任意地以每 天二次或更多分開劑量每天口服投予一劑量之利巴韋林 (ribavirin)，其包含400毫克、8〇〇毫克、1〇〇〇毫克或12〇〇 毫克之量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期 間。 作為非限制例，任何上述方法可修正成包括任意地以每 天二次或更多分開劑量投予一劑量之利巴韋林，其包含⑴ 對於體重小於75公斤的病人每天丨〇〇〇毫克之量的藥物或 ⑻對於體重等於或大於75公彳的病人每Μ毫克之量 的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 作為非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 NS3抑制劑制度替代標的NS3抑制劑制度：任意地以每天 二次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重〇 〇1毫 克到〇·ΐ毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所 要治療期間。 163203.doc -143 - 201245229 作為非限制例，任何上述方法可修正成包含以τ列之 抑制W制度替代標的NS3抑制劑制度：任意地以每天 一 •人或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重〇 ·〗毫 克到1毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物I所要 治療期間。 作為非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 NS3抑制劑制度替代標的NS3抑制劑制度：任意地以每天 一次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重丨毫克 到10毫克之劑量的藥物，在使用Ns3抑制劑化合物之所要 治療期間》 作為非限制例，任何上述方法可修正成包含以下列之 NS3抑制劑制度替代標的Ng3抑制劑制度：任意地以每天 一次或更多之分開劑量，每天口服投予每公斤體重1〇毫克 到100毫克之劑量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要 治療期間。 作為非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度為特徵之 方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑 S，每天口服投予每公斤體重藥物〇〇1毫克到〇丨毫克之 齊J量的藥物，在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 作為非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度為特徵之 方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑 2，每天口服投予每公斤體重藥物〇丨毫克到i毫克之劑量 163203.doc
S •144· 201245229 的藥物’在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 作為非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度為特徵之 方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑 量’每天口服投予每公斤體重藥物1毫克到10毫克之劑量 的藥物’在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 作為非限制例，任何上述以NS5B抑制劑制度為特徵之 方法可修正成以包含下列之NS5B抑制劑制度替代標的 NS5B抑制劑制度：任意地以每天二次或更多之分開劑 S： ’每天口服投予每公斤體重藥物1〇毫克到1〇〇毫克之劑 量的藥物’在使用NS3抑制劑化合物之所要治療期間。 病人鑑定 在某些具體實施例中’使用於治療HCv病人的藥物治療 之特疋制度係根據病人顯示的某些疾病參數選擇，例如最 初病毒負載，病人HCV感染的基因型，病人肝纖維化的肝 組織學及/或階段。 口此在些具體實施例中，本發明提供任何上述治療 V感柒之方法，其中標的方法修正成治療一治療失敗的 病人經過4 8星期之期間。 在其他具體實施例中，杨明提供任何上述用於HCV之 方法其中‘的方法修正成治療非反應型病人，其中病人 接受48星期之療程。 在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感木之方法，|中標的方法修正成治療復發型病人， 163203.doc 145· 201245229 其中病人接受48星期之療程。 在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 赠感染之方法，其中標的方法修正成治療被HCV基因型 1感染的nai’ve病人，其中病人接受48星期之療程。 在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於仏療 HCV感染V之方法’其中標的方法修正成治療仙⑽因 型4感染的naive病人，其中病人接受48星期之療程。 在其他具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法’其中標的方法修正成治療被hcv基因型 1感染的na_ive病人，其中病人具有高病毒負載（HVL)， 「HVL」係指每毫升血清大於2χ1〇6 hCV基因組複製hcv 病毒負載’及其中病人接受48星期的療程。 在-個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法’其中標的方法修正成包括步驟⑴鑑定具 有3或4之KnodeU計分測量之高等或嚴重階段肝纖維化之 病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約24 星期到約60星期，或約3G星期到約„_年，或約犯期到約 50星期，或約40星期到約48星期，或至少約24星期或至 少約30星期，或至少約36星期，或至少約4〇星期，或至少 約48星期，或至少約60星期之時間週期。 在另-具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法’其中標的方法修正成包括步驟⑴鑑定具 有3或4之Knodel丨計分測量之高等或嚴重階段肝纖維化之 病人及然後（2)將標的方法之藥物治療投予至病人經過約4〇 -146- 163203.doc
S 201245229 星期到約50星期，約48星期之時間週期。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（〖）鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清大於2百萬病毒其因 組複製的最初病毒負載之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約3〇星期到 約一年，或約36星期到約50星期，或約4〇星期到約“星 期，或至少約24星期，或至少約3〇星期，或至少約“星 期，或至少約40星期，或至少約48星期，或至少約6〇星= 之時間週期。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟〇)鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升金清大於2百萬病毒基因 組複製的最初病毒負載之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約40星期到約50星期，約48星期之時 間週期。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（丨）鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清大於2百萬病毒基因 組複製的最初病毒負載且沒有或〇、ul22Kn〇dell計分測 畺之早期肝纖維化的病人及然後（2)將標的方法之藥物治療 投予至病人經過約24星期到約60星期，或約3〇星期到約一 年，或約36星期到約50星期，或約40星期到約48星期，或 至少約24星期，或至少約3〇星期，或至少約36星期，或至 163203.doc •147- 201245229 少約40星期，或至少約48星期，或至少約6〇星期之時間週 期。 在另具體貫施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清大於2百萬病毒基因 組複製的最初病毒負載且沒有或〇、1或2之Knodell計分測 量之早期肝纖維化的病人及然後（2)將標的方法之藥物治療 投予至病人經過約40星期到約5〇星期，約48星期之時間週 期。。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清少於或等於2百萬病 毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後（2)將標的方法 之藥物治療投予至病人經過約2〇星期到約5〇星期，或約24 星期到約48星期，或約30星期到約4〇星期’或高至約2〇星 期，或尚至約24星期，或高至約3〇星期，或高至約36星 期’或高至約48星期之時間週期。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（丨）鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清少於或等於2百萬病 毒基因組複製的最初病毒負载之病人及然後將標的方法 之藥物冶療投予至病人經過約2〇星期到約24星期之時間週 期。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 163203.doc •148- 201245229 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（丨）鑑定具 有HCV基因型1感染和具有每毫升血清少於或等於2百萬病 毒基因組複製的最初病毒負載之病人及然後將標的方法 之藥物治療投予至病人經過約24星期到約48星期之時間週 期。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（丨）鑑定具 有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約24星期到約60星期，或約3 〇星期到 約一年，或約36星期到約50星期，或約4〇星期到約48星 期’或至少約24星期，或至少約30星期，或至少約36星 期，或至少約40星期，或至少約48星期，或至少約6〇星期 之時間週期。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（丨）鐘定具 有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約20星期到約50星期，或約24星期到 約48星期，或約3〇星期到約40星期，或高至約2〇星期，或 高至約24星期，或高至約30星期，或高至約36星期，或高 至約48星期之時間週期。 在另一具體實施例中’本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法’其中標的方法修正成包括步驟（丨）鑑定具 有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約20星期到約24星期之時間週期。 163203.doc -149- 201245229 在另一具體實施例令，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟⑴鍛定具 有HCV基因型2或3感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過至少約24星期之時間週期。 在另一具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟⑴鐘定具 有HCV基因型1或4感染之病人及然後（2)將標的方法之藥物 治療投予至病人經過約24星期到約6〇星期，或約3〇星期到 約一年，或約36星期到約50星期，或約4〇星期到約“星 期，或至少約24星期，或至少約3〇星期，或至少約刊星 期，或至少約40星期，或至少約48星期，或至少約6〇星期 之時間週期。 在另一個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具 有HCV基因型5、6、7、8和9感染之病人及然後⑺將標的 方法之藥物治療投予至病人經過約2〇星期到約5〇星期之時 間週期。 在另一個具體實施例中，本發明提供任何上述用於治療 HCV感染之方法，其中標的方法修正成包括步驟（1)鑑定具 有HCV基因型5、6、7、8和9感染之病人及然後⑺將標的 方法之藥物治療投予至病人經過至少約24星期和高至約48 星期之時間週期。 適合於治療之患者 任何上述治療制度可投予至已診斷為被Hcv感染的個 163203.doc
S •150. 201245229 體。任何上述治療制度可投予至“治療HCV感染已失敗 之個體（「治療失敗病人」，包括非反應者和復發者 已臨床上診斷為被HCV感染的個體在許多具體實施例中 特別感興趣。被HCV感染的個體在他們的血液中被鑑定為 具有HCV RNA ’及/或在他們的血清具有抗HCV抗體。該 等個體包括抗HCV ELISA-正之個體，和具有正重組子免 疫轉潰化驗（RIBA)之個體。該等個體也可能，但不一定， 具有提高的血清ALT含量。 已臨床地診斷為被HCV傳染的個體包括nai.ve個體（例 如，沒有先前治療HCV之個體，特別是該等先前沒有接受 IFN α及/或以利巴早林為基礎的治療之個體）（「治療失 敗」病人）。治療失敗病人包括非反應者（也就是，HCV最 J滴疋量不被先刖HCV的治療，例如，先前的iFN_a單一 藥物治療’先前的圓·α和利巴韋林合併藥㈣療，或先 前的PEG基化IFN_a和利巴韋林合併藥物治療顯著地或充 伤地減少之個體）；和復發者（也就是，先前治療hcv的個 肢，例如，接梵先前IFN_a單一藥物治療，先前汀义“和利 巴韋林合併藥物治療，或先前PEG基化IFN_a和利巴韋林 合併藥物治療，其HCV最小滴定量減少，和隨後增加之個 體）。 在感興趣的特別具體實施例中’具有每毫升血清至少約 1 〇 ’至少約5x 1 〇5 ’或至少約！ 〇6或至少約2χ丨〇6 HCV的基 因組復製之HCV最小滴定量。病人可被任何HCV基因型 (基因型1，包括1&和lb、2、3、4、6，等等和亞型⑼如， 163203.doc 151 201245229 2a、2b、3a，等等））感染’特別是困難治療基因型例如 HCV基因型1且特別是HCV亞型和偽種（quasispeeies)。 也感興趣的是HCV-正個體（如上所述），其顯示由於慢性 HCV感染之嚴重纖維化或早期肝硬化（非代償官能衰敗， ChildVPugh分類A或更少）’或高等肝硬化（代償官能衰敗 (decompensated)，Child's-Pugh分類 B 或 C)和不管先前使用 IFN-α基礎治療之抗病毒治療其為毒血症者或其不能容 IFN-a基礎治療者，或其對該治療具有禁忌徵者。在感興 趣之特殊具體實施例中’具有根據METAVIR計分系統之階 段3或4肝纖維化的HCV-正個體適合於以本發明方法治 .療。在其他具體實施例中，適合於以本發明方法治療之個 體為具有臨床顯示的代償官能衰敗肝硬化的病人，包括具 有遠-高等肝肝硬化的病人，包括該等等候肝移植者。 在其他具體實施例中，適合於以本發明方法治療之個體 包括具有中度纖維化的病人，包括該等具有早期纖維化的 病人（METAVIR、Ludwig-和Scheuer計分系統之階段 2 ;或Ishak計分系統之階段1、2_或3)。 【實施方式】 NS3抑制劑的製備 式I的化合物可根據下述方法合成。 方法學 具有一般結構I的化合物之製備 在製備具有一 種方法中’根據 般結構I的化合物中使用二種方法。在兩 國際申請案PCT/CA00/00353(公開號W0 163203.doc
S -152- 201245229 00/59929)所揭示的步驟製備中間物1和4。中間物4也購自 RSP胺基酸。 實例卜1 :化合物# 101(化合物AR00220042)藉由方法A的 合成：
化合物# 101(化合物AR00220042)
方法A hcih2n-
PH HATU, DIEA Bocf
2S)/(1S, 2R)
1) CDI, DCM
(1R 2S)
BocN、^1 He/ 2
步驟1 : 2S-(1-乙氧羰基-2-乙烯基-環丙基胺曱醯基）-4R-羥 基-吡咯啶-1-羧酸三級-丁基酯（3)的合成 163203.doc •153- 201245229
1:1 (1R, 2S)/(1S, 2R) 進料有乙基-(1尺，28)/(18,211)-1-胺基-2-乙烯基環丙基羧 酸醋（1 ’ 1.0克，5.2毫莫耳）、反式_N_(三級-丁氧羰基）_4_ 經基-卜脯胺酸（2，1.3克，1.1當量），和HATU(2.7克，1.1 當量）之燒瓶中加入30毫升DMF以製造溶液。其在冰水中 冷卻到0°C，接著慢慢加入DIEA(4.4毫升，4當量）在 DMF(15毫升）中的溶液同時攪拌。使反應加溫到rt和攪拌 過夜》 16小時之後，以HPLC監測反應完全。其以EtOAc(100毫 升）稀釋’以水（3 X 40毫升），飽和NaHC03(2 X 40毫升）， 和鹽水（2 X 40毫升）洗滌’然後經過Na2s〇4乾燥和濃縮以 產生深銅色油。粗料在矽凝膠上純化（溶離劑：丙酮/己烷 3 : 7)，產生淡棕色泡沫粉之純3(770毫克，32%)。 步驟2 : 3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸1-三級-丁氧羰基_5_ (1R-乙氧Ik基-2S-乙稀基-環丙基胺甲酿基）比嘻咬_3尺_基 酯（5)，和3,4-二氫基-1H-異喹啉_2-羧酸1-三級·丁氧幾基_ 5-(lS-乙氧羰基-2R-乙烯基·環丙基胺甲醯基）_吡咯啶_3R_ 基酯（6)之合成
PH
-154· 163203.doc
S 201245229 雙肽3(300毫克，〇·81毫莫耳）溶解在DCM(8毫升）中，接 著以一部分加入CDI(163毫克’ I·2當量）。反應在η下搜掉 過夜。在15小時之後’反應以TLC(DCM/MeOH 9 : 1)監測 是完全的。1，2,3,4-四氫異喹啉（0.32毫升，3當量）逐部分 加至反應，及反應在rt下攪拌過夜。 在22小時之後’ TLC表示反應完成。反應以〇(：：]^(15毫 升）稀釋和以IN HC1水溶液（15毫升）、鹽水（15毫升）洗 滌’乾燥（NajO4 ’和濃縮。粗料在矽凝膠上純化（溶離 劑· DCM/Et20/丙酮30 : 10 : 1)。單離的最高點⑺為白 色泡沫粉（169毫克’ 40%)及底點（6)為白色固體（丨56毫克， 38%)。MS m/e 550(M++Na)。 步驟3 : 3,4-二氫基-1H-異喧淋-2-缓酸i_(2S-三級-丁氧幾 胺基·壬-8-烯醯基）-5-(lR-乙氧羰基-2S-乙烯基-環丙基胺甲 醯基）-吡咯啶-3R-基酯（7)的合成
最高異構物5(118毫克’ 0.22毫莫耳）溶解在4N HC1(二噁 烧’ 8毫升）中和在rt下留置9〇分鐘以除去b〇c保護基。然 後濃縮’溶解在乙 中和再次濃縮兩次。在氮氣下將 4(66.8毫克，1」當量）和hATU(93.5毫克，1」當量），接著2 毫升DMF加到此淡褐色的殘餘物。反應在冰-水浴上冷卻 I63203.doc -155- 201245229 15分鐘，之後DIEA(0.13毫升，4當量）在0_5毫升DMF溶液 逐滴加至反應令同時攪拌》留置冰水浴以使慢慢地上升到 rt和將反應攪拌過夜。 24小時之後，反應已轉變成深褐色。部分TLC顯示反應 完成。反應以£1〇八〇(30毫升）稀釋和以水（3\15毫升），飽和
NaHC03(2xl5毫升）、鹽水（15毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)， 和濃縮以產生橘色油殘餘物之7(156毫克）。其直接地使用 在下一個步驟中而沒有進一步純化作用。MS m/e 703(M++Na)。 步驟4:(13,411，68,148，181〇-14-三級-丁氧羰胺基-18-(3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮-雜三 環[14.3.0.04,6]十九烯_4·羧酸乙基酯（8)的合成
粗7(135毫克’ 0.2毫莫耳）溶解在2〇毫升DriSolve DCE中 以製造溶液’接著在氮氣下於“加入N〇ian氏催化劑（5毫 克’ 〇.3當量）。溶液轉變成略帶紫色。反應放在預熱油浴 (50C)上和授摔過夜。 10小時之後’反應已轉變成深褐色。TLC(DCM/EtOAc 1 : 1)顯示至具有稍低的Rf之新點的清楚轉化。濃縮反應 163203.doc
S •156· 201245229 且在矽凝膠上純化（溶離劑：DCM/EtOAc梯斜度從5 : 1到 2 : 1)，產生黃褐色泡沫粉之產物8(75毫克，58%)。MS m/e 653‘1(M++1)。 步驟 5 : (18,4尺，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三 環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物# 1〇1)的合成
巨環酯8(60毫克，0.092毫莫耳）溶解在〇·9毫升的混合溶 劑（THF/Me0H/H20 2 : 1 : 1)中，接著加入Li〇H-H20(23 毫 克，6當量）。混合物在rt下攪拌過夜。丨8小時之後， TLC(DCM/MeOH 9 : 1)顯示具有較低Rf的清楚新點。反應 濃縮到幾乎乾燥且分溶在IN HC1水溶液（15毫升）和 DCM(20毫升）之間。水層以DCM(2xl〇毫升）萃取。合併該 等有機層’經過NajCU乾燥和濃縮，產生淡褐色泡殊粉的 化合物 #101(50毫克 ’ 87%)。'HNMR (CD3〇D，4〇〇 MHz) δΐ.20-1.67 (m, 21H), 1.70-1.83 (m5lH),1.8 8-2.10 (m,lH) 2.12-2.58 (m, 4H), 2.82 (m, 2H)，3.60-3.80 (m, 2H) 3 86 (m, 1H), 4.20 (m5 1H), 4.35 (m, 1H), 4.54 (s, 7H), 4.58 (m 3H), 5.29-5.41 (m, 2H), 5.57 (m5 1H), 7.0-7.24 (m, 4H) 〇 MS m/e 625.1 (M++l)。 163203.doc -157- 201245229 實例l-la :
化合物 AR00220122 (1 S，4S,6R,14S, 18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(3，4-二氫 基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00220122)同樣地 根據實例1-1所述的步驟，在步驟3中以6取代化合物5製 備。MS m/e 625(M++ 1)。 實例1-2 :化合物# 101(化合物AR00220042)藉由方法B的 合成： 方法B :
S
163203.doc - 158- 201245229 化合物#101也根據上述步驟製備。本文所述之巨環中 間物10的合成類似於國際申請案pct/ca〇〇/〇〇35^公開號 WO 00/59929)中所述者。 步驟 1 . 2S-(1-乙氧羯某 _ 2 7Μ. τ°° -I- 4.» . 孔衩丞乙烯基丙基胺曱醯基）_4R•羥 基比咯啶-1-羧酸三級-丁基酯（3)的合成
HATU, Ρ1ΕΑ DMF
3 1:1 (1R, 2S)/(1S,2R) Ηα*Η2Ν
30毫升DMF加至進料有乙基_(1r，2s)/(1S2r)小胺基_2· 乙烯基環丙基羧酸酯（1，：L〇克，5 2毫莫耳），反式_Ν•(三 級-丁氧羰基）-4-羥基-1-脯胺酸（2，1 3克，當量），和 HATU(2.7克’ 1.1當量）之燒瓶以製造溶液。其在冰-水浴中 冷卻到o°c，接著慢慢加入DIEA(4 4毫升，4當量）在 DMF(15毫升）中的溶液同時攪拌。使反應加溫到“和攪拌 過夜。 16小時之後，反應如以HPLC監測是完全的。其以 EtOAc(l〇〇毫升）稀釋，以水（3 χ 4〇毫升）、飽和NaHc〇3(2 X 40毫升）和鹽水（2 X 40毫升）洗滌，然後經過Na2S〇4乾燥 和濃縮以產生深銅色油。粗產物在矽凝膠上純化（溶離 劑.丙酮/己烷3 . 7)，產生純黃褐色泡沫粉之3(77〇毫 克，32%)。 步驟2 : 1R- { [1-(2S-三級-丁氧羰胺基·壬_8_烯醯基）_4R-羥 基-吡咯啶-2S-羰基]-胺基} -2S-乙晞基-環丙基羧酸乙基酯 163203.doc • 159- 201245229 (9)的合成
化合物3(2.85克’7.7毫莫耳）溶解在10毫升41^1^(：1(二噁 烷）中和在rt下留置90分鐘以除去B〇c保護基。然後將其濃 縮，溶解在乙中和再次濃縮兩次^ 4(2.2克，8.1毫莫耳） 和HATU(3.2克’ 8,5毫莫耳），接著80毫升的DMF在氮氣下 加到此淡褐色殘餘物中。反應在冰-水浴上冷卻丨5分鐘， 之後DIEA(5.4毫升，30.9毫莫耳）的5毫升DMF溶液逐滴加 至反應中同時攪拌。留置冰水浴以使慢慢地上升到rt且將 反應攪拌過夜。 在18小時之後，TLC表示反應完成。反應以EtOAc(3〇〇 毫升）稀釋和以水（3x150毫升）、飽和NaHC03(2 X 150毫 升）、鹽水（150毫升）洗滌，乾燥（NaeCU，和除去溶劑。粗 料藉由石夕凝膠急驟色層分析法在Biotage 40M上純化（溶離 劑=在DCM中的3%到5%MeOH)以產生褐色泡珠固體之 9(3.5克，87%)。 步驟 3 : (13,411，65，143，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18_羥基· 2，15-二剩基-3，16-二氛雜-二壤[14_3.0.04’6]十九-7-稀-4-叛 酸乙基酯（10)的合成 •160- 163203.doc
S 201245229
在1升圓底燒瓶中化合物9(2_6克，5.0毫莫耳）溶解在5〇〇 毫升DriSolve DCE中以製造溶液。其藉由吹入氮氣1小時 除氣。然後在氮氮下於rt加入Hoveyda催化劑（〇 25當 量）。反應放在預熱油浴（5〇。〇上和攪拌過夜。16小時之 後’反應已轉變成深褐色。TLC(DCM/Et〇Ac 1 :丨）顯表示 至具有稍低的Rf之新點的清楚轉化。濃縮反應且在矽凝膠 上純化（Biotage 40M，溶離劑=DCM/Et〇Ac梯度從！ ： ！ 到1 : 2)，產生黃褐色泡沫粉之產物1〇(〇 64克，52%)。1h NMR (CDC13, 400 ΜΗζ)δ1.21 (t, J= 7.0Hz, 3H),1.43 (s5 9H),1.20-1.50 (m, 6H), 1.53-1.68 (m, 2H), 1.83-1.96 (m, 2H),1.98-2.28 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 3.13 (brs,lH), 3.68 (m, 1H), 3.94 (m,lH), 4.01-4.19 (m, 2H), 4.48 (m,lH), 4.56 (brs,lH), 4.79 (m, 1H), 5.26 (t, J = 9.4Hz, 1H), 5.36 (d, J = 7.8Hz, 1H), 5.53 (m,lH), 7.19 (brs,lH) 〇 MS m/e 494.0 (M++1)。 步驟 4 : (18,4尺，68，145，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18_(3,4_ 一氫基-1H-異喹啉_2_羰氧基）-2,15-二酮基_3，16_二氮雜-三 環[14.3.0.04’6]十九_7_烯_4-羧酸乙基酯（2)的合成 163203.doc -161 - 201245229
巨環中間物10(110毫克，0.22毫莫耳）溶解在DCM(2.2毫 升）中，接著以一整部分加入CDI(45毫克，0.27毫莫耳）。 反應在rt下攪拌過夜。在15小時之後，反應以TLC (DCM/MeOH 9 : 1)監測是完全的。ι,2,3,4-四氫異喹啉 (0.14毫升，ι·ι毫莫耳）逐滴加至反應中且反應在rt下攪拌 過夜。在22小時之後，TLC顯示反應完成。反應以DCM(6 毫升）稀釋和以IN HC1水溶液（2 x2毫升）、飽和碳酸氫鈉（2 毫升）、鹽水（2毫升）洗滌，乾燥（Na2S04)，和濃縮。粗料 在矽凝膠上純化（Biotage 40S溶離劑：在DCM中的2到 40/〇MeOH)，產生灰黃色泡洙粉之ιι(13ι毫克，9〇〇/0)。 步驟5 :以如實例1 · 1的步驟5所述相同的方式水解化合物 11以產生化合物# 101。 下列化合物也根據上述方法B，以各種其他二級胺取代 1，2,3,4-四氫異喹啉製備。 大部分的該等胺購自商業來源，或為已知的文獻化合 物’因此使用本文所列之步驟製備（1 St〇kker，G E. Tetrahedron Lett. 1996, 37(31), 5453-5456. 2. Chan, N W.
Bioorganic & Medicinal Chemistry 2000, 8，2085-2094. 3·
Vecchietti，V.等人，J. Med. Chem. 1991，34, 2624-2633)。 •162- 163203.doc s 201245229 對於該等不直接根據文獻步驟製備的胺置入物，或在我們 最好的知識之前沒有在文獻中報告的特殊置入物，他們的 合成給予於每個實施例内。 實例1-3 :
化合物 AR00226824 (18,4尺，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18_(6,7_二甲氧 基-3,4-二氫基-1H-異喹淋-2-羰氧基）_2,15-二酮基-3,16-二 氮雜-三環[14.3·0.04,6]十九-7-烯_4·羧酸（化合物 AR00226824)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用6,7- 二曱氧基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m/e 585.2 (M++1-100)。 實例1-4 :
化合物 AR00226825 (18,411，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基- 163203.doc -163- 201245229 18-(1，3,4,9_四氫基-b- 啉-2-羰氧基）-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00226825)係根據 方法B合成，除了在步驟4中使用2,3,4,9-四氫基-lH-b- 啉 代替之外。MS m/e 564.2(Μ++1-1〇〇)。 實例1-5 :
化合物 AR00291871 (1呂，411，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(1,3-二氫 基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物八1100291871)係根據 方法B合成，除了在步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代 替之外。1H NMR (CDC13，500 ΜΗζ)δ1.2卜 1.44 (m, 8H)，1.32 (s，9H)，1.54-1.62 (m，2H)，1.78-1.88 (m，2H)， 2.04-2.13 (m,lH), 2.16-2.23 (m,lH), 2.24-2.36 (m, 2H), 2.66-2.74 (m,lH), 3.87-3.90 (m,lH), 4.15 (d, J=11.0Hz, 1H), 4.37-4.43 (m, 1H), 4.61-4.77 (m, 5H), 5.18 (t, J= 10.3Hz, 1H), 5.24-5.31(m,lH), 5.40-5.45 (m, 1H), 5.58-5.66 (m，1H), 7.11-7.30(m，4H)。MS m/e 611.0 (M++1)。 實例卜6 : • 164 - 163203.doc s 201245229
化合物 AR00291875 (1S，4R，6S,14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(2,3-二氫 基-吲哚-1-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00291875)係根據 方法B合成，除了在步驟4中使用2,3-二氫基-1H-吲哚代替 之外。MS m/e 610.9(M++1)。 實例1-7 :
18-(8-三氟曱基-3,4-二氫基·1H_異喹啉_2羰氧基）_3，16_二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九烯_4_羧酸（化合物 AR00294382)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用8_三 氟曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m/e 693 〇 (M+)。 實例1-8 : 163203.doc -165 - 201245229
化合物 AR00294383 (15,411，68，143，181〇-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-18-(6-三氟曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-3，16-二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00294383)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用6-三 氟甲基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。1H NMR (500 MHz, CDCl3)：67.46-7.38 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.62 (q,lH), 5.42 (s,lH), 5.21-5.15 (m, 2H), 4.78-4.60 (m, 3H), 4.40 (s, 1H), 4.16-4.00 (m, 1H), 3.92-3.81(m,lH), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.72-2.64 (br s，lH)，2.40-1.18 (m，20H)。MS: m/e 693.0 (M+)。 實例1-9 :
化合物 AR00294384 (IS,4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(5-氟基- -166- 163203.doc
S 201245229 3,4_二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮 雜-三環[143.0.04,6]十九_7-烯-4-羧酸（化合物AR00294384) 係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用5-氟曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。NMR (500 MHz，CDC13): δ 7.(9-7.11 (m，1Η)，7_05 (m，1Η)，6.91 (t，2Η)，5·62 (q, 1Η)， 5-4〇 (s, 1H), 5.24 (d, 1H), 5.20 (t, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.64-4-56 (m, 2H), 4.42 (s, 1H), 4.12-4.02 (m,lH), 3.92-3.81 (m,lH), 3.78-3.61 (m, 2H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.74-2.64 (m, 1H), 2.36-2.18 (m, 211), 1.91-1.81(m, 2H), 1.64-1.54 (m，2H)，1,48-1.10 (m，15H)。MS: m/e 643.0 (M+)。 實例1 -10 :
化合物 AR00301745 (lS，4R，6S，14S，18R)-18-(5-胺基-3,4-二氫基-1H-異喹啉- 2-羰氧基）-l4-三級-丁氧羰胺基_2，15_二酮基_3，16_二氮雜_ 三環[1 4.30.04’6]十九_7_烯_4_羧酸（化合物AR00301745)係 根據方法B合成’除了在步驟4中使用5-胺基-1，2,3,4-四氫 基-異喹啉代替之外。MS : m/e 640.1 (M+)。 實例1 -11 * I63203.doc 167- 201245229
化合物 AR00301749 (15,411，65，143，181〇-18-(7-胺基-3,4-二氫基-1卜異喹啉· 2-羰氧基）-14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00301749)係 根據方法B合成’除了在步驟4中使用7-胺基-1,2,3,4-四氫 基-異喹啉代替之外。MS : m/e 640.1(M+；), 641.1(M++1)。 實例1-12 :
化合物 AR00304000 (18,4尺，68，148，1811)-14-三級-丁氧幾胺基-3，15-二_基_ 1 8-(2-苯胺基-6,7-二氫基-4H- °塞"坐並[5,4-c]»比咬_5_幾氧 基）-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304000)係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用苯基_ (4,5,6,7-四氫基-噻唑並[5,4-c]吡啶-2-基）-胺代替之外。Ms m/e 721·2(Μ-1)。 實例1-13 : •168· 163203.doc
S 201245229
化合物 AR00304062 (1 S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(7-氯基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，16-二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304062) 係根據方法B合成，除了在步驟4中使用7-氯基-1，2,3,4-四氫 基-異喹啉代替之外。MS m/e 659.0(M+)，661.0(M++2)。 實例1 -14 :
化合物 AR00304063 (IS，4R，6S，14S，18R)-14-二級-丁氧幾胺基-18-(6-氣基_ 3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物八1100304063) 係根據方法B合成，除了在步驟4中使用6-氟基-1,2,3,4-四 氫基-異喹啉代替之外。MS m/e 643.0(M+)，644.0(M++1)。 實例1 -1 5 : 163203,d〇( 201245229
化合物 AR00304065 (1S，4R，6S,14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基 _18_(4,4-螺環丁 基-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-稀-4-缓酸（化合物 AR00304065)係根據方法B合成’除了在步驟4中使用4,4-螺環丁基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。NMR (400 MHz, d6-acetone)57.99 (d, 1H)} 7.57-7.66 (m, 1H), 7.27 (t,lH), 7.09-7.22 (m, 2H), 5.99 (bs,lH), 5.56 (dd, 1H), 5.42 (bs,lH), 5.19-5.30 (m,lH), 4.52-4.70 (m,lH), 4.27-4.42 (m,lH), 4.17-4.27 (m,lH), 3.91(ddslH), 3.63-3.82 (m, 2H), 2.22-2.51 (m, 6H), 1.93-2.20 (m, 3H), 1.79-1.91 (m, 1H), 1.52-1.66 (m, 1H),1.16-1.50 (m, 19H) 〇 MS m/z 665.1 (M++l)。 實例1 -15 a : 4,4-螺環丁基-1,2,3,4-四氫基-異喹啉的製備：
-170- 163203.doc
S 201245229 A : UA1H(19_1毫升，19.1毫莫耳）的1.0 Μ溶液在r.t.下 逐滴加到1-笨基-1-環丙烷甲（2.00克，12.7毫莫耳）在100 笔升THF中的溶液。反應在r.t下攪拌丨5小時，然後在〇c 下以10毫升Ηβ和然後1〇毫升1.0 N NaOH慢慢地停止反應 且在r.t.下攪拌1.5小時。過濾溶液及藉由旋轉蒸發除去 THF。水溶液以EtOAc萃取，及有機萃取物以h2〇和鹽水 洗蘇，乾燥NaJC»4，和濃縮以產生〇.7〇克（34%)的透明 油’其沒有進一步純化作用而使用於下一個步驟中。 B : C-(l-苯基-環丁基）_曱胺（0 7〇克，4 34毫莫耳）和 TEA(〇,67毫升’ 4.78毫莫耳）在40毫升THF中的溶液於〇它 逐滴加到氯曱酸曱酯中。反應在r.t.下攪拌丨5小時。次曰加 入水和EtOAc且分開有機層以IN HC1和鹽水洗滌，經過 NasSO4乾燥，濃縮到油，且沒有進一步純化作用直接地在 下一個步驟中。 C: (1-苯基-環丁基曱基）_胺基曱酸曱酯（〇95克，434毫 莫耳）和PPA(20毫升）之混合物加至預熱到！ 5〇。0之砂浴 中° 30分鐘之後反應冷卻到室溫（r t )。在冷卻之後，逐滴 加水，且溶液以DCM萃取兩次。有機萃取物以鹽水洗滌， 經過NasSCU乾燥’和濃縮到透明油’其直接地使用在下一 個步驟而沒有進一步的純化作用。 D : LiAlH(3.26毫升’ 3.26毫莫耳）之1 〇M溶液於〇。(：下逐 滴加到3,4-二氫基-：2H-異喹啉-i_酮（〇4〇6克，2.17毫莫耳） 在20毫升THF中的溶液。使反應加溫到r t.和攪拌丨5小時， 然後在0C以5毫升HW然後5毫升1.〇N NaOH慢慢地停止反 163203.doc • Π1 - 201245229 應和在r.t.下攪拌K5小時。過濾溶液及藉由旋轉蒸發除去 THF。水以EtOAc萃取，且有機萃取物以η2〇和鹽水洗 滌’經過NaJO4乾燥’和濃縮以產生〇21克（56%)之透明 油’其使用於下一個步驟中而沒有進一步純化作用。 實例1-16 :
化合物 AR00304066 (1S，4R,6S,14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(4,4-二曱 基_3,4-二風基-1H -異嗤嚇>-2-幾氧基）-2,15-二綱基-3,16-二 氮雜·三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304066)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用4,4-二曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。1H NMR (400 MHz, d6-acetone)57.98 (d, 1H), 7.39 (bs,lH), 7.09-7.24 (m, 3H), 5.99 (bs,lH), 5.57 (dd,lH), 5.37-5.46 (bs,lH), 5.24 (dd,lH), 4.55-4.69 (m,lH), 4.26-4.36 (m,lH), 4.16-4.26 (m,lH), 3.90 (dd,lH), 3.40-3.49 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 4H), 1.98-2.09 (2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 1.52-1.65 (m, 3H), 1.16-1.51 (m，22H)。MS m/z 653.0 (M++l)。 實例l-16a : 163203.doc -172- s 201245229
4,4-一曱基_ι，2,3,4-四氫異啥淋係如下列實例1-15a中之 實驗步驟AiD製備，2-曱基-2_笨基-丙（根據Car〇n，s.; Vazquez, E. ; Wojcik, J. M. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 712-713製備）轉化成標題化合物。 實例1-17 :
化合物 AR00304067 (1S，4R，6S，14S,18R)-14-三級·丁氧羰胺基 _18_(4_ 曱基-3,4_二氫基-1?1-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，16-二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304067) 係根據方法B合成，除了在步驟4中使用4-曱基-1,2,3,4-四 氫基-異喹啉代替之外。1H NMR (400 MHz，d6-acetone) δ7.93-8.03 (m，1H)，7.04-7.28 (m，4H)，6.02 (bs，lH)，5.56 (dd，lH)，5.40 (m，1H)，5.23 (dd，lH)，4.66-4.85 (m, 1H)， 4-54-4.64 (m, 1H), 4.34-4.54 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 1H), 3·91 (dd5lH), 3.57-3.78 (m, 1H), 3.42-3.57 (m, 1H), 2.26-2·52 (m, 4H),1.96-2.09 (m, 2.0), 1.77-1.92 (m, 1.0),1.50-i.64 (m, 3.0),1.13-1.50 (m，17h)。MS m/z 639.0 (M++l)。 163203.doc -173 - 201245229 實例l-17a :
4_曱基-1，2,3,4-四氩異喹啉係根據Grunewald，G. L.; Sail, D. J. ； Monn, J. A. J. Med. Chem. 1988, 31, 433-4444¾. 2-苯基-丙胺製備。 實例1-18 :
化合物 AR00304103 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(2-三級-丁 胺基-6,7-二氫基-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5-羰氧基）-2，15-二 酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3 ·0.04,6]十九_7-烯-4-羧酸（化合 物AR00304103)係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用三 級-丁基（4,5,6,7-四氫基-噻唑並[5,4-(；]吡啶-2-基）-胺代替之 外。MS m/e 731.2(Μ++1) 〇 實例1 -1 9 : 163203.doc
化合物 AR00304154 •174·
S 201245229 (1S，4R,6S,14S，18R)-18-(2-胺基-6,7-二氫基-4H-噻唑並 [5,4-c]吡啶-5-羰氧基）-14-三級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00304154)係根據方法B合成，除了在步驟4中使用 4,5,6,7-四氫基-噻唑並[5,4-c]吡啶-2-基胺代替之外。MS m/e 675.1(M++1)。 實例1-20 :
化合物 AR00304158 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(2- 甲基-6,7-二氫基-4H-噻唑並[5,4-c]吡啶-5-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR0030415 8)係根據方法b合成，除了在步驟4中使用2_甲 基-4,5,6,7-四氫基_。塞唾並[5,4-c] °比。定代替之外。MS m/e 546_2(M+1-100)。 實例1-21 :
化合物 AR00304183 163203.doc -175· 201245229 (1S，4R，6S，14S，18R)-14 -三級-丁氧幾胺基·ΐ8_(7,8 -二氫 基-5^1-°比啶並[4,3-<1]嘧啶-6-羰氧基）_2，15-二酮基-3，16-二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-埽-4-叛酸（化合物 AR00304183)係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用 5,6,7,8-四氫基-吡啶並[4,3-d]嘧啶代替之外。MS m/e 625.2(M-1)。 實例I-22 :
化合物 AR003 12023 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(3,4-二氫 基-111-異0|:1#-2-叛氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九烷_4-羧酸（化合物AR00312023)係根據方法 B合成，除了付自步驟3之閉環置換作用產物1〇在下一個偶 合步驟之前以H2/Rh-Al203進一步還原（WO 0059929，p.p. 76-77)之外。MS m/e 625.3(M-1)。 實例1-23 : Ο
化合物 AR00314578 163203.doc -176-
S 201245229 (18,41^，68，148，181^)-18-(6_胺基-3,4-二氮基_11*1-異喧琳· 2-羰氧基）-14•三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九烷_4-羧酸（化合物人11003145 78)係根據 方法B合成，除了在步驟4中使用1,2,3,4-四氫基-異喹啉-6-基胺代替之外。MS(P〇S ESI)m/z 540.2[parent,(M++l)-l00(Boc group)] 。 實例1-24 :
化合物 AR003 14685 (lS，4R，6S，14S，18R)-18-(2-乙醯胺基-6,7-二氫基-4H-噻 吐並[5,4-c]n比啶-5-羰氧基）_14_三級-丁氧羰胺基-2,15-二 酮基-3，16-二氮雜-三環[14 3 0 04’6]十九_7_烯_4_羧酸（化合 物AR00314685)係根據方法b合成，除了在步驟4中使用>!-(4,5,6,7-四氫基·噻唑並[5,4_c]吡啶-2-基）_乙醯胺代替之 外。MS m/e 589.2(M++l_i〇〇) 〇 實例1-25 :
化合物 AR0031 5997 163203.doc -177· 201245229 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基 _ΐ8·5_ 二曱胺 基-3,4-二氫基-1^異喹啉-2-羰氧基）_2，15-二酮基-3,16-二 I雜-三環[14.3.〇.〇4’6]十九_7_烯羧酸（化合物 AR0 03 15 997)係根據方法b合成’除了在步驟4中使用二甲 基-(1,2,3,4-四氫基·異喹琳_5_基）_胺（實例i_25a)代替之外。 MS m/e 668.0(M+)。 實例l-25a
二甲基_(U，3,4-四氫基_異喹啉胺之合成描述在下 列流程中：
1) Bo〇2〇, NaOH
2) NaH.Mel
3) TFA, DCM 3NNaOH(8.27毫升，24.8毫莫耳）加到5_胺基四氣異㈣ (3.68克，24.8毫莫耳⑷，‘〉惡烷（1〇〇毫升）令的溶液。在 冷钾到o°c之後，逐滴加入在14_二噁烷（1〇毫升）中之 (B〇C)2〇(5.42克，24.8毫莫耳）和在室溫下攪拌過夜。反應 混合物倒進水内且以Et0Ac(2x)萃取。合併之有機層以飽 和NaHC03水溶液、水和鹽水洗》條，然後乾燥和濃縮。殘 餘物藉由石夕凝膠管柱色層分析法純化以產生⑽克（88%) 之白色固體的所要Boc·保護產物。
NaH在(TC下加至得自上述之步驟的產物（〇 2克，^毫 163203.doc -178- 201245229 莫耳）在THF(5毫升）中的溶液。15分鐘之後，加入CH3I和 在室溫下繼續檀掉過夜。在完成之後反應混合物以冰水停 止反應’以EtOAc(25毫升）萃取，乾燥（Na2S04)和濃縮。 Boc基於0°C下以60%TFA-DCM(2毫升）除去以產生110毫克 (77.5%)的綠色固體之最後產物。MS : 177.1 (MH+)。 實例1-26 :
化合物 AR003 15998 (18,411，63，143，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(5-氣基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三 環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 15998)係根 據方法B合成，除了在步驟4中使用5-氣基-2,3-二氫基_1H_
異吲哚代替之外。1HNMR (400 MHz, CDCl3)J7.24-7.〇2 (m, 3H)，6.82 (s，1H)，5.68-5.51 (m，lH)，5.36 (s，1H)，5·11_ 4.96 (m，2H)，4.67-4.44 (m，5H)，4.29-4.20 (m，lH), 4.2〇_ 4.11(m，lH)，3.82-3.74 (m，lH)，2.69-2.55 (m,lH)，2.3K 2.15 (m，lH)，2.14-2.06 (m，lH)，2.03 (s，1H)，2·〇ΐ·ι 86 (m，lH), 1.86-1.24 (m，llH)，1·22 (s，9H)。MS: m/e 644 9 (M+), 646.9 (M++2) 〇 實例1-27 : 163203.doc -179- 201245229
化合物 AR00315999 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(5,6-二氣 基_1，3 -二氫基-異°引u朵-2-幾氧基）-2，15-二酮基-3，16 -二氮 雜·三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR003 15999) 係根據方法B合成，除了在步驟4中使用5,6-二氯基-2,3-二 氫基-1H-異吲哚代替之外。1HNMR (400 MHz, CDC13): S7.29 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.57-5.50 (m, 1H), 5-33 (s, 1H), 5.23-5.09 (m, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.64-4.48 (m, 5H), 4.33-4.29 (m,lH), 4.11-4.02 (m,lH), 3.82-3.74 (m, 1H), 2.73-2.61 (m, 1H), 2.29-2.08 (m, 3H), 2.01 (s，1H)，1.83-1.65 (m, 2H)，1.63-1.46 (m，2H)，1.40-1.12 (m, 15H)。MS: m/e 678.9 (M+)，681 (M++2)。 實例1-28 :
163203.doc -180- s 201245229 (1S’4H’6S’14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(4R-曱基-3’4-—氣基-1H_異喹啉_2_羰氧基）2，15_二酮基_3，16二氮 雜一％[U.3.〇.〇4’6]十九_7 浠 _4·叛酸（化合物 AR〇〇32〇122) 係根據方法B合成，除了在步驟4中使用4R-曱基-1，2,3,4-四 氣基異°查嘴代替之外。1HNMR (400 MHz, CD3OD)57.02-7,24 (πΐ ^ tr\ - 5 0ti), 5.59 (dd,lH), 5.30-5.44 (m, 2H), 4.66-4.81 (m, 1H), 4.14-4.64 (m, 3H), 3.83-3.92 (m, 1H), 3.58-3.81 (m’ 出），3.44-3.56 (m，1H)，2.86-3.86 (m, 1H)，2.23-2.58 (m> 4H), 1.87.2.13 (m, 2H), 1.70-1.87 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 3H), 1.07-1.51 (ms 19H)； 〇.80-0.96 (m, 2H) ° MS m/z 639.0 (M++i) 〇 實例1-29 :
IP
化合物 AR00320123 (18,411，68，143，181〇-14-三級-丁氧羰胺基_18-(48-曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉_2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮 雜-二環[14.3.0.04,6]十九_7_烯_心羧酸（化合物ar〇〇32〇123) 係根據方法B合成’除了在步驟4中使用4S·曱基_i，2,3,4-四 氫基-異喹啉代替 2nQiHNMR(400 MHz，CD3OD)S7.01-7·23 (m, 3H), 5.58 (dd,lH), 5.32-5.45 (m, 2H), 4.66-4.82 I63203.doc -181 - 201245229 (m, 1H), 4.12-4.64 (m, 3H), 3.86-3.94 (m, 1H), 3.52-3.74 (m, 1H), 3.43-3.56 (m, 1H), 2.88-3.85 (m, 1H), 2.24-2.60 (m, 4H), 1.87-2.15 (m, 2H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.52-1.70 (m，3H), 1.07-1.52 (m, 19H), 0.80-0.96 (m, 2H)。MS m/z 639.0 (M++1)。 實例1-30 :
化合物 AR00320576 (13,411，68，143，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[4-(2-曱氧 基-苯基）-°底°定_1-幾氧基]-2，15-二酮基-3，16-二氮雜_=環 [14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00320576)係根據 方法B合成’除了在步驟4中使用4-(2-曱氧基-苯基）_α底唆 代替之外。MS m/e 583·3(Μ++1-100)。 實例1-31 : 163203.doc
化合物 AR00320577 -182-
S 201245229 (1呂，411，68，143，1811)-14_三級_丁氧羰胺基_18_(6_甲氧基_ 1，34,9-四氫基-b-啉-2-羰氧基）_2，15_二酮基_3，16_二氮雜· 三環[14.3.0.0 ’ ]十九-7-烯_4_羧酸（化合物AR〇〇32〇577)係 根據方法B合成，除了在步驟4中使用6_曱氧基_2,3,4,9_四 氫基- lH-b-琳代替之外。MS m/e 594·2(Μ++1-100)。 實例1-32 :
化合物 AR00301383 (18,411，68，143，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_2,15-二酮基-18-(1-哌啶-1-基曱基-3,4-二氫基-1Η-異喹啉-2-羰氧基）-3,16-二氮雜·三環[14.3·〇_〇4’6]十九_7_烯-4_羧酸（化合物 AR00301383)係根據方法Β合成，除了在步驟4中使用1-哌 0定-1-基甲基-1，2,3,4-四氫基-異啥淋代替之外。NMR (500 MHz, CD3〇D)67.33-7.24 (m, 4H), 7.20 (br s, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.75-5.52 (m, 2H), 5.50-5.33 (m, 2H), 4.63-4.43 (m, 2H), 4.42-4.07 (m, 4H), 3.96 (br s,lH), 3.67-3.11 (m, 5H), 3.06-2.88 (m, 2H), 2.86-2.74 (m5 2H), 2.56-2.35 (m, 3H), 2.23 (q, 1H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.89-1.52 (m, 10H), 1.51-1.32 (m，12H); MS (POS APCI) m/z 722.3 (M++1)。 實例1-33 : 163203.doc -183- 201245229
化合物 AR00333842 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(6-甲氧基-1-甲氧基曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮 基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00333 842)係根據實例1 -2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用6-曱氧基-1-曱氧基曱基-1,2,3,4-四氫基-異喹啉13. 氯化物取代1,2,3,4-四氫基異喹啉之外。MS(APCI-) : m/z 697.2(Μ·1)。 實例1-34 :
化合物 AR00365349 (1S，4R，6S，14S,18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(5-氟基-1 -曱氧基曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮 基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 163203.doc -184-
S 201245229 AR00365349)係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用5-氟基-1-曱氧基曱基-1，2,3,4~四氫基_異喹啉丨3氯化 物取代1,2,3,4-四氫基-異嗤琳之外e ms(APCI-) : m/z 685.3(M-1)。 實例1-35 :
化合物 AR00333224
(1S，4R，6S，14S，18R)-14-二級-丁氣幾胺基-18-(1-二甲胺 基甲基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[I4.3.0.〇4,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00333224)係根據實例ι_2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用二曱基-(1,2,3,4-四氫基_異喹啉_1_基曱基）-胺（根據 貫例1-35a合成）取代1,2,3,4_四氫基-異啥嘛之外。MS (APCI+) : m/z 582.3(MH+-Boc)。 實例1 - 3 5 a ·
甲基-(1，2,3,4-四氫基-異喹啉_丨_基曱基）_胺係藉由如
163203.doc -185- 201245229 苯乙基胺取代2-(3-甲氧基-笨基）·乙基胺，除了在步驟3之 第一部分中，使用二甲胺取代甲醇鈉作為親核劑之外。粗 產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。 實例1-36 :
化合物 AR00333225 (13,411，65，148’1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18_(1_嗎福啉_ 4-基甲基-3,4-二氫基-1H-異喹啉·2_羰氧基）_2，15_二酮基_ ^6-二乱雜-三環[mO.O4,6]十九1烯羧酸（化合物 AR00333225)係根據實例丨_2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用i-嗎福琳-4·基甲基]，2,3,4•四氮基_異啥琳（根據實 例l-36a合成）取代1，2,3,4_四氫基-異喹啉之外。Ms(Apa_): m/z 722.3(M-1)。 實例1-36a :
1馬福基甲基]，2,3,4_四氫基異啥琳係藉由如實例 3-76a中所示之相似方式製備除了在步驟1中，使用苯乙基 163203.doc 201245229 胺取代2-(3-甲氧基-苯基）-乙基胺，除了在步騍3之第一部 分中’使用嗎福啉取代甲醇納作為親核劑之外。粗產物直 接使用於下一個偶合步雜而沒有進一步之純化。 實例1-3 7 :
化合物 AR00333248 US，4R，6S，14S，18R)_14-三級-丁氧羰胺基 _18_(6•甲氧 基-1-哌啶-基甲基-3,4-二氫基·1Η-異喹啉羰氧基）_ 2’15-二 基 _3，16_二氮雜 _三環[14.3 〇 〇4,6]十九 _7_烯 羧 酸（化合物AR00333248)係根據實例卜2所述之步驟合成， 除了在步驟4中使用6-曱氧基哌啶-基曱基四 氫基-異喹啉（根據實例1 _37a合成）取代1，2,3,4-四氫基_異喹 啉之外。MS(APCI-) : m/z 750.4(M-1)。 實例1 - 3 7 a :
6_曱氧基小哌啶小基曱基_1，2,3,4-四氫基-異喹啉係藉 由如貝例3-76a中所不之相似方式製備，除了在步驟3之第 163203.doc -187- 201245229 一部分中，使用哌啶取代曱醇鈉作為親核劑之外。粗產物 直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。 實例1-38 :
(15’411’68’148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基_18_(6_甲氧基 1-嗎福淋-4-基甲基-3,4_二氫基-1H_異喹啉·2_羰氧基）々，匕 二嗣基-33-二氛雜-三環[14·3,〇.〇4,6]十九_7•稀_4·羧酸（化 合物AR00333276)係根據實例丨_2所述之步驟合成除了在 步驟4使用6-甲氧基-1-嗎福啉_4_基曱基四氫基-異 喹啉（根據實例i-Ma合成）取代丨’^扣四氫基—異喹琳^之 外。MS(APCI-) : m/Z 750.3(Μ·1)。 實例1-38a :
…甲氧基-1-嗎福啉-4·基 从 ，叫必·兴以'圭、-体1 藉由如實例3-76a中所示之相似方式製備 、衣ί甸，除了在步驟3: 第-部分中’使用嗎福。林取代曱醇鈉作為親核劑之外。_ 163203.doc 201245229 產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。 實例1-39 :
化合物 AR00333277 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧幾胺基-18-(1-二乙基 胺基甲基-6-甲氧基-3,4-二氫基_1H_異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜_三環[143〇〇4,6]十九_7_烯_4_羧 酸（化合物AR00333277)係根據實例1 _2所述之步驟合成， 除了在步驟4令使用（6·曱氧基-1,2,3,4-四氫基-異喹啉-1-基 曱基）_二曱基-胺（根據合成實例l_39a)取代丨，2,3,4四氫基_ 異喹啉之外。MS(APCI+) : m/z 712 3(MH+)。 實例l-39a : (6-甲氧基-i，2,3,4-四氫基·異喹啉基曱基二曱基·胺 係藉由如實例3_76a中所示之相似方式製備，除了在：驟3 之第-部分中’使用二甲胺取代甲醇鈉作為親核劑之外。 粗產物直接使用於下一個偶合步驟而沒有進一步之純化。 163203.doc -189- 201245229 實例1-40 :
化合物 AR00365369 (1 S,4R,6S, 14S,18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18-(4-氟基-1，3二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三 環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00365369)係根 據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟4中使用4-氟基-2,3-二氮基-111-異吲哚（根據實例3-553合成）取代1,2,3,4-四 氫基-異喹啉之外。NMR (500 MHz, DMSO)312.21(br s,lH), 8.66 (br s,lH), 7.35 (q,lH), 7.19 (d,lH), 7.11 (q, 2H), 7.03 (br s, 1H), 5.51 (q,lH), 5.33-5.21 (m, 2H), 4.66 (s, 4H), 4.22 (q,lH), 4.24 (t,lH), 3.99-3.89 (m,lH), 3.73-3.64 (m,lH), 2.65-2.55 2.28-2.08 (m, 3H), 1.77- 1.61 (m, 2H), 1.54-1.42 (m,lH), 1.42-1.03 (m,16H); MS (APCI-): m/z 627.3 (M-l)。 實例1-41 163203.doc · 190- 8 201245229 Ο o^g
化合物 AR00371946 (1呂，411,63,148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[5-(2-嗎福 琳-4-基-乙氧基）-1,3 -二氫基-異°引嗓-2 -幾氧基]-2,15 -二酮 基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00371946)係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用5-(2-嗎福啉-4-基·乙氧基）-2,3-二氫基-1H-異吲 哚（根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26 號，5771，製備 方法 D，及在 Bioorg· Med· Chem. Lett. 1 1(2001)685-688 中 所述之步驟製備。對於N-Boc保護之胺置入物：1H NMR (500 MHz, CDC13)67.13 (dd,lH), 6.85-6.74 (m, 2H), 4.61 (t, 4H), 4.10 (t, 2H), 3.73 (t, 4H), 2.81 (t, 2H), 2.61-2.54 (m，4H)，1.51 (s, 9H) ; MS(APCI + ) : m/z 349·1(Μ+1))取代 1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS(APCI+) : m/z 640_3 [(M+l)-Boc]。 實例1-42 163203.doc - 191 - 201245229 N Λ
化合物 AR0037 1947 (13,411，68，143，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[5-(2-二甲 胺基-乙氧基）-1,3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基]-2,15-二酮基_ 3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00371947)係根據實例1-2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用[2-(2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基氧基）-乙基]-二甲 基-胺（根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26號，5771， 製備方法 D，及在 Bioorg· Med. Chem. Lett. 11(2001)685-688中所述之步驟製備。對於N-Boc保護之胺置入物：4 NMR (500 MHz, CDC13)67.14 (dd,lH), 6.88-6.76 (m, 2H), 4.61 (t, 4H), 4.04 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.34 (s, 6H), 1.50 (s’ 9H); MS(APCI+): m/z 307_1(M+1))取代 12,3,4-四氫 基-異喹啉之外。MS(APCI+) : m/z 698.2(M+1)。 實例1-43 163203.doc •192- 201245229
化合物 AR00371948 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基 _18_[5-(2-異丙 胺基-乙氧基）-1，3-二氫基_異吲哚_2-羰氧基]_2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環u4.3·〇.〇4,6]十九-7-烯_4·羧酸（化合物 AR00371948)係根據實例ι_2所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用[2-(2,3-二氫基_1Η-異吲哚-5-基氧基）-乙基]-異丙 基-胺（（根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26 號，5771， 製備方法D，及在 Bioorg. Med· Chem. Lett. 11(2001)685-688中所述之步驟製備。對於N-B〇c保護之胺置入物： NMR (500 MHz, CDC13)57.13 (dd,lH), 6.86-6.75 (m, 2H), 4.62 (t, 4H), 4.06 (t, 2H), 2.99 (t, 2H), 2.88 (septuplet, 1H),1.62 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H),l.l〇 (d, 6H)； 1^8(八卩(：1+):111/2 321.2(]^+1))取代1,2,3,4_四氫基-異喹啉 之外。MS(APCI-) : m/z 710·3(Μ-1)。 2 ·具有一般結構III之化合物的製備 163203.doc •193- 201245229
具有一般結構II化合物係根據上示一般流程製備。具有 結構la的化合物首先除去其B〇c保護基、接著在親電子劑 上之胺基的核性攻擊，以形成胺基曱酸酯、醯胺或脲。 實例2-1 :
化合物 AR00247310 步驟 1 : (18,411，65，148，1811)-14-胺基-18-(3,4-二氫基-1士異 喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0· 十九-7-烯-4-羧酸乙酯的製備。
4Ν HCI (二噁院)
163203.doc • 194- S 201245229 N-Boc保護之起始物質（1〇2毫克，〇·16毫莫耳）溶解在6毫 升4N HC1(二噁烷）中，和在rt下留置90分鐘。HPLC顯示完 成Boc保護基的除去*然後濃縮反應混合物，溶解在乙 中和再次濃縮兩次。所得淡褐色泡沫粉進行下一個步驟。 步驟2:(18,4尺，68，148，18尺)-14-環戊氧羰胺基-18-(3,4-二 氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九_7·烯_4_羧酸乙基酯的製備。
光氣（0.42毫升，1.9 Μ，0.80毫莫耳）的甲苯溶液逐滴加 至環戊醇（42毫克，0.48毫莫耳）在THF(1 6毫升）中的溶液。 混合物在r t下攪拌2小時以形成氣曱酸環戊基酯試劑。 反應然後濃縮下到約一半體積。其然後以DCM稀釋到原 體積，和再次濃縮到一半體積，以便完全地除去過量光 氣。此氯甲酸環戊基酯的溶液進一步以THF(丨6毫升）稀 釋，冷卻到o°c，和於o°c以上加至從自步驟i之固體殘餘
元全的。將其》農縮’溶解在Et〇Ac(l 5毫升）中 水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水（各1〇毫升）洗滌，經
163203.doc -195- 201245229
Biotage 40S上的急驟色層分析法純化（溶離劑=己烷/
EtOAc 1 . 1)，產生白色的脆泡珠粉之所要的產物（65.2毫 克，63%) ° MS(MH+ 665.2) 〇 步驟3 : (18,411，68，148，1811)-14-環戊氧羰胺基_18_(3,4_二 氫基-1H-異喧淋-2-幾氧基）-2，15-二酮基_3，16_二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 ar〇0247310)的製 備。
依照與實例1 -1的步驟5相同的水解步驟。 下列化合物也藉由依照與上述實例2-1之相同步驟，且 氣曱酸環戊基酯以其他親電子劑取代，及/或P2-四氫異啥 啉如實例1 -2之方法B的步驟4所舉例的其他胺置入物取代 而製備。 實例2-2 :
163203.doc -19(5· 201245229 〇8’41^’68，148，1811)-18-(3,4-二氫基-1}1-異喹啉_21 土）4甲氣基羰基胺基_2，15_二酮基_3，16_二氮雜、—_ [14_3·0·04’6]十九_7-烯-4-羧酸（化合物AR00294376)係根又 實例2-1中所述之步驟合成，除了在步驟2中使用氣甲 酯代替之外。 1甲 實例2-3 :
化合物 AR00304074 (1S，4R，6S，14S，1 8R)-14-環戊氧羰胺基-18-(5-氟基 _3,4_二 氫基-1H-異喹啉_2_羰氧基）_2，15_二酮基_3，16_二氮雜·三環 [14·3.〇·〇4’6]十九_7_烯羧酸（化合物AR〇〇3〇4〇74)係根據 實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例丨_2之步驟* 中使用5-氟基-l，2,3,4-四氫基-異喹啉代替之外。MS m/e 583.2(M++1) 實例2-4 :
•P α°τ
化合物 AR00304075 163203.doc 1Cn 201245229 Ο Ws，14s，i叫14_環戊氧m胺基-2，丨5-二酮基-1S- (8_三氟甲基_3’4:了氫基-1H-異喹啉_2_羰氧基)_3，16二氮 雜-三環[丨4·3.0.0 ]十九·7-烯-4-羧酸（化合物ar〇〇3〇4〇75) 係根據實例卜2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例丨_2之 步驟4中使用8-二氟曱基四氫基_異喹啉代替之 外。MS m/e 705.1(M++1)。 實例2-5 :
化合物 AR00304076 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-環戊氧羰胺基_i8-(i,3二氫基-異 吲哚-2-羰氧基）-2,1 5-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6] 十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304076)係根據實例1-2和2-1 中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二 氫基-1H-異吲哚代替之外。MS m/e 623.2(M++1)。 實例2-6 :
化合物 AR00304125 163203.doc -198- 5? 201245229 (18,4尺，6^，148，18尺)-18-(3,4-二氫基-111-異啥琳-2-幾氧 基）-14-2-氟基-乙氧羰胺基）_2，15_二酮基-3，16_二氮雜-三環 [14.3_0.04,6]十九_7·烯·4-羧酸（化合物AR00304125)係根據 實例2-1中所述之步驟合成’除了在步驟2中使用2-氟乙醇 以形成氯甲酸酿試劑代替環戊醇之外。MS m/e 615.1 (M++1)。 實例2-7 :
化合物 AR00304126 (18,4匕63，148，18尺)-18-(3,4-二氫基-1仏異喧淋_2_幾氧 基）-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃_3S-基氧羰胺基）_3，16_二 氣雜-三環Π4.3.0.04,6]十九-7-烯+鲮酸（化合: AR00304126)係根據實例2-1中所述之步騍合成，除了在步 驟2中使用四氫基-呋喃_ 3 s -醇以形成氯曱酸酯試劑代替環 戊醇之外。MS m/e 639.2(M+1)。 實例2-8 :
163203.doc •199· 201245229 (lS,4R，6S，14S，18R)-18-(3,4-二氫基 _ih-異喹琳-2-羰氣 基）-2，15-二酮基-14-(四氫基-呋喃_3R_基氧羰胺基）_3，丨 氮雜·三環[14.3·0·04’6]十九_7·烯_4_羧酸（化合物 AR00304127)係根據實例2-1中所述之步驟合成，除了在步 驟2中使用四氫基-呋喃_3R-醇以形成氯甲酸酯試劑代替琿 戊醇之外。MS m/e 639.2(Μ++1)。 實例2-9 :
化合物 AR00320002 (18,411，65，143，1811)-18-(3,4-二氫基_1^· 基）·2，15-二酮基-14-(四氫基-哌喃-4-基氧叛胺基）_3 ^ 氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7_烯·4羧 ’ 一 規以（化合物 AR00320002)係根據實例2-1中所述之步驟合成，☆ 矛' 了在步 驟2中使用四氫基-哌喃-4-醇以形成氣曱酸酯試劑代替产、 醇之外。MS m/e 653.2(Μ++1)。 &戊 實例2-10 : 163203.doc
化合物 AR00320074 •200-
201245229 (1S，4R，6S，148,1811)-18-(1，3-二氫基-異，哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基-14-(四氫基夫喃-3R-基氧羰胺基）-3,16-二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7_稀-4_羧酸（化合物AR00320074) 係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成’除了在實例1-2之 步驟4中使用2,3-二氫基-lH_異吲哚代替，及在實例2-1之 步驟2中使用四氫基-呋喃_3R-醇以形成氣甲酸酯試劑代替 環戊醇取代之外。MS m/e 625·2(Μ++1)。 實例2-11 :
化合物 AR003 20075 (1S，4R，6S，14S，18R)-18-(1，3-二氫基 _ 異吲哚 _2_ 羰氧基）_ 2，15_二酮基-14-(四氫基-呋喃-3S-基氧羰胺基）-3，16-二氮 雜一％[14.3.〇.〇4’6]十九 _7·烯 羧酸（化合物 AR〇〇32〇〇75) :根據實m-2和W中所述之步驟合成，除了在實例卜2之 二驟4中使用2,3_二氫基_1H_異吲哚代替，及在實例之 〔_、2中使用四氫基_呋喃·3S_醇以形成氯曱酸酯試劑代替 環戊醇之外。MSm/e 625 2(Μ++ι)。 實例: 163203.doc (9201245229 0<p
化合物 AR00320076 (18,4尺，68，148，1811)-18-(1，3-二氫基-異,嗓_2-幾氧基）_ 2，15-二嗣基-14-(四虱基-β夫鳴-3S-基氧幾胺基）-3,16 -二氛 雜-三環[14.3.0.0 ’ ]十九-7-稀-4-叛酸（化合物AR〇〇32〇〇76) 係根據實例1-2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例u之 步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代替，及在實例2_丨之 步驟2中使用2·氟乙醇以形成氣曱酸酯試劑代替環戊醇之 外。]VIS m/e 601.1 (M++1)。 實例2-13 :
〇<P
化合物 AR00320077 (1 S，4R,6S’14S’ 18R)-i 8-(l，3 -二氫基-異叫丨。朵 _2_ 幾氧基）_ 2，15-二酮基-14_(四氫基·哌喃_4_基氧羰胺基）_3,16_二氮雜_ 二環[14.3.0.0 ]十九-7-稀-4-叛酸（化合物AR0〇320077)係 根據貫例1 -2和2-1中所述之步驟合成，除了在實例丨_2之步 163203.doc - 202 - 201245229 驟4中使用2,3-二氫基-1 Η-異。引嗓代替，及在實例2_ 1之步 驟2中使用四氫基-哌喃-4-醇以形成氣甲酸酯試劑代替環戍 醇之外。MS m/e 601.1(Μ++1)。 實例2-14 :
化合物 AR00320445 (1S，4R，6S’14S，18R)-1 8-(5,6-二氣基-1,3-二氫基-異吲哚· 2-羰氧基）-2,15-二酮基_14_(四氫基_呋喃_3R_基氧羰胺基）_ 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7_烯_4_羧酸（化合物 AR00320445)係根據實例1-2和2_丨中所述之步驟合成，除 了在貫例1-2之步驟4中使用5,6_二氯基_2,3_二氫基_1H•異 吲ρ木代替，及在實例2-1之步驟2中使用四氫基_呋喃·3R醇 以形成氣曱酸酯試劑代替環戊醇之外。MS : m/e 693 〇(M+)， 695·1(Μ++2)。 實例2-15 :
化合物 AR00320448 163203.doc •203 - 201245229
(1S,4R,6S,14S,18R)-i8.(5 3_ 〇?J 氧基）-2’15-—綱基·14·(四氫基-吱喊-3R-基氧幾胺基）-3,6-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九小烯_心羧酸（化合物 AH0032G448；)係根據實例^和]]中所述之步驟合成，除 了在實例1_2之步驟4中使用5-二氯基-2,3-二氫基-1H-異。引 -木代替’及在實例2-1之步驟2中使用日氮基-咬喃_3R_醇以 形成氣曱酸酯試劑代替環戊醇之外。！H NMR (5〇〇 MHz, CD3〇D):S7·38 (S，1H)，7.32-7.28 (m，2H)，7·22 (d，1H)， 7.10 (br s, 1H), 5.56-5.50 (q> 1H)j 5.42-5.38 (t,lH), 5.35 (br s，lH)，4.80-4.48 (m，6H)，4 44 416 (d lH)， 3.84 (dd，lH)，3.78-3.69 (m，1H)，3 68_3 6〇 (m，間，3 5〇 (t， 1H), 2.55-2.36 (m, 3H), 2.21-2.12 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H),1.72-1.62 (m, 2H), 1.61 -1.5 ! (m? 2H), 1.50-1.20 (m, 9H)。MS: m/e 659.1(M+)，661.1 (M++2)。 實例2-16 :
AR00248689 (15,411，68，145，1811)-14-(環戊醇烷羰基_胺基）_18_(3,4_二 氫基-1H-異喹琳-2-羰氧基）-2,1 5-二酮基_3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR248689)之合成 163203.doc -204-
S 201245229 環戊基缓酸首先裝載在PS-TFP樹脂（購自^別旧…技術） 上以形成活性醋。在樹脂上的活化g旨（26毫克，丨1 6毫莫耳 /克，0.03毫莫耳）在〇·5毫升氯仿膨脹，接著加入Mp_碳酸 醋樹脂（購自Argonaut技術’ 300毫克，2.5毫莫耳/克，〇 75 毫莫耳）。巨環物質（15毫克，0.02毫莫耳）的〇5]^氣仿溶液 然後加到此樹脂混合物中且反應在rt下振盪過夜。反應在 16小時之後藉由HpLC為完全的。然後將其過濾和濃縮， 產生透明N-醯化的產物。其然後依照與實例1 _ 1的步驟5相 同的水解步驟水解，產生白色固體之所要產物AR248689 (12.5毫克，88%)。MS(APCI+) : m/z 621.3(MH+)。 實例2-17 :
化合物 AR00248687 (18,4尺，68，148，1811)-18-(3,4-二氫基-1^異喹啉_2-羰氧 基）-14-(2,2-二曱基-丙醯胺基）_2，15_二酮基_3,16_二氮雜_ —% [14.3·0·〇4’6]十九 _7_烯 _4_羧酸（化合物 ar〇〇248687係根 據只例2-1 6中所述之相同步驟合成，除了首先將三級_ 丁基 叛酸裝載在PS-TFP樹脂上代替之外。MS(APCI+) : m/z 6〇9·3(ΜΗ+)。 實例2 -1 8 : 163203.doc 201245229
化合物 AR00248688 (18,411，68，148，18尺)-18-(3,4-二氫基-111-異喹啉_2_幾氧 基）-14-異丁醯胺基_2，15_二酮基_3，16_二氮 = *、 — [14.3·〇.〇4’6]十九-7_烯_4_羧酸（化合物ar〇〇248688係根據實 例2-16中所述之相同步驟合成，除了首先將異丙基竣酸裝 載在PS-TFP樹脂上代替之外。MS(APCI+) : m/z 595.3 (MH+) 〇 實例2-19 :
化合物 AR00298989 (18,411，68，148，1811)-14-(2-三級-丁氧幾胺基_3_甲基-丁 酿胺基）-18-(3,4-二氫基-111-異啥琳-2-幾氧基）_2，15-二酮 基-3,16-·—氮雜-二％ [14.3.0.0，]十九-7 -稀-4-叛酸（化合物 AR298989)之合成 -206- 163203.doc
S 201245229
Μ-胺基魯(3,4n1H^t2•絲基Μ#二綱 基-3，16-二氮雜-三環[14.3.G.G4,6]十九_7•稀领酸乙基醋 020毫克’ 217微莫耳)和N-三級〜，胺酸N-經基破拍 醢胺醋（96毫克，3〇〇微莫耳）—起在u毫升二氯甲烧中搜 拌Μ小時。在真空中除去溶劑和加入心毫升之水和乙酸 乙酯。分開該等相且水層以5〇〇微升乙酸乙醋洗滌兩次。 合併之有機物經過MgS04乾燥， 供白色固體的所要化合物（132毫 且在真空中除去溶劑以提 克，81%)。MS m/z 752.2 (MH+)。 實例2-20 :
化合物 AR00301338 (13,4汉，68，148,1811)-18-(3,4-二氫基-出-異喹啉-2-羰氧 基）-14- { 3-甲基-2-[(。比畊-2-羰基）-胺基]-丁醯胺基} -2,15-二酮基-3，16_二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化 163203.doc • 207· 201245229 合物AR00301338)係根據實例2-19中所述之相同步驟合 成，除了使用3-曱基-2-[(吡畊-2-羰基）-胺基]-丁酸2,5-二酮 基-吡咯啶-1-基酯取代Ν-α-t-Boc-L-纈胺酸N-羥基琥拍醯胺 酯之外。MS m/e 730.3(M++1)。 實例2-21 :
化合物 AR00304072 (18,411，685148，1811)-18-(3,4_二氫基-11€-異喹啉-2-羰氧 基）-14- { 2-[(6-二曱胺基-吡啶-3-羰基）-胺基]-3-曱基-丁醯 胺基} -2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0·04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304072)係根據實例2-19中所述之相 同步驟合成，除了使用2-[(6-二甲胺基-吡啶-3-羰基）-胺 基]-3-甲基-丁酸2,5·二酮基-吡咯啶-1-基酯取代N-a-t-Boc-L-纈胺酸N-羥基琥珀醯胺酯之外。1H NMR(CD3OD, 500 ΜΗζ):δ8.69 (s,lH), 8.46 (s,lH), 8.37-8.39 (m,lH), 8.14-8.21 (m, 2H), 7.07-7.18 (m, 5H), 5.63 (q,lH), 5.36-5.42 (m, 2H), 4.49-4.56 (m, 3H), 4.42-4.45 (m,lH), 4.31-4.32 (m,lH), 3.92-3.95 (m,lH), 3.65-3.72 (m, 2H), 2.85-2.91 (m, 2H), 2.33-2.55 (m, 4H), 1.93-2.03 (m, 3H), 1.61 -1.68 (m, 3H)，1.27-1.52 (m，12H)，0.86-0.96 (m, 8H) 〇 MS m/e 770.4 -208- t63203.doc 201245229 (Μ-l)。 實例2-22 :
°=<〇
化合物 AR00304073 (1S，4R，6S，14S，18R)-18-(3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧 基）-14- { 3·甲基-2-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-丁醯胺基} -2,ι5_ 二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-浠-4-緩酸（化 合物AR00304073)係根據實例2-19中所述之相同步驟合 成，除了使用3-甲基-2-[(吡啶-3-羰基）-胺基]-丁酸2,5-二_ 基-»比略· η定_ 1 _基醋取代Ν-α-t-Boc-L-绳胺酸N-赵基號轴酿胺 酯之外。MS m/e 729.2(M++1)。 實例2-23 : 0=<〇
化合物 AR00298990 (18,41^，68，148，181^)-14-(2-胺基-3-曱基-丁臨胺基）_18_ (3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3，16-二氮 163203.doc • 209- 201245229 雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物298990)係依 照實例2-1之步驟1的相同步驟製備。MS m/e 624.2 (M++1)。 實例2-24 :
化合物 AR00294378 (1S，4R,6S，14S,1 8R)-14-(3-環戊基-脲基）-18-(3，4·二氫基 _ 1H-異喹啉-2-羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物八112943 78)之合成
14-胺基-2，1 5-二酮基-18-(8-三氟甲基-3,4-二氩基-ΙΗ-異-2·羰氧基）-3,1 6-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸 乙基酯鹽酸鹽（49毫克’ 74微莫耳）、二異丙基乙胺（29毫 克’ 222微莫耳）和異氰酸戊烷基酯（25毫克，222微莫耳）溶.../ 解在375微升二氣甲烷中且於19C攪拌1小時。反應直接地：^ 裝載在C1 8急驟管柱上和以包含〇. 1 %TFA的水/乙 （10到 163203.doc • 210·
S 201245229 100%)溶離以提供白色固體的標題產物（42毫克，77%)。 MS m/z 732.2(MH+)。 實例2-25 :
化合物 AR00294377 (18,411，68，148，1811)-14_(3-三級-丁基-脲基）-18-(3,4_二氫 基-111-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九-7-烯-4·羧酸（化合物AR00294377)係根據 實例1 -2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例2-24步驟中 使用異氰酸三級-丁基酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 624·1(Μ++1) 〇 實例2-26 :
化合物 AR00304077 (1 S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-環戊基-脲基）·18_(5_ 氣基 _3,4_ 163203.doc 201245229 二氫基-1H-異喹啉-2-羰氧基）-2，15-二酮基-3,16-二氡雜_三 環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304077)係根 據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例之步 驟4中使用5-氟基-1，2,3,4-四氫基-異喧淋取代ι，2,3,4-四負^ 基-異喹啉之外。MS m/e 654.2(M++1)。 實例2-27 :
化合物 AR00304078 (1呂，411，65，148,1811)-14-(3-環戊基-脲基）_2，15_二_基 _ 18-(8-三氟甲基-3,4-二氫基-1H-異喧琳-2-幾氧基）_3 16-二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-稀-4-竣酸（化合物 AR00304078)係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除 了在實例1-2之步驟4中使用8-三氟曱基-1，2,3,4_四氮基_異 喹啉取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。ms m/e 7011 (M++1) 〇 實例2-28 : 0=<
化合物 AR00304079 -212· I63203.doc
S 201245229 (1 S，4R，6S，14S，18R)-14-(3-環戊基-脲基）_ι 8_(i，3_二氫基 _ 異’嗓-2-幾氧基）_2，15·二酮基_3，16_二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九-7--烯-4-羧酸（化合物AR00304079)係根據 實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟* 中使用2,3_二氫基_1H-異吲哚取代四氫基_異喹啉之 外。MS m/e 622.2(M++1)。 實例2-29 :
化合物 AR00320078 (18,411’68，148，1811)-14-(3-三級-丁基脲基）_18_(1，3_二氫 基-異巧噪-2-羰氧基）-2，15-二酮基_3，16_二氮雜-三環 [14.3·〇.〇4’6]十九_7·烯_4·羧酸（化合物ARO〇320〇78)係根據 實例1_2和2·24中所述之步驟合成，除了在實例1-2之步驟4 中使用2,3_二氫基哚取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉， 及在實例2·24步驟中使用異氰酸三級·丁基_取代異氮酸環 戊基醋之外。MS m/e 610.1 (Μ++1)。 實例2-3 0 : 163203.doc -213· 201245229
化合物 AR00320221 (18,411，68，148，1811)-18-(3,4-二氫基-1只-異啥淋_2-艘氧 基）-2,15-二酮基-14-[3-(四氫基-D夫。南-3-基）-腺基]-3，16 -二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物 AR00320221)係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除 了在實例2-24步驟中使用3 -異氰酸基-四氫基-吱喃取代異 氰酸環戊基酯之外。MS m/e 638·2(Μ++1)。 實例2-31 :
化合物 AR00320449 (18,411,68，143，1811)-14-(3-三級-丁基脲基）_18_(5-氣基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羰氧基）-2,15-二酮基_3,16-二氮雜-三 環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00320449)係根 據實例1 -2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例1 _2之步 驟4中使用5-氣基·2,3-二氫基-1H-異吲嗓取代ι,2,3,4-四氫 基-異喹啉’及在實例2·24步驟中使用異氰酸三級_丁基酯 163203.doc •214·
S 201245229 取代異氰酸環戊基酯之外。 'HNMR (500 MHz, CD3〇D):87.34 (s, 1H), 7.28-7.25 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.51 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.73-4.60 (m, 3H), 4.53 (t, 1H)S 4.38 (d, 1H), 4.28 (d, 1H), 3.98 (dd,lH), 2.43 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.12-2.00 (m, 2H),1.81-1.70 (m, 1H), 1.64-1.56 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 8H)，1.18 (s，9H)。MS: m/e 644.0 (M+), 645.9 (M++2)。 實例2-32 :
化合物 AR00320450 (15,411，68，143，1811)-14-(3-三級_丁基脲基）_18_(5,6_二氣 基-1，3-二氫基_異吲哚-2-羰氧基）_2，15_二酮基_3,16_二氮 雜-二 ％ [14.3.0.0 ’ ]十九-7-烯 _4-緩酸（化合物 ar〇〇320450) 係根據實例1-2和2-24中所述之步驟合成，除了在實例ι_2
(m, 2H), 4.72-4.61 (m5 4H), 4.55 (t,iH), 4.34 (dd,lH) 4.28 (d, 1H), 3.92 (dd,lH), 2.45-2.32 ，1H)，4.34 (dd，lH)， (m, 2H), 2.32-2.18 163203.doc •215· 201245229 (m, 1H), 2.08-2.00 (m> 1H), 1.75-1.68 (m, 1H), 1.63-1.54 (m, 3H)，1.50-1.22 (m, 8Η)，1·18 (s，9H)。MS: m/e 678.0(M+)， 680_0 (M++2) 〇 實例2-33 :
化合物 AR00365381 (18,411，63，148，1811)-14-環戊氧羰胺基-18-(5-氟基-1-甲氧 基甲基-3,4-二氫基_1H_異喹啉_2_羰氧基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環3 〇 〇4,6]十九_7_烯·4_羧酸（化合物 AR00365381)係根據實例i_2和2-1中所述之步驟合成，除 了在實例1-2之步驟4中使用5-氟基-1-曱氧基甲基-1,2,3,4-四 氫基-異喧琳13.氣化物取代1,2,3,4-四氫基-異喧琳代替之 外。MS(APCI-) : m/z 697·4(Μ-1)。 3.具有結構IV之化合物的製備 163203.doc
具有結構IV之化合物係依照上示流程製備（1 · Khan等 -216· 5 201245229 人 ’ Bi〇org. & Med. Chem. Lett., 1997，7(23)，3017-3022。 2_ 國際專利申請案 Pct/US02/39926，WO 03/053349)。 實例3-1 :
化合物 AR00261408 (lS，4R，6S，14S,18R)-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸 14-三 級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二 氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（AR00261408)之 合成
巨環酸化合物# 101(7毫克，0.011毫莫耳）溶解在〇1毫 升DMF中，接著加入CDI(1.8毫克，0.011毫莫耳）。混合物 在40C油中擾拌1小時。然後環丙基續醯胺（2.〇毫克， 0.017毫莫耳）接著DBU(1.7毫克，〇.011毫莫耳）加至反應。 反應於40 C下授拌過夜。14小時之後’ LCMS顯示反應完 成。反應冷卻到rt，分溶在2毫升EA和2毫升(水溶 液）之間。有機層以水、碳酸氫鈉（2毫升ea)洗膝，然後乾 163203.doc •217· 201245229 燥（Na2S04)。粗料在 Biotage 12M(溶離劑=DCM : MeOH 20 : 1)上急驟分析，產生AR00261408(4.2毫克，52%)。 NMR (CDC13 , 500 ΜΗζ):δ0.80-2.10 (m, 25H), 2.20-2.27 (m, 1H), 2.37-2.59 (m, 3H), 2.84 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.82-3.90 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.45-4.70 (m, 5H), 4.95-5.05 (m, 2H), 5.30-5.48 (m, 2H), 5.74 (m, 1H), 6.74 (m，1H)，7.0-7.23 (m，4H)。MS m/e 728.0 (M++H)。 實例3-2 :
化合物 AR00261407 (18,411,68,143，1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸14-三 級-丁氧羰胺基-2,15-二酮基-4-(丙烷-2-磺醯胺羰基）-3,16-二氮雜-三環[14.3_0.04,6]十九-7-烯·18-基酯（化合物 AR00261407)係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合 步驟中使用異丙基磺醯胺取代環丙基磺醯胺之外。MS m/e 728.4(M-1)。 實例3-3 :
化合物 AR00254906 163203.doc ·218·
S 201245229 (18,4尺，68，148，18尺)-3,4-二氫基-11'1-異啥琳-2-緩酸14-= 級-丁氧幾胺基-4-曱烧項醢胺獄基-2,1 5-二酮基·3，16-二氣 雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00254906)係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合 步驟中使用曱基磺醯胺取代環丙基磺醯胺之外。，H NMr (CDC13, 500 ΜΗζ):δ1.20-ΐ.52 (m，16Η)，1·54-1·98 (m, 5H)， 2.20-2.30 (m，1Η)，2.38-2.46 (m，1Η)，2.47-2.59 (m，3Η) 2.84 (m，lH)，3.18 (s，3H)，3.56-3.70 (m，lH), 3.82-3.90 (m,lH), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.47-4.69 (m, 4H), 4.90-5.i〇 (m，2H), 5.47 (brs，lH)，5.74 (m，lH), 6.74 (m,lH), 7.03.7 23 (m，4H)»MSm/e701.9(M+)，602.2(#，MH+-BO(^)〇 實例3-4 :
化合物 AR00261409 (13,411’63，143，1811)-3,4-二氫基_11^異喹啉_2_羧酸4_(丁 烷-1-磺醯胺羰基）-14-三級-丁氧羰胺基_2，15_二酮基_3,i6_ 二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-烯_1S_基酯（化合物 AR00261409)係根據實例3-1所述之步驟合成，除了在偶合 步驟中使用η- 丁基續醯胺取代環丙基磺醯胺之外。 NMR (CDC 13, 500 MHz):60.80-1.〇3 (m, 7H), 1.20-2.1 〇 (m 163203.doc -219- 201245229 22H), 2.20-2.60 (m, 4H), 2.84 3.20 (m,lH), 3.44 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.50-4.65 (m, 4H), 4.95-5.05 (m, 1H), 5.30-5.39 5.44-5.49 (m,lH), 5.74 (m,lH), 6.74 (m,lH)5 7.0-7·23 (m, 4H)。MS m/e 743.3 (M+，APCI-)。 實例3-5 :
化合物 AR0028213 1 (1呂，411，68，148，1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸14-環 戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，1 5-二酮基-3,16-二氮 雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR0028213 1)係根據實例2-1和3-1所述之步驟合成。MS m/e 738·4(Μ-1)。
實例3-6 : 化合物 AR00294381 •220- 163203.doc 3 201245229 (1呂，411，65，143，1811)-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醢胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7·烯-I8-基酯（化合物 ARO〇294381)係根據實例1-5和3-1所述之步驟合成。1Η NMR (CDC13, 500 ΜΗζ)δ0.89-2.08 (m, 25H), 2.21-2.28 (m, 1H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.40 (d, J= 11.7 Hz, 1H), 4.53-4.80 (m, 5H), 4.95-5.04 (m, 2H), 5.47 (brs, 1H), 5.72 (m, 1H), 6.77 (m，1H)，7.16 (m, 1H)，7.23-7.31 (m, 3H)。MS m/e 712.3 (APCI-，M-H)。 實例3-7 :
化合物 AR00298996 (18,4尺，68，148，1811)-5-氟基-3,4-二氫基-1比異喹啉-2-羧 酸14_三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[143〇〇4,6]十九-7_烯_18_基酯（化合物 AR00298996)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用5_氟基4,2,3,4-四氫基-異喹啉取 代1’2,3,4-四氫基-異喹啉之外。iH NMR (400 MHz， CDCl3):810.〇5 (s, lH), 8.12 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.84-6.73 163203.doc •221 · 201245229 (m，2H)，6.70 (s，1H)，5.65 (q，1H)，5.40 (s，1H)，4.59 (m， 2H)，4.54-4.40 (m，3H)，4.30-4.10 (m, 2H)，3.82-3.74 (m, 1H), 3.72-3.51 (m, 2H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 2.00-1.60 (m, 3H), 1.40-0.75 (m, 18H)。MS: m/e 746.0 (M+)。 實例3-8 :
化合物 AR00298997 (13,411，63，143’1811)-8-三氟曱基_3,4_二氫基-11^異喹啉-2-缓酸14-二級-丁氧羰胺基_4_環丙烷磺醯胺羰基_2,丨5_二 酮基-3，16-二氮雜-三環[14 3 〇 〇4,6]十九_7烯_18_基酯（化 合物AR00298997)係根據實例1_2和3_丨所述之步驟合成， 除了在實例1-2之步驟4中使用8·三氟甲基—^仁四氫基· 異01琳取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。iH nmR (500 MHz, CD3〇D):57.55 (dd,lH)5 7.42 (ddslH), 7.35 (t, 1H), 5.71-5.61(m，lH), 5.40 (m，lH)，4.60 (s，lH), 4.52 (m，lH)， 4.42 (m，lH)，4.15 (m，lH)，3.91 (m，1H)，3.78-3.62 (m，2H)， 3.00-2.82 (m, 3H), 2.58-2.52 (m, 3H), 2.51-2.32 (m, 2H), 1.86-1.56 (m, 3H), 1.41(m, 2H), 1.32-1.21 (m, 5H), 1.04-0.98 (m, 14H)。MS: m/e 795.9 (M+)。 163203.doc s •222- 201245229
化合物 AR00301746 (18,411，63，148，1811)-7-氯基-3,4-二氫基-1仏異喹啉-2-羧 酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00301746)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用7-氣基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取 代l,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。1HNMR(400 MHz，CDCl3): 610.10 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 6.60 (d, 1H), 5.64 (q, 1H), 5.40 (s,lH), 4.92-4.41 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 2H), 3.82-3.75 (m, 1H), 3.65-3.46 (m, 3H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.78-2.56 (m, 2H), 2.52-2.42 (m,lH), 2.38-2.30 (m,lH), 2.21-2.12 (q,lH), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.45-1.12 (m, 16H), 1.10-0.98 (m, 2H), 0.90-0.75 (m, 2H)。MS m/e 761.9 (M+)。 實例3-10 : 163203.doc .223 - 201245229
化合物 AR00301747 (lS，4R，6S，14S，18R)-6-l 說曱基 _3,4-二氫基-1H-異喹啉- 2-缓酸14-三級-丁氧羰胺基_4_環丙烷磺醯胺羰基_2，15_二 酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化 合物AR00301747)係根據實例ι_2和3_丨所述之步驟合成， 除了在實例I-2之步驟4中使用6-三氟甲基-1，2,3,4-四氫基_ 異啥琳取代1，2,3,4-四氫基-異喧淋之外。1h nmr (500MHz, CD3〇D):57.44 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.28- 7.24 (m, 1H)，5.65 (q，lH), 5.40 (m，lH)，5.08 (m，lH)，4 56 (brs, 2H), 4.60-4.50 (m,lH)s 4.48 4.15 (d, iH) 3.88 (d, 1H), 3.75-3.67 (ms 2H), 2.93-2.82 (m, 3H), 2.66- 2.54 (m，1H)，2.52-2.44 (m，lH)，2.42-2.40 (m，2H), I%· 1.76 (m，2H)，1.74-1.70 (dd,lH)，1.64-1.5 8 (m，lH)，l.54_ 1.36 (m，4H)，1.34-1.25 (m，12H)，1.50-1.20 (m，2H)，l.oo. 0.70 (m，1H)，0.52-0.34 (m，1H)。MS: m/e 795.9 (M+)。 實例3-11 :
化合物 AR00301751 163203.doc . 224 - s 201245229 (lS，4R，6S，14S,18R)-6-氟基-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧 酸14_二級~ 丁羰胺基-4-環丙烧確醯胺羰基-2,1 5-二酮基-3，16-二氮雜-三環[143〇.〇4,6]十九-7_烯_18_基酯（化合物 AR00301751)係根據實例ι·2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例卜2之步驟4中使用6-氟基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取 代1，2,3,4-四氫基·異喹啉之外。iH NMR (500 ΜΗζ， CD3OD):67.21-7.〇2 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 6.92 (ms 2H), 5.68 (q,lH), 5.40 (m,lH), 5.08 (t,lH), 4.58 (m, 2H), 4.45 (m,lH)s 4.12 (d,lH), 3.88 (d, 1H), 3.78-3.60 (m, 3H), 2.86-2.72 (m, 3H), 2.71-2.61 (m, 1H), 2.52-2.42 (m, 1H), 2.41-2.34 (m, 1H), 1.8 8-1.76 (m, 2H), 1.74-1.70 (m, 1H), 1.64-1.5 8 (m,lH),1.56-1.38 (m, 2H), 1.37-1.24 (m, 14H), 1.13-1.04 (m, 2H),1.02-0.89 (m, 1H), 0.88-0.82 (m, 1H). MS: m/e 746.0 (M+)。MS m/e 757.2 (M++1)。 實例3-12 :
化合物 AR00304080 (lS，4R,6S,14S,18R)-5-氟基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧 酸14-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮基- 163203.doc -225- 201245229 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00304080)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成，除了在實例1-2之步驟4中使用5-氟基-1，2,3,4-四氫基· 異喹琳取代1，2,3,4-四氫基-異喹琳之外。 實例3 -13 :
化合物 AR00304081 (15,411，68，148，181〇-8-三氟曱基-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸14-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮 基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR003〇4〇81)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成，除了在實例1-2之步驟4中使用8-三氟甲基-】，2,3,4-四氫 基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS m/e 807.2(M++1) 〇 實例3-14 :
化合物 AR00304082
163203.doc •226· S 201245229 (18,411，63,143,1811)-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-(3-環 戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮基-3,16-二氮 雜-三環[14_3_0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR003〇4〇82)係根據實例卜2、2-24和3-1所述之步驟合 成’除了在實例1 -2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚 取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。1^1114 725.2(]\4++1)。 實例3-15 :
化合物 AR00304161 (18,411，68，148，1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-緩酸4_产 丙烧項醯胺羰基-14-(2-氟基-乙氧羰胺基）-2,l5_ _ 衣 3，16-二氮雜-三環[U.3.0.04’6；]十九_7_烯_丨8_基酿（化人^ AR003 04161)係根據實例丨_2、2-1和3-1所述之步驟人〇物 除了在實例2-1之步驟2中使用2-氟乙醇以形成氣甲萨卞， 劑’代替環戊醇之外。MS m/e 7 1 8.1 (M++1)。 s式 實例3-16 : cP °=<
163203.doc .227· 201245229 (15,411，63，148，1811)-3,4-二氫基-1^異喹啉-2-羧酸4_環 丙炫•績醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3-基氧幾胺 基）-3,16-二氮雜-三環[14.3 0.〇4’6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00304162)係根據實例卜2、2-1和3-1所述之步驟合 成’除了貫例2-1之步驟2中使用四氛基-〇夫喃-3S-if·以形成 氣甲酸酯試劑，代替環戊醇之外。MS m/e 742.1(M++1)。 實例3-17 :
化合物 AR00304163 (15,411，65，148，1811)-3,4-二1基-111-異喹啉-2-羧酸4-環 丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基_14-(四氫基-呋喃-3R-基氧羰 胺基）-3,16-二氮雜-三環[14 3 〇 〇4,6]十九_7_烯_18_基酯（化 合物AR003 04163)係根據實例卜2、2_丨和3-1所述之步驟合 成’除了貫例2-1之步驟2中使用四氫基-呋嘲_3R•醇以形成 氣曱酸酯s式劑，代替環戊醇之外。！H NMR (d6_Benzene， 500 ΜΗζ):δ10.53 (S,1H), 6.78-6.96 (m, 4H), 5.83-5.90 (m,lH), 5.66 (q,lH), 5.1 8-5.2 1 (m51H), 5.13 (brs,lH), 5.04 (brs, 1H), 4.41-4.87 (m, 3H)5 3.85-4.05 (m, 4H), 3.67-3.74 (m，1H)，3.46-3.53 (m，3H)，3.23-3.34 (m,lH), 2.80-2.85 (m,lH), 2.34-2.59 (m} 4H),1.84-1.99 (m, 4H), 0.98-1.60 (m, 163203.doc 201245229 14H)，0.42-0.47 (m，lH)，0.27-0.32 (m, 1H)。MS m/e 741.2 (M-l) 〇 實例3 -1 8 :
化合物 AR003 11814 (lS，4R，6S，14S，18R)-2-Phenyl 胺基-6,7-二氫基-4H-噻。坐 並[5,4-c]吡啶-5-羧酸14-三級-丁氧羰胺基_4·環丙烷磺醯胺 羰基_2，15·二酮基-3，16·二氮雜-三環[14.3_0.04’6]十九_7_烯_ 18-基酯（化合物AR00311814)係根據實例1-2和3-1所述之步 驟合成’除了在實例1-2之步驟4中使用苯基_(4,5,6,7-四氧 基-噻唑並[5,4-c]吡啶-2-基）-胺取代ι，2,3,4-四氫基-異喑嘴 之外。MS m/e 826·2(Μ++1)。 實例3-19 :
化合物 AR003 1 1815 (18,411，63，143，1811)-1-哌啶-1-基甲基-3,4-二氫基-11異 163203.doc -229· 201245229 喹啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基_ 2，1 5-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3 ·0.04,6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR003 11815)係根據實例1 -2和3-1所述之步驟合 成，除了在實例1-2之步驟4中使用1-哌啶-1-基曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。 NMR (500 MHz, CD3OD)58.94 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.31-7.23 (m, 3H), 7.22-7.15 (m, 2H), 5.74-5.64 (m, 2H), 5.47 (br s,lH), 5.06 (t,lH), 4.54 (dt,lH), 4.40-4.17 (m, 4H), 4.11-4.04 (m,lH), 3.96-3.88 (m,lH), 3.75-3.40 (m, 5H), 3.14-2.32 (m, 7H), 2.05 (dd, 1 Η), 1.99-1.68 (m} 5H),1.65- 0.95 (m, 24H); MS (POS ESI) m/z 825.4 (M+)。 實例3-20 :
化合物 ARO〇3 12024 (lS，4R，6S，14S，18R)-4,4-螺環丁基 _3 4_二氫基 _1H_ 異喹 啉-2-羧酸14-二級-丁氧羰胺基_4_環丙烷磺醯胺羰基_2，15_ 二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.〇 〇4,6]十九_、烯_18_基酯 (化合物係根據實例卜2和3_丨所述之步驟合 成，除了在實例1-2之步驟4中使用4,4_螺環丁基-u，3,4_四 氫基-異喧啉取代i，2,3,4_四氫基_異喹啉之外。ihnmr 163203.doc • 230· 201245229 (400 MHz, CD3OD)57.54-7.60 (m, lH), 7.26 (dd,lH), 6.97-7.21 (m, 1H), 5.66 (dd,lH), 5.37-5.48 (m, 1H), 5.11(dd,lH), 4.58 (s，2H)，4.39 (t，3H), 4.11-4.26 (m，1H)，3.77-3.96 (m， 1H), 3.87 (t, 3H), 3.60-3.70 (m, lH), 2.83-2.93 (m, 1H), 2.23-2.68 (m, 6H),1.70-2.23 (m, 711),1.18-1.69 (m，18H)， 0.81-1.12 (m，3H)。MS m/z 767.9 (M++l) ° 實例3-21 :
化合物 AR003 12025 (lS，4R，6S，14S，18R)-4,4-二曱基 _3,4_二氫基-1H-異喹啉- 2-敌酸14-二級-丁氧羰胺基·4_環丙烧確醯胺羰基_2，15_二 酮基·3，ΐ6·二氮雜-三環[丨4 3 0 〇4,6]十九_7_烯a·基酯（化 合物ARO〇3l2〇25)係根據實例“2和3_丨所述之步驟合成， 除了在貫例1-2之步驟4中使用4,4_二甲基四氫基_ 異喹啉取代1，2,3,4-四氫基_異喹啉之外。！H NMR (4〇〇 MHz, CD3OD)57.31-7.4〇 (ms 1H)? 6.97_7 23 (m, 3H), 5.67 (dd, 1H), 5.34-5.49 5.09 (dd,lH), 4.64 (s,lH), 4.50-4.61 (m,lH)9 4.33-4.44 (m, 3H)S 4.11-4.24 (m51.0), 3.82-3.95 (m, 3H), 3.36-3.55 (m, 2H), 2.84-2.94 (m, 1H), 2.25-2.69 (m, 4H), 1.68-2.24 (m, 4H), 1 · 15-1.68 (m, 23H), 163203.doc -231 - 201245229 0.81-1.15 (m, 3H)。MS m/z 756.0 (M++1)。 實例3-22 :
化合物 AR00312026 (lS，4R，6S，14S，18R)-4-曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧 酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，1 5-二酮基-3，1 6-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00312026)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用4-曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取 代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。
]U NMR (400 MHz, CD3〇D)67.76 (s, 1H) , 6.98-7.24 (m5 3H), 5.67 (dd, 1H), 5.2-5.51 (m, 1H), 5.04-5.15 (dd,lH), 4.28-4.63 (m, 5H), 4.10-4.24 3.81-3.96 (m, 3H)S 3.37-3.78 (m, 2H), 2.83-3.06 (m, 2H), 2.54-2.71 (m, 1H), 2.25-2.54 (m, 3H), 1.69-1.94 (m, 3H), 1.1 6-1.69 (m, 20H), 0.81-1.15 (3H)。MS m/z 742.0 (M++l)。 實例3-23 : 163203.doc -232 - s 201245229
化合物 AR00314635 (13,411，63，143,18尺)-4,4_螺環丁基_3,4-二氫基-111_異喧 琳-2 -叛酸4-環丙烧續酿胺獄基_2,15 -二酮基-14-(四氣義。夫 喃-3-基氧羰胺基）-3,16-二氮雜-三環[14.3.0_04,6]十九_7_稀_ 18-基酯（化合物Ar003i4635)係根據實例丨_2、之-丨和^^斤 述之步驟合成，除了在實例1 -2之步驟4中使用4,4-螺環丁 基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基-異喧嘴， 在實例2-1之步驟2中使用四氫基-呋喃_3R-醇取代環戊醇以 形成氯曱酸酯試劑之外。1H NMR (500 mHz CD2Cl2)6l〇.24-10.29 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), η 24 (dd，lH), 7_14 (dd，lH)，7.04 (dd，lH)，6.81 (d 1H)，5.71 (dd,lH), 4.95 (dd,lH), 4.90 (bs,lH), 4.48-4.59 (m, 3H), 4.17-4.30 (m, 2H), 3.51-3.74 (m} 3H), 3.51-3.72 (6H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.36-2.54 (m, 3H), 2.10-2.33 (m, 4H), 1.80-2.10 (m，6H)，1.24-1.80 (m，7H)，〇·65-1·24 (m，10H)。MS m/z 74 1 ·2 (M+1)。 實例3-24 : 163203.doc • 233 - 201245229
tP
化合物 AR00314654 〇8,411,65，145，1811)-4,4-二甲基-3,4-二氫基-11^異喹啉-2-叛酸4 -環丙院項酿胺叛基-2,15-二嗣基-14-(四氮基-α夫0南· 33-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003 14654)係根據實例1-2、2-1和3-1所 述之步驟合成’除了在實例1-2之步驟4中使用4,4-二甲基-1，2,3,4-四氫基-異啥琳取代1，2,3,4-四氫基-異唾琳，及在實 例2-1之步驟2中四氫基-呋喃-3 S-醇取代環戊醇以形成氣甲 酸酯試劑之外。1H NMR (500 MHz，CD2C12)§851 864 (bs，lH)，7.26-7.36 (m，1H)，7.09-7.19 (m, 2H), 6 98 7 〇8 (m，1H)，5.70 (dd，lH)，4.95 (dd，1H), 4.83 (d，lH) 4 44 4.72 (m，3H)，4.17-4.30 (m，2H)，3.25-3.91 (m，9H) 2 8〇 2.86 (m，lH)，2.35-2.55 (m，4H)，2.13.2.34 (m，4H) j 91 2.07 (m，2H)，1.80-1.90 (m，2H)，1_66-1.8〇 (m，2H) i 5i 1.63 (m，2H)，1.30-1.51 (m，2H)，0.96-1.15 (m，3H) 〇 65 0.95 (m，9H)。MS m/z 770.1 (M++1)。 實例3-25 : 163203.doc • 234· 201245229
tP °=< 化合物 AR00314656 (1S，4R，6S，14S，18R)_4·甲基 _3 4_ 二氫基 _1H 異喹啉 _2·羧 酸14-(3-三級-丁基脲基）·4·環丙烷磺醯胺羰基_2,15_二酮 基-3，16-二氮雜-三環[14 3 〇 〇4,6]十九·、烯_i8-基酯（化合 物八細314656)係根據實例1-2、2·24和3-1所述之步驟合 成除了在實例1_2之步驟4中使用4_甲基-hk四氣基_ 異啥淋取代丨，2,3,4·四氫基-異料，及在1實例2·24中使用 異氣乂 、及丁 取代異氰酸環戊基酯之外。1h NMR (500 MHz, CD2C12)87.60.7.72 (m, m), 7.06-7.48 (m, 4H), 5.73 (dd,lH), 5.39-5.48 (m iH), 5.18-5.27 (bs 1H), 4.98 (dd,lH), 4.79 4.90 (bs,lH), 4.30-4.72 (m, 4H), 3.40-3.77 (m, 5H), 2.97 (d, 1H), 2.83-2.90 (m, iH), 2.37-2.58 (m, 3H), 2.17- 2.30 (dt,lH), 2.22-2.35 (dt,lH), 1.97-2.07 (m, 1H), 1.82-1.95 (m, 2H),1.68-1.79 (m? 1H),1.55-1.66 (m, 2H), 1.05-1.55 (m, 15H)，0.83-0.98 (m，3H) e MS m/z 741 2 (M++1)。 實例3-26 : 163203.doc •235- 201245229
化合物 AR00314719 (lS，4R，6S，14S，18R)-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2·羧酸 14-三 級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二 氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-18-基酯（化合物AR003 147 19)係 根據實例1-2、2-22和3-1所述之步驟合成。MS m/e 630·2(Μ++1-1〇〇) 〇 實例3-27:
化合物 AR00320001 (15,411，68,148,1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸14-(3-三級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二 氮雜-三環[14.3.0.〇4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00320001)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成’除了在實例2-24中使用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環 戊基醋之外。MS m/e 725·7(Μ-1)。 163203.doc s •236· 201245229 實例3-28 :
°>~0 化合物 AR〇〇320073 (18,411’68，148，1811)-1，3_二氫基_異吲哚_2_羧酸4_環丙烷 磺醯胺羰基-14-(2-氟基-乙氧羰胺基）_2，15_二酮基_3，16_二 氣雜-二環[14.3.〇.〇4’6]十九_7-烯_18基酯（化合物 AR〇〇32〇〇73)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟合成， 除了在貫例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚取代 1,2,3,4-四氫基-異喹啉’及在實例2-1之步驟2中使用2-氟 乙醇取代環戊醇以形成氯曱酸酯試劑之外。MS m/e 704.0 (M++1) 〇 實例3-29 :
化合物 AR00320079 (18,411，68，148，18尺)-1，3-二氫基-異11引嗓-2-緩酸4-環丙烧 163203.doc •237- 201245229 磺醢胺羰基-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃-3-基氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00320079)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟合成， 除了在實例1-2之步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚取代 I，2,3，4_四氫基-異喹啉，及在實例2-1之步驟2中使用四氫 基-呋喃-3R-醇取代環戊醇以形成氣曱酸酯試劑之外》MS m/e 728.1(M++1)。 實例3-30 :
化合物 AR00320080 (18,4匕65，148，1811)-1，3-二氫基_異吲哚_2、羧酸4_環丙烷 磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(四氫基-呋喃_3S-基氧叛胺 基）_3，16_二氣雜-三環[14·3.0·04,6]十九 _7_缔_18_^醋^合 物AR00320080)係根據實例1-2、2-1和3·1所述之+驟入 成，除了在實例1-2之步驟4中使用2 3_ -氣 ^ —虱基·1Η-異吲哚 取代i’2’3’4·四氫基·異怜及在實例2-1之步驟2中使用 四氫基-呋喃-3S-醇取代環戊醇以形成氣甲酸龍試劑之外。 MS m/e 728.1(M++1) 0 實例3-31 : -238· 163203.doc
S 201245229
化合物 AR00320081 (^外批’⑷’服^丄二氫基-異㈣心邊酸心環丙烷 石夤酸胺幾基-2,15-二酮基_14-(四氫基_π底喃_心基氧羰胺基）_ 3，16-二氮雜-三環十九_7_稀_18_基醋（化合物 AR00320081)係根據實例卜2、2·Ησ3]所述之步驟合成， 除了在實例1-2之步驟4中使用2,3_二氫基_1Η-異吲哚取代 1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例2-1之步驟2中使.用四氫 基-哌喃_4-醇取代環戊醇以形成氣曱酸酯試劑之外。ms m/e 742.1(M++1) » 實例3-32 :
化合物 AR00320082 (1呂，411，68，148，1811)-3,4-二氫基-1丑-異喹啉_2_羧酸4_環 丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮基-14-(四氫基_哌喃_4_基氧羰胺 163203.doc -239- 201245229 基）-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-烯-7-烯-18-基酯（化 合物AR00320082)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟合 成，除了實例2· 1之步驟2中使用四氫基-哌喃-4-醇取代環 戊醇以形成氯曱酸酯試劑之外。MS m/e 756.1(M++1)。 實例3-33 :
化合物 AR00320119 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氣基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基_4_環丙烷醯胺羰基_2,15-二酮基-3，1 6-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 ARO〇32〇119)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用5·氣基_2,3_二氫基^士異吲哚取 代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。iH NMR (500 MHz， CD3OD):67.36 (s, lH), 7.30 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 6.64 (br s,lH), 5.72-5.64 (m, 1H), 5.41(s,lH), 5.14-5.04 (m,lH), 4.80-4.62 (m, 2H), 4.61-4.56 (t,lH), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.10 (d,lH), 3.85 (d,lH), 2.90 (m,lH), 2.65 (br s, 1H), 2.54-2.48 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 2H),1.91-1.72 (m, 2H), 1.64-1.56 (m, 2H), 1.56-1.21 (m, 8H),1.18 (s, 9H),1.12-1.05 (m,lH) 1.00 (m,lH), 0.94-0.82 163203.doc s -240- 201245229 (m，2H)。MS m/e 747.9 (M+)。 實例3-34 :
化合物 AR00320120 (18,411，68，148，1811)-5-二曱胺基-3,4-二氫基-11^-異噎琳_ 2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基·4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二 酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化 合物AR00320120)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成， 除了在實例1-2之步驟4中使用二甲基-(1，2,3,4-四氫基-異啥 琳-5-基）-胺（實例1-25a)取代1，2,3,4 -四氫基-異喧淋之外。 lHNMR (400 MHz, CDC13)： 610.08 (s, 1Η), 7.13-7.05(m, 1H), 6.88-6.81 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 6.61-6.53 (s, 1H), 5.71-5.60 (q, 1H), 5.40 (s, 1H), 5.00-4.88 (m, 2H), 4.55-4.38 (m, 3H), 4.24-4.16 (m, 2H), 3.88-3.77' (d, 1H), 3.64-3.41(m, 3H), 2.91-2.69 (m, 3H), 2.61 (s, 6H), 2.53-2.41 (m, 2H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.22-2.11 (m,lH),1.8 9-1.72 (m,lH), 1.61-1.22 (m,l OH),1.18 (s, 9H), 1.09-0.97 (m5 2H), 0.91-0.76 (m，2H)。MS: 771.1 (M+), 772.1 (M++1)，773.1 (M++2)。 實例3-35 : 163203.doc -241 · 201245229
化合物 AR00320121 (13,4尺,63，148，1811)-5,6-二氣基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧 酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，1 5-二酮基- 3，16-二氮雜-三環[14.3.0_04,6]十九_7_烯―丨8·基酯（化合物 AR〇〇32〇121)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用5,6-二氣基-2,3-二氫基-1H-異。引 11朵取代1，2 3 4 « ’四氲基-異喹啉之外。NMR (500 MHz, CD3〇D)*67 SO ( ύύ • z (S，1H)，7.38 (s，lH)，6.61(br s，lH)，5.72-5.65 (q, 1H), 5.40 ( !Η), 5.08 (t, 1H), 4.78-4.62 (m, 3H), 4.63- 4.57 (t, 1H), 4 (d, 1H>, 4.20 (d, 1H), 3.65 (d,lH), 2.90 (m,lH), 2 / (ηι,ΙΗ), 2.52-2.45 (m,lH), 2.46-2.31 (m, 2H),1.91-i 75 ( (m，3H)，1.67-1.60 (m, 1H), 1.58-1.25 (m, 8H),1.18 (s qtt\ , 5 05 (m} 2H),1.04-0.81 (m, 2H) 〇 MS: m/e 781.9 (m+) 0 實例3-36 : 163203.doc -242- s 201245229
化合物AR00320220 〆 (18,411，63，143,1811)_1,3-二氫基-異吲哚-2-叛紅 甙3 16一二虱 級-丁基脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二綱泰 ’ .. # f化合4勿 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基 _ 1 . AR00320220)係根據實例卜2、2-24和3-1所述之乂 成，除了在實例1-2之步驟4中使用2,3·二氫基-ΐΗ·異°弓丨木 取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例2-24中使用異氰酸 三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 713.1 (M++l)。 實例3-37 :
化合物 AR00320222 (18,411，68，148，1811)-3,4-二氫基_111-異唾琳-2_缓酸4-環 丙烧績酿胺幾基-2，15-二酮基-14·[3-(四氫基夫喃_3_基）_脲 163203.doc •243- 201245229 基]-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00320：222)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成’除了在實例2-24中使用3-異氰酸基-四氫基-呋喃取代 異氰酸環戊基酯之外。MS m/e 740.8(M++1)。 實例3-38 :
化合物 AR00320403 (1呂,411，68，148，1811)-3,4-二氫基-1士異喹啉-2-羧酸14-(3-環戊基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮 雜-三環[14_3_〇.〇4,6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR00320403)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成。MS m/e 739·2(Μ++1)。 實例3-39 :
化合物 AR00320446 (lS，4R，6S，14S，18R)-5 -氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 163203.doc •244- 201245229 14-(3-三級·丁基脲基）_4_環丙烷磺醯胺羰基_2,丨5_二明基_ 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR00320446)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成’除了在實例1-2之步驟4中使用5_氯基_2,3_二氫基_1H_ 異°引嗓取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉，及在實例124中使用 異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外^ NMR (500 MHz, CD3OD):57.35 (s,1H), 7.28 (s,lH), 7.26 (s,lH), 7.02 (s, 1H), 7.18 (s,lH), 5.65-5.72 (q,lH), 5.45 (s,lH), 5.06 (t,lH), 4.74-4.60 (m, 4H), 4.56 (t,lH), 4.46 (m5 1H), 4.22 (d, 1H), 3.87-3.91 (dd, 1H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.52-2.45 (m,lH), 2.42-2.34 (m, 2H), 1.92-1.83 (m,lH),1.78-1.70 (m, 2H), 1.62-1.56 (m,lH), 1.54-3.92 (m, 4H),1.39-1.23 (m, 7H),1.12 (s, 9H), 1.02-0.98 (m, 1H) 0.94-0.86 (m，1H)。MS: m/e 747_1 (M+)，749.1 (M++2)。 實例3-40 :
化合物 AR00320447 (18,411，68，148，1811)-5,6-二氯基-1，3-二氫基_異吲哚-2-羧 酸14-(3-三級-丁基脲基）_4_環丙烷磺醯胺羰基_2,15-二酮 基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7_烯_18_基酯（化合 I63203.doc -245 - 201245229 物AR00320447)係根據實例ι_2、2-24和3-1所述之步驟人 成’除了在實例1-2之步驟4中使用5,6_二氯基_2,3-二氫基_ 1H-異吲哚取代1，2,3,4-四氫基·異喹啉，及在實例2-24中使 用異氰酸三級-丁酯取代異氰酸環戊基酯之外^ MS : m/e 781.1(Μ+) ° 783·1(Μ++2) ° 實例3-41 :
化合物 AR00320506 (18,4尺,68,148，1811)-1-哌啶-1-基曱基_3,4-二氫基-111-異 喹啉-2-羧酸14-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15 二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-嫦-18-基酯 (化合物AR003 20506)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步驟 合成，除了在實例1 -2之步驟4中使用1 -哌啶-1 -基曱基-1，2,3,4-四氫基-異啥>#取代1,2,3,4-四氫基-異喹琳之外。 MS(POS ESI)m/z 837.4(M+) ° 實例3-42 :
163203.doc -246- S 201245229 (13,4尺，68，148，18尺)-3,4-二氫基-1沁異喑琳_2_羧酸4_苯 磺醯胺羰基-14-三級-丁氧羰胺基_2，15_二綱基_3，16_二氮 雜-二環[14.3.0·0’]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR0032〇547)係根據實例1-2和3-1所述之步驟合成，除了
外。MS m/e 762·3(Μ-1)。 實例3-43 :
化合物 AR00320548 (18,411，68，148，1811)-3,4-二氫基-1^異喹啉_2_羧酸14_三 級-丁氧羰胺基-4-(4-曱氧基-苯磺醯胺羰基 7 ，ί3·二酮基· V6-二氮雜-三環[14.3.〇·，十九-7_烯]8_基⑹化合物 AR00320548)係根據實例1-2和3-1所述之步驟人 只σ成，除了 實例3-1之偶合步驟中使用4_曱氧基_苯磺胺取代環丙美醯 胺之外。MS m/e 792.3(Μ-1)。 實例3-44 :
化合物 AR00320549 163203.doc -247· 201245229 (lS,4R,6S,14S,18R)-354-^a&-lH-^»t^.2_m^14_. 級-丁氧羰胺基-2，15-二§同基_4_(甲苯_4_磺醯胺羰基…6· 二氮雜_三環[14·3·0.04,6]十九·7·烯_18基能（化合物 AR00320549)係根據實例丨_2和3_丨所述之步驟人成除了 實例偶合步财使用"基·料絲切丙基㈣ 之外。MS m/e 776.3(Μ++ι)。 實例3-45 :
化合物 AR00320556 (18,411，68，148，1811)-1-哌啶-111-基甲基-3,4_二氫基_11^ 異唾琳-2-叛酸14-環戊氧叛胺基-4-環丙烧續醯胺幾基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九_7_烯_18_基 酯（化合物AR00320556)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步 驟合成，除了在實例1-2之步驟4中使用1-哌啶·1R_基甲基_ 1，2,3,4-四氫基-異喹啉取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。丨H NMR (500 MHz, CD3OD)58.99 (br s, 1H), 7.34-7.13 (m 6H)，5.75-5.65 (m，2H), 5.44 (br s，lH)，5.06 (t，lH)，4.6〇 (t，lH)，4.51(d，lH), 4.44-4.16 (m，2H)，4.12-3.97 (m，2H) 3.86 (d，1H)，3.75-3.38 (m，2H)，3.07 (t，2H)，2.96-2.86 (m 1H)，2.78 (d，1H)，2.66 (br s，1H)，2.56-2.26 (m，3H)，2.〇6 • 248 - 163203.doc s 201245229 (d, 1H),1.99-1.66 (m, 10H), 1.65-1.21 (m, 18H), 1.15-0.95 (m, 3H); MS (P0S ESI) m/z 837.4 (M+)。 實例3-46 :
化合物 AR00320557 (1S，4R，6S，14S，18R)_1-哌啶- IS-基曱基-3,4-二氫基-1H_ 異喹啉-2-羧酸14-環戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基_ 2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3 ·0.04,6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR00320557)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步 驟合成’除了在實例1-2之步驟4中使用ΐ-π底σ定基甲基_ 1，2,3,4-四氫基-異喹淋取代l，2,3,4-四氫基-異喹你之外。丨η NMR (500 MHz, CD3〇D)57.32-7.14 (m, 6H), 6.87 (brs,lH), 5.72-5.60 (m, 2H)，5.47-5.39 (m，lH)，5.11 (br s，lH), 4.58 (t,lH)4.53-3.86 (m5 8H), 3.67-3.40 (m, 2H), 3.08-2.85 (m, 1H), 2.78 (d, 1H), 2.65-2.24 (m, 4H), 2.10-1.22 (m, 27H), 1.19 (dt,lH), 1.10-1.02 (m, 2H), 1 .〇 1-〇.93 (m,lH), 0.89 (q，lH); MS (POS ESI) m/z 837_4 (M+)。 實例3-47 : C ‘ 163203.doc •249- 201245229
化合物 AR00320574 (13,411，63，148，1811)-5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-(3-環戊基-脲基）_4·環丙烷磺醯胺羰基·2，15_二酮基_ 3，16-二氣雜-三環[14.3〇〇4,6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR00320574)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 成’除了在實例1-2之步驟4中使用5-氣基-2,3-二氫基-1H-異0引p朵取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS : m/e 759.1 (M+)，761.1(M++2)。 實例3-48 :
化合物 AR00320575 (lS，4R，6S，14S，18R)-5,6-二氣基 _1，3_二氫基 _異吲哚-2-羧 酸14-(3-環戊基_脲基）_4_環丙烷磺醯胺羰基_2，15_二酮基_ 3，16_二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00320575)係根據實例1-2、2-24和3-1所述之步驟合 163203.doc 201245229 成，除了在實例1-2之步驟4中使用5,6-二氣基-2,3-二氫基-1H-異吲嗓取代1，2,3,4-四氫基-異喹琳之外。MS : m/e 793·1(Μ+)。 實例3-49 :
化合物AR00320578 (18,4尺，68，148，1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸4-環 丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(2,2,2-三氟基-乙氧羰胺 基）-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00320578)係根據實例i_2、2-1和3-1所述之步驟合 成’除了實例2-1之步驟2中使用2,2,2-三氟基-乙醇取代環 戊醇以形成氣甲酸酯試劑之外。MS m/e 754.0(M++1)。 實例3-50 :
化合物 AR00320579 163203.doc -251 201245229 (18’伙，68，148，18尺)-3,4_二氫基_11_1_異喹啉_2_羧酸4環 丙烷磺醯胺羰基·14-(2,2-二氟基-乙氧羰胺基）_2，15，二鲷 基·3，16-二氮雜-三環Π4.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00320579)係根據實例12、21和31所述之步驟合 成，除了實例2-1之步驟2中使用2,2_二氟基_乙醇取代環戊 醇以形成氣曱酸酯試劑之外。MS m/e 736 〇(M++1)。 實例3-51 :
(18’伙’65’148，18汉)-3,4-二氫基-1^1-異喹啉-2-羧酸4-環 丙烷磺醯胺羰基-14-(2-氟基-丨一氟曱基_乙氧羰胺基）_2，15_ 一蜩基-3，16-二氮雜·三環[14.3 〇.〇4,6]十九_7烯_18_基酯 化合物 AR00320580 (化合物AR00320580)係根據實例丨_2、2-1和3-1所述之步驟 口成，除了實例2-1之步驟2使用i，3_二氟基_丙_2_醇取代環 戊醇以形成氣甲酸酯試劑之外。MS m/e 75〇 i(M++1)。 實例3-52 : 〇：S\> C?
化合物 AR00320581 I63203.doc
S •252· 201245229 (18,4尺，68，148，1811)-3,4-二氫基-111-異喹啉-2-羧酸4-環 丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14-(2,2,2-三氟基-1-甲基-乙 氧羰胺基）-3，16-二氮雜-三環[H.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR00320581)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之步 驟合成，除了實例2-1之步驟2中使用1，1，1 -三氟基-丙-2-醇 取代環戊醇以形成氣曱酸酯試劑之外。MS m/e 768.1 (M++1)。 實例3-53 :
化合物 AR00320582 (lS，4R，6S，14S，18R)-3,4-二氫基-H-異喹啉-2-羧酸 4-環丙 烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-14_(2,2,2_三氟基-u-二曱基_ 乙氧羰胺基）-3，16-二氮雜_三環[14 3 〇 〇4,6]十九_7_烯_18_ 基酯（化合物AR〇〇32〇582)係根據實例1-2、2-1和3-1所述之 步驟合成，除了實例2-1之步驟2中使用u，卜三氟基_2_曱 基-丙-2-醇取代環戊醇以形成氣甲酸酯試劑之外。MS m/e 782.1(M++1)。 實例3-54 : 163203.doc • 253 - 201245229
化合物 AR00324375 (lS，4R，6S，14S，18R)-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸 ι4^ 戊氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16_二氮 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-18-基酯（化合物AR00324375)係根 據實例1-22,2-1和3-1所述之步驟合成。MS m/e 740.5 (M++1)。 實例3-55 :
化合物 AR00334191 (lS，4R，6S，14S，18R)-4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基_4-丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14·.3.0.04,6]十九-7 -烯-18-基S旨（化合物 AR00334191)係根據實例i_2和3-1所述之步驟合成，除了 在實例1-2之步驟4中使用4-氟基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取 代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。4 NMR (500 MHz，d6- 163203.doc -254 · sr 201245229 acetone)610.7〇 (br s,lH), 8.34 (d,lH), 7.39-7.33 (m,lH), 7.20 (d,lH), 7.10.7.02 (m5 2H), 6.13 (d,lH), 5.70 (q,lH), 5.44 ⑼ S’ 1Jl)，4.99 (t，1H)，4.78-4.59 (m，5H)，4.18-4.08 (m,lH), 3.88-3.81(m lH)j 2.86-2.78 (m, 3H), 2.71- 2.60 (m’lH)’ 2.52-2.35 (m, 3H)，l.92-i.81 (m，2H)，1.75 (t，lH)， 1.61-1.14 (m，l7H)，1〇4_〇 95 (爪， MS m/z 730.4 (M-l)。 實例3-55a 使用於實例3-5 5之4-氟基_2,3-二氫基_ i η-異吲哚係以下 列二步驟製備： 步驟1 :
甲酿胺，125 C 田起始物貝以在曱醯胺中的〇乃河且加熱到i25〇c經i至5 】夺視刻度而疋’進行時’發生最好的結果。起始物質 不浴解在曱醯胺直到溫度>60°C 。一旦藉由LC/MS (apcineg)瓜測反應完成’移除熱和加入反應體積三倍之 水。然後’使反應加溫到室溫和攪拌直到黃色沈澱物已形 成°過濾育色固體的產物和以水洗滌，乾燥產生7〇_77。/〇之 間的產率。 步驟2 :
Ο bh3-thf reflux, 18 h
163203.doc 255 - 201245229 使用加入漏斗將4當量的1M BHs-THF逐滴加到在圓底燒 瓶中的起始物質以形成金色溶液，其一旦加熱和攪拌顏色 轉變成銅色。反應然後在回流下加熱丨8小時。 反應然後在冰水浴中冷，卻到室溫（rt)和然後到〇。〇。逐滴 加入4當罝的MeOH且移走冰浴，如此停止之反應可加溫到 rt。在此加溫過程中反應顏色變深。然後，在“下逐滴加 入6N HC1直到pH紙顯示反應為酸性和回流（63。(：）反應1小 時。反應然後冷卻到rt。在此時濃縮反應和以Et20(2x)和 DCM(2x)洗滌。然後以NaOH粒使水層到pH=l 1。加入更多 之水及水層以乙醚（4x)萃取。合併的萃取物經過Na2S04乾
I 餘和濃縮以產生淡黃褐色b油產物，其直接地使用。質置 回收總是稍高於理論值，但物質使用像此之粗物質以在下 一個步驟產生>80%產率。 實例3-56
化合物 AR00333833 (1S，4R，6S，I4S，18R)-1，3-二氫基-異，哚-2-羧酸 14-三級-丁氧欺胺基-4-環丙烧續酿胺叛基-2，15-二_基_3，16 - —氮 163203.doc • 256- sr 201245229 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-18-基酯（化合物AR00333833)係 根據實例1 -2和3-1所述之步驟合成，除了在類似實例1 _2步 驟中，在步驟4中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚代替，及實例 1-2的步驟3之閉環置換作用（metathesis)產物10在下一個偶 合步驟之前根據文獻步驟（WO 0059929，第76-77頁）進一 步在以 H2/Rh-Al203 還原之外。]H NMR (400 MHz, CD3SOCD3)511.11 (s, lH), 8.89 (s, 1H), 7.16-7.29 (m, 4H), 6.95 (d, 1H), 5.25 (bs,lH), 4.50-4.60 (bs, 4H), 4.40 (dd，lH)，4.23 (d，lH)，3.93 (m，lH)，3.68 (d，lH)，2.92 (m,lH), 2.32 (dd, 1H), 2.11(m.lH), 1.40-1.68 (m, 2H), 0.92-1.40 (m, 19H)。MS m/z 717.0 (M+l)。 實例3_57
化合物 AR00334286 (lS,4R，6S,14S,18R)-5-胺基-1,3-二氫基·異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334286)係根據下列流程所示的步驟合成。 163203.doc -257- 201245229
步驟1.(18,411,68,148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮 基-18-三異丙基甲矽烷氧i-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6] 十九-7·烯-4-羧酸乙基酯之，合成。咪唑（827毫克，1.2當量） 和尖端SC1(2.15克，1_1當董）加到游離羥基巨環中間物（實 例1-2的化合物1〇，5.0克’ 1〇·1毫莫耳）在DriSolve DCM(30毫升）中的溶液。反應混合物在RT下攪拌18小時。 TLC^^MeOH-DCM)顯示仍殘餘相當數量之SM 〇將更多 的咪唑（410毫克）、TIPSCi(i克）和〇ΜΑΡ(121毫克）加至此 反應混合物中。在攪拌過夜之後’反應混合物顯示小量的 SM留下。反應昆合物以水pX25毫升）洗蘇。合併的水層以 DCM(25毫升）回洗。將合併之有機層乾燥和濃縮以產生淡 黃色的油。粗物質在沒有進一步的純化作用下使用於下一 個步驟。 '
驟 2.(1S，4R，6S，14S，18R)_14sn_ni5
-258- 163203.doc
S 201245229 基_18_三異丙基曱矽烷氧基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4,6] 十九-7·烯-4-羧酸的合成。得自步驟1的酯SM首先溶解在 THF(20毫升）和MeOH(20毫升）的混合物中。然後將在水 (10毫升）中的克，50毫莫耳）加到此混合物中 和在RT下攪拌12小時^ LCMS顯示反應完成。反應混合物 濃縮到幾乎乾燥。固體殘餘物然後溶解在50毫升水中，以 2N HC1酸化’和以Et〇Ac(2x50毫升）萃取。合併之有機層 經過無水Na2S04乾燥和濃縮。粗物質在沒有進一步的純化 作用下使用於下一個步驟。 步驟 3.(18,411，68，148，1811)-(4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二 酮基-18-三異丙基甲矽烷氧基_3，16_二氮雜·三環 [14·3·0.04’6]十九-7-烯-14-基）-胺基曱酸三級-丁基酯之合 成。得自上述步驟2的酸SM首先溶解在25毫升DriSolvel L2-二氣乙烷中。將CDI(2.2克，13.8毫莫耳）以一整部分加 到此溶液中和反應於50°C攪拌3小時。然後環丙基磺胺（3.3 克’ 27.5毫莫耳），接著DBU(4.2克，27.5毫莫耳）加至反 應’和反應於50。(：下攪拌4小時。LCMS顯示反應完成。對 於工最後處理’反應混合物以水（2x5〇毫升）洗滌及將有機 層乾燥（無水NajO4)和濃縮。粗物質在沒有進一步的純化 作用下使用於下一個步驟。 步驟4.(13,411,68，143，1811)-(4-環丙烷磺醯胺羰基_18-羥基_ 2,15-二酮基 _3，16_二氮雜-三環[14.3.0_04,6]十九-7-烯-14- 基）-胺基曱酸三級-丁基酯之合成。得自上述步驟3的粗產 物首先溶解在THF(40毫升）中。然後將TBAF(3.6克，13.7 I63203.doc . 259· 201245229 毫莫耳，I.5當量）加到此溶液和在RT攪拌下2小時。TLC "頁示反應元成。然後將反應混合物濃縮到乾，再溶解於 EtOAc中和以水洗滌。將有機層乾燥（無水和濃 縮。對於純化作用，粗產物溶解在DCM(50毫升）中和以3N Na〇H溶液洗條。水溶液層以2N HC1中和及以DCM(2x25毫 升）萃取。將合併之有機層乾燥（Na2S04)和濃縮以產生純白 色的固體（2.4 克，46%)。MS m/z(APCI+)469.1(MH+-
Boc)。 步驟 5.(18,411，68，143，1811)-5-胺基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧 酸14_三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮基· 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334286)之合成。CDI(7毫克，1.3當量）加至得自上述 步驟4的產物（19毫克，33微莫耳）的DCE溶液，及反應在 RT下攪拌過夜。LCMS指示反應完成《然後加入2,3-二氫 基-1H·異吲哚-5-基胺（18毫克，4當量）》在RT下4小時之 後，LCMS顯示反應完成。反應混合物直接地載入矽凝膠 上和以1到5%曱醇/DCM溶離。單離白色固體之純產物。 MS m/z(APCI+) : 629.2(MH+-Boc) 〇 實例3-58
化合物 AR00334385 163203.doc -260- 201245229 (18,4尺,68，148，1811)-4-胺基-1，3-二虱基-異0引'1果-2-竣酸 14-三級-丁氧艘胺基_4·環丙炫績酿胺缓基-2,15-二酮基、 3，16 -— IL 雜-二環[14.3.0.〇4’6]十九-7 -烯-18-基 g旨（化合物 AR00334385)係藉由如實例3_57所述之相似方法合成，在 步驟5中以2,3_二氫基-1H-異吲哚-5-基胺取代2,3-二氫基_ 1H-異吲哚-5-基胺，且，最後產物純化作用在逆相管桎色 層分析法（溶離劑=在水中的5到1〇〇%乙）上進行，產生灰 褐色泡沬固體之最後產物。MS m/z(APCI-) : 728.2 (M+)。 實例3-59 :
化合物 AR〇〇34(M79 丁氧羰胺基·2，15_二酮基三 氮雜-三環[丨4 3 〇 〇4,6]十 · Ί 十九·: 氮雜· 九·7·婦-I 8-基酯（化合物
3.90 (m, 1H), 2.57 ^ 4-16-4.18 3.87- 2ii), 2.38-2.51 (m, 2H), 1.82- 2.59 (m, 二氫基··異吲哚-2-羧酸14-三級_ “三氟甲烷磺醯胺羰基·3，16_二 (d,lH), 4.16-4.18 3.87- 163203.doc -261 - 201245229 1.92 (m，2H)，1.72-1.79 (m，2H)，1.21-1.59 (m，8H)，1.21(s， 9H)。MS m/z (APCI-): 741.1 (M+)。 實例3-60 :
化合物 AR00365387 (18,411，68，148，18尺）-1，3_二氣基-異。弓丨11呆_2_叛酸14_三級-丁氧幾胺基-4-(4-緩基·苯績酿胺幾基）·2，ΐ5_二嗣基_3,i6-二氮雜·三環[14.3.0.〇4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 入11003653 87)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4- 胺項酿基-苯甲酸取代環丙院續胺之外。MS m/z(APCI-): 792.3(M-1) » 實例3-61
化合物 AR00365388 (1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氫基-異弓卜朵·2·緩酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-(5 -綾基-2-氣基-苯項醯胺羰基）_2,15-二酮 163203.doc •262· 201245229 基-3，16-二氤雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7 18 -基|旨（化入 物AR00365388)係根據實例3-6所述之步钟人 、匕合 邵σ成，除了估田 4-氣基-3-胺磺醯基-苯甲酸取代環丙ρ 從用
凡κ胺之外。MS m/z(APCI-) ： 826.2(M-2) 〇 實例3-62
(1呂，411，68，148，181〇-1，3-二氫基-異，哚-2、幾酸1 _ —* 級·» 丁氧幾胺基-4-(3 -羧基-4-甲氧基-苯項酿胺幾其9 土）_2，15-二酿j 物AR00365425)係根據實例3-6所述之步驟合忐， ° 人I示了使用 2-曱氧基-5-胺磺醯基-苯甲酸取代環丙烷磺胺之外。Ms m/z(APCI-) : 822.3(M-1)。
基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.0 ’]十九-7_烯_18_基酯（化人 實例3-63 化合物 AR00365426 (1呂,411,63，148，1811)-1，3-二氫基-異°弓丨味-2-羧酸14-三級- 163203.doc -263 * 201245229 丁氧幾胺基- 4- (5 -叛基-4-氯基-2-氟基-苯罐酿胺幾基）_2 二酮基_3，16_二氮雜-三環[14·3·0.04’6]十九-7·稀·丨8_基醋 (化合物AR00365426)係根據實例3-6所述之步驟合成，除 了使用2 -氯基-4-氣基-5 -胺續酿基-苯甲酸取代環丙烧項胺 之外》MS m/z(APCI-) : 844.2(Μ-2)。 實例3-64
化合物 AR00365572 (1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氫基-異。引嗓-2-叛酸 14-三級- 丁氧羰胺基-4-(4-二甲胺基-苯磺醯胺羰基）·2，15_二酮基_ 3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00365 5 72)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4_ 一甲胺基-苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z(APCI-): 791.3(M-1)。 實例3-65
化合物 AR00333801 (18,411，68’148，1811)-1，3-二氫基_異吲哚_2_羧酸14_三級_ 163203.doc
S •264· 201245229
AR00333801)係根據貫例3-6所述之步驟合成，除了在步驟 4中使用丙烷-2-磺酸醯胺取代環丙烷磺胺之外。MS m/z (APCI-) : 714·4(Μ-1)。 實例3 - 6 6
化合物 AR00333802 (18’411，68，148，1811)-1，3-二氫基_異吲哚_2_羧酸4-苯磺醯 胺幾基-14-三級-丁氧羰胺基_2，15_二酮基_3，16-二氮雜_三 %[14.3.〇.〇 ’ ]十九-7-烯 _18_ 基酯（化合物 AR〇〇3338〇2)係根 據實例3-6所述之步驟合成，除了使用苯磺胺取代環丙烷 ㈣胺之外。MS m/z(APCI-) : 748.3(M-1)。 實例3-67
(13,4汉，63，148，1811)-1，3-二氫基-異叫丨哚-2-羧酸14-三級_ 化合物 AR00333803 163203.doc •265 - 201245229 丁氧羰胺基-4-甲烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0_4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物八1100333803)係 根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用甲烷磺胺取代環 丙烷磺胺之外。MS m/z(APCI-) : 686.4(M-1)。 實例3-68
化合物 AR00334188 (18,411，65，148，1811)-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-(5-氣基-噻吩-2-磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334188)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用5-氣基-β塞吩-2 -項酸酿胺取代環丙烧續胺之外。MS m/z (APCI·) : 788·3(Μ-2)。 實例3-69
化合物 AR00334247 (1S,4R，6S，14S，18R)-1，3-二氫基-異。引哚-2-羧酸4-(5 -乙醯 163203.doc •266· 201245229 胺基-[1,3,4]噻二唑-2-磺醯胺羰基）-14-三級-丁氧羰胺基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3_0.04’6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR00334247)係根據實例3-6所述之步驟合成， 除了使用N-(5-胺磺醯基-[1，3,4]噻二唑-2-基）-乙醯胺取代 環丙烷磺胺之外。 'HNMR (400 MHz, d6-Acetone):57.24-7.3 1 (m, 4H), 5.96 (brd,lH), 5.42 (brs 1H), 5.28 (m,lH), 5.15 (m,lH), 4.68 (m, 6H), 4.49 (m, 1H), 4.14 (m, 2H), 2.60 (m,lH), 2.25-2.36 (m, 5H), 1.70-2.19 (m，8H)，1.19-1.48 (m，4Η)，1·30 (s，9H)。MS m/z (APCI-): 813.3 (M-l)。 實例3-70
化合物 AR00334248 (18,4尺，68，148，181〇-1，3-二氫基_異吲哚_2-羧酸14_三級-丁氧羰胺基-4-(4-氰基-笨磺醯胺羰基）_2,15_二酮基_3,16_ 二II雜-二環[14.3.0.04.6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334248)係根據實例3_6所述之步驟合成’除了使用4_ 氰基-笨％胺取代環丙烷磺胺之外。NMR (4〇〇 MHz, d6-
Acetone):511.32 (brs, 1H), 8.36 (brs, 1H), 8.04-8.15 (m5 4H), 7.22-7.35 (m, 4H), 6.12 (brd5 1H), 5.47 (brs 1H), 5.28 163203.doc •267· 201245229 (q，lH)，4.60-4.72 (m，5H)，4.48-4.54 (m，2H)，4 14-4.17 (m，lH)，3.86-3.90 (m，lH)，2.37-2.52 (m，4H)，1.72」85 (m， 2H)，1.59-1.62 (m，lH)，1.20-1.55 (m，8H)，1.20 (s，9H)〇 MS m/z (APCI-): 773.3 (MA)。 實例3-71
化合物 AR00334249 (18,4尺,68，148，1811)-1，3-二氫基-異<»弓丨1»朵_2-幾酸14_三級-丁氧羰胺基-4-(4-硝基-苯磺醯胺羰基）-2,15-二鋼基_3，16· 二氮雜-三環[4.3.0.04,6]十九·7·烯-18-基酯（化合物 AR00334249)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4_ 石肖基-苯續胺取代環丙烷磺胺之♦°1HNMR(400 MHz，d6-Acetone):511.39 (brs,lH), 8.46 (d, 2H), 8.35 (brs,lH), 8.23 (d, 2H), 7.23-7.36 (m, 4H), 6.11 (brd, 1H), 5.47 (brs 1H), 5.23 (q,lH), 4.59-4.72 (m, 5H), 4.49-4.54 (m, 2H), 4.15 (m,lH), 3.86-3.90 (m>lH), 2.40-2.53 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 2H)，1.59-1.62 (m，1H)，i.2〇_i.56 (m，8H)，1_20 (s, 9H)。MS mlz (APCI-): 793.3 (M-l) 〇 實例3-72 163203.doc 201245229
化合物 AR00334250 (18,4尺，68，148，18尺)-1，3-二氫基-異°弓卜朵-2-竣酸14-三級_ 丁氧幾胺基-4-(4-氣基-苯績酿胺幾基）-2,1 5-二酮基_3,1 6_ 二氮雜-三環[14_3.0.04’6]十九_7-烯-1S-基酯（化合物 AR00334250)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用4_ 氯基-苯磺胺取代環丙烷磺胺之外。1HNMR(400 ^IHz，d6-Acetone)511.16 (brs, 1H), 8.34 (brs, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.22-7.36 (m, 4H), 6.13 (brd,lH), 5.46 (brs 1H), 5.27 (q,lH), 4.59-4.71 (m, 5H), 4.48-4.54 (m, 2H), 4.14-4.18 (m, 1H), 3.87-3.89 (m,lH), 2.35-2.52 (m, 4H),1.75-1.85 (m, 2H), 1.58-1.61 (m,lH), 1.20-1.53 (m, 8H), 1.20 (s 9H)。MS m/z (APCI-): 782.3 (M-2)。 實例3-73
化合物 AR00334341 163203.doc - 269 - 201245229 (1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-(4-甲氧基_苯磺醯胺羰基）-2,1 5-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14 j o 〇4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334341)係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用4-甲氧基-苯磺胺取代環丙院績胺之外。1H NMR (400 MHz, d6-Acetone)』8.26 (brs，lH)，7.84 (d，2H)，7.19-7.32 (m， 4H)，7.05 (d，2H)，6.08 (brd，1H)，5.43 (brs 1H)，5.25 (q,lH), 4.55-4.67 (m, 5H), 4.48 (q, 2H), 4.10-4.14 (m,lH), 3.87 (s, 3H), 3.82-3.87 2.29-2.47 (m, 4H), 1.74- 1.84 (m, 2H), 1.51-1.5 5 (m,lH), 1.37-1.47 (m, 4H), 1.20- 1.32 (m，5H)，1.17 (s，9H)。MS m/z (APCI-): 779.1 (Μ-ΐ) 。 實例3-74
化合物 AR00364266 (18’4尺，68，148，1811)-1，3-二氫基-異。5卜朵-2-幾酸14_三級_ 丁氧艘胺基-4-(5-叛基-1-甲基-1 Η-D比。各-2-續酿胺叛美） 2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14_3.0.04,6]十九_7_烯_18_基 酯（化合物AR00364266)係根據實例3-6所述之步驟人成， 除了使用1-曱基-5-胺續醯基-1Η-πι：Ι^各-2-竣酸取代環丙广〆 163203.doc •270- 201245229
胺之外。1H NMR (400 MHz，d6-Acetone):510.84 (brs，lH)， 8.27 (brs，lH)，7_59 (d，lH)，7.24-7.35 (m，4H)，7.18 (d，lH)， 6.10 (brd，1H)，5.50 (br，lH)，5.46 (m 1H)，5.36 (q，lH), 4.59-4.71 (m，6H), 4.48 (d, 1H)，4.13-4.17 (m，lH)，4.00 (s, 3H)，3.85-3.89 (m，1H)，2.35-2.59 (m，4H)，1.7M.90 (m， 2H)，1.62-1.65 (m，lH)，1.20-1.51 (m，8H)，1.20 (s，9h) 〇 MS m/z (APCI-): 795.4 (M-l) 〇 實例3-75
化合物 AR00365427 (13,4尺，68，143，1811)_1，3_二氩基-異吲哚_2_羧酸14_三級· 丁氧M胺基-2，15-二鲷基_4_(噻吩_2_磺醯胺羰基二
754·4(Μ-1)。 實例3-76 163203.doc -271 · 201245229
化合物 AR00334339 (18,4尺，63，148，1811)-6-甲氧基-1-曱氧基甲基-3,4-二氫基-1 Η-異喹啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰 基-2,15-二酮基·3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00334339)係根據實例3-6所述之步驟合 成，除了使用6-曱氧基-1-甲氧基曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹 啉（合成見實例3-76a)取代2,3-二氫基-1Η-異吲哚之外。 MSm/z(APCI-) : 800.5(M-1)。 實例3 - 7 6 a
6-甲氧基-1-曱氧基曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉13.氣化物 之合成描述在下列流程中：
步媒1 步驟2
P205.二甲苯 140 °C
NH2*cr .272·
1. TEA, NaOMe, Nal, MeOH
2. NaBH4, MeOH 步驟3 163203.doc s 201245229 步驟1 : 2-氣基-N-[2-(3-曱氧基-苯基）_乙基]_乙醯胺的合 成。胺、2-(3-甲氧基-苯基）-乙基胺，溶解成dcm中在 0.6M溶液，接著加入TEA(2當量）。然後在IpA/乾冰浴中冷 卻混合物。當反應溫度到達-60°C時，以保持溫度在_6〇。〇 以下逐滴加入氯乙醯氯在DCM中的溶液（26M)。在加入完 成之後’反應於-6(TC下攪拌1小時。然後使反應加溫 到-20°C和經過GF遽紙過渡以除去一些tea-HCI鹽。擴液 加溫到rt和轉移到分離漏斗，在其中以1N hci(2x)和鹽水 洗蘇。有機層經過MgS〇4乾無和？農縮以產生深紫色的固 體。此粗產物在沒有進一步的純化作用下直接使用於下一 個步驟。 步驟2 : 1-氯甲基-6-甲氧基_3,4-二氫基_異喹啉以氣化物的 合成。二個當量之P205(12_9克）在二甲苯（18〇毫升）中煮沸 成0.25M溶液。得自步驟！的粗產物首先也在二曱苯（45毫 升）煮沸以製造0.5M溶液，及其然後經由加入漏斗逐滴加 到PZ〇5溶液。攪拌混合物且在回流下加熱1小時。反應然 後冷部到RT，及在此時傾析二甲苯。燒瓶然後放置在冰浴 中和攪拌同時小心地加入冰、水、Et〇Ac和最後4M Na〇H 直到pH>12。反應保持<25°c直到達pfj=12。反應然後以 EtOAc(3x)萃取。合併之有機萃取物經過MgS〇4乾燥和濃 細以產生深色溶液。此在冰浴中冷卻同時加入4〇〇毫升的 冷扮2〇接著1〇〇毫升的冷HCl/Et20。 沈贏形成和過濾掉，以玢2〇洗滌。固體立刻放置在高真 空中2小時以產生有色泡泳固體之 163203.doc • 273 · 201245229 標的產物。此粗產物在沒有進一步的純化作用下直接使 用於下一個步驟。
化物的合成。得自上述步驟2的粗產物於下以一整部分 加到在MeOH中之TEA(5當量）當量）。然後，加入 2.2當量之NaOMe且均勻反應變得混濁。反應然後於〇〇c下 攪拌1小時。LC/MS顯示亞胺完全地游離鹼化（freebased) ^ 反應然後在冰浴中再次冷卻到〇°C和小心加入NaBH4( 1.5 §里）。然後再次使反應加溫到RT和授拌2小時。反應當以 LC/MS監測到達完成之後’將其濃縮，以in NaOH處理且 以EtOAc萃取。有機層經過MgS04乾燥和濃縮。所得殘餘 物溶解在MeOH中且在冰浴中冷卻。HC1氣體吹經其中10 分鐘。濃縮反應混合物和再溶解於MeOH中。在濃縮第二 次之後反應放置在高真空中過夜。粗物質然後與 EtOAc(3x)—起研磨以產生粗產物，其一旦靜置在高真空 中過夜呈略帶褐色泡沫固體。此粗產物在沒有進一步的純 化作用下直接使用於下一個步驟。MS m/z(P〇SESI): 208·1(ΜΗ+) 〇 實例3-77 163203.doc
化合物 AR00365193 • 274·
S 201245229 US，4R，6S，14S，18R)_5_氟基小甲氧基子基_3,4·二氫基
基-2,15-二酮基_3，l6-二氮雜-三 三環[14.3.0.〇4,6]十九-7-婦- 18-基酯（化合物AR00365 193)係根據實例3_76所述之步驟 合成，除了使用5-氟基-1-甲氧基曱基4,2,3,4-四氫基_異喹 啉13.氯化物（合成參見實例3_77a)取代6_甲氧基_丨_甲氧基曱 基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉13.氣化物之外。]H NMR (5〇〇 MHz, CD3OD)68.99-8.91 (m,lH), 7.23-7.15 (m, 1H), 7.13-6.99 (m, 2H)，6.99-6.90 (m，1H), 5 68 (qlH)，541 ㈨ s，lH)，5.35-5_21(m，lH)，5.06 (t，lH)，4.60-4.3i(m，3H), 4.30-4.05 (m，3H), 3.96-3.8l(m，iH)，3 8〇_3 56 (m，3H), 3.35 (d, 3H), 2.98-2.30 (m, 9H), l.9l-!.68 (nij 4H)j 0.95 (m, 16H); MS (APCI-) m/z 788.3 (M-l)。 實例3-77a
合成係如實例3,76&所述之相似方法中進行，除了在步驟！ 中，使用2_(2-氟基-苯基）_乙胺取代2-(3_曱氧基_苯基）·乙 胺之外。 實例3-78 163203.doc - 275 · 201245229
化合物 AR00365438 (15,411，68，148，1811)-4-氟基-1，3-二氩基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基_4·(4-羧基-苯磺醯胺羰基）-2,15-二酮 基-3，16-二氮雜-三環[14.3.〇.4’6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR00365438)係根據實例3-55所述之步驟合成，除了使用 4-胺磺醯基-笨曱酸取代環丙烷磺胺之外。ih_NMR (500 MHz, CD30D)68.92 (d, lH), 8.25-8.19 (m,lH), 8.15 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.36-7.27 7.14 (d,lH), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.42 (br s,lH), 5.26 (q,lH), 4.82-4.50 (m, 8H), 4.10-4.00 (m,lH), 3.85 (d,lH), 3.75-3.69 2.60-2.39 (m, 4H), 2.26 (p, 2H),1.89-1.84 (m, 1H), 1.8 1 -1.05 (m, 15H); MS (APCI-): m/z 810.2 (M-l)。 實例3-79 163203.doc -276- s
化合物 AR00340303 201245229 (lS，4R，6S，14S，18R)-4-氟基-1,3-二氫基異吲哚_2-羧酸 14- {2-環己基- 2- [(nttp井-2-幾基）-胺基]-乙酿胺基}· -4 -環丙 烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4’6] 十九-7-烯-18-基酯（化合物AR003403 03)之合成。
起始物質（AR00334191，實例3-55，10毫克，13 7微莫 耳）溶解在1毫升的50%TFA(DCM)中和在RT下攪拌丨小時。 反應混合物然後濃縮到乾，溶解在乙中和再次濃縮。重 複上述處理一次以上以除去任何的過量TFA。所得固體殘 餘物然後溶解在DCE(137微升）中，在冰浴中冷卻到〇。〇， 接著加入胺基酸’環己基-[(°比畊-2-羰基）-胺基]-乙酸（1,〇5 當量）、HATU(10毫克）和DIEA(4滴）》混合物慢慢地加溫到 RT和搜拌過夜。對於最後處理，反應混合物直接地載入 C-1 8管柱和以逆相相管柱色層分析法純化，產生一種白色 固體的目標化合物。MS(APCI-) : m/z 876.1(M-1)。 實例3-80 163203.doc
1?。 化合物 AR00340122 •277 · 201245229 (lS，4R，6S，14S，18R)-4-氟基- i，3-二氫基-異吲》朵-2-缓酸 14-(2-乙醯胺基-2-環己基-乙醯胺基）-4-環丙统確酿胺叛基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3_0.04,6]十九-7-稀-18-基 酯（化合物AR00340122)係根據實例3-79所述之步驟合成， 除了使用乙醯胺基環己基-乙酸取代環己基-[(吡，井-2-羰 基）-胺基]-乙酸之外。MS(APCI-) : m/z 811.3(M-1)。 實例3-81
m£o 化合物 AR00340156 (18,411，65，148，1811)-4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14-[2-(4-甲氧基-苯基）-乙醯胺基]-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR00340156)之合成。
起始物質（AR00334191，實例3-55，10毫克，13.7微莫 163203.doc • 278 ·
S 201245229 耳）溶解在1毫升的50%TFA(DCM)中和在RT下攪拌1小時。 反應混合物然後濃縮到乾，溶解在乙 中和再次濃縮。重 複上述處理一次以上以除去任何的過量TFA。所得固體殘 餘物然後溶解在DCE(137微升）中，接著加入醯基氣，（4-曱氧基-苯基）乙醯氯（2滴）和DIEA(4滴）。混合物在尺丁下撲 拌過夜。在完成之後，反應直接地載入C-18管柱和以逆相 相管柱色層分析法純化。化合物進一步在正相石夕凝凝膠色 層分析法（溶離劑=具有1%甲酸的40%EtOAc/己烷）上純化 以產生白色固體的目標化合物。1H NMR (500 MHz, CD3OD)57.33 (p, lH), 7.15 (d, 1H) , 7.05-6.92 (m, 3H), 6.65 (dd, 2H), 5.68 (q, 1H), 5.40 (br s, 1H), 5.09 (t, 1H), 4.78-4.46 (m, 7H), 4.43-4.24 (m, 2H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.68 (d, 3H), 3.21 (d,lH), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.52-2.30 (m, 5H)，2.06-0.80 (m, 15H); MS (APCI-): m/z 778·3 (M-l)。 實例3-82
化合物 AR00340178 (18,411，68，148，1811)-4-氟基-1，3-二氫基-異吲嘴-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14-[2-(3-甲氧基-苯基乙醯胺基]-2，15- 163203.doc •279- 201245229 二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7·稀48•義> (化合物AR00340178)係根據實例3-81所述之步驟厶士 α战，除 了使用（3-甲氧基-苯基）-乙醯基氯取代（4-甲氧基-笨基> 乙 醯基氣之外。iNMR (500 MHz，CD3OD)S7.32 (ρ，1Η) 7.14 (d, 1Η)，7.05-6.92 (m，3Η)，6.76-6.58 (m，2Η)，5·68 V 4， 1H)，5.41 (br s，lH)，5.09 (t，lH)，4.76-4.46 (m，7H)，4 43 4.26 (m，2H)，3.91-3.82 (m，lH)，3.69 (d，3H)，2.94-2.85 (m 1H), 2.70-2.57 (m, 1H), 2.52-2.30 (m, 5H), 2.06-0.80 (m 15H); MS (APCI-) m/z 778.3 (M-l)。 實例3-83
N
o人Q
化合物 AR00340188 (18,411，68，148，1811)-4-氟基-1，3-二氫基_異吲哚-2-羧酸4-環丙烷績醯胺羰基-2,15-二酮基- Μ-苯基乙醯胺基-3,16-二 氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR00340188)係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使用 苯基-乙醯基氯取代（4-曱氧基-苯基）_乙醯基氣之外。 MS(APCI-)m/z 748.4(M-1)。 實例3-84
163203.doc . 280 - S 201245229
化合物AR003343 Μ (…◎“吼激”-甲氧基十^氫基+弓丨哚冬羧酸 14-二級·丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基·2，15_二酮基_ 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.〇以]十九_7_烯·18_基醋（化合物 AR003343 14)係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用5_ 甲氧基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚（藉由j〇c，第53冊，第22號， 1988，第538 1-53 83頁中所述之相似方法製備）取代2,3_二 氫基-1Η-異。引哚之外。MS m/z(APCI-) : 742.3(Μ-1)。 實例3-85
化合物 AR00334399 (1S，4R，0S，US，18R)-4,7-二氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-叛酸14_三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,1 5-二酮 163203.doc -281 201245229 基-3，16-二氮雜-三環[14 3 〇 〇4,6]十九-7-烯-ΐ8·基酯（化合 物AR003 34399)係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用 4,7-二氟基_2,3-二氫基_出_異吲碌（藉由JOC，第53冊，第 22號，1988，第5381-5383頁中所述之相似方法製備）取代 2,3-二氫基-1Η-異吲哚之外。NMR (5〇〇 ΜΗζ， CD3OD)58.97 (s，1Η)，6.99-6.85 Ο, 2Η)，5.69 (q，1Η)，5.42 (br s，1H)，5,07 (t，1H)，4.83-4.57 (m，6H)，4.51 (d，lH)， 4.13-4.02 (m，lH)，3.85 (t，lH)，2.94-2.86 (m，lH)，2.73-2.59 (m，lH)，2.55-2.28 (m，4H)，1.89-1.70 (m，3H)，1.65-1.22 (m, 10H), 1.18-0.96 (m, l〇H), MS m/z (APCI-)： 746.1 (M-1)。 實例3-86
化合物 AR00338066 (lS，4R，6S，14S，18R)-4_ 氟基-1，3·二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-(3-三級-丁基-脲基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00338066)係根據實例3-36所述之步驟合成，除了使用 4-氟基-2,3-二氫基-1H-異吲p朵取代2,3-二氫基-1H-異吲嗓 之外。4 NMR (500 MHz，CD3〇D)57.38-7.28 (m，lH)，7.13 -282- 163203.doc s 201245229 (d,lH), 7.01(ρ,1Η), 5.69 (q,lH), 5.45 (br S,1H), 5.07 (t lH)，4.83-4.66 (m，4H)，4.59(q，lH)，4.49(d，lH)，4.37· 4.17 (m，2H), 3.94-3.84 (m，lH)，3.72 (t，1H)，2.95-2.87(m 1H)，2.68-2.29(m, 5H), 2.09-1.22 (m,llH)s 1.12-0 95 (m，12H); MS (APCI-): m/z 729.3 (M-l)。 實例3-87
化合物 AR00338070 (18,4匕68，143，1811)-4-氟基-1，3-二氫基_異吲哚_2_羧酸4_ 環丙烷磺醯胺羰基_14_(3,3_二曱基·丁醯胺基）_2,15_二酮 基-Μ6-二氮雜-三環〇4,6]十九一-烯“8基酯（化合 物AR0033 8070)係根據實例3_81所述之步驟合成，除了使 用3,3-二甲基_丁醯基氣取代（4_甲氧基_苯基）_乙醯基氣之 外。MS(APcMm/z 728.3(M-1)。 實例3-88
化合物 AR00338071 163203.doc .283 - 201245229 (18,4尺，68，148，1811)-4-氟基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醢胺羰基-2,15-二酮基_14-(4,4,4-三氟基-丁醯胺 基）-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4’6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00338071)係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使 用4,4,4-三氟基-丁醯基氣取代（4-曱氧基-苯基）-乙醯基氣之 外。MS(APCI-)m/z 754.3(M-1)。 實例3-89
化合物 AR00341649 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-異丙胺基-1,3-二氫基·異吲哚 _2-羧 酸14-三級-丁氧羰胺基_4•環丙烷磺醯胺羰基_2,丨5_二酮基_ 3’16-二氮雜-三環[μ^.Ο.ο4,6]十九-7-烯基酯（化合物 AR00341649)係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用 (2,3-二氫基-1H-異吲哚-5_基）_異丙基_胺（藉由〇rg LeUers， 2003，第5冊，第6號，793-796中所述之相似方法製備）取代 2,3- 一氣基 _1H_ 異吲哚之外。1]H n1v[r (50〇 mHz， CD3OD)68.94 (br d5 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41- 163203.doc s •284- 201245229 7.32 (m，2H)，7.32-7.24 (m，2H)，5.69 (q，1H)，5.41 (br s,lH), 5.07 (t,lH), 4.82-4.66 (m, 3H), 4.60 (t,lH), 4.52 (t,lH)s 4.08 (d,lH), 3.85 (d, 1H), 3.80-3.68 (m5 1H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.71-2.59 (m, 1H), 2.55-2.45 (m, 1H), 2.45-2.30 (m, 3H), 1.88-1.69 (m, 3H), 1.61 (t, 1H), 1.58-0.94 (m, 25H); MS (APCI-): m/z 770.1 (M-l) 〇 實例3-90
化合物 AR00364936 (lS，4R,6S，14S,18R)-5-羥基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4s6]十九-7-烯-18•基酯（化合物 AR00364936)係根據實例3_6所述之步驟合成，除了使用 2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-醇（藉由JOC，第53冊，第22號， 1988，第5381-53 83頁中所述之相似方法製備）取代2,3-二 氫基-1H-異吲哚之外。MS m/z(APCI-) : 728_2(M-1)。 實例3-91 163203.doc -285 - 201245229
化合物 AR00365083 (1S，4R，6S，14S,18R)-1，3-二氫基-異吲哚-2,5-二幾酸 2_ (14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二綱基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.0.6]十九-7-烯-18-基）酯5-甲酿（化 合物AR00365083)係根據實例3-57所述之步驟合成’除了 在步驟5中使用2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-羧酸甲酯（如實例 3-91a中所示製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基胺代 替。MS m/z(APCI+) : 672.2(MH+-Boc)。 實例3-91a Μβ〇2〇 2,3-二氫基-1 Η-異吲哚-5-羧酸甲酯係根據下列流程合 成：
Pd(〇Ac)2, DPPP, TEA CO, MeOH:DMSO (1:1)
TFA：DCM(1:1)
5-溴基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸三級-丁基酯（200毫 克，0.67毫莫耳）、Pd(OAc)2(30毫克，0.2當量）、DPPP(55 毫克，0.2當量）、TEA(0.93毫升，10當量）和MeOH : •286· 163203.doc
ST 201245229 DMSO(l . 1 ’ 4毫升）的混合物在c〇(球形瓶）下於8〇。〇攪拌 16小時。LC-MS和TLC(20%EtOAc-己烷）顯示反應完成。 濃縮反應混合物以除去MeOH且以EtOAc( 10毫升）稀釋，和 以水（2x25毫升）洗滌。乾燥有機層（Na2S〇4)，濃縮和藉由 矽凝膠管柱色層分析法純化（溶離劑=20%EtOAc-己烧），產 生純1，3-二氫基-異吲哚_2,5_二羧酸2-三級-丁基酯5-甲酉旨 (150毫克 ’ 81%)。MS(APCI +) : m/z 178.1(MH+-Boc)。 上述產物藉由在0°C-RT下以50%TFA-DCM處理1小時除 去保護基。反應混合物濃縮至乾燥，再溶解於DCM中，和 以飽和NaHCCh溶液中和。分開有機層，乾燥和濃縮以產 生游離鹼之目標化合物’其直接地在下一個偶合步驟中而 沒有進一步的純化作用。 實例3-92
化合物 AR0033383 1 (13,4心63，148，1811)-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-環戊 氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00333831)係 根據實例3-5所述之步驟合成，除了使用2,3-二氫基-1H-異 吲哚取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。丨HNMR (400 MHz， 163203.doc -287- 201245229 CD3〇D):67.36-7.22 (m, 3H), 7.21-7.16 (m,lH), 5.74-5.60 (m,lH), 5.40 (s,lH), 5.20-5.03 (m,lH), 4.80-4.54 (m, 6H), 4.38-4.28 (m,lH), 4.18 (m,lH), 3.90-3.80 (m,lH), 2.96-2.85 (m，lH)，2.70-2.31 (m，4H), 1.92-0.98 (m，24H)。MS m/z (APCI-): 724·4 (M-l)。 實例3-93 o
化合物 AR00340494 (lS,4R,6S,14S，18R)-5-嗎福淋-4-基-1，3_二氫基 _異 n弓丨嗓_ 2-叛酸14·三級-丁氧幾胺基-4-環丙燒項醯胺幾基_2,1 5-二 酮基_3，16·二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九_7_烯_18_基酯（化 合物AR00340494)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使 用5-嗎福啉-4-基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚（藉由j 〇rg Chem 2000, 65, 1144-1157中所述之相似方法製備）取代2,3二氫 基-1H-異吲哚 7.22 (m,lH), 7.22-7.15 (m5 1H), 7.00-6.81 (ni} 2H), 5.45- (m，lH),5.26(m，lH),4.624.50 (m，4H)，4.42(mlH)4 28- 4.10 (m, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.76 (m, 4H)5 3.12 (m, 4H), 2.71-2.60 (m, 1H), 2.40-1.45 (m, 3H), 1.40-1^1 (m, 10H), -288- 163203.doc
S 201245229 0.98-0.61 (m, 4H)。MS m/z (APCI+): 699.2 (MH++Boc)。 實例3-94
化合物 AR00365082 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氰基·ι,3_ 二氫基·異吲哚_2-羧酸 14-三級·丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基_2，ι 5-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九_7_烯_18_基酯（化合物 AR0 03 6 5 0 82)係根據實例3 -6所述之步驟合成，除了使用 2,3-二氫基-1Η-異吲哚-5-甲（藉由 J· 〇rg. Chem. 1998, 63, 8224-8228中所述之相似方法製備）取代2,3_二氫基―丨士異 吲哚之外。MS m/z(APCI+) : 639.1(MH+-Boc)。 實例3-95
化合物 AR00365252 I63203.doc -289- 201245229 (lS，4R,6S，14S,18R)-5-乙基胺甲醯基-1，3-二氫基-異吲 哚2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯 (化合物AR00365252)係根據下列流程所述之步驟合成：
化合物AR00365083(70毫克，91微莫耳），其之合成先前 描述在此文件中，溶解在THF : MeOH(2 : 1，3毫升）混合 物中，接著加入1毫升LiOH-H2〇的水溶液。反應在rt下搜 拌1小時。LC-MS指示完成水解，反應繼續另30分鐘，在 其濃縮之前，以0.1N HC1中和且以5毫升的EtOAc萃取。乾 燥（Na2S04)有機層，濃縮和以矽凝膠管柱色層分析法純化 (溶離劑=5-7% MeOH-DCM)以產生白色固體的水解產物。 MS(APCI+) : m/z 658.1(MH+-Boc)。 得自上述步驟之產物（23毫克，30毫莫耳）首先溶解在 DMF(2毫升）中，接著加入乙胺（3當量）、HOAT(3當量）和 HATU(3當量），和最後逐滴加入DIEA(6當量）。反應混合 物在RT下攪拌過夜。LC-MS顯示反應完成》反應混合物以 EtOAc(5毫升）稀釋和以水（2x10毫升）洗滌。將有機層乾 燥，濃縮和粗產物以製備級TLC純化。MS(APCI + ): 163203.doc •290-
S 201245229 685.2(MH+-Boc)。 實例3-96
化合物 AR00334218 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氯基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14-環戊氧羰胺基-4-環丙烧橫酿胺幾基·2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 入1100334218)係根據實例3-5所述之步驟合成，除了使用5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1,2,3,4-四氫基·異喹啉之 外。1H NMR (400 MHz，CD3CN)37.55 (bs，lH)，7.19-7.33 (m, 3H), 5.63-5.73 (m, 2H), 5.27-5.34 (m, 1H), 4.98 (t, 1H)} 4.52-4.72 (m, 5H), 4.48 (t, 1H), 4.34-4.44 (m, 1H), 4.06-4.15 (m, 1H), 2.77-2.90 (m, 2H), 2.54 (bs,lH), 2.24-2.44 (m, 3H), 1.64-1.75 (m, 2H), 1.13-1.57 (m, 18H), 0.91-1.09 (m, 4H)。MS m/z 759.9 (M+l) 〇 實例3-97
化合物 AR00334220 163203.doc -291 · 201245229 竣酸4- 基氣羰 烯，-基略(化 合物AR00334220)係根據實例3-16所述之步驟合成， 使用5-氣基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代1,2,3,4_ (13,4尺，63，145，1811)-5-氣基-1，3-二氫基-異叫卜朵、2 環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基-14-(四氫基-咳。南 胺基）-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-: 除了 四氳基-異 喹啉之外。1HNMR(400 MHz，CD3CN)57.57 (bs，lH) 7 2〇 7,34 (m，3H)，5:87-5.93 (m，1H)，5.65 (q，1H)，5·3ΐ (bs 1H) 5.23-5.29 (m，1H)，4.98 (t，1H)，4.44-4.71 (m，5H)，4 29: 4.39 (m，1H)，4.07-4.18 (m，1H)，3.70-3.87 (m，4H) 3 61 3.70 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 2H), 3.30-3.42 (m, 1H) 2 76- 2.89 (m，2H)，2.54 (bs，lH)，2.36-2.46 (m，1H)，2.24-2.36 (m, 2H),1.69-1.76 (m, 1 Η), 1.59-1.69 (m, 1H), 1.1 3-1.56 (m, 8H), 0.90-1.10 (m, 4H)。MS m/z 762.0 (M+l)。 實例3-98
化合物 AR00334222 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氯基-1，3-二氫基·異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14-(2-氟基-乙氧羰胺基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3·0.04,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物 AR00334222)係根據實例3-28所述之步驟合成，除了使用 163203.doc •292-
S 201245229 5-氯基-2,3-二氫基-1H-異吲哚取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之 外。1H NMR (400 MHz, CD3CN)57.53 (bs，lH)，7.20-7.33 (m, 3H), 5.93 (d, 1H), 5.67 (q, 1H), 5.32 (bs,lH), 4.93-5.0^ (m, 1H), 4.52-4.72 (m, 5H), 4.47 (t, 1H), 4.39 (t, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 4.12-4.25 (m, 2H), 3.65-3.96 (m, 2H), 2.76-2.89 (m, 2H), 2.54 (bs,lH), 2.22-2.44 (m, 3H), 1.67-1.76 (m, 1H)，1.13-1.60 (m，10H)，0.91-1.13 (m，4H)。MS m/z 737.9 (M+l)。 實例3-99
〇Kp
化合物 AR00334225 (18,411,68，148，1811)-5-氣基-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸4-環丙烷磺醯胺羰基-14-(3,3-二曱基-丁醯胺基）-2,15-二酮 基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九·7-烯-18-基酯（化合 物AR00334225)係根據實例3-81所述之步驟合成，除了使 用3,3-二曱基-丁醯基氯取代（4-曱氧基-苯基）-乙醯基氯， 及使用5-氯基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代4-氟基-2,3-二氫 基-1Η-異吲哚之外。4 NMR (400 MHz，CD3CN)S7.60 (bs,lH), 7.15-7.33 (m, 3H), 6.54-6.65 (m, 1H), 5.63-5.73 I63203.doc •293 · 201245229 (m, 1H), 5.33 (bs,lH), 4.93-5.02 (m, 1H), 4.53-4.65 (m, 3H), 4.39-4.48 (m, 2H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 2.77-2.89 (m, 1H), 2.54 (bs,lH), 2.23-2.44 (m, 3H), 1.68-1.91 (m, 4H), 1.12-1.54 (m,llH), 0.91-1.11 (m, 4H), 0.76-0.90 (m, 9H)。MS m/z 746.2 (M+l)。 實例3 -10 0
N- 〇K
化合物 AR00334226 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氣基-1，3-二氫基-異,"朵_2_叛酸 14-(2-環戊基-乙醯胺基）-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15_ 一綱 基_3，16_二氮雜-三環Π4·3.0.04,6]十九烯-18-基酯（化合 物AR00334226)係根據實例3-81所述之步驟合成’除了使 用環戊基-乙醯基氣取代（4-曱氧基-苯基乙酿基氣’及使 用5-氣基-2,3-二氫基-1Η-異吲哚取代4-氟基_2,3_一氮基 1Η-異吲哚之外。iNMRyOOMHz， CDC13)610.85 (bs,lH), 6.95-7.30 (m, 3H), 5.87-6.02 (m, 1H), 5.63-5.79 (m，1H)，5.43-5.52 (m, 1H)，4·93-5·08 1H), 4.52-4.85 (m, 5H), 4.31-4.52 (m, 1H), 3-79-3.95 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 3.14 (q, lH), 2.90 (bs,lH), 2.37- 163203.doc -294· s 201245229 2.63 (m, 3H), 2.14-2.29 (m, 1H), 1.73-2.12 (m, 6H), 1.16- 1.74 (m，13H), 0.96-1.16 (m，4H)，0.68-0.96 (m，9H)。MS m/z 758.2 (M+l)。 實例3-101
〇Kp
化合物 AR00340173 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-氣基-1,3-二氫基-異吲哚-2-羧酸 14·三級·丁氧羰胺基_4-(5-氣基-噻吩-2-磺醯胺羰基）-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.〇4,6]十九-7-烯-18-基酯 (化合物ARO〇34〇n3)係根據實例3-6所述之步驟合成，除 了使用5-氯基-噻吩-2-磺酸醯胺取代環丙烷磺胺，及使用 5 -亂基-2,3-二虱基-1H-異叫卜朵取代2,3-二氫基-1H-異,》朵之 外。HNMR (400MHz, CD3CN)88.〇7 (d，1H)，7.50 (d，1H)， 7.16-7.32 (m，3H)，6.98 (d，1H)，5.86 (bs,lH)，5.27-5.39 (m，2H)，4.81-4.92 (m，lH)，4.58-4.64 (m，2H)，4.51-4.58 (m5 2H), 4.44 (t,lH)3 4.33 (d, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.73- 3.81(m，lH)，2.47 (bs，lH)，2.16-2.41 (m，3H), 1.63-1.77 (m, 2H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.07-1.47 (m, pH)。MS m/z 724.1 (M+1 -Boc) ° 163203.doc •295 - 201245229 實例3-102
化合物 AR00340526 (1S，4R，6S，14S，18R)_5-^^-1’3 -—氣基-異 η引 τι果 _2 -叛酸 14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮基_ 3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18_基酯（化合物 AR00340526)係根據實例3-6所述之步驟合成，除了使用5_ 溴基-2,3-二氫基-1H-異吲嗓取代2,3-二氫基·1H_異，嗓之 外。1H NMR (400 MHz，CDCl3)Sl〇.31 (bs，1H)，7.36-7.44 (m, 1H), 6.99-7.32 (m, 3H), 5.70 (q, iH), 5.42-5.49 (m, 1H), 5.06-5.13 (m,lH), 4.99 4.52-4.78 (m, 5H), 4.32- 4.44 (m,lH), 4.16-4.27 (m,lH), 3.78-3.89 (m, 1H), 3.33- 3.42 (m, 1H), 2.85-2.94 (m, 1H), 2.40-2.64 (m, 3H), 2.20-2.32 (m, 1H), 1.68-1.97 (m, 4H), 1.17-1.67 (m, 16H), 1.01-1.17 (m, 3H), 0.80-0.98 (m, 2H)。MS m/z 694.0 (M+l-Boc)。 實例3-103 163203.doc -296- s 201245229 0气N, X°
化合物 AR00333462 (1S，4R，6S，14S，18R)-4R-甲基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2，15-二酮 基_3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合 物AR00333462)係根據實例3-1所述之步驟合成，除了使用 4R-甲基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉（根據如實例l-17a中所述之 相似步驟製備，除了使用鏡像異構純起始物質代替消旋異 構物之外）取代1,2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS rn/z 642_2(M+l-Boc)。 實例3-104
化合物 AR00333463 (1S,4R,6S,14S,18R)-4S-曱基-3,4-二氫基-1H-異喹啉-2- 163203.doc -297- 201245229 羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基_2，15_二酮
物AR00333463)係根據實例3-1所述之步驟合成，除了使用 4S-曱基-1，2,3,4-四氫基-異喹啉（根據如實例1-17&中所述之 相似步驟製備’除了使用鏡像異構純起始物質代替消旋異 構物之外）取代1，2,3,4-四氫基-異喹啉之外。MS m/z 642.2(M+l-Boc) ° 實例3-105
化合物 AR00345032 (13,411，68，148，1811)-5-[2-(嗎福啉-4-羰氧基）-乙氧基]_ 1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基_4_環丙烷續 醯胺羰基-2，15_二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.〇.〇4,6]十九_ 7-烯-1 8-基酯（化合物AR00345032)係根據實例3-6所述之步 驟合成，除了使用嗎福啉-4-羧酸2-(2,3-二氫基-1H-異。引 嗓-5-基氧基）-乙基醋（（根據J. Med. Chem. 2002，第45冊 -298· 163203.doc
S 201245229 第 26 號，5771，製備方法 D,及在別〇〇巧.]^<1.0116111.1^1:1;· 1 1(2001)685-688中所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H-異 0弓卜朵之外。MS(APCI-) : m/z 885.4(M-1)。 實例3-106
化合物 AR00345075 (18,411，68，148,1811)-5-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-1，3-二氫 基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰 基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯· 18-基酯（化合物AR00345075)係根據實例3-6所述之步驟合 成，除了使用5-(3-嗎福啉-4-基-丙氧基）-2,3-二氫基-1H-異 吲哚（根據 J. Med. Chem_ 2002，第 45 冊，第 26 號，5771，製 備方法D,及在 Bioorg. Med· Chem. Lett. 11(2001)685-688 中所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。 MS(APCI-) : m/z 855.6(M-1)。 實例3-107 163203.doc •299· 201245229 Ο
化合物 AR00345090 (18,411，68，148，1811)-5-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-1,3-二氫 基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰 基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜·三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00345090)係根據實例3-6所述之步驟合 成，除了使用5-(2-嗎福啉-4-基-乙氧基）-2,3-二氫基-1Η-異 吲哚（根據J. Med. Chem. 2002，第 45冊，第 26號，5771，製 備方法D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1(2001)685-688 中所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H·異吲哚之外。 MS(APCI-) : m/z 841.5(Μ-1)。 實例3-108
化合物 AR00345094 163203.doc -300· 201245229 (13,4尺，68，143，1811)-5-(2-異丙基胺基-乙氧基）-1，3-二氫 基·異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰 基-2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.〇.〇4,6]十九-7-烯-18-基酯（化合物AR00345094)係根據實例3-6所述之步驟合 成，除了使用[2-(2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基氧基）-乙基]· 異丙基-胺（根據J. Med. Chem. 2002，第45冊，第26號， 5771，製備方法 D，及在 Bi00rg Med. Chem. Lett. 11 (2〇01)685_688 _所述之步驟製備）取代2,3_二氫基_1H_異吲 嗓之外。MS(APCI-) : m/z 813.5(M-1)。 實例3-109
化合物 AR00345095 (1呂，411，68，148，服)-5-(2-二甲胺基_乙氧基）_1,3_二氫基_ 讀-2-缓酸14-三級-丁氧幾胺基_4環丙烧磺醯胺幾基_ 2，15-二酮基-3，16_二氮雜·三環[14 3 〇 〇4 6计九稀-18基 醋（化合物AR〇0345095)係根據實例3-6料之步驟合成， 一 '开。丨基氧基）-乙基]-二 基-胺（根據 J. Med. Chem ^ em· 2002，第 45冊，第 26號，577 163203.doc -3〇1 · 201245229 製備方法 D,及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001)685-688中所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。 MS(APCI-) : m/z 799·5(Μ-1)。 實例3-110
化合物 AR00345096 (1呂，411，68，145，1811)-5-(2-咪唑-1-基-乙氧基）-1，3-二氫基-異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3 ·0.04,6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR00345096)係根據實例3-6所述之步驟合成， 除了使用5-(2-咪唑-1-基-乙氧基）·2,3-二氫基-1Η-異吲 哚（(根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26 號，5771，製備 方法 D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 1 1(2001)685-688 中 所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。 MS(APCI-) : m/z 822.5(M-1)。 實例3-111
163203.doc - 302 - S 201245229
化合物 AR00364924 (lS，4R,6S,14S,18R)-5-(2-吡唑-1-基-乙氧基）-l，3-二氫基_ 異吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烧磺醯胺羰基_ 2，15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04’6]十九-7-烯-18-基 酯（化合物AR00364924)係根據實例3-6所述之步驟合成’ 除了使用5-(2-吡唑-1-基-乙氧基）-2,3-二氫基-1H-異吲 哚（根據 J. Med. Chem. 2002，第 45 冊，第 26 號，5771，製備 方法 D，及在 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11(2001)685-688 中 所述之步驟製備）取代2,3-二氫基-1H-異吲哚之外。 MS(APCI-) : m/z 742.1 [(M-100)+18]。 實例3-112
化合物 AR00340495 163203.doc -303· 201245229 (lS，4R，6S’14S，18R)-5-(4-甲基 _^__υ)_13·二氫基異 吲哚-2-羧酸14-三級-丁氧羰胺基_4_環丙烷磺醯胺羰基 2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[143〇〇4,6]十九_7_烯_18_基 酯（化合物AR00340495)係藉由如實例3_57所述之相似方^ 合成’在步驟5中以5-(4-曱基-哌呻基）_2,3_二氫基_1Η_ 異吲哚（藉由J. Org. Chem. 2000, 65, 1144-1157中所述之相 似方法製備）取代2,3·二氫基-1H-異吲哚_5_基胺之外^ ιΗ_ NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.72-7.40 (m, 1H), 7.22-7.05 (m, 1H), 6.95-6.70 (m, 2H)} 5.55-5.45 (m, 1H), 5.35-5.22 (m, 2H), 4.62-4.50 (m, 4H), 4.40 (m,lH), 4.30-4.08 (m, 2H), 4.0-3.89 (m,lH), 3.10 (m, 3H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (m, 3H), 2.33-2.20 (m, 6H), 1.85-1.50 (m, 5H), 1.42-1.0 (m, 14H)，0.82-0.55 (m, 4H。MS (APCI+): 712.3 (MH+-Boc)。 實例3-113
化合物 AR00365084 (1S，4R，6S，14S，18R)-1，3-二氫基-異吲哚-2,5-二羧酸 2-(14-三級-丁氧羰胺基-4-環丙烷磺醯胺羰基-2,15-二酮基-3，16_二氮雜-三環[14·3·0.04’6]十九_7_烯-U-基）酯（化合物
163203.doc - 304- S 201245229 AR00365084)根據實例3_91所述之相似步驟合成’除了得 自實例之產物AR00365083進一步以LiOH在THF-MeOH-H2〇中之混合物水解以產生ar〇〇365084之外。MS : 658 (M-B〇c) ° 實例3 -114
|u 〇 υ ^ ^y 89 (lS，4R，6S，14S，18R)-5-(2-甲基-嘆唑 _4 发、， 心丞）-1，3-二氫基_異 吲哚·2-羧酸14-三級·丁氧羰胺基_4·環 、 衣丙烷磺醯胺羰基_ 2，15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.〇〇4,61| .十九-7-烯-18-美 酯（化合物AR00364989)係藉由如實例3 签 07所述之相似方、表 合成，在步驟5中以5-(2-曱基噻唑、 々杰 土）~2,3-二氫基·ι·^_ 異°引嗓取代2,3 -二氫基-1 Η-異《引嗓_ 5 -式&
之外。丨H ]STjy[R (400 MHz, CD3COCD3)510.69 (bs,lH^ 〇 j，8·32 (bs,lH), 7 〇4 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7 34 ^ t (dd5lH), 6.08-6 16 (m, 1H), 5.69 (q, 1H), 5.45 (bs5lH), 5.〇〇 r , U，1H)，4.58-4 81 (m， 5H)， 4.44-4.53 (m，lH)， 4.12-4 3.83-3 91
(m,lH), 2.86-2.97 (m,lH), 2.57-2.71 1T 仰，卬)，2.33-2.54 (m 3H), 1.81-1.96 (m, 2H), 1.75 (dd5im 1 ! ；，A-l7'1.63 (m, 2〇H) 163203.doc • 305 · 201245229 1.06-1.17 (m，1H)，0.94-1.〇6(m，2H)。MS m/z 711.2 (M+l-100)。 實例3-114a
5-(2-甲基-噻唑-4-基）-2,3-二氫基-1H-異吲哚之合成係依 照實例3-115a之步驟A至F的實驗製備，在步驟e中利用硫 乙醯胺代替。 實例3-115
〇ΚΡ
化合物 AR00365019 (1’8,411，68，148，1811)-5-(2-異丙胺基-1>塞。坐-4_基）_1，3_二氮 基-異°引°木-2-缓酸14-二級-丁氧幾胺基-4 -環丙烧瑣酿胺幾 基-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0. 〇4’6]十九 烤-18-基酯（化合物AR00365019)係藉由如實例3-57所述之相 似方法合成，在步驟5中以[4-(2,3-二氫基_1H-異叫丨嗓_5_ 基）-°塞°坐-2-基]-異丙基-胺取代2,3-二氫基-1H-異。引t»朵_5_基 胺。1H NMR (400 MHz, CD3COCD3) δ10·69 (bs，lH), 8.27- -306- 163203.doc s 201245229 8.36 (m, 111), 7.28-7.50 (m, 2H) 7.01-7.20 (m, 1H), 6.08-6.15 (m, 1H), 5.70 (q, 1H) 4.45 (bs,lH), 4.94-5.05 (m, 1H), 4.68-4.76 (m, 4H), 4.59-4.64 (m, 1H), 4.45-4:53 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.65-3.76 (m, 1H), 2.86-2.98 (m, 1H), 2.63 (bs,lH), 2.32-2.54 (m, 3H), 1.80-1.94 (m, 211), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.05-1.65 (m, 19H), 0.95-1.05 (m, 2H)。MS m/z 754.2 (M+l-100)。 實例3-115a
[4-(2,3-二氫基-1H-異吲哚-5-基）-噻唑-2-基]-異丙基-胺 之合成描述在下列流程中：
163203.doc - 307- 201245229 Α·二級-BuLi(0.79毫升’ 1.34毫莫耳）在_78C下逐滴加到4 毫升THF和1毫升乙基乙烯醚的溶液中。使溶液加溫到r t 且攪拌30分鐘。逐滴加入2：1(：12在丁1^中的〇.5]\4溶液（3.〇2 毫升’ 1.51毫莫耳）且反應在r丄下攪拌3〇分鐘。此混合物 在沒有進一步的純化作用下使用。 B. 在N2下將得自步驟A的粗乙烯基鋅種類以套管加到芳 基溴（0.200克，0.67毫莫耳）和Pd(PPh3)4(39毫克，0.33毫莫 耳）溶解在THF中之溶液。反應於50°C加熱36小時，和然後 經過Al2〇3的塞子與借助EtOAc過據和濃縮以產生油，沒有 進一步的純化作用而使用。 C. 得自步驟B的粗油溶解在THF(2毫升）和1.0N HC1(2毫 升）中且授拌一小時。反應溶解在EtOAc中且分離，及有機 層以飽和NaHC〇3和鹽水洗滌，和經過Na2S04乾燥和濃縮 到橘色的油。此油以5 : 1 hex : EtOAc層析以產生白色的 固體（95毫克，54%)。 D. 於-78 C、N2下TMSC1(3.38毫升，26.6毫莫耳）逐滴加 到1_0M LiHMDS的溶液（4.0毫升，4.0毫莫耳在3毫升 THF中的得自步驟C的酮加到此溶液。反應於_78°C攪拌30 分鐘且加溫到〇°C。加入ΡΤΤΒ(1.1〇克，2.93毫莫耳）且反應 於〇°C下攪拌30分鐘，濃縮到固體，和溶解在EtOAc和水 中。有機相以水和鹽水洗滌，和經過Na2S04乾燥和濃縮， 及油以5 : 1 Hex : EtOAc純化以產生黃色的固體（0.64克， 71%)。 E. 溴酮（75毫克，0.22毫莫耳）、Na2C03(37毫克，0.44毫 163203.doc - 308 - 201245229 莫耳）和卜異丙基硫脲（26毫克，22毫莫耳）在EtOH中的漿液 於回流下加熱30分鐘。反應溶解在EtOAc中且分開，及有 機層以飽和NaHC03和鹽水洗滌，和經過Na2S04乾燥和濃 縮黃色的油。油以3 : 1 Hex : MTBE純化以產生透明油（77 毫克，97%)。 F.得自步驟E的Boc-胺在4N HC1/二噁烷（2.0毫升）中攪 拌一小時和濃縮到白色的固體。此固體溶解在0. IN HC1中 和以DCM洗務。水層以IN NaOH驗化且以DCM萃取，乾 燥，和濃縮及在而沒有進一步的純化作用下使用。 4.巨環胺基輔胺酸中間物的製備： 實例4-1 : (IS, 4R, 6S，14S, 18R)-18-胺基-14-三級-丁氧羰胺基-2，15二酮基-3,16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸 乙酯之合成。
+ TMS
NHTeoc 1. TEA, DCM 2. Pd/C H2. MeQH 70%(2 steps) A
Cbz^ \〇2Me N〇2
HATU DIEA.DCM 丨 NHTeoc
83% C
A·碳酸2-(三曱基曱矽烷基）乙基酯p-硝苯基酯（1·98克， 163203.doc • 309 · 201245229 6.99毫莫耳）和三乙胺（181毫升，13 34毫莫耳）加到 (2S，4R)-4-胺基小[苯甲氧羰基比咯啶_2_甲基羧酸酯鹽酸 鹽（2.00克，2.34毫莫耳）在二氣曱烷（25毫升）中的溶液。將 反應攪拌3天，放置在矽凝膠上和a4〇%Et〇Ac /己烷溶離 產物而產生無色的油。油溶解在甲醇（2〇毫升）中且在氫氣 的球形瓶下與10%鈀/碳一起攪拌。攪拌4小時之後，過濾 和濃縮反應。所得固體溶解在1NHC1水溶液（75毫升）中和 以一氯甲烷（75毫升）萃取。藉由加入氫氧化鈉使水層為鹼 性和再次以二氣甲烷（1〇〇毫升）萃取。合併兩個有機萃取 物，濃縮，和所得殘餘物以1〇%甲醇/二氣曱烷溶離的矽凝 膠色層分析法純化以產生略帶褐色固體（丨克，7〇%)。 LCMS = 289(H+)。 B將4(R)-(2-三甲基甲矽烷基乙羰胺基）吡咯啶_2(s)_羧 酸甲酯（1.29克，4.50毫莫耳）、2(s)·三級_丁氧羰胺基_壬_ 8-烯酸（1.22克，4.51毫莫耳）、HATU(2.06克，5.41毫莫耳） 和二異丙基乙胺（1.18毫升，6.76毫莫耳）在二甲基曱醯胺 (10毫升）中的溶液揽拌過夜。反應以乙酸乙酯（15〇毫升）稀 釋，以1N HC1水溶液（2 X 100毫升）洗務，經過硫酸鎂乾燥 和濃縮。矽凝膠色層分析法產生油’其與氫氧化鋰（〇 28 克，6.76毫莫耳）在甲醇（5毫升）中一起攪拌2小時。反應以 一氯甲院稀釋和以1N HC1水液洗蘇，經過硫酸鎂乾燥和濃 縮以產生1.2克（49%)的產物。 C 4N HC1/二噁烷溶液（2.87毫升，11.46毫莫耳）加到 1(R)-三級-丁氧羰胺基_20)胃乙烯基-環丙烷羧酸乙基醋 163203.doc •310· 201245229 (0.70克，2.75毫莫耳）令。在攪拌2小時之後，濃縮反應以 產生固體。1-(2(S)-三級-丁氧羰胺基_壬_8_烯醯基）_4(R)_ (2-三曱基曱矽烷基乙羰胺基吡咯啶_2(s)_羧酸〇.21克， 2.29毫莫耳）、{}八1'17(1_05克，2.75毫莫耳）和二異丙基乙胺 (1.60毫升，9.17毫莫耳）及二氯甲烧（1〇毫升）加到此固體和 反應在至溫下授拌1 8小時。反應放置在石夕凝膠上和使用 50%乙酸乙酯/己烷的溶液溶離以產生無色的油（127克， 83%)的產物的。665(H+) D 1 { [1 (2(S)-二級-丁氧幾胺基-壬_8_稀酿基）_4(r)_(2_ 二曱基甲石夕炫基乙幾胺基。比洛唆_2(S)_幾基]-胺基）_ 2(S)-乙烯基-環丙烷-1-(r)_羧酸乙基酯（1 27克，丨91毫莫 耳）在二氣曱烷（195毫升）中的溶液藉由將吹入溶液丨小時 除氣。加入二氣（〇-螺異丙氧基苯基）（三環己基膦）釘 (11)(0.057克’ 0.096毫莫耳）和反應於40°c攪拌16小時。濃 縮反應’放置在矽凝膠上和以50%乙酸乙酯/己烷溶離。所 得油以TBAF(在THF中的1.〇 M，2 87毫升）處理和加熱到 50°C經4小時。反應放置在矽凝膠上和以2〇〇/0甲醇/二氣甲 烷溶離以產生黃褐色的固體（〇·65克，69%)。4 NMR (CDC13, 400 MHz):61.〇6-1.66 (m,17H), 1.85-1.95 (m5 2H) 2.0-2.1 (m, 1H), 2.1-2.2 (m，ih)，2.2-2.3 (m，1H)，2.65-2 75 (Μ, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.73-3.83 (m, 2H), 4.08-4.19 (m 2H), 4.56 (m, 1H), 4.78 (d, J=5.5Hz, 1H), 5.20 (t, J=8.1H? 厶， 1H)，5.34 (d，J=8.1Hz，1H)，5.47 (dt，J= 4.5，10.8Hz，1H) 7.08 (s，1H)。493(H+)。 ’ 163203.doc •311 · 201245229 5.具有一般結構V之化合物的製備
Ο
化合物 AR00287262 (1呂，411，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[(3，-二氫
基-1H-異喹啉_2_羰基）-胺基]-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三 環[14.3.0.04’6]十九_7_烯_4_羧酸（化合物八1100287262)之合成
將3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰基氯（〇·〇3〇克，0.152毫莫 耳）、（18,4尺，68，148，1811)-18-胺基-14-三級-丁氧幾胺基-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0 04,6]十九_7_烯_4_叛 酸乙酯（0.025克，0.050 毫莫耳）、DIEA(〇 〇27毫升，〇153 毫莫耳）和催化量的DMAP在二氯甲烷（0.3毫升）中之溶液攪 拌1 8小時。反應放置在石夕凝膠上和產物以丙酮/己烧溶 I63203.doc 201245229 離且單離成白色的㈣。固體溶解在甲醇中且以氣氧化鐘 (0.0U克，0.254毫莫耳以^滴水處理。在檀拌5小時之 後，反應以二氣曱烷（30毫升）稀釋，以1ΝΗΠ水溶液（3〇毫 升）、鹽水（30毫升）洗滌，經過硫酸鎂乾燥和濃縮以產生白 色固體的標題化合物。LCMS = 624(MH+)。 下列化合物也使用實例5-1所述步驟製備，以从弘二氫 基-異吲哚-2-羰基氣取代3,4-二氩基-1H-異喹啉·2_羰基 氯。LCMS=610(H+)。 實例5-2 :
化合物 AR00298980 (18,411，68，148，1811)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[(1,3-二氫 基-異吲哚-2-羰基）-胺基]-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00298980)係根據 實例5-1所述之步驟製備，以1，3-二氫基-異吲哚-2-羰基氯 取代3,4-二氫基-1H-異喹啉-2-羰基氣。MS m/e 608.2(M- 1)。 實例5-3 :
化合物 AR00304160 163203.doc -313 - 201245229 (15,411，63，143，18尺)-14-三級-丁氧羰胺基-18-[(3,4-二氫 基-2H-喹啉-1-羰基）-胺基]-2,15-二酮基-3,16-二氮雜-三環 [14.3.0.04’6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304160)係根據 實例5-1所述之步驟製備’以3,4-二氫基-2H-喹φ-1-羰基氯 取代3,4-二氫基-1H-異喹啉-2·羰基氯。MS m/e 524.3 (M++卜 100)。 6.具有結構VI之化合物的製備
實例6-1 :
化合物 AR00304010 (1S，4R，6S，14S，18R)-14-三級-丁氧羰胺基-18_[(3,4-二氫 基-1H-異喹啉-2-羰基）-胺基]·2，ΐ5_二酮基-3,16-二氮雜-三 環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-4-羧酸（化合物AR00304010)係使 用實例1-2之步驟4中所述之相同步驟製備，除了以硫羰基 二咪唑取代羰基二咪唑之外。CMS=640(H+)之外。MS m/e 640_1(M++1)。 7.具有結構VII之化合物的製備 163203.doc -314- 201245229
實例7-1 :
化合物 AR00287266 (1S，4R，6S，14S，18R)- { 4-環丙烷磺醯胺羝龙 氫基-1 Η-異啥淋-2-幾基）-胺基]-2,15-二_基、3 Μ 環Π4.3·0.04’6]十九-7-烯-M-基}-胺基甲 醆 氡雜 級 (化合物AR00287266)之合成係根據實例3-1由ή τ所塊 步驟，從實例5-1中所述之步驟製備的睃開始 m/e 727_0(Μ++1) 〇 實例7-2 : 丁基酯 之相同 製備。Ms
化合物 AR00304008 (1S，4R，6S，14S，18R)- { 4-環丙烷磺醯胺羰基_18-[(1，3_ 163203.doc -315- 201245229 氩基-異吲哚-2-羰基）-胺基]-2,15-二酮基-3，16-二氮雜-三環 [14.3.0.04,6]十九-7-烯-14-基}-胺基甲酸三級-丁基酯（化合 物AR00304008)係根據實例3-1中所述之相同步驟，從實例 5-2中所述之步驟製備的酸開始製備。MS m/e 613.2(M++1-100)。 實例7-3 :
化合物 AR00304014 (1S，4R，6S，14S，18R) -1,3-二氫基-異引 n朵》2 -竣酸[14-(3-環 戊基-脲基）-4-環丙烧續醯胺幾基-2,15-二_基16-二氛 雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-18-基]醯胺（化合物 AR003CM014)係根據實例2-24中所述之相同步驟，從實例 7-4中所述之步驟製備的醯基磺胺開始製備。MS m/e 724.2(M++1)。 實例7-4 :
化合物 AR00304012 (1S，4R，6S，14S，18R)- { 4-環丙院石黃酿胺幾基 _18_[(3 4_ •316· 163203.doc
S 201245229 氫基-1H-異喹啉_2·碳化亞硫醯（carbothioyl))·胺基]-2，i5-二 酮基-3，16-二氮雜-三環[14.3.0.04,6]十九-7-烯-14-基} _胺 基曱酸三級·丁基酯（化合物AR00304012)係根據實例3-1中 所述之相同步驟，從實例6-1中所述之步驟製備的酸開始 製備。MS m/e 743·0(Μ++1)。 實例8 NS3-NS4A蛋白酶化驗 使用NS4A-2的NS3錯合物形成 重組子大腸桿菌或巴氏病毒全長NS3以化驗緩衝液稀釋 到的3.3 3 μΜ和該物質轉移到eppen(j〇rf管中且放置在4。〇冷 凉室的水浴中。適當量的在化驗緩衝液中到8 3 mM之 NS4A-2加至等體積之步驟2·l·l中的NS3(轉化因子-3·8毫克 /272微升化驗緩衝液）。該物質轉移到eppend〇rf管中和放 置在4 °C冷殊室的水浴中。 平衡到4 C之後，在eppendorf管中合併等體積的NS3和 NS4A-2溶液，以手動吸移管管理器溫和混合，和在4。匸水 洛混合物培養1 5分鐘。混合物之最後濃度為丨67 NS3、4.15 mM NS4A-2(2485-倍莫耳過量NS4A-2)。 在4°C15分鐘之後’移出NS3/NS4A-2 eppendorf管且放置 在室溫下水浴中10分鐘。NS3/NS4A-2等分成適當體積和 儲存於-80°C(在化驗中大腸桿菌NS3於2 nM進行，25微升 等分’在化驗中BVNS3於3 nM進行，30微升等分）。 NS3抑制作用化驗 步驟2.2·5.樣化合物溶解在DMSΟ中到1 〇 mM然後稀 163203.doc -317- 201245229 釋到在DMSO中的2.5 mM(l : 4)。典型地，化合物以2 5 mM濃度加至化驗盤，一旦稀釋產生化驗抑制作用曲線中 的50微Μ的開始濃度。將化合物連續稀釋於化驗緩衝液中 以提供較低濃度之測試溶液。 步驟2.2.6.大腸桿菌NS3/NS4A-2稀釋到4nMNS3(l: 417.5之1_67微升儲備液_丨8微升1.6#]\4儲備液+ 7497微升 化驗緩衝液）。 8¥則3/奶4八-2稀釋到6_奶3(1:278.3之1.67 01^1儲 備液-24微升1.67 μΜ儲備液+ 6655微升化驗緩衝液）。 步驟2.2.7.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不 要將氣泡引入盤内，50微升之化驗緩衝液加至黑色c〇star 96-井聚丙烯儲存盤的井a〇i_h〇1中。 步驟2.2.8.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不 要將氣泡引入盤内，50微升之得自步驟2.2.6的稀釋 NS3/NS4A-2加至步驟2.2.7中的盤之井A02-H12。 步驟2.2.9.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地不 要將氣泡引入盤内，25微升之在步驟2.2.5中的藥物稀釋盤 中之井轉移到步驟2.2.8中的盤之對應井中。對於每排轉移 的化合物改變多路吸移管管理器上的尖端。 步驟2.2.10.使用手動多路吸移管管理器，且在小心地 不要將氣泡引入盤内’該等得自步驟2.2.9中的化驗盤的井 藉由送氣混合且每個井分配75微升的35微升五次。對於每 排混合的改變多路吸移管管理器上的尖端。 步驟2.2.11.該等蓋上聚苯乙烯盤蓋，和得自步驟221〇 163203.doc
S •318· 201245229 之包含NS3蛋白酶和樣品化合物的盤在室溫下預培養1 0分 鐘。 在得自步驟2.2.11的盤預培養期間，RETS1基質在15毫 升聚丙烯離心分離管中稀釋。RETS 1基質稀釋到8 μΜ( 1 : 80.75之646 μΜ儲備液-65微升646 μΜ儲備液+ 5184微升化 驗緩衝液）。 在步驟2.2.11中盤進行預培養期間，且使用手動多路， 25微升基質加至盤上的所有的井中。很快地混合井的内容 物，如在步驟2.2.10中，但是該在等井中混合100微升的65 微升。 盤在分子裝置SpectraMax Gemini XS盤讀計上以運力模 態讀取。讀計設定：讀取時間：30分鐘。間隔：36秒，讀 數：51，激發 λ : 33 5 nm，發射 λ : 495 nm，斷開（〇111；(^€): 475 nm，Automix :關。校準：一次，PMT :高，讀數/ 井：6，Vmax pts ·· 21或28/51，視反應的線性長度而定。 使用四參數曲線擬合方程式測定IC50，和的使用下列Km 轉換成Ki : 全長大腸桿菌NS3-2.03 μΜ 全長 BV NS3-1.74 μΜ 其中 Ki=IC50 /(1 + [S]/ Km) 藉由可選擇的標記蛋白質之ELIS A的定量，HCV亞-基因組 複製子（GS4.3)中的新黴素磷酸轉移酶II(NPTII) HCV亞基因組複製子（1377/NS3-3'，取得號AJ242652)， 穩定維持在HuH-7肝瘤細胞中，係由Lohmann等人創造， 163203.doc -319- 201245229 科學285 : 110-113(1999)。包含複製子之細胞培養物，定 義為GS4.3，係獲自癌研究學賓夕凡尼亞州會費城Fox Chase癌中心的 Christoph Seeger博士。 GS4.3細胞維持於37°C，5°/<>C02，在補充L-榖胺醯胺200 mM(100X)(Gibco25030-081)，非必需胺基酸(NEAA)(Biowhittaker 13-114E)、熱去活化之（HI)胎牛血清（FBS)(Hyclone SH3 007.03)和 750微克/ 毫升 geneticin(G418)(Gibco 10131-035) 的 DMEM(Gibco 11965-092)。細胞每2-3天次分為 1 : 3或4 個。 在化驗之前24小時，將GS4.3細胞收集、計算和以7500 個細胞/井放在100微升標準維時介質（以上）96-井盤中 (Costar 3 5 85)和在上述條件下培養。為了開始化驗，移除 培養基、細胞以PBS(Gibco 10010-023)洗滌一次，及加入 90微升化驗介質（DMEM，L-榖胺醯胺、NEAA、10%HI FBS、沒有G418)。製造抑制劑為在化驗介質中之10X儲存 液，（從10 μΜ 3-倍稀釋到56pM的最後濃度，最後DMSO濃 度1%)，10微升加至二個井中，搖動該盤以混合，且培養 72小時以上。 NPTII ELISA套組係得自AGDIA公司（用於新黴素磷酸轉 移酶II的化合物指示ELISA測試系統，PSP 73000/4800)。 依照製造者的指令，具有一些修正。製造10X PEB-1溶解 緩衝液以包括500 μΜ PMSF(Sigma P7626，在異丙醇中之 50Mm儲備液）。在培養72小時之後，細胞以PBS洗滌一 次，且每井加入150微升具有PMSF之PEB-1。激烈攪動該 •320· 163203.doc
S 201245229 等盤15分鐘’室溫，然後於_70°c冷凍。融解該等盤，徹 底地混合溶解產物，且將1〇〇微升施用至NPTII Elisa盤。 製做一標準曲線《收集得自DMSO-處理之控制組細胞的溶 解產物，以具有PMSF之PEB-1連續地稀釋，和施用至 ELISA盤的二個井中，在150微升_2.5微升的開始溶解產物 量之範圍。除此之外，施用單獨1〇〇微升緩衝液二個作為 空白組。封閉該等盤和在室溫下輕輕地搜動2小時。在捕 捉培養之後’該等盤用PBS-T(0.5%Tween-20，PBS-T供應 在ELISA套組中）洗滌5X 300微升。為了檢測，酵素結合物 稀釋劑MRS-2(5X)之IX稀釋液在pBS-T中進行，其中加入 酵素結合物A和B之1:100稀釋液’根據使用說明書。再封 閉該等盤，且攪動、加蓋、室溫、培養2小時。然後重複 洗蘇和加入100微升之室溫TMB基質。在培養約3〇分鐘之 後（室溫、攪動、加蓋），反應以5〇微升31^硫酸停止。該等 盤在分子裝置Versamax盤讀計上於450 nm讀數。 抑制劑效果表示為DMSO-處理之控制信號的百分比，和 使用4-參數方程式計算抑制作用曲線： ((C/x)aD)))，其中c為一半最大活性或Ε(：5〇。 活性的例子： 其中： A指示小於50 μΜ之IC50或EC50，作為指示， Β指示小於1〇 μΜ之IC50或EC50，作為指示， C指示小於1 μΜ之IC50或EC50，作為指示， 和D指示少於o.i 4^^之1(：5()或eC5〇，作為指示，
* -V 163203.doc -321 _ 201245229 表2
化合物 NS3-NS4A IC50 複製子 Ε〇50 化合物 NS3-NS4A ICso 複製子 Ε〇50 AR00220042 c B AR00301383 B N/A AR00220122 A N/A AR00301745 C B AR00226824 B N/A AR00301746 D D AR00226825 B N/A AR00301747 D D AR00247310 c N/A AR00301749 C B AR00248687 C N/A AR00301751 D D AR00248688 B N/A AR00304000 c B AR00248689 c N/A AR00304008 D D AR00254906 D c AR00304010 c B AR00261407 D c AR00304012 D C AR00261408 D D AR00304014 D D AR00261409 D B AR00304062 B N/A AR00282131 D D AR00304063 c B AR00287262 B N/A AR00304065 c B AR00287266 D C AR00304066 c B AR00291871 D C AR00304067 c B AR00291875 C B AR00304072 c B AR00294376 B N/A AR00304073 c B AR00294377 C B AR00304074 c B AR00294378 C B AR00304075 c B AR00294381 D D AR00304076 D C 163203.doc -322- s 201245229
化合物 NS3-NS4A IC5〇 複製子 EC5〇 化合物 NS3-NS4A IC5〇 複製子 E〇5〇 AR00294382 C N/A AR00304077 D B AR00294383 B N/A AR00304078 D c AR00294384 c B AR00304079 D c AR00294980 B N/A AR00304080 D D AR00298989 B N/A AR00304081 D c AR00298990 B N/A AR00304082 D D AR00298996 D D AR00304103 B B AR00298997 D D AR00304125 c B AR00301338 D B AR00304126 c B AR00304183 A N/A AR00304127 c B AR00311814 D B AR00304154 B N/A AR00311815 D C AR00304158 A N/A AR00312023 C N/A AR00304160 A N/A AR00312024 D D AR00304161 D D AR00312025 D D AR00304162 D D AR00312026 D D AR00304163 D D AR00314578 c N/A AR00320123 c B AR00314635 D D AR00320220 D D AR00314654 D D AR00320221 c N/A AR00314656 D D AR00320222 D B AR00314685 A N/A AR00320403 D c AR00314719 D D AR00320445 B N/A AR00315997 c B AR00320446 D D AR00315998 c B AR00320447 D c AR00315999 c B AR00320448 c B AR00320001 D D AR00320449 D B AR00320002 c B AR00320450 C B AR00320073 D D AR00320506 D D AR00320074 D B AR00320547 D D AR00320075 c B AR00320548 D D AR00320076 C B AR00320549 D D AR00320077 c B AR00320556 D D AR00320078 D B AR00320557 D D AR00320079 D D AR00320574 D D AR00320080 D c AR00320575 D c AR00320081 D D AR00320576 B N/A AR00320082 D D AR00320577 C B AR00320119 D D AR00320578 D D AR00320120 D D AR00320579 D D AR00320121 D D AR00320580 D D AR00320122 C B AR00320581 D D 323 - 163203.doc 201245229
化合物 NS3-NS4A ICso 複製子 Ε〇50 化合物 NS3-NS4A ic5〇 複製子 Ε〇50 AR00324375 C c AR00320582 D D AR00334286 D D AR00320774 D c AR00334385 D D AR00333833 D D AR00365387 D D AR00334191 D D AR00365425 D N/A AR00340479 D D AR00365572 D D AR00365388 D N/A AR00333802 D D AR00365426 D B AR00334188 D c AR00333801 D D AR00334248 D c AR00333803 D C AR00334250 D D AR00334247 D C AR00364266 D C AR00334249 D C AR00334339 D D AR00334341 D D AR00365438 D D AR00365427 D D AR00365349 c c AR00365193 D D AR00340303 D C AR00333842 C B AR00340156 D c AR00365381 c C AR00340188 D c AR00340122 D c AR00334399 D D AR00340178 D D AR00338070 D D AR00334314 D D AR00341649 D D AR00338066 D D AR00333224 B N/A AR00338071 D D AR00333248 B N/A AR00364936 D c AR00333277 B N/A AR00333225 B N/A AR00365083 D D AR00333276 B N/A AR00340494 D D AR00365369 D C AR00365252 D c AR00333831 D D AR00334220 D c AR00365082 D C AR00334225 D c AR00334218 D D AR00340173 D B AR00334222 D D AR00333462 D D AR00334226 D D AR00333463 D D AR00340526 D D AR00345032 D D AR00345075 D c AR00345090 D D AR00345094 D D AR00345095 D D AR00345096 D D AR00364924 D D AR00371946 D N/A AR00371947 c N/A AR00371948 D N/A AR00340495 D D AR00365084 D B AR00364989 D D AR00365019 D D 163203.doc -324· s 201245229 特異性化驗 當在特異性化驗中評估化合物時，發現式〗的化合物為 選擇性的，在於他們對組織蛋B、胰凝乳蛋白、凝血酶或 白血球彈性蛋白酶不顯示顯著抑制作用。 實例9 :化合物的藥物代謝動力學分析 方法 如上述實例8所述最初合成及測試化合物在螢光性NS3/4 蛋白酶化驗和細胞基礎HCV複製子系統之效力（1(：5〇)。IV 投予之後在鼠屬（Rattus sp.)中的血漿藥物代謝動力學分 析，然後與活體外人類的肝微粒體（HLM)和肝細胞穩定性 研究結合使用以指示生物代謝穩定的化合物（得自具有<2〇 nM效力之化合物）的設計。這些指導然後進一步最適化像 藥物的物理性質且以口服劑量投予在鼠屬（Rattus sp )中以 評估肝、心臟和血漿濃度。 測試化合物在鼠中以單一 3毫克/公斤口服劑量後經過時 間之肝清除。對於任何化合物發現在投予後8小時顯示在 肝中的濃度，其大於在複製子化驗（複製子ECs〇)中有效抑 制50%最大抑制作用之化合物的濃度至少丨〇〇_倍，使用高 至3 0毫克/公斤的口服BID七天在鼠中進行額外毒物學的坪 估。 結果 化合物 AR294381，AR261408，AR333833 *AR33419l 產生約2 nM之複製子ECsq值且在活體外鼠、狗和人類的肝 細胞培養化驗中顯示穩定性，該數據將預知從肝之低至中 163203.doc •325· 201245229 等的清除速率。除此之外，這些化合物顯示抵抗其他絲胺 酸蛋白酶之板（panel)的高度選擇，且沒有顯著之細胞色素 P450異構重整（isoforms)或hERG溝道活性的抑制作用，甚 至在測試之最高濃度（10 μΜ)。 化合物 AR294381、AR261408、AR333833和 AR334191， 單一 30毫克/公斤口服劑量於鼠屬（Rattus sp )中劑量後24小 時產生在肝中的濃度為大於他們個別複製子ec5()值至少 200-倍。 化合物AR3 34191產生低於’和動力學上與肝濃度有相 互關係’在相同動物中之肝濃度高至二級的大小之心臟和 血漿含量。在臨床上更合理的口服劑量（3毫克/公斤），化 合物AR334191在劑量後8小時產生在肝中的濃度大於化合 物複製子EC5。值1 00-倍。於30毫克/公斤口服BID的劑量之 化合物AR334191暴露7天之後，在臨床化學上治療動物沒 有觀察到死亡率、重量改變或不正常。 結論 已發展有效的代謝安定之口服地有效的Hcv NS3蛋白酶 的小的分子抑制劑。在最穩妥口服劑量濃度（3毫克/公斤） 這些化合物在劑量後8小時顯示高肝含量（大於其個別複製 子£(：5〇值1〇〇-倍）。暴露於血漿和心臟為在肝中所觀察者高 至二級的大小，且該低濃度將任何可能的系統毒物組織減 到最少》 化合物AR334191在鼠屬（Rattus sp )中不顯示毒性，當 3〇毫克/公斤BID劑量七天時’提供產生肝濃度《過化合物 I63203.doc • 326· 201245229 的複製子EC5Q值的100-倍的根據推定之有效劑量（3毫克/公 斤）以上之至少10-倍安全邊界。 163203.doc -327 -

Claims (1)

  1. 201245229 七、申請專利範圍： h 一種具有通式I、VIII或IX之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽 其中： (a) R1和R2各自獨立地為η、鹵基、氰基、硝基、羥基、 C]-6烷基、（：3.7環烷基、C4-1()烷基環烷基、C2.6烯 基、CN6烷氧基、羥基-Cw烷基、任意經最多5個氟 基取代之C〗.6烷基、任意經最多5個氟基取代之CN6烷 氧基、芳基、》比咬基、喊咬基、嗟吩基、β夫喃 基、噻唑基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基、 s(o)2nr6r7、NHC(0)NR6R7、NHC(S)NR6R7、 C(0)NR6R7 ' NR6R7 、C(0)R8 、C(0)0R8 、 NHC(0)R8，NHC(0)0R8 > SOmR8 > NHS(0)2R8 > CHnNR6R7、〇CHnNR6R7 或 OCHnR9，其中 R9 為咪唑基 或°比°坐基；該》塞吩基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基和 °惡°坐基在R1和R2之定義中任意經最多二個選自齒 163203.doc 201245229 基、氰基、硝基、羥基、c,.6烷基、C3.7環烷基、C4-l0 烷基環烷基、C2.6烯基、Cw烷氧基、羥基-Ci-6烷 基、任意經最多5個氟基取代之Ci-6烷基及任意經最 多5個氟基取代之Cw烷氧基中者所取代；該C6iM0芳 基、°比啶基、苯氧基和硫苯氧基在R1和R2的定義中 任意地經最多三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、 CN6烷基、C3.7環烷基、C4.1G烷基環烷基、C2_6烯 基、C|_6炫氧基、經基-Ci ·6炫I基、任意經最多5個氣 基取代之Cu6烷基及任意經最多5個氟基取代之Ci.6烷 氧基中者所取代； (b) m=0、1 或 2 ; (c) R4為Η、Cw烷基、C3_7環烷基、C4-1()烷基環烷基、 苯基或苯甲基，該苯基或笨甲基任意經最多三個選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、CU6烷基、C3-7環烷 基、C4.IQ烷基環烷基、C2.6烯基、Cw烷氡基、羥 基-c i .6烷基、任意經最多5個氟基取代之C!·6烷基及 任意經最多5個氟基取代之C! ·6烷氧基中者所取代； (d) 以為匚^烷基、C(0)NR6R7、C(S)NR6R7、C(0)R8、 C(〇)〇R8、s(o)2r8、或(co)chr21nh(co)r22 ; (e) R6和R7各自獨立地為H、（：丨.6烷基、c3.7環烷基、c4.l0 炫基％烧基或苯基，該苯基為任意經最多三個選自 鹵基、氰基 '硝基、羥基、C!·6烧基、c3.7環烧基' C4·]〇炫1基％烧基、〇2·6稀基、經基-C丨·6烧基、任意經 最多5個氟基取代之C!-6烷基及任意經最多5個I基取 I63203.doc 201245229 代之C!.6烷氧基中者所取代；或R6和R7與他們所連接 之氮一起形成,p朵琳基、。比略唆基、裉u定基、娘p井基 或嗎福琳基； (f) 尺8為（：1_6烷基、C3.7環烷基或C4.1Q烷基環烷基，其全 部任意地經鹵基、氰基、硝基、羥基、C〗_6烷氧基或 苯基取代一至三次；或R8為Cmw芳基，其任意地經 最多三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl.6烷基、 C3·7環烷基、C4_1Q烷基環烷基、C2_6烯基、Ci_6烷氧 基、經基-C,·6烷基、任意經最多5個氟基取代之c16 烧基及任意經最多5個氟基取代之Cl_6烷氧基中者所 取代；或R8為任意經最多5個氟基取代之Cl6烷基； 或R8為經由四氫呋喃環之或c4位置連接的四氫咬 喃環·’或R8經由四氫哌喃基環的（^位置連接的四氫 哌喃基環； (g) y為式-c(o)nhs(o)2r9的磺醯亞胺，其中R9為6烷 基' cs_7環烷基或C4_lG烷基環烷基，其全部任意地經 鹵基、氰基、硝基、羥基、Cl.6烷氧基或苯基取代一 至二次，或R9為C：6或lQ芳基，其任意地經最多三個選 自鹵基、氰基、硝基、羥基、CN6烷基、（：3.7環烷 基、C4_1G烷基環烷基、^2.6烯基、ci6烷氧基、羥基_ C!·6烷基、任意經最多5個氟基取代之Cw烷基及任意 經最多5個氟基取代之Ci0烷氧基中者所取代，或R9 為任意經最多5個氟基、NR6R7或（C0)0H取代之Cl6 烧基’或R9為-種任意經函基、氣基、丨基、經基 163203.doc 201245229 或。“院氧基取代最多二次之雜芳環；或γ為緩酸或 其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物或前藥； (h) RIG和R"各自獨立地為Η、Ci-6烷基 環烷基 C4-i〇烧基環烧基、C6*1()芳基、羥基_Ci·6烷基、任意 經最多5個氟基取代之Cl.6烷基、（CH2)nNR0R7或 (CH2)nC(0)0Ri4’ 其中 R14為 H、C|6 烷基、C37環烷 基或Cm烷基環烷基’其全部任意地經齒基、氛 基、硝基、羥基、C | .6烷氧基或苯基取代一至三次； 或R為C6*1()芳基’其任意地經最多三個選自函基、 氰基 '硝基、羥基、Cm烷基、CM環烷基、〇41〇烷 基環烷基、C2·6烯基、Cl.6烷氧基、羥基_Ci6烷基、 任意經最多5個氟基取代之Cl·6烷基及任意經最多5個 氟基取代之c,-6烷氧基中者所取代；該c6Al()芳基， 在R10和Rn的定義中任意地經最多三個選自函基、氰 基、确基、羥基、Cw烷基、C3_7環烷基、（:4.1Q烷基 環炫基、C2·6烯基、CK6烷氧基、羥基-Cw烷基、任 意經最多5個氟基取代之Cl-6烷基及任意經最多5個氟 基取代之匚,·6烷氧基中者所取代；或rig和R"與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環 己基；或R10和R11合併成〇 ; ⑴P=〇或1 ; (j) R12和R13各自獨立地為Η、Ci-6烷基、C3.7環烷基、 Cuo燒基環烷基、c6Jiil()芳基、羥基-Cw烷基、任意 經最多5個氟基取代之Cl.6烷基、（CH2)nNR6R7或 163203.doc (CH2)nC(0)0R14 ’ 其中 r14為 η、（：,-6烷基、c3.7環烷 基或C 4 - I Q烧基環炫基，其全部任意地經鹵基、氣 基、硝基、羥基、Cw烷氧基或苯基取代一至三次； 或1114為c6成丨〇芳基，其任意地經最多三個選自鹵基、 氰基、确基、羥基、（：16烷基、C3-7環烷基、C410烷 基環烷基、C2·6烯基、Cl 6烷氧基、羥基-Cw烷基、 任意經最多5個氟基取代之c 1 ·6烷基及任意經最多5個 敗基取代之Cw烷氧基中者所取代；該c6JjU0芳基， 在Rl2和Rl3的定義中任意地經最多三個選自鹵基、氰 基、硝基、經基、Cm烷基、<：3.7環烷基、C41Q烷基 %烷基、C：2·6烯基、cK6烷氧基、羥基-Cw烷基、任 意經最多5個氟基取代之c]_6烷基及任意經最多5個氟 基取代之匚,·6烷氧基中者所取代；或RU和Rl3與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環 己基’或尺12和Rl3各自獨立地為任意地經（CH2)nOR8 取代之CN6烷基； R為η、cU6烷基、c3-7環烷基、C4_10烷基環烷基、 c0io芳基、經基烷基、任意經最多5個氟基取代 之 Cl_6 烷基、（CH2)nNR6R7 或（CH2)nC(0)OR14，其中 R SH'C,·6院基、C37環烷基或烷基環烷基， 其全部任意地經南基、氰基、硝基、羥基、烷氧 基或苯基取代一至三次；或H14為C6JSU()芳基，其任意 地經最多三個選自齒基、氛基、硝基、經基、Ci4 基、c3.7環烷基、C41G烷基環烷基、c26烯基、cl 6 201245229 烧氧基、經基-Cm烷基、任意經最多5個氟基取代之 Cw烧基及任意經最多5個氟基取代之Cl_6烷氧基中者 所取代；該C"10芳基，在的定義中任意地 經最多三個選自鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci 6烷 基、C3.7環烷基、c41G烷基環烷基、c2.6烯基、c16 炫*氧基、經基-CI·6烷基、任意經最多5個氟基取代之 Cm烧基及任意經最多5個氟基取代之Cl_6烷氧基中者 所取代； (l) n=l-4 ； (m) V選自 〇、S 或 NH ; (η)當V為〇或S時，w選自〇、NR15或CR15 ;當V為NH 時，W選自NR15或CR15，其中R15為Η、Cw烷基' c3.7 環烧基、Cm烷基環烷基或任意經最多5個氟基取代 之c 1.6烧基； (〇)虛線表示任意的雙鍵； (P)尺21為0：1_6烷基、（：3.7環烷基或c4.1Q烷基環烷基，其全 部任意經鹵基、氰基、硝基、羥基、C1_6烷氧基、任 意經最多5個氟基取代之Ch6烷基或苯基取代一至三 次；或R21為Cm,0芳基，其任意地經最多三個選自鹵 基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、C3.7環烷基、C4.1() 烧基環烷基、C2.6烯基、Cm烷氧基、羥基-(:“烷 基、任意經最多5個氟基取代之(：μ6烷基及任意經最 多5個氟基取代之Cw烷氧基中者所取代；或R21為吡 啶基、嘧啶基、比畊基、噻汾基、呋喃基、噻唑 I63203.doc 201245229 基、噁唑基、苯氧基、硫苯氧基； (q) 尺”為。,-6烷基、c3-7環烷基或c4-1()烷基環烷基，其全 部任意經_基、氰基、硝基、經基、任意經最多5個 氣基取代之C〗·6院基或苯基取代一至三次；和 (r) Z為稠合或附加之芳基或雜芳基環系； 其條件為該化合物不為下式化合物
    一種具有通式Π之化合物：
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中： ⑷R、R2各自獨立地為η 、鹵基、氰基、經基、Ci-3院 163203.doc 201245229 基或Gy烷氧基； (b) R5為 c(〇)NR6R7、C(0)R8或 C(0)0R8 ; (c) R6和R7各自獨立地為Η、Cl-6烷基、C3.7環烷基、c4.1( 烧基環烷基或苯基； (<0 R8為C,·6烷基、C3·7環烷基、0^0烷基環烷基或3_四 氫呋喃基》 (e) Y為式-C(0)NHS(0)2R9之磺醯亞胺，其中R9為c丨_3烷 基、C3_7環烷基或任意地經最多二個選自鹵基、氰 基、硝基、羥基、Cw烷基、CM環烷基及(：1.3烷氧 基中者所取代之苯基，或Y為一種羧酸或其醫藥上可 接受的鹽、溶劑合物或前藥； (f) R1G和R11各自獨立地為Η、CU3烧基或RIG和Ru與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環 己基； (g) W選自〇或NH ;和 (h) 虛線表示任意的雙鍵。 3_ —種具有通式ΙΠ之化合物： r5、n / Η R1
    10 1t m 163203.doc 201245229 或其醫藥上可接受的鹽， 其中： (a) R1和r2各自獨立地為η、鹵基、氰基、羥基、c〗-3烷 基或Cw烷氧基； (b) R5為 C(〇)NR6R7、C(0)R8、或 C(0)0R8 ; ⑷H8為cN6.烧基、C3-7環烷基、c4.丨〇烷基環烷基或3-四 氫呋嘀基； ⑷γ為式-C(0)NHS(0)2R9之磺醯亞胺，其中尺9為Cu烷 基、C3·7環烧基或苯基，其任意地經最多二個選自齒 基、氰基、硝基、羥基、Cw烷基、c3.7環烷基及c13 烷氧基中者所取代，或Y為羧酸或其醫藥上可接受的 鹽、溶劑合物或前藥； 0) W選自〇或NH ;及 (f)虛線表示任意的雙鍵。 4. 一種具有通式iv之化合物：
    163203.doc 201245229 或其醫藥上可接受的鹽， 其中： (a) R1和R2各自獨立地為η、鹵基、氰基、羥基、c丨_3炫 基或Ci.3炫氧基； (b) R5為 C(0)0R8或 C(0)NHR8 ; (c) R8為C卜6烧基、〇5.6環烧基或3-四氫咳％基； (d) R為Cf.3烷基、（：3_4環烷基或苯基，其任意地經最多 二個選自lS基、氰基、羥基' Cw烷基及Cw烷氧基 中者所取代； 0) RID和R11各自獨立地為η ' c：丨·3烷基或和R11與他們 所連接之碳一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環 已基； (f) W選自〇或NH ; (g) 虛線表示任意的雙鍵。 5. 一種具有通式V之化合物：
    I63203.doc . 1〇 201245229 或其醫藥上可接受的鹽， 其中： (a) R1和R2各自獨立地為Η、鹵基、氰基、羥基、C,.3烷 基或Ci-3烧氧基； (b) R5 為 C(0)0R8 或 C(0)NHR8 ; (c) …為匕^烷基、C5.6環烷基或3-四氫呋喃基； (d) 119為(：1-3烷基、C3-5環烷基或苯基，其任意地經最多 二個選自鹵基、氰基、羥基、C!.3烷基、C,.3烷氧基 中者所取代； (e) W選自Ο或NH ; (f) 虛線表示任意的雙鍵； 其條件為該化合物不為下式化合物
    6. —種具有通式VI之化合物 163203.doc 201245229 <nJ^r2 0=^
    ρ 或其醫藥上可接受的鹽， 其中： (a) Rl和R2各自獨立地為Η、氣基 '氟基、氰基、羥基、 Ci-3烷基或Cw烷氧基； (b) R5 為 c(〇)〇R8 或 C(0)NHR8 ; (c) R8為cU6烷基或c5.6環烷基； (d) R為C,.3烧基、C3_4環烧基或苯基’其任意地經最多 二個選自齒基、氰基、羥基、Cl.3烷基及Cl.3烷氧基 中者所取代； (e) R1(^uRii各自獨立地為H、匕3烷基或ri、〇ri丨與他們 所連接之碳一起形成環丙基或環丁基； (f) 虛線表示任意的雙鍵。 7· 一種具有通式VII之化合物： 163203.doc S •12“ 201245229
    或其醫藥上可接受的鹽， 其中： (a) 尺】和112各自獨立地為H、氣基、氟基、氰基、經基、 C].3烧基或Ci.3烧氧基； (b) R5 為 C(0)0R8 或 C(0)NHR8 ; (c) R8為(2；1.6烧基或(35.6環烧基； (d) R9為Ci.3烧基、C3.4環院基或苯基，其任意地經最多 二個選自函基、氰基、羥基、C〗·3院基及Cu院氧基 中者所取代；及 (e) 虛線表示任意的雙鍵； 其條件為該化合物不為下式化合物
    163203.doc -13- 201245229 8· -種醫藥組成物，其包含： :)如：請專利範圍第“7中任一項之化合 b—)-種醫藥上可接受的載體。 9‘ 請專利範圍第丨_7中任—項之化 1〇 :用於製備治療個體的肝炎c病毒感染之藥物。用途，其 凊專利範圍第9項之用途，其中達成持續 應。 丹甲迳攻锝續的病毒反 11. 12. 種如申請專利範圍第中任—項之化合物之 係用於製備治療個體的肝纖維化之藥物。 ' :種如申請專利範圍第Ν7中任—項之化合物之心^ ，用於製備增加具有肝炎c病毒感染之個體的肝功能之 樂物。 13. 如申請專利範圍第9、11或咖之用途，其+該製備藥 物係與核苷同系物共同使用。 14. 如申請專利範圍第"項之用途，其中核苷同系物係選自 矛J巴旱林（ribavirin)、左韋林（lev〇virin)、維拉麥得 (wramidine)、L-核苷和艾沙托托立賓（isat〇ribine)。 is.如申請專利範圍第9、11或12項之用途，其中該製備藥 物係與每天口服投予約400毫克到約3600毫克之量的匹 非尼度（pirfenidone)或匹非尼度同系物共同使用。 16. 如申請專利範圍第9、丨丨或12項之用途，其中該製備藥 物係與NS5B RNA-依賴性RNA聚合酶抑制劑共同使用。 17. 如申請專利範圍第9、丨丨或12項之用途，其中該製備藥 物係與選自依那西普（etanercept)、Infliximab(因福利美） 163203.doc ,14. S 201245229 和艾達木單抗（adalimumab)之腫瘤壞死因子抬抗劑共同 使用。 18.如申請專利範圍第9、丨丨或^項之用途，其中該製備藥 物係與胸腺素-α共同使用。 19·如申請專利範圍第18項之用途，其中該胸腺素_α以約1〇 毫克到約1.6毫克之量每星期兩次皮下投予。 2〇·如申請專利範圍第9、丨丨或^項之用途，其中該製備藥 物係與有效量的干擾素_γ(ΙΡΝ-γ)共同使用。 21. 如申請專利範圍第2〇項之用途，其中ΙρΝ_γ以從約微克 到約300微克之量皮下投予。 22. 如申請專利範圍第9、丨丨或^項之用途，其中該製備藥 物係與干擾素_a(IFN-a)共同使用。 23. 如申明專利範圍第22項之用途，其中iFN_a為以每8天至 每14天一次之劑量間隔投予的單pEG(3〇 kD_線性）_基化 復合IFN-a。 24. 如申請專利範圍第22項之用途，其中iFN-a為以每7天一 次之劑量間隔投予的單PEG(30 kD_線性）_基化復合ifn_ a ° 25. 如申請專利範圍第22項之用途，其中IFN_a為干擾素 alfacon-Ι 復合 IFN-a。 26. 如申請專利範圍第9、u或12項之用途，其中該製備藥 物係與有效量的一種選自3，_疊氮胸苷、2，，3,_二脫氧肌 皆、2'，3'-二脫氧胞苷、2,，3,_雙脫氫雙脫氧胸苦、 孔碧維（combivir)、阿巴卡韋（abacavir)、阿地福韋 163203.doc 201245229 (adefovir dipoxil)、西多福韋（cidofovir)和肌苷單填酸鹽 去氫抑制劑之藥劑共同使用。 163203.doc -16- S 201245229 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    163203.doc
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