CN103826627B - 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途 - Google Patents

包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN103826627B
CN103826627B CN201280048060.XA CN201280048060A CN103826627B CN 103826627 B CN103826627 B CN 103826627B CN 201280048060 A CN201280048060 A CN 201280048060A CN 103826627 B CN103826627 B CN 103826627B
Authority
CN
China
Prior art keywords
combination
daa
weeks
treatment
patient
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201280048060.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103826627A (zh
Inventor
B.M.伯恩斯泰因
R.M.梅农
A.哈特里
S.门辛
S.杜塔
D.E.科亨
T.J.波萨德基
S.C.布伦
W.M.奥尼
E.O.杜马斯
C.E.克莱恩
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AbbVie Inc
Original Assignee
AbbVie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47046443&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103826627(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AbbVie Inc filed Critical AbbVie Inc
Priority to CN201510862102.9A priority Critical patent/CN105363035A/zh
Publication of CN103826627A publication Critical patent/CN103826627A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103826627B publication Critical patent/CN103826627B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/07—Tetrapeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A61K31/7072—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid having two oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. uridine, uridylic acid, thymidine, zidovudine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明的特征在于治疗HCV的无干扰素疗法。优选地，治疗持续较短时间，诸如不超过12周。一方面，疗法包含向感染有HCV的对象施用至少两种直接作用抗病毒剂和利巴韦林。例如，疗法包含向对象施用有效剂量的治疗剂1、治疗剂2？(或治疗剂3)、细胞色素P450抑制剂(例如利托那韦)？和利巴韦林。

Description

包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗HCV的药物中的用途
本申请要求2011年10月21日提交的美国临时申请第61/550,352号、2011年11月21日提交的美国临时申请第61/562,181号、2012年1月17日提交的美国临时申请第61/587,225号、2012年2月17日提交的美国临时申请第61/600,276号、2012年4月3日提交的美国临时专利申请第61/619,870号、2012年6月6日提交的美国临时专利申请第 61/656,251号及2012年提交的美国临时申请第61/711,830号的权益。
技术领域
本发明涉及用于丙型肝炎病毒(HCV)的无干扰素的治疗。
背景
HCV是属于黄病毒科中肝炎病毒属的RNA病毒。包膜的HCV病毒体包含正义链的RNA基因组，其在单个的不间断的开放读码框中编码所有已知的病毒特异性蛋白。所述读码框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单个的大的多蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白、包膜蛋白E1和E2，膜结合蛋白p7，和非结构蛋白NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B。
慢性HCV感染与包括肝硬化和肝细胞癌在内的进行性肝脏病变相关。慢性丙型肝炎可以使用聚二醇化干扰素-α (peginterferon-alpha)结合利巴韦林进行治疗。由于许多使用者遭受副作用，并且且病毒从体内的清除通常并不彻底，在疗效和耐受性方面仍有很大的局限性。因此，需要用于治疗HCV感染的新疗法。
发明概要
作为本发明的一个方面，提供了用于治疗对象中的HCV感染的方法。所述方法包含在不超过12周的持续时间内，或者在如下文所述的另一个持续时间内，施用至少两种直接作用抗病毒剂(DAAs)和利巴韦林。优选地，所述治疗的持续时间是12周。所述治疗的持续时间也可以是不超过8周。优选地，所述两种或更多种直接作用抗病毒剂(DAA)和利巴韦林以有效地在对象中提供持续的病毒学应答(SVR)或者达到另一期望的功效量度的量施用。在治疗方案期间，不向所述对象施用干扰素。换言之，所述方法不包括向所述对象施用干扰素，由此避免了与干扰素相关的副作用。在一些实施方式中，所述方法进一步包含向所述对象施用细胞色素P-450的抑制剂(例如，利托那韦(ritonavir))，以改善一种或多种DAA的药代动力学特性或生物利用度。
另一方面，提供了用于治疗对象中的HCV感染的方法。所述方法包括在不超过12周的持续时间内，或如本文所述的另一个持续时间内(例如，所述治疗方案可持续不超过8周的持续时间)，向所述对象施用(a) 治疗剂1，(b) 至少一种聚合酶抑制剂，其选自治疗剂2、治疗剂3，及其组合，(c)利巴韦林和(d) 细胞色素P-450的抑制剂。优选地，治疗剂1、所述一种或多种聚合酶抑制剂、利巴韦林和所述细胞色素P-450的抑制剂以有效地在所述对象中提供高SVR比率，或者另一功效量度的量施用。作为非限定性实例，治疗剂1和细胞色素P-450的抑制剂可以共配制且每日施用一次，且所述一种或多种聚合酶抑制剂可以每日施用一次或每日施用两次，并且所述治疗方案优选持续12周(所述治疗方案也可以持续，例如，8周)。
作为仍另一个方面，提供了用于治疗具有HCV感染的对象的群体的方法。所述方法包含在不超过12周的持续时间内，向所述对象施用至少两种DAA和利巴韦林。优选地，所述至少两种DAA以有效地在至少约50%的所述群体中，优选至少约70%的所述群体中，产生SVR或者另一功效量度的量施用。
在上述方法以及下文所述的方法中，所述DAA可选自蛋白酶抑制剂、核苷或核苷酸聚合酶抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂、NS3B抑制剂、NS4A抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂、亲环素抑制剂，及上述任意的组合。例如，在一些实施方式中，在本发明方法中使用的DAA包含至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂，或者由至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂组成。所述HCV聚合酶抑制剂可以是核苷酸或核苷聚合酶抑制剂，或非核苷聚合酶抑制剂。所述HCV聚合酶抑制剂也可以是非核苷酸聚合酶抑制剂。
在一些实施方式中，所述HCV蛋白酶抑制剂是治疗剂1 (如下文所述)，且所述HCV聚合酶抑制剂是治疗剂2和/或治疗剂3 (也如下文所述)。举例而言，治疗剂1可以以约100mg至约250mg的总每日剂量施用，或者以约150mg至约250mg的剂量每天至少施用一次，且治疗剂2以约300mg至约1800mg的总每日剂量施用，或者以约200mg至约400mg的剂量每天至少施用2次。对于某些实施方式，所述HCV蛋白酶抑制剂是治疗剂1，且非核苷HCV聚合酶抑制剂是治疗剂3。举例而言，治疗剂1可以以约100mg，可选地约200mg，或可选地约250mg的总每日剂量施用；且治疗剂3以约400mg的总每日剂量施用。可以将利托那韦(或另一种细胞色素P-450 3A4抑制剂)与治疗剂1共施用，以改善治疗剂1的药代动力学和生物利用度。
在一些实施方式中，所述至少两种DAA包含至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂。优选地，所述HCV蛋白酶抑制剂是治疗剂1，且所述NS5A抑制剂是治疗剂4。举例而言，治疗剂1可以以约100 mg至约250mg的总每日剂量施用，且治疗剂4可以以约25mg至约200mg的总每日剂量施用。可以将利托那韦(或另一种细胞色素P-450 3A4抑制剂)与治疗剂1共施用，以改善治疗剂1的药代动力学和生物利用度。
在上述方法以及下文所述的方法中，可以按照任何有效的给药方案和/或频率施用DAA和利巴韦林，例如它们可以各自每日施用。每种DAA可以单独施用，或组合施用，且每种DAA可施用每日至少一次、每日至少两次，或每日至少三次。类似地，利巴韦林可施用每日至少一次、每日至少两次或每日至少三次，单独施用或与一种或多种DAA组合施用。在一些优选的实施方式中，治疗剂3每日施用一次(QD)或每日施用两次(BID)，且治疗剂1每日施用一次。
在一些方面，本发明的技术提供了用于治疗HCV感染的方法，其包括在不超过12周的持续时间内，向有此需要的对象施用至少两种DAA和利巴韦林，其中，在所述持续时间期间不向所述对象施用干扰素。在一些方面，所述至少两种DAA和利巴韦林以有效产生SVR的量施用。一些方法进一步包括向所述对象施用细胞色素P450的抑制剂。在一些方面，所述持续时间不超过8周。
在本发明的技术的一些方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐，其与利托那韦共施用或共配制，和(ii) 化合物2或其药学上可接受的盐。
在其它方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐，其与利托那韦共施用或共配制，和(ii) 化合物3或其药学上可接受的盐。
在又另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐，其与利托那韦共施用或共配制，和(ii) 化合物4或其药学上可接受的盐。
在又进一步的方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐，其与利托那韦共施用或共配制，(ii) 化合物2或其药学上可接受的盐，和(iii) 化合物4或其药学上可接受的盐。
在又另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含选自以下的药物组合：PSI-7977和PSI-938的组合、BMS-790052和BMS-650032的组合、GS-5885和GS-9451的组合、GS-5885、GS-9190和GS-9451的组合、BI-201335和BI-27127的组合、特拉匹韦(telaprevir)和VX-222的组合、PSI-7977和TMC-435的组合，以及丹诺普韦(danoprevir)和R7128的组合。在又另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦(daclatasvir))的组合。在又另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)的组合。在仍另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)的组合。在又另一方面中，所述至少两种直接作用抗病毒剂包含TMC-435和达卡他韦的组合。
在其它方面，本发明的技术提供了用于治疗对象中的HCV感染的方法，包括向所述对象施用(a) 治疗剂1、(b) 至少一种聚合酶抑制剂，其选自治疗剂2、治疗剂3，及其组合，(c)利巴韦林和(d) 细胞色素P450的抑制剂，并且进行在不超过12周的持续时间，其中治疗剂1、所述至少一种聚合酶抑制剂、利巴韦林和细胞色素P450的抑制剂以有效地在所述对象中产生持续病毒学应答（SVR）的量施用。
在又另一方面，本发明的技术提供了用于治疗具有HCV感染的对象的群体的方法，包括在不超过12周的持续时间内，向所述对象施用至少两种DAA，其中所述至少两种DAA以有效地在至少约70%的所述群体中提供SVR的量和持续时间向所述对象施用。
在另一方面，本发明的技术的特征在于至少两种DAA的组合，其用于治疗HCV感染，其中治疗方案的持续时间应不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。治疗包含向感染有HCV的对象施用至少两种DAA。优选地，所述治疗方案的持续时间为12周。所述治疗的持续时间也可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。治疗包括施用利巴韦林但并不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可以包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(non-responder)(例如，无效应答者(null responder)、部分应答者或复发者)或不是用于干扰素治疗的候选者。
另一方面，本发明的技术的特征在于化合物1 (或其药学上可接受的盐)和化合物2 (或其药学上可接受的盐)的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包括向HCV感染的对象施用DAA。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或，所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素；并且将利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)与化合物1 (或其盐)一起施用以改善后者的药代动力学。化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)可以同时或依次施用。例如，化合物1 (或其盐)可与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)一起每日施用一次，且化合物2 (或其盐)可每日施用两次。又另举一例，将化合物1 (或其盐)和利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)共配制在单个组合物中并同时施用(例如每日一次)。又另举一例，将与利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)共配制的化合物1 (或其盐)每日施用一次；且化合物2 (或其盐)每日施用两次。作为非限定性实例，所治疗的患者可以感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可为未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另外一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
另一方面，本发明的技术的特征在于化合物1 (或其药学上可接受的盐)和化合物3 (或其药学上可接受的盐)的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用DAAs。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素；并且将利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)与化合物1 (或其盐)一起施用以改善后者的药代动力学。化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)可以同时或依次施用。例如，化合物1 (或其盐)可与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)一起每日施用一次，且化合物3 (或其盐)可每日施用两次。另举一例，化合物1 (或其盐)及化合物3 (或其盐)每日施用一次。又另举一例，将化合物1 (或其盐)和利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)。又另举一例，将化合物1 (或其盐)、利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)和化合物3 (或其盐)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可为未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
另一方面，本发明的技术的特征在于化合物1 (或其药学上可接受的盐)和化合物4 (或其药学上可接受的盐)的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用DAAs。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素；并且将利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)与化合物1 (或其盐)一起施用以改善后者的药代动力学。化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)可以同时或依次施用。例如，化合物1 (或其盐)可与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)一起每日施用一次，且化合物4 (或其盐)可每日施用两次。另举一例，化合物1 (或其盐)及化合物4 (或其盐)每日施用一次。又另举一例，将化合物1 (或其盐)和利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)。又另举一例，将化合物1 (或其盐)、利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)和化合物4 (或其盐)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可为未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者疗。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
另一方面，本发明的技术的特征在于化合物1 (或其药学上可接受的盐)、化合物2 (或其药学上可接受的盐)和化合物4 (或其药学上可接受的盐)的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用DAAs。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素；并且将利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)与化合物1 (或其盐)一起施用以改善后者的药代动力学。化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)可以同时或依次施用。例如，化合物1 (或其盐)可与利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如cobicistat)一起每日施用一次，且和化合物4 (或其盐)可每日施用一次，且化合物2 (或其盐)可每日施用两次。另举一例，将化合物1 (或其盐)、化合物4 (或其盐)和利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)。又另举一例，将化合物1 (或其盐)、利托那韦(或另一种CYP3A4抑制剂，例如cobicistat)和化合物4 (或其盐)共配制在单个组合物中并同时施用(例如，每日一次)，且化合物2 (或其盐)可每日施用两次。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可为未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
另一方面，本发明的技术的特征在于至少两种DAAs的组合，其用于治疗HCV感染，其中所述组合包含选自下列的组合：
PSI-7977和PSI-938的组合、
BMS-790052和BMS-650032的组合、
GS-5885和GS-9451的组合、
GS-5885、GS-9190和GS-9451的组合、
BI-201335和BI-27127的组合、
特拉匹韦和VX-222的组合、
PSI-7977和TMC-435的组合，和
丹诺普韦和R7128的组合。
所述治疗包含向感染HCV的对象施用DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。
又另一方面，本发明的技术的特征在于至少两种DAA的组合，其用于治疗HCV感染，其中所述组合包含选自下列的组合：
PSI-7977和BMS-790052的组合、
PSI-7977和BMS-650032的组合、
PSI-7977、BMS-790052及BMS-650032的组合、
INX-189和BMS-790052的组合、
INX-189和BMS-650032的组合，或
INX-189、BMS-790052和BMS-650032的组合。
所述治疗包含向感染HCV的对象施用DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。
仍另一方面，本发明的技术的特征在于PSI-7977或至少两种DAA的组合，其用于治疗HCV感染，其中所述组合包含选自下列的组合：
Mericitabine和丹诺普韦的组合、
INX-189、达卡他韦和BMS-791325的组合，和
PSI-7977和GS-5885的组合。
所述治疗包含向感染HCV的对象施用PSI-7977或所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。例如，所述治疗的持续时间是不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。
仍另一方面，本发明的技术的特征在于PSI-7977或至少两种DAA的组合，其用于治疗HCV感染，其中所述组合包含选自下列的组合：
Mericitabine和丹诺普韦的组合、
INX-189、达卡他韦和BMS-791325的组合，和
PSI-7977和GS-5885的组合。
所述治疗包含向感染HCV的对象施用PSI-7977或所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。
仍另一方面，本发明的技术的特征在于至少两种DAA的组合，其用于治疗HCV感染，其中所述组合包含选自下列的组合：
Tegobuvir和GS-9256的组合、
BMS-791325、asunaprevir和达卡他韦的组合，和
TMC-435和达卡他韦的组合。
所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。
又另一方面，本发明的技术的特征在于PSI-7977和BMS-790052的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗的持续时间可以持续，例如不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
又另一方面，本发明的技术的特征在于PSI-7977和TMC-435的组合，其用于治疗HCV感染。疗法包含向感染HCV的对象施用DAA。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
又另一方面，本发明的技术的特征在于丹诺普韦和mercitabine的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过16周(例如，所述持续时间是16周；或所述持续时间是14、12或10周)。所述治疗方案的持续时间也可以少于10周。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。所述治疗还包括将利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)与丹诺普韦共施用以改进丹诺普韦的药物动力学。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
又另一方面，本发明的技术的特征在于INX-189、达卡他韦和BMS-791325的组合，用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过16周(例如，所述持续时间是16周；或所述持续时间是14、12或10周)。所述治疗方案的持续时间也可以少于10周。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
又另一方面，本发明的技术的特征在于PSI-7977和GS-5885的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过16周(例如，所述持续时间是16周；或所述持续时间是14、12或10周)。所述治疗方案的持续时间也可以少于10周。所述治疗包括施用利巴韦林但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续16周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续15周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续14周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续13周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
又另一方面，本发明的技术的特征在于TMC-435和达卡他韦的组合，其用于治疗HCV感染。所述治疗包含向感染HCV的对象施用所述DAA组合。所述治疗方案的持续时间不超过12周(例如，所述持续时间是12周；或所述持续时间是11、10、9、8、7、6、5、4或3周)。优选地，所述治疗方案的持续时间是12周。所述治疗的持续时间还可以持续，例如，不超过8周(例如，所述持续时间是8周；或所述持续时间是7、6、5、4或3周)。所述治疗包括施用利巴韦林，但不包括施用干扰素。如果DAA中的一种需要增强药代动力学，则所述治疗可包括施用利托那韦或另一种CYP3A4抑制剂(例如，cobicistat)。所述至少两种DAA可以同时施用或依次施用。例如，一种DAA可每日施用一次，而另一种DAA可每日施用两次。另举一例，所述两种DAA每日施用一次。又另举一例，将所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用(例如每日一次)。作为非限定性实例，所治疗的患者可感染HCV基因型1，如基因型1a或1b。作为另一非限定性实例，所述患者可感染HCV基因型2或3。作为又另一非限定性实例，所述患者可以是未接受过HCV治疗的患者、接受过HCV治疗的患者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不是用于干扰素治疗的候选者。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型2的未接受过治疗的患者。在又另一个实施例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型3的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染HCV基因型1的非应答者(例如无效应答者)。
另一方面，本发明的特征在于用于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包含向有此需要的对象施用至少两种直接作用抗病毒剂(DAAs)和利巴韦林，并且所述治疗不包括向所述对象施用干扰素。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的一个实施方式中，所述至少两种DAA包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐和(ii) 化合物2或其药学上可接受的盐，并且所述方法进一步包含向所述对象施用利托那韦。利托那韦改善化合物1的药代动力学或药物暴露。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐和(ii) 化合物4或其药学上可接受的盐，并且所述方法进一步包含向所述对象施用利托那韦，以改善化合物1的药代动力学或药物暴露。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含(i) 化合物1或其药学上可接受的盐，(ii) 化合物2或其药学上可接受的盐，和(iii) 化合物4或其药学上可接受的盐，并且所述方法进一步包含向所述对象施用利托那韦，以改善化合物1的药代动力学或药物暴露。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV蛋白酶抑制剂和非核苷或非核苷酸HCV聚合酶抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV蛋白酶抑制剂和核苷或核苷酸HCV聚合酶抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV蛋白酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV非核苷或非核苷酸聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含HCV非核苷或非核苷酸聚合酶抑制剂和HCV NS5A抑制剂。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含PSI-7977和TMC-435。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含TMC-435和达卡他韦。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含PSI-7977和达卡他韦。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含PSI-7977和GS-5885。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含mericitabine和丹诺普韦。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含BMS-790052和BMS-650032。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
在本发明此方面的又另一个实施方式中，所述至少两种DAA包含INX-189、达卡他韦和BMS-791325。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。所治疗的对象可以是，例如，未接受过治疗的患者。所述对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)。优选地，所治疗的对象感染HCV基因型1，例如HCV基因型1a。作为另一非限定性实例，所治疗的对象感染HCV基因型3。
又另一方面，本发明的特征在于用于治疗感染HCV基因型1的未接受过治疗的对象的方法，其中所述方法包含向所述患者施用PSI-7977和利巴韦林，并且所述治疗不包括向所述对象施用干扰素。所述治疗可持续，例如但不限于，不超过12周，例如8、9、10、11或12周。优选地，所述治疗持续12周。所述治疗也可以持续8周。优选地，所治疗的对象感染基因型1a。更优选地，治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。所治疗的对象也可以是接受过治疗的患者，或是干扰素非应答者(例如无效应答者)，和/或感染HCV基因型3。在一个实例中，所述治疗持续12周，并且所治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。在另一个实例中，所述治疗持续11周，并且所治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。在仍另一个实例中，所述治疗持续10周，并且所治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续9周，并且所治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。在又另一个实例中，所述治疗持续8周，并且所治疗的对象是感染基因型1的未接受过治疗的患者。本发明的特征还在于PSI-7977或其药学上可接受的盐，其用于本发明此方面中所述的任何治疗。
仍另一方面，本发明的特征在于用于治疗HCV感染的方法，其中所述方法包括在足以达到持续性病毒学应答的持续时间内，向有此需要的对象施用至少两种DAA和利巴韦林。所述治疗不包括施用干扰素。可使用本文所述的任何DAA组合。所述持续时间可以是，例如，不超过8周，或优选地，不超过12周。
本发明的技术的治疗方案一般性构成完整的治疗方案，即，意图不在于后续的含干扰素的方案。由此本文所述的治疗或应用基本上不包括任何后续的含干扰素的治疗。
本发明的其它特征、目标和优点体现在下文的详细说明中。应理解，所述详细的说明，尽管说明了本发明的优选实施方式，但仅通过说明的方式给出，不作为限定。根据所述详细说明，在本发明范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。
附图简述
图1为3-D曲面图，说明了在基因型1b HCV复制子测定中，由不同浓度的化合物1和化合物2产生的与预期抑制效果之间的偏差。
图2为等高线图，显示了在基因型1b HCV复制子测定中，化合物1和化合物2表现出协同的、加成的或拮抗的相互作用时的浓度。
图3为3-D曲面图，说明了在基因型1b HCV复制子测定中，由不同浓度的化合物1和化合物4产生的与预期抑制效果之间的偏差。
图4为等高线图，显示了在基因型1b HCV复制子测定中，化合物1和化合物4表现出协同的、加成的或拮抗的相互作用时的浓度。
图5A为条形图，显示了在G418的存在下，含有HCV基因型1a复制子构建体的细胞在暴露于治疗剂1、治疗剂2、治疗剂4或这些治疗剂中一些或全部的组合三周后的存活百分比。
图5B为另一条形图，显示了在G418，和两种或三种DAA组合的存在下培养在大约三周，存活1a-H77复制子细胞的百分比。
图5C描述了在1a-H77复制子细胞系中，化合物1、化合物4及其组合在长期HCV RNA降低测定中的效果。
图5D证实了在1b-Con1复制子细胞系中，化合物1、化合物4及其组合在长期HCV RNA降低测定中的效果。
图6A显示了对于不同治疗持续时间的无利巴韦林的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间；所述两种DAA包括化合物1 (与利托那韦的组合，即化合物1/r)和化合物2。
图6B说明了对于不同治疗持续时间的无利巴韦林的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间；所述两种DAA包括化合物1 (与利托那韦的组合，即化合物1/r)和化合物4。
图6C描述了对于不同治疗持续时间的无利巴韦林的3-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间；所述三种DAA包括(i) 化合物1 (与利托那韦的组合，即化合物1/r)、(ii) 化合物2和(iii) 化合物4。
图7显示了在实施例1中所述临床研究中，在一段时间内，由暴露-反应模型预测的与观察到的具有低于LOD的HCV RNA的对象的百分比。
图8表明了在实施例2A中描述的临床研究中，由暴露-反应模型预测的与观察到的具有SVR12的对象百分比。
图9显示了对于不同治疗持续时间的包含BMS-790052和BMS-650032的2-DAA方案的SVR比例的预测中位值和90%置信区间。
图10显示了对于不同治疗持续时间的包含化合物1/r、化合物4和PSI-7977的3-DAA方案的SVR比例的预测中位值。
图11显示了对于不同治疗持续时间的包含PSI-7977和利巴韦林的1-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
图12显示了对于不同治疗持续时间的包含达卡他韦(BMS-790052) 60 mg QD和PSI-7977 400 mg QD的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
图13显示了对于不同治疗持续时间的包含TMC-435 150 mg QD和PSI-7977 400 mg QD的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
图14说明了对于不同治疗持续时间的包含丹诺普韦100 mg BID和mercitabine 750 mg BID的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
图15描述了对于不同治疗持续时间的包含GS-9190 (tegobuvir) 30 mg BID + GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
图16显示了对于不同治疗持续时间的以下DAA组合方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间：(1) GS-9451 200 mg QD + GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD；(2) GS-5885 90 mg QD +GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD；和(3) GS-9451 200 mg QD + GS-5885 90 mg QD +GS-7977 (PSI-7977) 400 mg QD。
图17显示了对于不同治疗持续时间的包含TMC-435 150 mg QD和达卡他韦(BMS-790052) 60 mg QD的2-DAA方案的SVR百分比的预测中位值和90%置信区间。
发明详述
本发明方法可包括向对象施用治疗剂1。
治疗剂1为化合物1 ( ) 或其药学上可接受的盐。化合物1也称为(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(环丙基磺酰基)-6-(5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基)-5,16-二氧代-2-(菲啶-6-基氧基)-1,2,3,5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-十六氢环丙烯并[e]吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂环十五碳七烯-14a-甲酰胺。化合物1是强效HCV蛋白酶抑制剂。化合物1的合成与配制描述于美国专利申请公开第2010/0144608号、2010年3月10日提交的美国临时申请序列号第61/339,964号和2011年3月8日提交的美国专利申请公开第2011/0312973号中。所有这些申请均通过引用全文并入本文。治疗剂1包括化合物1的各种盐。治疗剂1可以以任何合适的量施用，例如，如约0.01至约50mg/kg体重的剂量，可选地约0.1至约25mg/kg体重。作为非限定性实例，治疗剂1可以以约50 mg至约250mg的总每日剂量施用，优选约100 mg至约250mg，并且包括但不限于，例如约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg及介于它们之间的合适的量。
优选地，将利托那韦或另一种细胞色素P-450抑制剂与治疗剂1共施用以改善化合物1的药代动力学。
本发明的方法可包括向对象施用治疗剂2。治疗剂2为化合物2或其盐。
化合物2也称为N-(6-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基) 甲磺酰胺。如在例如国际公开第WO2009/039127号中所述，治疗剂2包括化合物2的各种盐，例如钠盐、钾盐，和胆碱盐。治疗剂2还包括化合物2及其盐的晶体形式，例如化合物2及其盐的溶剂化物、水合物和无溶剂的晶体形式。可按照在例如，通过引用并入本文的国际公开第WO2009/039127号中所述，制备包含治疗剂2的组合物。
治疗剂2可以作为化合物2的游离酸、盐或特定晶体形式施用。在一些实施方式中，治疗剂2作为钠盐施用。治疗剂2可以以任何合适的量施用，例如，如约5 mg/kg至约30mg/kg的剂量。作为非限定性实例，治疗剂2可以以约300 mg至约1800mg的总每日剂量施用，或约400 mg至约1600mg，或约600至约1800mg，或约800至约1600mg或介于它们之间任意的量。在一些实施方式中，治疗剂2的总每日剂量的量为约600mg。在一些实施方式中，治疗剂2的总每日剂量的量为约800mg。在一些实施方式中，治疗剂2的总每日剂量的量为约1200mg。在一些实施方式中，治疗剂2的总每日剂量的量为约1600mg。
本发明的方法可包括向对象施用治疗剂3或其盐。治疗剂3为化合物3或其盐。
化合物3也称为(E)-N-(4-(3-叔丁基-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-yl)-2-甲氧基苯乙烯基)苯基)甲磺酰胺。如在例如国际公开第WO2009/039127号中所述，治疗剂3包括化合物3的各种盐，例如钠盐、钾盐，和胆碱盐。治疗剂3还包括化合物3及其盐的晶体形式，例如化合物3及其盐的溶剂化物、水合物和无溶剂的晶体形式。可按照在例如，通过引用并入本文的国际公开第WO2009/039127号中所述，制备包含治疗剂3的组合物。
治疗剂3可以作为化合物3的游离酸、盐或特定晶体形式施用。在一些实施方式中，化合物3作为钾盐施用。治疗剂3可以以任何合适的量施用，例如约0.5 mg/kg至约15mg/kg，或约1 mg/kg至约10mg/kg的剂量。作为非限定性实例，治疗剂3可以以约100 mg至约600mg的总每日剂量的量施用。在一些实施方式中，治疗剂3的总每日剂量的量为约300mg。在一些实施方式中，治疗剂3的总每日剂量的量为约320mg。在一些实施方式中，治疗剂3的总每日剂量的量为约400mg。在一些实施方式中，治疗剂3的总每日剂量的量为约600mg。
本发明的方法可包括向对象施用治疗剂4或其盐。治疗剂4为化合物4或其盐。
化合物4又称(2S,2’S)-1,1’-化合物4
((2S,2’S)-2,2’-(4,4’-((2S,5S)-1-(4-叔丁基苯基)吡咯烷-2,5-二基)双(4,1-亚苯基))双(氮烷二基)双(氧代亚甲基)双(吡咯烷-2,1-二基)双(3-甲基-1-氧代丁烷-2,1-二基)二氨基甲酸二甲基酯。化合物4可按照，例如，在通过引用并入本文的美国公开号2010/0317568中所述制备。
治疗剂4可以游离酸或盐的形式施用。治疗剂4可以以任何合适的量施用，例如以约0.1 mg/kg至约200mg/kg体重，或约0.25 mg/kg至约100mg/kg，或约0.3 mg/kg至约30 mg/kg的剂量。作为非限定性实例，治疗剂4可以以约5 mg至约300mg的总每日剂量施用，或约25 mg至约200mg，或约25 mg至约50mg或介于它们之间的任意的量。在一些实施方式中，治疗剂4的总每日剂量的量为约25mg。
所述至少两种DAA也可与利巴韦林或其前体药物在同一或分开的药物组合物中共施用。利巴韦林可包括利巴韦林的任何合适的形式或制剂。利巴韦林的示例性的制剂包括COPEGUS®、REBETOL®和RIBASPHERE®。利巴韦林的示例性前体药物为他利韦林（taribavirin），其化学名称为1-β-D-呋喃核糖基-1,2,4-三唑-3-甲脒。利巴韦林和他利韦林都可根据本领域内众所周知的利巴韦林和他利巴韦林的施用方式进行施用。在一些实施方式中，COPEGUS®或REBETOL®以约500mg至1500mg的每日剂量的量，在一个剂量或分开的剂量中施用。在一些实施方式中，COPEGUS®或REBETOL®以约800mg的每日剂量的量施用。在一些实施方式中， REBETOL®以约1000mg的每日剂量的量施用。在一些实施方式中，COPEGUS®或REBETOL®以约1200mg的每日剂量的量施用。在一些实施方式中，REBETOL®以约1400mg的每日剂量的量施用。利巴韦林的合适剂量取决于对象的体重，例如约1000-1200mg。合适的利巴韦林总每日剂量包括但并不限于每日约400至约1400mg，可选地每日约800至约1400mg，可选地每日约400至约1200mg，可选地每日约800至约1200mg。
用于治疗HCV感染的当前护理标准(SOC)包括干扰素，例如聚乙二醇化的干扰素(例如聚乙二醇化的干扰素-α-2a或聚乙二醇化的干扰素-α-2b，如Roche的PEGASYS或Schering-Plough的PEG-INTRON)，和抗病毒药物利巴韦林(例如Roche的COPEGUS、Schering-Plough的REBETOL或Three Rivers Pharmaccuticals的RIBASPHERE)的疗程。取决于丙型肝炎病毒的基因型，所述治疗通常持续24-48周。其它干扰素包括但不限于干扰素-α-2a (例如Roche的Roferon-A)、干扰素-α-2b (Schering-Plough的Intron-A)及干扰素alfacon-1 (复合干扰素) (例如Valeant的Infergen)。基因型1病毒的慢性HCV感染患者中的不到50%响应这种疗法。另外，干扰素疗法有许多妨碍患者依从性的副作用并导致治疗提前中断。
基于干扰素/利巴韦林的治疗可具有身体上的要求，并且在某些情况下会导致暂时丧失工作能力。相当大比例的患者将经历产生一系列的副作用，从“类流感”综合征(最为常见，每周注射干扰素后经历数天)到严重的不良事件，包括贫血、心血管事件和精神问题，例如自杀或自杀意念。后者通过患者经受的总体生理应激而恶化。利巴韦林还具有多种副作用，包括贫血、高药量负担(例如每日5-6粒，分成每日两次)和限制在育龄妇女中使用的致畸性。
本发明的方法提供了HCV感染的有效治疗，其不使用干扰素，且进行较短的时间段，如治疗持续时间不超过12周，可选地不超过11周，可选地不超过10周，可选地不超过9周，可选地不超过8周，可选地不超过7周，可选地不超过6周，可选地不超过5周，可选地不超过4周，或可选地不超过3周。
在一些实施方式中，本发明的技术提供了用于治疗对象中的HCV感染的方法，其包括在不超过12周，可选地不超过8周的持续时间内，在不存在干扰素的情况下施用至少两种DAA和利巴韦林。换言之，本发明的方法不包括干扰素，或所述对象在治疗的持续时间内不接受干扰素。所述至少两种DAA可以共施用，或可以独立施用(按照相同或不同的给药频率)，并且可以每日施用一次，可选地每日施用两次，可选地每日施用三次。
在一些实施方式中，所述治疗方法包含每日施用两种或更多种DAA，其中第一DAA可每日施用一次，每日两次，或每日三次，并且第二DAA可以每日施用一次，每日两次，或者每日三次。在一些实施方式中，第三DAA可以每日施用一次，每日两次，或者每日三次。这些DAA可以共施用，或者在不同时间或以不同频率施用。优选地，在所述方法中，至少两种DAA和利巴韦林以在对象中提供期望的功效量度的有效量施用。优选地，与含干扰素的治疗相比，所述治疗具有减少的副作用。
可使用各种量度表达本发明的HCV治疗方法的功效。此类量度之一是快速病毒学应答(RVR)，是指在治疗4周后，例如在施用两种或更多种DAA和利巴韦林 4周后，在所述对象中检测不到HCV。另一种量度为早期病毒学应答(EVR)，是指在治疗12周后，所述对象具有>2log10的病毒载量减少。另一种量度为完全EVR (cEVR)，是指在治疗12周后，所述对象的血清中检测不到HCV。另一种量度为扩展RVR (eRVR)，是指达到RVR和cEVR，也即，在第4周和第12周检测不到HCV。另一种量度为在治疗结束时是否存在可检测的病毒(EOT)。如本文中所用的另一种量度为（SVR），是指在治疗结束时及治疗结束后至少8周(SVR8)检测不到病毒；优选地，在治疗结束时及治疗结束后至少12周(SVR12)检测不到病毒；更优选地，在治疗结束时及治疗结束后至少16周(SVR16)检测不到病毒；且高度优选地，在治疗结束时及治疗结束后至少24周(SV24)检测不到病毒。SVR24经常被视为治愈的功能性定义，并且在治疗后少于24周时的高比例的SVR (例如SVR8或SVR12)，可预示着高比例的SVR24。同样，在治疗后不到12周时的高比例的SVR (例如SVR4或SVR8)，可预示着高比例的SVR12。高比例的EOT (例如在第8周或第12周)也可以指示显著比例的SVR12或SVR24。
在一些实施方式中，所述两种或更多种DAA和利巴韦林的量，和/或所述两种或更多种DAA和利巴韦林的治疗方案的持续时间有效地在所述对象中提供RVR，或在所述对象中提供EVR，或在所述对象中提供cEVR，或在所述对象中提供eRVR，或在所述对象中提供EOT时没有可检测的病毒。在一些实施方式中，本发明的方法包含治疗具有HCV感染的对象(例如，未接受过治疗的对象)的群体，并且所述方法包含在不超过12周的持续时间内，或在本文公开的另一持续时间内，向所述对象施用至少两种DAA和利巴韦林，其中所述至少两种DAA和利巴韦林以有效地在至少约70%的所述群体，可选地至少约75%的所述群体，可选地至少约80%的所述群体，可选地至少约85%的所述群体，可选地至少约90%的所述群体，可选地至少约95%的所述群体，可选地约100%的所述群体中提供SVR (例如治疗后8周后的SVR，或治疗后24周后的SVR)的量向所述对象施用。在一些实施方式中，本发明的方法包括治疗具有HCV感染的经历IFN的对象(例如干扰素非应答者)的群体，并且所述方法包含在不超过12周的持续时间内，或在本文公开的另一持续时间内，向所述对象施用至少两种DAA和利巴韦林，其中所述至少两种DAA和利巴韦林以有效地在至少约50%的所述群体，可选地至少约55%的所述群体，可选地至少约60%的所述群体，可选地至少约65%的所述群体中提供SVR (例如治疗后8周后的SVR，或治疗后24周后的SVR)的量向所述对象施用。在其它实施方式中，所述DAA和利巴韦林的量和所述治疗的持续时间有效地在约在至少约50%的所述群体，可选地至少约55%的所述群体，在至少约60%的所述群体，可选地至少约65%的所述群体，可选地至少约70%的所述群体，可选地至少约75%的所述群体，可选地至少约80%的所述群体，可选地至少约85%的所述群体，可选地至少约90%的所述群体，可选地至少约95%的所述群体，可选地约100%的所述群体中提供SVR (例如治疗后8周后的SVR，或治疗后24周后的SVR)、RVR、EVR、cEVR、eRVR，或EOT时没有可检测的病毒中的一种或多种。例如，本发明的方法包括以有效地在对象中提供SVR (例如治疗后8周后的SVR，或治疗后24周后的SVR)的量和持续时间施用至少两种DAA和利巴韦林。在一些实施方式中，本发明的技术在至少约50%的所述群体，可选地至少约55%的所述群体，在至少约60%的所述群体，优选地在至少约65%的所述群体，优选地在至少约70%的所述群体，优选地至少约75%的通过本文所述的这样的方法治疗的患者，更优选地在至少80%的所述群体，且高度优选地在至少约90%的所治疗的患者中提供SVR (例如治疗后8周后的SVR，或治疗后24周后的SVR)。在一些实施方式中，本发明的技术的治疗在治疗四周(4)时提供RVR或在血流中检测不到的HCV RNA水平(优选地还有SVR)。
本发明的技术的DAA，包括但不限于，蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、HCV NS3B抑制剂、HCV NS4A抑制剂、HCV NS5B抑制剂、HCV进入抑制剂、亲环素抑制剂、CD81抑制剂或内部核糖体进入位点抑制剂。所述HCV聚合酶抑制剂可以是核苷聚合酶抑制剂或非核苷聚合酶抑制剂。所述HCV聚合酶抑制剂可以是核苷酸聚合酶抑制剂或非核苷酸聚合酶抑制剂。
在本发明技术的这个方面的又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(和利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。
预料不到地发现，使用两种或更多种DAA的组合连同利巴韦林且持续时间不超过12周的无干扰素的治疗可以实现显著的SVR。在很多情况下，这种治疗可以在至少约75%的患者中实现SVR，并且在一些情况下，这样的疗法可以在至少约85%的患者中实现SVR，并且在某些情况下，这样的疗法可以在至少约90%的患者中实现SVR。同样预料不到的是，这种治疗甚至在治疗的第4周也可以实现显著的病毒抑制。在一些实施方式中，使用两种或更多种DAA组合连同利巴韦林且持续时间不超过12周的无干扰素的治疗可以在干扰素非应答者中实现显著的SVR，例如，这样的治疗可以在干扰素非应答者群体中的至少约50%的患者，优选在干扰素非应答者群体中的至少约60%的患者，更优选在干扰素非应答者群体中的至少约65%的患者中实现SVR。
因此，一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续8周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者（例如无效应答者），或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦（以及利托那韦）和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括TMC-435和达卡他韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、化合物1 (以及利托那韦)和化合物4。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1连同100mg利托那韦每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。在这个应用的任何方面、实施方式和实例中，对于化合物2，可使用250mg BID代替400mg BID；预料不到地发现，通过增加化合物2 (或其药学上可接受的盐)的固体制剂中的结合剂的量，可以显著改善化合物2 (或所述盐)的生物利用度，以致于在改良制剂中的250mg 化合物2 (或所述盐)与原制剂中400mg 化合物2 (或所述盐)具有生物等效性。
另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续7周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少两种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、化合物1 (及利托那韦)和化合物4。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续6周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少两种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、化合物1 (及利托那韦)和化合物4。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续5周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续4周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续3周(或甚至更少，取决于患者的状况)且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦（及利托那韦）和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续24周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦（及利托那韦）和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续13-23周（例如，治疗持续时间选自13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23周）且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦及利托那韦和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续12周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052(达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续11周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续10周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
又另一方面，本发明的技术的特征在于治疗HCV的方法，包括向有此需要的患者施用有效量的两种或更多种DAA的组合连同有效量的利巴韦林。所述治疗持续9周且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者，包括但不限于，复发者、干扰素部分应答者、干扰素非应答者(例如，无效应答者)，或不能服用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1，如HCV基因型1a或HCV基因型1b；或HCV基因型2或3。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述DAA可以在大约相同的时间或在不同时间施用，并且可以共配制在单个制剂中，或配制在不同的组合物中。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。仍另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂，至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少两种核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少两种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV蛋白酶抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少两种HCV NS5A抑制剂的组合。另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂的组合(例如，至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV NS5A抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合)。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物2 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物3 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在进一步的实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物2 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1 (或其盐)可与利托那韦共配制。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合是化合物1 (或其盐)、化合物3 (或其盐)和化合物4 (或其盐)的组合。化合物1可与利托那韦共配制。在又另一实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和PSI-938。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和TMC-435。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含TMC-435和达卡他韦。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BMS-790052和BMS-650032。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885、GS-9190和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含BI-201335和BI-207127。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含特拉匹韦和VX-222。在另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885和GS-9451。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含丹诺普韦(及利托那韦)和R7128。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-790052。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977和BMS-650032 (asunaprevir)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含PSI-7977、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-790052 (达卡他韦)。在又另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含INX-189和BMS-650032 (asunaprevir)。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含INX-189、BMS-650032 (asunaprevir)和BMS-790052 (达卡他韦)。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括mericitabine和丹诺普韦。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括INX-189、达卡他韦和BMS-791325。在仍另一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包括PSI-7977和GS-5885。在仍另一个实例中，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的作为单独的DAA的PSI-7977，代替两种或更多种DAA的组合，连同有效量的利巴韦林。在仍另一个实例中，所述方法包含将100或200mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将25mg化合物4每日施用一次。在又另一个实例中，所述方法包含将150 mg或250 mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用一次。在另一个实例中，所述方法包含将150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物2每日施用两次。在另一个实例中，所述方法包含将100或150mg化合物1与100mg利托那韦一起每日施用一次，将25mg化合物4每日施用一次，并且将400mg化合物3每日施用两次。利巴韦林可以基于患者重量进行施用，并且在很多情况下，1000至1200mg每天分两次施用。根据所述技术的这个方面，其它一种或多种DAA也可以包括在治疗方案中。
在另一个实施方式中，本发明的技术提供了无干扰素的治疗，其包括在不超过12周(例如，不超过11周)，优选不超过8周的持续时间中，每天施用两种DAA和无利巴韦林，其中所述两种DAA包括HCV聚合酶抑制剂(例如PSI-7977)和NS5A抑制剂(例如BMS-790052)。
在一些实施方式中，本发明的技术提供了用于治疗对象中的丙型肝炎病毒感染的方法，包括在不超过12周，优选不超过8周的持续时间内，在不存在干扰素的情况下，每日向所述对象施用HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，将利托那韦(或其等价物)与一种或多种蛋白酶抑制剂共施用，以改善所述一种或多种蛋白酶抑制剂的药代动力学。所述治疗进一步包括向所述患者施用利巴韦林。在一些实施方式中，所述HCV聚合酶抑制剂为至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂或至少一种非核苷聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，所述核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和非核苷聚合酶抑制剂都可施用。
如本文所述，本发明的技术的方法可以用于治疗未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。所述接受过治疗的患者包括干扰素非应答者、部分应答者(其HCV RNA水平降低但从未变得检测不到的患者)，及复发者(HCV RNA在治疗过程中达到检测不到的水平但反弹的患者)。本发明的技术的方法还可以用于治疗不是用于干扰素疗法的候选者的患者。不是用于干扰素疗法的候选者的患者包括但不限于下列组的一个或多个：对干扰素不耐受的患者、拒绝进行干扰素治疗的患者、具有妨碍其服用干扰素的医疗状况的患者，和具有通过服用干扰素而副作用或感染的风险增加的患者。
在一些实施方式中，将细胞色素P-450抑制剂(例如利托那韦)与蛋白酶抑制剂(例如化合物1 (或其药学上可接受的盐))在相同或分离的药学组合物中施用，以改善药代动力学。细胞色素P-450抑制剂降低一些蛋白酶抑制剂(例如化合物1)的代谢，从而改善所述蛋白酶抑制剂(例如化合物1)的药代动力学和生物利用度。更优选地，化合物1 (或其药学上可接受的盐)与利托那韦共配制在相同的剂型中。其它细胞色素P-450抑制剂(例如cobicistat)也可以代替利托那韦施用，以增强化合物1 (或其药学上可接受的盐)的药代动力学。
细胞色素P-450的抑制剂(例如利托那韦)可以与DAA依次或同时地，在相同或不同的组合物中共施用。在一些实施方式中，施用细胞色素P-450抑制剂以改善DAA中至少一种的药代动力学。不受任何理论的约束，当与DAA共施用时，细胞色素P-450抑制剂还可以减少HCV抗性病毒株的产生，由此在更短治疗中提供功效。在一些实施方式中，将利托那韦与治疗剂1共施用。在一些实施方式中，利托那韦与治疗剂1在相同的组合物中共施用。
在一些实施方式中，本发明的技术提供了用于治疗HCV感染的方法，其包括在不超过，或少于8周的疗程中，在不存在干扰素的情况下，施用至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂和利巴韦林。在一些实施方式中，所述HCV聚合酶抑制剂为化合物1 (或其药学上可接受的盐)。
在一些实施方式中，本发明的技术提供了不使用干扰素的治疗HCV感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用至少两种DAA和利巴韦林，其中所述至少两种DAA包括至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，所述至少两种DAA包括治疗剂1及至少一种HCV聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，所述HCV聚合酶抑制剂为至少一种非核苷聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，所述非核苷聚合酶抑制剂为治疗剂2或治疗剂3或其组合。
在一些实施方式中，本发明的技术提供了不使用干扰素的治疗HCV感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用HCV蛋白酶抑制剂(优选治疗剂1)，及至少一种HCV NS5A抑制剂。在一些实施方式中，所述NS5A抑制剂为治疗剂4。
在本发明的技术的一些实施方式中，提供了不使用干扰素的治疗HCV感染的方法，所述方法包括向对象施用至少3种DAA和利巴韦林不超过8周，而不施用干扰素。所述至少3种DAA可以为至少一种蛋白酶抑制剂、至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂。在优选的实施方式中，所述至少一种蛋白酶抑制剂为治疗剂1，所述至少一种聚合酶抑制剂为治疗剂2或治疗剂3并且所述至少一种NS5A抑制剂为治疗剂4。
优选的HCV蛋白酶抑制剂包括但不限于治疗剂1、特拉匹韦(Vertex)、波西普韦(boceprevir，Merck)、BI-201335 (Boehringer Ingelheim)、GS-9451 (Gilead)，和BMS-650032 (BMS)。其它合适的蛋白酶抑制剂包括但不限于：ACH-1095 (Achillion)、ACH-1625 (Achillion)、ACH-2684 (Achillion)、AVL-181 (Avila)、AVL-192 (Avila)、BMS-650032 (BMS)、丹诺普韦(RG7227/ITMN-191，Roche)、GS-9132 (Gilead)、GS-9256 (Gilead)、IDX-136 (Idenix)、IDX-316 (Idenix)、IDX-320 (Idenix)、MK-5172 (Merck)、那拉匹韦(narlaprevir，Schering-Plough Corp)、PHX-1766 (Phenomix)、TMC-435 (Tibotec)、vaniprevir (MK-7009，Merck)、VBY708 (Virobay)、VX-500 (Vertex)、VX-813 (Vertex)、VX-985 (Vertex)，或其组合。
用于在本发明的技术中使用的优选的非核苷HCV聚合酶抑制剂包括但不限于治疗剂2、治疗剂3、GS-9190 (Gilead)、BI-207127 (Boehringer Ingelheim)和VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem)。优选的核苷酸HCV聚合酶抑制剂包括但不限于PSI-7977 (Pharmasset)和PSI-938 (Pharmasset)。合适的HCV聚合酶抑制剂的其它合适且非限定性的实例包括：ANA-598 (Anadys)、BI-207127 (Boehringer Ingelheim)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、BMS-791325 (BMS)、非利布韦(filibuvir)、GL59728 (Glaxo)、GL60667 (Glaxo)、GS-9669 (Gilead)、IDX-375 (Idenix)、MK-3281 (Merck)、替格布韦(tegobuvir)、TMC-647055 (Tibotec)、VCH-759 (Vertex & ViraChem)、VCH-916 (ViraChem)、VX-759 (Vertex)、GS-6620 (Gilead)、IDX-102 (Idenix)、IDX-184 (Idenix)、INX-189 (Inhibitex)、MK-0608 (Merck)、RG7128 (Roche)、TMC64912 (Medivir)、GSK625433 (GlaxoSmithKline)、BCX-4678 (BioCryst)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)，或其组合。聚合酶抑制剂可以为核苷聚合酶抑制剂，例如：GS-6620 (Gilead)、IDX-102 (Idenix)、IDX-184 (Idenix)、INX-189 (Inhibitex)、MK-0608 (Merck)、PSI-7977 (Pharmasset)、PSI-938 (Pharmasset)、RG7128 (Roche)、TMC64912 (Medivir)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)，或其组合。聚合酶抑制剂还可以为非核苷聚合酶抑制剂，例如：PF-00868554 (Pfizer)、ANA-598 (Anadys)、BI-207127 (Boehringer Ingelheim)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、BMS-791325 (BMS)、非利布韦、GL59728 (Glaxo)、GL60667 (Glaxo)、GS-9669 (Gilead)、IDX-375 (Idenix)、MK-3281 (Merck)、替格布韦、TMC-647055 (Tibotec)、VCH-759 (Vertex & ViraChem)、VCH-916 (ViraChem)、VX-222 (VCH-222) (Vertex & ViraChem)、VX-759 (Vertex)，或其组合。
优选的NS5A抑制剂包括但不限于治疗剂4、BMS-790052 (BMS)和GS-5885 (Gilead)。合适的NS5A抑制剂的非限定性实例包括：GSK62336805 (GlaxoSmithKline)、ACH-2928 (Achillion)、AZD2836 (Astra-Zeneca)、AZD7295 (Astra-Zeneca)、BMS-790052 (BMS)、BMS-824393 (BMS)、GS-5885 (Gilead)、PPI-1301 (Presidio)、PPI-461 (Presidio)、A-831 (Arrow Therapeutics)、A-689 (Arrow Therapeutics)，或其组合。
合适的亲环素抑制剂的非限定性实例包括阿拉泊韦(alisporovir，Novartis & Debiopharm)、NM-811 (Novartis)、SCY-635 (Scynexis)，或其组合。
合适的HCV进入抑制剂的非限定性实例包括ITX-4520 (iTherx)、ITX-5061 (iTherx)，或其组合。
适用于本发明的方法的其它DAA试剂的具体实例包括单不限于：AP-H005、A-831 (Arrow Therapeutics) (NS5A抑制剂)、A-689 (Arrow Therapeutics) (NS5A抑制剂)、INX08189 (Inhibitex) (聚合酶抑制剂)、ITMN-191 (Intermune/Roche) (NS3/4A蛋白酶抑制剂)、VBY-376 (蛋白酶抑制剂) (Virobay)、ACH-1625 (Achillion，蛋白酶抑制剂)、IDX136 (Idenix，蛋白酶抑制剂)、IDX316 (Idenix，蛋白酶抑制剂)、VX-813 (Vertex)、SCH 900518 (Schering-Plough)、TMC-435 (Tibotec)、ITMN-191 (Intermune, Roche)、MK-7009 (Merck)、IDX-PI (Novartis)、R7128 (Roche)、PF-868554 (Pfizer) (非核苷聚合酶抑制剂)、PF-4878691 (Pfizer)、IDX-184 (Idenix)、IDX-375 (Idenix，NS5B聚合酶抑制剂)、PPI-461 (Presidio)、BILB-1941 (Boehringer Ingelheim)、GS-9190 (Gilead)、BMS-790052 (BMS)、CTS-1027 (Conatus)、GS-9620 (Gilead)、PF-4878691 (Pfizer)、RO5303253 (Roche)、ALS-2200 (Alios BioPharma/Vertex)、ALS-2158 (Alios BioPharma/Vertex)、GSK62336805 (GlaxoSmithKline)，或其任意组合。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有基因型1，例如1a或1b型HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周，优选地不超过8周，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。具有基因型1，例如1a或1b型感染的患者可以使用至少2种DAA的组合治疗，而不使用干扰素，其中所述至少两种DAA包括治疗剂1和治疗剂2以及利巴韦林。治疗剂1和治疗剂2以及利巴韦林可以按治疗有效量施用，以在不超过12周(例如，持续时间是12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间是8周)的治疗持续时间后，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的HCV患者。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周，例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂2可以与以上述任何治疗剂1剂量的治疗剂1一起施用。治疗剂2的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1500mg或1800mg。合适地，利巴韦林可与以上述任何剂量的治疗剂1及治疗剂2结合施用。利巴韦林的合适总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有基因型2或3型HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。具有基因型2或3型HCV感染的患者可以使用至少2种DAA的组合治疗，而不使用干扰素，其中所述至少两种DAA包括治疗剂1和治疗剂2以及利巴韦林。治疗剂1和治疗剂2可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的HCV患者。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约300mg。治疗剂2可以与以任何上述治疗剂1剂量的治疗剂1结合施用。治疗剂2的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1500mg或约1800mg。合适地，利巴韦林可与以上述任何剂量的治疗剂1及治疗剂2结合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1和治疗剂2以及利巴韦林。合适地，所述患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的HCV患者或干扰素非应答者。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1，例如基因型1a。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型2或3，例如2a或2b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因组3a。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述治疗持续时间可不超过12周，优选不超过8周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1和治疗剂2可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间后，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂2可以与以上述任何剂量的治疗剂1一起施用。治疗剂2的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg。合适地，利巴韦林可与以上述剂量的任何组合的治疗剂1及治疗剂2结合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的不是用于干扰素治疗的候选者的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。不是用于干扰素疗法的候选者的患者包括但不限于下列组的一个或多个：对干扰素不耐受的患者、拒绝进行干扰素治疗的患者、具有妨碍其服用干扰素的医疗状况的患者，和具有通过服用干扰素而副作用或感染的风险增加的患者。干扰素治疗的非候选者可感染HCV基因型1或2，例如基因型1a或1b。干扰素治疗的非候选者可感染HCV基因型2，例如基因型2a或2b。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。在一些实施方式中，干扰素治疗的非候选者可以使用至少2种DAA的组合进行治疗，而不使用干扰素但使用利巴韦林，所述治疗持续时间为不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。所述至少两种DAA包括至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂。合适地，所述至少一种HCV蛋白酶抑制剂可以是治疗剂1，且所述至少一种HCV聚合酶抑制剂可以是治疗剂2。治疗剂1和治疗剂2可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间后，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂2可以与以上述任何剂量施用的治疗剂1一起施用。治疗剂2的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg，或约1000mg。合适地，利巴韦林可与以上述任何剂量的治疗剂1及治疗剂2结合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1和治疗剂2和治疗剂4以及利巴韦林。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1，例如基因型1a。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1、治疗剂2和治疗剂3可以按有效量提供，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间后，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约300mg。治疗剂2可以与治疗剂1一起施用，且治疗剂1以上述任何剂量施用。治疗剂2的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg，或约1000mg。治疗剂4可与治疗剂1及治疗剂2组合提供，其中治疗剂1和治疗剂2按照上文关于治疗剂1和治疗剂2所述的任何剂量组合进行施用。治疗剂4可与治疗剂1及治疗剂2组合提供，治疗剂4的总每日剂量是约5mg至约350 mg的量，优选约5mg至约300 mg，更优选约25mg至约200 mg。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90 mg，或约100 mg。在一些实施方式中，利托那韦可以与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适的剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。合适地，利巴韦林可以与治疗剂1、治疗剂2和治疗剂4结合施用，其中治疗剂1、治疗剂2和治疗剂4可以以任何上述剂量的任何组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。合适地，在一些实施方式中，患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的患者或干扰素非应答者。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有基因型1，例如基因型1a或1b，HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1和治疗剂3以及利巴韦林。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂3可以与治疗剂1结合施用，且治疗剂1按上文所述的任何剂量施用。治疗剂3可以与治疗剂1组合提供。治疗剂3的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg，或约1000mg。利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂3同时施用或在分开的时间施用，其中治疗剂1和治疗剂3可以以任何上述的治疗剂1或治疗剂3的合适的剂量施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适的剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有基因型2或3，例如基因型2a、2b或3a，HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1和治疗剂3以及利巴韦林。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周，例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周。治疗剂1和治疗剂3可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间中，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂3可以与治疗剂1结合施用，且治疗剂1按上文所述的任何剂量施用。治疗剂3可以与治疗剂1组合提供。治疗剂3的总每日剂量可为但不限于，例如，约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg，或约1000mg。利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂3同时施用或在分开的时间施用，并且治疗剂1和治疗剂3可以以任何上述的治疗剂1或治疗剂3的剂量的组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适的剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1和治疗剂3以及利巴韦林。合适地，所述患者可以是未接受过治疗的患者、接受过治疗的HCV患者或干扰素非应答者。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1，例如基因型1a。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型2或3，例如2a或2b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因组3a。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂3可以与治疗剂1结合施用，且治疗剂1按上文所述的任何剂量施用。治疗剂3可以与治疗剂1组合提供。治疗剂3的总每日剂量可为但不限于，例如，约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg，或约1000mg。利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂3同时施用或在分开的时间施用，并且治疗剂1和治疗剂3可以以任何上述合适剂量的组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适的剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的不是用于干扰素治疗的候选者的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1、治疗剂3和利巴韦林。不是用于干扰素疗法的候选者的患者包括但不限于下列组的一个或多个：对干扰素不耐受的患者、拒绝进行干扰素治疗的患者、具有妨碍其服用干扰素的医疗状况的患者，和具有通过服用干扰素而副作用或感染的风险增加的患者。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1，例如基因型1a。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型2或3，例如2a或2b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因组3a。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。所述治疗持续时间可以是不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周，例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂3可以与治疗剂1一起施用，治疗剂1可以以上述任何剂量施用。治疗剂3可以与治疗剂1组合提供。治疗剂3的总每日剂量可为但不限于，例如，约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约650mg、约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、约900mg、约950mg，或约1000mg。利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂3同时施用或在分开的时间施用，并且治疗剂1和治疗剂3可以以上述治疗剂1和治疗剂3的剂量的任何组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适的剂量包括每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有基因型1，例如基因型1a或1b，感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1、治疗剂4和利巴韦林。具有基因型1a或1b型感染的患者可以使用至少2种DAA的组合治疗，而不使用干扰素，其中所述至少两种DAA包括治疗剂1和治疗剂4以及利巴韦林。治疗剂1和治疗剂4可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间中，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周，例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂4可以与治疗剂1一起施用，其中治疗剂1以上述任何剂量施用。治疗剂4可与治疗剂1组合提供，其中治疗剂1以上述任何剂量施用，治疗剂4可以以约25 mg至约200mg的治疗剂4的总每日剂量与治疗剂1组合提供。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg，或约350mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。在合适的实施方式中，利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。在合适的实施方式中，治疗剂1和治疗剂4每天施用一次。合适地，利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂4结合施用，其中治疗剂1和治疗剂4可以以任何上述合适剂量的组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1、治疗剂4和利巴韦林。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周，例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周。所述患者可具有HCV基因型1，例如基因型1a或1b。在其它实施方式中，所述患者可具有HCV基因型1b。在一些实施方式中，预期治疗其它HCV基因型。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂4可以与上文所述任何剂量的治疗剂1结合施用。治疗剂4可单独提供，或与治疗剂1组合提供。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg，或约350mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。在合适的实施方式中，治疗剂1和治疗剂4每天施用一次。在一些实施方式中，治疗剂1和治疗剂4与利巴韦林一起施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包括治疗剂1、治疗剂4和利巴韦林。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。所述治疗持续时间可不超过12周，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。所述患者可具有HCV基因型2或3，例如基因型2a。在一些实施方式中，所述患者可具有HCV基因型2b。在其它实施方式中，所述患者可具有HCV基因型3a。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂4可以与治疗剂1结合施用，其中治疗剂1以上述任何剂量施用。治疗剂4可与治疗剂1组合提供。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg，或约350mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。在合适的实施方式中，治疗剂1和治疗剂4每天施用一次。在一些实施方式中，治疗剂1和治疗剂4与利巴韦林一起施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的不是用于干扰素治疗的候选者的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。所述组合包含治疗剂1、治疗剂4和利巴韦林。不是用于干扰素疗法的候选者的患者包括但不限于下列组的一个或多个：对干扰素不耐受的患者、拒绝进行干扰素治疗的患者、具有妨碍其服用干扰素的医疗状况的患者，和具有通过服用干扰素而副作用或感染的风险增加的患者。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1，例如基因型1a。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型1b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因型2或3，例如2a或2b。在一些实施方式中，所述患者感染HCV基因组3a。根据所述技术的这个方面的治疗也可对其它HCV基因型有效。治疗剂1和治疗剂4可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间中，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。所述干扰素非应答患者包括干扰素部分应答者和干扰素反弹(rebound)患者。关于未接受过治疗的患者(naive)、部分应答者、复发应答者(即，反弹)和无效应答患者的定义参见Guiddance For Industry – Chronic Hepatitis C Virus Infection: Developing Direct-Acting Antiviral Agents For Treatment (FDA于2010年9月起草的指南)。干扰素非应答患者还包括无效应答患者。所述治疗可施用不超过12周的持续时间，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1的总每日剂量可以为但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂4可以与治疗剂1一起施用，其中治疗剂1以上述任何剂量施用。治疗剂4可与治疗剂1组合提供。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg，或约350mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。在合适的实施方式中，治疗剂1和治疗剂4每天施用一次。合适地，利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂4结合施用，其中治疗剂1和治疗剂4可以以任何上述合适剂量的组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗具有HCV感染的是干扰素非应答者(例如，无效应答者)的患者的方法。所述方法包含在不超过12周(例如，持续时间为12周)，优选地不超过8周(例如，持续时间为8周)，向这样的患者施用至少2种DAA和利巴韦林的组合，其中所述治疗不包括施用干扰素。干扰素非应答患者可以使用至少2种DAA的组合治疗，无干扰素但有利巴韦林，其中所述至少两种DAA包括治疗剂1、治疗剂4和利巴韦林。治疗剂1和治疗剂4可以按治疗有效量施用，以在不超过12周，优选地不超过8周的治疗持续时间后，提供SVR (例如，SVR8、SVR12、SVR16，或SVR24)。干扰素非应答患者包括干扰素部分应答者和干扰素反弹患者。干扰素非应答患者可具有HCV基因型1，例如1a。干扰素非应答患者可具有HCV基因型1b。干扰素非应答患者可具有HCV基因型2或3，例如2a。在一些实施方式中，所述患者可具有HCV基因组2b。在一些实施方式中，所述患者可具有HCV基因组3a。在一些实施方式中，预期治疗其它HCV基因型。所述治疗可施用不超过12周的持续时间，包括但不限于，不超过11周、不超过10周、不超过9周，但优选不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周，或不超过3周(例如所述持续时间是12周，或所述持续时间是8周)。治疗剂1的总每日剂量可以是但不限于，例如，约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg，或约300mg。治疗剂4可以与治疗剂1一起施用，其中治疗剂1以上述任何剂量施用。治疗剂4可与治疗剂1组合提供。治疗剂4的总每日剂量可以是但不限于，例如，约15 mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg，或约350mg。在一些实施方式中，利托那韦可与治疗剂1共施用或分离地施用。利托那韦的合适剂量包括但不限于每日约50 mg至约400mg，优选每日约100mg。在合适的实施方式中，治疗剂1和治疗剂4每天施用一次。合适地，利巴韦林可与治疗剂1和治疗剂4结合施用，其中治疗剂1和治疗剂4可以以任何上述合适剂量的组合施用。利巴韦林的合适的总每日剂量可以基于患者的重量，并且包括但不限于约800至约1200mg，包括例如对于<75kg患者每日约1000mg，或者对于≥75kg患者每日约1200mg。
因此，在一些实施方式中，本发明的技术的特征在于用于治疗HCV感染的方法，其包括向有此需要的患者施用有效剂量的两种或更多种DAA连同有效量的利巴韦林的组合。所述治疗持续不超过12周，可选地不超过11周，可选地不超过10周，可选地不超过9周，优选不超过8周(例如，所述持续时间是8周)，可选地不超过7周，可选地不超过6周，可选地不超过5周，可选地不超过4周，可选地不超过3周，并且不包括施用任何干扰素。所述DAA和利巴韦林可按照相同或不同的给药频率施用。所治疗的患者可为未接受过HCV治疗的患者或为接受过HCV治疗的患者，包括干扰素非应答者、干扰素部分应答者(在使用干扰素治疗时，其HCV RNA水平下降但从未变得检测不到的患者)，或复发者(HCV RNA在治疗过程中达到检测不到的水平但反弹的患者)，或不能使用干扰素的患者。所述患者可感染，例如但不限于，HCV基因型1或2。在一些实施方式中，优选基因型1a或1b。在一些实施方式中，HCV基因型为2或3型。每种DAA可选自HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂或HCV NS5A抑制剂。
例如，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂的组合(例如，至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种非核苷聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂的组合，或至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂和至少一种非核苷抑制剂的组合)。
另举一例，所述两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。在一个实例中，所述两种或更多种DAA的组合包含GS-5885 (NS5A抑制剂)和GS-9451 (蛋白酶抑制剂或NS3蛋白酶抑制剂)。在一些实例中，GS-5885以约3 mg至约200mg的每日剂量提供，可选地约3 mg至约100mg，可选地约30 mg至约90mg，包括但不限于例如约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg，或约200mg。GS-9451可与上述任何每日剂量的GS-5885组合施用。GS-9451可以按约100至约500mg的总每日剂量施用，可选地约200 mg至约400mg，包括但不限于例如约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg，或约500mg。合适地，实例包括约30mg的GS-5885和约200mg的GS-9451的总每日剂量；可选地约60mg的GS-5885和约200mg的GS-9451；可选地约90mg的GS-5885和约200mg的GS-9451。
在另一个实例中，本发明的技术提供了包含至少两种HCV聚合酶抑制剂的至少两种DAA。在一些实施方式中，所述至少两种HCV聚合酶抑制剂包含至少一种核苷或核苷酸类似物聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，所述至少两种HCV聚合酶抑制剂包含至少两种核苷或核苷酸类似物聚合酶抑制剂。合适的核苷酸类似物聚合酶抑制剂包括PSI-7977 (Pharmasset)和PSI-938 (Pharmasset)。所述至少一种核苷或核苷酸类似物聚合酶抑制剂的适合每日剂量包括约100 mg至约500mg，可选地约200 mg至约400mg，包括但不限于，例如，约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg，或约500mg。例如，合适的组合包括约400mg的PSI-7977的总每日剂量，和约300mg的PSI-938的总每日剂量，可选地约200mg的PSI-7977的总每日剂量和约300mg的PSI-938的总每日剂量。合适地，利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象的重量的量，以约400至约1400mg的总每日剂量，合适地每日约1000或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合物包含至少一种HCV蛋白酶抑制剂和至少一种HCV聚合酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种蛋白酶抑制剂为TMC-435，并且至少一种聚合酶抑制剂为核苷酸/核苷类似物聚合酶抑制剂，例如PSI-7977，或例如TMC-647055。合适地，至少一种蛋白酶抑制剂例如TMC-435的每日施用总剂量为约25mg至250mg，可选地约25mg至200mg，可选地约50mg至200mg，可选地约75mg至150mg，例如约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg或200mg，并且至少一种聚合酶抑制剂(例如PSI-7977) 的总每日剂量提供为约100至500mg，可选地约200至400mg，包括但不限于，例如约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg。例如，组合物可为总每日剂量为约75mg的TMC-435和约400mg的PSI-7977，可选地约100mg的TMC-435和约400mg的PSI-7977，可选地约150mg的TMC-435和约400mg的PSI-7977，可选地约200mg的TMC-435和约400mg的PSI-7977，可选地约75mg的TMC-435和约200mg的PSI-7977，可选地约150mg的TMC-435和约200mg的PSI-7977，可选地约100mg的TMC-435和约200mg的PSI-7977，可选地约75mg的TMC-435和约100mg的PSI-7977，可选地约100mg的TMC-435和约100mg的PSI-7977，可选地约150mg的TMC-435和约100mg的PSI-7977，并且包括其它合适的组合方式。合适地，在一些实施方式中，可将利托那韦或合适的等同物加入到包含至少一种蛋白酶抑制剂的至少两种DAA中，合适的量为约每日约100至约400mg，优选约每日100mg。合适地，利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象的重量的量，合适地每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。在可选地实施方式中，至少一种蛋白酶为BI-201335 (NS3/4A蛋白酶抑制剂)而至少一种HCV聚合酶抑制剂为非核苷聚合酶抑制剂，例如BI-207127。在一些实例中，BI-201335的总每日剂量提供为约100至400mg，可选地约120至240mg，包括约100mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约275mg、约300mg、约320mg、约330mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg或400mg，同时BI-207127可以以约300mg至约3600mg的总每日剂量施用，优选约1200mg至约2100mg，包括但不限于例如约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2400mg、约2500mg、约2600mg、约2700mg、约2800mg、约3000mg、约3200mg、约3400mg或约3600mg。合适的实例包括但不限于总每日剂量为约120mg的BI-201335和约1200mg的BI-207127的组合，可选地约120mg的BI-201335和约1500mg的BI-207127的组合，可选地约120mg的BI-201335和约1800mg的BI-207127的组合，可选地约120mg的BI-201335和约2100mg的BI-207127的组合，可选地约240mg的BI-201335和约1200mg的BI-207127的组合，可选地约240mg的BI-201335和约1500mg的BI-207127的组合，可选地约240mg的BI-201335和约1800mg的BI-207127的组合，可选地约240mg的BI-201335和约2100mg的BI-207127的组合，合适地，在一些实施方式中，可将利托那韦或合适的等同物加入到包含至少一种蛋白酶抑制剂的至少两种DAA中，合适的剂量为约每日100mg。合适地，在一些实施方式中，可将利托那韦或合适的等同物加入到包含至少一种蛋白酶抑制剂的至少两种DAA中，合适的剂量为约每日约100至约400mg，优选约每日100mg。合适地，利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象的重量的量，合适地，每日约400mg至约1400mg，例如每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如从约400mg至约1400mg，优选约1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。在另一实例中，两种或更多种DAA的组合物包含特拉匹韦 (蛋白酶抑制剂VX-950) 和VX-222 (非核苷聚合酶抑制剂)。在一些实例中，特拉匹韦的每日施用总剂量为约1000mg至约2500mg，可选地约2000至2500mg，包括但不限于例如约1000mg、约1200mg、约1300mg、约1500mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg、约2000mg、约2100mg、约2200mg、约2250mg、约2300mg、约2400mg、约2500mg。VX-222可以按任意方式与上述提供的剂量的量的特拉匹韦组合施用。VX-222的总每日剂量可提供为约100至约1000mg，可选地约200至约800mg，包括但不限于，例如约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg或约1000mg。在一些实例中，特拉匹韦的总每日剂量可为约2250mg，而VX-222的总每日剂量可为约100mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约2250mg，而VX-222的总每日剂量可为约200mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约2250mg，而VX-222的总每日剂量可为约400mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约2250mg，而VX-222的总每日剂量可为约600mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约2250mg，而VX-222的总每日剂量可为约800mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约1500mg，而VX-222的总每日剂量可为约200mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约1500mg，而VX-222的总每日剂量可为约400mg，可选地特拉匹韦的总每日剂量可为约1500mg，而VX-222的总每日剂量可为约800mg。合适地，特拉匹韦可每日分三次施用（TID），例如每日三次每剂量750mg。其它合适的特拉匹韦每日剂量为1125mg每日两次（BID）。合适地，在一些实施方式中，可将利托那韦或合适的等同物加入到包含至少一种蛋白酶抑制剂的至少两种DAA中，合适的剂量为约每日约100mg至约400mg，优选约每日100mg。合适地，利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象的重量的量，每日约400至约1400mg，优选每日约1000或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。
在又另一个实例中，两种或更多种DAA的组合物包括丹诺普韦(蛋白酶抑制剂)和R7128 (核苷聚合酶抑制剂)。在一些实施方式中，丹诺普韦可以以下列总每日剂量施用：约100mg至约2000mg，可选地约200mg至约1800mg，可选地约400mg至约1800mg，包括但不限于例如约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg及介于它们之间的其它量。R7128可以以下列总每日剂量施用：约100mg至约2000mg，可选地约200mg至约2000mg，可选地约1000mg至2000mg，包括但不限于例如约150mg、约200mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg、约1500mg、约1600mg、约1700mg、约1800mg、约1900mg或约2000mg。在一些实例中，丹诺普韦的总每日剂量为约200mg而R7128的总每日剂量为约200mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约400mg而R7128的总每日剂量为约200mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1000mg而R7128的总每日剂量为约200mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1800mg而R7128的总每日剂量为约200mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约2000mg而R7128的总每日剂量为约200mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约400mg而R7128的总每日剂量为约400mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1000mg而R7128的总每日剂量为约400mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约2000mg而R7128的总每日剂量为约400mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1800mg而R7128的总每日剂量为约400mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约400mg而R7128的总每日剂量为约1000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1000mg而R7128的总每日剂量为约1000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约2000mg而R7128的总每日剂量为约1000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1800mg而R7128的总每日剂量为约1000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约400mg而R7128的总每日剂量为约2000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1000mg而R7128的总每日剂量为约2000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约2000mg而R7128的总每日剂量为约2000mg，可选地丹诺普韦的总每日剂量为约1800mg而R7128的总每日剂量为约2000mg。在合适的实施方式中，丹诺普韦和R7128可与利托那韦一起施用，合适地施用量为约每日约100至约400mg，优选每日约100mg。合适的利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象重量的量，约每日约400mg至约1400mg，合适地为每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每天治疗基于重量，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。
在本发明的技术的一些其它实例中，两种或更多种DAA的组合可为至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂。在一些实例中，至少一种蛋白酶抑制剂为NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种NS3抑制剂分别包含BMS-650032 (BMS)和BMS-790052 (BMS)。在合适的实施方式中，BMS-650032可以以约300mg至约1500mg的总每日剂量施用，可选地约500mg至约1500mg，包括但不限于例如约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg及约1500mg，并且BMS-790052 (BMS)可以具有约10mg至约200mg的总每日剂量，可选地约50mg至约100mg，包括但不限于例如约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在合适的实例中，BMS-650032 (BMS)的每日总剂量为约1200mg并且BMS-790052 (BMS)的每日总剂量为约60mg，可选地BMS-650032 (BMS)的每日总剂量为约300mg而BMS-790052 (BMS)的每日总剂量为约60mg，合适的利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象重量的量，每日约400mg至约1400mg，合适地每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每天治疗基于重量，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。
在本发明的技术的一些其它实例中，两种或更多种DAA的组合物可为至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂、至少一种蛋白酶抑制剂和至少一种NS5A抑制剂。在一些实例中，至少一种蛋白酶抑制剂为NS3蛋白酶抑制剂。在一些实施方式中，至少一种核苷或核苷酸聚合酶抑制剂INX-189，至少一种蛋白酶抑制剂为BMS-650032 (asunaprevir)并且至少一种NS5A抑制剂为BMS-790052 (达卡他韦)。这样的实施方式尤其考虑用于治疗感染HCV基因型1例如基因型1a或1b(特别是基因型1a)的患者，以及感染其它HCV基因型例如基因型2或3的患者。在合适的实施方式中，INX-189可以以约5mg至约400mg的总每日剂量施用，可选地约25mg至约200mg，包括但不限于例如约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg或约300mg。在合适的实施方式中，BMS-650032可以以约300mg至约1500mg的总每日剂量施用，可选地约500mg至约1500mg，包括但不限于例如约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1000mg、约1100mg、约1200mg、约1300mg、约1400mg及约1500mg，并且BMS-790052 (BMS)可以具有约10mg至约200mg的总每日剂量，可选地约50mg至约100mg，包括但不限于例如约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在合适的实例中，BMS-650032 (BMS)的总每日剂量为约1200mg而BMS-790052 (BMS)的每日总剂量为约60mg，可选地BMS-650032 (BMS)的总每日剂量为约300mg而BMS-790052 (BMS)的总每日剂量为约60mg。合适地，利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象重量的量，每日约400mg至约1400mg，合适地为每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。
再另举一例，两种或更多种DAA的组合可为至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。在一个实例中，两种或更多种DAA的组合包含GS-5885 (NS5A抑制剂)、GS-9190 (tegobuvir，非核苷聚合酶抑制剂)，和GS-9451 (蛋白酶抑制剂或NS3蛋白酶抑制剂)。在一些实例中，GS-5885以约3mg至约200mg的每日剂量提供，可选地约3mg至约100mg，可选地约30mg至约90mg，包括但不限于例如约3mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg或约200mg，并且GS-9190以约10mg至约100mg的每日剂量提供，可选地约30mg至约90mg，包括但不限于例如约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg或约100mg，并且GS-9451以约100mg至约500mg的每日剂量提供，可选地约200mg至约400mg，包括但不限于约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg或约500mg。合适地，实例包括约30mg GS-5885、约60mg GS-9190和约200mg GS-9451的每日量，可选地约60mg GS-5885、约60mg GS-9190和约200mg GS-9451，可选地约90mg GS-5885、约60mg GS-9190和约200mg GS-9451。在一些实施方式中，GS-9190、GS-9451和GS-5885与利托那韦或合适的等同物一起施用，合适地以每日约100mg至400mg的量，优选地每日约100mg。合适的利巴韦林可与至少两种DAA一起施用，优选地以基于对象重量的量，每日约400mg至约1400mg，合适地每日约1000mg或约1200mg。例如，合适的利巴韦林每日治疗是基于重量的，例如1000mg/天<75kg和1200mg/天≥75kg，每日分两次（BID）。再另举一例，两种或更多种DAA的组合可以是至少一种HCV蛋白酶抑制剂、至少一种HCV聚合酶抑制剂和至少一种HCV NS5A抑制剂的组合。
在另一个实施方式中，本发明的技术提供了无干扰素的疗法，疗法包含在持续不超过11周，优选地不超过8周的时间内每日施用两种DAA与利巴韦林，其中两种DAA包括一种HCV聚合酶抑制剂，例如PSI-7977和一种NS5A抑制剂，例如BMS-790052。PSI-7977和BMS-790052按有效量施用以在不超过11周、不超过10周、不超过9周、不超过8周、不超过7周、不超过6周、不超过5周、不超过4周或不超过3周的治疗持续时间里提供SVR (例如SVR8、SVR12、SVR16或SVR24)。所述患者可以是未接受过治疗的患者或接受过治疗的患者。在一些实施方式中，患者可以具有HCV基因型1，例如1a或1b。在一些实施方式中，患者可以具有HCV基因型2或3，例如2a、2b或3a。PSI-7977可以以约100mg至约500mg的总每日剂量提供，可选地约200mg至约400mg，包括但不限于例如约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg、约500mg。BMS-790052可与PSI-7977组合施用，其中PSI-7977以上文提供的任何PSI-7977的每日剂量施用。BMS-790052 (BMS)具有约10mg至约200mg的总每日剂量，可选地约50mg至约100mg，包括但不限于例如约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg或约200mg。在一个合适的实例中，PSI-7977以400mg的总每日剂量施用而BMS-790052以60mg的总每日剂量施用。
以下提供了如众多来源所描述的这些HCV抑制剂的一些的化学结构。
BMS-791325优选地为。如本文所用，BMS-791325也可以是。也可参见http://www1.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract680.htm和 http://clinicaltrials.gov/show/NCT00664625所发表的文章。对于GS-5885，参见http://www.natap.org/2011/EASL/EASL_68.htm、http://www1.easl.eu/easl2011/program/Posters/Abstract1097.htm和 http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01353248发表的文章。
当用于治疗性处理或药物制剂时，本文所述的任何HCV抑制剂或DAA包括其合适的盐形式。
下表列举了本技术的治疗方案的非限定性实例。在每种治疗方案中，向在该治疗下的HCV患者每日施用至少两种含或不含利托那韦的DAA。每种治疗都是不含干扰素的。每种方案都包括施用利巴韦林。每种治疗方案还可任选地包括向患者施用一种或多种其它额外DAA。每种治疗方案的持续时间可持续，例如但不限于，不超过12周，不超过11周，不超过10周，不超过9周，不超过8周，可选地不超过7周，可选地不超过6周，可选地不超过5周，可选地不超过4周，并且可以取决于患者反应。在下述任何给出的方案中，当每种药物具有相同给药频率的时候，药物可以，例如但不限于，共配制在单个固体剂型中。
例如，方案中的两种或更多种药物可以共配制成无定形形式或分子水平地分散于包含水溶性聚合物和任选地表面活性剂的基质中。再例如，将治疗剂1和利托那韦 (RTV) 配制成无定形形式或分子水平地分散于包含水溶性聚合物和任选地表面活性剂的基质中，并且将治疗剂3与无定形化合物1及RTV组合于单个固体剂型中。再另举一例，将化合物1和RTV配制成与治疗剂3的剂型不同的剂型。
表1：含有两种或更多种DAA (含有利巴韦林**并且含有或不含利托那韦) 的无干扰素治疗方案非限定性实例。
* 可向任何所述这些治疗之一中加入利托那韦或合适的等同物，并且可以以如本技术所述的每日总剂量加入到任何这些治疗中，优选地将利托那韦与治疗剂1或丹诺普韦共配制，利托那韦的剂量优选地为100mg。
** 在每个方案中，利巴韦林优选以从 400mg至1400mg的基于重量的量 (优选1000至1200mg)。
包含两种或更多种DAA，含有利巴韦林并且含有或不含利托那韦或合适的等同物的无干扰素治疗方案的额外的非限定性实例包括如下： (a) 以5mg至150mg的总每日剂量 (优选5mg、25mg、50mg或100mg) 含有利托那韦或合适的等同物的治疗剂1，及以5mg至150mg 的总每日剂量(优选5mg、25mg、50mg或100mg) 的治疗剂4； (b) 以5mg至200mg的总每日剂量 (优选5mg、25mg、50mg或100mg) 且含有利托那韦或合适的等同物的治疗剂1，以5mg至200mg的总每日剂量 (优选25mg或100mg) 的治疗剂4，以及以200mg至800mg的总每日剂量 (优选400mg或800mg) 的治疗剂2； (c)5mg至150mg的总每日剂量 (优选5mg、25mg、50mg或100mg) 且含有利托那韦或合适的等同物的治疗剂1，以100mg至600mg 的总每日剂量(优选400mg) 的治疗剂3，以及以5mg至300mg的总每日剂量 (优选25mg或200mg，更优选25mg) 的治疗剂4； (d) 以5mg至150mg的总每日剂量 (优选5mg、25mg、50mg或100mg) 且含有利托那韦或合适等同物的治疗剂1，及以200mg至800mg 的总每日剂量(优选400mg) 的治疗剂2； (e) 以3mg至200mg的总每日剂量 (优选30mg至90mg) 的GS-5885，以30mg至90mg的总每日剂量 (优选60mg) 的GS-9190，及以100mg至500mg的总每日剂量(优选200mg) 的GS-9451； (f) 以3mg至200mg的总每日剂量(优选30mg、60mg或90mg) 的GS-5885及以100mg至500mg的总每日剂量(优选200mg) 的GS-9451； (g) 以100mg至400mg的总每日剂量(优选120mg、240mg) 的BI-201335及以300mg至3600mg的总每日剂量(优选1200mg或1500mg，1800mg或2100mg) 的BI-207127； (h) 以100mg至500mg的总每日剂量(优选100mg、200mg) 的PSI-7977及以25至200mg的总每日剂量(优选75mg、100mg或150mg) 的TMC-435； (i) 以1000mg至2500mg的总每日剂量(优选1500mg或2250mg) 的特拉匹韦及以100mg至800mg的总每日剂量(优选100mg、200mg、400mg、600mg或800mg) 的VX-222； (j) 以5mg至400mg的总每日剂量(优选50mg、100mg或200mg) 的INX-189及以10mg至200mg的总每日剂量(优选60mg) 的daclatasvir (BMS-790052)； (k) 以5mg至400mg的总每日剂量(优选50mg、100mg或200mg) 的INX-189及以300mg至1500mg的总每日剂量(优选1200mg) 的asunaprevir (BMS-650032)；及 (l) 以5mg至400mg的总每日剂量(优选50mg、100mg或200mg) 的INX-189，以10mg至200mg的总每日剂量(优选60mg) 的daclatasvir (BMS-790052)，及以300mg至1500mg的总每日剂量(优选1200mg) 的asunaprevir (BMS-650032)。在这些实例的任一个中，可以将利托那韦或合适的等同物添加到如所述的这些治疗的任一个，并且可以以如本技术所述的总每日剂量添加到这些治疗的任一个，优选地，将利托那韦与治疗剂1或丹诺普韦共配制，利托那韦的剂量优选为100mg。在这些实例中，利巴韦林优选以基于重量的量 400mg至1400mg (优选1000mg至1200mg)使用。
本技术的治疗可以有效治疗HCV基因型1、2、3、4、5、6，包括基因亚型诸如1a、1b、2a和3a型的HCV感染。
通常并取决于患者的状况，本技术中DAA的总每日剂量 (可为单剂或分次)可以以约0.001mg/kg至约200mg/kg的量施用，或约0.001mg/kg至约30mg/kg，或约0.001mg/kg至约30mg/kg，或约0.01mg/kg至10mg/kg (即每kg体重的化合物或盐的mg数)，并且包括它们之间的任何量或范围，包括但不限于0.001mg/kg、0.005mg/kg、0.01mg/kg、0.05mg/kg的增量及其乘因子(比如0.25x、0.5x、1x、2x、3x、5x、10x、100x等)。本技术的DAA的合适剂量包括但不限于约25mg至约2000mg，约25mg至约1500mg，约25mg至约1600mg，约25mg至约1000mg，约25mg至约800mg，约25mg至约500mg，约25mg至约250mg，约50mg至约2000mg，大约50mg至约1500mg，大约50mg至约1600mg，大约50mg至约1000mg，大约50mg至约800mg，大约50mg至约500mg，大约50mg至约250mg，并且包括但不限于，例如约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约80mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约165mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约250mg，并且包括它们之间的任何增量，包括约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg的增量及其乘因子 (例如0.25x、0.5x、1x、2x、3x、5x、10x、100x等)。然而应该理解的是任何特定患者的特定剂量水平将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、施用途径、排泄率、药物组合及进行治疗的疾病严重程度。
细胞色素P-450抑制剂可按任何合适剂量施用，诸如，例如约0.3mg/kg至约2mg/kg，或约0.6mg/kg至约1.5mg/kg的剂量。作为非限制性实例，细胞色素P-450抑制剂可以以约25mg至约300mg，或约50mg至约250mg，或约100mg至约200mg的总每日剂量的量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约100mg至约400mg，优选约100mg的总每日剂量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约25mg的总每日剂量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约50mg的总每日剂量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约75mg的总每日剂量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约100mg的总每日剂量施用。在一些实施方式中，细胞色素P-450抑制剂以约125mg的总每日剂量施用。
所述一种或多种DAA和利巴韦林可以例如但不限于按相同或不同频率同时或依次施用。例如，如一种DAA可以在另一种DAA施用前或施用后立即施用。一种DAA和另一种DAA施用之间可以存在短暂的延迟或时间间隙。施用频率也可以不同。例如，第一种DAA可以每日施用一次，且第二种DAA可以每日施用两次或三次。例如，第一种含或不含利托那韦的DAA可每日施用一次，而第二种DAA则可以每日施用两次。
本技术的DAA可以被共配制于单个剂型中。合适剂型的非限制性实例包括液体或固体剂型。例如，化合物1的剂型作为固体剂型描述于为2011年3月8日提交的美国专利申请公开号第2011/0312973号中，并且被命名为“固体组合物”，其全部内容通过引用并入本文。更优选地，剂型为固体剂型，其中至少一种DAA为无定形形式，或高度优选地分子水平地分散于包含有药学上可接受的水溶性聚合物或药学上可接受的表面活性剂的基质中。其它DAA也可以以无定形形式，或分子水平地分散于基质中，或被配制成一种或多种不同剂型 (比如以晶体形式)。
本技术的DAA可被配制成不同剂型。需要明白的是待施用的化合物和组合物的总每日剂量将由主治医生在其能够作出合理医疗判断的范围内决定。
在一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为150mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg或800mg的治疗剂2，每日一次（QD）施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为50mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg或800mg的治疗剂2，每日一次施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为250mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg的治疗剂2，每日一次施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在另一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为150mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg的治疗剂2，每日一次施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在又另一个实施方式中，用于治疗聚乙二醇干扰素（peginterferon）及利巴韦林(P/RBV)非应答者方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为150mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg的治疗剂2，每日一次(QD)施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在又另一个实施方式中，用于治疗聚乙二醇干扰素及利巴韦林(P/RBV)非应答者的方法包括持续12周每日一次(QD)施用剂量为50mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用剂量为400mg的治疗剂2，每日一次（QD）施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包含持续12周每日一次（QD）施用总每日剂量为150mg的治疗剂1，每日一次（QD）施用总每日剂量为400mg的治疗剂3，每日一次（QD）施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在另一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包含持续12周每日一次（QD）施用总每日剂量为100mg或200mg的治疗剂1，每日一次（QD）施用总每日剂量为25mg的治疗剂4，每日一次（QD）施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或基于对象重量的量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
在又另一个实施方式中，用于治疗未接受过治疗的患者的方法包含持续12周每日一次（QD）施用总每日剂量为100mg或150mg的治疗剂1，每日分两次(BID)施用总每日剂量为400mg的治疗剂2，每日一次（QD）施用总每日剂量为25mg的治疗剂4，每日一次（QD）施用剂量为100mg的利托那韦，并且每日一次（QD）施用有效量的利巴韦林 (例如1000mg或1200mg，或依对象体重而定的剂量)。治疗结束时，对象不具有可检测的病毒。
需要明白的是上述实施方式和以下实施例仅为说明而非进行限定。依据本说明，本发明范围内的各种变化及修改对于本领域技术人员将是显而易见的。
实施例1 使用含利巴韦林 (RBV) 的2-DAA组合治疗感染有HCV基因型1而未接受过治疗的对象。
用蛋白酶抑制剂(结合利托那韦)、聚合酶抑制剂和利巴韦林来治疗感染有HCV且之前未接受过治疗的对象。该治疗不使用干扰素。
对象包括11名未接受过治疗的HCV基因型1型非慢性感染对象，年龄介于18到65岁之间。所有对象均具有IL28B CC基因型。所有对象都完成了为期12周的化合物1和利托那韦(化合物1/r)与化合物3和利巴韦林(RBV)结合给药的治疗。对于感染有基因型 (GT) 1HCV且未接受过治疗的对象，将化合物1 (每日一次150mg（QD）) 与100mg QD利托那韦、400mg QD化合物3及基于体重的RBV的量 (1000-1200mg/天，每天给药两次) 一起给药。
通过TaqMan测定测量HCV RNA水平。在第2周，11名对象中有5名具有HCV核糖核酸(HCV RNA) <25 IU/mL (即低于定量限)。另5名对象在第2周具有检测不到的HCV RNA水平。第3周，11名对象中有3名的HCV RNA水平低于25 IU/mL，并且8名对象具有检测不到的HCV RNA水平。第4周，11名对象中有10名具有检测不到的HCV RNA水平，并且1名对象具有低于25 IU/mL的HCV RNA水平。第5周，所有11名对象均具有检测不到的HCV RNA水平。在第6、7、8、9、10、11及12周，HCV RNA水平在所有对象中仍然检测不到。在治疗后第2和4周，所有对象均具有检测不到的HCV RNA水平。在治疗后第8和12周，仅1名对象具有可检测的HCV RNA (突破)，而剩余10名对象不具有任何可检测的HCV RNA。治疗后第16和24周，这剩余的10名对象接受了进一步的测试，并且他们在两个时间点全部都具有检测不到的HCV RNA水平。剩余10名对象中的1名在治疗后36周意外地显示可检测的HCV RNA。
实施例2A 使用含利巴韦林的2-DAA组合来治疗感染有HCV基因型1且未接受过治疗的或非应答者对象。
第一组。用蛋白酶抑制剂(结合利托那韦)、聚合酶抑制剂和利巴韦林对感染有HCV且之前未接受过治疗的对象进行治疗。该治疗不使用干扰素。
对象包括19名年龄介于18到65岁之间且从未接受过治疗的对象。一名对象在第3周中断了研究。剩余所有18名对象完成了为期12周的化合物1/r与化合物2和RBV结合给药的治疗。将化合物1 (250mg QD) 与100mg QD利托那韦、400mg BID化合物2及RBV一起对感染有GT1HCV且未接受过治疗的对象进行给药。
第二组。用蛋白酶抑制剂(结合利托那韦)、聚合酶抑制剂和利巴韦林对感染有HCV且之前未接受过治疗的对象进行治疗。该治疗不使用干扰素。
对象包括14名年龄介于18到65岁从未接受过治疗的对象。一名对象在第1周中断了研究。因此共有13名对象接受了研究。所有13名对象完成了为期12周的化合物1/r与化合物2和RBV结合给药的治疗。将化合物1 (150mg QD) 与100mg QD利托那韦、400mgBID化合物2及RBV一起对感染有GT1型HCV且未接受过治疗的对象进行给药。
第三组。用蛋白酶抑制剂(结合利托那韦)、聚合酶抑制剂和利巴韦林对聚乙二醇干扰素和利巴韦林(P/RBV)非应答者进行治疗。该治疗不使用干扰素。
对象包括17名年龄介于18到65岁之间的P/RBV非应答者。将化合物1/r与化合物2和RBV结合给药对对象进行为期12周的治疗。将化合物1 (150mg QD) 与100mg QD 利托那韦、400mg BID 化合物2及RBV一起对感染有GT1型HCV的P/RBV非应答者进行给药。治疗过程中，4名患者在第7周之前出现了突破并中断了研究。
下表显示了患者的基线特征。
表2
第一组结果。在第2周，19名对象中的10名具有HCV RNA <25 IU/mL。另有8名在第2周具有检测不到的HCV RNA水平。在第3周，1名对象中断了治疗，剩余18名中有4名具有HCV RNA水平低于25 IU/mL，剩余18名对象中有14名具有检测不到的HCV RNA水平。第4周，剩余18名对象中有17名具有检测不到的HCV RNA水平，1名对象具有HCV RNA<25 IU/mL。第5周，所有剩余18名对象均具有检测不到的HCV RNA水平。第6周，剩余18名对象中有17名具有检测不到的HCV RNA水平，并且1名对象具有HCV RNA<25 IU/mL。在第7、8、9、10、11和12周，所有剩余18名对象均具有检测不到的HCV RNA水平 (1名对象在第12周未被测试)。治疗后第2、4、8和12周，所有剩余18名对象 (包括治疗中第12周未测试那名对象)均均具有检测不到的HCV RNA水平。治疗后第24周，剩余18名对象中有17名被测试，并且所有测试的17名对象均具有检测不到的HCV RNA水平。治疗后第24周，测试了所有剩余18名对象，并且发现无可检测的HCV RNA。
一项更大的使用了相同药物组合的临床研究显示，在未接受过治疗的患者患者中在治疗12周后显示了约85-90%的SVR4和SVR12率。在这些患者当中，基因型1a患者中SVR4和SVR12率(已除去由非病毒学原因造成的失败案例)分别为大约86%和82%。所有这些SVR4和SVR12率都是基于观测到的数据。
第二组结果。在第2周，13名测试对象中有6名具有HCV RNA <25 IU/mL。另有6名对象在第2周具有检测不到的HCV RNA水平。在第3周，2名对象具有HCV RNA水平低于25 IU/mL并且10名对象具有检测不到的HCV RNA水平。第4周，13名对象中有11名具有检测不到的HCV RNA水平，并且2名对象具有HCV RNA<25 IU/mL。在第5、6、7、8、9和10周，所有13名测试的对象均具有检测不到的HCV RNA水平。在第11周，1名对象具有可检测的HCV RNA水平 (剩余12名对象在第11周具有检测不到的HCV RNA水平)，但在第12周HCV RNA水平在该名对象及其它所有对象中均检测不到。治疗后第2、4、8和12周，所有测试的13名对象(包括治疗中第11周具有可检测的HCV RNA水平的那名对象) 均具有检测不到的HCV RNA水平。治疗后第24周，13名对象中有12名被测试，并且发现无可检测的HCV RNA水平。
第三组结果。在第2周，17名对象中有7名具有HCV RNA <25 IU/mL。另有7名在第2周具有检测不到的HCV RNA的水平。3名对象在第2周具有可检测的HCV RNA水平。在第3周，3名对象具有HCV RNA水平低于25 IU/mL，12名对象具有检测不到的HCV RNA水平并且2名具有可检测的HCV RNA水平。第4周，2名对象具有HCV RNA水平低于25 IU/mL，13名对象具有检测不到的HCV RNA水平，并且2名具有可检测的HCV RNA水平。16名对象在第5周被测试，13名具有检测不到的HCV RNA水平并且3名具有可检测的HCV RNA水平。15名对象在第6周被测试，12名对象具有检测不到的HCV RNA水平并且3名对象具有可检测的HCV RNA水平。在第7周被测试的所有13名对象均具有检测不到的HCV RNA水平。在第8周被测试的13名对象中有12名具有检测不到的HCV RNA水平，1名对象具有HCV RNA水平低于25 IU/mL。在第9周被测试的所有10名对象均具有检测不到的HCV RNA水平。在第9周被测试的13名对象中有12名具有检测不到的HCV RNA水平，1名对象具有可检测的HCV RNA水平。在第10周被测试的13名对象中有12名具有检测不到的HCV RNA水平，1名对象具有可检测的HCV RNA水平。在第11周被测试的12名对象中有11名具有检测不到的HCV RNA水平，1名对于具有HCV RNA水平低于25 IU/mL。在治疗第12周被测试的12名对象中有10名具有检测不到的HCV RNA水平，1名的HCV RNA水平低于25 IU/mL并且另1名具有可检测的HCV RNA水平。在治疗第12周具有HCV RNA水平低于25 IU/mL的那名对象在治疗后2周出现了突破。在治疗第12周时具有检测不到的HCV RNA水平的10名对象在治疗后2和4周被测试：10名对象中有8名具有检测不到的HCV RNA水平，并且剩余2名具有可检测的HCV RNA水平 (突破)。在治疗后2和4周具有检测不到的HCV RNA水平的8名对象在治疗后8和2周接受了进一步检测，没有发现具有可检测的HCV RNA。
第三组的17名非应答对象包括6名无效应答者和11名部分应答者。6名无效应答者中的3名及11名部分应答者中的5名实现了SVR12。
该研究还表明，在本研究中 (包括第一、二和三组)，IL28B宿主基因型似乎对SVR12没有显著影响。
实施例2B 使用含利巴韦林的2-DAA组合治疗感染有基因型1、2或3而未接受过治疗的对象
基因型1
用含利巴韦林的2-DAA组合物对10名感染有HCV基因型1且之前未接受过治疗的对象进行治疗。该治疗不含干扰素并且按设计持续12周。2-DAA组合物包括化合物1/r (200/100mg QD) 和化合物4(25mg QD)。基于体重的利巴韦林给药范围每日从1000mg至1200mg，分两次。在治疗第5、6和7周，10名对象中有9名显示无可检测的HCV RNA，并且剩余1名对象具有HCV RNA水平低于25 IU/mL。治疗第8周，9名对象中有5名被测试并且显示无可检测的HCV RNA。治疗第9和10周，5名对象中有4名接受了进一步测试并且发现无可检测的HCV RNA。治疗第11周，4名对象中有2名被测试并且发现无可检测的HCV RNA。
附加测试显示所有初始的10名对象在治疗第8、9、10和11周不具有可检测的HCV RNA。第12周，初始的10名对象中有9名显示检测不出的HCV RNA，并且1名的HCV RNA水平低于25 IU/mL。在治疗后2周，所有10名对象被测试 (包括在治疗第12周时HCV RNA水平低于25 IU/mL的那位)，并且所有10名对象显示无可检测的HCV RNA。在治疗后4、8和12周，所有10名对象被测试，并且发现无可检测的HCV RNA。治疗后24周10名对象中有8名接受了进一步测试，发现无可检测的HCV RNA。
一项更大的使用了相同药物组合的临床研究显示，在未接受过治疗的患者中在12周治疗方案后出现了约90%的SVR4和约83%的SVR12率。在这些患者当中，基因型1a患者中的SVR4和SVR12率 (已除去由非病毒学原因造成的失败案例) 分别为大约92%和85%。所有这些SVR4和SVR12率都是基于观测到的数据。
基因型2
用本实施例中相同的方案对10名感染有HCV基因型2且之前未接受过治疗的对象进行治疗。在治疗第4周，所有10名对象被测试并且显示无可检测的HCV RNA。在治疗第5和6周，所有10名对象被测试并且发现无可检测的HCV RNA。在治疗第9-11周，所有10名对象接受了进一步测试，并且其中9名显示无可检测的HCV RNA，并且1名对象显示HCV RNA水平低于25 IU/mL。治疗第12周，初始10名对象中有9名被测试，9名对象中有8名发现无可检测的HCV RNA，并且1名显示可检测的HCV RNA。
在治疗第12周显示可检测的HCV RNA的对象在治疗后2周被确认出现突破。初始的10名对象中有8名在治疗后2周也被测试，发现无可检测的HCV RNA；初始的10名对象中有8名在治疗后4、8和12周进一步被测试，发现无可检测的HCV RNA水平；并且初始的10名对象中有3名在治疗后24周进一步被测试，发现无可检测的HCV RNA。
基因型3
类似地，用本实施例中相同的方案对10名感染有HCV基因型3且之前未接受过治疗的对象进行治疗。在治疗第5周，2名对象出现了病毒反弹，剩余8名中有7名不具有可检测的HCV RNA并且剩余8名对象中有1名具有HCV RNA水平低于25 IU/mL。在治疗第12周，在未出现突破的8名对象中，1名退出了本研究，另外1名具有可检测的HCV RNA，而剩余6名则发现无可检测的HCV RNA。
在治疗后2、4和8周，又有2名对象似乎出现了突破，并且6名对象不具有可检测的HCV RNA。治疗后12和24周，5名对象发现无可检测的HCV RNA。
从第12周开始，使用聚乙二醇和利巴韦林(P/RBV)的组合对2名治疗第5周出现病毒反弹的对象中的1名进行治疗。在P/RBV治疗4周后，该对象被测试并且发现无可检测的HCV RNA。
实施例2C使用含利巴韦林的2-DAA组合治疗感染有基因型1且接受过治疗的对象
用含利巴韦林的2-DAA组合对6名感染有HCV基因型1且之前接受过治疗的对象进行治疗12周。该治疗不含干扰素。2-DAA组合包括化合物1/r (200/100mg QD) 和化合物4 (25mg QD)。基于体重的利巴韦林的给药范围介于1000mg至1200mg每日分两次。这些患者之前接受过标准的干扰素/利巴韦林治疗但并不产生应答 (干扰素无效应答者)。
在治疗第6周，所有6名对象均显示无可检测的HCV RNA。在治疗第8周，所有6名对象都被测试，并且他们当中有5名显示无可检测的HCV RNA，并且1名具有HCV RNA水平低于25 IU/mL。在治疗第10和12周，所有6名对象均被测试且发现无可检测的HCV RNA。
治疗后2和4周时，所有6名对象均被测试，1名出现了突破，剩余5名对象发现无可检测的HCV RNA。治疗后8和12周时，这5名未出现反弹的对象接受了进一步测试，发现无可检测的HCV RNA。
一项更大的使用了相同药物组合的临床研究显示，干扰素无效应答者在12周治疗方案后出现了约85%-90%的SVR4和SVR12率。在这些患者当中，基因型1a患者的SVR4和SVR12率 (已除去由非病毒学原因造成的失败案例) 为大约80%。所有这些SVR4和SVR12率都是基于观测到的数据。
实施例 2D使用含利巴韦林的3-DAA组合治疗感染有基因型1且未接受过或接受过治疗的对象
未接受过治疗的患者
用含利巴韦林的3-DAA组合对6名感染有HCV基因型1且之前未接受过治疗的对象进行治疗8周。该治疗不含干扰素。3-DAA组合包括化合物1/r (150/100mg QD)、化合物2 (400mg BID) 和化合物4 (25mg QD)。基于体重的利巴韦林给药范围介于1000mg至1200mg，每天分两次。治疗第8周，所有6名对象均不具有可检测的HCV RNA。治疗后2、4、8、12和24周，所有6名对象均不具有可检测的HCV RNA。
用含利巴韦林的3-DAA组合对9名感染有HCV基因型1且之前未接受过治疗的对象进行治疗达12周。该治疗不含干扰素。3-DAA组合包括化合物1/r (150/100mg QD或100/100mg QD)、化合物2 (400mg BID) 和化合物4 (25mg QD)。基于体重的利巴韦林剂量给药范围介于1000mg至1200mg，每日分两次。治疗第8周，所有9名对象均不具有可检测的HCV RNA。治疗第12周，所有9名对象均被测试，并且发现无可检测的HCV RNA。治疗后2、4、8、12和24周，所有9名对象接受了进一步测试且均显示无可检测的HCV RNA。
一项更大的使用了相同药物组合的临床研究显示，未接受过治疗的患者中在12周治疗方案后约95%的SVR4和SVR12率，和未接受过治疗的患者中在8周治疗方案后约85-90%的SVR4和SVR12率。在这些患者当中，基因型1a型的患者在12周的治疗方案后SVR4和SVR12率 (非病毒学原因造成的失败案例已除去) 为大约98%，并且在8周的治疗方案后SVR4和SVR12率为85-90%。所有这些SVR4和SVR12率都是基于观测到的数据。
接受过治疗的患者
用含利巴韦林的3-DAA组合对10名感染有HCV基因型1且接受过治疗的对象进行治疗：共有4名对象接受治疗12周，1名对象接受治疗16周治疗，并且剩余5名对象接受治疗24周治疗。该治疗不含干扰素。3-DAA组合包括化合物1/r (150/100mg QD或100/100mg QD)、化合物2 (400mg BID) 和化合物4 (25mg QD)。基于体重的利巴韦林给药范围介于1000mg至1200mg，每天分两次。这些患者之前接受过标准干扰素/利巴韦林治疗但并未产生应答 (干扰素无效应答者)。
治疗第6、8、10和12周，所有10名对象均显示无可检测的HCV RNA。
在治疗后2、4、8和12周，所有在12周治疗方案中的4名对象均发现无可检测的HCV RNA，并且4名对象中有2名在治疗后24周接受了进一步的测试并且发现无可检测的HCV RNA。在治疗后2、4、8和12周，在16周治疗方案中的那一名对象发现无可检测的HCV RNA。所有5名在24周治疗方案中的对象在治疗后2和4周被测试且发现无可检测的HCV RNA，并且5名对象中有4名在治疗后8周接受了进一步的测试且发现无可检测的HCV RNA，并且5名对象中的1名在治疗后12周接受了进一步的测试且发现无可检测的HCV RNA。
一项更大的使用了相同药物组合的临床研究显示，干扰素无效应答者在12周治疗方案后后显示约90-95%的SVR4和SVR12率。在这些患者当中，基因型1a患者的SVR4和SVR12率 (已除去由非病毒学原因造成的失败案例) 为大约85-90%。所有这些SVR4和SVR12率都是基于观测到的数据。
实施例 3 基因型1b型HCV复制子测定中的化合物1和化合物2的协同浓度。
实施例3-5旨在说明而不以任何方式限制本公开的范围。不受任何理论的约束，由组合不同种类的HCV抑制剂(比如蛋白酶抑制剂(诸如化合物1) 和聚合酶抑制剂(诸如化合物2)，或组合蛋白酶抑制剂(诸如化合物1) 和NS5A抑制剂(诸如化合物4) 的组合物) 而产生的预料不到的协同作用可促进本技术中短期无干扰素疗法的效力。
材料：复制子细胞系源自人肝细胞瘤细胞系Huh7。其来源于HCV基因型1b(Con1)，并且是双顺反子亚基因复制子，基本上类似于Science 285(5424):110-3 (1999)中所述的。本构建体的第一个顺反子包含萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶选择性标记基因。将复制子细胞在37℃和5% CO2的条件下维持在含有100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素(Invitrogen)、200 mg/ml G418、氨基糖苷类抗生素 (Invitrogen) 和10% 胎牛血清(FBS)的 Dulbecco氏改良Eagle 培养基(DMEM)中。
复制子细胞培养：将复制子细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板中的100 µl 含5% FBS的DMEM中。次日，将化合物1和2经过6次2倍系列稀释，稀释于二甲亚砜(DMSO)中制成200X原液。将稀释系列在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。
组合研究：开展组合研究以评估上述复制子测定中治疗剂1和治疗剂2的相互作用。这些研究的目的在于确定是否每种化合物的某些剂量或浓度可表现出与其它化合物的协同或拮抗作用。三个实验分三天进行，每个实验使用三块板。每块板测定了单独化合物1的6个浓度和单独化合物2的6个浓度。此外，每块板还测定了两个化合物的36个浓度组合。所分析的变量为荧光素酶信号抑制分数。
将每个化合物的稀释物与其它化合物的稀释物以棋格的方式进行组合。选择测试过的浓度以确保对于单独每种化合物的EC50处于系列稀释范围的中间。向已经包含100 µl含5% FBS的DMEM的细胞培养板中加入含有一种或多种抑制剂的培养基。将细胞置于组织培养箱中，于37º和5% CO2的条件下孵育三天。通过使用荧光素酶测定系统试剂盒 (Promega)依照厂家说明测量荧光素酶报告基因的活性来确定化合物对HCV复制的抑制作用。向每孔加入被动裂解液(30 µl, Promega)，并且将板摇摆孵育15分钟以裂解细胞。向每孔加入荧光素溶液(100 µl, Promega)，并且使用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测量荧光素酶活性。为确定EC50，使用软件GraphPad Prism 4分析荧光素酶抑制数据。进行了三个实验，每个实验三次重复。依据Pritchard和Shipman模型(Antiviral Research 14:181-206 (1990))分析百分比抑制结果的协同、相加及拮抗作用。
组合分析：Pritchard和Shipman提出了解决这种药物-药物相互作用问题的直接方法。这种方法能够根据测定中确定的各个剂量-反应曲线来直接计算理论相加作用。然后将计算出的理论相加作用与实验剂量-反应曲面进行对比，并接下来将理论相加作用减去以揭示任何异常作用区域。使用以下方程式计算理论相加作用。
其中Z为药物X和Y的组合产生的总抑制，X和Y分别代表药物X和Y单独产生的抑制。
针对每个实验中每块板的每个浓度组合计算出实际观察到的抑制分数和预测值之间的差别以确定观察到的组合效果是否大于由上述方程式计算出来的理论相加作用Z。对于每个浓度组合，用重复实验（对于所有板和实验）来计算观察的和预测的抑制分数的的平均差、标准误及其95%双侧置信区间。
依据以下2条法则来确定浓度组合是协同还是拮抗：首先计算出每个浓度组合的观察的和预测的抑制分数之间平均差的95% CI。如果95% CI的下限大于零，则认为药物组合具有协同作用；如果95% CI的上限小于零，则认为药物组合具有拮抗作用；否则该浓度组合不具有显著的拮抗或协同作用。
其次，协同或拮抗作用的相对平均差（即绝对平均差除以对应的观察到的平均抑制作用），必须大于1%。通过这样即可排除由极小方差而引起的统计学显著性上的微小差异。
治疗剂1和治疗剂2的组合：应用棋盘滴定的模式 (2倍系列稀释) 针对基因型1b型 (Con1) 复制子在标准的三天抗病毒测定中检验当每种药物单独或与其它药物以高出EC50 10 倍的浓度组合时所产生的对复制子的抑制作用。选择测试的浓度以确保化合物的EC50值处于系列稀释范围的中间。对于化合物1，浓度范围从0.031 nM至1.0 nM。对于化合物2，浓度范围从0.125 nM至4.0 nM。用Pritchard和Shipman模型来评估协同、相加及拮抗作用。
结果：附图1和2及表3说明了测定分析的结果。在附图1的3-D曲面图中，在0%水平面相关浓度下出现的与预期中化合物1与化合物2之间相互作用的偏差是纯粹相加性的。化合物1和化合物2之间的协同作用则以峰值出现在水平面以上，其高度对应于计算的相加性以上的百分比。化合物1和化合物2之间的拮抗作用则以凹点或波谷出现于水平面之下，其负值代表着计算的相加性以下的百分比。协同作用显示为深灰色，相加作用显示为白色，而拮抗作用则显示为斑点图案。
如附图1中3-D曲面图和附图2中等高线图所示，化合物1和化合物2在大多数浓度下都存在相加或协同的作用。特别是有一个浓度区域，在化合物1处于大多数浓度且化合物2浓度较低至中等时，都显示出协同作用。
下表3列举了基于Prichard和Shipman模型分析的具有统计学上显著协同或拮抗作用的化合物1和化合物2的浓度组合。对于每个浓度组合，表3包括了观察的和预测的抑制分数的平均差、平均差的标准偏差或标准误以及95%置信区间的上限和下限。
依据表3，表中所列举的化合物1和化合物2的组合均具有统计学上显著的协同作用。
图1和2及表3中显示的结果表明在治疗剂1和治疗剂2的组合在两种药剂的大多数浓度组合下，都可实现相加或协同作用。总而言之，这些体外复制子结果表明当对感染有HCV的患者进行治疗剂2与治疗剂1组合给药时，治疗剂2应该在患者中产生显著的抗病毒效果。
表3
实施例4 化合物1和化合物4在基因型1bHCV复制子测定中的协同浓度。
材料：复制子细胞系源自人肝细胞瘤细胞系Huh7。其来源于HCV基因型1b(Con1)，为双顺反子亚基因复制子，本质上类似于Science 285(5424):110-3 (1999)中所述。本构建体的第一个顺反子包含萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶选择性标记基因。将复制子细胞在37℃和5% CO2的条件下维持在含有100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素(Invitrogen)、200 mg/ml G418(Invitrogen) 和10% 胎牛血清(FBS)的 Dulbecco氏改良Eagle 培养基(DMEM)中。
复制子细胞培养：将复制子细胞以每孔5000个细胞的密度接种于96孔板中的100 µl 含5% FBS的DMEM中。次日，将化合物经过6次2倍稀释，稀释于二甲亚砜(DMSO)中制成200X母液。将稀释组在含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍。
组合研究：进行组合研究以评估上述复制子测定中治疗剂1和治疗剂4的相互作用。这些研究的目的在于确定表现出与其它化合物的协同或拮抗作用的每种化合物的剂量或浓度。三个实验分三天进行，每个实验使用三块板。每块板检测了单独化合物1的6个浓度和单独化合物2的6个浓度。此外，每块板还检测了两个化合物的36个浓度组合。所分析的变量为荧光素酶信号抑制分数。
将每个化合物的稀释物与其它化合物的稀释物以棋格的方式进行组合。选择测试过的浓度以确保单独每种化合物的EC50处于系列稀释范围的中间。向已经包含100 µl含5% FBS的DMEM的细胞培养板中加入含有抑制剂的培养基。将细胞置于组织培养箱中，于37℃和5% CO2的条件下孵育三天。通过使用荧光素酶测定系统试剂盒 (Promega)依照厂家说明检测荧光素酶报告基因的活性来确定化合物对HCV复制的抑制作用。向每孔加入被动裂解液(30 µl, Promega)，并且将板摇摆孵育15分钟以裂解细胞。向每孔加入荧光素溶液(100 µl, Promega)，并且用Victor II光度计(Perkin-Elmer)测量荧光素酶活性。为确定EC50，使用软件GraphPad Prism 4分析荧光素酶抑制数据。进行了三个实验，每个实验三个重复。依据Pritchard和Shipman模型(Antiviral Research 14:181-206 (1990))分析百分比抑制结果的协同、相加及拮抗作用。
组合分析：本实施例应用Prichard和Shipman方法来计算理论相加作用 (如实施例3所述)。
针对每个实验中每块板的每个浓度组合计算出实际观察到的抑制分数和预测值之间的差别以确定观察到的组合效果是否大于由Prichard和Shipman方程式计算出来的理论相加作用Z。对于每个浓度组合，用重复实验(对于所有板和实验)来计算观察的和预测的抑制分数之间的平均差、其标准误及其95%双侧置信区间。
基于实施例3中描述的相同法则来确定浓度组合具有协同或拮抗作用。
治疗剂1和治疗剂4的组合：应用棋盘滴定的模式(2倍系列稀释)针对基因型1b型 (Con1) 复制子在标准的三天抗病毒测定中检验当每种药物单独或与其它药物以高出EC50 10 倍的浓度组合时所产生的对复制子的抑制作用。选择测试过的浓度以确保化合物的EC50值处于系列稀释范围的中间。对于化合物4，浓度为0.0002 nM至0.0063 nM。并且对于化合物1，浓度为0.023 nM至0.75 nM。用Pritchard和Shipman模型来评估协同、相加及拮抗作用。
结果：图3和4及表4说明了测定分析的结果。在附图3的3-D曲面图中，在0%水平面对应浓度时出现的与预期中化合物1与化合物4之间相互作用的偏差是纯粹相加性的。化合物1和化合物4之间的协同作用则以峰值出现在水平面以上，其高度对应于相加性计算值以上的百分比。化合物1和化合物4之间的拮抗作用则以凹点或波谷出现于水平面之下，其负值代表着相加性计算值以下的百分比。协同作用显示为深灰色，相加作用显示为白色，而拮抗作用则显示为斑点图案。
如图3中3-D曲面图和附图4中等高线图所示，对于化合物1和化合物4在大多数浓度下都存在相加或协同的作用。特别是有一个浓度区域在化合物4浓度较低且化合物1的中等剂量浓度时都显示出协同作用。
下表4列举了基于Prichard和Shipman模型分析的具有统计学上显著协同或拮抗作用的化合物1和化合物4的浓度组合。对于每个浓度组合，表4包括了观察的和预测的抑制分数的平均差、平均差的标准偏差或标准误以及95%置信区间的上限和下限。
依据表4，表中所列举的化合物1和化合物2的大部分组合均具有统计学上显著的协同作用。在最低的化合物1浓度时则观察到少量拮抗作用。
附图3和4及表4中显示的结果表明治疗剂1和治疗剂4的组合在两种药剂大多数浓度组合下都实现相加作用，并且在某些浓度组合下实现协同作用，具体来说，在低的治疗剂4浓度和中等的治疗剂1浓度。总之，这些体外复制子结果表明当在感染有HCV的患者中组合治疗剂1施用时，治疗剂4应该在患者中产生显著的抗病毒效果。
表4
实施例5 用治疗剂1、2和4的组合减少HCV感染的细胞
为了量化通过治疗剂1、治疗剂2、治疗剂4或这些药剂的各种组合所选择出的抗性复制子集落的频率，使用了来源于HCV基因型1a型 (H77; 基因库登录号AF011751) 的稳定亚基因复制子细胞系。复制子构建体为双顺反子结构，并且通过将构建体引入源自人肝细胞瘤细胞系Huh-7的细胞系而生成该细胞系。复制子还具有萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶(Neo)选择性标记。两个编码区域由FMDV 2a蛋白酶隔开，包含双顺反子复制子构建体的第一个顺反子，并且第二个顺反子包含HCV NS3-NS5B的编码区域，并附带有适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I。将HCV复制子细胞系维持在含有10% (v/v) 胎牛血清、100 IU/ml 青霉素、100 μg/ml 链霉素和200 μg/ml G418 (所有都来自Invitrogen) 的Dulbecco氏改良Eagles培养基(DMEM; Invitrogen)中。将1a-H77复制子细胞系(105-106)涂布于150 mm的细胞培养平皿中，在G418 (400 μg/ml)和浓度高出HCV基因型1a型复制子细胞系所用EC50值10倍(10X)或100倍(100X)的化合物1、化合物2和/或化合物4存在下生长。本实验中所用的化合物1、化合物2和化合物4的EC50值分别为0.9、7.7和0.01 nM。治疗三周后，大部分复制子细胞中的复制子RNA被清除，并因此不能存活于含有G418的培养基中，这是由于复制子RNA包括了赋予其G418抗性的neo标记。含有抗性复制子变体的细胞存活并且形成集落，用含有1%结晶紫的10% Protocol SafeFix II试剂(Fisher Scientific)对这些集落进行染色并计数。如图5A所示，在浓度超出它们各自EC50值10倍(10X)或100倍(100X)的条件下，将化合物4与化合物1或化合物2的组合造成集落数显著少于以高于它们各自EC50值10倍或100倍的任一单独化合物1、化合物2或化合物4所产生的集落数。
图5B说明了两种DAA对比三种DAA组合的条件下存活集落的百分比。在集落存活测定中，在存在DAA组合物和G418的条件下1a-H77复制子细胞进行大约三周的培养，在此时间之后含有抗性复制子变体的细胞即已形成集落。用结晶紫对细胞进行染色并计数。“三重组合”是化合物1、2和4以超出它们各自EC50值5倍(5X)的浓度的组合，或化合物1、2和4以超出它们各自EC50值10倍(10X)的浓度的组合。
图5C和5D显示了在基因型1复制子细胞系中，化合物1和4的组合在长期HCV RNA减少测定中的作用。在长期复制子RNA减少测定中，在G418不存在的条件下涂布106个复制子细胞。以超出其各自EC50值10倍(10X)或100倍(100X)的浓度加入抑制剂，然后将细胞培养至大约95%汇合 (4天)。每次传代后，取出106个细胞并冷冻，并且将额外的106个细胞传代至装有新鲜培养基和抑制剂的另一个锥形瓶中。从106个细胞中提取RNA并在Real-Time RT-PCR测定来测量HCV RNA。图5C和5D显示在1a和1b复制子细胞中，化合物1和4以各自以超出EC50值10倍的组合比单独使用超出EC50值100倍的任一种抑制剂更能够有效地清除细胞中的复制子。
经化合物1、2或4在基因型1复制子中选择出来的优势抗性变体也得以确定。对于化合物1，1a-H77复制子中的优势抗性变体包括R155K、D168A和D168V，其抗性倍数分别为26、48和128，并且1b-Con1复制子中的优势抗性变体包括R155K、A156T和D168V，其抗性倍数分别为48、9和190。对于化合物2，1a-H77复制子的优势抗性变体包括C316Y、M414T、Y448C和S556G，其抗性倍数分别为1600、36、980和15，并且1b-Con1复制子的优势抗性变体包括C316Y、M414T和D559G，其抗性倍数分别为1400、26和100。对于化合物4，1a-H77复制子的优势抗性变体包括M28T、M28V、Q30R、Y93C和Y93H，其抗性倍数分别为9000、60、800、1700和41000，并且1b-Con1复制子中的优势抗体变体包括Y93H，其抗性倍数为55。这些实验还表明，在基因型1a型中，许多通过化合物2或4选出的变体比那些通过化合物1选出的赋予更高水平的抗性，并且在基因型1b型中，通过化合物2选出的一个变体C316Y比那些通过化合物1或化合物4选出的赋予更高水平的抗性。
以上实施例显示两类不同的DAA的组合 (例如HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合，或HCV蛋白酶抑制剂和HCVNS5A抑制剂的组合，或HCV聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的组合)相对于单独DAA来说可以导致患者中的抗性屏障得以改善，而三种不同类的DAA的组合 (例如HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂和HCVNS5A抑制剂的组合) 则可以导致对抗性甚至更为显著的屏障。通过共施用多种不同种类或具有不同作用机制的DAA所实现的对抗性的屏障中的改善预期会关联在患者中增强的疗效。
实施例6 无干扰素DAA组合疗法的临床建模
本实施例描述了新型临床模型，用于评估使用不同DAA组合的无干扰素HCV疗法的最佳剂量和持续时间。该模型合理地预测无干扰素短程疗法中众多DAA组合物的效力。
用机理模型来建立HCV感染对象中DAA暴露量和抗病毒效力之间关系的模型。在各种DAA组合方案 的施用(例如特定DAA组合和不同的DAA剂量) 和治疗持续时间之后，用该模型对临床结果进行临床试验模拟。
很多DAA已被广为记载经短期单一治疗(例如少于1周)后选择突变体。本实施例的病毒动力学模型包括单一和双重突变体。具体来说，针对每一个2-DAA组合方案，模型包括两个单一突变体和一个双重突变体。因此，2-DAA组合方案 (例如蛋白酶抑制剂和NS5A抑制剂的组合) 包括两个单一突变体和一个双重突变体。3-DAA组合 (例如蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂和NS5A抑制剂的组合物，诸如蛋白酶抑制剂、非核苷聚合酶抑制剂(NNPI)和NS5A抑制剂的组合) 包括三个单一突变体和两个双重突变体。
模型具有三个组成部分：肝细胞 (未感染的或靶细胞)、感染的细胞和病毒动力学。以下为描述这三种组成部分动力学的微分方程：
(1) 肝细胞 (未感染的或靶细胞) 动力学
(2) 感染细胞动力学
(a) 被野生型病毒感染
(b) 被聚合酶突变体病毒感染
(c) 被蛋白酶突变体病毒感染
(d) 被NS5A突变体病毒感染
(e) 被蛋白酶-NS5A双重突变体病毒感染
(f) 被蛋白酶-聚合酶双重突变体病毒感染
(3) 病毒动力学
(a) 野生型病毒
(b) 聚合酶突变体病毒
(c) 蛋白酶突变体病毒
(d) NS5A突变体病毒
(e) NS5A和蛋白酶双重突变体病毒
(f) 聚合酶和蛋白酶双重突变体病毒
表5对上述方程中的参数进行了说明。
表5：病毒动力学参数
参数 说明
s 肝细胞的零级生产
T 靶或未感染肝细胞的数目
de 肝细胞死亡的一级速率常数
β 病毒感染肝细胞的速率常数
δ 感染的肝细胞死亡的一级速率常数
η 病毒感染肝细胞速率常数的分级降低
μ 形成单一突变体和突变回野生型的概率
形成双重突变体和突变回单一突变体的概率
ρ 野生型病毒的产生速率
c 病毒清除率
Eff1、Eff2、Eff3、Eff4 分别为野生型、聚合酶突变体、蛋白酶突变体和NS5A突变体的产生的抑制
Eff5, Eff6 分别为聚合酶-蛋白酶和NS5A-蛋白酶双重突变体的产生的抑制
Fit1、Fit2、Fit3 分别为聚合酶、蛋白酶和NS5A突变体相对于野生型病毒的适应性
Fit4、Fit5 分别为聚合酶-蛋白酶和NS5A-蛋白酶双重突变体相对于野生型病毒的适应性
IWT、IPoly、Iprot、INS5A 分别为感染有野生型、聚合酶突变体、蛋白酶突变体和NS5A突变体的细胞的数目
IPoly-Prot、INS5A-Prot 分别为感染有聚合酶-蛋白酶和NS5A-蛋白酶双重突变体的细胞的数目
VLWT、VLPoly、VLProt、VLNS5A 分别为野生型病毒、聚合酶突变体、蛋白酶突变体和NS5A突变体的病毒载量
VLPoly-Prot、VLNS5A-Prot 分别为聚合酶-蛋白酶和NS5A-蛋白酶突变体的病毒载量
如病毒动力学微分方程所示，DAA的作用被包括在内，作为对病毒载量生产的抑制。例如，一种或多种DAA对于野生型病毒生产的作用以(1-Eff1)* ρ给出，其中Eff1为病毒生产中被抑制的分数。在没有药物的情况下，Eff1=0，而在药物存在的情况下Eff1取介于0和1之间的值。使用Emax 模型对Eff1进行描述：
其中Emax代表最大抑制，Conc为血浆DAA浓度，而EC50则为抑制50%的病毒载量生产的浓度。由于突变体相对于野生型病毒的EC50的倍数变化是基于体外复制子研究所得数值，因此这里仅估算了野生型病毒的EC50。
对于DAA组合，假定其效果是倍增的，并且将其合并如下：
。
利巴韦林(RBV)的效果被附加于感染速率β上而作为Emax模型。在利巴韦林存在下，感染速率以1/(1-η)的因子减少，其中
。
模型不包括对应聚合酶+NS5A抑制剂的双重突变体。在3-DAA方案中，聚合酶+NS5A双重突变体常常对蛋白酶抑制剂为野生型。因此该双重突变体预计不会显著影响3-DAA方案模拟的临床结果。另一方面，可通过将模型中的聚合酶抑制剂(例如PSI-7977)当作蛋白酶抑制剂而较为容易地将该模型修改以适用于模拟包含聚合酶抑制剂和NS5A 抑制剂的2-DAA方案。
病毒载量测定中最低可用的检测下限 (LOD)为10 IU/mL。假定每IU为3个病毒颗粒，这构成在LOD 时体内约50万个病毒。因此对象在其病毒载量降至LOD以下后必须接受很长一段时间的治疗以达到治愈。持续时间视化合物的效力和对治疗的个体反应而定。
为了预测治愈所需要持续的时间，使用了“阈值”的概念。对于模拟试验，当病毒载量达到在全血浆和细胞外液体积(大约15000 mL)中少于1个病毒粒子时，即病毒载量测量<1拷贝/15000 mL或<0.33 IU/15000 mL，则假定HCV感染对象实现了SVR。这相当于大约5 log IU/mL。参见Snoeck E et al., Clin Pharmacol Ther. 87(6):706-13 (2010)，其中根据从用聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗的患者得到的数据，当预测的感染细胞数降到低于1时，则估计对象实现了SVR。虽然这么低的病毒载量无法用实验测量，但是可以使用病毒动力学模型对它们进行模拟。
模型可用于预测任何含或不含干扰素且含或不含利巴韦林的DAA组合的SVR。
如非限定性实例，使用本实施例的模型对各种使用不同化合物1、化合物2和/或化合物4的组合且含或不含利巴韦林的无干扰素治疗方案进行评估。用以下方法将突变体包括在模型中。
a. 每个DAA一个单一突变体
b. 每个DAA组合一个双重突变体
对于两种DAA的组合，例如化合物1和化合物2的组合，模型包括了一种抗化合物1的突变体、一种抗化合物2的突变体和一种抗化合物1和化合物2两者的双重突变体。将化合物1与利托那韦 (或另外一种药代动力学增强剂) 共施用或共配制以改善它的药物暴露量。
建模时没有将对化合物2和化合物4的双重突变体包括在内。在3-DAA方案中，由于化合物1的高效力和抗性概况，化合物2/化合物4的双重突变体很有可能对化合物1是野生型。因此化合物2/化合物4双重突变体预计不会影响包含化合物1的治疗的临床结果。
模型中包括的单一突变体是基于1b和2a期研究 (例如临床研究M10-351、M12-116、和M11-602) 中所观察到针对各个DAA的突变体。对于抗两类DAA的双重突变体，双重突变体对于药物的敏感性(EC50)假定为是两个单一突变体的总和。因此，对于化合物1和化合物2来说，单一突变体分别为D168V和M414T，并且双重突变体为D168V-M414T。在这种情况下，D168V突变体对化合物1不如野生型病毒敏感，但是对化合物2与野生型一样敏感。类似地，突变体M414T对化合物2不如野生型病毒敏感，但是对化合物1与野生型一样敏感。双重突变体D168V-M414T则对化合物1和化合物2都较不敏感。
突变体相比较野生型病毒EC50的倍数变化是基于体外复制子研究中所得值。由于化合物4单一疗法数据指示了各种具有不同EC50s的突变体，所以对于化合物4使用1000x的EC50变化倍数进行建模和模拟。
在模型拟合的过程中估计突变体的基线发生率，而突变率则是基于文献值的。基线发生率和突变率二者决定了突变体的适应性。
用从140名未接受过治疗的HCV感染对象中得到的药代动力学数据和病毒载量数据建立模型。对于建模，基线状态靶细胞的数目、基线状态感染细胞的数目、靶细胞的死亡率和突变率都基于文献值。参看例如Snoeck et al. supra; Rong et al. Sci Transl Med. 2(30):30ra32 (2000); Neal and Pravin, ACOP 2009 (http://2009.go-acop.org/sites/all/assets/webform/Lauren-Neal_ACoP_2009.pdf); Neumann et al. Science 282(5386):103-7 (1998); Shudo et al. Antivir Ther. 13(7):919-26 (2008); and Dahari et al. J Theor Biol. 247(2):371-81 (2007)。病毒的生产速率和病毒的感染速率由模型中的其它参数得来。所有其它参数都是估计的。用NONMEM 7.2建立暴露量-抗病毒反应模型。
使用Trial Simulator 2.2.1版本进行临床实验模拟。对于每种治疗模拟50个对象和50个重复试验。基于有关在感染HCV对象中进行测试的现有文献，对象在24周的时间内因为任何原因而退出研究的几率被假定为8%。进行所有模拟时都假定对象依从性为100%。模拟中包括的协变量为基因型1a/1b状态。所模拟的临床结果包括： (1) 处于10 IU/mL的检测极限以下的对象的百分比以及 (2) 实现SVR的对象的百分比。
进行临床实验模拟来确定对于SVR的最佳剂量和持续时间。模拟了超过80种情况以预测施用各种无RBV的2-和3-DAA组合 (例如化合物1+化合物2，或化合物1+化合物4，或化合物1+化合物2+化合物4)后达到SVR的对象的百分比，其中对于每种DAA以一系列剂量 (例如以250/100、150/100或100/100 mg QD的化合物1/利托那韦，5、25或100 mg QD的化合物4，以及400或800 mg BID的化合物2)，并且经过一系列治疗持续时间 (例如2、4、6、8、10、12、16和24周)。
基于病毒载量低于-5log IU/mL的SVR阈值的对象的百分比来预测最佳剂量和持续时间。图6A、6B和6C显示了对于化合物1的两个不同剂量，化合物1、2和/或4的2-和3-DAA组合的选择的和相关的模拟结果。图6A显示了用化合物1和化合物2的组合进行不同治疗持续时间的预测的中位SVR百分比(“% SVR”)和90%置信区间 (每个SVR百分比柱形顶部的垂直条形)；图6B显示了用化合物1和化合物4的组合进行不同治疗持续时间的预测的中位值和90%置信区间；并且图6C显示了使用化合物1、化合物2和化合物4的组合进行不同治疗持续时间的中位值和90%置信区间的预测值。在每个模拟试验中都包括了RBV，并且将化合物1与100 mg利托那韦一起使用，同时对象为HCV基因型1且未接受过治疗的患者。由于患者退出，在有些情况下SVR24低于SVR12。预计较长的治疗时间未必会改善SVR但却可以导致更多的人退出从而导致更低的SVR。
该模型预测用两种或三种DAA组合给药8-12周后，至少80至90%的对象可以实现SVR。该模型还预测治疗持续时间短于8周可以治愈相当多数量的对象。给药仅仅6周后，2-DAA方案预计可治愈超过40%的对象而3-DAA方案则预计可以治愈超过60%的对象。给药持续时间超过12周预计不会显著提高达到SVR的对象的百分比。由于化合物1、化合物2和化合物4的3-DAA组合物的最佳持续时间预计为8-10周，因此加入第三种DAA预计可使治疗持续时间缩短2至4周。
图6A、6B和6C说明了对于不含利巴韦林的DAA组合的预测。该模型还预测了当与利巴韦林一起使用时，这些DAA组合物可具有类似或相当的SVR百分比。此外，还可以通过纳入类似DAA但不存在任何抗性突变体的干扰素来增加干扰素 (例如聚乙二醇干扰素) 的作用。
该模型所提供的优势之一在于它容许对各种病毒参数及其对剂量、持续时间和SVR的作用进行检验。例如虽然突变体参数的作用通过试验确定是非常困难的，如果并非不可能的话，但是可以使用模型来对其进行检验。由此可用该模型来预测具有不同突变体的患者群体中的SVR。
该模型还用于模拟实施例1中所述的治疗，其包括150/100 mg化合物1/利托那韦QD+400 mg化合物3 QD+基于体重的量的RBV BID进行12周，图7中总结了在2、4、8、10和12周HCV RNA低于LOD的对象的百分比。图7显示了平均预测的相对观察的在各周具有低于LOD的对象的百分比(“% LOD”)，还指出了预测数据的95%置信区间 (位于各个预测的LOD百分比柱形顶部的垂直条形)。如图7所示，该模型合理地预测了%LOD的临床结果。
该模型还用于模拟实施例2A中所述的治疗。图8显示了治疗12周后平均预测的相对观察的百分比SVR(“% SVR”)。还指出了预测数据的95%置信区间 (位于各个预测的SVR百分比柱形顶部的垂直条形)。如图8所示，预测的SVR百分比与观察的SVR百分比比对良好。模拟试验还预测与实施例2A中所述相同但不含有利巴韦林的治疗方案对于不同的治疗持续时间都有类似或相当的LOD百分比。
本实施例的暴露反应病毒动力学模型提供了合理预测各种抗病毒化合物组合的SVR的定量的方法。基于暴露-抗病毒反应建模和临床实验模拟，表明 (1) 在2-DAA组合物中加入第三种DAA可以减少最佳治疗持续时间和/或提高SVR； (2) 对于化合物1/r、化合物2和化合物4的2或3 DAA的组合来说，给药8-12周是最佳治疗持续时间；并且 (3) 持续时间短于8周的无干扰素治疗预计可以治愈相当高百分比的对象。
实施例7 用于含BMS-790052和BMS-650032无干扰素DAA组合疗法的临床建模
基于现有公布的临床数据，包括BMS-790052的两个1期和一个2期研究以及BMS-650032的一个1期和一个2a期研究，上述模型还用于预测含BMS-790052和BMS-650032的无干扰素无利巴韦林治疗方案的SVR百分比。图9显示了在感染有基因型1且未接受过治疗的对象中，对于包含BMS-790052 (60 mg QD) 加BMS-650032 (600 BID) 的2-DAA方案的不同治疗持续时间预测的中位SVR百分比和90%SVR置信区间。在感染有基因型1的对象中使用BMS-790052 (60 mg QD) 加BMS-650032 (600 mg BID) 的组合预计在给药持续12周时可改善SVR或实现更高的SVR，其中给药10周预测的SVR率为大约70%。类似的但不含利巴韦林的方案，或其中BMS-790052和BMS650032给药方式相似且含或不含利巴韦林的方案预期可实现相似的SVR率。
实施例8 用于含PSI-7977的无干扰素疗法的临床建模
同样地，基于现有的临床数据对感染有基因型1的患者建立不含干扰素和利巴韦林的3-DAA方案的模型。3-DAA方案包含200/100 mgQD化合物1/r、50mg QD化合物4以及400 mg QDPSI-7977。图10描述了对于该3-DAA组合不同治疗持续时间的预测的中位SVR率。该3-DAA组合预计在治疗6周时具有高于60%的SVR且在治疗持续8周、10周、12周或更久时达到高于80%的SVR。类似的但不含利巴韦林的方案，或其中化合物1/r、化合物4和PSI-7977给药方式相似且含或不含利巴韦林的方案预期可实现相似的SVR率。
该模型还可用于预测含单一DAA或单一DAA和利巴韦林的方案的SVR。例如，获得了用PSI-7977+利巴韦林对HCV基因型1且未接受过治疗的患者治疗的各种持续时间的模型预测。图11描述了使用含有PSI-7977 (作为单一DAA，400 mg QD) 和利巴韦林 (600 mg BID) 的这样一个方案进行治疗持续不同时间时的预测的中位SVR百分比和90%置信区间。图11还指出了预测的SVR的90%置信区间 (位于各个预测的SVR百分比柱形顶部的垂直条形)。预测是基于已发表的PSI-7977临床数据。在基因型1的对象中，给药12周后，PSI-7977+利巴韦林的SVR率预计为大约75-90%，而在给药8周后，预计为大约55-75%。对于感染有基因型1且未接受过治疗的患者，预期类似的含有相似的PSI-7977 QD给药 (例如200-600 mg QD) 和基于体重量的利巴韦林 (例如1000mg至1200 mg 每日分两次) 的方案可获得类似的SVR百分比。
用来自Daclatasvir(BMS-790052)的两个1期和一个2期研究以及PSI-7977的一个1期和一个2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图12显示了对含有Daclatasvir (BMS-790052)和PSI-7977的2-DAA组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。模型预测了用不含利巴韦林的Daclatasvir和PSI-7977的组合给药10-12周后，至少90%的基因型1且未接受过治疗的患者可以实现SVR。如果在方案中包括利巴韦林，预计可达到类似或更好的SVR率。
类似地，用来自TMC-435的一个1a期研究和PSI-7977的一个1期和一个2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图13显示了含有TMC-435和PSI-7977的2-DAA组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。模型预测了用不含利巴韦林的TMC-435和PSI-7977的组合进行给药10-12周后，至少90%的HCV患者可以实现SVR。如果在方案中包括利巴韦林，预计可达到类似或更好的SVR率。
实施例9 对含有丹诺普韦和Mercitabine的无干扰素DAA组合疗法的临床建模
此外，用来自丹诺普韦和Mercitabine的一个1期和一个2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。将利托那韦与丹诺普韦共施用以改善丹诺普韦的药代动力学。图14显示了含有丹诺普韦和Mercitabine的2-DAA组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。模型预测了用不含利巴韦林的丹诺普韦和Mercitabine的组合进行给药16周后，至少90%的HCV患者可以实现SVR。如果在方案中包括利巴韦林，预计可达到类似或更好的SVR率。
实施例10 对含有Tegobuvir (GS-9190)、GS-9451和GS-5885的无干扰素DAA组合疗法的临床建模
用来自GS-9190 (tegobuvir)、GS-9451和GS-5885的1期和2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图15显示了含有GS-9190 (tegobuvir)、GS-9451和GS-5885的组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。模型预测了用GS-9190 (tegobuvir)+GS-9451+GS-5885+RBV的组合进行给药12周后，大约70%的基因型1且未接受过治疗的患者可以实现SVR。如果在方案中包括利巴韦林，预计可达到类似或更好的SVR率。
实施例11 对于含有PSI-7977 (GS-7977)的无干扰素DAA组合疗法的临床建模
用来自GS-9451和GS-7977 (PSI-7977)的1期和2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图16显示了含有GS-9451和GS-7977 (PSI-7977)的组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。
用来自GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的1期和2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图16显示了含有GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的组合在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。
用来自GS-9451、GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的1期和II期临床研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图16显示了含有GS-9451、GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的组合在感染有基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。
模型预测了用来自GS-9451和GS-7977 (PSI-7977)的组合、或GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的组合或GS-9451、GS-5885和GS-7977 (PSI-7977)的组合进行给药12周后，至少90%的基因型1且未接受过治疗的患者可以实现SVR。如果在方案中包括利巴韦林，预计可达到类似或更好的SVR率。
实施例12 对含有TMC-43 and Daclatasvir (BMS-790052)的无干扰素DAA组合疗法的临床建模
用来自TMC-435的一个1a期和daclatasvir (BMS-790052) 的两个1期和一个2期研究的数据估计药代动力学和病毒动力学模型参数。图17显示了含有TMC-435和daclatasvir的组合物在基因型1且未接受过治疗的患者中的预测。
模型预测了用TMC-435和daclatasvir(BMS-790052)的组合进行给药12周后，大约80%的感染有基因型1且未接受过治疗的患者可以实现SVR。当这些方案中包括利巴韦林时，预计可达到类似或更好的SVR率。
本发明的前述说明提供了说明和描述，但不旨在穷举或将发明严格限定于所公开的内容。可根据以上教导进行修改或变化，或在本专利实践中获得修改或变化。由此，应该指出本发明的范围由权利要求和其等效内容来定义。

Claims (13)

1.至少两种直接作用抗病毒剂(DAA)和利巴韦林的组合在制备用于治疗感染有HCV基因型1的HCV患者的药物中的用途，其中所述治疗不包括向所述患者施用干扰素，其中所述至少两种DAA包含如下式所示的PSI-7977和GS-5885，并且所述治疗持续12周，
,
GS-5885。
2.权利要求1的用途，其中所述患者为未接受过HCV治疗的患者。
3.权利要求1的用途，其中所述患者感染有HCV基因型1a。
4.权利要求1的用途，其中所述两种DAA每日施用一次。
5.权利要求1-4中任一项的用途，其中所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用。
6.权利要求1的用途，其中施用400mg PSI-7977每日一次，并且施用90mg GS-5885每日一次。
7.至少两种直接作用抗病毒剂(DAA)和利巴韦林的组合在制备用于治疗感染有HCV基因型1的HCV患者的药物中的用途，其中所述治疗不包括向所述患者施用干扰素，并且所述治疗持续8、9、10或11周，并且其中所述至少两种DAA包含PSI-7977和GS-5885，如下式所示：
,
GS-5885。
8.权利要求7的用途，其中所述治疗持续8周。
9.权利要求7的用途，其中所述患者为未接受过HCV治疗的患者。
10.权利要求7的用途，其中所述患者感染有HCV基因型1a。
11.权利要求7的用途，其中所述两种DAA每日施用一次。
12. 权利要求7-11中任一项的用途，其中所述两种DAA共配制在单个组合物中并且同时施用。
13.权利要求7或8的用途，其中施用400mg PSI-7977每日一次，并且施用90mg GS-5885每日一次。
CN201280048060.XA 2011-10-21 2012-10-19 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途 Expired - Fee Related CN103826627B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510862102.9A CN105363035A (zh) 2011-10-21 2012-10-19 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161550352P 2011-10-21 2011-10-21
US61/550352 2011-10-21
US201161562181P 2011-11-21 2011-11-21
US61/562181 2011-11-21
US201261587225P 2012-01-17 2012-01-17
US61/587225 2012-01-17
US201261600276P 2012-02-17 2012-02-17
US61/600276 2012-02-17
US201261619870P 2012-04-03 2012-04-03
US61/619870 2012-04-03
US201261656251P 2012-06-06 2012-06-06
US61/656251 2012-06-06
US201261711830P 2012-10-10 2012-10-10
US61/711830 2012-10-10
PCT/US2012/061075 WO2013059630A1 (en) 2011-10-21 2012-10-19 Methods for treating hcv comprising at least two direct acting antiviral agent, ribavirin but not interferon.

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410546769.3A Division CN104383541A (zh) 2011-10-21 2012-10-19 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
CN201510862102.9A Division CN105363035A (zh) 2011-10-21 2012-10-19 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103826627A CN103826627A (zh) 2014-05-28
CN103826627B true CN103826627B (zh) 2016-02-24

Family

ID=47046443

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280048060.XA Expired - Fee Related CN103826627B (zh) 2011-10-21 2012-10-19 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途
CN201410546769.3A Pending CN104383541A (zh) 2011-10-21 2012-10-19 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410546769.3A Pending CN104383541A (zh) 2011-10-21 2012-10-19 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8853176B2 (zh)
EP (1) EP2583677A3 (zh)
JP (2) JP5677645B2 (zh)
CN (2) CN103826627B (zh)
AR (1) AR088463A1 (zh)
AU (1) AU2013201406B2 (zh)
BR (1) BR112014006314A2 (zh)
CA (1) CA2811203C (zh)
CH (1) CH707029B1 (zh)
CL (1) CL2014000777A1 (zh)
DE (5) DE202012012956U1 (zh)
DK (1) DK2583677T1 (zh)
DO (1) DOP2014000049A (zh)
EA (1) EA201490837A1 (zh)
ES (4) ES2529143B1 (zh)
GB (4) GB2506086A (zh)
HK (2) HK1199816A1 (zh)
IL (2) IL230625A0 (zh)
MX (1) MX2014004727A (zh)
PH (1) PH12014502848A1 (zh)
PT (2) PT107894A (zh)
SE (2) SE1450130A1 (zh)
SG (1) SG2014011647A (zh)
TW (1) TWI532487B (zh)
UY (1) UY34402A (zh)
WO (1) WO2013059630A1 (zh)
ZA (1) ZA201507080B (zh)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10201584B1 (en) * 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
MX354958B (es) 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
UY34401A (es) * 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
US8492386B2 (en) * 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8889159B2 (en) 2011-11-29 2014-11-18 Gilead Pharmasset Llc Compositions and methods for treating hepatitis C virus
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2876496A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
PL2950786T3 (pl) 2013-01-31 2020-05-18 Gilead Pharmasset Llc Formulacja skojarzona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2014137929A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Gilead Pharmasset Llc Methods for treating hepatitis c virus
EA030482B1 (ru) 2013-03-14 2018-08-31 Эббви Инк. Комбинация противовирусных препаратов прямого действия и рибавирина для лечения пациентов с hcv
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
KR20210013344A (ko) 2013-03-14 2021-02-03 애브비 인코포레이티드 C형 간염 치료용 2가지 항바이러스제의 병용물
US20140343008A1 (en) * 2013-05-16 2014-11-20 Gilead Pharmasset Llc Hepatitis c treatment
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
CN105451736A (zh) * 2013-07-02 2016-03-30 艾伯维公司 用于治疗hcv的方法
EP3016651A1 (en) * 2013-07-02 2016-05-11 AbbVie Inc. Methods for treating hcv
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
EP3021845A1 (en) 2013-07-17 2016-05-25 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising biphenyl derivatives for use in the treatment of hcv
PL3038601T3 (pl) 2013-08-27 2020-08-24 Gilead Pharmasset Llc Formulacja złożona dwóch związków przeciwwirusowych
WO2015095572A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Abbvie Inc. Methods for treating liver transplant recipients
US20150209403A1 (en) * 2014-01-28 2015-07-30 Abbvie Inc. Dose Adjustment
CN106413711A (zh) 2014-04-02 2017-02-15 艾伯维公司 治疗hcv的方法
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
US20180177778A1 (en) * 2015-06-29 2018-06-28 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
US10617675B2 (en) 2015-08-06 2020-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto
JP2018131439A (ja) * 2017-02-14 2018-08-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置する方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775017A (zh) * 2008-09-11 2010-07-14 艾博特公司 大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂

Family Cites Families (399)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5026687A (en) 1990-01-03 1991-06-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Treatment of human retroviral infections with 2',3'-dideoxyinosine alone and in combination with other antiviral compounds
WO1994001125A1 (en) 1992-07-13 1994-01-20 Sherman Kenneth E Composition and method of treating hepatitis b
US6107027A (en) 1994-12-14 2000-08-22 University Of Washington Ribozymes for treating hepatitis C
GB9505025D0 (en) 1995-03-13 1995-05-03 Medical Res Council Chemical compounds
US6387365B1 (en) 1995-05-19 2002-05-14 Schering Corporation Combination therapy for chronic hepatitis C infection
US5980884A (en) 1996-02-05 1999-11-09 Amgen, Inc. Methods for retreatment of patients afflicted with Hepatitis C using consensus interferon
GB9605293D0 (en) 1996-03-13 1996-05-15 Glaxo Group Ltd Medicaments
US5922757A (en) 1996-09-30 1999-07-13 The Regents Of The University Of California Treatment and prevention of hepatic disorders
AU5157998A (en) 1996-11-01 1998-05-29 Thomas Najarian Methods and compositions for treatment of hepatitis c infection
IL119833A (en) 1996-12-15 2001-01-11 Lavie David Hypericum perforatum extracts for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of hepatitis
US6010890A (en) 1997-04-29 2000-01-04 New York Blood Center, Inc. Method for viral inactivation and compositions for use in same
US6103706A (en) 1997-04-29 2000-08-15 New York Blood Center, Inc. Methods for treating viral infections
US6143752A (en) 1997-08-01 2000-11-07 Oren; Ran Method for preventing or arresting liver damage in humans
EP0903148B1 (en) 1997-09-21 2001-10-10 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
US6455051B1 (en) 1997-10-13 2002-09-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Ameliorant for hepatitis C therapeutic effect and application thereof
FR2771637B1 (fr) 1997-12-01 2003-10-24 Hutchinson Utilisation d'un halogenure de dialkyldialkylammonium par voie parenterale dans les infections bacteriennes et virales
JP2001525367A (ja) 1997-12-11 2001-12-11 ザ・チャンセラー・マスターズ・アンド・スカラーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・オックスフォード 膜関連ウイルス複製の阻害
WO1999030721A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Cornell Research Foundation, Inc. Cyclooxygenase-2 inhibition
US7462605B2 (en) 1998-01-23 2008-12-09 Celmed Oncology (Usa), Inc. Phosphoramidate compounds and methods of use
US6475985B1 (en) 1998-03-27 2002-11-05 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
JP2000007578A (ja) 1998-06-24 2000-01-11 Hiroaki Okushin Ｃ型肝炎ウイルスの陰性化のための投薬システム
USRE40987E1 (en) 1998-07-01 2009-11-17 Debiopharm S.A. Cyclosporin with improved activity profile
RU2158604C2 (ru) 1998-07-03 2000-11-10 Толоконская Наталья Петровна Способ лечения вирусного гепатита c
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
US6403564B1 (en) 1998-10-16 2002-06-11 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
BR9915546A (pt) 1998-10-16 2001-08-14 Schering Corp Terapia de combinação de ribavirin- interferon alfa para a erradiação de hcv-rna detectável em pacientes tendo infecção por hepatite c crÈnica
US20080275005A1 (en) 1998-11-25 2008-11-06 Murphy Michael P Mitochondrially targeted antioxidants
AR022116A1 (es) 1998-12-18 2002-09-04 Schering Corp Terapia de combinacion para el vhc por induccion de ribavirina - interferon alfa
US6824768B2 (en) 1998-12-18 2004-11-30 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction HCV combination therapy
CA2354536A1 (en) 1998-12-18 2000-06-29 Schering Corporation Ribavirin-pegylated interferon alfa induction hcv combination therapy
JP2000212099A (ja) 1999-01-19 2000-08-02 Mochida Pharmaceut Co Ltd ウイルス性肝炎治療剤
KR100630520B1 (ko) 1999-02-13 2006-09-29 퓨어펄스 테크놀러지즈 인코포레이티드 광역-스펙트럼 펄스광을 사용하는 병원체의 불활성화 방법
MXPA00012330A (es) 1999-04-12 2004-12-03 Univ Madras Formulacion farmaceutica util para el tratamiento de hepatitis b, hepatitis c y otras infecciones virales del higado, y un procedimiento para su preparacion.
US6849254B1 (en) 1999-04-19 2005-02-01 Schering Corporation HCV combination therapy
WO2002038105A2 (en) 2000-11-08 2002-05-16 Slil Biomedical Corporation Novel polyamine analog-amino acid conjugates useful as anticancer agents
DE60042073D1 (de) 1999-07-22 2009-06-04 Celmed Oncology Usa Inc Enzym katalisierte therapeutische aktivierung
PE20010490A1 (es) 1999-08-13 2001-04-27 Hoffmann La Roche Micofenolato mofetil en asociacion con peg-ifn-alfa
US20050245502A1 (en) 1999-08-23 2005-11-03 Phoenix Biosciences Treatments for viral infections
KR100392292B1 (ko) 2000-01-07 2003-07-22 주식회사 펩트론 5원환 융합 방향족 헤테로사이클릭 화합물을 유효성분으로 하는 hcv 치료제 조성물
US6727267B2 (en) 2000-04-05 2004-04-27 Tularik Inc. NS5B HVC polymerase inhibitors
CA2389691A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Shionogi & Co., Ltd. A pre-incubation method for an assay of an inhibitor to an hcv rna-dependent rna polymerase
EP1332231B1 (en) 2000-04-18 2008-08-13 Virco Bvba Methods for measuring drug resistance
US6415797B1 (en) 2000-07-07 2002-07-09 First Circle Medical, Inc. Treatment of human herpesviruses using hyperthermia
DE60141608D1 (de) 2000-07-21 2010-04-29 Dendreon Corp Peptide als inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c virus
US7244721B2 (en) 2000-07-21 2007-07-17 Schering Corporation Peptides as NS3-serine protease inhibitors of hepatitis C virus
WO2002010743A1 (en) 2000-08-02 2002-02-07 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Improved anti-viral and anti-tumor chemotherapy by administration of erythropoeitin
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
PT1326632E (pt) 2000-10-12 2007-01-31 Viromics Gmbh Tratamento para o tratamento de infecções por vírus da hepatite
EP1363703A4 (en) 2000-10-13 2006-06-07 Univ Monash PREVENTION OF DISEASES BY REACTIVATION OF THYMUS
CN1516599A (zh) 2000-10-18 2004-07-28 ���鹫˾ 病毒唑-聚乙二醇化干扰素α联合治疗慢性传染性丙型肝炎的方法
FR2815543B1 (fr) 2000-10-19 2003-10-24 Sedat Seringue d'auto-injection d'un melange extemporane
ATE405282T1 (de) 2000-10-20 2008-09-15 Genetics Inst Verwendung von il-13 inhibitoren zur behandlung von tumoren
AU2002245081A1 (en) 2000-12-06 2002-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Single therapy and combination therapy involving drugs with target cellular proteins and drugs which target pathogen-encoded proteins
EP1707571B1 (en) 2001-01-22 2011-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
US7105499B2 (en) 2001-01-22 2006-09-12 Merck & Co., Inc. Nucleoside derivatives as inhibitors of RNA-dependent RNA viral polymerase
CN1245215C (zh) 2001-02-28 2006-03-15 四川省生物工程研究中心 重组高效复合干扰素用作乙型肝炎表面抗原和e抗原抑制剂
GB0107924D0 (en) 2001-03-29 2001-05-23 Angeletti P Ist Richerche Bio Inhibitor of hepatitis C virus NS3 protease
US6673775B2 (en) 2001-04-18 2004-01-06 Schering Corporation Ribavirin-interferon alfa combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic hepatitis C infection
WO2002089731A2 (en) 2001-05-03 2002-11-14 Stanford University Agents for treatment of hcv and methods of use
US6833351B2 (en) 2001-05-21 2004-12-21 Douglas T. Dieterich Method of treating anemia caused by ribavirin treatment of hepatitis C using erythropoietin alpha
CN1522159A (zh) 2001-06-29 2004-08-18 马克西根公司 干扰素配制品
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
US20040241138A1 (en) 2001-07-20 2004-12-02 Hsu Henry H. Methods of treating liver fibrosis
WO2003024461A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Schering Corporation Hcv combination therapy
EP1435997A4 (en) 2001-09-28 2006-03-01 Intermune Inc TECHNIQUE FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION FOR PATIENTS WHOSE TREATMENT FAILED
PL369129A1 (en) 2001-09-28 2005-04-18 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis c virus infection in treatment failure patients
US20050063949A1 (en) 2001-10-05 2005-03-24 Gary Visor Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile
AR037131A1 (es) 2001-10-31 2004-10-20 Schering Corp Formulaciones de jarabe de ribavirina
WO2003037908A1 (en) 2001-10-31 2003-05-08 Ribapharm Inc. Antiviral combination therapy and compositions
JP2005536982A (ja) 2001-11-07 2005-12-08 麒麟麦酒株式会社 インビトロにおけるｔ細胞増幅および増幅されたｔ細胞集団
AUPR879601A0 (en) 2001-11-09 2001-12-06 Biota Scientific Management Pty Ltd Novel chemical compounds and their use
WO2003049760A1 (en) 2001-12-07 2003-06-19 Intermune, Inc. Compositions and method for treating hepatitis virus infection
US6936629B2 (en) 2001-12-21 2005-08-30 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
US6906190B2 (en) 2002-01-04 2005-06-14 Ribapharm Inc. Inhibitors for de novo-RNA polymerases and methods of identifying targets for same
RU2212248C1 (ru) 2002-01-21 2003-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
JP2005522457A (ja) 2002-02-26 2005-07-28 ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害
CA2383243A1 (en) 2002-04-23 2003-10-23 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Method for inhibiting fibrogenesis
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US20040034206A1 (en) 2002-05-31 2004-02-19 Schering Corporation Combination therapy for RNA virus infections involving ribavirin and IMPDH inhibitors
TWI334785B (en) 2002-06-03 2010-12-21 Serono Lab Use of recombinant ifn-β1a and pharmaceutical composition comprising recombinant ifn-β1a for the treatment of hcv infection in patients of asian race
US7608600B2 (en) 2002-06-28 2009-10-27 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Modified 2′ and 3′-nucleoside prodrugs for treating Flaviviridae infections
DE10161767T1 (de) 2002-07-03 2018-06-07 Honjo Tasuku Immunopotenzierende Zusammensetzungen, die einen Anti-PD-L1 Antikörper enthalten
ITMI20021860A1 (it) 2002-08-28 2004-02-29 Scalia Antonio Cassar Impiego dei triptani come agenti antivirali.
US20060223145A1 (en) 2002-11-01 2006-10-05 Lohray Braj B Method for producing recombinant human interferon alpha 2b polypeptide in pichia pastoris
AU2003287666A1 (en) 2002-11-13 2004-06-03 Control Delivery Systems, Inc. Systemic delivery of antiviral agents
WO2004047673A2 (en) 2002-11-21 2004-06-10 Novacea, Inc. Treatment of liver disease with active vitamin d compounds
EP1596846A2 (en) 2003-02-18 2005-11-23 Pfizer Inc. Inhibitors of hepatitis c virus, compositions and treatments using the same
WO2004078194A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Intermune, Inc. Interferon drug therapy for the treatment of viral diseases and liver fibrosis
US20070077225A1 (en) 2003-02-28 2007-04-05 Blatt Lawrence M Continuous delivery methods for treating hepatitis virus infection
WO2005016288A2 (en) 2003-02-28 2005-02-24 Intermune, Inc. Methods and compositions for treatment of viral diseases
TWI269656B (en) 2003-03-05 2007-01-01 Original Image Co Ltd Therapeutical composition for hepatitis C
UA64191A (en) 2003-03-14 2004-02-16 Yevhenii Mykhailovych Neiko Method for treating chronic hepatitises of various etiology
US20040198840A1 (en) 2003-04-02 2004-10-07 Deloach Reuben Edwin Hydrazide substrate safely shuts down disease activated protease to halt viral replication, cancerous cell division, and toxic protein generation
WO2004094452A2 (en) 2003-04-16 2004-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic isoquinoline peptide inhibitors of hepatitis c virus
US20040258663A1 (en) 2003-05-08 2004-12-23 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Compositions and methods for enhanced mucosal delivery of interferon alpha
US20050009877A1 (en) 2003-05-15 2005-01-13 Henry Lu Methods of identifying HCV NS5B polymerase inhibitors and their uses
EA009295B1 (ru) 2003-05-21 2007-12-28 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Соединения в качестве ингибиторов вируса гепатита с
ES2726998T3 (es) 2003-05-30 2019-10-11 Gilead Pharmasset Llc Análogos de nucleósidos fluorados modificados
US20050187170A1 (en) 2003-06-16 2005-08-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Enhancing the efficiency of RNA polymerase inhibitors by using inosine monophosphate dehydrogenase inhibitors
JP2007537131A (ja) 2003-06-20 2007-12-20 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド 抗ウイルス組成物および同一物を使用する方法
CA2532084A1 (en) 2003-07-11 2005-02-03 Oregon Health And Science University Methods of treatment and diagnosis using modulators of virus-induced cellular gene sequences
MD2549G2 (ro) 2003-07-18 2005-08-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament a hepatitei virale cronice C.
GB0317009D0 (en) 2003-07-21 2003-08-27 Univ Cardiff Chemical compounds
WO2005018330A1 (en) 2003-08-18 2005-03-03 Pharmasset, Inc. Dosing regimen for flaviviridae therapy
NZ545536A (en) 2003-09-05 2010-04-30 Anadys Pharmaceuticals Inc TLR7 ligands for the treatment of hepatitis C
US20070110714A1 (en) 2003-09-08 2007-05-17 Norio Hayashi Medicinal composition for treatment of chronic hepatitis c
AR045870A1 (es) 2003-10-11 2005-11-16 Vertex Pharma Terapia de combinacion para la infeccion de virus de hepatitis c
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
WO2005038056A1 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Intermune, Inc. Combination therapy for the treatment of viral diseases
EA011857B8 (ru) 2003-10-14 2012-08-30 Интермьюн, Инк. Макроциклические карбоновые кислоты и ацилсульфонамиды в качестве ингибиторов репликации вируса гепатита с
US20050085528A1 (en) 2003-10-17 2005-04-21 Pfizer Inc. Parmaceutical
JP4931593B2 (ja) 2003-10-24 2012-05-16 イミュネイド ピーティーワイ リミテッド 治療の方法
US8187874B2 (en) 2003-10-27 2012-05-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Drug discovery method
PL1677827T3 (pl) 2003-10-27 2009-06-30 Vertex Pharma Połączenia do leczenia HCV
UA68233A (en) 2003-11-25 2004-07-15 Univ Zaporizhia State Medical Method for treating chronic hepatitis c
US7078064B2 (en) 2003-12-03 2006-07-18 George Zabrecky Compositions and methods useful for treating and preventing chronic liver disease, chronic HCV infection and non-alcoholic steatohepatitis
US20050222198A1 (en) 2003-12-22 2005-10-06 K.U. Leuven Research & Development, Gerhard Puerstinger And Gilead Sciences, Inc. Imidazo[4,5-c]pyridine compounds and methods of antiviral treatment
WO2005062949A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Intermune, Inc. Method for treating hepatitis virus infection
WO2005067963A1 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Intermune, Inc. Use of polyethylene glycol-modified interferon-alpha in therapeutic dosing regimens
WO2005067454A2 (en) 2003-12-23 2005-07-28 Valeant Pharmaceuticals North America Combination therapy for treating hepatitis c virus infection
DE10361944A1 (de) 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung
US20080234182A1 (en) 2007-03-22 2008-09-25 Innovative Biologics, Inc. Blockers of pore-forming virulence factors and their use as anti-infectives
EP1718315A4 (en) 2004-02-06 2008-08-13 Univ Monash HIGH-DOSE USE AND SHORT INTERVAL OF SULFATE POLYSACCHARIDES IN THE TREATMENT OF INFECTIONS
US7205330B2 (en) 2004-02-27 2007-04-17 Schering Corporation Inhibitors of hepatitis C virus NS3 protease
EP1755615B1 (en) 2004-04-22 2013-11-27 Howard J. Smith & Associates Pty Ltd Supportive treatment of liver disease
PL1747023T5 (pl) 2004-05-04 2017-05-31 Univ Leland Stanford Junior Sposób i kompozycje do zmniejszania ilości genomu wirusowego HCV w komórkach docelowych
PE20060309A1 (es) 2004-05-06 2006-04-13 Schering Corp (1r,2s,5s)-n-[(1s)-3-amino-1-(ciclobutilmetil)-2,3-dioxopropil]-3-[(2s)-2[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]-3,3-dimetil-1-oxobutil]-6,6-dimetil-3-azabiciclo[3.1.o]hexan-2-carboxamida como inhibidor de la ns3/ns4a serina proteasa del virus de l
CA2565658A1 (en) 2004-05-06 2005-11-17 Conjuchem Biotechnologies Inc. Compounds for specific viral target
WO2006016930A2 (en) 2004-05-14 2006-02-16 Intermune, Inc. Methods for treating hcv infection
WO2005116054A1 (en) 2004-05-25 2005-12-08 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Process for preparing acyclic hcv protease inhibitors
BRPI0511900A (pt) 2004-06-08 2008-01-22 Vertex Pharma composições farmacêuticas
DE602005026294D1 (de) 2004-07-14 2011-03-24 Novartis Ag Verwendung einer kombination von cyclosporin und pegylierten interferonen zur behandlung von hepatitis c (hcv)
CN101023094B (zh) 2004-07-21 2011-05-18 法莫赛特股份有限公司 烷基取代的2-脱氧-2-氟代-d-呋喃核糖基嘧啶和嘌呤及其衍生物的制备
EP1627641A1 (en) 2004-08-04 2006-02-22 Victor Eluwa Pharmaceutical compositions comprising metal oxides and uses thereof
US7153848B2 (en) 2004-08-09 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7348425B2 (en) 2004-08-09 2008-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
CA2581930A1 (en) 2004-09-27 2006-04-06 Jane Trepel Modulating mxa expression
MX2007003812A (es) 2004-10-01 2007-05-24 Vertex Pharma Inhibicion de proteasa ns3-ns4a del virus de la hepatitis c (vhc).
WO2006038088A1 (en) 2004-10-01 2006-04-13 Debiopharm Sa Use of [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin for the treatment of hepatitis c infection and pharmaceutical composition comprising said [d-meala]3-[etval]4-cyclosporin
US7723310B2 (en) 2004-10-18 2010-05-25 Three Rivers Pharmaceuticals, Llc Large dose ribavirin formulations
US20060228333A1 (en) 2004-10-20 2006-10-12 Kye-Hyung Paik Methods for control of tumors and chronic infections by modulating immunologically informed carriers homing to tolerogenic organs or tissues
WO2006043153A2 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Michel Xilinas Use of zinc and copper chelators for the treatment of viral diseases
MX2007004979A (es) 2004-10-26 2007-06-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Derivados de indol tetraciclicos como agentes antiviricos.
TW201424733A (zh) 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式
US7592315B2 (en) 2004-11-02 2009-09-22 Schering Corporation Peptide viral entry inhibitors
US20060105063A1 (en) 2004-11-18 2006-05-18 Kent Hann Synergic combination of compositions containing aloe vera isolates and their therapeutic application
US8399428B2 (en) 2004-12-09 2013-03-19 Regents Of The University Of Minnesota Nucleosides with antiviral and anticancer activity
TW200633718A (en) 2004-12-16 2006-10-01 Applied Research Systems Treatment of hepatitis c in the asian population
DE102004061746A1 (de) 2004-12-22 2006-07-06 Bayer Healthcare Ag Alkinyl-substituierte Thiophene
EP1674104A1 (en) 2004-12-24 2006-06-28 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Uridine derivatives as antiviral drugs against a flaviviridae, especially HCV
EP1679065A1 (en) 2005-01-07 2006-07-12 OctoPlus Sciences B.V. Controlled release compositions for interferon based on PEGT/PBT block copolymers
KR20070104355A (ko) 2005-01-17 2007-10-25 제리니 아게 Ｃ5ａ 수용체 안타고니스트
EP2361630A1 (en) 2005-02-03 2011-08-31 Intarcia Therapeutics, Inc Implantable drug delivery device comprising particles and an osmotic pump
EP1853317A2 (en) 2005-02-09 2007-11-14 Migenix Inc. Compositions and methods for treating or preventing flaviviridae infections
US20060198787A1 (en) 2005-02-18 2006-09-07 Larry Blatt Biomarkers for predicting liver fibrosis treatment efficacy
WO2006091610A2 (en) 2005-02-23 2006-08-31 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhibitors of enveloped virus infectivity
US20090156545A1 (en) 2005-04-01 2009-06-18 Hostetler Karl Y Substituted Phosphate Esters of Nucleoside Phosphonates
US20060229293A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Addiction Research Institute, Inc. Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
EP1865967A4 (en) 2005-04-08 2011-02-09 Chimerix Inc COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING VIRAL INFECTIONS AND OTHER DISEASES
WO2006113431A2 (en) 2005-04-13 2006-10-26 University Of Massachusetts Dual functional oligonucleotides for use as anti-viral agents
US20060241144A1 (en) 2005-04-20 2006-10-26 Albert Cha Method for treating apathy syndrome
NZ563909A (en) 2005-05-13 2011-10-28 Virochem Pharma Inc Thiophene derivatives and their use for the treatment or prevention of flavivirus infections
EP1881828A4 (en) 2005-05-20 2009-06-03 Valeant Res & Dev TREATMENT OF HEPATITIS C (HCV) USING SUB-THERAPEUTIC DOSES OF RIBAVIRIN
WO2006127482A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Bioenvision, Inc. Methylene blue therapy of viral disease
CA2609613A1 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Schering Corporation Interferon-igg fusion
MX2007015085A (es) 2005-05-31 2008-01-17 Novartis Ag Tratamiento de enfermedades del higado en donde el hierro juega un papel importante en patogenesis.
US7793040B2 (en) 2005-06-01 2010-09-07 Microsoft Corporation Content addressable memory architecture
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
WO2006130687A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Liver/plasma concentration ratio for dosing hepatitis c virus protease inhibitor
US20070232527A1 (en) 2005-06-02 2007-10-04 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
US20070207949A1 (en) 2005-06-02 2007-09-06 Anima Ghosal Medicaments and methods combining a HCV protease inhibitor and an AKR competitor
WO2006130626A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Method for modulating activity of hcv protease through use of a novel hcv protease inhibitor to reduce duration of treatment period
WO2006130666A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Medicaments and methods combining a hcv protease inhibitor and an akr competitor
WO2006130553A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Hcv protease inhibitors
US20070237818A1 (en) 2005-06-02 2007-10-11 Malcolm Bruce A Controlled-release formulation of HCV protease inhibitor and methods using the same
US20060275366A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Controlled-release formulation
WO2006130554A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis c virus
BRPI0610737A2 (pt) 2005-06-02 2010-07-20 Schering Corp formulações farmacêuticas e métodos de tratamento usando as mesmas
WO2006130688A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Compounds for inhibiting cathepsin activity
US20060276406A1 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Schering Corporation Methods of treating hepatitis C virus
WO2006133092A1 (en) 2005-06-07 2006-12-14 Yale University Methods of treating cancer and other conditions or disease states using lfmau and ldt
RU2293572C1 (ru) 2005-07-18 2007-02-20 Гюнтер Хаазе Способ лечения хронического вирусного гепатита с генотип-2 с умеренной активностью
AR057456A1 (es) 2005-07-20 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la proteasa ns3 del vhc
PE20070211A1 (es) 2005-07-29 2007-05-12 Medivir Ab Compuestos macrociclicos como inhibidores del virus de hepatitis c
ES2401661T3 (es) 2005-08-02 2013-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibidores de serina proteasas
AU2006280312A1 (en) 2005-08-12 2007-02-22 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
DE102005038768A1 (de) 2005-08-16 2007-02-22 Toximed Gmbh Pharmazeutischer Wirkstoff gegen Borreliose
ES2449268T3 (es) 2005-08-19 2014-03-19 Vertex Pharmaceuticals Inc. Procesos
US8193328B2 (en) 2005-09-08 2012-06-05 Philadelphia Health & Education Corporation Identification of modulators of serine protease inhibitor Kazal and their use as anti-cancer and anti-viral agents
US7531164B2 (en) 2005-10-21 2009-05-12 Duke University Preventing bacterial or viral infectivity and composition containing infection preventing additive
IE20050723A1 (en) 2005-10-28 2007-05-30 Patrick T Prendergast Anti-mineralocorticoid therapy of infection
WO2007056016A2 (en) 2005-11-02 2007-05-18 Kemia, Inc. Bisamide cytokine inhibitors
RU2306134C2 (ru) 2005-11-07 2007-09-20 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ базисного лечения хронического вирусного гепатита c
EP1951748B1 (en) 2005-11-11 2013-07-24 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus variants
WO2007058384A1 (en) 2005-11-17 2007-05-24 Osaka University Method of suppressing replication of hepatitis c virus, inhibitor of replication of the virus and method of screening for the same
RU2326115C2 (ru) 2005-11-21 2008-06-10 Ефаг АО Соли 1-алкиламино-1-дезоксиполиолов с 9-оксоакридин-10-уксусной кислотой, лекарственные препараты на их основе, применение, способы профилактики и лечения
AR057623A1 (es) 2005-11-28 2007-12-05 Omega Bio Pharma H K Ltd Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales
EP1968607B1 (en) 2005-12-02 2014-01-15 Nabil Habib Lab Treatment of cancer and other diseases
EP1957510A1 (en) 2005-12-09 2008-08-20 F.Hoffmann-La Roche Ag Antiviral nucleosides
WO2007075896A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Kemia, Inc. Heterocyclic cytokine inhibitors
RU2306934C1 (ru) 2005-12-28 2007-09-27 ГОУ ВПО Омская Государственная Медицинская Академия Способ лечения больных хроническим вирусным гепатитом c
NZ569507A (en) 2006-01-09 2011-11-25 Romark Lab Lc Viral hepatitis treatment using nitazoxanide or tizoxanide
MD20060037A (ro) 2006-01-24 2007-07-31 Национальный Научно-Практический Центр Превентивной Медицины Министерства Здравоохранения Республики Молдова Metodă de tratament al hepatitei virale acute C
WO2007092645A2 (en) 2006-02-09 2007-08-16 Schering Corporation Novel hcv inhibitor combinations and methods
US20070274951A1 (en) 2006-02-09 2007-11-29 Xiao Tong Combinations comprising HCV protease inhibitor(s) and HCV polymerase inhibitor(s), and methods of treatment related thereto
CA2643688A1 (en) 2006-02-27 2007-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
KR20080112303A (ko) 2006-03-16 2008-12-24 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 중수소화 ｃ형 간염 프로테아제 억제제
JP2009530415A (ja) 2006-03-20 2009-08-27 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 医薬組成物
TWI428125B (zh) 2006-03-20 2014-03-01 Vertex Pharma 對包括vx-950之藥物實施噴霧乾燥之方法及由此方法製備之產物
MX2008012225A (es) 2006-03-23 2008-12-03 Schering Corp Combinaciones de inhibidores de proteasa de virus de hepatitis c e inhibidores de isoenzima 3a4 del citocromo p450, y metodos de tratamiento relacionados con las mismas.
US8895531B2 (en) 2006-03-23 2014-11-25 Rfs Pharma Llc 2′-fluoronucleoside phosphonates as antiviral agents
EP2016100B1 (en) 2006-05-04 2014-07-09 The Rockefeller University Hcv coreceptor and methods of use thereof
WO2008060695A2 (en) 2006-05-22 2008-05-22 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Antiviral inhibition of casein kinase ii
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
EP2037929A4 (en) 2006-06-02 2010-02-17 Univ San Diego State Res Found COMPOSITIONS AND METHODS FOR REDUCING HYPERLIPIDEMIA
CA2654130A1 (en) 2006-06-04 2007-12-13 Cellartis Ab Novel hepatocyte-like cells and hepatoblast-like cells derived from hbs cells
EP2035005A4 (en) 2006-06-09 2011-07-06 Kemia Inc THERAPY BASED ON CYTOKINE INHIBITORS
WO2007149382A2 (en) 2006-06-19 2007-12-27 The Cleveland Clinic Foundation Therapeutic compositions and methods useful in treating hepatitis
KR20090024834A (ko) 2006-07-05 2009-03-09 인터뮨, 인크. Ｃ형 간염 바이러스 복제의 신규 억제제
US20080081791A1 (en) 2006-07-06 2008-04-03 Weida Huang Methods of using combinations of siRNAs for treating a disease or a disorder, and for enhancing siRNA efficacy in RNAi
CN102532198A (zh) 2006-07-07 2012-07-04 吉里德科学公司 抗病毒的次膦酸酯化合物
MX2009000486A (es) 2006-07-13 2009-01-27 Achillion Pharmaceuticals Inc Peptidos de 4-amino-4-oxobutanoilo como inhibidores de replicacion viral.
EP1886685A1 (en) 2006-08-11 2008-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods, uses and compositions for modulating replication of hcv through the farnesoid x receptor (fxr) activation or inhibition
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2008022006A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Arylalkoxyl hepatitis c virus protease inhibitors
US20100158862A1 (en) 2006-08-11 2010-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
CA2666814A1 (en) 2006-08-21 2008-05-29 United Therapeutics Corporation Combination therapy for treatment of viral infections
TW200815384A (en) 2006-08-25 2008-04-01 Viropharma Inc Combination therapy method for treating hepatitis C virus infection and pharmaceutical compositions for use therein
US7655419B2 (en) 2006-08-25 2010-02-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and compositions for identifying anti-HCV agents
US20080182895A1 (en) 2006-08-25 2008-07-31 Howe Anita Y M Identification and characterization of hcv replicon variants with reduced susceptibility to hcv-796, and methods related thereto
US9216197B2 (en) 2006-09-11 2015-12-22 Biomas Ltd. Topical formulations of tellurium-containing compounds
BRPI0716744A2 (pt) 2006-09-14 2016-10-04 Human Genome Sciences Inc proteínas de fusão de albumina
WO2008033466A2 (en) 2006-09-14 2008-03-20 Combinatorx (Singapore) Pre. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP2083825A4 (en) 2006-09-26 2009-11-04 Addiction Res Inst Inc HEPATITIS C TREATMENT COMPOSITIONS AND METHODS OF USING HEPATITIS C TREATMENT COMPOSITIONS
CA2666098C (en) 2006-10-10 2012-09-25 Steven D. Axt Preparation of nucleosides ribofuranosyl pyrimidines
US7777395B2 (en) 2006-10-12 2010-08-17 Eastman Kodak Company Continuous drop emitter with reduced stimulation crosstalk
JP5268927B2 (ja) 2006-10-27 2013-08-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｈｃｖｎｓ３プロテアーゼ阻害剤
CA2670260A1 (en) 2006-11-15 2008-05-22 Virochem Pharma Inc. Thiophene analogues for the treatment or prevention of flavivirus infections
WO2008143647A2 (en) 2006-11-29 2008-11-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods of treating viral infection
EP2099430A2 (en) 2006-12-07 2009-09-16 Schering Corporation Ph sensitive matrix formulation
RU2336096C1 (ru) 2006-12-14 2008-10-20 ООО Медицинский центр "Столица" Способ лечения гепатита с
RU2345787C2 (ru) 2006-12-25 2009-02-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Самарский Государственный медицинский университет" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
US20080261913A1 (en) 2006-12-28 2008-10-23 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders
EA200900969A1 (ru) 2007-01-08 2010-02-26 Феномикс Корпорейшн Макроциклические ингибиторы протеазы гепатита с
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
US7645732B2 (en) 2007-01-24 2010-01-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Treating hepatitis C virus infection
DK2118098T3 (en) 2007-02-01 2014-12-08 Janssen R & D Ireland Polymorphic forms of a macrocyclic inhibitor of HCV
TWI426918B (zh) 2007-02-12 2014-02-21 Merck Sharp & Dohme Ｉｌ-２３拮抗劑於治療感染之用途
CA2683383C (en) 2007-02-21 2016-01-05 Allaccem, Incorporated Bridged polycyclic compound based compositions for the inhibition and amelioration of disease
US8759353B2 (en) 2007-02-27 2014-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2008106167A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Conatus Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising matrix metalloproteinase inhibitors and caspase inhibitors for the treatment of liver diseases
MD3477G2 (ro) 2007-03-21 2008-08-31 Николае БОДРУГ Metodă de tratament al hepatitei virale cronice C
EP2308514B1 (en) 2007-03-23 2013-06-05 to-BBB Holding B.V. Conjugates for targeted drug delivery across the blood-brain barrier
US7964580B2 (en) 2007-03-30 2011-06-21 Pharmasset, Inc. Nucleoside phosphoramidate prodrugs
WO2008124384A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Combinations of mtp inhibitors with cholesterol absorption inhibitors or interferon for treating hepatitis c
EP2155257B1 (en) 2007-04-27 2016-10-05 Chimerix, Inc. Methods of reducing nephrotoxicity in subjects administered with nucleoside
US20080269205A1 (en) 2007-04-27 2008-10-30 Ondine International, Ltd. Methods to prevent vertical transmission of infectious diseases
NZ581606A (en) 2007-05-03 2012-06-29 Intermune Inc Novel macrocyclic inhibitors of hepatitis c virus replication
ES2381410T3 (es) 2007-05-04 2012-05-28 Vertex Pharmceuticals Incorporated Terapia de combinación paa el tratamiento de infecciones por VHC
EA200971041A1 (ru) 2007-05-10 2010-08-30 Интермьюн, Инк. Новые пептидные ингибиторы репликации вируса гепатита с
WO2008144072A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dose forms comprising vx- 950 and their dosage regimen
RU2348412C1 (ru) 2007-06-01 2009-03-10 Лариса Леонидовна Попова Способ профилактики рецидива хронического вирусного гепатита с после достижения вирусологической ремиссии
WO2008154248A1 (en) 2007-06-06 2008-12-18 Inova Health System Prognostic chronic hepatitis c biomarkers
US8178491B2 (en) 2007-06-29 2012-05-15 Gilead Sciences, Inc. Antiviral compounds
CN100532388C (zh) 2007-07-16 2009-08-26 郑州大学 2’-氟-4’-取代-核苷类似物、其制备方法及应用
KR20100056479A (ko) 2007-07-25 2010-05-27 바이오렉스 쎄라퓨틱스, 인코포레이티드 제어 방출 인터페론 약물 제품 및 이를 사용한 ｈｃｖ 감염의 치료
WO2009015389A2 (en) 2007-07-26 2009-01-29 Entra Pharmaceuticals Inc. Skin-patch pump comprising a changing-volume electrochemical actuator
NZ583652A (en) 2007-08-03 2012-06-29 Biotron Ltd Hepatitis c antiviral compositions and methods
US7728027B2 (en) 2007-08-08 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Process for synthesizing compounds useful for treating hepatitis C
US8629171B2 (en) 2007-08-08 2014-01-14 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of methyl ((1S)-1-((25)-2-(5-(4'-(2-((25)-1((2S)-2-((methoxycarbonyl)amino)-3-methylbutanoyl)-2-pyrrolidinyl)-1H-imidazol-2-yl)-1-pyrrolidinyl)carbonyl)-2-methylpropyl)carbamate dihydrochloride salt
US20110166092A1 (en) 2007-08-20 2011-07-07 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Dosing methods for treating disease
US8492546B2 (en) 2007-08-30 2013-07-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Co-crystals and pharmaceutical compositions comprising the same
WO2009033183A2 (en) 2007-09-08 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Compounds and methods for treatment of hcv and conditions associated with cd81 binding
US20090076100A1 (en) 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched gsk625433
CA2699280A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Schering Corporation Method of treating hepatitis c patients
NZ600371A (en) 2007-09-17 2014-07-25 Abbvie Bahamas Ltd Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
SI2203431T1 (sl) 2007-09-17 2011-12-30 Abbott Lab Antiinfekcijski pririmidini in njihove uporabe
WO2009039246A2 (en) 2007-09-18 2009-03-26 Stanford University Methods of treating a flaviviridae family viral infection, compositions for treating a flaviviridae family viral infection, and screening assays for identifying compositions for treating a flaviviridae family viral infection
US20090082414A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched viramidine
US20090082366A1 (en) 2007-09-26 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched telaprevir
BRPI0818178B1 (pt) 2007-10-03 2021-11-23 Sabell Corporation Composições herbais para tratar distúrbios hepáticos e método para obter extratos hidroalcoólicos de um órgão de planta selecionado
US20110270212A1 (en) 2007-10-05 2011-11-03 Medtronic, Inc. Pharmacokinetic control for optimized interferon delivery
EP2214682A2 (en) 2007-11-05 2010-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies comprising vx-950, peg-ifn and ribavirin
ES2374117T3 (es) 2007-11-15 2012-02-13 Madaus Gmbh Componente de silibinina para el tratamiento de la hepatitis.
US8202996B2 (en) 2007-12-21 2012-06-19 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide
AU2008340430B2 (en) 2007-12-21 2013-01-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
US8778877B2 (en) 2007-12-21 2014-07-15 Celgene Avilomics Research, Inc. HCV protease inhibitors and uses thereof
CN102137676A (zh) 2007-12-27 2011-07-27 伊皮芬尼生物科学公司 抗病毒化合物
EP2268811A1 (en) 2008-03-07 2011-01-05 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of microrna related diseases
JP5283106B2 (ja) 2008-03-14 2013-09-04 国立大学法人 熊本大学 Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
US20100009970A1 (en) 2008-03-19 2010-01-14 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
US20110045001A1 (en) 2008-03-28 2011-02-24 Biontex Laboratories Gmbh Transfection results of non-viral gene delivery systems by influencing of the innate immune system
WO2009134616A2 (en) 2008-04-15 2009-11-05 Intermune, Inc. Novel inhibitors of hepatitis c virus replication
BRPI0911673A2 (pt) 2008-04-23 2017-12-05 Vertex Pharma tratamento de infecções pelo vírus da hepatite c com telaprevir (vx-950) em pacientes não responsivos ao tratamento com interferon-alfa-2a/2b peguilado e ribavirin
DE102008029669A1 (de) 2008-05-16 2009-11-19 Schlaak, Jörg Friedrich, Prof. Dr. med. Neue Therapeutika für die Hepatitis-Therapie
US20110218512A1 (en) 2008-06-03 2011-09-08 Aethlon Medical, Inc. Enhanced antiviral therapy methods and devices
WO2009149377A1 (en) 2008-06-05 2009-12-10 Zymogenetics, Llc Use of pegylated type iii interferons for the treatment of hepatitis c
KR20110053327A (ko) 2008-06-10 2011-05-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 텔라프레비르 투여 방식
CN102123706B (zh) 2008-06-17 2013-08-14 米纳斯吉拉斯联合大学 血小板活化因子受体在治疗黄病毒科病毒引起的感染中的用途
ES2491090T3 (es) 2008-07-22 2014-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinaciones de un compuesto de quinoxalina macrocíclica que es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC con otros agentes del VHC
EP2323681A4 (en) 2008-07-25 2012-11-14 Univ Colorado METHODS OF TREATING VIRAL CONDITIONS
RU2373952C1 (ru) 2008-07-30 2009-11-27 Юрий Михайлович Амбалов Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом с, получающих комплексную противовирусную терапию
JP2011530519A (ja) 2008-08-06 2011-12-22 サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 免疫調節化合物を用いたｃ型肝炎の治療または予防の方法
WO2010015545A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a macrocycle
WO2010017432A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Schering Corporation Pharmaceutical formulations of an hcv protease inhibitor in a solid molecular dispersion
US20100092479A1 (en) 2008-08-18 2010-04-15 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
WO2010020676A1 (en) 2008-08-20 2010-02-25 Vib Vzw The use of topoisomerase type i inhibitors to treat viral infections
JP2012501345A (ja) 2008-08-28 2012-01-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｈｃｖ遺伝子型の分析
WO2010024384A1 (ja) 2008-08-29 2010-03-04 国立大学法人大阪大学 抗ｃ型肝炎ウイルス組成物
MX2011002312A (es) 2008-09-03 2011-04-26 Vertex Pharma Co-cristales y formulaciones farmaceuticas que comprenden los mismos.
JP5520301B2 (ja) 2008-09-16 2014-06-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 強力なｈｃｖ阻害剤である２−チアゾリル−４−キノリニル−オキシ誘導体の結晶形態
CN102159245B (zh) 2008-09-17 2013-07-24 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 Hcv ns3蛋白酶抑制剂与干扰素和利巴韦林的组合
WO2010031832A2 (en) 2008-09-18 2010-03-25 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc Synergistic combinations of a macrocyclic inhibitor of hcv and a thiophene-2-carboxylic acid derivative
EP2328656A1 (en) 2008-09-24 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic regimen comprising peg- interferon, ribavirin and vx-950 for the treatment of hepatitis "
US8759010B2 (en) 2008-09-26 2014-06-24 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Host cell kinases as targets for antiviral therapies against HCV infection
US9006285B2 (en) 2008-09-30 2015-04-14 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for hepatitis C
EP2341924A4 (en) 2008-10-02 2013-01-23 David Gladstone Inst METHOD FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS C VIRUS INFECTIONS
WO2010042683A1 (en) 2008-10-08 2010-04-15 The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority D/B/A Carolinas Medical Center Treating hepatitis c virus infection with over-expression of microrna-196
CN102216321A (zh) 2008-10-15 2011-10-12 因特蒙公司 治疗性抗病毒肽
WO2010049438A2 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Innate Pharma Improved methods of using phosphoantigens for the treatment of diseases
EP2358439A1 (en) 2008-11-05 2011-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hepatitis c virus infection
SG171771A1 (en) 2008-11-21 2011-07-28 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition of a potent hcv inhibitor for oral administration
ES2527166T3 (es) 2008-12-10 2015-01-21 Achillion Pharmaceuticals, Inc. Nuevos péptidos de 4-amino-4-oxobutanoílo como inhibidores de la replicación viral
EP2356236B1 (en) 2008-12-11 2015-07-29 Xiangxue Group (Hong Kong) Company Limited siRNA COMPOSITIONS AND METHODS FOR POTENTLY INHIBITING VIRAL INFECTION
CA2745284A1 (en) 2008-12-18 2010-06-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Biomarkers for hcv treatment response
CA2748034A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Pharmasset, Inc. Purified 2'-deoxy'2'-fluoro-2'-c-methyl-nucleoside-phosphoramidate prodrugs for the treatment of viral infections
EP2376653A2 (en) 2008-12-29 2011-10-19 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Methods of predicting responsiveness to interferon treatment and treating hepatitis c infection
US8840934B2 (en) 2009-01-02 2014-09-23 Rainbow Pharmaceutical Sa Uses of ammonium chloride
EA201170915A1 (ru) 2009-01-09 2012-02-28 Юниверсити Колледж Оф Кардифф Консалтентс Лимитед Фосфорамидатные производные гуанозиновых нуклеозидов для лечения вирусных инфекций
RU2398582C1 (ru) 2009-01-19 2010-09-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.М. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" Способ лечения хронического вирусного гепатита с 1-генотипа с умеренной активностью и репликативностью
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
US8101643B2 (en) 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
AR075584A1 (es) 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
WO2010101649A2 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Pablo Gastaminza Sigma 1 receptor inhibition as a novel therapeutical approach against hepatitis c virus infection
AU2010220324A1 (en) 2009-03-05 2011-09-01 Ascendis Pharma As Interferon alpha carrier prodrugs
WO2010122538A1 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Santaris Pharma A/S Pharmaceutical compositions for treatment of hcv patients that are non-responders to interferon
TR201809600T4 (tr) 2009-04-25 2018-07-23 Hoffmann La Roche Farmakokinetiği geliştirmek için yöntemler.
AP3622A (en) 2009-05-13 2016-03-02 Gilead Sciences Inc Antiviral compounds
US8618076B2 (en) 2009-05-20 2013-12-31 Gilead Pharmasset Llc Nucleoside phosphoramidates
TWI576352B (zh) 2009-05-20 2017-04-01 基利法瑪席特有限責任公司 核苷磷醯胺
EA020795B1 (ru) 2009-05-21 2015-01-30 Мерк Шарп Энд Домэ Корп. Генетические маркеры, ассоциированные с ответом на интерферон-альфа
DK2455376T3 (en) * 2009-06-11 2015-03-02 Abbvie Bahamas Ltd Heterocyclic compounds as inhibitors of hepatitis C virus (HCV)
US20100324060A1 (en) 2009-06-23 2010-12-23 Gilead Sciences, Inc. Pharmaceutical compositions useful for treating hcv
TW201111381A (en) 2009-06-23 2011-04-01 Gilead Sciences Inc Pharmaceutical combinations useful for treating HCV
WO2010151487A1 (en) 2009-06-23 2010-12-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of telaprevir with 5- ({6- [2,4-bis (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3 -yl)methyl) -2- (2 -fluorophenyl) -5h- imidazo [4, 5-c]pyridine for the treatment of hcv
EP3895706A1 (en) 2009-06-26 2021-10-20 Romark Laboratories, L.C. Thiazolinide compounds for treating non-influenza viral infections
CA2767692C (en) 2009-07-07 2017-03-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition for a hepatitis c viral protease inhibitor
RU2400229C1 (ru) 2009-07-13 2010-09-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ВИРУСНЫМ ГЕПАТИТОМ С, ГЕНОТИПОМ 3а
EP2467144A1 (en) 2009-07-24 2012-06-27 ViroLogik GmbH Combination of proteasome inhibitors and anti-hepatitis medication for treating hepatitis
US20110027229A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Medtronic, Inc. Continuous subcutaneous administration of interferon-alpha to hepatitis c infected patients
KR20120040725A (ko) 2009-07-31 2012-04-27 위니버르시티 오브 베른 Ｈｃｖ 감염 환자에서 ｃ형 간염 결과를 진단 또는 예측하기 위한 방법
WO2011025849A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Processes for preparing protease inhibitors of hepatitis c virus
US20110086869A1 (en) 2009-09-24 2011-04-14 The Trustees Of Boston University Methods for treating viral disorders
TW201116540A (en) 2009-10-01 2011-05-16 Intermune Inc Therapeutic antiviral peptides
US8415374B2 (en) 2009-10-12 2013-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of hepatitis C virus inhibitors
US9174988B2 (en) 2009-10-27 2015-11-03 Trustees Of Boston University Small molecule inhibitors of hepatitis C virus
US8729058B2 (en) 2009-10-27 2014-05-20 Michael Zasloff Methods and compositions for treating and preventing viral infections
BR112012010110A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int regimes de dosagem para terapia combinada para hcv compreendendo bi201335, interferon alfa e ribavirina
JP2013511259A (ja) 2009-11-09 2013-04-04 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション リバビリン誘発性貧血と関連しているマーカー
US20110117055A1 (en) 2009-11-19 2011-05-19 Macdonald James E Methods of Treating Hepatitis C Virus with Oxoacetamide Compounds
WO2011066260A2 (en) 2009-11-25 2011-06-03 Michael Zasloff Formulations comprising aminosterols
US20130029904A1 (en) 2009-12-18 2013-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hcv combination therapy
US20110150836A1 (en) 2009-12-22 2011-06-23 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating hbv and hcv infection
CN102905763B (zh) 2009-12-23 2015-06-17 诺华股份有限公司 脂质、脂质组合物和使用它们的方法
RU2424794C1 (ru) 2009-12-30 2011-07-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Уральская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО УГМА Росздрава) Способ лечения врожденного гепатита с у детей первого года жизни
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
MY156888A (en) 2010-03-10 2016-04-15 Abbvie Bahamas Ltd Solid Compositions
US8530497B2 (en) 2010-03-11 2013-09-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline salts of a potent HCV inhibitor
SG184323A1 (en) * 2010-03-31 2012-11-29 Gilead Pharmasett Llc Stereoselective synthesis of phosphorus containing actives
NZ605440A (en) * 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
WO2011156757A1 (en) 2010-06-10 2011-12-15 Gilead Sciences, Inc. Combination of anti-hcv compounds with ribavirin for the treatment of hcv
CA2745102A1 (en) 2010-06-29 2011-12-29 Medicorp Institute Of Canada Pharmaceutical composition and method of use to improve organ function
RU2429877C1 (ru) 2010-06-30 2011-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "ИНГИЛС" Способ лечения хронического вирусного гепатита с
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
CA2805760A1 (en) 2010-07-30 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibition of cyp3a drug metabolism
US20120196272A1 (en) 2010-08-05 2012-08-02 Roche Molecular Systems, Inc. Prediction of HCV Viral Kinetics in Interferon-Free Treatment
US20120196794A1 (en) 2010-08-06 2012-08-02 Bristol-Myers Squibb Company Combinations of Hepatitis C Virus Inhibitors
KR20130110170A (ko) 2010-09-22 2013-10-08 앨리오스 바이오파마 인크. 치환된 뉴클레오타이드 유사체
WO2012050850A1 (en) 2010-09-29 2012-04-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polycyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
EA201300421A1 (ru) 2010-09-30 2013-08-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Комбинированная терапия для лечения инфекции hcv
US20120107278A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Pharmasset, Inc. Abbreviated hcv therapy for hcv infected patients with il28b c/c genotype
JP5891241B2 (ja) 2010-12-20 2016-03-22 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための組合せ
CA2832818A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 The Trustees Of Princeton University Anti-viral combination therapy
WO2012175733A1 (en) 2011-06-23 2012-12-27 Santaris Pharma A/S Hcv combination therapy
JP2014520772A (ja) 2011-06-30 2014-08-25 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
JP2014523429A (ja) 2011-06-30 2014-09-11 ステラ・アンパルトセルスカブ Ｈｃｖ併用療法
WO2013024158A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combinations of protein kinase inhibitors and interferons or of protein kinase inhibitors and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013024155A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Combinations of anti-hcv-entry factor antibodies and direct acting antivirals for the treatment and the prevention of hcv infection
WO2013025975A1 (en) 2011-08-17 2013-02-21 Glaxosmithkline Llc Combination treatments for hepatitis c
EP2747569A4 (en) 2011-08-24 2015-07-08 Glaxosmithkline Llc COMBINATION TREATMENTS FOR HEPATITIS C
CA2847355A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
MX354958B (es) * 2011-09-16 2018-03-27 Gilead Pharmasset Llc Metodos para el tratamiento de vhc.
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UY34401A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
EP2773342A4 (en) 2011-10-31 2015-08-26 Merck Sharp & Dohme COMPOSITIONS USEFUL FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
US20130137084A1 (en) 2011-11-28 2013-05-30 Roche Molecular Systems, Inc. Single Nucleotide Polymorphism on Chromosome 15 That Predicts HCV Treatment Responses
WO2013096680A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Alios Biopharma, Inc. Substituted phosphorothioate nucleotide analogs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101775017A (zh) * 2008-09-11 2010-07-14 艾博特公司 大环化合物的丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
ES2572329R1 (es) 2016-11-03
JP2014532627A (ja) 2014-12-08
PT107894A (pt) 2014-10-31
GB201601074D0 (en) 2016-03-02
ES2572329B1 (es) 2017-08-24
UY34402A (es) 2013-05-31
ES2527510T1 (es) 2015-01-26
EP2583677A3 (en) 2013-07-03
PT107665A (pt) 2014-07-16
PH12014502848A1 (en) 2016-01-25
DOP2014000049A (es) 2014-04-15
ZA201507080B (en) 2017-03-29
SE1450130A1 (sv) 2014-05-07
GB201418010D0 (en) 2014-11-26
JP5677645B2 (ja) 2015-02-25
NZ609052A (en) 2016-06-24
ES2529143R1 (es) 2015-03-10
US20150024999A1 (en) 2015-01-22
IL230625A0 (en) 2014-03-31
WO2013059630A1 (en) 2013-04-25
TWI532487B (zh) 2016-05-11
BR112014006314A2 (pt) 2017-04-11
US20130102557A1 (en) 2013-04-25
US8853176B2 (en) 2014-10-07
IL230747A0 (en) 2014-03-31
CN103826627A (zh) 2014-05-28
CL2014000777A1 (es) 2014-09-05
EA201490837A1 (ru) 2014-11-28
ES2572328R1 (es) 2016-11-03
AR088463A1 (es) 2014-06-11
ES2529143B1 (es) 2015-10-26
GB201408665D0 (en) 2014-07-02
ES2572328B1 (es) 2017-08-24
DK2583677T1 (da) 2015-01-19
ES2529143A2 (es) 2015-02-17
SG2014011647A (en) 2014-08-28
CH707029B1 (de) 2015-03-13
DE202012013111U1 (de) 2015-01-14
TW201321005A (zh) 2013-06-01
DE112012002748T5 (de) 2014-07-31
JP2015057395A (ja) 2015-03-26
AU2013201406B2 (en) 2014-10-02
CA2811203C (en) 2015-05-05
ES2572328A2 (es) 2016-05-31
CA2811203A1 (en) 2013-04-21
CN104383541A (zh) 2015-03-04
DE202012012956U1 (de) 2014-10-16
ES2572329A2 (es) 2016-05-31
GB201400676D0 (en) 2014-03-05
GB2515941A (en) 2015-01-07
AU2013201406A1 (en) 2013-05-09
MX2014004727A (es) 2014-07-28
US9452194B2 (en) 2016-09-27
DE112012003510T5 (de) 2015-03-19
HK1200015A1 (zh) 2015-07-31
GB2506086A (en) 2014-03-19
SE1450019A1 (sv) 2014-01-10
DE202012012958U1 (de) 2014-08-12
HK1199816A1 (zh) 2015-07-24
EP2583677A2 (en) 2013-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103826627B (zh) 包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林的组合物在制备治疗hcv的药物中的用途
CN105363035A (zh) 用于治疗hcv的包含至少两种直接抗病毒剂和利巴韦林但无干扰素的方法
AU2013201532B2 (en) Methods for treating HCV
US20140107016A1 (en) Methods for Treating HCV
AU2015100970B4 (en) Methods for treating HCV
AU2015100972B4 (en) Methods for treating HCV
AU2013201758B2 (en) Methods for treating HCV
AU2013201585B2 (en) Methods for treating HCV

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20160224

Termination date: 20171019