CN101854936A - 包含vx-950的剂型及其给药方案 - Google Patents

包含vx-950的剂型及其给药方案 Download PDF

Info

Publication number
CN101854936A
CN101854936A CN200880025665A CN200880025665A CN101854936A CN 101854936 A CN101854936 A CN 101854936A CN 200880025665 A CN200880025665 A CN 200880025665A CN 200880025665 A CN200880025665 A CN 200880025665A CN 101854936 A CN101854936 A CN 101854936A
Authority
CN
China
Prior art keywords
patient
hcv
day
weeks
gives
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN200880025665A
Other languages
English (en)
Inventor
L·麦奈尔
T·L·基弗
A·D·邝
V·加格
B·S·艾迪威贾亚
J·J·阿拉姆
R·S·考夫曼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101854936A publication Critical patent/CN101854936A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

本发明涉及用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染的抗病毒疗法和组合物，并且涉及本文公开的其它方法。本发明还涉及包含该组合物和剂型的药盒和药物包装。本发明还涉及制备这些组合物、剂型、药盒和包装的方法。

Description

包含VX-950的剂型及其给药方案
交叉引用
本申请要求获得于2008年5月21日提交的美国申请第60/931,108号和于2008年9月19日提交的美国申请第60/994,430号的优先权，该申请内容在此全部引作参考。
发明技术领域
本发明涉及用于治疗丙型肝炎病毒感染的方法。
发明背景
由丙型肝炎病毒(“HCV”)引起的感染是非常急迫的人类医学难题。HCV公认是大部分非甲型、非乙型肝炎的致病因子，估计全球人类血清阳性率为3％(参见例如A.Alberti等，“Natural History ofHepatitis C，”J.Hepatology，31(附录1)，17-24(1999))。仅在美国就可能有近四百万的个体受感染(参见例如M.J.Alter等，“TheEpidemiology of Viral Hepatitis in the United States，Gastroenterol. Clin.North Am.，23，437-455(1994)；M.J.Alter，“Hepatitis C VirusInfection in the United States，”J.Hepatology，31(附录1)，88-91(1999))。
在感染了HCV的人群中，有20-25％可在急性感染后能清除病毒，但有75-80％将发展成慢性丙型肝炎感染。(参见例如前言，Frontiers in Viral Hepatitis，编辑RF Schinazi、J-P Sommadossi和CM Rice，第xi页，Elsevier(2003))。通常这会导致肝炎复发和日渐恶化，而往往导致更为严重的疾病状态(例如肝硬化和肝细胞癌)(参见例如M.C.Kew，“Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma”，FEMS Microbiology Reviews，14，211-220(1994)；I.Saito等，“Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development ofHepatocellular Carcinoma(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌的发展相关)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，6547-6549(1990))。不幸的是，没有广泛有效使慢性HCV的病程减弱的疗法。
HCV基因组编码3010-3033个氨基酸的多蛋白(参见例如Q.L.Choo等，“Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus(丙型肝炎的遗传组织及多样性)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，2451-2455(1991)；N.Kato等，“Molecular Cloning of the HumanHepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-BHepatitis(患非甲型、非乙型肝炎的日本患者的人丙型肝炎基因组的分子克隆)，”Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，9524-9528(1990)；A.Takamizawa等，“Structure and Organization of the Hepatitis C VirusGenome Isolated From Human Carriers(从人携带者分离的丙型肝炎病毒的结构与组织)，”J.Virol.，65，1105-1113(1991))。据推测，HCV的非结构(NS)蛋白为病毒的复制提供了必需的催化结构(catalyticmachinery)。NS蛋白通过对多蛋白的蛋白酶切割衍生而来(参见例如R.Bartenschlager等，“Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis CVirus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at theNS3/4 and NS4/5 Junctions(丙型病毒肝炎的非结构蛋白3编码在NS3/4和NS4/5接点处切割所需的丝氨酸型蛋白酶)，”J.Virol.，67，3835-3844(1993)；A.Grakoui等，“Characterization of the Hepatitis CVirus-Encoded Serine Proteinase：Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites(对丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白酶的表征：确定蛋白酶依赖性多蛋白切割位点)，”J. Virol.，67，2832-2843(1993)；A.Grakoui等，“Expression andIdentification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products(丙型肝炎多蛋白切割产物的表达和鉴定)，”J.Virol.，67，1385-1395(1993)；L.Tomei等，“NS3 is a serine protease required forprocessing of hepatitis C virus polyprotein(NS3为加工丙型肝炎病毒多蛋白所需的丝氨酸蛋白酶)”，J.Virol.，67，4017-4026(1993))。
HCV NS蛋白3(NS3)具有丝氨酸蛋白酶活性，而这种活性有助于加工大部分病毒酶，因此该蛋白被认为是对病毒的复制和感染性极其重要。已知黄热病病毒的NS3蛋白酶的突变使病毒的感染性降低(参见例如Chambers，T.J.等，“Evidence that the N-terminalDomain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is aSerine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the ViralPolyprotein(来自黄热病病毒的非结构蛋白NS3的N末端结构域是负责位点特异性切割病毒多蛋白的丝氨酸蛋白酶的证据)”，Proc. Natl.Acad.Sci.USA，87，8898-8902(1990))。业已显示，NS3的前181个氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207个残基)含有NS3的丝氨酸蛋白酶结构域，其加工HCV多蛋白的所有四个下游位点(参见例如C.Lin  等，“Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase：Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics(丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶：反向切割需要和加工动力学)”，J.Virol.，68，8147-8157(1994))。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关的辅因子NS4A，有助于加工所有的病毒酶，因此其被认为对病毒的复制极其重要。这一加工过程表现出与人类免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶进行的加工相类似，后者也与病毒酶的加工相关。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂是对人有效的抗病毒药物，提示破坏病毒生活周期的这一阶段会导致产生治疗上有效的药物。因此对于药物开发发现而言，这是引人关注的靶标。
目前还没有任何令人满意的抗HCV的药物或疗法。直至最近，唯一用于HCV疾病的已确定的疗法是干扰素治疗。第一个获批准的针对HCV感染的疗法是标准的(非聚乙二醇化的)干扰素α治疗。但是，干扰素有严重的副作用(参见例如，M.A.Wlaker等，“HepatitisC Virus：An Overview of Current Approaches and Progress(丙型肝炎病毒：当前方法及进展的概述)，”DDT，4，518-29(1999)；D.Moradpour等，“Current and EvolVing Therapies for Hepatitis C(丙肝疗法的现况与进展)，”Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.，11，1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen等.“Suicide Associated with Alfa-InterferonTherapy for Chronic Viral Hepatitis(用于慢性肝炎病毒的与α干扰素相关的自发失活性治疗)，”J.Hepatol.，21，241-243(1994)；P.F.Renault等，“Side Effects of Alpha Interferon(α干扰素的副作用)，”Seminars in Liver Disease，9，273-277，(1989))，而且干扰素α单一疗法仅在小部分(约25％)病例中引起长期的缓解(参见例如O.Weiland，“Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection(慢性丙肝病毒感染中的干扰素疗法)”，FEMS Microbiol.Rev.，14，279-288(1994))。在治疗方案中加入利巴韦林(ribavirin)略微地提高应答率。近来采用与利巴韦林联合的聚乙二醇化形式的干扰素(PEG-
Figure G2008800256650D00041
和
Figure G2008800256650D00042
)也仅能导致缓解率些许提高并且仅部分减轻了副作用。根据预后因素(例如HCV的基因型和对治疗的初始应答的表现)，当前的护理标准(standard of care)为持续24-48周的治疗方案。此外，有效的抗HCV疫苗的前景仍不确定。
因此，存在对抗HCV疗法和用于抗HCV化合物的合适给药方案的需要。
HCV及其它疾病和病症与肝损伤有关。还存在对用于治疗肝损伤的疗法和合适的给药方案的需要。
发明概述
本发明提供了针对丙型肝炎病毒感染的疗法。本发明进而提供了针对丙型肝炎病毒感染的临床后遗症的预防。
本发明还提供了针对肝损伤和肝炎的疗法。
附图简述
图1A和图1B描述了根据剂量水平作出的平均浓度-时间的曲线图(实施例3)。
图2A-图2D描述了推导出的药物动力学参数。竖框中的线表示中值，而竖框表示数据的中间值的界限(实施例3)。
图3描述了在持续14天的研究中，HCV RNA在血浆中的浓度(IU/mL)(实施例5)。
图4描述了在持续14天的研究中，HCV RNA相对于基线的浓度(IU/mL)的变化(实施例5)。
图5描述了在持续14天的研究中，750mg q8h剂量组的各别的受试者中HCV RNA浓度(IU/mL)相对于基线的变化(实施例5)。
图6描述了所有剂量组中新蝶呤、ALT(丙氨酸转氨酶)和HCVRNA的平均值+/-SEM。以下显示了图6中全部3个剂量组和安慰剂中所用的符号：ALT平均水平±SEM与基线相比的变化情况(含空心符号的最上面4条线)、新蝶呤的平均血浆水平±SEM与基线相比的变化情况(含空心符号的中间4条线)以及HCV RNA的平均血浆负载量±SEM与基线相比的变化情况(下面的4条线，实心符号)。用VX-950治疗患者14天。*450mg q8h组在第12天中ALT平均水平的瞬间增大是人为造成的(10个样本中丢失了5个，中值为38U/l，范围为25-125U/l)(实施例5)。
图7描述了所有组中新蝶呤的平均值+/-SEM。所有的3个剂量组和安慰剂在治疗前、第7天和第14天时新蝶呤的平均血浆水平±SEM。应注意到750mg q8h剂量组中新蝶呤的平均值减少最大，它在治疗前值最大而在第14天平均值最低。与基线和安慰剂相比，750mg q8h剂量组在第14天新蝶呤显著减少(*不成对的双-尾检验，**曼-惠特尼检验(Mann Whitney test))。Y＝7.7nmol/l处的水平虚线表示ULN(实施例5)。
图8、9和10描述了HCV NS3/4A蛋白酶对TRIF(TLR3衔接蛋白)的体外切割被VX-950抑制。
图8(含有诱导IFN-βTRIF或TICAM-1的衔接子toll-IL1受体域)描述了TRIF的简图说明，显示了TRIF的各个蛋白结合域。HCVNS3蛋白酶在Cys 372处切割TRIF，形成两个片段：ΔC340和ΔN372(修改自Li等，2005，Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA，102，2992-2997)。
图9描述了HCV NS3蛋白酶对TRIF切割的动力学性质。用35S甲硫氨酸标记偶联的TRIF蛋白的体外转录/翻译产物(作为底物)，与6μM的tNS3蛋白酶温育不同时间点(范围在0-240分针)，随后进行SDS-PAGE。用感光成像仪将胶曝光以定量测定切割产物。作为时间的函数的ΔN372切割产物的定量在附图中示出。
图10描述了NS3蛋白酶依赖性的TRIF切割以及VX-950对TRIF切割的抑制作用。在存在(圆形)或不存在(正方形)10μM的VX-950下，将用35S甲硫氨酸标记偶联的TRIF蛋白的体外转录/翻译产物(作为底物)与在0-4μM范围浓度不断增加的tNS3蛋白酶温育，随后进行SDS-PAGE并用感光成像仪曝光。ΔN372切割产物的定量在图中示出。
图11描述了体外VX-950抗性突变体的表型特征。在体外的酶反应测定(Ki)或两天复制子测定(IC50)中，与野生型蛋白酶相比，A156V/T突变赋予了对VX-950提高的抗性。突变体相对于野生型酶的Kcat/Km之比在表中示出(修改自Li等，J.Biol.Chem.，280，36784-36791，2005)。
图12显示了A156V/T突变体相对于野生型(WT)NS3蛋白酶对HCV 4A/B底物的切割情况：将与SEAP蛋白融合(在两者之间为4A/B连接物)的用35S甲硫氨酸标记偶联的失活HCV突变蛋白酶的体外转录/翻译产物(作为底物)与范围在0.008μM-6μM的不同量的野生型(WT)(正方形)tNS3蛋白酶或A156V/T(三角形或圆形)tNS3蛋白酶温育，随后进行SDS-PAGE并用感光成像仪曝光。ΔN372切割产物的定量在附图中示出。
图13描述了A156V/T突变体相对于野生型(WT)NS3蛋白酶，对TRIF底物的切割情况。将用35S甲硫氨酸标记偶联的TRIF的体外转录/翻译产物(作为底物)与范围在0.008μM-6μM的不同量的野生型(WT)(正方形)tNS3蛋白酶或A156V/T(三角形和圆形)tNS3蛋白酶温育，随后进行SDS-PAGE并用感光成像仪曝光。ΔN372切割产物的定量在附图中示出。
图14描述了在基线、第7天和第14天时，HCV RNA、新蝶呤和ALT的平均值(实施例5)。
图15显示了在用仙台病毒刺激的Huh7细胞中，HCV蛋白酶对IFN-β启动子活性的抑制情况。用表达受IFN-β启动子控制的荧光素酶基因质粒与野生型(WT)或失活突变型(MT)的蛋白酶质粒共转染Huh7细胞，随后用仙台病毒(SeV)刺激。与未用仙台病毒诱导的对照相比荧光素酶基因的激活倍数显示于附图中。
图16显示了用VX-950处理能克服HCV蛋白酶对仙台病毒刺激的IFN-β启动子活性的抑制作用。用表达受IFN-β启动子控制的荧光素酶基因质粒与野生型(WT)或失活突变型(MT)的蛋白酶质粒共转染Huh7细胞。用DMSO(对照)或10μM VX-950处理这些细胞。用仙台病毒(SeV)刺激细胞，并在感染后16小时检测荧光素酶活性。与未用仙台病毒诱导的对照相比荧光素酶基因的激活倍数显示于附图中。
图17显示了VX-950治疗导致之前对HCV治疗无应答的患者(图17A)中和初次治疗患者(图17B)中的HCV RNA减少。附图中显示了每个治疗方案中患者的HCV RNA中值水平。利用RocheCOBAS TaqMan HCV/HPS测定法检测血浆中HCV RNA的浓度。
图18描述了VX-950-抗性突变体对本文所述的各种治疗方案的表型特征。
图19显示了在图90的野生型和抗性突变体存在下对治疗持续时间的评估。
图20显示了在高效的Peg-IFN/RBV下评估的治疗持续时间的图。
图21显示了在低效的Peg-IFN/RBV下评估的治疗持续时间的图。
图22显示了治疗8-12周后病毒的复发情况。
图23显示了评估的SVR的治疗持续时间。
图24显示了研究的时间线，其包括每天给予安慰剂和Peg-IFN；VX-950；或VX-950和Peg-IFN持续14天；接着是评估Peg-IFN和RBV的给药时间的为期48周的随访。
图25显示了在用VX-950治疗的14天给药期中，受试者的快速抗病毒应答情况。通常在给药方案完成时，这些经治疗的受试者中HCV RNA水平降低了至少2log10，并在某些情况下降低了至少4log10。
图26显示了在用HCV/Peg-IFN-2α治疗的14天给药期中，受试者的各别HCV RNA的水平。通常在给药方案完成时，这些经治疗的受试者中HCV RNA水平降低了至少3log10，并在某些情况下降低了至少4log10。
发明详述
本发明涉及用于给予VX-950的具体剂量和给药方案。VX-950(也称作替拉瑞韦(Telaprevir))是一种竞争性可逆拟肽类NS3/4A蛋白酶抑制剂，其稳态结合常数(ki*)为7nM。参见例如WO 02/018369。
Figure G2008800256650D00081
对于本发明的目的，本文涉及的化合物“VX-950”包含其可药用盐、前药及其溶剂合物。
本文所用短语，VX-950的“一种或多种可药用盐”是指对治疗HCV感染而言安全且有效的VX-950的盐。可药用盐包括存在于VX-950中的酸性基团或碱性基团的盐。可药用的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、醋酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和扑酸盐。VX-950还可与各种氨基酸形成可药用盐，而且这些氨基酸盐的应用也在本发明的范围之内。合适的碱式盐包括但不限于铝盐、钙盐、锂盐、镁盐、钾盐、钠盐、锌盐和二乙醇胺盐。关于可药用盐的综述参见Berge等，J.Pharm.Sci.，66，1-19(1977)，其内容在此引作参考。
本文所用短语，VX-950的“可药用前药”是指在治疗HCV感染中表现出其药理学效应之前，可在生理条件下或通过溶剂分解作用转换为VX-950或VX-950的可药用盐的化合物。典型地，配制前药的目的是：提高化学稳定性、提高患者的接受度和顺应性、提高生物利用度、延长作用的持续时间、提高器官选择性、改善配制性(例如提高水溶性)或减少副作用(例如毒性)。使用本领域已知的方法可易于从VX-950制备其可药用的前药，例如参见以下文献中的方法：Burger’s Medicinal Chemistry and Drug Chemistry，第1卷，172-178和949-982，John Wiley & Sons(1995)。还参见Bertolini等，J.Med.Chem.，40，2011-2016(1997)；Shan等，J.Pharm.Sci.，86(7)，765-767(1997)；Bagshawe，Drug Dev.Res.，34，220-230(1995)；Bodor，Advances in Drug Res.，13，224-331(1984)；Bundgaard，Designof Prodrugs，Elsevier Press(1985)以及Larsen，Design andApplication of Prodrugs，Drug Design and Development(Krogsgaard-Larsen等编辑)，Harwood Academic Publishers(1991)。
本文所用短语，VX-950的“可药用溶剂合物”是指可药用溶剂合物形式的VX-950，其包含一种或多种溶剂分子并保留了VX-950的生物学有效性。溶剂合物的实施例包括与水、异丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸或乙醇胺结合的VX-950。
在VX-950的盐、前药或溶剂合物是固体的情况下，本领域人员应理解这些盐、前药和溶剂合物可以不同的晶型或非晶型存在，所有这些盐、前药和溶剂合物的应用也在本发明的范围之内。
VX-950可含有一个或多个不对称碳原子，因此可作为外消旋体和外消旋混合物、单独的对映体、非对映体混合物和单独的非对映体存在。所有此类异构体形式的这些化合物明确包括在本发明之内。立体碳各自可为R或S构型。VX-950的N-丙基侧链处的D-和L-异构体明确包括在本发明的范围之内。
已在人体中测试单剂量的VX-950，并发现其耐受性好(实施例3)。不良事件的发生率或严重性并不随VX-950的剂量而增加。没有不良事件被认为是严重的(3级或4级)。更为常见且严重的不良事件是皮肤的不良事件(例如皮疹和瘙痒)，其次是胃肠不良事件和贫血。不存在血液学参数或临床化学参数的基线实验值的临床显著变化。所有检查的受试者中，物理检查、生命体征或心电图均没有临床显著变化。
申请人发现，野生型HCV可被VX-950在10周内清除。而对于HCV的VX-950抗性变异体(IC50增大了7-20倍)，可通过为期10-24周的Peg-IFN/RBV治疗方案随访来清除。
进行分析以检测VX-950的药物动力学概况。该数据在图1和图2中示出。
基于整合的临床前数据和临床数据预测肝脏与VX-950的接触情况(liver exposure to VX-950)。将预测的人肝脏接触情况与VX-950复制子试验(replicon assay)和感染性病毒试验的结果结合，以确定预期上耐受性良好并产生治疗益处的剂量。在研究的剂量范围内，所预测的平均肝脏浓度值为复制子试验IC90的高达57倍和复制子试验IC50的高达113倍。
这些结果表明，本申请人发明中的剂量方案将使VX-950的肝脏浓度远高于非临床试验中检测的IC50和IC90。
因此，本发明的一个实施方案提供了各自包含VX-950和可药用载体的药物组合物。这些药物组合物中VX-950的量可为约100mg-约1500mg、约300mg-约1500mg、约300mg-约1250mg、约450mg、约750mg或约1250mg。这些药物组合物各自可例如每天给药一次、两次或三次。这些组合物各自可为一种或多种剂型(例如安瓿剂、胶囊剂、霜剂、乳剂、液剂、颗粒剂、滴剂、注射剂、混悬剂、片剂、散剂)。可根据本领域技术人员所认为的合适程度和根据剂型，通过一种或多种途径(例如口服、输注、注射、局部或胃肠外)给予这些药物组合物中的每一种。
本发明的另一个方面提供了用于治疗或预防患者中HCV感染的方法，其包括向该患者给予VX-950。
在一些实施方案中，VX-950的量为至少约300mg(例如至少约450mg、至少约500mg、至少约750mg、至少约1250mg或至少约1500mg)。在一些实施方案中，VX-950的量不超过约1500mg(例如不超过约1250mg、不超过约750mg、不超过约450mg、不超过约500mg或不超过约300mg)。
应理解的是上面提及的下限量和上限量可结合用于提供VX-950给药的剂量范围。例如，在一些实施方案中，给予VX-950的量为约300mg-约1250mg或约300mg-约1500mg。
在一些实施方案中，给予VX-950的量为约450mg、约500mg、约600mg、约750mg、约1000mg或约1250mg。
在本发明的方法中，可例如一天一次、一天两次(例如BID；q12h)或一天三次(例如TID；q8h)给予特定量的VX-950。此外，可在进食或不进食的情况下给予VX-950。
VX-950已经过人体试验并发现其有效地抑制HCV的复制、显著降低了HCV RNA水平，并抑制病毒使该病毒的RNA低至检测不到。
在接受了每8小时(q8h)750mg的VX-950的8名受试者中，有4名的HCV RNA水平低于检出限(LLQ 30 IU/mL)，而这4名受试者中又有2名的HCV RNA水平低于检测限(LLD 10 IU/mL)。
HCV RNA的检测可通过例如使用Roche COBAS TaqManHCV/HPS测定法(可购自Roche molecular Diagnostics)来进行。接受为期14天每8小时750mg的VX-950的受试者(或患者)在治疗结束时HCV-RNA的中值减少了超过4log10(即减少了10000倍)。在14天的治疗结束时，其它的两个VX-950剂量组各自可观察到HCV-RNA中值减少了超过2log10。接受了VX-950的每位受试者在治疗的头三天内HCV-RNA减少了超过2log10，而28名接受了VX-950治疗的受试者中有26名在治疗头三天内HCV-RNA减少了3log10。参见实施例5和图3-5。
已证实用VX-950治疗的患者中血浆的病毒载量迅速下降，并在给药结束后缓慢返回至基线HCV RNA水平。具体而言，治疗结束后返回至HCV RNA基线水平的速度比治疗时HCV RNA的下降速度要慢。这些结果连同实现检测不到的HCV RNA水平一起，表明VX-950作为单一疗法的有效性。
因此，本发明提供了用于治疗受HCV感染的患者的方法，该方法包括按以下方式将VX-950给予患者：(a)每天3次，每8小时一次，每次给予约450mg；(b)每天3次，每8小时一次，每次给予约750mg；(c)每天2次，每12小时一次，每次给予约1250mg；或(d)每天3次，每8小时一次，每次约1250mg。
本发明的另一个方面提供了治疗受HCV感染的患者的方法，即通过给予VX-950，致使给药后患者的HCV RNA水平比治疗前的水平低至少约2log10(例如至少约4log10)。
本发明的又一个方面提供了给药治疗受HCV感染的患者的方法，即通过给予VX-950，致使患者的病毒RNA水平减少至检测不到的水平并维持在该检测不到的水平，直至实现“持续病毒应答”。本文所用术语“持续病毒应答”是指在给药完成(或VX-950给药结束)后24周，仍然检测不到病毒RNA的水平。
采取每8小时750mg VX 950的本发明方法有效地导致更高的谷值水平。本文所用术语“谷值水平”是指刚好在下一个剂量前的血药浓度，或两个剂量之间的最小药物浓度。将药物水平维持在某个浓度之上，以维持对病毒复制的适当抑制是重要的，特别是在病毒病中。有利的是，发现每天三次，每8小时一次，每次约750mg VX950的给药方案会导致VX 950最高的谷值水平。
因此在优选的实施方案中，本发明提供了用于向有需要的患者给予VX-950的方法，其包括每天三次，每8小时一次，每次给予约750mg的所述化合物。
应认识到的是，灵活的给药计划是有利的。因此，在本发明的另一个实施方案中，每天3次但并非每8小时任选连同食物给药。在某些实施方案中，连同食物给予VX-950。
本发明还提供了用于向有需要的患者提供VX-950的方法，其包括向患者给予口服剂量的含VX-950的组合物，其中在给药后该剂量为患者提供至少约750ng/mL的VX-950的平均血药浓度(C平 均)。在一些实施方案中，VX-950的C平均为约1000ng/mL或约1250ng/mL。在一些实施方案中，所述剂量主要含有约750mg的VX-950。在一些实施方案中，在给予VX-950后3小时(例如2小时或1小时)内得到或达到C平均。在一些实施方案中，VX-950的C平均维持约24小时以上(例如约5周或12周)。
本发明的另一个方面提供了用于治疗患者中HCV感染的方法，该方法通过在24小时内给予含VX-950的至少一个剂型，以使在24小时内维持约750ng/mL的最小VX-950血浆谷值水平。
在一些实施方案中，给予所述剂型以使在24小时内维持约800ng/mL(例如约900ng/mL或约1000ng/mL)的最小VX-950血浆谷值水平。
在某些优选的实施方案中，获得治疗上有效的血药浓度并维持在某个谷值水平。这些方法尤其适用于治疗患有HCV感染的人，该方法通过给予VX-950的制剂，以使在24小时内维持约750、800、900或1000ng/mL的最小VX-950血浆谷值水平。在不受理论的束缚下，大于约1500ng/mL的谷值水平被认为是本发明不需要的。因此，约750、800、900、1000ng/mL至约1500ng/mL(特别是1000-约1500)的谷值水平在本发明范围之内。
还提供了用于向人递送VX-950的剂型，其中所述剂型包含VX-950，当在24小时内给予至少一次所述剂型时，该剂型在24小时内维持以下VX-950血浆谷值水平：至少约750ng/mL、800ng/mL、900ng/mL或1000ng/mL至约1500ng/mL(特别是1000ng/mL-约1500ng/mL)。
理想地，当本发明的方法涉及治疗受HCV感染的患者时，该方法涉及相对快速地达到治疗上有效的VX-950血药浓度，随后维持该谷值水平以达到有效的治疗应答。有效的治疗应答优选为以下中的一项或两项：a)实现持续的病毒学应答；和b)达到至少12周(12周或更长时间)的检测不到的血浆HCV RNA。本文所用“检测不到的”HCV RNA意指通过目前市售的测定法(优选Roche COBASTaqManTM HCV/HPS测定法)检测到的HCV RNA存在量少于10IU/mL。
通过向患者给予负荷剂量，可使血药浓度相对快速地下降。在一个实施方案中，所述负荷剂量为约1250mg的VX-950。
在本发明的某些剂型中，该剂型(除用于给予负荷剂量的剂型外)含有约750mg的VX-950，并且该剂型每8小时给予一次(即q8h)。
在某些实施方案中，每8小时给予一次VX-950剂型。
在某些实施方案中，VX-950的治疗持续时间比当前的护理标准更短。
在某些实施方案中，给予VX-950为期少于约12周(或少于12周)。
在某些实施方案中，给予VX-950为期约8-12周(或8-12周)。
在某些实施方案中，给予VX-950为期约10周(或10周)。
如图90-93所示，建模数据表明用VX-950给药可在约10周内清除野生型病毒。
在某些实施方案中，给予VX-950为期少于约10周。
在某些实施方案中，给予VX-950为期约2周。
申请人已证实，接受了2周VX-950治疗的患者达到SVR。
在其它的实施方案中，给予VX-950为期少于约8周(或约8周或8周)、少于约6周(或约6周或6周)或少于约4周(或约4周或4周)。
在某些实施方案中，本发明的方法涉及治疗受基因1型丙型肝炎病毒感染的患者。基因1型HCV感染是最难治疗的HCV毒株，并且是美国最流行的毒株。
申请人还证实给予VX-950降低了体内新蝶呤和ALT的水平(参见图6、图7和图14)。在给予VX-950时还降低了AST(天冬氨酸氨基转移酶)的水平。ALT是存在于肝细胞中的酶；当肝细胞受到损伤或发炎时，ALT会从细胞渗入血液。血液ALT水平可用作肝炎或肝损伤的标志。参见Tatyana Yashina & J.Sanders Sevall，“Hepatitis C Virus”in Use and Interpretation of Laboratory Tests in Gastroenterology，James B.Peter编辑，第127页，(1998)和Andres T.Blei，“Liver and Biliary Tract”in Laboratory Medicine，D.A.Noe和Robert C.Rock编辑，第19章，第363页(1994)。
新蝶呤(6-d-赤藓糖基-三羟基丙基蝶啶)是鸟苷三磷酸(GTP)代谢中产生的蝶啶衍生物。新蝶呤是炎症的标志，主要通过干扰素γ或干扰素α活化单核细胞和巨噬细胞产生。在慢性HCV感染中新蝶呤的水平往往会升高(Quiroga等，Dig Dis Sci.，39(11)：2485-2496，1994)。健康个体中新蝶呤的期需血浆水平为3.1-7.7nmol/L。
因此，申请人检测了在给予(HCV)NS3·4A蛋白酶抑制剂时血清中新蝶呤(作为单核细胞/巨噬细胞活性的标志)的浓度变化情况。如本文所述，在随机、双盲、安慰剂对照的多剂量研究中，向34名受基因1型HCV感染的患者给予VX-950，为期14天(表1)。患者接受VX-950 450mg q8h(人数＝10)、750mg q8h(人数＝8)、1250mg q12h(人数＝10)或安慰剂(人数＝6)。可在治疗前、随访第7天、第14天和第10天，通过定量竞争性ELISA(
Figure G2008800256650D00161
Neopterin，Brahms，Hennigsdorf，Germany)检测血清中新蝶呤的浓度。检测下限(LLD)为2nmol/L。研究过程中通过实时PCR(TaqManHCV Test；线性动态范围为3.0×101-2.0×108HCV RNA IU/mL；HCV RNA的LLD为10IU/mL；Roche Diagnostics，Branchburg，NJ)以频繁的间隔估计HCV RNA。
在VX-950给药过程中，证实所有剂量组中每名患者的病毒载量至少下降2-log10。在750mg q8h剂量组中，HCV RNA平均值在第3天下降3.6log10，在第14天下降4.3log10。在450mg q8h和1250mg q12h剂量组中，第3-7天可观察到最大效果，随后在第7-14天可观察到平均病毒载量的增大。随访中所有剂量组的平均病毒载量均有增大。有利的是，HCV的初次治疗患者和曾接受过治疗的患者均从本发明的方法中受益。如图17A和图17B所述，曾接受过治疗的患者和初次治疗患者均对VX-950有反应。为避免疑义，可依照本发明的方法治疗的患者包括那些未尝试过HCV治疗或治疗失败的患者，包括无反应、恢复(rebound)、复发和反弹(breakthrough)的患者。
34名患者中有23名的基线新蝶呤升高(平均9.33nmol/L；正规上限(ULN)7.7nmol/l)。在750mg剂量组中，与基线和安慰剂相比，新蝶呤在第14天下降显著(750mg q8h剂量组基线对比第14天10.48±0.84nmol/L对比7.32±0.48nmol/L P＝0.0104，曼-惠特尼检验；750mg q8h剂量组第14天对比安慰剂7.32±0.48nmol/l对比9.81±1.36nmol/l P＝0.0036，不成对双尾T检验)。只有在750mg剂量组中第14天新蝶呤的平均水平是在正规值内(图7和图14)。在450mg q8h剂量组和1250mg q12h剂量组中，平均新蝶呤水平的降低程度较小(图6、7和图14)。安慰剂组中的平均新蝶呤水平并未变化(图6和图7)。在随访中，所有剂量组平均新蝶呤水平均升高。
血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)的水平可用市售的方法检测。在所有组中给药时，高于基线的平均ALT水平降低(图6)。在随访中，所有剂量组的平均ALT水平升高，并返回至基线水平。
尽管在450mg剂量组和1250mg剂量组中第7天后HCV RNA升高，但新蝶呤、特别是ALT继续降低。给予VX-950过程中，新蝶呤平均浓度的变化与HCV RNA及ALT水平的下降相关。平均新蝶呤浓度在750mg q8h剂量组的第14天下降最大。该组也是第14天时HCV RNA减少程度最大的剂量组。在450mg剂量组和1250mg剂量组中，第7天后ALT和新蝶呤的水平随着HCV RNA水平的增大而减少。这些数据提示VX-950对HCV复制的抑制会导致病毒感染相关的系统性炎症活性显著降低。
在动物模型中，VX-950还改善了升高的ALT水平(参见WO2005/025517)。具体而言，SCID小鼠中WT-HCV蛋白酶-SEAP的表达导致了ALT水平升高，其可通过用VX-950治疗来改善。SCID小鼠中单独WT-HCV蛋白酶的表达还会导致ALT水平的时间依赖性和剂量依赖性的升高。
因此，本发明提供了用于减少(包括正常化)患者ALT水平的方法。该方法包括向有需要的患者给予治疗有效量的VX-950(例如每天约1350mg、每天约2250mg或每天约2500mg)。上述患者可感染了HCV或未感染HCV。
在一些实施方案中，每天给予约450mg、或每8小时给予约750mg或每12小时给予约1250mg的VX-950。
本发明的另一个方面提供了用于治疗或预防HCV阳性或HCV阴性的患者中一种或多种以下疾病的方法：肝损伤、肝炎、脂肪变性、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒精性脂肪变性或雷亥综合征(Reye′ssyndrome)。
用于保护HCV阳性或HCV阴性患者肝脏的方法也在本发明范围之内。
申请人还证实VX-950阻断体外的免疫逃避。
在用仙台病毒感染的Huh7细胞中，VX-950恢复了IFNβ依赖性基因的表达。在WT HCV蛋白存在下，IFNβ启动子活性因响应仙台病毒刺激而减少。VX-950克服了WT HCV蛋白介导的对IFNβ启动子激活的抑制作用。参见图15和图16。
此外，已知NS3/4A涉及先天防御的逃避(通过例如TRIF-依赖性机制(以及病毒多蛋白的加工))。该免疫逃避导致了病毒的持续感染。因此，能同时抑制病毒多蛋白加工和先天防御逃避两者的化合物是符合需要的。有利的是，VX-950已显示出对以上两者的抑制作用。特别地，VX-950抑制了TRIF的体外切割，而TRIF为TLR3衔接蛋白。图8-10。
在不受理论束缚下，建模提示了VX-950抑制NS3蛋白酶对TRIF的切割作用。TRIF结合于NS3蛋白酶活性位点的非主要侧。VX-950与TRIF一样，结合于该活性位点的非主要侧，从而阻断了对TRIF的切割。
业已显示两种VX-950病毒变异体，A156T和A156V，表现出切割TRIF或4A/4B的能力减弱(参见C.Lin等，J.Biol.Chem.，(2005年8月8日))。由于这些病毒变异体适应性较差，因而它们对两种病毒多蛋白加工和病毒持续感染是无效的。在不受理论束缚下，这与A156V的空间位阻影响了与4A/4B和TRIF底物的结合有关。参见图11-13。
这表明VX-950是同时作为直接的抗病毒药物和免疫逃避抑制剂两者起作用。因此，本发明还提供了抑制HCV蛋白酶介导的逃避宿主防御的方法。
这些结果连同本文公开的体内数据表明了VX-950作为单一疗法的有效性。
以单个剂型或多个剂型给予本发明的VX-950量。若以单独的剂型给药，则每个剂型接近同时给药。为避免疑义，对于需要每天多于一次的给药方案而言，可每天每次给予一片或多片或者一个剂量或多个剂量(例如每天三次，每次1片，或每天三次，每次3片)。本发明的大多数实施方案将采用至少2片/剂量。
技术人员应了解，若本发明的方法用于预防性治疗患者，而当该患者受丙型肝炎病毒感染时，该方法则可治疗感染。因此，本发明的一个实施方案提供了用于治疗或预防患者中丙型肝炎的方法。
除治疗受丙型肝炎感染的患者之外，本发明的方法可用于预防患者免受丙型肝炎感染。因此，本发明的一个实施方案提供了用于预防患者受丙型肝炎病毒感染的方法，其包括向患者给予本发明的组合物或剂型。
本发明的方法还可涉及给予另外的组分，所述组分包含选自以下的另外的药物：免疫调节剂；抗病毒药物；HCV蛋白酶抑制剂(VX950除外)；HCV生命周期中另外靶标(NS3/4蛋白酶除外)的抑制剂；内部核糖体进入抑制剂、广谱的病毒抑制剂；或细胞色素P-450抑制剂；或其组合。所述另外的药物还选自病毒进入细胞的抑制剂。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括给予VX-950和另外的抗病毒药物(优选抗HCV药)。这样的抗病毒药物包括但不限于：免疫调节剂(例如α、β和γ干扰素或胸腺素、聚乙二醇衍生化的干扰素α化合物和胸腺素)；其它的抗病毒药物(例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定)；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生活周期中其它靶标的抑制剂(包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂)；内部核糖体进入抑制剂；广谱的病毒抑制剂如IMPDH抑制剂(例如美国专利第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号和第6,054,472号中所述的化合物；以及PCT公开WO 97/40028、WO 98/40381和WO 00/56331中所述的化合物；麦考酚酸及其衍生物；并包括但不限于VX-497、VX-148和VX-944)；或者它们的任何组合。
其它药物(例如非免疫调节化合物或免疫调节化合物)可与本发明的化合物联用，包括但不限于WO 02/18369中详述的那些，其在此作为参考(参见例如第273页，第9-22行以及第274页第4页至第276页第11行，此公开内容在此特别地引作参考)。
其它的药物还包括各种公布的美国专利申请中描述的那些。这些公布的申请提供了可与本发明的方法中VX-950联用(特别是用于治疗肝炎)的化合物和方法的另外的教导。应考虑到任何这样的方法和组合物可与本发明的方法和组合物联用。为了简短起见，这些申请的公开内容指的是对公开号的提及，但应注意尤其是化合物的公开特别地在此引作参考。这样的出版物的实例包括以下的美国专利申请号：US 20040058982、US 20050192212、US 20050080005、US 20050062522、US 20050020503、US 20040229818、US20040229817、US 20040224900、US 20040186125、US 20040171626、US 20040110747、US 20040072788、US 20040067901、US20030191067、US 20030187018、US 20030186895、US 20030181363、US 20020147160、US 20040082574、US 20050192212、US20050187192、US 20050187165、US 20050049220和US20050222236。
其它的药物还包括但不限于：AlbuferonTM(白蛋白-干扰素α)，可购自Human Genome Sciences；PEG-
Figure G2008800256650D00211
(聚乙二醇干扰素α-2b，可购自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；INTRON-
Figure G2008800256650D00212
干扰素α-2b，可购自Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，可购自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA；参见默克索引(Merck Index)，entry 8365，第十二版)；
Figure G2008800256650D00214
(ScheringCorporation，Kenilworth，NJ)；
Figure G2008800256650D00215
(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure G2008800256650D00216
(聚乙二醇干扰素α-2a，可购自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ)；
Figure G2008800256650D00217
(重组干扰素α-2a，可购自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
Figure G2008800256650D00218
(干扰素α2，可购自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)；(纯化的天然α干扰素(例如Sumiferon)的混合物，可购自Sumitomo，Japan)；
Figure G2008800256650D002110
(干扰素αn1，可购自GlaxoWellcome Ltd.，Great Britain)；
Figure G2008800256650D002111
(Interferon Sciences制备的天然α干扰素的混合物，可购自Purdue Frederick Co.，CT)；α干扰素；天然的α干扰素2a；天然的α干扰素2b；聚乙二醇化α干扰素2a或2b；复合α干扰素(consensus alpha interferon)(Amgen，Inc.，Newbury Park，CA)；
Figure G2008800256650D002112
(Schering Plough，干扰素α2B+利巴韦林)；聚乙二醇化干扰素α(Reddy，K.R.等，“Efficacy and Safetyof Pegylated(40-kd)Interferon alpha-2a Compared with Interferonalpha-2a in Noncirrhotic Patients with Chronic Hepatitis C(非肝硬化慢性丙型肝炎患者中聚乙二醇化(40-kd)干扰素α-2a与干扰素α-2a的功效与安全性比较)，”Hepatology，33，433-438(2001)；复合干扰素
Figure G2008800256650D002113
(Kao，J.H.等，″Efficacy of Consensus Interferon inthe Treatment of Chronic Hepatitis(复合干扰素在治疗慢性肝炎中的功效)，″J.Gastroenterol.Hepatol.，15，1418-1423(2000)；淋巴母细胞样或“天然的”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.等，″IFN-tau，A NewInterferon Type I with Antiretroviral activity(IFNτ：具有抗逆转录病毒活性的新型I型干扰素)″Pathol.Biol.(Paris)47，553-559(1999)；白介素-2(Davis，G.L.等，″Future Options for the Management ofHepatitis C.(治疗丙型肝炎的未来选择)″Seminars in Liver Disease， 19，103-112(1999)；白介素-6(Davis等，“Future Options for theManagement of Hepatitis C，”Seminars in Liver Disease，19，103-112(1999)；白介素-12(Davis，G.L.等，″Future Options for theManagement of Hepatitis C.″Seminars in Liver Disease，19，103-112(1999)；以及增强1型辅助T细胞应答发生的化合物(Davis等，“Future Options for the Management of Hepatitis C，”Seminars in Liver Disease，19，103-112(1999))。还包括的是刺激干扰素在细胞中合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等，″Russian Experience inScreening，analysis，and Clinical Application of Novel InterferonInducers(新型干扰素诱导物的筛选、分析和临床应用的俄罗斯人经验)″J.Interferon Cytokine Res.，21 65-73)，其包括但不限于：单独的或与妥布霉素(tobramycin)联用的双链RNA以及咪喹莫德(Imiquimod)(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.“Immunomodulatoryand Pharmacologic Properties of Imiquimod(咪喹莫德的免疫调节和药理学性质)，”J.Am.Acad.Dermatol.，43 S6-11(2000)。还参见WO02/18369，特别是第272页第15行至第273页第8行，该公开内容在此具体引作参考。
技术人员认识的是，VX-950优选口服给药。虽然口服给药形式正在开发中，但典型地干扰素并不口服给药。尽管如此，本文没有将本发明方法或组合限制在任何特定的剂型或方案中。因此，本发明组合的各组分可分别给药、共同给药或以其任何组合给药。技术人员认识到的是，干扰素的剂量通常以IU度量(例如约4百万IU-约2百万IU)。干扰素还可以微克为单位来给药。例如，Peg-Intron的标准剂量为1.0-1.5μg/kg/每周，Pegasys为180μg/每周。
在某些方面，该方法包括分两个阶段(初始阶段和第二阶段)给药。举例而言，初始阶段可为少于约12周或24周的时间，而第二阶段可大于或等于约12周，例如第二阶段可为12-36周。在某些实施方案中，第二阶段为12周。在另外的实施方案中，第二阶段为36周。在某些实施方案中，初始阶段和第二阶段总计为约24-48周(例如24、36或48周)。在某些实施方案中，初始阶段和第二阶段的持续时间可相同。
可在初始阶段、第二阶段或同时在这两个阶段给予VX-950。在一些实施方案中，仅在初始阶段给予VX-950。当仅在初始阶段给予VX-950时，VX-950可单独给药或与其它药物联合给药，并且在第二阶段给予一种或多种药物。所述其它的药物可为本文所述的一种或多种抗病毒药物、一种或多种其它的药物或其组合。在一些实施方案中，初始阶段和第二阶段给予的特定药物是相同的。
在一些实施方案中，该方法包括给予VX-950两周(初始阶段)，随后给予聚乙二醇干扰素α-2a(Peg-IFN)和利巴韦林(RBV)的组合22周(第二阶段)。在其它的实施方案中，该方法包括给予VX-950两周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合46周(第二阶段)。
在另外的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950两周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合22周(第二阶段)。在其它的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950两周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合46周(第二阶段)。
在另外的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV的联合的VX-950两周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合22周(第二阶段)。在其它的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV联合的VX-950两周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合46周(第二阶段)。
在一些实施方案中，该方法包括给予VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合20周(第二阶段)。在其它的实施方案中，该方法包括给予VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合44周(第二阶段)。
在又进一步的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合20周(第二阶段)。在其它的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合44周(第二阶段)。
在另外的实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV联合的VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合20周(第二阶段)。在其它实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV联合的VX-950四周(初始阶段)，随后给予Peg-IFN和RBV的组合44周(第二阶段)。
在一些实施方案中，前述的任何初始阶段可进行约12周而第二阶段可进行约12周。或者，初始阶段可进行约12周而第二阶段可进行约24周。在另外的方面，初始阶段可进行约12周而第二阶段可进行约36周。
在一些实施方案中，前述任何的初始阶段可进行约8周而第二阶段可进行约16周。或者，初始阶段可进行约8周而第二阶段可进行约28周。在另外的方面，初始阶段可进行约8周而第二阶段可进行约40周。
在一些实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950少于48周。例如，该方法包括给予与Peg-IFN联合的VX-950少于24周。
在一些实施方案中，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV联合的VX-950少于48周。例如，该方法包括给予与Peg-IFN和RBV联合的VX-950少于24周。
在一些实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950约2周(或2周)，随后给予Peg-IFN和利巴韦林约22周(或22周)或约46周(或46周)。
建模数据还表明，VX-950抗性突变体(例如V36A/M、T54A、R155K/T、A156SA156V/T、V36A/M-R155K/T和V36A/M-A156V/T)可主要通过VX-950治疗后给予PEG-IFN和利巴韦林约10-24周(或8-26周)来清除(参见图18-21)。与持续24-48周的当前护理标准治疗方案相比，这些方案中的某些表现出了治疗时间的缩短。
在一些实施方案中，本发明的方法能在第4周达到RVR并实现在第12周仍为检测不到的状态。
如图22所示，VX-950治疗8-12周后的病毒复发与VX-950抗性突变体相关，并且治疗24周或48周的复发率基本相同，特别是在表现出对治疗良好的初始应答的受试者中。
如图23所示，用VX-950、PEG-IFN和RBV治疗12周(并且可能低至8周)表现出足以消除野生型病毒。
因此，本发明还提供了用于给予与干扰素联合的VX-950的方法。在某些实施方案中，给予干扰素约10周(或10周)、约12周(或12周)、约14周(或14周)。还任选在整个或部分方案(包括但不限于完整的方案)给予利巴韦林。
在一些实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950和Peg-IFN的组合约12周(或12周)。
在一些实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950和Peg-IFN的组合约12±4周(例如8、12或16周)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950和Peg-IFN的组合约24周(或24周)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950和Peg-IFN的组合约24±4周(例如20、24或28周)。
为避免疑义，应理解的是本发明包括但不限于以下方案：包括给予VX-950和干扰素约8周(或8周)，随后给予干扰素约16周(或16周)，总治疗方案为约24周(或24周)。还提供了以下方案：包括给予VX-950和干扰素约12周(或12周)，随后给予干扰素约12周(或12周)，总治疗方案为约24周(或24周)。所述方案任选在整个或部分方案中给予利巴韦林，包括但不限于在约24周(或24周)的完整的方案中给予利巴韦林。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950、Peg-IFN和利巴韦林的组合约12周(或12周)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950、Peg-IFN和利巴韦林的组合约12周(或12周)，随后给予Peg-IFN和利巴韦林约12周(或12周)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950、Peg-IFN和利巴韦林的组合约12周(或12周)，随后给予Peg-IFN和利巴韦林约36周(或36周)。
在一个实施方案中，本发明的方法包括给予VX-950、Peg-IFN和利巴韦林的组合约24周(或24周)，随后给予PEGIFN和利巴韦林约24周(或24周)。
在一些实施方案中，所述方法包括提供负荷剂量的VX-950(1250mg)，然后给予750mg q8h VX-950加上Peg-IFN和利巴韦林的组合。
与本发明联用的细胞色素P450单加氧酶(“CYP”)抑制剂有望抑制对VX-950的代谢作用。因此，细胞色素P450单加氧酶抑制剂应为有效抑制对VX-950的代谢作用的量。因此，以一定的量给予CYP，从而使VX-950的生物利用度或与VX-950的接触相对于不存在CYP抑制剂的VX-950增大。CYP抑制剂包括但不限于：利托那韦(ritonavir)(WO 94/14436)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、环孢素(cyclosporin)、氯美噻唑(clomethiazole)、西咪替丁(cimetidine)、伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)、咪康唑(miconazole)、氟伏沙明(fluvoxamine)、氟西汀(fluoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林(sertraline)、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、氨普那韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、地位韦啶(delavirdine)、红霉素(erythromycin)、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂为利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素和氯美噻唑。
用于检测化合物抑制细胞色素P50单加氧酶活性的能力的方法是已知的(参见美国专利第6,037,157号和Yun等，DrugMetabolism & Disposition，21，403-407(1993))。用于评价VX-950和CYP抑制剂联合给药对受试者影响的方法也是已知的(US2004/0028755)。任何这样的方法均可与本发明联用，以检测组合的药物动力学影响。
本发明的一个实施方案提供了用于给予CYP3A4的抑制剂以及VX-950的方法。
本文的方法可包括给予或联合给予以下药物：a)VX-950和另外的药物的组合；或b)超过一个剂型的VX-950。联合给药包括给予相同剂型或不同剂型的每种抑制剂。当以不同剂型给药时，可在不同时间(包括接近同时或接近给予其它剂型的任何时间段)给予抑制剂。单独的剂型可按任何次序给药。即任何剂型可在给予其它剂型之前、同时或之后给药。
VX-950和任何另外的药物可以以单独的剂型配制。或者，为减少给予患者的剂型数目，可将VX-950和任何另外的药物以任何的组合一起配制。任何单独的剂型可同时或在不同时间给药。应理解的是，剂型应在某一时间段内给予，以使其生物学作用是有利的。
依照本发明的方案和剂型，VX-950以有效使样品或患者中的病毒载量减少的量存在，其中所述病毒编码对病毒的生活周期必需的NS3/4A丝氨酸蛋白酶(或以有效进行本发明方法的量存在)，以及可药用载体。或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的药物。每种组分可以以各别的组合物、组合的组合物或单独的组合物存在。
若在这些组合物使用化合物的可药用盐，则这些盐优选衍生自无机或有机酸和碱。这样的酸式盐中包括以下：醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐、胶质酸盐、过硫酸盐、3-苯基-丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一酸盐。碱式盐包括胺盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、与有机碱形成的盐(例如二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺)以及与氨基酸(例如精氨酸、赖氨酸等)形成的盐。
此外，含氮的碱性基团可用以下试剂季铵化：例如低级卤代烃(例如氯、溴和碘代甲烷、乙烷、丙烷和丁烷)、硫酸二烷基酯(例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如氯、溴和碘代癸烷、十二烷、十四烷和十八烷)、卤代芳烷(例如苄基溴和苯乙基溴)等。由此得到水溶性、脂溶性或可分散产物。
本发明的组合物和方法中采用的化合物还可通过连接合适的官能团来改性，以提高选择性生物学性质。这样的改性为本领域所已知并包括以下的改性：提高进入既定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性、提高口服利用度、增加溶解度以允许注射给药、改变代谢作用和改变排泄速度。
可用于这些组合物的可药用载体包括但不限于：离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、缓冲物质(例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、氯化钠、锌盐、胶态氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
依据优选的实施方案，本发明的组合物经配制以药物形式给予哺乳动物、特别是人。
这样的本发明药物组合物(以及本发明的方法、组合、药盒和包装中所用的组合物)可口服给药、胃肠外给药、舌下给药、通过吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、鼻内给药、含化给药、阴道给药或经由埋植贮器给药。本文所用术语“胃肠外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内(intralesional)或颅内的注射或输注技术。优选组合物为口服或静脉内给药。更优选组合物为口服给药。
无菌可注射形式的本发明组合物可为水性或油性的混悬剂。这些混悬剂可按照本领域中已知技术，使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。所述无菌的可注射制剂还可为在胃肠外可接受的无毒稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如1，3-丁二醇的溶液。可采用的可接受溶媒和溶剂为水、林格氏液(Ringer′s solution)和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油常规用作溶剂或悬浮介质。为了此目的，可采用任何温和的非挥发性油，包括单或二甘油酯。脂肪酸(例如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，如天然的可药用油(例如橄榄油或蓖麻油)，尤其是其聚氧乙烯化形式。这些油性溶液剂或混悬剂还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于配制包括乳剂和混悬剂在内的可药用剂型。为了配制的目的，还可用其它常用的表面活性剂(例如吐温类、司盘类)和其它的乳化剂或生物利用度促进剂，它们普遍用于制备可药用固体剂型、液体剂型或其它剂型。
在含VX-950和另外的药物的本发明组合物中，存在的VX-950和所述另外的药物的剂量水平应为单一疗法方案中通常给予的剂量的约10-100％，更优选在约10-80％。
本发明的药物组合物可以以任何可口服的剂型进行口服给药，所述剂型包括但不限于：胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、水性混悬剂或溶液剂。在用于口服的片剂情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂(例如硬脂酸镁)。对于胶囊剂形式的口服给药，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服使用需要水性混悬剂时，使有效成分与乳化剂和助悬剂结合。若有需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。可接受的液态剂型包括乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。
或者，本发明的药物组合物可以以直肠给药的栓剂形式给予。这些栓剂可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将会在直肠内溶化并释放药物。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可为局部给药，尤其是当治疗靶标包括通过局部用药易到达的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道的疾病)时。合适的局部制剂易于经过制备用于各种所述区域或器官。
如本领域所公认的，药物组合物还可以以脂质体的形式给药。
申请人证实口服的VX-950是可生物利用的。因此，将本发明优选的药物组合物配制用以口服给药。
对于CYP抑制剂，每天约0.001-约200mg/kg体重的剂量水平将是典型的。更典型的是每天约0.1-约50mg/kg体重或每天约1.1-约25mg/kg体重的剂量水平。
利托那韦的优选剂量参见美国专利第6,037,157号和以下本文所引用的文献：美国专利第5,484,801号、美国专利第08/402,690号和PCT公开WO 95/07696和WO 95/09614。
与本发明有关的给药可用作慢性治疗或急性治疗。可与载体材料结合以制备单个剂型的活性成分的量将根据被治疗的对象和具体给药模式而变化。典型的制剂将含有约5％-约95％的活性化合物(重量比)。优选这样的制剂含有约20％-约80％的活性化合物。
若有需要，可在改善患者病况时，给予维持剂量的本发明的化合物、组合物或组合。因此，可根据症状将给药的剂量或频率或这两者降至使该改善的病况得以维持的水平，而当症状已减轻至理想水平时，应停止治疗。然而，在疾病症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇治疗。
还应理解的是，对于任何特定的患者而言，特定的剂量和治疗方案将取决于多种因素，其包括：所用特定化合物的活性、年龄、体重、综合健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、治疗医师的判断和待治疗的具体疾病的严重性、治疗前病史、共患病或合并用药、基线的病毒载量、种族、疾病持续时间、肝功能状态、肝纤维化/肝硬化的程度和治疗目的(消除每次移植的循环中的病毒或清除病毒)。活性成分的量还取决于具体的所述化合物、组合物中是否存在另外的抗病毒药物以及所述另外的抗病毒药物的性质。
依照另一个实施方案，本发明提供了用于通过向受病毒感染的患者给予本发明的可药用组合物来治疗所述患者的方法，该病毒的特征在于病毒本身编码NS3/4A丝氨酸蛋白酶，该蛋白酶对于病毒的生活周期是必需的。优选本发明的方法用于治疗患有HCV感染的患者。这样的治疗可完全清除病毒感染或减少其严重性。优选患者为哺乳动物，更优选患者为人。
优选本文的剂量用于体内。尽管如此，这并不意味着以任何目的限制所述量的VX-950的应用。在本发明的另一个实施方案中，提供了预处理意欲给予患者的生物学物质的方法，所述方法包括将所述生物学物质与含有本发明化合物的可药用组合物接触的步骤。这样的生物学物质包括但不限于：血液及其组分(例如血浆、血小板、血细胞亚群等)；器官(例如肾、肝、心脏、肺等)；精子和卵子；骨髓及其组分；以及向患者输注的其它液体(例如盐水、葡萄糖等)。
本发明还提供了用于制备包含VX-950或其可药用盐和可药用载体、辅料或溶媒的组合物的方法，其包括将VX-950或其可药用盐与可药用载体、辅料或溶媒结合的步骤，其中所述组合物中VX-950的剂量与本发明的任一实施方案一致。本发明的备选实施方案提供了一种方法，该方法中的组合物包含本文所述的一种或多种另外的药物。
本发明还提供了一种治疗方案，其包含本文公开剂量的VX-950或其可药用盐。在本发明备选的实施方案中，该治疗方案进一步包含本文所述的一种或多种另外的药物。
还可以以“个人用袋(patient pack)”的形式将药物组合物开给患者，所述“个人用袋”含有单独包装(通常是泡罩包装)的整个疗程。个人用袋具有优于传统处方的优点，其中药剂师将药物从批量包装分成个人包装，使患者总是能够取阅放在个人具袋中的包装说明书，而传统处方中通常缺少这点。业已显示，放入包装说明书提高了患者对医生指示的顺应性。
应理解的是，借助单独的患个人用袋或每种制剂的个人具袋(包含指导患者正确使用本发明的包装说明书)来给予本发明的组合是本发明所需的另外的特征。
本发明的另一个方面是一种包装，其包含VX-950(按本发明的剂量)和记载着本发明组合的使用说明的信息说明书。本发明的任何组合物、剂型、治疗方案或其它的实施方案可以药物包装的形式存在。在本发明的备选实施方案中，所述药物包装进一步包含本文所述的一种或多种另外的药物。可在同一个包装或在单独的包装中提供所述一种或多种另外的药物。
本发明的另一个方面涉及一种包装药盒，用于供患者在治疗或预防HCV感染中使用(或在本发明的另外的方法中使用)，该包装药盒包含：每种药物组分的单个或多个药物制剂；用于在储存过程中和给药前存放一种或多种药物制剂的容器以及用于以有效治疗或预防HCV感染的方式实行给药的说明书。
因此，本发明提供了用于同时给予或贯序给予一定剂量的VX-950(和任选的另外的药物)的药盒。典型地，这样的药盒应包含，例如每种化合物和任选的一种或多种另外的药物在可药用载体(以及一种或多种药物制剂)中的组合物以及用于同时给药或贯序给药的书面说明书。
在另一个实施方案中，提供了一种包装药盒，其包含：用于自身给药的一种或多种剂型；用于在储存和使用前存放剂型(优选密封)的容器(container mean)；以及让患者实行给药的说明书。所述说明书通常应为包装说明书、标签、和/或药盒的其它组分上的书写说明书，并且所述一种或多种剂型如本文所述。每种剂型可单独存放，如在金属锡纸-塑料的分层片中且每个剂型在单独的隔室或泡罩中与其它的剂型分离，或者可将各剂型存放于单个容器中(如塑料瓶中)。本发明的药盒通常还包含用于包装各别的药盒组分(即剂型、容器及供使用的书面说明书)的手段。这样的包装手段可采取纸片或纸盒、塑料袋或箔袋等的形式。
本发明的药盒可涵盖本发明的任何方面，例如任何组分、剂型、治疗方案或药物包装。
本发明的包装和药盒任选包含多种组合物或剂型。因此，本发明应包含含有一种组合物或不止一种组合物的包装和药盒。
尽管在下面阐述和描述了某些示例性实施方案，但应理解的是，本发明的化合物可依照前述的常规方法使用本领域的技术人员普遍可用的合适的原料来制备。
所有引用的文献在此引作参考。
为了更透彻地理解本发明，以下给出了制备实施例和试验实施例。这些实施例仅是为了阐述的目的，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：HCV复制子细胞测定方案
将含有丙型肝炎病毒(HCV)复制子的细胞维持在含有10％胎牛血清(FBS)、0.25mg/mL G418并含有合适补充物的DMEM(“培养基A”)中。
在第一天，用胰酶：EDTA的混合液处理单层复制子细胞，移出后，用培养基A将细胞稀释至终浓度为100000个细胞/mL。将含10000个细胞的100μL培养基接种于96孔组织培养板的各孔中，然后在37℃下于组织培养箱中培养过夜。
在第2天，将含化合物VX-950的100％DMSO系列稀释到含有2％FBS、0.5％DMSO并含有合适的补充物的DMEM(“培养基B”)中，得到含不同浓度VX-950的溶液。DMSO的终浓度在各个系列稀释中保持在0.5％。
移除单层复制子细胞中的培养基A，然后加入含各种浓度VX950的培养基B。向其它孔加入不含任何化合物的培养基B作为对照。
在37℃下于组织培养箱中，将细胞与含VX-950溶液的培养基B或对照孵育48小时。在48小时培养期结束时，移除培养基B，用PBS洗涤单层复制子细胞一次并在提取RNA前贮存于-80℃。
解冻含经处理的单层复制子细胞的培养板，并将定量的另一种RNA病毒-牛病毒性腹泻病毒(BVDV)加入各孔的细胞中。立即向细胞中加入RNA提取试剂(例如来自RNeasy试剂盒的试剂)以避免RNA的降解。依照生产商的说明书并作出提高提取的效率和一致性的修改来提取总RNA。最后将含HCV复制子RNA的总胞内RNA洗脱，并贮存于-80℃待进一步的处理。
用两套特异性引物和探针建立Taqman实时RT-PCR定量测定。一套引物和探针用于HCV而另一套则用于BVDV。将来自处理后的HCV复制子细胞的总RNA提取物加入PCR反应中，以定量测定同一PCR孔中HCV RNA和BVDB RNA两者。基于各孔中BVDV RNA的水平标示并淘汰失败的实验。根据相同PCR板运行的标准曲线计算各孔中HCV RNA的水平。用DMSO或无VX-950的对照作为抑制率0％，计算VX-950处理所导致的HCV RNA水平的抑制百分比或减少百分比。根据任意VX-950浓度的滴定曲线计算IC50(观察到抑制HCV RNA水平的50％时VX-950的浓度)。
复制子测定的结果显示VX-950具有显著的抑制活性，其IC50为约240ng/mL而IC90为约476ng/mL。
实施例2：HCV Ki测定方案
用于分离5AB的底物和产物的HPLC微孔法
该研究所用的底物为：
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH。SEQ ID NO：1
用0.2M DTT制备20mM 5AB的DMSO贮存液，并分装贮存于-20℃中。制备pH 7.8，含50mM HEPES、100mM NaCl和20％甘油的缓冲液。
依照下表制备100μL的测定液：
 X1(μL)   测定中的浓度
  缓冲液   86.5   参见以上
  5mM KK4A   0.5   25μM
  1M DTT   0.5   5mM
  DMSO或VX-950   2.5   2.5％体积比
  50μM tNS3   0.05   25nM
  250μM 5AB(起始反应)   20   25μM
将缓冲液、KK4A、DTT和tNS3合并，按每份78μL分至96孔板的孔中，然后在30℃下温育5-10分钟。
将2.5μL合适浓度的VX-950溶解于DMSO(单独的DMSO用作对照)并加入各孔中，然后在室温下温育15分钟。
通过加入20μL的250μM 5AB底物(25μM的浓度相当于或略低于5AB的Km)开始反应。将反应混合物在30℃下温育20分钟，加入25μL的10％TFA来终止反应并将混合物(按120μL等份)转移至HPLC小管中用于分析。
通过以下方法将SMSY产物与底物和KK4A分离：
仪器：Agilent 1100
脱气仪G1322A
二元泵G1312A
自动采样仪G1313A
柱恒温箱G1316A
二极管阵列检测器G1315A
柱：
Phenomenex Jupiter；5微米C18；300埃(angstrom)；150×2mm；P/O 00F-4053-B0
柱温：40C
进样体积：100μL
溶剂A＝HPLC梯度的水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC梯度的乙腈+0.1％TFA
  时间(分)   ％B   流速(mL/分)   最大压力.
  0   5   0.2   400
  12   60   0.2   400
  13   100   0.2   400
  16   100   0.2   400
  17   5   0.2   400
终止时间：17分
运行后时间：10分。
实施例3：耐受性和药物动力学研究
在随机、双盲、安慰剂对照的单剂量递增研究中检测VX-950。登记了25名健康的男性志愿者并每人接受多个单剂量的VX-950(相隔至少7天，以不断递增剂量的水平服用3剂VX-950)和一剂安慰剂。
评价了25mg-1250mg的剂量。使用剂量递增的计划，该计划使剂量倍增与修改的斐波纳契(Fibonacci)结合，以使在低剂量范围中递增比例较大而在高剂量范围中递增比例较小。结果显示，VX-950在所有的剂量水平上耐受性良好。在研究中未报告严重的不良事件，而且随着剂量水平增加并未观察到不良事件增多。
用统计动差方法进行药物动力学分析。图1A和图1B阐述了平均浓度-时间概况。所选的推导的药物动力学参数参见图2A-2D。药物动力学的分析显示，VX-950吸收的tmax中值为3小时。尿液中排泄的未改变的VX-950不足2％，提示该药物主要是经由代谢途径清除。
实施例4：感染性病毒测定
感染性病毒测定证明了VX-950的IC50为196ng/mL。
实施例5：VX-950的治疗效果
在随机、安慰剂对照、多剂量、单盲(blinded)的剂量递增研究中检验了VX-950，该递增研究在24名健康的受试者和36名丙型肝炎阳性的受试者中进行。
将24名健康的受试者分为3组，每组8名受试者。各组中有6名受试者接受VX-950，2名受试者接受安慰剂。向健康的受试者连续5天给予450mg、750mg或1250mg q8h的VX-950。健康受试者的年龄在18-65岁之间(包含18岁和65岁)并且健康受试者为乙型肝炎、丙型肝炎和HIV阴性。男性的体重指数为18.5-29.0kg/m2(包含18.5和29.0kg/m2)。女性的体重指数为18.5-32.5kg/m2(包含18.5和32.5kg/m2)。
将丙型肝炎(基因1型)阳性的受试者分为3组，每组12名受试者，每人连续14天接受450mg q8h、750mg q8h或1250mg q12h的VX-950。每组中有10名受试者接受VX-950而2名受试者接受安慰剂。750mg组中有2名受试者在给药前撤出。所有其它的34名受试者完成了该研究。
研究显示，VX-950在所有的剂量水平上耐受性良好并且研究中没有报告严重的不良反应事件；报告了轻度和中度的不良事件。在接受了安慰剂、450mg q8h、750mg q8h和1250mg q12h组的HCV阳性受试者中，分别有33.2％、10％、12.5％和30％为初次治疗。
治疗后检测HCV阳性的受试者，以监测HCV RNA水平向基线的回复情况。
表1.受试者的基线特征
Figure G2008800256650D00391
*因为本测定无法确定他们为基因1a型还是基因1b型，故4名患者的样本均归类为基因1型。
缩写：BMI(体重指数)；HCV(丙型肝炎病毒)；q8h(每8小时)；q12h(每12小时)；SD(标准偏差)。
相对于基线的HCV RNA变化，研究VX04-950-101
表2.各类HCV RNA的最大变化
Figure G2008800256650D00401
值为人数(％)：q8h，每8小时；q12h，每12小时
实施例6：VX-950制剂
口服剂量的制剂如下制备。将VX-950和聚维酮K29/32溶解于二氯甲烷中，然后将十二烷基硫酸钠加入到并分散于VX-950溶液中，形成均匀的混悬液。使用90℃的入口温度和56℃的出口温度将混悬液喷雾干燥，从旋风分离器中收集产物。将喷雾干燥的混悬液在75℃下液化床中干燥8小时。在玻璃小管中将所得粉末预先测量，悬浮于水(30mL)中后马上给予受试者。在给药过程中用3等份单独的水洗涤每个小管，水的总体积为90mL。
Figure G2008800256650D00402
实施例7：验证人血浆中的VX-950
通过本领域熟知的方法，进行用于检测人血浆中VX-950浓度的测定，参见例如Wasley，A.等，Semin Liver Dis.，20：1-16，2000；Alter，H.J.等，Semin.Liver Dis.，20：17-35，2000；Brown，R.S.Jr.等，Liver Transpl.，9：第10-13章，2003；DeFrancesco，R.等，Nature，436(7053)：953-960，2005；Bowen，D.G.等，J.Hepato1.，42：408-417，2005；Hoofnagle，J.H.，Hepatology，36：第21-29章，2002，Brown，R.S.Jr.等，Nature，436(7053)：973-978，2005；和Chisari，F.V.，Nature，436(7053)：930-932，2005。
具体而言，制备以下的VX-950溶液并在封口的硼硅管(11.5mL)中于-20℃贮存：
贮存液：含961μg/mL VX-950的2-丙醇(10.0mL)
稀释贮存液1：含96.1μg/ml VX-950的2-丙醇(5.00mL)
稀释贮存液2：含9.61μg/ml VX-950的2-丙醇(10.0mL)
稀释贮存液3：含0.961μg/ml VX-950的2-丙醇(10.0mL)
制备内部标准贮存液，该贮存液包含5.00mL 2-丙醇中的1.00mg/mL化合物1(与VX-950结构接近的类似物)，并在封口的硼硅管(11.5mL)中于-20℃贮存。制备含相同化合物1的工作液，该工作液包含100mL乙腈中的300ng/mL化合物1，并在封口的硼硅管(100mL)中于-20℃贮存。
样品制备：将100μL血浆和100μL内部标准工作液(或乙腈作为空白样品)加入提取管中。漩涡震荡混合30秒后，加入500μL甲苯，通过漩涡震荡混合30秒进行提取。在4℃下3000rpm离心5分钟后，将水层冰冻于丙酮和干冰的混合物中，转移有机层至另一个提取管中。在大约30℃下加入50μL 2，2-二甲氧基丙烷并在氮气下将样品蒸发至干燥。通过漩涡震荡混合60秒，将残留物再溶解于300μL庚烷和丙酮(90∶10，体积比)的混合物中[或庚烷和THF的混合物(80∶20，体积比)]。将样品转移至注射小管中并将60μL等份的样品注入色谱系统中，用以下的色谱条件进行分析：
流动相：(等度洗脱)庚烷/丙酮/甲醇(80∶19∶1，体积比)
组成溶剂：乙腈/丙酮/甲醇/甲酸(40∶60∶1∶1，体积比)
柱温：-1℃
流速：1.00mL/分钟(包括0.750mL/分钟的流动相和0.250mL/分钟的组成溶剂，全部转移至检测器中)
进样体积：60μL
自动采样器温度：3℃
实施例8：VX-950的联合治疗
开展VX-950的联合治疗是为了检测VX-950的安全性及其抗病毒应答。具体而言，该研究包括了12名受基因1型HCV感染的初次治疗患者。所有患者接受VX-950(750mg q8h)、Peg-IFNα-2a(“PEG-IFN”，每周180μg)和RBV(每天1000或1200mg)，持续28天的时间。28天的研究完成时，患者在其医师的临床护理下开始接受Peg-IFNα-2a和RBV的后续治疗。在Peg-IFN-2a/RBV治疗中，根据主治医师的判断进行另外的HCV RNA评价。以上评价包括在研究后治疗的第4周、第8周和第14周及更后的时间点的评价。
结果显示，在28天的研究中，VX-950/Peg-IFN/RBV组合耐受性良好并且无严重的不良事件。所观察到的不良事件概况与用Peg-IFN/RBV联合治疗常见的概况一致。所有患者证实均对该研究得药物方案有应答，提示VX-950具有快速而显著的抗病毒作用。具体而言，在给药开始后8天内有2名患者血浆中的HCV RNA达到检测不到的水平(＜10IU/mL，Roche
Figure G2008800256650D00421
测定)，而在28天研究的给药期结束时，所有患者的HCV RNA均检测不到。在完成28天的研究给药后的后续治疗(用Peg-IFN/RBV)的12周中，有11名患者的HCV RNA水平仍检测不到。所有患者继续接受Peg-IFN/RBV治疗并依照标准实践对其进行应答情况的随访。7名患者接受了总计48周的治疗并达到了持续病毒学应答(SVR)。一名仅接受了18周Peg-IFN/RBV(总治疗22周)的患者随后中止了治疗，但也达到了SVR。两名患者在治疗的12周和24周发生了病毒反弹，这两名患者没有接受随访。总体而言，10名患者中有8名的结果是有效的，达到了SVR。研究后给药过程中所观察到的副作用概况与Peg-IFN/RBV治疗的预期概况一致。
观察到有八名患者达到了SVR，包括1名仅完成了22周治疗的患者，这提示与当前疗法相比，基于VX-950的方案可提高SVR比率。
对比当前疗法
对于患有基因1型的慢性HCV患者，当前疗法通常由仅用聚乙二醇化的干扰素α-2a/2b(Peg-IFN-2a)和RBV的48周治疗组成，其中仅有约50％患有基因1型HCV的患者实现SVR，而且患者通常显示出对治疗的耐受性差。
实施例9：1b期的研究
VX-950作为单一药物或与Peg-IFN-2a联合具有快速而强大的抗病毒活性，并持续14天耐受性良好。设计了本研究以提供在用VX-950和Peg-IFN-2a治疗14天后的HCV动力学信息。
本研究将二十名患有慢性基因1型丙型肝炎感染的初次治疗患者随机分为三组(表1)。在完成14天的研究时，20名患者中有19名选择Peg-IFN-2a/RBV，在完成14天的给药期后的5天内开始；而另外一名患者决定采用Peg-IRN-2a和RBV的组合。在完成第1周和第12周研究指定的随访后，根据研究者的判断开展复诊(clinicvisit)。在完成研究给药后的24周内有十九名患者接受了随访。在与主治医师讨论后，有十名(4名用VX-950，6名用VX-950/Peg-IFN-2a)患者在24周时停止了Peg-IFN-2a/RBV治疗。患者的进程安排在以下的表1中示出。
表1：患者的安排
Figure G2008800256650D00431
Figure G2008800256650D00441
在研究后随访的最后一天(研究中最后一次随访后的12周)，最初随机分在单用VX-950组和VX-950/Peg-IFN-2a组中并且继续用Peg-IFN-2a/RBV治疗的患者的HCV RNA水平均检测不到。数据提供在下面的表2中。
表2：研究后-治疗期间各组中HCV RNA不可检出的情况
Figure G2008800256650D00442
aCOBAS Taqman HCV RNA测定法。Roche Molecular Diagnostics
bTaqman HCV RNA测定法(15IU/mL)和5IU/mL)：研究后
如下面的表3所示，在24周总治疗后停止了研究后的Peg-IFN-2a/RBV治疗的10名患者中，在4名最初接受了单独VX-950的患者中有2名在停用Peg-IFN-2a后的12周随访证实血浆中HCV RNA的水平不可检出；在6名最初接受了VX-950/Peg-IFN-2a的患者中有5名在停用Peg-IFN-2a后的12周随访证实血浆中HCV RNA水平不可检出。
表3：Peg-IFN-2a/RBV停药后各组中HCV RNA不可检出的
情况
  在24周研究后peg-IGN-2a/RBV治疗HCV RNA不可检出人数(N)   在第24周停用了peg-IFN-2a/RBV的患者人数(n)/人数(N)   在停用peg-IFN-2a/RBV后的12周随访中HCV RNA不可检出人数(n)/人数(N)
  VX-950(N-7)   7*   4/7   2/4
  VX-950/Peg-IFN-2a(N-8)   8   6/8   5/6
  在24周研究后peg-IGN-2a/RBV治疗HCV RNA不可检出人数(N)   在第24周停用了peg-IFN-2a/RBV的患者人数(n)/人数(N)   在停用peg-IFN-2a/RBV后的12周随访中HCV RNA不可检出人数(n)/人数(N)
  Peg-IFN-2a(N-4)   3   0/4   N/A
·一名患者选择了Peg-IFN-2a/RBV。
在24周的研究后随访中，最初随机分在VX-950组并继续用Peg-IFN-2a/RBV治疗的所有患者均保持了HCV RNA不可检出。早期(12周)治疗后(Peg-IFN-2a/RBV)随访的病毒载量数据与模型一致，提示达到SVR的所需时间与早期病毒清除的动力学相关。15名接受了14天VX-950和任选联合Peg-INF治疗且随后用Peg-INF/RBV再治疗22或46周的患者中，有10名达到了SVR。
在第12周，接受了最初VX-950与PEG-IFN联用的所有8名患者，以及接受了单独VX-950的7名患者中的5名，其HCV RNA不可检出。在第24周，接受了VX-950的全部15名患者的HCV RNA不可检出。10名患者(8名用PEG-IFN和VX-950中有6名，7名接受单独VX-950中有4名)选择在第24周停用PEG-IFN/RBV，而5名患者持续用PEG-IFN/RBV治疗总达48周。所有组再随访24周。在接受了至少14天的VX-950(单独或与PEG-IFN联用)并随后开始含RBV的PEG-IFN的患者中，10名治疗了24周的患者中有7名，5名治疗了48周的患者中有3名达到了SVR。
本文引用的所有文献，在此处引为参考。
其它的实施方案
尽管本文描述了大量的本发明的实施方案和实施例，但显而易见的是，可改变这些实施方案和实施例以提供利用本发明药学制剂和药物方案的另外的实施方案和实施例。因此，应理解的是本发明的范围是由附加权利要求而非以上的实施例表示的特定的实施方案来限定的。
序列表
<110>弗特克斯药品有限公司
 
<120>包含VX-950的剂型及其给药方案
 
<130>125805/00487
 
<160>1
 
<170>PantentIn version 3.3
 
<210>1
<211>10
<212>PRT
<213>人工的
 
<220>
<223>合成制备的肽
 
<220>
<221>MOD_RES
<222>(5)..(5)
<223>α氨基丁酸
 
<400>1
Glu Asp Val Val Xaa Cys Ser Met Ser Tyr
1               5                   10

Claims (54)

1.一种治疗方案，其包括给予约100mg-约1500mg的VX-950，其中每天一次、两次或三次给予所述量的VX-950。
2.权利要求1的治疗方案，其中VX-950的量为约300mg-约1500mg。
3.权利要求1的治疗方案，其中VX-950的量为约300mg-约1250mg。
4.权利要求1的治疗方案，其中VX-950的量为约450mg。
5.权利要求1的治疗方案，其中VX-950的量为约750mg。
6.权利要求1的治疗方案，其中VX-950的量为约1250mg。
7.一种用于治疗或预防患者的丙型肝炎感染的方法，其包括向有需要的患者给予约100mg-约1500mg的VX-950。
8.权利要求7的方法，其中VX-950的量为约300mg-约1500mg。
9.权利要求7的方法，其中VX-950的量为约300mg-约1250mg。
10.权利要求7的方法，其中VX-950的量为约450mg。
11.权利要求7的方法，其中VX-950的量为约750mg。
12.权利要求7的方法，其中VX-950的量为约1250mg。
13.权利要求7-12中任一项的方法，其中每天一次给予所述量的VX-950。
14.权利要求7-12中任一项的方法，其中每天两次给予所述量的VX-950。
15.权利要求7-12中任一项的方法，其中每天三次给予所述量的VX-950。
16.权利要求7-12中任一项的方法，其进一步包括向患者给予免疫调节剂、抗病毒药物、HCV NS3/4A蛋白酶的另外的抑制剂、HCV生活周期中除NS3/4A蛋白酶之外的靶标的抑制剂、内部核糖体进入的抑制剂、广谱的病毒抑制剂、细胞色素P-450的另外的抑制剂、病毒进入细胞的抑制剂或其组合。
17.权利要求16的方法，其中所述免疫调节剂为α、β或γ干扰素或胸腺素；所述抗病毒药物为利巴韦林、金刚烷胺或替比夫定；而HCV生活周期中另外的靶标的抑制剂为HCV的解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
18.一种用于治疗受丙型肝炎病毒感染的患者的方法，其包括向有需要的患者每天三次，每8小时一次给予约750mg的VX-950。
19.一种用于治疗受丙型肝炎病毒感染的患者的方法，其包括向有需要的患者给予能有效使血浆中丙型肝炎病毒RNA减少至少约2log10的量的VX-950。
20.权利要求19的方法，其中VX-950的量能有效使血浆中丙型肝炎病毒RNA减少至少约4log10。
21.权利要求19的方法，其中VX-950的量能有效使血浆中丙型肝炎病毒RNA降低至检测不到的水平。
22.一种用于治疗受丙型肝炎病毒感染的患者的方法，其包括向有需要的患者给予能有效达到持续病毒学应答的量的VX-950。
23.权利要求22的方法，其中所述患者感染了基因1型丙型肝炎病毒。
24.一种用于治疗患者的肝损伤、肝炎、脂肪变性、脂肪肝、NAFLD、NASH、酒精性脂肪变性或雷亥综合征的方法，其包括向有需要的患者每天给予约1350mg、约2250mg或约2500mg的VX-950。
25.权利要求24的方法，其中每天每8小时给予约450mg或约750mg的VX-950，或每天每12小时给予约1250mg的VX-950。
26.一种用于保护患者肝脏的方法，其包括向有需要的患者每天给予约1350mg、约2250mg或约2500mg的VX-950。
27.权利要求26的方法，其中每天每8小时给予约450mg或约750mg的VX-950，或每天每12小时给予约1250mg的VX-950。
28.一种用于降低患者的ALT水平的方法，其包括向有需要的患者给予治疗有效量的VX-950。
29.权利要求28的方法，其中向患者每天给予约1350mg、约2250mg或约2500mg的VX-950。
30.权利要求29的方法，其中每天每8小时给予约450mg或约750mg的VX-950，或每天每12小时给予约1250mg的VX-950。
31.权利要求28-30中任一项的方法，其中患者感染了HCV。
32.权利要求28-30中任一项的方法，其中患者未感染HCV。
33.一种用于向有需要的患者提供VX-950的方法，其包括向患者给予含有VX-950的剂型，其中在给药后，所述剂型向患者提供的VX-950的平均血药浓度为至少约750ng/mL。
34.权利要求33的方法，其中在给药后，VX-950的平均血药浓度为约750ng/mL-约1250ng/mL。
35.权利要求34的方法，其中在给药后，VX-950的平均血药浓度为约1000ng/mL。
36.权利要求33-35中任一项的方法，其中VX-950在给药后3小时内获得或达到了其平均血药浓度。
37.权利要求36的方法，其中VX-950在给药后2小时内获得或达到了其平均血药浓度。
38.权利要求37的方法，其中VX-950在给药后1小时内获得或达到了其平均血药浓度。
39.权利要求33-38中任一项的方法，其进一步包括在24小时内维持VX-950的血浆谷值水平为约750ng/mL-约1500ng/mL。
40.一种治疗受HCV感染的患者的方法，其包括向有需要的患者给予包含在24小时内有效的VX-950的剂型，其中给予所述剂型以在24小时内维持VX-950的血浆谷值水平为约750ng/mL-约1500ng/mL。
41.权利要求40的方法，其中给予所述剂型以在24小时内维持VX-950的血浆谷值水平为约1000ng/mL-约1500ng/mL。
42.权利要求40-41中任一项的方法，其中所述剂型包含约750mg的VX-950。
43.权利要求40的方法，其中该剂型每天三次给药。
44.权利要求33-43中任一项的方法，其中在约12周内维持VX-950的平均血药浓度或谷值水平。
45.权利要求7-44中任一项的方法，其进一步包括给予干扰素或利巴韦林的步骤。
46.权利要求45的方法，其中所述干扰素为聚乙二醇化干扰素。
47.权利要求45或46的方法，其中以约180μg/mL的量给予干扰素。
48.一种药物制剂，其包含VX-950、聚乙烯吡咯酮烷和十二烷基硫酸钠。
49.权利要求48的药物制剂，其中所述聚乙烯吡咯酮烷为聚维酮K29/32。
50.一种治疗方案，其包括在持续少于约12周时间的初始阶段内给予VX-950。
51.权利要求50的治疗方案，其进一步包括在第二阶段内给予聚乙二醇化干扰素，其中所述第二阶段发生在初始阶段之后并持续少于36周时间。
52.权利要求50的治疗方案，其进一步包括在初始阶段给予连同VX-950的聚乙二醇化干扰素。
53.权利要求50的治疗方案，其进一步包括在初始阶段给予连同VX-950和聚乙二醇化干扰素的利巴韦林。
54.权利要求50的治疗方案，其进一步包括在第二阶段给予利巴韦林与聚乙二醇化干扰素。
CN200880025665A 2007-05-21 2008-05-21 包含vx-950的剂型及其给药方案 Pending CN101854936A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US93110807P 2007-05-21 2007-05-21
US60/931,108 2007-05-21
US99443007P 2007-09-19 2007-09-19
US60/994,430 2007-09-19
PCT/US2008/006572 WO2008144072A1 (en) 2007-05-21 2008-05-21 Dose forms comprising vx- 950 and their dosage regimen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101854936A true CN101854936A (zh) 2010-10-06

Family

ID=39597267

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200880025665A Pending CN101854936A (zh) 2007-05-21 2008-05-21 包含vx-950的剂型及其给药方案

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20100189688A1 (zh)
EP (1) EP2157974A1 (zh)
JP (2) JP2010528013A (zh)
CN (1) CN101854936A (zh)
AU (1) AU2008254435A1 (zh)
CA (1) CA2688554A1 (zh)
MX (1) MX2009012598A (zh)
WO (1) WO2008144072A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8399615B2 (en) 2005-08-19 2013-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates
EP2328656A1 (en) 2008-09-24 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic regimen comprising peg- interferon, ribavirin and vx-950 for the treatment of hepatitis "
EP2358439A1 (en) * 2008-11-05 2011-08-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hepatitis c virus infection
WO2010093843A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Hcv combination therapies
AR075584A1 (es) * 2009-02-27 2011-04-20 Intermune Inc COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN beta-D-2'-DESOXI-2'-FLUORO-2'-C-METILCITIDINA Y UN DERIVADO DE ACIDO ISOINDOL CARBOXILICO Y SUS USOS. COMPUESTO.
TW201130502A (en) 2010-01-29 2011-09-16 Vertex Pharma Therapies for treating hepatitis C virus infection
WO2011156545A1 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Viral dynamic model for hcv combination therapy
WO2012009503A1 (en) 2010-07-14 2012-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Palatable pharmaceutical composition comprising vx-950
US8466159B2 (en) 2011-10-21 2013-06-18 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US8492386B2 (en) 2011-10-21 2013-07-23 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
UY34401A (es) 2011-10-21 2013-05-31 Abbvie Inc Métodos para el tratamiento de hcv
DE202012012956U1 (de) 2011-10-21 2014-10-16 Abbvie Inc. Kombination aus mindestens zwei direkt wirkenden antiviralen Wirkstoffen für die Verwendung zur Behandlung von HCV, umfassend Ribavirin aber nicht Interferon
US20130195797A1 (en) 2012-01-31 2013-08-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated High potency formulations of vx-950
WO2017189978A1 (en) 2016-04-28 2017-11-02 Emory University Alkyne containing nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201424733A (zh) * 2004-10-29 2014-07-01 Vertex Pharma 劑量型式

Also Published As

Publication number Publication date
CA2688554A1 (en) 2008-11-27
EP2157974A1 (en) 2010-03-03
JP2010528013A (ja) 2010-08-19
AU2008254435A1 (en) 2008-11-27
WO2008144072A1 (en) 2008-11-27
MX2009012598A (es) 2009-12-07
JP2014132015A (ja) 2014-07-17
US20100189688A1 (en) 2010-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101854936A (zh) 包含vx-950的剂型及其给药方案
RU2393863C2 (ru) Лекарственные формы
EP1677827B1 (en) Combinations for hcv treatment
CN101277950A (zh) 丝氨酸蛋白酶抑制剂
JP2012102098A (ja) Ｈｃｖｎｓ３−ｎｓ４ａプロテアーゼの阻害
CN102316935A (zh) 用于治疗肝炎的包含聚乙二醇化干扰素、利巴韦林和vx-950的治疗方案
JP2010526143A (ja) Ｈｃｖ感染の処置のための併用療法
CN102083433A (zh) 用替拉瑞韦(VX-950)治疗对聚乙二醇化干扰素α-2A/2B和利巴韦林治疗无应答患者的丙型肝炎病毒感染
CN101068547A (zh) 含有vx－950的剂型及其给药方案
AU2012200942A1 (en) Dose forms comprising VX-950 and their dosage regimen
EP1944042A1 (en) Combinations for HCV treatment

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1148962

Country of ref document: HK

C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20101006

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1148962

Country of ref document: HK