CN101277950A - 丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或混合物，其中C*代表非对映异构碳，所述化合物含有R和S异构体的混合物，其中混合物中的R异构体含量大于50％。

Description

丝氨酸蛋白酶抑制剂
                优先权要求
本专利申请要求2005年8月2日提交的美国临时专利申请序号60/704,772的权益，其通过引用结合到本文中。
                发明领域
本发明涉及抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的化合物。它们因此通过干扰丙型肝炎病毒的生命周期起作用，并可用作抗病毒药物。本发明还涉及组合物，该组合物包含这些离体使用或用于给予HCV感染患者的化合物。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的组合物治疗感染HCV的患者的方法。
                发明背景
丙型肝炎病毒(″HCV″)感染是受到重视的人类医学问题。据认为，HCV是大多数非甲、非乙型肝炎病例的病原体，估计它在全球3％的人中流行[A.Alberti et al.，″Natural History of Hepatitis C，″(肝炎的自然史)J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.17-24(1999)]。仅在美国，就有近4百万个体可能感染[M.J.Alter et al.，″The Epidemiology ofViral Hepatitis in the United States，(在美国的病毒性肝炎流行病学状况)Gastroenterol.Clin.North Am.，23，pp.437-455(1994)；M.J.Alter″Hepatitis C Virus Infection in the United States，″(在美国的丙型肝炎病毒感染情况)J.Hepatology，31.，(Suppl.1)，pp.88-91(1999)]。
当首次暴露于HCV时，仅约20％感染个体发生急性临床性肝炎，而其它人似乎自动消除了感染。但是在几乎70％的情况下，该病毒形成持续几十年的慢性感染[S.Iwarson，″The Natural Course ofChronic Hepatitis，″(慢性肝炎的自然过程)FEMS Microbiology Reviews，14，pp.201-204(1994)；D.Lavanchy，″Global Surveillance and Control ofHepatitis C，″(丙型肝炎的全球监视和控制)J.Viral Hepatitis，6，pp.35-47(1999)]。该病毒通常导致肝炎复发和逐步恶化，由此导致更严重的疾病状态例如肝硬化和肝细胞癌[M.C.Kew，″Hepatitis C andHepatocellular Carcinoma″(丙型肝炎和肝细胞癌)，FEMS MicrobiologyReviews，14，pp.211-220(1994)；I.Saito et.al.，″Hepatitis C VirusInfection is Associated with the Development of HepatocellularCarcinoma，″(丙型肝炎病毒感染与肝细胞癌发育有关)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.6547-6549(1990)]。遗憾的是，尚无广泛有效的削弱慢性HCV发展的治疗方法。
HCV基因组编码具有3010-3033氨基酸的聚蛋白[Q.L.Choo，et.al，″Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis CVirus.″(丙型肝炎病毒的遗传组构和多样性)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，88，pp.2451-2455(1991)；N.Kato et al.，″Molecular Cloning of theHuman Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A，Non-B Hepatitis，″(由日本的非甲、非乙型肝炎患者分子克隆人丙型肝炎病毒基因组)Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.9524-9528(1990)；A.Takamizawa et.al.，″Structure and Organization of the Hepatitis C VirusGenome Isolated From Human Carriers，″(由人载体分离的丙型肝炎病毒基因组的结构和组构)J.Virol.，65，pp.1105-1113(1991)]。据认为，HCV非结构(NS)蛋白提供病毒复制必需的催化机制。NS蛋白由聚蛋白的蛋白水解分解衍生[R.Bartenschlager et.al.，″Nonstructural Protein3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required forCleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions，″(丙型肝炎病毒的非结构蛋白3编码在NS3/4和NS4/5接点上解离需要的丝氨酸型蛋白酶)J.Virol，67，pp.3835-3844(1993)；A.Grakoui et.al.，″Characterization of theHepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase：Determination ofProteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites，″(表征丙型肝炎病毒编码的丝氨酸蛋白酶：测定依赖蛋白酶的聚蛋白裂解位点)J.Virol，67，pp.2832-2843(1993)；A.Grakoui et.al，″Expression and Identification ofHepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products，″(丙型肝炎病毒聚蛋白解离产物的表达和鉴定)J.Virol，67，pp.1385-1395(1993)；L.Tomei et.al，″NS3 is a Serine Proteinase required for processing of Hepatitis CVirus polyprotein″(NS3是加工丙型肝炎病毒聚蛋白必需的丝氨酸蛋白酶)，J.Virol，67，pp.4017-4026(1993)]。
HCV NS蛋白3(NS3)是病毒复制和感染性所必需的[Kolykhalov，Journal of Virology，Volume 74，pp.2046-2051 2000″Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolishinfectivity of HCV RNA in Chimpanzees(黑猩猩中的HCV RNA的HCV NS3丝氨酸蛋白酶催化三联体传染性突变)]。已知黄热病病毒NS3蛋白酶减少病毒感染性[Chambers，T.J.et.al，″Evidence that theN-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow FeverVirus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in theViral Polyprotein(黄热病病毒的非结构蛋白NS3的N末端域是病毒聚蛋白中负责位点特异性解离的丝氨酸蛋白酶)″，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87，pp.8898-8902(1990)]。NS3的前181个氨基酸(病毒聚蛋白的残基1027-1207)证实含有NS3的丝氨酸蛋白酶域，NS3加工HCV聚蛋白的所有4个下游位点[C.Lin et al，″Hepatitis C Virus NS3 SerineProteinase：Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics(丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶：反式切割和加工动力学)″，J.Virol，68，pp.8147-8157(1994)]。
HCV NS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4A协助加工所有病毒酶，因此，认为它是病毒复制所必需的。该加工似乎与通过人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶的加工相似，人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶加工也参与病毒酶加工。抑制病毒蛋白加工的HIV蛋白酶抑制剂在人体中是有效的抗病毒药物，表明阻断病毒生命周期的该阶段，导致治疗活性药物。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶也是药物发现的有吸引力的靶。
迄今为止，公认的HCV疾病的疗法是干扰素治疗。但是，干扰素有明显的副作用[M.A.Walker et al.，″Hepatitis C Virus：AnOverview of Current Approaches and Progress，(丙型肝炎病毒：目前的方法和进展纵览)″DDT，4，pp.518-29(1999)；D.Moradpour et al.，″Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(目前和开发的丙型肝炎的疗法)，″Eur.J.Gastroenterol.Hepatol，11，pp.1199-1202(1999)；H.L.A.Janssen et al.″Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy forChronic Viral Hepatitis(与慢性病毒性肝炎的α-干扰素疗法有关的自杀)，″J.Hepatol，21，pp.241-243(1994)；P.F.Renault et al，″Side Effectsof Alpha Interferon(与α-干扰素有关的副作用)，″Seminars in LiverDisease，9，pp.273-277.(1989)]，且仅在一部分(≈25％)病例中引起长期缓解[O.Weiland，″Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virusinfection(慢性丙型肝炎病毒感染的干扰素疗法)″，FEMS Microbiol.Rev.，14，pp.279-288(1994)]。近来引入的聚乙二醇化的干扰素(PEG-INTRON和PEGASYS
Figure A20068003652800232
)和利巴韦林与干扰素的联合疗法(REBETROL
Figure A20068003652800233
)仅轻微提高缓解率和仅减少部分副作用。另外，有效的抗HCV疫苗的前景仍不明朗。
因此，需要更有效的抗HCV疗法。此类抑制剂应具有蛋白酶抑制剂，尤其丝氨酸蛋白酶抑制剂，更尤其HCV NS3蛋白酶抑制剂的治疗潜力。尤其是，此类化合物还可用作抗病毒药物，尤其可用作抗HCV药物。
                     发明概述
本发明涉及式I化合物或其药学上可接受的盐或混合物，其中变量在本文中描述。
Figure A20068003652800241
在另一方面，本发明还涉及含以上化合物的药用组合物及其用途。此类组合物可用于插入患者中的预治疗装置、处理生物样品和直接给予患者。在各种情况下，使用这些组合物来减少HCV感染的风险或严重性。
有利的是，其中C*位置上的R异构体的量大于50％的式I化合物的混合物，意外地具有基本上比其中C*位置上的S异构体的量为50％或以上的混合物高的生物利用度。意外地发现C*位置的R异构体的生物利用度约为C*位置的S异构体的2倍以上。另外，C*位置的R异构体在体内转化为C*位置的S异构体的百分率大于C*位置的S异构体在体内转化为R异构体的百分率。这些性质增强了其中C*位置的R异构体大于50％的式I化合物作为丝氨酸蛋白酶活性抑制剂，例如抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的治疗有效性。
与其中C*位置上S异构体为50％或以上的化合物相比，高生物利用度和有利的C*位置的异构体转化性质使本发明化合物例如(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺具有提高的治疗有效性。
                    附图详述
图1A-B是经口给予化合物后，其中C*位置的R异构体大于50％的式I化合物和其中C*位置的R异构体等于或小于50％的化合物的平均(±SD)血浆浓度对时间的曲线图。
图2A-B是经口给予化合物后，其中C*位置的R异构体大于50％的式(I)化合物和其中C*位置的R异构体等于或小于50％的化合物的平均(±SD)血浆浓度对时间的曲线图。
图3A-B是经口给予化合物后，其中C*位置的R异构体大于50％的式(I)化合物和其中C*位置的R异构体等于或小于50％的化合物的平均(±SD)血浆浓度对时间的曲线图。
                    发明详述
I.定义
对于本发明目的，按照Periodic Table of the Elements，CASversion，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed鉴定化学元素。另外，还按照″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University ScienceBooks，Sausalito：1999和″March′s Advanced Organic Chemistry″，5thEd.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001阐述有机化学的一般原理，该文献通过引用而整体结合到本文中。
本文中所述本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如以上一般性阐述的或通过本发明特定类、亚类和种化合物举例说明的那些。
本文中使用的术语“脂族”包括术语烷基、烯基、炔基，它们各自按下述任选被取代。
本文中使用的“烷基”是指含1-8(例如1-6或1-4)个碳原子的饱和脂族烃基。烷基可以是直链或支链。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基或2-乙基己基。烷基可被(即任选被)一个或多个取代基取代，它们是例如卤基、脂环基[例如环烷基或环烯基]、杂环脂族基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族)羰基、(脂环)羰基或(杂脂环)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环氨基或杂脂环氨基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基(sulfoxy)、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环氧基、杂脂环氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳基烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。非限定性的某些取代的烷基的实例包括羧基烷基(例如HOOC-烷基、烷氧基羰基烷基和烷基羰基氧基烷基)、氰基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基烷基、芳烷基、(烷氧基芳基)烷基、(磺酰基氨基)烷基(例如(烷基-SO2-氨基)烷基)、氨基烷基、酰氨基烷基、(脂环)烷基或卤代烷基。
本文中使用的“烯基”是指含2-8(例如2-6或2-4)个碳原子和至少一个双键的脂族烃基。如同烷基，烯基可以是直链或支链。烯基的实例包括但不限于烯丙基、异戊二烯基、2-丁烯基和2-己烯基。烯基可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如卤基、脂环基团[例如环烷基或环烯基]、杂脂环基团[例如杂环烷基或杂环烯基]、芳基、杂芳基、烷氧基、芳酰基、杂芳酰基、酰基[例如(脂族)羰基、(脂环)羰基或(杂脂环)羰基]、硝基、氰基、酰氨基[例如(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基或杂芳基氨基羰基]、氨基[例如脂族基团氨基、脂环氨基、杂脂环氨基或脂族磺酰基氨基]、磺酰基[例如烷基-SO2-、脂环-SO2-或芳基-SO2-]、亚磺酰基、硫烷基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、脂环氧基、杂脂环氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷氧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基或羟基。非限定性的某些取代的烯基的实例包括氰基烯基、烷氧基烯基、酰基烯基、羟基烯基、芳烯基、(烷氧基芳基)烯基、(磺酰基氨基)烯基(例如(烷基-SO2-氨基)烯基)、氨基烯基、酰氨基烯基、(脂环)烯基或卤代烯基。
本文中使用的“炔基”是指含2-8(例如2-6或2-4)个碳原子和具有至少一个三键的脂族烃基。炔基可以是直链或支链。炔基的实例包括但不限于炔丙基和丁炔基。炔基可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如芳酰基、杂芳酰基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、硝基、羧基、氰基、卤基、羟基、磺基、巯基、硫烷基[例如脂族硫烷基或脂环硫烷基]、亚磺酰基[例如脂族亚磺酰基或脂环亚磺酰基]、磺酰基[例如脂族基团-SO2-、脂族氨基-SO2-或脂环-SO2-]、酰氨基[例如氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基氨基羰基、杂环烷基氨基羰基、环烷基羰基氨基、芳基氨基羰基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳基氨基羰基]、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、脂环基、杂脂环基、芳基、杂芳基、酰基[例如(脂环)羰基或(杂脂环)羰基]、氨基[例如脂族氨基]、亚磺酰氧基、氧代基、羧基、氨基甲酰基、(脂环)氧基、(杂脂环)氧基或(杂芳基)烷氧基。
本文中使用的“酰氨基”包括“氨基羰基”和“羰基氨基”。当单独或与另一个基团联用时，这些术语是指酰氨基例如-N(RX)-C(O)-RY，或在末端使用时是指-C(O)-N(RX)2，和在中间使用时是指-C(O)-N(RX)-或-N(RX)-C(O)-，其中RX和RY定义同下。酰氨基的实例包括烷基酰氨基(例如烷基羰基氨基或烷基氨基羰基)、(杂脂环)酰氨基、(杂芳烷基)酰氨基、(杂芳基)酰氨基、(杂环烷基)烷基酰氨基、芳基酰氨基、芳烷基酰氨基、(环烷基)烷基酰氨基或环烷基酰氨基。
本文中使用的“氨基”是指-NRXRY，其中RX和RY各自独立为氢、脂族基团、脂环基团、(脂环)脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基团、(杂脂环)脂族基团、杂芳基、羧基、硫烷基、亚磺酰基、磺酰基、(脂族)羰基、(脂环)羰基、((脂环)脂族)羰基、芳基羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环)羰基、((杂脂环)脂族)羰基、(杂芳基)羰基或(杂芳脂族)羰基，它们各自定义同本文，且任选被取代。氨基的实例包括烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基。当术语“氨基”不为端基(例如烷基羰基氨基)时，它由-NRX-代表。RX的含义同上定义。
本文中单独或作为“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中较大部分的一部分使用的“芳基”是指单环(例如苯基)；双环(例如茚基、萘基、四氢化萘基、四氢化茚基)；和三环(例如芴基、四氢化芴基或四氢化蒽基、蒽基)环系统，其中单环环系统是芳族或双环或三环环系统中的至少一个环是芳族。双环和三环基团包括苯并稠合的2-3元碳环。例如，苯并稠合基团包括与2个或多个C4-8-碳环(arbocyclic)部分稠合的苯基。芳基任选被一个或多个取代基取代，它们包括脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基团；(脂环)脂族基团；杂脂环基团；(杂脂环)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环)氧基；(杂脂环)氧基；芳氧基；杂芳氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基(苯并稠合双环或三环芳基的非芳族碳环上的)；硝基；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族羰基；(脂环)羰基；((脂环)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环)羰基；((杂脂环)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如脂族基团-SO2-或氨基-SO2-]；亚磺酰基[例如脂族基团-S(O)-或脂环-S(O)-]；硫烷基[例如脂族-S-]；氰基；卤基；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，芳基可未被取代。
取代的芳基的非限定性实例包括卤代芳基[例如一、二(例如对、间-二卤代芳基)和(三卤)芳基]；(羧基)芳基[例如(烷氧基羰基)芳基、((芳烷基)羰基氧基)芳基和(烷氧基羰基)芳基]；(酰氨基)芳基[例如(氨基羰基)芳基、(((烷基氨基)烷基)氨基羰基)芳基、(烷基羰基)氨基芳基、(芳基氨基羰基)芳基和(((杂芳基)氨基)羰基)芳基]；氨基芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)芳基或((二烷基)氨基)芳基]；(氰基烷基)芳基；(烷氧基)芳基；(氨磺酰基)芳基[例如(氨基磺酰基)芳基]；(烷基磺酰基)芳基；(氰基)芳基；(羟基烷基)芳基；((烷氧基)烷基)芳基；(羟基)芳基、((羧基)烷基)芳基；(((二烷基)氨基)烷基)芳基；(硝基烷基)芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)芳基；((杂脂环)羰基)芳基；((烷基磺酰基)烷基)芳基；(氰基烷基)芳基；(羟基烷基)芳基；(烷基羰基)芳基；烷基芳基；(三卤代烷基)芳基；对氨基-间烷氧基羰基芳基；对氨基-间氰基芳基；对卤-间氨基芳基；或(间-(杂脂环基)-邻-(烷基))芳基。
本文中使用的“芳脂族”基团例如“芳烷基”是指被芳基取代的脂族基团(例如C1-4烷基)。“脂族”、“烷基”和“芳基”定义同本文。芳脂族基团例如芳烷基的实例是苄基。
本文中使用的“芳烷基”是指被芳基取代的烷基(例如C1-4烷基)。“烷基”和“芳基”的定义均同上。芳烷基的实例是苄基。芳烷基任选被一个或多个取代基取代，它们是例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基，它们包括羧基烷基、羟基烷基或卤代烷基例如三氟甲基]、脂环基团[例如环烷基或环烯基]、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、酰氨基[例如氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基或杂芳烷基羰基氨基]、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文中使用的“双环环系统”包括形成双环的8-12(例如9、10或11)元结构，其中两个环具有至少一个共用原子(例如2个共用原子)。双环环系统包括双脂环基团(例如双环烷基或双环烯基)、双环杂脂族基团、双环芳基和双环杂芳基。
本文中使用的“脂环”基团包括“环烷基”和“环烯基”，它们各自任选按下述被取代。
本文中使用的“环烷基”是指3-10(例如5-10)个碳原子的饱和单环或双环(稠合或桥联)碳环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、降冰片烷基、方烃基(cubyl)、八氢化茚基、十氢化萘基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.3.2.]癸基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、氮杂环烷基或((氨基羰基)环烷基)环烷基。本文中使用的“环烯基”是指具有一个或多个双键的3-10(例如4-8)个碳原子的非芳族碳环。环烯基的实例包括环戊烯基、1，4-环己二烯基、环庚烯基、环辛烯基、六氢化茚基、八氢化萘基、环己烯基、环戊烯基、双环[2.2.2]辛烯基或双环[3.3.1]壬烯基。环烷基或环烯基可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基团、(脂环)脂族基团、杂脂环基团、(杂脂环)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环)氧基、(杂脂环)氧基、芳氧基、杂芳基氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族)羰基氨基、(脂环)羰基氨基、((脂环)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环)羰基氨基、((杂脂环)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环)羰基、((脂环)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环)羰基、((杂脂环)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基-SO2-和芳基-SO2-]、亚磺酰基[例如烷基-S(O)-]、硫烷基[例如烷基-S-]、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文中使用的“环部分”包括脂环基团、杂脂环基团、芳基或杂芳基，它们各自定义同前。
本文中使用的术语“杂脂环”包括杂环烷基和杂环烯基，它们各自任选按下述被取代。
本文中使用的“杂环烷基”是指3元-10元单环或双环(稠合或桥联)(例如5元-10元单环或双环)饱和环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)。杂环烷基的实例包括哌啶基、哌嗪基(piperazyl)、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1，4-二氧戊环基、1，4-二噻烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基(thiomorpholyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并吡喃基、八氢1，2-苯并噻喃基、八氢吲哚基、八氢吡啶基、十氢喹啉基、八氢苯并[b]噻吩基、2-氧杂-双环[2.2.2]辛基、1-氮杂-双环[2.2.2]辛基、3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。单环杂环烷基可与苯基部分例如四氢异喹啉稠合。本文中使用的“杂环烯基”是指具有一个或多个双键的单环或双环(例如5元-10元单环或双环)非芳族环结构，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O或S)。按标准化学命名法给单环和双环杂脂族基团编号。
杂环烷基或杂环烯基可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]、脂环基团、(脂环)脂族基团、杂脂环基团、(杂脂环)脂族基团、芳基、杂芳基、烷氧基、(脂环)氧基、(杂脂环)氧基、芳氧基、杂芳基氧基、(芳脂族)氧基、(杂芳脂族)氧基、芳酰基、杂芳酰基、氨基、酰氨基[例如(脂族)羰基氨基、(脂环)羰基氨基、((脂环)脂族)羰基氨基、(芳基)羰基氨基、(芳脂族)羰基氨基、(杂脂环)羰基氨基、((杂脂环)脂族)羰基氨基、(杂芳基)羰基氨基或(杂芳脂族)羰基氨基]、硝基、羧基[例如HOOC-、烷氧基羰基或烷基羰基氧基]、酰基[例如(脂环)羰基、((脂环)脂族)羰基、(芳脂族)羰基、(杂脂环)羰基、((杂脂环)脂族)羰基或(杂芳脂族)羰基]、硝基、氰基、卤基、羟基、巯基、磺酰基[例如烷基磺酰基或芳基磺酰基]、亚磺酰基[例如烷基亚磺酰基]、硫烷基[例如烷基硫烷基]、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文中使用的“杂芳基”是指具有4-15个环原子的单环、双环或三环环系统，其中一个或多个环原子是杂原子(例如N、O、S或其组合)，其中单环环系统是芳族，或双环或三环环系统中的至少一个环是芳族。杂芳基包括具有2-3个环的苯并稠合环系统。例如，苯并稠合基团包括与1或2个4元-8元杂脂环部分稠合的苯并(例如中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基或异喹啉基)。杂芳基的一些实例是氮杂环丁烷基、吡啶基、1H-吲唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、四唑基、苯并呋喃基、异喹啉基、苯并噻唑基、呫吨基、噻吨基、吩噻嗪基、二氢吲哚基、苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基(puryl)、肉啉基、喹啉基、喹唑啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、异喹啉基、4H-喹嗪基、苯并-1，2，5-噻二唑基或1，8-萘啶基。
非限定性单环杂芳基包括呋喃基、噻吩基、2H-吡咯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基(thazolyl)、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、2H-吡喃基、4-H-吡喃基(pranyl)、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡嗪基或1，3，5-三嗪基。按标准化学命名法给单环杂芳基编号。
非限定性双环杂芳基包括中氮茚基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]噻吩基、喹啉基、异喹啉基、中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、苯并[b]呋喃基、bexo[b]噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基(benzimidazyl)、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2，3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基或蝶啶基。按标准化学命名法给双环杂芳基编号。
杂芳基任选被一个或多个取代基取代，它们是例如脂族基团[例如烷基、烯基或炔基]；脂环基团；(脂环)脂族基团；杂脂环基团；(杂脂环)脂族基团；芳基；杂芳基；烷氧基；(脂环)氧基；(杂脂环)氧基；芳氧基；杂芳基氧基；(芳脂族)氧基；(杂芳脂族)氧基；芳酰基；杂芳酰基；氨基；氧代基(双环或三环杂芳基的非芳族碳环或杂环上的)；羧基；酰氨基；酰基[例如脂族羰基；(脂环)羰基；((脂环)脂族)羰基；(芳脂族)羰基；(杂脂环)羰基；((杂脂环)脂族)羰基；或(杂芳脂族)羰基]；磺酰基[例如脂族磺酰基或氨基磺酰基]；亚磺酰基[例如脂族亚磺酰基]；硫烷基[例如脂族硫烷基]；硝基；氰基；卤基；羟基；巯基；亚磺酰氧基；脲基；硫脲基；氨磺酰基；磺酰胺基；或氨基甲酰基。或者，杂芳基可未被取代。
取代的杂芳基的非限定性实例包括(卤代)杂芳基[例如一和二(卤代)杂芳基]；(羧基)杂芳基[例如(烷氧基羰基)杂芳基]；氰基杂芳基；氨基杂芳基[例如((烷基磺酰基)氨基)杂芳基和((二烷基)氨基)杂芳基]；(酰氨基)杂芳基[例如氨基羰基杂芳基、((烷基羰基)氨基)杂芳基、((((烷基)氨基)烷基)氨基羰基)杂芳基、(((杂芳基)氨基)羰基)杂芳基、((杂脂环)羰基)杂芳基和((烷基羰基)氨基)杂芳基]；(氰基烷基)杂芳基；(烷氧基)杂芳基；(氨磺酰基)杂芳基[例如(氨基磺酰基)杂芳基]；(磺酰基)杂芳基[例如(烷基磺酰基)杂芳基]；(羟基烷基)杂芳基；(烷氧基烷基)杂芳基；(羟基)杂芳基；((羧基)烷基)杂芳基；(((二烷基)氨基)烷基]杂芳基；(杂脂环)杂芳基；(脂环)杂芳基；(硝基烷基)杂芳基；(((烷基磺酰基)氨基)烷基)杂芳基；((烷基磺酰基)烷基)杂芳基；(氰基烷基)杂芳基；(酰基)杂芳基[例如(烷基羰基)杂芳基]；(烷基)杂芳基和(卤代烷基)杂芳基[例如三卤代烷基杂芳基]。
本文中使用的“杂芳脂族基团(例如杂芳烷基)是指被杂芳基取代的脂族基团(例如C1-4-烷基)。“脂族”、“烷基”和“杂芳基”定义同上。
本文中使用的“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基(例如C1-4-烷基)。“烷基”和“杂芳基”的定义同上。杂芳烷基任选被一个或多个取代基取代，它们是例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文中使用的“酰基”是指甲酰基或RX-C(O)-(例如烷基-C(O)-，又称为“烷基羰基”)，其中RX和“烷基”定义同前。乙酰基和新戊酰基是酰基的实例。
本文中使用的“芳酰基”或“杂芳酰基”是指芳基-C(O)-或杂芳基-C(O)-。芳酰基或杂芳酰基的芳基和杂芳基部分任选按前文定义被取代。
本文中使用的“烷氧基”是指烷基-O-，其中“烷基”定义同前。
本文中使用的“氨基甲酰基”是指具有-O-CO-NRXRY或-NRX-CO-O-RZ结构的基团，其中RX和RY定义同上，RZ可以是脂族基团、芳基、芳脂族基团、杂脂环基团、杂芳基或杂芳脂族基团。
当用作端基时，本文中使用的“羧基”是指-COOH、-COORX、-OC(O)H、-OC(O)RX；或当用作中间基团时，是指-OC(O)-或-C(O)O-。
本文中使用的“卤代脂族”基团是指被1-3个卤素取代的脂族基团。例如，术语卤代烷基包括-CF3基团。
本文中使用的“巯基”是指-SH。
当在末端使用时，本文中使用的“磺基”是指-SO3H或-SO3RX，或当在中间使用时，是指S(O)3-。
当在末端使用时，本文中使用的“磺酰胺基”是指-NRX-S(O)2-NRYRZ结构；当在中间使用时，是指-NRX-S(O)2-NRY-，其中RX、RY和RZ定义同上。
当在末端使用时，本文中使用的“磺酰胺基”是指-S(O)2-NRXRY或-NRX-S(O)2-RZ结构；或当在中间使用时，是指-S(O)2-NRX-或-NRX-S(O)2-，其中RX、RY和RZ定义同上。
当在末端使用时，本文中使用的“硫烷基”是指-S-RX；当在中间使用时，是指-S-，其中RX定义同上。硫烷基的实例包括脂族-S-、脂环-S-、芳基-S-等；
当在末端使用时，本文中使用的“亚磺酰基”是指-S(O)-RX；当在中间使用时，是指-S(O)-，其中RX定义同上。示例性亚磺酰基包括脂族-S(O)-、芳基-S(O)-、(脂环(脂族))-S(O)-、环烷基-S(O)-、杂脂环-S(O)-、杂芳基-S(O)-等。
当在末端使用时，本文中使用的“磺酰基”是指-S(O)2-RX；当在中间使用时，是指-S(O)2-，其中RX定义同上。示例性磺酰基包括脂族-S(O)2-、芳基-S(O)2-、(脂环(脂族))-S(O)2-、脂环-S(O)2-、杂脂环-S(O)2-、杂芳基-S(O)2-、(脂环(酰氨基(脂族)))-S(O)2-等。
当在末端使用时，本文中使用的“亚磺酰氧基”是指-O-SO-RX或-SO-O-RX，当在中间使用时，是指-O-S(O)-或-S(O)-O-，其中RX定义同上。
本文中使用的“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴或碘。
本文中单独或与另一个基团联合使用的包含在术语羧基中的“烷氧基羰基”是指基团例如烷基-O-C(O)-。
本文中使用的“烷氧基烷基”是指烷基基团例如烷基-O-烷基-，其中烷基定义同上。
本文中使用的“羰基”是指-C(O)-。
本文中使用的“氧代基”是指＝O。
本文中使用的“氨基烷基”是指(RX)2N-烷基-结构。
本文中使用的“氰基烷基”是指(NC)-烷基-结构。
当在末端使用时，本文中使用的“脲基”是指-NRX-CO-NRYRZ结构，“硫脲基”是指-NRX-CS-NRYRZ结构；当在中间使用时，是指-NRX-CO-NRY-或-NRX-CS-NRY-，其中RX、RY和RZ定义同上。
本文中使用的“胍”基是指-N＝C(N(RXRY))N(RXRY)或-NRX-C(＝NRX)NRXRY结构，其中RX和RY定义同上。
本文中使用的术语“脒”基是指-C＝(NRX)N(RXRY)结构，其中RX和RY定义同上。
一般而言，术语“连位”是指含2个或多个碳原子的基团上的取代基置换，其中所述取代基与相邻碳原子连接。
一般而言，术语“偕位”是指含2个或多个碳原子的基团上的取代基置换，其中所述取代基与相同碳原子连接。
术语“末端”和“中间”是指取代基中的基团的位置。当基团位于取代基的终端不再与化学结构的其余部分连接时，该基团在末端。羧基烷基即RXO(O)C-烷基是羧基用于末端的实例。当基团位于取代基的中间至与化学结构的其余部分连接的该取代基的末端时，该基团在中间。烷基羧基(例如烷基-C(O)O-或烷基-OC(O)-)和烷基羧基芳基(例如烷基-C(O)O-芳基-或烷基-O(CO)-芳基-)是在中间使用羧基的实例。
本文中使用的“环基”包括一、二和三环环系统，它们包括脂环基团、杂脂环基团、芳基或杂芳基，它们各自已在前文中定义。
本文中使用的“桥接双环环系统”是指双环杂脂环环系统或双环脂环环系统，其中这些环桥接。桥接双环环系统的实例包括但不限于金刚烷基、降冰片烷基、双环[3.2.1]辛基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.3.1]壬基、双环[3.2.3]壬基、2-氧杂双环[2.2.2]辛基、1-氮杂双环[2.2.2]辛基、3-氮杂双环[3.2.1]辛基和2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬基。桥接双环环系统可任选被一个或多个取代基取代，它们是例如烷基(包括羧基烷基、羟基烷基和卤代烷基例如三氟甲基)、烯基、炔基、环烷基、(环烷基)烷基、杂环烷基、(杂环烷基)烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、芳氧基、杂芳基氧基、芳烷基氧基、杂芳烷基氧基、芳酰基、杂芳酰基、硝基、羧基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、氨基羰基、烷基羰基氨基、环烷基羰基氨基、(环烷基烷基)羰基氨基、芳基羰基氨基、芳烷基羰基氨基、(杂环烷基)羰基氨基、(杂环烷基烷基)羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳烷基羰基氨基、氰基、卤基、羟基、酰基、巯基、烷基硫烷基、亚磺酰氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰基、磺酰胺基、氧代基或氨基甲酰基。
本文中使用的“脂链”是指支链或直链脂族基团(例如烷基、烯基或炔基)。直链脂链具有结构-[CH2]v-，其中v为1-6。支链脂链是被一个或多个脂族基团取代的直链脂链。支链脂链具有结构-[CHQ]v-，其中Q为氢或脂族基团；但在至少一种情况下，Q应为脂族基团。术语脂链包括烷基链、烯基链和炔基链，其中烷基、烯基和炔基定义同上。
术语“三环稠合的环系统”是指含3个环的脂环、杂脂环、芳基或杂芳基系统，每个环与至少一个其它环共用至少2个共用原子。三环稠合的环系统的非限定性实例包括蒽、呫吨、1H-phenalene、十四氢化菲、吖啶和吩噻嗪。
短语“任选取代”与短语“取代或未取代的”可互换使用。本文中所述本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如以上一般性阐述，或通过本发明特定类、亚类和种化合物举例说明。本文中所述式I中的变量例如R1、R2和R3以及包含在其中的其它变量包括特定基团例如烷基和芳基。除另有说明外，变量R1、R2和R3以及包含在其中的其它变量的特定基团各自可任选被本文中所述一个或多个取代基取代。特定基团的各取代基还任选被1-3个以下基团取代：卤基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。例如，烷基可被烷基硫烷基取代，而烷基硫烷基可任选被1-3个以下基团取代：卤基、氰基、氧代基、烷氧基、羟基、氨基、硝基、芳基、卤代烷基和烷基。作为另一个实例，(环烷基)羰基氨基的环烷基部分可任选被1-3个以下基团取代：卤基、氰基、烷氧基、羟基、硝基、卤代烷基和烷基。当2个烷氧基与相同原子或相邻原子连接时，这2个烷氧基可与它们连接的一个或多个原子一起形成环。
一般而言，无论是否在术语“任选”之前，术语“取代”均是指具有指定取代基的给出结构中氢的置换。具体取代基同以上定义和以下化合物描述及其实施例中所述。除另有说明外，任选取代的基团可在基团的各可取代位置上具有取代基，当任何给出结构中的一个以上的位置可被选自说明的基团的一个以上的取代基取代时，在各位置的取代基可相同或不同。环取代基例如杂环烷基可与另一个环例如环烷基连接，形成螺-双环环系统例如两个环共用一个共用原子。如本领域技术人员认识到的那样，本发明预计的取代基组合是导致形成稳定或化学上可行的化合物的那些组合。
本文中使用的短语“稳定的或化学上可行的”是指当经历允许它们的制备、检测和优选回收、纯化以及本文中公开的一个或多个目的用途的条件时基本上不变的化合物。在某些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物是在40℃或更低温度下，不存在湿气或其它化学反应条件下，保存至少一周基本上不变的化合物。
本文中使用的有效量定义为使所治疗的患者获得疗效所需要的量，通常根据患者的年龄、表面积、重量和病症确定。Freireichet al.，Cancer Chemother.Rep.，50：219(1966)描述了动物和人的剂量关系(根据毫克/m2体表面积)。可由患者的身高和重量，粗略确定体表面积。参见例如Scientific Tables，Geigy Pharmaceuticals，Ardsley，NewYork，537(1970)。本文中使用的“患者”是指包括人在内的哺乳动物。
除另有说明外，本文中所示结构还应包括该结构的所有异构体(例如对映体、非对映体和几何异构体(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型；(Z)和(E)双键异构体；和(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映体、非对映体以及几何异构体(或构象)混合物均在本发明范围内。除另有说明外，所有互变异构形式的本发明化合物在本发明范围内。另外，除另有说明外，本文中所示结构还应包括仅在一个或多个同位素富集原子存在下不同的化合物。例如，除氢被氘或氚置换，或碳被13C-或14C-富集的碳置换外具有本发明结构的化合物在本发明范围内。此类化合物可用于例如生物测定的分析工具或探针。
具有酸性(例如具有羧基或酚羟基)的式(I)化合物可形成药学上可接受的盐，例如钠、钾、钙或金盐。用药学上可接受的胺例如氨、烷基胺、羟基烷基胺和N-甲基葡糖胺形成的盐也在本发明范围内。可用酸处理式I化合物，形成酸加成盐。此类酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、抗坏血酸、马来酸、乙酸和本领域技术人员熟知的其它无机和有机酸。可通过用足量的酸(例如盐酸)处理其游离碱形式的式I化合物，得到酸加成盐(例如盐酸盐)，制备酸加成盐。可通过用合适的稀碱水溶液(例如氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钾或氨)处理盐，将酸加成盐转化回其游离碱形式。式(I)化合物也可以是例如非手性化合物、外消旋混合物、旋光性化合物、纯非对映体或非对映体混合物的形式。
术语“等于或小于50％的R异构体”与“等于或大于50％的S异构体”可互换使用。
以下缩写具有下列含义。如果缩写未定义，它具有其通常公认的含义。BEMP＝                2-叔丁基亚氨基-2-二乙基氨基-1，3-二甲基全氢-1，3，2-二氮杂磷杂环己烯(diazaphosphorine)Boc＝                 叔丁氧基羰基BOP＝                 苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六                    氟磷酸鏻bd＝                宽双峰bs＝                宽单峰d＝                 双峰dd＝                二双峰DIC＝               二异丙基碳二亚胺DMF＝               二甲基甲酰胺DMAP＝              二甲基氨基吡啶DMSO＝              二甲亚砜EDC＝               乙基-1-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺eq.＝               当量EtOAc＝             乙酸乙酯g＝                 克HOBT＝              1-羟基苯并三唑DEPEA＝Hunig碱＝    二异丙基乙胺L＝                 升m＝                 多重峰M＝                 摩尔浓度max＝               最大meq＝               毫当量mg＝                毫克mL＝                毫升mm＝                毫米mmol＝              毫摩尔MOC＝               甲氧基氧基羰基N＝                 正常ng＝                纳克nm＝                纳米OD＝                 光密度PEPC＝               1-(3-(1-吡咯烷基)丙基)-3-乙基碳二亚胺PP-HOBT＝            哌啶-哌啶-1-羟基苯并三唑psi＝                磅/英寸2Ph＝                 苯基q＝                  四重峰quint.＝             五重峰rpm＝                转/分钟s＝                  单峰t＝                  三重峰TFA＝                三氟乙酸THF＝                四氢呋喃tlc＝                薄层层析μL＝                微升UV＝                 紫外
II.化合物
本发明化合物提供需要的治疗，因为当混合物中C*位置的R异构体大于50％(例如约60％、约70％、约80％、约85％、约90％、约95％或约98％)时，发现它们的生物利用度较高。意外地是，C*位置的R异构体的生物利用度约为C*位置的S异构体2倍多。另外，C*位置的R异构体在体内转化为C*位置的S异构体的百分率比C*位置的S高。这些性质提高了其中C*位置的R异构体大于50％的式I化合物作为丝氨酸蛋白酶活性抑制剂，例如抑制丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性的治疗有效性。例如，在某些本发明C*上R异构体大于50％的实施方案中，测得Ki(app)小于3μM(例如约2μM、约1.5μM或约1.190μM)，IC50小于约0.9μM(例如约0.883μM)和CC50大于100μM。
与其中C*位置上S异构体为50％或大于50％的化合物相比，高生物利用度和C*位置的有利的异构体转化性质使本发明化合物例如(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺具有提高的治疗有效性。
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐或混合物
Figure A20068003652800421
其中
C*代表非对映异构碳原子；且相对于C*位置的S异构体，混合物中R异构体大于50％。
R1为RW-、P3-或P4-L2-P3-。
R为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
W为键、-NR4-、-O-或-S-。
R4为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
P3-为
Figure A20068003652800422
T为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-。
R5和R5′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基。
R6为任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或R5和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环或6元-12元任选取代的双环杂脂环，其中各杂脂环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子。
R50为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
P4-L2-P3为
Figure A20068003652800431
R7和R7′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；或R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3元-7元脂环或杂脂环；或R7和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环、5元-7元任选取代的单环杂芳基、6元-12元任选取代的双环杂脂环，或6元-12元任选取代的双环杂芳基，其中各杂脂环或杂芳环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子，或当R5和R6与它们连接的原子一起可形成环时；R7和由R5和R6形成的环系统可形成8元-14元任选取代的双环稠合的环系统，其中该双环稠合的环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合的环系统。
R8为H或保护基。
R2为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
R3为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
L为键、-CF2-、-C(O)-或-SO2-。
J1、J2、J′2和J3各自独立为卤素、-OR′、-OC(O)N(R′)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基(thioxo)、-N(R′)2、-SR′、-COR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)COR′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)，或选自J2和J′2的一个为H，其中两个R′基团与它们连接的原子一起可形成具有最多达3个杂原子的3元-10元芳族或非芳族环系统，所述杂原子独立选自N、O或S，其中所述环任选与以下基团稠合：C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10环烷基或C3-C10杂脂环基团，其中任何环具有最多达3个取代基，它们各自独立选自J2，或J2或J′2中之一为氢。
各R′独立选自H、C1-C12脂族基团、C3-C10环烷基或C3-C10环烯基、C3-C10环烷基-C1-C12脂族基团、C3-C10环烯基-C1-C12脂族基团、C6-C10芳基、C6-10芳基-C1-C12脂族基团、3元-10元杂脂环基团、6元-10元杂脂环-C1-C12脂族基团、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-C12脂族基团，其中R′具有最多达3个取代基，它们各自独立选自J2。
在几个实施方案中，J1和J2与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环。
在几个实施方案中，J1和J3与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环。
在几个实施方案中，J2和J′2与它们连接的原子一起可形成任选取代的5元-10元脂环基团，或任选取代的5元-10元杂脂环。
在几个实施方案中，J2和J3与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环。
本发明化合物可含有一个或多个不对称中心。这些不对称中心可独立为R或S构型。某些本发明化合物也可出现几何异构现象。本发明还包括本发明化合物的单一几何异构体和立体异构体及其混合物包括外消旋混合物。
在几个实施方案中，本发明化合物包括以下部分
Figure A20068003652800451
它是选自以下部分的一种：
Figure A20068003652800461
其中n为0或1，Z和Z′各自独立为-CR′R′-、-S-或-O-。
在几个实施方案中，式I化合物包括结构，其中J1和J2与它们连接的原子一起形成任选取代的单环或双环，以使
Figure A20068003652800462
部分是
Figure A20068003652800471
在几个实施方案中，式I化合物包括结构，其中J1和J2与它们连接的原子一起形成任选取代的单环或双环，以使
Figure A20068003652800472
部分是
Figure A20068003652800481
Figure A20068003652800491
在几个实施方案中，J1和J3与它们连接的原子一起形成任选取代的单环，以使
Figure A20068003652800492
部分是：
Figure A20068003652800501
在几个实施方案中，式I化合物包括结构，其中J1和J2与它们连接的原子一起形成单环，以使
Figure A20068003652800502
部分是：
Figure A20068003652800503
在几个实施方案中，L为-C(O)-。
在几个实施方案中，R1为RW-。例如，R1为RW-，其中R为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，W为-O-。在其它实施方案中，R为任选取代的脂族基团或任选取代的脂环基团。例如，R为任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
在几个实施方案中，R1为
Figure A20068003652800504
在几个实施方案中，R1为RW-。
在几个实施方案中，R为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环、任选取代的杂脂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；W为键、-O-、-S-或-NR4-。
在几个实施方案中，R为任选取代的脂族基团或任选取代的脂环基团。
在几个实施方案中，R为任选取代的芳烷基或任选取代的杂芳烷基。
在某些实施方案中，R为
在其它实施方案中，R为其中R10独立为H、(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团、(C3-C10)-环烷基或-环烯基、[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团、(3元-10元)-杂脂环基团-、(6元-10元)-杂脂环基团-(C1-C12)脂族基团-、(5元-10元)-杂芳基-或(5元-10元)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-。
各K为键、(C1-C12)-脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)NR9-，其中R9为氢或(C1-C12)-脂族基团；m为1-3。
在某些实施方案中，R为：
Figure A20068003652800521
在再一些实施方案中，R为：
Figure A20068003652800522
其中各Z2独立为O、S、NR10或C(R10)2。
各R10为氢、(C1-C12)-脂族基团、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳基-(C1-C12)脂族基团、(C3-10)-环烷基或-环烯基、[(C3-C10)-环烷基或-环烯基]-(C1-C12)-脂族基团、(3元-10元)-杂脂环基团-、(6元-10元)-杂脂环基团-(C1-C12)脂族基团-、(5元-10元)-杂芳基-或(5元-10元)-杂芳基-(C1-C12)-脂族基团-；p独立为1或2；和
Figure A20068003652800531
独立为单键或双键。
在几个实施方案中，RW-为
Figure A20068003652800532
在几个实施方案中，R1为P3，P3为
Figure A20068003652800533
R5和R′5各自独立为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；R6为任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基，或R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环，或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子；T为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-。
在几个实施方案中，T为-C(O)-。
在几个实施方案中，T为-OC(O)-。
在几个实施方案中，T为-NHC(O)-。
在几个实施方案中，T为-C(O)C(O)-。
在几个实施方案中，T为-S(O)2-。
权利要求6的非对映体化合物的混合物，其中R1为P4-L2-P3-；P4-L2-P3-为
Figure A20068003652800541
其中R7和R7′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3元-7元脂环或杂脂环；或R7和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环、5元-7元任选取代的单环杂芳基、6元-12元任选取代的双环杂脂环，或6元-12元任选取代的双环杂芳基，其中各杂脂环或杂芳环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子；或当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7和由R5和R6形成的环系统可形成8元-14元任选取代的双环稠合的环系统，其中该双环稠合的环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合的环系统；R8为H或保护基；R50为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
在几个实施方案中，R7′为H；R7为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、3元-10元杂脂环、6元-10元杂脂环-C1-C12烷基、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-C12烷基。
权利要求22的非对映体化合物的混合物，其中R7为
Figure A20068003652800542
在几个实施方案中，R7和R7′与它们连接的原子一起形成3元-7元任选取代的脂环。
在几个实施方案中，R7和R7′与它们连接的原子一起形成
Figure A20068003652800551
在某些实施方案中，R为
Figure A20068003652800552
在几个实施方案中，式I化合物包括结构，其中R3为任选取代的脂族基团(例如任选取代的(C1-C6)-烷基)、任选取代的脂环(例如任选取代的(C1-C6)-环烷基)、任选取代的杂脂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的脂环或任选取代的杂脂环。
在某些实施方案中，R2为任选取代的脂族基团或任选取代的苯基。
在某些实施方案中，R2为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环或任选取代的杂脂环。
在某些实施方案中，R2为：
Figure A20068003652800553
在几个实施方案中，R2为正丙基。
在几个实施方案中，R3为任选取代的(C1-C6)-烷基或任选取代的(C1-C6)-环烷基。
在几个实施方案中，式I化合物包括结构，其中R2为任选取代的(C1-C6)-脂族基团(例如任选取代的(C1-C6)-烷基)、任选取代的(C1-C6)-脂环(例如任选取代的(C1-C6)-环烷基)、任选取代的杂脂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3为任选取代的(C1-C7)-脂族基团、任选取代的脂环、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R3为：
Figure A20068003652800561
在几个实施方案中，R3为环丙基。
在几个实施方案中，T为键，R为任选取代的(杂脂环)脂族基团。在其它实例中，T为键，R为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
在几个实施方案中，T为-C(O)-，R为任选取代的杂芳基、任选取代的芳基。
在几个实施方案中，式I化合物包括
Figure A20068003652800562
其中C*代表R和S异构体的混合物，其中混合物中R异构体占至少50％。
在几个实施方案中，混合物中R异构体的百分率大于60％(例如大于70％、大于80％、大于90％、大于95％、大于98％或大于99％)。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于60∶40。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于70∶30。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于80∶20。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于90∶10。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于95∶5。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于98∶2。
在几个实施方案中，C*上的R与S异构体的比例大于99∶1。
本发明将包括化合物，其中R1和R2含有丝氨酸蛋白酶抑制剂结构元件。具有丝氨酸蛋白酶抑制剂结构元件的化合物包括但不限于以下出版物中的化合物：WO 97/43310、US 20020016294、WO01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、US6,265,380、US 6,608,027、US 20020032175、US 20050080017、WO98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243和WO 02/18369，这些文献通过引用结合到本文中。
本发明化合物的非限定性实例包括：(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺。
在几个本发明实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，当用本文中所述两天(48小时)HCV复制子温育测定法测定时，混合物的Ki(app)小于1.5μM。
在几个实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，当用两天(48小时)HCV复制子温育测定法测定时，混合物的IC50小于1μM，其CC50大于90μM。
在几个实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，当用两天(48小时)HCV复制子温育测定法测定时，混合物的Ki(app)为约1.190μM，其IC50约0.883μM，CC50大于100μM。
在几个实施方案中，含C*位置的R异构体大于50％的混合物比含C*位置的R异构体等于或小于50％的混合物的生物利用度高。
在几个实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，该混合物的生物利用度大于90％。
在几个实施方案中，可生物利用的C*位置的R异构体为可生物利用的C*位置的S异构体约2倍。
在几个实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，该混合物比其中C*位置的R异构体等于或小于50％的混合物更容易吸收。
在几个实施方案中，混合物中C*位置的R异构体大于50％，该混合物的半衰期比其中C*位置的R异构体等于或小于50％的混合物的长。
III.合成流程
可通过已知方法制备本发明化合物。此类方法的实例用流程1举例说明。
Figure A20068003652800591
流程1
参见流程1，在偶合剂例如EDC和HOBt的存在下，使式1吡咯烷酸与式2氨基醇反应，得到相应的式3酰胺。将酰胺3氧化，得到式I化合物。合适的氧化剂包括例如在TEMPO存在下的Dess-Martin periodane和次氯酸钠。可通过WO 03/006490和WO02/18369中所述方法，制备流程1中使用的式1吡咯烷酸。可通过WO 02/18369中所述方法制备式2氨基醇，其中L为-C(O)-。在式I中，R′1代表N-保护基，可按照已知方法，通过进一步处理R1′，将该保护基除去。或者，R′1代表R1。因此，可在处理R1部分之前或之后，连接式2氨基醇。
可通过已知技术处理本发明C*位置的R和S异构体混合物。此类技术的一个实例包括分别用适量的S或R异构体将纯R或S异构体(C*位置的)稀释。此类技术的另一个实例包括用适当体积的C*上的纯R异构体、C*上的纯S异构体或已知R和S异构体(C*上的)比例的混合物，将已知R与S(C*位置的)比例的混合物稀释。另一种技术包括采用提供C*上的R异构体与C*上的S异构体需要比例的合成途径。
制备C*上的纯R异构体或S异构体的方法见WO02/18369和流程2中的阐述。
Figure A20068003652800601
流程2
参见流程2，先在CDI的存在下通过与二甲基羟胺反应，将式4Boc-正缬氨酸的旋光异构体转化为相应的式5N-甲基(甲氧基)酰胺。将酰胺5用氢化锂铝还原，得到式6α-氨基正戊醛(norvalinal)。通过将α-氨基正戊醛6转化为二亚硫酸酯加成复合物(未显示)，然后与氰化钾反应，得到式7氰基醇。使式7氰基醇与浓盐酸反应，将氰基水解，脱保护，得到式8氨基-羟酸。使得到的氨基-羟酸8与N-(苄氧基羰基氧基)琥珀酰亚胺反应，得到式9Cbz衍生物，再在偶合剂PyBOP和HOBT的存在下，通过与R3NH2胺反应，可将其转化为式10酰胺。将酰胺10用10％Pd/C氢化，得到式2胺。
可任选通过例如层析分离方法，将式I化合物的混合物分离为其组分立体异构体。参见表1和2。表1：式I化合物C*上的R和S异构体分离实例
  参数   参数值
  分析物   式I化合物的R和S异构体的混合物
  分析仪器   PE SCIEX API 3000
  检测类型   MS/MS
  色谱   正相
  柱类型   ChiralPak AD
  柱尺寸   L：250mm；D：4.6mm；粒度：5μm
  流速   1.3mL/分钟
  运行时间   16.0分钟
  进样体积   20μL
  流动相   20％异丙醇/80％己烷
  提取方法   液体/液体
按照表1条件，将含下式化合物的R和S异构体的混合物专一性分离
Figure A20068003652800611
其中C*代表R和S异构体的混合物。如表2中所述，测得C*上的R异构体的保留时间为8分27秒，C*上的S异构体的保留时间为6分35秒。表2：通过HPLC分离式I化合物C*位置的R和S异构体
  HPLC条件
  洗脱液(等度)   80∶19∶1庚烷∶丙酮∶甲醇
  流速   750μL/分钟
  组成溶液   40∶60∶1∶1乙腈∶丙酮∶甲醇∶甲酸
  流速   250μL/分钟
  自动进样器   带冷却单元的LEAP HTS PAL
  自动进样器温度   2℃
  自动进样器针头洗涤液   85∶15庚烷∶丙酮
  进样体积   100μL
  HPLC柱   Hypersil CPS-1，250mm×2mm，5μm粒度
  HPLC柱温   约-1℃
  典型初始柱压   97巴
  自动进样器运行时间   7.75分钟
  自动进样器针头洗涤程序   PreClnSlv1 1PreClnSlv1 0PreClnSlv1 5PreClnSlv1 0PreClnSlv1 5PreClnSlv1 0
用表2中所述分离方法，测得C*位置的R异构体的保留时间为3.6分钟，C*位置的S异构体的保留时间为4.0分钟。
IV.制剂、用途和给药
本发明化合物可能是需要的治疗药物，因为发现当混合物中C*位置的R异构体大于50％(例如约60％、约70％、约80％、约85％、约90％、约95％或约99％)时，它们的生物利用度较高。可生物利用的其中C*位置的R异构体大于50％的混合物约为其中C*位置的S异构体的2倍多。尤其是，当由2种异构体的联合暴露代表时，口服给药的C*上的R异构体的总生物利用度为约98％，而口服给药的C*上的S异构体的为50％。另外，口服给药后，C*上的R异构体向C*的S异构体转化比C*上的S异构体向C*的R异构体转化更显著。与IV给药后相比，口服给药后发生相互转化的程度更大。
本发明化合物可用于治疗HCV感染，因为这些化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其丙型肝炎病毒NS3-NS4A蛋白酶活性。在某些本发明C*上的R异构体大于50％的实施方案中，测得Ki(app)小于3μM(例如约2μM、约1.5μM或约1.190μM)，IC50小于约0.9μM(例如约0.883μM)，CC50大于100μM。
本发明包括通过给予式(I)化合物的混合物治疗HCV的方法，其中该混合物含有大于50％的C*位置的R异构体。
本发明的一个实施方案提供含式I化合物或其药学上可接受的盐或盐的混合物的药用组合物。按照另一个实施方案，式I化合物以有效减少样品或患者中病毒载量和药学上可接受的载体的量存在，其中所述病毒编码病毒生命周期所必需的丝氨酸蛋白酶。
如果在这些组合物中使用本发明化合物的药学上可接受的盐，则优选那些盐由无机或有机酸和碱衍生。此类酸式盐中包括以下盐：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟磺酸盐、环戊烷-丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑姆酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。碱式盐包括铵盐；碱金属盐例如钠和钾盐；碱土金属盐例如钙和镁盐；有机碱的盐例如二环己胺盐、N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等的盐。
也可用试剂例如低级烷基卤例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物例如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤例如苄基溴和苯乙基溴及其它，将含碱性氮的基团季铵化。由此得到水或油溶性或分散性产品。
也可通过添加适当的官能团，修饰用于本发明组合物和方法的化合物，增强选择性生物学性质。此类修饰在本领域中已知，它们包括增加进入给定生物系统(例如血液、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透性；增加口服利用度；增加溶解度以便注射给药；改变代谢和改变排泄速度。
可用于这些组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂；血清蛋白例如人血清白蛋白；缓冲物质例如磷酸盐；甘氨酸、抗坏血酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；纤维素基的物质；聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；聚丙烯酸酯；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
按照另一个实施方案，将本发明组合物配制成给予哺乳动物的药物。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人。
可通过口服、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻、口颊、阴道或植入贮库，给予此类本发明药用组合物。本文中使用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、损害内和颅内注射或输注技术。优选，通过口服或静脉内给予组合物。
无菌注射形式的本发明组合物可以是水或油性混悬液。可按照本领域中已知技术，用合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制这些混悬液。无菌注射制剂也可以是用无毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或混悬液，例如用1，3丁二醇配制的溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂是水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。另外，可便利地用无菌不挥发性油作溶剂或悬浮介质。按照该目的，可使用任何调和不挥发性油，它们包括合成的甘油单酯或二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物如天然的药学上可接受的油例如橄榄油或蓖麻油，尤其它们的聚氧乙烯化形式可用于制备注射剂。这些油溶液或混悬液还可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的在制备药学上可接受的剂型包括乳液和混悬液中常用的分散剂。为了配制的目的，也可使用其它常用的表面活性剂例如吐温、司盘和其它在制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的乳化剂或生物利用度促进剂。
在一个实施方案中，约0.01-约100mg/kg体重/日剂量水平的本文中所述蛋白酶抑制剂化合物可用于单一疗法，该疗法用于抗病毒，尤其抗HCV介导的疾病的预防和治疗。在另一个实施方案中，约0.5-约75mg/kg体重/日剂量水平的本文中所述蛋白酶抑制剂化合物可用于单一疗法，该疗法用于抗病毒，尤其抗HCV介导的疾病的预防和治疗。通常，应每日约1-约5次或通过连续输注，给予本发明药用组合物。这种给药方式可用作长期或快速疗法。可与载体物质组合得到单一剂型的活性成分的量，将根据所治疗的宿主和具体的给药模式变化。典型的制剂应含约5％-约95％活性化合物(w/w)。在一个实施方案中，此类制剂含约20％-约80％活性化合物。
当本发明组合物包含式I化合物和一种或多种其它治疗或预防性药物的组合时，该化合物和其它药物的剂量水平应为单一疗法方案中正常给予剂量的约10-100％。在另一个实施方案中，其它药物的剂量水平应为单一疗法方案中正常给予剂量的约10-80％。可用任何口服可接受的剂型，这些剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，通过口服给予本发明药用组合物。在口服使用片剂的情况下，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于用胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要口服用水混悬液时，使活性成分与乳化剂和悬浮剂混合。如果需要，还可加入某些甜味剂、矫味剂或着色剂。
或者，可以直肠给药的栓剂形式给予本发明药用组合物。可通过使药物与合适的无刺激性的赋形剂混合制备这些栓剂，这种赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此可在直肠中熔化释放药物。此类物质包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
也可局部给予本发明药用组合物，尤其当治疗靶包括通过局部施用易于进入的区域或器官时，这些治疗靶包括眼科、皮肤或下肠道疾病。可容易地制备用于这些区域或器官各自的合适的局部制剂。
可用直肠栓剂制剂(见以上)或合适的灌肠制剂，在下肠道局部用药。也可使用局部透皮贴剂。
对于局部用药，可将药用组合物配制为合适的含悬浮于或溶于一种或多种载体的活性组分的软膏。用于局部给予本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白石蜡、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药用组合物配制为合适的含悬浮于或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、吐温-60、十六烷基酯蜡、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼科用药，可在pH调节的等渗无菌盐水中，将药用组合物配制为微粉化混悬液，或优选在pH调节的等渗无菌盐水中配制为溶液，用或不用防腐剂例如苯扎氯铵。或者，为眼科使用，可用软膏例如石蜡配制药用组合物。
也可通过鼻气雾剂或吸入给予本发明药用组合物。按照药剂领域中熟知的技术制备此类组合物，可在盐水中，用苄醇或其它合适的防腐剂、增加生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成溶液。
在一个实施方案中，配制经口服给药的药用组合物。
在另一个实施方案中，本发明组合物还包含另一种抗病毒药物，优选抗HCV药物。此类抗病毒药物包括但不限于免疫调节药物例如α-、β-和γ-干扰素、聚乙二醇化衍生化干扰素α化合物和胸腺素；其它抗病毒药物例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定(telbivudine)；其它丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中的其它靶抑制剂，它们包括解旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂(例如US 5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331中的化合物；和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于化合物XX；或以上任何化合物的任何组合。另参见W.Markland et al，Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy，44，p.859(2000)和US 6,541,496。
Figure A20068003652800671
化合物XX
在本文中使用以下定义(含本申请提交日可得到的产品商标)。
″Peg-Intron″表示可得自Schering Corporation，Kenilworth，NJ的PEG-INTRON，PEG-干扰素α-2b；
″Intron″表示可得自Schering Corporation，Kenilworth，NJ的INTRON-A
Figure A20068003652800673
，干扰素α-2b；
“利巴韦林”表示可得自ICN Pharmaceuticals，Inc.，CostaMesa，CA的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺；Merck Index entry 8365，第十二版中所述化合物；还有ScheringCorporation，Kenilworth，NJ的REBETROL
Figure A20068003652800681
或Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的COPEGASUS
Figure A20068003652800682
；
″Pegasys″表示可得自″Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的PEGASYS
Figure A20068003652800683
，PEG-干扰素α-2a；
″Roferon″表示可得自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的ROFERON
Figure A20068003652800684
，重组干扰素α-2a；
″Berefor″表示可得自Boehringer Ingelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT的BEREFOR
Figure A20068003652800685
，干扰素α2；
SUMIFERON，天然α干扰素的纯化混合物例如Sumitomo，Japan的Sumiferon；
Glaxo Wellcome LTd.，Great Britain的WELLFERON，干扰素αn1；
Interferon Sciences制备的ALFERON
Figure A20068003652800688
，其为天然α干扰素的混合物，可得自Purdue Frederick Co.，CT；
本文中使用的术语“干扰素”表示抑制病毒复制和细胞增殖和调节免疫应答的高度同源种特异性蛋白家族的成员，例如干扰素α、干扰素β或干扰素γ。The Merck Index，entry 5015，第十二版。
按照本发明的一个实施方案，干扰素是α-干扰素。按照另一个实施方案，本发明的联合治疗使用天然α干扰素2a。或本发明的联合治疗使用天然α干扰素2b。在另一个实施方案中，本发明的联合治疗使用重组α干扰素2a或2b。在再另一个实施方案中，干扰素是PEG-α干扰素2a或2b。适合本发明的干扰素包括：
(a)INTRON-A(干扰素-α2B，Schering Plough)，
(b)PEG-INTRON
Figure A200680036528006810
，
(c)PEGASYS
Figure A200680036528006811
，
(d)ROFERON
Figure A200680036528006812
，
(e)BEREFOR
Figure A200680036528006813
，
(f)SUMIFERON
Figure A200680036528006814
，
(g)WELLFERON
Figure A20068003652800691
，
(h)Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的复合α干扰素，
(i)ALFERON
Figure A20068003652800692
；
(j)VIRAFERON
Figure A20068003652800693
；
(k)INFERGEN；和
(l)ALBUFERONTM。
正如技术人员认识到的那样，优选口服蛋白酶抑制剂。干扰素通常不通过口服给药。但在本文中，对于任何具体剂型或方案，本发明的方法或联合药物无任何限制。因此，可单独、一起或按其任何组合，给予本发明联合药物中各组分。
在一个实施方案中，用不同的剂型给予蛋白酶抑制剂和干扰素。在一个实施方案中，任何其它药物作为单一剂型的一部分和蛋白酶抑制剂一起给药，或以独立的剂型给药。因为本发明涉及化合物联合，各化合物的具体量可取决于该联合药物中的其它各化合物的具体量。如同技术人员所认识到的那样，通常按IU测量干扰素剂量(例如约4百万IU-约12百万IU)。
因此，可与本发明化合物联合使用的药物(无论是否起免疫调节药物作用)包括但不限于Human Genome Sciences的AlbuferonTM(白蛋白-干扰素α)；干扰素-α2B(INTRON-A
Figure A20068003652800695
，ScheringPlough)；REBETRON
Figure A20068003652800696
(Schering Plough，Inteferon-alpha 2B+利巴韦林)；PEG-干扰素α(Reddy，K.R.et al.″Efficacy and Safety of Pegylated(40-kd)Interferonα-2a compared with Interferon alpha-2a in noncirrhoticpatients with chronic Hepatitis C(在非肝硬化的慢性丙型肝炎患者中，PEG(40-kd)-干扰素α-2a和干扰素α-2a的功效和安全性对比)(Hepatology，33，pp.433-438(2001)；复合干扰素(Kao，J.H.，et al.，″Efficacy of Consensus Inteferon in the Treatment of Chronic Hepatitis(复合干扰素治疗慢性肝炎的功效)″J.Gastroenterol.Hepatol.15，pp.1418-1423(2000)、干扰素-α2A(Roferon A；Roche)、类淋巴母细胞或“天然”干扰素；干扰素τ(Clayette，P.et al.，″IFN-tau，A New InterferonType I with Antiretroviral activity(新的具有抗逆转录病毒活性的I型干扰素)″Pathol.Biol.(Paris)47，pp.553-559(1999)；白介素2(Davis，G.L.et al.，″Future Options for the Management of Hepatitis C.(处理丙型肝炎的未来选择)″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)；白介素6(Davis et al.″Future Options for the Management of Hepatitis C.(处理丙型肝炎的未来选择)″Seminars in Liver Disease 19，pp.103-112(1999)；白介素12(Davis，G.L.et al.，″Future Options for theManagement of Hepatitis C.(处理丙型肝炎的未来选择)″Seminars inLiver Disease，19，pp.103-112(1999)；利巴韦林；和促进1型辅助T细胞应答发生的化合物(Davis et al.，″Future Options for the Managementof Hepatitis C.(处理丙型肝炎的未来选择)″Seminars in Liver Disease，19，pp.103-112(1999)。干扰素可通过发挥直接抗病毒作用和/或通过改变对感染的免疫应答，缓解病毒感染。干扰素的抗病毒作用通常通过抑制病毒侵入或脱壳、病毒RNA合成、病毒蛋白翻译和/或病毒装配和释放介导。
刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.et al.，″Russian Experience in Screening，analysis，and Clinical Application ofNovel Inteferon Inducers(筛选、分析和临床应用新的干扰素诱导剂的俄国经验)″J.Interferon Cytokine Res.，21 pp.65-73)包括但不限于单独或与妥布霉素联用的双链RNA；和咪喹莫特(3M Pharmaceuticals；Sauder，D.N.″Immunomodulatory and  Pharmacologic Properties ofImiquimod(咪喹莫特的免疫调节和药理性质)″J.Am.Acad.Dermatol，43 pp.S6-11(2000)。
可与本发明化合物联合使用的其它非免疫调节或免疫调节化合物包括但不限于WO 02/18369中所述那些化合物，其通过引用结合到本文中(参见例如第273页9-22行和第274页第4行-第276页第11行)。
本发明还可涉及给予细胞色素P450单加氧酶抑制剂。CYP抑制剂可用于增加被CYP抑制的化合物的肝浓度和/或增加其血液水平。
如果本发明实施方案涉及CYP抑制剂，则改善相关NS3/4A蛋白酶的药代动力学的任何CYP抑制剂可用于本发明方法。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(ritonavir)(WO 94/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环胞菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、氨普奈韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地位那韦、红霉素、VX-944和化合物XX。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环胞菌素和氯美噻唑。关于优选的利托那韦的剂型，参见US 6,037,157和其中引用的文件：US 5,484,801、美国申请08/402,690和国际专利申请WO 95/07696和WO 95/09614)。
已知测量化合物抑制细胞色素P450单氧加酶活性能力的方法(参见US 6,037,157和Yun，et al.Drug Metabolism & Disposition，vol.21，pp.403-407(1993)。
患者病情改善后，如果需要，可给予本发明化合物、组合物或联合药物的维持剂量。然后，可按症状的函数，减少给药剂量或频次或两者至保留病情改善的水平，当症状缓解至需要的水平时，应停止治疗。但在长期情况下，一旦任何疾病症状复发，患者可能需要间歇治疗。
应理解，任何具体患者的具体剂量和治疗方案应取决于多种因素，它们包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速度、联合药物、主治医师的判断和所治疗的具体疾病的严重程度。活性成分的量还应取决于组合物中具体所述化合物和是否存在其它抗病毒药物及其性质。
按照另一个实施方案，本发明提供通过给予所述患者药学上可接受的本发明组合物，治疗病毒感染患者的方法，该病毒的特征在于通过病毒编码病毒生命周期必需的丝氨酸蛋白酶。在一个实施方案中，用本发明方法治疗感染HCV的患者。这种治疗可完全消除病毒感染或减少其严重程度。在另一个实施方案中，所述患者是人。
在备选的实施方案中，本发明方法还包括给予所述患者抗病毒药物优选抗HCV药物的步骤。此类抗病毒药物包括但不限于免疫调节剂，例如α-、β-或γ-干扰素、聚乙二醇化衍生化干扰素-α化合物和胸腺素；其它抗病毒药物例如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶的抑制剂包括但不限于解旋酶和聚合酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂例如IMPDH抑制剂(例如化合物XX和US 5,807,876和6,498,178中公开的其它IMPDH抑制剂；霉酚酸及其衍生物)；细胞色素P-450抑制剂例如利托那韦，或以上任何化合物的组合。
其它药物可作为单一剂型一部分给予患者，该单一剂型含有本发明化合物和其它抗病毒药物。或者，其它药物可作为多剂型的一部分，和本发明化合物分别给予，其中所述其它药物在给予含本发明化合物的组合物之前、一起或之后给予。
在再另一个实施方案中，本发明提供将用于给予患者的生物物质预处理的方法，该方法包括使所述生物物质与药学上可接受的含本发明化合物的组合物接触的步骤。此类生物物质包括但不限于血液及其成分例如血浆、血小板、血细胞的亚型等；器官例如肾脏、肝脏、心脏、肺等；精液和卵子；骨髓及其成分；和待输注到患者的其它流体例如盐水、葡萄糖等。
按照另一个实施方案，本发明提供处理可能潜在与病毒接触的物质的方法，该病毒的特征在于通过病毒编码其生命周期必需的丝氨酸蛋白酶。该方法包括使所述物质与本发明化合物接触的步骤。此类物质包括但不限于外科手术设备和工作服(例如衣物、手套、围裙、长袍、面罩、眼镜、鞋类等)；试验室设备和工作装(例如衣物、手套、围裙、长袍、面罩、眼镜、鞋类等)；采血装置和材料；和侵入装置例如分流器和支架。
在另一个实施方案中，本发明化合物可用作协助分离病毒编码的丝氨酸蛋白酶的试验室工具。该方法包括以下的步骤：提供与固体载体连接的本发明化合物；在造成所述蛋白酶与所述固体载体结合的条件下，使所述固体载体与含病毒丝氨酸蛋白酶的样品接触；和将所述丝氨酸蛋白酶从所述固体载体洗脱下来。在一个实施方案中，通过该方法分离的病毒丝氨酸蛋白酶是HCV NS3-NS4A蛋白酶。
V.测定
实施例1：式I化合物的C*位置的R和S异构体的生物利用度
按30mg/kg标称剂量，经口给予3组雄性Sprague Dawley大鼠(n＝6-7/组)，其中混合物包含约92％C*位置的R异构体和约8％C*位置的S异构体的式I化合物；为约7％C*位置的R异构体和约93％C*位置的S异构体的混合物；或其中混合物为约54％C*位置的R异构体和约46％C*位置的S异构体的式I化合物。给药后，采集最长达24小时(h)的系列血样。通过加入5μL甲酸将得到的血浆样品(100μL)酸化，防止体外互变。
用手性液相色谱/质谱(LC/MS/MS例如LC/串联质谱)方法，测定血浆和给药溶液中C*位置的R异构体和S异构体的浓度。经口给予大鼠的化合物包括列于表3中的那些化合物。表3：经口给予大鼠的化合物
  (1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1S)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺
  C*位置的R异构体：(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺   R异构体   2   7   93
  标称比例为60％S异构体和40％R异构体的混合物(C*位置的)   R∶S混合物   3   54   46
按照表4，制备含10％R∶S混合物、R异构体或S异构体的固体分散体制剂。表4：固体分散体制剂的组成
  制剂  1   2   3
  组分  C*位置的S异构体   C*位置的R异构体   C*上的R∶S混合物
  活性成分(mg)  100   100   100
  十二烷基硫酸钠(mg)  30   30   30
  PVP K30a(mg)  967   967   967
  乙醇(ml)  10   10   10
  干粉总重(g)  1   1   1
aPVP含10％水。按含水量校正重量。
对于各制剂，在圆底蒸镏烧瓶中，将活性成分溶于总体积的无水乙醇，然后在40℃下加热，超声约5-6分钟(min)直至溶解。将十二烷基硫酸钠和PVP加入含药物溶液的烧瓶中，然后混合直至溶解。在Roto-vap下，将混合物干燥约15min。
得到干粉后，将烧瓶的固体刮出，转移到玻璃容器中。在真空干燥箱中，在氮气流下，将固体在55℃干燥24h。然后用研钵和研棒将干燥固体研磨，在密封瓶中贮存。在给予大鼠前，将30毫升(mL)水加入干燥固体，得到3mg/mL C*上的R异构体、C*上的S异构体或C*上的R∶S混合物。
在研究中，使用雄性Sprague Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Kingston，RI；n＝6-7/组)。给药前一天，将导管插入大鼠的颈动脉，采集血样。经口给予每只大鼠30mg/mL标称剂量的C*上的R异构体、C*上的S异构体或C*上的R∶S混合物。按表5中所述6个独立的单剂量研究设计，进行平行研究实验。表5：实验设计
  大鼠编号   给药途径   给药制剂   给予的化合物   目标剂量水平(mg/kg)   目标剂量体积(mL/kg)
  7   经口管饲   L/N1832-071B   C*上的R异构体   30   10
  6   经口管饲   L/N1832-071A   C*上的S异构体   30   10
  6   经口管饲   L/N1832-071C   C*上的R∶S混合物   30   10
IV注射和经口给药后，在给药前和经口给药0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8和24h后，采集系列血样。用含EDTA钾的试管收集血样，在收集血样的15min内，将血样离心至血浆。通过将1mL甲酸用9mL水稀释，制备稀甲酸溶液。将总计5微升(μL)的该稀甲酸放入各血浆试管中。将等分血浆试样(100μL/试管)放入适当标记的含甲酸的试管中，将酸化血浆在-70℃下冷冻保存以备分析。实施酸化步骤以防止体外互变。
参见表6，可通过以下描述，估计经历可逆代谢的化合物的几个生物利用度参数。所有符号含有代表测得的实体的下标和代表给药实体的上标；
FRR代表给予C*上的R异构体后，C*上的R异构体的生物利用度；
FSS代表给予S异构体后，C*上的S异构体的生物利用度；
FR+SR代表给予R异构体后，基于共同暴露于R和S异构体(C*位置的)估算的总生物利用度；
FS+RS代表给予S异构体后，基于共同暴露于R和S异构体(C*位置的)估算的总生物利用度；
FSR代表给予C*的R异构体后，C*上的S异构体的生物利用度，它是经口给予R异构体后和IV给予R异构体后，剂量归一化AUCS的相对比例；和
FRS代表给予C*的S异构体后，C*上的R异构体的生物利用度，它是经口给予S异构体后和IV给予S异构体后，剂量归一化AUCR的相对比例。表6：所有生物利用度参数总结
  参数符号   参数值(％)   C*的S异构体贡献度(％)   C*的R异构体贡献度(％)
  FR R   80.59   0   80.59
  FS S   42.88   42.88   0
  FR+S R   96.35   15.76   80.59
  FR+S S   49.23   42.88   6.35
  FS R   139.99   NA   NA
  FR S   157.88   NA   NA
N/A＝不适用
另参见图1A-B、2A-B和3A-B，C*的R异构体比C*上的S异构体更易吸收，因为FRR值大于FSS值，FR+SR值大于FR+SS值(约2倍)。图1A、2A和3A是经口给予化合物后，C*位置的R异构体大于50％的式(I)化合物和C*位置的R异构体等于或小于50％的化合物的血浆浓度与时间关系的直线图。图1B、2B和3B是经口给予化合物后，C*位置的R异构体大于50％的式(I)化合物和C*位置的R异构体等于或小于50％的化合物的血浆浓度与时间关系的对数线性图。图1A和1B的血浆浓度是经口给予30mg/kg标称剂量(C*位置的R异构体)后在大鼠中测得。图2A和2B的血浆浓度是经口给予30mg/kg标称剂量(C*位置的S异构体)后在大鼠中测得。图3A和3B的血浆浓度是经口给予30mg/kg标称剂量(C*位置的R∶S混合物)后在大鼠中测得。
发现经口给予C*上的R异构体后，C*位置的R向S转化；发现经口给予C*上的S异构体后，C*位置的S向R转化。通过FR+SR和FRR之间的差异，评估S异构体对给予R异构体后总生物利用度的贡献度，其为15.76％。类似地，通过FR+SS和FRS之间的差异，评估C*位置的R异构体对给予C*的S异构体后总生物利用度的贡献度，其为6.35％。
经口给予C*上的R异构体剂量后C*位置的R向S转化的程度比静脉内给予C*上的R异构体剂量的大。FSR值为139.99％，表示口服给药后观察到的S异构体的AUCINF(时间从给药至无穷大的曲线下面积)为静脉内给予相同剂量后观察到的1.39倍。类似地，FRS值为157.88％，表示经口给予S异构体后C*位置的S向R转化的程度比静脉内给予S异构体后大(约1.57倍)。
C*位置的R向S转化比C*位置的S向R转化更显著。给予C*上的R异构体后得到的C*上的S异构体的DN_AUCINF(剂量-归一化的AUCINF)比给予C*上的S异构体后高(约10倍)。如表6所示，尽管C*上的R异构体的暴露观察到相似趋势，但给予C*上的S异构体后的R异构体的DN_AUCINF比给予C*上的R异构体后高(2倍)。表7：R异构体和S异构体的剂量-归一化的AUCINF总结
  剂量组   R∶S剂量比例   剂量(mg/kg)   DN_AUCINF(hr*μg/ml)均值(±SD)
  C*上的R   C*上的S   C*上的R   C*上的S
  C*上的R异构体   92∶8   16.87   1.56   0.34(±0.17)   1.35(±0.88)
  C*上的S异构体   7∶93   1.23   17.65   0.72(±0.52)   0.14(±0.07)
  C*上的R∶S混合物   54∶46   10.50   9.05   0.22(±0.07)   0.30(±0.06)a
an＝2；在其余的大鼠中无法估算AUCINF
参见表8，可通过给予C*位置的R异构体剂量或给予C*上的S异构体剂量，实现相似的C*位置的S异构体暴露。基于C*上的R异构体剂量中存在的C*上的S异构体(总计8％)对C*上的S异构体的整体暴露的贡献可忽略的假设，C*位置的S异构体的DN_AUCINF值相似(0.13hr*μg/mL相对于0.14hr*μg/mL)。C*上的S异构体剂量比C*上的R异构体剂量得到的C*上的R异构体暴露低的多(约1/7)。表8：当剂量-归一化为主要异构体的剂量时C*上的R异构体和C*上的S异构体的DN_AUCINF总结
Figure A20068003652800781
a用于计算剂量-归一化AUCINF的剂量值。bn＝2；在其余的大鼠中无法估算AUCINF。说明：假定可忽略次要非对映体对AUCINF的贡献。
给予C*上的R∶S混合物后，在C*上R向S转化比S向R转化多。S异构体的DN_AUCINF值(0.30hr*μg/mL)比S异构体的单口服剂量预计的(0.14hr*μg/mL)高。另外，DN_AUCINF值0.30hr*μg/mL约等于S异构体剂量得到的DN_AUCINF值和R异构体剂量得到的DN_AUCINF值的和。
R∶S混合物口服剂量的R异构体的DN_AUCINF值与R异构体口服剂量后观察到的似乎没有不同。
发现达到R异构体和S异构体的最大浓度的时间差异很大，经口分别给予R异构体、S异构体和R∶S混合物后，R异构体的平均(±SD)Tmax值分别为2.11(±1.24)h、3.39(±2.38)h和4.88(±3.53)h。相应的S异构体的平均(±SD)Tmax值分别为2.27(±1.44)h、2.52(±2.19)h和4.88(±3.53)h。
经口给予R异构体后，R异构体的调和平均t1/2值为2.18h，它大于IV t1/2值0.75h。经口给予S异构体后，S异构体的调和平均t1/2值为3.60h，它大于IV t1/2值1.73h。
因此在大鼠中，C*位置的R异构体的生物利用度约为C*位置的S异构体的2倍。当由2种异构体的联合暴露代表时，经口给予C*位置的R异构体后，总生物利用度为约98％；经口给予C*位置的S异构体后为约50％。另外，经口给药后，C*上的R向C*上的S转化比C*上的S向C*上的R转化更显著。经口给药后发生互变的程度比IV给药后大。
实施例2：HCV酶测定方案
使5AB底物与产物分离的HPLC微径(Microbore)方法
底物：NH2-Glu-Asp-Val-Val-(α)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH用DMSO w/0.2M DTT制备20mM 5AB贮备液。将该溶液的等份试样贮存在-20℃下。
缓冲液：
50mM HEPES，pH 7.8；20％甘油；100mM NaCl
总测定体积为100μL。
  试剂  X1(μL)   测定浓度
  缓冲液   86.5   见以上
  5mM KK4A   0.5   25μM
  1M DTT   0.5   5mM
  DMSO或抑制剂   2.5   2.5％v/v
  50μM tNS3   0.05   25nM
  250μM 5AB(初始)   20   25μM
将缓冲液、KK4A、DTT和tNS3混合在一起；按78μL/孔，将混合溶液分配到96孔板的各孔中。将它在30℃下温育≈5-10min。
将2.5μL适当浓度的试验化合物溶于DMSO(DMSO仅用作对照)，加入到各孔中。将它在室温下温育15min。
加入20μL 250μM 5AB底物(25μM浓度等于或略小于5AB的Km)，引发反应。
在30℃下温育20min。
加入25μL 10％TFA终止反应
将120μL等份试样转移到HPLC瓶中
通过以下方法，使SMSY产物与底物和KK4A分离：
微径分离方法：
仪器：Agilent 1100
脱气机G1322A
二元泵G1312A
自动进样器G1313A
柱温箱G1316A
二极管阵列检测器G1315A
柱：
Phenomenex Jupiter；5微米C18；
Figure A20068003652800811
150×2mm；P/O00F-4053-B0
柱恒温箱：40℃
进样体积：100μL
溶剂A＝HPLC级水+0.1％TFA
溶剂B＝HPLC级乙腈+0.1％TFA
 时间(min)   ％B   流速(ml/min)   最大压力
  0   5   0.2   400
  12   60   0.2   400
  13   100   0.2   400
  16   100   0.2   400
  17   5   0.2   400
停止时间：17min
后运行时间：10min。
Ki小于1μM的化合物设为A。Ki在1μM-5μM之间的化合物设为B。Ki大于5μM的化合物设为C。下表2所示为本发明某些化合物的质谱、HPLC，1H-NMR和Ki数据。″ND″表示无数据。在500MHz，用Bruker AMX 500仪纪录1H-NMR图谱。
在15分钟温育期间，S异构体出现A类Ki，R异构体出现B类Ki。按实施例3和4中所述，通过肽裂解荧光测定法测定HCVNS3蛋白酶的Ki；按基于HPLC的肽解离测定法测定HCV NS3丝氨酸蛋白酶的Ki。
药代动力学测定：
实施例3：通过肽裂解荧光测定法测定HCV NS3蛋白酶：
按将Taliani，M.，E.Bianchi，F.Narjes，M.Fossatelli，A.Rubani，C.Steinkuhler，R.De Francesco，and A.Pessi.1996，AContinuous Assay of Hepatitis C Virus Protease Based on ResonanceEnergy Transfer Depsipeptide Substrates(基于共振能转移Depsipeptide底物的连续测定丙型肝炎病毒蛋白酶的方法).Anal.Biochem.240：60-67中所述肽裂解荧光测定法略微修改的测定方法，该文献通过引用结合到本文中，测定几种式I化合物的稳态抑制常数Ki*。
在含50mM HEPES(pH 7.8)，100mM NaCl，20％甘油和5mM二硫苏糖醇的缓冲液(缓冲液A)中，用RET-S1荧光肽作底物，进行测定。用激发和发射滤光器的波长分别为355nm和495nm，保持在30℃恒温装置中的fMax荧光微量滴定板读出器(MolecularDevices；Sunnyvale，CA)，持续监测反应。将用含25μM KK4A肽的缓冲液A制备的HCV NS3蛋白酶贮备液在室温下预温育10min，然后在30℃下再温育10min。将溶于100％二甲基亚砜(DMSO)的含R异构体等于或小于50％的式I化合物的等份试样加入由含25μM KK4A肽的缓冲液A制备的RET-S1溶液中，在30℃下预温育10min。通过将NS3蛋白酶/KK4A贮备液等份试样加入化合物/RET-S1/KK4A/缓冲液A混合物，得到终浓度为12μM RET-S1，2％(v/v)DMSO，25μMKK4A肽和0.5-1.0nM HCV NS3蛋白酶，引发反应。由荧光与在4h反应时间中的5-min窗中得到的时间数据点的线性回归方程，测定稳态反应速度。通过将活性与抑制剂浓度数据带入关于紧密结合酶抑制的Morrison方程中，测定化合物的Ki*。参见Morrison，J.F.1969.Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions bytight-binding inhibitors(通过紧密结合抑制剂可逆性抑制酶催化反应的动力学).Biochim.Biophys.Acta 185：269-86；其通过引用结合到本文中。
用RET-S1底物如下测定HCV NS3蛋白酶和化合物的复合物的解离速度常数。按上述由含25μM KK4A肽的缓冲液A制备HCV NS3蛋白酶贮备液。将100μM的溶于100％DMSO的含R异构体等于或小于50％的式I化合物的1μL等份试样加入49μL预热酶贮备液等份试样中，得到320nM酶和2μM化合物的混合物，然后将它在30℃下温育4h，以形成酶-抑制剂复合物，达到平衡。通过将系列稀释度的8μL酶-抑制剂混合物等份试样加入192μL含25μM KK4A肽和2％DMSO(v/v)的缓冲液A中，然后加入由含25μM KK4A肽和2％DMSO的缓冲液A制备的192μL RET-S1溶液中，两者均预热至30℃，引发离解反应。终浓度为0.5nM HCV NS3蛋白酶，25μM KK4A肽，12μM RET-S1和3nM(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺。在4h窗内，监测荧光变化，通过非线性回归，将荧光与时间数据关系图拟合到以下方程：F(t)＝Vs×t+(Vi-Vs)×(1-exp(-kobs×t))/kobs+C。由含纯DMSO的反应测定对照速度。在这些实验条件下，kobs在koff的20％范围内。用以下方程：t1/2＝0.693/koff，由koff计算复合物的半衰期(t1/2)。
实施例4：通过基于HPLC的肽解离测定法测定HCVNS3丝氨酸蛋白酶：
该测定方法是已在Landro，J.A.，S.A.Raybuck，Y.P.Luong，E.T.O′Malley，S.L.Harbeson，K.A.Morgenstern，G.Rao，and D.J.Livingston.1997，Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor withthe Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus：Elucidation of theNS4A Stimulatory Effect via Kinetic Analysis and inhibitor Mapping(NS4A肽辅因子和丙型肝炎病毒的截短的NS3蛋白酶的机械作用：通过动力学分析和抑制剂绘图说明NS4A刺激作用).Biochemistry 36：9340-9348中描述方法的略微修改形式，该文献通过引用结合到本文中。
在室温下，将NS3蛋白酶(10-25nM)和25μM KK-4A在含50mM HEPES(pH 7.8)，100mM NaCl，20％甘油和5mM二硫苏糖醇的缓冲液中预温育5min。将HCV蛋白酶抑制剂的DMSO溶液加入该酶混合物，终DMSO浓度为2％(v/v)，在室温下温育15min。通过加入浓度等于其Km(25μM)的NS5A/NS5B底物，在30℃下温育15min，引发蛋白水解反应。通过加入1/4体积的10％三氟乙酸淬灭反应，在反相HPLC柱上分析。在反应终止24小时内，完成样品分析。用基于紧密结合竞争性抑制的Morrison方程的非线性回归的最小平方拟合法，计算HCV蛋白酶抑制剂的表观抑制常数Ki(app)。参见Morrison等。
实施例5：在HCV复制子细胞中测定IC50：
在HCV Con1亚基因组复制子细胞中，用4参数曲线拟合(SoftMax Pro)，测得几种式I化合物具有使复制子细胞中的HCVRNA水平下降50％(IC50)或90％(IC90)，或使细胞存活力减少50％(CC50)的浓度(Lohmann，V.，F.Korner，J.Koch，U.Herian，L.Theilmann，and R.Bartenschlager.1999.Replication of subgenomic Hepatitis C VirusRNAs in a hepatoma cell line(在肝癌细胞系中亚基因组的丙型肝炎病毒复制).Science 285：110-3.16；其通过引用结合到本文中)。简而言之，在37℃下，将复制子细胞和用含2％胎牛血清(FBS)和0.5％DMSO的培养基稀释的化合物一起温育。用RNeasy-96试剂盒(Qiagen，Valencia，CA)提取总细胞RNA，用定量、实时、多重聚合可逆转录-PCR(QRT-PCR或Taqman)测定法测定HCV RNA的拷贝数。在相同的实验环境下，用前述基于四唑鎓的细胞存活力测定方法，测量化合物对HCV复制子细胞的细胞毒性。参见Lin，C，K.Lin，Y.P.Luong，B.G.Rao，Y.Y.Wei，D.L.Brennan，J.R.Fulghum，H.M.Hsiao，S.Ma，J.P.Maxwell，K.M.Cottrell，R.B.Perni，C.A.Gates，and A.D.Kwong.2004.丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺的体外抗性研究。
实施例6：动物药代动力学研究：
在大鼠和狗中，评价静脉内给予式I化合物后的药代动力学。给3只重250-300g的雄性Sprague-Dawley大鼠/组静脉内一次性大剂量给予0.95mg/kg式I的S-非对映体，溶媒由15％乙醇、10％异山梨醇二甲酯、35％PEG400和40％D5W(5％葡萄糖水溶液)组成。在0(给药前)、给药后0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6和8h，用肝素化试管收集系列血样。给3只雄性Beagle狗/组(8-12kg；Charles River，MA)静脉内一次性大剂量给予3.5mg/kg非对映体的10％乙醇、40％PEG400和50％D5W溶液。在给药前，给药后0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12和24h，用肝素化试管收集系列血样。对于大鼠和狗的口服研究，用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30和2％十二烷基硫酸钠配制式I的S-非对映体化合物，然后经口管饲给药。经口给予3只雄性Sprague-Dawley大鼠(250-300g，Harlan，MD)/组40mg/kg该化合物，经口给予3只雄性Beagle狗(10.9-12.0kg)/组13.2mg/kg该化合物。在两种口服研究中，在给药前、给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和24h采集血样。在静脉内和口服研究中，通过离心得到血浆样品，在-70℃贮存以备分析。使由大鼠静脉内研究得到的样品通过手性液相色谱/质谱(LC/MS/MS)分析，而用非手性LC/MS/MS方法分析所有其它研究样品。用标准技术对数据进行非室性分析，用WinNonlin Enterprise/Pro Version 4.0.1(PharsightCorporation，Mountain View，CA)计算以下药代动力学参数，例如Cmax或Cmin或Cavg(分别为血清中药物的最大或最小或平均浓度)，AUC0-8或AUC0-inf(分别为0-8h或0-无穷大浓度曲线下的总面积)，t1/2(消除半衰期)，CL(总身体清除率)和Vss(稳态分布体积)。
实施例7：几种式I化合物在大鼠肝脏中的浓度与在血浆中的浓度比评价
经口给予大鼠化合物的丙二醇溶液后，评价肝脏和血浆中式I化合物的非对映体比例。经口给予6组(3只动物/组)雄性Fisher大鼠30mg/kg标称剂量的式I化合物的非对映体。在0(给药前)、给药后0.5、1、2、4或8h，在每个时间点处死一组3只动物，从每只动物中得到一份血样和相应的肝脏样品。通过将血样离心得到血浆样品。摘除该动物的全肝，用常规盐水灌注，除去血液痕迹。称重后，将肝脏切成小块，用等体积的水匀浆。将血浆和肝脏样品保存在-70℃下，以备用非手性LC/MS/MS方法分析。
实施例8：HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的小鼠模型：
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的该小鼠模型的细节在别处论述。在此给出该模型的简述。通过pYes2-NS3-4A质粒和pSEAP2的重叠PCR(Clontech，Palo Alto，CA)，使编码起始Met密码子的HCVcDNA片段His-tag(SHHHHHHAM)、HCV NS3蛋白的全长631氨基酸、HCV NS4A蛋白的全长54残基和HCV NS4B蛋白的N-末端6(ASHLPY)氨基酸融合到全长分泌性胎盘碱性磷酸酯酶(SEAP)基因，然后亚克隆到腺病毒表达载体pA腺病毒(Clontech)中，得到pAd-WT-HCVpro-SEAP。通过相同重叠PCR和亚克隆方法，用含Ser139-to-Ala突变的pYes2/NS3-4A，得到该融合基因的相应形式pAd-MT-HCVpro-SEAP，其中由Ala取代HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的活性三联体中催化性Ser-139。在Lipofectamine 2000(Invitrogen)的存在下，通过用PacI-线性化pA腺病毒质粒pAd-WT-HCVpro-SEAP或pAd-MT-HCVpro-SEAP转染HEK293细胞(ATCC，Rockville，MD)，包装腺病毒。通过氯化铯密度梯度离心纯化重组腺病毒，通过用Centriprep YM-50过滤器(Millipore，Bedford，MA)渗滤，脱盐。用腺病毒快速滴度试剂盒(Clontech)测定重组腺病毒贮备液的感染单位(IFU)量。通过经口管饲给予6周龄SCID小鼠(≈20g，Charles River，Wilmington，MA)R异构体等于或小于50％的式(I)化合物或单独溶媒。给药2小时后，将重组腺病毒、Ad-WT-HCVpro-SEAP或Ad-MT-HCVpro-SEAP注射到小鼠的侧尾静脉中。
实验标准预先声明，未完成注射的动物不在数据分析之列。用异氟烷将小鼠麻醉，注射后，用后眼框放血法在不同时间点，或在最终时间点通过心脏穿刺采集血样。用蒸馏水将小鼠血清稀释5倍，用磷光检测系统(Applied Biosystems，Foster City，CA)和TropixTR717微量板发光计(Tropix，Bedford，MA)，测量血清中SEAP的活性。对于药代动力学分析，在分析前，将血浆样品贮存在-80℃下。将小鼠肝脏样品与2体积(v/w)的2M甲酸混合，匀浆，在分析前，贮存在-80℃下。用手性LC/MS/MS系统分析样品。
实施例9：药用组合物
可按任何适用于释放给患者(例如哺乳动物)治疗有效量的化合物的混合物的方式，配制本发明非对映异构化合物的混合物。在某些实施方案中，可用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K-30和十二烷基硫酸钠(SLS)配制式I非对映异构化合物的混合物。
非对映异构化合物的混合物：49.5％
PVP K30：49.5％
SLS：1％
可通过将非对映异构化合物的混合物、PVP K30溶于溶剂例如甲醇∶二氯甲烷中，并将SLS悬浮在其中，然后喷雾干燥，除去溶剂，制备组合物。其它药用组合物包含不同量的式I非对映异构化合物的混合物(49％)、PVP K-30(49％)和SLS(2％)。
可类似于WO 2005/123076中所述组合物，配制式I非对映异构化合物的药用组合物的其它实例，该文献通过引用而整体结合到本文中。
VI.其它实施方案
应理解，虽然已结合其详细的描述阐述了本发明，但前述描述用于举例说明而非限制本发明范围，本发明范围由权利要求范围限定。其它方面、优点和改进均在权利要求书的范围内。

Claims (68)

1.一种式I非对映异构化合物的混合物或其药学上可接受的盐或混合物：
其中
C*代表非对映异构碳原子；和
相对于C*位置的S异构体，所述混合物中R异构体大于50％；
R1为RW-、P3-或P4-L2-P3-；
R为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
W为键、-NR4-、-O-或-S-；
R4为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
P3-为
Figure A20068003652800022
T为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-；
R5和R5′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；
R6为任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或R5和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环或6元-12元任选取代的双环杂脂环，其中各杂脂环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子；
R50为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；
P4-L2-P3为
Figure A20068003652800031
R7和R7′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的苯基或任选取代的杂芳基；或
R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3元-7元脂环或杂脂环；或
R7和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环、5元-7元任选取代的单环杂芳基、6元-12元任选取代的双环杂脂环或6元-12元任选取代的双环杂芳基，其中各杂脂环或杂芳环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子，或
当R5和R6与它们连接的原子一起可形成环时；R7和由R5和R6形成的环系统一起可形成8元-14元任选取代的双环稠合的环系统，其中该双环稠合的环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合的环系统；
R8为H或保护基团；和
R2为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；
R3为H、任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
L为键、-CF2-、-C(O)-或-SO2-；
J1、J2、J′2和J3各自独立为卤素、-OR′、-OC(O)N(R′)2、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R′、氧代基、硫代基、-N(R′)2、-SR′、-COR′、-SO2R′、-SO2N(R′)2、-SO3R′、-C(O)R′、-C(O)C(O)R′、-C(O)CH2C(O)R′、-C(S)R′、-C(O)OR′、-OC(O)R′、-C(O)N(R′)2、-OC(O)N(R′)2、-C(S)N(R′)2、-(CH2)0-2NHC(O)R′、-N(R′)N(R′)CO R′、-N(R′)N(R′)C(O)OR′、-N(R′)N(R′)CON(R′)2、-N(R′)SO2R′、-N(R′)SO2N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(S)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、-N(R′)C(S)N(R′)2、-N(COR′)COR′、-N(OR′)R′、-C(＝NH)N(R′)2、-C(O)N(OR′)R′、-C(＝NOR′)R′、-OP(O)(OR′)2、-P(O)(R′)2、-P(O)(OR′)2或-P(O)(H)(OR′)，或J2和J′2各自为H，其中
两个R′基团与它们连接的原子一起可形成具有最多达3个杂原子的3元-10元芳族或非芳族环系统，所述杂原子独立选自N、O或S，其中所述环任选与以下基团稠合：C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C10环烷基或C3-C10杂脂环，和其中任何环具有最多达3个取代基，所述取代基各自独立选自J2；
各R′独立选自H、C1-C12脂族基团、C3-C10环烷基或C3-C10环烯基、C3-C10环烷基-C1-C12脂族基团、C3-C10环烯基-C1-C12脂族基团、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C12脂族基团、3元-10元杂脂环基团、6元-10元杂脂环-C1-C12脂族基团、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-C12脂族基团，其中R′具有最多达3个取代基，所述取代基各自独立选自J2；或
J1和J2与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环；
J1和J3与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环；
J2和J′2与它们连接的碳原子一起可形成任选取代的5元-10元脂环或任选取代的5元-10元杂脂环；或
J2和J3与它们连接的原子一起可形成C8-C12任选取代的双环。
2.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中
Figure A20068003652800051
部分是
Figure A20068003652800052
其中n为0或1；且Z和Z′各自独立为-CR′R′-、S或O。
3.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中J1和J2与它们连接的原子一起形成任选取代的单环或双环，以使
Figure A20068003652800061
部分为
Figure A20068003652800062
4.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中J2和J3与它们连接的原子一起形成任选取代的单环或双环，以使
Figure A20068003652800071
部分为
Figure A20068003652800072
Figure A20068003652800081
5.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中J1和J3与它们连接的原子一起形成任选取代的单环脂环，以使
Figure A20068003652800091
部分为
Figure A20068003652800092
6.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中J1和J2与它们连接的原子一起形成单环，以使
Figure A20068003652800093
部分为
Figure A20068003652800094
7.权利要求6的非对映异构化合物的混合物，其中L为-C(O)-。
8.权利要求7的非对映异构化合物的混合物，其中R1为
9.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中R1为RW-。
10.权利要求9的非对映异构化合物的混合物，其中R为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，且W为键、-O-、-S-或-NR4-。
11.权利要求10的非对映异构化合物的混合物，其中R为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；且W为-O-。
12.权利要求10的非对映异构化合物的混合物，其中R为任选取代的脂族基团或任选取代的脂环基团。
13.权利要求12的非对映异构化合物的混合物，其中R为任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。
14.权利要求10的非对映异构化合物的混合物，其中RW-为
Figure A20068003652800101
15.权利要求6的非对映异构化合物的混合物，其中R1为P3、P3为
且
R5和R′5各自独立为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
R6为任选取代的脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的杂芳基、任选取代的苯基；或
R5和R6与它们连接的原子一起形成5元-7元任选取代的单环杂环或6元-12元任选取代的双环杂环，其中各杂环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子；且
T为-C(O)-、-OC(O)-、-NHC(O)-、-C(O)C(O)-或-SO2-。
16.权利要求15的非对映异构化合物的混合物，其中T为-C(O)-。
17.权利要求15的非对映异构化合物的混合物，其中T为-OC(O)-。
18.权利要求15的非对映异构化合物的混合物，其中T为-NHC(O)-。
19.权利要求15的非对映异构化合物的混合物，其中T为-C(O)C(O)-。
20.权利要求15的非对映异构化合物的混合物，其中T为-S(O)2-。
21.权利要求6的非对映异构化合物的混合物，其中R1为P4-L2-P3-；且P4-L2-P3-为
其中
R7和R7′各自独立为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基；或R7和R7′与它们连接的原子一起可形成3元-7元脂环或杂脂环；或R7和R6与它们连接的原子一起可形成5元-7元任选取代的单环杂脂环、5元-7元任选取代的单环杂芳基、6元-12元任选取代的双环杂脂环或6元-12元任选取代的双环杂芳基，其中各杂脂环或杂芳环任选含有选自-O-、-S-或-NR50-的另外的杂原子；或
当R5和R6与它们连接的原子一起形成环时，R7和由R5和R6形成的环系统一起可形成8元-14元任选取代的双环稠合的环系统，其中所述双环稠合的环系统任选进一步与任选取代的苯基稠合，形成任选取代的10元-16元三环稠合的环系统；
R8为H或保护基团，
R50为H、任选取代的脂族基团、任选取代的杂芳基或任选取代的苯基。
22.权利要求21的非对映异构化合物的混合物，其中R7′为H；且R7为C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基-C1-C12烷基、C6-C10芳基、C6-C10芳基-C1-C6烷基、3元-10元杂脂环、6元-10元杂脂环-C1-C12烷基、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-C12烷基。
23.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R7为
Figure A20068003652800121
24.权利要求21的非对映异构化合物的混合物，其中R7和R7′与它们连接的原子一起形成3元-7元任选取代的脂环。
25.权利要求24的非对映异构化合物的混合物，其中R7和R7′与它们连接的原子一起形成
Figure A20068003652800122
26.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R为
Figure A20068003652800123
27.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R为
Figure A20068003652800124
28.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R为：
Figure A20068003652800131
其中R10为H、C1-12脂族基团、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族基团、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族基团、C3-10环烯基-C1-12脂族基团、3元-10元杂脂环基团、6元-10元杂脂环-C1-12脂族基团、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-12脂族基团；
K为键、C1-12脂族基团、-O-、-S-、-NR9-、-C(O)-或-C(O)NR9-，其中R9为H或C1-12脂族基团；且
m为1、2或3。
29.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R为
Figure A20068003652800132
30.权利要求22的非对映异构化合物的混合物，其中R为
Figure A20068003652800141
其中
Z2为O、S、NR10或C(R10)2；
各R10独立为H、C1-12脂族基团、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-12脂族基团、C3-10环烷基、C3-10环烯基、C3-10环烷基-C1-12脂族基团、C3-10环烯基-C1-12脂族基团、3元-10元杂脂环基团、6元-10元杂脂环-C1-12脂族基团、5元-10元杂芳基或5元-10元杂芳基-C1-12脂族基团；
p为1或2；且
Figure A20068003652800142
为单键或双键。
31.权利要求21的非对映异构化合物的混合物，其中T为键；且R为任选取代的(杂脂环)脂族基团。
32.权利要求21的非对映异构化合物的混合物，其中T为键；且R为任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
33.权利要求21的非对映异构化合物的混合物，其中T为-C(O)-；且R为-NR4。
34.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中R2为任选取代的脂族基团、任选取代的苯基、任选取代的脂环基团或任选取代的杂脂环基团。
35.权利要求34的非对映异构化合物的混合物，其中R2为
Figure A20068003652800151
36.权利要求34的非对映异构化合物的混合物，其中R2为正丙基。
37.权利要求1的非对映异构化合物的混合物，其中R3为任选取代的C1-C7脂族基团、任选取代的脂环基团、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
38.权利要求37的非对映异构化合物的混合物，其中R3为任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C1-C6环烷基。
39.权利要求38的非对映异构化合物的混合物，其中R3为
Figure A20068003652800161
40.权利要求39的非对映异构化合物的混合物，其中R3为环丙基。
41.一种非对映异构化合物的混合物，所述混合物包含：
Figure A20068003652800162
或其药学上可接受的盐或混合物，其中C*代表R和S异构体的混合物；且相对于C*位置的S异构体，所述混合物中R异构体大于50％。
42.权利要求41的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于60％。
43.权利要求42的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于70％。
44.权利要求43的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于80％。
45.权利要求44的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于90％。
46.权利要求45的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于95％。
47.权利要求46的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于98％。
48.权利要求47的非对映异构化合物的混合物，所述混合物中所述R异构体的百分比大于99％。
49.一种药用组合物，所述组合物包含抑制丝氨酸蛋白酶有效量的权利要求1的非对映异构化合物的混合物；和可接受的载体、助剂或溶媒。
50.一种药用组合物，所述组合物包含抑制丝氨酸蛋白酶有效量的权利要求41的非对映异构化合物的混合物；和可接受的载体、助剂或溶媒。
51.权利要求50的组合物，其中配制所述组合物以便给予患者。
52.权利要求50的组合物，所述组合物还包含免疫调节剂、抗病毒药物、第二种HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中的另一个靶的抑制剂和细胞色素P-450抑制剂或其任何组合。
53.权利要求51的组合物，其中所述免疫调节剂是α-、β-或γ-干扰素或胸腺素；所述抗病毒药物是利巴韦林、金刚烷胺或替比夫定；或所述HCV生命周期中的另一个靶标的抑制剂是HCV解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
54.权利要求52的组合物，其中所述细胞色素P-450抑制剂是利托那韦。
55.一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，所述方法包括使所述丝氨酸蛋白酶与药物有效量的权利要求1的非对映异构化合物的混合物或权利要求49的组合物接触的步骤。
56.一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，所述方法包括使所述丝氨酸蛋白酶与药物有效量的权利要求41的非对映异构化合物的混合物或权利要求50的组合物接触的步骤。
57.权利要求56的方法，其中所述丝氨酸蛋白酶是HCV NS3蛋白酶。
58.一种治疗患者HCV感染的方法，所述方法包括给予所述患者药物有效量的权利要求1的非对映异构化合物的混合物或权利要求49的组合物的步骤。
59.一种治疗患者HCV感染的方法，所述方法包括给予所述患者药物有效量的权利要求41的非对映异构化合物的混合物或权利要求50的组合物的步骤。
60.权利要求59的方法，所述方法还包括给予所述患者其他药物的另外步骤，所述其他药物选自免疫调节剂；抗病毒药物；第二种HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期中的另一个靶的抑制剂；或其组合；其中所述其他药物作为权利要求49的所述组合物的一部分或作为单独的剂型给予所述患者。
61.权利要求60的方法，其中所述免疫调节剂是α-、β-或γ-干扰素或胸腺素；所述抗病毒药物是利巴韦林或金刚烷胺；或所述HCV生命周期中的另一个靶的抑制剂是HCV解旋酶、聚合酶或金属蛋白酶的抑制剂。
62.一种消除或减少生物样品或医疗或试验室设备HCV污染的方法，所述方法包括使所述生物样品或医疗或试验室设备与权利要求1的非对映异构化合物的混合物或权利要求49的组合物接触的步骤。
63.一种消除或减少生物样品或医疗或试验室设备HCV污染的方法，所述方法包括使所述生物样品或医疗或试验室设备与权利要求41的非对映异构化合物的混合物或权利要求50的组合物接触的步骤。
64.权利要求63的方法，其中所述样品或设备选自血液、其它体液、生物组织、外科手术器械、外科手术工作服、试验室仪器、试验室工作服；血液或其它体液采集装置；血液或其它体液贮存材料。
65.权利要求64的方法，其中所述体液是血液。
66.(1S，3aR，6aS)-2-[(2S)-2-[[(2S)-2-环己基-1-氧代-2-[(吡嗪基羰基)氨基]乙基]氨基]-3，3-二甲基-1-氧代丁基]-N-[(1R)-1-[2-(环丙基氨基)-1，2-二氧代乙基]丁基]八氢-环戊二烯并[c]吡咯-1-甲酰胺化合物。
67.一种药用组合物，所述组合物包含抑制丝氨酸蛋白酶有效量的权利要求66的化合物；和可接受的载体、助剂或溶媒。
68.一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，所述方法包括使所述丝氨酸蛋白酶与权利要求66的化合物或权利要求67的组合物接触的步骤。
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