JP2009505966A - セリンプロテアーゼのインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は2005年8月2日に出願した米国仮特許出願番号60/704,772(言及することにより本明細書の一部とする)の利益を主張するものである。
本発明はセリンプロテアーゼ活性、とりわけ、C型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それらはそれ自体C型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉することにより作用し、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエキソビボ使用のための、またはHCV感染に罹患する患者に投与するための、これらの化合物を含有してなる組成物に関する。また、本発明は本発明化合物を投与することによって、患者のHCV感染を処置する方法にも関する。
C型肝炎ウイルス(“HCV”)による感染は、注目せざるを得ないヒトの医学的問題である。HCVは非A、非B肝炎の殆どの事例の原因因子として認知されており、世界的規模で3%の人々に広がっているとされている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C(C型肝炎のナチュラル・ヒストリー),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国単独でもほぼ400万の個々人が感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States(合衆国におけるウイルス感染の疫学), Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States(合衆国におけるC型肝炎ウイルス感染),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
図1A−Bは、C*位置でのR異性体が50%を超える式(I)の化合物と、C*位置でのR異性体が50%以下である化合物との平均(±SD)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
I.定義
本発明の目的上、元素は理化学事典(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)CAS版の周期律表に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 (言及することによりその全文を本明細書の一部とする)に記載されている。
本明細書にて使用される場合、「スルホ」基は、末端基として使用される場合には−SO3Hまたは−SO3RXをいい、または内部基として使用される場合には、−S(O)3−をいう。
本明細書にて使用される場合、「オキソ」とは=Oをいう。
本明細書にて使用される場合、「アミノアルキル」は、構造 (RX)2N−アルキルをいう。
本明細書にて使用される場合、「シアノアルキル」は、構造 (NC)−アルキル−をいう。
BEMP=2−tert−ブチルイミノ−2−ジエチルアミノ−1,3−ジメチルペルヒドロ−1,3,2−ジアザホスホリン
Boc=t−ブトキシカルボニル
BOP=ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
bd=幅広いダブレット
bs=幅広いシングレット
d=ダブレット
dd=二重のダブレット
DIC=ジイソプロピルカルボジイミド
DMF=ジメチルホルムアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
EDC=エチル−1−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
eq. =当量
EtOAc=酢酸エチル
g=グラム
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DIPEA=ヒューニッヒ塩基=ジイソプロピルエチルアミン
L=リットル
m=マルチプレット
M=モル濃度
max=最大値
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
MOC=メトキシオキシカルボニル
N=規定
ng=ナノグラム
nm=ナノメートル
OD=吸光度
PEPC=1−(3−(1−ピロリジニル)プロピル)−3−エチルカルボジイミド
PP−HOBT=ピペリジン−ピペリジン−1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
psi=平方インチあたりのポンド
Ph=フェニル
q=カルテット
quin.=クインテット
rpm=1分あたりの回転数
s=シングレット
t=トリプレット
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
tlc=薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
UV=紫外線
本発明化合物は、C*位置でのR異性体が混合物の50%(例えば、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約98%)を超える場合に、それらがより大きなバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療処置を提供する。予期しないことに、C*位置でのR異性体は、C*位置でのS異性体よりも約2倍バイオアベイラビリティーが高い。さらに、C*位置でのR異性体は、インビボで、C*位置でのSよりもより高い割合でC*位置でのS異性体に変換する。これらの性質は、C型肝炎ウイルスNS3−NS4Aプロテアーゼの活性を阻害するなど、セリンプロテアーゼ活性のインヒビターとして、50%を超えるC*位置でのR異性体を含有する式(I)の化合物の治療効果を高める。例えば、C*での50%を超えるR異性体である本発明の一部の態様では、3μM未満のKi(app)(例えば、約2μM、約1.5μM、または約1.190μM)、約0.9μM未満のIC50(例えば、約0.883μM)、および100μMを超えるCC50を測定値として示した。
C*はジアステレオマー炭素原子を表す;そして
C*位置でのR異性体はS異性体に比較して、混合物の50%を超える;
R1は、RW−、P3−、またはP4−L2−P3−である;
Rは、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
Wは結合、−NR4−、−O−、または−S−である;
R4は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
Tは、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−C(O)C(O)−、または−SO2−である;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
R6は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;
P4−L2−P3は
R7およびR7'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である;または、
R7およびR7'は、それらが結合している原子と一体となって、3員ないし7員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい;または、
R7およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;または、R5およびR6が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、R7およびR5とR6により形成される環系は、8員ないし14員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている10員ないし16員の三環式縮合環系を形成してもよい;
R8はHまたは保護基である;
R3は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
Lは結合、−CF2−、−C(O)−、または−SO2−である;
J1、J2、J'2、およびJ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、−N(R')2、−SR'、−COR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であるか、またはJ2およびJ'2から選択される1つがHであり、
ここで、2つのR'基は、それらが結合している原子と一体となって、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員ないし10員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりC6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、またはC3−C10ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してJ2から選択される3個までの置換基を有するか、またはJ2またはJ'2の1つが水素である;
各R'は独立して、H、C1−C12脂肪族基、C3−C10シクロアルキル、またはC3−C10シクロアルケニル、C3−C10シクロアルキル−C1−C12脂肪族基、C3−C10シクロアルケニル−C1−C12脂肪族基、C6−C10アリール基、C6−C10アリール−C1−C12脂肪族基、3員ないし10員のヘテロ環状脂肪族基、6員ないし10員のヘテロ環状脂肪族−C1−C12脂肪族基、5員ないし10員のヘテロアリール基、または5員ないし10員のヘテロアリール−C1−C12脂肪族基から選択され、ここで、R'はそれぞれ独立してJ2から選択される3個までの置換基を有する]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を提供する。
R10は独立して、H、(C1−C12)−脂肪族基、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族基、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族基、(3員ないし10員)−へテロ環状脂肪族−、(6員ないし10員)−へテロ環状脂肪族−(C1−C12)脂肪族−、(5員ないし10員)−ヘテロアリール−、または(5員ないし10員)−へテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−である;
各Kは、結合、(C1−C12)−脂肪族基、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)NR9−である(ここで、R9は水素または(C1−C12)−脂肪族基である);そして
mは1〜3である]
である。
Z2は独立して、O、S、NR10、またはC(R10)2である;
各R10は水素、(C1−C12)−脂肪族基、(C6−C10)−アリール、(C6−C10)−アリール−(C1−C12)脂肪族基、(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(C3−C10)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(C1−C12)−脂肪族基、(3員ないし10員)−へテロ環状脂肪族−、(6員ないし10員)−へテロ環状脂肪族−(C1−C12)脂肪族−、(5員ないし10員)−ヘテロアリール−、または(5員ないし10員)−へテロアリール−(C1−C12)−脂肪族−である;
pは独立して1または2である;そして
----- は独立して単結合または二重結合である]
である。
幾つかの実施態様において、Tは−OC(O)−である。
幾つかの実施態様において、Tは−NHC(O)−である。
幾つかの実施態様において、Tは−S(O)2−である。
R7およびR7'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである;または
R7およびR7'は、それらが結合している原子と一体となって、3員ないし7員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい;または
R7およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;または
R5およびR6が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、R7およびR5とR6により形成される環系は、8員ないし14員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている10員ないし16員の三環式縮合環系を形成してもよい;
R8はHまたは保護基である;
R50は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である上記のジアステレオマー化合物の混合物。
幾つかの実施態様において、R3は所望により置換されている(C1−C6)−アルキルまたは所望により置換されている(C1−C6)−シクロアルキルである。
幾つかの実施態様において、C*でのR異性体とS異性体の比が70対30を超える。
幾つかの実施態様において、C*でのR異性体とS異性体の比が90対10を超える。
幾つかの実施態様において、C*でのR異性体とS異性体の比が98対2を超える。
幾つかの実施態様において、C*でのR異性体とS異性体の比が99対1を超える。
で示される化合物のRおよびS異性体を含む混合物の特異的分離は、表1に従って実施した。保持時間は、表2に示すように、C*でのR異性体の場合、8分27秒であり、C*でのS異性体の場合、6分35秒と測定された。
本発明化合物は、それらがC*位置でのR異性体が混合物の50%(例えば、約60%、約70%、約80%、約85%、約90%、約95%、または約99%)を超える場合に、より高いバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療薬であり得る。C*位置でのR異性体が50%を超える混合物では、C*位置でのS異性体よりも約2倍バイオアベイラビリティーが高い。具体的には、総計バイオアベイラビリティーは、2つの異性体を組合わせて投与されることによって示される場合に、経口投与したC*でのR異性体について約98%であり、経口投与したC*でのS異性体について50%であった。さらに、経口投与後、C*位置でのR異性体からC*位置でのS異性体への変換は、C*でのS異性体からC*でのR異性体への変換よりも顕著であった。相互変換は、IV投与後に比較して、経口投与後により広範に起こった。
「レフェロン」は、ホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)から入手し得るROFERON(登録商標)、組換えインターフェロン・アルファ−2aを意味する;
ウエルフェロン(WELLFERON;登録商標)は、グラクソ・ウエルカム(株)(英国)から入手し得るインターフェロン・アルファn1である;
(a) イントロン(INTRON-A;登録商標)(インターフェロン−アルファ2B、シェリング・プラウ)、
(b) ペグ−イントロン(PEG-INTRON;登録商標)、
(c) ペガシス(PEGASYS;登録商標)、
(d) ロフェロン(ROFERON;登録商標)、
(e) ベレフォア(BEREFOR;登録商標)、
(f) スミフェロン(SUMIFERON;登録商標)、
(g) ウエルフェロン(WELLFERON;登録商標)、
(h) コンセンサス・アルファ・インターフェロン、アムジェン・インク(ニューバリー・パーク、カリフォルニア)から入手可能、
(i) アルフェロン(ALFERON;登録商標)、
(j) ビラフェロン(VIRAFERON;登録商標)、
(k) インフェグレン(INFERGEN;登録商標)および
(l) アルブフェロン(ALBUFERON;商標)。
実施例1:式(I)で示される化合物のC * 位置でのRおよびS異性体のバイオアベイラビリティー
オスのスプラーグ・ドーレーラット(n=6〜7/1群)3群に、式(I)で示される化合物(ここで、混合物はC*位置でのR異性体約92%およびC*位置でのS異性体約8%からなる);C*位置でのR異性体約7%およびC*位置でのS異性体約93%からなる混合物;または式(I)で示される化合物(ここで、混合物はC*位置でのR異性体約54%およびC*位置でのS異性体約45%からなる)を名目30mg/kgで経口投与した。投与後24時間まで、連続血液サンプルを収集した。誘導した血漿サンプル(100μL)はインビトロでの相互変換を防止するために、ギ酸5μLを加えることにより酸性とした。
FSSはC*でのS異性体投与後のC*でのS異性体のバイオアベイラビリティーを表す;
FR+SRはR異性体投与後の(C*位置での)RおよびS異性体に対する組合わせ接触にもとづく予測される合計のバイオアベイラビリティーを表す;
FSRはC*でのR異性体投与後のC*でのS異性体のバイオアベイラビリティーを表す;これはR異性体経口投与後の用量−標準化AUCSと、対するR異性体のIV投与後のAUCSとの相対比である;そして
b n=2、残りのラットではAUCINFが評価できず。
注記:より少ないジアステレオマーのAUCINFへの寄与は無視し得ると仮定した。
5AB基質と生成物の分離のためのHPLCミクロボア法
基質:
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(アルファ)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
20mM5ABの保存液は、DMSOw/0.2M−DTTで調製した。これを分割して−20℃で保存した。
50mM HEPES、pH7.8;20%グリセロール;100mM NaCl
適切な濃度の試験化合物2.5μLをDMSO(対照についてはDMSOのみ)に溶かし、各ウェルに加えた。これを室温で15分間インキュベートした。
250μM−5AB基質(25μM濃度は5ABのKmに等価であるか、またはそれよりわずかに低い)20μLを添加して反応を開始した。
30℃で20分間インキュベートした。
10%TFA25μLを加えて反応を終結させた。
120μ部分をHPLCバイアルに移した。
ミクロボア分離法:
機器化:エイジレント1100
脱気装置G1322A
二進ポンプG1312A
自動試料採取器G1313A
カラム恒温化チャンバーG1316A
ダイオードアレイ検出器
カラム:フェノメネックス・ジュピター;5ミクロンC18;300Å;150×2mm;P/O00F−4053−B0
カラム恒温器:40℃
注入容量:100μL
実施例3:HCV NS3プロテアーゼ用蛍光ペプチド開裂アッセイ
式(I)で示される幾つかの化合物の定常状態阻害定数Ki*は、Taliani, M., E. Bianchi, F. Narjes, M. Fossatelli, A. Rubani, C. Steinkuhler, R. De Francesco, and A. Pessi. 1996. A Continuous Assay of Hepatitis C Virus Protease Based on Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrates(共鳴エネルギー転移デプシペプチド基質に基づくC型肝炎ウイルスプロテアーゼの連続アッセイ). Anal. Biochem. 240:60-67 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された蛍光ペプチド開裂アッセイを少し改変したアッセイ法により決定した。
F(t)=Vs×t+(Vi−Vs)×(1−exp(-kobs×t))/kobs+C
対照の割合は正味のDMSOを含む反応から決定した。これらの実験条件下、kobsはkoffの20%内である。複合体の半減期(t1/2)は次の等式:t1/2=0.693/koffから計算した。
本アッセイ法は、Landro, J. A., S. A. Raybuck, Y. P. Luong, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, K. A. Morgenstern, G. Rao, and D. J. Livingston. 1997. Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor with the Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus: Elucidation of the NS4A Stimulatory Effect via Kinetic Analysis and Inhibitor Mapping(C型肝炎ウイルスの末端切除NS3プロテアーゼによるNS4Aペプチド補助因子の機構的役割;速度論的分析およびインヒビターマッピングを解してのNS4A刺激作用の解明) Biochemistry 36:9340-9348 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された方法のわずかに改変した方法である。
式(I)で示される数種の化合物は、レプリコン細胞においてHCV RNAレベルを50%(IC50)もしくは90%(IC90)低下させるか、または細胞生存度を50%(CC50)低下させる濃度を有し、その濃度は4パラメータ曲線フィッティング(ソフトマックス・プロ)を用いて、HCV Con1サブゲノム・レプリコン細胞にて決定した (Lohmann, V., F. Korner, J. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager. 1999. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line(肝細胞癌細胞株におけるサブゲノムC型肝炎ウイルスRNAのレプリコン)、Science 285:110-3.16; 言及することにより本明細書の一部とする)。簡単に説明すると、レプリコン細胞は2%ウシ胎児血清(FBS)および0.5%DMSOを含有する培地に希釈した化合物と、37℃でインキュベートした。全細胞性RNAをRNイージー−96キット(キアゲン、バレンシア、カリフォルニア)で抽出し、HCV RNAのコピー数を定量的実時間多重逆転写−PCR(QRT−PCRまたはタックマン(Taqman))アッセイにより決定した。HCVレプリコン細胞における化合物の細胞毒性は、すでに記載したテトラゾリウムによる細胞生存度アッセイ法を用いて、同じ実験設定条件下に測定した。参照:Lin, C., K. Lin, Y. P. Luong, B. G. Rao, Y. Y. Wei, D. L. Brennan, J. R. Fulghum, H. M. Hsiao, S. Ma, J. P. Maxwell, K. M. Cottrell, R. B. Perni, C. A. Gates, and A. D. Kwong. 2004。C型肝炎ウイルス・セリンプロテアーゼ・インヒビター、(1S,3aR,6aS)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−シクロヘキシル−1−オキソ−2−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−3,3−ジメチル−1−オキソブチル]−N−[(1R)−1−[2−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−カルボキサミドのインビトロ耐性研究。
式(I)で示される化合物の静脈内薬物動態は、ラットおよびイヌにおいて評価した。体重250〜300gの3匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット1群に、15%エタノール、10%ジメチルイソソルビド、35%PEG400および40%D5W(5%デキストロース/水)からなるビークル中、式(I)のS−ジアステレオマー0.95mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、0時(投与前)、投与処置後、0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、および8時間後に採取した。3頭のオス・ビーグル犬(8〜12kg;チャールス・リバー、マサチューセッツ)の1群に、10%エタノール、40%PEG400および50%D5W中、該ジアステレオマー3.5mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、投与前、および投与処置後、0.083、0.167、0.25、0.5、1、1.5、2、4、6、8、12および24時間後に採取した。ラットおよびイヌでの経口研究のために、式(I)で示されるS−ジアステレオマー化合物をポリビニルピロリドン(PVP)K30プラス2%ラウリル硫酸ナトリウム中で製剤化し、次いで経口チューブにより投与した。3匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット(250〜300g、ハーラン、メリーランド)1群に、該化合物40mg/kgを経口投与し、また3頭のオス・ビーグル犬(10.9〜12.0kg;チャールス・リバー、マサチューセッツ)の1群に、該化合物13.2mg/kgの経口用量を投与した。両方の経口研究において、血液サンプルは、投与前、および投与処置後、0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12および24時間後に採取した。静脈内および経口研究の両方において、血漿サンプルは遠心分離により入手し、分析時まで、−70℃に保存した。ラットの静脈内研究から得られたサンプルは、キラル液体クロマトグラフィー/質量分析(LC/MS/MS)分析に付し、一方、他のすべての研究のサンプルは、非キラルLC/MS/MS法を用いて分析した。標準的技法を用いて、データの非区画分析を実施した;その際、以下の薬物動態パラメータ、すなわち、CmaxまたはCminまたはCavg(それぞれ血清中薬物の最大または最小または平均濃度)、AUCO-8またはAUCO-inf(それぞれ0ないし8時間または0ないし無限時間からの濃度曲線下の合計面積)、t1/2(除去の半減期)、CL(合計体クリアランス)、およびVss(定常状態での分布容量)などの計算のために、ウインノンリン・エンタープライズ/プロ(WinNonlin Enterprise/Pro)バージョン4.0.1(ファーサイト・コーポレーション、マウンテンビュー、カリフォルニア)を使用した。
式(I)の化合物のジアステレオマーの肝臓/血漿比は、ラットにおいて、プロピレングリコール中の化合物の溶液を経口投与した後に評価した。オスのフィッシャーラット6群(1群3匹)に、式(I)の化合物のジアステレオマーの名目用量30mg/kgを経口投与した。投与処置後、0時(投与前)、0.5、1、2、4または8時間目に、1群3匹の動物を各時点ごとに殺し、1匹は血液を、また対応する肝臓サンプルは各動物から得た。血漿は血液サンプルを遠心分離することにより得た。全肝臓を動物から取り出し、正常食塩水で灌流して微量の血液を除去した。重量測定した後、肝臓を小片に切断し、等容量の水でホモジネートとした。血漿および肝臓サンプルは、非キラルLC/MS/MS法を用いる分析時まで、−70℃で保存した。
HCV NS3−4Aセリンプロテアーゼについてのこのマウスモデルの詳細は別に記載する。このモデルの簡単な説明をここに示す。開始Metコドン、His-tag(SHHHHHHAM)、HCV NS3タンパク質の全長631個のアミノ酸、HCV NS4Aタンパク質の全長54残基、およびHCV NS4Bタンパク質のN−末端の6個(ASHLPY)のアミノ酸をエンコードするHCV cDNAフラグメントを、pYes2-NS3-4Aプラスミドおよび pSEAP2(クロンテック、パロアルト、カリフォルニア)からの重複PCRによる全長分泌型胎盤アルカリホスファターゼ(SEAP)遺伝子に融合し、次いで、アデノウイルス発現ベクター、pアデノウイルス(クロンテック)にサブクローンし、pAd-WT-HCVpro-SEAPを生成させた。HCV NS3−4Aセリンプロテアーゼの活性三つ組み構造における触媒的Ser−139のAla置換をもつこの融合遺伝子の対応するバージョン、pAd-MT-HCVpro-SEAPは、Ser139のAlaへの突然変異を含むpYes2/NS3-4Aを用いる同様の重複PCRとサブクローニング法により生成させた。アデノウイルスは、リポフェクタミン2000(インビトロゲン)の存在下、PacI−直線化pアデノウイルスプラスミド、pAd-WT-HCVpro-SEAPまたはpAd-MT-HCVpro-SEAPにより、HEK293細胞(ATCC、ロックビル、メリーランド)のトランスフェクションにより詰め込んだ。組換えアデノウイルスは、塩化セシウム密度勾配遠心分離により精製し、セントリプレップYM−50フィルター(ミリポア、レッドフォード、マサチューセッツ)でのダイアフィルトレーションにより脱塩した。アデノウイルス・ラピッドタイターキット(クロンテック)を用い、組換えアデノウイルス保存株の感染単位(IFU)の量を定量した。6週令のSCIDマウス(≒20g、チャールス・リバー、ウイルミントン、マサチューセッツ)に、経口強制チューブにより、R異性体が50%以下である式(I)の化合物またはビークルのみを投与した。投与2時間後、組換えアデノウイルス、Ad-WT-HCVpro-SEAPまたはAd-MT-HCVpro-SEAPをマウスの側尾部血管に注射した。
本発明のジアステレオマー化合物の混合物は、該化合物の混合物の治療有効量を被験対象(例:哺乳動物)に送達するために、適当な方法で製剤化することができる。一部の実施態様において、式(I)で示されるジアステレオマー化合物の混合物は、ポリビニルピロリドン(PVP)K−30とラウリル硫酸ナトリウム(SLS)にて製剤化することができる。
ジアステレオマー化合物の混合物:49.5%
PVP K30:49.5%
SLS:1%
本発明について、その詳細な説明と関連して記載してきたが、前記の説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないこと、その範囲は別添の請求項の範囲により限定されるものであることを理解すべきである。その他の側面、有益性、および改変は請求項の範囲内のものである。
Claims (68)
- 式(I):
C*はジアステレオマー炭素原子を表す;そして
C*位置でのR異性体はS異性体に比較して、混合物の50%を超える;
R1は、RW−、P3−、またはP4−L2−P3−である;
Rは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
Wは結合、−NR4−、−O−、または−S−である;
R4は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
P3−は
Tは、−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−C(O)C(O)−、または−SO2−である;
R5およびR5'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
R6は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである;または
R5およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;
R50は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである;
P4−L2−P3は
R7およびR7'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である;または
R7およびR7'は、それらが結合している原子と一体となって、3員ないし7員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい;または
R7およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;または
R5およびR6が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、R7およびR5とR6により形成される環系は、8員ないし14員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている10員ないし16員の三環式縮合環系を形成してもよい;
R8はHまたは保護基である;そして
R2は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである;
R3は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリール基である;
Lは結合、−CF2−、C(O)−、または−SO2−である;
J1、J2、J'2、およびJ3はそれぞれ独立して、ハロゲン、−OR'、−OC(O)N(R')2、−NO2、−CN、−CF3、−OCF3、−R'、オキソ、チオキソ、−N(R')2、−SR'、−COR'、−SO2R'、−SO2N(R')2、−SO3R'、−C(O)R'、−C(O)C(O)R'、−C(O)CH2C(O)R'、−C(S)R'、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−C(O)N(R')2、−OC(O)N(R')2、−C(S)N(R')2、−(CH2)0−2NHC(O)R'、−N(R')N(R')COR'、−N(R')N(R')C(O)OR'、−N(R')N(R')CON(R')2、−N(R')SO2R'、−N(R')SO2N(R')2、−N(R')C(O)OR'、−N(R')C(O)R'、−N(R')C(S)R'、−N(R')C(O)N(R')2、−N(R')C(S)N(R')2、−N(COR')COR'、−N(OR')R'、−C(=NH)N(R')2、−C(O)N(OR')R'、−C(=NOR')R'、−OP(O)(OR')2、−P(O)(R')2、−P(O)(OR')2、または−P(O)(H)(OR')であるか、またはJ2およびJ'2の1つはHであり、
ここで、2つのR'基は、それらが結合している原子と一体となって、N、O、またはSから独立して選択される3個までのヘテロ原子を有する3員ないし10員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりC6−C10アリール、C5−C10ヘテロアリール、C3−C10シクロアルキル、またはC3−C10ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してJ2から選択される3個までの置換基を有する;
各R'は独立して、H、C1−C12脂肪族基、C3−C10シクロアルキル基、またはC3−C10シクロアルケニル基、C3−C10シクロアルキル−C1−C12脂肪族基、C3−C10シクロアルケニル−C1−C12脂肪族基、C6−C10アリール基、C6−C10アリール−C1−C12脂肪族基、3員ないし10員のヘテロ環状脂肪族基、6員ないし10員のヘテロ環状脂肪族−C1−C12脂肪族基、5員ないし10員のヘテロアリール基、または5員ないし10員のヘテロアリール−C1−C12脂肪族基から選択され、ここで、R'はそれぞれ独立してJ2から選択される3個までの置換基を有する;または
J1およびJ2は、それらが結合している原子と一体となって、C8ないしC12の所望により置換されている二環式環を形成してもよい;
J1およびJ3は、それらが結合している原子と一体となって、C8ないしC12の所望により置換されている二環式環を形成してもよい;
J2およびJ'2は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている5〜10員の環状脂肪族基、または所望により置換されている5〜10員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい;または
J2およびJ3は、それらが結合している原子と一体となって、C8ないしC12の所望により置換されている二環式環を形成してもよい]
で示されるジアステレオマー化合物の混合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物。 - Lが−C(O)−である請求項6記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R1がRWである請求項1記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Rが所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Wが結合、−O−、−S−、または−NR4−である請求項9記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Rが所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Wが−O−である請求項10記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Rが所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である請求項10記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Rが所望により置換されているアリールアルキルまたは所望により置換されているヘテロアリールアルキルである請求項12記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R1がP3であり、P3が
R6が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルであるか;または
R5およびR6が、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状基を形成してもよく、ここで、へテロ環状環はそれぞれ、所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;そして
Tが−C(O)−、−OC(O)−、−NHC(O)−、−C(O)C(O)−、または−SO2−である、
請求項6記載のジアステレオマー化合物の混合物。 - Tが−C(O)−である請求項15記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが−OC(O)−である請求項15記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが−NHC(O)−である請求項15記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが−C(O)C(O)−である請求項15記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが−SO2−である請求項15記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R1がP4−L2−P3−であり、P4−L2−P3が
R7およびR7'はそれぞれ独立して、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである;または
R7およびR7'は、それらが結合している原子と一体となって、3員ないし7員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい;または
R7およびR6は、それらが結合している原子と一体となって、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、5員ないし7員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または6員ないし12員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−O−、−S−または−NR50−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む;または
R5およびR6が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、R7およびR5とR6により形成される環系は、8員ないし14員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている10員ないし16員の三環式縮合環系を形成してもよい;
R8はHまたは保護基である;
R50は、H、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である請求項6記載のジアステレオマー化合物の混合物。 - R7'がHであり;R7がC1−C6アルキル、C3−C10シクロアルキル、C3−C10シクロアルキル−C1−C12アルキル、C6−C10アリール、C6−C10アリール−C1−C6アルキル、3員ないし10員のヘテロ環状脂肪族基、6員ないし10員のヘテロ環状脂肪族−C1−C12アルキル、5員ないし10員のヘテロアリール、または5員ないし10員のヘテロアリール−C1−C12アルキルである請求項21記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R7およびR7'が、それらが結合している原子と一体となって、3員ないし7員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する請求項21記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Rが、
R10はH、C1−12脂肪族基、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−12脂肪族基、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C3−10シクロアルキル−C1−12脂肪族基、C3−10シクロアルケニル−C1−12脂肪族基、3員ないし10員のヘテロ環状脂肪族基、6員ないし10員のヘテロ環状脂肪族−C1−12脂肪族基、5員ないし10員のヘテロアリール、または5員ないし10員のヘテロアリール−C1−12脂肪族基である;
Kは結合、C1−12脂肪族基、−O−、−S−、−NR9−、−C(O)−、または−C(O)NR9−である(ここで、R9はHまたはC1−12脂肪族基である);そして
mは1、2、または3である]
である請求項22記載のジアステレオマー化合物の混合物。 - Rが、
Z2はO、S、NR10、またはC(R10)2である;
R10はそれぞれ独立して、H、C1−12脂肪族基、C6−10アリール、C6−10アリール−C1−12脂肪族基、C3−10シクロアルキル、C3−10シクロアルケニル、C3−10シクロアルキル−C1−12脂肪族基、C3−10シクロアルケニル−C1−12脂肪族基、3員ないし10員のヘテロ環状脂肪族基、6員ないし10員のヘテロ環状脂肪族−C1−12脂肪族基、5員ないし10員のヘテロアリール、または5員ないし10員のヘテロアリール−C1−12脂肪族基である;
pは1または2である;そして
----- は単結合または二重結合である]
である請求項22記載のジアステレオマー化合物の混合物。 - Tが結合であり、Rが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である請求項21記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが結合であり、Rが所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである請求項21記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- Tが−C(O)−であり、Rが−NR4−である請求項21記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R2が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である請求項1記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R2がn−プロピルである請求項34記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R3が所望により置換されているC1−C7脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである請求項1記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R3が所望により置換されているC1−C6アルキルまたは所望により置換されているC1−C6シクロアルキルである請求項37記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- R3がシクロプロピルである請求項39記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が60%を超えるものである請求項41記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が70%を超えるものである請求項42記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が80%を超えるものである請求項43記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が90%を超えるものである請求項44記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が95%を超えるものである請求項45記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が98%を超えるものである請求項46記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- 該混合物中のR異性体の割合が99%を超えるものである請求項47記載のジアステレオマー化合物の混合物。
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項1に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項41に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
- 当該組成物が患者に投与するために製剤化したものである請求項50に記載の組成物。
- 免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼの第二インヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、およびシトクロームP−450インヒビター、またはそのいずれかの組合わせをさらに含有してなる請求項50に記載の組成物。
- 当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;当該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり;または当該HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項51に記載の組成物。
- 当該シトクロームP−450インヒビターがリトナビルである請求項52に記載の組成物。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項1に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項49に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項41に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項50に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
- 当該セリンプロテアーゼがHCV NS3プロテアーゼである請求項56に記載の方法。
- 患者のHCV感染を処置する方法であって、請求項1に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項49に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
- 患者のHCV感染を処置する方法であって、請求項41に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項50に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
- さらに、免疫調節剤、抗ウイルス剤、HCVプロテアーゼの第二インヒビター、HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、またはその組合わせから選択されるさらなる薬剤を当該患者に投与するさらなるステップ(ここで、当該さらなる薬剤を請求項49に記載の当該組成物の一部として、または別個の投与形態として当該患者に投与する)を含む請求項59に記載の方法。
- 当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり;当該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり;または当該HCVライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがHCVヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項60に記載の方法。
- 生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のHCV汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項1に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項49に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
- 生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のHCV汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項41に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項50に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
- 当該サンプルまたは器具が、血液、他の体液、生体組織、手術器具、手術着、実験用機器、実験着、血液または他の体液の収集用具、血液または他の体液の貯蔵用具から選択されるものである請求項63に記載の方法。
- 当該体液が血液である請求項64に記載の方法。
- 化合物 (1S,3aR,6aS)−2−[(2S)−2−[[(2S)−2−シクロヘキシル−1−オキソ−2−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−3,3−ジメチル−1−オキソブチル]−N−[(1R)−1−[2−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−カルボキサミド。
- セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項66に記載の化合物、および許容される担体、アジュバントまたはビークルを含有してなる医薬組成物。
- セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項66に記載の化合物または請求項67に記載の組成物とを接触させるステップを含む方法。
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