CN104016970A - 螺环吡咯烷类与其对抗hcv和hiv感染的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及螺环吡咯烷类与其对抗HCV和HIV感染的应用。

Description

螺环吡咯烷类与其对抗HCV和HIV感染的应用
相关申请
本申请为2008年10月8日提交的、发明名称为“螺环吡咯烷类与其对抗HCV和HIV感染的应用”的PCT申请PCT/EP2008/063460的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年4月9日，申请号为200880110944.7。
技术领域
本发明涉及制药领域。更具体而言，本发明涉及对抗HCV和HIV感染的化合物及其应用。
背景技术
慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染是全球重要的健康负担，世界范围内有约1亿7千万人口感染，每年另外有3至4百万人感染(参见例如“世界卫生组织白皮书”No.164.2000年10月)。尽管25％的新感染是症状性的，但60-80％的患者将发展为慢性肝病，其中估计20％将进展为硬化，发展为肝细胞癌的年风险率为1-4％(参见例如“世界卫生组织丙型肝炎指南”，2002；Pawlotsky,J-M.(2006)“丙型肝炎的治疗：从经验医学到彻底根除”，Hepatology43:S207-S220)。总体上，HCV造成所有肝癌病例的50-76％，发达国家所有肝移植的三分之二(参见例如“世界卫生组织病毒性癌症指南”，2006)。最终，5-7％的感染患者将死于HCV感染的继发症(参见例如“世界卫生组织丙型肝炎指南”，2002)。
当前HCV感染的标准疗法是聚乙二醇干扰素α(IFN-α)与利巴韦林的组合。但是，仅仅不超过50％的基因型I病毒患者可成功地用该基于干扰素的疗法治疗。此外，干扰素和利巴韦林均诱导显著的副作用，从干扰素治疗导致的流感样症状(发热和疲劳)、血液学并发症(白细胞减少、血小板减少)、神经精神问题(抑郁、失眠、易激惹)、体重丧失和自身免疫功能障碍(甲状腺功能减退症、糖尿病)到因利巴韦林治疗的显著的溶血性贫血。因此，仍然非常需要更为有效和更良好耐受的药物。
HCV首次鉴定于1989年(参见例如Choo,Q.L.等人，Science(1989)244:359–362)，其是单链RNA病毒，具有正极性的9.6-千碱基基因组。其编码单一多聚蛋白，该多聚蛋白经细胞或病毒蛋白酶翻译后裂解为至少十个单独的蛋白质：C、E1、E2、p7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(参见例如Lindenbach,B.D.等人(2001)“黄病毒科：病毒和它们的复制”991-1041页；D.M.Knipe,P.M.Howley和D.E.Griffin(ed.),Fieldsvirology,第四版，第1卷，Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,Pennsylvania)。
NS3是约70kDa的蛋白质，具有两个不同的结构域：180个氨基酸(AA)的N-末端丝氨酸蛋白酶结构域和C-末端解旋酶/NTP酶结构域(AA181至631)。NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶家族的成员，原因是蛋白序列、总体三维结构和催化机制方面的类似性。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责多聚蛋白质在NS3/NS4A、NS4A/NS4B、NS4B/NS5A和NS5A/NS5B连接点的蛋白酶剪切(参见例如Bartenschlager,R.,L.等人(1993)J.Virol.67:3835-3844；Grakoui,A.等人(1993)J.Virol.67:2832-2843；Tomei,L.等人(1993)J.Virol.67:4017-4026)。NS4A是54AA的约6kDa的蛋白质，是NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅因子(参见例如Failla,C.等人(1994)J.Virol.68:3753-3760；Tanji,Y.等人(1995)J.Virol.69:1575-1581)。NS3/NS4A丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4A连接点的自裂解以分子内方式进行(即顺式)，而其他裂解位点以分子间方式加工(即反式)。已经证明HCV NS3蛋白酶是病毒复制所必须的，因此代表了抗病毒化学疗法的具有吸引力的靶点。
发明内容
仍然需要对HCV感染以及HCV-相关障碍的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物，以及需要治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，需要使用本文所提供的化合物调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。
一方面，本发明提供了式I化合物及其药学可接受的盐和立体异构体：
式I化合物在酸性或生理性pH水溶液中具有极佳的溶解性(例如，具有为约1至约7.5之间的pH的水溶液)。下文所述的某些式I化合物以超过约100mM或超过约500mM的浓度溶于酸性水溶液(pH约1)中。下文所述的某些另外的式I化合物以超过约10mM、超过约50mM、超过约100mM或超过约250mM的浓度溶于生理性pH(例如，pH为约6.8)溶液中。
相比于现有技术的化合物某些式I化合物提供了更好的药物动力学性质。特别是，某些式I化合物提供超过约20％、超过约25％、超过约30％或超过约40％的口服生物利用度，如通过实施例15的方法所测定的。
在一个实施方案中，本发明提供了治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受的量的本发明化合物，由此治疗所述HCV-相关障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗HIV感染的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受的量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受的量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。在另一个实施方案中，本发明化合物防止或改变HCV的一个或多个NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B连接点的切断。在另一个实施方案中，本发明提供了抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述丝氨酸蛋白酶与本发明化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受的量的本发明化合物，其中所述化合物与HCV生命周期的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，HCV生命周期的靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5B聚合酶。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的对象中降低HCVRNA负载的方法，包括向所述对象施用药学可接受的量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物显示HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗对象的HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受的量的本发明化合物和药学可接受的载体，由此治疗HCV-相关障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学有效量的本发明化合物和药学有效量的另外的HCV-调节性化合物的组合，所述另外的HCV-调节性化合物如干扰素或衍生化干扰素或细胞色素P450单加氧酶抑制剂，由此治疗HCV-相关障碍。在一个实施方案中，另外的HCV-调节性化合物选自ITMN191、MK-7009、TMC435350、Sch503034和VX-950。
在另一个实施方案中，本发明提供了抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，包括使所述细胞与本发明化合接触。
在另一个实施方案中，本发明提供带包装的HCV-相关障碍疗法，包括与说明书一起包装的本发明的HCV-调节性化合物，所述说明书用于使用所述有效量的HCV-调节性化合物来治疗HCV-相关障碍。
在某些实施方案中，HCV-相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症(cryoglubulinaemia)、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫应答抑制(suppressed innate intracellular immuneresponse)。
在另一个实施方案中，本发明提供了在有需要的对象中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和/或先天细胞内免疫应答抑制的方法，包括向所述对象施用药学可接受的量的本发明化合物。
在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
在又一个实施方案中，本发明提供了制备式II化合物的方法：
x是0、1或2；
Z1和Z3各自独立地选自CR8R9；
Z2不存在或选自O、S、CR8R9或NR10；
R6、R7、R13和R14独立地选自氢、C1-6烷基或芳基；或
R6和R7一起形成3至6元饱和的3至7元碳环，其任选地被0至3个取代基所取代；
R8、R9、R11和R12独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或芳基；
R10选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基和芳烷基；
R15是氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；
R16是C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；且
R17是氰基、硝基、C1-6烷基磺酰氧基、卤代C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤素。
在某些其他的实施方案中，本发明提供了通过将下文制备的式II化合物脱保护而制备式V的氨基-醇类化合物的方法，其中式V化合物具有以下结构：
本发明的其他方面在下文讨论。
附图说明
图1是化合物A-33在CDCl3中的HNMR谱。
图2是化合物A-4在CDCl3中的HNMR谱。
图3是化合物A-5在CDCl3中的HNMR谱。
图4是化合物A-6在CDCl3中的HNMR谱。
图5是化合物A-10在CDCl3中的HNMR谱。
图6是化合物A-11在CDCl3中的HNMR谱。
图7是化合物A-14在CDCl3中的HNMR谱。
图8是化合物A-15在CDCl3中的HNMR谱。
图9是化合物A-44在CDCl3中的HNMR谱。
图10是化合物A-54在CDCl3中的HNMR谱。
图11是化合物A-57在CDCl3中的HNMR谱。
图12是化合物A-58在CDCl3中的HNMR谱。
图13是化合物A-59在CDCl3中的HNMR谱。
图14是化合物A-72在CDCl3中的HNMR谱。
图15是化合物A-82在CDCl3中的HNMR谱。
图16是化合物A-64在CDCl3中的HNMR谱。
图17是化合物A-65在CDCl3中的HNMR谱。
图18是化合物A-42在CDCl3中的HNMR谱。
图19是化合物A-43在CDCl3中的HNMR谱。
图20是化合物A-45在丙酮-d6中的HNMR谱。
图21是化合物A-50在DMSO-d6中的HNMR谱。
图22是化合物A-62在DMSO-d6中的HNMR谱。
图23是化合物A-66在CDCl3中的HNMR谱。
图24是化合物A-67在CDCl3中的HNMR谱。
图25是化合物A-73在DMSO-d6中的HNMR谱。
图26是化合物A-7在CDCl3中的HNMR谱。
发明详述
本发明涉及化合物，例如肽类化合物，和其中间体，以及用于治疗HCV感染的含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及作为蛋白酶抑制剂、特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂、更特别是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本发明化合物或其组合物。所述化合物特别是可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期，和治疗或预防HCV感染或与其相关的生理状况。本发明还涉及使用本发明化合物或药物组合物或其药盒、用于抑制细胞中HCV复制或用于治疗或预防患者的HCV感染的组合疗法。
相比于现有技术中描述的已知NS3蛋白酶抑制剂的相应的性质，本发明化合物具有增加的效力、增加的溶解性和/或改善的药物动力学性质。本发明的某些化合物结合了高效(例如，在实施例12或13的试验中IC50<10nM)、高水溶性(例如，在水中在pH＝1时溶解度超过0.5mM，在水中在pH＝6.8时溶解度超过50mM)或增加的生物利用度(例如，如实施例15的试验中所测定的那样)。
本发明的某些化合物包括式I的那些化合物及其药学可接受的盐和立体异构体：
其中：
X不存在或选自NR5a或氧；
i和k独立地选自整数0、1、2、3和4；
j是选自1、2、3和4的整数，其中当X不存在时i+j+k的总数小于或等于5且大于或等于2，且当X是氧时i+j+k的总数小于或等于4且大于或等于1；
p是0、1、2或3；
E是OH、NH2、N(H)C1-4烷基、N(H)C3-6环烷基、-C(O)NH-或-N(H)S(O)2-；
R1不存在或是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；
R2a是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；或
R2和R2a一起形成包含0或1个氮、氧或硫环原子的3至7元的饱和的环，所述环被0、1或2个独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基的取代基所取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基、C4-7环烷基和被C1-4烷基取代的C4-7环烷基；
R5表示0至3个基团，所述基团在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R5a在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基。
本发明的某些其他的化合物包括式Ia化合物及其药学可接受的盐和立体异构体：
其中：
i是选自0、1、2、3和4的整数；
j是选自1、2、3和4的整数，其中i+j的总数小于或等于5且大于或等于2；
p是0、1、2或3；
E是OH、NH2、N(H)C1-4烷基、N(H)C3-6环烷基、-C(O)NH-或-N(H)S(O)2-；
R1不存在，或是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；
R2a是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；或
R2和R2a一起形成包含0或1个氮、氧或硫环原子的3至7元的饱和的环，所述环被0、1或2个独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基的取代基所取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基、C4-7环烷基和被C1-4烷基取代的C4-7环烷基；
R5表示0至3个基团，所述基团在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R5a在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基。
某些优选的式I化合物，其中：
X是碳；
i是0或1；
j+k是2、3或4；
p是1；
E是C(O)NH或N(H)SO2；
R1是环丙基或C2-4烷基；
R2是丙基或环丁基甲基；
R2a是氢；或
R2和R2a形成被0或1个乙基或乙烯基所取代的环丙基环；
R3和R4独立地选自叔丁基、环己基和1-甲基环己基；
R5表示0或1个C1-4烷基；
R5a是C1-4烷基；
R6和R7独立地选自氢和甲基。
某些优选的式I化合物，其中：
X是碳；
i是0或1；
j+k是2、3或4；
p是1；
E是C(O)NH；
R1是环丙基、乙基、异丙基或叔丁基；
R2是丙基；
R2a是氢；
R3和R4独立地选自叔丁基和环己基；
R5不存在；
R5a是乙基、异丙基或叔丁基；且
R6和R7是甲基。
在某些其他的式I化合物中，R2a选自氢、氘、氚或其组合。在某些式I化合物中，R2a富含氘，例如，在R2a中至少约50％的氢原子是氘(2H)或至少约95％的氢原子是氘。
在某些其他的方面，本发明提供了下文表A和表B的化合物。
在本发明另外的方面，提供了制备式II化合物的方法
该方法包括以下步骤：
(a)提供式III化合物：
(b)提供式IV化合物：
(c)在溶剂中将式III化合物与式IV化合物和碱在有助于形成式II化合物的条件下接触：
其中：
x是0、1或2；
Z1和Z3各自独立地选自CR8R9；
Z2不存在或选自O、S、CR8R9或NR10；
R6、R7、R13和R14独立地选自氢、C1-6烷基或芳基；或
R6和R7一起形成3至6元饱和的3至7元碳环，其任选地被0至3个取代基所取代；
R8、R9、R11和R12独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或芳基；
R10选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基和芳烷基；
R15是氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；
R16是C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；且
R17是氰基、硝基、C1-6烷基磺酰氧基、卤代C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤素。
在本发明其他的方面，还提供了合成式V化合物的方法：
该方法包括以下步骤：
(a)提供式III化合物：
(b)提供式IV化合物：
(c)在溶剂中将式III化合物与式IV化合物和碱在有助于形成式II化合物的条件下接触
(d)在溶剂中将式II化合物与包含至少一个金属氢键的无机或有机金属化合物或盐在有助于形成式VI化合物的条件下接触
(e)在溶剂中将式VI化合物与H2和氢化催化剂在有助于形成式V化合物的条件下接触
其中：
x是0、1或2；
Z1和Z3各自独立地选自CR8R9；
Z2不存在或选自O、S、CR8R9或NR10；
R6、R7、R13和R14独立地选自氢、C1-6烷基或芳基；或
R6和R7一起形成3至6元饱和的3至7元碳环，其任选地被0至3个取代基所取代；
R8、R9、R11和R12独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或芳基；或
R11和R12一起形成3至6元饱和的3至7元碳环，其任选地被0至3个取代基所取代；
R10选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、芳基和芳烷基；
R15是氢、C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；
R16是C1-10烷基、C3-10环烷基、芳基或杂芳基；且
R17是氰基、硝基、C1-6烷基磺酰氧基、卤代C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或卤素。
在合成式II或式V化合物的某些优选的方法中，R17是吸电子基团如硝基或氰基。在某些实施方案中，R17是硝基。
在合成式II或式V化合物的某些优选的方法中，R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基；R17是硝基；
R11、R12、R13、R14和R18是氢；且
R16是苯基或5或6元的杂芳基，其各自被0至3个选自卤素、C1-4烷基、三氟甲基、C1-4烷氧基和三氟甲氧基的取代基所取代。
在合成式II或式V化合物的某些其他的方法中，Z1和Z3各自是CR8R9；Z2是CR8R9或O；且R8和R9每次出现时是氢。
尽管能够溶解试剂和产物的任何溶剂都被考虑用于本发明的合成方法，在下文式II化合物的制备中用于步骤(c)的某些优选的溶剂包括：二烷基亚砜(例如，二甲基亚砜)、环醚类、二烷基甲酰胺(例如，二甲基甲酰胺)、二烷基乙酰胺(例如，二甲基乙酰胺)、乙腈、醇类(例如，C1-6醇)或吡咯烷类(例如，N-烷基吡咯烷)及其组合。
尽管能够溶解试剂和产物的任何溶剂都被考虑用于本发明的合成方法，下文用于制备式V化合物某些优选的溶剂包括：
对于步骤(c)而言：二烷基亚砜(例如，二甲基亚砜)、环醚类、二烷基甲酰胺(例如，二甲基甲酰胺)、二烷基乙酰胺(例如，二甲基乙酰胺)、乙腈、醇类(例如，C1-6醇)或吡咯烷类(例如，N-烷基吡咯烷)及其组合。
对于步骤(d)而言：醚类、环醚类、芳烃类及其混合物；以及
对于步骤(e)而言：酯类、醚类、环醚类、C1-6醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、C1-6链烷酸(例如，乙酸)及其混合物。
在制备式V化合物的某些优选的方法中，无机或有机金属化合物或盐是包含至少一个铝-氢键或至少一个硼-氢键的铝或硼化合物或盐。更优选的，铝化合物或盐选自氢化铝、氢化铝锂、氢化铝钠、二(C1-4烷基)氢化铝、二(C1-4烷氧基)氢化铝或二(C1-4烷氧基C1-4烷氧基)氢化铝，硼化合物选自金属硼氢化物、金属氰硼氢化物、硼烷和二硼烷。
在制备式V化合物的某些优选的方法中，氢化催化剂选自附着于底物上的铑、铱、镍、钯、铂及其混合物，其中底物选自碳、氧化铝和二氧化硅。在某些实施方案中，披钯碳、披铂碳、披铑碳和亚当(Adam)催化剂是优选的氢化催化剂。
本发明化合物(包括其药学可接受的盐，以及对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或其外消旋物)的优选地实施方案如表A和表B所示，且也将其称为“本发明化合物”。
表A
表B
使用以下实施例部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和荧光素酶-HCV复制子测定法，发现本发明化合物(包括以上所示表A的化合物)显示对HCV抑制而言的IC50值在0.1至100nM以上或0.5至30nM的范围，其包括，例如0.5-10nM或更小的范围。
表A的化合物在水性介质中有高溶解性。更特别地是，如通过下文实施例中所述的溶解度试验所测定，表A的化合物在水中在pH约1时具有至少约100mM的溶解度，且在水中在pH约6.8时具有至少30mM的溶解度。
表A的化合物还在体内具有优秀的药物动力学性质。概括而言，表A的化合物提供了改善的药物动力学，例如，通过下文实施例15的方法所测定的改善的口服生物利用度。更特别地是，如通过实施例15的方法所测定(参见，下文表C)，表A的某些化合物提供了至少约20％的口服生物利用度。某些本发明化合物，例如某些式I化合物，提供了至少约25％、约30％、约35％或约40％的口服生物利用度。
在某些实施方案中，本发明的化合物进一步表征为HCV调节剂，包括哺乳动物HCV，尤其包括人HCV。在优选的实施方案中，本发明的化合物是HCV抑制剂。
术语“HCV-相关状态”或“HCV-相关障碍”包括与HCV活性相关的障碍和状态(例如疾病状态)，例如对象的HCV感染。HCV-相关状态包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫应答抑制。
HCV-相关状态常常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶相关，其负责将HCV多聚蛋白加工为较小的功能蛋白中的若干步骤。NS3蛋白酶与增强酶活性必须的辅因子NS4A蛋白形成杂二聚复合物，并据信可帮助将HCV固定在内质网。NS3首先自催化NS3-NS4A接合点的水解，然后以分子间方式于NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交点裂解HCV多聚蛋白。该过程与对象的HCV复制相关。抑制或调节一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的活性将抑制或调节对象的HCV复制，从而预防或治疗HCV-相关状态。在特定的实施方案中，HCV-相关状态与NS3蛋白酶活性相关。在另一个特定的实施方案中，HCV-相关状态与NS3-NS4A杂二聚复合物的活性相关。
在一个实施方案中，本发明化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制剂。
不被理论所限制，认为本发明化合物对上述蛋白-蛋白相互作用的破坏将干扰NS3蛋白酶加工病毒多聚蛋白，因此干扰病毒复制。
HCV-相关障碍还包括HCV-依赖性疾病。HCV-依赖性疾病包括例如取决于至少一种HCV毒株的活性或失调或与至少一种HCV毒株的活性或失调相关的疾病或障碍。
本发明包括治疗如上所述的HCV-相关障碍，但是本发明不意欲限制化合物执行其预期的治疗疾病的功能的方式。本发明包括以允许治疗发生的任何方式治疗本文所述的疾病，例如HCV感染。
在相关的实施方案中，本发明化合物可用于治疗与HIV相关的疾病，以及HIV感染和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
在某些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物和任何这些化合物的药学可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新化学实体的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括带包装的HCV-相关障碍疗法。该带包装的疗法包括与说明书一起包装的本发明化合物，所述说明书用于使用有效量的本发明化合物来用于预期用途。
本发明的化合物适合作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别对于治疗HCV-相关障碍有效。各个实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明活性剂以及其他药学可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的术语“药学有效量”表示为获得治疗结果、尤其抗HCV效果、例如抑制HCV病毒增殖或任何其他HCV-相关疾病而必须施用于宿主或宿主的细胞、组织或器官的量。
在一个实施方案中，待用本发明化合物治疗的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫应答抑制。
在其他实施方案中，本发明提供了抑制HCV活性的方法。该方法包括使细胞与任何本发明化合物相接触。在相关的实施方案中，该方法进一步提供了化合物是以对选择性抑制一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白活性有效的量存在。在另一相关实施方案中，该方法提供了化合物是以有效减少对象的HCV RNA负载的量存在。
在其他实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物在制备用于治疗对象的HCV感染的药物中的用途。
在其他实施方案中，本发明提供了制备药物的方法，包括配制任何本发明化合物用于治疗对象。
定义
术语“治疗”包括减轻或缓解与所治疗状态、障碍或疾病相关或由其引起的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导HCV-抑制的状态，继而活化HCV-调节性化合物，其转而减轻或缓解与所治疗状态、障碍或疾病有关或由其引起的至少一种症状。例如，治疗可以是减轻障碍的一种或若干种症状，或完全根除障碍。
术语“对象”意欲包括能够患有或受扰于HCV-相关障碍的生物体，例如原核生物和真核生物。对象的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、羊、山羊、猫、小鼠、家兔、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方案中，对象是人，例如患有、处于患有风险或潜在能够患有HCV-相关障碍的人，例如本文所描述的疾病或障碍，例如HCV感染。在另一实施方案中，对象是细胞。
措辞“HCV-调节性化合物”、“HCV调节剂”或“HCV抑制剂”指的是调节、例如抑制或以其他方式改变HCV活性的化合物。类似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制剂”或“NS2/NS3蛋白酶抑制剂”指的是调节、例如抑制或以其他方式改变这些蛋白酶之间相互作用的化合物。HCV-调节性化合物的实例包括式I或式III化合物，以及表A和表B(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
另外，所述方法包括向对象施用有效量的本发明的HCV-调节性化合物，例如式I或式III的HCV-调节性化合物，以及表A和表B(包括其药学可接受的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)。
术语“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。此外，表述“Cx-Cy-烷基”、其中x是1-5且y是2-10表示具体碳原子范围的具体烷基(直链-或支链)。例如，表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基和仲丁基。此外，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如以下所讨论，这些烷基基团以及环烷基基团可以进一步被取代。“C0-Cn烷基”指的是单一共价键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”指的是单一共价键或C1-C4烷基基团；“C0-C8烷基”指的是单一共价键或C1-C8烷基基团。在一些情况下，烷基的取代基特别述及。例如，“C1-C4羟基烷基”指的是具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
“亚烷基”指的是如上所定义二价烷基基团。C0-C4亚烷基是单一共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基基团；且C0-C6亚烷基是单一共价键或具有1至6个碳原子的亚烷基基团。
“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环的基团，其中所有的环成员是碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基，和前述的部分饱和的变体，如环己烯基。环烷基不包含芳族环或杂环。某些环烷基是C3-C8环烷基，其中该基团含有具有3至8个环成员的单一环。“(C3-C8环烷基)C0-C4烷基”是经由单一共价键或C1-C4亚烷基基团连接的C3-C8环烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是具有代替烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的取代基的烷基部分，其允许分子执行其预期功能。
术语“取代的”意欲描述具有代替分子的一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的基团。所述取代基可以包括例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族基团。
本发明取代基的进一步的实例非限制性地包括选自以下的基团：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、硫烷基(优选C1-C6)、烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(arylacetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他这类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0–3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或任何天然存在的氨基酸侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5烯基、C2-C5炔基、或芳基。所述取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族基团。在某些实施方案中，羰基基团(C＝O)可以进一步用肟基团衍生化，例如醛基团可以衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员理解：取代于烃链上的基团本身可以酌情被取代。环烷基可以进一步被取代，例如被上述取代基取代。“芳烷基”基团是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。
术语“烯基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但含有至少一个双键。
例如，术语“烯基”包括直链烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙稀基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的烯基。术语烯基进一步包括包含代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的烯基。在某些实施方案中，直链或支链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。同样，环烯基在其环结构中可以具有3-8个碳原子，且更优选在环结构中具有5或6个碳原子。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的烯基。
此外，术语烯基包括“未取代的烯基”和“取代的烯基”，后者指的是具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的烯基部分。所述取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但其含有至少一个三键。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含代替烃骨架的一个或多个碳的氧、氮、硫或磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链、C3-C6的支链)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指的是具有代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的炔基部分。所述取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族基团。
如本领域通常所理解，术语“胺”或“氨基”应理解为广泛应用于分子、部分或官能团，且可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合于至少一个碳、氢或杂原子的化合物。例如，该术语包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基(alkamino)烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮键合于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子键合于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”分别包括其中氮键合于至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是键合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烃氨基烷基”指的是键合于氮原子的烷基、烯基或炔基，所述氮原子还键合于烷基。
术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括含有键合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。所述术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括键合于氨基的烷基、烯基、芳基或炔基，所述氨基键合于羰基。所述术语包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括键合于氨基的芳基或杂芳基部分，所述氨基键合于羰基或硫代羰基的碳。术语“烷基氨基羰基”、“烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括这样的芳族基团，其包括可包含0至4个杂原子的5-和6-元单环芳族基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并唑、苯并二唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。这些在环结构中具有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢萘)。
本文引述的某些芳基基团是C6-C10芳基C0-C8烷基(即其中包含至少一个芳族环的6-至10-元碳环经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的基团)。这类基团包括例如苯基和茚满基，以及其中前述任何一个经由C1-C8亚烷基、优选C1-C4亚烷基连接的基团。经由单一共价键或C1-C6亚烷基连接的苯基定义为苯基C0-C6烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
本文所用的术语“杂芳基”代表在每个环中具有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳族的且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、唑基、异唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下杂环基的定义，“杂芳基”还应理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族的或不含杂原子的情况下，应该理解连接分别是经由芳族环或经由含杂原子环。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括以上提及的杂芳基，以及其二氢或四氢类似物。“杂环基”的进一步实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基、二唑基、唑基、唑啉、异唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。
“杂环基C0-C8烷基”是经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的杂环基。(4-至7-元杂环)C0-C8烷基是具有4至7个环成员的杂环基(例如单环或双环)，其经由单一共价键或具有1至8个碳原子的亚烷基连接。“(6-元杂芳基)C0-C6烷基”指的是经由直接的键或C1-C6烷基连接的杂芳基。
术语“酰基”包括含有酰基基团(CH3CO-)或羰基的化合物或部分。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团代替的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基键合于氨基的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括共价连接于氧原子的取代或未取代的烷基、烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，且可包括环状基团，如环戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被如下基团取代：烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键连接于氧原子的碳的化合物和部分及其互变异构体形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”指的是这类基团，如其中烷基共价结合于羰基的“烷基羰基”、其中烯基共价结合于羰基的“烯基羰基”、其中炔基共价结合于羰基的“炔基羰基”、其中芳基共价结合于羰基的“芳基羰基”。此外，该术语还指的是其中一个或多个杂原子共价结合于羰基部分的基团。例如，该术语包括这类部分，例如氨基羰基部分(其中氮原子键合于羰基的碳，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分，其中氧和氮原子均键合于羰基的碳(例如还称为“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基基团(例如脲)以及键合于杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)的羰基的其他组合也包括在内。此外，杂原子可以进一步被一个或多个烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分所取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括类似于羰基部分的部分。例如，“硫代羰基”部分包括氨基硫代羰基，其中氨基键合于硫代羰基的碳原子，此外，其他硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧键合于碳原子)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有键合于两个不同的碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其指的是共价结合于氧原子的烷基、烯基或炔基，所述氧原子共价键合于另一个烷基。
术语“酯”包括这样的化合物和部分，其含有键合于氧原子的碳或杂原子，所述氧原子键合于羰基的碳上。术语“酯”包括烷氧基羧基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、烯基、炔基如上所定义。
术语“硫醚”包括这样的化合物和部分，其含有键合于两个不同的碳或杂原子的硫原子。硫醚的实例包括但不限于烃硫基烷基、烃硫基烯基和烃硫基炔基。术语“烃硫基烷基”包括具有键合于硫原子的烷基、烯基或炔基的化合物，所述硫原子键合于烷基。类似地，术语“烃硫基烯基”和“烃硫基炔基”指的是这样的化合物或部分，其中烷基、烯基或炔基键合于硫原子，所述硫原子共价键合于炔基。
术语“羟基”包括具有–OH或–O-的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”一般指的是其中所有氢被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环的部分(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳为两个相邻的环共用，例如所述环为“稠合环”。通过非相邻原子连接的环称为“桥连环”。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯基(carboxylate)、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯基(phosphate)、-P(O)(O-)2(phosphonato)、-PH(O)(O-)(phosphinato)、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫代羧酸酯基(thiocarboxylate)、硫酸酯基(sulfate)、烷基亚磺酰基、-SO2O-(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短语“其任何组合”意味着任何数量的所列官能团和分子可以组合以构成更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“–OH”和C1-6(即-CH3和–CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应该理解，当组合官能团和分子以构成更大的分子结构时，可以根据需要加入或除去氢以满足每个原子的化合价。
应该理解，以上所述所有本发明化合物将进一步根据需要包括相邻原子之间的键和/或氢以满足每个原子的化合价。即，加入键和/或氢原子以提供了每一以下类型原子的以下总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：两个键。
“任选取代的”基团是未取代的或在一个或多个可用位置、通常1、2、3、4或5个位置被一个或多个适合的非氢基团(其可以相同或不同)取代。任选的取代也通过措辞“被0至X个取代基取代”表示，其中X是可能的取代基的最大数量。某些任选取代的基团被0至2、3或4个独立选择的取代基取代(即是未取代的或被不超过所述最大数量取代基取代)。
应该注意，一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。应该相应地理解，由这些不对称所产生的异构体(例如所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋物)也包括在本发明范围内。这类异构体可以以基本纯的形式、通过常规分离技术和通过立体化学控制合成获得。此外，本申请所讨论的结构和其他化合物和部分也包括所有其互变异构体。本文所述的化合物可通过本领域公认的合成策略获得。
还应该注意，一些本发明化合物的取代基包括异构环状结构。应该相应地理解，特定取代基的构造异构体包括在本发明范围内，除非另外指出。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
HCV-相关障碍中的用途
本发明化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗HCV-相关障碍，例如作为药物用于治疗HCV感染。
如果没有另外指出，术语“用途”酌情分别包括任何一种或多种以下本发明实施方案：治疗HCV-相关障碍的用途；制备用于治疗这些疾病的药物组合物的用途，例如在制备药物中的用途；使用本发明化合物治疗这些疾病的方法；具有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明化合物。特别地，待治疗的且由此对于本发明用途而言是优选的疾病选自HCV-相关障碍，包括对应于HCV-感染的那些，以及依赖于一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B复合物活性的那些疾病。术语“用途”还包括本文组合物实施方案，其充分地结合于HCV蛋白以用作示踪物或标记，以至于当偶联至氟或标记物或被制成放射活性时可用作研究试剂或作为诊断或成像剂。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗HCV-相关疾病，本发明化合物用作任何一种或多种HCV的抑制剂。应该理解，用途可以是抑制一种或多种HCV毒株的治疗。
测定法
HCV活性的抑制可以使用众多本领域可利用的测定法测定。这类测定法的实例可见于Anal Biochem.1996240(1):60-7；将其全部内容并入本文作为参考。测定HCV活性的测定法也描述在以下实施例部分。
药物组合物
术语化合物的“有效量”是必需或足以治疗或预防HCV-相关障碍的量，例如预防HCV-相关障碍和/或本文所述疾病或病症的各种形态和身体症状。在一个实例中，HCV-调节性化合物的有效量是足以治疗对象的HCV感染的量。在另一个实例中，HCV-调节性化合物的有效量是足以治疗对象的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫应答抑制的量。有效量可以随这类因素如对象的大小和体重、疾病类型或具体本发明化合物而变化。例如，本发明化合物的选择可以影响“有效量”的构成。本领域技术人员将能够研究本文所含因素，并无需过度试验作出关于本发明化合物有效量的决定。
施用方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在HCV-相关状态开始之前或之后施用于对象。此外，若干分剂量以及错开的剂量可以每天或相继施用，或剂量可以连续输注，或可以快速输注。此外，本发明化合物的剂量可以因治疗或预防状况的紧急性所示而成比例增加或降低。
本发明化合物可用于治疗本文所述状态、障碍或疾病，或用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明化合物治疗这些疾病的方法，或具有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适合于施用于哺乳动物、例如人的制剂。当本发明化合物作为药物施用于哺乳动物、例如人时，它们可以以其自身或作为含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物给予。
措辞“药学可接受的载体”是本领域公知的，且包括药学可接受的材料、组分或媒介，适合于施用本发明化合物至哺乳动物。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，参予携带或转运本发明活性剂自一个器官或身体部位至另一个器官或身体部位。每一载体必须在与制剂其他成分相容的意义上是可接受的，且对患者无害。一些可用作药学可接受的载体的材料的实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他用于药物制剂的非毒性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属鳌合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、鼻、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈递，且可以通过任何药学领域已知的方法制备。可以与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。一般而言，基于百分之百，该量可在约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％范围。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选地与一种或多种辅助成分结合在一起的步骤。一般而言，制剂如下制备，将本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或与这二者均一且紧密地结合，然后如果必要将产物成型。
适合于口服施用的本发明制剂可以为胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(lozenges)(使用经娇味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂或水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂，或水包油或油包水液体乳剂，或酏剂或糖浆剂，或锭剂(pastilles)(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明固体剂型中(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体混和，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何以下成分：填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶解阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可含有缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制、任选与一种或多种辅助成分制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。
片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选被刻痕或制备有包衣或壳，如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。也可以配制它们以提供其中活性成分的缓慢或控制释放，使用例如可变比例的羟丙甲基纤维素以提供了所需释放性质、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤，或通过掺入可在临用前溶于无菌水或一些其他无菌注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂。这些组合物也可任选含有遮光剂且可以是仅仅或优选在胃肠道的某些部位、任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的嵌入组分的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式，酌情含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液剂、混悬剂、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性成分外，混悬剂可含有助悬剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄耆胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以以栓剂存在，其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体而制备，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温为固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适合于阴道施用的本发明化合物的制剂还包括含有本领域已知适合的载体的阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明活性化合物外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可以含有赋形剂如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规抛射剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供了受控递送本发明化合物至身体的附加优势。这类剂型可以通过溶解或分散化合物于适合介质中而制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿越皮肤的流量。所述流量的速率可以通过提供了速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基质或凝胶中而控制。
眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液剂等也在本发明范围内。
适合于胃肠外施用的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种以下物质的组合：药学可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳液，或在临用前重新配制为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质，或助悬或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油如橄榄油和注射用有机酯如油酸乙酯。适合的流动性可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可以含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过纳入各种抗菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要在组合物中包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，注射用药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬液来实现。药物吸收速率由此取决于其溶解速率，其进而可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外施用药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或混悬于油性媒介中来实现。
注射用贮库形式可通过形成目标化合物在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸中的微囊基质而制备。根据药物和聚合物的比例、所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以经口、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然通过适合于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式施用，通过注射、吸入、眼洗剂、软膏剂、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指不同于经肠和局部施用的施用方式，通常通过注射，且非限制性地包括静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”意指施用化合物、药物或其他物质不直接进入中枢神经系统，由此其进入患者的系统，由此经历代谢和其他过程，例如皮下施用。
这些化合物可以通过任何适合的施用途径施用于人和其他动物而用于治疗，所述途径包括经口、经鼻，例如通过喷雾，经直肠、经阴道内、胃肠外、经脑池内和局部，如通过粉末、软膏剂或滴剂，包括经颊和经舌下。
无论所选的施用途径如何，可以以适合的水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言有效实现治疗响应但对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况和先前的病史，以及医学领域熟知的其他因素。
本领域普通技能的内科医生或兽医可容易地确定并处方所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可以以低于获得所需治疗效果所需剂量的水平开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量，逐渐增加剂量，直至获得所需效果。
一般而言，本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。所述有效剂量一般取决于上述因素。一般而言，当用于所示镇痛效果时，本发明化合物对患者的静脉内或皮下剂量为约0.0001至约100mg每公斤体重每天，更优选约0.01至约50mg每公斤每天，仍然更优选约1.0至约100mg每公斤每天。有效量是治疗HCV-相关障碍的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的两次、三次、四次、五次、六次或更多亚剂量、以适合间隔施用，任选地所述亚剂量是单位剂量形式。
尽管本发明化合物可能单独施用，优选施用本发明化合物的药物组合物。
合成工艺
本发明的化合物是用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物制备的，所述操作非限制性地包括下列情况中的任何一种或多种：
在本文范围内，除非上下文另外指出，只有容易除去的、不是本发明化合物特定所需终产物组成部分的基团被定义为“保护基”。用所述保护基对官能团进行保护、保护基自身及它们的除去反应例如在标准参考书中描述，例如Science of Synthesis:Houben-Weyl Methods of MolecularTransformation(合成科学：Houben-Weyl分子转化方法).Georg ThiemeVerlag,Stuttgart,德国.2005.41627页(URL:http://www.science-of-synthesis.com(电子版,48卷))；J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”,PlenumPress,伦敦和纽约,1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)”,第3版,Wiley,纽约，1999；“The Peptides(肽)”；第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,伦敦和纽约，1981；“Methoden der organischenChemie”(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg ThiemeVerlag,Stuttgart1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,“Peptide,Proteine”(氨基酸，肽，蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982；和Jochen Lehmann,“Chemie derKohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。保护基的特征在于它们可以容易地(即，不发生不希望的继发反应)被除去，例如通过溶剂解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过用以下物质处理化合物而形成：金属化合物，如适合有机羧酸的碱金属盐，例如2-乙基-己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选使用计算量的或仅仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换剂处理化合物。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过用例如弱碱中和盐如酸加成盐至等电点或通过用离子交换剂处理而形成。
盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属盐和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，酸加成盐例如用适合的碱性剂处理而转化。
本发明包括所有药学可接受的的同位素标记的本发明化合物，即式(I)化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数与自然界通常发现的原子质量或质量数不同的原子代替。
适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，如2H和3H，碳的同位素，如11C、13C和14C，氯的同位素，如36Cl，氟的同位素，如18F，碘的同位素，如123I和125I，氮的同位素，如13N和15N，氧的同位素，如15O、17O和18O，磷的同位素，如32P，以及硫的同位素，如35S。
某些同位素标记的式(I)化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到掺入的方便和可使用的检测方法，放射性同位素氚，即3H，和碳-14，即14C，对于该目的特别有用。
由于更高的代谢稳定性，用较重的同位素如氘(即2H)替代可提供某些治疗优势，增加体内半衰期或减少需要的剂量，因此在某些情况下可能是优选的。
用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N替代，可用在正电子断层扫描成像(PET)研究中用于检测底物受体占有率。
同位素标记的式(I)化合物通常能通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备例中所述的那些方法相类似的方法使用同位素标记的适合的试剂代替之前使用的未标记的试剂来制备。
本发明的药学可接受的溶剂化物包括其中结晶用的溶剂可被同位素替代的那些溶解化物，所述溶剂例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
根据本发明可获得的异构体的混合物可以以本身已知的方式分离为单个异构体；非对映异构体可以例如通过如下所述分离：通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离，例如经硅胶或通过例如使用反相柱的中压液相色谱来分离，外消旋物可以例如通过如下所述分离：与光学纯的成盐剂成盐，分离所得非对映异构体混合物，例如借助分级结晶分离，或经旋光的柱材料通过色谱法分离。
中间体和终产物可以按照标准方法进行后处理和/或纯化，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。
通用方法条件
以下一般适用于本公开通篇提及的所有方法。
用于合成本发明的化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件(包括具体提及的那些条件)下、在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂而言是惰性的且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式)的情况下、根据反应和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度(例如约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度)下、在大气压力下或在密闭容器中、在适宜的情况中在加压下、和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以分离为单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或任何所需异构体混合物，例如外消旋物或非对映体混合物，例如用类似于“合成科学：Houben-Weyl分子转化方法”，Georg Thieme Verlag,Stuttgart,德国.2005所述方法进行。
可从其中选择适合于任何具体反应的溶剂的溶剂包括具体提及的那些或例如水；酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指出。这类溶剂混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。
化合物(包括其盐)也可以以水合物的形式获得，或者其晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可能存在不同的晶形。
本发明还涉及其中如下形式的方法：其中可在方法的任何步骤以中间体形式获得的化合物被用作起始材料并且进行剩余的方法步骤，或者其中起始材料在反应条件下形成或以衍生物的形式例如以被保护的形式或盐形式被使用，或者可按照本发明的方法获得的化合物在方法条件下生成并且被进一步原位处理。
前体药物
本发明还涉及本发明的化合物的前体药物，其在体内被转化成本文所述的本发明的化合物。因此，在适宜和有利时，任何对本发明的化合物的提及应被理解为也提及了本发明的化合物的相应的前体药物。
组合
本发明的化合物也可以与用于治疗对象的与HCV有关的障碍的其它物质例如是或不是式I化合物的另外的调节HCV的化合物组合使用。
术语“组合”意指位于一个剂量单位形式中的固定组合或用于组合施用的组分包，其中本发明的化合物和组合伙伴可以被同时独立地施用或者在一定时间间隔内分别施用，所述时间间隔尤其使得组合伙伴表现出合作的作用，例如协同作用，或其任何组合。
例如，被全部引入本文作为参考的WO2005/042020描述了许多HCV抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。可以将改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任何CYP抑制剂与本发明的化合物组合使用。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(WO94/14436，将其全部引入本文作为参考)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、奈非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉夫定、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。
测定化合物抑制CYP活性的能力的方法是已知的(参见例如US6,037,157和Yun等人Drug Metabolism&Disposition,第21卷,第403-407页(1993)；将其引入本文作为参考)。例如，可以将待评价的化合物与0.1、0.5和1.0mg蛋白质/ml或其它适宜浓度的人肝微粒体(例如可商购获得的特征化的混合肝微粒体)一起在存在产生NADPH的系统的情况下孵育0、5、10、20和30分钟或其它适宜的时间。对照孵育可以在不存在肝微粒体的情况下进行0和30分钟(一式三份)。分析样品中化合物的存在。将用产生线性化合物代谢速率的孵育条件作为进一步研究的指导。可以用本领域已知的实验来确定化合物代谢的动力学(Km和Vmax)。可以测定化合物的消失速率并按照Michaelis-Menten动力学用Lineweaver-Burk,Eadie-Hofstee或非线性回归分析对数据进行分析。
然后可进行代谢抑制实验。例如，可以将化合物(一个浓度,<Km)与混合人肝微粒体一起在不存在或存在CYP抑制剂(如利托那韦)的情况下在以上确定的条件下进行孵育。如应意识到的那样，对照孵育应包含与含CYP抑制剂的孵育相同浓度的有机溶剂。可以对样品中的化合物浓度进行定量并且可以测定母体化合物的消失速率，将该速率表示为对照活性的百分比。
用于评价本发明的化合物和CYP抑制剂共同施用对对象的影响的方法也是已知的(参见例如US2004/0028755；将其引入本文作为参考)。在本发明中可以用任何该类方法来测定组合的药动学影响。然后可选择将从本发明的治疗获益的对象。
因此，本发明的一个实施方案提供了施用CYP3A4抑制剂和本发明的化合物的方法。本发明的另一个实施方案提供了施用同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的抑制剂的方法。在其中蛋白酶抑制剂是VX-950(或其立体异构体)的实施方案中，CYP抑制剂优选地抑制CYP3A4。
如应意识到的那样，在人体内广泛观察到CYP3A4活性。因此，预期本发明涉及同工酶3A4的抑制的实施方案适用的患者广泛。
因此，本发明提供了其中将CYP抑制剂与本发明的化合物在同一剂型中或在分开的剂型中一起施用的方法。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)可以作为唯一的成分被施用或者与其它抗病毒剂、尤其是对抗HCV的活性剂组合或交替施用。在组合疗法中，两种或更多种物质的有效剂量被一起施用，而在交替或顺序步骤疗法中，各物质的有效剂量被连续或顺序施用。一般而言，与交替治疗相比通常优选组合疗法，因为组合疗法同时诱导对病毒的多重胁迫。所给予的剂量将取决于药物的吸收、灭活和排泄速率以及其它因素。应当注意的是，剂量还将根据待减轻的病症的严重程度而变化。还应理解的是，对于任何特定的对象而言，应根据对象的需要和施用组合物或监督组合物施用的人的专业判断来随时调整具体的剂量方案和时间表。可通过将所述化合物与第二种和也许第三种抗病毒化合物组合或交替施用来延长、增加或恢复药物对病毒感染的功效，所述第二种或第三种抗病毒化合物在耐药病毒中诱导与主要药物导致的基因突变不同的基因突变。或者，可通过该类组合或交替疗法来改变药物的药动学、生物分布或其它参数。
实施本发明的方法所需的日剂量将根据例如所用的本发明的化合物、宿主、施用方式、所治疗的病症的严重程度而变化。优选的日剂量范围约为1至50mg/kg/天，为单剂量或多个分剂量。用于患者的合适的日剂量为例如1至20mg/kg p.o或i.v的级别。用于口服施用的合适的单位剂型包含约0.25至10mg/kg活性成分例如式I或其子式的化合物以及一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。剂型中共同物质的量可以变化很大，例如0.00001至1000mg/kg活性成分。
所用的共同物质的日剂量将根据例如所用的化合物、宿主、施用方式和所治疗的病症的严重程度而变化。例如，拉米夫定可以以100mg的日剂量进行施用。聚乙二醇化干扰素可以以两百万至一千万IU、更优选五百万至一千万IU、最优选八百万至一千万IU的总周剂量每周一至三次、优选每周一次地被胃肠外施用。因为可使用不同种类的共同活性剂(co-agent)，所以量可以变化很大，例如，每天0.0001至5,000mg/kg。
目前治疗丙型肝炎的标准护理是聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林的组合，其推荐剂量对于基因型I患者而言为1.5μg/kg/wk聚乙二醇化干扰素α-2b或180μg/wk聚乙二醇化干扰素α-2a加1,000至1,200mg/天利巴韦林治疗48周，或者对于基因型2/3患者而言则是加800mg/天利巴韦林治疗24周。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)和本发明的共同活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是肠内例如口服施用，例如以饮用溶液剂、片剂或胶囊剂的形式口服施用，或者胃肠外施用，例如以可注射溶液剂或混悬剂的形式胃肠外施用。某些优选的药物组合物可以为例如UK2,222,770A中所述的基于微乳的那些。
本发明的化合物(例如式I或其子式的化合物)与其它药物(共同活性剂)一起施用，所述其它药物例如是具有抗病毒活性、尤其是抗黄病毒科(Flaviviridae)活性、最尤其是抗HCV活性的药物，例如干扰素，例如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b，例如IntronR A、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或与水溶性聚合物或与人白蛋白缀合的干扰素，例如Albuferon；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定、US专利6,812,219和WO2004/002422A2(将其内容全部引入本文作为参考)中所公开的化合物、HCV或其它黄病毒科病毒编码因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂或该类抑制剂的前体药物，抗纤维变性药，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；免疫调节剂，例如麦考酚酸、其盐或前体药物，例如麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248(将其公开内容均全部引入本文作为参考)中所公开的那些。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的缀合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。US专利4,766,106、4,917,888、欧洲专利申请0 236 98、欧洲专利申请0 510 356和国际专利申请WO95/13090中对该类干扰素-聚合物缀合物进行了描述，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
尤其优选的干扰素缀合物是聚乙二醇化α-干扰素类，例如聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b；聚乙二醇化复合干扰素或聚乙二醇化精制干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素-α-2a例如在欧洲专利593,868(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名(霍夫曼-拉罗氏公司(Hoffmann-La Roche))商购获得。聚乙二醇化干扰素-α-2b例如在欧洲专利975,369(将其全部引入本文作为参考)中有描述，其是可商购获得的，例如以商品名(先灵葆雅公司(Schering Plough))商购获得。聚乙二醇化复合干扰素在WO96/11953(将其全部引入本文作为参考)中有描述。优选的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。还优选聚乙二醇化复合干扰素。
另一些优选的共同活性剂是干扰素的融合蛋白，例如干扰素-α-2a的融合蛋白、干扰素-α-2b的融合蛋白；各自与另一种蛋白融合的复合干扰素或精制干扰素-α产品。如US专利6,973,322和国际公开物WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(人类基因组科学公司(Human GenomeSciences))中所述，某些优选的融合蛋白包含干扰素(例如干扰素-α-2b)和白蛋白。优选的与人白蛋白缀合的干扰素是Albuferon(人类基因组科学公司)。
与亲环蛋白强力结合但是不具有免疫抑制性的环孢菌素类包括在US专利5,767,069和5,981,479中所述的那些环孢菌素，将其引入本文作为参考。MeIle4-环孢菌素是一种优选的非免疫抑制性环孢菌素。在WO2006039668(西尼克斯公司(Scynexis))和WO2006038088(迪博制药公司(Debiopharm SA))中描述了某些其它环孢菌素衍生物，将其引入本文作为参考。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(MLR)中具有不高于环孢菌素A的5％、优选不高于2％的活性时，认为环孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo在“Immunological Methods”,L.Lefkovits和B.Peris编辑,Academic Press,N.Y.第227-239页(1979)中对混合淋巴细胞反应进行了描述。将来自Balb/c小鼠(雌性,8-10周龄)的脾细胞(0.5×106)与0.5×106个经辐射(2000rads)或丝裂霉素C处理的来自CBA小鼠(雌性,8-10周龄)的脾细胞一起共孵育5天。辐射处理的同种异体细胞在Balb c脾细胞中诱导增殖反应，可以通过向DNA中掺入标记的前体来对其进行测定。因为刺激物细胞是经辐射处理的(或丝裂霉素C处理的)，因此它们对Balb/c细胞无增殖反应，但是保留了其抗原性。将在MLR中测得的供试化合物的IC50与在平行实验中测得的环孢菌素A的IC50进行比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素类缺乏抑制CN和下游NF-AT途径的能力。[MeIle]4-环孢菌素是一种用于本发明的优选的非免疫抑制性亲环蛋白-结合的环孢菌素。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)是一种以商品名Virazole销售的不诱导干扰素的合成广谱抗病毒核苷类似物(The MerckIndex,第11版,编辑:Budavar,S,Merck&Co.,Inc.,Rahway,NJ,第1304页,1989)。美国专利3,798,209和RE29,835(将其全部引入本文作为参考)公开并要求保护了利巴韦林。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷相似，具有对抗包括黄病毒科在内的多种DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis,Gastroenterology118:S104-S114,2000)。
利巴韦林使40％的患者血清氨基转移酶水平降至正常，但是其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis,Gastroenterology118:S104-S114,2000)。因此，利巴韦林单独使用时在降低病毒RNA水平方面无效。此外，利巴韦林还具有显著的毒性，并且已知其诱发贫血。利巴韦林未被批准用作对抗HCV的单一疗法；其被批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b组合使用用于治疗HCV。
另一种优选的组合是本发明的化合物(例如式I或其任何子式的化合物)与非免疫抑制性亲环蛋白-结合的环孢菌素、与麦考酚酸、其盐或前体药物和/或与S1P受体激动剂例如FTY720A的组合。
可用于组合或交替治疗的化合物的另一些实例包括：
(1)干扰素，包括干扰素α2a或2b和聚乙二醇化(PEG)干扰素α2a或2b，例如:
(a)干扰素α-2b(先灵公司(Schering Corporation),Kenilworth,NJ)；
(b)聚乙二醇化干扰素α-2b(先灵公司,Kenilworth,NJ)；
(c)重组干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司,Nutley,NJ)；
(d)聚乙二醇化干扰素α-2a(霍夫曼-拉罗氏公司,Nutley,NJ)；
(e)可获得的干扰素α2(勃林格殷格翰制药公司(Boehringer Ingelheim Pharmaceutical,Inc.),Ridgefield,CT)；
(f)精制的天然α干扰素混合物(住友公司(Sumitomo),日本)
(g)类淋巴母细胞干扰素αn1(葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline))；
(h)复合α干扰素(因特莫恩制药公司(InterMunePharmaceuticals,Inc.),Brisbane,CA)；
(i)天然α干扰素的混合物(干扰素科学公司(InterferonSciences)和普渡制药公司(Purdue Frederick Co.),CT)；
(j)
(k)来自阿目金公司(Amgen,Inc.),Newbury Park,CA的复合α干扰素，
干扰素的其它形式包括：干扰素β、γ、τ和ω，如雪兰诺公司(Serono)的Rebif(干扰素β1a)、沃根公司(Viragen)的Omniferon(天然干扰素)、阿斯-雪兰诺公司(Ares-Serono)的REBIF(干扰素β-1a)、生物医药公司(BioMedicines)的ω干扰素；埃玛瑞罗生物技术公司(Amarillo Biosciences)的口服干扰素α；与水溶性聚合物或与人白蛋白缀合的干扰素，例如，Albuferon(人类基因组科学公司)，一种抗病毒剂、复合干扰素、羊或牛干扰素-τ。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物尤其是包括与聚环氧烷均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的缀合物。作为以聚环氧烷为基础的聚合物的替代选择，可以有效使用非抗原材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。因为聚合物修饰充分降低抗原反应，所以外来干扰素无需是完全自体同源的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素。
(2)利巴韦林，如来自威朗制药公司(Valeant Pharmaceuticals,Inc.),Costa Mesa,CA)的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酰胺)；来自先灵公司,Kenilworth,NJ的和来自霍夫曼-拉罗切公司,Nutley,NJ的和正在进行研制的新利巴韦林类似物如威朗制药公司的Levovirin和Viramidine，
(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法(Sudo K.等人,Antiviral Research,1996,32,9-18)中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合的肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD46205和RD46193；
(4)在Kakiuchi N.等人J.FEBS Letters421,217-220；Takeshita N.等人Analytical Biochemistry,1997,247,242-246中鉴定的噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类；
(5)从链霉菌属菌种(Streptomyces sp.)发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌(phenan-threnequinone),Sch68631(Chu M.等人,Tetrahedron Letters,1996,37,7229-7232)和由真菌灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch351633(Chu M.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9,1949-1952)；
(6)蛋白酶抑制剂。
实例包括以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人,Antiviralpeptide derivatives(抗病毒的肽衍生物),PCT WO98/22496,1998；Attwood等人,Antiviral Chemistry and Chemotherapy1999,10,259-273；Attwood等人,Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents(作为抗病毒剂的氨基酸衍生物的制备和用途),德国专利公开物DE19914474；Tung等人,Inhibitors of serine proteases,particularly hepatitis C virus NS3protease(丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3蛋白酶的抑制剂)；PCT WO98/17679)，包括α酮酰胺类(alphaketoamides)和肼基脲类，并且正在对以亲电体如硼酸和膦酸酯为末端的抑制剂(Llinas-Brunet等人,Hepatitis Cinhibitor peptide analogues(丙型肝炎抑制剂肽衍生物),PCT WO99/07734)进行研究。
也正在研究以非底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人,Biochemical and Biophysical ResearchCommunications,1997,238643-647；Sudo K.等人Antiviral Chemistry andChemotherapy,1998,9,186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14个碳的链取代，后者具有对-苯氧基苯基。
Sch68631(一种菲醌)是一种HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等人,Tetrahedron Letters37:7229-7232,1996)。在相同的作者给出的另一个实例中，由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch351633被鉴定为蛋白酶抑制剂(ChuM.等人,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters9:1949-1952)。已经通过以大分子的eglin C为基础设计选择性抑制剂获得了对HCV NS3蛋白酶的nM级效力。由水蛭分离出来的eglin C是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶(chymase)和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。Qasim M.A.等人,Biochemistry36:1598-1607,1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的US专利包括例如：Spruce等人的US专利6,004,933(将其全部引入本文作为参考)，其公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；Zhang等人的US专利5,990,276(将其全部引入本文作为参考)，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等人的US专利5,538,865(将其全部引入本文作为参考)。在科瓦斯国际公司(Corvas International,Inc.)的WO02/008251以及先灵公司的WO02/08187和WO02/008256(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类。在勃林格殷格翰公司的US专利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb)的WO02/060926(将其全部引入本文作为参考)中公开了三肽类HCV抑制剂。在先灵公司的WO02/48172(将其引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽类。在先灵公司的WO02/18198和百时美施贵宝公司的WO02/48157(将其全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类。沃特制药公司(Vertex Pharmaceuticals)的WO98/17679和百时美施贵宝公司的WO02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂(将其全部引入本文作为参考)。
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂，包括勃林格殷格翰公司的BILN2061、沃特制药公司的VX-950、先灵葆雅公司的SCH6/7和目前处于临床前研究的其它化合物；
以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，包括α酮酰胺类和肼基脲类，和以亲电体如硼酸和膦酸酯为末端的抑制剂；以非底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，如2,4,6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14个碳的链取代，后者具有对-苯氧基苯基；和Sch68631，一种菲醌，一种HCV蛋白酶抑制剂。
由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。由水蛭分离出来的eglin c是多种丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、a-胰凝乳蛋白酶、糜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。
US专利6004933(将其全部引入本文作为参考)公开了一类抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat)、三肽类HCV抑制剂(pat)、二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)、作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(pat)。
噻唑烷类和N-甲苯酰苯胺类(ref)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-16250、RD46205和RD46193
从链霉菌属菌种发酵培养肉汤分离出来的在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性的菲醌,Sch68631和由真菌灰黄青霉菌分离出来的在闪烁亲近测定法中表现出活性的Sch351633。
(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制剂，如在WO2004/002422A2(将其全部引入本文作为参考)中公开的2’-C-甲基-3’-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞苷(艾顿尼可斯制药公司(Idenix))、R803(锐吉公司(Rigel))、JTK-003(日本烟草公司(Japan Tabacco))、HCV-086(维若药业(ViroPharma)/惠氏公司(Wyeth))和目前正在进行临床前研究的其它化合物；
胶霉毒素(ref)和天然产物浅蓝菌素；
2’-氟核苷类；
在WO02/057287A2、WO02/057425A2、WO01/90121、WO01/92282和US专利6,812,219中公开的其它核苷类似物，将这些文献的公开内容全部引入本文作为参考。
艾顿尼可斯制药公司在国际公开物WO01/90121和WO01/92282(将其全部引入本文作为参考)中公开了支链核苷类在治疗黄病毒类(包括HCV)和瘟疫病毒属(pestiviruses)中的用途。具体而言，在艾顿尼可斯制药公司的公开物中公开了一种治疗人和其它宿主动物的丙型肝炎感染(和黄病毒类及瘟疫病毒属)的方法，其包括单独施用或与其它抗病毒剂组合施用有效量的生物学活性的1’,2’,3’或4’-分支的B-D或B-L核苷类或其药学可接受的盐或前体药物，所述活性物质任选处于药学可接受的载体中。在US专利6,395,716和6,875,751(将其各自引入本文作为参考)中描述了某些优选的生物学活性的1’,2’,3’或4’分支的B-D或B-L核苷类，包括Telbivudine。
公开了某些核苷类似物用于治疗丙型肝炎病毒的用途的另一些专利申请包括：生物化学制药公司(BioChem Pharma,Inc.)(现在是希雷生物化学有限公司(Shire Biochem,Inc.))申请的PCTCA00/01316(WO01/32153；2000年11月3日提交)和PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日提交)；默克公司(Merck&Co.,Inc.)申请的PCT/US02/01531(WO02/057425；2002年1月18日提交)和PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日提交)；罗氏公司申请的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公开)；和法玛塞有限公司(Pharmasset,Ltd.)的PCT公开号WO01/79246(2001年4月13日提交)、WO02/32920(2001年10月18日提交)和WO02/48165(将其内容全部引入本文作为参考)。
埃默里大学(Emory University)的标题为“2’-Fluoronucleosides(2’-氟核苷)”的PCT公开号WO99/43691(将其全部引入本文作为参考)公开了某些2’-氟核苷用于治疗HCV的用途。
Eldrup等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae(HCV，黄病毒科)；16th International Conference on Antiviral Research(第16届抗病毒研究国际会议)(2003年4月27日,Savannah,GA))描述了用于抑制HCV的2’-修饰的核苷类的构效关系。
Bhat等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae(HCV，黄病毒科),2003(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae(HCV，黄病毒科)；16th International conference on Antiviral Research(第16届抗病毒研究国际会议)(2003年4月27日,Savannah,GA)；第A75页)描述了作为HCV RNA复制的潜在抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者报道了2’-修饰的核苷类在以细胞为基础的复制子测定法中表现出强抑制活性。
Olsen等人(Oral Session V,Hepatitis C Virus,Flaviviridae(HCV，黄病毒科)；16th International Conference on Antiviral Research(第16届抗病毒研究国际会议)(2003年4月27日,Ga)第A76页)也描述了2’-修饰的核苷类对HCV RNA复制的影响。
(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉菌素(Ferrari R.等人Journal ofVirology,1999,73,1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等人Virology,1998,249,108-118)；
(9)HCV NS3解旋酶抑制剂，如维若药业的VP_50406和来自沃特制药公司的化合物。其它解旋酶抑制剂(Diana G.D.等人,Compounds,compositions and methods for treatment of hepatitis C(用于治疗丙型肝炎的化合物、组合物和方法),US专利5,633,358(将其全部引入本文作为参考)；Diana G.D.等人,Piperidine derivatives,pharmaceutical compositions thereofand their use in the treatment of hepatitis C(用于治疗丙型肝炎的哌啶衍生物、其药物组合以及它们的用途),PCT WO97/36554)；
(10)与病毒的5’非编码区域(NCR)中的序列(Alt M.等人,Hepatology,1995,22,707-717)或包含NCR的3’末端的核苷酸326-348和位于HCVRNA的核心编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人,Archives of Virology,1997,142,589-599；Galderisi U.等人,Journal of Cellular Physiology,199,181,251-257)互补的反义硫代磷酸酯寡聚脱氧核苷酸(S-ODN)；如艾斯制药(Isis Pharm)/依兰公司(Elan)的ISIS14803、哈瑞顿公司(Hybridon)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸、生物制药公司(bioPharma)的反义磷酸酯寡聚脱氧核苷酸，
(11)IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等人,Agent for the preventionand treatment of hepatitis C(用于预防和治疗丙型肝炎的活性剂),日本专利公开物JP-08268890；Kai Y等人，Prevention and treatment of viraldiseases(病毒性疾病的预防和治疗),日本专利公开物JP-10101591)；如艾斯制药/依兰公司的ISIS14803、安那迪公司(Anadys)的IRES抑制剂、依莫索公司(Immusol)的IRES抑制剂、PTC治疗剂公司(PTC Therapeutics)的靶向RNA化学
(12)核酶，如耐受核酸酶的核酶(Maccjak,D.J.等人,Hepatology1999,30,摘要995)和Barber等人的US专利6,043,077以及Draper等人的US专利5,869,253和5,610,054(将其全部引入本文作为参考)中所涉及的那些，例如，RPI的HEPTAZYME
(13)针对HCV基因组的siRNA
(14)任何其它机理的HCV复制抑制剂如VP50406维若药业/惠氏公司提供的抑制剂、来自阿基利奥公司(Achillion),Arrow的抑制剂
(15)HCV生命周期中其它靶标(包括病毒进入、装配和成熟)的抑制剂
(16)免疫调节剂如IMPDH抑制剂、麦考酚酸、其盐或前体药物麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯、或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin,塞克隆制药公司(SciClone))；或S1P受体激动剂,例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物。
(17)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊马替尼(Gleevac)、来自因德维斯制药公司(Indevus)的IP-501和来自因特莫恩制药公司的干扰素γ1b
(18)因特塞尔公司(Intercell)、Epimmune/Genecor、麦瑞克斯公司(Merix)、瑞派公司(Tripep)的治疗疫苗(Chron-VacC)、阿万特公司(Avant)的免疫疗法(Therapore)、塞莱西公司(CellExSys)的T细胞疗法、STL的单克隆抗体XTL-002、安那迪公司的ANA246和ANA246，
(19)其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷类(Gold等人的US专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人的US专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧化剂(Chojkier等人的US专利5,922,757)、金刚烷胺、胆汁酸类(Ozeki等人的US专利5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸(Diana等人的US专利5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diane等人的US专利5,633,388)、聚腺苷酸衍生物(Wang等人的US专利5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等人的US专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人的US专利5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的US专利5,837,257、Omer等人的US专利5,725,859和US专利6,056,961)和哌啶类(Diana等人的US专利5,830,905)；将其公开内容全部引入本文作为参考。还有角鲨烯、替比夫定、N-(膦酰基乙酰基)-L-天冬氨酸、苯二甲酰胺类、聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制剂和阻断病毒感染造成的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。
(20)用于治疗HCV的目前处于临床前或临床研究的任何其它化合物，包括白介素-10(先灵-葆雅)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、艾顿制药公司(Idun Pharma)的胱天蛋白酶抑制剂IDN-6556、车恩公司(Chiron)的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、玛西姆公司(Maxim)的CEPLENE(二盐酸组胺)、艾顿制药公司的IDN-6556、图拉瑞公司(Tularik)的T67(一种β-微管蛋白抑制剂)、革新基因技术公司(Innogenetics)的针对E2的治疗疫苗、藤泽卫生公司(Fujisawa Helathcare)的FK788、IdB1016(Siliphos,口服水飞蓟素-磷脂酰基胆碱phytosome)、特麦瑞斯公司(Trimeris)的融合抑制剂、免疫技术公司(Immtech)的Dication、阿斯仑医疗公司(Aethlon Medical)的hemopurifier、联合疗法公司(United Therapeutics)的UT231B。
(21)安那迪公司研制的TlR7(toll样受体)的嘌呤核苷类似物拮抗剂，例如，Isotorabine(ANA245)及其前体药物(ANA975)，在欧洲申请EP348446和EP636372、国际公开物WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及US专利6/973322中对其进行了描述，将这些文献各自引入作为参考。
(21)基因实验室(Genelabs)研制的并且在国际公开物WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529中进行了描述的非核苷抑制剂，将这些文献各自引入作为参考。
(22)可以与本发明的化合物组合使用的其它共同活性剂(例如，非免疫调节化合物或免疫调节化合物)包括但不限于在WO02/18369中说明的那些，将其引入本文作为参考。
本发明的方法还包括施用其它组分，所述其它组分包含选自以下的另外的物质：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶的抑制剂；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂；CYP抑制剂；或其组合。
因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括施用本发明的化合物和其它抗病毒剂，优选抗HCV剂。该类抗病毒剂包括但不限于：免疫调节剂如α、β和δ干扰素、聚乙二醇化衍生的干扰素-a化合物和胸腺素；其它抗病毒剂，如利巴韦林、金刚烷胺和替比夫定；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶标的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内部核糖体进入的抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和麦考酚酸及其衍生物，并且包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或上述任何物质的组合。
根据前面所述，本发明的又一个方面提供了：
·药物组合，其包含a)第一活性剂，其为本发明的化合物，例如式I或其任何子式的化合物，和b)共同活性剂，例如上面所定义的第二种药物物质。
·如上面所定义的方法，其包括将治疗有效量的本发明的化合物例如式I或其任何子式的化合物和共同活性剂例如上面所定义的第二种药物物质共同施用，例如并行或相继施用。
本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”等包括将所选择的治疗剂施用于单一患者，并且包括其中所述物质不必须通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也包括在本发明的范围内。与仅应用其药学活性成分之一的单一疗法相比，施用本发明的药物组合产生有益作用，例如协同治疗作用。
本发明的组合的各组分可以被分别施用、一起施用或以其任何组合的形式施用。正如从业者所意识到的那样，干扰素的剂量通常以IU为单位(例如，约4百万IU至约一千两百万IU)。
如果另外的活性剂选自其它CYP抑制剂，则所述方法将因此使用两种或更多种CYP抑制剂。各组分可以以一种或多种剂型进行施用。各剂型可以以任何次序被施用于患者。
本发明的化合物和任何另外的物质可以被配制在分开的剂型中。或者，为了降低施用于患者的剂型数，本发明的化合物和任何另外的物质可以以任何组合被配制在一起。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一种剂型中，所述另外的物质可以被一起配制在另一种剂型中。任何独立的剂型可以同时或在不同的时间被施用。
或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的物质。各组分可以存在于各单独的组合物、组合组合物或一个单个的组合物中。
本发明的实施方式
本发明还通过以下实施例进一步阐释，其不应视为进一步的限制。实施例通篇使用的测定法已被接受。在这些测定法中对功效的证明可预期患者中的功效。
通用合成方法
用于合成本发明化合物的所有原料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂通过商购得到或通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952,Methods of Organic Synthesis(有机合成方法),Thieme,第21卷)。此外，本发明化合物能通过如下文实施例中所示的本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备。
缩写列表
Ac            乙酰基
ACN           乙腈
AcOEt/EtOAc   乙酸乙酯
AcOH    乙酸
aq      含水/水性
Ar      芳基
Bn      苄基
Boc     叔丁氧基羰基
Bu      丁基(nBu＝正丁基，tBu＝叔丁基)
CDI     羰二咪唑
CH3CN   乙腈
DBU     1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯
DCE     1,2-二氯乙烷
DCM     二氯甲烷
DIPEA   N-乙基二异丙胺
DMAP    二甲基氨基吡啶
DMF     N,N’-二甲基甲酰胺
DMSO    二甲基亚砜
EI      电子轰击离子化
ES+     电喷雾(正模式)
ES-     电喷雾(负模式)
Et2O    乙醚
Et3N    三乙胺
Ether   乙醚
EtOH    乙醇
FC      快速色谱法
h       小时
HATU    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HBTU    O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl     乙酸
HOBt    1-羟基苯并三唑
HPLC    高效液相色谱
H2O     水
L       升
LC-MS   液相色谱-质谱
Me      甲基
MeI     碘甲烷
MeOH    甲醇
mg      毫克
min     分钟
mL      毫升
MS      质谱
Pd/C    钯碳
PG      保护基团
Ph      苯基
Prep    制备型
Rf      比移值
RP      反相
Rt      保留时间
rt      室温
SiO2    硅胶
TBAF    四丁基氟化铵
TEA     三乙胺
TFA     三氟乙酸
THF     四氢呋喃
TLC     薄层色谱
HPLC方法：
方法A：
HPLC
仪器：Agilent系统
柱：Waters对称C18,3.5μm,2.1x50mm,流速0.6ml/min
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-3.5min:20-95％CH3CN,3.5-5min:95％CH3CN,5.5-5.55min95％-20％CH3CN
方法B:
Agilent1100LC色谱系统，Micromass ZMD MS检测。将由A(含5％乙腈和0.05％三氟乙酸的水)和B(含0.045％三氟乙酸的乙腈)构成的二元梯度用作流动相，Waters X TerraTM C-18柱(30x3mm，粒径2.5μm)作为固定相。
应用以下洗脱方案：以0.6ml/min的流速用从5％的B至95％的B线性洗脱3.5分钟，随后以0.7ml/min的流速用95％的B等度洗脱0.5分钟，随后以0.8ml/min的流速用95％的B等度洗脱0.5分钟，以0.8ml/min的流速用从95％的B至5％的B线性洗脱0.2分钟，随后以0.7ml/min的流速用5％的B等度洗脱0.2分钟。
方法C:
HPLC
仪器：Kontron,Kroma系统
柱：Macherey-Nagel,Lichrosphere100-5RP18
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-5min:10-100％CH3CN；5-7.5min:100％CH3CN(流速1.5mL/min)
具体实施方式
实施例1:
步骤1-A:
在-20℃向Boc-L-叔丁基-gly-OH(711mg，3..08mmol，1.0当量)和氨基醇I(600mg，3.08mmol，1.0当量)在CH2Cl2(15.0mL)中的溶液中加入HATU(1.4g，3.69mmol，1.2当量)，随后加入DIPEA(1.6mL，9.2mmol，3.0当量)。将该溶液在-20℃搅拌24小时，在0℃搅拌3小时并在室温下搅拌1小时。将该反应混合液用EtOAc稀释，并用1.0N HCl水溶液洗涤，分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc，1/1)纯化，得到产物1a。实测值m/z ES+＝409.
在-5℃向醇1a(890mg)在丙酮(10.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂(3.0M，5.0mL)的溶液。将该混合液温至0℃，并在该温度搅拌2小时。然后通过缓慢加入i-PrOH(5.0mL)将该反应淬灭，然后用EtOAc稀释该混合液。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩，得到产物1b。实测值m/z ES+＝423.
步骤1-B:
在0℃向酸(906mg，2.1mmol)在DMF(8.0mL)和CH2Cl2(8.0mL)中的溶液中加入HATU(958mg，2.5mmol，1.2当量)、氨基醇(492mg，2.4mmol，1.1当量)和N-甲基-吗啉(0.692mL，6.3mmol，3.0当量)。将该溶液在室温搅拌3小时。向该反应混合液中加入饱和NaHCO3水溶液和1/1的EtOAc/乙醚。分离两相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1NHCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗品物质经硅胶柱色谱(己烷/EtOH,9/1)纯化，得到产物1c。实测值m/z ES+＝577.
步骤1-C:
在0℃向醇1c(450mg)在CH2Cl2(0.6mL)中的溶液中加入DIPEA(0.504mL)，随后加入Py·SO3络合物(372mg)在DMSO(0.6mL)中的溶液。将该溶液在0℃搅拌10分钟。将该混合液直接加载至硅胶柱，并用庚烷/丙酮冲洗，得到产物1d。实测值m/z ES+＝575.
将该产物溶于15mL4.0M HCl(在二烷中)中。将该溶液在室温搅拌2小时。将该溶液用50mL庚烷稀释，并浓缩，得到粗品产物1e，其未经纯化地用于下一步骤。实测值m/z ES+＝475.
作为选择的由I至1c的合成路线。
在室温向I(1.95g，10mmol)在CH2Cl2(20.0mL)中的溶液中加入Boc酸酐和DIPEA(0.434mL，10.5mmol，1.05当量)。将该溶液在室温搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物经硅胶色谱(庚烷/EtOAc,2/1)纯化，得到2.1g产物1a’。
在0℃向醇1a’(3.0g，10.2mmol)在丙酮(30.0mL)中的溶液中加入琼斯试剂(12.2mL，30.5mmol，3.0当量)。将该溶液在0℃搅拌1.0小时。通过加入i-PrOH(5.0mL)将该反应淬灭。然后将该溶液用EtOAc稀释，并过滤。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。然后将粗品物质1b’未经进一步纯化地用于下一步骤。
在0℃向羧酸1b’(1.0g，3.2mmol)在CH2Cl2(8.0mL)和DMF(8.0mL)中的溶液中加入II(673mg，3.2mmol，1.0当量)，随后加入HATU(1.45g，3.8mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(1.05mL，9.6mmol，3.0当量)。将该溶液在室温搅拌4小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱(庚烷/丙酮，1/1)纯化，得到产物1c’975mg。实测值MS ES+＝464.
向含1c’的烧瓶中加入10mL4.0N HCl(在二烷中)。将该溶液在室温搅拌1.0小时。然后蒸发溶剂，得到粗品产物1d’，其未经纯化地继续用于下一步骤。实测值MS ES+＝364,ES-＝362.
在-20℃向Boc-L-t-丁基-gly-OH(297mg，1.29mmol，1.0当量)，1d’(515mg，1.29mmol，1.0当量)在CH2Cl2(7.0mL)中的混合液中加入HATU(585mg，1.54mmol，1.2当量)和DIPEA(0.696mL，4.0mmol，3.0当量)。将该溶液在-20℃搅拌12小时，然后在0℃搅拌1.0小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱(庚烷/丙酮，1/1)纯化，得到610mg产物1c。实测值MS ES+＝577,ES-＝575.
实施例2:
步骤2-A:
依据对1f的合成所述的方法制备中间体2a。实测值MS ES+＝491.
步骤2-B:
在0℃向Boc-L-环己基-gly-OH(0.391g，1.53mmol)和2a(800mg，1.53mmol，1.0当量)在CH2Cl2(7.0mL)和DMF(7.0mL)中的溶液中加入HATU(697mg，1.8mmol，1.2当量)和N-甲基吗啉(0.505mL，4.6mmol，3.0当量)。将该溶液在室温搅拌4小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱(庚烷/丙酮，1/1)纯化，得到产物2b。实测值MS ES+＝730,ES-＝728.
向含2b(1.02g)的烧瓶中加入在二烷中的4.0N HCl(10.0mL)。蒸发溶剂，得到粗品物质2，其未经纯化地继续用于下一步骤。实测值MZ ES+＝630,ES-＝628.
实施例3:
步骤3-A
依据对1f的合成所述的方法制备中间体2a。实测值MS ES+＝491.
步骤3-B：
向Boc-L-叔丁基-gly-OH(555mg，1.29mmol，1.0当量)在CH2Cl2(20.0mL)中的冷的溶液(0℃)中加入HATU(960mg，2.50mmol，1.05当量)和DIPEA(1.46mL，8.40mmol，3.5当量)，并将该溶液搅拌15分钟。将胺3a(1.28g,2.40mmol，1当量)和DIPEA(0.43mL，2.40mmol，1.0当量)在CH2Cl2(5.0mL)中的预混合的溶液加入活化的酸中。将该溶液在室温搅拌2小时。向该溶液中加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液。分离各相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1.0N HCl水溶液、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将残余物经硅胶色谱(庚烷/丙酮，1/1)纯化，得到产物3b。实测值MS ES+＝704,ES-＝702.
向含3b(1.02g)的烧瓶中加入在二烷中的4.0N HCl(10.0mL)。蒸发溶剂，得到粗品物质3，其未经纯化地继续用于下一步骤。实测值MZ ES+＝604,ES-＝602.
实施例4:化合物A-6
步骤4-A:
向Pd/C(10％以重量计，干燥的，30mg)和甲醇(5mL)的混合液中加入L-2-哌啶酸4a(2.3mmol，300mg)和丙酮(1mL)。将该反应混合液在1大气压的H2下搅拌16小时。然后用N2净化反应烧瓶，并经硅藻土过滤。在减压下除去甲醇，得到所需产物4b(310mg)。实测值m/z ES+＝171.
步骤4-B：
在0℃向N-异丙基-2-哌啶酸4b(26mg，0.15mmol)在DMF(0.8mL)和CH2Cl2(0.8mL)中的溶液中加入HATU(63mg，0.17mmol，1.1当量)、胺2(100mg，0.15mmol，1.0当量)和N-甲基-吗啉(0.07mL，0.60mmol，4.0当量)。将该溶液在室温搅拌3小时。向该反应混合液中加入饱和NaHCO3水溶液和1/1的EtOAc/乙醚。分离两相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用1N HCl、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗品物质经硅胶柱色谱(丙酮/庚烷，6/4)纯化，得到产物4c。实测值m/z ES+＝783.
步骤4-C
在0℃向醇4c(122mg，0.16mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.109mL，0.62mmol)，随后加入三氧化硫吡啶络合物(50mg，0.31mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液中。将该溶液在0℃搅拌10分钟。将该化合物直接加载至硅胶柱，并用20-75％的丙酮/庚烷冲洗，得到产物4(50mg)。实测值ES(M+H+)＝781.65.
实施例5:化合物A-44
步骤5-A
依据步骤4-B将胺3(依据实施例3中合成)与4b偶联，并依据步骤4-C将其氧化，得到5(ES(M+H+)＝755.61)。
实施例6:化合物A-15
步骤6-A
在0℃向(R)-3-哌啶-甲酸6a(1.0当量，5.0g，38.7mmol)、Et3N(0.9当量，5.0mL，35.9mmol)在DCM(80.0mL)和甲醇(80mL)中的溶液中一次加入NaCNBH3(2.6当量，6.4g，102mmol)。滴加乙醛(3.0当量，6.5mL，116mmol)，并将得到的混合液在室温搅拌过夜。然后在真空下浓缩该混合液。将乙腈(80mL)加入残余物中，并过滤该混合液。在真空下浓缩滤液。加入二烷中的4N HCl(80mL)，并加入乙醚(80mL)。然后通过过滤收集固体，得到产物6b(0.90g)。
步骤6-B
向酸6a(26mg，0.15mmol)在DMF(1.0mL)中的溶液中加入HOBt(31mg，0.23mmol)和EDCI(43mg，0.23mmol)，并将该溶液在室温下搅拌15分钟。然后加入胺2(100mg,0.15mmol)和N-甲基-吗啉(0.07mL，0.60mmol，4.0当量)在CH2Cl2(0.8mL)中的溶液，并将该混合液搅拌过夜。向该反应混合液中加入饱和NaHCO3水溶液和EtOAc。分离两相，并将水层用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。将粗品物质经硅胶柱色谱纯化(丙酮/庚烷,6/4)，得到产物6c。实测值m/zES+＝769。
步骤6-C
在0℃向醇6c(44mg，0.06mmol)在CH2Cl2(1.0mL)中的溶液中加入DIPEA(0.3mL，0.24mmol)，随后加入三氧化硫吡啶络合物(19mg，0.12mmol)在DMSO(1.0mL)中的溶液。将该溶液在0℃搅拌10分钟。将该混合液直接加载至硅胶柱，并用20-75％的丙酮/庚烷冲洗，得到产物6(22mg)。实测值ES(M+H+)＝767.79
实施例7:化合物A-4
步骤7-A
以与步骤4-A中所述的相似的方式制备7a。
步骤7-B
如实施例6进行偶联和氧化，得到7，实测值ES(M+H+)＝781.56。
实施例8:化合物A-50
步骤8-A
向Pd/C(10％以重量计，干燥的，50mg)在甲醇(8.0mL)中的混悬液中加入R-3-哌啶甲酸8a(3.87mmol，500mg)和低聚甲醛(5.8mmol，174mg)。将烧瓶中充入H2，并在50℃在H2气球压力下搅拌3小时。此时通过13C NMR判断该反应完成。然后将该反应混合液用N2净化，并经硅藻土过滤。减压除去甲醇，得到所需产物8b(500mg)。
步骤8-B
如实施例6进行偶联和氧化，得到8，实测值ES(M+H+)＝753.42。
实施例9:化合物A-73
步骤9-A
如步骤4-A中所述合成9a，偶联和氧化反应如实施例6中所述来进行。9的实测值m/z ES(M+H+)＝727.37
实施例10-氨基醇D-9的合成制备
步骤1:中间体D-2的制备
将(S)-(+)-5-羟基甲基-2-吡咯烷酮D-1(20.0g，0.17mol)、苯甲醛(20.3g，0.19mol)和对甲苯磺酸(0.38g，0.002mol)在甲苯(235mL)中的混合液回流17小时，同时使用Dean-Stark水分离器收集水。将冷却的反应混合液用5％NaHCO3(2x50mL)、饱和NaHSO3(4x50mL)和盐水(2x5mL)洗涤。经MgSO4干燥有机层，并浓缩，得到淡黄色油状的化合物D-2(31.2g，88.5％)，其未经进一步纯化地直接用于下一步骤。
步骤2:中间体D-3的制备
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的2-L、4颈圆底烧瓶中装入50.8g(0.250mol)粗品化合物D-2和400mL THF。将该溶液内部温度冷却至-75±2℃，并保持内部温度-75±2℃历经1.5小时加入262.5mL(0.263mol)双(三甲基硅烷基)氨基锂在THF中的1.0M溶液。在-75±2℃的内部温度将该反应混合液搅拌1.5小时。保持内部温度-75±2℃历经1小时加入19.3g(0.275mol)环丁酮在200mLTHF中的溶液，并在该温度搅拌1.5小时。在-75至-35℃的内部温度历经0.5小时向该反应混合液中加入700mL饱和氯化铵水溶液。将该反应混合液温至内部温度20±2℃，并加入700mL乙酸乙酯。分离各相，并用2x500mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，并用700mL15％氯化钠水洗涤。分离各相，并在30-35℃的内部温度减压(75-32毫巴)浓缩有机层(～2.7L)，得到71.7g油状的粗品化合物D-3。
步骤3:中间体D-4的制备
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的1-L、4颈圆底烧瓶中装入34.2g(0.125mol)粗品化合物D-3和420mL CH2Cl2。将该溶液内部温度冷却至0±2℃，并保持内部温度在0±2℃历经25分钟加入63.2g(0.63mol)三乙胺。然后加入3.1g(0.025mol)4-(二甲氨基)吡啶。将该反应混合液在0±2℃的内部温度搅拌20分钟。历经25分钟加入21.5g(0.19mol)甲磺酰氯并保持内部温度在0±2℃。并在该温度搅拌0.5小时。将该反应混合液温至内部温度43±2℃，并在该温度搅拌20小时。将该反应混合液冷却至内部温度0±2℃，并加入280mL饱和氯化铵水溶液和280mL乙酸乙酯。分离各相，并用2x250mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，并用350mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(150-12毫巴)浓缩有机层(～1.4L)，得到32.5g油状的粗品化合物D-4。
步骤4:中间体D-5的制备
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的2-L、4颈圆底烧瓶中装入28.0g(0.25mol)叔丁醇钾和215mLDMSO。将该混合液在22±2℃的内部温度搅拌15分钟得到溶液，并保持内部温度在22-32℃历经45分钟加入22.3g(0.25mol)g2-硝基丙烷。将该反应混合液在22±2℃的内部温度搅拌0.5小时。然后保持内部温度在22±2℃历经25分钟加入31.9g(0.125mol)粗品化合物D-4在90mLDMSO中的溶液。将该反应混合液在22±2℃的内部温度搅拌0.5小时。将该反应混合液温至内部温度100±2℃，并在该温度搅拌85小时。将该反应混合液冷却至内部温度0±2℃，并加入610mL水和600mL乙酸乙酯。分离各相，并用2x300mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，并用3x400mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩有机层(～1.2L)，得到34.3g深橙色油状的粗品化合物D-5。
步骤5:中间体D-6的制备
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的1-L、4颈圆底烧瓶中装入32.7g(0.11mol)粗品化合物D-5和0.7LTHF。将该反应混合液冷却至内部温度0±2℃，并保持内部温度在0±2℃历经1小时加入12.5g(0.33mol)LiAlH4。将该混合液在内部温度0±2℃搅拌1小时。将该反应混合液温至内部温度22±2℃，并在该温度搅拌20小时。将该反应混合液冷却至内部温度0±2℃，并保持内部温度在0-5℃历经25分钟加入12.5mL水、12.5mL15％氢氧化钠水溶液和37.5mL水。将该反应混合液温至内部温度22±2℃，并加入180mL乙酸乙酯和35mL水。通过布氏漏斗过滤收集固体，并用2x90mL乙酸乙酯和2x20mL水洗涤固体。分离滤液各相，并用2x15mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层(～1.1L)，并在35-40℃的内部温度减压浓缩(100-12毫巴)。将残余物溶于220mL乙酸乙酯中，并用70mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩有机层(～0.27L)，得到30.5g深橙色油状的粗品化合物D-6。
步骤6:中间体D-7的制备
向Paar氢化瓶中装入15.0g(0.053mol)粗品化合物D-6、75mL乙酸异丙基酯、9mL(0.158mol)乙酸和7.5g10％Pd/C(50％湿)。先用氮气(40psi)将Parr瓶冲洗并放气三次，接着用氢气(50psi)冲洗并放气三次。然后用氢气(60psi)将Parr瓶加压，并在22±2℃的内部温度振荡16小时。经4.0g硅藻土垫过滤该反应混合液。用3x15mL乙酸异丙基酯洗涤该硅藻土垫。在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩滤液。向残余物中加入3x25mL乙酸异丙基酯，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩。向残余物中加入50mL水和25mL6N氢氧化钠水溶液至pH～12。然后加入3x100mL乙酸异丙基酯，并分离各相。合并有机层，并用80mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩有机层(～0.35L)，得到10g深橙色油状的粗品化合物D-7(非对映异构体混合物)。
步骤7:中间体D-8的制备
通过先用二-对-甲苯酰-D-酒石酸处理接着用二-对-甲苯酰-L-酒石酸处理分离非对映异构体混合物D-7：
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器100-mL、4颈圆底烧瓶中装入4.77g(0.0244mol)粗品化合物D-7(非对映体混合物1:1)和50mL乙醇(100％)。然后保持内部温度在20-25℃历经7分钟加入9.44g(0.0244mol)(+)-二-对-甲苯酰-D-酒石酸在30mL乙醇(100％)中的溶液，并将该混合液在22±2℃的内部温度搅拌14小时。将该混合液温至内部温度50±2℃，并在该温度再搅拌2小时。通过布氏漏斗热过滤收集固体，并用3x5mL乙醇(100％)洗涤固体。在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩滤液。向残余物中加入20mL水和8mL6N氢氧化钠水溶液至pH～12。然后加入3x35mL乙酸异丙基酯，并分离各相。合并有机层，并用25mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩有机层。向残余物(～3.1g；0.0159mol)中加入20mL乙醇(100％)，然后保持内部温度在20-23℃历经7分钟加入4.29g(0.0111mol)(-)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸在10mL乙醇(100％)中的溶液。将该反应混合液在22±2℃的内部温度搅拌7小时。将该混合液温至内部温度50±2℃，并在该温度再搅拌2小时。冷却至内部温度22±2℃，并通过布氏漏斗过滤收集固体，并用3x5mL乙醇(100％)洗涤固体。然后在22±2℃的内部温度将固体(～2.03g)混悬于25mL乙醇(100％)中，并将该混合液温至内部温度77±2℃。然后缓慢加入40mL甲醇，得到回流的溶液。将该溶液冷却至内部温度40±2℃，并在38±2℃的内部温度将该溶液减压(50-40毫巴)浓缩至批体积～25-30mL(浅色混悬液)。然后冷却至内部温度22±2℃，并将该混悬液搅拌48小时。通过布氏漏斗过滤收集固体，并用3x2mL乙醇(100％)洗涤固体。在35℃将固体减压(20毫巴)干燥12小时，得到1.27g D-8盐，所需非对映体/不需要的非对映体的比率＝97.4/2.6。(所需非对映体与(-)-二-对-甲苯酰-L-酒石酸以2/1的比例成盐)。
步骤8:中间体D-9的制备
向D-8(1.27g)中加入6mL水和1mL6N氢氧化钠水溶液至pH～12。然后加入3x10mL乙酸异丙基酯，并分离各相。合并有机层，并用10mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(100-12毫巴)浓缩有机层，得到0.656g极浅黄色油状的D-9化合物。
实施例11:E-5合成性中间体至螺环氨基醇类的合成
步骤1:E-2的合成
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的1-L、4颈圆底烧瓶中装入46.1g(0.4mol)(S)-(+)-5-羟基甲基-2-吡咯烷酮E-1、81.4g(0.44mol)4-溴苯甲醛、0.84g(0.0044mol)对甲苯磺酸和300mL THF。将该反应混合液温至内部温度110±2℃。将该反应混合液在该温度下搅拌～20小时，同时使用Dean-Stark水分离器收集水(～7mL)。然后将该反应混合液冷却至内部温度20±2℃，并用2x25mL5％碳酸氢钠水溶液、3x50mL饱和亚硫酸氢钠水溶液和2x50mL水洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，用甲苯洗涤，并在30-35℃的内部温度减压(75-32毫巴)浓缩有机层，得到94.8g油状的粗品化合物E-2，其两天后在室温下结晶。粗品化合物E-2直接用于下一步骤。
步骤2:E-3的合成
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的2-L、4颈圆底烧瓶中装入52.8g(0.187mol)粗品化合物E-2和300mL THF。将该溶液内部温度冷却至-75±2℃，并保持内部温度在-75±2℃历经1小时加入在THF中的196.6mL(0.197mol)双(三甲基硅烷基)氨基锂1.0M溶液。将该反应混合液在-75±2℃的内部温度搅拌2小时。保持内部温度在-75±2℃历经45分钟加入14.5g(0.207mol)环丁酮在150mLTHF中的溶液。并在该温度搅拌1.5小时。在-75至-35℃的内部温度历经20分钟向该反应混合液中加入510mL饱和的氯化铵水溶液。将该反应混合液温至内部温度20±2℃，并加入510mL乙酸乙酯。分离各相，并用2x360mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，并用480mL15％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在30-35℃的内部温度减压(75-32毫巴)浓缩有机层(～2L)，得到64.8g油状的粗品化合物E-3，其两天后在室温下结晶。粗品化合物E-3直接用于下一步骤。
步骤3:E-4的合成
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的2-L、4颈圆底烧瓶中装入51.0g(0.145mol)粗品化合物E-3和450mL THF。将该溶液内部温度冷却至0±2℃，并保持内部温度在0±2℃历经20分钟加入73.3g(0.73mol)三乙胺。然后加入3.54g(0.029mol)4-(二甲氨基)吡啶。将该反应混合液在0±2℃的内部温度搅拌25分钟。保持内部温度在0±2℃历经30分钟加入26.1g(0.23mol)甲磺酰氯。并在该温度搅拌0.5小时。将该反应混合液温至内部温度65±2℃，并在该温度搅拌～17小时。将该反应混合液冷却至内部温度22±2℃，并加入315mL饱和氯化铵水溶液和315mL乙酸乙酯。分离各相，并用2x315mL乙酸乙酯萃取水相。合并有机层，并用300mL12％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(150-12毫巴)浓缩有机层(～1.4L)，得到52.6g褐色固体状的粗品化合物E-4。
通过向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的0.5-L、4颈圆底烧瓶中装入52.6g粗品化合物E-4和120mL乙醇(100％)，使化合物E-4结晶。将该反应化合物温至内部温度65±2℃，得到深色溶液。将该反应混合液历经约1小时冷却至内部温度22±2℃，并在该温度搅拌17小时。然后过滤该混悬液，并用4x10mL冷的乙醇(100％)洗涤固体。在35℃将固体减压(20毫巴)干燥24小时，得到25.8g纯品化合物E-4。
步骤4:E-5和E-6的合成
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的250-mL、4颈圆底烧瓶中装入11.73g(0.105mol)叔丁醇钾和45mLDMSO。将该混合液在内部温度22±2℃搅拌15分钟，得到溶液，并保持内部温度在23-43℃历经15分钟加入9.32g(0.105mol)g2-硝基丙烷。温至内部温度65±2℃，并将该反应混合液在该温度搅拌0.5小时。然后保持内部温度在65-68℃历经15分钟加入25.0g(0.075mol)固体形式的化合物E-4。用2mL DMSO洗涤。将该反应混合液温至内部温度100±2℃，并在该温度搅拌84小时。将该反应混合液冷却至内部温度22±2℃，并加入47mL6％氯化钠水溶液和26mL TBME。分离各相，并用2x30mLTBME萃取水相。合并有机层，并用30mL6％氯化钠水溶液洗涤。分离各相，并在35-40℃的内部温度减压(150-12毫巴)浓缩有机层(～100mL)，得到26.0g浓稠的深橙色油状粗品化合物E-5。将该油状物溶于20mL甲苯中，并加载至含90.0g硅胶的柱。将柱用1.6L甲苯进行洗脱，以0.2L每份的等分试样收集洗脱液。合并前7个等分试样，并在35-40℃的内部温度减压(80-12毫巴)浓缩(～1.4L)，得到19.7g浓稠的橙色油状粗品化合物E-5。
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的250-mL、4颈圆底烧瓶中装入19.4g粗品化合物E-5和55.8mL乙醇(100％)。通过将烧瓶温至内部温度50±2℃得到均匀的溶液。保持内部温度在47-50℃历经5分钟加入12.2mL水。将该反应混合液冷却至内部温度40±2℃，并向其中加入约15mg的化合物E-6(所需的非对映体)作为晶种。
然后历经约30分钟冷却至内部温度22±2℃，并在该温度搅拌12小时。然后过滤该混悬液，并用3x15mL乙醇/水(80％v/v)洗涤固体。在35℃将固体减压(20毫巴)干燥5小时，得到11.26g化合物5(比率～34/66–不需的/所需的)。
向装配有机械搅拌器、加样漏斗、数字温度计和具有氮气进出口的冷凝器的250-mL、4颈圆底烧瓶中装入11.26g化合物E-5(比率～34/66–不需的/所需的)和55.8mL乙醇(100％)。将反应混合物温至内部温度50±2℃，得到溶液。保持内部温度在47-50℃历经5分钟加入12.2mL水。在内部温度50±2℃向其中加入约15mg化合物E-6(所需的非对映体)作为晶种。然后历经～0.5小时冷却至内部温度22±2℃，并在该温度搅拌12小时。然后过滤混悬液，并用3x15mL乙醇/水(80％v/v)洗涤固体。在35℃将固体减压(20毫巴)干燥5小时，得到7.39g化合物5(比率～17/83–不需的/所需的)。
可进行再次结晶，得到所需的非对映体过量水平。
表A化合物，例如，化合物A-1至A-87的质谱分析已使用Waters ZQMS设备测定。
表C
生物学活性
实施例12:HCV NS3-4A蛋白酶测定法
表A中某些化合物对HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性在均相测定法(homogenous assay)中测定，使用全长NS3-4A蛋白(基因型1a,HCV-1毒株)和市售可得的内部淬灭荧光肽底物，如Taliani,M.等.1996Anal.Biochem.240:60-67所述，其在此全体引入作为参考。
实施例13:基于荧光素酶的HCV复制子测定法
表A中某些化合物的抗病毒活性和细胞毒性使用含有荧光素酶报道基因的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定，所述基因的表达在HCV RNA复制和翻译的控制下。简言之，将5,000复制子细胞接种于96-孔组织培养板的每孔，使得在不含G418的完全培养基中贴壁过夜。次日，将培养基用含有系列稀释表A化合物、存在10％FBS和0.5％DMSO的培养基替换。用表A化合物处理48-小时后，使用BriteLite试剂(Perkin Elmer,Wellesley,Massachusetts)、用LmaxII平板读数仪(Molecular Probe,Invitrogen)测定细胞中剩余的荧光素酶活性。每一数据点代表细胞培养物中四个平行测定的平均值。IC50是复制子细胞中荧光素酶活性被降低50％的化合物浓度。表A化合物的细胞毒性使用基于MTS的细胞存活力测定法评价。
以上表A化合物已经在实施例12的蛋白酶测定法或实施例13的复制子测定法至少之一中测定，在实施例12和13所述测定法中的至少一种中显示IC50在约100nM以下或更低。
实施例14:本发明化合物热力学溶解度的测定
表C所列的本发明化合物的热力学溶解度通过出版文献中的方法测定，例如，Liping Zhou等人，J.Pharm.Sci.(2007)96(11):3052–3071。
将之前溶于25μL DMSO(～10mM)中的测试化合物的DMSO储备液在Mini-prep小瓶(缩写为MPV：Whatman公司生产，具有PVDF过滤器和0.45μm的孔径)腔室中经GeneVac HT-4X蒸发器蒸发大约1小时，保护温度设为30℃。将250μL缓冲溶液(pH1.0或6.8)的等分试样加入含有由DMSO储备溶液所重新得到的粉末的各MPV腔室中。将MPV过滤器的柱塞推至腔室中直至过滤器柱塞的膜稍微接触缓冲液表面以促进两室间的平衡，且使由接下来的24小时孵育(在室温以600RPM)中样品的非特异性结合所引起的吸附降到最低。24小时孵育一结束后，立即将柱塞推至腔室的底部。使更多的溶液通过膜并进入柱塞室。然后将过滤器/腔室装置放至振荡器以600RPM振荡30分钟。之后，用50/50的乙腈/水溶剂进一步稀释(1:10)滤液，随后彻底混合。通过HPLC分析具有稀释滤液的板和未稀释滤液的板，并对照相同测试样品(分别是5μM、35μM、65μM和100μM)的四点标准稀释曲线进行定量。在本研究中，溶解度表示为在各PH所测试的三份平行测定样品的平均值。
表D列举了表A某些化合物的溶解度数据和对比的实施例1和2溶解度的数据(其分别对应于共未决国际申请PCT/US2007/066204的实施例A-106和A-125)。
表D
实施例15:药物动力学特性测定
将表D中所列的化合物作为溶液通过管饲法经口施用给SpragueDawley大鼠，剂量为10mg/kg。经手术植入的插管在所选择的认为对表征药物动力学参数所必需的各时间点收集样品，将血液样品放置到湿的冰上，并在收集的时间点的5分钟内离心为血浆。将血浆样品冷冻直至进行生物分析。
将表D中所列的化合物以1mg/kg作为溶液施用至手术植入的插管中而经静脉施用给Sprague Dawley大鼠，剂量为1ml/kg。经另一个手术植入的插管在所选择的认为对表征药物动力学参数所必需的各时间点收集样品，将血液样品放置到湿的冰上，并在收集的时间点的5分钟内离心为血浆。将血浆样品冷冻直至进行生物分析。
表E列举了表A某些化合物的药效数据和对比实施例1和2的药效数据(其分别对应于共未决国际申请PCT/US2007/066204的实施例A-106和A-125)。
表E
n.d.–由于缺乏相应的静脉内施用数据而没有确定。
不使用超出常规的试验，本领域技术人员会认识到或能够确定许多本文所述的具体实施方案和方法的等同方式。这类等同方式也为所附权利要求范围所涵盖。

Claims (16)

1.式I化合物及其药学可接受的盐和立体异构体：
其中：
X不存在或选自NR5a或氧；
i和k独立地选自整数0、1、2、3和4；
j是选自1、2、3和4的整数，其中当X不存在时i+j+k的总数小于或等于5且大于或等于2，且当X是氧时i+j+k的总数小于或等于4且大于或等于1；
p是0、1、2或3；
E是OH、NH2、N(H)C1-4烷基、N(H)C3-6环烷基、-C(O)NH-或-N(H)S(O)2-；
R1不存在或是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；
R2a是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；或
R2和R2a一起形成包含0或1个氮、氧或硫环原子的3至7元的饱和的环，所述环被0、1或2个独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基的取代基所取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基、C4-7环烷基和被C1-4烷基取代的C4-7环烷基；
R5表示0至3个基团，所述基团在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R5a在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基。
2.式Ia化合物及其药学可接受的盐和立体异构体：
其中：
i是选自0、1、2、3和4的整数；
j是选自1、2、3和4的整数，其中i+j的总数小于或等于5且大于或等于2；
p是0、1、2或3；
E是OH、NH2、N(H)C1-4烷基、N(H)C3-6环烷基、-C(O)NH-或-N(H)S(O)2-；
R1不存在，或是氢、C1-4烷基或C3-6环烷基；
R2是C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；
R2a是氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基或C3-6环烷基C0-2烷基；或
R2和R2a一起形成包含0或1个氮、氧或硫环原子的3至7元的饱和的环，所述环被0、1或2个独立地选自C1-4烷基和C2-4烯基的取代基所取代；
R3和R4独立地选自C1-6烷基、C4-7环烷基和被C1-4烷基取代的C4-7环烷基；
R5表示0至3个基团，所述基团在每次出现时各自独立地选自卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-4烷氧基、单-或二-C1-4烷基氨基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；
R5a在每次出现时独立地选自氢、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-6环烷基、羟基C1-4烷基和C1-4烷氧基C1-4烷基；且
R6和R7独立地选自氢和C1-4烷基。
3.根据权利要求1的化合物，其中：
X是碳；
i是0或1；
j+k是2、3或4；
p是1；
E是C(O)NH或N(H)SO2；
R1是环丙基或C2-4烷基；
R2是丙基或环丁基甲基；
R2a是氢；或
R2和R2a形成被0或1个乙基或乙烯基所取代的环丙基环；
R3和R4独立地选自叔丁基、环己基和1-甲基环己基；
R5表示0或1个C1-4烷基；
R5a是C1-4烷基；
R6和R7独立地选自氢和甲基。
4.根据权利要求1的化合物，其中：
X是碳；
i是0或1；
j+k是2、3或4；
p是1；
E是C(O)NH；
R1是环丙基、乙基、异丙基或叔丁基；
R2是丙基；
R2a是氢；
R3和R4独立地选自叔丁基和环己基；
R5不存在；
R5a是乙基、异丙基或叔丁基；且
R6和R7是甲基。
5.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自：
6.选自以下的化合物：
7.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
8.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
9.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
10.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
11.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
12.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
13.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
14.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
15.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
16.根据权利要求6的化合物，其中所述化合物选自：
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