CN101466728A

CN101466728A - 包含β氨基酸的HCV抑制剂及其应用

Info

Publication number: CN101466728A
Application number: CNA2007800215660A
Authority: CN
Inventors: T·布兰德尔; S·D·布里特; S·科顿斯; C·埃尔哈特; J·付; S·卡鲁; H·李; P·卢; D·T·帕克; M·帕塔内; B·拉德蒂奇; P·拉曼; S·A·兰德尔; P·里格里尔; M·西迫索德; O·西米克; R·B·提库尔; Y·朱
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-04-11
Filing date: 2007-04-09
Publication date: 2009-06-24
Also published as: CL2007001003A1; US7597406B2; USRE44937E1; TW200815480A; AR060402A1; KR20080111127A; RU2008144298A; PE20071222A1; US20070235275A1

Abstract

本申请描述了用于治疗、预防和/或改善人类疾病的有机化合物。

Description

包含β氨基酸的HCV抑制剂及其应用

背景技术

丙型肝炎病毒(HCV)是一种作为主要致病因子参与非甲非乙型肝炎(NANBH)，特别是与血液有关的NANBH(BB-NANBH)的正义单链RNA病毒。NANBH与其它病毒如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和E-b病毒(EBV)诱导的肝病类型以及其它的肝病形式如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬变不同。

最近，已经鉴定、克隆和表达了多肽加工和病毒复制所需的HCV蛋白酶。(参见例如，US专利5,712,145)。这种大约3000个氨基酸的多聚蛋白从氨基末端至羧基末端包含核壳体蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)以及一些非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一种由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码的约68kda的蛋白，并且具有两个不同的结构域：(a)由大约200个N-末端氨基酸组成的丝氨酸蛋白酶结构域；和(b)位于该蛋白的C-末端的RNA-依赖性ATP酶结构域。因为在蛋白序列、整体三维结构和催化机理方面相似，所以NS3蛋白酶被认为是糜蛋白酶族的一个成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责该多肽(多聚蛋白)在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点的蛋白水解并因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的一个有吸引力的靶点。

已经确定了NS4a蛋白(一种约6kda的多肽)是NS3的丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。在分子内(即，顺式)发生NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接点的自身裂解，而其它裂解位点的裂解是分子间过程(即，反式)。

已经表明HCV参与肝的硬化和诱导肝细胞癌。目前，HCV感染患者的预后差。因为缺乏免疫性或与HCV感染有关的缓解，HCV感染比其它形式的肝炎更难治疗。目前的数据表明在确诊肝硬化后四年的存活率低于50％。被诊断患有可切除的局部化肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而患有不能切除的局部化肝细胞癌的患者的五年存活率低于1％。

目前治疗丙型肝炎的方法包括干扰素-α(INF_α)和使用利巴韦林和干扰素的联合疗法。参见例如，Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians 110(2)：98-112。这些治疗的持续响应率低并且常常有副作用。参见例如，Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336：347。目前还未获得可用于HCV感染的疫苗。

本发明的概述

仍然需要治疗HCV感染以及与HCV有关的病症的新治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物以及治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的方法。此外，还需要用本文所提供的化合物来调控HCV-丝氨酸蛋白酶，特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶的活性的方法。

一方面，本发明提供了式I的化合物：

以及其可药用的盐和立体异构体。

另一方面，本发明提供了式II的化合物：

以及其可药用的盐和立体异构体。

在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本发明的化合物，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本发明的化合物。

还是在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制了NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3螺旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶的活性。在另一个实施方案中，破坏了NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用。在另一个实施方案中，本发明的化合物阻止或改变了HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的分离。在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与本发明化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的本发明的化合物，其中该化合物与HCV生命周期中的任何靶点相互作用。在一个实施方案中，该HCV生命周期的靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3螺旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种降低需要其的个体的HCVRNA负荷的方法，其包括给该个体施用可药用量的本发明的化合物。

在另一个实施方案中，本发明的化合物表现出HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，该化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗个体的与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的本发明的化合物和可药用的载体，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。

还是在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用药学有效量的本发明的化合物并联合施用药学有效量的其它HCV-调控化合物，如干扰素或衍生化干扰素、或细胞色素P450单氧合酶抑制剂，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。在一个实施方案中，该其它HCV-调控化合物选自Sch 503034和VX-950。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与本发明的化合物接触。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种打包的与HCV有关的病症治疗，其包含与指示用有效量的HCV调控化合物来治疗与HCV有关的病症的说明一起包装的本发明的HCV调控化合物。

在某些实施方案中，与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

在另一个实施方案中，本发明提供了一种治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和/或先天性细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给该个体施用可药用量的本发明的化合物。

在一个实施方案中，所治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，该HCV选自1、2和/或3HCV基因型。

本发明的详细描述

本发明涉及化合物例如肽类化合物及其中间体以及包含该化合物的用于治疗HCV感染的药物组合物。本发明还涉及作为蛋白酶抑制剂，特别是作为丝氨酸蛋白酶抑制剂并且更特定地是作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本发明化合物或其组合物。该化合物特别是可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期和用于治疗或预防HCV感染或与其有关的生理学情况。本发明还涉及用本发明的化合物或其药物组合物或其药盒来抑制细胞中的HCV复制或治疗或预防患者HCV感染的联合治疗方法。

一方面，本发明提供了式I的化合物：

以及其可药用的盐、对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体；

其中

x是0或1；

y是0、1或2；

R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁵、R¹⁷、R²²、V和W各自独立地是氢或选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X¹和X²取代一次或多次；其中X¹是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X¹可以独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的X²部分所取代；其中X²是羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X₂残基可未被取代或任选地独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分所取代；

W还选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)N(H)S(O)₂R²⁴、C(O)-C(O)-胺、CON(H)SO₂-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可以被取代或未被取代，其中a是0或1，其中各R²⁴独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

V还选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是H或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R²²和R¹⁶可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

或者R⁷和R¹⁵可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

或者R¹⁵和R¹⁷可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

或者R¹⁵和R¹⁶可以一起形成一种可包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族的4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

或者R¹和R²可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

或者R¹⁷和R¹⁶可以一起形成一种式III的4、5、6、7或8-员环：

其中

n和g各自独立地是0、1或2；

m是0或1；

X是O、N或C；

R⁵、R⁴和R^4a各自独立地选自氢或氧代或选自羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、C_3-8-环烷氧基、芳氧基、N(R₂₃)₂、NR₂₃COR₂₃、CONR₂₃R₂₃、NR₂₃CONHR₂₃、OCONR₂₃R₂₃、NR₂₃COOR₂₃、OCOR₂₃、COOR₂₃、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR₂₃、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR₂₃，其各自可独立地被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基取代一次或多次；

或者R⁴和R⁵可以一起形成一种可包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族的4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；且

R₂₃在每次出现时独立地选自氢或选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其各自被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代。

在式I的一个实施方案中，R¹⁵和R¹⁶一起形成一种式IV的环：

其中虚线表示单键或双键，其中式IV可进一步被取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，R¹⁵和R¹⁶一起形成一种式V的环：

其中

n和g各自独立地是0、1、2或3(从而使得n和g的和低于5)；

m是0或1；

X是O、N或C；

或者R⁴和R⁵可以一起形成一种可包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族的4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次；

R₂₃在每次出现时独立地选自氢或选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其各自被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基所取代；

或者R¹和R²可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，R³选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R⁸、R¹¹、R¹⁵和R²²选自H、烷基-芳基、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹⁰和R¹⁷各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；且

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，y是0、1或2；

R¹和R²各自独立地选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

W还选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可独立地被芳基、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、和C_3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R²⁴在每次出现时独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R³选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R⁷选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、CON(H)SO₂-胺和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹⁰和R¹⁷各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q²是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q²是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R¹⁷和R¹⁶可以一起形成一种式III’的5-或6-员环：

其中

m和n各自独立地是0、1或2；

X是O、N或C；

R⁴和R^4a各自独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R⁵选自H、羟基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次；

或者R⁴和R⁵可以一起形成环烷基或苯基环，其各自可被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代，或被二甲基环丙基环所取代从而使得式III是一种稠合环系；

或者R¹⁵和R¹⁶可以一起形成一种式IV的环：

其中虚线表示单键或双键。

在式I的另一个实施方案中，R¹选自H和C_1-4-烷基；

R²选自C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

W选自C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可独立地被芳基、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1；

R³选自H和C_1-4-烷基；

R¹³是H；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4-烷基；

R⁹和R¹²各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；且

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，任何C_3-6-环烷基都可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，R¹⁷是H且R¹⁵和R¹⁶一起形成式IV的环，其中虚线表示双键。

在式I的另一个实施方案中，R¹⁷和R¹⁶一起形成一种式III的5-或6-员环，其中式III可用选自下列的取代基进行表示：

和

其中R⁵是(CH₂)_0-3-芳基或(CH₂)_0-3-杂环，其中芳基和杂环可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C_3-6-环烷基或C_1-4-烷基取代一次或多次；且各R¹⁸独立地选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基。

在另一个实施方案中，式I是式II所示的化合物：

其中

x是0或1；

y是0、1或2；

R¹和R²各自独立地选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；

W选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)N(H)S(O)₂R²⁴、C(O)-C(O)-胺、SO₂-N(R²⁴)₂和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可以被取代或未被取代，其中a是0或1，其中各R²⁴独立地选自氢或卤素或选自羟基、甲酰基、羧酸酯、酰胺、氨基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷氧基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷酰基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷氧基羰基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷酰氧基、被取代或未被取代的单-和二-C_1-4-烷基氨基、被取代或未被取代的-C_3-6环烷基-C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基-C_0-4烷基和被取代或未被取代的杂环-C_0-4烷基；

R³选自H、C_1-4-烷基和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；

R²²和R⁷各自独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被取代一次或多次；

n和g各自独立地是0、1或2；

m是0或1；

X是O、N或C；

R⁴和R^4a各自独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、芳基、O-芳基和杂环，其各自可进一步独立地被取代；

R⁵选自氢或氧代或选自羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基，其各自可进一步独立地被取代；

R⁶、R⁸、R⁹、R¹¹和R¹²各自独立地选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；

R¹⁰选自H、C_1-4-烷基和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-CO-C_1-4烷基且Q²是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；且

或者R⁴和R⁵可以一起形成一种可包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族的4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次。

在式I的另一个实施方案中，R⁴和R⁵一起形成苯基环，其可被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代，或被二甲基环丙基环取代从而形成一种稠合环系。

在式I的另一个实施方案中，g和n中的一个是0。

在式I的另一个实施方案中，R¹选自H和C_1-4-烷基；

R²选自C_1-4-烷基和(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基；

W选自C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可独立地被芳基、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中R²⁴选自氢或选自C_1-4-烷基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R³选自H和C_1-4-烷基；

R⁷是氢或选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

R⁴和R^4a各自独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R⁵是氢或氧代或选自羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R¹³和R⁶是H；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4-烷基；

R⁹和R¹²各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基；且

或者R⁴和R⁵可以一起形成苯基环，其可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基所取代，或被二甲基环丙基环所取代从而形成一种稠合的环系。

在式II的一个实施方案中，R⁴是H且R⁵是(CH₂)_0-3-芳基、-O-杂环或(CH₂)_0-3-杂环，其中芳基和杂环可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C_3-6-环烷基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在式II的另一个实施方案中，n是1，R⁴和R⁵一起形成下面的稠合环系：

其中各R¹⁸独立地选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C_1-4-烷基。

还是在另一个实施方案中，式I是式VI所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、R²²、V和W具有权利要求1所述的含义；且

R²⁵和R²⁶各自独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(R²⁴)₂、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其中各R²⁴独立地选自氢或卤素或选自羟基、COOH、CONH₂、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R²²或R²⁶可以一起形成一种可以被取代或未被取代的3-员环。

在式VI的另一个实施方案中，R²⁵是H且R²⁶是胺、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的苄基。

在另一个实施方案中，式I是式VII所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁷、R²²、V和W具有权利要求1所述的含义；且

R²⁷和R²⁸各自独立地是氢或选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴独立地选自氢或者选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次。

在另一个实施方案中，式VII是下式所示的化合物：

其中

R²⁸是氢或选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴在每次出现时独立地选自氢或选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次。在式VIII的一个实施方案中，R²⁸是喹啉、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基或O-喹啉，其中其喹啉和O-喹啉取代基可独立地被卤素、氨基、O-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的O-芳基和被取代或未被取代的杂环取代一次或多次。

在另一个实施方案中，式I是式VIII所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁶、R²²、V和W具有权利要求1所述的含义；且

R²⁹和R³⁰是氢或选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴独立地选自氢或者选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次。在一个实施方案中，式VII是式IX所示的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁶、R²²、R²⁹、V和W具有权利要求21所述的含义。

在式IX的一个实施方案中，R²⁹选自O-苯基和O-苄基。

在另一个实施方案中，式I是式X所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、V和W具有权利要求1所述的含义；且

R³¹和R^31a是氢或独立地选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴独立地选自氢或选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；

或者R³¹和R^31a可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次。

在另一个实施方案中，式X是式XI所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、V和W具有权利要求19所述的含义；且

R³²是H或卤素或选自羟基、氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基、杂环C_0-4烷基和杂环C_0-4烷氧基，其各自被0至5个独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环的残基所取代。在另一个实施方案中，式X是式XII所示的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、V和W具有权利要求24所述的含义。

在另一个实施方案中，式I是式XIII所示的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、V和W具有权利要求1所述的含义。

在另一个实施方案中，式I是式XIV所示的化合物：

其中

R³⁵是氢或卤素或选自羟基、氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基、杂环C_0-4烷基和杂环C_0-4烷氧基，其各自被0至5个独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环的残基所取代。

在式XIV的一个实施方案中，R²⁵是任选地被氯取代的苯基。

在本发明的另一个实施方案中，W、R¹和R²形成一种下式的取代基：

其中R³³选自H、苯基、甲基、CF₃、tBu、NO₂、Cl、CN、NH₂、OH、NHCH₃、OCH₃、NHPh、OPh、NHCOCH₃、NHCOPh、OCH₂Ph、COCH₃、CO₂Et、CO₂CH₃、CONHPh和CONHCH₃，或者R³³可以与苯环稠合形成萘环。

在本发明的另一个实施方案中，W、R¹和R²形成选自下式的取代基：

和

在本发明的另一个实施方案中，任何杂环基团都独立地选自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二恶烷基、六氢氮杂

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物，其各自可独立地进一步被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

在本发明的另一个实施方案中，W是C(O)-C(O)-N(H)-环丙基。

在本发明的另一个实施方案中，V选自C(O)R²⁴、C(O)N(H)R²⁴和C(O)OR²⁴，其中各R²⁴独立地选自氢或卤素或选自C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基和杂环C_0-4烷基，其中各R²⁴残基进一步被0至5个选自卤素、羟基、氧代、氨基、C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

在本发明的另一个实施方案中，V选自苄基、被取代的苄基、萘基、C_1-4-烷基和

在本发明的另一个实施方案中，任何C_3-6-环烷基都可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH₂-吡啶基，其中苯基和吡啶基可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。在另一个实施方案中，R⁵是5-氯-吡啶-2-基或5-氯-吡啶-2-基氧基。

在本发明的另一个实施方案中，W选自C(O)-C(O)N(R²³)₂，其中R²³独立地选自氢或选自C_1-4-烷基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在本发明的另一个实施方案中，W选自C(O)-C(O)NH₂、C(O)-C(O)N(H)-环丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基团可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在本发明的另一个实施方案中，W选自

和

其中R¹⁹选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C_1-4-烷基。

在本发明的另一个实施方案中，R²选自丙基、CH₂-环丁基和(CH₂)₂-环丁基。在本发明的另一个实施方案中，R¹¹是H且R¹²是C_3-6-环烷基。在另一个实施方案中，R¹²是环己基。

在本发明的另一个实施方案中，V选自C(O)-N(H)-t-丁基。在本发明的另一个实施方案中，V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自C_3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF₃、C_1-4-烷基或C_3-6-环烷基所取代。

在本发明的另一个实施方案中，V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自

和

其中R¹⁸选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C_1-4-烷基。

在本发明的另一个实施方案中，V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自

和

在本发明的另一个实施方案中，V选自C_3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF₃、C_1-4-烷基或C_3-6-环烷基所取代。

在本发明的另一个实施方案中，V选自

和

在本发明的另一个实施方案中，V选自

和

在本发明的另一个实施方案中，R⁵选自

和

其中R²¹独立地选自C_1-4-烷基和芳基。

在本发明的另一个实施方案中，W是C(O)-C(O)-氨基。在另一个实施方案中，R¹⁷和R¹⁶一起形成一种式III的环，其中n和g各自独立地是0或1。在本发明的另一个实施方案中，R¹³是H且V选自C＝N(H)NH₂、C＝N(CN)NH₂和C(O)NH₂。

在本发明的另一个实施方案中，W是C(O)N(H)S(O)₂R²⁴，其中R²⁴选自氢或者选自C_1-4-烷基、(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。

在本发明的另一个实施方案中，W是COOH，R¹是H，R²选自丙基、2，2-二氟乙基和CH₂-环丁基，或R¹和R²一起形成可进一步被乙烯基取代的环丙基。

在本发明的另一个实施方案中，R⁵、R⁴和R^4a各自独立地选自H、C_1-4烷氧基、芳氧基、杂环氧基、芳烷氧基、C(O)N(R²⁴)₂、-N(R²⁴)C(O)R²⁴、C_1-4烷基、芳基和芳烷基，其中R²⁴独立地选自氢或卤素或选自C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基和杂环C_0-4烷基，其各自进一步被0至5个独立地选自卤素、羟基、氧代、C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

在本发明的另一个实施方案中，R¹和R²形成一种下式的取代基：

其中各R²⁴独立地选自H、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-(CH₂)_0-4-C_3-6-环烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环。

在本发明的另一个实施方案中，R²⁴选自

和

在本发明的另一个实施方案中，W、R¹和R²形成一种选自下列的取代基：

和and

在本发明的另一个实施方案中，V选自酰基、SO₂-R²⁴、C(O)N(R²⁴)₂、C(O)O(R²⁴)₂和N(H)R²⁴，其中各R²⁴独立地选自氢或者选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、氨基、单-和二C_1-4烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基和杂环C_0-4烷基，其各自被0-5个独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、C_1-4-烷基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

在下面的表A和表B中显示了本发明化合物(包括其可药用的盐以及其对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)的优选实施方案，它们也被称为“本发明的化合物”。

表A

表B

采用下面实施例部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和荧光素酶-HCV复制子试验时，发现本发明的化合物(包括上述表A的化合物)在HCV抑制方面表现出范围为10至高于100μM，或0.5至30μM的IC₅₀值，包括例如范围为0.5至10μM或更低的IC₅₀值。

在某些实施方案中，本发明化合物更进一步的特征在于作为HCV(包括哺乳动物HCV，并且尤其是包括人HCV)的调节剂。在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是HCV抑制剂。

在某些实施方案中，本发明的化合物不是VX-950或Sch 503034(参见例如，Curr.Med.Chem.，2005，12，2317-2342；和Antimicrob AgentsChemother.2006 Mar；50(3)：1013-20，二者都被全部引入到本文中作为参考)。

在另一些实施方案中，本发明的化合物不是国际专利申请WO2005/058821、WO/2005/021584、WO/01/18369、WO/03/062265、WO/02/18369、WO/2003/087092和US专利申请2002/0032175中所述的物质。

术语“与HCV有关的状态”或“与HCV有关的病症”包括与HCV的活性有关的病症和状态(例如，疾病状态)，例如，个体的HCV感染。与HCV有关的状态包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

与HCV有关的状态常常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶有关，该酶在将HCV多聚蛋白加工成较小的功能蛋白的一些步骤中起作用。NS3蛋白酶与NS4A蛋白(一种增强酶活性的重要辅因子，认为其有助于将HCV固定到内质网中)形成一种杂二聚体复合体。NS3首先自身催化NS3-NS4A连接的水解，然后在NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交叉点上分子间裂解该HCV多聚蛋白。这种过程与个体体内的HCV复制有关。抑制或调节一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的活性将抑制或调节个体体内的HCV复制，从而预防或治疗与HCV有关的状态。在一个特定的实施方案中，该与HCV有关的状态与NS3蛋白酶的活性有关。在另一个特定的实施方案中，该与HCV有关的状态与NS3-NS4A杂二聚体复合体的活性有关。

在一个实施方案中，本发明的化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明的化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制剂。

不受理论的束缚，认为本发明化合物对上述蛋白-蛋白相互作用的破坏将干扰NS3蛋白酶对病毒多聚蛋白的加工并从而干扰病毒复制。

与HCV有关的病症还包括HCV依赖性疾病。HCV依赖性疾病包括例如依赖于至少一种HCV菌株的活性或错误调节或与至少一种HCV菌株的活性或错误调节有关的疾病或病症。

本发明包括上述与HCV有关病症的治疗，但是本发明并不受该化合物发挥其所需疾病治疗功能的方式的限制。本发明包括以使得可以治疗例如HCV感染的任何方式治疗本文所述疾病。

在一个相关的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗与HIV有关的疾病以及HIV感染和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。

在某些实施方案中，本发明提供了本发明任何化合物的药物组合物。在一个相关的实施方案中，本发明提供了本发明任何化合物和任何这些化合物的可药用载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新型化学实体的化合物。

在一个实施方案中，本发明包括一种打包的与HCV有关的病症的治疗。该打包的治疗包含与指示用有效量的本发明化合物来进行所需应用的说明一起包装的本发明化合物。

本发明的化合物适宜作为对于与HCV有关的病症的治疗特别有效的药物组合物中的活性剂。各种实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明的化合物以及其它可药用的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的措辞“药学有效量”表示给药于宿主、或宿主的细胞、组织或器官以获得治疗结果，尤其是抗HCV作用，例如抑制HCV病毒的增殖或治疗任何其它与HCV有关的疾病所需的数量。

在一个实施方案中，用本发明化合物治疗的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

在另一些实施方案中，本发明提供了一种抑制HCV活性的方法。该方法包括使细胞与任何本发明的化合物相接触。在一个相关的实施方案中，该方法进一步提供了以有效选择性抑制一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白活性的量存在的化合物。在另一个相关的实施方案中，该方法提供了以有效减少个体的HCV RNA负荷的量存在的化合物。

在另一些实施方案中，本发明提供了任何本发明化合物用于制备治疗个体HCV感染的药物的应用。

在另一些实施方案中，本发明提供了一种制备药物的方法，其包括对任何本发明化合物进行配制以用于个体的治疗。

定义

术语“治疗”包括减少或减轻与所治疗状态、病症或疾病有关或由所治疗状态、病症或疾病造成的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导一种HCV被抑制的状态，然后用本发明的HCV调控化合物激活，其又将减少或减轻至少一种与所治疗的与HCV有关的状态、病症或疾病有关或由其造成的症状。例如，治疗可减少病症的一种或一些症状或者可以完全根除一种病症。

术语“个体”包括能患与HCV有关的病症或受与HCV有关的病症折磨的生物体例如原核生物和真核生物。个体的实例包括哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔子、大鼠和非人的转基因动物。在某些实施方案中，该个体是人，例如患有与HCV有关的病症和本文所述疾病或情况例如HCV感染、有患病风险或者可能会患病的人。在另一个实施方案中，该个体是细胞。

措辞“HCV调控化合物”、“HCV调节剂”或“HCV抑制剂”是指调控例如抑制或者改变HCV活性的化合物。类似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制剂”或“NS2/NS3蛋白酶抑制剂”是指调控，例如抑制或改变这些蛋白酶彼此相互作用的化合物。HCV调控化合物的实例包括式I和II的化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其可药用的盐以及对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。

此外，该方法还包括给个体施用有效量的本发明的HCV调控化合物，例如，调控HCV的式I和II的化合物以及表A、表B和表C的化合物(包括其可药用的盐以及对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。

术语“烷基”包括饱和的脂族基团，包括直链烷基(例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔-丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基。此外，其中x是1-5且y是2-10的表述“C_x-C_y-烷基”表示一种特定碳范围的特定烷基(直链或支链的)。例如，表述C₁-C₄-烷基非限制性地包括甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔-丁基和异丁基。此外，术语C_3-6-环烷基非限制性地包括环丙基、环戊基和环己基。如下面所讨论的那样，这些烷基以及环烷基可进一步被取代。

术语烷基还包括可进一步包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或三价磷原子的烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基在其主链中具有10个或更少的碳原子(例如，对于直链而言为C₁-C₁₀，对于支链而言为C₃-C₁₀)，并且更优选地为6个或更少的碳原子。同样，优选的环烷基在其环结构中具有4-7个碳原子，并且更优选地在环结构中具有5或6个碳。

此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未被取代的烷基”和“被取代的烷基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢、使得该分子可完成其所需功能的取代基的烷基。

用术语“被取代的”来描述具有代替分子中一个或多个原子例如C、O或N上的氢的取代基的分子。所述取代基可包括例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合(phosphonato)、次膦酸根合(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉-4-基、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族部分。

本发明取代基的另一些实例非限制性地包括选自下列的基团：直链或支链烷基(优选C₁-C₅)、环烷基(优选C₃-C₈)、烷氧基(优选C₁-C₆)、烷硫基(优选C₁-C₆)、链烯基(优选C₂-C₆)、炔基(优选C₂-C₆)、杂环、碳环、芳基(例如，苯基)、芳氧基(例如，苯氧基)、芳烷基(例如，苄基)、芳氧基烷基(例如，苯氧基烷基)、芳基乙酰氨酰基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其它该类酰基、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)_0-3NR’R”(例如，-NH₂)、(CR’R”)_0-3CN(例如，-CN)、-NO₂、卤素(例如，-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)_0-3C(卤素)₃(例如，-CF₃)、(CR’R”)_0-3CH(卤素)₂、(CR’R”)_0-3CH₂(卤素)、(CR’R”)_0-3CONR’R”、(CR’R”)_0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)_0-3S(O)_1-2NR’R”、(CR’R”)_0-3CHO、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H、(CR’R”)_0-3S(O)_0-3R’(例如，-SO₃H、-OSO₃H)、(CR’R”)_0-3O(CR’R”)_0-3H(例如，-CH₂OCH₃和-OCH₃)、(CR’R”)_0-3S(CR’R”)_0-3H(例如，-SH和-SCH₃)、(CR’R”)_0-3OH(例如，-OH)、(CR’R”)_0-3COR’、(CR’R”)_0-3(被取代或未被取代的苯基)、(CR’R”)_0-3(C₃-C₈环烷基)、(CR’R”)_0-3CO₂R’(例如，-CO₂H)或(CR’R”)_0-3OR’基团、或任何天然氨基酸的侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C₁-C₅烷基、C₂-C₅链烯基、C₂-C₅炔基或芳基。该类取代基可包括例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可被肟部分进一步衍生化，例如，醛部分可以被衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员将意识到，如果适宜的话，在烃链上取代的部分本身可被取代。例如，环烷基可进一步被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如，苯基甲基(即，苄基))。

术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个双键的不饱和脂族基团。

例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基、和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基进一步包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或三价磷原子的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在主链中具有6个或低于6个碳原子(例如，对于直链而言C₂-C₆，对于支链而言C₃-C₆)。同样，环烯基在其环结构中可具有3-8个碳原子，并且更优选地在其环结构中具有5或6个碳。术语C₂-C₆包括包含2至6个碳原子的链烯基。

此外，术语链烯基包括“未被取代的链烯基”和“被取代的链烯基”，后者是指具有代替烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的链烯基部分。所述取代基可包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面与上述烷基类似但是包含至少一个三键的不饱和脂族基团。

例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包含代替烃主链的一个或多个碳的氧、氮、硫或三价磷原子的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其主链中具有6个或低于6个碳原子(例如，对于直链而言为C₂-C₆，对于支链而言为C₃-C₆)。术语C₂-C₆包括包含2至6个碳原子的炔基。

此外，术语炔基包括“未被取代的炔基”和“被取代的炔基”，后者是指具有代替其烃主链一个或多个碳上的氢的取代基的炔基。所述取代基可包括例如，烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。

如现有技术中通常理解的那样，术语“胺”或“氨基”应被广义理解为适用于分子、部分或官能团，并且可以是伯、仲或叔胺或氨基。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子与至少一个碳、氢或杂原子共价结合的化合物。该术语非限制性地包括例如“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烷基氨基烷基”、“酰胺”、“酰氨基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮与至少一个另外的烷基结合的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子与至少两个另外的烷基结合的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮分别与至少一个或两个芳基结合的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”是指与至少一个烷基和至少一个芳基结合的氨基。术语“烷氨基烷基”是指与还与烷基结合的氮原子结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酰胺”、“酰氨基”或“氨基羰基”包括包含与羰基或硫羰基的碳结合的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烷氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括与和羰基结合的氨基结合的烷基、链烯基、芳基或炔基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括与和羰基或硫羰基的碳结合的氨基结合的芳基或杂芳基部分。在术语“酰胺”中包括术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯类(氧基羰基氨基)。

术语“芳基”包括可包含0至4个杂原子的5-和6-员芳族单环基团，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环的芳基，例如，三环、二环的，例如，萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、去氮杂嘌呤或吲嗪。那些在环结构中具有杂原子的芳基也可被称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。该芳族环可在一个或多个环位置上被上述取代基取代，例如被如下取代基取代：烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族或杂环环稠合或桥连从而形成一种多环(例如，四氢萘)。

本文所用的术语杂芳基表示在各环中具有最多7个原子的稳定的单环或二环，其中至少一个环是芳族的并且包含1至4个选自O、N和S的杂原子。这种定义中的杂芳基非限制性地包括：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如下面杂环中所定义的那样，“杂芳基”也被理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在其中杂芳基取代基是二环并且一个环是非芳族或者不包含杂原子的情况中，其被理解为分别通过芳族环或包含杂原子的环进行连接。

本文所用的术语“杂环”或“杂环基”是指包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-员芳族或非芳族杂环，并且包括二环基团。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另一些实例非限制性地包括下面的基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基，吡咯基、喹唑琳基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二恶烷基、六氢氮杂

基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物。杂环基取代基可以通过碳原子或杂原子进行连接。

术语“酰基”包括包含酰基(CH₃CO-)或羰基的化合物和部分。术语“被取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分部分代替的酰基。

术语“酰基氨基”包括其中酰基部分与氨基结合的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。

术语“烷氧基”包括与氧原子共价连接的被取代和未被取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基并且可包括环状基团如环戊氧基。被取代烷氧基的实例包括被卤化的烷氧基。该烷氧基可以被诸如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分之类的基团所取代。卤素取代的烷氧基的实例非限制性地包括氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯代甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。

术语“羰基”或“羧基”包括包含与氧原子通过双键结合的碳的化合物和部分以及其互变异构形式。包含羰基部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酸酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”是指诸如其中烷基与羰基共价结合的“烷基羰基”、其中链烯基与羰基共价结合的“链烯基羰基”、其中炔基与羰基共价结合的“炔基羰基”、其中芳基与羰基共价结合的“芳基羰基”之类的基团。此外，该术语还指其中一个或多个杂原子与羰基部分共价结合的基团。例如，该术语包括例如氨基羰基部分(其中氮原子与羰基的碳结合，例如酰胺)、氨基羰氧基部分(其中氧和氮原子都与羰基的碳结合(例如，也被称为“氨基甲酸酯”)。此外，也包括氨基羰基氨基(例如，脲类)以及与杂原子(例如氮、氧、硫等以及碳原子)结合的羰基的其它组合。此外，该杂原子可进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分所取代。

术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括包含与硫原子通过双键结合的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括与羰基部分类似的部分。例如，“硫代羰基”部分包括其中氨基与硫代羰基的碳原子结合的氨基硫代羰基，另一些其它的硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧与碳原子结合)、氨基硫代羰基氨基等。

术语“醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其是指与和另一个烷基共价结合的氧原子共价结合的烷基、链烯基或炔基。

术语“酯”包括包含与和羰基的碳结合的氧原子结合的碳或杂原子的化合物和部分。术语“酯”包括烷氧基羧基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基或炔基如上面所定义。

术语“硫醚”包括包含与两个不同的碳原子或杂原子结合的硫原子的化合物和部分。硫醚的实例非限制性地包括烷硫基烷基、烷硫基链烯基和烷硫基炔基。术语“烷硫基烷基”包括具有与和烷基结合的硫原子结合的烷基、链烯基或炔基的化合物。类似地，术语“烷硫基链烯基”和“烷硫基炔基”是指其中烷基、链烯基或炔基与和炔基共价结合的硫原子结合的化合物或部分。

术语“羟基”包括具有-OH或-O^-的基团。

术语“卤素”包括氟、溴、氯、碘等。术语“全卤化”通常是指其中所有的氢都被卤素原子代替的部分。

术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环(例如，环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)的部分，当有两个或多个碳是两个毗连环共有的时，这些环是“稠合环”。通过非毗连原子结合的环被称为“桥连”环。多环环的各环可被上述取代基例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、硫氢基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯类、烷基亚硫酰基、磺酸根合、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分所取代。

术语“杂原子”包括除碳或氢外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。

此外，措辞“其任何组合”是指任何数目的所列官能团和分子可以组合产生一种更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C_1-6(即-CH₃和-CH₂CH₂CH₂-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸取代基。应当清楚的是，当将官能团和分子组合以产生一种更大的分子结构时，可以根据需要除去或添加氢以满足各原子的化合价。

应当清楚的是，上述所有本发明化合物将根据需要包括位于毗连原子之间的键和/或氢以满足各原子的化合价。即，可以添加键和/或氢原子以为下面类型的各种原子提供下面数目的总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：二个键。

还将注意到本文所述通式(例如式I和II)的变量所给出的定义将产生与标准有机化学定义和知识例如效价规则一致的分子结构。

将注意到一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。因此，应当清楚的是在本发明范围内包括由该类不对称性产生的异构体(例如，所有对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映异构体或外消旋体)。该类异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学受控的合成以基本纯的形式获得。此外，该类结构和本申请中讨论的其它化合物和部分也包括其所有互变异构体。本文所述的化合物可以通过本领域公知的合成策略来获得。

还将注意到，一些本发明化合物的取代基包括同分异构的环结构。因此，应当理解的是，在本发明范围内包括特定取代基的结构异构体，除非另有说明。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。

在与HCV有关的病症中的应用

本发明的化合物具有有价值的药理学性质并可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明的化合物用于治疗与HCV有关的病症，例如，作为药物来治疗HCV感染。

如果没有另外说明，在适宜和方便时，术语“应用”分别包括本发明任何一种或多种下面的实施方案：在治疗与HCV有关的病症中的应用；在制备用于治疗这些疾病的药物组合物中的应用，例如，在制备药物中的应用；在这些疾病的治疗中使用本发明化合物的方法；用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明的化合物。所治疗的疾病并且因此是本发明化合物优选的应用选自与HCV有关的病症，包括那些与HCV-感染相当的疾病以及那些依赖于一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白、或NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B复合体的活性的疾病。术语“应用”进一步包括可与HCV蛋白充分结合以作为示踪剂或标签的本文的组合物方案，从而使得当与荧光素或标记物结合时，或者使其具有放射性时，可用作研究试剂或诊断或显影剂。

在某些实施方案中，本发明的化合物被用于治疗与HCV有关的疾病，以及使用本发明的化合物作为一种或多种HCV的抑制剂。预想一种应用可能是抑制一种或多种HCV菌株的治疗。

试验

可以用本领域已知的多种试验来测量本发明化合物对HCV活性的抑制。在Anal Biochem.1996 240(1)：60-7中可以找到该类试验的一个实例；其在这里被全文引入作为参考。在下面的实验部分也描述了用于测量HCV活性的试验。

药物组合物

短语化合物的“有效量”是治疗或预防与HCV有关的病症例如预防与HCV有关的病症的各种形态和躯体症状和/或本文所述疾病或情况所需的或者足够的数量。在一个实例中，该HCV调控化合物的有效量是足以治疗个体HCV感染的量。在另一个实例中，该HCV调控化合物的有效量是足以治疗个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑的数量。该有效量可以根据诸如个体的大小和体重、疾病类型或本发明的具体化合物之类的因素来进行变化。例如，本发明化合物的选择可影响“有效量”的组成。本领域普通技术人员将能研究本文所包含的因素并在不进行过度实验的情况下确定本发明化合物的有效量。

给药方案可影响有效量的组成。本发明的化合物可在与HCV有关的状态开始前或开始后被给药于个体。此外，可以每天或顺序给予一些分割剂量以及交错剂量，或者可以连续输入给药，或者可以推注给药。此外，本发明化合物的剂量可以根据治疗或预防情况的紧迫性按比例增加或减少。

本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明化合物的药物制剂。

措辞“药物组合物”包括适于给药于哺乳动物，例如人的制剂。当本发明的化合物以药物的形式被给药于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式给药或者可以以包含例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及可药用载体的药物组合物的形式进行给药。

短语“可药用的载体”在本领域是公知的，并且包括适于将本发明化合物给药于哺乳动物的可药用的材料、组合物或载体。该载体包括参与携带主题物质或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂的其它成分可相容和对患者无害的意义上必需是“可接受”的。可作为可药用载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖(malt)；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它可相容的无毒物质。

在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂和抗氧剂。

可药用抗氧剂的实例包括：水溶性抗氧剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。

本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外给药的那些制剂。该制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以用药学领域众所周知的任何方法来进行制备。可以与载体物质联合制备单剂型的活性成分的数量通常将是产生治疗作用的化合物数量。以百分之一为单位，该数量通常为约1％至约99％的活性成分，优选地为约5％至约70％，最优选地为约10至约30％的活性成分。

制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，该制剂是通过将本发明化合物与液体载体或分割得很细的固体载体或二者紧密且均匀地混合到一起，然后，如果需要的话，将该产物成型来进行制备的。

适于口服给药的本发明制剂可以为胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用进行了矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒、或位于水性或非水性液体中的溶液或混悬液、或水包油或油包水液体乳剂、或酏剂或糖浆、或软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等形式，其各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、干药糖剂或糊剂的形式进行给药。

在用于口服给药的本发明的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、颗粒等)中，将活性成分与一种或多种可药用载体如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或任何下面的物质混合到一起：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐、和碳酸钠；溶液阻滞剂，如石蜡；促吸收剂，如季铵化合物；润湿剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠、以及其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况中，该药物组合物还可包含缓冲剂。还可以用类似类型的固体组合物在使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中作为填充剂。

片剂可以通过压缩或模塑来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压缩片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维钠)、表面活性剂或分散剂来进行制备。模塑片可以通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模塑来进行制备。

片剂和本发明药物组合物的其它固体剂型如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠衣和药物制剂领域众所周知的其它包衣来进行制备。其还可以被配制为能够使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如使用用于提供所需释放特性的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球来进行配制。例如，可以通过用截留细菌的滤器过滤或在可在临用前溶解于无菌水或一些其它可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式中混入灭菌剂来对其进行灭菌。这些组合物还可任选地包含不透明剂并且可以是仅在或优选地在胃肠道的某些部分释放(任选地以延迟方式释放)活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。

用于本发明化合物口服给药的液体剂型包括可药用的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分外，该液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯、以及其混合物。

除惰性稀释剂外，该口服组合物还可包含助剂如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。

除活性化合物外，混悬液还可包含助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧化乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶、以及其混合物。

用于直肠或阴道给药的本发明药物组合物的制剂可以被配制为栓剂形式，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种适宜的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合到一起来进行制备，其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此，将在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。

适于阴道给药的本发明的制剂还包括包含本领域已知的适宜载体的阴道栓、塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。

用于本发明化合物的局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合到一起。

除本发明的活性化合物外，该软膏、糊剂、霜剂和凝胶还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅酮类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。

除本发明的化合物外，粉剂和喷雾还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉、或这些物质的混合物。喷雾还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。

经皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的受控传递的另外的优点。该类剂型可以通过将所述化合物溶解或分散于适宜的介质中来进行制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。

在本发明范围内也考虑眼用制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等。

适用于胃肠外给药的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物和一种或多种可药用的无菌的等渗水性或非水性溶液、分散体、混悬液或乳剂、或是可在临用前被重组到无菌的可注射溶液或分散体中的无菌粉末，其可包含抗氧剂、缓冲剂、制菌剂、使得该制剂与领受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。

可用于本发明药物组合物中的适宜水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、以及其适宜的混合物、植物油类，如橄榄油、和可注射的有机酯类，如油酸乙酯。例如可以通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散体的情况中通过维持所需粒度、和通过使用表面活性剂来维持适宜的流动性。

这些组合物还可包含助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。在所述组合物中还可能希望包含等渗剂，如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来延长可注射药物形式的吸收。

在一些情况中，为了延长药物的作用，希望减缓皮下或肌内注射的药物的吸收。其可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体混悬液来实现。此时，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其溶出速率又可能取决于晶体粒度和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来延长胃肠外给药药物形式的吸收。

可注射的储库形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成主题化合物的微囊基质来制备。根据药物与聚合物的比例以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯类)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包埋到可与机体组织相容的脂质体或微乳中来进行制备。

本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠给予。其当然是以适用于各给药途径的形式被给予的。例如，其以片剂或胶囊形式被给药，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏、栓剂等被给药，通过注射、输入或吸入被给药；用洗剂或软膏局部给药；和通过栓剂直肠给药。优选口服给药。

本文所用的短语“胃肠外给药”和“被胃肠外给药”是指除肠和局部给药外的给药方式，通常是注射给药，并且非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输入。

本文所用的短语“全身给药”、“被全身给药”、“外周给药”和“被外周给药”是指化合物、药物或其它材料除直接给药于中枢神经系统外的给药，从而使其进入到患者的系统中并由此进行代谢和其它相似过程，例如皮下给药。

这些化合物可通过任何适宜给药途径被给药于人和其它动物来进行治疗，所述途径包括口服、鼻(例如以喷雾形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以粉剂、软膏或滴剂形式给药)途径，包括颊和舌下途径。

不管所选择的给药途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以适宜水合物形式使用的本发明化合物和/或本发明的药物组合物配制为可药用的剂型。

可以改变活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和给药方式而言可有效获得所需治疗响应同时对患者无毒的活性成分数量。

所选择的剂量水平将取决于许多因素，包括所用的本发明特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药时间、所用特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用特定化合物联用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康和之前的医疗史、以及医学领域众所周知的类似因素。

具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可在低于获得所需治疗作用所需的剂量水平上开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量并逐渐增加其剂量直至获得所需作用。

一般而言，本发明化合物的适宜日剂量将是有效产生治疗作用的最低化合物剂量。该有效剂量通常将取决于上述因素。一般而言，当用于所示镇痛作用时，本发明化合物用于患者的静脉内和皮下剂量通常为约0.0001至约100mg/kg体重/天，更优选地为约0.01至约50mg/kg/天，并且更优选地为约1.0至约100mg/kg/天。有效量是治疗与HCV有关的病症的数量。

如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天内以二、三、四、五、六或更多个亚剂量形式以适宜的时间间隔分开给药，任选地以单位剂型形式给药。

虽然本发明化合物可以被单独给药，但是其优选地以药物组合物的形式进行给药。

合成操作

本发明的化合物可以用本领域技术人员已知的操作由通常可获得的化合物来进行制备，所述操作非限制性地包括任何一种或多种下面的情况：

在本文范围内，除非在上下文中另有说明，否则仅不是本发明化合物所需特定终产物的组成部分的易于除去的基团被称为“保护基团”。在标准参考著作中对用该类保护基团对官能团进行保护、保护基团本身以及其裂解反应进行了描述，所述标准参考著作例如“合成科学：分子转化的Houben-Weyl法(Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods ofMolecular Transformation)”.Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005.41627页(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基团(Protective Groups in OrganicChemistry)”，Plenum Press，伦敦和纽约，1973、T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，第3版，Wiley，纽约，1999、“肽类(The Peptides)”；第3卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，伦敦和纽约，1981、“Methodender organischen Chemie”(有机化学方法)，Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974、H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“Peptide，Proteine”(氨基酸、肽、蛋白)，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982、和Jochen Lehmann，“Chemieder Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate”(碳水化合物化学：单糖和衍生物)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基团的特征在于其可以容易地(即，不发生不希望的副反应地)被除去，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶解)被除去。

具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以用本身已知的方式来制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以通过例如用金属化合物如适宜有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或碳酸氢钠或碳酸氢钾、相应的钙化合物或氨或适宜的有机胺对所述化合物进行处理来形成，优选使用化学计量数量或仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如通过用酸或适宜的阴离子交换试剂处理所述化合物来获得。包含酸性和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐例如可以通过用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或通过用离子交换剂处理来形成。

可以用常规方式将盐转化为游离化合物；例如可以通过用适宜的酸处理来对金属和铵盐进行转化，和例如通过用适宜的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。

可以用本身已知的方式将本发明获得的异构体混合物分离成单独的异构体；例如可以通过在多相溶剂混合物之间进行分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱或使用反相柱的中压液相色谱进行分离来对非对映异构体进行分离，并且例如可以通过用光学纯的成盐试剂成盐和对所得非对映异构体混合物进行分离例如通过分级结晶或使用光学活性柱材料的色谱法进行分离来对外消旋体进行分离。

可以根据标准方法例如用色谱法、分配法、(重)结晶等来对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。

一般处理条件

下面的叙述通常适用于本公开物所述的所有过程。

用于合成本发明化合物的处理步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些条件，在不存在或通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用试剂为惰性且可溶解所用试剂的溶剂或稀释剂)、不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H⁺型)的条件下，根据该反应和/或反应物的性质，在降低、正常或升高的温度下，例如在约-100℃至约190℃，包括例如大约-80℃至大约150℃，例如-80至-60℃、室温、-20至40℃或回流温度下，在大气压或在密闭容器中进行，在适宜的情况中在加压下进行，和/或在惰性气氛例如氩气或氮气气氛下进行。

在反应的所有阶段，所形成的异构体混合物可被分离成单独的异构体例如非对映异构体或对映异构体或可被分离成任何所需的异构体混合物，例如外消旋体或非对映异构体的混合物，例如与Science of Synthesis：Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation.Georg ThiemeVerlag，Stuttgart，德国，2005所述方法类似地进行分离。

除非在该方法的描述中另有说明，否则可选择的适用于任何特定反应的溶剂包括具体提及的那些溶剂，或者例如水；酯类，如低级烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚类，如脂族醚，例如乙醚，或环醚，例如四氢呋喃或二恶烷；液体芳族烃类，如苯或甲苯；醇类，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃类，如二氯甲烷或氯仿；酰胺类，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱类，如杂环氮碱类，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐类，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃类，如环己烷、己烷或异戊烷；或这些溶剂的混合物，例如水溶液。该类溶剂的混合物也可用于后处理，例如通过色谱法或分配进行的后处理。

化合物(包括其盐)也可以以水合物形式获得，或者其结晶例如可以包括结晶用溶剂。可能存在不同的晶形。

本发明还涉及其中用以在任何处理步骤获得的中间体化合物作为起始材料并进行剩余的处理步骤，或其中在反应条件下形成起始材料或者起始材料以衍生物形式例如被保护形式或盐形式被使用，或者可用本发明方法获得的化合物在所述处理条件下获得后就地进行进一步处理的那些处理形式。

前体药物

本发明还涉及可以在体内转化成本文所述本发明化合物的本发明化合物的前体药物。因此，在适宜和方便时，在任何涉及本发明的化合物的时候也被理解为也涉及本发明化合物相应的前体药物。

组合

本发明的化合物还可以与用于治疗个体与HCV有关的病症的其它活性剂例如式I或非式I的其它HCV调控化合物联用。

术语“组合”指位于一种单位剂型中的固定组合或用于联合给药的各部分的药盒(在该药盒中，本发明的化合物和组合伴侣可以同时独立地给药或者可以在一定时间间隔内独立给药，所述时间间隔尤其是使所述组合伴侣表现出一种合作的作用例如协同作用)或其任何组合。

例如，WO 2005/042020(其在这里被全文引入作为参考)描述了许多HCV抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。可以将改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任何CYP抑制剂与本发明的化合物联用。这些CYP抑制剂非限制性地包括利托那韦(WO 94/14436，其在这里被全文引入作为参考)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素、氯美噻唑、西米替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韦、那非那韦、安泼那韦、福沙那韦、沙奎那韦、洛匹那韦、地拉韦啶、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。

测量化合物抑制CYP活性的能力的方法是已知的(参见例如，US6,037,157和Yun等人Drug Metabolism & Disposition，第21卷，第403-407页(1993)；其被引入本文作为参考)。例如，可以将所评估的化合物与0.1、0.5和1.0mg蛋白/ml或其它适宜浓度的人肝微粒体(例如，可商业获得的特性汇集的肝微粒体)在存在NADPH产生系统的情况下一起培养0，、5、10、20和30分钟或其它适宜的时间。可以在不存在肝微粒体的情况下进行0和30分钟对照培养(一式三份)。可以对存在化合物的样品进行分析。将用产生线性化合物代谢速率的培养条件作为进一步研究的指导。可以用本领域已知的实验来确定化合物代谢的动力学(K_m和V_max)。可以测定化合物的消失速率并根据Michaelis-Menten动力学用Lineweaver-Burk，Eadie-Hofstee或非线性回归分析对数据进行分析。

然后，可以进行代谢抑制实验。例如，可以将化合物(一种浓度，<K_m)与汇集的肝微粒体一起在不存在或存在CYP抑制剂(如利托那韦)的情况下在上述确定的条件下进行培养。如将意识到的那样，对照培养应包含同样浓度的CYP抑制剂培养所用的有机溶剂。可以对样品中的化合物浓度进行定量并测定母体化合物的消失速率，将该速率表示为对照活性的百分比。

用于评估本发明化合物和CYP抑制剂共同给药对个体的影响的方法也是已知的(参见例如，US2004/0028755；其在被引入本文作为参考)。在本发明中可以用任何该类方法来测定一种组合的药动学影响。然后可选择将由本发明的治疗获益的个体。

因此，本发明的一个实施方案提供了一种给予CYP3A4抑制剂和本发明化合物的方法。本发明的另一个实施方案提供了一种将同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的抑制剂进行给药的方法。在其中蛋白酶抑制剂是VX-950(或其立体异构体)的实施方案中，CYP抑制剂优选地抑制CYP3A4。

如将意识到的那样，在人体内广泛观察到CYP3A4活性。因此，预期本发明涉及同工酶3A4的抑制的实施方案适用的患者广泛。

因此，本发明提供了将CYP抑制剂与本发明的化合物在相同的剂型或独立剂型中一起给药的方法。

本发明的化合物(例如式I的化合物或其子集)可以以单一成分形式给药或者可以联合给药或者可以与其它抗病毒剂，尤其是对抗HCV的活性剂交替给药。在联合治疗中，一起给予两种或多种活性剂的有效剂量，而在交替或顺序步骤疗法中，连续或顺序给予各活性剂的有效剂量。一般而言，因为联合治疗同时对病毒施加多重压迫，所以与交替治疗相比通常更优选联合治疗。被给予的剂量将取决于药物的吸收、灭活和排泄速率以及其它因素。注意到剂量值还将根据所缓解情况的严重程度而变化。还应清楚的是，对于特定的个体而言，应根据个体的需要和执行或管理所述组合物的给药的人的专业判断来随时调整具体的剂量方案和时间表。可以通过将所述化合物与第二种并且也许第三种抗病毒化合物联合或交替给药来延长、增加或恢复药物对病毒感染的功效，所述第二种或第三种抗病毒化合物在耐药病毒中诱导了与主要药物造成的基因突变不同的基因突变。或者，可以用该类联合或交替治疗来改变药物的药动学、生物分布或其它参数。

实施本发明方法所需的日剂量将根据例如所用的本发明化合物、宿主、给药方式、所治疗情况的严重程度来进行变化。优选的日剂量范围为每天约1至50mg/kg，其为单剂量或分割剂量形式。对于患者而言，适宜的日剂量为例如1至20mg/kg p.o或i.v。对于口服给药而言，适宜的单位剂型包含约0.25至10mg/kg活性成分例如式I的化合物或其任何子集以及用于其的一种或多种可药用的稀释剂或载体。该剂型中共同给药剂的数量可以在很大范围内变化，例如可以为0.00001至1000mg/kg活性成分。

所用共同给药剂的日剂量将根据例如所用化合物、宿主、给药方式和所治疗疾病的严重程度来进行变化。例如，拉米夫定可以以100mg的日剂量进行给药。聚乙二醇化干扰素可以以两百万至一千万IU，更优选五百万至一千万IU，最优选八百万至一千万IU的总周剂量每周一至三次(优选一周一次)地被胃肠外给药。因为所用共给药剂的种类不同，因此其数量可以在很大范围内变化，例如，为每天0.0001至5,000mg/kg。

目前治疗丙型肝炎的标准护理是聚乙二醇化干扰素α与利巴韦林的组合，其推荐剂量对于基因型I患者而言为1.5μg/kg/周聚乙二醇化干扰素α-2b或180μg/周聚乙二醇化干扰素α-2a加1,000至1,200mg/天利巴韦林治疗48周，或者对于基因型2/3患者而言为1.5μg/kg/周聚乙二醇化干扰素α-2b或180μg/周聚乙二醇化干扰素α-2a加800mg/天利巴韦林治疗24周。

本发明的化合物(例如，式I的化合物或其子集)和本发明的共给药剂可以通过任何常规途径来进行给药，特别是可以通过肠途径例如口服途径来进行给药，例如以饮用溶液、片剂或胶囊的形式进行给药，或者可以被胃肠外给药，例如以可注射溶液或混悬液的形式进行给药。某些优选的药物组合物可以为例如UK 2,222,770 A中所述的那些以微乳为基础的组合物。

本发明的化合物(例如，式I的化合物或其子集)与其它药物(共给药剂)一起给药，所述其它药物例如是具有抗病毒活性，尤其是抗黄病毒科活性，最尤其是抗HCV活性的药物，例如干扰素，例如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b，例如Intron^R A、Roferon^R、Avonex^R、Rebif^R或Betaferon^R、或与水溶性聚合物或人白蛋白轭合的干扰素，例如Albuferon；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定；在US专利6,812,219和WO 2004/002422 A2(其内容都被全部引入本文所作参考)中所公开的化合物；HCV或其它黄病毒科病毒编码的因子如NS3/4A蛋白酶、螺旋酶或RNA聚合酶的抑制剂或该类抑制剂的前体药物；抗纤维变性药，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼(imatinib)；免疫调节剂，例如麦考酚酸、其盐或前体药物，例如麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地被磷酸化的类似物，例如在EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO 02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248(其公开内容都被全部引入本文作为参考)中所公开的物质。

干扰素与水溶性聚合物的轭合物尤其是包括与聚氧化烯均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的轭合物。作为以聚氧化烯为基础的聚合物的替代品，可以有效使用非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。US专利4,766,106、4,917,888、欧洲专利申请0 236 98、欧洲专利申请0 5103 56和国际专利申请WO 95/13090中对该类干扰素-聚合物轭合物进行了描述，这些文件的公开内中都被全部引入本文作为参考。因为聚合物修饰充分降低了抗原响应，所以外来干扰素不必是完全自体同源的。用于制备聚合物轭合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的轭合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素类。

尤其优选的干扰素轭合物是聚乙二醇化α-干扰素类，例如聚乙二醇化干扰素-α-2a、聚乙二醇化干扰素-α-2b；聚乙二醇化复合干扰素或精制的聚乙二醇化干扰素-α产品。聚乙二醇化干扰素-α-2a在欧洲专利593,868(其被全部引入本文作为参考)中进行了描述，并且其例如可以以

(Hoffmann-La Roche)的商品名商业获得。聚乙二醇化干扰素-α-2b在例如欧洲专利975,369(其被全部引入本文作为参考)中进行了描述，并且其例如可以以PEG-INTRON

(Schering Plough)的商品名商业获得。在WO96/11953(其被全部引入本文作为参考)中描述了聚乙二醇化的复合干扰素。优选的聚乙二醇化α-干扰素是聚乙二醇化干扰素-α-2a和聚乙二醇化干扰素-α-2b。还优选聚乙二醇化的复合干扰素。

另一些优选的共给药剂是干扰素的融合蛋白，例如干扰素-α-2a、干扰素-α-2b的融合蛋白；各自与另一种蛋白融合的复合干扰素或精制干扰素-α产品。如US专利6,973,322和国际公布WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(Human Genome Sciences)中所述，某些优选的融合蛋白包含干扰素(例如，干扰素-α-2b)和白蛋白。一种优选的与人白蛋白轭合的干扰素是Albuferon(Human Genome Sciences)。

与亲环素强力结合但无免疫抑制性的环孢菌素类包括在US专利5,767,069和5,981,479(其被引入本文作为参考)中所述的那些环孢菌素。MeIle⁴-环孢菌素是一种优选的非免疫抑制性环孢菌素。在WO2006039668(Scynexis)和WO2006038088(Debiopharm SA)中描述了另一些环孢菌素衍生物，其被引入本文作为参考。当环孢菌素在混合淋巴细胞反应(MLR)中具有不高于环孢菌素A5％，优选不高于2％的活性时，认为该环孢菌素是非免疫抑制性的。T.Meo在“免疫学方法(Immunological Methods)”，L.Lefkovits和B.Peris，Eds.，Academic Press，N.Y.第227-239页(1979)中对该混合淋巴细胞反应进行了描述。将得自Balb/c小鼠(雌性，8-10周)的脾细胞(0.5 x 10⁶)与0.5 x 10⁶个辐射(2000rads)或丝裂霉素C处理的得自CBA小鼠(雌性，8-10周)的脾细胞一起共培养5天。该进行了辐射的同种异体细胞在Balb c脾细胞中诱导了增殖响应，可以用混入到DNA中的标记的前体来对其进行测量。因为刺激物细胞被辐射(或者用丝裂霉素C进行了处理)，因此其对Balb/c细胞无增殖响应，但是保留了其抗原性。将在平行实验中在MLR中测得的试验化合物的IC₅₀与测得的环孢菌素A的IC₅₀进行比较。此外，非免疫抑制性环孢菌素类缺乏抑制CN和下游NF-AT途径的能力。[MeIle]⁴-环孢素是一种用于本发明的优选的非免疫抑制性亲环素-结合的环孢菌素。

利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种以商品名病毒唑销售的不诱导干扰素的合成广谱抗病毒核苷类似物(The Merck Index，第11版，编辑：Budavar，S，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)。美国专利3,798,209和RE29,835(其都被全部引入本文作为参考)公开和要求保护利巴韦林。利巴韦林在结构上与鸟嘌呤核苷相似，并且具有对抗包括黄病毒科在内的一些DNA和RNA病毒的体外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。

利巴韦林可在40％的患者中将血清氨基转移酶的水平降至正常，但是其不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology118：S104-S114，2000)。因此，利巴韦林单独使用时在降低病毒RNA水平方面无效。此外，利巴韦林还具有显著的毒性并已知其诱导贫血。利巴韦林未被批准用作对抗HCV的单一疗法；其被批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b联合用于治疗HCV。

另一种优选的组合是本发明化合物(例如式I的化合物或其任何子集)与非免疫抑制性亲环素-结合的环孢菌素、与麦考酚酸、其盐或前体药物、和/或与S1P受体激动剂，例如FTY720A的组合。

可用于联合或交替治疗的另一些化合物的实例包括：

(1)干扰素，包括干扰素α2a或2b和聚乙二醇化(PEG)干扰素α2a或2b，例如：

(a)

干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；

(b)

聚乙二醇化干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；

(c)

重组干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；

(d)

聚乙二醇化干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；

(e)

可获得的干扰素α2(Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)；

(f)

一种精制的天然α干扰素掺合物(Sumitomo，日本)

(g)

成淋巴细胞样的干扰素αn1(GlaxoSmithKline)；

(h)

复合α干扰素(InterMune Pharmaceuticals，Inc.，Brisbane，CA)；

(i)一种天然α干扰素的混合物(Interferon Sciences，和Purdue Frederick Co.，CT)；

(j)

(k)得自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的复合α干扰素，

干扰素的其它形式包括：干扰素β、γ、τ和ω，如Serono的Rebif(干扰素β1a)、Viragen的Omniferon(天然干扰素)、Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)、BioMedicines的ω干扰素；Amarillo Biosciences的口服干扰素α；与水溶性聚合物或人白蛋白轭合的干扰素，例如，Albuferon(HumanGenome Sciences)，一种抗病毒剂、复合干扰素、羊或牛干扰素-τ。

干扰素与水溶性聚合物的轭合物包括与聚氧化烯均聚物如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物及其嵌段共聚物的轭合物。作为以聚氧化烯为基础的聚合物的替代品，可以有效使用非抗原性材料如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮类、聚丙烯酰胺类、聚乙烯醇类、以碳水化合物为基础的聚合物等。因为聚合物修饰充分降低了抗原响应，所以外来干扰素不必是完全自体同源的。用于制备聚合物轭合物的干扰素可以由哺乳动物提取物制得，如人、反刍动物或牛干扰素，或者可以重组制备。优选干扰素与聚乙二醇的轭合物，其也被称为聚乙二醇化干扰素类。

(2)利巴韦林，如得自Valeant Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA)的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；得自ScheringCorporation，Kenilworth，NJ的Rebetol

和得自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的Copegus

；和正在开发的新利巴韦林类似物如Valeant的Levovirin和Viramidine，

(3)在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC实验(SudoK.等人，Antiviral Research，1996，32，9-18)中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-1-6250、RD4 6205和RD4 6193；

(4)在Kakiuchi N.等人J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等人Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鉴定的噻唑烷和N-苯甲酰苯胺类；

(5)在SDS-PAGE和自体放射照相术试验中对蛋白酶具有活性的菲醌，由链霉菌属发酵培养物肉汤分离出来的Sch 68631(Chu M.等人，Tetrahedron Letters，1996，37，7229-7232)和Sch 351633(由真菌灰黄青霉菌分离出来，其在闪烁迫近试验中表现出活性(Chu M.等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters 9，1949-1952))；

(6)蛋白酶抑制剂。

实例包括以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等人，抗病毒的肽衍生物(Antiviral peptide derivatives)，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等人，抗病毒的化学和化疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy)1999，10，259-273；Attwood等人，作为抗病毒剂的氨基酸衍生物的制备和应用(Preparation and use of amino acid derivatives as anti-viral agents)，德国专利公开DE 19914474；Tung等人，丝氨酸蛋白酶，特别是丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂(Inhibitors of serine proteases，particularly hepatitis C virusNS3 protease)；PCT WO 98/17679)(包括α酮基-酰胺类和肼基脲类)。正在对以亲电体如硼酸或膦酸酯为末端的抑制剂进行研究(Llinas-Brunet等人，丙型肝炎抑制剂肽类似物(Hepatitis C inhibitor peptide analogues)，PCTWO 99/07734)。

也正在对非底物基础的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等人，Biochemical and Biophysical ResearchCommunications，1997，238 643-647；Sudo K.等人Antiviral Chemistry andChemotherapy，1998，9,186)(包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基)进行研究。

Sch 68631(一种菲醌)是一种HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等人，Tetrahedron Letters 37：7229-7232，1996)。在同一作者给出的另一个实例中，由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。已经通过设计基于大分子水蛭蛋白酶抑制剂(eglin)C的选择性抑制剂获得了对HCVNS3蛋白酶的毫微摩尔效力。由水蛭分离出来的水蛭蛋白酶抑制剂C是一些丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、

-糜蛋白酶、胃促胰酶和枯草杆菌蛋白酶的有效抑制剂。Qasim M.A.等人，Biochemistry36：1598-1607，1997。

公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的US专利包括例如：US专利6,004,933(Spruce等人)(其被全部引入本文作为参考)，其公开了一类用于抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；US专利5,990,276(Zhang等人)(其被全部引入本文作为参考)，其公开了合成的丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的抑制剂；US专利5,538,865(Reyes等人)(其被全部引入本文作为参考)。在WO 02/008251(Corvas International，Inc.)和ScheringCorporation的WO 02/08187及WO 02/008256(其都被全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类。在Boehringer Ingelheim的US专利6,534,523、6,410,531和6,420,380以及Bristol Myers Sq uibb的WO 02/060926(其都被全部引入本文作为参考)中公开了三肽类HCV抑制剂。在Schering Corporation的WO 02/48172(被引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽类。在Schering Corporation的WO 02/18198和Bristol Myers Squibb的WO 02/48157(其都被全部引入本文作为参考)中公开了作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类。Vertex Pharmaceuticals的WO98/17679和Bristol Myers Squibb的WO 02/48116也公开了一些HCV蛋白酶抑制剂(其都被全部引入本文作为参考)。

HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂包括Boehringer Ingelheim的BILN2061、Vertex的VX-950、Schering-Plough的SCH 6/7、和目前处于临床前研究的其它化合物；

以底物为基础的NS3蛋白酶抑制剂，包括α-酮基酰胺和肼基脲类，以及以亲电子体如硼酸或膦酸酯为末端的抑制剂；非底物基础的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对-苯氧基苯基；和Sch68631，一种菲醌，一种HCV蛋白酶抑制剂。

由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch 351633被鉴定为蛋白酶抑制剂。由水蛭分离出来的水蛭蛋白酶抑制剂c是一些丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、a-糜蛋白酶、胃促胰酶和枯草杆菌蛋白酶的有效抑制剂。

US专利6004933(其被全部引入本文作为参考)公开了一类抑制HCV肽链内切酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶(pat)的合成抑制剂、HCV抑制剂三肽类(pat)、二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)、作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷酮类(pat)。

噻唑烷和N-甲苯酰苯胺类(ref)。在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC试验中表现出相关抑制作用的噻唑烷衍生物，尤其是具有被长烷基链取代的稠合肉桂酰部分的化合物RD-16250、RD4 6205和RD4 6193。

在SDS-PAGE和自体放射照相术试验中对蛋白酶具有活性的菲醌，由链霉菌属发酵培养物肉汤分离出来的Sch68631和由真菌灰黄青霉菌分离出来的Sch 351633，其在闪烁迫近试验中表现出活性。

(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制剂，如在WO 2004/002422 A2(其被全部引入本文作为参考)中公开的2′-C-甲基-3′-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞啶(Idenix)、R803(Rigel)、JTK-003(JapanTabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)和目前正在进行临床前研究的其它化合物；

胶霉毒素(ref)和天然产品浅蓝菌素；

2’-氟核苷；

在WO 02/057287 A2、WO 02/057425 A2、WO 01/90121、WO 01/92282和US专利6,812,219(其公开内容都被全文引入作为参考)中公开的其它核苷类似物。

Idenix Pharmaceuticals在国际公布WO 01/90121和WO 01/92282(其都被全部引入本文作为参考)中公开了支链核苷在治疗虫媒病毒(包括HCV)和瘟病毒中的应用。具体而言，在Idenix的国际公布中公开了一种治疗人和其它宿主动物的丙型肝炎感染(和虫媒病毒及瘟病毒)的方法，其包括单独或与另一种抗病毒剂联合施用有效量生物学活性的1’、2’、3’或4’-分支的B-D或B-L核苷或其可药用的盐或前体药物，在给药时任选地使用可药用的载体。在US专利6,395,716和6,875,751(其各自都被引入到本文中作为参考)中描述了某些优选的生物学活性的1’、2’、3’、或4’分支的B-D或B-L核苷，包括Telbivudine。

公开了应用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的另一些专利申请包括：BioChem Pharma，Inc.(现在是Shire Biochem，Inc.)申请的PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日申请)和PCT/CA01/00197(WO 01/60315；2001年2月19日申请)；Merck & Co.，Inc.申请的PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日)和PCT/US02/03086(WO 02/057287；2002年1月18日申请)、Roche申请的PCT/EP01/09633(WO 02/18404；2001年8月21日公开)和Pharmasset，Ltd.的PCT公开号WO 01/79246(2001年4月13日申请)、WO 02/32920(2001年10月18日申请)和WO 02/48165(其内容都被全部引入本文作为参考)

Emory University的标题为“2’-氟核苷”的PCT公开号WO 99/43691(其被全部引入本文作为参考)公开了某些2’-氟核苷用于治疗HCV的应用。

Eldrup等人(论文宣读V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际大会(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了用于抑制HCV的2’-修饰的核苷的构效关系。

Bhat等人(论文宣读V，丙型肝炎病毒，黄病毒科，2003(论文宣读V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际大会(2003年4月27日，Savannah，GA)；第A75页)描述了作为HCV RNA复制的可能抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者报道了2’-修饰的核苷在以细胞为基础的复制子试验中表现出有效的抑制活性。

Olsen等人(论文宣读V，丙型肝炎病毒，黄病毒科；第16届抗病毒研究国际大会(2003年4月27日，Ga)第A76页)也描述了2’-修饰的核苷对HCV RNA复制的影响。

(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉菌素(Ferrari R.等人Journal ofVirology，1999，73，1649-1654)和天然产物浅蓝菌素(Lohmann V.等人Virology，1998，249,108-118)；

(9)HCV NS3螺旋酶抑制剂，如ViroPhama的VP_50406和得自Vertex的化合物。其它螺旋酶抑制剂(Diana G.D.等人，用于治疗丙型肝炎的化合物、组合物和方法(Compounds，compositions and methods for treatment ofhepatitis C)，US专利5,633,358(其被全部引入本文作为参考)；Diana G.D.等人，哌啶衍生物，其药物组合物以及其在治疗丙型肝炎中的应用(Piperidinederivatives，pharmaceutical compositions there of and their use in thetreatment of hepatitis C，PCT WO 97/36554)；

(10)与病毒的5′非编码区(NCR)中的一段序列互补的反义硫代磷酸寡聚脱氧核苷酸(S-ODN)(Alt M.等人，Hepatology，1995，22，707-717)或包含NCR的3′末端的核苷酸326-348以及位于HCV RNA的核编码区域中的核苷酸371-388(Alt M.等人，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等人，Journal of Cellular Physiology，199，181，251-257)；如IsisPharm/Elan的ISIS 14803、Hybridon的反义、bioPharma的反义，

(11)IRES依赖性翻译的抑制剂(Ikeda N等人，用于预防和治疗丙型肝炎的活性剂(Agent for the prevention and treatment of hepatitis C)，日本专利公开JP-08268890；Kai Y等人，病毒性疾病的预防和治疗(Prevention andtreatment of viral diseases)，日本专利公开JP-10101591)；如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803、Anadys的IRES抑制剂、Immusol的IRES抑制剂、PTCTherapeutics的靶向RNA化学

(12)核酶，如耐受核酸酶的核酶(Maccjak，D.J.等人，Hepatology 1999，30，摘要995)和Barber等人的US专利6,043,077以及Draper等人的US专利5,869,253和5,610,054(其都被全部引入本文作为参考)中所涉及的那些物质，例如，RPI的HEPTAZYME

(13)指向HCV基因组的siRNA

(14)任何其它机理的HCV复制抑制剂如VP50406ViroPharama/Wyeth提供的抑制剂、得自Achillion，Arrow的抑制剂

(15)HCV生命周期中其它靶点(包括病毒进入、装配和成熟)的抑制剂

(16)免疫调节剂如IMPDH抑制剂、麦考酚酸、其盐或前体药物麦考酚酸钠或麦考酚酸莫酯、或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(日达仙，SciClone)；或S1P受体激动剂，例如FTY720或其任选地磷酸化的类似物。

(17)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊马替尼(Gleevac)、得自Indevus的IP-501和得自InterMune的干扰素γ1b

(18)Intercell的治疗疫苗、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep(Chron-VacC)、Avant的免疫疗法(Therapore)、CellExSys的T细胞疗法、STL的单克隆抗体XTL-002、ANA 246和ANA 246 BY Anadys，

(19)其它各种化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人的US专利6,034,134)、烷基脂类(Chojkier等人的US专利5,922,757)、维生素E和其它抗氧剂(Chojkier等人的US专利5,922,757)、金刚烷胺、胆汁酸(Ozeki等人的US专利5,846，99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-天门冬氨酸(Diana等人的US专利5,830,905)、苯二甲酰胺(Diane等人的US专利5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等人的US专利5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等人的US专利5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等人的US专利5,891,874)、植物提取物(Tsai等人的US专利5,837,257、Omer等人的US专利5,725,859和US专利6,056,961)和哌啶类(Diana等人的US专利5,830,905)；其公开内容都被全部引入到本文中作为参考。还有角鲨烯、Telbivudine、N-(膦酰基乙酰基)-L-天门冬氨酸、苯二甲酰胺类、多聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制剂和阻断病毒感染造成的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。

(20)用于治疗HCV的目前处于临床前或临床研究的任何其它化合物，包括白介素-10(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、Idun Pharma的半胱天冬酶抑制剂IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、Maxim的CEPLENE(二盐酸组胺)、Idun PHARM的IDN-6556、Tularik的T67(一种β-微管蛋白抑制剂)、Innogenetics的指向E2的治疗疫苗、FujisawaHelathcare的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飞蓟素-磷脂酰胆碱Phytosome)、Trimeris的融合抑制剂、Immtech的Dication、AethlonMedical的Hemopurifier、United Therapeutics的UT 231B。

(21)Anadys研制的TlR7(toll样受体)的嘌呤核苷类似物拮抗剂，例如，Isotorabine(ANA245)以及其前体药物(ANA975)，在欧洲申请EP348446和EP636372、国际公布WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及US专利6/973322中对其进行了描述，其各自被引入作为参考。

(21)Genelabs研制的非核苷抑制剂，在国际公布WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529中对其进行了描述，其各自被引入作为参考。

(22)可以与本发明化合物联用的其它共给药剂(例如，非免疫调节性或免疫调节性化合物)非限制性地包括在WO 02/18369中说明的那些化合物，其被引入本文作为参考。

本发明的方法还涉及给予另一种组分，所述另一种组分包含选自下面物质的另外的活性剂：免疫调节剂；抗病毒剂；HCV蛋白酶的抑制剂；HCV生命周期中其他靶点的抑制剂；CYP抑制剂；或其组合。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供了一种方法，其包括施用本发明的化合物和另一种抗病毒剂，优选抗HCV剂。该类抗病毒剂非限制性地包括免疫调节剂，如α、β和δ干扰素、聚乙二醇衍生的干扰素-a化合物和胸腺肽；其它抗病毒剂，如利巴韦林、金刚烷胺和Telbivudine；丙型肝炎蛋白酶的其它抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期中其它靶点(包括螺旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂)的抑制剂；内部核糖体入口的抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如，美国专利5,807,876、6,498,178、6,344,465、6,054,472、WO 97/40028、WO98/40381、WO 00/56331的化合物、麦考酚酸及其衍生物，非限制性地包括VX-497、VX-148和/或VX-944)；或上述任何物质的组合。

根据前面所述，本发明另一方面提供了：

·一种药物组合，其包含a)是本发明化合物的第一种活性剂，例如式I的化合物或其任何子集，和b)共给药剂，例如上面所定义的第二种药物活性剂。

·如上面所定义的方法，其包括将治疗有效量本发明的化合物例如式I的化合物或其任何子集和共给药剂例如上面所定义的第二种药物活性剂共同给药，例如相伴或顺序给药。

本文所用术语“共同给药”或“联合给药”等包括将所选择的治疗剂给药于同一患者，并且包括其中活性剂不一定通过相同途径或同时给药的治疗方案。固定组合也在本发明范围内。与仅使用其药学活性成分之一的单一疗法相比，本发明的药物组合的给药产生了有益作用，例如协同治疗作用。

本发明组合的各组分可以被独立给药、一起给药或者以其任何组合进行给药。正如从业者所意识到的那样，干扰素的剂量通常是以IU为单位进行测量的(例如，约4百万IU至约一千两百万IU)。

如果另外的活性剂选自另一种CYP抑制剂，则该方法使用两种或多种CYP抑制剂。各组分可以以一种或多种剂型形式进行给药。各剂型可以以任何次序被给药于患者。

本发明的化合物和任何另外的活性剂可以被配制为独立剂型。或者，为了减少给药于患者的剂型数量，本发明的化合物和任何另外的活性剂可以以任何组合形式被一起配制。例如，本发明的抑制剂化合物可以被配制在一种剂型中而另外的活性剂被一起配制在另一种剂型中。任何独立剂型都可以在相同或不同的时间被给药。

或者，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。各组分可以存在于独立的组合物、联合组合物或单一组合物中。

本发明的例证

用下面的实施例进一步对本发明进行说明，不应将这些实施例看成是对本发明的进一步限制。在实施例中所用的试验是公认的。在这些试验中证明的功效可以预示在个体体内的功效。

一般合成方法

用于合成本发明化合物的所有的起始材料、构建块、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可商业获得或者可以用本领域普通技术人员已知的有机合成方法制得(Houben-Weyl第4版，1952，有机合成方法(Methods ofOrganic Synthesis)，Thieme，第21卷)。此外，本发明的化合物还可如下面实施例所示那样用本领域普通技术人员已知的有机合成方法来进行制备。

缩写列表

Ac 乙酰基

ACN 乙腈

AcOEt/EtOAc 乙酸乙酯

AcOH 乙酸

aq 含水的(水溶液)

Ar 芳基

Bn 苄基

Bu 丁基(nBu＝正-丁基、tBu＝叔-丁基)

CDI 羰基二咪唑

CH₃CN 乙腈

DBU 1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯

DCE 1，2-二氯乙烷

DCM 二氯甲烷

DIPEA N-乙基二异丙基胺

DMAP 二甲基氨基吡啶

DMF N，N’-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲基亚砜

EI 电喷射电离

Et₂O 乙醚

Et₃N 三乙胺

Ether 乙醚

EtOH 乙醇

FC 快速柱色谱

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HBTU O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐

HCl 盐酸

HOBt 1-羟基苯并三唑

HPLC 高效液相色谱

H₂O 水

L 升

LC-MS 液相色谱质谱

Me 甲基

MeI 碘甲烷

MeOH 甲醇

mg 毫克

min 分钟

mL 毫升

MS 质谱

Pd/C 钯披炭

PG 保护基团

Ph 苯基

Prep 制备型

Rf 前沿比

RP 反相

Rt 保留时间

rt 室温

SiO₂ 硅胶

TBAF 氟化四丁基铵

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

THF 四氢呋喃

TLC 薄层色谱

HPLC法：

方法A

使用Micromass ZMD MS检测的Agilent 1100 LC色谱系统。用由A(包含5％乙腈和0.05％三氟乙酸的水)和B(包含0.045％三氟乙酸的乙腈)组成的二元梯度作为流动相，用Waters X Terra^TM C-18柱(30 x 3mm，粒度为2.5μm)作为固定相。

应用下面的洗脱模式：以0.6ml/min的流速进行3.5分钟从5％B至98％B的线性梯度，然后以0.7ml/min的流速进行0.5分钟95％B的等度洗脱，然后以0.8ml/min的流速进行0.5分钟95％B的等度洗脱，然后以0.8ml/min的流速进行0.2分钟95％B至5％B的线性梯度洗脱，然后以0.7ml/min的流速进行0.2分钟5％B的等度洗脱。

方法B：

应用下面的洗脱模式：以0.6ml/min的流速进行1.5分钟10％B至95％B的线性梯度，然后以0.7ml/min的流速用95％B等度洗脱0.5分钟，然后以0.8ml/min的流速用95％B等度洗脱0.5分钟，然后以0.8ml/min的流速用95％B至10％B线性梯度洗脱0.2分钟，然后以0.7ml/min的流速用10％B等度洗脱0.2分钟。

方法C：

LC-MS

仪器：Agilent系统

柱： Waters Symmetry，3.5μm，50 x 2.1mm，5min，20％至95％

CH₃CN

溶剂：CH₃CN(0.1％ HCO₂H)；H₂O(0.1％ HCO₂H)

梯度：0-3.5min：20-95％ CH₃CN，3.5-5min：95％ CH₃CN，5.5-5.55min

95％至20％CH₃CN

方法D：

HPLC

仪器：Kontron，Kroma-系统

柱： Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5 RP 18

溶剂：CH₃CN(0.1％ CF₃CO₂H)；H₂O(0.1％ CF₃CO₂H)

梯度：0-5min：10-100％ CH₃CN；5-7.5min：100％ CH₃CN(流速为

1.5mL/min)

方法E：

HPLC

仪器：Agilent系统

柱： Waters Symmetry C18，3.5μm，2.1 x 50mm，流速为0.6ml/min

溶剂：CH₃CN(0.1％ CF₃CO₂H)；H₂O(0.1％ CF₃CO₂H)

梯度：0-3.5min：20-95％ CH₃CN，3.5-5min：95％ CH₃CN，5.5-5.55min

95％至20％ CH₃CN

方法F：

MS

仪器：Agilent 1100 Series

检测：API-ES，阳性/阴性

方法G：

HPLC

仪器：Agilent系统

柱： Macherey-Nagel Nucleosil 100-3 C18 HD，粒度为3.5μm，孔径为

长度为70mm，内径为4mm，流速为1.0ml/min

溶剂：CH₃CN(0.1％ CF₃CO₂H)；H₂O(0.1％ CF₃CO₂H)

梯度：0-6min：20-100％ CH₃CN，1.5min：100％ CH₃CN，0.5min 100-20％CH₃CN

方法H：

制备型HPLC

仪器：Gilson

柱：Sun-Fire制备型C18 OBD 5μm，柱19 x 50mm(流速为20mL/min)

或柱30 x 100mm(流速为40mL/min)

溶剂：CH₃CN(0.1％ CF₃CO₂H)和H₂O(0.1％ CF₃CO₂H)

梯度：0-20min：5-100％ CH₃CN

实施例1-16

向一列玻璃试管的各试管中加入16种羧酸中的一种(0.121mmol)(相应羧酸(RCO₂H)的制备见下)和DMF(0.25ml)。向各试管中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(0.133mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.182mmol)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌45分钟并向各试管中加入N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(BB29)(1.936mmol)在DMF(2.63ml)中的溶液(0.165ml)，然后加入N-乙基二异丙基胺(0.182mmol)。将所得的反应混合物在50℃下搅拌17小时。向各试管中加入甲醇(1.0ml)并将各反应混合物用0.45μm PTFA膜过滤。然后，将滤液各自用制备型LC-MS法进行纯化。

用这种一般操作来制备下面的化合物：

实施例17-18

向一列玻璃试管的各试管中加入2种羧酸中的一种(0.121mmol)(相应羧酸的制备见下)和DMF(0.25ml)。向各试管中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(0.133mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.182mmol)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌45分钟并向各试管中加入N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-2-甲基氨基-苯磺酰胺(BB28)(0.242mmol)在DMF(0.33ml)中的溶液(0.165ml)，然后加入N-乙基二异丙基胺(0.182mmol)。将所得的反应混合物在50℃下搅拌17小时。向各试管中加入甲醇(1.0ml)并将各反应混合物用0.45μm PTFA膜过滤。然后，将滤液各自用制备型LC-MS法进行纯化。

用这种一般操作来制备下面的化合物：

实施例19-27

向一列玻璃试管的各试管中加入9种羧酸中的一种(0.130mmol)和DMF(0.25ml)。向各试管中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’N’-四甲基脲-六氟磷酸盐(0.143mmol)和N-乙基二异丙基胺(0.195mmol)。将所得的反应混合物在25℃下搅拌45分钟并向各试管中加入1H-吲哚-7-磺酸((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(BB27)(1.170mmol)在DMF(1.31ml)中的溶液(0.145ml)，然后加入N-乙基二异丙基胺(0.195mmol)。将所得的反应混合物在50℃下搅拌17小时。向各试管中加入甲醇(1.0ml)并将各反应混合物用0.45μm PTFA膜过滤。然后，将滤液各自用制备型LC-MS法进行纯化。

用这种一般操作来制备下面的化合物：

实施例28

(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-苯乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

在0℃下，将394mg(1.04mmol)HBTU加入到89mg(0.28mmol)(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB16)、114mg(0.33mmol)盐酸1H-吲哚-7-磺酸(1-氨基-环丙烷羰基)-酰胺(BB27)和146μl(0.84mmol)DIPEA的溶液中并将该反应在室温下搅拌72小时。将该反应蒸发至干燥并将其吸收于EtOAc和1N HCl中。进行相分离并将水相用EtOAc进行萃取。将所合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液和盐水进行洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)得到米白色固体形式的(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-苯乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。

HPLC(方法C)：Rt＝4.025min，MS(方法F)：M+Na＝629.2，M-H＝605.2。

实施例29

(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯是以与(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-苯乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯类似的方式由200mg(0.54mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB17)和200mg(0.59mmol)盐酸1H-吲哚-7-磺酸(1-氨基-环丙烷羰基)-酰胺(BB27)开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝4.228min，MS(方法F)：M+H-Boc＝557.2，M-H＝655.2。

实施例30

(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯是以与(3R，4R)-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-苯乙基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯类似的方式由320mg(0.87mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB18)和355mg(1.04mmol)盐酸1H-吲哚-7-磺酸(1-氨基-环丙烷羰基)-酰胺(BB27)开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝4.279min，MS(方法F)：M+Na＝679.3，M+H-Boc＝557.2，M-H＝655.3。

实施例31和32

下面的两种化合物是以与实施例30所述的方式类似的方式由外消旋的非对映体纯的(3R^＊，4S^＊)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB 19)来进行制备的。将所得的非对映异构体用制备型HPLC进行分离，未指定其脯氨酸上的绝对立体化学。

反式-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，异构体1

HPLC(方法D)：Rt＝6.08min；MS(方法F)：M-H＝713。

反式-3-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-4-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，异构体2

HPLC(方法D)：Rt＝6.02min；MS(方法F)：M-H＝713。

实施例33和34

下面的两种化合物是由外消旋的非对映体纯的(3R^＊，4S^＊)-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯以与实施例30所述的方式类似的方式来进行制备的。将所得的非对映异构体用制备型HPLC进行分离，未指定其脯氨酸上的绝对立体化学。

反式-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，异构体1

HPLC(方法D)：Rt＝5.82min；MS(方法F)：M-H＝645。

反式-3-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(4-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯，异构体2

HPLC(方法D)：Rt＝5.82min；MS(方法F)：M-H＝645。

实施例35和36

下面的两种化合物是由(3R，4S)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(其制备见US 2005/0176772和WO 2005/040109)用与实施例30所述方式类似的方式来进行制备的。

(3S，4R)-3-(4-氯-苯基)-4-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

HPLC(方法D)：Rt＝5.81min；MS(方法F)：M-H＝612。

(3R，4S)-3-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

HPLC(方法D)：Rt＝6.15min；MS(方法F)：M-1＝679。

实施例37

[(1S，2R，4R)-2-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯

在0℃下，将171mg(0.45mmol)HBTU加入到180mg(0.376mmol)(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(BB20)、195mg(0.414mmol)三氟乙酸N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(BB29)和197μl(0.451mmol)DIPEA的溶液中并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应蒸发至干并将其吸收于EtOAc和1N HCl中。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液和盐水进行洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)，从而得到白色固体形式的[(1S，2R，4R)-2-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯。HPLC(方法D)：Rt＝3.645min，MS(方法F)：M+H＝831.0。

实施例38

[(1S，2R，4R)-2-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯

向75mg(0.16mmol)(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(BB20)、75mg(0.22mmol)1H-吲哚-7-磺酸((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-酰胺(BB27)和82μl(0.47mmol)DIPEA在DMF(2mL)中的溶液中加入71mg(0.22mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.85min；MS(方法F)：766[M+H]。

实施例39

(1R，2S，4R)-2-乙酰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向55mg(0.073mmol)(1R，2S，4R)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB21)、13mg(0.22mmol)AcOH和64μl(0.36mmol)DIPEA在DMF(2mL)中的溶液中加入70mg(0.22mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.37min；MS(方法F)：708[M+H]。

实施例40

(1R，2S，4R)-2-乙酰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向70mg(0.09mmol)(1R，2S，4R)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB22)、16μl(0.27mmol)AcOH和80μl(0.46mmol)DIPEA在DMF(1mL)中的溶液中加入88mg(0.27mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.65min；MS(方法F)：775[M+H]。

实施例41

[(1S，2R，4S)-2-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯

向25mg(0.05mmol)((1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(BB23)，27mg(0.065mmol)N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(TFA-盐，BB29)和27μl(0.16mmol)DIPEA在DMF(0.5mL)中的溶液中加入21mg(0.065mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝6.15min；MS(方法F)：833[M+H]。

实施例42

(1R，2S，4S)-2-乙酰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向17mg(0.022mmol)(1R，2S，4S)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基-氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB24)、1.9μl(0.033mmol)AcOH和12μl(0.066mmol)DIPEA在DMF(0.5mL)中的溶液中加入11mg(0.033mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.71min；MS(方法F)：775[M+H]。

实施例43

(S)-1-萘-2-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向100mg(0.20mmol)(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB25)、46mg(0.20mmol)2-溴甲基-萘在DMF(1mL)中的溶液中加入83mg(0.60mmol)K₂CO₃并将该混合物在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法G)Rt＝5.05min；MS(方法F)：610[M+H]。

实施例44

(S)-1-联苯-3-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向95mg(0.19mmol)(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB25)、48mg(0.19mmol)3-苯基苄基溴在DMF(1mL)中的溶液中加入79mg(0.56mmol)K₂CO₃并将该混合物在RT下搅拌6小时。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.85min；MS(方法F)：636[M+H]。

实施例45

(S)-1-联苯-2-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向100mg(0.20mmol)(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB25)、43μl(0.24mmol)2-苯基苄基溴在DMF(1mL)中的溶液中加入83mg(0.59mmol)K₂CO₃并将该混合物在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.92min；MS(方法F)：636[M+H]。

实施例46

(S)-1-(6-甲氧基-萘-1-基甲基)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向100mg(0.20mmol)(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB25)、58mg(0.28mmol)1-氯甲基-6-甲氧基-萘在DMF(1.5mL)中的溶液中加入83mg(0.59mmol)K₂CO₃并将该混合物在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.87min；MS(方法F)：640[M+H]。

实施例47

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

向125mg(0.33mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸(BB13)、175mg(0.43mmol)N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(BB29)和144μl(0.82mmol)DIPEA在DMF(2mL)中的溶液中加入148mg(0.46mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝6.87min；MS(方法F)：734[M+H]。

实施例48

{(3S^＊，4R^＊)-4-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔-丁酯

向400mg(1.1mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸(BB26)、569mg(1.4mmol)N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(BB29)和566μl(3.2mmol)DIPEA在DMF(8mL)中的溶液中加入438mg(1.4mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝6.30min；MS(方法F)：725[M+H]。

实施例1-48中所用构建块的合成：

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸(BB 1)

步骤1

(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

在0℃下，将0.47ml(3.68mmol)4-氯苯甲酰氯加入到750mg(3.07mmol)(R)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯、0.64ml(4.60mmol)三乙胺和19mg(0.15mmol)DMAP在15ml CH₂Cl₂中的溶液中并将所得的混合物在室温下搅拌一夜。加入15ml 1N HCl并进行相分离。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其减压浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.040min，M+Na＝405.0。

步骤2

(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯三氟乙酸盐

将1.02g(2.66mmol)(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯、6.2ml三氟乙酸和15ml CH₂Cl₂的溶液在室温下搅拌4小时。将该反应真空浓缩，从而得到(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯三氟乙酸盐。LC-MS(方法C)Rt＝0.485min，M+1＝283.1。

步骤3

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

在0℃下，向353mg(0.89mmol)(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯三氟乙酸盐、154mg(1.07mmol)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸和0.62ml(3.56mmol)DIPEA在4.0ml DMF中的溶液中加入404mg(1.07mmol)HBTU。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌12小时。加入10ml EtOAc并将有机相用1N HCl洗涤一次和用饱和NaHCO₃(aq.)洗涤两次。将有机层用MgSO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS(方法C)：Rt＝4.091min，M+Na＝504.0，M+H＝482.1。

步骤4

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸

将315mg(0.65mmol)(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯加入到36mg(0.85mmol)LiOH^＊H₂O在3ml THF/MeOH/H2O-混合物(2:1:1)中的溶液中并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用1N HCl中和，真空浓缩并将其吸收于10mlEtOAc和10ml H₂O中。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用MgSO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到白色固体形式的(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸。LC-MS(方法C)Rt＝3.760min，M+Na＝490.1，M+H＝468.0，M-H＝466.1。

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸(BB2)

步骤1

(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

将679mg(2.78mmol)(R)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和391mg(2.78mmol)4-氯苯甲醛溶解于10ml CH₂Cl₂中并将该混合物搅拌30min。加入三乙酰氧基硼氢化钠(843mg，3.78mmol)并将该反应在室温下搅拌一夜。加入H₂O并进行相分离。将水相用10ml CH₂Cl₂萃取并将所合并的有机层用Na₂SO₄干燥。将该CH₂Cl₂溶液用30ml三氟乙酸进行处理。在4小时后，将该反应混合物真空浓缩，从而得到无色油状物形式的(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐。LC-MS(方法C)Rt＝0.909min，M+H＝269.0。

步骤2

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

在0℃下，向395mg(1.03mmol)(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐、179mg(1.24mmol)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸和0.72ml(4.13mmol)DIPEA在5ml DMF中的溶液中加入470mg(1.24mmol)HBTU。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌12小时。加入10mlEtOAc并将有机相用H₂O洗涤一次和用饱和NaHCO₃(aq.)洗涤两次。将有机相用MgSO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.601min，M+H＝468.0。

步骤3

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸

将240mg(0.51mmol)(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯加入到26mg(0.62mmol)LiOH^＊H₂O在2ml THF/MeOH/H₂O混合物(2:1:1)中的溶液中并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用1N HCl中和，真空浓缩并将其吸收于10ml EtOAc和10ml H₂O中。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用MgSO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到白色固体形式的(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸。LC-MS(方法C)Rt＝3.267min，M+H＝454.1，M-H＝452.2。

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸(BB 3)

步骤1

(R)-4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

将1.33g(5.5mmol)(R)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯和1.71g(10.9mmol)4-氯苯基硼酸在17ml CH₂Cl₂中进行混合，然后加入0.99g(5.5mmol)醋酸铜、0.4g 4

分子筛和0.88ml(10.9mmol)吡啶。将该混合物在室温下搅拌50小时，真空浓缩并将其吸收于EtOAc中。在用硅藻土过滤后，将该反应混合物真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(R)-4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.486min，M+H＝355.1。

步骤2

(R)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐

将1.02g(2.66mmol)(R)-4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯、13ml三氟乙酸和30ml CH₂Cl₂的溶液在室温下搅拌4小时。将该反应真空浓缩，从而得到(R)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐。LC-MS(方法C)Rt＝0.748min，M+1＝255.1。

步骤3

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

在0℃下，向468mg(1.27mmol)(R)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯三氟乙酸盐、220mg(1.52mmol)(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸和0.89ml(5.08mmol)DIPEA在7ml DMF中的溶液中加入578mg(1.52mmol)HBTU。使该反应混合物加温至室温并将其搅拌12小时。加入10mlEtOAc并将有机相用H₂O洗涤一次和用饱和NaHCO₃(aq.)洗涤两次。将有机层用MgSO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.482min，M+Na＝476.0，M+H＝454.1。

步骤4

(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸

将468mg(1.03mmol)(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯加入到57mg(1.34mmol)LiOH^＊H₂O在4ml THF/MeOH/H₂O混合物(2:1:1)中的溶液中并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用1N HCl中和，真空浓缩并将其吸收于10ml EtOAc和10ml H₂O中。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用MgSO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到白色固体形式的(R)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸。LC-MS(方法C)Rt＝4.022min，M+H＝440.1，M-H＝438.1。

(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸(BB 4)

步骤1

(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

在0℃下，将61μl(0.86mmol)乙酰氯加入到202mg(0.71mmol)(S)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯三氟乙酸盐(以与(R)-4-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯三氟乙酸盐类似的方式由(S)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯开始制得的)和0.22ml(1.57mmol)三乙胺在10ml CH₂Cl₂中的溶液中并将所得的混合物在室温下搅拌一夜。加入10ml CH₂Cl₂和10ml 1N HCl并进行相分离。将有机相用Na₂SO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc)，从而得到(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS(方法C)Rt＝2.735min，M+Na＝347.0，M+H＝325.1。

步骤2

(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸

将220mg(0.68mmol)(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯加入到37mg(0.88mmol)LiOH^＊H₂O在3ml THF/MeOH/H₂O混合物(2:1:1)中的溶液中并将该反应在室温下搅拌一夜。将该反应用1N HCl中和，真空浓缩并将其吸收于10ml THF和10ml盐水中。进行相分离并将水相用THF萃取两次。将所合并的有机相用Na₂SO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到白色固体形式的(S)-4-乙酰基-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸。LC-MS(方法C)Rt＝1.956min，M+H＝311.0，M-H＝309.1。

下面的化合物是以与上述类似化合物类似的方式，由(S)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯代替其对映异构体(R)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯开始来进行制备的：

(S)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯甲酰基)-哌嗪-2-甲酸(BB 5)

LC-MS(方法C)Rt＝3.710min，M+H-Boc＝368.0，M-H＝466.1。

(S)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸(BB 6)

LC-MS(方法C)Rt＝3.167min，M+H＝454.1，M-H＝452.2。

(S)-4-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-1-(4-氯-苯基)-哌嗪-2-甲酸(BB 7)

LC-MS(方法C)Rt＝4.019min，M+H＝440.1，M-H＝438.3。

(4R，4aR，8aS)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-十氢-异喹啉-4-甲酸(BB 8)

其制备见M.

等人，Tetrahedron Asym.2003，14，3469。

(4S，4aS，8aR)-八氢-异喹啉-2，4-二甲酸2-叔-丁基酯(BB 9)

其制备见M.

等人，Tetrahedron Asym.2003，14，3469。

(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸(BB 10)

步骤1

(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将3g(10.66mmol)(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸(其制备见R.Achini，Hel.Chim.Acta 1981，64，2203.)在50mL甲醇中的溶液用0.5mL浓硫酸处理并将其加热至回流过夜。将该反应混合物浓缩，吸收于EtOAc中，用NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，将其真空浓缩，从而得到(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯。TLC(95:5 CH₂Cl₂/EtOH)Rf＝0.50；MS(方法F)：M+H＝296。

步骤2

(3R^＊，4S^＊)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将2.84g(9.615mmol)(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在50mL甲醇中的溶液与0.6g Pd(10％披碳)一起在H₂气氛下(1 atm)在RT下振摇至该反应结束。通过用硅藻土过滤来除去催化剂，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并将该粗品物质用制备型反相HPLC进行纯化，从而得到其TFA盐形式的(3R^＊，4S^＊)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯。HPLC(方法D)：Rt＝3.78min；MS(方法F)：M+H＝206。

步骤3

(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将0.34g(1.566mmol)BOC-L-缬氨酸在15mL CH₂Cl₂中的混合物用0.553g(1.723mmol)TBTU然后用0.3mL DIPEA进行处理。在15分钟后，将所得的溶液用0.5g(1.566mmol)(3R^＊，4S^＊)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在10mL CH₂Cl₂和0.6mL DIPEA中的溶液进行处理并将其在RT下搅拌一夜。将该反应混合物依次用0.05N HCl、水和饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到油状物形式的(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯。HPLC(方法D)：Rt＝5.50min；MS(方法F)：M+H＝405。

步骤4

(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸

将0.6g(1.483mmol)(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在10mL THF中的溶液用甲醇/水(5mL+5mL)和0.249g(5.932mmol)LiOH进行处理并使其在RT下搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，吸收于EtOAc中，用0.1N HCl和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到白色泡沫形式的(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸。HPLC(方法D)：Rt＝5.05min；MS(方法F)：M+H＝391。

(3R^＊，4R^＊)-4-苄基-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-甲酸(BB 11)

(3R^＊，4R^＊)-4-苄基-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-甲酸是根据(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸所述的方法由(3R^＊，4R^＊)-1，4-二苄基-吡咯烷-3-甲酸(其制备见WO2006/066896)开始来获得的。

HPLC(方法D)：Rt＝5.13min；MS(方法F)：M+1＝405。

(3R^＊，4R^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸(BB 12)

步骤1

3-{[(E)-3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-甲基-氨基}-丙腈

向0.84kg(10mol)3-甲基氨基-丙腈、0.18kg(0.5mol)溴化苄基-三-(正-丁基)铵和10L 2N氢氧化钠水溶液在20L DCM中的混合物中加入2.32kg(10mol)1-((E)-3-溴-丙烯基)-4-氯-苯(其制备例如参见：M.Mori，S.Watanuki，J.Chem.Soc.Chem.Commun.1992，15，1082-1084)在10LDCM中的溶液并将所得的混合物在室温下搅拌一夜。将有机层分离出来，用10L水洗涤两次，用MgSO₄干燥并将其真空浓缩从而得到标题化合物，将其不进行进一步纯化地用于下一步。

TLC(甲苯/乙醇/氨 84:15:1)Rf＝0.5。

步骤2

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-甲基-吡咯烷-3-甲腈

在N₂气氛下向0.21kg(7mol)NaH(80％，位于矿物油中)中加入6LHMPA并将该混合物冷却至0℃。加入1.5kg(6.4mol)3-{[(E)-3-(4-氯-苯基)-烯丙基]-甲基-氨基}-丙腈在6L HMPA中的混合物并使该混合物加温至室温过夜，然后加入0.51kg AcOH(放热！)。加入10L水和15L甲苯并将水层用7L甲苯萃取两次。将所合并的有机层用5L水洗涤，用MgSO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到标题化合物。将残余物吸收于3L MeOH中并在50℃下加入0.77kg(6mol)草酸二水合物在1.5L MeOH中的溶液，将所得的混合物冷却至35℃。加入6L Et₂O并将该混合物冷却至-5℃过夜，离心，过滤并将其干燥，从而得到草酸盐形式的标题化合物。将该盐溶解于水和甲苯的混合物中，用NH₄OH(25％)将其pH调至10并进行层分离。将水层用甲苯萃取两次，将所合并的有机层用MgSO₄干燥并将其浓缩，从而得到标题化合物。

TLC(甲苯/乙醇/氨 84:15:1)Rf＝0.3

步骤3

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸

将0.93kg(4mol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-甲基-吡咯烷-3-甲腈、1.2L浓HCl、1.2L水和3.6L乙酸的混合物回流20小时。在70℃的温度下向该溶液中加入木炭，将所得的混合物在70℃进一步搅拌，然后用硅藻土垫对其进行过滤。将滤液减压浓缩并将残余物在50℃下溶解于8L水中，冷却至室温并将其调至pH 9。将该混合物用1.5L DCM萃取三次，将水层调至pH 6，然后将其减压浓缩。将残余物用1L甲苯/EtOH 1/1研磨两次并再次将其浓缩。向残余物中加入两次1L的甲苯/EtOH 1/1并将所得的混合物再次浓缩。将残余物与8L EtOH一起在50℃下进行研磨，过滤并再用1.5L EtOH对其进行洗涤。将滤液浓缩至2L的体积，再次过滤，最后将其减压浓缩，从而得到一种油状物，将其溶解于1L EtOH中。向该混合物中滴加1.5L Et₂O，将所得的混合物回流15min以使得标题化合物沉淀。将该混合物冷却至0℃，过滤，将固体产物干燥，从而得到标题化合物。

TLC(DCM/EtOH/氨 50:45:5)Rf＝0.35

步骤4

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

该步骤如(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸的合成所述的那样进行。TLC(CH₂Cl₂/EtOH 95:5)Rf＝0.17；MS(方法F)：M+H＝268。

步骤5

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将2.67g(9.972mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在50mL 1，2-二氯乙烷中的溶液用1.069g(4.986mmol)ProtonSponge处理，冷却至0℃，用2.851g(19.944mmol)氯甲酸1-氯乙基酯处理，并将其加温至室温。将该反应混合物加热至回流达30min，浓缩至1/3体积，用50mL甲醇处理，加热至回流达15min并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为含有0.5％ NH₄OH的EtOAc/MeOH95:5)，从而得到油状物形式的(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯。TLC(含有0.5％ NH₄OH的EtOAc/MeOH 95:5)Rf＝0.10；MS(方法F)：M+H＝254。

步骤6

(3R^＊，4R^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯

该步骤如(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸的合成所述那样进行。HPLC(方法D)：Rt＝5.78min；MS(方法F)：M+H＝453。

步骤7

(3R^＊，4R^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸

该步骤如(3R^＊，4S^＊)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-苯基-吡咯烷-3-甲酸的合成所述那样进行。HPLC(方法D)：Rt＝5.33min；MS(方法F)：M+H＝439。

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸(BB 13)

步骤1

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

向280mg(1.10mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯和292mg(1.66mmol)1-氯甲基-萘在DMF(2mL)中的溶液中加入462mg(3.3mmol)K₂CO₃并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该反应液用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物通过FC进行纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/EtOAc 4:1->己烷/MeOH 9:1)从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.89min；MS(方法F)：394[M+H]。

步骤2

(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸

在室温下，向250mg(0.64mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在THF/MeOH/H₂O(10mL，2:1:1)中的溶液中加入108mg(2.54mmol)LiOH并将该反应搅拌一夜。将该反应液用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。HPLC(方法D)Rt＝5.51min；MS(方法F)：380[M+H]。

(3R^＊，4R^＊)-1-乙酰基-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸(BB 14)

步骤1

(3R^＊，4R^＊)-1-乙酰基-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将0.6g(2.365mmol)(3R^＊，4R^＊)-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯在15mL CH₂Cl₂中的溶液用1.215ml(7.095mmol)DIPEA处理并冷却至0℃，用0.252ml(3.547mmol)乙酰氯在5mL CH₂Cl₂中的溶液处理。将该反应混合物在0℃下搅拌5min，在室温下搅拌1h，然后用饱和NaHCO₃水溶液和盐水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥并将其真空浓缩，从而得到油状物形式的(3R^＊，4R^＊)-1-乙酰基-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯。HPLC(方法D)：Rt＝2.64min；LC-MS(方法F)：M+H＝296。

步骤2

(3R^＊，4R^＊)-1-乙酰基-4-(4-氯-苄基)-吡咯烷-3-甲酸

该步骤如上所述那样进行。HPLC(方法D)：Rt＝4.62min；MS(方法F)：M+H＝282。

(3R^＊，4R^＊)-4-苄基-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-甲酸(BB 15)

(3R^＊，4R^＊)-4-苄基-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-3-甲酸是根据上述方法由(3R^＊，4S^＊)-4-(4-氟-苯基)-1-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯(其制备见WO2001/029032)获得的。HPLC(方法D)：Rt＝5.23min；MS(方法F)：M+H＝423。

(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB 16)

步骤1

(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯

将274mg(1.76mmol)TEMPO加入到7.6g(22.0mmol)(3R，4R)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-4-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(与WO 2006/100036中所述方式类似地由(3R，4R)-3，4-二-羟基甲基-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯开始制得的)在80ml MeCN和60ml磷酸盐缓冲液(pH6.7，0.67M)中的混合物中。将该混合物加热至35℃，同时，在30分钟内加入5.22g(46.2mmol)NaClO₂在23ml H₂O中的溶液和427μl(0.66mmol)NaOCl(11.5％的H₂O水溶液)在14ml H₂O中的溶液。将该反应在35℃下搅拌3小时。在冷却至室温后，将该反应用1N HCl酸化至pH 3并用EtOAc萃取三次。将所合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为环己烷/EtOAc)，从而得到无色油状物形式的(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.574min；M+Na＝382.1，M-H＝358.1。

步骤2

(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

将13ml(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M的己烷溶液)滴加到4.8g(13.4mmol)(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯在26ml MeOH和26ml苯中的溶液中。将该反应在室温下搅拌1小时，然后将其蒸发至干燥，从而得到(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)Rt＝5.075min；M+Na＝396.2。

步骤3

(3R，4R)-4-羟基甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

向4.32g(11.6mmol)(3R，4R)-4-(叔-丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯在50ml吡啶中的溶液中加入7.0ml位于吡啶中的HF(70％HF，30％吡啶)并将该混合物搅拌一夜。加入H₂O并将该反应液用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为环己烷/EtOAc)，从而得到淡黄色油状物形式的(3R，4R)-4-羟基甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。LC-MS(方法C)Rt＝2.822min；M+Na＝282.2。

步骤4

(3R，4R)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

向充分进行着搅拌的2.98g(11.5mmol)(3R，4R)-4-羟基甲基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯在30ml CH₂Cl₂和0.23ml H₂O中的混合物中加入5.53g(12.6mmol)Dess Martin-Periodinane。将该混合物剧烈搅拌2小时，然后用Et₂O稀释。然后，将其浓缩并将其吸收于Et₂O中，用10％ Na₂S₂O₃水溶液/饱和NaHCO₃水溶液(1:1 v/v)、H₂O和盐水洗涤。将乙醚相用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥，从而得到淡黄色油状物形式的(3R，4R)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。LC-MS(方法C)：Rt＝2.640min；M+H-Boc＝158.0。

步骤5

(3R，4R)-4-((E)-苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和(3R，4R)-4-((Z)-苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

在0℃下，向位于13ml无水THF中的0.88g(1.94mmol)溴化苄基三苯基鏻中滴加1.28ml(2.0mmol)正-BuLi(1.6M的己烷溶液)并将该混合物在该温度下搅拌30分钟。滴加0.5g(1.94mmol)位于3ml THF中的(3R，4R)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯并将该溶液在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌3小时。加入饱和NH₄Cl水溶液，然后加入EtOAc并进行相分离。将有机相用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为环己烷/EtOAc100/0至0/50)，从而得到黄色油状物形式的E/Z异构体形式的(3R，4R)-4-(苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。HPLC(方法D)：Rt＝3.927min；MS(方法F)：M+Na＝354.0)。

步骤6

(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

将130mg(0.39mmol)(3R，4R)-4-(苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)、2.1mg Pd/C(10％，Engelhardt)在5ml EtOH中的混合物在H₂气氛中搅拌一夜。在用N₂净化后，将该反应用硅藻土过滤并将其蒸发至干燥，从而得到黄色油状物形式的(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯，将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。HPLC(方法D)：Rt＝3.945min；MS(方法F)：M+Na＝356.1。

步骤7

(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯

将110mg(0.33mmol)(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯在1.8ml 1N KOH和3.6ml EtOH中的混合物在50℃下搅拌1小时。用1N HCl将该反应调至pH 3并用CH₂Cl₂对其萃取两次。将所合并的有机层用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥，从而得到(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)：Rt＝4.020min；M-H＝318.1。

(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB 17)

步骤1

(3R，4R)-4-((E)-2-萘-1-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和(3R，4R)-4-((Z)-2-萘-1-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)是以与(3R，4R)-4-(苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)类似的方式由800mg(3.11mmol)(3R，4R)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和1.42g(3.11mmol)氯化萘-1-基甲基-三苯基-鏻开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝4.662min，MS(方法F)：M+H-Boc＝282.0)

步骤2

(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

将760mg(1.99mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)、4.64g(23.9mmol)二偶氮基二甲酸钾在30ml CH₂Cl₂中的混合物加热至回流并向其中加入20mlAcOH(10mmol，0.5M的CH₂Cl₂溶液)。将该反应回流72小时并用1N HCl对其进行萃取。将水相用CH₂Cl₂萃取并将所合并的有机相用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)，从而得到无色油状物形式的(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯。HPLC(方法D)：Rt＝4.281min，MS(方法F)：M+H-Boc＝282.0。

步骤3

(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯

(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯是以与(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯类似的方式由370mg(0.97mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝3.833min；MS(方法F)：M-H＝368.2。

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB 18)

步骤1

(3R，4R)-4-((E)-2-萘-2-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和(3R，4R)-4-((Z)-2-萘-2-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)是以与(3R，4R)-4-(苯乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)类似的方式由500mg(1.93mmol)(3R，4R)-4-甲酰基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯和0.97g(1.94mmol)氯化萘-2-基甲基-三苯基-鏻开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝4.307min，MS(方法F)：M+Na＝404.1。

步骤2

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯是以与(3R，4R)-4-(2-萘-1-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯类似的方式由380mg(1.00mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙烯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯(E/Z异构体的混合物)和4.64g(23.9mmol)二偶氮基二甲酸钾开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝4.297min，MS(方法F)：M+Na＝406.1，M+H-Boc＝284.1。

步骤3

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯

(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯是以与(3R，4R)-4-苯乙基-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯类似的方式由335mg(0.87mmol)(3R，4R)-4-(2-萘-2-基-乙基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯3-甲基酯开始来进行制备的。HPLC(方法D)：Rt＝3.844min，MS(方法F)：M+H-Boc＝270.0，M-H＝368.2。

(3R^＊，4S^＊)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯(BB19)

向0.333g(0.976mmol)(3R^＊，4S^＊)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯在3mL THF中的溶液中加入1.5mL水和0.4mL 10％ NaOH，然后加入0.224g(1.025mmol)BOC₂O。在室温下3h后，将该反应混合物吸收于水中，用EtOAc进行萃取，用Na₂SO₄干燥并将其浓缩。将所得的残余物在制备型反相HPLC上进行纯化，从而得到(3R^＊，4S^＊)-4-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯。HPLC(方法D)：Rt＝5.62min；MS(方法F)：M-H＝426。

(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(BB20)

步骤1

(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸

向0.79g(5.60mmol)(1R，2S)-2-氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸(其制备见J.Mittendorf等人，Synthesis 2003，136)和1.95ml(14.0mmol)三乙胺在20ml二恶烷/H₂O(3:1 v/v)中的溶液中加入1.22g(5.60mmol)Boc₂O。将该反应混合物搅拌一夜并将其蒸发至干燥，从而得到灰黄色油状物形式的(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸粗品，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)：Rt＝2.88min，M+Na＝264.2，M-H＝240.1。

步骤2

(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-环戊烷甲酸

在-78℃下，将臭氧鼓泡到1.32g(5.5mmol)(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-亚甲基-环戊烷甲酸在50ml MeOH中的溶液中直至溶液的蓝色持续。然后，用氩气向该溶液中鼓泡直至其变成无色。在-78℃下缓慢加入2.01ml(27.4mmol)二甲基硫醚并将该反应在该温度下搅拌1小时，然后使其加温至室温过夜。将该反应蒸发至干燥并将残余物吸收于EtOAc和1NNaOH中。进行相分离并将水相用1N HCl酸化至pH 3。将其用EtOAc萃取两次，将所合并的有机相用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥，从而得到白色泡沫形式的(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-环戊烷甲酸，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)：Rt＝0.992min，M+Na＝266.1，M-H＝242.2。

步骤3

(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸

向1.34g(5.51mmol)(1R，2S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-氧代-环戊烷甲酸在30ml MeOH中的溶液中缓慢分批加入326mg(8.26mmol)硼氢化钠并将该反应混合物搅拌一夜。加入EtOAc和1N HCl并进行相分离。将有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥，从而得到白色泡沫形式的(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)：Rt＝1.092min，M+Na＝268.1，M-H＝244.1。

步骤4

(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯

向200mg(0.815mmol)(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸在1.6ml MeOH和1.6ml苯中的溶液中滴加0.82ml(1.6mmol)(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(2M的己烷溶液)并将该反应在室温下搅拌1小时。将该反应混合物蒸发至干燥，从而得到白色固体形式的(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯，将其不进行进一步纯化地应用。LC-MS(方法C)：Rt＝2.468min，M+Na＝282.0。

步骤5

(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸甲酯

在0℃下，向位于60ml无水THF中的816mg(3.15mmol)(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸甲酯、1.19g(4.72mmol)7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(其制备参见：N.Goudreau等人，J.Org.Chem.2004，69，6185)和2.12g(7.87mmol)三苯基膦中滴加1.62ml(7.87mmol)偶氮基二甲酸二异丙酯。使该反应混合物恢复至室温，然后将其搅拌72小时。加入EtOAc和饱和NaHCO₃水溶液并进行相分离。将有机层用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)，从而得到白色固体形式的(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸甲酯。HPLC(方法D)：Rt＝3.023min，MS(方法F)：M+H＝493.1，M-H＝491.1。

步骤6

(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸

在0℃下，将41mg(0.974mmol)LiOH^＊H₂O加入到400mg(0.812mmol)(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸甲酯在30ml THF/MeOH/H₂O(3:1:1 v/v/v)中的溶液中。使该反应混合物缓慢达到室温并将其继续搅拌一夜。加入1N HCl和EtOAc并进行相分离。将有机层用H₂O洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其蒸发至干燥。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)，从而得到白色固体形式的(1R，2S，4R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸。HPLC(方法D)：Rt＝1.245min，MS(方法F)：M+H＝479.2，M-H＝477.0。

(1R，2S，4R)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB 21)

在RT下，向56mg(0.073mmol)[(1S，2R，4R)-2-[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯(见实施例38)在0.5mL二恶烷中的溶液中加入3mL HCl(4N二恶烷溶液)。在2h后，在RT下在真空下除去溶剂并将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。HPLC(方法D)Rt＝5.23min；MS(方法F)：666[M+H]。

(1R，2S，4R)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺盐酸盐(BB 22)

将42mg(0.050mmol)[(1S，2R，4R)-2-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯(见实施例37)在2ml HCl(4M二恶烷溶液)和4ml二恶烷中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发至干燥，得到米白色固体形式的(1R，2S，4R)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺盐酸盐。LC-MS(方法C)：Rt＝2.734min，M-H＝730.9。

(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸(BB 23)

向182mg(0.74mmol)(1R，2S，4S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-环戊烷甲酸在4mL DMSO中的溶液中加入229mg(2.0mmol)叔丁醇钾并将该混合物在RT下搅拌90min。在45分钟内分三份加入200mg(0.74mmol)4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉(其制备见WO2003/99316)并将其继续在RT下搅拌一夜。将该反应用水稀释，用EtOAc进行萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物通过硅胶快速色谱进行纯化(洗脱剂为DCM->DCM/MeOH 19:1->1:1)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.19min；MS(方法F)：479[M+H]。

(1R，2S，4S)-2-氨基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基-氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB 24)

在RT下，向19mg(0.023mmol)[(1S，2R，4S)-2-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊基]-氨基甲酸叔-丁酯在0.5mL二恶烷中的溶液中加入3mL HCl(4N二恶烷溶液)。在RT下2h后，在真空下除去溶剂并将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。HPLC(方法D)Rt＝5.45min；MS(方法F)：733[M+H]。

(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基-羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(BB 25)

步骤1

(S)-3-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯

向350mg(1.63mmol)(S)-吡咯烷-1，3-二甲酸1-叔-丁基酯、665mg(1.63mmol)N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺和0.85ml(4.9mmol)DIPEA在DMF(40mL)中的溶液中加入627mg(1.95mmol)TBTU并将该反应在RT下搅拌一夜。将该反应用EtOAc和0.1N aq.HCl稀释，用EtOAc进行萃取，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物用制备型反相HPLC进行纯化(方法H)，从而得到标题化合物。HPLC(方法D)Rt＝5.79min；MS(方法F)：568[M-H]。

步骤2

(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基-羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

在RT下，向669mg(1.2mmol)(S)-3-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基-氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯在20mL二恶烷中的溶液中加入5mL HCl(4N二恶烷溶液)。在RT下3h后，在真空下除去溶剂并将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。HPLC(方法D)Rt＝5.14min；MS(方法F)：470[M+H]。

(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸(BB 26)

步骤1

(3R^＊，4R^＊)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸单甲酯

向12.0g(90mmol)富马酸单甲酯和26.6g(107mmol)N-(甲氧基甲基)-N-(三甲基甲硅烷基)-苄基胺在DCM(150mL)中的溶液中加入TFA(150μl)并将该反应在室温下搅拌一夜。在真空下除去溶剂并将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(方法F)：264[M+H]。

步骤2

(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

在10分钟内，向27g(89mmol)(3R^＊，4R^＊)-1-苄基-吡咯烷-3，4-二甲酸单甲酯和12.4ml(89mmol)NEt₃在甲苯(150mL)中的溶液中加入19.3ml(89mmol)DPPA。将该反应缓慢加热至90℃，在停止产气后(～15min)，加入30ml(390mmol)叔-丁醇并将该反应在90℃下搅拌6h。在冷却至RT后，在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/EtOAc 4:1)，从而得到标题化合物。MS(方法F)：335[M+H]。

步骤3

(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将2g(5.6mmol)(3R^＊，4S^＊)-1-苄基-4-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-3-甲酸甲酯和10％Pd披炭(250mg)在MeOH(50mL)中的混悬液在H₂-气氛下在RT下搅拌2h。将该反应过滤，用MeOH洗涤并将滤液浓缩和真空干燥，从而得到标题化合物，将其在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(方法F)：245[M+H]。

步骤4

(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯

向1.37g(5.6m mol)(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-吡咯烷-3-甲酸甲酯和2.1ml(14mmol)1-氯甲基-萘在DCM(25mL)中的溶液中加入1.2ml(16.8mmol)吡啶并将该混合物在室温下搅拌一夜。在真空下除去溶剂并将残余物通过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：己烷/EtOAc 9:1)，从而得到标题化合物。HPLC(方法G)Rt＝3.94min；MS(方法F)：385[M+H]。

步骤5

(3R^＊，4S^＊)-4-氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸

将950mg(2.5mmol)(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸甲酯在37％aq HCl(20mL)中的溶液在RT下搅拌1h并在80℃下搅拌2h。在冷却至RT后，在真空下除去溶剂并将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(方法F)：271[M+H]。

步骤6

(3R^＊，4S^＊)-4-叔-丁氧基羰基氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸

将990mg(2.5mmol)(3R^＊，4S^＊)-4-氨基-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸、596mg(2.7mmol)(BOC)₂O和1.04ml(7.4mmol)NEt₃在二恶烷/H₂O(5mL，3:1)中的溶液在RT下搅拌一夜。将该反应用0.1 HCl酸化，用EtOAc萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下除去溶剂。将残余物在不进行进一步纯化的情况下进行应用。MS(方法F)：371[M+H]。

[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(盐酸盐)(BB 27)

步骤1

[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯

将8.3g(37mmol)(1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷-甲酸和9.0g(55mmol)CDI在200mL THF中的混合物回流1h，冷却至RT并向其中加入8.6g(44mmol)1H-吲哚-7-磺酰胺(其制备如US 468300，1987年7月中所述)和8.3ml(55mmol)DBU。将该混合物在室温下搅拌一夜，用EtOAc稀释并用NaHCO₃水溶液洗涤三次。将所合并的水层用EtOAc萃取并将所合并的有机层用Na₂SO₄干燥并将其减压浓缩。将残余物通过快速色谱进行纯化(硅胶，洗脱剂：DCM/MeOH 19:1)，从而得到标题化合物。TLC(己烷/EtOAc 1:1)：Rf＝0.52；LC-MS(方法C)：Rt＝3.803，M+H＝404.2。

步骤2

[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(盐酸盐)

将8.2g(20mmol)[(1R，2S)-1-(1H-吲哚-7-磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯和38mL HCl(4M二恶烷溶液)在38mL二恶烷中的混合物在RT下搅拌1.5h。将该混合物减压浓缩并将其与DCM一起共蒸发，从而得到标题化合物。LC-MS(方法C)：Rt＝1.025，M+H＝304.1。

N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-2-甲基氨基-苯磺酰胺盐酸盐(BB28)

步骤1

(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯

在0℃下，向27.0g(0.157mol)2-氨基苯磺酰胺和17.0g(0.160mol)Na₂CO₃在150mL二恶烷和150mL H₂O混合物中的溶液中加入28.9g(0.160mol)Teoc-Cl在50mL二恶烷中的溶液并将所得的混合物在RT下搅拌18小时。加入200mL1N HCl和300mL乙醚。将有机相分离出来并将水相用Et₂O萃取两次，每次300mL Et₂O。将所合并的有机相用MgSO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc 6:1至己烷/EtOAc 2:1)，从而得到白色固体形式的(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯。LC-MS(方法C)：Rt＝4.13min；M+Na＝339.0，M-1＝315.1。

步骤2

[2-[((1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯

向8.6g(37.8mmol)(1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸在120mL THF中的溶液中加入9.69g(56.8mmol)CDI并将该混合物在70℃下搅拌2小时。使该混合物冷却至RT并向其中加入12.8g(40.5mmol)(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.6ml(56.8mmol)DBU。将该反应混合物在RT下搅拌12小时，加入400mL EtOAc并将该混合物用0.5N HCl洗涤两次，每次150mL。将有机层用MgSO₄干燥并将其真空浓缩。将残余物用SiO₂色谱进行处理(己烷/EtOAc 6:1至EtOAc)，从而得到无色油状物形式的[2-[((1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯。LC-MS(方法C)：Rt＝4.97min；M+Na＝548.2，M-1＝524.2。

步骤3

[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯

将10g(19.0mmol)[2-[((1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.5g(57.1mmol)氟化四乙基铵在150mL乙腈中的混合物在90℃下搅拌1.5小时。将该反应混合物真空浓缩并将残余物用SiO₂色谱进行处理(CH₂Cl₂/MeOH98:2至9:1)，从而得到白色固体形式的[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。LC-MS(方法C)Rt＝3.75min；M+Na＝404.0，M-1＝380.0。

步骤4

[(1R，2S)-1-(2-甲基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯

将178μl(2.83mmol)碘甲烷加入到1.08g(2.83mmol)[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯和435mgK₂CO₃(3.11mmol)在30ml DMF中的溶液中。在搅拌1小时后，将该反应混合物真空浓缩并将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，HCO₂H)，从而得到白色固体形式的[(1R，2S)-1-(2-甲基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。LC-MS(方法C)Rt＝4.025；M+H＝396.0。

步骤5

N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-2-甲基氨基-苯磺酰胺盐酸盐

将558mg(1.41mmol)[(1R，2S)-1-(2-甲基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯在3.5ml HCl(4M二恶烷溶液)和3.5ml二恶烷中的混合物在室温下搅拌2小时。蒸发掉溶剂，得到淡黄色固体形式的N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-2-甲基氨基-苯磺酰胺盐酸盐。HPLC(方法E)Rt＝0.952min；LC-MS(方法C)Rt＝0.870；M+H＝296.0。

N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(BB29)

步骤1

1-苄氧基-3-溴-苯

将3-溴苯酚(19g)和苄基溴(15.7ml)在丙酮(200ml)中用碳酸钾(60.1g)处理并将该反应混合物在RT下搅拌72小时。将该反应过滤，将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩并用硅胶对其进行纯化(洗脱剂为己烷/乙酸乙酯96:4)，从而得到白色固体形式的1-苄氧基-3-溴苯。

步骤2

3-苄氧基-苯磺酰胺

将1-苄氧基-3-溴苯(28.3g)在Et₂O(375ml)中的溶液冷却至-70℃并用TMEDA(19.2ml)和正-BuLi的己烷溶液(1.6M，79ml)进行处理。将该溶液在-70℃下搅拌1h并将其转移到SO₂(54.4g)在Et₂O(375ml)中的冷溶液(-70℃)中。将该混合物在-70℃下保持15min，然后使其在1h内加温至室温。蒸发掉溶剂并将残余物混悬于磷酸钠水溶液(1M，750ml，pH 6)中。加入EtOAc(500ml)并将该溶液冷却至0℃。缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(43.5g)并通过加入Na₃PO₄将其pH重新调至6。将该反应混合物剧烈搅拌1h。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用H₂O和盐水洗涤，干燥并将其浓缩，从而得到一种淡黄色的油状物。将残余物溶解于二恶烷(400ml)中并向其中加入NH₃的H₂O溶液(28％，200ml)。将该反应混合物搅拌12h，然后将其蒸发至干燥。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc 4:1至3:7)，从而得到19.5g白色粉末形式的3-苄氧基-苯磺酰胺。MS(方法F)：M-H＝262。

步骤3

[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯

将(1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸(700mg)在THF(10ml)中的溶液用羰基二咪唑(789mg)处理并将该反应混合物在65℃下搅拌30min。使该混合物冷却至RT并向其中加入3-苄氧基-苯磺酰胺(1.05g)和DBU(0.697ml)。将该溶液在RT下搅拌12h。将该反应混合物吸收于EtOAc中，用0.1M HCl(aq.)、aq.NaHCO₃和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc 7:3至EtOAc，然后是EtOAc/MeOH 9:1)得到[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。MS(方法F)：M+H＝473。

步骤4

N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺

将[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(850mg)在二恶烷(5ml)中的溶液用HCl的二恶烷溶液(4M，10ml)处理并将其在RT下搅拌4h。将该反应混合物蒸发，从而得到N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺盐酸盐。MS(方法F)：M+H＝373。

实施例49：

吡嗪-2-甲酸((S)-{(S)-1-[(R)-3-(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-酰胺

步骤A：(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

将R-4N-Boc-哌嗪2-甲酸甲酯(679.4mg，2.78mmol)和4-氯苯甲醛(390.94mg，2.78mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合30分钟。加入三乙酰氧基硼氢化钠(800mg，3.77mmol)。将该混合物在室温下搅拌16hr。加入水。将水层用二氯甲烷萃取两次(30mL x2)。将该二氯甲烷溶液用三氟乙酸(30ml)进行处理。在4小时后，蒸发掉溶剂并将其重新溶解于水中。通过加入K₂CO₃(固体)将该水溶液碱化。将该水溶液用EtOAc萃取三次。将有机层用NaSO₄干燥。除去溶剂至干燥，得到无色油状物形式的产物(748mg，100％)。实测m/z ES+＝269

步骤B：(R)-1-(4-氯-苄基)-4-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

将(S)-2-{(S)-2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酸(268mg，0.71mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用1，3-二环己基碳二亚胺(160mg，0.77mmol)和7-氮杂-1-羟基(96.9mg，0.71mmol)处理。在搅拌30分钟后，将该反应混合物用(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯(174mg，0.65mmol)的THF溶液(5ml)溶液处理。将该反应混合物在室温下搅拌16hrs。通过过滤除去白色固体。将滤液真空浓缩得到残余物，用快速柱色谱对其进行纯化(2％-100％ EtOAc/己烷)。得到无色油状物形式的产物(369mg)。实测m/z ES+＝627

步骤C：(R)-1-(4-氯-苄基)-4-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-2-甲酸

向化合物(R)-1-(4-氯-苄基)-4-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-2-甲酸甲酯(369mg，0.589mmol)在THF/H₂O(10ml/4ml)中的溶液中加入氢氧化锂(53mg，1.26mmol)。将该混合物在室温下搅拌16小时。用1N HCl将该溶液酸化。将水层用EtOAc进行萃取。用NaSO₄干燥。在除去溶剂至干燥后，得到白色固体形式的产物(390mg)。实测m/z ES+＝613

步骤D：吡嗪-2-甲酸((S)-{(S)-1-[(R)-3-(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-酰胺

将(R)-1-(4-氯-苄基)-4-((S)-2-{(S)-2-环己基-2-[(吡嗪-2-羰基)-氨基]-乙酰基氨基}-3，3-二甲基-丁酰基)-哌嗪-2-甲酸(62.72mg，0.1mmol)、1-乙基-3-(3’-(二甲基氨基)丙基)碳二亚胺盐酸盐(28.65，0.15mmol)、1-羟基苯并三唑(20.26mg，0.15mmol)在CH₂Cl₂/DMF(3mL/3mL)中混合。加入N-甲基吗啉(0.04ml，0.36mmol)。将该混合物搅拌16小时。用Biotage 2％-100％EtOAc/己烷，然后用2％-10％ MeOH/己烷进行纯化。得到50mg无色油状物形式的产物。实测m/z ES+＝766

步骤E：吡嗪-2-甲酸((S)-{(S)-1-[(R)-3-(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-酰胺

向吡嗪-2-甲酸((S)-{(S)-1-[(R)-3-(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-羟基-乙基氨基甲酰基)-4-(4-氯-苄基)-哌嗪-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-酰胺(50mg，0.065mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入Dess-Martin Periodinane(49.96mg，0.12mmol)。将该反应在室温下搅拌1小时并用10％ NaSO₃(10ml)将其淬熄20分钟。将所得的混合物用EtOAc进行萃取。将所得的残余物用Biotage 2％-100％ EtOAc/己烷然后用2％-20％ MeOH/EtOAc进行纯化。得到白色固体形式的产物(25.9mg)。实测m/z ES+＝764

实施例50

吡嗪-2-甲酸((S)-{(S)-1-[(R)-3-(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基氨基甲酰基)-4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基氨基甲酰基}-环己基-甲基)-酰胺

标题化合物是用实施例49的方法制备的，其中用下面制得的(R)-1-(4-氯苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯(在用三氟乙酸处理并用碳酸钠碱化后)代替(R)-1-(4-氯-苄基)-哌嗪-2-甲酸甲酯。

(R)-1-(4-氯苯基)-哌嗪-2-甲酸甲酯

将R-4N-Boc-哌嗪2-甲酸甲酯(4.0gms，16.4mmol)和4-氯苯基硼酸(5.0g，32.8mmol)在二氯甲烷(50ml)中混合，然后加入醋酸铜(3.0g，16.4mmol)、4

分子筛(1g)和吡啶(3.28ml，32.8mmol)。将该混合物在室温下搅拌50小时。将该反应混合物直接真空浓缩，用乙酸乙酯稀释，用硅藻土过滤。将有机滤液浓缩并将剩余的残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷和乙酸乙酯进行洗脱得到860mg白色固体。

实施例51

(3S，4R)-1-[(S)-2-(3-叔-丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺

步骤A：(2S，3R)-3-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基甲基-丁酸甲酯

在室温下，将2M TMS重氮甲烷溶液(370μl，0.75mmol)加入到1(200mg，0.613mmol)在2ml甲苯和1ml甲醇中的溶液中。观察到溶液变澄清。将该反应搅拌至LCMS分析证明起始材料完全转化。将该反应真空浓缩，从而得到无色油状物形式的所需产物。向该粗品中加入5ml 4M HCl的二恶烷溶液并将其在室温下在密封的反应小瓶中搅拌4小时。观察到起始材料完全转化，将该反应真空浓缩，从而得到139mg白色固体形式的所需的2。ES+中的实测m/z＝240.2

步骤B：(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酸

在室温下，将Boc酐(1.84g，8.38mmol)、三乙胺(1.2g，11.43mmol)加入到1a(1g，7.62mmol)在20ml无水CH₂Cl₂中的溶液中。观察到起始材料形成混悬液。在30min后，向该反应混合物中加入5ml无水THF，该反应变为澄清溶液。将该反应在室温下搅拌一夜。LCMS观察到起始材料完全转化。将该反应真空浓缩并将其用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷和乙酸乙酯进行洗脱，从而得到1.32g白色晶体形式所需的2a。ES+中的实测m/z＝232.3，ES-中的m/z＝230.3

步骤C：(3S，4R)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3，3-二甲基-丁酰基)-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯

在0℃、N₂气氛下将BOP试剂(210mg，0.476mmol)、2(131mg，0.476mmol)、2a(100mg，0.432mmol)和N-甲基吗啉(143μl，1.30mmol)加入到1mL无水CH₂Cl₂和1ml无水DMF中。在搅拌5分钟后，得到澄清溶液。将该反应继续搅拌4小时。将该反应混合物用饱和NaHCO₃淬熄，萃取，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷和乙酸乙酯进行洗脱，从而得到118mg无色油状物形式的所需的3。ES+中的实测m/z＝453.0，ES-中的m/z＝451.0

步骤D：(3S，4R)-1-[(S)-2-(3-叔-丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸甲酯

将5ml 4M HCl的二恶烷溶液加入到3(118mg，0.261mmol)在2ml无水CH₂Cl₂中的溶液中并将其在室温下在密封的反应小瓶中搅拌4小时。观察到起始材料完全转化并将该反应液真空浓缩。在0℃下，向位于3ml无水CH₂Cl₂中的粗产物中加入异氰酸叔丁酯(28.5mg，0.287mmol)、N-甲基吗啉(29.0mg，0.287mmol)并将其搅拌一夜。将该反应真空浓缩，从而得到100mg无色油状物形式的所需的4。ES+中的实测m/z＝452.0

步骤E：(3S，4R)-1-[(S)-2-(3-叔-丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸

在室温下，将LiOH(12.3mg，0.55mmol)加入到4(100mg，0.22mmol)在3ml THF和1ml H₂O中的溶液中并将其搅拌3小时。观察到起始材料完全转化。将该反应混合物用饱和氯化铵淬熄，萃取，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷和乙酸乙酯进行洗脱，从而得到50.2mg无色油状物形式的所需的5。ES+中的实测m/z＝438.3，ES-中的m/z＝436.4

步骤F：(3S，4R)-1-[(S)-2-(3-叔-丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-羟基-乙基)-酰胺

在0℃、N₂气氛下，将EDC.HCl(33.7mg，0.171mmol)、HOBt(23.4mg，0.171mmol)、5(50mg，0.114mmol)、5a(23.6mg，0.126mmol)和N-甲基吗啉(50.5μl，0.457mmol)加入到3mL无水CH₂Cl₂和2mL无水DMF中。在搅拌5分钟后，得到澄清溶液。将该反应继续搅拌一夜。将该反应混合物用水淬熄，萃取，用硫酸钠干燥，过滤，将其真空浓缩，从而得到50.7mg无色油状物形式的所需的6。ES+中的实测m/z＝592.5，ES-中的m/z＝591

步骤G：(3S，4R)-1-[(S)-2-(3-叔-丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰基]-4-(4-氯-苯基)-吡咯烷-3-甲酸(2-氨基甲酰基-1-环丁基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺

在0℃下，将DMP试剂(54.6mg，0.1317mmol)加入到6(50mg，0.084mmol)在5ml无水CH₂Cl₂中的溶液中并将其搅拌1小时。将该反应混合物用10％亚硫酸钠淬熄，萃取，用硫酸钠干燥，过滤并将其真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱进行纯化，用己烷和乙酸乙酯进行洗脱，从而得到20mg白色固体形式的所需的7。ES+中的实测m/z＝590.57，ES-中的m/z＝588.62。

实施例53：制备本发明酮基磺酰胺化合物的一般操作.

实施例54：

(S)-1-喹啉-4-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

将(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺(0.1g)和喹啉-4-甲醛(0.033g)在2mL CH₂Cl₂中用三乙酰氧基硼氢化钠(0.071g)进行处理并将其在RT下搅拌一夜。再加入一些位于THF中的三乙酰氧基硼氢化钠(0.071g)和2滴乙酸。将该反应混合物在RT下搅拌72小时，吸收于CH₂Cl₂，用NaHCO₃水溶液萃取，将其浓缩，获得一种油状物。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂为CH₂Cl₂/MeOH95:50至9:1)，从而得到白色粉末形式的(S)-1-喹啉-4-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺。API-MS：M+1＝611。

实施例55：

(S)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺

将(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺盐酸盐(0.08g)、1-(氯甲基)-萘(0.033g)和K₂CO₃(0.066g)在1mL DMF中的溶液在室温下搅拌一夜。将该反应混合物吸收于1N HCl中，用EtOAc萃取并将其浓缩。将残余物用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，TFA)，从而得到白色粉末形式的(S)-1-萘-1-基甲基-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺。API-MS：M+1＝610。

实施例56：

(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺盐酸盐

步骤A：(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺的制备如下：

将3-溴苯酚(19g)和苄基溴(15.7mL)在丙酮(200mL)中用碳酸钾(60.1g)处理并将该反应混合物在RT下搅拌72小时。将该反应过滤并将滤饼用丙酮洗涤。将滤液浓缩并通过硅胶色谱对其进行纯化(洗脱剂为己烷/EtOAc 96:4)，从而得到白色固体形式的1-苄氧基-3-溴苯。

步骤B：

将1-苄氧基-3-溴苯(28.3g)在Et₂O(375mL)中的溶液冷却至-70℃并用TMEDA(19.2mL)和正-BuLi的己烷溶液(1.6M，79mL)处理。将该溶液在-70℃下搅拌1小时并将其转移到SO₂(54.4g)在Et₂O(375mL)中的冷溶液(-70℃)中。将该混合物在-70℃下保留15分钟，然后使其在1小时内加温至RT。蒸发掉溶剂并将残余物混悬于磷酸钠水溶液(1M，750mL，pH 6)中。加入EtOAc(500mL)并将该溶液冷却至0℃。缓慢加入N-氯琥珀酰亚胺(43.5g)并通过加入Na₃PO₄将其pH调至6。将该反应混合物剧烈搅拌1小时。进行相分离并将水相用EtOAc萃取两次。将所合并的有机相用H₂O和盐水洗涤，干燥并将其浓缩，从而得到一种淡黄色的油状物。将残余物吸收于二恶烷(400mL)中并加入NH₃的H₂O溶液(28％，200mL)。将该反应混合物搅拌12小时，然后将其蒸发至干燥。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc 4:1至3:7)，从而得到白色粉末形式的3-苄氧基-苯磺酰胺。API-MS：M-1＝262。

步骤C：

将0.7g(1R，2S)-1-叔-丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸(其制备如Journal of Organic Chemistry，2005，5869-5879中所述)在THF(10mL)中的溶液用羰基二咪唑(0.789g)处理并将该反应混合物在65℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至RT并加入3-苄氧基-苯磺酰胺(1.05g)和DBU(0.697ml)。将该溶液在RT下搅拌12小时。将该反应混合物吸收于EtOAc中，用0.1N HCl水溶液、NaHCO₃水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并将其浓缩。将残余物用硅胶色谱进行处理(洗脱剂为己烷/EtOAc 7:3至EtOAc，然后EtOAc/MeOH 9:1)，从而得到[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯。API-MS：M+1＝473。

步骤D：

将[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔-丁酯(0.85g)在二恶烷(5mL)中的溶液用HCl的二恶烷溶液(4N，10mL)处理并将其在RT下搅拌4小时。将该反应混合物蒸发，从而得到N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺盐酸盐。API-MS：M+1＝373。

步骤E：

将(S)-吡咯烷-1，3-二甲酸-1-叔-丁酯(0.35g)、N-((1R，2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-3-苄氧基-苯磺酰胺(0.665g)和Hunig’s碱(0.852mL)在4mL DMF中的溶液用TBTU(0.627g)处理并将其在室温下搅拌一夜。将该反应混合物用0.1N HCl处理，用EtOAc进行萃取，用饱和NaHCO₃水溶液、盐水洗涤并将其真空浓缩。将该粗品用制备型反相HPLC进行色谱处理(CH₃CN，H₂O，TFA)，从而得到(S)-3-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯。API-MS：M-1＝568。

步骤F：

将(S)-3-[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基]-吡咯烷-1-甲酸叔-丁酯(0.669g)和4N HCl的二恶烷溶液(5mL)在20mL二恶烷中的混悬液在RT下搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩，用MeOH处理并将其再次浓缩，从而得到(S)-吡咯烷-3-甲酸[(1R，2S)-1-(3-苄氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-酰胺盐酸盐。API-MS：M+1＝470

实施例57：

步骤57A

将S-(-)-甲基苄基胺(3mL，2.82g，23.3mmol)和冰醋酸(1.33mL，1.39g，23.3mmol)加入到57a(3.0g，0.11mmol)在无水乙醇(45mL)中的溶液中并将该混合物在室温下搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(2.93g，46.6mmol)并将该反应混合物在75℃下搅拌和加热一夜。将该混合物真空浓缩，将残余物用水稀释并用乙醚萃取，用Na₂SO₄干燥并对其进行过滤。将滤液蒸发至干燥并使残余物通过二氧化硅塞，用乙酸乙酯和环己烷(1:2)的混合物洗脱。将洗脱液蒸发至干燥，将残余物溶解于乙酸乙酯中并用氯化氢的二恶烷溶液(4M，3.1mL)对其进行处理。将该混合物冷却至0℃并使其静置3小时。通过过滤收集所得的沉淀并用冷乙酸乙酯对其进行洗涤，从而得到白色固体形式的产物3c(1.17g)。实测的m/z ES+＝363。

步骤57B

将钯披碳(10％，1g)加入到57c(1.4g，3.5mmol)在乙醇(150mL)中的溶液中并将该溶液在氢气囊下氢化24小时。将该混合物用硅藻土过滤并将滤液蒸发至干燥，从而得到白色泡沫形式的产物57d(965mg)。实测m/zES+＝259。

步骤57C

将三乙胺(3.66mL，2.66g，26.3mmol)加入到57e(1.2g，8.75mmol)在甲苯(46mL)中的混悬液中并将所得的混合物在室温下搅拌5分钟。滴加三光气(2.86g，9.64mmol)在甲苯(4mL)中的溶液并将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物过滤并将滤液蒸发至干燥，从而得到粗品57f，将其不进行进一步纯化地直接应用。

步骤57D

将57f(654mg，3.52mmol)在无水THF(6mL)中的溶液加入到搅拌中的57d(965mg，3.28mmol)和三乙胺(1.37mL，993mg，0.98mmol)在无水THF(9mL)中的混合物中。将所得的混合物在室温下搅拌一夜。通过过滤除去固体并将滤液蒸发至干燥。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用柠檬酸水溶液(10％)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥。将残余物用二氧化硅色谱进行纯化(梯度：环己烷，然后乙酸乙酯和环己烷的混合物至1:1)，从而得到白色泡沫形式的产物57g(620mg)。实测m/z ES+＝422。

步骤57E

将三氟乙酸(1mL)加入到57g(610mg，1.45mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将该溶液通过一根

SCX-2柱，首先用二氯甲烷然后用甲醇洗脱以除去任何副产物，最后用氨在甲醇中的溶液(2M)洗脱，从而得到无色油状物形式的产物57h(310mg)。实测m/z ES+＝322。

步骤57F

在0℃下，将HATU(514mg，1.35mmol)、57h(310mg，0.965mmol)和N-甲基吗啉(0.424mL，390mg，3.86mmol)加入到3i(268mg，1.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物中的溶液中。使所得的混合物加温至室温并将其搅拌一夜。将该混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液(10％)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥并将残余物用二氧化硅色谱进行纯化(梯度：乙酸乙酯和环己烷 1:4至2:3)，从而得到无色泡沫形式的产物57j(500mg)。实测m/z ES+＝556(+Na)。

步骤57G

在0℃下，将氢氧化锂的水溶液(1.3M，0.94mL)加入到57j(500mg，0.94mmol)在THF(4mL)和水(0.9mL)的混合物中的溶液中。使所得的混合物加温至室温并将其搅拌2小时。将该混合物真空浓缩，将残余物用水稀释并用乙醚洗涤。通过加入盐酸(1M)将水层酸化至pH 2并用乙酸乙酯对其进行萃取，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥，从而得到白色固体形式的产物57k(400mg)。实测m/z ES+506，ES-504。

步骤57H

在0℃下，在氮气气氛下，将HATU(361mg，0.95mmol)、57k(400mg，0.79mmol)和N-甲基吗啉(0.348mL，320mg，3.16mmol)加入到57l(199mg，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)和二氯甲烷(4mL)的混合物中的溶液中。使所得的混合物加温至室温并将其搅拌6小时。将该混合物真空浓缩并将残余物溶解于乙酸乙酯中，用柠檬酸水溶液(10％)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水对其进行洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥并用二氧化硅色谱对其进行纯化(梯度：乙酸乙酯和环己烷1:1至100％乙酸乙酯，然后甲醇和乙酸乙酯1:99至3:7)，收集产物级分。将其重新用二氧化硅色谱进行纯化(二氯甲烷、甲醇和氨20:1:0.5)，从而得到白色固体形式的产物57m(274mg)。实测m/z ES+660。

步骤57I

在氮气气氛下，将三氧化硫-吡啶复合物(145mg，0.91mmol)在无水DMSO(1.5mL)中的溶液加入到57m(86mg，0.13mmol)和N，N-二-异丙基-N-乙基胺(0.19mL，141mg，1.1mmol)在无水DMSO(1.5mL)中的溶液中。将所得的混合物在室温下搅拌2小时。将其用氯化铵水溶液稀释并用乙酸乙酯对其进行萃取，用水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤。将滤液蒸发至干燥并将残余物用二氧化硅色谱进行纯化(梯度：二氯甲烷，然后丙酮和二氯甲烷的混合物至2:3)，从而得到白色固体形式的产物57n(28mg)。实测m/z ES+＝658。

实施例58：

步骤58-A

在0℃下，在氮气气氛下，将三光气(3.34g，11.2mmol)在甲苯(5mL)中的溶液加入到搅拌中的58a(2.5g，1.02mmol)和三乙胺(1.57mL，1.14g，11.3mmol)在甲苯(60mL)中的溶液中。使所得的混合物加温至室温并将其搅拌4小时。将该混合物过滤并将滤液蒸发至干燥，从而得到无色油状物形式的产物58b(2.74g)。

¹H NMR(CDCl₃)δ 4.9(m，1H)，4.6(m，1H)，4.1(br m，2H)，3.7(2s，3H)，3.6和3.4(2br s，1H)，3.15(br m，1H)，2.95(br s，1H)，1.45(s，9H)。

步骤58-B

将58b(2.74g，8.93mmol)在无水THF(20mL)中的溶液加入到57e(1.55g，8.93mmol)和三乙胺(3.73mL，2.71g，26.8mmol)在无水THF(10mL)中的混悬液中。将所得的混合物在室温下搅拌3天。通过过滤除去固体并将滤液蒸发至干燥。将残余物用二氧化硅色谱进行纯化(梯度：环己烷至乙酸乙酯和环己烷2:3)，从而得到无色油状物形式的产物58c(2.94g)。实测m/z ES+＝408。

步骤58-C

将三氟乙酸(2mL)加入到58c(1.0g，2.45mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中并将所得的混合物在室温下搅拌1小时。将该混合物通过一根

SCX-2柱，首先用二氯甲烷然后用甲醇洗脱以除去副产物，最后用氨在甲醇中的溶液(2M)洗脱，从而得到橙色油状物形式的产物58d(631mg)。

¹H NMR(CDCl₃)δ 7.25(m，1H)，7.05(d，1H)，6.95(t，1H)，4.85(m，4H)，4.6(m，1H)，3.8(s，3H)，3.5(m，4H)，3.05(m，2H)，2.85(m，1H)。

步骤58-D

58e是由58d和57i通过用与制备57j(步骤57F)所用方式类似的方式处理来进行制备的。实测m/z ES+＝520。

步骤58-E

58g是由58f通过用与制备57k(步骤57G)所用方式类似的方式处理来进行制备的。实测m/z ES+＝506。

步骤58-F

58h是由58g和57l通过用与制备57m(步骤57H)的方式相似的方式处理来进行制备的。实测m/z ES+＝660。

步骤58-G

58i是由58h通过用与制备57n(步骤57I)所用方式相似的方式处理来进行制备的。实测m/z ES+＝658。

生物学活性

实施例59：HCV NS3-4A蛋白酶试验

如Taliani，M.，等人1996Anal.Biochem.240：60-67(其被全文引入作为参考)所述那样，在使用全长NS3-4A蛋白(1a基因型，HCV-1菌株)和可商业获得的内部淬火的荧光肽底物的同质试验中测定表A的某些化合物对HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性。

实施例60：以荧光素酶为基础的HCV复制子试验

用包含荧光素酶报告基因的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定表A的某些化合物的抗病毒活性和细胞毒性，所述基因的表达受HCV RNA复制和翻译的控制。简单地说，将5,000个复制子细胞接种到96孔组织培养板的各孔中并使其在没有G418的完全培养基中粘附过夜。在第二天，用存在10％FBS和0.5％DMSO的包含系列稀释的表A化合物的培养基代替该培养基。在用表A化合物处理48小时后，用LMaxII板式读数器(Molecular Probe，Invitrogen)，用BriteLite试剂(Perkin Elmer，Wellesley，Massachusetts)测定细胞中剩余的荧光素酶活性。各数据点表示细胞培养物中四个平行测定的平均值。IC₅₀是复制子细胞的荧光素酶活性在其下被降低50％的浓度。用以MTS-为基础的细胞活力试验对表A化合物的细胞毒性进行评估。

在实施例59的蛋白酶试验或实施例60的复制子试验中的至少一种中对上面表A中的化合物进行了试验，这些化合物在实施例59和60所述试验的至少一种中表现出低于约10μM或更低的IC₅₀。

等同物

本领域技术人员将意识到或能用常规实验确定许多与本文所述具体实施方案和方法等同的方案。该类等同物也被包括在下面权利要求书的范围内。

引入作为参考

本文所列举的所有专利、公开的专利申请和其它参考资料的全部内容都被全部引入本文作为参考。在适用于本发明的化合物时，共同待审的临时专利申请U.S.S.N.60/791,578、U.S.S.N.60/791,318和U.S.S.N.60/791,320的全部内容(其均在2006年4月11日申请)和2006年11月22日申请的U.S.S.N.60/866,874以及要求了其优先权的非临时专利申请被特意全部引入作为参考。

Claims

1.式I的化合物：

其中

x是0或1；

y是0、1或2；

R¹、R²、R³、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁶、R¹⁵、R¹⁷、R²²、V和W各自独立地是氢或选自烷基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳基烷氧基和杂环基氨基；其各自可进一步独立地被X¹和X²取代一次或多次；其中X¹是烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳氧基、芳硫基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X¹可以独立地被一个或多个可以相同或不同并独立选择的X²部分所取代；其中X²是羟基、氧代、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、硫基、烷硫基、氨基、单-和二-烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、甲酰胺基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基、烷氧基羰氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中选择是烷基、烷氧基和芳基的各X₂残基可未被取代或任选地独立地被一个或多个可以相同或不同并独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基的部分所取代；

W还选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)N(H)S(O)₂R²⁴、C(O)-C(O)-胺、CON(H)SO₂-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可以被取代或未被取代，其中a是0或1，其中各R²⁴是氢或独立地选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；

其中

n和g各自独立地是0、1或2；

m是0或1；

X是O、N或C；

R⁵、R⁴和R^4a各自独立地是氢或氧代或选自羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、C_3-8-环烷氧基、芳氧基、N(R₂₃)₂、NR₂₃COR₂₃、CONR₂₃R₂₃、NR₂₃CONHR₂₃、OCONR₂₃R₂₃、NR₂₃COOR₂₃、OCOR₂₃、COOR₂₃、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR₂₃、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR₂₃，其各自可独立地被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基取代一次或多次；

2.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁵和R¹⁶一起形成一种式IV的环：

3.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁵和R¹⁶一起形成一种式V的环：

其中

n和g各自独立地是0、1、2或3(从而使得n和g的和低于5)；

m是0或1；

X是O、N或C；

或者R¹和R²可以一起形成一种可包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次。

4.如权利要求1所述的化合物，

其中：

R³选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R⁸、R¹¹、R¹⁵和R²²选自H、烷基-芳基、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、

N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹⁰和R¹⁷各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基且

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

5.如权利要求1所述的化合物，

其中：

y是0、1或2；

W还选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)H、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可独立地被芳基、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中各R²⁴是氢或独立地选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R³选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R⁷是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、CON(H)SO₂-胺和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

R⁸、R⁹、R¹¹、R¹²、R¹⁵和R¹⁶是氢或独立地选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q²是H或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；其各自

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q₂是H或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R¹⁷和R¹⁶可以一起形成一种式III’的5-或6-员环：

其中

m和n各自独立地是0、1或2；

X是O、N或C；

R⁵、R⁴和R^4a各自独立地是氢或氧代或选自羟基、C_1-8-烷基、C_2-8-链烯基、C_2-8-炔基、C_3-8-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基、杂芳基-C_0-4-烷基、C_3-8-环烷氧基、芳氧基、N(R₂₃)₂、NR₂₃COR₂₃、CONR₂₃R₂₃、NR₂₃CONHR₂₃、OCONR₂₃R₂₃、NR₂₃COOR₂₃、OCOR₂₃、COOR₂₃、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR₂₃、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O，杂芳基-C(O)NR₂₃，其各自可独立地被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C_1-4-烷基或C_1-4-烷氧基取代一次或多次；

R⁴和R^4a各自独立地是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

或者R⁴和R⁵可以一起形成环烷基或苯基环，其各自可被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代，或被二甲基环丙基环取代从而使得式III是一种稠合环系；

或者R¹⁵和R¹⁶可以一起形成一种式IV的环：

其中虚线表示单键或双键。

6.如权利要求1所述的化合物，

其中

R¹选自H和C_1-4-烷基；

R²选自C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R³选自H和C_1-4-烷基；

R¹³是H；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4-烷基；

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)或C＝N-COH，且Q²是H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

7.如权利要求1所述的化合物，其中任何C_3-6-环烷基都可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

8.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁷是H且R¹⁵和R¹⁶一起形成式IV的环，其中虚线表示双键。

9.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁷和R¹⁶一起形成一种式III的5-或6-员环，其中式III由选自下式的取代基表示：

和

10.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式II所示的化合物：

其中

x是0或1；

y是0、1或2；

W选自C(O)OH、C(O)OR²⁴、C(O)-胺、C(O)-C(O)OH、C(＝N-O-R²⁴)-C(O)-胺、C(O)N(H)S(O)₂R²⁴、C(O)-C(O)-胺、SO₂-N(R²⁴)₂和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可以被取代或未被取代，其中a是0或1，其中各R²⁴独立地选自H、卤素、羟基、甲酰基、羧酸酯、酰胺、氨基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷氧基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷酰基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷氧基羰基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷酰氧基、被取代或未被取代的单-和二-C_1-4-烷基氨基、被取代或未被取代的-C_3-6环烷基-C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基-C_0-4烷基和被取代或未被取代的杂环-C_0-4烷基；

R³选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R²²和R⁷各自独立地是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被取代一次或多次；

n和g各自独立地是0、1或2；

m是0或1；

X是O、N或C；

R⁴和R^4a各自独立地是氢或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、O-芳基和杂环，其各自可进一步独立地被取代；

R⁵是氢或氧代或选自羟基、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基，其各自可进一步独立地被取代；

R⁶、R⁸、R⁹、R¹¹和R¹²各自独立地选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(H)-C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹⁰选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

R¹³选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-CO-C_1-4烷基且Q²是H或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；且

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q²是H或选自C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

11.如权利要求10所述的化合物，其中R⁴和R⁵一起形成苯基环，其可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基所取代，或被二甲基环丙基环所取代从而形成一种稠合的环系。

12.如权利要求10所述的化合物，其中g和n中的一个是0。

13.如权利要求10所述的化合物，

其中

R¹选自H和C_1-4-烷基；

R²选自C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基C_0-4烷基；

W选自C(O)-C(O)-胺和C(O)-[C(O)]_a-杂环，其中该杂环可独立地被芳基、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基取代一次或多次，其中a是0或1，其中R²⁴是氢或选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R³选自H和C_1-4-烷基；

R⁴和R^4a各自独立地是氢或独立地选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R⁵是氢或选自羟基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4-烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基-C_0-4-烷基、杂环-C_0-4-烷基，其各自可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次；

R¹³和R⁶是H；

R⁸、R¹⁰和R¹¹各自独立地选自H和C_1-4-烷基；

R⁹和R¹²各自独立地选自H、C_1-4-烷基和C_3-6-环烷基；且

V选自-Q¹-Q²，其中Q¹不存在、是C(O)、S(O)₂、N(H)、N(C_1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO₂CH₃)、C＝N-COH或C＝N-COC_1-4烷基且Q²是H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、NH₂、N(H)-C_1-4-烷基、N(C_1-4-烷基)₂、SO₂-芳基、SO₂-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基-C_0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R⁴和R⁵可以一起形成苯基环，其可以被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代或被二甲基环丙基环所取代从而形成一种稠合的环系。

14.如权利要求10所述的化合物，其中R⁴是H且R⁵是(CH₂)_0-3-芳基、-O-杂环或(CH₂)_0-3-杂环，其中芳基和杂环可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C_3-6-环烷基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

15.如权利要求10所述的化合物，其中n是1，R⁴和R⁵一起形成下面的稠合环系：

16.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式VI所示的化合物：

其中

R²⁵和R²⁶各自独立地选自H、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其中各R²⁴是氢或独立地选自卤素、羟基、COOH、CONH₂、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷酰基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子、C_1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次；

或者R²²或R²⁶可以一起形成被取代或未被取代的3-员环。

17.如权利要求16所述的化合物，其中R²⁵是H且R²⁶是胺、被取代或未被取代的苯基或被取代或未被取代的苄基。

18.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式VII所示的化合物：

其中

R²⁷和R²⁸各自独立地选自氢、C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴是氢或独立地选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代一次或多次。

19.如权利要求18所述的化合物，其中式VII是下式所示的化合物：

其中

R²⁸是氢或选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴是氢或独立地选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次。

20.如权利要求19所述的化合物，其中R²⁸是喹啉、C_1-4-烷基、O-C_1-4-烷基或O-喹啉，其中所述喹啉和O-喹啉取代基可独立地被卤素、氨基、O-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的O-芳基和被取代或未被取代的杂环取代一次或多次。

21.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式VIII所示的化合物：

其中

R²⁹和R³⁰是氢或独立地选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴是氢或独立地选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次。

22.如权利要求21所述的化合物，其中式VIII是式IX所示的化合物：

23.如权利要求22所述的化合物，其中R²⁹选自O-苯基和O-苄基。

24.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式X所示的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁷、R¹⁵、V和W具有权利要求1所述的含义；且

R³¹和R^31a是氢或独立地选自C_1-4烷基、C_1-4-烷氧基、N(R²⁴)₂、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基、芳氧基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；其中R²⁴是氢或在每次出现时独立地选自羟基、C(O)NH₂、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自被卤素原子、C_1-4-烷基、被卤素原子取代一次或多次的C_1-4-烷基、或C_3-6-环烷基取代0至5次；

或者R³¹和R^31a可以一起形成一种包含一个或多个杂原子的芳族或非芳族的3、4、5、6或7-员环，其中该环可进一步被取代一次或多次。

25.如权利要求24所述的化合物，其中式X是式XI所示的化合物：

其中

R³²是H、卤素、羟基、氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基、杂环C_0-4烷基和杂环C_0-4烷氧基，其各自被0至5个独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环的残基所取代。

26.如权利要求24所述的化合物，其中式X是式XII所示的化合物：

27.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式XIII所示的化合物：

28.如权利要求1所述的化合物，其中式I是式XIV所示的化合物：

其中

R³⁵是H、卤素、羟基、氨基、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基、杂环C_0-4烷基和杂环C_0-4烷氧基，其各自被0至5个独立地选自卤素、羟基、氨基、氧代、C_1-4-烷基、C_1-4烷氧基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_3-6-环烷基、芳基和杂环的残基所取代。

29.如权利要求28所述的化合物，其中R²⁵是任选地被氯取代的苯基。

30.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W、R¹和R²形成下式的取代基：

其中R³³选自H、苯基、甲基、CF₃、tBu、NO₂、Cl、CN、NH₂、OH、NHCH₃、OCH₃、NHPh、OPh、NHCOCH₃、NHCOPh、OCH₂Ph、COCH₃、CO₂Et、CO₂CH₃、CONHPh和CONHCH₃，或者R³³可以与苯环稠合形成萘基环。

31.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W、R¹和R²形成选自下式的取代基

和

32.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中任何杂环基团都独立地选自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、中氮茚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二恶烷基、六氢氮杂

33.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W是C(O)-C(O)-N(H)-环丙基或C(O)-C(O)-N(H)-NH₂。

34.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自C(O)R²⁴、C(O)N(H)R²⁴和C(O)OR²⁴，其中各R²⁴是氢或独立地选自卤素、C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基和杂环C_0-4烷基，其中各R²⁴残基进一步被0至5个选自卤素、羟基、氧代、氨基、C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

35.如权利要求34所述的化合物，其中V选自苄基、被取代的苄基、萘基、C_1-4-烷基和

36.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中任何C_3-6-环烷基都可以独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

37.如权利要求1和10所述的化合物，其中R⁵选自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH₂-吡啶基，其中所述苯基和吡啶基可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。

38.如权利要求37所述的化合物，其中R⁵是5-氯-吡啶-2-基或5-氯-吡啶-2-基氧基。

39.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W选自C(O)-C(O)N(R²³)₂，其中R²³是氢或独立地选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、芳基和杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。

40.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W选自C(O)-C(O)NH₂、C(O)-C(O)N(H)-环丙基、C(O)-苯并噻唑、C(O)-苯并咪唑、C(O)-噁唑、C(O)-咪唑和C(O)-噁二唑，其中所述苯并噻唑、苯并咪唑、噁唑和噁二唑基团可独立地被卤素原子、芳基、三卤代甲基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基或C_1-4-烷基取代一次或多次。

41.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W选自

和

42.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R²选自2，2-二氟乙基、丙基、CH₂-环丁基和(CH₂)₂-环丁基。

43.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R¹¹1是H且R¹²是C_3-6-环烷基。

44.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R¹²是环己基。

45.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自C(O)-N(H)-叔-丁基。

46.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自C_3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF₃、C_1-4-烷基或C_3-6-环烷基所取代。

47.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自

和

48.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V是C(O)-R²⁰，其中R²⁰选自

和

49.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自C_3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其各自可进一步独立地被卤素原子、CF₃、C_1-4-烷基或C_3-6-环烷基所取代。

50.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自

和

51.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自

和

52.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R⁵选自

和

其中R²¹独立地选自C_1-4-烷基和芳基。

53.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W是C(o)-C(o)-氨基。

54.如权利要求1所述的化合物，其中R¹⁷和R¹⁶一起形成一种式III的环，其中n和g各自独立地是0或1。

55.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R¹³是H且V选自C＝N(H)NH₂、C＝N(CN)NH₂和C(O)NH₂。

56.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W是C(O)N(H)S(O)₂R²⁴，其中R²⁴是氢或选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环，其各自可独立地被卤素原子或C_1-4-烷基取代一次或多次。

57.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W是COOH，R¹是H，R²选自丙基、2，2-二氟乙基和CH₂-环丁基，或R¹和R²一起形成可进一步被乙烯基取代的环丙基。

58.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R⁵、R⁴和R^4a各自独立地选自H、C_1-4烷氧基、芳氧基、杂环氧基、芳烷氧基、C(O)N(R²⁴)₂、-N(R²⁴)C(O)R²⁴、C_1-4烷基、芳基和芳烷基，其中R²⁴是氢或卤素或者独立地选自C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷氧基、芳基、芳烷基和杂环C_0-4烷基，其中各R²⁴残基进一步被0至5个独立地选自卤素、羟基、氧代、C_1-4-烷基、氨基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

59.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R¹和R²形成下式的取代基：

60.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W、R¹和R²形成下式的取代基：

61.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W、R¹和R²形成下式的取代基：

其中各R²⁴独立地选自H、被取代或未被取代的-C_1-4-烷基、被取代或未被取代的-C_3-6-环烷基C_0-4烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂环。

62.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中R²⁴选自

和

和

63.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中W、R¹和R²形成选自下列的取代基：

和

64.如上面任意一项权利要求所述的化合物，其中V选自酰基、SO₂-R²⁴、C(O)N(R²⁴)₂、C(O)O(R²⁴)₂和N(H)R²⁴，其中各R²⁴是氢或独立地选自C_1-4-烷基、C_3-6-环烷基C_0-4烷基、氨基、单-和二C_1-4烷基氨基、芳基、芳烷基、芳氧基和杂环C_0-4烷基，其各自被0至5个独立地选自卤素、羟基、氧代、氨基、C_1-4-烷基、单-和二-C_1-4烷基氨基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、芳基和杂环的基团所取代。

65.一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的式I或II的化合物，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。

66.如权利要求65所述的方法，其中所述与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

67.一种治疗HIV感染的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的式I或II的化合物.

68.一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物。

69.一种抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，其包括使所述丝氨酸蛋白酶与权利要求68的化合物接触的步骤。

70.如权利要求68所述的方法，其中NS2蛋白酶的活性被抑制。

71.如权利要求68所述的方法，其中NS3蛋白酶的活性被抑制。

72.如权利要求68所述的方法，其中NS3螺旋酶的活性被抑制。

73.如权利要求68所述的方法，其中NS5a蛋白的活性被抑制。

74.如权利要求68所述的方法，其中NS5b聚合酶的活性被抑制。

75.如权利要求68所述的方法，其中NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。

76.如权利要求68所述的方法，其中阻止或改变了HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点中一个或多个的分离。

77.如权利要求65-76中任意一项所述的方法，其中治疗了需要其的个体的与HCV有关的病症。

78.如权利要求77所述的方法，其中所述与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

79.一种治疗、抑制或预防需要其的个体的HCV活性的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物，其中该化合物与HCV生命周期中的任何靶点相互作用。

80.如权利要求79所述的方法，其中所述靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3螺旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。

81.一种降低需要其的个体的HCV RNA负荷的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I或II的化合物，从而使得个体的HCV RNA负荷被降低。

82.一种表现HCV蛋白酶活性的化合物，其中该化合物是式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物。

83.如权利要求82所述的化合物，其中该化合物是一种HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。

84.一种治疗个体的与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体施用可药用量的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物和可药用的载体，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。

85.一种治疗与HCV有关的病症的方法，其包括给需要其的个体联合施用药学有效量的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物和药学有效量的另外的HCV调控化合物，从而使得与HCV有关的病症得以治疗。

86.如权利要求85所述的方法，其中另外的HCV调控化合物选自Sch503034和VX-950。

87.如权利要求85所述的方法，其中另外的HCV调控化合物是干扰素或衍生化干扰素。

88.如权利要求87所述的方法，其中所述干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇化干扰素α、复合干扰素、干扰素α2A、成淋巴细胞样的干扰素、和干扰素τ；和所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物选自白介素2、白介素6、白介素12、增强形成1型辅助性T细胞响应的化合物、双链RNA、双链RNA与妥布霉素的复合体、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸酯脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。

89.如权利要求85所述的方法，其中该另外的HCV调控化合物是一种细胞色素P450单氧合酶抑制剂。

90.如权利要求89所述的方法，其中所述细胞色素P450抑制剂选自利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢菌素和氯美噻唑。

91.如权利要求84或85所述的方法，其中与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

92.一种抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，其包括使所述细胞与式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物接触。

93.一种打包的与HCV有关的病症的治疗，其包含与指示用有效量的HCV调控化合物来治疗与HCV有关的病症的说明一起包装的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的HCV调控化合物。

94.如权利要求93所述的治疗，其中所述与HCV有关的病症选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和先天性细胞内免疫应答受抑。

95.一种治疗需要其的个体的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金淋巴瘤和/或先天的细胞内免疫应答受抑的方法，其包括给该个体施用可药用量的式I、II、VI、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII或XIV的化合物。

96.如权利要求68所述的方法，其中所述HCV选自任何HCV基因型。

97.如权利要求96所述的方法，其中所述HCV选自HCV基因型1、2和/或3。