CN101541826A - 大环hcv抑制剂及其用途 - Google Patents

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CN101541826A CNA2007800422251A CN200780042225A CN101541826A CN 101541826 A CN101541826 A CN 101541826A CN A2007800422251 A CNA2007800422251 A CN A2007800422251A CN 200780042225 A CN200780042225 A CN 200780042225A CN 101541826 A CN101541826 A CN 101541826A
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Abstract

本发明描述了可用于治疗、预防和/或改善人类疾病的有机化合物。

Description

大环HCV抑制剂及其用途
背景
丙型肝炎病毒(HCV)是(+)-有义单链RNA病毒，其已作为主要的致病因素牵涉于非甲、非乙型肝炎(NANBH)、特别是血液相关的NANBH(BB-NANBH)。NANBH不同于其他类型的病毒诱导的肝病，如甲型肝炎病毒(HAV)、乙型肝炎病毒(HBV)、丁型肝炎病毒(HDV)、巨细胞病毒(CMV)和EB病毒(EBV)，以及区别于其他形式的肝病如酒精中毒和原发性胆汁性肝硬化。
近来，已经鉴定、克隆并表达了多肽加工和病毒复制所必须的HCV蛋白酶(参见例如U.S.Pat.No.5,712,145)。该大约3000个氨基酸的多聚蛋白自氨基末端至羧基末端含有核壳蛋白(C)、包膜蛋白(E1和E2)和若干非结构蛋白(NS1、2、3、4a、5a和5b)。NS3是一种大约68kda的蛋白质，由HCV基因组的大约1893个核苷酸编码，具有两种不同的结构域：(a)丝氨酸蛋白酶结构域，由大约200个N-末端氨基酸组成；和(b)在蛋白C末端的RNA-依赖型ATPase结构域。因为蛋白序列、总体三维结构和催化机理的类似性，NS3蛋白酶被视为糜蛋白酶家族的成员。HCV NS3丝氨酸蛋白酶负责在NS3/NS4a、NS4a/NS4b、NS4b/NS5a和NS5a/NS5b接点处多肽(多蛋白)的蛋白分解，因此负责在病毒复制期间产生四种病毒蛋白。这使得HCV NS3丝氨酸蛋白酶成为抗病毒化学疗法的富有吸引力的靶点。
已经确定：NS4a蛋白，一种大约6kda的多肽，是NS3丝氨酸蛋白酶活性的辅因子。NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶对NS3/NS4a接点的自我断裂以分子内方式(即顺式)发生，而其他断裂位点以分子间方式被加工(即反式)。
HCV已经牵涉于肝脏的硬化和肝细胞癌的诱发。患有HCV感染的患者的预后目前较差。HCV感染较其他形式的肝炎更难以治疗，因为缺乏与HCV感染相关的免疫或免除。目前的数据表明：硬化诊断后四年的存活率低于50％。被诊断为患有局部可切除肝细胞癌的患者的五年存活率为10-30％，而那些局部不可切除肝细胞癌患者的五年存活率小于1％。
目前对于丙型肝炎的疗法包括干扰素-α(INFα)和利巴韦林和干扰素的组合疗法。参见例如Beremguer等人(1998)Proc.Assoc.Am.Physicians110(2)：98-112。这些疗法受到持续响应率低和频繁副作用的困扰。参见例如Hoofnagle等人(1997)N.Engl.J.Med.336：347。目前，没有可用于HCV感染的疫苗。
发明概述
仍然需要用于HCV感染以及HCV-相关障碍的新的治疗和疗法。还需要可用于治疗或预防或改善HCV的一种或多种症状的化合物，以及需要治疗或预防或改善一种或多种HCV症状的方法。此外，需要使用本文提供的化合物调节HCV-丝氨酸蛋白酶、特别是HCV NS3/NS4a丝氨酸蛋白酶活性的方法。
一方面，本发明提供式I化合物：
Figure A20078004222500491
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
大环
Figure A20078004222500501
包含10至25个环原子；
m、x和z各自独立地选自0或1；
j、p和y在每次出现时独立地选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、氰基、烷氧基和环烷基氧基，其中每个是未取代的或被1-6个可以相同或不同且独立地选自下组的部分取代：羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R3选自H和C1-4-烷基；
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二价残基，独立地选自下组：亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基(acetylene)残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出现时独立地选自氢或下组基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自独立地选自下组：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；其中每个可以进一步独立地被X1和X2取代一次或多次；
X1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、螺环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个X2部分取代，所述X2分可以相同或不同且独立地选择；
X2是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧羰基氨基、烷氧羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R14是C(O)或SOp，
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-环烷基、羧酸酯(carboxylate)、甲酰氨基、单-和二-烷基氨基或单-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亚芳基或亚杂芳基环，且R7和R22不存在，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是饱和的或部分不饱和的，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元环：
Figure A20078004222500521
其中
n和g各自独立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR23，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物(alkoxide)、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜(alkylsulfoxide)、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2，、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；或R6和R6a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
在某些实施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23和NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二价残基，独立地选自下组：亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且
FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物称为式Ia化合物。
在某些其他实施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二价残基，独立地选自亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且
FG是二价残基，选自O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物称为式Ib化合物。
在某些式I或其任意子式的化合物中，E是NHSO2NR23且R23是氢或残基，选自C1-4烷基或C3-7环烷基C0-4烷基，其中每个被0-2个独立地选自下组的残基取代：卤素、羟基、氨基、C1-4烷基、C1-4烷氧基和单-和二C1-4烷基氨基。
在其他实施方案中，式I化合物包括那些化合物，其中
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1是二价残基，选自亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其被0-4个独立选择的X1或X2基团取代；
L2是二价残基，选自亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其被0-4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；且
FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23。所述化合物称为式Ic化合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的本发明化合物，由此治疗HCV-相关障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗HIV感染的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的本发明化合物。
在再另一个实施方案中，本发明提供在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明化合物抑制NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和/或NS5b聚合酶活性。在另一个实施方案中，NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。在再另一个实施方案中，本发明化合物预防或改变HCV的一个或多个NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接点的断裂。在另一个实施方案中，本发明提供抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述丝氨酸蛋白酶与本发明化合物接触的步骤。在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的本发明化合物，其中化合物与HCV生命周期的任意靶点相互作用。在一个实施方案中，HCV生命周期的靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的对象中降低HCV RNA负载的方法，包括对所述对象施用药学可接受量的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明化合物抑制HCV蛋白酶活性。在一个实施方案中，本发明化合物是HCV NS3-4A蛋白酶抑制剂。
在另一个实施方案中，本发明提供在对象中治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的本发明化合物和药学可接受的载体，由此治疗HCV-相关障碍。
在再另外的实施方案中，本发明提供治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学有效量的本发明化合物与药学有效量的另外的HCV-调节性化合物的组合，如干扰素或衍生化干扰素或细胞色素P450单加氧酶抑制剂，由此治疗HCV-相关障碍。在一个实施方案中，另外的HCV-调节性化合物选自Sch 503034、ITMN-191和VX-950。
在另一个实施方案中，本发明提供抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，包括使所述细胞与本发明化合物接触。
在再另一个实施方案中，本发明提供带包装的HCV-相关障碍治疗，包括本发明的HCV-调节性化合物，包装以使用有效量的HCV-调节性化合物治疗HCV-相关障碍的说明书。
在某些实施方案中，HCV-相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
在另一个实施方案中，本发明提供在有需要的对象中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制的方法，包括对所述对象施用药学可接受量的本发明化合物。
在一个实施方案中，待治疗的HCV选自任何HCV基因型。在另一个实施方案中，HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
发明详述
本发明涉及化合物、例如肽化合物以及其中间体，以及含有所述化合物、用于治疗HCV感染的药物组合物。本发明还涉及作为蛋白酶抑制剂、特别作为丝氨酸蛋白酶抑制剂、更特别作为HCV NS3蛋白酶抑制剂的本发明化合物或其组合物。所述化合物特别可用于干扰丙型肝炎病毒的生命周期，并治疗或预防HCV感染或与其相关的生理状况。本发明还涉及组合治疗的方法，用于抑制细胞中HCV复制或用于治疗或预防患者HCV感染，其中使用本发明化合物或药物组合物或其试剂盒。
一方面，本发明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一种的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元饱和碳环，其被0-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、链烯基和烷氧基。在其他方面，本发明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一种的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环。某些式I、Ia、Ib和/或Ic任意一种的化合物包括那些化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环，其被0-2个独立地选自以下的取代基取代：卤素、烷基、链烯基和烷氧基，或被0至2个C1-C4烷基残基取代。
在另一方面，本发明化合物是式I、Ia、Ib和/或Ic任意一种的化合物，其中R1是H或C1-4烷基；且R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4链烯基或C3-C7环烷基C0-2烷基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有10至25个环原子、11至24个环原子、12至22个环原子或14至20个环原子的大环。某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个环原子的大环。在某些情况下，式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含具有14、15、16、17、18、19或20个环原子的大环。
某些其他式I、Ib和/或Ic化合物包含选自下组通式大环的大环：
Figure A20078004222500581
Figure A20078004222500591
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包含选自下式大环的大环：
Figure A20078004222500592
在某些式I、Ia和/或Ib化合物中，L1是C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；
L2选自C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；且
L3不存在或是二价亚乙基残基，其被0至2个独立选择的甲基或乙基残基取代。
在再其他式I、Ia和/或Ib化合物中，L1是二价残基，选自C2-C4亚烷基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、2，4-亚吡啶基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基或1，7-亚吲哚基、2，7-亚吲哚基，其中每个被0-3个选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和单-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
在某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，L1是C3-C7亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；
L2选自C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；且
L3不存在或是二价亚乙基残基，其被0至2个独立选择的甲基或乙基残基取代.
在再其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，L1是二价残基，选自1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、2，4-亚吡啶基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基或1，7-亚吲哚基、2，7-亚吲哚基，其中每个被0-3个选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和单-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式II化合物：
Figure A20078004222500611
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式IIa化合物：
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
某些式IIa化合物包括其中y是0的化合物。而其他式IIa化合物包括其中x和y是0的化合物。其他式IIa化合物包括其中x和y是0且V是C1-C4烷酰基的化合物。
某些式II或式IIa化合物包括那些化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R1和R2一起形成环丙烷环；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基、其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6个碳环原子的螺碳环饱和环，其任选被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6、R6a和R13是H；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或当x是0时，R10和V可形成环丙基环，其可进一步被酰胺基团取代。
在其他式II或式IIa化合物中，R14是C(O)。
某些式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H，且R5选自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。某些其他式I、Ia、Ib、Ic和/或II化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H且R5选自7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基、2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基和4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基。
在某些式II或式IIa化合物中，X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，R5a是氢，且R5选自
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成被0-2个取代基取代的3至6元螺碳环，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
某些其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成被0-2个取代基取代的3至6元螺碳环，所述取代基选自卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7--环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
在某些式II或式IIa化合物中，二价残基
选自下组：
Figure A20078004222500642
Figure A20078004222500651
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg选自氢或选自下组：C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其中每个被0至4个独立选择的取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
某些式II或式IIa化合物包括那些化合物，其中
Figure A20078004222500662
环是二价残基，衍生自脯氨酸残基，选自下组：
Figure A20078004222500663
Figure A20078004222500671
其他式II或式IIa化合物包括化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
在某些其他式II或式IIa化合物中，V选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被以下基团取代：卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式III化合物：
Figure A20078004222500672
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
某些式III化合物包括化合物，其中：
R3选自H，C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R8、R11、R15和R22选自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5个取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5个取代基取代；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；
本文提供的某些其他式III化合物包括化合物，其中：
R3选自H、C1-4-烷基和C3-7环烷基-C0-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
某些式III化合物包括式IV表示的化合物：
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R25和R26各自独立地选自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂环，其中每个R24独立地选自H、卤素、羟基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的杂环C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基-氧基；
或R22或R26可以一起形成取代或未取代的3-元环。
在另一个式IV实施方案中，R25是H且R26是胺、取代或未取代的苯基或取代或未取代的苄基。
某些其他式III化合物包括式V表示的化合物：
Figure A20078004222500701
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R27和R28各自独立地选自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的杂环，其中R24在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的杂环C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基-氧基。
在一个式V的实施方案中，R28是异喹啉、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基或O-喹啉，其中喹啉和O-喹啉取代基可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素、氨基、O-C1-4-烷基、取代或未取代的-C1-4-烷基、取代或未取代的-(CH2)0-4-C3-6-环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的杂环。
其他式III化合物包括式VI表示的化合物：
Figure A20078004222500711
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R29和R30选自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2、C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基-氧基和取代或未取代的杂环，其中每个R24在每次出现时独立地选自H、卤素、羟基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的杂环C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基-氧基。
在式VI的一个实施方案中，R29选自O-苯基和O-苄基。
其他式III化合物包括式VII表示的化合物：
Figure A20078004222500712
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R30和R31选自H、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(R24)2，(CH2)0-4-C3-6-环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的O-芳基和取代或未取代的杂环，其中每个R24独立地选自H、卤素、羟基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的杂环C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基-氧基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基-氧基；
或R30和R31可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是芳族或非芳族的，且可含有一个或多个选自N、O或S的杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次。
在其他实施方案中，式VII由式VIIa化合物表示：
Figure A20078004222500721
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R32是-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
在另一个实施方案中，式VII由式VIIb化合物表示：
Figure A20078004222500731
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
在另一个实施方案中，式VII由式VIIc化合物表示：
Figure A20078004222500732
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
某些式III化合物包括式VIII表示的化合物：
Figure A20078004222500741
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
R35是H、卤素、羟基、COOH、氨基、甲酰胺、取代或未取代的C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的-C1-4-烷氧基、取代或未取代的C3-6环烷基C0-C4烷基-氧基-、取代或未取代的芳基C0-C4烷基、取代或未取代的杂环C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4烷基氧基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基-氧基。
在式VIII化合物的一个实施方案中，R35是苯基，任选被氯取代。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括式IX化合物：
Figure A20078004222500742
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
某些式IX化合物包括那些化合物，其中：
y是0或1；
R3选自H和C1-4-烷基；
R17在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基、(CH2)0-4-C3-6-环烷基、芳基、烷基-芳基和杂环，其中每个可以被独立地取代一次或多次；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R9选自H、C1-4-烷基和C1-6-环烷基；
R12自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基和芳基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基；
或R11和V形成以下5-元环，其可以进一步被取代：
某些其他式IX化合物包括那些化合物，其中R17选自H、环丙基C0-C2烷基、环戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
某些其他式I、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和/或IX化合物包括那些化合物，其中V选自C(O)R24、C(O)C(O)OR24、C(O)N(H)R24、C(O)C(O)N(H)R24和C(O)OR24，其中每个R24独立地选自H、卤素、取代或未取代的-C1-4-烷基、取代或未取代的C3-6-环烷基C0-C4烷基、取代或未取代的芳基C0-C4和烷基和取代或未取代的杂环C0-C4烷基及其任意组合。其他式I、Ia、Ib、Ic、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和/或IX化合物包括化合物，其中V是C(O)-R20，其中R20选自叔丁基、C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被0-5个选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基。
在式I或式III的另一个实施方案中，V选自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I或式III化合物的再另一个实施方案中，V是C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
在式I或式III化合物的再另一个实施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20选自
Figure A20078004222500761
Figure A20078004222500771
其中b是0、1或2；且R18选自氢、卤素原子、芳基、三卤代甲基和C1-4-烷基。
在式III化合物的另一个实施方案中，V选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
在某些实施方案中，式I或式III化合物包含V基团，选自具有式-C(O)-R20的残基，其中R20是式(i)的残基：
Figure A20078004222500772
其中R44选自：叔丁基、异丙基、环己基、螺环己基(例如)和1-甲基环己基；
且R77选自
Figure A20078004222500774
Figure A20078004222500781
Figure A20078004222500791
Figure A20078004222500801
其中R78选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
在其他实施方案中，式I或式III化合物包含V基团，选自具有式-C(O)-V′的残基，其中V′是式(ii)的残基：
Figure A20078004222500802
其中R79选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、4-甲基-丁基、1，1-二甲基丙基、1，1-二甲基丁基、苯基、苄基、环戊基、环己基、呋喃基甲基和吡啶基(例如2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基)。
在某些其他实施方案中，式I或式III化合物包含V基团，选自具有式-C(O)-V′的残基，其中V′是式(iii)的残基：
Figure A20078004222500803
其中R78表示0-3个基团，独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基。
在某些实施方案中，式I或式III化合物包含V基团，选自具有式-C(O)-V′的残基，其中V′是式(iv)的残基：
其中m是1或2；n是0、1、2或3；
Ru、Rv和Rw在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和环烷基C0-4烷基；或
Rv和Rw一起形成具有3至7个环原子的环，且具有0、1、2个环杂原子，其被0-2个烷基和0-1螺环基团取代。
Rx和Ry各自独立地选自苯基、C1-6烷基和C3-6环烷基，或Rx和Ry各自独立地选自苯基、环丙基、异丙基、叔丁基和环己基。
在某些实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic、II、IIa、III、IV、V、VI、VII、VIIa、VIIb、VIIc、VIII和/或IX化合物包含V基团，选自具有式-C(O)-V′的残基，其中V′是选自下组的残基：叔丁氧基、2，2-二甲基丙氧基、仲丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、3-戊氧基、异丙氧基、C1-9烷氧基、2，2，2-三氯乙氧基，
Figure A20078004222500812
Figure A20078004222500831
Figure A20078004222500841
其中
Y11选自氢、-C(O)OH、-C(O)OEt、-OMe、-Ph、-OPh、-NHMe、-NHAc、-NHPh、-CH(Me)2、1-三唑基、1-咪唑基和-NHCH2COOH；
Y12选自氢、-C(O)OH、-C(O)OMe、-OMe、F、Cl和Br；
Y13选自以下部分：
Figure A20078004222500852
Y14是S(O)2Me、-C(O)Me、-Boc、-iBoc、Cbz或-Alloc；
Y15和Y16可以相同或不同且独立地选自烷基、芳基、杂烷基和杂芳基；
Y17是-CF3、-NO2、-C(O)NH2、-OH、-C(O)OCH3、-OCH3、-OC6H5、-C6H5、-C(O)C6H5、-NH2或-C(O)OH；且
Y18是-C(O)OCH3、-NO2、-N(CH3)2、F、-OCH3、-C(H)2C(O)OH、-C(O)OH、-S(O)2NH2或-N(H)C(O)CH3。
某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H，且R5选自哌啶、苯基、-O-吡啶基和CH2-吡啶基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。某些其他式I、Ia、Ib、Ic和/或II化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R5a是H且R5选自7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基、2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基和4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基。
在某些式I、Ia、Ib和/或Ic化合物中，X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。
在式I化合物的另一实施方案中，R5是5-氯-吡啶-2-基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，R5a是氢，且R5选自
Figure A20078004222500861
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成3至6元螺碳环，被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括化合物，其中X是CR5R5a，R4是H，且R5和R5a一起形成3至6元螺环碳环，被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7--环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
在其他实施方案中，CR5R5a一起形成螺环3至6元碳环。某些螺环包括下式基团：
Figure A20078004222500871
其中
F是0、1、2、3、4或5；
R5b和R5c独立地选自氢、卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一个实施方案中，R2选自丙基和(CH2)2-环丁基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一个实施方案中，R11是H且R12是C3-6-环烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的一个实施方案中，R12是环己基。
在式I化合物的另一个实施方案中，V选自C(O)-N(H)-叔丁基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一个实施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基或C3-6-环烷基取代。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的再另一个实施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20选自
其中R18选自氢、卤素原子、芳基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的一个实施方案中，V是R20或C(O)-R20，其中R20选自
其中R18选自氢、卤素原子、芳基、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
在式I、Ia、Ib和/或Ic化合物的另一个实施方案中，V选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被以下取代：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
在一个实施方案中，式I、Ia、Ib、Ic或其任意子式的任意C3-6-环烷基可以独立地被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代一次或多次。
在式I、Ia、Ib和/或Ic或其任意子式化合物的一个实施方案中，任意杂环基独立地选自吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、环氧丙烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
Figure A20078004222500891
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基及其N-氧化物，其中每个可以独立地进一步被以下取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
优选的本发明化合物实施方案(包括药学可接受的盐以及其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变体、非对映体或外消旋物)示于下表A和表B中，并称为“本发明的化合物”。
表A
Figure A20078004222500901
Figure A20078004222500911
Figure A20078004222500921
Figure A20078004222500931
Figure A20078004222500941
Figure A20078004222500961
Figure A20078004222500971
Figure A20078004222500981
Figure A20078004222501001
Figure A20078004222501011
Figure A20078004222501021
Figure A20078004222501041
Figure A20078004222501061
Figure A20078004222501071
Figure A20078004222501081
Figure A20078004222501091
Figure A20078004222501101
Figure A20078004222501111
Figure A20078004222501131
本发明考察的某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物(或其子式)包括表B中描述的化合物。
表B
Figure A20078004222501141
Figure A20078004222501151
Figure A20078004222501161
Figure A20078004222501171
Figure A20078004222501181
Figure A20078004222501211
Figure A20078004222501231
某些其他式I、Ia、Ib和/或Ic化合物包括那些化合物，其含有选自表C残基的片段P1和选自表D的P2片段。因此，本发明化合物包括所有通过组合所有可能的表B P1片段与表C每一P2片段的排列组合而形成的化合物，其中P1和P2片段通过缩合P1片段的氨基残基与P2片段的羧酸残基而偶联。尽管表C的大环(P1片段)以顺式几何构型绘制，反式异构体也视为本发明化合物。例如，化合物P1(10)-P2(5)是表B第10项与表C第5项的缩合产物，具有结构
Figure A20078004222501242
表C(P1部分)
Figure A20078004222501243
Figure A20078004222501261
Figure A20078004222501271
表D(P2部分)
Figure A20078004222501272
Figure A20078004222501281
Figure A20078004222501291
Figure A20078004222501311
Figure A20078004222501341
Figure A20078004222501351
Figure A20078004222501361
Figure A20078004222501371
Figure A20078004222501381
Figure A20078004222501391
Figure A20078004222501401
使用以下实施例部分所述的HCV NS3-4A蛋白酶和荧光素酶-HCV复制子测定法，发现某些本发明化合物(包括以上所示表A的化合物)显示HCV抑制的IC50值在10至超过100μM或0.5至30μM的范围，或者显示HCV抑制的IC50值小于10μM。
在某些实施方案中，本发明的化合物进一步表征为HCV调节剂，包括哺乳动物HCV，尤其包括人HCV。在优选的实施方案中，本发明的化合物是HCV抑制剂。
术语“HCV-相关状态”或“HCV-相关障碍”包括与HCV活性相关的障碍和状态(例如疾病状态)，例如对象的HCV感染。HCV-相关状态包括HCV-感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
HCV-相关状态常常与HCV的NS3丝氨酸蛋白酶相关，其负责HCV多聚蛋白加工为较小功能蛋白的若干步骤。NS3蛋白酶与增强酶活性必须的辅因子NS4A蛋白形成杂二聚复合物，并据信可帮助将HCV固定在内质网。NS3首先自催化NS3-NS4A接合点的水解，然后以分子间方式于NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B交点裂解HCV多聚蛋白。该过程与对象的HCV复制相关。抑制或调节一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白的活性将抑制或调节对象的HCV复制，从而预防或治疗HCV-相关状态。在具体的实施方案中，HCV-相关状态与NS3蛋白酶活性相关。在另一个具体的实施方案中，HCV-相关状态与NS3-NS4A杂二聚复合物的活性相关。
在一个实施方案中，本发明化合物是NS3/NS4A蛋白酶抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物是NS2/NS3蛋白酶抑制剂。
不被理论所限制，认为本发明化合物对上述蛋白-蛋白相互作用的破坏将干扰NS3蛋白酶加工病毒多聚蛋白，因此干扰病毒复制。
HCV-相关障碍还包括HCV-依赖性疾病。HVC-依赖性疾病包括例如取决于或与至少一种HCV的活性或失调相关的疾病或障碍。
本发明包括治疗如上所述的HCV-相关障碍，但是本发明不意欲限制化合物执行其期望治疗疾病功能的方式。本发明包括以允许治疗发生的任何方式治疗本文所述的疾病，例如HCV感染。
在相关的实施方案中，本发明化合物可用于治疗与HIV相关的疾病，以及HIV感染和AIDS(获得性免疫缺陷综合征)。
在某些实施方案中，本发明提供任意本发明化合物的药物组合物。在相关的实施方案中，本发明提供任意本发明化合物和任意这些化合物的药学可接受载体或赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本发明包括作为新化学实体的化合物。
在一个实施方案中，本发明包括带包装的HCV-相关障碍治疗。该带包装的治疗包括包装有使用有效量的本发明化合物用于预期用途的说明书的本发明化合物。
本发明的化合物适合作为药物组合物中的活性剂，所述药物组合物特别对于治疗HCV-相关障碍有效。各个实施方案中的药物组合物具有药学有效量的本发明活性剂以及其他药学可接受的赋形剂、载体、填充剂、稀释剂等。本文所用的术语“药学有效量”表示为获得治疗结果、尤其抗HCV效果、例如抑制HCV病毒增殖或任意其他HCV-相关疾病而必须施用于宿主或宿主的细胞、组织或器官的量。
在一个实施方案中，本发明化合物待治疗的疾病包括例如HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
在其他实施方案中，本发明提供抑制HCV活性的方法。该方法包括使细胞与任意本发明化合物相接触。在相关的实施方案中，该方法进一步提供化合物以有效地、选择性抑制一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白活性的量存在。在另一相关实施方案中，该方法提供化合物以有效减少对象的HCV RNA负载的量存在。
在其他实施方案中，本发明提供任意本发明化合物用于制备治疗对象的HCV感染的药物的用途。
在其他实施方案中，本发明提供制备药物的方法，包括配制任意本发明化合物用于治疗对象。
定义
术语“治疗”包括减轻或缓和与所治疗状态、障碍或疾病相关或尤其引起的至少一种症状。在某些实施方案中，治疗包括诱导HCV-抑制的状态，继而活化HCV-调节性化合物，其转而减轻或缓和与所治疗状态、障碍或疾病有关或由其引起的至少一种症状。例如，治疗可以是减轻障碍的一种或若干种症状，或完全根除障碍。
术语“对象”意欲包括能够患有或受扰于HCV-相关障碍的生物体，例如原核生物和真核生物。对象的实例包括哺乳动物，例如人、狗、牛、马、猪、羊、山羊、猫、小鼠、家兔、大鼠和转基因非人类动物。在某些实施方案中，对象是人，例如患有、处危患有或潜在能够患有HCV-相关障碍的人，例如本文所描述的疾病或障碍，例如HCV感染。在另一实施方案中，对象是细胞。
措辞“HCV-调节性化合物”、“HCV调节剂”或“HCV抑制剂”指的是调节、例如抑制或以其他方式改变HCV活性的化合物。类似地，“NS3/NS4A蛋白酶抑制剂”或“NS2/NS3蛋白酶抑制剂”指的是调节、例如抑制或以其他方式改变这些蛋白酶之间相互作用的化合物。HCV-调节性化合物的实例包括式I化合物，以及表A和表B(包括其药学可接受的盐以及其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物)。
另外，所述方法包括向对象施用有效量的本发明的HCV-调节性化合物，例如式I的HCV-调节性化合物，以及表A和表B(包括其药学可接受的盐以及其对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物)。
术语“烷基”包括饱和脂族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等)、支链烷基(异丙基、叔丁基、异丁基等)、环烷基(脂环族)基团(环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。术语“烷基”还包括链烯基和炔基基团。此外，表述“Cx-Cy-烷基”、其中x是1-5且y是2-10表示具体碳原子范围的具体烷基(直链-或支链)。例如，表述C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基、异丁基和仲丁基。此外，术语C3-6-环烷基包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。如以下所讨论，这些烷基基团以及环烷基基团可以进一步被取代。“C0-Cn烷基”指的是单一共价键(C0)或具有1至n个碳原子的烷基；例如“C0-C4烷基”指的是单一共价键或C1-C4烷基基团；“C0-C8烷基”指的是单一共价键或C1-C8烷基基团。在一些情况下，烷基的取代基特别述及。例如，“C1-C4羟基烷基”指的是具有至少一个羟基取代基的C1-C4烷基。
“亚烷基”指的是如上所定义二价烷基基团。C0-C4亚烷基是单一共价键或具有1至4个碳原子的亚烷基基团；且C0-C6亚烷基是单一共价键或具有1至6个碳原子的亚烷基基团。“亚烯基”和“亚炔基”分别指的是二价如上所定义的链烯基和炔基。
术语烷基进一步包括可进一步包括氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的烷基。在一个实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有10个或更少的碳原子(例如C1-C10的直链、C3-C10的支链)，更优选6个或更少的碳原子。
“环烷基”是包含一个或多个饱和和/或部分饱和环的基团，其中所有的环成员是碳，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基，和前述的部分饱和的变体，如环己烯基。环烷基不包含芳族环或杂环。某些环烷基是C3-C8环烷基，其中该基团含有具有3至8个环成员的单一环。“(C3-C8环烷基)C0-C4烷基”是经由单一共价键或C1-C4亚烷基基团连接的C3-C8环烷基。在某些方面，C3-6-环烷基被取代基取代一次或多次，所述取代基独立地选自卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基。
此外，烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等)包括“未取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳原子上的氢的烷基部分，其允许分子执行其预期功能。
术语“取代的”意欲描述具有取代基代替分子的一个或多个原子例如C、O或N上的氢的部分。这类取代基可以包括例如链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯(carboxylate)、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonato)、次膦酸基(phosphinato)、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基(sulfhydryl)、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯(sulfate)、烷基亚磺酰基、磺酸基(sulfonato)、氨磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基、吗啉代、苯酚、苄基、苯基、哌嗪、环戊烷、环己烷、吡啶、5H-四唑、三唑、哌啶或芳族或杂芳族部分。
本发明取代基的非限制性进一步实例包括选自以下的部分：直链或支链烷基(优选C1-C5)、环烷基(优选C3-C8)、烷氧基(优选C1-C6)、烷硫基(优选C1-C6)、链烯基(优选C2-C6)、炔基(优选C2-C6)、杂环、碳环、芳基(例如苯基)、芳氧基(例如苯氧基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基烷基)、芳基乙酰氨基(acetamidoyl)、烷基芳基、杂芳烷基、烷基羰基和芳基羰基或其他这类酰基基团、杂芳基羰基或杂芳基、(CR’R”)0-3NR’R”(例如-NH2)、(CR’R”)0-3CN(例如-CN)、-NO2、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、(CR’R”)0-3C(卤素)3(例如-CF3)、(CR’R”)0-3CH(卤素)2、(CR’R”)0-3CH2(卤素)、(CR’R”)0-3CONR’R”、(CR’R”)0-3(CNH)NR’R”、(CR’R”)0-3S(O)1-2NR’R”、(CR’R”)0-3CHO、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H、(CR’R”)0-3S(O)0-3R’(例如-SO3H、-OSO3H)、(CR’R”)0-3O(CR’R”)0-3H(例如-CH2OCH3和-OCH3)、(CR’R”)0-3S(CR’R”)0-3H(例如-SH和-SCH3)、(CR’R”)0-3OH(例如-OH)、(CR’R”)0-3COR’、(CR’R”)0-3(取代的或未取代的苯基)、(CR’R”)0-3(C3-C8环烷基)、(CR’R”)0-3CO2R’(例如-CO2H)或(CR’R”)0-3OR’基团，或任意天然存在的氨基酸侧链；其中R’和R”各自独立地是氢、C1-C5烷基、C2-C5链烯基、C2-C5炔基或芳基。这类取代基可以包括例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、肟、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基或芳族或杂芳族部分。在某些实施方案中，羰基部分(C＝O)可以进一步用肟部分衍生化，例如醛部分可以衍生化为其肟(-C＝N-OH)类似物。本领域技术人员理解：烃链上取代的部分本身可以酌情被取代。环烷基可以进一步被取代，例如被上述取代基取代。“芳烷基”部分是被芳基取代的烷基(例如苯基甲基(即苄基))。
术语“链烯基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族基团，但含有至少一个双键。
例如，术语“链烯基”包括直链链烯基(例如乙烯基、丙稀基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等)、支链链烯基、环烯基(脂环族)基团(环丙稀基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)、烷基或链烯基取代的环烯基和环烷基或环烯基取代的链烯基。术语链烯基进一步包括包括氧、氮、硫或磷原子代替烃骨架的一个或多个碳的链烯基。在某些实施方案中，直链或支链链烯基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链，C3-C6的支链)。同样，环烯基在其环结构中可以具有3-8个碳原子，且更优选在环结构中具有5或6个碳原子。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的链烯基。
此外，术语链烯基包括“未取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的链烯基部分。这类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基和芳族或杂芳族部分。
术语“炔基”包括在长度和可能的取代方面类似于上述烷基的不饱和脂族部分，但其含有至少一个三键。
例如，术语“炔基”包括直链炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等)、支链炔基和环烷基或环烯基取代的炔基。术语炔基进一步包括包括氧、氮、硫或磷代替烃骨架的一个或多个碳的炔基。在某些实施方案中，直链或支链炔基在其骨架中具有6个或更少的碳原子(例如C2-C6的直链、C3-C6的支链)。术语C2-C6包括含有2至6个碳原子的炔基。
此外，术语炔基包括“未取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指的是具有取代基代替烃骨架的一个或多个碳上的氢的炔基部分。这类取代基可以包括例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“胺”或“氨基”应理解为广泛应用于分子、部分或官能团，如本领域通常所理解，且可以是伯胺、仲胺或叔胺。术语“胺”或“氨基”包括其中氮原子共价键合于至少一个碳、氢或杂原子的化合物。例如，该术语包括但不限于“烷基氨基”、“芳基氨基”、“二芳基氨基”、“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”、“芳基氨基烷基”、“烃氨基烷基”、“酰胺”、“酰胺基”和“氨基羰基”。术语“烷基氨基”包括其中氮键合于至少一个另外的烷基的基团和化合物。术语“二烷基氨基”包括其中氮原子键合于至少两个另外的烷基的基团。术语“芳基氨基”和“二芳基氨基”包括其中氮原子键合于至少一个或两个芳基的基团。术语“烷基芳基氨基”、“烷基氨基芳基”或“芳基氨基烷基”指的是键合于至少一个烷基和至少一个芳基的氨基。术语“烃氨基烷基”指的是键合于氮原子的烷基、链烯基或炔基，所述氮原子也键合于烷基。
术语“酰胺”、“酰胺基”或“氨基羰基”包括含有键合于羰基或硫代羰基的碳的氮原子的化合物或部分。该术语包括“烃氨基羰基”或“烷基氨基羰基”，其包括键合于氨基的烷基、链烯基、芳基或炔基，所述氨基键合于羰基。其包括芳基氨基羰基和芳基羰基氨基，其包括键合于氨基的芳基或杂芳基部分，所述氨基键合于羰基或硫代羰基的碳。术语“烷基氨基羰基”、“链烯基氨基羰基”、“炔基氨基羰基”、“芳基氨基羰基”、“烷基羰基氨基”、“链烯基羰基氨基”、“炔基羰基氨基”和“芳基羰基氨基”包括在术语“酰胺”中。酰胺还包括脲基(氨基羰基氨基)和氨基甲酸酯(氧基羰基氨基)。
术语“芳基”包括这样的基团，其包括5-和6-元单环芳族基团，其可包括0至4个杂原子，例如苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、噁唑、异噁唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。此外，术语“芳基”包括多环芳基，例如三环、双环，例如萘、苯并噁唑、苯并二噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲二氧基苯基、喹啉、异喹啉、蒽基、菲基、萘啶、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、脱氮嘌呤(deazapurine)或中氮茚。这些在环结构中具有杂原子的芳基还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”或“杂芳族基团”。芳族环可以在一个或多个环位置被如上所述的取代基取代，例如烷基、卤素、羟基、烷氧基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。芳基也可以与非芳族的脂环族环或杂环稠合或桥连以形成多环(例如四氢萘)。
本文引述的某些芳基基团是C6-C10芳基C0-C8烷基(即其中包含至少一个芳族环的6-至10-元碳环经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的基团)。这类基团包括例如苯基和茚满基，以及其中前述任何一个经由C1-C8亚烷基、优选C1-C4亚烷基连接的基团。经由单一共价键或C1-C6亚烷基连接的苯基定义为苯基C0-C6烷基(例如苄基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基和2-苯基-乙基)。
“亚芳基”指的是如上所定义的二价芳族基团。亚芳基意欲包括苯基、萘基和联苯基的二价残基。“杂亚芳基”指的是如前所定义的二价杂芳基。
本文所用的术语“杂芳基”代表在每个环中具有至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环是芳族的且含有1至4个选自O、N和S的杂原子。该定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、异二氢吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。如以下杂环基的定义，“杂芳基”还应理解为包括任意含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基是双环且一个环是非芳族的或不含杂原子的情况下，应该理解连接分别是经由芳族环或经由含杂原子环。
本文使用的术语“杂环”或“杂环基”意欲表示含有1至4个选自O、N和S的杂原子的5-至10-元芳族或非芳族杂环，且包括双环基团。“杂环基”因此包括以上提及的杂芳基，以及其二氢或四氢类似物。“杂环基”的进一步实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、indolazinyl、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂
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基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烯基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，和其N-氧化物。杂环基取代基的连接可以经由碳原子或经由杂原子进行。
“杂环基C0-C8烷基”是经由单一共价键或C1-C8亚烷基连接的杂环基。(4-至7-元杂环)C0-C8烷基是具有4至7个环成员的杂环基(例如单环或双环)，经由单一共价键或具有1至8个碳原子的亚烷基连接。“(6-元杂芳基)C0-C6烷基”指的是经由直接的键或C1-C6烷基连接的杂芳基。
术语“酰基”包括含有酰基基团(CH3CO-)或羰基的化合物或部分。术语“取代的酰基”包括其中一个或多个氢原子被例如以下基团代替的酰基：烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基或芳族或杂芳族部分。
术语“酰基氨基”包括其中酰基键合于氨基的部分。例如，该术语包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基。
术语“烷氧基”包括共价连接于氧原子的取代或未取代的烷基、链烯基和炔基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基和戊氧基，且可包括环状基团，如环戊氧基。取代的烷氧基的实例包括卤代烷氧基。烷氧基可以被如下基团取代：链烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基芳基，或芳族或杂芳族部分。卤素取代的烷氧基的实例包括但不限于氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基等。
术语“羰基”或“羧基”包括含有以双键连接于氧原子的碳的化合物和部分及其互变异构体形式。含有羰基的部分的实例包括醛、酮、羧酸、酰胺、酯、酐等。术语“羧基部分”或“羰基部分”指的是这类基团，如其中烷基共价结合于羰基的“烷基羰基”、其中链烯基共价结合于羰基的“链烯基羰基”、其中炔基共价结合于羰基的“炔基羰基”、其中芳基共价结合于羰基的“芳基羰基”。此外，该术语还指的是其中一个或多个杂原子共价结合于羰基部分的基团。例如，该术语包括这类部分，如氨基羰基部分(其中氮原子键合于羰基的碳，例如酰胺)、氨基羰基氧基部分，其中氧和氮原子均键合于羰基的碳(例如还称为“氨基甲酸酯”)。此外，氨基羰基氨基基团(例如脲)以及羰基键合于杂原子的其他组合也包括在内(例如氮、氧、硫等以及碳原子)。此外，杂原子可以进一步被一个或多个烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、酰基等部分取代。
术语“硫代羰基”或“硫代羧基”包括含有以双键连接于硫原子的碳的化合物和部分。术语“硫代羰基部分”包括类似于羰基部分的部分。例如，“硫代羰基”部分包括氨基硫代羰基，其中氨基键合于硫代羰基的碳原子，此外，其他硫代羰基部分包括氧基硫代羰基(氧键合于碳原子)、氨基硫代羰基氨基等。
术语“醚”包括含有键合于两个不同的碳原子或杂原子的氧的化合物或部分。例如，该术语包括“烷氧基烷基”，其指的是共价结合于氧原子的烷基、链烯基或炔基，所述氧原子共价键合于另一个烷基。
术语“酯”包括这样的化合物和部分，其含有结合于氧原子的碳或杂原子，所述氧原子键合于羰基的碳上。术语“酯”包括烷氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基等。烷基、链烯基、炔基如上所定义。
术语“硫醚”包括这样的化合物和部分，其含有键合于两个不同的碳或杂原子的硫原子。硫醚的实例包括但不限于烃硫基烷基、烃硫基链烯基和烃硫基炔基。术语“烃硫基烷基”包括具有烷基、链烯基或炔基键合于硫原子的化合物，所述硫原子键合于烷基。类似地，术语“烃硫基链烯基”和“烃硫基炔基”指的是这样的化合物或部分，其中烷基、链烯基或炔基键合于硫原子，所述硫原子共价键合于炔基。
术语“羟基”包括具有-OH或-O_的基团。
术语“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。术语“全卤代”一般指的是其中所有氢被卤素原子代替的部分。
术语“多环基”或“多环基团”包括具有两个或多个环的部分(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环基)，其中两个或多个碳为两个相邻的环共用，例如所述环为稠合环。通过非相邻原子连接的环称为“桥连环”。多环的每个环可以被如上所述的取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰基氧基、芳基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、羧酸酯、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、芳烷基氨基羰基、链烯基氨基羰基、烷基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、链烯基羰基、氨基羰基、烷硫基羰基、烷氧基、磷酸基、膦酸基、次膦酸基、氰基、氨基(包括烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基和烷基芳基氨基)、酰基氨基(包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基)、脒基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷基芳基，或芳族或杂芳族部分。
术语“杂原子”包括不同于碳和氢的任意元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫和磷。
此外，短语“其任意组合”意味着任意数量的所列官能团和分子可以组合以构成更大的分子结构。例如，术语“苯基”、“羰基”(或“＝O”)、“-O-”、“-OH”和C1-6(即-CH3和-CH2CH2CH2-)可以组合形成3-甲氧基-4-丙氧基苯甲酸。应该理解，当组合官能团和分子以构成更大的分子结构时，可以根据需要加入或除去氢以满足每个原子的化合价。
应该理解，以上所述所有本发明化合物将进一步根据需要包括相邻原子之间的键和/或氢以满足每个原子的化合价。即，加入键和/或氢原子以提供每一以下类型原子的以下总键数：碳：四个键；氮：三个键；氧：两个键；和硫：两个键。
“任选取代的”基团是未取代的或在一个或多个可用位置、通常1、2、3、4或5个位置被一个或多个适合的基团(期可以相同或不同)取代。任选的取代也通过措辞“被0至X个取代基取代”表示，其中X是可能的取代基的最大数量。某些任选取代的基团被0至2、3或4个独立选择的取代基取代(即是未取代的或被不超过所述最大数量取代基取代)。
应该注意，一些本发明化合物的结构包括不对称碳原子。应该相应地理解，由这些不对称所产生的异构体(例如所有对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物)也包括在本发明范围内。这类异构体可以以基本纯的形式通过常规分离技术和通过立体化学控制合成获得。此外，本申请所讨论的结构和其他化合物和部分也包括所有其互变异构体。本文所述的化合物可通过本领域公认的合成策略获得。
还应该注意，一些本发明化合物的取代基包括异构环状结构。应该相应地理解，特定取代基的构造异构体包括在本发明范围内，除非另外指出。例如，术语“四唑”包括四唑、2H-四唑、3H-四唑、4H-四唑和5H-四唑。
HCV-相关障碍中的用途
本发明化合物具有有价值的药理学性质，可用于治疗疾病。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗HCV-相关障碍，例如作为药物用于治疗HCV感染。
如果没有另外指出，术语“用途”酌情分别包括任意一种或多种以下本发明实施方案：治疗HCV-相关障碍的用途；制备用于治疗这些疾病的药物组合物的用途，例如制备药物；使用本发明化合物治疗这些疾病的方法；具有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂；和用于治疗这些疾病的本发明化合物。特别地，待治疗的且由此对于本发明用途而言是优选的疾病选自HCV-相关障碍，包括对应于HCV-感染的那些，以及依赖于一种或多种NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B蛋白或NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A或NS5A-NS5B复合物活性的那些疾病。术语“用途”还包括本文组合物实施方案，其充分地结合于HCV蛋白以用作示踪物或标记，以至于当偶联至氟标记或被制成放射活性时可用作研究试剂或作为诊断或成像剂。
在某些实施方案中，本发明化合物用于治疗HCV-相关疾病，本发明化合物用作任意一种或多种HCV的抑制剂。应该理解，用途可以是抑制一种或多种HCV的治疗。
测定法
HCV活性的抑制可以使用众多本领域可利用的测定法测量。这类测定法的实例可见于Anal Biochem.1996240(1)：60-7；其全体并入本文作为参考。测量HCV活性的测定法也描述在以下实施例部分。
药物组合物
术语化合物的“有效量”是必须或足以治疗或预防HCV-相关障碍的量，例如预防HCV-相关障碍和/或本文所述疾病或病症的各种形态和身体症状。在一个实例中，HCV-调节性化合物的有效量是足以治疗对象的HCV感染的量。在另一个实例中，HCV-调节性化合物的有效量是足以治疗对象的HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制的量。有效量可以随这类因素如对象的大小和体重、疾病类型或具体本发明化合物而变化。例如，本发明化合物的选择可以影响如何构成“有效量”。本领域技术人员将能够研究本文所含因素，并无需过度试验作出关于本发明化合物有效量的决定。
施用方案可以影响有效量的构成。本发明化合物可以在HCV-相关状态开始之前或之后施用于对象。此外，若干分剂量以及错开的剂量可以每天或相继施用，或剂量可以连续输注，或可以快速浓注。此外，本发明化合物的剂量可以因治疗或预防状况的紧急性所示而成比例增加或降低。
本发明化合物可用于治疗本文所述状态、障碍或疾病，或用于制备用于治疗这些疾病的药物组合物。使用本发明化合物治疗这些疾病的方法，或具有本发明化合物、用于治疗这些疾病的药物制剂。
措辞“药物组合物”包括适合于施用于哺乳动物、例如人的制剂。当本发明化合物作为药物施用于哺乳动物、例如人时，它们可以以其自身或作为含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受载体的药物组合物给予。
措辞“药学可接受的载体”是本领域公知的，且包括药学可接受的材料、组分或媒介，适合于施用本发明化合物至哺乳动物。载体包括液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，参予携带或转运本发明活性剂自一个器官或身体部位至另一个器官或身体部位。每一载体必须在与制剂其他成分相容的意义上是可接受的，且对患者无害。一些可用作药学可接受载体的材料的实例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁或氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他用于药物制剂的非毒性相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和金属鳌合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括那些适合于口服、鼻、局部、透皮、颊、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂量形式呈递，且可以通过任意药学领域已知的方法制备。可以与载体物质组合形成单一剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗效果的化合物的量。一般而言，基于百分之百，该量可在约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％范围。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明化合物与载体以及任选的一种或多种辅助成分联结在一起的步骤。一般而言，制剂如下制备，将本发明化合物与液体载体或精细分散的固体载体或二者均一且紧密地联结，然后如果必要将产物成型。
适合于口服施用的本发明制剂可以为胶囊、囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经娇味的基质，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、粉剂、颗粒或水性或非水性液体中的溶液或悬液，或水包油或油包水液体乳剂，或酏剂或糖浆，或锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物也可以作为大丸剂、药糖剂(electuary)或糊剂施用。
在用于口服施用的本发明固体剂型中(胶囊、片剂、烷基、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，活性成分与一种或多种药学可接受的载体混和，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任意以下：填充剂或膨胀剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；溶解延迟剂，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，如十六醇和甘油单硬脂酸酯；吸收剂，如高岭土和膨润土；润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和其混合物；和着色剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可含有缓冲剂。类似类型的固体组分也可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用这类赋形剂如乳糖或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等。
片剂可以通过压制或模制、任选用一种或多种辅助成分制备。压制片可以使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性或分散剂制备。模制片可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物而制备。
片剂和本发明药物组合物的其他固体剂型如糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂可任选被刻痕或制备有包衣或壳，如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣。它们也可以配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放，使用例如可变比例的羟丙甲基纤维素以提供所需释放性质、其他聚合物基质、脂质体和/或微球。它们可以被灭菌，例如通过细菌截留滤器过滤，或通过在使用前掺入可溶于无菌水的无菌固体组合物形式的灭菌剂，或一些其他无菌注射介质。这些组合物也可任选含有遮光剂且可以是仅仅或优选在胃肠道的某些部位、任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的嵌入组分包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微囊形式，酌情含有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用本发明化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可以含有通常用于本领域的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯和其混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性成分外，悬剂可含有悬浮剂，如乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄耆胶及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明药物组合物的制剂可以呈递为栓剂，其可通过混合一种或多种本发明化合物与一种或多种适合的非刺激性赋形剂或载体而制备，包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，其在室温为固体，但在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
适合于阴道施用的本发明化合物的制剂还包括含有本领域已知适合的载体的阴道环、棉塞、霜剂、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用本发明化合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体以及可能需要的任意防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除本发明活性化合物外，软膏、糊剂、霜剂和凝胶可以含有赋形剂如动物或植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄耆胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，粉剂和喷雾剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供控制递送本发明化合物至身体的附加优势。这类剂型可以通过溶解或分散化合物于适合介质中而制备。吸收增强剂也可以用于增加化合物穿越皮肤的流量。这类流量的速率可以通过提供速率控制膜或分散活性化合物于聚合物基质或凝胶中而控制。
眼科制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也在本发明范围内。
适合于胃肠外施用的本发明药物组合物包含一种或多种本发明化合物与一种或多种以下物质的组合：药学可接受无菌等渗水性或非水性溶液、分散体、悬液或乳液，或在临用前复原为无菌注射溶液或分散体的无菌粉末，其可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期接受者血液等渗的溶质，或助悬或增稠剂。
可用于本发明药物组合物中的适合的水性或非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适合的混合物、植物油如橄榄油和注射用有机酯如油酸乙酯。适合的流动性可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、通过在分散体情况下维持所需粒度和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物也可以含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。对微生物作用的预防可以通过纳入各种抗菌剂和抗真菌剂确保，如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能需要包括等渗剂，如糖、氯化钠等在组合物中。此外，注射用药物形式的延长吸收可以通过纳入延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢药物自皮下或肌肉内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体悬液来实现。药物吸收速率由此取决于其溶解速率，其进而可取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，胃肠外施用药物形式的延迟吸收通过溶解或悬浮药物于油性媒介中来实现。
注射用贮库形式可通过形成目标化合物在生物可降解聚合物如聚乳酸-聚乙醇酸中的微囊基质而制备。取决于药物和聚合物的比例、所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。贮库注射制剂也可以通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以经口、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然通过适合于每种施用途径的形式给予。例如，它们以片剂或胶囊形式施用；通过注射、吸入、眼洗剂、软膏、栓剂等施用，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂直肠施用。优选口服施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”和“经胃肠外施用”意指不同于经肠和局部施用的施用方式，通常通过注射，且非限制性地包括静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”、“经全身施用”、“外周施用”和“经外周施用”意指施用化合物、药物或其他物质不直接进入中枢神经系统，由此其进入患者的系统，由此经历代谢和其他过程，例如皮下施用。
这些化合物可以施用于人和其他动物，用于通过任何适合的施用途径治疗，包括经口、经鼻，例如喷雾，经直肠、经阴道内、胃肠外、经池内和局部，如通过粉末、软膏或滴剂，包括经颊和经舌下。
无论所选的施用途径如何，可以以适合的水合物形式施用的本发明化合物和/或本发明药物组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学可接受的剂型。
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以改变，以获得对特定患者、组合物和施用方式而言有效实现治疗响应但对患者无毒的活性成分的量。
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所用本发明具体化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用具体化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其他药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、条件、一般健康状况和先前的病史，以及医学领域熟知的其他因素。
本领域普通技能的内科医生或兽医可容易地确定并处方所需药物组合物的有效量。例如，内科医生或兽医可以以低于获得所需治疗效果所需剂量的水平开始药物组合物中所用本发明化合物的剂量，逐渐增加剂量，直至获得所需效果。
一般而言，本发明化合物的适合的日剂量为有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。这类有效剂量一般取决于上述因素。一般而言，当用于所示镇痛效果时，本发明化合物对患者的静脉内或皮下剂量为约0.0001至约100mg每公斤体重每天，更优选约0.01至约50mg每公斤每天，仍然更优选约1.0至约100mg每公斤每天。有效量是治疗HCV-相关障碍的量。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以作为两次、三次、四次、五次、六次或更多分剂量、以一天内的适合间隔分别施用，任选以单位剂量形式。
尽管本发明化合物可能单独施用，优选施用本发明化合物的药物组合物。
合成工艺
本发明化合物由通常可获得的化合物、使用本领域技术人员已知的工艺、包括任意一种或多种以下非限制性条件制备。
在本文范围内，除非上下文另外指出，只有容易除去的、不是本发明化合物特定所需终产物组成部分的基团被定义为“保护基”。用这类保护基保护官能团、保护基自身及它们的除去反应例如在标准参考书中描述，如“合成科学：Houben-Weyl分子转化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国，2005.41627pp.(URL：http://www.science-of-synthesis.com(电子版，48卷))；J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基”，Plenum Press，London and New York 1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“有机合成中的保护基”，第三版，Wiley，NewYork 1999；“肽”，第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，Academic Press，London and New York 1981；“有机化学方法”，Houben Weyl，第4版，15/I卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974；H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit，“氨基酸、肽、蛋白质”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，andBasel 1982；和Jochen Lehmann，“碳水化合物化学：单糖和衍生物”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。保护基的特征是它们可以容易地除去(即不发生不期望的次级反应)，例如通过溶剂分解、还原、光解或在生理条件下(例如通过酶促裂解)。
具有至少一个成盐基团的本发明化合物的盐可以以本身已知的方式制备。例如，具有酸性基团的本发明化合物的盐可以例如通过用以下物质处理化合物而形成：金属化合物，如适合有机羧酸的碱金属盐，如2-乙基己酸的钠盐；有机碱金属或碱土金属化合物，如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，如钠或钾的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；相应的钙化合物或氨或适合的有机胺，优选使用计算量的或仅仅少量过量的成盐剂。本发明化合物的酸加成盐以常规方式获得，例如通过用酸或适合的阴离子交换剂处理化合物。含有酸性和碱性成盐基团、例如游离羧基和游离氨基的本发明化合物的内盐可以例如通过用例如弱碱中和盐如酸加成盐或通过用离子交换剂处理而形成。
盐可以以常规方式转化为游离化合物；金属和铵盐可以例如通过用适合的酸处理而转化，酸加成盐例如用适合的碱性剂处理而转化。
根据本发明可获得的异构体的混合物可以以本身已知的方式分离为单个异构体；非对映异构体可以例如如下分离：通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离、例如经硅胶，或通过例如使用反相柱的中压液相色谱，外消旋物可以例如如下分离：与光学纯的成盐剂成盐，分离所得非对映异构体混合物，例如借助分步结晶，或通过旋光柱材料色谱法。
中间体和终产物可以按照标准方法处理和/或纯化，例如使用色谱方法、分配方法、(重)结晶等。
通用方法条件
以下一般适用于本公开通篇提及的所有方法。
合成本发明化合物的方法步骤可以在本身已知的反应条件下进行，包括具体提及的那些，不存在或通常存在溶剂或稀释剂，包括例如对所用试剂呈惰性且溶解它们的溶剂或稀释剂；不存在或存在催化剂、缩合或中和剂，例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+型；取决于反应和/或反应物的性质，在降低的、正常或升高的温度，例如在约-100℃至约190℃，包括例如约-80℃至约150℃，例如在-80至-60℃，在室温，在-20至40℃或在回流温度；在大气压下或在密闭容器中，酌情在压力下；和/或在惰性气氛中，例如在氩气或氮气氛下。
在反应的所有阶段，所形成的异构体的混合物可以分离为单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或任意所需异构体混合物，例如外消旋物或非对映体混合物，例如类似于“合成科学：Houben-Weyl分子转化方法”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，德国.2005所述方法进行。
可从中选择适合于任意具体反应的溶剂的溶剂包括具体提及的那些或例如水；酯，如低级链烷酸低级烷基酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪族醚，例如二乙醚，或环状醚，例如四氢呋喃或二噁烷；液体芳族烃，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈类，如乙腈；卤代烃，如二氯甲烷或氯仿；酰胺，如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；碱，如杂环氮碱，例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮；羧酸酐，如低级链烷酸酐，例如乙酸酐；环状、直链或支链烃，如环己烷、己烷或异戊烷，或这些溶剂的混合物，例如水溶液，除非在方法描述中另外指出。这类溶剂混合物也可用于处理，例如色谱或分配。
化合物、包括它们的盐，也可以以水合物形式获得，或者它们的晶体可例如包括用于结晶的溶剂。可以存在不同的晶型。
本发明还涉及那些方法形式，其中在方法任意阶段作为中间体可获得的化合物被用作原料，进行其余的步骤，或其中原料在反应条件下形成或以衍生物形式使用，例如以被保护形式或以盐形式，或通过本发明的方法可获得的化合物在方法条件下制备，并进一步原位加工。
前药
本发明还涉及在体内转化为本文所述本发明化合物的本发明化合物的前药。任意对本发明化合物的提及因此应理解为还酌情涉及相应的本发明化合物的前药。
组合
本发明活性剂也可以与其他活性剂组合使用，例如另外的式I或非式I的HCV-调节性化合物，用于治疗对象的HCV-相关障碍。
术语“组合”意指一个单位剂型中的固定组合，或用于组合施用的组分包，其中本发明化合物和组合伙伴可以同时或在时间间隔内分别独立地施用，所述时间间隔特别允许组合伙伴显示合作、例如协同作用或其任意组合。
例如，在此全体引入作为参考的WO 2005/042020描述了各种HCV抑制剂与细胞色素P450(“CYP”)抑制剂的组合。改善相关NS3/4A蛋白酶药动学的任意CYP抑制剂可用于与本发明化合物组合。这些CYP抑制剂包括但不限于利托那韦(ritonavir)(WO 94/14436，在此全体引入作为参考)、酮康唑(ketoconazole)、醋竹桃霉素(troleandomycin)、4-甲基吡唑、环孢素、氯甲噻唑(clomethiazole)、西米替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮(nefazodone)、舍曲林、茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、氨普那韦(amprenavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、沙奎那韦(saquinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、地拉韦啶(delavirdine)、红霉素、VX-944和VX-497。优选的CYP抑制剂包括利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素和氯甲噻唑。
测量本发明化合物抑制CYP活性的方法是已知的(参见例如US6,037,157和Yun等人，Drug Metabolism & Disposition，vol.21，403-407页(1993)，在此引入作为参考)。例如，可将待评价化合物在NADPH-生成系统存在下与0.1、0.5和1.0mg蛋白/ml或其他适合浓度的人肝微粒体(例如市售可得的混和特征的肝微粒体)温育0、5、10、20和30分钟或其他适合的时间。对照温育可在肝微粒体不存在下进行0和30分钟(一式三份)。分析样品中化合物的存在。产生化合物代谢线性速率的温育条件将用作进一步研究的指导。本领域已知的试验可用于确定化合物代谢的动力学(Km和Vmax)。可以测定化合物消失的速率，根据Michaelis-Menten动力学、使用Lineweaver-Burk，Eadie-Hofstee或非线性回归分析对数据进行分析。
然后可以进行抑制代谢试验。例如，可以将化合物(一种浓度，＜Km)在以上确定的条件下、在CYP抑制剂(如利托那韦)存在或不存在下与混和人肝微粒体温育。如所理解的，对照温育应当含有与用CYP抑制剂的温育同样浓度的有机溶剂。样品中化合物的浓度可以定量，可以确定母体化合物消失的速率，速率表示为对照活性的百分比。
评价在对象中共同施用本发明化合物和CYP抑制剂的影响的方法也是已知的(参见例如US2004/0028755；在此引入作为参考)。任意这类方法可用于本发明以确定组合的药动学影响。然后可以选择获益于本发明治疗的患者。
相应地，本发明的一个实施方案提供施用CYP3A4抑制剂和本发明化合物的方法。本发明另一实施方案提供施用同工酶3A4(“CYP3A4”)、同工酶2C19(“CYP2C19”)、同工酶2D6(“CYP2D6”)、同工酶1A2(“CYP1A2”)、同工酶2C9(“CYP2C9”)或同工酶2E1(“CYP2E1”)的方法。在其中蛋白酶抑制剂是VX-950(或其立体异构体)的实施方案中，CYP抑制剂优选抑制CYP3A4。
如所理解的，CYP3A4活性在人类中广泛地观察到。相应地，涉及抑制同工酶3A4的本发明实施方案将有望可用于宽范围内的患者。
相应地，本发明提供方法，其中CYP抑制剂与本发明化合物在同一剂型中或在分开剂型中一起施用。
本发明化合物(例如式I化合物或其子式)可以作为单独的活性成分或与其他抗病毒剂、尤其对HCV具有活性的活性剂组合或交替施用。在组合疗法中，有效剂量的两种或多种活性剂一起施用，而在交替或相继步骤疗法中，有效剂量的每种活性剂序列或相继施用。一般而言，组合疗法通常较交替疗法优选，因为其诱导对病毒的多重同时应激。所给剂量将取决于药物的吸收、失活或排泄速率以及其他因素。应该注意：剂量值将随所缓解病症的严重程度而异。应进一步理解，对于任何特定患者，应该根据个体需要和施用或管理组合物施用的人的专业判断，随时间调整具体的剂量方案和计划。药物对病毒感染的功效可以通过施用化合物与第二种、可能第三种抗病毒化合物的组合或交替来延长、增加或恢复，所述第二种或第三种抗病毒剂在耐药病毒中诱导与主药引起的不同的基因突变。作为替代选择，通过这类组合或交替疗法，可以改变药物的药动学、生物分布或其他参数。
实施本发明方法所需的日剂量将随着例如所应用的化合物、宿主、施用方式、所治疗疾病的严重程度而异。优选的日剂量范围是约1至50mg/kg每天，作为单次剂量或分剂量。对于患者的适合的日剂量在例如1至20mg/kg口服或静脉内的量级。适合口服施用的单位剂量形式包含约0.25至10mg/kg活性成分，例如式I化合物或其任意子式以及一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。剂型中共同活性剂的量可宽泛变化，例如0.00001至1000mg/kg活性成分。
关于所用共同活性剂的日剂量将随着例如所用化合物、宿主、施用方式和所治疗疾病的严重程度而异。例如，拉米夫定可以以100mg日剂量施用。聚乙二醇干扰素可以经胃肠外每周施用一至三次，优选一周一次，总周剂量为2至10百万IU、更优选5至10百万IU、最优选8至10百万IU。因为可使用共同活性剂的多种类型，剂量可以宽泛变化，例如0001至5,000mg/kg每天。
治疗丙型肝炎的目前治疗标准是聚乙二醇干扰素α与利巴韦林的组合，其中推荐剂量是，1.5μg/kg/wk聚乙二醇干扰素α-2b或180μg/wk聚乙二醇干扰素α-2a，加上1,000至1,200mg每天的利巴韦林，持续48周，对于基因型I患者，或800mg/天利巴韦林，持续24周，对于基因型2/3患者。
本发明化合物(例如式I化合物或其子式)和本发明共同活性剂可以通过任何常规途径施用，特别是经肠，例如口服，例如以饮用溶液、片剂或胶囊形式，或胃肠外，例如以注射溶液或悬液形式。某些优选的药物组合物可以是例如基于微乳的那些，如UK 2,222,770A所述。
本发明化合物(例如式I化合物或其子式)与其他药物(共同活性剂)一起施用，例如具有抗病毒活性的药物，尤其抗-黄病毒科活性，最尤其抗-HCV活性的药物，例如干扰素，例如干扰素-α-2a或干扰素-α-2b，例如IntronRA、RoferonR、AvonexR、RebifR或BetaferonR，或缀合于水溶性聚合物或人白蛋白的干扰素，例如albuferon；抗病毒剂，例如利巴韦林、拉米夫定；US专利No.6,812,219和WO 2004/002422A2公开的化合物(其公开内容在此全部引入作为参考)；HCV或其他黄病毒科病毒编码的因子如NS3/4A蛋白酶、解旋酶或RNA聚合酶的抑制剂或这类抑制剂的前药；抗纤维化剂，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼；免疫调节剂，例如霉酚酸、其盐或前药，例如霉酚酸钠或麦考酚酸吗啉乙酯；或S1P受体激动剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物，例如EP627406A1、EP778263A1、EP1002792A1、WO02/18395、WO02/76995、WO 02/06268、JP2002316985、WO03/29184、WO03/29205、WO03/62252和WO03/62248所公开，其公开内容在此全体引入作为参考。
干扰素和水溶性聚合物的缀合物意指尤其包括与聚环氧烷均聚物的缀合物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作为基于聚环氧烷的聚合物的替代方式，可以使用有效的非抗原性物质，如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。这类干扰素-聚合物缀合物描述于U.S.Pat.Nos.4,766,106、4,917,888、欧洲专利申请No.0236987、欧洲专利申请No.0510356和国际申请公开No.WO 95/13090，其公开内容在此全部引入作为参考。由于聚合物修饰充分地降低了抗原响应，外部干扰素不需要是完全自体的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以从哺乳动物提取物制备，如人、反刍类或牛干扰素，或重组方式制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，也称为聚乙二醇干扰素。
尤其优选的干扰素缀合物是聚乙二醇α-干扰素，例如聚乙二醇干扰素-α-2a、聚乙二醇干扰素-α-2b；聚乙二醇组合干扰素(consensus interferon)或聚乙二醇纯化干扰素-α产物。聚乙二醇干扰素-α-2a描述于例如欧洲专利593,868(在此全体引入作为参考)且以例如商品名
Figure A20078004222501671
市售可得(Hoffmann-La Roche)。聚乙二醇干扰素-α-2b描述于例如欧洲专利975,369(在此全体引入作为参考)且以例如商品名PEG-INTRON
Figure A20078004222501672
市售可得(Schering Plough)。聚乙二醇组合干扰素描述于WO 96/11953(在此全体引入作为参考)。优选的聚乙二醇α-干扰素是聚乙二醇干扰素-α-2a和聚乙二醇干扰素-α-2b。还优选聚乙二醇组合干扰素。
其他优选的共同活性剂是干扰素融合蛋白，例如干扰素-α-2a、干扰素-α-2b的融合蛋白；组合干扰素或纯化干扰素-α产品，其各自与另一种蛋白融合。某些优选的融合蛋白包含干扰素(例如干扰素-α-2b)和白蛋白，如U.S.专利6,973,322和国际申请WO02/60071、WO05/003296和WO05/077042(Human Genome Sciences)所述。优选的缀合于人白蛋白的干扰素是Albuferon(Human Genome Sciences)。
强烈结合于亲环蛋白但不是免疫抑制性的环孢素包括U.S.专利5,767,069和5,981,479所引述的那些，且在此引入作为参考。MeIle4-环孢素是优选的非免疫抑制性环孢素。某些其他环孢素衍生物描述于WO2006039668(Scynexis)和WO2006038088(Debiopharm SA)，在此引入作为参考。当其在混和淋巴细胞反应(MLR)中的活性不超过环孢素A的5％、优选不超过2％时，环孢菌素被认为是非免疫抑制性的。混和淋巴细胞反应由T.Meo在“Immunological Methods”，L.Lefkovits和B.Peris，Eds.，Academic Press，N.Y.227-239(1979)中描述。将来自Balb/c小鼠(雌性，8-10周)的脾细胞(0.5x106)与0.5x106受辐照的(2000rads)或丝裂霉素C处理的来自CBA小鼠(雌性，8-10周)的脾细胞一起温育5天。受辐照的同种异体细胞在Balb c脾细胞中诱导增殖响应，其可通过标记的前体掺入DNA来测量。由于刺激细胞被辐照(或丝裂霉素C处理)，它们不响应于增殖的Balb/c细胞，但是保持它们的抗原性。将供试化合物在MLR中的IC50与环孢素A在平行试验中的IC50比较。此外，非免疫抑制性环孢素缺乏抑制CN和下游NF-AT通路的能力。[MeIle]4-环孢素是用于本发明的优选的非免疫抑制性环亲环蛋白-结合性环孢素。
利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)是一种合成的非干扰素诱导性广谱抗病毒核苷类似物，商品名为Virazole(默克索引第11版，编辑：Budavar，S，Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ，p1304，1989)。美国专利No.3,798,209和RE29,835(在此全体引入作为参考)公开和请求保护利巴韦林。利巴韦林在结构上类似于鸟苷，对若干DNA和RNA病毒、包括黄病毒科具有体外活性(Gary L.Davis，Gastroenterology 118：S104-S114，2000)。
利巴韦林在40％的患者中降低血清氨基转移酶水平至正常，但它不降低HCV-RNA的血清水平(Gary L.Davis，Gastroenterology118：S104-S114，2000)。因此，单独的利巴韦林对于降低病毒RNA水平无效。另外，利巴韦林具有显著毒性，已知其诱发贫血。利巴韦林没有被批准用于HCV的单一疗法；其被批准与干扰素α-2a或干扰素α-2b组合用于治疗HCV。
另一优选的组合是本发明化合物(例如式I化合物或其任意子式)与非免疫抑制性亲环蛋白-结合性环孢素、霉酚酸、其盐或前药和/或S1P受体激动剂如FTY720的组合。
可用于组合或交替疗法的化合物的另外实例包括：
(1)干扰素，包括干扰素α2a或2b，和聚乙二醇(PEG)干扰素α2a或2b，例如：
(a)Intron-
Figure A20078004222501691
干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
(b)PEG-聚乙二醇干扰素α-2b(Schering Corporation，Kenilworth，NJ)；
(c)
Figure A20078004222501693
重组干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
(d)
Figure A20078004222501694
聚乙二醇干扰素α-2a(Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ)；
(e)
Figure A20078004222501695
干扰素α2(可得自Boehringer IngelheimPharmaceutical，Inc.，Ridgefield，CT)；
(f)天然α干扰素的纯化掺合物(Sumitomo，日本)；
(g)
Figure A20078004222501697
类淋巴母细胞干扰素αn1(GlaxoSmithKline)；
(h)
Figure A20078004222501698
组合α干扰素(InterMune Pharmaceuticals，Inc.，Brisbane，CA)；
(i)
Figure A20078004222501699
天然α干扰素混合物(Interferon Sciences，和PurdueFrederick Co.，CT)；
(j)
Figure A200780042225016910
(k)来自Amgen，Inc.，Newbury Park，CA的组合α干扰素。
其他形式的干扰素包括：干扰素β、γ、σ和ω，如Serono的Rebif(干扰素β1a)、Viragen的Omniferon(天然干扰素)、Ares-Serono的REBIF(干扰素β-1a)，BioMedicines的Omega Interferon；Amarillo Biosciences的口服干扰素α；缀合于水溶性聚合物或人白蛋白的干扰素，例如Albuferon(Human Genome Sciences)、抗病毒剂、组合干扰素、羊或牛干扰素-σ。
干扰素与水溶性聚合物的缀合物尤其包括与聚环氧烷均聚物的缀合物，如聚乙二醇(PEG)或聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、其共聚物和其嵌段共聚物。作为基于聚环氧烷聚合物的替代方式，可以使用有效的非抗原性物质，如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。由于聚合物修饰充分地降低了抗原响应，外部干扰素不需要是完全自体的。用于制备聚合物缀合物的干扰素可以从哺乳动物提取物制备，如人、反刍类或牛干扰素，或重组方式制备。优选干扰素与聚乙二醇的缀合物，也称为聚乙二醇干扰素。
(2)利巴韦林，如来自Valeant Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA的利巴韦林(1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；来自ScheringCorporation，Kenilworth，NJ的
Figure A20078004222501701
和来自Hoffmann-La Roche，Nutley，NJ的
Figure A20078004222501702
和开发中的新的利巴韦林类似物，如Valeant的Levovirin和Viramidine，
(3)噻唑烷衍生物，其在使用NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC测定法中显示相关抑制(Sudo K.等，Antiviral Research，1996，32，9-18)，尤其化合物RD-1-6250，具有被长烷基链取代的稠和的肉桂酰基部分，RD46205和RD46193；
(4)噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类(benzanilides)，在Kakiuchi N.等.J.FEBS Letters 421，217-220；Takeshita N.等.Analytical Biochemistry，1997，247，242-246中鉴定；
(5)菲醌类，在SDS-PAGE和放射自显影测定法中对蛋白酶具有活性，分离自链霉菌属物种的发酵培养基，Sch 68631(Chu M.等，TetrahedronLetters，1996，37，7229-7232)和Sch 351633，分离自真菌灰黄青霉菌(Penicillium griseofulvum)，其在闪烁亲近测定法中显示活性(Chu M.等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 9，1949-1952)；
(6)蛋白酶抑制剂
实例包括基于底物的NS3蛋白酶抑制剂(Attwood等，“抗病毒肽衍生物”，PCT WO 98/22496，1998；Attwood等，“抗病毒化学和化学疗法”，1999，10，259-273；Attwood等，“作为抗病毒剂的氨基酸衍生物的制备和用途”，德国专利公开DE 19914474；Tung等.“丝氨酸蛋白酶、具体为丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制剂”，PCT WO 98/17679)，包括α酮酰胺类(alphaketoamides)和肼基脲类(hydrazinoureas)，终止于亲电基团如代硼酸或磷酸的抑制剂正在研究中(Llinas-Brunet等.“丙型肝炎抑制剂肽类似物”，PCT WO 99/07734)。
非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物(Sudo K.等，Biochemical and Biophysical Research Communications，1997，238643-647；Sudo K.等，Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1998，9，186)，包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺上被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基基团，也正处于研究中。
菲醌类的Sch 68631是HCV蛋白酶抑制剂(Chu M等，TetrahedronLetters 37：7229-7232，1996)。另一个由相同作者开发的实例Sch 351633，分离自真菌灰黄青霉菌，被鉴定为蛋白酶抑制剂(Chu M.等，Bioorganicand Medicinal Chemistry Letters 9：1949-1952)。对HCV NS3蛋白酶的纳摩尔功效已经通过基于大分子水蛭抑制剂c设计选择性抑制剂而实现。Eglin c分离自水蛭，是若干丝氨酸蛋白酶的强抑制剂，如灰色链霉菌(S.griseus)蛋白酶A和B、-糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶。Qasim M.A.等，Biochemistry 36：1598-1607，1997。
公开了用于治疗HCV的蛋白酶抑制剂的U.S.专利包括例如Spruce等的U.S.专利No.6,004,933(在此全体引入作为参考)，其公开了一类半胱氨酸蛋白酶抑制剂，用于抑制HCV内肽酶2；Zhang等的U.S.专利No.5,990,276(在此全体引入作为参考)，其公开了丙型肝炎病毒NS3蛋白酶的合成抑制剂；Reyes等的U.S.专利No.5,538,865(在此全体引入作为参考)。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的肽类公开于Corvas International，Inc.的WO 02/008251和Schering Corporation的WO 02/08187和WO02/008256(在此全体引入作为参考)。HCV抑制剂三肽公开于BoehringerIngelheim的U.S.专利Nos.6,534,523、6,410,531和6,420,380和BristolMyers Squibb的WO 02/060926(其在此全体引入作为参考)。作为HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的二芳基肽公开于Schering Corporation的WO02/48172(在此引入作为参考)。作为HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷二酮类公开于Schering Corporation的WO 02/18198和Bristol MyersSquibb的WO 02/48157(在此全体引入作为参考)。Vertex Pharmaceuticals的WO 98/17679和Bristol Myers Squibb的WO 02/48116也公开了HCV蛋白酶抑制剂(在此全体引入作为参考)。
HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶抑制剂包括Boehringer Ingelheim的BILN2061、Vertex的VX-950、Intermune的ITMN-191、Schering-Plough的SCH 6/7和其他目前在临床前开发中的化合物。
基于底物的NS3蛋白酶抑制剂包括α酮酰胺类和肼基脲类，和终止于亲电基团如代硼酸或磷酸的抑制剂；非基于底物的NS3蛋白酶抑制剂如2，4，6-三羟基-3-硝基-苯甲酰胺衍生物包括RD3-4082和RD3-4078，前者在酰胺被14碳链取代，后者具有对苯氧基苯基基团；和Sch68631、一种菲醌类HCV蛋白酶抑制剂。
Sch 351633，分离自真菌灰黄青霉菌，被确定为蛋白酶抑制剂。分离自水蛭的水蛭抑制剂c是若干丝氨酸蛋白酶如灰色链霉菌蛋白酶A和B、a-糜蛋白酶、胰凝乳蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶的强抑制剂。
US专利no.6004933(在此全体引入作为参考)公开了一类抑制HCV内肽酶2的半胱氨酸蛋白酶抑制剂；HCV NS3蛋白酶的合成抑制剂(pat)、HCV抑制剂三肽类(pat)、二芳基肽类如HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂(pat)、作为HCV的NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的咪唑烷二酮类(pat)。
噻唑烷类和N-苯甲酰苯胺类(ref)。噻唑烷衍生物，其在具有NS3/4A融合蛋白和NS5A/5B底物的反相HPLC中显示抑制作用，尤其化合物RD-16250，其具有被长烷基链取代的稠和肉桂酰基部分，RD4 6205和RD46193。
菲醌类，在SDS-PAGE和自动放射自显影测定法中具有对蛋白酶的活性，分离自链霉菌属的种的发酵培养基，Sch68631和Sch351633，分离自真菌灰黄青霉菌，其在闪烁亲近测定法中显示活性。
(7)HCV NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的核苷或非核苷抑制剂，如2′-C-甲基-3′-O-L-缬氨酸酯呋喃核糖基胞苷(Idenix)，如WO 2004/002422A2所公开(在此全体引入作为参考)、R803(Rigel)、JTK-003(JapanTabacco)、HCV-086(ViroPharma/Wyeth)和目前在临床前开发的其他化合物；
胶霉毒素(gliotoxin)(ref)和天然产物变蓝菌素(cerulenin)；
2’-氟核苷；
其他核苷类似物，如WO 02/057287A2、WO 02/057425A2、WO01/90121、WO 01/92282和US专利no.6,812,219所公开，其公开内容在此全体引入作为参考。
Idenix Pharmaceuticals在国际专利Nos.WO 01/90121和WO01/92282(其在此全体引入作为参考)中公开了支链核苷在治疗黄病毒(包括HCV)和瘟病毒(pestiviruses)中的用途。具体而言，在Indenix的公开中公开了用于治疗人和其他宿主动物丙型肝炎感染(和黄病毒和瘟病毒)的方法，包括施用有效量的生物学活性1’、2’、3’或4’-支链B-D或B-L核苷或其药学可接受的盐或前药，单独施用或与另一种抗病毒剂组合施用，任选以及药学可接受的载体。某些优选的生物学活性1’、2’、3’或4’支链B-D或B-L核苷、包括Telbivudine公开在U.S.专利6,395,716和6,875,751中，其各自在此引入作为参考。
公开了使用某些核苷类似物治疗丙型肝炎病毒的其他专利申请包括：PCTCA00/01316(WO 01/32153；2000年11月3日递交)和BioChemPharma Inc.(现在的Shire Biochem，Inc.)申请的PCT/CA01/00197(WO01/60315；2001年2月19日递交)；PCT/US02/01531(WO 02/057425；2002年1月18日递交)和Merck & Co.，Inc.申请的PCT/US02/03086(WO02/057287；2002年1月18日递交)、Roche申请的PCT/EP01/09633(WO02/18404；2001年8月21日公开)，和PCT公开Nos.WO 01/79246(2001年4月13日递交)、WO 02/32920(2001年10月18日递交)和Pharmasset，Ltd.的WO 02/48165(其公开内容在此全体引入作为参考)。
Emory University的名称为“2’-氟核苷”的PCT公开No.WO99/43691(在此全体引入作为参考)公开了使用某些2’-氟核苷治疗HCV。
Eldrup等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届抗病毒研究国际会议(2003年4月27日，Savannah，GA))描述了用于抑制HCV的2’-修饰核苷的结构活性关系。
Bhat等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae，2003(OralSession V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届抗病毒研究国际会议(2003年4月27日，Savannah，GA)；p A75)描述了作为可能的HCV RNA复制抑制剂的核苷类似物的合成和药动学性质。作者报告：2’-修饰的核苷证明在基于细胞的复制子测定法中具有强抑制活性。
Olsen等(Oral Session V，Hepatitis C Virus，Flaviviridae；第16届抗病毒研究国际会议(2003年4月27日，Savannah，GA)A76)页描述了2’-修饰的核苷对HCV RNA复制的作用。
(8)核苷酸聚合酶抑制剂和胶霉毒素(Ferrari R.等，Journal of Virology，1999，73，1649-1654)和天然产物变蓝菌素(Lohmann V.等，Virology，1998，249，108-118)；
(9)HCV NS3解旋酶抑制剂，如ViroPhama的VP_50406和来自Vertex的化合物。其他解旋酶抑制剂(Diana G.D.等，用于治疗丙型肝炎的化合物、组合物和方法，U.S.专利No.5,633,358(在此全体引入作为参考)；Diana G.D.等，哌啶衍生物、其药物组合物和它们在治疗丙型肝炎中的用途，PCT WO97/36554)；
(10)与病毒的5’非编码区(NCR)的序列链互补的反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸类(S-ODN)(Alt M.等，Hepatology，1995，22，707-717)，和包含NCR3′端的核苷酸326-348，和位于HCV RNA中心编码区的核苷酸371-388(AltM.等，Archives of Virology，1997，142，589-599；Galderisi U.等，Journal ofCellular Physiology，199，181，251-257)；如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803，Hybridon的Antisense，AVI bioPharma的Antisense；
(11)IRES-依赖性翻译抑制剂(Ikeda N等，预防和治疗丙型肝炎的活性剂，日本专利公开JP-08268890；Kai Y等，预防和治疗病毒性疾病，日本专利公开JP-10101591)；如Isis Pharm/Elan的ISIS 14803、Anadys的IRES抑制剂、Immusol的IRES抑制剂、PTC Therapeutics的靶向RNA化学。
(12)核酶，如核酸酶耐受性核酶(Maccjak，D.J.等.，Hepatology 1999，30，摘要995)和Barber等的U.S.专利No.6,043,077和Draper等的U.S.专利Nos.5,869,253和5,610,054所涉及的那些(在此全体引入作为参考)，例如RPI的HEPTAZYME。
(13)针对HCV基因组的siRNA。
(14)任何其他机制的HCV复制抑制剂，如ViroPharama/Wyeth的VP50406、来自Achillion，Arrow的抑制剂。
(15)HCV生命周期其他靶点的抑制剂，包括病毒进入、组装和成熟。
(16)免疫调节剂，如IMPDH抑制剂、霉酚酸、其盐和前药霉酚酸钠和麦考酚酸吗啉乙酯，或Merimebodib(VX-497)；胸腺素α-1(Zadaxin，SciClone)；或S1P受体激动剂，例如任选磷酸化的FTY720或其类似物。
(17)抗纤维化剂，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物、伊马替尼(Gleevac)、Indevus的IP-501和来自InterMune的干扰素γ1b。
(18)Intercell、Epimmune/Genecor、Merix、Tripep的治疗性疫苗(Chron-VacC)、Avant的免疫疗法(Therapore)、CellExSys的T细胞疗法、STL的单克隆抗体XTL-002、Anadys的ANA 246和ANA 246。
(19)其他各种各样的化合物，包括1-氨基-烷基环己烷(Gold等人的U.S.专利No.6,034,134)、烷基脂质类(Chojkier等的U.S.Pat.No.5,922,757)、维生素E和其他抗氧化剂(Chojkier等的U.S.专利No.5,922,757)、金刚烷胺、胆汁酸(Ozeki等的U.S.Pat.No.5,846,99964)、N-(膦酰基乙酰基)-L-门冬氨酸(Diana等的U.S.Pat.No.5,830,905)、苯二甲酰胺类(Diane等的U.S.Pat.No.5,633,388)、多聚腺苷酸衍生物(Wang等的U.s.Pat.No.5,496,546)、2’3’-二脱氧肌苷(Yarchoan等的U.S.Pat.No.5,026,687)、苯并咪唑类(Colacino等的U.S.Pat.No.5,891,874)、植物提取物(Tsai等的U.S.Pat.No.5,837,257、Omer等的U.S.Pat.No.5,725,859和U.S.Pat.No.6,056,961)和哌啶类(Diana等的U.S.Pat.No.5,830,905)；其公开内容在此全部引入作为参考。还有角鲨烯、telbivudine、N-(膦酰基乙酰基)-L-门冬氨酸、苯二甲酰胺类、多聚腺苷酸衍生物、糖基化抑制剂和阻断由病毒感染引起的细胞损伤的非特异性细胞保护剂。
(20)目前在临床前或临床开发阶段用于治疗HCV的任意其他化合物，包括白介素-10(Schering-Plough)、Endo Labs Solvay的AMANTADINE(Symmetrel)、Idun Pharma的胱天蛋白酶抑制剂IDN-6556、Chiron的HCV/MF59、NABI的CIVACIR(丙型肝炎免疫球蛋白)、Maxim的CEPLENE(组胺二氯化物)、Idun PHARM的IDN-6556、Tularik的T67(一种β-微管蛋白)、Innogenetics的针对E2的治疗性疫苗、Fujisawa Helathcare的FK788、IdB1016(Siliphos，口服水飞蓟宾-磷脂酰胆碱磷脂复合物(phytosome))，Trimeris的融合抑制剂、Immtech的Dication、AethlonMedical的hemopurifier、United Therapeutics的UT 231B。
(21)由Anadys开发的TlR7(toll-样受体)的嘌呤核苷类似物拮抗剂，如Isotorabine(ANA245)及其前药(ANA975)，其描述于欧洲申请EP348446和EP636372、国际申请WO03/045968、WO05/121162和WO05/25583以及U.S.专利6/973322，各自在此引入作为参考。
(21)由Genelabs开发的非核苷抑制剂，描述于国际申请WO2004/108687、WO2005/12288和WO2006/076529，各自在此引入作为参考。
(22)可与本发明化合物组合使用的其他共同活性剂(例如非免疫调节或免疫调节化合物)，包括但不限于在此引入作为参考的WO 02/18369中所述的那些。
本发明的方法也可以涉及施用另一种组分，包括另外的活性剂，选自免疫调节剂、抗病毒剂、HCV蛋白酶抑制剂；HCV生命周期另外靶点的抑制剂；CYP抑制剂；或其组合。
相应地，在另一个实施方案中，本发明提供一种方法，包括施用本发明化合物和另一种抗病毒剂，优选抗-HCV剂。这类抗病毒剂包括但不限于免疫调节剂如α、β和δ干扰素、聚乙二醇衍生化的干扰素-a化合物，和胸腺素；其他抗病毒剂，如利巴韦林、金刚烷胺和telbivudine；其他丙型肝炎蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)；HCV生命周期其他靶点的抑制剂，包括解旋酶、聚合酶和金属蛋白酶抑制剂；内核糖体进入抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(例如美国专利5,807,876,6,498,178,6,344,465,6,054,472、WO 97/40028、WO 98/40381、WO00/56331的化合物，和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或任意以上的组合。
根据以上所述，本发明再一方面提供：
●A药物组合，包含a)第一活性剂，其是本发明化合物，例如式I化合物或其任意子通式，和b)共同活性剂，例如如上所述的第二药物活性剂。
●如上所定义的方法，包括共同施用、例如同时或相继施用治疗有效量的本发明化合物，例如式I化合物或其任意子通式和共同活性剂、例如如上所定义的第二药物活性剂。
本文所用术语“共同施用”或“联合施用”等意指包括施用所选治疗剂于单个患者，意欲包括其中活性剂未必通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。固定组合也处于本发明范围内。本发明药物组合的施用产生有益的效果，例如与仅应用一种药学活性成分的单一疗法相比的协同作用。
根据本发明组合的每一组分可以分别、一起或以其任意组合施用。如本领域从业人员所认可，干扰素的剂量通常以IU计(例如约4百万IU至约12百万IU)。
如果另外的活性剂选自另一种CYP抑制剂，该方法由此将使用两种或多种CYP抑制剂。每一组分可以在一种或多种剂型中施用。每一剂型可以以任意顺序施用于患者。
本发明化合物和任意其他活性剂可以配制在分离的剂型中。作为替代选择，为减少施用于患者的剂型数量，本发明化合物和任意其他活性剂可以以任意组合配制在一起。例如，本发明的抑制剂化合物可以配制在一种剂型中，另外的活性剂可以一起配制在另一剂型中。任意分离的剂型可以在相同时间和不同时间施用。
作为替代选择，本发明的组合物包含本文所述的另外的活性剂。每一组分可以存在于分别的组合物、组合组合物或单一组合物中。
本发明的实施方式
本发明还通过以下实施例阐释，其不应视为进一步的限制。实施例通篇使用的测定法已被接受。在这些测定法中对功效的证明可预期患者中的功效。
实施例和说明书通篇使用了以下缩写：
API-MS    大气压离子化质谱
CDI       羰基二咪唑
DABCO     1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DBU       1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯
DIPEA     N-乙基二异丙基胺
DMF       N，N’-二甲基甲酰胺
DMSO      二甲基亚砜
Grubbs II催化剂  亚苄基[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷]二氯(三
                 环己基膦)钌
HBTU      O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC      高效液相色谱
LC-MS     液相色谱质谱
Rf        保留因子
RT        室温
Rt        保留时间
Teoc      2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基
THF       四氢呋喃
TLC       薄层色谱
分析方法：
LC-MS(方法A)：
仪器：Agilent系统
色谱柱：Waters symmetry，3.5μm，50x2.1mm，5min，20％to 95％CH3CN
溶剂：CH3CN(0.1％HCO2H)；H2O(0.1％HCO2H)
梯度：0-3.5min：20-95％CH3CN，3.5-5min：95％CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％CH3CN
HPLC(方法B)：
仪器：Kontron，Kroma-System
色谱柱：Macherey-Nagel，Lichrosphere 100-5RP 18
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-5min：10-100％CH3CN；5-7.5min：100％CH3CN(流速1.5mL/min)
HPLC(方法C)：
仪器：Agilent系统
色谱柱：waters symmetry C18，3.5μm，2.1x50mm，流速：0.6mL/min
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)；H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-3.5min：20-95％CH3CN，3.5-5min：95％CH3CN，5.5-5.55min 95％至20％CH3CN
MS(方法D)：
仪器：Agilent 1100系列
检测：API-ES，正/负
制备型HPLC(方法E)：
仪器：Gilson系统
色谱柱：waters C18 ODB，5μm，50x19mm
溶剂：CH3CN(0.1％HCO2H)；H2O(0.1％HCO2H)
制备型HPLC(方法F)：
仪器：Gilson
色谱柱：Sun-Fire prep C18 OBD 5μm，柱：19x50mm(流速：20mL/min)
或柱：30x100mm(流速：40mL/min)
溶剂：CH3CN(0.1％CF3CO2H)和H2O(0.1％CF3CO2H)
梯度：0-20min：5-100％CH3CN
通用合成方法
酰基-磺酰胺大环化合物
Figure A20078004222501801
酰基-酰胺大环(其中L1-FG-L2-L3是亚烷基-酰胺-亚烷基残基的化合物的合成)
Figure A20078004222501811
酰基-酰胺大环(其中L1-FG-L2-L3是亚芳基-酰胺-亚烷基残基的化合物的合成)
Figure A20078004222501821
实施例1
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501831
在0℃向28mg(0.069mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐、36mg(0.082mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.048mL(0.28mmol)DIPEA在0.3mL DMF中的溶液加入40mg(0.103mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。加入10mL EtOAc，有机相用1N HCl洗涤一次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.00min；M+H＝752.2。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸的制备
Figure A20078004222501832
将6.42g(37mmol)N-乙酰基-L-羟基脯氨酸在100mL DMSO中的溶液用11.44g(102mmol)叔丁醇钠处理，同时用冰浴保持温度在室温。在室温90分钟后，加入100mL DMSO，继而历经45分钟分三份加入10g(37mmol)4-氯-7-甲氧基-2-苯基-喹啉。反应完成后，将所得暗色溶液置于水中，用HCl中和，用NaCl饱和。用CH2Cl2萃取，得到粗产物，为油，将其经SiO2色谱处理(洗脱剂CH2Cl2/MeOH 7∶3)。将所得物质研磨，用EtOAc洗涤，干燥，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸，为淡棕色粉末。Rt(HPLC；方法B)＝4.49min；MS(方法D)：M-1＝405。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐的制备
步骤1
(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯
Figure A20078004222501841
在0℃向27.0g(0.157mol)2-氨基苯磺酰胺和17.0g(0.160mol)Na2CO3在150mL二噁烷和150mL H2O中的溶液加入28.9g(0.160mol)Teoc-Cl在50mL二噁烷中的溶液，将所得混合物在室温搅拌18小时。加入200mL1N HCl和300mL醚。分离有机相，水相用每次300mL Et2O萃取两次。将合并的有机相，用MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱处理(洗脱剂：己烷/EtOAc 6∶1至己烷/EtOAc 2∶1)，得到(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝4.13min；M+Na＝339.0，M-1＝315.1。
步骤2
[2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯
Figure A20078004222501851
向8.6g(37.8mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸在120mL THF中的溶液加入9.69g(56.8mmol)CDI，将混合物在70℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，加入12.8g(40.5mmol)(2-氨磺酰基-苯基)-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.6mL(56.8mmol)DBU。将反应混合物在室温搅拌12小时。加入400mL EtOAc，将混合物用每次150mL 0.5NHCl洗涤两次。有机层用MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱处理(己烷/EtOAc 6∶1至EtOAc)，得到[2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯，为无色油。LC-MS(方法A)：Rt＝4.97min；M+Na＝548.2，M-1＝524.2。
步骤3
[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222501852
将10g(19.0mmol)[2-[((1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷羰基)-氨磺酰基]-苯基]-氨基甲酸2-三甲基硅烷基-乙基酯和8.5g(57.1mmol)四乙基氟化铵在150mL乙腈中的混合物在90℃搅拌1.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物经SiO2色谱处理(CH2Cl2/MeOH 98∶2至9∶1)，得到[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.75min；M+Na＝404.0，M-1＝380.0。
步骤4
[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222501861
在0℃向0.45g(1.18mmol)[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.25g Na2CO3(2.36mmol)在1.5mL二噁烷和1.5mL H2O中的混合物缓慢加入0.18g(1.20mmol)6-庚烯酸氯。使溶液温至室温，搅拌12小时。为了使反应完全，加入0.18g(1.20mmol)6-庚烯酰氯，再将溶液搅拌4小时。加入20mL EtOAc，将混合物用10mL1N HCl洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经SiO2色谱处理(洗脱剂：己烷/EtOAc 100∶0至己烷/EtOAc 0∶100)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯.LC-MS(方法A)：Rt＝4.49min；M-H＝490.1。
步骤5
((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222501862
将450mg(0.92mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯酰基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和0.12g(0.18mmol)Grubbs II催化剂在270mL CH2Cl2中的溶液加热至回流达12小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均为白色粉末。(Z)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝4.17min；M-H＝462.1；(E)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝3.99min；M-H＝462.1。
步骤6
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐
Figure A20078004222501871
向39mg(0.084mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.21mL二噁烷中的溶液加入0.21mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐。HPLC(方法C)：Rt＝0.63min；LC-MS(方法A)：M+H＝364.1。
实施例2
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501881
在0℃向180mg(0.44mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐、213mg(0.53mmol)(2S，4R)-1乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.309mL(1.77mmol)DIPEA在1.4mL DMF中的溶液加入257mg(0.53mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。加入20mL EtOAc，将有机相用1N HCl洗涤一次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.03min；M+H＝752.2.
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐的制备
Figure A20078004222501882
向205mg(0.44mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯(实施例1步骤5)在1.1mL二噁烷中的溶液加入1.1mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐。LC-MS(方法A)：M+H＝364.1。
实施例3
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，14，-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
向50mg(0.067mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)8，17，19-四烯-5-基)-酰胺和310mg(1.60mmol)重氮二甲酸钾在6mL CH2Cl2中的混合物加入1.7mL AcOH(0.5M在CH2Cl2中)，将反应物在45℃搅拌96小时。加入CH2Cl2，将反应混合物用1N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，14，-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.04min；M+H＝754.3。
实施例4
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501901
在0℃向35mg(0.091mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐、40mg(0.098mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.052mL(0.30mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入45mg(0.118mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分离各相，水层用10mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.22min；M+H＝738.2。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1
[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222501902
向300mg(0.79mmol)[(1R，2S)-1-(2-氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和109mg(0.79mmol)K2CO3在0.8mL DMF中的悬液加入0.24mL(1.57mmol)7-溴庚-1-烯，将反应混合物在50℃搅拌18小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物经SiO2色谱处理(洗脱剂：己烷/EtOAc 100∶0至己烷/EtOAc 0∶100)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为米色固体。
LC-MS(方法A)：Rt＝4.79min；M+H＝478.1。
步骤2
((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222501911
将250mg(0.52mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氨基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和89mg(20mol-％)Grubbs II催化剂在150mL CH2Cl2中的溶液加热至回流达12小时。将反应物在真空中浓缩，残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均为白色粉末。(Z)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝4.20min；M+H＝450.0，M+Na＝472.1，M-H＝448.1；(E)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝4.40min；M+H＝450.0，M-H＝448.1。
步骤3
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐
向30mg(0.067mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.24mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌6小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.56min；M+H＝350.0。
实施例5
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501922
在0℃向115mg(0.30mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐(实施例4步骤2)、100mg(0.25mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.129mL(0.74mmol)DIPEA在3mL DMF中的溶液加入112mg(0.30mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分离各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)Rt＝3.31min；M+H＝738.2。
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐的制备
Figure A20078004222501931
向135mg(0.29mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在2.2mL二噁烷中的溶液加入1.1mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌6小时。将反应物在真空中浓缩，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐。LC-MS(方法A)Rt＝2.81min；M+H＝350.1。
实施例6
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501941
将20mg(0.027mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)酰胺和0.5mg Pd/C(10％)在4mLEtOH中的混合物在H2-气氛下搅拌12小时。将混合物经硅藻土过滤，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)Rt＝3.17min；M+H＝740.2。
实施例7
按照实施例1-6所述相同的工艺，制备以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)：Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)：M+H＝766.3；M-H＝764.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501951
HPLC(方法C)：Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)：M+H＝767.9M-H＝765.8。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501952
HPLC(方法C)：Rt＝3.46min；LC-MS(方法A)：M+H＝752.2；M-H＝750.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501961
HPLC(方法C)：Rt＝3.52min；LC-MS(方法A)：M+H＝752.2；M-H＝750.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501962
HPLC(方法C)：Rt＝3.55min；LC-MS(方法A)：M+H＝754.2；M-H＝752.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501971
HPLC(方法C)：Rt＝2.91min；LC-MS(方法A)：M+H＝738.3；M-H＝736.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)：Rt＝3.00min；LC-MS(方法A)：M+H＝738.3；M-H＝736.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，13-四氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，16，18-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501981
HPLC(方法C)：Rt＝2.89min；LC-MS(方法A)：M+H＝739.8；M-H＝737.8。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)：Rt＝3.15min；LC-MS(方法A)：M+H＝724.2；M-H＝722.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501991
HPLC(方法C)：Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)：M+H＝724.2；M-H＝722.0。(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，14-二氮杂-三环[13.4.0.05，7]十九-1(15)，16，18-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222501992
HPLC(方法C)：Rt＝3.22min；LC-MS(方法A)：M+H＝726；M-H＝724
实施例8
{(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502001
将40mg(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸(0.064mmol)在0.5mL DMF中的溶液用28mg(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐(0.070mmol)和0.044mL DIPEA(0.26mmol)处理，冷却至0℃，用30mg HBTU(0.08mmol)处理。在0℃1小时后，将反应混合物在室温搅拌16小时，用饱和Na2CO3水溶液、水洗涤两次，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法F)，继而用NaHCO3碱性淬灭，用乙酸乙酯萃取，冻干，得到{(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯，为固体。HPLC(方法B)：Rt＝5.52min；MS(方法D)：M+H＝974。
(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸的制备
步骤1
(2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
Figure A20078004222502002
将2g顺-羟基脯氨酸甲酯盐酸盐(11.01mmol)在20mL DMF中的溶液用2.632g Boc-L-缬氨酸(12.11mmol)和7.54mL DIPEA(44.05mmol)处理。将反应混合物用5.221g HBTU(13.66mmol)在0℃处理，搅拌1小时，在室温搅拌16小时。将反应混合物置于EtOAc中，用NaHCO3、0.1N HCl洗涤，浓缩。残余物经SiO2色谱处理(洗脱剂：己烷/EtOAc 1∶1至EtOAc)，得到(2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为泡沫。TLC(EtOAc)：Rf 0.40；MS(方法D)：M+1＝345。
步骤2
(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
Figure A20078004222502011
将1g(2S，4S)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.904mmol)在8mL甲苯中的溶液用0.521g DABCO(4.646mmol)、继而用1.039g 4-溴苯磺酰氯(4.066mmol)在6mL甲苯中处理，同时用冰浴冷却。将所得悬液在室温搅拌2小时。将反应混合物置于EtOAc中，用半饱和的Na2CO3水溶液和0.5N HCl洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为泡沫。HPLC(方法B)：Rt＝3.54min；MS(方法D)：M+1＝563。
步骤3
(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲基酯
将l.008g(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸甲酯(1.789mmol)、0.564g 2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(1.789mmol)和0.583g Cs2CO3(1.789mmol)在20mL N-甲基-吡咯烷酮中的混合物在90℃搅拌9小时。将反应混合物置于EtOAc中，用1N NaCO3、水洗涤，经Na2SO4干燥。浓缩后，残余物经SiO2色谱处理(洗脱剂：CH2Cl2/EtOH 95∶5，含0.1％NH4OH)，得到(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯，为泡沫。TLC(CH2Cl2/EtOH 95∶5，含0.1％NH4OH)Rf 0.20；MS(方法D)：M+1＝642。
步骤4
(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸
Figure A20078004222502022
将0.46g(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸甲酯(0.717mmol)在5mL THF中的溶液用5mL MeOH/水(1∶1vol)和0.12gLiOH.H2O(2.868mmol)处理。将反应混合物在室温搅拌16小时，用柠檬酸淬灭至pH6-7，置于CH2Cl2中，经Na2SO4干燥。在真空中浓缩，得到(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸，为泡沫。HPLC(方法B)：Rt＝4.39min；MS(方法D)：M+1＝628。
实施例9
按照与实施例8所述相同的工艺，制备以下化合物。
((S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502031
HPLC(方法B)：Rt＝3.73min；MS(方法D)：M-H＝958.8。
实施例10
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502041
将40mmg(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯(0.076mmol)在0.5mL DMF中的溶液用34mg(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐(0.095mmol)和0.052mL DIPEA(0.304mmol)处理，冷却至0℃，用36mg HBTU(0.08mmol)处理。在0℃1小时后，将反应混合物在室温搅拌16小时，用饱和Na2CO3水溶液、水洗涤两次，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法F)，继而用NaHCO3碱性淬灭，用EtOAc萃取，冻干，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，为固体。HPLC(方法B)：Rt＝5.44min；M+H＝875。
按照实施例8所述工艺，制备(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯。
步骤1
(2S，4S)-4-(4-溴-苯磺酰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
Figure A20078004222502042
HPLC(方法B)：Rt＝4.76min；MS(方法D)：M+1＝464。
步骤2
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯2-甲基酯
HPLC(方法B)：Rt＝6.05min；MS(方法D)：；M+1＝543。
步骤3
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯
Figure A20078004222502052
HPLC(方法B)：Rt＝4.28min；MS(方法D)：M+1＝529。
以类似方式制备以下化合物：
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502061
HPLC(方法C)：Rt＝3.79min；LC-MS(方法A)：M-H＝858.5。
实施例11
按照与实施例10所述相同的工艺，由(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯制备以下化合物。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502062
LC-MS(方法A)：Rt＝3.60min；M+H＝796.0；M-H＝793.9。
按照实施例1所述工艺，制备(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯。
Figure A20078004222502071
HPLC(方法C)：Rt＝2.48min；LC-MS(方法A)：：M-H＝463.3。
实施例12
按照与实施例8所述相同的工艺，由(2S，4R)-1-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸(WO2002060926A2)制备以下化合物。
((S)-1-[(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502072
HPLC(方法C)：Rt＝3.60min；LC-MS(方法A)：M-H＝894.8。
实施例13
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502081
在0℃向17mg(0.023mmol)(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐、3.8mg(0.028mmol)苯基乙酸和0.0122mL(0.070mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入10.6mg(0.028mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于5mL EtOAc和5mL 1N HCl中。分离各相，水相用5mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-1-苯基乙酰基-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.48min；LC-MS(方法A)：813.0。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐的制备
Figure A20078004222502082
向50mg(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.063mmol)在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.25mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌18小时。将反应物在真空中浓缩，得到(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐。
LC-MS(方法A)：Rt 3.50min；M+H＝695.9，M-H＝693.8。
实施例14
(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502091
在0℃向17mg(0.023mmol)(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐、0.0065mL(0.046mmol)三乙胺在0.25mL CH2Cl2中的溶液加入0.002.0mL(0.028mmol)甲磺酰氯。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。加入5mLEtOAc和5mL 1N HCl，分离各相。水相用5mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-甲磺酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.48min；LC-MS(方法A)：M+H＝774.8；M-H＝772.9。
实施例15
(2S，4R)1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502101
在0℃向65mg(0.16mmol)(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮盐酸盐、60mg(0.15mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.08mL(0.44mmol)DIPEA在3mL DMF中的溶液加入67mg(0.18mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分离各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：＝3.38min；M+H＝754.0，M-H＝751.9。
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1
3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺
Figure A20078004222502111
将50mg(2.89mmol)3-羟基苯磺酰胺、0.58mL(3.46mmol)8-溴-1-辛烯和524mg(3.75mmol)K2CO3在4mL DMF中的混合物加热至55℃达12小时。将反应混合物在真空中浓缩，残余物用20mL EtOAc和10mL 1N HCl处理。分离各相，水相用EtOAc萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩，残余物经SiO2色谱处理(己烷/EtOAc 100∶0至0∶100)，得到3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝4.05min；M+Na＝305.9。
步骤2
((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502112
向300mg(1.32mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸在3mL THF中的溶液加入338mg(1.98mmol)CDI，将混合物在70℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，加入449mg(1.58mmol)3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰胺和0.30mL(1.98mmol)DBU。将反应物在室温搅拌12小时。加入10mL EtOAc，将混合物用5mL 1N HCl洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为米色固体。HPLC(方法C)：Rt＝4.42min；LC-MS(方法A)：M-H＝491.5。
步骤3
((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502121
将290mg(0.59mmol)((1R，2S)-1-(3-辛-7-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和74mg(20mol-％)Grubbs II催化剂在160mL CH2Cl2中的溶液回流12小时。将反应物在真空中浓缩，残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，为米色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.83min；M-H＝463.1。
步骤4
(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮盐酸盐
向200mg(0.43mmol)((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在2mL二噁烷中的溶液加入1.6mL HCl的二噁烷溶液(4M)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应物在真空中浓缩，得到(E)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4-酮盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.77min；M+H＝365.0，M-H＝363.0。
按照与上述相同的工艺制备以下两种化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.3.1.05，7]二十-1(20)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502131
HPLC(方法C)：Rt＝3.29min；LC-MS(方法A)：M-H＝738.0。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.3.1.05，7]二十-1(20)，8，16，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502132
HPLC(方法C)：Rt＝3.31min；LC-MS(方法A)：M-H＝738.0。
实施例16
按照与实施例3所述的相同工艺，从(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺开始，制备以下化合物。
2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.3.1.05.7]二十一-1(20)，17(21)，18-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502141
HPLC(方法C)：Rt＝3.46min；LC-MS(方法A)：M-H＝753.8。
实施例17
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502142
在0℃向86mmg(0.22mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐、90mg(0.22mmol)(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸和0.1mL(0.66mmol)DIPEA在6mL DMF中的溶液加入101mg(0.27mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌48小时，在真空中浓缩。将残余物置于1N HCl中，用EtOAc萃取两次。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为米色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.07min；LC-MS(方法A)：M+H＝739.5。
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐的制备
步骤1
[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502151
向1.1g(4.8mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸在10mL THF中的溶液加入1.24g(7.3mmol)CDI，将混合物在65℃搅拌1小时。使混合物冷却至室温，加入1.43g(5.3mmol)2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰胺(按照实施例15步骤1相同的工艺制备)和1.1mL(7.3mmol)DBU。将反应物在室温搅拌5天。加入1N HCl，将混合物用EtOAc萃取两次。有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯，为橙色油。HPLC(方法C)：Rt＝4.21min；LC-MS(方法A)：M-H＝477.0。
步骤2
((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502161
将1.46g(3.05mmol)[(1R，2S)-1-(2-庚-6-烯基氧基-苯磺酰基-氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯和382mg(20mol-％)Grubbs II催化剂在800mL CH2Cl2中的溶液回流12小时。将反应物在真空中浓缩，残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯。(Z)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝3.59min；M-H＝448.9；(E)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝3.73min；M-H＝448.9。
步骤3
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐
Figure A20078004222502162
在40℃向100mg(0.22mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在1.7mL二噁烷中的溶液加入0.8mL HCl的二噁烷溶液(4M)，将混合物在该温度搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐.LC-MS(方法A)：Rt＝3.94min；M+H＝350.9。
实施例18
按照与实施例17所述的相同工艺，从((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯开始，制备以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502171
HPLC(方法C)：Rt＝3.09min；LC-MS(方法A)：M-H＝738.0，M+H＝740.0。
实施例19
按照与实施例1所述的相同工艺，制备以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502172
HPLC(方法C)：Rt＝2.97min；LC-MS(方法A)：M-H＝763.9，M+H＝766.0。(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮盐酸盐的制备
步骤1
N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺
Figure A20078004222502181
在0℃向0.40g(1.99mmol)3-羧基苯磺酰胺、0.50g 1-氨基-6-庚烷三氟乙酸盐(Hu等人，J.Med.Chem.2003，47，4941)和1.42mL(8.2mmol)DIPEA在10mL DMF中的溶液加入0.98g(2.6mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于10mL EtOAc和10mL 1N HCl中。分离各相，水相用10mL EtOAc萃取。合并的有机相用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝3.41min；M+H＝311.0，M-H＝309.0。
步骤2
((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502182
向240mg(1.06mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸在3mL THF中的溶液加入270mg(1.58mmol)CDI，将混合物在70℃搅拌2小时。使混合物冷却至室温，加入313mg(1.06mmol)N-庚-6-烯基-3-氨磺酰基-苯甲酰胺和0.24mL(1.58mmol)DBU。将反应物在室温搅拌12小时。加入10mL EtOAc，将混合物用5mL 1N HCl洗涤。有机层经MgSO4干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯，为米色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.73min；LC-MS(方法A)：M-H＝504.0。
步骤3
((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯/((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502191
将260mg(0.51mmol)((1R，2S)-1-(3-庚-6-烯基氨基甲酰基-苯磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基)-氨基甲酸叔丁基酯和64mg(20mol-％)GrubbsII催化剂在140mL CH2Cl2中的溶液回流12小时。将反应物在真空中浓缩，残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯和((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯，均为米色固体。(Z)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝3.31min；M-H＝475.9；(E)异构体：LC-MS(方法A)：Rt＝3.16min；M-H＝475.9。
步骤4
(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮盐酸盐
Figure A20078004222502192
在40℃向31mg(0.07mmol)((Z)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.2mL HCl的二噁烷溶液(4M)，将混合物在该温度搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，得到(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-4，16-二酮盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝3.66min；M-H＝376.0。
实施例20
按照与实施例19所述的相同工艺，制备以下化合物。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，16-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[15.3.1.05，7]二十一-1(20)，8，17(21)，18-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502201
HPLC(方法C)：Rt＝2.89min；LC-MS(方法A)：M+H＝766.0。
实施例21
(2S，4R)-1-(N′-乙酰基-N-异丙基-肼基羰基-)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2Λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502211
在0℃向40mg(0.050mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐和14.1μL(0.1mmol)三乙胺在0.3mL二氯甲烷中的溶液加入10.8mg(0.0603mmol)乙酸N′-异丙基-N’-氯羰基酰肼。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于乙酸乙酯和1N HCl中。干燥有机相，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-(N′-乙酰基-N-异丙基-肼基羰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.66min；LC-MS(方法A)：M+H＝902.3。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐的制备
Figure A20078004222502221
向460mg(0.535mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在1.5mL二噁烷中的溶液加入1.3mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌3小时。将反应物在真空中浓缩，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(方法A)：Rt2.620min；M+H＝760.2。
乙酸N′-异丙基-N’-氯羰基酰肼的制备
步骤1
乙酸N′-异丙基-酰肼
Figure A20078004222502222
向1.5g(13.1mmol)乙酸亚异丙基-酰肼在50mL乙醇中的溶液加入0.5g披钯碳，将混合物在50℃、H2-气氛中搅拌56小时。将反应混合物经硅藻土过滤，在真空中浓缩。残余物经硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：100/0至9/1)，得到乙酸N′-异丙基-酰肼，为白色固体。M+H＝117.1。
步骤2
乙酸N′-异丙基-N’-氯羰基酰肼
Figure A20078004222502231
在0℃向640μL(1.29mmol)光气在甲苯中的溶液(20-wt-％)加入50mg(0.43mmol)乙酸N′-异丙基-酰肼在0.3mL甲苯中的溶液。使反应混合物温至室温，搅拌12小时，然后讲其在真空中浓缩，得到乙酸N′-异丙基-N’-氯代羰基酰肼，为白色固体。
实施例22
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
在0℃向40mg(0.0273mmol，纯度54％)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐、7.16mg(0.0409mmol)(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸和19.1μL(0.109mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入15.8mg(0.0409mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt3.51min；LC-MS(方法A)：M+H＝915.3。
(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸的制备
步骤1
(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯
Figure A20078004222502241
在0℃向100mg(0.574mmol)(S)-2-异丙基琥珀酸-1-甲基酯、46.5mg(0.689mmol)甲基胺盐酸盐和401μL(2.3mmol)DIPEA在2mL DMF中的溶液加入333mg(0.0.861mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经快速硅胶色谱纯化(二氯甲烷/甲醇：100/0至9/1)，得到(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯，为黄色油。LC-MS(方法A’(5％))：Rt2.912min；M+H＝188.1。
步骤2
(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸
Figure A20078004222502242
向198mg(0.574mmol)(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸甲酯在2mL THF、1mL MeOH和1mL水中的溶液加入73mg氢氧化锂水合物(1.72mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时。然后将其在真空中浓缩，置于乙酸乙酯和1N HCl中。干燥有机相，在真空中浓缩，得到(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸，为黄色固体。LC-MS(方法A’(5％))：Rt1.783min；M+H＝174.1。
实施例23
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用L-α-羟基异戊酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-羟基-3-甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)：Rt 3.53min；LC-MS(方法A)：M+H＝861，M-1＝859.3。
实施例24
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用3-乙酰基氨基-苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(3-乙酰基氨基-苯甲酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502261
HPLC(方法C)：Rt 3.44min；LC-MS(方法A)：M+H＝922.3。
实施例25
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-苯甲酰基-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502271
HPLC(方法C)：Rt 3.64min；LC-MS(方法A)：M-H＝863.2。
实施例26
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用2-乙酰基氨基-苯甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-乙酰基氨基-苯甲酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502281
HPLC(方法C)：Rt 3.57min；LC-MS(方法A)：M+H＝921.3。
实施例27
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用2-吡啶甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502291
HPLC(方法C)：Rt 3.52min；LC-MS(方法A)：M-H＝864.3。
实施例28
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用2H-吡唑-3-甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(2H-吡唑-3-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502301
HPLC(方法C)：Rt 3.45min；LC-MS(方法A)：M+H＝855.3。
实施例29
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用叔丁基乙酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(3，3-二甲基-丁酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502311
HPLC(方法C)：Rt 3.82min；LC-MS(方法A)：M+H＝859.3。
实施例30
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用L-焦谷氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-5-氧代-吡咯烷-2-羰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502321
HPLC(方法C)：Rt 3.27min；LC-MS(方法A)：M+H＝872.3。
实施例31
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-甲酸1-酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
Figure A20078004222502322
向50mg(0.063mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐在0.130mL乙酸中的溶液加入4.08mg(0.063mmol)氰酸钠。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将其用乙酸乙酯和1N NaOH稀释。干燥有机相，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt 3.37min；LC-MS(方法A)：M+H＝803.2。
实施例32
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用新戊酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2，2-二甲基-丙酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
HPLC(方法C)：Rt 3.74min；LC-MS(方法A)：M+H＝845.3。
实施例33
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用α-羟基异丁酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(2-羟基-2-甲基-丙酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502341
HPLC(方法C)：Rt 3.52min；LC-MS(方法A)：M+H＝847.3。
实施例34
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
Figure A20078004222502351
在0℃向50mg(0.063mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐和26.3μL(0.188mmol)三乙胺在0.3mL二氯甲烷中的溶液加入7.79μL(0.069mmol)异氰酸叔丁酯。将反应混合物温至室温，搅拌2小时。然后将其在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt 3.77min；LC-MS(方法A)：M+H＝860.3。
实施例35
按照与实施例34所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用异氰酸苯基酯代替异氰酸叔丁基酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苯基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
Figure A20078004222502361
HPLC(方法C)：Rt 3.73min；LC-MS(方法A)：M+H＝879.3。
实施例36
按照与实施例34所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用异氰酸苄基酯代替异氰酸叔丁基酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
Figure A20078004222502371
HPLC(方法C)：Rt 3.73min；LC-MS(方法A)：M+H＝894.3。
实施例37
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用乙酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502381
HPLC(方法C)：Rt 3.47min；LC-MS(方法A)：M+H＝802.3。
实施例38
按照与实施例36所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐代替(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐。
(2S，4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-苄基酰胺2-[((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺]
Figure A20078004222502391
HPLC(方法C)：Rt 3.62min；LC-MS(方法A)：M-H＝828.0。
实施例39
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用Boc-L-高亮氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502401
HPLC(方法C)：Rt 3.950min；LC-MS(方法A)：M+H＝987.3。
实施例40
(2S，4R)-1-((S)-3-乙酰基氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502402
在0℃向17mg(0.015mmol)(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐、1.28μL(0.022mmol)乙酸和10.4μL(0.059mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入8.65mg(0.022mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1NHCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-((S)-3-乙酰基氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt 3.58min；LC-MS(方法A)：M+H＝930.3。
(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐的制备
Figure A20078004222502411
向15mg(0.015mmol)((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯在0.5mL二噁烷中的溶液加入0.5mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，得到(2S，4R)-1-((S)-3-氨基-5-甲基-己酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(方法A)：Rt2.710min；M+H＝887.3。
实施例41
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用Boc-L-β-亮氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
((R)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502421
HPLC(方法C)：Rt 3.91min；LC-MS(方法A)：M-H＝972.4。
实施例42
按照实施例40所述相同的工艺，制备以下化合物，其中使用((R)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-2-甲基-丙基)-氨基甲酸叔丁基酯代替((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯。
(2S，4R)-1-((R)-3-乙酰基氨基-4-甲基-戊酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502431
HPLC(方法C)：Rt 3.51min；LC-MS(方法A)：M-H＝914.3。
实施例43
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用Boc-β-甘氨酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
{3-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502441
HPLC(方法C)：Rt 3.60min；LC-MS(方法A)：M-H＝930.3。
实施例44
按照实施例40所述相同的工艺，制备以下化合物，其中使用{3-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-3-氧代-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯代替((S)-1-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-3-甲基-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯。
(2S，4R)-1-(3-乙酰基氨基-丙酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502451
HPLC(方法C)：Rt 3.53min；LC-MS(方法A)：M-H＝871.3。
实施例45
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用琥珀酸单甲酯代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯
Figure A20078004222502461
HPLC(方法C)：Rt 3.50min；LC-MS(方法A)：M+H＝874.3。
实施例46
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502462
在0℃向45mg(0.034mmol)4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸、4.6mg(0.068mmol)甲基胺盐酸盐和23.8μL(0.136mmol)DIPEA在0.5mL DMF中的溶液加入26.3mg(0.0682mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-(3-甲基氨基甲酰基-丙酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt 3.34min；LC-MS(方法A)：M+H＝873.3。
4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸的制备
Figure A20078004222502471
向30mg(0.034mmol)(4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯在0.2mL THF、0.1mL MeOH和0.1mL水中的溶液加入5.8mg(0.137mmol)氢氧化锂水合物。将反应混合物在室温搅拌12小时。加入另外5.8mg(0.137mmol)氢氧化锂水合物，将反应物再搅拌24小时。然后将其在真空中浓缩，置于乙酸乙酯和1N HCl中。有机相经干燥，在真空中浓缩，得到4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸，为黄色固体。LC-MS(方法A)：Rt 3.197min；M+H＝860.2。
实施例47
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用(R)-2-异丁基琥珀酸-1-甲基酯代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(R)-2-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-戊酸甲酯
Figure A20078004222502481
HPLC(方法C)：Rt 3.84min；LC-MS(方法A)：M+H＝930.4。
实施例48
按照与实施例46所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用(R)-2-{2-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代-乙基}-4-甲基-戊酸甲酯代替4-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((R)-5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502491
HPLC(方法C)：Rt 3.61min；LC-MS(方法A)：M+H＝929.3。
实施例49
按照与实施例45和46所述相同的工艺，制备以下化合物，其中使用(S)-2-异丁基琥珀酸-1-甲基酯代替琥珀酸单甲酯。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-1-((S)-5-甲基-3-甲基氨基甲酰基-己酰基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502501
HPLC(方法C)：Rt 3.68min；LC-MS(方法A)：M+H＝929.3。
实施例50
按照与实施例22所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用吲哚-2-甲酸代替(S)-3-甲基-2-甲基氨基甲酰基甲基-丁酸。
(2S，4R)-1-(1H-吲哚-2-羰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502511
HPLC(方法C)：Rt 3.78min；LC-MS(方法A)：M-H＝902.3。
实施例51
按照与(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的制备(实施例10所述)相同的工艺，制备以下化合物，其中使用实施例1所述的(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐代替(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4，14-二酮盐酸盐。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502521
HPLC(方法C)：Rt 3.59min；LC-MS(方法A)：M+H＝874.3。
实施例52
(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502522
在0℃向26mg(0.028mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐、1.92μL(0.033mmol)乙酸和14.6μL(0.083mmol)DIPEA在0.5mLDMF中的溶液加入16.2mg(0.041mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到(2S，4R)-1-乙酰基-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺，为黄色固体。HPLC(方法C)：Rt 3.24min；LC-MS(方法A)：M+H＝816.3。
(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐的制备
Figure A20078004222502531
向50mg(0.057mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯在0.2mL二噁烷中的溶液加入0.140mL HCl的二噁烷溶液(4N)，将混合物在室温搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩，得到(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺盐酸盐，为黄色固体。LC-MS(方法A)：Rt2.398min；M+H＝774.2。
实施例53
按照与实施例51所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用Boc-L-缬氨酸代替乙酸。
{(S)-1-[(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-羰基]-2-甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁基酯
HPLC(方法C)：Rt 3.67min；LC-MS(方法A)：M+H＝974.3。
实施例54
按照与实施例51所述的相同工艺，制备以下化合物，其中使用乙醇酸代替乙酸，使用(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(实施例10制备)代替(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-2-((Z)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
(2S，4R)-1-(2-羟基-乙酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，14-四氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502551
HPLC(方法C)：Rt 3.83min；LC-MS(方法A)：M+H＝832.3。
以下化合物(实施例55-57)按照实施例1和3中所述相同的工艺制备。
实施例55：
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，15-四氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502561
HPLC(方法C)：Rt＝3.16min；LC-MS(方法A)：M+H＝767.9。
实施例56：
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((E)-(5R，7S)-2，2，4，17-四氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[16.3.1.05，7]二十二-1(22)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502562
HPLC(方法C)：Rt＝3.00min；LC-MS(方法A)：M+H＝781.0。
实施例57：
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4，17-四氧代-2λ6-硫杂-3，16-二氮杂-三环[16.3.1.05，7]二十二-1(22)，18，20-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502571
HPLC(方法C)：Rt＝3.08min；LC-MS(方法A)：M+H＝782.2。
以下化合物(实施例58、59)按照实施例15和16所述的相同工艺制备。
实施例58：
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-16-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[15.4.0.05，7]二十一-1(17)，8，18，20-四烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502572
HPLC(方法C)：Rt＝3.25min；LC-MS(方法A)：M+H＝754，M-H＝751.8。
实施例59：
(2S，4R)-1-乙酰基-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-甲酸((5R，7R)-2，2，4-三氧代-15-氧杂-2λ6-硫杂-3-氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，17，19-三烯-5-基)-酰胺
Figure A20078004222502581
HPLC(方法C)：Rt＝3.17min；LC-MS(方法A)：M+H＝741.2。
实施例60：
4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
Figure A20078004222502582
在0℃向28mg(0.073mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐(参见实施例4)、24.4mg(0.073mmol)4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-羧基-吡咯烷-3-基酯和51μL(0.29mmol)DIPEA在0.7mL DMF中的溶液加入35.7mg(0.094mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。有机相经干燥，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-乙酰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯，为白色固体。HPLC(方法C)：Rt＝3.68min；LC-MS(方法A)：M+H＝668.2，M+Na＝690.2，M-H＝666.3。
实施例61：
4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯
在0℃向115mg(0.298mmol)(Z)-(5R，7S)-5-氨基-2，2-二氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05.7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-4-酮盐酸盐(参见实施例4)、118mg(0.298mmol)(2S，4R)-4-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯和208μL(1.19mmol)DIPEA在2.3mL DMF中的溶液加入147mg(0.387mmol)HBTU。使反应混合物温至室温，搅拌12小时。然后将其用乙酸乙酯和1N HCl稀释。干燥有机相，在真空中浓缩。残余物经制备型反相HPLC纯化(方法E)，得到4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-叔丁氧基羰基-5-((Z)-(5R，7S)-2，2，4-三氧代-2λ6-硫杂-3，15-二氮杂-三环[14.4.0.05，7]二十-1(16)，8，17，19-四烯-5-基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯，为白色固体。LC-MS(方法A)：Rt＝4.48min；M+H＝726.2，M-H＝724.2。
实施例62
4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯
Figure A20078004222502601
将48mg(0.1mmol)(2S，4R)-4-(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基氧基)-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯、0.06mL(0.1mmol)DIPEA和51mg(0.1mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟。加入40mg(0.1mmol)(1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物，将混合物在室温搅拌5小时，然后使其在DCM和K2CO3水溶液之间分配。水层用DCM萃取，合并的有机层用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.67min，M+H＝703.2。
步骤1
环丙烷磺酸酰胺
Figure A20078004222502602
将2.9g(20mmol)环丙烷磺酰氯和100mL氨的二噁烷溶液(0.5M)的混合物在室温搅拌过夜。滤出所形成的固体，在真空中浓缩滤液。残余物用DCM研磨，得到所需产物，为固体。
步骤2
(环丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502611
将1.3g(11mmol)环丙烷磺酸酰胺、2.8g(13mmol)Boc2O、2.2mL(16mmol)三乙胺和66mg(0.5mmol)DMAP在15mL DCM中的混合物在室温搅拌72小时。将混合物在真空中浓缩，将残余物置于EtOAc中，用1N HCl和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩，得到产物。
步骤3
[(1-壬-8-烯-1-基环丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502612
将3mL(22mmol)DIPEA在30mL THF中的溶液冷却至0℃，加入13mL(21mmol)nBuLi的己烷溶液(1.6M)。1小时后，将混合物冷却至-78℃，加入1.8g(8mmol)(环丙基磺酰基)氨基甲酸叔丁基酯在5mL THF中的溶液。1小时后，加入2.3g(9mmol)9-碘-壬-1-烯，使混合物达到室温过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，水层用EtOAc萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。经硅胶色谱(己烷/EtOAc 7/3)，得到所需产物。
步骤4
1-壬-8-烯基-环丙烷磺酸酰胺
Figure A20078004222502613
将1.7g(5mmol)[(1-壬-8-烯-1-基环丙基)磺酰基]氨基甲酸叔丁基酯和9mL HCl的二噁烷溶液(4M)在92mL二噁烷中的混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩，用DCM共蒸发，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝3.70min，M+H＝246.3。
步骤5
[(1R，2S)-1-{[(1-壬-8-烯-1-基环丙基)磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙烯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502621
将1.3g(5.6mmol)(1R，2S)-1-叔丁氧基羰基氨基-2-乙烯基-环丙烷-甲酸和1.4g(8.4mmol)CDI在40mL THF中的混合物在回流下加热1小时。冷却至室温后，加入1.3mL(8.4mmol)DBU和1.4g(5.8mmol)1-壬-8-烯基-环丙烷磺酸酰胺在5mL THF中的溶液，将混合物在室温搅拌过夜。在减压下浓缩后，将残余物在EtOAc和1N HCl之间分配。水层用EtOAc萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。粗品经快速色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH 98∶2)，得到标题化合物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.99min，M+H＝455.2。
步骤6
[(1R，2S)-1-(1-壬-8-烯基-环丙烷磺酰基氨基羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502622
将510mg(1.1mmol)[(1R，2S)-1-{[(1-壬-8-烯-1-基环丙基)-磺酰基]氨基甲酰基}-2-乙烯基环丙基]氨基甲酸叔丁基酯和141mg(0.2mmol)Hoveyda-Grubbs II催化剂在370mL DCM中的混合物加热至40℃过夜。将混合物在减压下浓缩，粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.16min，M+H＝427.1。
步骤7
(1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物
将155mg(0.4mmol)[(1R，2S)-1-(1-壬-8-烯基-环丙烷磺酰基氨基-羰基)-2-乙烯基-环丙基]-氨基甲酸叔丁基酯、2mL HCl的二噁烷溶液(4M)和2mL二噁烷的混合物在室温搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩，用DCM共蒸发，得到所需产物，为盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.71min，M+H＝363.3。
实施例63
N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]-4-{[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酰胺
Figure A20078004222502632
将13mg(0.06mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.02mL(0.06mmol)DIPEA和22mg(0.06mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入33mg(0.05mmol)4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯。5小时后，将混合物在DCM和K2CO3水溶液之间分配，水层用DCM萃取。合并有机层，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.36min，M+H＝802.2。
4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯的制备
Figure A20078004222502641
将38mg(0.05mmol)4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯和2mLHCl的二噁烷溶液(4M)在2mL二噁烷中的混合物在室温搅拌2小时。将混合物浓缩，用DCM共蒸发，得到所需产物，为盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.88min，M+H＝693.2。
实施例64
N-[(环戊基氧基)羰基]-L-缬氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]-4-{[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)羰基]氧基}-L-脯氨酰胺
Figure A20078004222502651
将73mg(0.27mmol)(S)-2-环戊基氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.14mL(0.32mmol)DIPEA和122mg(0.32mmol)HBTU在6mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入73mg(0.32mmol)4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-甲酸(3R，5S)-5-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}吡咯烷-3-基酯。12小时后，将混合物在DCM和K2CO3水溶液之间分配，水层用DCM萃取。合并有机层，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.32min，M+H＝836.7。
实施例65
(2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502652
将64mg(0.1mmol)(2S，4R)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1，2-二甲酸1-叔丁基酯、0.06mL(0.1mmol)DIPEA和51mg(0.1mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入40mg(0.1mmol)(1R，13E，15S)-1-氨基-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-2-酮4，4-二氧化物。12小时后，将混合物在DCM和K2CO3水溶液之间分配，水层用DCM萃取。合并有机层，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝3.91min，M+H＝838.2。
实施例66
N-(叔丁氧基羰基)-L-缬氨酰-(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺
Figure A20078004222502661
将14mg(0.07mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.03mL(0.07mmol)DIPEA和25mg(0.07mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入43mg(0.06mmol)(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺。12小时后，将混合物在DCM和K2CO3水溶液之间分配，水层用DCM萃取。合并有机层，用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝3.89min，M-H＝935.2。
(4R)-N-[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺的制备
Figure A20078004222502671
将47mg(0.06mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和2mL HCl的二噁烷溶液(4M)在2mL二噁烷中的混合物在室温搅拌3小时。将混合物浓缩，用DCM共蒸发，得到所需产物，为盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.65min，M+H＝773.3。
实施例67
(2S，4R)-2-{[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure A20078004222502681
将82mg(0.10mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，13E，15S)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-13-烯-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯、456mg(2.4mmol)重氮二甲酸钾和2.4mL乙酸(0.5M在DCM中)在10mL DCM中的混合物在45℃加热72小时。加入另外456mg重氮二甲酸钾和1.5mL乙酸(0.5M在DCM中)，将混合物加热72小时。将混合物用1N HCl洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩。粗品用CH3CN研磨，过滤固体产物，干燥。LC-MS(方法A)：Rt＝4.00min，M+H＝838.3。
实施例68
Figure A20078004222502682
将4mg(0.02mmol)(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸、0.008mL(0.02mmol)DIPEA和7mg(0.02mmol)HBTU在2mL DMF中的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入12mg(0.02mmol)(4R)-N-[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-1-基]-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺。12小时后，使混合物在DCM和K2CO3水溶液之间分配，水层用DCM萃取。合并的有机层用10％KHSO4水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩。粗品经制备型HPLC纯化(方法E)，得到所需产物。LC-MS(方法A)：Rt＝4.00min，M+H＝939.4。
(4R)-N-[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-1-基]-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)-L-脯氨酰胺的制备
Figure A20078004222502691
将88mg(0.11mmol)(2S，4R)-2-{[(1R，15R)-4，4-二氧代-2-氧代-4-硫杂-3-氮杂螺[双环[13.1.0]十六烷-5，1′-环丙烷]-1-基]氨基甲酰基}-4-({2-[2-(异丙基氨基)-1，3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基}氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯和1mL HCl的二噁烷溶液(4M)在1mL二噁烷中的混合物在室温搅拌12小时。将混合物浓缩，与DCM共蒸发，得到所需产物，为盐酸盐。LC-MS(方法A)：Rt＝2.84min，M+H＝739.3。
表E提供本发明另外的化合物(实施例69-109)，其可通过常规改良以上实施例1-68所述合成工艺而制备。
表E
Figure A20078004222502701
Figure A20078004222502711
Figure A20078004222502721
Figure A20078004222502731
Figure A20078004222502751
Figure A20078004222502771
Figure A20078004222502791
Figure A20078004222502801
Figure A20078004222502821
Figure A20078004222502841
Figure A20078004222502851
Figure A20078004222502871
Figure A20078004222502881
Figure A20078004222502891
Figure A20078004222502901
Figure A20078004222502911
生物学活性
实施例110：HCV NS3-4A蛋白酶测定法
表A中某些化合物对HCV NS3-4A丝氨酸蛋白酶的抑制活性在均相测定法(homogenous assay)中测定，使用全长NS3-4A蛋白(基因型1a，HCV-1系)和市售可得的自淬灭(internally-quenched)荧光肽底物，如Taliani，M.等.1996 Anal.Biochem.240：60-67所述，其在此全体引入作为参考。
实施例111：基于荧光素酶的HCV复制子测定法
表A中某些化合物的抗病毒活活性和细胞毒性使用含有荧光素酶报道基因的亚基因组基因型1b HCV复制子细胞系(Huh-Luc/neo-ET)测定，所述基因的表达在HCV RNA复制和翻译的控制下。简言之，将5,000复制子细胞接种于96-孔组织培养板的每孔，使得在不含G418的完全培养基中贴壁过夜。次日，将培养基用含有系列稀释表A化合物、存在10％FBS和0.5％DMSO的培养基替换。用表A化合物处理48-小时后，使用BriteLite试剂(Perkin Elmer，Wellesley，Massachusetts)、用LmaxII平板读数仪(Molecular Probe，Invitrogen)测定细胞中剩余的荧光素酶活性。每一数据点代表重复四份细胞培养基的平均值。IC50是复制子细胞中荧光素酶活性被降低50％的化合物浓度。表A化合物的细胞毒性使用基于MTS的细胞存活力测定法评价。
以上表A化合物已经在实施例110的蛋白酶测定法或实施例111的复制子测定法至少之一中测定，在至少一种实施例110和111的测定法中显示IC50小于约10μM或更低。
等同方式
使用不超过常规的试验，本领域技术人员将认识到或能够确定许多本文所述具体实施方案和方法的等同方式。这类等同方式也为所附权利要求范围所涵盖。
文献参考
所有专利、公开的专利申请和其他其中引用的文献的全部内容在此明确全体引入作为参考。各自在2006年4月11日递交的共同未决的申请U.S.S.N.60/791,318、U.S.S.N.60/791,320、U.S.S.N.60/791,578和U.S.S.N.60/791,611的全部内容各自明确在此全体引入作为参考，如同适用于本发明化合物。

Claims (110)

1.下式化合物：
Figure A2007800422250002C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
大环：
Figure A2007800422250002C2
包含10至25个环原子；
m、x和z各自独立地选自0或1；
j、p和y在每次出现时独立地选自0、1和2；
R1和R2在每次出现时独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、氰基、烷氧基和环烷基氧基，其中每个是未取代的或被1-6个可以相同或不同且独立地选自下组的部分取代：羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R3选自H和C1-4-烷基；
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23和NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二价残基，独立地选自下组：亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚烯基、亚炔基、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出现时独立地选自氢或下组基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自独立地选自下组：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；其中每个可以进一步被独立地选自X1和X2的取代基取代0至5次；
X1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、螺环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且独立地选择；
X2是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-环烷基、羧酸酯、甲酰氨基、单-和二-烷基氨基或单-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亚芳基或亚杂芳基环，且R7和R22不存在，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是饱和的或部分不饱和的，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元环：
Figure A2007800422250005C1
其中
n和g各自独立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR23，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基可以一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基可以一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元饱和碳环，其被0-2个独立地选自卤素、烷基、链烯基和烷氧基的取代基取代。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环；且E是C(O)NH或NHSO2NH。
4.权利要求1的化合物，其中大环
Figure A2007800422250007C1
包含12至22个环原子。
5.权利要求1的化合物，其中大环
包含14至20个环原子。
6.权利要求1的化合物，其中
L1是C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中每个被0-4独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；
L2选自C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；且
L3不存在或是二价亚乙基残基，其被0至2个独立选择的甲基或乙基残基取代。
7.权利要求6的化合物，其中L1是二价残基，选自C2-C4亚烷基、1，2-亚丙基、1，3-亚苯基、2，4-亚吡啶基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基或1，7-亚吲哚基、2，7-亚吲哚基，其中每个被0-3选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和单-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
8.权利要求1的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环，其被0至2个C1-C4烷基残基取代；且E是C(O)NH。
9.权利要求1的化合物，其中
E是C(O)NH；
R1是H或C1-4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4链烯基或C3-C7环烷基C0-2烷基。
10.权利要求1的化合物，其中化合物是式II化合物：
Figure A2007800422250008C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物.
11.权利要求10的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R1和R2一起形成环丙烷环；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6个碳环原子的螺碳环饱和环，其任选被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4缺氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或当x是0时，R10和V可以形成环丙基环，其可进一步被酰胺基团取代。
12.权利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次。
13.权利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自
Figure A2007800422250010C1
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
14.权利要求11的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成3至6元螺环碳环，被0-2选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基基团取代。
15.权利要求11的化合物，其中二价残基
Figure A2007800422250011C1
选自：
Figure A2007800422250012C1
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg选自氢或选自下组：C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其中每个被0至4个独立选择的取代基取代，所述取代基选自：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷基硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
16.权利要求10的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
17.权利要求1的化合物，其中化合物是式III化合物：
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
18.权利要求17的化合物，其中：
R3选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R8、R11、R15和R22选自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5个取代基取代；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基。
19.权利要求17的化合物，其中
R3选自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-7环烷基C0-4烷基；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；和
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基。
20.权利要求17的化合物，其中V是R20或C(O)-R20，其中R20选自叔丁基、C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被0-5个选自以下的取代基取代：卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基。
21.权利要求1的化合物，其中化合物是式IX化合物：
Figure A2007800422250015C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
22.权利要求21的化合物，其中
y是0或1；
R3选自H和C1-4-烷基；
R17在每次出现时各自独立地选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基、(CH2)0-4-C3-6-环烷基、芳基、烷基-芳基和杂环，其中每个可以独立地被取代一次或多次；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R9选自H、C1-4-烷基和C1-6-环烷基；
R12选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基或芳基，且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或R11和V形成以下5-元环，其可进一步被取代：
Figure A2007800422250015C2
23.权利要求21的化合物，其中R17选自H、环丙基C0-C2烷基、环戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
24.权利要求21的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
25.下式化合物：
Figure A2007800422250016C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
大环
Figure A2007800422250016C2
包含10至25个环原子；
m、x和z各自独立地选自0或1；
j、p和y在每次出现时独立地选自0、1和2；
R1和R2在每次出现时独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、氰基、烷氧基和环烷基氧基，其中每个是未取代的或被可以相同或不同且独立地选择的1-6个部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R3选自H和C1-4-烷基；
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1和L2是二价残基，独立地选自亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基，其中每个被0至4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG是二价残基，选自O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出现时独立地选自氢或下组基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自独立地选自下组：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；其中每个可以进一步独立地被X1和X2取代一次或多次；
X1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、螺环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且独立地选择；
X2是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单-和二-烷基氨基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基、脲基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-环烷基、羧酸酯、甲酰氨基、单-和二-烷基氨基或单-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亚芳基或亚杂芳基环，且R7和R22不存在，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是饱和的或部分不饱和的，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元环：
Figure A2007800422250019C1
其中
n和g各自独立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR23，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
26.权利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元饱和碳环，其被0-2个独立地选自卤素、烷基、链烯基和烷氧基的取代基取代。
27.权利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环；且
E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH。
28.权利要求25的化合物，其中大环
Figure A2007800422250021C1
包含12至22个环原子。
29.权利要求25的化合物，其中大环
Figure A2007800422250021C2
包含14至20个环原子。
30.权利要求25的化合物，其中
L1是C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；
L2选自C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；且
L3不存在或是二价亚乙基残基，其被0至2个独立选择的甲基或乙基残基取代。
31.权利要求30的化合物，其中L1是二价残基，选自C2-C4亚烷基、1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、2，4-亚吡啶基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基或1，7-亚吲哚基、2，7-亚吲哚基，其中每个被0-3个选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和单-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
32.权利要求25的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环，其被0至2个C1-C4烷基残基取代；且E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH。
33.权利要求25的化合物，其中E是C(O)NH、NHSO2或NHSO2NH；
R1是H或C1-C4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4链烯基或C3-C7环烷基C0-2烷基。
34.权利要求25的化合物，其中化合物是式II化合物：
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
35.权利要求34的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R1和R2一起形成环丙烷环；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6个碳环原子的螺碳环饱和环，其任选被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C2-4链烯氧基、C2-4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或当x是0时，R10和V可以形成环丙基环，其可以进一步被酰胺基团取代。
36.权利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。
37.权利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自
Figure A2007800422250024C1
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
38.权利要求35的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成被0-2个选自以下的取代基取代的3至6元螺环碳环：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
39.权利要求35的化合物，其中二价残基
Figure A2007800422250025C1
选自
Figure A2007800422250025C2
Figure A2007800422250026C1
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg选自氢或选自下组：C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其中每个被0至4个独立选择的取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
40.权利要求34的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
41.权利要求25的化合物，其中化合物是式III化合物：
Figure A2007800422250027C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
42.权利要求41的化合物，其中
R3选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4芳基；
R8、R11、R15和R22选自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可进一步被0至5个取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元含，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0至5个取代基取代；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
R13选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、O-C3-7环烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
43.权利要求41的化合物，其中
R3选自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-7环烷基-C0-4-烷基；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基或C3-6-环烷基。
44.权利要求41的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
45.权利要求25的化合物，其中化合物是式IX化合物：
Figure A2007800422250029C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
46.权利要求45的化合物，其中
y是0或1；
R3选自H和C1-4-烷基；
R17在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基、(CH2)0-4-C3-6-环烷基、芳基、烷基-芳基和杂环，其中每个可以被独立地取代一次或多次；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R9选自H、C1-4-烷基和C1-6-环烷基；
R12选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基和芳基；和
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或R11和V形成以下五元环，其可进一步被取代：
Figure A2007800422250030C1
47.权利要求45的化合物，其中R17选自H、环丙基C0-C2烷基、环戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
48.权利要求45的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
49.下式化合物
Figure A2007800422250030C2
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物；
其中
大环
Figure A2007800422250030C3
包含10至25个环原子；
m、x和z各自独立地选自0或1；
j、p和y在每次出现时独立地选自0、1和2；
R1和R2独立地选自氢或选自下组：烷基、链烯基、炔基、环烷基、氰基、烷氧基和环烷基氧基，其中每个是未取代的或者被1至6个可以相同或不同且独立选择的部分取代；其中X2是羟基、氧代、烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R3选自H和C1-4-烷基；
E是二价残基，选自NR23、C(O)NR23、NR23S(O)p、NR23S(O)pNR23；
L1是二价残基，选自亚芳基、亚杂芳基和亚环烷基，其被0-4个独立选择的X1或X2基团取代；
L2是二价残基，选自亚烷基、(CH2)i-FG-(CH2)k、亚芳基、亚杂芳基、亚环烷基和亚杂环烷基，其被0-4个独立选择的X1或X2基团取代；
i和k独立地选自0至7的整数；
L3不存在或是二价亚乙基或双亚乙基残基，其中二价亚乙基被0-2个选自烷基、芳基、杂芳基、单-或二-烷基氨基-C0-C6烷基、羟基烷基或烷氧基烷基的取代基取代；
FG不存在或是选自下组的二价残基：O、S(O)p、NR23、C(O)、C(O)NR23、NR23C(O)、OC(O)NR23、NR23C(O)O、NR23C(O)NR23、S(O)pNR23、NR23S(O)p和NR23S(O)pNR23；
R23在每次出现时独立地选自氢或下组基团：烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基和芳烷基，其中每个被0-2个独立地选自卤素、烷基和烷氧基的取代基取代；
R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R15、R17、R22和V各自独立地选自下组：H、烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基-芳基、杂烷基、杂环基、杂芳基、芳基-杂芳基、烷基-杂芳基、环烷基、烷氧基、烷基-芳氧基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷基-芳基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、环烷基氨基、羧基烷基氨基、芳烷氧基和杂环基氨基；其中每个可以进一步独立地被X1和X2取代一次或多次；
X1是烷基、链烯基、炔基、环烷基、螺环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基或杂芳烷基；其中X1可以独立地被一个或多个X2部分取代，所述X2部分可以相同或不同且独立地选择；
X2是羟基、氧代、烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、硫代、烷硫基、芳硫基、杂芳硫基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、芳基氨基磺酰基、杂芳基氨基磺酰基、单和二烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、酰氨基、甲酰氨基、烷氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基甲酰基，脲基、烷基脲基、芳基脲基、卤素、氰基或硝基；其中每个所述烷基、烷氧基和芳基可以是未取代的或任选独立地被一个或多个部分取代，所述一个或多个部分可以相同或不同且独立地选自烷基、链烯基、炔基、环烷基、环烷基-烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基、芳基杂芳基、杂芳基、杂环基氨基、烷基杂芳基和杂芳烷基；
R14是C(O)或S(O)p；
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C2-4-链烯基、C2-4-炔基、C1-4-烷氧基、C2-4-链烯氧基、C2-4-炔基氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基、C3-6-环烷基、羧酸酯、甲酰氨基、单-和二-烷基氨基或单-和二-烷基甲酰氨基；
或R22和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R7和R15可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成4、5、6或7-元环，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R15和R16可以一起形成亚芳基或亚杂芳基环，且R7和R22不存在，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R1和R2可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其是饱和的或部分不饱和的，且可以含有一个或多个杂原子，其中该环可以进一步被取代一次或多次；
或R17和R16可以一起形成下式的4、5、6、7或8-元环：
Figure A2007800422250033C1
其中
n和g各自独立地是0、1或2；
X是O、S、N、NR5、CR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-6-烷基、C3-7-环烷基、芳基、杂环和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、C3-8-环烷氧基、芳氧基、NR23COR23、CONR23R23、NR23CONHR23、OCONR23R23、NR23COOR23、OCOR23、COOR23、芳基-C(O)O、芳基-C(O)NR23、杂芳氧基、杂芳基-C(O)O、杂芳基-C(O)NR23，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基；且
R6和R6a在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R6和R6a可以一起形成具有3至7个环原子的螺环，其任选被0-4个选自以下的取代基取代：氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧化物、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧化物、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂环基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺，或两个取代基一起形成具有0、1或2个选自N、O和S的环杂原子的稠合或螺环3至7元环，该稠合或螺环具有0至2个独立选择的取代基，所述取代基选自：卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、单-和二-C1-4-烷基氨基、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、C1-4-烷氧基羰基和苯基。
50.权利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成3、4、5或6-元饱和碳环，其被0-2个独立地选自卤素、烷基、链烯基和烷氧基的取代基取代。
51.权利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环，且E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH。
52.权利要求49的化合物，其中大环
Figure A2007800422250035C1
包含12至22个环原子。
53.权利要求49的化合物，其中大环
Figure A2007800422250035C2
包含14至20个环原子。
54.权利要求49的化合物，其中
L1是C3-C7亚环烷基、亚芳基或亚杂芳基，其被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；
L2选自C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基，其中每个被0-4个独立地选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C4氟代烷基、C1-C4氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)、单-和二-C1-C4烷基甲酰胺、芳基、杂芳基和5或6元饱和杂环；且
L3不存在或是二价亚乙基残基，其被0至2个独立选择的甲基或乙基残基取代。
55.权利要求54的化合物，其中L1是二价残基，选自1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、2，4-亚吡啶基、2，3-亚吡啶基、3，4-亚吡啶基或1，7-亚吲哚基、2，7-亚吲哚基，其中每个被0-3个选自以下的残基取代：C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羟基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、卤素、氰基、C1-C2氟代烷基、C1-C2氟代烷氧基、COOH、甲酰胺(CONH2)和单-和二-C1-C4烷基甲酰胺。
56.权利要求49的化合物，其中R1和R2一起形成环丙基环，其被0至2个C1-C4烷基残基取代；且E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH。
57.权利要求49的化合物，其中E是C(O)NH、NHSO2和NHSO2NH；
R1是H或C1-C4烷基；且
R2是H、C1-C4烷基、C1-C4氟代烷基、C2-C4链烯基或C3-C7环烷基C0-2烷基。
58.权利要求49的化合物，其中化合物是式II化合物：
Figure A2007800422250036C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
59.权利要求58的化合物，其中
x是0或1；
n是0或1；
R14是C(O)或S(O)p；
R1选自H和C1-4-烷基；
R2选自C1-4-烷基、C(O)C1-4-烷基、C(O)OC1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；
或R1和R2一起形成环丙烷环；
R3选自H和C1-4-烷基；
X是O、NR5或CR5R5a；
R4选自H、C1-4-烷基、C3-6-环烷基、芳基、杂环基和杂芳基，其中每个可以独立地被卤素原子或C1-4-烷基取代一次或多次；
R5选自H、羟基、氧代、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、芳氧基、杂芳氧基、杂环基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基；
R5a选自H、羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C3-8-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基和杂芳基-C0-4-烷基；
或R4和R5可以一起形成稠合二甲基环丙基环、稠合环戊烷环、稠合苯基环或稠合吡啶基环，其中每个可以被卤素原子、芳基、杂芳基、三卤代甲基、C1-4-烷氧基或C1-4-烷基取代；
或R5和R5a可以一起形成具有3至6个碳环原子的螺碳环饱和环，其任选被0-2个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧化物、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R6和R13是H；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或当y是0时，R10和V可以形成环丙基环，其可进一步被酰胺基团取代。
60.权利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自哌啶、苯基、吡啶基、吡啶基氧基和吡啶基甲基，其中苯基和吡啶基可以被卤素原子或C1-4-烷基独立地取代一次或多次。
61.权利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R5a是氢，且R5选自
Figure A2007800422250038C1
其中R21独立地选自C1-4-烷基和芳基。
62.权利要求58的化合物，其中X是CR5R5a，R4是氢，且R5和R5a一起形成被0至2个选自以下的取代基取代的3至6元螺环碳环：卤素、C1-6-烷基、C2-6-链烯基、C2-6-炔基、C1-6-烷氧基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、苯基-C0-4-烷基、萘基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基，或两个取代基一起形成稠合或螺环3至7元碳环，其中每个被0-3个独立选择的卤素原子或C1-4-烷基取代。
63.权利要求58的化合物，其中二价残基
Figure A2007800422250039C1
选自
Figure A2007800422250039C2
Figure A2007800422250040C1
Figure A2007800422250041C1
其中Re不存在，C(O)或S(O)2；且Rg选自氢或选自下组：C1-6烷基、芳基C0-4烷基、杂芳基C0-4烷基、杂环基C0-4烷基和C3-7环烷基C0-4烷基，其中每个被0至4个独立选择的取代基取代，所述取代基选自氰基、卤素、羟基、氨基、硫羟基、C1-8-烷基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基-C0-4烷基、C1-8-卤代烷基、C2-8-卤代链烯基、C2-8-卤代炔基、C1-8-卤代烷氧基、C1-8-烷硫基、C1-8-烷基磺酰基、C1-8-烷基亚砜、C1-8-烷酰基、C1-8-烷氧基羰基、C3-7-环烷基-C0-4-烷基、芳基-C0-4-烷基、杂芳基-C0-4-烷基、COOH、C(O)NH2、单-和二-C1-4-烷基-甲酰胺、单-和二-C1-4-烷基-氨基-C0-4烷基、SO3H、SO2NH2和单-和二-C1-4-烷基磺酰胺。
64.权利要求58的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
65.权利要求49的化合物，其中化合物是式III化合物
Figure A2007800422250041C2
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
66.权利要求65的化合物，其中
R3选自H、C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R8、R11、R15和R22选自H、烷基-芳基、C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、N(H)-C1-4-烷基和C3-6-环烷基C0-C4烷基；
R10和R17各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；或
R15和R16可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可以包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5个取代基取代；或
R16和R17可以一起形成3、4、5、6或7-元环，其可包含0至3个另外的杂原子，其中该环可以进一步被0-5个取代基取代；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
67.权利要求65的化合物，其中
R3选自H和C1-4-烷基；
R13是H；
R8、R10和R11各自独立地选自H、C1-4-烷基和C3-7环烷基-C0-4烷基；
R9和R12各自独立地选自H、C1-4-烷基和(CH2)0-4-C3-6-环烷基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、S(O)p、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基。
68.权利要求65的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
69.权利要求49的化合物，其中化合物是式IX化合物：
Figure A2007800422250043C1
及其药学可接受的盐、对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、非对映体或外消旋物。
70.权利要求69的化合物，其中
y是0或1；
R3选自H和C1-4-烷基；
R17在每次出现时独立地选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基、(CH2)0-4-C3-6-环烷基、芳基、烷基-芳基和杂环，其中每个可以被独立地取代一次或多次；
R8、R10和R11各自独立地选自H和C1-4-烷基；
R9选自H、C1-4-烷基和C1-6-环烷基；
R12选自H、C1-4-烷基、C1-6-环烷基和芳基；且
V选自-Q1-Q2，其中Q1不存在，C(O)、N(H)、N(C1-4-烷基)、C＝N(CN)、C＝N(SO2CH3)或C＝N-COH，且Q2是H、C1-4-烷基、C＝N-COH-C1-4-烷基、O-C1-4-烷基、NH2、N(H)-C1-4-烷基、N(C1-4-烷基)2、SO2-芳基、SO2-C1-4-烷基、C3-6-环烷基-C0-4-烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中每个可以独立地被以下基团取代一次或多次：卤素原子、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基、被一个或多个卤素原子取代的C1-4-烷基，或C3-6-环烷基；
或R11和V形成以下5-元环，其可进一步被取代：
Figure A2007800422250044C1
71.权利要求69的化合物，其中R17选自H、环丙基C0-C2烷基、环戊基C0-C2烷基、苯基C1-C2烷基和萘基C1-C2烷基。
72.权利要求69的化合物，其中V是C(O)-N(H)-叔丁基、R20或C(O)-R20，其中R20选自C3-6-环烷基、苯基、吡嗪、苯并噁唑、4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑、苯并咪唑、嘧啶、噻唑、苯并噻唑、苯并噻唑1，1-二氧化物和喹唑啉，其中每个可以进一步独立地被卤素原子、CF3、C1-4-烷基、C1-4烷氧基、C2-C4链烯氧基、C2-C4炔氧基或C3-6-环烷基取代。
73.药物组合物，包含至少一种根据权利要求1至72任一项的化合物和药学可接受的载体。
74.权利要求73的药物组合物，其中该组合物进一步包含至少一种另外的HCV-调节性化合物。
75.权利要求73的药物组合物，其中另外的HCV-调节性化合物选自Sch 503034、ITMN-191和VX-950。
76.权利要求73的药物组合物，其中另外的HCV-调节性化合物是干扰素或衍生化干扰素。
77.权利要求76的药物组合物，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α、组合干扰素、干扰素α2A、成淋巴细胞样干扰素和干扰素σ；和所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物，选自白介素2、白介素6、白介素12、增强I型辅助T细胞响应发生的化合物、双链RNA、双链RNA复合妥布霉素、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
78.权利要求74的药物组合物，其中另外的HCV-调节性化合物是细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
79.权利要求78的药物组合物，其中细胞色素P450抑制剂选自利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素和氯甲噻唑。
80.治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物。
81.权利要求80的方法，其中HCV-相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
82.治疗HIV感染的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物。
83.在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物。
84.抑制丝氨酸蛋白酶活性的方法，包括使所述丝氨酸蛋白酶与根据权利要求1-72任一项的化合物相接触的步骤。
85.权利要求84的方法，其中NS2蛋白酶的活性被抑制。
86.权利要求84的方法，其中NS3蛋白酶的活性被抑制。
87.权利要求84的方法，其中NS3解旋酶的活性被抑制。
88.权利要求84的方法，其中NS5a蛋白的活性被抑制。
89.权利要求84的方法，其中NS5b聚合酶的活性被抑制。
90.权利要求84的方法，其中NS3蛋白酶和NS4A辅因子之间的相互作用被破坏。
91.权利要求84的方法，其中HCV的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B接合点的一个或多个的断裂被防止或改变。
92.权利要求84-91任一项的方法，其中在有需要的对象中治疗HCV-相关障碍。
93.权利要求92的方法，其中HCV-相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
94.在有需要的对象中治疗、抑制或预防HCV活性的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物，其中所述化合物与HCV生命周期的任意靶点相互作用。
95.权利要求94的方法，其中所述靶点选自NS2蛋白酶、NS3蛋白酶、NS3解旋酶、NS5a蛋白和NS5b聚合酶。
96.在有需要的对象中降低HCV RNA负载的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物，由此降低对象的HCV RNA负载。
97.在对象中治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物，和药学可接受的载体，由此治疗HCV-相关障碍。
98.治疗HCV-相关障碍的方法，包括向有需要的对象施用药学有效量的根据权利要求1-72任一项的化合物与药学有效量的另外的HCV-调节性化合物的组合，由此治疗HCV-相关障碍。
99.权利要求98的方法，其中另外的HCV-调节性化合物选自Sch503034、ITMN-191和VX-950。
100.权利要求98的方法，其中另外的HCV-调节性化合物是干扰素和衍生化干扰素。
101.权利要求100的方法，其中干扰素选自干扰素α2B、聚乙二醇干扰素α、组合干扰素、干扰素α2A、成淋巴细胞样干扰素和干扰素σ；和所述具有抗丙型肝炎病毒活性的化合物，选自白介素2、白介素6、白介素12、增强I型辅助T细胞响应发生的化合物、双链RNA、双链RNA复合妥布霉素、咪喹莫特、利巴韦林、肌苷5′-单磷酸脱氢酶抑制剂、金刚烷胺和金刚乙胺。
102.权利要求98的方法，其中另外的HCV-调节性化合物是细胞色素P450单加氧酶抑制剂。
103.权利要求102的方法，其中细胞色素P450抑制剂选自利托那韦、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、环孢素和氯甲噻唑。
104.权利要求98的方法，其中HCV-相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
105.抑制细胞中丙型肝炎病毒复制的方法，包括使所述细胞与根据权利要求1-72任一项的化合物相接触。
106.带包装的HCV-相关障碍治疗，包括根据权利要求1-72任一项的HCV-调节性化合物，包装有使用有效量HCV-调节性化合物治疗HCV-相关障碍的说明书。
107.权利要求106的治疗，其中HCV相关障碍选自HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和先天细胞内免疫响应抑制。
108.在有需要的对象中治疗HCV感染、肝硬化、慢性肝病、肝细胞癌、冷球蛋白血症、非何杰金氏淋巴瘤和/或先天细胞内免疫响应抑制的方法，包括向所述对象施用药学可接受量的根据权利要求1-72任一项的化合物。
109.权利要求80的方法，其中HCV选自任意HCV基因型。
110.权利要求80的方法，其中HCV选自HCV基因型1、2和/或3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008101665A1 (en) * 2007-02-20 2008-08-28 Novartis Ag Macrocyclic compounds as hcv ns3 protease inhibitors
JP2012523419A (ja) 2009-04-08 2012-10-04 イデニク プハルマセウティカルス，インコーポレイテッド 大環状セリンプロテアーゼ阻害剤
JP5639155B2 (ja) 2009-05-13 2014-12-10 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃ型肝炎ウイルスインヒビターとしての大環状化合物
EP2461811B1 (en) 2009-08-05 2016-04-20 Idenix Pharmaceuticals LLC. Macrocyclic serine protease inhibitors useful against viral infections, particularly hcv
JP5615132B2 (ja) * 2010-11-05 2014-10-29 住友精化株式会社 高純度シクロプロパンスルホンアミドの製造方法
US9353100B2 (en) 2011-02-10 2016-05-31 Idenix Pharmaceuticals Llc Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU229997B1 (en) * 2000-07-21 2015-04-28 Dendreon Corp San Diego Peptides as ns3-serine protease inhibitors of hepatitis c virus
EP1506172B1 (en) * 2002-05-20 2011-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
ES2320771T3 (es) * 2003-04-16 2009-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores peptidicos de isoquinolina macrociclicos del virus de la hepatitis c.
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
ATE478889T1 (de) * 2004-02-27 2010-09-15 Schering Corp Neuartige verbindungen als hemmer von hepatitis c-virus ns3-serinprotease
DK1778702T3 (da) * 2004-07-16 2011-10-17 Gilead Sciences Inc Antivirale forbindelser
US7323447B2 (en) * 2005-02-08 2008-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI389908B (zh) * 2005-07-14 2013-03-21 Gilead Sciences Inc 抗病毒化合物類

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