ES2349328T3 - Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. - Google Patents

Nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa ns3 del virus de la hepatitis c. Download PDF

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Abstract

Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre: **Fórmula**

Description

Campo de la Invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa del virus de la hepatitis C (“VHC”), a composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de dichos inhibidores, a procedimientos de preparación de dichos inhibidores y a procedimientos de uso de dichos inhibidores para la fabricación de un medicamento para tratar la hepatitis C y trastornos relacionados. Esta invención desvela además nuevos compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS3/NS4a del VHC. Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos de Número de Serie 60/548.535, presentada el 27 de febrero de 2004 (US 7186747). Antecedentes de la Invención
El virus de la hepatitis C (VHC) es un virus ARN monocatenario con sentido (+) que se ha implicado como el agente causal principal en la hepatitis no A, no B (HNANB), particularmente en la HNANB asociada a sangre (HNANB-AS) (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 89/04669 y la Publicación de Solicitud de Patente Europea Nº EP 381 216). La HNANB se diferenciará de otros tipos de enfermedad hepática inducida por virus, tales como el virus de la hepatitis A (VHA), virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis delta (VHD), citomegalovirus (CMV) y virus Epstein-Barr (VEB), así como de otras formas de enfermedad hepática tales como alcoholismo y cirrosis biliar primaria.
Recientemente, se ha identificado una proteasa del VHC necesaria para el procesamiento de polipéptidos y la replicación viral, se ha clonado y se ha expresado. (Véase, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos Nº 5.712.145). Esta poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos contiene, del extremo amino-terminal al extremo carboxiterminal, una proteína de nucleocápside (C), proteínas de la envuelta (E1 y E2) y varias proteínas no estructurales (NS1, 2, 3, 4a, 5a y 5b). NS3 es una proteína de aproximadamente 68 kda, codificada por aproximadamente 1893 nucleótidos del genoma del VHC, y tiene dos dominios diferentes: (a) un dominio serina proteasa que consiste en aproximadamente 200 de los aminoácidos N-terminales; y (b) un dominio de ATPasa dependiente de ARN en el extremo C-terminal de la proteína. La proteasa NS3 está considerada un miembro de la familia de la quimotripsina debido a similitudes en la secuencia proteica, estructura tridimensional global y mecanismo de catálisis. Otras enzimas tipo quimotripsina son la elastasa, factor Xa, trombina, tripsina, plasmina, uroquinasa, tPA y PSA. La serina proteasa NS3 del VHC es responsable de la proteolisis del polipéptido (poliproteína) en las uniones NS3/NS4a, NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b y, por lo tanto, es responsable de generar cuatro proteínas virales durante la replicación viral. Esto ha hecho que la serina proteasa NS3 del VHC sea una diana atractiva para quimioterapia antiviral. Los compuestos de la invención pueden inhibir dicha proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Se ha determinado que la proteína NS4a, un polipéptido de aproximadamente 6 kda, es un cofactor para la actividad serina proteasa de NS3. La autoescisión de la unión NS3/NS4a por la serina proteasa NS3/NS4a se produce intramolecularmente, es decir, en cis) mientras que los demás sitios de escisión se procesan intermolecularmente (es decir, en trans).
El análisis de los sitios de escisión naturales para la proteasa del VHC pusieron de manifiesto la presencia de cisteína en P1 y serina en P1’ y que estos restos están estrictamente conservados en las uniones NS4a/NS4b, NS4b/NS5a y NS5a/NS5b. La unión NS3/NS4a contiene una treonina en P1 y una serina en P1’. La sustitución Cys→Thr en NS3/NS4a se postula que explica la necesidad de un procesamiento en cis más que en trans en esta unión. Véase, por ejemplo, Pizzi y col. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 91: 888-892, Failla y col. (1996) Folding & Design 1: 35-42. El sitio de escisión NS3/NS4a también es más tolerante a mutagénesis que otros sitios. Véase, por ejemplo, Kollykhalov y col. (1994) J. Virol.
68: 7525-7533. También se ha descubierto que son necesarios restos ácidos en la región cadena arriba del sitio escisión para una escisión eficaz. Véase, por ejemplo, Komoda y col. (1994) J. Virol. 68: 7351-7357.
Los inhibidores de proteasa del VHC que se han descrito incluyen antioxidantes (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/14181), ciertos péptidos y análogos peptídicos (véase, la Publicación de Solicitud de Patente Internacional Nº WO 98/17679, Landro y col. (1997) Biochem. 36: 9340-9348, Ingallinella y col. (1998) Biochem. 37: 8906-8914, Llinàs-Brunet y col. (1998) Bioorg. Med. Chem. Lett. 8: 1713-1718), inhibidores basados en el polipéptido de 70 aminoácidos eglina c (Martin y col. (1998) Biochem. 37: 11459-11468), seleccionándose la afinidad de los inhibidores del inhibidor de tripsina secretora pancreática humana (hPSTI-C3) y repertorios de minicuerpos (MBip) (Dimasi y col. (1997) J. Virol. 71: 7461-7469), cVHE2 (un fragmento de anticuerpo de dominio variable “camelizado” (Martin y col. (1997) Protein Eng. 10: 607-614) y α1-antiquimotripsina (ACT) (Elzouki y col. (1997) J. Hepat. 27: 42-28). Se ha desvelado recientemente una ribozima diseñada para destruir selectivamente ARN del virus de la hepatitis C (véase, BioWorld Today 9 (217): 4 (10 de noviembre de 1998)).
También se hace referencia a las Publicaciones PCT Nº: WO 98/17679, publicada el 30 de abril de 1998 (Vertex Pharmaceuticals Incorporated); WO 98/22496, publicada el 28 de mayo de 1998 (F. Hoffmann-La Roche AG); y WO 99/07734, publicada el 18 de febrero de 1999 (Boehringer Ingelheim Canada Ltd.).
El VHC se ha implicado en la cirrosis hepática y en la inducción de carcinoma
hepatocelular. El pronóstico para pacientes que padecen una infección por VHC actualmente es malo. La infección por VHC es más difícil de tratar que otras formas de hepatitis debido a la ausencia de inmunidad o remisión asociadas con la infección por VHC. Datos actuales indican una tasa de supervivencia inferior al 50% a los cuatro años después del diagnóstico de cirrosis.
5 Los pacientes a los que se les diagnostica un carcinoma hepatocelular resecable localizado tienen una tasa de supervivencia a cinco años del 10-30%, mientras que aquellos con carcinoma hepatocelular no resecable localizado tienen una tasa de supervivencia a cinco años inferior al 1%.
Se hace referencia al documento WO 00/59929 (US 6.608.027, Cesionario: Boehringer 10 Ingelheim (Canadá) Ltd.; Publicado el 12 de octubre de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:
imagen1
Se hace referencia a A. Marchetti y col., Synlett, S1, 1000-1002 (1999), que describe la 15 síntesis de análogos bicíciclos de un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Un compuesto desvelado en el mismo tiene la fórmula:
imagen1
También se hace referencia a W. Han y col., Bioorganic & Medicinal Chem. Lett, (2000)
10, 711-713, que describe la preparación de ciertas α-cetoamidas, α-cetoésteres y α-dicetonas
que contienen funcionalidades alilo y etilo.
También se hace referencia al documento WO 00/09558 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:
imagen1
en la que los diversos elementos se definen en el presente documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es:
imagen1
10 También se hace referencia al documento WO 00/09543 (Cesionario: Boehringer Ingelheim Limited; Publicado el 24 de febrero de 2000), que desvela derivados peptídicos de la fórmula:
imagen1
en la que los diversos elementos se definen en el presente documento. Un compuesto ilustrativo de esa serie es:
imagen1
También se hace referencia al documento U.S. 6.608.027 (Boehringer Ingelheim, Canadá), que desvela inhibidores de proteasa NS3 del tipo:
imagen1
10
en la que los diversos restos se definen en el presente documento.
Las terapias actuales para la hepatitis C incluyen interferón-α (IFNα) y terapia de
combinación con ribavirina e interferón. Véase, por ejemplo, Beremguer y col. (1998) Proc.
Assoc. Am. Physicians 110 (2): 98-112. Estas terapias presentan un índice de respuesta
15 sostenida reducido y efectos secundarios frecuentes. Véase, por ejemplo, Hoofnagle y col. (1997) N. Engl. J. Med. 336: 347. Actualmente no existe ninguna vacuna disponible para la infección por VHC.
Se hace referencia además al documento WO 01/74768 (Cesionario: Vertex Pharmaceuticals Inc), publicado el 11 octubre 2001, que desvela ciertos compuestos de la 20 fórmula general siguiente (R se define en el mismo) como inhibidores de la serina proteasa
NS3 del virus de la Hepatitis C:
imagen1
Un compuesto específico desvelado en el documento WO 01/74768 mencionado anteriormente tiene la fórmula siguiente:
imagen1
Las Publicaciones PCT WO 01/77113; WO 01/081325; WO 02/08198; WO 02/08256;
10 WO 02108187; WO02/08244; WO 02/48172; WO 02/08251; WO 03/062265; y la solicitud de patente de los Estados Unidos en trámite junto con la presente de Nº de serie 10/052.386, presentada el 18 de enero de 2002 (documento US 7244721) y el documento US 2003/216325 desvelan diversos tipos de péptidos y/u otros compuestos como inhibidores de la serina proteasa NS-3 del virus de la hepatitis C. Las divulgaciones de esas solicitudes se incorporan
15 en el presente documento por referencia a las mismas. Existe la necesidad de nuevos tratamientos y terapias para la infección por VHC. Existe la necesidad de compuestos útiles en el tratamiento o la prevención o la mejoría de uno o más síntomas de la hepatitis C.
Existe la necesidad de procedimientos de tratamiento o prevención o mejoría de uno o 20 más síntomas de hepatitis C. Existe la necesidad de procedimientos para modular la actividad de serina proteasas, particularmente la serina proteasa NS3/NS4a del VHC, usando los compuestos proporcionados
en el presente documento. Existe la necesidad de procedimientos de modulación del procesamiento del polipéptido del VHC usando los compuestos proporcionados en el presente documento.
5 Sumario de la Invención
La divulgación proporciona una nueva clase de inhibidores de la proteasa de VHC, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos, procedimientos para preparar formulaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de dichos compuestos, y procedimientos de tratamiento o prevención de VHC o mejora de uno o más de los síntomas
10 de la hepatitis C usando uno o más de dichos compuestos o una o más de dichas formulaciones. También se proporcionan procedimientos para modular la interacción de un polipéptido de VHC con proteasa de VHC. Entre los compuestos proporcionados en el presente documento, se prefieren los compuestos que inhiben la serina proteasa NS3/NS4a de VHC. La divulgación proporciona compuestos, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros,
15 tautómeros, diastereómeros o racematos de dichos cmpuestos, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dichos compuestos, teniendo dichos compuestos la estructura general mostrada en la Fórmula estructural 1:
imagen1
Fórmula I
20 en la que: R1 es H, OR8, NR9R10 o CHR9R10 , en los que R8, R9 y R10 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, aril-, heteroalquil-, heteroaril-, cicloalquil-, heterociclil-, arilalquil-y heteroarilalquilo;
25 A y M pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre R, OR, NHR, NRR', SR, SO2R y halo; o A y M están conectados entre sí de tal forma que el resto: mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros;
imagen1
5 E es C(H) o C(R); L es C(H), C(R), CH2C(R) o C(R)CH2; R2 R3
R, R', y pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquil-, alquenil-, alquinil-, cicloalquil-, heteroalquil-, heterociclil-, aril-, heteroaril-, (cicloalquil)alquil-,
10 (heterociclil)alquil-, aril-alquil-y heteroaril-alquil-; o, como alternativa, R y R' en NRR' están conectados entre sí de tal forma que NRR' forma un heterociclilo de cuatro a ocho miembros; e Y se selecciona entre los siguientes restos:
imagen2
en los que G es NH u O; y R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo,
20 heterociclilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, o, como alternativa, (i) R15 y R16
están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) de forma análoga, independientemente, R17 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros;
25 en los que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio,
ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, alquilo, arilo, heteroarilo, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo; ciano y nitro. La declaración indicada anteriormente "A y M están conectados entre sí de tal forma
que el resto:
imagen1
mostrado anteriormente en la Fórmula forma un cicloalquilo de tres, cuatro, seis, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un
10 heteroarilo de cinco a diez miembros" puede ilustrarse de una manera no limitante como se indica a continuación. Por lo tanto, por ejemplo, en el caso en el que A y M están conectados de tal forma que el resto:
imagen1
mostrado anteriormente en la Fórmula I forma un cicloalquilo de seis miembros (ciclohexilo), la 15 Fórmula I puede representarse como:
imagen1
Un experto en la materia apreciará que pueden alcanzarse representaciones similares para la Fórmula I cuando A y M mostrados anteriormente en el resto:
imagen1
están conectados para formar un cicloalquilo de tres, cuatro, siete u ocho miembros, un heterociclilo de cuatro a ocho miembros, un arilo de seis a diez miembros o un heteroarilo de cinco a diez miembros.
La declaración anterior: "como alternativa, (i) R15 y R16 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados entre sí para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) de forma análoga, independientemente, R11 y R18 están conectados entre sí para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros" se refiere a las siguientes posibilidades: (i) que R15 y R16 están conectados para formar una estructura cíclica mientras que R15 y R19 no lo están; (ii) que
R15
y R19 están conectados para formar una estructura cíclica mientras que R15 y R16 no lo están; y que (iii) R17 y R18 están conectados independientemente para formar una estructura cíclica, sin tener en cuenta si las posibilidades de (i) y (ii) existen o no.
En las definiciones indicadas anteriormente de R, R', R2 y R3, el alquilo preferido está compuesto por uno a diez átomos de carbono, el alquenilo o alquinilo preferido está compuesto por dos a diez átomos de carbono, el cicloalquilo preferido está compuesto por tres a ocho átomos de carbono, y el heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo preferido tiene de uno a seis átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo.
Algunos de los compuestos de fórmula 1 son nuevos y forman un aspecto de la presente invención. Los compuestos de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
Los compuestos representados por la Fórmula I, por ejemplo compuestos de la invención, por sí mismos o junto con uno o más agentes adecuados distintos desvelados en el presente documento, pueden ser útiles para tratar enfermedades tales como, por ejemplo, VHC, VIH, SIDA (Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida), y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC), prevenir VHC o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C. Dicha modulación, tratamiento, prevención o mejora pueden realizarse con los compuestos de la invención así como con composiciones farmacéuticas o formulaciones que comprenden dichos compuestos. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la proteasa de VHC puede ser la proteasa NS3 o NS4a. Los compuestos pueden inhibir dicha proteasa. También pueden modular el procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC).
Descripción Detallada
En un caso, la divulgación proporciona compuestos que se representan por la Fórmula
estructural 1 o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de los mismos, en la que
los diversos restos son como se han definido anteriormente.
En otro caso, R1 es NR9R10, y R9 es H, R10 es H o R14, siendo R14 H, alquilo, arilo,
heteroalquilo, heteroarilo, cicloalquilo, alquil-arilo, alquilheteroarilo, aril-alquilo, alquenilo,
alquinilo o heteroaril-alquilo.
En otra realización, R14 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen1
imagen1
En otro caso, R2 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
imagen1
imagen1
14 En otro caso, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en:
imagen1
imagen1
en los que R31 es OH u O-alquilo; y R32 es H, C(O)CH3, C(O)OtBu o C(O)N(H)tBu. En otro caso, R3 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
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En otro caso, Y se selecciona entre los siguientes restos:
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o
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en los que R15, R16, R17, R18 y R19 pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, o, como
5 alternativa, (i) R15 y R16 están conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, o R15 y R19 están conectados para formar una estructura cíclica de cuatro a ocho miembros, y (ii) de forma análoga, independientemente, R17 y R18 están conectados para formar un cicloalquilo o heterociclilo de tres a ocho miembros; en los que cada uno de dichos alquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo puede estar
10 sin sustituir u opcionalmente sustituido independientemente con uno o más restos seleccionados entre el grupo que consiste en: hidroxi, alcoxi, ariloxi, tio, alquiltio, ariltio, amino, amido, alquilamino, arilamino, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, sulfonamido, alquilsulfonamido, arilsulfonamido, ceto, carboxi, carbalcoxi, carboxamido, alcoxicarbonilamino, alcoxicarboniloxi, alquilureido, arilureido, halo, ciano y nitro.
15 En un caso adicional, el resto:
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se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en el que Y32 se selecciona entre el grupo que consiste en:
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R16 se selecciona entre H, metilo, fenilo, bencilo; y R15
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o, como alternativa, el resto:
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se selecciona entre los siguientes restos:
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En un caso adicional, R16 es H. En otro caso, el resto:
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se selecciona entre las siguientes estructuras:
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En un caso adicional el resto:
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se selecciona entre las siguientes estructuras:
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En otro caso más, el resto:
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se selecciona entre las siguientes estructuras:
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En otro caso más, R1 es NHR14, en la que R14 se selecciona entre el grupo que consiste
en:
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R2 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
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R3 se selecciona entre el grupo que consiste en los siguientes restos:
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Y se selecciona entre el grupo que consiste en:
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en el que G = NH, yel resto
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se selecciona entre el grupo que consiste en:
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R16 = H, y R15
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o, como alternativa, el resto:
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se representa por uno de los siguientes restos,
y el resto:
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es:
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Los compuestos de la divulgación, incluyendo ejemplos de compuestos de la invención, se muestran en la Tabla 1, Tabla 1A, Tabla 2 y Tabla 3 más adelante en la presente Descripción. En las Tablas también se muestran las actividades biológicas de diversos compuestos de la invención (como valores Ki*).
Otros compuestos de la divulgación, incluyendo ejemplos de compuestos de la presente invención, se desvelan en la Tabla 4. En la Tabla 4: Tabla 4
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En una realización adicional, la presente invención desvela los siguientes compuestos en la Tabla 5:
Tabla 5
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Como se han usado anteriormente, y como se usan a lo largo de la presente divulgación, se entenderá que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa,
tienen los siguientes significados: "Paciente" incluye tanto seres humanos como animales. "Mamífero" se refiere a seres humanos y a otros animales mamíferos "Alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo más preferidos contienen de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquilo lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquilo sustituido" significa que el grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo), -N(alquilo)2, N(alquilo)2, carboxi y -C(O)O-alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo. "Alquenilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquenilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquenilo lineal. "Alquenilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. El término "alquenilo sustituido" significa que el grupo alquenilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano, alcoxi y -S(alquilo). Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo, 3-metilbut-2-enilo, npentenilo, octenilo y decenilo. "Alquinilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que contiene al menos un triple
enlace carbono-carbono, que puede ser lineal o ramificado y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen de aproximadamente 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena; y más preferentemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado significa que uno o más grupos alquilo inferior, tales como metilo, etilo o propilo, están unidos a una cadena alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" significa de aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena, que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo, propinilo, 2-butinilo y 3-metilbutinilo. El término "alquinilo sustituido" significa que el grupo alquinilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende de aproximadamente 6 a aproximadamente 14 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de carbono. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo y naftilo.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, aromático, que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heteroarilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente, está presente como un átomo del anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido correspondiente. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos adecuados incluyen piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, piridona (incluyendo piridonas N-sustituidas), isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, furazanilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, pirazinilo, piridazinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, oxindolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, imidazo[2,1-b]tiazolilo, benzofurazanilo, indolilo, azaindolilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, quinolinilo, imidazolilo, tienopiridilo, quinazolinilo, tienopirimidilo, pirrolopiridilo, imidazopiridilo, isoquinolinilo, benzoazaindolilo, 1,2,4-triazinilo, benzotiazolilo y similares. El término "heteroarilo" también se refiere a restos heteroarilo parcialmente saturados, tales como, por ejemplo, tetrahidroisoquinolilo, tetrahidroquinolilo y similares.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo aril-alquil-en el que el arilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, 2-fenetilo y naftalenilmetilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.
"Alquilarilo" se refiere a un grupo alquil-aril-en el que el alquilo y el arilo son como se han descrito previamente. Los aralquilos preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Un ejemplo no limitante de un grupo alquilarilo adecuado es tolilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del arilo.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos no aromático, mono-o multicíclico, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono. Los anillos cicloalquilo preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El cicloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y son como se han definido anteriormente. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos monocíclicos adecuados incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los ejemplos no limitantes de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen 1-decalino, norbornilo, adamantilo y similares, así como especies parcialmente saturadas tales como, por ejemplo, indanilo, tetrahidronaftilo y similares.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. Se prefieren flúor, cloro y bromo.
"Sustituyente del sistema de anillos" se refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillos aromático o no aromático que, por ejemplo, reemplaza un hidrógeno disponible en el sistema de anillos. Los sustituyentes del sistema de anillos pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose cada uno independientemente entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, alquilarilo, heteroaralquilo, heteroarilalquenilo, heteroarilalquinilo, alquilheteroarilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, heterociclilo, -C(=N-CN)-NH2, -C(=NH)-NH2, -C(=NH)-NH(alquilo), Y1Y2N-, Y1Y2Nalquil-, Y1Y2NC(O)-, Y1Y2NSO2-y -SO2NY1Y2, en los que Y1 e Y2 pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo y aralquilo. "Sustituyente del sistema de anillos" también puede referirse a un solo resto que reemplaza simultáneamente dos hidrógenos disponibles en dos átomos de carbono adyacentes (un H en cada carbono) en un sistema de anillos. Son ejemplos de dicho resto metilendioxi, etilendioxi, -C(CH3)2-y similares, que forman restos tales como, por ejemplo:
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5 "Heterociclilo" se refiere a un sistema de anillos monocíclico o multicíclico, saturado, no aromático, que comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, preferentemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema de anillos es un elemento distinto de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay ningún átomo de oxígeno
10 y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillos. Los heterociclilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a aproximadamente 6 átomos en el anillo. El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre raíz heterociclilo significa que al menos un átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre, respectivamente está presente como un átomo del anillo. Cualquier -NH en un anillo heterociclilo puede existir en forma protegida, tal como, por ejemplo: en forma de un grupo
15 N(Boc), -N(CBz), -N(Tos) y similares; dichas protecciones también se consideran parte de la presente invención. El heterociclilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más "sustituyentes del sistema de anillos" que pueden ser iguales o diferentes, y son como se definen en el presente documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede estar opcionalmente oxidado para dar el N-óxido, S-óxido o S,S-dióxido correspondiente. Los
20 ejemplos no limitantes de anillos heterociclilo monocíclicos adecuados incluyen piperidilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, lactama, lactona y similares.
Debe apreciarse que en los sistemas de anillos que contienen heteroátomos de la presente divulgación, no hay ningún grupo hidroxilo en átomos de carbono adyacentes a un N, 25 O o S, así como tampoco hay grupos N o S sobre carbonos adyacentes a otro heteroátomo.
Por lo tanto, por ejemplo, en el anillo:
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no hay ningún -OH unido directamente a los carbonos marcados como 2 y 5.
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10
15
20
25
30
54 También debe apreciarse que las formas tautoméricas, tales como, por ejemplo, los
restos:
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se consideran equivalentes en ciertos casos de la presente divulgación.
"Alquinilalquilo" se refiere a un grupo alquinil-alquil-en el que el alquinilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los alquinilalquilos preferidos contienen un alquinilo inferior y un grupo alquilo inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo. Los ejemplos no limitantes de grupos alquinilalquilo adecuados incluyen propargilmetilo.
"Heteroaralquilo" se refiere a un grupo heteroaril-alquil-en el que el heteroarilo y el alquilo son como se han descrito previamente. Los heteroaralquilos preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen piridilmetilo y quinolin-3-ilmetilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del alquilo.
"Hidroxialquilo" se refiere a un grupo HO-alquil-en el que alquilo es como se ha definido anteriormente. Los hidroxialquilos preferidos contienen alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos hidroxialquilo adecuados incluyen hidroximetilo y 2-hidroxietilo.
"Acilo" se refiere a un grupo H-C(O)-, alquil-C(O)-o cicloalquil-C(O)-, en el que los diversos grupos son como se han descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. Los acilos preferidos contienen un alquilo inferior. Los ejemplos no limitantes de grupos acilo adecuados incluyen formilo, acetilo y propanoílo.
"Aroílo" se refiere a un grupo aril-C(O)-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados incluyen benzoílo y 1-naftoílo. "Alcoxi" se refiere a un grupo alquil-O-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi y n-butoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter. "Ariloxi" se refiere a un grupo aril-O-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxi adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter. "Aralquiloxi" se refiere a un grupo aralquil-O-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos aralquiloxi adecuados incluyen benciloxi y 1-o 2-naftalenometoxi. El enlace con el resto parental se realiza a través del oxígeno del éter. "Alquiltio" se refiere a un grupo alquil-S-en el que el grupo alquilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos alquiltio adecuados incluyen metiltio y etiltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre. "Ariltio" se refiere a un grupo aril-S-en el que el grupo arilo es como se ha descrito previamente. Los ejemplos no limitantes de grupos ariltio adecuados incluyen feniltio y naftiltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre. "Aralquiltio" se refiere a un grupo aralquil-S-en el que el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un ejemplo no limitante de un grupo aralquiltio adecuado es benciltio. El enlace con el resto parental se realiza a través del azufre. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquil-O-CO-. Los ejemplos no limitantes de grupos alcoxicarbonilo adecuados incluyen metoxicarbonilo y etoxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. "Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-C(O)-. Los ejemplos no limitantes de grupos ariloxicarbonilo adecuados incluyen fenoxicarbonilo y naftoxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo. "Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-C(O)-. Un ejemplo no limitante de un grupo aralcoxicarbonilo adecuado es benciloxicarbonilo. El enlace con el resto parental se realiza a través del carbonilo.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un grupo alquil-S(O2)-. Los grupos preferidos son aquellos en los que el grupo alquilo es alquilo inferior. El enlace con el resto parental se realiza a través del sulfonilo:
"Arilsulfonilo" se refiere a un grupo aril-S(O2)-. El enlace con el resto parental se realiza a través del sulfonilo.
El término "sustituido" significa que uno o más hidrógenos en el átomo designado están reemplazados por una selección del grupo indicado, con la condición de que no se supere la valencia normal del átomo designado en las condiciones existentes, y que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Por "compuesto estable" o "estructura estable" se entiende un compuesto que es suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento a un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz.
La expresión "uno o más" o "al menos uno", cuando indica el número de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y similares, se refiere a al menos uno, y hasta el número máximo de sustituyentes, compuestos, agentes de combinación y similares química o físicamente permisibles, que están presentes o añadidos, dependiendo del contexto. Dichas técnicas y el conocimiento están bien dentro de la experiencia del experto.
El término "opcionalmente sustituido" se refiere a la sustitución opcional con los grupos, radicales o restos especificados.
El término "aislado" o "en forma aislada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de aislarse de un procedimiento sintético o fuente natural o combinación de los mismos. El término "purificado" o "en forma purificada" para un compuesto se refiere al estado físico de dicho compuesto después de obtenerse a partir de un procedimiento de purificación o procedimientos descritos en el presente documento o bien conocidos por el experto, con suficiente pureza para caracterizarse por técnicas analíticas convencionales descritas en el presente documento o bien conocidas por el experto.
También debe apreciarse que se asume que cualquier heteroátomo con valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y Tablas del presente documento, tiene el átomo
o átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias.
Cuando se dice que un grupo funcional en un compuesto está "protegido", esto significa que el grupo está en una forma modificada para impedir reacciones secundarias indeseadas en el sitio protegido cuando el compuesto se somete a una reacción. Los grupos protectores adecuados se reconocerán por los expertos en la materia así como por referencia a libros de texto convencionales tales como, por ejemplo, T. W. Greene y col., Protective Groups in Organic Synthesis (1991), Wiley, Nueva York.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclo, R2, etc.) está presente más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula 1, su definición cada vez que está presente es independiente de su definición cualquier otra vez que esté presente.
Como se usa en el presente documento, el término "composición" pretende incluir un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que se produzca como resultado, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de la divulgación también se incluyen en el presente documento. El término "profármaco", como se emplea en el presente documento, representa un compuesto que es un precursor de profármaco que, después de la administración a un sujeto, experimenta una conversión química por procesos metabólicos o químicos para producir un compuesto de Fórmula 1 o una sal y/o solvato del mismo. Un análisis de profármacos se proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press.
"Solvato" se refiere a una asociación física de un compuesto de la presente divulgación, por ejemplo de un compuesto de la invención, con una o más moléculas disolventes. Esta asociación física implica grados variables de unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan una o más moléculas disolventes en la estructura reticular cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en fase de solución y solvatos aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y similares. "Hidrato" es un solvato en el que la molécula disolvente es H2O.
"Cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende describir una cantidad de compuesto o composición de la divulgación, por ejemplo de un compuesto o una composición de la presente invención, eficaz para inhibir las CDK(s) y, por lo tanto, para producir el efecto terapéutuico, de mejora, inhibidor o preventivo deseado.
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo compuestos de la invención, pueden formar sales que también están dentro del alcance de la presente invención. En el presente documento, se entiende que la referencia a un compuesto de Fórmula 1 incluye referencia a sales del mismo, a menos que se indique otra cosa. El término "sal(es)", como se emplea en el presente documento, representa sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Además, cuando un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto de la invención, contiene un resto básico, tal como, pero sin limitación, una piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación, un ácido carboxílico, pueden formarse zwitteriones ("sales internas"), y se incluyen dentro del término "sal(es)" tal como se usa en el presente documento. Se prefieren sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales de los compuestos de la Fórmula 1, por ejemplo, sales de compuestos de la invención, pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo un compuesto de la invención, con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso, seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácidos de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos, naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Además, los ácidos que se consideran generalmente adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, por P. Stahletal, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge y col., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson y col., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio de Internet). Estas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia a las mismas.
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas), tales como diciclohexilaminas, t-butil aminas, y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden estar cuaternizados con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo y dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que todas estas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la divulgación y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los propósitos de la divulgación.
Los ésteres farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos incluyen los siguientes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtenidos por esterificación de los grupos hidroxi, en los que el resto no carbonilo de la porción ácido carboxílico de la agrupación éster se selecciona entre alquilo de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, acetilo, n-propilo, t-butilo
o n-butilo), alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo, fenoximetilo), arilo (por ejemplo, fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo, con halógeno, alquilo C1-4 o alcoxi C1-4 o amino); (2) ésteres sulfonato, tales como alquil-o aralquilsulfonilo (por ejemplo, metanosulfonilo); (3) ésteres de aminoácidos (por ejemplo, L-valilo o L-isoleucilo); (4) ésteres fosfonato y (5) ésteres mono-, di-o trifosfato. Los ésteres fosfato pueden estar adicionalmente esterificados, por ejemplo por un alcohol C1-20 o un derivado reactivo del mismo, o con por un 2,3-diacil (C6-24)-glicerol, 2,3-diacil(C6-24).
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo compuestos de la invención, y sales, solvatos, ésteres y profármacos de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica (por ejemplo, en forma de una amida o imino éter). Todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento.
Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales, solvatos y profármacos de los compuestos así como las sales y solvatos de los profármacos), tales como los que pueden existir debido a carbonos asimétricos en diversos sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisómeros y formas diastereoméricas, se incluyen dentro del alcance de la presente invención, como son los isómeros posicionales (tales como, por ejemplo, 4-piridilo y 3-piridilo). Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, en forma de racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros estereoisómeros seleccionados. Los centros quirales de los compuestos pueden tener la configuración S o R como se define por las Recomendaciones de la IUPAC 1974. El uso de los términos "sal", "solvato", "profármaco" y similares, pretende aplicarse igualmente a la sal, solvato y profármaco de enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, isómeros posicionales, racematos o profármacos de los compuestos.
Las formas polimórficas de los compuestos de Fórmula I, por ejemplo, de compuestos de la invención, y de las sales, solvatos, ésteres y profármacos de los compuestos de Fórmula I, por ejemplo de compuestos de la invención, pretenden incluirse en el presente documento.
Debe entenderse que la utilidad de los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, la utilidad de compuestos de la invención para las aplicaciones terapéuticas analizadas en el presente documento, es aplicable a cada compuesto por sí mismo o a la combinación o combinaciones de uno o más compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, uno o más compuestos de la invención, como se ilustra, por ejemplo, en el párrafo inmediatamente a continuación. El mismo entendimiento también es aplicable a una composición o composiciones farmacéuticas que comprenden dicho compuesto o compuestos y a un procedimiento o procedimientos de tratamiento que implican dicho compuesto o compuestos.
Los compuestos de acuerdo con la divulgación pueden tener propiedades farmacológicas; en particular, los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, los compuestos de la invención, pueden ser inhibidores de proteasas del VHC, cada compuesto por sí mismo o uno
o más compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, uno o más compuestos de la invención, pueden combinarse con uno o más compuestos seleccionados de la Fórmula 1. El compuesto o compuestos pueden ser útiles para tratar enfermedades, tales como, por ejemplo, VHC, VIH, (SIDA, Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida) y trastornos relacionados, así como para modular la actividad de proteasas del virus de la hepatitis C (VHC), prevenir el VHC o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
Los compuestos de Fórmula 1, por ejemplo, los compuestos de la invención, pueden usarse para la fabricación de un medicamento para tratar trastornos asociados con la proteasa del VHC, por ejemplo, comprendiendo el procedimiento poner en contacto íntimo un compuesto de Fórmula 1, por ejemplo, un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En otro caso, la presente divulgación proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o compuestos de fórmula 1, por ejemplo, un compuesto o compuestos de la invención, como un ingrediente activo. Las composiciones farmacéuticas generalmente comprenden además al menos un vehículo, diluyente, excipiente o soporte farmacéuticamente aceptable (denominados en su conjunto en el presente documento materiales de vehículo). Debido a su actividad inhibidora del VHC, dichas composiciones farmacéuticas poseen utilidad en el tratamiento de la hepatitis C y trastornos relacionados.
En otro caso más, la divulgación proporciona procedimientos para preparar composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos como ingrediente activo. En las composiciones farmacéuticas y en la divulgación, por ejemplo, en las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención, los principios activos se administrarán típicamente mezclados con materiales de vehículo adecuados convenientemente seleccionados con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos orales, cápsulas (rellenas de sólido, rellenas de semisólido o rellenas de líquido), polvos para su reconstitución, geles orales, elixires, gránulos dispersables, jarabes, suspensiones y similares y de acuerdo con prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para su administración oral en forma de comprimidos o cápsulas, el componente farmacológico activo puede combinarse con cualquier vehículo inerte farmacéuticamente aceptable oral no tóxico, tal como lactosa, almidón, sacarosa, celulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, talco, manitol, alcohol etílico (formas líquidas) y similares. Además, cuando se desee
o sea necesario, también pueden incorporarse en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Los polvos y comprimidos pueden estar compuestos por de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 por ciento de composición activa.
Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y ceras. Entre los lubricantes, pueden mencionarse para su uso en estas formas farmacéuticas ácido bórico, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, goma guar y similares.
También pueden incluirse edulcorantes y agentes saporíferos y conservantes cuando sea apropiado. Algunos de los términos indicados anteriormente, en concreto, disgregantes, diluyentes, lubricantes, aglutinantes y similares, se analizan en más detalle a continuación.
Además, las composiciones de la divulgación, por ejemplo, las composiciones de la presente invención, pueden formularse en forma de liberación sostenida para proporcionar la liberación de velocidad controlada de uno o más de cualquiera de los componentes o principios activos para optimizar los efectos terapéuticos, es decir, la actividad inhibidora del VHC y similares. Las formas farmacéuticas adecuadas para liberación sostenida incluyen comprimidos estratificados que contienen capas de velocidades de disgregación variables o matrices poliméricas de liberación controlada impregnadas con los componentes activos y conformadas en forma de comprimido o cápsulas que contienen dichas matrices poliméricas porosas impregnadas o encapsuladas.
Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Como ejemplo pueden mencionarse agua o soluciones de agua-propilenglicol para inyecciones parenterales o la adición de edulcorantes y opacificantes para soluciones, suspensiones y emulsiones orales. Las preparaciones en forma líquida también pueden incluir soluciones para administración intranasal.
Las preparaciones en aerosol adecuadas para inhalación pueden incluir soluciones y sólidos en forma de polvo, que pueden estar en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como gas comprimido inerte, por ejemplo, nitrógeno.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos tales como manteca de cacao se funde primero, y el principio activo se dispersa homogéneamente en la misma por agitación o mezcla similar. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes convenientemente dimensionados y se deja enfriar y, por lo tanto, solidificar.
También se incluyen preparaciones en forma sólida que están destinadas a convertirse, poco antes del uso, en preparaciones en forma líquida para su administración oral o parenteral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Los compuestos de la divulgación, por ejemplo, los compuestos de la invención, también pueden administrarse por vía transdérmica. Las composiciones transdérmicas pueden adoptar la forma de cremas, lociones, aerosoles y/o emulsiones y pueden incluirse en un parche transdérmico del tipo matriz o depósito, como son convencionales en la técnica para este fin.
Los compuestos de la divulgación, por ejemplo, los compuestos de la invención, también pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía intranasal o por vía subcutánea.
Los compuestos de la divulgación, por ejemplo, los compuestos de la invención, también pueden comprender preparaciones que estén en forma farmacéutica unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias convenientemente dimensionadas que contienen cantidades apropiadas de los componentes activos, por ejemplo, una cantidad eficaz para conseguir el propósito deseado.
La cantidad de la composición activa de la invención en una dosis unitaria de
preparación
generalmente puede variarse o ajustarse de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente
1.000 miligramos, preferentemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente
950 miligramos, más preferentemente de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 500 miligramos y, típicamente, de aproximadamente 1 a aproximadamente 250 miligramos, de acuerdo con la aplicación particular. La dosificación real empleada puede variar dependiendo de la edad del paciente, del sexo, peso y gravedad de la afección a tratar. Dichas técnicas son bien conocidas por los expertos en la materia.
Generalmente, la forma farmacéutica oral humana que contiene los ingredientes activos puede administrarse 1 ó 2 dos veces al día. La cantidad y frecuencia de la administración estarán reguladas de acuerdo con el juicio del médico adjunto. Un régimen de dosificación diario recomendado generalmente para administración oral puede variar de aproximadamente 1,0 miligramos a aproximadamente 1.000 miligramos al día, en dosis únicas o divididas.
Se describen a continuación algunos términos útiles:
Cápsula -se refiere a un recipiente o receptáculo especial hecho de metilcelulosa, alcoholes polivinílicos o gelatinas desnaturalizadas o almidón para servir de soporte o contener composiciones que comprenden los principios activos. Las cápsulas de carcasa dura están hechas típicamente de mezclas de gelatinas de piel de cerdo y hueso de resistencia de gel relativamente alta. La propia cápsula puede contener pequeñas cantidades de colorantes, agentes opacificantes, plastificantes y conservantes.
Comprimido -se refiere a una forma farmacéutica sólida moldeada o comprimida que contiene los principios activos con diluyentes adecuados. El comprimido puede prepararse por compresión de mezclas o granulaciones obtenidas por granulación en húmedo, granulación en seco o por compactación.
Gel oral -se refiere a los principios activos dispersados o solubilizados en una matriz semisólida hidrófila.
La expresión polvo para reconstitución se refiere a mezclas en polvo que contienen los principios activos y diluyentes adecuados que pueden suspenderse en agua o zumos.
Diluyente -se refiere a sustancias que habitualmente componen la porción principal de la composición o forma farmacéutica. Los diluyentes adecuados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol y sorbitol; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; y celulosas tales como celulosa microcristalina. La cantidad de diluyente en la composición puede variar de aproximadamente el 10 a aproximadamente el 90% en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75%, más preferentemente de aproximadamente el 30 a aproximadamente el 60% en peso, aún más
preferentemente de aproximadamente el 12 a aproximadamente el 60%.
Disgregante -se refiere a materiales añadidos a la composición para ayudar a descomponer (disgregar) y liberar los medicamentos. Los disgregantes adecuados incluyen almidones; almidones modificados “solubles en agua fría” tales como carboximetil almidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como goma de algarrobilla, karaya, goma aguar, tragacanto y agar; derivados de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; celulosas microcristalinas y celulosas microcristalinas reticuladas tales como croscarmelasa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato sódico; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. La cantidad de disgregante en la composición puede variar de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 15% en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente el 4 a aproximadamente el 10% en peso.
Aglutinante -se refiere a sustancias que unen o “pegan” polvos entre sí y los hacen cohesivos por formación de gránulos, sirviendo de este modo como “adhesivo” en la formulación. Los aglutinantes contribuyen a la fuerza cohesiva ya disponible en el diluyente o agente formador de volumen. Los aglutinantes adecuados incluyen azúcares tales como sacarosa; almidones derivados de trigo, maíz, arroz y patata; gomas naturales tales como goma arábiga, gelatina y tragacanto; derivados de algas tales como ácido algínico, alginato sódico y alginato de calcio y amonio; materiales celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica e hidroxipropilmetilcelulosa; polivinilpirrolidona; y compuestos inorgánicos tales como silicato de magnesio y aluminio. La cantidad de aglutinante en la composición puede variar de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 20% en peso de la composición, más preferentemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 10% en peso, aún más preferentemente de aproximadamente el 3 a aproximadamente el 6% en peso.
Lubricante -se refiere a una sustancia añadida a la forma farmacéutica para permitir que el comprimido, gránulos, etc., después de haberse comprimido, se liberen del molde o troquel reduciendo la fricción o desgaste. Los lubricantes adecuados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio, estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua, tales como cloruro sódico, benzoato sódico, acetato sódico, oleato sódico, polietilenglicoles y d’l-leucina. Habitualmente se añaden lubricantes en la última etapa antes de la compresión, puesto que deben estar presentes en la superficie de los gránulos y entre ellos y las partes de la prensa de comprimidos. La cantidad de lubricante en la composición puede variar de aproximadamente el 0,2 a aproximadamente el 5% en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2%, más preferentemente de aproximadamente el 0,3 a aproximadamente el 1,5% en peso.
Emoliente -material que evita el apelmazamiento y mejora las características fluidas de las granulaciones, de modo que fluyan de forma suave y uniforme. Los emolientes adecuados incluyen dióxido de silicio y talco. La cantidad de emoliente en la composición puede variar de aproximadamente el 0,1% a aproximadamente el 5% en peso de la composición total, preferentemente de aproximadamente el 0,5 a aproximadamente el 2% en peso.
Agentes colorantes -excipientes que proporcionan coloración a la composición o a la forma farmacéutica. Dichos excipientes pueden incluir colorantes de calidad alimentaria y colorantes de calidad alimentaria adsorbidos sobre un adsorbente adecuado tal como arcilla u óxido de aluminio. La cantidad del agente colorante puede variar de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 5% en peso de la composición, preferentemente de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 1%.
Biodisponibilidad -se refiere a la velocidad y grado en que se absorbe el principio activo farmacológico o resto terapéutico en la circulación sistémica a partir de una forma farmacéutica administrada en comparación con un patrón o control.
Se conocen procedimientos convencionales para preparar comprimidos. Dichos procedimientos incluyen procedimientos en seco tales como compresión directa y compresión de granulación producida por compactación o procedimientos en húmedo u otros procedimientos especiales. También se conocen bien procedimientos convencionales para preparar otras formas de administración tales como, por ejemplo, cápsulas, supositorios y similares.
En otro caso, la divulgación se refiere al uso de los compuestos de la invención o composiciones farmacéuticas desveladas anteriormente para el tratamiento de enfermedades tales como, por ejemplo, hepatitis C y similares. El procedimiento comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o composición farmacéutica a un paciente que tiene dicha enfermedad o enfermedades y que necesita dicho tratamiento.
En otro caso más, los compuestos de la divulgación, por ejemplo, los compuestos de la invención, pueden usarse para el tratamiento del VHC en seres humanos en modo de monoterapia o en una terapia de combinación (por ejemplo, combinación doble, combinación triple, etc.) tal como, por ejemplo, en combinación con agentes antivirales y/o inmunomoduladores. Los ejemplos de dichos agentes antivirales y/o inmunomoduladores incluyen Ribavirina (de Schering-Plough Corporation, Madison, Nueva Jersey) y Levovirin™ (de ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, California), VP 50406™ (de Viropharma, Incorporated, Exton, Pensilvania), ISIS 14803™ (de ISIS Pharmaceuticals, Carlsbad, California), Heptazyme™ (de Ribozyme Pharmaceuticals, Boulder, Colorado), VX 497™ (de Vertex Pharmaceuticals, Cambridge, Massachusetts), Thymosin™ (de SciClone Pharmaceuticals, San Mateo, California), Maxamine™ (Maxim Pharmaceuticals, San Diego, California), micofenolato de mofetilo (de Hoffman-LaRoche, Nutley, Nueva Jersey), interferón (tal como, por ejemplo, interferón-alfa, conjugados de interferón alfa-PEG) y similares. Los “conjugados de interferón alfa-PEG” son moléculas de interferón alfa unidas covalentemente a una molécula de PEG. Los conjugados de interferón alfa-PEG ilustrativos incluyen interferón alfa-2a (Roferon™, de Hoffman La-Roche, Nutley, Nueva Jersey) en forma de interferón alfa-2a pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial Pegasys™), interferón alfa-2b (Intron™, de Schering-Plough Corporation) en forma de interferón alfa-2b pegilado (por ejemplo, como se comercializa bajo el nombre comercial PGE-Intron™), interferón alfa-2c (Berofor Alpha™, de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania) o interferón de consenso como se define por determinación de una secuencia de consenso de interferón alfa de origen natural (Infergen™, de Amgen, Thousand Oaks, California).
Como se ha indicado anteriormente, la divulgación incluye también tautómeros, rotámeros, enantiómeros y otros estereoisómeros de los compuestos. Además, como apreciará un experto en la materia, algunos de los compuestos pueden existir en formas isoméricas adecuadas. Dichas variaciones se contemplan en el presente documento.
En otro caso, la divulgación proporciona un procedimiento de preparación de los compuestos desvelados en el presente documento. Los compuestos pueden prepararse mediante varios procedimientos conocidos en la técnica. Se resumen procedimientos ilustrativos en los esquemas de reacción siguientes. No debería interpretarse que las ilustraciones limitan el alcance de la invención, que se define en las reivindicaciones adjuntas. Serán evidentes rutas mecánicas alternativas y estructuras análogas para los expertos en la materia.
Debe entenderse que aunque los esquemas ilustrativos siguientes describen la preparación de unos pocos compuestos representativos, la sustitución adecuada de cualquiera de los aminoácidos tanto naturales como no naturales dará como resultado la formación de los compuestos deseados basándose en dicha sustitución. Dichas variaciones se contemplan en el presente documento.
Para los procedimientos descritos a continuación, se usan las siguientes abreviaturas:
Abreviaturas
Las abreviaturas que se usan en las descripciones de los esquemas, preparaciones y ejemplos que se muestran a continuación son:
THF: Tetrahidrofurano
DMF: N,N-Dimetilformamida
EtOAc: Acetato de etilo AcOH: Ácido acético HOOBt: 3-Hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona EDCl: clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida NMM: N-Metilmorfolina ADDP: 1,1'-(Azodicarbobil)dipiperidina DEAD: Azodicarboxilato de dietilo MeOH: Metanol EtOH: Etanol Et2O: Éter dietílico DMSO: Dimetilsulfóxido HOBt: N-Hidroxibenzotriazol PyBrOP: Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio DCM: Diclorometano DCC: 1,3-Diciclohexilcarbodiimida TEMPO: 2,2,6,6-Tetrametil-1-piperidiniloxi Phg: Fenilglicina Chg: Ciclohexilglicina Bn: Bencilo Bzl: Bencilo Et: Etilo Ph: Fenilo iBoc: isobutoxicarbonilo iPr: isopropilo tBu o But: terc-Butilo Boc: terc-Butiloxicarbonilo Cbz: Benciloxicarbonilo Cp: Ciclopentildienilo Ts: p-toluenosulfonilo Me: Metilo HATU: hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio DMAP: 4-N,N-Dimetilaminopiridina BOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxi-tris(dimetilamino) PCC: Clorocromato de piridinio
Esquemas Generales para la Preparación de Compuestos Diana
Los compuestos de la divulgación, incluyendo compuestos de la presente invención, se
sintetizaron usando los esquemas generales (Procedimientos A-E) que se describen a continuación. Procedimiento A:
La desprotección de la funcionalidad N-Boc de 1.01 en condiciones ácidas proporcionó
5 la sal clorhidrato 1.02 que posteriormente se acopló con N-Boc-terc-leucina en metodología de acoplamiento de péptidos para proporcionar 1.03. La desprotección de N-Boc seguida de tratamiento con el isocianato apropiado dio la urea 1.05. La hidrólisis del éster metílico proporcionó el ácido 1.06. El acoplamiento de péptidos del ácido 1.06 con el resto de amina primaria P1-P' apropiado proporcionó la hidroxilamida 1.07. La oxidación (procedimiento de
10 Moffatt o un procedimiento relacionado -T.T. Tidwell, Synthesis, 1990, 857; o de Dess-Martin
J. Org. Chem., 1983, 48, 4155) dio como resultado el compuesto diana 1.08.
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apropiado proporcionó la hidroxilamida 1.09. La oxidación (de Moffatt o Dess-Martin) dio como resultado el compuesto diana 1.10.
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Procedimiento C:
En otra variación, el acoplamiento de péptidos del N-Boc-P2-P3-ácido 1.17 con el resto de amina Pi-P' apropiado proporcionó la hidroxilamida 1.11. La oxidación (de Moffatt o de Dess-Martin) dio como resultado la cetoamida 1.12. La desprotección de la funcionalidad N-Boc dio la sal clorhidrato 1.13. El tratamiento con un isocianato adecuado (o equivalente de isocianato) dio como resultado el compuesto diana 1.14.
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1.15 por reacción con cloroformiato de 4-nitrofenilo. El tratamiento posterior con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección proporcionó el compuesto diana 1.14.
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Procedimiento E
En otra variación, la sal clorhidrato de dipéptidos 1.03 se convirtió en el carbamato de 4-nitrofenilo como se ha descrito anteriormente. El tratamiento con una amina (o sal clorhidrato de amina) de elección proporcionó el derivado de urea 1.05. La hidrólisis y la elaboración adicional como se ha descrito en el Procedimientos A/B proporcionó los compuestos diana
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Preparación de Intermedios:
Preparación de restos P1-P': Preparación de los Intermedios 10.11 y 10.12: Etapa 1:
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Una solución agitada de la cetimina 10.01 (50 g, 187,1 mmol) en una atmósfera de N2 en THF seco (400 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con una solución 1 M de K-tBuO (220 ml, 1,15 equiv.) en THF. La mezcla de reacción se calentó a 0ºC , se agitó durante 1 h y se trató con bromometilciclobutano (28 ml, 249 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
10 ambiente durante 48 h y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en Et2O (300 ml) y se trató con HCl ac. (2 M, 300 ml) La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se extrajo con Et2O (1 l). La fase acuosa se hizo básica a pH ~12-14 con NaOH (ac. al 50%) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, dando la amina pura (10.02, 18 g) en forma de un
15 aceite incoloro. Etapa 2
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Una solución de la amina 10.02 (18 g, 105,2 mmol) a 0ºC en CH2Cl2 (350 ml) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (23 g, 105,4 mmol) y se agitó a ta durante 12 h. Después de 20 que se completara la reacción (TLC), la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en THF/H2O (200 ml, 1:1), se trató con LiOH·H2O (6,5,g, 158,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró y la fase acuosa básica se extrajo con Et2O. La fase acuosa se acidificó con HCl conc. a pH ~1-2 y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se 25 concentraron al vacío, produciendo 10.03 en forma de un aceite viscoso incoloro que se usó
para la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3
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Una solución del ácido 10.03 (15,0 g, 62 mmol) en CH2Cl2 (250 ml) se trató con reactivo
5 de BOP (41,1 g, 93 mmol), N-metilmorfolina (27 ml) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (9,07 g, 93 mmol) y se agitó durante una noche a ta. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac.1 N (250 ml), las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (3 x 300 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO2, EtOAc/Hex 2:3), produciendo la amida 10.04 (15,0 g)
10 en forma de un sólido incoloro. Etapa 4
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Una solución de la amida 10.04 (15 g, 52,1 mmol) en THF seco (200 ml) se trató gota a gota con una solución de LiAIH4 (1 M, 93 ml, 93 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a
15 temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó cuidadosamente a 0ºC con una solución de KHSO4 (ac. al 10%) y se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con HCl ac. (1 M, 150 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl ac. (1 M), NaHCO3 saturado y salmuera y se secaron (MgSO4). La mezcla se filtró y se concentró al vacío, produciendo 10.05 en forma de un aceite incoloro viscoso (14 g).
20 Etapa 5
imagen1
Una solución del aldehído 10.05 (14 g, 61,6 mmol) en CH2Cl2 (50 ml), se trató con Et3N
(10,73 ml, 74,4 mmol) y acetona cianohidrina (10,86 g, 127,57 mmol) y se agitó a temperatura
ambiente durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con HCl ac. (1
M, 200 ml) y se extrajo en CH2Cl2 (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con
H2O y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por
cromatografía (SiO2, EtOAc/Hex 1:4), produciendo 10.06 (10,3 g) en forma de un líquido
incoloro.
Etapa 6
imagen1
10 Se trató metanol saturado con HCl*, preparado burbujeando gas HCl a través de CH3OH (700 ml) a 0ºC, con la cianohidrina 10.06 y se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se concentró al vacío, produciendo 10.07, que se usó en la siguiente etapa sin purificación. *Como alternativa, también puede usarse HCl 6 M preparado mediante la adición de AcCl a metanol seco.
15 Etapa 7
imagen1
Una solución del clorhidrato de amina 10.07 en CH2Cl2 (200 ml) se trató con Et3N (45,0 ml, 315 mmol) y Boc2O (45,7 g, 209 mmol) a -78ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con HCl (2 M, 200 ml) y se extrajo en
20 CH2Cl2. La fase orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró, se concentró al vacío y se purificó por cromatografía (EtOAc/Hex 1:4), produciendo el hidroxi éster 10.08.
Etapa 8.
imagen1
Una solución del éster metílico 10.08 (3 g, 10,5 mmol) en THF/H2O (1:1) se trató con
LiOH·H2O (645 mg, 15,75 mmol) y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se acidificó
con HCl ac. (1 M, 15 ml) y se concentró al vacío. El residuo se secó al vacío, proporcionando
10.09 con rendimiento cuantitativo. Etapa 9
imagen1
Una solución del ácido 10.09 (de antes) en CH2Cl2 (50 ml) y DMF (25 ml) se trató con
10 NH4Cl (2,94 g, 55,5 mmol), EDCl (3,15 g, 16,5 mmol), HOOBt (2,69 g, 16,5 mmol) y NMM (4,4 g, 44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 d. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se diluyó con HCl ac. (250 ml) y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 ac. sat., se secaron (MgSO4) se filtraron y se concentraron al vacío, obteniendo 10.10, que se usó tal cual en las siguientes
15 etapas. (Como alternativa, también puede obtenerse 10.10 directamente por la reacción de
10.06 (4,5 g, 17,7 mmol) con H2O2 ac. (10 ml) y LiOH·H2O (820 mg, 20,8 mmol) a 0ºC en 50 ml de CH3OH durante 0,5 h.) Etapa 10
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Una solución de 10.10 obtenida en la etapa anterior se disolvió en HCl 4 N en dioxano y se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, dando el intermedio 10.11 en forma de un sólido, que se usó sin purificación adicional. Etapa 11
imagen1
El
intermedio 10.12 requerido se obtuvo a partir del compuesto 10.09 usando
5
esencialmente los procedimientos descritos anteriormente en las Etapas 9 y 10 con los
reactivos apropiados.
Preparación del Intermedio 11.01
Etapa 1
imagen1
10 A una solución del 4-pentin-1-ol 11.02 (4,15 g; Aldrich) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (30,25 g; Aldrich) y la mezcla resultante se agitó durante 45 min antes de la adición de (terc-Butoxicarbonilmetileno)trifenilfosforano (26,75 g; Aldrich). La reacción de color oscuro resultante se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc, se lavó con sulfito sódico ac, NaHCO3 ac. sat., agua y salmuera y se secó. Los volátiles se retiraron a presión reducida y
15 el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 1% en hexanos como eluyente, dando el compuesto deseado, 11.03 (3,92 g). También se obtuvieron algunas fracciones impuras pero se apartaron en este momento. Etapa 2
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Usando el alqueno 11.03 (1,9 g) en n-propanol (20 ml; Aldrich)), carbamato de bencilo
(4,95 g; Aldrich) en n-propanol (40 ml), NaOH (1,29 g) en agua (79 ml), hipoclorito de terc
butilo (3,7 ml), (DHQ)2PHAL (0,423 g; Aldrich)) en n-propanol (37,5 ml) y osmiato
potásico:deshidrato (0,1544 g; Aldrich) y el procedimiento expuesto en Angew. Chem. Int. Ed.
Engl (1998), 35, (23/24), pp. 2813-7, se obtuvo un producto en bruto que se purificó por
cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:Hexanos (1:5), dando el amino
alcohol deseado 11.04 (1,37 g, 37%) en forma de un sólido de color blanco.
Etapa 3
imagen1
Al éster 11.04 (0,700 g) se le añadió HCl 4 M en dioxano (20 ml; Aldrich) y la mezcla resultante se dejó en reposo a temperatura ambiente durante una noche. Los volátiles se retiraron a presión reducida, dando el ácido 11.05 (0,621 g) en forma de un sólido de color blanco. Etapa 4
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Se añadieron reactivo de BOP (3,65 g; Sigma) seguido de trietilamina (3,45 ml) a una solución en diclorometano (20 ml) del ácido carboxílico 11.05 (2,00 g) y alil amina (0,616 ml) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y HCl ac. al 10%. La fase orgánica se separó, se lavó con
20 bicarbonato sódico ac. sat. y agua y se secó (sulfato de magnesio). El producto de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando (EtOAc:Hexanos; 70:30) como eluyente para proporcionar la amida deseada 11.01 (1,73 g) en forma de un aceite viscoso de color amarillo.
Preparación de los Intermedios 12.03 y 12.04 Etapa 1
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El compuesto 12.01 se convirtió en el material requerido 12.02 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 3-8. Etapa 2
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio requerido 12.03 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.11, Etapas 9,10. 10 Etapa 3
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El compuesto 12.02 se convirtió en el intermedio requerido 12.03 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11. Preparación del Intermedio 13.01
15 Etapa 1
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A una solución agitada de 1-nitrobutano, 13.02 (16,5 g, 0,16 mol) y ácido glioxílico en
H2O (28,1 g, 0,305 mol) y MeOH (122 ml) a 0ºC-5ºC se le añadió gota a gota trietilamina (93 ml, 0,667 mol) durante 2 h. La solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante una noche y se concentró a sequedad, dando un aceite. Después, el aceite se disolvió en H2O y se acidificó a pH =1 con HCl al 10%, seguido de extracción con EtOAc. La solución orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad, dando el producto 13.03 (28,1 g, rendimiento del 99%). Etapa 2
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A una solución agitada del compuesto 13.03 (240 g, 1,35 mol) en ácido acético (1,25 l)
10 se le añadió Pd al 10%/C (37 g). La solución resultante se hidrogenó a 406,79 kPa (59 psi) durante 3 h y después a 413,68 kPa (60 psi) durante una noche. Después, el ácido acético se evaporó, se destiló azeotrópicamente 3 veces con tolueno y después se trituró con MeOH y éter. Después, la solución se filtró y se destiló azeotrópicamente dos veces con tolueno, proporcionando 13.04 en forma de un sólido de color blanquecino (131 g, 0,891 mol, 66%).
15 Etapa 3
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A una solución agitada del aminoácido 13.04 (2,0 g, 13,6 mmol) en dioxano (10 ml) y
H2O (5 ml) a 0ºC se le añadió una solución 1 N de NaOH (4,3 ml, 14,0 mmol). La solución
resultante se agitó durante 10 minutos, seguido de la adición de dicarbonato de di-t-butilo
20 (0,110 g, 14,0 mmol) y se agitó 0ºC durante 15 minutos. Después, la solución se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 45 minutos, y se mantuvo en el frigorífico durante una noche y se concentró a sequedad, dando un material en bruto. A la solución de este material en bruto en EtOAc (100 ml) y hielo se le añadieron KHSO4 (3,36 g) y H2O (32 ml) y se agitó durante 4-6 minutos. Después, la fase orgánica se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces
25 con EtOAc y la fase orgánica combinada se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a sequedad, dando el producto 13.05 en forma de una goma transparente (3,0 g, rendimiento del 89%). Etapa 4
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El compuesto 13.05 se convirtió en el intermedio requerido 13.01 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11. Preparación del Intermedio 14.01 Etapa 1
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El compuesto 14.02 se convirtió en el material requerido 14.03 usando esencialmente 10 los procedimientos descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3. Etapa 2
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El compuesto 14.03 se convirtió en el intermedio requerido 14.01 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11. 15 Preparación del Intermedio 15.01 Etapa 1
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A una suspensión de nitrito de plata (9 g, 58,5 mmol) en éter dietílico (25 ml) a 0ºC se le
añadió lentamente una solución de 4-yodo-1,1,1-trifluorobutano, 15.02 (10 g, 42,0 mmol) en
éter dietílico (25 ml) a través de un embudo de adición (aprox. 15 min). La mezcla resultante se
agitó vigorosamente a 0ºC y se calentó a ta. Después de 50 h, el material sólido se retiró por
filtración a través de una capa de celite. La solución de éter dietílico resultante se concentró al
vacío, dando 15.03 en forma de un aceite incoloro, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2
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El compuesto 15.03 se convirtió en el material requerido 15.04 usando esencialmente 10 los procedimientos descritos para el Intermedio 13.01, Etapas 1-3. Etapa 3
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El compuesto 15.04 se convirtió en el intermedio requerido 15.01 usando esencialmente los procedimientos descritos para el Intermedio 10.12, Etapa 11. 15 Preparación del Intermedio 16.01
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El ácido 16.02 (Winkler, D.; Burger, K., Synthesis, 1996, 1419) se procesó como se ha descrito anteriormente (preparación del Intermedio 10.12), dando el intermedio esperado
16.01.
PREPARACIÓN DE RESTOS P2/P3-P2
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El amino éster 20.01 se preparó siguiendo el procedimiento de R. Zhang y J. S.
5 Madalengoitia (J. Org. Chem. 1999, 64, 330), con la excepción de que el grupo Boc se escindió por la reacción del aminoácido Boc-protegido con HCl metanólico (también se empleó HCl 4 M en dioxano para la desprotección). (Nota: En una variación de la síntesis informada, el iluro de sulfonio se reemplazó por el iluro de fosfonio correspondiente) Preparación del Intermedio 20.04
10 Etapa 1
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Una solución del aminoácido Boc-Chg-OH disponible en el mercado, 20.02 (Senn
chemicals, 6,64 g, 24,1 mmol) y clorhidrato de amina 20.01 (4,5 g, 22 mmol) en CH2Cl2 (100
ml) a 0ºC se trató con reactivo de BOP y se agitó a ta durante 15 h. La mezcla de reacción se
15 concentró al vacío, después se diluyó con HCl ac. 1 M y se extrajo en EtOAc (3 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 sat. (200 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se cromatografiaron (SiO2, EtOAc/Hex 3:7), obteniendo
20.03 (6,0 g) en forma de un sólido incoloro.
Etapa 2
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Una solución del éster metílico 20.03 (4,0 g, 9,79 mmol) en THF/H2O (1:1) se trató con LiOH·H2O (401 mg, 9,79 mmol) y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se acidificó con HCl ac. y se concentró al vacío, obteniendo el intermedio requerido, ácido libre 20.04. Preparación del Intermedio 20.08 Etapa 1
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Una solución de Boc-terc-Leu 20.05 (Fluka, 5,0 g 21,6 mmol) en CH2Cl2 seco/DMF (50
10 ml, 1:1) se enfrió a 0ºC y se trató con la sal de amina 20.01 (5,3 g, 25,7 mmol), NMM (6,5 g, 64,8 mmol) y reactivo de BOP (11,6 g, 25,7 mmol). La reacción se agitó a ta. durante 24 h, se diluyó con HCl ac. (1 M) y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCl (ac., 1 M), NaHCO3 sat. y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía (SiO2, Acetona/Hexano 1:5), produciendo 20.06 en
15 forma de un sólido incoloro.
Etapa 2
imagen1
Una solución del éster metílico 20.06 (4,0 g, 10,46 mmol) se disolvió en HCl 4 M en dioxano y se agitó a ta durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, obteniendo la sal clorhidrato de amina 20.07 que se usó sin purificación. Etapa 3
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Una solución de la sal de amina 20.07 (840 mg, 2,64 mmol) en THF (14 ml)/acetonitrilo (2 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió 4-nitrofenilcloroformiato (800 mg, 3,96 mmol) seguido de 10 piridina (0,64 ml, 7,92 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 3 h, momento en el que el análisis por TLC indicó que la reacción se había completado. Se añadió éter dietílico (50 ml) y el precipitado resultante se retiró por filtración. El filtrado se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 x) y salmuera (1 x), se secó (Na2SO4) y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 20/80 de
15 EtOAc/hexanos, lo que proporcionó 1,15 g del intermedio requerido 20.08. Preparación del Intermedio 21.01 Etapa 1
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A una solución agitada de N-Boc-3,4-deshidroprolina 21.02 (5,0 g, 23,5 mmol),
dicarbonato de di-terc-butilo (7,5 g, 34,4 mmol) y 4-N,N-dimetilaminopiridina (0,40 g, 3,33 mmol) en acetonitrilo (100 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (5,0 ml, 35,6 mmol). La solución resultante se agitó a esta temperatura durante 18 h antes de que se concentrara al vacío. El residuo de color pardo oscuro se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 10-25%/hexano, dando el producto 21.03 en forma de un aceite de color amarillo pálido (5,29 g, 84%). Etapa 2
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A una solución agitada del derivado de dehidroprolina 21.03 (10,1 g, 37,4 mmol) y
10 cloruro de benciltrietilamonio (1,60 g, 7,02 mmol) en cloroformo (120 ml) a temperatura ambiente se le añadió hidróxido sódico acuoso al 50% (120 g). Después de agitar vigorosamente a esta temperatura durante 24 h, la mezcla de color oscuro se diluyó con CH2Cl2 (200 ml) y éter dietílico (600 ml). Después de la separación de las fases, la solución acuosa se extrajo con CH2Cl2/Et2O (1:2, 3 x 600 ml). La solución orgánica se secó (MgSO4) y
15 se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando EtOAc al 5-20%/hexano, proporcionando 9,34 g (71%) de 21.04 en forma de un sólido de color blanquecino. Etapa 3
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La solución de 21.04 (9,34 g, 26,5 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) y CF3CO2H (50 ml) se agitó
a temperatura ambiente durante 4,5 h antes de que se concentrara al vacío, dando un residuo
de color pardo, 21.05, que se usó en la Etapa 4 sin purificación adicional.
Etapa 4
imagen1
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (4,5 ml) a una solución del residuo 21.05 de la Etapa 3 en metanol (70 ml) y la mezcla resultante se calentó a 65ºC en un baño de aceite. Después de 18 h, la mezcla se concentró al vacío, dando un aceite de color pardo 21.01, que se usó adicionalmente sin purificación. Preparación del Intermedio 22.01 Etapa 1
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10 Se añadió bis(trimetilsilil)amida potásica (158 ml de una solución 0,5 M en tolueno; 79 mmol) a una suspensión agitada de bromuro de ciclopropiltrifenilfosfonio (33,12 g; 86,4 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 ml) y la mezcla de color naranja resultante se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante un periodo de 1 h, antes de la adición del aldehído 22.02 (9,68 g; 42,2 mmol) en THF (8 ml). Después, la reacción se calentó a reflujo
15 en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 2 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadieron metanol, éter dietílico y sal de Rochelle. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se concentró a presión reducida. El producto de reacción en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAchexano (1:99) a EtOAc-hexano (5:95), proporcionando el alqueno 22.03 (8,47 g) en forma de
20 un aceite de color amarillo.
Etapa 2
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Se preparó una solución de HCl 1 M en MeOH/MeOAc añadiendo gota a gota 14,2 ml de cloruro de acetilo en metanol frío y diluyendo la solución resultante hasta 200 ml a 5 temperatura ambiente.
El carbamato 22.03 (9,49 g; 37,5 mmol) se disolvió en metanol (12 ml) y se añadió a HCl 1 M en MeOH/MeOAc (150 ml) mientras se enfriaba en un baño de hielo. La mezcla resultante se mantuvo a esta temperatura durante 1 h., después el baño de hielo se retiró y la agitación se continuó durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron a
10 presión reducida, produciendo un aceite de color amarillo que se usó en la siguiente etapa sin purificación.
El aceite de color amarillo se disolvió en una mezcla de THF (30 ml) y MeOH (20 ml) y se trató con trietilamina (15 ml; 108 mmol) hasta que la solución fue de pH = 9-10. Después de ponerla en un baño de hielo, la mezcla se trató con N-Boc-Gly-OSu (11,22 g; 41 mmol). El
15 baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a temp. ambiente durante 1 h. Los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol (1-3%) en diclorometano, proporcionando la amida deseada 22.04 (9,09 g). Etapa 3
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El alcohol 22.04 (9,09 g; 33,6 mmol) se disolvió en acetona (118,5 ml), se trató con 2,2dimetoxipropano (37,4 ml; 304 mmol) y BFs:Et2O (0,32 ml; 2,6 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante un periodo de 5,5 h. La solución de reacción se trató con unas gotas de trietilamina y los volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se purificó
25 por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al 5-25% en hexanos, proporcionando el N,O-acetal 22.05 (8,85 g). Etapa 4
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El carbamato 22.05 (8,81 g; 28,4 mmol) se disolvió en acetonitrilo (45 ml) y la solución
5 se enfrió a -40ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron piridina (6,9 ml; 85,3 mmol) seguido de tetrafluoroborato de nitrosio (6,63 g; 56,8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se mantuvo por debajo de 0ºC hasta que el análisis por TLC indicó que no quedaba material de partida (aprox. 2,25 h). Se añadió pirrolidina (20 ml; 240 mmol), el baño de refrigeración se retiró, la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 h y después los volátiles se
10 retiraron a presión reducida. El residuo se pasó rápidamente a través de una capa de gel de sílice, proporcionando un aceite de color amarillo. El aceite de color amarillo se disolvió en benceno anhidro (220 ml) y se añadió acetato de paladio (0,317 g; 1,41 mmol) antes de calentar la mezcla resultante a reflujo, en una atmósfera de nitrógeno durante un periodo de 1,5 h. Después de un periodo de refrigeración,
15 los volátiles se retiraron a presión reducida y el residuo de color oscuro se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc-hexano (1:4), proporcionando i) la trans-pirrolidinona 22.06 (1,94 g) seguido de ii) la cis-pirrolidinona 22.07 (1,97 g). Etapa 5
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Se añadió HCl 1 M recién preparado en MeOAc/MeOH (10 ml; como se ha descrito anteriormente) al N,O-acetal 22.06 y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al 0-4% en diclorometano como eluyente, proporcionando el alcohol deseado 22.08 (1,42 g), un aceite de color amarillo.
Etapa 6
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A una solución de la lactama 22.08 (1,29 g; 8,44 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (55 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (2,40 g; 63,2 mmol) y la mezcla resultante se calentó
5 a reflujo durante 8 h. Después de un periodo de refrigeración, se añadió agua, seguido de NaOH ac. al 15%, la mezcla resultante se filtró a través de celite y el sólido se lavó minuciosamente con THF y MeOH. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se secó y se concentró a presión reducida, proporcionando la pirrolidina, usada sin purificación.
10 Se añadió base de Hunig (4,5 ml; 25,8 mmol) a una mezcla de N-Boc-L-terc-Leu-OH (1,76 g; 7,6 mmol), la pirrolidina en bruto y HATU (2,89 g; 7,6 mmol) en diclorometano anhidro (50 ml) a -60ºC, en una atmósfera de nitrógeno. Se dejó que la reacción resultante volviera a la temperatura ambiente durante una noche. Se añadió EtOAc y la solución de color amarillo se lavó con HCl ac. dil., bicarbonato sódico ac. sat., agua y salmuera. La fase orgánica se secó y
15 se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando EtOAc:hexanos (1:3), dando la amida deseada 22.09 (2,00 g). Etapa 7
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El alcohol 22.09 (2,00 g; 5,67 mmol) se disolvió en acetona (116 ml) y se enfrió en un
20 baño de hielo durante 10 min. Después, esta solución se añadió a un reactivo de Jones frío (14,2 ml; aprox. 2 mmol/ml), la mezcla resultante se agitó a 5ºC durante 0,5 h y el baño de refrigeración se retiró. La reacción se agitó durante 2 h más a temp. ambiente, antes de añadirse a sulfato sódico (28,54 g), celite (15 g) en EtOAc (100 ml). Se añadió isopropanol (15 ml) después de 1 min y después se agitó durante 10 min más y se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida, proporcionando un aceite de color pardo que se disolvió en EtOAc. Esta solución se lavó con agua, ácido cítrico ac. al 3% y salmuera, se secó y se concentró, proporcionando el ácido carboxílico deseado 22.01 (1,64 g) en forma de un sólido de color blanco. Preparación del Intermedio 23.01 Etapa 1
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A la mezcla del éster 23.02 (6,0 g) y tamices moleculares (5,2 g) en cloruro de metileno anhidro (35 ml) se le añadió pirrolidina (5,7 ml, 66,36 mmol). La suspensión de color pardo
10 resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 24 h, se filtró y se lavó con CH3CN anhidro. El filtrado combinado se concentró, produciendo el producto deseado, 23.03. Etapa 2
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15 A una solución del producto 23.03 de la etapa anterior en CH3CN (35 ml) se le añadieron K2CO3 anhidro, cloruro de metalilo (2,77 g, 30,5 mmol) y Nal (1,07 g, 6,7 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de N2 durante 24 h. Se añadieron 50 ml de agua enfriada con hielo seguido de una solución 2 N de KHSO4 hasta que el pH fue 1. Se añadió EtOAc (100 ml) y la mezcla se agitó durante 0,75 h. La fase
20 orgánica combinada se recogió y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se evaporó, produciendo el producto deseado, 23.04.
Etapa 3
imagen1
El producto 23.04 de la etapa anterior (2,7 g, 8,16 mmol) se disolvió en dioxano (20 ml) y se trató con LiOH 1 N recién preparado (9 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
5 ambiente en una atmósfera de N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc y se lavó con H2O. La fase acuosa combinada se enfrió a 0ºC y se acidificó a pH 1,65 usando HCl 1 N. La mezcla turbia se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el ácido deseado, 23.05 (3,40 g).
10 Etapa 4
imagen1
A una suspensión de NaBH(OAc)3 (3,93 g, 18,5 mmol) en CH2Cl2 (55 ml) se le añadió una solución del producto 23.05 de la etapa anterior en CH2Cl2 anhidro (20 ml) y ácido acético (2 ml). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. A la suspensión se le
15 añadió agua enfriada con hielo (100 ml) y se agitó durante 1/2 h. La fase orgánica se separó, se filtró, se secó y se evaporó, produciendo el producto deseado, 23.06.
Etapa 5
imagen1
Una solución del producto 23.06 de la etapa anterior (1,9 g) en MeOH (40 ml) se trató con una solución en exceso de CH2N2/Et2O y se agitó durante una noche. La mezcla de
5 reacción se concentró a sequedad, produciendo un residuo en bruto. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc/hexano, proporcionando 1,07 g del producto deseado puro, 23.07. Etapa 6
imagen1
10 Una solución del producto 23.07 de la etapa anterior (1,36 g) en CH2Cl2 anhidro (40 ml) se trató con BF3·Me2O (0,7 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h, se inactivó con NaHCO3 sat. (30 ml) y se agitó durante 1/2 h. La fase orgánica se separó y la fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró, dando el residuo en bruto. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo
15 con un gradiente de EtOAc/hexano, proporcionando 0,88 g del compuesto deseado, 23.08. Etapa 7
imagen1
A una solución del producto 23.08 (0,92 g) de la etapa anterior en MeOH (30 ml) se le
añadió Pd al 10%/C (0,16 g) a temperatura ambiente y se hidrogenó a temperatura ambiente a una presión de 1 atm. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h y se concentró a sequedad, produciendo el compuesto deseado, 23.01. PREPARACIÓN DE RESTOS P3 Preparación del Intermedio 50.01 Etapa 1
imagen1
A una solución de 50.02 (15 g) en MeOH (150 ml) se le añadió HCl conc. (3-4 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura
10 ambiente y se concentró. El residuo se recogió en éter dietílico (250 ml) y se lavó con una solución saturada fría de bicarbonato sódico y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró, proporcionando el éster metílico 50.03 (12,98 g) que se llevó a continuación sin purificación adicional. Etapa 2
imagen1
15
El éster metílico 50.03 de antes se disolvió en cloruro de metileno (100 ml) y se enfrió 78ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota DIBAL (solución 1,0 M en cloruro de metileno, 200 ml) durante un periodo de 2 h. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se añadió gota a
20 gota MeOH (5-8 ml). Se añadió lentamente con agitación una solución de tartrato de sodio y potasio al 10% (200 ml). Se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y la fase orgánica se separó (junto con algo de precipitado de color blanco). La fase orgánica se lavó con HCl 1 N (250 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró, proporcionando el alcohol
50.04 (11,00 g) en forma de un aceite transparente.
25
Etapa 3
imagen1
El alcohol 50.04 de antes se disolvió en cloruro de metileno (400 ml) y se enfrió a 0ºC en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió en porciones PCC (22,2 g) y la mezcla de reacción
5 se calentó lentamente a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter dietílico (500 ml) y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró y el residuo se recogió en éter dietílico (500 ml). Éste se pasó a través de una capa de gel de sílice y el filtrado se concentró, proporcionando el aldehído 50.05 que se llevó a continuación sin purificación adicional.
10 Etapa 4
imagen1
El aldehído 50.05 de antes se convirtió en el material deseado 50.01 usando esencialmente el procedimiento de Chakraborty y col. (Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90). Preparación del Intermedio 51.01
imagen8
El intermedio requerido 51.01 se obtuvo a partir del aldehído 51.02 usando el procedimiento descrito en la bibliografía (T. K. Chakraborty y col., Tetrahedron, 1995, 51 (33), 9179-90).
PREPARACIÓN DE EJEMPLOS ESPECÍFICOS Preparación de Ejemplo 1007
imagen1
imagen11
El compuesto 1007a disponible el mercado (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos) se convirtió en 1007b de acuerdo con el procedimiento bibliográfico (M. E. Duggan, J. S. Imagire Synthesis 1989, 131-2) con un rendimiento del 90%. CL-EM: 289 (M+H).
10 Etapa 2
imagen1
La desprotección de 1007b usando HCl 4 M en dioxano a temperatura ambiente
durante 3 h proporcionó 1007c con rendimiento cuantitativo. Este material se usó sin
purificación adicional.
Etapa 3
imagen1
El compuesto 1007d se obtuvo a partir de los materiales de partida/reactivos apropiados usando los procedimientos descritos previamente (Véase la preparación del 5 Intermedio 20.08).
A una solución de 1007d (200 mg, 0,394 mmol) en diclorometano (10 ml) a 0ºC, en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió 1007c (115 mg, 0,512 mmol) seguido de DIPEA (0,22 ml, 1,182 mmol). La reacción se mantuvo a esa temperatura durante 30 min y se almacenó en el congelador (-20ºC) durante 48 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada
10 de cloruro de amonio y el producto se extrajo en diclorometano (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x), se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando 30/70 de acetona/hexanos, lo que proporcionó el compuesto requerido 1007e con un rendimiento del 69%. CL-EM: 557 (M+H).
15
Etapa 4
imagen1
La hidrólisis del éster metílico de 1007e para proporcionar el ácido requerido 1007f se realizó como se ha descrito anteriormente (véase la preparación del Intermedio 20.04, Etapa 2) con las modificaciones apropiadas. Etapa 5
imagen1
La reacción de acoplamiento del ácido 1007f (0,125 mmol) con la sal de amina 10.11 se realizó como se ha descrito anteriormente (véase la preparación del Intermedio 20.08, Etapa 1)
10 con las modificaciones (HATU en lugar de BOP, DIPEA en lugar de NMM; la reacción se realizó a 0ºC durante 15 min y se calentó a 10ºC durante 24 h) y las cantidades apropiadas de los reactivos. El material en bruto obtenido después del tratamiento, 1007g se llevó a continuación sin purificación. CL-EM: 697,2 (M+H).
Etapa 6
imagen1
A una solución enfriada (0ºC) del material de antes, 1007 g (0,125 mmol) en DMSO/tolueno (3 ml de cada uno) se le añadió EDCl (240 mg, 1,25 mmol) seguido de ácido 5 dicloroacético (0,052 ml, 0,625 mmol). Después de 15 min, el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con NaHSO4 acuoso 1 N (20 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaHSO4 acuoso 1 N (20 ml), NaHCO3 saturado (2 ml) y salmuera (20 ml), se secaron
10 (Na2SO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 40/60 de acetona/hexanos, proporcionando el compuesto diana requerido 1007 (57 mg, 0,082 mmol, rendimiento del 66%). CL-EM: 695,2 (M+H).
Preparación de Ejemplo 1044
imagen12
5 La reacción de acoplamiento del ácido 1044a, obtenido de una manera similar a la descrita para 1007f (véase la preparación del Ejemplo 1007), con la sal de amina 14.01 se realizó como se ha descrito anteriormente (véase la preparación del Ejemplo 1007, Etapa 5). El material en bruto obtenido después del tratamiento, 1044b, se llevó a continuación sin purificación. CL-EM: 725,2 (M+H).
10
Etapa 2:
imagen1
A una solución del material de antes, 1044b (0,054 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (68 mg, 0,16 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 5 temperatura ambiente, en una atmósfera de nitrógeno, durante 4,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con Na2S2O3 acuoso al 10% (30 ml), NaHCO3 saturado (30 ml) y salmuera (30 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 35/65 de acetona/hexanos, proporcionando el compuesto diana requerido 1044 (23 mg, 0,032 mmol,
10 rendimiento del 59%). CL-EM: 723,2 (M+H). Los compuestos de las siguientes Tabla 1 y Tabla 1A se prepararon esencialmente usando los procedimientos descritos anteriormente (Preparación de Ejemplos 1007 y 1044) con los reactivos y modificaciones apropiadas como se ha descrito en los Esquemas Generales para la Preparación de Compuestos Diana, Procedimientos A-E.
15
Tabla 1
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1001
A 696,885
1002
A 662,868
1003
A 648,841
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1004
A 682,859
1005
A 634,815
1006
A 668,832
1007
A 694,87
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1008
A 680,843
1009
A 694,87
1010
A 708,896
1011
A 734,934
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1012
A 722,923
1013
A 694,87
1014
A 708,896
1015
A 776,895
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1016
A 696,885
1017
A 662,868
1018
A 676,895
1019
A 632,799
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1020
A 646,826
1021
A 660,852
1022
A 720,907
1023
A 708,896
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1024
A 680,843
1025
A 694,87
1026
A 762,868
1027
A 646,826
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1028
A 660,852
1029
A 674,879
1030
A 748,961
1031
A 736,95
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1032
A 708,896
1033
A 722,923
1034
A 694,87
1035
A 680,843
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1036
A 668,832
1037
B 708,896
1038
B 720,907
1039
A 706,881
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1040
A 694,87
1041
A 666,816
1042
A 680,843
1043
A 708,896
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1044
A 722,923
1045
A 736,95
1046
A 750,977
1047
A 748,841
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1048
A 674,879
1049
A 688,906
1050
B 686,89
1051
A 648,841
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1052
A 620,788
1053
A 634,815
1054
A 646,826
1055
A 660,852
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1056
A 688,906
1057
A 702,933
1058
A 674,879
1059
A 634,815
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1060
A 606,761
1061
A 620,788
1062
B 726,912
1063
B 740,938
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1064
B 696,885
1065
A 720,907
1066
A 706,881
1067
A 696,885
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1068
B 724,939
1069
B 754,965
1070
A 734,934
1071
A 710,912
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1072
A 710,912
1073
A 718,892
1074
B 724,939
1075
A 648,841
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1076
imagen1 A 634,815
1077
A 620,788
1078
B 694,87
1079
A 720,907
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1080
A 668,832
1081
A 660,852
1082
A 646,826
1083
A 728,851
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1084
A 686,89
1085
A 688,906
1086
A 684,874
1087
A 674,871
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1088
A 660,844
1089
A 702,924
1090
A 698,892
1091
A 686,882
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1092
A 688,898
1093
A 700,908
1094
A 688,898
1095
A 712,919
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1096
A 716,951
1097
A 702,924
1098
A 714,935
1099
A 714,935
Ejemplo
Estructura Ki* Peso
Nº
(nM) Mol
1100
A 700,908
1101
A 710,903
Tabla 1 A
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) CL-EM (M+H)
1102
A 729,2
1103
B 715,2
1104
A 725,2
1105
A 727,2
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) CL-EM (M+H)
1106
A 731,2
1107
A 717,2
1108
A 727,2
1109
A 729,2
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) CL-EM (M+H)
1110
B 772,2
1111
B 757,2
1112
A 767,2
1113
B 769,4
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) CL-EM (M+H)
1114
A 715,2
1115
A 724,939
1116
A 729,2
1117
A 727,2
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) CL-EM (M+H)
1118
A 711,2
1119
B 701,2
1120
A 741,2
1121
A 741,4
Intervalo de Ki*: A = <75 nM; B = 75-250 nM; C = > 250 nM
Preparación de Ejemplo 1441:
imagen12
5 A una solución enfriada con hielo de 1441a (4,28 g, 10,08 mmol) en éter anhidro (100 ml) se le añadió LAH (1,53 g, 40,32 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadió EtOAc (3 ml), seguido de KHSO4 acuoso (10 g en 25 ml de H2O). El residuo gomoso se extrajo con éter (300 ml) y la fase orgánica se lavó con NaHCO3 sat. seguido de KH2PO4 ac. al 10% y
10 salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando acetato de etilo/DCM (1:4), produciendo 1441b (2,14 g, 92%). Etapa 2
imagen1
15 A una solución enfriada con hielo de 1441 b (743 mg, 3,24 mmol) en piridina anhidra (10 ml) se le añadió cloroformiato de metilo (1 ml, 13 mmol), seguido de DMAP (1,6 g, 13 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se concentró y se le añadió EtOAc (100 ml) seguido de 100 ml de (KH2PO4 al 5% que contenía 0,05 volúmenes de H3PO4 1 M) enfriado con hielo. La fase orgánica se lavó
20 con salmuera y se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre SiO2 usando acetato de etilo/DCM (1:4), produciendo 1441c (931 mg, rendimiento del 100%). Etapa 3
imagen1
5 Se disolvió 1441c en HCl 4 M en dioxano (10 ml) y se concentró después de 30 min. Se añadió NaHCO3 saturado (25 ml) a una solución enfriada con hielo de la sal clorhidrato en bruto (194 mg, 1 mmol) en CH2Cl2 (25 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 10 min y se le añadió COCl2 (solución 1,85 M en PhMe, 4 ml) y la agitación se continuó a temperatura ambiente durante 1 h. La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se
10 filtró y se concentró hasta la mitad del volumen, produciendo 1441d en forma de una solución 0,05 M en CH2Cl2. Etapa 4
imagen1
A una solución a -20ºC de 1.17 (10,4 g, 28 mmol; obtenida por la hidrólisis de 20.06
15 usando el procedimiento descrito para el Intermedio 20.04, Etapa 2) en DCM (300 ml) se le añadieron HATU (1,05 equiv, 29,4 mmol, 11,2 g), sal de amina y el Intermedio 12.03 (1,0 equiv, 28 mmol, 5,48 g). Después de 10 min a -20ºC, se añadió DIPEA (3,6 equiv, 100 mmol, 17,4 ml). La reacción se agitó a esta temp. durante 16 h. Después de 16 h, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con NaHCO3, ácido cítrico (al 10% p/p) y salmuera.
20 La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío, produciendo 14 g del intermedio requerido 1441e.
Etapa 5
imagen1
La hidroxiamida 1441e se oxidó para dar la cetoamida requerida 1441f de la manera descrita para el Ejemplo 1007, Etapa 6. CL-EM = 507 (M+H)+ Etapa 6
imagen1
La desprotección de la funcionalidad t-Boc de 1441f para dar el material requerido 1441 g se realizó como se ha descrito para el Ejemplo 1007, Etapa 2. Etapa 7
imagen13
A una solución enfriada (0ºC) del clorhidrato de amina 1441g (20 mg, 0,045 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) se le añadió 1441d (1,35 ml, 0,135 mmol), seguido de DIPEA (63 ml, 0,4 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,2 h, se diluyó con acetato de etilo (20 ml), se lavó con ácido cítrico al 3% y salmuera, se secó sobre MgSO4, se
15 filtró, se concentró y se purificó sobre SiO2 usando EtOAc/DCM (de 1:9 a 9:1), produciendo 1441 (23 mg). CLEM = 620,3 (M+H)+.
Los compuestos de la siguiente tabla (Tabla 2) se prepararon esencialmente usando los procedimientos descritos anteriormente (Preparación del Ejemplo 1441) con los reactivos y las modificaciones apropiadas como se ha descrito en los Esquemas Generales para la Preparación de Compuestos Diana, Procedimientos A-E.
Tabla 2
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1401
A 669,817
1402
A 683,843
1403
B 697,87
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1404
A 649,826
1405
A 663,853
1406
B 677,88
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1407
A 633,784
1408
A 647,81
1409
B 661,837
1410
A 635,799
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1411
A 649,826
1412
A 663,853
1413
A 593,719
1414
A 621,773
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1415
A 647,81
1416
A 621,773
1417
A 649,826
1418
A 675,864
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1419
A 607,746
1420
A 621,773
1421
A 635,799
1422
C 689,891
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1423
B 647,81
1424
A 607,746
1425
A 635,799
1426
A 661,837
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1427
A 661,837
1428
A 619,757
1429
A 675,864
1430
A 633,784
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1431
B 709,881
1432
A 645,795
1433
A 659,821
1434
B 673,848
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1435
B 695,854
1436
A 605,73
1437
A 619,757
1438
B 633,784
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1439
B 723,908
1440
B 647,81
1441
A 619,757
1442
A 633,784
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1443
B 675,864
1444
A 647,81
1445
A 661,837
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1446
B 687,875
1447
A 659,821
1448
A 673,848
Intervalo de Ki* A = <75 nM; B = 75-250 nM; C = >250 nM
Preparación de Ejemplo 1655
imagen1
Etapa 1
imagen7
A una solución del compuesto 1655a disponible en el mercado (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 950 mg, 4,38 mmol) en acetonitrilo (40 ml) a temperatura ambiente se le añadió yoduro de metilo (4,63 ml, 74,42 mmol). Después, se añadió óxido de plata (I) (1,62 g, 7,01 mmol) en una atmósfera de nitrógeno y la mezcla de
10 reacción se calentó a reflujo durante aproximadamente 16 h. (Nota: El matraz de reacción se cubrió con papel de aluminio). En este momento, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celite. La torta de filtro se aclaró varias veces con acetato de etilo. El filtrado combinado se concentró y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 20/80 a 40/60 de acetato de etilo/hexanos, proporcionando 720 mg del
15 producto esperado, 1655b. Etapa 2
imagen1
La conversión de 1655b en el compuesto 1655c se realizó con rendimiento cuantitativo usando el procedimiento descrito previamente (Etapa 2, Ejemplo 1007).
Etapa 3
imagen1
A una solución del compuesto 1655c (514 mg, 3,08 mmol) en diclorometano (20 ml) se le añadió una solución saturada de bicarbonato sódico (20 ml). Esta mezcla se agitó 5 vigorosamente y se enfrió a 0ºC. Se añadió gota a gota fosgeno (al 20% en peso en tolueno, 6,5 ml). La mezcla de reacción se agitó vigorosamente durante 4,5 h mientras se mantenía la temperatura a, o por debajo de, 5ºC. En este momento, la mezcla de reacción se vertió en un embudo de decantación y la fase orgánica se separó. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio (1 x) y agua (1 x), se secó (Na2SO4) y se concentró. El
10 residuo, 1655d, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se usó adicionalmente en forma de una solución 0,308 M. Etapa 4
imagen1
A una solución enfriada (0ºC) de 1655e (176 mg, 0,5 mmol; 1655e se preparó como se
15 ha descrito para el Intermedio 20.08, Etapas 1 y 2 usando los materiales de partida apropiados) en diclorometano (4 ml) se le añadió 1655d (solución 0,308 M, 4,87 ml, 1,5 mmol) seguido de DIPEA (0,276 ml, 1,5 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a 10ºC durante 16
h. La reacción se interrumpió con una solución saturada de cloruro de amonio y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (3 x). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó
20 (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida usando 20/80 de acetona/hexanos, proporcionando el compuesto requerido 1655f (240 mg, rendimiento del 100%). CL-EM: 480,1 (M+H). Etapa 5
imagen1
El compuesto 1655f de antes se convirtió en el compuesto diana requerido 1655 usando el intermedio 10.11 y los procedimientos descritos anteriormente (Etapas 4 -6, Ejemplo 1007). CL-EM de 1655 = 618,1 (M+H). Preparación de Ejemplo 1614
imagen1
Etapa 1
10
En una solución agitada de N-Boc-terc-leucinol 1655a (2,0 g, 9,22 mmol), fenol (1,0 g, 10,6 mmol) y ADDP (3,8 g, 15,1 mmol) en CH2Cl2 (80 ml) a ta se burbujeó gas argón durante 15 min. Después, se añadió en una porción trifenilfosfina. La solución resultante se agitó a TA durante 18 h. Los precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con éter dietílico (2 x 30
15 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 2-10%/hexano, dando el producto deseado 1614a (0,33 g, 12%). Etapa 2
imagen1
El compuesto 1614a (0,32 g, 1,13 mmol) se disolvió en una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en p-dioxano (20 ml) y se agitó a TA durante 3 h. Se concentró al vacío, dando el compuesto 1614b, que se usó sin purificación adicional. Etapa 3
imagen1
El compuesto 1614c se preparó a partir de 1614b de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1655, Etapa 3. Etapa 4
imagen1
El isocianato 1614c se convirtió en el compuesto diana 1614 como se ha descrito en los 15 Esquemas Generales, Procedimiento C usando los reactivos e intermedios apropiados.
Preparación de Ejemplo 1610
imagen1
Etapa 1
imagen1
A una suspensión agitada de sulfato de magnesio anhidro en CH2Cl2 anhidro (40 ml) a TA se le añadió ácido sulfúrico concentrado (0,32 ml, 5,76 mmol). La mezcla se agitó 5 vigorosamente durante 30 min antes de que se añadiera una solución de 1610a (2,0 g, 7,90 mmol) en CH2Cl2 anhidro (15 ml). Después, la mezcla se agitó vigorosamente a TA durante 68
h. Se añadió cuidadosamente una solución saturada de NaHCO3 (50 ml), junto con CH2Cl2 (100 ml) y agua (50 ml). Se separaron dos fases y la fase acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 100 ml). La solución orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío,
10 dando 1610b. Etapa 2
imagen1
Una suspensión del compuesto 1610b y Pd al 10%-C en etanol absoluto se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 4 h. El catalizador se retiró por filtración
15 a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío, proporcionando 1610c que se usó sin purificación adicional. Etapa 3
imagen1
El compuesto 1610d se preparó a partir de 1610c de acuerdo con los procedimientos 20 descritos para el Ejemplo 1655, Etapa 3.
Etapa 4
imagen1
El isocianato 1610d se convirtió en el compuesto diana 1610 como se ha descrito en los Esquemas Generales, Procedimiento C usando los reactivos e Intermedios apropiados.
Preparación de Ejemplo 1620
imagen12
Una suspensión del alcohol 1655a (3,46 g, 12,8 mmol), bromuro de bencilo (10 ml, 84,2
10 mmol) y óxido de plata (I) (5,0 g, 21,6 mmol) en acetonitrilo se agitó vigorosamente a 76ºC en un baño de aceite durante una noche (18 h), El material sólido se retiró por filtración y la solución se concentró al vacío. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida eluyendo con EtOAc al 5-40%/hexano, dando el producto deseado 1620a (0,78 g, 20%).
15 Etapa 2
imagen1
El compuesto 16120b se preparó a partir de 1620a de acuerdo con los procedimientos
descritos para el Ejemplo 1614, Etapa 2. Etapa 3
imagen1
El compuesto 1620c se preparó a partir de 1620b de acuerdo con los procedimientos descritos para el Ejemplo 1655, Etapa 3. Etapa 4
imagen1
El isocianato 1620c se convirtió en el compuesto diana 1620 como se ha descrito en los Esquemas Generales, Procedimiento C usando los reactivos e Intermedios apropiados.
10 Preparación de Ejemplo 1629
imagen12
A 1441e (600 mg) se le añadió HCl 4 M en dioxano (25 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 30 min y se concentró, produciendo un sólido de color blanco, 1629a (490 mg), que se llevó a continuación sin purificación. Etapa 2
imagen1
5 A una solución enfriada (0ºC) del compuesto 1629a (395 mg) en CH2Cl2 (25 ml) se le añadió Et3N (0,57 ml), seguido del isocianato 1629b (Robinson, Ralph P.; Marfat, Anthony. Sol. de Pat. Eur. (1991), EP 436333 A2 19910710, 53 pp) de una manera descrita anteriormente (Ejemplo 1655, Etapa 4). La hidroxiamida en bruto obtenida se usó sin purificación.
Una solución de la hidroxiamida en bruto en tolueno-DMSO (2,0 ml de cada uno) se
10 enfrió a 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió EDCl·HCl (410,0 mg), seguido de dicloroacético acético (0,087 ml), y después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con HCl 1 N, NaHCO3 sat. y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, produciendo un sólido de color blanco que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona-hexano (40:60), proporcionando el compuesto del título
15 1629 (280,0 mg) en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas para C33H49N506 (611,77); BRA encontrado (M+H)+ = 612,5
Preparación de Ejemplo 1628
imagen1
A una solución del compuesto 1629 (37,0 mg) en MeOH (2,0 ml) se le añadió Pd-C (al 10% p/v, 5,0 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h, se filtró a
5 través de una capa de celite, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona-hexano (4:6), produciendo el compuesto requerido 1628 (22,0 mg) en forma de un sólido de color blanco. Espectro de masas para C26H43N506 (521,65); BRA encontrado (M+H)+ = 522,6.
Preparación de Ejemplo 1633
10
imagen1
El compuesto del título requerido 1633 se obtuvo a partir del isocianato 1629b y el compuesto 1633a (preparado a partir de 1.17 y 10.11) usando los procedimientos descritos para el Ejemplo 1629, Espectro de masas para C34H51N506 (625,80); BRA encontrado (M+H)+ = 626,8.
15
Preparación de Ejemplo 1632
imagen1
A una solución del compuesto 1633 (10,0 mg) en MeOH (2,0 ml) se le añadió Pd-C (al 10% p/v, 2,0 mg) y la reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 1 h, se filtró a
5 través de una capa de celite, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona-hexano (4:6), produciendo el compuesto del título 1632 en forma de un sólido de color blanco (4,2 mg). Espectro de masas para C27H45N506 (535,68); BRA encontrado (M+H)+ = 536,7.
Preparación de Ejemplo 1647
10
imagen1
Etapa 1
imagen1
A una solución agitada del compuesto 1647a disponible en el mercado (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 250,0 mg) en MeOH se le añadió 15 trimetilsilildiazometano (2,0 ml, solución 2 M en PhMe). Después de 20 min, el disolvente se
retiró y el producto en bruto se disolvió de nuevo en CH2Cl2 (2,0 ml) y se añadió cloruro de benciloximetilo (1,5 equivalente) junto con Et3N (1,5 equivalente). La mezcla de reacción se agitó durante una noche, se diluyó con EtOAc, se lavó sucesivamente con Na2S2O3 al 5%, NaHCO3 sat., HCl 1 N y salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, produciendo un sólido de color blanco que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAchexano (1:3), proporcionando el compuesto 1647b (413 mg) en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas para C20H24O4 (328,40); BRA encontrado (M+H)+ = 329,4. Etapa 2
imagen1
10 A una solución de 0,413 g del compuesto 1647b en MeOH/H2O (5,0/0,5 ml) se le añadieron 0,735 g de KOH. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El producto en bruto se disolvió de nuevo en H2O (10,0 ml), se acidificó con HCl acuoso al 10% y se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el ácido carboxílico correspondiente 1647c
15 (392 mg). El producto en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. A una solución de 123,2 mg del ácido 1647c en tolueno (5,0 ml) se le añadieron DPPA (0,09 ml) y Et3N (0,055 ml). La mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante 40 min, se enfrió y se lavó con NaHCO3 sat., se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró, proporcionando el isocianato 1647d. El producto en bruto obtenido se usó sin purificación.
20
Etapa 3
imagen1
El isocianato 1647d se trató con el compuesto 1629a (90,0 mg) de una manera descrita
en el Ejemplo 1629, proporcionando el compuesto del título 1647. Espectro de masas para
C40H55N5O7 (717,89); BRA encontrado (M+H)+ = 718,8.
Preparación de Ejemplo 1648
imagen1
A una solución del compuesto 1647 en MeOH se le añadió HCl 6 N después de 30 min, el MeOH se retiró y el producto en bruto se disolvió de nuevo en acetato de etilo y se lavó con
10 NaHCO3 sat. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando acetona-hexano (40:60), proporcionando el compuesto del título 1648 (25,0 mg) en forma de un sólido de color blanco: Espectro de masas para C32H47N5O6 (597,75); BRA encontrado (M+H)+ = 598,7. Los compuestos de la siguiente tabla (Tabla 3), que son compuestos de la invención,
15 se prepararon esencialmente usando los procedimientos descritos anteriormente (Preparación
de los Ejemplos 1610, 1614, 1620, 1628, 1629, 1632, 1633, 1647, 1648, 1655) con los reactivos y modificaciones apropiadas como se ha descrito en los Esquemas Generales para la Preparación de Compuestos Diana, Procedimientos A-E.
Tabla 3
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1601
B 577,763
1602
B 563,736
1603
A 637,818
1604
A 547,693
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1605
A 665,871
1606
A 651,845
1607
A 561,72
1608
B 679,855
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1609
B 691,866
1610
A 619,843
1611
A 633,827
1612
A 647,854
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1614
B 625,807
1616
C 663,856
1617
B 573,731
1618
B 639,834
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1619
B 653,86
1620
B 639,834
1621
A 665,871
1622
C 725,926
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1623
B 691,909
1624
A 601,785
1625
B 635,802
1626
A 575,747
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1627
A 591,79
1628
A 521,656
1629
B 611,78
1630
A 623,791
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1631
A 637,818
1632
A 535,682
1633
B 625,807
1634
B 743,942
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1635
A 623,791
1636
B 673,935
1641
A 757,968
1642
A 637,818
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1643
B 771,995
1644
A 651,845
1647
B 717,904
1648
B 597,753
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1649
A 645,881
1650
B 631,854
1651
A 609,764
1652
A 623,791
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1653
B 653,817
1654
A 603,801
1655
A 617,827
1656
A 589,774
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1657
A 603,801
1658
B 611,78
1659
A 603,801
1660
A 589,774
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1661
B 671,799
1662
B 629,838
1663
B 651,845
1664
B 663,856
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1665
B 705,816
1666
A 611,78
1667
A 665,751
1668
B 653,86
1669
A 625,807
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1670
A 589,774
1671
B 617,827
1672
A 603,801
1673
B 617,827
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1674
B 603,801
1675
C 687,953
1676
B 683,921
1677
A 645,873
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1678
B 659,899
1679
B 647,889
1680
A 695,932
1681
C 699,963
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1682
B 671,910
1683
A 657,884
1684
B 659,899
1685
B 655,868
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM) Peso Mol
1686
C 659,899
1687
A 617,820
1688
A 631,846
Intervalo de Ki* A = < 75 nM; B = 75-250 nM; C = > 250 nM
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de proteasa del VHC. Esta utilidad puede manifestarse en su capacidad para inhibir la serina proteasa NS2/NS4a del VHC. Un procedimiento general para dicha demostración se ilustra mediante el ensayo in vitro
5 siguiente.
Ensayo para Actividad Inhibidora de Proteasas del VHC
Ensayo Espectrofotométrico: Puede realizarse un ensayo espectrofotométrico para la serina proteasa del VHC sobre los compuestos de la invención siguiendo el procedimiento descrito por R. Zhang y col., Analytical Biochemistry, 270 (1999) 268-275, cuya divulgación se 10 incorpora en el presente documento por referencia. El ensayo basado en la proteolisis de sustratos de éster cromogénicos es adecuado para el control continuo de la actividad de la
proteasa NS3 del VHC. Los sustratos proceden del lado P de la secuencia de unión NS5ANS5B (Ac-DTEDWX(Nva), donde X = A o P) cuyos grupos carboxilo C-terminales están esterificados con uno de cuatro alcoholes cromóforos diferentes (3-o 4-nitrofenol, 7-hidroxi-4metil-cumarina o 4-fenilazofenol). A continuación se ilustra la síntesis, caracterización y aplicación de estos nuevos sustratos de éster espectrofotométricos a exploración de alto rendimiento y evaluación cinética detallada de inhibidores de la proteasa NS3 del VHC. Materiales y Procedimientos:
Materiales: Los reactivos químicos para los tampones relacionados con el ensayo se obtuvieron en Sigma Chemical Company (St. Louis, Missouri). Los reactivos para las síntesis de péptidos eran de Aldrich Chemicals, Novabiochem (San Diego, California), Applied Biosystems (Foster City, California) y Perseptive Biosystems (Framingham, Massachusetts). Los péptidos se sintetizaron manualmente o en un sintetizador automático ABI modelo 431 A (de Applied Biosystems). El espectrofotómetro UV/VIS modelo LAMBDA 12 era de Perkin Elmer (Norwalk, Connecticut) y se obtuvieron placas UV de 96 pocillos en Corning (Corning, Nueva York). El bloque de precalentamiento puede ser de USA Scientific (Ocala, Florida) y el agitador vorticial de placas de 96 pocillos es de Labline Instruments (Melrose Park, Illinois). Se obtuvo un lector de placas de microtitulación Spectramax Plus con monocrómetro en Molecular Devices (Sunnyvale, California).
Preparación de Enzima: Se preparó proteasa NS3/NS4A (cepa 1a) del VHC heterodimérica recombinante usando los procedimientos publicados anteriormente (D. L. Sali y col., Biochemistry, 37 (1998) 3392-3401). Se determinaron las concentraciones de proteína mediante el procedimiento de colorante de Biorad usando patrones de proteasas del VHC recombinantes previamente cuantificados por análisis de aminoácidos. Antes del inicio del ensayo, el tampón de almacenamiento de la enzima (fosfato sódico 50 mM pH 8,0, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, lauril maltósido al 0,05% y DTT 10 mM) se intercambió por el tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, lauril maltósido al 0,05%, EDTA 5 µMyDTT 5 µM) utilizando una columna preenvasada Biorad Bio-Spin P-6.
Síntesis y Purificación de sustrato: La síntesis de los sustratos se realizó como se describió por R. Zhang y col., (ibídem) y se inició por anclaje de Fmoc-Nva-OH a resina de cloruro de 2-clorotritilo usando un protocolo convencional (K. Barlos y col., Int. J. Pept. Protein Res., 37 (1991), 513-520). Los péptidos se ensamblaron posteriormente, usando química de Fmoc, manualmente o en un sintetizador de péptidos automático ABI modelo 431. Los fragmentos peptídicos N-acetilados y totalmente protegidos se escindieron de la resina mediante ácido acético al 10% (HOAc) y trifluoroetanol al 10% (TFE) en diclorometano (DCM) durante 30 min o mediante ácido trifluoroacético al 2% (TFA) en DCM durante 10 min. El filtrado combinado y lavado con DCM se evaporó azeotrópicamente (o se extrajo de forma repetida mediante solución acuosa de Na2CO3) para eliminar el ácido usado en la escisión. La fase de DCM se seca sobre Na2SO4 y se evapora.
Los sustratos de éster se ensamblaron usando procedimientos de acoplamiento de ácido-alcohol convencionales (K. Holmber y col., Acta Chem. Scand., B33 (1979) 410-412). Se disolvieron los fragmentos peptídicos en piridina anhidra (30-60 mg/ml) a la que se añadieron 10 equivalentes molares de cromóforo y una cantidad catalítica (0,1 eq.) de ácido paratoluenosulfónico (pTSA). Se añadió diciclohexilcarbodiimida (DCC, 3 eq.) para iniciar las reacciones de acoplamiento. La formación de producto se controló mediante HPLC y pudo encontrarse que era completa después de 12-72 horas de reacción a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente de piridina al vacío y se eliminó adicionalmente mediante evaporación azeotrópica con tolueno. El éster peptídico se desprotegió con TFA al 95% en DCM durante dos horas y se extrajo tres veces con éter etílico anhidro para eliminar el exceso de cromóforo. El sustrato desprotegido se purificó mediante HPLC de fase inversa en una columna C3 o C8 con un gradiente de acetonitrilo del 30% al 60% (usando seis volúmenes de columna). El rendimiento global después de la purificación por HPLC podía ser de aproximadamente el 2030%. La masa molecular podía confirmarse por espectrometría de masas de ionización por electronebulización. Los sustratos se almacenaron en forma de polvo en desecación.
Espectros de Sustratos y Productos: Se obtuvieron los espectros de sustratos y los productos cromóforos correspondientes en el tampón de ensayo de pH 6,5. Se determinaron los coeficientes de extinción a la longitud de onda valle óptima en cubetas de 1 cm (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) usando diluciones múltiples. La longitud de onda valle óptima se define como esa longitud de onda que produce la diferencia fraccional máxima en absorbancia entre sustrato y producto (DO producto – DO sustrato / DO sustrato). Ensayo de Proteasa: Se realizaron ensayos de proteasa del VHC a 30ºC usando 200 µl de mezcla de reacción en una placa de microtitulación de 96 pocillos. Se optimizaron las condiciones del tampón de ensayo (MOPS 25 mM pH 6,5, NaCl 300 mM, glicerol al 10%, lauril maltósido al 0,05%, EDTA 5 µM y DTT 5 µM) para el heterodímero NS3/NS4A (D. L. Sali y col, ibídem.). Típicamente, se pusieron 150 µl de mezclas de tampón, sustrato e inhibidor en los pocillos (concentración final de DMSO ≤4% v/v) y se dejaron preincubar a 30ºC durante aproximadamente 3 minutos. Después se usaron cincuenta µl de proteasa precalentada (12 nM, 30ºC) en tampón de ensayo para iniciar la reacción (volumen final de 200 µl). Las placas se controlaron a lo largo de la duración del ensayo (60 minutos) para cambios en la absorbancia a la longitud de onda apropiada (340 nm para 3-Np y HMC, 370 nm para PAP y 400 nm para 4-Np) usando un lector de placas de microtitulación Spectromax Plus equipado
con un monocrómetro (pueden obtenerse resultados aceptables con lectores de placas que utilicen filtros de punto de corte). La escisión proteolítica del enlace éster entre el Nva y el cromóforo se controla a la longitud de onda apropiada contra un blanco sin enzima como control para la hidrólisis no enzimática. La evaluación de los parámetros cinéticos del sustrato 5 se realiza sobre un intervalo de concentración de sustrato de 30 veces (∼6-200 µM). Se determinaron las velocidades iniciales usando una regresión lineal y se obtuvieron las constantes cinéticas por ajuste de los datos a la ecuación de Michaelis-Menten usando un análisis de regresión no lineal (Mac Curve Fit 1.1, K. Raner). Se calcularon los valores de la renovación (kcat) asumiendo que la enzima era totalmente activa. Evaluación de Inhibidores e 10 Inactivadores: Se determinaron experimentalmente las constantes de inhibición (Ki) para los inhibidores competitivos Ac-D-(D-Gla)-L-I-(Cha)-C-OH (27), Ac-DTEDVVA(Nva)-OH y Ac-DTEDVVP(Nva)-OH a concentraciones fijas de enzima y sustrato por representación de vo/vI frente a la concentración de inhibidor ([I]o) de acuerdo con la ecuación de Michaelis-Menten reorganizada para la cinética de inhibición competitiva: vo/vi = 1 + [I]o /(Ki (1 + [S]o /Km)), en la
15 que vo es la velocidad inicial no inhibida, vi es la velocidad inicial en presencia de inhibidor a cualquier concentración de inhibidor dada ([I]o) y [So] es la concentración de sustrato usada. Los datos resultantes se ajustan usando regresión lineal y la pendiente resultante, 1/(Ki(1+[S]o/Km), se usa para calcular el valor de Ki. Los valores de Ki* de algunos de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 6 y en la Tabla 6A a continuación:
Tabla 6
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1654
12
1655
24
1631
15
1606
16
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1025
6,7
1024
7,3
1086
8
1090
9
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1085
11
1023
33
1012
40
1056
30
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1029
14
1095
8
1098
15
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1104
13
1108
9
1109
27
1112
20
(continuación)
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1114
32
1115
7,4
1116
34
1117
19
Ejemplo Nº
Estructura Ki* (nM)
1120
30
1121
22

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un compuesto, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre:
  2. 2.
    Una composición farmacéutica que comprende como un ingrediente activo al menos un
    compuesto de la reivindicación 1.
  3. 3.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con VHC.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 2 que comprende adicionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 4, que contiene adicionalmente al menos un agente antiviral.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 5, que además contiene adicionalmente al menos un interferón.
  7. 7.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en el que dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón α o interferón pegilado.
  8. 8.
    Uso de al menos un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.
  9. 9.
    El uso de la reivindicación 8, en el que el medicamento es para administrarse mediante administración oral o subcutánea.
  10. 10.
    Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de trastornos asociados con el VHC.
  11. 11.
    Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica para tratar los trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicho procedimiento poner en contacto físico íntimo al menos un compuesto de la reivindicación 1 y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que muestra actividad inhibidora de la proteasa de VHC, o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, diastereómeros o racematos de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, seleccionándose dicho compuesto entre los compuestos de las estructuras
  13. 13.
    Una composición farmacéutica para tratar trastornos asociados con el VHC, comprendiendo dicha composición una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la reivindicación 12 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 13, que contiene adicionalmente al
    menos un agente antiviral.
  15. 15.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 14, que contiene adicionalmente al menos un interferón o conjugado PEG-interferón alfa.
  16. 16.
    La composición farmacéutica de la reivindicación 15, en la que dicho al menos un agente antiviral es ribavirina y dicho al menos un interferón es interferón α o interferón pegilado.
  17. 17.
    El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para tratar un trastorno asociado con el virus de la hepatitis C.
  18. 18.
    El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para modular la actividad de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC).
  19. 19.
    El uso de uno o más compuestos de la reivindicación 12 para la preparación de un medicamento para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de la hepatitis C.
  20. 20.
    El uso de la reivindicación 19, en el que la proteasa de VHC es la proteasa NS3/NS4a.
  21. 21.
    El uso de la reivindicación 20, en el que el compuesto o compuestos inhiben la proteasa NS3/NS4a de VHC.
  22. 22.
    Un procedimiento in vitro de modulación del procesamiento del polipéptido del virus de la hepatitis C (VHC), que comprende poner en contacto una composición que contiene el polipéptido de VHC en condiciones en las que dicho polipéptido se procesa con uno o más compuestos de la reivindicación 12.
  23. 23.
    Uso de al menos un compuesto, o enantiómero, estereoisómero, rotámero, tautómero, diastereómero o racemato de dicho compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o éster de dicho compuesto, para la preparación de un medicamento para tratar trastornos asociados con el VHC, seleccionándose dicho compuesto entre los siguientes:
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