TW202024061A - Hiv蛋白質膜抑制劑之固體形式 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於化合物N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺之醫藥上可接受之鹽、共晶體及其晶型，其可用於治療逆轉錄病毒科(Retroviridae )病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)。

Description

HIV蛋白質膜抑制劑之固體形式
本發明係關於HIV蛋白質膜抑制劑之固體形式，包括該抑制劑之醫藥上可接受之鹽及共晶體以及該等鹽及共晶體之晶型，其等用於治療逆轉錄病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)。本發明亦關於含有新穎鹽、共晶體及其晶型之醫藥組合物及治療或預防逆轉錄病毒科病毒感染之方法。
包括逆轉錄病毒科之陽性單股RNA病毒包括正向逆轉錄病毒亞科及α逆轉錄病毒屬、β逆轉錄病毒屬、γ逆轉錄病毒屬、δ逆轉錄病毒屬、ε逆轉錄病毒屬、慢病毒及泡沫病毒(Spumavirus)之彼等，其引起許多人類及動物疾病。在慢病毒中，人類之HIV-1感染導致T輔助細胞之耗盡及免疫功能障礙，其產生免疫缺陷及易受機會性感染。已證明利用高活性抗逆轉錄病毒療法(HAART)治療HIV-1感染有效減少病毒載量及顯著延緩疾病進展(Hammer, S.M.等人，JAMA 2008, 300: 555-570)。然而，此等治療可導致對目前療法耐藥之HIV株之出現(Taiwo, B., International Journal of Infectious Diseases 2009, 13:552-559；Smith, R. J.等人，Science 2010, 327:697-701)。因此，存在對發現新的抗逆轉錄病毒劑及開發其製備及純化方法以及製備其改良之醫藥調配物之持續需求。本文中所揭示之HIV蛋白質膜抑制劑之固體形式幫助滿足此等及其他需求。
本申請案提供化合物1之固體形式：
Figure 02_image003
化合物 1 其包括化合物1之鹽或共晶體以及該鹽或共晶體之晶型。
本申請案進一步提供一種醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
本申請案進一步提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或共晶體之晶型。
本申請案進一步提供治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之本發明之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。
本申請案進一步提供本發明之醫藥上可接受之鹽、共晶體及晶型，其用於療法中。
本申請案進一步提供本發明之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型，其用於治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法中，該方法包括對有需要之個體投與治療上有效量之鹽、共晶體或晶型。
本申請案進一步提供一種於包含兩種同分異構化合物之起始混合物中增加異構體A之同分異構化合物之量：
Figure 02_image005
異構體 A 相對於異構體B之同分異構化合物之量：
Figure 02_image007
異構體 B 或異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量的方法，該方法包括： 在溶劑存在下，使該起始混合物與酸或鹼接觸以形成兩種同分異構化合物之鹽混合物，其中當與該起始混合物中之異構體A及異構體B之同分異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物具有增加的異構體A之同分異構鹽之量相對於異構體B之同分異構鹽之量，或增加的異構體B之同分異構鹽之量相對於異構體A之同分異構鹽之量。
本發明係關於HIV蛋白質膜抑制劑N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(即，化合物1，見下)之新的固體形式。熟習此項技術者瞭解可使用公認命名系統及符號命名或識別化合物結構。舉例而言，可利用普通名稱、系統或非系統名稱命名或識別化合物。化學技術中公認之命名系統及符號包括(但不限於)化學文摘服務(Chemical Abstract Service/CAS)及國際純粹及應用化學聯合會(International Union of Pure and Applied Chemistry/IUPAC)。因此，以上所提供之化合物1之化合物結構亦可被命名或識別為：N-((S)-l-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-l-炔-l-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-lH-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺。
Figure 02_image009
化合物 1
化合物1可為弱酸(在磺醯胺下pKa 6.7)或弱鹼(在吡啶下pKa ＜1)及由如下所示之可沿著C-C鍵中之一者旋轉之兩種阻轉異構體(異構體A及異構體B)組成。於溶液中，取決於溫度及pH，兩種阻轉異構體以約1:5至1:8(異構體A:異構體B)之比率共存。兩種阻轉異構體可藉由層析法分離但是其於溶液中再平衡(在37℃下，t l/2約為1至2小時)及旋轉能壘為約24 kcal/mol。
Figure 02_image011
異構體 A 異構體 B
如本文中所述，異構體B可藉由結晶富集。例如，異構體B可藉由製備鈉鹽之I型及甲磺酸鹽(或共晶體)之I/III型富集。
本發明之固體形式包括化合物1之鹽形式(非晶型及結晶二者)以及共晶體形式。如本文中所用，「固體形式」一般係指可係非晶型或結晶之固體化學物質。於一些實施例中，本發明之固體形式為化合物1之鹽，其可係非晶型或結晶。於其他實施例中，固體形式可為化合物1之共晶體，其中化合物1與共形成物分子一起形成結晶固體。化合物1之結晶鹽及共晶體二者可以不同晶型存在(即，具有不同多晶型或偽多晶型形式)。
如本文中所用，術語「共晶體」係指化合物(諸如化合物1)與一或多個共形成物分子(例如，除了該化合物以外之分子)一起結晶。取決於化學性質及存在於共晶體中之共形成物之比例，可觀察到相較於化合物自身或其鹽之固體形式不同之物理性質，其與(例如)溶解及溶解度有關。於一些情況下，共形成物分子可為質子酸，及該質子酸是否形成鹽或共晶體通常將取決於化合物及共形成物之相對pKa。參見，例如，Regulatory Classification of Pharmaceutical Co- Crystals: Guidance for Industry ， 2016年8月修訂，U.S. Dept, of Health and Human Services, FDA, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)出版。
如本文中所用，「晶型」意指結晶物質(例如，鹽或共晶體)之特定晶格構型。相同物質之不同晶型通常具有不同晶格(例如，晶胞)，其歸因於不同物理性質，其等為各晶型之特徵。於一些情況下，不同晶格構型具有不同水或溶劑含量。
根據本發明，化合物1之鹽或共晶體之晶型可用於合成及/或純化化合物1。例如，化合物1之鹽或共晶體之晶型可為化合物1之合成中之中間體。此外，化合物1之鹽及共晶體之不同晶型可具有關於用於醫療或醫藥用途之生物可利用率、穩定性、純度及/或可製造性之不同性質。醫藥原料藥或活性成分之晶體結構之變化可影響醫藥藥品或活性成分之溶解速率(其可影響生物可利用率等)、可製造性(例如，易於操作、持續製備已知強度劑量之能力)及穩定性(例如，熱穩定性、存放期等)。此等變化可影響以不同劑量或遞送形式(諸如溶液或固體口服劑型(包括錠劑及膠囊))之醫藥組合物之製備或調配。與其他形式(諸如非結晶或非晶型形式)相比，結晶形式可提供所需或適宜吸濕性、粒度控制、溶解速率、溶解度、純度、物理及化學穩定性、可製造性、產率及/或製程控制。因此，化合物1之鹽及共晶體之結晶形式可提供諸如以下之優點：改良化合物之製造製程、化合物之藥品形式之穩定性或貯存性、化合物之原料藥之穩定性或貯存性及/或作為活性劑之化合物之生物可利用率及/或穩定性。
已發現某些溶劑及/或方法之使用產生化合物1之鹽及共晶體之不同晶型，該等晶型可展示上述有利特徵中之一或多者。以下詳細描述用於製備本文中所述之結晶及共晶體形式之方法及此等結晶及共晶體形式之表徵。
於一些實施例中，純化或實質上單離本文中所述之醫藥上可接受之鹽、其共晶體或晶型。「實質上單離」意指鹽、其共晶體或晶型至少部分或實質上自其形成或檢測其之環境分離。部分分離可包括(例如)其中富集本發明之鹽、共晶體或晶型之組合物。實質分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%之本發明之鹽、共晶體或晶型之組合物。於一些實施例中，可製備具有約75%或更多、80%或更多、85%或更多、90%或更多、95%或更多、98%或更多或99%或更多之純度之本發明之鹽、共晶體或晶型。
不同晶型可藉由固態表徵方法(諸如X-射線粉末繞射(XRPD))識別。其他表徵方法(諸如示差掃描量熱法(DSC))進一步幫助識別形式以及幫助測定穩定性及溶劑/水含量。
通常認為反射(峰)之XRPD圖為特定晶型之指紋。眾所周知，XRPD峰之相對強度可尤其取決於樣品製備技術、晶體尺寸分佈、使用之各種過濾器、樣品安裝程序及採用之特定儀器而廣泛改變。於一些情況下，可觀察到新的峰或存在之峰可消失，取決於儀器類型或設置。如本文中所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約5%之相對高度/強度之反射。此外，儀器變化及其他因素可影響2θ值。因此，峰分配(諸如本文中報道之彼等)可藉由加上或減去約0.2° (2θ)改變，及如本文中XRPD之背景中所用之術語「大體上」及「約」意指包括上述變化。
以同樣方式，與DSC有關之溫度讀數可改變約±3℃，取決於儀器、特定設置、樣品製備等。因此，具有「大體上」如圖中任一者所示之DSC溫度記錄圖之本文中所報道之晶型或術語「約」應理解為適應此等變化。
本發明提供某些化合物或其鹽之晶型。於一些實施例中，晶型可係實質上無水。於一些實施例中，晶型可經水化或溶劑化。化合物 1 鈉鹽
於一些實施例中，化合物1可呈可係非晶型或結晶之鈉鹽單離。於一些實施例中，化合物1之鈉鹽係結晶。
於一些實施例中，化合物1之結晶鈉鹽係選自晶型I、晶型II及晶型III。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型I具有大體上如圖1中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型I具有選自5.6°、6.6°、10.9°、13.4°、16.8°、17.1°、21.8°、24.1°及26.9°之2θ ± 0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型I藉由大體上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型I藉由具有約218℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型II具有大體上如圖3中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型II具有選自5.4°、7.0°、11.1°、17.7°、19.2°、21.2°、22.6°、24.0°及27.7°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型II藉由大體上如圖4中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型II藉由具有約222℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型III具有大體上如圖5中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型III具有選自5.9°、7.1°、11.6°、15.4°、17.2°、18.4°、19.5°、22.2°及27.2°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型III藉由大體上如圖6中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鈉鹽之晶型III藉由具有約213℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。化合物 1 鉀鹽
於一些實施例中，化合物1可呈可係非晶型或結晶之鉀鹽單離。於一些實施例中，化合物1之鉀鹽係結晶。
於一些實施例中，化合物1之結晶鉀鹽具有大體上如圖7中所示之XRPD譜。化合物 1 甲磺酸鹽或共晶體
於一些實施例中，化合物1可呈可係結晶之甲磺酸鹽或共晶體單離。於一些實施例中，該甲磺酸鹽或共晶體為單甲磺酸鹽或共晶體。
於一些實施例中，化合物1之結晶甲磺酸鹽或共晶體係選自晶型I、晶型II、晶型III及晶型IV。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型I具有大體上如圖8中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型I具有選自12.9°、15.4°、18.4°、18.8°、19.7°、20.2°、20.9°、23.5°及25.3°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型I藉由大體上如圖9中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型I藉由具有約130℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型II具有大體上如圖10中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型II具有選自8.7°、13.0°、17.5°、19.3°、20.6°、21.3°、21.7°、24.2°及25.3°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型II藉由大體上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型II藉由具有約165℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型III具有大體上如圖13中所示之XRPD圖。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型III具有選自8.2°、11.3°、12.8°、15.7°、16.9°、20.1°、21.8°、22.6°及24.7°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型III藉由大體上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型III藉由具有約141℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體係溶劑化。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體為二氯甲烷溶劑化物。於一些實施例中，該甲磺酸鹽或共晶體為雙二氯甲烷溶劑化物。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體之晶型IV為水合物。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體水合物之晶型IV具有大體上如圖15中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之甲磺酸鹽或共晶體水合物之晶型IV具有選自7.9°、11.1°、12.1°、12.7°、16.9°、21.2°、21.7°、25.4°及26.6°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。化合物 1 乙磺酸鹽或共晶體
於一些實施例中，化合物1可呈可係結晶之乙磺酸鹽或共晶體單離。
於一些實施例中，化合物1之結晶乙磺酸鹽或共晶體具有大體上如圖16中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之結晶乙磺酸鹽或共晶體具有選自9.1°、12.7°、13.3°、15.2°、18.8°、19.5°、20.5°、22.4°及25.3°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之結晶乙磺酸鹽或共晶體藉由大體上如圖17中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之結晶乙磺酸鹽或共晶體藉由具有約119℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。化合物 1 苯磺酸鹽或共晶體
於一些實施例中，化合物1可呈可係結晶之苯磺酸鹽或共晶體單離。
於一些實施例中，化合物1之結晶苯磺酸鹽或共晶體具有大體上如圖18中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之結晶苯磺酸鹽或共晶體具有選自7.5°、8.5°、13.6°、17.0°、18.5°、18.9°、20.0°、21.7°及26.6°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之結晶苯磺酸鹽或共晶體藉由大體上如圖19中所示之DSC溫度記錄圖表徵。化合物 1 鹽酸鹽或共晶體
於一些實施例中，化合物1可呈可係結晶之鹽酸鹽或共晶體單離。
於一些實施例中，化合物1之結晶鹽酸鹽或共晶體係選自晶型I、晶型II及晶型III。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型I具有大體上如圖20中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型I具有選自9.4°、12.6°、14.3°、15.4°、16.4°、20.1°、21.6°、22.5°及23.8°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型I藉由大體上如圖21中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型I藉由具有約101℃之熔化開始之DSC溫度記錄表徵。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型II具有大體上如圖22中所示之XRPD圖。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型II具有選自17.2°、17.6°、18.1°、18.8°、22.3°、22.6°、23.1°、25.5°及26.9°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型III具有大體上如圖23中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型III具有選自9.7°、12.9°、16.7°、17.6°、18.0°、18.5°、19.3°、22.1°及25.0°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型III藉由大體上如圖24中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之鹽酸鹽或共晶體之晶型III藉由具有約112℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。化合物 1 硫酸鹽或共晶體
於一些實施例中，化合物1可呈可係結晶之硫酸鹽或共晶體單離。
於一些實施例中，化合物1之結晶硫酸鹽或共晶體具有大體上如圖25中所示之XRPD譜。
於一些實施例中，化合物1之結晶硫酸鹽或共晶體具有選自14.2°、15.3°、16.3°、18.3°、19.1°、19.3°、22.6°、23.9°及27.7°之2θ±0.2°之至少一個、至少兩個、至少三個、至少四個、至少五個、至少六個、至少七個、至少八個或至少九個XRPD峰。
於一些實施例中，化合物1之結晶硫酸鹽或共晶體藉由大體上如圖26中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
於一些實施例中，化合物1之結晶硫酸鹽或共晶體藉由具有約169℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
本申請案進一步提供一種增加包含兩種同分異構化合物之起始混合物中之異構體A之同分異構化合物之量：
Figure 02_image005
異構體A 相對於異構體B之同分異構化合物之量：
Figure 02_image007
異構體B 或異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量的方法，該方法包括： 在溶劑存在下，使該起始混合物與酸或鹼接觸以形成兩種同分異構化合物之鹽混合物，其中當與該起始混合物中之異構體A及異構體B之同分異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物具有增加的異構體A之同分異構鹽之量相對於異構體B之同分異構鹽之量，或增加的異構體B之同分異構鹽之量相對於異構體A之同分異構鹽之量。
如本文中所用，術語「接觸」係指(例如)於混合物中將指定部分聚在一起。
於一些實施例中，該方法包括增加異構體A之同分異構化合物之量相對於異構體B之同分異構化合物之量。於一些實施例中，增加異構體A之同分異構化合物之量相對於異構體B之同分異構化合物之量的方法包括在溶劑存在下使起始混合物與鹼接觸。
於一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、庚烷及水或其任何混合物。
於一些實施例中，增加異構體A之同分異構化合物之量相對於異構體B之同分異構化合物之量的方法另外包括將鹽混合物乾燥以形成包含增加的異構體A之同分異構化合物之量相對於異構體B之同分異構化合物之量之第二鹽混合物。
於一些實施例中，該方法包括增加異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量。於一些實施例中，增加異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量的方法包括在溶劑存在下使起始混合物與鹼接觸。
於一些實施例中，溶劑係選自由以下組成之群：甲醇、乙醇、異丙醇、1-丙醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二氯甲烷、乙腈、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、甲基第三丁基醚、異丙醚、庚烷及水或其任何混合物。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型係富集異構體A。於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥上可接受之鹽或晶型係富集異構體B。如本文中所用，術語「富集」係指當與富集之前之混合物中之化合物、鹽或同分異構化合物的量相比時，混合物中之特定化合物、鹽或同分異構化合物之增加量。例如，當與起始混合物中之異構體A及異構體B之同分異構化合物之相對量相比時，富集異構體A之同分異構化合物之混合物中，異構體A之同分異構化合物含量比異構體B之同分異構化合物增加。
以下描述應瞭解，本發明應視作所主張標的之例證且無意將隨附申請專利範圍限制於所說明之特定實施例。出於方便提供整篇本發明使用之標題且不應將其解釋為以任何方式限制申請專利範圍。在任何標題下說明之實施例可與任何其他標題下說明之實施例組合。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與一般技術者通常所理解相同的含義。
當本文中使用商品名時，意欲獨立地包括商品名產品及商品名產品之活性醫藥成分。
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文中另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物。因此，例如，提及「該化合物」包括複數個此等化合物及提及「該檢定」包括一或多個檢定及諸如此類。
「醫藥上可接受」係指可用於製備適用於獸醫用或人類醫藥用途之醫藥組合物之化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。
「醫藥上可接受之賦形劑」包括(但不限於)由美國食品及藥物管理局(United States Food and Drug Administration)批准可接受用於人類或家畜之任何佐劑、載劑、賦形劑、助流劑、甜味劑、稀釋劑、防腐劑、染料/著色劑、風味增強劑、表面活性劑、潤濕劑、分散劑、懸浮劑、穩定劑、等滲劑、溶劑或乳化劑。
「醫藥上可接受之鹽」係指化合物之鹽，其係醫藥上可接受且具有(或可轉化成一種形式，該形式具有)母體化合物之所需藥理活性。
「個體」係指人類、家畜(例如，犬及貓)、農場動物(例如，牛、馬、綿羊、山羊及豬)、實驗室動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、豬、兔、犬及猴)等。
如本文中所用，「治療」為獲得有益或所需結果之方法。出於本發明之目的，有益或所需結果包括(但不限於)與疾病或病狀相關聯之症狀之緩解及/或症狀程度之減少及/或防止症狀之惡化。於一實施例中，「治療」包括下列中之一或多者：a)抑制疾病或病狀(例如，減少由疾病或病狀導致之一或多種症狀及/或減少疾病或病狀之程度)；b)減慢或阻止與疾病或病狀相關聯之一或多種症狀之發展(例如，穩定疾病或病狀、延遲疾病或病狀之惡化或進展)；及/或c)減輕疾病或病狀，例如，造成臨床症狀之消退、改善疾病狀態、延遲疾病之進展、增加生活品質及/或延長生存。
如本文中所用，「延遲」疾病或病狀之發展意指推遲、阻礙、減慢、阻止、穩定及/或延緩疾病或病狀之發展。此延遲可為改變時間長度，取決於疾病史及/或所治療之個體。對熟習此項技術者顯而易見，事實上，充分或顯著延遲可包括預防，因為個體不發展疾病或病狀。例如，「延遲」AIDS發展之方法為當與不使用該方法相比時降低給定期限內疾病發展之可能性及/或減低給定期限內疾病之程度的方法。此等比較可基於使用統計上顯著數目之個體之臨床研究。例如，AIDS之發展可使用以下已知方法檢測：諸如確認個體之HIV+ 狀態及評估個體之T-細胞計數或AIDS發展之其他指示(諸如極端疲勞、重量減輕、遷延性腹瀉、高燒、頸部、腋窩或腹股溝淋巴結腫脹或已知與AIDS相關聯之機會病狀之存在(例如，一般不存在於具有功能免疫系統之個體中但是確實發生於AIDS患者中之病狀))。發展亦可係指起初可係不可檢測到之疾病進展且包括發生、復發及發作。
如本文中所用，「預防」係指防護疾病或病症之發作使得疾病之臨床症狀不發展之方案。因此，「預防」係指在個體中之疾病之徵兆可檢測之前對個體投與療法(例如，投與治療物質) (例如，在個體中之可檢測傳染劑(例如，病毒)不存在下對個體投與治療物質)。個體可為有發展疾病或病症之風險之個體，諸如具有已知與疾病或病症之發展或發作相關之一或多個風險因子之個體。因此，術語「預防HIV感染」係指對不具有可檢測之HIV感染之個體投與抗-HIV治療物質。應瞭解，用於抗HIV預防性療法之個體可為有接觸HIV病毒之風險之個體。此外，應瞭解，預防可不導致完全防護疾病或病症之發作。於一些情況下，預防包括降低發展疾病或病症之風險。風險之降低可不導致發展疾病或病症之風險之完全消除。
如本文中所用，「有風險」之個體為有發展所治療之病狀之風險之個體。「有風險」之個體可具有或可不具有可檢測疾病或病狀，及在本文中所述方法之治療之前可顯示或可不顯示可檢測疾病。「有風險」表示個體具有一或多個所謂風險因子，其為與疾病或病狀之發展相關之可量測參數且為此項技術已知。具有此等風險因子中之一或多者之個體較不具有此等風險因子之個體具有發展疾病或病狀之更高可能性。例如，有AIDS風險之個體為具有HIV之彼等。
如本文中所用，術語「治療上有效量」或「有效量」係指有效引起所需生物或醫學反應之量，包括當對個體投與以治療疾病時，足以實現疾病之此種治療之化合物之量或有效防護疾病之接觸或發作之量。有效量將取決於化合物、疾病及其嚴重度及所治療之個體之年齡、體重等改變。有效量可包括量之範圍。如此項技術中所瞭解，有效量可為一或多個劑量，即，可需單一劑量或多個劑量以達成所需治療結果。可在投與一或多種治療劑之背景下考慮有效量，及可考慮以有效量給定單一藥劑，若聯合一或多種其他藥劑，則可達成或達成所需或有益結果。可視情況降低任何共投與化合物之適宜劑量，由於化合物之組合作用(例如，累加或協同作用)。
「對映異構體」為一對彼此之非可重合鏡像之立體異構體。一對對映異構體之1:1混合物為「外消旋」混合物。除了1:1之比率以外之對映異構體之混合物為「非外消旋(scalemic)」混合物。
「非對映異構體」為具有至少兩個不對稱原子之立體異構體，但是該等立體異構體非彼此之鏡像。
根據Cahn-Ingold-Prelog R-S系統指定絕對立體化學。當化合物為純對映異構體時，各對掌性碳處之立體化學可藉由R或S指定。可根據其使鈉D線之波長下之平面偏振光旋轉之方向(右旋或左旋)指定絕對構型未知之解析化合物(+)或(-)。本文中所述之某些化合物及鹽含有一或多個不對稱中心及/或繞鍵軸之受阻旋轉及因此可導致對映異構體、非對映異構體及其他立體異構形式，該等形式可根據絕對立體化學定義為(R)-或(S)-。本發明意欲包括所有此等可能異構體，包括外消旋混合物、非外消旋混合物、非對映異構混合物、光學純形式及中間體混合物。光學活性(R)-及(S)-異構體可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。
除了另有明確指示外，本發明包括本文中詳述化合物之所有互變異構體，即使明確表示僅一種互變異構體(例如，藉由在一對兩個互變異構體可存在的情況下呈現一種互變異構形式意欲及描述兩種互變異構形式)。例如，若提及含有醯胺之化合物(例如，藉由結構或化學名稱)，則應瞭解本發明包括對應亞胺酸互變異構體且如同單獨或與亞胺酸一起明確詳述醯胺般進行描述。在兩種以上互變異構體可存在之情況下，本發明包括所有此等互變異構體，即使藉由化學名稱及/或結構僅描述單一互變異構形式。
熟習此項技術者應瞭解，本發明亦包括本文中所揭示之任何鹽可利用一或多種同位素(諸如(但不限於)氘(2 H或D))富集上述任何或所有原子天然同位素比率。
亦揭示醫藥上可接受之鹽、共晶體及晶型，其中與碳原子連接之1至n個氫原子可經氘原子或D置換，其中n為分子中之氫原子之數目。如此項技術中所知，氘原子為氫原子之非放射性同位素。此等鹽、共晶體及晶型可增加代謝抗性及因此當對哺乳動物投與時可用於增加化合物之半衰期。參見，例如，Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984)。藉由此項技術中熟知方法(例如，藉由採用其中一或多個氫原子經氘置換之起始物質)合成此等鹽、共晶體及晶型。
可併入所揭示鹽、共晶體及晶型中之同位素之實例亦包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素(諸如各自為2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、I5 N、15 O、l7 O、18 O、31 P、32 P、35 S、18 F、36 C1、123 I及l25 I)。利用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)之取代可用於正電子發射斷層掃描術(PET)研究來檢查受質受體佔有率。一般可藉由為熟習此項技術者已知之習知技術或藉由類似於如下所闡述之實例中所述彼等之方法使用適宜同位素標記之試劑代替先前採用之非標記試劑製備同位素標記之鹽。
本文中所述化合物可具有對掌性中心及/或幾何異構中心(E-及Z-異構體)，及應瞭解包含所有此等光學、對映異構、非對映異構及幾何異構體。在化合物以其對掌性形式表示之情況下，應瞭解實施例包括(但不限於)富集特定非對映異構或對映異構之形式。在未指定但存在對掌性之情況下，應瞭解實施例係指富集特定非對映異構或對映異構之形式；或此化合物之外消旋或非外消旋混合物。
於一較佳實施例中，本發明係關於本發明之醫藥上可接受之鹽、共晶體及晶型於治療逆轉錄病毒科病毒感染(包括由HIV病毒引起之感染)中之用途，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。
期望目標為發現具有低EC50 之化合物、其醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。EC50 值係指於檢定中達成最大功效之50%之化合物的濃度。具有較低EC50 之化合物、鹽、共晶體或晶型相對於具有較高EC50 之化合物、鹽、共晶體或晶型以較低化合物、鹽、共晶體或晶型濃度達成相似功效。因此，針對藥物開發，較低EC50 一般係較佳的。
期望目標為發現具有良好物理及/或化學穩定性之化合物、其醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。化合物、鹽、共晶體或晶型之總體穩定性之增加可提供體內循環時間增加。在更少降解下，可以更小劑量投與穩定化合物、鹽、共晶體或晶型且仍保持功效。在更少降解下，亦更少關注來自化合物、鹽、共晶體或晶型之降解之副產物。
期望目標為發現具有改善之藥物動力學及/或藥效學特性及長半衰期之化合物、其醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。具有適中或低清除率及長半衰期對藥物係有利的，因為此可導致良好生物可利用率及全身暴露中之高暴露。減少化合物、鹽、共晶體或晶型之清除率及增加化合物、鹽、共晶體或晶型之半衰期可降低功效所需之每日劑量及因此提供更佳功效及安全特性。因此，改善之藥物動力學及/或藥效學特性及長半衰期可提供更佳患者順服性。
期望目標為發現具有來自緩釋可注射調配物之良好藥物動力學特性之化合物、其醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型。具有低EC50 及長作用藥物動力學對藥物係有利的，因為此可導致低投與頻率。降低投與頻率可提供更佳患者順服性。降低投與頻率對於難以或有限獲取健康護理之患者可係所需的。使用方法
於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型係用於預防個體之HIV感染。於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型係用於預防有感染風險之個體之HIV感染。於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型係用於預暴露預防(PrEP)以降低性獲得性HIV-1之風險。據信本文中所揭示之醫藥上可接受之鹽、共晶體或晶型抗由臨床蛋白酶抑制劑(PI)、核苷逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)及整合酶抑制劑(INSTI)選定之主要HIV-1突變體具活性。
於某些實施例中，揭示一種治療或預防個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，揭示一種治療或預防個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於某些實施例中，揭示一種抑制個體(例如，人類)之HIV病毒複製、治療AIDS或延遲AIDS發作之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，揭示一種抑制個體(例如，人類)之HIV病毒複製、治療AIDS或延遲AIDS發作之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於某些實施例中，揭示一種預防個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於某些實施例中，該個體有接觸HIV病毒之風險，諸如具有已知與接觸HIV病毒相關之一或多種風險因子之個體。
於一些實施例中，揭示一種預防個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於某些實施例中，該個體有接觸HIV病毒之風險，諸如具有已知與接觸HIV病毒相關之一或多種風險因子之個體。
於某些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對該個體投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於某些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之選自由以下組成之群之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。於某些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之選自由以下組成之群之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合：用於HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。於一些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之選自由以下組成之群之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。於某些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之選自由以下組成之群之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。
於某些實施例中，揭示一種治療個體(例如，人類)之HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之選自由以下組成之群之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑及HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑。
於某些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染之醫學治療(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)之複製或AIDS或延遲個體(例如，人類)之AIDS發作)。
於一些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染(例如，HIV-1或HIV病毒(例如，HIV-1)之複製或AIDS或延遲個體(例如，人類)之AIDS發作)之醫學治療。
於某些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於製造用於治療個體(例如，人類)之HIV感染或HIV病毒之複製或AIDS或延遲AIDS發作之藥劑。一實施例係關於化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染或AIDS之預防性或治療性治療或用於治療性治療或延遲AIDS之發作。
於一些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於製造用於治療HIV感染或HIV病毒之複製或AIDS或延遲個體(例如，人類)之AIDS發作之藥劑。一實施例係關於化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染或AIDS之預防性或治療性治療或用於治療性治療或延遲AIDS之發作。
於某些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型用於製造用於個體(例如，人類)之HIV感染之藥劑的用途。於某些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染之預防性或治療性治療。
於一些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型用於製造用於個體(例如，人類)之HIV感染之藥劑的用途。於某些實施例中，揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染之預防性或治療性治療。
於某些實施例中，於使用方法中，投與係對需要治療之個體(例如，人類)。於某些實施例中，於使用方法中，投與係對有發展AIDS之風險之個體(例如，人類)。
本文中揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於療法。於一實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型係用於治療個體(例如，人類)之HIV感染或HIV病毒之複製或AIDS或延遲AIDS發作之方法中。
於一些實施例中，本文中揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於療法。於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型係用於治療個體(例如，人類)之HIV感染或HIV病毒之複製或AIDS或延遲AIDS發作之方法中。
本文中亦揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於某些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療有需要之個體之HIV感染之方法中。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV之人類。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV但是尚未發展AIDS之人類。於某些實施例中，有需要之個體為有發展AIDS之風險之個體。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV且已發展AIDS之人類。
於一些實施例中，本文中揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於某些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療有需要之個體之HIV感染之方法中。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV之人類。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV但是尚未發展AIDS之人類。於某些實施例中，有需要之個體為有發展AIDS之風險之個體。於某些實施例中，有需要之個體為已感染HIV且已發展AIDS之人類。
於一實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與如本文中所述之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於一實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。於一實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
於一些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與如本文中所述之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於一實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。於一實施例中，該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物及其組合。
於一實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與選自由替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合(其中該第二額外治療劑為恩曲他濱(emtricitabine))用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於特定實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與選自由替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil)富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯及替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合(其中該第二額外治療劑為恩曲他濱)用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。
於一些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與選自由替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合(其中該第二額外治療劑為恩曲他濱)用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。於特定實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與選自由替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯及替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合(其中該第二額外治療劑為恩曲他濱)用於治療或預防有需要之個體之HIV感染之方法中。
於一些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其與選自由以下組成之群之至少一種額外治療劑組合： (1)核苷逆轉錄酶易位抑制劑(「NRTTI」)，諸如4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸鹽(亦稱作MK-8591及EFdA)； (2)核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑(「NRTI」)，諸如替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、GS-9131及GS-9148； (3)非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑(「NNRTI」)，諸如依法韋侖(efavirenz)、依曲韋林(etravirine)、利匹韋林(rilpivirine)、奈韋拉平(nevirapine)及地拉夫定(delavirdine)； (4)蛋白酶抑制劑(「PI」)，諸如安潑那韋(amprenavir)、阿紮那韋(atazanavir)、貝卡那韋(brecanavir)、地瑞那韋(darunavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、福沙那韋鈣、印地那韋(indinavir)、印地那韋硫酸鹽、洛匹那韋(lopinavir)、那非那韋(nelfinavir)、那非那韋甲磺酸鹽、利托那韋(ritonavir)、沙奎那韋(saquinavir)、沙奎那韋甲磺酸鹽、替拉那韋(tipranavir)、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-31091；及 (5)整合酶鏈轉移抑制劑(「INSTI」)，諸如必特格韋(Bictegravir)、卡博特格韋(cabotegravir)、雷特格韋(raltegravir)及度魯特韋(dolutegravir)。
於特定實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於在個體暴露於病毒之情況下預防HIV感染紮根及/或預防病毒建立永久感染及/或預防疾病之症狀之出現及/或預防血液中之病毒達到可檢測水平，例如，用於預暴露預防(PrEP)或暴露後預防(PEP)。因此，於某些實施例中，提供降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法。例如，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑組合。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與包含治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
於一些實施例中，提供化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於在個體暴露於病毒之情況下預防HIV感染紮根及/或預防病毒建立永久感染及/或預防疾病之症狀之出現及/或預防血液中之病毒達到可檢測水平，例如，用於預暴露預防(PrEP)或暴露後預防(PEP)。因此，於某些實施例中，提供降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法。例如，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑組合。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與包含治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物。
於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，與更安全性行為組合。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括對有罹患HIV之風險之個體投藥。有罹患HIV之高風險個體實例包括(但不限於)有HIV之性傳播風險之個體。
於一些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與更安全性行為組合。於某些實施例中，降低罹患HIV(例如，HIV-1及/或HIV-2)之風險之方法包括對有罹患HIV之風險之個體投與。有罹患HIV之高風險之個體的實例包括(但不限於)有HIV之性傳播風險之個體。
於某些實施例中，罹患HIV之風險係降低至少約40%、50%、60%、70%、80%、90%或95%。於某些實施例中，罹患HIV之風險係降低至少75%。於某些實施例中，罹患HIV之風險係降低約80%、85%或90%。
於另一實施例中，揭示以化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型於製造用於治療具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之藥劑上的用途。
於一些實施例中，揭示以化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型於製造用於治療具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之藥劑上的用途。
本文中亦揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療性處理或延遲AIDS發作。
於一些實施例中，本文中揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於治療性治療或延遲AIDS發作。
本文中亦揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染之預防性或治療性治療。
於一些實施例中，本文中揭示化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，其用於HIV感染之預防性或治療性治療。
於某些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可用作研究工具。投與途徑
化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型(本文中亦稱作活性成分)可藉由適於所治療病狀之任何途徑投與。適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及類似者。應瞭解，較佳途徑可隨著(例如)接受者之病狀變化。於某些實施例中，所揭示之化合物、鹽、共晶體或晶型係非經腸給藥。於某些實施例中，所揭示之化合物、鹽、共晶體或晶型可經靜脈內、皮下或肌肉內給藥。於某些實施例中，所揭示之化合物、鹽、共晶體及晶型係經口生物可利用且可經口給藥。
於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可利用適用於化合物投與之注射器投與。於一些實施例中，注射器係一次性。於一些實施例中，注射器係可再用。於一些實施例中，將注射器用化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型預填充。
於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可使用注射裝置經由注射投與。於一些實施例中，注射裝置為或包含注射器，其可手動使用或作為含注射器之注射裝置之部分(諸如(但不限於)具有針式安全防護罩者)使用。可使用各種注射裝置，諸如，例如且不限於手持或可穿戴式自動注射器、手持或可穿戴式手動注射器、體內注射器、西雷特皮下注射器(syrette)、噴射注射器或筆式注射器，其各者可係可再用或一次性。
於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可使用包含注射器之自動注射器投與。於一些實施例中，注射器係一次性。於一些實施例中，注射器係可再用。於一些實施例中，將注射器用化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型預填充。給藥方案
化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可根據有效給藥方案對個體投與持續所需時間段或持續時間，諸如至少約一天、至少約1週、至少約1個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約4個月、至少約6個月或至少約12個月或更長。於一變型中，以每日或間歇方案投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，以每月方案投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，每兩個月投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，每三個月投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，每四個月投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，每五個月投與鹽、共晶體或晶型。於一變型中，每6個月投與鹽、共晶體或晶型。
於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可對個體投與至少約1個月、至少約4個月或至少約6個月。於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可對個體皮下投與至少約1個月。於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可對個體皮下或肌肉內投與至少約4個月或至少約6個月。
可基於投藥醫師之判斷，隨著治療過程調整化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之劑量或給藥頻率。
於一些實施例中，可基於投藥醫師之判斷，隨著治療過程調整化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之劑量或給藥頻率。
化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以有效量對個體(例如，人類)投與。於某些實施例中，每日一次投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以治療上有效量對個體(例如，人類)投與。於一些實施例中，每日一次投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，每月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，每三個月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，每四個月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，每六個月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以有效劑量投與。例如，劑量可為1 mg至1000 mg化合物。於某些實施例中，劑量為約1、10、20、30、40、50、60、70、80、90、95、100、105、110、120、130、140或150 mg化合物。於某些實施例中，劑量為約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000 mg。
於一些實施例中，以每日一次劑量投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，以約1 mg之每日一次劑量投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，每月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，以約100 mg之劑量每月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於一些實施例中，每6個月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，以約600 mg之劑量每6個月投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。組合療法
於某些實施例中，提供一種治療或預防具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之方法，其包括對該人類投與治療上有效量之本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合。於一實施例中，提供一種治療具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之方法，其包括對該人類投與治療上有效量之本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合。
於一些實施例中，提供一種治療或預防具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之方法，其包括對該人類投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合。於一實施例中，提供一種治療具有HIV感染或有感染風險之人類之該感染之方法，其包括對該人類投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑組合。
於一實施例中，提供包含化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑及醫藥上可接受之賦形劑組合之醫藥組合物。
於一些實施例中，提供包含化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑及醫藥上可接受之賦形劑組合之醫藥組合物。
於某些實施例中，本發明提供一種治療HIV感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與治療上有效量之適用於治療HIV感染之一或多種額外治療劑組合。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種額外治療劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與兩種額外治療劑組合。於其他實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與三種額外治療劑組合。於另外實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與四種額外治療劑組合。該一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別治療劑之不同治療劑及/或其可係選自不同類別治療劑。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種額外治療劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與兩種額外治療劑組合。於其他實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與三種額外治療劑組合。於另外實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與四種額外治療劑組合。該一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑可為選自相同類別治療劑之不同治療劑及/或其可係選自不同類別治療劑。HIV 組合療法之投與
於某些實施例中，投與本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑。本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑之共投與一般係指化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及一或多種額外治療劑之同時或依序投與，使得治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及一或多種額外治療劑均存在於個體之體內。當依序投與時，可以兩次或更多次投與來投與組合。
於一些實施例中，投與本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑。本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑之共投與一般係指化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及一或多種額外治療劑之同時或依序投與，使得治療上有效量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及一或多種額外治療劑均存在於個體之體內。當依序投與時，可以兩次或更多次投與來投與組合。
共投與包括在投與單位劑量之一或多種額外治療劑之前或之後投與單位劑量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。例如，可在投與一或多種額外治療劑之幾秒、幾分鐘或幾小時內投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於一些實施例中，首先投與單位劑量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，接著於幾秒或幾分鐘內投與單位劑量之一或多種額外治療劑。或者，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著於幾秒或幾分鐘內投與單位劑量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。於其他實施例中，首先投與單位劑量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型，接著於幾小時之時間(例如，1至12小時)後投與單位劑量之一或多種額外治療劑。於又其他實施例中，首先投與單位劑量之一或多種額外治療劑，接著於幾小時之時間(例如，1至12小時)後投與單位劑量之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑組合成單位劑型，同時投與個體。於某些實施例中，此單位劑型可藉由適於所治療病狀之任何途徑投與。適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及類似者。於某些實施例中，所揭示化合物經非經腸給藥。於某些實施例中，單位劑型可經靜脈內、皮下或肌肉內給藥。於某些實施例中，單位劑型係經口生物可利用且可經口給藥。於某些實施例中，單位劑型可為用於口服投與之固體劑型。
本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種額外治療劑組合可藉由適於所治療病狀之任何途徑投與。適宜途徑包括口服、直腸、鼻、局部(包括頰及舌下)、經皮、陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及類似者。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可經非經腸給藥。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可經靜脈內、皮下或肌肉內給藥。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型係經口生物可利用且可經口給藥。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型經調配成錠劑，該錠劑可視情況含有可用於治療HIV之一或多種其他化合物。於某些實施例中，該錠劑可含有可用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型經調配成錠劑，該錠劑可視情況含有可用於治療HIV之一或多種其他化合物。於某些實施例中，該錠劑可含有可用於治療HIV之一或多種其他化合物，諸如HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、藥物動力學增強劑及其組合。
於某些實施例中，此等錠劑適用於每日一次給藥。HIV 組合療法
於一些實施例中，投與本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與至少一種額外治療劑。
於以上實施例中，額外治療劑可為選自由以下組成之群之抗HIV劑：用於治療HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法、HIV疫苗及其組合。
於一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入(稠合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、蛋白質膜抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質及其組合。
於一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入(稠合)抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、蛋白質膜抑制劑、基於免疫之療法、PI3K抑制劑、HIV抗體及雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質及其組合。於一些實施例中，額外治療劑係選自免疫調節劑、免疫治療劑、抗體藥物共軛物、基因修飾劑、基因編輯劑(諸如CRISPR/Cas9、鋅指核酸酶、歸巢核酸酶、合成核酸酶TALEN)及細胞療法(諸如嵌合抗原受體T-細胞、CAR-T (例如，YES CARTA® (axicabtagene ciloleucel))及經工程改造之T細胞受體、TCR-T)。HIV 組合藥物
組合藥物之實例包括ATRIPLA® (依法韋侖、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋(elvitegravir)、可比司他(cobicistat)、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；TRUVADA® (替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、可比司他及埃替格韋)；地瑞那韋、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱及可比司他；依法韋侖、拉米夫定(lamivudine)及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽； 替諾福韋及拉米夫定；替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽及恩曲他濱；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱及利匹韋林；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、恩曲他濱、可比司他及埃替格韋；COMBIVIR® (齊多夫定(zidovudine)及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；阿巴卡韋(abacavir)硫酸鹽及拉米夫定；ABC+3TC)；KALETRA® (ALUVIA®；洛匹那韋及利托那韋)；TRIUMEQ® (度魯特韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；TRIZIVIR® (阿巴卡韋硫酸鹽、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；阿紮那韋及可比司他；阿紮那韋硫酸鹽及可比司他；阿紮那韋硫酸鹽及利托那韋；地瑞那韋及可比司他；度魯特韋及利匹韋林；度魯特韋及利匹韋林鹽酸鹽；卡博特格韋及利匹韋林；卡博特格韋及利匹韋林鹽酸鹽；度魯特韋、阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；雷特格韋及拉米夫定；朵拉韋林(doravirine)、拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；朵拉韋林、拉米夫定及替諾福韋雙索酯；度魯特格韋+拉米夫定；拉米夫定+阿巴卡韋+齊多夫定；拉米夫定+阿巴卡韋；拉米夫定+替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；拉米夫定+齊多夫定+奈韋拉平；洛匹那韋+利托那韋；洛匹那韋+利托那韋+阿巴卡韋+拉米夫定；洛匹那韋+利托那韋+齊多夫定+拉米夫定；替諾福韋+拉米夫定；及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽+恩曲他濱+利皮韋林鹽酸鹽；洛皮那韋、利托那韋、齊多夫定及拉米夫定；Vacc-4x及羅米地辛(romidepsin)；及APH-0812。其他 HIV 藥物
用於治療HIV之其他藥物之實例包括乙醯嗎喃(acemannan)、阿立泊韋(alisporivir)、BanLec、去鐵酮(deferiprone)、Gamimune、甲硫啡肽(metenkefalin)、納曲酮(naltrexone)、普拉司汀(Prolastin)、REP 9、RPI-MN、VSSP、H1病毒、SB-728-T、1,5-二咖啡醯奎寧酸、rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ、AAV-eCD4-Ig基因療法、MazF基因療法、BlockAide、ABX-464、AG-1105、APH-0812、BIT-225、CYT-107、HGTV-43、HPH-116、HS-10234、IMO-3100、IND-02、MK-1376、MK-8507、MK-8591、NOV-205、PA-1050040 (PA-040)、PGN-007、SCY-635、SB-9200、SCB-719、TR-452、TEV-90110、TEV-90112、TEV-90111、TEV-90113、RN-18、Immuglo及VIR-576。HIV 核苷逆轉錄酶易位抑制劑
HIV核苷逆轉錄酶易位抑制劑(「NRTTI」)之實例包括4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷三磷酸鹽(亦稱作MK-8591及EFdA)。HIV 蛋白酶抑制劑
HIV蛋白酶抑制劑之實例包括安潑那韋、阿紮那韋、貝卡那韋、地瑞那韋、福沙那韋、福沙那韋鈣、印地那韋、印地那韋硫酸鹽、洛匹那韋、那非那韋、那非那韋甲磺酸鹽、利托那韋、沙奎那韋、沙奎那韋甲磺酸鹽、替拉那韋、DG-17、TMB-657 (PPL-100)、T-169、BL-008及TMC-31091。HIV 逆轉錄酶抑制劑
HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括達匹韋林(dapivirine)、地拉夫定、地拉夫定甲磺酸鹽、朵拉韋林、依法韋侖、依曲韋林、蘑菇多醣(lentinan)、奈韋拉平、利匹韋林、AIC-292、KM-023及VM-1500。非核苷逆轉錄酶抑制劑之其他實例揭示於美國專利公開案第US2016/0250215號中。
HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋(adefovir)、阿德福韋迪皮夕(adefovir dipivoxil)、阿茲夫定(azvudine)、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、VIDEX®及VIDEX EC® (地丹諾辛(didanosine)，ddl)、阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、阿洛夫定(alovudine)、阿立他濱(apricitabine)、西薩夫定(censavudine)、地丹諾辛、艾夫他濱(elvucitabine)、非司那韋(festinavir)、福沙夫定替酯(fosalvudine tidoxil)、CMX-157、達匹韋林、朵拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、替諾福韋雙索酯乳清酸鹽、福齊夫定替酯(fozivudine tidoxil)、拉米夫定、疊氮膦(phosphazid)、司他夫定(stavudine)、紮西他濱(zalcitabine)、齊多夫定、GS-9131、GS-9148及KP-1461。
於一些實施例中，HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑之實例包括阿德福韋、阿德福韋迪皮夕、阿茲夫定、恩曲他濱、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、VIDEX®及VIDEX EC® (地丹諾辛，ddl)、阿巴卡韋、阿巴卡韋硫酸鹽、阿洛夫定、阿立他濱、西薩夫定、地丹諾辛、艾夫他濱、非司那韋、福沙夫定替酯、CMX-157、達匹韋林、朵拉韋林、依曲韋林、OCR-5753、替諾福韋雙索酯乳清酸鹽、福齊夫定替酯、拉米夫定、疊氮膦、司他夫定、紮西他濱、齊多夫定、GS-9131、GS-9148、KP-1461及4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)。HIV 整合酶抑制劑
HIV整合酶抑制劑之實例包括埃替格韋、薑黃素、薑黃素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡醯奎寧酸、3,5-二咖啡醯奎寧酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪胺酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、酪胺酸磷酸化抑制劑衍生物、槲皮素(quercetin)、槲皮素衍生物、雷特格韋、度魯特格韋、JTK-351、必特格韋、AVX-15567、二酮喹啉-4-1衍生物、整合酶-LEDGF抑制劑、ledgins、M-522、M-532、NSC-310217、NSC-371056、NSC-48240、NSC-642710、NSC-699171、NSC-699172、NSC-699173、NSC-699174、二苯乙烯二磺酸、T-169及卡博特格韋。
HIV非催化位點或變構整合酶抑制劑(NCINI)之實例包括CX-05045、CX-05168及CX-14442。HIV 進入抑制劑
HIV進入(融合)抑制劑之實例包括塞尼韋羅(cenicriviroc)、CCR5抑制劑、gp41抑制劑、CD4附著抑制劑、gp120抑制劑及CXCR4抑制劑。
CCR5抑制劑之實例包阿拉韋羅(aplaviroc)、韋瑞韋羅(vicriviroc)、馬拉韋羅(maraviroc)、塞尼韋羅、PRO-MO、阿達韋羅(adaptavir) (RAP-101)、尼非韋羅(nifeviroc) (TD-0232)、抗-GP120/CD4或CCR5雙特異性抗體、B-07、MB-66、多肽C25P、TD-0680及vMIP (Haimipu)。
gp41抑制劑之實例包括艾博衛泰(albuvirtide)、恩夫韋肽(enfuvirtide)、BMS-986197、恩夫韋肽改良型生物藥(biobetter)、恩夫韋肽生物相似性藥、HIV-1融合抑制劑(P26-Bapc)、ITV-1、ITV-2、ITV-3、ITV-4、PIE-12三聚體及西夫韋肽(sifuvirtide)。
CD4附著抑制劑之實例包括伊巴厘單抗(ibalizumab)及CADA類似物。
gp120抑制劑之實例包括Radha-108 (receptol) 3B3-PE38、BanLec、基於膨潤土之奈米醫學(nanomedicine)、伏特韋爾(fostemsavir)胺丁三醇、IQP-0831及BMS-663068。
CXCR4抑制劑之實例包括普樂沙福(plerixafor)、ALT-1188、N15肽及vMIP (Haimipu)。HIV 成熟抑制劑 HIV成熟抑制劑之實例包括BMS-955176及GSK-2838232。潛伏期逆轉劑
潛伏期逆轉劑之實例包括組蛋白去乙醯化酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑(諸如萬珂(velcade))、蛋白質激酶C (PKC)激活劑、BET-布羅莫結構域(bromodomain) 4 (BRD4)抑制劑、伊屋諾黴素(ionomycin)、PMA、SAHA (亞苯胺羥肟酸或辛二醯、苯胺及羥肟酸)、IL-15、JQ1、雙硫侖(disulfiram)、兩性黴素(amphotericin) B及泛素抑制劑(諸如拉格唑拉(largazole)類似物及GSK-343)。
HDAC抑制劑之實例包括羅米地辛、伏立諾他(vorinostat)及帕比司他(panobinostat)。
PKC激活劑之實例包括吲哚內醯胺(indolactam)、蔓生素(prostratin)、巨大戟二萜醇(ingenol) B及DAG內酯。蛋白質膜抑制劑
蛋白質膜抑制劑之實例包括蛋白質膜聚合抑制劑或蛋白質膜干擾化合物、HIV核蛋白質膜p7 (NCp7)抑制劑(諸如偶氮二甲醯胺)、HIV p24蛋白質膜蛋白抑制劑、AVI-621、AVI-101、AVI-201、AVI-301及AVI-CAN1-15系列。基於免疫之療法
基於免疫之療法之實例包括類鐸受體調節劑(諸如tlrl、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlrlO、tlrl 1、tlrl2及tlrl3)、程式化細胞死亡蛋白質1 (Pd-1)調節劑、程式化死亡-配體1 (Pd-Ll)調節劑、IL-15促效劑、DermaVir、白細胞介素-7、普拉喹(plaquenil) (羥基氯喹)、普留凈(proleukin) (阿地白介素(aldesleukin)，IL-2)、干擾素α、干擾素α-2b、感染素α-n3、聚乙二醇化干擾素α、干擾素γ、羥基脲、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil) (MPA)及其酯衍生物麥考酚酸嗎乙酯(MMF)、利巴韋林(ribavirin)、瑞他利莫(rintatolimod)、聚合物聚乙烯亞胺(PEI)、gepon、IL-12、WF-10、VGV-1、MOR-22、BMS-936559、CYT-107、白細胞介素-15/Fc融合蛋白、諾非若(normferon)、聚乙二醇化干擾素α-2a、聚乙二醇化干擾素α-2b、重組白細胞介素-15、RPI-MN、GS-9620及IR-103。磷脂醯肌醇 3- 激酶 (PI3K) 抑制劑
PI3K抑制劑之實例包括艾代拉裡斯(idelalisib)、阿爾貝利斯(alpelisib)、布帕利昔(buparlisib)、CAI乳清酸鹽、可潘利昔(copanlisib)、杜威利昔(duvelisib)、格達托利昔(gedatolisib)、奈拉替尼(neratinib)、帕努利昔(panulisib)、哌立福辛(perifosine)、匹替利昔(pictilisib)、匹拉利昔(pilaralisib)、普奎替尼(puquitinib)甲磺酸鹽、力格塞狄(rigosertib)、力格塞狄鈉、索諾利昔(sonolisib)、塔西利昔(taselisib)、AMG-319、AZD-8186、BAY-1082439、CLR-1401、CLR-457、CUDC-907、DS-7423、EN-3342、GSK-2126458、GSK-2269577、GSK-2636771、INCB-040093、LY-3023414、MLN-1117、PQR-309、RG-7666、RP-6530、RV-1729、SAR-245409、SAR-260301、SF-1126、TGR-1202、UCB-5857、VS-5584、XL-765及ZSTK-474。HIV 抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質
HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質之實例包括DARTs®、DUOBODIES®、BITES®、XmAbs®、TandAbs®、Fab衍生物、bnABs (廣泛中和HIV-1抗體)、BMS-936559、TMB-360及靶向HIV gp120或gp41之彼等、靶向HIV之抗體募集分子、抗CD63單株抗體、抗GB病毒C抗體、抗GP120/CD4、CCR5雙特異性抗體、抗nef單域抗體、抗Rev抗體、駱駝源性抗CD 18抗體、駱駝源性抗ICAM-1抗體、DCVax-001、靶向gpl40之抗體、基於gp41之HIV治療性抗體、人類重組mAbs (PGT-121)、伊巴厘單抗、Immuglo、MB-66。
以此方式靶向HIV之彼等之實例包括巴維昔單抗(bavituximab)、UB-421、C2F5、C2G12、C4E10、C2F5+C2G12+C4E10、3-BNC-117、PGT145、PGT121、MDX010 (易普利單抗(ipilimumab))、VRC01、A32、7B2、10E8、VRC-07-523、VRC-HIVMAB080-00-AB、MGD-014及VRC07。藥物動力學增強劑
藥物動力學增強劑之實例包括可比司他及利托那韋。額外治療劑
額外治療劑之實例包括揭示於以下中之化合物：WO 2004/096286 (Gilead Sciences)、WO 2006/015261 (Gilead Sciences)、WO 2006/110157 (Gilead Sciences)、WO 2012/003497 (Gilead Sciences)、WO 2012/003498 (Gilead Sciences)、WO 2012/145728 (Gilead Sciences)、WO 2013/006738 (Gilead Sciences)、WO 2013/159064 (Gilead Sciences)、WO 2014/100323 (Gilead Sciences)、US 2013/0165489 (University of Pennsylvania)、US 2014/0221378 (Japan Tobacco)、US 2014/0221380 (Japan Tobacco)、WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim)、WO 2013/006792 (Pharma Resources)、US 20140221356 (Gilead Sciences)、US 20100143301 (Gilead Sciences)及WO 2013/091096 (Boehringer Ingelheim)。HIV 疫苗
HIV疫苗之實例包括肽疫苗、重組亞單位蛋白疫苗、活性載體疫苗、DNA疫苗、CD4-衍生之肽疫苗、疫苗組合、rgp120 (AIDSVAX)、ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144)、單節顯性gp120 HIV-1亞型C疫苗、Remune、ITV-1、Contre Vir、Ad5-ENVA-48、DCVax-001 (CDX-2401)、Vacc-4x、Vacc-C5、VAC-3S、多分支DNA重組腺病毒-5 (rAd5)、Pennvax-G、Pennvax-GP、HIV-TriMix-mRNA疫苗、HIV-LAMP-vax、Ad35、Ad35-GRIN、NAcGM3/VSSP ISA-51、多ICLC佐劑疫苗、Tatlmmune、GTU-多HIV (FIT-06)、gpl40[δ]V2.TVl+MF-59、rVSVIN HIV-1 gag疫苗、SeV-Gag疫苗、AT-20、DNK-4、ad35-Grin/ENV、TBC-M4、HIVAX、HIVAX-2、NYVAC-HIV-PT1、NYVAC-HIV-PT4、DNA-HIV-PT123、rAAVl-PG9DP、GOVX-B11、GOVX-B21、TVI-HIV-1、Ad-4 (Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)、EN41-UGR7C、EN41-FPA2、PreVaxTat、AE-H、MYM-V101、CombiHIVvac、AD VAX、MYM-V201、MVA-CMDR、DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)、MVATG-17401、ETV-01、CDX-1401、rcAD26.MOSl.HIV-Env、Ad26.Mod.HIV疫苗、AGS-004、AVX-101、AVX-201、PEP-6409、SAV-001、ThV-01、TL-01、TUTI-16、VGX-3300、IHV-001及類病毒粒子疫苗(諸如假病毒粒子疫苗)、CombiVICHvac、LFn-p24 B/C融合疫苗、基於GTU之DNA疫苗、HIV gag/pol/nef/env DNA疫苗、抗TAT HIV疫苗、共軛多肽疫苗、樹突狀細胞疫苗、基於gag之DNA疫苗、GI-2010、gp41 HIV-1疫苗、HIV疫苗(PIKA佐劑)、I i-關鍵/MHC II類抗原決定基雜合肽疫苗、ITV-2、ITV-3、ITV-4、LIPO-5、多進化枝Env疫苗、MVA疫苗、Pennvax-GP、pp71缺陷HCMV載體HIV gag疫苗、重組肽疫苗(HIV感染)、NCI、rgpl60 HIV疫苗、RNActive HIV疫苗、SCB-703、Tat Oyi疫苗、TBC-M4、治療性HIV疫苗、UBI HIV gp120、Vacc-4x +羅米地辛、變異體gp120多肽疫苗、rAd5 gag-pol env A/B/C疫苗。HIV 組合療法
於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其晶型與選自以下之一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、可比司他、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；TRUVADA® (替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱；TDF +FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、可比司他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋迪皮夕；可比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋雙索酯；替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；替諾福韋艾拉酚胺；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽；TRIUMEQ® (度魯特格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；度魯特格韋、阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (阿巴卡韋硫酸鹽、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；阿紮那韋硫酸鹽及可比司他；阿紮那韋及可比司他；地瑞那韋及可比司他；阿紮那韋；阿紮那韋硫酸鹽；度魯特格韋；埃替格韋；利托那韋；阿紮那韋硫酸鹽及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉司汀；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；那非那韋；那非那韋甲磺酸鹽；干擾素；地丹諾辛；司他夫定；印地那韋；印地那韋硫酸鹽；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；沙奎那韋甲磺酸鹽；阿地白介素；紮西他濱；替拉那韋；安潑那韋；地拉夫定；地拉夫定甲磺酸鹽；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；依法韋侖、拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；疊氮膦；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋及阿巴卡韋硫酸鹽。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其晶型與選自以下之一種、兩種、三種、四種或更多種額外治療劑組合：ATRIPLA® (依法韋侖、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；COMPLERA® (EVIPLERA®；利匹韋林、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；STRIBILD® (埃替格韋、可比司他、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱)；TRUVADA® (替諾福韋雙索酯富馬酸鹽及恩曲他濱；TDF+FTC)；DESCOVY® (替諾福韋艾拉酚胺及恩曲他濱)；ODEFSEY® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱及利匹韋林)；GENVOYA® (替諾福韋艾拉酚胺、恩曲他濱、可比司他及埃替格韋)；阿德福韋；阿德福韋迪皮夕；可比司他；恩曲他濱；替諾福韋；替諾福韋雙索酯；替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；替諾福韋艾拉酚胺；替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽；TRIUMEQ® (度魯特格韋、阿巴卡韋及拉米夫定)；度魯特格韋、阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；雷特格韋；雷特格韋及拉米夫定；馬拉韋羅；恩夫韋肽；ALUVIA® (KALETRA®；洛匹那韋及利托那韋)；COMBIVIR® (齊多夫定及拉米夫定；AZT+3TC)；EPZICOM® (LIVEXA®；阿巴卡韋硫酸鹽及拉米夫定；ABC+3TC)；TRIZIVIR® (阿巴卡韋硫酸鹽、齊多夫定及拉米夫定；ABC+AZT+3TC)；利匹韋林；利匹韋林鹽酸鹽；阿紮那韋硫酸鹽及可比司他；阿紮那韋及可比司他；地瑞那韋及可比司他；阿紮那韋；阿紮那韋硫酸鹽；度魯特格韋；埃替格韋；利托那韋；阿紮那韋硫酸鹽及利托那韋；地瑞那韋；拉米夫定；普拉司汀；福沙那韋；福沙那韋鈣依法韋侖；依曲韋林；那非那韋；那非那韋甲磺酸鹽；干擾素；地丹諾辛；司他夫定；印地那韋；印地那韋硫酸鹽；替諾福韋及拉米夫定；齊多夫定；奈韋拉平；沙奎那韋；沙奎那韋甲磺酸鹽；阿地白介素；紮西他濱；替拉那韋；安潑那韋；地拉夫定；地拉夫定甲磺酸鹽；Radha-108 (receptol)；拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；依法韋侖、拉米夫定及替諾福韋雙索酯富馬酸鹽；疊氮膦；拉米夫定、奈韋拉平及齊多夫定；阿巴卡韋；阿巴卡韋硫酸鹽；4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷(EFdA)及必特格韋或其醫藥上可接受之鹽。
熟習此項技術者應瞭解，以上所列舉之額外治療劑可包含於以上所列舉之類別中之一者以上中。特定類別無意限制彼等類別中所列舉之彼等化合物之功能。
於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種或兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。於另一特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。於額外實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一種或兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑組合。於另一特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑及HIV蛋白酶抑制化合物組合。於額外實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與至少一種HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、整合酶抑制劑及藥物動力學增強劑組合。於另一實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與兩種HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑組合。
於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、必特格韋(或其醫藥上可接受之鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷(EFdA)組合。
於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽、必特格韋(或其醫藥上可接受之鹽)或4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷(EFdA)組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與選自由阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及選自由恩曲他濱及拉米夫定組成之群之第二額外治療劑組合。
於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與選自由替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為恩曲他濱。於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與選自由替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為恩曲他濱。於特定實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與選自由替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯及替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為恩曲他濱。於一些實施例中，同時投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與如上所揭示之第一及第二額外治療劑。視情況，化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與如上所揭示之第一及第二額外治療劑組合成單位劑型，同時投與個體。於其他實施例中，依序投與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及如上所揭示之第一及第二額外治療劑。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與必特格韋或其醫藥上可接受之鹽組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與4'-乙炔基-2-氟-2'-去氧腺苷(EFdA)組合。
本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之任何劑量(例如，1 mg至1000 mg鹽或晶型)與一或多種額外治療劑組合。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之任何劑量(例如，1 mg至1000 mg鹽、共晶體或晶型)與一或多種額外治療劑組合。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與5至30 mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與5至10 、5至15、5至20、5至25、25至30、20至30、15至30或10至30 mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與10 mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與25 mg替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺及200 mg恩曲他濱組合。本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以鹽、共晶體或晶型之任何劑量(例如，1 mg至1000 mg鹽、共晶體或晶型)與本文中所提供之藥劑組合，如同明確且個別地列出各劑量組合般。
於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與200至400 mg替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與200至250、200至300、200至350、250至350、250至400、350至400、300至400或250至400 mg替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。於某些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與300 mg替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽或替諾福韋雙索酯及200 mg恩曲他濱組合。本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以鹽、共晶體或晶型之任何劑量(例如，1 mg至1000 mg鹽、共晶體或晶型)與本文中所提供之藥劑組合，如同明確且個別地列出各劑量組合般。
於一些實施例中，本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與20至80 mg 必特格韋或其醫藥上可接受之鹽組合。本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型可以鹽、共晶體或晶型之任何劑量(例如，1 mg至1000 mg鹽、共晶體或晶型)與本文中所提供之藥劑組合，如同明確且個別地列出各劑量組合般。
於一實施例中，提供包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑組合之套組。
於一些實施例中，提供包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型與一或多種(例如，一種、兩種、三種、一或兩種或一至三種)額外治療劑組合之套組。醫藥組合物
本文中所揭示之醫藥組合物包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型連同一或多種醫藥上可接受之賦形劑及視情況可選的其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於期望投與方法之任何形式。
於一些實施例中，本文中所揭示之醫藥組合物包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型連同一或多種醫藥上可接受之賦形劑及視情況可選的其他治療劑。含有活性成分之醫藥組合物可呈適用於期望投與方法之任何形式。
可利用可根據日常實務選擇之習知載劑(例如，減能成分或賦形劑物質)製備包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之醫藥組合物。錠劑可含有包括助流劑、填料、黏合劑及類似者之賦形劑。水性組合物可呈無菌形式製備，且當意欲藉由除了口服投與外遞送時，水性組合物一般可係等滲的。所有組合物可視情況含有賦形劑，諸如於Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版，American Pharmacists Association, 1986中所闡述之彼等。賦形劑可包括抗壞血酸及其他抗氧化劑、螯合劑(諸如EDTA)、碳水化合物(諸如糊精)、羥烷基纖維素、羥烷基甲基纖維素、硬脂酸及類似者。
雖然可單獨投與活性成分，但是呈醫藥組合物呈現活性成分可係較佳的。用於獸醫用途及用於人類用途二者之組合物包含至少本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型連同一或多種可接受之載劑及視情況可選的其他治療成分。於一實施例中，醫藥組合物包含化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型、醫藥上可接受之賦形劑及治療上有效量之如上文中所定義之一或多種(例如，一種、兩種、三種或四種；或一或兩種；或一至三種；或一至四種)額外治療劑。於一實施例中，醫藥組合物包含化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型、醫藥上可接受之賦形劑及另一種治療成分。自與組合物之其他成分相容且對其接受者生理上無害之意義而言，載劑係「可接受的」。
組合物包含適於各種投與途徑之彼等。組合物可呈單位劑型方便地呈現且可藉由醫藥技術中熟知之任何方法製備。此等方法包括使活性成分與一或多種減能成分(例如，載劑、醫藥賦形劑等)締合之步驟。可藉由均勻且親密地使活性成分與液體載劑或細分固體載劑或二者締合及然後若所需，則將產品成形來製備組合物。技術及調配物一般參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Wiliams and Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006。
適用於口服投與之本文中所述組合物可呈離散單位(單位劑型)呈現，其包括(但不限於)各含有預定量之活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑。
當(例如)用於口服使用時，可製備錠劑、口含錠(troche)、含片(lozenge)、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知之任何方法製備意欲用於口服之組合物及為提供可口製劑，此等組合物可含有包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑之一或多種物劑。含有活性成分與適用於製造錠劑之無毒醫藥上可接受之賦形劑混合之錠劑係可接受的。此等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經塗覆或可藉由已知技術(包括微膠囊化)塗覆以延遲崩解及胃腸道吸收及從而提供較長時間段之持續作用。例如，可採用單獨或與蠟之時間延遲物質(諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯)。
於一些實施例中，本文中揭示口服劑型(例如，錠劑)，其可自熱熔擠出或噴霧乾燥分散(SDD)技術製備。
於一些實施例中，本文中揭示填充有含有活性成分之粉末、珠粒或顆粒與適用於製造硬或軟膠囊之無毒醫藥上可接受之賦形劑混合之硬膠囊。此等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、乳糖一水合物、交聯羧甲基纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。
於一些實施例中，本文中揭示填充有含有活性成分之液體或半固體混合物與適用於製造硬或軟膠囊之無毒醫藥上可接受之賦形劑混合之硬或軟膠囊。此等賦形劑可為(例如)增溶油，諸如玉米油、芝麻油或玉米油；中鏈甘油三酯及相關酯，諸如衍生之棕仁油或椰油；自乳化脂質體系(SEDDS或SMEDDS)，諸如辛酸甘油三酯或單辛酸丙二醇酯；黏度調節劑，諸如鯨蠟醇、硬脂醇、硬脂酸甘油酯；及增溶劑及表面活性劑，諸如聚乙二醇、丙二醇、甘油、乙醇、聚乙氧基化蓖麻油、泊洛沙姆或聚山梨醇酯。
本發明之醫藥組合物可呈無菌可注射製劑，諸如無菌可注射水性或油性懸浮液。此懸浮液可根據已知技術使用本文中已提及之彼等適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液，諸如含於1,3-丁二醇中之溶液或呈凍乾粉末製備。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏(Ringer's)溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，可方便地採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)同樣可用於製備可注射製劑。
於一些實施例中，本文中所揭示之無菌可注射製劑亦可為自再組成之凍乾粉末製備之含於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，諸如含於1,3-丁二醇中之溶液。可採用之可接受之媒劑及溶劑為水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，可方便地採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和固定油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(諸如油酸)同樣可用於製備可注射製劑。
適用於非經腸投與之調配物包括可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及使調配物與意欲接受者之血液等滲之溶質之水性及非水性無菌注射溶液；及可包含懸浮劑及增稠劑之水性及非水性無菌懸浮液。於某些實施例中，懸浮液為微懸浮液。於某些實施例中，懸浮液為奈米懸浮液。
於一些實施例中，適用於非經腸投與(例如，肌肉內(IM)及皮下(SC)投與)之調配物將包含一或多種賦形劑。賦形劑應與調配物之其他成分相容且對其接受者生理上無害。適宜賦形劑之實例為熟習非經腸調配物之技術者熟知及可參見(例如)於Handbook of Pharmaceutical Excipients (編輯Rowe、Sheskey及Quinn)，第6版，2009中。
非經腸調配物(例如，SC或IM調配物)中之增溶賦形劑之實例包括(但不限於)聚山梨醇酯(諸如聚山梨醇酯20或80)及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、188或207)。於一些實施例中，本文中揭示包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其晶型及泊洛沙姆(特定言之泊洛沙姆338)之非經腸投與(例如，SC或IM調配物)。於一些實施例中，本文中所揭示之非經腸投與之泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆388)的量為小於約5%，諸如小於約3%、約2%、約1%或約0.5%。
於一些實施例中，本文中所揭示之非經腸調配物(例如，SC或IM調配物)為水性懸浮液。於一些實施例中，本文中所揭示之非經腸調配物(例如，SC或IM調配物)為包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型及鹽水之水性懸浮液。於一些實施例中，本文中所揭示之非經腸調配物(例如，SC或IM調配物)為包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型、鹽水及泊洛沙姆(諸如泊洛沙姆338、188或207)之水性懸浮液。
於某些實施例中，揭示組合物呈固體劑型，包括固體可注射劑型(諸如固體儲積形式)。
可與減能成分組合以產生劑型之活性成分之量可取決於意欲治療個體及特定投與模式而變化。例如，於一些實施例中，用於對人類口服投與之劑型可含有利用適宜且方便量之載劑物質(例如，減能成分或賦形劑物質)調配之約1至1000 mg活性物質。於某些實施例中，載劑物質自總組合物之約5至約95% (重量:重量)變化。
應瞭解，除了以上特別提及之成分外，此等實施例之組合物可包含關於討論中之組合物之類型之技術中習知的其他物劑，例如，適用於口服投與之彼等可包含調味劑。
於某些實施例中，於一變型中，包含本文中所揭示之活性成分之組合物不含有影響活性成分代謝速率之物劑。因此，應瞭解，於某些實施例中，包含化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之組合物不包含將影響(例如，減慢、阻礙或延遲)化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型或與鹽、共晶體或晶型分開、依序或同時投與之任何其他活性成分之代謝之物劑。亦應瞭解於某些實施例中，任何方法、套組、製品及本文中詳述類似者不包含將影響(例如，減慢、阻礙或延遲)化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型或與化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型分開、依序或同時投與之任何其他活性成分之代謝之物劑。套組及製品
本發明係關於包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之套組。於一實施例中，套組可包含如上文中所述之一或多種額外治療劑。套組可另外包含(例如)用於抑制HIV逆轉錄酶，諸如用於治療HIV感染或AIDS或作為研究工具之使用說明書。使用說明書一般為書面說明書，但是含有說明書之電子存儲媒體(例如，磁片或光碟)亦係可接受。
本發明亦關於包含一或多個包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之容器之醫藥套組。視情況與此容器相關可為由管理醫藥製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之通知，該通知反映由機構批准製造、使用或銷售用於人類投與。可於分開容器中包裝各組分(若存在一種以上組分)或在交叉反應性及貨架期許可的情況下可將一些組分於一容器中組合。套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。套組亦可包含化合物之多個單位劑量及使用說明書且以足夠用於藥房(例如，醫院藥房及配混藥房)儲存及使用之數量包裝。
於一些實施例中，本發明亦關於包含一或多個包含本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型之容器之醫藥套組。視情況與此容器相關可為由管理醫藥製造、使用或銷售之政府機構規定之形式之通知，該通知反映由機構批准製造、使用或銷售用於人類投與。可於分開容器中包裝各組分(若存在一種以上組分)或在交叉反應性及貨架期許可的情況下可將一些組分於一容器中組合。套組可呈單位劑型、散裝包裝(例如，多劑量包裝)或亞單位劑量。套組亦可包含化合物之多個單位劑量及使用說明書且以足夠用於藥房(例如，醫院藥房及配混藥房)儲存及使用之數量包裝。
亦揭示以適宜包裝用於本文中所述方法中之包含單位劑量之本文中所揭示之化合物1之醫藥上可接受之鹽或其共晶體或晶型的製品。適宜包裝為此項技術中已知且包括(例如)小瓶、容器、安瓿、瓶、罐、可撓性包裝及類似者。製品可進一步經滅菌及/或密封。實例 一般方法 X- 射線粉末繞射 (XRPD)
在環境條件下，在下列實驗設置下，在PAN分析XPERT-PRO繞射儀上收集XRPD圖：45 KV，40 mA，Kal=1.5406 Å，掃描範圍2至40°，步長0.0084或0.0167°，量測時間：5 min。示差掃描量熱法 (DSC)
在配備有50位置自動取樣器之TA Instruments Q2000系統上收集DSC溫度記錄圖。使用經認證銦進行能量及溫度校準。通常將1至5 mg各樣品於有針孔之鋁鍋中以10℃/min自25℃加熱至300℃。整個量測中對樣品維持以50 mL/min之乾燥氮氣之沖洗。記錄熔化吸熱開始作為熔點。質子核磁共振 (1 H NMR)
在具有7620AS樣品轉換器之Varian 400-MR 400MHz儀器上收集NMR光譜。預設質子參數係如下：光譜寬度：14至-2 ppm (6397.4 Hz)；鬆弛延遲：1秒；脈衝：45°；擷取時間：2.049秒；掃描或重複次數：8；溫度：25℃。除非另有指定，否則於二甲亞碸-d6中製備樣品。使用MestReNova軟體進行離線分析。
中間體 1. (S)-(l-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image013
步驟 1. (S)-N-((3,6- 二溴吡啶 -2- 基 ) 亞甲基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
Figure 02_image015
將3,6-二溴吡啶甲醛(76.0 g，0.287 mol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(36.51 g，0.301 mol)合併於NMP (N-甲基-2-吡咯啶酮) (200 mL)中。向反應混合物中添加Cs2 CO3 (41.94 g，0.316 mol)。將反應混合物攪拌約2小時及然後冷卻至約5℃。添加水(1.3 L)至反應混合物中。將所得懸浮液攪拌約1小時，藉由過濾單離固體，用水(5 x 100 mL)洗滌並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 368.9 [M+H]+ 。步驟 2. (S)-N-((S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2- 甲基丙烷 -2- 亞磺醯胺
Figure 02_image017
將反應容器放入(S)-N-((3,6-二溴吡啶-2-基)亞甲基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(65.5 g，177.95 mmol)，接著放入DMF (二甲基甲醯胺) (260 mL)。將混合物攪拌約5分鐘直至均勻及將溶液冷卻至約8℃。向反應混合物中歷時約90分鐘逐滴添加(3,5-二氟苄基)溴化鋅(0.5M含於四氫呋喃(THF)中，516.04 mL)。將混合物再攪拌約2.5小時。向反應混合物中歷時約10分鐘添加5% AcOH (乙酸)之水溶液(640 mL)，接著以一份式添加CPME (環戊基甲基醚) (320 mL)。將混合物攪拌約5分鐘，升溫至室溫，及將層分離。將有機層用5% AcOH (320 mL)洗滌，然後用0.5M NaOH (330 mL)處理及用鹽水洗滌。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥及過濾。向粗製混合物中添加MeOH (甲醇) (33 mL)。向在攪拌之混合物中歷時約15分鐘逐滴添加3M HC1之CPME溶液(128 mL)。於攪拌約1小時後，藉由過濾移除沉澱。將濾液用己烷(300 mL)稀釋及將產物用水(450 mL)萃取。將水層用8M NaOH鹼化及用CPME (375 mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥及過濾以得到呈溶液之標題化合物，將其直接用於下個步驟。MS (m/z) 497.0 [M+H]+ 。步驟 3. (S)-1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙 -1- 胺
Figure 02_image019
將所得(S)-N-((S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺溶液用CPME稀釋至700 mL之體積，向其中添加乙腈(350 mL)。在室溫下，向在攪拌之混合物中歷時約10分鐘逐滴添加濃HC1 (37%，16.4 mL)。將稠漿液用力攪拌約4小時。將固體過濾及用2:1 CPME (環丙基甲基醚):ACN洗滌以得到標題化合物。MS (m/z) 393.3 [M+H]+ 。步驟 4. (S)-(1-(3,6- 二溴吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
將反應容器放入2-MeTHF (190 mL)、水(190 mL)及(S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺(46.9 g，0.11 mol)，接著分部分添加NaHCO3 (30.34 g，0.36 mol)。將反應混合物冷卻至約5℃及添加二碳酸二第三丁酯(27.47 g，0.13 mol)。將反應混合物在約0℃下攪拌約2小時及在環境溫度下攪拌約2小時。將反應混合物用水稀釋及用MTBE (甲基第三丁基醚)萃取。將有機層用鹽水洗滌，乾燥及濃縮。將粗製化合物藉由管柱層析法在矽石上純化以得到標題化合物。MS (m/z) 492.8 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 7.85 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.90 - 6,72 (m, 3H), 5.33 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 2.92 (dd, 1H), 1.36 (s, 9H)。中間體 2. 4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -l,3,2- 二氧雜硼㖦 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺
Figure 02_image021
步驟 1. 7- 溴 -4- 氯 -1H- 吲唑 -3- 胺
Figure 02_image023
向含3-溴-6-氯-2-氟苯甲腈(13.9 g，59.3 mmol)之EtOH (乙醇) (60 mL)中添加肼一水合物(5.77 mL)。將反應混合物加熱至約80℃持續約3小時。於冷卻至環境溫度後，添加EtOH (20 mL)以允許攪拌。將固體藉由過濾單離，用冷EtOH洗滌並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 247.9 [M+H]+ 。步驟 2. 7- 溴 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺
Figure 02_image025
在反應器中添加7-溴-4-氯-1H-吲唑-3-胺(397.2 g，1.6 mol)及Cs2 CO3 (1052 g，3.2 mol)，然後用DMF (二甲基甲醯胺) (4000 mL)稀釋。經由添加漏斗向此中緩慢添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(463.2 g，1.9 mol)。於添加完成後，允許將反應混合物攪拌約1小時，此時緩慢添加H2 O (16 L)。於添加完成後，允許將混合物在約15℃下攪拌約12小時。將漿液過濾及將收集之固體懸浮於DMF (800 mL)中。向此中添加H2 O (4800 mL)及藉由過濾收集所得固體並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 330.1 [M+H]+ 。步驟 3. 4- 氯 -7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼㖦 -2- 基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -3- 胺
將反應容器放入7-溴-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-胺(15.00 g，45.66 mmol)、雙(頻哪酸根基)二硼(17.39 g，68.49 mmol)、丙酸鉀(15.36 g，136.98 mmol)、二噁烷(90 mL)及DMF (二甲基甲醯胺) (30 mL)。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0.64g，0.91 mmol)及將反應溶液藉由鼓泡氬氣脫氣約2分鐘。將反應混合物加熱至約105℃持續約4小時。於冷卻至環境溫度後，將反應混合物通過矽藻土墊過濾及用EtOAc洗滌矽膠。將濾液用5% LiCl溶液及鹽水洗滌。將有機層分離，乾燥及在減壓下濃縮。在約60℃下，將殘餘物用IPAc/庚烷(1/10)處理，然後冷卻至環境溫度並攪拌約15小時。藉由過濾收集固體並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 376.7 [M+H]+ 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.69 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.45 (q, 2H), 1.32 (s, 12H)。中間體 3. 2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -l- 基 ) 乙酸
Figure 02_image027
步驟 1. 2,2,2- 三氟 -1-(3- 側氧基二環 [3.1.0] 己 -2- 基亞基 ) 乙 -1- 醇酸鋰
Figure 02_image029
在反應器中添加二環[3.1.0]己-3-酮(95.6 g，0.99 mol)及2,2,2-三氟乙酸乙酯(113.2 mL，0.95 mol)及THF (50 mL)。將反應混合物冷卻至約0℃。經由添加漏斗以維持內部溫度在約1℃以下之速率添加LiHMDS (雙(三甲基甲矽烷基)醯胺鋰) (1L 1.0M之THF溶液，1 mol)。於添加完成後，經由添加漏斗以穩定流添加己烷(235 mL)並攪拌約15分鐘。藉由過濾收集所得固體，用己烷(3 x 400 mL)洗滌並乾燥以得到標題化合物。 步驟2. 2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure 02_image031
在反應器中添加2,2,2-三氟-1-(3-側氧基二環[3.1.0]己-2-基亞基)乙-1-醇酸鋰(177.2 g，0.89 mol)及EtOH (乙醇) (779 mL)。使溫度至約0℃且維持在約0℃。經由添加漏斗添加HCl之二噁烷溶液(4.0N，443 mL)，接著添加固體肼基乙酸乙酯HCl鹽(138.4 g，0.90 mol)。將反應溫度調整至約35℃。於約1小時後，藉由在減壓下蒸餾將反應體積減少~40%。在用力攪拌下添加水(1.3 L)及將溫度調整至約15℃。藉由過濾收集所得固體，用水(3 x 500 mL)、己烷(3 x 400 mL)洗滌並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 275.1 [M+H]+ 。 步驟3. 2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯
Figure 02_image033
在反應器中添加2-(3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(291.2 g，1.06 mol)、MeCN (乙腈) (1.65 L)及水 (825 mL)，向其中添加N-羥基酞醯亞胺(17.4 g，0.103 mol)及NaClO2 (41.0 g，0.45 mol，所添加總量之~20%)。將反應混合物加熱至約50℃，及其餘NaClO2 (163.0 g，1.80 mol)分成五份歷經約2小時添加。於起始物質消耗後，將溫度調整至約20℃，及經由添加漏斗添加亞硫酸氫鈉水溶液(40% w/w，350 mL)。添加乙酸乙酯(1.75 L)，及分層。將水層用EtOAc (乙酸乙酯) (500 mL)回萃取。合併有機層及用飽和NaHCO3 水溶液(500 mL)及1:1水/鹽水(500 mL)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，及與IPAc (乙酸異丙酯) (300 mL)共蒸發。將粗製固體自IPAc/庚烷之混合物結晶。藉由過濾收集所得固體，用庚烷洗滌並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 289.0 [M+H]+ 。 步驟4. 2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
Figure 02_image035
向含於2-MeTHF (2-甲基四氫呋喃) (167 mL)中之2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸乙酯(80.40 g，278.95 mmol)之溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(167 mL)。於室溫下攪拌約25分鐘後，將反應混合物用2-MeTHF稀釋及滴加濃HCl緩慢酸化。單離有機層及再用一份2-MeTHF萃取水層。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，然後經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將所得油溶於乙酸乙酯中。在激烈攪拌下添加己烷，直至觀察到固體形成。藉由過濾單離固體並乾燥，得到標題化合物。MS (m/z) 259.00 [M-H]- 。 步驟5. 2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二噻茂烷]-1(3bH)-基)乙酸
Figure 02_image037
向含於DCM (二氯甲烷) (25 mL)中之2-(5-側氧基-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(3.0 g，11.5 mmol)之溶液中添加1,2-乙二硫醇(1.07 mL，12.68 mmol)，接著添加三氟化硼-乙酸複合物(4.0 mL，28.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。向反應混合物中添加水(60 mL)及2-MeTHF (60 mL)。單離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將粗製物溶解於乙酸乙酯(2 mL)中及在用力攪拌下將溶液用己烷(12 mL)稀釋以得到固體。藉由過濾單離固體並乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 337.12 [M+H]+ 。 步驟6. 2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸
Figure 02_image039
在約0℃下，向含於DCM (35 mL)中之l,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(12.75 g，44.6 mmol)之懸浮液中添加吡啶氫氟化物(5.0 mL)。將懸浮液在約0℃下攪拌約10分鐘。向懸浮液中逐滴添加2-(3-(三氟甲基)-4,4a-二氫螺[環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-5,2'-[1,3]二噻茂烷]-1(3bH)-基)乙酸(5.00 g，14.9 mmol)之溶液。於添加完成後，將反應混合物在約0℃下再攪拌約15分鐘。在用力攪拌下將反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(300 mL)中。移除有機層及將水層用濃HC1酸化至pH ~1。將水相用三份MTBE (甲基第三丁基醚)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮。將所得固體溶於MTBE (16 mL)中及過濾以移除任何所得固體。然後將溶液用2N NaOH (16 mL)萃取。在用力攪拌下將水層用水(16 mL)稀釋及在室溫下攪拌約15分鐘。藉由過濾移除所得固體。在用力攪拌下將水層藉由緩慢逐滴添加濃HC1酸化至pH ~1以得到固體沉澱。藉由過濾單離固體以得到標題化合物。MS (m/z ) 281.12 [M+H]+ 。步驟 7.2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -1H- 環丙并 [3,4] 環戊并 [1,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙酸
藉由對掌性超臨界流體層析法(SFC)在下列條件下將2-(5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸分離成其組成對映異構體(2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中間體3)及2-((3bR,4aS)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸)：儀器：Thar 350製備型SFC；管柱：ChiralPak IC-10 u，300×50mmI.D；流動相：35%異丙醇(0.1% NH3 -H2 O)及CO2 ；流量：200 mL/min；管柱溫度：38℃；UV檢測：220 nm；樣品製備：將化合物溶解於異丙醇中至~ 45 mg/mL；注射：每次注射6.5 mL。分析型SFC [流動相：A為CO2 及B為異丙醇(0.05% DEA)；梯度：B 20%；A；流量：2.35 mL/min；管柱：Chiralpak IC-3，150x4.6 mm，3 μm；波長：254 nm]。所需異構體2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸在t = 3.39 min時溶離；1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 4.93 (s, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.44 - 1.38 (m, 1H), 1.15 (m, 1H)。中間體 4 ： 3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -l- 炔：
Figure 02_image041
向經攪拌之含於DMF (二甲基甲醯胺) (50 mL)中之甲亞磺酸鈉(18.47 g，175.5 mmol)及氯化銅(I) (1.45 g，14.6 mmol)之懸浮液中逐滴添加3-氯-3-甲基丁-l-炔(15.00 g，146.3 mmol，16.4 mL)。將所得反應混合物加熱至約40℃及攪拌約16小時。將反應混合物冷卻至室溫及用EtOAc稀釋。將溶液用水及鹽水洗滌。收集有機層及經硫酸鈉乾燥，然後過濾。將溶液在真空下濃縮及藉由矽膠層析法純化以得到標題化合物。Mp：115-116℃。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 3.04 (s, 3H), 2.58 (s, 1H), 1.67 (s, 6H)。實例 1.N -((S )-l-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-l-(2,2,2- 三氟乙基 )-lH- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -l- 炔 -l- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -l- 基 ) 乙醯胺 ( 化合物 1)
Figure 02_image043
步驟 1. (S)-(1-(3- 溴 -6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image045
在反應器中添加(S)-(l-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(中間體1，50.00 g，101.8 mmol)、3-甲基-3-甲磺醯基-丁-l-炔(17.86 g，122.2 mmol)、DMF (二甲基甲醯胺) (90 mL)及Et3 N (三乙胺) (42.5 mL，305.4 mmol)。將反應混合物加熱至約50℃。添加雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (2.14 g，3.1 mmol)及碘化銅(I) (0.58 g，3.1 mmol)。於約30分鐘後，將反應混合物用MeCN (乙腈) (200 mL)稀釋及然後逐滴添加7% NH4 Cl水溶液(200 mL)。形成漿液及調整至環境溫度。於約3小時後，藉由過濾收集固體。將濾餅用MeCN/水(1:1，75 mL)及MTBE (甲基第三丁基醚) (75 mL)洗滌兩次。將固體乾燥以得到標題化合物。MS (m/z) 556 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.84 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.15 (m, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 5.79 (d, J=9.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.45 (m, 1H), 3,21 - 3.05 (m, 4H), 2.99 - 2.88 (m, 1H), 1.80 (s, 6H), 1.40* (s, 7H), 1.30* (s, 2H)。*表示以4.6:1比率之阻轉異構體之存在。步驟 2. (S)-(1-(3-(3- 胺基 -4- 氯 -1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6 -(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image047
將(S)-(1-(3-溴-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(1000.0 mg，1.79 mmol)、4-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)-l-(2,2,2-三氟乙基)-lH-吲唑-3-胺(808.5 mg，2.15 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (65.6 mg，0.09 mmol)及碳酸銫(876.7 mg，2.69 mmol)放入圓底燒瓶中及放置在氬氣下。添加二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，及將懸浮液藉由鼓泡氬氣脫氣約1分鐘。於脫氣後，將反應燒瓶裝配回流冷凝器及加熱至約80℃過夜。將反應混合物冷卻至室溫，及移除水層。將有機層在真空下濃縮，及將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化以得到標題化合物。MS (m/z ) 726.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.69 - 7.55 (m), 7.55 - 7.42 (m), 7.16 - 7.06 (m), 7.07 - 6.96 (m), 6.89 (d), 6.60 (tt), 6.44 (dd), 6.20 (d), 6.16 (d), 6.08 (s), 5.69 - 5.53 (m), 5.29 (s), 5.26 (d), 4.95 - 4.85 (m), 4.64 (q), 4.59 - 4.46 (m), 4.36 - 4.19 (m), 3.94 - 3.76 (m), 3.64-3.54 (m), 3.18 (s), 3.17 (s), 3.01 - 2.84 (m), 2.78 - 2.68 (m), 1.86 - 1.82 (m), 1.38 (s), 1.34 (s), 1.26 (s), 1.23 (s), 1.15 (s)。 步驟3. (S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image049
在環境溫度下，在攪拌下將(S)-(1-(3-(3-胺基-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(37.89 g，52.18 mmol)溶解於二氯甲烷(380 mL)中。向其中添加三乙胺(21.82 mL，156.54 mmol)，接著緩慢添加甲磺醯氯(8.08 mL，104.36 mmol)。當反應完成時，添加水(200 mL)及攪拌約0.5小時。分離有機層及將水層用二氯甲烷萃取一次。將合併之有機層用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至小體積。添加己烷。倒出液體懸浮液。將剩餘固體在減壓下乾燥以得到標題化合物。MS (m/z): 882.69 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.87 (d), 7.83 (d), 7.76 (s), 7.74 (s), 7.69 (s), 7.67 (s), 7.65 (s), 7.52 - 7.47 (m), 7.46 (s), 7.37 (d), 7.33 (d), 7.11 - 7.03 (m), 4.79 - 4.55 (m), 4.51 (t),4.36 (dt), 4.20 - 4.05 (m), 3.64 (s), 3.62 (s), 3.60 (s), 3.59 (s), 3.23 (s), 3,04 (d), 3.01 (d), 2.95 - 2.83 (m), 1.81 (s), 1.34 (s), 1.29 (s), 0.98 (s)。 步驟4. (S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺
Figure 02_image051
向溶解於二氯甲烷(120 mL)中之(S)-(1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯(39 g，44 mmol)中添加三氟乙酸(80 mL)。將反應混合物在環境溫度下攪拌約50分鐘。將反應混合物用二氯甲烷稀釋及緩慢倒入冰冷飽和NaHCO3 水溶液中。分離有機層，用水及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾及濃縮至乾以得到標題化合物。MS (m/z): 782.84 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 7.61 (d), 7.54 - 7.44 (m), 7.40 (d), 7.33 (d), 7.20 (d), 6.66 - 6.57 (m), 6.44 (d), 6.33 (d), 6.17 (d), 4.64 (s), 3.68 (s), 3.64 (s), 3.61 (s), 3.55 (s), 3.19 (s), 3.05 (dd), 2.85-2.72 (m), 1.86 (s), 1.62 (s)。步驟 5. N-((S)-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺
將(S)-N-(7-(2-(1-胺基-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-4-氯-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-3-基)-N-(甲磺醯基)甲磺醯胺(1757 mg，2.25 mmol)、2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙酸(中間體3，666 mg，2.36 mmol)及HATU (1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽) (854 mg，2.25 mmol)放入圓底燒瓶中及溶解於DMF (二甲基甲醯胺) (10.0 mL)中。以快速逐滴速率向溶液中添加N,N- 二異丙基乙胺(0.80 mL，4.49 mmol)。於添加完成後，將反應混合物在室溫下攪拌約15分鐘以得到未單離之中間體N-((S)-1-(3-(4-氯-3-(N-(甲磺醯基)甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-lH-環丙并[3,4]環戊并[l,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺(MS(m/z) 1046.65 [M+H]+ )。向溶液中添加2N氫氧化鈉水溶液(5.0 mL)。將混合物在室溫下攪拌約30分鐘。將反應混合物在水與乙酸乙酯之間分配。收集有機層及用兩份5%氯化鋰溶液洗滌，接著用鹽水洗滌。單離有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化以得到呈非晶型固體之標題化合物。MS(m/z) 968.24 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ 7.87 - 7.57 (m), 7.33 - 7.09 (m), 6.80 - 6.70 (m), 6.54 (d), 6.47 (d), 6.37 - 6.19 (m), 5.02-4.94(m), 4.90 - 4.70 (m), 4.70 - 4.51 (m), 3.94 (dq), 3.32-3.28 (m), 3.23 (d), 3.07 (dd,J= 13.1, 7.6 Hz), 2.93 (dd), 2.68 - 2.35 (m), 1.81 (s), 1.41 (q), 1.12-1.00 (m)。19 F NMR (377 MHz，甲醇-d 4 ) δ -63.65 , - 71.78 (t), -72.35 (t), -82.75 (dd), -105.70 (ddd), -111.73, -113.10 (m)。實例 2. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺鈉鹽 II 型
將化合物1 (100 mg)與35 mg (1 eq) NaOH (來自含11.8% NaOH之MeOH溶液)混合。將樣品於0.5 mL乙酸異丙酯(i-PrOAc)中攪拌以形成溶液。將其乾燥以變成固體，及然後溶解於0.5 mL i-PrOAc中。添加庚烷(0.15 mL)作為抗溶劑及將樣品在約21℃下攪拌約2小時以變成稠漿液。將樣品藉由1.5 mL i-PrOAc稀釋，攪拌約16小時，過濾及在約50℃下乾燥。分析經乾燥樣品及證實為化合物1之鈉鹽II型。實例 3.N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺鈉鹽之多晶型物篩選
藉由在約21℃下將20至40 mg鈉鹽II型於0.2 mL各種溶劑中攪拌進行實例2中所述之鈉鹽之多晶型物篩選及結果示於表1中。表 1.
實驗 溶劑 於 1 天後 於 1 週後
濕形式 於乾燥後 * 濕形式 於乾燥後 *
1 水 II型 II型 II型 -
2 EtOH/H2O 溶液 - 溶液 -
3 MeCN MeCN溶劑化物 I型 MeCN溶劑化物 I型
4 甲醇 溶液 - 溶液 -
5 乙醇 EtOH溶劑化物1 III型 EtOH溶劑化物 2 I型
6 丙酮 丙酮溶劑化物 III型 Acetone溶劑化物 -
7 IPA IPA溶劑化物1 III型 IPA溶劑化物 2 I型
8 MEK MEK溶劑化物 - MEK溶劑化物 非晶型
9 MIBK MIBK溶劑化物 - MIBK溶劑化物 II型
10 DCM 中間相 I型 中間相 -
11 THF 中間相 中間相/ 非晶型 中間相 -
12 2-MeTHF 2-MeTHF溶劑化物 II型 2-MeTHF溶劑化物 -
13 EtOAc EtOAc溶劑化物 II型 EtOAc溶劑化物 -
14 i-PrOAc i-PrOAc溶劑化物 II型 i-PrOAc溶劑化物 -
15 MTBE MTBE溶劑化物 II型 MTBE溶劑化物 -
16 甲苯 甲苯溶劑化物 II型 甲苯溶劑化物 -
*乾燥條件：約50℃及在真空下。 -係指無可用數據。
觀察到鈉鹽與表1中所示之幾乎所有溶劑(除了水)形成溶劑化物或中間相。於乙醇及異丙醇中，各溶劑存在兩種溶劑化物，其中最初結晶者為亞穩定者。於乾燥後，自乙腈、乙醇(EtOH溶劑化物2)、IPA (IPA溶劑化物2)及DCM (中間相)之溶劑化物變成I型；自MIBK、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚及甲苯之溶劑化物變成II型；及自丙酮、乙醇(EtOH溶劑化物1)及IPA (IPA溶劑化物1)之溶劑化物變成III型。I 型
如表1中所示，藉由首先於溶液(諸如乙腈、乙醇(EtOH溶劑化物2)、異丙醇(IPA溶劑化物2)或二氯甲烷)中形成化合物1之鈉鹽之溶劑化物，接著在約50℃下在真空下去溶劑化獲得鈉鹽I型。
圖1中顯示化合物1之鈉鹽晶型I之XRPD圖。下表2中提供2-θ峰列表。表 2.
峰編號 2-θ (°) 相對強度 (%)
1 5.6 17
2 6.6 100
3 9.7 4
4 10.9 8
5 13.4 10
6 16.8 17
7 17.1 22
8 19.0 3
9 19.4 4
10 19.8 3
11 20.3 5
12 21.1 4
13 21.4 6
14 21.8 13
15 22.7 3
16 24.1 8
17 24.7 4
18 25.7 4
19 26.9 9
20 28.9 5
21 31.6 3
圖2中顯示化合物1之鈉鹽晶型I之DSC溫度記錄圖及展示約218℃之熔化開始。II 型
如表1中所示，藉由首先於溶液(諸如MIBK、2-甲基四氫呋喃、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、甲基第三丁基醚及甲苯)中形成化合物1之鈉鹽之溶劑化物，接著在約50℃下在真空下去溶劑化獲得化合物1之鈉鹽晶型II。
圖3中顯示化合物1之鈉鹽晶型II之XRPD圖。下表3中提供2-θ峰列表。表 3.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 5.4 59
2 7.0 100
3 11.1 55
4 12.9 12
5 16.3 23
6 17.7 52
7 19.2 42
8 21.2 31
9 22.6 61
10 24.0 32
11 25.1 25
12 27.7 25
13 28.8 9
14 30.6 7
15 35.2 9
圖4中顯示化合物1之鈉鹽晶型II之DSC溫度記錄圖及展示約222℃之熔化開始。III 型
如表1中所示，藉由首先於溶液(諸如丙酮、乙醇(EtOH溶劑化物1)及IPA (IPA溶劑化物1))中形成化合物1之鈉鹽之溶劑化物，接著在約50℃下在真空下去溶劑化獲得化合物1之鈉鹽晶型III。
圖5中顯示化合物1之鈉鹽晶型III之XRPD圖。下表4中提供2-θ峰列表。表 4.
峰編號 2-θ (°) 相對強度 (%)
1 5.9 40
2 7.1 100
3 9.1 6
4 11.6 44
5 14.1 15
6 15.4 24
7 17.2 31
8 17.5 22
9 18.4 62
10 19.5 36
11 20.2 26
12 20.8 33
13 22.2 49
14 23.3 18
15 24.6 15
16 25.5 22
17 27.2 23
18 28.2 9
19 29.7 15
20 30.1 19
21 31.8 5
22 35.3 10
23 35.9 8
圖6中顯示化合物1之鈉鹽晶型III之DSC溫度記錄圖及展示約213℃之熔化開始。實例 4. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺鉀鹽
將化合物1 (1.0 g)與KOH (1當量，50%溶液含於水中)及甲醇(2 mL)合併以獲得溶液。將溶液在約50℃下乾燥至乾以得到固體。實例 5. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺鉀鹽之多晶型物篩選
藉由在約21℃下將20至40 mg非晶型化合物1鉀鹽於0.2 mL如下各種溶劑中攪拌進行實例4中所述之鉀鹽之多晶型物篩選：水、EtOH/H2O (1:1)混合物、乙腈、甲醇、乙醇、丙酮、IPA、MEK、MIBK、DCM、THF、2-MeTHF、EtOAc、i-PrOAc、MTBE及甲苯。於攪拌約1週後，樣品係溶液或非晶型。將20至50 μL庚烷添加至溶液樣品中及將其再攪拌1週。未獲得結晶固體。將樣品放置於約0至約5℃之冰箱中約3天，及於2-MeTHF中之樣品藉由偏振光顯微術(PLM)顯示明顯雙折射粒子；然而，濕固體之XRPD分析顯示幾乎無結晶峰。使用此樣品接晶種來自THF之500 mg結晶批次，然後使用其接晶種來自原始篩選實驗之其他樣品。於約21℃下攪拌約16小時後，於MEK中之樣品顯示雙折射及藉由XRPD證實呈濕固體結晶，如圖7中所示。然而，於乾燥後，鹽失去結晶性及變成非晶型。實例 6. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 甲磺酸鹽或共晶體 I 型
將甲磺酸(1 eq.)與400 μL含50 mg化合物1之甲苯溶液在約21℃下攪拌。該酸係不可混溶；因此，添加約50 μL MeCN以幫助溶解。於攪拌幾小時後，樣品結晶及單離成化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I，如圖8中所示。實例 7. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺 甲磺酸鹽或共晶體之多晶型物篩選
藉由在約21℃下將20至100 mg化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I於0.2 mL各種溶劑中攪拌進行多晶型物篩選。大多數樣品獲得漿液，除了以下之外：向樣品5、6、8、10、11、12中添加50至150 μL庚烷作為抗溶劑及向樣品4中添加MTBE作為抗溶劑。於攪拌約16小時後，樣品4、5、6、8、11、13保持呈溶液及其餘為漿液。將額外抗溶劑添加至溶液樣品中。將樣品6、8、10、13用樣品9接晶種及攪拌約16小時。於攪拌約16小時後樣品8及13亦結晶。針對濕固體進行XRPD分析及將固體在約50℃下在真空下乾燥，及結果示於表5中。表 5.
樣品 溶劑 濕形式 於乾燥後
1 水 I型+非晶型 -
2 EtOH/H2O 黏性物質 -
3 MeCN MeCN溶劑化物 I型
4 甲醇/MTBE 溶液 -
5 乙醇/庚烷 溶液 -
6 丙酮/庚烷 溶液 -
7 IPA IPA溶劑化物 在乾燥之前潮解
8 MEK/庚烷 II型 II型
9 MIBK II型 II型
10 DCM/庚烷 DCM溶劑化物 III型
11 THF/庚烷 溶液 -
12 2-MeTHF/庚烷 II型 II型
13 EtOAc/庚烷 II型 -
14 i-PrOAc II型 -
15 MTBE II型 -
16 甲苯 II型 -
-係指無可用數據。以溶劑/抗溶劑列出溶劑-抗溶劑組合。
觀察到甲磺酸鹽或共晶體與乙腈、IPA及DCM形成溶劑化物。於乾燥後，乙腈溶劑化物變成晶型I，及DCM溶劑化物變成晶型III。於乾燥研究中未分析IPA溶劑化物，因為其在乾燥之前當在環境條件下保持時潮解。自諸如以下溶劑獲得非溶劑化形式晶型II：MEK/庚烷、2-甲基四氫呋喃/庚烷、乙酸乙酯/庚烷、乙酸異丙酯、MTBE及甲苯。I 型
藉由乾燥來自甲苯及MeCN之混合物之固體製備化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I。其於無甲苯之多晶型物篩選中重現，如表5中所示。於單獨甲苯中，甲磺酸鹽或共晶體不形成溶劑化物。
圖8中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I之XRPD圖。下表6中提供2-θ峰列表。表 6.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 9.8 10
2 12.9 15
3 15.4 100
4 16.0 12
5 16.5 10
6 17.0 17
7 17.5 10
8 18.4 26
9 18.8 25
10 19.7 87
11 20.2 36
12 20.9 52
13 21.7 12
14 22.4 25
15 22.9 27
16 23.5 45
17 24.4 30
18 24.8 24
19 25.3 26
20 26.0 19
21 26.9 17
22 27.2 20
23 28.0 9
24 29.0 12
25 29.4 16
26 30.3 7
27 30.8 18
28 35.3 9
圖9中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I之DSC溫度記錄圖及展示約130℃之熔化開始。II 型
如表5中所示，自包括以下之溶劑獲得化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型II：MEK/庚烷、2-甲基四氫呋喃/庚烷、乙酸乙酯/庚烷、乙酸異丙酯、MTBE及甲苯。圖10中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型II之XRPD圖。下表7中提供2-θ峰列表。表 7.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 8.7 17
2 10.8 11
3 13.0 15
4 14.8 12
5 15.6 12
6 17.5 29
7 18.1 23
8 18.8 26
9 19.3 100
10 19.9 27
11 20.6 68
12 21.3 58
13 21.7 38
14 22.4 19
15 22.8 27
16 23.2 19
17 23.5 19
IS 24.2 25
19 25.3 19
20 27.1 26
21 28.3 20
22 29.2 23
23 30.1 11
24 30.8 9
25 32.2 23
26 32.9 8
27 35.8 6
28 36.6 8
29 37.8 7
30 38.9 5
圖11中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型II之DSC溫度記錄圖及展示約165℃之熔化開始。二氯甲烷溶劑化物
如表5中所示，藉由將甲磺酸鹽結晶鹽I型於DCM中漿液化獲得化合物1之甲磺酸鹽之二氯甲烷溶劑化物形式。使用DCM溶劑化物形式獲得用於X-射線繞射(XRD)之單晶以證實圖12中所示之甲磺酸鹽之結構。如下製備二氯甲烷溶劑化物之單晶：將溶解於1 mL DCM中之含0.06 g化合物1之甲磺酸鹽之溶液冷卻至約21℃，用來自實例7之DCM溶劑化物晶種接晶種及獲得棒狀晶體。
SCXRD數據證實針對每個化合物1分子之甲磺酸之單鹽及兩個DCM分子。下表8中顯示晶格參數。表 8.
溫度 100.0 K
晶系 斜方晶
空間組 P212121
晶胞尺寸 a = 9.7483(9) Å                α = 90°
b = 22.5139(16) Å             β = 90°
c = 23.3580(17) Å             γ = 90°
體積 5126.4(7) Å3
Z 4
密度 ( 計算值 ) 1.599 g/cm3
III 型
藉由在約50℃下在真空下將二氯甲烷溶劑化物去溶劑化獲得化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型III。圖13中顯示甲磺酸鹽或共晶體晶型III之XRPD圖。下表9中提供2-θ峰列表。表 9.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 8.2 34
2 11.3 13
3 12.8 25
4 14.5 8
5 15.7 29
6 16.2 14
7 16.9 39
8 18.6 18
9 18.9 14
10 19.2 20
11 19.8 32
12 20.1 51
13 20.7 18
14 21.3 30
15 21.8 100
16 22.0 40
17 22.6 64
18 23.1 5
19 24.0 23
20 24.4 16
21 24.7 39
22 25.6 23
23 26.0 9
24 26.4 25
25 27.1 31
26 27.6 12
27 28.6 6
28 29.7 14
29 30.2 17
30 30.9 6
31 32.7 13
32 33.9 12
33 34.9 13
34 36.0 5
35 38.3 17
36 38.8 5
圖14中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型III之DSC溫度記錄圖及展示約141℃之熔化開始。IV 型 ( 水合物 )
化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型IV為水合物且藉由將化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型III於水中攪拌約16小時獲得。圖15中顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型IV之XRPD圖。下表10中提供2-θ峰列表。表 10.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)  
1 7.9 90  
2 8.8 7  
3 11.1 29  
4 12.1 14  
5 12.7 27  
6 14.1 11  
7 15.4 19  
8 15.7 13  
9 16.9 26  
10 18.2 10  
11 19.2 18  
12 19.7 19  
13 20.0 28  
14 20.4 21  
15 21.2 100  
16 21.5 21  
17 21.7 37  
18 22.1 16  
19 23.1 6  
20 23.9 15  
21 24.2 13  
22 24.6 9  
23 25.4 14  
24 26.6 19  
25 26.9 11  
26 28.0 8
27 28.7 13
28 29.1 12
29 29.4 13
30 30.4 7
31 33.3 6
32 34.0 7
33 38.2 8
實例 8. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺乙磺酸鹽或共晶體
如下製備化合物1之結晶乙磺酸鹽或共晶體：將乙磺酸(1當量)與400 μL含50 mg化合物1之甲苯溶液在約21℃下攪拌。該酸係不可混溶；因此，添加50 μL MeCN以幫助溶解。將所得溶液用化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I接晶種及於攪拌約16小時後結晶。將固體在真空下在約50℃下乾燥，及進行XRPD分析並示於圖16中。下表11中提供2-θ峰列表。表 11.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 9.1 10
2 10.4 4
3 12.7 42
4 13.3 14
5 15.2 100
6 16.1 6
7 16.5 8
8 16.9 10
9 17.2 10
10 18.5 15
11 18.8 33
12 19.2 28  
13 19.5 70  
14 19.9 33  
15 20.5 50  
16 21.1 11  
17 21.5 18  
18 22.4 55  
19 23.2 25  
20 25.3 30  
21 25.6 31  
22 26.5 8  
23 27.1 21  
24 27.9 11  
25 28.8 7  
26 29.4 5  
27 30.9 6  
28 32.2 6  
29 34.7 5  
30 35.0 6  
31 36.9 6  
32 39.5 8  
圖17中顯示化合物1之乙磺酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖且展示約119℃之熔化開始。實例 9. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺苯磺酸鹽
如下製備化合物1之結晶苯磺酸鹽或共晶體：將苯磺酸(1當量)與400 μL含50 mg化合物1之甲苯溶液在約21℃下攪拌。該酸係不完全溶解；因此，添加50 μL MeCN以幫助溶解。將所得溶液用化合物1之甲磺酸鹽或共晶體晶型I接晶種及於攪拌約16小時後結晶。將固體在真空下在約50℃下乾燥，及進行XRPD分析並示於圖18中。下表12中提供2-θ峰列表。表 12.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 7.5 17
2 8.5 15
3 10.7 5
4 12.9 17
5 13.6 21
6 14.3 9
7 15.1 6
$ 15.7 19
9 16.7 48
10 17.0 90
11 17.4 18
12 17.9 10
13 18.5 44
14 18.9 65
15 19.1 51
16 19.4 37
17 20.0 100
18 20.3 35
19 20.7 38
20 21.3 40
21 21.7 91
22 22.5 16
23 22.9 25
24 23.1 37
25 23.6 14
26 24.2 30
27 24.5 13
28 25.0 36
29 25.4 19
30 25.7 28
31 26.6 42
32 27.2 18
33 27.9 15
34 28.6 7
35 29.3 12
36 30.4 30
37 31.1 12
38 31.5 8
39 32.2 20
40 32.6 18
41 33.1 10
42 34.2 8
43 34.8 9
44 36.2 7
45 38.9 12
圖19中顯示化合物1之苯磺酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖。實例 10. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺鹽酸鹽或共晶體 I 型
如下製備化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型I：將約50 mg化合物1與0.5 mL 37% HCl (約100 eq.)及0.25 mL MeCN混合。將混合物短暫音波處理及出現結晶固體。藉由過濾單離固體及在真空下在約50℃下乾燥。將經乾燥固體稱為化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型I。
圖20中顯示鹽酸鹽或共晶體晶型I之XRPD圖。下表13中提供2-θ峰列表。表 13.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)  
1 6.9 12  
2 8.2 8  
3 9.0 16  
4 9.4 24  
5 10.5 7
6 11.0 6
7 12.1 17
8 12.6 48
9 13.0 18
10 13.8 20
11 14.3 71
12 15.4 76
13 15.7 27
14 16.4 100
15 17.0 14
16 17.6 22
17 18.2 64
18 18.7 72
19 19.2 66
20 20.1 88
21 20.8 63
22 21.2 17
23 21.6 93
24 22.1 28
25 22.5 80
26 23.4 27
27 23.8 86
28 24.4 8
29 25.2 62
30 25.5 21
31 25.9 28
32 26.8 45
33 27.6 33
34 27.8 27
35 28.2 51
36 28.8 28
37 29.7 21
38 30.6 9
39 31.0 10
40 31.5 26
41 32.2 19
42 33.2 8
43 34.3 10
44 35.8 7
45 39.3 6  
圖21中顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型I之DSC溫度記錄圖且展示約101℃之熔化開始。II 型
藉由將約5 mg化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型I於MTBE及甲苯中漿液化約16小時製備化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型II。XRPD顯示MTBE及甲苯中之固體展示新圖，將其稱為晶型II。於約50℃下乾燥後，來自MTBE及甲苯之固體之XRPD分析顯示另一種新圖，將其稱為晶型III。
亦藉由將約50 mg化合物1與0.5 mL 37% HC1 (約100 eq.)及0.25 mL丙酮混合製備化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型II。將混合物短暫音波處理及觀察到化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型II之結晶固體。圖22中顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型II之XRPD圖。下表14中提供2-θ峰列表。表 14.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)  
1 9.6 3  
2 10.5 10  
3 12.3 29  
4 12.7 10  
5 13.3 12  
6 15.1 19  
7 16.1 7  
8 16.5 6  
9 17.2 39  
10 17.6 99  
11 18.1 33  
12 18.8 34  
13 19.4 19  
14 20.3 13  
15 20.9 30
16 21.5 30
17 22.3 38
18 22.6 50
19 23.1 100
20 24.1 22
21 24.5 20
22 24.9 11
23 25,5 38
24 26.9 38
25 28.7 6
26 29.3 19
27 32.0 14
28 34.4 13
29 36.6 5
III 型
藉由將化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型II在約50℃下在真空下乾燥製備化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型III。圖23中顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型III之XRPD圖。下表15中提供2-θ峰列表。表 15.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)
1 9.7 33
2 11.9 12
3 12.9 56
4 14.0 21
5 14.5 13
6 16.0 33
7 16.7 34
8 17.6 84
9 18.0 100
10 18.5 83
11 19.3 79
12 19.7 75
13 21.0 21
14 21.3 37  
15 22.1 91  
16 23.9 42  
17 25.0 66  
18 25.6 49  
19 26.5 32  
20 27.0 21  
21 27.9 10  
22 29.2 30  
23 30.4 22  
24 31.8 17  
25 32.7 7  
圖24中顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體晶型III之DSC溫度記錄圖且展示約112℃之熔化開始。實例 11. N -((S )-1-(3-(4- 氯 -3-( 甲基磺醯胺基 )-1-(2,2,2- 三氟乙基 )-1H- 吲唑 -7- 基 )-6-(3- 甲基 -3-( 甲磺醯基 ) 丁 -1- 炔 -1- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(3,5- 二氟苯基 ) 乙基 )-2-((3bS,4aR)-5,5- 二氟 -3-( 三氟甲基 )-3b,4,4a,5- 四氫 -lH- 環丙并 [3,4] 環戊并 [l,2-c] 吡唑 -1- 基 ) 乙醯胺硫酸鹽
將100 mg化合物1與10 μL 98%硫酸(1.9 eq.)於400 μL MTBE中合併。於開口小瓶中將混合物音波處理及然後在約50℃下攪拌約16小時，產生結晶固體。圖25中顯示硫酸鹽或共晶體(在約50℃下真空乾燥)之XRPD圖。下表16中提供2-θ峰列表。表 16.
峰編號 2-θ 相對強度 (%)  
1 9.0 15  
2 11.5 11  
3 13.1 27  
4 14.2 28  
5 15.3 63  
6 15.7 24  
7 16.3 91  
8 16.9 19
9 18.3 100
10 18.6 33
11 19.1 77
12 19.3 56
13 19.8 51
14 20.2 30
15 20.7 13
16 21.4 39
17 21.7 38
18 22.6 51
19 23.6 43
20 23.9 51
21 24.9 28
22 25.3 22
23 26.4 11
24 27.0 24
25 27.7 45
26 28.1 36
27 29.8 21
28 31.5 21
29 33.3 10
30 34.2 12
31 39.2 7
圖26中顯示化合物1之硫酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖且展示約169℃之熔化開始。
本文中所述化合物之代表性合成亦可參見2017年8月17日申請之美國專利申請案序列號15/680,041，其在2018年2月22日公開為美國專利申請案第2018-0051005 A1號，其全部內容以引用的方式全部併入本文中。生物學實例 實例 A. 測試 A ： MT4 細胞中之抗病毒檢定
針對抗病毒檢定，將0.4 μL含於DMSO中之189X測試濃度之3倍連續稀釋之化合物一式四份添加至384孔板(10個濃度)中之各孔中之40 μL細胞生長培養基(RPMI 1640、10% FBS、1%盤尼西林(Penicillin)-鏈黴素(Streptomycin)、1% L-麩胺醯胺、1% HEPES)中。
在37℃下，將MT4細胞之1 mL等分試樣用25 μL細胞生長培養基(模擬感染)或HIV-IIIb濃ABI儲備溶液(0.004 m.o.i.)之新鮮1:250稀釋液預感染3小時。將感染及未感染細胞於細胞生長培養基中稀釋及將35 μL (2000個細胞)添加至檢定板之各孔中。
然後將檢定板保持於在37℃下加濕、5% CO2 培育器中。於培育5天後，將25 μL 2X濃縮之CellTiter-GloTM試劑(目錄號G7573，Promega Biosciences, Inc.，Madison, WI)添加至檢定板之各孔中。藉由在室溫下培育10分鐘進行細胞裂解及然後使用Envision板讀取器(PerkinElmer)讀取化學發光。以引起發光信號之50%減少之化合物濃度計算EC50 值，為HIV-1複製之量度。
如實例B至D中所述，化合物1相較於美國專利公開案第2014/0296266A1號及第2014/0303164A1號中所揭示之結構上相近化合物(本文中稱為化合物A及B)提供優點：
Figure 02_image053
化合物A
Figure 02_image055
化合物B實例 B. 測試 B ：細胞毒性檢定
使用與抗病毒檢定(測試A)中所述相同方案(不同之處使用未感染細胞)測定化合物細胞毒性及對應CC50 值。
本發明之化合物證實如表A中所述之與化合物A及化合物B相比之抗病毒活性(測試A)。表 A.
化合物 EC50 (nM) CC50 (nM)
化合物1 0.185 30068
化合物A 1.715 21839
化合物B 2.991 14491
實例 C. 測試 C. 於對 Sprague-Dawley 大鼠及比格 (Beagle) 犬及食蟹獼猴靜脈內投與後之藥物動力學分析 測試物品及調配物
於5%乙醇、20% PG、45% PEG 300、30% pH 2 (0.01N HC1)水中以0.5 mg/mL調配化合物1 IV投與。於5%乙醇、45% PEG 400及50%水(pH 2.0)之無菌溶液中以0.5 mg/mL調配化合物A及化合物B靜脈內輸注劑量。所有IV調配物係於溶液中。使用之動物
各大鼠IV給藥組由3隻雄性SD大鼠組成。在給藥時，動物一般稱重在0.317與0.355 kg之間。在劑量投與之前一夜及於給藥後長達4小時使動物禁食。各犬IV給藥組由3隻雄性單純比格犬組成。在給藥時，動物稱重~10至12 kg。在劑量投與之前一夜及於給藥後長達2小時使動物禁食。
各食蟹獼猴IV給藥組由3隻雄性單純食蟹獼猴組成。在給藥時，動物稱重~3.2至4 kg。在劑量投與之前一夜及於給藥後長達2小時使動物禁食。給藥
針對IV輸注組，藉由歷時30分鐘之靜脈內輸注投與測試化合物。根據各動物之體重調整輸注速率以在2 mL/kg下遞送1 mg/kg之劑量。樣品收集
於給藥後在特定時間點自各動物採集連續靜脈血液樣品(針對大鼠各者約0.4 mL及針對犬1.0 mL)。將血液樣品收集至含有EDTA作為抗凝劑之Vacutainer™管(Becton-Disckinson Corp, New Jersey, USA)中並立即放置在濕冰上直到血漿離心。離心於收集之1小時內開始。將所有樣品放置於96孔管中及在約-70℃下儲存之前保持在乾冰上。血漿中之化合物 1 之濃度的測定
使用LC/MS/MS方法量測血漿中之測試化合物之濃度。計算
在血漿濃度-時間數據上進行非隔間藥物動力學分析。下表B及C中顯示藥物動力學參數之匯總。表 B.
化合物 大鼠 CL (L/h/ kg) 大鼠 Vss (L/kg) 大鼠 tl/2 (h) 犬 CL (L/h/kg) 犬 Vss (L/kg) 犬 tl/2 (h) 食蟹獼猴 CL (L/h/ kg) 食蟹獼猴 Vss (L/kg) 食蟹獼猴 tl/2 (h)
化合物1 0.05 1.8 28 0.07 1.6 22 0.24 2.7 12
化合物 A 0.50 1.0 2 0.25 0.8 4 0.45 1.18 2.3
化合物 B 0.43 1.4 3 0.28 1.3 6 0.42 1.59 3,4
CL：觀察到之清除率；Vss：在穩定狀態下之分佈體積；t1/2 ：終末半衰期
表 C.
化合物 大鼠Cmax 大鼠AUCinf (μM·h) 犬 Cmax 犬 AUCinf (μM·h) 食蟹獼猴 Cmax 食蟹獼猴 AUCinf (μM·h)
化合物 1 1.8 19 2.2 14.8 1.3 4.5
化合物 A 1.4 2.7 2.1 5 1.8 2.6
化合物 B 1.1 2.7 1.4 4.3 1.4 2.9
AUCinf ：自t=0至無窮之曲線下面積； Cmax ：最大血漿濃度
實例 D. 測試 D. 經培養之人類肝臟肝細胞之代謝穩定性
根據此項技術中已知方法製備經放射標記之測試化合物，其中將氚引入結構中代替一或多個氫。
將經放射標記之化合物以0.25 μM之受質濃度及10 μCi/mL之放射活性濃度於合併之冷藏保存之肝細胞中培育。最終肝細胞濃度為1百萬個細胞/mL。將肝細胞/化合物反應混合物溶解於pH 7.4之InVitroGRO™ KHB緩衝劑(目錄號Z99074，BioreclamationIVT，Inc.，Baltimore, MD)中。一式兩份進行培育。無細胞對照及陽性對照包含於培育中。利用在95%空氣/5% CO2 (v/v)之潮濕氛圍下於37℃培育器中輕輕搖動進行培育。於0、1、3及6小時後將等分試樣(100 mL)移除並添加至包含0.1% (v/v) TFA / 5%水/95%乙腈(v/v)之200 mL中止溶液中。將樣品放置在振盪器上10分鐘，接著以3000 g離心30分鐘。如下所述在Dionex HPLC/PerkinElmer流動閃爍分析儀(Flow Scintillation Analyzer)上分析上清液樣品。 液相層析法-放射層析法
藉由比較在耦合至Dionex/Chromeleon層析系統之Radiomatic 625TR流動閃爍分析儀上量測之經放射標記之代謝物及母本蜂進行定量。管柱為維持在32攝氏度下之Phenomenex Synergi fusion RP (150 x 4.6 mm，4 mm)。流動相A由0.1% (v/v) TFA / 99%水/1%乙腈(v/v)組成。流動相B由0.1% (v/v) TFA / 5%水/95%乙腈(v/v)組成。流率為1 mL/min，使用100 mL之樣品注射體積。梯度係如下：流動相B歷時47分鐘自2%線性增加至75%，在75%下維持3分鐘，變回2%，在2%下維持10分鐘。
藉由量測代謝物及母本隨時間之相對豐度之變化及自其計算母本化合物之消失速率來測定代謝穩定性。根據此項技術中已知方法利用穩定性數據計算預測之人類肝清除率值。下表D中顯示預測之人類肝清除率值。表 D.
   預測之人類肝清除率 (L/hr/kg)
化合物1 0.01
化合物A 0.09
化合物B 0.04
自以上比較數據可推論出下列：
化合物1於HIV抗病毒檢定中相對於化合物A及B更強效(分別約9倍及約16倍更強效)。化合物1於大鼠中相對於化合物A及B具有更長活體內終末半衰期(分別約14倍及約9倍更長)。化合物1於大鼠中相對於化合物A及B具有更低活體內清除率(分別約10倍及約8.6倍更低)。化合物1於犬中相對於化合物A及B具有更長活體內終末半衰期(分別約5倍及約4倍更長)。化合物1於犬中相對於化合物A及B具有更低活體內清除率(分別約3倍及約4倍更低)。化合物1於人類肝細胞中相對於化合物A及B更穩定，具有更低預測之肝清除率(分別約9倍及約4倍更穩定)。
上述數據證實當與化合物A及B比較時，化合物1具有提高之抗病毒效力及改善之藥物動力學特性(其藉由於大鼠及犬中之更長半衰期及更低預測之人類清除率證實)。
觀察到之特定藥理學反應可根據且取決於選定之特定活性化合物或是否存在醫藥載劑以及調配物之類型及採用之投與模式改變，及設想結果中之此等期望之變化或差異與本發明之實務一致。
本文中所揭示之實例描述本文中所揭示之化合物、鹽及晶型之合成以及用於製備化合物之中間體。應瞭解，可組合本文中所述之個別步驟。亦應瞭解，可組合化合物之單獨批次及然後於下個合成步驟中實施。調配物實例 A.
於2%泊洛沙姆188之鹽水中製備化合物1之鈉鹽之I型的懸浮液(200 mg/mL)。將該懸浮液以6 mg/kg之劑量對犬皮下投與及測定藥物動力學(PK)特性。圖27顯示化合物1之血漿濃度作為時間函數之圖。如圖27所示，化合物1在第70天具有可量測之血漿濃度，其證實延長釋放藥物動力學。調配物實例 B.
於NMP中製備化合物1之鈉鹽之I型的溶液(200 mg/mL)。將該溶液以6 mg/kg之劑量對犬皮下投與及測定藥物動力學(PK)特性。圖28顯示化合物1之血漿濃度作為時間函數之圖。如圖28中之數據所示，化合物1在第70天具有可量測之血漿濃度，其證實延長釋放藥物動力學。調配物實例 C.
提供含有200 mg/mL之化合物1與1.2莫耳當量NaOH之溶液調配物以於10%乙醇、13%水及77% PEG中原位形成鈉鹽。以6 mg/kg之此調配物對個體口服給藥。製備含於10%乙醇、13%水及77% PEG 200中之化合物1 (200 mg/mL)與1.2莫耳當量NaOH之溶液以原位形成鈉鹽。將該溶液以6 mg/kg之劑量對犬皮下投與及測定藥物動力學(PK)特性。圖29顯示化合物1之血漿濃度作為時間函數之圖。如圖29中之數據所示，化合物1在第28天具有可量測之血漿濃度，其證實延長釋放藥物動力學。調配物實例 D.
製備含於10%乙醇、13%水及77%聚四氫糠基醚中之化合物1 (200 mg/mL)與1.2莫耳當量NaOH之溶液調配物以原位形成鈉鹽。將該溶液以6 mg/kg之劑量對犬皮下投與及測定藥物動力學(PK)特性。圖30顯示化合物1之血漿濃度作為時間函數之圖。如圖30中之數據所示，化合物1在第28天具有可量測之血漿濃度，其證實延長釋放藥物動力學。
所有參考文獻(包括公開案、專利及專利文件)以引用的方式併入本文中，如同個別地以引用的方式併入般。本發明提供各種實施例及技術之參考。然而，應瞭解，可作出許多變化及修改同時保持在本發明之精神及範圍內。
圖1顯示化合物1之鈉鹽(晶型I)之XRPD圖特徵。
圖2顯示化合物1之鈉鹽(晶型I)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖3顯示化合物1之鈉鹽(晶型II)之XRPD圖特徵。
圖4顯示化合物1之鈉鹽(晶型II)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖5顯示化合物1之鈉鹽(晶型III)之XRPD圖特徵。
圖6顯示化合物1之鈉鹽(晶型III)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖7顯示化合物1之鉀鹽之XRPD圖特徵。
圖8顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型I)之XRPD圖特徵。
圖9顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型I)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖10顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型II)之XRPD圖特徵。
圖11顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型II)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖12顯示化合物1之甲磺酸鹽之二氯甲烷溶劑化物形式的單晶X-射線繞射(SCXRD)分子代表。
圖13顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型III)之XRPD圖特徵。
圖14顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型III)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖15顯示化合物1之甲磺酸鹽或共晶體(晶型IV (水合物))之XRPD圖特徵。
圖16顯示化合物1之乙磺酸鹽或共晶體之XRPD圖特徵。
圖17顯示化合物1之乙磺酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖特徵。
圖18顯示化合物1之苯磺酸鹽或共晶體之XRPD圖特徵。
圖19顯示化合物1之苯磺酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖特徵。
圖20顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體(晶型I)之XRPD圖特徵。
圖21顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體(晶型I)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖22顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體(晶型II)之XRPD圖特徵。
圖23顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體(晶型III)之XRPD圖特徵。
圖24顯示化合物1之鹽酸鹽或共晶體(晶型III)之DSC溫度記錄圖特徵。
圖25顯示化合物1之硫酸鹽或共晶體之XRPD圖特徵。
圖26顯示化合物1之硫酸鹽或共晶體之DSC溫度記錄圖特徵。
圖27顯示當含於含2%泊洛沙姆(poloxamer) 188之鹽水中之200 mg/mL之化合物1鈉鹽以6 mg/kg對犬皮下給藥時血漿濃度隨時間之圖。
圖28顯示溶解於NMP中之200 mg/mL之化合物1鈉鹽形式以6 mg/kg對犬皮下給藥後血漿濃度隨時間之圖。
圖29顯示當含於10%乙醇、13%水及77% PEG 200中之200 mg/mL之化合物1原位鈉鹽以6 mg/kg對個體皮下給藥時血漿濃度隨時間之圖。
圖30顯示當含於10%乙醇、13%水及77%聚四氫糠基醚(glycofurol)中之200 mg/mL之化合物1與1.2 mol-eq. NaOH形成原位鈉鹽以6 mg/kg對個體給藥時血漿濃度隨時間之圖。
Figure 109107673-A0101-11-0002-1

Claims (100)

  1. 一種醫藥上可接受之鹽，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺鈉鹽。
  2. 一種如請求項1之鹽之晶型。
  3. 如請求項2之晶型，其係選自晶型I、晶型II及晶型III。
  4. 如請求項3之晶型，其中該晶型I具有選自5.6°、6.6°、10.9°、13.4°、16.8°、17.1°、21.8°、24.1°及26.9°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  5. 如請求項3之晶型，其中該晶型為晶型I，其中該晶型I具有選自5.6°、6.6°、10.9°、13.4°、16.8°、17.1°、21.8°、24.1°及26.9°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  6. 如請求項3至5中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖1中所示之XRPD圖表徵。
  7. 如請求項3至6中任一項之晶型，其中該晶型I藉由具有約218℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  8. 如請求項3至7中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖2中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  9. 如請求項3之晶型，其中該晶型II具有選自5.4°、7.0°、11.1°、17.7°、19.2°、21.2°、22.6°、24.0°及27.7°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  10. 如請求項3之晶型，其中該晶型為晶型II，其中該晶型II具有選自5.4°、7.0°、11.1°、17.7°、19.2°、21.2°、22.6°、24.0°及27.7°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  11. 9及10中任一項之晶型，其中該晶型II藉由大體上如圖3中所示之XRPD圖表徵。
  12. 10及11中任一項之晶型，其中該晶型II藉由具有約222℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  13. 如請求項3及10至12中任一項之晶型，其中該晶型II藉由大體上如圖4中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  14. 如請求項3之晶型，其中該晶型III具有選自5.9°、7.1°、11.6°、15.4°、17.2°、18.4°、19.5°、22.2°及27.2°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  15. 如請求項3之晶型，其中該晶型為晶型III，其中該晶型III具有選自5.9°、7.1°、11.6°、15.4°、17.2°、18.4°、19.5°、22.2°及27.2°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  16. 如請求項3或15之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖5中所示之XRPD圖表徵。
  17. 15及16中任一項之晶型，其中該晶型III藉由具有約213℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  18. 如請求項3及15至17中任一項之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖6中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  19. 一種醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺甲磺酸鹽或共晶體。
  20. 一種如請求項19之鹽之晶型。
  21. 如請求項20之晶型，其係水合或溶劑化。
  22. 如請求項19之醫藥上可接受之鹽或共晶體，其係選自晶型I、晶型II、晶型III及晶型IV水合物。
  23. 如請求項22之晶型，其中該晶型I具有選自12.9°、15.4°、18.4°、18.8°、19.7°、20.2°、20.9°、23.5°及25.3°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  24. 如請求項22之晶型，其中該晶型為晶型I，其中該晶型I具有選自12.9°、15.4°、18.4°、18.8°、19.7°、20.2°、20.9°、23.5°及25.3°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  25. 如請求項22至24中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖8中所示之XRPD圖表徵。
  26. 如請求項22至25中任一項之晶型，其中該晶型I藉由具有約130℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  27. 如請求項22至26中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖9中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  28. 如請求項22之晶型，其中該晶型II具有選自8.7°、13.0°、17.5°、19.3°、20.6°、21.3°、21.7°、24.2°及25.3°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  29. 如請求項22之晶型，其中該晶型為晶型II，其中該晶型II具有選自8.7°、13.0°、17.5°、19.3°、20.6°、21.3°、21.7°、24.2°及25.3°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  30. 如請求項22、28或29之晶型，其中該晶型II藉由大體上如圖10中所示之XRPD圖表徵。
  31. 如請求項22及28至30中任一項之晶型，其中該晶型II藉由具有約165℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  32. 如請求項22及28至31中任一項之晶型，其中該晶型II藉由大體上如圖11中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  33. 如請求項19之晶型，其中該晶型III具有選自8.2°、11.3°、12.8°、15.7°、16.9°、20.1°、21.8°、22.6°及24.7°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  34. 如請求項19之晶型，其中該晶型為晶型III，其中該晶型III具有選自8.2°、11.3°、12.8°、15.7°、16.9°、20.1°、21.8°、22.6°及24.7°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  35. 如請求項22、33或34之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖13中所示之XRPD圖表徵。
  36. 如請求項22及33至35中任一項之晶型，其中該晶型III藉由具有約141℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  37. 如請求項22及33至35中任一項之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖14中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  38. 如請求項22之晶型，其中該晶型IV水合物具有選自7.9°、11.1°、12.1°、12.7°、16.9°、21.2°、21.7°、25.4°及26.6°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  39. 如請求項22之晶型，其中該晶型為晶型IV水合物，其中該晶型IV水合物具有選自7.9°、11.1°、12.1°、12.7°、16.9°、21.2°、21.7°、25.4°及26.6°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  40. 如請求項22、38或39中任一項之晶型，其中該晶型IV水合物藉由大體上如圖15中所示之XRPD圖表徵。
  41. 一種醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺乙磺酸鹽或共晶體。
  42. 一種如請求項41之鹽之晶型。
  43. 如請求項41之醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為具有選自9.1°、12.7°、13.3°、15.2°、18.8°、19.5°、20.5°、22.4°及25.3°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰的晶型。
  44. 如請求項42或請求項43之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖16中所示之XRPD圖表徵。
  45. 如請求項42至44中任一項之晶型，其中該晶型藉由具有約119℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  46. 如請求項42至45中任一項之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖17中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  47. 一種醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺苯磺酸鹽或共晶體。
  48. 一種如請求項47之鹽之晶型。
  49. 如請求項47之醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為具有選自7.5°、8.5°、13.6°、17.0°、18.5°、18.9°、20.0°、21.7°及26.6°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰的晶型。
  50. 如請求項48或49之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖18中所示之XRPD圖表徵。
  51. 如請求項48至50中任一項之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖19中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  52. 一種醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺鹽酸鹽或共晶體。
  53. 一種如請求項52之鹽之晶型。
  54. 如請求項52之醫藥上可接受之鹽或共晶體，其係選自晶型I、晶型II及晶型III。
  55. 如請求項54之晶型，其中該晶型I具有選自9.4°、12.6°、14.3°、15.4°、16.4°、20.1°、21.6°、22.5°及23.8°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  56. 如請求項54之晶型，其中該晶型為晶型I，其中該晶型I具有選自9.4°、12.6°、14.3°、15.4°、16.4°、20.1°、21.6°、22.5°及23.8°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  57. 如請求項54至56中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖20中所示之XRPD圖表徵。
  58. 如請求項54至57中任一項之晶型，其中該晶型I藉由具有約101℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  59. 如請求項54至58中任一項之晶型，其中該晶型I藉由大體上如圖21中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  60. 如請求項54之晶型，其中該晶型II具有選自17.2°、17.6°、18.1°、18.8°、22.3°、22.6°、23.1°、25.5°及26.9°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  61. 如請求項54之晶型，其中該晶型為晶型II，其中該晶型II具有選自17.2°、17.6°、18.1°、18.8°、22.3°、22.6°、23.1°、25.5°及26.9°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  62. 如請求項54、60及61中任一項之晶型，其中該晶型II藉由大體上如圖22中所示之XRPD圖表徵。
  63. 如請求項54之晶型，其中該晶型III具有選自9.7°、12.9°、16.7°、17.6°、18.0°、18.5°、19.3°、22.1°及25.0°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  64. 如請求項54之晶型，其中該晶型為晶型III，其中該晶型III具有選自9.7°、12.9°、16.7°、17.6°、18.0°、18.5°、19.3°、22.1°及25.0°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰。
  65. 如請求項54、63或64中任一項之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖23中所示之XRPD圖表徵。
  66. 如請求項54及63至65中任一項之晶型，其中該晶型III藉由具有約112℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  67. 如請求項54及63至66中任一項之晶型，其中該晶型III藉由大體上如圖24中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  68. 一種醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為N -((S )-1-(3-(4-氯-3-(甲基磺醯胺基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吲唑-7-基)-6-(3-甲基-3-(甲磺醯基)丁-1-炔-1-基)吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙基)-2-((3bS,4aR)-5,5-二氟-3-(三氟甲基)-3b,4,4a,5-四氫-1H-環丙并[3,4]環戊并[1,2-c]吡唑-1-基)乙醯胺硫酸鹽或共晶體。
  69. 一種如請求項68之鹽之晶型。
  70. 如請求項68之醫藥上可接受之鹽或共晶體，其為具有選自14.2°、15.3°、16.3°、18.3°、19.1°、19.3°、22.6°、23.9°及27.7°(以2θ±0.2°計)之至少3個XRPD峰的晶型。
  71. 如請求項69之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖25中所示之XRPD圖表徵。
  72. 如請求項68或69之晶型，其中該晶型藉由具有約169℃之熔化開始之DSC溫度記錄圖表徵。
  73. 如請求項68至72中任一項之晶型，其中該晶型藉由大體上如圖26中所示之DSC溫度記錄圖表徵。
  74. 一種包含如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68、70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69、71至73中任一項之晶型之製劑，其中富集異構物A：
    Figure 03_image057
    異構體 A 。
  75. 一種包含如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型之製劑，其中富集異構物B：
    Figure 03_image059
    異構體 B 。
  76. 一種包含如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型之製劑，其中異構體A：
    Figure 03_image061
    異構體 A 與異構體B：
    Figure 03_image063
    異構體 B 之莫耳比係約1：5至約1：8。
  77. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型，及至少一種醫藥上可接受之賦形劑。
  78. 一種治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法，其包括對有需要之個體投與治療上有效量之如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型。
  79. 如請求項78之方法，其中該方法包括投與該鹽或晶型與一種、兩種、三種或四種額外治療劑組合。
  80. 如請求項79之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。
  81. 如請求項79或80之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或其任何組合。
  82. 如請求項79至81中任一項之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、必特格韋(bictegravir)或其醫藥上可接受之鹽、阿巴卡韋(abacavir)硫酸鹽、替諾福韋(tenofovir)、替諾福韋雙索酯(tenofovir disoproxil)、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。
  83. 如請求項79至81中任一項之方法，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、必特格韋或其醫藥上可接受之鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。
  84. 如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型，其用於療法。
  85. 如請求項1之醫藥上可接受之鹽，或如請求項19、22、41、43、47、49、52、54、68及70中任一項之醫藥上可接受之鹽或共晶體，或如請求項2至18、20、21、23至40、42、44至46、48、50、51、53、55至67、69及71至73中任一項之晶型，其用於治療或預防人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之方法，該方法包括對有此需要之個體投與治療上有效量之該醫藥上可接受之鹽或晶型。
  86. 如請求項85所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該方法包括投與一種、兩種、三種或四種額外治療劑。
  87. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該等額外治療劑與該鹽或晶型同時投與。
  88. 如請求項87所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與該等額外治療劑組合成單位劑型，同時投與。
  89. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中投與該鹽或晶型且依序投與該等額外治療劑。
  90. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV之組合藥物、用於治療HIV之其他藥物、HIV蛋白酶抑制劑、HIV非核苷或非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷或核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、HIV非催化位點(或變構)整合酶抑制劑、HIV進入抑制劑、HIV成熟抑制劑、潛伏期逆轉劑、靶向HIV蛋白質膜之化合物、基於免疫之療法、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑、HIV抗體、雙特異性抗體及「類抗體」醫療性蛋白質、HIV pl7基質蛋白抑制劑、IL-13拮抗劑、肽基-脯胺醯基順式-反式異構酶A調節劑、蛋白質二硫化物異構酶抑制劑、補體C5a受體拮抗劑、DNA甲基轉移酶抑制劑、HIV vif基因調節劑、Vif二聚拮抗劑、HIV-1病毒感染因子抑制劑、TAT蛋白抑制劑、HIV-1 Nef調節劑、Hck酪胺酸激酶調節劑、混合譜系激酶-3 (MLK-3)抑制劑、HIV-1剪接抑制劑、Rev蛋白抑制劑、整合素拮抗劑、核蛋白抑制劑、剪接因子調節劑、含COMM域之蛋白質1調節劑、HIV核糖核酸酶H抑制劑、逆轉環素(retrocyclin)調節劑、CDK-9抑制劑、樹突狀ICAM-3結合性非整合素1抑制劑、HIV GAG蛋白抑制劑、HIV POL蛋白抑制劑、補體因子H調節劑、泛素連接酶抑制劑、脫氧胞苷激酶抑制劑、細胞週期蛋白依賴性激酶抑制劑、前蛋白轉化酶PC9刺激劑、ATP依賴性RNA解旋酶DDX3X抑制劑、逆轉錄酶啟動複合體抑制劑、G6PD及NADH-氧化酶抑制劑、藥物動力學增強劑、HIV基因療法及HIV疫苗或其任何組合。
  91. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該等額外治療劑係選自由以下組成之群：HIV蛋白酶抑制化合物、HIV非核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV非核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷逆轉錄酶抑制劑、HIV核苷酸逆轉錄酶抑制劑、HIV整合酶抑制劑、gp41抑制劑、CXCR4抑制劑、gp120抑制劑、CCR5抑制劑、蛋白質膜聚合抑制劑、藥物動力學增強劑及用於治療HIV之其他藥物或其任何組合。
  92. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、必特格韋或其醫藥上可接受之鹽、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。
  93. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、必特格韋或其醫藥上可接受之鹽、替諾福韋艾拉酚胺、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽或替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽。
  94. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與以下組合：4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、必特格韋或其醫藥上可接受之鹽、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽或替諾福韋雙索酯富馬酸鹽。
  95. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、阿巴卡韋硫酸鹽、替諾福韋、替諾福韋雙索酯、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及選自由恩曲他濱(emtricitabine)及拉米夫定(lamivudine)組成之群之第二額外治療劑組合。
  96. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、替諾福韋艾拉酚胺富馬酸鹽、替諾福韋艾拉酚胺及替諾福韋艾拉酚胺半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為恩曲他濱。
  97. 如請求項86所使用之醫藥上可接受之鹽或晶型，其中該鹽或晶型與選自由4'-乙炔基-2-氟-2'-脫氧腺苷、替諾福韋雙索酯富馬酸鹽、替諾福韋雙索酯及替諾福韋雙索酯半富馬酸鹽組成之群之第一額外治療劑及第二額外治療劑組合，其中該第二額外治療劑為恩曲他濱。
  98. 一種在包含兩種同分異構化合物之起始混合物中提高異構體A之同分異構化合物之量：
    Figure 03_image005
    異構體 A 相對於異構體B之同分異構化合物之量：
    Figure 03_image007
    異構體 B 或提高異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量的方法，該方法包括： 在溶劑存在下，使該起始混合物與酸或鹼接觸，形成兩種同分異構化合物之鹽混合物，其中當與該起始混合物中之異構體A及異構體B之同分異構化合物之相對量相比時，該鹽混合物具有提高的異構體A之同分異構鹽之量相對於異構體B之同分異構鹽之量，或提高的異構體B之同分異構鹽之量相對於異構體A之同分異構鹽之量。
  99. 如請求項98之方法，其中該方法包括提高異構體A之同分異構化合物之量相對於異構體B之同分異構化合物之量。
  100. 如請求項98之方法，其中該方法包括途經異構體B之同分異構化合物之量相對於異構體A之同分異構化合物之量。
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