ES2656225T3 - Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de **(Ver fórmula)** o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Receptor de tipo toll que modula compuestos de 4,6-diamino-pirido[3,2-d]pirimidina
Esta solicitud reivindica la prioridad de las Solicitudes Provisionales de Estados Unidos N.° 62/128397, presentada el 4 de marzo de 2015, y 62/250403, presentada el 3 de noviembre de 2015.
Campo
Esta solicitud se refiere generalmente a compuestos moduladores del receptor tipo toll, incluyendo compuestos de diamino pirido[3,2 D]pirimidina, y composiciones farmacéuticas que, entre otras cosas, modulan receptores de tipo toll (por ejemplo, TLR-8) y métodos para fabricarlos y usarlos.
Antecedentes
La familia del receptor de tipo toll (TLR) desempeña un papel fundamental en el reconocimiento de patógenos y la activación de la inmunidad innata. El receptor de tipo toll 8 (TLR-8) se expresa predominantemente por las células inmunes mieloides y la activación de este receptor estimula una amplia respuesta inmunológica. Los agonistas de TLR-8 activan las células dendríticas mieloides, monocitos, células dendríticas derivadas de monocitos y células de Kupffer que conducen a la producción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, tales como interleucina-18 (IL-18), interleucina-12 (IL-12), factor-alfa de la necrosis tumoral (TNF-a), e interferón-gamma (IFN-y). Dichos agonistas también promueven el aumento de la expresión de moléculas coestimuladoras tales como células CD8+, moléculas del complejo de histocompatibilidad mayor (MAIT, células NK) y receptores de quimiocinas.
En conjunto, la activación de estas respuestas inmunitarias innatas y adaptativas induce una respuesta inmune y proporciona un beneficio terapéutico en diversas afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), infección, cáncer y inmunodeficiencia. Por ejemplo, con respecto a la hepatitis B, la activación de tLR8 en células profesionales presentadoras de antígenos (pAPCs) y otras células inmunes intrahepáticas se asocia con la inducción de IL-12 y citocinas proinflamatorias, que se espera que aumenten las respuestas de linfocitos T específicos del VHB, activen las células NK intrahepáticas e impulsen la reconstitución de la inmunidad antiviral. Véase, por ejemplo, Wille-Reece, U. et al. J Exp Med 203, 12491258 (2006); Peng, G. et al., Science 309, 1380-1384 (2005); Jo, J. et al., PLoS Pathogens 10, e1004210 (2014) y Watashi, K. et al., JBiol Chem 288, 31715-31727 (2013).
Dado el potencial para tratar una amplia gama de enfermedades, sigue existiendo la necesidad de nuevos moduladores de receptores de tipo toll, por ejemplo TLR-8. Los moduladores potentes y selectivos de TLR-8 que tienen un potencial reducido para responsabilidades inespecíficas son particularmente deseables.
Sumario
La presente invención proporciona:
(1) un compuesto seleccionado de
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
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(2) el compuesto de (1), que se selecciona de
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(3) el compuesto de (1), que es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(4) el compuesto de uno cualquiera del punto (1) a (3), que es
(5) el compuesto de (1), que es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(6) el compuesto de uno cualquiera del punto (1), (2) o (5), que es
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(7) el compuesto de (1), que es
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(8) el compuesto de uno cualquiera del punto (1), (2) o (7), que es
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(9) el compuesto de (1), que es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(10) el compuesto de uno cualquiera del punto (1), (2) o (9), que es
(11) una composición farmacéutica que comprende un compuesto de uno cualquiera del punto (1) a (10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable;
(12) un compuesto de uno cualquiera del punto (1)-(10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica;
(13) un compuesto de uno cualquiera del punto (1)-(10), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica por hepatitis B;
(14) el compuesto o sal para el uso de (13), en el que el uso es junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales; y
(15) el compuesto o sal para el uso de (14), en el que el uso es junto con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 de tipo toll, moduladores del receptor 8 de tipo toll, moduladores del receptor 7 y 8 de tipo toll, moduladores del receptor 3 de tipo toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos de VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación de timosina alfa-1 recombinante y virus de la hepatitis B, inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO, y combinaciones de los mismos.
Descripción detallada
La siguiente descripción se realiza con el entendimiento de que la presente descripción debe considerarse como una ilustración de la materia objeto reivindicada, y no pretende limitar las reivindicaciones adjuntas a las realizaciones específicas ilustradas. Los encabezados utilizados a lo largo de esta descripción se proporcionan por conveniencia y no deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones de ninguna manera. Las realizaciones ilustradas bajo cualquier encabezado pueden combinarse con realizaciones ilustradas bajo cualquier otro encabezado.
I. Definiciones
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos que se utilizan en el presente documento tienen el mismo significado que el normalmente entendido por alguien con una habilidad habitual en la técnica. Un guión en el frente o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia para indicar el punto de
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unión a un resto precursor; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Un prefijo, tal como "Cu-v" o (Cu-Cv) indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono, donde u y v son números enteros. Por ejemplo, "alquilo C1-6" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente documento, "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados. Para los fines de la presente descripción, los resultados beneficiosos o deseados incluyen, pero sin limitación, alivio de un síntoma y/o disminución de la extensión de un síntoma y/o prevención del empeoramiento de un síntoma asociado con una enfermedad o afección. En una realización, "tratamiento" o "tratar" incluye uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas que resultan de la enfermedad o afección, y/o disminuir el alcance de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, retrasando el empeoramiento o el avance de la enfermedad o afección); y c) aliviar la enfermedad o afección, por ejemplo, provocar la regresión de los síntomas clínicos, mejorar el estado de la enfermedad, retrasar la progresión de la enfermedad, aumentar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia.
Como se usa en el presente documento, "retrasar" el desarrollo de una enfermedad o afección significa diferir, dificultar, ralentizar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de la enfermedad o afección. Este retraso puede ser de diferentes períodos de tiempo, dependiendo de la historia de la enfermedad y/o del individuo que se trate. Como es evidente para un experto en la técnica, un retraso suficiente o significativo puede, en efecto, incluir la prevención, en el sentido de que el individuo no desarrolla la enfermedad o afección. Por ejemplo, un método que "retrasa" el desarrollo del SIDA es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un marco de tiempo dado y/o reduce el alcance de la enfermedad en un marco de tiempo dado, en comparación con no utilizar el método. Dichas comparaciones pueden basarse en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. Por ejemplo, el desarrollo del SIDA puede detectarse utilizando métodos conocidos, tal como confirmar el estado VIH+ de un individuo y evaluar el recuento de linfocitos T del individuo u otra indicación del desarrollo del SIDA, tal como fatiga extrema, pérdida de peso, diarrea persistente, fiebre alta, ganglios linfáticos inflamados en el cuello, las axilas o la ingle, o la presencia de una afección oportunista que se sabe que está asociada con el SIDA (por ejemplo, una afección que generalmente no está presente en individuos con un sistema inmunitario activo pero sí en pacientes con SIDA). El desarrollo también puede referirse a la progresión de la enfermedad que puede ser inicialmente indetectable e incluye la aparición, recurrencia y comienzo.
Como se usa en el presente documento, "prevención" o "prevenir" se refiere a un régimen que protege contra el inicio de la enfermedad o trastorno de tal forma que no se desarrollan los síntomas clínicos de la enfermedad. Por lo tanto, "prevención" se refiere a la administración de una terapia (por ejemplo, administración de una sustancia terapéutica) a un sujeto antes de que los signos de la enfermedad sean detectables en el sujeto (por ejemplo, administración de una sustancia terapéutica a un sujeto en ausencia de un agente infeccioso detectable (por ejemplo, virus) en el sujeto). El sujeto puede ser un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad o trastorno, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe están asociados con el desarrollo o el inicio de la enfermedad o trastorno. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la expresión "prevenir la infección por VHB" se refiere a la administración a un sujeto que no tiene una infección detectable por VHB de una sustancia terapéutica anti-VHB. Se entiende que el sujeto para la terapia preventiva anti-VHB puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus VHB. Por lo tanto, en ciertas realizaciones, la expresión "prevenir una infección por VIH" se refiere a administrar a un sujeto que no tiene una infección por VIH detectable, una sustancia terapéutica anti-VIH. Se entiende que el sujeto para la terapia preventiva anti-VIH puede ser un individuo en riesgo de contraer el virus VIH.
Como se usa en el presente documento, un individuo "en riesgo" es un individuo que está en riesgo de desarrollar una afección a tratar. Un individuo "en riesgo" puede o no tener una enfermedad o afección detectable, y puede o no haber presentado una enfermedad detectable antes del tratamiento de los métodos descritos en el presente documento. "En riesgo" denota que un individuo tiene uno o más de los denominados factores de riesgo, que son parámetros mensurables que se correlacionan con el desarrollo de una enfermedad o afección y se conocen en la técnica. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad o afección que un individuo sin estos factores de riesgo. Por ejemplo, los individuos en riesgo de SIDA son aquellas que tienen VIH.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad que es eficaz para provocar la respuesta biológica o médica deseada, incluyendo la cantidad de un compuesto que, cuando se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar dicho tratamiento para la enfermedad. La cantidad eficaz variará dependiendo del compuesto, la enfermedad, y su gravedad y la edad, el peso, etc., del sujeto que se va a tratar. La cantidad eficaz puede incluir un intervalo de cantidades. Como se entiende en la técnica, una cantidad eficaz puede estar en una o más dosis, es decir, puede requerirse una dosis única o múltiples dosis para conseguir el criterio de valoración de tratamiento deseado. Se puede considerar una cantidad eficaz en el contexto de la administración de uno o más agentes terapéuticos, y se puede considerar que un único agente se administra en una cantidad eficaz si, junto con uno o más de otros agentes, puede darse o se consigue un resultado deseable o beneficioso. Las dosis adecuadas de cualquier compuesto coadministrado pueden reducirse opcionalmente debido a la acción combinada (por ejemplo, efectos
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aditivos o sinérgicos) de los compuestos.
Como se usa en el presente documento, un "agonista" es una sustancia que estimula a su compañero de unión, normalmente un receptor. La estimulación se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la bibliografía a partir de un análisis en el presente documento, que haga una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión particular en circunstancias sustancialmente similares, según aprecia un experto en la técnica. La estimulación puede definirse con respecto a un aumento en un efecto particular o función, que se induce mediante la interacción del agonista o agonista parcial con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.
Como se usa en el presente documento, un "antagonista" es una sustancia que inhibe su compañero de unión, normalmente un receptor. La inhibición se define en el contexto del ensayo particular, o puede ser evidente en la bibliografía a partir de un análisis en el presente documento, que haga una comparación con un factor o sustancia que se acepta como un "agonista" o un "antagonista" del compañero de unión particular en circunstancias sustancialmente similares, según aprecia un experto en la técnica. La inhibición puede definirse con respecto a un aumento en un efecto particular o función que se induce por la interacción del antagonista con un compañero de unión y puede incluir efectos alostéricos.
Como se usa en el presente documento, un "agonista parcial" o un "antagonista parcial" es una sustancia que proporciona un nivel de estimulación o inhibición, respectivamente, a su compañero de unión, que no es completamente o totalmente agonista o antagonista, respectivamente. Se reconocerá que la estimulación y, por lo tanto, la inhibición, se define de forma intrínseca para cualquier sustancia o categoría de sustancias a definir como agonistas, antagonistas o agonistas parciales.
Como se usa en el presente documento, "actividad intrínseca" o "eficacia" se refiere a alguna medida de la eficacia biológica del complejo de compañeros de unión. Con respecto a la farmacología del receptor, el contexto en el que la actividad intrínseca o eficacia debería definirse, dependerá del contexto del complejo de compañeros de unión (por ejemplo, receptor/ligando) y la consideración de una actividad importante para un resultado biológico particular. Por ejemplo, en algunas circunstancias, la actividad intrínseca puede variar dependiendo del sistema de segundos mensajeros particular implicado. Cuándo dichas evaluaciones contextualmente específicas son relevantes, y cómo podrían ser relevantes en el contexto de la presente descripción, será evidente para un experto en la técnica.
"Excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye, sin limitación, cualquier adyuvante, vehículo, excipiente, emoliente, agente edulcorante, diluyente, conservante, tinte/colorante, potenciador del sabor, tensioactivo, agente humectante, agente dispersante, agente de suspensión, estabilizante, agente isotónico, disolvente, o emulsionante que se haya aprobado por la United States Food and Drug Administration como aceptables para su uso en seres humanos o animales domésticos.
Como se usa en el presente documento, la modulación de un receptor incluye agonismo, agonismo parcial, antagonismo, antagonismo parcial, o agonismo inverso de un receptor.
La nomenclatura usada en el presente documento para nombrar los compuestos objeto se ilustra en los Ejemplos y en otra parte en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "co-administración" incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción, seguido, al cabo de segundos o minutos, de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción.
Se proporcionan también sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas, polimorfos, y profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
Los compuestos de los descritos en el presente documento se pueden preparar y/o formular como sales
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farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables son sales no tóxicas de una forma de base libre de un compuesto que posee la actividad farmacológica deseada de la base libre. Estas sales pueden derivarse de ácidos o bases inorgánicas u orgánicas. Por ejemplo, un compuesto que contiene un nitrógeno básico se puede preparar como una sal farmacéuticamente aceptable poniendo en contacto el compuesto con un ácido inorgánico u orgánico. Los ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sulfatos, pirosulfatos, bisulfatos, sulfitos, bisulfitos, fosfatos, monohidrógeno-fosfatos, dihidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloruros, bromuros, yoduros, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, maleatos, butina-1,4-dioatos, hexina-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoatos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoatos, ftalatos, sulfonatos, metilsulfonatos, propilsulfonatos, besilatos, xilenosulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, fenilacetatos, fenilpropionatos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, y- hidroxibutiratos, glicolatos, tartratos, y mandelatos. Las listas de otras sales farmacéuticamente aceptables adecuadas se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams y Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
Ejemplos de "sales farmacéuticamente aceptables" de los compuestos descritos en el presente documento también incluyen sales obtenidas a partir de una base apropiada, tal como un metal alcalino (por ejemplo, sodio, potasio), un metal alcalino térreo (por ejemplo, magnesio), amonio y NX/ (en el que X es alquilo C1-C4). También se incluyen sales de adición de bases, tales como sales de sodio o potasio.
Se proporcionan también compuestos descritos en el presente documento o sales, isómeros farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos, en los que de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono pueden reemplazarse por un átomo de deuterio o D, en los que n es el número de átomos de hidrógeno en la molécula. Como se conoce en la técnica, el átomo de deuterio es un isótopo no radiactivo del átomo de hidrógeno. Dichos compuestos pueden aumentar la resistencia al metabolismo y, por lo tanto, pueden ser útiles para aumentar la vida media de los compuestos descritos en el presente documento, o sales, isómeros farmacéuticamente aceptables, o una mezcla de los mismos cuando se administran a un mamífero. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects en Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci., 5(12):524-527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más átomos de hidrógeno han sido reemplazados por deuterio.
Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos también incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro, y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, y 125I, respectivamente. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos, pueden prepararse generalmente por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los Ejemplos como se expone a continuación usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Los compuestos de las realizaciones descritas en el presente documento, o su sales farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R) o (S) o, como (D) o (L) para aminoácidos. La presente descripción pretende incluir todos los isómeros posibles, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R) y (S), o (D) y (L) pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, a menos que se especifique otra cosa, se entiende que los compuestos incluyen los isómeros geométricos E y Z. De forma análoga, se pretende que todas las formas tautómeras estén incluidas.
Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto constituido por los mismos átomos unidos mediante los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente descripción contempla diversos estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refieren a dos estereoisómeros cuyas moléculas no son imágenes especulares superponibles entre sí.
Un "tautómero" se refiere a un desplazamiento de un protón desde un átomo de una molécula hasta otro átomo de la misma molécula. La presente descripción incluye tautómeros de cualquiera de dichos compuestos.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
Un "profármaco" incluye cualquier compuesto que se convierte en un compuesto descrito en el presente documento
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cuando se administre a un sujeto, por ejemplo, tras el procesamiento metabólico del profármaco.
Las expresiones "terapia antirretroviral combinada" ("cART") se refieren a combinaciones o "cócteles" de medicamentos antirretrovirales usados para tratar infecciones virales humanas, incluyendo las infecciones por VIH. Como se usa en el presente documento, las expresiones "terapia antirretroviral de combinación" y "cART" incluyen combinaciones y regímenes a menudo denominados Terapia Antirretroviral Altamente Activa (HAART). Las combinaciones y regímenes HAART y cART comúnmente incluyen múltiples, a menudo dos o más, fármacos tales como inhibidores de la transcriptasa inversa nucleosídicos (NRTI), inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosídicos (NNRTI), inhibidores de la proteasa (PI), inhibidores de la fusión, agonistas de CCR5 y/o inhibidores de la integrasa.
Las expresiones "reservorio de VIH latente", "reservorio latente de VIH", "reservorio de VIH", "reservorio latente", e "infección por VIH latente" se refieren a una afección en la que los linfocitos T CD4+ en reposo u otras células están infectadas con VIH pero no están produciendo activamente VIH. Las células infectadas con VIH actualmente inactivas se denominan "células infectadas de forma latente". La terapia antirretroviral (TAR) puede reducir el nivel de VIH en la sangre a un nivel indetectable, mientras que los reservorios latentes de VIH continúan sobreviviendo. Cuando una célula infectada de forma latente se reactiva, la célula comienza a producir VIH (replicación del VIH).
II. Compuestos
La presente invención proporciona un compuesto seleccionado de
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o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo.
III. Composiciones
En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la composición farmacéutica comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales, como se expone más completamente a continuación.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden preparar con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que se pueden seleccionar de acuerdo con la práctica habitual. Los comprimidos pueden contener excipientes que incluyen emolientes, cargas, aglutinantes y similares. Las composiciones acuosas pueden prepararse en forma estéril, y cuando se pretende que se administren por una administración diferente a la oral, generalmente pueden ser isotónicas. Todas las composiciones pueden contener opcionalmente excipientes tales como los expuestos en Rowe et al, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edición, American Pharmacists Association, 2009. Los excipientes pueden incluir ácido ascórbico y otros antioxidantes, agentes quelantes, tales como EDTA, hidratos de carbono, tales como dextrina, hidroxialquilcelulosa, hidroxialquilmetilcelulosa, ácido esteárico, y similares. En ciertas realizaciones, la composición se proporciona como una forma de dosificación sólida, incluyendo una forma de dosificación oral sólida.
Las composiciones incluyen aquellas adecuadas para diversas rutas de administración, incluyendo administración oral. Las composiciones se pueden presentar en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Dichos métodos incluyen la etapa de poner en asociación el principio activo (por ejemplo, un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéutica del mismo) con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Las composiciones se pueden preparar asociando uniforme e íntimamente el principio activo con excipientes líquidos o excipientes sólidos finamente divididos o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Wiliams y Wilkins, Philadelphia, Pa., 2006.
Las composiciones descritas en el presente documento que son adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas (una forma de dosificación unitaria), incluyendo, pero sin limitación, cápsulas, sobres o comprimidos que contienen cada uno una cantidad predeterminada del principio activo. En una realización, la composición farmacéutica es un comprimido.
Las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento comprenden uno o más compuestos descritos en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros agentes terapéuticos. Las composiciones farmacéuticas que contienen el principio activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el método de administración pretendido. Cuando se usan para uso oral, por ejemplo, pueden prepararse comprimidos, trociscos, grageas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes y elixires. Las composiciones destinadas a uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y tales composiciones pueden contener uno o más excipientes, incluyendo agentes edulcorantes, agentes saporíferos, agentes colorantes y agentes conservantes, con el fin de proporcionar una preparación sabrosa. Son aceptables los comprimidos que contienen el principio activo en combinación con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tal como carbonato de calcio o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes de granulación y desintegración, tales como almidón de maíz o ácido algínico; agentes de unión, tales como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o goma arábiga; y agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden ser no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas conocidas, incluyendo microencapsulación, para retrasar la disgregación y la adsorción en el tracto gastrointestinal y
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proporcionar así una acción sostenida durante un período más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material de retraso temporal tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o con una cera.
La cantidad de principio activo que puede combinarse con los principios inactivos para producir una forma de dosificación puede variar dependiendo del sujeto de tratamiento pretendido y el modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos puede contener aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad apropiada y conveniente de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el excipiente farmacéuticamente aceptable varía de aproximadamente el 5 a aproximadamente el 95 % de las composiciones totales (peso:peso).
En ciertas realizaciones, una composición que comprende un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en una variación, no contiene un agente que afecte a la velocidad a la que se metaboliza el principio activo. Por lo tanto, se entiende que las composiciones que comprenden un compuesto de la presente descripción en un aspecto no comprenden un agente que afectará (por ejemplo, ralentizará, dificultará o retardará) al metabolismo de un compuesto de la presente descripción o cualquier otro principio activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente descripción. También se entiende que cualquiera de los métodos, kits, artículos de fabricación y similares detallados en el presente documento en un aspecto no comprende un agente que afectará (por ejemplo, ralentizará, dificultará o retardará) al metabolismo de un compuesto de la presente descripción o cualquier otro principio activo administrado por separado, secuencial o simultáneamente con un compuesto de la presente descripción.
IV. MÉTODOS
Se describen en el presente documento métodos para tratar enfermedades o afecciones que son sensibles a la modulación de receptores de tipo toll (por ejemplo, receptores TLR-8). Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que los presentes compuestos descritos modulan los receptores TLR-8 como agonistas. Como se entenderá por los expertos en la técnica, los moduladores de TLR-8 pueden modular, en cierto grado, otros receptores de tipo toll (por ejemplo, TLR-7). Como tal, en ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento también pueden modular TLR-7 en un grado medible. En ciertas realizaciones, aquellos compuestos que modulan TLR-8 en un grado más alto que TLR-7 se consideran moduladores selectivos de TLR-8. Los métodos a modo de ejemplo para medir la modulación respectiva de cada compuesto de TLR-7 y TLR-8 se describen en los Ejemplos proporcionados en el presente documento. En ciertas realizaciones, los compuestos descritos en el presente documento son moduladores selectivos de TLR-8.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para modular TLR-8, que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individuo (por ejemplo, un ser humano).
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para modular TLR-8 in vitro.
En ciertas realizaciones, la presente descripción proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como una herramienta de investigación, por ejemplo, para su uso en la identificación de moduladores de TLR-8
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para el tratamiento o prevención de enfermedades o afecciones en un individuo (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite, que comprende administrar un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, los métodos comprenden administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales. El tratamiento con un compuesto de la presente descripción normalmente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune para la enfermedad o afección particular que se trata. Las enfermedades o afecciones que se contemplan por la presente descripción incluyen las afectadas por la modulación de receptores de tipo toll (por ejemplo, TLR-8). En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar o prevenir una enfermedad o afección sensible a la modulación de TLR-8, que comprende administrar a un ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las enfermedades, trastornos y afecciones a modo de ejemplo incluyen, pero sin limitación, afecciones que implican autoinmunidad, inflamación, alergia, asma, rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huésped (GvHD), enfermedades infecciosas, cáncer y inmunodeficiencia.
En ciertas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis C (VHC), hepatitis D (VHD), VIH, virus del papiloma humano (VPH), virus sincitial respiratorio (VSR), síndrome respiratorio agudo grave (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, infección por Leishmania, y virus sincitial respiratorio. En ciertas realizaciones, las enfermedades infecciosas incluyen enfermedades tales como hepatitis A, hepatitis B (VHB), hepatitis D (VHD), VIH, virus del papiloma humano (VPH), virus sincitial respiratorio (VSR), síndrome respiratorio agudo grave (SARS), influenza, parainfluenza, citomegalovirus, dengue, virus del herpes simple 1, virus del herpes simple 2, infección por Leishmania, y virus sincitial respiratorio.
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En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar o prevenir una infección vírica, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización, el método puede usarse para inducir una respuesta inmunitaria contra múltiples epítopos de una infección vírica en un ser humano. La inducción de una respuesta inmunitaria frente a una infección vírica puede evaluarse utilizando cualquier técnica que sea conocida para un experto en la técnica, para la determinación de si una respuesta inmunitaria se ha producido. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente descripción incluyen, entre otros, la detección de una disminución de la carga vírica o del antígeno en el suero de un sujeto, la detección de linfocitos T específicos de péptido secretores de interferón-gamma y la detección de niveles elevados de una o más enzimas hepáticas, tales como alanina transferasa (ALT) y aspartato transferasa (AST). En una realización, la detección de los linfocitos T específicos de péptido secretores de IFN-gamma se lleva a cabo utilizando un ensayo de ELISPOT. Otra realización incluye reducir la carga vírica asociada con la infección por VHB, incluyendo una reducción medida mediante análisis por PCR.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para potenciar la eficacia de una vacuna mediante la coadministración con la vacuna, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un individual (por ejemplo, un ser humano). En ciertas realizaciones, el compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede coadministrar con una vacuna para estimular la respuesta inmune permitiendo la producción de una cantidad mayor de anticuerpos o permitiendo una protección más duradera. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se pueden usar como adyuvantes de vacunas para aumentar la eficacia y la respuesta a la inmunización con un antígeno particular. En ciertas realizaciones, la coadministración de los compuestos de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, con una vacuna, puede influir en la forma en que se presenta el antígeno de una vacuna al sistema inmune y mejorar la eficacia de la vacuna.
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección sensible a la modulación de TLR-8. En ciertas realizaciones, la enfermedad o afección es una infección viral como se expone en el presente documento.
En ciertas realizaciones, se proporciona el uso de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o afección sensible a la modulación de TLR-8.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para tratar una infección vírica por hepatitis B, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, el individuo padece una infección crónica de hepatitis B, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a las personas que están infectadas de forma aguda con el VHB.
También se describen en el presente documento métodos para tratar una infección vírica por hepatitis C, que comprenden administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz un compuesto de la presente descripción o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente, el individuo padece una infección crónica de hepatitis C, aunque está dentro del alcance de la presente divulgación tratar a las personas que están infectadas de forma aguda con el VHC.
El tratamiento de VHB o VHC de acuerdo con la presente descripción normalmente da como resultado la estimulación de una respuesta inmune contra VHB o VHC en un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con VHB o VHC, respectivamente, y una consiguiente reducción en el carga viral de VHB o VHC en el individuo infectado. Los ejemplos de respuestas inmunitarias incluyen la producción de anticuerpos (por ejemplo, anticuerpos IgG) y/o la producción de citocinas, tales como interferones, que modulan la actividad del sistema inmune. La respuesta del sistema inmune puede ser una respuesta inducida recientemente, o puede ser el refuerzo de una respuesta inmune existente. En particular, la respuesta del sistema inmune puede ser una seroconversión contra uno o más antígenos del VHB o VHC.
Como se describe más completamente en el presente documento los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con VHB o VHC. El agente o agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse al individuo infectado (por ejemplo, un ser humano) al mismo tiempo que un compuesto de la presente descripción o antes o después de la administración de un compuesto de la presente descripción. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir el VHC, un compuesto de la presente descripción se puede administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC,
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inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, potenciadores farmacocinéticos, y otros fármacos para tratar el VHC, o mezclas de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más completamente a continuación.
Además, en ciertas realizaciones, cuando se usa para tratar o prevenir el VHB, un compuesto de la presente descripción se puede administrar con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de la ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 de tipo toll, moduladores del receptor 8 de tipo toll, moduladores del receptor 7 y 8 de tipo toll, moduladores del receptor 3 de tipo toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos de VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación de timosina alfa-1 recombinante y virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos específicos se describen más completamente a continuación.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para mejorar un síntoma asociado con una infección por VHB o infección por VHC, en el que el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para mejorar un síntoma asociado con la infección por VHB o infección por VHC. Dichos síntomas incluyen la presencia de partículas víricas del VHB (o partículas víricas del VHC) en la sangre, inflamación del hígado, ictericia, dolores musculares, debilidad y cansancio.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para reducir la velocidad de avance de una infección vírica por hepatitis B o una infección vírica por hepatitis C, en un individuo (por ejemplo, un ser humano), en el que el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la velocidad de avance de la infección viral de hepatitis B o infección viral de hepatitis C. El tasa del avance de la infección puede seguirse midiendo la cantidad de partículas del virus VHB o el virus VHC en la sangre.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para reducir la carga vírica asociada con la infección por VHB o infección por VHC, en el que el método comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con VHB o el VHC una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la cantidad terapéuticamente eficaz es suficiente para reducir la carga vírica del VHB o la carga vírica del VHC en el individuo.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para inducir o potenciar una respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en un individuo (por ejemplo, un ser humano), en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo, en el que se induce una nueva respuesta inmune contra el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C en el individuo, o una respuesta inmune preexistente contra el virus de la hepatitis B o virus de la hepatitis C se potencia en el individuo. La seroconversión con respecto al VHB o al el VHC puede inducirse en el individuo. Los ejemplos de respuestas inmunes incluyen la producción de anticuerpos, tal como moléculas de anticuerpo IgG, y/o la producción de moléculas de citocina que modulan la actividad de uno o más componentes del sistema inmune humano.
En ciertas realizaciones, se puede inducir una respuesta inmune contra uno o más antígenos de VHB o VHC. Por ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg), o contra la forma pequeña del antígeno de superficie del VHB (antígeno S pequeño), o contra la forma mediana del antígeno de superficie del VHB (antígeno S mediano), o contra una combinación de los mismos. De nuevo a modo de ejemplo, se puede inducir una respuesta inmune contra el antígeno de superficie del VHB (HBsAg) y también contra otros antígenos derivados del VHB, tal como la polimerasa núcleo o proteína x.
La inducción de una respuesta inmunitaria frente a un VHC o VHB puede evaluarse utilizando cualquier técnica que sea conocida para un experto en la técnica, para la determinación de si una respuesta inmunitaria se ha producido. Los métodos adecuados para detectar una respuesta inmune para la presente descripción incluyen, entre otros, la detección de una disminución de la carga vírica en el suero de un sujeto, tal como midiendo la cantidad de ADN del VHB o el ADN del VHC en la sangre de un sujeto utilizando un ensayo PCR, y/o midiendo la cantidad de anticuerpos anti-VHB, o anticuerpos anti-VHC, en la sangre del sujeto usando un método tal como ELISA.
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En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VHB. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección por VHC. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHB. En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una infección por VHC.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para tratar una infección viral por Retroviridae (por ejemplo, una infección viral por VIH) en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En ciertas realizaciones, también se describen en el presente documentos métodos para tratar una infección por VIH (por ejemplo, una infección por VIH-1), que comprenden administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) infectado con el virus VIH una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar o prevenir una infección viral por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para inhibir la replicación del virus VIH, tratar el SIDA, o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para prevenir una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo. En ciertas realizaciones, el individuo está en riesgo de contraer el virus VIH, tal como un individuo que tiene uno o más factores de riesgo que se sabe están asociados con la contracción del virus VIH.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano), que comprende administrar al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en compuestos inhibidores de proteasa del VIH, inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa del VIH, inhibidores de la integrasa del VIH, inhibidores de gp41, inhibidores de CXCR4, inhibidores de gp120, inhibidores de CCR5, inhibidores de la polimerización de la cápside, y otros fármacos para tratar el VIH, y combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción se administra a un paciente en el que la expresión del gen del VIH activo se ha suprimido mediante la administración de terapia antirretroviral (incluyendo la terapia antirretroviral de combinación o "cART").
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para reducir el reservorio de VIH latente en un ser humano infectado con VIH, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes anti-VIH. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar terapia antirretroviral (incluyendo terapia antirretroviral de combinación o "cART"). En ciertas realizaciones, la expresión del gen del VIH activo en el ser humano se ha suprimido mediante la administración de terapia antirretroviral (incluyendo la terapia antirretroviral de combinación o "cART").
En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en la terapia médica de una infección viral por VIH (por ejemplo, VIH-1 o la
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replicación del virus VIH (por ejemplo, VIH-1) o SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano).
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en la fabricación de un medicamento para tratar una infección viral por VIH o la replicación del virus VIH o SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un ser humano). Se proporciona una realización proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH o SIDA o para su uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.
En ciertas realizaciones, se proporciona el uso de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para una infección por el virus VIH en un individuo (por ejemplo, un ser humano). En ciertas realizaciones, se proporciona un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por el virus VIH.
En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es para un individuo (por ejemplo, un ser humano) que necesita el tratamiento. En ciertas realizaciones, en los métodos de uso, la administración es para un individuo (por ejemplo, un ser humano) que está en riesgo de desarrollar SIDA.
Se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia. En una realización, el compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es para su uso en un método para tratar una infección viral por VIH o la replicación del virus VIH o SIDA o retrasar la aparición del SIDA en un individuo (por ejemplo, un humano).
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir el VIH en un individuo que
lo necesite. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un humano que ha sido infectado con VIH. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un humano que ha sido infectado con VIH pero que no ha desarrollado SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un individuo en riesgo de desarrollar SIDA. En ciertas realizaciones, el individuo que lo necesita es un ser humano que ha sido infectado con VIH y que ha desarrollado SIDA.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento terapéutico o retrasar la aparición del SIDA.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento profiláctico o terapéutico de una infección por VIH.
En ciertas realizaciones, la infección por VIH es una infección por VIH-1.
Además, los compuestos de esta descripción son útiles en el tratamiento de cáncer o tumores (incluyendo displasias, tales como displasia uterina). Estos incluyen neoplasias hematológicas, carcinomas orales (por ejemplo del labio, lengua o faringe), órganos digestivos (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, intestino grueso o recto), peritoneo, hígado y vías biliares, páncreas, del sistema respiratorio, tal como de laringe o pulmón (microcítico y no microcítico), hueso, tejido conectivo, piel (por ejemplo, melanoma), mama, órganos reproductores (trompa de Falopio, útero, cuello del útero, testículos, ovarios o próstata), tracto urinario (por ejemplo, vejiga o riñón), cerebro y glándulas endócrinas, tal como la tiroides. En resumen, los compuestos de esta divulgación se emplean para tratar cualquier neoplasia, incluyendo no solo neoplasias hematológicas, sino también tumores sólidos de todos los tipos. En ciertas realizaciones, los compuestos son útiles para tratar una forma de cáncer seleccionado de cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal.
Las neoplasias hematológicas se definen ampliamente como trastornos proliferativos de las células sanguíneas y/o sus progenitores, en las que estas células proliferan de manera no controlada. Anatómicamente, las neoplasias hematológicas se dividen en dos grupos primarios: linfomas - masas malignas de células linfoides, principal, pero no exclusivamente, en nodos linfáticos, y leucemias - neoplasias derivadas normalmente de células linfoides o mieloides y que afectan principalmente a la médula ósea y la sangre periférica. Los linfomas pueden subdividirse en enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin (NHL). El último grupo comprende varias entidades distintas, que pueden distinguirse clínicamente (por ejemplo, linfoma agresivo, linfoma indolente), histológicamente (por ejemplo, linfoma folicular, linfoma de células del manto) o basándose en el origen de la neoplasia maligna (por ejemplo, linfocito B, linfocito T). Las leucemias y neoplasias relacionadas incluyen leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL) y leucemia linfoblástica crónica (CLL). Otras neoplasias hematológicas incluyen las discrasias de células plasmáticas incluyendo mieloma múltiple y síndromes mielodisplásicos.
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En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente divulgación son útiles en el tratamiento de linfoma de células B, linfoma linfoplasmocitoide, cáncer de trompa de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, y cáncer peritoneal.
En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente descripción son útiles en el tratamiento de carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente descripción son útiles en el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En ciertas realizaciones, los compuestos de la presente descripción son útiles en el tratamiento del carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar una enfermedad hiperproliferativa, que comprende administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En ciertas realizaciones, la enfermedad hiperproliferativa es cáncer. En ciertas realizaciones, el cáncer es un tumor sólido. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona de cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de cabeza y cuello, cáncer renal, cáncer de vejiga, cáncer hepatocelular y cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma de Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es linfoma no Hodgkin. En ciertas realizaciones, el cáncer es un linfoma linfocitos B. En ciertas realizaciones, el cáncer se selecciona de entre linfoma de linfocitos B; cáncer de trompa de Falopio, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de ovario, y cáncer peritoneal. En ciertas realizaciones, el método comprende además administrar uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe más completamente en el presente documento.
En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico, el cáncer es carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer de próstata, cáncer de mama y/o cáncer de ovario. En ciertas realizaciones, el cáncer es carcinoma hepatocelular, cáncer gástrico y/o cáncer colorrectal. En ciertas realizaciones, el cáncer es carcinoma de células escamosas recurrente o metastásico.
V. ADMINISTRACIÓN
Uno o más de los compuestos de la presente descripción (también denominado en el presente documento como principios activos), pueden administrarse por cualquier ruta apropiada para la afección a tratar. Las rutas adecuadas incluyen oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), transdérmica, vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con la afección del receptor. Una ventaja de ciertos compuestos descritos en el presente documento es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral.
Un compuesto de la presente descripción se puede administrar a un individuo de acuerdo con un régimen de dosificación eficaz durante un período de tiempo o duración deseado, tal como al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos alrededor de 6 meses, o al menos alrededor de 12 meses o más. En una variación, el compuesto se administra con una programación diaria o intermitente durante la vida del individuo.
La dosificación o frecuencia de dosificación de un compuesto de la presente descripción se puede ajustar a lo largo del tratamiento, basándose en el criterio del médico que lo administra.
El compuesto se puede administrar a un individuo (por ejemplo, un ser humano) en una cantidad eficaz. En ciertas realizaciones, el compuesto se administra una vez al día.
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describen métodos para el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en un ser humano, que comprenden administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. Dado que los moduladores de TLR-8 pueden usarse en el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones, la identidad particular de los agentes terapéuticos adicionales dependerá de la enfermedad o afección particular que se trate.
El compuesto de la presente descripción se puede administrar mediante cualquier ruta y medios útiles, tales como administración oral o parenteral (por ejemplo, intravenosa). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son de aproximadamente 0,00001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, tal como de aproximadamente 0,0001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,001 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,05 mg/kg de peso corporal al día a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal al día, o tal como de aproximadamente 0,3 |jg a
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aproximadamente 30 mg al día, o tal como de aproximadamente 30 |jg a aproximadamente 300 |jg al día.
Un compuesto de la presente descripción se puede combinar con uno o más agentes terapéuticos adicionales en cualquier cantidad de dosificación del compuesto de la presente descripción (por ejemplo, de 1 mg a 1000 mg de compuesto). Las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 1000 mg por dosis, tal como de aproximadamente 0,01 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 0,1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 100 mg por dosis, o tal como de aproximadamente 1 mg por dosis a aproximadamente 10 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son aproximadamente 1 mg por dosis, o aproximadamente 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o aproximadamente 100 mg por dosis. Otras cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto de la presente descripción son aproximadamente 100 mg por dosis, o aproximadamente 125, 150, 175, 200, 225, 250, 275, 300, 350, 400, 450, o aproximadamente 500 mg por dosis. Se puede administrar una sola dosis por hora, por día o por semana. Por ejemplo, se puede administrar una sola dosis una vez cada hora, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16 horas o una vez cada 24 horas. También se puede administrar una sola dosis una vez cada día, 2, 3, 4, 5, 6 días, o una vez cada 7 días. También se puede administrar una sola dosis una vez cada semana, 2, 3 semanas, o una vez cada 4 semanas. En ciertas realizaciones, se puede administrar una única dosis una vez por semana. Una sola dosis también puede administrarse una vez al mes.
La frecuencia de dosificación del compuesto de la presente descripción se determinará por las necesidades del paciente individual y puede ser, por ejemplo, una vez al día o dos o más veces al día. La administración del compuesto continúa durante el tiempo necesario para tratar la infección por VHB o VHC. Por ejemplo, el Compuesto I se puede administrar a un ser humano infectado con VHB o VHC durante un período de 20 días a 180 días o, por ejemplo, durante un período de 20 días a 90 días o, por ejemplo, durante un periodo de 30 días a 60 días.
La administración puede ser intermitente, con un período de varios o más días durante los cuales un paciente recibe una dosis diaria del compuesto de la presente descripción, seguido de un período de varios o más días durante los cuales un paciente no recibe una dosis diaria del compuesto. Por ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada dos días, o tres veces por semana. De nuevo a modo de ejemplo, un paciente puede recibir una dosis del compuesto cada día durante un período de 1 a 14 días, seguido de un período de 7 a 21 días durante los cuales el paciente no recibe una dosis del compuesto, seguido de un período posterior (por ejemplo, de 1 a 14 días) durante el cual el paciente recibe de nuevo una dosis diaria del compuesto. Se pueden repetir los períodos alternos de administración del compuesto, seguidos de la no administración del compuesto, según se requiera clínicamente para tratar al paciente.
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
En ciertas realizaciones, cuando un compuesto de la presente descripción se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales como se describe en el presente documento, los componentes de la composición se administran como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más administraciones.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción se combina con uno o más agentes terapéuticos adicionales en una forma de dosificación unitaria para la administración simultánea a un paciente, por ejemplo, en forma de una forma de dosificación sólida para administración oral.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción se administra con uno o más agentes terapéuticos adicionales. La co-administración de un compuesto de la presente descripción con uno o más agentes terapéuticos
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adicionales generalmente se refiere a la administración simultánea o secuencial de un compuesto de la presente descripción y uno o más agentes terapéuticos adicionales, de tal forma que las cantidades terapéuticamente eficaces del compuesto descrito en el presente documento y uno o más agentes terapéuticos adicionales están ambos presentes en el cuerpo del paciente.
La co-administración incluye la administración de dosificaciones unitarias de los compuestos descritos en el presente documento antes o después de la administración de dosificaciones unitarias de uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, la administración del compuesto descrito en el presente documento en cuestión de segundos, minutos u horas de la administración de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción, seguido, al cabo de segundos o minutos, de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. Como alternativa, en otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente divulgación en segundos o minutos. En algunas realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, se administra primero una dosis unitaria de uno o más agentes terapéuticos adicionales, seguido, después de un período de horas (por ejemplo, 1-12 horas), de la administración de una dosis unitaria de un compuesto de la presente descripción.
VI. TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA VHB
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar o prevenir una infección por VHB en un ser humano que tiene o en riesgo de tener la infección, que comprenden administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, en el presente documento se describe un método para tratar una infección por VHB en un ser humano que tiene o en riesgo de tener la infección, que comprenden administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro) agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VHB, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHB. En ciertas realizaciones, uno o más agentes terapéuticos adicionales incluyen, por ejemplo, uno, dos, tres, cuatro, uno o dos, de uno a tres, o de uno a cuatro agentes terapéuticos adicionales.
En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHB. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos de combinación para el VHB, inhibidores de ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos que se dirigen al antígeno central de la hepatitis B (HbcAg), inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el vHb, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP (polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato), oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), agentes de terapia génica de ARNmi, moduladores de la endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor scavenger A (SRA), inhibidores de Src cinasa, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), antagonistas del quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de Arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T, inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores
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de Tyro, modificadores o editores génicos tales como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de cinc o nucleasas sintéticas (TALEN), inhibidores de replicación del virus de hepatitis B, compuestos tales como los descritos en la Publicación de Estados Unidos N.° 2010/0143301 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2011/0098248 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2009/0047249 (Gilead Sciences), Patente de Estados Unidos N.° 8722054 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0045849 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0350031 (Janssen), WO2014/023813 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N.° 2008/0234251 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2008/0306050 (Array Biopharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2010/0029585 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2011/0092485 (Ventirx Pharma), US2011/0118235 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2012/0082658 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2012/0219615 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0066432 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0088085 (Ventirx Pharma), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0275167 (Novira Therapeutics), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0251673 (Novira Therapeutics), Patente de Estados Unidos N.° 8513184 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0030221 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0344030 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0344029 (Gilead Sciences), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen),
WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), Publicación de Estados Unidos N.° 2014/0330015 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0079327 (Ono Pharmaceutical), Publicación de Estados Unidos N.° 2013/0217880 (Ono pharmaceutical), y otros fármacos para tratar el VHB, y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona adicionalmente de los inhibidores de secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos tipo TCR, inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inhibidores de IAP, miméticos SMAC, y compuestos tales como los descritos en el documento US20100015178 (Incyte),
En ciertas realizaciones, el producto terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste en fármacos de combinación para el VHB, inhibidores de ADN polimerasa del VHB, moduladores del receptor 7 de tipo toll, moduladores del receptor 8 de tipo toll, moduladores del receptor 7 y 8 de tipo toll, moduladores del receptor 3 de tipo toll, ligandos del receptor interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el vHb, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi); inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos de VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de bTk, e inhibidores de la replicación del virus de la hepatitis B, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el producto terapéutico adicional se selecciona entre inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) e inhibidores de IDO.
En ciertas realizaciones un compuesto de la presente descripción se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHB. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VHB, tal como inhibidores de ADN polimerasa del VHB, inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), moduladores de 7, moduladores de tlr8, moduladores de tlr7 y tlr8, ligandos del receptor interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, inhibidores del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), compuestos que se dirigen al antígeno central de la hepatitis B (HbcAg), inhibidores de ciclofilina, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP (polipéptido cotransportador de Na+-taurocolato), moduladores de la endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de Src cinasa, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, antagonistas del quimiocina CCR2, agonistas de timosina, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de Arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T, inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD- L1, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRP alfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, e inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B, y combinaciones de los mismos. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VHB, tales como inhibidores de la secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), modificadores epigenéticos de cccDNA, inhibidores de IAP, miméticos SMAC, e inhibidores de IDO.
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En ciertas realizaciones, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación diaria.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Fármacos de combinación seleccionados del grupo que consiste en tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina (TRUVADA®); adefovir + clevudina y GBV-015, así como fármacos de combinación seleccionados de ABX-203+lamivudina+PEG-IFNalfa, ABX-203+adefovir+PEG-IFNalfa, e INO-9112 + RG7944 (INO-1800);
(2) inhibidores de ADN polimerasa del VHB seleccionados del grupo que consiste en besifovir, entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir dipivoxilo, tenofovir dipivoxil fumarato, tenofovir octadeciloxietil éster, telbivudina (Tyzeka®), pradefovir, Clevudina, emtricitabina (Emtriva®), ribavirina, lamivudina (Epivir-HBV®), fosfazida, famciclovir, SNC-019754, FMCA, fusolin, AGX-1009 y metacavir, así como inhibidores de ADN polimerasa del VHB seleccionados de AR-II-04-26 y HS-10234;
(3) Inmunomoduladores seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, clorhidrato de imidol, ingaron, dermaVir, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina, hidroxiurea, micofenolato mofetilo (MPA) y su derivado éster micofenolato mofetilo (MMF), WF-10, ribavirina, IL-12, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559 e IR-103, así como inmunomoduladores seleccionados de INO-9112, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, RO-7011785, RO-6871765 e IR-103;
(4) Moduladores del receptor 7 de tipo toll seleccionados del grupo que consiste en GS-9620, GSK-2245035, imiquimod, resiquimod, DSR-6434, DSP-3025, IMO-4200, MCT-465, 3M-051, SB-9922, 3M-052, Limtop, TMX- 30X, TMX-202 RG-7863 y RG-7795;
(5) Moduladores del receptor 8 de tipo toll seleccionados del grupo que consiste en motolimod, resiquimod, 3M- 051, 3M-052, MCT-465, IMO-4200, VTX-763, VTX-1463;
(6) Moduladores del receptor 3 de tipo toll seleccionados del grupo que consiste en rintatolimod, poli-ICLC, MCT- 465, MCT-475, Riboxxon, Riboxxim y ND-1.1;
(7) Ligandos del receptor interferón alfa seleccionados del grupo que consiste en interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a peligado (Pegasys®), interferón alfa 1b (Hapgen®), Veldona, Infradure, Roferon-A, YPEG- interferón alfa-2a (YPEG-rhIFNalfa-2a), P-1101, Algeron, Alfarona, Ingaron (interferón gamma), rSIFN-co (súper compuesto de interferón recombinante), Ypeginterferón alfa-2b (YPEG-rhIFNalfa-2b), MOR-22, peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Bioferon, Novaferon, Inmutag (Inferon), Multiferon®, interferón alfa-nl (Humoferon®), interferón beta-1a (Avonex®), Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), interferón-alfa 2 (CJ), Laferonum, VIPEG, BLAUFeRoN-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, Layfferon, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Pegstat, rHSA-IFN alfa-2b e Interapo (Interapa);
(8) Inhibidores de hialuronidasa seleccionados del grupo que consiste en astodrimer;
(9) Moduladores de IL-10;
(10) Inhibidores de HBsAg seleccionados del grupo que consiste en HBF-0259, PBHBV-001, PBHBV-2-15, PbHbV-2-1, REP 9AC, REP-9C y REP 9AC', así como inhibidores de HBsAg seleccionados de REP-9, REP- 2139, REP-2139-Ca, REP-2165, REP-2055, REP-2163, REP-2165, REP-2053, REP-2031 y REP-006 y REP- 9AC'
(11) Moduladores del receptor 9 de tipo toll seleccionados de CYT003, así como moduladores del receptor 9 de tipo toll seleccionados de CYT-003, IMO-2055, IMO-2125, IMO-3100, IMO-8400, IMO-9200, agatolimod, DIMS- 9054, DV-1179, AZD-1419, MGN-1703, y CYT-003-QbG10;
(12) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en OCB-030, SCY-635 y NVP-018;
(13) Vacunas profiláctivas para el VHB seleccionadas del grupo que consiste en Hexaxim, Heplisav, Mosquirix, vacuna para DTwP-VHB, Bio-Hep-B, D/T/P/HBV/M (LBVP-0101; LBVW-0101), vacuna para DTwP-Hepb-Hib- IPV, Heberpenta L, DTwP-HepB-Hib, V-419, CVI-HBV-001, Tetrabhay, vacuna profiláctica para la hepatitis B (Advax Super D), Hepatrol-07, GSK-223192A, Engerix B®, vacuna recombinante para la hepatitis B (intramuscular, Kangtai Biological Products), vacuna recombinante para la hepatitis B (Hansenual polimorpha yeast, intramuscular, Hualan Biological Engineering), Bimmugen, Euforavac, Eutravac, anrix-DTaP-IPV-Hep B, Infanrix-DTaP-IPV-Hep B-Hib, Pentabio Vaksin DTP-HB-Hib, Comvac 4, Twinrix, Euvax-B, Tritanrix HB, Infanrix Hep B, Comvax, vacuna para DTP-Hib-VHB, vacuna para DTP-VHB, Yi Tai, Heberbiovac HB, Trivac HB, GerVax, vacuna para DTwP-Hep B-Hib, Bilive, Hepavax-Gene, SUPERVAX, Comvac5, Shanvac-B, Hebsulin, Recombivax HB, Revac B mcf, Revac B+, Fendrix, DTwP-HepB-Hib, DNA-001, Shan6, vacuna para rhHBsAG, y vacuna para DTaP-rHB-Hib;
(14) Vacunas terapéuticas para el VHB seleccionadas del grupo que consiste en complejo de HBsAG-HBIG, Bio- Hep-B, NASVAC, abi-HB (intravenosa), ABX-203, Tetrabhay, GX-110E, GS-4774, vacuna peptídica (epsilonPA- 44), Hepatrol-07, NASVAC (NASTERAP), IMP-321, BEVAC, Revac B mcf, Revac B+, MGN-1333, KW-2, CVI- HBV-002, AltraHepB, VGX- 6200, FP-02, TG-1050, NU-500, HBVax, vacuna im/TriGrid/antígeno, vacuna con adyuvante de Mega-CD40L, HepB-v, NO-1800, vacuna terapéutica recombinada a base de VLP (infección por VHB, VLP Biotech), AdTG-17909, AdTG-17910 AdTG-18202, ChronVac-B, y Lm HBV, así como vacunas
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terapéuticas para el VHB seleccionadas de FP-02.2 y RG7944 (INO-1800);
(15) Inhibidor de la entrada vírica del VHB seleccionado del grupo que consiste en Myrcludex B;
(16) Oligonucleótido antisentido dirigido a ARNm vírico seleccionado del grupo que consiste en ISIS-HBVRx;
(17) ARN de interferencia corto (ARNsi) seleccionado del grupo que consiste en TKM-HBV (TKM-HepB), ALN- HBV, SR-008, ddRNAi y ARC-520;
(18) Moduladores de endonucleasas seleccionados del grupo que consiste en PGN-514;
(19) Inhibidores de ribonucleótido reductasa seleccionados del grupo que consiste en Trimidox;
(20) Inhibidores del antígeno E del virus de la Hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en wogonin;
(21) Anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en GC-1102, XTL-17, XTL-19, XTL-001, KN-003 y terapia de anticuerpos monoclonales completamente humanos (infección por virus de la hepatitis B, Humabs BioMed), así como anticuerpos del VHB dirigidos a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B seleccionados de IV Hepabulin SN;
(22) Anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos monoclonales y anticuerpos policlonales seleccionados del grupo que consiste en Zutectra, Shang Sheng Gan Di, Uman Big (Hepatitis B Hiperinmune), Omri-Hep-B, Nabi- HB, Hepatect CP, HepaGam B, igantibe, Niuliva, CT-P24, inmunoglobulina de hepatitis B (intravenosa, pH4, infección por VHB, Shanghai RAAS Blood Products) y Fovepta (BT-088);
(23) Antagonistas de quimiocinas CCR2 seleccionados del grupo que consiste en propagermanio;
(24) Agonistas de timosina seleccionados del grupo que consiste en Timalfasina;
(25) Citocinas seleccionadas del grupo que consiste en IL-7 recombinante, CYT-107, interleucina-2 (IL-2, Immunex); interleucina-2 recombinante humana (Shenzhen Neptunus) y celmoleucina, así como citocinas seleccionadas de IL-15, IL-21, IL-24;
(26) Inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB) seleccionados del grupo que consiste en NVR-1221, NVR-3778, BAY 41-4109, morfotiadina mesilato y DVR-23;
(27) Estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico seleccionados del grupo que consiste en SB-9200, SB- 40, SB-44, ORI-7246, ORI-9350, ORI-7537, ORI-9020, ORI-9198 y ORI-7170;
(28) Estimuladores de NOD2 seleccionados del grupo que consiste en SB-9200;
(29) Timosina alfa-1 recombinante seleccionada del grupo que consiste en NL-004 y timosina alfa-1 PEGilada;
(30) Inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B seleccionados del grupo que consiste en isotiafludina, IQP-HBV, RM-5038 y Xingantie;
(31) Inhibidores de PI3K seleccionados del grupo que consiste en idelalisib, AZD-8186, buparlisib, CLR-457, pictilisib, neratinib, rigosertib, rigosertib sódico, eN-3342, TGR-1202, alpelisib, duvelisib, UCB-5857, taselisib, XL- 765, gedatolisib, VS-5584, copanlisib, CAI orotato, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisib, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, pilaralisib, BAY-1082439, puquitinib mesilato, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisib, LY-3023414, SAR-260301 y CLR-1401;
(32) Inhibidores de cccDNA seleccionados del grupo que consiste en BSBI-25;
(33) Inhibidores de PD-L1 seleccionados del grupo que consiste en MEDI-0680, RG-7446, durvalumab, KY-1003, KD-033, MSB-0010718C, TSR-042, ALN-PDL, STI-A1014 Y BMS-936559;
(34) Inhibidores de PD-1 seleccionados del grupo que consiste ennivolumab, pembrolizumab, pidilizumab, BGB- 108 y mDX-400;
(35) Inhibidores de BTK seleccionados del grupo que consiste en ACP-196, dasatinib, ibrutinib, PRN-1008, SNS- 062, ONO-4059, BGB-3111, MSC-2364447, X-022, espebrutinib, TP-4207, HM-71224, KBP-7536, AC-0025;
(36) Otros fármacos para tratar VHB seleccionados del grupo que consiste en gentiopicrina (gentiopicrósido), nitazoxanida, birinapant, NOV-205 (Molixan; BAM-205), Oligotida, Mivotilato, Feron, levamisol, Ka Shu Ning, Aloferón, WS-007, Y-101 (Ti Fen Tai), rSIFN-co, PEG-IIFNm, KW-3, BP-Inter-014, ácido oleanólico, HepB-nRNA, cTP-5 (rTP-5), HSK-II-2, HEISCO-106-1, HEISCO-106, Hepbarna, IBPB-006IA, Hepuyinfen, DasKloster 0014-01, Jiangantai (Ganxikang), picrósido, GA5 NM-HBV, DasKloster-0039, hepulantai, IMB-2613, TCM-800B y ZH-2N, así como otros fármacos para tratar VHB seleccionados de glutatión reducido, y RO-6864018; y
(37) Los compuestos descritos en los documentos US20100143301 (Gilead Sciences), US20110098248 (Gilead Sciences), US20090047249 (Gilead Sciences), US8722054 (Gilead Sciences), US20140045849 (Janssen), US20140073642 (Janssen), WO2014/056953 (Janssen), WO2014/076221 (Janssen), WO2014/128189 (Janssen), US20140350031 (Janssen), WO2014/02381 (Janssen), US20080234251 (Array Biopharma), US20080306050 (Array Biopharma), US20100029585 (Ventirx Pharma), US20110092485 (Ventirx Pharma), US20110118235 (Ventirx Pharma), US20120082658 (Ventirx Pharma), US20120219615 (Ventirx Pharma), US20140066432 (Ventirx Pharma), US20140088085 (VentirxPharma), US20140275167 (Novira therapeutics), US20130251673 (Novira therapeutics), US8513184 (Gilead Sciences), US20140030221 (Gilead Sciences), US20130344030 (Gilead Sciences), US20130344029 (Gilead Sciences), US20140343032 (Roche), WO2014037480 (Roche), US20130267517 (Roche), WO2014131847 (Janssen), WO2014033176 (Janssen), WO2014033170 (Janssen), WO2014033167 (Janssen), US20140330015 (Ono pharmaceutical), US20130079327 (Ono pharmaceutical), y US20130217880 (Ono pharmaceutical), y los compuestos descritos en el documento US20100015178 (Incyte).
También se incluyen en la lista anterior:
(38) inhibidores de IDO seleccionados del grupo que consiste en epacadostat (INCB24360), F-001287, resminostat (4SC-201), SN-35837, NLG-919, GDC-0919, e indoximod;
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(39) Inbidores de arginasa seleccionados de CB-1158, C-201, y resminostat; e
(40) Inhibidores de proteína 4 (ipi4) asociada a linfocitos T citotóxicos seleccionados de ipilumimab, belatacept,
PSI-001, PRS-010, tremelimumab, y JHL-1155.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con dos agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con tres agentes terapéuticos adicionales. En otras realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con cuatro agentes terapéuticos adicionales. El uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales pueden ser diferentes agentes terapéuticos seleccionados de la misma clase de agentes terapéuticos, y/o pueden seleccionarse de diferentes clases de agentes terapéuticos.
En una realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de ADN polimerasa del VHB. En otra realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de ADN polimerasa del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de nTcP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), agentes de terapia génica de ARNmi, moduladores de la endonucleasa, inhibidores de ribonucleótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la Hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor scavenger A (SRA), inhibidores de src cinasa, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), antagonistas del quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, inhibidores de Arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T, inhibidores de CD 137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interferón Lambda, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de BTK, moduladores de TIG IT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores génicos tales como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de cinc o nucleasas sintéticas (TALENs), e inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B. En ciertas realizaciones, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona adicionalmente de los inhibidores de secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos tipo TCR, modificadores epigenéticos de cccDNA, inhibidores de IAP, miméticos sMaC, e inhibidores de IDO.
En otra realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de ADN polimerasa del VHB y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), agentes de terapia génica de ARNmi, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB).
En otra realización específica, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de ADN polimerasa del VHB, uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, TLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas para el VHB, anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de Arginasa-1, inhibidores de PI3K y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del
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virus de la hepatitis B, ARN pequeños de interferencia (ARNsi); agentes de terapia génica de ARNmi, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB). En ciertas realizaciones, uno o dos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan adicionalmente de inhibidores de secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos de tipo TCR, e inhibidores de IDO.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con uno, dos, tres, cuatro o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato + emtricitabina (TRUVADA®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), entecavir (Baraclude®), lamivudina (Epivir-HBV®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®), Clevudine®, emtricitabina (Emtriva®), peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a peligado (Pegasys®), interferón alfa-nl (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotida, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus-Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa-2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Aloferón y celmoleucina.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®)
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®).
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con un inhibidor de PD-L1. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se combina con un inhibidor de IDO. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-1. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un inhibidor de IDO y un inhibidor de PD-L1. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un modulador de TLR7, tal como GS-9620.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un modulador de TLR7 y un inhibidor de IDO. En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un modulador de TLR7 tal como GS-9620 y un inhibidor de IDO tal como epacadostat.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con (4-amino-2-butoxi-8-({3-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-7,8-dihidropteridin-6(5H)-ona) o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Como se usa en el presente documento, GS-9620 (4-amino-2-butoxi-8-({3-[(pirrolidin-1-il)metil]fenil}metil)-7,8- dihidropteridin-6(5H)-ona), incluye sales farmacéuticamente aceptables de la misma. J. Med. Chem., 2013, 56 (18), págs. 7324-7333.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®), y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, tLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR-12 y TLR-13), ligandos del receptor de interferón alfa, inhibidores de la hialuronidasa, IL-7 recombinante, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN
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pequeños de interferencia (ARNsi), agentes de terapia génica de ARNmi, moduladores de la endonucleasa, inhibidores de ribonudeótido reductasa, inhibidores del antígeno E del virus de la Hepatitis B, proteínas recombinantes del receptor scavenger A (SRA), inhibidores de src cinasa, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), antagonistas del quimiocina CCR2, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, estimuladores de NOD2, estimuladores de NOD1, timosina alfa-1 recombinante, inhibidores de Arginasa-1, agonistas de STING, inhibidores de PI3K, activadores del receptor linfotoxina beta, inhibidores del receptor 2B4 de células asesinas naturales, inhibidores del gen 3 de activación de linfocitos, inhibidores de CD160, inhibidores de proteína 4 asociada a linfocitos T, inhibidores de CD137, inhibidores del miembro 1 de la subfamilia G del receptor de tipo lectina de células asesinas, inhibidores de TIM-3, inhibidores del atenuador de linfocitos B y T, inhibidores de CD305, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, PEG-Interterón Lambd, inhibidores de BTK, moduladores de TIGIT, moduladores de CD47, moduladores de SIRPalfa, moduladores de ICOS, moduladores de CD27, moduladores de CD70, moduladores de OX40, moduladores de NKG2D, moduladores de Tim-4, moduladores de B7-H4, moduladores de B7-H3, moduladores de NKG2A, moduladores de GITR, moduladores de CD160, moduladores de HEVEM, moduladores de CD161, moduladores de Axl, moduladores de Mer, moduladores de Tyro, modificadores o editores génicos tales como CRISPR (incluyendo CRISPR Cas9), nucleasas con dedos de cinc o nucleasas sintéticas (TALEN), e inhibidores de la replicación del virus de la Hepatitis B. En ciertas realizaciones, el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona adicionalmente de los inhibidores de secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos tipo TCR, inhibidores de IDO, modificadores epigenéticos de cccDNA, inhibidores de IAP, y miméticos SMAC.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir, tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®), y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en peginterferón alfa-2b (PEG-Intron®), Multiferon®, interferón alfa 1b (Hapgen®), interferón alfa-2b (Intron A®), interferón alfa-2a peligado (Pegasys®), interferón alfa-n1 (Humoferon®), ribavirina, interferón beta-1a (Avonex®), Bioferon, Ingaron, Inmutag (Inferon), Algeron, Roferon-A, Oligotida, Zutectra, Shaferon, interferón alfa-2b (AXXO), Alfaferona, interferón alfa-2b (BioGeneric Pharma), Feron, interferón-alfa 2 (CJ), BEVAC, Laferonum, VIPEG, BLAUFERON-B, BLAUFERON-A, Intermax Alpha, Realdiron, Lanstion, Pegaferon, PDferon-B, interferón alfa-2b (IFN Laboratorios Bioprofarma), alfainterferona 2b, Kalferon, Pegnano, Feronsure, PegiHep, interferón alfa 2b (Zydus- Cadila), Optipeg A, Realfa 2B, Reliferon, interferón alfa-2b (Amega), interferón alfa-2b (Virchow), peginterferón alfa- 2b (Amega), Reaferon-EC, Proquiferon, Uniferon, Urifron, interferón alfa-2b (Changchun Institute of Biological Products), Anterferon, Shanferon, MOR-22, interleucina-2 (IL-2, Immunex), interleucina-2 humana recombinante (Shenzhen Neptunus), Layfferon, Ka Shu Ning, Shang Sheng Lei Tai, INTEFEN, SINOGEN, Fukangtai, Aloferón y celmoleucina.
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir,
tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®), y al menos un agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de la entrada viral del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN pequeños de interferencia (ARNsi); agentes de terapia génica de ARNmi, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), e inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB).
En una realización particular, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con un primer agente terapéutico adicional seleccionado del grupo que consiste en: entecavir (Baraclude®), adefovir (Hepsera®), tenofovir disoproxil fumarato (Viread®), tenofovir alafenamida, tenofovir,
tenofovir disoproxilo, tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, telbivudina (Tyzeka®) o lamivudina (Epivir-HBV®), uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inmunomoduladores, moduladores del receptor de tipo toll (moduladores de TLR-1, TLR-2, tLR-3, TLR-4, TLR-5, TLR-6, TLR-7, TLR-8, TLR-9, TLR-10, TLR-11, TLR- 12 y TLR-13), inhibidores de HBsAg, vacunas terapéuticas para el VHB, anticuerpos del VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B y anticuerpos biespecíficos y proteínas terapéuticas "tipo anticuerpo" (tal como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados de Fab), inhibidores de ciclofilina, estimuladores del gen 1 inducible por ácido retinoico, inhibidores de PD-1, inhibidores de PD-L1, inhibidores de Arginasa-1, inhibidores de PI3K y estimuladores de NOD2, y uno o dos agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en: inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA,
anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, ARN pequeños de
interferencia (ARNsi), agentes de terapia génica de ARNmi, ARN de horquilla sintéticos cortos (sshRNAs), e
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inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB). En ciertas realizaciones, el uno o dos agentes terapéuticos adicionales se seleccionan adicionalmente de inhibidores de secreción o ensamblaje del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpos de tipo TCR, e inhibidores de IDO.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30; o 10-30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, o tenofovir alafenamida. Un compuesto de la presente descripción puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg del compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente. Un compuesto de la presente descripción puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg del compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 100-150; 100-200, 100-250; 100-300; 100-350; 150-200; 150-250; 150-300; 150-350; 150-400; 200-250; 200-300; 200-350; 200-400; 250-350; 250-400; 350-400 o 300-400 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 250 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. En ciertas realizaciones, un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se combina con 150 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, o tenofovir disoproxil. Un compuesto de la presente descripción puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de 50 mg a 500 mg del compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente. Un compuesto de la presente descripción puede combinarse con los agentes proporcionados en el presente documento en cualquier cantidad de dosificación del compuesto (por ejemplo, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg del compuesto) de la misma manera que si cada combinación de dosificaciones se enumerara específica e individualmente.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más principios activos adicionales para tratar el VHB, para su uso en un método para tratar o prevenir el VHB.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de la presente descripción o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar o prevenir el VHB, en el que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se administra simultáneamente, por separado o secuencialmente con uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar el VHB.
VII. TERAPIA DE COMBINACIÓN PARA VHC
En ciertas realizaciones, en el presente documento se describe un método para tratar o prevenir una infección por VHC en un ser humano que tiene o en riesgo de tener la infección, que comprenden administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales. En una realización, en el presente documento se describe
un método para tratar una infección por VHC en un ser humano que tiene o en riesgo de tener la infección, que
comprenden administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más (por ejemplo, uno, dos, tres, uno o dos, o de uno a tres) agentes terapéuticos adicionales.
En ciertas realizaciones, se describe en el presente documento un método para tratar una infección por VHC, que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente descripción, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales que son adecuados para tratar una infección por VHC.
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En las realizaciones anteriores, el agente terapéutico adicional puede ser un agente anti-VHC. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona entre el grupo que consiste en interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, y potenciadores farmacocinéticos, compuestos tales como los descritos en los documentos US2010/0310512, US2013/0102525, y WO2013/185093, o combinaciones de los mismos.
En ciertas realizaciones un compuesto de la presente descripción se formula como un comprimido, que puede contener opcionalmente uno o más compuestos útiles para tratar el VHC. En ciertas realizaciones, el comprimido puede contener otro principio activo para tratar el VHC, tales como interferones, ribavirina o sus análogos, inhibidores de la proteasa NS3 del VHC, inhibidores de la proteasa NS4 del VHC, inhibidores de la proteasa NS3/NS4 del VHC, inhibidores de la alfa-glucosidasa 1, hepatoprotectores, inhibidores nucleósidos o nucleótidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores no nucleósidos de la polimerasa NS5B del VHC, inhibidores de NS5A del VHC, agonistas de TLR-7, inhibidores de ciclofilina, inhibidores de IRES del VHC, y potenciadores farmacocinéticos, o inhibidores de los mismos.
En ciertas realizaciones, dichos comprimidos son adecuados para una dosificación diaria.
En ciertas realizaciones, el agente terapéutico adicional se selecciona de uno o más de:
(1) Interferones seleccionados del grupo que consiste en rIFN-alfa 2b pegilado (PEG-Intron), rIFN-alfa 2a pegilado (Pegasys), rIFN-alfa 2b (Intron A), rIFN-alfa 2a (Roferon-A), interferón alfa (MoR-22, OPC-18, Alfaferona, Alfanativa, Multiferón, subalin), interferón alfacon-1 (Infergen), interferón alfa-n1 (Wellferon), interferón alfa-n3 (Alferon), interferón-beta (Avonex, DL-8234), interferón-omega (omega DUROS, Biomed 510), albinterferón alfa-2b (Albuferon), IFN alfa XL, BLX-883 (Locteron), DA-3021, interferón alfa-2b glucosilado (AVI- 005), PEG-Infergen, interferón lambda PEGilado (IL-29 PEGilado), o belerofon, IFN alfa-2b XL, rIFN-alfa 2a, IFN alfa consenso, infergen, rebif, IFN-beta pegilado, interferón alfa oral, feron, reaferon, intermax alfa, r-IFN-beta, e infergen + actimmuneribavirina y análogos de ribavirina, por ejemplo, rebetol, copegus, VX-497, y viramidina (taribavirina);
(2) Ribavirina y sus análogos seleccionados del grupo que consiste en ribavirina (Rebetol, Copegus), y taribavirina (Viramidina);
(3) Inhibidores de NS5A seleccionados del grupo que consiste en el Compuesto A.1 (descrito a continuación), Compuesto A.2 (descrito a continuación), Compuesto A.3 (descrito a continuación), ABT-267, Compuesto A.4 (descrito a continuación), JNJ-47910382, daclatasvir (BMS-790052), ABT-267, Samatasvir, MK-8742, MK-8404, EDP-239, IDX-719, PPI-668, GSK-2336805, ACH-3102, A-831, A-689, AZD-2836 (A-831), AZD-7295 (A-689), y BMS-790052;
(4) inhibidores de NS5B polimerasa seleccionados del grupo que consiste en sofosbuvir (GS-7977), Compuesto A.5 (descrito a continuación), Compuesto A.6 (descrito a continuación), ABT-333, Compuesto A.7 (descrito a continuación), ABT-072, Compuesto A.8 (descrito a continuación), tegobuvir (GS-9190), Gs-9669, tMc647055, ABT-333, ABT-072, setrobuvir (ANA-598), IDX-21437, filibuvir (PF-868554), VX-222, IDX-375, IDX-184, IDX-102, BI-207127, valopicitabina (NM-283), PSI-6130 (R1656), PSI-7851, BCX-4678, nesbuvir (HCV-796), BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, GSK625433, XTL-2125, VCH-916, JTK-652, MK-3281, VBY-708, A848837, GL59728, A-63890, A-48773, A-48547, BC-2329, BMS-791325, BILB-1941, AL-335, AL-516 y ACH-3422;
(5) Inhibidores de proteasa (NS3, NS3-NS4) seleccionados del grupo que consiste en el Compuesto A.9, Compuesto A.10, Compuesto A.11, ABT-450, Compuesto A.12 (descrito a continuación), simeprevir (TMC-435), boceprevir (SCH-503034), narlaprevir (SCH-900518), vaniprevir (MK-7009), MK-5172, danoprevir (ITMN-191), sovaprevir (ACH-1625), neceprevir (ACH-2684), Telaprevir (VX-950), VX-813, VX-500, faldaprevir (BI-201335), asunaprevir (BMS-650032), BMS-605339, VBY-376, PHX-1766, YH5531, BILN-2065, y BILN-2061;
(6) Inhibidores de alfa-glucosidasa 1 seleccionados del grupo que consiste en celgosivir (MX-3253), Miglitol, y UT-231B;
(7) Hepatoprotectores seleccionados del grupo que consiste en emericasan (IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB- 84451), silibilina, y MitoQ;
(8) Agonistas de TLR-7 seleccionados del grupo que consiste en imiquimod, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA- 975, AZD-8848 (DSP-3025), y SM-360320;
(9) Inhibidores de ciclofilina seleccionados del grupo que consiste en DEBIO-025, SCY-635, y NIM811;
(10) Inhibidores de IRES del VHC seleccionados del grupo que consiste en MCI-067;
(11) Potenciadores farmacocinéticos seleccionados del grupo que consiste en BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585, y roxitromicina; y
(12) Otros agentes anti-VHC seleccionados del grupo que consiste en timosina alfa 1 (Zadaxin), nitazoxanida (Alinea, NTZ), BIVN-401 (virostat), PYN-17 (altirex), KPE02003002, actilón (CPG-10101), GS-9525, KRN-7000, civacir, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, tarvacin, EHC-18, VGX- 410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS-791325, Bavituximab, MDX-1106 (ONO-4538), Oglufanida, VX- 497 (merimepodib) NIM811, derivados de benzoimidazol, derivados de benzo-1,2,4-tiadiazina, y derivados de fenilalanina;
El Compuesto A.1 es un inhibidor de la proteína NS5A de VHC y se reprsenta por la siguiente estructura química:
5 (véase, por ejemplo, Publicación de Patente de los Estados Unidos n.° 20100310512 A1).
El Compuesto A.2 es un inhibidor de NS5A y se representa por la siguiente estructura química:
10
El Compuesto A.3 es un inhibidor de NS5A y se representa por la siguiente estructura química:
15 El Compuesto A.4 es un inhibidor de NS5A y se representa por la siguiente estructura química:
(véase la Publicación de Solicitud de Estados Unidos N.° 2013/0102525 y referencias en la misma).
20
El Compuesto A.5 es un inhibidor de NS5B Thumb II polimerasa y se representa por la siguiente estructura química:
El Compuesto A.6 es un profármaco inhibidor nucleotídico diseñado para inhibir la replicación de ARN vírico por la NS5B polimerasa del VHC, y se representa por la siguiente estructura química:
5
El Compuesto A.7 es un inhibidor de polimerasa del VHC y se representa por la siguiente estructura:
10 (véase la Publicación de Solicitud de Estados Unidos N.° 2013/0102525 y referencias en la misma). El Compuesto A.8 es un inhibidor de polimerasa del VHC y se representa por la siguiente estructura:
15
(véase la Publicación de Solicitud de Estados Unidos N.° 2013/0102525 y referencias en la misma).
El Compuesto A.9 es un inhibidor de proteasa del VHC y se representa por la siguiente estructura química:
20
El Compuesto A.10 es un inhibidor de proteasa del VHC y se representa por la siguiente estructura química:
El Compuesto A.11 es un inhibidor de proteasa del VHC y se representa por la siguiente estructura química:
5
El Compuesto A. 12 es un inhibidor de proteasa del VHC y se representa por la siguiente estructura química:
10
(véase la Publicación de Solicitud de Estados Unidos N.° 2013/0102525 y referencias en la misma).
En una realización, el agente terapéutico adicional usado con las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento es un inhibidor de NS3 proteasa del VHC. Los ejemplos no limitantes incluyen los siguientes: 15
y
5
En otra realización, el agente terapéutico adicional usado con las composiciones farmacéuticas como se describe en el presente documento es un inhibidor de ciclofilina, incluyendo, por ejemplo, un inhibidor de ciclofilina descrito en el documento WO2013/185093. Los ejemplos no limitantes además de los enumerados anteriormente incluyen los 10 siguientes:
Claims (13)
1. Un compuesto seleccionado de
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10
2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona entre
3. El compuesto de la reivindicación 1, que es
5
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es
5. El compuesto de la reivindicación 1, que es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5 6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 5, que es
10
7. El compuesto de la reivindicación 1, que es
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1,2 o 7, que es
9. El compuesto de la reivindicación 1, que es
5
10
15
20
25
30
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 9, que es
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en terapia médica.
13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o la prevención de una infección vírica por hepatitis B.
14. El compuesto o la sal para el uso de la reivindicación 13, en donde el uso es junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales.
15. El compuesto o la sal para el uso de la reivindicación 14, en donde el uso es junto con uno, dos, tres o cuatro agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en inhibidores de ADN polimerasa de VHB, moduladores del receptor 7 de tipo toll, moduladores del receptor 8 de tipo toll, moduladores de los receptores 7 y 8 de tipo toll, moduladores del receptor 3 de tipo toll, ligandos de interferón alfa, inhibidores de HBsAg, compuestos que se dirigen a HbcAg, inhibidores de ciclofilina, vacunas terapéuticas para el VHB, vacunas profilácticas para el VHB, inhibidores de la entrada vírica del VHB, inhibidores de NTCP, oligonucleótido antisentido que se dirige al ARNm vírico, ARN pequeños de interferencia (ARNsi), inhibidores del antígeno E del virus de la hepatitis B, inhibidores de HBx, inhibidores de cccDNA, anticuerpos de VHB que incluyen anticuerpos del VHB que se dirigen a los antígenos de superficie del virus de la hepatitis B, agonistas de timosina, citocinas, inhibidores de nucleoproteínas (inhibidores de proteínas de núcleo o cápside del VHB), estimuladores del gen 1 inducible de ácido retinoico, estimuladores de NOD2, inhibidores de la replicación de timosina alfa-1 recombinante y virus de la hepatitis B, inhibidores de la secreción o el ensamblaje del antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), inhibidores de IDO y combinaciones de los mismos.
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