JP2008543888A - ピリド(3,2−d)ピリミジン、およびC型肝炎を治療するのに有用な医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
構造式(I)を有する特異的に置換されたピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体は、C型肝炎を治療するのに有用である。
Description
本発明は、新規なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体のクラス、ならびに該ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の1以上、および1以上の医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。本発明は、さらに、Flaviridae科のウィルスによる感染の予防または治療用の、さらに詳しくはC型肝炎ウィルスの複製の阻害用の医薬を製造するための生物学的に活性な成分としてのピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の使用に関する。
背景技術
非常に多数のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は当該分野において既に知られている。例えば、(ピリド(3,2−d)ピリミジン部位のための標準的な原子ナンバリングを用いて)位置2、4および6上に種々の置換基を持つピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、例えば、米国特許第2,924,599号、米国特許第3,939,268号、米国特許第4,460,591号、米国特許第5,167,963号および米国特許第5,508,281号から、プテロイルグルタミン酸の競合的阻害、血小板凝集および接着の阻害、抗新形成活性、ジヒドロ葉酸レダクターゼおよびチミジレートシンターゼの阻害などの生物学的活性を持つものとして知られている。
非常に多数のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は当該分野において既に知られている。例えば、(ピリド(3,2−d)ピリミジン部位のための標準的な原子ナンバリングを用いて)位置2、4および6上に種々の置換基を持つピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、例えば、米国特許第2,924,599号、米国特許第3,939,268号、米国特許第4,460,591号、米国特許第5,167,963号および米国特許第5,508,281号から、プテロイルグルタミン酸の競合的阻害、血小板凝集および接着の阻害、抗新形成活性、ジヒドロ葉酸レダクターゼおよびチミジレートシンターゼの阻害などの生物学的活性を持つものとして知られている。
(ピリド(3,2−d)ピリミジン部位についての標準的な原子ナンバリングを用いて)位置2、4、6および7上に種々の置換基を持つピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、そのうちいくつかは生物学的活性を有するが、例えば、米国特許第5,521,190号、米国特許出願公開番号2002/0049207、米国特許出願公開番号2003/0186987、米国特許出願公開番号2003/0199526、米国特許出願公開番号2004/0039000、米国特許公開番号2004/0106616、米国特許第6,713,484号、米国特許第6,730,682号および米国特許第6,723,726号からも知られている。
米国特許第5,654,307号には、モノアリールアミノまたはモノベンジルアミノで位置4が、および低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、モノ−またはジアルキアルアミノ、ハロゲンおよびヒドロキシよりなる群から各々が独立して選択される置換基で位置6および7が置換されたピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体が開示されている。WO01/083456には、モルホリニルで位置4が、およびヒドロキシフェニルまたはモルホリノエトキシフェニルで位置2が置換され、PI3Kおよび癌阻害活性を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体が開示されている。米国特許第6,276,031号には、NHなどのリンカーによって所望によりピリド(3,2−d)ピリミジン環から間隔が設けられていてよい、ヒドロキシ、クロロまたはアリール、(ピリジル、ピリミジル、インドリル、ベンズイミダジリル、ベンゾトリアゾリル、イソキノリル、キノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルを含めた)ヘテロアリール、シクロ脂肪族またはシクロへテロ脂肪族基で位置4が置換された一連のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を含めた(反応スキーム5)、置換されたキナゾリン誘導体が開示されている。WO02/22602およびWO02/22607には、プロテインキナーゼ阻害剤として有用な2−(1−トリフルオロメチルフェニル)−4−フロオロベンゾピラゾリル−ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−(1−トリフルオロメチルフェニル)−4−メチルトリアゾリル−ピリド(3,2−d)ピリミジンを含めたピラゾールおよびトリアゾール化合物が開示されて
いる。WO03/062209には、アリールまたはヘテロアリールで位置7が、およびモノアリールアミノまたはモノヘテロアリールアミノで位置4が置換され、さらに、位置2および/または6が置換されていてよい、カプサイシン受容体モジュレータとして有用なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体が開示されている。
いる。WO03/062209には、アリールまたはヘテロアリールで位置7が、およびモノアリールアミノまたはモノヘテロアリールアミノで位置4が置換され、さらに、位置2および/または6が置換されていてよい、カプサイシン受容体モジュレータとして有用なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体が開示されている。
しかしながら、Flaviridaeによる感染、およびそれに関連する病理学的疾患、特にC型肝炎を予防または治療するための特異的かつ高度に治療的に活性な化合物に対する継続的な要望が当該分野に存在する。特に、少量でC型肝炎に対して活性であって、かなり副作用を有する現存の薬物を置き換え、かつ治療コストを減少させる薬物を提供するための要望が当該分野で存在する。
肝炎はA、BまたはC型肝炎として知られた3つのウィルスのうちの1つでの感染によって最もしばしば引き起こされる肝臓の炎症である。A型肝炎ウィルス(HAV)感染は急性肝炎の最も一般的な原因であり、通常は、急性徴候から数週間後に自然に消散する。B型肝炎ウィルス(HBV)およびC型肝炎ウィルス(HCV)は、6ヶ月を超える間執拗に存在する肝臓炎症と通常は定義される、慢性肝炎の最も一般的なウィルス原因である。HCVは、一般に、ウィルス肝炎の第2の最も一般的な原因であって、慢性肝炎の最も一般的な原因である。世界保健機構は、世界中で一億七千万の人々(世界の人口の3%)がHCVで慢性的に感染されていると見積もっている。これらの慢性キャリアは、肝硬変および/または肝臓癌を発生する危険性がある。10ないし20年の追跡の研究において、肝硬変は患者の20ないし30%で発生し、次の10年の間に患者の1ないし5%で肝臓癌を発生し得る。回復する急性C型肝炎を持つ個人の15%ないし45%は長期の合併症にはかからず、治療を必要としない。HCVおよびペストウィルスは同一ウィルス科に属し、(限定されるものではないが、ゲノムの組織、類似な遺伝子産物および複製サイクルなどの)多くの同様性を有するので、ペストウィルスはHCVについてのモデルウィルスおよび代わりとして採用することができる。例えば、ウシウィルス下痢ウィルス(BVDV)はC型肝炎ウィルス(HCV)に密接に関連し、HCV感染についての薬物開発において代わりのウィルスとして用いることができる。
HCVはFlaviviridae科、正−ストランドRNAウィルスの科の代表であり、かなり重要なメンバーである。この科は以下の属:属Flavivirus(タイプ種黄熱病ウィルス、他はウェストナイルウィルスおよびデング熱を含む)、属Hepacivirus(タイプ種C型肝炎ウィルス)、および属Pestivirus(タイプ種ウシウィルス下痢ウィルス(BVDV)、他は古典的なブタ熱またはブタコレラを含む)を含む。ヒト免疫不全ウィルス(HIV)などの正−ストランドRNAウィルスの他の科とは対照的に、HCVは宿主のゲノムに取り込むことができないように見える。HCVに対する一次免疫応答は細胞傷害性Tリンパ球によって攻撃開始される。あいにく、このプロセスはほとんどの人々において感染を根絶できず;事実、それは肝臓炎症および、結局は、組織壊死に寄与し得る。免疫救済を逃れるHCVの能力は、多くの憶測の主題である。ウィルス持続性の1つのありそうな手段は、ウィルスゲノムと密接に関連するが異種の集団の存在に依拠する。これらの準−種のさらなる研究は、臨床的合併症を有する、いくつかの遺伝子型およびサブタイプの分類を可能とする。
C型肝炎ウィルスの診断は病気の急性相の間には稀にしかなされない。なぜならば、感染した人々の大部分は病気のこの相の間には徴候を経験しないからである。急性相の徴候を経験する者は、医療的注意を求めるのに十分な病気であることはめったにない。慢性相のC型肝炎の診断は、数十年まで病気になり得ず、進行した肝臓病が発生するまで徴候が無く、または徴候の特異性が欠如しているため、困難でもある。
C型肝炎のテストは、HCVに対する抗体を検出するのに用いる血清学的血液テストで
開始される。抗−HCV抗体は、曝露後15週以内の患者の約80%において、曝露後5ヶ月以内の患者の90%超において、および曝露後6ヶ月までの患者の97%超において検出することができる。総じて、HCV抗体テストは、C型肝炎ウィルスへの曝露について強力な陽性予測値を有するが、未だ抗体を生じていない(血清変換)患者を見逃すかもしれず、あるいは検出するのが不十分なレベルの抗体を有する。抗−HCV抗体は、ウィルスへの曝露を示すが、継続した感染が存在するかどうかを決定することができない。陽性抗−HCV抗体を持つ全ての個人は、現在感染が存在するか否かを決定するのにC型肝炎ウィルスそれ自体の存在についてさらなるテストを受けなければならない。HCVの存在は、限定されるものではないが、ポリメラーゼ鎖反応(HCR)、転写媒介増幅(TMA)、または分岐DNA増幅などの分子核酸テスト方法によってテストすることができる。全てのHCV核酸分子テストは、ウィルスが存在するか否かを検出するのみならず、血液に存在するウィルスの量も測定する能力を有する(HCVウィルス負荷)。HCVウィルス負荷は、インターフェロン−ベースの療法に対する応答の蓋然性を判断するにおいて、重要な因子であるが、病気の重篤さまたは病気進行の尤度も示さない。
開始される。抗−HCV抗体は、曝露後15週以内の患者の約80%において、曝露後5ヶ月以内の患者の90%超において、および曝露後6ヶ月までの患者の97%超において検出することができる。総じて、HCV抗体テストは、C型肝炎ウィルスへの曝露について強力な陽性予測値を有するが、未だ抗体を生じていない(血清変換)患者を見逃すかもしれず、あるいは検出するのが不十分なレベルの抗体を有する。抗−HCV抗体は、ウィルスへの曝露を示すが、継続した感染が存在するかどうかを決定することができない。陽性抗−HCV抗体を持つ全ての個人は、現在感染が存在するか否かを決定するのにC型肝炎ウィルスそれ自体の存在についてさらなるテストを受けなければならない。HCVの存在は、限定されるものではないが、ポリメラーゼ鎖反応(HCR)、転写媒介増幅(TMA)、または分岐DNA増幅などの分子核酸テスト方法によってテストすることができる。全てのHCV核酸分子テストは、ウィルスが存在するか否かを検出するのみならず、血液に存在するウィルスの量も測定する能力を有する(HCVウィルス負荷)。HCVウィルス負荷は、インターフェロン−ベースの療法に対する応答の蓋然性を判断するにおいて、重要な因子であるが、病気の重篤さまたは病気進行の尤度も示さない。
治療の目標は、HCV感染の合併症を予防することである。これは、主として、感染の根絶によって達成される。従って、治療応答は、しばしば、HCV RNAテストの結果によって特徴付けられる。感染は、治療の最後および6ヶ月後における感受性テストによる血清中のHCV RNAの不在として定義され、維持されたウィルス学的応答(SVR)が存在する場合に根絶されたと考えられる。SVRを達成する個人は、初期ウィルス学的応答(EVR)と称される、HCV RNAレベルの劇的な初期低下を殆どいつも有する。処置の終了時における検出可能ウィルスの継続的不在を、治療応答の最後(ETR)という。患者は、HCV RNAが治療で検出できなくなるが、治療の中断後に再度検出される場合に再発したと考えられる。HCV RNAレベルが治療においてで依然として安定な個人は非−リスポンダーと考えられ、他方、そのHCV RNAレベルが減衰するが、依然として検出可能な個人は部分的リスポンダーという。
HCV治療のためのケアの現在の標準は、ウィルス遺伝子型に依存して、24または48週間の間の(PEG化)インターフェロンアルファおよび抗−ウィルス薬物リバビリンの組合せである。もしPEG化リバビリン−インターフェロンでの治療が12週間後にウィルス負荷低下を復帰させないならば、治療の成功のチャンスは1%未満である。現在の治療の指標は、判明したC型感染ウィルスおよび執拗な異常な肝臓機能テストを持つ患者を含む。75%またはそれよりも良好なSVRは治療後24週以内に遺伝子型HCV2および3を持つ人々で、治療後48週以内に遺伝子型1を持つ人々の約50%、および治療後48週以内に遺伝子型4を持つ人々の65%で起こる。合衆国におけるC型肝炎患者の約80%は遺伝子型1を呈し、他方、遺伝子型4は中近東およびアフリカでより一般的である。
最良の結果は、長期作用PEGインターフェロンアルファの毎週の皮下注射および毎日の経口リバビリンの組合せで達成されてきた。インターフェロンは、ウィルス侵入後に体中で細胞によって自然に放出される物質である。インターフェロンアルファ−2bおよびPEGインターフェロンアルファ−2bはこれらの物質の合成バージョンである。蛋白質産物は組換えDNA−技術によって製造される。第2世代のインターフェロンは、さらに、不活性ポリエチレングリコールに結合し、それにより、ファルマコキネティック特性を改変することによって誘導体化される。リバビリンは、C型肝炎ウィルス(HCV)のウィルス複製を破壊するヌクレオチドアナログである。
(PEG化)インターフェロンでのHCV治療の最も一般的な副作用は:白血球細胞および血小板の減少、貧血、嘔吐、下痢、発熱、悪寒、筋肉および関節の痛み、集中の困難、チロイド機能不全、毛髪の喪失、不眠、刺激、中程度ないし深刻な鬱病、およびまれに
は自殺の思考を含む。他の深刻な有害な事象は骨髄毒性、心血管障害、過敏、内分泌障害、肺障害、結腸炎、膵炎、および眼科的障害(目および視力の問題)を含む。(PEG化)インターフェロンは、悪い致命的または生命を脅かす神経精神病、自己免疫虚血および感染性障害を引き起こし得、またはそうしかねない。これらの疾患の執拗にひどくまたは悪化の症状または徴候を持つ患者には療法を停止することがアドバイスされる。
は自殺の思考を含む。他の深刻な有害な事象は骨髄毒性、心血管障害、過敏、内分泌障害、肺障害、結腸炎、膵炎、および眼科的障害(目および視力の問題)を含む。(PEG化)インターフェロンは、悪い致命的または生命を脅かす神経精神病、自己免疫虚血および感染性障害を引き起こし得、またはそうしかねない。これらの疾患の執拗にひどくまたは悪化の症状または徴候を持つ患者には療法を停止することがアドバイスされる。
リバビリンでのHCV治療の最も一般的な副作用は貧血であり、これはエリスロポエチンで治療することができる。他の副作用は気分の揺れ、短気、不安、不眠症、腹部疼痛、神経質、無呼吸、発疹、毛髪喪失、乾燥肌、嘔吐、下痢、食欲の喪失、眩暈および体重喪失を含む。リバビリンは先天性異常も引き起こしかねない。リバビリンは、限定されるものではないが、リダノシンなどのある種のHIV薬物と組み合わせて摂取しなければならない。というのは、致命的な肝臓脂肪症(脂肪肝)が起こり得るからである。HIV共感染の治療には特別な注意を払うべきである。
肝臓は感染の主な標的であるが、HCV感染の段階を良好に定義する研究は、そのような研究に適当な動物モデルの欠如によって大いに妨げられている。ヒト肝腫瘍細胞系Huh−7において自律複製可能なサブ−ゲノムHCV RNAレプリコンの最近の開発は、HCV生物学の研究でかなり進歩した。サブ−ゲノムHCV RNAレプリコン系は、プロテアーゼ、ヘリカーゼ、およびRNA−依存性RNAポリメラーゼなどのHCV酵素の阻害剤を評価し、あるいはアンチセンスRNAおよびリボザイムなどの核酸標的化戦略を評価するための細胞−ベースのアッセイを提供する。
HCV薬物開発のための標的は、HCV−コード付け酵素、すなわち、NS2−3およびNS3−4Aプロテアーゼ、NS3ヘリカーゼ、およびNS5B RNA依存性RNAポリメラーゼを含む。別法として、HCV複製は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、RNAアプタマー、RNAデコイ、およびRNA干渉を含めた核酸ベースのアプローチを使用して保存されたRNAエレメントをブロックすることによって阻害することができる。そのような核酸ベースのアプローチについての主な欠点は核酸のサイズおよび電荷、および経口投与を可能としないそれらの通常は低い生理学的安定性である。療法に対する別の標的オプションは、限定されないが、CD209LおよびL−SIGNなどのHCV受容体への結合の妨げにより細胞へのウィルス侵入をブロックすることによるものである。
Flaviridae科のウィルスによる感染より特別にはHCV感染に対する現在の予防的または治療的解決を改良し、またはそれの代替法を提供するという強い要望が当該分野に存在する。特に、有意なHCV複製阻害活性を有する代替合成分子を提供する要望が依然として当該分野に存在する。また、PEG化インターフェロンおよびリバビリンなどの現行の薬物の重要な欠点がない有効な阻害分子を提供するという要望も当該分野に存在する。当該分野におけるこれらの種々の要望を満たすことは、本発明の主な目標を構成する。
発明の概要
本発明は、利用可能な先行技術によって示唆されない(その標準原子ナンバリングを用いて)ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4、6および/または7の置換基のある組み合わせは、しかしながら、前記した個々に引用する要望の1以上を満足することができ、特に、Flaviridae科のウィルスによる感染に対する活性、より特別には有意なHCV複製阻害活性などの所望の薬理学的特性を有する誘導体を得ることがで
きるといる予期せぬ発見に基づく。
本発明は、利用可能な先行技術によって示唆されない(その標準原子ナンバリングを用いて)ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4、6および/または7の置換基のある組み合わせは、しかしながら、前記した個々に引用する要望の1以上を満足することができ、特に、Flaviridae科のウィルスによる感染に対する活性、より特別には有意なHCV複製阻害活性などの所望の薬理学的特性を有する誘導体を得ることがで
きるといる予期せぬ発見に基づく。
この発見に基づき、本発明は、第1の実施形態において、構造式:
[式中:
−R1は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、C1−7アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、N−保護アミノ、(モノ−またはジ)C1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ、(モノ−またはジ)C3−10シクロアルキルアミノ、(モノ−またはジ)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)C1−4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1−7アルキル、C1−7アルキルオキシ、および式R6−NR7−R12の基よりなる群から選択され、R6は結合またはC1−3アルキレンであり、R7およびR12は、独立して、水素、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはC7およびC12は一緒になって複素環を形成し、
−R2は(モノ−またはジ−)C1−12アルキルアミノ;モノアリールアミノ;ジアリールアミノ;(モノ−またはジ−)C3−10シクロアルキルアミノ;(モノ−またはジ−)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ;(モノ−またはジ−)C1−4アルキルアリールアミノ;(モノ−またはジ−)アリールC1−4アルキルアミノ;N−モルホリミル;メルカプトC1−7アルキル;C1−7アルコキシ;N−含有複素環;C1−7アルコキシ−C1−7アルコキシ;複素環−置換C1−7アルコキシ;C3−10シクロアルコキシ;C3−10シクロアルキル−C1−7アルコキシ;ハロC1−7アルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルコキシ、チオC1−7アルキル−チオC1−7アルキル;複素環−置換チオC1−7アルキル;チオC3−10シクロアルキル;チオC3−10シクロアルキル−C1−7アルキル;ハロチオ−C1−7アルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;チオ複素環;複素環−置換チオC1−7アルキル;ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル−アルキル、C3−10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノおよびアリールよりなる群から選択される置換基R5でN−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により独立して、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロ、C1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオ
C1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
−R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロC1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10、アリールアルキルオキシ、シクロ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、但し、R3およびR4は共には水素でなく、さらに、R2がモノアリールアミノである場合、R4は水素である]
を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体のクラス、またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体、もしくはそのN−オキサイドもしくはその溶媒和物に関する。
−R1は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、C1−7アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、N−保護アミノ、(モノ−またはジ)C1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ、(モノ−またはジ)C3−10シクロアルキルアミノ、(モノ−またはジ)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)C1−4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1−7アルキル、C1−7アルキルオキシ、および式R6−NR7−R12の基よりなる群から選択され、R6は結合またはC1−3アルキレンであり、R7およびR12は、独立して、水素、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはC7およびC12は一緒になって複素環を形成し、
−R2は(モノ−またはジ−)C1−12アルキルアミノ;モノアリールアミノ;ジアリールアミノ;(モノ−またはジ−)C3−10シクロアルキルアミノ;(モノ−またはジ−)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ;(モノ−またはジ−)C1−4アルキルアリールアミノ;(モノ−またはジ−)アリールC1−4アルキルアミノ;N−モルホリミル;メルカプトC1−7アルキル;C1−7アルコキシ;N−含有複素環;C1−7アルコキシ−C1−7アルコキシ;複素環−置換C1−7アルコキシ;C3−10シクロアルコキシ;C3−10シクロアルキル−C1−7アルコキシ;ハロC1−7アルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルコキシ、チオC1−7アルキル−チオC1−7アルキル;複素環−置換チオC1−7アルキル;チオC3−10シクロアルキル;チオC3−10シクロアルキル−C1−7アルキル;ハロチオ−C1−7アルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;チオ複素環;複素環−置換チオC1−7アルキル;ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル−アルキル、C3−10シクロアルキル、ジアルキルアミノアルキル、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアシル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアミノおよびアリールよりなる群から選択される置換基R5でN−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により独立して、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロ、C1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオ
C1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
−R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロC1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10、アリールアルキルオキシ、シクロ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、但し、R3およびR4は共には水素でなく、さらに、R2がモノアリールアミノである場合、R4は水素である]
を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体のクラス、またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体、もしくはそのN−オキサイドもしくはその溶媒和物に関する。
化合物の上記定義のクラス内では、好ましい群は、R1が水素ではなく、すなわち、ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2が置換されているものである。化合物の別の好ましい群は、R1がアミノ、または限定されるものではないが、アミドおよび、特に、アセタミドなどのN−保護アミノであるものである。化合物の別の好ましい群は、R1がアミノまたはN−保護アミノであって、さらに、R3が置換されたアリール基であるものである。化合物の別の好ましい群は、R1がアミノまたはN−保護アミノであり、R3が置換されたアリール基であり、さらに、R4が水素であるものである。
第2の実施形態において、本発明は、構造式(I)を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体のいくつかを製造するための中間体として有用なトリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンのある群、特に:
−R3が一般式(I)において定義されるが、R3が水素でない2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジアミノ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R3が一般式(I)において定義した通りであるが、R3が水素ではなく、N−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい2−N−保護−アミノ−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−N−保護−アミノ−4−クロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび
2−N−保護−アミノ−4−トリアゾリル−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R1およびR3が一般式(I)において定義した通りであるが、水素ではない2−R1−置換−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−R1−置換−6−クロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−R1−置換−4−トリアゾリル−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R3が一般式(I)において定義された通りであるが、R3が水素ではない2,4−ジヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジクロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R2およびR3が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−クロロ−4−R2−置換−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではない2−アミノ−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジアミノ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではなく、N−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい2−N−保護−アミノ−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−N−保護−アミノ−4−クロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−N−保護−アミノ−4−トリアゾリル−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R1およびR4が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−R1−置換−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−R1−置換−4−クロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−R1−置換−4−トリアゾリル−7−R4−置換ピリド(3,2−kd)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではない2,4−ジヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジクロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;および
−R2およびR4が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−クロロ−4−R2−置換−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群に関する。第3の実施形態において、本発明は、Flaviridae科のウィルスによる感染に対する活性などの所望の薬理学的特性、より具体的には、C型肝炎ウィルス(HCV)を阻害する能力が本明細書中に記載された化合物の群の1以上に存在するという予期せぬ発見に関する。
−R3が一般式(I)において定義されるが、R3が水素でない2−アミノ−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジアミノ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R3が一般式(I)において定義した通りであるが、R3が水素ではなく、N−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい2−N−保護−アミノ−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−N−保護−アミノ−4−クロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび
2−N−保護−アミノ−4−トリアゾリル−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R1およびR3が一般式(I)において定義した通りであるが、水素ではない2−R1−置換−4−ヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−R1−置換−6−クロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−R1−置換−4−トリアゾリル−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R3が一般式(I)において定義された通りであるが、R3が水素ではない2,4−ジヒドロキシ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジクロロ−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R2およびR3が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−クロロ−4−R2−置換−6−R3−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではない2−アミノ−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジアミノ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではなく、N−保護−アミノは限定されるものではないがアセタミドおよびピバルアミドであってよい2−N−保護−アミノ−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−N−保護−アミノ−4−クロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−N−保護−アミノ−4−トリアゾリル−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;
−R1およびR4が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−R1−置換−4−ヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン、2−R1−置換−4−クロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2−R1−置換−4−トリアゾリル−7−R4−置換ピリド(3,2−kd)ピリミジンの群;
−R4が一般式(I)において定義された通りであるが、R4が水素ではない2,4−ジヒドロキシ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンおよび2,4−ジクロロ−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群;および
−R2およびR4が一般式(I)において定義された通りであるが、水素ではない2−クロロ−4−R2−置換−7−R4−置換ピリド(3,2−d)ピリミジンの群に関する。第3の実施形態において、本発明は、Flaviridae科のウィルスによる感染に対する活性などの所望の薬理学的特性、より具体的には、C型肝炎ウィルス(HCV)を阻害する能力が本明細書中に記載された化合物の群の1以上に存在するという予期せぬ発見に関する。
その結果、本発明は、1以上の医薬上許容される担体および、生物学的に活性な有効成分として、構造式(I)を有する治療上有効量の少なくとも1つのピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体および/またはその医薬上許容される付加塩および/またはその立体異性体および/またはそのオキサイドおよび/またはその溶媒和物を含む医薬組成物の製造に関する。
上記した生物学的特性の結果として、構造式(I)を有する化合物は高度に活性な抗−flaviridae剤、特に抗−HCV剤であり、これは、1以上の医薬上許容される担体と一緒になって、限定されるものではないが、C型肝炎感染などの病理学的疾患の予防または治療用の医薬組成物に処方することができる。驚くべきことに、それらの活性はウィルス−特異的であることが判明した。というのは、特に、それらはヒト免疫不全ウィルス(HIV−1またはHIV−2)などの正のストランドRNAウィルスの他の科に対して活性を呈しないからである。
さらなる実施形態において、本発明は、構造式(I)の少なくとも1つの化合物、および1以上の抗ウィルス剤、特に1以上の他の抗−flaviridae剤を含有する組合
せ製剤に関する。さらなる実施形態において、本発明は、所望により、医薬組成物、または1以上の他の適当な薬物、特に抗ウィルス剤との組合せ製剤の形態であり、構造式(I)を有する化合物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することによる、前記した病理学的疾患または感染の予防または治療に関する。
せ製剤に関する。さらなる実施形態において、本発明は、所望により、医薬組成物、または1以上の他の適当な薬物、特に抗ウィルス剤との組合せ製剤の形態であり、構造式(I)を有する化合物の治療上有効量を、それを必要とする患者に投与することによる、前記した病理学的疾患または感染の予防または治療に関する。
別の実施形態において、本発明は、例えば、先に特定したようなトリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン中間体の1以上の群を介して、構造式(I)によって定義される新規なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびにそれらの医薬上許容される塩、N−オキサイド、溶媒和物および/または立体異性体を製造する種々のプロセスおよび方法に関する。
定義
本明細書中で特に断りのない限り、用語「トリ−置換」は、(ピリド(3,2−d)ピリミジン部位についての標準的な原子ナンバリングに従って)ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4および6、あるいは位置2、4および7にある炭素原子の3つが水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。用語「テトラ−置換」とは、ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4、6および7にある全ての4つの炭素原子が水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。
本明細書中で特に断りのない限り、用語「トリ−置換」は、(ピリド(3,2−d)ピリミジン部位についての標準的な原子ナンバリングに従って)ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4および6、あるいは位置2、4および7にある炭素原子の3つが水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。用語「テトラ−置換」とは、ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の位置2、4、6および7にある全ての4つの炭素原子が水素以外の原子または原子の群で置換されていることを意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C1−7アルキル」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、n−ブチル、1−メチルエチル(イソプロピル)、2−メチルプロピル(イソブチル)、1,1−ジメチルエチル(ter−ブチル)、2−メチルブチル、n−ペンチル、ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、3−メチルペンチル、n−ヘプチルなどの1ないし7の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の飽和非環状炭化水素一価基を意味する。同様に、用語「C1−12アルキル」は、ドデシルまで、およびそれを含めた、1ないし12の炭素原子を有する基をいう。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アシル」とは、当該酸に対応する、有機モノカルボン酸、炭酸、(カルバモイル置換基をもたらす)カルバミン酸、または(カルバミドイル置換基をもたらす)チオ酸またはイミド酸などの酸に由来する置換基を広くいい、用語「スルホニル」とは、有機スルホン酸に由来する置換基をいい、該酸は分子中に脂肪族、芳香族または複素環基を含む。上記定義の範囲内にある「アシル」基のより具体的なタイプとは、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたは複素環基に隣接するカルボニル(オキソ)基をいい、それらの全ては本明細書中において定義した通りである。アシル基の適当な例は以下に見出される。
脂肪族またはシクロ脂肪族モノカルボン酸から生じるアシルおよびスルホニル基は、ここでは、脂肪族またはシクロ脂肪族アシルおよびスルホニル基として命名され、限定されるものではないが、以下のものを含む:
−アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等);
−シクロアルカノイル(例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、1−アダマンタンカルボニル等);
−シクロアルキル−アルカノイル(例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチル等);
−アルケノイル(例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等);
−アルキルチオアルカノイル(例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチル等);−アルカンスルホニル(例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等);
−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等);
−アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル等);
−(N−アルキル)−チオカルバモイル(例えば、(N−メチル)−チオカルバモイル等);
−アルキルカルバミドイル(例えば、メチルカルバミドイル等);および
−アルコキシアルキル(例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロコキシアルキル等)。
−アルカノイル(例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル等);
−シクロアルカノイル(例えば、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、1−アダマンタンカルボニル等);
−シクロアルキル−アルカノイル(例えば、シクロヘキシルアセチル、シクロペンチルアセチル等);
−アルケノイル(例えば、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル等);
−アルキルチオアルカノイル(例えば、メチルチオアセチル、エチルチオアセチル等);−アルカンスルホニル(例えば、メシル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル等);
−アルコキシカルボニル(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル等);
−アルキルカルバモイル(例えば、メチルカルバモイル等);
−(N−アルキル)−チオカルバモイル(例えば、(N−メチル)−チオカルバモイル等);
−アルキルカルバミドイル(例えば、メチルカルバミドイル等);および
−アルコキシアルキル(例えば、メトキシアルキル、エトキシアルキル、プロコキシアルキル等)。
アシルおよびスルホニル基は芳香族モノカルボン酸から生じてもよく、限定されるものではないが、以下のものを含む:
−アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等);
−アリールアルカノイル(例えば、フェニルアセチル等);
−アリールアルケノイル(例えば、シンナモイル等);
−アリールオキシアルカノイル(例えば、フェノキシアセチル等);
−アリールチオアルカノイル(例えば、フェニルチオアセチル等);
−アリールアミノアルカノイル(例えば、N−フェニルグリシル等);
−アリールスルホニル(例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニル等);
−アリールオキシカルボニル(例えば、フェノキシカルボニル、ナフトイルカルボニル等);
−アリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等);
−アリールカルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等);−アリールグリオキシロイル(例えば、フェニルグリオキシロイル等);
−アリールチオカルバモイル(例えば、フェニルチオカルバモイル等);
−アリールカルバミドイル(例えば、フェニルカルバミドイル等)。
−アロイル(例えば、ベンゾイル、トルオイル、キシロイル、1−ナフトイル、2−ナフトイル等);
−アリールアルカノイル(例えば、フェニルアセチル等);
−アリールアルケノイル(例えば、シンナモイル等);
−アリールオキシアルカノイル(例えば、フェノキシアセチル等);
−アリールチオアルカノイル(例えば、フェニルチオアセチル等);
−アリールアミノアルカノイル(例えば、N−フェニルグリシル等);
−アリールスルホニル(例えば、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、ナフタレンスルホニル等);
−アリールオキシカルボニル(例えば、フェノキシカルボニル、ナフトイルカルボニル等);
−アリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル等);
−アリールカルバモイル(例えば、フェニルカルバモイル、ナフチルカルバモイル等);−アリールグリオキシロイル(例えば、フェニルグリオキシロイル等);
−アリールチオカルバモイル(例えば、フェニルチオカルバモイル等);
−アリールカルバミドイル(例えば、フェニルカルバミドイル等)。
アシル基もまた複素環モノカルボン酸から生じてもよく、限定されるものではないが、以下のものを含む:
−複素環−カルボニル、ここに、該複素環基は本明細書中で定義した通りであり、好ましくは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される1以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族5−ないし7−員複素環である(例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイル等);
−複素環−アルカノイル、ここに、該複素環基は本明細書中に定義した通りであり、好ましくは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される1以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族5−ないし7−員複素環である(例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチル等)。
−複素環−カルボニル、ここに、該複素環基は本明細書中で定義した通りであり、好ましくは窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される1以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族5−ないし7−員複素環である(例えば、チオフェノイル、フロイル、ピロールカルボニル、ニコチノイル等);
−複素環−アルカノイル、ここに、該複素環基は本明細書中に定義した通りであり、好ましくは、窒素、酸素および硫黄よりなる群から選択される1以上のヘテロ原子を該環中に持つ芳香族または非芳香族5−ないし7−員複素環である(例えば、チオフェンアセチル、フリルアセチル、イミダゾリルプロピオニル、テトラゾリルアセチル、2−(2−アミノ−4−チアゾリル)−2−メトキシイミノアセチル等)。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C1−7アルキレン」は、メチレン、ビス(メチレン)、トリス(メチレン)、テトラメチレン、ヘキサメチレンなどの上記定義のC1−7アルキルに対応する二価炭化水素基を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C3−10シクロアルキル」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどの3ないし10の炭素原子を有するモノ−または多環飽和炭化水素一価基、または例えば、ノルボルニル、フェンチル、トリメ
チルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどの7ないし10の炭素原子を有するC7−10多環飽和炭化水素一価基を意味する。
チルトリシクロヘプチルまたはアダマンチルなどの7ないし10の炭素原子を有するC7−10多環飽和炭化水素一価基を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C3−10シクロアルキル−アルキル」とは、限定されるものではないが、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルなどの、(上記定義などの)C3−10シクロアルキルが既に連結した脂肪族飽和炭化水素一価基(好ましくは、前記で定義したようなC1−7アルキル)をいう。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C3−10シクロアルキレン」は、上記定義のC3−10シクロアルキルに対応する二価炭化水素基を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アリール」は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラシル、フルオロアンセニル、クリセニル、ピレニル、ビフェニリル、テルフェニル、ピセニル、インデニル、ビフェニル、インダセニル、ベンゾシクロブテニル、ベンゾシクロオクテニルなどの6ないし30の炭素原子を有するいずれのモノ−または多環芳香族一価炭化水素基を示し、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニルなどの縮合ベンゾ−C4−8シクロアルキル基を含み(後者は前記定義の通りである)、該基の全ては、例えば、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−シアノフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3,5−ジクロロフェニルなどの、所望により、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、スルフヒドリルおよびニトロよりなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてよい。
例えば、当該環の同一位置における炭素原子と共に、ピリド(3,2−d)ピリミジン環のある位置における置換基の組合せなどの置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「ホモ環状」は、4ないし15の炭素原子を有するが、該環においてヘテロ原子を含まないモノ−または多環の飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和炭化水素基を意味し;例えば、置換基の該組み合わせは、ピリド(3,2−d)ピリミジン環のある位置において炭素原子と環化する、テトラメチレンなどの、C2−6アルキレン基を形成することができる。
(当該環の同一位置における炭素原子と共に、ピリド(3,2−d)ピリミジン環のある位置における置換基の組合せを含めた)置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「複素環」は、2ないし15の炭素原子を有し、かつ1以上の複素環中に1以上のヘテロ原子を含むモノ−または多環の飽和またはモノ−不飽和またはポリ不飽和一価炭化水素基を意味し、該環の各々は3ないし10の原子を有し(および、所望により、さらに、例えば、カルボニルまたはチオカルボニルまたはセレノカルボニル基の形態の、該環の1以上の炭素原子に、および/またはスルホン、スルホキシド、N−オキサイド、ホスフェート、ホスホネート、またはセレン酸化物基の形態の、該環の1以上のヘテロ原子に結合した1以上のヘテロ原子を含み)、該ヘテロ原子の各々は、独立して、窒素、酸素、硫黄、セレンおよびリンよりなる群から選択され、また、例えば、ベンゾ−縮合、ジベンゾ−縮合およびナフト−縮合複素環基の形態の、複素環が1以上の芳香族炭素環に縮合した基を含み;この定義内には、限定されるものではいが、ジアゼピニル、オキサジアジニル、チアジアジニル、ジチアジニル、トリアゾロニル、ジアゼピノイル、トリアゼピニル、トリアゼピノニル、テトラアゼピノニル、ベンゾキノリニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチアジノニル、ベンゾキサ−チイニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾジチイニル、ベンゾオキサゼピニル、ベンゾチアゼピニル、ベンゾジアゼピニル、ベン
ゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、べンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノリル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノリル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノリル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリニジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリリル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾニリル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキサイド、ジヒドロチエニルジオキサイド、ジオキソインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェネチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル(ベンゾチオフラニル)、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボニリル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキサタニル、オキセタノリル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼシニル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノリル、チオクロマニル、チオクロマノリル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル(例えば、フタラジニル)、フタリジル、フタリミジ
ニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル(すなわち、キサントニル)、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどの複素環基が含まれ、全てのその可能な異性体形態を含み、該複素環の各炭素原子は、さらに、独立して、ハロゲン、ニトロ、(所望によりカルボニル(オキソ)、アルコール(ヒドロキシル)、エーテル(アルコキシ)、アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミジン、ニトロ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、C1−7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホナミドおよびハロゲンよりなる群から選択される1以上の機能または基を含有してもよい)C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロC1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、C1−7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;3ないし10原子環における不飽和の数に依存して、複素環基はへテロ芳香族(または「ヘテロアリール」)基および非芳香族複素環基に細分することができ;該非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
ゾジオキセピニル、ベンゾジチエピニル、ベンゾオキサゾシニル、ベンゾチアゾシニル、ベンゾジアゾシニル、ベンゾオキサチオシニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾトリオキセピニル、ベンゾオキサチアゼピニル、ベンゾオキサジアゼピニル、ベンゾチア−ジアゼピニル、ベンゾトリアゼピニル、べンゾオキサチエピニル、ベンゾトリアジノリル、ベンゾオキサゾリノニル、アゼチジノリル、アザスピロウンデシル、ジチアスピロデシル、セレナジニル、セレナゾリル、セレノフェニル、ヒポキサンチニル、アザヒポキサンチニル、ビピラジニル、ビピリジニル、オキサゾリジニル、ジセレノピリミジニル、ベンゾジオキソシニル、ベンゾピレニル、ベンゾピラノリル、ベンゾフェナジニル、ベンゾキノリジニル、ジベンゾカルバゾリル、ジベンゾアクリニジニル、ジベンゾフェナジニル、ジベンゾチエピニル、ジベンゾオキセピニル、ジベンゾピラノニル、ジベンゾキノキサリニル、ジベンゾチアゼピニル、ジベンゾイソキノリリル、テトラアザアダマンチル、チアテトラアザアダマンチル、オキサウラシル、オキサジニル、ジベンゾチオフェニル、ジベンゾフラニル、オキサゾリニル、オキサゾロニル、アザインドリル、アゾロニル、チアゾニリル、チアゾロニル、チアゾリジニル、チアザニル、ピリミドニル、チオピリミドニル、チアモルホリニル、アズラクトニル、ナフトインダゾリル、ナフトインドリル、ナフトチアゾリル、ナフトチオキソリル、ナフトキシインドリル、ナフトトリアゾリル、ナフトピラニル、オキサビシクロヘプチル、アザベンズイミダゾリル、アザシクロヘプチル、アザシクロオクチル、アザシクロノニル、アザビシクロノニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロ−ピロニル、テトラヒドロキノレイニル、テトラヒドロチエニルおよびそのジオキサイド、ジヒドロチエニルジオキサイド、ジオキソインドリル、ジオキシニル、ジオキセニル、ジオキサジニル、チオキサニル、チオキソリル、チオウラゾリル、チオトリアゾリル、チオピラニル、チオピロニル、クマリニル、キノレイニル、オキシキノレイニル、キヌクリジニル、キサンチニル、ジヒドロピラニル、ベンゾジヒドロフリル、ベンゾチオピロニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フェネチオキシニル、フェノチアゾリル、フェノチエニル(ベンゾチオフラニル)、フェノピロニル、フェノキサゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、フリル、ジヒドロフリル、フロイル、ヒダントイニル、ジオキソラニル、ジオキソリル、ジチアニル、ジチエニル、ジチイニル、チエニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフリル、キノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、キサンテニル、プリニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、ピラニル、ピロニル、ベンゾピロニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、キノリジニル、イソキノリリル、フタラジニル、ナフチリジニル、シンノリニル、プテリジニル、カルボニリル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ウリジニル、チミジニル、シチジニル、アジリニル、アジリジニル、ジアジリニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサジリジニル、ジオキシラニル、チイラニル、アゼチル、ジヒドロアゼチル、アゼチジニル、オキセチル、オキサタニル、オキセタノリル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、チエチル、チエタニル、ジアザビシクロオクチル、ジアゼシニル、ジアジリジノニル、ジアジリジンチオニル、クロマニル、クロマノリル、チオクロマニル、チオクロマノリル、チオクロメニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾカルバゾリル、ベンゾクロモニル、ベンズイソアロキサジニル、ベンゾクマリニル、チオクマリニル、フェノメトキサジニル、フェノパロキサジニル、フェントリアジニル、チオジアジニル、チオジアゾリル、インドキシル、チオインドキシル、ベンゾジアジニル(例えば、フタラジニル)、フタリジル、フタリミジ
ニル、フタラゾニル、アロキサジニル、ジベンゾピロニル(すなわち、キサントニル)、キサンチオニル、イサチル、イソピラゾリル、イソピラゾロニル、ウラゾリル、ウラジニル、ウレチニル、ウレチジニル、スクシニル、スクシンイミド、ベンジルスルチミル、ベンジルスルタミルなどの複素環基が含まれ、全てのその可能な異性体形態を含み、該複素環の各炭素原子は、さらに、独立して、ハロゲン、ニトロ、(所望によりカルボニル(オキソ)、アルコール(ヒドロキシル)、エーテル(アルコキシ)、アセタール、アミノ、イミノ、オキシミノ、アルキルオキシミノ、アミノ酸、シアノ、カルボン酸エステルまたはアミジン、ニトロ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、C1−7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルホニル、スルホナミドおよびハロゲンよりなる群から選択される1以上の機能または基を含有してもよい)C1−7アルキル、C3−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロC1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアシル、アリールアシル、ヒドロキシル、アミノ、C1−7アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノ、フェニルヒドラジノ、スルフヒドリル、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、ヒドロキシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはアミドよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよく;3ないし10原子環における不飽和の数に依存して、複素環基はへテロ芳香族(または「ヘテロアリール」)基および非芳香族複素環基に細分することができ;該非芳香族複素環基のヘテロ原子が窒素である場合、後者は、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキルおよびアルキルアリールよりなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C1−7アルコキシ」、「C3−10シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオC1−7アルキル」、「チオC3−10シクロアルキル」、「アリールチオ」、「アリールアルキルチオ」および「チオ複素環」とは、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、イソプロポキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、イソペントキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、チオメチル、チオエチル、チホプロピル、チオブチル、チオペンチル、チオシクロプロピル、チオシクロブチル、チオシクロペンチル、チオフェニル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、メルカプトベンジルおよびクレゾキシ、ならびにピペリジノキシ、1−メチルピペリジノキシ、ピロリジノキシ、ピリジノキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、モルホリノエトキシ、ピペラジノエトキシ、ピペリジノエトキシ、ピリジノエトキシ、ピロリジノエトキシ、ピペリジノメトキシ、メチルピリジノキシ、メチルキノリノキシ、ピリジノプロコキシなどの、C1−7アルキル、各々、C3−10シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、複素環基または複素環−置換アルキル(それらの各々は本明細書中で定義された通りである)の炭素原子が単結合を介して酸素原子または二価硫黄原子に結合している置換基をいう。
置換する原子に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素よりなる群から選択されるいずれかの原子を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「ハロC1−7アルキル」は、限定されるものではないが、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、オクタフルオロペンチル、ドデカフルオロヘプチル、ジクロロメチルなどの、1以上のハロゲン(好ましくは、フッ素、塩素または臭素)によって独立して置き換えられた(前記定義などの)C1−7アルキル基を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C2−7アルケニル」は、例えば、その全ての可能な異性体を含めた、例えば、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル(アリル)、1−ブテニル、2−ブテニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、3−メチル−2−ブテニル、3−ヘキセニル、2−ヘキセニル、2−ヘプテニル、1,3−ブタジエニル、ペンタジエニル、ヘキサジエニル、ヘプタジエニル、ヘプタトリエニルなどの、1以上のエチレン性不飽和を有し、かつ2ないし7の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の非環状炭化水素一価基を示す。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C3−10シクロアルケニル」は、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタ−ジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニルなどの、3ないし8の炭素原子を有する単環モノ−またはポリ不飽和炭化水素一価基、あるいはジシクロペンタジエニル、(α−ピノレニルなどのその全ての異性体を含めた)フェンセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−エニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2,5−ジエニル、シクロ−フェンセニルなどの、7ないし10の炭素原子を有するC7−10多環モノ−またはポリ不飽和炭化水素一価基を意味する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「C2−7アルキニル」は、例えば、アセチレニル、1−プロペニル、2−プロペニル、1−ブチニル、2−ブチニル、2−ペンチニル、1−ペンチニル、3−メチル−2−ブチニル、3−ヘキセニル、2−ヘキシニル、1−ペンテン−4−イニル、3−ペンテン−1−イニル、1,3−ヘキサジエン−1−イニルなどの、1以上の三重結合および、所望により、少なくとも1つの二重結合を含有し、かつ2ないし7の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖の炭化水素基を定義する。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アリールアルキル」、「アリールアルケニル」および「複素環−置換アルキル」とは、限定されるものではないが、ベンジル、4−クロロベンジル、4−フルオロベンジル、2−フルオロベンジル、3,4−ジクロロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、3−メチルベンジル、4−メチルベンジル、4−ter−ブチルベンジル、フェニルプロピル、1−ナフチルメチル、フェニルエチル、1−アミノ−2−フェニルエチル、1−アミノ−2−[4−ヒドロキシフェニル]エチル、1−アミノ−2−[インドール−2−イル]エチル、スチリル、ピリジルメチル(その全ての異性体を含む)、ピリジルエチル、2−(2−ピリジル)イソプロピル、オキサゾリルブチル、2−チエニルメチル、ピロリルエチル、モルホリニルエチル、イミダゾール1−イル−エチル、ベンゾジオキソリルメチルおよび2−フリルメチルなどの、(前記定義などの)アリールまたは複素環基が炭素原子を介して既に結合した脂肪族飽和またはエチレン性不飽和の炭化水素一価基(好ましくは、前記定義などのC1−7アルキルまたはC2−7アルケニル基)をいい、ここに、該脂肪族基および/または該アリールまたは複素環基は、所望により、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、ス
ルフヒドリル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
ルフヒドリル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される1以上の置換基で置換されていてもよい。
置換する原子に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルキルアリール」および「アリール−置換複素環」とは、限定されるものではないが、o−トルイル、m−トルイル、p−トルイル、2,3−キシリル、2,4−キシリル、3,4−キシリル、o−クメニル、m−クメニル、p−クメニル、o−キメニル、m−キメニル、p−キメニル、メシチル、ter−ブチルフェニル、ルチジニル(すなわち、ジメチルピリジル)、2−メチルアジリジニル、メチルベンズイミダゾリル、メチルベンゾフラニル、メチルベンゾチアゾリル、メチルベンゾトリアゾリル、メチルベンズオキサゾリルおよびメチルベンズセレナゾリルなどの、1以上の脂肪族飽和または不飽和炭化水素一価基、好ましくは1以上の前記定義のC1−7アルキル、C2−7アルケニルまたはC3−10シクロアルキル基が結合したアリール、あるいは各々、(前記定義などの)複素環基をいう。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルコキシアリール」とは、限定されるものではないが、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、2,4,6−トリメトキシフェニル、メトキシナクチルなどの、前記定義の1以上のC1−7アルコキシ基、好ましくは1以上のメトキシ基が結合した(前記定義などの)アリール基をいう。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「シクロアルケニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「複素環アミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」および「アルキニルアミノ」は、各々、1つの(かくして、モノ置換アミノ)または2つのさえの(かくして、ジ置換アミノ)C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル、C2−7アルケニル、C3−10シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、複素環−置換アルキル、複素環−置換アリール、複素環(但し、この場合、窒素原子は複素環の炭素原子に結合している)、モノ−またはポリヒドロキシC1−7アルキル、モノ−またはポリメルカプトC1−7アルキル、またはC2−7アルキニル基(それらの各々は前記定義に同じであり、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、C1−7アルキル、C1−7アルコキシ、トリフルオロメチルおよびニトロよりなる群から独立して選択される任意の置換基の存在を含む)が、限定されるものではないが、アリニノ、2−ブロモアニリノ、4−ブロモアニリノ、2−クロロアニリノ、3−クロロアニリノ、4−クロロアニリノ、3−クロロ−4−メトシキアニリノ、5−クロロ−2−メトキシアニリノ、2,3−ジメチルアニリノ、2,4−ジメチルアニリノ、2,5−ジメチルアニリノ、2,6−ジメチルアニリノ、3,4−ジメチルアニリノ、2−フルオロアニリノ、3−フルオロアニリノ、4−フルオロアニリノ、3−フルオロ−2−メトキシアニリノ、3−フルオロ−4−メトキシアニリノ、2−フルオロ−4−メチルアニリノ、2−フルオロ−5−メチルアニリノ、3−フルオロ−2−メチルアニリノ、3−フルオロ−4−メチルアニリノ、4−フルオロ−2−メチルアニリノ、5−フルオロ−2−メチルアニリノ、2−ヨードアリニノ、3−ヨードアニリノ、4−ヨードアニリノ、2−メトキシ−5−メチルアニリノ、4−メトキシ−2−メチルアニリノ、5−メトキシ−2−メチルアニリノ、2−エトキシアニリノ、3−エトキシアニリノ、4−エトキシアニリノ、ベンジルアミノ、2−メトキシベンジルアミノ、3−メトキシベンジルアミノ、4−メトキシベンジルアミノ、2−フルオロベンジルアミノ、3−フルオロベンジルアミノ、4−フルオロベンジルアミノ、2−クロロベンジルアミノ、3−クロロベンジルアミノ、4−クロロベンジルアミノ、2−アミノベンジルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、α−ナフチルアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルア
ミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、1,2−ジアミノプロピル、1,3−ジアミノプロピル、1,4−ジアミノブチル、1,5−ジアミノペンチル、1,6−ジアミノヘキシル、モルホリノメチルアミノ、4−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノなどの、単結合を介して窒素原子に結合していることを意味し;この定義は、窒素原子が2つの異なるサブセットの基に属する2つのそのような基、例えば、アルキル基およびアルケニル基に、あるいは基の同一サブセット内の2つの異なる基、例えば、メチルエチルアミノに結合している混合ジ置換アミノ基も含み;ジ−置換アミノ基の中でも、対称に置換されたアミノ基がより容易に接近可能であって、かくして、調製の容易性の観点から通常は好ましい。
ミノ、イソプロピルアミノ、プロペニルアミノ、n−ブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ジブチルアミノ、1,2−ジアミノプロピル、1,3−ジアミノプロピル、1,4−ジアミノブチル、1,5−ジアミノペンチル、1,6−ジアミノヘキシル、モルホリノメチルアミノ、4−モルホリノアニリノ、ヒドロキシメチルアミノ、β−ヒドロキシエチルアミノおよびエチニルアミノなどの、単結合を介して窒素原子に結合していることを意味し;この定義は、窒素原子が2つの異なるサブセットの基に属する2つのそのような基、例えば、アルキル基およびアルケニル基に、あるいは基の同一サブセット内の2つの異なる基、例えば、メチルエチルアミノに結合している混合ジ置換アミノ基も含み;ジ−置換アミノ基の中でも、対称に置換されたアミノ基がより容易に接近可能であって、かくして、調製の容易性の観点から通常は好ましい。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「(チオ)カルボン酸エステル」、「(チオ)カルボン酸チオエステル」および「(チオ)カルボン酸アミド」とは、カルボキシルまたはチオカルボキシル基が、アルコール、チオール、ポリオール、フェノール、チオフェノール、第一級または第二級アミン、ポリアミン、アミノ−アルコールまたはアンモニアのヒドロカルボニル残基に結合した基をいい、該ヒドロカルボニル残基は、(各々、前記定義などの)アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロアケニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、複素環−置換アルキルアミノ、複素環アミノ、複素環−置換アリールアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプト−アルキルアミノまたはアルキニルアミノよりなる群から選択される。
置換する基に関して本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「アミノ酸」とは、化学式H2N−CHR−COOHを有する分子に由来する基をいい、ここに、Rはアミノ酸のタイプを特徴付ける原子の側鎖基であり;該分子は、20の天然に生じるアミノ酸またはいずれかの同様な天然に生じないアミノ酸のうちの1つであってよい。
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「立体異性体」とは、式(I)の化合物は保有することができる全ての可能な異なる異性体ならびに立体配置形態、特に、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学的および立体配置的な異性体形態、ジアステレオマ、エナンチオマおよび/またはコンフォーマをいう。本発明のいくつかの化合物は異なる互変異性体形態で存在することができ、後者の全ては本発明の範囲内に含まれる。
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「エナンチオマ」は、少なくとも80%(すなわち、少なくとも90%の1つのエナンチオマおよび最大で10%の他のエナンチオマ)、好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも98%の(当該分野で標準的な方法によって決定した)光学的純度またはエナンチオマ過剰を有する本発明の化合物の各個々の光学的に活性な形態を意味する。
本明細書中で用いるように、特に断りのない限り、用語「溶媒和物」は、限定されるものではないが、アルコール、ケトン、エステル、エーテル、ニトリルなどの適当な無機溶媒(例えば、水和物)または有機溶媒とで本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体によって形成され得るいずれの組合せも含む。
発明の詳細な記載
本発明の第1の実施形態において、新規なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は構造式(I)において定義され、置換基R1、R2、R3および/またはR4の各々は、独立して、前記定義のいずれかに対応することができ、特に、限定されるものではないが、
「C1−7アルキル」、「C3−10シクロアルキル」、「C2−7アルケニル」、「C2−7アルキニル」、「アリール」、「ホモ環」、「複素環」、「ハロゲン」、「C3−10シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「C1−7アルコキシ」、「C3−10シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオC1−7アルキル」、「チオC3−10シクロアルキル」、「ハロC1−7アルキル」、「アミノ酸」などの、置換する基で用いられる上位概念的用語の(前記で説明したような)個々の意味のいずれかを持つ。
本発明の第1の実施形態において、新規なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は構造式(I)において定義され、置換基R1、R2、R3および/またはR4の各々は、独立して、前記定義のいずれかに対応することができ、特に、限定されるものではないが、
「C1−7アルキル」、「C3−10シクロアルキル」、「C2−7アルケニル」、「C2−7アルキニル」、「アリール」、「ホモ環」、「複素環」、「ハロゲン」、「C3−10シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリールアルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「C1−7アルコキシ」、「C3−10シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオC1−7アルキル」、「チオC3−10シクロアルキル」、「ハロC1−7アルキル」、「アミノ酸」などの、置換する基で用いられる上位概念的用語の(前記で説明したような)個々の意味のいずれかを持つ。
本発明の第2の実施形態において、新規なピリド(3,2−d)ピリミジン中間体が前記したように特定され、置換基R1、R2、R3および/またはR4は、独立して、構造式(I)に関して与えられた定義のいずれかに対応することができ、特に、限定されるものではないが、「C1−7アルキル」、「C3−10シクロアルキル」、「C2−7アルケニル」、「C2−7アルキニル」、「アリール」、「ホモ環」、「複素環」、「ハロゲン」、「C3−10シクロアルケニル」、「アルキルアリール」、「アリール−アルキル」、「アルキルアミノ」、「シクロアルキルアミノ」、「アルケニルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「アリール−アミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「複素環−置換アルキルアミノ」、「複素環アミノ」、「複素環−置換アリールアミノ」、「ヒドロキシアルキルアミノ」、「メルカプトアルキルアミノ」、「アルキニルアミノ」、「C1−7アルコキシ」、「C3−10シクロアルコキシ」、「アリールオキシ」、「アリールアルコキシ」、「オキシ複素環」、「チオ複素環」、「複素環−置換アルコキシ」、「チオC1−7アルキル」、「チオC3−10シクロアルキル」、「ハロC1−7アルキル」、「アミノ酸」などの置換する基で用いられる上位概念的用語の(前記で説明したような)個々の意味のいずれかを持つ。
構造式(I)を有する化合物の広いクラス内では、化合物の有用な群は、R2が、所望により、前記定義などの置換基R5でN−置換されていてもよいホモピペラジニルまたはピペラジニル基であるものである。該ホモピペラジニルまたはピペラジニル基は、さらに、適切には、数nの置換基R0によって1以上の炭素原子において置換されていてよく、ここに、nは0ないし6の整数であり、nが少なくとも2である場合、各R0は独立して他から定義できる。1以上の炭素原子における1以上のそのような置換基R0の存在は、構造式(I)を有するピリド(2,3−d)ピリミジン誘導体に、ならびに対応する中間体にキラルティを導入するための適当な方法である。現実的には、そのような置換基R0の選択は置換されたピペラジンの商業的入手可能性によって制限され得る。より好ましくは、R2はピペラジン−1−イル基であり、nは0、1または2であって、置換基R0の代表的な例は、例えば、2−メチルピペラジン−1−イル、2−フェニルピペラジン−1−イルおよび2,5−ジメチル−ピペラジン−1−イルにおけるメチルまたはフェニルである。化合物のこの群内で、本発明のより具体的な実施形態は、ピペラジニル基の2つの窒素原子の内の1つが、好ましくは該窒素原子に直ぐに隣接してカルボニル(オキソ)またはチオカルボニル(チオキソ)またはスルホニル機能を有する置換基R5を担持する。換言すれば、この具体的な実施形態は、R5が、各々、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレートおよびチオカルボキシレートから選択される場合、それが結合した窒素原子と一緒になってR5は、各々、アミド、チオアミド、尿素、チオ尿素、スルホンアミド、スルフィンアミド、カルバマトまたはチオカルバマト基を形成する。
構造式(I)を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基R2がピペラジン−1−イル基であるものであり、該基は4位が置換基R5で置換されており、R5は:
−COR8、ここに、R8は水素;C1−7アルキル;C3−10シクロアルキル;所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、シアノおよびC1−7アルコキシよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール;所望により、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい複素環;アリールアルキル;アリールオキシアルキル;アリールアルコキシアルキル;アルコキシアルキル;アリールアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルケニル;複素環−置換アルキル;アルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され;R8の代表的であるが非限定的例はメチル、エチル、ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−ブチルフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−ペントキシフェニル、ナフチル、2−チエニル、4−ピリジニル、1−テトラヒドロピロリル、2−テトラヒドロピロリル、2−フラニル、3−フラニル、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジニル、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジブチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルエチル、4−クロロベンジル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、2−チエニルメチル、スチニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、1−アミノ−2−フェニルエチル、1−アミノ−2−[4−ヒドロキシフェニル]エチルおよび1−アミノ−2−[インドール−2−イル]エチルを含み;
−CSR9、ここに、R9は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ナフトキシおよびフェノキシなどのアルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され;
−SO2R10、ここに、R10は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチルおよびベンジルなどのアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され;および
−R11、ここに、R11はC1−7アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、C3−10シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルよりなる群から選択される;
よりなる群から選択される。
−COR8、ここに、R8は水素;C1−7アルキル;C3−10シクロアルキル;所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、シアノおよびC1−7アルコキシよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてもよいアリール;所望により、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい複素環;アリールアルキル;アリールオキシアルキル;アリールアルコキシアルキル;アルコキシアルキル;アリールアルコキシ;アリールオキシ;アリールアルケニル;複素環−置換アルキル;アルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され;R8の代表的であるが非限定的例はメチル、エチル、ペンチル、シクロヘキシル、フェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、4−ブチルフェニル、4−シアノフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−ペントキシフェニル、ナフチル、2−チエニル、4−ピリジニル、1−テトラヒドロピロリル、2−テトラヒドロピロリル、2−フラニル、3−フラニル、2,4−ジクロロ−5−フルオロ−3−ピリジニル、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジブチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、メチルアミノ、ブチルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、フェニルエチル、4−クロロベンジル、フェノキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、2−チエニルメチル、スチニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、1−アミノ−2−フェニルエチル、1−アミノ−2−[4−ヒドロキシフェニル]エチルおよび1−アミノ−2−[インドール−2−イル]エチルを含み;
−CSR9、ここに、R9は、限定されるものではないが、ジメチルアミノ、メチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルアミノ、ナフトキシおよびフェノキシなどのアルキルアミノおよびアリールアミノよりなる群から選択され;
−SO2R10、ここに、R10は、限定されるものではないが、フェニル、ナフチルおよびベンジルなどのアリールおよびアリールアルキルよりなる群から選択され;および
−R11、ここに、R11はC1−7アルキル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アルコキシアルキル、複素環−置換アルキル、シクロアルキルアルキル、複素環、C3−10シクロアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールオキシアルキル、アルコキシアリール、ω−シアノアルキル、ω−カルボキシラトアルキルおよびカルボキサミドアルキルよりなる群から選択される;
よりなる群から選択される。
構造式(I)を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の特に有用な種は、置換基R1が式R6NR7R12の基であるものであり、ここに、R6は結合またはC1−3アルキレン基であって、R7およびR12は、独立して、水素、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはN、R7およびR12は一緒になって複素環を形成する。本発明の誘導体のこのサブクラス内で、R6が結合またはメチレンであり、および/またはR7がメチル、エチル、プロピルまたはシクロプロピルメチルであり、および/またはN、R7およびR12が一緒になってモルホリニル、2,6−ジメチルモルホリニル、ピロリジニル、アゼパニル、3,3,5−トリメチルアゼパニル、ピペリジニル、2−メチルピペリジニル、2−エチルピペリジニルなどよりなる群から選択される複素環を形成する場合が好ましい。ピリド(3,2−d)ピリミジン環の位置2にそのような置換基を導入する方法は当該分野でよく知られており、例えば、WO03/062209にかなり記載されている。
本発明は、さらに、構造式(I)を有する新規なピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を製造する種々のプロセスおよび方法を提供する。一般に、これらの化合物の調製は、適当なピリド(3,2−d)ピリミジン前駆体(通常、2,3,6−トリ置換ピリジン)
から出発し、置換基R2、R3、R4およびR1の各々を、ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の他の位置に既に導入された1以上の置換基の存在、あるいは後にさらに置換基を導入する能力に悪影響することなく別々に導入することができるという原理に基づく。
から出発し、置換基R2、R3、R4およびR1の各々を、ピリド(3,2−d)ピリミジン部位の他の位置に既に導入された1以上の置換基の存在、あるいは後にさらに置換基を導入する能力に悪影響することなく別々に導入することができるという原理に基づく。
(標的とした最終化合物に応じて)ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の当該分野で既に知られた合成の方法の別法として用いることができ、またはそれと組み合わせることができる製造方法が本発明者らによって開発された。例えば、本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体のモノ−およびジ−N−オキサイドの合成は、限定されるものではないが(例えば、酢酸の存在下では)過酸化水素、またはクロロ過安息香酸などの過酸などの酸化剤で該誘導体を処理することによって容易に達成することができる。添付の図面1ないし8を参照することによって、本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を製造する方法をより詳細に説明し、ここに、以下断りのない限り、置換する基または原子R2、R3、R4およびR1の各々は本発明の要約の式(I)において定義して通りであり、より具体的には、前記開示の個々の意味のいずれかに対応することできる。
各図面に関係する反応工程の記載において、ある種の触媒および/またはある種のタイプの溶媒の使用に言及する。述べられた各触媒は関係する反応のタイプに関して当業者によく知られた触媒量で用いるべきであることは理解されるべきである。以下の反応工程で用いることができる溶媒は、関係する反応条件下で不活性な、プロトン性溶媒、極性非プロトン性溶媒および非極性溶媒ならびに水性溶媒などの種々のタイプの有機溶媒を含む。より具体的な例は芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、エーテル、脂肪族炭化水素、アルコール、エステル、ケトン、アミド、水またはその混合物、ならびに(超臨界条件下で反応を行う間の)二酸化炭素などの超臨界溶媒を含む。各タイプの反応工程に対応することができる適当な反応温度および圧力条件は本明細書中においては詳細には記載しないが、関連反応のタイプおよび用いる溶媒のタイプに関連する当業者に既に知られた関連条件(特に、その沸点)から逸脱しない。
図1は、位置2における置換基がアミノである式(I)を有する2,4,6−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびに位置2における置換基がアセタミドなどのN−保護アミノであり、および/または位置4における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための第1の方法を模式的に示す。6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンのニトロ基を(例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、または(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に工程(a)において還元する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、6−クロロ−2−シアノ−3−アミノピリジンを、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬で処理することによって工程(b)で起こる。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、工程(c)において2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンを得る。工程(d)において、位置6における塩素原子を、限定されるものではないが、(2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの、ビアリール誘導体の形成に導くアリールボロン酸での処理による)スズキ(Suzuki)反応、および(アルケニルまたはアルキニル化合物を生じる、2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの、広く種々の末端アルケンまたはアルキンでの処理による)ヘック(Heck)反応などの種々のパラジウム−触媒反応のための脱離基として用いることができる。工程(e)において、位置2におけるアミノ基を、例えば、溶媒としてのピリジン中で無水酢酸またはピバロイル無水物と反応させ、かくして、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミドなどの位置2におけるN−保護アミノ基を導入することによって、ピバロイル(図1には示さず)によって保護する。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−(1,
2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)において起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図1においてLとして示す。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)において起こる。ピペラジンをこの方法の工程(g)において、ならびに本明細書中において記載されるさらなる方法のいくつかの対応する工程において導入する場合、このピペラジン−1−イル置換基の第2の窒素原子は、所望であれば、ピリジンなどの溶媒中、室温にて、適当なカルボン酸またはチオ−カルボン酸塩化物または塩化スルホニルR5Clとカップリングさせることができる。この方法の工程(g)において、ならびに本明細書中に記載するさらなる方法のいくつかの対応する工程において適切に使用することができる商業的に入手可能なN−アルキルピペラジン、N−アリールピペラジンおよびN−アルキルアリールピペラジンの代表的であるが非限定的な例は、1−シクロヘキシルピペラジン、1−シクロペンチルピペラジン、1−(2,6−ジクロロベンジル)ピペラジン、1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン、1−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]ピペラジン、1−[3−(ジメチル−アミノ)プロピル]ピペラジン、1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン、1−(2−エトキシエチル)ピペラジン、1−イソブチルピペラジン、1−(1−メチルピペリジン−4−イル−メチル)ピペラジン、1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、1−(2−フェノキシエチル)ピペラジン、1−(1−フェニルエチル)ピペラジン、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸エチルエステル、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸N−メチル−N−フェニルアミド、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸N−(2−チアゾリル)アミド、2−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1,3−ジオキソラン−3−(1−ピペラジニル)プロピオンニトリル、1−[(2−ピリジル)−メチル]ピペラジンおよび1−チアゾール−2−イルピペラジンを含む。最終工程(h)において、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)において起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図1においてLとして示す。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)において起こる。ピペラジンをこの方法の工程(g)において、ならびに本明細書中において記載されるさらなる方法のいくつかの対応する工程において導入する場合、このピペラジン−1−イル置換基の第2の窒素原子は、所望であれば、ピリジンなどの溶媒中、室温にて、適当なカルボン酸またはチオ−カルボン酸塩化物または塩化スルホニルR5Clとカップリングさせることができる。この方法の工程(g)において、ならびに本明細書中に記載するさらなる方法のいくつかの対応する工程において適切に使用することができる商業的に入手可能なN−アルキルピペラジン、N−アリールピペラジンおよびN−アルキルアリールピペラジンの代表的であるが非限定的な例は、1−シクロヘキシルピペラジン、1−シクロペンチルピペラジン、1−(2,6−ジクロロベンジル)ピペラジン、1−(3,4−ジクロロフェニル)ピペラジン、1−[2−(ジメチルアミノ)−エチル]ピペラジン、1−[3−(ジメチル−アミノ)プロピル]ピペラジン、1−(3,4−ジメチルフェニル)ピペラジン、1−(2−エトキシエチル)ピペラジン、1−イソブチルピペラジン、1−(1−メチルピペリジン−4−イル−メチル)ピペラジン、1−(2−ニトロ−4−トリフルオロメチルフェニル)ピペラジン、1−(2−フェノキシエチル)ピペラジン、1−(1−フェニルエチル)ピペラジン、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸エチルエステル、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸N−メチル−N−フェニルアミド、2−(ピペラジン−1−イル)酢酸N−(2−チアゾリル)アミド、2−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1,3−ジオキソラン−3−(1−ピペラジニル)プロピオンニトリル、1−[(2−ピリジル)−メチル]ピペラジンおよび1−チアゾール−2−イルピペラジンを含む。最終工程(h)において、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
図2は、位置2における置換基がアミノである式(I)を有する2,4,6−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびに位置2における置換基がアセタミドなどのN−保護アミノであり、および/または位置4における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第2の方法を模式的に示す。工程(a)において、6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、アリールボロン酸でのスズキ(Suzuki)反応などのパラジウム−触媒反応に付して、対応するビアリール誘導体を得、あるいは末端アルケンまたはアルキンでのヘック(Heck)反応に付して、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く。3−ニトロ基は、(例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、または(例えば、酸性条件下で鉄またはズズを用いることによって)化学的に工程(b)において還元する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、6−R3−置換−2−シアノ−3−アミノピリジン中間体の、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での処理によって工程(c)において起こる。酸性またはアルカリ性条件下での4−アミノ基の水性加水分解により、2−アミノ−6−R3−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンを得る。工程(e)において、位置2におけるアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリミジン中で、各々、酢酸無水物またはピバロイル無水物との反応によって、ピバロイル(図2においては示さず)またはアセチル基によって保護し、限定されるものではないが、アセタミ
ドまたはピバルアミドなどの位置2におけるN−保護アミノ基を導入する。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)で起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリミジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。トリアゾリル基または塩素原子は図2においてLとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)において起こる。最終工程(h)においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。別法として、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基R2は、試薬としての適当な量の1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンの存在下で、適切なアルキルアミン、アリールアミン、またはアルキルアリールアミンで2−アミノ−6−R3−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジンを処理することによってピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4へ工程(i)において直接的に導入することもできる。
ドまたはピバルアミドなどの位置2におけるN−保護アミノ基を導入する。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)で起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリミジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。トリアゾリル基または塩素原子は図2においてLとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非プロトン性溶媒中で、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)において起こる。最終工程(h)においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。別法として、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基R2は、試薬としての適当な量の1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンの存在下で、適切なアルキルアミン、アリールアミン、またはアルキルアリールアミンで2−アミノ−6−R3−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジンを処理することによってピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4へ工程(i)において直接的に導入することもできる。
図3は、式(I)を有する2,4,6−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびに位置4における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製する方法を模式的に示す。工程(a)において、6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸でのスズキ(Suzuki)反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンでのヘック(Heck)反応などのパラジウム−触媒反応に付す。工程(b)においては、3−ニトロ基を(例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的にまたは(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時にシアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。2−R1−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成は、(限定されるものではないが、オルトギ酸トリエチルなどの)オルトエステルでの、または酸塩化物での6−R3−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体の処理、続いての、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって工程(c)において起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(d)で起こる。トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。位置4におけるトリアゾリル基または塩素原子は図3においてLとして示す。塩素原子または1,2,4−トリアゾリル基の求核置換は、極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で、R2が一般式(I)において定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(e)おいて起こる。
図4は、式(I)を有する2,4,6−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン中間体、ならびに位置2および4における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を
作製するための別の方法を模式的に示す。工程(a)において、6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸でのスズキ(Suzuki)反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンでのヘック(Heck)反応に付す。工程(b)において、3−ニトロ基を、(例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、または(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、非プロトン性溶媒中ホスゲン誘導体で、またはプロトン性または非プロトン性溶媒中(限定されるものではないが、ジメチルカルボネートまたはジエチルカルボネートなどの)カーボネートで6−R3−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体を処理することによって工程(c)において起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置2および4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、例えば、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって対応する2,4−ジクロロピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(d)において起こる。位置4における塩素の選択的求核置換は、適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて一般式R2Hを有する適当な求核体で反応させることによって工程(e)において起こる。工程(f)において、次いで、2−クロロ誘導体を適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で一般式R1Hを有する適当な求核体で処理して、所望の2,4,6−トリ置換誘導体を得る。
作製するための別の方法を模式的に示す。工程(a)において、6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸でのスズキ(Suzuki)反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンでのヘック(Heck)反応に付す。工程(b)において、3−ニトロ基を、(例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、または(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、非プロトン性溶媒中ホスゲン誘導体で、またはプロトン性または非プロトン性溶媒中(限定されるものではないが、ジメチルカルボネートまたはジエチルカルボネートなどの)カーボネートで6−R3−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体を処理することによって工程(c)において起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置2および4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、例えば、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって対応する2,4−ジクロロピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(d)において起こる。位置4における塩素の選択的求核置換は、適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて一般式R2Hを有する適当な求核体で反応させることによって工程(e)において起こる。工程(f)において、次いで、2−クロロ誘導体を適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中で一般式R1Hを有する適当な求核体で処理して、所望の2,4,6−トリ置換誘導体を得る。
図5は、位置2における置換基がアミノである式(I)を有する2,4,7−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびに位置2における置換基がアセタミドなどのN−保護アミノであり、および/または位置4における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製するための第1の方法を模式的に示す。5−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリミジンのニトロ基を、まず、(例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、または(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に工程(a)で還元する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での5−クロロ−2−シアノ−3−アミノピリジンの処理によって工程(b)で起こる。次いで、水性酸性条件下での水性加水分解により、工程(c)において、2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンを得る。工程(d)において、位置7における塩素原子を、限定されるものではないが、(ビアリール誘導体の形成に導く、2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンのアリールボロン酸での処理による)Suzuki反応、および(アルケニルまたはアルキニル化合物を生じる、2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの、広く種々の末端アルケンまたはアルキンでの処理による)Heck反応などの種々のパラジウム−触媒反応のために脱離基として用いることができる。工程(e)において、位置2のアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリジン中での無水酢酸またはピバロイル無水物との反応によって、ピバロイル(図1においては示さず)またはアセチル基によって保護し、その結果、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミドなどの位置2におけるN−保護アミノ基が導入される。引き続いての、求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)で起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]
ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図5においてはLとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非−プロトン性溶媒中での、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)で起こる。最後の工程(h)においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。塩素原子またはトリアゾリル基は図5においてはLとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非−プロトン性溶媒中での、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)で起こる。最後の工程(h)においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。
図6は、位置2における置換基が、アミノである式(I)を有する2,4,7−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、ならびに位置2における置換基がアセタミドなどのN−保護アミノであり、および/または位置4における置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルであるその中間体を作製する第2の方法を模式的に示す。工程(a)においては、5−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、限定されるものではないが対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ(Suzuki)反応、またはアルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック(Heck)反応などのパラジウム−触媒反応に付す。3−ニトロ基は(例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的に、あるいは(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に工程(b)で還元する。ピリド[3,4−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、5−R4−置換−2−シアノ−3−アミノピリジン中間体の、限定されるものではないが、クロロホルムアミジンまたはグアニジンなどの閉環試薬での処理によって工程(c)で起こる。酸性またはアルカリ性条件下での4−アミノ基の水性加水分解により、2−アミノ−7−R4−ピリド[3,2−d]ピリミジン4(3H)オンを生じる。工程(e)において、位置2におけるアミノ基は、例えば、溶媒としてのピリジン中で、各々、無水酢酸またはピバロイル無水物と反応させることによって、ピバロイル(図2では示さず)またはアセチル基によって保護し、その結果、限定されるものではないが、アセタミドまたはピバルアミノなどの位置2におけるN−保護アミノ基が導入される。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(f)で起こる。4−トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。トリアゾリル基または塩素原子は図6においてLとして示される。トリアゾリル基または塩素原子の求核置換は、極性非−プロトン性溶媒中での、R2が一般式(I)で定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(g)で起こる。最後の工程(h)においては、酸性または塩基性加水分解などの標準的な切断条件を用いることによってアミノ保護基を切断する。別法として、アルキルアミノ、アリールアミノまたはアルキルアリールアミノ基R2は、試薬としての適当な量の1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンの存在下で、2−アミノ−7−R4−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジンを適当なアルキルアミン、アリールアミンまたはアルキルアリールアミンで処理することによってピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置4へ工程(i)で直接的に導入することもできる。
図7は、式(I)を有する2,4,7−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン中間体ならびに位置4置換基がヒドロキシ、クロロまたはトリアゾリルである中間体を作製するための方法を模式的に示す。工程(a)においては、5−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ(Suzuki)反応、あるいは別法として、アルケ
ニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック(Heck)反応などのパラジウム−触媒の反応に付す。工程(b)においては、3−ニトロ基を、(例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的にあるいは(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。2−R1−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成は、(限定されるものではないが、オルトギ酸トリエチルなどの)オルトエステルでの、あるいは酸塩化物での5−R4−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体の処理、続いての、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって工程(c)で起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジンの位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(b)で起こる。トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。位置4におけるトリアゾリル基または塩素原子は図7においてLとして示す。塩素原子または1,2,4−トリアゾリル部位の求核置換は、極性プロトン性または非−プロトン性溶媒中での、R2が一般式(I)において定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(e)で起こる。
ニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック(Heck)反応などのパラジウム−触媒の反応に付す。工程(b)においては、3−ニトロ基を、(例えば、水素雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的にあるいは(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。2−R1−置換−ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成は、(限定されるものではないが、オルトギ酸トリエチルなどの)オルトエステルでの、あるいは酸塩化物での5−R4−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体の処理、続いての、水酸化ナトリウムなどの塩基での処理によって工程(c)で起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジンの位置4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、対応する4−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体または対応する4−(1,2,4−トリアゾリル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を調製することによって工程(b)で起こる。トリアゾリル誘導体は、限定されるものではないが、ピリジンまたはアセトニトリルなどの適当な溶媒中で4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体をPOCl3または4−クロロフェニルホスホロジクロリデートおよび1,2,4−トリアゾールで処理することによって得ることができる。4−クロロ誘導体は、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって得ることができる。位置4におけるトリアゾリル基または塩素原子は図7においてLとして示す。塩素原子または1,2,4−トリアゾリル部位の求核置換は、極性プロトン性または非−プロトン性溶媒中での、R2が一般式(I)において定義した通りである一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(e)で起こる。
図8は、式(I)を有する2,4,7−トリ−置換ピリド(3,2−d)ピリミジン中間体、ならびに位置2および4における置換基がヒドロキシまたはクロロである中間体を作製するための別の方法を模式的に示す。工程(a)において、5−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジンを、限定されるものではないが、対応するビアリール誘導体を生じさせるためのアリールボロン酸とのスズキ(Suzuki)反応、あるいは別法として、アルケニルまたはアルキニル誘導体の形成に導く末端アルケンまたはアルキンとのヘック(Heck)反応などのパラジウム−触媒反応に付す。工程(b)において、3−ニトロ基を、(例えば、水素の雰囲気下で白金またはパラジウムを用いることによって)触媒的にまたは(例えば、酸性条件下で鉄またはスズを用いることによって)化学的に還元し、同時に、シアノ基をカルボキサミド機能に加水分解する。ピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の形成に導く閉環反応は、非プロトン性溶媒中でのホスゲン誘導体での、あるいはプロトン性または非プロトン性溶媒中での(限定されるものではないが、ジメチルカルボネートまたはジメチルカルボネートなどの)カーボネートでの5−R4−置換−2−カルボキサミド−3−アミノピリジン誘導体の処理によって工程(c)で起こる。引き続いての求核置換反応のためのピリド[3,2−d]ピリミジン骨格の位置2および4における互変異性体ヒドロキシル基の活性化は、例えば、4−オキソ−ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体を塩化チオニルまたはPOCl3で処理することによって、対応する2,4−ジクロロ−ピリド「3,2−d」ピリミジン誘導体を調製することによって工程(d)で起こる。位置4における塩素の選択的求核置換は、適当な温度における極性プロトン性または非プロトン性溶媒中での一般式R2Hを有する適当な求核体との反応によって工程(e)で起こる。工程(f)においては、次いで、2−クロロ誘導体を、適当な温度で極性プロトン性または非プロトン性溶媒中にて一般式R1Hを有する適当な求核体で処理して、所望の2,4,7−トリ置換誘導体を得る。
別の特定の実施形態において、本発明は、ピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の群、ならびに前記一般式(I)を有し、および医薬上許容される塩の形態である、有効成分としてのそのようなピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を含む医薬組成物に関する。後者は、一般式(I)を有する化合物が塩−形成剤とで形成することができるいずれの治
療上活性な非毒性付加塩も含む。そのような付加塩は、好適には、本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を適当な塩−形成酸または塩基で処理することによって得ることができる。例えば、塩基性特性を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、遊離塩基を慣用的な手法に従って適当な量の適当な酸で処理することによって、対応する治療上活性な非毒性酸付加塩形態に変換することができる。そのような適当な塩−形成酸の例は、例えば、限定されるものではないが、ヒドロハライド(例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩)、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩などの塩の形成をもたらす無機酸;および例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、2−ヒドロキシプロパン酸塩、2−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、2−ヒドロキシ安息香酸塩、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、p−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、二酒石酸塩、ショウノウスルホン酸塩、エデト酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩などの塩、ならびにエタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−2−ブテン二酸、(E)−2−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などに由来する塩の形成をもたらす有機モノカルボン酸またはジカルボン酸を含む。
療上活性な非毒性付加塩も含む。そのような付加塩は、好適には、本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を適当な塩−形成酸または塩基で処理することによって得ることができる。例えば、塩基性特性を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、遊離塩基を慣用的な手法に従って適当な量の適当な酸で処理することによって、対応する治療上活性な非毒性酸付加塩形態に変換することができる。そのような適当な塩−形成酸の例は、例えば、限定されるものではないが、ヒドロハライド(例えば、塩酸塩および臭化水素酸塩)、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素酸塩などの塩の形成をもたらす無機酸;および例えば、酢酸塩、プロパン酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、2−ヒドロキシプロパン酸塩、2−オキソプロパン酸塩、乳酸塩、ピルビン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、安息香酸塩、2−ヒドロキシ安息香酸塩、4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、p−アミノサリチル酸塩、パモ酸塩、二酒石酸塩、ショウノウスルホン酸塩、エデト酸塩、1,2−エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、マンデル酸塩、メチル硫酸塩、パントテン酸塩、ステアリン酸塩などの塩、ならびにエタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、(Z)−2−ブテン二酸、(E)−2−ブテン二酸、2−ヒドロキシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、2−ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、シクロヘキサンスルファミン酸などに由来する塩の形成をもたらす有機モノカルボン酸またはジカルボン酸を含む。
酸性特性を有する一般式(I)のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体は、同様にして対応する治療上活性な非毒性塩基付加塩形態に変換することができる。適当な塩−形成塩基の例は、例えば、限定されるものではないが、対応する金属塩をもたらす、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム、または亜鉛のようなアルカリおよびアルカリ土類金属のものなどの金属水酸化物などの無機塩基;限定されるものではないが、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチン、ヒドラバミン、アルギニン、リシン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレン−ジアミン、N−メチルグルカミン、プロカインなどの有機塩基を含む。
本発明の一般式(I)を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を適当な塩−形成酸または塩基で処理するための反応条件は、各々、塩基性または酸性特性を持つ異なる有機化合物を除いて同一の酸または塩基に関連する標準的な条件と同様である。好ましくは、特定の病気を治療するための医薬組成物における、または医薬の製造における使用を考慮すると、医薬上許容される塩が設計され、すなわち、塩−形成酸または塩基は、より大きな水−溶解性、より小さな毒性、より大きな安定性および/またはより遅い溶解速度を本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体に付与するように選択されるであろう。
本発明は、さらに、生物学的に活性な成分、すなわち、有効成分として、特に医薬としての、あるいはC型肝炎の治療用の医薬の製造のための、構造式(I)によって表されるピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
本発明は、さらに:
(a)構造式(I)によって表される1以上のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、および
(b)1以上の医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
(a)構造式(I)によって表される1以上のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、および
(b)1以上の医薬上許容される担体
を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態において、本発明は、一般式(I)によって表される1以上のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体と1以上の抗ウィルス剤との組合せ、好ましくは相乗的な組合せを提供する。当該分野において慣用的なように、薬物組合せにおける相乗効果の評価は、Adv.Enzyme Reg.(1984)22:27においてChouらによって記載されるメジアン効果の原理を用いて、個々の薬物の間の相互作用を定量分析することによって行うことができる。簡単に述べれば、この原理は、2つの薬物の間の相互作用(相乗作用、相加性、拮抗作用)が、以下の方程式:
によって定義される組合せ指標(以下、CIという)を用いて定量することができることを述べており、式中、EDxは、与えられた効果を生じさせるのに必要な、単独で用いる第1のまたは各々第2の薬物(1a、2a)の、または第2のまたは各々第1の薬物(1c、2c)と組み合わせた用量である。該第1および第2の薬物は、各々、Cl<1、Cl=1、またはCl>1に応じて相乗効果または相加効果または拮抗的効果を有する。後に本明細書中でより詳細に説明されるように、この原理は、限定されるものではないが、HCVに対する抗−ウィルス活性などの多数の望ましい効果に適用することができる。
本発明は、さらに、HCV感染の治療における同時、別々のまたは順次の使用のための、C型肝炎感染に対して相乗効果を有し、かつ:
(a)1以上の抗−ウィルス剤、および
(b)一般式(I)によって表される少なくとも1つのピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、および
(c)所望により、1以上の医薬賦形剤または医薬上許容される担体;
を含有する、医薬組成物または組合せ製剤に関する。
(a)1以上の抗−ウィルス剤、および
(b)一般式(I)によって表される少なくとも1つのピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、および
(c)所望により、1以上の医薬賦形剤または医薬上許容される担体;
を含有する、医薬組成物または組合せ製剤に関する。
本発明の相乗的抗ウィルス組成物または組合せ製剤に含めるための適当な抗−ウィルス剤は、例えば、HIV−1 IN阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン、ラミブジン、ディダノシン、スタブジン、ザルシタビンなど)、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ネビラピン、デラビルジンなど)、他の逆転写酵素阻害剤(例えば、フォスカメットナトリウムなど)、HIV−1プロテアーゼ阻害剤(例えば、サキナビール、リトナビール、イジナビール、ネルフィナビールなど)などの、当該分野で良く知られたカテゴリーに属するレトロウィルス酵素阻害剤を含む。他の適当な抗ウィルス剤は、例えば、アセマナン、アシクロビール、アデフォビール、アロブジン、アルビルセプト、アマンタジン、アラノチン、アリルドン、アテビルジン、アブリジン、シドフォビール、シパムフリン、シタラビン、デスシクロビール、ジゾキサリル、エドキスジン、エンビラデン、エンビロキシム、ファムシクロビール、ファモチン、フィアシタビン、フィアルリジン、フロキソウリジン、フォサリレート、フォスフォネット、ガンシクロビール、イドキソウリジン、ケトキサール、ロブカビール、メモチン、メチサゾン、ペンシクルビール、ピロダビール、ソマンタジン、ソリブジン、チロロン、トリフルルジン、バラシクロビール、ビダラビン、ビロキシム、ジンビロキシム、モロキシジン、ポドフィロトキシン、リバビリン、リマンタジン、スタリマイシン、スタトロン、トロマンタジンおよびキセナゾ酸、およびそれらの医薬上許容される塩を含む。
本発明のこの態様に特に関連するのは、ピコルナ−、トガ−、ブンヤ、オルトミキソ−、パラミキソ−、ラブド−、レトロ−、アレナ−、B型肝炎−、C型肝炎−、D型肝炎−
、アデノ−、ワクシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−およびゾスター−ウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス(HIV)よりなる群から選択されるウィルスの複製の阻害である。ウィルス感染に対する本発明の医薬組成物または組合せ製剤の相乗的活性は、限定されるものではないが、分別阻害濃度(以下、FICという)を計算するためのEC50を用いる、限定されるものではないが、J.Biol.Chem(1954)208:477−488においてElionらによって、およびAntimicrob.Agents Chemother.(1984)25:515−517においてBabaらによって従前に記載されているイソボロブラム方法などの1以上のテストによって容易に測定することができる。組み合わせた化合物(例えば、FICx+FICy)に対応する最小FIC指標が1.0に等しい場合、該組合せは相加的であるといわれ;それが1.0および0.5の間である場合、該組合せはサブ−相乗的と定義され、およびそれが0.5よりも低い場合、該組合せは、相乗的と定義される。最小FIC指標が1.0および2.0の間である場合、該組合せはサブ拮抗的と定義され、それが2.0よりも高い場合、該組合せは拮抗的と定義される。
、アデノ−、ワクシニア−、パピローマ−、ヘルペス−、コロナ−、バリセラ−およびゾスター−ウィルス、特にヒト免疫不全ウィルス(HIV)よりなる群から選択されるウィルスの複製の阻害である。ウィルス感染に対する本発明の医薬組成物または組合せ製剤の相乗的活性は、限定されるものではないが、分別阻害濃度(以下、FICという)を計算するためのEC50を用いる、限定されるものではないが、J.Biol.Chem(1954)208:477−488においてElionらによって、およびAntimicrob.Agents Chemother.(1984)25:515−517においてBabaらによって従前に記載されているイソボロブラム方法などの1以上のテストによって容易に測定することができる。組み合わせた化合物(例えば、FICx+FICy)に対応する最小FIC指標が1.0に等しい場合、該組合せは相加的であるといわれ;それが1.0および0.5の間である場合、該組合せはサブ−相乗的と定義され、およびそれが0.5よりも低い場合、該組合せは、相乗的と定義される。最小FIC指標が1.0および2.0の間である場合、該組合せはサブ拮抗的と定義され、それが2.0よりも高い場合、該組合せは拮抗的と定義される。
本発明によるウィルス感染に対して相乗的活性を持つ医薬組成物または組合せ製剤は、該製剤の考えられる使用および予測される効果に依存して、広い含有量範囲にわたって一般式(I)のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を含有することができる。一般に、組合せ製剤のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体含有量は、0.1ないし99.9重量%、好ましくは、1ないし99重量%、より好ましくは約5ないし95重量%の範囲内である。
本発明による医薬組成物および組合せ製剤は、経口、またはいずれかの他の適当な様式で投与することができる。経口投与が好ましく、製剤は錠剤、水性分散液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、ハードまたはソフトカプセル、シロップ、エリキシルまたはゲルの形態を有することができる。投与形態はこれらの医薬組成物を製造するための当該分野で知られたいずれかの方法を用いて調製することができ、添加剤として、甘味剤、フレーバ剤、着色剤、保存剤等を含むことができる。担体物質および賦形剤は後に詳細に記載され、とりわけ、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒および崩壊剤、結合剤などを含むことができる。本発明の医薬組成物または組合せ製剤は、いずれかの不活性な固体希釈剤または担体物質と混合されたゼラチンカプセルに含ませることができるか、あるいはソフトゼラチンカプセルの形態を有し、ここに、該成分は水または油媒体と混合される。水性分散液は、懸濁化剤、分散剤または湿潤剤と組み合わせて生物学的に活性な組成物または組合せ製剤を含むことができる。油分散液は、植物油などの懸濁化剤を含むことができる。直腸投与もまた、例えば、坐薬またはゲルの形態で適用することもできる。注射(例えば、筋肉内または腹腔内)もまた、例えば、治療すべき障害、および患者の状態に依存して、注射溶液または分散液の形態での投与の様式として適用することができる。
医薬組成物および組合せ製剤との関連で、本明細書中において用いるように、用語「医薬上許容される担体または賦形剤)は、有効成分、すなわち、一般式(I)のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体および、所望により抗ウィルス剤とともに処方して、例えば、該組成物を溶解させ、分散させ、または拡散させることによって、治療すべき座へのその適用または散布を容易とし、あるいはその有効性を損なうことなくその貯蔵、輸送または取り扱いを容易とすることができるいずれの材料または物質も意味する。医薬上許容される担体は、固体または液体、または圧縮されて液体を形成したガスであってよく、すなわち、本発明の組成物は、適切には、濃縮物、エマルジョン、溶液、粒状物、ダスト、スプレイ、エアロゾル、ペレットまたは粉末として用いることができる。
該医薬組成物およびそれらの処方で用いられる適当な医薬担体は当業者によく知られて
いる。本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の通常は低い、または非常に低い水−溶解性のため、予測される時間放出プロフィールを考慮して、それらを適切に処方するのを助けることができる適当な担体組合せの選択に特に注意が払われるが、本発明内でのそれらの選択に対して特に制限はない。適当な医薬担体は、湿潤剤、分散剤、ステッカ、接着剤、乳化または表面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤(例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、(糖類または塩化ナトリウムなどの)等張剤などの添加剤を含み、但し、これらは医薬的慣習と調和していることを条件とし、すなわち、哺乳動物に対して永久的な損傷を作り出さない担体および添加剤を含む。
いる。本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体の通常は低い、または非常に低い水−溶解性のため、予測される時間放出プロフィールを考慮して、それらを適切に処方するのを助けることができる適当な担体組合せの選択に特に注意が払われるが、本発明内でのそれらの選択に対して特に制限はない。適当な医薬担体は、湿潤剤、分散剤、ステッカ、接着剤、乳化または表面活性剤、増粘剤、錯化剤、ゲル化剤、溶媒、被覆剤、抗菌剤および抗真菌剤(例えば、フェノール、ソルビン酸、クロロブタノール)、(糖類または塩化ナトリウムなどの)等張剤などの添加剤を含み、但し、これらは医薬的慣習と調和していることを条件とし、すなわち、哺乳動物に対して永久的な損傷を作り出さない担体および添加剤を含む。
本発明の医薬組成物は、例えば、1−工程または複数−工程手法で、有効成分を、選択された担体物質および、適切な場合には、表面活性剤などの他の添加剤と均一に混合し、溶解させ、スプレイ−乾燥し、コーティングし、および/または粉砕することによっていずれかの公知の方法で調製することができ、また、例えば、通常は約1ないし10μmの直径を有するマイクロスフェアの形態でそれらを得ることを考慮し、すなわち生物学的に活性な成分の制御されたまたは維持された放出用のマイクロカプセルの製造のために、マイクロナイゼーションによって調製することもできる。
本発明の医薬組成物で用いる適当な表面活性剤は、良好な乳化、分散および/または湿潤特性を有するノニオン性、カチオン性および/またはアニオン性界面活性剤である。適当なアニオン性界面活性剤は水溶性石鹸および水溶性合成表面活性剤を共に含む。適当な石鹸は、高級脂肪酸(C10−C22)のアルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないまたは置換されたアンモニウム塩、例えば、オレイン酸またはステアリン酸のナトリウムまたはカリウム塩、またはヤシ油または牛脂油から得ることができる天然脂肪酸混合物のナトリウムまたはカリウム塩である。合成界面活性剤はポリアクリル酸のナトリウムまたはカルシウム塩;脂肪スルホネートおよびスルフェート;スルホン化ベンズイミダゾール誘導体およびアルキルアリールスルホネートを含む。脂肪スルホネートまたはスルフェートは、通常、アルカリまたはアルカリ土類金属塩、置換されていないアンモニウム塩、または8ないし22の炭素原子を有するアルキルまたはアシル基で置換されたアンモニウム塩、例えば、リグノスルホン酸またはドデシルスルホン酸のナトリウムまたはカルシウム塩、または天然脂肪酸から得られる脂肪アルコールスルフェートの混合物、(ラウリル硫酸ナトリウムなどの)硫酸またはスルホン酸エステルのアルカリまたはアルカリ土類金属塩、および脂肪アルコール/エチレンオキサイドアダクトのスルホン酸の形態である。適当なスルホン化ベンズイミダゾール誘導体は、好ましくは、8ないし22炭素原子を含有する。アルキルアリールスルホネートの例は、ドデシルベンゼンスルホン酸またはジブチル−ナフタレンスルホン酸、またはナフタレンスルホン酸/ホルムアミド縮合生成物のナトリウム、カルシウムまたはアルカノールアミン塩である。また、適当なのは、対応するホスフェート、例えば、リン酸エステル、およびエチレンおよび/またはプロピレンオキサイドまたはリン脂質とのp−ノニルフェノールのアダクトである。この目的に適したリン脂質は、例えば、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、リゾレシチン、カルジオリピン、ジオクタノイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルフォスファチジルコリンおよびそれらの混合物などの、セファリンまたはレシチンタイプの(動物または植物細胞から生じる)天然または合成リン脂質である。
適当なノニオン性界面活性剤は、分子中に少なくとも12の炭素原子を含有するアルキルフェノール、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪族アミンまたはアミドのポリエトキシル化およびポリプロポキシル化誘導体、脂肪族およびシクロ脂肪族アルコール、飽和および不飽和脂肪酸およびアルキルフェノールのポリグリコールエーテル誘導体などのアルキルアレーンスルホネートおよびジアルキルスルホスクシネートを含み、該誘導体は、(脂肪族
)炭化水素部位において3ないし10のグリコールエーテル基および8ないし20の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位において6ないし18の炭素原子を含有する。さらなる適当なノニオン性界面活性剤は、アルキル鎖中に1ないし10の炭素原子を含有するポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンオキサイドとの水溶性アダクトであり、そのアダクトは20ないし250のエチレングリコールエーテル基および/または10ないし100のプロピレングリコールエーテル基を含有する。そのような化合物は、通常、プロフィレングリコール単位当たり1ないし5のエチレングリコール単位を含有する。ノニオン性界面活性剤の代表的な例はノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキサイドアダクト、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよび、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。(ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなどの)ポリエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた適当なノニオン性界面活性剤である。
)炭化水素部位において3ないし10のグリコールエーテル基および8ないし20の炭素原子、およびアルキルフェノールのアルキル部位において6ないし18の炭素原子を含有する。さらなる適当なノニオン性界面活性剤は、アルキル鎖中に1ないし10の炭素原子を含有するポリプロピレングリコール、エチレンジアミノポリプロピレングリコールとポリエチレンオキサイドとの水溶性アダクトであり、そのアダクトは20ないし250のエチレングリコールエーテル基および/または10ないし100のプロピレングリコールエーテル基を含有する。そのような化合物は、通常、プロフィレングリコール単位当たり1ないし5のエチレングリコール単位を含有する。ノニオン性界面活性剤の代表的な例はノニルフェノール−ポリエトキシエタノール、ヒマシ油ポリグリコールエーテル、ポリプロピレン/ポリエチレンオキサイドアダクト、トリブチルフェノキシポリエトキシエタノール、ポリエチレングリコールおよび、オクチルフェノキシポリエトキシエタノールである。(ポリオキシエチレンソルビタントリオレエートなどの)ポリエチレンソルビタン、グリセロール、ソルビタン、スクロースおよびペンタエリスリトールの脂肪酸エステルもまた適当なノニオン性界面活性剤である。
適当なカチオン性界面活性剤は、所望によりハロ、フェニル、置換フェニルまたはヒドロキシで置換されていてもよい4つの炭化水素基を有する第四級アンモニウム塩、好ましくはハライド;例えば、N−置換基として少なくとも1つのC8−C22アルキル基(例えば、セチル、ラウリル、パルミチル、ミリスチル、オレイル等)および、さらなる置換基として、置換されていないまたはハロゲン化された低級アルキル、ベンジルおよび/またはヒドロキシ−C1−4アルキル基を含有する第四級アンモニウム塩を含む。
この目的に適した表面活性剤のより詳細な記載は、例えば、”McCutcheon‘s Detergents and Emulsifiers Annual”(MC Publishing Crop.,Ridgewood,New Jersey,1981)、“Tensid−Taschenbush”,2nd ed.(Hanser Verlag,Vienna,1981)および“Encyclopaedia of Surfactants(Chemical Publishing Co.,New York,1981)に見出すことができる。
構造−形成剤、増粘剤、またはゲル−形成剤を本発明の医薬組成物および組合せ製剤に含めることができる。適当なそのような剤は、特に、商品名Aerosil下で商業的に入手可能な製品などの高度に分散したケイ酸;ベントナイト;アルキル基の各々が1ないし20の炭素原子を含有してもよいモンモリロナイトのテトラアルキルアンモニウム塩(例えば、商品名Bentone下で商業的に入手可能な製品);セトステアリルアルコールおよび修飾されたヒマシ油製品(例えば、商品名Antielle下で商業的に入手可能な製品)である。
本発明の医薬組成物および組み合わせ製剤に含まれていてよいゲル化剤は、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロース、セルロース酢酸などのセルロース誘導体;アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、グアガムなどの天然ガム;ゼラチン;二酸化ケイ素;カルボマーのようななどの合成ポリマー、およびその混合物を含む。ゼラチンおよび修飾されたセルロースは、好ましいクラスのゲル化剤を表す。
本発明の医薬組成物および組合せ製剤に含まれていてよい他の任意の賦形剤は、酸化マグネシウムなどの添加剤;アゾ色素;二酸化チタンなどの有機および無機顔料;UV−吸収剤;安定化剤;臭マスキング剤;粘度増強剤;例えば、パルミチン酸アスコルビル、2亜硫酸ナトリウム、メタ二亜硫酸ナトリウム等、およびその混合物などの抗酸化剤;例えば、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、没食子酸プロピル、ベンジルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベンなどの保存剤;エチレン−ジアミンテ
トラ酢酸などの隔離剤;天然バニリンなどの香味剤;クエン酸および酢酸などの緩衝液;シリケート、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなどの展延剤または増量剤;マグネシウム塩などの緻密化剤;およびその混合物を含む。
トラ酢酸などの隔離剤;天然バニリンなどの香味剤;クエン酸および酢酸などの緩衝液;シリケート、珪藻土、酸化マグネシウムまたは酸化アルミニウムなどの展延剤または増量剤;マグネシウム塩などの緻密化剤;およびその混合物を含む。
さらなる成分を含めて、本発明の組成物および組合せ製剤における生物学的に活性な成分の作用の持続を制御することができる。かくして、制御放出組成物は、例えば、ポリエステル、ポリアミノ−酸、ポリビニル−ピロリドン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ピロタミン硫酸などの適当なポリマー担体を選択することによって達成することができる。薬物放出の速度、および作用の持続は、有効成分を、粒子、例えば、ヒドロゲル、ポリ乳酸、ヒドロキシメチルセルロース、ポリメタクリル酸メチル、および他の前記したポリマーなどのポリマー物質のマイクロカプセルに取り込むことによって制御することもできる。そのような方法は、リポソーム、マイクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子、ナノカプセルなどのコロイド薬物送達系を含む。投与の経路に依存して、本発明の医薬組成物または組合せ製剤は保護コーティングも必要とし得る。
注射用途に適した医薬形態は滅菌水性溶液または分散液、およびその即席製剤のための滅菌粉末を含む。従って、この目的のための典型的な担体は生体適合性水性緩衝液、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリンなどの錯化剤、およびその混合物を含む。
局所薬物投与の他の様式を用いることもできる。例えば、選択された活性剤を軟膏、ゲル等にて局所投与することができ、あるいは慣用的な経皮薬物送達系を用いて経皮投与することができる。
本発明のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体および抗ウィルス剤を含む組合せ製剤の場合には、双方の成分は治療すべき患者においてそれらの相乗的治療効果を同時に直接的に必ずしも実現しないので、該組合せ製剤は、別々であるが隣接する形態にて2つの成分を含有する医薬キットまたはパッケージの形態とすることができる。後者の関連において、従って、各成分は、他の成分のそれとは異なる投与経路に適したように処方することができ、例えば、それらの1つは経口または非経口処方の形態にすることができ、他方、他のものは静脈内注射用のアンプルまたはエアロゾルの形態である。
本発明は、さらに、患者、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトにおいてC型肝炎を治療する方法に関する。本発明の方法は、所望により有効量の抗ウィルス剤、または例えば詳細に前記で開示したその医薬組成物と共に、有効量の一般式(I)を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を、それを必要とする患者に投与することよりなる。該有効量は、通常、ヒトについてkg体重当たり1日につき、約0.01mgないし20mg、好ましくは約0.1mgないし5mgの範囲である。治療すべき病理学的疾患、および患者の状態に依存して、該有効量は1日当たり数個のサブユニットに分割することができるか、あるいは、1を超える日の間隔で投与することができる。治療すべき患者は該病理学的疾患に罹ったいずれかの温血動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってよい。
本発明の好ましい化合物は非−鎮痛性である。言い換えれば、疼痛救済を決定するための動物モデルにおいて痛覚脱失を供するのに十分な最小用量の2倍である。そのような化合物の用量は、(Tozicology(1988)49:433−9においてFitzgeraldらによって記載された方法を用いて)鎮痛の動物モデルアッセイにおいて一過的に過ぎない鎮痛を引き起こし(すなわち、疼痛救済が継続する時間の半分以下の継続)、または好ましくは統計学的に有意な鎮痛を引き起こさない。好ましくは、痛覚脱失を
供するのに十分な最小用量の5倍である用量は統計学的に有意な鎮痛を生じさせない。より好ましくは、本発明で提供する化合物は、1日当たり10mg/kg未満の静脈内用量にて、または1日当たり30mg/kg未満の経口用量にて鎮痛を生じさせない。所望であれば、本明細書中で提供する化合物は毒性(免疫変調量または細胞抗−増殖量を対象に投与した場合、好ましい化合物は非毒性である)および/または副作用(治療上有効量の当該化合物を対象に投与した場合、好ましい化合物はプラセボに匹敵する副作用を生じる)について評価することができる。毒性および副作用はいずれかの標準的な方法を用いて評価することができる。一般に、本明細書中で用いる用語「非毒性」は、確立された基準に適合させて、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与について合衆国連邦食品医薬品局による承認に耐え得るいずれの物質もいうと理解されるべきである。毒性は、エイムステストなどの細菌逆突然変異アッセイ、ならびに標準奇形形成性および腫瘍形成性アッセイなどのアッセイを用いて評価することもできる。好ましくは、前記で開示した治療用量範囲内の本明細書中に提供される化合物の投与は、(例えば、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいてエレクトロカルジオグラフィによって判断して)心臓QT間隔の延長をもたらさない。毎日投与する場合、そのような用量は、実験室げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)においてマッチした対照の50%を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。そのような用量は、好ましくは、イヌまたは他の非−げっ歯類哺乳動物においてマッチした未処理対照の10%を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。また、本発明の好ましい化合物はイン・ビボにて肝細胞からの肝臓酵素の実質的放出を促進せず、すなわち、治療用量は実験室げっ歯類にてイン・ビボにてマッチした未処理対照の50%を超えて、そのような酵素の血清中レベルを上昇させない。
供するのに十分な最小用量の5倍である用量は統計学的に有意な鎮痛を生じさせない。より好ましくは、本発明で提供する化合物は、1日当たり10mg/kg未満の静脈内用量にて、または1日当たり30mg/kg未満の経口用量にて鎮痛を生じさせない。所望であれば、本明細書中で提供する化合物は毒性(免疫変調量または細胞抗−増殖量を対象に投与した場合、好ましい化合物は非毒性である)および/または副作用(治療上有効量の当該化合物を対象に投与した場合、好ましい化合物はプラセボに匹敵する副作用を生じる)について評価することができる。毒性および副作用はいずれかの標準的な方法を用いて評価することができる。一般に、本明細書中で用いる用語「非毒性」は、確立された基準に適合させて、哺乳動物、好ましくはヒトへの投与について合衆国連邦食品医薬品局による承認に耐え得るいずれの物質もいうと理解されるべきである。毒性は、エイムステストなどの細菌逆突然変異アッセイ、ならびに標準奇形形成性および腫瘍形成性アッセイなどのアッセイを用いて評価することもできる。好ましくは、前記で開示した治療用量範囲内の本明細書中に提供される化合物の投与は、(例えば、モルモット、ミニブタまたはイヌにおいてエレクトロカルジオグラフィによって判断して)心臓QT間隔の延長をもたらさない。毎日投与する場合、そのような用量は、実験室げっ歯類(例えば、マウスまたはラット)においてマッチした対照の50%を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。そのような用量は、好ましくは、イヌまたは他の非−げっ歯類哺乳動物においてマッチした未処理対照の10%を超える体重に対する肝臓の比率の増加をもたらす肝臓拡張を引き起こさない。また、本発明の好ましい化合物はイン・ビボにて肝細胞からの肝臓酵素の実質的放出を促進せず、すなわち、治療用量は実験室げっ歯類にてイン・ビボにてマッチした未処理対照の50%を超えて、そのような酵素の血清中レベルを上昇させない。
本発明の別の実施形態は、本発明の化合物の種々の前駆体または「プロドラッグ」形態を含む。本発明の化合物を、それ自体は有意に生物学的に活性でないが、ヒトまたは高等哺乳動物の身体に投与された場合、身体の正常な機能、とりわけ、胃または血清に存在する酵素によって触媒される化学反応を受ける化学的種の形態に処方するのが望ましく、該化学反応は本明細書中で規定される化合物を放出する効果を有する。かくして、用語「プロドラッグ」は、イン・ビボにて活性な医薬成分に変換されるこれらの種に関する。
本発明のプロドラッグは処方者に適したいずれかの形態を有することができ、例えば、エステルは非限定的な通常のプロドラッグ形態である。本発明の場合、しかしながら、プロドラッグは、共有結合が標的座に存在する酵素の作用によって切断される形態で必然的に存在し得る。例えば、C−C共有結合は該標的座において1以上の酵素によって選択的に切断でき、従って、容易に加水分解可能な前駆体、とりわけ、エステル、アミド等以外の形態のプロドラッグを用いることができる。
本発明の目的では、用語「治療上適当なプロドラッグ」は、本明細書中においては、「単一または複数の生物学的変換によるかを問わず、プロドラッグは投与されたヒトまたは哺乳動物の組織と接触した場合に、過度な毒性、刺激またはアレルギー反応無くして、イン・ビボにて治療上活性な形態に変換され、意図した治療結果を達成するように修飾された化合物」と定義される。
より具体的な実施形態および実施例を参照して本発明をさらに記載するが、本発明はそれに限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。以下の実施例は説明のためだけに掲げる。
実施例1 6−クロロ−2−カルボキサミド−3−アミノ−ピリジンの合成
方法A:エタノール(166ml)およびH2O(16ml)中の6−クロロ−2−シ
アノ−3−ニトロ−ピリジン(3.30g、16.5ミリモル)の溶液に鉄(165ミリモル、9.2g)および塩化カルシウム(2.75g、24.8ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、ブラインで抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は3:7の比率の酢酸エチル/へキサン混合液であり、その結果、純粋な標記化合物(1.89g、収率67%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):172、174([M+H]+、100)。
方法A:エタノール(166ml)およびH2O(16ml)中の6−クロロ−2−シ
アノ−3−ニトロ−ピリジン(3.30g、16.5ミリモル)の溶液に鉄(165ミリモル、9.2g)および塩化カルシウム(2.75g、24.8ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間還流し、次いで、室温まで冷却した。沈殿をセライトで濾過し、濾液を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、ブラインで抽出した。水性層を酢酸エチルで逆抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は3:7の比率の酢酸エチル/へキサン混合液であり、その結果、純粋な標記化合物(1.89g、収率67%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):172、174([M+H]+、100)。
方法B:水(100ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(9.2g、50ミリモル)の懸濁液に、20mlの25%アンモニア水溶液を加えた。混合物を室温にて20分間攪拌した。次いで、Na2S2O4(50g、86%、150ミリモル)を何回かに分けて加え、混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、冷水(10ml)で2回洗浄し、次いで、P2O5で乾燥し、黄色がかった固体として標記化合物(7.0g、収率81%)を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):172.1([M+H]+、100)。
実施例2 3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミドの合成
出発物質として5−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルからであることを除いて、実施例1の手法、方法Bを用いて、この化合物を合成した。80%収率にて黄色がかった固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):172.1([M+H]+、100)。
出発物質として5−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリルからであることを除いて、実施例1の手法、方法Bを用いて、この化合物を合成した。80%収率にて黄色がかった固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):172.1([M+H]+、100)。
実施例3 6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
オルトギ酸トリエチル(10ml)中の6−クロロ−2−カルボキサミド−3−アミノ−ピリジン(1.34ミリモル、230mg)の懸濁液を3時間還流した。白色の懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物(174mg、収率72%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):182、184([M+H]+、100)。
オルトギ酸トリエチル(10ml)中の6−クロロ−2−カルボキサミド−3−アミノ−ピリジン(1.34ミリモル、230mg)の懸濁液を3時間還流した。白色の懸濁液が形成され、これを室温まで冷却した。沈殿を濾過し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物(174mg、収率72%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):182、184([M+H]+、100)。
実施例4 6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
方法A:1,4−ジオキサン(20ml)および水(10ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg、1.1ミリモル)の溶液に3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(240mg、1.32ミリモル)、炭酸カリウム(380mg、2.75ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.055ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は30:70ないし40:60の暫時の範囲の比率のアセトン/ジクロロメタン混合液である)によって精製し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):284([M+H]+、100)。
方法A:1,4−ジオキサン(20ml)および水(10ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(200mg、1.1ミリモル)の溶液に3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(240mg、1.32ミリモル)、炭酸カリウム(380mg、2.75ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(63mg、0.055ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、真空中で溶媒を蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は30:70ないし40:60の暫時の範囲の比率のアセトン/ジクロロメタン混合液である)によって精製し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):284([M+H]+、100)。
方法B:クロロギ酸トリエチル(28ml)中の2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン(770mg、2.8ミリモル)の懸濁液を12時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、蒸発乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率の酢酸エチル/へキサン混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(530mg、収率67%)を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):284
([M+H]+、100)。
([M+H]+、100)。
実施例5 4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの調製
トルエン(30ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(150mg、0.53ミリモル)の懸濁液にオキシ塩化リン(148μg、1.59ミリモル)および2,6−ルチジン(185μg、1.59ミリモル)を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を一晩還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率の酢酸エチル/へキサン混合液であり、純粋な標記化合物(123mg、収率77%)を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):302、304[M+H]+、100)。
トルエン(30ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(150mg、0.53ミリモル)の懸濁液にオキシ塩化リン(148μg、1.59ミリモル)および2,6−ルチジン(185μg、1.59ミリモル)を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を一晩還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率の酢酸エチル/へキサン混合液であり、純粋な標記化合物(123mg、収率77%)を得、これを以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):302、304[M+H]+、100)。
実施例6 4−[(2−フェノキシエチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
イソプロパノール(15ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(120mg、0.398ミリモル)の懸濁液に1−(2−フェノキシエチル)−ピペラジン(0.795ミリモル)、164mg)を加えた。懸濁液を80℃にて攪拌し、その後、懸濁液は透明な無色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、NaOH溶液(1N)で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)によって精製し、標記化合物(157mg、収率84%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):472([M+H]+、100)。
イソプロパノール(15ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(120mg、0.398ミリモル)の懸濁液に1−(2−フェノキシエチル)−ピペラジン(0.795ミリモル)、164mg)を加えた。懸濁液を80℃にて攪拌し、その後、懸濁液は透明な無色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、NaOH溶液(1N)で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)によって精製し、標記化合物(157mg、収率84%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):472([M+H]+、100)。
実施例7 2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリジンの合成
エタノール(50ml)および水(5ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(1.42g、5ミリモル)の溶液に鉄(1.39g、25ミリモル)および塩化カルシウム(6ミリモル、666mg)を加えた。反応混合物を1時間還流した。さらなる量の鉄(1.39g、25ミリモル)を加え、反応をさらに3時間還流した。反応を冷却し、濾紙で濾過し、続いて、沸騰酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:1の比率の酢酸エチルおよびヘキサンの混合液である)によって精製し、純粋な標記化合物(770mg、収率56%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):273([M+H]+、100)。
エタノール(50ml)および水(5ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(1.42g、5ミリモル)の溶液に鉄(1.39g、25ミリモル)および塩化カルシウム(6ミリモル、666mg)を加えた。反応混合物を1時間還流した。さらなる量の鉄(1.39g、25ミリモル)を加え、反応をさらに3時間還流した。反応を冷却し、濾紙で濾過し、続いて、沸騰酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機層を蒸発乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:1の比率の酢酸エチルおよびヘキサンの混合液である)によって精製し、純粋な標記化合物(770mg、収率56%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):273([M+H]+、100)。
実施例8 4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
イソプロパノール(20ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(227mg、0.8ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(351mg、1.6ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で3時間攪拌した。次いで、反応を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)によって粗製残渣を精製して純粋な標記化合物(217mg、収率56%)を得、これを、以下のようにマ
ススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):485([M+H]+、100)。
イソプロパノール(20ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(227mg、0.8ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(351mg、1.6ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃で3時間攪拌した。次いで、反応を冷却し、蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)によって粗製残渣を精製して純粋な標記化合物(217mg、収率56%)を得、これを、以下のようにマ
ススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):485([M+H]+、100)。
実施例9 2−メチル−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの調製
オルト酢酸トリエチル(25ml)中の2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリジン(546mg、2ミリモル)の懸濁液を12時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率である酢酸エチル/へキサン混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(437mg、収率73%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):297([M+H]+、100)。
オルト酢酸トリエチル(25ml)中の2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリジン(546mg、2ミリモル)の懸濁液を12時間還流した。次いで、反応混合物を冷却し、蒸発乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率である酢酸エチル/へキサン混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(437mg、収率73%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):297([M+H]+、100)。
実施例10 2−メチル−4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの調製
トルエン(28ml)中の2−メチル−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(416mg、1.4ミリモル)の溶液に2,6−ルチジン(490μl、4.2ミリモル)およびPOCl3(4.2ミリモル、385μl)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で5時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は15:85の比率である酢酸エチル/へキサン混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(330mg、収率75%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):316、318([M+H]+、100)。
トルエン(28ml)中の2−メチル−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(416mg、1.4ミリモル)の溶液に2,6−ルチジン(490μl、4.2ミリモル)およびPOCl3(4.2ミリモル、385μl)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で5時間還流した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は15:85の比率である酢酸エチル/へキサン混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(330mg、収率75%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):316、318([M+H]+、100)。
実施例11 2−メチル−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
アセトニトリル(20ml)中の2−メチル−4−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(330mg、1.04ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(479mg、2.2ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた(100ml)。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。第1のシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液である)によって残渣を精製し、次いで、第2のシリカゲルカラム精製を95:5酢酸エチル/へキサン混合液よりなる移動相で行い、純粋な標記化合物(319mg、収率62%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):499([M+H]+、100)。
アセトニトリル(20ml)中の2−メチル−4−クロロ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(330mg、1.04ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(479mg、2.2ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。混合物を冷却し、酢酸エチルを加えた(100ml)。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を蒸発乾固した。第1のシリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液である)によって残渣を精製し、次いで、第2のシリカゲルカラム精製を95:5酢酸エチル/へキサン混合液よりなる移動相で行い、純粋な標記化合物(319mg、収率62%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):499([M+H]+、100)。
実施例12 6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオンの合成
1,4−ジオキサン(150ml)中の2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリジン(4.10g、15ミリモル)の溶液にトリホスゲン(2.22g、7.5ミリモル)を加えた。溶液を25分間還流し、次いで、蒸発乾固した。粗製化合物を酢酸(150ml)から結晶化させ、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物(3.60g、収率80%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けたMS(m/z):300([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(150ml)中の2−カルボキサミド−3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリジン(4.10g、15ミリモル)の溶液にトリホスゲン(2.22g、7.5ミリモル)を加えた。溶液を25分間還流し、次いで、蒸発乾固した。粗製化合物を酢酸(150ml)から結晶化させ、酢酸エチル、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物(3.60g、収率80%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けたMS(m/z):300([M+H]+、100)。
実施例13 2,4−ジクロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2
−d]ピリミジンの合成
POCl3(60ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(2.69g、9ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(3.47ml)を加えた。反応混合物を完了するまで窒素下で還流した。反応を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を水およびジクロロメタンの間に分配した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は比率6:4のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(収率83%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336、338([M+H]+、100)。
−d]ピリミジンの合成
POCl3(60ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(2.69g、9ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(3.47ml)を加えた。反応混合物を完了するまで窒素下で還流した。反応を室温まで冷却し、蒸発乾固した。残渣を水およびジクロロメタンの間に分配した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は比率6:4のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(収率83%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336、338([M+H]+、100)。
実施例14 2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
THF(10ml)中の2,4−ジクロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(672mg、2ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(484mg、2.2ミリモル)およびトリエチルアミン(10ミリモル、1.40ml)を加えた。反応混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、ブラインで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は比率1:1のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(760mg、収率73%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):519、521([M+H]+、100)。
THF(10ml)中の2,4−ジクロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(672mg、2ミリモル)の懸濁液にピペラジン−1−カルボン酸m−トリルアミド(484mg、2.2ミリモル)およびトリエチルアミン(10ミリモル、1.40ml)を加えた。反応混合物を室温にて10分間攪拌した。混合物を蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、ブラインで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ(移動相は比率1:1のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(760mg、収率73%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):519、521([M+H]+、100)。
実施例15 2−ジメチルアミノ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中の2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.35ミリモル、181mg)の懸濁液にジメチルアミン(水中の40%溶液の100μl)を加えた。反応を80℃にて1.5時間攪拌し、その後、さらなる量(100μl)のジメチルアミン溶液を加えた。反応をさらに18時間攪拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタン(50ml)で希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ(移動相は比率1:9のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(57mg、収率31%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):528([M+H]+、100)。
ジオキサン(5ml)中の2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.35ミリモル、181mg)の懸濁液にジメチルアミン(水中の40%溶液の100μl)を加えた。反応を80℃にて1.5時間攪拌し、その後、さらなる量(100μl)のジメチルアミン溶液を加えた。反応をさらに18時間攪拌し、次いで、冷却し、ジクロロメタン(50ml)で希釈した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ(移動相は比率1:9のヘキサン/酢酸エチル混合液である)によって残渣を精製し、純粋な標記化合物(57mg、収率31%)を得、これを、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):528([M+H]+、100)。
実施例16 2−アセタミド−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンから2−アセタミド−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを合成した。第1の工程において、(ジメチルアミンの代わりに)アンモニアを用い、実施例15で述べた手法に従い、2−アミノ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを合成した。引き続いてのアセチル化により標記化合物を得た。
2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンから2−アセタミド−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを合成した。第1の工程において、(ジメチルアミンの代わりに)アンモニアを用い、実施例15で述べた手法に従い、2−アミノ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを合成した。引き続いてのアセチル化により標記化合物を得た。
実施例17 2−[(N−ヒドロキシエチル)モルホリノ]−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(55μl、0.45ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、水素化ナトリウム60%(20mg、0.495ミリモル)を加えた。溶液を窒素下で60℃にて20分間攪拌し、次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃にて1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ(移動相は比率7.5:92.5のメタノール/ジクロロメタン混合液である)によって精製し、純粋な標記化合物(166mg、収率90%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):614([M+H]+、100。
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(55μl、0.45ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、水素化ナトリウム60%(20mg、0.495ミリモル)を加えた。溶液を窒素下で60℃にて20分間攪拌し、次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を60℃にて1時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカ上の分取用薄層クロマトグラフィ(移動相は比率7.5:92.5のメタノール/ジクロロメタン混合液である)によって精製し、純粋な標記化合物(166mg、収率90%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):614([M+H]+、100。
実施例18 2−(1−メチル−2−ピロリジノ−エトキシ)−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム60%(20mg、0.495ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、1−メチル−2−ピロリジン−エタノール(62μl、0.45ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で15分間還流した。次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)を加え、反応混合物を窒素下で16時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてジクロロメタン/メタノール混合液(比率9:1)を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製して、79mg(収率43%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):612([M+H]+、100)。
水素化ナトリウム60%(20mg、0.495ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させ、1−メチル−2−ピロリジン−エタノール(62μl、0.45ミリモル)を加えた。混合物を窒素雰囲気下で15分間還流した。次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)を加え、反応混合物を窒素下で16時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてジクロロメタン/メタノール混合液(比率9:1)を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製して、79mg(収率43%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):612([M+H]+、100)。
実施例19 2−(2−フェニキシエトキシ)−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム60%(25mg、0.62ミリモル)および2−フェノキシエタノール(63mg、0.45ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下で15分間還流した。次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)を加え、反応を窒素下で3時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてn−へキサン/酢酸エチル混合液(比率1.5:1)を用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製した。酢酸エチルからの再結晶により124mg(収率67%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):621([M+H]+、100)。
水素化ナトリウム60%(25mg、0.62ミリモル)および2−フェノキシエタノール(63mg、0.45ミリモル)を乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に溶解させた。反応混合物を窒素雰囲気下で15分間還流した。次いで、2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)を加え、反応を窒素下で3時間還流した。反応混合物を蒸留水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥した。濾過および真空中での蒸発に際し、移動相としてn−へキサン/酢酸エチル混合液(比率1.5:1)を用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによって粗生成物を精製した。酢酸エチルからの再結晶により124mg(収率67%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):621([M+H]+、100)。
実施例20 2−フェニル−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ)カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(4.5ml)および水(1.5ml)中の2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4
−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)、炭酸カリウム(181mg、1.31ミリモル)およびフェニルボロン酸(49mg、0.39ミリモル)の懸濁液に窒素ガスの気流を10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、15.6μモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で30分間還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続いて濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶により、74mg(収率44%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):561([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(4.5ml)および水(1.5ml)中の2−クロロ−4−(4−[3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル]ピペラジン−1−イル)−6−(3,4
−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.30ミリモル)、炭酸カリウム(181mg、1.31ミリモル)およびフェニルボロン酸(49mg、0.39ミリモル)の懸濁液に窒素ガスの気流を10分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18mg、15.6μモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で30分間還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで2回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、引き続いて濾過し、真空中で蒸発させた。酢酸エチルからの再結晶により、74mg(収率44%)の標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):561([M+H]+、100)。
実施例21 2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
方法A:例えば、Colbryら、J.Heterocycl.Chem.(1984)21:1521に従って調製された2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(7.5g、38ミリモル)を6N HCl(300ml)に懸濁させ、混合液を5時間還流させた。冷却の後、pHを10N NaOHによってアルカリ性にした(pH約9ないし10)。得られた沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、100℃で乾燥し、純粋な標記化合物(7.0g、収率95%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):197([M+H]+、100)。
方法A:例えば、Colbryら、J.Heterocycl.Chem.(1984)21:1521に従って調製された2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(7.5g、38ミリモル)を6N HCl(300ml)に懸濁させ、混合液を5時間還流させた。冷却の後、pHを10N NaOHによってアルカリ性にした(pH約9ないし10)。得られた沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、100℃で乾燥し、純粋な標記化合物(7.0g、収率95%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):197([M+H]+、100)。
方法B:3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド(5.1g、30ミリモル)、クロロホルム−アミジン塩酸(6.99g、60ミリモル)、ジメチルスルホン(24g)およびスルホラン(2.4ml)の混合物を165℃で30分間加熱した。熱混合物に水(50ml)を加えた。室温まで冷却した後、希釈された水酸化アンモニウム溶液をpH7までゆっくりと滴下した。得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、100℃にて一晩乾燥して、純粋な標記化合物(5.8g、98%)を得た。得られた化合物をさらに精製することなくそれ自体をさらなる反応で用いた。M.p.>300℃;元素分析
C7H5ClN4O(196.6)として 計算値:C42.77 H2.56 N28.50 実測値:C41.61 H2.74 N28.76。
C7H5ClN4O(196.6)として 計算値:C42.77 H2.56 N28.50 実測値:C41.61 H2.74 N28.76。
実施例22 2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
この化合物は、実施例21の方法Bを用いて3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミドから合成した。MS(m/z):197、199([M+H]+、100)。
この化合物は、実施例21の方法Bを用いて3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミドから合成した。MS(m/z):197、199([M+H]+、100)。
実施例23 2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(およびその塩酸(HCl)塩)の合成
方法A:ジオキサン(540ml)およびH2O(120ml)の混合液中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(7.30g、37ミリモル)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(7.50g、40ミリモル)および炭酸カリウム(20.70g、152ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.16g、18.5ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、室温で冷却した後、濾過した。濾液を5N HClでpH4まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、次いで、順次H2O、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物(8.0g、収率73%)を得た。
方法A:ジオキサン(540ml)およびH2O(120ml)の混合液中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(7.30g、37ミリモル)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(7.50g、40ミリモル)および炭酸カリウム(20.70g、152ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.16g、18.5ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、室温で冷却した後、濾過した。濾液を5N HClでpH4まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、次いで、順次H2O、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、純粋な標記化合物(8.0g、収率73%)を得た。
方法B:2,4−ジアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.27g、4.27ミリモル)を6N HCl(85ml)に懸濁させ
、混合物を8時間還流した。冷却の後、沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、P2O5およびKOHで乾燥し、純粋な標記化合物をそのHCl塩(1.29g;収率90%)として得た。
、混合物を8時間還流した。冷却の後、沈殿を濾過し、H2Oで洗浄し、P2O5およびKOHで乾燥し、純粋な標記化合物をそのHCl塩(1.29g;収率90%)として得た。
標記化合物はそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):299([M+H]+、100)。
実施例24 2−アミノ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
この化合物は実施例23で記載した手法を用いて2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):299([M+H]+、100)。
この化合物は実施例23で記載した手法を用いて2−アミノ−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):299([M+H]+、100)。
実施例25 2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.0g、6.70ミリモル)を無水酢酸(180ml)および酢酸(20ml)に懸濁させ、混合物を16時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、純粋な標記化合物(1.76g、収率77%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341([M+H]+、100)。
2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.0g、6.70ミリモル)を無水酢酸(180ml)および酢酸(20ml)に懸濁させ、混合物を16時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、純粋な標記化合物(1.76g、収率77%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341([M+H]+、100)。
実施例26 2−アセタミド−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
この化合物は実施例25で記載した手法を用いて2−アミノ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):341([M+H]+、100)。
この化合物は実施例25で記載した手法を用いて2−アミノ−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):341([M+H]+、100)。
実施例27 2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
乾燥アセトニトリル(150ml)中の1,2,4−トリアゾール(8.28g、120ミリモル)およびオキシ塩化リン(3.2ml、36ミリモル)の懸濁液を、乾燥アセトニトリル(150ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(4.08g、12ミリモル)およびトリエチルアミン(5.2ml、36ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて3日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物(4.3g、収率90%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):392([M+H]+、100)、414[M+Na]+;804[2M+Na]+。
乾燥アセトニトリル(150ml)中の1,2,4−トリアゾール(8.28g、120ミリモル)およびオキシ塩化リン(3.2ml、36ミリモル)の懸濁液を、乾燥アセトニトリル(150ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(4.08g、12ミリモル)およびトリエチルアミン(5.2ml、36ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて3日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物(4.3g、収率90%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):392([M+H]+、100)、414[M+Na]+;804[2M+Na]+。
実施例28 2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は実施例27で記載された手法を用いて2−アセタミド−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):392([M+H]+、100)。
この化合物は実施例27で記載された手法を用いて2−アセタミド−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):392([M+H]+、100)。
実施例29および30 2−アミノ−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−アルコキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ナトリウム(44mg、2ミリモル)を適当なアルコール(10ml)に懸濁させ、ナトリウムが完全に溶解するまで溶液を50℃まで温めた。次いで、2−アセタミド−4−
(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(160mg、0.4ミリモル)を加え、混合物を室温にて16時間攪拌した。次いで、混合物を1N HClの溶液で中和し、揮発物を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/CH2Cl2混合液(2:98ないし10:90の暫時の範囲の比率)よりなり、かくして、用いたアルコールに応じて、40ないし60%の範囲の収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した:
−2−アミノ−4−イソプロコキシ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例29)をイソプロピルアルコールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341([M+H]+、100)。
−2−アミノ−4−(2−フェノキシエトキシ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例30)を2−フェノキシエタノールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):419([M+H]+、100)。
ナトリウム(44mg、2ミリモル)を適当なアルコール(10ml)に懸濁させ、ナトリウムが完全に溶解するまで溶液を50℃まで温めた。次いで、2−アセタミド−4−
(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(160mg、0.4ミリモル)を加え、混合物を室温にて16時間攪拌した。次いで、混合物を1N HClの溶液で中和し、揮発物を減圧下で除去した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/CH2Cl2混合液(2:98ないし10:90の暫時の範囲の比率)よりなり、かくして、用いたアルコールに応じて、40ないし60%の範囲の収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した:
−2−アミノ−4−イソプロコキシ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例29)をイソプロピルアルコールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341([M+H]+、100)。
−2−アミノ−4−(2−フェノキシエトキシ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例30)を2−フェノキシエタノールから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):419([M+H]+、100)。
実施例31ないし41 2−アセチルアミノ−4−アルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アセチルアミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アセチルアミノ−4−ヘテロアリールアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、3−アセチルアミノ−4−アリールアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−アセチルアミノ−4−複素環アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび対応する2−アミノ−4−アルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−シクロアルキル−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−ヘテロアリールアルキル−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−アリールアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−アミノ−4−複素環アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成。
適当なアルキルアミン、シクロアルキルアミン、アリールアミン、複素環アミンまたはヘテロアリールアルキルアミン(2当量、0.8ミリモル)をジオキサン中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(160mg、0.4ミリモル)の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を50℃にて24時間加熱し、揮発物を減圧下で除去して、中間体としての粗製2−アセチルアミノ−4−アルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アセチルアミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アセチルアミノ−4−ヘテロアリールアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アセチルアミノ−4−アリールアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンまたは2−アセチルアミノ−4−複素環アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。この粗製残渣を0.2Mナトリウムエトキシド(20ml)に再懸濁させ、混合物を室温にて24時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5ないし6N HClで中和し、最終化合物としての粗製の対応する2−アミノ−4−アルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−ヘテロアリールアルキルアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン、2−アミノ−4−アリールアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンまたは2−アミノ−4−複素環アミノ−6−(3
,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。この粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は、必要であれば、0.5%濃アンモニアを含む(2:98ないし1:90の暫時の範囲の比率である)CH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであった。この手法により、40ないし80%の範囲の収率で所望の最終化合物を得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由した):
−2−アミノ−4−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例31)をエチルイソニペコテートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):438([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(3−メチル−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例32)を3−メチル−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):388([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例33)を3,4−(メチレンジオキシ)アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(3−ブロモ−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例34)を3−ブロモ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):452([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(2−クロロ−5−メトキシ−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例35)を2−クロロ−5−メトキシ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):438([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(N−メチル−ピペラジノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例36)をN−メチル−ピペラジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):381([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(チエニル−2−メチルアミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例37)を2−チオフェニルメチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):394([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[4−(2−アミノエチル)モルホリノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例38)を4−(2−アミノエチル)モルホリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):411([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例39)を2,2−ジメトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):386([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[2−(アミノメチル)ピリジノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例40)を2−(アミノメチル)ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):389([M+H]+、100)、および
−2−アミノ−4−(1,4−ジアミノシクロへキシル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例41)をトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):395([M+H]+、100)。
,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。この粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は、必要であれば、0.5%濃アンモニアを含む(2:98ないし1:90の暫時の範囲の比率である)CH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであった。この手法により、40ないし80%の範囲の収率で所望の最終化合物を得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由した):
−2−アミノ−4−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例31)をエチルイソニペコテートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):438([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(3−メチル−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例32)を3−メチル−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):388([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例33)を3,4−(メチレンジオキシ)アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(3−ブロモ−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例34)を3−ブロモ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):452([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(2−クロロ−5−メトキシ−アニリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例35)を2−クロロ−5−メトキシ−アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):438([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(N−メチル−ピペラジノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例36)をN−メチル−ピペラジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):381([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(チエニル−2−メチルアミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミン(実施例37)を2−チオフェニルメチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):394([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[4−(2−アミノエチル)モルホリノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例38)を4−(2−アミノエチル)モルホリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):411([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例39)を2,2−ジメトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):386([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4−[2−(アミノメチル)ピリジノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例40)を2−(アミノメチル)ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):389([M+H]+、100)、および
−2−アミノ−4−(1,4−ジアミノシクロへキシル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例41)をトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):395([M+H]+、100)。
実施例42 6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリルの合成
乾燥トルエン(300ml)中の6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジン(5.51g、30ミリモル)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(6.55g、36ミリモル)および炭酸カリウム(16.59g、120ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.47g、3ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、冷却の後、揮発物を蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(15:85ないし0:100の暫時の範囲の比率である)ヘキサン/CH2Cl2混合液よりなるものであった。適当な画分を収集し、蒸発乾固し、残渣をエーテルに懸濁させた。オレンジ色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、純粋な標記化合物(6.79g、収率79%)を得た。
乾燥トルエン(300ml)中の6−クロロ−2−シアノ−3−ニトロピリジン(5.51g、30ミリモル)、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(6.55g、36ミリモル)および炭酸カリウム(16.59g、120ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(3.47g、3ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、冷却の後、揮発物を蒸発乾固した。粗製混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(15:85ないし0:100の暫時の範囲の比率である)ヘキサン/CH2Cl2混合液よりなるものであった。適当な画分を収集し、蒸発乾固し、残渣をエーテルに懸濁させた。オレンジ色沈殿を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥し、純粋な標記化合物(6.79g、収率79%)を得た。
実施例43 3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−2−カルボニトリルの合成
鉄(7.14g、128ミリモル)を、メタノール(80ml)および37%HCl(25ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(4.56g;16ミリモル)の攪拌した懸濁液に何回かに分けて加えた。混合物を5時間還流し、冷却した後、濃水酸化アンモニウム(30ml)によってpHを9ないし10に調整した。混合物をセライトで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として(95:5の比率である)CH2Cl2/EtOAcの混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、純粋な標記化合物(2.62g、収率64%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):256([M+H]+、100)。
鉄(7.14g、128ミリモル)を、メタノール(80ml)および37%HCl(25ml)中の6−(3,4−ジメトキシフェニル)−3−ニトロピリジン−2−カルボニトリル(4.56g;16ミリモル)の攪拌した懸濁液に何回かに分けて加えた。混合物を5時間還流し、冷却した後、濃水酸化アンモニウム(30ml)によってpHを9ないし10に調整した。混合物をセライトで濾過し、MeOHおよびEtOAcで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、溶離剤として(95:5の比率である)CH2Cl2/EtOAcの混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで残渣を精製して、純粋な標記化合物(2.62g、収率64%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):256([M+H]+、100)。
実施例44 2,4−ジアミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
方法A:n−ブタノール(180ml)中のナトリウム(423mg、18.4ミリモル)の溶液を3−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリジン−2−カルボニトリル(2.36g;9.20ミリモル)およびグアニジン塩酸塩(1.76g;18.4ミリモル)に加えた。混合物を4時間還流し、冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。溶離剤として(95:5の比率である)CH2Cl2/MeOHの混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、純粋な標記化合物(1.88g;収率69%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):298([M+H]+、100)。
方法B:ピリジン(5ml)中の2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(298mg、1.0ミリモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1ml、4.7ミリモル)、塩化アンモニウム(4.0ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(20mg、0.1ミリモル)および硫酸アンモニウム(20mg、0.15ミリモル)の懸濁液を12ないし48時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによっ
て精製し、移動相は(1:20ないし1:30の容量比率である)MeOH/ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を黄色固体(56%)として得、これを以下のように特徴付けた:
−Rf=0.23(MeOH/CH2Cl2 1:4);
−UV(MeOH/H2O、nm):245、585;および
−MS(m/z):298([M+H]+、100)。
て精製し、移動相は(1:20ないし1:30の容量比率である)MeOH/ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を黄色固体(56%)として得、これを以下のように特徴付けた:
−Rf=0.23(MeOH/CH2Cl2 1:4);
−UV(MeOH/H2O、nm):245、585;および
−MS(m/z):298([M+H]+、100)。
実施例45 2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩(332mg;1ミリモル)を、触媒量のp−トルエンスルホン酸および硫酸アンモニウムを含むトルエン(10ml)に懸濁させた。次いで、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシリザン(3.2ml;15ミリモル)およびモルホリン(0.53ml;6ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、蒸発乾固した。溶離剤としてCH2Cl2/MeOH:96:4の混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、純粋な標記化合物(120mg;収率32%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):368([M+H]+、100)。
2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン塩酸塩(332mg;1ミリモル)を、触媒量のp−トルエンスルホン酸および硫酸アンモニウムを含むトルエン(10ml)に懸濁させた。次いで、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシリザン(3.2ml;15ミリモル)およびモルホリン(0.53ml;6ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流し、蒸発乾固した。溶離剤としてCH2Cl2/MeOH:96:4の混合液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって残渣を精製し、純粋な標記化合物(120mg;収率32%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):368([M+H]+、100)。
実施例46 2−アミノ−4−(4−{[(3−メチルフェニル)アミノ]カルボニル}ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピペラジン(258mg;3ミリモル)を、ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(586mg;1.5ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、2−アセタミド−4−(N−ピペラジニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを粗製残渣として得た。後者をDMFに溶解させ、およびm−トリルイソシアネート(0.66ml、5ミリモル)を加えた。室温で18時間後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(20ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(20ml)の混合液に懸濁させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5ないし6N HClで中和した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし5:95の暫時の範囲の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、かくして、純粋な標記化合物(350mg、収率43%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):542([M+H]+、100)。
ピペラジン(258mg;3ミリモル)を、ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(586mg;1.5ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温で24時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、2−アセタミド−4−(N−ピペラジニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを粗製残渣として得た。後者をDMFに溶解させ、およびm−トリルイソシアネート(0.66ml、5ミリモル)を加えた。室温で18時間後、溶媒を除去し、残渣をCH2Cl2(20ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(20ml)の混合液に懸濁させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5ないし6N HClで中和した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし5:95の暫時の範囲の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、かくして、純粋な標記化合物(350mg、収率43%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):542([M+H]+、100)。
実施例47 2−アミノ−4−(N−3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、実施例46に記載された手法を用いて2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):500([M+H]+、100)。
この化合物は、実施例46に記載された手法を用いて2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−7−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。MS(m/z):500([M+H]+、100)。
実施例48 2−アミノ−4−(4−フルオロフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン(90mg、0.5ミリモル)を、ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(120mg、0.3ミリモ
ル)の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を60℃にて48時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、粗製2−アセタミド−4−(4−フルオロフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。後者をCH2Cl2(20ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(20ml)の混合液に溶解した。懸濁液を16時間攪拌し、ジイソプロピルアルコール中の5−6 N HClで中和した。粗製残渣を分取用薄層でクロマトグラフィによって精製し移動相は5:95の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物(40mg、収率29%)を得、これを以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):461([M+H]+、100)。
1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジン(90mg、0.5ミリモル)を、ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(120mg、0.3ミリモ
ル)の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を60℃にて48時間攪拌し、揮発物を減圧下で除去し、粗製2−アセタミド−4−(4−フルオロフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。後者をCH2Cl2(20ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(20ml)の混合液に溶解した。懸濁液を16時間攪拌し、ジイソプロピルアルコール中の5−6 N HClで中和した。粗製残渣を分取用薄層でクロマトグラフィによって精製し移動相は5:95の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物(40mg、収率29%)を得、これを以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):461([M+H]+、100)。
実施例49 2−アミノ−4−(4−メチルフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(4−メチルフェニル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な方法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して、純粋な標記化合物(49%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):457([M+H]+、100)。
1−(4−メチルフェニル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な方法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して、純粋な標記化合物(49%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):457([M+H]+、100)。
実施例50 2−アミノ−4−(フェノキシ−エチル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物(56%収率)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):488([M+H]+、100)。
1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物(56%収率)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):488([M+H]+、100)。
実施例51 2−アミノ−4−(3−クロロフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(3−クロロフェニル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(42%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):478([M+H]+、100)。
1−(3−クロロフェニル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(42%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):478([M+H]+、100)。
実施例52 2−アミノ−4−(2−ピリジル−ピペラジン−1−イル)−4−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(2−ピリジル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(37%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):444([M+H]+、100)。
1−(2−ピリジル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(37%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):444([M+H]+、100)。
実施例53 2−アミノ−4−[2−(ピペラジン−1−イル)−酢酸N−(2−チアゾリル)−アミド]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2−(ピペラジン−1−イル)−酢酸N−(2−チアゾリル)−アミドから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(52%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):507([M+H]+、100)。
2−(ピペラジン−1−イル)−酢酸N−(2−チアゾリル)−アミドから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(52%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):507([M+H]+、100)。
実施例54 2−アミノ−4−(N−アセチル−ピペラジニル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
N−アセチル−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(33%収率)を得、これを以下の
ようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):409([M+H]+、100)。
N−アセチル−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(33%収率)を得、これを以下の
ようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):409([M+H]+、100)。
実施例55 2−アミノ−4−(1−ピペロニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−ピペロニル−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(38%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):501([M+H]+、100)。
1−ピペロニル−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(38%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):501([M+H]+、100)。
実施例56 2−アミノ−4−[1−(2−フロイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンの代わりに1−(2−フロイル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):461([M+H]+、100)。
1−(4−フルオロフェニル)−ピペラジンの代わりに1−(2−フロイル)−ピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由して純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):461([M+H]+、100)。
実施例57 2−アミノ−4−(1−ベンジルピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1−ベンジルピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(39%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):457([M+H]+、100)。
1−ベンジルピペラジンから出発する以外は実施例48と同様な手法を用い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物(39%収率)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):457([M+H]+、100)。
実施例58 2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピペラジン(430mg、5ミリモル)を、ジオキサン(70ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(977mg、2.5ミリモル)の攪拌した溶液に加えた。反応混合物を16時間還流した。沈殿を濾過し、少量のジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。双方の画分(沈殿および洗浄された濾液)を合わせ、純粋な標記化合物(805mg)収率79%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):409([M+H]+、100)。
ピペラジン(430mg、5ミリモル)を、ジオキサン(70ml)中の2−アセタミド−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−4−(1,2,4−トリアゾリル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(977mg、2.5ミリモル)の攪拌した溶液に加えた。反応混合物を16時間還流した。沈殿を濾過し、少量のジオキサンで洗浄した。濾液を蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで洗浄した。双方の画分(沈殿および洗浄された濾液)を合わせ、純粋な標記化合物(805mg)収率79%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):409([M+H]+、100)。
実施例59ないし63 2−アミノ−4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
DMF(5ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.5ミリモル)の溶液に適当なイソシアネート(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製2−アセタミド−4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させ、得られた懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、純粋な所望の化合物を、用いたイソシアネートに応じて20ないし40%の範囲の収率で得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応す
る中間体を経由):
−2−アミノ−4(N−3−チエニルカルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例59)を3−チエニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):492([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−2,6−ジクロロ−ピリジニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例60)を2,6−ジクロロ−4−イソシアネート−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):555、557([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例61)を4−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):504([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−3−クロロ−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例62)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):539([M+H]+、100)、および
−2−アミノ−4(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例63)を3−クロロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けらた:MS(m/z):521([M+H]+、100)。
DMF(5ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.5ミリモル)の溶液に適当なイソシアネート(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製2−アセタミド−4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させ、得られた懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率であるCH3OH/CH2Cl2混合液よりなるものであり、純粋な所望の化合物を、用いたイソシアネートに応じて20ないし40%の範囲の収率で得た。以下の最終化合物はこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応す
る中間体を経由):
−2−アミノ−4(N−3−チエニルカルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例59)を3−チエニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):492([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−2,6−ジクロロ−ピリジニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例60)を2,6−ジクロロ−4−イソシアネート−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):555、557([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例61)を4−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):504([M+H]+、100)、
−2−アミノ−4(N−3−クロロ−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例62)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):539([M+H]+、100)、および
−2−アミノ−4(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例63)を3−クロロ−フェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けらた:MS(m/z):521([M+H]+、100)。
実施例64 2−アミノ−4[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(15ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)−6(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.5ミリモル)の溶液に塩化p−クロロフェノキシアセチル(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて一晩16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率であるCH3OH/CH2Cl2 混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物(98mg、収率37%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):536([M+H]+、100)。
ジオキサン(15ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)−6(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(200mg、0.5ミリモル)の溶液に塩化p−クロロフェノキシアセチル(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて一晩16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終化合物として得た。この粗製生成物をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率であるCH3OH/CH2Cl2 混合液よりなるものであり、純粋な標記化合物(98mg、収率37%)を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):536([M+H]+、100)。
実施例65 2−アミノ−4[(N−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
塩化p−クロロ−フェノキシアセチルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用いる以外は実施例64に記載された手法を行い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):501([M+H]+、100)。
塩化p−クロロ−フェノキシアセチルの代わりに塩化フェノキシアセチルを用いる以外は実施例64に記載された手法を行い、対応する2−アセタミド中間体を経由し、純粋な標記化合物を得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):501([M+H]+、100)。
実施例66 7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
オルトギ酸トリエチル(50ml)中の3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド(3.43g、20ミリモル)の懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄した。標記化合物を白色固体(3.4g、収率94%)として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):182.1([M+H]+、100)。
オルトギ酸トリエチル(50ml)中の3−アミノ−5−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド(3.43g、20ミリモル)の懸濁液を3時間還流した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ヘキサンで洗浄した。標記化合物を白色固体(3.4g、収率94%)として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):182.1([M+H]+、100)。
実施例67 4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
トルエン(150ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(3.0g、16.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9ml、50ミリモル)の混合物にPOCl3(4.7ml、50ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解させ、pH=6ないし7まで冷水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得、精製せず、さらなる反応にそのまま用いた。
トルエン(150ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(3.0g、16.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(9ml、50ミリモル)の混合物にPOCl3(4.7ml、50ミリモル)を加えた。得られた反応混合物を1.5時間還流した。室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(200ml)に溶解させ、pH=6ないし7まで冷水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得、精製せず、さらなる反応にそのまま用いた。
実施例68 4−(ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(100ml)中のピペラジン(7.0g)の溶液に、1,5−ジオキサン(50ml)中の粗製4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの溶液を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:10ないし1:5の暫時の範囲の比率である)メタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を黄色がかった固体(3.1g、収率76%)として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):250.1([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(100ml)中のピペラジン(7.0g)の溶液に、1,5−ジオキサン(50ml)中の粗製4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの溶液を加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:10ないし1:5の暫時の範囲の比率である)メタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を黄色がかった固体(3.1g、収率76%)として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):250.1([M+H]+、100)。
実施例69 4,7−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は実施例64で述べた手法を用いて7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。
この化合物は実施例64で述べた手法を用いて7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンから合成した。
実施例70 7−クロロ−4−(ピペラジン−1−イル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
標記化合物は実施例65の手法によって4,7−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンから72%収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):250.1([M+H]+、100)。
標記化合物は実施例65の手法によって4,7−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンから72%収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):250.1([M+H]+、100)。
実施例71 4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
標記化合物は実施例65の手法によって4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびモルホリンから71%収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):251.1([M+H]+、100)。
標記化合物は実施例65の手法によって4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびモルホリンから71%収率で合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):251.1([M+H]+、100)。
実施例72 4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(40ml)中の4−(ピペラジン−1−イル)−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.0g、4ミリモル)の溶液に3−クロロフェニルイソシアネート(615mg、4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な標記化合物(1.6g、収率99%)を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403.1([M+H]+、100)。
ジクロロメタン(40ml)中の4−(ピペラジン−1−イル)−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.0g、4ミリモル)の溶液に3−クロロフェニルイソシアネート(615mg、4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、純粋な標記化合物(1.6g、収率99%)を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403.1([M+H]+、100)。
実施例73 4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は実施例69の手法を用いて4−(ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(2.5g、10ミリモル)および3−クロロフェニルイソシアネート(1.54g、10ミリモル)から合成し、純粋な標記化合物(4.0g、99%)を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403.1([M+H]+、100)。
この化合物は実施例69の手法を用いて4−(ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(2.5g、10ミリモル)および3−クロロフェニルイソシアネート(1.54g、10ミリモル)から合成し、純粋な標記化合物(4.0g、99%)を白色固体として得、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403.1([M+H]+、100)。
実施例74ないし81 4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(20ml)および水(5ml)中の4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の溶液に適当なアリールボロン酸(0.5ミリモル)、K2CO3(1.5ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025ミリモル)を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィで消失するまで、混合物を95℃で加熱した。反応混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、0.5M Na2CO3溶液(10ml)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:3ないし1:2の暫時の範囲の比率であるアセトン/ジクロロメタンであり、純粋な以下の化合物を得た:
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例74)を3−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率81%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例75)を3,4−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体とし得(収率80%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例76)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得(収率82%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):515.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例77)を3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例78)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率86%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):497.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例79)を3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率87%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):489.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例80)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率81%)、以
下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523.2([M+H]+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例81)を3−フルオロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率88%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):507.2.2([M+H]+、100)。
ジオキサン(20ml)および水(5ml)中の4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の溶液に適当なアリールボロン酸(0.5ミリモル)、K2CO3(1.5ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.025ミリモル)を加えた。出発物質が薄層クロマトグラフィで消失するまで、混合物を95℃で加熱した。反応混合物をCH2Cl2(50ml)で希釈し、0.5M Na2CO3溶液(10ml)で洗浄し、有機相を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:3ないし1:2の暫時の範囲の比率であるアセトン/ジクロロメタンであり、純粋な以下の化合物を得た:
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例74)を3−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率81%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例75)を3,4−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体とし得(収率80%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例76)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得(収率82%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):515.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−フルオロ−4−メチル−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例77)を3−フルオロ−4−メチルフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例78)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率86%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):497.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例79)を3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率87%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):489.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例80)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率81%)、以
下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523.2([M+H]+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−7−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例81)を3−フルオロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率88%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):507.2.2([M+H]+、100)。
実施例82ないし87 4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
実施例74ないし81の手法を、以下の純粋な化合物を調製するために、出発物質として4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを用いて繰り返した:
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例82)を3−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率86%)、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例83)を1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸から白色固体として得(収率93%)、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):503.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例84)を3,4−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体として得(収率80%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシ)−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例85)を3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けts:MS(m/z):489.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−エトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例86)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523.1([M+H]+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例87)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得(収率76%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた:MS(m/z):515.1([M+H]+、100)。
実施例74ないし81の手法を、以下の純粋な化合物を調製するために、出発物質として4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを用いて繰り返した:
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例82)を3−クロロ−4−メトキシ−フェニルボロン酸から白色固体として得(収率86%)、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509.1([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン−6−イル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例83)を1,4−ベンゾジオキサン−6−ボロン酸から白色固体として得(収率93%)、これを、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):503.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメチルフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例84)を3,4−ジメチルフェニルボロン酸から白色固体として得(収率80%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシ)−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例85)を3,4−メチレンジオキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けts:MS(m/z):489.2([M+H]+、100)、
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−エトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例86)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から白色固体として得(収率92%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523.1([M+H]+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例87)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から白色固体として得(収率76%)、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた:MS(m/z):515.1([M+H]+、100)。
実施例88 6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオンの合成
トリホスゲン(3.05g、10.14ミリモル)を窒素雰囲気下で乾燥ジオキサン(125ml)中の6−クロロ−2−カルボキサミド−3−アミノ−ピリジン(3.48g、20.28ミリモル)の溶液に加えて、沈殿の中間体形成をもたらした。暗いオレンジ色反応混合物をN2雰囲気下で還流しつつ30分間攪拌した。冷却に際し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(5:95ないし15:95の暫時の範囲の比率である)CH3OH/CH2Cl2混合液で
あり、純粋な標記化合物を白色粉末(2.96g、収率74%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):198([M+H]+、100)。
トリホスゲン(3.05g、10.14ミリモル)を窒素雰囲気下で乾燥ジオキサン(125ml)中の6−クロロ−2−カルボキサミド−3−アミノ−ピリジン(3.48g、20.28ミリモル)の溶液に加えて、沈殿の中間体形成をもたらした。暗いオレンジ色反応混合物をN2雰囲気下で還流しつつ30分間攪拌した。冷却に際し、減圧下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(5:95ないし15:95の暫時の範囲の比率である)CH3OH/CH2Cl2混合液で
あり、純粋な標記化合物を白色粉末(2.96g、収率74%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):198([M+H]+、100)。
実施例89 6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4−(3H)−ジオンの合成
1,4−ジオキサン(22.5ml)および水(8ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(300mg、1.52ミリモル)、K2CO3(840mg、6ミリモル)および3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(360mg、1.98ミリモル)の懸濁液に窒素気流を15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg、76ミリモル)を加え、混合物を24時間加熱還流した。冷却に際し、反応混合物を濾過した。固体残渣を熱酢酸から再結晶させ、次いで、順次酢酸、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、最終的に乾燥し、純粋な標記化合物(297mg、収率65%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):300([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(22.5ml)および水(8ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(300mg、1.52ミリモル)、K2CO3(840mg、6ミリモル)および3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(360mg、1.98ミリモル)の懸濁液に窒素気流を15分間パージした。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(90mg、76ミリモル)を加え、混合物を24時間加熱還流した。冷却に際し、反応混合物を濾過した。固体残渣を熱酢酸から再結晶させ、次いで、順次酢酸、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄し、最終的に乾燥し、純粋な標記化合物(297mg、収率65%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):300([M+H]+、100)。
実施例90 2,4−ジクロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(2.39g、7.97ミリモル)をPOCl3(54ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(3.1ml、21.8ミリモル)を加えた。暗い茶色混合物を2.5時間還流し、室温まで冷却した。POCl3のほとんどは減圧下で除去し、残りを氷/水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1.5:1ないし1:1の暫時の範囲の比率であるn−ヘキサン/EtOAc混合液であり、純粋な標記化合物(1.69g、収率63%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336([M+H]+、100)。
6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2(1H)−4(3H)−ジオン(2.39g、7.97ミリモル)をPOCl3(54ml)に懸濁させ、トリエチルアミン(3.1ml、21.8ミリモル)を加えた。暗い茶色混合物を2.5時間還流し、室温まで冷却した。POCl3のほとんどは減圧下で除去し、残りを氷/水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1.5:1ないし1:1の暫時の範囲の比率であるn−ヘキサン/EtOAc混合液であり、純粋な標記化合物(1.69g、収率63%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336([M+H]+、100)。
実施例91 2−モルホリノ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−3,4−ジメトキシフェニル]−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.3ミリモル)を1,4−ジオキサン(10ml)に懸濁させ、モルホリン(0.6ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間還流下で加熱し、室温まで放冷し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相からの固体残渣を、移動相として(1:4の比率の)酢酸エチルおよびn−ヘキサンの混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製して純粋な標記化合物(21mg、収率12%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):570([M+H]+、100)。
2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(156mg、0.3ミリモル)を1,4−ジオキサン(10ml)に懸濁させ、モルホリン(0.6ミリモル)を加えた。反応混合物を4時間還流下で加熱し、室温まで放冷し、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相からの固体残渣を、移動相として(1:4の比率の)酢酸エチルおよびn−ヘキサンの混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製して純粋な標記化合物(21mg、収率12%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):570([M+H]+、100)。
実施例92 2−ブトキシ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
鉱油中の28mg(0.7ミリモル)の60重量%NaHをN2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に懸濁させ、続いて、n−ブタノール(0.6ミリモル)を加えた。次いで、2−クロロ−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(149mg、0.29ミリモル)を加えた。混合物をN2下で還流しつつ2.5時間加熱し、次いで、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から4回抽出した。有
機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル1:4混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(148mg、収率93%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):557([M+H]+、100)。
鉱油中の28mg(0.7ミリモル)の60重量%NaHをN2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(5ml)に懸濁させ、続いて、n−ブタノール(0.6ミリモル)を加えた。次いで、2−クロロ−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(149mg、0.29ミリモル)を加えた。混合物をN2下で還流しつつ2.5時間加熱し、次いで、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から4回抽出した。有
機抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤としてn−ヘキサン/酢酸エチル1:4混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(148mg、収率93%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):557([M+H]+、100)。
実施例93 2−メトキシ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
鉱油中の24mg(0.6ミリモル)の60重量%NaHをN2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(3ml)に懸濁させ、続いて、メタノール(0.4ミリモル)を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌し、2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(104mg、0.2ミリモル)を加えた。溶液をN2下で還流しつつ1時間加熱し、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から抽出し有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤として1:5の比率のN−ヘキサン/酢酸エチル混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(52mg、収率51%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):515([M+H]+、100)。
鉱油中の24mg(0.6ミリモル)の60重量%NaHをN2雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン(3ml)に懸濁させ、続いて、メタノール(0.4ミリモル)を加えた。混合物を室温にて15分間攪拌し、2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(104mg、0.2ミリモル)を加えた。溶液をN2下で還流しつつ1時間加熱し、水で希釈した。粗製生成物を酢酸エチルで反応混合物から抽出し有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。溶離剤として1:5の比率のN−ヘキサン/酢酸エチル混合液を用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(52mg、収率51%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):515([M+H]+、100)。
実施例94 2−(p−トリルアミノ)−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン/BuOH 5:1(2ml)の混合液中の2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(104mg、0.2ミリモル)、K2CO3(64mg、0.46ミリモル)、およびp−トルイジン(46mg、0.43ミリモル)の白色懸濁液を窒素下で室温にて5分間攪拌した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、23μモル)を加え、反応混合物を窒素下で48時間加熱還流した。冷却に際し混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(ブラインを加える)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。(1:1ないし3:1の暫時の範囲の比率の)移動相として酢酸エチル/n−ヘキサン混合液を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(30mg、収率25%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):590([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン/BuOH 5:1(2ml)の混合液中の2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(104mg、0.2ミリモル)、K2CO3(64mg、0.46ミリモル)、およびp−トルイジン(46mg、0.43ミリモル)の白色懸濁液を窒素下で室温にて5分間攪拌した。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(26mg、23μモル)を加え、反応混合物を窒素下で48時間加熱還流した。冷却に際し混合物を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した(ブラインを加える)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。(1:1ないし3:1の暫時の範囲の比率の)移動相として酢酸エチル/n−ヘキサン混合液を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(30mg、収率25%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):590([M+H]+、100)。
実施例95 2−[(3−クロロ−4−フルオロ−アニリノ)−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン−t−BuOH 5:1混合液(2ml)中の2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(106mg、0.20ミリモル)、K2CO3(62mg、0.45ミリモル)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(60mg、0.40ミリモル)の懸濁液に窒素を15分間パージした。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、24μモル)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で20時間加熱還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相を減圧下で蒸発させ、(1:1ないし4:1の暫時の範囲の比率である)移動相としての酢酸エチル/n−ヘキサン混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、かくして、純粋な標記化合物(60mg、収率47%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):628([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン−t−BuOH 5:1混合液(2ml)中の2−クロロ−4−[(N−3−メチル−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(106mg、0.20ミリモル)、K2CO3(62mg、0.45ミリモル)および3−クロロ−4−フルオロアニリン(60mg、0.40ミリモル)の懸濁液に窒素を15分間パージした。その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(28mg、24μモル)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で20時間加熱還流した。冷却に際し、混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相を減圧下で蒸発させ、(1:1ないし4:1の暫時の範囲の比率である)移動相としての酢酸エチル/n−ヘキサン混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、かくして、純粋な標記化合物(60mg、収率47%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):628([M+H]+、100)。
実施例96 2,4−ジアミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(29ml)および水(6ml)中の2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(378mg、1.93ミリモル)、K2CO3(1075mg、7.78ミリモル)および2−メトキシ−4−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(599mg、2.32ミリモル)の懸濁液に窒素気流を30分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg、0.21ミリモル)を加え、N2でのパージングを15分間継続した。次いで、反応混合物をN2雰囲気下で2時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をCH2Cl2およびブラインの間に分配し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてのCH2Cl2中の10%メタノールおよび1%Et3Nでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、純粋な標記化合物(375mg、収率69%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):284([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(29ml)および水(6ml)中の2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(378mg、1.93ミリモル)、K2CO3(1075mg、7.78ミリモル)および2−メトキシ−4−4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェノール(599mg、2.32ミリモル)の懸濁液に窒素気流を30分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(240mg、0.21ミリモル)を加え、N2でのパージングを15分間継続した。次いで、反応混合物をN2雰囲気下で2時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をCH2Cl2およびブラインの間に分配し、有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてのCH2Cl2中の10%メタノールおよび1%Et3Nでのシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる残渣の精製により、純粋な標記化合物(375mg、収率69%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):284([M+H]+、100)。
実施例97 2,4−ジアミノ−6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(35.5ml)および水(7ml)中の2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(464mg、2.37ミリモル)、K2CO3(1332mg、9.64ミリモル)、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(907mg、4.86ミリモル)の懸濁液に窒素の気流を15分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(278mg、0.24ミリモル)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で4時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をCH2Cl2および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。5%から10%までメタノール濃度を徐々に増加させる溶離剤としてのCH2Cl2中のメタノールおよび1%Et3Nを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(277mg、収率39%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):302([M+H]+、100)。
1,4−ジオキサン(35.5ml)および水(7ml)中の2,4−ジアミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(464mg、2.37ミリモル)、K2CO3(1332mg、9.64ミリモル)、3−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(907mg、4.86ミリモル)の懸濁液に窒素の気流を15分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(278mg、0.24ミリモル)を加え、反応混合物をN2雰囲気下で4時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をCH2Cl2および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。5%から10%までメタノール濃度を徐々に増加させる溶離剤としてのCH2Cl2中のメタノールおよび1%Et3Nを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(277mg、収率39%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):302([M+H]+、100)。
実施例98 2−アミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オンの合成
6M水性HCl(7.6ml)中の2,4−ジアミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(268mg、0.95ミリモル)の懸濁液を26時間還流した。冷却した反応混合物を4℃にて16時間貯蔵した。得られた黄色沈殿を濾過し、濾液のpH値が中性となるまで水で洗浄し、乾燥して、243mg(収率90%)の純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):285([M+H]+、100)。
6M水性HCl(7.6ml)中の2,4−ジアミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(268mg、0.95ミリモル)の懸濁液を26時間還流した。冷却した反応混合物を4℃にて16時間貯蔵した。得られた黄色沈殿を濾過し、濾液のpH値が中性となるまで水で洗浄し、乾燥して、243mg(収率90%)の純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):285([M+H]+、100)。
実施例99 2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
トルエン(2ml)中の2−アミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(66mg、0.23ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg、53μモル)、(NH4)2SO4(11mg、83μモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.15ミリモル)およびモルホリン(1.83ミリモル)の懸濁液を33時間還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルおよびブライン/飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%MeOHおよび1%Et3Nを用いるシ
リカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(68mg、収率84%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):354([M+H]+、100)。
トルエン(2ml)中の2−アミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(66mg、0.23ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(10mg、53μモル)、(NH4)2SO4(11mg、83μモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(1.15ミリモル)およびモルホリン(1.83ミリモル)の懸濁液を33時間還流した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルおよびブライン/飽和NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%MeOHおよび1%Et3Nを用いるシ
リカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(68mg、収率84%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):354([M+H]+、100)。
実施例100 2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
アセトン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(32mg、90μモル)、無水炭酸カリウム(30mg、0.22ミリモル)およびヨードエタン(0.36ミリモル)の黄色懸濁液を窒素雰囲気下で還流した。24時間後に、K2CO3およびヨードエタンの第2のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物をEtOAcおよび5%炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物により(26mg、収率76%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた:MS(m/z):382([M+H]+、100)。
アセトン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(32mg、90μモル)、無水炭酸カリウム(30mg、0.22ミリモル)およびヨードエタン(0.36ミリモル)の黄色懸濁液を窒素雰囲気下で還流した。24時間後に、K2CO3およびヨードエタンの第2のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物をEtOAcおよび5%炭酸水素ナトリウム水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物により(26mg、収率76%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けられた:MS(m/z):382([M+H]+、100)。
実施例101 2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−シクロペンチルオキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド(4ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(68mg、0.19ミリモル)、無水炭酸カリウム(53mg、0.38ミリモル)およびヨウ化シクロプロピル(0.75ミリモル)の暗いオレンジ色溶液を60℃にて攪拌した。24時間後、ヨウ化シクロペンチルの第2のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブライン/5%NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(6mg、収率7%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):422([M+H]+、100)。
ジメチルホルムアミド(4ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(68mg、0.19ミリモル)、無水炭酸カリウム(53mg、0.38ミリモル)およびヨウ化シクロプロピル(0.75ミリモル)の暗いオレンジ色溶液を60℃にて攪拌した。24時間後、ヨウ化シクロペンチルの第2のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブライン/5%NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(6mg、収率7%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):422([M+H]+、100)。
実施例102 2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(107mg、0.30ミリモル)の黄色溶液に鉱油中の60重量%NaH(0.93ミリモル)を加え、オレンジ色懸濁液を得た。次いで、2−ヨードプロパン(6.02ミリモル)を加え、反応混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、標記化合物(83mg、70%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):396([M+H]+、100)。
乾燥ジメチルホルムアミド(10ml)中の2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(107mg、0.30ミリモル)の黄色溶液に鉱油中の60重量%NaH(0.93ミリモル)を加え、オレンジ色懸濁液を得た。次いで、2−ヨードプロパン(6.02ミリモル)を加え、反応混合物を室温で40分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、標記化合物(83mg、70%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):396([M+H]+、100)。
実施例103 2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メトキシ−4−ヒドロキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
トルエン(3ml)中の2−アミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(227mg、0.80ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(88μモル)、(NH4)2SO4(0.12ミ
リモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(3.98ミリモル)およびピペラジン(11.72ミリモル)の懸濁液を24時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよび5%NaHO3水溶液/ブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の15%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、標記化合物(74mg、収率62%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):353([M+H]+、100)。
トルエン(3ml)中の2−アミノ−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(227mg、0.80ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(88μモル)、(NH4)2SO4(0.12ミ
リモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(3.98ミリモル)およびピペラジン(11.72ミリモル)の懸濁液を24時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよび5%NaHO3水溶液/ブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の15%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、標記化合物(74mg、収率62%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):353([M+H]+、100)。
実施例104 2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の4−フルオロフェニルイソシアネート(0.39ミリモル)の溶液を、ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.31ミリモル)の黄色懸濁液に加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(100mg、収率66%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H]+、100)。
ジメチルホルムアミド(0.5ml)中の4−フルオロフェニルイソシアネート(0.39ミリモル)の溶液を、ジメチルホルムアミド(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.31ミリモル)の黄色懸濁液に加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での粗製残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(100mg、収率66%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H]+、100)。
実施例105 2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(4−エトキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
アセトン(5ml)中の2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.13ミリモル)、無水炭酸カリウム(0.80ミリモル)およびヨードエタン(1.23ミリモル)の懸濁液を24時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールを用いるシリカ上での残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(15mg、収率22%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):518([M+H]+、100)。
アセトン(5ml)中の2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.13ミリモル)、無水炭酸カリウム(0.80ミリモル)およびヨードエタン(1.23ミリモル)の懸濁液を24時間還流した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配した。水性層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の5%メタノールを用いるシリカ上での残渣の分取用薄層クロマトグラフィにより、純粋な標記化合物(15mg、収率22%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):518([M+H]+、100)。
実施例106 2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−イソプロポキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
アセトン(7ml)中の2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(96μモル)、無水炭酸カリウム(0.22ミリモル)および2−ヨードプロパン(0.96ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下で20時間還流した。次いで、2−ヨードプロパンの別のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、水性層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の10%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物(20mg、収率39%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):532([M+H]+、100)。
アセトン(7ml)中の2−アミノ−4−[(N−4−フルオロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(96μモル)、無水炭酸カリウム(0.22ミリモル)および2−ヨードプロパン(0.96ミリモル)の懸濁液を窒素雰囲気下で20時間還流した。次いで、2−ヨードプロパンの別のアリコートを加え、反応をさらに24時間継続した。冷却に際し、反応混合物を酢酸エチルおよびブラインの間に分配し、水性層を酢酸エチルで数回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。移動相としてCH2Cl2中の10%メタノールを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物(20mg、収率39%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):532([M+H]+、100)。
実施例107 2−アミノ−4−[(N−3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピ
ペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
m−トルイルイソシアネート(0.55ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(7ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.55ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温にて20分間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび5%NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物(123mg、収率46%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):486([M+H]+、100)。
ペラジン−1−イル]−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
m−トルイルイソシアネート(0.55ミリモル)を、ジメチルホルムアミド(7ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.55ミリモル)の懸濁液に加えた。混合物を室温にて20分間攪拌し、次いで、酢酸エチルおよび5%NaHCO3水溶液の間に分配した。水性層を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。溶離剤としてCH2Cl2中の5%メタノールおよび1%Et3Nを用いるシリカ上での分取用薄層クロマトグラフィによる粗製残渣の精製により、純粋な標記化合物(123mg、収率46%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):486([M+H]+、100)。
実施例108 4−(4−メチル−フェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
イソプロパノール(20ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.597ミリモル)の懸濁液に1−(4−メチル)フェニル−ピペラジン(1.2ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱し、その後、懸濁液は黄色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、NaOH溶液(1N)で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)、標記化合物(191mg、収率73%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):442([M+H])+、100)。
イソプロパノール(20ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.597ミリモル)の懸濁液に1−(4−メチル)フェニル−ピペラジン(1.2ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱し、その後、懸濁液は黄色溶液となった。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、NaOH溶液(1N)で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、(移動相は1:99ないし2:98の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)、標記化合物(191mg、収率73%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):442([M+H])+、100)。
実施例109 4−(4−フルオロフェニル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
出発物質として1−(4−フルオロ)フェニル−ピペラジンを用いる以外は実施例108の手法を行って、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):446([M+H])+、100)。
出発物質として1−(4−フルオロ)フェニル−ピペラジンを用いる以外は実施例108の手法を行って、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):446([M+H])+、100)。
実施例110 4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
イソプロパノール(50ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.47ミリモル)の懸濁液にピペラジン(1.2ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率である)0.5%NH3水溶液を含むメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(351mg、収率68%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)。
イソプロパノール(50ml)中の4−クロロ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.47ミリモル)の懸濁液にピペラジン(1.2ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。揮発物を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率である)0.5%NH3水溶液を含むメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(351mg、収率68%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)。
実施例111ないし115 4−(N−カルバモイル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.26ミリモル)の溶液に適当なイソシアネート(0.39ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、関連するイソシアネートに依存し、純粋な標記化合物を65ないし80%の収率で得る。以下の個々の化合物はこの手法に従って作成した:
−4−[(N−3−クロロ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例111)を3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):524([M+H])+、100)、
−4−[(N−2−チエニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例112)を2−チエニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477([M+H])+、100)、
−4−[(N−2,6−ジクロロ−ピリジル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例113)を2,6−ジクロロ−4−イソシアナト−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):541([M+H])+、100)、
−4−[(N−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例114)を4−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):489([M+H])+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例115)を3−クロロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):506([M+H])+、100)。
ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.26ミリモル)の溶液に適当なイソシアネート(0.39ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、関連するイソシアネートに依存し、純粋な標記化合物を65ないし80%の収率で得る。以下の個々の化合物はこの手法に従って作成した:
−4−[(N−3−クロロ−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例111)を3−クロロ−4−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):524([M+H])+、100)、
−4−[(N−2−チエニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例112)を2−チエニルイソシアネートから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477([M+H])+、100)、
−4−[(N−2,6−ジクロロ−ピリジル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例113)を2,6−ジクロロ−4−イソシアナト−ピリジンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):541([M+H])+、100)、
−4−[(N−4−フルオロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例114)を4−フルオロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):489([M+H])+、100)、および
−4−[(N−3−クロロフェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例115)を3−クロロフェニルイソシアネートから得、以下のように、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):506([M+H])+、100)。
実施例116 4−[(N−4−クロロフェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.18ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.26ミリモル)および塩化p−クロロ−フェノキシアセチル(0.23ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(66mg、収率71%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):521([M+H])+、100)。
ジメチルホルムアミド(20ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.18ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.26ミリモル)および塩化p−クロロ−フェノキシアセチル(0.23ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて3時間攪拌し、次いで、水でクエンチした。水性相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(66mg、収率71%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):521([M+H])+、100)。
実施例117 6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
1,4−ジオキサン(40ml)および水(20ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(1.94ミリモル)の溶液に4−メトキシ−3−メチルフェニルボロン酸(2.33ミリモル)、炭酸カリウム(4.85ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.097ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は3:97の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液である)、標記化合物を純粋な白色粉末(398mg、収率77%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):268([M+H])+、100)。
1,4−ジオキサン(40ml)および水(20ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(1.94ミリモル)の溶液に4−メトキシ−3−メチルフェニルボロン酸(2.33ミリモル)、炭酸カリウム(4.85ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.097ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカに吸着させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は3:97の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液である)、標記化合物を純粋な白色粉末(398mg、収率77%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):268([M+H])+、100)。
実施例118 4−クロロ−6−(3−チメル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
トルエン(80ml)中の6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン4(3H)オン(1.41ミリモル)の懸濁液にオキシ塩化リン(4
.23ミリモル)および2,6−ルチジン(4.23ミリモル)を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を16時間還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率である酢酸エチル/ヘキサン混合液である)、純粋な標記化合物(300mg、収率74%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):287([M+H])+、100)。
トルエン(80ml)中の6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン4(3H)オン(1.41ミリモル)の懸濁液にオキシ塩化リン(4
.23ミリモル)および2,6−ルチジン(4.23ミリモル)を加えた。黒色溶液が得られるまで、反応混合物を16時間還流した。蒸発乾固の後、残渣を酢酸エチルに再度溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:8ないし3:7の暫時の範囲の比率である酢酸エチル/ヘキサン混合液である)、純粋な標記化合物(300mg、収率74%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):287([M+H])+、100)。
実施例119 4−(ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
イソプロパノール(40ml)中の4−クロロ−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.99ミリモル)の懸濁液にピペラジン(1.99ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率である0.5%NH3水溶液を含むメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)、純粋な標記化合物(259mg、収率78%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336([M+H])+、100)。
イソプロパノール(40ml)中の4−クロロ−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.99ミリモル)の懸濁液にピペラジン(1.99ミリモル)を加えた。反応混合物を80℃にて2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率である0.5%NH3水溶液を含むメタノールおよびジクロロメタンの混合液である)、純粋な標記化合物(259mg、収率78%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):336([M+H])+、100)。
実施例120 4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
DMF(30ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.25ミリモル)の溶液に、3−クロロフェニルイソシアネート(0.38ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(81mg、収率66%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H])+、100)。
DMF(30ml)中の4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.25ミリモル)の溶液に、3−クロロフェニルイソシアネート(0.38ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:98ないし3:97の暫時の範囲の比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(81mg、収率66%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H])+、100)。
実施例121 4−[(N−4−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
出発物質として4−クロロフェニルイソシアネートを用いる以外は実施例120の手法に従った。純粋な標記化合物を81%の収率で単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H])+、100)。
出発物質として4−クロロフェニルイソシアネートを用いる以外は実施例120の手法に従った。純粋な標記化合物を81%の収率で単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):490([M+H])+、100)。
実施例122 4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.51ミリモル)の溶液に2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.51ミリモル)、炭酸カリウム(1.53ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は20:80の比率のアセトン/ジクロロメタン混合液である)、標記化合物を純粋な白色粉末(135mg、収率54%)を得、以下のようにマススペクトルによって
特徴付けた:MS(m/z):492([M+H])+、100)。
1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.51ミリモル)の溶液に2−メトキシ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)フェノール(0.51ミリモル)、炭酸カリウム(1.53ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し(移動相は20:80の比率のアセトン/ジクロロメタン混合液である)、標記化合物を純粋な白色粉末(135mg、収率54%)を得、以下のようにマススペクトルによって
特徴付けた:MS(m/z):492([M+H])+、100)。
実施例123 4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メトキシ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
乾燥ジメチルホルムアミド(15ml)中の4−[(N−4−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.19ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(0.19ミリモル)を加えた。この混合物を室温にて窒素下で30分間攪拌し、次いで、ヨウ化エチル(0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:98の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり)、純粋な標記化合物を白色粉末(67mg、収率68%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):520([M+H])+、100)。
乾燥ジメチルホルムアミド(15ml)中の4−[(N−4−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メトキシ−4−ヒドロキシフェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.19ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(0.19ミリモル)を加えた。この混合物を室温にて窒素下で30分間攪拌し、次いで、ヨウ化エチル(0.19ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し(移動相は2:98の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり)、純粋な標記化合物を白色粉末(67mg、収率68%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):520([M+H])+、100)。
実施例124 4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メトキシ−4−イソプロポキシ−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
出発物質として2−ヨードプロパンを用いる以外は、実施例120の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):533([M+H])+、100)。
出発物質として2−ヨードプロパンを用いる以外は、実施例120の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):533([M+H])+、100)。
実施例125 4−[(N−3−クロロフェニルアセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
塩化チオニル(10ml)中の3−クロロフェニル酸酸(2ミリモル)の懸濁液を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、粗製3−クロロフェニル酢酸塩化物を得た。この粗製残渣をジクロロメタン(10ml)に再度溶解させ、この溶液をジクロロメタン(10ml)中の4−(ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(2ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発によって除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:40の比率のMeOH/ジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(収率60%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403([M+H])+、100)。
塩化チオニル(10ml)中の3−クロロフェニル酸酸(2ミリモル)の懸濁液を1時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧下で除去して、粗製3−クロロフェニル酢酸塩化物を得た。この粗製残渣をジクロロメタン(10ml)に再度溶解させ、この溶液をジクロロメタン(10ml)中の4−(ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(2ミリモル)の溶液に加えた。得られた混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発によって除去した。粗製残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:40の比率のMeOH/ジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(収率60%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):403([M+H])+、100)。
実施例126 4−モルホリノ−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
4−モルホリン−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率97%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):361.2([M+H])+、100)。
4−モルホリン−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率97%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):361.2([M+H])+、100)。
実施例127 4−モルホリノ−6−(4−クロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび4−クロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率92%)を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341.2([M+H])+、100)。
4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび4−クロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率92%)を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):341.2([M+H])+、100)。
実施例128 4−[(N−3−クロロフェニルアセチル)−ピペラジン−1−イル]
−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
4−[(N−3−クロロフェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率86%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):512.2([M+H])+、100)。
−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
4−[(N−3−クロロフェニルアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸の反応により、純粋な標記化合物(収率86%)を黄色味かかった固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):512.2([M+H])+、100)。
実施例129ないし137 2−アミノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
ジオキサン(120ml)およびH2O(30ml)の混合液中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(6ミリモル)、適当なアリールボロン酸(6.6ミリモル)および炭酸カリウム(30ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.9g)を加えた。混合物を24時間還流し、室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を5N
HClでpH4まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、順次H2O、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、さらに真空下で乾燥して、用いる関連アリールボロン酸に応じて65%よりも高い収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した:
−2−アミノ−6−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例129)を3−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):317([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例130)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):317([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例131)を3−エトキシ−4−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):301([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例132)を3−メチル−4−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):271([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例133)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):307([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例134)を3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):283([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例135)を1,4−ベンゾジオキサン−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):297([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例136)を78%収率にて4−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):257([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実
施例137)をフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):239([M+H])+、100)。
ジオキサン(120ml)およびH2O(30ml)の混合液中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(6ミリモル)、適当なアリールボロン酸(6.6ミリモル)および炭酸カリウム(30ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.9g)を加えた。混合物を24時間還流し、室温まで冷却した後、反応混合物を濾過した。濾液を5N
HClでpH4まで酸性化し、得られた沈殿を濾過し、順次H2O、エタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、さらに真空下で乾燥して、用いる関連アリールボロン酸に応じて65%よりも高い収率にて所望の化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した:
−2−アミノ−6−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例129)を3−メトキシ−4−メチルフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):317([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例130)を3−クロロ−4−エトキシフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):317([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例131)を3−エトキシ−4−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):301([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例132)を3−メチル−4−フルオロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):271([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例133)を3,4−ジクロロフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):307([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例134)を3,4−(メチレンジオキシ)フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):283([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例135)を1,4−ベンゾジオキサン−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):297([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例136)を78%収率にて4−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):257([M+H])+、100)、
−2−アミノ−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実
施例137)をフェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):239([M+H])+、100)。
実施例138ないし146 2−アセタミド−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン類の合成
2−アミノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.0g)を無水酢酸(180ml)および酢酸(20ml)に懸濁させ、混合物を16時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで、濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、出発物質に存在する6−アリール置換基に応じて、70ないし80%までの範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した:
−2−アセタミド−6−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例138)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例139)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):359([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例140)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けられ:MS(m/z):343([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−メトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例141)を90%収率にて2−アミノ−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):313([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例142)を90%収率にて2−アミノ−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):349、351([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例143)を74%収率にて2−アミノ−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例144)を68%収率にて2−アミノ−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):338([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例145)を78%収率にて2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):299([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例146)の合成、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):281([M+H])+、100)。
2−アミノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.0g)を無水酢酸(180ml)および酢酸(20ml)に懸濁させ、混合物を16時間還流した。熱懸濁液を濾過し、結晶化が開始するまで、濾液を減圧下で濃縮した。沈殿を濾過して、出発物質に存在する6−アリール置換基に応じて、70ないし80%までの範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した:
−2−アセタミド−6−(3−メトキシ−4−メチル−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例138)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例139)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):359([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−エトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例140)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けられ:MS(m/z):343([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3−メトキシ−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例141)を90%収率にて2−アミノ−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):313([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3,4−ジクロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例142)を90%収率にて2−アミノ−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):349、351([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例143)を74%収率にて2−アミノ−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例144)を68%収率にて2−アミノ−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):338([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例145)を78%収率にて2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):299([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例146)の合成、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):281([M+H])+、100)。
実施例147ないし156 2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
乾燥アセトニトリル(150ml)中の1,2,4−トリアゾール(120ミリモル)およびオキシ塩化リン(36ミリモル)の懸濁液を、乾燥アセトニトリル(150ml)中の(実施例133ないし139で得られた)2−アセタミド−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(12ミリモル)およびトリエチルアミン(36ミリモル)の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて70時間攪拌し、形成された黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中P2O5でさらに乾燥して、純粋な標記化合物を得た。別法として、得られた混合物を窒素下50℃にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、希塩酸溶液(HCl 0.01N)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得、これをいずれのさらなる精製の必要性もなくしてさらなる反応で用いた。
乾燥アセトニトリル(150ml)中の1,2,4−トリアゾール(120ミリモル)およびオキシ塩化リン(36ミリモル)の懸濁液を、乾燥アセトニトリル(150ml)中の(実施例133ないし139で得られた)2−アセタミド−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(12ミリモル)およびトリエチルアミン(36ミリモル)の攪拌された懸濁液に加えた。混合物を窒素下で室温にて70時間攪拌し、形成された黄色沈殿を濾過し、次いで、順次エタノールおよびエーテルで洗浄し、真空デシケータ中P2O5でさらに乾燥して、純粋な標記化合物を得た。別法として、得られた混合物を窒素下50℃にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、希塩酸溶液(HCl 0.01N)で抽出した。合わせた有機層を無水MgSO4で乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得、これをいずれのさらなる精製の必要性もなくしてさらなる反応で用いた。
収率は存在する6−アリール置換基に応じて60%を超えた。以下の化合物をこの手法従って合成した:
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例147)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):376([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例148)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):396([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例149)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):411([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例150)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):395([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例151)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):365([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例152)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):400([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例153)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):377([M+H])+、100)、および
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例154)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):381([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例155)を72%収率にて2−アセタミド−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):350([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例156)を2−アセタミド−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):350([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−メチル−4−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例147)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):376([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例148)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):396([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例149)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):411([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例150)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):395([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例151)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):365([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例152)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):400([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例153)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):377([M+H])+、100)、および
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(実施例154)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):381([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例155)を72%収率にて2−アセタミド−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):350([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例156)を2−アセタミド−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンから得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):350([M+H])+、100)。
実施例157ないし167 2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.25ミリモル)の懸濁液にピペラジン(2.5ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて15時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、移動相として20:80の比率のメタノール/ジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を、存在する6−アリール置換基に応じて30および40%の間の収率で得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した:
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例157)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):394([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例158)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):414([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例159)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):428([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例160)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):412([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例161)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):382([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例162)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例163)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):393([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−べンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例164)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):407([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例165)を68%収率にて2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから得た:MS(m/z):368([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例166)を2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジンから得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):349([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−モルホリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例167)を41%収率で得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):410([M+H])+、100)。
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.25ミリモル)の懸濁液にピペラジン(2.5ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて15時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、移動相として20:80の比率のメタノール/ジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を、存在する6−アリール置換基に応じて30および40%の間の収率で得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した:
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例157)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):394([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例158)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):414([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例159)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):428([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例160)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):412([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例161)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):382([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例162)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例163)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):393([M+H])+、100)、−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−べンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例164)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):407([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例165)を68%収率にて2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから得た:MS(m/z):368([M+H])+、100)。
−2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例166)を2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジンから得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):349([M+H])+、100)、
−2−アセタミド−4−(N−モルホリノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例167)を41%収率で得、マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):410([M+H])+、100)。
実施例168ないし174 2−アセタミド−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン類および2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジメチルホルムアミド(5ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)
−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の溶液に3−クロロフェニルイソシアネート(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率のCH3OH/CH2Cl2混合液よりなり、存在する6−アリール置換基に応じて20ないし40%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メチル−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例168)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):505([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例169)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):525([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例170)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):538([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例171)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例172)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):528([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例173)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):505([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例174)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):519([M+H])+、100)。
ジメチルホルムアミド(5ml)中の2−アセタミド−4−(ピペラジン−1−イル)
−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の溶液に3−クロロフェニルイソシアネート(0.75ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は10:90の比率のCH3OH/CH2Cl2混合液よりなり、存在する6−アリール置換基に応じて20ないし40%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って合成した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メチル−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例168)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):505([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−メトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例169)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):525([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例170)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):538([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例171)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):523([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例172)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):528([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例173)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):505([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−[(N−3−クロロ−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例174)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):519([M+H])+、100)。
実施例175ないし177 2−アミノ−4−モリホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
トルエン(10ml)中の2−アセタミド−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(4ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.1ミリモル)、硫酸アンモニウム(0.1ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(8ミリモル)を加えた。茶色溶液が形成されるまで反応混合物を48時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、粗製2−アミノ−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。移動相としての10:90の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによってこの粗製残渣を精製し、存在する6−アリール置換基に応じて20および30%の間の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の最終化合物をこの手法に従って作製した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−メチル−5−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例175)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例176)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):372([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例177)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):366([M+H])+、100)。
トルエン(10ml)中の2−アセタミド−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(4ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(0.1ミリモル)、硫酸アンモニウム(0.1ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(8ミリモル)を加えた。茶色溶液が形成されるまで反応混合物を48時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、得られた粗製残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、順次飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で抽出し
た。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、粗製2−アミノ−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。移動相としての10:90の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによってこの粗製残渣を精製し、存在する6−アリール置換基に応じて20および30%の間の収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の最終化合物をこの手法に従って作製した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−メチル−5−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例175)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例176)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):372([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(1,4−ベンゾジオキサン−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例177)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):366([M+H])+、100)。
実施例178ないし180 2−アミノ−4−モルホリノ−4−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−)トリアゾリル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の懸濁液にモルホリン(1ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製2−アセタミド−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体生成物として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、移動相は10:90の比率のCH3OH/CH2Cl2混合液よりなり、存在する6−アリール置換基に応じて20ないし40%で変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例178)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):370([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(4−クロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例179)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):342([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例180)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)。
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−)トリアゾリル)−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)の懸濁液にモルホリン(1ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製2−アセタミド−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを中間体生成物として得た。この粗製残渣をCH2Cl2(10ml)およびナトリウムエトキシド0.2N(10ml)の混合液に溶解させた。懸濁液を16時間攪拌し、イソプロピルアルコール中の5−6N HClで中和し、粗製2−アミノ−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンを最終生成物として得た。この粗製生成物を分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、移動相は10:90の比率のCH3OH/CH2Cl2混合液よりなり、存在する6−アリール置換基に応じて20ないし40%で変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下の化合物をこの手法に従って作製した(各々、アセタミドの形態で保護された2−アミノ基を有する対応する中間体を経由):
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3−フルオロ−4−エトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例178)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):370([M+H])+、100)、
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(4−クロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例179)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):342([M+H])+、100)、および
−2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3,4−(メチレンジオキシ)フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例180)を以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):352([M+H])+、100)。
実施例181 2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:トルエン(10ml)中の2−アセタミド−6−(3−メチル−4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(312mg、1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(4ミリモル、0.23ml)、p−トルエンスルホン酸(0.1ミリモル、19mg)、硫酸アンモニウム(13mg、0.1ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルシラザン(2ml、8ミリモル)を加えた。茶色溶液
が形成されるまで、反応混合物を48時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−(モルホリノ)−6−(4−メチル−3−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80:20の比率、10ml)に再度溶解させた。pH12までナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)を加え、得られた混合物を室温にて1晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(80mg、収率:25%)を得た。
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:トルエン(10ml)中の2−アセタミド−6−(3−メチル−4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(312mg、1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(4ミリモル、0.23ml)、p−トルエンスルホン酸(0.1ミリモル、19mg)、硫酸アンモニウム(13mg、0.1ミリモル)および1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルシラザン(2ml、8ミリモル)を加えた。茶色溶液
が形成されるまで、反応混合物を48時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−(モルホリノ)−6−(4−メチル−3−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80:20の比率、10ml)に再度溶解させた。pH12までナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)を加え、得られた混合物を室温にて1晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率であるメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3−メチル−4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(80mg、収率:25%)を得た。
方法B:1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(53mg、0.2ミリモル)の溶液に適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸(0.2ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/ジクロロメタン混合液であり、かくして、純粋な所望の化合物(81%収率)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):340([M+H])+、100)
UV(MeOH、nm):211、278、361;および
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9)。
MS(m/z):340([M+H])+、100)
UV(MeOH、nm):211、278、361;および
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9)。
実施例182 2−アミノ−4−(モルホリノ)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
以下の2つの方法のいずれかを用いることができる:
方法A:ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(400mg、1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(174mg、2ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−(モルホリノ)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(220mg、収率:60%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):376、378([M+H])+、100);および
UV(MeOH、nm):282、365。
以下の2つの方法のいずれかを用いることができる:
方法A:ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(400mg、1ミリモル)の懸濁液にモルホリン(174mg、2ミリモル)を加えた。反応混合物を50℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−(モルホリノ)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(220mg、収率:60%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):376、378([M+H])+、100);および
UV(MeOH、nm):282、365。
方法B:1:4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(53mg、0.2ミリモル)の溶液に3,4−ジクロロフェニルボロン酸(0.2ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムグロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/ジクロロメタン混合液であり、かくして、純粋な所望の化合物を黄色味がかった固体(収率:79%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):283.8、365.9;および
MS(m/z):376、378([M+H])+、100)。
Rf=0.55(/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):283.8、365.9;および
MS(m/z):376、378([M+H])+、100)。
実施例183 4−[(N−4−クロロ−ベンジルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
DMF(10ml)中の2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の溶液に4−クロロ−ベンジルイソシアネート(201mg、1.2ミリモル)を加えた。溶液を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−4−クロロ−ベンジル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)を12pHまで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率でメタノール:ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(280mg、収率:58%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):492、494([M+H])+、100);および
UV(MeOH/H2O、nm):245、350、460、560。
MS(m/z):492、494([M+H])+、100);および
UV(MeOH/H2O、nm):245、350、460、560。
実施例184 2−アミノ−4−[N−アセチル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、N−アセチル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して、実施例182の方法Aに従って合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):393([M+H])+、100)。
実施例185 2−アミノ−4−[2−(ピペラジン−1−イル酢酸N−(2−チアゾリル)アミド)]−6−3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、4−[2−(ピペラジン−1−イル酢酸N−(2−チアゾリル)−アミド)および2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−4−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して、実施例182の方法Aに従って調製し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):491([M+H])+、100)。
実施例186 2−アミノ−4−[N−(2−フロイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−フロイル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−メチレン−ジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して、実施例182の方法Aに従って得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)::445([M+H])+、100)。
実施例187 2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピリジン(5ml)中の2−アセタミド4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(60mg、0.16ミリモル)の溶液に塩化4−クロロ−フェノキシアセチル(80mg、0.4ミリモル)を加えた。溶液を50℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、かくして、粗製2−アセタミド−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣を5mlのジクロロメタン/エタノール混合液(容量比80/20)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として容量比10:90のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(48mg、収率:47%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):519、521([M+H])+、100)。
実施例188 2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):542、544([M+H])+、100)。
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):542、544([M+H])+、100)。
実施例189 2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):532、534([M+H])+、100)。
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):532、534([M+H])+、100)。
実施例190 2−アミノ−4−[N−(3−メチルフェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
DMF(5ml)中の2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(60mg、0.16ミリモル)の溶液にm−トリルイソシアネート(31μl、0.24ミリモル)を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[N−(3−メチルフェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、5ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いるシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物(32mg、収率:43%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):484([M+H])+、100)。
実施例191 2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,3−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例190の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):507、509([M+H])+、100)。
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例190の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):507、509([M+H])+、100)。
実施例192 2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例190の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):498([M+H])+、100)。
この化合物は、2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例190の手法に従って合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):498([M+H])+、100)。
実施例193 2−アミノ−4−[N−アセチル−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、N−アセチル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):407([M+H])+、100)。
実施例194 2−アミノ−4−[N−アセチル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジクロロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、N−アセチル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):416、418([M+H])+、100)。
この化合物は、N−アセチル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):416、418([M+H])+、100)。
実施例195 2−アミノ−4−[2−(ピペラジン−1−イル酢酸N−(2−チアゾリル)−アミド]−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−(ピペラジン−1−イル酢酸)−N−(2−チアゾリル)−アミドおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aに従って調製し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):505([M+H])+、100)。
実施例196 2−アミノ−4−[2−(ピペラジン−1−イル酢酸N−(2−チアゾリル)−アミド)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−(ピペラジン−1−イル酢酸)−N−(2−チアゾリル)−アミドおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジクロロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aに従って調製し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):514、516([M+H])+、100)。
実施例197 2−アミノ−4−[N−(2−フロイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(1,4−ベンゾジオキサン−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は、2−フロイル−ピペラジンおよび2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(1,4−ベンゾジオキサン)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから出発して実施例182の方法Aを用いて得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):459([M+H])+、100)。
実施例198 2−アミノ−4−[N−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の溶液に1−(4−フルオロ−フェニル)ピペラジン(360mg、2ミリモル)を加えた。溶液を60℃にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[N−(4−フルオロ−フェニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣を10mlのジクロロメタン/エタノール混合液(容量比率80/20)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて16時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相としてメタノール/ジクロロメタン混合液(容量比10:90)を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(280mg、収率:69%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):419([M+H])+、100);および
UV(MeOH、nm):250、345、560。
MS(m/z):419([M+H])+、100);および
UV(MeOH、nm):250、345、560。
実施例199 2−アミノ−4−[N−(フェノキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル)]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の懸濁液に1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペラジン(412mg、2ミリモル)を加えた。溶液を60℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[N−(フェノキシ−エチル−ピペラジン−1−イル)]−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(200mg、収率:45%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):445([M+H])+、100)
UV(MeOH、nm):250、345、295、580。
ジオキサン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の懸濁液に1−(2−フェノキシ−エチル)−ピペラジン(412mg、2ミリモル)を加えた。溶液を60℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[N−(フェノキシ−エチル−ピペラジン−1−イル)]−6−(4−フルオロ−フェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(200mg、収率:45%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):445([M+H])+、100)
UV(MeOH、nm):250、345、295、580。
実施例200 2−アミノ−4−(アニリノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の懸濁液にアニリン(186mg、2ミリモル)を加えた。溶液を60℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−アニリノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(160mg、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):332([M+H])+、100);
UV(MeOH、nm):250、350および565nm;および
Rf=0.75(MeOH/CH2Cl2 1:4)。
ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の懸濁液にアニリン(186mg、2ミリモル)を加えた。溶液を60℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−アニリノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(160mg、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:
MS(m/z):332([M+H])+、100);
UV(MeOH、nm):250、350および565nm;および
Rf=0.75(MeOH/CH2Cl2 1:4)。
実施例201 2−アミノ−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピリジン(10ml)中の2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の溶液に塩化4−クロロ−フェノキシアセチル(410mg、2ミリモル)を加えた。溶液を50℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(250mg、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):492、495([M+H])+、100);および
UV(CH3OH、nm):245、345、465および560nm。
ピリジン(10ml)中の2−アセタミド−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(367mg、1ミリモル)の溶液に塩化4−クロロ−フェノキシアセチル(410mg、2ミリモル)を加えた。溶液を50℃にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製2−アセタミド−4−[(N−4−クロロ−フェノキシ−アセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20の比率、10ml)に再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH12まで加え、得られた混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(250mg、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):492、495([M+H])+、100);および
UV(CH3OH、nm):245、345、465および560nm。
実施例202 2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オンの合成
無水酢酸(200ml)中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(1.96g、10ミリモル)の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで2時間還流した。溶媒を、結晶化が開始するまで真空中で蒸発させた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、純粋な標記化合物(2g、80%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):239、241([M+H])+、100);
m.p.317−319℃
UV(MeOH):208(4.13)、216(sh4.17)、280(4.13)、310(sh3.44);および
−元素分析:C9H7ClN4O2(238.6)として 計算値:C 45.30 H
2.96 N 23.48;実測値:C 45.61 H 3.53 N 23.28。
無水酢酸(200ml)中の2−アミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(1.96g、10ミリモル)の懸濁液を、透明な溶液が得られるまで2時間還流した。溶媒を、結晶化が開始するまで真空中で蒸発させた。沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、純粋な標記化合物(2g、80%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):239、241([M+H])+、100);
m.p.317−319℃
UV(MeOH):208(4.13)、216(sh4.17)、280(4.13)、310(sh3.44);および
−元素分析:C9H7ClN4O2(238.6)として 計算値:C 45.30 H
2.96 N 23.48;実測値:C 45.61 H 3.53 N 23.28。
実施例203 2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:ジオキサン(100ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オン(2.38g、10ミリモル)の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(5.3ml、30ミリモル)を加えた。混合物を80℃にて10分間攪拌し、その後、オキシ塩化リン(1.4ml、15ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃にて90分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層を50mlの容量まで蒸発させた。次いで、モルホリン(870mg、10ミリモル)を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20、100ml)で再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH=11まで加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、標記化合物(1g、収率:40%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):266、268([M+H])+、100)。
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:ジオキサン(100ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−(3H)−オン(2.38g、10ミリモル)の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(5.3ml、30ミリモル)を加えた。混合物を80℃にて10分間攪拌し、その後、オキシ塩化リン(1.4ml、15ミリモル)を加えた。この反応混合物を80℃にて90分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層を50mlの容量まで蒸発させた。次いで、モルホリン(870mg、10ミリモル)を加え、反応を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびエタノールの混合液(80/20、100ml)で再度溶解させた。ナトリウムエトキシド溶液(0.2N溶液)をpH=11まで加えた。混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、標記化合物(1g、収率:40%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):266、268([M+H])+、100)。
方法B:MeOH(30ml)および水(10ml)中の2−アセタミド−6−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(500mg、1.6ミリモル)およびK2CO3(660mg、4.8ミリモル)の懸濁液を2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出し水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。濾過および濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精
製し、移動相は(1:35の比率の)MeOH/CH2Cl2混合液であり、標記化合物を黄色味がかった固体(425mg、収率:98%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O):245、330、および455nm;および
MS(m/z):266、268([M+H])+、100)。
製し、移動相は(1:35の比率の)MeOH/CH2Cl2混合液であり、標記化合物を黄色味がかった固体(425mg、収率:98%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O):245、330、および455nm;および
MS(m/z):266、268([M+H])+、100)。
実施例204 2−アミノ−4−モルホリノ−6−2−ブロモ−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)および水(3ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(265mg、1ミリモル)、炭酸カリウム(690mg、5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)の溶液を還流した。この還流溶液に、ジオキサン(2ml)中の2−ブロモ−フェニルボロン酸(220mg、1.1ミリモル)の溶液を(0.25ml/分のスピードで)滴下した。一旦滴下が完了すれば反応混合物をさらに2時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(100mg、収率:30%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):386、388([M+H])+、100)。
ジオキサン(10ml)および水(3ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(265mg、1ミリモル)、炭酸カリウム(690mg、5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(100mg)の溶液を還流した。この還流溶液に、ジオキサン(2ml)中の2−ブロモ−フェニルボロン酸(220mg、1.1ミリモル)の溶液を(0.25ml/分のスピードで)滴下した。一旦滴下が完了すれば反応混合物をさらに2時間還流した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をジクロロメタンに再度溶解させ、水で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、移動相として10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって粗製残渣を精製して、純粋な標記化合物(100mg、収率:30%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):386、388([M+H])+、100)。
実施例205 4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−メトキシ−4−シクロプロピルメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
出発物質として、臭化シクロプロピルメチルを用いる以外は実施例123の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):560、562([M+H])+、100)。
出発物質として、臭化シクロプロピルメチルを用いる以外は実施例123の手法に従った。純粋な標記化合物を単離し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):560、562([M+H])+、100)。
実施例206 4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(40ml)および水(13ml)中の4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(650mg、1.61ミリモル)の溶液に、酢酸2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル(470mg、1.61ミリモル)、炭酸カリウム(667mg、4.83ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、0.0805ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、次いで、室温まで冷却し溶媒を真空中で蒸発された。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(20:80ないし30:70の範囲の比率である)アセトン/ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を純粋な白色粉末(513mg、収率:63%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):506、508([M+H])+、100)。
1,4−ジオキサン(40ml)および水(13ml)中の4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(650mg、1.61ミリモル)の溶液に、酢酸2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル(470mg、1.61ミリモル)、炭酸カリウム(667mg、4.83ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(93mg、0.0805ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、次いで、室温まで冷却し溶媒を真空中で蒸発された。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(20:80ないし30:70の範囲の比率である)アセトン/ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を純粋な白色粉末(513mg、収率:63%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):506、508([M+H])+、100)。
実施例207ないし209 4−[(N−3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−アルコキシ−4−メトキシ−フェニル)−;ピリド[3,2−d]ピリミジンアナログの合成
乾燥DMF(10ml)中の4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.20ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(42mg、0.3ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で室温にて30分間攪拌し、次いで、
適当なアルキルハライド(0.3ミリモル)を加えた。5時間攪拌した後、依然として出発物質が残っており、従って、追加の量のアルキルハライド(0.3ミリモル)および炭酸カリウム(0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を、さらに、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(2:98ないし3:97の範囲の比率である)メタノール/ジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を、用いたアルキルハライドに応じて60%ないし70%まで変化する収率にて白色粉末として得た。
乾燥DMF(10ml)中の4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.20ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(42mg、0.3ミリモル)を加えた。この混合物を窒素下で室温にて30分間攪拌し、次いで、
適当なアルキルハライド(0.3ミリモル)を加えた。5時間攪拌した後、依然として出発物質が残っており、従って、追加の量のアルキルハライド(0.3ミリモル)および炭酸カリウム(0.3ミリモル)を加えた。反応混合物を、さらに、室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(2:98ないし3:97の範囲の比率である)メタノール/ジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を、用いたアルキルハライドに応じて60%ないし70%まで変化する収率にて白色粉末として得た。
実施例207 (4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−エトキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)
を、出発物質としてヨウ化エチルから得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):534、536([M+H])+、100)。
実施例208 (4−[L−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−イソプロポキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)
を、出発物質としてヨウ化イソプロピルから得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):548、550([M+H])+、100)。
実施例209 (4−[N−(3−クロロ−フェニルカルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3−シクロプロピル−メトキシ−4−メトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)
を、出発物質として臭化シクロプロピルメチルから得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):560、562([M+H])+、100)。
実施例210 2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.19g、5ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml、15ミリモル)およびPOCl3(0.7ml、7.5ミリモル)の混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン(500ml)に再度溶解させ、pH=6ないし7まで冷水(200ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製標記化合物を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):257、259([M+H])+、100)。この化合物はいずれの精製もなくしてさらに反応で用いた。
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.19g、5ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6ml、15ミリモル)およびPOCl3(0.7ml、7.5ミリモル)の混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン(500ml)に再度溶解させ、pH=6ないし7まで冷水(200ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製標記化合物を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):257、259([M+H])+、100)。この化合物はいずれの精製もなくしてさらに反応で用いた。
実施例211および212 2−アセタミド−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(先の実施例216aで得られた粗製残渣)の溶液に(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン(563mg、3.02ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。反応を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は4:96の比率であるMeOH/CH2Cl2混合液であり、2つの純粋な化合物を得た。すなわち:
−以下のように特徴付けられた2−アセタミド−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例211)(210mg):MS(m/z):257、259([M+H])+、100);および
−以下のように特徴付けられた2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロ
リジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例212)(43mg):MS(m/z):257、259([M+H])+、100)。
−以下のように特徴付けられた2−アセタミド−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例211)(210mg):MS(m/z):257、259([M+H])+、100);および
−以下のように特徴付けられた2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロ
リジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例212)(43mg):MS(m/z):257、259([M+H])+、100)。
実施例213 2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
メタノール(10ml)中の2−アセタミド−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの溶液に水(5ml)中の炭酸カリウム(360mg)の溶液を加えた。反応を80℃にて2時間加熱した。反応を冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(40:60の比率の)アセトン/CH2Cl2の混合液、続いて、4:96の比率のCH3OH/CH2Cl2の混合液であり、標記化合物を純粋な白色固体(133mg、収率:71%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):365、367([M+H])+、100)。
実施例214 2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(20ml)および水(7ml)中の2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.27ミリモル)の溶液に3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(65mg、0.36ミリモル)、炭酸カリウム(114mg、0.82ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(16mg、0.014ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相は(4:96の比率である)CH3OH/ジクロロメタン混合液であり、標記化合物を純粋な白色粉末(79mg、収率:63%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):467([M+H])+、100)。
実施例215 2−アミノ−4−[(S)−3−(アミノ)ピロリジン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)およびトリフルオロ酢酸(4ml)中の2−アミノ−4−[(S)−3−(Boc−アミノ)ピロリジン]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(113mg、0.24ミリモル)の溶液を室温にて30分間攪拌した。溶媒を蒸発させた。塩を水に再度溶解させ、33%アンモニア水溶液の添加によって溶液をアルカリ性とした(pH=9)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は、0.5%の33%アンモニア水溶液を含有する4:96の比率のCH3OH/CH2Cl2の混合液であり、標記化合物を純粋な白色固体(76mg、収率:87%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):367([M+H])+、100)。
実施例216 2−アミノ−4−[3−(S)−4−クロロ−フェノキシ−アセチル−アミノ]−ピロリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
DMF(10ml)中の2−アミノ−4−[(S)−3−(アミノ)ピロリジン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(76mg、0.21ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(38μl、0.27ミリモル)および塩化p−クロロ−フェノキシアセチル(51mg、0.25ミリモル)を加えた。反応を60℃にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は4:96の比率のCH3OH/CH2Cl2の混合液であり、純粋な標記化合物(87mg、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):535、537([M+H])+、100)。
実施例217 2−アミノ−4−[3−(S)−3−メチルフェニルカルバモイルピロリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−4−[(S)−3−(アミノ)ピロリジン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(113mg、0.25ミリモル)の溶液にm−トリルイソシアネート(0.28ミリモル、35μl)を加えた。反応を室温にて2時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は3:97の比率であるCH3OH/CH2Cl2の混合液であり、純粋な標記化合物(77mg、収率:62%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):500([M+H])+、100)。
実施例218 2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)チオンの合成
ピリジン(10ml)中の2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(100mg、0.34ミリモル)および5硫化リン(163mg、0.37ミリモル)の懸濁液を4時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を少量の水に再懸濁させ、濾過し、標記化合物を得、これをさらに精製することなく用い、以下のように特徴付けた:MS(m/z):315([M+H])+、100)。
ピリジン(10ml)中の2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(100mg、0.34ミリモル)および5硫化リン(163mg、0.37ミリモル)の懸濁液を4時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を少量の水に再懸濁させ、濾過し、標記化合物を得、これをさらに精製することなく用い、以下のように特徴付けた:MS(m/z):315([M+H])+、100)。
実施例219 2−アミノ−4−チオメチル−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
実施例218で得られた粗製化合物をNaOH 1Nに溶解させた。次いで、ヨウ化メチル(18μl、0.29ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて2時間攪拌した。次いで、追加量のヨウ化メチル(9μl)を加え、反応を室温にてさらに1時間攪拌した。黄色沈殿が形成され、これを濾過した。沈殿をシリカに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:99の比率の)メタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(52mg、収率:47%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):329([M+H])+、100)。
実施例218で得られた粗製化合物をNaOH 1Nに溶解させた。次いで、ヨウ化メチル(18μl、0.29ミリモル)を加え、反応混合物を室温にて2時間攪拌した。次いで、追加量のヨウ化メチル(9μl)を加え、反応を室温にてさらに1時間攪拌した。黄色沈殿が形成され、これを濾過した。沈殿をシリカに吸着させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:99の比率の)メタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(52mg、収率:47%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):329([M+H])+、100)。
実施例220 3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリルの合成
水(100ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(5.5g、30ミリモル)の懸濁液に酢酸(5.4ml、90ミリモル)を加えた。混合物を室温にて20分間攪拌した。次いで、Na2S2O4(20g、86%、90ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。沈殿を濾過し、冷水(2×10ml)で洗浄した。沈殿をP2O5で乾燥し、標記化合物を黄色味がかった固体(3.7g、収率:80%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(EtOAc/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):154、156([M+H])+、100)。
水(100ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(5.5g、30ミリモル)の懸濁液に酢酸(5.4ml、90ミリモル)を加えた。混合物を室温にて20分間攪拌した。次いで、Na2S2O4(20g、86%、90ミリモル)をゆっくりと加えた。反応混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。沈殿を濾過し、冷水(2×10ml)で洗浄した。沈殿をP2O5で乾燥し、標記化合物を黄色味がかった固体(3.7g、収率:80%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(EtOAc/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):154、156([M+H])+、100)。
実施例221 2,4−ジアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル(4.6g、30ミリモル)、クロロホルムアミジン塩酸(6.9g、60ミリモル)およびジメチルスルホン(12g)よりなる混合物を165℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、水(500ml)を加えた。溶液を30%NaOH溶液でpH9ないし10まで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体(4.0g、収率:68%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);および
MS(m/z):196、198([M+H])+、100)。
3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボニトリル(4.6g、30ミリモル)、クロロホルムアミジン塩酸(6.9g、60ミリモル)およびジメチルスルホン(12g)よりなる混合物を165℃で30分間加熱した。室温まで冷却した後、水(500ml)を加えた。溶液を30%NaOH溶液でpH9ないし10まで中和した。沈殿を濾過し、水で洗浄し、P2O5で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体(4.0g、収率:68%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);および
MS(m/z):196、198([M+H])+、100)。
実施例222 3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミドの合成
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:水(40ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(4g、22ミリモル)の懸濁液に水(8.8ml)中の33%アンモニア水溶液を加えた。この懸濁液を室温にて30分間攪拌した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(21.8g、124ミリモル)を何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、標記化合物(2.7g、収率:72%)を得た。MS(m/z):172、174([M+H])+、100)。
2つの以下の方法のいずれかを用いることができる:
方法A:水(40ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(4g、22ミリモル)の懸濁液に水(8.8ml)中の33%アンモニア水溶液を加えた。この懸濁液を室温にて30分間攪拌した。次いで、亜ジチオン酸ナトリウム(21.8g、124ミリモル)を何回かに分けて加えた。得られた混合物を室温にてさらに2時間攪拌した。沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、標記化合物(2.7g、収率:72%)を得た。MS(m/z):172、174([M+H])+、100)。
方法B:メタノール(120ml)中の6−クロロ−3−ニトロ−ピリジン−2−カルボニトリル(11.01g、60ミリモル)の懸濁液にラネーニッケル(3g、水を除去するためにメタノールで洗浄したもの)を加え、混合物をH2−雰囲気下で室温にて4時間震盪した。触媒を濾過によって除去し、メタノール(500ml)で洗浄した。双方の濾液を合わせ、次いで、蒸発乾固した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、溶液を、シリカゲル(100g)を用いる短くかつ広いカラムを通して濾過した。カラムを加えてCH2Cl2/MeOH(200ml、4:1)で洗浄した。濾液および洗液を合わせ、小容量まで蒸発させた。形成された沈殿を濾過して、3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド(8.1g)を得た。最終濾液を蒸発乾固し、残渣をシリカゲル(30g)上のカラムクロマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系CH2Cl2(200ml)CH2Cl2/MeOH 100:1(200ml)で溶出した。適当な画分を真空中で蒸発させ、さらに1.15gの3−アミノ−6−クロロ−ピリジン−2−カルボキサミド(合計収率:9.25g、すなわち、90%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.176−177℃
−UV(MeOH):212(3.76)、256(4.14)、および348(3.76);および
−元素分析 C6H6ClN3O(171.6)として 計算値:C 42.00 H 3.52 N 24.49 実測値:C 42.42 H 3.54 H 24.11。
−M.p.176−177℃
−UV(MeOH):212(3.76)、256(4.14)、および348(3.76);および
−元素分析 C6H6ClN3O(171.6)として 計算値:C 42.00 H 3.52 N 24.49 実測値:C 42.42 H 3.54 H 24.11。
実施例223 2−アセタミド−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(100ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.4g、10ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml、30ミリモル)およびPOCl3(2.8ml、30ミリモル)の混合物を室温にて2時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン(200ml)に再度溶解させ、pH6ないし7まで冷水で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。この粗製残渣を1,4−ジオキサン(100ml)に溶解させ、モルホリン(5ml)を加えた。得られた反応混合物を50℃にて1時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:40の比率)MeOH/ジクロロメタンの混合液であり、純粋な
標記化合物を黄色味がかった固体(1.6g、収率:68%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.82(MeOH/CH2Cl2 1:19);および
MS(m/z):308、310([M+H])+、100)。
ジオキサン(100ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(2.4g、10ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.4ml、30ミリモル)およびPOCl3(2.8ml、30ミリモル)の混合物を室温にて2時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をジクロロメタン(200ml)に再度溶解させ、pH6ないし7まで冷水で抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。この粗製残渣を1,4−ジオキサン(100ml)に溶解させ、モルホリン(5ml)を加えた。得られた反応混合物を50℃にて1時間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:40の比率)MeOH/ジクロロメタンの混合液であり、純粋な
標記化合物を黄色味がかった固体(1.6g、収率:68%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.82(MeOH/CH2Cl2 1:19);および
MS(m/z):308、310([M+H])+、100)。
実施例224ないし237 2−アミノ−4−モルホリノ−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンアナログおよび2−アミノ−4−モルホリノ−6−ヘテロアリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンアナログの合成
1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(53mg、0.2ミリモル)の溶液に適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸(0.2ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/ジクロロメタン混合液であり、かくして、以下の収率で純粋な所望の化合物を得た。
1,4−ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の2−アミノ−4−モルホリノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(53mg、0.2ミリモル)の溶液に適当なアリールもしくはヘテロアリールボロン酸(0.2ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を3時間還流し、室温まで冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、移動相はCH3OH/ジクロロメタン混合液であり、かくして、以下の収率で純粋な所望の化合物を得た。
実施例224 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(2−フラン)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を2−フランボロン酸から黄色固体(収率:79%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、290.9、377.9;および
MS(m/z):298([M+H])+、100)。
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、290.9、377.9;および
MS(m/z):298([M+H])+、100)。
実施例225 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3−チオフェン)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:73%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.50(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):215.3、279.1、362.5;および
MS(m/z):314([M+H])+、100)。
Rf=0.50(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):215.3、279.1、362.5;および
MS(m/z):314([M+H])+、100)。
実施例226 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(4−ピリミジル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を4−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:90%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.63(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、236.5、341、356.6;および
MS(m/z):309([M+H])+、100)。
Rf=0.63(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、236.5、341、356.6;および
MS(m/z):309([M+H])+、100)。
実施例227
(2−アミノ−4−モルホリノ−6−(5−メチル−2−チエニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を5−メチル−2−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:69%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、298.1、380.3;および
MS(m/z):328([M+H])+、100)。
(2−アミノ−4−モルホリノ−6−(5−メチル−2−チエニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を5−メチル−2−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:69%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、298.1、380.3;および
MS(m/z):328([M+H])+、100)。
実施例228
(2−アミノ−4−モルホリノ−6−(6−メトキシ−2−ピリミジル)−ピリド[3,2、−d]ピリミジン)を6−メトキシ−2−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固
体(収率:75%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.44(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、283.8、359.5;および
MS(m/z):339([M+H])+、100)。
(2−アミノ−4−モルホリノ−6−(6−メトキシ−2−ピリミジル)−ピリド[3,2、−d]ピリミジン)を6−メトキシ−2−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固
体(収率:75%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.44(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、283.8、359.5;および
MS(m/z):339([M+H])+、100)。
実施例229 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(5−インドリル)−ピリド[3,2、−d]ピリミジン)を5−インドールボロン酸から黄色味がかった固体(90%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):216.5、314.7、422.5、441.9;および
MS(m/z):347([M+H])+、100)。
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):216.5、314.7、422.5、441.9;および
MS(m/z):347([M+H])+、100)。
実施例230 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(2−チエニル)−ピリド[3,2、−d]ピリミジン)を2−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:72%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.70(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、293.3、377.9;および
MS(m/z):314([M+H])+、100)。
Rf=0.70(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、293.3、377.9;および
MS(m/z):314([M+H])+、100)。
実施例231 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(4−メチル−2−チエニル)−ピリド[3,2、−d]ピリミジン)を2−メチル−2−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:76%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、298.1、380.3;および
MS(m/z):328([M+H])+、100)。
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、298.1、380.3;および
MS(m/z):328([M+H])+、100)。
実施例232 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3−ピリミジル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3−ピリジンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:90%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、247.1、285、363.5;および
MS(m/z):309([M+H])+、100)。
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、247.1、285、363.5;および
MS(m/z):309([M+H])+、100)。
実施例233 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(5−クロロ−2−チエニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を5−クロロ−2−チオフェンボロン酸から黄色味がかった固体(収率:29%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.65(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、298.1、380.3;および
MS(m/z):348([M+H])+、100)。
Rf=0.65(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):212.9、298.1、380.3;および
MS(m/z):348([M+H])+、100)。
実施例234 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3−クロロ−4−フルオロフェニルボロン酸から黄色味がかった固体(収率:75%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):345、480、560;および
MS(m/z):360([M+H])+、100)。
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):345、480、560;および
MS(m/z):360([M+H])+、100)。
実施例235 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(3,4−ジフルオロフェニル)
−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3、4−ジフルオロフェニルボロン酸から黄色味がかった固体(収率:75%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):345、465、560;および
MS(m/z):344([M+H])+、100)。
−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3、4−ジフルオロフェニルボロン酸から黄色味がかった固体(収率:75%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):345、465、560;および
MS(m/z):344([M+H])+、100)。
実施例236 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を4−フルオロフェニルボロン酸から白色固体(収率:85%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、470、560;および
MS(m/z):326([M+H])+、100)。
Rf=0.64(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、470、560;および
MS(m/z):326([M+H])+、100)。
実施例237 (2−アミノ−4−モルホリノ−6−[4−(3,5−ジメチルイソオキサゾリル)]−ピリド[3,2−d]ピリミジン)を3,5−ジメチルイソオキサゾール−4−ボロン酸から黄色味がかった固体(収率:62%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、269.6、356.6;および
MS(m/z):327([M+H])+、100)。
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):214.1、269.6、356.6;および
MS(m/z):327([M+H])+、100)。
実施例238 2−アセタミド−4−(N−ホモピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物は実施例223の手法に従ってホモピペラジンから合成し、純粋な標記化合物を黄色味がかった固体(収率:49%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.17(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):321、323([M+H])+、100)。
Rf=0.17(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):321、323([M+H])+、100)。
実施例239 2−アセタミド−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−b]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−4−(N−ホモピペラジン−1−イル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(95mg、0.3ミリモル)の溶液にm−トリル−イソシアネート(40mg、0.3ミリモル)を加えた。溶液を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製標記化合物を得、いずれの精製もなくしてさらなる反応で用いた。
実施例240 2−アセタミド−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の粗製2−アセタミド−6−クロロ−4−[N−(3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン(130mg、0.3ミリモル)の溶液に3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(55mg、0.3ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を30分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:40の比率の)MeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(126mg、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):556([M+H])+、100)。
ジオキサン(15ml)および水(5ml)中の粗製2−アセタミド−6−クロロ−4−[N−(3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−ピリド[3,2−d]ピリミジン(130mg、0.3ミリモル)の溶液に3,4−ジメトキシフェニルボロン酸(55mg、0.3ミリモル)、炭酸カリウム(280mg、2ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(30mg、0.026ミリモル)を加えた。反応混合物を30分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:40の比率の)MeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(126mg、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):556([M+H])+、100)。
実施例241 2−アミノ−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
メタノール(10ml)および水(5ml)中の2−アセタミド−4−[(N−3−メチルフェニルカルバモイル)−ホモピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(110mg、0.24ミリモル)および炭酸カリウム(83mg、0.6ミリモル)の溶液を50℃にて2時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、
移動相は1:30の容量比率のMeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(96mg、収率:93%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、490、565;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
移動相は1:30の容量比率のMeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(96mg、収率:93%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、490、565;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
実施例242 2−アセタミド−4−[(R)−3−Boc−アミノピロリジン−1−イル]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を実施例223の手法に従って(R)−3−Boc−アミノ−ピロリジンから調製し、標記化合物は黄色味がかった固体(収率:46%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);および
MS(m/z):407、409([M+H])+、100)。
Rf=0.55(MeOH/CH2Cl2 1:9);および
MS(m/z):407、409([M+H])+、100)。
実施例243 2−アミノ−4−[(R)−3−Boc−アミノピロリジン−1−イル]]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を実施例242の化合物から合成した。第1の工程において、3,4−ジメトキシフェニルボロン酸でのスズキ(Suzuki)カップリング(実施例231ないし246における一般的手法)を行った。第2の工程において、(実施例230の合成用の手法を用いる)アセチル基のアルカリ加水分解により、純粋な標記化合物(収率:81%)を得、以下のように特徴付けた;
Rf=0.54(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):280、470、565;および
MS(m/z):467([M+H])+、100)。
Rf=0.54(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):280、470、565;および
MS(m/z):467([M+H])+、100)。
実施例244ないし248 2−アミノ−4−置換−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピリジン(5ml)中の2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(298mg、1.0ミリモル)、1,1,
1,3,3,3−ヘキサメチルシラザン(1ml、4.7ミリモル)、適当なアミン(4.0ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(20mg、0.1ミリモル)および硫酸アンモニウム(20mg、0.15ミリモル)の懸濁液を(用いるアミンに依存して)12ないし48時間還流した(反応混合物は反応が完了すると透明となった)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(用いるアミンに応じて、1:20ないし1:30の容量比率の)MeOH/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を以下のように黄色固体として得た:
−2−アミノ−4−(エチレンジアミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2d]ピリミジン(実施例244)をエチレンジアミンから得(収率:64%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):341([M+H])+、100)。
−2−アミノ−4−(1,3−ジアミノプロパン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2d]ピリミジン(実施例245)を1,3−ジアミノプロパンから得(収率:68%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.28(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):355([M+H])+、100)。
ピリジン(5ml)中の2−アミノ−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(298mg、1.0ミリモル)、1,1,
1,3,3,3−ヘキサメチルシラザン(1ml、4.7ミリモル)、適当なアミン(4.0ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(20mg、0.1ミリモル)および硫酸アンモニウム(20mg、0.15ミリモル)の懸濁液を(用いるアミンに依存して)12ないし48時間還流した(反応混合物は反応が完了すると透明となった)。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(用いるアミンに応じて、1:20ないし1:30の容量比率の)MeOH/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物を以下のように黄色固体として得た:
−2−アミノ−4−(エチレンジアミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2d]ピリミジン(実施例244)をエチレンジアミンから得(収率:64%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):341([M+H])+、100)。
−2−アミノ−4−(1,3−ジアミノプロパン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2d]ピリミジン(実施例245)を1,3−ジアミノプロパンから得(収率:68%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.28(MeOH/CH2Cl2 1:4);および
MS(m/z):355([M+H])+、100)。
実施例246
2−アミノ−4−[(1−Boc−ピペリジン−4−イル)アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
2−アミノ−4−[(1−Boc−ピペリジン−4−イル)アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、4−アミノ−N−Boc−ピペリジンから得(収率:92%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.58(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、565;および
MS(m/z):481([M+H])+、100)。
Rf=0.58(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、565;および
MS(m/z):481([M+H])+、100)。
実施例247 2−アミノ−4−[(1−Boc−ピペリジン−3−イル)アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、3−アミノ−N−Boc−ピペリジンから得(収率:70%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、490、565;および
MS(m/z):481([M+H])+、100)。
Rf=0.60(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、490、565;および
MS(m/z):481([M+H])+、100)。
実施例248 2−アミノ−4−[(1−Cbz−ピペリジン−3−イル)アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、3−アミノ−1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジンから合成し純粋な標記化合物(収率:63%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):515([M+H])+、100)。
実施例249 2−アミノ−4−[(R)−3−アミノピロリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(5ml)中の2−アミノ−4−[(R)−3−Boc−アミノピロリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(94mg、0.2ミリモル)の懸濁液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。得られた溶液を室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をクロロホルムで抽出し、0.2M Na2CO3溶液で洗浄した。合わせた有機層を真空中で蒸発させた
。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:3の容量比率のMeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(70mg、収率:96%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):367([M+H])+、100)。
。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は2:3の容量比率のMeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(70mg、収率:96%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):367([M+H])+、100)。
実施例250 2−アミノ−4−[3−(R)−(3−メチルフェニルカルバモイル)−ピロリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
ジクロロメタン(5ml)中の2−アミノ−4−[(R)−3−Boc−アミノピロリジン−1−イル]]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(55mg、0.12ミリモル)の溶液にトリフルオロ酢酸(2ml)を加えた。混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。ジクロロメタン(5ml)中のこの粗製残渣の懸濁液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5ml)およびm−トリルイソシアネート(16μl)を加えた。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:20の比率の)MeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(50mg、収率:85%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.42(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):240、470、560;および
MS(m/z):500([M+H])+、100)。
Rf=0.42(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):240、470、560;および
MS(m/z):500([M+H])+、100)。
実施例251 2−アミノ−4−[(3−メチルフェニルカルバモイル)−エチレンジアミン−1−N−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−4−(エチレンジアミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(200μl)およびm−トリルイソシアネート(26μl)を加えた。溶液を室温にて1時間攪拌した。溶媒
を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:15の比率のMeOH/CH2l2混合液であり、純粋な標記化合物(72mg、収率:76%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、560;および
MS(m/z):474([M+H])+、100)。
を真空中で蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:15の比率のMeOH/CH2l2混合液であり、純粋な標記化合物(72mg、収率:76%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、560;および
MS(m/z):474([M+H])+、100)。
実施例252 2−アミノ−4−[(3−メチルフェニルカルバモイル)−3−アミノプロパン−アミノ−1−N−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、(実施例251の合成について記載された手法を用い)2−アミノ−4−(3−アミノプロパナミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから82%収率で得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.38(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、560;および
MS(m/z):488([M+H])+、100)。
Rf=0.38(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、560;および
MS(m/z):488([M+H])+、100)。
実施例253 2−アミノ−4−[1−(3−メチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−4−イル]アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、2−アミノ−4−(1−Boc−ピペリジン−4−イル−アミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから黄色味がかった固体(収率:82%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、470、560;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、470、560;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
実施例254 2−アミノ−4−[(3−メチルフェニルカルバモイルピペリジン−3−イル)アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、(実施例250について記載された手法を用いて)Boc−脱保護およびm−トリルイソシアネートとのカップリングによって、2−アミノ−4−(1−Boc−ピペリジン−3−イルアミノ)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから黄色味がかった固体(収率:88%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、370、560;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、370、560;および
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
実施例255 2−アミノ−4−[2−(4−クロロフェノキシ−アセチル−エチレンジアミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アミノ−(4−(エチレンジアミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(50mg、0.15ミリモル)の懸濁液にジイソプロピルエチルアミン(200μl)および塩化4−クロロ−フェノキシアセチル(30mg、0.15ミリモル)を加えた。混合物を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:20の容量の比率である)MeOH/CH2Cl2混合液であり、純粋な標記化合物(40mg、収率:53%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.35(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、560;および
MS(m/z):509、511([M+H])+、100)。
Rf=0.35(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、480、560;および
MS(m/z):509、511([M+H])+、100)。
実施例256 2−アミノ−4−[3−N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)−3−アミノ−プロパン−アミン−1−N−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、実施例255の合成について記載された手法を用いて2−アミノ−4−(3−アミノプロパナミン−1−N−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび塩化4−クロロフェノキシアセチルから合成し、純粋な標記化合物(収率:56%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、560;および
MS(m/z):523、525([M+H])+、100)。
Rf=0.36(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、560;および
MS(m/z):523、525([M+H])+、100)。
実施例257 2−アミノ−4−[(3−(R)−(4−クロロフェノキシアセチル−アミノ)−ピロリジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、2−アミノ−4−[(3−(R)−Boc−アミノピロリジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンから2工程で合成した。Boc基を(実施例249について記載された手法を用いて)脱保護し、次いで、(実施例255で記載された手法を用いて)遊離アミノ基を塩化4−クロロフェノキシアセチルとカップリングさせ、純粋な標記化合物(収率:68%)を得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):280、470、560;および
MS(m/z):530、537([M+H])+、100)。
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):280、470、560;および
MS(m/z):530、537([M+H])+、100)。
実施例258ないし266 2−アミノ−4−置換−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
1,4−ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール(20ml)に再度溶解させた。水(5ml)中のK2CO3(3ミリモル)の溶液を加え、得られた反応混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機相を0.5M Na2CO3溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はMeOHおよびジクロロメタンの混合液であり、かくして、純粋な標記化合物を以下の収率で得た。
1,4−ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をメタノール(20ml)に再度溶解させた。水(5ml)中のK2CO3(3ミリモル)の溶液を加え、得られた反応混合物を2時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をジクロロメタン(100ml)で抽出した。有機相を0.5M Na2CO3溶液で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はMeOHおよびジクロロメタンの混合液であり、かくして、純粋な標記化合物を以下の収率で得た。
実施例258 2−アミノ−4−[(3−カルボン酸イソブチルアミド)−ピペリジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、ピペリジン−3−カルボン酸イソブチルアミドから黄色味がかった固体(収率:60%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、560;および
MS(m/z):465([M+H])+、100)。
実施例259 2−アミノ−4−(4−クロロフェニル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
Rf=0.25(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、560;および
MS(m/z):465([M+H])+、100)。
実施例259 2−アミノ−4−(4−クロロフェニル−4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、4−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジンから白色固体(収率:58%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.42(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):285、365、560;および
MS(m/z):492、494([M+H])+、100)。
Rf=0.42(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):285、365、560;および
MS(m/z):492、494([M+H])+、100)。
実施例260 2−アミノ−4−[4−(N−2−フェニルエチルアセタミド−2−イル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、N−(2−フェニルエチル)−2−ピペラジン−1−イル−アセタミドから黄色味がかった固体(収率:54%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.38(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、560;および
MS(m/z):528([M+H])+、100)。
Rf=0.38(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、560;および
MS(m/z):528([M+H])+、100)。
実施例261 2−アミノ−4−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エタン−アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、2−アミノ−1−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−エタノンから黄色味がかった固体(収率:54%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):265、585;
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
Rf=0.32(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):265、585;
MS(m/z):514([M+H])+、100)。
実施例262 2−アミノ−4−[3−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−プロパン−3−オン−1−イル−アミノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、1−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−3−アミノプロパン−1−オンから黄色味がかった固体(収率:60%)として得、以下のように特徴付けた:
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、505、580;および
MS(m/z):480([M+H])+、100)。
Rf=0.30(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):250、505、580;および
MS(m/z):480([M+H])+、100)。
実施例263 2−アミノ−4−(N−ピロリジニル−アセタミド−2−イル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、2−ピペラジン−1−イル−1−ピロリジン−1−イル−エタノンから黄色味がかった固体として合成し(収率59%)、以下のように特徴付けた:
Rf=0.27(MeOH/CH2Cl2 1/9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、580;および
MS(m/z):478([M+H])+、100)。
Rf=0.27(MeOH/CH2Cl2 1/9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、580;および
MS(m/z):478([M+H])+、100)。
実施例264 2−アミノ−4−(N−ピリジルアセタミド−2−イル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、2−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−2−イル−アセタミドから黄色味がかった固体(収率:53%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、365、560;および
MS(m/z):501([M+H])+、100)。
Rf=0.33(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、365、560;および
MS(m/z):501([M+H])+、100)。
実施例265 2−アミノ−4−[N−(ピペラジノ)−アセチル−モルホリノ]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、N−[2−(1−ピペラジノ)−アセチル]−モルホリノから黄色味がかった固体(収率:57%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):275、365;および
MS(m/z):494([M+H])+、100)。
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):275、365;および
MS(m/z):494([M+H])+、100)。
実施例266 2−アミノ−4−[2−アミノ−1−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−エタノン]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)−エタノンから黄色味がかった固体(収率:57%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.20(MeOH/CH2Cl2 1:4);
UV(MeOH/H2O、nm):270、355、495;
MS(m/z):438([M+H])+、100)。
Rf=0.20(MeOH/CH2Cl2 1:4);
UV(MeOH/H2O、nm):270、355、495;
MS(m/z):438([M+H])+、100)。
実施例267および268 2−アセタミド−4−置換−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンアナログの合成
1,4−ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:30の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な最終化合物を以下のように得た:
実施例267:2−アセタミド−4−[(N−ピリジン−3−イル−アセタミド)−2−イル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
1,4−ジオキサン(20ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(1.5ミリモル)を加えた。反応混合物を2時間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、移動相は(1:30の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な最終化合物を以下のように得た:
実施例267:2−アセタミド−4−[(N−ピリジン−3−イル−アセタミド)−2−イル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
この化合物を、2−ピペラジン−1−イル−N−ピリジン−3−イル−アセタミドから黄色味がかった固体(収率:40%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、370;および
MS(m/z):543([M+H])+、100)。
−実施例268:2−アセタミド−4−[(N−メチル−N−フェニルアセタミド)−2−イル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
Rf=0.40(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):245、370;および
MS(m/z):543([M+H])+、100)。
−実施例268:2−アセタミド−4−[(N−メチル−N−フェニルアセタミド)−2−イル−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、N−メチル−N−フェニル−2−ピペラジン−1−イル−アセタミドから黄色味がか
った固体(収率:38%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):255、360;および
MS(m/z):556([M+H])+、100)。
った固体(収率:38%)として合成し、以下のように特徴付けた:
Rf=0.45(MeOH/CH2Cl2 1:9);
UV(MeOH/H2O、nm):255、360;および
MS(m/z):556([M+H])+、100)。
実施例269ないし278 2−アセタミド−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.72g、3ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.18g、4.5ミリモル)、および適当なアルコール(4.5ミリモル)の混合物にジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート(0.91g、0.87ml、4.5ミリモル)を加えた。混合物を室温にて24ないし36時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系:CH2Cl2(500ml)、CH2Cl2/AcOEt 5:1(600ml)、CH2Cl2/AcOEt 4:1(500ml)、CH2Cl2/AcOEt 1:1(300ml)、CH2Cl2/MeOH 100:5(500ml)に従って溶出させた。生成物画分の蒸発により、用いたアルコールに応じて45ないし60%の収率で所望の4−アルキルオキシ−2−アミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。分析試料は、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはメタノールからの2−アミノ−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの結晶化によって得た。クロマトグラフィの間に、未反応の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(40ないし20%)も単離した。以下の化合物をこの一般的手法に従って合成した:
実施例269:2−アセタミド−4−エトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
エタノール(210mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.48g、収率:60%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.233℃
−UV(MeOH):237(4.58)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.73);および
−元素分析:C11H11ClN4O2(266.7)として、計算値:C 49.54
H 4.16 N 21.01 実測値:C 49.01 H 4.30 N 20.70。
ジオキサン(50ml)中の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.72g、3ミリモル)、トリフェニルホスフィン(1.18g、4.5ミリモル)、および適当なアルコール(4.5ミリモル)の混合物にジ−イソプロピルアゾジカルボキシレート(0.91g、0.87ml、4.5ミリモル)を加えた。混合物を室温にて24ないし36時間攪拌し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系:CH2Cl2(500ml)、CH2Cl2/AcOEt 5:1(600ml)、CH2Cl2/AcOEt 4:1(500ml)、CH2Cl2/AcOEt 1:1(300ml)、CH2Cl2/MeOH 100:5(500ml)に従って溶出させた。生成物画分の蒸発により、用いたアルコールに応じて45ないし60%の収率で所望の4−アルキルオキシ−2−アミノ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジンを得た。分析試料は、酢酸エチル、ジエチルエーテルまたはメタノールからの2−アミノ−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの結晶化によって得た。クロマトグラフィの間に、未反応の2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(40ないし20%)も単離した。以下の化合物をこの一般的手法に従って合成した:
実施例269:2−アセタミド−4−エトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
エタノール(210mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.48g、収率:60%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.233℃
−UV(MeOH):237(4.58)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.73);および
−元素分析:C11H11ClN4O2(266.7)として、計算値:C 49.54
H 4.16 N 21.01 実測値:C 49.01 H 4.30 N 20.70。
実施例270:2−アセタミド−4−n−プロポキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
n−プロパノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.42g、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.191℃
−UV(MeOH):237(4.58)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.73);および
−元素分析:C12H13ClN4O2(280.7)として 計算値:C 51.35
H 4.67 N 19.96 実測値 C 51.16 H 4.69 N 19.94。
n−プロパノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.42g、収率:50%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.191℃
−UV(MeOH):237(4.58)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.73);および
−元素分析:C12H13ClN4O2(280.7)として 計算値:C 51.35
H 4.67 N 19.96 実測値 C 51.16 H 4.69 N 19.94。
実施例271:2−アセタミド−4−イソプロポキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
イソプロパノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.479g、収率:57%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.244℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.73);および
−元素分析:C12H13ClN4O2(280.7)として 計算値:C 51.35
H 4.67 N 19.96 実測値 C 51.30 H 4.71 N 20.05。
イソプロパノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.479g、収率:57%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.244℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.73);および
−元素分析:C12H13ClN4O2(280.7)として 計算値:C 51.35
H 4.67 N 19.96 実測値 C 51.30 H 4.71 N 20.05。
実施例272:2−アセタミド−4−n−ブトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
n−ブタノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.504g、57%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.158−159℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.73);および
−元素分析:C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.11 H 5.16 N 18.68。
n−ブタノール(270mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.504g、57%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.158−159℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.73);および
−元素分析:C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.11 H 5.16 N 18.68。
実施例273:2−アセタミド−イソブトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
イソブタノール(333mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.46g、52%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.168℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.16)、274(4.15)、321(3.75);および
−元素分析 C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.87 H 5.16 N 19.07。
イソブタノール(333mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.46g、52%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.168℃
−UV(MeOH):237(4.59)、266(4.16)、274(4.15)、321(3.75);および
−元素分析 C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.87 H 5.16 N 19.07。
実施例274:2−アセタミド−4−sec.ブトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
sec−ブタノール(400mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.442g、50%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.143−144℃
−UV(MeOH):237(4.56)、266(4.13)、274(4.18)、321(3.73);および
−元素分析 C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.85 H 5.13 N 18.92。
sec−ブタノール(400mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.442g、50%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.143−144℃
−UV(MeOH):237(4.56)、266(4.13)、274(4.18)、321(3.73);および
−元素分析 C13H15ClN4O2(294.7)として 計算値:C 52.98
H 5.13 N 19.01 実測値:C 52.85 H 5.13 N 18.92。
実施例275:2−アセタミド−4−n−ペントキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン
n−ペンタノール(333mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.37g、40%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.174℃
−UV(MeOH):238(4.60)、266(4.13)、275(4.13)、322(3.72);および
−元素分析 C14H17ClN4O2(308.8)として 計算値:C 54.46
H 5.55 N 18.15 実測値:C 54.47 H 5.66 N 18.14。
n−ペンタノール(333mg、4.5ミリモル)から、純粋な標記化合物(0.37g、40%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.174℃
−UV(MeOH):238(4.60)、266(4.13)、275(4.13)、322(3.72);および
−元素分析 C14H17ClN4O2(308.8)として 計算値:C 54.46
H 5.55 N 18.15 実測値:C 54.47 H 5.66 N 18.14。
実施例276:2−アセタミド−4−ベンジルオキシ−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン
ベンジルアルコール(486mg、4.5ミリモル)から、72時間攪拌して純粋な標記化合物を黄色味がかった粉末(240mg、24%)として得、以下のように特徴付けた:
−M.p.199−200℃
−UV(MeOH):207(4.40)、237(4.56)、265(4.15)、274(4.13)、322(3.74);および
−元素分析 C16H13ClN4O2(328.8)として 計算値:C 58.46
H 3.99 N 17.04 実測値:C 58.56 H 4.04 N 17.05。
ベンジルアルコール(486mg、4.5ミリモル)から、72時間攪拌して純粋な標記化合物を黄色味がかった粉末(240mg、24%)として得、以下のように特徴付けた:
−M.p.199−200℃
−UV(MeOH):207(4.40)、237(4.56)、265(4.15)、274(4.13)、322(3.74);および
−元素分析 C16H13ClN4O2(328.8)として 計算値:C 58.46
H 3.99 N 17.04 実測値:C 58.56 H 4.04 N 17.05。
実施例277 2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3、2−d]の合成
4ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.954g)を6ミリモルの2−エトキシエタノール(0.54g)と反応させて、純粋な標記化合物(0.6g、収率:48%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.185℃
−UV(MeOH):208(4.20)、237(4.55)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.71);および
−元素分析 C13H15ClN4O3(310.7)として 計算値:C 50.25
H 4.87 N 18.03 実測値:C 50.09 H 4.98 N 18.32。
4ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.954g)を6ミリモルの2−エトキシエタノール(0.54g)と反応させて、純粋な標記化合物(0.6g、収率:48%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.185℃
−UV(MeOH):208(4.20)、237(4.55)、266(4.15)、274(4.15)、321(3.71);および
−元素分析 C13H15ClN4O3(310.7)として 計算値:C 50.25
H 4.87 N 18.03 実測値:C 50.09 H 4.98 N 18.32。
実施例278 2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
5ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3.2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.2g)を7.5ミリモルの2−メトキシエタノール(0.54g)と反応させて、純粋な標記化合物(0.2g、収率:14%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.135℃
−UV(MeOH):208(4.21)、236(4.56)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.71);および
−元素分析 C12H13ClN4O3×0.5H2O(305.7)として 計算値:C 47.14 H 4.62 N 18.32 実測値:C 47.30 H 4.49 N 18.39。
5ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−ピリド[3.2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(1.2g)を7.5ミリモルの2−メトキシエタノール(0.54g)と反応させて、純粋な標記化合物(0.2g、収率:14%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.135℃
−UV(MeOH):208(4.21)、236(4.56)、266(4.15)、274(4.14)、321(3.71);および
−元素分析 C12H13ClN4O3×0.5H2O(305.7)として 計算値:C 47.14 H 4.62 N 18.32 実測値:C 47.30 H 4.49 N 18.39。
実施例279ないし305 2−アミノ−4−アルコキシ−および2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−(フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(7.3ml)および水(1.6ml)の混合液中の2−アセタミド−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)で、2−、3−、または4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)および炭酸カリウム(2−4ミリモル)の脱気した懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流した(浴温度120℃)。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(30ml)を加え、混合物をブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲルフラッシュクルマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系で溶出させた:CH2Cl2(100ml)、CH2Cl2/MeOH 100:1(101ml)、100:2(102ml)、100:3(103ml
)。生成物画分の蒸発により、以下の2−アミノ−4−O−置換−6−(フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを70ないし85%まで変化する収率にて結晶固体として得た。いくつかの場合には、対応する2−アセタミド誘導体を検出し、より速く動く成分としても単離した。分析試料はエーテルまたはメタノールからの再結晶から調製した。
ジオキサン(7.3ml)および水(1.6ml)の混合液中の2−アセタミド−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)で、2−、3−、または4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)および炭酸カリウム(2−4ミリモル)の脱気した懸濁液にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.025ミリモル)を加えた。混合物を24時間還流した(浴温度120℃)。室温まで冷却した後、ジクロロメタン(30ml)を加え、混合物をブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥し、真空中で蒸発させた。得られた粗製物質をシリカゲルフラッシュクルマトグラフィによって精製した。化合物を以下の溶媒系で溶出させた:CH2Cl2(100ml)、CH2Cl2/MeOH 100:1(101ml)、100:2(102ml)、100:3(103ml
)。生成物画分の蒸発により、以下の2−アミノ−4−O−置換−6−(フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを70ないし85%まで変化する収率にて結晶固体として得た。いくつかの場合には、対応する2−アセタミド誘導体を検出し、より速く動く成分としても単離した。分析試料はエーテルまたはメタノールからの再結晶から調製した。
実施例279 2−アミノ−4−エトキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.657g、収率:77%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.182℃
−UV(MeOH):231(4.47)、284(4.29)、348(3.89);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.70 H 4.65 N 19.41。
−M.p.182℃
−UV(MeOH):231(4.47)、284(4.29)、348(3.89);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.70 H 4.65 N 19.41。
実施例280:2−アミノ−4−エトキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]−ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.69g収率:81%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.174℃
−UV(MeOH):234(4.43)、292(4.31)、352(3.92);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.51 H 4.72 N 19.10。
−M.p.174℃
−UV(MeOH):234(4.43)、292(4.31)、352(3.92);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.51 H 4.72 N 19.10。
実施例281:2−アミノ−4−エトキシ−6−(p−フルオロフェニル)ピリド[3.2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.657g、収率:77%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.188−189℃
−UV(MeOH):216(4.48)、234(4.44)、287(4.34)、354(3.89);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.98 H 4.63 N 19.67。
−M.p.188−189℃
−UV(MeOH):216(4.48)、234(4.44)、287(4.34)、354(3.89);および
−元素分析 C15H13FN4O(284.3)として 計算値:C 63.37 H
4.61 N 19.41 実測値:C 62.98 H 4.63 N 19.67。
実施例282:2−アミノ−4−n−プロポキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.698g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.191℃
−UV(MeOH):231(4.49)、284(4.30)、348(3.90);および
−元素分析 C15H13ClFN4O(298.3)として 計算値:C 64.42H 5.07 N 18.78 実測値:C 64.15 H 5.00 N 18.76。
−M.p.191℃
−UV(MeOH):231(4.49)、284(4.30)、348(3.90);および
−元素分析 C15H13ClFN4O(298.3)として 計算値:C 64.42H 5.07 N 18.78 実測値:C 64.15 H 5.00 N 18.76。
実施例283:2−アミノ−4−n−プロポキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3.2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.698g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.185−186℃
−UV(MeOH):216(4.50)、233(4.46)、287(4.35)、353(3.90);および
−元素分析 C15H13FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 63.86 H 5.37 N 18.46。
−M.p.185−186℃
−UV(MeOH):216(4.50)、233(4.46)、287(4.35)、353(3.90);および
−元素分析 C15H13FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 63.86 H 5.37 N 18.46。
実施例284:2−アミノ−4−イソプロポキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3.2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.698g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.200−201℃
−UV(MeOH):236(4.38)、292(4.29)、352(3.91);および
−元素分析 C16H15FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 63.07 H 5.08 N 18.06。
−M.p.200−201℃
−UV(MeOH):236(4.38)、292(4.29)、352(3.91);および
−元素分析 C16H15FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 63.07 H 5.08 N 18.06。
実施例285:2−アセタミド−4−イソプロポキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、カラムクロマトグラフィで第1の画分から単離して、純粋な標記化合物(0.694g、収率:68%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.196−197℃
−UV(MeOH):236(4.39)、257(4.24)、286(4.30)、334(3.99);および
−元素分析 C18H17FN4O2(340.4)として 計算値:C 63.52 H 5.03 N 16.46 実測値:C 62.65 H 4.73 N 16.40。
−M.p.196−197℃
−UV(MeOH):236(4.39)、257(4.24)、286(4.30)、334(3.99);および
−元素分析 C18H17FN4O2(340.4)として 計算値:C 63.52 H 5.03 N 16.46 実測値:C 62.65 H 4.73 N 16.40。
実施例286:2−アミノ−4−イソプロポキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、カラムクロマトグラフィの第2の画分から単離して、純粋な標記化合物(0.143g、収率:16%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.191−192℃
−UV(MeOH):216(4.50)、233(4.46)、287(4.35)、353(3.90);および
−元素分析 C16H15FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 64.25 H 5.16 N 18.68。
−M.p.191−192℃
−UV(MeOH):216(4.50)、233(4.46)、287(4.35)、353(3.90);および
−元素分析 C16H15FN4O(298.3)として 計算値:C 64.42 H
5.07 N 18.78 実測値:C 64.25 H 5.16 N 18.68。
実施例287:2−アミノ−4−n−ブトキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.75g、収率:80%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.147−148℃
−UV(MeOH):232(4.42)、284(4.28)、348(3.88);
および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.55 H 5.56 N 17.62。
−M.p.147−148℃
−UV(MeOH):232(4.42)、284(4.28)、348(3.88);
および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.55 H 5.56 N 17.62。
実施例288:2−アミノ−4−n−ブトキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.61g、収率:65%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.160−161℃
−UV(MeOH):236(4.38)、292(4.29)、352(3.91);−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.84 H 5.65 N 18.03。
−M.p.160−161℃
−UV(MeOH):236(4.38)、292(4.29)、352(3.91);−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.84 H 5.65 N 18.03。
実施例289:2−アセタミド−4−n−ブトキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、カラムクロマトグラフィの第1の画分から単離して、純粋な標記化合物(0.16g、収率:15%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.170℃
−UV(MeOH):225(4.32)、239(4.39)、257(4.22)、288(4.32)、334(4.00);
−元素分析 C19H19FN4O2(312.4)として 計算値:C 64.40 H 5.40 N 15.81 実測値:C 63.73 H 5.54 N 15.50。
−M.p.170℃
−UV(MeOH):225(4.32)、239(4.39)、257(4.22)、288(4.32)、334(4.00);
−元素分析 C19H19FN4O2(312.4)として 計算値:C 64.40 H 5.40 N 15.81 実測値:C 63.73 H 5.54 N 15.50。
実施例290:2−アミノ−4−n−ブトキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、カラムクロマトグラフィの第2の画分から単離して、純粋な標記化合物(0.73g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.172−173℃
−UV(MeOH):218(4.50)、234(4.39)、288(4.35)、352(3.89);
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.84 H 5.65 N 18.03。
−M.p.172−173℃
−UV(MeOH):218(4.50)、234(4.39)、288(4.35)、352(3.89);
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.84 H 5.65 N 18.03。
実施例291:2−アミノ−4−イソブトキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.75g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.165℃
−UV(MeOH):232(4.46)、284(4.32)、348(3.93);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:65.37H 5.49 N 17.94 実測値:C 65.60 H 5.75 N 18.04。
−M.p.165℃
−UV(MeOH):232(4.46)、284(4.32)、348(3.93);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:65.37H 5.49 N 17.94 実測値:C 65.60 H 5.75 N 18.04。
実施例292:2−アミノ−4−イソブトキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.75g、収率:78%)を得、以下のように
特徴付けた:
−M.p.185℃
−UV(MeOH):236(4.39)、292(4.31)、352(3.93);−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.59 H 5.55 N 18.00。
特徴付けた:
−M.p.185℃
−UV(MeOH):236(4.39)、292(4.31)、352(3.93);−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.59 H 5.55 N 18.00。
実施例293:2−アミノ−4−イソブトキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.806g、収率:86%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.196℃
−UV(MeOH):234(4.40)、287(4.34)、353(3.89);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C64.94 H 5.42 N 17.90。
−M.p.196℃
−UV(MeOH):234(4.40)、287(4.34)、353(3.89);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C64.94 H 5.42 N 17.90。
実施例294:2−アミノ−4−sec.ブトキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.693g、収率:74%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.159℃
−UV(MeOH):233(4.42)、284(4.27)、348(3.89);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.60 H 5.42 N 17.70。
−M.p.159℃
−UV(MeOH):233(4.42)、284(4.27)、348(3.89);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.60 H 5.42 N 17.70。
実施例295:2−アミノ−4−sec.−ブトキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.646g、収率:69%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.158−159℃
−UV(MeOH):237(4.39)、292(4.31)、352(3.94);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.58 H 5.19 N 18.04。
−M.p.158−159℃
−UV(MeOH):237(4.39)、292(4.31)、352(3.94);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 64.58 H 5.19 N 18.04。
実施例296:2−アミノ−4−sec.ブトキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.645g、収率:69%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.148℃
−UV(MeOH):234(4.37)、387(4.31)、354(3.87);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.28 H 5.34 N 18.03。
−M.p.148℃
−UV(MeOH):234(4.37)、387(4.31)、354(3.87);および
−元素分析 C17H17FN4O(312.4)として 計算値:C 65.37 H
5.49 N 17.94 実測値:C 65.28 H 5.34 N 18.03。
実施例297:2−アミノ−4−n−ペンチルオキシ−6−(o−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、0.803g(収率:82%)を得、以下のように特徴付けた:−M.p.136−137℃
−UV(MeOH):232(4.43)、284(4.28)、348(3.89);および
−元素分析 C18H19FN4O(326.4)として 計算値:C 66.24 H
5.87 N 17.17 実測値:C 65.38 H 5.62 N 17.14。
−UV(MeOH):232(4.43)、284(4.28)、348(3.89);および
−元素分析 C18H19FN4O(326.4)として 計算値:C 66.24 H
5.87 N 17.17 実測値:C 65.38 H 5.62 N 17.14。
実施例298:2−アミノ−4−n−ペンチルオキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.783g、収率:80%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.142−143℃
−UV(MeOH):236(4.39)、292(4.30)、351(3.92);および
−元素分析 C18H19FN4O(326.4)として 計算値:C 66.24 H
5.87 N 17.17 実測値:C 65.36 H 5.72 N 16.52。
−M.p.142−143℃
−UV(MeOH):236(4.39)、292(4.30)、351(3.92);および
−元素分析 C18H19FN4O(326.4)として 計算値:C 66.24 H
5.87 N 17.17 実測値:C 65.36 H 5.72 N 16.52。
実施例299:2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−(o−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを2−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.748g、収率:72%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.200−202℃
−UV(MeOH):208(4.45)、232(4.43)、285(4.28)、350(3.90);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.16 H 4.59 N 16.30。
−M.p.200−202℃
−UV(MeOH):208(4.45)、232(4.43)、285(4.28)、350(3.90);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.16 H 4.59 N 16.30。
実施例300:2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−(m−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを3−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.717g、収率:69%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.199−200℃
−UV(MeOH):208(4.43)、235(4.39)、292(4.30)、352(3.92);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.07 H 4.44 N 15.60。
−M.p.199−200℃
−UV(MeOH):208(4.43)、235(4.39)、292(4.30)、352(3.92);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.07 H 4.44 N 15.60。
実施例301:2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−(p−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを4−フルオロフェニルボロン酸(80mg、0.57ミリモル)から調製し、純粋な標記化合物(0.81g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.225℃
−UV(MeOH):210(4.46)、233(4.43)、287(4.35)、354(3.92);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.16 H 4.59 N 16.30。
−M.p.225℃
−UV(MeOH):210(4.46)、233(4.43)、287(4.35)、354(3.92);および
−元素分析 C20H15FN4O(346.4)として 計算値:C 69.36 H
4.37 N 16.18 実測値:C 69.16 H 4.59 N 16.30。
実施例302 (2−アミノ−4−(2−エトキシエトキシ)−6−(2−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.12g)を2−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.1g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.163℃
−UV(MeOH):232(4.43)、284(4.29)、349(3.92)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19 H 5.22 N 17.06 実測値:C 61.66 H 5.21 N 17.18。
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.12g)を2−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.1g、収率:78%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.163℃
−UV(MeOH):232(4.43)、284(4.29)、349(3.92)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19 H 5.22 N 17.06 実測値:C 61.66 H 5.21 N 17.18。
実施例303:2−アミノ−4−(2−エトキシエトキシ)−6−(3−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン(0.12g)を3−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.09g、収率:71%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.165℃
−UV(MeOH):236(4.41)、292(4.33)、352(3.94)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19 H 5.22 N 17.06 実測値:C 61.94 H 5.25 N 17.08。
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン(0.12g)を3−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.09g、収率:71%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.165℃
−UV(MeOH):236(4.41)、292(4.33)、352(3.94)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19 H 5.22 N 17.06 実測値:C 61.94 H 5.25 N 17.08。
実施例304:2−アミノ−4−(2−エトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン(0.12g)を4−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.10g、79%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.192℃
−UV(MeOH):225(4.37)、234(4.42)、287(4.36)、354(3.91)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19H
5.22 N 17.06 実測値:C 62.13 H 5.56 N 17.44。
0.39ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−エトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン(0.12g)を4−フルオロフェニルボロン酸(60mg、0.43ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(0.10g、79%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.192℃
−UV(MeOH):225(4.37)、234(4.42)、287(4.36)、354(3.91)
−元素分析 C17H17FN4O2(328.3)として 計算値:C 62.19H
5.22 N 17.06 実測値:C 62.13 H 5.56 N 17.44。
実施例305 (2−アミノ−4−(2−メトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン):0,32ミリモルの2−アセタミド−6−クロロ−4−(2−メトキシエトキシ)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン(95mg)を4−フルオロフェニルボロン酸(50mg、0.36ミリモル)と反応させて、純粋な標記化合物(85mg、収率:85%)を得、以下のように特徴付けた:
−M.p.204℃
−UV(MeOH):224(4.36)、234(4.41)、287(4.35)、354(3.90)
−元素分析 C16H15FN4O2(314.3)として 計算値:C 61.14
H 4.81 N 17.82 実測値:C 60.58 H 4.86 N 17.76。
−M.p.204℃
−UV(MeOH):224(4.36)、234(4.41)、287(4.35)、354(3.90)
−元素分析 C16H15FN4O2(314.3)として 計算値:C 61.14
H 4.81 N 17.82 実測値:C 60.58 H 4.86 N 17.76。
実施例306および307 2−アセタミド−4−エトキシ−6−(3,4−ジメトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例306)および2−アミノ−4−エトキシ−6−(3,4−ジメトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例307)の合成
(フルオロフェニルボロン酸の代わりに)3,4−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例279ないし305について記載した一般的手法に従い、これらの化合物を2−アセタミド−4−エトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンから合成して、これらの2つの化合物の混合物を得、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって分離し、以下のように特徴付けた:
実施例306:MS(m/z):369([M+H]+、100)
実施例307:MS(m/z):327([M+H]+、100)。
(フルオロフェニルボロン酸の代わりに)3,4−ジメトキシフェニルボロン酸を用い、実施例279ないし305について記載した一般的手法に従い、これらの化合物を2−アセタミド−4−エトキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンから合成して、これらの2つの化合物の混合物を得、これをシリカ上のフラッシュクロマトグラフィによって分離し、以下のように特徴付けた:
実施例306:MS(m/z):369([M+H]+、100)
実施例307:MS(m/z):327([M+H]+、100)。
実施例308 2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3、4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピリジン(12ml)中の2−アミノ−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(722mg、2.42ミリモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(2.6ml、12ミリモル)、ピペラジン(840mg、9.75ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(60mg、0.32ミリモル)および硫酸アンモニウム(47mg、0.36ミリモル)の混合物を2日間還流する。室温まで冷却すると、反応混合物をシリカゲルで蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はメタノールおよびジクロロメタンの混合液(15:85の比率、1%トリエチルアミンを含む)であり、純粋に標記化合物(439mg)を得る。不純な画分は、CH2Cl2中の20%MeOHおよび1%Et3Nで溶出するシリカ上の分取用TLCによってさらに精製して、さらに140mgの標記化合物(合わせた収率:579mg、65%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):367([M+H]+、100)。
ピリジン(12ml)中の2−アミノ−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(722mg、2.42ミリモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(2.6ml、12ミリモル)、ピペラジン(840mg、9.75ミリモル)、p−トルエンスルホン酸(60mg、0.32ミリモル)および硫酸アンモニウム(47mg、0.36ミリモル)の混合物を2日間還流する。室温まで冷却すると、反応混合物をシリカゲルで蒸発させる。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相はメタノールおよびジクロロメタンの混合液(15:85の比率、1%トリエチルアミンを含む)であり、純粋に標記化合物(439mg)を得る。不純な画分は、CH2Cl2中の20%MeOHおよび1%Et3Nで溶出するシリカ上の分取用TLCによってさらに精製して、さらに140mgの標記化合物(合わせた収率:579mg、65%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):367([M+H]+、100)。
実施例309ないし313 2−アミノ−4−(N−アシル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
CH2Cl2(2ml)およびトリエチルアミン(15μl)中の実施例308の化合物(36mg、98μモル)の懸濁液に適当な酸塩化物(105μモル)を加えた。反応混合物を室温にて45分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上の分取用TLCによって精製した。CH2Cl2中の5%MeOHでの溶出により、用いた酸塩化物に応じて55ないし90%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。出発酸塩化物を含めた各化合物についての詳細、およびマススペクトル特徴は以下の通りである:
実施例309 2−アミノ−4−[N−(シクロヘキサノイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを、塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて合成した。MS(m/z):477([M+H]+、100)
実施例310:2−アミノ−4−[N−(プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
CH2Cl2(2ml)およびトリエチルアミン(15μl)中の実施例308の化合物(36mg、98μモル)の懸濁液に適当な酸塩化物(105μモル)を加えた。反応混合物を室温にて45分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をシリカゲル上の分取用TLCによって精製した。CH2Cl2中の5%MeOHでの溶出により、用いた酸塩化物に応じて55ないし90%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。出発酸塩化物を含めた各化合物についての詳細、およびマススペクトル特徴は以下の通りである:
実施例309 2−アミノ−4−[N−(シクロヘキサノイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンを、塩化シクロヘキサンカルボニルを用いて合成した。MS(m/z):477([M+H]+、100)
実施例310:2−アミノ−4−[N−(プロピオニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、塩化プロピオニルを用いて合成した。MS(m/z):423([M+H]+、100)。
実施例311:2−アミノ−4−[N−(ヘキサノイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、塩化ヘキサノイルを用いて合成した。MS(m/z):465([M+H]+、100)。
実施例312:2−アミノ−4−[N−(メトキシアセチル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3、4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、塩化メトキシアセチルを用いて合成した。MS(m/z):439([M+H]+、100)。
実施例313:2−アミノ−4−[N−(メタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン
を、塩化メタンスルホニルを用いて合成した。MS(m/z):445([M+H]+、100)。
実施例314ないし319 2−アセタミド−4−シクロアルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類および2−アセタミド−4−アリールアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(0.4ミリモル)を加えた。反応を室温にて48時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって精製して、用いるアミンに応じて50ないし72%まで変化する収率で標記化合物を得た。出発アミンを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである:
2−アセタミド−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例314)をN−アセチル−ピペラジンから得た。MS(m/z):409([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−メチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例315)をN−メチル−ピペラジンから得た。MS(m/z):381([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−ピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例316)をピペリジンから得た。MS(m/z):366([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例317)をシクロヘキシルアミンから得た。MS(m/z):380([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−(3−メチル−アニリノ))−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例318)をm−トルイジンから得た。MS(m/z):388([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例319)をベンジルアミンから得た。MS(m/z):388([M+H]+、100)。
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(0.4ミリモル)を加えた。反応を室温にて48時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって精製して、用いるアミンに応じて50ないし72%まで変化する収率で標記化合物を得た。出発アミンを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである:
2−アセタミド−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例314)をN−アセチル−ピペラジンから得た。MS(m/z):409([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−メチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例315)をN−メチル−ピペラジンから得た。MS(m/z):381([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−ピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例316)をピペリジンから得た。MS(m/z):366([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例317)をシクロヘキシルアミンから得た。MS(m/z):380([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−(3−メチル−アニリノ))−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例318)をm−トルイジンから得た。MS(m/z):388([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例319)をベンジルアミンから得た。MS(m/z):388([M+H]+、100)。
実施例320ないし325 2−アミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類および2−アミノ−4−アリールアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
適当な2−アセタミド−4−シクロアルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンまたは2−アセタミド−4−アリールアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.3Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁さ
せた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製して、45ないし65%の収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた。
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例320)MS(m/z):367([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例321)MS(m/z):339([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例322)MS(m/z):324([M+H]+、100)。2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例323)MS(m/z):338([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−N−(3−メチル−アニリノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例324)MS(m/z):346([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−N−(ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例325)MS(m/z):346([M+H]+、100)。
適当な2−アセタミド−4−シクロアルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンまたは2−アセタミド−4−アリールアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.3Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁さ
せた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製して、45ないし65%の収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた。
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例320)MS(m/z):367([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチルピペラジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例321)MS(m/z):339([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例322)MS(m/z):324([M+H]+、100)。2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例323)MS(m/z):338([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−N−(3−メチル−アニリノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例324)MS(m/z):346([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−N−(ベンジルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例325)MS(m/z):346([M+H]+、100)。
実施例326 2−アミノ−4−(シクロプロピルメチルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
シクロプロピルメタノール(1ml)およびジオキサン(3ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(52mg、0.15ミリモル)の溶液にNaH(鉱油中60%分散液、0.25ミリモル、15mg)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取用TLCによって精製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(22mg、収率:47%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):311([M+H]+、100)。
シクロプロピルメタノール(1ml)およびジオキサン(3ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(52mg、0.15ミリモル)の溶液にNaH(鉱油中60%分散液、0.25ミリモル、15mg)を加えた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を分取用TLCによって精製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(22mg、収率:47%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):311([M+H]+、100)。
実施例327 2−アミノ−4−(4−モルホリノ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(1ml)およびジオキサン(4ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の溶液にNaH(鉱油中60%分散液、0.4ミリモル、8mg)を加えた。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。残渣を分取用TLCによって精製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(42mg、収率:57%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):370([M+H]+、100)。
N−(2−ヒドロキシエチル)モルホリン(1ml)およびジオキサン(4ml)中の2−アセタミド−4−(1、2、4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の溶液にNaH(鉱油中60%分散液、0.4ミリモル、8mg)を加えた。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインおよび水で洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥した。残渣を分取用TLCによって精製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、純粋な標記化合物(42mg、収率:57%)を得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):370([M+H]+、100)。
実施例328ないし333 2−アセタミド−4−シクロアルキルアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類および2−アセタミド−4−アリールアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
CH2Cl2(10ml)中の2−アセタミド−4、6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.83ミリモル)の溶液に適当なアニン(3当量)を加えた。反応を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用TLCによって精
製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、用いたアミンに応じて55%ないし70%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:
2−アセタミド−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例328)MS(m/z):349、351([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−メチルピペラジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例329)MS(m/z):321、323([M+H]+、100)。2−アセタミド−4−(N−ピペリジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例330)MS(m/z):306、308([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例331)MS(m/z):320、322([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−[N−(3−メチル)−アニリノ]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例332)MS(m/z):328、330([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−モルホリノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例333)MS(m/z):308、310([M+H]+、100)。
CH2Cl2(10ml)中の2−アセタミド−4、6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.83ミリモル)の溶液に適当なアニン(3当量)を加えた。反応を室温にて1時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用TLCによって精
製し、移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液であり、用いたアミンに応じて55%ないし70%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:
2−アセタミド−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例328)MS(m/z):349、351([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−メチルピペラジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例329)MS(m/z):321、323([M+H]+、100)。2−アセタミド−4−(N−ピペリジノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例330)MS(m/z):306、308([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例331)MS(m/z):320、322([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−[N−(3−メチル)−アニリノ]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例332)MS(m/z):328、330([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(N−モルホリノ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例333)MS(m/z):308、310([M+H]+、100)。
実施例334ないし339 2−アミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類および2−アミノ−4−アリールアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成。
適当な2−アセタミド−4−シクロアルキルアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンまたは2−アセタミド−4−アリールアミノ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.3Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に再懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率である)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、かくして、50%ないし60%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得、以下のように特徴付けた。
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例334)MS(m/z):307、309([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチルピペラジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例335)MS(m/z):279、281([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例336)MS(m/z):264、266([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例337)MS(m/z):278、280([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(3−メチル)−アニリノ]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例338)MS(m/z):286、288([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例339)MS(m/z):266、268([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例334)MS(m/z):307、309([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチルピペラジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例335)MS(m/z):279、281([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例336)MS(m/z):264、266([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例337)MS(m/z):278、280([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(3−メチル)−アニリノ]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例338)MS(m/z):286、288([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−モルホリノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例339)MS(m/z):266、268([M+H]+、100)。
実施例340ないし353 2−アミノ−4−シクロアルキルアミノ−6−(p−アセタミド−フェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン類および2−アミノ−4−アリールアミノ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン類の合成
ジオキサン(15ml)中の2−アミノ−4−(アルキルアミノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(30mg、0.1ミリモル)の溶液に4−アセタミドフェニ
ルボロン酸(27mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)、および水(5ml)中の炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、45ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のように特徴付けた:
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例340)MS(m/z):406([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例341)MS(m/z):363([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチル−ピペラジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例342)MS(m/z):378([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例343)MS(m/z):377([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(3−メチル)アニリノ]−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例344)MS(m/z):385([M+H]+、100)。
ジオキサン(15ml)中の2−アミノ−4−(アルキルアミノ)−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(30mg、0.1ミリモル)の溶液に4−アセタミドフェニ
ルボロン酸(27mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)、および水(5ml)中の炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、45ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のように特徴付けた:
2−アミノ−4−(N−アセチルピペラジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例340)MS(m/z):406([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−ピペリジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例341)MS(m/z):363([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−メチル−ピペラジノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例342)MS(m/z):378([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(N−シクロヘキシルアミノ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例343)MS(m/z):377([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(3−メチル)アニリノ]−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例344)MS(m/z):385([M+H]+、100)。
実施例345ないし350 2−アミノ−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
CH2Cl2(10ml)中の2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.83ミリモル)の溶液を、ジクロロメタン(1ml)中の適当なアルコール(4ミリモル)およびNaH(0.4ミリモル)の溶液に加えた。反応を室温にて1時間攪拌した。次いで、追加量のNaH(0.1ミリモル)を加え、反応を室温にてさらに攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用TLCによって精製し移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液である。
2−アミノ−4−トリフルオロエトキシ−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例345)
MS(m/z):279、281([M+H]+、100);
2−アミノ−4−エトキシ−−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例346)
MS(m/z):225、227([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(メトキシ−エトキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例347)
MS(m/z):255、257([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(イソプロポキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例348)
MS(m/z):239、241([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(シクロプロピルメチルオキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例349)
MS(m/z):251、253([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(4−モルホリノ−エトキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例350)
MS(m/z):310、312([M+H]+、100)。
CH2Cl2(10ml)中の2−アセタミド−4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.83ミリモル)の溶液を、ジクロロメタン(1ml)中の適当なアルコール(4ミリモル)およびNaH(0.4ミリモル)の溶液に加えた。反応を室温にて1時間攪拌した。次いで、追加量のNaH(0.1ミリモル)を加え、反応を室温にてさらに攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製残渣を分取用TLCによって精製し移動相は10:90の比率のメタノール/ジクロロメタン混合液である。
2−アミノ−4−トリフルオロエトキシ−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例345)
MS(m/z):279、281([M+H]+、100);
2−アミノ−4−エトキシ−−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例346)
MS(m/z):225、227([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(メトキシ−エトキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例347)
MS(m/z):255、257([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(イソプロポキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例348)
MS(m/z):239、241([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(シクロプロピルメチルオキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例349)
MS(m/z):251、253([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(4−モルホリノ−エトキシ)−6−クロロ−ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例350)
MS(m/z):310、312([M+H]+、100)。
実施例351 2−アミノ−4−(トリフルオロエトキシ)−6−(4−フルオロフェ
ニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(15ml)および水(5ml)の混合液中の2−アミノ−4−(トリフルオロエトキシ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(24mg、0.1ミリモル)、4−フルオロフェニルボロン酸(21mg、0.15ミリモル)、および炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)を加えた。混合物を45分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):339([M+H]+、100)。
ニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(15ml)および水(5ml)の混合液中の2−アミノ−4−(トリフルオロエトキシ)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(24mg、0.1ミリモル)、4−フルオロフェニルボロン酸(21mg、0.15ミリモル)、および炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の脱気した懸濁液に触媒量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)を加えた。混合物を45分間還流した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):339([M+H]+、100)。
実施例352ないし357 2−アミノ−4−アルコキシ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン類の合成
ジオキサン(15ml)中の2−アミノ−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.1ミリモル)の溶液に、4−アセタミドフェニルボロン酸(27mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)、および水(5ml)中の炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、40%ないし60%まで変化する収率にて、純粋な標記化合物を得、これを以下のように特徴付けた。
2−アミノ−4−トリフルオロ−エトキシ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例352)MS(m/z):378([M+H]+、100)
2−アミノ−4−エトキシ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例353)MS(m/z):324([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(メトキシ−エトキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例354)MS(m/z):354([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(イソプロポキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例355)MS(m/z):338([M+H]+、100)2−アミノ−4−(シクロプロピルメチルオキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例356)MS(m/z):350([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(4−モルホリノ−エトキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例357)MS(m/z):409([M+H]+、100)。
ジオキサン(15ml)中の2−アミノ−4−アルコキシ−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.1ミリモル)の溶液に、4−アセタミドフェニルボロン酸(27mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、0.017ミリモル)、および水(5ml)中の炭酸カリウム(280mg、2.03ミリモル)の溶液を加えた。反応混合物を80℃にて30分間攪拌した。溶媒を真空中で濃縮し、移動相として(10:90の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用TLCによって粗製残渣を精製し、40%ないし60%まで変化する収率にて、純粋な標記化合物を得、これを以下のように特徴付けた。
2−アミノ−4−トリフルオロ−エトキシ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例352)MS(m/z):378([M+H]+、100)
2−アミノ−4−エトキシ−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例353)MS(m/z):324([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(メトキシ−エトキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例354)MS(m/z):354([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(イソプロポキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例355)MS(m/z):338([M+H]+、100)2−アミノ−4−(シクロプロピルメチルオキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例356)MS(m/z):350([M+H]+、100)
2−アミノ−4−(4−モルホリノ−エトキシ)−6−(p−アセタミドフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例357)MS(m/z):409([M+H]+、100)。
実施例358ないし364 2−アミノ−4−(N−アシル−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジクロロメタン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(35mg、96μモル)の溶液にトリエチルアミン(15μl、106μモル)、続いて適当な塩化アシル(105μモル)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合液(CH2Cl2中6ないし10%MeOH)での溶出により、用いる塩化アシルに応じて61%および98%の間の範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。出発塩化アシルを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである:
2−アミノ−4−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例358)
を塩化ジメチルカルバモイルから得た。MS(m/z):438([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(N,N−ジメチルチオカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例359)を塩化N,N−ジチオカルバモイルから得た。MS(m/z):454([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(トリメチルアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例360)を塩化ピバロイルから得た;MS(m/z):451([M+H]+、100)。
2−アミノ−2−[N−(4−ペンテノイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例361)を塩化4−ペンテノイルから得た;MS(m/z):449([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2−メチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例362)を塩化イソブチリルから得た;MS(m/z):437([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3,3−ジメチルブチリル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例363)を塩化3,3−ジメチルブチリルから得た。MS(m/z):465([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2−プロペノイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例364)を塩化アクリロイルから得た。MS(m/z):421([M+H]+、100)。
ジクロロメタン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(35mg、96μモル)の溶液にトリエチルアミン(15μl、106μモル)、続いて適当な塩化アシル(105μモル)を加えた。室温で30分間攪拌した後、反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。ジクロロメタンおよびメタノールの混合液(CH2Cl2中6ないし10%MeOH)での溶出により、用いる塩化アシルに応じて61%および98%の間の範囲の収率にて純粋な標記化合物を得た。出発塩化アシルを含めた各化合物、およびマススペクトルについての詳細は以下の通りである:
2−アミノ−4−[4−(N,N−ジメチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例358)
を塩化ジメチルカルバモイルから得た。MS(m/z):438([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(N,N−ジメチルチオカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例359)を塩化N,N−ジチオカルバモイルから得た。MS(m/z):454([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(トリメチルアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例360)を塩化ピバロイルから得た;MS(m/z):451([M+H]+、100)。
2−アミノ−2−[N−(4−ペンテノイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例361)を塩化4−ペンテノイルから得た;MS(m/z):449([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2−メチルプロピオニル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例362)を塩化イソブチリルから得た;MS(m/z):437([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3,3−ジメチルブチリル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例363)を塩化3,3−ジメチルブチリルから得た。MS(m/z):465([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2−プロペノイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例364)を塩化アクリロイルから得た。MS(m/z):421([M+H]+、100)。
実施例365および366 2−アミノ−4−(N−(チオ)−カルバモイルピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(35mg、96μモル)の溶液に適当なアルキル(チオ)イソチアネート(0.11ミリモル)を加えた。室温で45分間攪拌した後、反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用した。CH2Cl2中の10%MeOHでの溶出により、用いたイソシアネートに応じて97ないし100%まで変化する収率で最終化合物を得た。
ジクロロメタン(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(35mg、96μモル)の溶液に適当なアルキル(チオ)イソチアネート(0.11ミリモル)を加えた。室温で45分間攪拌した後、反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用した。CH2Cl2中の10%MeOHでの溶出により、用いたイソシアネートに応じて97ないし100%まで変化する収率で最終化合物を得た。
実施例365 (2−アミノ−4−[4−(N−ブチルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンをn−ブチルイソシアネートから得た;MS(m/z):466([M+H]+、100)。
実施例366 (2−アミノ−4−[4−(N−ヘキシルカルバモイル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンをn−ヘキシルイソシアネートから得た;MS(m/z):494([M+H]+、100)。
実施例367 2−アミノ−4−{4−[N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシル]ピペラジン−1−イル}−6−(3,4−ジ−メトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.27ミリモル)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(54mg、0.31ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA
、115μl、0.70ミリモル)、およびo−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(140mg、0.44ミリモル、TBTU)の溶液をN2雰囲気下で4時間攪拌した。反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用し、分取用薄層クロマトグラフィ(PTLC;各々、CH2Cl2中8および6%MeOH)によって2回精製し、純粋な標記化合物(27mg、52μモル、収率:19%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):524([M+H]+、100)。
乾燥したN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(3,4−ジメトキシフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.27ミリモル)、N−(tert−ブトキシカルボニル)グリシン(54mg、0.31ミリモル)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA
、115μl、0.70ミリモル)、およびo−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(140mg、0.44ミリモル、TBTU)の溶液をN2雰囲気下で4時間攪拌した。反応混合物を直接的にシリカゲルのプレートに適用し、分取用薄層クロマトグラフィ(PTLC;各々、CH2Cl2中8および6%MeOH)によって2回精製し、純粋な標記化合物(27mg、52μモル、収率:19%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):524([M+H]+、100)。
実施例368 2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ピリジン(40ml)中の2−アミノ−4−オキソ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.97g、7.69ミリモル)、ピペラジン(2.69g、31.2ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(195mg、1.0ミリモル)、硫酸アンモニウム(156mg、1.2ミリモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(8.5ml、40.3ミリモル)の懸濁液を4日間加熱還流した。ピペラジンの別のアリコートを加え、反応混合物をさらに1日加熱還流した。冷却に際し、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中の15ないし20%メタノール 1%トリエチルアミン)で2回精製して、純粋な標記化合物(1.82g、収率:73%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H]+、100)。
ピリジン(40ml)中の2−アミノ−4−オキソ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(1.97g、7.69ミリモル)、ピペラジン(2.69g、31.2ミリモル)、p−トルエンスルホン酸一水和物(195mg、1.0ミリモル)、硫酸アンモニウム(156mg、1.2ミリモル)、1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザン(8.5ml、40.3ミリモル)の懸濁液を4日間加熱還流した。ピペラジンの別のアリコートを加え、反応混合物をさらに1日加熱還流した。冷却に際し、反応混合物をシリカゲルで蒸発させ、シリカゲルカラム(ジクロロメタン中の15ないし20%メタノール 1%トリエチルアミン)で2回精製して、純粋な標記化合物(1.82g、収率:73%)を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):325([M+H]+、100)。
実施例369ないし374 2−アミノ−4−(N−フェノキシアセチル−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)プテリジン類の合成
乾燥したDMF(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(40mg、0.12ミリモル)の溶液に適当なフェノキシ酢酸誘導体(0.14ミリモル)を加え、DIPEA(54μl、0.33ミリモル)およびTBTU(66mg、0.21ミリモル)をN2雰囲気下で室温にて3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。CH2Cl2中8%MeOHにおけるPTLCにより、用いたフェノキシ酢酸に応じて9ないし54%の範囲の収率にて所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[4−(2−ナフトキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例369)を2−ナフトキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3−メチルフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例370)を3−メチルフェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3−クロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例371)を3−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):493([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2,4−ジクロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例372)を2,4−ジ−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):527([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例373)を4−フルオロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(4−ブロモフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例374)を4−ブロモ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):537([M+H]+、100)。
乾燥したDMF(2ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(40mg、0.12ミリモル)の溶液に適当なフェノキシ酢酸誘導体(0.14ミリモル)を加え、DIPEA(54μl、0.33ミリモル)およびTBTU(66mg、0.21ミリモル)をN2雰囲気下で室温にて3時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。CH2Cl2中8%MeOHにおけるPTLCにより、用いたフェノキシ酢酸に応じて9ないし54%の範囲の収率にて所望の生成物を得た。
2−アミノ−4−[4−(2−ナフトキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例369)を2−ナフトキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3−メチルフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例370)を3−メチルフェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):473([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(3−クロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例371)を3−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):493([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(2,4−ジクロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例372)を2,4−ジ−クロロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):527([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(4−フルオロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例373)を4−フルオロ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):477([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[4−(4−ブロモフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例374)を4−ブロモ−フェノキシ酢酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):537([M+H]+、100)。
実施例375 2−アセチルアミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
CH2Cl2(600ml)中の粗製2−アセチルアミノ−4,6−ジクロロピリド[3,2−d]ピリミジン(1g、3.9ミリモル)の溶液にピペラジン(4.77g、55.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて45分間攪拌した。減圧下で100mlまで濃縮すると、混合物をシリカゲルのカラムに適用する。CH2Cl2中の10%メタノールおよび1%トリエチルアミンの混合液である移動相により、純粋な標記化合物(800mg、収率:67%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):307([M+H]+、100)。
CH2Cl2(600ml)中の粗製2−アセチルアミノ−4,6−ジクロロピリド[3,2−d]ピリミジン(1g、3.9ミリモル)の溶液にピペラジン(4.77g、55.4ミリモル)を加えた。反応混合物を室温にて45分間攪拌した。減圧下で100mlまで濃縮すると、混合物をシリカゲルのカラムに適用する。CH2Cl2中の10%メタノールおよび1%トリエチルアミンの混合液である移動相により、純粋な標記化合物(800mg、収率:67%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):307([M+H]+、100)。
実施例376 2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
メタノール(40ml)および水(20ml)中の2−アセチルアミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(800mg、2.61ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(1.14g、8.2ミリモル)を加えた。反応混合物を45分間加熱還流し冷却に際し、CH2Cl2(500ml)で抽出した。層を分離し、水性相を少量のCH2Cl2で5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製標記化合物(630mg、収率:91%)を得、これを引き続いての反応工程でそのまま用い、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):265([M+H]+、100)。
メタノール(40ml)および水(20ml)中の2−アセチルアミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(800mg、2.61ミリモル)の溶液に炭酸カリウム(1.14g、8.2ミリモル)を加えた。反応混合物を45分間加熱還流し冷却に際し、CH2Cl2(500ml)で抽出した。層を分離し、水性相を少量のCH2Cl2で5回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗製標記化合物(630mg、収率:91%)を得、これを引き続いての反応工程でそのまま用い、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):265([M+H]+、100)。
実施例377 2−アミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(100ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(630mg、2.38ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(405μl、2.85ミリモル)、続いて塩化4−クロロフェノキシアセチル(560mg、2.73ミリモル)を加えた。室温にて1時間攪拌した後(反応混合物は直ちに透明化する)、反応を水でクエンチした。層を分離し、水性相を少量のCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(5:95の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(566mg、収率:55%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):433([M+H]+、100)。
ジクロロメタン(100ml)中の2−アミノ−4−(N−ピペラジン−1−イル)−6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン(630mg、2.38ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(405μl、2.85ミリモル)、続いて塩化4−クロロフェノキシアセチル(560mg、2.73ミリモル)を加えた。室温にて1時間攪拌した後(反応混合物は直ちに透明化する)、反応を水でクエンチした。層を分離し、水性相を少量のCH2Cl2で2回抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、シリカゲルで蒸発させた。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は(5:95の比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(566mg、収率:55%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):433([M+H]+、100)。
実施例378ないし388 2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド−[3,2−d]ピリミジン類および2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシ−アセチル)ピペラジン−1−イル]−6−ヘテロアリール−ピリド−[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中の2−アミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(40mg、92μモル)、フッ化カリウム(22mg、0.37ミリモル)および適当な(ヘテロ)アリールボロン酸(0.11ミリモル)の懸濁液に窒素を15分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6ないし10mg、5ないし9μモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。CH2Cl2中の5
%MeOHにおけるPTLCにより、用いるアリールもしくはヘテロアリールボロン酸に応じて18ないし98%まで変化する収率にて最終生成物を得た。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−シアノフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例378)を4−シアノ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):500([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例379)を4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):543([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例380)を3−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):493([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(フラン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例381)を3−フラニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):465([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(チオフェン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例382)を3−チエニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):481([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例383)を3,4−ジフルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):511([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例384)を4−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例385)を3−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(ピリジン−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例386)を4−ピリジニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):476([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例387)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):527([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(プロペン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例388)をトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):439([M+H]+、100)。
ジオキサン(2ml)および水(0.5ml)中の2−アミノ−4−[4−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−クロロピリド[3,2−d]ピリミジン(40mg、92μモル)、フッ化カリウム(22mg、0.37ミリモル)および適当な(ヘテロ)アリールボロン酸(0.11ミリモル)の懸濁液に窒素を15分間パージした。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6ないし10mg、5ないし9μモル)を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で1時間加熱還流した。冷却に際し、混合物をシリカゲルのプレートに直接的に適用した。CH2Cl2中の5
%MeOHにおけるPTLCにより、用いるアリールもしくはヘテロアリールボロン酸に応じて18ないし98%まで変化する収率にて最終生成物を得た。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−シアノフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例378)を4−シアノ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):500([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例379)を4−トリフルオロメチル−フェニルボロン酸から得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):MS(m/z):543([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例380)を3−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):493([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(フラン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例381)を3−フラニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):465([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(チオフェン−3−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例382)を3−チエニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):481([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3,4−ジフルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例383)を3,4−ジフルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):511([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(4−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例384)を4−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例385)を3−クロロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):509([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(ピリジン−4−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例386)を4−ピリジニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):476([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例387)を3−クロロ−4−フルオロ−フェニルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):527([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[N−(4−クロロフェノキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−6−(プロペン−1−イル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例388)をトランス−1−プロペン−1−イルボロン酸から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):439([M+H]+、100)。
実施例389および390 2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−アリール−ピリド[3,2−d]ピリミジンの
合成
以下の化合物を(3−クロロフェニルイソシアネートの代わりに)3−メチルフェニルイソシアネートを用いて実施例156ないし162の一般的手法に従って合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例389):MS(m/z):440([M+H]+、100)。2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例390):MS(m/z):458([M+H]+、100)。
合成
以下の化合物を(3−クロロフェニルイソシアネートの代わりに)3−メチルフェニルイソシアネートを用いて実施例156ないし162の一般的手法に従って合成し、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−フェニル−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例389):MS(m/z):440([M+H]+、100)。2−アミノ−4−[N−(3−メチル−フェニル−カルバモイル)−ピペラジン−1−イル]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例390):MS(m/z):458([M+H]+、100)。
実施例391 2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン−4−(3H)チオンの合成
ピリジン(200ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン−4−(3H)オン(2.56g、10ミリモル)および五硫化リン(2.5g、11ミリモル)の懸濁液を4時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、純粋な標記化合物を得、これはいずれのさらなる精製を無くして用い(2g、収率:73%)、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):273([M+H]+、100)。
ピリジン(200ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン−4−(3H)オン(2.56g、10ミリモル)および五硫化リン(2.5g、11ミリモル)の懸濁液を4時間還流した。反応混合物を冷却し、沈殿を濾過し、純粋な標記化合物を得、これはいずれのさらなる精製を無くして用い(2g、収率:73%)、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):273([M+H]+、100)。
実施例392 2−アミノ−4−チオメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジンの合成
1N NaOH溶液(10ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン−4−(3H)チオン(55mg、0.2ミリモル)の溶液にイオン化メチル(0.2ミリモル、10μl)を加えた。反応を室温にて12時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機相を水で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は5:95の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(41mg、収率:72%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):287([M+H]+、100)。
1N NaOH溶液(10ml)中の2−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン−4−(3H)チオン(55mg、0.2ミリモル)の溶液にイオン化メチル(0.2ミリモル、10μl)を加えた。反応を室温にて12時間攪拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、有機相を水で抽出した。合わせた有機層を真空中で蒸発させ、粗製残渣をシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、移動相は5:95の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(41mg、収率:72%)を得、以下のようにそのマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):287([M+H]+、100)。
実施例393ないし395 2−アミノ−4−チオアルキル−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジンの合成
適当なアルキルハライドを用い、2−アミノ−4−チオメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジンの合成についてと同一の手法を用いた。
2−アミノ−4−チオエチル−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例393)をヨードエタンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):301([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−チオイソプロピル−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例394)を2−ヨードプロパンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):315([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(2−メトキシ−チオエチル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例395)を2−ブロモエチルメチルエーテルから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):330([M+H]+、100)。
適当なアルキルハライドを用い、2−アミノ−4−チオメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジンの合成についてと同一の手法を用いた。
2−アミノ−4−チオエチル−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例393)をヨードエタンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):301([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−チオイソプロピル−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例394)を2−ヨードプロパンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):315([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(2−メトキシ−チオエチル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド(3,2−d)ピリミジン(実施例395)を2−ブロモエチルメチルエーテルから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):330([M+H]+、100)。
実施例396ないし401 2−アセタミド−4−アルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(0.4ミリモル)を加えた。反応を室温にて24時間攪拌
した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これは、移動相として10:90の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって精製し、用いたアミンに応じて58%ないし78%まで変化する収率で標記化合物を得た。
2−アセタミド−4−エチルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例396)をジオキサン中のエチルアミンの溶液から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):326([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−イソプロピルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例397)をイソプロピルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):340([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例398)は2−メトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):356([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例399)を3,4−(メチレンジオキシ)アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(チオモルホリノ−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例400)をチオモルホリン−1,1−ジオキサイドから得、以下のようにマススペクトルによって得られた:MS(m/z):316([M+H]+、100)。
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン(0.4ミリモル)を加えた。反応を室温にて24時間攪拌
した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これは、移動相として10:90の比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用TLCによって精製し、用いたアミンに応じて58%ないし78%まで変化する収率で標記化合物を得た。
2−アセタミド−4−エチルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例396)をジオキサン中のエチルアミンの溶液から得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):326([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−イソプロピルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例397)をイソプロピルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):340([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(2−メトキシ−エチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例398)は2−メトキシエチルアミンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):356([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例399)を3,4−(メチレンジオキシ)アニリンから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):418([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(チオモルホリノ−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例400)をチオモルホリン−1,1−ジオキサイドから得、以下のようにマススペクトルによって得られた:MS(m/z):316([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(テトラヒドロ−3−チオフェン−アミノ−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例401)
を、テトラヒドロ−3−チオフェン−アミン−1,1−ジオキサイドから得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):316([M+H]+、100)。
実施例402ないし407 2−アミノ−4−アルキルアミノ−4−(4−フルオロフ
ェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
粗製2−アセタミド−4−アルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.5Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の用量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、45%ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:
−2−アミノ−4−エチルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例402):MS(m/z):284([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−イソプロピルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例403):MS(m/z):298([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例404):MS(m/z):314([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例405):MS(m/z):376([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−(チオモルホリノ−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例406):MS(m/z):374([M+H]+、100);および
−2−アミノ−4−(テトラヒドロ−3−チオフェン−アミン−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例407):MS(m/z):374([M+H]+、100)。
ェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
粗製2−アセタミド−4−アルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.5Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の用量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、45%ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:
−2−アミノ−4−エチルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例402):MS(m/z):284([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−イソプロピルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例403):MS(m/z):298([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−(2−メトキシエチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例404):MS(m/z):314([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例405):MS(m/z):376([M+H]+、100);
−2−アミノ−4−(チオモルホリノ−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例406):MS(m/z):374([M+H]+、100);および
−2−アミノ−4−(テトラヒドロ−3−チオフェン−アミン−1,1−ジオキサイド)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例407):MS(m/z):374([M+H]+、100)。
実施例408ないし411 2−アセタミド−4−(アルキルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン塩酸塩(0.4ミリモル)およびトリエチルアミン(0.6ミリモル、10μl)を加えた。反応を室温にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるアミン塩酸塩に応じて42%ないし68%まで変化する収率にて標記化合物を得た。以下に各化合物について、出発アミン塩酸塩およびマススペクトルデータを示す。
2−アセタミド−4−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−アミノ−プロパン−1−オン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例408)
ジオキサン(5ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なアミン塩酸塩(0.4ミリモル)およびトリエチルアミン(0.6ミリモル、10μl)を加えた。反応を室温にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるアミン塩酸塩に応じて42%ないし68%まで変化する収率にて標記化合物を得た。以下に各化合物について、出発アミン塩酸塩およびマススペクトルデータを示す。
2−アセタミド−4−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−アミノ−プロパン−1−オン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例408)
を、1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−アミノ−プロパン−1−オン塩酸塩から得た;MS(m/z):480([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−[2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例409)
2−アセタミド−4−[2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例409)
を、2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン二塩酸塩から得た;MS(m/z):438([M+H]+、100)
2−アセタミド−4−(3−メタンスルホニル−プロピルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例410)
2−アセタミド−4−(3−メタンスルホニル−プロピルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例410)
を、3−メタンスルホニル−プロピルアミン塩酸塩から得た;MS(m/z):418([M+H]+、100)。
2−アセタミド−4−(2−アミノ−エチルメチルスルホン)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例411)
2−アセタミド−4−(2−アミノ−エチルメチルスルホン)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例411)
を、2−アミノ−エチルメチルスルホン塩酸塩から得た;MS(m/z):404([M+H]+、100)。
実施例412ないし415 2−アミノ−4−(アルキルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
適当な2−アセタミド−4−アルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.5Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の容量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、35%ないし60%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、マススペクトルによって特徴付けた。
2−アミノ−4−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−アミノ−プロパン−1−オン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例412):MS(m/z):438([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例413);
MS(m/z):397([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[(3−メタンスルホニル)−プロピルアミノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例414);MS(m/z):376([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[(2−アミノエチル)メチルスルホン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例415);MS(m/z):362([M+H]+、100)。
適当な2−アセタミド−4−アルキルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.5ミリモル)をジクロロメタン(10ml)および0.5Nナトリウムエトキシド(10ml)の混合液に懸濁させた。反応混合物を室温にて一晩攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の容量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣を精製し、35%ないし60%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得、マススペクトルによって特徴付けた。
2−アミノ−4−[1−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−3−アミノ−プロパン−1−オン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例412):MS(m/z):438([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[2−アミノ−1−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例413);
MS(m/z):397([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[(3−メタンスルホニル)−プロピルアミノ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例414);MS(m/z):376([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−[(2−アミノエチル)メチルスルホン]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例415);MS(m/z):362([M+H]+、100)。
実施例416ないし418 2−アミノ−4−アルコキシ−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン類の合成
適当なアルコール(5ml)中の2−アミノ−4−チオメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(28mg、0.1ミリモル)の溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液(2M溶液の0.5ml)を加えた。この溶液を50℃にて6時間攪拌した。過剰のアルコールを真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の容量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣をさらに精製し、35ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発アルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す:
2−アミノ−4−(2−ブトキシ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例416)を2−ブトキシエタノールから得た;MS(m/z):357([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(2−フルオロ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例417)を2−フルオロエタノールから得た;MS(m
/z):303([M+H]+、100);および
2−アミノ−4−[2−(メトキシエトキシ)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例418)を2−(2−メトキシエトキシ)エタノールから得た;MS(m/z):359([M+H]+、100)。
適当なアルコール(5ml)中の2−アミノ−4−チオメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド(3,2−d)ピリミジン(28mg、0.1ミリモル)の溶液にテトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミド溶液(2M溶液の0.5ml)を加えた。この溶液を50℃にて6時間攪拌した。過剰のアルコールを真空中で蒸発させ、移動相として(10:90の容量比率の)メタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いてシリカ上の分取用薄層クロマトグラフィによって粗製残渣をさらに精製し、35ないし65%まで変化する収率にて純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発アルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す:
2−アミノ−4−(2−ブトキシ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例416)を2−ブトキシエタノールから得た;MS(m/z):357([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(2−フルオロ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例417)を2−フルオロエタノールから得た;MS(m
/z):303([M+H]+、100);および
2−アミノ−4−[2−(メトキシエトキシ)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例418)を2−(2−メトキシエトキシ)エタノールから得た;MS(m/z):359([M+H]+、100)。
実施例419ないし423 2−アミノ−4−ベンジルオキシ−6−(4−フルオロ)フェニルピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジクロロメタン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なベンジルアルコール(0.6ミリモル)およびNaH(24mgの60%分散液、0.6ミリモル)を加えた。反応を30℃にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるベンジルアルコールに依存して58%ないし78%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発ベンジルアルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す:
2−アミノ−4−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例419)を2−クロロ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):381([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例420)を4−フルオロ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):365([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例421)を3−メチル−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):361([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例422)を4−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):415([M+H]+、100);および
2−アミノ−4−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例423)を4−シアノ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):372([M+H]+、100)。
ジクロロメタン(10ml)中の2−アセタミド−4−(1,2,4−トリアゾリル)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(70mg、0.2ミリモル)の懸濁液に適当なベンジルアルコール(0.6ミリモル)およびNaH(24mgの60%分散液、0.6ミリモル)を加えた。反応を30℃にて24時間攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させて、粗製標記化合物を得、これを、移動相として10:90の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液を用いて分取用薄層クロマトグラフィによって精製し、用いるベンジルアルコールに依存して58%ないし78%まで変化する収率で純粋な標記化合物を得た。以下に、各化合物について、出発ベンジルアルコールおよびマススペクトル特徴付けデータを示す:
2−アミノ−4−(2−クロロ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例419)を2−クロロ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):381([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(4−フルオロ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例420)を4−フルオロ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):365([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(3−メチル−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例421)を3−メチル−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):361([M+H]+、100)。
2−アミノ−4−(4−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例422)を4−トリフルオロメチル−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):415([M+H]+、100);および
2−アミノ−4−(4−シアノ−ベンジルオキシ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例423)を4−シアノ−ベンジルアルコールから得た;MS(m/z):372([M+H]+、100)。
実施例424 6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
ジオキサン(80ml)および水(20ml)中の6−クロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(1.0g、5.5ミリモル)の溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(770mg、5.5ミリモル)、K2CO3(2.28g、16.5ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(290mg、0.25ミリモル)を加えた。混合物を20時間加熱還流した。室温にて冷却した後、反応混合物を酢酸でpH5ないし6まで中和し、小容量まで濃縮し、濾過し、水で洗浄して、粗製生成物を得た。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、
移動相は1:30の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体(1.2g、収率:90%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):242([M+H]+、100)。
移動相は1:30の容量比率であるメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体(1.2g、収率:90%)として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):242([M+H]+、100)。
実施例425 4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
トルエン(20ml)中の6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン−4(3H)オン(482mg、2ミリモル)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.0ml、6ミリモル)およびオキシ塩化リン(0.56ml、6ミリモル)を加えた。反応混合物を1時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン(100ml)で抽出し、pH6ないし7まで氷水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色味がかった固体(0.50g、収率96%)として得、以下のように特徴付けた:Rf=0.90(MeOH/CH2Cl2=1/9)。
トルエン(20ml)中の6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]−ピリミジン−4(3H)オン(482mg、2ミリモル)の混合物にジイソプロピルエチルアミン(1.0ml、6ミリモル)およびオキシ塩化リン(0.56ml、6ミリモル)を加えた。反応混合物を1時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン(100ml)で抽出し、pH6ないし7まで氷水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標記化合物を黄色味がかった固体(0.50g、収率96%)として得、以下のように特徴付けた:Rf=0.90(MeOH/CH2Cl2=1/9)。
実施例426 4−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン)の合成
メタノール中のアンモニア溶液(5mlの6M溶液)に4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(26mg、0.1ミリモル)を加えた。混合物を室温にて12時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:30の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物(20mg、収率83%)を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):241([M+H]+、100)。
実施例427 4−モルホリノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中の4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(56mg、0.2ミリモル)およびモルホリン(200μl)の混合物を1時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:60の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物(60mg、収率97%)を白色固体として得、以下のように
マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):311([M+H]+、100)。
マススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):311([M+H]+、100)。
実施例428 4−フェノキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中のフェノール(94mg、1ミリモル)の溶液に水素化ナトリウム(40mgの鉱油中60%分散液、1.0ミリモル)を加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した。次いで、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(52mg、0.2ミリモル)をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに30分間攪拌した。減圧下での濃縮の後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:60の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物(60mg、収率95%)を白色固体として得、以下のようにマススペクトルによって特徴付けた:MS(m/z):318([M+H]+、100)。
実施例429 4−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、4−フェノキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用い、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびエタノールから87%収率で合成した。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった:MS(m/z):270([M+H]+、100)。
実施例430 4−[3,4−(メチレンジオキシ)アニリノ]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、4−モルホリノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用いて4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび3,4−(メチレンジオキシ)アニリンから94%収率で合成した。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった:MS(m/z):361([M+H]+、100)。
実施例431 4−[2−(N,N−ジメチルアミノ)エトキシ]−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、4−フェノキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用い、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−(N,N−ジメチルアミノ)エタノール/NaHから20%収率で合成した。マススペクトルデータは以下の通りであった:MS(m/z):313([M+H]+、100)。
実施例432 4−(2−メトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、4−フェノキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用い、4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−メトキシエタノールから78%収率で合成した
。マススペクトルデータは以下の通りである:MS(m/z):300([M+H]+、100)。
。マススペクトルデータは以下の通りである:MS(m/z):300([M+H]+、100)。
実施例433 3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドの合成
ジオキサン(200ml)および水(50ml)中の3−アミノ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸アミド(2.57g、15ミリモル)の溶液に4−フルオロフェニルボロン酸(2.1g、15ミリモル)、K2CO3(6.2g、45ミリモル)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(860mg、0.75ミリモル)を加えた。混合物を3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を小容量まで濃縮し、濾過し、水で洗浄して、粗製生成物を得た。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:80の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの溶液であり、標記化合物(2.9g、収率85%)を白色固体として得た。マススペクトル特徴付けデータは以下の通りであった:MS(m/z):232([M+H]+、100)。
実施例434 2−メチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
オルト酢酸トリエチル(10ml)中の3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド(0.46g、2.0ミリモル)の懸濁液を還流下で3時間過熱した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄し、標記化合物を白色固体(360mg、収率70%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):256([M+H]+、100)。
実施例435 2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
を、実施例434の手法を用いて3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドおよびオルトプロピオン酸トリエチルから93%収率で合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):270([M+H]+、100)。
実施例436 2−クロロメチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オンの合成
を、実施例434の手法を用いて3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドおよびオルトクロロ酢酸トリエチルから93%収率で合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):290([M+H]+、100)。
実施例437および438 2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−メチル−4−(N,N−ジエチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)中の2−メチル−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4(3H)オン(0.255g、1.0ミリモル)の懸濁液にトリエチルアミン(0.41ml、3ミリモル)およびPOCl3(0.28ml、3ミリモル)を加えた。混合物を1時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン(100ml)で抽出し、pH=6ないし7まで氷水で洗浄した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:50ないし1:10の暫時の範囲の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、2つの化合物を得、以下のように特徴付けた:
白色固体(収率28%)としての2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例437):MS(m/z):274([M+H]+、100);および
−黄色味がかった固体(収率48%)としての2−メチル−4−(N,N−ジエチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例438);MS(m/z):311([M+H]+、100)。
白色固体(収率28%)としての2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例437):MS(m/z):274([M+H]+、100);および
−黄色味がかった固体(収率48%)としての2−メチル−4−(N,N−ジエチルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(実施例438);MS(m/z):311([M+H]+、100)。
実施例439 3−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドの合成
を、3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドの合成について記載された手法を用いて3−アミノ−6−クロロピリジン−2−カルボン酸アミドおよび3−チオフェニルボロン酸から白色固体として92%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):232([M+H]+、100)。
実施例440 2,4−ジヒドロキシ−6−(3−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(10ml)中の3−アミノ−6−(3−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミド(0.46g、2.0ミリモル)およびトリホスゲン(0.30g、1.0ミリモル)の混合物を還流下で2時間加熱した。室温まで冷却した後、沈殿を濾過によって収集し、ジエチルエーテルで洗浄した。標記化合物を黄色味がかった固体(410mg、収率80%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):258([M+H]+、100)。
実施例441 2,4−ジヒドロキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、出発物質として3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドを用いて実施例440の手法に従って90%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):258([M+H]+、100)。
この化合物を、出発物質として3−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリジン−2−カルボン酸アミドを用いて実施例440の手法に従って90%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):258([M+H]+、100)。
実施例442 2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
オキシ塩化リン(10ml)およびジイソプロピルエチルアミン(1ml)中の2,4−ジヒドロキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(0.52g、2.0ミリモル)の懸濁液を6時間還流した。減圧下で濃縮した後、残渣をジクロロメタン(100ml)で抽出し、pH=6ないし7まで氷水で洗浄した。合わせた
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:50の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体(400mg、収率68%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):295([M+H]+、100)。
有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:50の容量比率のメタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、標記化合物を白色固体(400mg、収率68%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):295([M+H]+、100)。
実施例443 2−メチル−4−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
この化合物を、4−アミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用いて2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびメタノール中のアンモニア溶液から99%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):255([M+H]+、100)。
実施例444 2,4−ジエトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム(80mgの鉱油中60%分散液、2.0ミリモル)を無水エタノール(10ml)に加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した。次いで、2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(60mg、0.2ミリモル)をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに40分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:200の容量比率のエタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(48mg、収率77%)を白色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):314([M+H]+、100)。
実施例445 2,4−ジイソプロポキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、実施例444に記載された手法を用いてイソプロパノールから65%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):342([M+H]+、100)。
実施例446 2,4−ジ−(2−メトキシ−エトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、実施例444に記載された手法を用いて2−メトキシエタノールから80%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):374.1([M+H]+、100)。
実施例447 2−メチル−4−(2−メトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム(80mgの鉱油中60%分散液、2.0ミリモル)を2−メトキシエタノール(10ml)に加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した。次いで、2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(110mg、0.4ミリモル)をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに40分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:100の容量比率のエタノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(110mg、収率88%)を白色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):314([M+H]+、100)。
実施例448 2−クロロ−4−(3−メトキシプロピルアミノ)−6−(4−フルオロフェニル)ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
ジオキサン(5ml)中の2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(60mg、0.2ミリモル)および3−メトキシプロピルアミン(89mg、1.0ミリモル)の混合物を室温にて1時間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:80の容量比率のメタノール/ジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(69mg、収率99%)を白色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):347([M+H]+、100)。
実施例449 2−クロロ−4−エチルアミノ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびエチルアミンから白色固体として99%収率で合成し、以下のように特徴付けた:MS(m/z):303([M+H]+、100)。
実施例450 2−エチル−4−(2−メトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、2−メチル−4−(2−メトキシエトキシ)−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成について記載された手法を用いて2−エチル−6−(4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシルピリド[3,2−d]ピリミジンおよび2−メトキシエタノールから46%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):328([M+H]+、100)。
実施例451 2−クロロ−4−イソプロポキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピ
リド[3,2−d]ピリミジンの合成
リド[3,2−d]ピリミジンの合成
水素化ナトリウム(12mgの鉱油中60%分散液、0.3ミリモル)をイソプロパノール(5ml)に加えた。混合物を室温にて10分間攪拌した。次いで、2,4−ジクロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン(60mg、0.2ミリモル)をこの溶液に加えた。得られた混合物を室温にてさらに40分間攪拌した。減圧下で濃縮した後、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィによって精製し、移動相は1:200の容量比率のイソプロパノールおよびジクロロメタンの混合液であり、純粋な標記化合物(21mg、収率30%)を白色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):318([M+H]+、100)。
実施例452 2−メチル−4−エトキシ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンの合成
を、実施例447に記載された手法を用いて2−メチル−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジンおよびエタノリンから99%収率で合成した。マススペクトルは以下の通りであった:MS(m/z):284([M+H]+、100)。
実施例453ないし468
説明であるが非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキーム1に示す。
説明であるが非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキーム1に示す。
実施例453 N−(4,6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−アセタミドの合成
ジオキサン(120mL)中の2−アセタミド−6−クロロ−3H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン(2.38g、10ミリモル)およびDIEA(5.2mL、30ミリモル)の懸濁液にPOCl3(2.8mL、30ミリモル)を加えた。混合物を2時間で80℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を破砕した氷と共に10分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、純粋な標記化合物を茶色固体(2.01g、収率78%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)256.9[M+H]+。
ジオキサン(120mL)中の2−アセタミド−6−クロロ−3H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン(2.38g、10ミリモル)およびDIEA(5.2mL、30ミリモル)の懸濁液にPOCl3(2.8mL、30ミリモル)を加えた。混合物を2時間で80℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を破砕した氷と共に10分間攪拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固し、純粋な標記化合物を茶色固体(2.01g、収率78%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)256.9[M+H]+。
実施例454 6−クロロ−4−エトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
エタノール(35mL)中のN−(4−6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−アセタミド(0.98g、3.8ミリモル)の懸濁液にエタノール中の21%Naエタノレートの溶液(2.8mL、7.6ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体(0.6g、収率70%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)225.6[M+H]+。
エタノール(35mL)中のN−(4−6−ジクロロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル)−アセタミド(0.98g、3.8ミリモル)の懸濁液にエタノール中の21%Naエタノレートの溶液(2.8mL、7.6ミリモル)を加えた。室温で1時間攪拌した後、溶液を酢酸エチルで希釈し、次いで、ブラインで洗浄した。水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体(0.6g、収率70%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)225.6[M+H]+。
実施例455ないし467 6−アリール−4−エトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン類および6−ヘテロアリール−4−エトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン類の合成
DME(1.5mL)および水(1mL)中の6−クロロ−4−エトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(23mg、0.1ミリモル)、炭酸カリウム(27mg、0.2ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg、0.007ミリモル)および対応するボロン酸またはピナコールエステル(0.12ミリモル)の混合物をマイクロ波照射下10分間で100℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いるRP HPLCによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド[3,2−d]ピリミジン環系の6−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて5%ないし65%の範囲の収率で、以下の構造式によって表される以下の純粋な標記化合物を得、表1に示されたマススペクトルによって特徴付けた。
DME(1.5mL)および水(1mL)中の6−クロロ−4−エトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(23mg、0.1ミリモル)、炭酸カリウム(27mg、0.2ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(8mg、0.007ミリモル)および対応するボロン酸またはピナコールエステル(0.12ミリモル)の混合物をマイクロ波照射下10分間で100℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いるRP HPLCによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド[3,2−d]ピリミジン環系の6−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて5%ないし65%の範囲の収率で、以下の構造式によって表される以下の純粋な標記化合物を得、表1に示されたマススペクトルによって特徴付けた。
実施例468ないし498
非限定的な溶媒ならびに反応の温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIIに示す。
非限定的な溶媒ならびに反応の温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIIに示す。
実施例468 6−クロロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
乾燥アセトニトリル(40mL)中の1,2,4−トリアゾール(1.4g、20ミリモル)およびオキシ塩化リン(1.4mL、15ミリモル)の溶液を乾燥アセトニトリル(30mL)中の2−アミノ−6−クロロ−3H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン(1g、5ミリモル)およびDIEA(4.4mL,25ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温にて24時間攪拌した。2モル当量の1,2,4−トリアゾール(0.7g、10ミリモル)、1.5当量のオキシ塩化リン(0.7mL、7.5ミリモル)および2.5当量のDIEA(2.2mL、12.5ミリモル)を混合物に加えた。室温にて48時間攪拌した後、同一量の前記試薬を再度加えた。反応混合物を全7日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、順次アセトニトリル、DCMおよびエーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体(667mg、収率53%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)248.8[M+H]+。
乾燥アセトニトリル(40mL)中の1,2,4−トリアゾール(1.4g、20ミリモル)およびオキシ塩化リン(1.4mL、15ミリモル)の溶液を乾燥アセトニトリル(30mL)中の2−アミノ−6−クロロ−3H−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−オン(1g、5ミリモル)およびDIEA(4.4mL,25ミリモル)の攪拌した懸濁液に加えた。混合物を室温にて24時間攪拌した。2モル当量の1,2,4−トリアゾール(0.7g、10ミリモル)、1.5当量のオキシ塩化リン(0.7mL、7.5ミリモル)および2.5当量のDIEA(2.2mL、12.5ミリモル)を混合物に加えた。室温にて48時間攪拌した後、同一量の前記試薬を再度加えた。反応混合物を全7日間攪拌し、黄色沈殿を濾過し、順次アセトニトリル、DCMおよびエーテルで洗浄した。固体を真空下で乾燥し、純粋な標記化合物を黄色固体(667mg、収率53%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)248.8[M+H]+。
実施例469 6−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
カリウムt−ブトキシド(4mL、4ミリモル;THF中1M)を、DCM(50mL)中の6−クロロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル[ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(1g、4ミリモル)および2−メトキシエタノール(0.32mL、4ミリモル)の懸濁液混合物に加えた。室温で10分間攪拌した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体(0.91g、収率90%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):225.0[M+H]+。
カリウムt−ブトキシド(4mL、4ミリモル;THF中1M)を、DCM(50mL)中の6−クロロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル[ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(1g、4ミリモル)および2−メトキシエタノール(0.32mL、4ミリモル)の懸濁液混合物に加えた。室温で10分間攪拌した後、混合物をDCM(100mL)で希釈し、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、純粋な標記化合物をベージュ色固体(0.91g、収率90%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z):225.0[M+H]+。
実施例470ないし498 6−アリール−4(2−メトキシ−エトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン類および6−ヘテロアリール−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン類の合成
DME(1mL)および水(0.5mL)中の6−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(15mg、0.06ミリモル)、炭酸カリウム(16mg、0.12ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)および適当なボロン酸またはピナコールエステル(0.08ミリモル)の混合物をマイクロ波によって5分間で80℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%PFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いるRP HPLCによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド[3,2−d]ピリミジン環の6−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて30%ないし70%の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、表2に示されたそれらのマススペクトルMSによって特徴付けた。
DME(1mL)および水(0.5mL)中の6−クロロ−4−(2−メトキシ−エトキシ)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(15mg、0.06ミリモル)、炭酸カリウム(16mg、0.12ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)および適当なボロン酸またはピナコールエステル(0.08ミリモル)の混合物をマイクロ波によって5分間で80℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%PFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いるRP HPLCによって残渣を精製して、所望の生成物を得た。この手法により、ピリド[3,2−d]ピリミジン環の6−位置に導入されたアリールまたはヘテロアリール基に応じて30%ないし70%の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、表2に示されたそれらのマススペクトルMSによって特徴付けた。
実施例499ないし502
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIIIに示す。
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIIIに示す。
実施例499 6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
DCM(10mL)中の6−クロロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(0.1g、0.4ミリモル)およびモルホリン(0.07mL、0.8ミリモル)の懸濁液を室温にて48時間攪拌した。溶媒の除去の後に、残渣を(溶離剤として5%i−PrOH/DCMを用いて)フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、標記化合物(0.26g、99%収率)を黄色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)260.0[M+H]+。
DCM(10mL)中の6−クロロ−4−[1,2,4]トリアゾール−1−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(0.1g、0.4ミリモル)およびモルホリン(0.07mL、0.8ミリモル)の懸濁液を室温にて48時間攪拌した。溶媒の除去の後に、残渣を(溶離剤として5%i−PrOH/DCMを用いて)フラッシュクロマトグラフィによって残渣を精製し、標記化合物(0.26g、99%収率)を黄色固体として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)260.0[M+H]+。
実施例500ないし502 6−アリール−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
DME(1mL)および水(0.5mL)中の6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(20mg、0.075ミリモル)、炭酸カリウム(21mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)および適当なボロン酸またはピナコールエステル(0.082ミリモル)の混合物をマイクロ波によって10分間で110℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いてRP HPLCによって残渣を精製し、ピリド[3,2−d]ピリミジン環の6−位置に導入されたアリール基に依存して20%ないし50%の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、以下の表3に示すマススペクトルMSによって特徴付けた。
DME(1mL)および水(0.5mL)中の6−クロロ−4−モルホリン−4−イル−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミン(20mg、0.075ミリモル)、炭酸カリウム(21mg、0.15ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)および適当なボロン酸またはピナコールエステル(0.082ミリモル)の混合物をマイクロ波によって10分間で110℃まで加熱した。溶媒を真空中で濃縮し、H2O、0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いてRP HPLCによって残渣を精製し、ピリド[3,2−d]ピリミジン環の6−位置に導入されたアリール基に依存して20%ないし50%の範囲の収率にて、以下の構造式によって表される純粋な標記化合物を得、以下の表3に示すマススペクトルMSによって特徴付けた。
実施例503ないし506
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIVに示す。
非限定的な溶媒、反応温度および試薬を含めた合成手法を以下のスキームIVに示す。
実施例503 N−[4−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミドの合成
ジオキサン(25mL)中のN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミド(0.77g、2.58ミリモル)およびDIEA(1.34mL、7.74ミリモル)の懸濁液にPOCl3(0.73mL、7.74ミリモル)を加えた。混合物を30分間で80℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、溶液をシリ
カゲルの短いカラムを通して濾過した。カラムを酢酸エチルで付加的に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。形成された沈殿を濾過によって単離して、純粋な標記化合物を茶色固体(0.43g、収率43%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)317.0[M+H]+。
ジオキサン(25mL)中のN−[6−(4−フルオロ−フェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミド(0.77g、2.58ミリモル)およびDIEA(1.34mL、7.74ミリモル)の懸濁液にPOCl3(0.73mL、7.74ミリモル)を加えた。混合物を30分間で80℃まで加熱した。溶媒の除去の後、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解させ、溶液をシリ
カゲルの短いカラムを通して濾過した。カラムを酢酸エチルで付加的に洗浄した。濾液および洗液を合わせ、濃縮した。形成された沈殿を濾過によって単離して、純粋な標記化合物を茶色固体(0.43g、収率43%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)317.0[M+H]+。
実施例504 6−(4−フルオロ−フェニル)−4−メトキシ−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イルアミンの合成
ナトリウムメトキシド(0.32mL、0.158ミリモル;MeOH中0.5N)をTHF(1.5mL)中のN−[4−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミド(20mg、0.063ミリモル)の溶液に加えた。室温にて20分間攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮し、H2Oおよび0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いてRP HPLCによって残渣を精製して、純粋な標記化合物を白色固体(14mg、収率50%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)271.0[M+H]+。
ナトリウムメトキシド(0.32mL、0.158ミリモル;MeOH中0.5N)をTHF(1.5mL)中のN−[4−クロロ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミド(20mg、0.063ミリモル)の溶液に加えた。室温にて20分間攪拌した後、溶媒を真空中で濃縮し、H2Oおよび0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いてRP HPLCによって残渣を精製して、純粋な標記化合物を白色固体(14mg、収率50%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)271.0[M+H]+。
実施例505 6−(4−フルオロ−フェニル)−4−(N−2−メトキシエチル−N−メチル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2,4−ジアミンの合成
ジオキサン(1.5mL)中のN−[4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−2−イル]−アセタミド(25mg、0.08ミリモル)およびN−(2−メトキシエチル)メチルアミン(0.2mL)の混合物をマイクロ波照射下5分間で80℃まで加熱した。次いで、NaOMe(0.5mL;MeOH中0.5N)を加え、混合物をマイクロ波照射下5分間で70℃まで加熱した。溶媒を真空中で除去し、H2Oおよび0.1%TFA−アセトニトリルのグラジエントでのC18カラムを用いてRP HPLCによって残渣を精製して、純粋な標記化合物を白色固体(13.5mg、収率38%)として得、以下のように特徴付けた:MS(m/z)328.0[M+H]+。
実施例506 N−[2−アミノ−6−(4−フルオロ−フェニル)−ピリド[3,2−d]ピリミジン−4−イル]−O−エチル−ヒドロキシルアミンの合成
N−(2−メトキシエチル)メチルアミンの代わりにO−エチルヒドロキシルアミンを用いる以外は、実施例505の調製についての手法を繰り返した。純粋な標記化合物のマ
ススペクトルはMS(m/z)300.1[M+H]+であった。
ススペクトルはMS(m/z)300.1[M+H]+であった。
実施例507ないし538
各々について非限定的な溶媒、反応温度および試薬と共に以下に示し、各々、合成方法A(表6)または方法B(表5)を用い、かつ各々分析方法AまたはBを用いてスズキ(Suzuki)交差−カップリングによって化合物を作製した。
合成方法A(詳細は表4に示す)
各々について非限定的な溶媒、反応温度および試薬と共に以下に示し、各々、合成方法A(表6)または方法B(表5)を用い、かつ各々分析方法AまたはBを用いてスズキ(Suzuki)交差−カップリングによって化合物を作製した。
合成方法A(詳細は表4に示す)
アレイについて、塩化ヘテロアリール(300mg)をDME(20ml)に溶解させ、1mlを20の2ないし5mlマイクロ波バイアルの各々に分配した。各バイアルに、攪拌しつつ、各ボロン酸および500μLのK2CO3の0.27M水溶液を加えた。スパチュラ先端(5−10mg)のPd(PPh3)4を各容器に加え、バイアルの頂部をクリンプした。次いで、各バイアルをマイクロ波照射下で80℃にて5分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、クリンプを外し、アリコートをLC/MS分析のために取り出した。反応混合物を真空中で濃縮乾固した。残渣を1mlのDMFおよび20μLのTFAに溶解させ、96ウェルの深いウェルプレートに濾過した。以下に示す構造式によって表される得られた標記化合物を分取用LC/MSによって精製した。精製された画分を純度および同一性につきLC/MSによって分析した。
合成方法B:反応混合物を油浴中で80℃にて30分間加熱した以外は、該手法は方法Aと同一であった。
分析方法A:グラジエント−2ないし98%B/3分(A=0.1%トリフルオロ酢酸/水、B=0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)液速3ML/分。カラム:50×4.6mm Synergl Polar RP 4μm80A。254nmにおいてモニターしたUV、マススペクトルスキャン範囲200ないし900m/z。
分析方法B:グラジエント−0ないし100%B/2分、次いで、100%Bに1分間保持(A=1%酢酸/水、B=1%酢酸/MeOH)液速1.5ml/分。カラム:30×2mm Synergl Polar RP 4μm80A。254nmにおいてモニタ
ーしたUV、マススペクトルスキャン範囲100ないし1000m/z。
合成方法B:反応混合物を油浴中で80℃にて30分間加熱した以外は、該手法は方法Aと同一であった。
分析方法A:グラジエント−2ないし98%B/3分(A=0.1%トリフルオロ酢酸/水、B=0.1%トリフルオロ酢酸/アセトニトリル)液速3ML/分。カラム:50×4.6mm Synergl Polar RP 4μm80A。254nmにおいてモニターしたUV、マススペクトルスキャン範囲200ないし900m/z。
分析方法B:グラジエント−0ないし100%B/2分、次いで、100%Bに1分間保持(A=1%酢酸/水、B=1%酢酸/MeOH)液速1.5ml/分。カラム:30×2mm Synergl Polar RP 4μm80A。254nmにおいてモニタ
ーしたUV、マススペクトルスキャン範囲100ないし1000m/z。
実施例557 抗−HCVアッセイ/レプリコンアッセイ
本発明のピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体の抗−HCV活性を、HCVレプリコンを保有するヒト肝癌Huh−7細胞系でテストした。該アッセイは以下の工程を含むものであった:
工程1:化合物の調製および系列的希釈
1.水溶性ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体については、細胞培地(DMEM、10%FBS、P/S、L−グルタミン)中の容量500μLの溶液を調製し、濃度は出発最終系列希釈濃度の2倍であった。容量150μLの溶液を、96−ウェル細胞培養プレート(PerkinElmer、白色プレート、カタログ番号6005181、EC50アッセイについて;黒色プレート、カタログ番号6005182、CC50アッセイについて)のカラム1中の予め特定されたウェルに加えた。プレートの残り、カラム2ないし12に100μLの細胞培地を満たした。次いで、プレートをPrecision 2000 ワークステーション(Workstation)に乗せて、系列希釈を開始した。化合物をカラム1ないしカラム10まで各工程で3回希釈した。カラム11を黒色対照(無添加)として用いた。
2.溶解するのにDMSOを必要とするピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体については、系列希釈を384−ウェルプレートにて50%DMSO中で行う。出発最終系列希釈濃度の100倍濃度の化合物を含有する溶液を50%DMSO中で調製し、ポリプロピレ
ン384−ウェルプレートのカラム1において予め特定されたウェルに添加した。次いで、プレートをPrecision 2000ワークステーションに乗せて、系列希釈を開始した。系列希釈の後、容量2μLの溶液を384−ウェルプレートから、Biomek
FXワークステーション上の100μLの細胞培地を含有する96−ウェル細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件におけるDMSO濃度は、細胞をプレートに加えた後に0.5%であり、各ウェルにおける合計容量を200μLとする。
工程2:前記で調製した系列希釈プレートの各ウェルに、6000の懸濁したHuh−7
HCVレプリコン細胞を含有する100μLの細胞培地をマルチドロップ(Multidrop)ワークステーションで加えた。プレートを5%CO2にて37℃で3日間インキュベートした。
工程3:検出:
a)EC50アッセイについて、96−ウェル細胞培養プレート中の培地をBiotek
EL405プレート−洗浄器で吸引した。細胞−溶解緩衝液(Promega、ルシフェラーゼ細胞培養溶解5×試薬(Luciferase Cell Culture Lysis 5X Reagent、カタログ番号E1531)およびルシフェラーゼ基質溶液(Promega、ルシフェラーゼアッセイ(Luciferase Assay)カタログ番号E4550)の1:1混合物を含有する容量200μLの溶液をマルチドロップ(Multidrop)でプレートの各ウェルに加えた。ルミネセンスシグナルをTopCountプレート−リーダーで測定する前に、プレートを室温にて30分間インキュベートした。
b)CC50アッセイでは、容量100μLの予め混合したCellTiter−Glo(Promegaカタログ番号G7572)溶液を、直接的に、プレートの各ウェル中の細胞培養に加え、室温での10分のインキュベーションの後にTopCountプレート−リーダーでルミネセンスシグナルを測定する。
本発明のピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体の抗−HCV活性を、HCVレプリコンを保有するヒト肝癌Huh−7細胞系でテストした。該アッセイは以下の工程を含むものであった:
工程1:化合物の調製および系列的希釈
1.水溶性ピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体については、細胞培地(DMEM、10%FBS、P/S、L−グルタミン)中の容量500μLの溶液を調製し、濃度は出発最終系列希釈濃度の2倍であった。容量150μLの溶液を、96−ウェル細胞培養プレート(PerkinElmer、白色プレート、カタログ番号6005181、EC50アッセイについて;黒色プレート、カタログ番号6005182、CC50アッセイについて)のカラム1中の予め特定されたウェルに加えた。プレートの残り、カラム2ないし12に100μLの細胞培地を満たした。次いで、プレートをPrecision 2000 ワークステーション(Workstation)に乗せて、系列希釈を開始した。化合物をカラム1ないしカラム10まで各工程で3回希釈した。カラム11を黒色対照(無添加)として用いた。
2.溶解するのにDMSOを必要とするピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体については、系列希釈を384−ウェルプレートにて50%DMSO中で行う。出発最終系列希釈濃度の100倍濃度の化合物を含有する溶液を50%DMSO中で調製し、ポリプロピレ
ン384−ウェルプレートのカラム1において予め特定されたウェルに添加した。次いで、プレートをPrecision 2000ワークステーションに乗せて、系列希釈を開始した。系列希釈の後、容量2μLの溶液を384−ウェルプレートから、Biomek
FXワークステーション上の100μLの細胞培地を含有する96−ウェル細胞培養プレートに移した。最終アッセイ条件におけるDMSO濃度は、細胞をプレートに加えた後に0.5%であり、各ウェルにおける合計容量を200μLとする。
工程2:前記で調製した系列希釈プレートの各ウェルに、6000の懸濁したHuh−7
HCVレプリコン細胞を含有する100μLの細胞培地をマルチドロップ(Multidrop)ワークステーションで加えた。プレートを5%CO2にて37℃で3日間インキュベートした。
工程3:検出:
a)EC50アッセイについて、96−ウェル細胞培養プレート中の培地をBiotek
EL405プレート−洗浄器で吸引した。細胞−溶解緩衝液(Promega、ルシフェラーゼ細胞培養溶解5×試薬(Luciferase Cell Culture Lysis 5X Reagent、カタログ番号E1531)およびルシフェラーゼ基質溶液(Promega、ルシフェラーゼアッセイ(Luciferase Assay)カタログ番号E4550)の1:1混合物を含有する容量200μLの溶液をマルチドロップ(Multidrop)でプレートの各ウェルに加えた。ルミネセンスシグナルをTopCountプレート−リーダーで測定する前に、プレートを室温にて30分間インキュベートした。
b)CC50アッセイでは、容量100μLの予め混合したCellTiter−Glo(Promegaカタログ番号G7572)溶液を、直接的に、プレートの各ウェル中の細胞培養に加え、室温での10分のインキュベーションの後にTopCountプレート−リーダーでルミネセンスシグナルを測定する。
以下の表7は、このアッセイでテストした数個の誘導体の、(各々、nMおよびμM、すなわち、ナノモル/lおよびマイクロモル/lで表した)EC50およびCC50値、ならびにCC50/EC50比率(選択性指標)を示す。表7中の結果は以下のデータによって表される:
−50%有効濃度(EC50)、すなわち、細胞単層の50%をウィルス−誘導細胞障害効果から保護する濃度、および50%静細胞濃度(CC50)、すなわち、細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度。
−50%有効濃度(EC50)、すなわち、細胞単層の50%をウィルス−誘導細胞障害効果から保護する濃度、および50%静細胞濃度(CC50)、すなわち、細胞増殖の50%阻害をもたらす濃度。
表7は、さらに、本発明のピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体の位置2,4および6に存在する置換基の性質を示す。
実施例558 HIV−1アッセイ
このアッセイは、テストした阻害剤の存在下または不在下でのウィルス−感染細胞の生存性の比色検出によるHIV−誘導細胞障害効果の定量に基づく。HIV−誘導細胞死滅は、Weislowら、J.Natl.Cancer Inst.(1989)81:577によって記載されているように、生きた細胞によってのみ特異的な吸収特徴を持つ生
成物に変換された2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(以下、XTTという)を代謝基質として用いることによって決定した。
このアッセイは、テストした阻害剤の存在下または不在下でのウィルス−感染細胞の生存性の比色検出によるHIV−誘導細胞障害効果の定量に基づく。HIV−誘導細胞死滅は、Weislowら、J.Natl.Cancer Inst.(1989)81:577によって記載されているように、生きた細胞によってのみ特異的な吸収特徴を持つ生
成物に変換された2,3−ビス(2−メトキシ−4−ニトロ−5−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム−5−カルボキシアニリド(以下、XTTという)を代謝基質として用いることによって決定した。
EC50の決定のためのアッセイプロトコルは以下の工程を含む:
1.MT−2細胞を10%胎児ウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を補足したRPMI−1640培地中に維持した。
2.0.01の感染多重度(MOI)を用いて、37℃にて3時間、野生型HIV−1株IIIB(ABl,Columbia,MD)によって細胞を感染させた。
3.96−ウェルプレート(100μl/ウェル)中で5倍系列希釈を作製することによって、種々の濃度のテストされた阻害剤を含有する溶液の組を調製する。別法として、単一薬物濃度(100μl/ウェル)をテストする。感染させた細胞を、阻害剤を含有する96−ウェルプレートに分配する(100μl/ウェル中に20,000細胞)。以下の対照試料、未処理感染細胞(100%細胞死滅)および対照薬物−処理感染細胞(十分な保護)を含める。
4.37℃において5日間細胞をインキュベートする。
5.pH7.4のリン酸−緩衝化生理食塩水中で2mg/mLの濃度のXTT溶液(アッセイプレート当たり6mL)を調製する。溶液を水浴中で56℃にて10分間加熱する。6mLのXTT溶液当たり50μlのN−メチルフェナゾニウムメタスルフェート(5μg/mL)を加える。
6.アッセイプレート上の各ウェルから100μlの培地を除去する。
7.ウェル当たり100μlのXTT基質溶液を加え、CO2インキュベーターにて37℃にて45ないし60分間インキュベートする。
8.ウェル当たり20μlの2%トリトンX−100加えてウィルスを不活化する。
9.450nmにおける吸収を読み、650nmにおけるバックグラウンド吸収を差し引く。
10.未処理対照に対してパーセンテージ吸光度をプロットし、感染した細胞の50%保護をもたらす薬物濃度としてEC50値を見積もる。別法として、対照薬物での十分な保護に対する固定された濃度についての阻害のパーセンテージを計算する。
1.MT−2細胞を10%胎児ウシ血清、グルタミンおよび抗生物質を補足したRPMI−1640培地中に維持した。
2.0.01の感染多重度(MOI)を用いて、37℃にて3時間、野生型HIV−1株IIIB(ABl,Columbia,MD)によって細胞を感染させた。
3.96−ウェルプレート(100μl/ウェル)中で5倍系列希釈を作製することによって、種々の濃度のテストされた阻害剤を含有する溶液の組を調製する。別法として、単一薬物濃度(100μl/ウェル)をテストする。感染させた細胞を、阻害剤を含有する96−ウェルプレートに分配する(100μl/ウェル中に20,000細胞)。以下の対照試料、未処理感染細胞(100%細胞死滅)および対照薬物−処理感染細胞(十分な保護)を含める。
4.37℃において5日間細胞をインキュベートする。
5.pH7.4のリン酸−緩衝化生理食塩水中で2mg/mLの濃度のXTT溶液(アッセイプレート当たり6mL)を調製する。溶液を水浴中で56℃にて10分間加熱する。6mLのXTT溶液当たり50μlのN−メチルフェナゾニウムメタスルフェート(5μg/mL)を加える。
6.アッセイプレート上の各ウェルから100μlの培地を除去する。
7.ウェル当たり100μlのXTT基質溶液を加え、CO2インキュベーターにて37℃にて45ないし60分間インキュベートする。
8.ウェル当たり20μlの2%トリトンX−100加えてウィルスを不活化する。
9.450nmにおける吸収を読み、650nmにおけるバックグラウンド吸収を差し引く。
10.未処理対照に対してパーセンテージ吸光度をプロットし、感染した細胞の50%保護をもたらす薬物濃度としてEC50値を見積もる。別法として、対照薬物での十分な保護に対する固定された濃度についての阻害のパーセンテージを計算する。
このアッセイは本発明の化合物の組で行い、結果を、本発明のピリド[3,2−d]ピリミジン誘導体(全て位置2においてアミノ−置換されている)の位置4および6に存在する置換基の性質も示す以下の表8に報告する。
Claims (11)
- Flaviridaee科からのウィルスによる感染の予防または治療用の医薬の製造のための、構造式:
R1は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、C1−7アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、N−保護アミノ、(モノ−またはジ)C1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ、(モノ−またはジ)C3−10シクロアルキルアミノ、(モノ−またはジ)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)C1−4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1−7アルキル、C1−7アルキルオキシ、および式R6−NR7−R12の基よりなる群から選択され、R6は結合またはC1−3アルキレンであり、R7およびR12は、独立して、水素、C1−7、アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはR7およびR12は一緒になって複素環を形成し、
R2は(モノ−またはジ−)C1−12アルキルアミノ;モノアリールアミノ;ジアリールアミノ;(モノ−またはジ−)C3−10シクロアルキルアミノ;(モノ−またはジ−)ヒドロキシ;C1−7アルキルアミノ;(モノ−またはジ−)C1−4アルキルアリールアミノ;(モノ−またはジ−)アリールC1−4アルキルアミノ;モルホリニル;メルカプトC1−7アルキル;C1−7アルコキシ;N−含有複素環;C1−7アルコキシ−C1−7アルコキシ;複素環−置換C1−7アルコキシ;C3−10シクロアルコキシ;C3−10シクロアルキル−C1−7アルコキシ;ハロC1−7アルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルコキシ;チオC1−7アルキル−チオC1−7アルキル;複素環−置換チオC1−7アルキル:チオC3−10シクロアルキル;チオC3−10シクロアルキル−C1−7アルキル;ハロチオ−C1−7アルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;チオ複素環;複素環−置換チオC1−7アルキル;ホモピペラジニルおよびピペラジニルよりなる群から選択され、前記ホモピペラジニルまたはピペラジニルは、所望により、ホルミル、アシル、チオアシル、アミド、チオアミド、スルホニル、スルフィニル、カルボキシレート、チオカルボキシレート、アミノ−置換アシル、アルコキシアルキル、C1−7アルキル、C3−10シクロアルキル−アルキル、C3−10シクロアルキル、ジアルキルアルキルアミノ、複素環−置換アルキル、アシル−置換アルキル、チオアルキル−置換アルキル、アミド−置換アルキル、チオアミド−置換アルキル、カルボキシラト−置換アルキル、チオカルボキシラト−置換アルキル、(アミノ−置換アシル)アルキル、複素環、カルボン酸エステル、ω−シアノアルキル、ω−カルボン酸エステル−アルキル、ハロC1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリールよりなる群から選択される置換基R5でN−置換されていてよく、前記アリールアルケニル、アリールオキシアルキル、アリールアルキルおよびアリール基の各々のアリール部位は、所望により、独立して、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロ、C1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、
チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸、またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく;
R3およびR4は、独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロ、C1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基で置換されていてよく、但し、R3およびR4は共には水素でなく、さらに、R2がモノアリールアミノである場合、R4は水素ではない]
を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体もしくはそのN−オキサイドもしくはその溶媒和物の使用。 - 前記ウィルスが属Flavivirus、属Hepacivirusおよび属Pestivirusよりなる群から選択される属に属する、請求項1記載の使用。
- 前記感染がC型肝炎である請求項1または請求項2記載の使用。
- 構造式:
R1は水素、ハロゲン、シアノ、カルボン酸、アシル、チオアシル、アルコキシカルボニル、アシルオキシ、カルボネート、カルバメート、C1−7アルキル、アリール、アミノ、アセタミド、N−保護アミノ、(モノ−またはジ)C1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)アリールアミノ、(モノ−またはジ)C3−10シクロアルキルアミノ、(
モノ−またはジ)ヒドロキシC1−7アルキルアミノ、(モノ−またはジ)C1−4アルキル−アリールアミノ、メルカプトC1−7アルキル、C1−7アルキルオキシ、および式R6−NR7−R12の基よりなる群から選択され、R6は結合またはC1−3アルキレンであり、R7およびR12は、独立して、水素、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、アリール、アリールアルキル、C3−10シクロアルキルおよびヘテロアリールよりなる群から選択され、あるいはC7およびC12は一緒になって複素環を形成し、
R2はN−含有複素環;C1−7アルコキシ−C1−7アルコキシ;複素環−置換C1−7アルコキシ;C3−10シクロアルコキシ;C3−10シクロアルキル−C1−7アルコキシ;ハロC1−7アルキルオキシ;アリールオキシ;アリールアルキルオキシ;オキシ複素環;複素環−置換アルコキシ;チオC1−7アルキル−チオC1−7アルキル;複素環−チオC1−7アルキル;チオC3−10シクロアルキル;チオC3−10シクロアルキル−C1−7アルキル;ハロチオ−C1−7アルキル;アリールチオ;アリールアルキルチオ;チオ複素環;および複素環−置換チオC1−7アルキルよりなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、水素、ハロゲン、ヘテロアリールおよびアリール基よりなる群から選択され、前記ヘテロアリールまたはアリール基は、所望により、ハロゲン、C1−7アルキル、C2−7アルケニル、C2−7アルキニル、ハロC1−7アルキル、ニトロ、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、C1−7アルコキシ、C3−10シクロアルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキシ複素環、複素環−置換アルキルオキシ、チオC1−7アルキル、チオC3−10シクロアルキル、チオアリール、チオ−複素環、アリールアルキルチオ、複素環−置換アルキルチオ、ホルミル、カルバモイル、チオカルバモイル、ウレイド、チオウレイド、スルホンアミド、ヒドロキシルアミノ、アルコキシ−アミノ、メルカプトアミノ、チオアルキルアミノ、アシルアミノ、チオアシルアミノ、シアノ、カルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、チオカルボン酸またはそのエステルもしくはチオエステルもしくはハライドもしくは無水物もしくはアミド、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、シクロ−アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ヒドロキシアルキルアミノ、メルカプトアルキルアミノ、複素環アミノ、ヒドラジノ、アルキルヒドラジノおよびフェニルヒドラジノよりなる群から選択される1以上の置換基から置換されていてよく、但し、R3およびR4は共には水素でなく、さらに、R2がモノアリールアミノである場合、R4は水素である]
を有するピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体、またはその医薬上許容される付加塩もしくは立体化学異性体、もしくはそのN−オキサイドもしくはその溶媒和物。 - R1が水素ではない、請求項4記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体。
- R1がアミノまたはアセタミドである、請求項4記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体。
- R1がアミノまたはアセタミドであって、さらに、R3が置換されたアリール基である、請求項4記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体。
- R1がアミノまたはアセタミドであり、R3が置換されたアリール基であって、R4が水素である、請求項4記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体。
- R2のN−含有複素環が、N−チオモルホリニル、N−ピペリジニル、N−ホモピペリジニルおよびN−ピロリジニルよりなる群から選択される、請求項4記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体。
- 1以上の医薬上許容される担体および請求項4ないし9いずれかに記載のピリド(3,2−d)ピリミジン誘導体を含む医薬組成物。
- さらに、1以上の抗ウィルス剤を含む、請求項10記載の医薬組成物。
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