KR20070113252A

KR20070113252A - 2,4-디아미노-피리도피리미딘 유도체 및 이의 ｍＴＯＲ억제제로서의 용도

Info

Publication number: KR20070113252A
Application number: KR1020077021848A
Authority: KR
Inventors: 마크 지오프리 휴머슨; 실비 고메즈; 케이트 알랜 메니어; 시아오-링 판 콕크로프트; 피터 에드워즈; 빈센트 주니어 밍 라이 로; 그래임 캐머론 머레이 스미스
Original assignee: 쿠도스 파마슈티칼스 리미티드
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2007-11-28
Also published as: AU2006217744A1; IL184901A0; EP1871377A1; MX2007010401A; NO20074057L; CA2599212A1; WO2006090169A1; JP2008531538A

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그, 그리고 mTOR의 억제로 완화되는 질병의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다:

[화학식 I]

[X¹, X² 및 X³ 중 하나는 N이고, 나머지는 CH이며; R^N1및 R^N2은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 갖는 질소 함유 복소환 고리를 형성하고; R^N3 및 R^N4은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 4∼8개의 고리 원자를 갖는 질소 함유 복소환 고리를 형성한다].

Description

2,4-디아미노-피리도피리미딘 유도체 및 이의 ｍＴＯＲ 억제제로서의 용도{2,4-DIAMINO-PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS MTOR INHIBITORS}

본 발명은 mTOR 억제제로 작용하는 화합물, 이의 용도 및 이의 합성에 관한 것이다.

포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)/AKT 신호 전달 경로의 성장 인자/미토겐 활성화는 궁극적으로 핵심 세포 주기 및 성장 제어 조절 인자인 mTOR에게 도달하게 되는데, 상기 mTOR은 라파마이신의 포유류 표적이다(다르게는 FRAP(FKBP12 and rapamycin assosicated protein), RAFT1 (Rapamycin and FKBP12 target 1), RAPT1 (Rapamycin target 1)-이들은 모두 FK506-결합 단백질 FKBP12와의 상호작용에 의해 유래된 명칭임; 및 SEP(sirolimus effector protein)라고도 한다). mTOR은 대략 289 kDa 크기의 포유류 세리/트레오닌 키나제이며 진화적으로 보존된 진핵 세포의 TOR 키나제의 구성원 중 하나이다(참조 문헌 1∼4). mTOR 단백질은 PI3-키나제 및 기타 패밀리 구성원, 예컨대 DNA-PKc(DNA dependent protein kinase), ATM(Ataxia-telangiectasia mutated) 등과 이의 C 말단(촉매 도메인)이 상동성을 가지므로 인해 PI3-키나제 유사 키나제(PIKK) 단백질 패밀리의 구성원 중 하나가 된다. C 말단의 촉매 도메인에 더하여, mTOR는 FKBP12/라파마이신 복합체 결합 도메인(FRB)을 함유한다. 여분의 C 말단은 FAT (FRAP-ATM-TRRAP) 도메인이면서, N 말단에는 최대 20개의 HEAT (Huntingtin, EF3, alpha regulatory subunit of PP2A 및 TOR) 모티프가 있는 것이 확인되었으며, 상기 단백질의 C 말단의 최극단에는 추가의 FAT 도메인(FAT-C)이 발견되었다 (참조 문헌 5,6).

TOR은 세포 성장 (크기)과 증식 모두에 대한 중심 조절인자인 것으로 확인되었는데, 이것은 부분적으로 번역 개시에 의하여 조절된다. S6-키나제 (S6K1)에 의한 TOR 의존적 인산화를 통해서 세포 주기 진행에 관여하는 라이보솜 단백질의 변역이 가능하다 (참고 문헌 7-9). 캡(Cap) 의존적 번역은 진핵세포 번역 개시 인자 4E(eIF4E)-결합 단백질 1(4E-BP1 (PHAS-1))의 인산화에 의하여 조절된다. 이러한 변형으로 인해 PHAS-1가 eIF4E에 결합하는 것을 방해하여서, 활성 eIF4F 번역 복합체(참조 문헌 10,11,및 12 참조)의 형성을 가능하게 한다. 이러한 신호 전달 성분들의 활성화는 인슐린, 기타 성장 인자 및 영양분 등에 의존적인데 이는 호의적인 환경 조건하에서만 세포 주기 진행을 제어하는 mTOR의 게이트키퍼로서의 역할을 시사하는 것이다. 상기 PI3K/AKT 신호 전달 캐스케이드는 mTOR의 상류에 위치하며, 특정 암에서는 하향조절되는 것으로 알려져 있는데 예컨대, PTEN 결핍 세포 등에서, 성장 인자 비의존적 활성화를 야기한다. mTOR는 상기 경로를 제어하는 중추에 위치하며, 상기 키나제 억제제(예컨대, 시롤리무스(라파마이신 또는 Rapamune^TM) 및 에버롤리무스 (RAD001 또는 Certican^TM))는 이미 면역 억제제 및 약물 유리 스텐트(drug eluting stents)(참조 문헌 13 및 14 참조)로 승인되었고, 현재는 암 치료 용 신규 제제로 특별한 관심을 받고 있다.

종양 세포 성장은 종양 억제자의 기능(들) 손실 등과 같은 정상적인 성장 제어 기전의 탈조절에 의해 발생된다. 상기 종양 억제자 중 하나가 PTEN(phosphatase and tensin homologue deleted from chromosome ten)이다. 상기 유전자는 또한 MMAC(mutated in multiple advanced cancers)로도 알려져 있는데, 세포 주기 정지에서 중요한 역할을 수행하는 것으로 알려져 있으며 p53 이래로 돌연변이 빈도가 가장 높은 종양 억제자이다. 교모세포종(glioblastoma), 자궁내막암 및 전립선 암의 최대 30%가 상기 유전자 좌위의 체세포 돌연변이 또는 결손을 가지고 있다(참고 문헌 15 및 16).

PI3K는 포스파티딜이노시톨 4,5, 비스포스페이트(PIP2)를 포스파티딜이노시톨 3,4,5, 트리포스페이트(PIP3)로 전환시키며 한편 PTEN는 PIP3에서 3' 포스페이트를 제거하여 PIP2를 생성하는 역할을 담당한다. PI3-K와 PTEN는 PIP3가 적절한 수준으로 유지되도록 작용하는데, PIP3가 보급되어 AKT(PKB라고도 알려짐)가 활성화되고 이어서 하류 신호 전달 캐스케이드가 개시된다. PTEN이 없을 경우에는 상기 캐스케이드가 부적절하게 조절되고, AKT가 유효하게 항구적으로 활성화되어 세포 성장이 탈조절된다. 상기 세포 신호 전달 프로세스가 탈조절되는 다른 기전으로는 최근 동정된 PI3K 이소폼의 돌연변이형인 p110alpha(참조 문헌 17)이 관여하는 기전이다. 상기 돌연변이형의 뚜렷한 활성 증가로 인하여 PIP3 생성이 증가되는 것으로 추측되며, 아마도 과도한 PIP3로 인해 PTEN의 기능이 방해받을 수 있다. PI3K에 의해 증가된 신호 전달로 인하여 mTOR로의 신호 전달이 증가하고 되고 그 결과 하 류의 활성인자로 전달되는 신호가 증가하게 된다.

mTOR과 세포 주기의 조절(G1에서 S-기로의 조절)이 연결되어 있고 mTOR의 억제를 통해 이들 조절 이벤트가 억제된다는 것뿐만 아니라, mTOR 활성의 하향 조절을 통해서 세포 성장이 억제되는 것으로 밝혀졌다(참조 문헌 7,18 및 19 참조). mTOR의 억제제로 공지된, 라파마이신은 횡문근육종, 신경모세포종, 교모세포종 및 수아세포종, 소세포 폐암, 골육종, 췌장암종 및 유방 암종과 전립선 암종 등을 포함하는 다양한 범위의 종양 유형에서 유래한 세포들을 비롯하여, T-세포, 평활근 등의 조직 유형 범위에서 유래한 세포들의 성장 또는 증식을 강력하게 억제한다(참조 문헌 20 참조). 라파마이신은 승인되어서 면역억제제로서 임상적으로 사용중인데, 이의 장기 거부 억제는 성공적이며 종래 치료법에 비하여 부작용이 덜하다(참조 문헌 20, 21). 라파마이신 및 이의 유사체(RAD001, CCI-779)에 의한 mTOR의 억제는 상기 약물과 FK506 결합 단백질인 FKBP12의 사전 상호작용을 통해 이루어진다. 이후, FKBP12/라파마이신 복합체는 mTOR의 FRB 도메인에 결합하여 mTOR에 의한 하류로의 신호 전달을 억제한다.

또한 PI3K의 강력하지만 비특이적인 억제제, LY294002 및 워트만닌(wortmannin)은 mTOR의 키나제 기능을 억제하는 것으로 나타났으나, 이는 상기 단백질의 촉매 도메인을 표적으로 하여 작용하는 것이다(참조 문헌 21). 키나제 도메인을 표적화하는 소분자를 통하여 mTOR 기능을 억제하는 것뿐만 아니라, 키나제 기능이 소실된(kinase dead) mTOR은 상류의 활성 신호를 mTOR의 하류 이펙터인, PHAS-1 또는 p70S6 키나제에 전달할 수 없는 것으로 확인되었다(참조 문헌 22). 또 한 알려진 바에 의하면 mTOR의 모든 기능이 라파마이신에 감응성이 있는 것은 아니고, 이는 라파마이신이 mTOR 자체의 활성을 억제한다기 보다는 mTOR의 기질 프로파일을 변경시킨다는 관찰과 관련있는 듯하다(참조 문헌 23). 따라서, mTOR의 키나제 도메인을 통제하는 억제제가 보다 효과적인 mTOR 억제제가 될 수 있다고 제안하는 바이다.

라파마이신 자체로 성장 억제를 유도할 수 있는 라파마이신의 능력(세포 증식 억제성(cytostasis))뿐만 아니라, 라파마이신과 이의 유도체는 시스플라틴, 캠토테신 및 독소루비신을 비롯한 다수의 화학요법 제제의 세포 독성을 강력하게 만드는 것으로 확인되었다(참조 문헌 20 참조). 또한, mTOR 억제 이후에 이온 방사선에 의해 유도된 세포 사멸이 강력해진 것으로 관찰되었다(참조 문헌 24). 실험 및 임상 증거자료에 의하면 라파마이신 유사체는 이를 단독으로 사용하거나 다른 치료제와 병용하여 암을 치료하는 경우에 효능이 있는 것으로 나타났다(참조 문헌 10, 18 및 20 참조).

지금까지 mTOR 약리학에서는 주로, 라파마이신 또는 이의 유사체를 통하여 mTOR를 억제하는 데 촛점이 맞춰져 있었다. 그러나, 상기에서 주목한 바와 같이, 키나제 도메인을 표적화하는 기전을 통해서 mTOR을 억제하는 것으로 보고된, 라파마이신 이외의 제제는 소분자 LY294002 및 천연물 워트만닌뿐이었다(참조 문헌 21).

- 본 발명의 요약 -

본 발명자들은 mTOR의 ATP 경쟁적 억제제이며, 이의 작용 기전이 라파마이신 이외의 것과 유사한 화합물을 분리하였다.

따라서, 본 발명의 제1 측면은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그를 제공한다:

상기 식에서, X¹, X², 및 X³ 중 하나는 N이고, 그외 나머지는 CH이며;

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4 내지 8개인 질소 함유 복소환을 형성하고;

R^N3 및 R^N4는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4 내지 8개인 질소 함유 복소환을 형성한다.

본 발명의 제2 측면은 상기 제1 측면의 화합물과 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공하다.

본 발명의 제3 측면은 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 상기 제1 측면의 화합물을 제공한다.

본 발명의 제4 측면은 mTOR의 억제를 통하여 완화되는 질병을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 하기 화학식 II의 화합물, 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보 호 형태, 및 프로드러그의 용도를 제공한다:

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 그외 나머지는 CH이며;

R^N1 및 R^N2은 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4 내지 8개인 질소 함유 복소환을 형성하고;

R^N3 및 R^N4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4 내지 8개인 질소 함유 복소환을 형성한다.

본 발명의 다른 면에서는 암, 면역 억제증, 면역 내성, 자가면역 질병, 염증, 골소실, 장 질환, 간섬유증, 간 괴사, 류마티스 관절염, 재협착증, 심장 동종이식 혈관병증, 건선, 베타 지중해성 빈혈, 및 안구 건조증 등의 안과 병태의 치료를 위한 약물의 제조에서의 본 발명의 상기 제4 측면에서 정의한 화합물을 용도를 제공한다. mTOR 억제제는 또한 항진균제로서도 효능이 있다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 이온 방사선 또는 화학요법 제제를 이용한 치료에서종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한, 또는 암 치료요법에서 보조제로 사용하기 위한 약물의 제조에서의 본 발명의 상기 제4 측면에서 정의한 화합물의 용도를 제공한다.

본 발명의 또 다른 측면에서는 바람직하게 약학 조성물 형태로, 상기 제4 측면에서 정의한 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, mTOR의 억제를 통하여 완화되는 질병의 치료 방법, 및 바람직하게 약학 조성물 형태로, 이온 방사선 또는 화학요법 제제와 병용하여 동시에 또는 순차적으로 상기 제4 측면에서 정의한 화합물의 치료 유효량을 치료를 필요로하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.

정의 :

고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리: 본 발명에서 사용되는 용어 " 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리"는 하나 이상의 질소 고리 원자를 함유하는, 4∼8원 복소환 고리를 의미한다. 이러한 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:

N₁: 아제티딘 (C₄), 피롤리딘 (테트라히드로피롤) (C₅), 피롤린 (예컨대, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤) (C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸) (C₅), 피페리딘 (C₆), 디히드로피리딘 (C₆), 테트라히드로피리딘 (C₆), 아제핀　(C₇);

N₂: 이미다졸리딘 (C₅), 피라졸리딘 (디아졸리딘) (C₅), 이미다졸린 (C₅), 피라졸린 (디히드로피라졸) (C₅), 피페라진 (C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸 (C₅), 디히드로옥사졸 (C₅), 테트라히드로이소옥사졸 (C₅), 디히드로이소옥사졸 (C₅), 모르폴린 (C₆), 테트라히드로옥사진 (C₆), 디히 드로옥사진 (C₆), 옥사진 (C₆);

N₁S₁: 티아졸린 (C₅), 티아졸리딘 (C₅), 티오모르폴린　(C₆);

N₂O₁: 옥사디아진 (C₆);

N₁O₁S₁: 옥사티아진 (C₆).

알킬: 본 발명에서 사용하는 용어 "알킬"은 지방족이거나 지환족이거나, 그리고 포화되거나 불포화(예컨대, 부분 불포화, 완전 불포화)된, (달리 특정하지 않으면) 탄소 원자수가 1 내지 20개인 탄화수소 화합물의 탄소 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 부분에 속하는 것이다. 따라서, 용어 "알킬"은 이하에서 기술하는 바와 같이, 서브 클래스 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐 등을 포함한다.

알킬 기와 관련되어서, 접두사 (예컨대, C_1-4, C_1-7, C_1-20, C_2-7, C_3-7등)는 탄소 원자의 수를 표시하거나, 탄소 원자 수의 범위를 표시하는 것이다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하는 용어 "C_1-4알킬"은 탄소 원자수가 1 내지 4개인 알킬기이다. 알킬 기의 예로는 C_1-4알킬 ("저급 알킬), C_1-7알킬, 및 C_1-20알킬 등을 포함한다. 주목할 것은, 제1 접두사는 다른 한정에 따라서도 다양할 수 있는데; 예를 들어, 불포화 알킬 기의 경우, 제1 접두사는 2 이상이어야 하고; 환형 알킬 기의 경우, 제1 접두사는 3 이상이어야 하는 것 등이다.

(비치환) 포화 알킬 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), 프로필 (C₃), 부틸 (C₄), 펜틸 (C₅), 헥실 (C₆), 헵틸 (C₇), 옥틸 (C₈), 노닐 (C₉), 데실 (C₁₀), 운데실 (C₁₁), 도데실 (C₁₂), 트리데실 (C₁₃), 테트라데실 (C₁₄), 펜타데실 (C₁₅), 및 에이코데실 (C₂₀).

(비치환) 포화 선형 알킬 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 메틸 (C₁), 에틸 (C₂), n-프로필 (C₃), n-부틸 (C₄), n-펜틸 (아밀) (C₅), n-헥실 (C₆), 및 n-헵틸 (C₇).

(비치환) 포화 분지형 알킬 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 이소-프로필 (C₃), 이소-부틸 (C₄), sec-부틸 (C₄), tert-부틸 (C₄), 이소-펜틸 (C₅), 및 네오-펜틸　(C₅).

알케닐(alkenyl): 본 발명에서 사용하는 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 알킬 기에 속하는 것을 의미한다. 알케닐 기의 예로는 C₂ _-4 알케닐, C₂ _-7알케닐, C₂ _-20 알케닐 등을 포함한다.

(비치환) 불포화 알케닐 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 에테닐 (비닐, -CH=CH₂), 1-프로페닐 (-CH=CH-CH₃), 2-프로페닐 (알릴, -CH-CH=CH₂), 이소프로페닐 (1-메틸비닐, -C(CH₃)=CH₂), 부테닐 (C₄), 펜테닐 (C₅) 및 헥세닐 (C₆).

알키닐: 본 발명에서 사용하는 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 알킬 기에 속하는 것들이다. 알키닐 기의 예로는 C_2-4 알키닐, C_2-7 알키닐, C₂ _-20 알키닐 등이 포함된다.

(비치환) 불포화 알키닐 기의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 에티닐(ethynyl 또는 ethinyl)(-C=CH) 및 2-프로피닐 (프로파르길, -CH₂-C=CH).

시클로알킬: 본 발명에서 사용하는 용어 "시클로알킬"은 또한 시클릴 기인 알킬 기에 속하는 것으로; 즉, 탄소환 화합물의 탄소환 중의 지환족 고리 원자에서 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 부분이며, 여기서 상기 탄소환은 포화되거나 불포화(예컨대, 부분 불포화, 완전 불포화)될 수 있으며, 상기 부분은 3 내지 20 개의 고리 원자를 포함하고, (달리 특정하지 않으면) 탄소 원자 수가 3 내지 20개이다. 따라서, 상기 용어 "시클로알킬"은 시클로알케닐 및 시클로알키닐 등의 서브 클래스를 포함한다. 바람직하게, 각 고리는 고리 원자가 3 내지 7개이다. 시클로알킬 기의 예로는 C_3-20시클로알킬, C_3-15시클로알킬, C_3-10시클로알킬, C_3-7시클로알킬 등이 포함된다.

시클로알킬 기의 예로는 다음의 것들로부터 유도된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:

포화 단환족 탄화수소 화합물: 시클로프로판 (C₃), 시클로부탄 (C₄), 시클로 펜탄 (C₅), 시클로헥산 (C₆), 시클로헵탄 (C₇), 메틸시클로프로판 (C₄), 디메틸시클로프로판 (C₅), 메틸시클로부탄 (C₅), 디메틸시클로부탄　(C₆), 메틸시클로펜탄　(C₆), 디메틸시클로펜탄　(C₇), 메틸시클로헥산　(C₇), 디메틸시클로헥산　(C₈), 멘탄 (C₁₀);

불포화 단환족 탄화수소 화합물: 시클로프로펜　(C₃), 시클로부텐　(C₄), 시클로펜텐　(C₅), 시클로헥센　(C₆), 메틸시클로프로펜　(C₄), 디메틸시클로프로펜 (C₅), 메틸시클로부텐 (C₅), 디메틸시클로부텐 (C₆), 메틸시클로펜텐 (C₆), 디메틸시클로펜텐　(C₇), 메틸시클로헥센 (C₇), 디메틸시클로헥센　(C₈);

포화 다환족 탄화수소 화합물: 투잔 (C₁₀), 카란　(C₁₀), 피난 (C₁₀), 보르난 (C₁₀), 노르카란 (C₇), 노르피난 (C₇), 노르보난 (C₇), 아다만탄 (C₁₀), 데칼린 (데카히드로나프탈렌) (C₁₀);

불포화 다환족 탄화수소 화합물: 캄펜 (C₁₀), 리모넨 (C₁₀), 피넨 (C₁₀);

방향족 고리를 갖는 다환족 탄화수소 화합물: 인덴　(C₉), 인단 (예컨대, 2,3-디히드로-1H-인덴) (C₉), 테트라린 (1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌) (C₁₀), 아세나프텐 (C₁₂), 플루오렌 (C₁₃), 페날렌 (C₁₃), 아세펜안트렌 (C₁₅), 아세안트렌 (C₁₆), 콜란트렌　(C₂₀).

헤테로시클릴: 본 발명에서 사용하는 용어 "헤테로시클릴"은 복소환 화합물 의 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻은 1가 부분에 속하는 것들로, 상기 부분은 (달리 특정하지 않으면) 고리 원자가 3 내지 20개이며, 이중 1 내지 10개는 고리 이종원자이다. 바람직하게, 각 고리는 고리 원자가 3 내지 7개이고, 이중 1 내지 4개는 고리 이종원자이다.

본 명세서에서, 접두사 (예컨대, C₃ _-20, C₃ _-7, C₅ _-6, 등)는 탄소 원자 또는 이종원자이건 상관없이, 고리 원자의 수를 표시하거나, 고리 원자의 수 범위를 표시한다. 예를 들어, 본 발명에서 사용하는 용어 "C₅ _-6헤테로시클릴"은 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는 헤테로시클릴 기이다. 헤테로시클릴 기의 예로는 C₃ _-20헤테로시클릴, C₅ _-20 헤테로시클릴, C₃ _-15 헤테로시클릴, C₅ _-15 헤테로시클릴, C₃ _-12 헤테로시클릴, C_5-12 헤테로시클릴, C₃ _-10 헤테로시클릴, C₅ _-10 헤테로시클릴, C₃ _-7 헤테로시클릴, C₅ _-7헤테로시클릴, 및 C₅ _-6헤테로시클릴 등을 포함한다.

단환족 헤테로시클릴 기의 예로는 이에 제한되는 것은 아니며, 다음의 것들로부터 유도된 것들을 포함한다:

N₁: 아지리딘 (C₃), 아제티딘 (C₄), 피롤리딘 (테트라히드로피롤) (C₅), 피롤린 (예컨대, 3-피롤린, 2,5-디히드로피롤) (C₅), 2H-피롤 또는 3H-피롤 (이소피롤, 이소아졸) (C₅), 피페리딘 (C₆), 디히드로피리딘 (C₆), 테트라히드로피리딘 (C₆), 아제핀　(C₇);

O₁: 옥시란 (C₃), 옥세탄 (C₄), 옥솔란 (테트라히드로푸란) (C₅), 옥솔 (디히드로푸란) (C₅), 옥산 (테트라히드로피란) (C₆), 디히드로피란 (C₆), 피란 (C₆), 옥세핀 (C₇);

S₁: 티이란 (C₃), 티에탄 (C₄), 티올란 (테트라히드로티오펜) (C₅), 티안 (테트라히드로티오피란) (C₆), 티에판 (C₇);

O₂: 디옥솔란 (C₅), 디옥산 (C₆), 및 디옥세판 (C₇);

O₃: 트리옥산 (C₆);

N₁O₁: 테트라히드로옥사졸 (C₅), 디히드로옥사졸 (C₅), 테트라히드로이소옥사졸 (C₅), 디히드로이소옥사졸 (C₅), 모르폴린 (C₆), 테트라히드로옥사진 (C₆), 디히드로옥사진 (C₆), 옥사진 (C₆);

N₂O₁: 옥사디아진 (C₆);

O₁S₁: 옥사티올 (C₅) 및 옥사티안 (티옥산) (C₆); 및,

N₁O₁S₁: 옥사티아진 (C₆).

치환 (비방향족) 단환족 헤테로시클릴 기는 환형 당류로부터 유도된 것들을 포함하는데, 예를 들어, 푸라노스 (C₅), 예컨대 아라비노푸라노스, 일소프로노스, 리보푸라노스, 및 자일로푸라노스, 및 피라노스 (C₆), 예컨대 알로피라노스, 알트로피라노스, 글루코피라노스, 만노피라노스, 굴로피라노스, 이도피라노스, 갈락토피라노스, 및 탈로피라노스 등이다.

스피로-C_3-7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴: 본 발명에서 사용하는 용어 "스피로 C_3-7 시클로알킬 또는 헤테로시클릴"은 두 고리에 공통인 단일 원자에 의하여 다른 고리에 연결된 C₃ _-7 시클로알킬 또는 C₃ _-7 헤테로시클릴 고리를 의미한다.

C₅ _-20 아릴: 본 발명에서 사용하는 용어 "C₅ _-20아릴"은 C₅ _-20방향족 화합물의 방향족 고리 원자로부터 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1가 부분에 속하는 것들이며, 상기 화합물은 하나의 고리, 또는 2 이상의 고리(예를 들어, 융합된 고리)를 가지며, 고리 원자가 5 내지 20개인데, 여기서 상기 고리(들) 중 하나 이상은 방향족 고리이다. 바람직하게, 각 고리는 고리 원자가 5 내지 7개이다.

상기 고리 원자는 "카르보아릴 기"에서 처럼 모두 탄소 원자일 수 있는데, 이 경우 상기 기는 편하게 "C₅ _-20 카르보아릴"기라고 한다.

고리 이종원자를 갖지 않는 C_5-20 아릴 기(즉, C_5-20 카르보아릴 기)의 예로는 이에 제한되는 것은 아니며, 하기의 것들로부터 유도된 것들을 포함한다: 벤젠(즉, 페닐) (C₆), 나프탈렌 (C₁₀), 안트라센 (C₁₄), 펜안트렌 (C₁₄) 및 피렌 (C₁₆).

다르게는, 상기 고리 원자는 하나 이상의 이종원자를 포함할 수 있는데, 상기 이종원자는 "헤테로아릴 기"에서처럼, 산소, 질소, 및 황을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 이 경우, 상기 기는 편하게 "C_5-20헤테로아릴" 기라고할 수 있으며, 여기서 "C_5-20"는 탄소 원자 또는 이종원자건 상관없이 고리 원자를 표시한다. 바람직하게, 각 고리는 고리 원자가 5 내지 7개이며, 이중 0 내지 4개는 고리 이종원자이다.

C_5-20헤테로아릴 기의 예로는 푸란 (옥솔), 티오펜 (티올), 피롤 (아졸), 이미다졸 (1,3-디아졸), 피라졸 (1,2-디아졸), 트리아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 테트라아졸 및 옥사트리아졸로부터 유도된 C₅헤테로아릴 기; 및 이소옥사진, 피리딘 (아진), 피리다진 (1,2-디아진), 피리미딘 (1,3-디아진; 예컨대, 시토신, 티민, 우라실), 피라진 (1,4-디아진) 및 트리아진으로부터 유도된 C₆헤테로아릴 기를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로아릴 기는 탄소 또는 이종 고리 원자를 통해 결합될 수도 있다.

융합 고리를 포함하는 C_5-20헤테로아릴 기의 예로는 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌로부터 유도된 C₉헤테로아릴 기; 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조디아진, 피리도피리딘으로부터 유도된 C₁₀헤테로아릴 기; 아크리딘 및 크산텐으로부터 유도된 C₁₄헤테로아릴 기 등을 포함하는데, 이에 제한되는 것은 아니다.

상기 알킬, 헤테로시클릴, 및 아릴 기는 단독으로건 또는 다른 치환기의 일부이건 상관없이, 그들 자체 및 하기에 기술한 추가 치환기로부터 선택된 하나 이상의 기로 그 자체도 임의 치환될 수 있다:

할로: -F, -Cl, -Br, 및 -I.

히드록시: -OH.

에테르: -OR, 여기서 R은 에테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기 (C₁ _-7알콕시 기라고도 함), C_3-20 헤테로시클릴 기 (C_3-20헤테로시클릴옥시 기라고도 함), 또는C_5-20아릴 기 (C_5-20아릴옥시 기라고도 함)이며, 바람직하게는 C_1-7 알킬 기이다.

니트로: -NO₂.

시아노 (니트릴, 카르보니트릴): -CN.

아실 (케토): -C(=O)R, 여기서 R은 아실 치환기, 예를 들어, H, C₁ _-7알킬 기 (C_1-7알킬아실 또는 C_1-7알칸오일이라고도 함), C_3-20헤테로시클릴 기 (C_3-20헤테로시클릴아실), 또는 C_5-20아릴 기 (C_5-20아릴아실이라고도 함)이며, 바람직하게는 C_1-7알킬 기이다. 아실 기의 예로는 -C(=O)CH₃ (아세틸), -C(=O)CH₂CH₃ (프로피오닐), -C(=O)C(CH₃)₃ (부티릴), 및 -C(=O)Ph (벤조일, 페논) 등이 포함되지만, 이에 한정 되는 것은 아니다.

카르복시 (카르복시산): -COOH.

에스테르 (카르복실레이트, 카르복시산 에스테르, 옥시카르보닐): -C(=O)OR, 여기서 R은 에스테르 치환기, 예를 들어, C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로시클릴 기, 또는C_5-20아릴 기이며, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 에스테르 기의 예로는 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃, -C(=O)OC(CH₃)₃, 및 -C(=O)OPh 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

아미도 (카바모일, 카바밀, 아미노카르보닐, 카르복사미드): -C(=O)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²은 독립적으로, 아미노 기에 대하여 정의된 바와 같은, 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예로는 -C(=O)NH₂, -C(=O)NHCH₃, -C(=O)N(CH₃)₂, -C(=O)NHCH₂CH₃, 및 -C(=O)N(CH₂CH₃)₂등을 비롯하여, 상기 R¹과 R²가 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 예컨대 피페리디노카르보닐, 포르포리노카르보닐, 티오모르폴리노카르보닐, 및 피페라지닐카르보닐과 같은 복소환 구조를 형성하는 아미도 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

아미노: -NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²는 독립적으로 아미노 치환기, 예를 들어 H, C_1-7알킬 기 (C_1-7알킬아미노 또는 디-C_1-7알킬아미노라고도 함), C_3-20헤테로시클릴 기, 또는 C_5-20아릴 기이며, 바람직하게 H 또는 C_1-7 알킬 기이고, 또는 "환형(cyclic)" 아미노 기인 경우, R¹ 및 R²는 이들이 결합한 질소 원자와 함께 고리 원자가 4∼8개인 복소환을 형성한다. 아미노 기의 예로는 -NH₂, -NHCH₃, -NHCH(CH₃)₂, -N(CH₃)₂, -N(CH₂CH₃)₂, 및 -NHPh 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 환형 아미노 기의 예로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 퍼히드로디아제피닐, 모르폴리노, 및 티오모르폴리노 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 환형 아미노 기는 그들의 고리 상에서 본 발명에서 정의한 임의의 치환기, 예를 들어 카르복시, 카르복실레이트 및 아미도 등으로 치환될 수 있다.

아실아미도 (아실아미노): -NR¹C(=O)R², 여기서 R¹는 아미드 치환기, 예를 들어, 수소, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20헤테로시클릴 기, 또는 C₅ _-20아릴 기이며, 바람직하게 H 또는 C₁ _-7알킬 기, 가장 바람직하게는 H이고, R²는 아실 치환기, 예를 들어 C₁ _-7알킬 기, C_3-20 헤테로시클릴 기, 또는 C_5-20아릴 기이고, 바람직하게는 C_1-7알킬 기이다. 아실아미도 기의 예로는 -NHC(=O)CH₃ , -NHC(=O)CH₂CH₃, 및 -NHC(=O)Ph 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. R¹　및 R²는 함께 환형 구조를 형성할 수도 있는데, 예컨대 하기의 숙신이미딜, 말레이미딜, 및 프탈이미딜 등과 같은 구조이다:

[숙신이미딜]

[말레이미딜]

[프탈이미딜]

우레이도: -N(R¹)CONR²R³, 여기서 R² 및 R³는 독립적으로, 아미노 기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이고, R1은 우레이도 치환기, 예를 들어, 수소 C₁ _- ₇알킬 기, C₃ _-20헤테로시클릴 기, 또는 C₅ _- ₂₀아릴 기이고, 바람직하게는 수소 또는 C₁ _- ₇알킬 기이다. 우레이도 기의 예로는 -NHCONH₂, -NHCONHMe, -NHCONHEt, -NHCONMe₂, -NHCONEt₂, -NMeCONH₂, -NMeCONHMe, -NMeCONHEt, -NMeCONMe₂, -NMeCONEt₂ 및 -NHC(=O)NHPh 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

아실옥시 (리버스 에스테르): -OC(=O)R, 여기서 R은 아실옥시 치환기, 예를 들어 C_1-7 알킬 기, C_3-20 헤테로시클릴 기, 또는 C_5-20 아릴 기이고, 바람직하게는 C_1-7 알킬 기이다. 아실옥시 기의 예로는 -OC(=O)CH₃ (아세톡시), -OC(=O)CH₂CH₃, -OC(=O)C(CH₃)₃, -OC(=O)Ph, -OC(=O)C₆H₄F, 및 -OC(=O)CH₂Ph 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

티올 : -SH.

티오에테르 (설피드): -SR, 여기서 R은 티오에테르 치환기, 예를 들어 C₁ _-7 알킬 기 (C₁ _-7 알킬티오 기라고도 함), C₃ _-20헤테로시클릴 기, 또는 C₅ _-20아릴 기이고, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. C₁ _-7알킬티오 기의 예로는 -SCH₃ 및 -SCH₂CH₃ 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

설폭시드 (설피닐): -S(=O)R, 여기서 R은 설폭시드 치환기, 예를 들어, C₁ _-7알킬 기, C₃ _-20 헤테로시클릴 기, 또는 C₅ _-20아릴 기이고, 바람직하게는 C₁ _-7 알킬 기이다. 설폭시드 기의 예로는 -S(=O)CH₃ 및 -S(=O)CH₂CH₃등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

설포닐 (설폰): -S(=O)₂R, 여기서 R은 설폰 치환기, 예를 들어, C₁ _-7 알킬 기, C₃ _-20 헤테로시클릴 기, 또는 C₅ _-20아릴 기이고, 바람직하게는 C₁ _-7알킬 기이다. 설폰 기의 예로는 -S(=O)₂CH₃ (메탄설포닐, 메실), -S(=O)₂CF₃, -S(=O)₂CH₂CH₃, 및 4-메틸페닐설포닐 (토실) 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

티오아미도 (티오카바밀): -C(=S)NR¹R², 여기서 R¹ 및 R²은 독립적으로, 아미노 기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이다. 아미도 기의 예로는 -C(=S)NH₂, -C(=S)NHCH₃, -C(=S)N(CH₃)₂, 및 -C(=S)NHCH₂CH₃등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

설폰아미노: -NR¹S(=O)₂R, 여기서 R¹는 아미노기에 대하여 정의한 바와 같은 아미노 치환기이고 R은 설폰아미노 치환기, 예를 들어, C₁ _- ₇알킬 기, C₃ _-20헤테로시클릴 기, 또는 C_5-20아릴 기이고, 바람직하게는 C_1-7알킬 기이다. 설폰아미노 기의 예로는 -NHS(=O)₂CH₃, -NHS(=O)₂Ph 및 -N(CH₃)S(=O)₂C₆H₅등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 언급한 바와 같이, 상기에 열거한 치환 기를 형성하는 기, 예를 들어 C_1-7 알킬, C_3-20 헤테로시클릴 및 C_5-20 아릴 기 등은 그들 자신도 치환될 수 있다. 따라서, 상기 정의들은 치환되는 치환기들도 포괄한다.

추가 바람직한 예

이하 바람직한 예들은 적용가능한 본 발명의 각 측면들에 적용할 수 있다. 각 기에 대한 바람직한 예들은 적절하게, 다른 기들 중 임의의 것 또는 전부와 조합할 수 있다.

X ¹ , X ² , X ³ 및 X ⁴

바람직하게, X¹, X² 및 X⁴ (존재하면) 중 하나는 N이고, 보다 바람직하게는 X¹ 및 X² 중 하나가 N이다. X¹이 N인 것이 가장 바람직하다.

R ^N1 및 R ^N2

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 바람직하게는 고리 원자가 5∼7개인 질소 함유 복소환 고리를 형성한다. 바람직한 임의 치환된 기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지닐 (바람직하게 N-치환됨), 호모피페라지닐 (바람직하게 N-치환됨) 및 피롤리디닐을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 추가의 바람직한 임의 치환된 기는 옥사제판일이다.

피페라지닐 및 호모피페라지닐 기에 대한 바람직한 N-치환기는 에스테르류, 구체적으로, 예를 들어, -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃ 및 -C(=O)OC(CH₃)₃등과 같은, 에스테르 치환기로서 C_1-7 알킬 기를 함유하는 에스테르 류를 포함한다.

보다 바람직한 기는 모르폴리노 및 피롤리디닐이고, 가장 바람직하게는 모르폴리노이다. 이들 기는 바람직하게 비치환된다. 일 구체예에서, 이들은 하나 이상의 C₁ _-4 알킬 기 (예를 들어, 메틸)로 치환될 수도 있다. 바람직한 기는 (3-메틸-모르폴린-4-일)이다.

R ^N3 및 R ^N4

R^N3 및 R^N4는 바람직하게, 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 원자가 5∼7인 질소 함유 복소환 고리를 형성한다. 바람직하게 임의 치환된 기는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지닐 (바람직하게 N-치환됨), 호모피페라지닐 (바람직하게 N-치환됨) 및 피롤리디닐 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

상기 기에 대하여 바람직한 치환기는 C₁ _-7 알킬 (예를 들어, 메틸), 아미도 (예를 들어, -C(=O)NH₂), 히드록시, 에테르, 아미노 및 에스테르 등이 포함되며, 이중 메틸, -C(=O)NH₂ 및 히드록시가 보다 바람직하다. 상기 기는 1, 2 또는 그 이상의 치환기를 함유할 수 있으며 이들 치환기는 임의 위치에 있을 수 있다.

피페라지닐 및 호모피페라지닐에 대해 바람직한 N-치환기는 에스테르류, 구체적으로, 예컨대 -C(=O)OCH₃, -C(=O)OCH₂CH₃ 및 -C(=O)OC(CH₃)₃등과 같이, 에스테르 치환기로서 C_1-7알킬 기를 함유하는 에스테르류를 포함한다.

보다 바람직한 기는 모르폴리노 (예를 들어, 3, 5-디메틸-모르폴리노) 및 피페라디닐 (예를 들어, 4-아미도-피페라디닐, 2-메틸-피페라디닐, 4-히드록시-피페라디닐) 등이다.

특히 바람직한 기의 세트로는 하기 화학식 III으로 정의되는 것들이다:

여기서, R¹은 (i) NR^N5R^N6 또는 (ii) OR^O1이며,

상기 식에서, R^N5 및 R^N6는 독립적으로 H, 임의 치환된 C₁ _-7 알킬, 임의 치환 된 C₃ _-20 헤테로시클릴 및 임의 치환된 C₅ _-20 아릴로부터 선택되거나, 또는 R^N5 및 R^N6가 이들이 결합된 질소 원자와 함께 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성하며; R^O1는 임의 치환된 C_1-7 알킬, 임의 치환된 C_3-20 헤테로시클릴 및 임의 치환된 C_5-20 아릴 기로 이루어진 군으로부터 선택된다.

R^N5 및 R^N6는 화학식 II의 다른 기일 수 있는 것을 제외하고는, R^N3 및 R^N4에 대한 바람직한 예와 동일하다. R^O1는 바람직하게, 임의 치환된 C_5-20 아릴 기로부터 선택된다.

특히 바람직한 화합물의 예는 실시예에 개시되어 있다. 흥미있는 기타 화합 물로는 다음의 것들 포함할 수 있다:

여기서, R은 다음의 것들로부터 선택된다.

포함되는 기타 형태들

상기에 포함되는 것들은 잘 알려진 상기 치환기들의 이온, 염, 용매화물 및 보호 형태들이다. 예를 들어, 카르복시산 (-COOH)에 대한 참조예로는 음이온 (카르복실레이트) 형태 (-COO^-), 이의 염 또는 용매화물과 통상의 보호 형태가 포함된다. 이와 유사하게, 아미노 기에 대한 참고예로는 양자화 형태(-N⁺HR¹R²), 아미노 기의 염 또는 용매화물, 예를 들어, 히드로클로라이드 염을 비롯하여, 아미노 기의 통상의 보호 형태를 포함한다. 유사하게는, 히드록시 기에 대한 참조예로는 음이온 형태 (-O^-), 이의 염 또는 용매화물을 비롯하여, 히드록시 기의 통상의 보호 형태를 포함한다.

이성질체, 염, 용매화물, 보호형, 및 프로드러그

어떤 화합물은 하나 이상의 특정 기하 이성질체, 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 에피머, 입체이성질체, 호변 이성질체, 구조 이성질체, 또는 아노머 형태 등으로 존재할 수 있는데, 예를 들어 cis - 및 trans -형; E- 및 Z-형; c-, t-, 및 r-형; 엔도- 및 엑소-형; R-, S-, 및 meso-형; D- 및 L-형; d- 및 l-형; (+) 및 (-) 형; 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형; syn- 및 anti-형; 향사상(synclinal)- 및 배사(anticlinal)-형; α- 및 β-형; 축상 및 적도면 형; 보트-, 의자-, 트위스트-, 엔벨로프(envelop)-, 및 반의자(halfchair)-형; 및 이들의 조합 등을 포함할 수 있으며, 이후 총칭하여 "이성질체"(또는 "이성체")(isomer, 또는 isomeric forms)라고 한다.

상기 화합물이 결정형이면, 다수의 상이한 다형태로 존재할 수 있다.

주목할 것은, 이하 설명하는 호변체를 제외하고는, 본 발명에서 사용하는 용어 "이성질체"에서 구조(structural 또는 constitutional) 이성질체(즉, 공간내 원자의 위치에만 의한 것보다는 원자간 결합이 상이한 이성질체)는 특별히 배제한다. 예를 들어, 메톡시 기, -OCH₃의 참조예는 이의 구조 이성질체인, 히드록시메틸 기, -CH₂OH의 참조예와 같이 해석되는 것이 아니다. 이와 유사하게, 올쏘-클로로페닐의 참조예는 이의 구조 이성질체인 메타-클로로페닐의 참조예로 파악되는 것이 아니다. 그러나, 구조 클래스에 대한 참조예로는 그 클래스 내에 속하는 구조 이성체를 포함할 수 있다(예컨대, C_1-7알킬은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함하고; 부틸은 n-, 이소-, sec-, 및 tert-부틸을 포함하며; 메톡시페닐은 오르쏘-, 메타-, 및 파라-메톡시페닐을 포함한다).

상기와 같은 배제는 하기의 호변 이성질체 쌍, 즉 케토/에놀, 이민/엔아민, 아미드/이미노 알콜, 아미딘/아미딘, 니트로소/옥심, 티오케톤/엔에티올, N-니트로소/히드록시아조, 및 니트로/아시-니트로 등에서와 같이, 호변형, 예를 들어, 케토-, 에놀-, 및 에놀레이트-형 등에 대한 것은 아니다.

주목할 것은 용어 "이성질체"에 특별하게 포함되는 것은 하나 이상의 동위원소 치환을 갖는 화합물이다. 예를 들어, H는 ¹H, ²H (D), 및 ³H (T) 등을 포함하는 임의 동위원소 형태일 수 있으며; C는 ¹²C, ¹³C, 및 ¹⁴C를 포함하는 임의 동위원소 형태일 수 있고; O는 ¹⁶O 및 ¹⁸O를 포함하는 임의 동위원소 형태일 수 있다는 것이다.

달리 특정하지 않으면, 특정 화합물에 대한 참조예에는 (전체 또는 부분) 라세믹 및 이의 기타 혼합물을 비롯한, 모든 이러한 이성체를 포함한다. 이러한 이성체의 제조(예를 들어, 비대칭 합성법) 및 분리(예를 들어, 분별 결정법 및 크로마토그래피법 등) 방법은 당 분야에서 공지이거나 본 발명에서 교시한 방법이나, 공지의 방법을 공지의 방식으로 적용하여 용이하게 얻을 수 있다.

달리 특정하지 않으면, 특정 화합물에 대한 참조예는 또한 이하에 기술하는 바와 같이, 예컨대 이의 보호형, 용매화물, 염, 이온 형태를 비롯한 이의 상이한 다형태를 포함한다.

활성 화합물에 상응하는 염, 예컨대 약학적 허용 염을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 약학적 허용 염의 예는 참조 문헌 25에 개시되어 있다.

예를 들어, 화합물이 음이온성이거나, 음이온성 작용기(예컨대, -COOH는 -COO^-일 수 있다)를 가지면, 적절한 양이온을 사용하여 염을 형성시킬 수 있다. 적절한 무기 양이온의 예로는 알칼리 금속 이온 예컨대 Na⁺ 및 K⁺, 알칼리토 양이온 예컨대 Ca² ⁺ 및 Mg² ⁺, 및 기타 양이온 예컨대 Al³ ⁺등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 유기 양이온의 예로는 암모늄 이온(즉, NH₄ ⁺) 및 치환된 암모늄 이온(예컨대, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺) 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 치환된 암모늄 이온으로 적절한 일례는 에틸아민, 디에틸아민, 디시클로헥실아민, 트리에틸아민, 부틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진, 벤질아민, 페닐벤질아민, 콜린, 메글루민, 및 트로메트아민과, 아미노산, 예컨대 라이신 및 아르기닌 등으로부터 유도된 것들이 있다. 공통 4차 암모늄 이온의 예로는 N(CH₃)₄ ⁺이 있다.

화합물이 양이온성이거나, 양이온성 작용기 (예컨대, -NH₂는 -NH₃ ⁺일 수 있 다)를 갖는다면, 적절한 음이온을 사용하여 염을 형성시킬 수 있다. 적절한 무기 음이온의 예로는 다음의 무기산으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다: 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 아황산, 질산, 아질산, 인산 및 아인산 등. 적절한 유기 음이온의 예로는 다음의 유기산으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 팔미트산, 락트산, 말산, 팜산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 아스파르트산, 벤조산, 신남산, 피루브산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세티옥시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산, 발레르산, 및 글루콘산 등. 적절한 중합성 음이온의 예로는 다음의 중합 산(polymeric acid)으로부터 유도된 것들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 탄닌산, 카르복시메틸 셀룰로스 등.

활성 화합물의 용매화물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 용어 "용매화물"은 용질(예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매의 복합체를 일컫는 통상의 의미로 본 발명에서 사용된다. 용매가 물이면, 용매화물은 편하게, 수화물이라고 할 수 있는데, 예를 들어 1수화물, 2수화물, 3수화물 등이다.

화학적 보호 형태의 활성 화합물을 제조, 정제, 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본 발명에서 사용하는 용어 "화학적 보호 형태"는 목적하지 않은 화학 작용으로부터 보호된 하나 이상의 반응성 작용기가 있는 화합물을 의미하는데, 즉, 상기 작용기가 보호된 형태이거나 보호기 형태(또는 차폐된 형태이거나 차폐기, 또는 블록킹된 형태이거나 블록킹기)이다. 반응성 작용기를 보호하여서, 상기 보호된 기에 영향을 주지 않으면서 기타 비보호된 반응성 작용기가 관여하는 반응을 수행할 수 있는데; 분자의 나머지 부분에 실질적으로 영향을 주지 않으면서 후속 단계를 통하여 상기 보호기를 제거할 수 있다(예컨대, 참조 문헌 26 참조).

예를 들어, 히드록시 기는 에테르 (-OR) 또는 에스테르 (-OC(=O)R)로 보호할 수 있는데, 예컨대, a t-부틸 에테르; 벤질, 벤즈히드릴(디페닐메틸), 또는 트리틸(트리페닐메틸)에테르; 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴 에테르; 또는 아세틸 에스테르 (-OC(=O)CH₃, -OAc) 등으로 보호할 수 있다.

예를 들어, 알데히드 또는 케톤 기는 각각 아세탈 또는 케탈로 보호할 수 있는데, 여기서는 예를 들어 1급 알콜과의 반응을 통해서, 카르보닐 기 (>C=O)를 디에테르 (>C(OR)₂)로 전환시킨다. 산 존재하에서 과량의 물을 사용하는 가수분해를 통하여 상기 알데히드 또는 케톤 기를 용이하게 재생시킬 수 있다.

예를 들어, 아민 기는 예컨대, 아미드 또는 우레탄으로서 보호할 수 있는데, 예를 들어, 메틸 아미드 (-NHCO-CH₃); 벤질옥시 아미드 (-NHCO-OCH₂C₆H₅, -NH-Cbz); t-부톡시 아미드 (-NHCO-OC(CH₃)₃, -NH-Boc); 2-비페닐-2-프로폭시 아미드 (-NHCO-OC(CH₃)₂C₆H₄C₆H₅, -NH-Bpoc), 9-플루오레닐메톡시 아미드 (-NH-Fmoc), 6-니트로베라 트릴옥시 아미드 (-NH-Nvoc), 2-트리메틸실릴에틸옥시 아미드 (-NH-Teoc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시 아미드 (-NH-Troc), 알릴옥시 아미드 (-NH-Alloc), 2(-페닐설포닐)에틸옥시 아미드 (-NH-Psec); 또는 적절한 경우에는, N-옥시드 (>NO·)로 보호할 수 있다.

예를 들어, 카르복시산 기는 에스테르로 보호할 수 있는데, 예컨대, C₁ _-7 알킬 에스테르 (예컨대, 메틸 에스테르; t-부틸 에스테르); C₁ _-7할로알킬 에스테르 (예컨대, C₁ _-7트리할로알킬 에스테르); 트리C₁ _-7알킬실릴-C₁ _-7 알킬 에스테르; 또는C_5-20아릴-C₁ _-7알킬 에스테르 (예컨대, 벤질 에스테르; 니트로벤질 에스테르); 또는 아미드, 예컨대 메틸 아미드로 보호할 수 있다.

예를 들어, 티올 기는 티오에테르 (-SR)로 보호할 수 있는데, 예컨대 벤질 티오에테르;아세트아미도메틸 에테르 (-S-CH₂NHC(=O)CH₃)로 보호할 수 있다.

프로드러그 형태의 활성 화합물을 제조, 정제 및/또는 취급하는 것이 편리하거나 바람직할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "프로드러그"는 (예컨대, 생체내에서) 대사될 때, 목적하는 활성 화합물로 얻어지는 화합물을 의미한다. 통상, 프로드러그는 불활성이거나, 활성 화합물에 비하여 활성이 덜하지만, 취급, 투여, 또는 대사성 등에 잇점을 제공할 수 있다.

예를 들어, 일부 프로드러그는 활성 화합물의 에스테르(예컨대, 생리학적으로 허용가능하게 대사적으로 불안정한 에스테르)이다. 대사작용 동안, 이 에스테르 기 (-C(=O)OR)가 절단되어서 활성 약물을 생성한다. 이러한 에스테르는 에스테르화를 통하여 형성할 수 있는데, 예를 들어, 모화합물 중의 임의의 카르복시산 기 (-C(=O)OH)를, 모화합물에 존재하는 적절하게 사전 보호시키고, 필요시 탈보호시킨 임의의 반응기를 이용하여 에스테르화시켜 형성된다. 이렇게 대사적으로 불안정한 에스테르의 예로는 R이 C_1-20 알킬 (예컨대, -Me, -Et); C_1-7아미노알킬 (예컨대, 아미노에틸; 2-(N,N-디에틸아미노)에틸; 2-(4-모르폴리노)에틸); 및 아실옥시-C_1-7알킬 (예컨대, 아실옥시메틸; 아실옥시에틸; 예컨대, 피발로일옥시메틸; 아세트옥시메틸; 1-아세트옥시에틸; 1-(1-메톡시-1-메틸)에틸-카르보닐일옥시에틸; 1-(벤조일옥시)에틸; 이소프로폭시-카르보닐옥시메틸; 1-이소프로폭시-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸; 시클로헥실옥시-카르보닐옥시메틸; 1-시클로헥실옥시-카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐옥시) 카르보닐옥시메틸; 1-(4-테트라히드로피라닐옥시)카르보닐옥시에틸; (4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시메틸; 및 1-(4-테트라히드로피라닐)카르보닐옥시에틸)인 것들을 포함한다.

또한 적절한 프로드러그 형태는 포스포네이트 및 글리콜레이트 염을 포함한다. 구체적으로, 클로로디벤질포스파이트와 반응시키고, 이후 수소 첨가 반응을 통하여 포스포네이트 기, -O-P(=O)(OH)₂를 형성시켜서 히드록시 기 (-OH)를 포스포네이트 프로드러그로 만들 수 있다. 이러한 기는 대사 작용 동안 포스포타제 효소에 의하여 제거되어 히드록시 기를 갖는 활성 약물로 생성된다.

또한, 일부 프로드러그는 효소적으로 활성화되어서, 활성 화합물을 생성하거나, 또는 추가의 화학 반응으로, 활성 화합물을 생성하는 화합물을 생성시킨다. 예를 들어, 상기 프로드러그는 당 유도체이거나 다른 글리코시드 접합체일 수 있으며, 또는 아미노산 에스테르 유도체일 수 있다.

두 문자어

편의를 위하여, 많은 화학 부분들을 공지의 약어를 통하여 나타내는데, 예컨대 메틸 (Me), 에틸 (Et), n-프로필 (nPr), 이소-프로필 (iPr), n-부틸 (nBu), tert-부틸 (tBu), n-헥실 (nHex), 시클로헥실 (cHex), 페닐 (Ph), 비페닐 (biPh), 벤질 (Bn), 나프틸 (naph), 메톡시 (MeO), 에톡시 (EtO), 벤조일 (Bz), 및 아세틸 (Ac) 등이며, 이러한 예에만 한정되는 것은 아니다.

편의를 위하여, 많은 화학 화합물들을 공지의 약어를 사용하여 표시할 수 있는데, 예컨대 메탄올 (MeOH), 에탄올 (EtOH), 이소-프로판올 (i-PrOH), 메틸 에틸 케톤 (MEK), 에테르 또는 디에틸 에테르 (Et₂O), 아세트산 (AcOH), 디클로로메탄 (메틸렌 클로라이드, DCM), 트리플루오로아세트산 (TFA), 디메틸포름아미드 (DMF), 테트라히드로푸란 (THF), 및 디메틸설폭시드 (DMSO)등을 포함하나, 이러한 예에만 한정되는 것은 아니다.

일반적인 합성

화학식 I 및 II의 화합물은 하기 화학식 1로 나타낼 수 있다:

상기 식에서, 화학식 I의 화합물은, X⁴ = CH이고, R¹은 NR^N3R^N4를 나타내며, R²는 NR^N1R^N2를 나타낸다. 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 화합물을 HNR^N1R^N2 (HR²)와 반응시키고 이어서 HNR^N3R^N4 (HR¹)와 반응시켜서 합성할 수 있다.

화학식 2의 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 예컨대 POCl₃ 및 N,N-디이소 프로필아민으로 처리하여 합성할 수 있다.

화학식 3의 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 예컨대 칼륨 시아네이트 및 암모늄 클로라이드로 처리하여 합성할 수 있다.

용도

본 발명은 활성 화합물, 구체적으로 mTOR의 활성을 억제하는 활성이 있는 화합물을 제공한다.

본 발명에서 사용하는 용어 "활성이 있는(active)"은 mTOR 활성을 억제할 수 있는 화합물에 적합한 의미하며, 구체적으로는 고유 활성(약물)뿐만 아니라 이러한 화합물의 프로드러그를 포함하며, 상기 프로드러그는 그 자체로서 고유 활성이 없거나 거의 나타나지 않는다.

특정 화합물에 의하여 제공되는 mTOR 억제능을 측정하기 위하여 용이하게 사용할 수 있는 분석법 중 하나를 이하 실시예에서 기술한다.

본 발명은 또한 세포 내에서 mTOR의 활성을 억제하는 방법을 제공하는데, 이 방법은 바람직하게는 약학적 허용 조성물의 형태인 활성 화합물의 유효량과, 상기 세포를 접촉시키는 단계를 포함한다. 이 방법은 시험관 내에서 또는 생체내에서 실시할 수 있다.

예를 들어, 세포 샘플을 시험관 내에서 성장시키고 상기 세포와 활성 화합물을 접촉시켜서, 이 세포들에 대한 상기 화합물의 효능을 관찰할 수 있다. "효능"의 예로서, 어느 일정 시간 동안 세포 성장이 억제되는 것이나 일정 시간에 걸쳐 세포 주기가 G1 기인 세포가 축적되는 것을 측정할 수 있다. 활성 화합물이 세포에 대해 영향이 있는 것으로 확인되는 경우, 이것을 상기와 동일한 유형의 세포를 보유한 환자를 치료하는 방법에서 상기 화합물의 효능에 대한 예후 또는 진단 마커로 사용할 수 있다.

병태를 다루는 것과 관련되어 본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 인간이건 동물(예를 들어, 수의학 분야 등)이건 상관없이, 어떠한 목적하는 치료 효능, 예컨대 병태의 진행을 억제하는 등의 효능을 얻고, 진행률의 경감, 진행률의 휴지, 병태의 완화, 및 병태의 치유 등을 포함하는 효능을 얻을 수 있는 일반적인 치료 및 요법 등에 적합한 의미이다. 예방 수단으로서의 치료(즉, 예방법)도 포함된다.

본 발명에서 사용하는 용어 "보조제(adjunct)"는 공지의 치료 수단과 함께 활성 화합물을 사용하는 것과 관련된다. 상기 수단으로는 상이한 암 유형의 치료에서 사용되는 바와 같은 이온 방사선 및/또는 약물의 세포 독성에 따른 처방법(regime) 등이 포함된다. 본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 보조제 항암제의 예로는 다음의 것들을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다: 알킬화제: 질소 머 스타드, 메클로레타민, 시클로포스파아미드, 이포스파미드, 멜파란, 클로람부실: 니트로소우레아: 카르무스틴 (BCNU), 로무스틴 (CCNU), 세무스틴 (메틸-CCNU), 에틸렌이민/메틸멜라민, 트리에틸렌멜라민 (TEM), 트리에틸렌 티오포스포르아미드 (티오테파), 헥사메틸멜라아민 (HMM, 알트레타민): 알킬 설포네이트; 부설판; 트리아진, 다카르바진 (DTIC): 항대사제; 폴산 유사체, 메토트렉세이트, 트리메트렉세이트, 피리미딘 유사체, 5-플루오로우라실, 플루오로데옥시우리딘, 젬시타빈, 시토신 아라비노시드 (AraC, 시타라빈), 5-아자시티딘, 2,2'-디플루오로데옥시시티딘: 퓨린 유사체; 6-머캅토퓨린, 6-티오구아닌, 아자티오프린, 2'-데옥시코포르마이신 (펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌 (EHNA), 플루다라빈 포스페이트, 2-클로로데옥시아데노신 (클라드리빈, 2-CdA): 토포이소머라제 I 억제제; 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸: 천연 생성물; 세포분열 저지제(antimitotic drugs), 파크리탁셀, 빈카 알카로이드, 빈블라스틴 (VLB), 빈크리스틴, 비노렐빈, Taxotere^TM(도데탁셀), 에스트라무스틴, 에스트라무스틴 포스페이트 ; 에피포도필로톡신, 에토포시드, 테니포시드: 항생제; 액티노마이신 D, 다우노마이신 (루비도마이신), 옥소루비신 (아드리아마이신), 미토잔트론, 이다루비신, 블레오마이신, 프리카마이신 (미트라마이신), 미토마이신 C, 닥티노마이신: 효소; L-아스파라기나제, RNA 분해 효소 A: 생물학적 반응 변형제; 인터페론-알파, IL-2, G-CSF, GM-CSF: 분화제; 레틴산 유도체: 방사선 증감제; 메트로니다아졸, 미소니다아졸, 데스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다아졸, 니모라졸, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, 니코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘, 5-아이오도데옥시우리딘, 브로모데옥시시티딘: 백금 배위 결합 복합체; 시스플라틴, 카르보플라틴: 아트라센디온; 미톡산트론, AQ4N 치환된 우레아, 히드록우레아; 메틸히드라진 유도체, N-메틸히드라진 (MIH), 프로카르바진; 아드레노코르티칼 억제제, 미토탄 (o.p'-DDD), 아미노글루테트이미드: 사이토카인; 인터페론 (α,β,γ), 인터루킨; 호르몬 및 길항제; 아드레노코르티코스테로이드/길항제, 프레드니손 및 동등물, 덱사메타손, 아미노글루테트이미드; 프로게스틴, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트; 에스트로겐, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올/동등물; 항에스트로겐, 탐옥시펜; 안드로겐, 테스토르테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론/동등물; 항안드로겐, 플루타미드, 곤나도트로핀-방출 호르몬 유사체, 류프로리드; 비스테로이드성 항안드로겐, 플루타미드; EGFR 억제제, VEGF 억제제; 프로테오좀 억제제.

활성 화합물은 또한 예컨대 세포를 시험관 내에서 이온 방사선 치료 및 공지의 화학요법 제제에 대하여 감응시키기 위하여, mTOR을 억제하기 위한 세포 배양 부가제로 사용할 수도 있다.

활성 화합물은 또한 예컨대, 연구 중인 화합물을 이용한 치료를 통해서 후보 숙주가 혜택을 받게 되는지 확인하기 위하여 시험관 내 분석의 일부로 사용할 수 있다.

암

본 발명은 항암제이거나 또는 암 치료용 보조제인 활성 화합물을 제공한다. 당 분야의 당업자는 후보 화합물을 단독 또는 병용하여서, 임의의 특정 세포 유형에 대한 암적인 병태를 치료할 수 있는지 용이하게 확인할 수 있다.

암의 예로는 폐암, 소세포 폐암, 위장암, 창자암, 결장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 고환암, 간암, 신장암, 방광암, 췌장암, 뇌암, 육종, 골육종, 카포시 육종, 흑색종 및 백혈병 등이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다.

어떠한 세포 유형도 치료할 수 있는데, 이의 예로는 폐, 위장(예컨대, 창자, 결장 포함), 유방(breast 또는 mammary), 난소, 전립선, 간, 신장(kidney 또는 renal), 방광, 췌장, 뇌 및 피부 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다.

투여

활성 화합물 또는 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물은, 목적하는 작용부위에서 또는 전신/말초이건 상관없이 임의의 편리한 투여 경로를 통하여 개체에게 투여될 수 있는데, 상기 투여 경로의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 예컨대 경구(예를 들어, 섭취 등); 국소(예컨대, 경피성, 비강내, 안구, 구강 및 설하 등을 포함); 폐(예컨대, 입이나 코 등을 통한, 예를 들어 에어졸을 통하 흡입이나 통기법 등을 포함); 직장; 질; 예컨대 피하, 피내, 근육내, 정맥내, 동맥내, 심장내, 경막내, 척수내, 피막내, 피막하, 안와내, 복강내, 기관내, 표피하, 관절내, 지주막하, 및 흉골내 등을 포함하는 주입법 등에 의한 비경구 투여; 예컨대 피하 또는 근육내에, 저장부(depot) 이식을 통한 투여 등을 포함한다.

상기 개체는 진핵세포, 동물, 척추 동물, 포유류, 설치류(예컨대, 돼지쥐, 햄스터, 래트, 마우스 등), 쥣과 동물(예컨대, 마우스), 갯과 동물(예컨대, 개), 고양이과 동물(예컨대, 고양이), 말, 영장류, 유인원(simian)(예컨대, 원숭이 등의 유인원(ape) 등), 원숭이(예컨대, 명주원숭이, 개코원숭이 등), 예컨대, 고릴라, 침팬지, 오랑우탄, 긴팔원숭이 등의 유인원(ape), 또는 인간일 수 있다.

제형(Formulation)

활성 화합물을 단독으로 투여하는 것도 가능한 한편, 상기에서 정의한 바와 같은, 하나 이상의 활성 화합물과, 하나 이상의 약학적 허용 담체, 보강제, 부형제, 희석제, 필러, 완충제, 안정화제, 보존제, 윤활제, 또는 당 분야에서 당업자에게 공지인 기타 물질 및 선택적으로 기타 치료제 또는 예방제를 함께 포함하는 약학 조성물(예컨대, 제형)로 존재하는 것이 바람직하다.

따라서, 본 발명에서는 상기에서 정의한 바와 같은 약학 조성물, 및 상기에서 정의한 바와 같은, 하나 이상의 활성 화합물과, 본 발명에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 약학적 허용 담체, 부형제, 완충제, 보강제, 안정화제, 또는 기타 물질을 함께 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.

본 발명에서, 사용하는 용어 "약학적 허용"은 건전한 의학적 판단의 범주내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증없이 개체(예컨대, 인간)의 조직과 접촉시켜서 사용하기에 적합하며, 타당한 혜택/위험율에 부합되는, 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태 등과 관련된 의미한다. 각각의 담체, 부형제등도 역시 제형의 다른 성분들과 상용가능하다는 관점에서, "허용"가능해야 한다.

적절한 담체, 희석제, 부형제 등은 표준 약학 문헌 등에서 확인할 수 있다. 참조 문헌 27 내지 29를 참조한다.

제형은 편리하게는 단위 제형으로 존재할 수 있고 제약학 분야에서 공지인 임의 방법으로 조제할 수 있다. 이러한 방법들은 하나 이상의 부속 성분으로 구성되는 담체와 활성 화합물을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액상 담체 또는 미세하게 분할된 고상 담체 또는 이들 두개와 활성 화합물을 균일하고 친밀하게 회합시키고, 이어서 필요하다면 상기 생성물을 성형하여 제조된다.

제형은 액상, 액제, 현탁액, 에멀션, 엘릭시르, 시럽, 정제, 로젠지, 과립, 분말, 캡슐, 샤세, 알약, 앰플, 좌제, 질 좌제, 연고, 겔, 페이스트, 크림, 스프레이, 분무제, 발포제, 로션, 오일, 볼러스, 연약, 또는 에어졸 등의 형태일 수 있다.

경구(예컨대, 섭취) 투여에 적합한 제형은 각각 미리 정해진 양의 활성 화합물을 함유하는 정제, 샤세 또는 캡슐 등과 같은 개별 단위로 존재하거나; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액상 중의 액제 또는 현탁액; 또는 수중유 액상 에멀션 또는 유중수 액상 에멀션; 볼러스; 연약; 또는 페이스트 등으로 존재할 수 있다.

정제는, 선택적으로 하나 이상의 부속 성분과 함께, 통상의 수단, 예컨대 압착 또는 몰딩 등을 통해 제조할 수 있다. 압착 정제는, 선택적으로 바인더(예컨대, 포리돈, 젤라틴, 아카시아, 소르비톨, 트라가칸트, 히드록시프로필메틸 셀룰로스); 필러 또는 희석제(예컨대, 락토스, 미세결정형 셀룰로스, 인산 수소 칼슘 등); 윤활제(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 실리카 등); 붕해제(예컨대, 나트륨 스타치 글리콜레이트, 가교형 포비돈, 가교형 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스); 표 면 활성제 또는 분산제 또는 습윤제(예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트); 및 보존제(예컨대, 메틸 p-히드록시벤조에이트, 프로필 p-히드록시벤조에이트, 소르브산 등) 중 하나 이상과 임의로 혼합된, 분말 또는 과립 등과 같은 무유동 형태의 활성 화합물을, 적절한 기계로 압착시켜서 제조할 수 있다. 몰딩 정제는 불활성 액상 희석제로 습윤시킨 분말형 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형시켜서 제조할 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅시키거나 스코어링시킬 수 있고, 예컨대 목적하는 방출 프로필을 제공하도록 비율을 다양하게 한 히드록시프로필메틸 셀룰로스 등을 사용하여서, 거기서 활성 화합물을 서방형 또는 제어 방출형 등으로 제공되도록 제형화할 수도 있다. 정제에는 선택적으로 위가 아닌 창자의 일부에서 방출되도록 장 코팅을 제공할 수 있다.

국소(예컨대, 경피성, 비강, 안구, 구강, 및 설하 등) 투여에 적절한 제형은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 액제, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어졸, 또는 오일 등으로 제형화할 수 있다. 다르게는, 제형은 활성 성분 및 선택적으로 하나 이상의 부형제 또는 희석제가 함침된 밴드 또는 부착 플라스터 등과 같은 팻치나 드레싱을 포함할 수 있다.

입으로 국소 투여하기에 적합한 제형은 감미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 등의 주성분에 활성 화합물을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 등의 불활성 주성분에 활성 화합물을 포함하는 파스틸; 및 적절한 액상 담체에 활성 화합물을 포함하는 구강 세척제 등 을 포함한다.

안구용 국소 투여에 적합한 제형에는 또한 적절한 담체, 특히 활성 화합물용 수성 용매에 활성 화합물이 현탁되거나 용해된 안약 등이 포함된다.

비강 투여에 적합한 제형은, 담체가 고체이고, 입자 크기가 예컨대 약 20 내지 약 500 마이크론 범위인 조분을 포함하며, 이 제형을 들이마셔서, 즉, 코에 최대한 가까이 유지시킨 상기 분말 용기로부터 비강 통로를 통하여 빠르게 흡입시키는 방식으로 투여한다. 담체가 투여용 액체인 적절한 제형 예컨대 분무기를 통한 에어졸 투여, 또는 비강 점적양, 비강 스프레이 등과 같은 것들은, 활성 화합물의 수성 또는 오일 용액 등을 포함한다.

흡입에 의한 투여에 적합한 제형은 적절한 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로-테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적절한 가스 등을 사용하는, 가압 팩의 에어졸 스프레이로 존재하는 것 등을 포함한다.

피부를 통한 국소 투여에 적합한 제형은 연고, 크림 및 에멀션 등을 포함한다. 연고로 제형화할 경우, 활성 화합물은 선택적으로 파라핀성 연고 베이스나 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 다르게는, 상기 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제형화할 수 있다. 바람직하다면, 크림 베이스의 수성상은 예컨대 약 30%(w/w) 이상의 다가 알콜, 즉, 2 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 솔비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 등을 포함할 수 있다. 상기 국소 제형은, 바람직 하게 피부 또는 기타 환부 등을 통한 활성 화합물의 흡수 또는 침투를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 강화제의 예로는 디메틸설폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.

국소 에멀션으로 제형화할 경우, 오일상은 단지 유화제(emulsifier)(아니면 에멀션화제(emulgent)라고 알려짐)만을 선택적으로 포함하거나, 또는 지방이나 오일 중 하나, 또는 지방과 오일 모두와 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수도 있다. 바람직하게, 친수성 유화제는 안정화제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 또한 바람직한 것은 오일과 지방을 모두 포함하는 것이다. 이와 함께, 안정화제가 함께 포함되거나 함께 포함되지 않은 유화제는 소위 유화제 왁스를 구성하고, 상기 왁스는 오일 및/또는 지방과 함께, 크림 제형의 오일 분산상을 형성하는 소위 유화제 연고 베이스를 구성한다.

적절한 에멀션화제 및 에멀션 안정화제는 Tween 60, Span 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트 등을 포함한다. 제형에 적절한 오일 또는 지방의 선택은, 바람직한 표면(cosmetic) 특성을 얻는것을 기준으로 하는데, 약학 에멀션 제형에서 사용되는 대부분의 오일 중에서 활성 화합물의 용해성이 매우 낮을 수 있기 때문이다. 따라서, 크림은 바람직하게, 튜브 또는 기타 용기에서 누수되지 않도록 적절한 농도로 유지되는 비유분성, 비염색성 및 가용성 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 1염기성 또는 2염기성 알킬 에스테르류 에컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸, 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소 프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 Crodamol CAP으로 알려진 분지쇄 에스테르의 블렌드를 사용할 수 있으며, 상기의 것들 중 마지막 세개가 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라서 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 다르게는 고융점 지질 예컨대 백색 연성 파라핀 및/또는 액상 파라핀 또는 기타 미네랄 오일을 사용할 수 있다.

직장 투여용으로 적합한 제형은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트 등을 포함하는 적절한 베이스를 이요한 좌제로 존재할 수 있다.

질 투여용으로 적절한 제제는 활성 성분이외에도, 예컨대 당분에서 적절한 것으로 알려진 담체들을 함유하는 스프레이 제형, 발포제, 페이스트, 겔, 크림, 탐폰, 질 좌제 등으로 존재할 수 있다.

비경구 투여용(예컨대, 피부, 피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함하는, 주사에 의한 투여 등)으로 적절한 제형은 항산화제, 완충제, 보존제, 안정화제, 박테리아 성장 억제제, 및 제형이 대상 수용체의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질 등을 함유할 수 있는, 수성 및 비수성의 등장성이며, 발열원을 함유하지 않은 멸균 주사액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액, 및 화합물이 혈액 성분 또는 다른 장기를 표적화하도록 설계된 리포좀이나 기타 미립자 시스템을 포함한다. 이러한 제형으로 사용하기에 적절한 등장성 운반체(vehicles)의 예로는 염화나트륨 주사액, 링거액, 또는 젖산 링거 주사액 등dl 포함된다. 통상, 액제 중의 활성 화합물의 농도는 약 1 ng/mL∼약 10 ug/mL, 예컨 대 약 10 ng/mL∼약 1　mg/mL이다.

상기 제형은 단dnl 용량 또는 복수 용량의 밀봉 용기, 예를 들어, 앰플 및 바이알로 존재할 수 있고, 사용 직전에 멸균 액상 담체, 예컨대 주사용 수를 첨가하는 것이 요구되는 동결 건조(lyophilized) 상태로 보관할 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액을 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조할 수 있다. 제형은 활성 화합물이 혈액 성분 또는 하나 이상의 장기를 표적화하도록 설계한 리포좀 또는 기타 미립자 형태일 수 있다.

용량

활성 성분, 및 상기 활성 성분을 포함하는 조성물의 적절한 용량은 환자에 따라서 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 최적 용량을 결정하는 것은 대체로 본 발명의 치료에 의한 어떠한 위험이나 유독한 부작용에 대하여 치료적 혜택 수준을 맞추는 것을 포함한다. 선택되는 용량 수준은, 이에 제한되는 것은 아니나, 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 화합물의 분비율, 치료 기간, 병용하여 사용되는 기타 약물, 화합물, 및/또는 물질, 환자의 연령, 성별, 체중, 병태, 전반적인 건강 상태, 및 사전 병력 등을 포함하는 다양한 인자에 따라서 좌우된다. 대체로, 유해하거나 유독한 부작용을 야기하지 않으면서 바람직한 효능을 얻을 수 있는, 작용 부위에서의 국소 농도를 용량으로 취하게 되더라도, 화합물의 양 및 투여 경로는, 결국 담당의 판단에 의해 결정된다.

생체 내 투여는 치료 과정에 걸쳐서 연속적으로 또는 간헐적으로(예컨대 적절한 간격으로 복용량을 나누어서), 1회 복용량(one dose)으로 실시할 수 있다. 투 여에 가장 효과적인 수단 및 용량을 결정하는 방법은 당 분야의 당업자에게는 공지이며, 치료에 사용되는 제형, 치료 목적, 치료할 표적 세포, 및 치료할 대상에 따라 다양하다. 치료 담당의가 선택한 투약 수준 및 패턴에 따라 단일 투여 또는 복수 투여를 수행할 수 있다.

대체로, 활성 성분의 적절한 복용량은 1일 당 대상의 몸무게 1킬로그램 당 약 100 mg∼약 250 mg이다. 활성 화합물이 염, 에스테르, 프로드러그 등일 경우, 투여되는 양은 모화합물을 기초로 산출하는데, 따라서 그 결과 사용되는 실제 무게는 비례하여 증가한다.

일반적인 실험 방법

Merck Kieselgel 60 F₂₅₄ 유리 배면형 플레이트를 사용하여 박막 크로마토그래피를 수행하였다. 상기 플레이트는 UV 램프 (254 nm)를 사용하여 가시화하였다. E.M.Merck에서 제공하는 실리카 겔 60 (입자 크기 40∼63 mm)을 플래시 크로마토그래피에 사용하였다. ¹H NMR 스펙트럼은 Bruker DPX-300 장치 상에서 300 MHz에서 기록하였다. 테트라메틸실란에 대하여 화학적 변위를 대조하였다.

라이브러리 샘플의 정제 및 동정

상기 샘플들을 Gilson LC 유닛에서 정제하였다. 이동상 A - 0.1% 수성 TFA, 이동상 B - 아세토니트릴; 유속 6 mL/min; 구배 - 통상 1분간 90% A/10% B로부터 출발하여 15분 후 97%로 증가시키고, 2 분간 유지시킨 후, 이어서 출발 조건으로 되돌아감. 컬럼: Jones Chromatography Genesis 4mm, C18 column, 10 mm x 250 mm. 254 nm에서의 UV 검출을 기초로 피크를 얻음.

질량 스펙트럼은 양이온 모드로 Finnegan LCQ 장치에서 기록하였다. 이동상 A - 0.1% 소성 포름산. 이동상 B - 아세토니트릴; 유속 2 mL/min; 구배 - 1분간 95% A/5% B에서 출발하여, 5분 후 98% B로 증가시키고 난 후, 3분간 유지시키고 출발 조건으로 되돌아감. 컬럼: 다양할 수 있지만, 항상 C18 50 mm x 4.6 mm 임(현재는Genesis C18 4 mm. Jones Chromatography). PDA detection Waters 996, 스캔 범위 210∼-400 nm.

마이크로웨이브 합성

반응은 로봇팔이 구비된 Personal Chemistry™ Emrys Optimiser microwave 합성 유닛을 사용하여 수행하였다. 전력 범위는 2.45 GHz에서 0∼300 W 범위이다. 압력 범위는 0∼20 bar; 온도는 2∼5℃/sec로 증가; 온도 범위 60∼250℃.

실시예 1

출발 물질 :

1a: X¹=N, X²=CH, X³=CH, X⁴=CH : 2-아미노-니코틴산

1b: X¹=CH, X²=CH, X³=N, X⁴=CH : 3-아미노-이소니코틴산

1c: X¹=CH, X²=CH, X³=CH, X⁴=N : 3-아미노-피리딘-2-카르복시산

(i) 1H-피리도피리미딘-2,4-디온 (2)

적절한 아미노산 (1)(1 당량), 시안산칼륨 (5 당량) 및 염화암모늄 (10 당량)을 물에 현탁하였다. 이 슬러리를 가열하고 (160℃) 반응 용기에서 수증기를 방출하면서 2시간 동안 수동식으로 혼합하였다. 상기 반응 온도를 이어서 40분 동안 200℃로 승온시키고 90℃로 냉각시키고 여기에 온수를 가하고나서 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 냉각 동안 형성된 침전물을 여과하여 제거하고, 물(2회), 및 디에틸 에테르(1회)로 세척한 후 건조기에서 건조하여 후속 정제없이 사용할 수 있는 적절히 순수한 형태의 목적 생성물을 얻었다.

2a: 1H-피리도[2,3-d]피리미딘-2,4-디온: m/z(LC-MS, ESP): 이온화하지 않음 R/T = 0.76분

2b: 1H-피리도[3,4-d]피리미딘-2,4-디온: m/z(LC-MS, ESP): 164 [M-K+H]⁺, R/T = 0.38분

2c: 1H-피리도[3,2-d]피리미딘-2,4-디온: m/z(LC-MS, ESP): 164[M-K+H]⁺, R/T = 0.45분

(ii) 2,4-디클로로-피리도피리미딘 (3)

적절한 1H-피리도피리미딘-2,4-디온 (2)(1 당량)을 POCl₃ (44 당량)에 용해시켰다. 이 혼합물에 N,N-디이소프로필아민 (2.8 당량)을 점적하였다. 5시간 동안 불활성 분위기하의 실온에서 상기 반응을 교반하였다. 상기 시간 이후에 상기 혼합물을 30℃ 미만의 온도로 주의깊게 유지시키면서 진공 농축시켰다. 최종 흑색 잔류물을 분쇄 얼음상에 부었다. 상기 혼합물을 CH₂Cl₂(x2)로 추출하고 이어서 그 유기 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과시키고 진공 농축하여 임의의 후속 정제없이 사용할 수 있도록 적절히 순수한 형태로, 목적하는 생성물에 상응하는 타르 유사 물질을 얻었다.

3a: 2,4-디클로로-피리도[2,3-d]피리미딘: m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺ R/T = 3.60분

3b: 2,4-디클로로-피리도[3,4-d]피리미딘: m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺, R/T = 3.82분

3c: 2,4-디클로로-피리도[3,2-d]피리미딘: m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺, R/T = 3.80분

(iii) 피리도피리미딘-2,4-디아민 (4)

적절한 2,4-디클로로-피리도피리미딘 (3)(1 당량)을 CH₂Cl₂ (물질 1 mmol 당 용매 4 mL)에 현탁시키고 이 혼합물에 트리에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 상기 최종 오렌지 용액을 이어서 0℃로 냉각시키고, 적절한 아민 (R²H) (1 당량)을, CH₂Cl₂ 중의 0.1 M 용액으로 5분에 걸쳐서 점적하였다. 상기 혼합물을 추가 45분간 교반시키고 이후 물로 희석하고 CH₂Cl₂ (x2)로 추출하였다. 그 유기 상을 MgSO₄을 사용하여 건조시키고, 여과하였으며 진공농축하여 생성된 조산물 고체를, 용리액으로 헥산:EtOAc (2:3)를 사용하여 플래시 크로마토그래피 (SiO₂)를 통해 정제하여 목적 생성물 (1 당량)을 얻었고, 이것을 디메틸아세트아미드 (0.7 M)로 희석하고 적절한 아민 (R¹H) (2.5 당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃로 가열하였다. 완료되면, 반응 혼합물에 대해 분취용 HPLC 정제를 수행하여 하기에 구체적으로 기술한 바와 같이, 목적하는 피리도피리미딘-2,4-디아민을 얻었다.

실시예 2

(a)

디메틸아세트아미드 (2.5 mL) 중의 2-(2-클로로메틸-모르폴린-4-일)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-일)-피리도[2,3-d]피리미딘 (4aj)(36 mg, 0.1 mmol) 및 적절한 아민 (0.5 mmol)의 용액에 NaI (3 mg, 0.02 mmol) 및 K₂CO₃ (14 mg, 0.1 mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 용기를 봉합하고 마이크로웨이브 방사선의 영향하에서 가열하였다(저흡광 설정, 200℃, 20분). 이후, 조반응 혼합물을 진공 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 얻었다(5).

(b)

무수 디메틸아세트아미드 (0.5 mL) 중의 2-(2-클로로메틸-모르폴린-4-yl)-4-((S)-3-메틸-모르폴린-4-yl)-피리도[2,3-d]피리미딘 (4aj)(36 mg, 0.1 mmol) (11 mg, 0.03 mmol)의 용액에 tert-BuOK (6.8 mg, 0.6 mmol), 및 18-크라운-6 에테르 (0.006 mmol, 1.6 mg)를 첨가하였다. 이후에 상기 반응 혼합물에 적절한 알콜을 첨가하고 각 반응을 15시간 동안 110℃로 가열하였다. 이후 조반응 혼합물을 진공 농축하고 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 얻었다(5).

실시예 3: 생물학적 분석

mTOR 효소 활성 분석을 위하여, mTOR 단백질을 면역 침강법을 통해 HeLa 세포의 세포질 추출물로부터 분리하고, 기질로 재조합 PHAS-1을 사용하는 종래 기술 된 바와 같이, 본질적인 활성을 측정하였다 (참조 문헌 21).

시험한 모든 화합물은 IC₅₀ 값이 15 uM 보다 낮게 나타났다.

다음의 화합물들은 IC₅₀ 값이 1.5 uM 보다 낮게 나타났다: 4c, 4d, 4h, 4n, 4o, 4y, 4ab, 4af, 4ag, 4ah, 5e, 5g, 5h, 5k, 5m, 5z.

[참조 문헌 목록]

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그:

[화학식 I]

X¹, X² 및 X³ 중 하나는 N이고, 그외 나머지는 CH이며;

R^N1및 R^N2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성하고;

R^N3 및 R^N4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성한다.
제1항에 있어서, X¹ 및 X²중 하나는 N인 화합물.
제2항에 있어서, X¹는 N인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리노, 옥사젠페닐, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의 치환된 기를 형성하는 것인 화합물.
제4항에 있어서, R^N1 및 R^N2는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리노 또는 3-메틸-모르폴린-4-일을 형성하는 것인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R^N3 및 R^N4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피롤리디닐로부터 선택된 임의 치환된 기를 형성하는 것인 화합물.
제6항에 있어서, R^N3 및 R^N4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 모르폴리노 및 피페라디닐로부터 선택된 임의 치환된 기를 형성하는 것인 화합물.
제7항에 있어서, R^N3 및 R^N4는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 하기 화학식 III의 기를 형성하는 것인 화합물:

[화학식 III]

상기 식에서, R¹은 (i) NR^N5R^N6이거나, (ii) OR^O1인데,

여기서, R^N5및 R^N6은 독립적으로, H, 임의 치환된 C_1-7 알킬, 임의 치환된 C_3-20 헤테로시클릴 및 임의 치환된 C_5-20 아릴로부터 선택되거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성하며;

R^O1은 임의 치환된 C_1-7 알킬, 임의 치환된 C_3-20 헤테로시클릴 및 임의 치환된 C_5-20 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물과 약학적 허용 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
인간 또는 동물 신체의 치료 방법에서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
mTOR의 억제를 통해 완화되는 질병을 치료하기 위한 약물 제조에서의 하기 화학식 II의 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그의 용도:

[화학식 II]

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 그외 나머지는 CH이며;

R^N1및 R^N2는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성하고;

R^N3 및 R^N4는 이들이 결합한 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성한다.
제11항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따라 정의된 것인 용도.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 mTOR의 억제를 통해 완화되는 질병은 암, 면역 억제, 면역 내성, 자가면역 질병, 염증, 골소실, 장 질환, 간섬유증, 간 괴사, 류마티스 관절염, 재협착증, 심장 동종이식 혈관병증, 건선, 베타 지중해성 빈혈, 및 안과 병태로부터 선택되는 것인 용도.
이온 방사선 또는 화학요법 제제를 이용한 치료에서 종양 세포에 대한 약효를 증가시키기 위한 또는 암 치료요법에서 보조제로 사용하기 위한 약물의 제조에서의 하기 화학식 II의 화합물, 이의 이성질체, 염, 용매화물, 화학적 보호 형태, 및 프로드러그의 용도:

[화학식 II]

상기 식에서,

X¹, X², X³ 및 X⁴ 중 하나는 N이고, 그외 나머지는 CH이며;

R^N1 및 R^N2는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성하고;

R^N3 및 R^N4는 이들이 결합하는 질소 원자와 함께, 고리 원자가 4∼8개인 질소 함유 복소환 고리를 형성한다.
제14항에 있어서, 상기 화합물은 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따라 정의된 것인 용도.