JP2008531538A

JP2008531538A - ２，４−ジアミノ−ピリドピリミジン誘導体とｍＴＯＲ阻害剤としてのその使用

Info

Publication number: JP2008531538A
Application number: JP2007556665A
Authority: JP
Inventors: ハマーソーン，マーク・ジェフリー; ゴメス，シルヴィー; メニアー，キース・アラン; コッククロフト，ジャオ−リン・ファン; エドワーズ，ピーター; ロー，ビンセント・ジュニアー・ミン・ライ; スミス，グレイム・キャメロン・マーレイ
Original assignee: クドスファーマシューティカルズリミテッド
Priority date: 2005-02-25
Filing date: 2006-02-24
Publication date: 2008-08-14
Also published as: CA2599212A1; AU2006217744A1; EP1871377A1; WO2006090169A1; MX2007010401A; IL184901A0; NO20074057L; KR20070113252A

Abstract

式（Ｉ）の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ［式中：Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］と、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療することにおけるその使用。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、ｍＴＯＲ阻害剤として作用する化合物、その使用、及びその合成に関する。
背景技術
ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴシグナル伝達経路の増殖因子／マイトジェン活性化は、最終的には、重要な細胞周期及び増殖制御レギュレーターのｍＴＯＲ、哺乳動物のラパマイシン標的｛あるいは、ＦＲＡＰ（ＦＫＢＰ１２及びラパマイシン関連タンパク質）、ＲＡＦＴ１（ラパマイシン及びＦＫＢＰ１２標的１）、ＲＡＰＴ１（ラパマイシン標的１）−いずれも、ＦＫ−５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２との相互作用より派生する、及びＳＥＰ（シロリムスエフェクタータンパク質）とも呼ばれる｝をもたらす。ｍＴＯＲは、ほぼ２８９ｋＤの大きさの哺乳動物のセリン／スレオニンキナーゼであり、進化で保存された真核ＴＯＲキナーゼのメンバーである（参考文献１〜４）。ｍＴＯＲタンパク質は、そのＣ末端（触媒ドメイン）のＰＩ３−キナーゼや他のファミリーメンバー、例えば、ＤＮＡ−ＰＫｃｓ（ＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ）、ＡＴＭ（毛細管拡張性失調、突然変異型）との相同性のために、ＰＩ３−キナーゼ様キナーゼ（ＰＩＫＫ）のタンパク質ファミリーのメンバーである。Ｃ末端中の触媒ドメインに加えて、ｍＴＯＲは、ＦＫＢＰ１２／ラパマイシン複合体結合ドメイン（ＦＲＢ）を含有する。Ｎ末端に２０までのＨＥＡＴ（Ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ、ＥＦ３、ＰＰ２Ａのα調節サブユニット、及びＴＯＲ）モチーフが見出される一方で、より多くのＣ末端は、ＦＡＴ（ＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ）ドメインであり、このタンパク質の極Ｃ末端では、追加のＦＡＴドメイン（ＦＡＴ−Ｃ）が見出される（参考文献５，６）。

ＴＯＲは、細胞成長（大きさ）と増殖の両方の中心的なレギュレーターとして同定され、これは、翻訳開始により一部支配されている。Ｓ６−キナーゼ（Ｓ６Ｋ１）のＴＯＲ依存性リン酸化は、細胞周期進行に関与するリボソームタンパク質の翻訳を可能にする（参考文献７〜９）。Ｃａｐ依存性の翻訳は、真核翻訳開始因子、４Ｅ（ｅＩＦ４Ｅ）結合タンパク質１（４Ｅ−ＢＰ１（ＰＨＡＳ−１））のリン酸化により調節されている。この修飾は、ＰＨＡＳ−１がｅＩＦ４Ｅへ結合することを妨げることにより、活性のｅＩＦ４Ｆ翻訳複合体の形成を可能にする（参考文献１０、１１、１２に概説されている）。これらのシグナル伝達要素の活性化は、インスリン、他の増殖因子、及び栄養素に依存していて、好ましい環境条件下だけでの細胞周期進行の制御におけるｍＴＯＲのゲートキーパー的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴシグナル伝達カスケードは、ｍＴＯＲの上流に存在して、これがある種の癌では脱調節されていることが示され、例えば、ＰＴＥＮ欠失細胞では、増殖因子非依存性の活性化をもたらす。ｍＴＯＲは、この経路の制御の機軸に存在して、このキナーゼの阻害剤（例えば、シロリムス（ラパマイシン又はＲａｐａｍｕｎｅ^ＴＭ）とエベロリムス（ＲＡＤ００１又はＣｅｒｔｉｃａｎ^ＴＭ））は、すでに免疫抑制と薬物溶出ステントのために承認されていて（参考文献１３、１４に概説されている）、今日、癌治療の新規薬剤として特別な関心を受けている。

腫瘍細胞の増殖は、腫瘍サプレッサー機能（複数）の消失といった、正常な増殖制御機序の脱調節より生じる。１つのそのような腫瘍サプレッサーは、第十染色体より欠失したホスファターゼ・テンシンホモログ（phosphatase and tensin homologue）（ＰＴＥＮ）である。この遺伝子は、多重進行癌での突然変異型（mutated in multiple advanced cancers）（ＭＭＡＣ）としても知られ、細胞周期の停止において重要な役割を担うことが示され、ｐ５３に次いで最も高度に突然変異した腫瘍サプレッサーである。膠芽腫、子宮内膜癌、及び前立腺癌の３０％で、この遺伝子座の体細胞変異又は欠失がある（参考文献１５、１６）。

ＰＴＥＮがＰＩＰ３より３’リン酸を除去してＰＩＰ２を産生することに責任があるのに対し、ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール４，５，二リン酸（ＰＩＰ２）をホスファチジルイノシトール３，４，５，三リン酸（ＰＩＰ３）へ変換する。ＰＩ３−ＫとＰＴＥＮは、適正なレベルのＰＩＰ３を維持するように作用して、これがＡＫＴ（ＰＫＢとしても知られる）を動員することによりそれと下流のシグナル伝達カスケードを活性化して、それが始動される。ＰＴＥＮの非存在下では、このカスケードの不適正な調節があり、ＡＫＴは、有効に構成的に活性化されて、細胞増殖が脱調節される。この細胞シグナル伝達プロセスの脱調節に代わる機序は、最近同定された、ＰＩ３Ｋアイソフォームの突然変異型、ｐ１１０αである（参考文献１７）。この突然変異体の見かけの活性増加は、おそらくはＰＴＥＮの機能が相殺し得る過剰において、ＰＩＰ３産生の増加をもたらすと考えられている。従って、ＰＩＫ３からのシグナル伝達の増加は、ｍＴＯＲへのシグナル伝達と、必然的に、その下流アクチベーターの増加をもたらす。

ｍＴＯＲを細胞周期調節（Ｇ１からＳ期への）と結び付ける証拠と、ｍＴＯＲの阻害がこれらの調節イベントの阻害をもたらすことに加えて、ｍＴＯＲ活性の下流調節が細胞増殖阻害をもたらすことが示された（参考文献７、１８、１９に概説されている）。ｍＴＯＲの既知の阻害剤であるラパマイシンは、平滑筋、Ｔ細胞のような多様な組織種に由来する細胞だけでなく、横紋筋芽細胞腫、神経芽細胞腫、膠芽腫及び髄芽腫、小細胞肺癌、骨肉腫、膵臓癌、乳癌、及び前立腺癌が含まれる多様な範囲の腫瘍種由来の細胞の増殖又は成長を強力に阻害する（参考文献２０に概説されている）。ラパマイシンは、承認されて、免疫抑制薬として臨床使用され、臓器拒絶のその予防は奏効して、これまでの療法より副作用が少ない（参考文献２０、２１）。ラパマイシンとその類似体（ＲＡＤ００１，ＣＣＩ−７７９）によるｍＴＯＲの阻害は、ＦＫ５０６結合タンパク質、ＦＫＢＰ１２とこの薬物の事前の相互作用により引き起こされる。引き続き、このＦＫＢＰ１２／ラパマイシンの複合体がｍＴＯＲのＦＲＢドメインへ結合して、ｍＴＯＲから下流のシグナル伝達を阻害する。

ＰＩ３Ｋの強力だが非特異的な阻害剤である、ＬＹ２９４００２とウォルトマンニンもｍＴＯＲのキナーゼ機能を阻害するが、このタンパク質の触媒ドメインを標的にすることによって作用することが示された（参考文献２１）。さらに、キナーゼドメインを標的にする低分子によるｍＴＯＲ機能の阻害に対して、キナーゼ失活ｍＴＯＲは、上流活性化シグナルをｍＴＯＲ、ＰＨＡＳ−１、又はｐ７０Ｓ６キナーゼの下流エフェクターへ伝達し得ないことが示されている（参考文献２２）。また、ｍＴＯＲのすべての機能がラパマイシン感受性であるわけではなくて、このことは、ラパマイシンがｍＴＯＲの活性そのものを阻害するのではなく、その基質プロフィールを改変させるという観察事実に関連している可能性があることも示された（参考文献２３）。故に、ｍＴＯＲのキナーゼドメイン指向性の阻害剤は、ｍＴＯＲのより有効な阻害剤になり得ると提唱されている。

増殖阻害（細胞分裂抑制）をそれ自身で誘導するラパマイシンの能力に加えて、ラパマイシンとその誘導体は、シスプラチン、カンプトテシン、及びドキソルビシンが含まれるいくつかの化学療法剤の細胞毒性を強化することが示されている（参考文献２０に概説されている）。ｍＴＯＲの阻害に続いて、イオン化放射線誘発性の細胞殺傷の強化も観察された（参考文献２４）。実験及び臨床上の証拠は、ラパマイシン類似体が、単独で、又は他の療法との組合せにおいて癌を治療するのに有効であることの証拠を示している（参考文献１０、１８、２０を参照のこと）。

ｍＴＯＲ薬理学の大部分は、今日まで、ラパマイシン又はその類似体によるｍＴＯＲの阻害に集中してきた。しかしながら、上記に述べたように、キナーゼドメインに標的指向する機序によりｍＴＯＲの活性を阻害することが報告された非ラパマイシン剤は、低分子のＬＹ２９４００２と天然産物のウォルトマンニンだけである（参考文献２１）。

発明の概要
本発明者は、ｍＴＯＲのＡＴＰ競合阻害剤であり、それ故、その作用機序において非ラパマイシン様である化合物を同定した。

故に、本発明の第一の側面は、式Ｉ：

の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグを提供する［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］。

本発明の第二の側面は、第一の側面の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明の第三の側面は、第一の側面の化合物をヒト又は動物の身体の治療の方法における使用に提供する。

本発明の第四の側面は、式ＩＩ：

の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグの、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬品の製造における使用を提供する［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］。

本発明のさらなる側面は、本発明の第四の側面において定義される化合物の、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸管障害、肝線維症、肝性壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植片血管障害、乾癬、β−タラセミア、及びドライアイのような眼状態の治療用医薬品の製造における使用を提供する。ｍＴＯＲ阻害剤は、抗真菌剤としても有効であるかもしれない。

本発明の別のさらなる側面は、本発明の第四の側面において定義される化合物の、癌療法における補助薬（adjunct）としての使用のためか、又はイオン化放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増感する（potentiating）ための医薬品の製造における使用を提供する。

本発明の他のさらなる側面は、好ましくは医薬組成物の形態である、第四の側面において定義される化合物の治療有効量を治療の必要な被検者へ投与することを含んでなる、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患の治療法と、好ましくは医薬組成物の形態である、第四の側面において定義される化合物の治療有効量をイオン化放射線又は化学療法剤と同時又は連続的に組み合わせて、治療の必要な被検者へ投与することを含んでなる、癌の治療法を提供する。

定義
４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環：本明細書に使用する用語「４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環」は、少なくとも１つの窒素環原子を含有する４〜８員の複素環式環を意味する。これらの基の例には、限定されないが：
Ｎ_１：アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）；
Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）が含まれる。

アルキル：本明細書に使用する用語「アルキル」は、（他に特定しなければ）１〜２０の炭素原子を有する炭化水素化合物の炭素原子より水素原子を除去することによって得られる一価の部分に関連し、それは、脂肪族でも脂環系でもよく、そして飽和でも不飽和（例、一部不飽和、完全不飽和）でもよい。このように、用語「アルキル」には、以下に考察する、亜群のアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、等が含まれる。

アルキル基の文脈において、接頭辞（例、Ｃ_１−４、Ｃ_１−７、Ｃ_１−２０、Ｃ_２−７、Ｃ_３−７、等）は、炭素原子の数、又は炭素原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書に使用する用語「Ｃ_１−４アルキル」は、１〜４の炭素原子を有するアルキル基に関連する。アルキル基の群の例には、Ｃ_１−４アルキル（「低級アルキル」）、Ｃ_１−７アルキル、及びＣ_１−２０アルキルが含まれる。最初の接頭辞が他の制限に従って変動する可能性があることに留意されたい；例えば、不飽和アルキル基では、最初の接頭辞が少なくとも２でなければならず；環式アルキル基では、最初の接頭辞が少なくとも３でなければならない、といった具合である。

（未置換）飽和アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、プロピル（Ｃ_３）、ブチル（Ｃ_４）、ペンチル（Ｃ_５）、ヘキシル（Ｃ_６）、ヘプチル（Ｃ_７）、オクチル（Ｃ_８）、ノニル（Ｃ_９）、デシル（Ｃ_１０）、ウンデシル（Ｃ_１１）、ドデシル（Ｃ_１２）、トリデシル（Ｃ_１３）、テトラデシル（Ｃ_１４）、ペンタデシル（Ｃ_１５）、及びエイコデシル（Ｃ_２０）が含まれる。

（未置換）飽和直鎖アルキル基の例には、限定されないが、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（アミル）（Ｃ_５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ_６）、及びｎ−ヘプチル（Ｃ_７）が含まれる。

（未置換）飽和分岐鎖アルキル基の例には、イソプロピル（Ｃ_３）、イソブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、イソペンチル（Ｃ_５）、及びネオペンチル（Ｃ_５）が含まれる。

アルケニル：本明細書に使用する用語「アルケニル」は、１以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基に関連する。アルケニル基の群の例には、Ｃ_２−４アルケニル、Ｃ_２−７アルケニル、Ｃ_２−２０アルケニルが含まれる。

（未置換）不飽和アルケニル基の例には、限定されないが、エテニル（ビニル、−ＣＨ＝ＣＨ_２）、１−プロペニル（−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_３）、２−プロペニル（アリル、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ_２）、イソプロペニル（１−メチルビニル、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２）、ブテニル（Ｃ_４）、ペンテニル（Ｃ_５）、及びヘキセニル（Ｃ_６）が含まれる。

アルキニル：本明細書に使用する用語「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基に関連する。アルキニル基の群の例には、Ｃ_２−４アルキニル、Ｃ_２−７アルキニル、Ｃ_２−２０アルキニルが含まれる。

（未置換）不飽和アルキニル基の例には、限定されないが、エチニル（エチニル、−Ｃ≡ＣＨ）及び２−プロピニル（プロパルジル、−ＣＨ_２−Ｃ≡ＣＨ）が含まれる。
シクロアルキル：本明細書に使用する用語「シクロアルキル」は、シクリル基でもあるアルキル基、即ち、炭素環式化合物の炭素環式環の脂環系環原子より水素原子を除去することによって得られる一価部分に関連して、該炭素環式環は、飽和でも不飽和（例、一部不飽和、完全不飽和）でもよく、該部分は、３〜２０の環原子を含めて、（他に特定しなければ）３〜２０の炭素原子を有する。このように、用語「シクロアルキル」には、亜群のシクロアルケニル及びシクロアルキニルが含まれる。好ましくは、それぞれの環は、３〜７の環原子を有する。シクロアルキル基の群の例には、Ｃ_３−２０シクロアルキル、Ｃ_３−１５シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルが含まれる。

シクロアルキル基の例には、限定されないが、以下より派生するものが含まれる：
飽和の単環系炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ_３）、シクロブタン（Ｃ_４）、シクロペンタン（Ｃ_５）、シクロへキサン（Ｃ_６）、シクロヘプタン（Ｃ_７）、メチルシクロプロパン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ_５）、メチルシクロブタン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブタン（Ｃ_６）、メチルシクロペンタン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ_７）、メチルシクロへキサン（Ｃ_７）、ジメチルシクロへキサン（Ｃ_８）、メンタン（Ｃ_１０）；
不飽和の単環系炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ_３）、シクロブテン（Ｃ_４）、シクロペンテン（Ｃ_５）、シクロヘキセン（Ｃ_６）、メチルシクロプロペン（Ｃ_４）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ_５）、メチルシクロブテン（Ｃ_５）、ジメチルシクロブテン（Ｃ_６）、メチルシクロペンテン（Ｃ_６）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ_７）、メチルシクロヘキセン（Ｃ_７）、ジメチルシクロヘキセン（Ｃ_８）；
飽和の多環系炭化水素化合物：
ツヤン（Ｃ_１０）、カラン（Ｃ_１０）、ピナン（Ｃ_１０）、ボルナン（Ｃ_１０）、ノルカラン（Ｃ_７）、ノルピナン（Ｃ_７）、ノルボルナン（Ｃ_７）、アダマンタン（Ｃ_１０）、デカリン（デカヒドロナフタレン）（Ｃ_１０）；
不飽和の多環系炭化水素化合物：
カンフェン（Ｃ_１０）、リモネン（Ｃ_１０）、ピネン（Ｃ_１０）；
芳香族環を有する多環系の炭化水素化合物：
インデン（Ｃ_９）、インダン（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン）（Ｃ_９）、テトラリン（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン）（Ｃ_１０）、アセナフテン（Ｃ_１２）、フルオレン（Ｃ_１３）、フェナレン（Ｃ_１３）、アセフェナントレン（Ｃ_１５）、アセアントレン（Ｃ_１６）、コラントレン（Ｃ_２０）。

ヘテロシクリル：本明細書に使用する用語「ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の環原子より水素原子を除去することによって得られる一価部分に関連して、該部分は、その１〜１０が環ヘテロ原子である、（他に特定しなければ）３〜２０の環原子を有する。好ましくは、それぞれの環は、その１〜４が環ヘテロ原子である３〜７の環原子を有する。

この文脈において、接頭辞（例、Ｃ_３−２０、Ｃ_３−７、Ｃ_５−６、等）は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子の数、又は環原子の数の範囲を意味する。例えば、本明細書に使用する用語「Ｃ_５−６ヘテロシクリル」は、５又は６の環原子を有するヘテロシクリル基に関連する。ヘテロシクリル基の群の例には、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル、Ｃ_５−２０ヘテロシクリル、Ｃ_３−１５ヘテロシクリル、Ｃ_５−１５ヘテロシクリル、Ｃ_３−１２ヘテロシクリル、Ｃ_５−１２ヘテロシクリル、Ｃ_３−１０ヘテロシクリル、Ｃ_５−１０ヘテロシクリル、Ｃ_３−７ヘテロシクリル、Ｃ_５−７ヘテロシクリル、及びＣ_５−６ヘテロシクリルが含まれる。

単環系ヘテロシクリル基の例には、限定されないが、以下より派生するものが含まれる：
Ｎ_１：アジリジン（Ｃ_３）、アゼチジン（Ｃ_４）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ_５）、ピロリン（例、３−ピロリン、２，５−ジヒドロピロール）（Ｃ_５）、２Ｈ−ピロール又は３Ｈ−ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ_５）、ピペリジン（Ｃ_６）、ジヒドロピリジン（Ｃ_６）、テトラヒドロピリジン（Ｃ_６）、アゼピン（Ｃ_７）；
Ｏ_１：オキシラン（Ｃ_３）、オキセタン（Ｃ_４）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ_５）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ_６）、ジヒドロピラン（Ｃ_６）、ピラン（Ｃ_６）、オキセピン（Ｃ_７）；
Ｓ_１：チイラン（Ｃ_３）、チエタン（Ｃ_４）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ_５）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ_６）、チエパン（Ｃ_７）；
Ｏ_２：ジオキソラン（Ｃ_５）、ジオキサン（Ｃ_６）、及びジオキセパン（Ｃ_７）；
Ｏ_３：トリオキサン（Ｃ_６）；
Ｎ_２：イミダゾリジン（Ｃ_５）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ_５）、イミダゾリン（Ｃ_５）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ_５）、ピペラジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｏ_１：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ_５）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ_５）、モルホリン（Ｃ_６）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ_６）、ジヒドロオキサジン（Ｃ_６）、オキサジン（Ｃ_６）；
Ｎ_１Ｓ_１：チアゾリン（Ｃ_５）、チアゾリジン（Ｃ_５）、チオモルホリン（Ｃ_６）；
Ｎ_２Ｏ_１：オキサジアジン（Ｃ_６）；
Ｏ_１Ｓ_１：オキサチオール（Ｃ_５）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ_６）；及び、
Ｎ_１Ｏ_１Ｓ_１：オキサチアジン（Ｃ_６）。

置換（非芳香族）単環系ヘテロシクリル基の例には、環型の多糖、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノースのようなフラノース（Ｃ_５）と、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース、及びタロピラノースのようなピラノース（Ｃ_６）より派生するものが含まれる。

スピロ−Ｃ_３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル：本明細書に使用する用語「スピロＣ_３−７シクロアルキル又はヘテロシクリル」は、両方の環に共通した単一の原子により別の環へ連結するＣ_３−７シクロアルキル又はＣ_３−７ヘテロシクリル環を意味する。

Ｃ_５−２０アリール：本明細書に使用する用語「Ｃ_５−２０アリール」は、Ｃ_５−２０芳香族化合物の芳香族環原子より水素原子を除去することによって得られる一価部分に関連して、前記化合物は、１つの環、又は２以上の環（例、縮合）を有して、５〜２０の環原子を有し、そしてここで前記環の少なくとも１つは、芳香族環である。好ましくは、それぞれの環は、５〜７の環原子を有する。

環原子は、「カルボアリール基」にあるように、すべて炭素原子であってよく、この場合、該基は、簡便に、「Ｃ_５−２０カルボアリール」基と呼ばれる場合がある。
環ヘテロ原子を有さないＣ_５−２０アリール基（即ち、Ｃ_５−２０カルボアリール基）の例には、限定されないが、ベンゼン（即ち、フェニル）（Ｃ_６）、ナフタレン（Ｃ_１０）、アントラセン（Ｃ_１４）、フェナントレン（Ｃ_１４）、及びピレン（Ｃ_１６）より派生するものが含まれる。

あるいは、環原子には、「ヘテロアリール基」のように、限定されないが、酸素、窒素、及びイオウが含まれる、１以上のヘテロ原子を含めてよい。この場合、該基は、簡便に、「Ｃ_５−２０ヘテロアリール」基と呼ばれる場合があり、ここで「Ｃ_５−２０」は、炭素原子であれヘテロ原子であれ、環原子を意味する。好ましくは、それぞれの環は、そのうち０〜４が環ヘテロ原子である、５〜７の環原子を有する。

Ｃ_５−２０ヘテロアリール基の例には、限定されないが、フラン（オキソール）、チオフェン（チオール）、ピロール（アゾール）、イミダゾール（１，３−ジアゾール）、ピラゾール（１，２−ジアゾール）、トリアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、及びオキサトリアゾールより派生するＣ_５ヘテロアリール基と、イソオキサジン、ピリジン（アジン）、ピリダジン（１，２−ジアジン）、ピリミジン（１，３−ジアジン；例、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４−ジアジン）、及びトリアジンより派生するＣ_６ヘテロアリール基が含まれる。

ヘテロアリール基は、炭素環原子又はヘテロ環原子を介して結合してよい。
縮合環を含むＣ_５−２０ヘテロアリール基の例には、限定されないが、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドールより派生するＣ_９ヘテロアリール基；キノリン、イソキノリン、ベンゾジアジン、ピリドピリジンより派生するＣ_１０ヘテロアリール基；アクリジン及びキサンテンより派生するＣ_１４ヘテロアリール基が含まれる。

上記のアルキル、ヘテロシクリル、及びアリール基は、単独であれ、別の置換基の一部であれ、それ自身と以下に収載する追加の置換基より選択される１以上の基で、それ自身、置換されていてもよい。

ハロ：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、及び−Ｉ。
ヒドロキシ：−ＯＨ。
エーテル：−ＯＲ｛ここでＲは、エーテル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルコキシ基とも呼ばれる）、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３−２０ヘテロシクリルオキシ基とも呼ばれる）、又はＣ_５−２０アリール基（Ｃ_５−２０アリールオキシ基とも呼ばれる）であり、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。

ニトロ：−ＮＯ_２。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：−ＣＮ。
アシル（ケト）：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ｛ここでＲは、アシル置換基、例えば、Ｈ、Ｃ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルアシル又はＣ_１−７アルカノイルとも呼ばれる）、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基（Ｃ_３−２０ヘテロシクリルアシルとも呼ばれる）、又はＣ_５−２０アリール基（Ｃ_５−２０アリールアシルとも呼ばれる）、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。アシル基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセチル）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３（プロピオニル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３（ブチリル）、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が含まれる。

カルボキシ（カルボン酸）：−ＣＯＯＨ。
エステル（カルボキシレート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ｛ここでＲは、エステル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である｝。エステル基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが含まれる。

アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１Ｒ^２｛ここでＲ^１とＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である｝。アミド基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３、及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、並びに、Ｒ^１とＲ^２が、それらが付く窒素原子と一緒に（例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジニルカルボニルにあるような）複素環構造を形成するアミド基が含まれる。

アミノ：−ＮＲ^１Ｒ^２｛ここでＲ^１とＲ^２は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルアミノ又はジＣ_１−７アルキルアミノとも呼ばれる）、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ_１−７アルキル基であるか、又は「環式」アミノ基の場合、Ｒ^１とＲ^２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する複素環式環を形成する｝。アミノ基の例には、限定されないが、−ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、及び−ＮＨＰｈが含まれる。環式アミノ基の例には、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ペルヒドロジアゼピニル、モルホリノ、及びチオモルホリノが含まれる。環式アミノ基は、その環上で、本明細書に定義される置換基（例えば、カルボキシ、カルボキシレート、及びアミド）のいずれにより置換されてもよい。

アシルアミド（アシルアミノ）：−ＮＲ^１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２｛ここでＲ^１は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｈ又はＣ_１−７アルキル基、最も好ましくは、Ｈであり、Ｒ^２は、アシル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。アシルアミド基の例には、限定されないが、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが含まれる。Ｒ^１とＲ^２は、一緒に、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：

のような環構造を形成してよい。
ウレイド：−Ｎ（Ｒ^１）ＣＯＮＲ^２Ｒ^３｛ここでＲ^２とＲ^３は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基であり、Ｒ^１は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、水素又はＣ_１−７アルキル基である｝。ウレイド基の例には、限定されないが、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＯＮＨＭｅ、−ＮＨＣＯＮＨＥｔ、−ＮＨＣＯＮＭｅ_２、−ＮＨＣＯＮＥｔ_２、−ＮＭｅＣＯＮＨ_２、−ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、−ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、−ＮＭｅＣＯＮＭｅ_２、−ＮＭｅＣＯＮＥｔ_２、及び−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが含まれる。

アシルオキシ（逆エステル）：−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ｛ここでＲは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。アシルオキシ基の例には、限定されないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_４Ｆ、及び−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_２Ｐｈが含まれる。

チオール：−ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：−ＳＲ｛ここでＲは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基（Ｃ_１−７アルキルチオ基とも呼ばれる）、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。Ｃ_１−７アルキルチオ基の例には、限定されないが、−ＳＣＨ_３と−ＳＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。

スルホキシド（スルフィニル）：−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ｛ここでＲは、スルホキシド置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくは、Ｃ_１−７アルキル基である｝。スルホキシド基の例には、限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_３と−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。

スルホニル（スルホン）：−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ｛ここでＲは、スルホン置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である｝。スルホン基の例には、限定されないが、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３（メタンスルホニル、メシル）、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＦ_３、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_２ＣＨ_３、及び４−メチルフェニルスルホニル（トシル）が含まれる。

チオアミド（チオカルバミル）：−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^１Ｒ^２｛ここでＲ^１とＲ^２は、独立して、アミノ基について定義されるアミノ置換基である。アミド基の例には、限定されないが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ_３）_２、及び−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ_２ＣＨ_３が含まれる。

スルホンアミノ：−ＮＲ^１Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ｛ここでＲ^１は、アミノ基について定義されるアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ_１−７アルキル基、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル基、又はＣ_５−２０アリール基、好ましくはＣ_１−７アルキル基である｝。スルホンアミノ基の例には、限定されないが、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３、−ＮＨＳ（＝Ｏ）_２Ｐｈ、及び−Ｎ（ＣＨ_３）Ｓ（＝Ｏ）_２Ｃ_６Ｈ_５が含まれる。

上記に述べたように、上記に収載した置換基を形成する基（例、Ｃ_１−７アルキル、Ｃ_３−２０ヘテロシクリル、及びＣ_５−２０アリール）は、それ自身が置換されてよい。従って、上記の定義には、置換される置換基が含まれる。

さらなる選好物（preferences）
以下の選好物は、適用可能である場合、本発明の各側面へ適用することができる。それぞれの基の選好物は、適宜、他の基のいずれか又はすべての選好物と組み合わせてよい。

Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４
好ましくは、Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^４（存在する場合）の１つがＮであり、より好ましくは、Ｘ^１及びＸ^２の１つがＮである。Ｘ^１がＮであることが最も好ましい。

Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、好ましくは、５〜７の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する。好ましい、置換されていてもよい基には、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）（好ましくは、Ｎ置換される）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換される）、及びピロリジニルが含まれる。追加の好ましい、置換されていてもよい基は、オキサゼパニルである。

ピペラジニル及びホモピペラジニル基に好ましいＮ置換基には、エステル、特に、エステル置換基としてＣ_１−７アルキル基を担うエステル、例えば、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ_２ＣＨ_３、及び−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ_３）_３が含まれる。

より好ましい基は、モルホリノ及びピロリジニルであり、モルホリノが最も好ましい。これらの基は、好ましくは未置換である。ある態様において、それらは、１以上のＣ_１−４アルキル基（例、メチル）により置換されてよい。好ましい基は、（３−メチル−モルホリン−４−イル）であり得る。

Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、好ましくは、それらが付く窒素原子と一緒に、５〜７の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する。好ましい、置換されていてもよい基には、限定されないが、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）（好ましくは、Ｎ置換される）、ホモピペラジニル（好ましくは、Ｎ置換される）、及びピロリジニルが含まれる。

上記の基に好ましい置換基には、Ｃ_１−７アルキル（例、メチル）、アミド（例、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２）、ヒドロキシ、エーテル、アミノ、及びエステルが含まれ、このうち、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、及びヒドロキシがより好ましい。この基は、１又は２以上の置換基を担ってよく、これらの置換基は、どの位置にあってもよい。

より好ましい基は、モルホリノ（例、３，５−ジメチル−モルホリノ）とピペラジニル（例、４−アミド−ピペラジニル、２−メチル−ピペラジニル、４−ヒドロキシ−ピペラジニル）である。

特に好ましい基のセットは、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１は：
（ｉ）ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６｛ここで、Ｒ^Ｎ５とＲ^Ｎ６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、置換されていてもよいＣ_３−２０ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいＣ_５−２０アリールより独立して選択されるか、又はそれらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する｝；又は（ｉｉ）ＯＲ^Ｏ１｛ここでＲ^Ｏ１は、置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、置換されていてもよいＣ_３−２０ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいＣ_５−２０アリールからなる群より選択される｝のいずれかである］により定義されるものである。

Ｒ^Ｎ５とＲ^Ｎ６は、式ＩＩの別の基であること以外は、Ｒ^Ｎ３及びＲ^Ｎ４と同じ選好物を有してよい。
Ｒ^Ｏ１は、好ましくは、置換されていてもよいＣ_５−２０アリールより選択される。

特に好ましい化合物は、実施例に示す。他の興味深い化合物には：

を含めてよく、ここでＲは：

より選択される。
含まれる他の形態
上記に含まれるのは、これらの置換基のよく知られたイオン、塩、溶媒和、及び被保護の形態である。例えば、カルボン酸（−ＣＯＯＨ）への言及には、そのアニオン（カルボキシレート）型（−ＣＯＯ⁻）、塩、又は溶媒和物、並びに、慣用の被保護形も含まれる。同様に、アミノ基への言及には、アミノ基のプロトン化形態（−Ｎ^＋ＨＲ^１Ｒ^２）、塩、又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、並びに、アミノ基の慣用の被保護形が含まれる。同様に、ヒドロキシル基への言及には、そのアニオン型（−Ｏ⁻）、塩、又は溶媒和物、並びに、ヒドロキシル基の慣用の被保護形も含まれる。

異性体、塩、溶媒和、及び被保護の形態とプロドラッグ
ある化合物は、１以上の特別な幾何、光学、エナンチオマー、ジアステレオマー、エピマー、立体異性、互変異性、コンホメーション、又はアノマーの形態で存在する場合があり、限定されないが、ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ形；Ｅ及びＺ形；ｃ、ｔ、及びｒ形；ｅｎｄｏ及びｅｘｏ形；Ｒ、Ｓ、及びメソ形；Ｄ及びＬ形；ｄ及びｌ形；（＋）及び（−）形；ケト、エノール、及びエノレート形；シン（ｓｙｎ）及びアンチ（ａｎｔｉ）形；シンクリナル及びアンチシンクリナル形；α及びβ形；アキシアル及びエクアトリアル形；舟、いす、ねじれ、封筒、及び半いす形；並びにこれらのあらゆる組合せが含まれ、以下、集合的に「異性体」（又は「異性形」）と呼ぶ。

化合物が結晶形であれば、それは、いくつかの異なる多形の形態で存在する場合がある。
互変異性形について下記に考察する以外に、本明細書に使用する用語「異性体」より特に除外されるのは、構造（又は構成）異性体（即ち、空間中の原子の位置によるだけでなく、原子間の結合が異なる異性体）であることに留意されたい。例えば、メトキシ基、−ＯＣＨ_３への言及は、その構造異性体、ヒドロキシメチル基、−ＣＨ_２ＯＨへの言及と解釈してはならない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈してはならない。しかしながら、一群の構造への言及には、その群に該当する構造異性形を含めてよい場合がある（例えば、Ｃ_１−７アルキルには、ｎ−プロピルとイソプロピルが含まれ；ブチルには、ｎ、イソ、ｓｅｃ、及びｔｅｒｔ−ブチルが含まれ；メトキシフェニルには、オルト、メタ、及びパラ−メトキシフェニルが含まれる）。

上記の除外は、互変異性形に関連しない。例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ、及びニトロ／aci−ニトロにあるような、例えば、ケト、エノール、及びエノレート形である。

用語「異性体」に特に含まれるのが、１以上の同位体置換のある化合物であることに留意されたい。例えば、Ｈは、^１Ｈ、^２Ｈ（Ｄ）、及び^３Ｈ（Ｔ）が含まれる、どの同位体形であってもよく；Ｃは、^１２Ｃ、^１３Ｃ、及び^１４Ｃが含まれる、どの同位体形であってもよく；Ｏは、^１６Ｏと^１８Ｏが含まれる、どの同位体形であってもよい、といった具合である。

他に特定しなければ、特別な化合物への言及には、そのようなすべての異性形が含まれ、その（全部又は一部の）ラセミ混合物や他の混合物が含まれる。そのような異性形の製造（例、不斉合成）及び分離（例、分画結晶化とクロマトグラフィー手段）の方法は、当該技術分野でよく知られているか、又は本明細書に教示の方法、又は既知の方法を既知のやり方で適用することによって容易に入手される。

他に特定しなければ、特別な化合物への言及には、例えば、下記に考察するような、そのイオン、塩、溶媒和、及び被保護の形態、並びにその異なる多形も含まれる。
活性化合物の対応する塩、例えば、医薬的に許容される塩を製造、精製、及び／又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。医薬的に許容される塩の例は、参考文献２５に考察されている。

例えば、化合物がアニオン性であるか、又はアニオンになり得る官能基を有する（例えば、−ＣＯＯＨは、−ＣＯＯ⁻になり得る）ならば、好適なカチオンとともに塩を形成してよい。好適な無機カチオンの例には、限定されないが、Ｎａ^＋及びＫ^＋のようなアルカリ金属イオン、Ｃａ^２＋及びＭｇ^２＋のようなアルカリ土類カチオン、及びＡｌ^３＋のような他のカチオンが含まれる。好適な有機カチオンの例には、限定されないが、アンモニウムイオン（即ち、ＮＨ_４ ^＋）と置換アンモニウムイオン（例、ＮＨ_３Ｒ^＋、ＮＨ_２Ｒ_２ ^＋、ＮＨＲ_３ ^＋、ＮＲ_４ ^＋）が含まれる。いくつかの好適なアンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、及びトロメタミン、並びにリジン及びアルギニンのようなアミノ酸より派生するものである。一般的な四級アンモニウムイオンの例は、Ｎ（ＣＨ_３）_４ ^＋である。

化合物がカチオン性であるか、又はカチオンになり得る官能基を有する（例えば、−ＮＨ_２は、−ＮＨ_３ ^＋になり得る）ならば、好適なアニオンとともに塩を形成してよい。好適な無機アニオンの例には、限定されないが、以下の無機酸：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、及び亜リン酸より派生するものが含まれる。好適な有機アニオンの例には、限定されないが、以下の有機酸：酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、パルミチン酸、乳酸，リンゴ酸、パモ酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、ケイ皮酸、ピルビン酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、吉草酸、及びグルコン酸より派生するものが含まれる。好適な高分子アニオンの例には、限定されないが、以下の高分子酸：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースより派生するものが含まれる。

活性化合物の対応する溶媒和物を製造、精製、及び／又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本明細書において慣用の意味で使用して、溶質（例、活性化合物、活性化合物の塩）及び溶媒の複合体へ言及する。溶媒が水であれば、溶媒和物を、簡便にも、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、等）と呼ぶ場合がある。

活性化合物を化学的に保護された形態で製造、精製、及び／又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。本明細書に使用する用語「化学的に保護された形態」は、１以上の反応性の官能基が望まれない化学反応より保護されて、即ち、保護されているか又は保護する基（マスクされたかマスクする基、又はブロックされたか又はブロックする基としても知られる）の形態である化合物に関連する。反応性の官能基を保護することによって、他の保護されていない反応性の官能基が関与する反応を、保護された基に影響を及ぼすことなく行うことができて；保護基は、通常は後続の工程において、分子の残り部分に実質的に影響を及ぼさずに外すことができる。例えば、参考文献２６を参照のこと。

例えば、ヒドロキシ基は、エーテル（−ＯＲ）又はエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）として、例えば：ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）、又はトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリル又はｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；又は、アセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３、−ＯＡｃ）として保護してよい。

例えば、アルデヒド又はケトン基は、それぞれ、アセタール又はケタールとして保護してよく、ここでは、例えば、一級アルコールとの反応によって、カルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）をジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）_２）へ変換する。アルデヒド又はケトン基は、酸の存在下に大過剰の水を使用する加水分解によって、容易に再生する。

例えば、アミン基は、例えば、アミド又はウレタンとして、例えば：メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ_３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ_３）_２Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_６Ｈ_５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、２（−フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として；又は、好適な場合は、Ｎ−オキシド（＞ＮＯ・）として保護してよい。

例えば、カルボン酸基は、エステルとして、例えば：Ｃ_１−７アルキルエステル（例、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ_１−７ハロアルキルエステル（例、Ｃ_１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ_１−７アルキルシリル−Ｃ_１−７アルキルエステル；又はＣ_５−２０アリール−Ｃ_１−７アルキルエステル（例、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）として；又は、アミドとして、例えば、メチルアミドとして保護してよい。

例えば、チオール基は、チオエーテル（−ＳＲ）として、例えば：ベンジルチオエーテル；アセトアミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ_２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ_３）として保護してよい。

活性化合物をプロドラッグの形態で製造、精製、及び／又は処理することが簡便であるか又は望ましい場合がある。本明細書に使用する用語「プロドラッグ」は、代謝されるとき（例えば、in vivo で）望みの活性化合物を産生する化合物に関連する。典型的には、プロドラッグは、不活性であるか、又は活性化合物より活性でないが、有利な取扱い、投与、又は代謝特性を提供する場合がある。

例えば、あるプロドラッグは、活性化合物のエステル（例、生理学的に許容される、代謝的に不安定なエステル）である。代謝の間に、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は切断されて、活性のある薬物を産生する。そのようなエステルは、例えば、親化合物中のカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のいずれのエステル化によって生成してよく、親化合物に存在する他の反応基を、適宜、前もって保護して、必要ならば、脱保護を続ける。そのような代謝的に不安定なエステルの例には、Ｒが、Ｃ_１−２０アルキル（例、−Ｍｅ、−Ｅｔ）；Ｃ_１−７アミノアルキル（例、アミノエチル；２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル；２−（４−モルホリノ）エチル）；及びアシルオキシ−Ｃ_１−７アルキル（例、アシルオキシメチル；アシルオキシエチル；例えば、ピバロイルオキシメチル；アセトキシメチル；１−アセトキシエチル；１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシカルボニルオキシメチル；１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；及び、１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）であるものが含まれる。

さらに好適なプロドラッグ形には、ホスホネート及びグリコラートの塩が含まれる。特に、ヒドロキシ基（−ＯＨ）は、クロロジベンジル亜リン酸塩との反応に続く水素化でホスホネート基：−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）_２を形成することによって、ホスホン酸プロドラッグへ作製することができる。そのような基は、代謝の間にホスファターゼ酵素により切断されて、ヒドロキシ基のある活性薬物を生じることができる。

また、あるプロドラッグは、酵素的に活性化されて活性化合物を生じるか、又は、さらなる化学反応時に活性化合物を生じる化合物を生じる。例えば、プロドラッグは、糖誘導体又は他のグリコシドコンジュゲートであっても、アミノ酸エステル誘導体であってもよい。

頭字語
便宜上、多くの化学部分は、よく知られた略語を使用して表され、限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル（ｎＰｒ）、イソプロピル（ｉＰｒ）、ｎ−ブチル（ｎＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ｎ−ヘキシル（ｎＨｅｘ）、シクロヘキシル（ｃＨｅｘ）、フェニル（Ｐｈ）、ビフェニル（ｂｉＰｈ）、ベンジル（Ｂｎ）、ナフチル（ｎａｐｈ）、メトキシ（ＭｅＯ）、エトキシ（ＥｔＯ）、ベンゾイル（Ｂｚ）、及びアセチル（Ａｃ）が含まれる。

便宜上、多くの化学化合物は、よく知られた略語を使用して表され、限定されないが、、メタノール（ＭｅＯＨ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、イソプロパノール（ｉ−ＰｒＯＨ）、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エーテル又はジエチルエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）、酢酸（ＡｃＯＨ）、ジクロロメタン（塩化メチレン、ＤＣＭ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。

一般合成

式Ｉ及びＩＩの化合物は、式１：

［式中、式Ｉの化合物において、Ｘ^４＝ＣＨ、Ｒ^１は、ＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４を表し、Ｒ^２は、ＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２を表す］により表すことができる。式１の化合物は、式２：

の化合物より、ＨＮＲ^Ｎ１Ｒ^Ｎ２（ＨＲ^２）との反応に続く、ＨＮＲ^Ｎ３Ｒ^Ｎ４（ＨＲ^１）との反応によって合成することができる。
式２の化合物は、式３：

の化合物より、例えば、ＰＯＣｌ_３とＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンでの処理によって合成することができる。
式３の化合物は、式４：

の化合物より、例えば、シアン酸カリウムと塩化アンモニウムでの処理によって合成することができる。
使用
本発明は、具体的には、ｍＴＯＲの活性を阻害することに有効な活性化合物を提供する。

本明細書に使用する用語「活性」は、ｍＴＯＲ活性を阻害することが可能である化合物に関連し、具体的には、固有の活性がある化合物（薬物）、並びにそのような化合物のプロドラッグの両方が含まれ、該プロドラッグは、それ自体は、固有の活性をほとんど、又は全く明示しなくてよい。

特別な化合物により提供されるｍＴＯＲ阻害を評価するために簡便に使用し得る１つのアッセイを以下の実施例において記載する。
さらに本発明は、ｍＴＯＲの活性を細胞において阻害する方法を提供し、該方法は、好ましくは医薬的に許容される組成物の形態の活性化合物の有効量と前記細胞を接触させることを含んでなる。そのような方法は、in vitro 又は in vivo で行ってよい。

例えば、細胞の試料を in vitro で増殖させ、活性化合物を前記細胞と接触させて、それらの細胞に対する該化合物の効果を観測してよい。「効果」の例として、一定時間における細胞増殖の阻害、又は細胞周期のＧ１期における細胞の一定時間にわたる蓄積を定量してよい。活性化合物が細胞に影響を及ぼすことが見出された場合、このことを、同じ細胞種の細胞を担う患者を治療する方法における該化合物の効果の予後又は診断マーカーとして使用してよい。

ある状態を治療する文脈で本明細書に使用する用語「治療」は、一般に、ある望みの治療効果（例えば、状態の進行の阻害）が達成されるヒト又は動物（例、獣医学応用において）のいずれかの治療及び療法に関連し、進行速度の低下、進行速度の休止、状態の改善、及び状態の治癒が含まれる。予防手段としての治療（即ち、予防）も含まれる。

本明細書に使用する用語「追加」（adjunct）は、既知の治療手段と一緒の活性化合物の使用に関する。そのような手段には、異なる癌種の治療に使用する、薬物の細胞傷害方式、及び／又はイオン化放射線が含まれる。本発明からの化合物と組み合わせることができる追加抗癌剤の例には、限定されないが、以下が含まれる：アルキル化剤：ナイトロジェンマスタード、メクロルエタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル：ニトロソ尿素：カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、セムスチン（メチル−ＣＣＮＵ）、エチレンイミン／メチルメラミン、トリエチレンミラミン（ＴＥＭ）、トリエチレンチオホスホロアミド（チオテパ）、ヘキサメチルメラミン（ＨＭＭ，アルトレタミン）：アルキルスルホネート；ブスルファン；トリアジン、デカルバジン（ＤＴＩＣ）：代謝拮抗薬；葉酸類似体、メトトレキセート、トリメトレキセート、ピリミジン類似体、５−フルオロウラシル、フルオロデオキシウリジン、ゲンシタビン、シトシンアラビノシド（ＡｒａＣ，シタラビン）、５−アザシチジン、２，２’−ジフルオロデオキシシチジン：プリン類似体；６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、アザチオプリン、２’−デオキシコホルマイシン（ペントスタチン）、エリスロヒドロキシノニルアデニン（ＥＨＮＡ）、リン酸フルダラビン、２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン、２−ＣｄＡ）：トポイソメラーゼＩ阻害剤；カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン：天然産物；抗有糸分裂薬、パクリタキセル、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン（ＶＬＢ）、ビンクリスチン、ビノレルビン、Ｔａｘｏｔｅｒｅ^ＴＭ（ドセタキセル）、エストラムスチン、リン酸エストラムスチン；エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド：抗生物質；アクチノマイシンＤ、ダウノマイシン（ルビドマイシン）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ミトザントロン、イダルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン：酵素；Ｌ−アスパラギナーゼ、ＲＮアーゼＡ：生物学的応答調節剤；インターフェロン−α、ＩＬ−２、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ：分化促進剤；レチノール酸誘導体：放射線増感剤；メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、ＲＳＵ１０６９、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ＳＲ４２３３、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン、５−ヨードデオキシウリジン、ブロモデオキシシチジン：白金配位錯体；シスプラチン、カルボプラチン：アントラセンジオン；ミトザントロン、ＡＱ４Ｎ置換尿素、ヒドロキシ尿素；メチルヒドラジン誘導体、Ｎ−メチルヒドラジン（ＭＩＨ）、プロカルバジン；副腎皮質抑制薬、ミトタン（ｏ．ｐ’−ＤＤＤ）、アミノグルテチミド：サイトカイン；インターフェロン（α，β，γ）、インターロイキン；ホルモン及びアンタゴニスト；副腎皮質ステロイド／アンタゴニスト、プレドニゾンと同等物、デキサメタゾン、アミノグルテチミド；プロゲスチン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲステロール；エストロゲン、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール／同等物；抗エストロゲン、タモキシフェン；アンドロゲン、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン／同等物；抗アンドロゲン、フルタミド、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体、ロイプロリド；非ステロイド性の抗アンドロゲン、フルタミド；ＥＧＦＲ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤；プロテアソーム阻害剤。

活性化合物は、例えば、既知の化学療法剤又はイオン化放射線処置に対して細胞を in vitro で増感させるために、ｍＴＯＲを阻害するための細胞培養添加剤として使用してもよい。

活性化合物は、例えば、候補宿主が問題の化合物での処置より利益を得る可能性があるかどうかを決定するための in vitro アッセイの一部として使用してもよい。
癌
本発明は、癌を治療するための抗癌剤又は追加剤である活性化合物を提供する。当業者は、ある候補化合物が、特別な細胞種の癌性状態を単独で、又は組合せにおいて治療するかどうかを容易に決定することができる。

癌の例には、限定されないが、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、大腸癌、結腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎癌、膀胱癌、膵臓癌、脳腫瘍、肉腫、骨肉腫、カポシ肉腫、黒色腫、及び白血病が含まれる。

どの種類の細胞も治療してよく、限定されないが、肺、胃腸（例えば、大腸、結腸が含まれる）、胸部（乳房）、卵巣、前立腺、肝臓（肝性）、腎臓（腎性）、膀胱、膵臓、脳、及び皮膚の細胞が含まれる。

投与
活性化合物又は活性化合物を含んでなる医薬組成物は、全身的／末梢的であっても、望みの作用部位であっても、どの簡便な投与経路により被検者へ投与してもよく、限定されないが、経口（例えば、摂取による）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼、頬内、及び舌下が含まれる）；肺（例えば、例えばエアゾール剤を、例えば口又は鼻を通して使用する吸入又は通気療法による）；直腸；膣；非経口（例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、被膜内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内が含まれる注射による；デポー剤の、例えば、皮下又は筋肉内の埋め込みによる）が含まれる。

被検者は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、齧歯動物（例、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例、マウス）、イヌ科（例、イヌ）、ネコ科（例、ネコ）、ウマ科（例、ウマ）、霊長動物、類人猿（例、サル又はヒトニザル）、サル（例、マーモセット、ヒヒ）、ヒトニザル（例、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、又はヒトであってよい。

製剤
活性化合物を単独で投与することは可能であるが、上記に定義される少なくとも１つの活性化合物を１以上の医薬的に許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤、又は当業者によく知られた他の材料を含んでなり、他の治療剤又は予防剤を含んでもよい医薬組成物（例、製剤）としてそれを提示することが好ましい。

従って、本発明は、上記に定義される医薬組成物と、上記に定義される少なくとも１つの活性化合物を１以上の医薬的に許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定化剤、又は本明細書に記載の他の材料と一緒に混合することを含んでなる、医薬組成物を作製する方法をさらに提供する。

本明細書に使用する用語「医薬的に許容される」は、健全な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題又は合併症を伴わずに、被検者（例、ヒト）の組織と接触させる使用に適している、化合物、材料、組成物、及び／又は剤形に関する。それぞれの担体、賦形剤、等も、製剤の他の成分と適合可能であるという意味において「許容」されなければならない。

好適な担体、希釈剤、賦形剤、等は、標準の製剤テキストに見出すことができる。例えば、参考文献２７〜２９を参照のこと。
製剤は、簡便には、単位剤形で提示してよく、調剤の技術分野でよく知られたどの方法により調製してもよい。そのような方法には、１以上の付属成分を構成する担体と活性化合物を一緒にする工程が含まれる。一般に、製剤は、活性化合物を液体担体又は微細化した固体担体、又はその両方と均一かつ緊密に結びつけてから、必要であれば、生成物を成型することによって調製される。

製剤は、液剤、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、シロップ剤、錠剤、甘味入り錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、アンプル剤、坐剤、ペッサリー剤、軟膏剤、ゲル剤、ペースト剤、クリーム剤、スプレー剤、微粉剤、フォーム剤、ローション剤、オイル剤、ボーラス剤、舐剤、又はエアゾール剤の形態であってよい。

経口投与（例、摂取による）に適した製剤は、予決定量の活性化合物をそれぞれ含有する、カプセル剤、カシェ剤、又は錠剤のような離散単位として；散剤又は顆粒剤として；水系又は非水系の液体中の溶液剤又は懸濁液剤として；又は、水中油型の液体乳剤又は油中水型の乳剤として；ボーラス剤として；舐剤として；又はペースト剤として提示してよい。

錠剤は、１以上の付属成分を伴ってもよい、慣用の手段（例、圧縮又は成型）により作製してよい。圧縮錠剤は、１以上の結合剤（例、ポビドン、ゼラチン、アカシア、ソルビトール、トラガカント、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤又は希釈剤（例、乳糖、微結晶性セルロース、リン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ）；崩壊剤（例、ナトリウムデンプングリコラート、架橋連結ポビドン、架橋連結ナトリウムカルボキシメチルセルロース）；界面活性又は分散又は湿潤剤（例、ラウリル硫酸ナトリウム）；及び保存剤（例、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル、ソルビン酸）と混合してもよい、散剤又は顆粒剤のような自由浮遊形態の活性化合物を好適な機械において圧縮することによって作製してよい。成型錠剤は、不活性の液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を好適な機械において成型することによって作製してよい。錠剤は、被覆しても、割線を入れてもよく、例えば、望みの放出プロフィールを提供するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを様々な比率で使用して、本発明の活性化合物の遅延又は制御放出をもたらすように製剤化してよい。錠剤は、胃ではなく腸の部分で放出をもたらすように、腸溶コーティング剤とともに提供してもよい。

局所投与（例、経皮、鼻腔内、眼、頬内、舌下）に適した製剤は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁液剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤、又はオイル剤として製剤化してよい。あるいは、製剤は、活性化合物を含浸した、バンデージ又は絆創膏のようなパッチ剤又は包帯剤を含んでよく、１以上の賦形剤又は希釈剤を含んでもよい。

口中の局所投与に適した製剤には、芳香性の基剤、通常はショ糖及びアカシア又はトラガカントに活性化合物を含んでなる甘味入り錠剤；ゼラチン及びグリセリン、又はショ糖及びアカシアのような不活性基剤に活性化合物を含んでなるトローチ剤；及び、好適な液体担体に活性化合物を含んでなるマウスウォッシュ剤が含まれる。

眼への局所投与に適した製剤には、好適な担体、具体的には、活性化合物の水系溶媒に活性化合物が溶解又は懸濁している点眼剤も含まれる。
担体が固体である経鼻投与に適した製剤には、粒径が例えば約２０〜約５００ミクロンの範囲にあり、鼻を嗅ぐやり方で（即ち、速やかな吸入によって）、鼻の近くで固定した散剤の容器より鼻腔を介して投与される、粗い散剤が含まれる。担体が、例えば、経鼻スプレー、点鼻剤としての投与によるか又はネブライザーによるエアゾール投与による液体である好適な製剤には、活性化合物の水性又は油性の溶液剤が含まれる。

吸入による投与に適した製剤には、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、又は他の好適なガスのような好適な推進剤の使用を伴う、加圧パックからのエアゾールスプレー剤として提示されるものが含まれる。

皮膚を介した局所投与に適した製剤には、軟膏剤、クリーム剤、及び乳剤が含まれる。軟膏剤で製剤化する場合、活性化合物は、パラフィン基剤又は水混和性軟膏基剤のいずれと利用してもよい。あるいは、活性化合物は、水中油型クリーム基剤とともに、クリーム剤で製剤化してよい。望まれるならば、クリーム基剤の水相には、例えば、少なくとも約３０％（ｗ／ｗ）の多水酸基アルコール（即ち、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、及びポリエチレングリコールのような、２以上のヒドロキシル基を有するアルコールとこれらの混合物）を含めてよい。局所製剤には、望ましくは、皮膚又は他の影響部位を介した活性化合物の吸収又は浸透を高める化合物を含めてよい。そのような皮膚浸透エンハンサーの例には、ジメチルスルホキシドと関連の類似体が含まれる。

局所乳剤として製剤化するとき、油相は、乳化剤（あるいは、エマルゲン（emulgent）として知られる）だけを含んでもよく、あるいは、それは、脂肪又はオイル、又は脂肪とオイルの両方と少なくとも１つの乳化剤の混合物を含んでよい。好ましくは、安定化剤として作用する親油性乳化剤と一緒に親水性乳化剤を含める。オイルと脂肪をともに含めることも好ましい。さらに、乳化剤は、安定化剤を伴うか又は伴わずにいわゆる乳化ワックスを構成し、このワックスは、オイル及び／又は脂肪とともにいわゆる乳化軟膏基剤を構成して、これがクリーム製剤の油性分散相を形成する。

好適なエマルゲン及び乳化安定剤には、Ｔｗｅｅｎ６０、Ｓｐａｎ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、グリセリルモノステアレート、及びラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。医薬乳化製剤に使用される可能性があるほとんどのオイルにおける活性化合物の溶解度が非常に低い場合があるので、製剤に適したオイル又は脂肪の選択は、望みの美容特性を達成することに基づく。従って、クリーム剤は、好ましくは、チューブや他の容器からの漏れを回避するのに適した粘稠度（consistency）のある、脂っこくなく、汚れつきのない、洗浄可能な製品であるべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ヤシ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルへキシル、又はＣｒｏｄａｍｏｌＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルの混和物といった、直鎖又は分岐鎖の一若しくは二塩基性アルキルエステルを使用してよく、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、要求される特性に依存して、単独で使用しても、組み合わせて使用してもよい。あるいは、白色軟ワセリン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱油のような高融点脂質を使用してよい。

直腸投与に適した製剤は、例えば、ココア脂又はサリチル酸エステルを含んでなる好適な基剤を用いた坐剤として提示してよい。
膣投与に適した製剤は、活性化合物に加えて、当該技術分野において適切であることが知られているような担体を含有するペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー製剤として提示してよい。

非経口投与（例えば、皮膚、皮下、筋肉内、静脈内、及び皮内注射が含まれる注射による）に適した製剤には、抗酸化剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、静菌剤、及び企図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有してよい、水系及び非水系の等張で、発熱物質を含まない、無菌の注射溶液剤；及び、懸濁剤と濃化剤を含めてよい水系及び非水系の無菌懸濁液剤、並びに、該化合物を血液成分や１以上の臓器へ標的指向するように設計されたリポソーム剤や他の微粒子系が含まれる。そのような製剤における使用に適した等張担体の例には、塩化ナトリウム注射剤、リンゲル液、又は乳酸添加リンゲル注射剤が含まれる。典型的には、溶液中の活性化合物の濃度は、約１ｎｇ／ｍｌ〜約１０μｇ／ｍｌ、例えば、約１０ｎｇ／ｍｌ〜約１μｇ／ｍｌである。

製剤は、単回用量又は頻回用量の密封容器、例えば、アンプル及びバイアルにおいて提示してよく、使用直前に無菌の液体担体（例えば、注射用水）の添加だけを必要とする凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保存してよい。無菌の散剤、顆粒剤、及び錠剤より、即座の注射溶液剤及び懸濁液剤を調製してよい。製剤は、活性化合物を血液成分や１以上の臓器へ標的指向するように設計されたリポソーム剤や他の微粒子系の形態であってよい。

投与量
活性化合物と活性化合物を含んでなる組成物の適切な投与量は、患者ごとに変動する可能性があると理解されよう。一般に、最適投与量を決定することは、本発明の治療薬のあらゆるリスクや有害な副作用に対して治療利益のレベルを均衡させることに関連する。選択される投与量レベルは、限定されないが、特別な化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排出速度、治療の期間、組み合わせて使用する他の薬物、化合物、及び／又は材料、患者の年齢、性別、体重、状態、健康全般、及び既往歴が含まれる多種多様な要因に依存するものである。一般に、投与量は、実質的に有害であるか又は危害性の副作用を引き起こさずに望みの効果を達成する、作用部位での局所濃度に到達するべきであるが、化合物の量と投与経路は、最終的には、医師の裁量によるものである。

in vivo 投与は、治療のクール全体で、単一用量で、連続的に、又は間欠的に（例えば、適切な期間での分割用量で）行うことができる。最も有効な投与の手段及び投与量を決定する方法は、当業者によく知られていて、治療に使用する製剤、治療の目的、治療する標的細胞、及び治療する被検者に応じて変動するものである。担当医が選択する用量のレベル及びパターンを用いて、単回又は頻回の投与を行うことができる。

一般に、活性化合物の好適な用量は、１日につき、被検者の体重（キログラム）あたり約１００μｇ〜約２５０ｍｇの範囲にある。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグ、等である場合、投与する量は、親化合物に基づいて計算するので、使用する実際の重量は、比例的に増加する。

実施例
一般実験法
薄層クロマトグラフィーは、ＭｅｒｃｋＫｉｅｓｅｌｇｅｌ６０Ｆ_２５４ガラス支持プレートを使用して行った。プレートは、ＵＶランプ（２５４ｎｍ）の使用により可視化した。シリカゲル６０（粒径４０〜６３μｍ）（供給元：Ｅ．Ｍ．Ｍｅｒｃｋ）をフラッシュクロマトグラフィーに利用した。^１ＨＮＭＲスペクトルは、ＢｒｕｋｅｒＤＰＸ−３００機器で、３００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、テトラメチルシランを基準にした。

ライブラリー試料の精製及び同定
試料は、ＧｉｌｓｏｎＬＣユニットで精製した。移動相Ａ−０．１％ＴＦＡ水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速６ｍｌ／分；勾配−典型的には、９０％Ａ／１０％Ｂ、１分間で始めて、１５分後に９７％へ高めて、２分間固定してから、開始条件へ戻す。カラム：ＪｏｎｅｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙＧｅｎｅｓｉｓ４μｍ，Ｃ１８カラム、１０ｍｍｘ２５０ｍｍ。ピーク獲得は、２５４ｎｍでのＵＶ検出に基づく。

質量スペクトルは、ＦｉｎｎｅｇａｎＬＣＱ機器で、陽イオンモードで記録した。移動相Ａ−０．１％ギ酸水溶液、移動相Ｂ−アセトニトリル；流速２ｍｌ／分；勾配−９５％Ａ／５％Ｂ、１分間で始めて、５分後に９８％Ｂへ高めて、３分間固定してから、開始条件へ戻す。カラム：異なるが、いつでもＣ１８５０ｍｍｘ４．６ｍｍ（今回は、ＧｅｎｅｓｉｓＣ１８４μｍ，ＪｏｎｅｓＣｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）。ＰＤＡ検出：Ｗａｔｅｒｓ９９６，スキャン範囲：２１０〜４００ｎｍ。

マイクロ波合成
反応は、ロボットアーム付きＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ^ＴＭＥｍｒｙｓＯｐｔｉｍｉｓｅｒマイクロ波合成ユニットを使用して行った。電力範囲：２．４５ＧＨｚで０〜３００ワット。圧力範囲：０〜２０バールの間；温度増加：２〜５℃／秒；温度範囲：６０〜２５０℃。

実施例１

出発材料：
１ａ：Ｘ^１＝Ｎ、Ｘ^２＝ＣＨ、Ｘ^３＝ＣＨ、Ｘ^４＝ＣＨ：２−アミノ−ニコチン酸
１ｂ：Ｘ^１＝ＣＨ、Ｘ^２＝ＣＨ、Ｘ^３＝Ｎ、Ｘ^４＝ＣＨ：３−アミノ−イソニコチン酸
１ｃ：Ｘ^１＝ＣＨ、Ｘ^２＝ＣＨ、Ｘ^３＝ＣＨ、Ｘ^４＝Ｎ：３−アミノ−ピリジン−２−カルボン酸
（ｉ）１Ｈ−ピリドピリミジン−２，４−ジオン（２）
適切なアミノ酸（１）（１当量）、シアン酸カリウム（５当量）、及び塩化アンモニウム（１０当量）を水に懸濁させた。このスラリーを加熱（１６０℃）して、水蒸気を反応容器より追い出しながら、手動で２時間混合した。次いで、反応温度を２００℃へ４０分間高めた後で９０℃へ冷やし、この時点で温水を加えてから、この混合物をそのまま室温へ冷やした。冷却の間に生成した沈殿を濾過により取り出し、水（２回）とジエチルエーテル（１回）で洗浄した後で、デシケーター中で乾燥させて、望みの生成物を好適に澄明な形態で得て、さらに精製せずに使用した。

２ａ：１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン：m/z (LC-MS, ESP)：イオン化しない。Ｒ／Ｔ＝０．７６分。
２ｂ：１Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン：m/z (LC-MS, ESP): 164 [M-K+H]⁺, Ｒ／Ｔ＝０．３８分。

２ｃ：１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン：m/z (LC-MS, ESP): 164 [M-K+H]⁺，Ｒ／Ｔ＝０．４５分。
（ｉｉ）２，４−ジクロロ−ピリドピリミジン（３）
適切な１Ｈ−ピリドピリミジン−２，４−ジオン（２）（１当量）をＰＯＣｌ_３（４４当量）に溶かした。この混合物へＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（２．８当量）を滴下形式で加えた。この反応物を不活性気体下に室温で５時間撹拌した。この時間の後で、この混合物を、温度を３０℃未満に保つように留意しながら、真空で濃縮した。生じる黒い残渣を砕氷上へ注いだ。この混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ２）で抽出してから、有機抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、真空で濃縮して、望みの生成物に対応するタール様の材料を好適に澄明な形態で得て、さらに精製せずに使用した。

３ａ：２，４−ジクロロ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン：m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺，Ｒ／Ｔ＝３．６０分。
３ｂ：２，４−ジクロロ−ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン：m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺，Ｒ／Ｔ＝３．８２分。

３ｃ：２，４−ジクロロ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン：m/z (LC-MS, ESP): 200 [M+H]⁺，Ｒ／Ｔ＝３．８０分。
（ｉｉｉ）ピリドピリミジン−２，４−ジアミン（４）
適切な２，４−ジクロロ−ピリドピリミジン（３）（１当量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１ミリモルの材料あたり４ｍｌの溶媒）に懸濁させて、この混合物へトリエチルアミン（１当量）を加えた。次いで、生じる橙色の溶液を０℃へ冷やして、適切なアミン（Ｒ^２Ｈ）（１当量）を０．１ＭＣＨ_２Ｃｌ_２溶液として５分にわたり滴下した。この混合物をさらに４５分間撹拌した後で、それを水で希釈して、ＣＨ_２Ｃｌ_２（ｘ２）で抽出した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４を使用して乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して粗製の固形物を得て、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：３）を溶出液として使用するフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２）によりこれを精製して、望みの生成物（１当量）を得て、これをジメチルアセトアミド（０．７Ｍ）に希釈して、適切なアミン（Ｒ^１Ｈ）（２．５当量）を加えた。この反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。完了後すぐに、この反応混合物を分取用ＨＰＬＣ精製に処して、以下に詳述する、望みのピリドピリミジン−２，４−ジアミンを得た：

実施例２
（ａ）

２−（２−クロロメチル−モルホリン−４−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４ａｊ）（３６ｍｇ，０．１ミリモル）と適切なアミン（０．５ミリモル）のジメチルアセトアミド（２．５ｍｌ）溶液へＮａＩ（３ｍｇ，０．０２ミリモル）とＫ_２ＣＯ_３（１４ｍｇ，０．１ミリモル）を加えた。反応容器を密封して、マイクロ波放射線の影響下で加熱した（低吸収設定、２００℃，２０分）。この粗製の反応混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、望みの化合物（５）を得た。

（ｂ）

２−（２−クロロメチル−モルホリン−４−イル）−４−（（Ｓ）−３−メチル−モルホリン−４−イル）−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン（４ａｊ）（３６ｍｇ，０．１ミリモル）（１１ｍｇ，０．０３ミリモル）の無水ジメチルアセトアミド（０．５ｍｌ）溶液へｔｅｒｔ−ＢｕＯＫ（６．８ｍｇ，０．６ミリモル）と１８−クラウン−６−エーテル（０．００６ミリモル，１．６ｍｇ）を加えた。次いで、この反応混合物へ適切なアルコールを加えて、それぞれの反応物を１１０℃まで１５時間加熱した。この後で、粗製の反応混合物を真空で濃縮し、分取用ＨＰＬＣにより精製して、望みの化合物（５）を得た。

実施例３：生物学的アッセイ
ｍＴＯＲ酵素活性アッセイのために、ｍＴＯＲタンパク質をヒーラ細胞の細胞質抽出物より、免疫沈降反応によって単離して、組換えＰＨＡＳ−１を基質として使用して、本質的に既報のようにして活性を定量した（参考文献２１）。

試験した化合物は、いずれも１５μＭ未満のＩＣ_５０値を明示した。
以下の化合物は、１．５μＭ未満のＩＣ_５０値を明示した：４ｃ、４ｄ、４ｈ、４ｎ、４ｏ、４ｙ、４ａｂ、４ａｆ、４ａｇ、４ａｈ、５ｅ、５ｇ、５ｈ、５ｋ、５ｍ、５ｚ。

参考文献リスト
以下の文献は、いずれも参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉ：

の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグ［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、及びＸ^３の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］。
Ｘ^１及びＸ^２の１つがＮである、請求項１に記載の化合物。
Ｘ^１がＮである、請求項２に記載の化合物。
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、オキサゼンペニル、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、ホモピペラジニル、及びピロリジニルより選択される、置換されていてもよい基を形成する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２が、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ又は３−メチル−モルホリン−４−イルを形成する、請求項４に記載の化合物。
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４が、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル（piperadinyl）、ピペラジニル（piperazinyl）、ホモピペラジニル、及びピロリジニルより選択される、置換されていてもよい基を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４が、それらが付く窒素原子と一緒に、モルホリノ及びピペラジニルより選択される、置換されていてもよい基を形成する、請求項６に記載の化合物。
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４が、それらが付く窒素原子と一緒に、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１は：
（ｉ）ＮＲ^Ｎ５Ｒ^Ｎ６｛ここで、Ｒ^Ｎ５とＲ^Ｎ６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、置換されていてもよいＣ_３−２０ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいＣ_５−２０アリールより独立して選択されるか、又はそれらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する｝；又は
（ｉｉ）ＯＲ^Ｏ１｛ここでＲ^Ｏ１は、置換されていてもよいＣ_１−７アルキル、置換されていてもよいＣ_３−２０ヘテロシクリル、及び置換されていてもよいＣ_５−２０アリールからなる群より選択される｝のいずれかである］の基を形成する、請求項７に記載の化合物。
請求項１〜８のいずれか１項の化合物と医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
ヒト又は動物の身体の治療の方法における使用のための、請求項１〜８のいずれか１項の化合物。
式ＩＩ：

の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグの、ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患を治療するための医薬品の製造における使用［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］。
化合物が、請求項１〜８のいずれか１項において定義される、請求項１１に記載の使用。
ｍＴＯＲの阻害により改善される疾患が、癌、免疫抑制、免疫寛容、自己免疫疾患、炎症、骨損失、腸管障害、肝線維症、肝性壊死、慢性関節リウマチ、再狭窄、心臓同種移植片血管障害、乾癬、β−タラセミア、及び眼状態（ocular conditions）より選択される、請求項１１又は請求項１２のいずれか１項に記載の使用。
式ＩＩ：

の化合物とその異性体、塩、溶媒和物、化学的に保護された形態、及びプロドラッグの、癌療法における補助薬（adjunct）としての使用のためか、又はイオン化放射線又は化学療法剤での治療のために腫瘍細胞を増感する（potentiating）ための医薬品の製造における使用［式中：
Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、及びＸ^４の１つはＮであり、他のものはＣＨであり；
Ｒ^Ｎ１とＲ^Ｎ２は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成し；
Ｒ^Ｎ３とＲ^Ｎ４は、それらが付く窒素原子と一緒に、４〜８の環原子を有する窒素含有複素環式環を形成する］。
化合物が、請求項１〜８のいずれか１項において定義される、請求項１４に記載の使用。