JP2015535242A

JP2015535242A - 新規なトリアゾロピラジン誘導体及びその用途

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Publication number: JP2015535242A
Application number: JP2015539492A
Authority: JP
Inventors: チョン・ヒジュン; ハ・ジェド; チョ・スンユン; キム・ヒョンレ; リ・カンホ; リ・チョンオク; チョイ・サンウン; パク・チホン
Original assignee: コリアリサーチインスティテュートオブケミカルテクノロジー; ハンドクインコーポレーテッド
Priority date: 2013-09-30
Filing date: 2013-09-30
Publication date: 2015-12-10
Anticipated expiration: 2033-09-30
Also published as: CA2923533A1; EP3053923A1; CA2923533C; CN104703988A; AU2013402175A1; BR112016006444B1; EP3053923A4; WO2015046653A1; MX368311B; JP6039095B2; ES2675355T3; RU2643361C2; BR112016006444A2; CN104703988B; MX2016003968A; EP3053923B1; US9403831B2; DK3053923T3; RU2016112963A; US20150259350A1

Abstract

本発明は、新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、これらを有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物及び異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物に関するものである。本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの活性を効率的に抑制することによって、非正常なキナーゼの活性による過度な細胞増殖及び成長と関連した多様な異常増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症などの治療剤として有用に利用されうる。

Description

本発明は、チロシンキナーゼ抑制活性を有する新規なトリアゾロピラジン誘導体及びそれを有効成分として含む多様な異常増殖性疾患（ｈｙｐｅｒｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ）の予防及び治療用薬剤学的組成物に関する。

タンパク質キナーゼ（ＰＫ）は、タンパク質のチロシン、セリン及びトレオニン残渣上のヒドロキシ基のリン酸化を触媒する酵素である。前記タンパク質キナーゼは、細胞成長、分化及び増殖を引き起こす成長因子信号伝達に重要な役割を果たしている。したがって、タンパク質キナーゼの活性は、細胞生命のほとんどの様態に影響を及ぼす。
タンパク質キナーゼの突然変異や過発現による細胞信号伝逹体系の異常は、乾癬のように比較的生命に威嚇的ではない疾患から癌のような毒性（病原性）疾患にわたった基質（ｓｔｒｏｍａ）疾患に密接な影響を及ぼす。

タンパク質キナーゼは、チロシンキナーゼ（ＴＫ）及びセリントレオニンキナーゼ（ＳＴＫ）に分類することができる。
チロシンキナーゼの活性の主な様態のうちの１つは、これが成長因子受容体と関連があるということである。成長因子受容体は、細胞表面タンパク質であって、成長因子リガンドに結合された場合には、成長因子受容体が活性形態に転換されて、細胞膜の内部表面上のタンパク質と相互作用して、前記受容体とその他のタンパク質のチロシン残渣上でリン酸化が誘発され、細胞内部に各種の細胞質性シグナリング分子との複合体が形成されて、究極的には、多様な細胞反応、例えば、細胞成長、分化及び増殖、細胞外微小環境に対する代謝性の効果発現などが表れる（非特許文献１参照）。
チロシンキナーゼの活性を有した成長因子受容体は、受容体チロシンキナーゼ（Ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅ、ＲＴＫ）として知られている。前記受容体チロシンキナーゼは、多様な生物学的活性を表す大きな系列の膜貫通（ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ）受容体を含む。

従来、１９個以上の“ＨＥＲＲＴＫ”と名付けられるようなサブファミリーの受容体チロシンキナーゼが知られており、前記ＨＥＲＲＴＫには、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３、及びＨＥＲ４などが含まれる。前記受容体チロシンキナーゼは、細胞外グリコシル化リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン及びタンパク質上のチロシン残渣をリン酸化させる細胞内細胞質性ドメインからなる。

また、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、インスリン受容体（ＩＲ）、インスリン類似成長Ｉ受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）及びインスリン受容体関連受容体（ＩＲＲ）からなる。ＩＲ及びＩＧＦ−ＩＲは、インスリン、ＩＧＦ−Ｉ及びＩＧＦ−ＩＩと相互作用して、細胞膜を横切り、キナーゼドメインを含有する２個のβ小単位体と２個の完全に細胞外グリコシル化されたα小単位体の異種四量体（ｈｅｔｅｒｏｔｅｔｒａｍｅｒ）を形成する。

また、受容体チロシンキナーゼのサブファミリーは、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）として名付けられるＰＤＧＦＲα、ＰＤＧＦＲβ、ＣＳＦＩＲ、ｃ−Ｋｉｔ、及びｃ−Ｆｍｓを含む。前記受容体は、可変数の免疫グロブリン類似ループと細胞内ドメインで構成されたグリコシル化細胞外ドメインからなる。ＰＤＧＦＲサブファミリーとの類似性によって、前記ＰＤＧＦＲグループに含まれる胎児肝キナーゼ（Ｆｌｋ）受容体サブファミリーが知られている。前記Ｆｌｋサブファミリーは、キナーゼ挿入物ドメイン−受容体胎児肝キナーゼ−１（ＫＤＲ／Ｆｌｋ−１）、Ｆｌｋ−１Ｒ、Ｆｌｋ−１、Ｆｍｓ−類似チロシンキナーゼ１または３（Ｆｌｔ−１またはＦｌｔ−３）などからなる。
チロシンキナーゼ成長因子受容体系列であって、ＭＥＴは、ｃ−Ｍｅｔとして名付けられ、ヒト肝細胞成長因子受容体チロシンキナーゼ（ｈＨＧＦＲ）として１次的腫瘍成長及び転移に一定の役割を行うものと思われている（非特許文献２参照）。

受容体チロシンキナーゼ以外にも、非受容体チロシンキナーゼまたは細胞性チロシンキナーゼ（ＣＴＫ）と呼ばれる特定系列の完全な細胞内ＴＫが存在する。前記非受容体チロシンキナーゼは、細胞外ドメインと膜貫通ドメインとを含有せず、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、ＣｓｋＡｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、及びＡｃｋサブファミリーからなる。そのうち、Ｓｒｃサブファミリーは、Ｓｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ、ＡＵＲ１（Ａｕｒｏｒａ−Ｂ）、ＡＵＲ２（Ａｕｒｏｒａ−Ａ）、ＡＵＲ３（Ａｕｒｏｒａ−Ｃ）、Ｙｒｋなどを含む（非特許文献３参照）。

受容体チロシンキナーゼ及び非受容体チロシンキナーゼと関連した病原性疾患は、乾癬、肝硬変、糖尿病、血管形成、再発狭窄症、眼科疾患、リウマチ性関節炎、自己免疫疾患、粥状硬化症、腎臓障害などが含まれる。
前述したＰＫのうちからＢｃｒ−Ａｂｌ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲなどの受容体チロシンキナーゼは、良い抗癌剤ターゲットとして多く研究され、グリベック、イレッサなどの抗癌剤が開発されて販売されている。

また、抗癌剤ターゲットとして研究されているＲＴＫのうちでも、肝細胞成長因子（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒ／ＳｃａｔｔｅｒＦａｃｔｏｒ、ＨＧＦ／ＳＦ）受容体であるｃ−Ｍｅｔ（ＨｅｐａｔｏｃｙｔｅＧｒｏｗｔｈＦａｃｔｏｒＲｅｃｅｐｔｏｒ：ＨＧＦＲ）をターゲットとする抗癌剤が多く開発されている（非特許文献４、特許文献１、特許文献２、特許文献３、及び特許文献４参照）。

ｃ−Ｍｅｔは、腫瘍形成、増大した細胞運動性及び侵入性下での腫瘍進行、及び転移に伴われる肺癌、胃癌、皮膚癌、腎臓癌、直腸癌、膵膓癌などの多くのヒト癌で過発現または活性化されている（非特許文献５及び非特許文献６参照）。

ｃ−Ｍｅｔ及びそのリガンドであるＨＧＦは、多くの組織で発現されるが、正常には、主に上皮及び間葉起源の細胞のそれぞれに限定されて発現される。ｃ−Ｍｅｔ及びＨＧＦ／ＳＦは、正常な哺乳動物の発育に必要であり、細胞転移、細胞増殖及び生存、形態形成性分化及び３−次元的冠状構造物（腎細尿管細胞、線形成など）の組織化で重要であると明かになった。ＨＧＦ／ＳＦは、新生血管生成因子であり、上皮細胞でのｃ−Ｍｅｔ信号伝逹は、新生血管生成に必須的な細胞反応（増殖、運動性、侵入性など）を誘導する。

また、ｃ−Ｍｅｔ及びそのリガンドであるＨＧＦは、多様なヒト癌で増加したレベルで共発現されると明かになった。しかし、受容体及びリガンドは、通常異なる細胞類型によって発現されるために、ｃ−Ｍｅｔ信号伝逹は、ほとんど普遍的に腫瘍−基質（ｔｕｍｏｒ−ｓｔｒｏｍａ）の相互作用によって調節される。
また、ｃ−Ｍｅｔの遺伝子増幅、突然変異及び再配列が多様なヒト癌で観察された。ｃ−Ｍｅｔキナーゼを活性化させる生殖系突然変異を有する部類は、多重腎臓腫瘍及び他の組織の腫瘍にかかりやすい。
ｃ−Ｍｅｔ及び／またはＨＧＦ／ＳＦの発現は、異なる類型の癌（肺、結腸、乳房、前立腺、肝、膵腸、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、骨などの癌）の疾患進行状態と関連されており、ｃ−ＭｅｔまたはＨＧＦ／ＳＦの過発現は、肺、肝、胃及び乳房を含んだ多くの主要ヒト癌で悪い予後及び疾患結果と相関されると明かになった。また、ｃ−Ｍｅｔは、膵膓癌、神経膠腫及び肝細胞癌のような成功的な治療法がない癌に直接関連されていると報告され、ｃ−Ｍｅｔが過発現されながら、ＥＲＢＢ３信号伝達体系活性化によって引き起こされた肺癌が、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ；イレッサ（商品名：Ｉｒｒｅｓａ））に耐性を有すると報告された（非特許文献７参照）。

ＨＧＦ／ＳＦは、ｃ−Ｍｅｔの細胞外ドメインに結合してｃ−Ｍｅｔを活性化させ、ｃ−Ｍｅｔの活性化は、それぞれＧａｂ１及びＧｒｂ２媒介されたＰＩ３−キナーゼ及びＲａｓ／ＭＡＰＫ活性化を通じるチロシンホスホリル化及びダウンストリームシグナル化を導いて、細胞運動性及び増殖を誘導する。
ｃ−Ｍｅｔは、受容体活性化、形質転換及び侵襲を導く他のタンパク質と相互作用すると明かになる。また、ｃ−Ｍｅｔは、焦点付着（ｆｏｃａｌａｄｈｅｓｉｏｎ）を形成するα６β４インテグリン（Ｉｎｔｅｇｒｉｎ：ラミリンのような細胞外基質（ＥＣＭ）成分に対する受容体）と相互作用して、ＨＧＦ／ＳＦ依存的侵襲的成長を促進すると報告された。
これにより、本発明者らは、タンパク質キナーゼ抑制剤を開発するための研究を行う途中、特定の構造のモルホリノピリミジン化合物が、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｏｎ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｆｌｔ１、Ｆｌｔ３、Ｔｉｅ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ｂ−Ｒａｆ、Ａｕｒｏｒａ−Ａのようなタンパク質キナーゼに対する優れた抑制効果を有するという事実を実験的に観察することによって、これらが異常増殖性疾患の予防及び治療に有用に利用されるということを確認した。

本明細書の全般に亘って多数の論文及び特許文献が参照され、その引用が表示されている。引用された論文及び特許文献の開示内容は、その全体として本明細書に参照して挿入されて、本発明が属する技術分野のレベル及び本発明の内容がより明確に説明される。

国際公開第２００４／０７６４１２号パンフレット国際公開第２００６／０２１８８１号パンフレット国際公開第２００６／０２１８８６号パンフレット国際公開第２００７／０６４７９７号パンフレット

ＳｃｈｌｅｅｓｓｉｎｇｅｒａｎｄＵｌｌｒｉｃｈ，Ｎｅｕｒｏｎ．９：３０３−３９１（１９９２）Ｐｌｏｗｍａｎｅｔａｌ．，ＤＮ＆Ｐ，７（６）：３３４−３３９（１９９４）Ｂｏｌｅｎ，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．８：２０２５−２０３１（１９９３）Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｊ．Ｂｕｒｒｏｗｓｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，２００５，２２５，１−２６Ｊ．Ｇ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｔａｌ．，ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔｅｒｓ，２２５：１−２６（２００５）Ｗ．Ｇ．Ｊｉａｎｇｅｔａｌ．，ＣｒｉｔｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ／Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ，５３：３５−６９（２００５）Ｊ．Ａ．Ｅｎｇｅｌｍａｎ，Ｋ．Ｚｅｊｎｕｌｌａｈｕｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ，３１６：１０３９−１０４３（２００７）

本発明者らは、チロシンキナーゼに対する抑制活性を有する化合物を発掘することによって、非正常なチロシンキナーゼの活性によって誘発される多様な異常増殖性疾患を効率的に予防または治療用組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで知られていない下記の化学式１の新規なトリアゾロピラジン（ｔｒｉａｚｏｌｏｐｙｒａｚｉｎｅ）誘導体が肝細胞成長因子（ＨＧＦ）と結合してリン酸化を活性化させることによって、細胞の増殖、移動、浸潤及び新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制させるという事実を見つけることによって、本発明を完成した。

したがって、本発明の目的は、新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供することである。

本発明の他の目的は、前記新規なトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、前記新規なトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供することである。

本発明の他の目的及び利点は、下記の発明の詳細な説明、特許請求の範囲及び図面によってより明確になる。

本発明の一様態によれば、本発明は、下記の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供する：

［化学式１］
前記化学式で、
Ｒ_１〜Ｒ_３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；５〜６員環のヘテロシクロアルキル；５〜６員環のヘテロシクロアルケニル；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；または５〜６員環のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリールであり；Ｒ_１〜Ｒ_３のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素；非置換であるか、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリール；またはシアノ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ_４及びＲ_５のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｘは、酸素または炭素である。

本発明者らは、チロシンキナーゼに対する抑制活性を有する化合物を発掘することによって、非正常なチロシンキナーゼの活性によって誘発される多様な異常増殖性疾患を効率的に予防または治療するための組成物を開発するために鋭意研究した。その結果、今まで知られていない前記化学式１の新規なトリアゾロピラジン誘導体が、ｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制させるという事実を見つけた。

本発明によれば、本発明の化学式１の化合物は、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）と結合してリン酸化を活性化させることによって、細胞の増殖、移動、新生血管の形成を触発するｃ−Ｍｅｔキナーゼの活性を有意に抑制する。したがって、本発明の化合物は、細胞の異常増殖活性化の過度な血管新生を媒介とする多様な異常増殖性疾患の治療または予防に有用に利用されうる。

本明細書で、用語“ハロゲン”は、ハロゲン族元素を表し、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含む。

本明細書で、用語“ヘテロシクロアルキル”は、ヘテロ原子として環内に酸素、硫黄または窒素を含む飽和炭素環を意味する。望ましくは、ヘテロ原子は、窒素または酸素である。ヘテロ原子の個数は、１〜４であり、望ましくは、１〜２である。“５〜６員環のヘテロシクロアルキル”は、環を成す炭素及びヘテロ原子の数字の和が５〜６個であることを意味する。

本明細書で、用語“アルコキシ”は、アルコールから水素が除去されて形成されたラジカルを意味し、Ｃ_１〜Ｃ_３アルコキシが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。

本明細書で、用語“アルキル”は、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシルなどを含む。Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは、炭素数１〜５のアルキルユニットを有するアルキル基を意味し、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルが置換された場合、置換体の炭素数は含まれていない。化学式１で、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルは、望ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_３アルキル、より望ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルキルである。

本明細書で、用語“ヘテロアリール”は、ヘテロ原子として環内に酸素、硫黄または窒素を含む芳香族へテロ環基を意味する。望ましくは、ヘテロ原子は、窒素または酸素であり、より望ましくは、窒素である。ヘテロ原子の個数は、１〜４であり、望ましくは、１〜２である。ヘテロアリールにおけるアリールは、望ましくは、モノアリールまたはビアリールである。

本発明の望ましい具現例によれば、本発明の化学式１のＲ_１〜Ｒ_３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；メチル、ヒドロキシエチル、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジンで置換されたピラゾール；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたテトラヒドロピリジン；ハロゲン、モルホリノエトキシ、ピペラジニルエトキシ、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；モルホリノエトキシ；ピペラジニルエトキシ；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジンであり；Ｒ_１〜Ｒ_３のうち２つは、水素である。

本発明の望ましい具現例によれば、本発明の化学式１のＲ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素；Ｎ−メチルピラゾール；またはシアノまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ_４及びＲ_５のうち１つは、水素である。

本発明のより望ましい具現例によれば、本発明の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体は、下記の化学式２ないし５０で表される化合物で構成された群から選択されることを特徴とするトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩である：

［化学式２］

［化学式３］

［化学式４］

［化学式５］

［化学式６］

［化学式７］

［化学式８］

［化学式９］

［化学式１０］

［化学式１１］

［化学式１２］

［化学式１３］

［化学式１４］

［化学式１５］

［化学式１６］

［化学式１７］

［化学式１８］

［化学式１９］

［化学式２０］

［化学式２１］

［化学式２２］

［化学式２３］

［化学式２４］

［化学式２５］

［化学式２６］

［化学式２７］

［化学式２８］

［化学式２９］

［化学式３０］

［化学式３１］

［化学式３２］

［化学式３３］

［化学式３４］

［化学式３５］

［化学式３６］

［化学式３７］

［化学式３８］

［化学式３９］

［化学式４０］

［化学式４１］

［化学式４２］

［化学式４３］

［化学式４４］

［化学式４５］

［化学式４６］

［化学式４７］

［化学式４８］

［化学式４９］

［化学式５０］
。

本発明のさらに望ましい具現例によれば、本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、前記の化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８で表される化合物からなる群から選択される。

本発明によれば、前記挙げた１８種の化合物は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼ阻害活性において、非常に低いＩＣ_５０値を有するだけではなく、高効率で癌細胞の増殖を抑制する。したがって、これらは、癌を含めた多様な異常増殖性疾患の非常に効果的な治療組成物として有用に利用されうる。

本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、薬学的に許容可能な塩の形態で使われ、塩としては、薬学的に許容可能な遊離酸（ｆｒｅｅａｃｉｄ）によって形成された酸付加塩が有用である。遊離酸としては、無機酸と有機酸とを用いることができる。

望ましくは、本発明のトリアゾロピラジン誘導体の薬剤学的に許容可能な塩は、塩酸塩、ブローム酸塩、硫酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、グルクロン酸塩、エンボン酸塩、グルタミン酸塩、及びアスパラギン酸塩で構成された群から選択されうるが、これに制限されず、当業者に通常使われる多様な無機酸及び有機酸のいずれかを用いて形成される塩が含まれる。

また、本発明のトリアゾロピラジン誘導体は、溶媒化物（例えば、水化物）の形態でも存在することができる。

本発明の他の様態によれば、本発明は、本発明の前述したトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物を提供する。

本発明の他の様態によれば、本発明は、前述したトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。

本発明で使われる新規なトリアゾロピラジン誘導体については、既に前述したので、過度な重複を避けるために、これを省略する。

本明細書で、用語“異常増殖性疾患”は、正常に成長中である動物体内で一般的な制限手段によって調節されない過度な細胞の成長、分裂及び移動に起因して誘発される病的状態を意味する。

本発明の組成物で予防または治療される異常増殖性疾患には、例えば、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅色症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒否、腎糸球体病症があるが、これに制限されず、細胞の非正常な増殖及び新生血管の過度な生成によって発生するあらゆる異常増殖性疾患が含まれる。

より望ましくは、本発明の組成物で予防及び治療することができる異常増殖性疾患の１つである癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌または脳腫瘍である。

本発明の組成物が薬剤学的組成物として製造される場合、本発明の薬剤学的組成物は、薬剤学的に許容される担体を含む。本発明の薬剤学的組成物に含まれる薬剤学的に許容される担体は、製剤時に通常利用されるものであって、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微小結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ミネラルオイルなどを含むが、これらに限定されるものではない。

本発明の薬剤学的組成物は、前記成分以外に、潤滑剤、湿潤剤、甘味剤、香味剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤などをさらに含みうる。適した薬剤学的に許容される担体及び製剤は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（１９ｔｈｅｄ．，１９９５）に詳しく記載されている。

本発明の薬剤学的組成物は、経口または非経口で投与し、非経口投与である場合には、静脈内注入、皮下注入、筋肉注入、腹腔注入、経皮投与などで投与することができる。

本発明の薬剤学的組成物の適した投与量は、製剤化方法、投与方式、患者の年齢、体重、性別、病的状態、食べ物、投与時間、投与経路、排泄速度、及び反応感応性のような要因によって多様に処方されうる。本発明の薬剤学的組成物の１日投与量は、例えば、０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇである。

本発明の薬剤学的組成物は、当業者が容易に実施することができる方法によって、薬剤学的に許容される担体及び／または賦形剤を用いて通常の製剤に剤形化することによって、単位容量の形態で製造されるか、または多容量容器内に内入させて製造可能である。

通常の剤形とは、例えば、経口（錠剤、カプセル剤、粉末剤）、口腔内、舌の下、直腸内、膣内、鼻腔内、局所または非経口（静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下及び管内を含む）投与剤形を称する。例えば、本発明による化合物は、澱粉またはラクトースを含有する錠剤の形態で、または単独または賦形剤を含有するカプセルの形態で、または味をつけるか、色を帯びる化学薬品を含有するエリキシルまたは懸濁剤の形態で、経口、口腔内または舌の下に投与される。

液体製剤は、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ハードファット（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）のような半合成グリセリドまたは杏仁油（ａｐｒｉｃｏｔｋｅｒｎｅｌｏｉｌ）とＰＥＧ−６エステルの混合物またはＰＥＧ−８とカプリック／カプリックグリセリドの混合物のようなグリセリド混合物）のような薬剤学的に許容可能な添加剤と共に製造される。
また、非経口的に、例えば、静脈内、海綿体内、筋肉内、皮下及び管内を通じて注射される場合、無菌の水溶液の形態として使うことが最も望ましく、この際、前記溶液は、血液との等張性を有するために、他の物質（例えば、塩（ｓａｌｔ）またはマンニトール、グルコースのような単糖類）を含有することもできる。

本発明のさらに他の様態によれば、本発明は、本発明のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を投与する段階を含む異常増殖性疾患の予防または治療方法を提供する。

本発明で利用されるトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物と、本発明の組成物で予防または治療される治療される異常増殖性疾患については、既に前述したので、過度な重複を避けるために、その記載を省略する。

本発明の特徴及び利点を要約すれば、次の通りである：
（ａ）本発明は、新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩、これらを有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物及び異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物を提供する。
（ｂ）本発明は、ｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼの活性を効率的に抑制することによって、非正常なキナーゼの活性による過度な細胞増殖及び成長と関連した多様な異常増殖性疾患、例えば、癌、乾癬、リウマチ関節炎、糖尿病性網膜症などの治療剤として有用に利用されうる。

以下、実施例を通じて本発明をさらに詳しく説明する。これら実施例は、単に本発明をより具体的に説明するためのものであって、本発明の要旨によって、本発明の範囲が、これら実施例によって制限されないということは、当業者にとって自明である。

実施例
各化合物の製造方法

（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール
２−（ベンジルアミノ）エタノール３８．３ｍｌ（２７０．２２ｍｍｎｏｌ）と（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン２５ｇ（２７０．２２ｍｍｎｏｌ）とをＨ_２Ｏ／ＩＰＡ（２６ｍｌ＋２６ｍｌ）に溶かした後、常温で一晩撹拌した。次いで、水に溶かしたＥｔ_３ＮＯＨ（３５％）１３０ｍｌを１時間にわたって徐冷した後、常温で３時間撹拌した。反応終了後、１ＮＨＣｌでｐＨ９に合わせた後、Ｈ_２ＯとＥＡとを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール無色オイル（５０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ７．３６−７．２２（ｍ、５Ｈ）、３．９４−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．７６−３．４２（ｍ、６Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．００（ｔ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メタノール３６ｇ（１７３．６８ｍｍｎｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍｌ）に溶かした後、ＴｓＣｌ（４９．６ｇ、２６０．５２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．１２ｇ、１７．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３６．３１ｍｌ、２６０．５２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＣＨ_２Ｃｌ_２とを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：４）で精製して、（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸を白色の固形（６２．１５ｇ、９９％）で得られた。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホン酸（６２ｇ、１７１．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に溶かした後、ＢＯＣ_２Ｏ（４４．９ｇ、２０５．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（８ｇ）をＨ_２（ｇａｓ）５０ｐｓｉ下で、常温で１２時間撹拌した。反応終了後、セライト（ｃｅｌｉｔｅ）で濾過後、乾燥させた後、次の反応を進行した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．６７−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．４１（ｍ、１Ｈ）、２．９９−２．８１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（トシルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（６３．７ｇ、１７１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５５０ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ_３（４４．５９ｇ、６８６．０８ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（２．５ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩を白色の固体（３１．１ｇ、７５％）で得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ４．００−３．７６（ｍ、３Ｈ）、３．６２−３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．０４−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８２−２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アジドメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３１ｇ、１２７．９５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４００ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％）（６ｇ）を入れ、Ｈ_２（ｇａｓ）下で１時間撹拌した。反応終了後、セライトで濾過後、乾燥させた後、次の反応を進行した。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノメチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２６ｇ、１２４．８３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３００ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（３７．８ｇ、１４９．７９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２０．９ｍｌ、１４９．７９ｍｍｏｌ）を入れ、１５０℃で９時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、ブライン（Ｂｒｉｎｅ）を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３３．９ｇ、７０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ７．４６（ｓ、１Ｈ）、４．７８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．２５（ｓ、１Ｈ）、４．０４−３．４４（ｍ、４Ｈ）、３．３９−３．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０３−２．８３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（３３．９ｇ、８７．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３００ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（１４ｍｌ、１０４．７７ｍｍｏｌ）を徐冷した。次いで、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：２）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２４．３ｇ、７０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ、１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３−４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．８７−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．４２（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５−２．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２４．３ｇ、６０．８６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１５．１ｇ、７３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２．４８ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（５９．４ｇ、１８２．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３００ｍｌ）：Ｈ_２Ｏ（１５０ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２脱気後、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２１．９ｇ、９０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、４．８（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７３（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１７−４．１１（ｍ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９２３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．９７２．８５（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（２１．９ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５．３ｇ、８２．０４ｍｍｏｌ）を入れ、常温で２時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、次の反応を進行した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δδ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．８７（ｄｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６８（ｄｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．０９（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．５７（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、１Ｈ）、２．９１（ｄｔ、Ｊ＝１．１Ｈｚ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８６−２．７８（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式２）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸塩（１６．４ｇ、５４．６９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（１２．７ｇ、６５．６２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４７．６ｇ、２７３．４５ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で９時間撹拌した。反応終了後、ＥｔＯＨで再結晶して、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（１８．７ｇ、７５％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９４．６３（ｍ、１Ｈ）、４．４１４．３５（ｍ、１Ｈ）、４．２８４．２１（ｍ、１Ｈ）、４．０７−４．０４（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２１−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式７）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩５５０ｍｇ（０．８８ｍｍｏｌ）を３５％ホルムアルデヒド０．５ｍｌとギ酸２．５ｍｌとに溶かし、窒素充填後、９０℃で１８時間撹拌した。反応後、氷槽でＮａＯＨ溶液を用いてｐＨ１０程度に冷却させた後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝１０：１）で分離して、１６１ｍｇ（３４％）を得た。
Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_１３ＯのＬＣＭＳ計算値＝５４１．２８、観察値＝５４２．１

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩（化学式４）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩４６３ｍｇ（０．７４ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド２０ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン２０ｍｌに溶解された４ＭＨＣｌ（過量）を加え、窒素充填後、室温で１８時間撹拌した。反応後、メチレンクロライドとジオキサンとを減圧濃縮して、黄色の固体４９３ｍｇ（１００％）を収得した。
Ｃ_２５Ｈ_２９Ｎ_１３ＯのＬＣＭＳ計算値＝５２７．２６、観察値＝５２８．１

（Ｓ）−２−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（化学式８）

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩２０ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド１ｍｌに溶かし、２−ブロモエタノール６．６ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３１５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、６０℃で４時間撹拌した。反応後、ジメチルホルムアミドで減圧濃縮後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝１０：１）で分離して、３３ｍｇ（６５％）を収得した。
Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_１３Ｏ_２のＬＣＭＳ計算値＝５７１．２９、観察値＝５７２．１

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１４）

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン１６．５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と１ＭＮａ_２ＣＯ_３９８μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、１０５℃で１８時間撹拌した。反応後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、６ｍｇ（３１％）を得た。
Ｃ_２９Ｈ_３３Ｎ_１１Ｏ_３のＬＣＭＳ計算値＝５８３．２８、観察値＝５８３．８

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１５）

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、１−メチル−４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）ピペラジン１７ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）と１ＭＮａ_２ＣＯ_３９８μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２ｍｇ（０．００１ｍｍｏｌ）とを加え、窒素充填後、１０５℃で１８時間撹拌した。反応後、ＥＡとブラインとで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、０．７ｍｇ（４％）を得た。
Ｃ_３０Ｈ_３６Ｎ_１２Ｏ_２のＬＣＭＳ計算値＝５９６．３１、観察値＝５９７．２

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１８）

（Ｓ）−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド４０ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をメチレンクロライド３ｍｌに溶かした後、モルホリン１４μｌ（０．１７ｍｍｏｌ）、酢酸５．７μｌ（０．０９ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３２６．５ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、窒素充填後、室温で１８時間撹拌した。反応後、Ｋ_２ＣＯ_３（ａｑ．）でｐＨ８に冷却させた後、ＭＣと水とで抽出した後、有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー（メチレンクロライド：メタノール＝２０：１）で分離して、１８．７ｍｇ（４１％）を得た。
Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_１１Ｏ_２のＬＣＭＳ計算値＝５５３．２７、観察値＝５５４．０

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式２０）

（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン７５ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌとメチレンクロライド２ｍｌとに溶かした後、白金酸化物を過量加え、脱気した後、水素風船を接続して、常温で一日間反応する。反応後、セライトフィルターで白金酸化物を除去し、ＰＬＣ（メチレンクロライド：メタノール＝５：１）で分離して、黄色の固体１３．３ｍｇ（１８％）を収得した。
Ｃ_２３Ｈ_２９Ｎ_１１ＯのＬＣＭＳ計算値＝４７５．２６、観察値＝４７５．８２

（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ピペリジン−１−イル）エタノール（化学式２１）

（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール５４ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をメタノール３ｍｌとメチレンクロライド２ｍｌとに溶かした後、白金酸化物過量を加え、脱気後、水素風船を接続して、常温で一日間反応させた。反応後、セライトフィルターで白金酸化物を除去し、ＰＬＣ（メチレンクロライド：メタノール＝５：１）で分離して、黄色の固体７．７ｍｇ（１４％）を収得した。
Ｃ_２４Ｈ_３１Ｎ_１１Ｏ_２のＬＣＭＳ計算値＝５０５．２７、観察値＝５０６．２８

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
密閉チューブ下で、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（５７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（６．３ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をジオキサン（２ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（０．５ｍｌ）を溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、ブラインを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝２：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（７１ｍｇ、８３％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン塩酸塩（化学式９の塩）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン塩酸塩（２９ｍｇ、９９％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、５．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５−４．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、１Ｈ）、４．１０−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６９−３．５２（ｍ、３Ｈ）、３．２５−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式１０）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を３５％ＨＣＨＯ（０．１ｍｌ）と酢酸（０．５ｍｌ）とに溶かした後、９５℃で一晩撹拌した。反応終了後、ＮａＯＨ（ａｑ．）を入れて、ｐＨ１１〜１２に合わせた後、Ｈ_２ＯとＥＡとを用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−４−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（１６．９ｍｇ、５６％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、５．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．９７（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｄｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７４−４．６８（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３−３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．０７（ｍ、３Ｈ）、２．７１（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。

（２Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン３００ｍｇ（０．６６ｍｍｏｌ）をジメトキシメタン１２ｍｌに溶かした後、１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４５０ｍｇ（１．３９ｍｍｏｌ）を加えた。炭酸セシウム６４１ｍｇ（１．９７ｍｍｏｌ）を蒸留水３ｍｌに溶かして、反応溶液に加えた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２２７ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で４時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。５％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、２９０ｍｇ（７７％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、４．４４（ｓ、１Ｈ）、４．３６（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２８−４．２４（ｍ、１Ｈ）、４．１２−４．０５（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４８−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０１（ｓ、１Ｈ）、１．７５（ｓ、１Ｈ）、１．５７−１．４９（ｍ、４Ｈ）。

（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（化学式１１の塩）

（２Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン２９０ｍｇ（０．５１ｍｍｏｌ）をＭＣ２０ｍｌに溶かした後、４ＭＨＣｌｉｎジオキサン２ｍｌを加えた。室温で一晩撹拌後、反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＭＣと４ＭＨＣｌｉｎジオキサンとを除去した後、エーテルを加えて、固体で析出した。Ｄｅｃａｎｔして、２３６ｍｇ（８９％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、２Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、４．９３−４．８８（ｍ、２Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．７５（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５６（ｓ、１Ｈ）、３．０７−３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｓ、１Ｈ）、２．２７（ｓ、１Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン５００ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）をジメトキシメタン８ｍｌに溶かした後、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩４０６ｍｇ（１．３１ｍｏｌ）を加えた。炭酸カリウム４５３ｍｇ（３．２８ｍｍｏｌ）を蒸留水２ｍｌに溶かして、反応溶液に加えた。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２４５ｍｇ（０．０５４７ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。３％ＭｅＯＨ／ＭＣカラムクロマトグラフィーで分離して、４７８ｍｇ（７８％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５３（ｍ、３Ｈ）、３．２３−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、２Ｈ）、１．９５（ｓ、１Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩（化学式９の塩）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩４７２ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）をＭＣ１５ｍｌに溶かした後、ジオキサン２．５ｍｌに溶解された４ＭＨＣｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＭＣとジオキサンとに溶解された４ＭＨＣｌを除去した後、エーテルを加えて、固体で析出して３３０ｍｇ（７９％）の目的化合物を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、４．９９−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８６−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．５８（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．１５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、２Ｈ）、１．９９（ｓ、１Ｈ）。

（Ｓ）−２−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（化学式１２）

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリンＨＣｌ塩３３０ｍｇ（０．６７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１０ｍｌに溶かした後、炭酸カリウム２７６ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）とブロモエタノール７１μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ１ｍｌを加え、室温で一晩撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。７％ＭｅＯＨ／ＭＣカラムクロマトグラフィーで分離して、２１０ｍｇ（６２％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、２Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９５（ｍ、１Ｈ）、４．９３−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．２３（ｓ、２Ｈ）、３．１５（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式１３）

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１５ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）をジオキサン１ｍｌに溶かした後、４−（２−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）モルホリン１７ｍｇ（０．０４９ｍｍｏｌ）と１Ｍ炭酸ナトリウム９８．４μｌ（０．０９８ｍｍｏｌ）とを加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４２ｍｇ（０．００１６ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ_２（ｇａｓ）パージした後、１０５℃で４時間撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、７．８ｍｇ（４０％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．７１−７．６４（ｍ、１Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７−７．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７２（ｍ、２Ｈ）、４．４６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．３７（ｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、３Ｈ）、２．８６（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、４Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン１００ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶かした後、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）８３ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム８５ｍｇ（０．８７ｍｍｏｌ）とを加え、Ｎ_２（ｇａｓ）パージを強く注入した。ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）_２１１ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）とｄｐｐｆ７ｍｇ（０．０１３ｍｍｏｌ）とを加え、Ｎ_２（ｇａｓ）パージした後、８０℃で一晩撹拌した。反応が終結されて、酢酸エチルと塩水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥して、未精製（ｃｒｕｄｅ）化合物１０９ｍｇ（１００％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、４．９５−４．９０（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７５（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１−４．２５（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．５９−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．１３−２．９９（ｍ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、１２Ｈ）。

（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン１０９ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３ｍｌと蒸留水３ｍｌとに溶かした後、ＮａＢＯ_３６５ｍｇ（０．６５１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一時間撹拌後、反応が終結されれば、ＭＣと水とで抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、５４ｍｇ（６３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２６（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．００（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−（２−クロロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール１５ｍｇ（０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶かした後、１−ブロモ−２−クロロメタン１６μｌ（０．１９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１６ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）とを加え、６０℃で一晩撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。４％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、９．７ｍｇ（５３％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、４．９６−４．９１（ｍ、１Ｈ）、４．８０−４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．１５−３．０１（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化合物１６）

（Ｓ）−４−（５−（２−クロロエトキシ）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン９ｍｇ（０．０１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした後、１−メチルピペラジン４μｌ（０．３９ｍｍｏｌ）とＫＩ４ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）とを加えた。７５℃で一晩撹拌後、反応が終結されれば、酢酸エチルと塩水とで数回抽出した後、有機相は、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。７％ＭｅＯＨ／ＭＣ条件でＰｒｅｐＬＣに分離して、７．８ｍｇ（７６％）を得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、２Ｈ）、４．９８−４．９３（ｍ、１Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．０７（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．９８（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．５２（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

計算されたＣ_２４Ｈ_３２Ｎ_１２Ｏ_２ＬＣＭＳ値＝５２０．２８、測定値：５２０．９７

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
圧力チューブ下で、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン５０ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）４２ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム４３ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２５．４ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ３．７ｍｇ（０．００７ｍｍｏｌ）をジオキサン３ｍｌに溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮して、次の反応を進行した。

（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール
（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン５５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌ、Ｈ_２Ｏ２ｍｌに溶かした後、ＮａＢＯ_３１６ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール２９ｍｇ（２段階：６７％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ９．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、２Ｈ）、４．８８−４．７７（ｍ、２Ｈ）、４．４６−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．０１（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．４７−３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．９４−２．７４（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１６）

（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−オール２６ｍｇ（０．０６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ２ｍｌに溶かした後、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩１４．８ｍｇ（０．０７９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム２８ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（２−モルホリノエトキシ）ピリミジン−２−イル）モルホリン５ｍｇ（１５％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、２Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．６１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．２１（ｍ、２Ｈ）、４．１０（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．００−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、４Ｈ）、３．５８（ｄｔ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．１７−３．０７（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４−２．５４（ｍ、４Ｈ）。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン
（Ｓ）−２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−カルバルデヒド１６ｍｇ（０．０３３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２２ｍｌに溶かした後、１−メチルピペラジン７．４μｌ（０．０６６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ２．３μｌ、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３１１ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、ａｑ．Ｋ_２ＣＯ_３（５％）でｐＨ８に合わせた後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）ピリミジン−２−イル）モルホリン１４．１ｍｇ（７６％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４６−７．３５（ｍ、４Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１−４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．４１（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．０１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｄｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．３８（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム４３ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン２ｍｌ、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ_２Ｏ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を７０％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．２６（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．３１−１．２３（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３１）

３−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４８ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解された４ＭＨＣｌを加え、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、５．０９−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９５−４．８９（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｓ、１Ｈ）、４．４５−４．２６（ｍ、５Ｈ）、４．１３−４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、４．００−３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．７４−３．４３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．０４（ｍ、１Ｈ）。

２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル５０ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム４１ｍｇ（０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２４ｍｇ（０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン２ｍｌ、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３８ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｈ_２Ｏ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。６０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）を８０％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、１Ｈ）、１．７８−１．４９（ｍ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３２）

２−フルオロ−５−（１−（（（２Ｓ）−４−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）−メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４９ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン３ｍｌに溶解された４ＭＨＣｌを加え、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４６ｍｇ（０．０８４ｍｍｏｌ）を１００％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５−８．３９（ｍ、３Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０７−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．４５−４．２８（ｍ、５Ｈ）、４．１５−４．０６（ｍ、２Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８３−３．７４（ｍ、２Ｈ）、３．６８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．２３−３．０７（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を加えた後、炭酸カリウム８３ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２８ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン３ｍｌとｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩７４ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）とを加えた後、Ｈ_２Ｏ０．５ｍｌを加えた。窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８０℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩１０４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）を８７％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３０）

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（（６−（３−シアノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩１０４ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ１ｍｌに溶かした後、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解された４ＭＨＣｌを加えた。常温で３時間撹拌後、反応が終結されれば、減圧濃縮して、溶媒を除去した後、ジクロロメタンとＮａＨＣＯ_３とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮した後、５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）を５１％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３６（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９９（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｄ、Ｊ＝１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、２Ｈ）、４．１５−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．０６（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、２Ｈ）、２．０４（ｓ、２Ｈ）、１．５６（ｓ、１Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３８）

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル４４ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍｌに溶かした。炭酸カリウム３６ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモエタノール０．００９ｍｌ（０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｅｔ_３Ｎ（２ｄｒｏｐ）後、窒素ガス下の常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル９ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）を１９％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０−８．３７（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６−４．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９２−４．８６（ｍ、１Ｈ）、４．７６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９６（ｄ、Ｊ＝１０．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７４−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．４９（ｓ、１Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、２Ｈ）、３．１７−３．０６（ｍ、２Ｈ）、３．８２−３．２７（ｍ、２Ｈ）、２．７１−２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｂｒｓ、２Ｈ）。

４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン
ＮＢＳ（１．０７ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）とＡＩＢＮ（８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）とをＣＣｌ_４（１０ｍｌ）に溶かした後、１−ブロモ−２−フルオロ−４−メチルベンゼン（１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１３時間加熱還流した。反応が終結されれば、常温で冷却した後、生成された固体を濾過した。ＣＣｌ_４と水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。以後、減圧濃縮して、４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（１．２ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を８９％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．５１−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｓ、２Ｈ）。

４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン
４−ブロモ−１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍｌ）に溶かした後、ＫＩ（４００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を加えた後、モルホリン（０．７８ｍｌ、８．９６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、減圧濃縮して、ＤＭＦを除去した後、酢酸エチルと塩水とで２回以上抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮して、３０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン（２７８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を４５％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）。

４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン
圧力チューブ反応器に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２２ｇ、８．７５ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた後、ＫＯＡｃ（２．２８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）をさらに加え、ＤＭＦ（２０ｍｌ）を加えた。４−（４−ブロモ−２−フルオロベンジル）モルホリン（１．６ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をさらに加え、窒素ガス下の８５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮して、３０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を９６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７０（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、２．４３（ｂｒｓ、４Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式４１）

圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ_２ＣＯ_３（３３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）とを加えた。４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（１２ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８５℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（モルフォリノメチル）フェニル）−ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．４９（ｍ、２Ｈ）、８．４５−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１７（ｍ、２Ｈ）、５．０８−５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ），４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．１５−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｂｒｓ、４Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、２Ｈ）、３．２６−３．１２（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式４２）

圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ_２ＣＯ_３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）とを加えた。４−（２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）モルホリン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、８５℃で２時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。５０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、５％ジクロロメタン／メタノールでカラムクロマトグラフィーして、（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（モルホリノメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５１ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０８−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８４−４．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．７４−３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｓ、２Ｈ）、３．２７−３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｂｒｓ、４Ｈ）。

２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
圧力チューブ反応器に、４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）と４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ｂｉ（１，３，２−ジオキサボロラン）（９３８ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）とを加えた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１２０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた後、ｄｐｐｆ（７８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とＫＯＡｃ（９６５ｍｇ、９．８４ｍｍｏｌ）とをさらに加え、１，４−ジオキサン（８ｍｌ）を加え、窒素ガス下の８５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、酢酸エチルと水とで２回以上抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した。減圧濃縮し、２０％酢酸エチル／ヘキサンでカラムクロマトグラフィーして、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒドを９６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．３８（ｓ、１Ｈ）、７．８５−７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．６７−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、Ｊ＝１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、１．３５（ｓ、１２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル
圧力チューブ反応器に、（（Ｓ）−５−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた後、１ＭＮａ_２ＣＯ_３（０．３１ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（３８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）とを加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、１０５℃で３時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去した後、減圧濃縮した。エーテルとヘキサンとを用いて固体を生成した後、濾過して、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を９０％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５３−８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、２Ｈ）、７．９７−７．９２（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．３９（ｍ、３Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０１−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６７−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２７−３．０９（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式３９）

（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした後、ＡｃＯＨ（０．００６ｍｌ、０．１１ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０１１ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）とを加えた。常温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、５％Ｋ_２ＣＯ_３を用いてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンと水とで２回以上抽出する。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−２−フルオロ−５−（１−（（４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を４５％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．１９（ｓ、１Ｈ）、８．５４−８．５０（ｍ、３Ｈ）、８．４３−８．３８（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８−５．０１（ｍ、１Ｈ）、４．９４−４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．９８（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ、３Ｈ）、３．２８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド
圧力チューブ反応器に、（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた後、１ＭＮａ_２ＣＯ_３（０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）をさらに加え、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）と２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とを加えた後、窒素ガス下の常温で１０分間撹拌した後、１０５℃で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、有機相を酢酸エチルと水とで抽出した後、余分の水を無水硫酸ナトリウムで除去し、減圧濃縮した。エーテルとヘキサンとを用いて固体を生成した後、濾過して、（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）を７６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ１０．３６（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．９４（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９９−４．９２（ｍ、１Ｈ）、４．８５−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．５４（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（化学式４０）

（Ｓ）−２−フルオロ−４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）−メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンズアルデヒド（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）に溶かした後、ＡｃＯＨ（０．００６ｍｌ、０．１０ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．０２ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）とを加えた。常温で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた後、常温で１３時間撹拌した。反応が終結されれば、５％Ｋ_２ＣＯ_３を用いてｐＨ８に調整した後、ジクロロメタンと水とで２回以上抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで余分の水を除去した後、減圧濃縮した。１０％ジクロロメタン／メタノールでＰＬＣして、（Ｓ）−４−（５−（３−フルオロ−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（２０ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を４６％の収率で得た。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｔ、Ｊ＝７．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５−４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１２．９Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、３．６４−３．５６（ｍ、１Ｈ）、３．２８−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒｓ、８Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６ｍｍｏｌ）及びＮａＩ（０．３６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、９２％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．０９−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．２７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．５４（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．５２−１．４２（ｍ、１Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．３０−１．２０（ｍ、１Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％ｍｏｌ）を入れ、Ｈ_２（ｇａｓ）下で常温で９時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルター後、濾過、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．０２−３．７３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．３３（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．０２（ｍ、５Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４．９７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８．５ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６．３ｍｌ）を入れ、１３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、ｔｗｏｓｔｅｐｓ：２６％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．３９（ｓ、１Ｈ）、４．６４−４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．７９−２．９２（ｍ、５Ｈ）、２．２５−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（０．９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を徐冷する。次いで、７０℃で１時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：８）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、６２％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．７８（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０５−２．７４（ｍ、２Ｈ）、２．４７−２．３１（ｍ、１Ｈ）、１．８１−１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、８９％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８７（ｓ、１Ｈ）、８．１７−８．０７（ｍ、２Ｈ）、４．５９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、３．９６−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．０６−２．６９（ｍ、２Ｈ）、２．４５−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．８２−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）。

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５ｍｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。

１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（化学式３）

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２８ｇ、７０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、４．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２２（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、３．４０−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１７ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．１９ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（０．２ｇ、８２％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｓ、９Ｈ）。

１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（化学式３４）

ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸塩（７１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３５％ＨＣＨＯ（０．２ｍｌ）＋ＨＣＯ_２Ｈ（１ｍｌ）に溶かした後、９５℃で一晩撹拌した。反応終了後、ＮａＯＨ（ａｑ．）を入れて、ｐＨ１１−１２に合わせた後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１０ｍｇ、１６％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．９１−５．８８（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．３９−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１３−３．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５９−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．４１（ｍ、４Ｈ）。

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（化学式３３）

１−（（１−（５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（９０ｍｇ、８２％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、５．８９−５．８２（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．４３（ｍ、２Ｈ）。

２−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（化学式３５）

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（７１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かした後、２−ブロモエタノール（１６μｌ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１００μｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、２−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノール（１０ｍｇ、１３％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、２Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、５．９２−５．８７（ｍ、１Ｈ）、４．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２７（ｄｔ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．０８−４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２２−３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．７７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６０−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．４０（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２．７ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（０．３ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２８ｍｇ、７８％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８（ｍ、２Ｈ），４．５８−４．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍｍ、２Ｈ）、４９（ｄ、ｓ、２Ｈ）、４８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．４３（ｍ、１０Ｈ）。

２−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（化学式３６）

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌに溶かした後、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮後、エーテルで精製して、２−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノール塩酸塩（２１．５ｍｇ、８３％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、７．６４−７．６１（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．４９−３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．３０−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、１．９２−１．４３（ｍ、４Ｈ）。

ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４３４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２．６ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（０．６ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：２０）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５ｍｇ、９０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４９（ｓ、９Ｈ）。

６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（化学式３７）

４−（３−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（５−（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン塩酸塩（１８ｍｇ、７５％）が得られる。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、Ｊ＝１３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄｄ、Ｊ＝３．７Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．３３−４．２３（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、３．４３−３．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１１−２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．０１−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．６３−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩
（Ｓ）−エチルピペリジン−３−カルボン酸塩（３ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍｌ）に溶かした後、ＢＯＣ_２Ｏ（５ｇ、２２．９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４ｍｌ、２８．６２ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩（４．２７ｇ、８７％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、Ｊ＝１４．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．３０−４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．１１−２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．８５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｔ、Ｊ＝１０．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．５１（ｍ、３Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボン酸塩（４．２７ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、０℃でＬｉＡｌＨ_４（１．２６ｇ、３３．１９ｍｍｏｌ）を入れ、１時間撹拌し、再び常温で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２Ｏ（１．２６ｍｌ）を徐々に入れ、ＮａＯＨ（１５％、１．２６ｍｌ）を徐々に入れた。次いで、Ｈ_２Ｏ（４ｍｌ）を入れ、常温で１時間撹拌した。セライトで濾過した後、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥、濾過、減圧濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５ｇ、９９％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ３．９１−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．２４−２．７５（ｍ、２Ｈ）、２．６２−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．１８（ｍ、４Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（３．５ｇ、１６．５９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍｌ）に溶かした後、ＴｓＣｌ（３．８ｇ、１９．９１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（３．４７ｍｌ、２４．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を入れ、常温で３時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＭＣ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（６ｇ、９７％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．８５−３．７５（ｍ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７４−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．９１−１．１５（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（トシルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（８．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶かした後、ＮａＮ_３（６．２４ｇ、９６ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（０．３６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を入れ、７０℃で４時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、９２％）が得られた。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アジドメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（５．３８ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶かした後、Ｐｄ／Ｃ（５％ｍｏｌ）を入れ、Ｈ_２（ｇａｓ）下で常温で９時間撹拌した。反応終了後、セライトフィルター後、濾過、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。

（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（４．９７ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８０ｍｌ）に溶かした後、３，５−ジブロモピラジン−２−アミン（８．５ｇ、３３．６０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６．３ｍｌ）を入れ、１３０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、ｔｗｏｓｔｅｐｓ：２６％）が得られた。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（３−アミノ−６−ブロモピラジン−２−イル）アミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍｌ）に溶かした後、０℃でイソアミルニトリル（０．９２ｍｌ、６．８４ｍｍｏｌ）を徐冷した。次いで、７０℃で１時間撹拌し、反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：８）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．３９ｇ、６２％）が得られた。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−ブロモ−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．５ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３２ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（８２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＣＳ_２ＣＯ_３（１．２４ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（３ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気した後に、８０℃で撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、８９％）が得られた。

（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（０．４５ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ＴＦＡ（５ｍｌ）を入れ、常温で一晩撹拌した。反応終了後、減圧濃縮して、精製なしで次の反応を進行した。

（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン
（Ｓ）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２６ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５ｍｌ）に溶かした後、５−ブロモ−２−クロロピリミジン（０．３３ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７７ｍｌ、４．４３ｍｍｏｌ）を入れ、５０℃で一晩撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：Ｈｅｘ＝１：１）で精製して、（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（０．２８ｇ、７０％）が得られた。

（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（化学式１７）

（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２２８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（６ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１．５ｍｌ）に溶かし、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）−４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン（２１０ｍｇ、７１％）を得た。

（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（化学式４５）

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４．５ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５８ｍｇ、９０％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．２８（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６−４．７１（ｍ、２Ｈ）、４．４８（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５６（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２９−３．０８（ｍ、２Ｈ）、２．５１−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩
（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（５８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（４７ｍｇ、９０％）が得られる。

（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（化学式４６）

（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、１−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、７４％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９０（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４６（ｄｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５５（ｓ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４４−３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１３．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ、１Ｈ）、２．５０−２．３９（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、１．９４−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．４４（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩

（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、エーテルで精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン塩酸塩（４６ｍｇ、９０％）が得られる。

（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（化学式４７）

（Ｓ）−４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）−２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６２ｍｇ、９８％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．９２（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ、４Ｈ）、４．９７（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．７３（ｍ、２Ｈ）、４．５０（ｄ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）、４．０２−３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｄｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３０−３．０９（ｍ、２Ｈ）、２．５８−２．３６（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）。

（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩

（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（６２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮し、エーテルで精製して、（Ｓ）−（４−（２−（２−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）モルホリノ）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（５９ｍｇ、９０％）が得られる。

（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（化学式４８）

（Ｓ）−１−（（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピペリジン−３−イル）メチル）−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（４−メチルピペラジン−１−イル）（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタノン（４５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（４．５ｍｇ、０．００５４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−１−（４−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）ベンジル）ピペラジン−１−イル）エタノン（４８ｍｇ、７４％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ８．８９（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、２Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ、４Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６４（ｄｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４８（ｄｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３７−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．６１−３．３７（ｍ、３Ｈ）、３．３０（ｄｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、Ｊ＝１３．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６５−２．３７（ｍ、５Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．９５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．４０（ｍ、２Ｈ）。

（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩

（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン（４８ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍｌ）に溶かした後、ジオキサン（１ｍｌ）に溶解された４ＮＨＣｌを入れ、常温で１時間撹拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、エーテルで精製して、（Ｓ）−（４−（２−（３−（（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−１−イル）メチル）ピペリジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル）（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン塩酸塩（４６ｍｇ、９０％）が得られる。

（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式４９）

（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気した後、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（１２．１ｍｇ、３３％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｄｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．２８−３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．６２−２．３５（ｍ、８Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−ａｃｅｔイルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（化学式５０）

（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−ブロモピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピペラジン（２４ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍｌ）＋Ｈ_２Ｏ（１ｍｌ）に溶かした後、Ｎ_２（ｇａｓ）脱気し、８０℃で２時間撹拌した。反応終了後、Ｈ_２ＯとＥＡ、塩水を用いて抽出、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過、減圧濃縮し、残余物をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＭＣ＝１：１０）で精製して、（Ｓ）−３−（１−（（４−（５−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）モルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）ベンゾニトリル（１５．１ｍｇ、４１％）が得られた。

^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）δ９．２５（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、２Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８−７．３９（ｍ、４Ｈ）、５．０８（ｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．９５（ｄｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、Ｊ＝１４．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．８７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．５４−４．４８（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．２９（ｍ、１Ｈ）、４．０５−３．９８（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．５９（ｍ、３Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．５５−３．４８（ｍ、４Ｈ）、３．２９−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．５３−２．４０（ｍ、４Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）。

製剤例
製剤例１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ０．８ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤を作製した。

製剤例２：錠剤（湿式組立て）
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１６．０ｍｇと澱粉４．０ｍｇとを混合した。ポリソルベート８０（０．３ｍｇ）を純水に溶かした後、この溶液を適量添加した後、微粒化した。乾燥後に微粒を篩にかけた後、コロイド状二酸化ケイ素２．７ｍｇ及びステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇを混合した。微粒を加圧して錠剤を作製した。

製剤例３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩にかけた後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇを混合した。混合物を適当な装置を使って、硬いＮｏ．５ゼラチンカプセルに満たした。

製剤例４：注射剤
活性成分として１００ｍｇを含有させ、その他の成分として、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ_２ＨＰＯ_４２Ｈ_２Ｏ２６ｍｇ及び蒸留水２９７４ｍｇを含有させて注射剤を製造した。

実験例
実験例１．ｃ−Ｍｅｔキナーゼ抑制活性の実験
本発明によるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩の異常細胞の増殖抑制活性を細胞段階で測定するために、下記のような実験を行った。
ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する阻害活性を時間分解蛍光度（Ｔｉｍｅ−ｒｅｓｏｌｖｅｄｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＴＲＦ）の一種である分離増強されたランタン族フルオロ免疫分析（ＤｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＥｎｈａｎｃｅｄＬａｎｔｈａｎｉｄｅＦｌｕｏｒｏＩｍｍｕｎｏＡｓｓａｙ、ＤＥＬＦＩＡ；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を用いて分析した。グライナー９６ウェルＶ型底プレートに試験化合物として、本発明で製造された化合物１０ｍｌを加え、ｃ−Ｍｅｔ酵素を混ぜたチロシンキナーゼバッファ（２０ｍｌ）を加えた後、前記酵素及び試験化合物を１５分間混合して培養した。ここに、ＡＴＰ溶液（１０ｍｌ）を加えて、常温で３０分間キナーゼ反応させた後、５０ｍＭエチレンジアミンテトラアセト酸溶液（ＥＤＴＡ、４０ｍｌ）を加えて反応を中止させた。以後、ストレプトアビジンがコーティングされたプレートに反応物を移し、振盪培養し、２時間後、ＰＢＳ−Ｔ緩衝液（ＰＢＳ０．０５％トウイーン２０）で３回洗浄した。
ユウロピウムが張り付いた抗ホスホチロシン抗体を１：２，５００で希釈させてウェル当たり１００ｍｌずつ加え、振盪培養し、１時間後、ＰＢＳ−Ｔ緩衝液（ＰＢＳ０．０５％トウイーン２０）で５回洗浄した。改善剤（ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔｓｏｌｕｔｉｏｎ、１００ｍｌ）を加え、５分間振盪培養した後、ワラックエンビジョン２１０３（ＷａｌｌａｃＥｎｖｉｓｉｏｎ２１０３）機器で６１５／６６５ｎｍの波長範囲で判読した。前記実験を行った試験化合物のＩＣ_５０は、２個ずつのデータセットとして決定し、プリズム（バージョン５．０１、グラフパッド）ソフトウェアを用いて求めた。
ｃ−Ｍｅｔキナーゼ酵素活性を５０％に減少させる前記化合物のＩＣ_５０値を、下記の表１に表した。

各化合物のｃ−ＭｅｔＩＣ_５０（μＭ）値
ほとんどの新規化合物のＩＣ_５０値は、いずれも０．０１μＭ以下であることによって、ｃ−Ｍｅｔに対して非常に優れたインビトロ活性を示している。これにより、本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、ｃ−Ｍｅｔキナーゼに対する優れた抑制効果があるということが分かる。

実験例２．癌細胞増殖抑制の実験
本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩の癌細胞増殖抑制能を調べるために、下記のような実験を行った。

＜２−１＞実験材料
細胞培養液であるＲＰＭＩ１６４０培地、ＦＢＳ（ＦｅｔａｌＢｏｖｉｎｅＳｅｒｕｍ）、及びトリプシンは、ｇｉｂｃｏ社（ＧｒａｎｄＩｓｌａｎｄ，ＮＹ）から購入し、炭酸水素ナトリウム、アムホテリシンＢ及びゲンタマイシンは、シグマケミカル社製品を使った。また、細胞毒性測定実験に使った試薬であるＳＲＢ（ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ）Ｂ、トリスマ塩基（Ｔｒｉｓｍａｂａｓｅ）、トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）などの試薬は、シグマケミカル社から購入した。ＭＴＳ分析のためには、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６^ＲＡＱｕｅｏｕｓＮｏｎ−ＲａｄｉｏａｃｔｉｖｅＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＡｓｓａｙ製品をプロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）社から購入した。また、細胞培養のために使ったＴ−２５培養容器、９６ウェル（ｗｅｌｌ）プレート及びその他の細胞培養に使った使い捨てガラス類は、パルコン社（ＬｉｎｃｏｌｎＰａｒｋ，ＮＪ）製品を使った。
細胞毒性の測定のためのエライザリーダー機（ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅｒｅａｄｅｒ）は、ｍｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅｓ社（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）のＥ−ｍａｘやＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０機種を使った。

＜２−２＞実験方法
実験に使った薬物は、所望の濃度まで実験用培地として希釈して使い、最終のジメチルスルホキシド濃度は、０．５％以下になるようにした。
実験に使った癌細胞株は、いずれも人体起源癌細胞株であって、胃癌細胞株であるＨｓ７４６Ｔ、及びＭＫＮ−４５を使った。培養液としては、１０％ＦＢＳが添加されたＲＰＭＩ１６４０培地を使って、３７℃及び５％二酸化炭素インキュベーターで培養し、３〜４日に一回ずつ継代保持した。
９６ウェル平らな底マイクロプレート（ｆｌａｔ−ｂｏｔｔｏｍｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ）の各ウェルにＨｓ７４６Ｔは、５×１０^３ｃｅｌｌｓを分取し、ＭＫＮ−４５は、１×１０^４ｃｅｌｌｓを分取し、細胞が底面に付着するように、２４時間培養した後、培養液を除去し、これに、本発明の化合物がそれぞれ含まれた培養液を加え、７２時間培養した。前記化合物との培養が終了した後、細胞毒性の測定は、タンパク質染色試薬であるＳＲＢを用いて測定するか、ＭＴＳ分析法を用いて測定した。

具体的に、本発明の化合物との培養が終了した後、培養液を除去し、各ウェルに冷たいＴＣＡ溶液を処理し、４℃で１時間放置して、細胞を固定させた。前記ＴＣＡ溶液を除去し、室温で乾燥させた後、１％酢酸溶液に０．４％ＳＲＢを溶かした染色溶液を加えて、室温で３０分間放置して、細胞を染色した。細胞と結合していない余分のＳＲＢを１％酢酸溶液で洗浄して除去し、染色された細胞にｐＨ１０．３〜１０．５の１０ｍＭトリス緩衝溶液（Ｔｒｉｓｍａｂａｓｅ；ｕｎｂｕｆｆｅｒｅｄ）を加えて、ＳＲＢを溶出させた。各ウェルの吸光度は、エライザリーダー機を用いて５２０ｎｍの波長範囲で測定した。
薬物を加えていないウェル（Ｃ）と薬物を加えた各ウェル（Ｔ）及び薬物を初めて加える時のウェル（Ｔｚ）のＯＤ値から、
Ｔｚ＝Ｔである場合には、［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｃ−Ｔｚ）］×１００の数式によって、または；
Ｔｚ＞Ｔである場合には、［（Ｔ−Ｔｚ）／（Ｔｚ）］×１００の数式によって、薬物の細胞毒性を計算した。

ＭＴＳ分析法を利用した癌細胞増殖抑制の測定は、次のように実験した。具体的に、本発明の化合物との培養が終了した後、Ｐｒｏｍｅｇａ社のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６^ＲＡＱｕｅｏｕｓＮｏｎ−ＲａｄｉｏａｃｔｉｖｅＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎＡｓｓａｙ製品を構成しているＰＭＳ溶液とＭＴＳ溶液とを混ぜた後、ウェル当たり２０μｌを入れた。４時間培養器に置いた後、取り出して常温で１０分間放置した。ｍｏｌｅｃｕｌａｒＤｅｖｉｃｅ社のＳｐｅｃｔｒａＭａｘ２５０機種を用いて４９０ｎＭでの吸光度を測定した後、ＩＣ_５０値を計算した。

癌細胞（Ｈｓ７４６Ｔ）増殖を５０％に抑制する前記化合物のＩＣ_５０は、下記の表２に表した。

各化合物の癌細胞（Ｈｓ７４６Ｔ）増殖抑制分析［ＩＣ_５０（μＭ）］
表２に表したように、癌細胞であるＨｓ７４６Ｔに対するあらゆる化合物のＩＣ_５０値は、いずれも０．０１μＭ以下であり、特に、化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８の化合物は、０．００１μＭ以下の非常に低い値を表した。これにより、本発明による新規なトリアゾロピラジン誘導体またはその薬学的に許容可能な塩は、癌細胞などの増殖を抑制する非常に優れた効果があるということが分かる。

下記に、本発明の組成物のための製剤例を例示する。
＜製剤例１＞薬学的製剤の製造
＜１−１＞散剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体２ｇ
乳糖１ｇ
前記の成分を混合した後、気密布に充填して散剤を製造した。

＜１−２＞錠剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常の錠剤の製造方法によって打錠して錠剤を製造した。

＜１−３＞カプセル剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１００ｍｇ
トウモロコシ澱粉１００ｍｇ
乳糖１００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２ｍｇ
前記の成分を混合した後、通常のカプセル剤の製造方法によってゼラチンカプセルに充填してカプセル剤を製造した。

＜１−４＞注射液剤の製造
トリアゾロピラジン誘導体１０μｇ／ｍｌ
薄い塩酸ＢＰｐＨ３．５になるまで
注射用塩化ナトリウムＢＰ最大１ｍｌ
適当な容積の注射用塩化ナトリウムＢＰ中に、本発明によるトリアゾロピラジン誘導体を溶解させ、生成された溶液のｐＨを薄い塩酸ＢＰを使って、ｐＨ３．５に調節し、注射用塩化ナトリウムＢＰを使って、容積を調節し、十分に混合した。溶液を透明ガラスからなる５ｍｌタイプＩアンプル中に充填させ、ガラスを溶解させることによって、空気の上部格子下に封入させ、１２０℃で１５分間以上オートクレーブさせて殺菌して、注射液剤を製造した。

以上、本発明の特定の部分を詳しく記述したので、当業者にとって、このような具体的な技術は、単に望ましい具現例であり、これにより、本発明の範囲が制限されるものではないという点は明白である。したがって、本発明の実質的な範囲は、添付の請求項とその等価物とによって定義される。

Claims

下記の化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［化学式１］
前記化学式で、
Ｒ_１〜Ｒ_３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；５〜６員環のヘテロシクロアルキル；５〜６員環のヘテロシクロアルケニル；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ；５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_５アルキル、５〜６員環のヘテロシクロアルキルで置換されたＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ、ハロゲン、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；または５〜６員環のヘテロシクロアルキル、ヒドロキシＣ_１〜Ｃ_５アルキルまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリールであり；Ｒ_１〜Ｒ_３のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｒ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素；非置換であるか、Ｃ_１〜Ｃ_５アルキルで置換された５〜６員環のヘテロアリール；またはシアノ、ハロゲンまたはＣ_１〜Ｃ_５アルキルで置換されたフェニルであり；Ｒ_４及びＲ_５のうち少なくとも１つは、水素ではなく；
Ｘは、酸素または炭素である。
前記化学式１のＲ_１〜Ｒ_３は、それぞれ独立して水素；ハロゲン；メチル、ヒドロキシエチル、ピペリジンまたはＮ−メチルピペリジンで置換されたピラゾール；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたテトラヒドロピリジン；ハロゲン、モルホリノエトキシ、ピペラジニルエトキシ、ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、アセチルピペラジンまたはピペラジニルカルボニルで置換されたフェニル；モルホリノエトキシ；ピペラジニルエトキシ；非置換であるか、メチルまたはヒドロキシエチルで置換されたピペリジンであり；Ｒ_１〜Ｒ_３のうち２つは、水素であることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
前記化学式１のＲ_４及びＲ_５は、それぞれ独立して水素；Ｎ−メチルピラゾール；またはシアノまたはハロゲンで置換されたフェニルであり；Ｒ_４及びＲ_５のうち１つは、水素であることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
前記化学式１で表されるトリアゾロピラジン誘導体は、下記の化学式２ないし５０で表される化合物で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩：
［化学式２］
［化学式３］
［化学式４］
［化学式５］
［化学式６］
［化学式７］
［化学式８］
［化学式９］
［化学式１０］
［化学式１１］
［化学式１２］
［化学式１３］
［化学式１４］
［化学式１５］
［化学式１６］
［化学式１７］
［化学式１８］
［化学式１９］
［化学式２０］
［化学式２１］
［化学式２２］
［化学式２３］
［化学式２４］
［化学式２５］
［化学式２６］
［化学式２７］
［化学式２８］
［化学式２９］
［化学式３０］
［化学式３１］
［化学式３２］
［化学式３３］
［化学式３４］
［化学式３５］
［化学式３６］
［化学式３７］
［化学式３８］
［化学式３９］
［化学式４０］
［化学式４１］
［化学式４２］
［化学式４３］
［化学式４４］
［化学式４５］
［化学式４６］
［化学式４７］
［化学式４８］
［化学式４９］
［化学式５０］
。
前記トリアゾロピラジン誘導体は、前記の化学式６ないし９、１１ないし１３、１７、２３、２４、２６ないし３２及び３８で表される化合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項４に記載のトリアゾロピラジン誘導体またはその薬剤学的に許容可能な塩。
請求項１ないし請求項５のうち何れか一項に記載のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含むｃ−Ｍｅｔチロシンキナーゼ活性抑制用薬剤学的組成物。
請求項１ないし請求項５のうち何れか一項に記載のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を有効成分として含む異常増殖性疾患の予防または治療用薬剤学的組成物。
前記異常増殖性疾患は、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅色症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒否、及び腎糸球体病症で構成された群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の組成物。
前記癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌または脳腫瘍であることを特徴とする請求項８に記載の組成物。
請求項１ないし請求項５のうち何れか一項に記載のトリアゾロピラジン誘導体、その薬剤学的に許容可能な塩またはその溶媒化物を投与する段階を含む異常増殖性疾患の予防または治療方法。
前記異常増殖性疾患は、癌、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、角膜移植拒否、新生血管性緑内障、紅色症、増殖性網膜症、乾癬、リウマチ関節炎、骨関節炎、自己免疫疾患、クローン病、再発狭窄症、アテローム性動脈硬化、腸管接着、潰瘍、肝経病症、糸球体腎炎、糖尿病性腎臓病症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症、器官移植拒否、及び腎糸球体病症で構成された群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
前記癌は、肺癌、胃癌、膵膓癌、大腸癌、卵巣癌、腎臓細胞癌、前立腺癌または脳腫瘍であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。