TWI794533B - 稠合環化合物 - Google Patents

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TWI794533B TW108129298A TW108129298A TWI794533B TW I794533 B TWI794533 B TW I794533B TW 108129298 A TW108129298 A TW 108129298A TW 108129298 A TW108129298 A TW 108129298A TW I794533 B TWI794533 B TW I794533B
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陸愛軍
邵成
張亞民
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Abstract

本發明係關於式(I)、式(II)或式(III)之稠環化合物，如本文中進一步詳細描述，其係用於抑制Ras蛋白質，以及包含此等化合物之組合物及藉由其投藥來進行之治療方法。

Description

稠合環化合物
本發明係關於式(I)、式(II)或式(III)之稠環化合物，如本文中進一步詳細描述，其係用於抑制Ras蛋白質，諸如K-Ras、H-Ras及N-Ras，以及包含此等化合物之組合物及藉由其投藥來進行之治療方法。
Ras為小型GTP結合蛋白質，其充當中央生長信號傳導路徑之核苷酸依賴性開關。回應於細胞外信號，Ras由GDP結合(RasGDP )轉化成GTP結合(RasGTP )狀態，如由鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，尤其SOS1蛋白質催化。活性RasGTP 經由其與效應子(包括Raf、PI3K及Ral鳥嘌呤核苷酸解離刺激劑)之直接相互作用來介導其不同的生長刺激功能。接著，Ras之內源性GTP酶活性使GTP水解成GDP以終止Ras信號傳導。Ras GTP酶活性可由其與GTP酶活化蛋白質(GAP)(包括神經纖維瘤蛋白1腫瘤抑制因子)之相互作用來進一步促進。
突變型Ras具有降低之GTP酶活性，從而延長其經活化之構形，藉此促進Ras依賴性信號傳導及癌細胞存活或生長。RAS中影響其與GAP相互作用或使GTP轉化回GDP之能力的突變將引起蛋白質活化的時間延長且因此引起信號傳導至細胞的時間延長，從而告訴細胞繼續生長及分裂。因為此等信號引起細胞生長及分裂，因此過度活化的RAS信號傳導可最終引起癌症。RAS (H-Ras、N-Ras或K-Ras)基因之三種主要同功異型物中之任一者之突變為人類腫瘤形成中之常見事件。在三種Ras同功異型物(K、N及H)中，K-Ras為最常突變的。
在P環中之殘基G12及G13以及殘基Q61處發現最常見的K-Ras突變。G12C為K-Ras基因之常見的突變(甘胺酸-12突變成半胱胺酸)。癌症中之Ras之突變與不良預後相關聯。小鼠中致癌性Ras之不活化引起腫瘤縮小。因此，普遍認為Ras為尤其重要的腫瘤學目標。
本發明之一個態樣包括式(I)化合物：
Figure 02_image003
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； R2 為親電子部分，其能夠與K-Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )，或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
本發明之另一態樣包括式(II)化合物：
Figure 02_image006
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N, N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R13 選自由以下組成之群：H、氰基及鹵基；且R14 及R15 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、磺酸烷基酯或磺酸芳基酯脫離基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C3-6 環烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； 或 R13 及R14 在其所連接之碳之間共同形成參鍵，或R13 及R14 與其各自結合之碳共同形成視情況經一個或兩個鹵基取代基取代之C3-7 環烯基；及R15 選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
在另一態樣中，本發明包括式(III)化合物：
Figure 02_image008
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R19 選自由以下組成之群：環氧乙烷基、氮丙啶基及環丙基，其中環丙基視情況經至少一個鹵素取代； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
本發明之另一態樣包括式(IIa)化合物：
Figure 02_image010
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
本發明之另一態樣包括式(IIl)化合物：
Figure 02_image012
， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R1 、R8 、R9 及R10 各自獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
本發明之另一態樣包括式(IIn)化合物：
Figure 02_image014
， 或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R1 、R8 、L及R10a 各自獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
本發明之另一態樣包括式(IIm)化合物：
Figure 02_image016
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中R1 、R8 、R9 及R10 各自獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
另一態樣包括一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
另一態樣包括調節突變型K-Ras G12C蛋白質之活性之方法，該方法包含使突變型蛋白質與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
另一態樣包括一種治療有需要之個體中之由K-Ras G12C突變介導之病症之方法，該方法包含：測定個體是否具有突變；及若測定個體具有突變，則向個體投與治療有效量之本發明之醫藥組合物。
另一態樣包括一種製備經標記之K-Ras G12C突變型蛋白質之方法，該方法包含使K-Ras G12C突變型蛋白質與本發明之經標記之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應，以產生經標記之K-Ras G12C突變型蛋白質。
另一態樣包括一種抑制腫瘤轉移之方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
另一態樣包括一種於有需要之個體中之不定腫瘤類型之癌症治療方法，該方法包含測定個體是否患有在腫瘤中之K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質中具有G12C突變之腫瘤；及若個體患有具有該突變之腫瘤，則向該個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2018年8月16日提交之國際專利申請案第PCT/CN2018/100792號之優先權，其全部內容以引用之方式併入本文中，引用程度如同完整闡述一般。定義
術語「鹵素」或「鹵基」係指F、Cl、Br或I。此外，諸如「鹵烷基」之術語意欲包括單鹵烷基及聚鹵烷基。
術語「烷基」係指飽和直鏈或分支鏈單價烴基。在一個實例中，烷基為一至十八個碳原子(C1-18 )。在其他實例中，烷基為C1-12 、C1-10 、C1-8 、C1-6 、C1-5 、C1-4 或C1-3 。烷基之實例包括甲基(Me、-CH3 )、乙基(Et、-CH2 CH3 )、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2 CH2 CH3 )、2-丙基(i-Pr、異丙基、-CH(CH3 )2 )、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-甲基-1-丙基(i-Bu、異丁基、-CH2 CH(CH3 )2 )、2-丁基(s-Bu、第二丁基、-CH(CH3 )CH2 CH3 )、2-甲基-2-丙基(t-Bu、第三丁基、-C(CH3 )3 )、1-戊基(正戊基、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH3 )、3-戊基(-CH(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3 )CH(CH3 )2 )、3-甲基-1-丁基(-CH2 CH2 CH(CH3 )2 )、2-甲基-1-丁基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH3 )、1-己基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 )、2-己基(-CH(CH3 )CH2 CH2 CH2 CH3 )、3-己基(-CH(CH2 CH3 )(CH2 CH2 CH3 ))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3 )2 CH2 CH2 CH3 )、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH(CH3 )CH2 CH3 )、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3 )CH2 CH(CH3 )2 )、3-甲基-3-戊基(-C(CH3 )(CH2 CH3 )2 )、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2 CH3 )CH(CH3 )2 )、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3 )2 CH(CH3 )2 )、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3 )C(CH3 )3 )、1-庚基及1-辛基。
術語「胺基」係指-NH2 。
術語「烷基胺基」係指-NH-烷基。
術語「環烷基胺基」係指-NH-環烷基。
術語「二烷基胺基」係指-N(烷基)2 。
術語「側氧基」係指=O。
術語「羧基」係指-C(=O)OH。
術語「胺甲醯基」係指-C(=O)NH2 。
術語「烷醯基」係指-C(=O)-烷基。
術語「烷醯基胺基」係指-NH-C(=O)-烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基。
術語「烷基硫基」係指-S(=O)-烷基。
術語「烷基磺醯基」係指-S(=O)2 -烷基。
術語「烷基磺醯基胺基」係指-NH-S(=O)2 -烷基。
術語「烷硫基」係指-S-烷基。
術語「胺基烷基」係指經一個胺基取代基取代之烷基。
術語「胺甲醯基烷基」係指經一個胺甲醯基取代基取代之烷基。
術語「羧基烷基」係指經一個羧基取代基取代之烷基。
術語「氰基」或「腈」係指-C≡N或-CN。
術語「氰基烷基」係指經一個氰基取代基取代之烷基。
術語「鹵烷氧基」係指-O-鹵烷基。
術語「雜環基胺基」係指-NH-雜環基。
術語「羥基」係指-OH。
術語「羥基烷基」係指經一個羥基取代基取代之烷基。
術語「烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基，且包括具有「順式」及「反式」定向或「E」及「Z」定向之自由基。在一個實例中，烯基為二至十八個碳原子(C2-18 )。在其他實例中，烯基為C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 或C2-3 。實例包括(但不限於)乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)(-CH=CH2 )、丙-1-烯基(-CH=CHCH3 )、丙-2-烯基(-CH2 CH=CH2 )、2-甲基丙-1-烯基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、丁-1,3-二烯基、2-甲基丁-1,3-二烯、己-1-烯基、己-2-烯基、己-3-烯基、己-4-烯基及己-1,3-二烯基。
術語「炔基」係指具有至少一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。在一個實例中，炔基為二至十八個碳原子(C2-18 )。在其他實例中，炔基為C2-12 、C2-10 、C2-8 、C2-6 或C2-3 。實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)、丙-1-炔基(-C≡CCH3 )、丙-2-炔基(炔丙基、-CH2 C≡CH)、丁-1-炔基、丁-2-炔基及丁-3-炔基。
術語「伸烷基」係指具有兩個藉由自母烷烴之相同或兩個不同碳原子移除兩個氫原子而產生之單價基團中心之飽和、分支鏈或直鏈烴基。在一個實例中，二價伸烷基為一至十八個碳原子(C1-18 )。在其他實例中，二價伸烷基為C1-12 、C1-10 、C1-8 、C1-6 、C1-5 、C1-4 或C1-3 。例示性伸烷基包括亞甲基(-CH2 -)、1,1-乙基(-CH(CH3 )-)、(1,2-乙基(-CH2 CH2 -)、1,1-丙基(-CH(CH2 CH3 )-)、2,2-丙基(-C(CH3 )2 -)、1,2-丙基(-CH(CH3 )CH2 -)、1,3-丙基(-CH2 CH2 CH2 -)、1,1-二甲基乙-1,2-基(-C(CH3 )2 CH2 -)、1,4-丁基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似物。
術語「芳基」係指碳環芳族基團，無論是否與一或多個基團稠合，其具有指定碳原子數目或若未指定數目，則至多14個碳原子。一個實例包括具有6-14個碳原子之芳基。另一實例包括具有6-10個碳原子之芳基。芳基之實例包括苯基、萘基、聯苯、菲基、稠四苯基、1,2,3,4-四氫萘基、1H-茚基、2,3-二氫-1H-茚基及其類似物(參看例如Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A.編)第13版表7-2 [1985])。特定芳基為苯基。
術語「環烷基」係指飽和烴環基團。環烷基涵蓋單環、雙環、三環、螺接及橋接、飽和環系統。在一個實例中，環烷基為3至12個碳原子(C3-12 )。在其他實例中，環烷基為C3-7 、C3-8 、C3-10 或C5-10 。在其他實例中，呈單環形式之環烷基為C3-8 、C3-6 或C5-6 。在另一實例中，呈雙環形式之環烷基為C7-12 。在另一實例中，呈螺接系統形式之環烷基為C5-12 。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十一烷基及環十二烷基。具有7至12個環原子之雙環環烷基之例示性排列包括(但不限於)[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋接雙環環烷基包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷及雙環[3.2.2]壬烷。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.3]己烷、螺[2.4]庚烷、螺[2.5]辛烷及螺[4.5]癸烷。
術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵之非芳族、烴環基團。環烯基涵蓋單環、雙環、三環、螺接或橋接、飽和環系統。單環環烯基之實例包括1-環戊-1-烯基、1-環戊-2-烯基、1-環戊-3-烯基、1-環己-1-烯基、1-環己-2-烯基、1-環己-3-烯基及環己二烯基。具有7至12個環原子之雙環環烯基之例示性排列包括(但不限於)[4,4]、[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]環系統。例示性橋接雙環環烯基包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚烯、雙環[2.2.2]辛烯及雙環[3.2.2]壬烯。螺環烷基之實例包括螺[2.2]戊烯、螺[2.3]己烯、螺[2.4]庚烯、螺[2.5]辛烯及螺[4.5]癸烯。
術語「雜環狀基團」、「雜環狀」、「雜環(heterocycle)」、「雜環基」或「雜環(heterocyclo)」可互換地使用且係指具有3至20個環原子之任何單環、雙環、三環、螺接或橋接、飽和、部分飽和或不飽和、非芳環系統，其中環原子為碳，且環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。若環系統之任何環原子為雜原子，則該系統為雜環，與環系統與分子之其餘部分之連接點無關。在一個實例中，雜環基包括3-11個環原子(「成員」)且包括單環、雙環、三環、螺接及橋接環系統，其中環原子為碳，其中環或環系統中之至少一個原子為選自氮、硫或氧之雜原子。在其他實例中，雜環基包括4-10個或5-10個環原子。在一個實例中，雜環基包括1至4個雜原子。在一個實例中，雜環基包括1至3個雜原子。在另一實例中，雜環基包括具有1-2個、1-3個或1-4個選自氮、硫或氧之雜原子之3至7員單環。在另一實例中，雜環基包括具有1-2個、1-3個或1-4個選自氮、硫或氧之雜原子之4至6員單環。在另一實例中，雜環基包括3員單環。在另一實例中，雜環基包括4員單環。在另一實例中，雜環基包括5-6員單環。在一些實施例中，雜環烷基包括至少一個氮。在一個實例中，雜環基包括0至3個雙鍵。任何氮或硫雜原子可視情況經氧化(例如NO、SO、SO2 )，且任何氮雜原子可視情況經四級銨化(例如[NR4 ]+ Cl- 、[NR4 ]+ OH- )。例示性雜環為環氧乙烷基、氮丙啶基、環硫乙基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、1,2-二硫雜環丁烷基、1,3-二硫雜環丁烷基、吡咯啶基、二氫-1H-吡咯基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、異喹啉基、四氫異喹啉基、嗎啉基、硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、六氫硫代哌喃基、六氫嘧啶基、氧氮雜環己烷基、噻嗪烷基、硫氧雜環己烷基、高哌嗪基、高哌啶基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、噁氮呯基、氧氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、二氮呯基、噻氮呯基、噻氮環庚烷基、四氫硫代哌喃基、噁唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑啶基、1,1-二側氧基異噻唑基、噁唑啶酮基、咪唑啶酮基、4,5,6,7-四氫[2H]吲唑基、四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并[d]咪唑基、噻嗪基、噁嗪基、噻二嗪基、噁二嗪基、二噻嗪基、二噁嗪基、噁噻嗪基、噻三嗪基、噁三嗪基、二噻二嗪基、咪唑啉基、二氫嘧啶基、四氫嘧啶基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、噻哌喃基、2H-哌喃基、4H-哌喃基、二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、吡唑啉基、吡唑啶基、二噻烷基、二硫雜環戊烷基、嘧啶酮基、嘧啶二酮基、嘧啶-2,4-二酮基、哌嗪酮基、哌嗪二酮基、吡唑啶基咪唑啉基、3-氮雜雙環[3.1.0]己烷基、3,6-二氮雙環[3.1.1]庚烷基、6-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[3.1.1]庚烷基、3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷基、氮雜雙環[2.2.2]己烷基、2-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷基、2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、8-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜螺[3.5]壬烷基、氮雜螺[2.5]辛烷基、氮雜螺[4.5]癸烷基、1-氮雜螺[4.5]癸-2-酮基、氮雜螺[5.5]十一烷基、四氫吲哚基、八氫吲哚基、四氫異吲哚基、四氫吲唑基、1,1-二側氧基六氫硫代哌喃基。
術語「雜芳基」係指任何含有1至4個選自氮、氧及硫之雜原子之單環、雙環或三環芳環系統且在實例實施例中，至少一個雜原子為氮。參見例如Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A.編)第13版表7-2 [1985]。定義中包括其中以上雜芳基環中之任一者與芳基環稠合之任何雙環基團，其中芳基環或雜芳基環接合至分子之其餘部分。在一個實施例中，雜芳基包括5-6員單環芳族基團，其中一或多個環原子為氮、硫或氧。例示性雜芳基包括噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、噻三唑基、噁三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、四嗪基、四唑并[1,5-b]噠嗪基、咪唑[1,2-a]嘧啶基及嘌呤基，以及苯并稠合衍生物，例如苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、吲唑基及吲哚基。
在特定實施例中，雜環基或雜芳基在雜環基或雜芳基之碳原子處連接。作為實例，碳結合之雜環基包括在吡啶環之位置2、3、4、5或6處；噠嗪環之位置3、4、5或6處；嘧啶環之位置2、4、5或6處；吡嗪環之位置2、3、5或6處；呋喃、四氫呋喃、硫代呋喃、噻吩、吡咯或四氫吡咯環之位置2、3、4或5處；噁唑、咪唑或噻唑環之位置2、4或5處；異噁唑、吡唑或異噻唑環之位置3、4或5處；氮丙啶環之位置2或3處；氮雜環丁烷環之位置2、3或4處；喹啉環之位置2、3、4、5、6、7或8處；或異喹啉環之位置1、3、4、5、6、7或8處之結合排列。
在某些實施例中，雜環基或雜芳基為N-連接的。作為實例，氮結合之雜環基或雜芳基包括在氮丙啶、氮雜環丁烷、吡咯、吡咯啶、2-吡咯啉、3-吡咯啉、咪唑、咪唑啶、2-咪唑啉、3-咪唑啉、吡唑、吡唑啉、2-吡唑啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲哚啉、1H-吲唑之位置1處；異吲哚或異吲哚啉之位置2處；嗎啉之位置4處及咔唑或β-咔啉之位置9處之結合排列。
「稠合」係指任何與本發明之化合物中的現有環結構共有一或多個原子(例如碳或氮原子)之本文中所描述之環結構。
術語「醯基」係指含有由式-C(=O)-R表示之取代基之羰基，其中R為取代基，諸如氫、烷基、環烷基、芳基或雜環基，其中烷基、環烷基、芳基及雜環基係如本文中所定義。醯基包括烷醯基(例如乙醯基)、芳醯基(例如苯甲醯基)及雜芳醯基(例如吡啶醯基)。
術語「烷基胺基烷基」係指-烷基-NRx -烷基，其中Rx 為氫。
「芳烷基」包含共價連接至烷基之芳基，其中任一者可獨立地視情況經取代或未經取代。芳烷基之實例為(C1-6 )烷基(C6-10 )芳基，包括(但不限於)苯甲基、苯乙基及萘基甲基。經取代之芳烷基之實例為其中烷基經羥基烷基取代。
術語「二烷基胺基」係指-N(Ry )2 ，其中各Ry 為C1-3 烷基。
術語「二烷基胺基烷基」係指-烷基-N(Ry )2 ，其中各Ry 為C1-4 烷基，其中-烷基-N(Ry )2 之烷基可視情況經羥基或羥基烷基取代。
術語「二羥基烷基」係指其中兩個碳原子各自經羥基取代之如本文中所定義之烷基。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫由鹵素置換之烷基鏈。鹵烷基之實例為三氟甲基、二氟甲基及氟甲基。
術語「雜烷基」係指其中鏈中之一或多個碳原子由選自由以下組成之群之雜原子置換之如本文中所定義之烷基：O、S及N。
術語「雜環基烷基」係指經由烷基連接子連接至分子之其餘部分之如本文中所定義之雜環基，其中雜環基烷基之烷基連接子可視情況經羥基或羥基烷基取代。
「雜芳基烷基」包含共價連接至烷基之雜芳基，其中自由基在烷基上，其中任一者係獨立地視情況經取代或未經取代。雜芳基烷基之實例包括結合於C1-6 烷基之具有5、6、9或10個環原子之雜芳基。雜芳烷基之實例包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基、噻唑基乙基、苯并咪唑基甲基、苯并咪唑基乙基、喹唑啉基甲基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、苯并呋喃基甲基、吲哚啉基乙基、異喹啉基甲基、異吲哚基甲基、㖕啉基甲基及苯并噻吩基乙基。此術語之範疇特定地排除具有相鄰環形O及/或S原子之化合物。
除非另有指示，否則術語「本發明之化合物」及「本發明化合物」及其類似術語包括式(I)、式(II)及式(III)之化合物以及本文中之表格中列舉之化合物，包括其立體異構體(包括滯轉異構體)、幾何異構體、互變異構體、同位素及鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)。
除非另外說明，否則術語「視情況經取代」意謂基團可未經取代或經一或多個(例如0、1、2、3、4或5個或更多個，或其中可衍生之任何範圍)關於該基團列舉之取代基取代，其中該等取代基可相同或不同。在一個實施例中，視情況經取代之基團具有1個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有2個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有3個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有4個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之基團具有5個取代基。
如本文中所使用，與化學結構中之鍵相交的波浪線「
Figure 02_image018
」指示化學結構中波浪鍵連接至分子之其餘部分或連接至分子片段之其餘部分的原子之連接點。當化學結構含有兩個與鍵相交之波浪線時，該結構可以任一定向連接至分子之其餘部分或分子片段之其餘部分。
在某些實施例中，二價基團一般在無特異性結合組態情況下描述。除非另外規定，否則應理解，一般說明意謂包括兩種結合組態。舉例而言，除非另外規定，否則在基團R1 -R2 -R3 中，若基團R2 描述為-CH2 C(O)-，則應理解此基團可作為R1 -CH2 C(O)-R3 及作為R1 -C(O)CH2 -R3 結合。
術語「醫藥學上可接受」係指當視需要向動物，諸如人類投與時不產生不利、過敏性或其他不良反應的分子實體及組合物。
本發明之化合物可呈鹽形式，諸如醫藥學上可接受之鹽。「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽。「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指滿足以下條件之鹽：保留游離鹼之生物有效性及特性且不為在生物學上或在其他方面不合需要的，由無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸及其類似物)及有機酸(可選自脂族、環脂族、芳族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、天冬胺酸、抗壞血酸、麩胺酸、鄰胺基苯甲酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、恩波酸(embonic acid)、苯乙酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似物)形成。
術語「醫藥學上可接受之鹼加成鹽」包括來源於無機鹼之鹽，諸如鈉、鉀、鋰、銨、鈣、鎂、鐵、鋅、銅、錳、鋁鹽及其類似物。特定鹼加成鹽為銨、鉀、鈉、鈣及鎂鹽。來源於醫藥學上可接受之無毒有機鹼之鹽包括一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，諸如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、2-二乙胺基乙醇、緩血酸胺、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶及聚胺樹脂及其類似物之鹽。特定有機無毒鹼包括異丙胺、二乙胺、乙醇胺、緩血酸胺、二環己胺、膽鹼及咖啡鹼。
在一些實施例中，鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、丙酮酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、苯磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、丙二酸鹽、羥萘甲酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、菸鹼酸鹽、糖精鹽、己二酸鹽、甲酸鹽、乙醇酸鹽、棕櫚酸酯、L-乳酸鹽、D-乳酸鹽、天冬胺酸鹽、蘋果酸鹽、L-酒石酸鹽、D-酒石酸鹽、硬脂酸鹽、糠酸鹽(例如2-糠酸鹽或3-糠酸鹽)、萘二磺酸鹽(萘-1,5-二磺酸鹽或萘-1-(磺酸)-5-磺酸鹽)、乙二磺酸鹽(乙烷-1,2-二磺酸鹽或乙烷-1-(磺酸)-2-磺酸鹽)、羥乙磺酸鹽(2-羥乙基磺酸鹽)、2-均三甲苯磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、2,5-二氯苯磺酸鹽、D-杏仁酸鹽、L-杏仁酸鹽、肉桂酸鹽、苯甲酸鹽、己二酸鹽、乙磺酸鹽、丙二酸鹽、均三甲苯酸鹽(2-均三甲苯磺酸鹽)、萘磺酸鹽(2-萘磺酸鹽)、樟腦磺酸鹽(樟腦-10-磺酸鹽，例如(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽)、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、馬尿酸鹽(2-(苯甲醯胺基)乙酸鹽)、乳清酸鹽、二甲苯酸鹽(對二甲苯-2-磺酸鹽)及雙羥萘酸鹽(2,2'-二羥基-1,1'-二萘甲烷-3,3'-二甲酸鹽)。
「無菌」調配物為無菌的或不含所有活微生物及其孢子。
術語「立體異構體」係指具有相同化學構成，但在空間中原子或基團之排列不同的化合物。立體異構體包括非對映異構體、對映異構體、構象異構體及其類似物。
術語「對掌性」係指具有鏡像搭配物之非重疊性質的分子，而術語「非對掌性」係指在其鏡像搭配物上可重疊之分子。
術語「非對映異構體」係指具有兩個或更多個對掌性中心且其分子不為彼此之鏡像之立體異構體。非對映異構體具有不同物理特性，例如熔點、沸點、光譜特性及生物活性。可在諸如電泳及層析(諸如HPLC)之高解析度分析程序下分離非對映異構體之混合物。
術語「對映異構體」係指化合物之兩種立體異構體，其彼此為不可重疊鏡像。
本文中使用之立體化學定義及約定通常遵循S. P. Parker編, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；以及Eliel, E.及Wilen, S., 「Stereochemistry of Organic Compounds」, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994。許多有機化合物以光學活性形式存在，亦即其能夠使平面偏振光之平面旋轉。在對光學活性化合物之描述中，使用前綴D及L或R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。前綴d及l或(+)及(-)用於表示平面偏振光由化合物引起旋轉之跡象，其中(-)或l意謂化合物為左旋的。用(+)或d前綴之化合物係右旋的。對於既定化學結構，此等立體異構體相同，但其彼此為鏡像的。特定立體異構體亦可稱為對映異構體，且此類異構體之混合物通常稱為對映異構混合物。對映異構體之50:50混合物稱為外消旋混合物或外消旋體，其可在化學反應或過程中尚不具有立體選擇或立體特異性時出現。術語「外消旋混合物」及「外消旋體」係指兩種對映異構物質之等莫耳混合物，其不具有光學活性。
術語「互變異構體」或「互變異構形式」係指可經由低能量障壁互相轉化的具有不同能量之結構異構體。舉例而言，質子互變異構體(亦稱為質子轉移互變異構體)包括經由質子遷移進行之相互轉化，諸如酮-烯醇及亞胺-烯胺異構化。價互變異構體包括藉由一些結合電子之重組進行之相互轉化。
「滯轉異構體」為由於圍繞單鍵之位阻旋轉而產生之立體異構體，其中因立體應變或其他促成因素所引起之能量差異而產生高達足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。
本發明之某些化合物可以非溶合形式以及溶合形式，包括水合形式存在。「溶劑合物」係指一或多個溶劑分子與本發明之化合物之締合物或複合物。形成溶劑合物之溶劑之實例包括水、異丙醇、乙醇、甲醇、DMSO、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。本發明之某些化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式皆意欲屬於本發明之範疇內。術語「水合物」係指其中溶劑分子為水之複合物。
「代謝物」係指經由指定化合物或其鹽在身體內代謝而產生之產物。此類產物可例如由所投與之化合物之氧化、還原、水解、醯胺化、去醯胺化、酯化、去酯化、酶促裂解及其類似反應產生。
代謝產物通常藉由以下鑑別：製備本發明之化合物之經放射性標記(例如14 C或3 H)之同位素，將其以可偵測劑量(例如大於約0.5 mg/kg)投與動物，諸如大鼠、小鼠、天竺鼠、猴，或投與人類，允許代謝進行足夠的時間(通常約30秒至30小時)，且自尿液、血液或其他生物樣品分離其轉化產物。此等產物由於其經標記而易於分離(其他藉由使用能夠結合代謝物中繼續存在之抗原決定基的抗體來分離)。代謝物結構係以習知方式測定，例如藉由MS、LC/MS或NMR分析測定。一般而言，代謝物之分析係以與熟習此項技術者熟知之習知藥物代謝研究相同的方式進行。代謝產物只要未另外在活體內發現，則適用於治療劑量之本發明之化合物的診斷分析。
本文中所描述之發明內容亦涵蓋經同位素標記之本發明之化合物，其與本文中所列舉之化合物相同，但實情為，一或多個原子由具有與在自然界中通常發現之原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。所指定之任何特定原子或元素的所有同位素皆涵蓋於本發明之化合物及其用途之範疇內。可併入本發明之化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。某些經同位素標記之本發明之化合物(例如經3 H或14 C標記之化合物)適用於化合物及/或受質組織分佈分析法中。氚化(3 H)及碳-14 (14 C)同位素由於其易於製備及可偵測性而適用。此外，用較重之同位素(諸如氘(亦即2 H))進行取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優點(例如，延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)，且因此在一些情況下可為較佳的。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。經同位素標記之本發明之化合物通常可藉由根據與於下文中之實例中揭示之程序類似的程序，用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
如本文中所使用，術語「胺基保護基」係指通常用於阻斷或保護胺基，同時使化合物之其他官能基發生反應的基團之衍生物。此類保護基之實例包括胺基甲酸酯、醯胺、烷基及芳基及亞胺，以及可經移除以再生所需胺基之多種N-雜原子衍生物。特定胺基保護基為Pmb (對甲氧基苯甲基)、Boc (第三丁氧基羰基)、Fmoc (9-茀基甲氧基羰基)及Cbz (苯甲氧羰基)。此等基團之其他實例可見於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999中。術語「受保護之胺基」係指經以上胺基保護基中之一者取代之胺基。
如本文中所使用，術語「羧基保護基」係指對在分子之其他位置處之後續反應條件穩定的基團，其可在不破壞分子之其餘部分的情況下在適合的點移除，得到未受保護之羧基。羧基保護基之實例包括酯基團及雜環基。當反應在化合物之其他官能基上進行時，羧酸基團之酯衍生物可用於阻斷或保護羧酸基團。此類酯基團之實例包括經取代之芳基烷基，其包括經取代之苯甲基，諸如4-硝基苯甲基、4-甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、2,4-二甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲氧基苯甲基、2,4,6-三甲基苯甲基、五甲基苯甲基、3,4-亞甲基二氧基苯甲基、二苯甲基、4,4'-二甲氧基二苯甲基、2,2',4,4'-四甲氧基二苯甲基；烷基或經取代之烷基酯，諸如甲基、乙基、第三丁基烯丙基或第三戊基、三苯基甲基(三苯甲基)、4-甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基、4,4',4''-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基；硫酯，諸如第三丁基硫酯；矽烷基酯，諸如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基酯、苯甲醯甲基、2,2,2-三氯乙基、β-(三甲基矽烷基)乙基、β-(二(正丁基)甲基矽烷基)乙基、對甲苯磺醯基乙基、4-硝基苯甲基磺醯基乙基、烯丙基、苯烯丙基、1-(三甲基矽烷基甲基)丙-1-烯-3-基；及類似部分。羧基保護基之另一實例為雜環基，諸如1,3-噁唑啉基。此等基團之其他實例可見於T. W. Greene及P. G. M. Wuts, 「Protecting Groups in Organic Synthesis」,第3版, John Wiley & Sons, Inc., 1999中。術語「受保護之羧基」係指經以上羧基保護基中之一者取代之羧基。
本發明之化合物可含有一或多個不對稱碳原子。因此，化合物可以非對映異構體、對映異構體或其混合物之形式存在。化合物之合成可使用外消旋體、非對映異構體或對映異構體作為起始材料或作為中間物。特定非對映異構化合物之混合物可藉由層析或結晶方法分離或在一或多個特定非對映異構體中增濃。類似地，對映異構混合物可使用相同技術或此項技術中已知的其他技術分離或對映異構性增濃。不對稱碳或氮原子中之每一者可呈R或S組態且此兩種組態皆在本發明之範疇內。
在本文中展示之結構中，若未指定任何特定對掌性原子之立體化學，則本發明之化合物涵蓋及包括所有立體異構體。若藉由實心楔形或虛線表示特定組態來指定立體化學，則該立體異構體如此指定及定義。除非另外說明，否則若使用實心楔形或虛線，則預期相對立體化學。
另一態樣包括本發明之化合物之前藥，包括已知的胺基保護基及羧基保護基，其經釋放，例如經水解以在生理學條件下得到本發明之化合物。
術語「前藥」係指醫藥學上活性物質之前驅體或衍生物形式，其與母體藥物相比對患者有效性較低，且能夠以酶方式或水解方式活化或轉化成活性更高的母體形式。參見例如Wilman,「Prodrugs in Cancer Chemotherapy」, Biochemical Society Transactions, 14, 第375-382頁, 615th Meeting Belfast (1986)及Stella等人,「Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery」, Directed Drug Delivery, Borchardt等人(編), 第247-267頁, Humana Press (1985)。前藥包括(但不限於)含磷酸酯前藥、含硫代磷酸酯前藥、含硫酸酯前藥、含肽前藥、經D-胺基酸改質之前藥、糖基化前藥、含β-內醯胺前藥、含視情況經取代之苯氧基乙醯胺前藥或含視情況經取代之苯基乙醯胺前藥以及5-氟胞嘧啶及5-氟尿苷前藥。
特定類別之前藥為其中胺基、甲脒基、胺基伸烷基胺基、亞胺基伸烷基胺基或胍基中之氮原子經羥基、-CO-R、-CO-OR或-CO-O-R-O-CO-R取代之化合物，其中R為單價或二價基團，例如烷基、伸烷基或芳基，或具有式-C(O)-O-CP1P2-鹵烷基之基團，其中P1及P2相同或不同且為氫、烷基、烷氧基、氰基、鹵素、烷基或芳基。在特定實施例中，氮原子為本發明之化合物之甲脒基之氮原子中之一者。可藉由使本發明之化合物與經活化之基團(諸如醯基)反應，以使例如化合物中之氮原子結合於經活化之醯基之例示性羰基來製備前藥。經活化之羰基化合物之實例為含有結合於羰基之脫離基之化合物，且包括例如醯基鹵化物、醯基胺、醯基吡錠鹽、醯基醇鹽、醯基苯氧化物，諸如對硝基苯氧基醯基、二硝基苯氧基醯基、氟苯氧基醯基及二氟苯氧基醯基。反應通常在諸如約-78至約50℃之溫度下，在惰性溶劑中進行。反應亦可在無機鹼(例如碳酸鉀或碳酸氫鈉)或有機鹼(諸如胺，包括吡啶、三甲胺、三乙胺、三乙醇胺或其類似物)存在下進行。
亦涵蓋其他類型之前藥。舉例而言，本發明之化合物之游離羧基可衍生為醯胺或烷基酯。作為另一實例，包含游離羥基之本發明之化合物可藉由將羥基轉化成諸如(但不限於)磷酸酯基、半丁二酸酯基、二甲基胺基乙酸酯基或磷醯基氧基甲基氧基羰基之基團而以前藥形式衍生，如Fleisher, D.等人, (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115中所概述。亦包括羥基及胺基之胺基甲酸酯前藥，同樣包括羥基之碳酸酯前藥、磺酸酯及硫酸酯。亦涵蓋羥基衍生為(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚，其中醯基可為視情況經包括(但不限於)醚、胺及羧酸官能基之基團取代的烷基酯，或其中醯基為如上文所述之胺基酸酯。此類型之前藥描述於J. Med. Chem., (1996) 39:10中。更特定實例包括將醇基之氫原子置換為一個基團，諸如(C1-6 )烷醯氧基甲基、1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6 )烷醯氧基)乙基、(C1-6 )烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-6 )烷氧基羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-6 )烷醯基、α-胺基(C1-4 )烷醯基、芳醯基及α-胺基醯基或α-胺基醯基-α-胺基醯基，其中各α-胺基醯基獨立地選自天然存在之L-胺基酸、P(O)(OH)2 、-P(O)(O(C1-6 )烷基)2 或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)。
術語「脫離基」係指自化學反應中第一反應物置換的該化學反應中該第一反應物之一部分。脫離基之實例包括(但不限於)鹵素原子、烷氧基及磺醯基氧基。例示性磺醯基氧基包括(但不限於)烷基磺醯基氧基(例如甲基磺醯基氧基(甲磺酸酯基)及三氟甲基磺醯基氧基(三氟甲磺酸酯基))及芳基磺醯基氧基(例如對甲苯磺醯基氧基(甲苯磺酸酯基)及對硝基磺醯基氧基(硝基苯磺酸酯基))。
「個體(subject/individual)」或「患者」為脊椎動物。在某些實施例中，脊椎動物為哺乳動物。哺乳動物包括(但不限於)農畜(諸如母牛)、運動動物、寵物(諸如天竺鼠、貓、犬、兔及馬)、靈長類動物、小鼠及大鼠。在某些實施例中，哺乳動物為人類。在包含向患者投與化合物之實施例中，患者通常為需要該投藥的。
術語「抑制」及「降低」或此等術語之任何變化形式包括實現所需結果之任何可量測降低或完全抑制。舉例而言，與正常情況相比，可存在約、至多約或至少約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、 95%、99%或更高，或可自其中推導之任何範圍的降低，即活性降低。
「治療有效量」意謂本發明之化合物，諸如式(I)及式(II)之化合物實現以下之量：(i)治療或預防特定疾病、病狀或病症，或(ii)減輕、改善或消除特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀，及視情況(iii)預防或延緩本文中所描述之特定疾病、病狀或病症之一或多種症狀之發作。在癌症之情況下，藥物之治療有效量可減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳阻止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即，在一定程度上減緩且較佳阻止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；或在一定程度上緩解一或多種與癌症相關聯之症狀。對於藥物可防止現有癌細胞生長或殺傷現有癌細胞的程度，其可具有細胞生長抑制性或細胞毒性。關於癌症療法，可例如藉由評估疾病進展時間(TTP)或測定反應率(RR)來量測功效。
「治療(Treatment)」(及諸如「治療(treat/treating)」之變化形式)係指嘗試改變所治療之個體或細胞之天然病程的臨床干預，且可以防治方式進行(「預防性治療」)或在臨床病理學病程期間進行(「治療性治療」)。所需治療作用包括預防疾病出現或復發、緩解症狀、減輕疾病之任何直接或間接病理學後果、穩定疾病狀態(亦即，不惡化)、降低疾病進展速率、改善或緩和疾病病況、與未接受治療之預期存活期相比延長存活期以及緩解或改良預後。在一些實施例中，本發明之化合物用於延緩疾病或病症之發展或用於減緩疾病或病症之進展。需要治療之個體包括已患有病狀或病症之個體以及易於罹患病狀或病症之個體(例如經由遺傳突變)或待預防病狀或病症之個體。
「治療作用」，如該術語在本文中所使用，涵蓋如上文所描述之治療益處及/或預防益處。預防作用包括延緩或消除疾病或病狀之出現；延緩或消除疾病或病狀之症狀之發作；減緩、阻止或逆轉疾病或病狀之進展；或其任何組合。
如本文中所使用，術語「共投藥」、「組合投藥」及其語法等效物涵蓋向包括人類之動物投與兩種或更多種藥劑，使得兩種藥劑及/或其代謝物同時存在於個體中。共同投藥包括以各別組合物形式同時投與、以各別組合物形式在不同時間投與，或以包含兩種藥劑之組合物形式投與。
術語「拮抗劑」與「抑制劑」可互換使用，且其係指具有抑制目標蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論藉由抑制蛋白質(諸如K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C)之活性或表現。因此，術語「拮抗劑」及「抑制劑」係在目標蛋白質之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳拮抗劑尤其與目標相互作用(例如結合於目標)，但藉由與目標蛋白質作為其中成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來抑制目標蛋白質之生物活性的化合物亦特定地包括於此定義內。由拮抗劑抑制之較佳生物活性與腫瘤之發展、生長或擴散相關。
如本文中所使用，術語「促效劑」係指具有起始或增強目標蛋白質之生物功能之能力的化合物，無論是否藉由抑制目標蛋白質之活性或表現。因此，術語「促效劑」係在目標多肽之生物學作用之情形下定義。儘管本文中之較佳促效劑尤其與目標相互作用(例如結合於目標)，但藉由與目標多肽作為其中成員之信號轉導路徑中之其他成員相互作用來起始或增強目標多肽之生物活性的化合物亦特定地包括於此定義內。
術語「癌症」及「癌性」、「贅瘤」及「腫瘤」以及相關術語係指或描述哺乳動物中通常特徵為不受調控之細胞生長之生理學病狀。「腫瘤」包含一或多種癌細胞。癌症之實例包括癌瘤、母細胞瘤、肉瘤、精原細胞瘤、神經膠母細胞瘤、黑素瘤、白血病及骨髓或淋巴惡性疾病。此類癌症之更特定實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)及肺癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺之腺癌及肺之鱗狀癌瘤。其他癌症包括皮膚癌、角化棘皮瘤、濾泡癌瘤、毛細胞白血病、頰腔癌、喉咽癌(口癌)、唇癌、舌癌、口腔癌、唾液腺癌、食道癌、喉癌、肝細胞癌、胃部癌症、胃癌、胃腸道癌症、小腸癌、大腸癌、胰臟癌、子宮頸癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝癌、乳房癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、泌尿生殖系統癌症、膽管癌、甲狀腺癌、乳頭狀癌、肝癌、子宮內膜癌、子宮癌、唾液腺癌、腎臟或腎癌症、前列腺癌、睪丸癌、外陰癌、腹膜癌、肛門癌、陰莖癌、骨癌、多發性骨髓瘤、B細胞淋巴瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤(DLBCL)、中樞神經系統癌症、腦癌、頭頸癌、霍奇金氏(Hodgkin's)癌症及相關癌轉移。贅生性病症之實例包括骨髓增生病，諸如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症；骨髓纖維化，諸如原發性骨髓纖維化及慢性骨髓性白血病(CML)。
「化學治療劑」為適用於治療既定病症，例如癌症或發炎性病症之藥劑。化學治療劑之實例為此項技術中熟知的且包括諸如揭示於以引用之方式併入本文中的美國公開申請案第2010/0048557號中之實例。此外，化學治療劑包括任何化學治療劑之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物，以及其中兩者或更多者之組合。
當本文中將取代基描繪為在環之中心處連接時，應理解，取代基可在環上之任何位置處連接。若環為雙環稠環系統，則取代基可在雙環系統中之任一個環上之任何位置處連接。
除非另有說明，否則本文中所描繪之結構亦意欲包括僅在存在一或多個經同位素增濃之原子情況下不同之化合物。可併入本發明之化合物中的例示性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯及碘之同位素，諸如2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、32 P、33 P、35 S、18 F、36 Cl、123 I及125 I。經同位素標記之化合物(例如用3 H及14 C標記之化合物)可適用於化合物或受質組織分佈分析法中。氚化(亦即，3 H)及碳-14 (亦即，14 C)同位素可由於其易於製備及可偵測性而適用。此外，用較重之同位素(諸如氘(亦即2 H))進行取代可提供由較大代謝穩定性產生之某些治療優點(例如，延長之活體內半衰期或降低之劑量需求)在一些實施例中，在本發明之化合物中，一或多個碳原子由經13 C或14 C增濃之碳置換。諸如15 O、13 N、11 C及18 F之正電子發射同位素適用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究以檢驗受質受體佔有率。經同位素標記之化合物通常可藉由根據與本文中之流程或實例中揭示之程序類似的程序，用經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
尤其涵蓋關於本發明之一個實施例所論述的任何限制可應用於本發明之任何其他實施例。此外，本發明之任何化合物或組合物可用於本發明之任何方法中，且本發明之任何方法可用於製造或利用本發明之任何化合物或組合物。
儘管本發明支持涉及僅替代物及「及/或」之定義，但除非明確指示為僅替代物或替代物相互排斥，否則術語「或」之使用係用於意謂「及/或」。
在本申請案全文中，術語「約」用於指示值包括用於測定該值之裝置或方法之誤差的標準差。
如本文中所使用，除非另外明確指示，否則「一(a/an)」意謂一或多個。如本文中所使用，「另一個」意謂至少第二個或更多個。
本文中所用之標題意欲僅用於組織目的。RAS 抑制劑
在一個態樣中，本發明提供一種化合物，其能夠選擇性結合於及/或調節G12C突變型K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質。在一個實施例中，本發明提供能夠選擇性結合於及/或調節G12C突變型K-Ras蛋白質之化合物。
如所述，本發明之一個態樣包括式(I)化合物：
Figure 02_image020
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； R2 為親電子部分，其能夠與Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 為親電子部分，其能夠與K-Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 為親電子部分，其能夠與H-Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 為親電子部分，其能夠與N-Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵。
在R2 之上述定義中，經由K-Ras G12C-烷基化研究及均相時差式螢光(HTRF)分析法測定能夠與半胱胺酸殘基形成共價鍵之親電子部分。K-Ras基因之G12C突變為在第12個胺基酸處，胺基酸由甘胺酸變成半胱胺酸。使用HTRF分析法及K-Ras G12C-烷基化分析法研究本發明之化合物，如下文中其他地方進一步詳細描述，且接著使用NMR光譜學驗證連接至G12C之分子之特異性。
在另一態樣中，本發明包括式(II)化合物：
Figure 02_image022
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R13 選自由以下組成之群：H、氰基及鹵基；且R14 及R15 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、磺酸烷基酯或磺酸芳基酯脫離基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C3-6 環烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； 或 R13 及R14 在其所連接之碳之間共同形成參鍵，或R13 及R14 與其各自結合之碳共同形成視情況經一個或兩個鹵基取代基取代之C3-7 環烯基；及R15 選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
在另一態樣中，本發明包括式(III)化合物：
Figure 02_image024
或其醫藥學上可接受之鹽； 其中， R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R19 選自由以下組成之群：環氧乙烷基、氮丙啶基及環丙基，其中環丙基視情況經至少一個鹵素取代； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，三個------鍵為單鍵且兩個或三個------鍵為雙鍵。更特定言之，根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，定義------鍵使得含有此等鍵之環為雜芳族。根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一個實施例，四個------鍵為單鍵且兩個------鍵為雙鍵。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為視情況經一至四個取代基取代之C6-10 芳基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image026
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基，且p為0、1、2、3或4。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image028
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基，且p為0、1、2、3或4。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image030
Figure 02_image032
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image034
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為：
Figure 02_image036
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為視情況經一至四個取代基取代之5至10員雜芳基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及鹵基。在一個實施例中，C3-6 環烷基為環丙基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image038
Figure 02_image040
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基，且各p獨立地為0、1、2、3或4。在一個實施例中，C3-6 環烷基為環丙基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image042
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基，且各p獨立地為0、1、2、3或4。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image044
Figure 02_image046
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image048
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為H。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為視情況經一至四個取代基取代之5至10員雜環基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image050
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，各R20 獨立地為C1-6 烷基；且各p獨立地為0、1、2、3或4。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 具有以下結構：
Figure 02_image052
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 為C6-10 芳基或視情況經一至四個取代基取代之5至10員雜芳基，其中至少一個取代為胺基。在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R1 為包含至少一個環氮原子之5至10員雜芳基。在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為5至10員雜環基。在一個實施例中，當R1 為5至10員雜環基時，雜環基部分包含至少一個氮或氧原子。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為經取代或未經取代之苯基、吡啶基、吲唑基、異喹啉基、二氫-1H-茚基、萘基、二氫異苯并呋喃基或苯并咪唑基。在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為經取代之苯基、吡啶基、吲唑基、異喹啉基、萘基、二氫異苯并呋喃基或苯并咪唑基。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為經取代之苯基或吡啶基。在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為經取代之吲唑基、異喹啉基、萘基或苯并咪唑基。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image054
Figure 02_image056
， 其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基及-OC(=O)CH=CH2 ，且p為0、1、2、3或4。在一個實施例中，C3-6 環烷基為環丙基。在一個實施例中，p為1。在另一實施例中，p為2。在另一實施例中，p為3。在一個較佳實施例中，p為3，其中至少一個R20 為胺基。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image058
，其中R20 及p係如上文所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image060
Figure 02_image062
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image064
Figure 02_image066
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image068
。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為：
Figure 02_image070
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基。在一個實施例中，3至6員環烷基為環己基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )或C(-L-R10a )；Z3 為N；且R10 、-L及R10a 係如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；且R10 為H。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(-L-R10a )；Z3 為N；且-L及R10a 係如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。在一個特定實施例中，L為O。在另一實施例中，L為O，且R10a 選自由以下組成之群：雜環基烷基及雜芳基烷基，其中各雜環基烷基及雜芳基烷基視情況經一或多個Ld 取代，其中Ld 係如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。在一個特定實施例中，各Ld 獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素及C1-6 烷基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z2 為C(-L-R10a )；且-L-R10a 選自由以下組成之群：
Figure 02_image072
Figure 02_image074
Figure 02_image076
。在一個此類實施例中，Z1 為N且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為C(R12 )；且R10 及R12 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為C(R12 )；R10 為氫；且R12 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為S(O)2 ；Z2 不存在；且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為O；Z2 不存在；且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 不存在；Z3 為N；且R9 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 不存在；Z3 為N(R11 )；且R11 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為S(O)；Z2 不存在；且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為S；Z2 不存在；且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；且Z3 為N。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；且R9 為經C1-6 烷基取代之芳基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R9 為經C3 烷基取代之芳基。在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R9 為經異丙基取代之苯基。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R9 為
Figure 02_image078
。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一個實施例中，R10 為側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；且R3 及R8 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；且R8 選自由以下組成之群：H及C1-6 烷基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；且R8 選自由以下組成之群：H、甲基、乙基及異丙基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；且R3 、R4 、R5 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；且R3 、R4 及R5 為氫；且R8 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 為氫；且R8 選自由以下組成之群：H及C1-6 烷基。根據一個此類實施例，R8 選自由以下組成之群：H及甲基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；且R3 、R4 、R5 、R6 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 、R6 及R8 各自為氫。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；且R3 、R4 、R5 、R6 及R7 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R6 各自為氫；且R7 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；且R3 、R4 、R5 及R7 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；且R7 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；且R8 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，其中Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；且R8 為氫。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為4至7員雜環基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C3-7 環烷基、 C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、經C3 烷基取代之芳基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、甲基、乙基、異丙基、經異丙基取代之苯基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為4至7員雜環基，其視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、氰基、C1-6 氰基烷基及C1-6 羥基烷基；其中兩個偕位取代基可共同形成4至7員螺雜環基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X選自由以下組成之群：
Figure 02_image080
Figure 02_image082
Figure 02_image084
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X選自由以下組成之群：
Figure 02_image086
Figure 02_image088
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為哌嗪，其可未經取代或經取代。在一些實施例中，哌嗪經一或多個選自以下之基團取代：CH3 、CH2 CN、CH2 OH、CN、CF3 、CH2 CF3 及CHF2 。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為高哌嗪，其可未經取代或經取代。在一些實施例中，高哌嗪經一或多個選自以下之基團取代：CH3 、CH2 CN、CH2 OH、CN、CF3 、CH2 CF3 及CHF2 。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為4至7員雜環基胺基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為
Figure 02_image090
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X為
Figure 02_image092
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，n為0。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image094
Figure 02_image096
其中： R16 選自由以下組成之群：C1-6 烷醯基、C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及C3-6 環烷基； R17 選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；及 R18 為鹵基。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image098
Figure 02_image100
。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R2 為
Figure 02_image102
。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X及R2 可共同選自由以下組成之群：
Figure 02_image104
Figure 02_image106
Figure 02_image108
；其中R16 、R17 及R18 如上文所定義。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X及R2 可共同選自由以下組成之群：
Figure 02_image110
Figure 02_image112
，其中R16 、R17 及R18 如上文所定義。
根據式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，X及R2 可共同為：
Figure 02_image114
。
根據一些實施例，R16 選自由以下組成之群：C1-6 烷醯基、C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及C3-6 環烷基。在一個特定實施例中，R16 為甲基。
根據一些實施例，R17 選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 選自由以下組成之群：H、氰基及鹵基；且R14 及R15 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、磺酸烷基酯或磺酸芳基酯脫離基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基、C3-6 環烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 與R14 在其所連接之碳之間共同形成參鍵，或R13 及R14 與其各自結合之碳共同形成視情況經一個或兩個鹵基取代基取代之C3-7 環烯基；且R15 選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 、R14 及R15 各自為H。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 為H，且R14 及R15 中之一者為H且R14 及R15 中之另一者為經二烷基胺基取代之C1 且更特定言之，為經二甲基胺基取代之C1 。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 為鹵基且特定言之，可為F，且R14 及R15 各自為H。
根據式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R13 為H，且R14 及R15 中之一者為H且R14 及R15 中之另一者選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基胺基及C3-6 環烷基胺基。在一個實施例中，R13 為H，且R14 及R15 中之一者為H且R14 及R15 中之另一者為經一個選自由以下組成之群之取代基取代之C1 烷基：C1-6 烷基胺基及C3-6 環烷基胺基。
根據式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R19 為環氧乙烷基。
根據式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R19 為氮丙啶基。
根據式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R19 為視情況經至少一個鹵素取代之環丙基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )或C(-L-R10a )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為視情況經取代之4至7員雜環基；n為0；且R3 、R8 、R10 、R10a 及L各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。在一個此類實施例中，Z2 為C(R10 )，且R10 為H。在另一個此類實施例中，Z2 為C(-L-R10a )，L為O，且R10a 為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基及雜芳基烷基視情況經一或多個Ld 取代，且各Ld 獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。在一個實施例中，各Ld 獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素及C1-6 烷基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N；Z2 為C(R10 )或C(-L-R10a )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為視情況經取代之4至7員雜環基；n為0；且R3 、R4 、R5 、R8 、R10 、R10a 及L各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基及C1-6 烷基。在一個此類實施例中，Z2 為C(R10 )，且R10 為H。在另一個此類實施例中，Z2 為C(-L-R10a )，L為O，且R10a 為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基及雜芳基烷基視情況經一或多個Ld 取代，且各Ld 獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。在一個實施例中，各Ld 獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素及C1-6 烷基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為4至7員雜環基；n為0；且R3 、R8 、R9 及R10 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為4至7員雜環基；n為0；且R3 、R4 、R5 、R8 、R9 及R10 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；X為4至7員雜環基；n為0；且R8 、R9 及R10 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；X為4至7員雜環基；n為0；且R4 、R5 、R8 、R9 及R10 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 、R2 (當存在時)、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、X、Z1 、Z2 、Z3 、Y1 、Y2 及n之特定組合包括：
(i) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R10 各自為氫；R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為視情況經取代之4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image116
；
(ii) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 、R6 、R8 及R10 各自為氫；R1 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image118
；
(iii) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 為C(H)(R6 )；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 、R6 及R10 各自為氫；R1 及R7 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image120
；
(iv) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為N(R7 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R10 各自為氫；R1 及R7 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image122
；
(v) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )；Z3 為C(R12 )；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R10 各自為氫；R1 、R8 及R12 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image124
；
(vi) 一個實施例，其中Z1 為S(O)2 ；Z2 不存在；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image126
；
(vii) 一個實施例，其中Z1 為O；Z2 不存在；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image128
；
(viii) 一個實施例，其中Z1 為N(R9 )；Z2 不存在；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 、R8 及R9 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image130
；
(ix) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 不存在；Z3 為N(R11 )；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 、R8 及R11 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image132
；
(x) 一個實施例，其中Z1 為S(O)；Z2 不存在；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image134
；
(xi) 一個實施例，其中Z1 為S；Z2 不存在；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 及R5 各自為氫；R1 及R8 各自獨立地如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image136
；
(xii) 一個實施例，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R8 各自為氫；R1 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；R10 為側氧基；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image138
；
(xiii) 一個實施例，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；R4 、R5 及R8 各自為氫；R1 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；R10 為側氧基；X為4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image140
；及
(ix) 一個實施例，其中Z1 為N；Z2 為C(-L-R10a )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；R3 、R4 、R5 及R8 各自獨立地選自由以下組成之群：H及C1-6 烷基；R1 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；L為O；R10a 為雜環基烷基或雜芳基烷基，其中雜環基烷基及雜芳基烷基視情況獨立地經一或多個Ld 取代；Ld 如上文關於式(I)、式(II)或式(III)所定義；X為視情況經取代之4至7員雜環基；n為0；且R2 為
Figure 02_image142
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 、R2 (當存在時)、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、X、Z1 、Z2 、Z3 、Y1 、Y2 及n之特定組合包括實施例(i)-(ix)中之任一項，其中X為
Figure 02_image144
。
根據式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，R1 、R2 (當存在時)、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 、R12 、X、Z1 、Z2 、Z3 、Y1 、Y2 及n之特定組合包括實施例(i)-(ix)中之任一項，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image146
。
在式(I)、式(II)或式(III)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之另一實施例中，R1 為：
Figure 02_image148
。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image150
Figure 02_image152
:
Figure 02_image154
Figure 02_image156
Figure 02_image158
；或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R7 、R8 、R9 、R10 、R10a 、R11 、R12 及L各自獨立地如上文關於式(I)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有式(IIa)：
Figure 02_image160
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R8 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIa)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image162
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；各p獨立地為0、1、2、3或4；且R8 如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIa)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image164
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有式(IIl)：
Figure 02_image166
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R8 、R9 及R10 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIl)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image168
Figure 02_image170
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R20 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；p為0、1、2、3或4；且R8 、R9 及R10 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIl)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image172
Figure 02_image174
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 、R9 及R10 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有式(IIm)：
Figure 02_image176
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R8 、R9 及R10 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有式(IIn)：
Figure 02_image178
， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R8 、L及R10a 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIn)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image180
Figure 02_image182
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；各p獨立地為0、1、2、3或4；且R8 、L及R10a 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，式(IIn)化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image184
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 、L及R10a 獨立地如上文關於式(I)或式(II)所定義。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIa)，其中R8 選自由以下組成之群：H及C1-6 烷基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIa)，其中R8 選自由以下組成之群：H、甲基及異丙基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIl)，其中R8 選自由以下組成之群：H及甲基；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIl)，其中R8 為氫；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIm)，其中R8 選自由以下組成之群：H及甲基；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIm)，其中R8 為氫；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物具有式(IIn)，其中R8 選自由以下組成之群：氫及C1-6 烷基；L為O；R10a 選自由以下組成之群：雜環基烷基及雜芳基烷基，其中各雜環基烷基及雜芳基烷基視情況經一或多個Ld 取代；且各Ld 獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素及C1-6 烷基。
根據式(I)或式(II)之一些實施例，化合物具有式(IIa)、(IIl)、(IIm)或(IIn)，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image186
Figure 02_image188
。
根據式(I)或式(II)或其醫藥學上可接受之鹽之一些實施例，化合物選自由下文展示之表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。表 1. 例示性本發明之化合物。亦涵蓋此類化合物之鹽。參見用於製備此類化合物之實例部分。不具有實例中明確描述之製備細節之化合物可使用此項技術中通常已知的方法，藉由修改本文中提供之其他化合物之製備細節來製備。
化合物編號 結構 名稱 IC50 LCMS (M+H)+
1
Figure 02_image190
 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 ＞50 461.2
1a
Figure 02_image192
 1-(4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
1b
Figure 02_image194
 1-(4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
2
Figure 02_image196
 1-(4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.84 403.2
3
Figure 02_image198
 1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 0.71 415.0
3a
Figure 02_image200
 (R)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
3b
Figure 02_image202
 (S)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
4
Figure 02_image204
 1-(4-(7-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 0.39 407.2
4a
Figure 02_image206
 1-(4-((6S,7S)-7-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
4b
Figure 02_image208
 1-[4-[(6R,7R)-7-[5-(羥基甲基)-2-甲基-苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
5
Figure 02_image210
 1-(4-(2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-7-(4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞20 0.045 620.3
5a
Figure 02_image212
 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
5b
Figure 02_image214
 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
6
Figure 02_image216
 1-(4-(7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 2.3 ＞50 389.2
6a
Figure 02_image218
 1-[4-[(7S)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
6b
Figure 02_image220
 1-[4-[(7R)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
7
Figure 02_image222
 1-丙烯醯基-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌啶-4-甲腈 0.087 552.3
7a
Figure 02_image224
 4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈      
8
Figure 02_image226
 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 3.5 0.045 461.2
8a
Figure 02_image228
 1-[4-[(6S,7S)-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
8b
Figure 02_image230
 1-[4-[(6R,7R)-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
9
Figure 02_image232
 1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 4.2 ＞50 405.2
9a
Figure 02_image234
 (S)-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
9b
Figure 02_image236
 (R)-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
10
Figure 02_image238
 1-(4-(7-(5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 19 0.27 417.3
10a
Figure 02_image240
 1-[4-[(7R)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
10b
Figure 02_image242
 1-[4-[(7S)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
11
Figure 02_image244
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 1.3 ＜0.01 551.4
11a
Figure 02_image246
 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
11b
Figure 02_image248
 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
12
Figure 02_image250
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.61 ＜0.01 605.4
12a
Figure 02_image252
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
12b
Figure 02_image254
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
13
Figure 02_image256
 1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 2 0.084 468.2
13a
Figure 02_image258
 (R)-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
13b
Figure 02_image260
 (S)-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
14
Figure 02_image262
 4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯 ＞50 ＞50 949.4
14a
Figure 02_image264
 (S)-4-((6R,7R)-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯   
14b
Figure 02_image266
 (S)-4-((6S,7S)-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯      
15
Figure 02_image268
 1-(4-(6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.068 8.6 417.2
15a
Figure 02_image270
 1-[4-[(6R,7R)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
15b
Figure 02_image272
 1-[4-[(6S,7S)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
16
Figure 02_image274
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.12 457.3
17
Figure 02_image276
 1-[4-[7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮 0.7 403.3
18
Figure 02_image278
 1-(4-(6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.024 530.5
18a
Figure 02_image280
 1-(4-(6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
19
Figure 02_image282
 (E)-1-(4-(6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮 0.93 ＞30 460.2
19a
Figure 02_image284
 (E)-1-(4-((6R,7R)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮   
19b
Figure 02_image286
 (E)-1-(4-((6S,7S)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮   
20
Figure 02_image288
 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 1.4 574.3
20a
Figure 02_image290
 1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
20b
Figure 02_image292
 1-(4-((6S,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
21
Figure 02_image294
 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 1.1 ＜0.01 588.4
21a
Figure 02_image296
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
21b
Figure 02_image298
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
22
Figure 02_image300
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.02 ＜0.01 556.3
22a
Figure 02_image302
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
22b
Figure 02_image304
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
23
Figure 02_image306
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.72 ＜0.01 591.2
23a
Figure 02_image308
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
23b
Figure 02_image310
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
24
Figure 02_image312
 1-(4-(7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 0.021 578.4
24a
Figure 02_image314
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
24b
Figure 02_image316
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
25
Figure 02_image318
 1-(4-(2'-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 5.4 454.6
25a
Figure 02_image320
 (S)-1-(4-(2'-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
26
Figure 02_image322
 1-[4-[7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮 0.27 0.18 4.8 447.2
26a
Figure 02_image324
 (S)-1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
26b  
Figure 02_image326
 (R)-1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
27
Figure 02_image328
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.089 3 464.2
27a
Figure 02_image330
 1-[4-[(7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
27b
Figure 02_image332
 1-[4-[(7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
28
Figure 02_image334
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.13 ＜0.01 542.3
28a
Figure 02_image336
 1-[(3S)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
28b
Figure 02_image338
 1-[(3S)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
29
Figure 02_image340
 1-(3-(羥基甲基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.53 ＜0.01 558.3
29a
Figure 02_image342
 1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
29b
Figure 02_image344
 1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
30
Figure 02_image346
 1-(4-(2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.011 1.2 560.3
30a
Figure 02_image348
 1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
30b
Figure 02_image350
 1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
31
Figure 02_image352
 1-(4-(2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 0.25 560.3
31a
Figure 02_image354
 1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
31b
Figure 02_image356
 1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
32
Figure 02_image358
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 0.056 570.3
32a
Figure 02_image360
 1-[(3S,5S)-4-[(6R,7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
32b
Figure 02_image362
 1-[(3S,5S)-4-[(6S,7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
33
Figure 02_image364
 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 0.3 616.4
33a
Figure 02_image366
 1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
33b
Figure 02_image368
 1-((S)-4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
34
Figure 02_image370
 2-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 8.9 0.68 ＜ 0.01 ＜ 0.01 648.3
34a
Figure 02_image372
 2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈      
34b
Figure 02_image374
 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈   
34c
Figure 02_image376
 2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈   
34d
Figure 02_image378
 2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈      
35
Figure 02_image380
 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.19 0.011 0.022 ＜0.01 555.3
35a
Figure 02_image382
 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈      
35b
Figure 02_image384
 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
35c
Figure 02_image386
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
35d
Figure 02_image388
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
36
Figure 02_image390
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.36 ＜0.01 623.4
36a
Figure 02_image392
 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
36b
Figure 02_image394
 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
37
Figure 02_image396
 1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-乙基-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 2.2 637.3
37a
Figure 02_image398
 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
37b
Figure 02_image400
 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
38
Figure 02_image402
 2-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 3.6 ＜0.01 0.015 1.7 666.3
38a
Figure 02_image404
 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈      
38b
Figure 02_image406
 2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈   
38d
Figure 02_image408
 2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈   
39
Figure 02_image410
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.18 429.2
40
Figure 02_image412
 1-(4-(7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＜0.01 0.56 1.2 0.029 554.4
40a
Figure 02_image414
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
40b
Figure 02_image416
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
40c
Figure 02_image418
 1-((R)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
40d
Figure 02_image420
 1-((R)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
41
Figure 02_image422
 1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.5 ＜0.01 574.3
41a
Figure 02_image424
 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
41b
Figure 02_image426
 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
42
Figure 02_image428
 1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 2.7 0.067 447.2
42a
Figure 02_image430
 1-(4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
42b
Figure 02_image432
 1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
43
Figure 02_image434
 1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮 0.2 415.2
44
Figure 02_image436
 1-(4-(7-(異喹啉-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 8.7 400.3
44a
Figure 02_image438
 1-[4-[(7R)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
44b
Figure 02_image440
 1-[4-[(7S)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
45
Figure 02_image442
 1-(4-(2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 ＞50 386.3
45a
Figure 02_image444
 1-[4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮      
46
Figure 02_image446
 1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 2 0.23 433.2   
46a
Figure 02_image448
 (R)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮      
46b
Figure 02_image450
 (S)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
47
Figure 02_image452
 2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.15 1.5 0.13 ＜0.01 569.2
47a
Figure 02_image454
 2-[1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈   
47b
Figure 02_image456
 2-[1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈   
47c
Figure 02_image458
 2-[1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈   
47d
Figure 02_image460
 2-((2S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
48
Figure 02_image462
 (E)-2-(1-(4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.011 646.4
48a
Figure 02_image464
 2-((2S)-1-((E)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
49
Figure 02_image466
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.023 528.3
49a
Figure 02_image468
 1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮   
50
Figure 02_image470
 丙烯酸4-(4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-基酯 0.16 582.3
50a
Figure 02_image472
 丙烯酸4-(4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-基酯   
51
Figure 02_image474
 1-[7-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[(1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙-2-烯-1-酮 0.046 568.3
52
Figure 02_image476
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.051 542.3
52a
Figure 02_image478
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(2-((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
53
Figure 02_image480
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.022 572.3
53a
Figure 02_image482
 1-((3S)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(3-(N-嗎啉基)丙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
54
Figure 02_image484
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.47 539.3
54a
Figure 02_image486
 1-((3S)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
55
Figure 02_image488
 5-(((4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮 1.4 542.3
55a
Figure 02_image490
 5-(((4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)吡咯啶-2-酮   
56
Figure 02_image492
 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮 0.073 556.4
56a
Figure 02_image494
 1-((3S,5S)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮   
57
Figure 02_image496
 4-(((4-(4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮 20 14 0.053 0.045 558.3
57a
Figure 02_image498
 (S)-4-((((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮   
57b
Figure 02_image500
 (R)-4-((((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮   
57c
Figure 02_image502
 (R)-4-((((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮   
57d
Figure 02_image504
 (S)-4-((((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(3-羥基萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮   
58
Figure 02_image506
 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.028 0.13 0.029 0.024 0.029 567.3
58a
Figure 02_image508
 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
58b
Figure 02_image510
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
58c
Figure 02_image512
 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
58d
Figure 02_image514
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
58e
Figure 02_image516
 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
59
Figure 02_image518
 丙烯酸4-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-基酯 0.25 621.3
59a
Figure 02_image520
 丙烯酸4-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰基甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-基酯   
60
Figure 02_image522
 2-(4-丙烯醯基-1-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.026 567.3
61
Figure 02_image524
 2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.038 0.64 0.083 0.028 0.09 585.3
61a
Figure 02_image526
 2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
61b
Figure 02_image528
 2-((R)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈            
61c
Figure 02_image530
 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
61d
Figure 02_image532
 2-((R)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
61e
Figure 02_image534
 2-((S)-1-(2-氟丙烯醯基)-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
62
Figure 02_image536
 (E)-2-(1-(4-氟丁-2-烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 0.018 0.18 0.073 ＜0.01 0.66 599.3
62a
Figure 02_image538
 2-(1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
62b
Figure 02_image540
 2-((R)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
62c
Figure 02_image542
 2-((S)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)-4-((S)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
62d
Figure 02_image544
 2-((R)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
62e
Figure 02_image546
 2-((S)-1-((E)-4-氟丁-2-烯醯基)-4-((R)-7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈   
63
Figure 02_image548
 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-1-(2-異丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2(1H)-酮   
64
Figure 02_image550
 4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-1-(2-異丙基苯基)-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[3,4-d]嘧啶-2(1H)-酮   
合成 RAS 抑制劑
本發明之化合物可藉由下文所展示及描述之說明性合成反應流程中描繪之多種方法製備。用於製備此等化合物之起始物質及試劑通常可自商業供應器(諸如Aldrich Chemical Co.)購得，或根據諸如以下之參考文獻中所闡述之程序，藉由熟習此項技術者已知的方法製備：Fieser及Fieser,Reagents for Organic Synthesis ; Wiley & Sons: New York, 第1-21卷；R. C. LaRock,Comprehensive Organic Transformations , 第2版 Wiley-VCH, New York1999 ；Comprehensive Organic Synthesis , B. Trost及I. Fleming (Eds.) 第1-9卷 Pergamon, Oxford,1991 ；Comprehensive Heterocyclic Chemistry , A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford1984 , 第1-9卷；Comprehensive Heterocyclic Chemistry II , A. R. Katritzky及C. W. Rees (編) Pergamon, Oxford1996 , 第1-11卷；及Organic Reactions , Wiley & Sons: New York,1991 , 第1-40卷。以下合成反應流程僅為可合成本發明之化合物之一些方法之說明，且可對此等合成反應流程進行各種修改且應向已參考本文中所含之本發明的熟習此項技術者推薦該等修改。
出於說明之目的，以下反應流程提供合成本發明之化合物以及關鍵中間物之途徑。關於個別反應步驟之更詳細描述，參見以下實例部分。熟習此項技術者將瞭解，可使用其他合成途徑。儘管一些特定起始物質及試劑在流程中描繪且在下文論述，但可取代其他起始材料及試劑以提供多種衍生物或反應條件。此外，多種藉由下文所描述之方法製備之化合物可根據本發明使用熟習此項技術者熟知之習知化學方法進一步改質。
視需要，可使用習知技術分離且純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。可使用包括物理常數及光譜資料之習知方式來表徵此類材料。
除非相反地說明，否則本文中所描述之反應較佳在約-78℃至約150℃，更佳約0℃至約125℃範圍內之反應溫度下，且最佳且宜在約室溫(或環境溫度)或約20℃下，在大氣壓下，在惰性氛圍下進行。
以下流程中之一些化合物描繪為具有通用取代基；然而，熟習此項技術者將立即理解，可改變取代基之性質以得到本發明中涵蓋之各種化合物。此外，反應條件為例示性的且替代性條件為熟知的。以下實例中之反應順序不意謂限制如申請專利範圍中所闡述之本發明之範疇。用 RAS 抑制劑進行之治療方法及 RAS 抑制劑之用途
本發明之化合物適用作Ras抑制劑。在一個態樣中，本發明之化合物適用作K-Ras抑制劑。在另一態樣中，本發明之化合物適用作N-Ras抑制劑。在另一態樣中，本發明之化合物適用作H-Ras抑制劑。因此，在一個實施例中，提供使細胞(諸如離體細胞)與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸以抑制細胞中之Ras活性(例如K-Ras、H-Ras及/或N-Ras活性)之方法。
亦提供預防、治療患者中對Ras (例如K-Ras、H-Ras及/或N-Ras)之抑制起反應之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於預防、治療患者中對K-Ras之抑制起反應之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於預防、治療患者中對H-Ras之抑制起反應之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於預防、治療患者中對N-Ras之抑制起反應之疾病或病狀或減輕其嚴重程度之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供用於治療患者中之癌症之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供用於抑制需要療法之患者中之Ras (例如K-Ras、H-Ras及/或N-Ras)之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於抑制需要療法之患者中之K-Ras之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於抑制需要療法之患者中之H-Ras之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，本發明係關於抑制需要療法之患者中之N-Ras之方法，其包含向患者投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。本發明之化合物，包括包含此類化合物之醫藥組合物，可用於本文中所描述之方法中。
本發明之實施例提供用於抑制Ras介導之細胞信號傳導之方法，其包含使細胞與治療有效量之本文所揭示之一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。Ras介導之信號轉導之抑制可藉由此項技術中已知的廣泛多種方式來評估及證實。非限制性實例包括展示(a) Ras之GTP酶活性降低；(b) GTP結合親和力降低或GDP結合親和力增加；(c) GTP之K off增加或GDP之K off降低；(d) Ras路徑下游之信號轉導分子含量降低，諸如pMEK含量降低；及/或(e) Ras複合物與包括(但不限於) Raf之下游信號傳導分子之結合降低。可利用套組及市售分析法測定以上中之一或多者。
實施例亦提供使用本發明之化合物或醫藥組合物治療疾病病狀之方法，該等病狀包括(但不限於)涉及G12C K-Ras突變、G12C H-Ras突變及/或G12C N-Ras突變之病狀(例如癌症)。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體中之病症之方法，其中該方法包含測定個體是否具有K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突變且若測定個體具有K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突變，則向個體投與治療有效量之至少一種本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
亦在血液惡性病(例如影響血液、骨髓及/或淋巴結之癌症)中發現K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突變。因此，某些實施例涉及向需要治療惡性血液病之患者投與所揭示之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(例如以醫藥組合物形式)。此類惡性病包括(但不限於)白血病及淋巴瘤。舉例而言，本發明所揭示之化合物可用於治療諸如以下之疾病：急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、小淋巴細胞性淋巴瘤(SLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)及/或其他白血病。在其他實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽適用於治療淋巴瘤，諸如霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)或非霍奇金氏淋巴瘤之全部亞型。
測定腫瘤或癌症是否包含G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突變可藉由評估編碼K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質之核苷酸序列、藉由評估K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質之胺基酸序列或藉由評估假設的K-Ras、H-Ras或N-Ras突變型蛋白質之特徵來進行。野生型人類K-Ras (例如寄存編號NP203524)、H-Ras (例如寄存編號NP001123914)及N-Ras (例如寄存編號NP002515)之序列為此項技術中已知的。
用於偵測K-Ras、H-Ras或N-Ras核苷酸序列中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括(但不限於)聚合酶鏈反應-限制性片段長度多形性(PCR-RFLP)分析法、聚合酶鏈反應-單股構形多形性(PCR-SSCP)分析法、即時PCR分析法、PCR測序、突變型對偶基因特異性PCR擴增(MASA)分析法、直接測序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸接合分析法、雜交分析法、塔克曼分析法(TaqMan assays)、SNP基因分型分析法、高解析度解鏈分析法及微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品之G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突變。在即時PCR中，使用對K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突變具有特異性之螢光探針。當存在突變時，探針結合且偵測到螢光。在一些實施例中，使用K-Ras、H-Ras或N-Ras基因中之特定區域(例如外顯子2及/或外顯子3)之直接測序方法來鑑別K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C突變。此技術將鑑別所測序之區域中的所有可能的突變。
用於偵測K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質中之突變之方法為熟習此項技術者已知的。此等方法包括(但不限於)使用對突變型蛋白質具有特異性之結合劑(例如抗體)偵測K-Ras、H-Ras或N-Ras突變體、蛋白質電泳及西方墨點法(Western blotting)，及直接肽測序法。用於測定腫瘤或癌症是否包含G12C K-Ras、H-Ras或N-Ras突變之方法可使用多種樣品。在一些實施例中，自患有腫瘤或癌症之個體獲得樣品。在一些實施例中，樣品為新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品為福爾馬林(formalin)固定之石蠟包埋式樣品。在一些實施例中，將樣品處理成細胞溶解物。在一些實施例中，將樣品處理成DNA或RNA。
實施例亦係關於一種治療哺乳動物中之過度增生性病症之方法，其包含向該哺乳動物投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法係關於治療癌症(諸如急性骨髓性白血病)、青少年中之癌症、兒童腎上腺皮質癌、AIDS相關癌症(例如淋巴瘤及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma))、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎樣橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹神經膠質瘤、腦腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌腫瘤、胚胎腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤、賁門腫瘤、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外乳腺管原位癌(DCIS)、胚胎腫瘤、CNS癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤、食道癌、鼻腔神經膠質瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、眼部癌症、骨骼纖維組織細胞瘤、膽囊癌、胃癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道基質腫瘤(GIST)、生殖細胞腫瘤、妊娠期滋養層腫瘤、毛細胞白血病、頭頸癌、心臟癌症、肝癌、霍奇金氏淋巴瘤、下咽癌症、眼內黑素瘤、胰島細胞瘤、胰臟神經內分泌腫瘤、腎癌、喉癌、嘴唇及口腔癌症、小葉原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、具有隱性原發性之轉移性鱗狀頸癌、中線管道癌瘤、口腔癌、多發性內分泌瘤症候群、多發性骨髓瘤/血漿細胞贅瘤、蕈樣黴菌病、骨髓發育不良症候群、骨髓發育不良/骨髓增生性贅瘤、多發性骨髓瘤、梅克爾細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤、骨骼之惡性纖維組織細胞瘤及骨肉瘤、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、口腔癌、口咽癌、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀瘤症、副神經節瘤、副甲狀腺癌、陰莖癌、咽部癌症、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、T細胞淋巴瘤、睪丸癌、咽喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、腎盂及尿管之移行細胞癌症、滋養層腫瘤、兒童中之罕見癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導之癌症。在一些實施例中，該方法係關於治療非癌性過度增生性病症，諸如皮膚之良性增生(例如牛皮癬)、再狹窄或良性前列腺增生(BPH)。
在某些特定實施例中，本發明係關於用於治療肺癌之方法，該等方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽(或包含其之醫藥組合物)。在某些實施例中，肺癌為非小細胞肺癌(NSCLC)，例如腺癌、鱗狀細胞肺癌或大細胞肺癌。在其他實施例中，肺癌為小細胞肺癌。可用所揭示之化合物治療的其他肺癌包括(但不限於)腺腫瘤、類癌腫瘤及未分化癌瘤。
在一個實施例中，本發明提供於有需要之個體中之不定腫瘤類型之癌症治療方法，該等方法包含測定個體是否患有在腫瘤中之K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質中具有G12C突變之腫瘤，及若個體患有具有該突變之腫瘤，則投與治療有效量之如本文中所描述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。如本文中所使用，「不定腫瘤類型」係指無論腫瘤類型如何，可用如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽治療之具有特異性遺傳突變或常見生物標記之癌症(腫瘤)。因此，在一個實施例中，可向本文中所描述之患有任何包含G12C突變之癌症之個體投與如本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明提供用於抑制細胞中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該細胞與足以抑制該細胞中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本發明提供用於抑制組織中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該組織與足以抑制該組織中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本發明提供用於抑制生物體中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該生物體與足以抑制該生物體中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本發明提供用於抑制動物中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該動物與足以抑制該動物中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本發明提供用於抑制哺乳動物中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該哺乳動物與足以抑制該哺乳動物中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，本發明提供用於抑制人類中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性之方法，其係藉由使該人類與足以抑制該人類中之K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C之活性之量的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在其他實施例中，本發明提供用於治療治療需要此類治療之個體中之由K-Ras、H-Ras或N-Ras G12C活性介導之疾病之方法。
在一些實施例中，本發明提供用於治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。在一些實施例中，個體為人類。在一些實施例中，投藥係經由經口途徑。在一些實施例中，投藥係經由注射。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。
在一些實施例中，本發明提供用於調節選自由以下組成之群之突變型蛋白質之活性之方法：K-Ras G12C、H-Ras G12C及N-Ras G12C，該方法包含使突變型蛋白質與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
在一些實施例中，本發明提供用於抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使細胞群體與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，以細胞群體之細胞活力降低之形式量測增殖之抑制。
在一些實施例中，本發明提供用於治療有需要之個體中之由選自由以下組成之群的突變介導之病症之方法：K-Ras G12C、H-Ras G12C及N-Ras G12C，該方法包含：測定個體是否具有突變；及若測定個體具有突變，則向該個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物。在一些實施例中，病症係由K-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，病症為癌症。在一些實施例中，癌症為類型未知的。在另一實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。在另一實施例中，癌症為結腸直腸癌。
在一些實施例中，本發明提供用於製備經標記之K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變型蛋白質之方法，該方法包含使K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變型蛋白質與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應以產生經標記之K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變型蛋白質。
在一些實施例中，本發明提供用於抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或向有需要之個體投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症之藥劑。在一些實施例中，藥劑經調配以用於口服投藥。在一些實施例中，藥劑經調配以用於注射。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由H-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由N-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以抑制腫瘤轉移之藥劑。
在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其係用於藉由療法治療人類或動物體之方法。在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其係用於治療癌症之方法。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C、H-Ras G12C或N-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由K-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由H-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症係由N-Ras G12C突變介導。在一些實施例中，癌症為類型未知的。在另一實施例中，癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌或肺癌。在一些實施例中，癌症為肺腺癌。在一些實施例中，本發明提供本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本發明之醫藥組合物，其係用於抑制腫瘤轉移之方法。劑量及投藥
本發明提供一種醫藥組合物或藥劑，其含有治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種治療學上之惰性賦形劑，以及使用本發明之化合物製備此類組合物及藥劑之方法。
因此，實施例包括一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。另一實施例包括一種醫藥組合物，其包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實例中，可藉由與生理學上可接受之賦形劑(亦即在環境溫度下及在適合的pH值下，在劑型中所用劑量及濃度下對接受者無毒性之賦形劑)混合來調配具有所需純度之治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。調配物之pH值主要取決於化合物之特定用途及濃度，但通常在約3至約8之任何範圍內。在一個實例中，在乙酸鹽緩衝劑中，在pH 5下調配本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽為無菌的。本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可例如以固體或非晶形組合物、凍乾調配物或水性溶液形式儲存。
組合物係以與良好醫學實踐一致之方式調配、給藥及投與。在此情形中考慮之因素包括所治療之特定病症、病症之嚴重程度、所治療之特定患者、個別患者之臨床病狀、病症起因、藥劑遞送位點、投藥方法、投藥時程及醫學從業者已知之其他因素。所投與之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之「治療有效量」將由此類考慮因素管控，且為抑制K-Ras、H-Ras及/或N-Ras活性所必需的最小量。通常，此類量可總體上低於對正常細胞或患者有毒的量。
視用於投與藥物之方法而定，可以多種方式封裝用於施用之醫藥組合物(或調配物)。通常，用於分配之製品包括將醫藥調配物以適當形式存放於其中之容器。適合的容器為熟習此項技術者熟知的且包括諸如瓶子(塑膠及玻璃)、藥囊、安瓿、塑膠袋、金屬筒及其類似物之材料。容器亦可包括防開啟裝配件以防止輕易獲取封裝之內含物。此外，容器上可附有描述容器內含物之標籤。標籤亦可包括適合的警告。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合的實例包括含有治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如聚(2-羥基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙立德(leuprolide acetate)構成之可注射微球體)之可降解之乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。
用於治療人類患者之劑量可在約0.01 mg至約1000 mg本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之範圍內。舉例而言，在治療成年人時，0.01至1000毫克、0.5至100毫克、1至50毫克/天及5至40毫克/天之劑量為在一些實施例中使用之劑量之實例。例示性劑量為10至30毫克/天。精確劑量將視投藥途徑、化合物之投藥形式、待治療之個體、待治療之個體之體重及主治醫師之偏好及經驗而定。視藥物動力學及藥力學性質(包括特定化合物之吸收、分佈、代謝及分泌)而定，劑量可一天一次(QD)、每天兩次(BID)或更頻繁地投與。此外，毒性因素可影響劑量及投藥方案。在經口投與時，丸劑、膠囊或錠劑可每天攝取或以較低頻率攝取指定時間段。方案可重複多個治療循環。
可藉由任何適合的手段投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，包括經口、局部(包括頰內及舌下)、經直腸、經陰道、經皮、非經腸、皮下、腹膜內、肺內、皮內、鞘內、硬膜外及鼻內以及(視需要用於局部治療)病灶內投藥。非經腸輸注包括肌肉內、靜脈內、動脈內、腹膜內或皮下投藥。
可以任何便利的投藥形式來投與治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，例如錠劑、散劑、膠囊、溶液、分散液、懸浮液、糖漿劑、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳液、貼片等。此類組合物可含有醫藥製劑中習知之組分，例如稀釋劑、載劑、pH值調節劑、甜味劑、膨化劑及其他活性劑。
藉由混合治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與賦形劑來製備典型調配物。適合的賦形劑包括載劑(例如微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇)、溶劑(例如液態聚乙二醇)、乳化劑及分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、聚氧脫水山梨糖醇油酸酯)、結合劑(例如聚乙烯吡咯啶酮)、合成及天然聚合物(例如白蛋白)、穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸)、著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵)以及風味及/或臭味矯味藥，且為熟習此項技術者熟知的且詳細描述於例如Ansel, H. C.等人, Ansel'sPharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems . Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,2004 ；Gennaro, Alfonso R.等人,Remington: The Science and Practice of Pharmac y. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins,2000 ；及Rowe, R. C.,Handbook of Pharmaceutical Excipients , Chicago, Pharmaceutical Press,2005 中。調配物亦可包括一或多種緩衝劑、界面活性劑、潤滑劑、懸浮劑、防腐劑、避光劑、助滑劑、加工助劑、甜味劑、芳香劑、調味劑、稀釋劑及用於提供藥物(亦即，本發明之化合物或其醫藥組合物)之精緻呈現或幫助製造醫藥產品(亦即藥劑)的其他已知添加劑。
在某些實施例中，用於經口使用之醫藥製劑係藉由混合一或多種固體賦形劑與一或多種本文中所描述之化合物，視情況研磨所得混合物且視需要在添加適合的助劑之後，加工顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸核心來獲得。特定言之，適合的賦形劑為填充劑，諸如糖(包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇)；纖維素製劑，諸如：例如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如：聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮(povidone))或磷酸鈣。在特定實施例中，視情況添加崩解劑。崩解劑包括(僅作為實例)交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂，或褐藻酸或其鹽，諸如褐藻酸鈉。
在一個實施例中，諸如糖衣藥丸核心及錠劑之劑型具有一或多層適合的包衣。在特定實施例中，使用濃縮的糖溶液包覆劑型。糖溶液視情況含有其他組分，諸如(僅作為實例)阿拉伯膠(gum arabic)、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合的有機溶劑或溶劑混合物。亦視情況向包衣中添加染料及/或顏料以用於鑑別目的。此外，視情況利用染料及/或顏料表徵活性化合物劑量之不同組合。
在某些實施例中，治療有效量之至少一種本文中所描述之化合物調配成其他口服劑型。口服劑型包括由明膠製成的配合插入式膠囊，以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成的軟密封膠囊。在特定實施例中，配合插入式膠囊含有活性成分與一或多種填充劑之混合物。填充劑包括(僅作為實例)乳糖、結合劑(諸如澱粉)及/或潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)及視情況選用之穩定劑。在其他實施例中，軟膠囊含有一或多種溶解或懸浮於適合的液體中之活性化合物。適合的液體包括(僅作為實例)一或多種油脂、液體石蠟或液體聚乙二醇。此外，視情況添加穩定劑。
在其他實施例中，治療有效量之至少一種本文中所描述之化合物經調配以用於頰內或舌下投藥。適用於頰內或舌下投藥的調配物包括(僅作為實例)錠劑、口含錠或凝膠。在其他實施例中，本文中所描述之化合物經調配以用於非經腸注射，包括適用於快速注射或連續輸注之調配物。在特定實施例中，用於注射之調配物係以單位劑型(例如安瓿)或以多劑量容器形式呈遞。視情況向注射調配物中添加防腐劑。在其他實施例中，醫藥組合物調配成適用於非經腸注射之形式，如於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳液。非經腸注射調配物視情況含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。在特定實施例中，用於非經腸投藥之醫藥調配物包括呈水溶性形式之活性化合物之水性溶液。在其它實施例中，將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之懸浮液製備成適合的油性注射懸浮液。適用於本文中所描述之醫藥組合物中之親脂性溶劑或媒劑包括(僅作為實例)油脂，諸如芝麻油，或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯，或脂質體。在某些特定實施例中，水性注射懸浮液含有增加懸浮液之黏度的物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況地，懸浮液含有適合的穩定劑或增加化合物之可溶性以允許製備高度濃縮溶液之試劑。或者，在其他實施例中，活性成分呈粉末形式以用於在使用之前用適合的媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。
在某些實施例中，醫藥組合物係使用一或多種生理學上可接受之賦形劑及助劑以任何習知方式調配，該等賦形劑及助劑促進活性化合物加工成醫藥學上可使用之製劑。適當的調配物視所選投藥途徑而定。適合時，視情況使用任何醫藥學上可接受之技術及賦形劑。以習知方式製造包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，諸如(僅作為實例)借助於習知混合、溶解、粒化、糖衣藥丸製備、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮方法。
醫藥組合物包括至少一種醫藥學上可接受之賦形劑及治療有效量之本文中描述為活性成分之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。活性成分係呈游離酸或游離鹼形式，或呈醫藥學上可接受之鹽形式。此外，本文中所描述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同類型活性之此等化合物的N-氧化物、結晶形式(亦稱為多晶型)以及活性代謝物。本文中所描述之化合物的所有互變異構體包括在本文中所呈現之化合物的範疇內。此外，本文中所描述之化合物涵蓋非溶合形式以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶合形式。亦認為本文中揭示本文中呈現之化合物之溶合形式。此外，醫藥組合物視情況包括其他醫學或醫藥劑、賦形劑(諸如防腐劑、穩定劑、濕潤劑或乳化劑)、促溶劑、用於調節滲透壓之鹽、緩衝劑及/或其他治療學上有價值之物質。
用於製備包含治療有效量之本文中所描述之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的組合物之方法包括將本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽與一或多種惰性、醫藥學上可接受之賦形劑一起調配以形成固體、半固體或液體。固體組合物包括(但不限於)散劑、錠劑、分散性顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。液體組合物包括溶解有化合物之溶液、包含化合物之乳液或含有包含如本文中所揭示之化合物的脂質體、微胞或奈米粒子之溶液。半固體組合物包括(但不限於)凝膠、懸浮液及乳膏。本文中所描述之醫藥組合物之形式包括液體溶液或懸浮液、適於在溶解或懸浮於液體中之後使用的固體形式，或乳液。此等組合物亦視情況含有少量無毒助劑物質，諸如濕潤劑或乳化劑、pH值緩衝劑等。
在一些實施例中，包含治療有效量之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物說明性地呈其中試劑以溶液、懸浮液或其兩者存在之液體形式。通常，當組合物以溶液或懸浮液形式投與時，第一部分藥劑以溶液存在且第二部分藥劑以顆粒形式懸浮存在於液體基質中。在一些實施例中，液態組合物包括凝膠調配物。在其他實施例中，液態組合物為水性的。
在某些實施例中，適用的水性懸浮液含有一或多種聚合物作為懸浮劑。適用的聚合物包括水溶性聚合物，諸如纖維素聚合物，例如羥基丙基甲基纖維素，及水不溶性聚合物，諸如交聯含羧基聚合物。本文中所描述之某些醫藥組合物包含黏膜黏著性聚合物，其選自例如羧基甲基纖維素、卡波姆(carbomer)(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及聚葡萄糖。
適用的醫藥組合物亦視情況包括增溶劑以有助於本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之可溶性。術語「增溶劑」通常包括引起形成微胞溶液或試劑之真溶液的試劑。某些可接受之非離子性界面活性劑(例如聚山梨醇酯80)適用作增溶劑，眼科上可接受之二醇、聚乙二醇(例如聚乙二醇400)及二醇醚亦可用作增溶劑。
此外，適用的醫藥組合物視情況包括一或多種pH值調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參羥基甲基胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。以將組合物之pH值維持在可接受範圍內所需之量包括此類酸、鹼及緩衝劑。
此外，適用的組合物亦視情況包括一或多種使得組合物之重量莫耳滲透濃度在可接受範圍內所需之量的鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合的鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
其他適用的醫藥組合物視情況包括一或多種防腐劑以抑制微生物活性。適合的防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定的二氧化氯；及四級銨化合物，諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
其他適用的組合物包括一或多種界面活性劑以增強物理穩定性或用於其他目的。適合的非離子性界面活性劑包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氫化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10 (octoxynol 10)、辛苯聚醇40。
其他適用的組合物視需要包括一或多種抗氧化劑以增強化學穩定性。適合的抗氧化劑包括(僅作為實例)抗壞血酸及偏亞硫酸氫鈉。
在某些實施例中，水性懸浮液組合物封裝於不可再封閉之單次劑量容器中。或者，使用多劑量可再封閉容器，在此情況下，組合物中通常包括防腐劑。
在替代性實施例中，使用其他用於疏水性醫藥化合物之遞送系統。脂質體及乳液為本文中適用之遞送媒劑或賦形劑之實例。在某些實施例中，亦使用有機溶劑，諸如N-甲基吡咯啶酮。在其他實施例中，本文中所描述之化合物係使用持續釋放型系統遞送，諸如含有治療劑之固體疏水性聚合物之半滲透基質。各種持續釋放型材料在本文中為適用的。在一些實施例中，持續釋放型膠囊釋放化合物持續數週至超過100天。
本發明亦提供獸醫用組合物，其包含至少一種如上文定義之活性成分以及用於其之獸醫用賦形劑。獸醫用賦形劑為適用於投與組合物之目的之材料且可為固體、液體或氣體材料，其在其他方面為惰性的或在獸醫學領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫用組合物可以非經腸、經口或藉由任何其他所需途徑投與。組合療法
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可單獨使用或與其他用於治療本文中所描述之疾病或病症之治療劑組合使用。醫藥組合調配物或給藥方案中之第二化合物較佳與本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽具有互補活性，使得其不會不利地彼此影響。組合療法可提供「協同作用」且證實「協同性」，亦即當活性成分一起使用時所實現之作用大於由分別使用化合物所產生之作用的總和。
組合療法可以同時或依序方案投與。當依序投與時，該組合可以兩次或更多次投藥形式投與。組合投藥包括使用各別調配物或單一醫藥調配物共同投藥及以任一次序連續投藥，其中較佳存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性之時段。
因此，本發明之組合療法包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之投藥及使用至少一種其他治療方法。將選擇本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其他醫藥活性劑之量及相關投藥時序以實現所需組合治療作用。
在該方法之各種實施例中，其他治療劑為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、磷脂醯肌醇激酶(PI3K)抑制劑、胰島素樣生長因子受體(IGF1R)抑制劑、傑納斯激酶(Janus kinase；JAK)抑制劑、Met激酶抑制劑、SRC家族激酶抑制劑、有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑、細胞外信號調節之激酶(ERK)抑制劑、拓樸異構酶抑制劑(諸如伊立替康(irinotecan)，或諸如依託泊苷(etoposide)，或諸如小紅莓(doxorubicin))、紫杉烷(諸如抗微管劑，包括太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))、抗代謝物藥劑(諸如5-FU或諸如吉西他濱(gemcitabine))、烷基化劑(諸如順鉑(cisplatin)或諸如環磷醯胺(cyclophosphamide))，或紫杉烷。
在一些實施例中，其他治療劑為表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑，諸如埃羅替尼(Erlotinib)或諸如阿法替尼(Afatinib)。在一些實施例中，其他治療劑為易瑞沙(Iressa)。在一些實施例中，其他治療劑為單株抗體，諸如西妥昔單抗(cetuximab)(艾必妥(Erbitux))或帕尼單抗(panitumumab)(維克替比(Vectibix))。在一些實施例中，GFR抑制劑為雙重或泛HER抑制劑。在其他實施例中，其他治療劑為磷脂醯肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑，諸如GDC-0941、MLN1117、BYL719 (艾培昔布(Alpelisib))或BKM120 (布帕昔布(Buparlisib))。GDC-0941係指2-(1H-吲唑-4-基)-6-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基)-4-嗎啉-4-基-噻吩并[3,2-d]嘧啶或其鹽(例如雙甲磺酸鹽)。
在不同實施例中，其他治療劑為胰島素樣生長因子受體(IGF1R)抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，胰島素樣生長因子受體(IGF1R)抑制劑為NVP-AEW541。在其他實施例中，其他治療劑為IGOSI-906 (林斯替尼(Linsitinib))、BMS-754807，或在其他實施例中，其他治療劑為對IGF1R具有特異性之中和性單株抗體，諸如AMG-479 (加尼圖單抗(ganitumab))、CP-751,871 (非吉單抗(figitumumab))、IMC-A12 (西妥木單抗(cixutumumab))、MK-0646 (達洛圖單抗(dalotuzumab))及R-1507 (羅妥木單抗(robatumumab))。
在一些其他實施例中，其他治療劑為傑納斯激酶(JAK)抑制劑。在一些實施例中，其他治療劑為CYT387、GLPG0634、巴瑞替尼(Baricitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、莫羅替尼(momelotinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)或TG101348。
在一些其他實施例中，其他治療劑為抗磷脂肌醇蛋白聚醣3抗體。在一些實施例中，抗磷脂肌醇蛋白聚醣3抗體為科德珠單抗(codrituzumab)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為抗體藥物結合物(ADC)。在一些實施例中，ADC為保納珠單抗維多汀(polatuzumab vedotin)、RG7986、RG7882、RG6109或RO7172369。
在一些其他實施例中，其他治療劑為MDM2拮抗劑。在一些實施例中，MDM2拮抗劑為伊達努素(idasanutlin)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為針對CD40之促效抗體。在一些實施例中，針對CD40之促效抗體為塞立路單抗(RG7876)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為雙特異性抗體。在一些實施例中，雙特異性抗體為RG7828 (BTCT4465A)、RG7802、RG7386 (FAP-DR5)、RG6160、RG6026、ERY974或抗HER2/CD3。
在一些其他實施例中，其他治療劑為靶向免疫細胞介素。在一些實施例中，靶向免疫細胞介素為RG7813或RG7461。
在一些其他實施例中，其他治療劑為靶向群落刺激因子-1受體(CSF-1R)之抗體。在一些實施例中，CSF-1R抗體為艾瑪圖單抗(emactuzumab)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為個人化癌症疫苗。在一些實施例中，個人化癌症疫苗為RG6180。
在一些其他實施例中，其他治療劑為BET (溴結構域及超末端家族)蛋白質(BRD2/3/4/T)之抑制劑。在一些實施例中，BET抑制劑為RG6146。
在一些其他實施例中，其他治療劑為經設計以結合於TIGIT之抗體。在一些實施例中，抗TIGIT抗體為RG6058 (MTIG7192A)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為選擇性雌激素受體下調劑(SERD)。在一些其他實施例中，SERD為RG6047 (GDC-0927)或RG6171 (GDC-9545)。
在一些其他實施例中，其他治療劑為MET激酶抑制劑，諸如克卓替尼(Crizotinib)、提瓦替尼(tivantinib)、AMG337、卡博替尼(cabozantinib)或弗雷替尼(foretinib)。在其他實施例中，其他治療劑為針對MET之中和性單株抗體，諸如奧那組單抗(onartuzumab)。
在更多實施例中，其他治療劑為SRC家族非受體酪胺酸激酶抑制劑。舉例而言，在一些實施例中，其他治療劑為SRC家族非受體酪胺酸激酶之子族之抑制劑。在此態樣中，例示性抑制劑包括達沙替尼(Dasatinib)。在此方面，其他實例包括普納替尼(Ponatinib)、塞卡替尼(saracatinib)及伯舒替尼(bosutinib)。
在不同實施例中，其他治療劑為有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑。在一些此等實施例中，有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑為曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)、COTELLIC® (考比替尼(cobimetinib))、PD0325901或RO5126766。在其他實施例中，MEK抑制劑為GSK-1120212，亦稱為曲美替尼。
在不同實施例中，其他治療劑為細胞外信號調節性激酶(ERK)抑制劑。在一些此等實施例中，有絲分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制劑為SCH722984或GDC-0994。
在其他實施例中，蛋白激酶抑制劑為泰尼西布(taselisib)、伊巴替布(ipatasertib)、GDC-0575、GDC-5573 (HM95573)、RG6114 (GDC-0077)、CKI27、阿法替尼(Afatinib)、阿西替尼(Axitinib)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、博斯替尼(Bostutinib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、克卓替尼(Crizotinib)、達沙替尼(Dasatinib)、埃羅替尼(Erlotinib)、福他替尼(Fostamatinib)、吉非替尼(Gefitinib)、伊馬替尼(Imatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、依魯替尼(Ibrutinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、帕唑帕尼(Pazopanib)、派加替尼(Pegaptanib)、蘭比珠單抗(Ranibizumab)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、舒尼替尼(Sunitinib)、SU6656、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、托法替尼(Tofacitinib)、凡德他尼(Vandetanib)或維羅非尼(Vemurafenib)。在更多實施例中，其他治療劑為拓樸異構酶抑制劑。在一些此等實施例中，拓樸異構酶抑制劑為伊立替康。在一些更多實施例中，其他治療劑為紫杉烷。例示性紫杉烷包括紫杉醇及多西他賽。
除以上其他治療劑以外，此項技術中當前已知其他化學治療劑且可與本發明之化合物組合使用。在一些實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
非限制性實例為化學治療劑、細胞毒性劑及非肽小分子，諸如Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Velcade® (硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa® (吉非替尼(gefitinib))及阿德力黴素(Adriamycin)，以及化學治療劑之主體。化學治療劑之非限制性實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)(CYTOXAN™)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基三聚氰胺；氮芥(nitrogen mustard)，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、環磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、雙氯乙基甲胺(mechlorethamine)、鹽酸氧化雙氯乙基甲胺、美法侖(melphalan)、新恩比興(novembichin)、苯芥膽甾醇(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放射菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、放線菌素C (cactinomycin)、卡奇黴素(calicheamicin)、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、Casodex™、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)、左柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、甲胺喋呤、蝶羅呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣；氯尼達明(lonidamine)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；尼曲吖啶(nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；多醣K；雷佐生(razoxane)；西索菲蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；尿烷(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加西托星(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；紫杉烷，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel) (TAXOLTM ，Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.)及多西他賽(docetaxel)(TAXOTERETM ，Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France)；視黃酸；埃斯波黴素(esperamicin)；卡培他濱(capecitabine)；及以上中之任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。亦包括以下作為適合的化學治療性細胞調節劑：用於調節或抑制對腫瘤之激素作用之抗激素劑，諸如抗雌激素，包括例如他莫昔芬(tamoxifen)(Nolvadex™)、雷諾昔酚(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑、4-羥基他莫昔芬、曲沃昔芬(trioxifene)、那洛昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那司酮(onapristone)、及托瑞米芬(toremifene)(法樂通(Fareston))；抗雄激素，諸如氟他胺(flutamide)、尼魯胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙立德(leuprolide)及戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥；吉西他濱；6-硫代鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基嘌呤；甲胺喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；絲裂黴素C；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；米托蒽醌；替尼泊苷(teniposide)；柔紅黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；Xeloda®；伊班膦酸酯(ibandronate)；喜樹鹼-11 (camptothecin-11；CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；及二氟甲基鳥胺酸(DMFO)。在需要時，本發明之化合物或醫藥組合物可與一般指定抗癌藥組合使用，該等抗癌藥諸如Herceptin®、Avastin®、Gazyva®、Tecentriq®、Alecensa®、Perjeta®、Venclexta™、Erbitux®、Rituxan®、Taxol®、Arimidex®、Taxotere®、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、阿達木單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、艾法雷啶(Alpharadin)、阿昔迪布(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛硫半卡巴肼(3-Aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone)、胺萘非特(Amonafide)、蒽二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤劑、抗腫瘤發生草本植物、阿帕茲醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、貝洛替康(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比立考達(Biricodar)、布洛利辛(Brostallicin)、苔蘚蟲素(Bryostatin)、丁硫胺酸磺醯亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞循環非特異性抗腫瘤劑、二氯乙酸、迪斯德莫來(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依諾他濱(Enocitabine)、埃坡黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、依喜替康(Exatecan)、依昔舒林(Exisulind)、氟魯吉喏(Ferruginol)、佛羅得辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚并咔唑、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼喹達(Laniquidar)、拉洛他賽(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、胺甲硫蒽酮(Lucanthone)、勒托替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、米托唑胺(Mitozolomide)、萘氧啶(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC-1、木瓜(Pawpaw)、匹蒽醌(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(Rebeccamycin)、雷西莫特(Resiquimod)、盧比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙帕他濱(Sapacitabine)、斯坦佛V (Stanford V)、苦馬豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔利奎達(Tariquidar)、喃氟啶-尿嘧啶(Tegafur-uracil)、特莫多(Temodar)、替司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪美占(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑蘇達(Zosuquidar)。
用於投與化合物及其他治療劑的確切方法對於一般熟習此項技術者而言將為顯而易見的。在一些例示性實施例中，化合物與其他治療劑係共同投與。在其他實施例中，化合物與其他治療劑係分開投與。
在一些實施例中，化合物及其他治療劑係與第二藥劑同時或分開投與。此組合投藥可包括兩種藥劑以同一劑型同時投與、以各別劑型同時投與，及分開投與。亦即，本文中所描述之化合物及任一種其他治療劑可共同調配成同一劑型且同時投與。或者，化合物及本文中所描述之任一種其他治療劑可同時投與，其中兩種藥劑存在於各別調配物中。在另一替代方案中，可投與化合物，緊接著投與本文中所描述之任一種其他治療劑，或反之亦然。在各別投藥方案之一些實施例中，化合物及本文中所描述之任一種其他治療劑係間隔幾分鐘投與，或間隔數小時或間隔數天投與。製品
在本發明之另一實施例中，提供一種製品或「套組」，其含有適用於治療上文所描述之疾病及病症之材料。在一個實施例中，套組包含容器，其包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。套組可進一步包含標籤或藥品說明書，其在容器上或與容器結合。術語「藥品說明書」用於指治療產品之市售封裝中通常包括之說明書，其含有關於適應症、用法、劑量、投藥、禁忌及/或關於使用此類治療產品之警告的資訊。適合的容器包括例如瓶子、小瓶、注射器、泡殼封裝等。容器可由多種材料(諸如玻璃或塑膠)形成。容器可容納本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其可有效治療病狀之調配物且可具有無菌接取口(例如，容器可為靜脈內溶液包或具有可由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。組合物中之至少一種活性劑為本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。或者或另外，製品可進一步包含第二容器，其包含醫藥稀釋劑，諸如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)或右旋糖溶液。其可進一步包括自商業及使用者觀點出發而所需的其他材料，包括其他緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針及注射器。
在另一實施例中，套組適用於遞送固體口服形式之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，諸如錠劑或膠囊。此類套組可包括多個單位劑量。此類套組之實例為「泡殼封裝」。泡殼封裝為封裝工業中所熟知且廣泛用於封裝醫藥單位劑型。其他實施例
下文中提供其他實施例。
實施例1：一種化合物，其具有式(I)：
Figure 02_image552
或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； R2 為親電子部分，其能夠與K-Ras G12C突變型蛋白質之位置12處之半胱胺酸殘基形成共價鍵； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
實施例2：如實施例1之化合物，其具有式(II)：
Figure 02_image554
或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R13 選自由以下組成之群：H、氰基及鹵基；且R14 及R15 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、磺酸烷基酯或磺酸芳基酯脫離基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C3-6 環烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； 或R13 及R14 在其所連接之碳之間共同形成參鍵，或R13 及R14 與其各自結合之碳共同形成視情況經一個或兩個鹵基取代基取代之C3-7 環烯基；且R15 選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
實施例3：如實施例1之化合物，其具有式(III)：
Figure 02_image556
或其醫藥學上可接受之鹽；其中： R1 選自由以下組成之群：H、C6-10 芳基、5至10員雜芳基及5至10員雜環基，其中各芳基、雜芳基及雜環基視情況經一至四個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、C3-6 環烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基； Y1 為C(H)(R6 )；或Y1 不存在； Y2 選自由以下組成之群：N(R7 )及C(H)(R8 )； Y3 選自由以下組成之群：C(R3 )及N； Z1 選自由以下組成之群：N、N(R9 )、O、S、S(O)及S(O)2 ； Z2 為C(R10 )、C(-L-R10a )或Z2 不存在； Z3 選自由以下組成之群：N、N(R11 )及C(R12 )； R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C2-6 烯基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、經4至10員雜環基取代基取代之C1-6 烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C2-6 炔基、C1-6 烷基胺基、胺基、芳基、經C1-6 烷基取代之芳基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、C3-7 環烷基、鹵基、C1-6 鹵烷氧基、C1-6 鹵烷基、5至10員雜芳基、4至10員雜環基、羥基及側氧基； 或R1 及R3 可與其所結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基； 或R3 及R4 、R3 及R8 、R5 及R6 或R5 及R8 可與其各自結合之原子共同形成3至6員環烷基或3至6員雜環基； R19 選自由以下組成之群：環氧乙烷基、氮丙啶基及環丙基，其中環丙基視情況經至少一個鹵素取代； L為一鍵、O、S或N(La )； R10a 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基烷基、二羥基烷基、烷基胺基烷基、二烷基胺基烷基、-Lb -NLa Lc 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基或雜芳基烷基，其中Lb 、雜環基、雜環基烷基、芳基、雜芳基及雜芳基烷基中之每一者可視情況經一或多個Ld 取代； 各La 獨立地為氫或C1-3 烷基； Lb 為C1-4 伸烷基； 各Lc 獨立地為氫、醯基、C1-3 烷基、雜烷基或羥基烷基； 各Ld 獨立地為氫、側氧基、醯基、羥基、羥基烷基、氰基、鹵素、C1-6 烷基、芳烷基、鹵烷基、雜烷基、環烷基、雜環基烷基、烷氧基、二烷基胺基、二烷基醯胺基烷基或二烷基胺基烷基，其中C1-6 烷基可視情況經環烷基取代； X選自由以下組成之群：C1-6 烷氧基、C1-6 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷硫基、C3-7 環烷基、4至7員雜環基及4至7員雜環基胺基；其各自視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、胺基、C1-6 胺基烷基、胺甲醯基、C1-6 胺甲醯基烷基、羧基、C1-6 羧基烷基、氰基、C1-6 氰基烷基、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C1-6 羥基烷基及4至7員雜環基；其中兩個偕位取代基可共同形成C3-7 螺環烷基或4至7員螺雜環基； n選自0、1及2；及 ------表示單鍵或雙鍵。
實施例4：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經一至四個取代基取代之C6-10 芳基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、側氧基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基。
實施例5：如實施例4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image558
Figure 02_image560
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基，且p為0、1、2、3或4。
實施例6：如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image562
Figure 02_image564
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、C1-6 羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2 及羥基，且p為0、1、2、3或4。
實施例7：如實施例5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image566
Figure 02_image568
Figure 02_image570
。
實施例8：如實施例7之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image572
Figure 02_image574
。
實施例9：如實施例8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為：
Figure 02_image576
。
實施例10：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 視情況經一至四個取代基取代之5至10員雜芳基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及鹵基。
實施例11：如實施例10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image578
Figure 02_image580
Figure 02_image582
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基，且各p獨立地為0、1、2、3或4。
實施例12：如實施例11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image584
Figure 02_image586
，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、-NH2 、-NH(CH3 )、-N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基，且各p獨立地為0、1、2、3或4。
實施例13：如實施例11之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image588
Figure 02_image590
。
實施例14：如實施例13之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image592
。
實施例15：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫。
實施例16：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為視情況經一至四個取代基取代之5至10員雜環基，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基及側氧基。
實施例17：如實施例16之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image594
，其中各R20 獨立地為C1-6 烷基；且各p獨立地為0、1、2、3或4。
實施例18：如實施例17之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 具有以下結構：
Figure 02_image596
。
實施例19：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 及R3 可與其結合之碳共同形成視情況經取代之3至6員環烷基。
實施例20：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )或C(-L-R10a )；且Z3 為N。
實施例21：如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2 為C(R10 )，且R10 為H。
實施例22：如實施例20之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z2 為C(-L-R10a )。
實施例23：如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中L為O。
實施例24：如實施例22或實施例23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R10a 選自由以下組成之群：雜環基烷基及雜芳基烷基，其中各雜環基烷基及雜芳基烷基視情況經一或多個Ld 取代。
實施例24：如實施例24之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Ld 獨立地選自由以下組成之群：氫、側氧基、鹵素及C1-6 烷基。
實施例25：如實施例22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-L-R10a 選自由以下組成之群：
Figure 02_image598
Figure 02_image600
實施例27：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；且Z3 為N。
實施例28：如實施例27之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為經C1-6 烷基取代之芳基。
實施例29：如實施例28之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為經異丙基取代之苯基。
實施例30：如實施例29之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9 為
Figure 02_image602
。
實施例31：如實施例27至30中任一項之化合物，其中R10 為側氧基。
實施例32：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；且Y3 為C(R3 )。
實施例33：如實施例32之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 選自由以下組成之群：H及C1 -C6 烷基。
實施例34：如實施例33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 選自由以下組成之群：H、甲基、乙基及異丙基。
實施例35：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；且Y3 為N。
實施例36：如實施例35之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為H。
實施例37：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、鹵基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
實施例38：如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、經C3 烷基取代之芳基及側氧基。
實施例39：如實施例37之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 、R10 、R11 及R12 各自獨立地選自由以下組成之群：H、甲基、乙基、異丙基、經異丙基取代之苯基及側氧基。
實施例40：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為4至7員雜環基，其視情況經1至4個取代基取代，其中各取代基獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、氰基、C1-6 氰基烷基及C1-6 羥基烷基；其中兩個偕位取代基可共同形成4至7員螺雜環基。
實施例41：如實施例40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X選自由以下組成之群：
Figure 02_image604
Figure 02_image606
Figure 02_image608
。
實施例42：如實施例41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為
Figure 02_image610
。
實施例43：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
實施例44：如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image612
Figure 02_image614
；其中： R16 選自由以下組成之群：C1-6 烷醯基、C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基及C3-6 環烷基； R17 選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；及 R18 為鹵基。
實施例45：如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 選自由以下組成之群：
Figure 02_image616
Figure 02_image618
。
實施例46：如實施例1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為
Figure 02_image620
。
實施例47：如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 選自由以下組成之群：H、氰基及鹵基；及R14 及R15 各自獨立地選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：甲烷磺醯基(甲磺醯基)、對甲苯磺醯基(甲苯磺醯基)、磺酸烷基酯或磺酸芳基酯脫離基、C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基、C3-6 環烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基。
實施例48：如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 及R14 在其所連接之碳之間共同形成參鍵，或R13 及R14 與其各自結合之碳共同形成視情況經一個或兩個鹵基取代基取代之C3-7 環烯基；且R15 選自由以下組成之群：H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、氰基及鹵基；其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷醯基胺基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、C6-12 二烷基胺基及C1-6 鹵烷氧基。
實施例49：如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 、R14 及R15 各自為H。
實施例50：如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 為F，且R14 及R15 各自為H。
實施例51：如實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R13 為H；R14 及R15 中之一者為H；且R14 及R15 中之另一者選自由以下組成之群：C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基，其中C1-6 烷基視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：C1-6 烷基胺基及C3-6 環烷基胺基。
實施例52：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N；Z2 為C(R10 )或C(-L-R10a )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為視情況經取代之4至7員雜環基；且n為0。
實施例53：如實施例52之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R8 及R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基及C1-6 烷基。
實施例54：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為C(R3 )；X為4至7員雜環基；且n為0。
實施例55：如實施例54之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 、R4 、R5 、R8 、R9 及R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
實施例56：如實施例1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z1 為N(R9 )；Z2 為C(R10 )；Z3 為N；Y1 不存在；Y2 為C(H)(R8 )；Y3 為N；X為4至7員雜環基；且n為0。
實施例57：如實施例56之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4 、R5 、R8 、R9 及R10 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、C3-7 環烷基、C1-6 烷基、經C1-6 烷基取代之芳基及側氧基。
實施例58：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIa)：
Figure 02_image622
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例59：如實施例58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 選自由以下組成之群：H及C1 -C6 烷基。
實施例60：如實施例59之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 選自由以下組成之群：H、甲基及異丙基。
實施例61：如實施例58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image624
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；且各p獨立地為0、1、2、3或4。
實施例62：如實施例58之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image626
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例63：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIl)：
Figure 02_image628
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例64：如實施例63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
實施例65：如實施例63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image630
Figure 02_image632
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R20 選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；且p為0、1、2、3或4。
實施例66：如實施例63之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image634
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例67：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIn)：
Figure 02_image636
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例68：如實施例67之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image638
Figure 02_image640
，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R20 獨立地選自由以下組成之群：C1-6 烷基、NH2 、NH(CH3 )、N(CH3 )2 、鹵基、C1-6 鹵烷基、羥基、C3-6 環烷基、C1-6 羥基烷基及-OC(=O)CH=CH2 ；且各p獨立地為0、1、2、3或4。
實施例69：如實施例67之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之化學式：
Figure 02_image642
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例70：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式(IIm)：
Figure 02_image644
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例71：如實施例70之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8 為氫；R9 為經C1-6 烷基取代之芳基；且R10 為側氧基。
實施例72：如實施例58、63、67或70中之任一者之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 選自由以下組成之群：
Figure 02_image646
Figure 02_image648
。
實施例73：如實施例1或實施例2之化合物，其選自由表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽組成之群。
實施例74：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image650
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例75：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image652
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例76：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image654
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例77：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有以下結構：
Figure 02_image656
，或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例78：如實施例1或實施例2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有選自由以下組成之群之結構：
Figure 02_image658
Figure 02_image660
Figure 02_image662
。
實施例79：一種表1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例80：一種醫藥組合物，其包含如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之賦形劑。
實施例81：如實施例80之醫藥組合物，其中醫藥組合物經調配以用於口服投藥。
實施例82：如實施例80之醫藥組合物，其中醫藥組合物經調配以用於注射。
實施例83：一種治療癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物。
實施例84：如實施例83之方法，其中個體為人類。
實施例85：如實施例83之方法，其中投藥係經由經口途徑。
實施例86：如實施例83之方法，其中投藥係經由注射。
實施例87：如實施例83之方法，其中癌症係由K-Ras G12C突變介導。
實施例88：如實施例83之方法，其中癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌、肺癌或類型未知的。
實施例89：如實施例83之方法，其中癌症為肺腺癌。
實施例90：一種用於調節K-Ras G12C突變型蛋白質之活性之方法，該方法包含使突變型蛋白質與如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應。
實施例91：一種用於抑制細胞群體增殖之方法，該方法包含使細胞群體與如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
實施例92：如實施例91之方法，其中以細胞群體之細胞活力降低之形式量測增殖之抑制。
實施例93：一種用於治療有需要之個體中之由K-Ras G12C突變介導之病症之方法，該方法包含： 測定個體是否具有突變；及若測定個體具有突變，則向個體投與治療有效量之如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物。
實施例94：如實施例93之方法，其中病症為癌症。
實施例95：如實施例94之方法，其中癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌、肺癌或類型未知的。
實施例96：如實施例94之方法，其中癌症為肺腺癌。
實施例97：一種用於製備經標記之K-Ras G12C突變型蛋白質之方法，該方法包含使K-Ras G12C突變型蛋白質與經標記之如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽反應，以產生經標記之K-Ras G12C突變型蛋白質。
實施例98：一種用於抑制腫瘤轉移之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或向有需要之個體投與如實施例80至82中任一項之醫藥組合物。
實施例99：一種於有需要之個體中之不定腫瘤類型之癌症治療方法，該方法包含測定個體是否患有在腫瘤中之K-Ras、H-Ras或N-Ras蛋白質中具有G12C突變之腫瘤，及若個體患有具有突變之腫瘤，則向該個體投與治療有效量之如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物。
實施例100：一種如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症之藥劑。
實施例101：如實施例100之用途，其中藥劑經調配以用於口服投藥。
實施例102：如實施例100之用途，其中藥劑經調配以用於注射。
實施例103：如實施例100之用途，其中癌症係由K-Ras G12C突變介導。
實施例104：如實施例100之方法，其中癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌、肺癌或類型未知的。
實施例105：如實施例100之用途，其中癌症為肺腺癌。
實施例106：一種如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以抑制腫瘤轉移之藥劑。
實施例107：如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物，其係用於藉由療法治療人類或動物體之方法。
實施例108：如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物，其係用於治療癌症之方法。
實施例109：如實施例108之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中癌症係由K-Ras G12C突變介導。
實施例110：如實施例108之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中癌症為血液癌、胰臟癌、MYH相關多發性息肉、結腸直腸癌、肺癌或類型未知的。
實施例111：如實施例108之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組合物，其中癌症為肺腺癌。
實施例112：如實施例1至79中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如實施例80至82中任一項之醫藥組合物，其係用於抑制腫瘤轉移之方法。 實例
以下實例說明在本發明之範疇內之化合物之製備及生物學評估。下文提供此等實例及製備方法以使得熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實踐本發明。其不應被視為限制本發明之範疇，而僅為本發明之說明及代表。
一些本文中提供之化合物結構含有「假設」名稱。除非另有指示，否則術語「假設」意欲指基於效能指定化合物之立體化學，且因此可與關於化合物所描繪不同。
實例中使用以下縮寫： ACN - 乙腈 B2 pin2 - 雙(頻哪醇根基)二硼 BINAP - (+/-)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘 BOC - 第三丁氧基羰基 BOC2 O - 二碳酸二-第三丁酯 B(O-iPr)3 - 硼酸三異丙酯 BOP - 六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻 DBU - 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCE - 碳酸二乙酯 DCM - 二氯甲烷 DDQ - 2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌 DHP - 3,4-二氫-2h-哌喃 DIEA - N,N-二異丙基乙胺 DIPEA - N,N-二異丙基乙胺 DMA - N,N-二甲基乙醯胺 DMAP - 4-二甲基胺基吡啶 DMF - N,N-二甲基甲醯胺 DMSO - 二甲亞碸 EA - 乙酸乙酯 EtOAc - 乙酸乙酯 EtOH - 乙醇(ethanol/ethyl alcohol) HATU - 六氟磷酸3-氧化1-(雙(二甲基胺基)亞甲基)-1H-1λ4 -[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-4-鎓(V) HC(OMe)3 - 三甲氧基甲烷 IPAC - 乙酸異丙酯 (i-PrO)3 B - 硼酸三異丙酯 KF - 氟化鉀 KHMDS - 雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀 KOAc - 乙酸鉀 LDA - 二異丙胺基鋰 LiHMDS - 雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰或六甲基二矽烷胺化鋰 m-CBPA或m-CPBA - 3-氯過氧苯甲酸 MeCN - 乙腈 MeOH - 甲醇(methanol/methyl alcohol) MeONa - 甲氧鈉或甲醇鈉 NBS - 1-溴-2,5-吡咯啶二酮 n-BuLi - 正丁基鋰 NIS - N-碘丁二醯亞胺 NMP - 1-甲基-2-吡咯啶酮 Oxone - 過氧硫酸鉀 P(t-Bu)3 HBF4 - 四氟硼酸三-第三丁基鏻 PCy3 - 三環己基膦 Pd/C - 鈀/碳 Pd2 (dba)3 - 雙(二苯亞甲基丙酮)鈀 Pd2 (dba)3 CHCl3 - 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿 Pd(PPh3 )2 Cl2 - 雙(三苯基膦)氯化鈀(II) Pd(dppf)Cl2 - 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II) Pd(dppf)Cl2 CH2 Cl2 - [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之錯合物 Pd(OAc)2 - 乙酸鈀(II) Pd(pph3 )Cl2 - 雙(三苯基膦)氯化鈀(II) PE - 石油醚 PMBCl - 4-甲氧基苯甲基氯 PMB - 對甲氧基苯甲基 P(t-Bu)3 HBF4 - 四氟硼酸三-第三丁基膦 RBF - 氟化銣 [Rh(COD)Cl]2 - 氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物 r.t. - 室溫 SEMCl - 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯 SEM - 2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基 SFC - 超臨界流體層析 Sn2 (n-Bu)6 - 六丁基二錫 TBSCl - 第三丁基二甲基矽烷基氯 t-BuOK - 第三丁醇鉀 Tf2 O - 三氟甲烷磺酸酐 TFA - 三氟乙酸 THF - 四氫呋喃 THP - 四氫哌喃 TMG - 四甲基胍 Tol - 甲苯 TsOH - 對甲苯磺酸 Zn(Me)2 - 二甲基鋅實例 1a 及 1b
Figure 02_image664
實例1a
Figure 02_image666
實例1b
1-(4-((6R,7S)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 1a) ； 1-(4-((6S,7R)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 1b)
Figure 02_image668
步驟 1 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image670
在氮氣下，在140℃下攪拌6-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(9.00 g，18.18 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(3.96 g，36.36 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.30 g，1.80 mmol)、四氟硼酸三-第三丁基膦(1.10 g，3.60 mmol)及碳酸氫鈉(4.60 g，54.54 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(30 mL)中之溶液10小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(2.20 g，4.20 mmol，23%產率)。LCMS (ESI, m/z): 525.2 [M+H]+。步驟 2 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image672
在氮氣下，向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己-2-烯-1-酮(2.20 g，4.20 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(5.5 mL，5.46 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(0.60 g，6.29 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(1.40 g，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 597.2 [M+H]+。步驟 3 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image674
在氫氣下，向4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(1.40 g，2.34 mmol)於乙酸乙酯(100 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%)(1.40 g)且在0℃下攪拌20分鐘。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之粗產物4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.00 g，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 599.3 [M+H]+。步驟 4 ： 7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 02_image676
在120℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.00 g，粗物質)、乙酸甲脒(1.70 g，16.70 mmol)及第三丁醇鉀(3.80 g，33.41 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液5小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用HCl/1,4-二噁烷調節至pH =7，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.40 g，0.64 mmol，38.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 579.3 [M+H]+。步驟 5 ： 1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image678
在70℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(370.0 mg，0.64 mmol)、哌嗪(550.8 mg，6.39 mmol)及BOP (565.6 mg，1.28 mmol)於氯仿(6 mL)中之溶液5小時。在完成之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。使殘餘物溶解於二氯甲烷(10 mL)中，且逐滴添加丙烯醯氯(0.15 mL，12.79 mmol)且在25℃下攪拌10分鐘。在完成之後，所得溶液用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由逆相層析(0-80%乙腈/水)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(70.0 mg，0.10 mmol，15.6%產率)。LCMS (ESI, m/z): 701.3 [M+H]+。步驟 6 ： 1-(4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 1a )；1-(4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 1b )
Figure 02_image680
實例1a
Figure 02_image682
實例1b
在50℃下攪拌1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(70.0 mg，0.10 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7分鐘內31% B至54% B；254/210 nm；Rt：5.88分鐘，得到20 mg呈白色固體狀之產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IF2×25 cm，5 μm；移動相：MTBE (10 mM NH3 -MEOH):EtOH；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。基於NMR及與反式異構體(實例8a及8b)之效能差異指定標題化合物之立體化學或相對組態。未測定標題化合物之絕對組態。
實例 1a ：1-(4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(5.3 mg，0.012 mmol，11.5%產率，白色固體)1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4, ppm )δ 8.27 (s, 1H), 6.82 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 3.45 (brs, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 4H), 2.26 (d,J = 2.9 Hz, 3H), 2.03 (brs, 1H), 1.48 (d,J = 1.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 461.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Chiralpak IF-3 (0.46×5 cm，3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10，1.0 ml/min)；滯留時間：1.259分鐘(較快的峰)。
實例 1b ：1-(4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(5.0 mg，0.011 mmol，10.9%產率，白色固體)1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4, ppm )δ 8.27 (s, 1H), 6.82 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.25 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.79 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.53 (m, 3H), 3.45 (brs, 2H), 2.85 - 2.53 (m, 4H), 2.26 (d,J = 2.9 Hz, 3H), 2.03 (brs, 1H), 1.48 (d,J = 1.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 461.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Chiralpak IF-3 (0.46×5 cm，3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10，1.0 ml/min)；滯留時間：1.932分鐘(較慢的峰)。實例 2
Figure 02_image684
1-(4-(7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 外消旋體 )
Figure 02_image686
步驟 1 ： 3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮
Figure 02_image688
在氮氣下，在40℃下攪拌(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(1.07 g，4.13 mmol)、2-環己-1-酮(0.5 mL，5.16 mmol)、BINAP (482.6 mg，0.77 mmol)、二氯(環辛-1,5-二烯)釕(II)(108.5 mg，0.39 mmol)及飽和磷酸鉀水溶液(1.28 mL)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液5分鐘。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/11)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮(0.55 g，1.76 mmol，34.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 313.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image690
向3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮(1.00 g，3.20 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加NaH (384.1 mg，9.60 mmol)且在0℃下攪拌10分鐘。接著，逐滴添加碳酸二乙酯(0.78 mL，6.40 mmol)且在70℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(150.0 mg，1.17 mmol，12.2%產率)。LCMS (ESI, m/z): 385.2 [M+H]+ 。步驟 3 ：7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image692
在50℃下攪拌4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(80.0 mg，0.21 mmol)、乙酸甲脒(75.7 mg，0.73 mmol)及甲氧鈉(56.2 mg，1.04 mmol)於甲醇(1 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用含HCl之1,4-二噁烷將反應混合物調節至pH=6.0。藉由逆相層析(乙腈/水=10%-40%)純化所得溶液，得到呈白黃色固體狀之7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(57.0 mg，0.16 mmol，76%產率)。LCMS (ESI, m/z): 365.2 [M+H]+ 。步驟 4 ：7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image694
在70℃下攪拌7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(120.0 mg，0.33 mmol)、哌嗪(283.6 mg，3.29 mmol)、BOP (291.3 mg，0.66 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15 mL，0.99 mmol)於氯仿(3 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶液。用二氯甲烷/甲醇(5:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(120.0 mg，0.28 mmol，84.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 433.2 [M+H]+ 。步驟 5 ：1-[4-[7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image696
在25℃下攪拌7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(120.0 mg，0.28 mmol)、丙烯酸(99.9 mg，1.39 mmol)、HATU (158.2 mg，0.42 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.14 mL，0.83 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液10分鐘。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(60.0 mg，0.12 mmol，44.4%產率)。LCMS (ESI, m/z): 487.3 [M+H]+ 。步驟 6 ：1-(4-(7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image698
在25℃下攪拌1-[4-[7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(60.0 mg，0.12 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(5 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：X Bridge C18，19×150 mm，5 μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：ACN；流動速率：20 mL/min；梯度：10分鐘內30% B至70% B；254 nm。RT：[7 min]。此產生呈白色固體狀之1-[4-[7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(12.9 mg，0.03 mmol，26%產率)。LCMS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+ 。
實例 2 ： 1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ,ppm )δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.34 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (dd,J = 16.8, 10.8 Hz, 1H), 6.26 (dd,J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.79 (dd,J = 10.8, 1.9 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.70 (m, 5H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.38 - 3.35 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.14 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 1H)。實例 3a 及 3b
Figure 02_image700
(R)-1-(4-(7-(3- 胺基異喹啉 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 3a) ； (S)-1-(4-(7-(3- 胺基異喹啉 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 3b)
Figure 02_image702
步驟 1 ：3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image704
在氮氣下，在140℃下攪拌1-溴-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]異喹啉-3-胺(11.00 g，23.74 mmol)、2-環己-1-酮(4.56 g，47.48 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(1.67 g，2.37 mmol)、三(2-呋喃基)膦(1.10 g，4.75 mmol)及碳酸氫鈉(5.98 g，71.22 mmol)於1-甲基-2-吡咯啶酮(50 mL)中之溶液5小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]環己-2-烯-1-酮(7.00 g，14.63 mmol，50.5%產率)。LCMS (ESI, m/z): 479.2 [M+H]+。步驟 2 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image706
在氮氣下，向3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]環己-2-烯-1-酮(7.00 g，14.63 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(58.5 mL，58.51 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(4.35 g，43.88 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。用二氯甲烷稀釋反應混合物。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(8/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(3.80 g，6.35 mmol，43.4%產率)。LCMS (ESI, m/z): 551.2 [M+H]+。步驟 3 ：4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image708
在氫氣下，向4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(3.40 g，6.17 mmol)於乙酸乙酯(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.00 g，6.17 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用石油醚/乙酸乙酯(7:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.80 g，3.26 mmol，47.5%產率)。LCMS (ESI, m/z): 553.3 [M+H]+。步驟 4 ：7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image710
在70℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.80 g，3.26 mmol)、甲氧鈉(1.76 g，32.57 mmol)及乙酸甲脒(2.03 g，19.54 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮反應物。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.70 g，1.31 mmol，37.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 533.2 [M+H]+。步驟 5 ：1-[4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image712
在70℃下攪拌哌嗪(0.57 g，6.57 mmol)、7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.70 g，1.31 mmol)、六氟磷酸1H-苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(0.87 g，1.97 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.39 mL，2.63 mmol)於氯仿(8 mL)中之溶液2小時。接著，逐滴添加丙烯醯氯(0.36 g，3.94 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.40 g，0.42 mmol，31.6%產率)。LCMS (ESI, m/z): 655.3 [M+H]+。步驟 6 ： (R)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 3a )及(S)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 3b )
Figure 02_image714
在25℃下攪拌1-[4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-1-異喹啉基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.40 g，0.42 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶液。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗物質：YMC-Actus Triart C18管柱30×250 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/l之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內33% B至52% B；254/220 nm；Rt：5.77分鐘，得到產物。在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK ID-03，2.0 cm I.D.×25 cm L(5 μm)；移動相A：己烷:二氯甲烷=3:1 (10 mM NH3-MEOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：18 mL/min；梯度：22分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：12.518；RT2：16.645，得到標題化合物。基於效能資料指定標題化合物之立體化學。
實例 3a ： (R)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(11.3 mg，0.026 mmol，6.4%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, 甲醇-d 4 ,ppm )δ 8.50 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.23 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 415.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK ID-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/IPA=50/50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：12.518分鐘(較快的峰)。
實例 3b ： (S)-1-(4-(7-(3-胺基異喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(11.5 mg，0.028 mmol，6.6%產率，白色固體)。1 H NMR  (300 MHz, 甲醇-d4 ,ppm )δ 8.50 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 1H), 6.84 (dd,J = 16.8, 10.6 Hz, 1H), 6.69 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 6.27 (dd,J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.81 (dd,J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 4.27 - 4.11 (m, 1H), 3.96 - 3.71 (m, 4H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 3H), 3.20 - 2.92 (m, 2H), 2.81 - 2.66 (m, 1H), 2.23 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.07 - 1.88 (m, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 415.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK ID-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/IPA=50/50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：16.645分鐘(較慢的峰)。實例 4a 及 4b
Figure 02_image716
1-(4-((6S,7S)-7-(5-( 羥基甲基 )-2- 甲基苯基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 4a) ； 1-[4-[(6R,7R)-7-[5-( 羥基甲基 )-2- 甲基 - 苯基 ]-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 4b)
Figure 02_image718
步驟 1 ： 2-[(3-溴-4-甲基-苯基)甲氧基]四氫哌喃
Figure 02_image720
在25℃下攪拌(3-溴-4-甲基-苯基)甲醇(9.00 g，44.76 mmol)及對甲苯磺酸(3.85 g，22.38 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加3,4-二氫-2h-哌喃(7.53 g，89.53 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之2-[(3-溴-4-甲基-苯基)甲氧基]四氫哌喃(9.20 g，30.64 mmol，68.5%產率)。步驟 2 ： 4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image722
在氮氣下，在80℃下攪拌2-[(3-溴-4-甲基-苯基)甲氧基]四氫哌喃(9.20 g，30.64 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(16.4 g，64.52 mmol)、1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.63 g，3.23 mmol)及乙酸鉀(6.32 g，64.52 mmol)於1,4-二噁烷(60 mL)中之溶液40分鐘。在完成之後，用二氯甲烷稀釋反應混合物。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼㖦(9.00 g，27.09 mmol，79.8%產率)。步驟 3 ： 4-甲基-3-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]環己酮
Figure 02_image724
在氮氣下，向4,4,5,5-四甲基-2-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-1,3,2-二氧硼㖦(9.00 g，27.09 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(3.28 g，29.80 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.34 g，2.71 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(10 mL)且在25℃下攪拌5分鐘。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色油狀之4-甲基-3-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]環己酮(4.50 g，14.22 mmol，47.2%產率)。LCMS: (ESI,m/z ): 317.2 [M+H]+ 步驟 4 ： 5-甲基-4-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image726
在氮氣下，向4-甲基-3-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]環己酮(4.50 g，14.22 mmol)於四氫呋喃(70 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(14.22 mL，14.22 mmol，1.0 M於四氫呋喃中)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(1.69 g，17.07 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗5-甲基-4-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(5.00 g，粗物質)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS: (ESI,m/z ): 389.2 [M+H]+ 步驟 5 ： 6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image728
在120℃下攪拌5-甲基-4-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.00 g，7.72 mmol)、乙酸甲脒(4.02 g，38.61 mmol)及第三丁醇鉀(6.07 g，54.05 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液1小時。在完成之後，反應混合物用水稀釋，用HCl/二噁烷調節至PH=7.0，在真空中濃縮，用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.50 g，3.74 mmol，48.5%產率)。LCMS: (ESI,m/z ): 369.2 [M+H]+ 步驟 6 ： 1-[4-[6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image730
在60℃下攪拌6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.00 g，2.71 mmol)、哌嗪(1.17 g，13.57 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(2.40 g，5.430 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.24 g，8.14 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。接著，在室溫下攪拌粗產物及乙基二異丙胺(0.70 g，5.43 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。接著，逐滴添加丙烯醯氯(0.25 g，2.71 mmol)且在室溫下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗1-[4-[6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.30 g，粗物質)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS: (ESI,m/z ): 491.3 [M+H]+ 步驟 7 ： 1-(4-((6S,7S)-7-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 4a )及1-[4-[(6R ,7R )-7-[5-(羥基甲基)-2-甲基-苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 4b )
Figure 02_image732
在25℃下攪拌1-[4-[6-甲基-7-[2-甲基-5-(四氫哌喃-2-基氧基甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.30 g，2.65 mmol)於三氟乙酸(2 mL)及1,2-二氯乙烷(5 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗物質。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：xbridge shield APP8 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈(0.1%二乙胺)；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內23 B至43 B；254 nm；RT：6.18分鐘，得到產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：chiralpak ic，2×25 cm，5 μm；移動相A：正己烷/二氯甲烷=3/1 (10 mM氨-甲醇)，移動相B：乙醇；流動速率：40 mL/min；梯度：19分鐘內30 B至30 B；220/254 nm)，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 4a ： 1-(4-((6S,7S)-7-(5-(羥基甲基)-2-甲基苯基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(57.5 mg，0.14 mmol，5.3%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) 8.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84-3.43 (m, 6H), 3.31-3.22 (m, 2H), 3.13-2.91 (m, 2H), 2.81-2.55 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS: (ESI,m/z ): 407.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=70/30；流動速率：1 mL/min；滯留時間：12.524分鐘(較快的峰)。
實例 4b ： 1-[4-[(6R,7R)-7-[5-(羥基甲基)-2-甲基-苯基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(52.7 mg，0.13 mmol，4.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) 8.48 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.6, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84-3.43 (m, 6H), 3.31-3.22 (m, 2H),3.13-2.91 (m, 2H), 2.81-2.55 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.07-1.88 (m, 1H), 0.80 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS: (ESI,m/z ): 407.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=70/30；流動速率：1 mL/min；滯留時間：14.975分鐘(較慢的峰)。實例 5a 及 5b
Figure 02_image734
1-[(3S)-4-[(6S,7S)-2-[[(2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-6- 甲基 -7-[4- 甲基 -6-( 甲基胺基 )-3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 5a) ； 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-2-[[(2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-6- 甲基 -7-[4- 甲基 -6-( 甲基胺基 )-3-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 5b)
Figure 02_image736
步驟 1 ：6-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N,4-二甲基-吡啶-2-胺
Figure 02_image738
在100℃下攪拌N -(4-甲氧基苯甲基)-N -甲基胺(74.00 g，489.90 mmol)及2,6-二溴-4-甲基吡啶(41.00 g，163.30 mmol)於二甲亞碸(100 mL)中之溶液4小時。在完成之後，反應混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(8/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之6-溴-N -[(4-甲氧基苯基)甲基]-N ,4-二甲基-吡啶-2-胺(44.00 g，137.00 mmol，80.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 321.1 [M+H]+ 步驟 2 ： [6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image740
在氮氣下，向6-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N,4-二甲基-吡啶-2-胺(44.00 g，137.00 mmol)於四氫呋喃(150 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (98.69 mL，246.70 mmol，2.5 M於正己烷中)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加硼酸三異丙基酯(77.3 g，411.2 mmol)且在-78℃下攪拌60分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。粗產物[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(35.00 g，粗物質)未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 287.1 [M+H]+ 步驟 3 ： 3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image742
在氮氣下，向[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(35.00 g，粗物質)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(21.60 g，182.9 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(5.60 g，12.19 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(20 mL)且在25℃下攪拌4小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(24.00 g，68.18 mmol，57.2%產率)。LC-MS: (ESI, m/z): 353.2 [M+H]+ 步驟 4 ： 3-[3-碘基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image744
在25℃下攪拌3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(24.00 g，68.18 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(22.90 g，102.30 mmol)於乙腈(80 mL)中之溶液60分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-碘基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(14.00 g，29.28 mmol，43.07%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 479.1 [M+H]+ 步驟 5 ： 3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image746
在氮氣下，在90℃下攪拌3-[3-碘基-6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(14.00 g，29.28 mmol)、甲基-2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯(28.10 g，146.30 mmol)及碘化銅(I)(16.70 g，87.80 mmol)於N,N- 二甲基乙醯胺(50 mL)中之溶液5小時。在過濾之後，收集濾液，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(9.00 g，20.33 mmol，69.5%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 421.2 [M+H]+ 步驟 6 ： 4-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image748
在氮氣下，向3-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(9.00 g，21.40 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(32.1 mL，32.11 mmol，1.0 M於四氫呋喃中)且在-78℃下攪拌20分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(2.55 g，25.69 mmol)且在-78℃下攪拌50分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗4-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(12.00 g，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 493.2 [M+H]+ 步驟 7 ： 7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image750
在50℃下攪拌4-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(12.00 g，15.84 mmol)、2-甲基異硫脲(14.30 g，158.4 mmol)及碳酸氫鈉(33.30 g，395.90 mmol)於乙醇(60 mL)及水(12 mL)中之溶液5小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(3.80 g，7.33 mmol，44%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 519.2 [M+H]+ 步驟 8 ：(3S)-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image752
向7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(3.80 g，7.33 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(4.73 g，36.64 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(3.72 g，13.19 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，得到粗物質。接著，在110℃下攪拌粗產物及(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(14.68 g，73.28 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液5小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S)-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.00 g，5.71 mmol，71.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 701.3 [M+H]+ 步驟 9 ： (3S)-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image754
在25℃下攪拌(3S)-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.00 g，5.71 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(1.97 g，11.41 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，反應混合物用飽和亞硫酸氫鈉水溶液淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之(3S)-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，粗物質)。LC-MS: (ESI,m/z ): 733.3 [M+H]+ 步驟 10 ：(3S )-4-[2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image756
向[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(1.83 g，13.71 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.44 g，14.67 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌10分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.00 g，4.57 mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應混合物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S)-4-[2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.80 g，2.06 mmol，45.1%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 786.4 [M+H]+ 步驟 11 ： 1-[(3S)-4-[(6S ,7S )-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 5a )；1-[(3S)-4-[(6R ,7R )-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 5b )
Figure 02_image758
在50℃下攪拌(3S )-4-[2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-[6-[(4-甲氧基苯基)甲基-甲基-胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，1.270 mmol)於三氟乙酸(8 mL)中之溶液20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。粗產物6-[2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-N ,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50 g，粗物質)未經純化即直接用於下一步驟中。接著，在-78℃下攪拌6-[2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-N ,4-二甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.50 g，粗物質)及N,N- 二異丙基乙胺(0.77 g，5.97 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液。接著，添加丙烯醯氯(0.110 g，1.190 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到產物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內45 B至75 B；254 nm；RT：5.67分鐘，得到所需產物。在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離非對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IF，2×25 cm，5 μm；移動相A：己烷(8 mmol/L之氨.甲醇)--HPLC，移動相B：乙醇--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：33分鐘內15 B至15 B；254/220 nm；注射體積：0.5 ml；運行輪次：14，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b 之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 5a ： 1-[(3S)-4-[(6S ,7S )-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(96.2 mg，0.15 mmol，13%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.97 (q,J = 4.6 Hz, 1H), 6.92- 6.72 (m, 1H), 6.25 - 6.10 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.19 (d,J = 27.0, 1H), 4.47 - 3.76 (m, 6H), 3.55- 3.37 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 4H), 2.50 - 2.36 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.99 - 1.74 (m, 1H), 1.24 (brs, 3H), 0.74 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI, m/z): 620.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=90/10；流動速率：1 mL/min；滯留時間：15.5分鐘(較慢的峰)。
實例 5b ： 1-[(3S)-4-[(6R ,7R )-2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-7-[4-甲基-6-(甲基胺基)-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(101.8 mg，0.16 mmol，13.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.96 (q,J = 4.5 Hz, 1H), 6.91- 6.73 (m, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.21 (d,J = 25.5 Hz, 1H), 4.39 - 3.54 (m, 6H), 3.53 - 3.35 (m, 3H), 3.21 - 2.97 (m, 3H), 2.95 - 2.68 (m, 6H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.21 - 1.71 (m, 3H), 0.98 (d,J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 620.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=90/10；流動速率：1 mL/min；滯留時間：12.0分鐘(較快的峰)。實例 6a 及 6b
Figure 02_image760
1-[4-[(7S)-7- 茚烷 -4- 基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 6a) ； 1-[4-[(7R)-7- 茚烷 -4- 基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 6b)
Figure 02_image762
步驟 1 ： 3-茚烷-4-基環己酮
Figure 02_image764
在氮氣下，向茚滿-4-基
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(10.0 g，40.13 mmol)、2-環己-1-酮(19.30 g，200.60 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.98 g，4.01 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(6 mL)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-茚烷-4-基環己酮(4.50 g，19.73 mmol，49.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 215.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 4-茚烷-4-基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image766
在氮氣下，向3-茚烷-4-基環己酮(2.00 g，9.33 mmol)於四氫呋喃(15 ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(12.1 mL，12.13 mmol，1.0 M於四氫呋喃中)且在-78℃下攪拌20分鐘。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(1.11 g，11.20 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-茚烷-4-基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(2.00 g，5.59 mmol，59.9%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 287.2 [M+H]+ 步驟 3 ： 7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image768
在120℃下攪拌4-茚烷-4-基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(2.00 g，5.59 mmol)、乙酸甲脒(2.91 g，27.94 mmol)及第三丁醇鈉(3.76 g，39.11 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.80 g，3.01 mmol，51.1%產率)。LC-MS: (ESI, m/z): 267.1 [M+H]+ 步驟 4 ： 7-茚烷-4-基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image770
在70℃下攪拌7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.78 g，2.93 mmol)、哌嗪(1.26 g，14.64 mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.34 g，8.79 mmol)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(2.59 g，5.86 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。藉由逆相純化粗產物，得到呈白色固體狀之所需產物7-茚烷-4-基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.64 g，1.91 mmol，53.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 335.2 [M+H]+ 步驟 5 ： 1-[4-[(7S)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 6a )；1-[4-[(7R)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 6b )
Figure 02_image772
在25℃下攪拌7-茚烷-4-基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.64 g，1.91 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.49 g，3.83 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液。接著，添加丙烯醯氯(0.17 g，1.91 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應混合物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IG，3×25 cm，5 μm；移動相A：己烷:二氯甲烷=3:1 (10 mM氨-甲醇)--HPLC，移動相B：乙醇--HPLC；流動速率：45 mL/min；梯度：20分鐘內10 B至10 B；254 nm；注射體積：1.5 ml；運行輪次：8，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 6a ： 1-[4-[(7S)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(17.9 mg，0.45 mmol，23.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d,ppm ) 8.60 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (brs, 3H), 3.72 -  3.57 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 3.43-3.12 (m, 4H), 3.18 - 2.82 (m, 5H), 2.77 -  2.65(m, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 389.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IF-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=85/15；流動速率：1 mL/min；滯留時間：12.417分鐘(較快的峰)。
實例 6b ： 1-[4-[(7R)-7-茚烷-4-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(17.7 mg，0.45 mmol，23.3%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, 氯仿-d,ppm ) 8.60 (s, 1H), 7.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 5.7, 3.1 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 3.79 (brs, 3H), 3.72 -  3.57 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 13.0, 5.0 Hz, 2H), 3.43-3.12 (m, 4H), 3.18 - 2.82 (m, 5H), 2.77 -  2.65(m, 2H), 2.20-2.02 (m, 3H), 1.92-1.74 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 389.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IF-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；正己烷/乙醇=85/15；流動速率：1 mL/min；滯留時間：14.642分鐘(較慢的峰)。實例 7a
Figure 02_image774
4-[7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-1- 丙 -2- 烯醯基 - 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image776
步驟 1 ： 4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image778
在氮氣下，向1-Boc-4-氰基哌啶(2.16 g，10.26 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(12.83 mL，12.83 mmol，1.0 M於四氫呋喃中)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，添加[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]三氟甲烷磺酸酯(3.00 g，5.13 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.30 g，3.35 mmol，65.3%產率)。LC-MS: (ESI, m/z): 645.3 [M+H]+ 步驟 2 ： 4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image780
在25℃下攪拌3-氯過氧基苯甲酸(0.80 g，4.65 mmol)及4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，1.55 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，反應物用亞硫酸鈉飽和水溶液淬滅，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，粗物質)。LC-MS: (ESI,m/z ): 677.3 [M+H]+ 步驟 3 ： 4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image782
向N- 甲基-L-脯胺醇(0.38 g，3.32 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.22 g，5.54 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在25℃下攪拌20分鐘。接著，添加粗4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，1.11 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(8/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.40 g，0.56 mmol，45.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 712.4 [M+H]+ 步驟 4 ： 4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈
Figure 02_image784
在25℃下攪拌4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-4-氰基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.40 g，0.56 mmol)及三氟乙酸(1 mL)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物，得到粗產物。接著，在25℃下攪拌粗產物及N,N- 二異丙基乙胺(0.22 g，1.69 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加丙烯醯氯(0.05 g，0.56 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈(0.20 g，粗物質)。LC-MS:(ESI,m/z ): 666.4 [M+H]+ 步驟 5 ： 4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈
Figure 02_image786
在25℃下攪拌4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈(0.20 g，0.20 mmol)及氟化銫(0.09 g，0.60 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到四種化合物之混合物。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之碳酸氫銨)，移動相B：乙腈；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內38 B至57 B；254 nm；RT：6.52分鐘，得到呈黃色固體狀之產物4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-丙-2-烯醯基-哌啶-4-甲腈(55.7 mg，0.10 mmol，18.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 552.3 [M+H]+ 。
實例 7a ： 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 9.68 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.05-6.94 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.70 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.20 (m, 2H), 4.18 - 4.05 (m, 1H), 4.01- 3.85(m, 1H), 3.51-3.35 (m, 1H), 3.25 - 3.11 (m, 3H), 3.08-2.86 (m, 3H), 2.72 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 8H), 2.08-1.83 (m, 3H), 1.73-1.51 (m, 3H)。實例 8a 及 8b
Figure 02_image788
1-(4-((6S,7S)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 8a) ； 1-(4-((6R,7R)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 8b)
Figure 02_image790
步驟 1 ： 7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 02_image792
在120℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.00 g，1.67 mmol)、乙酸甲脒(1.74 g，16.7 mmol)及第三丁醇鉀(3.75 g，33.41 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液5小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用HCl/1,4-二噁烷調節至pH=7且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.37 g，0.64 mmol，38.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 579.3 [M+H]+ 步驟 2 ： N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image794
在60℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.60 g，2.77 mmol)、哌嗪(1.19 g，13.83 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(2.45 g，5.53 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.26 g，8.3 mmol)於氯仿(15 ml)中之溶液2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.40 g，2.16 mmol，78.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 647.3 [M+H]+ 步驟 3 ： 1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image796
在0℃下攪拌N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(2.00 g，3.09 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(3.99 g，30.92 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加丙烯醯氯(0.48 g，5.26 mmol)且在0℃下攪拌10分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。用水稀釋反應混合物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.50 g，2.14 mmol，69.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 701.3 [M+H]+ 步驟 4 ： 1-[4-[(6S ,7S )-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 8a )及1-[4-[(6R ,7R )-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 8b )
Figure 02_image798
在50℃下攪拌1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.50 g，2.14 mmol)及三氟乙酸(6.36 mL，85.62 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至pH=7且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到所需產物。在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=70:30，移動相B：；流動速率：1 mL/min；梯度：分鐘內0 B至0 B；nm；RT1：2.246；RT2：2.814，得到白色固體。
實例 8a ： 1-[4-[(6S ,7S )-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(47.3 mg，0.10 mmol，4.8%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.46 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.21 - 6.13 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.87 (dd,J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.30 (q,J = 3.6 Hz, 3H), 2.08 (brs, 1H), 0.75 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 461.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=70/30；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.236分鐘(較快的峰)。
實例 8b ： 1-[4-[(6R ,7R )-7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(46.2 mg，0.10 mmol，4.7%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.46 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 16.4, 10.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 6.21 - 6.13 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.75 (brs, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 4H), 3.30 - 3.27 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.87 (dd,J = 17.2, 4.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.30 (q,J = 3.6 Hz, 3H), 2.08 (brs, 1H), 0.75 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 461.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=70/30；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.795分鐘(較慢的峰)。實例 9a 及 9b
Figure 02_image800
(S)-1-(4-(7-(5- 甲基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 9a) ； (R)-1-(4-(7-(5- 甲基 -1,3- 二氫異苯并呋喃 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 9b)
Figure 02_image802
步驟 1 ： (2E ,4E )-1-(丙-2-炔-1-基氧基)己-2,4-二烯
Figure 02_image804
在0℃下，向氫化鈉(15.7 g，392.3 mmol，於礦物油中之60%分散液)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加含(E ,E )-2,4-己二烯-1-醇(35.0 g，356.63 mmol)之四氫呋喃(50 mL)且在室溫下攪拌45分鐘。接著，在0℃下向反應混合物中添加3-溴丙炔(50.91 g，427.96 mmol)且在室溫下攪拌12小時。在完成之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2E ,4E )-1-丙-2-炔氧基己-2,4-二烯(30.0 g，220.3 mmol，61.8%產率)。步驟 2 ： (2E ,4E )-1-(3-溴丙-2-炔氧基)己-2,4-二烯
Figure 02_image806
將(2E ,4E )-1-丙-2-炔氧基己-2,4-二烯(5.00 g，36.71 mmol)、1-溴-2,5-吡咯啶二酮(7.19 g，40.38 mmol)及硝酸銀(6.24 g，36.71 mmol)於丙酮(10 mL)中之溶液攪拌1小時。在完成之後，反應混合物用乙醚稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(2E ,4E )-1-(3-溴丙-2-炔氧基)己-2,4-二烯(2.50 g，11.62 mmol，31.7%產率)。步驟 3 ： 7-溴-6-甲基-1,3,3a,6-四氫異苯并呋喃
Figure 02_image808
在室溫下攪拌氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.15 g，2.32 mmol)及六氟銻酸銀(1.63 g，4.65 mmol)於丙酮(200 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加(2E ,4E )-1-(3-溴丙-2-炔氧基)己-2,4-二烯(20.00 g，92.98 mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。在完成之後，反應混合物用乙醚稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/二氯甲烷(1/2)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-溴-6-甲基-1,3,3a,6-四氫異苯并呋喃(16.00 g，74.38 mmol，80%產率)。步驟 4 ： 4-溴-5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃
Figure 02_image810
向7-溴-6-甲基-1,3,3a,6-四氫異苯并呋喃(16.00 g，74.39 mmol)於苯(123 mL)中之溶液中添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(25.33 g，111.58 mmol)且在室溫下攪拌18小時。在完成之後，使反應混合物通過二氧化矽塞且藉由旋轉蒸發移除溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(1/2)藉由管柱層析純化粗反應混合物，得到呈白色固體狀之4-溴-5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃(7.00 g，32.85 mmol，44.2%產率)。步驟 5 ： (5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image812
在氮氣下，在-78℃下攪拌4-溴-5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃(5.00 g，23.47 mmol)及正丁基鋰(14.08 mL，35.21 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加硼酸三異丙酯(2.65 g，140.82 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。粗物質未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 179.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 3-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環己-1-酮
Figure 02_image814
在氮氣下，向(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(5.0 g，粗物質)、環己-2-烯-1-酮(4.02 g，41.85 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.38 g，2.79 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(10 mL)且在室溫下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環己-1-酮(4.40 g，19.13 mmol，31.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 231.1 [M+H]+ 。步驟 7 ： 4-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image816
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)環己-1-酮(4.40 g，19.13 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液30分鐘。接著向氰基甲酸乙酯(4.36 g，43.99 mmol)中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(38 mL，38.26 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，反應物用水淬滅，在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(3.00 g，9.92 mmol，46.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 303.2 [M+H]+ 步驟 8 ： 7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 02_image818
在120℃下攪拌4-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸酯(3.00 g，9.92 mmol)、乙酸甲脒(5.16 g，49.61 mmol)及第三丁醇鈉(6.67 g，69.45 mmol)於乙醇(40 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(550.0 mg，1.95 mmol，19.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 283.1 [M+H]+ 步驟 9 ： 7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image820
在70℃下攪拌7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.75 g，2.66 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(2.35 g，5.31 mmol)、哌嗪(2.29 g，26.56 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.2 g，7.97 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用乙腈/水(6/4)溶離藉由逆相管柱急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.60 g，1.71 mmol，64.5%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 351.2 [M+H]+ 。步驟 10 ： (S )-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 9a) 及(R )-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 9b)
Figure 02_image822
向7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(600.0 mg，1.71 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(441.71 mg，3.42 mmol)於二氯甲烷(60 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(232.4 mg，2.57 mmol)且在0℃下攪拌0.5小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油二氯甲烷/甲醇(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構體。接著，藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3.0 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):MeOH=50:50，移動相B：；流動速率：1 mL/min)分離非對映異構體，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 9a ： (S )-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(78.9 mg，0.19 mmol，11.4%產率，淺黃色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.49 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd,J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.5, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.29- 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 405.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB (0.46×10 cm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA)/MeOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.444分鐘(較快的峰)。
實例 9b ： (R )-1-(4-(7-(5-甲基-1,3-二氫異苯并呋喃-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(138.5 mg，0.34 mmol，20%產率，淺黃色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.49 (s, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.84 (dd,J = 16.5, 10.5 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.5, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 5.12 - 5.02 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 4H), 3.52 - 3.39 (m, 3H), 3.29- 3.26 (m, 2H), 2.96 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.98 - 1.95 (m, 1H), 1.82 - 1.71 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 405.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB (0.46×10 cm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA)/MeOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：4.071分鐘(較慢的峰)。實例 10a 及 10b
Figure 02_image824
1-[4-[(7R)-7-(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 10a) ； 1-[4-[(7S)-7-(5,6- 二甲基 -1H- 苯并咪唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 10b)
Figure 02_image826
步驟 1 ： 2-碘基-3,4-二甲基-6-硝基苯胺
Figure 02_image828
在室溫下攪拌4,5-二甲基-2-硝基苯胺(25.00 g，150.44 mmol)、硫酸銀(51.60 g，165.48 mmol)及碘(42.00 g，165.48 mmol)於乙醇(500 mL)中之溶液2小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和亞硫酸鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗2-碘基-3,4-二甲基-6-硝基-苯胺(31.00 g，粗物質)。LC-MS: (ESI,m/z ): 293.0 [M+H]+ 步驟 2 ： 3-碘基-4,5-二甲基苯-1,2-二胺
Figure 02_image830
在90℃下攪拌2-碘基-3,4-二甲基-6-硝基-苯胺(25.00 g，85.60 mmol)、鐵(14.34 g，256.79 mmol)及氯化銨(22.68 g，427.98 mmol)於乙醇(400 mL)及水(40 mL)中之溶液12小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物3-碘基-4,5-二甲基-苯-1,2-二胺(22.00 g，粗物質)。LC-MS: (ESI,m/z ): 263.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-碘基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑
Figure 02_image832
向3-碘基-4,5-二甲基苯-1,2-二胺(22.00 g，83.94 mmol)及三甲氧基甲烷(93.0 mL，839.69 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液中添加濃鹽酸(10 mL)且在室溫下攪拌2小時。在完成之後，用水稀釋反應混合物。反應混合物用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=7。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-碘基-5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑(20.0 g，73.53 mmol，91.9%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 273.0 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2-[(4-碘基-5,6-二甲基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image834
向4-碘基-5,6-二甲基-1H-苯并咪唑(10.00 g，36.75 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(130 mL)中之溶液中添加氫化鈉(1.43 g，47.78 mmol，於礦物油中之80%分散液)且在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯(7.98 g，47.78 mmol)且在0℃下攪拌0.5小時。在完成之後，用飽和氯化銨淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之2-[(4-碘基-5,6-二甲基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(8.00 g，19.88 mmol，54.1%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 403.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 3-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image836
在氮氣下，在80℃下攪拌2-[(4-碘基-5,6-二甲基-苯并咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(2.00 g，4.97 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-2-烯-1-酮(1.66 g，7.46 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.35 g，0.50 mmol)及氟化鉀(0.58 g，9.94 mmol)於乙腈(10 mL)及水(2 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用水稀釋反應混合物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]環己-2-烯-1-酮(1.80 g，4.86 mmol，97.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 371.2 [M+H]+ 步驟 6 ： 4-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image838
在氮氣下，向3-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]環己-2-烯-1-酮(1.00 g，2.7 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(8.1 mL，8.1 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.8 g，8.1 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(0.40 g，0.90 mmol，33.5%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 443.2 [M+H]+ 步驟 7 ： 4-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image840
在氫氣下，在50℃下攪拌4-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(3.00 g，6.78 mmol)及Pd/C (10%)(3.00 g，6.78 mmol)於甲醇(75 mL)中之溶液12小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 445.2 [M+H]+ 步驟 8 ： 7-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image842
在120℃下攪拌4-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.00 g，6.75 mmol)、乙酸甲脒(3.51 g，33.74 mmol)及第三丁醇鈉(4.54 g，47.23 mmol)於乙醇(60 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用水稀釋反應混合物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.90 g，2.12 mmol，31.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 425.2 [M+H]+ 步驟 9 ： 2-[[5,6-二甲基-4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
Figure 02_image844
在70℃下攪拌7-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(900.0 mg，2.12 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(1.87 g，4.24 mmol)、哌嗪(1.83 g，21.2 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(968.06 mg，6.36 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液4小時。在完成之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈彩色固體狀之2-[[5,6-二甲基-4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(600.0 mg，1.22 mmol，57.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 493.3 [M+H]+ 步驟 10 ： 1-[4-[7-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image846
向2-[[5,6-二甲基-4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-矽烷(600.0 mg，1.22 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(314.75 mg，2.44 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(132.26 mg，1.46 mmol)且在0℃下攪拌1小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之1-[4-[7-[5,6-二甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(600 mg，粗物質)。LC-MS: (ESI,m/z ): 547.3 [M+H]+ 步驟 11 ： 1-[4-[(7R)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 10a )及1-[4-[(7S)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 10b )
Figure 02_image848
在40℃下攪拌1-[4-[7-[5-甲基-1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)苯并咪唑-4-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(584.6 mg，粗物質)於三氟乙酸(4 mL)及二氯甲烷(4 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用二氯甲烷稀釋反應混合物。所得溶液用飽和碳酸氫鈉溶液調節至pH=7。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構體。接著，藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100mm，3.0 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50，移動相B：；流動速率：1 mL/min)分離非對映異構體，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 10a ： 1-[4-[(7R)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(63.7 mg，0.15 mmol，13.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm )δ 12.15 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.21 (brs, 1H), 6.85 (dd,J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.5, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.48 (m, 8H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.34 (d,J = 12.5 Hz, 6H), 1.87 (d,J = 12.2 Hz, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 417.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB (4.6×100 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.621分鐘(較快的峰)。
實例 10b ： 1-[4-[(7S)-7-(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(81.5 mg，0.19 mmol，17.8%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm )δ 12.15 (brs, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.21 (brs, 1H), 6.85 (dd,J = 16.5, 10.2 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.5, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.48 (m, 8H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.34 (d,J = 12.5 Hz, 6H), 1.87 (d,J = 12.2 Hz, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 417.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRAL Cellulose-SB (4.6×100 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：3.244分鐘(較慢的峰)。實例 11a 及 11b
Figure 02_image850
1-[(3S )-4-[(6S ,7S )-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5,6- 二甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -2-[[(2S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 11a) ； 1-[(3S )-4-[(6R ,7R )-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5,6- 二甲基 - 苯基 )-6- 甲基 -2-[[(2S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 11b)
Figure 02_image852
步驟 1 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5,6-二甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮
Figure 02_image854
在氮氣下，在40℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮(15.00 g，24.94 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.75 g，2.49 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液5分鐘時間。接著，添加二甲基鋅(74.81 mL，74.81 mmol)且在40℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5,6-二甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(5.90 g，12.04 mmol，48.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 490.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image856
在氮氣下，向3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5,6-二甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(5.00 g，10.21 mmol)於四氫呋喃(60 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(20.42 mL，20.42 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(2.33 g，23.49 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.00 g，5.34 mmol，52.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 562.3 [M+H]+ 步驟 3 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image858
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.00 g，5.34 mmol)、2-甲基異硫脲(14.85 g，53.41 mmol)及碳酸氫鈉(11.22 g，133.53 mmol)於乙醇(187 mL)及水(37 mL)中之溶液6小時。在完成之後，反應物在真空中濃縮，用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併有機層且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.30 g，2.21 mmol，41.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 588.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image860
在0℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.50 g，2.55 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(3.29 g，25.52 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(1.44 g，5.1 mmol)且在0℃下攪拌5分鐘。在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。接著，添加粗產物、N,N- 二異丙基乙胺(3.29 g，25.52 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.02 g，5.1 mmol)且在110℃下，在1,4-二噁烷(15 mL)中攪拌5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用二氯甲烷/甲醇(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.40 g，1.82 mmol，71.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 770.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image862
在室溫下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，1.69 mmol)及過硫酸氫鉀(3.11 g，5.06 mmol)於四氫呋喃(10 mL)及水(5 mL)中之溶液6小時。在完成之後，用飽和亞硫酸鈉淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，1.49 mmol，88.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 802.4 [M+H]+ 步驟 6 及 7 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image864
在0℃下攪拌N- 甲基-L-脯胺醇(0.69 g，5.98 mmol)及氫化鈉(0.18 g，7.48 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，1.5 mmol)且在室溫下攪拌1小時。在完成之後，用飽和氯化銨淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.80 g，0.96 mmol，63.9%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 836.5 [M+H]+ 步驟 8 ： 2-氟-4,5-二甲基-3-[6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]苯胺
Figure 02_image866
在70℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5,6-二甲基-苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯 (1.10 g，1.31 mmol)於三氟乙酸(4.0 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用水/乙腈(1/2)溶離藉由逆相管柱急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之2-氟-4,5-二甲基-3-[6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]苯胺(0.50 g，1.00 mmol，76.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 497.3 [M+H]+ 。步驟 9 ： 1-[(3S )-4-[(6S ,7S )-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 11a )及1-[(3S )-4-[(6R ,7R )-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 11b)
Figure 02_image868
在0℃下攪拌2-氟-4,5-二甲基-3-[6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]苯胺(500.0 mg，1.01 mmol)、丙烯酸(91.12 mg，1.01 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(194.8 mg，1.51 mmol)及六氟磷酸O-(7-2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'- 四甲基
Figure 108129298-A0304-12-02
(421.07 mg，1.11 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液15分鐘。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油二氯甲烷/甲醇(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構體。接著，藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IG-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，移動相B：；流動速率：1 mL/min)分離非對映異構體，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 11a ： 1-[(3S )-4-[(6S ,7S )-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(32.8 mg，0.05 mmol，5.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.90 - 6.77 (m, 1H), 6.49 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 10.5 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.33 - 4.00 (m, 5H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.66 - 3.62 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 4H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.43 - 2.38 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.16 - 2.10 (m, 8H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 3H), 0.97 (brs, 3H), 0.81 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 551.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (0.46×5 cm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.374分鐘(較慢的峰)。
實例 11b ： 1-[(3S )-4-[(6R ,7R )-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(33.4 mg，0.06 mmol，6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm )δ 6.90 - 6.78 (m, 1H), 6.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.15 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 5.73 - 5.69 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.38 - 3.88 (m, 6H), 3.48 - 3.31 (m, 1H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 4H), 2.45 - 2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 4H), 2.17 - 2.09 (m, 8H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 3H), 1.27 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 551.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IG-3 (0.46×5 cm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：1.261分鐘(較快的峰)。實例 12a 及 12b
Figure 02_image870
實例12a
Figure 02_image872
實例12b
1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 12a) 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 12b)
Figure 02_image874
步驟 1 ： (4R ,5R )-4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image876
在氮氣下，向(3R ,4R )-3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-4-甲基環己-1-酮(2.70 g，4.97 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(9.93 mL，9.93 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(1.13 g，11.42 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。在完成之後，用水淬滅反應物。在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之(4R ,5R )-4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(1.70 g，2.76 mmol，55.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 616.3 [M+H]+ 步驟 2 ： (6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image878
在50℃下攪拌(4R ,5R )-4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(1.70 g，2.76 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(7.68 g，27.61 mmol)及碳酸氫鈉(5.80 g，69.03 mmol)於乙醇(12 mL)及水(2.5 mL)中之溶液4小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用水稀釋反應混合物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.65 g，1.01 mmol，36.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 642.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： (S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image880
在0℃下攪拌(6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(650.0 mg，1.01 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(653.32 mg，5.06 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(571.3 mg，2.03 mmol)且在0℃下攪拌5分鐘。在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。接著，添加粗產物、N,N- 二異丙基乙胺(653.3 mg，5.06 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(202.9 mg，1.01 mmol)且在110℃下，在1,4-二噁烷(5 mL)中攪拌5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用二氯甲烷/甲醇(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(660.0 mg，0.80 mmol，79.1%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 824.4 [M+H]+ 步驟 4 ： (S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image882
在室溫下攪拌(S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(660.0 mg，0.80 mmol)及過氧硫酸鉀(1.48 g，2.4 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及水(3 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 856.4 [M+H]+ 步驟 5 ： (S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image884
在0℃下攪拌氫化鈉(163.56 mg，4.09 mmol，於礦物油中之60%分散液)及N- 甲基-L-脯胺醇(470.92 mg，4.09 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(18 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加(S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(777.8 mg，0.82 mmol)且在室溫下攪拌6小時。在完成之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(550.0 mg，0.62 mmol，75.5%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 891.5 [M+H]+ 。步驟 6 ： 1-((S )-4-((6S ,7S )-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例12a)；1-((S )-4-((6R ,7R )-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例12b)
Figure 02_image886
實例12a
Figure 02_image888
實例12b
在40℃下攪拌(S )-4-((6R ,7S )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(660.0 mg，0.74 mmol)於三氟乙酸(1.5 mL)及二氯甲烷(7 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。接著，向含粗產物及N,N- 二異丙基乙胺(477.75 mg，3.7 mmol)之二氯甲烷(7 mL)中逐滴添加丙烯醯氯(67.04 mg，0.74 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗產物。藉由cSFC純化混合物。基於效能指定標題化合物之立體化學。
實例 12a ： (峰1)：CHIRALPAK IF-3 4.6×50 mm，3 μm，Hex (0.1% DEA):EtOH = 75:25，1.0 ml/min，RT = 1.61 min (較快)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , ppm ) δ 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.84 - 5.62 (m, 3H), 4.37 - 4.15 (m, 3H), 4.09 - 3.98 (m, 1H), 3.92 - 3.57 (m, 1H), 3.50 - 3.04 (m, 5H), 3.02 - 2.77 (m, 4H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.43 - 2.09 (m, 9H), 2.01 - 1.80 (m, 1H), 1.73 - 1.47 (m, 3H), 1.07 - 0.91 (m, 3H), 0.82 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 605.4 [M+H]+
實例 12b ： ( 峰2)：CHIRALPAK IF-3 4.6×50 mm，3 μm，Hex (0.1% DEA):EtOH = 75:25，1.0 ml/min，RT = 2.22 min (較慢)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 , ppm ) δ 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 17.7 Hz, 1H), 5.87 - 5.60 (m, 3H), 4.46 - 3.77 (m, 6H), 3.58 - 3.40 (m, 1H), 3.24 - 3.01 (m, 3H), 3.00 - 2.68 (m, 4H), 2.44 - 2.04 (m, 10H), 2.01 - 1.79 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 3H), 1.27 (d,J = 6.3 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。實例 13a 及 13b
Figure 02_image890
(R)-1-(4-(7-(3- 胺基 -2,5- 二氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 13a) ； (S)-1-(4-(7-(3- 胺基 -2,5- 二氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 13b)
Figure 02_image892
步驟 1 ： 3-溴-2,5-二氟苯胺
Figure 02_image894
在80℃下攪拌1-溴-2,5-二氟-3-硝基-苯(20.00 g，84.04 mmol)、鐵粉(14.08 g，252.11 mmol)及氯化銨(22.27 g，420.19 mmol)於乙醇(400 mL)及水(80 mL)中之溶液2小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈紅色油狀之3-溴-2,5-二氟苯胺(12.00 g，57.69 mmol，68.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 207.9 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-溴-2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺
Figure 02_image896
在0℃下攪拌3-溴-2,5-二氟-苯胺(12.00 g，57.69 mmol)及氫化鈉(11.54 g，288.46 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液0.5小時。添加接著4-甲氧基苯甲基氯(38.8 mL，288.46 mmol)且在室溫下攪拌0.5小時。在完成之後，用飽和氯化銨淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-溴-2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)苯胺(20.00 g，44.61 mmol，77.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 448.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺
Figure 02_image898
在氮氣下，在80℃下攪拌3-溴-2,5-二氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]苯胺(20.00 g，44.61 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(33.99 g，133.84 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)(3.27 g，4.46 mmol)及乙酸鉀(8.74 g，89.23 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液3小時。在完成之後，所得溶液在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(14.00 g，28.26 mmol，63.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 496.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟苯基)環己-1-酮
Figure 02_image900
在氮氣下，向2-環己-1-酮(8.15 g，84.79 mmol)、2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(14.00 g，28.26 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.70 g，1.41 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(10 mL)且在40℃下攪拌5分鐘。在完成之後，所得溶液在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色液體狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟苯基)環己-1-酮(8.00 g，17.19 mmol，60.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 466.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-碘基苯基)環己-1-酮
Figure 02_image902
在室溫下攪拌3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟苯基)環己-1-酮(6.00 g，12.89 mmol)、硫酸銀(4.42 g，14.18 mmol)及碘(3.60 g，14.18 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液1小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-碘基苯基)環己-1-酮(3.50 g，5.92 mmol，45.9%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 592.1 [M+H]+ 。步驟 6 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮
Figure 02_image904
在氮氣下，在90℃下攪拌3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-碘基苯基)環己-1-酮(4.00 g，6.76 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(6.50 g，33.82 mmol)及碘化亞銅(1.29 g，6.76 mmol)於N,N- 二甲基乙醯胺(40 mL)中之溶液2小時。在完成之後，反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮(2.00 g，3.75 mmol，55.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 534.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： 4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image906
在氮氣下，向3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)環己-1-酮(1.80 g，3.37 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(6.75 mL，6.75 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.77 g，7.76 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(0.70 g，1.16 mmol，34.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 606.2 [M+H]+ 。步驟 8 ： 7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮
Figure 02_image908
在120℃下攪拌4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸酯(800.0 mg，1.32 mmol)、乙酸甲脒(687.7 mg，6.61 mmol)及MeONa (888.7 mg，9.25 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮(400.0 mg，0.68 mmol，51.7%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 586.2 [M+H]+ 。步驟 9 ： 2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
Figure 02_image910
在70℃下攪拌7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4(3H)-酮(400.0 mg，0.68 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(604.3 mg，1.37 mmol)、哌嗪(588.4 mg，6.83 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(312.0 mg，2.05 mmol)於氯仿(6 mL)中之溶液4小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈彩色固體狀之2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(300.0 mg，0.46 mmol，67.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 654.3 [M+H]+ 。步驟 10 ： 1-(4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image912
向2,5-二氟-N ,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-3-(4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(250.0 mg，0.38 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(98.7 mg，0.76 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(51.9 mg，0.57 mmol)且在0℃下攪拌0.5小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-(4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(270.0 mg，0.38 mmol，99.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 708.3 [M+H]+ 。步驟 11 ： (R )-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 13a )及(S )-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 13b )
Figure 02_image914
在室溫下攪拌1-(4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(200.0 mg，0.28 mmol)於三氟乙酸(3 mL)及二氯甲烷(3 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用二氯甲烷稀釋殘餘物。反應混合物用N,N- 二異丙基乙胺調節至pH=7。用水/乙腈(4/6)溶離藉由逆相管柱急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構體。接著，藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50，移動相B：；流動速率：1 mL/min)分離非對映異構體，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 13a ： (R )-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(34.2 mg，0.07 mmol，25.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 8.52 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.14 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 (brs, 2H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 468.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：1.444分鐘(較快的峰)。
實例 13b ： (S )-1-(4-(7-(3-胺基-2,5-二氟-6-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(34.0 mg，0.07 mmol，25.7%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.52 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.54 (dd,J = 14.4, 7.2 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.14 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.69 (m, 2H), 3.65 - 3.52 (m, 5H), 3.22 - 3.20 (m, 1H), 3.04 - 2.97 (m, 3H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 1.99 (brs, 2H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 468.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)/EtOH=50/50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：1.920分鐘(較慢的峰)。實例 14a 及 14b
Figure 02_image916
(S)-4-((6R,7R)-7-(3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6- 碘基 -5- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 ( 實例 14a) (S)-4-((6S,7S)-7-(3-( 雙 (4- 甲氧基苯甲基 ) 胺基 )-2- 氟 -6- 碘基 -5- 甲基苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 甲酸第三丁酯 ( 實例 14b)
Figure 02_image918
步驟 1 ： 4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image920
在氮氣下，向3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(6.00 g，9.98 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(19.95 mL，19.95 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌0.5小時。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(2.27 g，22.94 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯。(2.50 g，3.71 mmol，37.2%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 674.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image922
在50℃下攪拌4-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(3.00 g，4.45 mmol)、2-甲基異硫脲(12.38 g，44.54 mmol)及碳酸氫鈉(9.35 g，111.35 mmol)於乙醇(50 mL)及水(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.70 g，1.00 mmol，22.5%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 700.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： (3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image924
在0℃下攪拌7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(700.0 mg，1.00 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.45 g，3.00 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液5分鐘。接著添加三氟甲烷磺酸酐(564.6 mg，2.00 mmol)且在0℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮溶劑，得到粗產物。接著，在110℃下攪拌含粗產物、N,N- 二異丙基乙胺(1.29 g，10.01 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.20 g，6.00 mmol)之1,4-二噁烷(6 mL)5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.45 mmol，45.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 882.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： (3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image926
在室溫下攪拌(3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(660.0 mg，0.80 mmol)及過氧硫酸鉀(1.48 g，2.4 mmol)於四氫呋喃(6 mL)及水(3 mL)中之溶液3小時。在完成之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 914.3[M+H]+ 。 步驟5：(S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例 14a )及(S )-4-((6S ,7S )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(實例 14b )
Figure 02_image928
在室溫下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(75.6 mg，0.66 mmol)及氫化鈉(65.7 mg，1.64 mmol，於礦物油中之60%分散液)於1,4-二噁烷(4 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加(3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.33 mmol)且在室溫下攪拌1小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之非對映異構體。接著，藉由製備型對掌性HPLC (管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：MtBE (0.1% DEA):EtOH=80:20，移動相B：；流動速率：1 mL/min)分離非對映異構體，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 14a ： (S )-4-((6R ,7R )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(54.4 mg，0.06 mmol，17.5%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.94 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.7 Hz, 4H), 4.24 - 4.12 (m, 6H), 4.00 (dd,J = 10.8, 6.6 Hz, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.70 - 3.67 (m, 7H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.84 (d,J = 9.3 Hz, 2H), 2.60- 2.56 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.34 - 2.28 (m, 7H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 1.93 - 1.84 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.23 (s, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 4H), 0.80 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 949.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA)/EtOH=70/30；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：0.992分鐘(較快的峰)。
實例 14b ： (S )-4-((6S ,7S )-7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-6-碘基-5-甲基苯基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(44.3 mg，0.05 mmol，14.2%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.17 (d,J = 8.4 Hz, 4H), 6.94 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.84 (d,J = 8.7 Hz, 4H), 4.25 - 4.12 (m, 5H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 2H), 3.73 - 3.70 (m, 7H), 3.44 - 3.40 (m, 2H), 3.10 (brs, 2H), 2.96 - 2.90 (m, 2H), 2.83 - 2.80 (m, 2H), 2.45 - 2.39 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 7H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 4H), 0.80 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 949.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA)/EtOH=70/30；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：1.553分鐘(較慢的峰)。實例 15a 及 15b
Figure 02_image930
1-(4-((6R,7R)-6- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 15a) ； 1-(4-((6S,7S)-6- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 15b)
Figure 02_image932
步驟 1 ： 4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮
Figure 02_image934
在氮氣下，向(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(3.00 g，11.76 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(2.58 g，23.58 mmol)、(+/-)2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(1.44 g，2.34 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.60 g，1.20 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(3 mL)且在40℃下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(2/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮(1.50 g，4.60 mmol，39%產率)。LCMS (ESI, m/z): 327.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5-甲基-4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image936
在氮氣下，向4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮(1.50 g，4.62 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)醯胺鋰(6.0 mL，6.00 mmol)(1 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.69 g，6.93 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，用飽和氯化銨水溶液淬滅所得溶液。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(2/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-甲基-4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.78 g，1.96 mmol，42.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 399.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image938
在25℃下攪拌5-甲基-4-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.72 g，1.806 mmol)、乙酸甲脒(0.57 g，5.43 mmol)及甲氧鈉(0.39 g，7.24 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用含HCl之1,4-二噁烷調節至pH=7且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(450.0 mg，1.20 mmol，66.4%產率)。LCMS (ESI, m/z): 379.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image940
在70℃下攪拌6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.45 g，1.13 mmol)、哌嗪(0.25 g，2.97 mmol)、BOP (0.68 g，1.55 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.53 mL，3.57 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(460.0 mg，1.03 mmol，86.6%產率)。LCMS (ESI, m/z): 447.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image942
在-78℃下攪拌丙烯酸(142.0 mg，1.97 mmol)、6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(440.0 mg，0.99 mmol)、HATU (487.0 mg，1.28 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.34 mL，1.97 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之1-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(200.0 mg，0.40 mmol，40.5%產率)。LCMS (ESI, m/z): 501.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-(4-((6R ,7R )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 15a )；1-(4-((6S ,7S )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 15b )
Figure 02_image944
在40℃下攪拌1-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(180.0 mg，0.36 mmol)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。在以下條件下藉由製備型HPLC純化殘餘物：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7分鐘內25% B至50% B；254220 nm；Rt：7.23分鐘。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IA，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (8 mmol/L之NH3.MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：12 mL/min；梯度：23分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：10.5；RT2：16.5，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 15a ： 1-[4-[(6R ,7R )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(4.3 mg，0.01 mmol，2.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 12.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.28 (brs, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 0.73 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 417.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IA-3 (0.46×5cm；3 μm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA)：IPA=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：1.281分鐘(較快的峰)。
實例 15b ： 1-[4-[(6S ,7S )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(5.2 mg，0.01 mmol，3.5%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 12.97 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.32 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (dd,J = 16.8, 10.5 Hz, 1H), 6.17 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.68 - 3.52 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 1H), 3.28 (brs, 2H), 3.20 - 3.12 (m, 1H), 3.01 - 2.97 (m, 1H), 2.77 - 2.62 (m, 2H), 2.44 (s, 4H), 0.73 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 417.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IA-3；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):IPA=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：1.872分鐘(較慢的峰)。實例 16
Figure 02_image946
1-(4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 異丙基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image948
步驟 1 ： 4-異丙基-3-(3-(4-甲氧基苯甲基氧基)萘-1-基)環己酮
Figure 02_image950
在氮氣下，向4-異丙基環己-2-烯-1-酮(0.27 g，1.92 mmol)、2-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.50 g，1.28 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.06 g，0.13 mmol)、(+/-)2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.16 g，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(0.6 mL)且在40℃下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-異丙基-3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]環己酮(0.14 g，0.35 mmol，27.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 403.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5-異丙基-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image952
在氮氣下，向4-異丙基-3-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]環己酮(0.67 g，1.66 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(3.3 ml，3.33 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.38 g，3.83 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且在真空中濃縮。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物5-異丙基-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(600.0 mg，粗物質)。LCMS (ESI, m/z): 475.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image954
在120℃下攪拌5-異丙基-4-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-2 -側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.60 g，粗物質)、乙酸甲脒(1.97 g，18.96 mmol)及第三丁醇鉀(4.26 g，37.93 mmol)於乙醇(50 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用HCl/1,4-二噁烷調節至pH=7且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(150.0 mg，0.33 mmol，26.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 455.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image956
在70℃下攪拌6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.19 g，0.42 mmol)、哌嗪(0.36 g，4.18 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(0.24 g，0.54 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.13 mL，0.84 mmol)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(160.0 mg，粗物質)。粗物質未經純化即用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 523.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[4-[6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image958
向粗6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.16 g，粗物質)及N,N- 二異丙基乙胺(98.7 mg，0.76 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(0.03 g，0.31 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[4-[6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(80.0 mg，0.14 mmol，45.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 577.3 [M+H]+ 步驟 6 ： 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image960
在25℃下攪拌1-[4-[6-異丙基-7-[3-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1-萘基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.06 g，0.10 mmol)、乙二醯二氯(0.02 mL，0.21 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液48小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內36% B至56% B；220/254 nm；Rt：6.22分鐘，得到呈白色固體狀之1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-異丙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(11.3 mg，0.025 mmol，23.8%產率)。LCMS (ESI, m/z): 457.3 [M+H]+
實例 16 ： 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm )δ 9.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.13 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.03 - 6.97 (m, 2H), 6.84 (dd,J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.97 (brs, 1H), 3.76 - 3.62 (m, 4H), 3.52 - 3.47 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 1H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.56 - 2.54 (m, 1H), 2.04 (brs, 1H),1.70 (brs, 1H), 0.96 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.65 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。實例 17
Figure 02_image962
1-[4-[7-(6- 甲基 -1H- 吲唑 -7- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image964
步驟 1 ： 3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)環己酮
Figure 02_image966
在氮氣下，向6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)吲唑(1.51 g，2.65 mmol)、2-環己-1-酮(0.76 g，7.94 mmol)、(+/-)2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(0.33 g，0.53 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.13 g，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(2 mL)且在40℃下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)環己酮(1.00 g，2.43 mmol，91.9%產率)。LCMS (ESI, m/z): 313.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image968
在氮氣下，向3-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)環己酮(1.00 g，2.55 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)醯胺鋰(0.56 g，3.32 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.38 g，3.80 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅，用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.68 g，1.78 mmol，69.6%產率)。LCMS (ESI, m/z): 385.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image970
在25℃下攪拌4-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-2-側氧基-環己烷甲酸酯(0.60 g，1.56 mmol)、乙酸甲脒(0.49 g，4.69 mmol)及甲氧鈉(0.42 g，7.82 mmol)於甲醇(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用HCl/1,4-二噁烷調節至pH=7且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.52 g，1.44 mmol，92.1%產率)。LCMS (ESI, m/z): 365.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image972
在70℃下攪拌7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.50 g，1.33 mmol)、哌嗪(1.72 g，19.99 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(0.88 g，2.0 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.53 mL，3.57 mmol)於氯仿(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.43 g，0.99 mmol，74.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 433.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[4-[7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image974
在25℃下攪拌7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.30 g，0.70 mmol)、丙烯酸(0.25 g，3.51 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(0.24 mL，1.41 mmol)及HATU (0.35 g，0.91 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液5小時。在完成之後，用水淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈淺黃色固體狀之1-[4-[7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(100.0 mg，0.21 mmol，29.2%產率)。LCMS (ESI, m/z): 487.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 1-[4-[7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image976
在25℃下攪拌1-[4-[7-(6-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(0.10公克，0.14 mmol)於三氟乙酸(1 mL)及二氯甲烷(1 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：XBridge Prep C18 OBD管柱19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10分鐘內22% B至43% B；254220 nm；Rt：8.48分鐘，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-(6-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(37.9 mg，0.094 mmol，65.5%產率)。LCMS (ESI, m/z): 403.3 [M+H]+ 。
實例 17 ： 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm )δ 12.75 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.79 - 3.61 (m, 6H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.29 - 3.19 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 1.90 -1.85 (m, 1H)。實例 18a
Figure 02_image978
1-(4-(6- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image980
步驟 1 ： 4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮
Figure 02_image982
在氮氣下，向(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(3.00 g，11.76 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(2.58 g，23.58 mmol)、(+/-)2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(1.44 g，2.34 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.60 g，1.20 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(6 mL)且在40℃下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(2/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)環己酮(1.50 g，4.60 mmol，39%產率)。LCMS (ESI, m/z): 327.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 5-甲基-4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image984
在氮氣下，向4-甲基-3-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-環己酮(1.50 g，4.62 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中逐滴添加(三甲基矽烷基)醯胺鋰(6.0 mL，6 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.69 g，6.93 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(2/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-甲基-4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(0.78 g，1.96 mmol，42.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 399.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image986
在25℃下攪拌5-甲基-4-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(0.20 g，0.5 mmol)、2-甲基異硫脲(0.27 g，3.01 mmol)及碳酸氫鈉(0.43 g，5.02 mmol)於乙醇(5 mL)及水(1 mL)中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(100.0 mg，0.24 mmol，46.9%產率)。LCMS (ESI, m/z): 425.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4 -基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image988
在70℃下攪拌哌嗪(0.28 g，3.30 mmol)、6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.14 g，0.33 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(0.19 g，0.43 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.15 mL，0.99 mmol)於氯仿(3 mL)中之溶液3小時。接著，添加二碳酸二-第三丁酯(1.44 g，6.60 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(130.0 mg，0.22 mmol，66.5%產率)。LCMS (ESI, m/z): 593.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[6-甲基-2-甲基磺醯基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image990
在25℃下攪拌4-[6-甲基-2-甲基硫基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.20 g，0.34 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.17 g，1.01 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液1小時。在完成之後，用飽和NaHSO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗4-[6-甲基-2-甲基磺醯基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 625.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-[6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基] -7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image992
在25℃下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(66.7 mg，0.58 mmol)及氫化鈉(0.09 g，2.88 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加粗產物4-[6-甲基-2-甲基磺醯基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.18 g，0.29 mmol)且在25℃下攪拌20小時。在完成之後，淬滅所得溶液且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基] -7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150.0 mg，0.23 mmol，78.9%產率)。LCMS (ESI, m/z): 660.4 [M+H]+ 。步驟 7a ： 6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image994
在25℃下攪拌4-[6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.14 g，0.21 mmol)於二氯甲烷(4 mL)及三氟乙酸(0.2 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶液，得到6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(150.0 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI, m/z): 476.3 [M+H]+ 。步驟 7b ： 1-(4-(6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image996
在-78℃下攪拌6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.15 g，0.27 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.09 mL，0.54 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加丙烯醯氯(0.02 mL，0.24 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10分鐘內22% B至42% B；254/220 nm；Rt：9.02分鐘，得到呈白色固體狀之1-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(7.6 mg，0.014 mmol，5.4%產率)。LCMS (ESI, m/z): 530.5 [M+H]+ 。
實例 18a ： 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 12.96 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.29 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.71 (m, 2H), 3.71 - 3.48 (m, 4H), 3.32 - 3.20 (m, 3H), 3.17 - 3.00 (m, 1H), 3.00 - 2.82 (m, 2H), 2.73 - 2.52 (m, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 0.70 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。實例 19a 及 19b
Figure 02_image998
(E)-1-(4-((6R,7R)-6- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4-( 甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 19a) (E)-1-(4-((6S,7S)-6- 甲基 -7-(5- 甲基 -1H- 吲唑 -4- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 )-4-( 甲基胺基 ) 丁 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 19b)
Figure 02_image1000
步驟 1 ： N-甲基-N-[(E)-4-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]-4-側氧基-丁-2-烯基]胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image1002
在25℃下攪拌6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.59 g，0.79 mmol)、(E )-4-[第三丁氧基-羰基(甲基)胺基]丁-2-烯酸(0.51 g，2.38 mmol)、HATU (0.39 g，1.03 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.28 mL，1.59 mmol)於二氯甲烷(3 mL)及N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈固體狀之N -甲基-N -[(E )-4-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]-4-側氧基-丁-2-烯基]胺基甲酸第三丁酯(0.15 g，0.17 mmol，22%產率)。LCMS (ESI, m/z): 644.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： (E )-1-(4-((6R ,7R )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實例 19a )及(E )-1-(4-((6S ,7S )-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(實例 19b )
Figure 02_image1004
在25℃下攪拌N-甲基-N-[(E)-4-[4-[6-甲基-7-(5-甲基-1 -四氫哌喃-2-基-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]-4-側氧基-丁-2-烯基]胺基甲酸第三丁酯(0.13 g，0.20 mmol)於三氟乙酸(1.5 mL)及二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10分鐘內13% B至36% B；220/254 nm；Rt：9.53分鐘，得到所需產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IC，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=1:1 (10 mM NH3-MEOH)--HPLC，移動相B：Hex--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：16分鐘內50 B至50 B；254/220 nm)，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 19a ： (E)-1-(4-((6R,7R)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(3.5 mg，0.0076 mmol，3.8%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 12.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.55 (m, 2H), 3.86 - 3.45 (m, 8H), 3.30 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 0.70 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.159分鐘(較快的峰)。
實例 19b ： (E)-1-(4-((6S,7S)-6-甲基-7-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲基胺基)丁-2-烯-1-酮(2.3 mg，0.005 mmol，2.5%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 12.95 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.27 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.55 (m, 2H), 3.86 - 3.45 (m, 8H), 3.30 - 3.05 (m, 5H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 2.41 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 0.70 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 460.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IC-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：3.065分鐘(較慢的峰)。實例 20a 及 20b
Figure 02_image1006
1-(4-((6R,7R)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 20a) 1-(4-((6S,7S)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 20b)
Figure 02_image1008
步驟 1 ： 4-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1010
向7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.30 g，2.08 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.81 mL，10.4 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.63 mL，3.75 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用1,4-二噁烷稀釋且用N,N- 二異丙基乙胺調節至pH＞7。接著，添加1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.16 g，6.24 mmol)且在110℃下攪拌12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.30 g，2.08 mmol)。LCMS (ESI, m/z): 793.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1012
在25℃下攪拌4-(7-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.00 g，1.26 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.65 g，3.78 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，藉由飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。 步驟3：4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1014
在25℃下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(635.9 mg，5.53 mmol)及氫化鈉(0.22 g，5.53 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加上一個步驟之粗產物4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，粗物質)且在25℃下攪拌20小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700.0 mg，0.81 mmol，73.6%產率)。LCMS (ESI, m/z): 860.5 [M+H]+ 。步驟 4 ： 1-(4-((6R ,7R )-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 20a )，1-(4-((6S ,7S )-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 20b )
Figure 02_image1016
在50℃下攪拌4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.70 g，0.81 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到粗4-甲基-6-[6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(500 mg，粗物質)。用N,N- 二異丙基乙胺將粗4-甲基-6-[6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪- -基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.50 g，粗物質)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液調節至pH＞7。接著，添加丙烯醯氯(0.07 g，0.78 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內35 B至53 B；254/220 nm；RT1：6.57；RT2：；注射體積：ml；操作輪次。在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離非對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH3-MEOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：21分鐘內5 B至5 B；220/254 nm；RT1：11.022；RT2：13.553；注射體積：0.3 ml，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 20a ： 1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(51.4 mg，0.09 mmol，10.3%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.80 (dd,J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.27 - 6.03 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.21 (dd,J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.81 - 3.43 (m, 6H), 3.32 - 3.18 (m, 2H), 3.14 - 2.84 (m, 3H), 2.79 - 2.65 (m, 1H), 2.60 - 2.51 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.21 (m, 6H), 2.20 - 2.0 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.41 (m, 3H), 0.71 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 574.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：2.928分鐘(較快的峰)。
實例 20b ： 1-(4-((6S ,7S )-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(48.5 mg，0.08 mmol，9.8%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 6.80 (dd,J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.22 - 6.06 (m, 2H), 5.69 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 10.7, 6.5 Hz, 1H), 3.71 (brs, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 3.31 - 3.20 (m, 2H), 3.15 - 2.86 (m, 3H), 2.86 - 2.66 (m, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.28 (d,J = 11.7 Hz, 6H), 2.20 - 2.11 (m, 1H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.79 - 1.41 (m, 3H), 0.71 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 574.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):MeOH=95:5；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：3.483分鐘(較慢的峰)。實例 21a 及 21b
Figure 02_image1018
實例21a
Figure 02_image1020
實例21b
1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 21a) 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 21b)
Figure 02_image1022
步驟 1 ： N,N -雙(4-甲氧基苯甲基)-4-甲基-6-(三丁基錫烷基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1024
在氮氣下，在110℃下攪拌6-溴-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(42.00 g，98.28 mmol)、六丁基二錫(74.5 mL，147.43 mmol)、雙(二苯亞甲基丙酮)鈀(5.65 g，9.83 mmol)、氯化鋰(21.33 g，491.42 mmol)及三環己基膦(5.51，19.66 mol)於二噁烷(300 公升)中之溶液4小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。用石油醚/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N,N- 雙 [ (4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基錫烷基-吡啶-2-胺(60.0 g，79.1 mmol，84.0%產率)。LCMS (ESI, m/z): 639.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1026
在氮氣下，向4-甲基環己-2-烯-1-酮(2.18，19.77 mol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.65 g，1.32 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基錫烷基-吡啶-2-胺(10.00 g，13.18 mmol)且在60℃下攪拌3小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(3.40 g，7.41 mmol，56.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 459.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1028
在室溫下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(10.00 g，21.81 mmol)及N -碘丁二醯亞胺(6.38 g，28.35 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(125 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(11.00 g，18.82 mmol，86.3%產率)。LCMS (ESI, m/z): 585.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)-甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1030
在氮氣下，向2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(16.43 g，85.54 mmol)及碘化亞銅(9.76 g，51.33 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(10.00 g，17.11 mmol)且在90℃下攪拌2小時。在完成之後，向反應混合物中添加水，用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)-甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(8.50 g，16.14 mmol，94.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 527.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1032
在氮氣下，向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(12.0 g，22.79 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(45.6 mL，45.58 mmol，1 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(5.19 g，52.41 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.70 g，粗物質)。LCMS (ESI,m /z ): 599.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1034
在50℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基) -2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(9.00 g，15.03 mmol)、2-甲基異硫脲(27.11 g，300.68 mmol)及碳酸氫鈉(31.95 g，375.85 mmol)於乙醇(50 mL)及水(10 mL)中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(2.30 g，3.68 mmol，24.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 625.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1036
向7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.00 g，1.60 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.39 mL，8.00 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(0.48 mL，2.88 mmol)且在室溫下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用1,4-二噁烷(10 mL)稀釋且用DIEA調節至pH＞7。接著，添加(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.60 g，8.00 mmol)且在110℃下攪拌12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(850.0 mg，1.05 mmol，65.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 807.4 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1038
在室溫下攪拌(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.20 g，0.25 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.13 g，0.74 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液1小時。在完成之後，藉由飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 839.4 [M+H]+ 。步驟 9 ： (3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1040
在室溫下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(141.4 mg，1.23 mmol)及氫化鈉(0.05 g，1.23 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.30 g，粗物質)且在室溫下攪拌5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100.0 mg，0.11 mmol，46.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 874.5 [M+H]+ 。步驟 10 ： 1-((S )-4-((6S ,7S )-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 21a )；1-((S )-4-((6R ,7R )-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 21b )
Figure 02_image1042
在50℃下攪拌(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3 -(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.70 g，0.80 mmol)於三氟乙酸(5 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到粗4-甲基-6-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(900 mg，粗物質)。用DIEA將粗4-甲基-6-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.90 g，粗物質)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液調節至pH＞7。接著，添加丙烯醯氯(0.14 g，1.52 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，所得溶液用飽和氯化銨水溶液淬滅且在真空中濃縮。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱，CHIRALPAK IE2×25 cm，5 μm；S90IE0SCJ -VA001S90IE0SCJ -VA001；移動相：Hex (8 mmol/L之NH3.MeOH)；偵測器，UV 254 nm。在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離非對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相A：Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50，移動相B：；流動速率：1 mL/min，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 21a ： 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(84.1 mg，0.14 mmol，8.5%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.97 - 6.71 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.27 - 6.10 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.39 - 3.94 (m, 5H), 3.92 - 3.52 (m, 1H), 3.50 - 3.41 (m, 1H), 3.28  - 3.17 (m, 2H), 3.13 - 2.67 (m, 5H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 2.38 - 2.22 (m, 6H), 2.21 - 1.78 (m, 3H), 1.72 - 1.51 (m, 3H), 1.02 - 0.88 (m, 3H), 0.71 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 588.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：2.100分鐘(較慢的峰)。
實例 21b ： 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(74.9 mg，0.13 mmol，7.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ,ppm ) δ 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.26 - 6.10 (m, 2H), 5.75 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.43 - 3.67 (m, 6H), 3.38 - 3.25 (m, 2H), 3.16 - 2.68 (m, 6H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.36 - 2.23 (m, 6H), 2.14 (q,J = 8.6 Hz, 1H), 2.08 - 1.85 (m, 2H), 1.71 - 1.45 (m, 3H), 1.22 (brs, 3H), 0.70 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 588.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：1.780分鐘(較快的峰)。實例 22a 及 22b
Figure 02_image1044
1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 22a) 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 22b)
Figure 02_image1046
步驟 1 ： (4-溴-2-萘基)氧基-第三丁基-二甲基-矽烷
Figure 02_image1048
在25℃下攪拌4-溴萘-2-醇(35.00 g，156.90 mmol)、第三丁基二甲基矽烷基氯(35.47 g，235.35 mmol)及咪唑(32.04 g，470.7 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液1小時。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之(4-溴-2-萘基)氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(48.00 g，142.29 mmol，90.7%產率)。步驟 2 ： 第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷
Figure 02_image1050
在氮氣下，在80℃下攪拌(4-溴-2-萘基)氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(48.00 g，142.29 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(108.40 g，426.88 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (11.76 g，14.23 mmol)及乙酸鉀(41.80 g，426.88 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(50.00 g，130.08 mmol，91.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 385.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1052
在氮氣下，向4-甲基環己-2-烯-1-酮(12.90 g，117.07 mmol)、第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(30.00 g，78.05 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(3.86 g，7.80 mmol)、(+/-)2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘(9.72 g，15.61 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(10 mL)且在室溫下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-4-甲基-環己酮(16.00 g，43.41 mmol，55.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 369.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1054
在氮氣下，向3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-4-甲基-環己酮(17.00 g，46.12 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(92.2 mL，92.25 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(10.51 g，106.08 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗產物4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(20.00 g，粗物質)。LCMS (ESI,m /z ): 441.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1056
在50℃下攪拌4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(20.00粗物質)，2-甲基異硫脲(122.75 g，1361.6 mmol)及碳酸氫鈉(144.70 g，1702 mmol)於乙醇(200 mL)及水(40 mL)中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(10.30 g，22.07 mmol)。LCMS (ESI,m /z ): 467.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1058
向7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.00 g，4.29 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.73 mL，21.43 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟甲烷磺酸酐(1.3 mL，7.71 mmol)且在室溫下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。殘餘物用二氯甲烷(10 mL)稀釋且用DIEA調節至pH＞7。接著，添加(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(2.57 g，12.86 mmol)且在110℃下攪拌12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.80 g，2.77 mmol，64.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 649.4 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基磺醯基 -5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1060
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.70 g，4.16 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(2.15 g，12.48 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，藉由飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗(3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.50 g，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。步驟 8 ： (3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1062
在25℃下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(1.83 g，15.93 mmol)及氫化鈉(0.64 g，15.93 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加粗產物(3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，粗物質)且在25℃下攪拌6小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。所得溶液用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.20 g，1.99 mmol，62.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 602.3 [M+H]+ 。步驟 9 ： 1-((S )-4-(7-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1064
在50℃下攪拌(3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.7 g，1.16 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及三氟乙酸(1 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用N,N- 二異丙基乙胺將粗物質於二氯甲烷(5 mL)中之溶液調節至pH＞7。接著，添加咪唑(0.24 g，3.49 mmol)及第三丁基二甲基矽烷基氯(0.88 g，5.82 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用甲醇/H2 O (100/0)溶離藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到粗第三丁基-二甲基-[[4-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]矽烷(790 mg，粗物質)。用N,N- 二異丙基乙胺將粗第三丁基-二甲基-[[4-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2 -[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]矽烷(790 mg，粗物質)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液調節至pH＞7。添加丙烯醯氯(0.10 g，1.15 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，用水淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-((S)-4-(7-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(560.0 mg，0.84 mmol，65.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 670.4 [M+H]+ 。步驟 10 ： 1-((S)-4-((6S ,7S )-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 22a )；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 22b )
Figure 02_image1066
在50℃下攪拌1-((S)-4-(7-(3-(第三丁基二甲基矽烷基氧基)萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.50 g，0.75 mmol)及CsF (0.34 g，2.24 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內30 B至60 B；254 nm；RT1：6.45；RT2：；注射體積：ml；操作輪次：；在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離非對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK ID-03，2.0 cm I.D.×25 cm L (5 μm)；移動相A：MTBE (10 mM NH3-MEOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：38 mL/min；梯度：28分鐘內10 B至10 B；220/254 nm；RT1：9.157；RT2：20.703；注射體積：3 ml；操作輪次：3，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 22a ： 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(89.9 mg，0.16 mmol，21.7%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.63 (s, 1H), 8.14 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 2H), 6.93 - 6.78  (m, 1H), 6.18 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.02 (m, 5H), 3.98 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.40 - 3.33 (m, 1H), 3.28 - 3.20(m, 1H), 3.11 - 2.90 (m, 3H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.69 - 2.60(m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 - 2.00 (m, 2H), 1.99 - 1.84 (m, 1H), 1.78 - 1.51 (m, 3H), 1.05 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 0.78 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 556.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK ID-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：2.793分鐘(較慢的峰)。
實例 22b ： 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(83.0 mg，0.15 mmol，20%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ 9.64 (s, 1H), 8.10 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.09 - 6.98 (m, 2H), 6.97 - 6.72 (m, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.45 - 3.99 (m, 5H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.63 (m, 1H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 2.92 (m, 4H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 - 2.01 (m, 2H), 2.00 - 1.85 (m, 1H), 1.77 - 1.51 (m, 3H), 1.41 (s, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 3H), 1.13 - 1.08 (m, 1H), 0.82 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 556.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK ID-3 (0.46×5 cm；3 μm)；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：1.387分鐘(較快的峰)。實例 23a 及 23b
Figure 02_image1068
實例23a
Figure 02_image1070
實例23b
1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 23a) 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 23b)
Figure 02_image1072
步驟 1 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1074
在氮氣下，向2-氟-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(13.00 g，27.23 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(4.50 g，40.85 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.35 g，2.72 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)中之溶液中添加飽和磷酸鉀水溶液(10 mL)且在50℃下攪拌5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮反應混合物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-苯基]-4-甲基-環己酮(5.20 g，11.27 mmol，41.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 462.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1076
向3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-苯基]-4-甲基-環己酮(9.00 g，19.5 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(5.70 g，25.35 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.15 mL，1.95 mmol)且在25℃下攪拌15分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-苯基]-4-甲基-環己酮(6.20 g，5.80 mmol，29.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 588.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基-苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1078
在氮氣下，在80℃下經2小時向2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(5.63 g，29.32 mmol)及碘化亞銅(3.35 g，17.59 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-苯基]-4-甲基-環己酮(6.50 g，5.86 mmol)。在完成之後，向反應混合物中添加水，用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基-苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(3.00 g，5.67 mmol，96.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 530.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1080
在氮氣下，向3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(3.30 g，6.23 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(12.46 ml，12.46 mmol，1 M於THF中)且在-78℃下攪拌1小時。接著，逐滴添加氰基甲酸乙酯(1.42 g，14.33 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之粗4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.9 g，粗物質)。步驟 5 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1082
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(3.9 g，粗物質)、2-甲基異硫脲(7.67 g，85.2 mmol)及四甲基胍(13.35 mL，106.38 mmol)於1,4-二噁烷中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮且用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(1/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.90 g，1.43 mmol，33.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 628.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1084
在室溫下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基) -苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.90 g，1.43 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(0.43 mL，2.58 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.25 mL，7.17 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。反應混合物用1,4-二噁烷稀釋且用DIEA調節至pH＞7。接著，添加(3S)-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(0.86 g，4.3 mmol)且在80℃下攪拌12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.86 g，1.06 mmol，74.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 810.4 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1086
在25℃下攪拌(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.80 g，0.99 mmol)及過硫酸氫鉀(0.5 g，2.96 mmol)於THF(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，藉由飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.90 g，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。步驟 8 ： (3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1088
在25℃下攪拌N -甲基-L -脯胺醇(540.5 mg，4.70 mmol)及氫化鈉(0.19 g，4.7 mmol，於礦物油中之60%分散液)於1,4-二噁烷(4.5 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加粗產物(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.90 g，粗物質)且在25℃下攪拌6小時。在完成之後，淬滅所得溶液且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)-苯基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.46 g，0.52 mmol，55.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 877.5 [M+H]+ 。步驟 9 ： 1-((S)-4-((6S ,7S )-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 23a )；1-((S)-4-((6R ,7R )-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 23b )
Figure 02_image1090
在40℃下攪拌(3S)-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.40 g，1.60 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及三氟乙酸(1.37 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到呈黃色固體狀之2-氟-3-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-4-(三氟甲基)苯胺(1.5 g，粗物質)。用DIEA將粗2-氟-3-[6-甲基-4-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-4-(三氟甲基)苯胺(1.50 g，粗物質)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液調節至pH＞7。接著，逐滴添加丙烯醯氯(0.21 g，2.35 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內30 B至48 B；254 nm；RT1：9.40；RT2：；注射體積：ml；操作輪次：；在以下條件下對掌性製備型HPLC分離對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (8 mmol/L之NH3.MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：17 mL/min；梯度：16.5分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：10.132；RT2：12.679；注射體積：0.6 mL；操作輪次：11，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 23a ： 1-((S)-4-((6S ,7S )-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(40.3 mg，0.068 mmol，2.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 7.22 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 - 6.72 (m, 2H), 6.14 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.38 - 3.98 (m, 5H), 3.94 - 3.55 (m, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 2H), 3.29 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.80 (m, 5H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.45 - 2.07 (m, 6H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 3H), 0.97 (d,J = 7.9 Hz, 3H), 0.82 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 591.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：2.031分鐘(較慢的峰)。
實例 23b ： 1-((S)-4-((6R ,7R )-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(56.6 mg，0.096 mmol，3.7%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 7.23 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 - 6.70 (m, 2H), 6.14 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 5.73 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.44 - 3.79 (m, 6H), 3.55 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 2.78 (m, 6H), 2.60 - 2.56 (m, 1H), 2.45 - 2.05(m, 6H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.48 (m, 3H), 1.25 (brs, 3H), 0.82 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 591.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率=1.0 ml/min；滯留時間：1.564分鐘(較快的峰)。實例 24a 及 24b
Figure 02_image1092
1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6- 胺基 -3- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 24a) 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6- 胺基 -3- 環丙基 -4- 甲基吡啶 -2- 基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 24b)
Figure 02_image1094
步驟 1 ： (6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image1096
在氮氣下，在-78℃下攪拌硼酸三異丙酯(44.01 g，234.01 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液5分鐘。接著，逐滴添加6-溴-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)-甲基]-4-甲基-吡啶-2-胺(20.00 g，46.8 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(28 mL，70.2 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，得到呈黃色油狀之粗(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(60.0 g，粗物質)。LCMS (ESI,m /z ): 393.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基環己-1-酮
Figure 02_image1098
在氮氣下，向含粗(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(60.0 g，粗物質)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(5.16 g，46.8 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(2.31 g，4.68 mmol)之1,4-二噁烷(200 mL)中添加飽和磷酸鉀溶液(40 mL)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基環己-1-酮(11.00 g，23.9 mmol，51.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 459.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-碘基-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基環己-1-酮
Figure 02_image1100
在室溫下攪拌3-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基環己-1-酮(25.0 g，54.50 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(14.19 g，63.0 mmol)於乙腈(250 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加三氟乙酸(0.60 g，5.20 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用水稀釋溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-碘基-4-甲基吡啶-2-基)-4-甲基環己-1-酮(30.00 g，51.3 mmol，94.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 585.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1102
在氮氣下，在25℃下攪拌雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(2.64 g，3.70 mmol)及溴(環丙基)鋅(0.5 M於THF中)(60 mL，28.2 mmol)於四氫呋喃(110 mL)中之溶液3分鐘。反應混合物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(8.00 g，16.0 mmol，85.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 499.3 [M+H]+ 步驟 5 ： 4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1104
在氮氣下，在-78℃下向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(8.40 g，16.85 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(25.27 mL，25.27 mmol，1.0 M於THF中)且在-78℃下攪拌20分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(2.00 g，20.21 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，用水淬滅反應物。用二氯甲烷稀釋反應混合物。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之粗4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(12.00 g，粗物質)。LCMS (ESI,m /z ): 571.3 [M+H]+ 。 步驟 6 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1106
接著，在50℃下攪拌粗4-(6-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-5-甲基-2-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯(12.00 g，粗物質)、碳酸氫鈉(35.37 g，421.13 mmol)及2-甲基異硫脲(15.19 g，168.45 mmol)於乙醇(25 mL)及水(5 mL)中之溶液12小時。在完成之後，反應混合物在真空中濃縮，用二氯甲烷稀釋。用鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(6/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.90 g，2.93 mmol，17.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 597.3 [M+H]+ 。 步驟 7 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1108
在室溫下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基] -6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.9 g，3.18 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(0.96 mL，5.73 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.77 mL，15.92 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。反應混合物用二氯甲烷稀釋(10 mL)且用N,N- 二異丙基乙胺調節至pH＞7。接著，添加(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.91 g，9.55 mmol)且在110℃下攪拌12小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.90 g，2.44 mmol，76.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 779.4 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1110
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.90 g，2.44 mmol)及m-CBPA (1.24 g，7.32 mmol)於DCM (10 mL)及水(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，藉由飽和Na2 SO3 水溶液淬滅反應物。反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，粗物質)，其未經純化即直接用於下一步驟中。 步驟9：(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1112
在25℃下攪拌[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(1.49 g，11.1 mmol)及氫化鈉(0.44 g，11.1 mmol，於礦物油中之60%分散液)於DMF (10 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加上一個步驟之粗產物(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，粗物質)且在25℃下攪拌6小時。在完成之後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，1.27 mmol，57.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 864.5 [M+H]+ 。步驟 10 ： 1-((S)-4-((6S ,7S )-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 24a) 1-((S)-4-((6R ,7R )-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 24b )
Figure 02_image1114
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-環丙基-4-甲基-2-吡啶基]-2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.10 g，1.27 mmol)於三氟乙酸(10 mL)中之溶液0.5小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑。用DIEA將粗5-環丙基-6-((6R ,7R )-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-甲基吡啶-2-胺於二氯甲烷(10 mL)中之溶液調節至pH＞9。接著，添加丙烯醯氯(0.08 g，0.86 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，用水淬滅反應物。完成後，反應混合物用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙腈/水(45/55)溶離藉由逆相急驟層析純化殘餘物，得到產物。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步純化產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內34 B至64 B；254 nm；在以下條件下藉由製備型對掌性HPLC分離非對映異構體之混合物：管柱：CHIRALPAK IE，3×25cm，5 μm；移動相A：Hex:DCM=3:1 (10 mM NH3-MEOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：30 mL/min；梯度：30分鐘內50 B至50 B；220/254 nm；RT1：16.281；RT2：25.907；注射體積：3 ml，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 24a ： 呈白色固體狀之1-((S)-4-((6S ,7S )-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(16.4 mg，0.028 mmol，3%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.91 - 6.76 (m, 1H), 6.21 - 5.95 (m, 2H), 5.70 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.15 (d,J = 56.4 Hz, 1H), 4.46 - 3.83 (m, 5H), 3.65 - 3.34 (m, 4H), 3.29- 3.19 (m, 1H), 3.15 - 2.65 (m, 4H), 2.59 (s, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 5H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.60 - 1.49 (m, 1H), 1.08 - 0.89 (m, 5H), 0.69 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.50 - 0.30 (m, 2H)。LCMS (ESI,m /z ): 578.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH；流動速率=1.5 ml/min；滯留時間：2.342分鐘(較慢的峰)。
實例 24b ： 1-((S)-4-((6R ,7R )-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(22.7 mg，0.039 mmol，4.1%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.91 - 6.75 (m, 1H), 6.30 - 5.95 (m, 2H), 5.72 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.15 (d,J = 56.4 Hz, 1H), 4.47 - 3.78 (m, 6H), 3.62 - 3.36 (m, 3H), 3.21 - 2.65 (m, 5H), 2.49 - 2.41 (m, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.17 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 1H), 1.26 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 0.69 (d,J = 6.4 Hz, 3H), 0.44 - 0.29 (m, 2H)。LCMS (ESI,m /z ): 578.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3 (4.6×50 mm，3 μm)；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH；流動速率=1.5 ml/min；滯留時間：1.470分鐘(較快的峰)。實例 25a
Figure 02_image1116
(S)-1-(4-(2'-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5',8'- 二氫 -6'H- 螺 [ 環己烷 -1,7'- 喹唑啉 ]-4'- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1118
步驟 1 ： 2-側氧基螺[5.5]十一烷-3-甲酸乙酯
Figure 02_image1120
在氮氣下，向螺[5.5 ]十一烷-4-酮(3.0 g，18.04 mmol)於四氫呋喃(30 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(27.0 mL，1 mol/L於己烷中)且在-78℃下攪拌0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(3.6 g，36.09 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，溶液用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-側氧基螺[5.5]十一烷-3-甲酸乙酯(2.0 g，8.39 mmol，46.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 239.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2'-(甲硫基)-5',8'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'(6'H)-酮
Figure 02_image1122
在50℃下攪拌4-側氧基螺[5.5]十一烷-3-甲酸乙酯(2.20 g，9.23 mmol)及2-甲基異硫脲(8.32 g，92.31 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加碳酸氫鈉(15.51 g，184.63 mmol)且在50℃下攪拌10小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2'-(甲硫基)-5',8'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'(6'H)-酮(600 mg，2.27 mmol，24.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 265.4 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(2'-(甲硫基)-5', 8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1, 7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1124
在25℃下攪拌2'-(甲硫基)-5',8'-二氫-3'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'(6'H)-酮(600.0 mg，2.27 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(585.5 mg，4.54 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(960.4 mg，3.4 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在真空中濃縮所得溶液且用1,4-二噁烷(6 mL)稀釋。接著，添加1-哌嗪甲酸第三丁酯(845.34 mg，4.54 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(585.5 mg，4.54 mmol)之溶液且在80℃下攪拌3小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/6)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2'-(甲硫基)-5', 8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.16 mmol，50.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 433.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-(2'-(甲基磺醯基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1126
在25℃下攪拌4-(2'-(甲硫基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.69 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(239.3 mg，1.39 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液3小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(2'-(甲基磺醯基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(260 mg，0.56 mmol，80.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 465.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]螺[6,8-二氫-5H-喹唑啉-7,1'-環己烷]-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1128
在氮氣下，向正甲基-l-脯胺醇(99.15 mg，0.86 mmol)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中添加氫化鈉(30.99 mg，1.29 mmol，於礦物油中之60%分散液)。在25℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加4-(2'-(甲基磺醯基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，0.43 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]螺[6,8-二氫-5H-喹唑啉-7,1'-環己烷]-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.30 mmol，69.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 500.7 [M+H]+ 。步驟 6a ： (S )-2'-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4'-(哌嗪-1-基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]
Figure 02_image1130
在25℃下攪拌4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]螺[6,8-二氫-5H-喹唑啉-7,1'-環己烷]-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150.0 mg，0.30 mmol)及三氟乙酸(1.00 mL)於二氯甲烷(2.00 mL)中之溶液2小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/5)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪-1-基-螺[6,8-二氫-5H-喹唑啉-7,1'-環己烷](100 mg，0.25 mmol，83.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 400.6 [M+H]+ 。步驟 6b ： (S )-1-(4-(2'-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1132
在-78℃下攪拌2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-哌嗪-1-基-螺[6,8-二氫-5H-喹唑啉-7,1'-環己烷](200.0 mg，0.50 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.09 mL，0.50 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加丙烯醯氯(46.0 mg，0.51 mmol)且在-78℃下攪拌0.5小時。在真空中濃縮所得溶液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內29 B至70 B；220 nm；RT1：6.5；RT2；注射體積：mL；操作輪次，得到呈白色固體狀之(S )-1-(4-(2'-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5',8'-二氫-6'H-螺[環己烷-1,7'-喹唑啉]-4'-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(20.3 mg，0.04 mmol，8.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 454.6 [M+H]+
實例 25a ： 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4, ppm ) 6.84 - 6.78 (m, 1H), 6.28 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.39 (m, 2H), 3.80 - 3.78 (m, 4H), 3.54 - 3.79 (m, 4H), 3.26 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.63 - 2.54 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.79 - 1.76 (m, 1H), 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.45 (m, 6H), 1.44 - 1.40 (m, 4 H)。實例 26
Figure 02_image1134
實例26a
Figure 02_image1136
實例26b
(S)-1-(4-(7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 26a) (R)-1-(4-(7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 26b)
Figure 02_image1138
步驟 1 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image1140
在氮氣下，在80℃下攪拌6-氯-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(20.24 g，44.89 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-2-烯-1-酮(4.99 g，22.45 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀-三氯甲烷加合物(3.48 g，3.37 mmol)、四氟硼酸三-第三丁基膦(1.3 g，4.49 mmol)及氟化鉀(2.6 g，44.89 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(10 mL)中之溶液2小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離在矽膠管柱上藉由急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮(5.96 g，11.32 mmol，50.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 511.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1142
在氮氣下，在-78℃下經1小時向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮(2.59 g，5.06 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中添加LiHMDS (10.13 mL，10.13 mmol)。且接著添加氰基甲酸乙酯(0.75 g，7.59 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，所得溶液用乙醇淬滅且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(2.21 g，3.63 mmol，71.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 583.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1144
在氫氣下，在25℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(2.95 g，5.06 mmol)及Pd/C (0.30 g，2.84 mmol)於乙酸乙酯(50 mL)中之溶液5小時。在完成之後，過濾所得溶液且在減壓下濃縮濾液，得到呈白色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(2.7 g，4.61 mmol，91.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 585.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1146
在25℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(2.95 g，5.04 mmol)、乙酸甲脒鎓(3.15 g，30.26 mmol)及甲醇鈉(2.72 g，50.43 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液5小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(93/7)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色油狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.51 g，2.68 mmol，53.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 565.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1148
在70℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.99 g，1.74 mmol)、哌嗪(3.01 g，34.89 mmol)及BOP (1.54 g，3.49 mmol)於氯仿(30 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用水/乙腈(65/35)溶離藉由逆相管柱純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.46 g，0.72 mmol，41.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 633.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1150
在50℃下攪拌N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(651 mg，1.03 mmol)於三氟乙酸(10 mL，134.65 mmol)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用N,N- 二異丙基乙胺調節至pH 9。在真空中濃縮所得溶液。用水/乙腈(62/38)溶離藉由逆相管柱純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(191 mg，0.49 mmol，47.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 393 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[4-[7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1152
在25℃下攪拌丙烯酸(0.19 g，2.57 mmol)、HATU (0.98 g，2.57 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.13 g，1.03 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液30分鐘。接著，在25℃下將該溶液添加至4-甲基-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(0.19 g，0.49 mmol)於二氯甲烷(5 mL)及N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中，且在25℃下攪拌所得溶液1小時。在完成之後，所得溶液用水淬滅且用二氯甲烷萃取。在真空中濃縮有機層。用二氯甲烷/甲醇(93/7)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到120 mg粗物質。接著，在以下條件下藉由製備型HPLC進一步純化粗物質，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-[6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(68.8 mg，0.15 mmol，30.6%產率)。製備型HPLC條件：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmoL/L之NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：7分鐘內28% B至52% B；254220 nm；Rt：5.85分鐘。
實例 26 ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) 8.47 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.49 (s, 2H), 6.22 (s, 1H), 6.15 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 2H), 3.67 - 3.54 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 3H), 3.32 - 3.16 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 2H), 2.65 - 2.56 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.92 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 1.80 - 1.65 (m,1H)。LCMS (ESI,m /z ): 447.2 [M+H]+ 。實例 27a 及 27b
Figure 02_image1154
1-[4-[(7S)-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 27a) ；及 1-[4-[(7R)-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 27b)
Figure 02_image1156
步驟 1 ： 3-溴-2-氟-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺
Figure 02_image1158
在25℃下攪拌3-溴-2-氟-5-甲基-苯胺(6.5 g，31.8 mmol)及第三丁醇鉀(10.7 g，95.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(65 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加4-甲氧基苯甲基氯(17.2 mL，127.4 mmol)且在25℃下攪拌16小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物在甲醇中濕磨且在真空中過濾，得到呈白色固體狀之3-溴-2-氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(9 g，20.25 mmol，63.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 444.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-氟-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺
Figure 02_image1160
在氮氣下，在90℃下攪拌雙(頻哪醇根基)二硼(15.4 g，60.7 mmol)、3-溴-2-氟-N,N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(9.0 g，20.2 mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.48 g，2.0 mmol)及乙酸鉀(3.9 g，40.5 mmol)於甲苯(90 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用二氯甲烷溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-氟-N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(9 g，14.6 mmol，72.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 492.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]環己酮
Figure 02_image1162
在氮氣下，在30℃下攪拌2-環己-1-酮(8.8 g，91.58 mmol)、2-氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)苯胺(9.0 g，18.3 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(902.9 mg，1.8 mmol)、BINAP (2.28 g，3.6 mmol)及磷酸鉀(11.64 g，54.9 mmol)於1,4-二噁烷(180 mL)及水(36 mL)中之溶液5分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用二氯甲烷溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]環己酮(5.5 g，11.9 mmol，65.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 462.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1164
在氮氣下，在-78℃下添加3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]環己酮(4.5 g，9.7 mmol)於四氫呋喃(45 mL)及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(29.0 mL，29.2 mmol)中之溶液。在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(2.8 g，28.6 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 534.3 [M+H]+ 步驟 5 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1166
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，18.7 mmol)、乙酸甲脒(11.6 g，112.44 mmol)及甲醇鈉(10.8 g，187.4 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液1小時。在完成之後，所得溶液用飽和氯化銨溶液調節至pH 8且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(5 g，9.7 mmol，51.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 514.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1168
在25℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(5.0 g，9.7 mmol)、哌嗪(8.3 g，97.3 mmol)、六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻(8 g，18.8 mmol)及DBU (4.4 g，29.2 mmol)於氯仿(150 mL)中之溶液30分鐘。接著。添加二碳酸二第三丁酯(53.1 g，243.3 mmol)且攪拌30分鐘。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(4/6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 g，5.8 mmol，60.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 682.4 [M+H]+ 步驟 7 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1170
在25℃下攪拌N- 碘丁二醯亞胺(0.49 g，2.2 mmol)及4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.4 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮反應物。用乙腈/水(9/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.6 mmol，42.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 808.3 [M+H]+ 步驟 8 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1172
在氮氣下，4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸酯(500 mg，0.62 mmol)、(1,10-啡啉)(三氟甲基)銅(I)(1.93 g，6.2 mmol)、碘化亞銅(2.34 g，12.3 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液在80℃下16小時。在完成之後，藉由過濾收集濾液且用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸酯(280 mg，0.26 mmol，42.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 750.3 [M+H]+ 步驟 9a ： 2-氟-5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺
Figure 02_image1174
在25℃下攪拌4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(260.0 mg，0.35 mmol)及三氟乙酸(0.5 mL，6.73 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液，得到粗產物(150 mg，90%純度)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 410.2 [M+H]+ 步驟 9b ： 1-[4-[(7S )-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 27a )及1-[4-[(7R )-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 27b )
Figure 02_image1176
在-78℃下攪拌2-氟-5-甲基-3-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-4-(三氟甲基)苯胺(150.0 mg，90%純度)及N,N- 二異丙基乙胺(141.7 mg，1.1 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加丙烯醯氯(33.1 mg，0.3 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到70 mg粗產物。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到26 mg白色固體。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱：CHIRALPAK IA，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH3-MEOH)--HPLC--移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：15 mL/min；梯度：15分鐘內10 B至10 B；254/220 nm，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 27a ： 1-[4-[(7S )-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(9 mg，0.019 mmol，5.3%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 8.48 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.31 - 3.21 (m, 2H), 3.1 - 2.98 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.64 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.09 - 1.90 (m, 2H)。LCMS (ESI,m /z ): 464.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.296分鐘(較快的峰)。
實例 27b ： 1-[4-[(7R )-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(6.8 mg，0.014 mmol，4%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 8.49 (s, 1H), 6.83 (dd,J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.56 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H),  5.72 (dd,J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.61 - 3.45 (m, 4H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.85 (m, 1H), 2.82 - 2.70 (m, 1H), 2.69 - 2.59 (m, 1H), 2.30 (m, 3H), 2.10 - 1.90 (m, 2H)。LCMS (ESI,m /z ): 464.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.825分鐘(較慢的峰)。實例 28a 及 28b
Figure 02_image1178
1-[(3S)-4-[(7R)-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 28a) ；及 1-[(3S)-4-[(7S)-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 28b)
Figure 02_image1180
步驟 1 ： 7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1182
在50℃下攪拌4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，23.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(65.25 g，234.4 mmol)及碳酸氫鈉(39.38 g，468.8 mmol)於乙醇(120 mL)及水(25 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(5 g，11.0 mmol，47.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 453.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1184
在25℃下攪拌7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.0 g，4.4 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.84 g，22.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(2.49 g，8.8 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於1,4-二噁烷(30 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(4.41 g，34.2 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.37 g，6.8 mmol)且在110℃下攪拌混合物16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用己烷/乙酸乙酯(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，2.8 mmol，63.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 635.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1186
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3.1 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(1.6 g，9.4 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅所得溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，2.2 mmol，71%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 667.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： (3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1188
在25℃下攪拌N -甲基-l-脯胺醇(1.72 g，14.9 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(479.8 mg，11.99 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3 mmol)且在25℃下攪拌1小時。所得溶液用飽和氯化銨溶液調節至pH 8，用乙酸乙酯萃取且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析純化，使用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.7 mmol，56.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 588.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1190
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，2.2 mmol)及三氟乙酸(3 mL，39.4 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於二氯甲烷(20 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(1.4 g，11 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(268 mg，2.2 mmol)且在25℃下攪拌該系統5分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(663.0 mg，4.4 mmol)且在25℃下攪拌1小時。接著，添加丙烯醯氯(198 mg，2.2 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(300 mg，0.4 mmol，18.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 656.4 [M+H]+ 。步驟 6 ： 1-[(3S)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 28a )及1-[(3S)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 28b )
Figure 02_image1192
在25℃下攪拌1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(700.0 mg，1.07 mmol)及氟化銫(648.8 mg，4.2 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到150 mg白色固體：管柱：XBridge Prep C18 OBD管柱，19×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內30% B至48% B；254 nm；Rt：6.5分鐘。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IA-3，0.46×5 cm；3 μm；移動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 28a ： 1-[(3S)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(42.9 mg，0.079 mmol，7.4%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.68 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.40 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.30 (t,J = 7.2, Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 1H), 6.21 - 6.12 (m, 1H), 5.72 (dd,J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.38 - 4.00 (m, 5H), 3.94 - 3.81 (m, 2H), 3.65 - 3.42 (m, 2H), 3.31 - 3.18 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 18.1, 5.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 3H), 2.83 - 2.72 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.96 - 1.77 (m, 2H), 1.72 - 1.55 (m, 3H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 542.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.350分鐘(較慢的峰)。
實例 28b: 1-[(3S)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(42.3 mg, 0.078 mmol, 7.3%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.67 (s, 1H), 8.07 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.5 Hz, 1H),7.30 (t,J = 7.2, Hz, 1H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.23 - 6.12 (m, 1H), 5.73 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.42 - 3.99 (m, 5H), 3.93 - 3.79 (m, 3H), 3.52 - 3.36 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.99 - 2.83 (m, 3H), 2.83 - 2.71 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.20 - 2.07 (m, 2H), 1.99 - 1.78 (m, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 3H), 1.28 - 1.18 (m, 3H). LCMS (ESI,m /z ): 542.3 [M+H]+ 。LCMS (ESI,m /z ): 542.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IA-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：0.983分鐘(較快的峰)。實例 29a 及 29b
Figure 02_image1194
1-[(3R)-3-( 羥基甲基 )-4-[(7R)-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 29a) ；及 1-[(3R)-3-( 羥基甲基 )-4-[(7S)-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 29b)
Figure 02_image1196
步驟 1 ： 7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1198
在50℃下攪拌4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，23.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(65.25 g，234.4 mmol)及碳酸氫鈉(39.38 g，468.8 mmol)於乙醇(120 mL)及水(25 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(5 g，11.0 mmol，47.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 453.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3R )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1200
在25℃下攪拌7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(5.0 g，11.05 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(7.17 g，55.2 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(6.2 g，22.1 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於1,4-二噁烷(75 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(11.0 g，85.5 mmol)及(R )-4-n-boc-2-羥基甲基-哌嗪(3.7 g，17.1 mmol)且在110℃下攪拌16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用己烷/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3R )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4 g，6.1 mmol，71.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 651.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： (3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1202
在25℃下攪拌(3R )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-(羥基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.0 g，6.14 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(749.6 mg，6.14 mmol)及三乙胺(1.8 g，18.43 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(1.8 g，12.29 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.2 g，5.5 mmol，89.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 765.4 [M+H]+ 。步驟 4 ： (3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1204
在25℃下攪拌(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(4.0 g，5.2 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(2.7 g，15.6 mmol)於二氯甲烷(40 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用己烷/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.3 g，2.8 mmol，55.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 797.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： (3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1206
在25℃下攪拌N -甲基-l-脯胺醇(1.44 g，12.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(401.4 mg，10.0 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，2.5 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液用飽和氯化銨溶液調節至pH 8且用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，1.8 mmol，72.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 718.4 [M+H]+ 。步驟 6a ： (3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1208
在25℃下攪拌(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.5 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(215.6 mg，1.67 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(67.9 mg，0.5 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(167.1 mg，1.1 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，反應物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.5 mmol，86.3%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 832.5 [M+H]+ 。步驟 6b ： 1-[(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1210
在25℃下攪拌(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.4 mmol)及三氟乙酸(164.3 mg，1.4 mmol)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液4小時。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於二氯甲烷(5 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(264.2 mg，2.0 mmol)且在25℃下攪拌3分鐘。接著，添加丙烯醯氯(37.0 mg，0.4 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(200 mg，0.25 mmol，62.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 786.5 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮( 實例 29a) 及1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 29b)
Figure 02_image1212
在80℃下攪拌1-[(3R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(200.0 mg，0.2 mmol)及氟化銫(199.1 mg，0.76 mmol)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液24小時。在完成之後，在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到120 mg粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步純化產物：管柱：XBridge Prep Phenyl OBD管柱，5 μm，19×250 mm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3+0.1% NH3.H2O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10分鐘內31 B至49 B；254 220 nm)，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 29a ：1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.7 mg，0.003 mmol，1.2%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, ppm ) δ 9.67 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.20 (m, 2H), 7.02 (s, 2H), 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.15 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.72 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.92 - 4.51 (m, 1H), 4.50 - 4.31 (m, 1H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.17 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.73 (m, 2H), 3.66 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.99 - 2.88 (m, 3H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.63 - 2.60 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 4H), 2.25 - 2.07 (m, 3H), 2.02 - 1.90 (m, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 558.3 [M+H]+ 。
實例 29b ：1-[(3R)-3-(羥基甲基)-4-[(7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(4 mg，0.007 mmol，2.8%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.66 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 2H), 6.89 - 6.72 (m, 1H), 6.14 (dd,J = 17.0, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.07 - 4.76 (m, 1H), 4.47 - 4.22 (m, 3H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 4.00 - 3.76 (m, 3H), 3.75 - 3.54 (m, 2H), 3.20 - 2.72 (m, 7H), 2.35 (s, 3H), 2.25 - 2.06 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 1H), 1.74 - 1.53 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 558.3 [M+H]+ 。實例 30a 及 30b
Figure 02_image1214
1-[(3S )-4-[(7S )-2-[[(2S,4S )-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 30a) ；及 1-[(3S )-4-[(7R )-2-[[(2S ,4S )-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 30b)
Figure 02_image1216
步驟 1 ： 第三丁基- 二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷
Figure 02_image1218
在氮氣下，在80℃下攪拌(4-溴-2-萘基)氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(20.0 g，59.2 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(45 g，177.8 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.9 g，5.9 mmol)及乙酸鉀(17.4 g，177.8 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液2小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用己烷/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(18 g，46.8 mmol，79%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 385.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮
Figure 02_image1220
在氮氣下，在25℃下攪拌2-環己-1-酮(12.5 g，130.08 mmol)、第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(10.0 g，26.0 mmol)、磷酸鉀(16.55 g，78.0 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.28 g，2.6 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(20 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，反應物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層。用己烷/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮(8 g，22.5 mmol，86.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 355.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1222
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮(10.0 g，28.2 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(84 mL，84.6 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.19 g，42.3 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用己烷/乙酸乙酯(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(7 g，16.4 mmol，58.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 427.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1224
在50℃下攪拌4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，23.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(65.25 g，234.4 mmol)及碳酸氫鈉(39.3 g，468.8 mmol)於乙醇(120 mL)及水(25 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(5 g，11.0 mmol，47.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 453.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1226
在25℃下攪拌7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.0 g，4.4 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.8 g，22.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(2.49 g，8.8 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(4.41 g，34.2 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.3 g，6.8 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用己烷/乙酸乙酯(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，2.8 mmol，63.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 635.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1228
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3.1 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(1.63 g，9.4 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅所得溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，2.2 mmol，71%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 667.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S )-4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1230
在25℃下攪拌[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(2.0 g，14.99 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(479.8 mg，11.9 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，用飽和氯化銨溶液將所得溶液調節至pH 8。溶劑用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.82 mmol，27.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 606.3 [M+H]+ 步驟 8 ： 第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image1232
在25℃下攪拌(3S )-4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，0.83 mmol)及三氟乙酸(1882.0 mg，16.5 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液1小時。在完成之後，所得溶液在真空中濃縮且溶解於二氯甲烷(20 mL)中。接著，在25℃下攪拌含咪唑(168.58 mg，2.48 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.1 g，16.51 mmol)之二氯甲烷(25 mL)3分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(249.2 mg，1.65 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用甲醇/水(30:20)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(360 mg，0.58 mmol，70%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 620.3 [M+H]+ 步驟 9 ： 1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1234
在25℃下攪拌第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(360.0 mg，0.58 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(224.7 mg，1.74 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加丙烯醯氯(63.0 mg，0.70 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(320 mg，0.47 mmol，81.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 674.3 [M+H]+ 步驟 10 ： 一份1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 30a )及1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1- (實例 30b )
Figure 02_image1236
在25℃下攪拌1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S ,4S )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(360.0 mg，0.53 mmol)及氟化銫(324.7 mg，2.14 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到150 mg白色固體：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：10分鐘內28 B至42 B；254 nm；RT：8.52。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IA-3，0.46×5 cm；3 μm；移動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；偵測器，UV 254 nm)，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 30a ： 1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(49.8 mg，0.089 mmol，16.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm ) δ 9.66 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.16 (dd,J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.75 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H),2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 4H), 2.13 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 560.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.482分鐘(較慢的峰)。
實例 30b ： 1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4S)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(43.8 mg，0.078 mmol，14.7%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6, ppm ) δ 9.66 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (s, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.16 (dd,J = 16.8, 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.03 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 2H), 4.19 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.75 (s, 2H), 3.66 - 3.43 (m, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 1H), 3.19 - 3.03 (m, 2H), 3.00 - 2.85 (m, 2H), 2.83 - 2.72 (m, 1H),2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.48 - 2.37 (m, 1H), 2.39 - 2.27 (m, 4H), 2.13 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.69 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 560.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.306分鐘(較快的峰)。實例 31a 及 31b
Figure 02_image1238
1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 31a) ；及 1-[(3S )-4-[(7R )-2-[[(2S ,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 31b)
Figure 02_image1240
步驟 1 ： 第三丁基- 二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷
Figure 02_image1242
在氮氣下，在80℃下攪拌(4-溴-2-萘基)氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(20.0 g，59.2 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(45 g，177.8 mmol)、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.9 g，5.9 mmol)及乙酸鉀(17.4 g，177.8 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。所得溶液用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用己烷/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(18 g，46.8 mmol，79%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 385.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮
Figure 02_image1244
在氮氣下，在25℃下攪拌2-環己-1-酮(12.5 g，130.08 mmol)、第三丁基-二甲基-[[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)-2-萘基]氧基]矽烷(10.0 g，26.0 mmol)、磷酸鉀(16.55 g，78.0 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.28 g，2.6 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(20 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，反應物用二氯甲烷稀釋，用水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮有機層。用己烷/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮(8 g，22.5 mmol，86.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 355.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1246
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]環己酮(10.0 g，28.2 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(84 mL，84.6 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.19 g，42.3 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用己烷/乙酸乙酯(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(7 g，16.4 mmol，58.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 427.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1248
在50℃下攪拌4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(10.0 g，23.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(65.2 g，234.4 mmol)及碳酸氫鈉(39.3 g，468.8 mmol)於乙醇(120 mL)及水(25 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(97/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(5 g，11.0 mmol，47.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 453.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1250
在25℃下攪拌7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.0 g，4.4 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.8 g，22.0 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(2.49 g，8.8 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(4.41 g，34.2 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.37 g，6.8 mmol)之1,4-二噁烷(30 mL)16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用己烷/乙酸乙酯(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.8 g，2.8 mmol，63.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 635.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1252
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3.1 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(1.63 g，9.4 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅所得溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，2.2 mmol，71%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 667.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S )-4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1254
在25℃下攪拌[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(2.0 g，14.99 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(479.8 mg，11.9 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌30分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，3 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，用飽和氯化銨溶液將所得溶液調節至pH 8。溶劑用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.82 mmol，27.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 606.3 [M+H]+ 。步驟 8 ： 第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image1256
在25℃下攪拌(3S )-4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，0.83 mmol)及三氟乙酸(1.8 g，16.5 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液1小時。在真空中濃縮所得溶液。在25℃下攪拌含殘餘物、咪唑(168.5 mg，2.48 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(2.1 g，16.51 mmol)之二氯甲烷(25 mL)3分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(249.2 mg，1.65 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用甲醇/水(30/20)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(360 mg，0.58 mmol，70%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 620.3 [M+H]+ 。步驟 9 ： 1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1258
在25℃下攪拌第三丁基- [[4-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(360.0 mg，0.58 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(224.7 mg，1.74 mmol)於二氯甲烷(9 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加丙烯醯氯(63.0 mg，0.70 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(3S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(320 mg，0.47 mmol，81.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 674.3 [M+H]+ 。步驟 10 ： 1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 31a )及1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 31b )
Figure 02_image1260
實例31a
Figure 02_image1262
實例31b
在25℃下攪拌1-[(3S)-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(320.0 mg，0.47 mmol)及氟化銫(288.6 mg，1.9 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液1小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到150 mg白色固體：管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：EtOH；流動速率：25 mL/min；梯度：8分鐘內73 B至78 B；254 nm；RT1：7.3。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm；3 μm；移動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 31a ： 1-[(3S)-4-[(7S)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(43 mg，0.076 mmol，16.2%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.70 (s, 1H), 8.06 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.76 (m, 1H), 6.23 - 6.10 (m, 1H), 5.73 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.07 (m, 1H), 4.43 - 4.27 (m, 2H), 4.22 - 4.03 (m, 3H), 3.92 - 3.82 (m, 2H), 3.52 - 3.38 (m, 2H), 3.37 - 3.40 (m, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 18.2, 5.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.85 (m, 2H), 2.78 (dd,J = 18.2, 10.4 Hz, 1H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.96 - 1.78 (m, 2H), 1.24 (s, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 560.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.852分鐘(較慢的峰)。
實例 31b ： 1-[(3S)-4-[(7R)-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(42 mg，0.075 mmol，15.8%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.74 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd,J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (t,J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.93 - 6.75 (m, 1H), 6.16 (dd,J = 16.6, 6.8 Hz, 1H), 5.72 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.23 - 5.10 (m, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 4.20 - 4.02 (m, 2H), 3.95 - 3.80 (m, 2H), 3.64 - 3.43 (m, 2H), 3.42 - 3.21 (m, 3H), 3.09 (dd,J = 18.1, 5.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.72 (m, 3H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.75 (m, 2H), 1.02 - 0.98 (m, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 560.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.317分鐘(較快的峰)。實例 32a 及 32b
Figure 02_image1264
1-[(3S ,5S )-4-[(6R ,7R )-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-6- 甲基 -2-[[(2S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 32a) ；及 1-[(3S ,5S )-4-[(6S ,7S )-7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-6- 甲基 -2-[[(2S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3,5- 二甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 32b)
Figure 02_image1266
步驟 1 ： (3S ,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1268
在95℃下攪拌[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]三氟甲烷磺酸酯(2.0 g，3.3 mmol)、(3S ,5S )-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.43 g，6.6 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.29 g，10.0 mmol)於N,N- 二甲基乙醯胺(20 mL)中之溶液48小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(7:3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S ,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600 mg，1.1 mmol，32.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 549.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1270
在25℃下攪拌(3S ,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(600.0 mg，1.1 mmol)、第三丁基二甲基矽烷基氯(494.3 mg，3.2 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(705.2 mg，5.4 mmol)及咪唑(223.3 mg，3.2 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(580 mg，0.8 mmol，80%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 663.4 [M+H]+ 。步驟 3 ： (3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1272
在25℃下攪拌(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(580 mg，0.87 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(299 mg，1.74 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，所得溶液用飽和淬滅，用二氯甲烷萃取且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮溶劑，得到粗固體。LCMS (ESI,m /z ): 695.4 [M+H]+ 。步驟 4 ： (3S ,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1274
在25℃下攪拌N -甲基-l-脯胺醇(0.48 g，4.1 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(0.13 g，3.34 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌10分鐘。接著，添加(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.58 g，0.8 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。用飽和氯化銨溶液將所得溶液調節至pH 8。溶劑用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.6 mmol，77.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 616.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： 第三丁基- [[4-[4-[(2S ,6S )-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷
Figure 02_image1276
在25℃下攪拌(3S ,5S )-4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400.0 mg，0.6 mmol)及三氟乙酸(1.48 g，12.9 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液1小時。在真空中濃縮所得溶液。在25℃下攪拌含殘餘物、咪唑(132.66 mg，1.95 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.6 g，12.9 mmol)之二氯甲烷(6 mL)3分鐘。接著，添加第三丁基二甲基矽烷基氯(196.1 mg，1.3 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用甲醇/水(4:6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之第三丁基- [[4-[4-[(2S ,6S )-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(280 mg，0.4 mmol，68.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 630.4 [M+H]+ 。步驟 6 ： 1-[(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1278
在25℃下攪拌第三丁基- [[4-[4-[(2S ,6S )-2,6-二甲基哌嗪-1-基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]氧基]-二甲基-矽烷(380.0 mg，0.6 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(233.4 mg，1.8 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液3分鐘。接著，添加丙烯醯氯(65.5 mg，0.7 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(20:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之1-[(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(280 mg，0.4 mmol，67.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 684.4 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[(3S,5S)-4-[(6R,7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 32a )及1-[(3S,5S)-4-[(6S,7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 32b )
Figure 02_image1280
在50℃下攪拌1-[(3S ,5S )-4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(268.0 mg，0.4 mmol)及氟化銫(242.5 mg，1.6 mmol)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液1小時。反應物用水稀釋，用二氯甲烷萃取且經無水硫酸鈉乾燥。在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到150 mg白色固體：管柱：Xselect CSH F-Phenyl OBD管柱，19×250，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：EtOH；流動速率：25 mL/min；梯度：8分鐘內73 B至78 B；254 nm；RT1：7.3。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IC-3，0.46×5 cm；3 μm；移動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 32a ： 1-[(3S,5S)-4-[(6R,7R)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(40.8 mg，0.071 mmol，18%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.63 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd,J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (dd,J = 16.6, 10.5 Hz, 1H), 6.15 (dd,J = 16.6, 2.5 Hz, 1H), 5.70 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 10.7, 5.0 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 10.7, 6.4 Hz, 1H), 3.91 - 3.37 (m, 7H), 3.07 - 2.87 (m, 3H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.74 - 1.50 (m, 3H), 1.01 (d,J = 6.0 Hz, 6H), 0.87 (d,J = 6.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ):570.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.326分鐘(較快的峰)。
實例 32b ： 1-[(3S,5S)-4-[(6S,7S)-7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3,5-二甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(35.1 mg，0.061 mmol，15.4%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.67 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.26 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.97 - 6.77 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.23 (dd,J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.08 (dd,J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 5H), 3.06 - 2.77 (m, 4H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.19 - 2.05 (m, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.49 (m, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.79 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ):570.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.933分鐘(較慢的峰)。 實例 33a 及 33b
Figure 02_image1282
1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 異丙基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 33a) ；及 1-((S)-4-((6R,7S)-7-(6- 胺基 -4- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 異丙基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 33b)
Figure 02_image1284
步驟 1 ： 4-異丙基環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image1286
在氮氣下，在-78℃下攪拌4-異丙基環己酮(40.0 g，285.2 mmol)於四氫呋喃(400 mL)中之溶液5分鐘且添加二異丙胺基鋰(2 M於THF中)(240 mL，427.9 mmol)，且在-78℃下攪拌1小時。接著，添加氯三甲基矽烷(36.7 mL，427.9 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。在完成之後，反應物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在25℃下攪拌對苯醌(20.64 g，191.15 mmol)及乙酸鈀(II)(42.8 g，191.1 mmol)於乙腈(400 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加(4-異丙基環己-1-基)氧基-三甲基-矽烷(58.0 g，273.1 mmol)且在25℃下攪拌16小時。在完成之後，在過濾之後，在減壓下濃縮濾液。用石油醚/乙醚(88/12)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-異丙基環己-2-烯-1-酮(16 g，115.7 mmol，42.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 139.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮
Figure 02_image1288
在氮氣下，在60℃下攪拌4-異丙基環己-2-烯-1-酮(9.76 g，70.5 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(2.32 g，4.7 mmol)於四氫呋喃(300 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-6-三丁基錫烷基-吡啶-2-胺(30.0 g，47.0 mmol)且在60℃下攪拌20小時。在完成之後，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(4 g，8.2 mmol，17.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 487.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮
Figure 02_image1290
在25℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(6.0 g，12.33 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(4.16 g，18.4 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈紅色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(6.6 g，10.7 mmol，87.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 612.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮
Figure 02_image1292
在氮氣下，在90℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-4-甲基-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(6.6 g，10.7 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(10.3 g，53.8 mmol)及碘化銅(4.0 g，21.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(70 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在過濾之後，用水稀釋濾液。所得溶液用二氯甲烷萃取。合併有機層，用水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(4.7 g，8.4 mmol，78.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 555.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-異丙基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1294
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-異丙基-環己酮(4.6 g，8.29 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(16 mL，16.59 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(1.89 g，19.08 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(9:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-異丙基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(4 g，6.3 mmol，77%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 627.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1296
在50℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-異丙基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(4.0 g，6.3 mmol)、硫代碳醯亞胺酸甲酯(1:2)(17.77 g，63.83 mmol)及碳酸氫鈉(10.72 g，127.6 mmol)於乙醇(40 mL)及水(8 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2 g，3.0 mmol，48%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 653.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1298
在25℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.0 g，3.06 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(1.98 g，15.3 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(1.56 g，5.5 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(1.98 g，15.3 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(1.23 g，6.1 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，1.6 mmol，54.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 835.4 [M+H]+ 步驟 8 ： (3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1300
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，1.9 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(0.33 g，1.9 mmol)於二氯甲烷(16 mL)中之溶液30分鐘。所得溶液用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.1 mmol，60.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 867.4 [M+H]+ 步驟 9 ： (3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1302
在25℃下攪拌[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(0.27 g，2.3 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(0.18 g，4.6 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌10分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.15 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。用氯化銨將所得溶液調節至pH 8。溶劑用水稀釋，用EA萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.5 mmol，48.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 902.5 [M+H]+ 步驟 10 ： 6-[6-異丙基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1304
在50℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-4-甲基-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-異丙基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500.0 mg，0.5 mmol)於三氟乙酸(5 mL，67.3 mmol)中之溶液8小時。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(1:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之6-[6-異丙基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200 mg，0.3 mmol，64.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 562.3 [M+H]+ 步驟 11 ： 1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 33a )及1-((S)-4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 33b )
Figure 02_image1306
在-78℃下攪拌6-[6-異丙基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-4-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(200.0 mg，0.3600 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(137.8 mg，1.07 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加丙烯醯氯(32.05 mg，0.3600 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到110 mg固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物，得到50 mg白色固體：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內44 B至65 B；254 nm；RT1：5.87。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相A：Hex (8 mmol/L之NH3.MeOH)--HPLC，移動相B：EtOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：12分鐘內20 B至20 B；220/254 nm，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 33a ： 1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(20 mg，0.0325 mmol，9.1%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.26 - 6.07 (m, 2H), 5.71 (dd,J = 10.4, 2.5 Hz, 1H), 4.43 - 3.75 (m, 6H), 3.58 - 3.36 (m, 1H), 3.21 - 2.90 (m, 4H), 2.87 - 2.69 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.44 - 2.39 (m, 1H), 2.36 - 2.11 (m, 8H), 2.08 - 1.81 (m, 2H), 1.73 - 1.43 (m, 4H), 1.31 - 1.18 (m, 3H), 0.85 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.72 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 616.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1%DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.435分鐘(較快的峰)。
實例 33b ： 1-((S)-4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(18.2 mg，0.0296 mmol，8.3%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.89 - 6.71 (m, 1H), 6.43 (s, 2H), 6.26 - 6.09 (m, 2H), 5.71 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.11 (m, 3H), 4.08 - 3.83 (m, 2H), 3.66 - 3.41 (m, 2H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 2.99 - 2.69 (m, 4H), 2.45 - 2.23 (m, 8H), 2.23 - 1.99 (m, 2H), 1.97 - 1.80 (m, 1H), 1.76 - 1.39 (m, 4H), 1.24 (d,J = 4.5 Hz, 1H), 1.01 (d,J = 5.9 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.73 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 616.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.945分鐘(較慢的峰)。實例 34a 、 34b 、 34c 及 34d
Figure 02_image1308
2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 34a) ；及 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 34b) ；及 2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 34c) ；及 2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 34d)
Figure 02_image1310
步驟 1 ： 3-溴-2-氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺
Figure 02_image1312
在0℃下攪拌3-溴-2-氟-5-甲基-苯胺(20.0 g，98.02 mmol)及氫化鈉(19.6 g，490.1 mmol，於礦物油中之60%分散液)於N,N -二甲基甲醯胺(150 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加4-甲氧基苯甲基氯(79.6 mL，588.12 mmol)且在室溫下攪拌6小時。在完成之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇稀釋殘餘物。在過濾之後，收集固體且用甲醇洗滌，得到呈黃色固體狀之3-溴-2-氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(40 g，90.0 mmol，91.8%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 444.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： (3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image1314
在氮氣下，在-78℃下攪拌硼酸三異丙酯(44.01 g，234.01 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液5分鐘。接著，逐滴添加3-溴-2-氟-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-苯胺(20.0 g，46.8 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(28 mL，70.2 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。步驟 3 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮
Figure 02_image1316
在氮氣下，在25℃下攪拌含來自先前步驟之殘餘物、4-甲基環己-2-烯-1-酮(5.1 g，46.8 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(2.3 g，4.68 mmol)之1,4-二噁烷(200 mL)5分鐘。接著，添加飽和磷酸鉀溶液(40 mL)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(11 g，23.9 mmol，51.3%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 476.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1318
在室溫下攪拌3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(25.0 g，52.5 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(14.1 g，63.0 mmol)於乙腈(250 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加三氟乙酸(0.6 g，5.2 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用水稀釋溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮(30 g，49.8 mmol，94.9%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 602.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1320
在氮氣下，在80℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮(20.0 g，33.2 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(31.9 g，166.2 mmol)及碘化亞銅(12.6 g，66.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(12 g，22.0 mmol，66.4%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 544.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1322
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(10.0 g，18.4 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液3分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0 M於THF中)(33 mL，33 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.1 g，42.3 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m /z ): 616.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1324
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(20.0 g，32.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(90.3 g，324.8 mmol)及碳酸氫鈉(54.5 g，649.7 mmol)於乙醇(200 mL)及水(40 mL)中之溶液4小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，收集有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(7 g，10.9 mmol，33.6%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 642.2 [M+H]+ 。步驟 8 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三酯
Figure 02_image1326
在25℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(7.2 g，11.2 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(5.7 g，20.2 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(8.68 g，67.3 mmol)於二氯甲烷(72 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在80℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(8.68 g，67.3 mmol)及2-哌嗪-2-2-哌嗪-2-基乙腈(2.8 g，22.44 mmol)之1,4-二噁烷(72 mL)2小時。接著，添加二碳酸二第三丁酯(12.24 g，56.1 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8 g，9.4 mmol，84%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 849.4 [M+H]+ 。步驟 9 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1328
在室溫下攪拌4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，9.42 mmol)及過氧硫酸鉀(17.3 g，28.2 mmol)於四氫呋喃(80 mL)及水(40 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，反應物用亞硫酸鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到白色粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m /z ): 881.4 [M+H]+ 。步驟 10 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1330
在0℃下攪拌氫化鈉(1.82 g，45.4 mmol，於礦物油中之60%分散液)及N -甲基-l-脯胺醇(2.09 g，18.1 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，9.0 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5 g，5.4 mmol，60.1%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 916.5 [M+H]+ 。步驟 11 ： 2-[4-[7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈
Figure 02_image1332
在40℃下攪拌4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，2.1 mmol)於三氟乙酸(24.89 g，218.3 mmol)中之溶液7分鐘。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(2:3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[4-[7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1 g，1.7 mmol，79.6%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 576.3 [M+H]+ 。步驟 12 ： 2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 34a )；2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 34b )；2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 34c )；及2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 34d )
Figure 02_image1334
在25℃下攪拌2-[4-[7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1.9 g，3.3 mmol)、2-氟丙烯酸(297.2 mg，3.3 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.28 g，9.9 mmol)於二氯甲烷(38 mL)中之溶液。接著，添加HATU (1.38 g，3.6 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到1.1 g粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：Xselect CSH OBD管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(0.1% FA)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：8分鐘內18 B至42 B；254/220 nm；RT1：6.67，得到600 mg產物。藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 34a ： 2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(61 mg，0.09 mmol，2.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.45 - 5.13 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.21 (dd,J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (dd,J = 10.8, 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 4H), 2.84 - 2.72 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 7H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.50 (m, 3H), 0.83 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m /z ): 648.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.884分鐘(較快的峰)。
實例 34b ： 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(54.6 mg，0.08 mmol，2.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.43 - 5.19 (m, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.22 (dd,J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.81 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.19 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.13 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 3.09 - 2.75 (m, 6H), 2.69 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.45 - 2.10 (m, 9H), 2.00 - 1.82 (m, 1H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 0.83 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m /z ): 648.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.272分鐘(較慢的峰)。
實例 34c ： 2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(76.3 mg，0.1 mmol，3.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.58 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 2H), 5.46 - 5.13 (m, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.23 (dd,J = 10.8, 5.0 Hz, 1H), 4.13 - 3.93 (m, 3H), 3.81 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.31 - 3.257 (m, 1H), 3.21 - 2.77 (m, 7H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.43 - 2.12 (m, 9H), 1.98 - 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.51 (m, 3H), 0.82 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m /z ): 648.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.489分鐘(較快的峰)。
實例 34d ： 2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(85.2 mg，0.1 mmol，4%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.57 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.45 - 5.13 (m, 2H), 4.80 (brs, 1H), 4.24 (dd,J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.78 (m, 4H), 3.41 - 3.03 (m, 5H), 2.97 - 2.69 (m, 6H), 2.36 - 2.09 (m, 9H), 1.97 - 1.81 (m, 1H), 1.73 - 1.50 (m, 3H), 0.83 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m /z ): 648.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40，流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.293分鐘(較慢的峰)。實例 35a 、 35b 、 35c 及 35d
Figure 02_image1336
2-((R)-1- 丙烯醯基 -4-((6S,7S)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 35a) ；及 2-((R)-1- 丙烯醯基 -4-((6R,7R)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 35b) ；及 2-((S)-1- 丙烯醯基 -4-((6S,7S)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 35c) ；及 2-((S)-1- 丙烯醯基 -4-((6R,7R)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 35d)
Figure 02_image1338
步驟 1 ： 茚烷-4-基
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image1340
在氮氣下，在-78℃下攪拌4-溴茚烷(5.0 g，25.3 mmol)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液5分鐘。接著，逐滴添加硼酸三異丙酯(23.86 g，126.8 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(15 mL，38.0 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(9/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之茚烷-4-基
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(2.7 g，16.6 mmol，65.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 161.1 [M-H]- 。步驟 2 ： 3-茚烷-4-基-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1342
在氮氣下，在25℃下攪拌茚烷-4-基
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(5.0 g，30.8 mmol)、4-甲基環己-2-烯-1-酮(6.8 g，61.7 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.52 g，3.0 mmol)及磷酸鉀(19.6 g，92.6 mmol)於1,4-二噁烷(50 mL)及水(10 mL)中之溶液20分鐘。在完成之後，所得溶液用水稀釋，用二氯甲烷萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-茚烷-4-基-4-甲基-環己酮(4 g，17.5 mmol，56.8%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 229.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-茚烷-4-基-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1344
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-茚烷-4-基-4-甲基-環己酮(3.6 g，15.7 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(31 mL，31 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(3.5 g，36.26 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(9/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-茚烷-4-基-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(4 g，13.3 mmol，84.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 301.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1346
在50℃下攪拌4-茚烷-4-基-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(4.0 g，13.3 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(37.1 g，133.1 mmol)及碳酸氫鈉(22.3 g，266.3 mmol)於乙醇(40 mL)及水(8 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(7/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2 g，6.12 mmol，46%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 327.1 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1348
在25℃下攪拌7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(2.0 g，6.1 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(3.11 g，11.0 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(3.95 g，30.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(3.9 g，30.6 mmol)及2-哌嗪-2-基乙腈(1.5 g，12.2 mmol)之1,4-二噁烷(20 mL)2小時。接著，添加二碳酸二第三丁酯(5.3 g，24.5 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，4.6 mmol，76.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 534.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1350
在25℃下攪拌2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，4.6 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(1.61 g，9.3 mmol)於二氯甲烷(25 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，所得溶液用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，2.8 mmol，60.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 566.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： 2-(氰基甲基)-4-[7-茚烷-4-基-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1352
在25℃下攪拌N -甲基-l-脯胺醇(0.65 g，5.6 mmol)於1,4-二噁烷(80 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加氫化鈉(0.4 g，11.3 mmol，於礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌10分鐘。接著，添加2-(氰基甲基)-4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，2.8 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在完成之後，用飽和氯化銨溶液將所得溶液調節至pH 8。溶劑用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(氰基甲基)-4-[7-茚烷-4-基-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.1 g，1.8 mmol，64.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 601.4 [M+H]+ 。步驟 8 ： 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 35a )；2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 35b )；2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 35c )；及2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 35d )
Figure 02_image1354
在25℃下攪拌2-(氰基甲基)-4-[7-茚烷-4-基-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，1.6 mmol)及三氟乙酸(3.8 g，33.2 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液30分鐘。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於二氯甲烷(10 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(2.1 g，16.6 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到1 g粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內41 B至71 B；254 nm；RT1：6.11)，得到250 mg呈四種異構體之混合物形式之白色固體。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK IC-3移動相：(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；偵測器，UV 254 nm及管柱，CHIRAL Cellulose-SB移動相：MtBE (0.1% DEA):IPA=80:20；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 35a ： 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(23.7 mg，0.042 mmol，2.6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 7.20 - 6.99 (m, 3H), 6.98 - 6.74 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 2.3 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.45 - 4.31 (m, 1H), 4.28 - 4.17 (m, 1H), 4.09 - 3.96 (m, 2H), 3.93 - 3.74 (m, 2H), 3.70 - 3.55 (m, 1H), 3.30 - 3.10 (m, 2H), 2.99 - 2.63 (m, 12H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.83 (m, 4H), 1.73 - 1.48 (m, 3H), 0.79 (d,J = 6.4 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 555.3 [M+H]+ 。 對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.967分鐘(較快的峰)。
實例 35b ： 2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(20.6 mg，0.036 mmol，2.2%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 7.20 - 6.95 (m, 3H), 6.94 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.53 - 3.86 (m, 4H), 3.81 - 3.61 (m, 1H), 3.52 - 3.38 (m, 1H), 3.19 - 2.58 (m, 14H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.21 - 1.81 (m, 5H), 1.72 - 1.47 (m, 3H), 0.80 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 555.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):IPA=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.972分鐘(較慢的峰)。
實例 35c ： 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(20.3 mg，0.036 mmol，2.2%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 7.18 - 6.97 (m, 3H), 6.93 - 6.76 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.78 (m, 1H), 4.48 - 3.63 (m, 5H), 3.51 - 3.35 (m, 1H), 3.25 - 2.58 (m, 14H), 2.41 (s, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.20 - 1.79 (m, 5H), 1.72 - 1.45 (m, 3H), 0.80 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 555.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；MtBE (0.1% DEA):IPA=80:20，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.480分鐘(較快的峰)。
實例 35d ： 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(23.1 mg，0.041 mmol，2.5%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 7.20 - 7.01 (m, 3H), 6.97 - 6.77 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.6, 2.3 Hz, 1H), 5.77 (dd,J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.98 - 4.78 (m, 1H), 4.47 - 4.31 (m, 1H), 4.23 (dd,J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.08 - 3.93 (m, 2H), 3.92 - 3.72 (m, 2H), 3.70 - 3.51 (m, 1H), 3.29 - 3.10 (m, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 12H), 2.31 (s, 3H), 2.16 - 2.13 (m, 1H), 2.04 - 1.82 (m, 4H), 1.70 - 1.47 (m, 3H), 0.79 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 555.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IC-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.610分鐘(較慢的峰)。實例 36a 及 36b
Figure 02_image1356
1-[(3S )-4-[(6S ,7S )-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-[[(2S ,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 36a) ；及 1-[(3S )-4-[(6R ,7R )-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-[[(2S ,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 36b)
Figure 02_image1358
步驟 1 ： (3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)
Figure 108129298-A0304-12-01
酸
Figure 02_image1360
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-溴-2-氟-N,N-雙(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基苯胺(20.0 g，46.8 mmol)於四氫呋喃(200 mL)中之溶液5分鐘。接著，逐滴添加正丁基鋰(2.5 M於己烷中)(28 mL，70.2 mmol)且在-78℃下攪拌30分鐘。接著，添加硼酸三異丙酯(44.0 g，234.0 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。步驟 2 ： 3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮
Figure 02_image1362
在氮氣下，在25℃下攪拌含來自先前步驟之殘餘物、4-甲基環己-2-烯-1-酮(5.1 g，46.8 mmol)及氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(2.3 g，4.68 mmol)之1,4-二噁烷(200 mL)5分鐘。接著，添加飽和磷酸鉀溶液(40 mL)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，反應物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(11 g，23.9 mmol，51.3%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 476.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1364
在室溫下攪拌3-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基苯基)-4-甲基環己-1-酮(25.0 g，52.5 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(14.1 g，63.0 mmol)於乙腈(250 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加三氟乙酸(0.6 g，5.2 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用水稀釋溶液。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮(30 g，49.8 mmol，94.9%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 602.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1366
在氮氣下，在80℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-甲基-環己酮(20.0 g，33.2 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(31.9 g，166.2 mmol)及碘化亞銅(12.6 g，66.5 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(200 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用水淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(12 g，22.0 mmol，66.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 544.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1368
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(10.0 g，18.4 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液3分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0 M於THF中)(33 mL，33 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.1 g，42.3 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 616.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1370
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(20.0 g，32.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(90.3 g，324.8 mmol)及碳酸氫鈉(54.5 g，649.7 mmol)於乙醇(200 mL)及水(40 mL)中之溶液4小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，收集有機層，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(7 g，10.9 mmol，33.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 642.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1372
在25℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(4.4 g，6.8 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(4.4 g，34.2 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(3.4 g，12.3 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(4.42 g，34.2 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(2.7 g，13.7 mmol)之1,4-二噁烷(50 mL)16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，4.2 mmol，62%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 824.4 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1374
在室溫下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，4.2 mmol)及過氧硫酸鉀(7.8 g，12.7 mmol)於四氫呋喃(35 mL)及水(17.5 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 856.4 [M+H]+ 。步驟 9 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1376
在0℃下攪拌氫化鈉(0.5 g，13.6 mmol，於礦物油中之60%分散液)及[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(0.7 g，5.4 mmol)於DMF (26 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.6 g，2.7 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，1.3 mmol，48.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 908.5 [M+H]+ 。步驟 10 ： 2-氟-3-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
Figure 02_image1378
在50℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.2 g，1.3 mmol)於三氟乙酸(3.0 g，26.4 mmol)中之溶液2小時。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(2:3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-氟-3-[2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(0.6 g，1.1 mmol，89.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 569.3 [M+H]+ 。步驟 11 ： 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 36a )；及1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 36b )
Figure 02_image1380
在-78℃下攪拌2-氟-3-[2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(0.65 g，1.1 mmol)、丙烯酸(0.08 g，1.1 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.44 g，3.43 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加HATU (434.6 mg，1.1 mmol)且在25℃下攪拌10分鐘。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到350 mg粗固體。在以下條件下藉由製備型HPLC純化粗產物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 MMOL/L之NH4HCO3)，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內40 B至70 B；254 nm；RT1：5.77，得到120 mg呈兩種異構體之混合物形式之粗產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；梯度：保持20% B歷時13分鐘；220/254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 36a ： 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(41.9 mg，0.06 mmol，5.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.95 - 6.73 (m, 1H), 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.16 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 5.85 - 5.66 (m, 3H), 5.16 (d,J = 56.0 Hz, 1H), 4.37 - 3.98 (m, 4H), 3.74 (dd,J = 74.8, 13.6 Hz, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.28 - 3.03 (m, 2H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.59 (d,J = 14.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.00 (m, 10H), 1.97 - 1.74 (m, 1H), 0.97 (t,J = 7.9 Hz, 3H), 0.81 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 623.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.058分鐘(較慢的峰)。
實例 36b ： 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(50.1 mg，0.08 mmol，7%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.93 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 6.22 - 6.10 (m, 1H), 5.87 - 5.67 (m, 3H), 5.17 (d,J = 56.1 Hz, 1H), 4.44 - 4.02 (m, 5H), 3.99 - 3.76 (m, 2H), 3.54 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.80 (m, 3H), 2.45 - 2.26 (m, 8H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.98 - 1.74 (m, 1H), 1.34 - 1.21 (m, 3H), 0.81 (d,J = 6.3 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 623.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.606分鐘(較快的峰)。實例 37a 及 37b
Figure 02_image1382
1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6- 乙基 -2-[[(2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 37a) ；及 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-6- 乙基 -2-[[(2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基 - 吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-3- 甲基 - 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 37b)
Figure 02_image1384
步驟 1 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮
Figure 02_image1386
在氮氣下，在室溫下攪拌[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(20.0 g，48.87 mmol)、4-乙基環己-2-烯-1-酮(6.07 g，48.87 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(1.2 g，2.44 mmol)及磷酸鉀(31.1 g，146.61 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(40 mL)中之溶液15分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用水稀釋，用二氯甲烷萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈無色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮(10 g，20.4 mmol，41.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 490.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮
Figure 02_image1388
在室溫下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮(10.0 g，20.42 mmol)及N-碘丁二醯亞胺(5.5 g，24.51 mmol)於乙腈(200 mL)中之溶液2分鐘。接著，添加三氟乙酸(0.2 g，2.04 mmol)且在25℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用飽和亞硫酸鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮(9 g，14.62 mmol，71.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 616.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-乙基-環己酮
Figure 02_image1390
在氮氣下，在80℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-6-碘基-5-甲基-苯基]-4-乙基-環己酮(9.0 g，14.62 mmol)、2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(14.04 g，73.11 mmol)及碘化亞銅(5.5 g，29.24 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(90 mL)中之溶液2小時。在完成之後，用水稀釋反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取且合併有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-乙基-環己酮(5 g，8.96 mmol，61.3%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 558.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1392
在氮氣下，在-78℃下向3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-乙基-環己酮(5.0 g，8.97 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1 M於THF中)(13.4 mL，13.45 mmol)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(1.5 g，15.24 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。藉由添加水淬滅反應物，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 630.3 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1394
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-乙基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(5.0 g，7.94 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(22.0 g，79.41 mmol)及碳酸氫鈉(13.3 g，158.81 mmol)於乙醇(50 mL)及水(10 mL)中之溶液4小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用二氯甲烷溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.5 g，2.28 mmol，28.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 656.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1396
在25℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(1.5 g，2.29 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(1.4 g，11.44 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(1.1 g，4.12 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在110℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(1.4 g，11.44 mmol)及(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(0.9 g，4.57 mmol)之1,4-二噁烷(15 mL)16小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(85/15)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，1.55 mmol，67.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 838.4 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S )-4-(7-(3-(雙(4-甲氧基苯甲基)胺基)-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-乙基-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1398
在室溫下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(3.5 g，4.2 mmol)及過氧硫酸鉀(7.8 g，12.7 mmol)於四氫呋喃(35 mL)及水(17.5 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 870.4 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1400
在0℃下攪拌氫化鈉(0.3 g，7.47 mmol，於礦物油中之60%分散液)及[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(0.4 g，2.99 mmol)於1,4-二噁烷(12.79 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.3 g，1.49 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(3/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.8 g，0.86 mmol，58%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 923.5 [M+H]+ 。步驟 9 ： 3-[6-乙基-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺
Figure 02_image1402
在50℃下攪拌(3S )-4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.8 g，0.87 mmol)於三氟乙酸(1.9 g，17.33 mmol)中之溶液2小時。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(1:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-乙基-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(0.3 g，0.51 mmol，59.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 583.3 [M+H]+ 步驟 10 ： 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 37a )及1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 37b )
Figure 02_image1404
在-78℃下攪拌3-[6-乙基-2-[[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-4-[(2S )-2-甲基哌嗪-1-基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-氟-5-甲基-4-(三氟甲基)苯胺(0.3 g，0.48 mmol)、丙烯酸(0.03 g，0.48 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.19 g，1.44 mmol)於二氯甲烷(2.8 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加HATU (182.7 mg，0.48 mmol)且在25℃下攪拌10分鐘。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到110 mg粗產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱：CHIRALPAK Cellulose-SB4，6×100 mm，3 μm；移動相Hex (0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；RT1：3.785；RT2：5.481，得到標題化合物。任意指定標題化合物之立體化學。
實例 37a ： 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(31.6 mg，0.049 mmol，10.3%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.92 - 6.75 (m, 1H), 6.58 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.1 - 6.12 (m, 1H), 5.78 - 5.70 (m, 3H), 5.17 (d,J = 56.2 Hz, 1H), 4.41 - 3.82 (m, 6H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.20 - 3.04 (m, 3H), 2.91- 2.82  (m, 3H), 2.64 - 2.57  (m, 1H), 2.41 - 2.23 (m, 8H), 2.17 - 1.77 (m, 3H), 1.29 - 1.18 (m, 4H), 1.07 - 0.94 (m, 1H), 0.87 - 0.82 (m, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 637.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3.0 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.785分鐘(較快的峰)。
實例 37b ： 1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(31.3 mg，0.049 mmol，10.2%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.19 - 6.14 (m, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 3H), 5.26 - 5.08 (m, 1H), 4.28 - 4.12 (m, 4H), 4.08 - 3.82 (m, 1H), 3.49 - 3.37 (m, 2H), 3.27 - 3.08 (m, 2H), 2.97 - 2.84 (m, 3H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.36 (s, 4H), 2.32 - 2.27 (m, 4H), 2.17 - 1.75 (m, 4H), 1.29 - 1.13 (m, 1H), 1.05 - 0.95 (m, 4H), 0.84 - 0.82 (m, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 637.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3.0 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):IPA=70:30；流動速率：1 mL/min；滯留時間：5.481分鐘(較慢的峰)。實例 38a 、 38b 、 38c 及 38d
Figure 02_image1406
2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 38a) ；及
Figure 02_image1408
2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 38b) ；及
Figure 02_image1410
2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 38c) ；及
Figure 02_image1412
2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3- 胺基 -2- 氟 -5- 甲基 -6-( 三氟甲基 ) 苯基 )-2-(((2S,4R)-4- 氟 -1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-1-(2- 氟丙烯醯基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 ( 實例 38d)
Figure 02_image1414
步驟 1 ： 4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1416
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-4-甲基-環己酮(10.0 g，18.4 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液3分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0 M於THF中)(33 mL，33 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.1 g，42.3 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 616.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1418
在50℃下攪拌4-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(20.0 g，32.4 mmol)、2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(90.3 g，324.8 mmol)及碳酸氫鈉(54.5 g，649.7 mmol)於乙醇(200 mL)及水(40 mL)中之溶液4小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用二氯甲烷溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/乙酸乙酯(4/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(7 g，10.9 mmol，33.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 642.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1420
在25℃下攪拌7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(7.2 g，11.2 mmol)、三氟甲烷磺酸酐(5.7 g，20.2 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(8.6 g，67.3 mmol)於二氯甲烷(72 mL)中之溶液1小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在80℃下攪拌含殘餘物、N,N- 二異丙基乙胺(8.6 g，67.3 mmol)及2-哌嗪-2-2-哌嗪-2-基乙腈(2.8 g，22.44 mmol)之1,4-二噁烷(72 mL)2小時。接著，添加二碳酸二第三丁酯(12.2 g，56.1 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8 g，9.4 mmol，84%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 849.4 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1422
在室溫下攪拌4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(8.0 g，9.42 mmol)及過氧硫酸鉀(17.3 g，28.2 mmol)於四氫呋喃(80 mL)及水(40 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮溶劑，反應物用亞硫酸鈉淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到白色粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 881.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1424
在0℃下攪拌氫化鈉(1.1 g，28.38 mmol，於礦物油中之60%分散液)及[(2S ,4R )-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲醇(1.5 g，11.35 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，5.68 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，用飽和氯化銨溶液淬滅反應物。所得溶液用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(7/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，2.99 mmol，52.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 934.5 [M+H]+ 。步驟 6 ： 2-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S ,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1426
在50℃下攪拌4-[7-[3-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.8 g，3 mmol)於三氟乙酸(34.17 g，299.77 mmol)中之溶液7分鐘。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(2:3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-[4-[7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1.2 g，2.0 mmol，67.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 594.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 38a )；及2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 38b )；及2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 38c )；及2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 38d )
Figure 02_image1428
在25℃下攪拌2-[4-[7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S ,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(1.2 g，2.02 mmol)、2-氟丙烯酸(182.0 mg，2.02 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.7 g，6.06 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液。接著，添加HATU (0.8公克，2.22 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到500 mg固體。藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 38a ： 2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(49.6 mg，0.074 mmol，3.7%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 5.40 - 5.35 (m, 3H), 4.84 (brs, 1H), 4.33 - 4.10 (m, 2H), 3.94 - 3.82  (m, 3H), 3.49 - 3.41 (m, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 3H), 3.01 - 2.66 (m, 6H), 2.44 - 2.17 (m, 8H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 1H), 0.84 (d,J = 6.0 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 666.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% IPAmine):EtOH=90:10，流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.658分鐘(較快的峰)。
實例 38b ： 2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(43.4 mg，0.065 mmol，3.2%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.57 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.46 - 5.06 (m, 3H), 4.79 (brs, 1H), 4.27 - 4.26 (m, 1H), 4.13 (dd,J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.75 (m, 3H), 3.61 - 3.36 (m, 3H), 3.30 - 3.23 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.14 - 2.90 (m, 4H), 2.89 - 2.77 (m, 2H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.46 - 2.19 (m, 8H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.97 - 1.73 (m, 1H), 0.82 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 666.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% IPAmine):EtOH=90:10，流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.185分鐘(較慢的峰)。
實例 38c ： 2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(39.2 mg，0.058 mmol，2.9%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.47 - 5.06 (m, 3H), 4.72 (brs, 1H), 4.30 (dd,J = 11.1, 4.7 Hz, 1H), 4.13 (dd,J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.89 (dd,J = 22.7, 13.3 Hz, 3H), 3.59 - 3.40 (m, 3H), 3.29 - 3.04 (m, 3H), 2.98 - 2.72 (m, 6H), 2.46 - 2.27 (m, 8H), 2.24 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 1H), 0.84 (d,J = 6.1 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 666.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=90:10，流動速率：1 mL/min；滯留時間：3.421分鐘(較快的峰)。
實例 38d ：2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(49.2 mg，0.073 mmol，3.7%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 6.58 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 5.79 (s, 2H), 5.48 - 5.03 (m, 3H), 4.78 (brs, 1H), 4.26 (dd,J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 4.01 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.82 (d,J = 12.7 Hz, 1H), 3.52 - 3.25 (m, 5H), 3.22 - 2.79 (m, 7H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.25 (m, 8H), 2.20 - 1.99 (m, 1H), 1.97 - 1.72 (m, 1H), 0.83 (d,J = 6.2 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 666.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% IPAmine):EtOH=90:10，流動速率：1 mL/min；滯留時間：4.292(較慢的峰)。實例 39
Figure 02_image1430
1-(4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1432
步驟 1 ： 3-(3-甲氧基-1-萘基)-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1434
在氮氣下，向2-(3-甲氧基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.0 g，3.52 mmol)及1.1'-聯萘-2.2'-二苯基膦(0.44 g，0.70 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)、水(10 mL)中之溶液中添加4-甲基環己-2-烯-1-酮(0.78 g，7.04 mmol)。接著，添加[Rh(COD)Cl]2 (0.17 g，0.35 mmol)、磷酸鉀(1.49 g，7.04 mmol)且在40℃下攪拌0.5小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-(3-甲氧基-1-萘基)-4-甲基-環己酮(500 mg，1.86 mmol，52.9%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 269.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(3-甲氧基-1-萘基)-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1436
在氮氣下，在-78℃下向3-(3-甲氧基-1-萘基)-4-甲基-環己酮(0.6 g，2.24 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中添加LiHMDS (1.3 mL，2 M於THF中)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.33 g，3.35 mmol)且在-78℃下攪拌3小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/8)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-(3-甲氧基-1-萘基)-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(200 mg，0.58 mmol，26.3%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 341.2 [M+H]+ 。步驟 3 ： 7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1438
在25℃下攪拌4-(3-甲氧基-1-萘基)-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(200.0 mg，0.59 mmol)及乙酸甲脒(367.0 mg，3.53 mmol)於甲醇(6 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加甲醇鈉(317.26 mg，5.88 mmol)且在25℃下攪拌9小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H -喹唑啉-4-酮(110 mg，0.34 mmol，58.4%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 321.2 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image1440
使7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H -喹唑啉-4-酮(2.00 g，6.2 mmol)及六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(5.5 g，12.5 mmol)之溶液溶解於DCM (20 mL)中。接著，添加哌嗪(17.5 g，124.8 mmol)且在70℃下攪拌10小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(1.5 g，0.38 mmol，62.5%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 389.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇
Figure 02_image1442
在50℃下攪拌7-(3-甲氧基-1-萘基)-6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(180.0 mg，0.46 mmol)於HBr (1 mL)(40%於H2 O中)中之溶液4小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(120 mg，0.32 mmol，69.2%產率)。LCMS (ESI,m/z ): 375.5 [M+H]+ 。步驟 6 ： [4-[6-甲基-4-(4-丙-2-烯醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]丙-2-烯酸酯
Figure 02_image1444
在-78℃下攪拌4-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(100.0 mg，0.27 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(103.34 mg，0.80 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加丙烯醯氯(24.17 mg，0.27 mmol)且在25℃下攪拌0.5小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到[4-[6-甲基-4-(4-丙-2-烯醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]丙-2-烯酸酯(90 mg，0.18 mmol，69.2%產率)。LCMS (ESI, m/z): 483.6 [M+H]+ 步驟 7 ： 1-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1446
在25℃下攪拌[4-[6-甲基-4-(4-丙-2-烯醯基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2-萘基]丙-2-烯酸酯(100.0 mg，0.21 mmol)及K2 CO3 (28.64 mg，0.21 mmol)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。在以下條件下藉由製備型HPLC純化殘餘物：管柱：XBridge Prep OBD C18管柱，30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之NH4 HCO3 )，移動相B：ACN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內32 B至54 B；254/220 nm，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(3.3 mg，0.0077 mmol，3.7%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 429.2 [M+H]+ 。
實例 39 ： 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ,ppm )δ 8.47 (s, 1H), 8.11 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.03 - 7.01 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 5.80 - 5.77 (m, 1H), 3.89 - 3.85 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.48 - 3.42 (m, 2H), 3.27 - 3.22 (m, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.85 - 2.80 (m, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.22 (s, 1H), 0.95 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。實例 40a 、 40b 、 40c 及 40d
Figure 02_image1448
實例40a
Figure 02_image1450
實例40b
Figure 02_image1452
實例40c
Figure 02_image1454
實例40d
1-((S)-4-((6R,7R)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 40a) ；及 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 40b) ；及 1-((R)-4-((6S,7S)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 40c) ；及 1-((R)-4-((6R,7R)-7-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲基 -2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-2-( 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 40d)
Figure 02_image1456
步驟 1 ： 2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯
Figure 02_image1458
在氫氣下，在25℃下攪拌4-苯甲基-2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(10.0 g，27.59 mmol)及Pd/C (0.50 g，27.59 mmol)於甲醇(100 mL)中之溶液4小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。使殘餘物溶解於二氯甲烷(200 mL)及二碳酸二-第三丁酯(12.04 g，55.18 mmol)中，添加N,N- 二異丙基乙胺(10.68 g，82.77 mmol)且在25℃下攪拌5小時。在完成之後，溶劑用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌。接著，有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯(12.2 g，0.19 mmol，0.70%產率，60%純度)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 373.5 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-(2-羥基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯
Figure 02_image1460
在25℃下攪拌2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)哌嗪-1, 4-二甲酸二-第三丁酯(5.00 g，13.42 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加氫化鋰鋁(1.02 g，26.85 mmol)且在25℃下攪拌3小時。在完成之後，用水淬滅反應物。在過濾之後，在減壓下濃縮濾液，得到2-(2-羥基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯(3.2 g粗物質，70%純度)，其未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 331.4 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(2-側氧基乙基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯
Figure 02_image1462
在25℃下攪拌2-(2-羥基乙基)哌嗪-1, 4-二甲酸二-第三丁酯(5.00 g，15.13 mmol)及戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(12.84 g，30.26 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液5小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-(2-側氧基乙基)哌嗪-1, 4-二甲酸二-第三丁酯(3.5 g，0.07 mmol，0.50%產率，68%純度)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 329.4 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯
Figure 02_image1464
在25℃下攪拌2-(2-側氧基乙基)哌嗪-1, 4-二甲酸二-第三丁酯(1.00 g，3.05 mmol)及碳酸鉀(0.84 g，6.09 mmol)於甲醇(30 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加1-重氮-1-二甲氧基磷醯基-丙-2-酮(0.58 g，3.05 mmol)且在25℃下攪拌6小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之2-丙-2-炔基哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯(500 mg，0.01 mmol，0.40%產率，70%純度。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 325.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪
Figure 02_image1466
在25℃下攪拌2-丙-2-炔基哌嗪-1,4-二甲酸二-第三丁酯(0.70 g，2.16 mmol)及三氟乙酸(5.00 mL)於二氯甲烷(5.00 mL)中之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液，得到呈黃色油狀之2-丙-2-炔基哌嗪(300 mg，0.01 mmol，0.70%產率，60%純度)。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LCMS (ESI,m /z ): 125.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-(7-(2, 3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5, 6, 7, 8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1468
在25℃下攪拌7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(600.0 mg，1.84 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(474 mg，3.68 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液0.2小時。接著，添加三氟甲烷磺酸酐(777 mg，2.76 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，所得溶液在減壓下濃縮且溶解於1,4-二噁烷(10 mL)中。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(474.18 mg，3.68 mmol)及2-丙-2-炔基哌嗪(456.46 mg，3.68 mmol)且在110℃下攪拌3小時。接著，添加二碳酸二-第三丁酯(802 mg，3.68 mmol)且在110℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(7-(2, 3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5, 6, 7, 8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(500 mg，0.94 mmol，51.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 533.7 [M+H]+ 。步驟 7 ： 4-(7-(2, 3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲基-2-(甲基磺醯基)-5, 6, 7, 8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1470
在25℃下攪拌4-(7-(2, 3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(甲硫基)-5, 6, 7, 8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700.0 mg，1.31 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(453.5 mg，2.63 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液3小時。在完成之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(560 mg，0.99 mmol，75.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 565.7 [M+H]+ 。步驟 8 ： 4-(7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1472
在25℃下攪拌N -甲基-l-脯胺醇(214.13 mg，1.86 mmol)、氫化鈉(59.5 mg，2.48 mmol，於礦物油中之60%分散液)於1,4-二噁烷(6 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加4-(7-茚烷-4-基-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-丙-2-炔基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700.0 mg，1.24 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，所得溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.50 mmol，40.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 600.8[M+H]+ 。步驟 9 ： 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 40a) ；1-((S)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 40b )；及1-((R)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 40c )；1-((R)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 40d )
Figure 02_image1474
實例40a
Figure 02_image1476
實例40b
Figure 02_image1478
實例40c
Figure 02_image1480
實例40d
在25℃下攪拌4-(7-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲基-2-(((S )-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.50 mmol)及三氟乙酸(2 mL)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液2小時。在真空中濃縮所得溶液。接著，用二氯甲烷(30 mL)稀釋反應混合物。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(129.04 mg，1 mmol)及丙烯醯氯(45.27 mg，0.50 mmol)且在-78℃下攪拌1小時。在完成之後，溶液用水淬滅，用EA稀釋且用鹽水洗滌。在真空中濃縮有機層。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：管柱：XBridge Shield RP18 OBD管柱，19×250 mm，10 μm；移動相A：水(10 mmol/l之NH4 HCO3 +0.1% NH3 .H2 O)，移動相B：ACN；流動速率：25 mL/min；梯度：10分鐘內55 B至68 B；254 nm。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRAL Cellulose-SB4.6×100 mm，3 μm，移動相，Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20；偵測器，UV 220/254 nm及管柱：CHIRALPAK AD-H，2.0 cm I.D.×25 cm L；移動相A：Hex (8 mmol/L之NH3.MeOH)--HPLC，移動相B：IPA--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：16分鐘內20 B至20 B；220/254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 40a ： 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.4 mg，0.019 mmol，3.8%產率，白色固體)(10 mg，0.018 mmol，3.6%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.83(s, 1H), 6.26 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.6, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.33 - 4.31 (m, 1H), 4.18 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.04-4.01(m, 1H), 3.71(s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.00- 2.92 (m, 7H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 554.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Reg AD 0.46×10 cm；5 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=80/20；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.857分鐘(較快的峰)。
實例 40b ： 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.3 mg，0.019 mmol，3.7%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H),6.81(s, 1H), 6.25 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.6, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.17 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.71(s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 7H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 554.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Reg AD 0.46×10 cm；5 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=80/20；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：5.192分鐘(較慢的峰)。
實例 40c ： 1-((R)-4-((6S,7S)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.1 mg，0.018 mmol，3.6%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.13 - 7.07 (m, 2H), 7.00 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.82(s, 1H), 6.24 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.80 (d,J = 10.6, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.17 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.71(s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 7H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 554.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Cellulose-SB4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=80/20；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.908分鐘(較慢的峰)。
實例 40d ： 1-((R)-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10 mg，0.018 mmol，3.6%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.14 - 7.08 (m, 2H), 7.01 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 6.81(s, 1H), 6.25 (d,J = 16.0 Hz, 1H), 5.81 (d,J = 10.6, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.38 - 4.36 (m, 1H), 4.33 - 4.30 (m, 1H), 4.17 (d,J = 13.7 Hz, 1H), 4.04 - 4.01(m, 1H), 3.71(s, 1H), 3.50 - 3.40 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 2H), 3.00 - 2.92 (m, 7H), 2.81 - 2.74 (m, 3H), 2.62 - 2.52 (m, 6H), 2.42 (s, 2H), 2.13 - 2.02 (m, 4H), 1.86 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.68 (m, 1H), 0.89 (s, 3H)。LCMS (ESI,m /z ): 554.4 [M+H]+ 。對掌性HPLC：Cellulose-SB4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=80:20；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.505分鐘(較快的峰)。實例 41a 及 41b
Figure 02_image1482
實例41a
Figure 02_image1484
實例41b
1-((S )-4-((6S ,7S )-7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 41a) ；及 1-((S )-4-((6R ,7R )-7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -2-(((S )-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 41b)
Figure 02_image1486
步驟 1 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1488
在氮氣下，向4-甲基環己-2-烯-1-酮(4.24 g，38.49 mmol)及[Rh(COD)Cl]2 (1.58 g，3.21 mmol)於四氫呋喃(400 mL)及水(40 ml)中之溶液中添加N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-三丁基錫烷基-吡啶-2-胺(20.0 g，32.08 mmol)。在60℃下攪拌所得溶液2小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.00 g，11.25 mmol，35.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 445.6 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1490
在25℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(6.00 g，13.5 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(3.48 g，16.2 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液2小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/7)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.2 g，9.12 mmol，67.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 571.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1492
在氮氣下，向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.6 g，9.82 mmol)及碘化亞銅(1.87 g，9.82 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯甲酯(9.33 g，49.08 mmol)。在90℃下攪拌所得溶液5小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/6)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(4.2 g，8.19 mmol，83.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 513.6 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1494
在氮氣下，在-78℃下向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(1.80 g，3.51 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.11 mL，4.21 mmol)(1 M於THF中)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.52 g，5.27 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。用水淬滅反應物。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(600 mg，1.03 mmol，29.2%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 585.6 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1496
在50℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.5 g，2.57 mmol)及2-甲基異硫脲(2.31 g，25.66 mmol)、碳酸氫鈉(4.31 g，51.31 mmol)於水(10 mL)及乙醇(50 mL)中之溶液9小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(0.65 g，1.06 mmol，41.5%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 611.7 [M+H]+ 。步驟 6 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1498
在25℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(500.0 mg，0.82 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(346.5 mg，1.23 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液3小時。接著，在真空中濃縮殘餘物。添加含(3S )-3-甲基-1-哌嗪甲酸第三丁酯(983.87 mg，4.91 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(316.85 mg，2.46 mmol)之1,4-二噁烷(50 mL)且在110℃下攪拌3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300 mg，0.38 mmol，46.2%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 794.0 [M+H]+ 。步驟 7 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1500
在25℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(300.0 mg，0.38 mmol)及3-氯過氧苯甲酸(130.58 mg，0.76 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/10)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.24 mmol，64.1%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 825.0 [M+H]+ 。步驟 8 ： (3S)-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1502
在25℃下攪拌N-甲基-l-脯胺醇(55.84 mg，0.48 mmol)及氫化鈉(12.8 mg，0.53 mmol，於礦物油中之60%分散液)於DMF (3 mL)中之溶液2小時。接著，添加(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，0.24 mmol)且在25℃下攪拌3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.14 mmol，57.6%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 860.0  [M+H]+ 。步驟 9 ： 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 41a )；及1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 41b )
Figure 02_image1504
在50℃下攪拌(3S )-4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200.0 mg，0.23 mmol)及三氟乙酸(6 ml)之溶液3小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。使殘餘物溶解於二氯甲烷(5 mL)中，接著添加丙烯醯氯(21.05 mg，0.23 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(89 mg，0.69 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，溶液用水淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。在真空中濃縮有機層。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：27分鐘內15 B至15 B；220/254 nm；RT1：17.672；RT2：23.294。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相，Hex--HPLC及乙醇-HPLC (在10分鐘內保持40%乙醇--HPLC)；偵測器，UV 220/254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 41a ： 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(12.5 mg，0.022 mmol，9.4%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 1H), 6.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.25  (m, 1H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 1H), 4.97 - 4.93 (m, 1H), 3.79 - 3.74 (m, 1H), 3.62 - 3.39 (m, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.49 - 2.36 (m, 2H), 2.20 (s, 1H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 2H), 1.75 - 1.68 (m, 1H), 1.13 (d,J = 8 Hz, 3H), 0.87 (d,J = 8 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 574.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.711分鐘(較慢的峰)。
實例 41b ： 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(10 mg，0.017 mmol，7.5%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.63 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.44 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.24  (m, 1H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 4.53 - 4.49 (m, 1H), 4.39 - 4.22 (m, 3H), 4.12 - 4.07 (m, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 1H), 3.49 - 3.43 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 3H), 2.90 - 2.84  (m, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.64 - 2.59 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.50 - 2.46 (m, 1H), 2.43 - 2.35 (m, 1H), 2.20 (s, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.88 - 1.81 (m, 2H), 1.76 - 1.67 (m, 1H), 1.42 - 1.39 (m, 3H), 0.87 (d,J = 8 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 574.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):EtOH=60:40；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：2.194分鐘(第一峰)。實例 42a 及 42b
Figure 02_image1506
1-(4-((6S ,7S )-7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 42a) ；及 1-(4-((6R ,7R )-7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-6- 甲基 -5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 42b)
Figure 02_image1508
步驟 1 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1510
在氮氣下，向N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-三丁基錫烷基-吡啶-2-胺(20.0 g，32.08 mmol)及4-甲基環己-2-烯-1-酮(4.24 g，38.49 mmol)於四氫呋喃(100 mL)中之溶液中添加[Rh(COD)Cl]2 (1.58 g，3.21 mmol)。在60℃下攪拌所得溶液3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/3)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(8 g，17.9 mmol，56.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 445.6 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1512
在25℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.00 g，11.25 mmol)及N- 碘丁二醯亞胺(2.53 g，11.25 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液4小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.00 g，8.76 mmol，77.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 571.5 [M+H]+ 。步驟 3 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮
Figure 02_image1514
在氮氣下，向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-碘基-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(5.00 g，8.76 mmol)及2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸甲酯(10.10 g，52.59 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(30 mL)中之溶液中添加碘化亞銅(1.67 g，8.76 mmol)。在90℃下攪拌所得溶液5小時。在完成之後，所得溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/4)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(3.50 g，6.83 mmol，77.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 513.6 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1516
在氮氣下，在-78℃下向3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-4-甲基-環己酮(2.00 g，3.90 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加LiHMDS (2.34 mL，4.68 mmol)(2 M於THF中)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.58 g，5.85 mmol)且在-78℃下攪拌3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚溶離(1/5)藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.20 g，2.05 mmol，52.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 585.6 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1518
4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5-甲基-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.50 g，2.57 mmol)及乙酸甲脒(0.82 g，15.39 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液。接著，添加第三丁醇鈉(3.45 g，30.79 mmol)且在110℃下攪拌3小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用甲醇/二氯甲烷(1/9)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H -喹唑啉-4-酮(1.10 g，1.95 mmol，75.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 565.6 [M+H]+ 。步驟 6a ： N, N-雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1520
在25℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫-3H -喹唑啉-4-酮(750.0 mg，1.33 mmol)及六氟磷酸1H- 苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(1.17 g，2.66 mmol)於氯仿(30 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加哌嗪(1.14 g，13.28 mmol)且在70℃下攪拌9小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(9/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600 mg，0.95 mmol，71.4%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 633.7 [M+H]+ 。步驟 6b ： 1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1522
在25℃下攪拌N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(6-甲基-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(300.0 mg，0.47 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(122.33 mg，0.95 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加丙烯醯氯(42.91 mg，0.47 mmol)且在25℃下攪拌1小時。在完成之後，所得溶液用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(150 mg，0.22 mmol，46.1%產率)。LC-MS: (ESI,m /z ): 687.8 [M+H]+ 步驟 7 ： 1-(4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 42a )；及1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 42b )
Figure 02_image1524
在50℃下攪拌1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(150.0 mg，0.22 mmol)及三氟乙酸(10 mL)之溶液3小時。在完成之後，溶液用水淬滅，用乙酸乙酯稀釋且用鹽水洗滌。在真空中濃縮有機層。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：管柱：CHIRALPAK IE，2×25 cm，5 μm；移動相A：MTBE (10 mM NH3 -MeOH)--HPLC，移動相B：MeOH--HPLC；流動速率：20 mL/min；梯度：27分鐘內15 B至15 B；220/254 nm；RT1：17.672；RT2：23.294。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC純化產物：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB，2×25 cm，5 μm；移動相，Hex--HPLC及乙醇-HPLC (在10分鐘內保持40%乙醇--HPLC)；偵測器，UV 220/254 nm，得到標題化合物。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷標題化合物之絕對組態。
實例 42a ： 呈白色固體狀之1-(4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(13 mg，0.029 mmol，13.3%產率)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.48 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (dd,J = 16.0, 12.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.82 - 3.73 (m, 4H), 3.58 - 3.54 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.25 (s, 1H), 0.89 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 447.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-30.46×5 cm；3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：4.577分鐘(較慢的峰)。
實例 42b ： 呈白色固體狀之1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(15 mg，0.034 mmol，15.4% yield)。1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.46 (s, 1H), 7.65 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (dd,J = 16.0, 12.0 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.82 - 5.79 (m, 1H), 3.93 - 3.88 (m, 2H), 3.78 - 3.73 (m, 4H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.80 - 2.75 (m, 1H), 2.65 - 2.58 (m, 1H), 2.26 (s, 1H), 0.90 (d,J = 8.0 Hz, 3H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 447.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：CHIRALPAK IE-30.46×5 cm；3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=3:1)(0.1% DEA):EtOH=90:10；流動速率=1.0 mL/min；滯留時間：3.815分鐘(較快的峰)。實例 43
Figure 02_image1526
1-[4-[7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1528
步驟 1 ： 2-(3-甲氧基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦
Figure 02_image1530
在氮氣下，形成1-溴-3-甲氧基-萘(2.0 g，8.44 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (0.62 g，0.84 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(6.43 g，25.31 mmol)、乙酸鉀(1.65 g，16.87 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之溶液。在100℃下攪拌所得溶液3小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(3-甲氧基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.2 g，4.2 mmol，50.1%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 285.2 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-(3-甲氧基-1-萘基)環己酮
Figure 02_image1532
在氮氣下，向2-(3-甲氧基-1-萘基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(0.2 g，0.70 mmol)及2-環己-1-酮(0.14 g，1.41 mmol)、[Rh(CODCl)]2 (0.03 g，0.07 mmol)、1.1'-聯萘-2.2'-二苯基膦(0.09 g，0.14 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)、水(1 mL)中之溶液中添加磷酸鉀(0.3 g，1.41 mmol)。在40℃下攪拌所得溶液0.5小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/7)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之3-(3-甲氧基-1-萘基)環己酮(130 mg，0.51 mmol，72.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 255.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(3-甲氧基-1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1534
在氮氣下，在-78℃下向3-(3-甲氧基-1-萘基)環己酮(0.80 g，3.15 mmol)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中添加LiHMDS (3.77 mL，3.77 mmol)(1 M於THF中)。在-78℃下攪拌所得溶液0.5小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(0.47 g，4.72 mmol)且在-78℃下攪拌3小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙酸乙酯/石油醚(1/5)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-(3-甲氧基-1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.60 g，1.84 mmol，58.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 327.4 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-(3-甲氧基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1536
在25℃下攪拌4-(3-甲氧基-1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(0.60 g，1.84 mmol)及乙酸甲脒(1.15 g，11.03 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液。接著，添加甲醇鈉(0.99 g，18.38 mmol)且在25℃下攪拌12小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(8/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(3-甲氧基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H -喹唑啉-4-酮(400 mg，1.31 mmol，71%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 307.4 [M+H]+ 。步驟 5 ： 7-(3-甲氧基-1-萘基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image1538
7-(3-甲氧基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.40 g，1.31 mmol)及哌嗪(1.12 g，13.06 mmol)於氯仿(20 mL)中之溶液。接著，添加六氟磷酸1H- 苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)鏻(1.15 g，2.61 mmol)且在70℃下攪拌9小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(8/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之7-(3-甲氧基-1-萘基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(200 mg，0.53 mmol，40.9%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 375.5 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇
Figure 02_image1540
在50℃下攪拌7-(3-甲氧基-1-萘基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.5 g，1.34 mmol)及HBr-H2 O (10 mL)(40%於H2 O中)於水(10 mL)中之溶液1小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(0.20 g，0.56 mmol，41.6%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 361.5 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1542
在-78℃下攪拌4-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(0.10 g，0.28 mmol)及HATU (0.21 g，0.55 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(0.14 g，1.11 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液0.5小時。接著，添加丙烯酸(0.03 g，0.42 mmol)且在-78℃下攪拌4小時。在完成之後，溶液用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。接著，合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。在以下條件下藉由製備型HPLC進一步分離粗產物：管柱：Xbridge Shield RP18 OBD管柱30×150 mm，5 μm；移動相A：水(10 mmol/L之NH4 HCO3 )，移動相B：CAN；流動速率：60 mL/min；梯度：7分鐘內26% B至50% B；220/254 nm；Rt：6.53 min，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(3.2 mg，0.0068 mmol，2.4%產率)。LCMS (ESI,m /z ): 415.2[M+H]+。
實例 43 ： 1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.04 - 7.02 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.27 - 6.24 (m, 1H), 5.80 - 5.75 (m, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 1H), 3.92 - 3.86 (m, 2H), 3.80 - 3.75 (m, 2H), 3.68 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.46(m, 2H), 3.38 - 3.36(m, 1H), 3.05 - 2.90 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 1H), 2.32 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H)。實例 44a 及 44b
Figure 02_image1544
1-[4-[(7R )-7-(4- 異喹啉基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 44a) ；及 1-[4-[(7S )-7-(4- 異喹啉基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 44b)
Figure 02_image1546
步驟 1 ： 3-(4-異喹啉基)環己酮
Figure 02_image1548
在氮氣下，在25℃下攪拌異喹啉-4-
Figure 108129298-A0304-12-01
酸(6.8 g，39.3 mmol)、氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.97 g，1.96 mmol)及2-環己-1-酮(7.56 g，78.6 mmol)於1,4-二噁烷(62 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加飽和磷酸鉀溶液(5 mL，39.3 mmol)且在50℃下攪拌24小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之3-(4-異喹啉基)環己酮(6.07 g，26.94 mmol，68.6%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 226.0 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(4-異喹啉基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1550
在氮氣下，在-78℃下攪拌3-(4-異喹啉基)環己酮(6.0 g，26.6 mmol)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液5分鐘。逐滴添加雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.0 M於THF中)(40.4 mL，40.4 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。接著，添加氰基甲酸乙酯(6.07 g，61.25 mmol)且在-78℃下攪拌20分鐘。在完成之後，反應物用水淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 298.1 [M+H]+ 。步驟 3 ： 7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1552
在50℃下攪拌4-(4-異喹啉基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(6.7 g，22.53 mmol)於甲醇(67 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加甲醇鈉(12.17 g，225.32 mmol)及乙酸甲脒(14.08 g，135.19 mmol)且在50℃下攪拌30小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用乙酸乙酯溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(5/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.8 g，6.49 mmol，28.8%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 278.1 [M+H]+ 。步驟 4 ： 7-(4-異喹啉基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image1554
在25℃下攪拌7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.0 g，3.61 mmol)、哌嗪(3.11 g，36.06 mmol)及DBU (1.65 g，10.82 mmol)於氯仿(100 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加BOP (1.59 g，3.61 mmol)且在70℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用水/乙腈(4:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈棕色油狀之7-(4-異喹啉基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(250 mg，0.72 mmol，20.1%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 346.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 1-[4-[(7R)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 44a )；及1-[4-[(7S)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(實例 44b )
Figure 02_image1556
在25℃下攪拌7-(4-異喹啉基)-4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉(145.0 mg，0.42 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(271.2 mg，2.1 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加丙烯醯氯(37.9 mg，0.42 mmol)且在25℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮所得溶液。用水/乙腈(3:1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到35 mg粗固體。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；移動相：移動相A：(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50，移動相B：流動速率：1 mL/min；偵測器，UV 254 nm，得到標題化合物。基於效能指定標題化合物之立體化學或絕對組態。
實例 44a ：1-[4-[(7R)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(10.4 mg，0.02 mmol，6.2%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.22 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d,J = 9 Hz, 1H), 8.19 (d,J = 9 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 6.90  - 6.80 (m, 1H), 6.16 (dd,J = 16.2, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd,J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.90 (m, 1H), 3.78 - 3.55 (m, 4H), 3.54 - 3.49 (m, 3H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 2H), 2.70 - 2.52 (m, 1H), 2.19 (m, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 400.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.596分鐘(較快的峰)。
實例 44b ：1-[4-[(7S)-7-(4-異喹啉基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(10 mg，0.02 mmol，6%產率，白色固體)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm ) δ 9.56 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 2H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.94 - 7.89 (m, 1H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.18 (dd,J = 16.8, 2.1 Hz, 1H), 5.76 (dd,J = 10.2, 2.1 Hz, 1H), 4.09 - 3.91 (m, 3H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.57 - 3.22 (m, 2H), 3.18 - 3.08 (m, 3H), 2.78 - 2.73 (d,J = 15 Hz, 1H), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 2.03 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 400.3 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRAL ART Cellulose-SB，4.6×100 mm，3 μm；在254 nm下偵測；(Hex:DCM=1:1)(0.1% DEA):EtOH=50:50；流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.431分鐘(較慢的峰)。實例 45a
Figure 02_image1558
1-[4-[2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1560
步驟 1 ： 2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1562
在50℃下攪拌2-環己酮甲酸乙酯(5.0 g，29.3 mmol)、甲基-2-硫基假脲硫酸酯(55.3 g，293.7 mmol)及碳酸氫鈉(49.4 g，587.5 mmol)於水(10 mL)及乙醇(50 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。殘餘物用乙酸乙酯溶解且用鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(5.1 g，88.5%)。LC-MS: (ESI,m/z ): 197.1 [M+H]+ 步驟 2 ： 4-(2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1564
在25℃下攪拌2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(2.6 g，13.25 mmol)於二氯甲烷(26 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加N,N- 二異丙基乙胺(5.14 g，39.74 mmol)及三氟甲烷磺酸酐(6.73 g，23.84 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在減壓下濃縮反應物。接著，在80℃下攪拌含殘餘物、1-哌嗪甲酸第三丁酯(12.2 g，65.48 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(5.08 g，39.29 mmol)之1,4-二噁烷(695 mL)2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-(2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.5 g，6.85 mmol，52.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 365.4 [M+H]+ 步驟 3 ： 4-(2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1566
在室溫下攪拌4-(2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，5.49 mmol)及過氧硫酸鉀(10.12 g，16.46 mmol)於四氫呋喃(20 mL)及水(10 mL)中之溶液3小時。在完成之後，反應物用飽和亞硫酸鈉溶液淬滅，用乙酸乙酯萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 397.4 [M+H]+ 步驟 4 ： 4-[2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1568
在0℃下攪拌氫化鈉(0.68 g，28.25 mmol，於礦物油中之60%分散液)及N -甲基-l-脯胺醇(1.86 g，16.14 mmol)於1,4-二噁烷(16 mL)中之溶液10分鐘。接著，添加4-(2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.6 g，4.04 mmol)且在室溫下攪拌30分鐘。在完成之後，反應物用飽和氯化銨溶液淬滅且用二氯甲烷萃取。接著，收集有機層，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。用乙腈/水(1/5)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.24 mmol，80.4%產率)。LC-MS: (ESI,m/z ): 432.3 [M+H]+ 步驟 5 ： (S)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉
Figure 02_image1570
在40℃下攪拌4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.4 g，3.244 mmol)於三氟乙酸(6.4 g，56.11 mmol)中之溶液2小時。在真空中濃縮所得溶液。用乙腈/水(1:4)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(S)-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.6 g，1.81 mmol，56.1%產率)。LC-MS: (ESI, m/z): 332.2 [M+H]+ 步驟 6 ： 1-[4-[2-[[(2S )-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1572
在-78℃下攪拌(S )-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉(0.6 g，1.81 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液5分鐘。接著，添加丙烯醯氯(0.2 g，2.2 mmol)且在-78℃下攪拌10分鐘。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(10/1)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-[4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(60 mg，0.16 mmol，8.8%產率)。
實例 45a ： 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 6.83 (dd,J = 16.7, 10.4 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.80 - 5.63 (m, 1H), 4.51 - 4.33 (m, 2H), 3.77 - 3.54 (m, 5H), 3.35 (s, 7H), 2.96 - 2.81 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.69 (m, 3H), 1.67 - 1.55 (m, 2H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 386.3 [M+H]+ 。實例 46a 及 46b
Figure 02_image1574
(R )-1-(4-(7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 46a) ；及 (S )-1-(4-(7-(6- 胺基 -3-( 三氟甲基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮 ( 實例 46b)
Figure 02_image1576
步驟 1 ： 6-氯-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1578
在25℃下，向6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(18.0 g，91.58 mmol)及t-BuOK (30.77 g，274.73 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加4-甲氧基苯甲基氯(71.43 g，457.88 mmol)且在25℃下攪拌1小時。完成後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併有機層且在真空中濃縮。用石油醚/乙酸乙酯(17%)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到22 g (55%)呈黃色固體狀之6-氯-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺。LC-MS: (ESI,m/z ): 437.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image1580
在氮氣下，在110℃下攪拌6-氯-N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(8.07 g，18.47 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦-2-基)環己-2-烯-1-酮(6.15 g，27.71 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.3 g，1.85 mmol)、氟化鉀(2.14 g，36.95 mmol)及水(54 mL)於乙腈(270 mL)中之溶液12小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(17%)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到4.2 g (45.8%)呈白色固體狀之3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮。LC-MS: (ESI,m/z ): 497.2 [M+H]+ 。 步驟 3 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1582
在-78℃下攪拌3-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]環己-2-烯-1-酮(8.1 g，16.31 mmol)及雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(32.63 mL，32.63 mmol)於四氫呋喃(80 mL)中之溶液1小時。接著，添加氰基甲酸乙酯(4.04 g，40.78 mmol)且在-78℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用石油醚/乙酸乙酯(20%)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到7.2 g (77.6%)呈黃色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯。LC-MS: (ESI,m/z ): 569.2 [M+H]+ 。 步驟 4 ： 4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1584
在氫氣下，在25℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(7.2 g，12.66 mmol)及Pd/C (12.663 mmol)於乙酸乙酯(23 mL)中之溶液12小時。在完成之後，過濾溶液且在減壓下濃縮濾液。用石油醚/乙酸乙酯(20%)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到6.29 g (87.1%)呈黃色油狀之4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯。LC-MS: (ESI,m/z ): 571.3 [M+H]+ 。 步驟 5 ： 7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1586
在120℃下攪拌4-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(6.29 g，11.4 mmol)、乙酸甲脒(11.37 g，109.32 mmol)及第三丁醇鉀(15.92 g，142.12 mmol)於乙醇(100 mL)中之溶液2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。用二氯甲烷/甲醇(5%)溶離，藉由矽膠急驟層析純化殘餘物，得到2.9 g (48.2%)呈黑色固體狀之7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮。LC-MS: (ESI,m/z ): 551.2 [M+H]+ 。步驟 6 ： N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺
Figure 02_image1588
在70℃下攪拌7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(1.5 g，2.72 mmol)、哌嗪(0.7 g，8.17 mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基參(二甲基胺基)-鏻(1.57 g，3.54 mmol)及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1.24 g，8.17 mmol)於氯仿(25 mL)中之溶液24小時。在完成之後，溶劑用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併有機層且在真空中濃縮。粗產物未經純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: (ESI,m/z ): 619.3 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1590
在0℃下攪拌N ,N -雙[(4-甲氧基苯基)甲基]-6-(4-哌嗪-1-基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1.75 g，2.83 mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(1.82 g，14.14 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液5分鐘。接著，在0℃下添加丙烯醯氯(0.23 g，2.55 mmol)且在25℃下攪拌2小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。藉由逆相層析純化殘餘物，得到0.97 g (51%)呈淺黃色固體狀之1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮。LC-MS: (ESI,m/z ): 673.3 [M+H]+ 。步驟 8 ： (R)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 46a )及(S)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(實例 46b )
Figure 02_image1592
在50℃下攪拌1-[4-[7-[6-[雙[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-3-(三氟甲基)-2-吡啶基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(950.0 mg，1.41 mmol)於三氟乙酸(70 mL，1.41 mmol)中之溶液8小時。在完成之後，在真空中濃縮所得溶液。在以下條件下藉由逆相層析直接純化殘餘物：管柱，C18矽膠；移動相，A：水，B：MeCN，B% (30分鐘內5%-70%)；偵測器，UV 254 nm，得到380 mg呈白色固體狀之粗產物。在以下條件下藉由對掌性製備型HPLC進一步純化產物：管柱，CHIRALPAK ID-3，4.6×50 mm，3 μm；移動相，Hex (0.1% DEA):IPA=50:50；偵測器，254 nm；流動速率，1.0 mL/min；溫度：25℃，220/254 nm，得到標題化合物。基於效能指定標題化合物之立體化學或絕對組態。
實例 46a ： (R)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(115.6 mg，18.9%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.47 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.79 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 1H), 1.96 - 1.93 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 433.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK ID-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):IPA=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：1.597分鐘(較快的峰)。
實例 46b ： (S)-1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(131.7 mg，21.6%產率，白色固體)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ,ppm )δ 8.47 (s, 1H), 7.61 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.38 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.14 (dd,J = 16.8, 2.4 Hz, 1H), 5.71 (dd,J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 3.74 - 3.70 (m, 2H), 3.61 - 3.60 (m, 2H), 3.52 - 3.47 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 4H), 2.85 - 2.79 (m, 2H), 2.64 - 2.60 (m, 1H), 1.96 - 1.91 (m, 1H), 1.79 - 1.68 (m, 1H)。LC-MS: (ESI,m/z ): 433.2 [M+H]+ 。對掌性HPLC：管柱：CHIRALPAK ID-3，4.6×50 mm，3 μm；在254 nm下偵測；Hex (0.1% DEA):IPA=50:50，流動速率：1 mL/min；滯留時間：2.452分鐘(較慢的峰)。 實例 47a 、 47b 、 47c 及 47d
Figure 02_image1594
2-[1-(2- 氟丙 -2- 烯醯基 )-4-[2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-7-(1- 萘基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -2- 基 ] 乙腈 ( 藉由 cSFC 分離之四種化合物之混合物 )
Figure 02_image1596
步驟 1 ： 3-(1-萘基)環己-2-烯-1-酮
Figure 02_image1598
向200 mL RBF中添加溴化1-萘基鎂(50.00 mL，25.0 mmol，50.00 mL)。使混合物冷卻至-78℃且添加3-乙氧基-2-環己-1-酮(1當量，25.0 mmol，3500 mg，3.51 mL)。在-78℃下攪拌反應物45分鐘且升溫至室溫。用1 N HCl (60 mL)淬滅反應物且將混合物倒入分液漏斗中且分離各層。用乙酸異丙酯(10 mL)萃取水層。合併有機層且濃縮且使用乙酸異丙酯/庚烷混合物，用矽膠進行層析，得到3.5 g呈透明油狀之所需產物。1H NMR與文獻報導值匹配(Tetrahedron,65 , , 2009, 489)。1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.95 - 7.76 (m, 3H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 7.1, 1.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 2.77 (td, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.26 (p, J = 6.3 Hz, 2H)。步驟 2 ： 4-(1-萘基)-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯
Figure 02_image1600
向在乾冰丙酮浴液中冷卻之3-(1-萘基)環己-2-烯-1-酮(5.1 g，22.9 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺基鋰(45.9 mL，1 M)且攪拌所得混合物1小時。向其中添加純氰基甲酸乙酯(3.40 mL，34.4 mmol)且攪拌混合物0.5小時。移除乾冰浴且反應混合物用飽和氯化銨溶液淬滅且升溫至室溫。用乙酸異丙酯(IPAC)稀釋反應混合物且分離有機層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，濃縮且藉由急驟層析(矽膠，0-30% IPAC/庚烷)純化殘餘物，得到4-(1-萘基)-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(6.50 g，96%)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.96 - 7.78 (m, 3H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 6.31 - 6.18 (m, 1H), 4.41 - 4.16 (m, 2H), 3.57 (dd, J = 9.4, 5.0 Hz, 1H), 3.00 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 2.49-2.39 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；LC/MS (ESI): m+H = 295.0。步驟 3 ： 4-(1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯
Figure 02_image1602
藉由氫氣吹掃使4-(1-萘基)-2-側氧基-環己-3-烯-1-甲酸乙酯(6.50 g，22.1 mmol)於乙醇(100 mL)及10% Pd-C (0.65 g)中之混合物去氧且抽真空三次，且接著在氫氣球下攪拌隔夜。反應混合物經由矽藻土過濾且用DCM洗滌。濃縮合併之濾液且藉由急驟層析(矽膠，0-20% IPAC/庚烷)純化，得到呈油狀之4-(1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.85 g，28%)：1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 12.30 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 4H), 4.39 - 4.07 (m, 2H), 4.00 - 3.52 (m, 1H), 2.94 - 1.74 (m, 6H), 1.33 (t, J = 7.1, 3H). )；LC/MS (ESI) : m+H = 297.0。步驟 4 ： 2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮
Figure 02_image1604
向4-(1-萘基)-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(1.50 g，5.1 mmol)及2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(4.31 g，15.2 mmol)於乙醇(25 mL)中之混合物中添加飽和碳酸氫鈉(25 mL)且在50℃下加熱混合物4小時。冷卻反應混合物且藉由過濾移除固體。濾液用飽和氯化銨處理且用IPAC萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。組合殘餘物與以上固體且藉由急驟層析(矽膠，0-5% MeOH/DCM)純化，得到2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.35 g，21.5%產率)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.28 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.42 (m, 4H), 3.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.83 (qd, J = 18.0, 7.7 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.97 - 1.82 (m, 1H)；LC/MS (ESI) : m+H = 323.0。步驟 5 ： 2-(氰基甲基)-4-[2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1606
使2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫-3H-喹唑啉-4-酮(0.35 g，1.1 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中且添加DIPEA (0.70 mL，4.0 mmol)。向此混合物中添加三氟甲烷磺酸酐(0.28 mL；1.63 mmol)且攪拌混合物0.5小時。濃縮反應混合物且藉由急驟層析純化，得到三氟甲磺酸酯(0.45 g，91%)：LC/MS (ESI) : m+H = 455.0。
向含以上三氟甲磺酸酯之二甲基乙醯胺(3 mL)中添加二鹽酸(±)2-哌嗪-2-基乙腈(0.29 g，1.48 mmol)及DIPEA (0.7 mL，4.0 mmol)且在85℃下加熱混合物1小時，且接著冷卻至室溫且添加二碳酸二-第三丁酯(0.65 g，3.0 mmol)及N,N-二甲基胺基吡啶(12 mg，10%)且在室溫下攪拌2小時。反應混合物用IPAC稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-100% IAPC/庚烷)純化殘餘物，得到2-(氰基甲基)-4-[2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.35 g，66%)：LC/MS (ESI) : m+H = 530.3。步驟 6 ： 2-(氰基甲基)-4-[2-甲基磺醯基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1608
向冰冷的2-(氰基甲基)-4-[2-甲基硫基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，0.94 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加間氯過氧苯甲酸(0.46 g，2.1 mmol)且攪拌2小時。接著，反應混合物用亞硫酸氫鈉溶液淬滅且用IPAC萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，20-100% IPAC/庚烷)純化殘餘物，得到2-(氰基甲基)-4-[2-甲基磺醯基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.50 g，94%)：LC/MS (ESI): m+H = 562.3。步驟 7 ： 2-(氰基甲基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1610
向[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(0.21 g，1.78 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加六甲基二矽烷胺化鉀(2.2 mL，1 M溶液)且攪拌混合物10分鐘，且接著在冰浴中冷卻。向其中添加以上2-(氰基甲基)-4-[2-甲基磺醯基-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯於THF (5 mL)中之溶液且攪拌所得混合物3小時，用水淬滅且用IPAC萃取。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由管柱層析(矽膠，0-10% MeOH-DCM)純化殘餘物，得到2-(氰基甲基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.34 g，64%)：LC/MS (ESI): m+H = 597.4。步驟 8 ： 2-[1-(2-氟丙-2-烯醯基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈
Figure 02_image1612
使2-(氰基甲基)-4-[2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-7-(1-萘基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.35 mg，0.57 mmol)溶解於10% TFA/HFIP中且攪拌2小時。向其中再添加TFA (0.5 ml)且攪拌0.5小時，且接著與甲苯一起濃縮。殘餘物再與甲苯一起共蒸發兩次。使殘餘物溶解於IPAC中且與少量碳酸氫鈉一起攪拌且分離有機層，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析純化：0-10%氨性甲醇-DCM，得到2-(4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(0.16 g)；LC/MS (ESI): m+H = 497.4。
向冰冷的以上化合物於DMF (3 mL)中之溶液中添加2-氟丙烯酸鈉(0.08 g，0.7 mmol)、HATU (0.27 g，1.42 mmol)及DIPEA (0.25 mL，1.4 mmol)且攪拌混合物10分鐘，且使其升溫至室溫且攪拌1小時。用DCM及水稀釋反應混合物。分離有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由rHPLC純化殘餘物且藉由cSFC (管柱：Chiralpak-ID；移動相：具有0.1% NH4 OH之EtOH)分離非對映異構體，得到四種化合物(47a、47b、47c、4d)之混合物。最強效異構體(47d)之資料：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 2H), 5.39 (dd, J = 18.0, 4.1 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 49.8, 4.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 10.9, 4.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.96 (d, J = 13.5 Hz, 3H), 3.85 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 13.3, 3.6 Hz, 2H), 3.10 (dd, J = 18.3, 5.2 Hz, 2H), 3.01 - 2.63 (m, 7H), 2.35 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 2.16 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.90 (td, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 1.78 - 1.53 (m, 3H)；LC/MS (ESI): m+H = 569.3。實例 48a
Figure 02_image1614
2-((2S)-1-((E)-4-( 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基胺基 ) 丁 -2- 烯醯基 )-4-(2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-7-( 萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image1616
步驟 1 ： 2-((2S)-1-((E)-4-氯丁-2-烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1618
使呈單一異構體形式(實例47)之2-(氰基甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(40 mg)溶解於經HCl-二噁烷處理之DCM (1 mL，4 M)中且攪拌混合物2小時，且接著濃縮。在冰浴中，用含(E)-4-氯丁-2-烯酸(18 mg，0.13 mmol)、HATU (52 mg，0.13 mmol)及DIPEA (0.05 mL)之DCM處理所得殘餘物1小時。用水及DCM稀釋反應混合物且分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，且藉由急驟層析(矽膠，0-5% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到2-((2S)-1-((E)-4-氯丁-2-烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(20 mg)：LC/MS (ESI): m+H = 599.3。步驟 2 ： 2-((2S)-1-((E)-4-(雙環[1.1.1]戊-1-基胺基)丁-2-烯醯基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-7-(萘-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實例 48a)
使以上化合物(10 mg)溶解於DMA (0.5 ml)及雙環[1.1.1]戊-1-胺:HCl、DIPEA (4.2 mg，0.03 mmol)中，添加碘化鈉(4.7 mg，0.03 mmol)及DIPEA (4.0 mg，0.03 mmol)且在50℃下加熱混合物隔夜。冷卻反應混合物，用IPAC稀釋，用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-10% MeOH/DCM)純化殘餘物，得到標題化合物(3.2 mg，30%)：1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 - 7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.43 (m, 4H), 6.76 (dt, J = 15.1, 4.9 Hz, 1H), 6.71 - 6.54 (m, 1H), 4.86 (d, J = 91.1 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.8, 4.8 Hz, 1H), 4.14 - 3.71 (m, 5H), 3.26 - 3.04 (m, 4H), 3.04 - 2.80 (m, 6H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 2.33 (d, J = 3.2 Hz, 5H), 2.16 (q, J = 8.5 Hz, 2H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.77 (s, 1H), 1.75 - 1.52 (m, 9H)。LC/MS (ESI): m+H = 646.4。實例 49a
Figure 02_image1620
1-[4-[7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[[(2S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ] 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ] 哌嗪 -1- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
Figure 02_image1622
步驟 1 ： 7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇
Figure 02_image1624
最初使用與實例43之步驟3類似的程序製備4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯，其中用第三丁基(二甲基)矽烷基醚置換其中的甲醚。接著，向4-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-側氧基-環己烷甲酸乙酯(530 mg，1.24 mmol)及2-甲基-2-硫基假脲硫酸酯(1.06 g，3.73 mmol)於乙醇(24.00 mL)中之溶液中添加飽和碳酸氫鈉溶液(12.00 mL)。在40℃下攪拌反應混合物12小時。反應物用飽和NH4 Cl淬滅，接著用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用iPrOAc/Hep溶離)純化粗產物，得到7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(355 mg，63%)。LCMS (ESI, m/z): 453.1 [M+H]+ 。步驟 2 ： 三氟甲烷磺酸7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基酯
Figure 02_image1626
在0℃下，向7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-醇(450 mg，1.00 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.520 mL，3.00 mmol)及含三氟甲烷磺酸酐(1 M)之二氯甲烷(1.20 mL，1.20 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物20分鐘。濃縮反應物且粗產物未經純化即使用。LCMS (ESI, m/z): 558.0 [M+H]+ 。步驟 3 ： 4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1628
向三氟甲烷磺酸7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基酯(90 mg，0.15 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.100 mL，0.60 mmol)及1-boc-哌嗪(64.0 mg，0.34 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用iPrOAc/Hep溶離)純化粗產物，得到4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(62 mg，65%)。LCMS (ESI, m/z): 621.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1630
向4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯(125 mg，0.201 mmol)於二氯甲烷(4.00 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(113 mg，0.503 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，接著用NaHSO3 溶液(5 mL)淬滅。反應混合物用DCM (10 mL)稀釋且用水(10 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用iPrOAc/Hep溶離)純化粗產物，得到4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(85 mg，65%)。LCMS (ESI, m/z): 653.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1632
在室溫下，向[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(37 mg，0.31 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中添加含雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(0.9 M)之四氫呋喃(0.34 mL，0.34 mmol)。使反應物冷卻至0℃，接著添加4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.15 mmol)於THF (2 mL)中之溶液。使反應物溫和地升溫至室溫歷時18小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(44 mg，50%)。LCMS (ESI, m/z): 574.3 [M+H]+ 。步驟 6 ： 4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇
Figure 02_image1634
在室溫下攪拌4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(132 mg，0.230 mmol)於含5%三氟乙酸之六氟-2-丙醇(3.5 mL，2.30 mmol)中之溶液60分鐘。濃縮反應物且藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(70 mg，64%)。LCMS (ESI, m/z): 474.2 [M+H]+ 。步驟 7 ： 1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮
Figure 02_image1636
在-78℃下，向4-(2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-4-(哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-醇(A，70 mg，0.15 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.13 ml，0.74 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加丙烯酸(0.012 mL，0.161 mmol)及HATU (86.0 mg，0.222 mmol)，接著使反應混合物升溫且在0℃下攪拌15分鐘。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。對粗產物進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之1-[4-[7-(3-羥基-1-萘基)-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮。
實例 49a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.9, 2.1 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.44 (ddd, J = 12.5, 6.7, 4.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 1H), 3.83 - 3.49 (m, 8H), 3.11 (d, J = 16.8 Hz, 2H), 2.92 (s, 4H), 2.80 (ddd, J = 17.0, 10.5, 5.0 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.29 - 2.10 (m, 2H), 1.96 (d, J = 87.1 Hz, 4H), 1.25 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 528.3 [M+H]+ 。實例 50a
Figure 02_image1638
丙烯酸 4-(4-(4- 丙烯醯基哌嗪 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 基酯
由實例49a之步驟7中描述之反應獲得作為副產物之丙烯酸4-(4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)萘-2-基酯。
實例 50a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 6.8, 3.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.58 (dt, J = 6.7, 3.3 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 16.7, 10.5 Hz, 2H), 6.58 (dd, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 17.3, 10.1 Hz, 1H), 6.21 - 6.10 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 10.7, 4.9 Hz, 1H), 4.09 - 3.92 (m, 3H), 3.64 (s, 4H), 3.13 - 2.75 (m, 4H), 2.61 - 2.54 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 4H), 1.97 - 1.79 (m, 4H), 1.72 - 1.51 (m, 5H), 1.24 (s, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 582.3 [M+H]+ 。實例 51
Figure 02_image1640
1-[7-[7-(3- 羥基 -1- 萘基 )-2-[(1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 ]-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ]-2,7- 二氮雜螺 [3.5] 壬 -2- 基 ] 丙 -2- 烯 -1- 酮
除了在實例51之步驟3中，使用可商購的2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例51。
實例 51 ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 17.0, 10.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.67 (dd, J = 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 10.7, 4.8 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 3H), 3.91 - 3.82 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 2H), 3.06 (dd, J = 18.2, 5.3 Hz, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 18.1, 10.6 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.14 (td, J = 15.1, 13.2, 9.4 Hz, 2H), 1.98 - 1.71 (m, 6H), 1.71 - 1.48 (m, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 568.3 [M+H]+ 。實例 52a
Figure 02_image1642
1-(4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(2-((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 乙氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
除了在實例52a之步驟5中，使用可商購的(S)-2-(1-甲基吡咯啶-2-基)乙-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例52a。
實例 52a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 6.6, 1.0 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.2, 6.6, 1.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.1, 2.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 6.15 (dd, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.40 - 4.20 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 3.82 - 3.57 (m, 5H), 3.51 (td, J = 9.2, 6.9, 3.1 Hz, 3H), 3.16 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 6H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.41 - 2.10 (m, 3H), 2.05 - 1.78 (m, 4H), 1.69 (s, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 542.4 [M+H]+ 。實例 53a
Figure 02_image1644
1-((3S)-4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(3-(N- 嗎啉基 ) 丙氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
除了在實例53a之步驟5中，使用可商購的3-(N-嗎啉基)丙-1-醇代替(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例53a。
實例 53a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.07 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddt, J = 8.0, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 12.1, 2.4 Hz, 2H), 6.95 - 6.73 (m, 1H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.72 (dt, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.44 - 3.97 (m, 5H), 3.85 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.44 (s, 1H), 3.21 - 3.01 (m, 2H), 3.00 - 2.64 (m, 3H), 2.37 (s, 5H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.94 - 1.75 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.08 - 0.95 (m, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 572.3 [M+H]+ 。實例 54a
Figure 02_image1646
1-((3S)-4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-((1- 甲基 -1H- 咪唑 -4- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
除了在實例54a之步驟5中，使用可商購的(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇代替(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例54a。
實例 54a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 17.2, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.45 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.17 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.72 (dt, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.16 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.8 Hz, 0H), 3.87 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.56 (m, 4H), 3.46 (s, 1H), 3.11 (dt, J = 18.4, 5.8 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.88 - 2.70 (m, 1H), 2.46 (s, 1H), 2.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.02 (dd, J = 13.0, 6.5 Hz, 2H)。LCMS (ESI, m/z): 539.3 [M+H]+ 。實例 55a
Figure 02_image1648
5-(((4-((S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡咯啶 -2- 酮
除了在實例55a之步驟5中，使用可商購的5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮代替(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例55a。
實例 55a ： LCMS (ESI, m/z): 542.2 [M+H]+ 。實例 56a
Figure 02_image1650
1-((3S,5S)-4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 )-3,5- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙 -2- 烯 -1- 酮
除了在實例56a之步驟3中，使用可商購的(3S,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替哌嗪-1-甲酸第三丁酯作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例56a。
實例 56a ： LCMS (ESI, m/z): 556.4 [M+H]+ 。實例 57a 、 57b 、 57c 及 57d
除了在實例57a、57b、57c及57d之步驟5中，使用可商購的4-(羥基甲基)-3-甲基噁唑啶-2-酮代替(S)-(1-甲基吡咯啶-2-基)甲醇作為替代性試劑以外，根據實例49a中所闡述之程序製備實例57a、57b、57c及57d。實例 57a ：來自cSFC之峰1 (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH；RT=0.875分鐘)：
Figure 02_image1652
(S)-4-((((R)-4-((S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基噁唑啶 -2- 酮
實例 57a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 2.3 Hz, 2H), 6.94 - 6.73 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 16.7, 6.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.8, 3.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 3H), 4.23 - 4.01 (m, 3H), 3.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.44 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 18.3, 5.2 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 12.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 4H), 2.59 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 1H), 1.00 (ddd, J = 20.1, 13.9, 6.6 Hz, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+ 。實例 57b ： 來自cSFC之峰2 (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH；RT=0.952分鐘)：
Figure 02_image1654
(R)-4-((((R)-4-((S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基噁唑啶 -2- 酮
實例 57b ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.1, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.01 (q, J = 2.4 Hz, 2H), 6.83 (dd, J = 22.1, 12.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.6, 6.7 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.26 (m, 4H), 4.22 - 4.02 (m, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 0H), 3.51 (s, 2H), 3.10 (dd, J = 18.3, 5.2 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.57 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.00 (ddd, J = 21.3, 14.4, 6.4 Hz, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+ 。實例 57c ：來自cSFC之峰3 (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH；RT=1.27分鐘)：
Figure 02_image1656
(R)-4-((((S)-4-((S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基噁唑啶 -2- 酮
實例 57c ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.95 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 26.1, 16.4, 10.3 Hz, 1H), 6.22 - 6.11 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.50 - 4.28 (m, 3H), 4.24 - 4.04 (m, 4H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 1H), 2.93 (s, 1H), 2.79 (s, 4H), 2.59 - 2.49 (m, 2H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.96 (t, J = 6.5 Hz, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+ 。實例 57d ： 來自cSFC之峰4 (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH；RT=1.63分鐘)：
Figure 02_image1658
(S)-4-((((S)-4-((S)-4- 丙烯醯基 -2- 甲基哌嗪 -1- 基 )-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -2- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-3- 甲基噁唑啶 -2- 酮
實例 57d ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 2H), 6.93 - 6.73 (m, 1H), 6.16 (dd, J = 16.6, 7.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.4, 2.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.26 (m, 4H), 4.17 (s, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.86 - 2.67 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.12 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.32 - 1.19 (m, 4H), 1.07 - 0.92 (m, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 558.3 [M+H]+ 。實例 58a
Figure 02_image1660
2-(1- 丙烯醯基 -4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image1662
步驟 1 ： 4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1664
向[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基硫基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]三氟甲烷磺酸酯(500 mg，0.855 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.0 mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.60 mL，3.4 mmol)及2-(哌嗪-2-基)乙腈(245.0 mg，1.88 mmol)。在85℃下攪拌反應混合物1小時。使反應混合物冷卻至室溫，接著添加4-二甲基胺基吡啶(10.00 mg，0.085 mmol)及二碳酸二-第三丁酯(577 mg，2.57 mmol)，接著在室溫下攪拌18小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(392 mg，69%)。LCMS (ESI, m/z): 660.4 [M+H]+ 。步驟 2 ： 4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1666
向4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(392 mg，0.590 mmol)於四氫呋喃(12.0 mL)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(333 mg，1.49 mmol)。在25℃下攪拌反應物2小時，接著用NaHSO3 溶液(10 ml)淬滅。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(15 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用iPrOAc/Hep溶離)純化粗產物，得到4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(甲基磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(200 mg，49%)。LCMS (ESI, m/z): 692.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image1668
在室溫下，向[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲醇(0.14 mL，139 mg，1.2 mmol)於四氫呋喃(6.0 mL)中之溶液中添加含雙(三甲基矽烷基)醯胺鉀(0.91 M)之四氫呋喃(1.3 mL，1.3 mmol)。使反應物冷卻至0℃，接著添加4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-甲基磺醯基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.58 mmol)於THF (3 mL)中之溶液。使反應物溫和地升溫至室溫歷時12小時。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。粗產物未經純化即使用。LCMS (ESI, m/z): 613.3 [M+H]+ 。步驟 4 ： 2-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1670
在室溫下攪拌2-(氰基甲基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(280 mg，0.38 mmol)於含5%三氟乙酸之六氟-2-丙醇(5.8 mL，3.8 mmol)中之溶液24小時。濃縮反應物且藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到2-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(84 mg，43%)。LCMS (ESI, m/z): 513.2 [M+H]+ 。步驟 5 ： 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1672
在-78℃下，向2-(4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(A，200 mg，0.3902 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(252.1 mg，0.340 mL，1.951 mmol)於二氯甲烷(5170 mg，3.902 mL，60.7 mmol)中之溶液中添加丙烯醯氯(38.84 mg，0.03493 mL，0.4292 mmol)及HATU。在0℃下攪拌反應混合物15分鐘。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。對粗產物進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈。接著，對化合物進行對掌性SFC，得到四種異構體。
實例 58a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.7, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.77 (m, 4H), 6.18 (dt, J = 16.6, 2.4 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.5, 2.3 Hz, 1H), 5.07 - 4.32 (m, 2H), 4.31 - 4.17 (m, 1H), 4.17 - 3.99 (m, 2H), 3.86 (t, J = 16.4 Hz, 4H), 3.14 - 2.62 (m, 11H), 2.34 (d, J = 3.0 Hz, 4H), 2.16 (qd, J = 8.8, 2.8 Hz, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 3H), 1.74 - 1.49 (m, 4H), 1.23 (s, 2H), 0.91 (ddd, J = 39.9, 10.0, 5.1 Hz, 1H)。LCMS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+ 。實例 58b 、 58c 、 58d 及 58e
對實例58a進行cSFC (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH)，產生實例58b、58c、58d及58e。58b、58c、58d及58e：LCMS (ESI, m/z): 567.3 [M+H]+ 。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷此等化合物之絕對立體化學。實例 58b ： 來自cSFC之峰1：
Figure 02_image1674
2-((S)-1- 丙烯醯基 -4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 58c ：來自cSFC之峰2：
Figure 02_image1676
2-((R)-1- 丙烯醯基 -4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 58d ：來自cSFC之峰3：
Figure 02_image1678
2-((S)-1- 丙烯醯基 -4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 58e ：來自cSFC之峰4：
Figure 02_image1680
2-((R)-1- 丙烯醯基 -4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 59a
Figure 02_image1682
丙烯酸 4-(4-(4- 丙烯醯基 -3-( 氰基甲基 ) 哌嗪 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -7- 基 ) 萘 -2- 基酯
根據實例58a中所闡述之程序，製備作為副產物之實例59a。
實例 59a ： LCMS (ESI, m/z): 621.3 [M+H]+ 。實例 60
Figure 02_image1684
2-(4- 丙烯醯基 -1-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-((1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
除了在實例60之步驟1中，使用3-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯代替2-(哌嗪-2-基)乙腈作為替代性試劑以外，根據實例58a中所闡述之程序製備實例60。
實例 60 ： LCMS (ESI, m/z): 621.3 [M+H]+ 。實例 61a
Figure 02_image1686
2-(1-(2- 氟丙烯醯基 )-4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
Figure 02_image1688
步驟 1 ： 2-(4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1690
在室溫下攪拌4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-2-(氰基甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(700 mg，0.963 mmol)於含5%三氟乙酸之六氟-2-丙醇(14.5 mL，9.63 mmol)中之溶液4小時。反應物用EtOAc稀釋且用飽和NaHCO3 洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。濃縮反應物且藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到2-(4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(511 mg，85%)。LCMS (ESI, m/z): 627.3 [M+H]+ 。步驟 2 ： 2-(4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1692
在0℃下，向2-[4-[7-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-萘基]-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]哌嗪-2-基]乙腈(258 mg，0.41 mmol)、2-氟丙-2-烯醯基氧基鈉(101.4 mg，0.91 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.36 mL，2.1 mmol)於DCM (8.0 mL)中之溶液中添加HATU (412 mg，1.0 mmol)且升溫至室溫保持2小時。反應物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。藉由二氧化矽急驟層析(用MeOH/DCM溶離)純化粗產物，得到2-(4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(254 mg，88%)。LCMS (ESI, m/z): 699.3 [M+H]+ 。步驟 3 ： 2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image1694
向2-(4-(7-(3-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(254 mg，0.363 mmol)於乙腈(18.0 mL)及水(1.8 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.11 mL，0.76 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。反應物用飽和NH4 Cl淬滅且用EtOAc萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且經由旋轉蒸發器濃縮。對粗產物進行逆相HPLC，得到呈白色固體狀之2-(1-(2-氟丙烯醯基)-4-(7-(3-羥基萘-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈。接著，對化合物進行對掌性SFC，得到四種異構體。
實例 61a ： LCMS (ESI, m/z): 585.3 [M+H]+ 。實例 61b 、 61c 、 61d 及 61e
對實例61a進行cSFC (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4OH之MeOH)，產生實例61b、61c、61d及61e。61b、61c、61d及61e：LCMS (ESI, m/z): 585.3 [M+H]+。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷此等化合物之絕對立體化學。
實例 61b 、 61c 、 61d 及 61e ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 8.2, 6.7, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.93 (m, 2H), 5.40 (ddd, J = 18.0, 4.1, 2.3 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 50.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.44 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.01 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 3.87 (d, J = 11.8 Hz, 4H), 3.67 - 3.51 (m, 1H), 3.09 (td, J = 12.8, 12.3, 6.9 Hz, 3H), 3.01 - 2.72 (m, 8H), 2.28 - 1.95 (m, 3H), 1.88 (d, J = 21.5 Hz, 3H)。LCMS (ESI, m/z): 585.3 [M+H]+ 。實例 61b: 來自cSFC之峰1：
Figure 02_image1696
2-((R)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 61c ： 來自cSFC之峰2：
Figure 02_image1698
2-((S)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 61d ：來自cSFC之峰3：
Figure 02_image1700
2-((R)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 61e ：來自cSFC之峰4：
Figure 02_image1702
2-((S)-1-(2- 氟丙烯醯基 )-4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 62a
Figure 02_image1704
2-(1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 )-4-(7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
除了在實例62a之步驟2中，使用可商購的(E)-4-氟丁-2-烯酸代替2-氟丙-2-烯醯基氧基鈉作為替代性試劑以外，根據實例61a中所闡述之程序製備實例62a。
實例 62a ： 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 7.9, 6.7, 1.1 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.4 Hz, 1H), 7.05 - 6.69 (m, 4H), 5.10 (t, J = 42.4 Hz, 3H), 4.52 (d, J = 69.0 Hz, 3H), 3.91 (d, J = 40.6 Hz, 4H), 3.16 - 2.69 (m, 11H), 2.15 (s, 2H), 1.88 (d, J = 24.6 Hz, 4H)。LCMS (ESI, m/z): 599.3 [M+H]+ 。實例 62b 、 62c 、 62d 及 62e
對實例62a進行cSFC (管柱：Chiralpak-IA；移動相：具有0.1% NH4 OH之MeOH)，產生實例62b、62c、62d及62e。62b、62c、62d及62e：LCMS (ESI, m/z): 599.3 [M+H]+ 。由效能資料及化合物21b之蛋白質X射線結構推斷此等化合物之絕對立體化學。實例 62b ：來自cSFC之峰1：
Figure 02_image1706
2-((R)-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 )-4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 62c ：來自cSFC之峰2：
Figure 02_image1708
2-((S)-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 )-4-((S)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 62d ： 來自 cSFC 之 峰 3 ：
Figure 02_image1710
2-((R)-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 )-4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈 實例 62e ： 來自 cSFC 之 峰 4 ：
Figure 02_image1712
2-((S)-1-((E)-4- 氟丁 -2- 烯醯基 )-4-((R)-7-(3- 羥基萘 -1- 基 )-2-(((S)-1- 甲基吡咯啶 -2- 基 ) 甲氧基 )-5,6,7,8- 四氫喹唑啉 -4- 基 ) 哌嗪 -2- 基 ) 乙腈
來自實例1-62e之資料概述於表1中。生物實例 關於 GTP 交換之抑制之 K-Ras G12C 、 SOS1 、 Raf RBD 均相時差式螢光 (HTRF) 分析法
為了測定化合物抑制核苷酸交換之效能，將各種濃度之化合物與K-Ras G12C (25 nM於反應物中，最終12.5 nM)一起培育。在室溫下18小時之後，添加SOS1 GTP交換因子(在交換期間1.67 nM，最終1.25 nM)以起始與GTP (在交換期間200 µM，最終150 µM)之核苷酸交換。藉由分別以50 nM、1 nM及12.5 nM添加來源於C-Raf之Ras結合結構域及HTRF偵測抗體Tb-抗FLAG及D2-抗his (Cis-Bio)來評估GTP交換程度。在2小時之後，用Envision盤讀取器(Perkin Elmer)量測665 nm至615 nM發射與320 nM激發之比率。
在ProxiPlate-384F Plus (Perkin Elmer)中，在含有20 mM HEPES、150 mM NaCl、1 mM MgCl2、0.1% BSA、0.03% Tween-20及1 mM DTT之緩衝液中，最終反應體積為20 µl。K-Ras G12C (殘基2-188)及SOS1 (殘基564-1049)具有N端6-His且Raf-RBD構築體(RAF1之殘基51-186)具有N端Flag標籤。所有構築體表現於大腸桿菌(E. coli)中且具有標籤與相關蛋白質之間的在純化期間未使用的Tev裂解位點。HTRF資料呈現於以下表2中。關於 K-Ras G12C 之細胞烷基化之西方墨點分析法
HCC1171細胞維持於補充有10% FBS之RPMI1640中。將細胞以20,000個細胞/孔塗佈於96孔盤中且在第二天，向細胞中添加化合物。在37℃下18小時之後，細胞與0.5% SDS及蛋白酶/磷酸酶抑制劑混合物一起溶解於RIPA緩衝液(Sigma R0278)中。在充分混合以實現完全溶解之後，藉由離心使溶解物變澄清，接著自各孔轉移20 µl且與上樣緩衝液及還原劑組合。在95℃下加熱10分鐘之後，將15 µl各樣品裝載於4-20% Tris-甘胺酸凝膠上且在SDS-PAGE操作緩衝液中，在110 V下電泳165分鐘。將凝膠轉移至硝化纖維膜，阻斷1小時且用針對K-Ras之初級抗體(多株Proteintech 12063-1-AP)在4℃下染色隔夜。接著，充分洗滌膜且在室溫下用抗兔IRDye 800CW (LI-COR 926-32211)進行對比染色歷時一小時。在最終洗滌之後，用LI-COR Odyssey CLx在中等解析度下對膜進行成像。烷基化K-Ras由於自未經修飾之K-Ras發生電泳偏移而可見。為了定量此作用，使用LICOR軟體繪製各孔之烷基化帶與非烷基化帶之矩形圖且量測此等帶中之每一者中之總螢光強度(FI)。接著，使用下式計算各孔之烷基化百分比：FI( 烷基化 ) /(FI( 烷基化 ) +FI( 非烷基化 ) )×100。
使用7點劑量反應曲線測定各化合物之IC50 。細胞烷基化資料呈現於以下表2中。
表3提供如上文先前所描述之HTRF及西方墨點分析法之結果。表 2.
實例編號 K-Ras G12C HTRF IC50 (μM) K-Ras G12C- 烷基化HCC1171 西方墨點法EC50 (μM)
1a ＞50 10
1b ＞50 10
2 0.84 6.1
3a ＞50 30
3b 0.71 5.5
4a ＞50 -
4b 0.39 1.3
5a ＞20 3
5b 0.045 0.18
6a 2.3 3
6b ＞50 3
7a 0.087 2.5
8a 3.5 3
8b 0.045 0.089
9a 4.2 -
9b ＞50 -
10a 19 -
10b 0.27 1
11a 1.3 3
11b ＜0.01 0.047
12a 0.61 1.1
12b ＜0.01 0.0033
13a 2 -
13b 0.084 0.69
14a ＞50 1
14b ＞50 1
15a 0.068 0.43
15b 8.6 30
16 0.12 1.2
17 0.7 6.7
18a 0.024 0.28
19a 0.93 12
19b ＞30 -
20a ＜0.01 0.014
20b 1.4 2.1
21a 1.1 2.3
21b ＜0.01 0.006
22a 0.02 0.1
22b ＜0.01 0.0061
23a 0.72 1
23b ＜0.01 0.0066
24a ＞50 3
24b 0.021 0.49
25a 5.4 1
26 0.27 2.2
26a 0.18 1.2
26b 4.8 17
27a 0.089 0.34
27b 3 3
28a 0.13 1
28b ＜0.01 0.023
29a 0.53 9.3
29b ＜0.01 0.33
30a 0.011 0.04
30b 1.2 3
31a ＜0.01 0.013
31b 0.25 2
32a ＜0.01 0.12
32b 0.056 0.92
33a ＜0.01 0.051
33b 0.3 2.2
34a 8.9 ＞ 3
34b 0.68 1.2
34c ＜ 0.01 0.014
34d ＜ 0.01 0.0067
35a 0.19 0.55
35b 0.011 0.017
35c 0.022 0.046
35d ＜0.01 0.00098
36a 0.36 0.27
36b ＜0.01 0.006
37a ＜0.01 0.0045
37b 2.2 1
38a 3.6 1
38b ＜0.01 0.0032
38c 0.015 0.024
38d 1.7 1
39 0.18 0.72
40a ＜0.01 0.1
40b 0.56 1
40c 1.2 1
40d 0.029 1
41a 0.5 0.88
41b ＜0.01 0.0081
42a 2.7 3
42b 0.067 0.36
43 0.2 3
44a ＞50 1
44b 8.7 1
45a ＞50 -
46a 2 3
46b 0.23 0.97
47a 0.15 0.53
47b 1.5 3
47c 0.13 0.45
47d ＜0.01 0.03
48a 0.011 0.15
49a 0.023 0.17
50a 0.16 0.17
51 0.046 0.33
52a 0.051 0.99
53a 0.022 0.23
54a 0.47 3
55a 1.4 6.7
56a 0.073 0.62
57a 20 3
57b 14 3
57c 0.053 0.83
57d 0.045 0.88
58a 0.028 0.01
58b 0.13 1.9
58c 0.029 0.34
58d 0.024 0.0063
58e 0.029 0.11
59a 0.25 0.029
60 0.026 1.3
61a 0.038 0.016
61b 0.64 2.8
61c 0.083 1.8
61d 0.028 0.011
61e 0.09 1.5
62a 0.018 0.014
62b 0.18 2.9
62c 0.073 1
62d ＜0.01 0.0064
62e 0.66 0.45
全血穩定性分析法
使用新鮮血液在1 µM之藥物最終濃度下進行全血穩定性分析法。藥物-血液混合物在37℃下培育180分鐘。阿法替尼及其他測試化合物之半衰期闡述於表3中。表 3.
實例編號 半衰期 (min)
12b ＞540
20a 230
21b ＞540
22b ＞540
23b 280
28b 420
31a 410
34c ＞540
34d ＞540
35b 91
35d 87
36b ＞540
37a ＞540
38b ＞540
38c 140
41b 200
阿法替尼 75
K-Ras G12C 活力及選擇性 3D 培養物 CTG 分析法
增殖評估可評估化合物對存活率及驅動癌細胞株之K-Ras G12C之特異性之作用。在超低附著盤中使用3種G12C驅動型(H358、HCC1171及HCC1792)及2種非G12C驅動型(PC-9及A427)細胞株進行增殖評估以促進3D球體之生長。在第1天，在補充有10% FBS及2 mM L-麩醯胺酸之50 µl RPMI1640培養基中以1000個細胞/孔接種至384孔黑色透明圓底超低附著盤(Corning 3830)中。在第二天，添加各種濃度之化合物，使用以20 μM開始之劑量反應滴定且保持最終DMSO量始終為0.3%。在添加化合物之後七天，藉由添加40 µl CTG 3D試劑(Promega G9683)來測定活細胞之量，該試劑使細胞溶解且產生與所釋放之ATP之量成比例的螢光素酶信號。劇烈振盪盤25分鐘。接著，再培育盤10分鐘。接著，將盤簡單離心，隨後用Envision盤讀取器(Perkin Elmer)讀取發光量。使用僅用DMSO處理之孔之發光量測定總增殖且使用1 μM星形孢菌素(Staurosporine)測定100%抑制。
前述說明或隨附申請專利範圍中揭示之特徵，以其特定形式或關於用於實現所揭示之功能或進行用於實現所揭示之結果的方法或過程來表述，可視需要單獨地或以此類特徵之任何組合形式用於以本發明之不同形式實現本發明。
出於清晰性及理解的目的，已利用說明及實例的方式詳細描述前述發明。熟習此項技術者將顯而易見，可在隨附申請專利範圍之範疇內實踐變化及改變。因此，應理解，以上描述意欲為說明性而非限制性。因此，本發明之範疇不應參考以上描述確定，但應替代地參考以下隨附申請專利範圍，以及此類申請專利範圍授權之等效物之完整範疇確定。
本文中提及之專利案、公開申請案及科學文獻證實熟習此項技術者之知識且以全文引用之方式併入本文中，其引用程度如同各自特定及個別地引用一般。
Figure 108129298-A0101-11-0001-1

Claims (51)

  1. 一種式(II)之化合物
    Figure 108129298-A0305-02-0554-4
     或其醫藥學上可接受之鹽，其中， R1係
    Figure 108129298-A0305-02-0554-2
    或
    Figure 108129298-A0305-02-0554-3
    ，其中各R20獨立地選自由以下組成 之群：C1-6烷基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、鹵基、C1-6鹵烷基、C3-6環烷基、C1-6羥基烷基、-OC(=O)CH=CH2及羥基，且p為0、1、2、3或4；Y1為不存在；Y2為C(H)(R8)；Y3為CH；Z1為N；Z2為C(-L-R10a)；Z3為N；R4及R5各為氫；R8係選自由H及C1-C6烷基所組成之群； -L-R10a選自由以下組成之群：
    Figure 108129298-A0305-02-0554-5
    、
    Figure 108129298-A0305-02-0554-7
    、
    Figure 108129298-A0305-02-0555-8
     R13、R14及R15各為H，或R13為F且R14及R15各為H；X為經取代或未經取代之哌嗪，其中該經取代之哌嗪經一或多個選自由以下組成之群之基團取代：CH3、CH2CN、CH2OH、CN、CF3、CH2CF3及CHF2；n為0；及------表示單鍵或雙鍵。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R20選自由以下組成之群：C1-6烷基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、鹵基、C1-6鹵烷基及C3-6環烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 108129298-A0305-02-0555-9
  4. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 108129298-A0305-02-0555-10
  5. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 108129298-A0305-02-0556-11
  6. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 108129298-A0305-02-0556-12
  7. 如請求項5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為
    Figure 108129298-A0305-02-0556-13
  8. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8係選自由以下組成之群：H、甲基、乙基及異丙基。
  9. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8係選自由以下組成之群：H及甲基。
  10. 如請求項1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X選自由以下組成之群：
    Figure 108129298-A0305-02-0556-14
    Figure 108129298-A0305-02-0557-15
  11. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
    Figure 108129298-A0305-02-0557-17
  12. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有選自由以下組成之群之化學式：
    Figure 108129298-A0305-02-0557-18
    Figure 108129298-A0305-02-0558-19
  13. 一種化合物，其係選自由以下組成之群：1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物11)；1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物11a)；1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物11b)；1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12)；1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12b)； 1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20)；1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20a)；1-(4-((6S,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20b)；1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物21)；1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物21a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物21b)；1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物23)；1-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物23a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化 合物23b)；1-(4-(7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物24)；1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物24a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-環丙基-4-甲基吡啶-2-基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物24b)；1-(4-(7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33)；1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33a)；1-((S)-4-((6R,7S)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33b)；2-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)；2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)- 1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34a)；2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34b)；2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34c)；2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34d)；1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物36)；1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物36a)；1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物36b)；1-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-乙基-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物37)； 1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物37a)；1-[(3S)-4-[(6S,7S)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物37b)；2-(4-(7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-((4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38)；2-((R)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38a)；2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38b)；2-((R)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38c)；2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38d)；1-(4-(7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-((1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41)； 1-((S)-4-((6S,7S)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41b)；及其醫藥學上可接受之鹽。
  14. 一種下式之化合物：1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5,6-二甲基-苯基)-6-甲基-2-[[(2S)-1-甲基吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物11b)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物12b)；1-(4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物20a)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物21b)；1-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化 合物23b)；1-((S)-4-((6S,7R)-7-(6-胺基-4-甲基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-異丙基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物33a)；2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34c)；2-((S)-4-((6S,7S)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34d)；2-((R)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35b)；2-((S)-1-丙烯醯基-4-((6R,7R)-7-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35d)；1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物36b)；1-[(3S)-4-[(6R,7R)-7-[3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基]-6-乙基-2-[[(2S,4R)-4-氟-1-甲基-吡咯啶-2-基]甲氧基]-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(化合物37a)；2-((S)-4-((6R,7R)-7-(3-胺基-2-氟-5-甲基-6-(三氟甲基)苯基)-2-(((2S,4R)-4-氟-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-6-甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物38b)；或 1-((S)-4-((6R,7R)-7-(6-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-甲基-2-(((S)-1-甲基吡咯啶-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物41b)；或其醫藥學上可接受之鹽。
  15. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0565-20
    Figure 108129298-A0305-02-0566-21
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  16. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0566-22
    Figure 108129298-A0305-02-0566-23
    或
    Figure 108129298-A0305-02-0566-25
    ，或其醫藥學 上可接受之鹽。
  17. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0567-26
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  18. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0567-27
  19. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0567-28
  20. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0568-29
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  21. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0568-31
  22. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0568-32
  23. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0569-33
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  24. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0569-34
  25. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0569-35
  26. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0570-36
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  27. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0570-37
  28. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0570-38
  29. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0571-39
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  30. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0571-40
  31. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0571-42
  32. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0572-43
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  33. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0572-44
  34. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0572-45
  35. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0573-46
    ，或其醫藥學上可接受之鹽。
  36. 一種下式之化合物：
    Figure 108129298-A0305-02-0573-47
  37. 一種下式之化合物之醫藥學上可接受之鹽：
    Figure 108129298-A0305-02-0573-48
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽，及一或多個醫藥學上可接受之賦形劑。
  39. 一種用於調節K-Ras G12C突變型蛋白質之活性之體外方法，該方法 包含將該突變型蛋白質與如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽於體外反應。
  40. 一種用於抑制包含K-Ras G12C突變型蛋白質之細胞群體增殖之體外方法，該方法包含將該細胞群體與如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽接觸。
  41. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療個體中由K-Ras G12C突變介導之癌症的藥物，該個體患有該癌症且具有該突變。
  42. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療個體中由K-Ras G12C突變介導之癌症的藥物，該個體經測定具有該突變。
  43. 如請求項42之用途，其中該癌症為肺癌、結腸直腸癌、闌尾癌或胰臟癌。
  44. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療個體中包含KRas G12C突變之肺癌的藥物，該個體患有該癌症。
  45. 如請求項44之用途，其中該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。
  46. 如請求項44之用途，其中該癌症為結腸直腸癌。
  47. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於有需要之個體中腫瘤促效治療之藥物，該個體患有具G12C突變之腫瘤，該突變係於該腫瘤之K-Ras蛋白中。
  48. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於個體中腫瘤促效治療之藥物，該個體經測定患有具G12C突變之腫瘤，該突變係於該腫瘤之K-Ras蛋白中。
  49. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療腫瘤促效G12C Kras介導之癌症之藥物，其中該治療包含測定自具有疑似經診斷癌症之患者取得之樣本中Kras G12C突變不存在或存在。
  50. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於治療由K-Ras G12C突變介導之癌症的藥物。
  51. 一種如請求項1至18、20、21、23、24、26、27、29、30、32、33、35及36中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項19、22、25、28、31、34及37中任一項之鹽或如請求項38之醫藥組合物之用途，其係用以製備用於抑制腫瘤轉移的藥物。
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