TW202231273A - 作為ras抑制劑的化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本揭露基本上係關於用於抑制例如KRAS、HRAS和NRAS的RAS，其包含KRAS、HRAS和NRAS的突變形式，特別是具有G12C突變的那些的化合物及其組合物、製備所述化合物和組合物的方法、以及它們在治療或預防各種癌症中的用途，例如肺癌、大腸直腸癌、胰腺癌、膽囊癌、甲狀腺癌和膽管癌。

Description

作為RAS抑制劑的化合物及其用途
本申請案主張於2020年10月21日提交的美國臨時申請案號63/094,779的優先權和權益，其揭露內容透過引用整體併入本文。
本揭露基本上有關於可作為RAS抑制劑的化合物，包含KRAS、HRAS和NRAS(例如G12C KRAS)，且可於治療RAS相關病症中有用的化合物。
RAS是一個參與從細胞表面受體到胞內路徑的訊息轉導(signal transduction) 的相關蛋白質的家族。Ras次家族中最普遍的同型異構物之一的KRAS是三磷酸鳥苷酶 (guanosine triphosphatase，GTPase)，它在二磷酸鳥苷(guanosine diphosphate，GDP)結合的非活性狀態和三磷酸鳥苷(guanosine triphosphate，GTP)結合的活性狀態之間交替。KRAS中的突變會阻礙GTPase的活性，且導致活化的GTP結合形式的KRAS的累積。隨後，KRAS下游的訊息傳遞路徑被過度刺激，導致細胞生長和分裂，最終導致腫瘤形成。
RAS基因的突變構成了癌症中最常見的突變基因家族。具體地，在所有RAS突變癌症中的84%和所有腫瘤中的25-30%中檢測到KRAS 基因突變。再者，G12C (甘胺酸12至半胱胺酸)是KRAS基因的常見突變，在所有癌症中的約13%、肺癌中的約43%和幾乎所有與MYH相關的息肉病(polyposis)(家族性結腸癌症候群)中均有發現。已在多種類型的癌症中檢測到KRAS基因突變，包含但不限於肺癌(lung cancer)、大腸直腸癌(colorectal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、膽囊癌(gall bladder cancer)、甲狀腺癌(thyroid cancer)和膽管癌(bile duct cancer)。
發現RAS突變在人類腫瘤中所扮演的角色導致了對抑制RAS活性的化合物的重要研究。儘管針對RAS做出了很多努力，但仍然需要且有興趣開發RAS抑制劑化合物，尤其是針對G12C KRAS、HRAS或NRAS突變的化合物。本文提供的化合物處理了在這方面的需要。
在一面向中，本文提供式(I’)化合物：
Figure 02_image001
(I’)， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R A、R B、X、R 1、R 2、R 3和R 4如本文所述。
在另一面向中，本文提供一種包含式(I’)化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑的組合物。
在另一面向中，本文提供一種在有其需要的個體中治療由KRAS介導的疾病的方法，包含對個體投予治療有效量的式(I’)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或包含式(I’)化合物或其立體異構物或鹽藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，疾病是癌症。
在另一面向中，本文提供了一種抑制細胞中KRAS的方法，包含使細胞接觸治療有效量的式(I’)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或包含式(I’)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。
在另一面向中，本文提供式(I)化合物：
Figure 02_image003
(I)， 或其醫藥上可接受的鹽，其中R A、R B、X、R 1、R 2和R 3如本文所述。
在另一面向中，本文提供包含式(I)化合物或其醫藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑的組合物。
在另一面向中，本文提供一種在有其需要的個體中治療由KRAS介導的疾病的方法，包含對個體投予治療有效量的式(I)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或包含式(I)化合物或其立體異構物或鹽藥上可接受的鹽和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。在一些實施例中，疾病是癌症。
在另一面向中，本文提供了一種抑制細胞中KRAS的方法，包含使細胞接觸治療有效量的式(I)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或包含式(I)化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。
本文描述了是RAS的抑制劑的化合物，包含治療劑，其中RAS包含KRAS、HRAS和NRAS。這些化合物可用於預防和/或治療本文所述的某些病理狀況中。 定義
對本文的使用而言，除非另外明確地指出，否則術語「一」、「一個」等等的使用是指一或多個。
如本文所用的「KRAS G12C」是指哺乳動物KRAS蛋白質之含有對在胺基酸位置12的甘胺酸取代成半胱胺酸的胺基酸取代的突變形式。人類 KRAS的胺基酸密碼子和殘基位置的分配是基於UniProtKB/Swiss-Prot P01116: Variant p.Gly12Cys 鑑定的胺基酸序列。
如本文所用的「KRAS G12C抑制劑」是指本文所述之本揭露的化合物。這些化合物能夠負面調節或抑制KRAS G12C的全部或部分酵素活性。藉由與12位半胱胺酸殘基的巰基(sulfhydryl)側鏈形成共價加合物(adduct)，本揭露的KRAS G12C抑制劑與KRAS G12C交互作用且不可逆地結合，導致KRAS G12C的酵素活性的抑制。
如本文所用的「KRAS G12C相關疾病或異常」是指與KRAS G12C突變相關或由其介導或具有KRAS G12C突變的疾病或異常(disorder)。KRAS G12C相關疾病或異常的非限制性範例為KRAS G12C相關癌症。
除非另外說明，否則本文所使用的「烷基(alkyl)」是指且包含具有指定碳原子數(即C 1-10意味著1至10個碳原子)的飽和直鏈(即無支鏈)、或支鏈單價烴鏈、或前述之組合。特定的烷基基團是具有1至20個碳原子(「C 1-20烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-10烷基」)、具有6至10個碳原子的烷基(「C 6-10烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-6烷基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-6烷基」)或具有1至4個碳原子(「C 1-4烷基」)的那些。烷基的範例包含但不限於例如甲基(methyl)、乙基(ethyl)、正丙基(n-propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、異丁基(isobutyl)、仲丁基(sec-butyl)、正戊基(n-pentyl)、正己基(n-hexyl)、正庚基(n-heptyl)、正辛基(n-octyl)、正壬基(n-nonyl)、正癸基(n-decyl)等的基團。
如本文所用，「亞烷基(alkylene)」是指與烷基相同但具有二價的殘基。特定的亞烷基基團是具有1至20個碳原子(「C 1-20亞烷基」)、具有1至10個碳原子(「C 1-10亞烷基」)、具有6至10個碳原子 (「C 6-10亞烷基」)、具有1至6個碳原子(「C 1-6亞烷基」)、具有1至5個碳原子(「C 1-5亞烷基」)、具有1至4個碳原子(「C 1-4亞烷基」)或具有1至3個碳原子(「C 1-3亞烷基」)的那些。亞烷基的範例包含但不限於例如亞甲基(methylene)(‑CH 2‑)、亞乙基(ethylene)(‑CH 2CH 2‑)、亞丙基(propylene)(‑CH 2CH 2CH 2‑)、異亞丙基(isopropylene)(‑CH 2CH(CH 3)-)、亞丁基(butylene)(‑CH 2(CH 2) 2CH 2‑)、異丁烯(isobutylene)(‑CH 2CH(CH 3)CH 2‑)、亞戊基(pentylene)(‑CH 2(CH 2) 3CH 2‑)、亞己基(hexylene)(‑CH 2(CH 2) 4CH 2‑)、亞庚基(heptylene)(‑CH 2(CH 2) 5CH 2‑)、亞辛基(octylene)(‑CH 2(CH 2) 6CH 2‑)等。
「烷氧基(alkoxy)」是指-O-烷基。烷氧基的範例包含但不限於甲氧基(methoxy)、乙氧基(ethoxy)、正丙氧基(n-propoxy)、異丙氧基(isopropoxy)、正丁氧基(n-butoxy)、異丁氧基(iso-butoxy)、仲丁氧基(sec-butoxy)和叔丁氧基(tert-butoxy)。
除非另外說明，否則本文所使用的「烯基(alkenyl)」是指且包含具有至少一個烯烴不飽和(olefinic unsaturation)位(即具有至少一個式C=C的官能基(moiety))且具有指定的碳原子數(即C 2-10意味著2至10個碳原子)的不飽和直鏈(即無支鏈)、或支鏈單價烴鏈、或前述之組合。烯基基團可具有「順式(cis)」或「反式(trans)」的構型，或者具有「 E」或「Z」的構型。特定的烯基基團是具有2至20個碳原子的那些(「C 2-20烯基」)、具有6至10個碳原子(「C 6-10烯基」)、具有2到8個碳原子(「C 2-8烯基」)、具有2至6個碳原子(「C 2-6烯基」)或具有2至4個碳原子(「C 2-4烯基」)的那些。烯基基團的範例包含但不限於例如乙烯基(ethenyl)(或乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(prop-1-enyl)、丙-2-烯基(prop-2-enyl)(或烯丙基(allyl))、2-甲基丙-1-烯基(2-methylprop-1-enyl)、丁-1-烯基(but-1-enyl)、丁-2-烯基(but-2-enyl)、丁-3-烯基(but-3-enyl)、丁-1,3-二烯基(buta-1,3-dienyl)、2-甲基丁-1,3-二烯基(2-methylbuta-1,3-dienyl)、戊-1-烯基(pent-1-enyl)、戊-2-烯基(pent-2-enyl)、己-1-烯基(hex-1-enyl)、己-2-烯基(hex-2-enyl)、己烯基-3-己基(hex-3-enyl)等的基團。
除非另有說明，否則本文所使用的「環烷基(Cycloalkyl)」是指且包含具有指定的碳原子數(即C 3-10意味著3至10個碳原子)的環狀單價非芳香烴結構，其可為完全飽和、單元不飽和或多元不飽和，但為非芳香族。環烷基可由一個環例如環己基(cyclohexyl)、或多個環例如金剛烷基(adamantyl)所組成。包含一個以上的環的環烷基可為稠合的(fused)、螺環(spiro)、或橋接的(bridged)、或前述之組合。特定的環烷基基團是具有3至12個環形碳原子的那些。較佳的環烷基是具有3至8個環形碳原子(「C 3-8環烷基」)、具有3至6個環形碳原子(「C 3-6環烷基」)、或具有3至4個環形碳原子(「C 3-4環烷基」)的環狀烴。環烷基的範例包含但不限於環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)、環庚基(cycloheptyl)、降冰片基(norbornyl)等。環烷基可與芳基(aryl)、雜芳基(heteroaryl)或雜環基(heterocyclyl)稠合。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環為芳基、雜芳基或雜環基的環烷基基團於非芳香烴環狀基團中的環形原子處連接至母結構。
本文所使用的「芳基(Aryl)」或「芳基(Ar)」是指具有單一個環(例如苯基(phenyl))或多個縮合環(condensed ring)(例如萘基(naphthyl)或蒽基(anthryl))的不飽和芳香碳環基團，其中縮合環可以是或可以不是芳香族。芳基可為稠合的、橋接的、或螺環的、或前述之組合。具有多於一個環，其中至少一個環為非芳基的芳基基團可於芳香環位置或非芳香環位置連接至母結構。在一變化中，具有一個以上的環，其中至少一個環為雜芳基、環烷基或雜環基的芳基基團於芳香碳環基團中的原子處連接至母結構。特定的芳基基團是具有6至14個環形碳原子(「C 6-14芳基」)的那些。芳基基團可與雜芳基、環烷基或雜環基稠合。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環為雜芳基、環烷基或雜環基的芳基基團於芳香碳環基團中的環形原子處連接至母結構。
本文所使用的「雜芳基(heteroaryl)」是指具有1至14個環形碳原子和至少一個環形雜原子的不飽和芳香環狀基團，包含但不限於例如氮、氧和硫的雜原子。雜芳基基團可具有單一個環(例如吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl))或多個縮合環(例如吲哚嗪基(indolizinyl)、苯並噻吩基(benzothienyl))，其中縮合環可以是或可以不是芳香族。包含多於一個環的雜芳基可為稠合的、橋接的或螺環的、或前述之任何組合。在稠合雜芳環系統中，除了單環雜芳環外，一或多個環還可為環烷基、芳基或雜環基。具有多於一個環，其中至少一個環是非芳香族的雜芳基基團可在芳香環位置或非芳香環位置連接至母結構。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環是非芳香族的的雜芳基基團在芳環位置連接至母結構。雜芳基基團可在環碳原子或環雜原子處連接至母結構。特定的雜芳基基團是具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5至14員環、具有1至8個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5至10員環、或具有1至5個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的5、6或7員環。在一變化中，特定的雜芳基基團是具有1至6個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的單環芳香5、6或7員環。在另一變化中，特定的雜芳基基團是具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的多環芳香環。雜芳基基團可與芳基、環烷基或雜環基稠合。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環為芳基、環烷基或雜環基的雜芳基基團於具有至少一個環形雜原子的芳香環狀基團中的環形原子處連接至母結構。雜芳基基團可在環碳原子或環雜原子處連接至母結構。
本文所使用的「雜環(heterocycle)」、「雜環的(heterocyclic)」或「雜環基(heterocyclyl)」是指具有單一個環或多個縮合環，且具有1至14個環形碳原子和1至6個環形雜原子例如氮、硫或氧等的飽和或不飽和非芳香環狀基團。包含多於一個環的雜環可為稠合、橋接或螺環、或前述任何組合，但不包含雜芳基基團。例如，在稠合雜環系統中，除了單環雜環外，一或多個環還可為環烷基或芳基，但不是雜芳基。具有多於一個環，其中至少一個環是芳基的雜環基團可在芳基環位置或非芳香環位置連接至母結構。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環是芳基的雜環基團在非芳香環位置連接至母結構。雜環基團可在環碳原子或環雜原子處連接至母結構。雜環基基團可視需要而定獨立地用一或多個本文所述的取代基取代。特定的雜環基基團是具有1至13個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至14員環、具有1至11個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至12員環、具有1至9個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至10員環、具有1至7個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至8員環、或具有1至5個環形碳原子和1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的3至6員環。在一變化中，雜環基包含具有1至2、1至3、1至4、1至5或1至6個環形碳原子和1至2、1至3或1至4個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的單環3、4、5、6或7員環。在另一變化中，雜環基包含具有1至12個環形碳原子和1至6個獨立地選自氮、氧和硫的環形雜原子的多環非芳香環。雜芳基基團可與芳基、環烷基或雜環基稠合。在一變化中，具有多於一個環，其中至少一個環為芳基、環烷基或雜芳基的雜環基基團於具有至少一個雜原子的非芳香環狀基團中的環形原子處連接至母結構。
「鹵(halo)」或「鹵素(halogen)」是指原子序為9至85的第17族系列元素。較佳的鹵基團包含氟、氯、溴和碘的自由基(radical)。鹵烷基(haloalkyl)是用一或多個鹵素取代的烷基基團。殘基用多於一個鹵素取代時，可使用與所連接的鹵素官能基的數量相對應的字首來表示，例如二鹵芳基(dihaloaryl)、二鹵烷基(dihaloalkyl)、三鹵芳基(trihaloaryl)等，指的是被兩個(「二(di)」 )或三個(「三(tri)」)鹵基團的芳基和烷基，其可以是但不一定是相同的鹵素，因此4-氯-3-氟苯基是在二鹵芳基的範圍內。
術語「烷基-OH」是指被一或多個羥基基團取代的烷基。術語「烷基-OH」意圖包含被一個羥基基團取代的烷基，以及被多個羥基基團取代的烷基。 例如，術語「烷基-OH」包含-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH ­2CH 2OH、-C(CH 3) 2OH等。
術語「烷基-CN」是指被一或多個氰基取代的烷基。術語「烷基-CN」包含被一個氰基取代的烷基，以及被多個氰基取代的烷基。例如，術語「烷基-CN」包含-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-CH(CN)CH 3等。
「胺基」是指‑NH 2基團。
「羰基」是指C=O基團。
「氰基」是指C≡N基團。
「羥基」或「羥基」是指-OH基團。
「側氧基」是指=O官能基。
除非另外說明，否則「視需要而定取代(optionally substituted)」意味著基團可為未被取代或為被所列出之用於那基團的一或多個(例如1、2、3、4或5個)取代基取代，其中取代基可相同或不同。在一實施例中，視需要而定取代的基團具有一個取代基。在另一實施例中，視需要而定取代的基團具有兩個取代基。在另一實施例中，視需要而定取代的基團具有三個取代基。在另一實施例中，視需要而定取代的基團具有四個取代基。在一些實施例中，視需要而定取代的基團具有1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4或2至5個取代基。在一實施例中，視需要而定取代的基團是未被取代的。
如本文所用的術語「立體異構物(stereoisomer)」是指具有相同化學組成，但原子或基團在空間中的排列不同的化合物。
如本文所用，與化學結構中的鍵相交的波浪線「
Figure 02_image005
」表示化學結構中波浪鍵所連接的原子連接至分子的其餘部分或分子的片段的其餘部分的點。
除非另外明確地說明，否則本文所使用的「個體(individual)」、「對象(subject)」和「患者(patient)」是指哺乳動物(mammal)可交換使用，包含但不限於靈長類(primate)、人類(human)、牛(bovine)、馬(horse)、貓類(feline)、犬類(canine)或囓齒類(rodent)。在一變化中，個體為人類。在一些實施例中，個體已經經歷和/或表現出待治療和/或預防的疾病或異常的至少一種症狀。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有具有KRAS G12C突變的癌症(例如如使用監管機構批准的測定法或試劑組來確定，例如FDA批准的)。在一些實施例中，個體具有對KRAS G12C突變呈陽性的腫瘤(例如，如使用監管機構批准的測定法或試劑組來確定)。在一些實施例中，個體被懷疑患有與KRAS G12C基因相關的癌症。在一些實施例中，個體的臨床記錄指出個體患有具有KRAS G12C突變的腫瘤(且視需要而定地，臨床記錄指出個體應該用本文提供的任何組合物治療)。
用語「監管機構」是國家批准醫藥試劑的醫療用途的機構。例如，監管機構的非限制性範例是美國食品和藥物管理局(the U.S. Food and Drug Administration，FDA)。
如本文所使用地，「治療(treatment)」或「治療(treating)」是獲得有益或期望的結果的方法，包含臨床結果。就本揭露的目的而言，有益或期望的結果包含但不限於以下一或多項：減少由疾病引起的另一種症狀、減弱疾病的程度、穩定疾病(例如預防或延緩疾病的惡化)、預防或延緩疾病的傳播、延緩疾病的發生或復發、延緩或減緩疾病的進展、改善疾病狀態、提供疾病的緩解(不論部分或全部)、減少治療疾病所需要之一或多個其他藥物的劑量、增強另一藥物的功效、延緩疾病的進展、增加生活品質、和/或延長生存。本揭露的方法專注於這些治療面向中的任一或多者。
如本文所使用地，術語「有效量(effective amount)」是指本文所述的化合物在一給定的治療形式中應有效的這種量。如本技術領域中所理解的，有效量可為一或多劑，即可能需要單一劑或多劑，來達到期望的治​​療終點。可在投予一或多個治療劑(例如化合物或其醫藥上可接受的鹽)的情況下，來考慮有效量，且如果與一或多個其他試劑組合，可以或是會達到期望或有益的結果，則可認為以有效量給予了單一試劑。由於化合物的組合作用(例如加成或協同功效)，可視情況來降低任何共同投予的化合物的合適劑量。
「治療有效量(therapeutically effective amount)」是指化合物或其鹽之足以產生期望的治療結果的量。
如本文所使用地，「單位劑型(unit dosage form)」是指物理上離散的單位，適合作為單位劑量，每個單位含有配合所需的醫藥載體而經計算以產生所需的治療效果的預定量的活性成分。單位劑型可含有單一或組合療法。
如本文所使用地，「醫藥上可接受的(pharmaceutically acceptable)」或「藥學上可接受的(pharmacologically acceptable)」是指非生物學上或其他方面不期望的材料，例如，此材料可併入投予至患者的醫藥組合物中，而不會引起任何明顯的不期望的生物效應、或不會以有害的方式與組合物中所含有的其他任一成分有交互作用。醫藥上可接受的載體或賦形劑較佳地已滿足毒理學和生產測試的要求標準，且/或被包含於美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)編寫的Inactive Ingredient Guide。
「醫藥上可接受的鹽」是保留了游離(非鹽)化合物的至少一些生物活性且可作為藥物或醫藥形式投予至個體的那些鹽。這類鹽例如包含：(1)酸加成鹽(acid addition salt)，其與例如氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸(sulfuric acid)、硝酸(nitric acid)、磷酸(phosphoric acid)等無機酸形成；或與例如乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、丙酸(propionic acid)、琥珀酸(succinic acid)、馬來酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)等有機酸形成；(2)當存在於母化合物中的酸性質子被金屬離子例如鹼金屬離子(alkali metal ion)、鹼土金屬離子(alkaline earth ion)或鋁離子取代、或與有機鹼協調時所形成的鹽。可接受的有機鹼包含乙醇胺(ethanolamine)、二乙醇胺(diethanolamine)、三乙醇胺(triethanolamine)等。可接受的無機鹼包含氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉等。可在製造製程中原位( in situ)製備醫藥上可接受的鹽、或藉由使本揭露之純化的化合物以游離酸或鹼形式，分別與合適的有機或無機鹼或酸反應，且在之後的純化期間，單離出由此形成的鹽，來製備醫藥上可接受的鹽。
如本文所使用地，術語「賦形劑(excipient)」是指可用於生產藥物或醫藥的惰性或非活性物質，例如含有本揭露的化合物作為活性成分的片劑(tablet)。術語賦形劑可囊括各種物質，其包含但不限於作為黏合劑(binder)、崩解劑(disintegrant)、包衣劑(coating)、壓縮(compression)/包囊(encapsulation)助劑、乳膏(cream)或乳液(lotion)、潤滑劑(lubricant)、用於腸胃外(parenteral)投予的溶液、用於可咀嚼片劑的材料、甜味劑或調味劑、懸浮劑(suspending)/膠凝劑(gelling)或濕式製粒劑(wet granulation agent)的任何物質。黏合劑包含例如卡波姆(carbomer)、聚維酮(povidone)、黃原膠(xanthan gum)等；包衣劑包含例如麩酸醋酸纖維素(cellulose acetate phthalate)、乙基纖維素(ethylcellulose)、結冷膠(gellan gum)、麥芽糖糊精(maltodextrin)、腸溶包衣(enteric coating)等；壓縮/包囊助劑包含例如碳酸鈣、葡萄糖(dextrose)、果糖dc (dc =「可直接壓縮(directly compressible)」)、蜂蜜dc、乳糖(無水合物或單水合物；視需要而定與阿斯巴甜(aspartame)、纖維素或微晶纖維素(microcrystalline cellulose)組合)、澱粉dc、蔗糖等；崩解劑包含例如交聯羧甲纖維素鈉(croscarmellose sodium)、結冷膠、羥基乙酸澱粉鈉(sodium starch glycolate)等；乳膏或乳液包含例如麥芽糖糊精、  鹿角菜膠(carrageenan)等；潤滑劑包含例如硬脂酸鎂(magnesium stearate)、硬脂酸(stearic acid)、硬脂醯富馬酸鈉(sodium stearyl fumarate)等；用於可咀嚼片劑的材料包含例如葡萄糖、果糖dc、乳糖(一水合物，視需要與阿斯巴甜或纖維素組合)等；懸浮劑/膠凝劑包含例如鹿角菜膠、羥基乙酸澱粉鈉、黃原膠等；甜味劑包含例如阿斯巴甜、葡萄糖、果糖dc、山梨糖醇(sorbitol)、蔗糖dc等；以及濕式製粒劑包含例如碳酸鈣、麥芽糖糊精、微晶纖維素等。
本文所使用的術語「前藥(prodrug)」是指在投予至使用此化合物的個體之後，藉由體內的( in vivo)化學和/或生物過程(例如藉由水解和/或酶素轉化)，來提供活性化合物的化合物。前藥本身可有活性，或者其可為相對無活性，然後轉化為更有活性的化合物。本揭露涵蓋本文所述的化合物的前藥。
當官能基被指示為用「至少一」取代基取代時，這也涵蓋了剛好一個取代基的揭露。
本申請案中提及的所有出版物，包含專利文件、科學文章和資料庫其全部內容透過引用併入本文，對於所有目的而言，其與每個個別出版物透過引用個別併入的程度相同。如果本文所述的定義與透過引用併入本文的專利、申請案、公開的申請案和其他出版物中所述的定義相反或不一致，則本文所述的定義優於透過引用併入本文的定義。
除非另有明確說明，否則本文件中使用的術語和詞組及其變化應解釋為開放式而不是限制性的。如前述的範例：術語「包含」應解讀為意指「包含但不限於」等；術語「例如(for example)」或「例如(such as)」用於提供所討論的項目的示例性範例，而不是其詳盡或限制性的清單。本文使用的章節標題僅用於組織目的，而不應視為限制所述的主題。 化合物
在一面向中，提供了一種式(I 0)的化合物：
Figure 02_image003
(I 0) 或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B獨立地為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基) -(C 6-C 10芳基)、-C(O)(C 1-C 6烷基)、-C(O)(C 2-C 6烯基)或C 6-C 10芳基， 其中C 1-C 6亞烷基視需要而地被獨立地選自由C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基和鹵素所組成的群組的1-6個基團取代；或 R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，且 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基(hydroxy)、鹵素(halo)、氰基(cyano)、側氧基(oxo)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團所取代； X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代， 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 1為H、C 1-C 6烷基-CN、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基； R 2為H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)、或-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； R 3為H、C 1-C 6烷基或-(C 1-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B； R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基的1-5個基團所取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團所取代；且
Figure 02_image007
代表順式或反式。
在一面向中，提供了一種式(I’)的化合物：
Figure 02_image001
(I’) 或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，和 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團所取代； X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-( C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-( C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基) 、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 1為H、C 1-C 6烷基-CN、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基； R 2為H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)、或-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； R 3為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或-O-(C 1-C 6烷基)； R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基的1-5個基團所取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團所取代； R 4為H或C 1-C 6烷基；且
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代表順式或反式。
在一面向中，提供了一種式(I)的化合物：
Figure 02_image003
(I) 或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，和 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團所取代； X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基) 、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 1為H、C 1-C 6烷基-CN、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基； R 2為H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)、或-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； R 3為H、C 1-C 6烷基或-(C 1-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B； R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基的1-5個基團所取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團所取代；且
Figure 02_image007
代表順式或反式。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基，其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，且其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的9至10員雜環基，且其中9至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷基-OH、C 1-C 3烷基-CN、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 3烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)C(O)(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)S(O)(C 1-C 3烷基)和-N(C 1-C 3烷基)S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的9至10員雜環基，且9至10員雜環基是未經取代的。在一些實施例中，9至10員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，9至10員雜環基含有2個氮原子。在一些實施例中，9至10員雜環基含有1個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，9至10員雜環基含有1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，9至10員雜環基是稠環系統，其中5至6員單環雜環基與苯環稠合且與分子的其餘部分(即5,6,7,8-四氫喹唑啉)連接的點是透過5至6員單環雜環。在一些實施例中，9至10員雜環基是吲哚啉基(indolinyl)、異吲哚啉基(isoindolinyl)、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基(2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazolyl)、1,2,3,4-四氫喹啉基(1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl)或1,2,3,4-四氫異喹啉基(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl)。在一些實施例中，9至10員雜環基是2,3-二氫苯並[1,4]惡嗪基(2,3-dihydrobenzo[1,4]oxazinyl)。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基或1,2,3,4-四氫異喹啉基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)和-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基或2,3-二氫苯並[1,4]惡嗪基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基或1,2,3,4-四氫異喹啉基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基或2,3-二氫苯並[1,4]惡嗪基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基或1,2,3,4-四氫異喹啉基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、F、Cl、Br、氰基、側氧基、-CH 3、-CF 3、-O-CH 3、-C(O)OCH 3、-NH-C(O)-CH 3和-NH-S(O) 2-CH 3所組成的群組的1個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成吲哚啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基或2,3-二氫苯並[1,4]惡嗪基，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由羥基、F、Cl、Br、氰基、側氧基、-CH 3、-CF 3、-O-CH 3、-C(O)OCH 3、-NH-C(O)-CH 3和-NH-S(O) 2-CH 3所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的5至10員雜芳基，且其中5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的9員雜芳基，且其中9員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、C 1-C 3烷基-OH、C 1-C 3烷基-CN、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 3烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)C(O)(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)S(O)(C 1-C 3烷基)和-N(C 1-C 3烷基)S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子的9員雜芳基，且其中9員雜芳基是未經取代的。在一些實施例中，9員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，9員雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，9員雜芳基含有1個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，9員雜芳基含有1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，9員雜芳基是稠環系統，其中5至6員單環雜環基與苯環稠合且與分子的其餘部分(即5,6,7,8-四氫喹唑啉)連接的點是透過5至6員單環雜環。在一些實施例中，9員雜芳基是1H-吲哚基(1H-indolyl)。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成1H-吲哚基，其視需要而定地被獨立地選自由C 1-C 6烷基和-O-(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成1H-吲哚基，其視需要而定地被獨立地選自由C 1-C 3烷基和-O-(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成1H-吲哚基，其視需要而定地被獨立地選自由-CH 3和-O-CH 3所組成的群組的1個基團取代。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基，其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，且其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成9至10員雜環基或9至10員雜芳基，其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地含有1個額外氮原子，且其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1-2個基團取代。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成9至10員雜環基或9至10員雜芳基，其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地含有1個額外氮原子，且其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、F、Cl、Br、氰基、側氧基、-CH 3、-CF 3、-O-CH 3、-C(O)OCH 3、-NH-C(O)-CH 3和-NH-S(O) 2-CH 3所組成的群組的1-2個基團取代。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
，其中每一者都視需要而定地被-OH、Br、CN、側氧基、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-C(O)-OCH 3、-NH-C(O)-CH 3或-NH-S(O) 2-CH 3，其中波浪線表示與式(I)的5,6,7,8-四氫喹唑啉的連接。在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image021
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
，其中每一者都視需要而定地被獨立地選自由-OH、F、Cl、Br、CN、側氧基、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-C(O)-OCH 3、-NH-C(O)-CH 3 和-NH-S(O) 2-CH 3所組成的群組的1-3個基團取代，其中波浪線表示與式(I)或式(I’)的5,6,7,8-四氫喹唑啉的連接。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
Figure 02_image009
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image011
、
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、
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、
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、
Figure 02_image033
、
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
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、
Figure 02_image013
、
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、
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、
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、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
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、
Figure 02_image017
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
或
Figure 02_image066
，其中波浪線表示與式(I)的5,6,7,8-四氫喹唑啉的連接。
在一些實施例中，R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
Figure 02_image009
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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、
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或
Figure 02_image094
，其中波浪線表示與式(I)和式(I’)的5,6,7,8-四氫喹唑啉的連接。
在一些實施例中，X是-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 1-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基) ，其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b、-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)、 -O-(C 1-C 6亞烷基)-(苯基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)、-O-(C 1-C 3烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至6員雜環基)、-O-(苯基)或-O-(5至6員雜芳基) ，其中4至6員雜環基和5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、苯基、4至6員雜環基和5至6員雜芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代。
下面指定的R a基團可與下面指定的任何R b基團組合。例如，X為-NR aR b，其中R a為H，R b是-CH 3。 在另一範例中，X是-NR aR b，其中R a和R b皆為-CH 3。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為H。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R a為C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R a為甲基、乙基、正丁基或異丁基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為-C(O)(C 2-C 6烯基)。在一些實施例中，R a為-C(O)(C 2-C 4烯基)。在一些實施例中，R a為-C(O)(CH=CH 2)、-C(O)(CH=CH-CH 3)或-C(O)(CH=CH-CH=CH 2)。在一些實施例中，R a為-C(O)(CH=CH 2)。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為-C(O)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R a為-C(O)(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R a為-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)OCH 2CH 2CH 3、-C(O)OCH(CH 3) 2或-C(O)OC(CH 3) 3。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為C 3-C 6環烷基，其中C 3-C 6環烷基為視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a為視需要而定地被1-3個R x基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a為視需要而定地被1個R x基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a為未經取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R a為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每一者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為C 6-C 10芳基，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a為視需要而定地被1-3個R x基團取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R a為視需要而定地被1個R x基團取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R a為未經取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R a為苯基或萘基(naphthyl)，其中每一者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a為4至10員雜環基，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a為4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a為4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a為4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌嗪基(piperazinyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、二噁烷基(dioxanyl)或嗎啉基(morpholinyl)。在一些實施例中，R a是視需要而定地被1個R x基團取代的哌啶基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x取代。在一些實施例中，R a是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x取代。在一些實施例中，R a是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中， 5至6員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、咪唑基(imidazolyl)、三唑基(triazolyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基(thiophenyl)、噁唑基(oxazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吡啶基(pyridinyl)、噠嗪基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimindinyl)、吡嗪基(pyrazinyl)或三嗪基(triazinyl)。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-C(O)-(4至6員雜環基)、-CH 2CH 2-C(O)-(4至6員雜環基)或-CH 2CH 2CH 2-C(O) -(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-NH 2。在一些實施例中，R a是-CH 2-C(O)-NH 2、-CH 2CH 2-C(O)-NH 2或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R a是-CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R a是-CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R a是-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2或-CH 2CH 2CH 2-NH 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R a是-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R a是-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基未經取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(C 3-C 6環烷基)、-CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)或-CH 2CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(環丙基)、-CH 2-(環丁基)、-CH 2-(環戊基)或-CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團。在一些實施例中，R a是-CH 2-(環丙基)、-CH 2-(環丁基)、-CH 2-(環戊基)或-CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-(環丙基)、-CH 2CH 2-(環丁基)、-CH 2CH 2-(環戊基)或-CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-(環丙基)、-CH 2CH 2CH 2-(環丁基)、-CH 2CH 2CH 2-(環戊基)或-CH 2CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(4至6員雜環基)、-CH 2CH 2-(4至6員雜環基)或-CH 2CH 2CH 2-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基未經取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(C 6-C 10芳基)、-CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)或-CH 2CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(苯基)或-CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2-(苯基)或-CH 2CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-CH 2CH 2CH 2-(苯基)或-CH 2CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R a是-CH 2-(5至6員雜芳基)、-CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)或-CH 2CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由O和N所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、- (C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是H。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R b是C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R b是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-C(O)(C 2-C 6烯基)。在一些實施例中，R b是-C(O)(C 2-C 4烯基)。在一些實施例中，R b是-C(O)(CH=CH 2)、-C(O)(CH=CH-CH 3)或-C(O)(CH=CH-CH=CH 2)。在一些實施例中，R b是-C(O)(CH=CH 2)。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R b是-C(O)O(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R b是-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)OCH 2CH 2CH 3、-C(O)OCH(CH 3) 2或-C(O)OC(CH 3) 3。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是C 3-C 6環烷基，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是視需要而定地被1-3個R x基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R b是視需要而定地被1個R x基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R b是未經取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R b是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是C 6-C 10芳基，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是視需要而定地被1-3個R x基團取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R b是視需要而定地被1個R x基團取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R b是未經取代的C 6-C 10芳基。在一些實施例中，R b是苯基或萘基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是4至10員雜環基，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。在一些實施例中，R b是視需要而定地被1個R x基團取代的哌啶基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是5至10員雜芳基，其中5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是5至6員雜芳基，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由O和N所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中， 5至6員雜芳基含有1個雜原子。在一些實施例中， 5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和2個氮原子。在一些實施例中， 5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-C(O)-(4至6員雜環基)、-CH 2CH 2-C(O)-(4至6員雜環基)或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-NH 2。在一些實施例中，R b是-CH 2-C(O)-NH 2、-CH 2CH 2-C(O)-NH 2或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R b是-CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例，R b是-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R b是-CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例，R b是-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例，R b是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例，R b是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R b是-CH 2-NH 2、-CH 2CH 2-NH 2或-CH 2CH 2CH 2-NH 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R b是-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R b是-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中， R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基未經取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(C 3-C 6環烷基)、-CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)或-CH 2CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(環丙基)、-CH 2-(環丁基)、-CH 2-(環戊基)或-CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2-(環丙基)、-CH 2CH 2-(環丁基)、-CH 2CH 2-(環戊基)或-CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2CH 2-(環丙基)、-CH 2CH 2CH 2-(環丁基)、-CH 2CH 2CH 2-(環戊基)或-CH 2CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個Rx基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(4至6員雜環基)、-CH 2CH 2-(4至6員雜環基)或-CH 2CH 2CH 2-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基未經取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(C 6-C 10芳基)、-CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)或-CH 2CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(苯基)或-CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2-(苯基)或-CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-CH 2CH 2CH 2-(苯基)或-CH 2CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R b是-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R b是-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，R b是-CH 2-(5至6員雜芳基)、-CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)或-CH 2CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由O和N所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是H或-C(O)(C 2-C 6烯基)，且R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)或4至10員雜環基，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是H或-C(O)(CH=CH 2)，且R b是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2或4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且視需要而定地被1-2個R x基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是H，且R b是-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)或4至10員雜環基，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個Rx基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是H，且R b是-CH 2CH 2CH 2-C(O)-N(CH 3) 2或4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且視需要而定地被1-2個Rx基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-C(O)(C 2-C 6烯基)，且R b是4至10員雜環基，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個Rx基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a是-C(O)(CH=CH 2)，且R b是4至6員雜環基，其中4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且視需要而定地被1-2個R x基團取代。在一些實施例中，每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)或-C(O)O(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，每個R x獨立地為-CH 3、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2-O-CH 3或-C(O)O(叔丁基)。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至6員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至6員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至6員雜環基且未經取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子和1個氧原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子4至10員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1-3個R x基團。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1個R x基團。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子的4至10員雜環基且其中4至10員雜環基未經取代。在一些實施例中，4至10員雜環基含有2個氮原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有1個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有1個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有3個氮原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有2個氮原子和1個氧原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有2個氮原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有1個氮原子和2個氧原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有1個氮原子和2個硫原子。在一些實施例中，4至10員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至10員雜環基是7至10員雜環基，其中7至10員雜環基是稠合或螺雜環且視需要而定地用R x取代(例如，R x是C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，4至10員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吡唑烷基、哌嗪基、咪唑烷基、嗎啉基或硫代嗎啉基。在一些實施例中，4至10員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆視需要而定地被1-2個R x基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆被選自C 1-C 6烷基、-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2 、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基的群組的1-2個基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆被選自鹵素、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、側氧基和視需要而定被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基的群組的1-2個基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆被選自-CH 3、-O-CH 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、-C(O)N(CH 3) 2、側氧基、未經取代的嗎啉基和被-CH 3取代的哌嗪基的群組的1-2個基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆被選自F、-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-O-CH 3、-CH 2-N(CH 3) 2、-NH 2、-N(H)-CH 3、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2CH 3、-N(CH 3)-CH 2CHF 2、-N(CH 3)-CH 2CF 3、-N(CH 3)-CH 2CH 2-O-CH 3、-C(O)N(CH 3) 2、側氧基、未經取代的氮雜環丁烷基、未經取代的嗎啉基和被-CH 3取代的哌嗪基的群組的1-2個基團取代。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成被-O-CH 3、-N(CH 3) 2、未經取代的嗎啉基或被-CH 3取代的哌嗪基所取代的氮雜環丁烷基。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成被選自-CH 3、-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 3、-N(H)-CH 3、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2CH 3、-N(CH 3)-CH 2CHF 2、-N(CH 3)-CH 2CF 3、-N(CH 3)-CH 2CH 2-O-CH 3、未經取代的氮雜環丁烷基、未經取代的嗎啉基和被-CH 3取代的哌嗪基的群組的1-2個基團取代的氮雜環丁烷基。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成被-NH 2、-N(CH 3) 2或-C(O)N(CH 3) 2取代的吡咯烷基。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成被選自F、-O-CH 3、-NH 2、-N(H)-CH 3、-N(CH 3) 2和-C(O)N(CH 3) 2的群組的1-2個基團取代的吡咯烷基。在一些實施例中，X是-NR aR b，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成被側氧基和-CH 3取代的哌嗪基。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2-NH 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-NH 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2CH 2-NH 2。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，X是-O-CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，X是-O-CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1個R x基團取代。 在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基未經取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(C 3-C 6環烷基)、-O-CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(環丙基)、-O-CH 2-(環丁基)、-O-CH 2-(環戊基)或-O-CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-(環丙基)、-O-CH 2CH 2-(環丁基)、-O-CH 2CH 2-(環戊基)或-O-CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個Rx基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2CH 2-(環丙基)、-O-CH 2CH 2CH 2-(環丁基)、-O-CH 2CH 2CH 2-(環戊基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個Rx基團取代。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(4至6員雜環基)、-O-CH 2CH 2-(4至6員雜環基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。  在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。  在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。  在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2-(嗎啉基)或-O-CH 2CH 2-(嗎啉基)，其中吡咯烷基和嗎啉基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(氮雜環丁烷基)、-O-CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2-(嗎啉基)或-O-CH 2CH 2-(嗎啉基)，其中氮雜環丁烷基、吡咯烷基和嗎啉基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(吡咯烷基)或-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)，其中吡咯烷基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(氮雜環丁烷基)、-O-CH 2-(吡咯烷基)或-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)，其中氮雜環丁烷基和吡咯烷基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-(嗎啉基)，其中嗎啉基未經取代。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基未經取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(C 6-C 10芳基)、-O-CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(苯基)或-O-CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2-(苯基)或-O-CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2CH 2CH 2-(苯基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(苯基)，其中苯基被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(苯基)，其中苯基未經取代。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)，其中5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(5至6員雜芳基)、-O-CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)或-O-CH 2CH 2CH 2-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由O和N所組成的群組的1-2個雜原子。  在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，X是-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3或-O-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，X是-O-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 3-C 6環烷基)，其中C 3-C 6環烷基未經取代。在一些實施例中，X是-O-(環丙基)、-O-(環丁基)、-O-(環戊基)或-O-(環己基)，其中環丙基、環丁基、環戊基和環己基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-O-(4至10員雜環基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。 在一些實施例中，X是-O-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被2個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(4至6員雜環基)，其中4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-O-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(C 6-C 10芳基)，其中C 6-C 10芳基未經取代。在一些實施例中，X是-O-(苯基)或-O-(萘基)，其中苯基和萘基視需要而定地被1-3個R x基團取代。
在一些實施例中，X是-O-(5至10員雜芳基)，其中5-至10-元雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地1-5個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1個R x基團取代。在一些實施例中，X是-O-(5至6員雜芳基)，其中5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子且未經取代。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有選自由O和N所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1-3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個氧原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有1個硫原子和2個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基含有3個氮原子。在一些實施例中，5至6員雜芳基是吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在一些實施例中，每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或4至10員雜環基視需要而定地被C 1-C 6烷基取代。
在一些實施例中，每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或4至10員雜環基視需要而定地被C 1-C 6烷基取代。
在一些實施例中，R x是鹵素。在一些實施例中，R x是F、Cl或Br。
在一些實施例中，R x是C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R x是C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R x是甲基、乙基、正丙基或異丙基。在一些實施例中，R x是甲基、乙基或異丙基。在一些實施例中，R x是-CH 3。
在一些實施例中，R x是C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R x是含有1-13個鹵原子的C 1-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R x是C 1-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R x是含有1-7個鹵原子的C 1-C 3鹵烷基。 在一些實施例中，R x是包含1-5個鹵原子的C 1-C 2鹵烷基。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟、氯和溴原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟原子和氯原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子都是氟原子。在一些實施例中，鹵原子都是氯原子。在一些實施例中，鹵原子是氟原子和氯原子的組合。在一些實施例中，R x是-CF 3、-CCl 3、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CHF 2、-CH 2F、-CHCl 2、-CH 2Cl或-CHFCl。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2Cl、-CH 2CH 2Br或-CH 2CH 2I。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2F。在一些實施例中，R x是-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-O-CH 3。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R x是-CH 2-NH 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-NH 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-NH 2。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R x是-CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R x是-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是-NH 2。
在一些實施例中，R x是-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-NH-CH 3、-NH-CH 2CH 3、-NH-CH 2CH 2CH 3或-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-N(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2CH 3、-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3) 2、-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3鹵烷基)。在一些實施例中，C 1-C 3鹵烷基含有1-7個鹵原子。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 2鹵烷基)。在一些實施例中，C 1-C 2鹵烷基含有1-5個鹵原子。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟、氯和溴原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟原子和氯原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子都是氟原子。在一些實施例中，鹵原子都是氯原子。在一些實施例中，鹵原子是氟原子和氯原子的組合。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2F、-N(CH 3)-CHF 2、-N(CH 3)-CF 3、-N(CH 3)-CH 2Cl、-N(CH 3)-CHCl 2、-N(CH 3)-CCl 3、-N(CH 3)-CF 2Cl、-N(CH 3)-CFCl 2或-N(CH 3)-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2-CH 2F、-N(CH 3)-CH 2-CHF 2、-N(CH 3)-CH 2-CF 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2Cl、-N(CH 3)-CH 2-CHCl 2、-N(CH 3)-CH 2-CCl 3、-N(CH 3)-CH 2-CF 2Cl、-N(CH 3)-CH 2-CFCl 2或-N(CH 3)-CH 2-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 3)-CH 2F、-N(CH 2CH 3)-CHF 2、-N(CH 2CH 3)-CF 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2Cl、-N(CH 2CH 3)-CHCl 2、-N(CH 2CH 3)-CCl 3、-N(CH 2CH 3)-CF 2Cl、-N(CH 2CH 3)-CFCl 2或-N(CH 2CH 3)-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2F、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CHF 2、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CF 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2Cl、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CHCl 2、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CCl 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CF 2Cl、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CFCl 2或-N(CH 2CH 3)-CH 2-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2F、-N(CH 2CH 2CH 3)-CHF 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CF 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2Cl、-N(CH 2CH 2CH 3)-CHCl 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CCl 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CF 2Cl、-N(CH 2CH 2CH 3)-CFCl 2或-N(CH 2CH 2CH 3)-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2F、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CHF 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CF 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2Cl、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CHCl 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CCl 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CF 2Cl、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CFCl 2或-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH(CH 3) 2)-CH 2F、-N(CH(CH 3) 2)-CHF 2、-N(CH(CH 3) 2)-CF 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2Cl、-N(CH(CH 3) 2)-CHCl 2、-N(CH(CH 3) 2)-CCl 3、-N(CH(CH 3) 2)-CF 2Cl、-N(CH(CH 3) 2)-CFCl 2或-N(CH(CH 3) 2)-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2F、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CHF 2、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CF 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2Cl、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CHCl 2、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CCl 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CF 2Cl、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CFCl 2或-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CHFCl。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2-CHF 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2-CF 3。
在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 3烷基)[(C 1-C 3亞烷基)-O-( C 1-C 3烷基)]。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2-O-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3或-N(CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3或-N(CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3或-N(CH 2CH 2CH 3)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-O-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 3、-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH 2-CH 2-CH 3或-N(CH(CH 3) 2)-CH 2-CH 2-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 3。
在一些實施例中，R x是-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R x是-NH-C(O)-O-CH 3、-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3或-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 3。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 3、-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3或-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 3。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 2-NH 2、-O-CH 2CH 2-NH 2或-O-CH 2CH 2CH 2-NH 2。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2CH 2CH 2-NH-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3) 2、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH(CH 3) 2) 2。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3或-O-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R x是-O-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH 2CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-CH(CH 3) 2或-O-CH 2CH 2CH 2-N(CH 3)-C(O)-O-C(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-C(O)N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基) 。在一些實施例中，R x是-C(O)N(CH 3) 2、-C(O)N(CH 3)-CH 2CH 3、-C(O)N(CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-C(O)N(CH 3)-CH(CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 3)-CH 2CH 2CH 3、-C(O)N(CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 2CH 3) 2、-C(O)N(CH 2CH 2CH 3)-CH(CH 3) 2或-C(O)N(CH(CH 3) 2) 2。在一些實施例中，R x是-C(O)N(CH 3) 2。
在一些實施例中，R x是-C(O)O(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-C(O)O(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R x是-C(O)OCH 3、-C(O)OCH 2CH 3、-C(O)OCH 2CH 2CH 3、-C(O)OCH(CH 3) 2或-C(O)OC(CH 3) 3。在一些實施例中，R x是-C(O)OC(CH 3) 3。
在一些實施例中，R x是側氧基。
在一些實施例中，R x是視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。在一些實施例中，R x是視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的4至6員雜環基。在一些實施例中，R x是被C 1-C 3烷基取代的4至6員雜環基。在一些實施例中，R x是未經取代的4至6員雜環基。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1-2個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個氮原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個硫原子和1個氮原子。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氧原子和1個硫原子。在一些實施例中，R x是視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的4員雜環基。在一些實施例中，R x是視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的5員雜環基。在一些實施例中，R x是視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的6員雜環基。在一些實施例中，R x是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基，其中每者皆視需要而定地被C 1-C 3烷基取代。在一些實施例中，R x是哌嗪基或嗎啉基，其中每者皆視需要而地被C 1-C 3烷基取代。在一些實施例中，R x是哌嗪基或嗎啉基，其中每者皆視需要而地被甲基取代。在一些實施例中，R x是被甲基取代的哌嗪基或未經取代的嗎啉基。
在一些實施例中，X是-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)，或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代；R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代，或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代；且每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。
在一些實施例中，X是-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代；R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團取代，或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代；且每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O- (C 1-C 6烷基)]、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。
在一些實施例中，X是-NR aR b；R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而地被1-5個R x基團取代，或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而地被1-5個R x基團取代；且每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、 -O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。在一些實施例中，R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 3烯基)、6員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)，其中6員雜環基含有1個氮原子，且視需要而定地被1個R x基團取代；且R x是C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)或C(O)O(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有一個額外氮原子的4至6員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1-3個R x基團取代；且每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、-NH 2、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的6員雜環基。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代，其中每個R x獨立地為-CH 3、-NH 2、-N(CH 3) 2、-OCH 3、-C(O)-N(CH 3) 2、側氧基、未經取代的嗎啉基或被-CH 3取代的哌嗪基。
在一些實施例中，X是-NR aR b；R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而地被1-5個R x基團取代，或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而地被1-5個R x基團取代；且每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有一個額外氮原子的4至6員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1-3個R x基團取代；且每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH-(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3鹵烷基)、-N(C 1-C 3烷基)[(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)]、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 3烷基取代的6員雜環基。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。在一些實施例中，R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，其中每者皆視需要而定地被1-3個R x基團取代，其中每個R x獨立地為-F、-CH 3、-NH 2、-N(H)-(CH 3)、-N(CH 3) 2、-N(CH 3)-CH 2-CHF 2、-N(CH 3)-CH 2-CF 3、-N(CH 3)-CH 2-CH 2-O-CH 3、-OCH 3、-C(O)-N(CH 3) 2、側氧基、未經取代的嗎啉基或被-CH 3取代的哌嗪基。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，且每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 6亞烷基) -NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜環基)、或-O-(C 1-C 3亞烷基)-(苯基)，其中5至6員雜環基含有1-2個選自由N和O所組成的群組的雜原子，且其中5至6員雜環基和苯基視需要而定地被1-3個R x基團取代，且每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)、-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，5至6員雜環基是吡咯烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)，其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，且每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)或-O-(C 1-C 3亞烷基)-(苯基)，其中4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且其中4至6員雜環基和苯基視需要而定地被1-3個R x基團取代，每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)、-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，X是-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 2亞烷基)-(4至6員雜環基)或-O-(C 1-C 2亞烷基)-(苯基)，其中4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且其中4至6員雜環基和苯基視需要而定地被1-2個R x基團取代，且每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 2鹵烷基、-(C 1-C 2亞烷基)-O-(C 1-C 2烷基)、-(C 1-C 2亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 2亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 4烷基)。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或嗎啉基。在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基。在一些實施例中，4至6員雜環基是吡咯烷基。在一些實施例中，4至6員雜環基是嗎啉基。
在一些實施例中，X是-O-CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2-(嗎啉基)或-O-CH 2CH 2-(嗎啉基)，其中吡咯烷基和嗎啉基視需要而定地被1-2個C 1-C 3烷基取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2CH 2-(吡咯烷基)、-O-CH 2-(嗎啉基)或-O-CH 2CH 2-(嗎啉基)，其中吡咯烷基和嗎啉基視需要而定地被-CH 3、-CH 2CH 3、CH(CH 3) 2或-CH 2CH 2-O-CH 3取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(氮雜環丁烷基)或-O-CH 2-(吡咯烷基)，其中氮雜環丁烷基和吡咯烷基視需要而定地被1-2個C 1-C 3鹵烷基取代。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(氮雜環丁烷基)或-O-CH 2-(吡咯烷基)，其中氮雜環丁烷基和吡咯烷基視需要而定地被-CH 2CHF 2或-CH 2CF 3。在一些實施例中，X是-O-CH 2-(苯基)或-O-CH 2CH 2-(苯基)，其中苯基視需要而定地被-CH 2-NH 2、-NH 2或-O-CH 2CH 2-NH-C(O)-O-(叔丁基)。在一些實施例中，X是-O-吡咯烷基，其中吡咯烷基被選自由C 1-C 3烷基和-O-(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1-2個的基團取代。在一些實施例中，X是-O-吡咯烷基，其中吡咯烷基被-CH 3和-O-CH 3取代。
在一些實施例中，X選自由以下所組成的群組：
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、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
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和
Figure 02_image160
。
在一些實施例中，X選自由以下所組成的群組：
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
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、
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、
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和
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。
在一些實施例中，R 1是H、C 1-C 6烷基-CN、-C 1-C 6亞烷基-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基。
在一些實施例中，R 1是H。
在一些實施例中，R 1是C 1­-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有1-6個氰基的C 1­-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有1個氰基的C 1­-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有2個氰基的C 1­-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有3個氰基的C 1­-C 6烷基-CN。在一些實施例中，R 1是C 1­-C 3烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有1-3個氰基的C 1­-C 3烷基-CN。在一些實施例中，R 1是含有1個氰基的C 1­-C 3烷基-CN。在一些實施例中，R 1是-CH 2CN、-CH 2CH 2CN、-CH(CN)CH 3、-CH 2CH 2CH 2CN、-CH 2CH(CN)CH 3、-CH(CN)CH 2CH 3、-C(CH 3) 2CN或-CH(CH 2CN)(CH 3)。在一些實施例中，R 1是-CH 2CN。
在一些實施例中，R 1是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 1是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 1是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 1是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 1是-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 1是-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 1是-CH 2CH 2CH 2-OCH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-OCH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-OCH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 1是C 1­-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1是含有1-13個鹵原子的C 1­-C 6鹵烷基。在一些實施例中，R 1是C 1­-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 1是含有1-7個鹵原子的C 1­-C 3鹵烷基。在一些實施例中，R 1是含有1-5個鹵原子的C 1­-C 2鹵烷基。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟、氯和溴原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子獨立地選自由氟和氯原子所組成的群組。在一些實施例中，鹵原子都是氟原子。在一些實施例中，鹵原子都是氯原子。在一些實施例中，鹵原子是氟原子和氯原子的組合。在一些實施例中，R 1是-CF 3、-CCl 3、-CF 2Cl、-CFCl 2、-CHF 2、-CH 2F、-CHCl 2、-CH 2Cl或-CHFCl。
在一些實施例中，R 1是H或-CH 2CN。
在一些實施例中，R 2是H、鹵素、氰基、C 1­-C 6烷基、C 1­-C 6亞烷基-O-(C 1­-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1­-C 6烷基)或-C(O)N(C 1­-C 6烷基)(C 1­-C 6烷基)。
在一些實施例中，R 2是H。
在一些實施例中，R 2是鹵素。在一些實施例中，R 2是F、Cl或Br。在一些實施例中，R 2是F。
在一些實施例中，R 2是氰基。
在一些實施例中，R 2是C 1­-C 6烷基。在一些實施例中，R 2是C 1­-C 3烷基。在一些實施例中，R 2是甲基、乙基、正丙基或異丙基。
在一些實施例中，R 2是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 2是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 2是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 2是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 2是-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 2是-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2在一些實施例中，R 2是-CH 2CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 2是-C(O)NH 2。
在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(甲基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(乙基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(正丙基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)NH-(異丙基)。
在一些實施例中，R 2是-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 2是-C(O)N(甲基)(甲基)、-C(O)N(甲基)(乙基)、-C(O)N(甲基)(正丙基)、-C(O)N(甲基)(異丙基)、-C(O)N(乙基)(乙基)、-C(O)N(乙基)(正丙基)、-C(O)N(乙基)(異丙基) 、-C(O)N(正丙基)(正丙基)、-C(O)N(正丙基)(異丙基)或-C(O)N(異丙基)(異丙基)。
在一些實施例中，R 3是H、C 1­-C 6烷基或-(C 1­-C 6亞烷基)- NR 3AR 3B。
在一些實施例中，R 3是H。
在一些實施例中，R 3是C 1­-C 6烷基。在一些實施例中，R 3是C 1­-C 3烷基。在一些實施例中，R 3是甲基、乙基、正丙基或異丙基。 在一些實施例中，R 3是-CH 3。
在一些實施例中，R 3是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 3是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 3是-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 3是-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 3是-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3是-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3是-CH 2CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3是-CH 2-O-CH 3。
在一些實施例中，R 3是-O-(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R 3是-O-(C 1-C 3烷基)。在一些實施例中，R 3是-O- CH 3、-O- CH 2CH 3、-O-CH 2CH 2CH 3或-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3是-O-CH 3。
在一些實施例中，R 3是-(C 1-C 3亞烷基)-NR 3AR 3B。 在一些實施例中，R 3是-CH 2-NR 3AR 3B。 在一些實施例中，R 3是-CH 2CH 2-NR 3AR 3B。 在一些實施例中，R 3是-CH 2CH 2CH 2-NR 3AR 3B。
在一些實施例中，R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代；或者R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由 N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子4至10員雜環基，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基的所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中C 1-C 6烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代；或者R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子的4至10員雜環基，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是H。
在一些實施例中，R 3A是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R 3A是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3A是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3A是C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是視需要而定被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A是視需要而定被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A是視需要而定被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是未經取代的C 1-C 6烷基。 在一些實施例中，R 3A是未取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆未經取代。在一些實施例中，R 3A是-CH 3。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個鹵素基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A是被1-5個鹵素基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被選自由F、Cl、Br和I所組成的群組中的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個羥基取代的C 1-C 6烷基。 在一些實施例中，R 3A是被1-5個羥基取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個羥基取代。在一些實施例中，R 3A是甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或異丙基-OH。在一些實施例中，R 3A是-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH ­2CH 2OH、-CH(OH)CH 2CH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2OH或-CH(CH 2OH)(CH 3)。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個氰基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A是被1-5個氰基取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個氰基取代。在一些實施例中，R 3A是甲基-CN、乙基-CN、正丙基-CN或異丙基-CN。在一些實施例中，R 3A是-CH 2CN、-CH(CN)CH 3、-CH ­2CH 2CN、-CH(CN)CH 2CH 3、-CH 2CH(CN)CH 3、-CH 2CH 2CH 2CN、-C(CH 3) 2CN或-CH(CH 2CN)(CH 3)。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基。 在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 3烷氧基取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3A是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個C 1-C 3烷氧基取代。在一些實施例中，R 3A是-CH 2-O-CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3A是-CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3A是-CH 2CH 2CH 2-O-CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3A是-CH(CH 3)CH 2-O-CH 3、-CH(CH 3)CH 2-O-CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2-O-CH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3)CH 2-O-CH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3A是-CH 2CH(CH 3)-O-CH 3、-CH 2CH(CH 3)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3)-O-CH 2CH 2CH 3或-CH 2CH(CH 3)-O-CH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3A是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是未經取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆未經取代。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個鹵素基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被選自由F、Cl、Br和I所組成的群組中的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個羥基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個羥基基團取代。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個氰基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個氰基基團取代。
在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 6烷氧基基團取代的C 3-C 6環烷基。 在一些實施例中，R 3A是被1-5個C 1-C 3烷氧基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3A是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個C 1-C 3烷氧基基團取代。
在一些實施例中，R 3B是H。
在一些實施例中，R 3B是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代。在一些實施例中，R 3B是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3B是C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3B是C 1-C 3烷基或C 3-C 6環烷基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者視需要而定地被獨立地選自鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3B是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組中的1-5個基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組中的1-3個基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組中的1-3個基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3B是未經取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是未經取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆未經取代。在一些實施例中，R 3B是-CH 3。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個鹵素基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是被1-5個鹵素基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被選自由F、Cl、Br和I所組成的群組中的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個羥基基團取代的C 1-C 6烷基。 在一些實施例中，R 3B是被1-5個羥基基團取代的C 1-C 3烷基。 在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個羥基基團取代。在一些實施例中，R 3B是甲基-OH、乙基-OH、正丙基-OH或異丙基-OH。在一些實施例中，R 3B是-CH 2OH、-CH(OH)CH 3、-CH ­2CH 2OH、-CH(OH)CH 2CH 3、-CH 2CH(OH)CH 3、-CH 2CH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2OH或-CH(CH 2OH)(CH 3)。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個氰基基團取代的C 1-C 6烷基。 在一些實施例中，R 3B是被1-5個氰基基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個氰基基團取代。在一些實施例中，R 3B是甲基-CN、乙基-CN、正丙基-CN或異丙基-CN。在一些實施例中，R 3B是-CH 2CN、-CH(CN)CH 3、-CH ­2CH 2CN、-CH(CN)CH 2CH 3、-CH 2CH(CN)CH 3、-CH 2CH 2CH 2CN、-C(CH 3) 2CN或-CH(CH 2CN)(CH 3)。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 6烷氧基基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 6烷氧基基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 3烷氧基基團取代的C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 3烷氧基基團取代的C 1-C 3烷基。在一些實施例中，R 3B是甲基、乙基、正丙基或異丙基，其中每者皆被1-3個C 1-C 3烷氧基基團取代。在一些實施例中，R 3B是-CH 2-OCH 3、-CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2-OCH 2CH 2CH 3或-CH 2-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3B是-CH 2CH 2-OCH 3、-CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2-OCH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3B是-CH 2CH 2CH 2-OCH 3、-CH 2CH 2CH 2-O-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2-OCH 2CH 2CH 3或-CH 2CH 2CH 2-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3B是-CH(CH 3)CH 2-OCH 3、-CH(CH 3)CH 2-O-CH 2CH 3、-CH(CH 3)CH 2-OCH 2CH 2CH 3或-CH(CH 3)CH 2-OCH(CH 3) 2。在一些實施例中，R 3B是-CH 2CH(CH 3)-OCH 3、-CH 2CH(CH 3)-O-CH 2CH 3、-CH 2CH(CH 3)-OCH 2CH 2CH 3或-CH 2CH(CH 3)-OCH(CH 3) 2。
在一些實施例中，R 3B是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-3個基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆視需要而定地被獨立地選自鹵素、羥基、氰基和C 1-C 3烷氧基的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3是未經取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆未經取代的。在一些實施例中，R 3B是未經取代的環丙基。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個鹵素基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被選自由F、Cl、Br和I所組成的群組中的1-3個基團取代。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個羥基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個羥基基團取代。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個氰基取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個氰基基團取代。
在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 6烷氧基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是被1-5個C 1-C 3烷氧基基團取代的C 3-C 6環烷基。在一些實施例中，R 3B是環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其中每者皆被1-3個C 1-C 3烷氧基基團取代。
在一些實施例中，R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子的4至10員雜環基，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子的4至6員雜環基，其中4至6員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子的4至6員雜環基，其中4至6員雜環基視需要而定地被獨立地選自由F、Cl、Br、羥基、氰基、甲基、乙基、正丙基和異丙基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有2個氮原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子和1個氧原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基含有1個氮原子和1個硫原子。 在一些實施例中，4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二噁烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，R 3是C 1­-C 3烷基、-(C 1­-C 3亞烷基)-NR 3AR 3B、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)或-O-(C 1-C 3烷基)，且R 3A和R 3B獨立地為C 1-C 3烷基，或者R 3A和R 3B與其連接的氮原子一起形成視需要而定地含有1個額外氧原子的4至6員雜環基，其中4至6員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，R 3是C 1­-C 2烷基、-(C 1­-C 2亞烷基)-NR 3AR 3B、-(C 1-C 2亞烷基)-O-(C 1-C 2烷基)或-O-(C 1-C 2烷基)，且R 3A和R 3B獨立地為C 1-C 2烷基，或者R 3A和R 3B與其連接的氮原子一起形成視需要而定地含有1個額外氧原子的5至6員雜環基，其中5至6員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。在一些實施例中，5至6員雜環基未被取代。在一些實施例中，5至6員雜環基是吡咯烷基或嗎啉基。
在一些實施例中，R 3選自由以下所組成的群組：
Figure 02_image206
。
在一些實施例中，
Figure 02_image208
部分為
Figure 02_image210
。
在一些實施例中，R 4為H。
在一些實施例中，R 4是C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R 4是甲基、乙基、正丙基或異丙基。 在一些實施例中，R 4是甲基。
在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-A2-i)或式(II’-A2-ii)化合物：
Figure 02_image212
(II’-A2-i) 、
Figure 02_image214
(II’-A2-ii)， 其中R A、R B和X如對式(I’)所定義。
在一些實施例中，式(I)化合物是式(II-A2-i)或式(II-A2-ii)化合物：
Figure 02_image212
(II-A2-i)、
Figure 02_image214
(II-A2-ii)， 其中R A、R B和X如對式(I)所定義。
在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-B1-i)或式(II’-B1-ii)化合物：
Figure 02_image216
(II’-B1-i)、
Figure 02_image218
(II’-B1-ii)， 其中X如對式(I’)所定義，p為0、1或2，q為0或1，且每個R c如果存在的話，獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)，且其中R c是存在於吲哚基或四氫喹啉基環的任何可用位置上的取代基。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F、Cl或Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Cl。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是羥基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，在吲哚基或四氫喹啉基環的苯環上。
在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-B2-i)或式(II’-B2-ii)化合物：
Figure 02_image220
(II’-B2-i)、
Figure 02_image222
(II’-B2-ii)， 其中p為0、1或2，q為0或1，且每個R c如果存在的話，獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)，m是0、1 或 2，z是1或2，且R x如對式(I’) 所定義，且其中R c是存在於吲哚基或四氫喹啉基環的任何可用位置上的取代基。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F、Cl或Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Cl。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是羥基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是側氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，在吲哚基或四氫喹啉基環的苯環上。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，z為1。在一些實施例中，z為2。在一些實施例中，R x為C 1-C 6烷基(例如，甲基)。 在一些實施例中，R x是-NH 2。 在一些實施例中，R x是-NH(C 1-C 6烷基)(例如，-NHCH 3)。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，R x是-N(CH 3) 2。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)(CH 2CH 3)。在一些實施例中，R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)。在一些實施例中，R x是-N(CH 3)(CH 2CF 3)。在一些實施例中，R x是-O-( C 1-C 6烷基)(例如，-O-CH 3)。在一些實施例中，R x是側氧基。在一些實施例中，z是1，且R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)。在一些實施例中，z是1，並且R x是-N(CH 3) 2。在一些實施例中，z是1，且R x是-N(CH 3)(CH 2CHF 2)。在一些實施例中，z是1，且R x是-N(CH 3)(CH 2CF 3)。在一些實施例中，z是1，且R x是C 1-C 6烷基(例如，甲基)。 在一些實施例中，z是2，且一個R x是C 1-C 6烷基(例如，甲基)而另一個R x是-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)(例如，-N(CH 3) 2) 。
在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-B3-i)或式(II’-B3-ii)化合物：
Figure 02_image224
(II’-B3-i)、
Figure 02_image226
(II’-B3-ii)， 其中p為0、1或2，q為0或1，且每個R c如果存在的話，獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)，y是0或1，且R x如對式(I’)所定義，且其中R c是存在於吲哚基或四氫喹啉基環的任何可用位置上的取代基。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F、Cl或Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Cl。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是羥基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是側氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，在吲哚基或四氫喹啉基環的苯環上。在一些實施例中，y為0。在一些實施例中，y為1。在一些實施例中，R x為C 1-C 6烷基。在一些實施例中，R x是甲基。在一些實施例中，R x是乙基。在一些實施例中，R x是正丙基。在一些實施例中，R x是異丁基。 在一些實施例中，R x是C 1-C 6鹵烷基(例如，C 1-C 3鹵烷基)。在一些實施例中，R x是C 2鹵烷基。在一些實施例中，R x是-CH 2CHF 2。 在一些實施例中，R x是-CH 2CF 3。
在一些實施例中，式(I’)化合物是式(II’-B4-i)或式(II’-B4-ii)化合物：
Figure 02_image228
(II’-B4-i)、
Figure 02_image230
(II’-B4-ii)， 其中p為0、1或2，q為0或1，且每個R c如果存在的話，獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)，w是0或1，且R x如對式(I’)所定義，且其中R c是存在於吲哚基或四氫喹啉基環的任何可用位置上的取代基。在一些實施例中，q為0。在一些實施例中，q為1。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F、Cl或Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是F。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Cl。在一些實施例中，R c如果存在的話，是Br。在一些實施例中，R c如果存在的話，是羥基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是側氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲基。在一些實施例中，R c如果存在的話，是甲氧基。在一些實施例中，R c如果存在的話，在吲哚基或四氫喹啉基環的苯環上。在一些實施例中，w為0。在一些實施例中，w為1。在一些實施例中，R x為-NH 2。在一些實施例中，R x是-(C 1-C 6亞烷基)- NH 2(例如，-CH 2-NH 2)。
在一些實施例中，式(I’)化合物是
Figure 02_image232
其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分，且R 1和X如對式(I’)所定義。
在一些實施例中，式(I’)化合物是
Figure 02_image234
其中R對應至式(I’)化合物的
Figure 02_image208
部分。
在一些實施例中，式(I’)化合物是
Figure 02_image236
其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分，且X如對式(I’)所定義。
在一些實施例中，提供了選自中的化合物的化合物，或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。雖然表1中描述的某些化合物以特定立體異構物和/或非立體化學形式呈現，但應理解的是，本文描述了表1的任何化合物的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物(enantiomeric)或非鏡像異構物(diastereomeric)形式，及任何互變異構物或其他形式。 表 1
化合物編號 結構 化合物名稱
1
Figure 02_image238
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺(4-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)-N,N-dimethylbutanamide)
2
Figure 02_image240
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7S)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
3
Figure 02_image242
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-2-(3-aminopyrrolidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
4
Figure 02_image244
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(4-methyl-3-oxopiperazin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
5
Figure 02_image246
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
6
Figure 02_image248
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
7
Figure 02_image250
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
8
Figure 02_image252
 (S)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺((S)-1-((S)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide)
9
Figure 02_image254
 (R)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺((R)-1-((S)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide)
10
Figure 02_image256
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
11
Figure 02_image258
 (S)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺((S)-1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide)
12
Figure 02_image260
 (R)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺((R)-1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)-N,N-dimethylpyrrolidine-2-carboxamide)
13
Figure 02_image262
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
14
Figure 02_image264
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
15
Figure 02_image266
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
16
Figure 02_image268
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
17
Figure 02_image270
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
18
Figure 02_image272
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
19
Figure 02_image274
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
20
Figure 02_image276
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
21
Figure 02_image278
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
22
Figure 02_image280
 (S)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮((S)-1-(4-(2-((3-(aminomethyl)benzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
23
Figure 02_image282
 丙-2-烯-1-酮(R)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮((R)-1-(4-(2-((3-(aminomethyl)benzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
24
Figure 02_image284
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
25
Figure 02_image286
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
26
Figure 02_image288
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
27
Figure 02_image290
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
28
Figure 02_image292
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(methyl 1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxylate)
29
Figure 02_image294
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
30
Figure 02_image296
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
31
Figure 02_image298
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
32
Figure 02_image300
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-((3-aminobenzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
33
Figure 02_image302
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
34
Figure 02_image304
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(6-hydroxyindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
35
Figure 02_image306
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
36
Figure 02_image308
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(piperidin-4-ylamino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
37
Figure 02_image310
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
38
Figure 02_image312
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
39
Figure 02_image314
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
40
Figure 02_image316
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
41
Figure 02_image318
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
42
Figure 02_image320
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
43
Figure 02_image322
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
44
Figure 02_image324
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
45
Figure 02_image326
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(6-methoxyindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
46
Figure 02_image328
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-((1-(2-fluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
47
Figure 02_image330
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
48
Figure 02_image332
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
49
Figure 02_image334
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
50
Figure 02_image336
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate)
51
Figure 02_image338
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
52
Figure 02_image340
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(6-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
53
Figure 02_image342
 N-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1H-吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯醯胺(N-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(1H-indol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)acrylamide)
54
Figure 02_image344
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 4-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)piperidine-1-carboxylate)
55
Figure 02_image346
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(piperidin-4-ylamino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
56
Figure 02_image348
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-((1-(2-methoxyethyl)piperidin-4-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
57
Figure 02_image350
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-bromo-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
58
Figure 02_image352
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
59
Figure 02_image354
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
60
Figure 02_image356
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
61
Figure 02_image358
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
62
Figure 02_image360
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
63
Figure 02_image362
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
64
Figure 02_image364
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-morpholinoazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
65
Figure 02_image366
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(3-(4-methylpiperazin-1-yl)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
66
Figure 02_image368
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(indolin-1-yl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
67
Figure 02_image370
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(indolin-1-yl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
68
Figure 02_image372
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(3-morpholinoazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
69
Figure 02_image374
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
70
Figure 02_image376
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-((1-methylpiperidin-4-yl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
71
Figure 02_image378
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
72
Figure 02_image380
 N-(1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)乙醯胺(N-(1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)indolin-6-yl)acetamide)
73
Figure 02_image382
 (S)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮((S)-1-(4-(2-((3-aminobenzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
74
Figure 02_image384
 (R)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮((R)-1-(4-(2-((3-aminobenzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
75
Figure 02_image386
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
76
Figure 02_image388
 N-(1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)甲磺醯胺(N-(1-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)indolin-6-yl)methanesulfonamide)
77
Figure 02_image390
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(3-methoxyazetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
78
Figure 02_image392
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-嗎啉乙氧基)-7-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-morpholinoethoxy)-7-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
79
Figure 02_image394
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
80
Figure 02_image396
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
81
Figure 02_image398
 (2-(3-(((4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸叔丁酯(tert-butyl (2-(3-(((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)oxy)methyl)phenoxy)ethyl)carbamate)
82
Figure 02_image400
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(6-hydroxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
83
Figure 02_image402
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(6-hydroxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
84
Figure 02_image404
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-((S)-2-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
85
Figure 02_image406
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-((R)-2-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
86
Figure 02_image408
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-((R)-2-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
87
Figure 02_image410
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-((S)-2-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
88
Figure 02_image412
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-(2-methoxyethyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
89
Figure 02_image414
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
90
Figure 02_image416
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
91
Figure 02_image418
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(6-methoxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
92
Figure 02_image420
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(6-methoxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
93
Figure 02_image422
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
94
Figure 02_image424
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(6-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
95
Figure 02_image426
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-methyl-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methyl-1H-indol-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
96
Figure 02_image428
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
97
Figure 02_image430
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7S)-7-(2-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
98
Figure 02_image432
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(2-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
99
Figure 02_image434
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(3-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
100
Figure 02_image436
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
101
Figure 02_image438
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
102
Figure 02_image440
 1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-(4-(2-((3-aminobenzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
103
Figure 02_image442
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
104
Figure 02_image444
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
105
Figure 02_image446
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
106
Figure 02_image448
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
107
Figure 02_image450
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((R)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-((R)-3-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
108
Figure 02_image452
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-((S)-3-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
109
Figure 02_image454
 外消旋-2-((R)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(rac-2-((R)-1-acryloyl-4-((S)-7-((S)-3-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
110
Figure 02_image456
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(4-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
111
Figure 02_image458
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(5-methylindolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
112
Figure 02_image460
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
113
Figure 02_image462
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
114
Figure 02_image464
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(4-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
115
Figure 02_image466
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(5-methylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
116
Figure 02_image468
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
117
Figure 02_image470
 1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-(4-(2-((3-(aminomethyl)benzyl)oxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
118
Figure 02_image472
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
119
Figure 02_image474
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
120
Figure 02_image476
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
121
Figure 02_image478
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-hydroxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
122
Figure 02_image480
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methoxyindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
123
Figure 02_image482
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
124
Figure 02_image484
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基) 哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-7-(7-(trifluoromethyl)-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
125
Figure 02_image486
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(7-methoxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
126
Figure 02_image488
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲氧基-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(5-methoxy-1H-indol-1-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
127
Figure 02_image490
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
128
Figure 02_image492
 2-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫異喹唑啉-7-腈(2-(4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carbonitrile)
129
Figure 02_image494
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(4-methoxyindolin-1-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
130
Figure 02_image496
 1-(4-(2-(芐氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-(4-(2-(benzyloxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
131
Figure 02_image498
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(6-methoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2-(2-(pyrrolidin-1-yl)ethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
132
Figure 02_image500
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(indolin-1-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
133
Figure 02_image502
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
134
Figure 02_image504
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(異吲哚-2-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(isoindolin-2-yl)-2-(2-morpholinoethoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
135
Figure 02_image506
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(2-(2-(dimethylamino)ethoxy)-7-(isoindolin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
136
Figure 02_image508
 1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-7-腈(1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)indoline-7-carbonitrile)
137
Figure 02_image510
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-7-(7-fluoroindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
138
Figure 02_image512
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoroindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
139
Figure 02_image514
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoroindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
140
Figure 02_image516
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
141
Figure 02_image518
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
142
Figure 02_image520
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
143
Figure 02_image522
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
144
Figure 02_image524
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
145
Figure 02_image526
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
146
Figure 02_image528
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
147
Figure 02_image530
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
148
Figure 02_image532
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
149
Figure 02_image534
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
150
Figure 02_image536
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
151
Figure 02_image538
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
152
Figure 02_image540
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(1-methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
153
Figure 02_image542
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
154
Figure 02_image544
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]壬烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(1-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]nonan-6-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
155
Figure 02_image546
   		2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
156
Figure 02_image548
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
157
Figure 02_image550
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
158
Figure 02_image552
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
159
Figure 02_image554
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
160
Figure 02_image556
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
161
Figure 02_image558
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
162
Figure 02_image560
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-((E)-but-2-enoyl)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
163
Figure 02_image562
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
164
Figure 02_image564
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
165
Figure 02_image566
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-((E)-but-2-enoyl)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((R)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
166
Figure 02_image568
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
167
Figure 02_image570
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
168
Figure 02_image572
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
169
Figure 02_image574
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-((E)-but-2-enoyl)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
170
Figure 02_image576
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-((E)-but-2-enoyl)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
171
Figure 02_image578
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(R)-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
172
Figure 02_image580
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(R)-(dimethylamino)pyrollidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
173
Figure 02_image582
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
174
Figure 02_image584
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(S)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(S)-(dimethylamino)pyrollidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
175
Figure 02_image586
 (E)-1-(4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮((E)-1-(4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)-4-(dimethylamino)but-2-en-1-one)
176
Figure 02_image588
 1-(4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(1-(4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-1-yl)prop-2-en-1-one)
177
Figure 02_image590
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-3-fluoroacryloyl-4-((R)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
178
Figure 02_image592
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-3-fluoroacryloyl-4-((R)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
179
Figure 02_image594
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
180
Figure 02_image596
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-3-fluoroacryloyl-4-((R)-7-(7-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
181
Figure 02_image598
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
182
Figure 02_image600
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
183
Figure 02_image602
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
184
Figure 02_image604
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
185
Figure 02_image606
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
186
Figure 02_image608
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
187
Figure 02_image610
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
188
Figure 02_image612
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
189
Figure 02_image614
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
190
Figure 02_image616
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
191
Figure 02_image618
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
192
Figure 02_image620
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
193
Figure 02_image622
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
194
Figure 02_image624
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-morpholinobut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
195
Figure 02_image626
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
196
Figure 02_image628
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
197
Figure 02_image630
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-hydroxy-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
198
Figure 02_image632
 (1R,2R)-2-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺((1R,2R)-2-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)-N,N-dimethylcyclohexane-1-carboxamide)
199
Figure 02_image634
 3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺(3-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)-N,N-dimethylbutanamide)
200
Figure 02_image636
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3-側氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((3-oxo-3-(pyrrolidin-1-yl)propyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
201
Figure 02_image638
 3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(3-((4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)amino)-N,N-dimethylpropanamide)
202
Figure 02_image640
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
203
Figure 02_image642
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-2-(((S)-1-ethylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
204
Figure 02_image644
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-(7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-2-(((S)-1-isopropylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
205
Figure 02_image646
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
206
Figure 02_image648
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
207
Figure 02_image650
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
208
Figure 02_image652
 1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carbonitrile)
209
Figure 02_image654
 1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(1-((R)-4-((S)-4-acryloyl-3-(cyanomethyl)piperazin-1-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl)-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-8-carbonitrile)
210
Figure 02_image656
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-chloroindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4- yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
211
Figure 02_image658
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-chloroindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4- yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
212
Figure 02_image660
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-chloroindolin-1-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
213
Figure 02_image662
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-fluoroindolin-1-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
214
Figure 02_image664
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
215
Figure 02_image666
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
216
Figure 02_image668
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
217
Figure 02_image670
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
218
Figure 02_image672
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-((3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-((3S,4S)-3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-(8-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
219
Figure 02_image674
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-氯-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-fluoro-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
220
Figure 02_image676
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-1-acryloyl-4-((7R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
221
Figure 02_image678
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3R,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((3R,4S)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4- yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
222
Figure 02_image680
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3S,4R)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((3S,4R)-3-methoxy-4-(methylamino)pyrrolidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
223
Figure 02_image682
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-(7-fluoro-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
224
Figure 02_image684
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-7-(7-fluoro-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)- yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
225
Figure 02_image686
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)- 5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)- 5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
226
Figure 02_image688
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(2-oxo-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
227
Figure 02_image690
 2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-(2-fluoroacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
228
Figure 02_image692
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4aS,7aS)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((4aS,7aS)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
229
Figure 02_image694
  		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4aR,7aR)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((4aR,7aR)-4- methylhexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazin-6(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
230
Figure 02_image696
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((3S,4S)-3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
231
Figure 02_image698
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
232
Figure 02_image700
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)-3-methylazetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
233
Figure 02_image702
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
234
Figure 02_image704
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛基-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(5-methyl-2,5-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
235
Figure 02_image706
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-((S)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
236
Figure 02_image708
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-((dimethylamino)methyl)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
237
Figure 02_image710
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(methylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
238
Figure 02_image712
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(6-fluoroindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
239
Figure 02_image714
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
240
Figure 02_image716
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((S)-7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-((S)-7-fluoro-2-methyl-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
241
Figure 02_image718
 2-((2S,5R)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S,5R)-1-Acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-5-methylpiperazin-2-yl)acetonitrile)
242
Figure 02_image720
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(1-methyl-1,6-diazaspiro[3.3]heptan-6-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
243
Figure 02_image722
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)-3-(methoxymethyl)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
244
Figure 02_image724
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-7-((S)-3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
245
Figure 02_image726
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-((R)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-((R)-3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
246
Figure 02_image728
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((R)-7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-((R)-7-fluoro-2-methyl-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile))
247
Figure 02_image730
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-((2,2-difluoroethyl)(methyl)amino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
248
Figure 02_image732
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(methyl(2,2,2-trifluoroethyl)amino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
249
Figure 02_image734
 2-((S)-4-((R)-2-([1,3’-二氮雜環丁烷]-1’-yl)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-丙烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-([1,3'-biazetidin]-1'-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-acryloylpiperazin-2-yl)acetonitrile)
250
Figure 02_image736
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((3R,4R)-4-methoxy-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
251
Figure 02_image738
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((3S,4S)-4-methoxy-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
252
Figure 02_image740
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(乙基(甲基)胺基))氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(ethyl(methyl)amino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
253
Figure 02_image742
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)-3-(isopropoxymethyl)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
254
Figure 02_image744
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)- 1-(2,2,2-trifluoroethyl)azetidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
255
Figure 02_image746
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(6-fluoro-3,3-dimethylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
256
Figure 02_image748
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((S)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(6-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
257
Figure 02_image750
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
258
Figure 02_image752
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-2-yl)methoxy)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
259
Figure 02_image754
 2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈 2-((S)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-(dimethylamino)but-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile
260
Figure 02_image756
 2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-3-甲氧基丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-3-methoxyacryloyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
261
Figure 02_image758
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-((E)-but-2-enoyl)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
262
Figure 02_image760
 2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-1-((E)-4-methoxybut-2-enoyl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
263
Figure 02_image762
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-difluoroethyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
264
Figure 02_image764
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-1-acryloyl-4-((R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
亦提供了本文所揭露的化合物的鹽，例如醫藥上可接受的鹽。本揭露亦包含所述化合物的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。因此，如果描述了給定的化合物的特定立體化學形式，例如特定鏡像異構物形式或非鏡像異構物形式，則應理解的是，本文描述了那相同化合物的任一者的任何或所有立體化學形式，其包含任何鏡像異構物或非鏡像異構物形式，以及任何互變異構物或其他形式。在本文所述的任何化合物可能存在互變異構物形式的情況下，即使可能僅明確地描寫一或一些互變異構物形式，也意圖包含每一個互變異構物形式。具體描寫的互變異構物形式可以是或可以不是溶液中或根據本文所述方法使用時的主要形式。
本揭露還意圖包含本文所述之化合物的同位素標記和/或富含同位素形式。本文的化合物可在構成此類化合物的一或多個原子處含有不自然比例的原子同位素。在一些實施例中，化合物被同位素標記，例如本文所述的式(I’)的同位素標記的化合物或其變異體，其中一或多個原子的一部分被相同元素的同位素取代。在一些實施例中，化合物被同位素標記，例如本文所述的式(I)的同位素標記的化合物或其變異體，其中一或多個原子的一部分被相同元素的同位素取代。可併入本文所述化合物的示例性同位素包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氯的同位素，例如 2H、 3H、 11C、 13C、 14C、 13N、 15O、 17O、 32P、 35S、 18F、 36Cl。某些同位素標記的化合物(例如 3H和 14C)在化合物或受質組織(substrate tissue)分佈研究中是有用的。併入較重的同位素例如氘( 2H)可提供由更高的代謝穩定性例如體內半衰期的增加或劑量要求降低所產生的某些治療優勢，因此在某些例子下可能是較佳的。通常可藉由本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的標準方法和技術、或藉由類似於所附實施例中描述的那些類似流程，使用適當的同位素標記試劑代替相對應的未標記試劑，來製備本文所述之同位素標記的化合物。
本揭露亦包含所述之化合物的任一者的任何或所有代謝物。代謝物可包含藉由所述之化合物的任一者的生物轉化而產生的任何化學物種，例如化合物的代謝的中間體和產物，例如在投予至人類之後於體內產生。
亦考量了本文所提供的化合物的溶劑化物(solvate)或前述之鹽。溶劑化物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且常常在結晶製程的期間形成。當溶劑是水時形成水合物(hydrate)，或當溶劑是醇時形成醇化物(alcoholate)。
本文詳述的化合物在一面向中可為純化形式，且本文詳述了包含純化形式之化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物，例如大抵上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物為大抵上純的形式。除非另外說明，否則「大抵上純的(substantially pure)」是指含有不超過35%的雜質的組合物，其中雜質是指除了構成組合物的大部分的化合物或前述之鹽以外的化合物。在一些實施例中，提供了大抵上純的化合物或前述之鹽的組合物，其中組合物含有不超過25%、20%、15%、10%或5%的雜質。一些實施例中，提供了大抵上純的化合物或前述之鹽的組合物，其中組合物含有不超過3%、2%、1%或0.5%的雜質。
提供了在合適的容器中包含本文所述的化合物或前述之鹽或溶劑化物的製品。容器可為小玻璃瓶(vial)、廣口瓶(jar)、安瓿瓶(ampoule)、預裝注射器、靜脈注射袋等。
較佳地，本文詳述的化合物是口服生物可利用的。然而，化合物和組合物亦可配製成用於腸胃外(例如靜脈內)投予。
由將作為活性成分的一或多種化合物與本發明所屬技術領域中已知的藥學上可接受的載體組合，本文所述的一或多種化合物可用於藥物的製備。取決於藥物的治療形式，載體可為各種形式。在一變化中，藥物的製造是用於本文所揭露之方法的任一者中，例如用於治療癌症。 醫藥組合物和配方
本揭露涵蓋本文詳述的化合物的任一者的醫藥組合物。因此，本揭露包括包含本文詳述的化合物或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體或賦形劑。在一面向中，醫藥上可接受的鹽是酸加成鹽，例如與無機或有機酸形成的鹽。醫藥組合物可採用適合口服、經頰(buccal)、腸胃外、經鼻、局部或直腸(rectal)投予的形式或適合藉由吸入投予的形式。
本文詳述的化合物在一面向中可為純化形式，且本文詳述了包含純化形式的化合物的組合物。提供了包含本文詳述的化合物或前述之鹽的組合物，例如大抵上純的化合物的組合物。在一些實施例中，含有本文詳述的化合物或其鹽的組合物為大抵上純的形式。
在一變化中，本文的化合物為製備成用於投予至個體的合成化合物。在另一變化中，提供了含有大抵上純的形式的化合物的組合物。在另一變化中，本揭露涵蓋包含本文詳述的化合物和醫藥上可接受的載體的醫藥組合物。在另一變化中，提供了投予化合物的方法。純化形式、醫藥組合物和投予化合物的方法適合本文詳述的任何化合物或其形式。
本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可配製用於任何可用的遞送途徑，其包含口服、黏膜(例如經鼻、舌下(sublingual)、陰道、經頰或直腸))、腸胃外(例如肌肉內、皮下或靜脈內)、局部或經皮遞送形式。化合物或其鹽可與合適的載體一起配製，以提供包含但不限於片劑、膠囊型錠劑(caplet)、膠囊(例如硬凝膠膠囊或軟彈性凝膠膠囊)、扁囊劑(cachets)、口含片(troches)、錠劑(lozenges)、樹膠(gum)、分散劑(dispersion)、栓劑(suppository)、軟膏劑(ointment)、泥敷劑(cataplasm)(泥敷劑(poultices))、糊劑(paste)、粉劑(powder)、敷料(dressings)、乳膏(cream)、溶液(solution)、貼劑(patch)、氣霧劑(aerosol)(如鼻噴霧劑或吸入劑)、凝膠劑(gel)、懸浮劑(suspension)(如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳液((oil-in-water emulsion)或油包水液體乳液(water-in-oil liquid emulsion))、溶液和酏劑(elixir)的遞送形式。
本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽可用於藉由組合作為活性成分的一或多個化合物或其鹽和例如上述那些的醫藥上可接受的載體之製劑的製備中，例如醫藥製劑。取決於系統的治療形式(例如，經皮貼劑對口服片劑)，載體可為各種形式。此外，醫藥製劑可含有防腐劑(preservative)、助溶劑(solubilizer)、穩定劑(stabilizer)、再濕潤劑(re-wetting agent)、乳化劑(emulgator)、甜味劑、染劑、調節劑(adjuster)和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。包含化合物的製劑亦可含有其它有價值的治療特性的物質。可藉由已知的醫藥方法來製備醫藥製劑。合適的製劑可在例如 Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 20 thed. (2000)中找到，其藉由引用併入本文。
可以通常可接受的口服組合物的形式例如片劑、包衣片劑和硬或軟殼凝膠膠囊、乳液或懸浮液的形式，將本文詳述的化合物、或其立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽投予至個體。可用於製備這類組合物的載體的範例為乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸鹽或其鹽等。具有軟殼的凝膠膠囊可接受的載體例如為植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。此外，醫藥製劑可含有防腐劑、助溶劑、穩定劑、再濕潤劑、乳化劑、甜味劑、染劑、調節劑和用於調節滲透壓的鹽、緩衝劑、包衣劑或抗氧化劑。
可以所述的任何劑型，將本文所述的任何化合物配製成片劑，例如，可將本文所述的化合物或其鹽配製成10 mg的片劑。
亦描述了包含本文所提供的化合物的組合物。在一變化中，組合物包含化合物或其鹽和醫藥上可接受的載體或賦形劑。在另一變化中，提供了大抵上純的化合物的組合物。在一些實施例中，組合物作為人類或獸醫藥物。在一些實施例中，組合物用於本文所述的方法中。在一些實施例中，組合物用於治療本文所述的疾病或異常(disorder)。 使用方法
本文詳述的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或本文詳述的組合物，例如含有本文提供之任何式的化合物、或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或前述任一者的醫藥上可接受的鹽以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組合物可用於本文所提供的投予和治療方法中。化合物和組合物亦可用於體外( in vitro)方法中，例如將化合物或組合物投予至細胞，以進行篩選和/或以執行品質控制分析的體外方法。
本文提供了使用本文詳述的化合物或組合物來治療疾病狀況的方法，包含但不限於RAS所牽涉的狀況，包含KRAS、HRAS和NRAS，且包含突變體例如KRasG12C。在一些實施例中，本文提供了一種用於抑制細胞中包含KRAS、HRAS和NRAS的RAS的活性的方法，包含使需要抑制所述RAS活性的細胞與有效量之本文提供的任何式的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽，或含有化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物接觸。在一些實施例中，接觸是體外的。在一些實施例中，接觸是體內的。
如本文所用，術語「接觸」是指將體外系統或體內系統中的指定部分聚集在一起。例如，使KRAS G12C與本文提供的化合物「接觸」包含將本文提供的化合物投予至具有 KRAS G12C的個體或病人，例如人類，以及例如將本文提供的化合物導入至包含含有KRAS G12C的細胞或純化製劑的樣品。
在一些實施例中，將其中需要抑制包含KRAS、HRAS和NRAS (例如，KRasG12C)的RAS活性的細胞與有效量之本文提供的化合物、或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥可接受的鹽，以負調節所述RAS的活性。藉由負調節包含KRAS、HRAS和NRAS (例如 KRasG12C)的RAS活性，本文所述的方法被設計成抑制由細胞內增強的所述RAS活性所引起的不希望的細胞增殖。可根據特定治療方案，以單一劑量或多劑量來接觸細胞，以實現所需之包含KRAS、HRAS和NRAS (例如 KRasG12C)的RAS負調節。，可使用眾所皆知的方法體外監測包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS的共價修飾程度。此外，可監測示例性化合物在細胞中的抑制活性，例如，藉由測量包含 KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS的抑制、磷酸化ERK的量的活性，以評價治療的有效性，且主治醫師可相應調整劑量。
在一些實施例中，本文提供了在有其需要的個體中治療由包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS所介導的疾病或異常的方法，包含對此個體投予治療上有效量之本文揭露的化合物或組合物。在一些實施例中，根據本文所述的劑量和/或投予方法，對個體投予化合物或其醫藥上可接受的鹽或組合物。在一些實施例中，方法更包含對個體投予額外治療劑。本文還提供本文揭露的化合物或組合物在製備用於治療由包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS所介導的疾病或異常的藥物中的用途。
本文詳述的化合物和組合物可抑制包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS的活性。例如，本文揭露的化合物或組合物可藉由將抑制量的化合物或組合物投予至細胞、個體或病人，用來抑制細胞或需要抑制蛋白質的個體或病人中之包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS的活性。在一些實施例中，本文提供反轉或停止在個體中包含KRAS、HRAS和NRAS介導之RAS介導的異常或疾病的進展的方法，包含對個體投予治療上有效量之本文揭露的化合物或組合物。
本文詳述的化合物和組合物於治療癌症中是有用的。 在一些實施例中，癌症與包含KRAS、HRAS和NRAS的RAS路徑的突變、活化或參與相關，尤其是與G12C突變RAS相關或依賴的那些。在一些實施例中，癌症包含腫瘤，例如肺、前列腺、乳腺、腦、皮膚、子宮頸癌、睾丸癌等。更特定地，可被本文詳述的化合物和組合物治療的癌症包含但不限於，例如星形細胞(astrocytic)、乳腺(breast)、子宮頸(cervical)、結直腸(colorectal)、子宮內膜(endometrial)、食道(esophageal)、胃(gastric)、頭頸(head and neck)、肝細胞(hepatocellular)、喉(laryngeal)、肺(lung)、口腔(oral)、 卵巢癌(ovarian)、前列腺(prostate)、甲狀腺癌(thyroid carcinoma)和肉瘤(sarcoma)的腫瘤類型。更具體地，這些化合物可用於治療：心臟：肉瘤(血管肉瘤(angiosarcoma)、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma))、黏液瘤(myxoma)、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、纖維瘤(fibroma)、脂肪瘤(lipoma)和畸胎瘤(teratoma)；肺：支氣管癌(bronchogenic carcinoma)(鱗狀細胞(squamous cell)、未分化小細胞(undifferentiated small cell)、未分化大細胞(undifferentiated large cell)、腺癌(adenocarcinoma))、肺泡(alveolar)(細支氣管)癌、支氣管腺瘤(bronchial adenoma)、肉瘤、淋巴瘤(lymphoma)、軟骨錯構瘤(chondromatous hamartoma)、間皮瘤(mesothelioma)；胃腸道：食道(鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、腺癌(adenocarcinoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、淋巴瘤(lymphoma))、胃(癌(carcinoma)、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(導管腺癌(ductal adenocarcinoma)、胰島素瘤(insulinoma)、升血糖素瘤(glucagonoma)、胃泌素瘤(gastrinoma)、類癌瘤(carcinoid tumor)、血管活性腸肽瘤(vipoma))、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤(carcinoid tumor)、卡波氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤(hemangioma)、脂肪瘤、神經纖維瘤(neurofibroma)、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤(tubular adenoma)、絨毛狀腺瘤(villous adenoma)、錯構瘤(hamartoma)、平滑肌瘤)；泌尿生殖道(Genitourinary tract)：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤(nephroblastoma))、淋巴瘤、白血病(leukemia))、膀胱和尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌(transitional cell carcinoma)、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原細胞瘤(seminoma)、畸胎瘤(teratoma)、胚胎癌(embryonal carcinoma)、畸胎瘤(teratocarcinoma)、絨毛膜癌(choriocarcinoma)、肉瘤、間質細胞癌(interstitial cell carcinoma)、纖維瘤、纖維腺瘤(fibroadenoma)、腺瘤樣腫瘤(adenomatoid tumor)、脂肪瘤)；肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌(cholangiocarcinoma)、肝母細胞瘤(hepatoblastoma)、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤；膽道：膽囊癌(gall bladder carcinoma)、壺腹癌(ampullary carcinoma)、膽管癌；骨：成骨肉瘤(osteogenic sarcoma)(骨肉瘤(osteosarcoma))、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(malignant lymphoma)(網狀細胞肉瘤(reticulum cell sarcoma))、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、惡性巨細胞瘤脊索瘤(malignant giant cell tumor chordoma)、骨軟骨瘤(osteochronfroma)(骨軟骨外軟骨瘤(osteocartilaginous exostose))、良性軟骨瘤(benign chondroma)、軟骨母細胞瘤(chondroblastoma)、軟骨黏液纖維瘤(chondromyxofibroma)、骨樣骨瘤(osteoid osteoma)和巨細胞瘤(giant cell tumor)；神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫(granuloma)、黃瘤(xanthoma)、變形性葡萄膜炎(usteitis deformnan))、腦膜(meninge)(腦膜瘤(meningioma)、腦膜肉瘤(meningiosarcoma)、膠質瘤病(gliomatosis))、腦(星形細胞瘤(astrocytoma)、成神經管細胞瘤(medulloblastoma)、神經膠質瘤(glioma)、室管膜瘤(ependymoma)、生殖細胞瘤(germinoma)(松果體瘤(pinealoma))、多形性膠質母細胞瘤(glioblastoma multiform)、少突膠質細胞瘤(oligodendroglioma)、神經鞘瘤(schwannoma)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、先天性腫瘤(congenital tumor))、脊髓神經纖維瘤(spinal cord neurofibroma)、腦膜瘤(meningioma)、神經膠質瘤(glioma)、肉瘤(sarcoma))；婦科(Gynecological)：子宮(子宮內膜癌(endometrial carcinoma))、子宮頸(子宮頸癌、癌前宮頸發育不良(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢(卵巢癌(ovarian carcinoma)(漿液性囊腺癌(serous cystadenocarcinoma)、黏液性囊腺癌(mucinous cystadenocarcinoma)、未分類癌(unclassified carcinoma))、顆粒-鞘膜細胞瘤(granulosa-thecal cell tumor)、支持間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤(dysgerminoma)、惡性畸胎瘤(malignant teratoma))、外陰(vulva)(鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma)、上皮內癌(intraepithelial carcinoma)、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤(melanoma))、陰道(透明細胞癌(clear cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(botryoid sarcoma)(胚胎橫紋肌肉瘤(embryonal rhabdomyosarcoma))、輸卵管(fallopian tube)(癌)；血液學：血(髓細胞白血病(myeloid leukemia)(急性和慢性)、急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia)、骨髓增生性疾病(myeloproliferative disease)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome))、霍奇金病(Hodgkin's disease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)(惡性淋巴瘤)；皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌(basal cell carcinoma)、鱗狀細胞癌、卡波氏肉瘤、痣發育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤(dermatofibroma)、瘢痕疙瘩(keloid)、銀屑病(psoriasis)；和腎上腺：神經母細胞瘤。在某些實施例中，癌症是非小細胞肺癌或胰腺癌。
在一些實施例中，癌症是胰腺癌、大腸直腸癌、肺癌、膽囊癌、甲狀腺癌或膽管癌。在一些實施例中，本文提供在有其需要的個體中治療癌症的方法，包含投予治療上有效量之本文揭露的化合物或組合物。本文還提供了本文揭露的化合物或組合物在製備治療癌症的藥物中的用途。
本文詳述的化合物和組合物可治療RAS病(RASopathies)。在一些實施例中，RAS病包含毛細血管畸形-AV畸形症候群(capillary malformation-AV malformation syndrome)、自體免疫性淋巴組織增生症候群(autoimmune lymphoproliferative syndrome)、心顏面皮膚症候群(cardiofaciocutaneous syndrome)、第1型遺傳性牙齦纖維瘤病(hereditary gingival fibromatosis type 1)、第1型神經纖維瘤病(neurofibromatosis type 1)、努南氏症(Noonan syndrome)、克斯提洛氏彈性蛋白缺陷症(Costello syndrome)、雷吉士症候群(Legius syndrome)或具有多個雀斑(lentigines)的努南氏症。
所揭露的化合物抑制不依賴錨定的細胞生長，因此具有抑制腫瘤轉移的潛力。因此，在另一實施例中，本揭露提供了一種抑制腫瘤轉移的方法，此方法包含對有此需要的對象投予有效量之包含本文揭露的任一化合物和醫藥上可接受的載體的醫藥組合物。
KRAS、HRAS或NRAS G12C突變也在血液惡性腫瘤(例如，影響血液、骨髓和/或淋巴結的癌症)中被鑑定出。因此，某些實施例涉及對需要治療血液惡性腫瘤的病人投予揭露的化合物(例如以醫藥組合物的形式)。此類惡性腫瘤包含但不限於白血病和淋巴瘤。例如，本揭露的化合物可用於治療疾病，例如急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myelogenous leukemia，AML)、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、小淋巴細胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma，SLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、急性單核細胞白血病(acute monocytic leukemia，AMoL)和/或其他白血病。在另一些實施例中，化合物對治療淋巴瘤是有用的，例如霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的所有亞型。在另一些實施例中，化合物對治療漿細胞惡性腫瘤是有用的，例如多發性骨髓瘤套細胞淋巴瘤(multiple myeloma mantle cell lymphoma)和瓦爾登斯特倫巨蛋白血症(Waldenstrom’s macroglubunemia)。
可藉由評價編碼KRAS、HRAS或NRAS蛋白質的核苷酸序列、藉由評價KRAS蛋白質的胺基酸序列、或藉由評價假定的KRAS、HRAS或NRAS突變蛋白質，來確定腫瘤或癌症是否包含Gl2C KRAS、HRAS或NRAS突變。野生型人類KRAS、HRAS或NRAS的序列是本發明所屬技術領域中已知的(例如登錄號 NP203524)。
用於檢測例如KRAS、HRAS或NRAS (例如KRasG12C)的RAS核苷酸序列中的突變的方法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。這些方法包含但不限於聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性(polymeRASe chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)分析、聚合酶鏈反應-單鏈構形多態性 (polymeRASe chain reaction-single strand conformation polymorphism，PCR-SSCP) 分析、即時PCR分析、PCR定序、突變等位基因特異性PCR擴增(mutant allele-specific PCR amplification，MASA)分析、直接定序、引子延伸反應、電泳、寡核苷酸連接分析、雜交分析、TaqMan分析、SNP基因分型分析、高解析率融解分析和微陣列分析。在一些實施例中，藉由即時PCR評估樣品的KRAS、HRAS或NRAS突變(例如KRasG12C突變)。在即時PCR中，使用對KRAS、HRAS或NRAS突變(例如KRasG12C 突變)有特異性的螢光探針。當存在突變時，探針結合並檢測螢光。在一些實施例中，使用KRAS、HRAS或NRAS基因中的特定區域(例如外顯子2和/或外顯子3)的直接定序方法，來鑑定KRAS、HRAS或NRAS突變(例如KRasG12C 突變)。此技術會鑑定出所定序的區域中所有可能的突變。
用於檢測例如KRAS、HRAS或NRAS (例如KRasG12C)的RAS蛋白質中的突變的方法是本發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的。這些方法包含但不限於使用對突變蛋白質有特異性的結合劑(例如抗體)、蛋白質電泳和西方墨點法，來檢測例如KRAS、HRAS或NRAS (例如KRasG12C)的RAS突變體，和直接胜肽定序。
確定腫瘤或癌症是否包括RAS突變，其包含KRAS、HRAS 或NRAS (例如KRasG12C)，的方法可使用多種樣品。在一些實施例中，樣品取自具有腫瘤或癌症的對象。在一些實施例中，樣品是新鮮的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品是冷凍的腫瘤/癌症樣品。在一些實施例中，樣品是福馬林固定的石蠟包埋的樣品。在一些實施例中，樣品被加工成細胞裂解物。在一些實施例中，樣品被加工成DNA或RNA。
實施例亦有關於治療個體中的過度增殖性異常的方法，其包含對所述個體投予治療上有效量之本文揭露的化合物或組合物。在一些實施例中，所述方法有關於癌症的治療，例如急性髓細胞白血病、青少年中癌症、兒童腎上腺皮質癌、愛滋病相關癌症(例如淋巴瘤和卡波氏肉瘤)、肛門癌、闌尾癌、星形細胞瘤、非典型畸胎瘤、基底細胞瘤、膽管癌、膀胱癌、骨癌、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、乳腺癌、支氣管腫瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、類癌瘤、非典型畸胎瘤、胚胎性腫瘤、生殖細胞腫瘤、原發性淋巴瘤、子宮頸癌、兒童癌症、脊索瘤(chordoma)、心臟腫瘤、慢性淋巴細胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性粒細胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、慢性骨髓增生性異常(chronic myleoproliferative disorder)、結腸癌、大腸直腸癌、顱咽管瘤(craniopharyngioma)、皮膚T細胞淋巴瘤、肝外導管原位癌 (extrahepatic ductal carcinoma in situ，DCIS)、胚胎腫瘤、中樞神經系統癌症、子宮內膜癌、室管膜瘤(ependymoma)、食道癌(esophageal cancer)、感覺神經母細胞瘤(esthesioneuroblastoma)、尤文肉瘤(Ewing sarcoma)、顱外生殖細胞腫瘤(extracranial germ cell tumor)、性腺外生殖細胞腫瘤(extragonadal germ cell tumor)、眼癌、骨纖維組織細胞瘤(fibrous histiocytoma of bone)、膽囊癌()、胃癌()、胃腸道類癌瘤()、胃腸道間質瘤(gastrointestinal stromal tumor，GIST)、生殖細胞腫瘤(germ cell tumor)、妊娠滋養細胞腫瘤(gestational trophoblastic tumor)、毛細胞白血病(hairy cell leukemia)、頭頸癌、心臟癌、肝癌、霍奇金淋巴瘤、下嚥癌(hypopharyngeal cancer)、眼內黑色素瘤(intraocular melanoma)、胰島細胞腫瘤(islet cell tumor)、胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumor)、腎癌、喉癌(laryngeal cancer)、唇和口腔癌(lip and oral cavity cancer)、肝癌、原位小葉癌(lobular carcinoma in situ，LCIS)、肺癌、淋巴瘤、具有隱匿性原發中線癌的轉移性鱗狀頸癌(metastatic squamous neck cancer with occult primary, midline tract carcinoma)、口腔癌、多發性內分泌腫瘤症候群(multiple endocrine neoplasia syndrome)、多發性骨髓瘤/漿細胞腫瘤(multiple myeloma/plasma cell neoplasm)、蕈樣真菌病(mycosis fungoide)、骨髓增生異常症候群(myelodysplastic syndrome)、骨髓增生異常/骨髓增殖性腫瘤(myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm)、多發性骨髓瘤、Merkel氏細胞癌(Merkel cell carcinoma)、惡性間皮瘤(malignant mesothelioma)、骨和骨肉瘤的惡性纖維組織細胞瘤(malignant fibrous histiocytoma of bone and osteosarcoma)、鼻腔和鼻竇癌(nasal cavity and paranasal sinus cancer)、鼻咽癌(nasopharyngeal cancer)、神經母細胞瘤(neuroblastoma)、非霍奇金淋巴瘤()、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、口腔癌、唇和口腔癌、口咽癌(oropharyngeal cancer)、卵巢癌、胰腺癌、乳頭狀瘤病(papillomatosis)、副神經節瘤(paraganglioma)、鼻竇和鼻腔癌(paranasal sinus and nasal cavity cancer)、副甲狀腺癌(parathyroid cancer)、陰莖癌(penile cancer)、咽癌、胸膜肺母細胞瘤(pleuropulmonary blastoma)、原發性中樞神經系統(primary central nervous system，CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、移行細胞癌(transitional cell cancer)、視網膜母細胞瘤(retinoblastoma)、橫紋肌肉瘤、唾液腺癌(salivary gland cancer)、 皮膚癌、胃癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma)、T細胞淋巴瘤(T-Cell lymphoma)、睾丸癌(testicular cancer)、喉癌(throat cancer)、胸腺瘤和胸腺癌(thymoma and thymic carcinoma)、甲狀腺癌(thyroid cancer)、腎盂和輸尿管移行細胞癌(transitional cell cancer of the renal pelvis and ureter)、滋養細胞腫瘤(trophoblastic tumor)、罕見的兒童癌症、尿道癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌或病毒誘導的癌症。在一些實施例中，所述方法有關於治療非癌性過度增殖性異常，例如皮膚良性增生(例如牛皮癬(psoriasis))、再狹窄(restenosis)或前列腺(例如良性前列腺肥大(benign prostatic hypertrophy，BPH))。
本文亦提供了藉由使蛋白質與有效量之本文詳述的化合物或組合物接觸，來調節包含KRAS、HRAS和NRAS的G12C突變RAS的蛋白質活性的方法。調節可為抑制或活化蛋白質活性。在一些實施例中，本文提供藉由使包含KRAS、HRAS和NRAS的G12C突變RAS蛋白質與有效量之本文詳述的化合物或組合物在溶液中接觸，來抑制蛋白質活性的方法。在一些實施例中，本文提供藉由接觸表現感興趣蛋白質的細胞、組織、器官，來抑制包含KRAS、HRAS和NRAS的G12C突變RAS蛋白質活性的方法。在一些實施例中，提供了藉由對對象投予有效量之本文詳述的化合物或組合物，來抑制包含但不限於囓齒動物和哺乳動物(例如人類)的對象的蛋白質活性的方法。在一些實施例中，百分比調節超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。在一些實施例中，抑制百分比超過25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%。
在一些實施例中，個體是人類。在一些實施例中，個體已經經歷和/或表現出待治療和/或預防的疾病或異常的至少一症狀。在一些實施例中，個體已被鑑定或診斷為患有具有KRAS G12C突變的癌症(例如，如使用監管機構批准的，例如FDA批准的測定法或試劑組確定)。在一些實施例中，個體具有對 KRAS G12C突變呈陽性的腫瘤(例如，如使用監管機構批准的測定法或試劑組確定的)。在一些實施例中，個體被懷疑具有與KRAS G12C 基因相關的癌症。在一些實施例中，個體的臨床記錄顯示個體患有具有KRAS G12C突變的腫瘤(且視需要而定地，臨床記錄顯示個體應該用本文提供的任何組合物治療)。
在一些實施例中，本文提供了藉由使細胞與一定量之足以抑制在所述細胞中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述細胞中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在一些實施例中，本文提供了藉由使組織與一定量之足以抑制在所述組織中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述組織中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在一些實施例中，本文提供了藉由使有機體與一定量之足以抑制在所述有機體中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述有機體中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在一些實施例中，本文提供了藉由使動物與一定量之足以抑制在所述動物中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述動物中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在一些實施例中，本文提供了藉由使哺乳動物與一定量之足以抑制在所述哺乳動物中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述哺乳動物中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在一些實施例中，本文提供了藉由使人類與一定量之足以抑制在所述人類中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的本文詳述的化合物或組合物接觸，來抑制所述人類中包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性的方法。在另一些實施例中，本文提供了在需要此類治療的對象中治療由包含KRAS、HRAS和NRAS (例如KRasG12C)的RAS活性介導的疾病或異常的方法。
本文亦提供了一種在有其需要的病人中治療癌症的方法，此方法包含(a) 確定癌症與包含KRAS、HRAS和NRAS的RAS突變相關(例如KRAS G12C 相關癌症)(例如使用監管機構批准的，例如FDA批准的測定或試劑組確定)；(b) 對病人投予治療上有效量之本文所述的化合物或組合物。
本文亦提供如本文詳述之用於治療的化合物或組合物。
本文亦提供如本文詳述之用於癌症治療的化合物或組合物。
本文亦提供如本文詳述之用於抑制包含KRAS、HRAS和NRAS的RAS的化合物或組合物。本文亦提供如本文詳述之用於抑制KRAS的化合物或組合物。本文亦提供如本文詳述之用於抑制KRAS G12C的化合物或組合物。
本文亦提供如本文詳述之用於治療RAS相關(例如KRAS、HRAS和NRAS相關)疾病或異常的化合物或組合物。本文亦提供如本文詳述之用於治療KRAS相關疾病或異常的化合物或組合物。本文亦提供如本文詳述之用於治療KRAS G12C相關疾病或異常的化合物或組合物。
本文亦提供了本文詳述的化合物或組合物在製備用於治療癌症的藥物中的用途。
本文亦提供本文詳述之化合物或組合物在製備用於抑制包含KRAS、HRAS和NRAS的RAS活性的藥物中的用途。本文亦提供本文詳述之化合物或組合物在製備用於抑制KRAS活性的藥物中的用途。本文亦提供本文詳述之化合物或組合物在製備用於抑制KRAS G12C活性的藥物中的用途。
本文亦提供了本文詳述之化合物或組合物在製備用於治療RAS相關(例如KRAS、HRAS和NRAS相關)疾病或異常的藥物中的用途。本文亦提供了本文詳述之化合物或組合物在製備用於治療KRAS相關疾病或異常的藥物中的用途。本文亦提供了本文詳述之化合物或組合物在製備用於治療KRAS G12C相關疾病或異常的藥物中的用途。 組合
在某些面向中，本文詳述的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構體、前藥或醫藥上可接受的鹽、及本文詳述的組合物例如含有本文提供的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥、醫藥上可接受的鹽的醫藥組合物及醫藥上可接受的載體或賦形劑可與一或多種可治療此病況的額外醫藥試劑組合投予至個體以治療此病況。例如，在一些實施例中，有效量之本文揭露的化合物或組合物與額外治療劑組合投予至個體以治療疾病或異常。本文所述的化合物或組合物可與其他抗腫瘤化合物例如化學療法共同投予、或與其他治療(例如放射或手術干預)組合使用，作為手術前或手術後的佐劑。
本文亦提供組合療法的方法，其中已知調節其他路徑、或相同路徑的其他成分、或重疊的目標酵素組與本文詳述的化合物或組合物組合使用。在一面向中，此類療法包含但不限於本文詳述的化合物或組合物與化學治療試劑、治療性抗體和放射治療的組合，以提供協同或相加的治療效果。
許多化學治療試劑是本發明所屬技術領域中目前已知的，且可與本文所述的化合物或組合物組合使用。在一些實施例中，化學治療試劑選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄性激素所組成的群組。化學治療試劑的範例描述於WO 18/218070中，其藉由引用併入本文。
在另一實施例中，提供一種本文提供的化合物或組合物與放射療法組合使用，以抑制個體的異常細胞生長或治療過度增殖性異常的方法。實施放射療法的技術是本發明所屬技術領域已知，且技術可用於本文所述的組合療法。可如本文所述地，來確定在組合療法中本文所述的化合物或組合物的投予。
可透過幾種方法中的一者或方法的組合來實施放射療法，包含但不限於外束療法(external-beam therapy)、內部放射療法(internal radiation therapy)、植入物放射(implant radiation)、立體定向放射外科(stereotactic radiosurgery)、全身放射療法(systemic radiation therapy)、放射療法和永久或暫時間質近距離放射療法(interstitial brachytherapy)。如本文所使用地，術語「近距離放射治療(brachytherapy)」是指藉由在腫瘤或其他增殖性組織疾病部位處或附近插入體內的空間受限的放射性材料遞送的放射治療。此術語意圖包含但不限於暴露於放射性同位素(例如At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-53、Bi-212、P-32及Lu的放射性同位素)。作為本揭露的細胞調理劑的合適的輻射源包含固體和液體。作為非限制性範例，輻射源可為放射性核素，例如作為固體源的I-125、I-131、Yb-169、Ir-192、作為固體源的 I-125、或發射光子、beta粒子、gamma輻射或其他治療射線的其他放射性核素。放射性物質也可為由任何放射性核素溶液製成的流體，例如I-125或I-131的溶液，或者可使用含有小顆粒的固體放射性核素，例如Au-198和Y-90的合適流體的漿液，來產生放射性流體。 再者，放射性核素可包含在凝膠或放射性微球中。
許多化學治療試劑是本發明所屬技術領域中目前已知的，且可與本文所述的化合物或組合物組合使用。在一些實施例中，化學治療試劑選自由有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、嵌入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酵素、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑和抗雄性激素所組成的群組。非限制性範例是化學療法試劑、細胞毒劑和非胜肽小分子例如Gleevec ®(甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))、Kyprolis ®(卡非佐米(carfilzomib))、Velcade ®(硼替佐米(bortezomib))、Casodex (比卡魯胺(bicalutamide))、Iressa ®(吉非替尼(gefitinib))、Venclexta ®(venetoclax(維奈托克))和 Adriamycin TM(多柔比星(doxorubicin))以及許多化學治療試劑。化學治療劑的非限制性範例包含烷化劑，例如噻替哌(thiotepa)和環磷醯胺(cyclosphosphamide)(Cytoxan TM)；烷基磺酸鹽例如白消安(busulfan)、丙硫丹(improsulfan)和哌硫丹(piposulfan)；氮丙啶(aziridine)例如苯並多巴(benzodopa)、碳醌(carboquone)、美托多巴(meturedopa)和烏多巴(uredopa)； 乙烯亞胺(thylenimine)和甲基三聚氰胺(methylamelamine)包含海藻胺(altretamine)、三亞乙基三聚氰胺(triethylenemelamine)、三亞乙基磷醯胺(trietylenephosphoramide)、三亞乙基硫代磷酰胺(triethylenethiophosphaoramide)和三羥甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯萘嗪(chlornaphazine)、氯環磷醯胺(chlorocyclophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲氯乙胺(mechlorethamine)、鹽酸甲氯乙胺(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法崙(melphalan)、新氮芥 (novembichin)、苯乙炔(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷酰胺(trofosfamide)和尿嘧啶芥(uracil mustard)；亞硝基脲(nitrosurea)，例如卡莫司汀(carmustine)、氯唑菌素(chlorozotocin)、福替莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)和雷尼莫司汀(ranimustine)；抗生素，例如阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、紅黴素(authramycin)、氮雜絲胺酸(azaserine)、博來黴素(bleomycin)、仙人掌黴素(cactinomycin)、加利車黴素(calicheamicin)、卡拉黴素(carabicin)、胭脂紅黴素(carminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、可蘇多(Casodex TM)、色黴素(chromomycin)、更生黴素(dactinomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、去托黴素(detorubicin)、6-重氮-5-去甲紅黴素(6-diazo-5-oxo- L-norleucine)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin) 、伊索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、馬塞洛黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培普黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎拉黴素(quelamycin)、羅柔比星(rodorubicin)、鏈黴素(streptonigrin)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、浄司他丁(zinostatin)和佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，例如甲胺蝶呤(methotrexate)和5-氟尿嘧啶 (5-fluorouracil，5-FU)；葉酸類似物，例如地蝶呤(denopterin)、甲胺蝶呤(methotrexate)、蝶呤(pteropterin)和三甲胺蝶呤(trimetrexate)；嘌呤類似物，例如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰基嘌呤(6-mercaptopurine)、硫胺嘌呤(thiamiprine)和硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，例如阿西他濱(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷(6-azauridine)、卡莫夫(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙脫氧尿苷(dideoxyuridine)、多西氟尿苷(doxifluridine)、依西他濱(enocitabine)和氟尿苷(floxuridine)，雄性激素，例如卡魯松酮(calusterone)、丙酸卓莫他酮(dromostanolone propionate)、表甾烷醇(epitiostanol)、美皮司坦(mepitiostane)和睾酮內酯(testolactone)；抗腎上腺素，例如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)和三氯司坦(trilostane)；葉酸補充劑，如弗林酸(frolinic acid)；乙醯丙酮(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)； 安吖啶(amsacrine)；貝司他韋(bestrabucil)； 比生群(bisantrene)；依達沙酯(edatraxate)； 去脂胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；二嗪酮(diaziquone)；乙二胺(elfomithine)；醋酸橢圓(elliptinium acetate)；依托格魯(etoglucid)；硝酸鎵(gallium nitrate)； 羥基脲(hydroxyurea)；香菇多醣(lentinan)；氯尼達明(lonidamine)；米托瓜松(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫匹達莫(mopidamol)；二胺硝吖啶 (nitracrine)；噴司他丁(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)； 鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK；雷佐生(razoxane)；西佐非朗(sizofiran)；螺鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三嗪酮(triaziquone)；2,2’,2’’-三氯三乙基胺(2,2’,2’’-trichlorotriethylamine)；胺基甲酸酯(urethan)；長春花(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴脫氧己六醇(mitolactol)；匹布羅曼(pipobroman)；加胞嘧啶(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside，「Ara-C」)；環磷醯胺(cyclophosphamide)；噻替哌(thiotepa)；紫杉烷(taxane)，例如紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)；視黃酸(retinoic acid)；埃斯帕黴素(esperamicins)；卡培他濱(capecitabine)；及上述任一者的醫藥上可接受的鹽、酸或衍生物。
亦包含作為合適的化療細胞調理劑之作用以調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素劑，例如抗雌性激素，包含例如他莫昔芬(tamoxifen)( Nolvadex TM)、雷洛昔芬(raloxifene)、芳香酶抑制4(5)-咪唑(aromatase inhibiting 4(5)-imidazole)、4-羥基他莫昔芬(4-hydroxytamoxifen)、三昔芬(trioxifene)、克昔芬(keoxifene)、LY 117018、奧那普利司通(onapristone)和托瑞米芬(toremifene)(Fareston)；及抗雄性激素，例如氟他胺(flutamide)、尼魯他胺(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、亮丙瑞林(leuprolide)和戈舍瑞林(goserelin)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰嘌呤(mercaptopurine)；甲胺蝶呤(methotrexate)；鉑類似物，如順鉑(cisplatin)和卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑(platinum)；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide); 絲裂黴素(mitomycin) C；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞濱(vinorelbine)；溫諾平(navelbine)；諾凡酮(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；道諾黴素(daunomycin)；胺基蝶呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；喜樹鹼-11 (camptothecin-11，CPT-11)； 拓撲異構酶抑制劑(topoisomerase inhibitor)RFS 2000；和二氟甲基鳥胺酸(difluoromethylornithine，DMFO)。
在需要時，本文所述的化合物或組合物可與常用的抗癌藥物組合使用，例如赫賽汀 ®(Herceptin ®)、阿瓦斯汀 ®(Avastin ®)、愛必妥 ®(Erbitux ®)、利妥昔單抗 ®(Rituxan ®)、紫杉醇 ®(Taxol ®)、瑞寧得 ®(Arimidex ®)、泰索帝 ®(Taxotere ®)、ABVD、AVICINE、阿巴伏單抗(Abagovomab)、吖啶甲醯胺(Acridine carboxamide)、達雷妥尤單抗(Adecatumumab)、17-N-烯丙胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素(17-N-Allylamino-17-demethoxygeldanamycin)、阿爾法拉丁(Alpharadin)、阿瓦西迪(Alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲(3-Aminopyridine-2-carboxaldehyde thiosemicarbazone)、氨萘非特(Amonafide)、蔥二酮(Anthracenedione)、抗CD22免疫毒素(Anti-CD22 immunotoxin)、抗腫瘤、抗腫瘤藥草、阿帕齊醌(Apaziquone)、阿替莫德(Atiprimod)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、貝洛特坎(Belotecan)、苯達莫司汀(Bendamustine)、BIBW 2992、比利達(Biricodar)、梭菌素(Brostallicin)、苔蘚抑素(Bryostatin)、丁硫胺酸亞碸亞胺(Buthionine sulfoximine)、CBV(化學治療)、花萼海綿誘癌素(Calyculin)、細胞週期非特異性抗腫瘤劑(cell-cycle nonspecific antineoplastic agent)、二氯乙酸(Dichloroacetic acid)、圓皮海綿內酯(Discodermolide)、依沙蘆星(Elsamitrucin)、依西他濱(Enocitabine)、埃坡黴素(Epothilone)、艾日布林(Eribulin)、依維莫司(Everolimus)、埃克沙坦(Exatecan)、舒林(Exisulind)、鐵素醇(Ferruginol)、呋咯地辛(Forodesine)、磷雌酚(Fosfestrol)、ICE化療方案(ICE chemotherapy regimen)、IT-101、伊美森(Imexon)、咪喹莫特(Imiquimod)、吲哚並咔唑(Indolocarbazole)、伊洛福芬(Irofulven)、拉尼基達(Laniquidar)、拉羅紫杉醇(Larotaxel)、來那度胺(Lenalidomide)、硫蒽酮(Lucanthone)、樂替康(Lurtotecan)、馬磷醯胺(Mafosfamide)、替莫唑胺(Mitozolomide)、萘夫定(Nafoxidine)、奈達鉑(Nedaplatin)、奧拉帕尼(Olaparib)、奧他賽(Ortataxel)、PAC- 1、泡泡果(Pawpaw)、吡蒽酮(Pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、瑞貝黴素(Rebeccamycin)、瑞喹莫特(Resiquimod)、魯比替康(Rubitecan)、SN-38、鹽孢菌素A (Salinosporamide A)、沙巴他濱(Sapacitabine)、史丹福五(Stanford V)、苦豆素(Swainsonine)、他拉泊芬(Talaporfin)、塔里基達爾(Tariquidar)、替加氟尿嘧啶(Tegafur-uracil)、泰莫達(Temodar)、泰司他賽(Tesetaxel)、四硝酸三鉑(Triplatin tetranitrate)、三(2-氯乙基)胺(Tris(2-chloroethyl)amine)、曲沙他濱(Troxacitabine)、烏拉莫司汀(Uramustine)、瓦迪梅贊(Vadimezan)、長春氟寧(Vinflunine)、ZD6126或唑奎達(Zosuquidar)。
本揭露的化合物或醫藥組合物可與一定量之選自抗血管生成劑、訊號轉導抑制劑、抗增殖劑、糖解抑制劑或自噬抑制劑的一或多種物質組合使用。WO 19/241157中描述了抗血管生成劑、抗腫瘤劑和自噬抑制劑的範例，其藉由引用併入本文。
在某些實施例中，本文提供的醫藥組合物與類固醇聯合投予。合適的類固醇可包含但不限於，21-乙醯氧基孕烯醇酮(21-acetoxypregnenolone)、阿氯米松(alclometasone)、阿傑斯通(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯潑尼松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質固酮(corticosterone)、可體松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、雙氟拉松(diflorasone)、雙氟可龍(diflucortolone)、雙氟潑尼酯(difuprednate)、依諾龍(enoxolone)、氟可特(fluazacort)、氟氯奈德(flucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮鬆(flunisolide)、醋酸氟輕鬆(fluocinolone acetonide)、氟輕鬆(fluocinonide)、丁基氟可龍(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、醋酸氟培龍(fluperolone acetate)、醋酸氟潑尼松(fluprednidene acetate)、氟潑尼松龍(fluprednisolone)、氟腎上腺素內酯(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫可體松(hydrocortisone)、依碳酸氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼龍(meprednisone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、對米松(paramethasone)、潑尼碳酸鹽(prednicarbate)、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍 25-二乙胺基乙酸鹽(prednisolone 25-diethylaminoacetate)、潑尼松龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、潑尼松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼列酮(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可考爾(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)或己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)、和其鹽和/或衍生物。在一特定實施例中，本文所述的化合物或組合物亦可與治療噁心的額外醫藥活性劑組合使用。可用於治療噁心的試劑範例包含：屈大麻酚(dronabinol)；格拉司瓊(granisetron)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；昂丹司瓊(ondansetron)；和丙氯拉嗪(prochlorperazine)；或其醫藥上可接受的鹽。
本文所述的化合物或組合物亦可與破壞或抑制RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR訊息傳遞路徑的額外醫藥活性化合物組合使用。在其他此類組合中，額外醫藥活性化合物是PD-1和PD-L1拮抗劑。本揭露的化合物或醫藥組合物也可與一定量的選自EGFR抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、Mcl-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑和免疫療法，包含單株抗體、免疫調節劑(immunomodulatory agent，IMiD)例如沙利度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)和泊馬度胺(pomalidomide)、抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAG1和抗OX40劑、GITR促效劑、CAR-T細胞和BiTE的一或多種物質。WO 2019/241157中描述了EGFR抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCl-1抑制劑、BCL2抑制劑、SHP抑制劑、蛋白酶體抑制劑和免疫療法、單株抗體和免疫調節劑的範例，其藉由參考合併至本文。 劑量和投予方法
如本文詳述的化合物、或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽、或如本文詳述的組合物，例如含有本文提供的化合物、或前述任一者的立體異構物、互變異構物、前藥或醫藥上可接受的鹽，以及醫藥上可接受的載體或賦形劑的醫藥組合物之投予至個體(例如人類)的劑量可隨特定化合物或其鹽、投予方法和正在治療的特定疾病，例如癌症的類型和階段。在一些實施例中，化合物或其鹽的量是治療上有效量。在一些實施例中，化合物以足以對個體遞送治療上有效而不會在所治療的病人中引起嚴重毒性作用的量包含在醫藥組合物中。
在一面向中，化合物的有效量可在約0.01和約100 mg/kg之間的劑量。考慮到常規因素例如投予或遞送藥物的模式或途徑、試劑的藥物動力學、要治療的疾病的嚴重度和病程、對象的健康狀況、條件和體重，可藉由常規方法，例如建模、劑量遞增或臨床試驗，來確定本發明化合物的有效量或劑量。劑。示例性劑量為每天約0.7 mg至7 g、或每天約7 mg至350 mg、或每天約350 mg至1.75 g、或每天約1.75 g至7 g。在一些實施例中，在合適載體中的劑量範圍為0.01-3% wt/wt。
在一面向中，本文提供的任何方法可包含對個體投予含有有效量之本文提供的化合物或其鹽和醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。
可根據有效的給藥方案(dosing regimen)，將本文提供的化合物或組合物投予至個體一段期望的時間或持續時間，例如至少約一個月、至少約2個月、至少約3個月、至少約6個月、或至少約12個月或更長時間，在某些變化下，可能會持續個體的一生。在一變化中，按每日或間歇的時間表投予化合物。可連續(例如至少每天一次)投予化合物一段時間至個體。給藥頻率也可小於每天一次，例如約每週一次的給藥。給藥頻率可多於每天一次，例如每天兩次或三次。給藥頻率也可為間歇的，包含「藥物假期(drug holiday)」(例如，每天給藥一次持續7天，然後7天不給藥，在任何14天的時間段內重複，例如約2個月、約4個月、約6個月或更長)。任何給藥頻率均可採用本文所述的任何化合物以及本文所述的任何劑量。 製品和試劑盒
本揭露更提供了在合適的包裝中包含本文詳述的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構體、前藥或醫藥上可接受的鹽、本文詳述的組合物，例如含有本文詳述的化合物或前述任一者的立體異構物、互變異構體、前藥或醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的載體或賦形劑或本文所述的一或多個單位劑量的製品。在某些實施例中，製品用於本文所述的任何方法中。合適的包裝是本發明所屬技術領域中已知的，且包含例如小玻璃瓶、容器、廣口瓶(jar)、安瓿瓶(ampoule)、預裝注射器、靜脈注射小玻璃瓶、容器(vessel)、安瓿瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝等。製品更可被滅菌和/或密封。
本揭露更提供了用於執行本揭露的方法的試劑組，其包含一或多個本文所述的化合物或包含本文所述的化合物的組合物。試劑組可採用本文揭露的任何化合物。在一變化中，試劑組採用本文所述的化合物或其鹽。試劑組可用於本文所述的任何一或多種用途，因此可含有用於治療任何疾病或本文所述的，例如用於治療癌症的說明書。
試劑組通常包含合適的包裝。試劑組可包括包含本文所述的化合物或組合物的一或多個容器。可將各成分(如果多於一個成分)包裝在單獨的容器中，或在允許交叉反應(cross-reactivity)和保質期(shelf life)的情況下，可將一些成分組合在一容器中。
試劑組可為單位劑型、大量包裝(例如多劑包裝)或次單位劑量。例如，可提供試劑組，其含有足夠劑量之本文揭露的化合物和/或對本文詳述的疾病有用的額外醫藥活性化合物，以提供對個體的有效治療延長的時段，例如1週、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長的任何時間。試劑組亦可包含多個單位劑量的化合物和使用說明書，且以足以在藥房(例如醫院藥房和配藥房)中儲存和使用的量包裝。
試劑組可視需要包含一組有關本揭露的方法的成分的使用的說明書，通常為書面說明書，儘管含有說明書的電子存儲媒介(例如磁碟或光碟)也是可接受的。隨試劑組附的說明書通常包含有關成分及其投予至個體的資訊。 通用合成方法
可藉由如以下一般描述且在下文的實施例中(例如在以下實施例中提供的流程)更具體地描述的許多製程，來製備本揭露的化合物。在之後的製程描述中，當符號用於所描繪的式中時，應將其理解為代表以上有關於本文的式所述的那些基團。
當期望獲得化合物的特定鏡像異構物時，這可使用任何合適的常規分離或解析(resolve)鏡像異構物的流程，從對應的鏡像異構物混合物中來完成。因此，例如可藉由鏡像異構物例如外消旋物(racemate)和適當的對掌化合物的混合物的反應，來製備非鏡像異構物衍生物。然後可藉由任何便利的方法，例如藉由結晶，來分離非鏡像異構物，且回收期望的鏡像異構物。在另一解析製程中，可以使用掌性高效液相層析法，來分離外消旋物。或者，如果期望的話，可藉由在所述製程之一中使用適當的掌性中間體來獲得特定的鏡像異構物。
在期望獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，層析法、再結晶和其他常規分離流程也可與中間體或最終產物一起使用。
亦考量了本文所提供的化合物的溶劑化物或前述之鹽。溶劑化物含有化學計量或非化學計量的溶劑，且常常在結晶製程的期間形成。當溶劑是水時形成水合物(hydrate)，或當溶劑是醇時形成醇化物(alcoholate)。
在期望獲得化合物的特定異構物或以其他方式純化反應產物的情況下，層析法、再結晶和其他常規分離流程也可與中間體或最終產物一起使用。
以下方案描繪了製備根據本發明的化合物的通用方法，其中PG為保護基團。
使用標準方法將環己二酮(Cyclohexadione)轉化為單烯醇醚(monoenol ether)，然後使用強鹼(例如LiHMDS)和醯化劑(例如碳酸二甲酯(dimethyl carbonate))將其C-醯化。所得的beta-酮酯與尿素反應得到喹唑啉二酮(quinazolindione)中間體，其可使用例如POCl 3的試劑進行氯化。 氯化產物與哌嗪(piperazine)衍生物(受適當保護)反應得到4-哌嗪基取代的加合物(adduct)(方案1)。然後可在單一步驟中或藉由分離中間體烯胺(enamine)進行還原胺化(方案2)。 然後，通常使用鈀輔助反應，然後藉由哌嗪N-保護基團的去保護和醯化來安置(經取代的)丙烯酸酯，來用合適的親核試劑置換雜環核上剩餘的氯。另一種順序(方案3)涉及用合適的親核試劑對2-氯-四氫喹唑啉進行Pd介導的取代，然後是兩步還原胺化、哌嗪N-保護基團的去保護和醯化。
方案 1
Figure 02_image766
方案 2
Figure 02_image768
方案 3
Figure 02_image770
列舉的實施例
以下列舉的實施例是本發明的一些面向的代表。 實施例1. 一種式(I)的化合物
Figure 02_image003
(I) 或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，和 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團所取代； X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代， 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基) 、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 1為H、C 1-C 6烷基-CN、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基； R 2為H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)、或-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； R 3為H、C 1-C 6烷基或-(C 1-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B； R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基的1-5個基團所取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，前述4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團所取代；且
Figure 02_image007
代表順式或反式。 實施例2. 實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成9至10員雜環基或9至10員雜芳基， 其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地含有1個額外氮原子，且 其中9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1-2個基團所取代。 實施例3. 如實施例2的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
Figure 02_image009
、
Figure 02_image011
、
Figure 02_image013
、
Figure 02_image015
、
Figure 02_image017
或
Figure 02_image019
，每一個皆視需要而定地被-OH、F、Cl、Br、CN、側氧基、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-C(O)-OCH 3、-NH-C(O)-CH 3或-NH-S(O) 2-CH 3所取代。 實施例4. 如實施例1-3中任一者的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)， 其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而地被1-5個R x基團所取代； R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)， 其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而地被1-5個R x基團取代， 或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而地被1-5個R x基團取代；且 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。 實施例5. 如實施例4的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-NR aR b； R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)， 其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而地被1-5個R x基團取代， 或者R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子的4至10員雜環基，且其中4至10員雜環基視需要而地被1-5個R x基團取代；且 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。 實施例6. 如實施例5的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 3烯基)、6員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)， 其中6員雜環基含有1個氮原子，且視需要而定地被1個R x基團取代；且 R x為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)或C(O)O(C 1-C 4烷基)。 實施例7. 如實施例5的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成視需要而定地含有一個額外氮原子的4至6員雜環基，且其中4至6員雜環基視需要而定地被1-3個基團R x所取代；且 每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、-NH 2、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(C 1-C 3)烷基)(C 1-C 3烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 3烷基所取代的6員雜環基。 實施例8. 如實施例7的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基、吡咯烷基或哌嗪基，每一個皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。 實施例9. 如實施例4的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 1-C 6芳基)， 其中4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，且 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。 實施例10. 如實施例9的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(5至6員雜環基)或-O-(C 1-C 3亞烷基)-(苯基)， 其中5至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且 其中5至6員雜環基和苯基視需要而定地被1-3個R x基團取代，且 每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)、-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-( C 1-C 4烷基)。 實施例11. 如實施例10的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中5至6員雜環基是吡咯烷基或嗎啉基。 實施例12. 如實施例1-11中任一者的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H。 實施例13. 如實施例1-11中任一者的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為
Figure 02_image780
。 實施例14. 如實施例1-13中任一者的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 2為H。 實施例15. 如實施例1-14中任一者的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 3為H。 實施例16. 如實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中化合物為式(II-A2-i)或式(II-A2-ii)：
Figure 02_image212
(II-A2-i)、
Figure 02_image214
(II-A2-ii)。 實施例17.    一種選自由表1中的化合物所組成的群組的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
化合物編號 結構 化合物名稱
1
Figure 02_image238
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺
2
Figure 02_image240
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
3
Figure 02_image242
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
4
Figure 02_image244
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
5
Figure 02_image246
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
6
Figure 02_image248
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
7
Figure 02_image250
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
8
Figure 02_image252
 (S)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺
9
Figure 02_image254
 (R)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺
10
Figure 02_image256
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
11
Figure 02_image258
 (S)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺
12
Figure 02_image260
 (R)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺
13
Figure 02_image262
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
14
Figure 02_image264
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
15
Figure 02_image266
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
16
Figure 02_image268
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
17
Figure 02_image270
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
18
Figure 02_image272
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
19
Figure 02_image274
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
20
Figure 02_image276
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
21
Figure 02_image278
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
22
Figure 02_image280
 (S)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
23
Figure 02_image282
 丙-2-烯-1-酮(R)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
24
Figure 02_image284
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
25
Figure 02_image286
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
26
Figure 02_image288
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
27
Figure 02_image290
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
28
Figure 02_image292
 1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯
29
Figure 02_image294
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
30
Figure 02_image296
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
31
Figure 02_image298
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
32
Figure 02_image300
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
33
Figure 02_image302
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
34
Figure 02_image304
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
35
Figure 02_image306
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
36
Figure 02_image308
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
37
Figure 02_image310
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
38
Figure 02_image312
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
39
Figure 02_image314
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
40
Figure 02_image316
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
41
Figure 02_image318
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
42
Figure 02_image320
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
43
Figure 02_image322
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
44
Figure 02_image324
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
45
Figure 02_image326
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
46
Figure 02_image328
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
47
Figure 02_image330
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
48
Figure 02_image332
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
49
Figure 02_image334
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
50
Figure 02_image336
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
51
Figure 02_image338
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
52
Figure 02_image340
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
53
Figure 02_image342
 N-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1H-吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯醯胺
54
Figure 02_image344
 4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
55
Figure 02_image346
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
56
Figure 02_image348
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
57
Figure 02_image350
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
58
Figure 02_image352
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
59
Figure 02_image354
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
60
Figure 02_image356
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
61
Figure 02_image358
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
62
Figure 02_image360
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
63
Figure 02_image362
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
64
Figure 02_image364
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
65
Figure 02_image366
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
66
Figure 02_image368
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
67
Figure 02_image370
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
68
Figure 02_image372
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
69
Figure 02_image374
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
70
Figure 02_image376
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
71
Figure 02_image378
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
72
Figure 02_image380
 N-(1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)乙醯胺
73
Figure 02_image382
 (S)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
74
Figure 02_image384
 (R)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
75
Figure 02_image386
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
76
Figure 02_image388
 N-(1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)甲磺醯胺
77
Figure 02_image390
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
78
Figure 02_image392
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-嗎啉乙氧基)-7-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
79
Figure 02_image394
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
80
Figure 02_image396
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
81
Figure 02_image398
 (2-(3-(((4-(4-acryloyl哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸叔丁酯
82
Figure 02_image400
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
83
Figure 02_image402
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
84
Figure 02_image404
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
85
Figure 02_image406
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
86
Figure 02_image408
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
87
Figure 02_image410
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
88
Figure 02_image412
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
89
Figure 02_image414
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
90
Figure 02_image416
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
91
Figure 02_image418
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
92
Figure 02_image420
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
93
Figure 02_image422
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
94
Figure 02_image424
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
95
Figure 02_image426
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-methyl-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
96
Figure 02_image428
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
97
Figure 02_image430
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
98
Figure 02_image432
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
99
Figure 02_image434
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
100
Figure 02_image436
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
101
Figure 02_image438
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
102
Figure 02_image440
 1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
103
Figure 02_image442
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
104
Figure 02_image444
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
105
Figure 02_image446
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
106
Figure 02_image448
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
107
Figure 02_image450
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((R)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
108
Figure 02_image452
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
109
Figure 02_image454
 外消旋-2-((R)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
110
Figure 02_image456
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
111
Figure 02_image458
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
112
Figure 02_image460
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
113
Figure 02_image462
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
114
Figure 02_image464
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
115
Figure 02_image466
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
116
Figure 02_image468
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
117
Figure 02_image470
 1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
118
Figure 02_image472
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
119
Figure 02_image474
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
120
Figure 02_image476
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
121
Figure 02_image478
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
122
Figure 02_image480
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
123
Figure 02_image482
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
124
Figure 02_image484
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
125
Figure 02_image486
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
126
Figure 02_image488
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲氧基-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
127
Figure 02_image490
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
128
Figure 02_image492
 2-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫異喹唑啉-7-腈
129
Figure 02_image494
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
130
Figure 02_image496
 1-(4-(2-(芐氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
131
Figure 02_image498
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
132
Figure 02_image500
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
133
Figure 02_image502
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
134
Figure 02_image504
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(異吲哚-2-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
135
Figure 02_image506
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(異吲哚-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
136
Figure 02_image895
 1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-7-腈
137
Figure 02_image897
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
138
Figure 02_image899
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
139
Figure 02_image514
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
140
Figure 02_image516
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
141
Figure 02_image518
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
142
Figure 02_image520
   		2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
143
Figure 02_image522
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
144
Figure 02_image524
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
145
Figure 02_image526
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
146
Figure 02_image528
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
147
Figure 02_image530
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
148
Figure 02_image532
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
149
Figure 02_image534
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
150
Figure 02_image536
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
151
Figure 02_image538
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
152
Figure 02_image540
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
153
Figure 02_image542
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
154
Figure 02_image544
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]壬烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
155
Figure 02_image546
   		2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
156
Figure 02_image548
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈
157
Figure 02_image550
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉丁-2-烯醯基哌嗪-2-基)乙腈
158
Figure 02_image552
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
159
Figure 02_image554
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
160
Figure 02_image556
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
161
Figure 02_image558
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
162
Figure 02_image560
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
163
Figure 02_image562
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
164
Figure 02_image564
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
165
Figure 02_image566
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
166
Figure 02_image568
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
167
Figure 02_image570
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
168
Figure 02_image572
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
169
Figure 02_image574
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
170
Figure 02_image576
 2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
171
Figure 02_image578
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
172
Figure 02_image580
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
173
Figure 02_image582
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
174
Figure 02_image584
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(S)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
175
Figure 02_image586
 (E)-1-(4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯-1-酮
176
Figure 02_image588
 1-(4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮
177
Figure 02_image590
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
178
Figure 02_image592
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
179
Figure 02_image594
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
180
Figure 02_image596
 2-((S)-1-3-氟丙烯醯-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
181
Figure 02_image598
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
182
Figure 02_image600
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
183
Figure 02_image602
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
184
Figure 02_image604
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
185
Figure 02_image606
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
186
Figure 02_image608
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
187
Figure 02_image610
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
188
Figure 02_image612
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
189
Figure 02_image614
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
190
Figure 02_image616
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
191
Figure 02_image618
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
192
Figure 02_image620
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
193
Figure 02_image622
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
194
Figure 02_image624
 2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-嗎啉基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
195
Figure 02_image626
 2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈
196
Figure 02_image628
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
197
Figure 02_image630
 2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
198
Figure 02_image632
 (1R,2R)-2-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺
199
Figure 02_image634
 3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺
200
Figure 02_image636
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3-側氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
201
Figure 02_image638
 3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丙醯胺
202
Figure 02_image640
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
203
Figure 02_image642
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
204
Figure 02_image644
 2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
實施例18. 一種包含實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽及醫藥上可接受的賦形劑的醫藥組合物。 實施例19. 一種在有其需要的個體中治療由KRAS介導的疾病的方法，包含對個體投予治療有效量的實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或實施例18的醫藥組合物。 實施例20. 如實施例19的方法，其中疾病為癌症。 實施例21. 如實施例20的方法，其中癌症是與Ras路徑的突變、活化或參與相關的癌症。 實施例22. 如實施例21的方法，其中Ras路徑與G12C突變體RAS相關或依賴於G12C突變體RAS。 實施例23. 如實施例20的方法，其中癌症為非小細胞肺癌或胰腺癌。 實施例24. 一種抑制細胞中的KRAS的方法，包含使細胞與治療有效量的實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或實施例18的醫藥組合物接觸。 實施例25. 一種用於治療之實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。 實施例26. 一種用於治療KRAS所介導的疾病之實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。 實施例27. 實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽於用於治療的藥物的製備中的用途。 實施例28. 一種在有其需要的個體中治療由RAS介導的疾病的方法，包含對個體投予治療有效量之實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或實施例18的醫藥組合物。 實施例29. 如實施例28的方法，其中疾病為癌症。 實施例30. 如實施例29的方法，其中癌症是與Ras路徑的突變、活化或參與相關的癌症。 實施例31. 如實施例30的方法，其中Ras路徑與G12C突變體RAS相關或依賴於G12C突變體RAS。 實施例32. 如實施例29的方法，其中癌症為非小細胞肺癌或胰腺癌。 實施例33. 一種抑制細胞中的RAS的方法，包含使細胞與治療有效量的實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或實施例18的醫藥組合物接觸。 實施例34. 一種用於治療由RAS介導的一疾病之實施例1的化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。 實施例
應理解的是，本揭露僅透過範例的方式進行，且本發明所屬技術領域中具有通常知識者可在部件的組合和排列上進行多種改變而不背離本揭露的精神和範圍。
所描述的實施例中的化學反應可輕易地調整，以製備與本文揭露的那些不同的許多其他化合物，且製備本揭露的化合物的替代方法被認為在本揭露的範圍內。可藉由對本發明所屬技術領域中具有通常知識者顯而易見的修飾，例如藉由適當地保護干擾基團、藉由利用除所述試劑之外，本發明領域已知的其他合適的試劑，或對反應條件、試劑和起始原料進行常規修飾，來成功地執行根據本揭露之非示例性化合物的合成。或者，本文所述或本發明所屬技術領域已知的其他反應將被認為具有製備本揭露的其他化合物的適用性。以下實施例旨在說明而非限制本揭露。
本文可使用以下縮寫：
~ 約
+ve或pos. ion 正離子(positive ion)
∆ 加熱
Ac ACN 乙醯基(acetyl) 乙腈(acetonitrile)
Ac 2O 醋酸酐(acetic anhydride)
AcOH 醋酸
anh. 無水
aq 水性
Bn 芐基(benzyl)
Boc 叔丁氧羰基(tert-butyloxycarbonyl)
brs 寬單線態(NMR)
Bz 苯甲醯基(benzoyl)
Calcd或Calc’d 經計算的(calculated)
CBzCl 氯甲酸芐酯(Benzyl chloroformate)
Conc. 濃縮的(concentrated)
D 天或二重態(doublet)(NMR)
DCC N,N’-二環己基碳二亞胺(N,N’-dicyclohexylcarbodiimide)
DCE 二氯乙烷(dichloroethane)
DCM 二氯甲烷(dichloromethane)
dd 二重態的雙峰(Dublet of doublets)(NMR)
DEA 二乙胺(diethylamine)
DIEA或DIPEA 二異丙基乙胺(diisopropylethylamine)
DMA 二甲基乙醯胺(Dimethylactamide)
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷(1,2-dimethoxyethane)
DMEM 達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle Medium)
DMF N,N-二甲基甲醯胺(N,N-dimethylformamide)
DMSO 二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide)
DPPA 二苯基磷醯疊氮化物(Diphenyl phosphoryl azide)
dq 四重態的雙峰(Dublet of quartets)(NMR)
dt 三重態的雙峰(Dublet of triplets)(NMR)
EA或EtOAc 乙酸乙酯
EDCI N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride)
EGF 表皮生長因子
eq 當量(equivalent)
ERK 胞外訊號相關激酶(Extracellular signal-related kinase)
ESI 電噴灑游離法(electrospray ionization)
Et 乙基
Et 2O  乙醚(diethyl ether)
Et 3N 三乙胺(triethylamine)
EtOH  乙醇(ethyl alcohol)
FA 甲酸(formic acid)
FBS 胎牛血清(fetal bovine serum)
g 克(gram)
h 小時(hour)
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸鹽，六氟磷酸鹽氮雜苯並三唑四甲基鈾 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxidehexafluorophosphate, hexafluorophosphate azabenzotriazole tetramethyl uranium)
Hex 正己烷(hexane)
HMPA 六甲基磷醯胺(hexamethylphosphoramide)
HPLC 高效液相層析法(high performance liquid chromatography)
Hz 赫茲(Hertz)
IPA或iPrOH 異丙醇(isopropyl alcohol)
J 偶合常數(NMR)，單位Hz
KOAc 醋酸鉀(potassium acetate)
LCMS、LC-MS或LC/MS 液相層析質譜法(Liquid chromatography - Mass spectrometry)
LDA 二異丙基胺基鋰(lithium diisopropylamide)
LHMDS或LiHMDS 六甲基二矽疊氮化鋰(lithium hexamethyldisilazide)
m 多重態(Multiplet)(NMR)
M 莫耳濃度(molar)(mol L -1)
Me 甲基(methyl)
MeCN 乙腈
MeI 碘甲烷(iodomethane)
MeOH  甲醇(methyl alcohol)
mg 毫克(milligram)
min  分鐘(minute)
mL 毫升(milliliter)
M 莫耳數(mole)
MS 質譜法(mass spectrometry)
MsCl 甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)
MTBE或MtBE 甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether)
m/z 質荷比(mass-to-charge ratio)
NaHMDS 六甲基二矽疊氮化鈉(sodium hexamethyldisilazide)
NaOtBu 叔丁醇鈉(sodium tert-butoxide)
nBuLi 正丁基鋰(n-butyl lithium)
NBS N-溴代琥珀醯亞胺(N-Bromo succinimide)
nm 奈米(Nanometer)(波長)
NMR 核磁共振(nuclear magnetic resonance)
P1 產物一；較快洗脫的異構物
P2 產物二；較慢洗脫的異構物
PE 石油醚(Petroleum ether)，CAS號：101316-46-5
PBS 磷酸鹽緩衝溶液(phosphate buffered saline)
PMB 對甲氧基芐基( para-methoxybenzyl)、4-甲氧基芐基(4-methoxybenzyl)
Pr 丙基(propyl)
ppm 百萬分之一(parts per million)
PTSA或p-TSA 對甲苯磺酸(p-Toluenesulfonic acid)
p-TsCl 對甲苯磺醯氯(p-Toluenesulfonic chloride)
q 四重態(NMR)
rac 外消旋
RT或rt或r.t. 室溫(room temperature)
Ruphos 2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙基二苯基(2-Dicyclohexylphosphino-2’,6’-diisopropoxybiphenyl)
s 單重態(NMR)
sat.或sat’d或satd 飽和的(saturated)
SFC 超臨界流體層析法(Supercritical fluid chromatography)
t 三重態(triplet)(NMR)
tBuOH 叔丁醇(tert-butyl alcohol)
TEA 三乙胺(triethylamine)
Tert或t 叔(tertiary)
TFA 三氟乙酸(triflouroacetic acid)
THF 四氫呋喃(tetrahydrofuran)
TLC 薄層層析法(thin layer chromatography)
TMS 三甲基矽烷基(trimethylsilyl或trimethylsilane)
t R 滯留時間(retention time)
Tris 三(羥甲基)胺基甲烷(tris(hydroxymethyl)aminomethane)
v/v 體積百分比(volume per volume)
中間物 11,3’-二氮雜環丁烷，三氟乙酸鹽(1,3'-Biazetidine, TFA salt)
Figure 02_image901
步驟 A .
在室溫下，對在DCE (6 mL)中的3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate)(0.5 g，2.92 mmol)和氮雜環丁烷(azetidine)(175 mg，3.07 mmol)溶液添加AcOH (175 mg，2.92 mmol)。然後，將混合物在室溫攪拌2小時。 添加三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium triacetoxyborohydride)(1.85 g，8.76 mmol)且將混合物在室溫攪拌16小時。用DCM (50 mL)稀釋混合物，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到油狀的基[1,3’-二氮雜環丁烷]-1’-羧酸叔丁酯(tert-butyl [1,3’-biazetidine]-1’-carboxylate)(460 mg，74%產率)。質譜(ESI)m/z = 213 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C對在 DCM (6 mL)中的[1,3’-二氮雜環丁烷]-1’-羧酸叔丁酯(450 mg，2.12 mmol)溶液添加TFA (2 mL)，然後在 0 °C下攪拌混合物1小時。真空去除溶劑，且用乙醚洗滌殘留物，過濾且乾燥，以得到白色固體的1,3’-二氮雜環丁烷TFA鹽(1,3’-biazetidine TFA salt)(400 mg，55%產率)。質譜(ESI) m/z = 113 (M+1)。 中間物2 1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷，三氟乙酸鹽(1-methyl-1,6-diazaspiro[3.3]heptane, TFA salt)
Figure 02_image903
步驟 A.
在室溫和N 2下，將在MeOH (20 mL)中的1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(1,6-diazaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate)(0.5 g，2.52 mmol)、甲醛水溶液(37%)(2 g，25.25 mmol)和三乙醯氧基硼氫化鈉(sodium triacetoxyborohydride)(1.6 g，7.56 mmol)的混合物攪拌16小時。用DCM (50 mL)稀釋混合物，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 2:1 洗脫)純化殘留物，以得到油狀的1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(tert-butyl 1-methyl-1,6-diazaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate)(300 mg，56% 產率)。質譜(ESI) m/z = 213 (M+1)。 步驟 B.
在 0 °C下，對在DCM (6 mL)中的1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-羧酸叔丁酯(tert-butyl 1-methyl-1,6-diazaspiro[3.3]heptane-6-carboxylate)(300 mg，1.42 mmol)溶液添加TFA (2 mL)， 然後在0 °C將混合物攪拌1小時。真空去除溶劑，且用乙醚洗滌殘留物，過濾且乾燥成白色固體的1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷三氟乙酸鹽(1-methyl-1,6-diazaspiro[3.3]heptane TFA salt)(200mg，42%產率)。質譜(ESI) m/z = 113 (M+1)。 中間物3 3-(甲氧基甲基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺，三氟乙酸鹽(3-(methoxymethyl)-N,N-dimethylazetidin-3-amine，TFA salt)
Figure 02_image905
步驟 A.
在115 °C下，將在甲苯(50 mL)中的1-(叔丁氧基羰基)-3-(乙氧基羰基)氮雜環丁烷-3-羧酸(1-(tert-butoxycarbonyl)-3-(ethoxycarbonyl)azetidine-3-carboxylic acid)(2 g，7.3 mmol)、DPPA (2.4 g，8.78 mmol)、TEA (887 g，8.78 mmol)的混合物攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且添加苯甲醇(1.57 g，14.6 mmol)。在115 °C下將混合物攪拌2小時。真空去除溶劑，將殘留物溶於EA (50mL)中且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用 PE/EA = 3：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的3-(((芐氧基)羰基)胺基)氮雜環丁烷-1,3 -二羧酸1-(叔丁基)3-乙酯(1-(tert-butyl) 3-ethyl 3-(((benzyloxy)carbonyl)amino)azetidine-1,3-dicarboxylate)(2.4 g，88%產率)。質譜(ESI) m/z = 401 (M+23)。 步驟 B.
對在乙醇(30 mL)中的3-(((芐氧基)羰基)胺基)氮雜環丁烷-1,3 -二羧酸1-(叔丁基)3-乙酯(2.4 g，6.35 mmol)溶液添加Pd/C (10%之活性碳上的鈀，300 mg，濕 50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌5小時。將混合物通過Celite ®塞(JT Baker，Phillipsberg，NJ，矽藻土)來過濾，真空濃縮濾液，以得到油狀的3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙酯(1-(tert-butyl) 3-ethyl 3-aminoazetidine-1,3-dicarboxylate)(1.5 g，96% 產率)。質譜(ESI) m/z = 267 (M+23). 步驟 C.
在室溫下，對在DMF (40 mL)中的3-胺基氮雜環丁烷-1,3-二羧酸1-(叔丁基)3-乙酯(800 mg，3.28 mmol)和K 2CO 3(905 mg，6.56 mmol)混合物添加MeI (1.4 g，9.84 mmol)。然後在50 °C將混合物攪拌1小時。用冰水(300 mL)稀釋混合物，用EA (50 mL)萃取，用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化(用PE/EA = 10：1至8：1洗脫)殘留物，以得到油狀的3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1,3 -二羧酸21-(叔丁基)3-乙酯(21-(tert-butyl) 3-ethyl 3-(dimethylamino)azetidine-1,3-dicarboxylate)(560 mg，63%產率)。質譜(ESI) m/z = 273 (M+1)。 步驟 D.
在70 °C下，將在THF (15 mL)中的3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1,3 -二羧酸1-(叔丁基)3-乙酯(500 mg，1.84 mmol)和LiBH 4(404 mg, 18.4 mmol)混合物攪拌12小時。冷卻至室溫，添加水(100 mL)且用DCM (50 mL)萃取。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化(用DCM/MeOH = 100：3 洗脫)殘留物，以得到油狀的3-(二甲基胺基)-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-(dimethylamino)-3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate)(300 mg，71 % 產率)。質譜(ESI) m/z = 231 (M+1)。 步驟 E.
在室溫下，對在DCM (5 mL)中的3-(二甲基胺基)-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(260 mg，1.13 mmol)溶液添加三乙胺(228 mg，2.26 mmol)和4-甲基苯磺醯氯(4-methylbenzenesulfonyl chloride)(322 mg，1.69 mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌16小時。真空去除溶劑，將殘餘物溶於MeOH (6 mL)中且添加甲醇鈉(1.2 g，22.6 mmol)。在室溫將反應混合物攪拌24小時。用水(100mL)稀釋混合物且用DCM (50mL)萃取，用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 50：1洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-(dimethylamino)-3-(methoxymethyl)azetidine-1-carboxylate)(150 mg，54%產率)。質譜(ESI) m/z = 245 (M+1)。 步驟 F.
在0 °C下，對在DCM (3 mL)中的3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(140 mg，0.57 mmol)溶液添加TFA (1 mL)，然後在0 °C下將混合物攪拌1小時。真空去除溶劑，用乙醚洗滌殘留物，過濾且乾燥以得到白色固體的3-(甲氧基甲基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺三氟乙酸鹽(120 mg，56% 產率)。質譜(ESI) m/z = 145 (M+1)。 中間物4 3-(異丙氧基甲基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺，三氟乙酸鹽(3-(Isopropoxymethyl)-N,N-dimethylazetidin-3-amine, TFA salt)
Figure 02_image907
步驟 A.
在室溫下，對在DCM (5 mL)中的3-(二甲基胺基)-3-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-(dimethylamino)-3-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate)(260 mg，1.13 mmol) 溶液添加三乙胺(228 mg，2.26 mmol)和4-甲基苯磺醯氯(4-methylbenzenesulfonyl chloride)(322 mg，1.69 mmol)，在室溫下將反應混合物攪拌16小時。真空去除溶劑，將殘餘物溶於iPrOH (6 mL)中且添加2-丙酸鈉(sodium propan-2-olate)(1.85 g，22.6 mmol)。在室溫將反應混合物攪拌24小時。用水(100mL)稀釋混合物且用DCM (50 mL)萃取，用Na2SO4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用 DCM/MeOH = 50；1 洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-(二甲基胺基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-(dimethylamino)-3-(isopropoxymethyl)azetidine-1-carboxylate)(220 mg，70%)。質譜(ESI) m/z = 273 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C對在DCM (3 mL)中的3-(二甲基胺基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(210 mg, 0.77 mmol)溶液添加TFA (1 mL)，在0 °C將混合物攪拌1小時。真空去除溶劑，用乙醚洗滌殘留物，過濾且乾燥以得到白色固體的3-(異丙氧基甲基)-N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺三氟乙酸鹽(220 mg，68 %產率)。質譜(ESI) m/z = 173 (M+1)。 中間物5 3,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉(3,7-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)
Figure 02_image909
步驟 A.
在-78 °C下，在10分鐘內對在THF (30 mL)中的2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯(ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)-2-fluoroacetate)(4 g，16.57 mmol)溶液逐滴添加LiHMDS (15.4 mL，1M)，然後將混合物緩慢溫熱至-40 °C且攪拌1小時。 在5分鐘內逐滴添加在THF (5 mL)中的4-氟-2-硝基苯甲醛(4-fluoro-2-nitrobenzaldehyde)(2 g，11.83 mmol)。然後將混合物緩慢溫熱至0 °C且攪拌1小時。用飽和NH 4Cl溶液 (2 mL)淬滅反應，用水(100 mL)稀釋且用EA (30 mL x 2)萃取。用鹽水(brine)(50 mL)洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 50：1至20：1洗脫)純化殘留物得到黃色油狀的(Z)-2-氟-3-(4-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(ethyl (Z)-2-fluoro-3-(4-fluoro-2-nitrophenyl)acrylate)(2.7 g，90%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.90 (dd, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.16 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 B.
對在乙醇(20 mL)中的(Z)-2-氟-3-(4-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(2 g, 7.78 mmol)溶液添加Pd/C (20%之活性碳上的鈀，300 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌3小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用 PE/EA = 10：1至3：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)(270 mg，19%產率)。質譜(ESI) m/z = 184 (M+1)。 步驟 C.
在室溫下對在THF (15 mL)中的3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(270 mg，1.47 mmol)混合物緩慢添加BH 3/THF (5 mL，1M)超過1分鐘，然後將混合物回流3小時。將混合物冷卻至0 °C且用MeOH (5mL)淬滅。真空去除溶劑，將殘留物溶於EA (30 mL)中，然後用水和碳酸氫鈉溶液洗滌。用鹽水(20mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用 PE/EA = 100：0至40：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的3,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉(210 mg，84%產率)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.95 - 6.87 (m, 1H), 6.37 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.25 (dd, J= 10.4, 2.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.14 (m, 0.5H), 5.07 - 5.02 (m, 0.5H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 1H), 2.98 - 2.97 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 170 (M+1)。 中間物6 7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)
Figure 02_image911
步驟 A.
在-78 °C 下，對在THF (500 mL)中的2-(二乙氧基磷醯基)乙酸乙酯(ethyl 2-(diethoxyphosphoryl)acetate)(46.4 g，207.1 mmol)溶液逐滴添加LiHMDS (192 mL，1M)30分鐘，然後將混合物緩慢溫熱至-40 °C且攪拌1小時。逐滴添加在THF (25 mL)中的4-氟-2-硝基苯甲醛(4-fluoro-2-nitrobenzaldehyde)(25 g，147.93 mmol)溶液15分鐘。然後將混合物緩慢溫熱至0 °C且攪拌1小時。用飽和NH 4Cl溶液(2 mL)淬滅反應。用水(1000 mL)稀釋且用乙酸乙酯(150 mL x 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 50：1至20：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色油狀的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯(ethyl 3-(4-fluoro-2-nitrophenyl)acrylate)(33 g，94%產率)。
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.04 (dd, J = 15.8, 0.4 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 5.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 6.31 (dd, J = 15.8, 0.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 步驟 B.
對在乙醇(300 mL)中的3-(4-氟-2-硝基苯基)丙烯酸乙酯 (30 g，125.52 mmol)溶液中添加Pd/C (20%之活性碳上的鈀，3 g，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。用EA (1000 mL)稀釋混合物，通過Celite ®塞 (J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 10：1至2：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(18 g，87 %產率)。
1HNMR (400 MHz, MeOH- d4) δ ppm 7.15 - 7.09 (m, 1H), 6.65 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 2.87 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.52 (dd, J= 8.4, 6.8 Hz, 2H)。質譜(ESI) m/z = 166 (M+1)。 中間物7 7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)
Figure 02_image913
在室溫下對在THF (200 mL)中的7-氟-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one)(15 g，90.9 mmol)混合物中緩慢添加BH 3/THF (270 mL，1M)5分鐘，然後將混合物回流6小時。將混合物冷卻至0 °C且用MeOH (50 mL)淬滅。真空去除溶劑，將殘留物溶於EA (200 mL)中，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌。用鹽水(50 mL) 洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至40：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(12 g，87 %產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.91 - 6.80 (m, 1H), 6.29 (td, J= 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 10.8, 2.4 Hz, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 2H), 2.71 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 152 (M+1)。 中間物8 4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(4-Methoxy-1-methylpyrrolidin-3-ol)
Figure 02_image915
步驟 A.
在室溫下，對在MeOH (60 mL)中的6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(benzyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)(6.0 g，0.027 mol)溶液逐滴添加硫酸(1.34 g，0.014 mol)。在室溫將反應混合物攪拌3小時，去除溶劑，且用EA稀釋殘留物並用1N NaOH水溶液中和。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由用(PE/EA = 5：1)洗脫的矽膠管柱層析法純化粗產物，以得到3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-hydroxy-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(5.0 g，65.33%產率)。質譜(ESI) m/z = 252 (M+1)。 步驟 B.
對在MeOH (100 mL)中的3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(5 g，19.90 mmol)溶液添加Pd/C (10%之活性碳上的鈀，500 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾，且真空濃縮濾液，以得到黃色油狀的4-甲氧基吡咯烷-3-醇(4-methoxypyrrolidin-3-ol)(2.6 g，100%產率)。質譜(ESI) m/z = 118 (M+1)。 步驟 C.
在N 2和室溫下，將在MeOH (20 mL)中的4-甲氧基吡咯烷-3-醇(1 g，8.54 mmol)、甲醛水溶液(37%)(6461 mg，42.68 mmol)和AcOH (1 g，17.07 mmol)的混合物攪拌16小時。 添加Pd/C (10%之活性碳上的鈀，300 mg，濕50%)且在H 2下將反應混合物攪拌2小時。過濾反應混合物，且真空濃縮濾液以得到黃色油狀的4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(1.1 g，93%產率)。質譜(ESI) m/z = 132 (M+1)。 中間物9 (S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-Butyl (S)-2-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate)
Figure 02_image917
在0 °C下對在THF (20 mL)中的(S)-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-羧酸((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)azetidine-2-carboxylic acid)(2 g，9.89 mmol)溶液逐滴添加BH 3(49.4 mL，在THF中1.0 M)10分鐘。添加後，將反應溫熱至室溫且在N 2下攪拌5小時。將反應溶液冷卻至0 °C，用MeOH (10mL)淬滅且攪拌30分鐘。真空去除溶劑，將殘留物溶於EA (50 mL)中，然後用水和鹽水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層、過濾且減壓濃縮濾液。藉由用(DCM/MeOH = 30/1)洗脫的矽膠管柱層析法純化粗產物，以得到黃色油狀的(S)-2-(羥基甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.6 g，82%產率)。質譜(ESI) m/z = 210 (M+23)。 中間物10 N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺，三氟乙酸鹽(N-(2-Methoxyethyl)-N-methylazetidin-3-amine, TFA salt)
Figure 02_image919
步驟 A.
在室溫下對在DCE (6 mL)中的3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-oxoazetidine-1-carboxylate)(0.5 g，2.92 mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(2-methoxy-N-methylethan-1-amine)(273 g，3.07 mmol)溶液中添加HOAc (175 mg，2.92 mmol)，然後在室溫下將混合物攪拌2小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉(Sodium triacetoxyborohydride)(1.85 g，8.76 mmol)且在室溫將混合物攪拌16小時。用DCM (50 mL)稀釋混合物，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液以得到油狀的3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 3-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)azetidine-1-carboxylate)(560 mg，78%產率)。質譜(ESI) m/z = 245 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C下，對在DCM (10 mL)中的3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(550 mg，2.25 mmol)溶液添加TFA (3 mL)，然後在0 °C將混合物攪拌1小時。真空去除溶劑，用乙醚洗滌殘留物，過濾且乾燥以得到白色固體的N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-胺三氟乙酸鹽(440 mg，52%產率)。質譜(ESI) m/z = 145 (M+1)。 中間物11 7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(7-Fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)
Figure 02_image921
在0 °C下，對在MeOH (200 mL)中的7-氟-2-甲基喹啉(7-fluoro-2-methylquinoline)(10 g，62.11 mmol)和氯化鎳(II)六水合物(1.47 g，6.21 mmol)溶液添加NaBH 4(11.8 g，310.5 mmol)，然後在室溫將反應混合物攪拌1小時。真空去除溶劑，將殘餘物溶於EA (200 mL)中，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至40：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的7-氟-2-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉(9 g，88 %產率)。質譜(ESI) m/z = 162 (M+1)。 中間物12 8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)
Figure 02_image923
在15 °C下，對在乙酸(20 mL)中的8-氟喹啉(8-fluoroquinoline)(2 g，13.6 mmol)溶液添加NaBH 3CN (2.57 g，40.8 mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水(150 mL)稀釋反應混合物，用EA (100mL)萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至30：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(1.6 g，80 %產率)。質譜(ESI) m/z = 152 (M+1)。 中間物13 8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(8-Chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)
Figure 02_image925
在15 °C下，對在乙酸(20 mL)中的8-氯喹啉(8-chloroquinoline)(2 g，12.26 mmol)溶液添加NaBH 3CN (2.31g，36.78mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌2小時。用水(150 mL)稀釋反應混合物，用EA (100mL)萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至30：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(1.5 g, 73 % yield)。質譜(ESI) m/z = 168 (M+1)。 中間物14 7-氟二氫吲哚(7-Fluoroindoline)
Figure 02_image927
在15 °C下，對在乙酸(30 mL)中的7-氟-1H-吲哚(7-fluoro-1H-indole)(3 g，22.22 mmol)溶液添加NaBH 3CN (4.2 g，66.66 mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物，用EA (100mL)萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的7-氟二氫吲哚(2.5 g，83 %產率)。質譜(ESI) m/z = 138 (M+1)。 中間物15 7-氯二氫吲哚(7-Chloroindoline)
Figure 02_image929
在15 °C下，對在乙酸(30 mL)中的7-氯-1H-吲哚(7-chloro-1H-indole)(2 g，13.24 mmol)溶液添加NaBH 3CN (2.5 g，39.73 mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物，用EA (100mL)萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的7-氯二氫吲哚(1.6 g，80 %產率)。質譜(ESI) m/z = 154 (M+1)。 中間物16 1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(1,2,3,4-Tetrahydroquinoline-8-carbonitrile)
Figure 02_image931
步驟 A.
在120 ° C下，將在DMF (80 mL)中的8-溴喹啉(8-bromoquinoline)(6 g，28.98 mmol)、Zn(CN) 2(3.36 g，28.98 mmol)和四(三苯基膦)鈀(Tetrakis(triphenylphosphine)palladium)(1.6 g，1.45 mmol)的混合物攪拌16小時。冷卻至室溫且將混合物倒入至冰水(600 mL)中，用EA (150 mL)萃取。用水和鹽水(50 mL)洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 50：1至10：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的喹啉-8-腈(quinoline-8- carbonitrile)(3.5 g，78 %產率)。質譜(ESI) m/z = 155 (M+1)。 步驟 B.
在15 °C下，對在乙酸(30 mL)中的喹啉-8-腈(3 g，19.48 mmol)溶液添加NaBH 3CN (3.68 g，58.44 mmol)，然後在室溫下將反應混合物攪拌1小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物，用EA (100 mL)萃取，用碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(1 g，32.5 %產率)。質譜(ESI) m/z = 159 (M+1)。 中間物17 (E)-3-甲氧基丙烯酸((E)-3-Methoxyacrylic acid)
Figure 02_image933
在100 °C下，將在2M NaOH (10 mL)中的(E)-3-甲丙烯酸甲酯(methyl (E)-3-methoxyacrylate)(300 mg，2.58 mmol)混合物攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且用1N HCl將pH調節至4-5，用EA(30mL)萃取。用鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到白色固體的(E)-3-甲氧基丙烯酸(250 mg，95 %產率)。
1HNMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 11.80 (s, 1H), 7.54 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.15 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H)。 中間物18 4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(4-Methoxy-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine)s
Figure 02_image935
步驟 A.
在密封管中於80 °C，將在THF (150 mL)中的6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(benzyl 6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate)(15 g，0.068 mol)和在水(30.83 g，0.410 mol)中之60%二甲胺(dimethylamine)的溶液攪拌16小時。真空去除溶劑且用水(200 mL)稀釋。用EA (200 mL)萃取所得溶液，用鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(DCM/MeOH = 10：1)洗脫來純化粗產物，以得到黃色油狀的3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-(dimethylamino)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)(14 g，74%產率)。質譜(ESI) m/z = 265 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C下於N 2，對在DMF (100 mL)中的NaH (2.54 g，63.63 mmol，60%)混合物逐滴添加在DMF (40 mL)中的3-(二甲基胺基)-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯 (14 g, 53.03 mol)。在0 °C下將反應混合物攪拌30分鐘且將在DMF (30 mL)中的CH 3I (90.3 g，63.63 mmol)逐滴添加至反應混合物中。然後在N 2下於0 °C將反應混合物攪拌2小時。用飽和NH 4Cl溶液 (20 mL)溶液淬滅混合物，用水(1000 mL)稀釋，且用EA (200 mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮，以得到3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(9.6 g，58%產率)。質譜(ESI) m/z = 279 (M+1)。 步驟 C.
對在甲醇(5 mL)中的3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(500 mg，1.8 mmol)溶液添加Pd/C (10%活性碳上的鈀，50 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到油狀的4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(200 mg，77 %產率)。質譜(ESI) m/z = 145 (M+1)。 中間物19 (3R,4R)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺((3R,4R)-4-Methoxy-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine)
Figure 02_image937
步驟 A.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-H，250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 65 : 35，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(反式)(benzyl 3-(dimethyamino)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate (trans))的混合物，以得到更快洗脫的異構物P1 (t R= 2.2 分鐘)，和較慢洗脫的異構物P2 (t R= 2.7 分鐘)。質譜(ESI) m/z = 279 (M+1)。 步驟 B.
對在甲醇(5 mL)中的(3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl (3R,4R)-3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(P1，較快洗脫的異構物，300 mg，1.08 mmol)溶液添加 Pd/C (10% 活性碳上的鈀，60 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且減壓濃縮濾液，以得到油狀的(3R,4R)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(100 mg，64 %產率)。質譜(ESI) m/z = 145 (M+1)。 中間物20 (3S,4S)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺((3S,4S)-4-Methoxy-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine)
Figure 02_image939
使用(3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(P2，中間物19的較慢洗脫異構物，步驟 A)，使用與中間物19所述相同的步驟來獲得中間物20。質譜(ESI) m/z = 145 (M+1)。 中間物21 順式-(4-甲氧基吡咯烷-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯( cis-tert-Butyl (4-methoxypyrrolidin-3-yl)(methyl)carbamate)
Figure 02_image941
步驟 A.
在0 °C對在DCM (30 mL)中的3-羥基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-hydroxy-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(3.1 g，12.35 mmol)和TEA (2.5 g，24.7 mmol)溶液添加對甲苯磺醯氯(paratoluensulfonyl chloride)(3.5 g，18.5 mmol)。然後在25 °C下將反應混合物攪拌16小時。用DCM (50 mL)稀釋溶液，用水和鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由用(PE/EA = 3：1)洗脫的矽膠管柱層析法來純化殘留物，以得到白色固體的3-甲氧基-4-(甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-methoxy-4-(tosyloxy)pyrrolidine-1-carboxylate)(4.7 g，94%產率)。質譜(ESI) m/z = 428 (M+23)。 步驟 B.
在室溫下，對在DMF/H 2O = 5：1 (40 mL) 中的3-甲氧基-4-(甲苯磺醯氧基)吡咯烷-1-羧酸芐酯(4.7 g，11.6 mmol)溶液添加疊氮化鈉(sodium azide)(2.6 g，40.6 mmol)。在100 °C將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用EA (100 mL)稀釋。用水和鹽水洗滌溶液，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：3洗脫)純化殘留物，以得到黃色油狀的3-疊氮基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-azido-4- methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(2.5 g，78%產率)。質譜(ESI) m/z = 299 (M+23)。 步驟 C.
對在THF/H 2O = 10：1 (30 mL)中的3-疊氮基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-azido-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(2.5 g，9.06 mmol)溶液添加PPh 3(2.49 g， 9.51 mmol)。在60° C將混合物攪拌6小時。然後過濾溶液，且用水(100 mL)稀釋濾液，用EA (50 mL x 2)萃取，用鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到無色油狀的粗產物3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.25 g，100%產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。質譜(ESI) m/z = 251 (M+1)。 步驟 D.
在室溫下，對在DCM (20 mL)中的粗產物3-胺基-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.25 g，9 mmol)和TEA (1.36 g，13.5 mmol)溶液添加二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(2.35 g，10.8 mmol)。在25 °C下混合物攪拌16小時。用DCM (50 mL)稀釋且用水洗滌混合物。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：5洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate)(1.4 g，45%產率)。質譜(ESI) m/z = 373 (M+23)。 步驟 E.
在0 °C下，對在DMF (10 mL)中的3-((叔丁氧基羰基)胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(1.4 g，4.28 mmol)溶液添加NaH (0.43 g，10.7 mmol，60 %)，在室溫下將混合物攪拌30分鐘，在0 °C下添加MeI (0.9 g，6.4 mmol)。然後在25 °C將混合物攪拌4小時。用EA (100 mL)稀釋且用水洗滌混合物。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：6洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯((benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-4-methoxypyrrolidine-1-carboxylate))(1 g， 63%產率)。質譜(ESI) m/z = 387 (M+23)。 步驟 F.
對在MeOH (10 mL)中的3-((叔丁氧羰基)(甲基)胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-羧酸芐酯(1 g, 2.7 mmol)溶液添加Pd/C (10%之活性碳上的鈀，100 mg，濕 50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到油狀的(4-氟吡咯烷-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(tert-butyl (4-fluoropyrrolidin-3-yl) (methyl)carbamate)(0.5g，79%產率)。質譜(ESI) m/z = 231 (M+1)。 中間物22 反式-(4-氟吡咯烷-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯( trans-tert-Butyl (4-fluoropyrrolidin-3-yl)(methyl)carbamate)
Figure 02_image943
步驟 A.
對在THF/H 2O = 4：1 (250 mL)中的6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-羧酸芐酯(benzyl 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate)(25 g，114 mmol)溶液添加疊氮化鈉(15 g，230 mmol)。在80 °C下將反應攪拌16小時。用EA (250 mL)稀釋混合物，用鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：2洗脫)純化殘留物，以得到黃色油狀的3-疊氮基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)(25 g，產率75%)。質譜(ESI) m/z = 263 (M+1)。 步驟 B.
在-78 °C下，對在DCM (60 mL)中的3-疊氮基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.2 g，8.36 mmol)溶液添加DAST (4.06 g，25.2 mmol)。在-78 °C將混合物攪拌1小時。然後將溫度升高至25 °C且攪拌16小時。過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用EA/PE = 1:3洗脫)純化殘餘物，以得到無色油狀的3-疊氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-azido-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)(0.8 g，35%產率)。質譜(ESI) m/z = 265 (M+1)。 步驟 C.
對在THF/H 2O = 4：1 (10 mL)中的3-疊氮基-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(800 mg，3.03 mmol)溶液添加PPh 3(2.38 g，9.08 mmol)。在70 °C將混合物攪拌5小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法 (用EA/PE = 1：2洗脫)純化殘留物，以得到無色油狀的3-胺基-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-amino-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)(600 mg，79%產率)。質譜(ESI) m/z = 239 (M+1)。 步驟 D.
對在THF/H 2O = 4：1 (10 mL)中的3-胺基-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(600 mg，2.52 mmol)溶液添加二碳酸二叔丁酯(di-tert-butyl dicarbonate)(549.6 mg，2.52 mmol)。在25 °C下攪拌混合物16小時。用EA (50 mL)稀釋混合物並用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：2洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl) amino)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)(800 mg，89%產率)。質譜(ESI) m/z = 361 (M+23)。 步驟 E.
在-78 °C下，對在THF (100 mL)中的3-((叔丁氧羰基)胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(14 g，41.3 mmol)溶液添加NaH (4.13 g，103.2 mmol，60 %)和MeI (8.79 g，61.9 mmol)。在-78 °C將混合物攪拌30分鐘。 將溫度升至25 °C且繼續攪拌16小時。然後用EA (200 mL)稀釋混合物且用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用EA/PE = 1：4洗脫)純化殘留物，以得到油狀的3-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-((tert-butoxycarbonyl)(methyl)amino)-4-fluoropyrrolidine-1-carboxylate)(10 g，62 %產率)。質譜(ESI) m/z = 353 (M+1)。 步驟 F.
對在MeOH (100 mL)中的3-((叔丁氧基羰基)(甲基)胺基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸芐酯(10 g，28.3 mmol)溶液添加Pd/C (10% 在活性碳上的鈀，2 g，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將反應攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到油狀的粗產物(4-氟吡咯烷-3-基)(甲基)胺基甲酸叔丁酯(6 g，92%產率)。質譜(ESI) m/z = 219 (M+1)。 中間物23 反式-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯( trans-Benzyl 4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6(2H)-carboxylate)
Figure 02_image945
步驟 A.
對在THF/H 2O = 4：1 (50 mL)中的3-疊氮基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)(5 g，19.08 mmol)溶液添加PPh 3(15 g，57.24 mmol)。在70 °C將混合物攪拌5小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用DCM/MeOH = 10：1洗脫)純化殘餘物，以得到油狀的3-胺基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(benzyl 3-amino-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)(3.5 g，79%產率)。質譜(ESI) m/z = 239 (M+1)。 步驟 B.
對在DCM (20 mL)中的3-胺基-4-羥基吡咯烷-1-羧酸芐酯(2.2 g，9.3 mmol)和TEA (1.88 g，18.6 mmol)溶液添加2-氯乙醯氯(2-chloroacetyl chloride)(1.16 g，10.2 mmol)。在25 °C將溶液攪拌3小時。用DCM (50 mL)稀釋反應溶液，用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到黃色固體的粗產物3-(2-氯乙醯胺)-4-羥基吡咯烷- 1-羧酸芐酯(benzyl 3-(2-chloroacetamido)-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate)(2.8 g，91%產率)。質譜(ESI) m/z = 313 (M+1)。 步驟 C.
對在t-BuOH (60 mL)中的粗產物3-(2-氯乙醯胺)-4-羥基吡咯烷- 1-羧酸芐酯(2.8 g，8.97 mmol)溶液添加t-BuOK (2.02 g，17.94 mmol)。在25 °C將混合物攪拌6小時。真空去除溶劑且用水(100 mL)稀釋。用EA (50 mL)萃取溶液，用鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法純化殘餘物，洗脫(PE/EA = 5:1)以得到白色固體的3-側氧基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(benzyl 3-oxohexahydropyrrolo[3,4-b] [1,4] oxazine-6(2H)-carboxylate)(2.2g，84%產率)。質譜(ESI) m/z = 277 (M+1)。 步驟 D.
對在THF (30 mL)中的3-側氧基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(2.5 g，9 mmol)溶液添加硼烷-四氫呋喃複合物(borane-tetrahydrofurancomplex)(45 mL， 45 mmol)。在80 °C將反應攪拌16小時。用甲醇淬滅混合物，用EA (100 mL)稀釋且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 2；1洗脫)純化殘留物 (eluting with PE/EA = 2:1)，以得到油狀的六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(benzyl hexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6(2H)-carboxylate)(2 g，84%產率)。質譜(ESI) m/z = 263 (M+1)。 步驟 E.
在0 °C下，對在THF (10 mL)中的六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(1 g，3.82 mmol)溶液添加NaH (305 mg，7.63 mmol，60 %)和MeI (1.08 g，7.63 mmol)。在0 °C和N 2下將混合物攪拌1小時。然後，用水淬滅反應，用EA (40mL)稀釋且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 10：1洗脫)純化殘留物，以得到油狀的4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(benzyl 4-methylhexahydropyrrolo [3,4-b][1,4]oxazine-6(2H)-carboxylate)(0.5 g，47%產率)。質譜(ESI) m/z = 277 (M+1)。 中間物24 (4aS,7aS)-4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪((4aS,7aS)-4-Methyloctahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine)
Figure 02_image947
步驟 A.
藉由掌性製備型HPLC (管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250mm，20mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(IPA，0.2% NH 4OH) = 65 : 35，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)，來分離4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(benzyl 4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6(2H)-carboxylate)的混合物，以得到作為較快洗脫的異構物P1 (t R= 2.9 min)的中間體，以及較慢洗脫的異構物P2 (t R= 3.5 min)。質譜(ESI) m/z = 277 (M+1)。 步驟 B.
對在甲醇(15 mL)中的(4aS,7aS)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(benzyl (4aS,7aS)-4-methylhexahydropyrrolo[3,4-b][1,4]oxazine-6(2H)-carboxylate)(P1，較快洗脫的異構物，1g，3.6mmol)溶液添加Pd/C (10% 活性碳上的鈀，150 mg，濕 50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾，且真空濃縮濾液，以得到油狀的(4aS,7aS)-4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪(350mg，68%產率)。質譜(ESI) m/z = 143 (M+1)。 中間物25 (4aR,7aR)-4-甲基八氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪
Figure 02_image949
使用對中間物24描述的相同步驟，使用(4aR,7aR)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-羧酸芐酯(P2，較慢洗脫的異構物)，以獲得中間物25。質譜(ESI) m/z = 143 (M+1)。 中間物26 6-氟-3,3-二甲基二氫吲哚(6-Fluoro-3,3-dimethylindoline)
Figure 02_image951
步驟 A.
在0 °C下，對在DCM (100 mL)中的6-氟吲哚啉-2-酮(6-fluoroindolin-2-one)(10 g，66.22 mmol)溶液添加(Boc) 2O (15.8 g，72.84 mmol)和DMAP (1.6 g，13.24 mmol)，然後在室溫下將混合物攪拌16小時。用DCM (100 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 10：1洗脫)純化殘留物，以得到無色油狀的6-氟-2-側氧基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 6-fluoro-2-oxoindoline-1-carboxylate)(8 g，45% 產率)。質譜(ESI) m/z = 252 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C下，對在THF (160 mL)中的6-氟-2-側氧基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(8 g，31.87 mmol)和MeI (45.2 g，318.7 mmol)溶液添加NaH (6.37 g，159.35 mol，60 %)。在0 °C將混合物攪拌1小時，然後將溫度升高至25 °C且攪拌4小時。用EA (200 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 30：1洗脫)純化殘留物，以得到無色油狀的6-氟-3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 6-fluoro-3,3-dimethyl-2-oxoindoline-1-carboxylate)(5 g，56%產率)。質譜(ESI) m/z = 302 (M+23)。 步驟 C.
在0 °C下，將在DCM/TFA = 3/1 (50 mL)中的6-氟-3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(5 g，17.9 mmol)混合物攪拌2小時。用DCM (100 mL)稀釋混合物且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 8：1洗脫)純化殘留物，以得到無色油狀的6-氟-3,3-二甲基二氫吲哚-2-酮(6-fluoro-3,3-dimethylindolin-2-one)(2.8 g，87%產率)。質譜(ESI) m/z = 180 (M+1)。 步驟 D.
對在THF (30 mL)中的6-氟-3,3-二甲基-2-側氧基二氫吲哚-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl 6-fluoro-3,3-dimethyl-2-oxoindoline-1-carboxylate)(2.5 g，13.96 mmol)的溶液添加BH 3(42 mL，在THF中1M)。在70 °C將混合物攪拌16小時。用甲醇淬滅反應，用EA (100 mL)稀釋且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的6-氟-3,3-二甲基二氫吲哚(2.1 g，91 %產率)。質譜(ESI) m/z = 166 (M+1)。 中間物27 6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪(6-Fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine)
Figure 02_image953
步驟 A.
在90 °C 下，將在乙腈(200 mL)中的4-氟-2-硝基苯酚(4-fluoro-2-nitrophenol)(10 g，63.69 mmol)、K 2CO 3(26.36 g，191.07 mmol)和2-溴-2-甲基丙酸乙酯(ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate)(18.5 g，95.53 mmol)混合物攪拌4小時。真空去除溶劑，用EA (200 mL)稀釋殘餘物，用水和鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 6：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的2-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(ethyl 2-(4-fluoro-2-nitrophenoxy)-2-methylpropanoate)(4.5 g，26%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.50 (dd, J= 7.6, 3.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.05 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟 B.
在室溫下，對在乙酸(80mL)中的2-(4-氟-2-硝基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(4.5 g，16.6 mmol)混合物添加鐵粉(9.3 g，166 mmol)。在120 °C將反應混合物攪拌5小時。真空去除溶劑，用EA (200 mL)稀釋殘留物，用水和碳酸氫鈉溶液洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 4：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的6-氟-2,2-二甲基-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮(6-fluoro-2,2-dimethyl -2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-one)(3 g，93%產率)。質譜(ESI) m/z = 196 (M+1)。 步驟 C.
對在THF (40 mL)中的6-氟-2,2-二甲基-2H-苯並[b][1,4]惡嗪-3(4H)-酮(3 g，15.38 mmol)溶液添加BH 3(46 mL，在THF中之1M)。在70 °C將混合物攪拌16小時。用甲醇淬滅反應，用EA (100 mL)稀釋且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 15：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪(2.5 g，89%產率)。質譜(ESI) m/z = 182 (M+1)。 中間物28 (S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image955
步驟 A.
在室溫下，將在EA (1800 mL)和水(900 mL)中的(R)-3-(羥基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl (R)-3-(hydroxymethyl)piperazine-1-carboxylate)(100 g，463 mmol)、氯甲酸芐酯(benzyl chloroformate)(102 g, 602 mmol)和NaHCO 3(116.6 g，1.38 mol)的混合物攪拌16小時。添加更多的水(500 mL)和EA，且分離有機層，用鹽水洗滌，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 10：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的4-(叔丁基)(R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯(1-benzyl 4-(tert-butyl) (R)-2-(hydroxymethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate)(145g，89.5%產率)。質譜(ESI) m/z = 373 (M+23)。 步驟 B.
在0 °C下，對在DCM (1000 mL)中的4-(叔丁基)(R)-2-(羥基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯(140 g，400 mmol)、TEA (80.8 g，800 mmol)逐滴添加甲磺醯氯(methanesulfonyl chloride)(54.7 g，480 mmol)，然後在室溫將混合物攪拌2小時。用水和鹽水洗滌反應混合物，用Na 2SO 4乾燥，過濾且濾液減壓濃縮，以得到黃色油狀的粗產物4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯(1-benzyl 4-(tert-butyl) (R)-2-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate)(170 g，99% 產率)。其無需進一步純化即可用於下一步。質譜(ESI) m/z = 451 (M+23)。 步驟 C.
在60 °C下，將在DMA (1000 mL)中的粗產物4-(叔丁基)(R)-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯(170 g，397 mmol)和NaCN (58 g，1.19 mol)攪拌16小時。添加冰水 (5000 mL)，用 EA (1000 mL x 3)萃取混合物且用鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 100：0至0：100洗脫)純化殘留物，以得到黃色油狀的4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯(1-benzyl 4-(tert-butyl) (S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1,4-dicarboxylate)(90 g，兩步驟產率63%)。質譜(ESI) m/z = 382 (M+23)。 步驟 D.
在室溫下，對在二噁烷(450 mL)中的4-(叔丁基)(S)-2-(氰基甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐酯溶液添加HCl (在二噁烷中之4.0 N，300 mL)。在室溫將反應混合物攪拌4小時。真空去除溶劑，將殘餘物溶於水(300 mL)中，用NaHCO 3調節至pH = 9且用DCM (300 ml x 2)萃取。用鹽水洗滌合併有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到黃色油狀的(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(60 g，93%)。質譜(ESI) m/z 260 (M+1)。 中間物29 (S)-4-(2-氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-(2-chloro-7-ethoxy-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image957
步驟 A.
將在甲苯(2 L)中的環己烷-1,3-二酮(cyclohexane-1,3-dione)(200 g，1.78 mol)、PTSA (15.3 g，88.8 mmol)和乙醇(630 g，13.56 mol)混合物加熱回流16小時。然後將反應冷卻至25 °C。濃縮反應混合物，且將殘餘物溶於EtOAc (3000 mL)中。用飽和碳酸氫鈉溶液(1500 mL)和鹽水(1000 mL)洗滌有機相，然後用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，以得到黃色油狀的3-乙氧基環己-2-烯-1-酮(3-ethoxycyclohex-2-en-1-one)(220 g, 85% 產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.34 (s, 1H), 3.89 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.36 - 2.30 (m, 2H), 2.02 - 1.93 (m,2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 141 (M+1)。 步驟 B.
在-78 °C下，在1小時內對在THF (2800 mL)中的3-乙氧基環己-2-烯-1-酮(225 g，1.61 mol)和碳酸二甲酯(290 g，3.2 mol)溶液逐滴添加LiHMDS (3.2 L，1M)，然後將混合物緩慢溫熱至室溫且在室溫下攪拌16小時。用飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)淬滅反應且用EtOAc (1000 mL x 6)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 10：1至4：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的4-乙氧基-2-側氧基環己-3-烯-1-羧酸甲酯(methyl 4-ethoxy-2-oxocyclohex-3-ene-1-carboxylate)(245 g， 61%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.38 (s, 1H), 3.90 (q, J = 7.2 Hz 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.22 - 2.12 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 199 (M+1)。 步驟 C.
對在EtOH (2500 mL)中的4-乙氧基-2-側氧基環己-3-烯-1-羧酸甲酯(244 g，1.23 mol)溶液中添加尿素(221.8 g，3.69 mol)和在EtOH中的乙醇鈉(sodium ethoxide) (837.7 g，2.46 mol)。將反應混合物加熱至90 °C且在N 2大氣下攪拌隔夜。 冷卻至室溫後，減壓去除溶劑，且用水(4000 mL)稀釋殘留物。用濃HCl溶液將pH調節至 pH ~ 7，且將固體過濾並用水洗滌，然後乾燥以得到固體的7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-2,4-二醇(7-ethoxy-5,6-dihydroquinazoline-2,4-diol)(87 g，32%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ ppm 10.81 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.88 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 2H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 209 (M+1)。 步驟 D.
在0 °C下，對在乙腈(1000 mL)中的7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-2,4-二醇(42 g，0.20 mol)溶液添加四乙基氯化銨(tetraethylammonium chloride)(100.27 g，0.61 mol)和磷醯氯(phosphoryl chloride)(463.90 g， 3.03 mol)。將反應混合物加熱回流且在N 2大氣下攪拌16小時。冷卻至室溫後，減壓去除溶劑，且將殘餘物小心滴入至冰水中直至所有剩餘的磷醯氯完全淬滅。用NaHCO 3水溶液將pH調節至pH ~ 7-8，且用EA (800 mL x 4)萃取混合物。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液以得到固體的2,4-二氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉(2,4-dichloro-7-ethoxy-5,6-dihydroquinazoline)(41.5 g，82%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 5.75 (s, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.57 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 6.8 Hz, 3H). 質譜(ESI) m/z = 245 (M+1)。 步驟 E.
在室溫下，對在DMSO (110 mL)中的2,4-二氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉(10.6 g，0.043 mol)溶液添加(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(11.66 g，0.045 mol)和DIEA (8.37 g，0.065 mol)。將反應混合物加熱至50 °C且在N 2大氣下攪拌16小時，然後用水(500 mL)稀釋且用EA (300 mL x 5)萃取。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 5：1至1：1洗脫)純化粗產物，以得到黃色固體的(S)-4-(2-氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(11g，55%產率)。質譜(ESI) m/z = 468 (M+1)。 中間物30 (S)-4-(2-氯-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-(2-chloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image959
對在1,4-二噁烷(110 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(中間物29，11 g，23.5 mmol)懸浮液添加6N HCl (110 mL)且在50 °C 與N 2大氣下將混合物攪拌隔夜。將反應溶液冷卻至室溫且用2N氫氧化鈉水溶液鹼化至pH ~ 8。用DCM (500 mL x 3)萃取混合物。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 20：1洗脫)純化殘留物，以得到固體的(S)-4-(2-氯-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(7.7 g，84%產率)。質譜(ESI) m/z = 440 (M+1)。 中間物31和32 (S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)和(S)-4-((S)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((S)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image961
步驟 A.
在室溫下，對在無水甲苯(250 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-oxo-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(22 g，50.11 mmol)和7-氟-1,2,3,4-四氫喹啉(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)(11.35 g，75.17 mmol)溶液添加P 2O 5(14.2 g，100.22 mmol)。將反應溶液加熱至80 °C且在N 2大氣下攪拌16小時。真空濃縮反應。將殘餘物溶於DCM(200mL)中，用NaOH溶液(1 M)將混合物的pH調節至8-9。用水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 藉由矽膠層析法(用PE/EA = 5：1 - 1：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-4-(2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-(7-fluoro-3,4- dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(15 g，52%產率)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 步驟 B.
對在HOAc (100 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(15 g，26.22 mmol)懸浮液 分批添加NaBH 4(4.98 g，131.1 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後用水(400 mL)稀釋混合物且用DCM (150 mL x 2)萃取。用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液以得到(2S)-4-(2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-4-(2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(14 g，93%產率)。質譜(ESI) m/z = 575 (M+1)。 步驟 C.
藉由掌性製備型高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm X 20 mm I.D. 5 μm，流動相：CO 2/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 60：40，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)，來分離(2S)-4-(2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯的立體異構物的混合物，以得到作為較快洗脫的異構物P1 (t R= 9.25分鐘)的(S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)。質譜(ESI) m/z = 605 (M+1)。
進一步洗脫得到作為較慢洗脫的異構體P2 (t R= 11.87 分鐘)的(S)-4-((S)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((S)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8- tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)。質譜(ESI) m/z = 605 (M+1)。 中間物33和34 (S)-4-((R)-2-氯-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(6-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(P1)和(S)-4-((S)-2-氯-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((S)-2-chloro-7-(6-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(P2)
Figure 02_image963
藉由與中間物31和32所述類似的步驟，在步驟A中使用6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪(6-fluoro-2,2-dimethyl-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine)，來製備(2S)-4-(2-氯-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-4-(2-chloro-7-(6-fluoro-2,2-dimethyl-2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)的立體異構物的混合物。藉由掌性製備型HPLC (管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm X 20 mm I.D. 5 μm，流動相：CO 2/(IPA，0.2 % NH 4OH) = 65：35，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)，來分離所得立體異構物的混合物，以得到作為較快洗脫的異構物P1 (t R= 4.1分鐘)的(S)-4-((R)-2-氯-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯。質譜(ESI) m/z = 605 (M+1)。
進一步洗脫得到作為較慢洗脫的異構體P2 (t R= 4.6分鐘)的(S)-4-((S)-2-氯-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯。質譜(ESI) m/z = 605 (M+1)。 中間物35 (S)-4-((R)-2-氯-7-(6-氟-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(6-fluoro-3,3-dimethylindolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image965
藉由與中間物31和32所述類似的步驟，在步驟A中使用6-氟-3,3-二甲基吲哚啉(6-fluoro-3,3-dimethylindoline)，來製備(S)-4-(2-氯-7-(6-氟-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-(6-fluoro-3,3-dimethylindoline -1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)的立體異構物的混合物。藉由掌性製備型HPLC (管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm X 20 mm I.D. 5 μm，流動相：CO 2/(IPA，0.2 % NH 4OH) = 60：40，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)，來分離所得立體異構物的混合物，以得到作為較快洗脫的異構物P1 (t R= 5.2分鐘)的淡黃色固體的標題化合物。 中間物36 (S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image967
步驟 A.
將在無水甲苯(150 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-乙氧基-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基) 哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-ethoxy-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(5 g，10.71 mmol)、(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇((S)-(1-methylpyrrolidin-2-yl)methanol)(1.84 g，16.06 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(tris(dibenzylideneacetone)dipalladium)[Pd 2(dba) 3，980 mg，1.07 mmol)、Cs 2CO 3(9.84 g，30.21 mmol)和Ruphos (998 mg，2.14 mmol)的混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至100 °C 16小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用MeOH/DCM = 1：30 洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-2-(氰甲基)-4-(7-乙氧基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-ethoxy-2-(((S)- 1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(4.5g，77%產率)。質譜(ESI) m/z = 547 (M+1)。 步驟 B.
在THF(45 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-(7-乙氧基-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(4.5 g, 8.24 mmol)添加6N HCl (45 mL)且在45 °C和N 2大氣下將混合物攪拌16小時。將反應溶液冷卻至室溫且用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 8。用DCM (100 mL x 2)萃取混合物。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的(S)-2-(氰甲基)-4-(2(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl) methoxy)-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(3.4 g，79 %產率)。質譜(ESI) m/z = 519 (M+1)。 步驟 C.
在-78°C下，在10分鐘內對在THF (50 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-(2(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.4 g，6.56 mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide)(3.28 g，9.19 mmol)溶液逐滴添加LiHMDS (8.5 mL，1 M)，然後將混合物緩慢溫熱至室溫且在室溫攪拌4小時。用飽和NH 4Cl水溶液 (10 mL)溶液淬滅反應，用水(200 mL)稀釋且用DCM (100 mL x 2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併的有機層，用Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 100：3洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(3.5 g，82%產率)。質譜(ESI) m/z = 651 (M+1)。 中間物37 (S)-2-(氰甲基)-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image969
藉由與中間物36所述類似的步驟，在步驟A中使用N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺(N,N-dimethylazetidin-3-amine)，來製備中間物37。質譜(ESI) m/z = 636 (M+1)。 中間物38 (2S)-2-(氰甲基)-4-(2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(3-(dimethylamino)-4-methoxypyrrolidin-1-yl)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image971
藉由與中間物36所述類似的步驟，在步驟A中使用4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(4-methoxy-N,N-dimethylpyrrolidin-3-amine)，來製備中間物38。質譜(ESI) m/z = 680 (M+1)。 中間物39 2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-(3-(Dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)
Figure 02_image973
步驟 A.
將在無水甲苯(50 mL)中的(S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基) 哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4- dihydroquinazolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(2 g，3.48 mmol)、3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷二鹽酸鹽(3-(dimethylamino)azetidine dihydrochloride)(903 mg, 5.22 mmol)、Pd 2(dba) 3(320 mg，0.35 mmol)、碳酸銫 (6806 mg，20.88 mmol)和Ruphos (324 mg，0.69 mmol)混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在100 °C下將混合物攪拌16小時。然後過濾溶液，且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(洗脫MeOH/DCM = 1：20)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(1.7g，76%產率)。質譜(ESI) m/z = 639 (M+1)。 步驟 B.
在氫氣大氣下用10% 活性碳上的鈀(300 mg，濕50%)，來處理在甲醇(30 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(1.7 g。2.66 mmol)溶液。在室溫下攪拌混合物4小時。 過濾溶液，且減壓濃縮濾液以得到2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(1.22 g，91%產率)。質譜(ESI) m/z = 505 (M+1)。 中間物40 (S)-4-((R)-2-氯-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image975
藉由與中間物31和32所述類似的步驟，在步驟A中使用1,2,3,4-四氫喹啉(1,2,3,4-tetrahydroquinoline)，來製備中間物40。質譜(ESI) m/z = 557 (M+1)。 中間物41 (2S)-4-(2-氯-7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (2S)-4-(2-chloro-7-(2,3-dihydro-4H-benzo[b][1,4]oxazin-4-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image977
藉由與中間物31和32所述類似的步驟，在步驟A中使用3,4-二氫-2H-苯並[b][1,4]惡嗪(3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine)，來製備中間物41。質譜(ESI) m/z = 559 (M+1)。 中間物42 (2S,5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸芐酯(Benzyl (2S,5R)-2-(cyanomethyl)-5-methylpiperazine-1-carboxylate)
Figure 02_image979
步驟 A.
在0°C 下，對在DCM (800 mL)中的(2S)-2-({3-[(甲醯氧基)甲基]苯基}胺基)-3-羥基丙酸((2S)-2-({3-[(formyloxy)methyl]phenyl}amino)-3-hydroxypropanoic acid)(42.84 g, 0.179 mol)和(2R)-2-胺基丙酸甲酯(methyl (2R)-2-aminopropanoate)(25 g，179 1mmol)添加EDCI (44.63 g，0.233 mol)，然後在 20 分鐘內添加DIEA (92.6 g，0.72 mol)。將反應混合物溫熱至室溫且在N 2下攪拌16小時。減壓去除大部分溶劑，用50%的NaHCO 3溶液(800 mL)稀釋殘留物且用EA (2 x 600 mL)萃取。用2N HCl 溶液(400 mL)和鹽水(400 mL) 洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液，以得到粗產物((芐氧基)羰基)-L-絲胺醯-D-丙胺酸甲酯(methyl ((Benzyloxy)carbonyl)-L-seryl-D-alaninate)(505 g，82%產率)。質譜(ESI) m/z = 325 (M+1)。 步驟 B.
在氫氣大氣下於室溫，用10% 活性碳上的鈀(3.1 g，濕50%)處理在甲醇(500 mL)中的((芐氧基)羰基)-L-絲胺醯-D-丙胺酸甲酯(50.5 g，0.156 mol)混合物。在室溫將反應混合物攪拌16小時，過濾且真空濃縮濾液以得到半固體的粗產物L-絲胺醯-D-丙胺酸甲酯(methyl L-seryl-D-alaninate)(29 g)。質譜(ESI) m/z = 191 (M+1)。 步驟 C.
將在MeOH (300 mL)中的粗產物L-絲胺醯-D-丙胺酸甲酯(29 g，152.6 mmol)混合物回流16小時。真空濃縮反應溶液，以得到灰色固體的粗產物(3S,6R)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮((3S,6R)-3-(hydroxymethyl)-6-methylpiperazine-2,5-dione)(18 g，兩步驟產率66%)。質譜(ESI) m/z = 159 (M+1)。 步驟 D.
在 0 °C下於N 2，在30分鐘內對在THF (100 mL)中的(3S,6R)-3-(羥基甲基)-6-甲基哌嗪-2,5-二酮(18 g, 0.114 mol)混合物逐滴添加在THF中之1.0 M BH 3(0.854 L，0.854 mol)。然後，在70 °C將反應混合物加熱且攪拌16小時。使用冰浴將反應溶液冷卻至0 °C。逐滴添加MeOH (250 mL)，然後逐滴添加6N HCl溶液(60 mL)。 在70 °C將反應溶液加熱2小時。 將混合物冷卻至室溫。透過過濾收集固體。用THF (100 mL)洗滌濾餅且真空乾燥，以得到白色固體的粗產物 ((2R,5R)-5-甲基哌嗪-2-基)甲醇•2HCl (((2R,5R)-5-methylpiperazin-2-yl)methanol 2HCl)(15.7 g，61%產率)。質譜(ESI) m/z = 131 (M+1)。 步驟 E.
將在MeOH (80 mL)中的粗產物[(2R,5R)-5-甲基哌嗪-2-基]甲醇•2HCl (15.7 g，77 mmol)混合物冷卻至0 °C。添加TEA (23.5 g，232 mmol)，然後在30分鐘內逐滴添加在MeOH (50 mL)中的(Boc) 2O (42.2 g，193 mmol)溶液。在0 °C將反應溶液攪拌1小時。然後溫熱至50 °C且攪拌16小時。真空去除溶劑。將殘餘物溶於EtOH (250 mL)和1.5N NaOH溶液(250 mL)中，將溶液加熱至100 °C且攪拌16小時。然後，在室溫用2 M HCl將pH值調整至9。用DCM (2 x 300 mL)萃取目標產物，用Na 2SO 4乾燥合併的有機層。過濾後，真空濃縮濾液以得到黃色油狀的粗產物(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl (2R,5R)-5-(hydroxymethyl)-2-methylpiperazine-1-carboxylate)(14g，78%產率)。質譜(ESI) m/z = 231(M+1)。 步驟 F.
在0 °C下，對在THF (150 mL)中的粗產物(2R,5R)-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(14 g，61 mmol)溶液逐滴添加Cbz-Cl (11.35 g，67 mmol)。然後，逐滴添加1N NaOH(75mL)。將反應溶液溫熱至室溫且攪拌2小時。用水(300 mL)稀釋溶液並用EA (3 x 200 mL)萃取。用鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮以得到粗產物。藉由矽膠層析法純化粗產物，用(PE/EA = 5：1)洗脫以得到黃色油狀的(2R,5R)-2-(羥基甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸1-芐基4-(叔丁酯)(1-benzyl 4-(tert-butyl) (2R,5R)-2-(hydroxymethyl)-5-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate)(20 g，86%產率)。質譜(ESI) m/z = 387 (M+23). 步驟 G.
對在THF (200 mL)中的叔丁基(2R,5R)-4-{3-[(甲醯氧基)甲基]苯基}-5-(羥基甲基)-2-甲基哌嗪-1-基形式(tert-butyl (2R,5R)-4-{3-[(formyloxy)methyl]phenyl}-5-(hydroxymethyl) -2-methylpiperazine-1-yl format)(20 g，55 mmol )的溶液添加TEA (16.6 g，164 mmol)和MsCl (7.5 g，66 mmol)。在室溫將反應溶液攪拌2小時，然後用水(300 mL)淬滅。用乙酸乙酯(200 mL x 3)萃取產物。用水和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮以得到油狀的粗產物(2R,5R)-5-甲基-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐基4-(叔丁酯)(1-benzyl 4-(tert-butyl) (2R,5R)-5-methyl-2-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)piperazine-1,4-dicarboxylate)(24g，89%產率)。質譜(ESI) m/z = 387 (M-55). 步驟 H.
在室溫下，對在DMA (250 mL)中的(2R,5R)-5-甲基-2-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)哌嗪-1,4-二羧酸1-芐基4-(叔丁酯)(24 g, 0.054 mol)添加NaCN (7.95 g，162 mmol)。在80°C將反應混合物加熱且在N 2下攪拌16小時。用水(1500 mL)稀釋反應混合物且用EA (200 mL x 2)萃取。用水和鹽水洗滌有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液以得到粗產物。藉由矽膠層析法純化粗產物，用 (PE/EA = 20：1至5：1)洗脫以得到油狀的(2S,5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸1-芐基 4-(叔丁酯)(1-benzyl 4-(tert-butyl) (2S,5R)-2-(cyanomethyl)-5-methylpiperazine-1,4-dicarboxylate)(16 g，71%產率)。質譜(ESI) m/z = 396 (M+23)。 步驟 I.
在0 °C下，對在二噁烷(30 mL)中的(2S,5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1,4-二羧酸1-芐基 4-(叔丁酯)(16 g，0.43 mmol)溶液中逐滴添加在二噁烷(30 mL)中的4M HCl。將反應溶液溫熱至室溫且攪拌2小時。真空去除溶劑得到殘餘物且用冰水(100 mL)稀釋，用飽和NaHCO 3水溶液調節至pH 8。用DCM (2 x 100 mL)萃取所得溶液。用鹽水洗滌合併的有機層且用Na 2SO 4乾燥，過濾且真空濃縮濾液以得到粗產物。藉由矽膠層析法用(DCM/MeOH = 20：1)洗脫純化粗產物，以得到油狀的(2S,5R)-2-(氰甲基)-5-甲基哌嗪-1-羧酸芐酯(10 g，82%產率)。質譜(ESI) m/z = 274 (M+1)。 實施例 S01
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物60)
Figure 02_image981
步驟 A.
在室溫下，對在無水甲苯(100 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-側氧基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-oxo-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(中間物30，7 g，15.9 mmol)和1,2,3,4-四氫喹啉(2.75 g，20.7 mmol)溶液添加PTSA (547.6 mg，3.2 mmol)。將反應溶液加熱至60 °C且在N 2大氣下攪拌16小時。真空濃縮反應。藉由矽膠層析法(用PE/EA = 5：1 - 1：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-4-(2-氯-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(2-chloro-7-(3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(5.8 g，58%產率)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 步驟 B.
對在HOAc (120 mL)中的(S)-4-(2-氯-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(5.8 g，10.5 mmol)的懸浮液分批添加NaBH 4(1.5 g，50 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後用水(200 mL)稀釋混合物且用DCM (100 mL x 2)萃取。用飽和NaHCO 3水溶液和鹽水洗滌合併的有機層，Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液以得到黃色固體的(2S)-4-(2-氯-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-4-(2-chloro-7-(3,4-dihydroquinolin -1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(5.6 g，96%)。質譜(ESI) m/z = 557 (M+1)。 步驟 C.
將在無水甲苯(15mL)中的(2S)-4-(2-氯-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(400 mg，0.72 mmol)、[(S)-(1-甲基吡咯烷-2-基)甲醇](165 mg，1.44 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) [Pd 2(DBA) 3，65 mg，0.07 mmol)，Cs 2CO 3(703 mg，2.16 mmol)和Ruphos (67 mg，0.14 mmol)的混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至95 °C、16小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用甲醇/DCM = 1：20洗脫)來純化殘餘物，以得到黃色油狀的(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(3,4- dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidine-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(355 mg，77%)。質譜(ESI) m/z = 636 (M+1)。 步驟 D.
對在甲醇(5 mL)中的(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(355 mg, 0.56 mmol)溶液添加Pd/C (20%活性碳上的鈀，50 mg，濕50%)。將混合物置於氫氣大氣下且在室溫下攪拌2小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液以得到淺黃色固體的2-((2S)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(213 mg，78%)。質譜(ESI) m/z = 488 (M+1)。 步驟 E.
在0 °C下，對在THF (3 mL)中的2-((2S)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1-基)-2-(((2S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(40 mg, 0.08 mmol)溶液逐滴添加飽和NaHCO 3水溶液(3 mL)。在0 °C將反應混合物攪拌10分鐘，然後逐滴添加丙-2-烯醯氯(prop-2-enoyl chloride)(8.6 mg，0.09 mmol)。在0 °C將反應混合物攪拌0.5小時。用水稀釋混合物且用DCM (20 mL x 3)萃取。用Na 2SO 4乾燥合併的有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化殘留物，用CH 2Cl 2/MeOH洗脫以得到白色固體的2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(22 mg，49%) 。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.65 - 4.56 (m, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.13 (brs, 1H), 3.93 (brs, 2H), 3.77 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 2H), 3.17 - 2.29 (m, 6H), 2.85 - 2.54 (m, 10H), 2.14 - 1.73 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S02
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物21)
藉由掌性製備型HPLC (管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：hex/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 50 : 50，流速：20 mL/min，波長：214 nm，t：40 °C)，來分離2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(實施例S01)的立體異構物的混合物，以得到白色固體之較快洗脫(t R= 18.46分鐘)的異構物的標題化合物。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.37 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 2H), 3.98 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.10 - 3.05 (m, 5H), 2.92 - 2.67 (m, 7H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (dd, J = 16.6, 9.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.73 (m, 7H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S03
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物20)
從實施例S02進一步洗脫提供了白色固體之較慢洗脫的異構物(t R= 30.65 分鐘)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.65 (m, 4H), 3.41 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.06 (dd, J = 18.4, 5.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.71 (m, 9H), 2.53 (s, 3H), 2.37 - 2.35 (m, 1H), 2.13 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。
藉由類似於實施例S01、S02和S03中所述的步驟來製備實施例S04至S135，使用對應至實施例S01步驟A中的R Q列的胺(或受保護的胺)和對應至實施例S01步驟C中的X列的胺或醇以及指定的試劑，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
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實施例 R Q X
S04
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當反應的所得產物是異構物的混合物(例如，非鏡像異構物的混合物)時，可藉由例如實施例2和3中所述的已知方法(例如，HPLC或SFC)將混合物分離成單獨的立體異構物。當以上述方法將立體中心導入時，應理解為所得單獨的立體異構物的構型是任意指定的。可藉由已知方法，來獲得立體異構物的絕對構型，例如與對應的1H NMR數據相關的特定化合物。例如，實施例S02和S03被認為是一對非鏡像異構物。可藉由已知方法，來獲得非鏡像異構物的絕對構型，例如各自與對應的1H NMR數據相關的實施例S02和實施例S03。這同樣適用於本文所述的其他非鏡像異構物的類似範例。 實施例 S04
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物2)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm  7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 0.5 H), 4.79 (m, 1H), 4.62 (s, 0.5 H),  4.28 (brs, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 3H), 3.56 - 3.33 (m, 5H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 7H), 2.79 - 2.74(m, 3H), 2.54 - 2.49 (m, 1H), 2.27 (brs, 1H), 2.14 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.89 - 1.85 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 527 (M+1)。 實施例 S05
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物3)
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ ppm 8.30 (s, 3H), 7.00 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.86 - 6.79 (m, 2H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.38 - 3.96 (m, 5H), 3.78 - 3.64 (m, 6H), 3.36 (m, 1H), 3.22 - 3.18 (m, 1H), 3.13 - 3.12 (m, 1H), 3.00 - 2.90 (m, 4H), 2.74 - 2.67 (m, 4H), 2.33 (brs, 1H), 2.12 (brs, 1H), 1.99 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.76 - 1.70 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 527 (M+1)。 實施例 S06
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物5)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.05 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.65 (m, 5H), 3.55 - 3.19 (m, 5H), 3.12 - 2.66 (m, 11H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S07
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物6)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.05 (dd, J = 6.8, 4.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.55 (m, 2H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.08 - 3.65 (m, 5H), 3.55 - 3.19 (m, 5H), 3.12 - 2.66 (m, 11H), 2.31 (s, 6H), 2.19 (m, 1H), 2.15-1.95 (m, 1H), 1.99 - 1.80 (m, 4H). 質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S08
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物7)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  8.36 (s, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.25 - 5.00 (m, 1H), 4.65 - 4.50 (m, 1H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 4.00 - 3.76 (m, 5H), 3.55 - 3.44 (m, 2H), 3.36 - 3.19 (m, 4H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.91 - 2.59 (m, 8H), 2.52 (s, 6H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.15 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.72 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S09
(S)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺(化合物8)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.11 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.80 (m, 5H), 3.22 (m, 5H), 3.09 (s, 2H), 2.92 (m, 7H), 2.78 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.40 - 2.04 (m, 4H), 2.02 - 1.89 (m, 4H), 1.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H)。質譜(ESI) m/z = 583 (M+1)。 實施例 S10
(R)-1-((S)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺(化合物9)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.76 (m, 5H), 3.22 (m, 5H), 3.11 -2.82 (m, 8H), 2.78 (s, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.30 - 1.74 (m, 9H), 1.61 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 583 (M+1)。 實施例 S11
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物10)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.06 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 4.05 -3.70 (m, 4H), 3.27 (m, 3H), 3.13 - 2.89 (m, 5H), 2.86 - 2.65 (m, 8H), 2.33 (s, 2H), 2.17 - 1.90 (m, 6H), 1.82 (m, 1H), 1.61 (d, J = 12.0 Hz, 2H). 質譜(ESI) m/z = 587 (M+1)。 實施例 S12
(S)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺(化合物11)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.10 - 6.95 (m, 2H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.97 (m, 2H), 4.23 - 3.59 (m, 7H), 3.29 - 3.06 (m, 6H), 2.97 (s, 3H), 2.89 - 2.62 (m, 7H), 2.42 - 1.63 (m, 10H)。質譜(ESI) m/z = 583 (M+1)。 實施例 S13
(R)-1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺(化合物12)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.06 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.98 (m, 2H), 4.21 - 3.58 (m, 7H), 3.20 (m, 6H), 2.98 (m, 3H), 2.89 - 2.60 (m, 7H), 2.38- 1.68 (m, 10H)。質譜(ESI) m/z = 583 (M+1)。 實施例 S14
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物13)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.09 - 6.95 (m, 2H), 6.72 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.29 - 3.58 (m, 8H), 3.38 (s, 3H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.18 - 2.47 (m, 15H), 2.23 - 1.70 (m, 10H)。質譜(ESI) m/z = 599 (M+1)。 實施例 S15
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物14)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  6.87 - 6.76 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 6.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 4.6 Hz, 0.5H), 5.06 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.14 (m, 4H), 3.72 (m, 1H), 3.35 (m, 2H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 3H), 2.86 (m, 3H), 2.69 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 2.57 - 2.23 (m, 3H), 2.06 (m, 3H), 1.95 - 1.73 (m, 6H), 1.70 - 1.60 (m, 1H), 1.18 (t, J = 5.8 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S16
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物15)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.75 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.85 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.75 - 4.65 (m, 2H), 4.28 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (m, 2H), 3.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.01 (m, 3H), 2.94 - 2.66 (m, 12H), 2.21 - 1.79 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 588 (M+1)。 實施例 S17
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物16)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 6.71 - 6.57 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.87 - 5.81 (m, 1H), 5.07 - 4.89 (m, 1H), 4.27 - 4.25 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 3H), 3.92 - 3.74 (m, 5H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.32 - 3.30 (m, 2H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.96 - 2.66 (m, 7H), 2.15 - 1.67 (m, 9H), 1.35 - 1.22 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 642 (M+1)。 實施例 S18
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物17)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 6.68-6.55 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.00 (m, 1H), 4.80 - 4.50 (m, 2H), 4.23 - 4.20 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.86 - 3.80 (m, 4H), 3.60 - 3.35 (m, 2H), 3.31 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.02 (m, 4H), 2.94 - 2.71 (m, 7H), 2.63 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 1.79 (m, 9H), 1.28 (t, J = 11.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 628 (M+1)。 實施例 S19
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物18)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.98 (brs, 3H), 3.70 (s, 1H), 3.41 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 3.08 - 2.71 (m, 11H), 2.54 (s, 1H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 7H), 1.12 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z =584 (M+1)。 實施例 S20
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物19)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (dd, J = 16.6, 1.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.11 - 3.03 (m, 4H), 2.99 - 2.72 (m, 8H), 2.51 (brs, 1H), 2.12 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 7H), 1.14 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.07 (d, J = 5.6 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z =584 (M+1)。 實施例 S21
4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺(化合物1)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.25 - 3.76 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.44 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 3.17 (m, 4H), 3.07 - 2.89 (m, 8H), 2.88 - 2.55 (m, 7H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.08 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 571 (M+1)。 實施例 S22
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物4)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm  7.11 - 6.94 (m, 2H), 6.77 - 6.66 (m, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.97 (m, 5H), 3.41 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 3.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.14 - 2.87 (m, 5H), 2.75 (m, 6H), 2.09 (s, 1H), 1.91 (m, 5H), 1.25 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S23
1-[(7R)-4-[(3S)-3-(氰甲基)-4-(丙-2-烯醯基)哌嗪-1-基]-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基]-2,3-二氫-1H-吲哚-7-腈(1-[(7R)-4-[(3S)-3-(Cyanomethyl)-4-(prop-2-enoyl)piperazin-1-yl]-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-7-yl]-2,3-dihydro-1H-indole-7-carbonitrile)(化合物136)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.64 - 6.50 (m, 2H), 6.39 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.90 (dd, J = 39.5, 12.5 Hz, 3H), 3.73 - 3.58 (m, 2H), 3.52 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.06 - 2.76 (m, 7H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.18 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 1.73 (dd, J = 34.1, 29.6 Hz, 6H)。質譜(ESI) m/z = 567.3 (M+1)。 實施例 S24
2-[(2S)-4-[(7R)-2-[(3R)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基]-7-(7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-(丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈(2-[(2S)-4-[(7R)-2-[(3R)-3-(Dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]-7-(7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]-1-(prop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile)(化合物137)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.29 (s, 1H), 6.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.65 - 6.48 (m, 2H), 6.36 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.07 (s, 0H), 4.59 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 4.37 - 4.24 (m, 1H), 3.96 - 3.72 (m, 5H), 3.68 - 3.59 (m, 2H), 3.41 (ddd, J = 24.5, 17.8, 9.1 Hz, 4H), 3.00 (t, J = 9.0 Hz, 3H), 2.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 17.7, 11.2 Hz, 3H), 2.62 (s, 8H), 2.27 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 3H), 2.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 18.3, 11.3 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 559.3 (M+1)。 實施例 S25
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物24)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.71 - 6.55 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.77 - 4.69 (m, 2H), 4.28 - 4.27 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 2H), 3.87 - 3.55 (m, 4H), 3.53 - 3.50 (m, 1H), 3.37 - 3.04 (m, 11H), 2.95 - 2.71 (m, 7H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.87 (m, 7H)。質譜(ESI) m/z =614 (M+1)。 實施例 S26
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物25)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07-5.02 (m, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 8H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.57 (m, 14H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z =629.7 (M+1)。 實施例 S27
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物26)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.70 - 6.56 (m, 2H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 - 5.02 (m, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 2H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.10 - 3.99 (m, 2H), 3.88 - 3.72 (m, 8H), 3.46 - 3.43 (m, 1H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 2H), 2.97 - 2.57 (m, 14H), 2.20 - 2.15 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 3H). 質譜(ESI) m/z =570 (M+1)。 實施例 S28
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物27)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.04 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.80 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.22 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 6H), 2.91 - 2.75 (m, 7H), 2.54 (s, 1H), 2.37 (s, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 2H), 1.97 - 1.81 (m, 6H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z =570 (M+1)。 實施例 S29
1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯(化合物28)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.75 (dt, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.66 (m, 2H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.12 - 3.65 (m, 6H), 3.56 - 2.99 (m, 8H), 2.97 - 2.55 (m, 10H), 2.33 - 1.74 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z =614 (M+1)。 實施例 S30
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物29)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.72 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.87 - 4.61 (m, 1H), 4.61 - 4.54 (m, 2H), 4.36 - 3.84 (m, 5H), 3.68 - 3.34 (m, 4H), 3.24 - 2.66 (m, 18H), 2.31 (s, 3H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.75 - 1.64 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z =572 (M+1)。 實施例 S31
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物30)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.47 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.78 - 4.54 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.53 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.12 - 2.97 (m, 2H), 2.93 - 2.55 (m, 10H), 2.13 (m, 3H), 1.90 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S32
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物31)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.39 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.14 - 6.07 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.16 - 4.97 (m, 1H), 4.72 - 4.55 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.83 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.45 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 8H), 2.74 (s, 5H), 2.70 (d, J = 3.2 Hz, 6H), 2.13 (s, 1H), 1.98 (d, J = 39.3 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 546 (M+1)。 實施例 S33
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物32)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.18 - 6.99 (m, 3H), 6.87 - 6.74 (m, 2H), 6.70 - 6.45 (m, 4H), 6.43 - 6.31 (m, 1H), 5.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.34 - 5.23 (m, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.63 - 3.29 (m, 4H), 3.20 - 2.84 (m, 7H), 2.83 - 2.56 (m, 4H), 2.15 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.68 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 550 (M+1)。 實施例 S34
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物33)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.42 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.41 - 6.22 (m, 2H), 6.07 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.79 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.02 - 4.86 (m, 2H), 4.37 (s, 1H), 4.44 - 3.34 (m, 9H), 3.25 - 2.58 (m, 12H), 2.50 - 1.75 (m, 8H), 1.35 - 1.12 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 600 (M+1)。 實施例 S35
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物34)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.32 (brs, 1H), 7.13 - 6.70 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 2H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.98 (m, 1H), 4.84 - 4.70 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 4.10 - 3.85 (m, 5H), 3.76 - 3.62 (m, 1H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.15 - 2.60 (m, 9H), 2.45 - 2.35 (m, 6H), 2.11 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.59 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 543 (M+1)。 實施例 S36
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物35)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.22 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.75 - 6.60 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28 - 6.21 (m, 1H), 6.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.25 - 4.55 (m, 6H), 4.21 - 3.61 (m, 8H), 3.51 - 3.41 (s, 1H), 3.31 - 2.58 (m, 16H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.00 - 1.75 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 588 (M+1)。 實施例 S37
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物36)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.89 (m, 5H), 6.17 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.38 - 3.64 (m, 8H), 3.51 - 3.04 (m, 10H), 2.77 (m, 9H), 2.30 - 1.74 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 541 (M+1)。 實施例 S38
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物37)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.69 - 6.61 (m, 4H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 4.05 - 3.81 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.50 - 3.43 (m, 2H), 3.28 (brs, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 4H), 3.01 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.75 - 2.71 (m, 8H), 2.60 (brs, 1H), 2.13 - 2.09 (m, 3H), 1.95 - 1.92 (m, 4H), 1.80 - 1.75 (m, 1H), 1.30 - 1.26 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 600 (M+1)。 實施例 S39
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物38)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.71 - 6.62 (m, 4H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 3.98 - 3.94 (m, 2H), 3.84 - 3.75 (s, 4H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 3.02 - 2.97 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 5H), 2.64 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 2.50 (m, 1H), 2.15 - 2.10 (m, 2H), 1.95 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.83 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S40
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物39)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 4.02 (d, J = 13.4 Hz,1H), 3.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 3.08 (m, 4H), 2.93 - 2.70 (m, 7H), 2.62 (s, 6H), 2.14 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.06 (s, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.75 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 560 (M+1)。 實施例 S41
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物40)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.85 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.45 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 12.2, 6.4 Hz, 3H), 3.01 (m, 3H), 2.84 (m, 2H), 2.65 (m, 8H), 2.57 (s, 1H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.87 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S42
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物41)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.41 - 4.08 (m, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.88 - 3.78 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 - 3.25 (m, 3H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 3.17 - 2.95 (m, 4H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.70 (t, J = 6.2 Hz, 5H), 2.56 - 2.42 (m, 1H), 2.08 (m, 3H), 2.00 - 1.75 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 600 (M+1)。 實施例 S43
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物42)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.91 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 6.30 (m, 1H), 6.20 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H),4.20 - 4.10 (m, 1H), 4.06 - 3.91 (m, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 7H), 3.44 - 3.41 (m, 1H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.92 - 2.58 (m, 12H), 2.15 - 2.12 (m, 1H), 2.04 - 1.76 (m, 4H), 1.30 - 1.02 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 602 (M+1)。 實施例 S44
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物43)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.82 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 4.30 - 4.04 (m, 6H), 4.01 - 3.58 (m, 3H), 3.55 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.20 (m, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.88 - 2.66 (m, 7H), 2.44 (s, 6H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.90 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 541 (M+1)。 實施例 S45
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物44)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.21 - 3.80 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.25 - 2.66 (m, 14H), 2.54 (s, 1H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.03 - 1.56 (m, 8H), 1.20 (d, J = 36.8 Hz, 7H)。質譜(ESI) m/z = 614 (M+1)。 實施例 S46
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物45)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.34 (brs, 1H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.20 - 6.06 (m, 2H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 1H), 4.31 - 3.82 (m, 8H), 3.72 (s, 3H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.16 - 2.63 (m, 9H), 2.49 - 2.35 (m, 5H), 2.10 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.74 - 1.59 (m, 1H). 質譜(ESI) m/z = 557 (M+1)。 實施例 S47
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物46)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.02 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.68 - 6.51 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 4.24 - 3.68 (m, 6H), 3.42 (m, 3H), 3.26 - 2.49 (m, 16H), 2.10 (s, 3H), 1.83 - 1.53 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S48
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物47)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.71 -6.54 (m, 4H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.17 - 3.96 (m, 3H), 3.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.22 - 3.08 (m, 5H), 3.02 (m, 2H), 2.82 (m, 7H), 2.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.02 (d, J = 11.2 Hz, 4H), 1.97 - 1.91 (m, 2H), 1.77 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S49
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物48)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.64 (m, 4H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 4.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.06 (m, 3H), 3.85 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.53 (m, 3H), 3.21 - 3.11 (m, 3H), 3.02 (m, 2H), 2.91 - 2.59 (m, 8H), 2.10 (m, 5H), 1.92 (m, 3H), 1.76 (m, 1H), 1.25 (s, 6H)。質譜(ESI) m/z = 614 (M+1)。 實施例 S50
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物49)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 6.69 - 6.49 (m, 2H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.35 - 4.12 (m, 4H), 4.07 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.70 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 2H), 2.96 - 2.57 (m, 7H), 2.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 2H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.65 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 528 (M+1)。 實施例 S51
4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物50)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm ppm 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 2H), 6.47 - 6.37 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.35 - 3.56 (m, 8H), 3.24 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.86 (m, 11H), 2.21 - 1.73 (m, 7H), 1.47 (m, 10H)。質譜(ESI) m/z = 641 (M+1)。 實施例 S52
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物51)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.66 (m, 4H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.19 - 3.91 (m, 4H), 3.86 - 3.69 (m, 8H), 3.43 (m, 1H), 3.25 - 2.98 (m, 5H), 2.90 - 2.70 (m, 8H), 2.62 (s, 4H), 2.14 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.89 - 1.74 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 602 (M+1)。 實施例 S53
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物52)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.75 - 6.53 (m, 4H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.54 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.07 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (s, 1H), 3.28 - 3.01 (m, 5H), 3.00 - 2.68 (m, 9H), 2.54 (m, 6H), 2.13 (s, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 560 (M+1)。 實施例 S54
N-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1H-吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯醯胺(化合物53)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.18 - 7.04 (m, 2H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 6.43 - 6.32 (m, 2H), 6.17 - 6.04 (m, 1H), 5.80 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.62 (t, J = 9.8 Hz, 1H), 5.05 - 4.90 (m, 3H), 4.80 - 4.60 (m, 1H), 4.10 (br s, 4H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.54 - 3.25 (m, 5H), 3.24 - 2.99 (m, 3H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.75 (s, 3H), 2.50 - 2.15 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 593 (M+1)。 實施例 S55
4-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物54)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.03 (dd, J = 17.8, 7.6 Hz, 2H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.03 - 3.91 (m, 6H), 3.86 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.19 - 2.61 (m, 13H), 2.11 (m, 1H), 1.96 (m, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.41 - 1.34 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z =627 (M+1)。 實施例 S56
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物55)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.04 (dd, J = 16.8, 7.6 Hz, 2H), 6.88 - 6.72 (m, 1H), 6.69 - 6.57 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.38 - 4.01(m, 6H), 3.86 - 3.50 (m, 3H), 3.47 - 3.35 (m, 4H), 3.23 - 3.11 (m, 2H), 2.98 - 2.75 (m, 8H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 1.93 - 1.69 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 527 (M+1)。 實施例 S57
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物56)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.54 (brs, 2H), 7.05 (dd, J = 18.6, 7.6 Hz, 2H), 6.91 - 6.73 (m, 1H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.23 - 5.01 (m, 3H), 4.73 - 4.54 (m, 1H), 4.12 - 3.90 (m, 4H), 3.86 - 3.82 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 2H), 3.57 - 3.36 (m, 9H), 3.26 - 2.62 (m, 11H), 2.31 - 2.05 (m, 3H), 1.91 - 1.63 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 585 (M+1)。 實施例 S58
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物57)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.43 (brs, 1H), 7.37 - 7.24 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 4.69 - 4.50 (m, 2H), 4.32 - 3.82 (m, 5H), 3.77 - 3.33 (m, 7H), 3.22 - 2.71 (m, 12H), 2.59 - 2.44 (m, 1H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 4H), 1.72 - 1.54 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 634 (M+1)。 實施例 S59
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物58)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.18 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 3.99 - 3.81 (m, 3H), 3.46 - 3.41 (m, 2H), 3.23 -  3.02 (m, 7H), 2.91 - 2.71 (m, 8H), 2.12 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.79 (m, 7H), 1.25 (4, 3H), 1.18 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 584 (M+1)。 實施例 S60
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物59)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.14 (brs, 2H), 3.92 - 3.74 (m, 3H), 3.38 - 3.35 (m, 2H), 3.17 - 2.97 (m, 7H), 2.85 - 2.39 (m, 9H), 2.07-2.01 (m, 2H), 1.90 - 1.75 (m, 6H), 1.19 - 1.14 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S61
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物61)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.61 - 3.30 (m, 9H), 3.15- 2.97 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.47 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S62
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物62)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.08 - 7.04 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 -6.70 (m, 1H), 6.62 - 6.57 (s, 2H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.12 (brs, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.05 - 3.84 (m, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.59 - 3.40 (m, 1H), 3.35 - 3.26 (m, 2H), 3.25 - 3.24 (m, 2H), 3.13 - 2.96 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 2H), 2.42 (s, 6H), 2.25 - 2.20 (m, 1H), 2.14 - 2.12 (m, 1H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S63
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物63)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.0, 5.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.23 - 3.97 (m, 4H), 3.90 - 3.75 (m, 4H), 3.34 - 3.16 (m, 4H), 3.14 - 2.94 (m, 3H), 2.91 - 2.71 (m, 6H), 2.71 - 2.41 (m, 9H), 2.39 (s, 3H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 11.0, 5.6 Hz, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 596 (M+1)。 實施例 S64
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物64)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.2, 5.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H), 3.77 - 3.70 (m, 4H), 3.33 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.21 (td, J = 5.6, 2.5 Hz, 3H), 3.10 - 2.96 (m, 2H), 2.92 - 2.71 (m, 5H), 2.65 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 11.8, 7.8 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 583 (M+1)。 實施例 S65
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物65)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.42 (brs, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.94 - 6.60 (m, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.75 - 4.50 (m, 1H), 4.24 - 3.82 (m, 8H), 3.75 - 3.56 (m, 1H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.21 - 2.46 (m, 20H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.72 - 1.58 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 582 (M+1)。 實施例 S66
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物66)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.02 (dd, J = 18.0, 7.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.73 (m, 1H), 6.68 - 6.40 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.78 - 4.73 (m, 1H), 4.57 - 4.53 (m, 1H), 4.30 - 4.16 (m, 3H), ), 4.12 - 3.75 (m, 6H)3.53 - 3.32 (m, 4H), 3.19 - 2.85 (m, 7H), 2.80 - 2.63 (m, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.75 - 1.56 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 514 (M+1)。 實施例 S67
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物67)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.02 (dd, J = 17.6, 7.6 Hz, 2H), 6.93 - 6.74 (m, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.76 - 4.73 (m, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 3.80 (m, 9H), 3.76 - 3.57 (m, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 3H), 3.21 - 2.64 (m, 10H), 2.14 - 1.94 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 1H). 質譜(ESI) m/z = 514 (M+1)。 實施例 S68
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物68)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.27 (brs, 0.5H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 - 4.97 (m, 1H), 4.77 - 4.46 (m, 1H), 4.27 - 3.82 (m, 8H), 3.75 - 3.66 (m, 4H), 3.38 - 3.22 (m, 2H), 3.28 - 2.61 (m, 11H), 2.49 - 4.39 (m, 4H), 2.13 - 2.08 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 569 (M+1)。 實施例 S69
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物69)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.08 - 7.03 (m, 2H), 6.65 - 6.52 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.71 - 4.40 (m, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 4H), 3.97 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.51 - 3.27 (m, 4H), 3.18 - 2.90 (m, 5H), 2.88 - 2.56 (m, 5H), 2.50 - 2.35 (m, 6H), 2.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 527 (M+1)。 實施例 S70
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物70)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.02 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (br s, 1H), 4.80 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 1H), 3.46 - 3.25 (m, 5H), 3.18 - 3.00 (m, 4H), 2.98 - 2.90 (m, 2H), 2.89 - 2.80 (m, 5H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.27 - 2.15 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.89 - 1.58 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 541 (M+1)。 實施例 S71
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物71)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.65 - 6.53 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.14 - 4.90 (m, 1H), 4.80 - 4.25 (m, 1H), 4.21 - 3.32 (m, 13H), 3.11 - 2.84 (m, 6H), 2.77 - 2.71 (m, 6H), 2.78 - 2.71 (m, 2H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 541 (M+1)。 實施例 S72
N-(1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)乙醯胺(化合物72)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.20 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.39 (s, 1H), 3.96 (s, 4H), 3.67 (s, 1H), 3.56 -03.35 (m, 4H), 3.20 (s, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.80 (m, 6H), 2.23 (s, 2H), 2.02 (m, 4H), 1.69 (s, 2H), 1.28 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 599 (M+1)。 實施例 S73
2-[(2S)-4-[(7R)-2-[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]-7-(7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-(丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈(2-[(2S)-4-[(7R)-2-[3-(Dimethylamino)azetidin-1-yl]-7-(7-fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]-1-(prop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile)(化合物138)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.20 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 12.7, 8.0 Hz, 1H), 6.59 (ddd, J = 8.2, 7.3, 4.4 Hz, 2H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 52.5 Hz, 0.5H), 4.70 - 4.44 (m, 0.5H), 4.31 (tdd, J = 11.9, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 2H), 4.02 (dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 3H), 3.88 (d, J = 13.4 Hz, 3H), 3.65 (dd, J = 14.0, 11.5 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 13.4, 12.5, 5.5 Hz, 4H), 3.04 - 2.91 (m, 3H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.68 - 1.51 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 545.3 (M+1)。 實施例 S74
2-[(2S)-4-[(7R)-7-(7-氟-2,3-二氫-1H-吲哚啉-1-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-(丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈(2-[(2S)-4-[(7R)-7-(7-Fluoro-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]-1-(prop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile)(化合物139)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.46 (s, 0.6H), 6.91 - 6.73 (m, 2H), 6.69 - 6.51 (m, 2H), 6.48 - 6.32 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.56 - 4.23 (m, 5H), 4.08 (s, 2H), 3.88 - 3.76 (m, 1H), 3.56 - 3.35 (m, 3H), 3.24 - 2.99 (m, 6H), 2.91 - 2.59 (m, 7H), 2.29 - 2.12 (m, 2H), 2.11 - 1.85 (m, 3H), 1.66 (dd, J = 11.5, 5.7 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 559.7 (M+1)。 實施例 S75
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物75)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.38 (s, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 4.21 - 3.85 (m, 4H), 3.77 - 3.49 (m, 6H), 3.36 (s, 3H), 3.25 - 3.23 (m, 2H), 3.11 - 2.77 (m, 11H), 2.16 - 1.82 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 600 (M+1)。 實施例 S76
N-(1-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)甲磺醯胺(化合物76)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (br, 2H), 6.39 (m 3H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.22 (s, 1H), 4.05 - 3.85 (m, 3H), 3.50 - 3.38 (m, 3H), 3.22 (s, 1H), 3.07 - 2.53 (m, 17H), 2.19 - 2.02 (m, 3H), 1.93 - 1.60 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 635 (M+1)。 實施例 S77
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物77)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.28 (brs, 0.5H), 7.02 (m, 2H), 6.80 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.66 - 6.50 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.10 - 5.01 (m, 1H), 4.75 - 4.22 (m, 1H), 4.36 - 4.18 (m, 4H), 4.13 - 3.62 (m, 6H), 3.51 - 3.31 (m, 4H), 3.17 - 2.62 (m, 10H), 2.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.78 - 1.55 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 514 (M+1)。 實施例 S78
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-嗎啉乙氧基)-7-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物78)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.71 (s, 1H), 7.14 - 7.01 (m, 4H), 6.66 - 6.54 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.07 (br s, 1H), 4.80 (br s, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 2H), 4.10 - 3.90 (m, 2H), 3.82 (br s, 4H), 3.63 - 3.37 (m, 3H), 3.27 - 3.08 (m, 3H), 2.98 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 2.85 - 2.70 (s, 7H), 2.55 - 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.15 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S79
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物79)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.45 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.67 (s, 1H), 4.32 (mz, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 3.19 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.06 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (m, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.28 (s, 6H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S80
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物80)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 6.65 (d , 2H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz,1H), 5.07 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.71 (s, 1H), 3.35 (m, 3H), 3.24 (s, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.01 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 2.90 (dd, J = 18.2, 11.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.48 (s, 1H), 2.29 (s, 1H), 2.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.82 (s, 2H), 1.66 (m, 4H), 1.28 (s, 1H), 1.19 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S81
2-[(2S)-4-[(7S)-7-(8-氟-1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)-2-{[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基}-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-(丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈(2-[(2S)-4-[(7S)-7-(8-Fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl)-2-{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy}-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]-1-(prop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile)(化合物140)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.79 (s, 2H), 6.67 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 41.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.07 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (ddd, J = 25.1, 14.5, 7.7 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.12 - 1.97 (m, 2H), 1.88 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 1.76 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 574.3 (M+1)。 實施例 S82
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物82)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H),6.69 - 6.60 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 6.15 - 5.99 (m, 2H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.10 - 5.08 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.90 - 3.84 (m, 2H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.51 - 3.32 (m, 3H), 3.24 -3.01 (m, 5H), 2.90 - 2.80 (m, 5H), 2.79 - 2.70 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.39 - 2.30 (m, 2H), 2.14 - 2.10 (m, 2H), 1.80 - 1.50 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 558 (M+1)。 實施例 S83
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物83)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.41 - 4.39 (m, 1H), 4.18 - 4.16 (m, 1H),4.01 - 3.90 (m, 4H), 3.68 - 3.65 (m, 1H), 3.48 - 3.35 (m, 3H), 3.22 - 3.02 (m, 3H), 2.90 - 2.80 (m, 3H), 2.71 - 2.55 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.32 - 2.29 (m, 1H), 2.20 - 2.03 (m, 3H), 1.89 - 1.63 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 558 (M+1)。 實施例 S84
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物84)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 2H), 6.69 - 6.68 (m, 1H), 6.44 - 6.42 (m, 2H), 6.19 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.07 - 3.58 (m, 6H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 3.16 - 2.78 (m, 8H), 2.73 (s, 6H), 2.60 - 2.39 (m, 2H), 2.13 - 1.69 (m, 3H), 1.22 - 1.20 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S85
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物85)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.04 - 6.92 (m, 2H), 6.80 - 6.79 (m, 1H), 6.59 - 6.50 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.70 - 4.57 (m, 2H), 4.22 - 3.69 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 3.27 - 3.16 (m, 3H), 3.16 - 2.99 (m, 3H), 2.91 (s, 6H), 2.82 - 2.51 (m, 4H), 2.21 - 1.79 (m, 3H), 1.32 - 1.30 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S86
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((R)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物86)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.44 (s, 2H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 6.59 - 6.52 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.65 - 4.64 (m, 2H), 4.24 - 4.19 (m, 2H), 3.99 - 3.74 (m, 4H), 3.49 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 2.98 (m, 5H), 2.91 (s, 6H), 2.78 - 2.76 (m, 3H), 2.59 - 2.50 (m, 1H), 2.16 - 1.93 (m, 2H), 1.31 (d, J = 6.1 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S87
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-((S)-2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物87)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.53 (s, 0.5H), 7.05 - 6.92 (m, 2H), 6.82 - 6.80 (s, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.2 Hz,1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.50 (m, 2H), 4.27 - 3.38 (m, 8H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.09 - 3.00 (m,5H), 2.90 - 2.77 (m, 3H), 2.53 (s, 6H), 2.20 - 1.82 (m, 3H), 1.32 - 1.29 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S88
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物88)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.06 (dd, J = 15.0, 7.4 Hz, 2H), 6.66 - 6.55 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.95 - 3.92 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.17 - 2.97 (m, 7H), 2.91 - 2.83 (m, 2H), 2.73 - 2.71 (m, 4H), 2.31 (s, 1H), 2.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.01 (s, 1H), 1.79 - 1.63 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S89
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物89)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.98 (m, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.44 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.02 (m, 4H), 2.76 (s, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 1H), 2.21 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.40 - 1.27 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S90
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物90)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (m, 2H), 6.65 (m, 2H), 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.09 - 3.86 (m, 4H), 3.73 (s, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.29 (s, 1H), 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.01 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.86 (m, 4H), 1.74 - 1.59 (m, 2H), 1.28 (s, 1H), 1.16 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S91
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物91)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 - 6.58 (m, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.25 - 4.21 (m, 1H), 4.15 - 3.75 (m, 7H), 3.59 - 3.35 (m, 3H), 3.13 (m, 5H), 3.00 - 2.71 (m, 7H), 2.59 (s, 3H), 2.42 (s, 1H), 2.15 (m, 2H), 1.97 - 1.71 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S92
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物92)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65 - 6.55 (m, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.43 - 4.41 (m, 1H), 4.17 - 4.15 (m, 1H), 4.08 - 3.85 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.52 - 3.37 (m, 3H), 3.18 - 3.05 (m, 2H), 3.00 - 2.86 (m, 4H), 2.75 - 2.55 (m, 5H), 2.53 (s, 3H), 2.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.17 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.89 - 1.66 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S93
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物93)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.13 - 7.10 (m, 4H), 6.72 - 6.70 (m, 1H), 6.20 - 6.07 (m, 1H), 5.73 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.44 - 4.41 (m, 2H), 4.20 - 4.17 (m, 3H), 3.98 - 3.95 (m, 3H), 3.67 - 3.58 (m, 4H), 3.48 - 3.21 (m, 4H), 3.15 - 2.95 (m, 5H), 2.89 - 2.54 (m, 11H), 2.37 - 2.35 (m, 1H), 1.64 - 1.61 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S94
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物94)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.00 (dd, J = 7.2, 3.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.70 (m, 1H), 6.59 (m, 2H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.87 - 4.79 (m, 3H), 4.49 - 4.32 (m, 2H), 4.25 - 4.01 (m, 2H), 3.94 - 3.74 (m, 1H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 3H), 3.22 - 2.99 (m, 2H), 2.98 (d, J = 3.3 Hz, 6H), 2.97 - 2.79 (m, 7H), 2.26 (s, 3H), 2.18 - 2.15 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S95
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基-1H-吲哚-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物95)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.28 (s, 1.4H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.07 (m, 1H), 6.80 - 6.78 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.44 - 4.42 (m, 3H), 4.08 - 3.78 (m, 4H), 3.64 - 3.62 (m, 5H), 3.15 - 2.91 (m, 4H), 2.83 - 2.74 (m, 5H), 2.68 - 2.63 (m, 5H), 2.36 (s, 3H), 2.18 - 2.14 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S96
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物96)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.28 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.80 - 3.66 (m, 4H), 3.53 (m, 2H), 3.27 - 2.56 (m, 16H), 1.92 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 1.46 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S97
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7S)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物97)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.30 (brs, 1H), 7.07 - 6.70 (m, 3H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.10 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.24 - 3.64 (m, 9H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 2.69 (m, 15H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S98
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物98)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.26 (brs, 1H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 6.92 - 6.75 (m, 1H), 6.61 - 6.47 (m, 2H), 6.28 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 1H), ), 4.57 - 4.47 (m, 2H), 4.27 - 3.67 (m, 10H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.19 (m, 1H), 3.14 - 2.71 (m, 12H), 2.68 - 2.47 (m, 1H), 2.24 - 1.76 (m, 3H), 1.31 (t, J = 5.6 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S99
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物99)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.30 (brs, 1H), 7.07 - 6.70 (m, 3H), 6.58 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 6.35 - 6.10 (m, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 3H), 4.24 - 3.64 (m, 9H), 3.52 - 3.37 (m, 1H), 3.25 - 2.69 (m, 15H), 2.66 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H), 2.04 - 1.79 (m, 1H), 1.35 - 1.25 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S100
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物100)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (dd, J = 12.8, 7.0 Hz, 2H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.10 - 3.88 (m, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 3.19 - 2.98 (m, 7H), 2.88 (t, J = 6.2 Hz, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.45 (s, 6H), 2.19 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.75 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 516 (M+1)。 實施例 S101
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物101)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (m, 2H), 6.67 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.46 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.70 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 3.14 - 2.96 (m, 4H), 2.83 (m, 8H), 2.43 (m, 6H), 2.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.78 - 1.62 (m, 1H). 質譜(ESI) m/z = 516 (M+1)。 實施例 S102
2-[(2S)-4-[(7R)-2-{1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基}-7-(1,2,3,4-四氫喹啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基]-1-(丙-2-烯醯基)哌嗪-2-基]乙腈(2-[(2S)-4-[(7R)-2-{1-Methyl-1,7-diazaspiro[4.4]nonan-7-yl}-7-(1,2,3,4-tetrahydroquinolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl]-1-(prop-2-enoyl)piperazin-2-yl]acetonitrile)(化合物141)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.02 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.66 - 6.49 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 2.7, 2.0 Hz, 0.5H), 4.69 - 4.42 (m, 0.5H), 4.16 (dd, J = 5.8, 2.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.80 (m, 2H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.05 - 2.53 (m, 11H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.03 - 1.62 (m, 10H)。質譜(ESI) m/z = 580.7 (M+1)。 實施例 S103
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物103)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (m, 2H), 6.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (m, 1H), 5.89 - 5.76 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (m, 4H), 3.58 (m, 3H), 3.50 - 3.33 (m, 3H), 3.25 - 3.08 (m, 2H), 3.07 - 2.95 (m, 4H), 2.89 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.37 - 1.99 (m, 5H), 1.79 - 1.61 (m, 1H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S104
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物104)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.02 (m, 2H), 6.92 - 6.73 (m, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.09 - 5.01 (m, 0.5H), 4.80 - 4.74 (m, 0.5H), 4.46 - 4.24 (m, 1H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.21 - 3.89 (m, 4H), 3.48 - 3.33 (m, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 4H), 2.97 - 2.69 (m, 6H), 2.58 - 2.24 (m, 4H), 2.21 - 2.01 (m, 2H), 1.86 - 1.61 (m, 4H), 1.37– 1.24(m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 542 (M+1)。 實施例 S105
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物105)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.06 (m, 2H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.42 - 4.33 (m, 1H), 4.14 (dd, J = 10.4, 6.6 Hz, 1H), 4.09 - 3.79 (m, 4H), 3.68 (s, 1H), 3.41 (m, 3H), 3.14 - 2.82 (m, 6H), 2.81 - 2.60 (m, 5H), 2.49 (s, 3H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.15 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.86 -1.61 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 542 (M+1)。 實施例 S106
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物106)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.48 (s, 1.2H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 2H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 2H), 4.22 - 3.83 (m, 5H), 3.75 - 3.65 (m, 4H), 3.51 - 3.32 (m, 3H), 3.17- 2.99 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 9H), 2.61 - 2.60 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.13 - 2.10 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S107
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((R)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物107)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 1H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), ), 5.19 - 5.01 (m, 1H), 4.82 - 4.71 (m, 1H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 3.86 (m, 4H), 3.74 - 3.68 (m, 4H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.26 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 2.59 (m, 14H), 2.20 - 2.02 (m, 1H), 1.73 - 1.56 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S108
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物108)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 1H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 0.5H), 4.82 - 4.71 (m, 0.5H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 3.86 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.28 - 3.20 (m, 2H), 3.08 - 3.02 (m, 1H), 2.97 - 2.68 (m, 9H), 2.71 - 2.60 (m, 5H), 2.23 - 2.01 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.2 Hz, 3H). 質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S109
外消旋-2-((R)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物109)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD)δ ppm 8.43 (brs, 0.2H), 7.01 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.71 (m, 1H), 6.63 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.58 - 6.49 (m, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.01 (m, 0.5H), 4.82 - 4.71 (m, 0.5H), 4.57 - 4.42 (m, 2H), 4.20 - 3.86 (m, 4H), 3.78 - 3.64 (m, 4H), 3.62 - 3.42 (m, 2H), 3.28 - 3.01 (m, 5H), 2.98 - 2.87 (m, 4H), 2.81 - 2.73 (m, 2H) , 2.71 - 2.60 (m, 5H), 2.20 - 1.95 (m, 1H), 1.76 - 1.56 (m, 1H), 1.28 (t, J = 6.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S110
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物110)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.53 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.02 (m, 4H), 3.73 (m, 4H), 3.53 - 3.33 (m, 6H), 3.19 - 2.66 (m, 14H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.81 - 1.58 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S111
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物111)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.02 - 6.65 (m, 3H), 6.48 (dd, J = 7.9, 4.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.31 - 3.83 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 4H), 3.57 - 3.31 (m, 6H), 3.19 - 2.45 (m, 14H), 2.21 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.66 (dd, J = 12.1, 4.7 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S112
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物112)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.40 (s, 1.6H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.78 - 6.60 (m, 2H), 6.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 3H), 4.30 - 4.10 (m, 1H), 4.08 - 4.95 (m, 3H), 3.70 - 3.55 (m, 2H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.89 - 2.71 (m, 5H), 2.70 - 2.46 (m, 7H), 2.07 - 1.98 (m, 1H), 1.90 - 1.70 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S113
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物113)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 2H), 6.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.60 (br s, 4H), 4.25 (br s, 2H), 4.23 - 3.98 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 5.52 - 3.45 (m, 1H), 3.29 - 3.19 (m, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 3H), 3.01 - 2.96 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.75 (m, 8H), 2.15 - 2.10 (m, 1H), 1.95 - 1.80 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S114
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物114)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.53 (br s, 0.8H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.52 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.27 - 3.89 (m, 4H), 3.85 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.35 (m, 3H), 3.15 - 2.96 (m, 4H), 2.94 - 2.71 (m, 7H), 2.63 - 2.38 (m, 6H), 2.21 - 2.08 (m, 4H), 1.77 - 1.63 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S115
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物115)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 6.89 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.48 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.19 - 3.84 (m, 4H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.14 - 3.03 (m, 2H), 2.99 - 2.70 (m, 11H), 2.36 (s, 6H), 2.21 (s, 3H), 2.13 - 2.11 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 530 (M+1)。 實施例 S116
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物116)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.08 (m, 2H), 6.70 - 6.53 (m, 2H), 6.49 (dd, J = 7.6, 5.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 10.4, 3.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.65 (s, 0.5H), 4.24 - 3.69 (m, 5H), 3.65 -3.30 (m, 5H), 3.22 - 2.96 (m, 6H), 2.84 (m, 6H), 2.21 -1.81 (m, 6H), 1.71 (m, 1H), 1.36 - 1.18 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S117
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物142)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 - 6.50 (m, 1H), 6.44 - 6.32 (m, 2H), 6.26 (dd, J = 9.3, 7.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.27 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.08 (ddd, J = 19.4, 14.8, 4.0 Hz, 4H), 2.96 (s, 1H), 2.85 (dd, J = 18.4, 10.5 Hz, 1H), 2.77 - 2.67 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 - 2.08 (m, 2H), 1.88 (ddd, J = 26.1, 15.8, 7.6 Hz, 8H)。質譜(ESI) m/z = 573.7 (M+1)。 實施例 S118
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物118)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.46 (br s, 2H), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 5H), 4.29 (br s, 1H), 4.18 - 4.05 (m, 2H), 3.85 - 3.70 (m, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 3H), 3.50 - 3.36 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 3H), 3.14 - 3.08 (s, 1H), 3.02 - 2.82 (m, 5H), 2.80 -2.70 (m, 2H), 2.18 -3.08 (m, 4H), 2.00 - 1.79 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S119
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物119)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 8.51 (br s, 2H), 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.53 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.59 (s, 4H), 4.24 (br s, 2H), 4.11 (br s, 1H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (br s, 2H), 3.27 - 3.17 (m, 6H), 3.18 - 3.05 (m, 4H), 3.00 - 2.96 (m, 1H), 2.89 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 3H), 2.14 - 1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.80 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S120
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物120)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 6.96 - 6.74 (m, 3H), 6.34 - 6.09 (m, 2H), 5.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 1H), 4.26 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.58 - 3.36 (m, 4H), 3.26 - 2.83 (m, 13H), 2.69 - 2.64 (m, 2H), 2.12 - 2.04 (m, 4H), 1.97 - 1.86 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S121
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物121)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.40 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.08 (m, 2H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.37 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.84 (m, 5H), 3.57 - 3.34 (m, 4H), 3.23 - 2.98 (m, 4H), 2.80 (m, 12H), 2.25 -1.89 (m, 6H), 1.67 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 557 (M+1)。 實施例 S122
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物122)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.20 (dt, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.09 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.46 (s, 1H), 3.90 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.08 (m, 2H), 2.93 (d, J = 8.0 Hz, 5H), 2.74 (s, 4H), 2.36 - 1.96 (m, 6H), 1.66 (s, 7H)。質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S123
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物123)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.07 (m, 2H), 6.63 (m, 2H), 6.47 (dd, J = 7.8, 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.12 - 3.75 (m, 4H), 3.53 - 3.29 (m, 4H), 3.21 - 2.94 (m, 6H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.70 (m, 6H), 2.53 (s, 2H), 2.16 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.69 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 542 (M+1)。 實施例 S124
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物124)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 - 6.95 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.31 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 10.0 Hz, H), 5.05 - 4.96 (m, 1H), 4.85 - 4.78 (m, 1H), 4.51 - 4.47 (m, 2H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.96 - 3.68 (m, 5H), 3.64 - 3.47 (m, 2H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 4H), 3.10 - 2.87 (m, 6H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.21 - 1.88 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 624 (M+1)。 實施例 S125
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物125)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.47 - 7.28 (m, 1H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 6.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.26 - 6.12 (m, 1H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 1H), 3.23 - 2.97 (m, 6H), 2.94 - 2.64 (m, 15H), 1.92 - 1.85 (m, 3H), 1.86 - 1.80 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S126
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物126)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 7.07 - 7.06 (m, 1H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.41 - 6.38 (m, 1H), 6.29 - 6.25 (m, 1H), 5.81 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 2H), 4.14 - 4.08 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.67 - 3.61 (m, 4H), 3.47 - 3.44 (m, 2H), 3.22 - 2.96 (m, 12H), 2.14 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 2.01 (m, 1H), 1.93 - 1.90 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 570 (M+1)。 實施例 S127
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物127)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.03 (m, 4H), 6.51 (s, 1H), 6.31 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.01 - 5.89 (m, 1H), 5.75 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.09 - 3.50 (m, 2H), 3.42 (s, 5H), 3.34 (m, 1H), 3.24 - 2.42 (m, 16H), 2.21 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.90 (m, 4H), 1.55 (m, 5H)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 實施例 S128
2-(4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫異喹唑啉-7-腈(化合物128)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.42 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.40 - 6.36 (m, 1H), 5.83 - 5.81 (m, 1H), 5.09 - 4.89 (m, 1H), 4.80 - 4.40 (m, 3H), 4.14 - 3.59 (m, 6H), 3.47 - 3.43 (m, 1H), 3.09 - 2.70 (m, 16H), 2.27 - 2.21 (m, 2H), 1.99 - 1.95 (m, 4H),1.61 - 1.60 (m,1H)。質譜(ESI) m/z = 581 (M+1)。 實施例 S129
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物129)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.73 (m, 1H), 6.34 - 6.23 (m, 3H), 5.82 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.14 - 5.02 (m, 1H), 4.99 - 4.90 (m, 1H), 4.82 - 4.55 (m, 1H), 4.48 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.21 - 3.90 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.53 - 3.32 (m, 5H), 3.16 - 2.64 (m, 13H), 2.11 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H). 質譜(ESI) m/z = 572 (M+1)。 實施例 S130
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物143)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.79 (ddd, J = 18.6, 12.6, 5.1 Hz, 2H), 6.64 (td, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.35 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.54 (s, 0.5H), 4.07 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 3.92 - 3.50 (m, 5H), 3.17 (dddd, J = 16.3, 12.3, 11.5, 7.4 Hz, 4H), 2.96 - 2.49 (m, 10H), 2.21 (s, 6H), 2.11 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 558.7 (M+1)。 實施例 S131
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物131)
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.65 (m, 2H), 6.27 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.05 - 5.01 (m, 0.5H), 4.80 - 4.71 (m, 0.5H), 4.56 - 4.51 (m, 2H), 4.21 - 3.91 (m, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.14 -3.05 (m, 4H), 3.06 - 2.96 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 8H), 2.81 - 2.68 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 4H), 1.69 - 1.47 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。 實施例 S132
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物132)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.25 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.06 (m, 2H), 6.65 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.47 (dd, J = 7.8, 3.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 4.11 - 3.76 (m, 8H), 3.49 - 3.31 (m, 3H), 3.14 - 2.65 (m, 17H), 2.16 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 1H). 質譜(ESI) m/z = 558 (M+1)。 實施例 S133
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物133)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 (m, 2H), 6.68 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 6.50 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 -4.85 (d, 1H), 4.50 (dt, J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 3.52 - 3.38 (m, 3H), 3.20 - 2.96 (m, 5H), 2.96 - 2.86 (m, 3H), 2.84 - 2.60 (m, 5H), 2.49 (m, 6H), 2.19 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H). 質譜(ESI) m/z = 516 (M+1)。 實施例 S134
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(異吲哚啉-2-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物134)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.28 -7.21 (m, 4H), 6.60 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.15 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.12 (s, 5H), 3.85 - 3.70 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 3.23 - 2.94 (m, 4H), 2.85 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 4H), 1.98 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 558 (M+1)。 實施例 S135
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(異吲哚啉-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物135)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.27 - 7.19 (m, 4H), 6.59 (s, 1H), 6.46 - 6.34 (m, 1H), 5.84 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.11 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.20 -2.63 (m, 10H), 2.51 (m, 6H), 2.33 - 1.91 (m, 4H), 1.76 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 516 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S136至S161，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S136
Figure 02_image1264
Figure 02_image1275
S137
Figure 02_image1277
Figure 02_image1279
S138
Figure 02_image1277
Figure 02_image1275
S139
Figure 02_image1281
Figure 02_image1283
S140
Figure 02_image1281
Figure 02_image1275
S141
Figure 02_image1285
Figure 02_image1275
S142
Figure 02_image1287
Figure 02_image1279
S143
Figure 02_image1287
Figure 02_image1275
S144
Figure 02_image1289
Figure 02_image1291
S145
Figure 02_image1285
Figure 02_image1279
S146
Figure 02_image1289
Figure 02_image1293
S147
Figure 02_image1295
Figure 02_image1297
S148
Figure 02_image1295
Figure 02_image1299
S149
Figure 02_image1295
Figure 02_image1301
S150
Figure 02_image1303
Figure 02_image1279
S151
Figure 02_image1295
Figure 02_image1275
S152
Figure 02_image1303
Figure 02_image1279
S153
Figure 02_image1305
Figure 02_image1307
S154
Figure 02_image1309
Figure 02_image1307
S155
Figure 02_image1289
Figure 02_image1311
S156
Figure 02_image1289
Figure 02_image1313
S157
Figure 02_image1289
Figure 02_image1315
S158
Figure 02_image1289
Figure 02_image1317
S159
Figure 02_image1319
Figure 02_image1275
S160
Figure 02_image1319
Figure 02_image1321
S161
Figure 02_image1319
Figure 02_image1323
實施例 S136
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物144)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.79 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 6.75 - 6.66 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.39 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.94 (s, 0.5H), 4.65 (d, J = 9.4 Hz, 6H), 4.31 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.34 (s, 1H), 3.23 - 2.95 (m, 7H), 2.87 - 2.68 (m, 5H), 2.43 - 2.02 (m, 5H), 1.87 (dd, J = 11.3, 5.0 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 11.0 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 574.4 (M+1)。 實施例 S137
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物145)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (ddd, J = 13.5, 9.6, 2.0 Hz, 2H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.57 (s, 0.5H), 4.15 - 3.99 (m, 3H), 3.96 - 3.72 (m, 5H), 3.67 (d, J = 28.1 Hz, 1H), 3.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 18.3, 5.0 Hz, 1H), 2.88 - 2.59 (m, 8H), 2.22 (s, 6H), 2.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 11.7, 5.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 10.9, 5.7 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 558.7 (M). 實施例 S138
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物146)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1H), 6.65 -6.51 (m, 1H), 6.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.86 - 5.75 (m, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.74 ?C 4.67 (m, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 0.5H), 4.38 (dd, J = 11.7, 4.9 Hz, 1H), 4.10 ?C 3.79 (m, 4H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 3H), 3.10 - 2.92 (m, 2H), 2.88 - 2.56 (m, 12H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.14 -2.04 (m, 2H), 2.00 - 1.87 (m, 4H), 1.83 - 1.74 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573.7 (M+1)。 實施例 S139
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物147)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 21.5, 9.3 Hz, 3H), 6.41 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.20 ?C 3.11 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.70 (s, 4H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 1.82 (s, 1H). 質譜(ESI) m/z = 575.3 (M+1)。 實施例 S140
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物148)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.62 ?C 6.43 (m, 3H), 6.33 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.87 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 3.02 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.94 - 2.71 (m, 5H), 2.64 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.27 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.15 (dd, J = 18.0, 10.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.83 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 589.6 (M+1)。 實施例 S141
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物149)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.81 (dd, J = 13.4, 6.9 Hz, 3H), 6.74 - 6.68 (m, 1H), 6.28 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.78 (dd, J = 12.1, 2.8 Hz, 1H), 4.59 (td, J = 12.8, 7.9 Hz, 2H), 4.27 - 3.98 (m, 4H), 3.89 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 3.06 (d, J = 6.1 Hz, 8H), 2.79 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.09 (dddd, J = 24.0, 16.5, 10.2, 5.9 Hz, 4H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 574.3 (M+1)。 實施例 S142
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物150)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (dd, J = 7.1 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.44 ?C 6.33 (m, 2H), 6.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 - 3.77 (m, 3H), 3.56 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.33 (s, 1H), 3.13 (dt, J = 85.3, 5.5 Hz, 4H), 2.82 (dd, J = 18.1, 10.5 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.35- 2.30 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.10 - 1.97 (m, 3H), 1.90 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 3H), 1.78 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 5.8 Hz, 2H)。質譜(ESI) m/z = 559.3 (M+1)。 實施例 S143
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物151)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45- 6.33 (m, 2H), 6.28 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.15 - 4.84 (m, 3H), 4.51 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 4.28 - 3.77 (m, 6H), 3.58 (s, 3H), 3.22 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.90 (t, J = 20.6 Hz, 2H), 2.79 -2.62 (m, 4H), 2.31 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z 574.7 = (M+1)。 實施例 S144
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物152)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.68 (m, 1H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.16 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.48 (dd, J = 10.2, 6.8 Hz, 1H), 3.33 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 3.22 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.13 - 2.55 (m, 13H), 2.41 (s, 3H), 2.28 - 2.15 (m, 1H), 2.08 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.99 - 1.68 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 581.8 (M+1)。 實施例 S145
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物153)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.19 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 20.2, 11.2 Hz, 2H), 6.67 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.50 (m, 1H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.21 - 4.01 (m, 5H), 3.91 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.18 - 3.11 (m, 1H), 2.99 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.96 - 2.91 (m, 1H), 2.89 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.85 (s, 2H), 2.77 - 2.72 (m, 3H), 2.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 5.0 Hz, 6H), 2.13 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1H), 1.88 (ddd, J = 15.0, 9.2, 4.5 Hz, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 559.3 (M+1)。 實施例 S146
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]壬烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物154)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.07 - 6.93 (m, 2H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 6.58 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.6H), 4.62 (s, 0.4H), 4.16 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.66 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 28.3 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.22 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.13 - 2.91 (m, 3H), 2.87 - 2.56 (m, 7H), 2.43 (s, 4H), 2.07 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.99 - 1.67 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 567.8 (M+1)。 實施例 S147
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物171)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.94 - 3.60 (m, 5H), 3.44 (td, J = 10.8, 7.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.21 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 17.9, 4.9 Hz, 1H), 2.90 - 2.56 (m, 9H), 2.34 (s, 6H), 2.22 - 2.14 (m, 1H), 2.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.86 (m, 3H), 1.77 (ddd, J = 17.4, 11.4, 5.5 Hz, 2H)。質譜(ESI) m/z = 555.3 (M+1)。 實施例 S148
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(R)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物172)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (dd, J = 11.2, 4.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.7, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.22 - 4.11 (m, 1H), 3.95 - 3.61 (m, 5H), 3.50 -3.20 (m, 5H), 3.01 (dd, J = 18.3, 5.2 Hz, 1H), 2.95-2.55 (m, 10H), 2.34 (s, 6H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.12 -2.04 (m, 1H), 2.02 -1.88 (m, 3H), 1.82-1.72 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 555.3 (M+1)。 實施例 S149
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物173)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (dd, J = 11.3, 4.3 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 4.66-4.44 (m, 1H), 4.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.84 (dd, J = 24.3, 12.3 Hz, 2H), 3.63 (ddd, J = 20.1, 12.2, 7.3 Hz, 1H), 3.32-3.17 (m, 3H), 2.97 (dd, J = 18.0, 4.8 Hz, 1H), 2.72 (ddd, J = 32.0, 17.0, 8.2 Hz, 10H), 2.50 (t, J = 11.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.94 (td, J = 12.7, 6.7 Hz, 4H), 1.84-1.72 (m, 1H), 1.52-1.38 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 569.4 (M+1)。 實施例 S150
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(S)-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物174)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.09 -6.99 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.59 (dt, J = 14.6, 8.3 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 14.6, 10.6 Hz, 1H), 3.77 (m, 5H), 3.59 (s, 1H), 3.46 (m,3H), 3.36-3.17 (m, 5H), 3.01 (dd, J = 18.0, 5.7 Hz, 1H), 2.76 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.68-2.51 (m, 2H), 2.32 (s, 6H), 2.16 (dd, J = 12.1, 5.8 Hz, 1H), 2.09-2.02 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 516.8 (M+1)。 實施例 S151
1-(4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物176)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.07 - 7.01 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.54 (m, 2H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.21 - 4.09 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.63 - 3.51 (m, 3H), 3.42 - 3.26 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 1H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.29 (dd, J = 16.6, 9.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 9.6, 8.9, 5.5 Hz, 2H), 1.93 (qd, J = 9.9, 6.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.70 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 517.8 (M+1)。 實施例 S152
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物179)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.53 (s, 0.5H), 4.20 - 4.12 (m, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 2H), 3.98 - 3.51 (m, 6H), 3.29 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.17 - 3.12 (m, 1H), 2.98 (dd, J = 18.1, 5.2 Hz, 1H), 2.78 (dt, J = 12.5, 8.6 Hz, 5H), 2.73 - 2.59 (m, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 11.4, 5.7 Hz, 2H), 1.76 (dt, J = 16.8, 5.5 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 541.4 (M+1)。 實施例 S153
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物196)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.55 (m, 1H), 6.38 (dd, J = 16.7, 1.2 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 6.07 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.81 (dd, J = 10.6, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.50 (d, J = 96.6 Hz, 2H), 4.07 - 3.95 (m, 4H), 3.78 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.19 - 3.00 (m, 8H), 2.89 - 2.82 (m, 2H), 2.77 - 2.65 (m, 6H), 2.10 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 7H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 600.8 (M+1)。 實施例 S154
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物197)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 6.07 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.56 - 4.29 (m, 2H), 4.07 - 3.98 (m, 5H), 3.64 (s, 1H), 3.37 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 3H), 3.05 - 2.99 (m, 3H), 2.87 - 2.56 (m, 9H), 2.08 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 7H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 600.8 (M+1)。 實施例 S155
(1R,2R)-2-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺(化合物198)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.51 (s, 1H), 7.13 ?C 6.92 (m, 2H), 6.73 ?C 6.49 (m, 3H), 6.40 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.42 - 3.60 (m, 5H), 3.32 - 2.94 (m, 7H), 2.91 -2.56 (m, 12H), 2.14 - 1.72 (m, 8H), 1.42 (ddd, J = 46.2, 22.3, 11.5 Hz, 5H)。質譜(ESI) m/z = 611.8 (M+1)。 實施例 S156
3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺(化合物199)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.04 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 152.2 Hz, 2H), 4.53 (d, J = 69.8 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.91 - 3.73 (m, 3H), 3.38 (s, 1H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.09 - 3.03 (m, 4H), 2.94 - 2.92 (m, 4H), 2.79 - 2.65 (m, 8H), 2.42 (dd, J = 15.0, 7.2 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.97 - 1.89 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 571.8 (M+1)。 實施例 S157
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3-側氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物200)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.01 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 6.36 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.13 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.76 - 3.53 (m, 3H), 3.44 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 16.4, 9.1 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 18.2, 5.4 Hz, 2H), 2.80 - 2.71 (m, 4H), 2.65 (s, 2H), 2.52 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 4H), 1.85 - 1.80 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 583.7 (M+1)。 實施例 S158
3-((4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丙醯胺(化合物201)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.03 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.68 - 6.54 (m, 3H), 6.40 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.96 (brs, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.77-3.72 (m, 4H), 3.30-3.17 (m, 4H), 3.10-3.02 (m, 4H), 2.95 (d, J = 2.8 Hz, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 9H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.82 - 1.73 (m, 1H). 質譜(ESI) m/z = 557.8 (M+1)。 實施例 S159
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物202)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88-6.75 (m, 3H), 6.69-6.50 (m, 2H), 6.43-6.34 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.4, 3.9 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.56-4.48 (m, 1H), 4.3-4.23 (m, 2H), 4.22-4.13 (m, 1H), 4.11-4.00 (m, 1H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.69-3.45 (m, 2H), 3.35-3.26 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.13-3.02 (m, 2H), 2.99 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.94-2.61 (m, 6H), 2.40-2.02 (m, 6H), 1.89-1.62 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 559 (M+1)。 實施例 S160
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物203)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88-6.80 (m, 2H), 6.78-6.72 (m, 1H), 6.69-6.63 (m,1H), 6.55 (s, 1H), 6.61-6.51(m, 1H), 5.83 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.17-4.92 (m, 4H), 4.74-4.55 (m, 2H), 4.42-4.14 (m, 5H), 3.95-3.88 (m, 1H), 3.80-3.64 (m, 3H), 3.38-3.24 (m, 3H), 3.19-3.12 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 3H), 2.85-2.63 (m, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 3H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.46-1.34 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 571.9 (M+1)。 實施例 S161
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物204)
質譜(ESI) m/z = 586 (M+1)。
藉由類似於實施例S01、S02和S03中所述的步驟來製備實施例S162至S170，使用對應至實施例S01步驟A中的R Q列的胺(或受保護的胺)和對應至實施例S01步驟C中的X列的胺或醇且用指定的試劑取代實施例S01步驟E中的(S)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image232
實施例 R Q X 步驟 E 中所使用的試劑
S162
Figure 02_image1325
Figure 02_image1327
Figure 02_image1329
S163
Figure 02_image1331
Figure 02_image1327
Figure 02_image1329
S164
Figure 02_image1333
Figure 02_image1335
Figure 02_image1329
S165
Figure 02_image1336
Figure 02_image1335
Figure 02_image1329
S166
Figure 02_image1337
Figure 02_image1338
Figure 02_image1340
S167
Figure 02_image1219
Figure 02_image1341
Figure 02_image1342
S168
Figure 02_image1237
Figure 02_image1343
Figure 02_image1345
S169
Figure 02_image1270
Figure 02_image1346
Figure 02_image1348
S170
Figure 02_image1349
Figure 02_image1088
Figure 02_image1351
實施例 S162
(S)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物22)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 14.6, 7.2 Hz, 2H), 6.73 - 6.57 (m, 2H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.50 - 3.28 (m, 4H), 3.12 - 2.84 (m, 4H), 2.69 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z =525 (M+1)。 實施例 S163
(R)-1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基))-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物23)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.13 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.11 -7.98 (m, 2H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 5.38 - 5.33 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.08 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.43 - 3.31 (m, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.36 - 2.31 (m, 1H), 2.28 - 2.22 (m, 1H), 2.06 (m, 3H), 1.70 (s, 1H), 1.66 - 1.62 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z =525 (M+1)。 實施例 S164
(S)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物73)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.13 - 7.02 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (m, 3H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.49 (m, 12H), 3.11 - 2.94 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.64 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 511 (M+1)。 實施例 S165
(R)-1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物74)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.61 (m, 3H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 2H), 3.99 - 3.89 (m, 1H), 3.49 (m, 12H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.86 (dd, J = 18.2, 10.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.57 (m, 2H), 2.12 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.65 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 511 (M+1)。 實施例 S166
(2-(3-(((4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸叔丁酯(tert-Butyl (2-(3-(((4-(4-acryloylpiperazin-1-yl)-7-(indolin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-2-yl)oxy)methyl)phenoxy)ethyl)carbamate)(化合物81)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 - 6.98 (m, 4H), 6.87 - 6.79 (m, 1H), 6.73 - 6.56 (m, 2H), 6.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.09 - 3.90 (m, 3H), 3.80 (s, 1H), 3.61 - 3.30 (m, 9H), 3.15 - 2.97 (m, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.76 -2.60 (m, 2H), 2.16 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 1.62 (s, 1H), 1.47 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 655 (M+1)。 實施例 S167
1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物102)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.06 (m, 3H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.65 - 6.61 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 16.8, 1.8 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.6, 1.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.85 - 3.22 (m, 14H), 3.07 - 2.83 (m, 4H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.63 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 511 (M+1)。 實施例 S168
1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物117)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.46 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (m, 2H), 6.69 - 6.56 (m, 2H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 10.6, 2.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.91 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.62 - 3.49 (m, 3H), 3.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.37 (m, 6H), 3.06 - 2.96 (m, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.67 (dt, J = 11.8, 6.4 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 525 (M+1)。 實施例 S169
1-(4-(2-(芐氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物130)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.80 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 2H), 6.24 (dd, J = 16.8, 2.0 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 10.6, 1.9 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 4H), 3.42 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.39 - 3.34 (m, 2H), 2.99 - 2.90 (m, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.69 (m, 1H), 2.09 (s, 1H), 1.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 496 (M+1)。 實施例 S170
2-((2S,5R)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)乙腈(化合物241)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ  ppm 6.87 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.53 (dd, J= 16.6, 10.6 Hz, 1H), 6.41 (dt, J= 17.8, 9.2 Hz, 2H), 6.26 (td, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 0.5H), 4.45 (d, J= 14.2 Hz, 0.5H), 4.21 - 4.02 (m, 4H), 3.94 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.86 - 3.49 (m, 4H), 3.20 (t, J= 5.8 Hz, 3H), 3.00 (dd, J= 18.2, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.61 (m, 7H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 1.91 (dq, J= 11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.74 (dd, J= 14.2, 5.7 Hz, 1H), 1.10 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S171
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物206)
Figure 02_image1353
步驟 A.
將在無水甲苯(50 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(1.4 g，2.15 mmol)、8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)(0.54 g，3.23 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3，192 mg，0.21 mmol)、Cs 2CO 3(2.1 g，6.45 mmol)和tBu 3P (在甲苯中之10%；869 mg，0.43 mmol)脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至70 °C 16小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用MeOH/DCM = 1：30洗脫)來純化殘餘物，以得到黃色固體的(S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate)(0.8 g，56%產率)。質譜(ESI) m/z = 668 (M+1)。 步驟 B.
對在HOAc (10 mL)中的(S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(0.7 g, 1.05 mmol)的懸浮液分批添加NaBH 4(200 mg，5.24 mmol)，且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後用水(100 mL)稀釋混合物且用DCM (50 mL x 2)萃取。用飽和NaHCO 3溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法 (用DCM/MeOH = 50：1洗脫)來純化殘留物，以得到黃色固體的(2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-4-(7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate)(0.6 g，85%產率)。質譜(ESI) m/z = 670 (M+1)。 步驟 C.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 65 : 35，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離(2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯的立體異構物的混合物，以得到作為較快洗脫的異構物P1 (t R= 6.3分鐘)的中間物，及較慢洗脫的異構物P2 (t R= 7.8分鐘)。質譜(ESI) m/z = 670 (M+1)。 步驟 D.
在氫大氣下，對在甲醇(5 mL)和NH 3/MeOH (4 M，1 mL)中的(S)-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰基甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl) piperazine-1-carboxylate)(來自步驟C的P1，130 mg，0.19 mmol)添加Pd/C (10%活性碳上的鈀，50 mg，濕50%)。在室溫下將混合物攪拌2小時，然後通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾。減壓濃縮濾液以得到淡黃色固體的2-((S)-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(((S)-1-methylpyrrolidin-2-yl)methoxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)(70 mg，69%產率)。質譜(ESI) m/z = 536 (M+1)。 步驟 E.
在0 °C下，對在DCM (3 mL)中的2-((S)-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50 mg, 0.09 mmol)和三乙胺(18 mg，0.18 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(8.9 mg，0.1 mmol)。在0 °C下將反應混合物攪拌0.5小時，然後用DCM (10 mL)稀釋且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 20/1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(25 mg，47%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.16 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.37 (dd, J= 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.55 (s, 0.5H), 4.45 (dd, J= 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 10.8, 6.4 Hz, 1H), 4.14 – 4.03 (m, 1H), 3.95 – 3.50 (m, 4H), 3.37 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 3.30 – 3.06 (m, 4H), 2.98 (dd, J= 18.2, 11.2 Hz, 2H), 2.86 – 2.49 (m, 10H), 2.39 (dd, J= 16.8, 9.2 Hz, 1H), 2.11 (dd, J= 9.8, 6.2 Hz, 2H), 1.97 – 1.68 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 590 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S172至S175，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S172
Figure 02_image1355
Figure 02_image1275
S173
Figure 02_image1357
Figure 02_image1279
S174
Figure 02_image1359
Figure 02_image1279
S175
Figure 02_image1361
Figure 02_image1283
實施例 S172
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物213)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 12.6, 8.4 Hz, 1H), 6.64 – 6.52 (m, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.51 – 3.32 (m, 4H), 3.16 (dd, J = 20.8, 11.2 Hz, 2H), 3.11 – 2.96 (m, 5H), 2.78 (d, J = 39.6 Hz, 8H), 2.17 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.92 (s, 2H), 1.63 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 560 (M+1)。 實施例 S173
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)- 5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物225)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.39 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.08 – 5.03 (m, 0.5H), 4.59 (s, 1.5H), 4.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.72 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.99 – 2.93 (m, 1H), 2.85 – 2.76 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.66 – 2.55 (m, 5H), 2.21 (s, 6H), 2.07 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S174
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物238)
1NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.65 – 6.49 (m, 1H), 6.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 0.4 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 10.6, 2.3 Hz, 1H), 5.85- 5.76 (m, 1H), 5.0.6 (s, 0.5H), 4.21 – 4.04 (m, 2H), 4.03 – 3.72 (m, 6H), 3.70 – 3.55 (m, 0.5H), 3.54 – 3.36 (m, 2H), 3.35 – 3.11 (m, 2H), 3.05 – 2.49 (m, 10H), 2.26 (s, 6H), 2.14 – 2.06 (m, 1H), 1.68 – 1.57 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 545 (M+1)。 實施例 S175
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物239)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.05 (dd, J = 14.4, 7.2 Hz, 2H), 6.61 (dd, J = 19.8, 12.6 Hz, 2H), 6.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.5 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.57 (s, 0.5H), 4.09 (td, J = 8.6, 3.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.2 Hz, 5.5H), 3.73 – 3.54 (m, 1H), 3.50 – 3.25 (m, 3H), 3.23 – 3.08 (m, 1.5H), 3.03 – 2.93 (m, 3H), 2.92 – 2.57 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 2.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.63 (ddd, J = 23.2, 11.8, 6.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 527 (M+1)。 實施例 S176
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物207)
Figure 02_image1363
步驟 A.
將在無水甲苯(40 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(1 g，1.57 mmol)、8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinoline)(0.4 g，2.36 mmol)、8-氯-1,2,3,4-四氫喹啉三(8-chloro-1,2,3,4-tetrahydroquinolinetris)(393 mg，2.35 mmol)、(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3，143.6 mg，0.16 mmol)、Cs 2CO 3(1.5 g，4.71 mmol)和tBu 3P (在甲苯中之10；646 mg，0.32 mmol)混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至70 °C 16小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用MeOH/DCM = 1：20洗脫)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-(7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(0.4 g，39%產率)。質譜(ESI) m/z = 653 (M+1)。 步驟 B.
對在HOAc (5 mL)中的(S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(0.37 g，0.57 mmol)懸浮液分批添加NaBH 4(108 mg，2.84 mmol)且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘。然後用水(100 mL)稀釋混合物且用DCM (50 mL x 2)萃取。用飽和NaHCO 3溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用DCM/甲醇=30：1洗脫)純化殘餘物，以得到黃色固體的(2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基) 哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-4-(7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(175 mg，47 %產率)。質譜(ESI) m/z = 655 (M+1)。 步驟 C.
在氫氣大氣下，對在甲醇(3 mL)和NH 3/MeOH (4 M, 0.5 mL)中的(2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基) 哌嗪-1-羧酸芐酯(170 mg, 0.27 mmol)溶液添加Pd/C (10% 活性碳上的鈀，50 mg，濕50%)。在室溫將混合物攪拌2小時。然後通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到白色固體的2-((2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((2S)-4-(7-(8-chloro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydro quinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)(70 mg，52%產率)。質譜(ESI) m/z = 521 (M+1)。 步驟 D.
在0 °C之下，對在DCM (3 mL)中的2-((2S)-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(60 mg，0.12 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(11.8 mg，0.13 mmol)。在0 °C下將反應混合物攪拌0.5小時。用DCM (10 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 30：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(35 mg，53%產率)。質譜(ESI) m/z = 575 (M+1)。 步驟 E.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(IPA，0.2 % NH 4OH) = 65 : 35，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離2-((2S)-1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈的立體異構物的混合物，以得到作為較慢洗脫的異構物(P2，t R= 6.36分鐘)的目標化合物。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.23 (br s, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.76 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.37 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 0.5H), 4.50 (s, 0.5 H), 4.45 – 3.96 (m, 5H), 3.94 – 3.62 (m, 3H), 3.62 – 2.85 (m, 8H), 2.76 (s, 4H), 2.67 – 2.19 (m, 8H), 2.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 1.88 (s, 2H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 675 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S177至S184，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S177
Figure 02_image1365
Figure 02_image1367
S178
Figure 02_image1369
Figure 02_image1371
S179
Figure 02_image1373
Figure 02_image1375
S180
Figure 02_image1377
Figure 02_image1379
S181
Figure 02_image1381
Figure 02_image1383
S182
Figure 02_image1385
Figure 02_image1387
S183
Figure 02_image1389
Figure 02_image1391
S184
Figure 02_image1393
Figure 02_image1395
實施例 S177
1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(化合物208)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.70 – 4.45 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 37.2, 13.2 Hz, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.50 – 3.32 (m, 2H), 3.30 – 3.17 (m, 2H), 3.15 – 2.97 (m, 3H), 2.94 – 2.53 (m, 10H), 2.29 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.16 (ddd, J = 11.6, 9.4, 5.2 Hz, 1H), 2.06 – 1.75 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 581 (M+1)。 實施例 S178
1-((R)-4-((S)-4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈(化合物209)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.34 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 – 6.33 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 0.5H), 4.54 (m, 1.5H), 4.08 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.98 – 3.48 (m, 6H), 3.32 – 3.13 (m, 4H), 2.97 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 2.75 (m, 7H), 2.24 (m, 7H), 1.99 -1.76 (m, 3H)。質譜(ESI) m/z = 566 (M+1)。 實施例 S179
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物210)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.99 (dd, J = 15.6, 7.4 Hz, 2H), 6.68 – 6.54 (m, 2H), 6.39 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.95 – 4.81 (m, 1H), 4.45 – 4.34 (m, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.57 – 3.31 (m, 3H), 3.20 – 2.95 (m, 7H), 2.91 – 2.64 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.33 (dd, J = 16.6, 8.2 Hz, 1H), 2.19 – 2.00 (m, 2H), 1.91 – 1.60 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 576 (M+1)。 實施例 S180
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物211)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.00 (dd, J = 13.8, 7.6 Hz, 2H), 6.64 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 – 6.49 (m, 1H), 6.39 (dd, J =16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.91 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.0, 4.8 Hz, 1H), 4.17 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.56 – 3.34 (m, 3H), 3.21 – 2.63 (m, 12H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 16.2, 8.2 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 20.2, 9.0 Hz, 2H), 1.92 – 1.60 (m, 4H)。質譜(ESI) m/z = 576 (M+1)。 實施例 S181
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物212)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.96 (dd, J = 14.8, 7.2 Hz, 2H), 6.69 – 6.48 (m, 2H), 6.41 – 6.31 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.86 (dd, J = 15.2, 11.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 0.5H), 4.07 (dd, J = 12.4, 7.6 Hz, 2H), 3.99 – 3.71 (m, 5H), 3.62 (s, 1H), 3.46 (dd, J = 18.0, 9.2 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.19 – 3.06 (m, 1H), 3.05 – 2.90 (m, 3H), 2.87 – 2.54 (m, 6H), 2.19 (s, 6H), 2.09 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 14.2, 6.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 561 (M+1)。 實施例 S182
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物223)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.18 – 7.08 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.10 – 3.82 (m, 3H), 3.68 (dd, J =18.2, 11.4 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.26 – 2.91 (m, 4H), 2.92 – 2.38 (m, 12H), 2.28 – 1.74 (m, 6H)。質譜(ESI) m/z = 588 (M+1)。 實施例 S183
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物224)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.29 (s, 1.5H), 7.17 – 7.09 (m, 1H), 6.86 – 6.78 (m, 1H), 6.72 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.56 (s, 1.5H), 4.06 – 3.72 (m, 6H), 3.71 – 3.46 (m, 4H), 3.36 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 18.2, 6.4 Hz, 1H), 2.94 – 2.50 (m, 16H), 2.36 (dd, J = 14.2, 7.4 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 587 (M+1)。 實施例 S184
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物226)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.20 (dd, J = 13.4, 7.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.37 (dd, J = 16.8, 1.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.63 (s, 1.5H), 4.16 (dd, J = 13.4, 7.8 Hz, 2H), 4.08 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.00 – 3.54 (m, 5H), 3.47 – 3.40 (m, 1H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 1H), 2.93 – 2.57 (m, 10H), 2.39 (s, 6H), 2.06 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 555 (M+1)。 實施例 S185
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (化合物244)
Figure 02_image1397
步驟 A.
將在無水甲苯(4 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-(2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-7-(((trifluoromethyl)sulfonyl)oxy)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(330 mg，0.52 mmol)、3,7-二氟-1,2,3,4-四氫喹啉(132 mg，0.78 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3、48 mg、0.05 mmol)、Cs 2CO 3(508 mg、1.56 mmol)和tBu 3P (在甲苯中之10%；210 mg，0.1 mmol)混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至70°C 16小時。然後過濾溶液且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法 (用MeOH/DCM = 1：30洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate) (280 mg，82 %產率)。質譜(ESI) m/z = 655 (M+1)。 步驟 B.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 60：40，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯的立體異構物的混合物，以得到淺黃色固體作為中間物的較快洗脫異構物P1 (t R= 7.8分鐘)和淺黃色固體的較慢洗脫異構物P2 (t R= 9.7分鐘)。質譜(ESI) m/z = 655 (M+1)。 步驟 C.
對在HOAc (3 mL)中的(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-(3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基))-5,6-二氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-(3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6-dihydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(P1)(130 mg, 0.2 mmol)懸浮液分批添加NaBH 4(38 mg，1 mmol)，且在室溫將反應混合物攪拌30分鐘。然後用水(30 mL)稀釋混合物且用DCM (20 mL x 2)萃取。用飽和NaHCO 3溶液和鹽水洗滌合併的有機層，用Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法 (用DCM/MeOH = 50：1洗脫)純化殘餘物，以得到(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-((S)-3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(110 mg，84%產率)。質譜(ESI) m/z = 657 (M+1)。 步驟 D.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK® AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(EtOH，0.2 % NH 4OH) = 60：40，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離(2S)-2-(氰甲基)-4-(7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯的立體異構物的混合物，以得到較快洗脫的異構物P3 (t R= 6.1分鐘)的中間物和較慢洗脫的異構物P4 (t R= 7.1分鐘)。質譜(ESI) m/z = 657 (M+1)。 步驟 E.
對在甲醇(5 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基) 哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-(7-((S)-3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(來自步驟D的P4，45 mg，0.068 mmol)溶液添加Pd/C (10%活性碳上的鈀，20 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌4小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到白色固體的2-((S)-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((S)-7-((S)-3,7-difluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)(20 mg，57 %產率)。質譜(ESI) m/z = 523 (M+1)。 步驟 F.
在0 °C下，對在DCM (3 mL)中的2-((S)-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈 (20 mg，0.038 mmol)和三乙胺(7.7 mg，0.076 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(3.7 mg，0.042 mmol)。在0 °C將反應混合物攪拌0.5小時。用DCM (10 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化殘留物，用DCM/MeOH洗脫以得到白色固體的2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-7-((S)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(8 mg，36%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.96 - 6.90 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.49 - 6.33 (m, 3H), 5.81 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.34 - 3.82 (m, 9H), 3.65 (s, 1H), 3.35 (m, 4H), 3.01 (d, J= 14.6 Hz, 4H), 2.85 - 2.65 (m, 5H), 2.26 - 2.19 (m, 1H), 2.12 - 1.96 (m, 3H), 1.78 (s, 2H)。質譜(ESI) m/z = 577 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S186至S190，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S186
Figure 02_image1399
Figure 02_image1401
S187
Figure 02_image1403
Figure 02_image1405
S188
Figure 02_image1407
Figure 02_image1409
S189
Figure 02_image1411
Figure 02_image1413
S190
Figure 02_image1415
Figure 02_image1417
實施例 S186
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-((R)-3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物245)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.93 (dd, J = 8.2, 7.0 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 1H), 6.47 - 6.32 (m, 3H), 5.81 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.20 - 5.13 (m, 0.5H), 5.04 (dt, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 73.2, 34.6 Hz, 0.5H), 4.35 - 4.00 (m, 5H), 3.88 (t, J = 23.6 Hz, 3H), 3.67 (s, 1H), 3.57 - 3.26 (m, 4H), 3.15 - 2.95 (m, 4H), 2.72 (ddd, J = 36.2, 25.4, 19.6 Hz, 6H), 2.45 (s, 6H), 2.13 - 2.05 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 561 (M+1)。 實施例 S187
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((R)-7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物246)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.68 - 6.47 (m, 1H), 6.39 (ddd, J = 18.4, 15.0, 2.2 Hz, 2H), 6.28 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.73 (m, 1H), 5.19 - 4.92 (m, 0.5H), 4.72 - 4.38 (m, 0.5H), 4.13 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.94 (m, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.77 (m, 1H), 3.69 (ddd, J = 9.8, 4.6, 1.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 3.19 - 3.09 (m, 1H), 2.91 - 2.54 (m, 9H), 2.40 - 2.24 (m, 6H), 2.04 - 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S188
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-((S)-7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物240)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (ddd, J = 12.8, 9.0, 2.0 Hz, 2H), 6.28 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.53 (s, 0.5H), 4.28 - 3.79 (m, 7H), 3.78 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.02 (m, 3H), 2.98 - 2.59 (m, 8H), 2.56 - 2.06 (m, 7H), 1.85 - 1.50 (m, 4H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S189
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物217)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.85 - 6.73 (m, 2H), 6.65 (td, J = 7.6, 4.8 Hz, 2H), 6.41 - 6.30 (m, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.55 (s, 0.5H), 4.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.85 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.75 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 11.2, 5.2 Hz, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.33 - 3.05 (m, 4H), 3.05 - 2.86 (m, 3H), 2.85 - 2.68 (m, 5H), 2.60 (dd, J = 33.0, 14.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 6H), 2.12 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.89 (ddd, J = 14.8, 11.8, 6.6 Hz, 2H), 1.73 (d, J = 9.8 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。 實施例 S190
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-((3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物218)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 - 6.73 (m, 2H), 6.66 (td, J = 7.8, 4.8 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.10 (s, 0.5H), 4.57 (s, 0.5H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.04 - 3.92 (m, 2H), 3.89 -3.56 (m, 4H), 3.47 (ddd, J = 13.2, 11.4, 5.8 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.20 (m, 3H), 3.11 - 2.48 (m, 11H), 2.39 (s, 6H), 2.13 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。 實施例 S191
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物243)
Figure 02_image1419
步驟 A.
將在無水甲苯(4 mL)中的(S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(140 mg，0.24 mmol)、3-(甲氧基甲基)- N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺三氟乙酸鹽FA鹽(136 mg，0.36 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3，22 mg，0.024 mmol)、Cs 2CO 3(469 mg、1.44 mmol)和Ruphos (23 mg、0.048 mmol)的混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至100 °C 16小時。 然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。通過矽膠管柱層析法(用MeOH/DCM = 1：25洗脫)純化殘留物，以得到灰白色固體的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(130 mg，79%產率)。質譜(ESI) m/z = 683 (M+1)。 步驟 B.
對在甲醇(3 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(120 mg，0.17 mmol)溶液添加Pd/C (10%活性碳上的鈀，40 mg，濕50%)。在室溫和氫大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到白色固體的粗產物2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(2-((S)-4-((R)-2-(3-(dimethylamino)-3-(methoxymethyl)azetidin-1-yl)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazin-2-yl)acetonitrile)(75 mg，78%產率)。質譜(ESI) m/z = 549 (M+1)。 步驟 C.
在0 °C下，對在DCM (3 mL)中的2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(70 mg，0.13 mmol)和三乙胺(26 mg，0.26 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯(12.8 mg，0.14 mmol)。0 °C將反應混合物在攪拌0.5小時。用DCM (10 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化殘留物，用DCM/MeOH洗脫以得到白色固體的2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50 mg，65%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (dd, J= 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (ddd, J= 11.8, 7.8, 2.0 Hz, 2H), 6.25 (td, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.54 (s, 0.5H), 4.22 - 3.50 (m, 11H), 3.39 (s, 3H), 3.30 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 3.20 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J= 17.8, 5.5 Hz, 1H), 2.91 - 2.57 (m, 8H), 2.37 (s, 6H), 2.06 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.90 (dq, J= 11.8, 5.9 Hz, 2H), 1.76 (dd, J= 10.6, 6.2 Hz, 1H). 質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S192至S212，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S192
Figure 02_image1421
Figure 02_image1423
S193
Figure 02_image1425
Figure 02_image1426
S194
Figure 02_image1428
Figure 02_image1429
S195
Figure 02_image1431
Figure 02_image1432
S196
Figure 02_image1434
Figure 02_image1435
S197
Figure 02_image1434
Figure 02_image1437
S198
Figure 02_image1434
Figure 02_image1439
S199
Figure 02_image1434
Figure 02_image1441
S200
Figure 02_image1434
Figure 02_image1443
S201
Figure 02_image1434
Figure 02_image1445
S202
Figure 02_image1434
Figure 02_image1447
S203
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Figure 02_image1449
S204
Figure 02_image1434
Figure 02_image1451
S205
Figure 02_image1434
Figure 02_image1453
S206
Figure 02_image1434
Figure 02_image1455
S207
Figure 02_image1457
Figure 02_image1459
S208
Figure 02_image1461
Figure 02_image1463
S209
Figure 02_image1465
Figure 02_image1467
S210
Figure 02_image1469
Figure 02_image1471
S211
Figure 02_image1473
Figure 02_image1475
S212
Figure 02_image1477
Figure 02_image1479
實施例 S192
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物232)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 20.6 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 12.8, 8.8, 2.0 Hz, 2H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.54 (s, 0.5H), 4.22 - 3.50 (m, 9H), 3.29 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 18.2, 5.6 Hz, 1H), 2.89 - 2.59 (m, 8H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.90 (dq, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.2, 6.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S193
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物233)
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.38 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.19 - 3.76 (m, 8H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.32 (s, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 1H), 2.86 - 2.62 (m, 8H), 2.55 (s, 2H), 2.25 (s, 2H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 11.4, 5.6 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.57 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。 實施例 S194
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛基-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物234)
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.90 - 6.85 (m, 1H), 6.66 - 6.53 (m, 1H), 6.42 - 6.35 (m, 2H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 5.82 (dd, J = 10.2, 0.6 Hz, 1H), 5.14 - 4.93 (m, 0.5H), 4.37 - 4.22 (m, 1H), 4.08 - 3.59 (m, 6.5H), 3.41 - 3.28 (m, 1H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 3.04 - 2.57 (m, 14H), 2.29 (dd, J = 24.0, 5.2 Hz, 2H), 2.14 - 2.02 (m, 2H), 1.97 - 1.84 (m, 4H), 1.82 - 1.71 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 585 (M+1)。 實施例 S195
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物235)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 21.8 Hz, 1H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.55 (s, 0.5H), 4.07 - 3.99 (m, 1H), 3.97 - 3.72 (m, 5H), 3.65 (s, 1H), 3.44 (td, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 9.6 Hz, 2H), 3.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 17.8, 4.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.63 (m, 9H), 2.37 (s, 6H), 2.19 (dt, J = 12.0, 6.0 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.87 (m, 3H), 1.77 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S196
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物236)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.43 - 6.31 (m, 2H), 6.24 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.24 (td, J = 8.2, 3.8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.93 - 3.75 (m, 5H), 3.64 (s, 1H), 3.32 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.22 - 3.11 (m, 3H), 3.05 - 2.91 (m, 3H), 2.83 - 2.63 (m, 8H), 2.58 (s, 6H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 1.90 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 1.81 - 1.69 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S197
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物237)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 - 6.48 (m, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 2H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.58 (s, 0.5H), 4.28 - 4.19 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.95 - 3.52 (m, 7H), 3.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 18.6, 5.6 Hz, 1H), 2.91 - 2.55 (m, 9H), 2.44 (s, 3H), 2.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 10.8, 6.0 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 545 (M+1)。 實施例 S198
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物242)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.92 - 6.82 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 - 6.32 (m, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.29 (s, 2H), 4.13 - 3.75 (m, 6H), 3.65 (s, 1H), 3.42 - 3.06 (m, 5H), 2.99 (dd, J = 18.2, 5.0 Hz, 1H), 2.91 - 2.55 (m, 8H), 2.41 (s, 5H), 2.07 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 10.8, 6.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 571 (M+1)。 實施例 S199
2-((S)-4-((R)-2-([1,3’-二氮雜環丁烷]-1'-yl)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-丙烯醯基哌嗪-2-基)乙腈(化合物249)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 24.8 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 10.6, 6.8, 2.0 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.58 (s, 0.5H), 4.21 - 3.74 (m, 8H), 3.55 (d, J = 49.2 Hz, 5H), 3.31 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 – 2.51 (m, 10H), 2.23 (s, 2H), 2.07 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 10.4, 6.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 571 (M+1)。 實施例 S200
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(乙基(甲基)胺基))氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物252)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.52 (m, 1H), 6.38 (ddd, J = 11.2, 7.4, 2.0 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.84 - 5.76 (m, 1H), 5.07 (dd, J = 4.2, 2.6 Hz, 0.5H), 4.25 - 3.97 (m, 4.5H), 3.95 - 3.80 (m, 2.5H), 3.58 (ddd, J = 15.2, 8.2, 3.6 Hz, 1.5H), 3.31 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.24 - 3.10 (m, 2H), 3.04 - 2.28 (m, 16H), 2.05 (dd, J = 11.2, 6.6 Hz, 1.5H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (dt, J = 18.6, 11.8 Hz, 1H), 1.21 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S201
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物253)
1HNMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.86 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.52 (m, 1H), 6.38 (ddd, J = 13.2, 9.4, 2.0 Hz, 2H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.18 - 4.90 (m, 0.5H), 4.72 - 4.42 (m, 0.5H), 4.02 (ddd, J = 11.2, 5.6, 3.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.79 (m, 7H), 3.75 (d, J = 16.0 Hz, 3H), 3.57 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 3.29 (ddd, J = 13.6, 1.8, 0.7 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 18.0, 5.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 3H), 2.73 - 2.63 (m, 5H), 2.37 (s, 6H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.90 (dd, J = 12.2, 5.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。質譜(ESI) m/z = 631 (M+1)。 實施例 S202
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛基-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物257)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.86 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 - 6.34 (m, 2H), 6.27 - 6.22 (m, 1H), 5.80 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 0.5H), 4.67 - 4.34 (m, 0.5H), 4.05 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 3.98 (dd, J = 8.6, 4.8 Hz, 2H), 3.88 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 1H), 3.30 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 1H), 2.97 (dd, J = 18.2, 4.8 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81 - 2.72 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 6H), 2.53 (s, 3H), 2.24 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 12.4, 5.8 Hz, 2H), 1.74 (tt, J = 10.4, 5.4 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 585 (M+1)。 實施例 S203
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4aS,7aS)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物228)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.85 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 1H), 6.43 - 6.30 (m, 2H), 6.24 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.47H), 4.56 (s, 0.35H), 4.09 - 3.76 (m, 8H), 3.67 (s, 1.59H), 3.36 - 3.14 (m, 5H), 3.00 (dd, J = 17.6, 5.2 Hz, 1H), 2.94 - 2.56 (m, 10H), 2.30 (d, J = 15.2 Hz, 5H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.82 - 1.68 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 601 (M+1)。 實施例 S204
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4aR,7aR)-4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物229)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.86 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.47 (m, 1H), 6.43 - 6.32 (m, 2H), 6.24 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.46H), 4.58 (s, 0.27H), 4.09 - 3.76 (m, 8H), 3.67 (s, 1.49H), 3.38 - 3.15 (m, 5H), 2.97 (dd, J = 17.8, 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.57 (m, 10H), 2.28 (d, J = 34.2 Hz, 5H), 2.07 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.76 (ddd, J = 22.8, 11.8, 6.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 601 (M+1)。 實施例 S205
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3S,4S)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物230)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.58 (s, 1H), 4.27 - 3.72 (m, 7H), 3.62 (s, 1.5H), 3.51 - 3.37 (m, 4H), 3.32 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.98 (dd, J = 18.4, 5.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.58 (m, 9H), 2.57 - 2.25 (m, 5H), 2.08 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.91 (dd, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。 實施例 S206
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-((3R,4R)-3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物231)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.45 - 6.33 (m, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 5.10 (s, 0.5H), 4.57 (s, 1H), 4.20 - 3.74 (m, 6.5H), 3.46 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.32 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.00 (dd, J = 18.2, 5.2 Hz, 2H), 2.90 - 2.60 (m, 8H), 2.39 (s, 6H), 2.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.91 (td, J = 12.6, 6.4 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。 實施例 S207
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物255)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.85 (dd, J = 8.0, 5.6 Hz, 1H), 6.65 - 6.47 (m, 1H), 6.36 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.29 (ddd, J = 9.4, 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.13 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.21 - 4.94 (m, 0.5H), 4.76 - 4.39 (m, 0.5H), 4.10 (dd, J = 11.6, 8.0 Hz, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 6H), 3.72 - 3.49 (m, 1H), 3.37 - 3.08 (m, 4H), 2.95 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.91 - 2.56 (m, 6H), 2.26 (s, 6H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.67 - 1.54 (m, 1H), 1.26 (d, J = 3.8 Hz, 6H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S208
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物256)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.68 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 1H), 6.48 (dd, J = 11.8, 2.8 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.31 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.64 - 4.45 (m, 0.5H), 4.24 - 3.80 (m, 8H), 3.66 (s, 1H), 3.32 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.04 - 2.62 (m, 9H), 2.31 (s, 6H), 2.06 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 11.8, 6.0 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 0.8 Hz, 6H)。質譜(ESI) m/z = 589 (M+1)。 實施例 S209
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物216)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.03 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (dd, J = 16.6, 1.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.16 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.70 (m, 6H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 13.8, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.99 (dt, J = 10.8, 5.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.55 (m, 9H), 2.38 (s, 6H), 2.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93 (dq, J = 11.6, 5.8 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 585 (M+1)。 實施例 S210
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((S)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物205)
1HNMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.14 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.73 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.11 - 2.94 (m, 4H), 2.78 (dd, J = 18.0, 10.6 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 12.4, 6.0 Hz, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.06 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.88 (dd, J = 12.8, 6.4 Hz, 3H), 1.78 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 559 (M+1)。 實施例 S211
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-氟-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物219)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.64 - 6.51 (m, 1H), 6.38 (ddd, J = 14.6, 10.6, 2.0 Hz, 2H), 6.24 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 65.8, 51.8 Hz, 2H), 4.63 - 4.49 (m, 1H), 4.02 (ddd, J = 9.2, 8.8, 6.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 5H), 3.69 - 3.58 (m, 2H), 3.44 (ddd, J = 13.8, 5.2, 2.0 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.98 (dt, J = 17.8, 4.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.59 (m, 9H), 2.53 (d, J = 2.6 Hz, 3H), 2.06 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 577 (M+1)。 實施例 S212
2-((2S)-1-丙烯醯基-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物220)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.32 (s, 0.58H), 6.87 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.39 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.15 - 3.75 (m, 8H), 3.65 (s, 1H), 3.52 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.37 - 3.26 (m, 2H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.61 (m, 9H), 2.57 (s, 3H), 2.07 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 2H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 589 (M+1)。 實施例 S213
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物258)
Figure 02_image1481
步驟 A.
將在無水甲苯(10 mL)中的(S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯(800 mg，1.39 mmol)、(S)-2-(羥甲基)氮雜環丁烷-1-羧酸叔丁酯(tert-butyl (S)-2-(hydroxymethyl)azetidine-1-carboxylate)(390 mg，2.09 mmol)、Pd 2(dba) 3(128 mg、0.14 mmol)、碳酸銫(1.36 g, 4.17 mmol)和Ruphos (2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基聯苯(2-dicyclohexylphosphino-2’,6’-diisopropoxybiphenyl)，129 mg，0.28 mmol)混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且在100 °C將混合物攪拌16小時。過濾後，真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(洗脫MeOH/DCM = 1：20)純化殘留物，以得到黃色固體的(S)-4-((R)-2-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-(((S)-1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-2-yl)methoxy)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(750 mg，74%產率)。質譜(ESI) m/z = 726 (M+1)。 步驟 B.
在0 °C下，對在DCM (10 mL)中的(S)-4-((R)-2-(((S)-1-(叔丁氧基羰基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(750 mg，1.03 mmol)添加TFA (3 mL)，然後在 0 °C下攪拌混合物1小時。真空去除溶劑且將殘餘物溶於DCM (30 mL)中。用飽和NaHCO 3水溶液和鹽水洗滌混合物，用硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(洗脫MeOH/DCM = 1：20)純化殘餘物，以得到黃色固體的(S)-4-((R)-2-(((S)-氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-(((S)-azetidin-2-yl)methoxy)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(350 mg，54%產率)。質譜(ESI) m/z = 626 (M+1)。 步驟 C.
在室溫下，對在DCM (10 mL)中的(S)-4-((R)-2-(((S)-氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(190 mg，0.30 mmol)和TEA (61.44 mg，0.61 mmol)溶液添加2,2-二氟乙基三氟甲磺酸酯(2,2-difluoroethyl trifluoromethanesulfonate)(97.51 mg，0.46 mmol)。在室溫將反應混合物攪拌16小時。減壓濃縮混合物。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 25：1洗脫)純化殘留物，以得到黃色油狀的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-2-(cyanomethyl)-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-difluoroethyl)azetidin-2-yl)methoxy)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(170 mg，81%產率)。質譜(ESI) m/z = 690 (M+1)。 步驟 D.
對在甲醇(6 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(150 mg，0.22 mmol)溶液添加Pd/C (10% 活性碳上的鈀，30 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到白色固體的粗產物2-((S)-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(60 mg，50%產率)。質譜(ESI) m/z = 556 (M+1)。 步驟 E.
在0 °C下，對在DCM (2 mL)中的2-((S)-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(30 mg，0.054 mmol)和TEA (11 mg，0.11 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯 (5.3 mg，0.059 mmol)。在0 °C將反應混合物攪拌0.5小時。用DCM (10 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH =20：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15 mg，47%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.88 (dd, J= 8.2, 7.2 Hz, 1H), 6.65 - 6.51 (m, 1H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 6.27 (td, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 5.12 - 4.99 (m, 0.5H), 4.74 - 4.25 (m, 2H), 4.12 - 3.84 (m, 4H), 3.79 - 3.52 (m, 2.5H), 3.48 - 3.36 (m, 1H), 3.27 - 2.93 (m, 6H), 2.91 - 2.63 (m, 9H), 2.25 - 2.07 (m, 3.5H), 1.98 - 1.86 (m, 2.5H), 1.80 (m, 1.5H)。質譜(ESI) m/z = 610 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S214至S218，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S214
Figure 02_image1483
Figure 02_image1485
S215
Figure 02_image1487
Figure 02_image1488
S216
Figure 02_image1490
Figure 02_image1491
S217
Figure 02_image1493
Figure 02_image1494
S218
Figure 02_image1496
Figure 02_image1497
實施例 S214
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物247)
1H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ ppm 6.87 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 1H), 6.66 - 6.47 (m, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.99 (t, J = 4.2 Hz, 0.25H), 5.87 - 5.78 (m, 1.5H), 5.71 (t, J = 4.2 Hz, 0.25H), 5.07 (s, 0.5H), 4.59 (s, 0.5H), 4.22 - 3.81 (m, 8H), 3.68 (d, J = 24.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.21 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.00 (s, 1H), 2.91 - 2.63 (m, 10H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 2H), 1.83 - 1.71 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 609 (M+1)。 實施例 S215
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物248)
1H NMR (400 MHz,CDCl3 ) δ ppm 6.89 - 6.82 (m, 1H), 6.63 - 6.46 (m, 1H), 6.41 - 6.33 (m, 2H), 6.29 - 6.21 (m, 1H), 5.80 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.14 - 4.87 (m, 0.5H), 4.74 - 4.40 (m, 0.5H), 4.25 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, 6H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.19 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.04 (q, J = 9.4 Hz, 3H), 2.88 - 2.76 (m, 3H), 2.69 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 5H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 627 (M+1)。 實施例 S216
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物254)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 6.43 - 6.34 (m, 2H), 6.28 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 0.5H), 4.62 (s, 0.5H), 4.48 - 4.28 (m, 2H), 4.04 (dd, J = 25.2, 11.1 Hz, 3H), 3.70 (d, J = 61.2 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 29.8, 17.3 Hz, 2H), 3.23 - 2.60 (m, 13H), 2.22 - 2.08 (m, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 2.5H), 1.84 - 1.74 (m, 1H), 1.63 (s, 0.5H)。質譜(ESI) m/z = 628 (M+1)。 實施例 S217
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-2-(((S)-1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物263)
1HNMR (400 MHz,CDCl3 ) δ ppm 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.46 - 6.35 (m, 2H), 6.27 (td, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 62.5, 33.5 Hz, 2H), 5.05 (s, 1H), 4.60 (s, 0H), 4.29 (s, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 5H), 3.71 (s, 1H), 3.30 (ddd, J = 26.6, 21.6, 8.7 Hz, 5H), 3.05 (dd, J = 17.9, 5.3 Hz, 2H), 2.92 - 2.66 (m, 8H), 2.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 12.0, 8.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.65 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 624 (M+1)。 實施例 S218
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物264)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.43 - 6.35 (m, 2H), 6.27 (td, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.58 (s, 0.5H), 4.31 (dd, J = 10.6, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 10.6, 6.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.71 (s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 1H), 3.47 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 1H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 - 2.95 (m, 4H), 2.92 - 2.67 (m, 7H), 2.54 (dd, J = 16.4, 8.6 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.04 - 1.70 (m, 8H)。質譜(ESI) m/z = 642 (M+1)。 實施例 S219
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物250)
Figure 02_image1499
步驟 A.
將在無水甲苯(8 mL)中的(S)-4-((R)-2-氯-7-(7-氟-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-2-(氰甲基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (S)-4-((R)-2-chloro-7-(7-fluoro-3,4- dihydroquinazolin-1(2H)-yl)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)-2-(cyanomethyl)piperazine-1-carboxylate)(400 mg，0.697 mmol)、反式-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-醇(120 mg，0.92 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0) (Pd 2(dba) 3，64 mg，0.07 mmol)、Cs 2CO 3(469 mg, 1.44 mmol)和Ruphos (65 mg，0.014 mmol)混合物脫氣且用N 2吹掃3次。將混合物加熱至100 °C 16小時。然後過濾溶液，且減壓濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析法(用MeOH/DCM = 1：25洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的(2S)-2-(氰甲基)-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(benzyl (2S)-2-(cyanomethyl)-4-((7R)-7-(7-fluoro-3,4-dihydroquinolin-1(2H)-yl)-2-((4-methoxy-1-methylpyrrolidin-3-yl)oxy)-5,6,7,8-tetrahydroquinazolin-4-yl)piperazine-1-carboxylate)(400 mg，85%產率)。質譜(ESI) m/z = 670 (M+1)。 步驟 B.
藉由掌性製備級高效液相層析法(管柱：Daicel CHIRALPAK ®AD-H 250 mm，20 mm I.D.，5 μm，流動相：CO 2/(IPA，0.2 % NH 4OH) = 60：40，流速：40 g/min，波長：214 nm，溫度：40 °C)來分離(2S)-2-(氰甲基)-4-((7R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯的立體異構物的混合物，以得到較快洗脫的異構物P1 (t R= 4.81分鐘)的中間物和較慢洗脫的異構物P2 (t R= 6.04 分鐘)。質譜(ESI) m/z = 670 (M+1)。 步驟 C.
對在甲醇(5 mL)中的(S)-2-(氰甲基)-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸芐酯(來自步驟B的P1；150 mg，0.22 mmol)溶液添加Pd/C (10% 活性碳上的鈀，50 mg，濕50%)。在室溫和氫氣大氣下將混合物攪拌16小時。將混合物通過Celite ®塞(J.T. Baker, Phillipsberg, NJ，矽藻土)過濾且真空濃縮濾液，以得到白色固體的粗產物2-((S)-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(80 mg，66%產率)。質譜(ESI) m/z = 536 (M+1)。 步驟 D.
在0 °C下，對在DCM (3 mL)中的2-((S)-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(50 mg，0.078 mmol)和三乙胺(16 mg，0.16 mmol)溶液逐滴添加丙-2-烯醯氯 (7.7 mg, 0.086 mmol)。在0 °C將反應混合物攪拌0.5小時。用DCM (10 mL)稀釋混合物且用水洗滌。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法純化殘留物，用DCM/MeOH洗脫以得到白色固體的2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3R,4R)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(15 mg，33%產率)。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.88 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.38 (d, J= 16.6 Hz, 2H), 6.27 (td, J= 8.2, 2.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.00 (s, 0.5H), 4.33 (s, 0.5H), 4.22 (s, 1H), 4.17 - 3.89 (m, 5H), 3.55 - 3.35 (m, 5H), 3.26 - 2.97 (m, 9H), 2.91 - 2.62 (m, 8H), 2.12 (d, J= 10.6 Hz, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 590 (M+1)。 實施例 S220
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((3S,4S)-4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物251)
Figure 02_image1501
藉由使用與實施例S219中所述的步驟來製備實施例S220，使用步驟B中獲得的較慢洗脫的異構物P2 (t R= 6.04分鐘)進行步驟 C。
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 23.2, 11.6 Hz, 2H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 5.82 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.45 (m, 1H), 5.00 (s, 0.5H), 4.33 - 4.25 (m, 0.5H), 4.23 (t, J = 3.8 Hz, 1H), 4.12 - 3.94 (m, 5H), 3.48 (d, J = 8.8 Hz, 4H), 3.26 - 2.94 (m, 10H), 2.91 - 2.66 (m, 8H), 2.13 (s, 1H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.84 - 1.75 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 590 (M+1)。 實施例 S221
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3R,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物221)
Figure 02_image678
藉由使用與實施例S219中所述的步驟來製備實施例S221，在步驟A中使用4-甲氧基-N-甲基吡咯烷-3-胺且使用步驟B中獲得的較快洗脫的異構物P1進行步驟 C。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.29 (s, 0.6H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.38 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.16 (s, 1H), 4.06 - 3.79 (m, 5H), 3.65 (s, 1H), 3.56 - 3.14 (m, 11H), 3.03 - 2.62 (m, 9H), 2.56 (s, 3H), 2.08 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 11.2, 5.8 Hz, 2H), 1.76 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 571 (M+1)。 實施例 S222
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3S,4R)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈
Figure 02_image680
藉由使用與實施例S219中所述的步驟來製備實施例S222，在步驟A中使用4-甲氧基-N-甲基吡咯烷-3-胺且使用步驟B中獲得的較慢洗脫的異構物P2進行步驟 C。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.35 (s, 3.7H), 7.04 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.59 (s, 0.5H), 4.29 - 3.76 (m, 7H), 3.75 - 3.07 (m, 11H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.92 - 2.53 (m, 11H), 2.07 (s, 1H), 1.94 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.76 (s, 1H)。質譜(ESI) m/z = 571 (M+1)。 實施例 S223
2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-3-甲氧基丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物260)
Figure 02_image1504
在室溫下，對在DMF (1 mL)中的(E)-3-甲氧基丙烯酸(6 mg，0.06 mmol)溶液添加HATU (22.8 mg，0.06 mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(10.3 mg，0.08 mmol)和2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(20 mg，0.04 mmol)，然後在室溫將反應混合物攪拌1小時。用水(10 mL)稀釋混合物且用EA (10 mL)萃取。用Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且減壓濃縮濾液。藉由矽膠層析法(用DCM/MeOH = 30：1洗脫)純化殘留物，以得到白色固體的2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-3-甲氧基丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(10 mg，45%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.66 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (td, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 - 3.85 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.43 - 3.31 (m, 2H), 3.20 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.06 - 2.90 (m, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.73 - 2.62 (m, 5H), 2.45 (s, 6H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.95 - 1.87 (m, 2H), 1.81 - 1.71 (m, 2H)。質譜(ESI) m/z = 589 (M+1)。
亦藉由類似於實施例S223中所述的步驟來製備實施例S224至S227，用指定的試劑取代(E)-3-甲氧基丙烯酸：
Figure 02_image234
實施例 R 步驟 A 中所使用的試劑
S224
Figure 02_image1506
 2-氟丙烯酸
S225
Figure 02_image1508
 (E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯酸
S226
Figure 02_image1510
 (E)-丁-2-烯酸
S227
Figure 02_image1512
 (E)-4-甲氧基丁-2-烯酸
實施例 S224
2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物227)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 13.0, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.23 (dd, J = 16.8, 3.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.90 - 3.80 (m, 2H), 3.71 (dt, J = 13.2, 6.8 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.23 - 3.13 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 18.2, 5.4 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.8 Hz, 4H), 2.67 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.04 (s, 1H), 1.90 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.4 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 577 (M+1)。 實施例 S225
2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物259)
1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ ppm 6.97 - 6.83 (m, 2H), 6.71 - 6.60 (m, 0.4H), 6.53 - 6.45 (m, 0.6H), 6.40 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (td, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.64 (s, 0.5H), 4.12 - 4.06 (m, 2H), 4.02 (ddd, J = 8.4, 7.6, 3.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 8.8, 5.2 Hz, 3H), 3.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.32 - 3.26 (m, 1H), 3.18 (dt, J = 20.8, 5.6 Hz, 5H), 2.98 (dd, J =17.8, 4.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.73 (m, 4H), 2.69 (dd, J = 13.0, 6.4 Hz, 4H), 2.35 (d, J = 19.6 Hz, 7H), 2.21 (s, 6H), 2.07 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 2H), 1.77 (ddd, J = 16.4, 11.2, 5.6 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 616 (M+1)。 實施例 S226
2-((S)-1-((E)-丁-2-烯醯基-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物261)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.97 (dd, J= 14.6, 7.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 6.25 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 5.27 - 5.14 (m, 0.5H), 5.03 (s, 0.5H), 4.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 32.2 Hz, 3H), 3.96 - 3.78 (m, 4H), 3.60 (s, 0.5H), 3.25 (dd, J = 32.8, 8.2 Hz, 4.5H), 2.98 (dd, J = 18.2, 4.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.58 (m, 9H), 2.25 (s, 6H), 2.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 1.76 (d, J = 10.2 Hz, 1H)。質譜(ESI) m/z = 573 (M+1)。 實施例 S227
2-((S)-4-((R)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-((E)-4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物262)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.96 (dt, J= 7.2, 4.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 15.2 Hz, 1H), 6.39 (dd, J= 13.0, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (td, J= 8.2, 2.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 4H), 4.08 - 3.77 (m, 6H), 3.63 (s, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.19 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 2H), 2.84 - 2.63 (m, 8H), 2.33 (s, 6H), 2.06 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 1.90 (dd, J= 11.8, 5.8 Hz, 2H), 1.78 - 1.73 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 603 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S228和S229，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image983
實施例 R Q X
S228
Figure 02_image1514
Figure 02_image1516
S229
Figure 02_image1518
Figure 02_image1520
實施例 S228
2-((S)-1-丙烯醯基-4-((R)-7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物215)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.81 (dd, J= 9.2, 4.4 Hz, 3H), 6.67 - 6.49 (m, 2H), 6.37 (dd, J= 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.80 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 0.5H), 4.56 (s, 0.5H), 4.25 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.18 - 4.01 (m, 3H), 3.95 - 3.65 (m, 5H), 3.37 - 3.22 (m, 3H), 3.20 - 3.08 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 18.0, 4.8 Hz, 1H), 2.93 - 2.57 (m, 6H), 2.21 (s, 6H), 2.08 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 1.79 - 1.64 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 543 (M+1)。 實施例 S229
2-((S)-1-丙烯醯-4-((R)-7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-((S)-3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物214)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 6.81 (t, J= 6.2 Hz, 3H), 6.68 - 6.51 (m, 2H), 6.42 - 6.32 (m, 1H), 5.80 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 0.5H), 4.64 - 4.52 (m, 0.5H), 4.26 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.16 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 3.95 - 3.65 (m, 5H), 3.51 - 3.26 (m, 5H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.72 (m,7H), 2.41 (s, 6H), 2.21 (d, J= 6.2 Hz, 1H), 2.14 - 1.97 (m, 2H), 1.80 - 1.68 (m, 1H)。質譜(ESI) m/z = 557 (M+1)。
亦藉由類似於本文所述的步驟來製備實施例S230至S232，使用對應至R Q列的胺(或受保護的胺)和用指定的試劑來取代對應至X列的胺或醇，其中化合物由以下一般結構所表示且其中R Q對應至式(I’)化合物的-N(R A)(R B)部分：
Figure 02_image236
實施例 R Q X
S230
Figure 02_image1051
Figure 02_image1049
S231
Figure 02_image1051
Figure 02_image1082
S232
Figure 02_image1048
Figure 02_image1023
實施例 S230
2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物180)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.02 – 6.87 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.46 – 5.19 (m, 2H), 4.37 (dd, J = 10.8, 5.7 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 10.8, 6.4 Hz, 2H), 4.11 – 3.97 (m, 2H), 3.42 (dd, J = 13.7, 3.4 Hz, 1H), 3.28 – 2.67 (m, 15H), 2.49 – 2.22 (m, 2H), 2.13 – 2.00 (m, 2H), 1.97 – 1.76 (m, 5H), 1.74 – 1.63 (m, 1H), 1.29 (s, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 588.3 (M+1)。 實施例 S231
2-((S)-4-((R)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物178)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.53 (br.s, 1H), 6.97 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.43 – 5.17 (m, 2H), 4.60 – 4.40 (m, 2H), 4.31 – 4.20 (m, 1H), 4.09 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 3.47 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 4H), 3.27 – 3.14 (m, 3H), 3.08 – 2.68 (m, 11H), 2.34 – 2.19 (m, 1H), 2.14 – 1.74 (m, 7H), 1.33 (dt, J = 19.5, 7.3 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 574.3 (M+1)。 實施例 S232
2-((S)-4-((S)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(((S)-1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈(化合物177)
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.13 - 7.05 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.24 (dd, J = 16.9, 3.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.9, 5.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.98 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.79 - 3.67 (m, 2H), 3.20 (d, J = 42.0 Hz, 4H), 3.04 (d, J = 11.0 Hz, 3H), 2.77 (dd, J = 41.9, 19.1 Hz, 5H), 2.21 (ddd, J = 31.1, 16.3, 8.3 Hz, 3H), 2.04 ?C 1.72 (m, 9H), 1.52 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.37 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。質譜(ESI) m/z = 601.7 (M+1)。 生物學範例
可藉由參考相應的1H NMR數據，使表B1、B2和B3中報導之其立體化學在實施例化合物中被任意指定的化合物的生物學數據與適當的實施例化合物相關聯。因此，與給定的1H NMR和生物學數據組相關聯的化合物有可能具有與其立體化學在實施例化合物中被任意指定的化合物相同的絕對立體化學或不同的絕對立體化學。
多種測定可用來評估化合物對KRAS G12C的抑制作用。本揭露的化合物在以下測定中表現出對KRAS G12C的抑制。
KRAS G12C 化學感測器測定 ：純化的GDP結合之含有G12C取代且缺少其他半胱胺酸(C51S-C80L-C118S)的KRas G12C蛋白質(aa 1-169)，其與 KRas G12C蛋白質相比，對整體蛋白質結構的影響最小，與化合物一起在測定緩衝液中培養120分鐘(20 mM Tris，pH = 7.5和50 mM NaCl)。蛋白質濃度在15μL的反應培養基中為1μM。在化合物預培養後，將半胱胺酸反應性化合物、7-二乙基胺基-3-(4-馬來亞胺基苯基)-4-甲基香豆素(7-diethylamino-3-(4-maleimidophenyl)-4-methylcoumarin)或CPM (Sigma 96669-10MG-F)，其在與硫醇基團反應之前顯示出可忽略的螢光，添加至檢測孔且再培養5分鐘。相對於WT KRAS，此化合物有效率地與GDP結合之KRas G12C蛋白質(aa 1-169，C51S-C80L-C118S)的Cys-12反應，產生G12C (綠色)的螢光訊號顯著增加。然後在PerkinElmer® EnVision® 多標記微盤讀取儀上讀取測定盤在激發360 nm和發射460 nm的螢光。在抑制劑存在的情況下，螢光訊號減弱。使用4參數邏輯回歸模型分析數據以計算IC 50值。在下表B1中提供某些化合物的結果。 表B1. KRAS G12C化學感測器測定的體外效力(potency)。
實施例編號 效力(μM)    實施例編號 效力(μM)
S01 1.5    S02 2.8
S03 0.7    S04 7.8
S05 1.0    S06 3.5
S07 4.0    S08 0.5
S09 20    S10 28
S11 1.9    S12 8.9
S13 4.5    S14 3.5
S15 0.9    S16 39
S17 3.2    S18 3.1
S19 0.6    S20 3.0
S21 2.1    S22 2.1
S23 1.0    S24 1.1
S25 26    S26 57
S27 0.5    S28 2.9
S29 6.7    S30 5.8
S31 0.6    S32 3.0
S33 15    S34 0.3
S35 3.2    S36 4.2
S37 3.8    S38 3.2
S39 2.6    S40 24
S41 3.0    S42 2.9
S43 7.5    S44 1.0
S45 2.9    S46 11
S47 11    S48 8.7
S49 3.6    S50 2.3
S51 ＞100    S52 19
S53 16    S54 19
S55 ＞100    S56 20
S57 13    S58 13
S59 1.0    S60 1.3
S61 2.4    S62 1.5
S63 1.5    S64 1.3
S65 2.2    S66 20
S67 1.6    S68 1.9
S69 1.1    S70 5.3
S71 0.7    S72 14
S73 0.8    S74 3.2
S75 1.0    S76 3.4
S77 3.2    S78 6.4
S79 2.6    S80 0.6
S81 3.5    S82 1.4
S83 0.8    S84 2.2
S85 1.4    S86 5.6
S87 1.8    S88 0.8
S89 2.7    S90 0.8
S91 14    S92 2.1
S93 49    S94 5.6
S95 2.9    S96 1.5
S97 10    S98 1.7
S99 4.3    S100 7.4
S101 0.8    S102 0.6
S103 0.8    S104 3.2
S105 0.6    S106 8.6
S107 2.1    S108 3.6
S109 24    S110 17
S111 3.8    S112 0.8
S113 14    S114 4.9
S115 3.1    S116 1.0
S117 3.1    S118 1.2
S119 10    S120 2.9
S121 2.0    S122 2.9
S123 0.7    S124 4.1
S125 6.4    S126 29
S127 ＞100    S128 ＞100
S129 15    S130 0.4
S131 92    S132 3.5
S133 1.5    S134 ＞100
S135 ＞100    S136 0.6
S137 0.6    S138 0.6
S139 1.1    S140 1.7
S141 2.7    S142 4.1
S143 3.6    S144 1.5
S145 1.4    S146 2.9
S147 0.8    S148 0.7
S149 1.2    S150 4.7
S151 3.5    S152 0.6
S153 0.5    S154 0.7
S155 4.4    S156 3.3
S157 3.2    S158 1.9
S159 1.0    S160 1.2
S161 6.1    S162 52
S163 ＞100    S164 ＞100
S165 ＞100    S166 ＞100
S167 ＞100    S168 54
S169 ＞100    S170 0.6
S171 0.6    S172 1.8
S173 2.7    S174 0.5
S175 0.9    S176 0.8
S177 0.9    S178 0.5
S179 3.3    S180 0.5
S181 0.8    S182 1.0
S183 1.9    S184 1.4
S185 0.8    S186 0.7
S187 0.8    S188 0.7
S189 0.4    S190 0.3
S191 0.6    S192 0.6
S193 0.6    S194 1.1
S195 0.5    S196 1.3
S197 1.4    S198 0.8
S199 0.7    S200 0.5
S201 0.6    S202 1.9
S203 0.8    S204 0.8
S205 0.7    S206 0.9
S207 1.0    S208 0.7
S209 0.6    S210 6.3
S211 0.3    S212 0.4
S213 0.7    S214 0.6
S215 1.7    S216 0.6
S217 0.6    S218 1.8
S219 0.5    S220 1.0
S221 0.3    S222 0.2
S223 ＞100    S224 1.3
S225 0.5    S226 1.5
S227 0.7    S228 0.8
S229 1.0    S230 0.8
S231 0.8    S232 1.0
ND意指「未確定」
細胞增殖測定 ：分別在含有10% FBS (Thermofisher Scientific 10091148)的RPMI 1640 (ATCC 30-2001)和含有10% FBS (Thermofisher Scientific 10091148)和2.5% 馬血清(Thermofisher Scientific 26050-88)的DMEM培養基(Thermofisher Scientific 10091148)中培養NCI-H358 (ATCC CRL-1420)和MIA Paca-2 (ATCC CRL-5807)細胞。將細胞接種在超低附著表面96孔盤(Corning Costar 3474)中。接種後隔天，用化合物劑量反應滴定(每孔100μL終體積)處理細胞，且5天後根據製造商的推薦指示，使用CellTiter-Glo 3D Cell Viability Assay試劑組(Promega G9683)監測細胞存活，其中添加50 μl的CellTiter-Glo試劑，劇烈混合，蓋上蓋子且放在盤子振盪器上 20 分鐘，以確保細胞完全裂解。然後將100μL的細胞裂解物轉移至白色不透明96孔微孔盤(PerkinElmer 6005290)，且在 PerkinElmer® EnVision®多標記微盤讀取儀上讀取發光訊號。使用4參數邏輯回歸模型分析數據以計算IC 50值。在下表B2中提供某些化合物的結果。 表B2. 培養5天後NCI-H358和MIA Paca-2細胞增殖測定的體外效力。
實施例編號 效力 NCI-H358 (nM) 效力 MIA Paca-2 (nM)    實施例編號 效力 NCI-H358 (nM) 效力 MIA Paca-2 (nM)
S01 8 4.9    S02 840 ND
S03 3.9 2.6    S04 6100 ND
S05 180 ND    S06 340 ND
S07 2600 ND    S08 15 7.6
S09 4900 ND    S10 11000 ND
S11 1400 ND    S12 3900 ND
S13 2100 ND    S14 990 ND
S15 1700 ND    S16 16000 ND
S17 4100 ND    S18 3700 ND
S19 4.9 4.2    S20 1200 ND
S21 1900 ND    S22 1700 ND
S23 240 110    S24 86 62
S25 5400 ND    S26 7900 ND
S27 4.6 2.6    S28 1000 ND
S29 4600 ND    S30 750 ND
S31 400 ND    S32 2300 ND
S33 13000 ND    S34 620 ND
S35 2000 ND    S36 3300 ND
S34 420 ND    S38 1700 ND
S39 1600 ND    S40 28000 ND
S41 1400 ND    S42 1800 ND
S43 12000 ND    S44 22 14.1
S45 1800 ND    S46 5600 ND
S47 7500 ND    S48 9800 ND
S49 1800 ND    S50 220 ND
S51 16000 ND    S52 23000 ND
S53 17000 ND    S54 ＞10000 ND
S55 8400 ND    S56 ＞10000 ND
S57 6300 ND    S58 9500 ND
S59 8.3 4.8    S60 8 4.1
S61 1200 ND    S62 24 14.6
S63 110 ND    S64 120 ND
S65 1000 ND    S66 11000 ND
S67 1300 ND    S68 1300 ND
S69 200 ND    S70 6100 ND
S71 190 ND    S72 ＞10000 ND
S73 55 45.6    S75 32 ND
S76 ＞10000 ND    S77 3000 ND
S78 ＞10000 ND    S79 760 ND
S80 26 17.5    S81 1100 ND
S82 2100 ND    S83 1200 ND
S84 420 ND    S85 370 ND
S86 3400 ND    S87 450 ND
S88 160 ND    S89 350 ND
S90 38 ND    S91 6800 ND
S92 540 ND    S93 14000 ND
S94 6600 ND    S95 2000 ND
S96 150 ND    S97 5400 ND
S98 500 ND    S99 1900 ND
S100 5500 ND    S101 240 ND
S102 47 ND    S103 56 ND
S104 430 ND    S105 22 10.1
S106 8300 ND    S107 2200 ND
S108 2400 ND    S109 14000 ND
S110 15000 ND    S111 4700 ND
S112 48 ND    S113 10000 ND
S114 16000 ND    S115 4900 ND
S116 160 ND    S117 740 ND
S118 56 ND    S119 7600 ND
S120 15000 ND    S121 25000 ND
S122 1900 ND    S123 52 ND
S124 7000 ND    S125 8100 ND
S130 6.6 4.1    S132 350 ND
S133 410 ND    S136 7.3 5.8
S137 3.8 2.7    S138 1.5 1.4
S139 110 ND    S140 21 ND
S141 30 ND    S142 25 ND
S143 14 ND    S144 65 ND
S145 19 13.1    S146 320 ND
S147 22 13.4    S148 14 11.1
S149 380 ND    S150 2400 ND
S151 950 ND    S152 12 7.0
S153 1200 ND    S154 970 ND
S155 790 ND    S156 2500 ND
S157 2000 ND    S158 560 ND
S159 31 ND    S160 30 ND
S161 350 ND    S170 9.5 10.3
S171 31 ND    S172 84 ND
S173 480 ND    S174 57 ND
S175 200 ND    S176 45 ND
S177 130 ND    S178 230 ND
S179 270 ND    S180 14 11.9
S181 63 ND    S182 660 ND
S183 590 ND    S184 620 ND
S185 40 ND    S186 5.1 4.7
S187 24 ND    S188 51 ND
S189 13 9.7    S190 8.5 9.5
S191 12 11.6    S192 5.1 4.5
S193 12 12.9    S194 49 ND
S195 3.9 5.5    S196 34 ND
S197 17 15.2    S198 51 ND
S199 14 ND    S200 11 ND
S201 27 ND    S202 350 ND
S203 46 ND    S204 18 ND
S205 5.7 13.9    S206 4.4 6.7
S207 350 ND    S208 85 ND
S209 16 ND    S210 210 ND
S211 35 ND    S212 13 ND
S213 1.5 2.0    S214 6.1 5.1
S215 56 ND    S216 4.2 6.5
S217 18 ND    S218 200 ND
S219 25 ND    S220 210 ND
S221 38 ND    S222 26 ND
S223 7100 ND    S224 62 54.7
S225 41 ND    S226 320 ND
S227 70 ND    S228 63 ND
S229 54 ND    S230 91 ND
S231 58 ND    S232 84 ND
ND意指「未確定」
磷 -ERK1/2 測定 ：分別在含有10% FBS (Thermofisher Scientific 10091148)的RPMI 1640 (ATCC 30-2001)和含有10% 胎牛血清(Thermofisher Scientific 10091148)和2.5% 馬血清(Thermofisher Scientific 26050-88)的DMEM培養基(Thermofisher Scientific 10091148)中培養NCI-H358 (ATCC CRL-1420)和MIA MIA Paca-2 (ATCC  CRL-5807)細胞。將細胞接種在塗佈有聚-D-離胺酸(Sigma P7886)的組織培養處理的384孔盤(Corning Costar 3701)中。接種後隔天，在5% CO 2的環境中，於37 °C用化合物劑量反應滴定(每孔30μL終體積)來處理細胞3小時，化合物處理之後，用 10 ng/mL EGF (R&D Systems 236-EG-200)刺激細胞 10分鐘。使用Advanced ERK phospho-T202 / Y204測定試劑組(Cisbio 64AERPEG)，來測量磷-ERK1/2的濃度。去除細胞上清液，然後添加30μL的補充裂解緩衝液以裂解細胞。將16μL的細胞裂解液轉移至384 孔小體積白盤(Greiner 784075)，且與4μL的預混抗體溶液一起培養4小時。然後在 PerkinElmer® EnVision®多標記微盤讀取儀上讀取盤子，以檢測兩種不同波長(665 nm 和 615 nm)下的 Eu 3+穴狀化合物(cryptate)的螢光發射。使用4參數邏輯回歸模型分析數據以計算IC 50值。在下表B3中提供某些化合物的結果。 表B3. 培養3小時後，NCI-H358和MIA Paca-2細胞磷- ERK測定的體外效力。
實施例編號 效力 NCI-H358 (nM) 效力 MIA Paca-2 (nM)    實施例編號 效力 NCI-H358 (nM) 效力 MIA Paca-2 (nM)
S01 120 nd    s03 25 150
S08 160 380    S19 89 210
S23 2000 2600    S24 390 300
S27 67 120    S44 nd 330
S50 2300 nd    S59 130 nd
S60 120 nd    S62 290 nd
S63 1200 nd    S64 1300 nd
S69 2100 nd    S71 1300 nd
S73 590 480    S75 460 nd
S80 460 nd    S84 3900 nd
S85 3200 nd    S87 4200 nd
S88 1900 nd    S89 2200 nd
S90 510 nd    S96 1100 nd
S98 3400 nd    S101 2700 nd
S103 570 nd    S104 440 nd
S105 350 930    S107 ＞10000 nd
S108 ＞10000 ND    S109 ＞10000 nd
S110 ＞10000 ND    S111 ＞10000 nd
S112 840 nd    S113 ＞10000 nd
S114 ＞10000 ND    S115 ＞10000 nd
S116 540 nd    S118 620 nd
S119 ＞10000 ND    S120 ＞10000 ND
S121 ＞10000 ND    S122 ＞10000 ND
S123 560 nd    S130 91 150
S132 2500 nd    S133 5300 nd
S136 99 220    S137 54 100
S138 20 25    S140 260 nd
S141 360 nd    S142 360 nd
S143 180 nd    S144 870 nd
S145 280 nd    s147 280 nd
S148 150 270    S152 160 220
S168 ＞10000 nd    S170 130 120
S171 ND 660    S176 nd 520
S180 160 280    S186 56 77
S189 150 150    S190 120 220
S191 89 140    S192 87 110
S193 140 150    S195 57 38
S197 280 360    S204 160 200
S205 77 79    S206 67 88
S209 190 240    S212 140 140
S213 45 53    S214 73 200
S216 27 79    S224 370 2100
ND意指「未確定」
無
無
Figure 110139056-A0101-11-0002-1

Claims (38)

  1. 一種式(I’)的化合物
    Figure 03_image001
    (I’) 或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基或5至10員雜芳基， 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個額外雜原子，和 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基(oxo)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 1-C 6烷基-OH、C 1-C 6烷基-CN、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O)(C 1-C 6烷基)、-NH-S(O) 2(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)C(O)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)S(O)(C 1-C 6烷基)和-N(C 1-C 6烷基)S(O) 2(C 1-C 6烷基)所組成的群組的1-5個基團所取代； X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中該4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 1為H、C 1-C 6烷基-CN、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或C 1-C 6鹵烷基； R 2為H、鹵素、氰基、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)NH 2、-C(O)NH-(C 1-C 6烷基)、或-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)； R 3為H、C 1-C 6烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)或-O-(C 1-C 6烷基)； R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中該C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基的1-5個基團所取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中該4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團所取代； R 4為H或C 1-C 6烷基；且
    Figure 03_image007
    代表順式或反式。
  2. 如請求項1所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成9至10員雜環基或9至10員雜芳基， 其中該9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地含有1個額外氮原子，且 其中該9至10員雜環基和9至10員雜芳基視需要而定地被獨立地選自由羥基、鹵素、氰基、側氧基、C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)O(C 1-C 3烷基)、-NH-C(O)(C 1-C 3烷基)和-NH-S(O) 2(C 1-C 3烷基)所組成的群組的1-2個基團所取代。
  3. 如請求項2所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R A和R B與它們所連接的氮原子一起形成
    Figure 03_image009
    、
    Figure 03_image011
    、
    Figure 03_image013
    、
    Figure 03_image015
    、
    Figure 03_image021
    、
    Figure 03_image017
    或
    Figure 03_image019
    ，每一個皆視需要而定地被獨立地選自由-OH、F、Cl、Br、CN、側氧基、-CH 3、-CF 3、-OCH 3、-C(O)-OCH 3、-NH-C(O)-CH 3和-NH-S(O) 2-CH 3所組成的群組的1-3個基團所取代。
  4. 如請求項1-3中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)， 其中該4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而地被1-5個R x基團所取代； R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)， 其中該4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而地被1-5個R x基團所取代， 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中該4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團所取代；且 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基))-O-(C 1-C 6烷基)]、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。
  5. 如請求項4所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-NR aR b； R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 6烯基)、4至10員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)， 其中該4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且視需要而定地被1-5個R x基團所取代， 或R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一或兩個額外雜原子，且其中該4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團所取代；且 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-NH-(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6鹵烷基)、-N(C 1-C 6烷基)[(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)]、-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基。
  6. 如請求項5所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R a和R b獨立地為H、-C(O)(C 2-C 3烯基)、6員雜環基或-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)， 其中該6員雜環基含有1個氮原子，且視需要而定地被1個R x基團所取代；且 R x為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)或C(O)O(C 1-C 4烷基)。
  7. 如請求項5所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要而定地含有一個額外氮原子，且其中該4至6員雜環基視需要而定地被1-3個基團R x所取代；且 每個R x獨立地為鹵素、C 1-C 3烷基、-NH 2、-NH-(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3鹵烷基)、-N(C 1-C 3烷基)[(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)]、-O-(C 1-C 3烷基)、-C(O)N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 3烷基所取代的6員雜環基。
  8. 如請求項7所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成氮雜環丁烷基(azetidinyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)或哌嗪基(piperazinyl)，每一個皆視需要而定地被1-3個R x基團取代。
  9. 如請求項4所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)或-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 1-C 6芳基)， 其中該4至10員雜環基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該4至10員雜環基和C 6-C 10芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代，且 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)。
  10. 如請求項9所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： X為-O-(C 1-C 3亞烷基)-N(C 1-C 3烷基)(C 1-C 3烷基)、-O-(C 1-C 3亞烷基)-(4至6員雜環基)或-O-(C 1-C 3亞烷基)-(苯基)， 其中該4至6員雜環基含有選自由N和O所組成的群組的1-2個雜原子，且 其中該4至6員雜環基和苯基視需要而定地被1-3個R x基團取代，且 每個R x獨立地為C 1-C 3烷基、C 1-C 3鹵烷基、-(C 1-C 3亞烷基)-O-(C 1-C 3烷基)、-(C 1-C 3亞烷基)-NH 2、-NH 2或-O-(C 1-C 3亞烷基)-NH-C(O)-O-( C 1-C 4烷基)。
  11. 如請求項10所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中該4至6員雜環基是氮雜環丁烷基、吡咯烷基或嗎啉基(morpholinyl)。
  12. 如請求項1-11中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為H。
  13. 如請求項1-11中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 1為
    Figure 03_image780
    。
  14. 如請求項1-13中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 2為H。
  15. 如請求項1-13中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 2為F。
  16. 如請求項1-15中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽， 其中： R 3為H。
  17. 如請求項1-15中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 3為C 1­-C 3烷基、-(C 1­-C 3亞烷基)-NR 3AR 3B、-(C 1­-C 3亞烷基)-O-(C 1­-C 3烷基)或-O-(C 1­-C 3烷基)，且 R 3A和R 3B獨立地為C 1­-C 3烷基， 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至6員雜環基，該4至6員雜環基視需要而定地含有1個額外氧原子，其中該4至6員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。
  18. 如請求項1-17中任一項所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中： R 4為H。
  19. 如請求項1所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中該化合物是式(I)：
    Figure 03_image003
    (I) 其中： X為-NR aR b、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 6環烷基)、-O-(4至10員雜環基)、-O-(C 6-C 10芳基)或-O-(5至10員雜芳基)， 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代； R a和R b獨立地為H、C 1-C 6烷基、-C(O)(C 2-C 6烯基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基、5至10員雜芳基、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH 2, -(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-C(O)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 3-C 6環烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(4至10員雜環基)、-(C 1-C 6亞烷基)-(C 6-C 10芳基)或-(C 1-C 6亞烷基)-(5至10員雜芳基)， 其中該4至10員雜環基和5至10員雜芳基含有選自由N、O和S所組成的群組的1-3個雜原子，且 其中該C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、4至10員雜環基和5至10員雜芳基視需要而定地被1-5個R x基團取代， 或 R a和R b與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的一個額外雜原子，其中該4至10員雜環基視需要而定地被1-5個R x基團取代； 每個R x獨立地為C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-(C 1-C 6亞烷基)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-NH-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH 2、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-NH-C(O) -O-(C 1-C 6烷基)、-O-(C 1-C 6亞烷基)-N(C 1-C 6烷基)-C(O)-O-(C 1-C 6烷基)、-C(O)N(C 1-C 6烷基)(C 1-C 6烷基)、-C(O)O(C 1-C 6烷基)、側氧基或視需要而定地被C 1-C 6烷基取代的4至10員雜環基； R 3為H、C 1­-C 6烷基或-(C 1­-C 6亞烷基)-NR 3AR 3B；且 R 3A和R 3B獨立地為H、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基， 其中該C 1-C 6烷基和C 3-C 6環烷基視需要而定地被獨立地選自鹵素、羥基、氰基和C 1-C 6烷氧基所組成的群組的1-5個基團取代； 或R 3A和R 3B與它們所連接的氮原子一起形成4至10員雜環基，該4至10員雜環基視需要而定地含有選自由N、O和S所組成的群組的1個額外雜原子，其中該4至10員雜環基視需要而定地被獨立地選自由鹵素、羥基、氰基和C 1-­C 6烷基所組成的群組的1-3個基團取代。
  20. 如請求項1所述之化合物、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽，其中該化合物為式(II-A2-i)或式(II-A2-ii)：
    Figure 03_image212
    (II-A2-i)、
    Figure 03_image214
    (II-A2-ii)。
  21. 一種選自由以下所組成的群組的化合物： 4-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丁醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-胺基吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N,N-二甲基吡咯烷-2-甲醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-6-羧酸甲酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)胺基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 4-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； N-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(1H-吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)丙烯醯胺； 4-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(哌啶-4-基胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-4-基)胺基)-5,6,7,8- 四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-嗎啉氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基哌啶-4-基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪 -2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基異胺基)吡咯烷-1-基-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； N-(1-(4-(4-丙烯醯基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)乙醯胺； 1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； N-(1-(4-(4-丙烯醯基)-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚啉-6-基)甲磺醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-嗎啉乙氧基)-7-(2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； (2-(3-(((4-(4-丙烯醯基哌嗪-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)氧基)甲基)苯氧基)乙基)胺基甲酸叔丁酯； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-(2-甲氧基乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-2(1H)-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(2-((3-胺基芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(4-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(5-甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(2-((3-(胺基甲基)芐基)氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-羥基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-7-(7-(三氟甲基)-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-甲氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(5-甲氧基-1H-吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫異喹唑啉-7-腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(4-甲氧基吲哚啉-1-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(2-(芐氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(6-甲氧基-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(吲哚啉-1-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(異吲哚啉-2-基)-2-(2-嗎啉乙氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-7-(異吲哚啉-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)吲哚-7-腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-7-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.4]壬烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-(丁-2-烯醯基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-(丁-2-烯醯基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-(丁-2-烯醯基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-(丁-2-烯醯基)-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(4-(二甲基胺基)哌啶-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(二甲基 胺基)丁-2-烯-1-酮； 1-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-烯-1-酮; 2-(1-3-氟丙烯醯基-4-(7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-3-氟丙烯醯基-4-(7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-3-氟丙烯醯基-4-(7-(7-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(吡咯烷-1-基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-嗎啉丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-羥基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)- N,N-二甲基環己烷-1-甲醯胺； 3-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)- N,N-二甲基丁醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((3-側氧基-3-(吡咯烷-1-基)丙基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 3-((4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-2-基)胺基)-N,N-二甲基丙醯胺； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-((1-乙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-((1-異丙基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(8-氯-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈； 1-(4-(4-丙烯醯基-3-(氰甲基)哌嗪-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-7-基)-1,2,3,4-四氫喹啉-8-腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氯吲哚啉-1-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟吲哚啉-1-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(8-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-氟-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-甲氧基-4-(甲基胺基)吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(2-側氧基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(2-氟丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(4-甲基六氫吡咯並[3,4-b][1,4]惡嗪-6(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-4-甲氧基吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(5-甲基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛基-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)吡咯烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-((二甲基胺基)甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(1-甲基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-3-(甲氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(3,7-二氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-2-甲基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-((2,2-二氟乙基)(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(3-(甲基(2,2,2-三氟乙基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(2-([1,3’-二氮雜環丁烷]-1’-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-丙烯醯基哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((4-甲氧基-1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(乙基(甲基)胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)-3-(異丙氧基甲基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-3,3-二甲基吲哚啉-1-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(6-氟-2,2-二甲基-2,3-二氫-4H-苯並[b][1,4]惡嗪-4-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2,2-二氟乙基)氮雜環丁烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(3-甲氧基丙烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-(丁-2-烯醯基)-4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(4-(2-(3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)-1-(4-甲氧基丁-2-烯醯基)哌嗪-2-基)乙腈； 2-(1-丙烯醯基-4-(2-((1-(2,2-二氟乙基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈；及 2-(1-丙烯醯基-4-(7-(7-氟-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基)-2-((1-(2,2,2-三氟乙基) 吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-4-基)哌嗪-2-基)乙腈、或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
  22. 一種醫藥組合物，包含如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、及一醫藥上可接受的賦形劑。
  23. 一種在有其需要的一個體中治療由KRAS介導的一疾病的方法，包括對該個體投予一治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或如請求項22所述之醫藥組合物。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該疾病為癌症。
  25. 如請求項24所述之方法，其中該癌症是與Ras路徑的突變、活化或參與相關的癌症。
  26. 如請求項25所述之方法，其中Ras路徑與G12C突變體RAS相關或依賴於G12C突變體RAS。
  27. 如請求項24所述之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌或胰腺癌。
  28. 一種抑制一細胞中的KRAS的方法，包括使該細胞與一治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或如請求項22所述之醫藥組合物接觸。
  29. 一種用於治療之如請求項1所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
  30. 一種用於治療KRAS所介導的一疾病之如請求項1所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
  31. 一種如請求項1所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽於治療的藥物的製備中的用途。
  32. 一種在有其需要的一個體中治療由RAS介導的一疾病的方法，包括對該個體投予一治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或如請求項22所述之醫藥組合物。
  33. 如請求項32所述之方法，其中該疾病為癌症。
  34. 如請求項33所述之方法，其中該癌症是與Ras路徑的突變、活化或參與相關的癌症。
  35. 如請求項34所述之方法，其中Ras路徑與G12C突變體RAS相關或依賴於G12C突變體RAS。
  36. 如請求項33所述之方法，其中該癌症為非小細胞肺癌或胰腺癌。
  37. 一種抑制一細胞中的RAS的方法，包括使該細胞與一治療有效量的如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽、或如請求項22所述之醫藥組合物接觸。
  38. 一種用於治療由RAS介導的一疾病之如請求項1-21中任一項所述之化合物或其立體異構物或醫藥上可接受的鹽。
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