MX2011001196A - Compuestos de pirimidina, composiciones y metodos de uso. - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de la fórmula I, incluso sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables, que son de utilidad en la modulación de la señalización de las quinasas relacionadas con PIKK, por ejemplo, mTOR y para el tratamiento de enfermedades (por ejemplo, cáncer) que son mediadas al menos en parte por la desregulación de la vía de señalización de PIKK (por ejemplo, mTOR). (ver fórmula (I)).

Description

COMPUESTOS DE PIRIMIDINA, COMPOSICIONES Y MÉTODOS DE USO Referencia cruzada a solicitudes relacionadas La presente solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisoria de los Estados Unidos N.° 61/085.309, presentada el 31 de julio de 2008, cuyo contenido se incorpora en la presente por referencia para cualquier fin.

Declaración referida a investigación o desarrollo con subsidio federal NINGUNA Antecedentes de la invención El objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) es una serina/treonina quinasa considerada un miembro de la familia de quinasas símil fosfoinosítido-3-quinasa (PIKK), dado que contiene un dominio quinasa carboxilo terminal que tiene significativa homología de secuencia con el dominio catalítico de las quinasas lipídicas de fosfoinosítido 3-quinasa (PI3K). Además del dominio catalítico en el C-terminal, la quinasa mTOR también contiene un dominio fijador de FKBP12-rapamicina (FRB), un presunto dominio represor cercano al C-terminal y hasta 20 motivos HEAT repetidos en tándem en el N-terminal así como un dominio FRAP-ATM-TRRAP (FAT) y FAT C-terminal. Ver, Huang y Houghton, Current Opinión in Pharmacology, 2003, 3, 371-377.) En la bibliografía, la quinasa mTOR también se refiere como FRAP (proteína asociada a FKBP12 y rapamicina), RAFT1 (rapamicina y FKBP12 blanco 1 ), RAPT1 (rapamicina blanco 1 )).

La quinasa mTOR puede ser activada por factores de crecimiento a través de la via PI3K-Akt o por estreses celulares, tales como de privación de nutrientes o hipoxia. Se cree que la activación de quinasa mTOR juega un papel central role en la regulación del crecimiento celular y la supervivencia celular a través de un amplio rango de funciones celulares que incluyen la traducción, la transcripción, el recambio de mARN, la estabilidad de las proteínas, la reorganización del citoesqueleto de actina y la autofagia. Para una revisión detallada de la biología de las señales celulares de mTOR y los posibles efectos terapéuticos de modular las interacciones de señales mTOR, ver Sabatini, D. M. y Guertin, D. A. (2005) An Expanding Role for mTOR in Cáncer TRENDS ¡n Molecular Medicine, 11 , 353-361 ; Chiang, G. C. y Abraham, R. T. (2007) Targeting the mTOR signaling network in cáncer TRENDS 13, 433-442; Jacinto y Hall (2005) Tor signaling in bugs, brain and brawn Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 4, 117-126; y Sabatini, D. M. y Guertin, D. A. (2007) Defining the Role de mTOR in Cáncer Cáncer Cell, 12, 9-22.

Los investigadores que estudian la biología de la quinasa mTOR descubrieron una conexión patológica entre las desregulación de las señales mTOR celulares y numerosas enfermedades que incluyen trastornos ¡nmunológicos, cáncer, enfermedades metabólicas, enfermedades cardiovasculares y trastornos neurológicos.

Por ejemplo, hay evidencias que demuestran que la vía de señales PI3K-AKT, que se encuentra corriente arriba de quinasa mTOR, frecuentemente es sobreactivada en células cancerosas, lo cual luego da por resultado la hiperactivación de objetivos corriente abajo tales como la quinasa mTOR. Más específicamente, los componentes de la vía PI3K-AKT que están mutados en diferentes tumores humanos incluyen mutaciones de la activación de los receptores de factor de crecimiento y la amplificación y la sobreexpresión de PI3K y AKT. Además, hay evidencias que demuestran que muchos tipos de tumores, incluso glioblastoma, carcinoma hepatocelular, carcinoma de pulmón, melanoma, carcinoma endometrial, cáncer de próstata, contienen mutaciones con pérdida de función de reguladores negativos de las vías de PI3K-AKT, tales como fosfatasas y homólogos de tensina eliminados del cromosoma 10 (PTEN) y complejo de esclerosis tuberosa (TSC1/TSC2), lo cual también da por resultado señalización hiperactiva de quinasa mTOR. Lo anterior sugiere que los inhibidores de quinasa mTOR podrían ser terapias efectivas para el tratamiento de enfermedades causadas, al menos en parte, por la hiperactividad de las señales de quinasa mTOR.

La quinasa mTOR existe como dos complejos de señales físicamente y funcionalmente diferenciados (a saber, mTORCI y mTORC2). mTORCI , también denominado "complejo mTOR-Raptor" o el "complejo sensible a rapamicina" dado que se une y es inhibido por el la pequeña molécula inhibidora rapamicina. mTORCI es definido por la presencia de las proteínas mTOR, Raptor y mLST8. La propia rapamicina, es un macrólido y fue descubierta como la primera molécula pequeña inhibidora de quinasa mTOR. Para ser biológicamente activa, la rapamicina forma un complejo ternario con mTOR y FKBP12, el cual es una proteína fijadora citosólica denominada en conjunto inmunofilina. La rapamicina actúa para inducir la dimerización de mTOR y FKBP12. La formación del complejo de rapamicina-FKBP12 da por resultado una ganancia de función, dado que el complejo se fija directamente a mTOR e inhibe la función de mTOR.

Un segundo complejo de mTORC descubierto más recientemente, mTORC2, es caracterizado por la presencia de las proteínas mTOR, Rictor, Protor-1 , mLST8 y mSIN1. mTORC2 también es referido como el "complejo mTOR-Rictor" o el complejo "insensible a rapamicina" dado que no se fija a rapamicina.

Ambos complejos de mTOR juegan importantes papeles en las vías de señales intracelulares que afectan el crecimiento celular y la proliferación, y la supervivencia. Por ejemplo, las proteínas objeto corriente abajo de mTORCI incluyen las quinasas ribosomales S6 (por ejemplo, S6K1 , S6K2) y la proteína fijadora de factor 4E de iniciación eucarionte (4E-BP1 ), las cuales son los reguladores clave de la traducción de las proteínas en las células. Además, mTORC2 es responsable de la fosforilación de AKT (S473); y estudios realizados han demostrado que la proliferación celular incontrolada debida a hiperactivación de AKT es uno de los puntos de referencia de varios tipos de cáncer.

En la actualidad, varios análogos de rapamicina están en proceso de desarrollo contra el cáncer (por ejemplo, CCI-779 de Wyeth, RAD001 de Novartis y AP23573 de Ariad Pharmaceuticals). Es interesante destacar que los datos clínicos demuestran que los análogos de rapamicina parecen ser efectivos contra ciertos tipos de cáncer, tales como linfoma de las células del manto, cáncer de endometrio, y carcinoma de células renales.

El descubrimiento de un segundo complejo proteico mTOR (mTORC2) que no es inhibido por rapamicina o sus análogos sugiere que la inhibición de mTOR por rapamicina es incompleta y un inhibidor directo de quinasa mTOR capaz de inhibir mTORCI y mTORC2 en el sitio catalítico fijador de ATP puede ser más eficaz y tener actividad antitumoral más amplia que rapamicina y sus análogos.

Recientemente, se han descubierto moléculas pequeñas inhibidoras de mTOR, incluso en las solicitudes de patente de los Estados Unidos N.° 11/599.663 y 11/657.156 de OSI Pharmaceuticals Inc.; las solicitudes internacionales WO/2008/023161 y WO/2006/090169 de Kudos Pharmaceuticals; y en las solicitudes internacionales WO/2008/032060, WO/2008/032086, WO/2008032033, WO/2008/032028, WO/2008/032036, WO/2008/032089, WO/2008/032072, WO/2008/031091 de AstraZeneca.

En vista del creciente conocimiento del papel de la señalización de mTOR en enfermedades (por ejemplo, cáncer), es deseable disponer de pequeñas moléculas inhibidoras de mTOR (incluso mTORCI y mTORC2) que se pueden usar para el tratamiento de enfermedades en las cuales se observa actividad aberrante de mTOR, tales como, por ejemplo, en cáncer. Además, puede ser deseable tener pequeñas moléculas inhibidoras de enzimas relacionadas (por ejemplo, PI3K, AKT) que actúan corriente arriba o corriente debajo de la vía de señales mTOR.

Síntesis de la invención En un aspecto, la invención provee compuestos de la fórmula I I en la cual las variables R1, R2, A, B y D tienen el significado descrito en la presente.

En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula I, o una de sus subfórmulas tal como se describe en la presente, y un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la presente invención provee un método para el tratamiento de cánceres tal como se describe en la presente en un mamífero que comprende administrar a un paciente que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una de sus subfórmulas tal como se describe en la presente.

En otro aspecto, la presente invención provee un método para inhibir la actividad de quinasa mTOR en un mamífero usando compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas tal como se describe en la presente.

En otro aspecto, la presente invención provee el uso de un compuesto de la fórmula I o una de sus subfórmulas tal como se describe en la presente, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

En otro aspecto, la presente invención provee métodos para usar compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, descritos en la presente, para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo, cáncer, mediados al menos en parte por la desregulación de la vía de señales PIKK (por ejemplo las señales de quinasa mTOR).

Descripción de los dibujos La Figura 1 , la Figura 1B, la Figura 1C, la Figura 1 D, la Figura 1 E y la Figura 1 F ilustran ciertos grupos W particulares representados por la fórmula I.

La Figura 2A y la Figura 2B ilustran ciertos grupos particulares D representados en la fórmula I.

La Figura 3A, la Figura 3B, la Figura 3C, la Figura 3D y la Figura 3E ilustran ciertos compuestos de la fórmula I.

Descripción detallada de la invención I. DEFINICIONES Tal como se usa en la presente, el término "alquilo", por sí mismo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical hidrocarbonato de cadena lineal o ramificada que tiene la cantidad de átomos de carbono designada (a saber, Ci_8 significa uno a ocho carbonos). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo; t-butilo, ¡so-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. El término "alquenilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más dobles enlaces. De modo similar, el término "alquinilo" se refiere a un radical alquilo insaturado que tiene uno o más triples enlaces. Los ejemplos de dichos grupos alquilo ¡nsaturados incluyen vinilo, 2-propenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1 ,4-pentadien¡lo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores. El término "cicloalquilo", "carbocíclico" o "carbociclo" se refieren a anillos hidrocarbonatos que tienen la cantidad indicada de átomos en el anillo (por ejemplo, cicloalquilo Cj-e) y que están totalmente saturados o que tienen no más de un doble enlace entre los vértices del anillo. Tal como se usa en la presente, "cicloalquilo", "carbocíclico" o "carbociclo" también se entienden con el significado de anillos hidrocarbonados bicíclicos, policíclicos y espirocíclicos tales como, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptano, pinano, biciclo[2.2.2]octano, adamantano, norboreno, alcano C&-12 espirocíclico, etc. Tal como se usa en la presente, los términos "alquenilo," "alquinilo," "cicloalquilo", "carbociclo" y "carbocíclico" se entienden con inclusión de sus variantes mono- y polihalogenadas.

El término "heteroalquilo", por sí mismo o en combinación con otro término, significa, a menos que se establezca otra cosa, un radical hidrocarbonato de cadena lineal o ramificada estable, que consiste de la cantidad establecida de átomos de carbono y de uno a tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de O, N, Si y S, y en donde los átomos de nitrógeno y azufre opcionalmente se pueden oxidar y el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente se puede cuaternizar. Los heteroátomo(s) O, N y S se pueden ubicar en cualquier posición interior del grupo heteroalquilo. El heteroátomo Si se puede ubicar en cualquier posición del grupo heteroalquilo, incluso la posición en la cual el grupo alquilo está adosado al resto de la molécula. Un "heteroalquilo" puede contener hasta tres unidades de insaturación, y también incluir variantes mono y polihalogenadas, o sus combinaciones. Los ejemplos incluyen -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-O-CF3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -S(0)-CH3, -CH2-CH2-S(0)2-CH3> -CH=CH-0-CH3, -S¡(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, y -CH=CH=N(CH3)-CH3. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tales como, por ejemplo, -CH2-NH-OCH3 y -CH2-0-S¡(CH3)3.

El término "heterocicloalquilo," "heterocíclico" o "heterociclo" se refiere a un grupo cicloalcano que contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y los átomo(s) de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. A menos que se establezca otra cosa, un anillo "heterocicloalquilo", "heterocíclico" o "heterociclo" puede ser un sistema de anillo monocíclico, a bicíclico, espirocíclico o policíclico. Los ejemplos no limitantes de anillos "heterocicloalquilo", "heterocíclico" o "heterociclo" incluyen pirrolidina, piperidina, imidazolidina, pirazolidina, butirolactama, valeriolactama, imidazolidinona, hidantoína, dioxolano, ftalimida, piperidina, pirimidina-2,4(1H,3H)-diona, 1 ,4-dioxano, morfolino, tiomorfolino, tiomorfolino-S-óxido, tiomorfolino-S.S-óxido, piperazina, pirano, piridona, 3-pirrolina, tiopirano, pirana, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, quinuclidina, tropano y similares. Un grupo "heterocicloalquilo," "heterocíclico" o "heterociclo" puede estar adosado al resto de la molécula a través de uno o más carbonos o heteroátomos en anillo. Un "heterocicloalquilo", "heterocíclico," o "heterociclo" puede incluir sus variantes mono- y polihalogenados. Los compuestos de la invención comprenden una estructura en donde un anillo heterocíclico saturado se fusiona a un anillo de pirimidina, el cual tal como se usa en la presente significa que el propio anillo heterocíclico se fusiona al núcleo de pirimidina, no contiene unidades de de insaturación distintos de los que se encuentran entre los dos vértices del anillo que comparten (y se fusionan con) el anillo de pirimidina.

El término "alquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente derivado de un alcano, tal como se ejemplifica mediante -CH2CH2CH2CH2-. Generalmente, un grupo alquilo (o alquileno) tendrá de 1 a 24 átomos de carbono, en donde los grupos que tienen 10 o menos átomos de carbono se prefieren en la presente invención. "Haloalquileno" se refiere a variantes mono y polihalogenados de alquileno. "Alquenileno" y "alquinileno" se refieren a las formas insaturadas de "alquileno" que tienen dobles o triples enlaces, respectivamente y también tienen el significado que incluye las variantes mono y polihalogenadas.

El término "heteroalquileno" por sí mismo o como parte de otro sustituyente significa un radical divalente, saturado o insaturado o polünsaturado, derivado de heteroalquilo, tal como se ejemplifica mediante -CH2-CH2-S-CH2CH2- y -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-, -0-CH2-CH=CH-, -CH2-CH=C(H)CH2-0-CH2- y -S-CH2-C=C- Para los grupos heteroalquileno, los heteroátomos también pueden ocupar alguno o ambos de los terminales de la cadena (por ejemplo, alquilenoxi, alquilendioxi, alquilenamino, alquilendiamino, y similares).

El términos "alcoxi," "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo adosados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente. Además, para los grupos dialquilamino, las porciones alquilo pueden ser iguales o diferentes y también se pueden combinar para formar un anillo de 3-7 miembros con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido. En consecuencia, un grupo representado como -NRaRb pretende incluir piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, azetidinilo y similares.

Los términos "halo" o "halógeno" por sí mismos o como parte de otro sustituyente significan, a menos que se establezca otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. Además, los términos tales como "haloalquilo," pretenden incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "Ci_4 haloalquilo" pretende incluir trifluorometilo, 2,2,2— trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, difluorometilo, y similares.

El término "arilo" significa, a menos que se establezca otra cosa, un grupo hidrocarbonato poliinsaturado, generalmente aromático, el cual puede ser un único anillo o múltiples anillos (hasta tres anillos) los cuales están fusionados entre sí. El término "heteroarilo" se refiere a grupos arilo (o anillos) que contienen de uno a cinco heteroátomos seleccionados de N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno o azufre están opcionalmente oxidados, y el(os) átomo(s) de nitrógeno está(n) opcionalmente cuaternizado(s). Un grupo heteroarilo puede estar adosado al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Los ejemplos no limitantes de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo y bifenilo, mientras que los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen piridilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimindinilo, triazinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, benzotriazinilo, purinilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzisoxazolilo, isobenzofurilo, isoindolilo, indolizinilo, benzotriazinilo, tienopiridinilo, tienopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopiridinas, benzotiaxolilo, benzofuranilo, benzotienNo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, isotiazolilo, pirazolilo, indazolilo, pteridinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirrolilo, tiazolilo, furilo, tienilo y similares. Los sustituyentes opcionales para cada uno de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo anotados con anterioridad pueden ser seleccionados del grupo de sustituyentes aceptables descritos más adelante.

Tal como se usa en la presente, el término "arileno" genéricamente se refiere a cualquier arilo que sea un radical divalente. Para un ejemplo más específico, "fenileno" se refiere a un radical de anillo fenilo divalente. Los términos "1 ,2-arileno", "1 ,3-arileno" o " ,4-arileno" se refieren a los isómeros geométricos de un amileno particular en donde dos grupos adosados a un arilo tal como se muestra en una fórmula están ubicados en una relación geométrica orto, meta o para respecto del arilo, respectivamente.

Tal como se usa en la presente, el término "heteroarileno" se refiere genéricamente a cualquier heteroarilo que es un radical divalente. Para un ejemplo más específico, "piridileno" se refiere a un radical de anillo piridilo divalente. Por ejemplo, un 2,5— piridileno se refiere a un radical de anillo piridilo divalente en el cual los dos grupos adosados al anillo piridileno tal como se muestra en la fórmula están adosados en la posición 2 y 5 del anillo de piridina.

Los términos anteriores (por ejemplo, "alquilo," "arilo" y "heteroarilo"), en algunas formas de realización, incluyen las formas sustituidas y no sustituidas del radical indicado. Los sustituyentes preferidos para cada tipo de radical se proveen a continuación.

Los sustituyentes de los radicales alquilo (incluso los grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) pueden ser una variedad de grupos que incluyen, sin limitaciones, -halógeno, -ÓR\ -NR'R", -SR\ -SiR'^'R'", -OC(0)R\ -C(0)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(0)NR'R", -NR"C(0)R\ -NR,,,C(0)NR,R,\ -NR"C(O)2R\ -NHC(NH2)=NH, -NRC(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR\ -NR^NR^^N-CN, -NR",C(NR'R")=NOR', -NHC(NH2)=NR',-S(0)R', -S(0)2R', -SÍO^NR'R", -NR'S(0)2R", -NR-SiO NRK", -CN, -N02, -(CH^^-OR', -(CH^^-N^R", -(CH^^-SR', -(CH2)i_4CONR'R", en una cantidad que varía de cero a (2m'+1 ), en donde m' es la cantidad total de átomos de carbono en dicho radical. R', R" y R'" se refieren cada uno independientemente a grupos que incluyen, por ejemplo, hidrógeno, alquilo Ci_6 no sustituido, heteroalquilo no sustituido, arilo no sustituido, arilo sustituido con 1-3 halógenos, alquilo C-i_6 no sustituido, grupos alcoxi Ci_e o tioalcoxi Ci_6, o no grupos arilalquilo C1-4 sustituido, heteroarilo no sustituido, heteroarilo sustituido, entre otros. Cuando R' y R" están adosados al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" pretende incluir 1-pirrolidinilo y 4-morfolinilo. Otros sustituyentes para radicales alquilo, incluso heteroalquilo, alquileno, incluyen por ejemplo, =O, =NR\ =N-OR', =N-CN, =NH, en donde R' incluye sustituyentes tales como los que se describen con anterioridad. Cuando un sustituyente para los radicales alquilo (incluso los grupos a menudo referidos como alquileno, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo y cicloalquilo) contiene un ligador alquileno (por ejemplo, -(CH2)i_4-NR'R"), el ligador alquileno también incluye los variantes halo. Por ejemplo, el ligador "~(CH2)i_4-" cuando se usa como parte de un sustituyente pretende incluir difluorometileno, 1 ,2-difluoroetileno, etc.

De modo similar, los sustituyentes para los grupos arilo y heteroarilo son variados y generalmente son seleccionados del grupo que incluye, sin limitaciones, -halógeno, -OR\ -OC(0)R\ -NR'R", -SR', -R\ -CN, -N02, -C02R', -CONR'R", -C(0)R', -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R\ -NR"C(O)2R\ -NR'C(0)NR"R'", -NHC(NH2)=NH, -NR'C(NH2)=NH, -NHC(NH2)=NR', -S(0)R', -S(0)2R', -S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -N3, perfluoroalcoxi C-,-4, y perfluoroalquilo d-4, -(CH2)i-r-SiR,R,,R,,,> -(CH2)i_4- I -(CH2)i_4CONR,R,,> en una cantidad que varía de cero a la cantidad total de valencias abiertas en el sistema de anillo aromático; y en donde R', R" y R'" son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo C-i_6, cicloalquilo C3_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, arilo y heteroarilo no sustituido, (arilo no sustituido)-alquilo Ci_4, y ariloxi no sustituido-alquilo d-4. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno de los sustituyentes arilos anteriores adosados a un átomo de anillo mediante un alquileno de 1-4 átomos de carbono. Cuando un sustituyente del grupo arilo o heteroarilo contiene un ligador alquileno (por ejemplo, -(CH2)1_4-NR,R"), el ligador alquileno también incluye las variantes halo. Por ejemplo, el ligador "-{CH2)i_4-" cuando se usa como parte de un sustituyente se entiende con inclusión de difluorometileno, 1 ,2-difluoroetileno, etc.

Tal como se usa en la presente, el término "heteroátomo" pretende incluir oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S) y silicio (Si).

Tal como se usa en la presente, el término "quiral" se refiere a moléculas que tienen la propiedad de no superponerse en su contrapartida de imagen especular, mientras que el término "aquiral" se refiere a moléculas que pueden superponerse en su contrapartida de imagen especular.

Tal como se usa en la presente, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen idéntica constitución química, pero difieren respecto de la disposición de los átomos o grupos en el espacio.

"Diastereómero" se refiere a un estereoisómero con dos o más centros de quiralidad y cuyas moléculas no son imágenes especulares entre sí. Los diastereómeros tienen diferentes propiedades físicas, por ejemplo puntos de fusión, puntos de ebullición, propiedades espectrales, y reactividades. Las mezclas de diastereómeros se pueden separar mediante procedimientos analíticos de alta resolución tales como electroforesis y cromatografía.

"Enantiómeros" se refiere a dos estereoisómeros de un compuesto que no son imágenes especulares superponibles entre sí.

Las definiciones y convenciones estereoquímicas usadas en la presente generalmente siguen a S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, Nueva York; y Eliel, E. y Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1994. Los compuestos de la invención pueden contener centros asimétricos o quirales, y en consecuencia existen en diferentes formas estereoisoméricas. Se pretende que todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de la invención, incluso sin limitaciones, diastereómeros, enantiómeros y atropisómeros, así como sus mezclas tales como mezclas racémicas, forman parte de la presente invención. Muchos compuestos orgánicos existen en forma óptimamente activas, a saber, que tienen la capacidad para rotar el plano de la luz polarizada plana. Al describir un compuesto óptimamente activo, se usan los prefijos D y L, o R y S, para denotar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). Los prefijos d y I o (+) y (-) se emplean para designar el signo de rotación de la luz polarizada plana por el compuesto, en donde (-) o 1 significa que el compuesto es levorrotatorio. Un compuesto con el prefijo (+) o d es dextrorrotatorio. Para una estructura química dada, estos estereoisómeros son idénticos excepto en que son imágenes especulares entre sí. Un estereoisómero específico también se puede referir como enantiomero, y una mezcla de dichos isómeros a menudo se denomina mezcla enantiomérica. Una mezcla 50:50 de enantiómeros se denomina mezcla racér ica o racemato, lo cual puede ocurrir cuando no ha habido estereoselección o estereospecificidad en una reacción química o proceso. Los términos "mezcla racémica" y "racemato" se refieren a una mezcla equimolar de dos especies enantioméricas, carentes de actividad óptica.

Tal como se usa en la presente, el término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías, los cuales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones por migración de un protón, tales como isomerizaciones ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.

Tal como se usa en la presente, el término "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y un compuesto de la invención. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, sin limitaciones, agua, isopropanol, etanol, metanol, DMSO, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina. El término "hidrato" se refiere al complejo en el cuál la molécula de solvente es agua.

Tal como se usa en la presente, el término "grupo protector" se refiere a un sustituyente que comúnmente se emplea para bloquear o proteger un grupo funcional particular en un compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector amino" es un sustituyente adosado a un grupo amino que bloquea o protege la función amino en el compuesto. Los grupos protectores amino incluyen acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), behciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbo ilo (Fmoc). De modo similar, un "grupo protector hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la función hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen acetilo y sililo. Un "grupo protector carboxi" se refiere a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la función carboxi. Los grupos protectores carboxi incluyen fenilsulfoniletilo, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2— (trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluensulfonil)etilo, 2-{p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2— (difenilfosfino)— etilo, nitroetilo y similares. Para una descripción general de grupos protectores y su uso, ver P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4.a edición, Wiley-Interscience, Nueva York, 2006.

Tal como se usa en la presente, el término "mamífero" incluye, sin limitaciones, humanos, ratones, ratas, cobayos, monos, perros, gatos, caballos, vacas, cerdos y ovejas.

Tal como se usa en la presente, el término "sales farmacéuticamente aceptables" pretenden incluir sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, según los sustituyentes particulares tal como se encuentra en los compuestos descritos en la presente. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funciones relativamente ácidás, se pueden obtener sales por adición de bases al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, en forma pura o en un solvente inerte adecuado. Los ejemplos de sales derivadas de las bases inorgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen las de aluminio, de amonio, de calcio, de cobre, férricas, ferrosas, de litio, de magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, de sodio, de zinc y similares. Las sales derivadas de bases orgánicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, incluso aminas sustituidas, aminas cíclicas, aminas naturales y similares, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenziletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolino, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolino, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina y similares. Cuando los compuestos de la presente invención contienen funciones relativamente básicas se pueden obtener sales por adición de ácido al poner en contacto la forma neutra de dichos compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte deseado. Los ejemplos de sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, monohidrógeno carbónico, fosfórico, monohidrógeno fosfórico, dihidrógeno fosfórico, sulfúrico, monohidrógeno sulfúrico, yodhidrico, o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos no relativamente no tóxicos tales como ácido acético, propiónico, isobutírico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, itálico, bencensulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos tales como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos tales como ácidos glucurónico o galacturónico y similares (ver, por ejemplo, Berge, S.

M., et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19). Ciertos compuestos de la presente invención contienen funciones básicas y ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales por adición de ácido o de base.

Las formas neutras de los compuestos se pueden regenerar al poner en contacto la sal con una base o ácido y aislar el compuesto original en la forma convencional. La forma original del compuesto difiere de las diversas formas de sales en ciertas propiedades físicas, tales como la solubilidad en solventes polares, pero, por lo demás, las sales son equivalentes a la forma original del compuesto a los fines de la presente invención.

Además de las formas de sales, la presente invención provee compuestos que están en la forma de profármaco. Tal como se usa en la presente el término "profármaco" se refiere a los compuestos que sufren fácilmente cambios químicos en condiciones fisiológicas a fin de proveer los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la presente invención mediante métodos químicos y bioquímicos en un ambiente ex vivo. Por ejemplo, los profármacos se pueden convertir lentamente en los compuestos de la presente invención cuando se colocan en un reservorio de parche transdérmico con una enzima o reactivo químico adecuado.

Los profármacos de la invención incluyen compuestos en donde un residuo de aminoácido o una cadena de polipéptido de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) residuos de aminoácidos, se unen covalentemente a través de un enlace amida o éster a un grupo libre amino, hidroxi o ácido carboxílico de un compuesto de la presente invención. Los residuos de aminoácidos incluyen sin limitaciones los 20 aminoácidos naturales comúnmente designados mediante símbolos de tres letras y también incluyen fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, gamma-carboxiglutamato, ácido hipúrico, ácido octahidroindol-2-carboxílico, estatina, ácido 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, metilalanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina, metioninsulfona y ter-butilglicina.

Los tipos adicionales de profármacos también están abarcados. Por ejemplo, se puede derivar un grupo carboxilo libre de un compuesto de la invención como amida o alquiléster. Como otro ejemplo, los compuestos de la presente invención que comprenden grupos hidroxi libres se pueden derivar como profármacos al convertir el grupo hidroxi en un grupo tal como, sin limitaciones, un grupo éster fosfato, hemisuccinato, dimetilaminoacetato, o fosforiloximetiloxicarbonilo, tal como se reseña en Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overeóme by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115. También se incluyen los profármacos carbamato de grupos hidroxi y amino, tales como los profármacos de carbonato, ésteres de sulfonato y ésteres de sulfato de grupos hidroxi. La derivación de grupos hidroxi como éteres de (aciloxi)metilo y (aciloxi)etilo, en donde el grupo acilo puede ser un éster alquilo opcionalmente sustituido con grupos que incluyen sin limitaciones, funciones éter, amina y ácido carboxílico, o en donde el grupo acilo es un éster de aminoácido tal como se describe con anterioridad, también está abarcada. Los profármacos de este tipo se describen en J. Med. Chem., (1996), 39:10. Los ejemplos más específicos incluyen el reemplazo del átomo de hidrógeno del grupo alcohol por un grupo tal como alcanoiloximetilo (Ci_s), 1- (alcanoiloxi (Ci_6))etilo, 1-metil-1-(alcanoiloxi (Ci_6))etilo, alcoxi (C-i-6)carboniloximetilo, N-alcox¡ (Ci_6)carbon¡laminometilo, succinoílo, alcanoilo(Ci_6), alfa-amino alcanoílo (C1-4), arilacilo y alfa-aminoacilo, o alfa-aminoacil-alfa-aminoacilo, en donde cada grupo alfa-aminoacilo es independientemente seleccionado de los L-aminoácidos naturales, P(0)(OH)2, -P(O)(O alquilo (Ci_e))2 o glucosilo (en donde el radical es el resultado de la remoción de un grupo hidroxilo de la forma hemiacetal de un hidrato de carbono).

Para ejemplos adicionales de derivados de profármacos, ver, por ejemplo, a) Design of Prodrugs, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) y Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, editado por K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) A Textbook of Drug Design and Development, editado por Krogsgaard-Larsen y H. Bundgaard, Capítulo 5 "Design and Application of Prodrugs", por H. Bundgaard p. 113-191 (1991 ); c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); y e) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984), cada uno de los cuales se incorpora específicamente en la presente por referencia.

Además, la presente invención provee metabolitos de compuestos de la invención. Tal como se usa en la presente, un "metabolito" se refiere a un producto producido por el metabolismo en el organismo de un compuesto o sal específico. Dichos productos pueden ser por ejemplo el resultado de la oxidación, la reducción, la hidrólisis, la amidación, la desamidación, la esterificación, la desesterificación, la escisión enzimática, y similares, del compuesto administrado.

Los productos metabolitos generalmente se identifican al preparar un isótopo con marca radiactiva (por ejemplo, 14C o 3H) de un compuesto de la invención, administrarlo por vía parenteral en una dosis detectable (por ejemplo, superior a aproximadamente 0,5 mg/kg) a un animal tal como una rata, un ratón, un cobayo, un mono o un humano, y dejar transcurrir tiempo suficiente para que ocurra el metabolismo (generalmente aproximadamente 30 segundos a 30 horas) y aislar los productos de conversión de la orina , la sangre u otras muestras biológicas. Estos productos se aislan fácilmente dado que tienen marca radiactiva (otros se aislan mediante el uso de anticuerpos capaces de fijar los epitopos sobrevivientes en el metabolito). Las estructuras del metabolito están determinadas en la forma convencional, por ejemplo, por análisis de MS, LC/MS o RMN. En general, el análisis de los metabolitos se lleva a cabo de la misma manera que los estudios convencionales de metabolismo de fármacos conocidos por los expertos en la técnica: Los productos de los metabolitos, siempre que no se encuentren de otro modo ¡n vivo, son útiles para los ensayos de diagnóstico para la dosificación terapéutica de los compuestos de la invención.

Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluso formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y pretenden estar abarcadas en el alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y pretenden estar dentro del alcance de la presente invención.

Ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, los diastereómeros, los isómeros geométricos, los regioisómeros y los isómeros individuales (por ejemplo, enantiómeros separados) pretenden todos estar abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, la presente invención también abarca las variantes con rótulos isotópicos de la presente invención que son idénticas a las citadas en la presente, salvo por el hecho de que uno o más átomos han sido reemplazados por un átomo que tiene masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o el número de masa predominantes que se encuentran naturalmente en la naturaleza para el átomo. Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular tal como se especifica están contemplados dentro del alcance de los compuestos de la invención, y sus usos. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 50, 170, 80, 32P, 33P, 35S, 8F, 36CI, 123l y 125l. Ciertos compuestos con marca isotópica de la presente invención (por ejemplo, los rotulados con 3H o 14C) son útiles para ensayos de distribución de los compuestos y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos tritiados (3H) y de carbono-14 ( C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. La ulterior sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (a saber, 2H) pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que son el resultado de mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, aumento de la vida media in vivo o reducción de los requisitos de dosificación) y en consecuencia se pueden preferir en algunas circunstancias. Los isótopos emisores de positrones tales como 50, 13N, 11C, y 18F son útiles para los estudios de tomografías de emisión de positrones (PET) con el fin de examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos con rótulo isotópico de las presentes invenciones generalmente se pueden preparar mediante los siguientes procedimientos análogos a los descritos en los esquemas y/o en los Ejemplos en la presente más adelante, al sustituir un reactivo sin marca isotópica por un reactivo con marca isotópica.

Los términos "tratar" y "tratamiento" se refieren a medidas de tratamiento terapéutico y profiláctico o preventivo, en donde el objeto consiste en prevenir o frenar (reducir) un cambio fisiológico no deseado o trastorno, tal como el desarrollo o la diseminación de cáncer. A los fines de la presente invención, los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen sin limitaciones, el alivio de los síntomas, la reducción del grado de la enfermedad, la estabilización (a saber, el no empeoramiento) del estado de enfermedad, el retraso o el frenado de la progresión de la enfermedad, el alivio o la paliación del estado de enfermedad, y la remisión (sea parcial o total), se detectable o no detectable. El "tratamiento" también puede significar la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibiera tratamiento. Los que necesitan del tratamiento incluyen los que ya presentan la condición patológica o el trastorno así como los que tienen tendencia a presentar la condición patológica o el trastorno o aquellos en los cuales se puede prevenir la condición patológica o trastorno.

La frase "cantidad terapéuticamente efectiva" significa una cantidad de un compuesto de la presente invención que (i) trata o previene la enfermedad, condición patológica o trastorno particular, (ii) atenúa, alivia o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición patológica o trastorno particular, o (iii) previene o retrasa el inicio de uno o más síntomas enfermedad, condición patológica o trastorno particular descrito en la presente. En el caso de cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir la cantidad de las células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (a saber, frenar en cierto grado y de preferencia detener) la infiltración de las células cancerosas en los órganos periféricos; inhibir (a saber, frenar en cierto grado y de preferencia detener) la metástasis tumoral; inhibir, en cierto gradeo, el crecimiento del tumor; y/o aliviar en cierto grado uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. Hasta él grado en el cual el fármaco puede prevenir el crecimiento y/o matar las células cancerosas existentes, puede ser un citostático y/o un citotóxico'. Para la terapia del cáncer, se puede medir la eficacia, por ejemplo, al evaluar el tiempo hasta la progresión de la enfermedad (TTP) y/o determinar la tasa de respuesta (RR).

Los términos "cáncer" y "canceroso" se refieren o describen la condición fisiológica en mamíferos que se caracteriza generalmente por un crecimiento celular no regulado. Un "tumor" comprende una o más células cancerosas. Los ejemplos de cáncer incluyen sin limitaciones, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o enfermedades malignas linfoides. Los ejemplos más particulares de dichos cánceres incluyen cáncer de células pavimentosas (por ejemplo, cáncer de células pavimentosas epiteliales), cáncer de pulmón que incluye cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas ("NSCLC"), adenocarcinoma de pulmón y carcinoma pavimentóse» del pulmón, cáncer de peritoneo, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico o de estómago que incluye cáncer gastrointestinal, cáncer de páncreas, glioblastoma, cáncer cervical, cáncer de ovario, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, hepatoma, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de riñon o renal, cáncer de próstata, cáncer de vulva, cáncer de tiroides, carcinoma hepático, carcinoma anal, carcinoma peniano, así como cáncer de cabeza y cuello.

Tal como se usa en la presente, el término "adjunto" se refiere al uso de los compuestos activos en conjunción con medios terapéuticos conocidos. Dichos medios incluyen regímenes citotóxicos de fármacos y/o radiación ionizante tal como se usa en el tratamiento de diferentes tipos de cáncer. Los ejemplos de agentes quimioterápicos adjuntos que se pueden combinar con los compuestos de la invención incluyen sin limitaciones, los siguientes: agentes alquilantes: mostazas nitrogenadas, mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, clorambucilo; nitrosoureas: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina (metil-CCNU), etilenimina/metilmelamina, trietilenmelamina (TEM), trietilentiofosforamida (tiotepa), hexametilmelamina (HM , altretamina); alquilsufonatos: busulfano; triazinas, dacarbazina (DTIC); antimetabolitos: análogos de ácido fólico, metotrexato, trimetrexato, análogos de pirimidina^ 5-fluorouracilo, fluorodesoxiuridina, gemcitabina, citosinarabinósido (AraC, citarabina), 5-azacitidina, 2,2'-difluorodesoxicitidina; análogos de purina: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, azatioprina, 2'-desoxicoformicina (pentostatina, eritrohidroxinoniladenina (EHNA), fludarabinfosfato, 2-clorodesoxiadenosina (cladribina, 2-CdA); inhibidores de topoisomerasa I: camptotecina, topotecano, irinotecano, rubitecano; productos naturales: fármacos ántimicóticos, paclitaxel, alcaloides de vinca, vinblastina (VLB), vincristina, vinorelbina, taxotere, (docetaxel), estramustina, fosfato de estramustina; epipodofilotoxinas, etopósido, tenipósido; antibióticos: actinomicina D, daunomicina (rubidomicina), doxorrubicina (adriamicina), mltoxantrona, idarrubicina, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), mitomicina C, dactinomicina; enzimas: L-asparaginasa, ARNsa A; modificadores de la respuesta biológica: interferón-alfa, IL-2, G-CSF, GM-CSF; agentes de diferenciación: derivados de ácido retinoico; radiosensibilizantes: metronidazol, misonidazol, desmetilmisonidazol, pimonidazol, etanidazol, nimorazol, RSU 1069, EO9, RB 6145, SR4233, nicotinamida, 5-bromodesoxiuridina, 5-yododesoxiuridina, bromodesoxicitidina; complejos de coordinación de platino: cisplatino, carboplatino; antracenodiona; mitoxantrona, AQ4N, urea sustituida;' hidroxiurea; derivados de metilhidrazina: N-metilhidrazina (MIH), procarbazina; supresores adrenocorticales: mitotano (o.p-DDD), aminoglutetimida; citocinas: interferón (alfa, beta, gamma), interleucina; hormonas y antagonistas: adrenocorticosteroides/antagonistas, prednisona y equivalentes, dexametasona, aminoglutetimida, progestinas, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol; estrógenos, dietilstilbestrol, etinilestradiol/equivalentes, antiestrógeno, tamoxifeno, andrógenos, propionato de testosterona, fluoximesterona/equivalentes, antiandrógenos, flutamida, análogos de hormona liberadora de gonadotropina, leuprolida; antiandrógenos no esteroides, flutamida; inhibidores de EGFR; e inhibidores de proteasoma. Los compuestos activos también se pueden usar como aditivos de cultivos celulares para inhibir mTOR, por ejemplo, a fin de sensibilizar las células a los agentes quimioterápicos conocidos o los tratamientos con radiación ionizante in vitro.

II. COMPUESTOS A En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I (|); o una de su sales farmacéuticamente aceptables, en donde en la fórmula I, A es un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de modo independiente de N, O y S como vértices del anillo y que tiene de 0 a 2 enlaces dobles; opcionalmente fusionados al anillo heterocíclico de A es un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y donde el anillo A y si está presente, el anillo arilo de 6 miembros o el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado a este, también está sustituido con 0 a 5 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaRb -OC(0)Rc, -ORa, -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)Rc, -Rc, -iCH2)i-HMRaRb, -(CH2)i-4-NRaC(0)Rc, -(CH2)i-4-ORa, -(CH2)^-SRa, -(CH2)1_4-S(0)2Rc, -ÍCH2)i-4-S(0)Rc, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, donde Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-6, fenilo y y opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R° se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_6, fenilo y -(CH^-4 (fenilo) y alguno de los dos sustituyentes unidos al mismo átomo del anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente se combinan para formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o heterocíclico de 3 a 5 miembros sustituido con 0-3 sustituyentes RA; R1 y R2 se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que comprende -N(W)- como uno de los vértices del anillo, donde W está representado por la fórmula i E-(F)m-(G)p_^. i donde E es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo Ce-io, heteroarilo C5-10. cicloalquilo C3_i0) heterocicloalquilo C3_i0, alquilo C1-6 y heteroalquilo Ci_6; y donde E está sustituido de modo independiente con 0 a 5 sustituyentes RE seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(O)ORd, -C(0)NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC(0)Re, -OC(0)Rf, -NRdC(0)NRdRe, -OC(0)NRdRe, -C(=NORd)NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(0)2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =O, -CN, -(CH2)1_4-NRdRe, -{CH2)1_4-SRd, -{CH2)i_4-ORd, -{CH2)i-4-C(0)ORd, _(CH2)i-*-C(0)NRdRe, -(CH2)i_4-C(0)Rd, -(CH2)i-4-NRdC(0)Re, -(CH2)i-*-OC(0)Rff -(CH2)1^-NRdC(0)NRdRe> -(CH2)1-^-OC(0)NRdRe> -(CH2)1^-C(=NORd)NRdRe, -(CH2)1^-NRdC(=N-CN)NRdRe, -(CH2)1_4-NRdS(0)2NRdRe, -(CH2)i_4-S(0)2Rd, -(CH2)1_4-S(0)2NRdRe, -(CH2)i-4-N02, -<CH2)i-*-N3 y -(CH2)1_4-CN; donde Rd y Re se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C3_7, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo y opcionalmente Rd y Re, cuando se une al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rf se selecciona de alquilo C-i-e, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3_7, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; y donde alguno de los dos sustituyentes de los átomos adyacentes o ubicados en el mismo átomo de E opcionalmente se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros; F es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6 y heteroalquileno C1-6; donde F está sustituido de modo independiente con 0 a 3 sustituyentes RF seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NR9Rh, -SR9, -OR9, -C(O)OR9, -C(0)NR9Rh, -NR9C(0)R¡, -OC(0)R¡, -NR9C(0)NR9Rh, -OC(0)NR9Rh, NR9S(0)2NR9Rh, -S(0)2R9, -S(0)2NRgRh, -R¡, -N02, N3, =0, -CN, -{CH2)1_4-NR9Rh, -(CHa)^-SR9, -(CH2)1_4-OR9, -(CH2)i- -C(0)OR9, -(CH2)i-4-C(0)NR9Rh, -(CHz)^-C(0)R9, -(CH2)1_4-NR9C(0)Rh, -(CH^-.y-OCÍO)^, -(CH2)1_4-NR9C(0)NR9Rh, -(CH2)1_4-OC(0)NR9Rh, -(CH2)1-4-NR9S(0)2NR9Rh, -(CH2)i-4-S(0)2R9, -(CHz)^-S(O)2NR9Rh, -(CHzJ^-NOz, -(CH^^-Na y -(CH2)i^-CN; donde R9 y Rh se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo C-i_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, fenilo y -(CH2) _4-fenilo y opcionalmente R9 y Rh, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R' se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_ , heterocicloalquilo C3_ > fenilo y -(CH2)i_4-fenilo; G es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-> -S(0)o-r- y -NHS(0)2-, sus subíndices m y p son cada uno de modo independiente un número entero de 0 a 1 ; donde el anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros formado pro la combinación de R1 y R2 opcionalmente también comprende 1 heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes RR seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NRjRk, -SRj, -ORj, -C(0)ORj, -C(0)NRjRk, -NHC(O)Rj, -OC(0)Rj, -Rm, -CN, -(CH2)i-4-CN, alquenilen-C02Rj, C2_4 alquenilen-C(0)NRjRk, =0, =S y =N-CN, donde Rj y Rk se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C-i_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3_7, fenilo y -(CH2)i_4-(Ph) y R' y Rk, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y Rm se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C3_7 y -(CH2)i^-(Ph) y donde cuando R1 y R2 se combinan para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros luego dos sustituyentes de átomos iguales o adyacentes del anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros opcionalmente se combinan para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes RR; B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenileno y heteroarileno de 5 a 6 miembros y está sustituido con 0 a 4 sustituyentes RB seleccionados de halógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -N02, -C(0)ORn, -C(0)NRnR°, -NRnC(0)R°, -NRnC(0)NRnR°, -ORn, -NRnR°, -ÍCH2)i-4-C(0)ORn, y Rp; donde Rn y R° se seleccionan de modo independiente de hidrógeno y alquilo C-i-s, haloalquilo C-i^, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, fenilo y -(CH2)i_4-(fenilo) o cuando éstán unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rn y R° opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rp es alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)-i_4-(fenilo), donde dos sustituyentes, que no incluyen el grupo D, ubicados en átomos adyacentes de B opcionalmente se combinan para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 sustituyentes RB; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(=N-OR4)NR4R5, -NR3C(=N-NR )NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4, -NR3S(0)2NR4R5 y -NR3S(0)2R4, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Gi_6, haloalquilo Ci_6 y alquenilo C2-6; R4 y R5 se seleccionan de modo independiente dél grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_e, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_10, heterocicloalquilo C3_io, arilo C6-10 y heteroarilo Cs-io y R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo y está sustituido con 0-3 sustituyentes RD; y donde R3, R4 y R5 también está sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN, -NRqRr, -ORq, -SRq, -C(O)ORq, -C(0)NRqRr, -NRqC(0)Rr, -NRqC(0)ORs, -ÍCH2)i- -NRqRr, -(CH2)i-4-ORq, -(CH2)i_4-SRq, -(CH2)i^-C(0)ORq, -<CH2)i-4-C(0)NRqRr, -(CH2)i_4-NRqC(0)Rr, -(CH2)i-4-NRqC(0)ORr, -(CH2)i-4-CN, -<CH2)i-4-N02) -S(0)Rr, -S(0)2Rr, =0 y -Rs; donde Rq y Rr se seleccionan de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C-i-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo 03-7, arilo Ce- io, heteroarilo C5-10; y Rs> en cada aparición, se selecciona de modo independiente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo 03-7, arilo C-6-10 y heteroarilo Cs-io; y donde el grupo D y un sustituyente ubicado en un átomo adyacente del anillo B opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo y está sustituido con 0-3 sustituyentes RD.

En una segunda forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, A es un anillo de 5 a 8 miembros y también está sustituido con 0 a 3 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(0)ORa, -C(0)NRaRb, -NRaR -OC(0)Rc, -ORa, -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)Rc, -Rc, -<CH2)i-r-ORa, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3, donde Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_4 , haloalquilo C1-4 , heteroalquilo C-i_ 4 y cicloalquilo C3_6 y opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; Rc se selecciona de alquilo Ci_4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, fenilo y -(CH2)i_4 (fenilo); B se selecciona del grupo que consiste en fenileno, piridileno, pirimidileno, piridazinileno y pirazinilino y está sustituido con 0 a 4 sustituyentes RB seleccionados de halógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -N3) -N02, -C(0)ORn, -C(0)NRnR°, -NRnC(0)R°, -NRnC(0)NRnR°, -ORn, -NRnR° y Rp; donde Rn y R° se seleccionan de modo independiente de hidrógeno y alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, heteroalquilo Ci_4, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7 o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rn y R° opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Rp es alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3_7; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -OC(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4, -NR3S(0)2NR4R5 y -NR3S(0)2R4, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 y alquenilo C2-6; R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C^, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, arilo Ce-?? y heteroarilo C5-10 y 4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y donde R3, R4 y R5 también están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -N02l -CN, -NRqRr, -ORq, -SRq, -C(0)ORq, -C(0)NRqRr, -NRqC(0)Rr, -NRqC(0)ORs, -(CH2)1_4-NRqRr, -{CH2)i-4-ORq, -(CH2)1^-SRq, -(CHz)^-C(O)ORq, -{CH2)1_4-C(0)NRqRr, -{CH2)1_4-NRqC(0)Rr, -(CH2)1_4-NRqC(0)ORr, -(CH2)1_4-CN, -(CH2)1_4-N02, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, =0 y -Rs; donde Rq y Rr se selecciona de hidrógeno, alquilo d_ , haloalquilo C^, alquenilo C2_6, alquinilo C2_ 6, heteroalquilo C1-4, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10; y Rs, en cada aparición, se selecciona de modo independiente de alquilo C1-4, haloalquilo C-i_4, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-.7, arilo y heteroarilo C5-6; y donde el grupo D y un sustituyente ubicado en el átomo adyacente del anillo B opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo.

En una tercera forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera y segunda formas de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, el anillo A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, 3-metil-morfolin-4-ilo, 3-etil-morfolin-4-ilo, 3-iso-propil-morfolin-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolin- -ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-ilo, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ilo, 3-isopropil-morfolin-4-ilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(0)ORa,-C(0)NRaR , -NRaRb -ORa, -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)Rc, -Rc, halógeno, F, Cl, Br, I, -NÜ2, -CN y -N3, donde Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo C-i_6, haloalquilo C-i-^, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2-Q y cicloalquilo C$-e, donde opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros y Rc se selecciona de alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_6; y B es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, pirimidinileno y piridileno opcionalmente sustituido.

En una cuarta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la tercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, el anillo A está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes RA seleccionados de NRaRb -ORa y -Rc.

En una quinta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda o tercera forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, el anillo A se selecciona del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, 3-metil-morfol¡n-4-¡lo, 3-etil-morfolin-4-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo y 1 ,4-oxazepan-4-ilo; y B es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en 1 ,4-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4-piridileno.

En una sexta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la segunda y tercera forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, B es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en 1 ,4-fenileno, 2,5-piridileno y 2,4-piridileno.

En una séptima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda o tercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, R y R2 se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido que comprende el grupo -N(W>-, donde el átomo de nitrógeno de -N(W)- es el único heteroátomo de dicho anillo heterocíclico de 5 miembros opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de esta séptima forma de realización, R1 y R2 se combinan para formar una pirrolidiha o pirrolidin-2-ona opcionalmente sustituida, donde el átomo de nitrógeno del anillo pirrolidina o pirrolidin-2-ona está sustituido con un grupo W.

En una octava forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda o tercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, R1 y R2 se combinan para formar un anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende el grupo -N(W)-, donde el átomo de nitrógeno de -N(W)- es el único heteroátomo de dicho anillo heterocíclico de 6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertos aspectos de la octava forma de realización de la fórmula I, R y R2 se combinan para formar una piperidina o piperidin-2-ona opcionalmente sustituida, donde el átomo de nitrógeno del anillo de piperidina o piperidin-2-ona está sustituido con un grupo W.

En una novena forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la cuarta forma de realización, un compuesto de la fórmula I es una subfórmula seleccionada del grupo que consiste en: l-A l-B donde RR se selecciona del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -Rm, -(CH2)i-4-CN, -(CH2)1_4ORj, -(CH2 -4NRjR\ alquenilen C2^-C02Rj, alquenilen C^-CÍOJNR^ y =0; y R? se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, N02 y Rp, donde Rp se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo C^, alquenilo C2_5 y alquinilo C2_6.

En una décima forma de realización, un compuesto de la fórmula I es de i-o i-p donde RR se selecciona del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I y -Rm; y RB se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, N02 y Rp, donde Rp se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2_6.

En una undécima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la segunda, novena, décima y trigésima séptima forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, D se selecciona del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4 y -NR3S(0)R4 En una duodécima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la segunda, novena, décima, trigésima séptima y cuadragésima forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -NR3C(0)NR4R5 y -NR R5_, donde R3 es hidrógeno; R4 y R5 son de modo independiente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_e, heteroalquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C3-.7, arilo C6-10 y heteroarilo C5_10 y R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 7 miembros.

En una decimotercera forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la duodécima forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR4R5, donde R4 es hidrógeno o alquilo Ci_3 y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de opcionalmente sustituido arilo Ce-io, heteroarilo C5--10 y heterociclilalquilo C3-7.

En una decimocuarta forma de realización y por ejemplo, en un cierto aspecto de la decimotercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR4R5, donde R4 es hidrógeno o alquilo C-i_3 y R5 es un arilo Ce-io y heteroarilo C5-.10 opcionalmente sustituido.

En una decimoquinta forma de realización y por ejemplo, en un cierto aspecto de la decimotercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR4R5, donde R4 es hidrógeno o alquilo Ci_3 y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de opcionalmente sustituido pirimidina, bencimidazol, imidazol y pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona.

En una decimosexta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la decimotercera forma de realización, en la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR4R5, donde R4 es hidrógeno o alquilo y R5 es un heterociclilalquilo C3-.7 opcionalmente sustituido seleccionados del grupo que consiste en: donde el átomo de hidrógeno unido a uno o más vértices del anillo de nitrógeno o carbono en el anillo heterocicloalquilo está opcionalmente reemplazado con un RD sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NRqRr, -ORq y Rs.

En una decimoséptima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la decimosexta forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R5 se selecciona del grupo que consiste en: En una decimoctava forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la duodécima forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR4R5, donde R4 y R5 se combinan para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionados del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo.

En una decimonovena forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la duodécima forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR3C(0)NR4R5, donde R3 es hidrógeno; R4 y R5 son de modo independiente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C-i_6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C3-7, un heteroarilo de 5 a 6 miembros, un fenilo opcionalmente sustituido.

En una vigésima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la duodécima forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, D es -NR3C(0)NR3R4, donde R3 es hidrógeno; R4 y R5 son de modo independiente un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C-i_6, cicloalquilo C3-.7 y heterocicloalquilo 03-7.

En una vigésimo primera forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésima forma de realización, en compuestos de la fórmula I o lina de sus subfórmulas, uno de R4 y R5 es hidrógeno.

En una vigésimo segunda forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésima o en una vigésimo primera forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, donde R3 y R4 son hidrógeno y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo C-i_6 y haloalquilo C^.

En una vigésimo tercera forma de realización, t y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésimo segunda forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas R5 se selecciona del grupo que consiste en En una vigésimo cuarta forma de realización y en ciertos aspectos de la vigésimo tercera forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R5 es etilo.

En una vigésimo quinta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la novena forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R3 y R4 son hidrógeno o alquilo Ci_4 y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en opcionalmente sustituido isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-¡lo, oxazol-5-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo, pirazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo y fenilo.

En una vigésimo sexta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésimo quinta forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R5 está sustituido de modo independiente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -NRqRr y -ORq.

En una vigésimo séptima forma de realización y en ciertos aspectos de la vigésimo quinta forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R5 está sustituido de modo independiente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -NRqRr y -ORq.

En una vigésimo octava forma de realización y en ciertos aspectos de la vigésimo quinta forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, R5 se selecciona En una vigésimo novena forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda, novena, décima y trigésimo séptima formas de realización, en compuestos de la fórmula I o una de sus subfórmulas, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en arilo Ce_io, heteroarilo C5_10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3--3; F es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquileno Ci_4, alquenileno C2-4, heteroalquileno Ci^, G se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -00(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2-, -NHS(0)2-; y sus subíndices m y p son de modo independiente un número entero de O a 1. en ciertos aspectos de la vigésimo novena forma de realización, sus subíndices m y p son 1. en otro aspecto determinado de la vigésimo novena forma de realización, el subíndice m es O y el subíndice p es 1.

En una trigésima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésimo novena forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una subfórmula de esta, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en opcionalmente piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furanilo, triazinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, ciclobutilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, pirridonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, tetrahidropirimidinilo y tetrahidropiranilo sustituido; F es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquileno alquenileno C2- , heteroalquileno Ci-^, G se selecciona del grupo que consiste en -C(0)-, -OC(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2-, -NHS(0)2-; y sus subíndices m y p son de modo independiente un número entero de O a 1.

En una trigésimo primera forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la trigésimo forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una subfórmula de esta, E se selecciona cfel grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piperidinilo y pirrolidinilo y está sustituido con O a 3 sustituyentes seleccionados de -NRdRe, -C(0)Rd, -0Rd, halógeno, -Rf y -CN; F se selecciona del grupo que consiste en alquileno Ci_4, alquenileno C2_4, heteroalquileno Ci_4 y está opcionalmente sustituido con -OR9, -NR9Rh y =0; G se selecciona del grupo que consiste en -C(0)-, -0C(0)-, -NHC(O)-, -S(O)2-, -NHSCO)^; y sus subíndices m y p son de modo independiente un número entero de O a 1.

En una trigésimo segunda forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la vigésimo novena forma de realización, en compuestos de la fórmula I o uña subfórmula de esta, E es un arilo C-6-10, heteroarilo C5-.10, heterocicloalquilo C3_e y cicloalquilo C3--8 seleccionados del grupo que consiste en donde el átomo de hidrógeno unido a uno o más vértices anulares de nitrógeno o carbono del anillo arilo Ce-io, heteroarilo C- -io, heterocicloalquilo C3_8 y cicloalquilo está opcionalmente reemplazado con un sustituyente RE.

En una trigésimo tercera forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la trigésimo segunda forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una subfórmula de esta, E está sustituido de modo independiente con 0 a 5 con 0 a 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -NRdRe, -S(0)2Rd, -Rf, F, Cl, Br, -C(0)Rd,-C(O)ORd -NO2l -ORd y -CN; y F está sustituido de modo independiente con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de =0, -0Rd, -NRdRe y R'.

En una trigésimo cuarta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda, novena y décima formas de realización, en compuestos de la fórmula I o una subfórmula de esta, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo Ci_6 y heteroalquilo opcionalmente sustituido; G es -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -S(0)2- ó -NHS(0)2-; y el subíndice m es O y el subíndice p es 1. En un aspecto de la trigésimo cuarta forma de realización, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y ter-butilo opcionalmente sustituido y G es -C(0>-, -00(0)-, -NHC(O)-, -S(0)2- o -NHS(0)2-.

En una trigésimo quinta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, ségunda, novena, décima y trigésimo séptima forma de realización, en compuestos de la fórmula I, W.se selecciona del grupo expuesto en la Figura 1A, Figura 1B, Figura 1C, Figura 1 D, Figura 1 E y Figura 1 F.

En una trigésimo sexta forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda, novena, décima y trigésimo séptima formas de realización, en compuestos de la fórmula I, D se selecciona del grupo expuesto en la Figura 2A y Figura 2B.

En una trigésimo séptima forma de realización y por ejemplo, en ciertos aspectos de la primera, segunda y tercera formas de realización de la fórmula I, los compuestos de la invención se describen con una subfórmula de seleccionada del grupo que consiste en: I- En una trigésimo octava forma de realización, en compuestos de la fórmula l o una subfórmula de esta, dos sustituyentes ubicado en átomos adyacentes de B se combinan para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 6 miembros.

En una trigésimo novena forma de realización, en compuestos de la fórmula I o una subfórmula de esta, el grupo D y un sustituyente ubicado en un átomo adyacente de B se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros. En ciertos aspectos de la trigésimo novena forma de realización, el anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros formado se selecciona del grupo que consiste en imidazolidinona, pirazol, ¡midazol, pirrolidinona y pirimidina. En otro aspecto de la trigésimo novena forma de realización, el grupo -B-D de la fórmula I tiene la estructura seleccionada del grupo que consiste en: En una cuadragésima forma de realización, de los compuestos de la fórmula I, donde A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, 3-metil-morfolin-4-ilo, 3-etil-morfolin-ilo, 3,4-dihidro-2H-piran-4-¡lo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, piperidin-1-ilo y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(0)ORa,-C(0)NRaRb, -NRaRb -ORa, -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)RC, -R°, halógeno, -N02, -CN y -N3, donde Ra y Rb se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo Ci_s, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y cicloalquilo C3--6, donde opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que está unido se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros y Rc se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_6. R y R2 se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina opcionalmente sustituido, donde el átomo de nitrógeno de dicho anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina está sustituido con un grupo W, donde W está representado por la fórmula i E-(F)m-(G)p_^. donde E es un miembro seleccionado que consiste en hidrógeno, arilo CB-IO, heteroarilo Cs-io, cicloalquilo C3_io, heterocicloalquilo C3-.-10, alquilo C1-6 y heteroalquilo Ci_6; y donde E está sustituido de modo independiente con 0 a 5 RE sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC(O)Re, -OC(0)Rf, -NRdC(0)NRdRe, -OC(0)NRdRe, -C(=NOR )NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(0)2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -{CH2)1-^-NRdRe, -(CH2)i^-SRd, -(CH2)i_4-ORd, -(CH2)1_4-C(0)ORd, -(CH2)i_4-C(0)NRdRe, -(CH2)1_4-C(O)Rd, -{CH2)i_4-NRdC(0)Re, -(CHz^-OCÍO)^, -(CH2)1_4-NRdC(0)NRdRe, -(CH2)1_4-OC(0)NRdRe, -(CH2)1_4-NRdC(=N-CN)NRdRe, -{CH2)1_4-NRdS(0)2 -(CH2)1_4-S(0)2NRdRe, -(CH2)i_4-N02) -(CH^^-Na y -(CH2)1_4-CN; donde Rd y Re se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo d-ß, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i_4-fen¡lo y opcionalmente Rd y Re, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Rf se selecciona de alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3_7) fenilo y -(CH2)i_4-fenilp; y donde alguno de los dos sustituyentes de los átomos adyacentes o ubicados en el mismo átomo de E opcionalmente se combinan para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros. F es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno Ci_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2_6 y heteroalquileno Ci_ , donde F está sustituido de modo independiente con 0 a 3 sustituyentes RF seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NR9Rh, -SR9, -OR9, -C(0)OR9, -C(0)NR9Rh, -NR9C(0)R¡, -OCÍOJR1, -NR9C(0)NR9Rh, -OC(0)NR9Rh, NR9S(0)2NR9Rh, -S(0)2R9, -S(0)2NR9Rh, -R¡, -N02, N3, =0, -CN, -(CH2)i-4-NR9Rh, -(CH2)^-SR9, -(CH.^-OR9, -(CH^^-C^OR9, -(CH2)1_4-C(0)NR9Rh, -(CH2)i_4-C(0)R9, -(CH2)1_4-NR9C(0)Rh, , -(CH^^-OCÍO)^, -{CH2)1_4-NR9C(0)NR9Rh, -(CH2)1- -OC(O)NR9Rh, -(CH2)1^-NR9S(0)2NR9Rh, -(CH2)1_4-S(0)2R9, -(CH2)1_4-S(0)2NR9Rh, -(CH2)1_4-N02) -(CH2)i-4-N3 y -(CH2)i_4-CN; donde R9 y Rh se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo C1-6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo y opcionalmente R9 y Rh, cuándo están unidos al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; R' se selecciona de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo C3_ , heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo. G es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(0)2-y -NHSÍO)^. Los suscriptos m y p son de modo independiente un número entero de O a 1. El anillo de pirrolidina, piperidina u homopiperidina formado por la combinación de R1 y R2 también está sustituido con 0 a 5 RR sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NRjRk, -SRj, -ORj, -C(O)ORj, -C(0)NRJRk, -NHC(0)Rj, -OC(0)Rj, -Rm, -CN y =0, donde Rj y Rk se seleccionan de modo independiente de hidrógeno, alquilo d-e, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, C3-.5 cicloalquilo y C3-.5 heterocicloalquilo y R' y Rk, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; y Rm se selecciona de alquilo Ci_e, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3_5 y heterocicloalquilo C3-5- B se selecciona del grupo que consiste en fenileno, piridileno, pirimidileno, piridazinileno y pirazinilina y está sustituido con O a 4 RB sustituyentes seleccionados de halógeno, -CN, -Ñ3, -N02, -C(0)ORn, -C(O)NRnR0, -NRnC(0)R°, -NRnC(0)NRnR°, -ORn, -NRnR° y Rp; donde Rn y R° se seleccionan de modo independiente de hidrógeno y alquilo C-i_4, haloalquilo Ci_4, heteroalquilo Ci_4, cicloalquilo C3_7 y heterocicloalquilo C3_7 o cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, Rn y R° opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Rp es alquilo Ci_4, haloalquilo Ci_4, cicloalquilo C3-.7 y heterocicloalquilo C3-7, donde dos sustituyentes, que no incluyen el grupo D, ubicado en los átomos adyacentes de B opcionalmente se combinan para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros. D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(=N-OR4)NR4R5> -NR3C(=N-NR4)NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4, -NR3S(0)2NR4R5 y -NR3S(0)2R4, donde R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 y alquenilo C2-e; R4 y R5 se seleccionan de modo independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10. heterocicloalquilo C3_io, arilo Ce_i0 y heteroarilo C5_ 0 y R4 y R5, cuando están unidos al mismo átomo de nitrógeno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros; y donde R3, R4 y R5 también están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados de modo independiente del grupo que consiste en halógeno, -N02) -CN, -NRqRr, -ORq, -SRq, -C(0)ORq, -C(O)NRqRr, -NRqC(0)Rr, -NRqC(0)ORs, -(CH2)1_4-C(0)ORq, -<CH2)i-4-NRqC(0)Rr, -<CH2)i-»-NRqC(0)ORr, -(CH2)i_4-CN, -(??2)^-?02> -S(0)Rr, -S(0)2Rr, =O y -Rs; donde Rq y Rr se seleccionan de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, arilo Ce-10, heteroarilo Cs-io; y Rs, en cada aparición, se selecciona de modo independiente de alquilo C-i_6. haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, arilo Ce-?? y heteroarilo Cs_io; y donde el grupo D y un sustituyente ubicado en un átomo adyacente del anillo B opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros. En ciertos aspectos de esta forma de realización, si sus subíndices m y p son ambos el número entero 0, luego E no es alquilo Ci_6 o heteroalquilo Ci_6. En otro aspecto de esta forma de realización, W se selecciona del grupo expuesto en la Figura 1A, Figura 1B, Figura 1C, Figura 1D, Figura 1E y Figura 1F. En ciertos aspectos de esta forma de realización, D se selecciona del grupo que consiste en el grupo expuesto en Figura 2A y Figura 2B.

En una cuadragésima primera forma de realización, los compuestos de la fórmula I se seleccionan del grupo compuestos expuestos en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 • 4-(2-(4-(met¡lsulfonil)fen¡l)-6J-dih¡dro-5H-p¡rrolo[3, -d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)morfol¡na • 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no^J?d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fenil)urea • 4-^3,4^ihidro-2H-p¡ran-4-il)-2^pir¡m¡d¡n-5-¡l)-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡rimid¡n-6(7H)-carboxilato de ter-butilo • 1-et¡l-3^4--(4-morfolino-5,67,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4^]p¡r¡midin-2-il)fenil)urea · 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6 ,7,8-tetrahidrop¡r¡do[4,3-d]pir¡m¡din-2-¡l)fenil)urea • 2-(p¡rimidin-5-¡l)-4^tetrahidro-2H-piran-^¡l)-5H-p¡rrolo[3,4-d 6(7H)-carboxilato de ter-butilo • ^(^morfolino^-Ípirimidin^-ilí-S.ej.e-tetrahidropiridoP.^ Jlpirimidin-2-¡l)anilina • 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4--(3,4^ihidro-2H-p^^ d]p¡r¡m¡din-6(7H)-carbox¡lato de ter-butilo • (S)-1 -etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-il)-5H-pi d]pirimidin-6(7H)-carbox¡lato de ter-butilo • 4-^7-bencil-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina • 4-(4-morfolino-6-(pirimidin-2-il)-6^ 2-il)benzamida • 2^4-aminofenil)-4-morfol¡no-5,6-dihtá carboxilato de ter-butilo • 4-(2-(1H-¡ndazol-5-¡l)-7-(p¡rimid¡n-2-¡l)-5,6I7I8-tetrah¡drop¡r¡do[3)4-d]pirimidin-4-il)morfol¡na · N^3^4-morfol¡no-6-{p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)acetamida • N^4-(4-morfolino^^pirimid¡n-2-¡l)--€,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)acetamida • 2-(4-^met¡lam¡no)fenil)-^morfolino-5,6-d¡h¡drop¡rido[314^]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carboxilato de ter-butilo • 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-^morfolino-5H-p¡rrolo[3)4-d]p¡rim¡din-6(7H)-carboxilato de metilo • 2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-(4-rnetox¡bencil)-4- morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pir¡m¡din-7(6H)-ona · 1-(4-(7-acet¡l-4-^1 ,4-oxazepan-4-il)-5)6l7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)-3-etilurea • N-etil-2-(4-(3-et¡lure¡do)fenil)-4— morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxam¡da • 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-^morfol¡no-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rimid¡n-6(7H)-carboxilato de etilo 4~(2-{4-{1 H-pirazol-l-i fenil -ÍPirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡din-4-il)morfol¡na • N-(4-^6-bencil-4-morfol¡no-7-oxo-6 -dihidro-5H-piirolo[3,4-H ]pirimÍdi 2-il)fenil)acetamida • 1-etil-3-(4-(4-morfolino^^pirimidin-2H^ d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)urea • 1,1^¡met¡l-3-{4-{4-morfol¡no-6-{p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-6,7-d¡hidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · l^til-S-Í e^metilsulfonil -morfolino-ej-dihidro-SH-pirrolop,^ d]p¡r¡m¡din-2-il)fen¡l)urea • N-(4-(4-morfolino^^pirimidin-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3)4-d]p¡rimid¡n-2-il)fenil)metansulfonam¡da • (S)-1-etil-3-( 7-(2-h¡drox¡propano¡l)-4-morfol¡no-5>6I7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • 4-^2^ ^5-metil-1 ,3,4^xad¡azol-2-il)fen¡l>-7-(p¡r¡midin-2-il)-5,6>7>8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n— 4-¡l)morfolina • H^^S.e-dihidro^H-piran-^il ^Pirimidin^-il S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)-3-€t¡lurea · 1^4-^6-bencil- -morfolino^ -^ihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-etilurea • 1-et¡l-3^ ^7^p¡rimidin-2-il)-4-(tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)-5,6,7l8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fen¡l)urea • 1^til-3^4-(^-morfol¡no-6^p¡raz¡n-2-il>--5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[4,3-d]pir¡m¡din-2-il)fenil)urea • l^til-S-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilí-S.ej.e-tetrahidropindofS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(4-(1 ,4-oxazepan-4-¡l)-6-(p¡rimidin-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l}-3-et¡lureá • 1,1-dimetil-3--{4-- 4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • 1-et¡l-3-(4--{4-morfol¡no-6-{pirim¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-d]pirim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea · 1-etil-3-(4-(6^metilsulfonilH-(1 , -oxazepan-4-il)-67-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^4-(6-(2-aminopirimidin-4-il)-4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirro d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • N-í^^morfolino^-Ípirimidin^-il^S.ej.e-tetrahidropirido^,^ d]pirimidin-2-il)fen¡l)pirimidin-2-amina • 2-(4^3-^tilureido)fenil)-4-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo • 2-{4-(3-etilureido)fenil)-4-morfoHno-5H--pirrolo[3I4-d]pirimidi^ carboxilato de ter-butilo · 1-etil-3-{4--(7--(2-hidroxi-2-metilpropanoil)- -morfolino-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (Z^-ciano-l-metil-S-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilí-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)guanidina • 2-(4-aminofenil)-6-bencil-4-morfolino-5H-pirrolo[3)4-d]pirimidin-7(6H ona • 1-(4--(6-benzoil-^morfolino-67^ihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-(4--(7-bencil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3!4-^]pirimidin-2-il)fenil)-3— etilurea • 1-(4-(7-bencil-4-morfolino-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • 1-et¡l-3^4-(6-(3-h¡droxibencil)^morfol¡no--6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3l4-d]pirim¡din-2-¡l)fen¡l)urea · 1-¡sopropil-3-(4-(4-morfol¡no-7-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)-5, 6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡l)urea • l-etil-S-i S-hidroxibencilJ-^morfolino-ej-dihidro-SH-pirrolop,^ d]pir¡m¡din-2-il)fenil)urea • (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-e-Ípirazin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SJ-l-^til-S-i ^S-metilmorfolinoJ-e-ipirimidin^-ilJ-S^J^-tetrahidropir¡do[4,3-d]pir¡m¡d¡n-2-il)feñil)urea • l-í^^l .^xazepan-^il^-Ípirimidin^-ilJ-S.ey.e-tetrah¡dropir¡do[314-d]pir¡mid¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea · 1^4^6^2-aminop¡rim¡d¡n-^il)-4-morfolino-5,67)8-tetrah¡dropirido[4,3 d]pir¡m¡din-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-(4-{7-(2-am¡nop¡r¡m¡din-4-¡l)-4-morfolino--5,6,7)8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea • 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-7-(oxazol-4-carbpn¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-et¡l-3-(4-(4-morfol¡no-7-(oxazol-5-carbon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • N^4-(6-bencil-4-morfolino-7- )xo-6,7-?jihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin 2-¡l)fen¡l)metansulfonamida • 1— etil— 3^4— (7— (1— metilpiperidin— 4— il>— 4— morfolino— 5,6,7,8— tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfoNno-7,8Hdihidropirido[4,3?d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ter-butilo · 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(1 ,4-oxazepan-4-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo • 2-(4-{3--etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4- l]piri 7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo • (E^-ciano-l^til-S-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)guanidina • 1^4-{7-benzoil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)— 3— etilurea • 1-ciclopentil-3-(4-{4-morfolino-6-(p¡r¡m^ pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · etilcarbamato de 4-{7-benzoil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin— 2— il)fenilo • 4-(7-benzoil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidi il)fenilcarbamato de etilo • 1-etil-3-(4-(4-morfolino-6-picolinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(6-ison¡cotinoil-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(7-isonicot¡noil-4-morfolino-5)6,7,8-tetrahidropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • l-etil-S-í^^morfolino- -nicotinoil-S.e.y.S-tetrahidropiridoIS^-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • l^til-S-í^^morfolino-Z-picolinoil-S.ej.S-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea · l-etil-S-i^^morfolino-Z-picolinoil-S^J^-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea • l-etil-S-í^-í^morfolino-e-nicotinoil-S.e.T.S-tetrahidropirido^.S-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-et¡l-3--(4^7^5-^t¡lp¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-H 2-am¡nop¡r¡m¡d¡n^¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5,617)8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • l^til-S-í^/^l-metil-I H-pirazol-S^arbonilJ-^morfolino-S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea · 1^t¡l-3-(4-(7^4-metox¡p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)--4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-7-(t¡azol-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)urea • 1-(4-(6-(1-acetilpiperidin- --¡l)-4-moi^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 2^4^3-etilureido)fenil)-4-(3-oxopiperaz¡n-1-¡l)-5,6--dih¡dropir¡do[3)4-d]p¡rimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo • 1^til-3-(4--{7--{morfolin-4-carbonil)--4-morfol¡no-5,6,7I8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • 2-(4-(3-etil-1-metilureido)fenil)--4-morfolino-5,6-dihidropirido[3l4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo • 2^4-(3-etilureido)fen¡l)-4-^3-met¡liTiorfolino)-7,8-dih¡drop¡rido[4,3-d]pir¡midin-6(5H)-carboxilato de (S)—ter— butilo · l^til-S-i ^morfolino-e^-fenilacetil^S^J^-tetrahidropirido^^-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea • 1-ciclopentil-3--(4--(4-morfolino-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fenil)urea • 2^4-^3-etilureido)fenil)-4-morfol¡no-5H-pirrol^^ carboxilato de bencilo • 1^til-3-(4-(6^4-metox¡bencil)-4-morfolino-7?Dxo^J-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(6-(1-acet¡lpiper¡din-4-il)-4-(1 ,4-oxazepan-4-il)-6>7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea · (E)-1-(4-(6-c¡nnamoil-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[4,3-d]p¡rimidin-2-il)fen¡l)-3-etilurea • 2^4-(3^tilure¡do)fen¡l)-4r-morfolino-5,6?^ 7(8H)-carboxilato de bencilo • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6^ihidropirido[3,4--d]piri 7(8 H)-carboxi lato de bencilo • (S)-1-etil-3-(4-(7-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-4-morfol¡no-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (RH-etil-3-(4--(7-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-4-morfolino-5,6>7>8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • l-metil-N-^^^morfolino-T-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridofS,^ d]p¡r¡mid¡n-2-il)fenil)-1 H-benzo[d]¡midazol-2-am¡na • 1-(4-(6-(2-clorobenzo¡l)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[4,3-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea · l^^e-í^lorobenzoilJ-^morfolino-S.BJ.e-tetrahidropirido .S-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • ,4^xazepan-4-il>-6-(fenilsulfonil)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • l-etil-S-í^^morfolino-y^^trifluorometi pirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(114-oxazepar -il)-5,6-dihidropirido[3I4-d]p¡rimidin-7(8H)-carbox¡lato de bencilo • l-etil-S^^-í^morfolino^-í^-fenilpirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea · 1-etil-3-(4^-(4-morfolino-7-(4-fen¡lp¡rimid¡n-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fenil)urea • 4-(4-morfol¡no-7^4-fenilp¡rim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡r¡midin-2-¡l)fen¡lcarbamato de butilo • 4-(4-morfolino-7-(4-fen¡lp¡rim¡din-2-¡l)-5,6,7,8--tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fenilcarbamato de butilo • 4-morfolino-2-(4--(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo • 4-(2-{1 H-indazol-S-ilH-Ípirimidin^-il^S.ej.e-tetrahidropiridoIS,^ d]pirimid¡n-4-il)morfolina • 4-morfolino-2-(4-(3-(3-(trifluorometil)fenil)ureido)fenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-^(2-oxomorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H>-carboxilato de ter— butilo · 1-etil-3-(4-{4-(2-metilmorfolino)-7-(tiazol-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^4-^7-(4-cianopiridin-2-N)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-{4--{7^4,6--dimetilpirimidin-2-il)--4-morfolino-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1^til-3^4-(7^5-fluoropirimidin-2-H)--4-rnorfolino-5>6>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^4-(7^4,6^imetilpirimidin-2-il)-4--(1 ,4--oxazepan-4-il)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · 1^til-3^4-(7-(4-metoxipirimidin-2-il)-4-(1 ,4--oxazepan-4-il)-5,6,7,8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(4-(1 ,4-oxazepan-4-il)-7-(4-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-etil-3-(4-{7-(5-etilpirimidin-2-il)-4-(1.^xazepan-^il^S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-{4-(7-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-{1 ,4-oxazepan-4-N)-5,6,7I8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • 5-(4-morfol¡no-7^pirimid¡n-2-il)-5l6)7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4--d]pir¡mid¡^ 2-¡l>-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona • 1-(2-aminofenil)-3-{4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • N-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropiridofS,^ d]p¡rimid¡n-2-¡l)fen¡l)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na · 1-(2-hidrox¡etil)-3-(4-{4-morfol¡no-7-(pir¡mid¡n-2-il)-5I6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenN)urea • l-iciclopropilmetilJ-S-i^^morfolino^-ipirimidin^-ilJ-S^J^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(2-cianoetil)-3-(4-(4-morfol¡no-7-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fenil)urea • 1-(4-^4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8--tetrahidropirido[3,4— d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea • N-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina · 1-(4--(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina • S-metil-e^^^morfolino^-ipirimidin^-ilJ-S^J^-tetrahidropiridoIS,^ d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona • 1 ,3- limetil-6--(4-^4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona • 1-ciclobutil-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pinmidin-2-il)fenil)urea • 1^4-(7-(3-cianopiridin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • ^(^(/--(S-cianopiridin^-il^-morfolino-S.GJ.B-tetrahidropiridotS. -d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-et¡l-3^4-(4-rnorfol¡no-7-(quinol¡n-2-il)-5,6,7)8-tetrah¡dropir¡do[3,4— d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea · 1-et¡l-3^4-(7-form¡M-morfol¡no-5,67,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea • 1-(4--<7-acet¡l-4-morfol¡no-5,6,7>8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fenil)— 3— etilurea • l-etil-S-í^^morfolino^-propionil-S.ey.S-tetrahidropiridotS,^ d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea • 1-etil-3-(4^7-¡sobut¡ril-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡dropindo[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4^7^metilsulfon¡l)-4-moifo^^ d]p¡r¡midin-2-il)fenil)urea · 1^til-3-(4-^7^et¡lsulfonil)--4-morfol¡no-5I6,7,8-tetrahidropir¡do[3I4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • l-etil-S-í^^morfolino^-ífenilsulfonilJ-S.ej.e-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2^4-^3-etilure¡do)fenil)-4-morfolino-5,6--dihidrop¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carboxilato de metilo • 2^4-{3-et¡lureido)fenil)-4-morfol¡no-5,6^ihidropir¡do[3,4-^]p¡rim 7(8H)-carboxilato de ter-butilo • 2-(4-^3-et¡lure¡do)fen¡l)--4-^3-met¡lmorfol¡no)-5,6-d¡h¡dropirido[3)4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo • (SJ-l-etil-S-i S-metilmorfolinoJ-S^ ^-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SJ-l-etil-S-i^^S-metilmorfolino^ -ipirimidin^-ilJ-S^,?^-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea · 1^¡cloprop¡l-3-^4--(4-morfolino-7-(pir¡m¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • e^^^morfolino-y-Ípirimidin^-il^S.GJ.S-tetrahidropiridotS,^ d]p¡rim¡din-2-¡l)fenilamino)pirimid¡n-2,4(1 H,3H)-d¡ona • l^til-S-í^^morfolino-y-Ípiridin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea • l-^S-metilisoxazol-S-ilJ-S-^^^morfolino-T^pirimidin^-iiy-S.e.T.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^^ 2-aminopirimidin-4-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6I7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · 4-(2-(2-cloro-1 H-benzo[d]im¡dazol-5-¡l)-7-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rimid¡n-4-il)morfol¡na • S-í^morfolino- ^pirimidin^-ilJ-S.e. .S-tetrahidropiridop.^dlpirimidin-2-¡l)indolin-2-ona • 2^dimetilam¡no)et¡l)-3^4--{4-morfol¡no-7--(pir¡m¡d¡n-2-il)-5J6,718-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡din-2-¡l)fenil)urea • 2-metoxietil)-3^4-(4-morfolino-7--(pirim¡d¡n-2-¡l)-5,6>7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)urea • l^^^morfolin^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropiridofS,^ d]pirim¡d¡n-2-il)fenil}-3-neopent¡lurea • 1-(2,2^ifluoroetil)-3--(4--(4-morfolino-7--(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • H2-fluoroetil)-3--{4--(4-morfoí¡no-7-(pirirTiid¡n-2-¡l)-5)617,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea · 2^2^4-(3^tilure¡do)fenil)-4-morfol¡no-5,6-d¡h¡dropir¡do[3)4-d]pir¡mi 7(8HHI)-^trifluoromet' P'rim'din-5-carbox¡lato de metilo • 1-et¡l-3-(4-(4-morfolino^?3xo-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea • 6-(7-bencil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4--d]p¡r¡m¡d¡ri-2-il)quinazolin-2-amina • 1^til-3-(2-fluoro-4--{4-morfol¡no-7-{pirim¡din-2-¡l)-5)6,7)8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)urea • (S)-1^til-3^4-(7^2-h¡droxi-2-met¡lpropanoil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea · (S)-1-etil-3-(4-(7-(1-met¡l-1 H-pirazol-5-carbon¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡nQ>-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fen¡l)urea • (S>-1-et¡l-3-{4-(4-{3-met¡lmorfol¡no)-7-n¡cot¡no¡l-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-et¡l-3-{4-(4-{3-met¡lmorfol¡no)-7-(t¡azol-2-carbon¡l)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^1-hidroxi-2-met¡lpropan-2-il)-3-(4-(4-morfolino-7^pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)urea • H(1S,2S)-2-hidroxic¡clopent¡l)-3-^4-(4-morfol¡no-7-(p¡r¡nriid¡ri-2-¡l)-5,6,7, 8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • l-í^e-bencil-^morfolino-S.ej.e-tetrahidropirido^.a^lpirimidin^-il)fenil)-3-(1-metil-2,6-^ioxo--1 ,2,3,6--tetrahidropirimidin-4-il)urea • 1^3-met¡l¡soxazol-5-il)-3-(4-(4-morfol¡no-7-{p¡r¡midin-2-¡l)--5, 6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pir¡m¡din-2-il)fen¡l)urea · 1-(isoxazol-3-il)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • N-etil-S^^morfolin^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropiridofS,^ d]p¡rimid¡n-2-il)-1 H-benzo[d]im¡dazol-2-am¡na • (SH^ M1-acet¡lpiperid¡n^¡l)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea • (SH^til-3-(4^4-(3-met¡lmorfol¡no)-7-(1-met¡lp¡per¡din-4^il)-5,6,7,8-tetrahidropiridofS. -dlpirimidin^-i feni urea • (S)-6^4-(7-bencil-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)-3-metilpir¡m¡din-2,4(1 H,3H)--d¡ona · 2-(4-(3-et¡lureido)fenil)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6-dih¡drop¡r¡do[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo • (RH-etil-S-i ^S-metilmorfolino^S^y^-tetrahidropiridoP,^ d]p¡rimidin-2-il)fen¡l)urea • (RH^til-3-(4- 7^2-hidroxi-2-metilpropanoil)-^3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-il)fenil)urea • (RH-etil-S-Í ^-ÍS-metilmorfolinoH-nicotinoil-S.e^.S-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-il)fen¡l)urea (RH -etil-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-7-(t¡azol-2-carbon¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)urea • (RH^ il-S-i S-metilmorfolino -ipirimidin^-ilJ-S^,?^-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • ^S-etilmorfolino^-i^S-etilureidoJfenil^S^-dihidropiridotS,^ d]p¡r¡midin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo · (RJ-l^til-S-Í ^S-metilmorfolinoJ-y-Ípirimidin-^il^S.ej.e-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)urea • 2-(4-{1-met¡l-2,6^ioxo-1 ,2,3,6-tetrahidrop¡r¡mid¡n-4-¡lam¡no)fen¡l)-4^ metilmorfolinoJ-S.e^ihidropiridofS.^dJpirimidin-yíeH^arboxilato de (S)-ter-butilo · (SH-( M3-cianopiridin-2-¡l)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • (SH-Í ^-acetil-^S-metilmorfolino S.ej.S-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea • (S)-1-et¡l-3-(4-(4-{3-met¡lmorfol¡no>-7-prop¡onil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea (SH-etil-S-Í ^-formil-^ÍS-metilmorfolino^S.CZ.S-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)fenil)urea • (R)-1 -et¡l-3-(4-(6-(2-h¡droxi-2-metilpropanoil)-^3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]p¡rimid¡n-2-il)fenil)urea · (RJ-l-etil-S-í^-Í^S-metilmorfolinoJ-e-nicotinoil-S.ey.e-tetrahidropirido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-N)fenil)urea • 2^4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-7,8-d¡hidrop¡rido[4,3-d]pirim¡d¡n-6(5H)-carboxilato de (R}-ter-but¡lo • (R)-1 -et¡l-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-5,6>7,8-tetrah¡drop¡rido[4)3-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • l^^^morfolino- -Ípirimidin^-NJ-S.ej.S-tetrahidropindotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(piridin-4-il)urea • (RH-etil- S-i S-metilmorfolinoJ-y-ipirimidin^-il S^,?^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-il)urea · 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4-morfolino-5,6Hdihidropirido[314-d]piri 7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo • 2^4-^3-(2,2^ifluoroetil)ureido)fenilHH3-metilmorfolino)-7,8-d¡h¡drop¡r¡do[4,3-d]pir¡m¡d¡n-6(5H)-carbox¡lato de (S)—ter— butilo • 2^4-^3-(2-hidroxietil)ureido)fenil)-4-^3-metilmorfolino)-718-dih¡drop¡r¡do[4,3-d]p¡r¡mid¡n-6(5H)-carboxilato de (S)-ter-butilo • 1^4- 7-bencil-4-morfolino--6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-€t¡|-3-(4-(7-(1-met¡l-1 H-pirazol-5-carbonil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 2^2^4^3^tilureido)fenil)-4-morfolino-5,6^ihidropirido[3,4- l]pirimidin-7(8H)-il)-6-meti|pirimidin-4-carboxilato de metilo • ácido 2-(2^4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino--5>6--dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)-6-metilp¡rimidin-4-carboxílico • 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7^4-morfolinopirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(7^4,6--dimetoxipirimidin-2-il)-4-morfolino-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • ácido 2-(2^4-(3-etilureido)feriil)-4-morfolino-5>6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8HH')-4-^trifluorometil)p¡rimid¡n-5-carboxílico • ácido 2^2^4^3^tilureido)fen¡l)-4-nriorfolino-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8HHI)-^trifluorometil)pirimidin-5-carboxíli • 1-(4-(7-(1--ciclopropilp¡peridin- -il)-4-rnorfol¡no-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea En una cuadragésimo segunda forma de realización, los compuestos de la fórmula I están seleccionados del grupo de compuestos establecidos en la siguiente Tabla 2.

Tabla 2 • 6^4-^4-morfolinc—7-(pirimidin-2-¡l)--5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin— 2— il)fenilam¡no)pirid¡n— 2(1 H)-ona • (SH-Í ^-cianopiridin^-ilH-ÍS-metilmorfolinoJ-S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH^ ^ianopiridin-2-il)-^-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · (SH^ 4,6-dimetilpir¡midin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,718-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-etil-3^4--(7^5-etilpir¡midin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 6-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8--tetrahidropirido[3,4— d]pirimidin— 2— il)fenilam¡no)p¡ridin— 2(1 H)-ona • l-etil-S-Í^H^morfolino^-ÍS-nitropirimidin^-ii -S.ej.e-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(7-(4-amino-5-cianopirimidin-2-il)-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-etil-3-(4-(7-(4-h¡droxiciclohex¡l)-4-morfol¡no-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-3-metil-6-(4-( -(3-metilmorfolino^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenita^ · (S)-6^4-(7-(2-hidroxi-2-metHpropanoil)--4-^ tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fenilamino)-3-metilpirimidi • (S)-3HTietil-6--{4^4-{3-metilmorfolin^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen^^ (5)-1-{2,2^?????G????)-3-{4-(4-(3-? ??????G?????)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^iclobutil-S^ ^S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1^tN-3-(4--(4-^3-metilmorfolino)-8--oxo-5I6,7)8-tetrahidropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1^iclobutil-3-(4-^4-(3-metilmorfolino)--6-(tiazol-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S I-ciclobutil-S-Í S-metilmorfolino -nicotinoil-S.ej.S-tetrah¡dropirido[4,3-d]pir¡midin-2-¡l)fenil)urea • (S)-1 -ciclobutil-3-{4-{4-(3-metilmorfolino)-6-(oxazol-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S>-1-ciclobutil-3-(4-(6-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[4,3-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea • (S)-H4-{6-(2-h¡drox¡-2-m.et¡lpropanoil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5)67,8^ tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea • (SH-ciclobutil-3-( 3-metilmorfolino)-6-(pirimidin-2-N)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH ^2-hidroxietil)-3^4-^4-(3-metilmorfolino)-6-(pirimidin-2-il)-S.ej.e-tetrahidropiridoí .S-dlpirimidin^-i feni urea · 2^4-(4-morfolino-7--(pirimidin-2-il)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)p¡rid¡n-4(1 H)-ona • 1-((1S,2R)-2-hidroxiciclopentil)-3-(4-(4-morfolino-7--{pirimidin-2-il)-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2^4-^3-et¡lure¡do)fen¡l)-4--(pirid¡n-4^ 7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo • 1-etil-3-{4-(7-{3-metNoxetan-3-carbonil)-4-morfolino-5,6I7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2^4-(4-morfolinc>-7-(piriiTiidin-2-il)-5)6)7)8-tetrahidropindo[3>4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona · (RJ-l-etil-S-Í -í S-metilmorfolinoJ-e-ítiazol^-carbonilí-S.ey.S-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea • (R)-1-et¡l-3-(4-(4-(3-nnetilmorfol¡no)-6-{p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-5(6,7>8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4-(4-morfolino-7^pirimidin-2-il)-6,7)8,9--tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)urea • (S)-1^til-3-{4-{4- 3-metilmorfolino)-7^pirimidin-2-il)-6>7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(4-(1 ,4-H3xazepan-4-il)-7--{pirimidiri-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SÍ-a-metil-e-í S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridop,^ d]p¡r¡midin-2-¡l)fenilamino)p¡rimid¡n-2,4(1 H,3H)-d¡ona • (S)-2^2-(4-(3^t¡lure¡do)fen¡l)-^3-met¡lmorfolino)-5,6-dih¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-¡l)-N,N-d¡met¡lacetam¡da · (SH^ il-S^ ^-ÍS-rnetilmorfolinoH-ímetilsulfonilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5)6-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carbox¡lato de (S)-metilo • 2-(4-(3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-(3-metilmorfolino)-5)6-d¡h¡dropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-7(8H)-carboxilato de (S)— etilo (SH^ il-S^ S-etilmorfolino -ipirimidin^-ili-S^J^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^3-hidroxiciclobutil)-3--(4-^4-morfolinc^7^pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 1-etil-3--(4^7^5-fluoro-4-hidroxipirimidin-2-il)-4-morfolino-5>6 tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea • 4-(7-^5-aminopirim¡din-2-il)-^morfolino-5,6,7,8-tetrahidropiri d]pirimidin— 2— il)fentl)— 3— etilurea • 1^4-(7^4-amino-5-nitropirimidin-2-il)-4-morfolino-5,6l7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-3-(et¡lam¡no)-4-^4^4-(3-metilmorfo tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)ciclobut-3-€n-1 ,2^ • (SM^2^ianoetil}-3--{4^4-(3H et¡lmorfolino^^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-H2-hidroxietil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH ^iclobutil-S-i^^S-metilmorfolino^-ipirimidin^-il^S^y^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-H2,2?jifluoroetil)-3^4--(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^-fluoroetil S^ ^S-metilmorfolino ^pirimidin^-ilí-S.ej.S-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡midin-2-¡l)fen¡l)urea • (SH ^2,2^¡fluoroetil)-3-(4--(4-(3-met¡lmorfolino)-6-(tiazol-2-carbon¡í)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea • (S)-H212^ifluoroetil)-3-(4-{4^3-metilmorfolino)-6-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-?T?G3????G???p???[4,3-€?]??p?t??????-2-?)?????)?G?3 • (SH^til-S-Í ^S-metilmorfolino^-Ípirazin^-ii -S.ey.S-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea · (SH^ il-S^ ^-ÍS-metilmorfolino^^-morfolino^-oxoetii -S.ej.e-tetrahidropir¡do[3)4-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea • 1-(4-^7-{4-am¡no-5-metilpir¡mid¡n-2-¡l)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fen¡l)-3-etilurea • 1-etil-3^4-(7-(1^metilsulfon¡l)p¡perid¡n-4-¡l)--4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropiridofS.^-dlpirimidin^-i feni urea • 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-(p¡perM d]pir¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-1^iclobut¡l-3-(4-{4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea • l-ÍÍIS^S^-hidroxiciclopentil^a^ ^ÍSJ-S-metilmorfolino^S.e^.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (S)-1-{2,2-difluoroetil)-3-(4-{4-(3-metilmorfolino)-5,6I7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · H4-(7^2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)-3-{(1S,2S)-2-hidroxiciclopen^ • (S)-1-(2,2Hdifluoroetil)-3-(4--(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoilH-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-(2-fluoroetil)-3-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridofS.^-dlpirimidin^-i fenilJurea • H(1 S,2S)-2-hidroxiciclopentil>-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-(2,2-d¡fluoroet¡l)-3-(^-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7)8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)urea · 4-{7^2-hidroxi-2-met¡lpropanoil)^((S)-3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fem^ • (SH^2,2^¡fluoroetil)-3-{ 7^2-h¡drox¡-2-metilpropano¡l)-4-(3-metilmorfolino^S.e .e-tetrahidropiridop.^dlpirimidin^-ilJfenilJurea • (S)-1-{2-fluoroet¡l)-3-(4-(7-(2-h¡droxi-2-met¡lpropano¡l)-4-(3-metilmorfolinoí-S.ej.S-tetrahidropiridoP.^dJpinmidin^-i feni urea • (S)-1-ciclobut¡l-3-(4-(7-(2-h¡drox¡-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridop.^dlpinmidin^-i feni urea • (S)-1-{2-fluoroet¡l)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-7-n¡cotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-((1S,2S)-2-hidroxic¡clopent¡l)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4— d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-H2,2-difluoroetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5)617,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea · (S)-1-(2-cianoetil>-3--(4--{4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5)6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fenil)urea • (S}-1-ciclobutil-3-( -(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH -ciclobutil-S-Í S-metilmorfolino^-Ípirazin^-il^S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • l-Í^^CSy-S-metilmorfolino^-Ípirazin^-ilJ-S.ej.S-tetrah¡drop¡r¡do[3,4^]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3--((S)-tetrahidrofuran-3-¡l)urea • (S>-1— et i I— 3— ( 4—< 7— { &— f luoropirimidin^-ilHKS-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1-(2-fluoroetil)-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-il>-5,6I7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-2^4-(4-^3-metilmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • 1^til-3-(4--(4-morfolino-7^pirimidiri-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH ^3-metilisoxazol-5-il)-3--(4-(4-{3-metilmorfolino)-7^pirazin-2-il)-S.GJ.e-tetrahidropiridop^-djpirimidin^-i feni urea • 2^4-(3-etilureido)fenN)-4-^3-metilmorfolino)-5,6-dih d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-isopropilo • 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)^-(3-met¡lmorfol¡no)-5)6--dih¡drop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-¡sobut¡lo • (S)-1-etil-3-<4^4-(3-metilmorfolino)-7-(3-met¡loxetan-3--carbon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(tetrah¡drofuran-3--carbon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-et¡l-3^4--{4-^3-metilmorfolino)--7^tetrahidrofuran-2^arbon¡l)-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-i feni urea (S)-1 -etil-3-(4-(7-(4-h¡drox¡but¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-6)7>8,9-tetrah¡dro-5H-p¡rimido[5,4-d]azep¡n-2-il)fenil)urea • (SH-etil-3^4-(4-^3-metilmorfolino)-^ d]azepin-2-¡l)fenil)urea • (S)-1 ^4-(7-fonriil- -^3-met¡lmorfolino)-5,6,7>8-tetrahidropir¡do[3,4^ d]pirimid¡n-2-il)fen¡l)-3-(2-h¡drox¡et¡l)urea · (S)-1^4-(7-foiTnil-4-<3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l>-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea • (S)-1 -(4-{7-acetil-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fenil)-3-{2-h¡droxietil)urea • (S)-1 ^4^7-acetil-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fen¡l)-3-(2l2,2-trifluoroet¡l)urea • (S)-H2-hidroxietil)-3^4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-propionil-5>6)7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • (SJ-l-Í^^S-metilmorfolino^-propionil-S.ej.e-tetrahidropiridofS,^ d]p¡rimidin-2-il)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroet¡l)urea • (S)-1-(isoxazol-3-il)-3-(4-(^-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5)6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-1-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-?T?G3?^G???G^?[3,4- 1]??p??^??-2-?)?????)?G?3 · (S^-í ^S-nnetilmorfolino^-nicotinoil-S.ej.e-tetrahidropirido^. -d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)pir¡m¡d¡n- (3H)-ona • (SH-metil-S-Í ^S-metilmorfolino^-Ípirimidin^-NJ-S.e .e-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5(4H)-ona • (SJ-e^^^S-metilmorfolino^-nicotinoil-S.Gy.S-tetrahidropiridop. -d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • (S)-6^ 3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-il)fenilam¡no)pirid¡n-2(1 H)-ona • 4-(3-etilmorfolino)-2-(4-(3-(2-h¡droxiet¡l)ureido)fenil)-5,6-d¡hidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-carboxilato de de (S)-ter-but¡lo · (SH^til-S-Í^^S-metilmorfolino^-íe-metilpirimidin-^il^S.ej.e-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea • (SH^til-3-(4^7^5-fluorop¡rimidin-2-N)-4-(3-metilmorfol¡no)-5I^ tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-et¡l-3-(4-(4-^3-metilmorfol¡no)-7-(4^trifluoromet¡l)p¡r¡m¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-S^ ^metoxipirimidin^-ilJ-^ÍS-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • (S)-H2-hidroxietil)-3^4-(4-(3-metilmorfolino)-7-^p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fen¡l)urea • (S)-H2-cianoetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7^pirimidin-4-il)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SÍ-l-dclobutil-a-Í S-metilmorfolino^^pirimidin-^ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1-(isoxazol-3-il)-3-(4-^4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2-(4-^3^tilureido)fenil)-4-^3-isopropilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo • (S)-H4-(4^3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4--d]p¡r¡m¡d¡n-2^ il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea • (S)-2^4^7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-^3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • (S)-2-(4-{4-(3-metilmorfolino)-7-{1 ,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-il)-5 7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fe^ · (SH^1-metil-1 H-pirazol-5-il)-3^4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidiri--2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1 ^3-metilisoxazol-5-il)-3-(4-^4-(3-metilmorfolino)-7-(pir¡m¡d¡n-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fenil)urea • (SH^1-metil-1 H-pirazol-3-il)-3-(4-^4--(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5J6>7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (SH-Í S-etilmorfolino^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)-3-{2-h¡drox¡et¡l)urea • (SH^ H2-hidroxi-2-metilpropano¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-{1-metil-1 H-pirazol-5-il)urea • (S^I-í^y^-hidroxi^-metilpropanoil -ÍS-metilmorfolinor-S.e.Z.e-tetrahidrop¡rido[3,4^]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fenil)-3-(3-met¡l¡soxazol-5-¡l)urea • (SH^ S- idroxi^-metilpropanoil -ÍS-metilmorfolinoy-S.e.y.S-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fen¡l)-3-(1-metil-1 H-pirazol-3-¡l)urea · (S)-1 ^ -(7--(2-hidrox¡-2-met¡lpropano¡l>--4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6I7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)-3-(¡soxazol-3-¡l)urea • (S)-1-(4-(7-(4-cloro-1.S.S-triazin^-ilHHS-metilmorfolino^S.e.Z.e-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea (S)-1-etil-3-(4-(4-{3-met¡lmorfol¡no)-7-(1 ^,d-?pß???^-?^d,ß,?d-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)urea • (S>-1-€t¡l-3-{4-{7-isoprop¡l-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea • (SH-etil-S-Í ^-isobutil- S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrah¡drop¡r¡do[3',4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)urea · 3^2^4^3^tilure¡do)fen¡l)-4-{(S)-3-metilmorfol¡no)-5,6-d¡h¡dropirido[3,4-dJpirimidin^SHH Pi^o!idin-^-ca boxilato de ter-butilo • 1^til^ ^ (S)^metilmorfolinoK^pirrolidin^ÍI)-5,6 ,8-tetrah¡drop¡rido[3)4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡l)urea • (SH~et'l-3-(4-{7-met¡l-4--(3-met¡lmorfol¡no)-8-oxo-5,6>718-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenií)urea • 1— etil— 3— (4— (7— ( 1— metil— 1 H-pirazol-^ilsulfonilí-^morfolino-S.ej.S-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)urea • (SH ^t¡l-3-(2-met¡l^4-^3-met¡lmorfol¡no)-7-{pirimid¡n-2-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-pivaloil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-2-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona · 1-etil-3--(4--(7^4-fluorobenzoil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4--{7-(4-^lorobenzoil)-4-morfolino-5)6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • 1^til-3-(4--(7^2-met¡ln¡cot¡no¡l)-4-^ d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)urea • 1-etil-3^4-(7^6-metilnicotinoil)--4-morfolino-5,6,7 -tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3^4-(4--(3-metilmorfol¡no)-6-{6-metilp¡r¡m¡d¡n-4-il)-5I6)7)8-tetrah¡drop¡ndo[4,3-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)urea · 2^4-(3-etilureido)fenil)-4-^3--metilmorfol¡no)-7)8-d¡hidrop¡r¡do[4,3-d]p¡rimidin-6(5H)-carboxilato de (SHsopropi'o • 2-(4-{3-etilure¡do)fen¡l)-4- (3-metilmorfolino)-7,8-d¡h¡dropir¡do[4,3-d]p¡rim¡din-6(5H)-carboxilato de (S)-¡sobut¡lo • 2-(4^3-etilureido)fen¡l)-^morfol¡no-5,6^ih¡dropirido[3)4^]pirimidin-' 7(8H>-carboxilato de ¡sopropilo • 2^4-{3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-morfolino-5>6^¡h¡drop¡rido[3,4-^]p¡r¡m¡din-7(8H)-carbox¡lato de isobutilo • 1-et¡l-3^4--(7^6-met¡lpir¡midin-4-il)--4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pir¡midin-2-il)fen¡l)urea • (S)-1-etil-3^4^7-(1-metilciclopropancarbonil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-(4-(7-(1-cianociclopropancarbonH)-4-{3-rnetilmorfolino)-5,6,7,8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)-3-€tilurea · (SH-eti|- 3-hidroxi-2,2Hjimetilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1 ^til-3-(4^4-(3-met¡lmorfol¡no)-6--(3-metiloxetan-3--carbon¡l)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(7^6^ianopirazin-2-il)-4-morfolino-5l6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin— 2— iljfenil)— 3— etilurea • 1-(4-(7^1-acetilpirrolidin-3-il)-4-^(S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-etil-3-(4-(4--((S)-3-metilmorfolino)-7^Hmetilsulfonil)pirrolidin-3-il)--5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1^4-{7-{1-ciclopropilpiperidin-4-il)-4-^3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-{tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3^4-^7-((R)-2-hidroxipropanoil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-( (R)-2-hidroxibutanoil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4-(4--((S)-3-metilmorfolino)-7-^Hmetilsulforiil)pirrolidin-3-il)-5)6)7)8-tetrahidropirido[3>4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)— 1^4— (7-^1^iclopropilpiperidin— 4— il)— 4— (3— metilmorfolino)— 5,6,7,8— . tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1-etil-3--(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 1-etil-3^4-(7-((R)-2-hidroxipropanoilM-((S)-3-metilmorfolino)--5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4-(7-((R)-2-hidroxibutanoil)-4-((S>-3-metilmorfolino)-5l6,7,8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-metil-3-(4--(4-(3-metilmorfolino)-7^pinmidiri-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropiridotS.^-dlpirimidin^-i feni urea • l-^til-S-^ ÍS^-hidroxipropanoil -^ÍSJ-S-metilmorfolinoí-S.ej.S-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fen¡l)urea • l-etil-S-Í ÍSH-hidroxibutanoilH^ÍÍSJ-S-metilmorfolinoí-S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 1-{4-(7-(6-cloropiraziri-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH^ti'-S^ ^-isopropil-MS-metilmorfolinoy-S-oxo-S.ey.S-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fen¡l)urea • (SH-etil-3^4-(7^2-metoxipirimidin^il)^(3-metilmorfolino)-5)6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3^ 3-metilmorfolino>-7-(2^tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-il)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ 2,6-dimetoxipirimidin-4-N)-4-(3-metilmorfolino)-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • l-i^y-iS-cianopirazin^-ilJ-^morfolino-S^J^-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea 1-etil-3-(4-(7-((R)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-^((S)-3-metilmorfolino)-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^-djpirimidin^-i feniOurea · (SH-metil-3^4-(4-(3-metilrriorfolino)-7-(pirimidin-4-il)-5,6,7,8-t8trahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^4-{7-{3^loropirazin-2-il)-4--morfolino-5,67>8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • 1— eti I— 3— (4— (4-morfolino-7-(pirazin— 2-carbonil)-5, 6,7,8— tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(4-(4-{3-metilmorfoNno)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8--tetrahidropirido[3, -d]pinmidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(7^(S)-2-hidroxi-3-metilbutanoil)-4-^(S)-3-metNmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (SH^til-3-( -(7-(2-metoxiacetil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ 2^ianoacetil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S>-1-(4-(6-acetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-etil-3-( 3-metilmorfolino)-6-(metilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1 -(^-(e-íciclopropilsulfonilí-^ÍS-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S>-1^til-3-( ^6^2-metox¡acet¡l)--4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[4,3-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)urea • (S)-6-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona · l-etil-S-í^^morfolino^-Ípirimidin^-carbonil^S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-( 2-cianoacet¡l)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-metil-S-Í ^S-metilmorfolino^^e-metilpirimidin-^-il^S.ej.e-tetrahidrópirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (S)— 1— ( 1— metil— 1 H-pirazol-4-il)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(p¡rim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4--d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • (S^^^^S-metilmorfolino^-nicotinoil-S.ey^-tetrahidropiridofS.'^-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fenilam¡no)p¡razin-2(1 H)-ona · (SJ-e^ -Í S-metilmorfolino^-nicotinoil-S.ey.e-tetrahidropiridotS,^-d]pirimidin-2-il)fenilamino)p¡razin-2(1 H)-ona 1-etil-3-( 7-(2-((S}-3-fluoropirrolid¡n-1-¡l)-2^xoetilH--((S)-3-metilmorfolinoJ-S.B .S-tétrahidropiridofS.^dlpirimidin^-i feni urea • 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-4-(3-(hidrox¡metil)morfolino)-5,6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo • 1-et¡l-3-( -(7-(2-((R)-3-fluorop¡rrolidin-1-¡l)-2-oxoet¡l)-4-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-ilJfeni urea • (SH^til-3-(4-^4-^3-met¡lmorfol¡no)-6-(met¡lsulfon¡l -6,7-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • l-í^y-ÍS-cloropirazin- -carbonilH^-morfolino-S.ej.S- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-et¡l- 2^2-metox¡etoxi)acet¡l)-4-(3-metilmorfol¡no)-5>6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S>--í-et¡l-3--(4^6^2^2-metoxietox¡)acet¡l)-4-^3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-etil-3-{4-(7-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-carbonil)-4-(3- metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-ilJfeni urea (S^e-Í ^S-metilmorfolino^^^^-trifluoroetilJ-S.ej.e- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • (S)-1-etil-3-(4-(6-(etilsulfonil>-4-(3-metilmorfolino)-6,7-dihidro-5H- pirrolo[3,4—d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S>-N^til-2^2^4- 3-etilureido)fenil)-4^3-metilmorfolino}-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)acetamida · 2^2^4^3^tilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6--dihidropirido[3I4- d]pir¡midin-7(8H)-il)acetato de (S)-metNo • (S)-2-(2-(4-(3^tilure¡do)fenil)-^3-met¡lmorfol¡no>-5,6-d¡h¡dropir¡do[3,4- d]pirim¡d¡n-7(8H)-n)_N-(2-hidroxiet¡l)acetam¡da • 1^4-(7-(5-cloropirazin-2-il)--4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-, d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8>8^imetil-4-(3-metilmorfolino>-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SHer-butilo • 1^til-3-( 4-morfolino-7^2,2,2-trifluoroetil)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4^ d]pirimidin-2-N)fenil)urea • 2-(4-(3-etilureido)fenil>-8-metil- -((S)-3-metilmorfolino)-5,6-d¡hidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo • (S)-1-(4-(6-(ciclopropilsulfonil)-^(3-metilmorfolino)-6J^ihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea · (SÍ-l^til-S-Í^^S-metilmorfolino^^-metilpirimidin-^-ii -S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • (S)-1-et¡l-3-( ^4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(2-met¡lp¡rimidin-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)feriil)urea • 1^4-^7^4-cloro-6-met¡lpirimid¡n-2-¡l)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • 1^4-{7^2-cloro-6-met¡lp¡rim¡d¡n-4-¡l)-4-morfolino-5>6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • 2^4-(3--et¡lure¡d6)fen¡l)-8-metil-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo · (S)-1-(4-(8,8-d¡metil-4-(3-metilmorfol¡no>-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo • 2-(4-^3-etilure¡do)fenil)-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-d¡h¡dropir¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-but¡lo • (S)-2-(2-(4-^3-et¡lure¡do)fenil)-4^3-meti d]pir¡midin-7(8H)-H)acetam¡da • (S)-2-{2-(4-(3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6-d¡h¡drop¡rido[3>4^ d]p¡r¡midin-7(8H>-¡l)-N-metilacetam¡da • (S)-2^2^ ^3^t¡lure¡do)fenil)^(3-met¡lmorfolino)-5,6-cI¡h¡drop¡r¡do[314-d]p¡r¡m¡din-7(8H)-il)-N-propilacetam¡da • (S)-N-ciclobutil-2-(2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5)6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)acetamida · (S)-N^iclopentil-2-(2-(4-(3^t¡lure¡do)fen¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-¡l)acetaiTi¡da • (SH^til-3^ 3-metilmorfolino)-7-(2-oxo-2-{pirrolid¡n-1-¡l)et¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • ácido (S)-2-(2-(^-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino>-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)ac0tico • (SH-(4-(7-(2-aminoacet¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7I8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • 1-(4-(7^(R)-2-am¡nopropano¡l)-4--((S)--3-metilmorfol¡no)-5,6,7)8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea · 1-(4-{7^(R)-2-arTiinobutano¡l)-4-{(S)-3-metilmorfol¡no)-5,6,7I8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-etilurea • l-etil-S^ ^ÍSJ-S-metilmorfolino^-Ípirrolidin^-carbonil^S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4--(7^2-(met¡lam¡no)propanoil)-4-((S)-3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-il)fenil)urea • (SH -(4-(7^2-amino-2-met¡lpropano¡l)-4--{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • (S^^ ^S-metilmorfolinoH^e-metilpirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4^]pir¡m¡d¡n-2-il)fenilam¡no)p¡r¡m¡d¡n^(3H)-ona • (S^e-brom^^^^S-etilmorfolinoJ-y-Ípirimidin^-iiy-S.ej.S-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-^]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡lam¡no)pirim¡d¡n-4(3H)-ona • (SH^et^- S-metilmorfolino^ -íe-metilpirimidin-^ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)-1 H-1 ,2,4-tr¡azol-5(4H)-ona · l-í^y-ííS^-aminobutanoilH-ÍÍSy-S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea • (S,E>-2^ian( -1^til-3-(4-{4-{3-metilmorfolino>-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)guanidina 1-et¡l-3-{4-((S)-8-metil-4-((S)-3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2-^4-(3-etilureido)fenil)-8,8^imetil-^morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo • H4-{7--{(S)-2-aiTiinopropanoil)-4-{(S)-3-metilmorfolino)-5,6,718-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)-3-etilurea · (S)-6^4-^4^3-met¡lmorfol¡no>-6-{met¡lsulfon¡l)--6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fen¡lamino)p¡ridin-2(1 H)-ona • (S)-2-(4-(4-{3-etilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5>6,7>8-tetrahidropirido[3^^]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • 1-etil-3^4-((S)-8-met¡l-4- (S)-3-met¡lmorfol¡no)-7-(p¡rimid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(7-(1-metil-1 H-imidazol^-ilH^morfolino-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-6^4-^4-{3-metilmorfolino)-7^6-metilpirimidin-4-il)-5>6,7)8-tetrahidrop¡r¡do[3,4- l]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡laiTiino)p¡r¡d¡ri-2(1 H)-ona • (SH-Í ciclopropilsulfonilH^-ía-metilmorfolinoí-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-(4-^4-morfol¡no-7-{p¡r¡m¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)urea · (S>-1^til-3^ 3-metilmorfolino)-7-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoet¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-1-et¡l-3-(4-(7-et¡l-4-(3-metilmorfolino>-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)urea • 1-etil-3-{4--(8-metil-4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fen¡l)urea • (R)-1^t¡l-3-(4-(4-(3-metilrriorfol¡no)-6-(met¡lsulfon¡l)-6,7-d¡h¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-2^4-{4^3-metilmorfolino)-6-(met¡lsulfonil)--6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)p¡r¡midin-4(3H)-ona · (S)^-(4-(7-acet¡l-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡lamino)p¡ridin-2(1 H)-ona • (S)-N,N^¡et¡l-2^2^ 3^t¡lure¡do)fen¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5I6-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-il)acetam¡da • (S>- 4-^7-(2-(3I3--difluoropirrolidin-1-¡l)--2-oxoet¡l)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido^ • (SJ-l^-Í S-metilmorfolino^-Ípirimidin-^-ilJ-S.ej.S-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • (S)-^^4-(7-¡soprop¡l-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fen¡lamino)piridin-2(1 H)-ona • (SH^ S-metilmorfolino e-ie-metilpirimidin-^il^S^J^-tetrahidropirido[4,3^]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • 8-alil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S>-ter-butilo · 8-alil-2-(4-(3-etilureido)fenilHH(S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo • (S 1^til-3-(5--{ 3-metilmorfolino)-7--(pirimidin-2-il)-5)6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)pir¡din-2-il)urea • (S^I-etil-S-ÍS-í S-metilmorfolino^-íe-metilpirimidin-^ii -S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-il)urea • (S)-2^5^4-(3HTietilmorfolino)-7-^6-metilpi^ tetrah¡dropir¡do[3,4-^]pirim¡din-2-il)pir¡din^ • (SJ-e^S-Í^S-metilmorfolino^-^e-metilpirimidin-^il^S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona · 2-(4-(2-amino-5-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)--4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (S I-Í ^S-etilmorfolino^-Ípirimidin^-NJ-S.ey.e-tetrahidropirido[3,4?j]pirimidin-2-il)fenil)-3-{isoxazol-3-il)urea • (S)-1-(4-{4-(3-etilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-Hj]pirimidin-2-i^ • (SH^^^S-metilmorfolinoi-e-ie-metilpirimidin-^N -S^J^-tetrahidropirido[4,3^]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • 1^???-3-{4-(7-(1^??????????G??3??3 ????)-4-?t??G?????-5,6>7)8--tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(7-(1-cianoc¡clopropancarbonil)-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidropiridofS.^lpirimidin^-i fenii -S-etilurea (S)-1 -{ -Í S-elilmorfolino -Ípirimidin^-il S.e .S-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-¡l)urea · (S)-6^5--(7-metil-4--(3-met¡lmorfol¡no)-5I6,7)8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona • (S)-6^5^7-met¡l-4^3-metilmorfolino)-5>6,7>8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)p¡r¡din-2-¡lam¡no)pir¡d¡n-2(1 H)-ona • (S)-6^5-(7-met¡l-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pir¡midin-2-il)p¡r¡d¡n-2-ilam¡no)pirid¡n-2(1 H)-ona • l-etil-S-Í ÍSHHíSJ-S-metilmorfolino -oxo-S.e.e.g.lO.IOa-hexah¡dropirim¡do[5,4-g]¡ndol¡zin-2-il)fen¡l)urea • (SH-etil-3-(4-(4-<3-met¡lmorfolino)-7-(t¡azol-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)urea · (SH^ ^-ciclopentil-^ÍS-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridoIS,^ d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea (SH-e il-S-í S-metilmorfolino^-í^metiltiazol^-NJ-S.ej.S-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)urea • (S>-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-met¡l-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-^4-(7^iclohexi ^3-metilmorfolino)-5>6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)-3-etilurea • (S>-H4-(7-^6-cloropirimidin-4-ilHH3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1^til-3-(4-^4-^3-metilmorfolino)-7-(6-metilpirimidin-^il)-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡m¡do[5,4-d]azep¡n-2-il)fenil)urea • (S^I-etil-S-Í ^S-metilmorfolino^^-metilpirimidin-^il^ey.S.g-tetrah¡dro-5H-p¡r¡mido[5,4-d]azep¡n-2-il)fenil)urea · (S)-1-isopropil-3- 4-(4--{3-metilmorfolino)-7^pirimidin-2-il)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4-^7-{2-metilpirimidin-4-il)-4-morfolino-5)6,7I8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea (SH^til-3-(4^4^3-metilmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil}-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,718-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SÍ-l^til-S^ ^S-metilmorfolino^-Ípirazin^-carbonilJ-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)urea · (S)-6-(5-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6 J.e-tetrahidropiridop^ d]pirimidin-2-il)piridin-2-ilamino)piridin-2(1 H)-ona • 1-etil-3-(4-(7-(3-metil-1 ^.^tiadiazol-S-ilH^morfolino-S^J^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-etil-3-{4-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-{7^5-metilpiraziri-2-carbonil)-4-morfolino-5,6)7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1 -(4-(7-(6-ciclopropilpirimidin-4-il)-4-morfolino-5,617,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7^ 5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea • 1— etil— 3— (4— ( 7-( 1 -meti l-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S I^til-S-i ^S-metilmorfolino^^S-metilpirimidin^-ii -S^J^ tetrahidropindo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • H4^ (1S,4S 2^xa-5-^biciclo[2^1]hepta^ metilpirimidin-^il)-5,6 i8-tetrahidropirido[3,4^]^^ • ^(^(^((IS^S^-oxa-S-azabiciclo^^.Ilheptan-S-H -ÍS-fluoropirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirid^^^^ • 1-(4-(^-((1S,4S>-2-oxa-5-azabiciclo[2,2l1]heptan-5-il)-7-(2-metilpirimidin-4-il)-5 7,8-tetrahidropirido[3A^ • 1^til-3-(4--(7^3-metilpirazin-2-carbonil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (SH^iclobutil-3-(4-^4-(3^tilmorfolino)-7^2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pinmidin-2-il)fenil)urea • (SH-etil-S-Í -Í S-etilmorfolino^-ÍS-fluoropirimidin^-ilí-S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3^4-(4-^3-metilmorfolino)-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-etil-3^4-(7^etilsulfonil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3^4-(7-(isopropilsulfonil)- --{3-metilmorfolino)-5,6)7,8-tetrahidropiridofS.^lpirimidin^-i feni urea • (SJ-l-etil-S-i ^-metil^ia-metilmorfolinoJ-S^J^-tetrahidropirido ,^-d]p¡r¡midin-2-il)fenil)urea • (S)-1-et¡l-3-(4-(7-(5-met¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-516,7,8-tetrah¡drop¡rido[3>4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea · (SJ-l-Í Z-ÍS-cianotiazol^-ilH^-ÍS-metilmorfolino -S.e.Z.e-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • l^til-S^ ÍS S-metilmorfolino y-ítetrahidrofuran-S-il S.e. .e-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • (SH^ il-S-Í y^isobutilsulfonil^-^ÍS-metilmorfolino^S.e.Z.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-etil-3-( ^4^3-met¡lmorfolino)-6-(2-met¡lpir¡m¡d¡n-4-¡l)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4— d]p¡r¡m¡din-2-il)fenil)urea • (SH^til-3^ ^fluoropirimidin-2-¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-6 dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡r¡midin-2-¡l)fenil)urea · (SH-et¡l-3-(4^7^3-met¡l-1 ,2,4-t¡ad¡azol-5-¡l)--4--(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (S)-6-(4-(7-(1-metil-1 H-imidazol^-il -ÍS-metilmorfolino S.ey.S-tetrah¡drop¡r¡do[3,4^]p¡rimidin-2-¡l)fen¡lam¡no)p¡ridih-2(1 H)-ona • (SH^til-3-(4--(4--(3-et¡lmorfol¡no)-7-{2,2,2-tr¡fluoroetil>-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-^]p¡rimidin-2-il)fen^^ met¡lmorfol¡no)-5,6J,8-tetrah¡drop¡rido • (SH-etil-S^^^S-metilmorfolinoJ-e-íe-metilpirimidin-^ilJ-ej-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • (SH ^til-3-( 3-metilmorfol¡no)-7-(p¡r¡d¡n-4-ilmet¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (SJ-l-etil-S-Í y-etil-^ÍS-etilmorfolinoJ-e-oxo-S.e.y.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ti'- S-hidroxi^^ dimetilpropil 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-7-et¡l-4-(3-etilmorfolino)-2-(4-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-ilamino)fen¡l>-6,7-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-8(5H)-ona • l-Í ÍRH-acetil-e-metil-^ÍÍSJ-S-metilmorfolino S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea 1-etil-3-(4-((R -((S)-3-metilmorfolino)-5,6>8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea l^til^ ÍSH^ÍSJ-^-metilmorfolino^.e.e.g.lO.IOa-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-{ (R)-7^til-8-metil-4-{(S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · l-etil-S-Í ÍS -etil-S-metil-^ÍS S-metilmorfolino^-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-(4-{(R)-7,8-dimetil-4-{(S)-3-metilmorfolino)-5(6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea l-Í ÍS^.e-dimetil-^ÍSHS-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1-etil-3^4-(7-etil- 3-metilmorfolino)-5,67,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S^I-etil-S-Í ^S-metilmorfolino^-Ípropilsulfonilí-S.ey.e-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)urea • (R>-1-etil-3--{4-(8-metil-7-(2-metilpirimidin-4-ilH-morfolino-5)6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-et¡l-3-^ 8-metil-7^2-met¡lp¡r¡midin-4-il)-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidropir¡do[3)4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)urea · 1^til-3^ --(8-met¡l-7-(2-met¡lp¡r¡m¡din-4-¡l}-4-morfolino-5I6,7,8^ tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea (S)-1-etil-3-(4-{7-(1-metil-6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropiridin-2-il)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,718-tetrahidrop¡rido[3,4^]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea • 1-(4-(7-{6-(bencilox¡)p¡rid¡n-2-¡l)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1^til-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-6-(trifluoromet¡lsulfonil)-6,7-d¡h¡dro^ 5H-pirrolo[3,4-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-H4-(7-(3,3--d¡met¡lbutilHH3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡din-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea · (S)-H4-(7-(5-fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-metilurea • (S)-H4^7^6-cloro-2-met¡lp¡r¡m¡d¡n-^¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no>-5I6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-Hd]p¡rimid¡n-2-il)fenil)-3-metilurea • 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-{6-oxo-1.e-dihidropiridin^-N^e^S-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • 1^til-3^4-(4-((S)-3-metilmorfol¡no)-7-((tetrah¡drofuran-3-¡l)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-etil-3-( 1-met¡l-1 H-imidazol^-il -ÍS-metilmorfolinoJ-ej-d¡h¡dro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-il)fen¡l)urea • 1-(4-((S)-7-acetil-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-€tilurea • (SH^til-3^ 3-met¡lmorfol¡no)-7-((6-metilpirid¡n-2-¡l)met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea · (SH-metil-3-(4^4^3-metilmorfolino)-7^2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3>4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • e^ iRM-iiShS-metilmorfolinoJ-S^^^ O Oa-hexahidropirimido^,^ g]indolizin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • e^^íSJ^ÍíSJ-S-metilmorfolinoJ-S.e.S.g.lO.IOa-he ahidropirimidofS,^ g]indolizin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H>-ona • 1-(4--((R)--8-alil-4--((S)-3-metilmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • l-Í ÍSJ-e-alil- ÍS S-metilmorfolino^S.e^.e-tetrahidropiridofS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · l-Í ÍR -acetil-S-alil-^ S S-metilmorfolino^S.e .S-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea 1-(4-((S>-7-acetN-8-alil-4-((S)-3-metilmorfolino}-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-^til-3-(4--(4--((S)-3H7ietilmorfolino^ 5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3-(4-(4^3-metilmorfolino)-7-((6-metilpiridin-3-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]pirimidin-2-H)fenil)urea • (S)-4-(3-metilmorfolino)-2-(4-(6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-ilamino)fenil)-S.e-dihidropiridolS. -dlpirimidin^eHJ-carbaldehído • (SJ-e-Í ^-etil- S-metilmorfolinoí-S.ej.e-tetrahidropirÍdop,^ d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • (S e-Í -eti ^S-metilmorfolino S.ej.e-tetrahidropiridoP,^ d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona · 1-etil-3-(4--(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-5,6,7I8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡midin-2-¡l)fen¡l)urea • (S>-N-etil- -(3-metilmorfolino>-2-(4-(6-oxo-1 ,6-d¡h¡dropir¡d¡n-2-ilamino)fenil)-5,6-dihidropirido[3)4^]pirimidin-7(8H)-carboxamida (S)-1-etil-3-(4-(7-{1-et¡l-1 H-¡m¡dazol-2-il>-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-S^ S-metilmorfolino^-ítrifluorometilsulfonil S.ej.S-tetrah¡dropirido[3,?d]pirimidin-2-N)fenil)urea • 1-etil-3--{4-{4^(S)-3-met¡lmorfol¡no)-7-(((S)-tetrah¡drofuran-2-¡l)met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea · 1^til-3-( ^4-{(S)-3-metilmorfol¡no)-7^((RHetrahidrofuran-2-¡l)met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea • (SH-e il-S-í-H S-metilmorfolinoH-neopentil-S.ej.e-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (S)-6-(4-(7-(1-etil-1 H-imidazol^-il^íS-metilmorfolino S.e^.e-tetrah¡drop¡rido[3,4?d]p¡rimid¡n-2-¡l)fen¡lam¡no)pir¡d¡n-2(1 H)-ona • 2^2-aminop¡r¡midin-5-il)-4-{3-met¡lmorfolino>-5,6-dih¡dropir¡do[3,4--d]p¡r¡mid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo • (SJ-S-Í^S-metNmorfolino^^-metilpirimidin-^ilJ-S.ej.e-tetrahidrop¡rido[3,4-?j]p¡rimidin-2-il)pir¡mid¡n-2-amina • (S)-5-(7^5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina • (S)-5-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-516,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina · (S)-2^4-(7-isopropil-4-{3-metilmorfolino)-516>7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • (S)-1^til-3-(4-(4-^3-m8tilmorfolino)-8-oxo-6,8-dihidro-5H-pirimido[4,5-a]quinolizin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4^7^5--fluorop¡r¡m¡d¡n-2-¡l)-4-{4-metoxip¡per¡d¡n-1-il)-5l6,7i8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-2-(4-(7-etil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona • 1^til-3^4-(7^1-metil^^xo-1 ,6^ihidropiridin-3-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S>^^4-(4-(3-metilmorfoHno)-7-^2-metilpirimidin-4-il)-5,6I718-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona • (S)-6^4--{7^5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H}-ona (S)-6^4-^7-^2-hidroxietil)- --(3-metilmorfolino)-5,6>7)8-tetrahidropirido[3^^]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H}-ona • (SJ-l^til-S^ S-metilmorfolino^-^piridin-S-ilmetilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ Íl-S^ioxolan^-i metilJ^ÍS-metilmorfolino S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil>-3-etilurea • (SJ-l-etil-S-i ^a-etilmorfolino^S^y^-tetrahidropiridop,^ d]p¡rim¡din-2-¡l)fenil)urea • (Sy-l-etil-S-Í -ÍS-etilmorfolino^y-isopropil-S.e. .e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1-(4-(7-acet¡l-4-(3-et¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea • (S l^til-S^ ^ ilmorfolino y-formil-S.ej.e-tetrahidropirido^,^ d]pirim¡d¡n-2-¡l)fenil)urea (S I-etil-S-Í S-etilmorfolinoJ-y-íoxetan-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-^4^7^2-metoxietil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea • (SH^til-3^ 7^2-metox¡etil)-4-(3-metilmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidropiridofS.^-dlpirimidin^-i feni urea · (SH^t'l-3^ 3-metilmorfolino)-7^(2-met¡lp¡ridin-4-il)metil)-S.e .S-tetrahidropiridofS^-dlpirimidin^-i feni urea • (S)-1 ^ ^-etil^HS-etilmorfolino^-oxo-S^J^-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fen¡l)-3-(¡soxazol-3-il)urea • (SH-etil-S-Í S-etilmorfolino^-ímetilsulfonilJ-S.ej.e-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • (S)-6H: 7-{2-metoxiet¡l)-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7I8-tetrah¡dropir¡do[3l4^]p¡rim¡din-2-il)fen¡lamino)p¡rid¡n-2(1 H)-ona • 1-(4-(7-(5l5-d¡metiltetrah¡drofuran-3-il)^((S)-3-metilmorfolino)-5,6i7)8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • 1-(4-(7-(5,5--d¡metiltetrahidrofura^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S -l-etil-S-i^y-etil-^iS-etilmorfolino -S^y^-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1^til-3-{4-(4-^3--etilmorfolino)-7-{trifluorometilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1^til-3^4^6-etil-7,7-dimetil-4-(3-metilmorfolino)--6,7-dihidro-5H-pirrolo[3, -d]pirimidin-2-il)fenil)urea (SJ-l^til-S^ e^til^J-dimetil-^S-metilmorfolinoJ-ej-dihidro-SH-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 8^cianometil)-2^4^3-etilureido)fenil)-4--((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3, -d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo • (S)-1 -etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · 8^2-aminoetil)-2-(4-(3-etilureido)fenil)--4^(S)-3-metilmorfolino)-5>6-d¡h¡dropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (SJ-l^til-S-Í S-etilmorfolino -ítetrahidro^H-piran-^NJ-S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)urea • (SH-etil-3^ 7-^2-hidroxi-2-metilpropil)-4^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S I^tn-S-Í ^S-metilmorfolino^-^pirimidin^-ilmetil S.ej.e-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-il)fen¡l)urea (S)-1-(4-(7-(2,2-d¡fluoroet¡IH^(3-metilmorfol¡no)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 4-(3-metilmorfol¡no)-2-(4-{3-oxetan-3-¡lure¡clo)fen¡l)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S -tef-butilo • S-metil-N-i^^morfolino- -ipirimidin^-ilJ-S^ ^-tetrahidropiridofS,^ d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)-4,5-d¡hidro-1 H-¡m¡dazol-2-amina · (S)-1 -et¡l-3-(4-(4-morfol¡no-8-oxo-5,6, 8,9,10,10a-hexahidropirim¡do[5,4-g]indol¡zin-2-il)fen¡l)urea • (RH-etil-S-í ^morfolino-e-oxo-S.e.S.g.l 0,10a-hexahidropirimido[5,4-g]¡ndol¡zin-2-¡l)fen¡l)urea (SH -(4-(7-{2-ter-butox¡etil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)-3-€tilurea l-etil-S-i iSM-iiR S-metilmorfolinoJ-S-oxo-S^^^ O Oa-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea • l-etil-S-i^iRHl-iiRi-S-metilmorfolino^-oxo-S^^^ O Oa-hexahidropirim¡do[5,4-g]indoliz¡n-2-¡l)fen¡l)urea · 2-(4-{3-et¡lureido)-1 H-pirazol-1-¡l)-4--(3-met¡lmorfolino>-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]p¡r¡m¡din-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo 1-et¡l-3^ (S)-3-met¡lmorfolino)-7-(1-(Piridin--3-il)et¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(7-(2-metoxiet¡l)-8-met¡l-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH -(¡soxazol-3-¡l)-3-(4-(7-metil- -(3-met¡lmorfol¡no)-5,6)7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ 7-etil-4--(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-(¡soxazol-3-il)urea • (S)-1-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3-(4-(7-metil-4-{3-metilmorfolino)-S.ej.e-tetrahidropiridofS.^lpirimidin^-i feni urea • (SH -(5-met¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(4-(7-met¡l-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (SH^ ^til- S-metilmorfolino S.ej.e-tetrahidropiridoIS,^ d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(1-metil-1 H-p¡razol-4-¡l)urea • (SH -{4-(7-et¡l-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6(7>8-tetrah¡dropirido[3)4-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)-3-(5-metil-1 ,3,4-oxad¡azol-2-¡l)urea • 4-(3-metilmorfolino)-2-(2-oxo-1 ,2-dihidroqu¡nol¡n-6-¡l)-5,6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo • (S)-6-(7-¡sopropil-4-{3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)qu¡nol¡n-2(1H)-ona • (SH^til-3-{4-{4-(3-met¡lmorfolino)-^^ 5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea · H^ÍSJ-e^cianometilHHÍSJ-S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡m¡din-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • l-Í ÍR-e-ícianometilHHÍSJ-S-metilmorfolinoí-S.ey.S-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-¡l)fenil)-3-€t¡lurea • 1-(4-((R)-8-(cianomet¡l)-7-etil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)-3-€t¡lurea • M (S)- cianometil)-7--etil-4-((S)-3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea • (S)-1-et¡l-3-(4-(7-<2-metox¡et¡l)-8-met¡l-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropindo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (R)-1-etil-3-(4-(7-(2-metoxietil)-8-nnetil-4-morfolino-5>6,7I8-tetrah¡dropir¡do[314-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • (RH^til-3-(4-^7-(2-metoxietil)-8-met¡l-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea · (SH-Í ^^-ciclopropiletilHHS-metilmorfolinoJ-S.ey.e-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)fenil)-3-etilurea • (SH^4^4-rnorfol¡no-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexahidrop¡r¡m¡do[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)-3-propilurea • (RJ- ^^^morfolino-e^xo-S^^^ O Oa-hexahidropirimidotS,^ g]¡ndol¡zin-2-il)fen¡l)-3-prop¡lurea • 1-( (R ^c¡anometil>-7-¡soprop¡l-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1^4-((S)-8^cianometil)-7-isopropil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · (S>-1-et'l-3-(4--(7-(1-metil-2-oxo-1 l2-d¡hidropir¡din-4^¡l)--4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i feni urea • (SH^ ^-isopropil-^S-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin— 2— ¡l)fenil)— 3— (1— metil— 1 H-pirazol-4-¡l)urea • (SH^^7-'soprop¡l-4^3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3, -d]p¡rimid¡n-2-¡l)fenil)-3-(5-met¡l-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)urea • (SH^ 7-isopropil- 3-metilmorfol¡no)-5,6I7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fenil)-3-(5-met¡l¡soxazol-3-¡l)urea • (SH-Í S-metilmorfolinoJ-S-oxo-e.e-dihidro-SH-pirimido^.S-a]qu¡nol¡z¡n-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-¡l)urea • 8^4-etoxi- ^xobut-2^nil)-2^4-(3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S,E)-ter-kut¡lo • 8-(4-etox¡-4?3xobut-2-en¡l)-2^4^3-et¡lure¡do^ dih¡drop¡r¡do[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carbox¡lato de (R,E)-ter-but¡lo · 8-(4-etoxi-4- )xobutil)-2^ -^3-etilureido)fenil)-4-iTiorfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-but¡lo • 8^4-etox¡-4-oxobutil)-2-( ^3-^t¡lure¡do)fenil)-4--morfol¡no-5I6-d¡h¡drop¡rido[3,4-d]pirim¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de (R)-ter-but¡lo (S)-1-{4-{7-((1 ,3^ioxan-2nl)metil)^a-metiimorfolino)-5,6>7t&-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡midin-2-il)fénil)-3-etilurea • 1-(4-(7-{(1 ,3-dioxolan-2-il)met¡l)-8-met¡l-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea • (S)-1^til-3^4--(7^2-fluoro-2-metilpropil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea · (S)-1^til-3-(4-^4-(3-met¡lmorfol¡no)-7-^(2-met¡lpirim¡d¡n-5-il)met¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea (S)-1-et¡l-3-(4-(7-{(1-met¡l-1 H-p¡razol-5-¡l)metil)-4-(3-met¡lmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)ure.a • (S)-1^4--(7-isoprppil- -(3-metilmorfol¡no)-5,6J,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)-3-(isoxazol-3-¡l)urea • (S)-1-(4-(7^5-fluoropirim¡d¡n-2-il)- --{3-met¡lmorfol¡no)-5,6.7,8-tetrahidrop¡rido[3,4— d]pirim¡din-2-¡l)fen¡l)-3-<isoxazol-3-il)urea • 2-(3-(hidrox¡metil)-4-metox¡fenil)-4^ dihidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo • (S)-1-(4-(7-metil- - 3-iTietilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea • (SH-Í 7^1-^3-™^'1™0^1'™)-5.^^ d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(5-metilisoxazol-3-il)urea · 1-etil-3-(4^7^1-metoxipropan-2-il)-4-{(S)-3-metilmorfolino)-5,6,7l8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SM-et¡l-3-(4^4HOorfol¡no-8-oxo-6,8,9,10,11 ,11a-hexahidro-5H-p¡rim¡do[4,5-a]quinol¡z¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (R)-1-etil-3-(4-(4-nnorfolino-8-oxo-6,8,9,10,11,11a-hexahidro-5H-pirimido[4,5-a]quinolizin-2-il)fenil)urea • 1^til-3^4-(4--((S>-3-metilmorfolino)-7-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3--(4--(4--{(S)-3-metilmorfolino)-7-{tetrahidro-2H-piran-3-il)-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^-dlpirimidin^-i feni urea · 1^4-(4-(3,3-dimetilmorfolino)-7-(2-metoxietil)-5l6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 2-(4-(1 H-imidazol-2-ilamino)fenN)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (S)-1-etil-3-(4-(7-((1-etil-1 H-pirazol-5-il)metilHH3-metilmorfolino)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1^til-3-(4-(7^(R)-2-hidroxipropil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ 7-(2^toxietil)- -(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH^ il- S-hidroxi-S-metilbutil -ÍS-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea 1-et¡l-3^4^(7^(S)-2-h¡drox¡propil)-^(S)-3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea · 1-etil-3-{4^-(4--((S)-3-met¡lmorfolino)-7-((R)-tetrah¡drofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea 1-(4-(7-{((R)-2,2-d¡met¡l-1 ,3-dioxolan-4-il)metllH-((S)-3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)-3-etilure^ • e^cianometil^^^S^tilureidoJfenilJ-^morfolino-S.e-dihidropiridotS,^ d]pir¡mid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo • 8-(cianometil)-2^4-^3^tilureido)fenil)-4-morfol¡no-5,6-d¡h¡drop¡rido[3,^ d]pir¡m¡din-7(8H)-carbox¡lato de (R)-ter-but¡lo • (S)-1-et¡l-3-(4^(7-((2-metil-1 ,3-d¡oxolan-2-il)met¡l)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej^-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i feni urea · (SH-etil-3^4-(7-(2-hidrox¡etil)-4-^3-metilmorfolino)-516>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-¡l)fenil)urea • (SH^t¡l-3-(4--(7-(3-hidrox¡prop¡IH--(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7)8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-¡l)fenil)urea • (SH -etil-3-(4-(7-(3-metox¡propil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5I6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-il)fenil)urea • (R)-1-(4-(7-((1.S-dioxolan^-i metilJ-S-metil-^morfolino-S.ej.S-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea • (S)-1-{4-(7-((1.S-dioxolan^-i metii -e-metil-^morfolino-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (SH-(2-(1 H-¡ndol-5-il>-5,67,8-tetrah¡drop¡r¡do[3I4--d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-3-metilmorfolina • (SH -^t¡l-3-(4-(4-^3-metilmorfol¡no)-7-(2-(met¡lsulfon¡l)et¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea · (SJ-l-í^^-morfolino-e-oxo-S.e.e.Q.IO.IOa-hexahidropirimidotS,^ g]¡ndol¡zin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-¡l)urea • (R)-1^4-^4-morfol¡no-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexahidropir¡rri¡do[5,4— g]¡ndolizin-2-il)fen¡l)-3-(oxetan-3-il)urea • (S^I^ -^^S-metilmorfolino^^e-metilpirimidin-^il^S.ej.e-tetrah¡dropir¡do[3,4-^]p¡rimid¡n-2-il)fenil)-3--(oxetan-3-¡l)urea • 1-(4-(4-((1 R^SJ-S-oxa-S-azabiciclo^^ Joctan-e-ilH-ioxetan-S-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • (SH^ti'-^ ^^ti^orfolino^-íl^piridin-S-ilmeti piperidin-^ ¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fen¡l)urea · (S)-1-(4-(7-(2-c¡anoet¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5I6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)-3-etilurea • 2-(1 H-indol-5-il)-4-^3-metilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirim 7(8H)-carboxilato de (SHer-butilo • 1^til-3^^-(7-(2-metox¡pirimidin-4-¡l}-4-morfolino-5l6)7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fen¡l)urea • l-etil-S-í^-í^morfolino^-íoxetan-S-ilí-S.ey.S-tetrahidropiridotS,^ d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fen¡l)urea • 1-(4-(7-{(R)-2,3-dih¡droxlpropil>- -((S)-3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)-3-etilurea 1-(4-(4-((1 R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2, 1 ]octan-8-il)-7-(6-metilpirimidin-^NJ-S^J^-tetrahidropir^ • (S^N^^Z-isopropil-^S-metilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina · (SJ-N-Í S-metilmorfolinoH-íoxetan-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina • (S 1^til-3-(4-(7^3-fluoropropil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 3-(2^4^3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6?dihidropirido d]pirimidin-7(8H)-il)Propanoato de (S)-metilo • 4-^4^(1 R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etHurea • 1_(4_(4_((1 R,5S)^--oxa-3-azabiciclo[3,2 ]octan-3-il)-7-(6-metilpirimidin- - il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea · ^(^^-{(I R.SSJ-S-oxa-S-azabiciclotS^.lloctan-S-il^-íoxetan-S-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-(4-(4-((1 R^S^-e-oxa-S-azabiciclofS^^lloctan-S-ilH-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-etil-3-(4-{8-metil^1-morfolino-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH -etil-3-(4-(8-metil-4-morfolino-7-(oxetan-3-il)-5>6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (RH -etil-S-Í e-metil- -morfolino^-íoxetan-S-il^S.ey.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(4-(2-metilmorfolino)-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]pirimidin-2-N)fenil)urea • ^((I R.SSJ-S-oxa-S-azabiciclofS^.lloctan-S-il^-í^-ÍS-etilureidoJfenil)-5,6-d¡h¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo · (S)-4-(2-(1 H-indo^ilH^Hpiridirv^ilmetil)piperidin^il)-5,6 J,^ tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡din-4-¡l)-3-met¡lmorfol¡na • 1-(4-{4-((1 R,5S)-3-oxa-8-azab¡c¡clo[3,2,1]octan-8-¡l)-7-¡soprop¡l-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidiri-2-n)fenil)-3-etHurea • 1-et¡l-3^4^4,-morfol¡no-6,,8'-dih¡dro-5,H-sp¡ro[oxetan^3>7,-p¡rido[4,3-d]pirimid¡n]-2'-il)fenil)urea • 2'^4-^3-etilureido)fen¡l)-^,-morfolinc>-5,H-sp¡ro[oxetan-3,7,--pirido[4,3-d]pirimidin]-6'(8'l-l)-carboxilato de alilo • 1^til-3--(4-(6,-met¡ ,-morfol¡no-6,,8,-d¡h¡dro-5?-spiro[oxetan-3,7,-pirido[4,3-d]pirimidin]-2'-il)fenil)urea · (SH-( 6^loro-2-metilp¡rim¡din-4-il)-4-(3-meti!morfol¡no)-5,6,7 tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(isoxazol-3-il)urea • (SH^ 2-cloro-6-metilpirimidin- -¡l)-^3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)-3-{isoxazol-3-¡l)urea • (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7^(3-metiloxetan-3-il)rnetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 2-(4-(3-et¡lure¡do)fenil)-8-(2-hidrox¡et¡l)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo • 2-{4-{3-et¡lure¡do)fen¡l)-8-(2-h¡droxiet¡l)-4-morfol¡no-5)6-d¡h¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡din-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo • 2^4— (3^tilureido)fenil)— 8-(2— hidroxietil)— 4— morfolino-5,6— dihidrop¡rido[3,4— d]p¡rimid¡n-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo • (S)-1-et¡l-3-( ^8-(2-h¡drox¡etil)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)urea · (R)-1 -etil-3-(4-(8-(2-hidrox¡et¡l)-4-morfolino-5I6)7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)urea • (SH^ 2^d¡met¡lamino)p¡rim¡d¡n-4-il)-4-^3-met¡lmorfolin tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)-3-etilurea • (S)-1^4-(7-(2>6-d¡metoxip¡rimidin-4-¡l)-8-met¡l-4-morfolino-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fenil)-3-etilurea • (R)-1-(4-^7-(2,6^¡metox¡pir¡midin-4-il>--8-metil-4-morfol¡no-5,6)7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)-3-etilurea • (S)-1-(4-^7-(2-cloro--6-metilp¡rimidin-4-il>^-met¡l-4-morfolin^ tetrah¡drop¡rido[314-d]pirimidin-2-il)fen¡l)-3-et¡lurea · (R)-1-(4--(7-(2-cloro-6-metilp¡rimid¡n-4-¡l)--8-metil-4-morfol¡no-5)6>7,8 tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)-3-etilurea • 1-(4-(7-(2,6-d¡met¡lpir¡rriid¡n-4-il)-4-rriorfol¡no-5I6,7I8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-3-etilurea • (R)-1-(4-(7-(2,6^imet¡lpir¡m¡d¡n-4-¡l)-^-met¡l-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH -{4-(7-(2,6-d¡met¡lp¡r¡m¡din-^-¡l)-8-metil-4-morfol¡no-5,6,7)8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • (SH-(4-(7-{4^loro--6-met¡lpirimidin-2-il)^ tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fen¡l)-3-et¡lurea • (RH-Í ^cloro^-metilpirimidin^-ilJ-e-metil-^morfolino-S.e.T.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (S)-1-(¡soxazol-3-il)-3-(4-(4-^3-met¡lmorfol¡no)-7^2-metilpir¡midin-^ ¡IJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^-djpirimidin^-ilJfenilJurea · (S)-1-¡soprop¡l-3-(4-(4-{3-rnet¡lmorfol¡no)-7-{oxetan-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1^3-fluoropropil)-3--(4--(4-{3-met¡lmorfol¡no)-7-(oxetan-3-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SJ-l^isoxazol-S-il^S^^^S-metilmorfolino^-íoxetan-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1 ^til-3-(4^8^2-h¡droxietil)-7^2--metilp¡r¡m¡din^il)^morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (R)-1 -et¡l-3-(4--(8^2-hidrox¡etil)-7^2-metilp¡ri^^ 5,6,7)8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fen¡l)urea · (SH-etil-3-(4--(8-{2-hidroxietil)-7-{2-metoxietil)-4-morfolino-5,6,7(8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-¡l)fenil)urea • (RH-et¡l-3-(4-(8^2-h¡drox¡et¡l)-7-(2-metoxietil)-4-morfol¡no-5I6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3-(4-(8-(2-hidroxietil)-7-(6-metilpirimidin— 4-¡l)— 4-morfolino-S.ej.e-tetrahidropindofS.^-dJpirimidin^-i fenilJurea • 1^isoxazol-3-il)-3^4--(4,-morfolino-6,>8,-d¡h¡dro-5,H-spiro[oxetan-3,7'-pir¡do[4,3-d]p¡r¡midin]-2'-¡l)fen¡l)urea • (S^I-etil-S-í^e-metil^-^e-metilpirimidin^ilJ-^-morfolino-S.ej.S-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fen¡l)urea • (RH-etil-3-(4-(8-metil-7-(6-metilpirimidin^il)^morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3-(4-(7^5-fluoropirimidin-2-il)-8-metil-4-morfolino-5)6)7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (RH^til- ^fluoropirimidin^-il^-metil-^morfolino-S.ej.e-tetrah¡drop¡rido[3,4— d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH -(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(oxetan-3-¡l)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4--d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea • (S)-1^5-metilisoxazol-3-N)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-{1-metil-1 H-pirazol-4-il)-3--(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-{oxetan-3-ii -S.ej.S-tetrahidropiridotS.^-dlpirimidin^-i feni urea • 1^til-3--(4^6'^til^·-morfolino-6,,8,-dihidro-5?-spiro[oxetan-3,7,-pirido[4,3-d]pirimidin]-2'-il)fenil)urea · Hisoxazol-S-ilJ-S-Í e'-metiW-morfolino-e'.e'-dihidro-S'H-spirotoxetan-S^'-pirido^.S-dlpirimidin^'-i feni urea • (SH^t¡l-3^4-^8-met¡l-4-morfol¡no-7-(p¡r¡m¡din-2-¡lmet¡l>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (RH^til-3-(4-(8-metil-^morfolino-7-(pirimidin-2-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (R)-H4-(7^5--c¡anopir¡din-2-il)-8--met¡l-4--morfol¡no-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pinmidin-2-il)fenil>-3-etilurea • 1^til-3^ (S)-3-metilmorfolino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-5,6i7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • 1-etil-3^ (S)-3-metilmorfolino)-7-((S)-tetrahidrofuran-3-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-¡l)fen¡l)urea • (SH-etil-3-(4^4-(3-metilmorfolino)-7-{3-oxociclohex-1-enil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (SH-etil- S-metilmorfolino^-íe-metilpiridazin-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • (S)-1-{4-( 3-metilmorfolino)-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-{oxetan-3-il)urea • 1-etil-3-{4^(4-(2-(metoximetil)morfolino)-7-metil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ 2,6-dimetilpirimidin^il)-4-{3-metilmorfolino)-5,6)7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea • (SH-etil- 1-metilazetidin-3-il)- -(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pinmidin-2-il)fenil)urea · (SH?til-3^4-(7^1-metil-6^xo-1 ,6-dihidropiridin-3-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-e il-S-Í S-metilmorfolino^-ÍS-oxociclopent-l-enilJ-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)urea • 1-etil-3-(4--(7-((S)-2-metoxipropil)-^(S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH-metil-3-(4--(4-(3-metilmorfolino>-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea • (SH^ il-S-Í^^S-metilmorfoNno^^S-oxo^.S-dihidrofuran-S-il)-S.ej.e-tetrahidropiridofS.^djpirimidin^-i feni urea • 8-etil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropiriclo[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo • 8-etil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4— morfolino-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SHer-Dut¡lo · (S l^til-S-í ^S-metilmorfolinoJ- -Ípiridazin-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-¡l)fenil)urea • (SH^ He^loropiridazin-S-ilJ-^S-metilmorfolinoJ-S.aj.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-N)fenil)-3-etilurea • (SH-Í Hazetidin-S-il -^S-metilmorfolino^S.ey.S-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fen¡l)-3-etilurea • (SH^3,4-d¡fluorofenil -3^4-^4-(3-met¡liTiorfolino)-7-(oxetan-3-¡l)-5>6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3)4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea • (SH^til-3-(4--(7^6-metoxipiridazin-3-il)--4-(^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea · (S)-1-(¡soxazol-3-¡l)-3^4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-7^6-met¡lpir¡m¡d¡ri-4-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea En una cuadragésimo tercera forma de realización, los compuestos de la invención están seleccionados del grupo establecido en la Figura 3A, Figura 3B, Figura 3C, Figura 3D y Figura 3E.

En una cuadragésimo cuarta forma de realización y dentro de ciertos aspectos de la primera, segunda, tercera o novena forma de realización, el anillo A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, 3-(S)-metil-morfolin-4-ilo, 3-(S)-etil-morfol¡n-4-¡lo.

Las diversas combinaciones de las formas de realización de los miembros mencionados (por ejemplo, R1, R2, A, B y D) en la fórmula I descriptos anteriormente, se proveen solo con fines ilustrativos, es decir, para ilustrar ciertos subgéneros de los compuestos de la invención y no significa que excluye otras combinaciones. En efecto, los expertos en la técnica deberán reconocer otra combinación de las formas de realización de los miembros mencionados de la fórmula I (por ejemplo, R , R2, A, B y D) descriptos anteriormente y también están dentro del alcance de la presente invención.

Asimismo, se incluyen dentro del alcance de esta invención los productos metabolicos in vivo de la fórmula I descriptos en la presente o cualquiera de sus subgéneros (por ejemplo, fórmula l-a a fórmula l-l; y fórmula l-A a fórmula l-S) o especies. La invención incluye los metabolitos de los compuestos de la fórmula I, que incluyen los compuestos producidos por un proceso que comprende poner en contacto un compuesto de esta invención con un mamífero durante un período de tiempo suficiente para producir uno de sus productos metabolicos.

También se incluyen en el alcance de la invención, los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I que se describen en la presente o cualquiera de sus subgéneros (por ejemplo, fórmula l-a a fórmula l-l; y fórmula l-A a fórmula l-S) o especies.

II. B SÍNTESIS DE COMPUESTOS Como se muestran en la siguiente sección de Ejemplos, existe una variedad de vías de síntesis por las que un profesional experto puede preparar los compuestos e intermediarios de la presente invención. El esquema 1 ilustra varios métodos para la preparación de los compuestos de la invención. En cada uno de los esquemas que se describen a continuación, P o P' representa un grupo protector, Q es un heteroátomo, X es un grupo saliente, tal como un halógeno, (H)Ar es un grupo arilo o heteroarilo que está opcionalmente sustituido; con sustituyentes no interferentes, HAr es un grupo heteroarilo que está opcionalmente sustituido con sustituyentes no interferentes, el subíndice n, en cada aparición es de modo independiente, un número entero de 0 a 2 y se proporcionan sustituyentes no interferentes como -R, -R', -R" y -R"', en los que -R y -R' se combinan para formar un anillo heterocíclico que comprende un átomo de oxígeno; o dos grupos R se combinan para formar un anillo.

El esquema 1 ilustra la síntesis de los compuestos de la invención en los se pueden usar condiciones de acoplamiento cruzado de Suzuki para mediar el acoplamiento de pirimidina 1 b a un éster de arilboronato/ácido boróníco para producir derivados de pirimidina 1c sustituidos con 2-arilo. Para una revisión detallada de los procedimientos de acoplamiento de Suzuki, ver Suzuki, A. J. Organometallic Chem. 1999, 576, 147-168. Las desprotección de 1c para eliminar un grupo protector amino (P) proveerá un producto de amina secundaria 1d, que se puede usar posteriormente en una reacción de sustitución nucleofílica con HAr-X, en presencia de una base débil por ejemplo, base de Hunig, trietilamina, piridina, K2CO3) para proporcionar el compuesto 1e.

Esquema 1 r la Ib 1c Id le El Esquema 2 ilustra varios métodos para sustituir en el átomo de nitrógeno secundario de 1d. Por ejemplo, la reacción de 1d con un haluro de acilo en presencia de una base débil, tal como trietilamina, proporcionará el producto amida 1e ; la reacción de 1d con un derivado de cloroformiato en presencia de una base, proporcionará el carbamato 1e2; la reacción de 1d con una aldehido en condiciones de alquilación reactiva , proporcionará la amina terciaria 1e3, la reacción de 1 d con R""-X, en donde X es un grupo saliente que proporcionará el producto 1e4.

Esquema 2 El esquema 3 ¡lustra varios métodos para derivar el grupo Ar ubicado fuera de la posición 2 del anillo de pirimidina. Como se muestra en la presente, hidrogenación de un compuesto nitro 1e4 proporcionará un derivado de amina primaria libre 1f. El compuesto 1f luego puede reaccionar con varios electrófilos, por ejemplo, cloruro de sulfonilo, isocianatos, haluros de acilo, respectivamente, para proporcionar la correspondiente sulfonamida 1g1, urea, 1g2 y amida 1g3.

Esquema 3 El esquema 4 ilustra un método para preparar intermediarios de piridiminas fusionadas N-heterocíclicas útiles para preparar los compuestos de la invención. En el Esquema 4, un beta-cetoéster N-heterocíclico se puede condensar con urea para formar un producto anular de pirimidina-diona 1 i. El compuesto 1 i se puede convertir en el producto dicloro 1j después del tratamiento con un agente clorante tal como, por ejemplo, POCI3. El desplazamiento del grupo cloruró del compuesto 1j con una amina N-heterocíclica puede producir el compuesto k. En el Esquema 4, dos apariciones de un grupo R en un reactante/producto opcionalmente se combinan para ser un anillo. En consecuencia, por ejemplo, en ciertos compuestos representados por el compuesto 1h, dos grupos R se pueden combinar para formar un anillo. En consecuencia, el compuesto 1 h también representa variantes bicíclicas y espirocíclicas del compuesto 1 h. El compuesto 1 k se puede elaborar adicionalmente en otros compuestos de la invención por los procesos descriptos en los Esquemas 1 , 2 y 3 y en los Ejemplos de la presente.

El esquema 5 ilustra un método para preparar ciertos intermediarios de piridina fusionados N-heterocíclicos útiles para preparar los compuestos de la invención. El grupo carbonilo de diceto-éster de los compuestos 11 se pueden condensar con amoníaco (por ejemplo, a partir de formiato de amonio) para producir el compuesto 1 m, que se puede hacer reaccionar con diazotizado usando nitrato de sodio para producir el producto de dihidroxipirimidina 1o. La cloración del compuesto 1o usando, por ejemplo POCI3, puede producir un producto de pirimidina fusionado N-heterocíclico 1 p. En el Esquema 5, dos apariciones de un grupo R en un reactante/producto se combinan opcionalmente para ser un anillo. En consecuencia, por ejemplo, en ciertos compuestos representados por el compuesto 11, dos grupos R se pueden combinar para formar un anillo, En consecuencia, el compuesto 11 también representa variantes bicíclicas y espirocíclicas del compuesto 11.

Como se muestra en el Esquema 6, el producto pirimida fusionado N- heterocíclico 1p también se puede preparar por oxidación benílica directa del compuesto 1j, usando un oxidante adecuado tal como peryodato de sodio.

El esquema 7 ilustra un método de síntesis para preparar pirimidinas fusionadas N-heterocíclicas de la invención. Como se describe en la presente, un cianuro de arilo o heteroarilo 1q se puede hacer reaccionar con amoníaco para producir el compuesto aril- o heteroarilamidina 1 r que luego se puede condensar con beta-cetoéster 1h para producir el producto 2-aril o 2-heteroaril pirimidinona 1s que se puede clorar para producir el compuesto 1t. El desplazamiento del grupo cloruro en 1t con una amina heterocíclica proporcionará para los productos sustituidos 4-N-heterocíclicos, es decir, el compuesto 1 u. En el Esquema 7, dos apariciones de un grupo R en un reactante/producto opcionalmente se combinan para ser un anillo. En consecuencia, por ejemplo, en ciertos compuestos representados por el compuesto 1h, dos grupos R se pueden combinar para formar un anillo. En consecuencia, el compuesto 1h también representa las variantes bicíclicas y espirocíclicas del compuesto 1 h.

Esquema 7 1 s 1t Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos de la invención de pirimidina fusionada N-heterocíclica se pueden preparar por un procedimiento modificado descripto por Movassaghi y Hill, J. Am. Chem. Soc, 2006, 128 (44), 14254-14255, en el que una cetona, tal como piperidona 1v se hace reaccionar con la amina protegida P -NH2 para formar un intermediario enamina que se acila con un reactivo acilante de arilo o hetereoarilo, tal como, por ejemplo, un para-nitro cloruro de benzoílo para formar la acil-enamina 1x. El compuesto 1.x puede reaccionar con un compuesto N-ciano-heterocíclico 1 i en presencia de anhídrido tríflico y 2-cloropiridina para el producto pirimidina fusionado N-heterocíclico 1z. En el Esquema 8, dos apariciones de un grupo R en un reactante/producto se combinan opcionalmente para ser un anillo. En consecuencia, por ejemplo, en ciertos compuestos representados por el compuesto 1v o 1i, dos grupos R si están presentes en 1v o 1i se pueden combinar para formar un anillo. En consecuencia, el compuesto 1 v y 1 i también representa las variantes bicíclicas y espirocíclicas del compuesto 1 v y 1 i.

Esquema 8 III COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Además de uno o más de los compuestos provistos con anterioridad (o sus estereoisomeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos o sales farmacéuticamente aceptables, o profármacos), composiciones para modular actividad de mTOR en humanos y animales contienen típicamente un portador, diluyente o excipiente farmacéuticos.

El término "composición", como se usa en la presente, intenta abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que se genera, directa o indirectamente, a partir de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Por "farmacéuticamente aceptable" se hace referencia a que el portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial al receptor del mismo.

A fin de usar un compuesto de esta invención para el tratamiento terapéutico (con inclusión de tratamiento profiláctico) de mamíferos inclusive humanos, se formula normalmente de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar como una composición farmacéutica. De acuerdo con este aspecto de la invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención (por ejemplo un compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, I— g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, I-P, l-Q, l-R e l-S) en asociación con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

Una formulación típica se prepara al mezclar un compuesto de la presente invención y un portador, diluyente o excipiente. Los portadores, diluyentes y excipientes adecuados son conocidos para la persona versada en el arte e incluyen materiales tales como carbohidratos, ceras, polímeros solubles y/o hinchables en agua, materiales hidrofílicos o hidrofóbicos, gelatina, aceites, solventes, agua y similares. Los portadores, diluyentes o excipientes particulares usados dependen de los medios y fines para los cuales un compuesto de la presente invención está siendo aplicado. Los solventes por lo general se seleccionan sobre la base de los solventes reconocidos por las personas versadas en el arte como seguros (GRAS) para ser administrados a un mamífero. En general, los solventes seguros son solventes acuosos no tóxicos como agua y otros solventes no tóxicos que son solubles o miscibles en agua. Los solventes acuosos adecuados incluyen agua, etanol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400, PEG 300), etc. y mezclas de ellos. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes de estabilización, agentes tensioactivos, agentes de humedecimiento, agentes de lubricación, emulsionantes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, fluidificantes, auxiliares de procesamiento, colorantes, endulzantes, agente perfumantes, agente saborizantes y otros aditivos conocidos para brindar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención o composición farmacéutica del mismo) o ayudar a la elaboración del producto farmacéutico (es decir, medicamento).

Las formulaciones se pueden preparar usando disolución convencional y procedimientos de mezclado. Por ejemplo, la sustancia de fármaco a granel (es decir, el compuesto de la presente invención o forma estabilizada del compuesto (por ejemplo, complejo con un derivado de ciclodextrina u otro agente de formación de complejos) se disuelve en un solvente adecuado en presencia de uno o más de los excipientes descritos con anterioridad. Un compuesto de la presente invención se formula típicamente en formas de dosificación farmacéuticas para proveer una dosificación fácilmente controlable del fármaco y permitir el cumplimiento del paciente con el régimen prescrito.

La composición (o formulación) farmacéutica para aplicación se puede envasar en una variedad de formas según el método usado para administrar el fármaco. En general, un artículo de distribución incluye un contenedor que tiene depositado en el mismo la formulación farmacéutica en forma apropiada. Los contenedores adecuados son conocidos para la persona versada en el arte e incluyen materiales tales como botellas (plástico y vidrio), bolsitas, ampollas, bolsas de plástico, cilindros de metal y similares. El contenedor también puede incluir un ensamblaje no modificable para evitar el acceso indiscreto a los contenidos del envase. Asimismo, el contenedor tiene depositado en el mismo una etiqueta que describe los contenidos del contenedor. La etiqueta también puede incluir advertencias apropiadas.

Las formulaciones farmacéuticas de un compuesto de la presente invención se pueden preparar para varias vías y tipos de administración. Por ejemplo, un compuesto de la invención (por ejemplo, un compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, I-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S) que tiene el grado deseado de pureza se puede mezclar en forma opcional con diluyentes, portadores, excipientes o estabilizadores farmacéuticamente aceptables (véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21ra Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA), en la forma de una formulación liofilizada, polvo molido o una solución acuosa. La formulación puede ser realizada al mezclar a temperatura ambiente al pH apropiado, y al grado deseado de pureza, con portadores fisiológicamente aceptables, es decir, portadores que son no tóxicos para los receptores en las dosis y concentraciones empleadas. El pH de la formulación depende principalmente del uso particular y la concentración del compuesto, pero puede oscilar entre alrededor de 3 y alrededor de 8. La formulación en un tampón de acetato a pH 5 es una forma de realización adecuada.

Un compuesto de esta invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, I-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) para uso en la presente es preferentemente estéril. En particular, las formulaciones a ser usadas para administración ¡n vivo deben ser estériles. Dicha esterilización se logra fácilménte por filtración a través de membranas de filtración estériles.

Un compuesto de la invención por lo general se puede almacenar como una composición sólida, una formulación liofilizada o como una solución acuosa.

Una composición farmacéutica de la invención se formula, dosifica y administra de una manera, es decir, cantidades, concentraciones, esquemas, curso, vehículos y vía de administración, consistente con buena práctica médica. Los factores para consideración en este contexto incluyen el trastorno particular que está siendo tratado, el mamífero particular que está siendo tratado, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de suministro del agente, el método de administración, el esquema de administración, y otros factores conocidos para los practicantes médicos. La "cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto a ser administrado será gobernada por dichas consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para prevenir, mejorar o tratar el trastorno mediado por el factor de coagulación. Dicha cantidad está preferentemente por debajo de la cantidad que es tóxica al huésped y hace que el huésped sea más susceptible al sangrado.

Como proposición general, la cantidad terapéuticamente efectiva inicial de un compuesto inhibidor de la invención administrada en forma parenteral por dosis se encuentra en el rango de alrededor de 0,01-100 mg/kg, es decir, alrededor de 0,1 a 20 mg/kg del peso corporal del paciente por día, siendo el rango inicial típico del compuesto usado de 0,3 a 15 mg/kg/día.

Los diluyentes, portadores, excipientes y estabilizadores aceptables son no tóxicos para los receptores en la dosis y concentraciones empleadas, e incluyen tampones tales como fosfato, citrato y otros ácidos orgánicos; antioxidantes que incluyen ácido ascórbico y metionina; conservantes (tales como cloruro de octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio; alcohol de fenol, butilo o bencilo; parabenos de alquilo tales como parabeno de metilo o propilo; catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol; y m-cresol); polipéptidos de bajo, peso molecular (menos de alrededor de 10 residuos); proteínas, tales como albúmina de suero, gelatina, o inmunoglobulinas; polímeros hidrofílicos tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos tales como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina, o lisina; monosacáridos, disacáridos y otros carbohidratos con inclusión de glucosa, mañosa, o dextrinas; agentes quelantes tales como EDTA; azúcares tales como sucrosa, manitol, trehalosa o sorbitol; contraiones formadores de sal tales como sodio; complejos de metal (por ejemplo, complejos de Zn-proteína); y/o agentes tensioactivos no iónicos tales como TWEEN™, PLURONICS™ o polietilenglicol (PEG). Un ingrediente farmacéutico activo de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) también puede estar contenido en microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación ó por polimerización interfacial, por ejemplo, microcápsulas de hidroximetilcelulosa o gelatina y microcápsulas de poli-(metilmetacilato), respectivamente, en sistemas de suministro de fármaco coloidales (por ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se revelan en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21ra Edición, Lippincott Williams & Wilkins, y Philadelphia, PA.

Las preparaciones de liberación sostenida de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, I-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) pueden ser preparadas. Los ejemplos adecuados de las preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen un compuesto de la fórmula I, cuyas matrices se encuentran en la forma de artículos moldeados, por ejemplo, películas, o microcápsulas. Los ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres, hidrogeles (por ejemplo, poli(2-hidroxietil-metacrilato), o poli(alcohol vinílico)), poliláctidos (patente U. S. N.° 3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y gamma-etil-L-glutamato, acetato de etilenvinilo no degradable, copolímeros de ácido glucólico y ácido láctico degradables tales como LUPRON DEPOT™ (microesferas inyectables compuestas de copolímero de ácido lácticc—ácido glucólico y acetato de leuprolida) y ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.

Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración detalladas en la presente. Las formulaciones pueden ser presentadas en forma conveniente en forma de dosis unitaria y pueden estar preparadas por cualquiera de los métodos conocidos en el arte de la farmacia. Las técnicas y formulaciones por lo general se encuentran en Remington: The Science and Practice of Pharmacy: Remington the Science and Practice of Pharmacy (2005) 21ra Edición, Lippincott Williams & Wilkins, Philidelphia, PA. Dichos métodos incluyen el paso de asociar el ingrediente activo con el portador que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones se preparan al asociar de manera íntima y uniforme el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos, o ambos y luego, de ser necesario, moldear el producto.

Las formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, I-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) adecuadas para la administración oral se pueden preparar como unidades discretas tales como pildoras, cápsulas, obleas o tabletas que contienen, cada una, una cantidad predeterminada de un compuesto de la invención.

Las tabletas comprimidas pueden ser preparadas al comprimir en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, en forma opcional mezclada con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, activo de superficie o agente de dispersión. Las tabletas moldeadas se pueden formar al moldear en una máquina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Las tabletas pueden ser, opcionalmente, revestidas o ranuradas y opcionalmente se formulan a fin de proveer liberación lenta o controlada del ingrediente activo a partir de la misma.

Las tabletas, comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, gránulos o polvos dispersables, emulsiones, cápsulas blandas o duras, por ejemplo, cápsulas de gelatina, jarabes o elíxires se pueden preparar para uso oral.

Las formulaciones de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) destinadas para uso oral pueden ser preparadas de acuerdo con cualquier método conocido en el arte para la elaboración de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes que incluyen agentes endulzantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes, a fin de proveer una preparación agradable al paladar. Las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con excipiente no tóxico farmacéuticamente aceptable que son adecuadas para la elaboración de las tabletas son adecuadas. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio o sodio, lactosa, fosfato de calcio o sodio; agentes de granulación o desintegración, tales como almidón de maíz, o ácido algínico; agentes aglutinantes, tales como almidón, gelatina o acacia; y agentes de lubricación, tales como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Las tabletas pueden no ser revestidas, o ser revestidas por técnicas conocidas, con inclusión de microencapsulación para retrasar la desintegración y adsorción en el tracto gastrointestinal y por ende proveer una acción sostenida en un período más prolongado. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso de tiempo tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo en forma individual o con una cera.

Para el tratamiento del ojo u otros tejidos externos, por ejemplo, boca y piel, las formulaciones se aplican preferentemente como una crema o ungüento tópico que contiene el(los) ingrediente(s) activo(s) en una cantidad de, por ejemplo, 0,075 a 20% p/p. Cuando se formuló en un ungüento, el ingrediente activo se puede emplear ya sea con una base parafínica o una base de ungüento miscible en agua. En forma alternativa, los ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base de crema de aceite en agua.

De ser deseado, la fase acuosa de la base de crema puede incluir un alcohol polihidrico, es decir, un alcohol que tiene dos o más grupos hidroxilo tales como propilenglicol, butano-1 ,3-diol, manitol, sorbitol, glicerol y polietilenglicol (con inclusión de PEG 400) y mezclas de ellos. Las formulaciones tópicas pueden incluir, en forma deseable, un compuesto que refuerza la absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel u otras áreas afectadas. Lós ejemplos de dichos reforzadores de penetración dérmica incluyen sulfóxido de dimetilo y análogos relacionados.

La fase oleosa de las emulsiones de esta invención pueden estar constituida a partir de ingredientes conocidos de manera conocida. Mientras que la fase pueda comprender meramente un emulsionante, comprende en forma deseable una mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite o con tanto grasa como aceite. Preferentemente, un emulsionante hidrofílico es incluido junto con un emulsionante lipófílico que actúa como estabilizador. También es preferible que incluya tanto un aceite como una grasa. En forma conjunta, el(los) emulsionante(s) con o sin estabilizador(es) forman la denominada cera de emulsión, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la denominada base de ungüento de emulsión que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y estabilizadores de emulsión adecuados para uso en la formulación de la invención incluyen Tween® 60, Span® 80, alcohol de cetoestearilo, alcohol bencílico, alcohol de miristilo, monoestearato de glicerilo y laurilsulfato de sodio.

Las suspensiones acuosas de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, I— c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, I-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la elaboración de suspensiones acuosas. Dichos excipientes incluyen un agente de suspensión, tal como carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa, povidona, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma acacia, y agentes de dispersión o humedecimiento tales como fosfátido de ocurrencia natural (por ejemplo, lecitina), un producto de condensación de un óxido de alquileno con un ácido graso (por ejemplo, estearato de polioxietileno), un producto de condensación de óxido de etileno con un alcohol alifático de cadena larga (por ejemplo, heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensación de óxido de etileno con un éster parcial derivado de un ácido graso y un anhídrido de hexitol (por ejemplo, monooleato de polioxietilensorbitano). La suspensión acuosa también puede contener uno o más conservantes tales como p-h id roxi benzoato de etilo o n-propilo, uno o más agentes colorantes, uno o más agentes saborizantes y uno o más agentes endulzantes, tales como sucrosa o sacarina.

Una composición farmacéutica de un compuesto de la invención (pbr ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, I-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) puede estar en la forma de una preparación inyectable estéril, tal como una suspensión oleaginosa o acuosa inyectable estéril. Esta suspensión puede estar formulada de acuerdo con el arte conocido usando aquellos agentes de dispersión o humedecimiento adecuados y agentes de suspensión que han sido mencionados con anterioridad. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril o en un diluyente o solvente aceptable a nivel parenteral no tóxico, tal como una solución en 1 ,3-butanediol o preparada como un polvo liofilizado. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Además, los aceites fijos estériles pueden ser empleados, convencionalmente, como un solvente o medio de suspensión. Con este fin, cualquier aceite fijo blando puede ser empleado, con inclusión, de mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico, pueden ser usados en forma similar en la preparación de inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que puede ser combinado con el material portador para producir una forma de dosificación simple vería según el huésped tratado y el modo de administración particular. Por ejemplo, una formulación de liberación en tiempo para administración oral a humanos puede contener aproximadamente 1 a 1000 mg de material activo formado con una cantidad apropiada y conveniente de material portador que puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 95% de las composiciones totales (peso:peso). La composición farmacéutica se puede preparar para proveer cantidades fácilmente mensurables para administración. Por ejemplo, una solución acuosa destinada para infusión intravenosa puede contener de alrededor de 3 a 500 g del ingrediente activo por mililitro de solución a fin de que la infusión de un volumen adecuado a una velocidad de alrededor de 30 mL/h pueda ocurrir.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen soluciones de inyecciones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener, anti-oxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor destinado; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en el ojo también incluyen gotas oculares en donde el ingrediente activo se disuelve o suspende en un portador adecuado, especialmente un solvente acuoso para el ingrediente activo. El ingrediente activo está preferentemente presente en dichas formulaciones en una concentración de alrededor de 0,5 a 20% p/p, por ejemplo alrededor de 0,5 a 10% p/p, por ejemplo alrededor de 1 ,5% p/p.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base saborizada, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprende el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina, o sucrosa y acacia; y enjuagues bucales que comprenden el ingrediente activo en un portador líquido adecuado.

Las formulaciones para administración rectal pueden estar presentes como supositorio con una base adecuada que comprende, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones adecuadas para administración intrapulmonar o nasal tienen un tamaño de partícula, por ejemplo, en el rango de 0,1 a 500 micrones (inclusive tamaños de partícula en un rango entre 0,1 y 500 micrones en incrementos de micrones tales como 0,5; 1 ; 30 micrones; 35 micrones, etc.), que se administra por inhalación rápida a través de las vías nasales o por inhalación a través de la boca de manera de alcanzar los sacos alveolares. Las formulaciones adecuadas incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente activo. Las formulaciones adecuadas para administración en aerosol o polvo seco se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales y pueden ser suministradas con otros agentes terapéuticos tales como compuestos hasta el momento usados en el tratamiento o profilaxis de los trastornos descritos a continuación.

Las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden ser presentadas como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones en spray que contienen además del ingrediente activo, portadores como los que se conocen en el arte por ser apropiados.

Las formulaciones se pueden envasar en contenedores de dosis unitarias o de dosis múltiples, por ejemplo ampollas y frascos sellados, y se pueden almacenar en condición seca por congelamiento (liofilizada) que requiere solamente la adición del portador líquido estéril, por ejemplo agua, para inyección inmediatamente antes del uso. Las suspensiones y soluciones de inyecciones extemporáneas se preparan a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas de la clase descrita previamente. Las formulaciones de dosificación unitaria preferentes son las que contienen una dosis diaria o sub-dosis diaria unitaria, como se citaron con anterioridad en la presente, o una fracción apropiada de las mismas, del ingrediente activo.

La invención provee, además, composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, I-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R y l-S) como se definieron previamente, junto con un portador veterinario para el mismo. Los portadores veterinarios son materiales útiles a los fines de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que de lo contrario son inertes o aceptables en el arte veterinario y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias se pueden administrar en forma parenteral, oral o por cualquier otra vía deseada.

IV MÉTODOS DE USO En otro aspecto, la presente invención provee un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, I- B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e I-S), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo que inhibe la actividad de la mTOR quinasa. En una forma de realización, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, I- C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo inhibe la actividad de mTORCI y mTORC2. En otra forma de realización, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, I- B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P e l-Q), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaeo del mismo inhibe la actividad de mTORCI . En otra forma de realización, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, I- C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo inhibe la actividad de mTORC2. En cada una de las formas de realización descritas con anterioridad, en un aspecto particular, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, I— N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptablé, o profármaco del mismo se formula como una composición farmacéutica.

La presente invención provee, además, un método para inhibir la actividad de mTOR en una célula, que comprende poner en contacto dicha célula con una cantidad efectiva de un compuesto activo de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, D, l-P, l-Q, l-R e l-S), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. Dicho método puede realizarse in vitro o in vivo.

Un compuesto de la presente invención, o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, es útil para tratar enfermedades, condiciones y/o trastornos que incluyen, pero sin limitación, los caracterizados por sobreexpresion de PIKK quinasas, por ejemplo mTOR quinasa. Por consiguiente, otro aspecto de esta invención incluye métodos para tratar enfermedades o condiciones que pueden ser tratadas al inhibir mTOR quinasa. En una forma de realización, el método comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, I-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o un estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. En la forma de realización anterior, en un aspecto particular, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, I— b, í— c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-¡, l-A, l-B, I— C, l-D, I-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, se formula como composición farmacéutica.

Los compuestos de la invención pueden ser administrados por cualquier vía apropiada a la condición a ser tratada. Las vías adecuadas incluyen oral, parenteral (inclusive subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraarterial, intradérmicá, intratecal y epidural), transdérmica, rectal, nasal, tópica (inclusive bucal y sublingual), vaginal, intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal. Para tratamiento inmunosupresor local, los compuestos pueden ser administrados por administración intralesional, inclusive perfusión o, de lo contrario, al poner en contacto el injerto con el inhibidor antes del transplante. Se apreciará que la vía preferente puede variar con, por ejemplo, la condición del receptor. Cuando el compuesto se administra en forma oral, se puede formular como una pildora, cápsula, tableta, etc. con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Cuando el compuesto se administra parenteralmente, se puede formular con un vehículo parenteral farmacéuticamente aceptable y en una forma inyectable de dosificación unitaria, como de detalla a continuación.

Una dosis para tratar pacientes humanos puede oscilar de alrededor de 10 mg a alrededor de 1000 mg de un compuesto de la fórmula I. Una dosis típica puede ser de alrededor de 100 mg a alrededor de 300 mg del. compuesto. Una dosis puede ser administrada una vez al día (QID), dos veces al día (BID), o más frecuentemente, según las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, con inclusión de absorción, distribución, metabolismo, y excreción del compuesto particular. Además, los factores de toxicidad pueden influenciar la el régimen de dosificación y administración. Cuando se administran en forma oral, la pildora, cápsula, o tableta se puede ingerir diariamente o con menor frecuencia durante un período de tiempo específico. El régimen se puede repetir por un número de ciclos de terapia.

Las enfermedades y condiciones tratables de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, cáncer, accidente cerebrovascular, diabetes, hepatomegalía, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis cística, enfermedad viral, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, restenosis, soriasis, trastornos alérgicos, inflamación, trastornos neurológicos, una enfermedad relacionada con las hormonas, condiciones asociadas con transplante de órganos, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos proliferativos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica (CML del inglés, Chronic Myelogenous Leukemia), enfermedad del hígado, condiciones inmunes patológicas que implican activación de la célula T, y trastornos del sistema nervioso central en un paciente. En una forma de realización, un paciente humano es tratado con un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, I-C, l-D, l-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-Q, l-R y l-S) y un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en donde un compuesto de la invención está presente en una cantidad para inhibir en forma detectable actividad de mTOR quinasa.

Los cánceres que pueden ser tratados de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, mama, ovario, cerviz, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, del inglés Non-Small Cell Lung Carcinoma), carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células vellosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, leucemia y linfoma de Hodgkin.

Las enfermedades cardiovasculares que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, restenosis, cardiomegalia, aterosclerosis, infarto miocardial, e insuficiencia cardíaca congestiva.

La enfermedad neurodegenerativa que puede ser tratada de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington e isquemia cerebral, y enfermedad neurodegenerativa causada por lesión traumática, neurotoxicidad de glutamato e hipoxia.

Las enfermedades inflamatorias que pueden ser tratadas de acuerdo con los métodos de esta invención incluyen, pero sin limitación, artritis reumatoidea, soriasis, dermatitis de contacto y reacciones de hipersensibilidad retrasada.

Otro aspecto de esta invención provee un compuesto de la invención, o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en el tratamiento de las enfermedades o condiciones descritas en la presente en un mamífero, por ejemplo, un humano, que padece de dicha enfermedad o condición.

En una forma de realización, esta invención provee un compuesto de la invención, o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en el tratamiento de cáncer en un mamífero que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1 en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste de mama, ovario, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma de pulmón de célula no pequeña (NSCLC, del inglés Non-Small Cell Lung Carcinoma), carcinoma de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma de hígado y pasajes biliares, carcinoma de riñon, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células vellosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, leucemia y linfoma de Hodgkin.

En ciertos aspectos de la forma de realización anterior, el cáncer se selecciona de mama, NSCLC, carcinoma de célula pequeña, carcinoma de hígado, trastornos linfoides, sarcoma, colon-recto, recto, ovario, riñon y leucemia.

También está provisto el uso de un compuesto de esta invención, o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, o profármaco del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de las enfermedades y condiciones descritas en la presente en un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, por ejemplo un humano, que padece de dicho trastorno (por ejemplo cáncer, enfermedad neurodegenerativa, enfermedad cardiovascular, enfermedad inflamatoria, descritas con anterioridad).

Un método para inhibir la actividad de mTOR quinasa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la reivindicación 1.

En una forma de realización, un compuesto de la invención (por ejemplo, compuesto de la fórmula I, l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, l-g, l-i, l-A, l-B, l-C, l-D, I-E, l-F, l-G, l-H, l-l, l-J, l-K, l-L, l-M, l-N, l-O, l-P, l-Q, l-R e l-S), o estereoisómero, isómero geométrico, tautómero, solvato, metabolito, o sal farmacéuticamente aceptable, profármaco del mismo, se usa como agente anticáncer o como agente adjunto para el tratamiento de cáncer en terapia de combinación. La persona versada en el arte es capaz de determinar con facilidad si un compuesto candidato trata o no una condición cancerosa para cualquier tipo celular particular, ya sea en forma individual o en combinación. En ciertos aspectos de esta forma de realización, los compuestos de la invención se usan en conjunción con otras terapias, con inclusión de cirugía convencional, radioterapia y quimioterapia, para el tratamiento de cáncer.

Dicha quimioterapia puede incluir una o más de las siguientes categorías de agentes anti-cáncer: (a) otros fármacos antiproliferativos/antineoplásicos y combinaciones de los mismos, como se usan en oncología médica, tal como agentes alquilantes (por ejemplo cis-platino, oxaliplatino, 5 carboplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, melfalano, clorambucilo, busulfano, improsulfano, piposulfano, temozolamida y nitrosoureas); antimétabolitos (por ejemplo gemcitabina y antifolatos tales como fluoropirimidinas como 5 fluoróuracil y tegafur, raltitrexed, metotrexato, citosina arabinosida, hidroxiurea, y fludarabina); antibióticos antitumorales (por ejemplo antraciclinas como adriamicina, bleomicina, doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, mitomicina-C, dactinomicina y mitramicina); agentes antimicóticos (por ejemplo, alcaloides de la vinca como vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina y taxoides como taxol y taxotero e inhibidores de la poloquinasa); e inhibidores de la topoisomerasa (por ejemplo, epipodofilotoxinas como etopósido y tenipósido, amsacrina, topotecano y camptotecina); (b) agentes citostáticos tales como antiestrógenos (por ejemplo tamoxifeno, fulvestrant, toremifeno, raloxifeno, droloxifeno e iodoxifeno), antiandrógenos (por ejemplo bicalutamida, flutamida, nilutamida y acetato de ciproterona), antagonistas de LHRH o agonistas de LHRH (por ejemplo goserelina, leuprorelina y buserelina), progestógenos (por ejemplo acetato de megestrol), inhibidores de aromatasa (por ejemplo, anastrozol, letrozol, vorazol y exemestano) e inhibidores de 5-alfa-reductasa tales como finasterida; (c) agentes anti-invasión (por ejemplo inhibidores de la familia c-Src quinasa como 4-(6- cloro-2,3-metilenodioxianilino)-7-[2-(4-metilpiperazin-l-¡l)etox¡]-5-tetrahidropiran- 4-iloxiquinazolina (AZD0530; solicitud de patente internacional WO 01/94341 ) y N-(2-cloro-6-metilfenil)-2-{6-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]-2-metilpirimidin-4-ilamino}tiazol-5-carboxamida (dasatinib, BMS-354825; J. Med. Chem., 2004, 47, 6658-6661 ), e inhibidores de la metaloproteinasa como marimastat, inhibidores de la función receptora del activador de plasminógeno tipo uroquinasa o anticuerpos a heparanasa); (d) inhibidores de la función del factor de crecimiento: por ejemplo, dichos inhibidores incluyen anticuerpos del factor de crecimiento y anticuerpos del receptor del factor de crecimiento (por ejemplo el anticuerpo anti erbB2 trastuzumab [Herceptin™], el anticuerpo anti-EGFR panitumumab, el anticuerpo anti erbBI cetuximab [Erbitux, C225] y cualquier anticuerpo del factor de crecimiento o receptor del factor de crecimiento revelados por Stern et al. Critical reviews in oncology/haematology, 2005, Vol. 54, pp 11-29), Avastin®; dichos inhibidores también incluyen inhibidores de la tirosina quinasa, por ejemplo inhibidores de la familia del factor de crecimiento epidérmico (por ejemplo, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia EGFR tales como N-(3-cloro-4~ fluorofenil)-7-metoxi-6-{3-morfolinopropoxi)quinazolin-4-amina (gefitinib, ZDI 839), N-(3-etinilfenil)-6)7-bis(2-metoxietoxi)quinazolin-4-amina (erlotinib (Tarceva®), OSI 774) y 6-acrilamido-N-(3-cloro-4-fluorofen¡l)-7-(3-morfolinopropoxi)-quinazolin-4-amina (Cl 1033), inhibidores de tirosina quinasa tales como lapatinib, inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores de la familia de factor de crecimiento derivado de plaquetas tales como imatinib, inhibidores de serina/treonina quinasas (por ejemplo inhibidores de señalización Ras/Raf tales como inhibidores de la farnesiltransferasa, por ejemplo sorafenib (BAY 43-9006)), inhibidores de la señalización celular a través de PI3K (GDC-0941 , GDC0980), EK (por ejemplo PD 325901 , GDC-0973) AKT y/o mTOR quinasa (rapamicina), inhibidores de la familia de factor de crecimiento de hepatocitos, inhibidores c-kit, inhibidores de abl quinasa, inhibidores de quinasa del receptor IGF (factor de crecimiento tipo insulina); inhibidores de la aurora quinasa (por ejemplo AZDI 152, PH739358, VX- 680, MLN8054, R763, MP235, MP529, VX-528 y AX39459) e inhibidores de quinasa dependiente de ciclina tales como inhibidores CDK2 y/o CDK4; (e) agentes de daño vascular tales como Combretastatina A4 y los compuestos revelados en las solicitudes de patentes internacionales WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 y WO 02/08213; (g) terapias antisentido, por ejemplo las que están dirigidas a los blancos listados con anterioridad, tales como ISIS 2503, una terapia antisentido usando anti-ras; (h) enfoques de terapia génica, con inclusión de, por ejemplo, enfoques para reemplazar genes aberrantes tales como enfoques de terapia profármaco de enzimas dirigida a genes o GDEPT (Gene Directed Enzyme Pro Drug Therapy) de p53 aberrante o BRCAI o BRCA2 aberrantes, enfoques tales como los que usan citosina desaminasa, timidina quinasa o una enzima nitrorreductasa bacteriana y enfoques para incrementar la tolerancia del paciente a quimioterapia o radioterapia tales como terapia génica de resistencia a múltiples drogas; (i) enfoques de inmunoterapia, inclusive, por ejemplo, enfoques ex vivo e in vivo para incrementar la inmunogenicidad de las células tumorales en pacientes, tales como transfección con citoquinas tales como interleucina 2, interleucina 4 o factor de estimulación de colonia de macrófagos y granulocitos, enfoques para reducir anergia de célula T, enfoques que usan células inmunes transfectadas tales como células dendríticas transfectadas de citoquina, enfoques que usan líneas celulares tumorales transfectadas de citoquinas y enfoques que usan anticuerpos antiidiotípicos; (j) inhibidores de proteosoma, tales como Velcade®; y (k) inhibidores de la proteína de la familia Bcl-2 (por ejemplo, ABT-263, ABT-737, obatoclax).

La terapia de combinación se puede administrar como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administran en forma secuencial, la combinación se puede administrar en dos o más administraciones. La administración combinada incluye coadministración, usando formulaciones separadas o una única formulación farmacéutica, y administración consecutiva en cualquier orden, en donde preferentemente existe un período de tiempo al tiempo que ambos (o todos) agentes activos ejercen sus actividades biológicas en forma simultánea.

Las dosis adecuadas para cualquiera de los agentes coadministrados son las que se usan en la actualidad y se pueden disminuir debido a la acción combinada (sinergia) del agente identificado de manera novedosa u otros agentes o tratamientos quimioterapéuticos.

La terapia de combinación puede proveer "sinergia" y resultar "sinérgico", es decir, el efecto alcanzado cuando los ingredientes activos usados en forma conjunta es mayor que la suma de los efectos que se genera usando los compuestos de manera separada. Un efecto sinérgico puede ser obtenido cuando los ingredientes activos son: (1 ) coformulados y administrados o suministrados en forma simultánea en una formulación de dosificación unitaria combinada; (2) suministrados por alternación o en paralelo como formulaciones separadas; o (3) por algún otro régimen. Cuando se suministran en terapia de alternación, se puede obtener un efecto sinérgico cuando los compuestos son administrados o suministrados en forma secuencial, por ejemplo, por diferentes inyecciones en jeringas separadas, pildoras o. cápsulas separadas, o en infusiones separadas. En general, durante la terapia de alternación, una dosificación efectiva de cada ingrediente activo se administra en forma secuencial, es decir, en serie, mientras que en la terapia de combinación las dosificaciones efectivas de dos o más ingredientes activos se administran en forma conjunta.

V EJEMPLOS Estos ejemplos no están destinados a limitar el alcance de la presente invención, sino a guiar a la persona versada en el arte para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la presente invención. Si bien se describen formas de realización particulares de la presente invención, la persona versada en el arte apreciará que se pueden realizar varios cambios y modificaciones sin alejarse del espíritu y alcance de la invención.

Las reacciones químicas en los Ejemplos descritos se pueden adaptar con facilidad para preparar un número de otros inhibidores de mTOR de la invención, y se considera que los métodos alternativos para preparar los compuestos de esta invención se encuentran dentro del alcance de esta invención. Por ejemplo, la síntesis de los compuestos no ejemplificados de acuerdo con la invención se puede realizar en forma exitosa mediante modificaciones evidentes para la persona versada en el arte, por ejemplo, al proteger en forma apropiada grupos de interferencia, al utilizar otros reactivos adecuados conocidos en el arte, diferentes de los descritos, y/o al realizar modificaciones de rutina de las condiciones de reacción. En forma alternativa, otras reacciones reveladas en la presente o conocidas en el arte son reconocidas por tener aplicación para preparar otros compuestos de la invención. Por consiguiente, los ejemplos que siguen se proveen para ilustrar pero no para limitar la invención.

En los Ejemplos descritos a continuación, a menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas son establecidas en grados Celsius. Los reactivos se adquirieron de proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Company, Lancaster, TCI o Maybridge, y se usaron sin purificación adicional, a menos que se indique lo contrario. Las reacciones establecidas a continuación se realizaron en general bajo una presión positiva de nitrógeno o argón o con un tubo de secado (a menos que se establezca lo contrario) en solventes anhidros, y los recipientes de reacción estaban equipados típicamente con tapón de goma para la introducción de substratos y reactivos mediante jeringa. Los utensilios de vidrio se secaron al horno y/o se secaron por calor. Ciertas reacciones se llevaron a cabo usando un reactor de microondas estándar comercialmente disponible de Biotage Corporation o CEM Corporation. La cromatografía en columna se realizó en un sistema Biotage (Manufacturer: Dyax Corporation) que tiene una columna de gel de sílice o en un cartucho de sílice SEP PAK® (Waters); o de manera alternativa, la cromatografía en columna se realizó usando un sistema de cromatografía ISCO (Fabricante: Teledyne ISCO) que tiene una columna de gel de sílice. Los espectros 1H RMN se registraron en un instrumento Varían que operaba a 400 MHz. Los espectros 1H RMN fueron obtenidos en soluciones de CDCI3, d6-DMSO, CH3OD o d6-acetona deuterizadas (registrados en ppm), usando cloroformo como el estándar de referencia (7,25 ppm). Cuando se informan multiplicidades pico, se usan las siguientes abreviaturas: s por singulete, d por doblete, t por triplete, m por multiplete, br por amplío (broadened), dd por doblete de dobletes, dt por doblete de trípletes. Las constantes de acoplamiento, cuando están dadas, se registran en Hertz (Hz). Cuando fue posible, la formación del producto en las mezclas de reacción que se monitorearon por LC/MS fue realizada ya sea en LC de Agilent 200 Seríes acoplada a espectrómetro de masa de cuadrupolos 6140 usando una columna Supelco Ascéntis Express C18 con un gradiente lineal de 5%-95% de acetonitrilo/agua (con 0,1 % de ácido trifluoroacético en cada fase móvil) en 1 ,4 minutos y se mantuvo a 95% durante 0,3 minutos, o en un PE Sciex API 150 EX usando una columna C18 monolítica Phenomenex DNYC con un gradiente lineal de 5%-95% acetonitrilo/agua (con 0,1 % de ácido trifluoroacético en cada fase móvil) en 5 minutos y se mantuve a 95% durante 1 minuto. Todas las abreviaturas usadas para describir los reactivos, condiciones de reacción o equipos usados son consistentes con las definiciones enunciadas en la lista intitulada "List of standard abbreviations and acronyms" que se publica anualmente en el Journal of Organic Chemistry (de la Sociedad de Química de los Estados Unidos). Ciertas abreviaturas usadas en los Ejemplos tienen el siguiente significado a menos que se indique lo contrario: MeOH = Metanol, DMSO = dimetilsulfóxido, LDA = diisopropilamida de litio, MsCI = cloruro de mesilo, Hex = hexano(s), EtOAc o EA = acetato de etilo, DCM = diclorometano, RT o r.t. = temperatura ambiente, Boc = ter-butoxicarbonilo, DMF = dimetilformamida, (RP)HPLC = cromatografía líquida de alta presión (en fase reversa), EDC = -Etil-3-(3-climetilaminopropil)-carbodiimida, HOBT = hidroxibenzotriazol, DI PEA = diisopropiletilamina, HATU = hexafluorofosfato de 0-(7-Azabenzotriazol-1-il)-N, ?,?'?'-tetrametiluronio, TFA = ácido trifluoroacético, AcOH = ácido acético, Hep o Hept = heptano, IPA = alcohol isopropílico, PyBOP = hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfonio, SFC = cromatografía de fluidos supercríticos.

Ejemplo 1 Etapa 1 - Síntesis de b: A una mezcla de 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirirñidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (1 ,2 g, 4,1 mmol) e ¡-PrIvbEt (1 ,4 mL, 8,3 mmol) en ¡sopropanol (8 mL) se añadió morforlina (0,430 mL, 5,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta realizar la reacción (~ 1 h). La mezcla se concentró al vacío y el residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna (40% de EA/Hex) para dar 2-cloro-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (b) (1 ,378 g, 98%).

Etapa 2 - Síntesis de c: El compuesto b (0,366 mmol), éster pinacólicó del ácido (4-etilureido)fenilborónico (0,439 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0,022 mmol), KOAc acuoso 1 M (0,55 mL), Na2C03 acuoso 1 M (0,55 mL) y MeÓN (2 mL) se mezclaron en un tubo de reacción de microondas. La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 25 min. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x) y el extracto orgánico combinado se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía flash en columna (40% de EA/Hex) para dar 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rimidin-6(7H)-carboxilato de ter— butilo (c) (149 mg, 83%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,28 (d, J = 8,7, 2H), 7,38 (d, J = 8,8, 2H), 7,10 (d, J = 8,6, 1 H), 6,81 (d, J = 8,8, 1 H), 4,78 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 3,93 - 3,59 (m, 8H), 3,36 - 3,29 (m, 2H), 1 ,53 (s, 9H), 1 ,17 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 469 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de d: 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (c, 1 ,74 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mL), luego se añadió TFA (3 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadieron isopropanol y tolueno y la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se azeotropó con tolueno dos veces más. Se añadieron metanol y cloruro de metileno (4 mL de cada uno) al residuo resultante, luego se añadió PS-carbonato (2,5-3,5 mmol N/gramo de resina, 1 ,45 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta alcanzar el pH >7 (~ 1 h). La mezcla se filtró, la resina se lavó con metanol y diclorometano. El filtrado se concentró para proporcionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea en forma de una amina libre, que se usó en la siguiente etapa. Una alícuota se purificó por HPLC en fase inversa para dar el producto puro deseado: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,57 (s, 1 H), 8,75 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,9, 2H), 7,50 (d, J = 8,9, 2H), 6,38 - 6,08 (m, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 3,72 (s, 8H), 3,24 - 3,03 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 369 (M+H)+.

Ejemplo 2 d e Síntesis del compuesto e: 1-Etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (d, 0,15 mmol), cloropirimidina (0,21 mmol) y i-PrN2Et (0,6 mmol) se mezclaron en DMF (0,6 mL) en un tubo de reacción de microondas. La mezcla se calentó hasta 120 °C y se agitó durante 15 min. Después de agitar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DMF. La mezcla resultante se purificó por HPLC en fase inversa para dar 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-6-(pirim¡din-2-il)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-^ (e): H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,47 (d, J = 4,8, 2H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,51 (d, J = 8,8, 2H), 6,77 (t, J = 2,5, 1 H), 6,18 (m, 1 H), 4,99 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 3,78 (m, 8H), 3,20 - 3,15 (m, 2H), 1 ,26 (t, J = 6,9, 3H); LC-MS: m/z = + 447 (M+H)+.

Ejemplo 3 ee Síntesis de 1-(4-(6-(2-aminopirim¡din-4-il)-4-morfol¡no-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (ee): El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 2, sustituyendo la cloropirimidina con 2-amino-4-cloropirimidina: H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 3,9, 8,8, 2H), 7,94 (t, J = 7,5, 2H), 7,49 (dd, J = 2,1 , 8,7, 1 H), 6,67 - 6,34 (m, 1 H), 6,25 - 6,17 (m, 1 H), 5,06 (s, 2H), 4,86 - 4,65 (m, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,24 - 3,04 (m, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = + 462 (M+H)+. Ejemplo 4 f Síntesis de f: 1-Etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (d, 0,095 mmol) se disolvió en DMF (0,5 mL), luego se añadió etilisocinato (0,19 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta completar la reacción. La mezcla se diluyó con DMF y luego se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,75 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,9, 2H), 7,51 (d, J = 8,8, 2H), 6,54 - 6,46 (m, 1 H), 6,24 - 6,16 (m, 1 H), 4,73 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 3,76 (m, 8H), 3,13 (m, 4H), 1 ,07 (q, J = 7,2, 6H); LC-MS: m/z = + 440 (M+H)+.

Ejemplo 5 Síntesis de g: A la mezcla de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4 d]p¡rimidin-2-il)fen¡l)urea (d, 0,095 mmol), i-PrN2Et (0,19 mmol) y DMF (0,4 ml_) se añadió cloroformiato de bencilo (0,15 mmol) a temperatura ambiente. Después de realizar la reacción, la mezcla se diluyó con DMF y se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto del título: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,73 (s, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,6, 2H), 7,46 - 7,37 (m, 4H), 7,37 - 7,31 (m, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 5,20 (d, J = 5,6, 2H), 4,88 (d, J = 31 ,4, 2H), 4,56 (d, J = 41,6, 3H), 3,82 - 3,69 (m, 8H), 3,12 (m, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 503 (M+H)+.

Ejemplo 6 h Síntesis de h: el compuesto h se preparó de acuerdo con el procedimiento . descrito en el Ejemplo 5 sustituyendo el cloroformiato de bencilo con cloroformiato de etilo: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,73 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 6,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,26 - 6,15 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 13,9, 2H), 4,50 (d, J = 15,2, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 2H), 3,80 - 3,69 (m, 8H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 1 ,25 (t, J = 7,0, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 441 (M+H)+.

Ejemplo 7 Síntesis del compuesto i: el compuesto i se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 sustituyendo el cloroformiato de bencilo con cloruro de metilsulfonilo: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (br s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,04 -3,76 (m, 8H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 447 (M+H)+.

Ejemplo 8 Síntesis de j: 1-Etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (d, 0,13 mmol) y 4-hidroxibenzaldehído (0,21 mmol) se mezclaron en 1 ,2-dicloroetano (0,4 ml_). La mezcla se agitó a 70 °C durante 25 minutos, luego se añadió NaH(OAc)3 (0,54 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla se extrajo en una mezcla de agua (-0,1 mL) y DMF (~ 0,4 mL) y se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto j: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 7,41 (d, J = 8,4, 2H), 6,85 (d, J = 8,0, 2H), 6,22 (m, 1H), 5,07 - 4,72 (m, 2H), 4,66 - 4,31 (m, 4H), 3,79 - 3,67 (m, 8H), 3,22 - 3,02 (m, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,1 , 3H); LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Ejemplo 9 Síntesis de k: el compuesto k se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo el 4-hidroxibenzaldehído con 3- hidroxibenzaldehído: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,72 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,5, 2H), 7,50 (d, J = 8,4, 2H), 7,34 - 7,25 (m, 1 H), 7,06 - 6,94 (m, 2H), 6,93 - 6,82 (m, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 4,97 - 4,75 (m, 2H), 4,58 - 4,39 (m, 3H), 3,81 - 3,66 (m, 8H), 3,18 - 3,10 (m, 2H), 1 ,08 (d, J = 7,0, 3H); LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Ejemplo 10 m Síntesis de m: el compuesto m se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 sustituyendo el 4-hidroxibenzaldehído con N- acilpiperidona: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,73 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 6,22 (s, 1 H), 4,99 - 4,74 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 4,56 - 4,47 (m, 1 H), 4,00 - 3,88 (m, 2H), 3,81 - 3,63 (m, 8H), 3,12 (m, 3H), 2,72 - 2,53 (m, 1H), 2,28 - 2,11 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 1 ,75 - 1 ,25 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 494 (M+H)+.

Ejemplo 11 n Síntesis de n: el compuesto n se sintetizó de acuerdo con la secuencia del Ejemplo 1 sustituyendo la morfolina con homomorfolina en la etapa 1 : 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,6, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,18 (s, 1 H), 4,74 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,87-3,64 (m, 6H), 3,64 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 1 ,93 (s, 2H), 1 ,47 (s, 9H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 483 (M+H)+. Ejemplo 12 o Síntesis de o: el compuesto o se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando cloruro de fenilsulfonilo en lugar de bencilcloroformiato: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8, 2H), 7,95 (d, J = 7,3, 2H), 7,70 (m, 1 H), 7,63 (d, J = 7,8, 2H), 7,45 (d, J = 8,8, 2H), 6,31 - 6,02 (m, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 3,83-3,7 (m, 7H), 3,11 (m, 2H), 1 ,96 - ,81 (m, 2H), 1 ,05 (t, J = 7,2, 3H); LC- S: m/z = + 553 (M+H)+.

Ejemplo 13 P Síntesis dé p: el compuesto p se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 usando cloruro de metansulfonilo en lugar de bencilcloroformiato: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,68 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,8, , 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (m, 1 H), 4,82 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 3,89-3,75 (m, 7H), 3,21 - 3,10 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 1 ,74 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Ejemplo 14 q Síntesis de q: el compuesto q se sintetizó de acuerdo con los procedimientos destacados en los Ejemplos 1 , 2 y 11 para proporcionar el compuesto g: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,46 (d, J = 4,7, 2H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,75 (t, J = 4,8, 1 H), 6,22 (m, 1 H), 4,98 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,3,93-3,8 (m, 6H), 3,72 - 3,62 (m, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,09 - 1 ,83 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Ejemplo 15 r Síntesis de r: el compuesto r se preparó en general de acuerdo con los procedimientos destacados en los Ejemplos 1 , 5 y 11 para proporcionar el compuesto r: H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,24 - 8,11 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 7,46 - 7,31 (m, 5H), 6,21 (s, 1 H), 5,19 (d, J = 6,1 , 2H), 4,86 (d, J = 37,2, 2H), 4,54 (d, J = 42,2, 2H), 3,94 - 3,72 (m, 6H), 3,71 - 3,58 (m, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,00 - 1 ,85 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 517 (M+H)+.

Ejemplo 16 Síntesis de s: el compuesto s se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos destacados en los Ejemplos 1 , 8 y 11 para proporcionar el compuesto s: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 6,22 (s, 1 H), 4,86-4,59 (m, 5H), 4,01-3,67 (m, 14H), 3,12 (m, 3H), 2,77 - 2,53 (m, 1 H), 2,30 - 2,12 (m, 1 H), 1 ,92 (m, 2H), 1 ,75 - ,27 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 508 (M+H)+.

Ejemplo 17 t Síntesis de t: el compuesto t se sintetizó usando procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-acetamidofenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4- et¡lureido)fen¡lborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1 : LC-MS m/z = + 418 (M+H)+. Ejemplo 18 u Síntesis del compuesto u: el compuesto se sintetizó usando lo mismo descrito en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó ácido éster pinacólico del ácido 3-acetamidofenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Síntesis de v: el compuesto v se sintetizó usando el procedimiento descrito en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-(3-dimetilureido)fenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Ejemplo 20 W Síntesis de w: el compuesto w se sintetizó usando usando el mismo procedimiento descrito para los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-(3-ciclopentilureido)fenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Ejemplo 21 Síntesis de x: el compuesto x se sintetizó usando los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-metansulfonamidafenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Ejemplo 22 i Síntesis de i: el compuesto i se sintetizó usando los mismos procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-benzamidaborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Ejemplo 23 z Síntesis de z: el compuesto z se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carbox¡lato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y ácido 4-(5-metil-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico y en la etapa 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,54 (d, J = 8,4, 2H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,09 (d, J = 8,4, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,87 (s, 2H), 4,01 (t, J = 5,3, 2H), 3,75 (d, J = 4,6, 4H), 3,54 (d, J = 4,4, 4H), 2,80 (s, 2H), 2,61 (s, 3H); LC/MS-m/z +457 (M+H)+. Ejemplo 24 aa Síntesis de aa: el compuesto aa se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y ácido 4-(1 H-pirazol-1-il)fenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1 : 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,58 (d, J = 2,5, 1 H), 8,45 (dd, J = 3,7, 6,7, 4H), 7,96 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 1 ,5, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,60 - 6,57 (m, 1 H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,3, 2H), 3,78 - 3,73 (m, 4H), 3,52 (d, J = 4,5, 4H), 2,78 (s, 2H); LC/MS-m/z +441 (M+H)+.

Ejemplo 25 ab Síntesis de ab: el compuesto ab se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4- dicloro-5,6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lügar de 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y éster pinacolico del ácido 5-(1 H-indazol)borónico en lugar de éster pinacolico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1 : 1H R N (400 MHz, DMSO) d 13,16 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,43 (dd, J = 6,8, 14,4, 3H), 8,20 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,8, 1H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,76 (s, 4H), 3,51 (s, 4H), 2,78 (s, 2H); LC/MS-m/z +415 (M+H)+. ac Síntesis de ac: el compuesto ac se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4— dicloro-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y 5-{4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H- benzo[d]imidazol-2(3H)-ona en lugar de éster pinacolico del ácido (4- etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1 : 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,79 (s, 1H), 10,69 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,05 (d, J = 8,2, 1 H), 7,93 (s, 1 H), 7,00 (d, J = 8,2, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,48 (s, 4H), 2,76 (s, 2H); LC/MS-m/z +431 (M+H)+.

Ejemplo 27 ae Etapa 1 - Síntesis de ad: el compuesto ad se sintetizó usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto en que se usó éster pinacólicó del ácido 4-nitrofenilborónico en lugar de éster pinacólicó del ácido (4-etilureido)fen¡lborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Etapa 2 - Síntesis de ae: A una suspensión de 4-{2-(4-nitrofenil)-6-(pirimidin-2-il)-6,7-dih¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin— 4-il)morfolina (ad)(336 mg, 0,8 mmol) y SnCI2 dihidratado (900 mg, 4,0 mmol) en EtOH (10 mL) se calentó a 100 °C durante 2 h. El solvente se eliminó al vacío, se diluyó con H20, se alcalinizó con NaOH 1 N, se añadió 10% de MeOH/DCM (50 mL), se agitó durante 1 h. Las capas se separaron. La capa orgánica se extrajo nuevamente con 10% de MeOH/DCM (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío para dar 310 mg (100%) del producto deseado ae en forma de un sólido amarillo.

Etapa 3 - Síntesis de af: Una mezcla de anilina ae (70 mg, 0,2 mmol), isocianato de propilo (34 pL, 0,36 mmol) y DIPEA (63 pL, 0,36 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadieron dos equivalentes de isocianato de propilo (34 pL), la mezcla se calentó a 100 °C durante la noche.

El producto crudo se purificó por cromatografía en fase inversa para dar 36 mg (40%) de producto deseado en forma de un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 8,63 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,20 (t, J = 5,6, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (d, J = 4,4, 4H), 3,47 (d, J = 4,3, 4H), 3,06 (dd, J = 6,7, 12,9, 2H), 2,75 (s, 2H), 1 ,45 (dd, J = 7,2, 14,4, 2H), 0,89 (t, J = 7,4, 3H); LC/MS-m/z +475 (M+H)+.

Ejemplo 28 ag Síntesis de ag: el compuesto ag se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 27 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y el n-propilisocinato se sustituyó con isoisocianató de propilo en la etapa 3 del Ejemplo 27: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,51 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,06 (d, J = 7,5, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,81 - 3,70 (m, 5H), 3,47 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 1 ,11 (d, J = 6,5, 6H); LC/MS-m/z +475 (M+H)+. ah Síntesis de ah: Una suspensión de 4-(4-morfolino-6-(pirimidin-2-il)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)anilina (50 mg, 0,1 mmol), cloroformiato de 4-nitrofenilo (20 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (40 µ?_, 0,2 mmol) en DCM se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió etanolamina (50 µ?_, 0,8 mmol) a la mezcla de reacción, se agitó durante 1 ,5 h. El sólido precipitado se filtró y se purificó por cromatografía en columna (ISCO, columna de 12 g, 5% de MeOH/DCM (+ 2% TEA)) para dar 31 mg (50%) de compuesto ah en forma de un sólido blanquecino: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,81 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,27 (t, J = 5,6, 1 H), 4,81 (s, 2H), 4,77 (t, J = 5,1 , 1 H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (d, J = 4,6, 4H), 3,46 (dd, J = 5,6, 11 ,1 , 6H), 3,17 (q, J = 5,6, 2H), 2,75 (s, 2H). Masa hallada - m/z +477 (M+H)+.

Ejemplo 30 ae ai Síntesis de ai: El fosgeno (20% en tolueno, 75 µ?_) se añadió a una mezcla de 4-(4-morfolino^-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3^]pirimidin^2^ il)anilina (50 mg, 0,1 mmol) y DIPEA (20 µ?_, 0,14 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 ,0 ml_). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 45 min. Después de enfriar, se añadió ciclopropilmetilamina (66 pL, 0,77 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agitó durante 1 ,5 h. El sólido precipitado se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de DCM. El sólido se trituró con una pequeña cantidad de H20, se filtró, se secó para dar 43 mg (70%) de compuesto ai en forma de un sólido blanquecino: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,28 (t, J = 5,6, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 2,99 (t, J = 6,2, 2H), 2,75 (s, 2H), 0,95 (s, 1 H), 0,47 - 0,40 (m, 2H), 0,19 (q, J = 4,8, 2H); LC/MS Masa hallada -m/z +487 (M+H)+.

Ejemplo 31 aj Síntesis de aj: el compuesto aj se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó ß-cianoetilamine en lugar de ciclopropilmetilamina: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,94 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,23 (d, J = 8,8, 2H), 7,52 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,54 (t, J = 5,9, 1 H), 4,82 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 3,39 - 3,35 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 9,4, 15,8, 4H). Masa hallada -m/z +486 (M+H)+.

Ejemplo 32 ak Síntesis de ak: el compuesto ak se sintetizó usando 2,2,2-trifluoroetilamina en lugar de ciclopropilmetilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,02 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,25 (d, J = 8,8, 2H), 7,52 (d, J = 8,8, 2H), 6,83 (s, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,82 (s, 2H), 3,96 (dd, J = 6,3, 16,5, 4H), 3,74 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 2,75 (s, 2H); LC-MS- m/z +515 (M+H)+.

Ejemplo 33 am Síntesis de am: el compuesto am se sintetizó usando aminociclopropano en lugar de ciclopropilmetilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,56 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,51 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,46 (d, J = 2,3, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,1 , 2H), 3,73 (d, J = 4,4, 4H), 3,47 (d, J = 4,1 , 4H), 2,74 (d, J = 6,7, 2H), 2,58 - 2,53 (m, 1 H), 0,68 - 0,61 (m, 2H), 0,44 - 0,39 (m, 2H); LC-MS-m/z +473 (M+H)+.

Ejemplo 34 an Síntesis de an: el compuesto an se sintetizó usando aminociclobutano en lugar de ciclopropilmetilamina de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,57 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,48 (d, J = 8,1 , 1H), 4,81 (s, 2H), 4,14 (dd, J = 8,2, 16,3, 1 H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,46 (s, 4H), 2,75 (s, 2H), 2,20 (d, J = 8,4, 2H), 1 ,91 - 1 ,79 (m, 2H), 1 ,62 (d, J = 6,7, 2H); LC-MS-m/z +487 (M+H)+.

Ejemplo 35 ao aq ar as at Síntesis de ao - Etapa 1 : Se disolvieron 1-bencil-4-oxó-3-piperidincarboxilato de metilo (20,194 g, 71 ,168 mmol) y urea (9,031 g, 150,4 mmol) en metanol (150 ml_). Se añadieron 4,63 M de metóxido de sodio en metanol (46 ml_) gota a gota. A continuación, la reacción se calentó hasta reflujo bajo nitrógeno durante 96 h. La reacción se enfrió hasta 0 °C y se filtró para dar un sólido blanco. Esto se agitó vigorosamente durante 30 minutos con 50 mi de agua, luego se enfrió hasta 0 °C y se filtró para dar 6-bencilhexahidropirido[4,3- d]p¡r¡midin-2,4(1 H,3H)-d¡ona (ao) en forma de un sólido blanco (11 ,77g, 45,7 mmol) que se secó a alto vacío durante la noche y luego se usó sin ulterior purificación: H R N (D^DMSO, 400 MHz) d 7,47 - 7,07 (m, 5H), 3,56 (s, 2H), 2,96 (s, 2H), 2,51 (t, 4H), 2,27 (t, J = 5,6, 2H).

Síntesis de ap - Etapa 2: La diona anterior (ao) (16,95 g, 65,88 mmol) se añadió a cloruro de fosforilo (1.00E2 ml_, 1070 mmol) en un recipiente de base redonda de 500 mi equipado con una barra de agitación y la solución se calentó a reflujo durante 3 h bajo nitrógeno. Después de realizar la reacción, la mezcla de reacción se concentró usando un a rotoevaporador para eliminar las sustancias volátiles y el residuo resultante se vertió en 250 mi de hielo. A esta mezcla luego se añadieron 3 M de NaOH a pH 10. La mezcla se extrajo luego con CH2CI2 (3x150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para proporcionar un aceite de color tostado. El material crudo se disolvió en diclorometano y se adsorbió en gel de sílice. Este material se purificó por cromatografía en columna (columna de 120 g, con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 6-bencil-2,4-dicloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidina (ap) en forma de un sólido pálido (14,63 g, 49,7 mmol): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7,41 - 7,27 (m, 5H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 2,99 (t, J = 5,8, 2H), 2,81 (t, J = 5,8, 2H).

Síntesis de aq - Etapa 3: El dicloruro anterior (ap) (1,84 g, 6,25 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (40 mL) en un recipiente de base redonda equipado con una barra de agitación y la solución resultante se enfrió hasta 0 °C. Lentamente se añadió a-cloroetilcloroformiato (0,810 mL, 7,50 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y luego se calentó a reflujo durante 1 h. El análisis por LC-MS de la mezcla de reacción mostró una conversión limpia en el carbamato intermediario. La mezcla de reacción se concentró usando un rotoevaporador para eliminar las sustancias volátiles. El residuo resultante se redisolvio en 20 mL de MeOH y se calentó a reflujo durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró nuevamente usando un rotoevaporador para proporcionar el intermediario crudo, la amina libre, tal cómo se confirmó por medio del análisis de LC-MS.

Este producto crudo se disolvió en 50 mi de DCM seca y se añadió 3,1 g de carbonato de tetraalquilamonio unido a polímero (2,5-3,5 mmol N/g) y di-ter-butildicarbonato (2,45 g, 1 1 ,2 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró para eliminar la resina, luego se adsorbió en gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (columna de 12 g, 0-30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 2,4-diclóro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de fer-butilo (aq) en forma de un aceite claro, que cristalizó lentamente (1 ,68 g, 5,52 mmol): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 4,56 (s, 2H), 3,75 (t, J = 5,9, 2H), 2,97 (t, J = 5,8, 2H), 1 ,50 (s, 9H).

Síntesis de ar - Etapa 4: 2-cloro-4-morfolino-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ter-butilo (ar) se sintetizó usando el procedimiento descrito en la Etapa 1 del Ejemplo 1 : 1H RMN (Ü6-DMSO, 400 MHz) d 4,37 (s, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,47 (m, 6H), 2,63 (t, J = 5,2, 2H), 1 ,43 (s, 9H).

Síntesis de as - Etapa 5: 2-(4—(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ter-butilo (as) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 : 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,67 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1 H), 4,42 (s, 2H), 3,78 - 3,70 (m, J = 4,6, 4H), 3,67 (t, J = 6,2, 2H), 3,44 - 3,36 (m, J = 4,5, 4H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,2, 2H), 1 ,41 (s, 9H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Síntesis de at: el compuesto at se sintetizó usando el procedimiento general descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,38 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,44 (d, J = 8,7, 2H), 6,01 (s, 1H), 3,78 - 3,66 (m, J = 3,7, 8,6, 6H), 3,44 - 3,33 (m, 4H), 3,20 - 3,08 (m, J = 6,4, 13,5, 2H), 2,74 (t, J = 6,0, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 36 au Síntesis de au: el compuesto au se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[4,3-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (at) con cloruro de fenilacetilo: 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,41 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,45 (d, J = 8,8, 2H), 7,30 - 7,08 (m, 5H), 6,06 - 5,97 (m, 1 H), 4,54 (s, 2H), 3,90 -3,65 (m, J = 19,9, 8H), 3,49 (br s, 4H), 3,07 (q, 2H), 2,86 (t, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 38 av Síntesis de av: el compuesto av se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con clorhidrato de cloruro de nicotinilo: 1H RMN (De-D SO, 400 MHz) d 8,67 (dd, J = 1 ,6, 4,8, 1 H), 8,63 (d, 1 H), 8,42 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,84 (d, J = 7,8, 1 H), 7,50 - 7,42 (m, J = 6,3, 3H), 6,08 - 5,96 (m, 1 H), 4,62 (s, 2H), 3,89 - 3,72 (m, 3H), 3,68 (s, 4H), 3,39 (s, 4H), 3,23 - 3,07 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,3, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = +488 (M+H)+.

Ejemplo 39 aw Síntesis de aw: el compuesto aw se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo: LC-MS m/z = +488,3 (M+H)+.

Ejemplo 40 ax Síntesis de ax: el compuesto ax se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1— etil— 3— (4— (4— morfolino-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-djpirimidin^-i feniOurea (at) con cloruro de 2-clorobenzoílo: H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,42 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,57 - 7,26 (m, 6H), 6,02 (s, 1 H), 4,83 - 4,65 (m, 1 H), 4,29 - 4,14 (m, 1 H), 4,07 - 3,90 (m, 1 H), 3,88 - 3,71 (m, 3H), 3,60 - 3,34 (m, 5H), 3,24 - 3,07 (m, J = 6,4, 13,5, 4H), 2,92 - 2,78 (m, 1 H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS m/z = +521 ,2 (M+H)+.

Ejemplo 41 ai Síntesis de ai: el compuesto ai se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de ácido 4-clorobenzoico: H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,42 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,6, 2H), 7,55 - 7,36 (m, 6H), 6,07 - 5,96 (m, 1 H), 4,59 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,68 (s, 4H), 3,39 (s, 4H), 3,23 - 3,08 (m, 4H), 2,93 (t, J = 6,2, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,1 , 3H); LC-MS: m/z = +521 ,2 (M+H)+.

Ejemplo 42 az Síntesis de az: el compuesto az se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-{4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con cloruro de 3— fenil— 2— propenoílo: 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,41 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,67 (d, J = 6,7, 2H), 7,51 - 7,31 (m, 6H), 7,22 (d, J = 15,5, 1 H), 6,06 - 5,96 (m, 1H), 4,69 (s, 2H), 4,05 - 3,92 (m, 2H), 3,84 - 3,70 (m, 4H), 3,53 - 3,42 (m, 4H), 3,20 - 3,06 (m, 3H), 2,98 - 2,90 (m, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS m/z = +513,3 (M+H)+.

Ejemplo 43 ba Síntesis de ba: el compuesto ba se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con 2-cloropirimidina: 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,64 (s, 1 H), 8,40 (d, J = 4,7, 2H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,66 (t, J = 4,7, 1 H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,85 (s, 2H), 4,10 (t, J = 6,2, 2H), 3,83 - 3,72 (m, 4H), 3,52 - 3,42 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,92 (t, J = 6,1 , 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS m/z = +461 ,3 (M+J)+.

Ejemplo 44 bb Síntesis de bb: el compuesto bb se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con 2-cloropirazina: 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,64 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 8,11 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 2,6, 1 H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,98 (t, J = 6,2, 2H), 3,86 - 3,72 (m, 5H), 3,52 - 3,41 (m, 4H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6,1, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H): LC-MS m/z = +461 ,3 (M+H)+.

Ejemplo 45 be Síntesis de be: el compuesto be se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8- tetrahidrop¡rido[4,3-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (at) con 2-amino-4-cloropirimidina: LC-MS m/z = +476,2 (M+H); 1H RMN (D^DMSO, 400 MHz) d 8,63 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 6,0, 1 H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1 H), 6,10 (d, J = 6,0, 1 H), 6,02 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,93 - 3,81 (m, J = 10,7, 16,7, 3H), 3,82 - 3,74 (m, 4H), 3,50 - 3,41 (m, J = 4,3, 4H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,91 (t, J = 6,1 , 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 46 bd Síntesis de bd: el compuesto bd se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino- 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (at) con clorhidrato de cloruro de picolinoílo: LC-MS: m/z = +488,3 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,69 - 8,58 (m, 2H), 8,19 (t, J = 7,7, 2H), 7,95 (t, J = 7,7, 1 H), 7,62 (d, J = 7,8, 1 H), 7,57 - 7,43 (m, 3H), 6,16 (t, J = 5,5, 1 H), 4,69 (d, J = 42,1 , 2H), 4,06 (q, J = 5,3, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1 H), 3,85 - 3,70 (m, 4H), 3,51 (d, J = 23,6, 4H), 3,28 - 3,22 (m, 15H), 3,20 - 3,05 (m, 4H), 3,03 - 2,89 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 47 be Síntesis de be: el compuesto be se sintetizó usando el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 usando 2,4-dicloro-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 : LC-MS: m/z = +483 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,63 (s, H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,49 (d, J = 22,0, 6H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,66 (s, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1,09 - 1 ,03 (m, 8H). bf Síntesis de bf: el compuesto bf se sintetizó usando el procedimiento general descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : LC-MS: m/z = +383 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,66 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,Í7 (t, J = 5,6, 1 H), 3,86 (s, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 4H), 3,47 - 3,40 (m, 4H), 3,15 - 3,06 (m, 2H), 2,93 - 2,85 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); bg Síntesis de bg: el compuesto bg se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-{4-morfolino-S.e. .e-tetrahidropiridoIS.^djpirimidin^-i feni urea con 2-cloropirimidina: LC— MS: m/z = +461 (M+H)+; 1H R N (D^DMSO, 400 MHz) 68,64 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,16 (t, J = 5,5, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,73 (d, J = 4,5, 4H), 3,47 (d, J = 4,4, 4H), 3,19 - 3,02 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 50 bh Síntesis de bh: el compuesto bh se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-{4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-aminó-4-cloropirimidina: LC-MS: m/z = +476 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, De-DMSO) d 12,08 - 11 ,82 (m, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,19 (s, 2H), 7,91 - 7,84 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 1 H), 6,24 - 6,12 (m, 1 H), 4,95 (s, 2H), 4,13 - 3,82 (m, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,86 - 2,74 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). bi Síntesis de bi: el compuesto bi se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de benzoílo: LC— MS m/z = +487,2 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, De-DMSO) d 10,12 - 9,97 (m, J = 23,6, 2H), 9,35 (s, 1 H), 9,09 (s, 1H), 7,62 (d, J = 9,0, 1 H), 6,97 (d, J = 8,7, 2H), 5,69 (s, 1H), 3,40 - 3,24 (m, J = 6,3, 13,6, 7H), 3,17 (s, 1 H), 3,04 - 2,91 (m, 1 H), 1 ,20 (t, J = 7,2, 3H), 0,97 (t, J = 7,2, 2H). bj Síntesis de bj: el compuesto bj se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloroformiato de bencilo: LC/MS m/z = +517 (M+H)+; 1H R N (400 MHz, De-DMSO) d 8,68 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 7,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,0, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 5H), 6,17 (d, J = 5,5, 1 H), 5,16 (s, 2H), 4,55 (d, J = 23,3, 2H), 3,73 (br s, 4H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,49 (br s, 4H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,74 - 2,66 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). bk Síntesis de bk: el compuesto bk se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con clorhidrato de cloruro de picolinoílo: LC-MS m/z = +488 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, De-DMSO) d 9,06 -8,87 (m, 1 H), 8,71 - 8,61 (m, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 1 H), 8,11 (d, J = 8,7, 1 H), 8,03 - 7,92 (m, J = 7,8, 1 H), 7,71 (d, J = 7,7, 1H), 7,63 - 7,46 (m, J = 8,5, 3H), 6,45 (br s, 1 H), 4,83 (d, J = 22,3, 2H), 3,89 - 3,80 (m, 2H), 3,23 (t, 2H), 2,94 - 2,70 (m, 2H), 1 ,14 - 0,97 (m, 3H). bm Síntesis de bm: el compuesto bm se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con clorhidrato de cloruro de nicotinoílo: LC-MS m/z = +488 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, De-DMSO) 68,89 -8,48 (m, J = 15,9, 19,2, 4H), 8,40 - 8,05 (m, 3H), 7,97 (d, J = 7,8, 1 H), 7,68 - 7,27 (m, J = 5,1 , 7,7, 4H), 6,16 (s, 1 H), 4,91 - 4,38 (m, 3H), 3,92 (s, 1H), 3,73 (s, 6H), 3,58 - 3,44 (m, 7H), 3,17 - 3,05 (m, 3H), 2,87 - 2,69 (m, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,1 , 4H). Ejemplo 55 bn Síntesis de bn: el compuesto bn se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-{4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea con clorhidrato de cloruro de isonicotinoílo: LC-MS: m/z = +488 (M+H)+; H RMN (400 MHz, D6-DMSO) d 8,96 - 8,84 (m, 1 H), 8,80 (s, 2H), 8,25 - 8,03 (m, 2H), 7,65 (d, J = 5,8, 2H), 7,59 - 7,43 (m, 2H), 6,38 (br s, 1 H), 4,81 (s, 1 H), 4,58 - 4,45 (m, 1 H), 3,88 - 3,57 (m, J = 33,2, 9H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,86 - 2,74 (m, 2H), 1 ,12 (t, J = 7,0, 3H).

Ejemplo 56 bo Síntesis de bo: el compuesto bo se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 8 haciendo reaccionar 1— etil— 3— (4— (4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea con N-metilpiperidona: LC-MS: m/z = +480 (M+H)+. bp Síntesis de bp: el compuesto bp se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en Ejemplos 1 y 5 con la modificación de que se usó homomorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1 y cloruro de acetilo en lugar de bencilcloroformiato en el Ejemplo 5: 1H RMN (400 MHz, DMSÓ) d 8,61 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,3, 2H), 7,47 (d, J = 7,8, 2H), 6,15 (s, 1 H), 4,55 (d, J = 32,6, 2H), 3,80 (d, J = 2,6, 6H), 3,73 - 3,54 (m, 4H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 1 H), 2,68 (s, 1H), 2,11 (s, 3H), 1 ,98 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 439 (M+H)+. bq Síntesis de bq: el compuesto bq se sintetizó tal como se describió en el Ejemplo 57: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,60 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,6, 2H), 7,64 -7,19 (m, 7H), 6,14 (t, J = 5,5, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,77 (m, 6H), 3,69 -3,62 (m, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,19 - 2,95 (m, 2H), 2,73 (s, 2H), 1 ,96 (m, 2H), 1 ,05 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 531 (M+H)+.

Ejemplo 59 br Síntesis de br: el compuesto br se sintetizó tal como se describió en el Ejemplo 57: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,62 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,68 (t, J = 4,7, 1 H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 4,78 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,78 (m, 6H), 3,66 (t, J = 5,5, 2H), 3,20 - 3,06 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 1 ,99 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+. bs Síntesis de bs: el compuesto bs se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 con la modificación de que hizo reaccionar 2,4-dicloro-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de ter-butilo con 3S-3-metilmorfolina en la etapa 1 : LC-MS: m/z =+497 (M+H)+; H RMN (D^DMSO, 400 MHz) d 8,66 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (s, 1 H), 4,47 (d, J = 16,0, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 3,88 (d, J = 11 ,4, 2H), 3,76 - 3,35 (m, 7H), 3,19 - 3,03 (m, 2H), 2,85 (t, J = 6,2, 2H), 1 ,41 (s, 9H), 1 ,25 (d, J = 6,2, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 61 bt Síntesis de bt: el compuesto bt se sintetizó a partir del compuesto bs por medio del procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : LC—MS: m/z = +397 (M+H)+; H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,63 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 3,97 - 3,80 (m, 2H), 3,75 - 3,52 (m, 5H), 3,48 - 3,33 (m, 2H), 3,17 - 2,93 (m, 4H), 2,73 (t, J = 6,0, 2H), 1 ,21 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 62 bu Síntesis de bu: el compuesto bu se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (bt) con 2-cloropirimidina: LC-MS: m/z = +475,3 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,66 (S, 1 H), 8,40 (d, J = 4,7, 2H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,65 (t, J = 4,7, 1 H), 6,18 (t, J = 5,5, 1 H), 4,93 (d, J = 16,1 , 1 H), 4,75 (d, J = 16,1 , 1H), 4,25 - 4,12 (m, 1 H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,90 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,79 - 3,60 (m, 3H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,93 (t, J = 6,1 , 2H), 1 ,27 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 63 bv Síntesis de bv: el compuesto bv se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-" metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (bt) con 2- amino-4-cloropirimidina: LC-MS: m/z = +490 (M+H)+; H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,65 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,80 (d, J = 6,0, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 6,09 (d, J = 6,0, 1 H), 6,00 (s, 2H), 4,69 (d, J = 15,9, 1H), 4,57 (d, J = 16,1 , 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H), 3,94 - 3,87 (m, 2H), 3,85 - 3,39 (m, 7H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 1 ,29 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 64 bw Síntesis de bw: el compuesto bw se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-et¡l-3-(4-(4-(3- metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (bt) con 2- cloropirazina: LC-MS: m/z = +475 (M+H)+; 1H RMN (D6-DMSO, 400 MHz) d 8,65 (s, 1H), 8,41 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,85 (d, J = 2,6, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 4,76 (d, J = 16,1 , 1H), 4,61 (d, J = 16,1 , 1 H), 4,08 - 3,98 (m, 2H), 3,96 - 3,84 (m, 3H), 3,78 (d, J = 8,6, 1 H), 3,66 (t, J = 9,8, 3H), 3,56 - 3,42 (m, 3H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 , 2H), 1 ,27 (d, J = 6,6, 4H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 65 bz ca Síntesis de bz - Etapa 1 : el compuesto bz se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (bx) con 3S-3-metilmorfolina para formar el compuesto en la etapa 1 : LC-MS: m/z = +497 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,64 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, 1 H), 4,55 - 4,31 (m, 2H), 4,17 - 4,03 (m, 1H), 3,87 (d, J = 1 ,4, 1 H), 3,74 - 3,53 (m, 5H), 3,49 - 3,33 (m, 2H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,71 -2,60 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Síntesis de ca: el compuesto ca se sintetizó por medio del procedimiento general descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : LC-MS: m/z = +397 (M+H)+; H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,68 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,22 (t, 1 H), 4,13 - 4,01 (m, 1 H), 3,91 - 3,48 (m, 8H), 3,45 - 3,35 (m, 1 H), 3,17 -3,04 (m, 2H), 2,97 - 2,86 (m, 1H), 2,85 - 2,75 (m, 1 H), 2,61 - 2,52 (m, 3H), 1 ,22 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). cb Síntesis de cb: el compuesto ca se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (ca) con 2-cloropirimidina: LC-MS: m/z = +475 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,68 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H). 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d. J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,19 (t, J = 5,6, 1 H), 4,90 (d, J = 18,7, 1 H), 4,73 (d, J = 18,7, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,94 - 3,76 (m, 2H), 3,74 -.3,54 (m, 4H), 3,50 - 3,36 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,80 - 2,68 (m, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). Ejemplo 67 CC Síntesis' de ce: el compuesto ce se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil— 3— (4— (4— (3— metilmorfolino^S.e.T.e-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-ilJfenilJurea (ca) con 2- amino-4-cloropirimidina: LC-MS: m/z = +490 (M+H)+; 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,68 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,82 (d, J = 6,0, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,22 - 6,12 (m, 2H), 6,09 (s, 2H), 4,71 (d, 1 H), 4,59 (d, J = 18,3, 1 H), 4,10 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,2, 2H), 3,76 - 3,51 (m, 6H), 3,49 - 3,37 (m, 1H), 3,18 - 3,03 (m, 2H), 2,70 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). cd Síntesis de cd: el compuesto cd se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS: m/z = +491 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 7,03 (d, J = 3,3, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,16 (s, 1 H), 4,95 - 4,60 (m, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2,37 (s, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). ce Síntesis de ce: el compuesto ce se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS: m/z = +478 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,6, 2H), 7,86 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,17 (s, 1 H), 5,02 - 4,54 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,19 - 3,04 (m, 2H), 2,94 - 2,70 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Ejemplo 70 H H Cf Síntesis de cf: el compuesto cf se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS: m/z = +478 (M+H)+; H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (d, J = 4,3, 2H), 8,57 (s, 1 H), 8,19 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,5, 2H), 6,17 (s, 1 H), 5,18 - 5,02 (m, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,16 -3,98 (m, 1 H), 3,89 - 3,77 (m, 1H), 3,73 (s, 4H), 3,48 (s, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H). cg Síntesis de cg: el compuesto cg se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS m/z = +491 (M+H)+; H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1 H), 8,20 (s, 2H), 7,51 (m, 3H), 6,67 (s, 1 H), 6,18 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (m, 9H), 3,49 (s, 4H), 3,12 (s, 2H), 2,80 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,1 , 3H).

Síntesis de ch: el compuesto ch se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1, 2 y 5: LC-MS: m/z = 455 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,65 - 6,49 (m, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 5,08 (s, 1 H), 4,89 - 4,63 (m, 1 H), 4,55 (s, 2H), 3,73 (m, 5H), 3,48 (m, 4H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,75 (s, 1 H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 1 ,26 (d, J = 6,5, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). ci Síntesis de ci: el compuesto ci se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS: m/z = 573 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (d, J = 12,3, 1 H), 8,45 (d, J = 5,8, 1H), 8,22 (d, J = 8,7, 1H), 8,10 (d, J = 8,7, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7, 1 H), 7,43 (d, J = 8,7, 1 H), 6,19 (s, 1H), 4,91 - 4,60 (m, 1H), 4,59 - 4,35 (m, 1 H), 4,28 - 3,98 (m, 1H), 3,71 (s, 4H), 3,47 (m, 8H), 3,15 (m, 2H), 2,91 - 2,57 (m, 2H), 2,38 (d, J = 9,5, 3H), 1 ,06 (q, J = 7,3, 3H). cj Síntesis de cj: el compuesto cj se sintetizó en general de acuerdo con los procedimientos de síntesis descritos en los Ejemplos 1 , 2 y 5: LC-MS: m/z = +496 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1 H), 4,36 (s, 2H), 3,73 (s, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,47 (s, 4H), 3,38 (s, 2H), 3,22 (s, 4H), 3,11 (dd, J = 7,0, 12,9, 2H), 2,72 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). ck cm Síntesis de cm: 2-(p-Aminofenil)-4-morfolin-7-(2-pirimidine)-5,6,718-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina (ck) (0,0460 g, 0,118 mmol), cianocarbonimidato de difenilo (0,0391 g, 0,164 mmol) y alcohol isopropílico (3,80 ml_) se combinaron, se calentaron a 90 °C y se agitaron durante 5 horas. Se añadió alcohol isopropílico (0,354 ml_) y la mezcla se agitó durante la noche a 90 °C. Se agregó cianocarbonimidato de difenilo adicional (0,0414 g, 0,174 mmol) y la mezcla se agitó a 90 °C durante la noche. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió clorhidrato de etilamina (0,292 g, 3,58 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,823 mL, 4,72 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C y se agitó durante 3 días. Las sustancias volátiles se evaporaron y el residuo se cromatografio a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y luego se purificó por HPLC para proporcionar el producto deseado cm (0,0077 g, 13%): LC-MS: m/z = +485 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,10 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,30 (d, J = 8,6, 2H), 7,35 (d, J = 8,6, 3H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,73 (d, J = 4,5, 4H), 3,50 (d, J = 4,5, 4H), 3,28 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1 ,12 (t, J = 7,1 , 3H).

Ejemplo 76 cn Síntesis de cn: el compuesto cn se preparó de acuerdo procedimiento descrito en el Ejemplo 75: LC-MS: m/z = +471 (M+H)+.

Ejemplo 77 co Síntesis de co: el compuesto co se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2: LC-MS: m/z = +468 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,85 (s, 1 H), 8,53 (d, J = 4,8, 2H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,27 (d, J = 8,8, 2H), 7,89 (d, J = 8,8, 2H), 6,89 (t, J = 4,8, 1H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,49 (s; 4H), 2,76 (s, 2H).

Ejemplo 78 cp Síntesis de cp: el compuesto cp se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 27: LC— MS: m/z = +390 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,05 (d, J = 8,6, 2H), 6,68 (t, J = 4,7, 1 H), 6,60 (d, J = 8,6, 2H), 5,51 (s, 2H), 4,77 (s, 2H), 3,97 (t, J = 5,3, 2H), 3,81 - 3,66 (m, 4H), 3,43 (d, J = 4,4, 4H), 2,72 (s, 2H). cq Síntesis de cq: el compuesto cq se sintetizó tal como se describe más abajo: LC-MS: m/z = +402 (M+H)+; 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,13 (d, J = 8,6, 2H), 7,37 (d, J = 6,7, 2H), 7,31 (d, J = 7,0, 3H), 6,69 (d, J = 8,5, 2H), 4,76 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 3,73 (m, 10H).

Etapa 1: Síntesis de 1-bencil-4,5-dioxopirrolidin-3-carboxilato de etilo (es). cr es Se añadió etóxido de sodio al 21 % en etanol (21 :79, etóxido de sodio:etanol, 56,0 mL) gota a gota a una mezcla de etil-beta-bencilaminopropionato (22,178 g, 0,10700 mol) y dietiloxalato (15,0 mL, 0,110 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y luego se añadió agua (aproximadamente 200 mL). La mezcla se agitó durante 5 min y luego se agregó HCI 1 M hasta pH 1. La mezcla se filtró al vacío. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío durante la noche y luego se cristalizaron en etanol para dar el producto deseado (20,946 g, 75%).

Etapa 2: Síntesis de 4-amino-1-bencil-5-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirrol-3-carboxilato de etilo (ct). es ct El éster anterior (20,946 g, 0,080169 mol), formiato de amonio (10,192 g, 0,16163 mol) y etanol (100,0 mL) se combinaron y luego se agitaron a 78 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se evaporó, se filtró a través de un tapón de gel de sílice usando EtOAc como el solvente. El filtrado se evaporó y el sólido resultante se cristalizó en etanol en el compuesto ct (15,975 g, 76%).

Etapa 3: Síntesis de 2-amino-6-bencil-4-hidroxi-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-oha (cu).

Ct CU Etóxido de sodio al 21% en etanol (21 :79, etóxido de sodio:etanol, 135,18 mL) se añadió a clorhidrato de guanidina (29,492 g, 0,30871 mol) en etanol (306,75 mL, 5,2536 mol) seguido de amina ct. La mezcla de reacción luego se agitó a 78 °C durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró, luego se añadió agua (325 mL). La mezcla se agitó hasta disolver todo. Se añadió ácido acético gota a gota hasta pH 5. La mezcla luego se filtró al vacío. El filtrado se trituró con DMF caliente, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró al vacío para dar el producto deseado cu (8,721 g, 55%).

Etapa 4: Síntesis de 6-bencil-2,4-dihidroxi-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona cu cv 2-amino- 6-bencil-4-hidroxi-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (8,721 g, 0,03403 mol) y agua (510,7 mL, 28,35 mol) se mezclaron y la mezcla se calentó a 100 °C. Se añadió lentamente HCI concentrado hasta disolver la muestra. La mezcla se enfrió a 90 °C, luego se añadió nitrito de sodio (7,044 g, 0,1021 mol) en agua (68,05 mL, 3,778 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 1 , luego se filtró al vacío hot para proporcionar el producto cv (3,187 g, 36%).

Etapa 5: Síntesis de e-bencil^.^icloro-SH-pirrolófS^dlpirimidín^íeHJ-ona cv cw 6-bencil-2,4-^¡hidroxi-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (cv) (0,569 g, 0,00221 mol), cloruro de fosforilo (8,50 mL, 0,0912 mol) y N,N-dietilanilina (0,530 mL, 0,00333 mol) se combinaron y la mezcla se calentó a 106 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo 3 veces con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cromatografió a través de gel de sílice (80 g, 0-50% de EtOAc en hexanos) para dar el compuesto cw (0,405 g, 62%).

Etapa 6: Síntesis de 6-bencil-2-cloro-4-morfol¡no-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidih- 7 6H -ona ex .

CW ex 6-bencil-2,4^¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]p¡rim¡d¡n-7(6H)-ona (cw) (0,125 g, 0,000425 mol), alcohol ¡sopropílico (2,90 mL), N,N-düsoprop¡let¡lamina (0,150 mL, 0,861 mmol) y morfolina (0,0556 mL, 0,638 mmol) se mezclaron y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. El residuo resultante se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) para dar el compuesto ex (0,126 g, 86%).

Etapa 7: Síntesis de 6-bencil-4-morfolino-2-(4-nitrofenil)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (ci). ci Ester pinacólico del ácido 4-nitrofenilborónico (0,136 g, 0,546 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,046 g, 0,040 mmol), carbonato de sodio (0,0720 g, 0,000679 mol) y acetato de potasio (0,0660 g, 0,672 mmol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces. El compuesto ex (0,153 g, 0,444 mmol) en acetonitrilo seco (2,30 mL) se añadió seguido de agua desoxigenada (1 ,20 mL). La reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 15 minutos usando un reactor de microondas Biotage. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 y H20, se extrajo tres veces con CH2CI2. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. El residuo resultante se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). Las fracciones se concentraron y se trituraron con EtOH caliente, luego se enfriaron hasta temperatura ambiente, se filtraron y se lavaron con 10% de MeOH en diclorometano para dar el compuesto ci (0,049 g, 26%).

Etapa 8: Síntesis de 6-bencil-4-morfolino-2-(4-aminofenil)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (cz). ci cz . 6-bencil-4-morfolino-2-(4-nitrofenil)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7( ona (ci) (0,112 g, 0,260 mmol), dihidrato de cloruro de estaño (0,310 g, 1 ,36 mmól) y etanol (2,00 mL) se combinaron y se agitaron a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con H2O y 10% de MeOH en diclorometano, se extrajo 3 veces con 10% de MeOH en diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto cz (0,083 g, 80%): LC—MS: m/z = +434 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,10 (s, 2H), 7,24 (d, J = 8,6, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,91 (d, J = 8,6, 2H), 4,64 (d, J = 27,1 , 4H), 3.80 - 3,60 (m, 11 H). Ejemplo 80 da Síntesis del compuesto da: el compuesto da se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 2-{4- aminofenil)-6-bencil-4— morfol¡no-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (cz) con cloruro de metansulfonilo: LC-MS: m/z = 480 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,34 (d, J = 8,8, 1 H), 7,67 - 7,50 (m, 4H), 7,41 - 7,25 (m, 4H), 4,76 (s, 1 H), 4,67 (s, 1H), 3,74 (d, J = 10,1 , 4H), 3,06 (s, 2H), 2,56 - 2,45 (m, 7H).

Ejemplo 81 db Síntesis de db: el compuesto db se sintetizó por medio del procedimiento general descrito en la etapa 3 del Ejemplo 27 haciendo reaccionar 6-bencil-4- morfolino-2-(4-aminofenil)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)--ona (cz) con isocianato de etilo: LC-MS: m/z = +503 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1 H), 8,25 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 7,25 (d, J = 8,6, 2H), 6,92 (d, J = 8,6, 2H), 6,19 (s, 1 H), 4,68 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 3,73 (d, J = 5,6, 11 H), 3,19-3,05 (m, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H). de Síntesis de de: el compuesto de se sintetizó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 6-bencil-4-morfolino-2-{4- aminofenil)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-7(6H)-ona (cz) con cloruro de acetilo: LC- MS: m/z = +444 (M+H)+; 1H RMN (400 MHz, OMSO) d 10,12 (s, 1H), .8,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,70 (d, J = 8,7, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,30 (d, J = 7,3, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 3,74 (rri, 8H), 2,07 (d, J = 2,9, 3H). dd Etapa 1 : Síntesis de 2-cloro-6-(4-metoxibencil)-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4- d]p¡rimidin-7(6H)-ona.

Síntesis de 2-cloro-6-(4-metoxibencil)-4-morfolino-5H-pirrolo[314- d]pirimidin-7(6H)-ona se sintetizó siguiendo los procedimientos descritos en las etapas 1 a 6 del Ejemplo 79 excepto en que se usó 1-(4-metoxi bencil )-4, 5- dioxopirrolidin-3-carboxilato de etilo en lugar de 1— bencil— 4,5— dioxopirrolidin— 3— carboxilato de etilo en la etapa 1.

Etapa 2: Síntesis de dd: el compuesto dd se sintetizó usando el procedimiento general descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-cloro-6-(4- metoxibencil)-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirimid¡n-7(6H)-ona con ácido 2- aminopirimidin-5-ilborónico.

Ejemplo 84 de Etapa 1 : Síntesis de tributil(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)estanano (dg). df dg En un recipiente de base redonda, se añadieron 2,5 M de n-butil-litio en hexano (6,77 mL, 17,0 mmol) a una solución de N,N-diisoprop¡lamina (2,39 mL, 17,1 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) a 0 °C. La reacción se agitó durante 10 minutos y se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (4,18 mL, 15,5 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 10 minutos a 0 °C. La reacción luego se enfrió hasta -78 °C y se añadió tetrahidro-4H-piran-4-ona (1 ,4 mL, 15,0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 min y se agregaron trietilamina (15,9 mL, 114 mmol) y cloruro de metansulfonilo (4,77 mL, 61 ,6 mmol). La mezcla se agitó mientras se dejaba calentar hasta temperatura ambiente y luego se agitó durante 30 minutos más. La mezcla luego se diluyó con 300 mL de hexano y se lavó con 3X100 mL dé acetonithlo. La fase de hexano luego se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (100% Hex a 25% de EtOAc/Hex, columna de 40 g) para obtener el estannato dg en forma de un aceite incoloro (955 mg, 17%): 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 5,95 - 5,65 (m, 1 H), 4,26 - 4,07 (m, 2H), 3,79 (t, J = 5,3, 2H), 2,29 (dt, J = 2,6, 7,7, 2H), 1 ,55 - 1 ,44 (m, 6H), 1 ,38 - 1 ,24 (m, 8H), 0,98 - 0,83 (m, 21 H).

Etapa 2: Síntesis de 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-¡l)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (di). dg dh Un recipiente de microondas se cargó con el reactivo de estaño dg (197 mg, 0,53 mmol), t-butil-2, -^icloro-5H-pirrolo-[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato (dh) (150 mg, 0,52 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (60 mg, 0,05 mmol). La reacción se calentó a microondas a 130 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (100% de Hex a 80% de EtOAc/Hex, columna de 12 g) para obtener 115 mg (66%) del producto deseado (di) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) Ó 6,58 (d, J = 29,4, 1 H), 4,80 (d, J = 26,6, 2H), 4,72 - 4,56 (m, 2H), 4,49 - 4,29 (m, 2H), 3,92 (dt, J = 5,3, 10,7, 2H), 2,66 (d, J = 1 ,6, 2H), 1 ,53 (d, J = 6,8, 9H); LC-MS: m/z = +340/338 (M+H)+.

Etapa 3: Síntesis de 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4-(3,4-dih¡dro-2H-piran-4-il)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (de). El compuesto de se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-cloro-4-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il>-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo con ácido 2-aminopirimidin-5-ilborónico. LC-MS: m/z = 397 (M+H)+.

Ejemplo 85 Síntesis de dj: el compuesto dj se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-cloro-4-{3,6- dihidro^H-piran-^il^e-dihidropiridop^^^^ de ter- butilo con éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico: H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,27 (s, 2H), 7,54 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (s, 1H), 4,81 - 4,49 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,14 (s, 2H), 3,06 - 2,87 (m, 1 H), 1 ,93 (s, 2H), 1 ,76 (s, 2H), 1 ,08 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = +468 (M+H)+.

Ejemplo 86 dk Síntesis de dk: el compuesto dk se sintetizó de acuerdo con la secuencia de la etapa 2 del Ejemplo 1 haciendo reaccionar 2-cloro-4-{3,6-dihidro-2H-piran-4- il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo con éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,80 (s, 1H), 8,45 (d, J = 4,7, 2H), 8,26 (d, J = 8,8, 2H), 7,53 (d, J = 8,8, 2H), 6,71 (t, J = 4,7, 1 H), 6,28 (s, 2H), 4,94 (s, 2H), 4,27 (s, 2H), 4,04 (s, 2H), 3,87 (t, J = 5,4, 2H), 3,21 - 3,05 (m, 3H), 2,96 (s, 2H), 2,60 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = +458 (M+H)+.

Ejemplo 87 dm Síntesis de dm: La olefina dk (65 mg, 0,14 mmol) se disolvió en etanol (5 mL, 80 mmol). Se agregó paladio sobre carbón al 10% (15 mg) y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la /loche. Se agregó paladio sobre carbón (915 mg) adicional, la mezcla se hidrogenó durante la noche. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó por HPLC para dar el producto deseado dm: 1H RMN (400 MHz, DMS'O) d 8,72 (s, 1 H), 8,44 (t, J = 4,5, 2H), 8,28 (d, J = 8,8, 2H), 7,55 (t, J = 13,6, 3H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,19 (t, J = 5,5, 1 H), 4,93 (d, J = 7,7, 2H), 4,11 (t, J = 5,7, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (t, J = 11 ,1 , 2H), 3,24 - 3,03 (m, 3H), 2,92 (s, 2H), 1 ,94 (d, J = 8,7, 2H), 1 ,65 (d, J = 11 ,6, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H); LC/MS: m/z = +460 (M+H)+. dn Síntesis de dn: el compuesto dn se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 7-benc¡l-2,4-dicloro-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidina en la etapa 1 y ácido piridin-3-ilborónico etapa 2: LC-MS: m/z = +465 (M+H)+. do Síntesis de do: el compuesto do se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando 6-bencil-2,4-dicloro-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidina en la etapa 1 del Ejemplo 1: LC— S: m/z = +459 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(7-acetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (dp): el compuesto dp se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6>7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de acetilo. LC-MS: m/z = + 439 (M+H)+. Ejemplo 91 H H (dq) Síntesis de (S)-1 -etil-S^^ S-metilmorfolinoH-imetilsulfonil^S^,?,^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dq) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4- (3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pir¡midin-2-il)fen¡l)urea con cloruro de metansulfonilo. LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Síntesis de (SH-( 7-acetil^(3H t¡lmorfolino)-5,6>7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (dr): el compuesto dr se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS,^- d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de propionilo. LC— MS: m/z = + 439 ( +H)+. Ejemplo 93 Síntesis de (S)-2-(2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropiridoIS.^dlpirimidin-yíeHHIhN.N-dimetilacetamida (ds): (S)-1— etil-3— ( -^4^3nTietilmorfolino)-5,6,7I8-4etrahidro^ (0,086 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,26 mmol), yoduro de potasio (0,06 mmol) se mezclaron en DMF (0,4 ml_), luego se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante ~ 3 h y el producto se purificó por HPLC en fase inversa para dar el producto deseado. LC-MS: m/z = + 482 ( +H)+.

Ejemplo 94 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(2-metoxiacetil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dt): el compuesto dt se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4- d]pir¡m¡din-2-¡l)fen¡l)urea con cloruro de 2-metoxiacetilo. LC—MS: m/z = + 469 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-{4-(3-met¡lmorfol¡no>-7-(6-met¡lpirimidin-4-il)-5,6,7>8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fenil)urea (du): el compuesto du se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 6-metil-4-cloropirimidina. LC—MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dv): el compuesto (dv) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S^I-etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridofS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-metil-4-cloropirimidina. LC-MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Ejemplo 97 Síntesis de (SH-etil-3--(4-<4-(3-metilmorfolino)-7--(pir¡m¡din-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dw): el compuesto (dw) se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SH^til-^-Í ^-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridolS,^ djpirimidin— 2— il)fenil)urea con 4-cloropirimidina. LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-formil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dx): el compuesto dx se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 213 haciendo reaccionar (S -1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7 -tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con ácido fórmico. LC-MS: m/z = + 425 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)— etilo (di): el compuesto di se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4— d]pirimidin— 2— il)fenil)urea con cloroformiato de etilo. LC-MS: m/z = + 469 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(2-(2-metoxietoxi)acetil>-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7(8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (dz): el compuesto dz se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (SH^ti'-S-Í S-rnetilrnorfolinoJ-S.ej^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de 2-(2-metoxietoxi)acetilo. LC-MS: m/z = + 513 (M+H)+.

Ejemplo 101 Síntesis de (S)-1-(4-(7-^2,6-dimetoxip¡rim¡din-4-¡l)-4-^3^ 5,6 J.e-tetrahidropiridotS.-í-dlpirimidin^-i fenil^S-etilurea (ea): el compuesto eá se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-( -{4-{3-metilmorfolino -5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2,6-dimetoxi-4-cloropirimidina. LC-MS: m/z = + 535 (M+H)+.

Síntesis de (S^I-í^y-íciclopropilmetilJ-^S-metilmorfolinoJ-S.e.y.S tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea (eb): el compuesto eb se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea con ciclopropilaldehído. LC-MS: m/z = + 451 (M+H)+. Ejemplo 103 H H (ec) Síntesis de (SJ-l-í^y-íciclopropilsulfonilJ-^ÍS-metilmorfolino^S.e.T.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ec): el compuesto ec se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de ciclopropilsulfonilo. LC— MS: m/z = + 501 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(6-benzoil-4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]ptrimidin— 2— il)fenil)— 3— etilurea (ed): el compuesto ed se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea con cloruro de benzoílo. LC-MS: m/z = + 501 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirim¡din-6(7H)-carboxilato de metilo (ee): el compuesto ee se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar 1-etil^ 3^4-(4-morfolino-6,7^ihidrc)-5H-pirrolo[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea con cloroformiato de metilo. LC-MS: m/z = + 427 (M+H)+.

Síntesis de (S>-1-(4-(7-(1-acetilp¡peridin-4-¡l)-4-(3-metilmorfol¡no)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ef): el compuesto ef se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 haciendo reaccionar (S)-1-et¡l-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7l8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea con 1-acetilpiperidín-4-ona. LC-MS: m/z = + 522 (M+H)+.

Ejemplo 107 H H (eg) Síntesis de (S)-1-^til-3-^4^4-(3-metilmorfolino)-7^1-metilpiperidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (eg): el compuesto eg se sintetizó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-í^-Í^S-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS,^ d]pir¡midin-2-il)fenil)urea con 1-met¡lpiper¡d¡n-4-ona. LC— MS: m/z = + 494 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-{4-(7-(3-cianop¡ridin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (eh): el compuesto eh se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 3-ciano-2-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 499 (M+H)+.

Ejemplo 109 Síntesis de (S)-1-(4- (7-{4-cianopiridin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6J,8-tetrahidropihdo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ei): el compuesto ei se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S -l-etil-S-í^-Í^S-metilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridofS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 4-ciano-2-cloropiridina. LC—MS: m/z = + 499 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(7-(5-cianopiridin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ej): el compuesto ej se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S -l-etil-S-í^^-ÍS-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 5-ciano-2-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 499 (M+H)+.

Ejemplo 111 Síntesis de (S)-1-(4-{7-(4,6-dimetilp¡rimidin-2-il)-4-(3-met¡lmorfolino)- 5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-et¡lurea (ek): el compuesto ek se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 4,6-dimetil-2-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 503 (M+H)+.

Ejemplo 112 Síntesis de (S)-1^til-3^4-(7^5-etilpirimidin-2-il)-4--(3-metilmorfolino)- S.ej.e-tetrahidropiridotS.^-djpirimidin^-i feni urea (el): el compuesto el se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 4-etil-2-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 499 (M+H)+.

Ejemplo 113 Síntesis de (S)-metil 2-(4-{3-etilureido)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5>6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato (em): el compuesto em se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (SM^til-3^4-(4-(3HTiet¡lmorfol¡no}-5 7,8-tetr^^^ il)fenil)urea con cloroformiato de metilo. LC— MS: m/z = + 455 (M+H)+.

Ejemplo 114 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-morfolino-2-oxoetil)-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea (en): el compuesto en se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 93 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de morfolin—4-carbonilo. LC-MS: m/z = + 482 (M+H)+.

Ejemplo 115 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(5-fluoropir¡midin-4-il)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (eo): el compuesto eo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 5-fluoro-4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 493 (M+H)+.

Ejemplo 116 (ep) Síntesis de 1— etil— 3— (4-^4-morfolino-7-<pirimidin— 4— il)— 5,6,7,8 tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (ep): el compuesto ep se preparó dé acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Síntesis de (S)-isopropil 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5I6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato (eq): el compuesto eq se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (SJ-l^til-S^ ^S-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropiridop^-djpirimidin^ il)fenil)urea con cloroformiato de isopropilo. LC— MS: m/z = + 483 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-¡sobutilo (er): el compuesto er se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloroformiato de isobutilo. LC-MS: m/z = + 497 (M+H)+.

Ejemplo 119 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(6-metilpirimidin-4-il)— 5,6,7,8— tetrahidropirido[4,3—d]pirimidin— 2— il)fenil)urea (es): el compuesto es se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S -l-etil-S-í^-Í^S-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropirido^.S-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 6-metil-4-cloropiridina. LC— MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Ejemplo 120 Síntesis de (S)-isopropil 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-718-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato (et): el compuesto et se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea con cloroformiato de isopropilo. LC— MS: m/z = + 483 (M+H)+.

Ejemplo 121 Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-7,8-, dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)— isobutilo (eu): el compuesto eu se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea con cloroformiato de isobutilo. LC-MS: m/z = + 497 (M+H)+.

Ejemplo 122 H H (ev) Síntesis de (SH-etil-3-( -(7-(2-metoxip¡rimidin-4-il metilmorfolinoJ-S.BJ.S-tetrahidropirido (ev): él compuesto ev se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SH-eti'-S-Í ^S-metilmorfolino^-S.e.y.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-metoxi-4-cloropiridina. LC— MS: m/z = + 505 (M+H)+.

Ejemplo 123 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-{4-(3-metilmorfolino)-7-{2-(trifluorometi pirimidin-^ilJ-S.ej.S-tetraN (ew): el compuesto ew se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S>-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-trifluorometil-4-cloropiridina.

LC-MS: m/z Ejemplo 124 Síntesis de (S)-1-(4-{7-(2-cianoacetil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirirnidin-2-il)fen¡l)-3-etilurea (ex): el compuesto ex se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-cianocloruro de acetilo. LC-MS: m/z = + 464 (M+H)+.

Ejemplo 125 Síntesis de (S)-1-(4-{6-acetil-4-{3-metilmorfolino)-5,6I7)8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ei): el compuesto e¡ sé preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (SH^ti'-S-Í S-metilmorfolinoy-S.ej.e-tetrahidropirido^.S- d]pir¡midin-2-il)fenil)urea con cloruro de acetilo. LC-MS: m/z = + 439 (M+H)+.

Ejemplo 126 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-(2-(2-metoxietoxi)acetil)-4-(3- metilmorfolinoJ-S.e.y^-tetrahidropirido^.S-djpirimidin^-i feni urea (ez): él compuesto ez se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-{4-(4-{3-metilmorfolino)-5,6,7)8- tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de 2-(2- metoxietoxi)acetilo. LC-MS: m/z = + 513 (M+H)+.

Ejemplo 127 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(5-metil-1)3,4-oxadiazol-2-carbonil)-4-(3- metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahi^ (fa): el compuesto fa se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 213 haciendo reaccionar (S)-1-etil-3-(4-{4-(3-metilmorfolino}-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea con ácido 5-met¡l-1;3,4-oxadiazol-2-carboxílico. LC-MS: m/z = + 507 (M+H)+.

Ejemplo 128 Síntesis de (S)-1^til-3-(4-(4-(3--metilmorfolino)-6--(2-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (fb): el compuesto fb se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í^^S-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropirido^.S-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-metil-4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Ejemplo 129 Síntesis de de e-alil^^^S-etilureidoJfenilJ-^ÍS S-metilmorfolino)^ 5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (fe1); y 8-alil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo (fe2): Los compuestos fe1 y fe2 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 etapa 2 haciendo reaccionar 8-alil-2-cloro-4-((S)-3-met¡lmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo con éster pinacólicó del ácido (4-etilure¡do)fenilborónico. Los diastereoisómeros se separaron por cromatografía quiral en columna. LC— MS: m/z = + 537 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(1-metilciclopropancarbonil)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea (fd): el compuesto fd se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 213 haciendo reaccionar l-etil-S-Í -í^morfolino-S.GJ.e-tetrahidropiridotS.^djpirimidin^-il)fenil)urea con ácido 1-metilciclopropancarboxílico. LC-MS: m/z = + 465 ( +H)^.

Ejemplo 131 H H (fe) Síntesis de 1-(4-{7-(1-cianociclopropancarbonil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (fe): el compuesto fe se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 213 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con ácido 1-cianociclopropancarboxílico. LC-MS: m/z = + 476 (M+H)+. Ejemplo 132 Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(2-metilpirímidin-4-il)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea (ff): el compuesto ff se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar -etil-3-(4-(4-morfolino-5,617,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)urea con 2-metil-4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Ejemplo 133 H H (fg) Síntesis de (S)-1^til-3-( ^4^3-metilmorfolino)-7^5-metilpirimidin-2-il)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (fg): el compuesto fg se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-1 -etil-S-í^-Í^S-metilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridoP,^-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 5-metil-2-cloropiridina. LC— MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Síntesis de de (S)-ter-butilo 2-(2-aminopirimidin-5-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato (fh): el compuesto fh se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 etapa 2 haciendo reaccionar 8-alil-2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo con 5-(414,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-amina. LC-MS: m/z = + 428 (M+H)+.

Ejemplo 135 Síntesis de (S)-5-(4-(3-metilmorfolino)-7-{2-metilpirimidin-4-il)-5, 6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina (fi): el compuesto fi se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S^S-Í^S-metilmorfolinoí-S.ey.S-tetrahidropiridop. -djpirimidin^-il)pirimidin-2-am¡na con 2-metil-4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 420 (M+H)+. Ejemplo 136 Síntesis de (S)-5-(7-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina (fj): el compuesto fj se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (S)-5-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)pirimidin-2-amina con 2-metil-4-cloropir¡dina. LC-MS: m/z = + 424 (M+H)+. Ejemplo 137 Síntesis de (S)-5-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)pirimidin-2-amina (fk): el compuesto fk- se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SJ-S-Í^S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridop^-djpirimidin^-il)pir¡midin-2-amina con bromuro de isopropilo. LC-MS: m/z = + 370 (M+H)+.

Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-(3-oxetan-3-ilureido)fenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (fl): el compuesto fl se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 30 haciendo reaccionar 2-(4-aminofenil)-4— (3-metilmorfoÍino)-5,6-d¡hidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SJ-ter-butilo con oxetan-3-amina. LC-MS: m/z = + 525 (M+H)+.

Síntesis de 2-(1H-tndol-5-il)-4--(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (fm): el compuesto fm se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 etapa 2 haciendo reaccionar 8-alil-2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropiriclo[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo con ácido 1H-indol-5-ilborónico. LC-MS: m/z = + 450 ( +H)+.

Síntesis de 1-etil-3-{4-(7-(2-metoxipirimidin-4-ilHl-morfolino-5,6I7l8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (fn): el compuesto fn se preparó dé acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4^4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3>4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea con 2-metoxi-4-cloropiridina. LC-MS: m/z = + 491 (M+H)+.

Síntesis de 1-etíl-3-(4-(4-morfolino-7-(oxetan-3-¡l)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (fo): el compuesto fo se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 8 haciendo reaccionar 1-etil-3-(4--(4-morfolinc)-5>6>7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con oxetan-3-ona. LC-MS: m/z = + 439 (M+H)+.

Síntesis de 1-ciclopent¡l-3-(4-(4-morfol¡no-7-(p¡r¡m¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fen¡l)urea (fp): el compuesto fp se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-^d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y 1-ciclopentil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2: LC/MS-m/z +501 ,3 (M+H)+. fr fs Síntesis del compuesto fs: Etapa 1 - Síntesis de fr: el compuesto fq (ver el Ejemplo 145) (180 mg, 0,44 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (3,00 ml_, 37,0 mmol). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (2.00E2 uL, 1 ,15 mmol), luego se agregó cloroformiato de etilo (85 uL, 0,89 mmol) en una sola porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, luego se dejó bajo agitación durante la noche a temperatura ambiente. El material crudo se rotoevaporó en gel de sílice, luego se sometió á cromatografía en columna usando una columna de 4 g, con un gradiente de 0% a 50% de acetato de etilo en hexanos. El producto con las fracciones se combinó y se evaporó a presión reducida para dar el material deseado (fr): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,33 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,6, 2H), 6,79 (s, 1 H), 4,60 (s, 2H), 4,24 (q, J = 7,1 , 2H), 3,89 - 3,80 (m, 4H), 3,61 (t, J = 5,2, 2H), 3,55 - 3,46 (m, 4H), 2,73 - 2,63 (m, 2H), 1 ,51 (s, 9H), 1 ,32 (t, J = 7,1 , 3H).

Etapa 2 - Síntesis del compuesto fs: el compuesto fr (149 mg, 0,308 mmol) se disolvió en cloruro de metileno (2,0 mL, 31 mmol) y se añadió ácido trifluoroacético (0,50 mL, 6,5 mmol) en una sola porción. Los materiales volátiles se eliminaron por rotoevaporación y el residuo resultante (aceite) se lavó con Et2O, que produjo un precipitado blanco sólido. El precipitado se filtró, luego se disolvió en CH2CI2 y MeOH y se agitó con 0,16 g de resina PS-carbonato (2,5-3,6 mmol N/g) durante 1 h a temperatura ambiente. La resina se filtró y se lavó con CH2CI2. El filtrado luego se concentró en un sólido blanco, que se usó sin ulterior purificación. El material crudo se colocó en un vial de reacción y se añadieron cloruro de metileno (1 ,5 mL, 23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (160 uL, 0,92 mmol), luego cloruro de benzoílo (50,0 uL, 0,431 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La reacción se neutralizó con 5 mi de agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo con CH2CI2 adicional (3x5 mi), las sustancias orgánicas se combinaron y las sustancias volátiles se eliminaron a presión reducida para dar un sólido tostado. Este sólido se trituró con 0,5 mi de DMF, se filtró y se lavó con a una pequeña cantidad de agua. Esto dio un producto en polvo blanco puro fs: H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,80 (s, 1 H), 8,34 - 8,08 (m, J = 32,8 Hz, 2H), 7,62 - 7,44 (m, 7H), 4,79 - 4,44 (m, J = 74,2 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,91 - 3,78 (m, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,57 - 3,43 (m, 5H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 1 ,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H). LC-MS: m/z = + 488,3 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-bencil-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4- d]pirimidin— 2— il)fenil)— 3— etilurea (ft): el compuesto ft se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 35 excepto en que se usó 1-bencil-3-oxopiperidin-4-carboxilato de metilo en lugar de 1-bencil-4-oxo- 3-piperidincarboxilato de metilo en la etapa 1 del Ejemplo 35 y la etapa 3 se omitió (de modo que el grupo N-bencilo no se intercambió por N-Boc): LC/MS-m/z +473,3 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-aminofenil)-4-morfolino-5)6-dihidropirido[3,4--d]p¡rimidih- 7(8H)-carboxilato de ter-butilo (fq): el compuesto fq se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 1 y 2 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5)6?d¡hidropirido[3,4-d]p¡rim¡din-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo en lugar de 2,4-d¡cloro-5H-p¡rrolo[3,4-d]p¡rimid¡n-6(7H)-carbox¡lato de ter-butilo en la etapa 1 y 4-{4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina en lugar dé éster pinacolico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2. LC/MS-m/z +412,3 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-{3-clorofenil)ureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H>-carboxilato de ter-butilo (fu): el compuesto fu se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 143 excepto en que se usó 1-cloro-3-isocianatobenceno en lugar de cloroformiato de etilo en la etapa 1. LC/MS-m/z +565,3 (M+H)+.

Ejemplo 147 ca Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-(oxazol-5-carbonil)-5,6,7,8T tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea (fv): (S)-1 -etil-3-(4— (4-<3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡r^ (71 mg, 0,18 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (6.0E1 uL, 0,34 mmol) se disolvieron en N.N-dimetilformamida (1 ,0 mL, 13 mmol). Se pesaron ácido oxazol-5-carboxílico (30,0 mg, 0,265 mmol) 1-hidroxibenzotriazol (27,8 mg, 0,206 mmol) y clorhidrato de N-(S-dimetilaminopropilJ-N'-etilcarbodiimida (49,9 mg, 0,260 mmol) en un vial y la solución de las aminas se añadió, luego la reacción se agitó durante la noche. El precipitado resultante se eliminó por filtración y se lavó con H20. El sólido resultante se purificó por HPLC en fase inversa: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,68 (s, 1H), 8,63 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,18 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,98 - 4,54 (m, 2H), 4,19 - 4,07 (m, 1 H), 4,00 - 3,54 (ra, 7H), 3,48 - 3,37 (m, 1 H), 3, 5 - 3,08 (m, 2H), 2,92 - 2,65 (m, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H) LC-MS: m/z = + 492,2 (M+H)+.

Ejemplo 148 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(1-metil-1 H-p¡razol-5-carbon¡l)-4-(3-metilmorfolino^.ej.S-tetrahidropiridoIS.^dlpÍrimidin^-i feni urea (fw): el compuesto fw se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 147 excepto en que se usó ácido 1-metil-1 H-pirazol-5-carboxílico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico. LC/MS-m/z +505,3 ( +H)+.

Ejemplo 149 Síntesis de (SH-etil-S-Í ^HS-metilmorfolino^-nicotinoil-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (fx): el compuesto fx se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 147 excepto en que se usó clorhidrato de cloruro de nicotinilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N- -dimetilaminopropilJ-N'-etilcarbodiimida. LC/MS-m/z +502,3 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(tiazol-2-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (fi): el compuesto fi sé preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 147 excepto en que se usó cloruro de 1 ,3-tiazol-2-carbonilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropilJ-N'-etilcarbodiimida. LC/MS-m/z +502,3 (M+H)+.

Ejemplo 151 Síntesis de 2-{4-(3-etilureido)fen¡l)-4-(3-metilmorfolino)-5)6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo (fz): el compuesto fz se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 1 excepto en que se usó 2l4-dicloro-5,6-d¡hidropirido[3)4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en ila etapa 1 del Ejemplo i : LC/MS-m/z +497,3 (M+H)+.

Ejemplo 152 Síntesis de (RJ-l-etil-S-C S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-il)fenil)urea (ga): el compuesto ga se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 1 excepto en que se usó 2,4-diclorc)-5,6-dih¡dropirido[3,4^]pirimidir 7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1 : LC/MS-m/z +397,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(7-{2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolino^S.GJ.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-ilJfeni urea (gb): el compuesto gb se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 147 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3>4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1. Adicionalmente, se usó ácido 2-hidroxiisobutírico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +483,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8- . tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ge): el compuesto ge se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 147 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1. Adicionalmente, se usaron clorhidrato de cloruro de nicotinilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en el Ejemplo 159: LC/MS-m/z +502,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-(tiazol-2-carbon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gd): el compuesto gd se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 147 excepto en que se usó 2,4-d¡cloro-5,6-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-7(8H)T-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimid¡n-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1. Adicionalmente, se usó cloruro de 1 ,3-tiazol-2-carbonilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil^N'-etilcarbodiimida en el Ejemplo 159: LC/MS-m/z +508,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-{4-{3-metilmorfolino)-7-(pir¡midin-2-il)- 5)6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ge): el compuesto ge se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2)4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1 : LC/MS-m/z +475,3 (M+H)+.

Ejemplo 157 Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(6-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gf): el compuesto gf se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 35 y 147 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 4 del Ejemplo 35. Adicionalmente, se usó ácido 2-hidroxiisobutírico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +483,3 (M+H)+.

Síntesis de (RJ-l-etil-S-Í ^S-metílmorfolinoí-e-nicotinoil-S.ej.e-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: el compuesto gg se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 35 y 147 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 4 del Ejemplo 35. Adicionalmente, se usó ácido 2-hidroxiisobutírico en lugar de clorhidrato de cloruro de nicotinilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +502,3 (M+H)+.

Ejemplo 159 Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-7,8-dihidropir¡do[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (RHer-butilo (gh): el compuesto gh se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 35 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 4: LC/MS-m/z +497,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6I7)8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gi): el compuesto g¡ se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplo 35 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 4: LC/MS-m/z +397,2 (M+H)+.

Ejemplo 161 Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino}-6-(tiazol-2-carbonil)-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-dJpirimidin^-ilJfeni urea (gj): el compuesto u se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 35 y 147 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 4 del Ejemplo 35. Adicionalmente, se usó cloruro de 1 ,3-rtiazol-2-carbonilo en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico, 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiim¡da en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +508,2 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(pirimidin-2-il)-S.ey.S-tetrahidropirido^.S-djpirimidin^-i feni urea (gj): el compuesto gj se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 35 y 2 excepto en que se usó 3R-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en Ja etapa 4 del Ejemplo 35: LC/MS-m/z +475,2 (M+H)+.

Ejemplo 163 Síntesis de (S)-1 -etil-S-Í a-metilmorfolinoJ-y-Ípirazin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gk): el compuesto gk se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 65 y 66 excepto en que se usó 2-cloropirazina en lugar de 2-cloropirimidina en el Ejemplo 66 y la reacción se llevó a cabo durante 2 h a 130 °C: LC/MS-m/z +475,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(3-metiloxetan-3-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (gl): el compuesto gl se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los; Ejemplos 35 y 147 excepto en que se usó ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico y hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-NJ-N N'.N'-tetrametiluronio en lugar de 1-hidroxibenzotriazol y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida en el Ejemplo 147: LC/MS^m/z +495,3 (M+H)+.

Ejemplo 165 Síntesis de (SJ-l-etil-S-Í^ S-metilmorfolino^e-íoxetan-S-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gm): el compuesto gm se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 35 y 8 excepto en que se usó oxetan-3-ona en lugar de 4-hidroxibenzaldehído en el Ejemplo 8: LC/MS-m/z +453,2 (M+H)+.

Ejemplo 166 gp Síntesis de bromhidrato de (S)-3-etilmorfolina (gp): Etapa 1- (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4-metilbencensulfonamida (gn): (2S)-2-Aminobutan-1-ol (2,1 mL, 22 mmol) y trietilamina (3,8 mL, 27 mmol) se disolvieron en cloruro de metileno (30 mL, 500 mmol) y la solución se agitó a 0 °C durante 5 minutos. A continuación, se añadió cloruro de p-toluensulfonilo (4,3 g, 22 mmol) y la mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se neutralizó con agua y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 1X50 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N (50 mL), NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido blanco. El material crudo se cristalizó en éter/hexano para dar (S)-N-(1-hidroxibutan-2-il)-4-etilbencensulfonam¡da en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,38 (t, J = 9,0 Hz, 3H), 4,62 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J = 10,3, 5,2 Hz, 1H), 3,18 - 3,02 (m, 1H), 2,92 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 1 H), 1 ,61 - 1 ,39 (m, 1H), 1 ,19 (dd, J = 14,5, 7,1 Hz, 1 H), 0,63 (t, J = 7,4 Hz, 3H); LC-MS: m/z = 244 (M +H).

Etapa 2 - (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (go): el compuesto gn (800 mg, 3 mmol) se disolvió en diclórometano (20 mL) y se añadió trietilamina (0,92 mL, 6,6 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 minutos. El trifluorometansulfonato de difenil(vinil)sulfonio (1 ,25 g, 3,45 mmol), disuelto en diclórometano (10 mL), se añadió gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó mientras se dejaba calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se agregó NH4CI acuoso saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2X30 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio y se filtraron. El filtrado se concentró en gel de sílice y se purificó por cromatografía flash (100% de Hex a 60% de EtOAc/Hex) para dar (S)-3-etil-4-tosilmorfolina (go) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,77 - 3,60 (m, 3H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 3,44 -3,19 (m, 3H), 2,43 (s, 3H), 1 ,67 (dtd, J = 28,6, 14,0, 7,4 Hz, 2H), 1 ,31 - 1 ,12 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 3H); LC-MS: m/z = 270 (M +H).

Etapa 3 - Bromhidrato de (S)-3-etilmorfolina (gp): el compuesto go (220 mg, 0,82 mmol) y fenol (150 mg, 1 ,6 mmol) se disolvieron en 4,1 M de bromuro de hidrógeno en ácido acético (2,4 ml_) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vertió en éter y el sólido precipitado se recogió por filtración y se lavó con éter para proporcionar bromhidrato de (S)-3-etilmorfolina (gp) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,77 - 3,60 (m, 3H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 3,44 - 3,19 (m, 3H), 1 ,67 (dtd, J = 28,6, 14,0, 7,4 Hz, 2H), 1 ,31 - 1 ,12 (m, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 3H).

Síntesis de bromhidrato de (S)-3-isopropilmorfolina (gq): el compuesto gq se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 166 pero usando (S)-2-amino-3-metilbutan-1-ol en lugar de (2S)-2-aminobutan-1-ol en la etapa 1 del Ejemplo 166: LC-MS: m/z = + 130 (M + H)+.

Ejemplo 167 Síntesis de 4-(3-etilmorfolino)-2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-5,6-d¡h¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (gr): el compuesto gr se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 65 pero usando bromhidrato de (S)-3-etilmorfolina en la etapa 1 del Ejemplo 65 en lugar de morfolina: LC-MS: m/z = + 511 (M + H)+.

Síntesis de (S l-etil-S-í^-Í^S-etilmorfolino ^pirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropihdo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gs): el compuesto gs se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 haciendo reaccionar (SH^til-a-^^ S-etilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridoIS.^djpirimidin- -il)fenil)urea con 2-cloropirimidina: LC-MS: m/z = + 489 (M+H)+.

Síntesis de 4-(3-etilmorfolino)-2-{4-(3-(2-hidrox¡etil)ureido)fenil>-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (gt): el compuesto gt se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó etanolamina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC-MS: m/z = + 527 (M+H)+.

Ejemplo 170 H H (gU) Síntesis de (SJ-H S-etilmorfolinoJ- -ipirimidin^-ilJ-S^J^-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-{2-hidroxietil)urea (gu): el compuesto gu se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó etanolamina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC—MS: m/z = + 505 (M+H)+.

Ejemplo 171 Síntesis de (SH^ S-etilmorfolino^^pirimidin^-iiy-S.ej.e-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)-3-(isoxazol-3-il)urea (gv): él compuesto gv se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó isoxazol-3-amina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC—MS: m/z = + 528 (M+H)\ Ejemplo 172 Síntesis de (SJ-H^-í S-etilmorfolinoJ- -Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4^]pirimidin-2-il)fenil)-3^5-metil-1 ,2,3-^xadiazol- --il)urea (gw): el compuesto gw se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó 5— metil— 1 ,2,3-oxadiazol-4-amina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC—MS: m/z = + 528 (M + H)+.

Síntesis de (S^H ^S-etilmorfolino^^pirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-¡l)urea (gx): el compuesto gx se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó oxetan-3-amina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC-MS: m/z = + 517 (M + H)+.

Ejemplo 174 H H (gj) Síntesis de (SH^iclobutil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-(2-metilpirimidin-4-il)-516,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]pirirnidin-2-il)fenil)urea (gi): el compuesto gi se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 30 excepto en que se usó 4-cloro-2-metilpirimidina en lugar de 2-cloropirimidina en el Ejemplo 2 y ciclobutanamina en lugar de ciclopropilmetilamina en el Ejemplo 30: LC-MS: m/z = + 529 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-(5-fluoropirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (gz): el compuesto gz se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2 y Ejemplo 30 excepto en que se usó 2-cloro-5-fluoropirimidina en lugar de 2-cloropirimidina en el Ejemplo 2 y etilamina en lugar de ciclopropilmetilamina en el Ejemplo 30: LG— MS: m/z = + 507 (M + H)+.

Ejemplo 176 H H (ha) Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-( -(3-etilmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil>-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea (ha): el compuesto ha se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 pero haciendo reaccionar (SJ-l-etil-S-Í -Í^S-etilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridoP,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 1 ,1 ,1-trifluoro-2-yodoetano en lugar de cloroformiato de bencilo: LC-MS: m/z = + 493 (M + H)+.

Ejemplo 177 Síntesis de (S)-6-bromo-2-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-i^ (hb): el compuesto hb se preparó usando el procedimiento general descrito en Ejemplos 2, 216 y 218: LC-MS: m/z = + 591 (M + H)+.

Ejemplo 178 H H (hc) Síntesis de (S)-2^ ^(4-(3-etilmorfolino)-7-(pirirnidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamm^ (hc): el compuesto hc se preparó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 2, 216 y 218: LC-MS: m/z = + 512 (M + H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-isoprop¡lmorfolino)-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (hd): el compuesto hd se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 65 pero usando bromhidrato de (S)-3-isopropilmorfol¡na (ca) (ver el Ejemplo 167) en la etapa 1 del Ejemplo 65 en lugar de morfolina: LC-MS: m/z = + 525 (M + H)+. Ejemplo 180 hg Síntesis de 2-(4-{3-(2-hidroxietil)ureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-7,8-dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (hg): Etapa 1 - 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofe^^ 6(5H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (he): el compuesto he se sintetizó usando el mismo procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-nitrofenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1.

Etapa 2 - 2-(4-am¡nofenil>-4-(3-metilmorfolino)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (hf): el compuesto hf se preparó usando el procedimiento general descrito en la etapa 2 del Ejemplo 29 excepto en que se usó de 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-7,8-dihidropirido[4,3- d]pirimidin-6(5H)-carboxilato (S)-ter-butilo.

Etapa 3 - 2-(4-(3-(2-hidroxietil)ureido)fenilH-{3-metilmorfolino)-7,8- dihidropirido[4,3-d]pirimidin-6(5H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (hg): el compuesto hg se preparó usando el procedimiento general en el Ejemplo 30 excepto en qué se usó etanolamina en lugar de ciclopropilmetilamina: LC/MS: m/z = +513 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-5,6I7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hi): el compuesto hi se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó 2,2-difluoroetilamine en lugar de ciclopropilmetilamina y usando el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : LC-MS: m/z = + 433 (M + H)+.

Ejemplo 182 Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5>6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hj): el compuesto hj se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 30 excepto en que se usó ciclobutanamina en lugar de ciclopropilmetilamina y usando el procedimiento descrito en la etapa 3 del Ejemplo 1 : LC-MS: m/z = + 423 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-6-(oxazol-5-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hk): el compuesto hk se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 5, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 518 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-6-(tiazol-2-carbonilJ-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-djpirimidin^-ilJfeni urea (hl): el compuesto hl se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 5, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 518 (M + H)+.

Ejemplo 185 Síntesis de (S)-1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(tiazol-2^arbonil)-5)67,8-tetrahidropirido[4,3-d]p¡rirnidin-2-il)fenil)urea (hm): el compuesto hm se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 5, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 544 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(pirimidin-2-il)-5,6)7,8-tetrahidrop¡rido[4,3-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (hn): el compuesto hn se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 2, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 491 (M + H)+.

Síntesis de (SH-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)--6-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ho): el compuesto ho se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 2, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 501 (M + H)+.

Ejemplo 188 Síntesis de (S)-1-(2,2-difluoroetil)-3--(4- 4-^3-metilmorfolino)--6-(pirimidin^-ilJ-S.By.e-tetrahidropirido^.S-dlpirirnidin^-i feni urea (hp): el compuesto hp se sintetizó usando los procedimientos generales destacados en los Ejemplos 1 , 2, 27 y 30: LC-MS: m/z = + 511 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(6-(2-hidroxi-2-metilpropano¡l)-4-(3- metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropirido^.S-dJpirimidin^-ilJfenilJurea (hq): el compuesto hq se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 , 27 y 30 y 147 excepto en que se usó (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3S-3- metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1. Adicionalmente, se usó ácido 2-hidroxiisobutírico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +509 (M+H)+.

Ejemplo 190 Síntesis de (S)-1-(4-(6-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[4,3^]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2-hidróxietil)urea (hr): el compuesto h se preparó en general de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 , 27 y 30 y 147 excepto en que se usó (S)-1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5>6>7)8-tetrahidropirido[4,3-d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea en lugar de 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y 3S-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 1 del Ejemplo 1. Adicionalmente, se usó ácido 2-hidroxiisobutírico en lugar de ácido oxazol-5-carboxílico en el Ejemplo 147: LC/MS-m/z +499 (M+H)+.

Ejemplo 191 Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hw): Etapa 1 - 2,4-Hdicloro-8^xo-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ht): A 2,4-d¡cloro-5,6-dihidropirido-[3,4-d]pirimidin-7(8H)- carboxilato de t-butilo (hs, 1 ,5 g, 4,9 mmol), disuelto en acetato de etilo (40 ml_, 500 mmol), se añadió a una mezcla de tetróxido de rutenio (1 ,0E2 mg, 0,64 mmol) y 0,47 M de peryodato de sodio en agua (49 mL). La mezcla se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante la noche. La reacción luego se dividió en agua y EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía flash (100% de hex a 100% de EtOAc) para dar el compuesto ht en forma de un sólido blanco: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,14 - 4,00 (m, 1 H), 3,16 - 3,05 (m, 1 H), 1 ,57 (d, J = 3,1 Hz, 5H) ; LC-MS: m/z = + 319 (M +H)+.

Etapa 2 - 2-cloro-^morfolino-8-oxo-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (hu): 2,4-dicloro-8-oxo-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ht) (500 mg, 2 mmol) se disolvió en DMF (60 mL, 700 mmol) y a esta solución se añadió N,N-diisopropiletilamina (550 uL, 3,1 mmol), seguido de morfolina (160 uL, 1 ,9 mmol) en una sola porción a 0 °C . La solución resultante se agitó y se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 2X50 mL de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 3,93 (s, 2H), 3,86 - 3,74 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 3H), 2,83 (s, 2H), 1 ,56 (d, J = 3,4 Hz, 12H); LC-MS: m/z = + 370 (M +H)+.

Etapa 3 - 2-cloro-4-morfolino-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona (hv): 2-cloro-4-morfolino-8-oxo-5,6-dihidropirido[3,4-d]pihm¡din-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (hu) (310 mg, 0,84 mmol) se disolvió en 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (21 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se concentró para proporcionar el producto en forma de un sólido blanco que se usó sin purificación: LC-MS: m/z = + 270 (M +H)+.

Etapa 4 - 1-etil-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hw): 2-cloro-4-morfolino-6,7-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-8(5H)-ona (hv) (200 mg, 0,5 mmol), éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (189 mg, 0,651 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (63 mg, 0,054 mmol) se pesaron en un vial de microondas. Se añadieron acetonitrilo (1 ,2 mL), 1 ,00 M de carbonato de sodio en agua (0,6 mL) y 1 ,00 M de acetato de potasio en agua (0,6 mL) y la mezcla se calentó hasta 110 °C durante 15 min. Se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 2X20 mL de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron y se purificaron por HPLC en fase inversa para proporcionar el compuesto hw: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,28 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,22 (dd, J = 11 ,9, 6,4 Hz, 1 H), 3,81 - 3,68 (m, 4H), 3,56 - 3,43 (m, 4H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,81 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: m/z = + 397 (M +H)+.

(SH-eti'- S-metilmorfolinoJ-e-oxo-S.ej.S-tetrahidropiridoIS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea (hx): el compuesto hx se sintetizó usando los procedimientos generales descritos en los Ejemplo 191 excepto en que se usó 3S-3-metilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 2: LC—MS: m/z = + 411 (M + H)+.

Ejemplo 193 Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-{7-metil-4-(3-metilmorfolino)-8-oxo-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fenil)urea (ia): Etapa 1 - (S^-cloro^-metil-^S-metilmprfolinoV-ej-dihidropiridotS,^ d]pirimidin-8(5H)-ona (hz): (S)-2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-6,7-dihidrop¡r¡do[3,4-d]pirim¡din-8(5H)-ona (hi) (80 mg, 0,2 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (2 mL) y a la mezcla de reacción se añadió carbonato de cesio (100 mg, 0,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos, luego se añadió yoduro de metilo (16 uL, 0,26 mmol) y la reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregó agua y la fase acuosa se extrajo con 3X20 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en gel de sílice. El producto crudo se purificó por cromatografía flash (100% de DCM a 10% de MeOH/DCM) para dar, el compuesto hz: LC-MS: m/z = + 384 (M +H)+.

Etapa 2 - (S^l^til-S^ ^-metil-^ÍS-metilmorfolinoJ-e-oxo-S.ey.e^ tetrahidropirido[3,4-d]pirirnidin-2-il)fenil)urea (¡a): el compuesto ¡a se preparó dé acuerdo con un procedimiento similar al descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 , a excepción de que se usa el compuesto hz en lugar de 2-cloro-4-morfolino-5H- pirrolo[3,4-d]p¡rimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo (b). LC-MS: m/z = 425 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfol¡no)-8-oxo- S.ej.S-tetrahidropiridotS.^jpirimidin^-i fenilJurea (ib): el compuesto ib se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 193 excepto en que se usó 2-yodopropano en lugar de yodometano en la etapa 1 : LC-MS: m/z = + 453 (M + H)+.

Ejemplo 195 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-4-(3-metilmorfolino)-8-oxo-5,6l7>8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ic): el compuesto ic se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 193 excepto en que se usó yodoetano en lugar de yodometano en la etapa 1 : LC-MS: m/z = + 439 (M + H)+.

Síntesis de (SJ-l-etil-S-Í^^S-etilmorfolinoy-Z-metil-S-oxo-S.ej.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea (id): el compuesto id se sintetizó usando el procedimiento general descrito en Ejemplos 191 y 193 excepto en que se usó 3S-3-etilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 2 del Ejemplo 191 : LC-MS: m/z = + 439 (M + H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-etil-4-(3-etilmorfolino>-8-oxo-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ie): el compuesto ie se sintetizó usando el procedimiento general descrito en Ejemplos 191 y 193 excepto en que se usó 3S-3-etilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 2 del Ejemplo 193 y yodoetano en lugar de yodometano en la etapa 1 del Ejemplo 193: LC-MS: m/z = + 453 (M + H)+.

Síntesis de (S^-etil-^S-etilmorfolino^-^^e-oxo-l .e-dihidropiridin-2-¡lamino)fenil)-6,7-d¡h¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n-8(5H)-ona (if): el compuesto if se sintetizó usando el procedimiento general descrito en Ejemplos 191 , 201 y 193 excepto en que se usó 3S-3-etilmorfolina en lugar de morfolina en la etapa 2 del Ejemplo 191 y yodoetano en lugar de yodometano en la etapa 1 del Ejemplo 193: LC-MS: m/z = + 475 (M + H)+.

Síntesis de 2^4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-(hidroximetil)morfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (ig): el compuesto ig se sintetizó usando el procedimiento general descrito en el Ejemplo 65 excepto en que se usó clorhidrato de 3S-3-hidroximetilmorfolina en lugar de 3S-3-metilmorfolina en la etapa 1 : LC-MS: m/z = + 513 (M + H)+.

Ejemplo 200 Síntesis de (S)-1-etil-3-( -(4-(3-metilmorfolino>-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ih): Una mezcla de (S)-1-etil-3-(4-(^S-metilmorfolino^S.e .S-tetrahidropiridotS^-dJpirimidin^-ilJfenilJurea (ca) (1 ,0 g, 2,5 mmol), 3-oxetanona (0,91 mL, 13 mmol) y triacetoxiborhidruro de sodio (1 ,7 g, 8,1 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (25 mL, 320 mmol) se agitó a 70 °C bajo N2 durante 3 h. La mezcla luego se enfrió y se vertió en NaHC03 diluido. Las fases orgánica y acuosa se separaron. La fase acuosa se extrajo con 2 X 50 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El sólido crudo se purificó por cromatografía flash (100% de DCM a 5% de MeOH/DCM) para proporcionar el producto ih en forma de un sólido amarillo pálido: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,61 (s, 1 H), 8,15 (d, J,= 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,15 (s, 1 H), 4,64 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 11 ,4 Hz, 1 H), 3,62 (dd, J = 34,1 , 22,2 Hz, 6H), 3,43 (d, J = 16,1 Hz, 2H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,69 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1 ,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS: m/z = + 453 (M +H)+.

Ejemplo 201 Síntesis de 1-(4-(4-((1R,5S)-8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-7-(oxetan-3-il)-5>67,8--tetrahidropirido[3>4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ii): el compuesto ii se sintetizó usando los procedimientos generales descritos en los Ejemplo 65 y 200 excepto en que se usó clorhidrato de (1R,5S)-8-oxa-3^-azabiciclo[3,2,1]octano en lugar de 3S-3-metilmorfolina en la etapa 1 del Ejemplo 65: LC-MS: m/z = + 465 (M + H)+.

Síntesis de 2-{4-(3-etilureido)fenil)-4-(piridin-4-il)-5,6-dihidrop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ik): Etapa 1 - 2-cloro-4-(piridin-4-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)- carboxilato de ter-butilo (ij): 4-(Tributilestannil)p¡ridina (247 mg, 0,671 mmol), 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido-[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de t-butilo (bx) (200 mg, 0,6 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (76 mg, 0,066 mmol) sé disolvieron en 1 ,4-dioxano (7 ml_). La reacción se calentó a microondas a 130 °G durante 20 minutos. La mezcla de reacción se concentró en gel de sílice y sé purificó por cromatografía flash (100% de Hex a 80% de EtOAc/Hex) para dar el compuesto ij en forma de un sólido blanco: LC/MS: m/z = + 347,8 (M +H)+.

Etapa 2- 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4--(piridin-4-il)-5)6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ik): 2-cloro-4-(pirid¡n-4^¡l)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ij) (77 mg, 0,22 mmol), éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (77 mg, 0,26 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (26 mg, 0,022 mmol) se pesaron en un vial de microondas. Se añadieron acetonitrilo. (0,5 mL), 1 ,00 M de carbonato de sodio én agua (0,2 mL) y 1,00 M de acetato de potasio en agua (0,2 mL) al vial de reacción y la mezcla se calentó hasta 110 °C durante 15 min. La mezcla resultante se diluyó con 15 mi de agua y se extrajo con EtOAc (3x 15 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía flash (100% de DCM a 15% de MeOH/DCM) para dar el compuesto ik en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,76 (dd, J = 4,4, 1 ,6 Hz, 2H), 8,72 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 4,4, 1 ,6 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,18 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,66 (s, 2H), 3,58 (s, 2H), 3,12 (s, 2H), 2,85 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LCMS: m/z = + 475 (M +H)+.

Ejemplo 203 Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)-1 H-pirazol-l-ilH^-ÍS-metilmorfolinoJ-S.e-dihidropirido[3,4— d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (in): Etapa 1 - 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato dé (S)-ter-but¡lo (¡I): 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (bi) (150 mg, 0,41 mmol) y 4— nitro— 1 H-pirazol (69 mg, 0,61 mmol) se disolvieron en tolueno (2,0 mL). A esta mezcla se añadió carbonato de potasio (110 mg, 0,81 mmol). La mezcla resultante se calentó a 140 °C durante 20 min en el microondas y luego se neutralizó con la adición de agua. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche al vacío para dar el compuesto il én forma de un sólido blanco que se usó en la siguiente etapa sin purificación: LCMS: m/z = + 446 (M +H)+.

Etapa 2 - 2-(4-am¡no-1 H-pirazol-1-il)-4-(3-metilmorfolino)-5I6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (im): Un vial de microondas se cargó con 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitro-1 H-pirazol-1-il)-5,6- d¡h¡drop¡r¡do[3,4--cl]p¡r¡m¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de (SJ-ter-butilo (¡I) (150 mg, 0,34 mmol), hierro (188 mg, 3,37 mmol), cloruro de amonio (72,0 mg, 1 ,35 mmol) en etanol (0,3 mL) y agua (1 ,0 ml_). La mezcla se calentó a 80 °C durante 10 minutos. La mezcla se vertió en NaHC03 saturado y la fase acuosa se extrajo con DCM (2X20 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto deseado im en forma de un sólido amarillo pálido que se usó en la siguiente etapa sin purificación: LCMS: m/z = + 416 (M +H)+.

Etapa 3 - 2-(4-(3-etilureido)-1 H-pirazol-1-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S}-ter-but¡lo (in): 2-(4-amino-1H-pirazol-1-¡l)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6^i carboxilato de (S)-ter-butilo (im) (125 mg, 0,301 mmol) e isocianato de etilo (140 uL, 1 ,8 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (3 mL) y la mezcla se agitó a 75 °C durante 1 h. El producto crudo se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto "in" en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DIVISO) ,d 8,47 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 6,18 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,43 (q, J = 18Í5 Hz, 2H), 4,18 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,1 Hz, 1 H), 3,77 - 3,50 (m, 6H), 3,51 - 3,36 (m, 3H), 3,18 - 3,01 (m, 2H), 2,66 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 1 ,27 (d, J = 6,6 Hz, 4H), 1 ,04 (s, 3H); LCMS: m/z = + 487 (M +H)+.

Ejemplo 204 Síntesis del compuesto it: Etapa 1 - 2^loro-4-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-ilamino)-5,6--dihidropirido[3I4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (io): 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido-[3> - d]p¡r¡mid¡n-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (bx) (2,0 g, 6,6 mmol) se disolvió en ?,?-dimetilformamida (40 mL). Se añadió ?,?-diisopropiletilamina (2,3 mL, 13 mmol), seguido de 2-amino-2-metil-1 -propanol (530 uL, 9,9 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió agua y la fase acuosa se extrajo con 2X20 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en gel de sílice. La purificación por cromatografía flash (100% de heptano a 100% de EtOAc) dio el compuesto io en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 8,02 (s, 1 H), 4,42 (d, J = 11 ,6 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 2,92 (d, J = 29,0 Hz, 6H), 1 ,47 (dd, J = 17,8, 11 ,7 Hz, 12H); LCMS: m/z = + 357,8 (M +H)+. Etapa 2 - 4-(1-(2-bromoetoxi)-2-metilpropan-2-ilam¡no)-2-cloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ip): 2-cloro-4-(1-hidroxi-2-met¡lpropan-2-ilamino)-5,6--dihidropirido[3,4--d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (io) (1 ,1 g, 3,1 mmol) se disolvió en DCM y a la mezcla de reacción se añadió NaH en aceite (6:4, hidruro de sodio:aceite mineral, 925 mg) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a 0 °C, luego se añadió trifluorometansulfonato de (2-bromoetil)difenilsulfonio (5,1 g, 12 mmol). La reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y luego se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y se neutralizó con cloruro de amonio saturado. Las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con DCM. Las fases orgánicas, combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía flash (100% de Hep a 70% de EtOAc/Hep) dio el compuesto ip en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 4,41 (s, 2H), 3,81 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,49 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 1 ,59 - 1 ,42 (m, 15H); LCMS: m/z = + 364,8 (M +H)+.

Etapa 3 - 2-cloro-4-{3,3--dimetilmorfolin^ 7(8H)-carboxilato de ter-butilo (iq): 4-(1-(2-bromoetoxi)-2-metilpropan-2-ilamino)-2^loro-5,6Hdihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H>-carboxilato de ter-butilo (ip) (680 mg, 1 ,5 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (2 ml_) y se añadió yoduro de sodio (22 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, luego se añadió NaH en aceite (6:4, hidruro de sodio:aceite mineral, 120 mg). La mezcla resultante se agitó a 90 °C durante 4 h, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la mezcla de reacción y la fase acuosa se extrajo con 2X25 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron en gel de sílice y se purificaron por cromatografía flash (100% Hep a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto ¡q en forma de un sólido blanco: LCMS: m/z = + 383,8 (M +H)+.

Etapa 4 - clorhidrato de 4-(2-cloro-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3,3-dimetilmorfolina (ir): 2-cloro-4-(3,3-dimetilmorfolino)-516-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (iq) (230 mg, 0,60 mmol) se disolvió en 4 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (7,51 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución luego se concentró para dar el compuesto ir en forma de un sólido amarillo que se usó sin purificación: LCMS: m/z = + 283,8 (M +H)+.

Etapa 5 - 4-(2-cloro-7-(2-metoxietil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin- -ilH^S-dimetilmorfolina (is): El clorhidrato de 4-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-4-¡l)-3,3-dimetilmorfolina (ir) (238 mg, 0,746 mmol) se disolvió en N-metilpirrolidinona (1 ,5 mL, 15 mmol) y se añadió N,Ñ- düsopropiletilamina (390 uL, 2,2 mmol), seguido dé etano, 1-bromo-2-metoxi (1.40E2 uL, 1 ,49 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante la noche, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua a la solución de reacción y la fase acuosa se extrajo con 3X20 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto "is" que se usó sin purificación: LCMS: m/z = + 341 ,8 (M +H)+.

Etapa 6- 1-(4-(4-(3,3-dimetilmorfolino)-7-(2-metoxietil)-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (it): 4-(2-cloro-7-(2-metoxiet¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]piri^ (is) (200 mg, 0,6 mmol), éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (2.0E2 mg, 0,70 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (68 mg, 0,059 mmol) se pesaron en un vial de microondas. Al vial de reacción se añadió acetonitrilo (1 mL), 1 ,00 M de carbonato de sodio en agua (0,6 mL) y 1 ,00 M de acetato dé potasio en agua (0,6 mL) y la mezcla resultante se calentó hasta 110 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se neutralizó con agua y la fase acuosa se extrajo con 2X20 mL de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron en gel de sílice. La purificación por cromatografía flash (100% de DCM a 10% de MeOH/DCM) dio el compuesto "it" en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,18 (s, 1 H), 3,73 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,81 - 2,55 (m, 6H), 1 ,45 (s, 6H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H).; LCMS: m/z = + 469 (M +H)+.

Ejemplo 205 Síntesis del compuesto iw: Etapa 1 - 2-{4-(3-ciclobutilureido)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6^ dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (iv): El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 30 sustituyendo el 2^4-aminofenil)-^(3-metilmorfolino)-5,6-d¡ ^ carboxilato de (S)—ter— butilo (iu) por 4-(4nOoilOlino-6-(pirimidin-2-il)-516,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)anilina y sustituyendo la ciclobutilamina por ciclopropilmetilaminamina en el Ejemplo 30. LC-MS: m/z = +524 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-5,6,7>8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (iw). El compuesto del título iw se preparó por medio del procedimiento de etapa 3 en el Ejemplo 1. LC-MS: m/z = +424 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(2,2-d¡fluoroetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (¡x): el compuesto ix se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 205 sustituyendo la difluoroetilamina por la ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +433 (M+H)+.

Síntesis de 1-{(1S,2S)-2-h¡droxiciclopentil)-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridofS.^Jpirimidin^-i feni urea (ii): el compuesto ii se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 205 sustituyendo el (1S,2S)-2-am¡nociclopentanol por ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +433 (M+H)+.

Ejemplo 208 Síntesis del compuesto jd: Etapa 1 - Síntesis de 4-{3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SHer-Duti|0 (iz): El compuesto del título iz se preparó por medio del procedimiento general en el Ejemplo 1 , excepto en que se usó ácido éster pinacólico del ácido 4-nitrofenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2 del Ejemplo 1. LC— MS: m/z = +456.

Etapa 2 - Síntesis de clorhidrato de (S)-3-metil-4-(2-{4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (ja): Una solución de HCI en dioxano (4,0 M, 50 ml_) se añadió un compuesto iz (3,30 g, 7,24 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h. A la solución de reacción se añadió éter (100 ml_) y el precipitado se recogió por filtración, se enjuagó con éter y se secó a alto vacío para obtener 2,74 g (90%) del compuesto del título ja en forma de un sólido incoloro: H RMN (400 MHz, MeOD) d 8,67 - 8,49 (m, 2H), 8,41 - 8,24 (m, 2H), 4,48 - 4,32 (m, 3H), 4,00 (d, J = 11 ,0 Hz, 1 H), 3,96 - 3,68 (m, 5H), 3,59 - 3,41 (m, 2H), 3,13 - 2,90 (m, 2H), 1 ,42 (t, J = 15,2 Hz, 3H); LC-MS: m/z = +356.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-2-hidroxi-2-metil-1-(4-(3-metilmorfolino)-2-{4-nitrofenil)-5,6-dihidropirido[3,4- d]pirimidin— 7(8H)— il)propan— 1 -ona (jb): El producto ja de la Etapa 2 (212 mg, 0,54 mmol) se trató con ácido 2-hidroxiisobutírico (112 mg, 1 ,08 mmol), HOBT (150 mg, 1 ,08 mmol), EDC (210 mg, 1 ,08 mmol) y DI PEA (0,47 mL, 2,7 mmol) en DMF (4,0 mL) durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (30 mL) y se lavó con NaOH 1 N (3x10 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (1 X 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NH4CI saturado (3 x 5 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con acetato de etilo (1 X 5 mL). Las fases orgánicas combinadas sé secaron con Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener 266 mg (94%) del compuesto del título jb en forma de un aceite: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,55 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,29 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,97 (d, J = 18,6 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 17,0 Hz, 1 H), 4,05 - 3,91 (m, 2H), 3,88 - 3,48 (m, 8H), 2,85 - 2,64 (m, 2H), 1 ,69 -1 ,50 (m, 11 H), 1 ,37 (d, J = 9,2 Hz, 3H); LC-MS: m/z = +442.

Etapa 4 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6^ dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona (je). Una mezcla del producto jb de la Etapa 3 (210 mg, 0,46 mmol), paladio sobre carbón al 10% (50 mg) y metanol (15 mL) en un recipiente se evacuó al vacío y se rellenó con H2 (3x) y luego se agitó vigorosamente bajo 1 atm de H2 durante 3 h. La mezcla se filtró a través de un filtro de 0,45 µ?, luego se concentró para obtener 194 mg del compuesto del título je con una pureza del 90% (rendimiento del 90%), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. LC-MS: m/z = +426.

Etapa 5 - Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4- (3-metilmorfolino)-5,6J,8-tetrah¡dro Q'd). El compuesto jd se preparó de acuerdo con el procedimiento general del Ejemplo 30, sustituyendo el producto de etapa 4 (compuesto je) por 4-(4-morfolino-6- (pirimidin^-il^S.ej.e-tetrahidropirido^.S-djpirimidin^-i anilina y la ciclobutilamina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +510.

Síntesis de 1-(4-{7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-((S)-3- metilmorfolinoJ-S.e. .e-tetrahidropiridoIS^djpirimidin^-i fenil^S-ÍÍI S^S^- h¡droxiciclopentil)urea de): el compuesto je se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo el (1 S,2S)-2- aminociclopentanol por ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +539 (M+H)+.

Ejemplo 210 Síntesis de (S)-1-(2-fluoroet¡l)-3-(4-(7-(2-h¡droxi-2-metilpropano¡l)-4- (3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea f): el compuesto jf se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo la 2-fluoroetilamina por la ciclobutilamina. LC—MS: m/z = +501 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(2l2-difluoroetil)-3-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)^ 4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡doP (jg): el compuesto jg se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo la 2-fluoroetilamina por la ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +519 (M+H)+.

Ejemplo 212 Síntesis del compuesto jj: Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-(4-(benciloxi)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo (jh): Una mezcla de compuesto iu (100 mg, 0,24 mmol), 4-(benc¡loxi)-2-cloropirimidina (57 mg, 0,26 mmol), PdDBA2 (7 mg, 0,012 mmol), ter-butóxido de sodio (32 mg, 0,32 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-d¡metilamino)bifenilo (6 mg, 0,015 mmol) en tolueno (2,4 ml_) se purgó con N2 durante 5 minutos, luego se calentó a 120 °C durante 20 min en un reactor de microondas. La mezcla oscura resultante se filtró a través de algodón, se concentró en Celite y el residuo se cromatografió: columna ISCO de 12 g (gel de sílice) 0-30% de acetato de etilo en DCM para obtener 105 mg (70%) del compuesto del título jh en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,54 - 7,29 (m, 5H), 6,29 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,42 (s, 2H), 4,69 (d, J = 18,1 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 4,06 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11 ,3 Hz, 1 H), 3,89 - 3,67 (m, 4H), 3,63 - 3,50 (m, 2H), 3,50 - 3,37 (m, 1 H), 2,68 (s, 2H), 1 ,51 (s, 9H), 1 ,33 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS: m/z = +610 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-(6-oxo-1 ,6-dihidropirimidin-2-ilamino)fenil)-5,6-dihidropir¡do[3)4-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (ji). Un recipiente que contenía una mezcla del producto jh de la Etapa 1 (105 mg, 0,17 mmol), Pd(OH)2 sobre carbón al 20% (40 mg), ácido acético (0,25 mL) y THF (5 mL) se evacuó y se rellenó con H2 (3x), luego se agitó vigorosamente bajo 1 atm de H2 durante 18 h. La mezcla se filtró a través de Celite, luego se concentró para obtener 94 mg (84%) del compuesto del título ji: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,72 (s, 2H), 5,97 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 18,2 Hz, 1 H), 4,56 (d, J = 18,5 Hz, 1 H), 4,07 (s, 1 H), 3,98 - 3,87 (m, 1 H), 3,87 - 3,36 (m, 8H), 2,77 - 2,42 (m, 2H), 1 ,64 - 1 ,45 (m, 9H), 1 ,34 (dd, J = 6,1 Hz, 3H), 1 ,29 (d, J = 15,6 Hz, 5H); LC-MS: m/z = +520 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-2-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)p¡rimidin- (3H)-ona (jj)- El compuesto del título jj se preparó por medio del procedimiento de etapa 3 en el Ejemplo 1. LC-MS: m/z = +420 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(3-met¡loxetan-3-carbonilJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS^djpirimidin^-i feni urea (jl). Una mezcla de (S)-1-et¡l-3^4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,67,8-tetrahidrop¡rido[3,4- l]p¡rimid¡ il)fen¡l)urea Gk) HCI (111 mg, 0,26 mmol), ácido 3-metiloxetan-3-carboxíl¡co (36 mg, 0,31 mmol), HATU (195 mg, 0,51 mmol), DIPEA (0,25 mL, 1 ,28 mmol) y DMF (1 ,5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla se dividió en acetato de etilo (10 mL) y HCI 1 N (10 mi). Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N (2 x 4 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC para obtener 21 mg del compuesto del título jl en forma de un sólido incoloro! LC-MS: m/z = +495 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(tetrahidrofuran-2-carbon¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (jm): El compuesto del título jm se preparó por medio del procedimiento descrito en el Ejemplo 213, sustituyendo el ácido tetrahidrofuran-2-carboxílico por ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. LC-MS: m/z = +495 (M+H)+.

Gn) Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(tetrahidrofuran-3-carbonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea n). El compuesto del título jn se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 213, sustituyendo el ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico por ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico. LC-MS: m/z = +495 (M+H)+.

Etapa 1 - Síntesis de clorhidrato de (S)-4-(bencilox¡)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirimi amina (ji): Una solución de 2-(4-(4-(benciloxi)pirimidin-2-ilamino)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo Oh) (preparada en el Ejemplo 212) (260 mg, 0,36 mmol) en MeOH (3,0 mL) se trató con HCI 4,0 M en dioxano (3,0 mL) durante 1 h. La solución se concentró para obtener el compuesto del título ji en forma de un sólido blanquecino. LC-MS: m/z = +510 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-(2-(4-(4-(benciloxi)pirimidin-2-ilamino)fenil>-4-(3- met¡lmorfol¡no)-5,6-d¡h¡dropir¡do[3,4--d]p¡r¡m¡din-7(8HH (pin Go). Una solución del producto j¡ de la etapa 1 (100 mg, 0,18 mmol) DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) y DCM (1 ,2 mL) se trató con clorhidrato de cloruro de nicotinoílo (40 mg, 2,2 mmol) durante 3 h). La solución se diluyó con DCM (20 mL), se lavó con HCI 0,1 N (3 x 5 mL). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con DCM (1 x 5 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para obtener 94 mg (84%) del compuesto del título jo en forma de un sólido: LC-MS: m/z = +615 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-2-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)-ona (jp): El compuesto del título jp se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 212, Etapa 2. LC-MS: m/z = +525 (M+H)+.

Síntesis de (S)-2-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pir¡midi 4(3H)-ona (jq): El compuesto del título jq se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, Etapa 3 y Ejemplo 212, Etapa 2. LC-MS: m/z = +506 (M+H)+.

Ejemplo 218 Síntesis (S)-2^4-( ^3-metilmorfol¡noH-(pir¡m^ tetrah¡drop¡r¡do[3,4- i]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡lamino Qs): Una solución de (S)-4^bencilox¡)-N-(4-^4-(3-met¡lm^ 5,6)7)8-tetrahidropirido[3,4- J]pirimidin-2-il)fenil)pirimidin-2-am (jr) 50 mg (0,08 mmol) en AcOH (0,5 mL) se trató con 33% HBr en AcOH (0,5 mL) durante 3 h. La solución se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC en fase inversa (RPHPLC) para obtener el compuesto del título js: LC—MS: m/z = +498 (M+H)+.

Síntesis de (S)-2-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(1 ,4,5,6-tetrahidropirimídin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4- -]p¡rimid¡n-^ (jt): El compuesto del título jt se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 216, Etapa 3, excepto en que la reacción se corrió durante 2 d. LC-MS: m/z = +502 (M+H)+.

Ejemplo 220 Síntesis de (S}^2-{4-(4-(3-HTiet¡lmoríOl¡no)-7-(6-meti^^ S.ej.e-tetrahidropiridotS. -^jpirimidin^-ilJfenilaminoJpirimidin (ju): El compuesto del título ju se preparó por medio de los procedimientos generales del Ejemplo 2, Ejemplo 206, etapa 1 y Ejemplo 218: LC-MS: m/z = +512 (M+H)+. Ejemplo 221 Síntesis de (S)-6-(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-{6-met¡lpirimidin-4-il)-S.ej.e-tetrahidropiridota.^jpirimidin-^-i fenilaminoJpiridin^íl H)-ona Qv). Él compuesto del título jv se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 220: LC-MS: m/z = +511 (M+H)+.

Ejemplo 222 Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-6-(6-metilpirimidin-4-il)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (jw): El compuesto del título jw se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 220: LC-MS: m/z = +511 (M+H)+.

Síntesis de (S)-2-(4-(4-(3-metilmorfol¡no,)-6-(6-m 5,6,7,8-tetrah¡dropirido[4,3-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fem^ (jx): El compuesto del título jx se preparó por medio del procedimiento del Ejemplo 220. LC-MS: m/z = +512 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropil)-4-(3- metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (jm): Una solución de (S)-1-et¡l-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-(3-metiloxetan-3-carbonil>- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea Q'l) (Ejemplo 213) (30 mg, 0,061 mmol), borano (0,5 mL de 1 ,0 M en THF, 0,5 mmol) y THF (1 ,5 mL) se calentó a reflujo durante 7 h). Luego se añadió borano (0,3 mL de ,0 M en THF, 0,3 mmol) y la solución se calentó a reflujo durante 15 h. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron NaHC03 saturado (1 mL) y peróxido de hidrógeno acuoso al 3% (1 mL) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 3 h. La mezcla se diluyó con NaOH 1 N (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 10 mL), se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por RP-HPLC para obtener 8 mg (26%) del compuesto del título en forma de un sólido incoloro: 1H R N (400 MHz, eOD) d 8,23 - 8,09 (m, 2H), 7,53 - 7,36 (m, 2H), 4,29 - 4,08 (m, 1 H), 3,93 (d, J = 1 1 ,1 Hz, 1 H), 3,86 - 3,61 (m, 6H), 3,58 - 3,45 (m, 1 H), 3,24 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 2,94 - 2,77 (m, 1 H), 2,77 - 2,68 (m, 3H), 2,49 (s, 2H), 1 ,32 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1 ,24 - 1 ,06 (m, 3H), 0,95 (s, 6H); LC-MS: m/z = +483 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-(((R)-2,2-dimet¡l-1 >3-dioxolan-4-¡l)metil)-4-((S)-3- metilmorfolinoJ-S.e .S-tetrahidropiridotS.^djpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (Jz): Una solución de clorhidrato de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-5,6I7,8- tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (jk) (270 mg, 0,69 mmol), (S)-(2,2- dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil 4-metilbencensulfonato (377 mg, 132 mmol), yoduro de sodio (104 mg, 0,69 mmol), DIPEA (0,48 mL, 2,8 mmol) y DMF (1 ,0 mL) se calentó a 110 °C durante 22 h. La mezcla se dividió en acetato de etilo y aHC03 sat. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron en Celite y el residuo se cromatografió: columna ISCO de 12 g 0-20% de IPA en DCM para obtener 228 mg (64%) del compuesto del título jz en forma de un sólido blanquecino: LC-MS: m/z = +511 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-((R)-2)3-dihidroxipropil)-4-((S)-3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ka): Una solución de 1_(4_(7_(((R)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)metil)^((S 3-metilmorfolino^ S.ej.e-tetrahidropiridop.^djpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea z) (50 mg, 0,10 mmol), HCI 1 N (0,20 mL, 0,2 mmol) y agua (0,5 mL) se mantuvo a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla se purificó por RPHPLC para obtener 28 mg (60%) del compuesto del título ka en forma de un sólido incoloro: LC-MS: m/z = +471 (M+H)+.

Síntesis de (S S-metilmorfolinoh -Ípirirnidin^-ilJ-S.ej.S-^ tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenilamino)pir¡d¡n-2(1 H)-ona (kb). El compuesto del título kb se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 218: LC-MS: m/z = +497 (M+H)+.

Síntesis de 1-(2-(dimetilamino)etil)-3-(4-{4-morfolino-7-{p¡r¡midin-2-il)-5,6>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (kc). El compuesto del título kc se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la N,N-dimetil-1 ,2-etandiamina por ciclopropilmetilaminamina. LC-MS: m/z = +504 (M+H)+.

Ejemplo 229 Síntesis de 1-(2-metoxietil)-3-(4-(4-morfol¡no-7-(pirimidin-2-il)-5>6,7,8- tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]p¡rim¡d¡n-2-il)fen¡l)urea (kd): El compuesto del título kd se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la 2- metoxietilamina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +491 (M+H)+.

Ejemplo 229 Síntesis de 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-{4-(4-morfolino-7-{pirimidin-2r il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ke): El compuesto dél título ke se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el 1-amino-2-metilpropan-2-ol por ciclopropilmetilamina. LC—MS: m/z = +505 (M+H)+.

Ejemplo 231 Síntesis de 1-(2,2-difluoroetil)-3-(4-(4-morfolino-7-(p¡rimidin-2-i )- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (kf): El compuesto del título kf se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la 2,2-difluoroetilamina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +497 (M+H)+.

Ejemplo 232 Síntesis de í^2-fluoroetil)-3-(4^4-morfol¡no-7-(p¡rimid¡n-2-il>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (kg): El compuesto del título kg se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el 2-fluoroclorhidrato de etilamina por ciclopropilmetilamina. LC—MS: m/z = +479 (M+H)+.

Ejemplo 233 Síntesis de 1-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin— 2— ¡I)— 5,6,7,8— tetrahidropirido[3,4^]pirimidin— 2— il^ (kh): El compuesto del título kh se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el 2-amino-2-metil-1 -propanol por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +505 (M+H)+.

Ejemplo 234 Síntesis de 1-((1S,2S)-2-hidroxiciclopentil)-3-(4-( -morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,67,8-tetrahidropirido[3, - i]pirimidin-2-il)fenil)urea (ki): El compuesto del título ki se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el clorhidrato de (1S,2S)-traris-2-aminoc¡clopentanol por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +517 (M+H)+.

Ejemplo 235 Síntesis de 1-{3-metilisoxazol-5-il)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (kk). El compuesto del título kk se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la 3-metilisoxazol-5-amina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +514 (M+H)+. (kl) Síntesis de l-íisoxazol-S-ilJ-S-í^^morfolino-T-Ípirimidin^-ilJ-S.e.y.e-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (kl): El compuesto del título kl se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la isoxazol-3-amina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +500 (M+H)+.

Etapa 1 - Síntesis de 1-(4-^4HTiorfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(3-oxociclobutil)urea (kn). Él compuesto del título kn se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el clorhidrato de azetidin-3-ona por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +501 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 1-(3-hidroxiciclobutil)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-i )fenil)urea (ko). A una solución de compuesto kn (100 mg, 0,2 mmol) en MeOH (2 mL) se añadió NaBH4 (15 mg, 0,4 mmol) en porciones. Después de 1 ,5 h a temperatura ambiente, se añadió más NaBH4 (15 mg), la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó más NaBH4 (15 mg) a la mezcla de reacción. Después de 4 h, se neutralizó por la adición gota a gota de acetona. Se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título ko. 1 H R N (400 MHz, DMSO) d 8,58 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,43 (d, J = 7,8, 1 H), 5,05 (d, J = 5,7, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,2, 2H), 3,83 - 3,70 (m, 5H), 3,64 (dd, J = 15,1 , 7,5, 1 H), 3,47 (d, J = 4,3, 4H), 2,75 (t, J = 5,0, 2H), 2,55 (ddd, J = 15,7, 7,0, 2,8, 2H), 1 ,68 (ddd, J = 17,1, 8,8, 2,8, 2H). LC-MS: m/z = +503 ( +H)+.

Síntesis de 2-fluoro—4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (kq): A una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina (570 mg, 3,0 mmol), boronato de éster bispinacílico (1 ,14 g, 4,5 mmol), aducto de PdCI2(dppf) CH2CI2 (245 mg, 0,3 mmol) y KOAc (883 mg, 9,0 mmol) en DMSO (10 ml_) se purgó con N2 durante 5 min. Luego se calentó a 80 °C durante 7 h. Tras enfriar, la mezcla se diluyó con H2O (30 mL) y EtOAc (30 mL). La mezcla se filtró a través de un taco corto de Celite. Las capas se separaron y la capa acuosa se reextrajo con EtOAc (30 mL). Los EtOAc combinados se lavaron con salmuera, se secaron sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron en Celite y se cromatografiaron: columna ISCO de 12 g 1-10% de acetato de etilo en hexano para obtener 785 mg (1,00%) del compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,18 (dd, J = 7,9, 1 ,2, 1 H), 7,13 (dd, J = 12,1 , 1 ,0, 1 H), 6,71 (dt, J = 12,1 , 6,1 , 1 H), 5,58 (s, 2H), 1 ,25 (s, 12H). LC-MS: m/z = +238 ( +H)+.

Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (kr): El compuesto del título kr se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 1 , Etapa 2, sustituyendo el 2-cloro-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (kp) por 2-cloro-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H>-carbox¡lato de ter-butilo y la 2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (kq) por éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 7,91 - 7,83 (m, 2H), 6,79 (t, J = 8,8, 1 H), 5,63 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 3,74 - 3,70 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,44 (d, J = 4,4, 4H), 2,64 (s, 2H), 1 ,45 (s, 9H). LC-MS: m/z = +430 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-r(3-et¡lure¡do)-3-fluorofenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ks). Una mezcla de 2-(4-amino-3-fluorofenil)-4-morfolino-5,6-dih¡dropirido[3,4-Hd]pirimidin-7(8H)- i carboxilato de ter-butilo (kr) de la Etapa 1 (200 mg, 0,5 mmol), ¡socianato de etilo (55 pL, 0,7 mmol) y DIPEA (122 pl_, 0,7 mmol) en DMF (3 ml_) se calentó a 100 °C durante la noche. Se añadió más isocianato de etilo (55 µ?_) y la reacción se continuó agitando a 40 °C durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y se cromatografió usando una columna ISCO de gel de sílice, columna de 25 g 0-20% de EtOAc en DCM para obtener 107 mg (40%) del compuesto del título ks. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,24 - 8,1 1 (m, 2H), 8,09 - 8,00 (m, 1 H), 6,88 (d, J = 3,1 , 1 H), 5,13 (t, J = 5,4, 1 H), 4,59 (s, 2H), 3,87 - 3,81 (m, 4H), 3,61 (t, J = 5,3, 2H), 3,52 - 3,46 (m, 4H), 3,37 - 3,29 (m, 2H), 2,67 (t, J = 4,9, 2H), 1 ,51 (s, 9H), 1 ,21 - 1 ,16 (m, 3H). LC-MS: m/z = +501 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de 1-etil-3-(2-fluoro-4-(4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-2-il)fenil)urea (kt): El compuesto del título kt se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 1 , Etapa 3. Se usó como crudo (sin ulterior purificación. LC-MS: m/z = +401 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de 1-etil-3-(2-fluoro-4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (kw). A una mezcla de 1-etil-3-(2-fluorc>-4--(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3>4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (kt) (83 mg, 0,2 mmol), 2-cloropirimidina (47 mg, 0,4 mmol) y DIPEA (110 pL, 0,6 mmol) en DMF (1 ,5 mL) se calentó a 100 °C durante la noche. Se purificó por RP-HPLC para obtener el compuesto del título kw. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,43 (d, J = 4,7, 3H), 8,27 (s, 1 H), 8,05 (dd, J = 20,4, 10,9, 2H), 6,69 (t, J = 4,7,. 2H), 4,82 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,74 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 3,18 - 3,11 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +479 (M+H)+.

Ejemplo 239 '' Etapa 1 - Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2^4-nitrofen¡l>-5,6-dih¡dropirido[3,4-^ d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (iz). El compuesto del título iz se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 1 , Etapa 2, sustituyendo el 2^loro-4-(3-metilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4-d]p¡rimid¡h-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (bi) por el 2-cloro- -morfolino-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirim¡din-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y el 4,4,5,5-tetrametil-2-(4-nitrofen¡l>-1 ,3,2-dioxaborolano por éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico. LC— MS: m/z = +456 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina a). 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6- dih¡drop¡r¡do[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— utilo (iz) (2,0 g, 4,4 mmol) se trató con TFA/DCM (1 : 1 , 30 ml_) a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. El solvente se eliminó al vacío. El residuo se redisolvió en DCM (150 mL), se lavó con NaHC03 acuoso al 10%. La capa acuosa básica se extrajo nuevamente con DCM (150 mL). Las DCM combinadas se concentraron al vacío, luego se secaron a alto vacío para obtener 1,62 g (100%) de sólido oscuro. LC-MS: m/z = +356 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-7-(piraz¡n-2-il)-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfol¡na (kx). El compuesto del título kx se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 238, Etapa 4, sustituyendo la 2-cloropirazina por 2-cloropirimidina. LC— MS: m/z = +434 (M+H)+. Etapa 4 - Síntesis de (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (ki). Una mezcla de (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-7^pirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-<i]pirimidin-4-il)morfolina (kx) (395 mg, 0,9 mmol) y dihidrato de SnCl2 (1 ,04 g, 4,5 mmol) én EtOH (15 mL) se calentó a 95 °C durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró al vacío. El residuo crudo se suspendió en H2O (100 mL), se alcalinizó con NaOH acuoso 1 N, se agitó en 10% de MeOH/DCM (100 mL) durante 45 min. Lá fase orgánica se aisló y la capa acuosa se extrajo con 10% de MeOH/DCM (100 mL). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío para obtener 300 mg (82%) de sólido amarillo. LC-MS: m/z = +404 (M+H)+.

Etapa 5 - Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(p¡razin-2-il)-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (kz). El compuesto del título kz se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el aminociclobutano por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +501 (M+H)+.

Síntesis de 1-{4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil^ (la): El compuesto del título la se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el (SHetrahidrofuran-3-amintoluen-4-sulfonato por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +517 (M+H)+.

Ejemplo 241 Síntesis de (S)-1-(2-fluoroetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-¡l)fenil)urea (Ib): El compuesto del título Ib se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el 2-fluoclorhidrato de etilamina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +493 (M+H)+.

Ejemplo 242 . Síntesis de (S)-1-(3-metil¡soxazol-5-il)-3-(4-( -(3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-il)-5I67)8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (le): El compuesto del título le se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el 5-amino-3-metilisoxazol por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +528 (M+H)+.

Ejemplo 243 Síntesis de (S)-1-(1-metil-1 H-pirazol-5-il>-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il>-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (le). El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la (S)-4-(4-(3-metilmorfol¡no)-7-(pirimidin-2-il)-5,6I7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (Id) por 4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)anilina y el 5-amino-1-metil-1 H-pirazol por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +527 (M+H)+.

Ejemplo 244 Síntesis de (S)-1-(3-metilisoxazol-5-il)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(p¡rim¡din-2-¡l)-5,6)7,8-tetrahidropir¡do[3,4^ (If). El compuesto del título If se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-{pirim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina por 4-{4-morfolino-7-(p¡rimidin-2-il)-5,6,7, 8-tetrah¡dropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)anilina y el 5-amino-3-metilisoxazbl por ciclopropilmetilamina. LC— MS: m/z = +528 ( +H)+.

Ejemplo 245 Síntesis de (S)-1-(1-met¡l-1 H-pirazol-3-il)-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(p¡rimid¡n-2-il)-5,6,7>8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (Ig): El compuesto del título Ig se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(p¡rimidin-2-il)-5,6,7, 8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina por 4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[4,3-d]pirimidin-2-¡l)anilina y la 1-metil-1 H-pirazol-3-amina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +527 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(1-met¡l-1 H-pirazol-4-il)-3-(4--(4-(3-metilmorfol¡no)-7-(pirimidin-2-il)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)u (Ih): El compuesto del título Ih se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(p¡rimidin-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-il)anilina por 4-(4-morfolino-7-(pirimidin^-ii -S.ej.e-tetrahidropirido .S-dJpirimidin^-i anilina y la 1-metil-1 H-pirazol-4-amina por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +527 (M+H)+.

Ejemplo 247 Síntesis de (S)-1-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolino}-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d^ H-pirazol-5-il)urea (li): el compuesto li se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo el 5-amino-1-metil-1 H-pirazol por ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +535 (M+H)+.

Ejemplo 248 Síntesis de (S)-1-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4--d]piri^ metilisoxazol-5-il)urea (Ij): el compuesto Ij se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo el 5-amino-3-metilisoxazol por ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +536 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.GJ.S-tetrahidropiridofS,^^ pirazol-3-il)urea (Im): el compuesto Im se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo la 1-metil-1 H-pirazol-3-amina por ciclobutilamina. LC-MS: m/z = +535 (M+H)+.

Ejemplo 250 Síntesis de (S)-1-(4-(7-(2-hidrox¡-2-metilpropano¡l)- -(3-metilmorfolino)-5,6,7>8-tetrah¡drop¡rido[3,4--d]p¡rim^ ¡l)urea (In). El compuesto In se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 208, sustituyendo el 3-aminoisoxazol por ciclobutilamina. LC— MS: m/z '= +522 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(1-met¡l-1 H-pirazol-5-il)-3-( -{4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-S.ej.e-tetrahidropiridofS.^-djpirimidin^-i feni urea (Iq): Etapa 1 - Síntesis de (S)-(4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6- dihidropirido[3,4^]pirimidin-7(8HH (pir'din-3-il)metanona (lo): el compuesto Ib se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 216, etapa 2, sustituyendo la (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-5)6)718-tetrahidropirido[3,4^ d]pirimidin-4-il)morfolina (ja) por clorhidrato de (SJ-^benciloxiJ-N-^-^^ metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)pirim¡din-2-amina. LC-MS: m/z = +461 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (SH^^an^inofeni' -ÍS-rnetilmorfolinoJ-S.e-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)(Piric'in-3-il)metanona (Ip): el compuesto Ip se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 239, etapa 4. LC— M¿: m/z = +431 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-1-(1-metil-1 H-pirazol-5-il)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicbtinoil-5,67,8-tetrahidropirido[3,4^]p¡rimidin-2-il)fenil)ure (Iq): El compuesto del título Iq se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 usando 5-amino-1-metil-1 H-pirazol. LC-MS: m/z = +554 (M+H)+. Ejemplo 252 Síntesis de 1^til-3-(4-^7^1-met¡l-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-4-morfolino-5>6(7.8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (lu): Etapa 1 - Síntesis de 4-(7-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-2-(4-nitrofen¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-¡l)morfolina (Is): el compuesto Is se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 216, etapa 2, sustituyendo la (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin- -il)morfolina (Ir) por clorhidrato de (S)-4-(benciloxi>-N-(4-(4-(3-metilmorfolino^S.e .e-tetrahidropiridofS.^dlpirimidin^-ilJfenilJpirimidin^-amina y el cloruro de 1-metil-1H-pirazol-4-sulfonilo por clorhidrato de cloruro de nicotinoílo LC-MS: m/z = +486 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 4-(7-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-4-morfol¡no-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (It): el compuesto It se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 239, etapa 4. LC-MS: m/z = +456 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de 1-etil-3-(4— (7-(1-metil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)-4-morfolíno-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^dlpirimidín^-i fenilJurea (lu): El compuesto del título lu se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 238, etapa 2. LC-MS: m/z = +527 (M+H)+.

Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirazin-2(1 H)-ona (li): Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-(6-(benciloxi)pirazin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6-d¡hidrop¡rido[3,4—d]pir¡midin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter- butilo (Iv). El compuesto Iv se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 212, etapa 1 , sustituyendo la 6-cloro-2-(benciloxi)pirazina por 4- (benciloxi)-2-cloropirimidina. LC-MS: m/z = +610 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(bencilox¡)-N-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirazin-2-amina (Iw). 2-{4-{6- (benciloxi)pirazin-2-ilamino)fenil)-4-^3-metilmorfolino)-5,6-dihi d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (Iv) de la etapa 1 (568 mg, 0,9 mmol) se trató con HCI 4 N/dioxano (10 mL) a temperatura ambiente durante 1 ,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con éter, se agitó durante 15 min. Los precipitados se filtraron, se lavaron con éter y se secaron para obtener 530 mg (100%) de compuesto Iw en forma de una sal de HCI. LC-MS: m/z = +511 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-(2-(4-(6-(benciloxi)p¡razin-2-ilamino)fenil)-4-(3L- met¡lmorfolino)-5,6-d¡hidropir¡do[3,4-Hj]piri^ (Ix). El compuesto Ix se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 251 , Etapa 1 , sustituyendo la (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)- 5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirazin-2-amina (Iw) por (S)-3- metil-4-(2-(4-nitrofen¡l)-5,6,7,8-tetrahidropiri^ LC-MS: m/z = +615 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,718- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirazin-2(1 H)-ona (li): (S)-(2-(4- (6-(benciloxi)pirazin-2-¡lamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-^ d]pirimidin-7(8HHI)(PÍrid¡n-3-¡l)metanona (Ix) de la etapa 3 (50 mg, 0,08 mmol) se disolvió en AcOH (0,75 mL). A esta solución se añadió 33% de HBr/AcOH (0,55 mL, 3,0 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con ' MeOH, se concentró al vacío, se purificó por RP-HPLC para obtener 17 mg (40%) Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7I8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fenil)pirazin-2-amina (Iz): el compuesto Iz se preparó por medio del procedimiento general en el Ejemplo 238, Etapa 4. LC-MS: m/z = +588 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡lamino)pirazin-2(1 H)-ona (ma): El compuesto del título ma se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 253, etapa 4. LC-MS: m/z = +498 (M+H)+.

Ejemplo 255 Síntesis de (S)-6-(4-{4-(3-met¡lmorfol¡no)-7^6-m 5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4?d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirazin-2(1H (mf): Etapa 1 - Síntesis de 2-(6-aminopiridin-3-il>-4-(3-metilmorfolino)-5)6-díhidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (mb): El compuesto del título mb se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 1 , Etapa 2, sustituyendo 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SJ-ter-butilo por 2-cloro-4-morfolino-5H-pirrolo[3,4-d]p¡r¡midin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo y éster pinacólico del ácido 2-aminopiridin-5-borónico por éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico. H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,85 (d, J = 2,1 , 1 H), 8,19 (dd, J = 8,7, 2,3, 1H), 6,48 (d, J = 8,7, 1 H), 6,39 (s, 2H), 4,44 (t, J = 27,5, 2H), 4,08 (d, J = 6,9, 1 H), 3,86 (d, J = 11 ,7, 1 H), 3,67 (d, J = 2,7, 1 H), 3,60 (dd, J = 11 ,8, 3,7, 4H), 3,45 - 3,39 (m, 2H), 2,63 (s, 2H), 1 ,44 (d, J = 8,7, 9H), 1 ,24 (d, J = 6,7, 3H). LC-MS: m/z = +427 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 2— (6— (4— (benciloxi)pirimidin— 2— ilamino)piridin— 3— il)— 4— (3^ metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilat^ de (S)-ter-butilo (me). Preparado por medio del procedimiento general del Ejemplo 253, etapa 1 , sustituyendo el 2-{6-aminopiridin-3-il)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)—ter— butilo por el 2-{4-aminofenil)-4-^3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4--d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo y la 4-(benciloxi)-2-cloropirimidina por 6-cloro-2-(benciloxi)pirazina. LC-MS: m/z = +61 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-4-(bencilox¡)-N-(5-(4-{3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-il)pirimidin-2-amina (md). El compuesto md se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 253, etapa 2 para obtener una sal de HCI del compuesto md. LC— MS: m/z = +511 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de (S)-4-(benciloxi)-N-(5-{4-{3-metilmorfolino)-7-{6-metilpirimidin--4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)pir¡di il)pirimidin-2-amina (me): el compuesto me se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 238, Etapa 4, sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirimidina por 2-cloropirimidina. LC-MS: m/z = +603 (M+H)+.

Etapa 5 - Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-{6-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenilamino)pirazin-2(1 H>-ona (mf). El compuesto del título mf se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 253, etapa 4. LC-MS: m/z = +513 (M+H)+.

Síntesis de (S)-6-(5-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(6-me 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)pirid ^ (mg). El compuesto del título mg se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 255 sustituyendo la 2-(benciloxi)-6-bromopir¡dina por 4-(benciloxi>-2-cloropirimidina. LC-MS: m/z = +512 (M+H)+.

Ejemplo 257 Síntesis de (S)-1-etil-3-(5^4-(3-metilmorfolino)--7^pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)piridin-2-il)urea (mi): Etapa 1 - Síntesis de 1-etil-3-(5-(4I4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)urea (mi): Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3I2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-am¡na (mh) (500 mg, 2 mmol) e isocianato de etilo (200 µ?_, 2,5 mmol) en DCM (20 ml_) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió isocianato de etilo (400 µ?_) adicional, se agitó durante otras 24 h. La mezcla de reacción se concentró en Celite y se cromatografió usando una columna ISCO de gel de sílice, columna de 12 g, 0-5% de MeOH/DCM para obtener 475 mg (70%) de sólido blanco como producto mi. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,38 (s, 1 H), 8,55 (d, J = 1 ,0, 1 H), 7,91 (dd, J = 8,2, 1,8, 1 H), 7,46 (s, 1H), 6,65 (d, J = 8,3, 1 H), 3,41 (qd, J = 7,2, 5,6, 2H), 1,33 (s, 12H), 1 ,24 (dd, J = 8,2, 6,3, 3H). LC-MS: m/z = +292 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 2-(6-{3^etilureido)piridin-3-il)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (mj). Él compuesto mj se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 255, etapa 1 , sustituyendo la 1-etil-3-(5-{4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin— 2— il)urea - (mi) por 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,43 (s, 1 H), 9,18 (d, J = 2,0, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 2,1 , 1 H), 7,73 (s, 1 H), 6,76 (d, J = 8,6, 1 H), 4,66 (d, J = 18,7, 1 H), 4,52 (d, J = 18,7, 1H), 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,95 (s, 1 H), 3,85 - 3,68 (m, 4H), 3,65 -3,51 (m, 2H), 3,51 - 3,39 (m, 3H), 2,68 (s, 2H), 1 ,52 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,27 (dd, J = 11 ,8, 4,5, 3H). LC-MS: m/z = +498 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(5-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)piridin-2-il)urea (mk). El producto mj de la Etapa 2 se trató con HCI 4 N/dioxano (10 ml_) a temperatura ambiente durante 1 h. Se diluyó con éter. El precipitado se filtró, se lavó con éter y se secó a alto vacío para obtener 210 mg (100%) de sólido amarillo compuesto mk en forma de una sal de HCI. Se usó como crudo material sin ulterior purificación. LC-MS: m/z = +399 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(5-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-il)urea (mi). El compuesto del título mi se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 255, etapa 4 y usando 2-cloropirimidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,43 (s, 1 H), 9,10 (d, J = 1 ,9, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,8, 2,3, 1H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,14 (s, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1H), 4,89 (d, J = 18,8, 1 H), 4,75 (d, J = 18,8, 1H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,85 (dd, J = 16,3, 8,0, 2H), 3,73 - 3,66 (m, 2H), 3,64 -3,56 (m, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 2H), 2,75 (s, 2H)¡ 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,14 - 1 ,10 (m, 3H). LC-MS: m/z = +476 (M+H)+, Síntesis de (S)-1-etil-3-{5-(4-{3-metilmorfolino)-7-{6-metilpirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)piridin-2-il)urea (mm): el compuesto mm se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 257 usando 4-cloro-6-metilpirimidina. LC-MS: m/z = +490 (M+H)+.

Ejemplo 259 Síntesis de 1^til-3-(4-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)--4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea (mr): Etapa 1 - Síntesis de N-metil-4-morfolino-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidropirido[314-d]pirimidin-7(8H)-carbotioamide (mn): A una solución de 4-(2-(4-nitrofenil -5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (Ir) (486 mg, 1 ,4 mmol) en DMF (15 mL) se añadió gota a gota una solución de isotiocianatometano (208 mg, 2,8 mmol) en DMF (3 mL) a temperatura ambiente. Después de 3,5 h, la LCMS mostró que la reacción se producía lentamente. Se agregó isotiocianatometano adicional (104 mg). Se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Se diluyó con H20. El sólido se filtró, se lavó con H20, se secó para obtener 443 mg (75%) de compuesto deseado mn en forma de un sólido amarillo claro. H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,58 - 8,53 (m, 2H), 8,38 - 8,33 (m, 2H), 7,93 (d, J = 4,2, 1 H), 4,91 (s, 2H), 4,04 (t, J = 5,1 , 2H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,59 - 3,54 (m, 4H), 2,96 (d, J = 4,1 , 3H), 2,76 (t, J = 5,1 , 2H). LC-MS: m/z = +415 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de yodhidrato de N-metil-4-morfol¡no-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carb¡midotioato de (E)-metilo (mo). El compuesto mn de la etapa 1 (443 mg, 1 ,1 mmol) se suspendió en DMF (8 mL). A esta suspensión se añadió gota a gota una solución de yoduro de metilo (166 µ?_, 2,7 mmol) en DMF (2 mL). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. DMF se eliminó al vacío. El residuo se trituró en H2O. El sólido se filtró, se lavó con H20 y se secó a alto vacío para obtener 568 mg (95%) de compuesto deseado mo en forma de una sal de Hl. 1H RMN (400 MHz, DMSO) á 8,55 (d, J = 9,0, 2H), 8,37 (d, J = 9,0, 2H), 4,89 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,76 (d, J = 4,5, 4H), 3,60 (d, J = 4,4, 4H), 3,21 (s, 3H), 2,93 (s, 2H), 2,66 (s, 3H). LC-MS: m/z = +429 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de 4-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (mp): A una solución de producto mo de la etapa 2 (260 mg, 0,5 mmol) en piridina (3 mL) se añadió gota a gota 2,2-dietoxietanamina (82 L, 0,6 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 115 °C durante 3,5 h. Después de enfriar la mezcla de reacción, se concentró al vacío. El residuo se trató con HCI acuoso 2 N (2,5 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. La solución de reacción luego se enfrió y se diluyó con H20, se alcalinizó con. NaHCO3 saturado acuoso, se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron en Celite y se cromatografiaron (ISCO, columna de 12 g, 0-5% de MeOH/EtOAc) para obtener 113 mg (57%) de compuesto deseado mp en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,59 - 8,53 (m, 2H), 8,32 - 8,26 (m, 2H), 6,83 (d, J = 1 ,4, 1 H), 6,74 (d, J = 1 ,4, 1 H), 4,38 (s, 2H), 3,91 -3,85 (m, 4H), 3,62 - 3,56 (m, 7H), 3,38 (t, J = 5,4, 2H), 2,90 - 2,84 (m, 2H). LC-MS: m/z = +422 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de 4-(7-(1-metil-1 H-im¡dazol-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)an¡lina (mq): el compuesto mq se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 239, etapa 4. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) á 8,03 (d, J = 8,6, 2H), 6,93 (d, J = 1 ,3, 1 H), 6,63 (d, J = 1 ,3, 1 H), 6,59 (d, J = 8,7, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,77 - 3,72 (m, 4H), 3,53 (s, 3H), 3,45 (d,; J = 4,2, 4H), 3,18 (t, J = 5,0, 2H), 2,78 (d, J = 4,9, 2H). LC-MS: m/z = +392 (M+H)+. Etapa 5 - Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-4-rnprfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (mr). El compuesto del título se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 238, etapa 2. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,93 (d, J = 1 ,3, 1 H), 6,63 (d, J = 1 ,4, 1 H), 6,17 (t, J = 5,6, H), 4,21 (s, 2H), 3,78 -3Í73 (m, 4H), 3,54 (s, 3H), 3,49 (d, J = 4,4, 4H), 3,20 (t, J = 5,1 , 2H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,81 (d, J = 4,8, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +463 (M+H)+. Ejemplo 260 Síntesis de (S^-^^HTietil-^S-metilmoi-folinoJ-S Z^-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡lamino)piridin-2(1 H)-ona (mu): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-metil-4-(3-metilmorfolino)-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-ilJfeni piridin^-amina (mt): (S)-6-(benciloxi)-N^4-^4-(3-metilmorfolino)-5,67,8-tetrahidropirido[3,4-d]piri il)fenil)piridin— 2— amina (ms) (100 mg, 0,2 mmol) se disolvió en DMF (2 mL) y DIPEA (159 pL, 0,9 mmol)). A esta solución se añadió Mel (14 µ?, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Se diluyó con H20, se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío para obtener 100 mg (100%) del compuesto del título mt. LC-MS: m/z = +524 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-metil-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (mu): A una solución de producto mt de la etapa 1 (100 mg, 0,2 mmol) en CHC (2 mL) se añadió gota a gota ácido metansulfonico (470 µ?_, 7,2 mmol) a temperatura ambiente. Después de 3 h, se añadió ácido metansulfonico adicional (225 pL), se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con ?20, se neutralizó con NaHC03 sat., se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío y se purificaron por RP-HPLC para obtener 12,3 mg (10%) del compuesto del título mu. LC-MS: m/z = +434 (M+H)+.

Ejemplo 261 mv mw Síntesis de (SJ-e-Í ^S-metilmorfolinoJ-S.e.y.B-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (mw): el compuesto mw se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 260, etapa 2. LC- S: m/z = +420 (M+H)+.

Síntesis de (S)-6-(4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4- J]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (mi): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (mx). El compuesto mx se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 260, etapa 1 y usando yoduro de ¡sopropilo en lugar de yoduro de metilo. LC-MS: m/z = +552 (M+H)+.

Etapa 2- Síntesis de (S)-6-(4-(7-¡sopropil-4-(3-metilmorfol¡no)-516)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (mi): el compuesto mi se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 253, etapa 4. LC-MS: m/z = +462 (M+H)+.

Ejemplo 263 Síntesis de (SH-etil-3-(4-{7-(1-nrietil-1 H-irnidazol-2-il)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3, -d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea (mz): el compuesto mz se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 259 sustituyendo la (S)-3-metilmorfolina por morfolina. LC-MS: m/z = +477 (M+H)+.

Ejemplo 264 Síntesis de (S)-6-(4-{7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-S^J^-tetrahidropiridofS^djpirimidin^-i fenilaminoJpiridin^il HJ-ona (nc): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il -4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirid¡n-2- amina (nb). El compuesto nb se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 255, etapa 2 y usando (SH-(7-(1-metil-1 H-imidazol-2-il)-4-(3- metilmorfolino)-5,6 ,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina del Ejemplo 263 y 2-bromo-6-benciloxipiridina. LC-MS: m/z = +589 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-(1-met¡l-1 H-imidazol-2-il)-4-(3- metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4^]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin- 2(1 H)-ona (nc). El compuesto nc se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 253 etapa 4. LC-MS: m/z = +499 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-{3-metil-1 ,2,4-t¡adiazol-5-il)-4-morfolino- S.ej.e-tetrahidropiridop^djpirimidin^-i feni urea (ne): Etapa 1 - Síntesis de 5-cloro-3-met¡l-1 ,2,4-tiadiazol (nd): A una mezcla de clorhidrato de acetamidina (1 g, 10 mmol) y hipoclorotioito de triclorometilo (1 ,2 mL, 10 mmol) en DCM (10 mL) se enfrió hasta -5 °C, se añadió NaOH 6 N ac. (8,8 mL, 50 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 min y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La bifase se separó y la capa acuosa se extrajo con DCM. Las DCM combinadas se lavaron con salmuera, se Í secaron sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío para dar un material semioleoso, 948 mg (66%). El producto crudo nd se usó inmediatamente sin ulterior purificación.

Etapa 2 - Síntesis de 1^til-3-(4-(7^3-metil-1 ,2,4-tiadiazol-5-il)-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ne). A una mezcla de 1-etil-3-{4-^4-morfol¡no-5,6J,8-tetrah¡^ (bf) (100 mg, 0,3 mmol) y 5-cloro-3-metil-1 ,2,4-tiadiazol (nd) (200 mg, 1 mmol) en DIPEA (200 µ?_, 1 mmol) y EtOH (2 mL) se calentó a 80 °C durante la noche. Se concentró al vacío y se purificó por RP-HPLC para obtener 7 mg (6%) del compuesto del título ne. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (d, J = 10,1 , 1 H), 8,19 (t, J = 9,4, 2H), 7,48 (t, J = 9,4, 2H), 6,17 (s, 1 H), 4,57 (d, J = 9,5, 2H), 3,73 (s, 6H), 3,46 (s, 4H), 3,11 (s, 2H), 2,83 (s, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,32 (d, J = 10,3, 3H), 1 ,08 -1 ,00 (m, 3H). LC-MS: m/z = +481 (M+H)+.

Ejemplo 264 Síntesis de (SH-e il^ ^S-metil-l ^.^-tiadiazol-S-ilH-ÍS-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenil)urea (nf): el compuesto nf se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 264. LC-MS: m/z = +495 (M+H)+.

Ejemplo 267 Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-((S)-3-rnetilmorfol¡no)-7-((tetrahidrofuran-3-il)metil)--5,67,8-tetrahidropirido[3,4-Hd]pirimidin-2--il)fenil)urea (ng). A una suspensión dé clorhidrato de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (ca) (174 mg, 0,4 mmol) y tetrahidrofuran-3-carbaldehído (55 µ?_, 0,6 mmol) en THF (3 mL) se añadió Na(OAc)3BH en porciones. Después de 2 h, se agregaron más aldehido (18 pL)i y borhidruro (71 mg) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se neutralizó por adición de MeOH y algunas gotas de AcOH y se concentró al vacío. El sólido crudo se redisolvio en H20, se extrajo con EtOAe (4 x 10 mL). Los EtOAe combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se purificaron por RP-HPLC para obtener 110 mg (57%) de compuesto ng en forma de un sólido amarillo. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1 H), 4,13 (d, J = 6,6, 1H), 3,87 (d, J = 11 ,3, 1H), 3,80 - 3,39 (m, 12H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 3H), 2,55 (d, J = 8,6, 1 H), 2,46 (d, J = 7,4, 2H), 1 ,98 (td, J = 12,7, 7,7, 1 H), 1,57 (td, J = 13,5, 7,1 , 1 H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +481 (M+H)+. Ejemplo 268 Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)metil)-5I6,7I8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ng1). El compuesto del título ng1 se obtuvo por separación del producto ng en el Ejemplo 267 con columna quiral. LC- S: m/z = +481 (M+H)+. 1-etil-3^4-(4-{(S)-3-metilmorfolino)-7-{((S)--tetrahidrofuran-3-il)metil)-S.ej.S-tetrahidropiridoP.^jpirimidin^-i feni urea (ng2). El compuesto del título ng2 se obtuvo por separación de producto ni en el Ejemplo 267 con columna quiral. LC-MS: m/z = +481 (M+H)+. .

Ejemplo 270 Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-{(S)-3-metilmorfol¡no)-7-{(tetrahidrofuran-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirirnidin-2-¡l)fenil)urea (ni): Etapa 1 - Síntesis de (tetrahidrofuran-2-il)metil 4-metilbencensulfonato (nh): A una solución de (tetrahidrofuran-2-il)metanol (1 mL, 10 mmol) en TEA (2,1 mL, 15 mmol) y DCM (20 mL) se añadió cloruro de p-toluensulfonilo lentamente a temperatura ambiente. La solución clara resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se diluyó con DCM (30 mL), se lavó con HCI 0,5 N, NaHC03 al 10%, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró al vacío y se cromatografio: ISCO, columna de 40 g, 0-20% de EtOAc/heptano para dar 2,4 g (90%) de compuesto nh en forma de un aceite claro. 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,80 (d, J = 8,3, 2H), 7,34 (d, J = 8,1 , 2H), 4,13 - 4,05 (m, 1 H), 4,04 -3,96 (m, 2H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 2,44 (d, J = 7,3, 3H), 2,02 - 1 ,93 (m, 1 H), 1 ,92 -1 ,82 (m, 2H), 1 ,67 (ddd, J = 20,8, 11 ,5, 6,7, 1 H). LC-MS: m/z = +257 (M+H)+. Etapa 2 - Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ni). El compuesto ni se preparó por medio del procedimiento general de N-alquilation en el Ejemplo 265. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 4,13 (d, J = 6,5, 1 H), 4,05 (dd, J = 12,4, 6,0, 1 H), 3,88 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,78 (dt, J = 9,8, 5,0, 2H), 3,73 - 3,55 (m, 6H), 3,41 (t, J = 12,0, 1 H), 3,17 - 3,08 (m, 2H), 2,86 - 2,79 (m, 1 H), 2,74 (d, J = 10,3, 1 H), 2,70 - 2,55 (m, 5H), 1 ,98 (dt, J = 11 ,9, 7,4, 1 H), 1 ,88 - 1 ,76 (m, 2H), 1 ,55 (td, J = 16,2, 7,8, 1 H), 1 ,24 (d, J = 5,1 , 3H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +481 (M+H)+.

Ejemplo 271 Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-((S)-3-metilmorfolino)-7-(((R)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)uréa (ni1 ): El compuesto del título ni1 se obtuvo por separación de producto ni en el Ejemplo 270 con columna quiral. LC—MS: m/z = +481 (M+H)+.

Ejemplo 272 Síntesis de 1-etil-3-(4-{4-((S)-3-met¡lmorfolino)-7-(((S)-tetrahidrofuran-2-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ni2). El compuesto del título ni2 se obtuvo por separación de producto ni en el Ejemplo 270 con columna quiral. LC-MS: m/z = +481 (M+H)+.

Ejemplo 273 Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-{7-(1-etil-1 H-¡rnidazol-2-il)-4-<3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (nj): el compuesto nj se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 236 sustituyendo el isotiocianatoetano por isotiocianatometano. LC-MS: m/z = +491 (M+H)+.

Ejemplo 274 Síntesis de (S)-6-(4-(7-(1-et¡l-1 H-imidazol-2-¡l)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)p¡ridin-2(1 H)-ona (nk): el compuesto nk se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 264, sustituyendo el isotiocianatoetano por isotiocianatometano. LC— MS: m/z = +513 (M+H)+.

Ejemplo 275 ca ni nm Síntesis de (S)-1-( -(7-((1.3-dioxolan-2-il)metil)-4--(3-metilmorfolino)- 5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3>4-d]p¡rimid¡n-2-il)fenil)-3-etilurea (nm): El compuesto. del título nm se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 225.

LC-MS: m/z = +483 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-((S)-5l5-d¡metiltetrahidrofuran-3-ilM-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.By.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-ilJfenil^S-etilurea (no1); y 1-(4-(7-((R)-5,5-dimetiltetrah^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (no2): Los compuestos no1 y no2 se prepararon por medio del procedimiento general del Ejemplo 267, sustituyendo la 5,5-dimetildihidrofuran-3(2H)-ona por tetrahidrofuran-3-carbaldehído, luego seguido de separación quiral para obtener los productos no1 y no2. LC-MS: m/z = +495 (M+H)+.

Ejemplo.277 Síntesis de (S)-1-(4-(7-((1 )3-dioxan-2-il)metil)-4-(3-metilmorfolino)-516 ,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (np): el compuesto np se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 225 sustituyendo el 2-(clorometil)-1 ,3-dioxano por 4-metilbencensulfonato de (S)-(2>2-dimet¡l-1 ,3-dioxolan-4-il)metilo. LC-MS: m/z = +497 (M+H)+.

Ejemplo 278 Síntesis de 1^til-3--(4^4-((S)-3-metilmorfolino)-7-((S)-tetranidro-2H-piran-3-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pir¡rnidin-2-il)fenil)urea (nr1); y 1— etil— 3— (^^(S S-metilmorfolino -ÍÍRHetrahidro^H-piran-S-il S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (nr2). Los compuestos nr1 y nr2 se prepararon por medio del procedimiento general del Ejemplo 276 para obtener los productos nr1 y nr2: LC-MS: m/z = +481 (M+H)+.

Ejemplo 279 Síntesis de (SH^ti!-S^ e-etil^J-dimetil^iS-metilmorfolinoJ-e,?-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (oa): Etapa 1 - Síntesis de 5,5-dimetil-4-oxopirrolidin-1l3-dicarboxilato de 1— ter— butil 3-metilo (nt). A una solución de 2-(ter-butoxicarbonilam¡no)-2-met¡lpropanoato de metilo (ns) (6,5 g, 30,1 mmol) y acrilato de metilo (3,0 ml_, 33,2 mmol) en THF (75 ml_) se añadió ter-butóxido de potasio (4,1 g, 36,2 mmol) en porciones bajo temperatura de baño de hielo-agua. La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. Se añadió heptano a la mezcla y el sólido se recogió por filtración, se lavó con éter, se secó. El sólido crudo se dividió en AcOH acuoso al 3% y éter y se separó. La capa acuosa se volvió a extraer con éter dos veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, se concentraron al vacío para dar el compuesto deseado nt en forma de un aceite amarillo pálido claro, que se usó sin ulterior purificación. LC-MS: m/z = +272 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 4-amino-5,5-dimetil-1H-pirrol-1,3(2H,5H)-dicarboxilato de 1— ter— butil 3-metilo (nu). El compuesto nt de la etapa 1 (841 mg, 3,1 mmol) se trató con acetato de amonio (2,4 g, 31 mmol) en MeOH (10 mL) at 85 °C durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo crudo se diluyó con EtOAc, se lavó con NaHCO3 al 10%, agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar 588 mg (70%) de producto crudo nu en forma de un sólido blanquecino. Se llevó a cabo en sin ulterior purificación. LC-MS: m/z = +271 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de 7,7-dimetil-2,4-dioxo-3,4,5,7-tetrah¡dro-1 H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(2H)-carboxilato de ter-butilo (nv). Una solución de compuesto nu (586 mg, 2,2 mmol) y piridina (700 pL, 8,7 mmol) en DCM (15 mL) bajo N2 y a 0 °C se añadió gota a gota una solución al 20% de fosgeno/tolueno (1 ,7 mL, 3,2 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante 30 min y 3 h a temperatura ambiente. Se enfrió con baño de hielo, se añadió NH4OH acuoso (9 mL, 65 mmol) lentamente. La mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 48 h. Se diluyó con agua, se extrajo con DCM dos veces. La capa acuosa se liofilizó para obtener 203 mg (33%) de compuesto crudo nv en forma de un sólido crema, que se llevó a cabo sin ulterior purificación. LC-MS: m/z = +282 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de 7,7-dimetil-6,7-dihidro-1 H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2,4(3H,5H)-d¡ona (nw). El compuesto nv se trató con HCI 4 N/dioxano para obtener el compuesto nw en forma de una sal de HCI. LC-MS: m/z = +182 (M+H)+.

Etapa 5 - Síntesis de 6— etil— 7,7-dimetil— 6,7— dihidro— 1 H— pirrolo[3,4— d]pirimidin— 2,4(3H,5H)-d¡ona (nx). El compuesto nx se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 267 usando acetaldehído. LC-MS: m/z = +210 (M+H)+.

Etapa 6 a 8 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-etil-7,7-d¡metil-^-(3-metilmorfolino)-67^ihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-i (oa). Él compuesto oa se preparó a partir del compuesto nx por medio del procedimiento general del Ejemplo 35, etapa 2 - 5. 1H R N (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,14 (t, J = 5,5, 1 H), 4,44 (s, 1 H), 4,10 i-. 4,00. (m, 2H), 3,92 (d, J = 12,4, 2H), 3,69 (dd, J = 26,7, 10,0, 2H), 3,51 (t, J = 10,6, 1H), 3,36 (d, J = 6,2, 1 H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,68 (d, J = 7,3, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,20 (d, J = 4,5, 6H), 1 ,13 (t, J = 7,1 , 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +439 (M+H)+.

Ejemplo 280 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-((2-metil-1 ,3-d¡oxolan-2-il)metil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (oc): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-oxopropil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ob): el compuesto ob se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 225 sustituyendo la cloroacetona por 4-metilbencensulfonato de (S)-(2,2-d¡metil-1 ,3-d¡oxolan-4-¡l)metilo. 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,29 (d, J = 8,7, 2H), 7,36 (d, J = 8,7, 2H), 6,57 (s, 1 H), 4,86 (t, J = 5,4, 1 H), 4,08 (dd, J = 8,5, 4,9, 1 H), 3,94 (d, J = 11 ,2, 1H), 3,87 - 3,79 (m, 2H), 3,75 - 3,66 (m, 3H), 3,59 (s, 1 H), 3,52 (ddd, J = 13,7, 10,8, 3,2, 1 H), 3,44 (s, 2H), 3,34 - 3,28 (m, 2H), 2,84 - 2,72 (m, 3H), 2,65 (ddd, J = 11 ,8, 7,6, 4,1 , 1 H), 2,22 (s, 3H), 1 ,31 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,16 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +453 (M+H)+.

Etapa 2 -Síntesis de (SH^til-3-^ (2-metil-1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (oc). Una mezcla de compuesto ob (500 mg, 1 mmol), 1 ,2-etanodiol (500 pL, 9 mmol) -y ácido naftalen-2-sulfónico (70 mg, 0,3 mmol) en tolueno (5 ml_) en un vial tapado se calentó en un baño de aceite a 110 °C durante la noche. La mezcla cruda se concentró en Celite, se cromatografió: ISCO, columna de 25 g, 0-5% de IPA/DCM para dar el compuesto deseado (C), que nuevamente se purificó por RP-HPLC. 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,6, 1 H), 4,13 (d, J = 6,8, 1 H), 3,91 (d, J = 3,1 , 5H), 3,72 (t, J = 15,5, 2H), 3,66 - 3,55 (m, 4H), 3,45 - 3,36 (m, 2H), 3,11 (dd, J = 13,4, 6,5, 2H), 2,81 (d, J = 5,4, 1H), 2,66 (s, 2H), 2,58 (s, 2H), 1 ,34 (s, 3H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = +497 (M+H)+.

Ejemplo 281 (od) Síntesis de 1-((1S,2R)-2-h¡droxiciclopentil)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirím¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)urea (od). El compuesto del título od se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo el (1R,2S)-2-aminociclopentanol por ciclopropilmetilamína. LC-MS: m/z = +517 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(4-morfolino-7-(p¡rimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡l)-3-(pir¡din- -il)urea (oe): El compuesto del título (oe) se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la pirídin-4-amina por ciclopropilmetilamína. LC— MS: m/z = +510 (M+H)+.

Ejemplo 283 Síntesis de (SJ-l-ÍS-metil-I.S.^-oxadiazol^-ilhS-Í^^S-metilmorfolino)-7-(p¡rim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3I4-d]pir¡m¡d¡n-2-il)feníl)urea (of). El compuesto del título "of se preparó por medio del procedimiento general del Ejemplo 30 sustituyendo la (S)-4-(4-(3- metilmorfolino)-7-(p¡rim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahtá^ ¡l)anil¡na por 4-{4-morfolino-6^p¡rim¡d¡n-2-¡l)-5,6,7,8--tetrah¡drop¡rido[4,3i-d]pirimid¡n-2-il)an¡lina y la 5-met¡l-1 ,3,4-oxad¡azol-2-am¡na por ciclopropilmetilamina. LC-MS: m/z = +529 (M+H)+.

Síntesis de 2,4-dicloro-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-7(6H)-carboxllato de bencilo (oj): Etapa 1 - Síntesis de 5-oxoazepan-1 ,4-dicarboxilato de 1-bencil 4— etilo (oh): A una solución de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (og) (1 ,0 eq) en éter dietílico seco se añadió diazoacetato de etilo (1 ,3 eq) en éter y eterato de trifluoruro de boro (2,0 eq) simultáneamente por medio de una bomba de jeringa (velocidad: 4,0 mL/h) a -30 °C bajo N2. La solución de reacción se agitó a -30 °C durante otra hora después de la adición y se dejó calentar hasta temperatura ambiente lentamente. La solución orgánica se lavó con solución al 30% de KOH, agua y salmuera hasta que el pH final de la solución era de pH ~7. La fase orgánica se secó por sulfato de magnesio, se evaporó y se purificó pór cromatografía en columna de gel de sílice para dar el producto deseado oh (rendimiento del 50%) en forma de un aceite incoloro: H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,31 (m, 5H), 4,15 (m, 2H), 3,74 - 3,50 (m, 2H), 2,74 (m, 6H), 2,03 (m, 2H), 1 ,23 (t, J = 7,1 , 3H); LC-MS m/z = 276 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 2,4-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1H-pirimido[4,5-d]azepin-7(2H)-carboxilato de bencilo (oi): A una solución de 5-oxoazepan-1 ,4- dicarboxilato de 1-bencil 4-etilo (oh) (2,00 g, 6,26 mmol) y urea (0,752 g, 12,5 mmol) en metanol (12 ml_) se añadió 4,37 M de metóxido de sodio en metanol (2,87 ml_) gota a gota a temperatura ambiente y la solución amarilla se calentó hasta reflujo bajo N2 durante 1 h, luego a 50 °C durante la noche. La purificación de producto crudo en columna de gel de sílice dio el producto deseado oi (634 mg, rendimiento del 32%) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CD3OD) d 7,45 - 7,21 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,70 - 3,33 (m, 4H), 2,69 - 2,52 (m, 2H), 2,41 -2,27 (m, 2H); LC-MS m/z = 316 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de 2,4-dicloro-8,9-dihidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-7(6H)^ carboxilato de bencilo (oj): A una solución en suspensión de 2,4-dioxo-3,4,5,6,8,9-hexahidro-1 H-pirimido[4,5-d]azepin-7(2H)-carboxilato de bencilo (oi) (265 mg, 0,840 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (76,1 mg, 0,623 mmol) en 1 ,4-díoxano (1 ,6 ml_) se añadió cloruro de fosforilo (0,801 ml_, 8,59 mmol) a temperatura ambiente y la solución se agitó a 40 °C durante la noche, seguido de neutralización con hielo-agua. La extracción se realizó con diclorometano a pH ~8 y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. La purificación del producto crudo en columna de gel de sílice dio el producto oj (191 mg, rendimiento del 65%) en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,37 (m, 5H), 5,18 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,14 (m, 4H); LC-MS m/z = 352 (M+H).

Ejemplo 285 rk ok ol Síntesis de l-^^-benci -morfolino-ej.e.O-tetrahidro-SH-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)-3-etilurea (ol): Etapa 1 - Síntesis de 4-(7-bencil-2-doro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pir¡mido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina (ok): El compuesto ok se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 1 , sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pírim¡din-6(7H)-carboxilato de ter-butilo por 7-benc¡l-2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (rk). El compuesto del título ok (rendimiento del 59%) se obtuvo en forma de un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,38 - 7,24 (m, 5H), 3,84 - 3,70 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,81 - 2,73 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,60 (m, 2H); LC-MS m/z = 359 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 1-(4-(7-bencil-4-morfolino-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-¡l)fenil)-3-etilurea (ol): El compuesto (ol) se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 1 , sustituyendo el 2-cloro-4-morfolino-5H-p¡rrolo[3,4-d]pir¡midin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo por 4-(7-bencil-2-cloro-6)7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfo!ina. El producto deseado ól (rendimiento del 51 %) se obtuvo en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 4H), 7,26 (m, 1 H), 6,17 (t, J = 5,6, 1 H), 3,72 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,24 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 2,65 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS m/z = 487 (M+H). Ejemplo 286 on 00 Síntesis de (SH-etil-3-( 3-rnetilmorfolino}-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (oo): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-4-(3-metilmorfol¡no)-8>9-d¡hidro-5H-p¡rirnido[5,4-d]azepin-7(6H)-carboxilato de (S)-bencilo (om): 2,4-dicloro-8,9-dih¡dro-5H-pirím¡do[5,4-d]azep¡n-7(6H)-carbox¡lato de bencilo (oj) (143 mg, 0,406 mmol) y S-3-metilmorfolína (48,6 mg, 0,480 mmol) se disolvieron en dimetiisulfóxido (1 ,60 ml_) y se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,14 ml_, 0,80 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Después de eliminar los volátiles de la mezcla de reacción, el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, que dio el compuesto del título om (96,2 mg, rendimiento del 74% en base a conversión) en forma de un sólido blanco: H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,41 -7,29 (m, 5H), 5,19 (s, 2H), 3,92 - 3,14 (m, 11 H), 3,03 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 1 ,32 -1 , 16 (d, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 417 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-8,9-dihidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-7(6H)-carboxilato de (S)-bencilo (on): El compuesto "on" se preparó de acuerdo con el procedimiento general de la etapa 2 en el Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina por 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-819-dihidro-5H-p¡r¡m¡do[5, -d]azepin-7(6H)-carbox¡lato de (S)-benc¡lo: LC-MS m/z = 545 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de (SJ-l-etil-S-Í ^S-metilmorfolino e .S.g-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (oo). A una solución de 2-(4-{3r-etilureido)fenil)-4-^3-metilmorfolino)-8)9^ihidro-5H-pirim¡do[514^ 7(6 H)-carboxi lato de (S)-bencilo (on) (61 mg, 0,11 mmol) en tetrahidrofurano (16,0 ml_) y ácido acético (1 ,0 ml_) se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (63 mg). La solución de reacción se purgó con hidrógeno tres veces y se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo 1 atm de H2. Después de filtrar y purificar, el producto deseado 00 (29 mg, rendimiento del 63%) se obtuvo en forma de un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,36 (d, J = 8,2, 2H), 7,36 (d, J = 8,3, 2H), 6,29 (s, 1 H), 4,68 (m, 1H), 3,34 (m, 18H), 1 ,19 (m, 6H); LC-MS m/z = 411 (M+H).

Ejemplo 287 OO op Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(6-metilpirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (op): El compuesto op se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 2, sustituyendo la 1-etil-3-(4-(4-morfolino-6,7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea con (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H- pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea y sustituyendo la 2-cloropirimidina con 4r-cloro-6-metilpirimidina. El producto deseado op (rendimiento del 36%) se obtuvo en forma de un polvo blanco: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,42 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,80 (s, 1 H), 6,19 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,10 - 3,62 (m, 9H), 3,52 (dd, J = 11 ,0, 3,6 Hz, 1 H), 3,21 - 3,02 (m, 5H), 2,88 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1 ,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 503 (M+H). oq or os Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)urea (os): Etapa 1 - Síntesis de 4-(2-cloro-7-{pirimidin-2-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[4,5-d]azepin-4-il)morfolina (or). El compuesto "or" se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 285, sustituyendo la 7-bencil-2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-d]azepina por 2,4-dicloro-7-(pirimidin-2-il)-6)7l8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina: LC— MS m/z = 347 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de l-etil-S-í^^morfolino^-Ípirimidin^-ilJ-ey.e.g-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)urea (os): El compuesto os se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin--4-il)morfolina por 4-(2-cloro-7-(pirimidin-2-il)-6)718,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-4-il)morfolina (or): LC-MS m/z = 475 (M+H). ot ou ow Síntesis de 6-(benciloxi)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡l)piridin— 2— amina (ow): ter-butóxido de sodio (556 mg, 5,78 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)b¡fenilo (98 mg, 0,25 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0) (96 mg, 0,17 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametií-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (ou) (1 ,00 g, 4,57 mmol) y 2-bromo-6-benciloxipiridina (ot) (1 ,10 g, 4,15 mmol) se mezclaron en alcohol ter-butílico (20 ml_), que se purgó por nitrógeno durante algunos minutos. La mezcla anaranjada oscura se calentó a microondas a 120 °C durante 15 minutos y la reacción se neutralizó por ácido cítrico al 10% (acuoso). Después de purificar en columna de gel de sílice, el producto deseado ow (1 ,08 g, rendimiento del 65%) se obtuvo en forma de un sólido ligeramente marrón: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,27 (m, 1 H), 6,46 (s, 1H), 6,44 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,37 (s, 2H), 1 ,34 (s, 12H); LC-MS m/z = 403 (M+H).

Ejemplo 290 (S)-1^2-fluoroetil)-3--(4-^4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ox): Etapa 1 - Síntesis de (S)-(4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-Hd]pirimidin-7(8HH (pindin-3-il)metanona (lo). A una solución en suspensión amarilla de (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofen¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (ja) (101 mg, 0,258 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (5,0 mg, 0,041 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 ,2 mL), acetonitrilo (1 ,2 mL) y ?,?-düsopropiletilamina (0,20 mL, 1 ,1 mmol) se añadió clorhidrato de cloruro de nicotinilo (55,1 mg, 0,309 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se neutralizó con NaHC03, seguido de extracción con! cloroformo. La capa orgánica se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía, que dio el producto deseado lo (1 2 mg, rendimiento del 94%) en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,81 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,39 (m, 2H), 8,24 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,99 - 7,80 (m, 1 H), 7,43 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1 H), 5,21 - 4,51 (m, 2H), 4,26 - 3,44 (m, 9H), 2,83 (bs, 2H), 1 ,40 (d, J = 6,8 Hz, 3H); LC-MS m/z = 461 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (SH^^af^inofenilJ-^S-metilmorfolinoJ-S^- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8HH (piridin-3-il)metanona (Ip). Cloruro de estaño, dihidratado (495 mg, 2,17 mmol) y (SH4-(3-met¡lmorfolino)-2-(4-n¡trofen¡l)-5,6?j¡hidrop¡rido[3,4-d]pirimtá^ (lo) (201 mg, 0,435 mmol) y se mezclaron en etanol (7,0 ml_). El recipiente se mantuvo a 100 °C durante 2 h. Después de la evaporación de etanol, el residuo amarillo sólido se diluyó con cloroformo y NaHC03 (aq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Después de separar y extraer, las capas orgánicas sé combinaron y se lavaron con salmuera hasta pH 7. La eliminación del solvente dio el sólido amarillo Ip (210 mg), que se aplicó en la siguiente etapa sin ulterior purificación: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,79 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,19 (m, 2H), 7,92 - 7,78 (m, 1 H), 7,49 - 7,30 (m, 1H), 6,69 (bs, 2H), 5,11 - 4,50 (m, 2H), 4,19 - 3,38 (m, 11 H), 2,75 (m, 2H), 1 ,33 (d, J = 7,6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 431 (M+H).

Etapa 3 - (S)-1-(2-fluoroetil)-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ox). A una solución en suspensión de (SH2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4?d]pirimidi 7(8H)-¡l)(piridin-3-¡l)metanona (Ip) (60,0 mg, 0,116 mmol) y trietilamina (0,018 mL, 0,13 mmol) en 1 ,4-dioxano (0,90 mL) se añadió 1 ,90 M de fosgeno en tolueno (0,14 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, luego a 50 °C durante 45 min. Se añadieron clorhidrato de 2-fluoroetilamina (57,6 mg, 0,578 mmol) y trietilamina (0,10 mL, 0,72 mmol) en la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se neutralizó con NaHC03 (aq) y se extrajo con CHCI3. La purificación del producto crudo dio el producto deseado ox (22,8 mg, rendimiento del 37,9 %) en forma de un polvo ligeramente amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,81 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 1 ,6 Hz, 1 H), 8,70 (dd, J = 4,8, 1 ,6 Hz, 1 H), 8,17 (m, 2H), 7,97 (dt, J = 7,8, 1 ,8 Hz, 1 H), 7,58 - 7,37 (m, 3H), 6,45 (s, 1 H), 4,89 - 4,47 (m, 3H), 4,40 (m, 1H), 4,15 (m, 1 H), 4,02 - 3,82 (m, 1 H), 3,80 - 3,34 (m, 9H), 2,78 (bs, 2H), 1 ,27 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 520 (M+H). bf oi Síntesis de 1-etil-3-{4-(7-(2-metilnicotinoil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (oi): El compuesto oi se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 213, sustituyendo el ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico por ácido 2-metilnicotínico y sustituyendo la sal de clorhidrato de (S -1 -etil-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin— 2— il)fenil)urea (jk) Por sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(4-morfolind-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (bf). El producto deseado oi (74 mg, rendimiento del 58%) se obtuvo en forma de un sólido blanco: 1H RMN (400 MHz, DIVISO) d 8,64 (s, 1 H), 8,20 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 6,15 (m, 1 H), 4,61 (m, 2H), 3,82 (m, 1 H), 3,73 (m, 4H), 3,49 (m, 5H), 3,20 - 3,04 (m, 2H), 2,76 (m, 2H), 2,53 (s, 3H, overlapping con DMSO peak), 1 ,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC-MS m/z = 502 (M+H).

Ejemplo 292 Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(6-metilnicotinoil)-4-morfolino-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (oz): El compuesto oz se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 291 , sustituyendo el ácido 6-metilnicotínico por ácido 2-metilnicotínico: LC-MS m/z = 502 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-(4-clorobenzoil)-4-morfolino-5)6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (pa): El compuesto pa se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar sal de clorhidrato de l-etil-S-í^^morfolino-S.BJ.S-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de ácido 4-clorobenzoico: LC-MS m/z = 521 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-(2,6-dimetilpirimidin-4-il>-4-morfolino-5,6)7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (pb): El compuesto pb se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 287 haciendo reaccionar sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina: LC-MS m/z = 489 (M+H).

Ejemplo 296 bf Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-{2-metoxietil)-4-morfolino-5,6I7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (pe). A una solución de sal de clorhidrato de 1 ^til-S-í^^morfolino-S.ej.e-tetrahidropiridotS. -djpirimidin^-il)fenil)urea (bf) (51 mg, 0,13 mmol) en ?,?-diisopropiletilamina (7.0E1 uL, 0,40 mmol) y N-metilpirrolidinona (0,80 ml_, 8,3 mmol) se añadió 1-bromo-2-metoxietano (3.0E1 uL, 0,32 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se calentó a microondas a 80 °C durante 30 minutos. Después de purificar, se obtuvieron 30,6 mg de polvo blanco pe (rendimiento del 52%): H R N (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,46 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,15 (t, J = 5,5 Hz, 1?), 3,72 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,54 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,47 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 6H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 441 (M+H).

Ejemplo 297 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-{7-{1-metilciclopropancarbonil)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ey.e-tetrahidropiridotS,^ d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (pd): Él compuesto pd se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 213, sustituyendo el ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico por ácido 1-metilciclopropancarboxílico: LC-MS m/z = 479 (M+H).

Síntesis de (S)-1-€til-3-{4-(7-(2-metoxietilHH3-metilmorfolirio)- S.ej.e-tetrahidropiridoIS.^-djpirimidin^-ilJfeni urea (pe): El compuesto pe se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo la sal de clorhidrato de l-etil-S-í^-í^morfolino-S.ej.S-tetrahidropiridoIS,^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea por sal de . clorhidrato de (S)— 1 -etil— 3— (4— (4— (3— metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: LC—MS m/z = 455 (M+H).

Ejemplo 299 iu Pf mw Etapa 1 - Síntesis de 2-{4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-Hd]pir¡midin-7(8H)--carboxilato de (S)-ter-butilo (pf): El compuesto pf se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 212, sustituyendo la 4-(benciloxi)-2-cloropirimidina por 2-(benciloxi)-6-bromopiridina: LC-MS m/z = 609 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S>-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenilamino)pirid¡n-2(1 H)-ona (mw). A una solución de 2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter_butilo (pf) (57 mg, 0,094 mmol) en cloruro de metileno (3,0 mL) se añadió 1 ,0 M de tribromuro de boro en cloruro de metileno (0,47 mL) a 0 °C, que generó inmediatamente precipitados amarillos. La reacción se mantuvo a 0 °C durante 1 h, luego a temperatura ambiente durante 4 h. La reacción se neutralizó con MeOH, seguido de evaporación de todos los componentes volátiles. El residuo amarillo se purificó para dar el producto deseado (18,4 mg, rendimiento del 47%) en forma de un sólido amarillo: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,01 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,99 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,19 -3,50 (m, 9H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,00 - 2,77 (m, 2H), 2,58 (m, 1 H), 1 ,38 - 1 ,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 419 (M+H).

Ejemplo 300 Síntesis de 2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-(3- metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter- butilo (pf). A una mezcla de 2-cloro-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6-dihidropirido[3,4- d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (bi) (54 mg, 0,15 mmol), 6- (benciloxi)-N-(4-(4,4,5)5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piridin-2-amina (ow) (preparado en el Ejemplo 289, 61 mg, 0,15 mmol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (11 ,7 mg, 0,0101 mmol), carbonato de potasio (26,8 mg, 0,194 mmol) y acetato de potasio (19,9 mg, 0,203 mmol) se añadió acetonitrilo (0,56 ml_) y agua (0,23 ml_) bajo N2. La reacción se calentó a microondas a 120 °C durante 20 minutos. Después de la evaporación de solventes, el residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado (80 mg, rendimiento del 90%) en forma de un polvo ligeramente marrón. 1H-RMN, TLC y LC-MS eran idénticos a las del Ejemplo 299. ?? f Síntesis de (SÍ-e-^^S-metilmorfolino^-nicotinoil-S.ej.e-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (f): Etapa 1 - Síntesis de (S)-(2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8HH (piridin-3-il)metanona (pg): El compuesto pg se obtuvo de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 212, sustituyendo la 4-(benciloxi)-2-cloropir¡midina por 2-(benciloxi)-6-bromopirid¡na y sustituyendo el 2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H>-carboxilato de (S)-ter-butilo por (SH2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfonno)-5,6-d¡hidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)(piridin-3-il)metanona: LC-MS m/z = 614 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-{4-(4-{3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (f): El compuesto f se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 212, sustituyendo 2-{4-(4-(benc¡loxi)p¡rimidin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5J6?dihidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo por (S)-(2-(4-(6-(bencilox¡)p¡rid¡n-2-¡lamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-S^-dihidropiridofS^-djpirimidin^SHHIKpiridin-S-i metanona (pg): LC-MS m/z = 524 (M+H).

Síntesis de (S)-6-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-¡l)fenilamino)piri 2(1 H)-ona (pj): Etapa 1 - Síntesis de sal de clorhidrato de (S)-6-(bencilox¡)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropiridofS.^djpirimidin^-i feni piridin^-amina (ms). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 205, sustituyendo de 2-(4-(3-ciclobutilureido)fenil)-4-(3-metilmorfolino>-5,6-dihidropirido[3,4--d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo por 2^4-{6^bendloxi)piridir^2-ilamino)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (pf): LC— MS m/z = 509 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-(6-(benciloxi)pir¡din-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino^S.e^ihidropiridofS. -djpirimidin^eHHI^-hidroxi^-metilpropan-1-ona (pi). El compuesto pi se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 208, sustituyendo clorhidrato de (S)-3-metil^(2-(4-nitrofen¡l)-5I6J,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pir¡m¡d¡n-^ ¡l)morfolina por clorhidrato de (S)-6-(benciíox¡)-N-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)^ 5,67,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin-2-amin (ms): LC-MS m/z = 595 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-4-{3-metilmorfolino^S.ej.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i fenilaminoJpiridin-2(1 H)-ona (pj): El compuesto pj se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 299, sustituyendo el 2-(4-(6-(benciloxi)pirid¡n-2-ilamino)fenil)-4^3-met¡lmorfolino)-5,6-d¡h¡dropirido[3,4--d]pir¡midin-7(8H carboxilato de (S)-ter-butilo por (S)-1-(2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-(3-met¡lmorfolino)-5>6-d^ hidroxi-2-metilpropan-1-ona (pi): LC-MS m/z = 505 (M+H). ms Pk pl Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamíno)pir¡din-2(1 H)-ona (pl): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-<benc¡lox¡)-N-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡noH trifluoroetil)-5,6J7,8-tetrahidropirido[3,4^]pirimidin-2— il)fenil^ (pk). A una solución de sal de clorhidrato de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3- metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)p (ms) (51 mg, 0,094 mmol) en acetonitrilo (1 ,0 mL) y ?,?-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,57 mmol) se añadió triflato de trifluoroetanol (0,020 mL, 0,14 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calentó a microondas a 140 °C durante 30 minutos, seguido de la adición de una segunda porción de triflato de trifluoroetanol (0,030 mL, 0,21 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a microondas a 140 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con NaHCO3, agua y salmuera hasta pH 7. La solución orgánica anaranjada se evaporó después de secar sobre sulfato de magnesio. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice para dar el producto deseado (pk) (61 mg, rendimiento del 110%) en forma de un polvo amarillo: H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 6,45 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,38 (s, 2H), 4,11 (m, 1 H), 4,06 - 3,80 (m, 4H), 3,80 - 3,47 (m, 4H), 3,20 (q, J = 9,4 Hz, 2H), 3,05 - 2,95 (m, 1 H), 2,86 (m, 1 H), 2,82 - 2,68 (m, 2H), 1 ,33 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 591 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (pl). El compuesto pl se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 218, sustituyendo (S)-4-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il S.ej.S-tetrahidropiridotS^djpirimidin^-i feni pirimidin^-amina por (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)p¡rid¡n-2-amina: LC-MS m/z = 501 (M+H).

Ejemplo 304 ms pm pn Síntesis de (S>-6-(4-(7-{2-metoxietil>-4-(3-metilmorfolino)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (pn): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(2-metox¡etil)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.e^tetrahidropirido^ (pm): El compuesto pm se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo la sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-S.ej.S-tetrahidropirídofS.^-dJpirimidin^-ilJfeni urea por sal de clorhidrato de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡r¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (ms): LC-MS m/z = 567 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-(2-metoxietil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-íl)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (pn): A uria solución de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(2-metoxietil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (pm) (91 mg, 0,16 mmol) en metanol (20,0 mL) y acetato de etilo (10,0 mL) se añadió catalizador de Lindlar (22 mg) y Pd(OH)2 sobre carbón al 20% (30 mg). La mezcla de reacción se purgó con hfe y la suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo 1 atm de H2. La mezcla de reacción luego se filtró y el filtrado se eliminó por evaporación. El producto crudo se purificó para dar el producto deseado pn (37,9 mg, rendimiento del 50%) en forma de un polvo gris: H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,19 (bs, 1 H), 9,02 (bs, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,74 (bs, 2H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,30 (s, 1 H), 6,00 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,78 - 3,34 (m, 9H), 3,28 (s, 3H), 2,84 -2,55 (m, 6H), 1 ,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 477 (M+H).

Ejemplo 305 Síntesis de (S)-6-(4-(7-(2-hidroxietil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (pq): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi>-N^4-(7-(2-(ter-butildimet¡ls¡liloxi)etil)-4-(3-metilmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3>4-d]pir¡m¡din-2-il)fen¡l)p¡ridin-2-amina (po): El compuesto po se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo la sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(4-morfolinÓ-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea por sal de clorhidrato de, (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3>4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (ms) y sustituyendo el 1-bromo-2-metoxietano por (2-bromoetoxi)(ter-butil)dimetilsilano: LC-MS m/z = 667 (M+H). Etapa 2 - Síntesis de (S)-2-(2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil>-4-(3- met¡lmorfolino)-5,6-d¡h¡dropirtá^^ (pp): A una solución de (S)-6-(bendlox¡>-N-(4--(7-(2-{ter-but¡ld¡met¡ls¡l¡lox¡)et¡l)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS,^^ (po) (413 mg, 0,619 mmol) en cloruro de metileno (9,0 mL) y metanol (4,0 mL) se añadió 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (4,50 mL) y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. La evaporación de las sustancias volátiles de la mezcla de reacción dio sólido amarillo pp, que se lavó dos veces con éter. El producto crudo pp se usó sin ulterior purificación: LC— MS m/z = 553 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-(2-hidroxietil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (pq): El compuesto pq se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 304, sustituyendo la (S -6^benciloxi)-N-(4-(7-(2-metoxietil)-4-(3-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS,^^ por (S)-2-(2-(4-(6^benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-^3-metilmorfolino)-516-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanol (pp): LC-MS m/z = 463 (M+H).

Ejemplo 306 ms pr PS Síntesis de (S)-6-(4-(7-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (ps): Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(5-fluoropirim¡din-2-il)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4^]pir¡m¡d¡n-2-il)fenil)piridi (pr): El compuesto pr se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 287, sustituyendo la (SH^til-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea por (S)-6-(benc¡lox¡)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-il)fenil)p amina (ms) y sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirim¡dina por 2-cloro-4-fluoropirimidina: LC-MS m/z = 605 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de (S)-6-(4-(7-(5-fluoropir¡m¡din-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-r 5,6 ,7,8-tetrahidropirido[3,4-Hj]pirimidin-2-il)fenilam (ps). El compuesto ps se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 304, sustituyendo la (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(2-metoxietil)-4-(3^ metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-il)fenil)piridi por (S)-6-(benciloxi)^N-(4-(7^5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)r-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (pr): LC-MS m/z = 515 (M+H).

Ejemplo 307 Pt pu Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-metilpirimidin-4-il)-S.ej.e-tetrahidropiridotS^-djpirimidin^-i fenilaminoJpiridin^íl H)-ona (pu): el compuesto pu se preparó a través de los compuestos intermediarios (S)-6-(benciloxi)-N-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-metilpir¡midin-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina (pt) y compuesto ms, de acuerdo con los procedimientos destacados en el Ejemplo 306: LC— MS m/z = 511 (M+H). bf pv Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)- -morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (pv): A una solución de l-etil-S-í^^morfolino-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^djpirimidin^-il)fenil)urea (bf) (115 mg, 0,300 mmol) en ?,?-dimetilformamida (2,00 ml_) y N,N-diisopropiletilamina (0,104 ml_, 0,600 mmol) se añadió 6— cloror— 1— metilpiridin— 2(1 H)-ona (129 mg, 0,90 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a 140 °C durante la noche, seguido de purificación por RPHPLC. El producto deseado pv (6,4 mg, rendimiento del 4,4%) se obtuvo en forma de un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (m, 1 H), 6,19 - 6,10 (m, 2H), 6,01 (d, J = 6,6, 1 H), 4,15 (s, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 3,24 - 3,06 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 490 (M+H).

Síntesis de (SH~etil-3-(4--(7-(1-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)--4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (pw): El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 308, sustituyendo la 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea por (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: LC-MS m/z = 504 (M+H). bf Síntesis de l-etil-S-Í^ -íl-metil-e-oxo-l .e-dihidropiridin-S-ilHl^-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (px). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 289, sustituyendo la 4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anil¡na por 1-etil-3^4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fe y sustituyendo la 2-bromo-6-benciloxipiridina por 5-bromo-1-metilpiridin-2(1 H)-ona: LC-MS m/z = 490 (M+H). bf py Pz Síntesis de 1-etil-3-(4-{4-morfolino-7-{6-oxo-1 ,6-dihidropiridin-2-il)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (pz): Etapa 1 - Síntesis de 1-(4-{7-(6-(bencilox¡)piridin-2-il)-4-morfol¡no-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (pi). El compuesto pi se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 289, sustituyendo la 4-(4,4>5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina por 1— etil— 3— <4— (— morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea: LC-MS m/z = 566 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 1^til-3-(4--(4-morfolino-7-(6-oxo-1 ,6-dihidropir¡din-2-íl)-516,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (pz). El compuesto pz se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del. Ejemplo 304, sustituyendo la (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-(2-metoxietil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin-2-am¡na por 1-{4-(7-(6-(benciloxi)pirid¡n-2-il)-^morfolino-5,6)7,8-tetrah¡dropirido[3,4-^]pir¡midin-2-il)fenil)-3-etilurea: LC-MS m/z = 476 (M+H).

Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-7-(pirimidin-2-¡l)- 5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (qd): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-4-(4-metoxipiperidin-1-il}-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qa). El compuesto qa se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 285, sustituyendo la 7-bencil-2,4-d¡cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4l5-d]azepina por 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y sustituyendo la morfolina por 4-metoxipiperidine: LC— MS m/z = 383~(M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-(3^tilureido)fenil)-4-(4-metox¡p¡peridin-1-il)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (qb). El compuesto qb se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4^ d]azepin-4-il)morfolina por 2-cloro-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-5>6-dihidropirido[3,4-d]pir¡m¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qa): LC—MS m/z = 511 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de 1-etil-3-(4-{4-(4-metox¡p¡peridin-1-il)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (qc). El compuesto qc se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 205, sustituyendo de 2-(4-^3-c¡clobutilure¡do)fenil)-4-(3-meti d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo por 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (qb): LC-MS m/z = 411 (M+H).

Etapa 4 - Síntesis de 1— eti I— 3— {— (4— (4— metoxi p i peri d i n— 1— i I )— 7— ( p i ri m id i n— 2— i I )— 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (qd). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 287, sustituyendo la (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6>7,8,9--tetrahidro-5H-pirim¡do[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea por 1-etil-3-(4-(4-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (qc) y sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirimidina por 2-cloropirimidina: LC-MS m/z = 489 (M+H).

Ejemplo 313 5 10 15 20 m/z = 383 (M+H).

Síntesis de l-etil-S-í^e-metil-^morfolino- -Ípirimidin^-ilJ-S.e.T.e-tetrahidropirido[3)4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (qi): Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8-metil-4-morfolino-5)6-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qg). El compuesto qg se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-benc¡l-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirim¡do[5,4^-d]azepin-4-il)morfolina por 2-cloro-8-metil-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,41-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qe): LC-MS m/z = 497 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(8-met¡Í-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (qh). El compuesto qh se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 201 , sustituyendo de el 2-(4-(3-ciclobutilureido)fenil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo por 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8-met¡l-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qg): LC-MS m/z = 397 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de 1-etil-3-(4-(8-metil-4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (qi). El compuesto qi se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 287, sustituyendo (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6,7,8>9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4- d]azepin-2-il)fenil)urea por sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(8-metil-4- morfolino-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea (qh) y sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirimidina por 2-cloropirimidina: LC— MS m/z = 475 (M+H). Los dos enantiómeros se separaron por HPLC quiral. qj Síntesis de 1— etil— 3— (4— (7-(5-fluoropirimidin-2-il)-8-metil-4-morfolino- S.ej.e-tetrahidropiridotS^djpirimidin^-i feni urea (qj). El compuesto qj se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 2-cloro-5-fluoropirimidina: LC— MS m/z = 493 (M+H). qk Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(2-metoxiet¡l)-8-metil-4-morfolino-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea (qk): El compuesto qk se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo sal de clorhidrato de 1^til-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2- il)fenil)urea por sal de clorhidrato de 1-et¡l-3-(4-(8-met¡l-4-morfol¡no-5,6,7,8- tetrah¡drop¡rido[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fen¡l)urea (qe). Los dos enantiómerós se separaron por HPLC quiral: LC-MS m/z = 455 (M+H).

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8,8-dimetil-4-morfolino-5,6- dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (ql): El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin- 4-¡l)morfolina por 2-cloro-8>8-dimetil-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4;- d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (qf): LC-MS m/z = 511 (M+H).

Ejemplo 318 Síntesis del compuesto qt: Etapa 1 - Síntesis de 1-(4-etoxi-4-oxobutil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo (qn). A una solución de imidazol-2-carboxilato de etilo (qm) (290 mg, 2,0 mmol) y 4-bromobutirato de etilo (0,35 mL, 2,4 mmol) en ?,?-dimetilformamida (4,0 mL) se añadió carbonato de potasio (330 mg, 2,4 mmol) y la mezcla se mantuvo a 100 °C durante la noche. Después de eliminar la DMF, el residuo se diluyó con acetato de etilo, que se lavó con agua y salmuera hasta pH 7. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, que dio el producto deseado qn (472 mg, rendimiento del 93%) en forma de un aceite viscoso: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,16 (s, 1 H), 7,09 (s, 1H), 4,48 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,45 - 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,14 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 1 ,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC-MS m/z = 255 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 8-hidroxi-5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (qo). A una solución en suspensión de hidruro de sodio (26,7 mg, 1 ,11 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL) se añadió una solución de 1-(4-etoxi-4-oxobutil>-1 H-imídazol-2-carboxilato de etilo (qn) (237 mg, 0,932 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL, 40 mmol) a temperatura ambiente. Se añadieron algunas gotas de etanol absoluto a la mezcla de reacción y la mezcla se mantuvo en agitación durante la noche. La reacción se neutralizó con HOAc y H20, seguido de la adición de NaHC03 hasta pH ~7. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo crudo se diluyó con acetato de etilo, que se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó para dar el producto crudo qo (120 mg, rendimiento del 62%). El crudo se usó directamente en la siguiente etapa: LC-MS m/z = 209 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis del compuesto qp: El acetato de amonio (781 mg, 10,1 mmol) y 8-hidroxi-5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo (qo) (211 mg, 1 ,01 mmol) se disolvieron en metanol (3,0 mL) y la solución ligeramente amarilla transparente se agitó durante la noche a 85 °C. El solvente metanol se eliminó de la mezcla de reacción y el residuo se diluyó con acetato de etilo, que se lavó con NaHC03, agua y salmuera. Después de evaporar la fase orgánica, el polvo crudo (190 mg, 8,02 mmol, rendimiento del 90%, LC-MS m/z = 208 (M+H)) se disolvió en piridina (0,30 mL, 3,67 mmol) y cloruro de metileno (6,6 mL), seguido de la adición de 2,25 de fosgeno en tolueno (0,61 mL) a 0 °C bajo N2. Después de agitar la reacción a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h, se añadieron 15,3 M de hidróxido de amonio en agua (3,6 mL) a 0 °C y la mezcla dé reacción volvió a una suspensión marrón. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante otros 30 min y a temperatura ambiente durante 2 h y se calentó a 80 °C durante la noche. Todos los materiales volátiles de la mezcla de reacción se eliminaron a presión reducida y el producto pulverulento crudo amarillo qp se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación: LC-MS m/z = 205 (M+H).

Etapa 4 - Síntesis de qr. EL polvo amarillo crudo qp (5,00 g, 6,11 mmol) se mezcló con 1 ,4-dioxano (2,9 mL) y cloruro de fosforilo (35 mL, 374 mmol). La solución de reacción se calentó a microondas a 150 °C durante 30 minutos. La solución en suspensión marrón resultante se neutralizó en KOH-hielo a pH 8-9. La capa acuosa se extrajo con CHCI3 y la capa orgánica se lavó con agua y salmuera a pH 7 y se secó por sulfato de magnesio. Después de evaporar la capa orgánica, se obtuvo el residuo crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, que dio el producto deseado qr (812 mg, rendimiento del 42% para tres etapas) en forma de sólido blanco: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 7,38 (s, 1 H), 7,13 (s, 1H), 4,35 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,33 (t, J = 7,1 Hz, 2H); LC-MS m/z = 241 (M+H).

Etapa 5 - Síntesis de qs. El compuesto qs se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 285, sustituyendo la 7-bencil-2,4-dicloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina por qr: LC— MS m/z = 292 (M+H).

Etapa 6 - Síntesis de qt. El compuesto se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285 sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6I7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina por compuesto qs: LC-MS m/z = 420 (M+H).

Síntesis del compuesto qv: Etapa 1 - Síntesis de qu. El compuesto qu se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 286, sustituyendo el 2,4-dicloro-8,9-dihidro-5H-p¡rimido[5,4-d]azepin-7(6H)-carbox¡lato de bencilo por el compuesto qr: LC-MS m/z = 306 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de qv. El compuesto qv se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4-(7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina por qu: LC-MS m/z = 434 (M+H).

Ejemplo 320 Síntesis del compuesto qx: Etapa 1 - Síntesis de qw. El compuesto qw se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 300, sustituyendo el 2-cloro-4-{37-metilmorfol¡no)-5,6-HJih¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo por qu. El producto deseado qw (rendimiento del 56%) se obtuvo en forma de polvo ligeramente amarillo: 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 4H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,73 (s, 1 H), 6,45 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 2H), 4,25 - 4,02 (m, 2H), 3,98 - 3,74 (m, 4H), 3,71 - 3,62 (m, 1 H), 3,57- 3,40 (m, 2H), 3,12 - 2,94 (m, 2H), 1 ,31 (d, J = 6,0 Hz, 3H); LC-MS m/z = 546 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de qx. El compuesto qx se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 304, sustituyendo la (S)-6-(bencilox¡)-N-(4-(7-(2-metoxietil)-4-^3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin— 2— amina por qw. El producto deseado qx (rendimiento del 66%) se obtuvo en forma de polvo gris: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 10,34 (s, 1 H), 9,24 (s, 1H), 8,38 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,92 (bs, 2H), 7,63 - 7,40 (m, 2H), 7,25 (s, 1 H), 6,43, (s, 1H), 6,11 (s, 1 H), 4,42 - 4,18 (m, 2H), 4,09 (m, 1H), 3,99 (d, J = 11 ,3 Hz, 1H), 3,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1 ,36 (d, J = 6,6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 456 (M+H).

Ejemplo 321 Síntesis de compuestos Síntesis de re y rd: Etapa 1 - Síntesis de 1-{4-etoxi-4-oxobutil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (qz): El compuesto qz se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 318, sustituyendo imidazol-2-carboxilato de etilo por 1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato de dietilo (qi): LC-MS m/z = 327 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de 4-hidroxi-6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de dietilo (ra): El compuesto del título ra se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 318, sustituyendo 1-(4-etoxi-4^ oxobutil)-1 H-imidazol-2-carboxilato de etilo por 1-(4-etoxi- -oxobutil)-1 H-pirazol-3,5-dicarboxilato dietilo (qz): LC-MS m/z = 281 (M+H).

Etapa 3 - Síntesis de rb: El compuesto del título rb se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 318, sustituyendo el 8-hidroxi-5,6-dihidroimidazo[1 ,2-a]piridin-7-carboxilato de etilo por 4-hidroxi-6,7-dihidropirazolo[1 ,5-a]piridin-2,5-dicarboxilato de dietilo (ra): LC-MS m/z = 277 (M+H).

Etapa 4 - Síntesis de re y rd. Los compuestos re y rd se prepararon de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 4 del Ejemplo 318, sustituyendo el compuesto qp por el compuesto rb: LC-MS m/z = 266 y 313 (M+H), respectivamente.

Síntesis del compuesto rf: Etapa 1 - Síntesis de re: El compuesto re se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 286, sustituyendo el 2,4— dicloro-8,9-dihidro-5H-pir¡m¡do[5,4-d]azepin-7(6H)-carboxilato de bencilo por el compuesto re: LC-MS m/z = 331 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de rf: El compuesto rf se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general en ía Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4— (7-bencil-2-cloro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina por el compuesto re: LC-MS m/z = 459 (M+H).

Síntesis del compuesto rh: Etapa 1 - Síntesis de rg: El compuesto rg se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 320, sustituyendo el compuesto qu por el compuesto re: LC-MS m/z = 571 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de rh: El compuesto rh se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 320, sustituyendo el compuesto qw por el compuesto rg: LC-MS m/z = 481 (M+H).

Etapa 1 - Síntesis de ri: El compuesto ri se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 1 del Ejemplo 286, sustituyendo el 2,4-dicloro-8,9-dihidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-7(6H)-carboxilato de bencilo por el compuesto rd: LC-MS m/z = 378 (M+H).

Etapa 2 - Síntesis de rj. El compuesto rj se sintetizó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 2 del Ejemplo 285, sustituyendo la 4— (7-bencil-2-cloro^,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-4-il)morfolina por el compuesto ri: LC-MS m/z = 506 (M+H).

Ejemplo 325 rk Síntesis de 7-bencil-2)4-dicloro-6,7,8,9-tetrah¡dro-5H-pirimido[4,5-djazepina (rk): El compuesto rk se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 284 usando 1-bencilpiperidin-4-ona como material de partida en lugar de 4-oxopiperidin-1-carboxilato de bencilo (og): LC-MS m/z = 308 (M+H).

Ejemplo 326 oq Síntesis de 2,4-Dicloro-7-(pirimidin-2-il)-6,7)8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepina (oq). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 284 usando 1-(pirimidin-2-il)piperidin-4-ona como material de partida en lugar de 1-bencil-5-oxoazepan-4-carboxilato de etilo: LC-MS m/z = 296 (M+H). 00 rm Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-{2-metilpirimidin-4-il)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pir¡mido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (rm): El compuesto rm se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 287, sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirimidina por 4-cloro-2-metilpirimídina: LC-MS m/z = 503 (M+H).

Ejemplo 328 0 rn Síntesis de (S)-1^til-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(rnetilsulfonil>-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (rn): A una solución en suspensión de (S)-1-et¡l-3-(4-(4^3-metilmorfolino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (oo) (99,9 mg, 0,243 mmol) en cloroformo (1 ,0 mL) y 1 ,4-dioxano (3,0 mL, 38 mmol) se añadió ?,?-düsopropiletilamina (0,127 mL, 0,730 mmol) y cloruro de metansulfonilo (0,0226 mL, 0,292 mmol) a 0 °C. Después de 1 min, se observó una solución clara y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se neutralizó por adición de MeOH, se eliminaron las sustancias volátiles. El residuo crudo se purificó para proporcionar el producto deseado rn (43,6 mg, rendimiento del 37%) en forma de un polvo blanco: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,16 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,89 - 3,60 (m, 4H), 3,41 (m, 6H), 3,24 - 3,05 (m, 5H), 2,98 - 2,85 (m, 5H, con un singulete a 2,90 ppm durante 3H), 1 ,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 489 (M+H). ro Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il>-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)urea (rp): El compuesto rp se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 288, usando el compuesto oq y sustituyendo la morfolina por (S)-3-metilmorfolina: LC-MS m/z = 489 (M+H).

Síntesis de 1-{4-(4-(1,4-oxazepan-4-il)-7-(pir¡midin-2-il>-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[4,5-d]azepin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (rp). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 288, usando el compuesto oq y sustituyendo la morfolina por 1,4-oxazepan: LC-MS m/z = 489 (M+H).

Ejemplo 331 Síntesis de (S)-1-(2,2-difluoroetil)-3-( -(4-(3-metilmorfolino)-7-nicot¡no¡l-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-¡l)fen¡l)urea (rq): El compuesto rq se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 290, sustituyendo el 2-fluoroclorhidrato de etilamina por 2,2-difluoroetilamina: LC-MS m/z = 538 (M+H).

Síntesis de (S)-1-(2-cianoetil)-3-(4-{4-(3-metilmorfol¡no)-7-n¡cotinoil-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (rr): El compuesto rr se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 290, sustituyendo el 2-fluoroclorhidrato de etilamina por ß-cianoetilamina: LC-MS m/z = 527 (M+H).

Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (rs): El compuesto rs se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 29( sustituyendo el 2-fluoroclorhidrato de etilamina por aminociclobutano: LC— MS m/z = 528 (M+H).

Síntesis de 1-((1S,2S)-2-hidroxiciclopent¡l)-3-{4-(4-((S>-3- metilmorfolino)-7-nicotinoil-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-il)fenil)urea (rt): El compuesto rt se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 290, sustituyendo el 2-fluoroclorhidrato de etilamina por clorhidrato de (1S,2S)-trans-2-aminociclopentanol: LC-MS m/z = 558 (M+H).

Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(4-fluorobenzoil)-4-morfolino-5,6)7l8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ru): El compuesto ru se preparó de acuerdo con el procedimiento general descrito en el Ejemplo 5 haciendo reaccionar sal de clorhidrato de tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea con cloruro de ácido 4- fluorobenzoico: LC-MS m/z = 505 (M+H).

Síntesis de (S)-1-(4-(7-(1-cianociclopropancarbonilHH3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3)4--d]pm^ (rv): El compuesto rv se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 213, sustituyendo el ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico por ácido 1-ciano-1-ciclopropancarboxílico: LC— MS m/z = 490 (M+H).

Síntesis de (SJ-l-etil-S-Í T-ÍS-hidroxi^^-dimetilpropanoilHHS-metílmorfolinoJ-S.e.y.e-tetrahidropiridotS.^jpirimidin^-i feni urea (rw): El compuesto rw se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 213, sustituyendo el ácido 3-metiloxetan-3-carboxílico por ácido hidroxipiválico: LC-MS m/z = 497 (M+H).

Ejemplo 338 Síntesis de (SH-etil-3-(4-(7-(3-metox¡propil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (rx): El compuesto rx se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo la sal de clorhidrato de 1-etil-3-{4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea por sal de clorhidrato de (S)-1-etil-3-{4-( -(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea y sustituyendo el 1-bromo-2-metoxietano por 1-bromo-3-metoxipropano: LC— MS m/z = 469 (M+H).

Síntesis de (S)-1-«til-3-(4-(7-(2-hidroxietil)- -(3-metilmorfolino)- 5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (ri): A una suspensión de (SH^til-3-(4-^4-{3-metilmorfol¡no}-5,6,7,8-tetrah^ il)fenil)urea (301 mg, 0,759 mmol) en acetonitrilo (1 ,3 ml_), N-metilpirrolidinona (0,44 ml_) y N,N-diisopropiletilamina (0,40 mL, 2,3 mmol) se añadió (2- bromoetoxi)-ter-butildimetilsilano (0,82 mL, 3,8 mmol) y la reacción se mantuvo, a 50 °C durante la noche. LC-MS mostró que la reacción estaba completa (pico deseado m/z = 555 (M+H)). La solución amarilla se evaporó hasta sequedad lo más posible, seguido de dilución en cloruro de metileno (6,0 mL) y metanol (3,0 mL). A continuación, se añadieron 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (5,7 mL) y la solución amarilla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los solventes se eliminaron y el residuo se purificó para dar el producto final ri (174,4 mg, rendimiento del 52% después de dos etapas) en forma de un polvo blanquecino: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,15 (d, J .= 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,18 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,12 (m, 1 H), 3,87 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,75 - 3,48 (m, 8H), 3,40 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,17 - 3,04 (m,! 2H), 2,80 - 2,53 (m, 6H), 1 ,22 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 441 (M+H).

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(3-hidroxipropil)-4-(3-met¡lmorfolino 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (rz): El compuesto rz sé preparó en como se describió en general en el Ejemplo 339 usando (2-bromopropoxi)-tér-butildimetilsilano: LC-MS m/z = 455 (M+H).

Ejemplo 341 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(1-metil-2-oxo-1 ,2-dihidrop¡ridín-4-il)-4- (3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4^]p¡rim¡din-2-¡l)fen¡l)urea (sa). El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 308, sustituyendo la 1-etil-3-(4^4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4^ d]pirimidin-2-il)fenil)urea por (SH^til-S-^^S-metilmorfolinoJ-S^J^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea y sustituyendo la 1-metilpiridin-2(1 H)-ona por 4-cloro-1-metilpiridin-2(1 H>-ona: LC-MS m/z = 504 ( +H).

Ejemplo 342 Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(5--fluoropirimidin-2-il)-4-(4-metoxipiperidin-1-il)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (sb): El compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 287, sustituyendo la (S)-1^til-3^4-(4-{3-metilmorfolino)-6)7I8,9-tetrahidro-5H-p¡rimido[5,4^-d]azepin-2-il)fenil)urea por 1-etil-3-(4-(4-(4-metox¡piperid¡n-1-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea y sustituyendo la 4-cloro-6-metilpirimidina por 2-cloro-5-fluoropirimidina: LC-MS m/z = 507 (M+H).

Ejemplo 343 o.

Síntesis de 1^til-3^4-(8-metil-7-(2-metilpirimidin-4-il)-4-rnorfolino-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^Jpirimidin^-i feni urea (se): El compuesto se se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 4-cloro-2-metilpirimidina: LC-MS m/z = 489 (M+H).

Síntesis de 1-etil-3-(4-(8-metil-7-(6-metilp¡rimidin-4-il)-4-morfolino-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (sd): El compuesto sd se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 4-cloro-6-metilpirimidina: LC— MS m/z = 489 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-(2>6-dimetilpirimidin-4-il)-8-metil-4-morfolino- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (se): El compuesto se se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 4-cloro-2,6-dimetilpirimidina: LC-MS m/z = 503 (M+H).

Ejemplo 346 Síntesis de 1^til-3^4-(7^2-metoxipirimidin-4-il)-8-metil-4-morfolino-5>6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (sf): El compuesto sf se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 4-cloro-2-metoxipirimidina: LC— MS m/z = 505 (M+H).

Síntesis de 1-{4-{7-{2,6-d¡metoxipirimidin-4-il)-8-metil-4-morfolino-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (sg): El compuesto sg se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 4-cloro-2,6-dimetoxipir¡m¡dina: LC— MS m/z = 535 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-8-metil-4-morfolino- 5,6 J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (sh): El compuesto sh se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 2,4-dicloro-6-metilpirimidina: LC-MS m/z = 523 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-8-metil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (si): El compuesto si se preparó de acuerdo con el procedimiento general en la Etapa 3 del Ejemplo 314, sustituyendo la 2-cloropirimidina por 2,4-dicloro-6-metilpirimidina: LC— MS m/z = 523 (M+H).

Síntesis de 1-(4-(7-((1 ,3-dioxolan-2-il)metil)-8-metil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil>-3-etilurea (sj): El compuesto sj se preparó de acuerdo con el procedimiento general en el Ejemplo 296, sustituyendo sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-5,6>7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea por sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(8-metil-4-morfol¡no-5,6,718-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea y sustituyendo el 1-bromo-2-metox¡etano por 2-(bromometil)-1 ,3-dioxolano. Para esta reacción, también se añadió una cantidad catalítica de yoduro de sodio: LC— MS m/z = 483 (M+H).

Síntesis de 1-etil-3-<4-{8-met¡l^-morfolino-7-(oxetan-3-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rim¡din-2-il)fenil)urea (sk): 3-oxetanona (0,38 ml_, 5,2 mmol) y sal de clorhidrato de 1-etil-3-(4-(8-metil-4-morfolino-5,6,7,8-T tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (451 mg, 1 ,04 mmol) se mezclaron en 1 ,2-dicloroetano (6,2 ml_) y N,N-diisopropiletilamina (0,73 ml_, 4,2 mmol). La reacción se agitó a 70 °C durante 1 h y a 80 °C durante 30 minutos. Se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,71 g, 3,3 mmol) a la reacción y la mezcla se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se neutralizó con NaHC03 y agua, que se extrajo con CHCI3. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y salmuera (pH final ~9), se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se purificó para dar el producto deseado sk (269 mg, rendimiento del 57%) en forma de un polvo blanco: 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,62 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,14 (t, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,62 (m, 3H), 4,53 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 4,04 (p, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,81 - 3,64 (m, 5H), 3,54 - 3,35 (m, 4H), 3,17 - 3,03 (m, 2H), 2,67 (m, 4H), 1 ,29 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC-MS m/z = 453 (M+H).

Ejemplo 352 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-(4-hidroxibutil}-4-(3-metilmorfolino)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fen¡l)urea (si): Durante la síntesis de SJ-l-etil-S-í S-metilmorfolino^ej.e.Q-tetrahidro-SH-pirimido[5,4-d]azepin-2-il)fenil)urea (Etapa 3 del Ejemplo 286), se obtuvo el compuesto del título si (un polvo blanco) en forma de un subproducto debido a la oxidación de THF durante almacenamiento de largo plazo: H RMN (400 MHz, I CDCI3) d 8,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,33 (s, 1 H), 4,62 (m, 1H), 3,89-3,55 (m, 6H), 3,39-3,15 (m, 5H), 2,98-2,52 (m, 7H), 1 ,74 (m, 8H), 1 ,33 - 1 ,02 (m, 6H); LC-MS m/z = 483 (M+H).

Ejemplo 353 Síntesis de (S)-1-(4-^4-^3-metilmorfolino)-7-{6-metilpirirnidin-4-il)^-5,6J(8-tetrahidroip¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (so): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro—-(3-metilmorí lino)-5,6 dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S) ter-butilo (bi): el compuesto bi se preparó en general de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto en que se usó 2,4-dicloro-5(6-dihidropirido[3,4-d]pir¡m¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo en lugar de 2,4-dicloro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo en la etapa 1 del Ejemplo 1 y (S)-3-metilmorfolina en lugar de morfolina. El 2-cloro-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6 dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S) ter-butilo se aisló con un rendimiento del 86% después de cromatografía flash. H RMN (400MHz,CDCI3) d 4,57 (d, J = 19,2, 1H), 4,42 (d, J = 19,2, 1 H), 4,07 (bs, 1 H), 3,92 (d, J = 22, 1 H), 3,79-3,54 (m, 5H), 3,53-3,34 (m, 2H), 2,59 ( bt, 2H), 1 ,46 ( s, 9H), 1 ,32 (d, J = 6,8, 3H). LC/MS-m/z +369,3 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (iz): el compuesto iz se preparó de, acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 excepto en que se usó éster pinacólico del ácido 4-nitrofenilborónico en lugar de éster pinacólico del ácido (4-etilureido)fenilborónico en la etapa 2. El compuesto iz se aisló con un rendimiento del 86% después de purificar por cromatografía flash (20-50% de eluato de grandiente de EA/heptano). H RMN (400MHz,CDCI3) d 8,51 (d, J = 8,9, 2H), 8,26 (d, J = 8,9, 2H), 4,63 (dd, J = 55,9, 18,8, 2H), 4,07 (bs, 1 H), 3,92 (d, J = 8,4, 1 H), 3,86-3,37 (m, 7H), 2,71 (bt, 2H), 1 ,50 (s, 9H), 1 ,35 (d, J = 6,8, 3H). LC/MS-m/z +456,1 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (ja): el compuesto ja se preparó tal como se describió en el Ejemplo 1 con las modificaciones de que la desprotección de TFA se realizó a 0o y se calentó hasta temperatura ambiente. La elaboración se modificó de lo descrito en el Ejemplo 1 de la siguiente manera. Después de eliminar las sustancias volátiles en el evaporador rotativo, el aceite resultante se lavó con EX20 que produjo un precipitado amarillo pálido. El precipitado se filtró, se secó al vacío, se transfirió a un matraz de Erlenmeyer de 500 mL y se disolvió en ~200 mL de acetato de etilo. La solución de EtOAc se trató con -100 mL de NaHC03 saturado y la solución bifásica se agitó vigorosamente durante 30 min y luego se transfirió a un embudo de separación. Las capas se separaron y la capa de NaHC03 saturado se extrajo dos veces con EtOAc adicional. Las capas de EtOAC se combinaron, sé secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta sequedad en el evaporador rotativo para obtener una espuma de color amarillo / anaranjado (ja). Rendimiento del 97% (500 MHz,CDCI3) d 8,51 ( d, J = 8,7, 2H), 8,25 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,08 (q aparente, J = 8,7, 2H), 3,96 (d, J = 11 ,1 , 1 H), 3,81 (d, J = 11 ,1 , 1 H), 3,72 (dt, J = 18,4, 6,2 2H), 3,55 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 3,08-2,96 (m, 1 H), 2,66 ( bt, 3H), 1 ,36 (d, J = 6,8, 3H). LC/MS-m/z +356,1 (M+H)+.

Etapa 4 - Síntesis de (S)-3-metil-4-(7-(6-metilpirimidin-4-il)-2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (sm): el compuesto sm se preparó en general como en el Ejemplo 2 excepto en que se usó (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin--4-il)morfolina (1 ,0 equiv), se mezcló en DMF (5,0 ml_) con 4-cloro-6-metilp¡rimidina (1 ,2 equiv), carbonato de sodio (3,24 equiv) y se calentó hasta 80 °C durante 8 h. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se formó una masa sólida que se lavó con H20, se recogió por filtración y se secó al vacío. Los sólidos se transfirieron a un matraz de Erlenmeyer de 125 mL, se disolvieron en acetato de etilo (-75 mL), se transfirieron a un embudo de separación de 125 mL, se lavaron 1X con agua, 1X con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron para dar un polvo amarillo claro que luego se secó al vacío. El material crudo sm se usó en la siguiente reacción. LC/MS-m/z +448,4 (M+H)+.

Etapa 5 - Síntesis de (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(6-metilpirim¡din-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-iÍ)anilina (sn): el compuesto sn se preparó suspendiendo (S)-3-metil-4-(7-(6-metilpirimidin-4-¡l)-2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (130 mg,0,29 mmol) en etanol (0,35 mL)/ agua (0,79 mL) y tratándola con cloruro de amonio (62 mg, 4,0 equiv) y hierro en polvo (-325 malla, 81 mg, 5,0 equiv). El recipiente de base redonda 14/20 se equipó con una barra de agitación y condensador de reflujo y se colocó en un baño de aceite precalentado a 80 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y se agitó. La suspensión oscura se agitó vigorosamente a 80 °C durante 1 h y 15 min al eliminar una alícuota y analizarla por LCMS para indicar la conversión completa del material de partida en el producto sn. La reacción se concentró para eliminar el etanol, se diluyó con diclorometano y una pequeña cantidad de metanol, se sónico durante ~ 5 min. y se filtró a través de un taco de Celite. El taco de Celite se enjuagó con diclorometano y una pequeña cantidad de metanol. El filtrado se trató con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio,, se transfirió a un embudo de separación y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo adicionalmente (2x) con acetato de etilo, los extractos orgánicos se combinaron, se secaron (sulfato de magnesio) y se filtraron a través de un taco de Celite. Los solventes se eliminaron en un evaporador rotativo, el residuo crudo se disolvió en una pequeña cantidad de diclorometano y se colocó placed a alto vacío, dando como resultado la formación de un sólido que luego se secó a alto vacío. Se obtuvieron 120 mg de producto crudo sn (100%) y se usaron sin ulterior purificación. H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,54 (s,1 H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 2H ),6,70(d, J = 8,7 Hz, 2H ), 6,48 (s, 1 H), 4,64 (dt, J = 29,9, 22,3, 2H), 4,26-3,39 (m, 11 H), 2,72 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1 ,32 ( d, J = 6,8, 3H). LC/MS-m/z +418,5 (M+H)+.

Etapa 6 - Síntesis de (S)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino>-7-(6-met¡lpirimidin-4-il)-5l6,7,8-tetrahidroipirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (so): el compuesto so se preparó disolviendo el intermediario de anilina (59 mg, 0,14 mmol) en 1 ,2 dicloroetano anhidro (3,0 mL, 0,05 M), por tratamiento con trietilamina (69 uL, 3,5 equiv), enfriamiento hasta 0o y adición de trifosgeno (42 mg, 1 ,0 equiv) en una porción. La mezcla de reacción cambió de anaranjado a rojizo oscuro después de la adición de trifosgeno. Después de 5 min a 0 °C, el recipiente se equipó con un condensador de reflujo, se colocó en un baño de aceite precalentado a 70 °C, se agitó a 70 °C durante 1 h y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se colocó 3-oxetananí¡na HCI (93 mg, 4,7 equiv) en un vial de centelleo de 20 mL y se convirtió en su base libre por tratamiento con DMF (0,5 mL), DIPEA (0,2 mL) y sonicación durante ~ 5 min. La solución de DMF/DIPEA/oxetano se colocó en una pipeta pasteurizada, se añadió en una porción a la mezcla de reacción roja y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La LCMS indicó que se había formado la oxetanourea. La mezcla de reacción se diluyó con ~ 50 mL de acetato de etilo, se transfirió a un embudo de separación de 125 mL y se lavó con agua (se formó una ¡ emulsión). Las capas se separaron lentamente y la capa acuosa se reextrajo con acetato de etilo (2x 15 mL). Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron 1 X con salmuera, se filtraron a través de un embudo de filtración de frita de 30 mL 30F para eliminar algunos sólidos insolubles rojizos y se concentraron hasta sequedad. La purificación por RP HPLC dio como resultado 5,4 mg dé ; compuesto so (100% de pureza, absorción ultravioleta a 254 nM). 1H RMN (400 MHz, CDC ) 68,76 (s, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,22(d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,50(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,97(d, J = 6,6 Hz, 1 H), 6,86(s, 1 H) 4,92- 4,57 (m, 5H), 4,45(t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,23-3,83(m, 3H), 3,84-3,51 (m, 5H), 3,43 (t, J = 1 1 ,2 Hz, 1 H), 2,70(bt, 2H), 2,33(s, 3H), 1 ,26 (d, J = 6,8, 3H). LC/MS-m/z +517,3 (M+H)+ (Sp) Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino>-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (sp): El compuesto del título sp se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfol¡na en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Síntesis de (SH-etil-S-Í e-íetilsulfonilJ-^a-metilmorfolino)-^,?- ! dih¡dro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (sq): El compuesto del título sq se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de etansulfonilo en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(6-(ciclopropilsulfonil)-4-(3-metilmorfol¡no)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil -3-etilurea (sr): El compuesto del título sr se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de ciclopropansulfonilo en el Ejemplo 2: LC— MS: m/z = + 487 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-{3-metilmorfol¡no)-6-(metilsulfonil)-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (st): El compuesto del título st se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (R)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 2: LC— MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Ejemplo 358 Síntesis de (S)-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(metilsulfonil>-6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (su): El compuesto del título su se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 , 2, etapas 1 y 2 del Ejemplo 27 y etapas 1 y 2 del Ejemplo 212 sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 483 (M+H)+.

Síntesis de (S)-2-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(metilsulfonil)-6I7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d]pir¡m¡din-2-¡l)fenilamino)pirimid¡n-4(3H)-ona (sv): El compuesto del título sv se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos ¡ 1 , 2, etapas 1 y 2 del Ejemplo 27 y etapas 1 y 2 del Ejemplo 212 sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de metansulfonilo en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 484 (M+H)+.

Ejemplo 360 Síntesis de l-í OS^S^-oxa-S-azabicidop^.ljheptan-S-il)^-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-eti (sw): El compuesto del título sw se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carbox¡lato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con cloruro de (1S,4S)-2-oxa-5-azoniabiciclo[2,2,1]heptano en el Ejemplo 1 : LC-MS: m/z = + 473 (M+H)+.

Ejemplo 361 Síntesis de l-^^ S^S^-oxa-S-azabicícloP^.ljheptan-S-ilH-íe-metilpirimidin—— il)— 5,6,7,8— tetrahidropirido[3,4-^]pírimid (sx): El compuesto del título sx se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirim¡din-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pírimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con cloruro de (1S.4S)-2-oxa-5-azoniabiciclo[2,2,1]heptano en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con 4-cloro-6-metilpirimidina en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 487 (M+H)+.

Ejemplo 362 Síntesis de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabic¡clo[2,2,1]heptan-5-il)-7-(5-fluoropirim¡din-2-il)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea (si): El compuesto del título si se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2,4-d¡cloro-5,6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo y la morfolina con cloruro de (1S.4S)-2-oxa-5-azoniabiciclo[2,2,1]heptano en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con 2-cloro-5-fluoropirimidina en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 491 (M+H)+.

Ejemplo 363 Síntesis de 1-(4-(4-((1S,4S)-2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-il)-7-(2-metilpirimidin-^il^S^J^-tetrahidropiridotS^djpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (sz): El compuesto del título sz se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4^ d]pirim¡din-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con cloruro de (1S,4S>-2-oxa-5-azoniabiciclo[2,2,1]heptano en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con 4-cloro-2-metilpirimidina en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 487 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-6-{2-met¡lpirimidin-4-il)-6)7-dihidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ta): El compuesto dej título ta se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y lá cloropirimidina con 4-cloro-2-metilpirimidina en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Ejemplo 365 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-6,7^ihidro-5H-pirrolo[3,4-Hd]pir¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea (tb): El compuesto del título tb se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con 2-cloro-5-fluoropirimidina en el Ejemplo 2: LC^ MS: m/z = + 479 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino>-6-(6-metilpir¡midin-4-il)-6,7-d¡hidro-5H-p¡rrolo[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenil)urea (te): El compuesto del título te se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con 4-cloro-6-metilpir¡midina en el Ejemplo 2: LC— MS: m/z = + 475 (M+H)+.

Ejemplo 367 Síntesis de (S)-1 ^til-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(trifluorometilsulfonil)- 6,7-dih¡dro-5H-pirrolp[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (td): El compuesto del título td se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de trifluorometansulfonilo en el Ejemplo 2: LC— MS: m/z = + 515 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-(1-metil-1 H-imidazol-2-¡l)-4-(3- metilmorfolinoJ-ej^ihidro-SH-pirrolot^^jpirimidin^-i fenilJurea (te): El compuesto del título se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplo 1 , etapas 1-5 del Ejemplo 259 y etapas 1 y 2 del Ejemplo 27, sustituyendo la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 , (S)-3-metil- 4-^2-(4-n¡trofenil)-5167,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-4-il)riiorfolina con (S - 3-meti l-4^2-(4-n ¡trof en ¡l)-6 , 7-d i h ¡d ro-5H-^ en la etapa 1 del Ejemplo 259 e ¡socianato de propilo con isocianato de etilo en la etapa 2 del Ejemplo 27 y : LC-MS: m/z = + 463 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-^til-3--(4-<4-(3-metilmorfolino)-7-(trifluorometilsulfonil)-5I6>7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (tf): El compuesto del título tf se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con (S)-3-metilmorfolina en el Ejemplo 1 y la cloropirimidina con cloruro de trifluorometansulfonilo en el Ejemplo 2: LC—MS: m/z = + 529 (M+H)+.

Ejemplo 370 tg-rapido Etapa 1 - Síntesis de compuestos tg-rápido y tg-lento: Los compuestos tg-rápido y tg-lento se prepararon por medio de un procedimiento modificado descrito en J.

Am. Chem. Soc, 2006, 128 (44), 14254-14255 y por medio de procedimientos descritos en el Ejemplo 208, usando 3-(N-(4-metoxibencil)-4-nitrobenzamido -8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-en-8-carboxilato de alilo y (S)-3-metilmorfolin-4-carbonitrilo para producir intermediarios de N-aliloxicarboniletilurea crudos (no mostrados) (400 mg, 0,90 mmol) que se disolvieron en THF (4,0 ml_), se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0,09 mmol) y morfolina (4,0 ml_, 40 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 15 min a 0 °C, la mezcla se diluyó con CH2CI2 (5 ml_) y solución acuosa al 5% de HCI hasta acidez. Después de separar, la fase acuosa se alcalinizó con solución acuosa saturada de NaHCÜ3 y se extrajo con CHCI3 (4x). El extracto orgánico combinado luego se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se purificó y se separó por HPLC en fase inversa para dar los productos puros deseados tg-rápido y tg-lento, cuya estereoquímica absoluta se debe asignar aún: (tg-rápido, isómero de elución más rápida): H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,29 (d, J = 8,6, 2H), 7,34 (d, J = 8,6, 2H), 6,37 (s, 1 H), 4,71 (s, 1 H), 4,46 (d, J = 5,8, 1 H), 3,97 (s, 4H), 3,71 (s, 2H), 3,62 - 3,54 (m, 1 H), 3,39 (d, J = 13,3, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 18,1 , 5,5, 1 H), 2,81 (s, 1 H), 2,35 - 2,19 (m, 2H), 2,03 (s, 1 H), 1 ,78 (dd, J = 15,3, 6,4, 1 H), 1 ,17 (t, J = 7,5, 6H); LC-MS: m/z = + 423 (M+H)+; (tg-lento, isómero de elución más lenta): 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,29 (d, J = 8,6, 2H), 7,34 (d, J = 8,6, 2H), 6,26 (s, 1 H), 4,65 (s, 1 H), 4,34 (d, J = 5,8, 1 H), 4,09 - 4,01 (m, 1 H), 4,00 - 3,83 (m, 3H), 3,79 - 3,72 (m, 2H), 3,67 (dd, J = 11 ,3, 2,5, 1 H), 3,45 (ddd, J = 13,6, 10,0, 3,5, 1H), 3,38 - 3,28 (m, 2H), 3,17 (dd, J = 18,4, 4,9, 1 H), 2,76 (s, 1 H), 2,31 - 2,14 (m, 2H), 2,01 (t, J = 9,1 , 1 H), 1 ,79 -1 ,70 (m, 1 H), 1 ,47 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,17 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 423 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de compuestos t-rápido y t-lento: A la mezcla diastereomérica de aminas secundarias tg-rápido y tg-lento disueltas en CH3CN (7,96 mL) se añadió cianoborhidruro de sodio (151 mg, 2,41 mmol) y después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente, se añadió formaldehído acuoso (0,30 mL, 4,0 mmol, 37% p/p). La mezcla se agitó vigorosamente durante 6 h, se neutralizó con ácido acético glacial (0,40 mL), se concentró, se lavó con NaOH 1 N y se extrajo con EtOAc (3x). El extracto orgánico combinado luego se secó (IS^SC ), se filtró y se concentró. El residuo se purificó y se separó por HPLC en fase inversa para dar los productos puros deseados (af + ag), cuya estereoquímica absoluta debe ser asignada aún: (t-rápido, isómero de elución más rápida): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,60 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,8, 2H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 6,15 (t, J = 5,7, 1 H), 3,97 (d, J = 6,5, 1 H), 3,87 - 3,80 (m, 2H), 3,76 - 3,55 (m, 4H), 3,43 - 3,33 (m, 3H), 3,16 - 3,00 (m, 3H), 2,30 (dd, J = 11 ,9, 5,9, 1 H), 2,19 (s, 4H), 1 ,84 (t, J = 10,8, 1 H), 1 ,62 (d, J = 12,8, 1 H), 1 ,36 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H); LC-MS: m/z = + 437 (M+H)+; (t-lento, isómero de elución más lenta): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,8, 2H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1 H), 4,01 - 3,82 (m, 4H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,34 (s, 4H), 3,16 - 3,01 (m, 3H), 2,33 (td, J = 1 1 ,9, 5,8, 1 H), 2,16 (s, 4H), 1 ,85 - 1 ,76 (m, 1 H), 1 ,69 - 1 ,61 (m, 1 H), 1 ,09 - 1 ,02 (m, 6H); LC-MS: m/z = + 437 (M+H)+.

Ejemplo 371 ti-rápido ti-lento Síntesis de compuestos ti-rápido y ti-lento: Los compuestos ti-rápido y ti-lento se prepararon por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplo 370, sustituyendo el formaldehído con acetaldehído en la etapa 2: LC—MS: m/z = + 451 (M+H)+. tj-rápido tj-lento Síntesis de compuestos tj-rápido y tj-lento: Los compuestos tj-rápido y tj-lento se prepararon por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplo 370, sustituyendo el formaldehído con oxetan-3-ona en la etapa 2: LC-MS: m/z = + 479 (M+H)+. tk-rápido tk-lento Síntesis de compuestos tk-rápido y tk-lento: Los compuestos tk-rápido y tk-lento se prepararon por medio de los procedimientos descritos en los Etapa 1 del Ejemplo 370 y tal como se describió en el Ejemplo 2 sustituyendo la cloropirimidina con cloruro de ciclopropansulfonilo: LC-MS: m/z Ejemplo 374 tl-rápido tl-lento Síntesis de compuestos tl-rápido y tl-lento: Los compuestos tl-rápido y ti-, lento se prepararon por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplo 370 y tal como se describió en el Ejemplo 2 bi sustituyendo la cloropirimidina con cloruro de metansulfonilo: LC-MS: m/z = + 501 (M+H)+.

Síntesis del compuesto tm: El compuesto tm se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplo 370 y tal como se describió en el Ejemplo 2 sustituyendo la cloropirimidina con 2-yodopropáno en el Ejemplo 2. El producto final se aisló como una mezcla 1 :1 de diastereómeros: LC-MS: m/z = + 465 (M+H)+.

Ejemplo 376 Síntesis del compuesto tn: El compuesto tn se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 370 y 2. El producto final se aisló en forma de una mezcla 1 :1 de diastereómeros: LC-MS: m/z = + 501 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-{4-{(1 R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3)2)1]octan-8-il)-7-; (oxetan-3-il)-516,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-¡l)fenil)-3-etilurea (tp): El compuesto del título (tp) se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2)4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano en el Ejemplo 1 y el formaldehído con oxetan-3-ona en la etapa 2 del Ejemplo 370: LC-MS: m/z = + 465 (M+H)+.

Ejemplo 378 Síntesis de 1-(4-(4-{(1 R)5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2>1]octan-8-il)-7-(6-metilpirimidin-4-il)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil^ (tq): El compuesto tq se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-dicloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H>-carboxilato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo y la morfolina con clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano en el Ejemplo 1 y sustituyendo la cloropirimidina con 4-cloro-6-metilpirimidina en el Ejemplo 2: LC-MS: m/z = + 501 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(4-{(1 R,5S)-3-oxa-8-azabiciclo[3,2I1]octan-8-il)-7-isopropil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (tr): El compuésto del título tr se preparó por medio de los procedimientos descritos en los Ejemplos 1 y 2, sustituyendo el 2,4-d¡cloro-5H-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6(7H)-carboxilato de ter-butilo con 2,4-dicloro-5I6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-^1 carboxilato de ter-butilo y la morfolina con clorhidrato de 3-oxa-8-azab¡ciclo[3,2,1]octano en el Ejemplo 1 y sustituyendo la cloropirimidina con 2-yodopropano en el Ejemplo 2: LC— MS: m/z = + 451 (M+H)+.

Ejemplo 380 Síntesis de 1-etil-3-(4-(5-morfolino-2-(oxazol-4-carbonil)-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)fenil)urea (ts): Al ácido oxazol-4-carboxílico (0,0106 g, 0,0000937 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,460 mL, 0,00594 mol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,0125 g, 0,0000925 mol) seguido de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropilJ-N'-etilcarbodiimida (0,0184 g, 0,0000960 mol) seguido de ' Ñ,N-diisopropiletilamina (0,0286 mL, 0,000164 mol) y luego seguido de 1— etil— 3— (4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0242 g, 0,0000633 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,71 (d, J = 14,3, 2H), 8,59 (d, J = 1 ,0, 1 H), 8,20 (t, J = 9,1 , 2H), 7,49 (d, J = 7,4, 2H), 6,22 (t, J = 5,5, 1 H), 5,10 (s, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,81 (s, 1H), 3,73 (d, J = 4,3, 4H), 3,49 (d, J = 4,3, 4H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,77 (d, J = 26,3, 2H), 1 ,06 (t„ J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +478,2 (M+H)+. 1-etil-3-(4-(2-(2-hidroxi-2-metilpropanoil)-5-morfolino-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)fenil)urea (tu): ácido 2-hidroxiisobutírico (0,0388 g, 0,000373 mol), 1-^t¡l-3--(4-(4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrah¡drop¡r¡do[3,4--d]p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)fenil)urea (0,100 g, 0,000261 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0513 g, 0,000380 mol) y N,N-d¡met¡lformamida (1 ,80 mL, 0,0232 mol) se combinaron, se agitaron durante 5 minutos y luego a la mezcla clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0727 g, 0,000379 mol) se añadió seguido de N,N-düsopropiletilamina (0,1140 mL, 0,0006545 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,68 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,6, 1 H), 5,57 (s, 1H), 5,16 (s, 1 H), 4,54 (s, 1H), 4,09 (s, 1 H), 3,70 (d, J = 32,5, 5H), 3,48 (d, J = 4,1 , 4H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,70 (d, J = 24,2, 2H), 1 ,37 (s, 6H), 1 ,12 - 0,99 (m, 3H). LC/MS-m/z +469,3 (M+H)+.

(R)-1-et¡l-3-(4-(2-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-5-morfolino-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)fenil)urea (tv): ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (0,0137 g, 0,0000900 mol) 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0251 g, 0,0000656 mol) 1-hidroxibenzotriazol (0,0133 g, 0,0000984 mol) y ?,?-dimetilformamida (0,46 mL, 0,0059 mol) se combinaron, se agitaron durante 5 minutos y a esta mezcla de reacción se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi¡m¡da (0,0177 g, 0,0000923 mol) seguido de N,N-düsopropilet¡lam¡na (0,0286 mL, 0,000164 mol). La mezcla de1 reacción se agitó durante la noche y se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,16 (dd, J = 15,3, 8,7, 2H), 7,51 - 7,24 (m, 7H), 6,19 (t, J = 5,5, 1 H), 5,83 (d, J = 27,0, 1 H), 5,52 (s, 1 H), 4,77 - 4,34 (m, 2H), 3,69 (t, J = 11 ,3, 4H), 3,65 - 3,39 (m, 4H), 3,16 - 3,05 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 1 H), 2,30 (dd, J = 17,9, 9,1 , 1 H), 1 ,05 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +517,3 (M+H)+.

(S)-1-etil-3-(4-(2-(2-hidroxi-2-fenilacetil)-5-morfolino-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)fenil)urea (tv2): ácido (S)-2-hidroxi-2-fenilacét¡co (0,0143 g, 0,0000940 mol) 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0252 g, 0,0000659 mol) 1-hidroxibenzotriazol (0,0127 g, 0,0000940 mol) y N,N-dimet¡lformamida (0,46 mL, 0,0059 mol) se combinaron y se agitaron durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0175 g, 0,0000915 mol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,0286 mL, 0,000164 mol) y la solución resultante se agitó durante la noche. La solución de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,16 (dd, J = 15,3, 8,7, 2H), 7,51 - 7,23 (m, 7H), 6,19 (t, J = 5,6, 1 H), 5,83 (d, J = 30,5, 1 H), 5,53 (d, J = 8,0, 1H), 4,78 - 4,33 (m, 2H), 3,71 (d, J = 3,7, 4H), 3,65 - 3,41 (m, 4H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,73 - 2,56 (m, 1 H), 2,30 (dd, J = 18,0, 9,0, 1 H), 1 ,05 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +517,3 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(5-morfolino-2-(tiazol-2-carbonil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)fenil)urea (tw): A 1-etil-3-(4-(4— morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,101 g, 0,000264 mol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ,80 mL, 0,0232 mol) se añadió piridina seca (0,111 mL, 0,00137 mol) seguido de cloruro de 1 ,3-tiazol-2-carbonilo (0,0818 g, 0,000554 mol). La solución de reacción se agitó durante la noche. La muestra se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en , diclorometano) y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,20 (t, J = 8,5, 2H), 8,11 (q, J = 2,9, 2H), 7,49 (dd, J = 8,7, 4,7, 2H), 6,19 (d, J = 2,9, 1 H), 5,48 (s, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,48 (s, 1H), 3,87 (d, J = 4,9, 1 H), 3,80 - 3,68 (m, 4H), 3,49 (d, J = 4,1 , 4H), 3,12 (p, J = 6,6, 2H), 2,82 (d, J = 23,8, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +494,2 (M+H)+ · . ' Síntesis de N-(4-(5-morfolino-2-(p¡rimidin-2-il)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolin— 7— il)fenil)— 1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (tx): Etapa 1 -Síntesis de 1-(2-am¡nofenil)-3-(4-{4-morfolino-7-(pirim¡din-2-¡l)-5)6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)tiourea: A 4-{4-morfol¡no-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3I4-d]pirimidin-2-il)anili (0,099 g, 0,00025 mol) en cloroformo (0,940 mL, 0,0117 mol) se añadió un volumen igual de NaHC03 saturado, se añadió dicloruro carbonotioico (0,030 mL, 0,00039 mol) en cloroformo (0,240 mL, 0,00300 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego las capas se dejaron separar. La capa de cloroformo se lavó dos veces con NaCI saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. A esta mezcla cruda se añadió cloruro de metileno seco (5,00 mL, 0,0780 mol) seguido de 1 ,2-bencendiamina (0,0275 g, 0,000254 mol). La muestra se agitó durante 30 minutos, pero no se formó producto. A la mezcla de reacción se añadió metanol seco (5,00 mL, 0,123 mol) y la solución resultante se agitó durante la noche que produjo el producto como evidencia por pico de masa de LC-MS. La mezcla de reacción cruda se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-5% de MeOH en diclorometano y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,84 (s, 1H), 9,20 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,28 (d, J = 8,7, 2H), 7,69 (d, J = 8,6, 2H), 7,11 (dd, J = 7,8, 1 ,3, 1 H), 6,97 (t, J = 7,4, 1H), 6,75 (d, J = 8,0, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,57 (t, J = 7,5, 1 H), 4,95 (s, 2H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,3, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 4H), 3,54 - 3,47 (m, 4H), 2,77 (d, J = 4,9, 2H). LC/MS-m/z +540,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto tw: 1-(2-aminofenil)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡mid¡n-2-il)fenil)t¡ourea (0,053 g, ' 0,000098 mol), óxido de mercurio amarillo (II) (0,0450 g, 0,000208 mol), : octaazufre (0,0061 g, 0,000024 mol) y etanol (2,00 mL, 0,0342 mol) se ' combinaron, luego se calentó a 78 °C durante 2 horas, luego se filtró a través de celite y se concentró. Se añadieron óxido de mercurio (II) (0,0658 g, 0,000304 mol), octaazufre (0,0111 g, 0,0000433 mol) y etanol (2,00 ml_, 0,0342 mol) se añadieron una vez más a la muestra, se calentó a 78 °C durante 1 hora, se filtró a través de celite, se concentró para proporcionar el producto deseado, que se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,81 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 4,3, 2H), 8,32 (d, J = 8,2, 2H), 8,16 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,3, 2H), 7,35 (d, J = 21 ,2, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,70 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,75 (s, 4H), 3,49 (s, 4H), 2,76 (s, 2H). LC/MS-m/z +506,3 (M+H)+ Síntesis de N-(4-(4-morfolino-7-(pir¡midin-2-¡l)-5, 6,7,8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina (ti); y 1-(4-(4- morfolino-7-(p¡rim¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- i]pirimidin-2-¡l)fe 1H-imidazol-2-amina (tz): Etapa 1 - Síntesis de 1-(4-(4-morfolino-7-(pirimid¡n-2-il)-5,6,7,8- tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)tiourea: A 4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2- il -5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)anilina (0,0968 g, 0,000248 mol) en cloroformo (0,940 ml_, 0,0117 mol) se añadió un volumen igual de NaHC03 saturado y dicloruro carbonotioico (0,030 ml_, 0,00039 mol) en cloroformo (0,240 ml_, 0,00300 mol). La solución resultante se agitó durante 30 minutos, luego las ; capas se dejaron separar. La capa de cloroformo se lavó dos veces con NaCI saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. Al residuo crudo se añadió metanol seco (3,00 mL, 0,0740 mol) seguido de 7,0 M de amoníaco en metanol (0,110 mL). La solución resultante se agitó durante 3 horas seguido de la adición de más cloruro de metileno seco (3,00 mL, 0,0468 mol) y 7,0 M de amoníaco en metanol (0,110 mL). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. A la mañana siguiente, se añadieron 7,0 M de amoníaco en metanol (0,110 mL) y cloruro de metileno seco (3,00 mL, 0,0468 mol) a la mezcla de reacción y la solución resultante se agitó durante 3 horas. La muestra se filtró al vacío y el sólido se lavó con diclorometano. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,29 (d, J = 8,6, 2H), 7,58 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,2, 2H), 3,73 (d, J = 4,3, 4H), 3,50 (d, J = 4,4, 4H), 2,77 (s, 2H). LC/MS-m/z +449/2 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 4-(4-morfolino-7-(pir¡m¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilcarbamimidotioato de metilo: 1-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)tiourea (0,0696 g, 0,000155 mol) en metanol seco (2,00 mL, 0,0494 mol) se añadió yoduro de metilo (0,01110 mL, 0,0001783 mol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió acetona (2,00 g, 0,0344 mol) y la mezcla se agitó durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió más yoduro de metilo (0,01 10 mL, 0,0001783 mol) y la solución de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 2 días, seguido de posterior adición de yoduro de metilo (0,330 mL, 0,00530 mol). La solución de reacción se agitó a 40 °C durante 1 hora más. La solución de reacción se concentró y se cromatografió en gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,43 (t, J = 7,5, 2H), 8,37 (d, J = 4,7, 2H), 7,22 (d, J = 8,1 , 2H), 6,55 (t, J = 4,7, 1 H), 4,98 (s, 2H), 4,06 (t, J = 5,3, 2H), 3,88 - 3,82 (m, 4H), 3,55 -3,50 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,1 , 2H), 2,62 (s, 3H). LC/MS-m/z +463,3 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de compuestos ty y tz: 1 4-(4-morfolino-7-(pirim¡din-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4- i]pirimidin-2-il)fenilcarbamimidotioato de metilo (0,070 g, 0,00015 mol) en 1-propanol (5,00 mL, 0,0669 mol) se añadió 2,2-dietoxi-etanamina (0,0664 mL, 0,000454 mol) se calentó a 97 °C durante 2 horas. En este momento, se añadió una porción adicional de 2,2-dietoxi-etanamina (0,0222 mL, 0,000152 mol) a la mezcla de reacción y se agitó durante 1 hora a 97 °C. Después de este tiempo, se añadió una porción de 2,2-dietoxi-etanamina adicional (0,0222 mL, 0,000152 mol) a la mezcla de reacción y se calentó a 97 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío durante la noche. El producto crudo se enfrió a 0 °C y luego se añadieron 10,0 M de cloruro de hidrógeno en agua (2,00 mL), se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 6 horas, luego se vertió en hielo y a la solución de hielo se añadió NaHC03 saturado hasta que el pH fuera de aproximadamente 9. La solución acuosa se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para proporcionar el producto crudo que se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y luego se purificó por HPLC. 1-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina (tz) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,44 (t, J = 6,7, 3H), 8,23 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,7, 2H), 6,93 (d, J = 1 ,5, 1 H), 6,71 (t, J = 4,7, 1 H), 6,59 (d, J = 1 ,5, 1 H), 5,52 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (t, J = 5,1 , 2H), 3,74 (d, J = 4,5, 4H), 3,52 (d, J = 4,4, 4H), 2,79 (s, 2H). LC/MS-m/z +456,2 (M+H)+; y N-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4?d]pirimidi ¡l)fenil)-1 H-im¡dazol-2-am¡ria (ti) LC/MS-m/z +456,2 (M+H)+.

Síntesis de 3-metil-6-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8- tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-¡l)fen¡lamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (ua): 4- (4-morfolino-7--(p¡rimid¡n-2-¡l)-5,617,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡ (0,0183 g, 0,0000470 mol) 6-cloro-3-met¡lp¡rimid¡n-2,4(1 H,3H)-d¡ona (0,0080 g, 0,000050 mol) N,N-diet¡lanilina (0,0163 mL, 0,000103 mol) y ácido acético (0,0040 mL, 0,000070 mol) se combinaron y la mezcla de reacción se calentó a 190 °C durante 30 minutos. El producto crudo se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H R N (400 MHz, DMSO) d 11 ,19 (s, 1 H), 9,04 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,34 (t, J = 6,8, 2H), 7,33 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,83 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,0, 2H), 3,73 (d, J = 4,4, 4H), 3,50 (d, J = 4,2, 4H), 3,09 (s, 3H), 2,76 (s, 2H). LC/MS- m/z +514,2 (M+H)+ (ub) Síntesis de 1.S-dimetil-e-í^^morfolino- -^pirimidin^-il^S.B./.e-tetrahidropirido[3,4^]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (ub): 4-(4-morfolinc— 7-(pir¡m¡din-2-il)-5,6,718-tetrah¡drop¡rtá^^ (0,0587 g, 0,000151 mol) 6-cloro-1 ,3-dimetilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (0,0287 g, 0,000164 mol) N.N-dietilanilina (0,0480 mL, 0,000301 mol) y ácido acético (0,01200 mL, 0,0002110 mol) se combinaron y la mezcla de reacción se calentó a 190 °C durante 3,5 horas. La solución de reacción se cromatografió a través de gél de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,68 (s, TH), 8,45 (d, J = 4,7, 2H), 8,38 (d, J = 8,6, 2H), 7,34 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,86 (d, J = 11 ,7, 3H), 4,00 (t, J = 5,1 , 2H), 3,74 (d, J = 4,4, 4H), 3,51 (d, J = 4,2, 4H), 3,45 (s, 3H), 3,13 (s, 3H), 2,77 (s, 2H). LC/MS-m/z +528,2 (M+H)+ Síntesis de ^4^4^0Tktl no-7-Íp m á n-2-\l)-5,6J,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (uc): 4-(4-morfolinc)-7-(pirimidin-2-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)ani (0,0626 g, 0,000161 mol) 6-clorouracilo (0,0243 g, 0,000166 mol) N.N-dietilanilina (0,0512 mL, 0,000322 mol) y ácido acético (0,01280 mL, 0,0002251 mol) se combinaron y la solución de reacción se calentó a 190 °C durante 30 minutos. La solución de reacción se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). Las fracciones combinados se concentraron y el material resultante se suspendió en DMF, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,37 (s, 1 H), 9,21 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,33 (d, J = 8,7, 2H), 7,32 (d, J = 8,6, 2H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 4,89 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,0, 2H), 3,73 (d, J = 4,3, 4H), 3,50 (d, J = 4,2, 4H), 2,77 (s, 2H). LC/MS-m/z +500,2 (M+H)+ Síntesis de 5-(4-morfolino-7-{pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)indolin-2-ona (ud): Etapa 1 - Síntesis de 4-morfolino-2-(2-oxoindolin-5-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)indolin-2-ona (0,133 g, 0,000513 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0380 g, 0,0000329 mol) carbonato de sodio (0,073 g, 0,00069 mol) y acetato de potasio (0,094 g, 0,00096 mol) se combinaron y el nitrógeno se purgó tres veces. A la solución de reacción se añadió 2-cloro-4-morfolino-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]p¡rimid¡n-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,150 g, 0,000423 mol) en acetonitrilo seco (2,00 ml_, 0,0383 mol) seguido de agua desoxigenada (1 ,20 ml_, 0,0666 mol) y la mezcla resultante se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas de Biotage I y luego se calentó a 90 °C durante la noche en un baño de aceite. La solución de reacción se diluyó con H2O, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). El material se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +452,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 5-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)indolin-2-ona: 4-morfolino-2-(2-oxoindolin-5-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (0,142 g, 0,000314 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (2,3 mL) se combinaron y se agitaron durante 2 horas, luego se concentraron y se secaron al vacío durante la noche. El material crudo se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo 6 veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró. El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +352,2 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto ud: 5-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin— 2— il)indolin— 2-ona (0,083 g, 0,24 mmol), 2-cloropirimidina (0,0406 g, 0,354 mmol), ?,?-dimetilformamida (4,00 mL, 51 ,6 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,164 mL, 0,945 mmol) se combinaron y la mezcla de reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM y se filtró al vacío. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,60 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,24 (d, J = 8,2, 1 H), 8,20 (s, 1H), 6,92 (t, J = 10,8, 1 H), 6,70 (t, J = 4,7, 1 H), 4,82 (s, 2H), 3,98 (t, J = 5,2, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 4H), 3,57 (s, 2H), 3,47 (d, J = 4,4, 4H), 2,75 (dd, J = 8,8, 3,8, 2H). LC/MS-m/z +430,2 (M+H)+.

Ejemplo 391 Síntesis dé 6-(7-bencil-4-morfol¡no-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)quinazolin-2-amina (ue): Etapa 1 - Síntesis de (6-bromoquinazolin-2-imino)dicarboxilato de di-ter-butilo: 6-bromoquinazol¡n-2-amina (0,492 g, 0,00220 mol), di-ter-butildicarbonato (2,4513 g, 0,011232 mol) y 4-dimetilaminopiridina (0,0151 g, 0,000124 mol) se combinaron y la mezcla resultante se calentó con un cañón de calor hasta que estuviera homogénea. La muestra se cromatografió a través de gel de sílice (80 g, 0-20% de EtOAc en hexanos) y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 9,35 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 2,0, 1 H), 8,00 (dd, J = 9,0, 2,1 , 1 H), 7,91 (d, J = 9,0, 1H), 1 ,48 - 1 ,39 (m, 24H). LC/MS-m/z +426,0 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)quinazol¡n-2-¡mino)dicarboxilato de di-ter-butilo: Tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (0,0100 g, 0,0000109 mol) y (2-bifenil)diciclohexilfosfina (0,0120 g, 0,0000342 mol) se combinaron y el nitrógéno se purgó tres veces y se añadió 1 ,4-dioxano seco (1,40 mL, 0,0179 mol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. El intermediario de bromuro de la etapa 1 (0,218 g, 0,000514 mol), boronato de éster bispinacólico (0,1580 g, 0,0006222 mol) y acetato de potasio (0,0880 g, 0,000897 mol) se combinaron en un recipiente diferente, que se purgó tres veces con nitrógeno. A esta mezcla de reacción luego se añadió ,4-dioxano (1 ,40 mL, 0,0179 mol). La mezcla de paladio luego se añadió a la solución de bromuro a través de una jeringa y la mezcla resultante se caléntó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-20% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado. LC/MS-m/z +472,2 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto ue: El éster de boronato de la etapa 2 (0,0440 g, 0^0000933' mol), tetrakís(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0288 g, 0,0000249 mql) carbonato de sodio (0,0125 g, 0,000118 mol) y acetato de potasio (0,0199 g, 0,000203 mol) se combinaron y la solución resultante se purgó tres veces con nitrógeno. A la mezcla de reacción se añadió 4-(7-bencil-2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfol¡na (0,0275 g, 0,0000797 mol) en acetonitrilo seco (0,370 mL, 0,00708 mol) seguido de agua desoxigenada (0,210 mL, 0,0116 mol) y la solución resultante se sometió a micróondas a 300 vatios, 150 °C durante 15 minutos en el micróondas Biotage. La solución de reacción se diluyó con H2O, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). La muestra se suspendió en DMF, se filtraron, se concentraron y se purificó por HPLC. H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,23 (s, 1 H), 8,70 (d, J = 1 ,8, 1H), 8,57 (dd, J = 8,9, 1 ,9, 1H), 7,95 (s, 1 H), 7,45 (d, J = 8,8, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 3H), 7,30 (t, J = 7,2, 1 H), 6,94 (s, 2H), 3,77 - 3,65 (m, 6H), 3,59 - 3,51 (m, 5H), 2,89 (s, 1 H), 2,73 (s, 2H), 2,68 (d, J = 4,9, 2H). LC/MS-m/z +454,2 (M+H)+ Ejemplo 392 Síntesis de e-Í^B-bencil-^morfolino-S.ej.e-tetrahÍdropirido^.S^ d]pirim¡d¡n-2-il)fenilamino)-3-metilpirimidin-2,4(1 H,3H)-d¡ona (uf): 4-(6-bencil-^morfolino-S.ej.S-tetrahidropirido .S-dlpirimidin^-i anilina (0,0379 g, 0,0000944 mol) acetato de paladio (II) (0,0038 g, 0,000017 mol) carbonato de cesio (0,0697 g, 0,000214 mol) 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-d¡met¡lxanteno (0,0208 g, 0,0000359 mol) y 6-cloro-3-met¡lpirim¡d¡n-2,4(1 H,3H)-d¡ona (0,0239 g, 0,000149 mol) se combinaron, y la mezcla de reacción se purgó tres veces con nitrógeno, seguido de la adición de 1 ,4-dioxano seco (0,700 mL, 0,00897 mol). La solución de reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 160 °C durante 40 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DIVISO) d 8,83 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,6, 2H), 8,23 (s, 1 H), 7,35 (d, J = 4,4, 4H), 7,29 (dd, J = 8,6, 4,5, 3H), 6,49 (s, 1 H), 5,02 (s, 1H), 3,67 (dd, J = 11,3, 7,1 , 6H), 3,44 (s, 2H), 3,40 - 3,36 (m, 4H), 3,08 (s, 3H), 2,86 (d, J = 5,7, 2H), 2,78 (t, J = 5,8, 2H). LC/MS-m/z +526,3 (M+H)+. (ug) Síntesis de 5-(4-morfolino-7-{pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4^ d]pirimidin— 2— il)— 1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (ug): Etapa 1 - Síntesis de 4-morfolino-2^2^xo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5^ il>-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-il)-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-2(3H)-ona (0,270 g, 0,00104 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0716 g, 0,0000620 mol) carbonato de sodio (0,140 g, 0,00132 mol) y acetato de potasio (0,155 g, 0,00158 mol) se combinaron y la mezcla de reacción se purgó tres veces con nitrógeno, seguido de la adición de 2-cloro-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,300 g, 0,000845 mol) en acetonitrilo seco (6,50 ml_, 0,124 mol) y agua desoxigenada (3,60 ml_, 0,200 mol). La reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 15 minutos en el microondas Biotage, luego se calentó a 90 °C en un baño de aceite y se agitó durante la noche. La solución de reacción se diluyó con H2O y diclorometano mientras se formaba un sólido. La muestra se filtró a través de un embudo de Buchner y la capa acuosa se extrajo tres veces con diclorometano. El sólido se combinó con los extractos orgánicos, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +453,3 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 5-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona: 4-morfolino-2-(2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il>-5,6-dih¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,382 g, 0,000844 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxaho (6,50 mL) se combinaron y se agitaron durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con NaHCO3 sat. y 10% de MeOH en diclorometano y la capa acuosa se extrajo 6 veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de, magnesio, se filtró, se concentró. El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación.

Etapa 3 - Síntesis del compuesto ug: 5-(4-morfolino-5,6,718-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona (0,297 g, 0,843 mmol), 2-cloropirimidina (0,145 g, 1 ,27 mmol), ?,?-dimetilformamida (10,0 mL, 129 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0,588 mL, 3,38 mmol) se combinaron. La solución de reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La solución de reacción se filtró y se lavó con diclorometano. LC/MS-m/z +431 ,2 (M+H)+ Síntesis de N-etil-5-(4-morfolino-7-(pir¡midin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol-2-amina (uh): Etapa 1 - Síntesis de 4-(2-(2-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-7-(pirimidin-2-il>-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina: 5-(4-morfolino-7-(pirimidin^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^jpirimidin^-il)-! H-benzo[d]im¡dazol-2(3H)-ona (0,225 g, 0,000523 mol) y cloruro de fosforilo (2,30 mL, 0,0247 mol) se combinaron, se calentaron a 106 °C durante la noche. La solución de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró, se añadió hielo, se añadió NaOH 5 M hasta pH 13, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, sé concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +449,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto uh: 4-{2-(2-cloro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-7-(pirimidin-2-il)-5,617,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (0,054 g, 0,00012 mol) y clorhidrato de etilamina (0,4678 g, 0,005737 mol) se combinaron, luego se añadió etanol (0,320 mL, 0,00548 mol) seguido de N,N÷-diisopropiletilamina (2,40 mL, 0,0138 mol). La mezcla de reacción se calentó a 160 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,34 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 1 ,3, 1 H), 8,04 - 7,97 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3, 1H), 6,80 (s, 1 H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,82 (s, 2H), 3,99 (t, J = 5,2, 2H), 3,80 - 3,72 (m, 4H), 3,48 (d, J = 4,4, 4H), 3,38 - 3,27 (m, 2H), 2,76 (d, J = 5,0, 2H), 1 ,19 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +458,3 (M+H)+ Síntesis de 6-(4-(6-bencil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidin-2-il)fenilamino)-3-metilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (u¡): 4-(7-bencil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)anilina (0,0500 g, 0,000124 mol) acetato de paladio (II) (0,0043 g, 0,000019 mol) carbonato de cesio (0,0921 g, 0,000283 mol) 4,5-bis(difenilfosfino)-9)9-dimetilxanteno (0,0255 g, 0,0000441 mol) y 6-cloro-3-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2,4(1 H,3H)-diona (0,0321 g, 0,000200 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió 1 ,4-dioxano seco (0,88 mL, 0,011 mol). La reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °G durante 160 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,36 (s, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,27 (d, J = 8.7, 2H), 7,42 - 7,34 (m, 4H), 7,28 (dd, J = 15.1. 7,8, 3H), 5,01 (s, 1 H), 3,72 (dd, J = 9,7, 5,0, 6H), 3,55 (s, 2H), 3,50 (d, J = 4,4, 4H), 3,08 (s, 3H). 2,68 (dd, J = 18,0, 4.8, 4H). LC/MS-m/z +528,3 (M+H)+ Síntesis de (S)-3-met¡l-6-(4-(4-(3-metilmorfol¡no)-7-(p¡ 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenita^ (uj): el compuesto uj se preparó de acuerdo con un procedimiento similar tal como se describió en el Ejemplo 387. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,85 (s, 1 H), 8,71 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,32 (d, J = 8,7, 2H), 7,31 (d, J = 8,7, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 5,04 (s, 1 H), 4,91 (d, J = 18,7, 1 H), 4,76 (d, J = 18,8, 1 H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,93 - 3,79 (m, 2H), 3,76 - 3,55 (m, 4H), 3,49 - 3,37 (m, 1 H), 3,09 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +526,3 (M+H)+ Ejemplo 397 Ácido 2-hidroxiisobutírico (0,0112 g, 0,000108 mol) (S)-3-metil-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (0,0325 g, 0,0000723 mol), 1-hidroxibenzotriazol (0,0155 g, 0,000115 mol) y N,N-dimetilformam¡da (2,00 mil, 0,0258 mol) se combinaron, se agitó durante 15 minutos, se añadió clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi¡m¡da (0,0210 g, 0,000110 mol) seguido de N,N-düsoprop¡letilamina (0,0314 ml_, 0,000180 mol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografio a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,85 (s, 1 H), 8,29 (d, J = 8,7, 2H), 7,33 (d, J = 8,7, 2H), 5,53 (s, 1 H), 5,00 (s, 1H), 4,64 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 6,6, 1H), 3,89 (d, J = 11 ,5, 1H), 3,65 (dt, J = 25,6, 12,2, 4H), 3,43 (t, J = 12,0, 1 H), 3,08 (s, 3H), 2,69 (d, J = 13,4, 2H), 1 ,37 (s, 6H), 1 ,27 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +536,3 (M+H)+.

Síntesis de (S)-3-met¡l-6-(4-(4-(3-met¡lmorfolino)-7-(t¡azol-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3>4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-2,4(1 H (ul): (S S-metil-e-Í^ S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridop^ d]pirimidin-2-¡l)fen¡lam¡no)pirim¡din-2,4(1 H,3H)-diona (0,0325 g, 0,0000723 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 0,0258 mol) se añadió piridina seca (0,030 mL, 0,00037 mol) seguido de cloruro de 1 ,3-tiazol-2-carbonilo (0,0300 g, 0,000203 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y luego se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,74 (s, 1 H), 8,69 (s, 1 H), 8,32 (t, J = 7,8, 2H), 8,13 - 8,04 (m, 2H), 7,31 (dd, J = 8,3, 4,7, 2H), 5,50 (dd, J = 75,0, 18,3, 1 H), 5,04 (d, J = 2,8, 1H), 4,79 (dd, J = 47,1, 18,7, 1 H), 4,67 - 4,28 (m, 1 H), 4,17 (d, J = 6,1 , 1 H), 4,05 - 3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,55 (m, 4H), 3,45 (dd, J = 17,5, 7,1 , 1 H), 3,09 (s, 3H), 2,82 (d, J = 22,7, 2H), 1 ,28 (d, J = 6,7, 3H). LC/MS-m/z +561 ,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-3-metil-6-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pir¡mid¡n-2-¡l)fenilam (um): Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-(1-met¡l-2,6-dioxo-1 ,2,3,6-tetrahidropirimidin-4-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6^ihidropirido[3,4- l]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SJ-ter-butilo: 2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-Duti|o (0,231 g, 0,000543 mol), acetato de paladio (II) (0,0242 g, 0,000108 mol) carbonato de cesio (0,366 g, 0,00112 mol) 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (0,1208 0,0002088 mol) y 6-cloro-3-metilpirimidin-2,4(1 H,3H)-diona (0,0922 g, 0,000574 mol) se combinaron, la solución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno y luego se añadió 1 ,4-dioxano seco (3,80 ml_, 0,0487 mol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 100 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 8,7, 2H), 7,30 (d, J = 8,7, 2H), 5,03 (s, 1 H), 4,47 (q, J = 18,4, 2H), 4,14 (d, J = 6,8, H), 3,87 (d, J = 11 ,7, 1 H), 3,72 - 3,56 (m, 5H), 3,50 - 3,37 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 2,67 (d, J = 1 ,8, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,28 (t, J = 8,5, 3H). LC/MS-m/z +550,3 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto um: 2-(4-(1-metil-2,6-d¡oxo-1 , 2,3,6-tetrahidropirim¡din-4-ilamino)fenil)-4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6-dih¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,196 g, 0,000357 mol) y 4,0 M dé cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (5,00 mL) se mezclaron y se agitaron durante 2 horas. La mezcla se concentró, se diluyó con NaHC03 saturado y se extrajo tres veces con 10% de. MeOH en diclorometano. La capa acuosa se liofilizó, se suspendió en MeOH, se filtró al vacío y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,95 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,7, 2H), 8,23 (s, 1 H), 7,28 (d, J = 8,7, 2H), 6,52 (s, 1 H), 5,02 (s, 1 H), 4,11 (d, J = 6,4, 1 H), 3,88 (d, J = 11 ,1 , 3H), 3,71 (dd, J = 11 ,3, 2,8, 1 H), 3,65 - 3,56 (m, 3H), 3,08 (s, 3H), 2,99 - 2,92 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,58 (s, 2H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +450,2 (M+H)+ Ejemplo 400 Síntesis de 3-(etilamino)-4-(4-^4--((S)-3-metilmorfolino)-7-(pirirnidin-2-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i fenilaminoJciclobutan-l ^-diona (un): Etapa 1 - Síntesis de (S)-3-etoxi-4-^4-(4-^3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)^ 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4?d]pirimidin-2-il)fenilamino)ciclobut-3-en-1 ,2-diona: (S)-4-^4-(3-metilmorfol¡no}-7-^p¡rim^ d]pirimidin-2-il)anilina (0,0660 g, 0,000164 mol) se suspendió en etanol (5,00 ml_, 0,0856 mol), luego se añadió 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0,0242 mL, 0,000164 mol) y se agitó durante la noche. Se agregaron 3,4-dietoxi-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0,0242 mL, 0,000164 mol) y trietilamina (0,0456 mL, 0,000327 mol) y se agitaron durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografio a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). La mezcla de reacción se suspendió nuevamente en etanol (5,00 mL, 0,0856 mol), luego se añadieron 3,4-dietox¡-3-ciclobuten-1 ,2-diona (0,0121 mL, 0,0000818 mol) y trietilamina (0,0228 mL, 0,000164 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas luego se concentró y se cromatografio a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,43 (d, J = 8,7, 2H), 8,37 (t, J = 4,8, 2H), 8,00 (d, J = 23,9, 1 H), 7,40 (d, J = 8,5, 2H), 6,55 (dd, J = 9,1 , 4,3, 1 H), 5,09 (dd, J = 18,8, 6,9, 1 H), 4,99 - 4,74 (m, 3H), 4,27 (dt, J = 12,9, 4,9, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 3,96 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,88 - 3,80 (m, 2H), 3,75 (td, J = 11 ,0, 2,9, 1 H), 3,69 (dd, J = 11 ,3, 1 ,8, 1 H), 3,62 (d, J = 13,8, 1H), 3,54 (ddd, J = 13,7, 10,7, 3,2, 1 H), 2,83 - 2,65 (m, 2H), 1 ,55 (t, J = 7,1 , 3H), 1 ,34 (t, J = 5,2, 3H). LC/MS-m/z +528,3 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto un: (S)-3-etoxi-4-(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-2-il)fen¡lamino)c¡clobut-3^ en-1 ,2-diona (0,087 g, 0,00016 mol), clorhidrato de etilamina (0,0780 g, 0,000956 mol) y etanol (8,00 mL, 0,137 mol) se combinaron, luego se añadió trietilamina (0,230 mL, 0,00165 mol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción sé concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,83 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,31 (d, J = 8,7, 2H), 7,72 (s, 1 H), 7,53 (d, J = 8,5, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,90 (d, J = 18,7, 1H), 4,75 (d, J = 18,6, 1 H), 4,14 (t, J = 9,3, 2H), 3,85 (dd, J = 20,6, 7,2, 2H), 3,74 - 3,55 (m, 6H), 3,44 (t, J = 11 ,9, 1 H), 2,75 (s, 2H), 1 ,31 - 1 ,15 (m, 6H). LC/MS-m/z +527,3 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(2-cianoetil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (uo): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino^-Ípirimidin^-ilJ-S.ej.e-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-il)anilina (0,0501 g, 0,000124 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0190 mL, 0,000136 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,080 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió ß-cianoetilamina (0,0546 mL, 0,000744 mol). La mezcla dé reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,98 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,52 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,62 (t, J = 5,9, 1 H), 4,90 (d, J = 18,6, 1 H), 4,73 (d, J = 18,7, 1 H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,92 - 3,77 (m, 2?), 3,73 - 3,67 (m, 1 H), 3,60 (t, J = 9,1 , 3H), 3,43 (d, J = 11 ,6, 1 H), 3,36 (m, 2H), 2,80 - 2,63 (m, 4H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +500,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidinH 2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (up): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7I8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (0,0501 g, 0,000124 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0190 mL, 0,000136 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,080 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió etanolamina (0,0450 mL, 0,000745 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,80 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,27 (t, J = 5,5, 1 H), 4,89 (d, J = 18,6, 1 H), 4,74 (dd, J = 14,1 , 8,8, 2H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,93 - 3,76 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11 ,3, 2,4, 1H), 3,60 (t, J = 9,1 , 3H), 3,50 - 3,37 (m, 3H), 3,17 (q, J = 5,6, 2H), 2,74 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +491 ,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (uq): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (0,0501 g, 0,000124 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0190 mL, 0,000136 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,080 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió aminociclobutano (0,0638 mL, 0,000745 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,59 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1H), 6,51 (d, J = 8,1 , 1 H), 4,89 (d, J = 18,7, 1H), 4,72 (d, J = 18,7, 1 H), 4,21 - 4,03 (m, 3H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11 ,2, 2,7, 1 H), 3,60 (t, J = 9,2, 3H), 3,41 (t, J = 12,7, 1 H), 2,74 (s, 2H), 2,20 (dt, J = 14,3, 5,1 , 2H), 1 ,92 - 1 ,77 (m, 2H), 1 ,60 (ddd, J = 21 ,1 , 13,6, 8,3, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +501 ,3 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(2)2-difluoroetil)-3-(4-(4-{3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ur): (S}-4-(4-^3-metilmorfolino)-7^pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4- l]piri 2— il)anilina (0,0501 g, 0,000124 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0190 mL, 0,000136 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno.tolueno, 0,080 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 2,2-difluoroetilamina (0,0604 mL, 0,000876 mol). La mezcla dé reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,94 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,23 (d, J = 8,8, 2H), 7,51 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,57 (t, J = 6,0, 1 H), 6,07 (tt, J = 56,1 , 3,8, 1H), 4,90 (d, J = 18,7, 1 H), 4,73 (d, J = 18,7, 1 H), 4,18 - 4,04 (m, 3H), 3,91 - 3,78 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11 ,3, 2,5, 1 H), 3,65 - 3,48 (m, 5H), 3,41 (dd, J = 17,7, 8,1 , 1 H), 3,17 (d, J = 3,4, 2H), 2,74 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +511 ,2 (M+H)+ Ejemplo 405 Síntesis dé (S)-1-(2-fluoroetil)-3--{ 3-metilmorfolino)-7-{pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (us): (S)-4-(4-(3-metilmorfol¡no)-7^pirim¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡rimW il)anilina (0,0501 g, 0,000124 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0190 mL, 0,000136 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,080 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 2-fluoroetanamina (0,0534 g, 0,000762 mol) seguido de trietilamina (0,1140 mL, 0,0008179 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó, por HPLC. LC/MS-m/z +493,2 (M+H)+ Ejemplo 406 Síntesis de (S)-1-(4-(7-formil-4-(3-metilmorfolino)-5)6(7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2-hidroxietil)urea (ut): (S)-2-(4- aminofen¡l)-4-(3-metilmorfol¡^^ carbaldehído (0,100 g, 0,000283 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0434 mL, 0,000311 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno.tolueno, 0,170 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió etanolamina (0,1020 mL, 0,001690 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +441 ,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(4-(7-formil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7l8- tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea (uv): < Etapa 1 - Síntesis de (S)-4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbaldehído: (S)-3-metil-4-(2-(4-nitrofenil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (0,302 g, 0,850 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3)3-tetrametiluronio (0,439 g, 1 ,37 mmol) y ácido fórmico (0,0510 mL, 1 ,35 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (4,00 mL, 51 ,6 mmol) seguido de N.N- diisopropiletilamina (0,880 mL, 5,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 55 °C durante 2 horas, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +384,1 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de (S)-2-(4-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbaldehído: (S)-4-(3-metilmorfol¡no)-2-{4 nitrofenil)-516-dihidropirido[3,4-d]p¡rim¡din-7(8H)-carbaldehído (0,313 g, 0,000816 mol) en tetrahidrofurano (20,0 mL, 0,246 mol) y metanol (10,0 mL, 0,247 mol) se hidrogenó usando el cubo H y Pd sobre C al 10% a una velocidad de flujo de 1 mL/min. LC/MS-m/z +354,4 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto uv: (S)-2-(4-am¡nofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbaldehído (0,100 g, 0,000283 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0434 mL, 0,000311 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,170 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (0,1340 mL, 0,001703 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,01 (s, 1 H), 8,27 - 8,17 (m, 3H), 7,52 (d, J = 8,8, 2H), 6,81 (d, J = 6,5, 1H), 4,66 - 4,39 (m, 2H), 4,08 (s, 1 H), 3,93 (ddd, J = 31 ,8, 19,1 , 10,1, 3H), 3,78 - 3,53 (m, 6H), 3,50 - 3,40 (m, 2H), 2,73 (s, 1 H), 2,64 (s, 1 H), 1 ,25 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +479,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(4-(7-acetil-4-(3-met¡lmorfolino)-5)6,7;8- tetrah¡drop¡rido[3,4-^]p¡r¡m¡din-2-¡l)fen¡l)-3-(2-hidrox¡etil)urea (uw): (S)-1-(2-(4-am¡nofenil}-4-(3-met¡lmorfol¡TO ¡l)etanona (0,100 g, 0,000272 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0416 mL, 0,000299 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,1580 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió etanolamina (0,0986 mL, 0,00163 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,80 (d, J = 5,5, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,7, 3,1 , 2H), 7,69 (s, 1 H), 7,48 (d, J = 8,5, 2H), 6,26 (s, 1 H), 4,69 - 4,57 (m, 2H), 4,48 (d, J = 18,7, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 9,4, 1H), 3,62 (ddd, J = 22,1 , 21 ,5, 8,2, 6H), 3,46 (t, J = 5,7, 2H), 3,17 (dd, J = 11 ,1 , 5,5, 2H), 2,75 (s, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,09 (d, J = 27,2, 3H), 1 ,31 - 1 ,21 (m, 3H).

Síntesis de (S)-1-(4-(7-acetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]p¡r¡midin-2-il)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea (ux): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-2-(4-nitrofenil)-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona: (S)-3-met¡l-4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)morfolina (0,301 g, 0,847 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (4 mL, 50 mmol) se añadió N,N-diisoprop¡letilamina (0,44 mL, 2,5 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0900 mL, 1 ,26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,55 (t, J = 8,6, 2H), 8,29 (dd, J = 9,0, 2,3, 2H), 4,68 (d, J = 8,9, 1 H), 4,16 - 4,02 (m, 1 H), 3,97 (dd, J = 10,7, 7,5, 2H), 3,86 - 3,79 (m, 1H), 3,78 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,50 (m, 3H), 2,74 (dd, J = 25,0, 5,1 , 2H), 2,23 (s, 3H), 1 ,40 - 1 ,34 (m, 3H). LC/MS-m/z +398,1 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-am¡nofenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona: (S)-1-(4-(3-metilmorfolino)-2-(4-nitrofenil)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-il)etanona (0,297 g, 0,000747 mol), paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, paladio:negro de carbón, 0,149 g) y etanol (10,0 mL, 0,171 mol) se combinaron bajo N2, luego se purgó con H2 y se agitó durante 3 horas, luego se purgó con N2, se filtró a través de celite y se concentró. La LC-MS muestra la conversión incompleta. La mezcla de reacción se purgó con N2, se añadió paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, paladio:negro de carbón, 0,147 g) y etanol (10,0 mL, 0,171 mol), se purgó con hidrógeno y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con N2, se añadió celite, se filtró a través de celite, se filtró a través de un disco filtrante y se concentró. El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +368,2 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto ux: (S)-1-(2-(4-aminofen¡l)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-d¡hidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona (0,100 g, 0,000272 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0416 mL, 0,000299 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,160 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 2,2,2-trifluoroetilamina (0,1280 mL, 0,001627 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,01 (d, J = 5,1 , 1 H), 8,21 (dd, J = 8,8, 2,7, 2H), 7,52 (d, J = 8,4, 2H), 6,82 (t, J = 6,4, 1 H), 4,74 - 4,43 (m, 2H), 4,16 (s, 1H), 4,00 - 3,85 (m, 3H), 3,64 (ddd, J = 19,4, 16,7, 9,4, 6H), 3,43 (d, J = 21 ,0, 2H), 2,76 (s, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,12 (s, 3H), 1 ,33 - 1 ,22 (m, 3H). LC/MS-m/z +493,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(2-hidrox¡etil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-propionili- S.ej.e-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-i feni urea (ui): (e)-1-(2-(F-aminofenil)-4-(3-metilmorfolino)-516^ihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)propan-1-ona (0,100 g, 0,000262 mol) en 1 ,4-dioxano seco (2,00 mL, 0,0256 mol) se añadió trietilamina (0,0402 mL, 0,000288 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,150 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió etanolamina (0,0950 mL, 0,00157 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,80 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J =. 8,6, 2H), 6,29 (s, 1 H), 4,75 - 4,55 (m, 2H), 4,47 (d, J = 18,2, 1 H), 4,11 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 12,4, 1 H), 3,70 (d, J = 11 ,5, 2H), 3,61 (d, J = 11 ,7, 3H), 3,44 (d, J = 16,7, 3H), 3,17 (dd, J = 11 ,3, 5,7, 2H), 2,73 (s, 1 H), 2,62 (s, 1H), 2,45 (dd, J = 14,7, 7,6, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,2, 3H), 1 ,04 (dd, J = 15,4, 7,6, 3H). LC/MS-m/z +469,3 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-propionil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-(2,2,2-trifluoroetil)urea (uz): l compuesto uz se sintetizó de acuerdo con la misma ruta del Ejemplo 409. 1H RMI I (500 MHz, DMSO) d 8,98 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,51 (d, J = 8,5, 2H), 6,82 (s, 1H), 4,64 (dd, J = 18,8, 11 ,9, 2H), 4,48 (d, J = 18,2, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,98 -3,84 (m, 3H), 3,70 (d, J = 10,4, 2H), 3,62 (d, J = 11 ,0, 4H), 3,44 (d, J = 14,1 , 2H), 2,74 (s, 1 H), 2,63 (s, 1 H), 2,48 - 2,42 (m, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,5, 3H), 1 ,04 (dd, J = 15,4, 7,6, 3H). LC/MS-m/z +507,3 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(isoxazol-3-il)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin- 2-il)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (va): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pi midi il)anilina (0,0795 g, 0,000197 mol) en 1 ,4-dioxano seco (1 ,50 mL, 0,0192 mol) se añadió trietilamina (0,0302 mL, 0,000217 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,120 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 3-aminoisoxazol (0,0874 mL, 0,00118 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, D SO) d 9,69 (s, 1 H), 9,12 (s, 1 H), 8,74 (d, J = 1 ,6, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,28 (d, J = 8,7, 2H), 7,57 (d, J = 8,7, 2H), 6,87 (d, J = 1 ,7, 1 H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,91 (d, J = 18,6, 1 H), 4,75 (d, J = 18,7, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 17,0, 9,4, 2H), 3,73 - 3,69 (m, 1 H), 3,66 - 3,58 (m, 3H), 3,43 (t, J = 10,8, 1 H), 2,75 (s, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,7, 3H). LC/MS-m/z +514,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-metil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)-1 H-1 ,2,4-triazol-5(4H)-ona (vb): Etapa 1 - Síntesis de (SH-fenox¡carbonil-3-(4-(4-(3-metilmorf (pirimid¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-^ éster fenílico del ácido carbonoclorhídrico (0,1450 mL, 0,00-1156 mol) en acetona (0,200 mL, 0,00272 mol) se añadió lentamente a tiocianato de potasio (0,1180 g, , 0,001214 mol) en acetona (0,780 mL, 0,0106 mol). La mezcla de reacción se calentó a 56 °C durante 10 minutos, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió a (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pir¡midin-2-il)anilina (0,158 g, 0,000392 mol) en acetona (5,00 mL, 0,0681 mol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró al vacío. El filtrado se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en hexanos). Las fracciones purificadas se combinaron con el sólido previamente filtrado. La mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,45 (s, 1 H), 9,29 (s, 1 H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,31 (d, J = 8,7, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,6, 2H), 6,78 - 6,72 (m, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,90 (d, J = 18,6, 1 H), 4,74 (d, J = 18,6, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,85 (t, J = 12,5, 2H), 3,64 (dt, J = 29,5, 10,2, 4H), 3,44 (d, J = 11 ,6, 2H), 2,75 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +583,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de (S)-1-metil-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidii -2-il)fe^^ El éster fenílico de la etapa 1 (0,265 g, 0,000455 mol) en tetrahidrofurano seco (3,40 mL, 0,0419 mol) se añadió N-metilhidrazina (0,0242 mL, 0,000455 mol) y se agitó durante la noche. Se añadió N-metilhidrazina (0,0484 mL, 0,000910 mol) y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 12,55 (s, 1 H), 9,91 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,34 (d, J = 8,7, 2H), 7,83 (d, J = 8,7, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 5,18 (s, 2H), 4,92 (d, J = 18,9, 1 H), 4,77 (d, J = 18,6, 1 H), 4,15 (dd, J = 15,6, 10,5, 2H), 3,88 (d, J = 7,6, 2H), 3,65 (dt, J = 27,2, 10,3, 4H), 3,44 (t, J = 10,5, 1 H), 3,09 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 1 ,27 (d, J = 6,7, 3H). LC/MS-m/z +535,4 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto vb: (SH-metil-N-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-7- (p¡rim¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡diri-2-il)fenilcarbamotioil)h¡drazincarboxam¡da (0,113 g, 0,000211 mol) y etanol (3,7 mL, 0,063 mol) se combinaron y la reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 150 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se cromatografió a través de gel de sílice (0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. ? RMN (400 MHz, DMSO) d 9,34 (s, 1H), 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,88 (d, J = 18,7, 1H), 4,73 (d, J = 18,7, 1 H), 4,17 - 4,04 (m, 2H), 3,91 - 3,79 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11 ,3, 2,6, 1H), 3,61 (dd, J = 9,9, 6,5, 3H), 3,43 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,23 (s, 3H), 2,73 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +501 ,2 (M+H)+ Ejemplo 414 Síntesis de (S)-1-(2-hidroxietil)-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ve): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-4-¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-HÍ]pirimidin-^ il)anilina (0,0700 g, 0,000173 mol) en 1 ,4-dioxano seco (1 ,50 mL, 0,0192 mol) se añadió trietilamina (0,0266 mL, 0,000191 mol) seguido de 20% de fosgeno én tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,100 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió etanolamina (0,0628 mL, 0,00104 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,82 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 13,0', 7,3, 3H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,96 (d, J = 5,4, 1 H), 6,30 (t, J = 5,6, 1 H), 4,76 (d, J = 18,6, 1 H), 4,64 (d, J = 18,3, 1 H), 4,13 (d, J = 6,9, 1 H), 4,01 (d, J = 12,8, 1?), 3,88 (d, J = 11 ,5, 1 H), 3,80 - 3,57 (m, 5H), 3,45 (m, 3H), 3,17 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,7, 3H). LC/MS-m/z +491 ,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(2-cianoetil)-3-(4-(4--(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vd): (S)-4-(4-(3-_ metilmorfolino^-Ípirimidin-^-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridofS^dlpirimidin^-il)anilina (0,0700 g, 0,000173 mol) en 1 ,4-dioxano seco (1 ,50 mL, 0,0192 mol) se añadió trietilamina (0,0266 mL, 0,000191 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,100 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió ß-cianoetilamina (0,0764 mL, 0,00104 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,94 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 8,17 (s, 1 H), 7,52 (d, J = 8,8, 2H), 6,96 (d, J = 5,5, 1 H), 6,58 (t, J = 5,9, 1 H), 4,76 (d, J = 18,3, 1 H), 4,65 (d, J = 18,0, 1 H), 4,13 (d, J = 6,6, 1 H), 3,99 (s, 1H), 3,88 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,81 - 3,55 (m, 7H), 3,46 - 3,32 (m, 1 H), 2,74 (d, J = 10,3, 2H), 2,70 (t, J = 6,4, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +500,3 (M+H)+.

Síntesis de (S -1-ciclobutil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-4-il)-S.ej.e-tetrahidropiridotS^dlpirimidin^-i feni urea (ve): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7^pir¡midin-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (0,0700 g, 0,000173 mol) en 1 ,4-dioxano seco (1 ,50 mL, 0,0192 mol) sé añadió trietilamina (0,0266 mL, 0,000191 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,100 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió aminociclobutano (0,0892 mL, 0,00104 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La LC—MS muestra la mayor parte del producto. La mezcla de reacción se concentró se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,56 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 16,1 , 7,5, 3H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,96 (d, J = 6,2, 1 H), 6,57 (d, J = 7,6, 1 H), 4,76 (d, J = 18,0, 1 H), 4,64 (d, J = 18,3, 1 H), 4,15 (dt, J = 15,6, 7,8, 2H), 4,00 (dd, J = 16,4, 8,3, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,80 - 3,57 (m, 5H), 2,75 (s, 2H), 2,20 (dt, J = 14,1 , 5,0, 2H), 2,10 (ddd, J = 10,1 , 7,6, 3,6, 1 H), 1 ,93 - 1 ,79 (m, 2H), 1 ,73 (dt, J = 11 ,9, 9,7, 1 H), 1 ,56 (m, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +501 ,3 (M+H)+ Ejemplo 417 Síntesis de (S)-1^isoxazol-3-il)-3-(4-^4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidiri-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vf): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7^pirimidin-4-il)-5,6J,8-tetrahidropirido[3>4-d]piri il)anilina (0,0700 g, 0,000173 mol) en 1 ,4-dioxano seco (1,50 mL, 0,0192 mol) se añadió trietilamina (0,0266 mL, 0,000191 mol) seguido de 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,100 mL). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 3-aminoisoxazol (0,0770 mL, 0,00104 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, D SO) d 9,70 (s, 1 H), 9,16 (s, 1 H), 8,77 (d, J = 1 ,6, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,29 (t, J = 7,5, 3H), 7,58 (d, J = 8,8, 2H), 7,11 (d, J - 6,4, 1 H), 6,88 (d, J = 1 ,7, 1 H), 4,85 (d, J = 18,4, 1 H), 4,74 (d, J = 18,5, 1H), 4,15 (d, J = 6,1 , 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,92 - 3,82 (m, 3H), 3,76 - 3,54 (m, 4H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 2J9 (s. 2H) ,27 (d, J = 6i7, 3H). LC/MS-m/z +514I2 (M+H)+ (vg) Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(1 ,3,5-triazin-2-il)-5,6,7, 8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vg): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-(4-(7-{4-cloro-1 >3>5-triazin-2-il)-4-(3-metilmorfolino)-5)6)7,8-tetrah¡drop¡rido[3,4-d]pm^ (S)-1-et¡l-3-(4-(4-(3-met¡lmorfol¡no)-5,6,7I8-tetrahtá^^ il)fenil)urea (0,128 g, 0,245 mmol) y 2,4-dicloro-1 ,3,5-triaz¡na (0,0596 g, 0,397 mmol) se combinaron, luego se añadió N,N-dimetilformamida (1 ,60 mL, 20,7 mmol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,0802 mL, 0,460 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +510,5 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de vg: (S)-1-(4-(7-(4-cloro-1 ,3,5-triazin-2-il)-4-(3-metilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridotS,^^ (0,147 g, 0,000288 mol), paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, paladio:negro de carbón, 0,116 g) y metanol (10,0 mL, 0,247 mol) se combinaron bajo N2, luego se purgó con hidrógeno, se calentó a 65 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó con N2, se añadió celite, se filtró a través de celite, se filtró a través de un disco filtrante, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,67 (d, J = 2,0, 2H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,21 (t, J = 5,6, 1 H), 4,91 (d, J = 18,6, H), 4,77 (d, J = 18,6, 1 H), 4,20 -4,02 (m, 2H), 3,87 (d, J = 12,5, 2H), 3,69 (d, J = 8,4, 1 H), 3,66 - 3,56 (m, 3H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,76 (s, 2H), 1 ,25 (d, J = 6,7, 3H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +476,2 (M+H)+.

Ejemplo 419 Síntesis de (S)-1^til-3-(2-metil-4-^4--(3-metilmorfolino)^7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (vh): Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-amino-3-metilfenil)-4-{3-met¡lmorfolino)-5)6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo: 2-cloro-4-(3-metilmorfolinoJ-S.e-dihidropiridofS.^lpirimidin^íSH^carboxilato de (S)-ter-butilo (0,363 g, 0,000983 mol), 2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolanr-2-il)anilina (0,275 g, 0,00118 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05680 g, 4.915E-5 mol) carbonato de sodio (0,1563 g, 0,001474 mol) y acetato de potasib (0,1447 g, 0,001474 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (5,29 mL, 0,101 mol) seguido de agua desoxigenada (3,04 mL, 0,169 mol) se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en CH2CI2, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió' a través de gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en hexanos). LC/MS-m/z +440,4 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)-3-metilfenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)^ter-butilo: 2-(4-amino-3-metilfenil)-4--(3-met¡lmorfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (0,357 g, 0,812 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (5,50 mL, 71 ,0 mmol) se añadió ?,?-düsopropiletilamina (0,212 mL, 1 ,22 mmol) seguido de isocianato de etano (0,0958 mL, 1 ,22 mmol) se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió á través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en hexanos). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,20 (d, J = 6,6, 2H), 7,57 (d, J = 7,3, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 4,84 - 4,62 (m, 2H), 4,54 (d, J = 18,6, 1 H), 4,06 (d, J = 5,4, 1 H), 3,96 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,86 - 3,66 (m, 4H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,48 - 3,40 (m, 1 H), 3,30 (p, J = 6,9, 2H)1, 2,68 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1 ,52 (s, 9H), 1 ,36 (t, J = 12,9, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +511 ,6 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(2-metil-4-(4-(3-metilmorfol¡no)-5>6,7>8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: 2-(4-(3-etilureido)-3-met¡lfenil>-4 -(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo (0,115 g, 0,225 mmol) en cloruro de metileno (5,0 mL, 78 mmol) se añadió ácido trifluoroacético (5,0 mL, 65 mmol) y se agitó durante 1 hora. La LC-MS mostró la mayor parte del producto y ningún material de partida. La mezcla dé reacción se concentró y se redisolvió en diclorometano, se añadió PS-carbonato y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró, se diluyó con NaHC03 saturado, se extrajo 3 veces con 10% de MeOH en diclorometano, se lavó tres veces con NaHC03 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,26 - 8,14 (m, 2H), 7,50 (d, J = 8,0, 1H), 6,07 (s, 1 H), 4,76 - 4,56 (m, 1 H), 4,17 - 4,02 (m, 2H), 3,99 - 3,90 (m, 1 H), 3,83 (dd, J = 11,2, 2,9, 1 H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 3,34 - 3,23 (m, 2H), 3,15 (dt, J = 12,0, 5,0, 1 H), 3,00 (dt, J = 13,7, 7,1 , 1 H), 2,65 (t, J = 5,2, 2H), 2,35 (d, J = 4,7, 3H), 1 ,32 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,13 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +411 ¡3 (M+H)+ Etapa 4 - Síntesis del compuesto vh: (S)-1-et¡l-3-(2-met¡l?4-(4-(3- metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidro (0,043 g, 0,10 mmol) y 2-cloropirimidina (0,0121 g, 0,106 mmol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió N,N-d¡metilformamida (1 ,50 mL, 19,4 mmol) y ?,?-diisopropiletilamina (0,0730 mL, 0,419 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,12 - 7,99 (m, 3H), 7,72 (s, 1 H), 6,67 (dt, J = 10,9, 5,0, 2H), 4,90 (d, J = 18,7, 1 H), 4,73 (d, J = 18,7, 1H), 4,14 (dd, J = 17,9, 5,1 , 2H), 3,93 - 3,77 (m, 2H), 3,71 (dd, J = 11,2, 2,5, 1H), 3,61 (d, J = 12,1 , 3H), 3,43 (dd, J = 18,5, 7,5, 1 H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,08 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +489,3 (M+H)+ Síntesis de 1-etil-3-(2-metil-4-(4-morfolino-7-pivaloil-5,6,7,8L tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vi): 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (0,042 g, 0,11 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 12,9 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0574 mL, 0,330 mmol) seguido de cloruro de 2,2-dimetilpropanoílo (0,0204 mL, 0,166 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1 H), 4,61 (s, 2H), 3,81 - 3,68 (m, 6H), 3,49 (d, J = 4,5, 4H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,69 (d, J = 12,7, 2H), 1 ,27 (s, 9H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +467,3 (M+H)+ Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de isopropilo (vj): 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,087 g, 0,23 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 12,9 mmol) a 0 °C se añadió ?,?G-diisopropiletilamina (0,1 190 mL, 0,6832 mmol) seguido de 1 ,0 M de cloroformiato de isopropilo en tolueno (0,340 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1 H), 4,84 (dt, J = 12,5, 6,2, 1 H), 4,49 (s, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,47 (d, J = 4,4, 4H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,68 (t, J = 5,0, 2H), 1 ,24 (d, J = 6,2, 6H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +469,3 (M+H)+ Ejemplo 422 (vk) Síntesis de 2^4-(3-etilureido)fenil)-4-rnorfolino-5,6-dihidropirido[3,4--d]pir¡midin-7(8H)-carboxilato de isobutilo (vk): 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0867 g, 0,227 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 12,9 mmol) a 0 °C se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,1190 mL, 0,6832 mmol) seguido de cloroformiato dé isobutilo (0,0442 mL, 0,341 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,6, 1 H), 4,52 (s, 2H), 3,86 (d, J = 6,5, 2H), 3,77 - 3,68 (m, 4H), 3,58 (s, 2H), 3,47 (d, J = 4,3, 4H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,73 - 2,62 (m, 2H), 1 ,92 (dp, J = 13,2, 6,6, 1 H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,93 (d, J = 6,7, 6H). LC/MS-m/z +483,3 (M+H)+.

Síntesis de Í-etil-3-(4-(7-(6-metilp¡rimidin-4-il)-4-morfolino-5>6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vi): 1-etil-3-(4-(4-morfolinó-5,6,7,8-tetrahidrdpirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0499 g, 0,000130 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 0,0129 mol) se enfrió a 0 °C, luego se añadió hidruro de sodio, dispersión al 60% en aceite mineral (3:2, hidruro de sodio:aceite mineral, 0,0109 g), se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 10 minutos, se añadió 4-cloro-6-metilpirimidina (0,0196 g, 0,000152 mol) se calentó a 60 °C durante 3 horas. LC-MS mostró algún producto presente, pero aún quedaba una cantidad de material de partida. La mezcla de reacción se calentó a 60 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y sé purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,44 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,86 (s, 1H), 6,16 (t, J = 5,6, 1H), 4,69 (s, 2H), 3,87 (s, 2H), 3,79 - 3,68 (m, 4H), 3,48 (d, J = 4,4, 4H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +475,3 (M+H)+ Síntesis de 1-(4-(7-(6-cianopirazin-2-il)-4-morfolino-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vm): 1— Etil-3— (4— (4— morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0513 g, 0,134 mmol) y 6-cloropirazin-2-carbonitrilo (0,0326 g, 0,234 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (0,910 mL, 1 ,8 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 300 vatios, 120 °C durante 30 minutos en el microondas Biotage. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,76 (s, 1H), 8,66 (s, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1 H), 4,75 (s, 2H), 3,90 (t, J = 5,3, 2H), 3,74 (d, J = 4,4, 4H), 3,50 (d, J = 4,3, 4H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,81 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +486,2 (M+H)+ Ejemplo 425 Síntesis de 1-{4-(7-(6-cloropirazin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vn): 1— Etil— 3— (4— (4— morfolino-S.ey.e-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i feni urea (0,0499 g, 0,130 mmol) y 2,6-dicloropirazina (0,0311 g, 0,209 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (0,911 mL, 11 ,8 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1H), 8,40 (s, 1 H), 8,22 (d, J = 8,8, 2H), 7,90 (s, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 4,69 (d, J = 16,4, 2H), 3,86 (t, J = 5,1 , 2H), 3,79 - 3,69 (m, 4H), 3,49 (d, J = 4,3, 4H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,80 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +495,2 (M+H)+ Síntesis de 1-(4-(7-(3-c¡anopiraz¡n-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vo): 1— Etil— 3— (4— (4— morfolino-S.ej.S-tetrahidropiridofS^dlpirimidin^-i feni urea (0,0506 g, 0,132 mmol) y 3-clorop¡razin-2-carbonitr¡lo (0,0338 g, 0,242 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (0,910 mL, 1 ,8 mmol) seguido de N,N-düsopropiletilam¡na (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,80 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 8,15 (d, J = 2,2, 1 H), 7,50 (d, J = 8,7, 2H), 6,30 (t, J = 5,5, 1 H), 4,86 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,74 (d, J = 4,3, 4H), 3,49 (d, J = 4,2, 4H), 3,12 (dt, J = 13,8, 7,1 , 3H), 2,85 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +486,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-(3-cloropirazin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vp): 1-Etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)urea (0,0496 g, 0,130 mmol) y 2,3-dicloropirazina (0,0204 mL, 0,196 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (0,910 mL, 11 ,8 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,30 (d, J = 2,5, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 8,01 (d, J = 2,5, 1H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,55 (d, J = 15,7, 2H), 3,82 - 3,63 (m, 6H), 3,56 -3,45 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,86 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +495,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-morfolino-7-(pirazin-2-carbonil)-5,6,7,8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vq): 1-Etil-3-(4-(4-morfolino÷-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0493 g, 0,000129 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,610 mL, 0,00788 mol) se añadió N,N diisopropiletilamina (0,0684 mL, 0,000393 mol), se enfrió a 0 °C, se añadió cloruro de pirazin-2-carbonilo (0,0312 g, 0,000219 mol), se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,98 - 8,91 (m, 1 H), 8,80 (dd, J = 5,3, 2,6, 1 H), 8,74 (d, J = 1 ,4, 1 H), 8,64 (d, J = 12,3, 1H), 8,18 (dd, J = 34,9, 8,7, 2H), 7,47 (dd, J = 20,0, 8,8, 2H), 6,20 - 6,09 (m, 1 H), 4,75 (d, J = 25,1 , 2H), 3,88 (t, J = 5,0, 1 H), 3,79 - 3,60 (m, 5H), 3,49 (d, J = 4,0, 4H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,77 (s, 2H), 1 ,06 (dd, J = 13,3, 7,0, 3H). LC/ S-m/z +489,2 (M+H)+.

Ejemplo 429 Síntesis de (S)-1^til-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-6-(rnetilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vr): clorhidrato de (S)— 1— etil— 3— <— (4-(3HTietilmorfolino}-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3^^ (0,1000 g, 0,2310 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,60 mL, 20,7 mmol) sé añadió N,N-diisopropiletilamina (0,161 mL, 0,924 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (0,0268 mL, 0,346 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1 H), 4,23 (dd, J = 31 ,8, 14,8, 2H), 3,97 - 3,91 (m, 1 H), 3,88 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,72 (dd, J = 11 ,4, 2,7, 1 H), 3,62 (dd, J = 10,0, 7,5, 3H), 3,49 - 3,38 (m, 3H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 3,03 (s, 3H), 2,99 (t, J = 6,3, 2H), 1 ,22 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +475,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(6-(c¡clopropilsulfonil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-etilurea (vs): clorhidrato de (S)— 1— etil— 3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrah¡dro (0,1000 g, 0,2310 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,60 mL, 20,7 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,161 mL, 0,924 mmol) seguido de cloruro de ciclopropansulfonilo (0,0354 mL, 0,347 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,6, 1H), 4,31 (q, J = 15,1 , 2H), 3,89 (dd, J = 12,2, 9,2, 2H), 3,75 - 3,52 (m, 5H), 3,44 (d, J = 5,0, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,99 (d, J = 3,7, 2H), 2,75 - 2,66 (m, 1H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,93 (dt, J = 13,8, 5,5, 4H). LC/MS-m/z +501 ,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(6-(2-metoxiacetil)— -(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vt): clorhidrato de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5>6,7,8-tetrahidropir¡do[4,3-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,1000 g, 0,2310 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,60 mL, 20,7 mmol) se añadió N.N-diisopropiletilamina (0,161 mL, 0,924 mmol) seguido de cloruro de metoxiacetilo (0,03160 mL, 0,3465 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +469,2 (M+H)+.

Ejemplo 432 H H (vu) Síntesis de 1-etil-3-{4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-carbonil)-5, 6,7,8-^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vu): pirimidin-2-carboxilato de sodio (0,0229 g, 0,000157 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,910 ml_, 0,0118 mol) se añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,0313 g, 0,000232 mol) seguido de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0409 g, 0,000213 mol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,0570 ml_, 0,000327 mol) y luego 1-etil-3-(4-^4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3)4-Hd]pirim¡din-2-il)fenil)urea (0,0493 g, 0,000129 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,99 - 8,94 (m, 1 H), 8,68 (d, J = 17,8, 1 H), 8,24 - 8,06 (m, 2H), 7,66 (td, J = 5,0, 2,2, 1 H), 7,54 - 7,39 (m, 2H), 6,22 - 6,11 (m, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,38 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 5,2, 1 H), 3,72 (dd, J = 10,3, 5,7, 4H), 3,49 (dd, J = 19,3, 4,3, 4H), 3,40 (d, J = 5,3, 1H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,80 (s, 1 H), 2,69 (s, 1 H), 1 ,13 - 0,98 (m, 3H). LC/MS-m/z +489,2 (M+H)+.

Ejemplo 433 H H (vv) Síntesis de (S)-1-(4-(6-(2-cianoacetil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3^]pirimidin— 2— il)fenil)— 3— etilurea (vv): a ácido cianoacético (0,0300 g, 0,000353 mol) en N.N-dimetilformamida seca (1 ,60 mL, 0,0207 mol) sé añadió 1-hidroxibenzotriazol (0,0488 g, 0,000361 mol) seguido de clorhidrato de N-ÍS-dimetilaminopropil^N'-etilcarbodiimida (0,0721 g, 0,000376 mol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,161 mL, 0,000924 mol) y luego clorhidrato de (S)-1-etil-3-(4-^4--(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[4,3-d]pirimidi il)fenil)urea (0,1000 g, 0,0002310 mol). La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice nuevamente (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DIVISO) d 8,69 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,6, 1 H), 4,65 (d, J = 15,7, 1H), 4,51 - 4,38 (m, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 3,96 - 3,84 (m, 2H), 3,80 - 3,56 (m, 5H), 3,44 (dd, J = 19,8, 12,6, 2H), 3,15 - 3,07 (m, 2H), 3,02 - 2,94 (m, 1 H), 2,84 (s, 1 H), 1 ,25 (t, J = 5,4, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +464,2 (M+H)+. (vw) Síntesis de 1-(4-(7-(3-cloropirazin-2-carbonil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)-3-et¡lurea (vw): a ácido 3-cloropirazin--. 2-carboxílico (0,0648 g, 0,000409 mol) en cloruro de metileno seco (1 ,50 mL, 0,0234 mol) se añadió N,N-dimetilformamida (0,00200 mL, 0,0000258 mol) seguido de cloruro de oxalilo (0,040 mL, 0,00047 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas, luego se concentró, se añadió 1-etil-3-(4-{4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,102 g, 0,000267 mol), N,N-dimet¡lformamida (1 ,80 mL, 0,0232 mol) y N,N-diisopropiletilamina (0,180 mL, 0,00103 mol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, D SO) d 8,76 (dd, J = 5,6, 2,5, 1 H), 8,70 - 8,60 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 39,6, 8,8, 2H), 7,47 (dd, J = 23,6, 8,8, 2H), 6,17 (dd, J = 13,2, 5,7, 1 H), 4,79 (s, 1H), 4,42 (s, 1 H), 3,91 (t, J = 5,4, 1H), 3,80 - 3,66 (m, 4H), 3,54 - 3,41 (m, 5H), 3,19 - 3,05 (m, 2H), 2,81 (t, J = 5,1 , 1 H), 2,69 (t, J = 5,0, 1 H), 1 ,06 (q, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +523,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-(5-cloropirazin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vx): 1— Etil— 3— (4— (4— morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0507 g, 0,132 mmol) y 2,5-dicloropirazina (0,0320 g, 0,215 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (0,910 mL, 11 ,8 mmol) seguido de N,N- düsopropiletilamina (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,5, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 8,02 (d, J = 2,5, 1 H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,6, 1 H), 4,57 (s, 2H), 3,79 - 3,65 (m, 6H), 3,50 (d, J = 4,3, 4H), 3,12 (dt, J = 14,1 , 7,1 , 2H), 2,86 (s, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +495,2 (M+H)+ Síntesis de 1-etil-3-(4-(4-morfol¡no-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (vi): Etapa 1 - Síntesis de 4-(2-(4-nitrofenil)-7-(2)2,2-trifluoroetil)-5,6)7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-¡l)morfolina: 4-(2-(4-nitrofenil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-4-il)morfolina (0,101 g, 0,296 mmol), triflato de trifluoroetanol (0,169 mL, 1 ,17 mmol) N,N-diisopropilet¡lamina (0,306 mL, 1 ,76 mmol), acetonitrilo seco (1 ,50 mL, 28,7 mmol) y ?,?-dimetilformamida seca (1 ,50 mL, 19,4 mmol) se combinaron, la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 140 °C durante 20 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-40% de EtOAc en hexanos). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 8,54 (d, J = 8,5, 2H), 8,28 (d, J = 8,2, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,89 - 3,82 (m, 4H), 3,63 - 3,53 (m, 4H), 3,23 (dd, J = 18,8, 9,2, 2H), 2,95 (d, J = 5,1 , 2H), 2,80 (s, 2H). LC/MS-m/z +424,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 4-(4-morfolino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡m¡din-2-il)an¡lina: 4-(2-{4-nitrofenil)-7-(2,2,2-tr¡fluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]p¡rimidin-4-il)morfol¡na (0,0800 g, 0,000189 mol) paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, paladio:negro de carbón, 0,1038 g) y metanol (20,0 mL, 0,494 mol) se combinaron bajo N2, luego se purgó con hidrógeno, se calentó a 65 °C y se agitó durante la noche. La mezcla dé reacción se purgó con N2, se añadió celite, se filtró a través de celite y se concentró. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,00 (d, J = 8,6, 2H), 6,58 (d, J = 8,6, 2H), 5,48 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,75 - 3,67 (m, 4H), 3,46 - 3,41 (m, 7H), 2,86 (d, J = 5,3, 2H), 2,67 (s, 3H). LC/MS-m/z +394,2 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto vi: 4-(4-morfolino-7-(2,2,2-trifluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (0,0743 g, 0,189 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) se añadió ?,? diisopropiletilamina (0,0494 mL, 0,284 mmol) seguido de isocianato de etano (0,0224 mL, 0,285 mmol) se calentó a 40 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió N,N-düsoprop¡letilamina (0,0494 mL, 0,284 mmol) e isocianato de etano (0,0224 mL, 0,285 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C durante 6 horas. La LC-MS no muestra una mejora. N,N-diisopropiletilamina (0,0988 mL, 0,567 mmol) e isocianato de etano (0,0446 mL, 0,568 mmol) se añadieron a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a 40 °C. Se agregaron ?,?-diisopropiletilamina (0,0988 mL, 0,567 mmol) e isocianato de etano (0,0446 mL, 0,568 mmol) y se agitó a 40 bC durante 6 horas. Se añadieron ?,?-düsopropiletilamina (0,0988 mL, 0,567 mmol) e isocianato de etano (0,0446 mL, 0,568 mmol) y se agitó durante la noche a 40 °C. Se agregaron ?,?-düsopropiletilamina (0,0988 mL, 0,567 mmol) e isocianatp de etano (0,0446 mL, 0,568 mmol) y se agitó a 40 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 3,82 (s, 2H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,45 (dt, J = 20,2, 7,3, 6H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,87 (t, J = 5,2, 2H), 2,70 (d, J = 5,1 , 2H), 1 ,05 (t, 3H). LC/MS-m/z +465,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-(7-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vz1); y 1-(4-(7-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4--d]pirimidin-2 i1)fenil)-3— etilurea (vz2): 1 -Etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0506 g, 0,132 mmol) y 2,4-dicloro-6-metilpirimidina (0,0360 g, 0,221 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilfoirnamida seca (0,910 mL, 11 ,8 mmol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,0456 mL, 0,262 mmol). La reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-100% de EtOAc en heptano) y luego se purificó por HPLC. 1-(4-(7-(4-cloro-6-metilpirimidin-2-il)-4-morfolino-S.GJ.e-tetrahidropiridop^-djpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (vz1): 1H RMN (500 MHz, DIVISO) d 8,62 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,71 (s, 1 H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,81 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 4H), 3,53 -3,41 (m, 4H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 2,75 (t, J = 5,2, 2H), 2,34 (s, 3H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +509,2 (M+H)+; 1-(4-(7-(2-cloro-6-metilpirimidin-4-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (vz2): H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2Hj, 6,88 (s, 1 H), 6,16 (t, J = 5,6, 1 H), 4,69 (s, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,78 - 3,69 (m, 4H), 3,56 - 3,43 (m, 4H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,77 (d, J = 4,6, 2H), 2,29 (s, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +509,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(4-(8,8-d¡met¡l-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)-3-etilurea (wa): Etapa 1 - Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8,8-dimetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo: 2-cloro-8,8-dimetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6-Hdih¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-c de (S)-ter-butilo (0,133 g, 0,000335 mol), éster pinacólico del ácido. [4-etilureido)fenil]borónico (0,1248 g, 0,0004301 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0378 g, 0,0000327 mol) carbonato de sodio (0,05327 g, 0,0005026 mol) y acetato de potasio (0,0548 g, 0,000558 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (2,800 mL, 0,05361 mol) seguido de agua desoxigenada (1 ,70 mL, 0,0944 mol) y se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,68 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,6, 1 H), 4,11 (d, J = 6,7, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,5, 1H), 3,69 (dd, J = 11 ,3, 2,6, 1H), 3,63 - 3,54 (m, 4H), 3,40 (dd, J = 18,0, 8,2, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,64 (d, J = 4,0, 2H), 1 ,75 (d, J = 1 ,0, 6H), 1 ,47 (s, 9H), 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +525,3 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis del compuesto wa: 2-(4-(3-etilureido)fen¡l)-8,8-dimetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,0861 g, 0,000164 mol) en cloruro de metileno (2,00 mL, 0,0312 mol) se añadió a ácido trifluoroacético (0,38 mL, 0,0049 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 4,02 (d, J = 6,9, 1 H), 3,86 (d, J = 11 ,1 , 1 H), 3,70 (dd, J = 11 ,2, 2,5, 1 H), 3,61 (t, J = 11 ,0, 2H), 3,44 (dd, J = 22,6, 9,4, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,90: -2,77 (m, 2H), 2,55 (t, J = 5,1 , 2H), 1 ,40 (d, J = 6,9, 6H), 1 ,22 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +425,2 (M+H)+.

Síntesis de 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8-metil-4-((S)-3-met¡lmorfolino -5,6r dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo (wb1); y 2-(4-(3-etilureido)fenil>-8-metil-4--<(S>--3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (wb2): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo: a 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropir¡do[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,4986 g, 1 ,352 mmol) en tetrahidrofurano seco (13,0 mL, 1.60E2 mmol) a -78 °C se añadió 1 ,6 M de n-butil-litio en hexano (5,00 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 minutos, luego se añadió gota a gota yoduro de metilo (0,500 mL, 8,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se añadió H20, se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-25% de EtOAc en hexanos): LC/MS-m/z +383,2 (M+H)+. Etapa 2 - Síntesis de compuestos wb1 y wb2: 2-cloro-8-metil-4-((S)-3- metilmorfolino)-5,6-d¡hidrop¡r¡do[3>4-d]p¡r¡m¡din-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,288 g, 0,000752 mol), éster pinacólico del ácido [4-etilure¡do)fen¡l]borónicÓ (0,2685 g, 0,0009253 mol) tetrakis(tr¡fen¡lfosfina)paladio (0) (0,0885 g, 0,0000766 mol) carbonato de sodio (0,1236 g, 0,001166 mol) y acetato de potasio (0,1260 g, 0,001284 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (6,50 ml_, 0,124 mol) seguido de agua desoxigenada (3,80 mL, 0,211 mol) y se calentó a 90 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC: diastereómero R (wb1): 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (t, J = 5,6, 1 H), 4,90 (s, 1 H), 4,14 (d, J = 6,8, 1 H), 4,05 (dd, J = 10,6, 5,3, 1 H), 3,87 (d, J = 10,3, 1 H), 3,80 (dd, J = 11 ,2, 2,8, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 1 H), 3,51 (dd, J = 17,2, 9,2, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 2H), 3,16 (t, J = 6,5, 1 H), 3,15 (s, 2H), 2,91 (s, 1 H), 2,84 -2,73 (m, 1 H), 2,56 - 2,45 (m, 2H), 1 ,52 - 1 ,43 (m, 9H), 1 ,07 (dt, J = 15,1 , 7,3, 6H). LC/MS-m/z +511 ,3 (M+H)+; diastereómero S (wb2): 1H RMN (500 MHz, DMSO)..5 8,61 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (t, J = 5,6, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 4,03 (dt, J = 16,0, 6,0, 3H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11 ,3, 8,8, 1 H), 3,57 (dt, J = 11 ,5, 6,7, 2H), 3,17 (d, J = 5,2, 2H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,86 - 2,75 (m, 1H), 2,44 (d, J = 15,2, 2H), 1 ,49 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,47 - 1 ,44 (m, 9H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +511 ,3 (M+H)+.

Ejemplo 440 Síntesis de 1-metil-4--{4-(7^6-metilpirimidin-4-il)-4-morfol¡no-5,6)7)8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirim¡d¡n-2-il)fenilamino)-1 H-im¡dazol-2(3H)-ona (wc): el compuesto wc se preparó de una manera análoga tal como se describió en el Ejemplo 413: 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,23 (s, 1 H), 8,44 (s, 1H), 8,23 (d, J = 8,8, 2H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 6,85 (s, 1 H), 4,74 (d, J = 18,5, 1 H), 4,64 (d, J = 18,2, 1H), 4,12 (s, 1 H), 3,96 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 12,0, 1 H), 3,77 (d, J = 5,5, 1 H), 3,70 (d, J = 8,4, 1 H), 3,67 - 3,57 (m, 3H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,74 (d, J = 5,1 , 2H), 2,30 (s, 3H), 1 ,27 (d, J = 6,7, 3H). LC/MS-m/z +515,2 (M+H)+ Ejemplo 441 Síntesis de (S)-2-ciano-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirim¡din-2-ilJ-S.ej.S-tetrahidropiridofS.^jpirimidin^-ilJfeni guanidina (wd): (S)-4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)anilina (0,0328 g, 0,0000813 mol) cianocarbonimidato de difenilo (0,0643 g, 0,000270 mol) y alcohol isopropílico (0,560 mL, 0,00732 mol) se combinaron, se calentaron a 90 °C y se agitaron durante 6 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió clorhidrato de etilamina (0,235 g, 0,00288 mol) y ?,?-diisopropiletilamina (0,566 ml_, 0,00325 mol), se calentó a 50 °C y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por HPLC. H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,15 (s, 1 H), 8,44 (d, J = 4,7, 2H), 8,28 (d, J = 8,6, 2H), 7,35 (d; J = 8,6, 3H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 4,91 (d, J = 18,6, 1H), 4,75 (d, J = 18,6, 1H), 4,13 (dd, J = 12,1 , 6,5, 2H), 3,92 - 3,80 (m, 2H), 3,73 - 3,57 (m, 4H), 3,49 -3,39 (m, 1 H), 2,76 (s, 2H), 2,53 - 2,47 (m, 2H), 1 ,25 (t, J =. 7,5, 3H), 1 ,12 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +499,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-((S)-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-7-(pirim¡din-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (we): Etapa 1 - 1-Etil-3-(4-((S)-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: 2-(4-(3-etilureido)fenil)-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropindo[3,4^]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,068 g, 0,00013 mol) en cloruro de metileno (1 ,60 ml_, 0,0250 mol) se añadió a ácido trifluoroacético (0,31 mL, 0,0040 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NaHCÓ3 saturado, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +411 ,3 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis del compuesto we: 1-Etil-3-(4-((S)-8-metil-4-((S)-3- metilmorfolino^S^J^-tetrahidropiridotS^dJpirimidin^-i feni urea (0,0225 g, 0,0000548 mol) 2-cloropirimldlna (0,0131 g, 0,0001 14 mol) N,N-düsopropiletilamina (0,01910 mL, 0,0001096 mol) y ?,?-dlmetilformamida seca (0,600 mL, 0,00775 mol) se combinaron y la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 1 hora en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +489,3 (M+H)+ Síntesis de (S)-6-(4-(7-acetil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡midin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (wf): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-(6-(benciloxi)pir¡d¡n-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimid¡n-7(8H)-il)etanona: (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4^3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-^ il)fenil)piridin-2-amina (0,100 g, 0,197 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 12,9 mmol) se añadió N.N-diisopropiletilamina (0,10 mL, 0,59 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0210 mL, 0,295 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,33 (s, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,8, 3,5, 2H), 7,68 (dd, J = 8,8, 4,6, 2H), 7,54 (t, J = 7,8, 1 H), 7,47 (d, J = 7,3, 2H), 7,39 (t, J = 7,3, 2H), 7,33 (d, J = 7,1 , 1 H), 6,47 (d, J = 7,8, 1 H), 6,27 (d, J = 7,8, 1 H), 5,39 (s, 2H), 4,74 - 4,52 (m, 2H), 4,45 (d, J = 18,8, 1 H), 4,12 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 11 ,5, 1 H), 3,67 (dd, J = 33,8, 13,0, 6H), 2,75 (s, 1 H), 2,62 (s, 1 H), 2,12 (d, J = 1 ,9, 3H), 1 ,33 - 1 ,20 (m, 3H). LC/MS-m/z +551 ,4 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto wf: (S)-1-(2-{4-{6-{benciloxi)piridin-2-¡lamino)fenil)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6?^ il)etanona (0,098 g, 0,00018 mol), paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, paladio:negro de carbón, 0,103 g), metanol seco (5,00 mL, 0,123 mol) y ácido acético (0,300 mL, 0,00528 mol) se combinaron bajo nitrógeno, luego se purgó con hidrógeno, se calentó a 65 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, sé concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,23 (s, 1 H), 9,13 (s, 1H), 8,21 (d, J = 8,6, 2H), 7,78 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,9, 1 H), 6,32 (s, 1 H), 5,99 (s, 1H), 4,71 - 4,43 (m, 2H), 4,10 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 11 ,2, 1H), 3,82 - 3,56 (m, 5H), 3,44 (dd, J = 26,9, 16,5, 2H), 2,75 (s, 1 H), 2,62 (s, 1 H), 2,13 (s, 3H), 1 ,26 (t, J = 5,9, 3H). LC/MS-m/z +461 ,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-6-(4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,718-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡lamino)piridin-2(1 H)-ona (wg): El compuesto wg se sintetizó de acuerdo con la misma ruta del Ejemplo 443. H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,22 (s, 1H), 9,08 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,9, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,00 (d, J = 7,3, 1 H), 4,13 (d, J = 6,6, 1 H), 3,88 (d. J = 12,2, 1 H), 3,65 (ddd, J = 30,6, 14,7, 6,5, 6H), 3,42 (d, J = 11 ,3, 1 H), 2,87 (dt, J = 12,9, 6,4, 1 H), 2,75 - 2,62 (m, 3H), 2,59 - 2,53 (m, 1 H), 1 ,24 (d, J = 6,4, 3H), 1 ,08 (d, J = 6,5, 6H). LC/MS-m/z +461 ,3 (M+H)+ Síntesis de 2-(4-(2-amino-5-metil-1 H-imidazol-1-il)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SHer_ butilo (wh): Etapa 1 - Síntesis de 1-(4-bromofenil)-5-metil-1 H-imidazol-2-amina: nitrato de 1-(4-bromofenil)guanidina (0,992 g, 3,58 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (12 mL, 150 mmol) se enfrió a 0 °C, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1 ,90 mL, 10,9 mmol) seguido de cloroacetona (0,258 mL, 3,24 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (12 mL, 150 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 días. La mezcla de reacción se vertió en hielo, se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 7,62 - 7,56 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 6,38 (d, J = 1 ,0, 1 H), 3,47 (s, 2H), 2,16 - 2,07 (m, 3H). LC/MS-m/z +252,3 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de 5-Metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-¡m¡dazol-2-amina: boronato de éster bispinacólico (0,216 g, 0,850 mmol), complejo de [1 ,1'-b¡s(d¡fenilfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) con diclorometano (1 :1 ) (0,231 g, 0,283 mmol) y acetato de potasio (0,184 g, 1 ,87 mmól) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió 1-(4-bromofenil)-5-metil-1H-imidazol-2-amina (0,138 g, 0,547 mmol) en dimetilsulfóxido seco (2,00 ml_, 28,2 mmol) se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano. La capa acuosa se lipfilizó, se suspendió con 10% de MeOH en diclorometano, se filtró y se concentró. El material resultante se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +218,0 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis del compuesto wh: 5-Metil-1-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina (0,164 g, 0,000548 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0931 g, 0,0000806 mol) carbonato de sodio (0,0887 g, 0,000837 mol) y acetato de potasio (0,1061 g, 0,001081 mol) sé combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces; se añadió 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡rimid¡n-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo (0,219 g, 0,000594 mol) en acetonitrilo seco (4,60 mL, 0,0881 mol) y agua desoxigenada (2,80 mL, 0,155 mol) y la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,38 (t, J ,= 8,8, 2H), 7,53 (d, J = 8,7, 2H), 6,62 (d, J = 1 ,0, 1 H), 5,41 (s, 2H), 4,52 (t, J = 15,6, 2H), 4,16 (d, J = 6,7, 1H), 3,89 (d, J = 10,8, 1H), 3,72 - 3,57 (m, 5H), 3,45 (dd, J = 17,3, 7,1 , 2H), 2,68 (d, J = 6,6, 2H), 1 ,99 (d, J = 0,9, 3H), 1 ,45 (d, J = 7,9, 9H), 1 ,27 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +506,3 (M+H)+ Síntesis de 1-etil-3-{4-{(R)-4-((S)-3-metilmorfolino)-8-oxo^ 5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea (wi1); y 1-etil-3-(4-((S ^(S)-3-metilmorfolino)-8-oxo-5,6,8,9,10l10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fehil)urea (wi2): Etapa 1 - Síntesis de 8-alil-2-cloro-4-((S)-3-met¡lmorfol¡no)-5,6-dihidropirído[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6^ihidropir¡do[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (0,5037 g, 1 ,366 mmol) en tetrahídrofurano seco (10,0 mL, 123 mmol) a -78 °C se añadió 1,6 M de n-butil-litio en hexano (1 ,10 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora', luego se añadió bromuro de alilo (0,350 mL, 4,04 mmol) gota a gota. La mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, agua se añadió lentamente y luego la mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. El extracto combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-30% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +409,1 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-8-(3-hidroxipropil)-4-((S)-3-metilmorfol¡no)-5>6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 8-alil-2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4--d]pirimidin-7(8H)--carboxilato de ter-butilo (0,504 g, 0,00123 mol) en tetrahídrofurano seco (10,8 mL, 0,134 mol) a 0 °C se añadió a 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (6,16 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (6,16 mL):. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. A continuación, se añadieron 10 mL de 50% de H2O2 y 10 mL de NaOH 1 M y la mezcla se agitó durante 1 hora, luego se extrajo tres veces con diclorometano. El extracto combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +427,3 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis de 2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-8-(3-oxopropil)-5>6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-8-{3-hidroxipropil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-d¡hidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H carboxilato de ter-butilo (0,387 g, 0,000906 mol) en cloruro de metileno seco (10,0 mL, 0,156 mol) se enfrió a 0 °C, luego se añadió clorocromato de piridinio (0,423 g, 0,00196 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-50% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +425,1 (M+H)+ Etapa 4 - Síntesis de ácido 3-(7-(ter-butoxicarbonil)-2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.ey.S-tetrahidropiridotS^dlpirimidin-S-i propanoico: 2-cloro-4-((S -3-metilmorfolino)-8-(3-oxopropil)-5,6-dihidropir¡do[3,4^]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (0,193 g, 0,000454 mol) en alcohol ter-butílico seco (10,0 mL, 0,104 mol) se añadió a 2,0 M de 2-metil-2-buteno en tetrahidrofurano (11 ,0 mL), luego se añadió clorito de sodio (0,132 g, 0,00146 mol) en agua (2,00 ml_, 0,111 mol) y un volumen equivalente de buffer de fosfato gota á gota. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se acidificó hasta pH3 añadiendo HCI 1 M, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano. El extracto combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +441 ,4 (M+H)+ Etapa 5 - Síntesis de ácido 3-(2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7)8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-8-il)propanoico: ácido 3-(7-(ter-butoxicarbonil)^ 2-cloro--4-((S)-3-metilmorfolino)-5I6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4^]pirimidin-8-il)propanoico (0,172 g, 0,000390 mol) en cloruro de metileno (5,00 mL, 0,0780 mol) se añadió a ácido trifluoroacético (0,90 mL, 0,012 mol) y se agitó durante 4 horas. La LC— MS muestra la mayor parte del producto. La mezcla de reacción se concentró y se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +341 ,1 (M+H)+.

Etapa 6 - Síntesis de 2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,10,10a-tetrahidropirimido[5,4-g]indolizin-8(9H)-ona: ácido 3-(2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.BJ.e-tetrahidropiridotS^dlpirimidin-e-i propanoico (0,110 g, 0,000323 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (11 ,0 mL, 0,142 mol) se añadió a PyBOP (0,546 g, 0,00105 mol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,282 mL, 0,00162 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con 10% de MeOH en diclorometano y agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +323,3 (M+H)+ Etapa 7 - Síntesis de compuestos wi1 y wi2: éster pinacólico del ácido [4- et¡lure¡do)fenil]borónico (0,1127 g, 0,0003884 mol) tetrak¡s(trifen¡lfosfina)palad¡o (0) (0,0382 g, 0,0000330 mol) carbonato de sodio (0,0584 g, 0,000551 mol) y acetato de potasio (0,0582 g, 0,000593 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió 2-cloro-4-((S)-3-metilmorfol¡no)-5,6, 10,10a-tetrahidropirimido[5,4-g]indolizin-8(9H)-ona (0,104 g, 0,000322 mol) en acetonitrilo seco (2,80 mL, 0,0536 mol) seguido de agua desoxigenada (1 ,60 ml_, 0,0888 mol) y la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 30 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano. El extracto orgánico combinado se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, sé cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en heptano, luego se cambió a 10% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. diastereómero R (wi1): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,68 (t, J = 8,2, 1 H), 4,11 (dt, J = 18,0, 9,1 , 2H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,55 (ddd, J = 32,3, 16,4, 6,7, 3H), 3,13 (ddd, J = 14,1 , 10,8, 6,2, 2H), 2,91 (t, J = 10,1 , 1 H), 2,80 - 2,56 (m, 3H), 2,51 (m, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 1 H), 1 ,88 (dt, J = 19,2, 9,7, 1 H), 1 ,10 - 1 ,01 (m, 6H). LC/MS-m/z +45 ,2 (M+H)+; y diastereómero S (wi2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (t, J = 5,6, 1H), 4,66 (t, J = 8,1 , 1 H), 4,09 (dd, J = 12,5, 5,2, 1H), 3,97 (d, J = 6,5, 1 H), 3,85 (d, J = 11 ,2, 2H), 3,70 (t, J = 10,2, 1H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,28 (d, J = 11 ,4, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,5, 1H), 2,84 - 2,72 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 21,1 , 8,9, 1 H), 2,56 - 2,40 (m, 2H), 2,37 -2,20 (m, 1 H), 1 ,86 (dt, J = 20,1 , 9,9, 1 H), 1 ,45 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,09 - 1 ,03 (m, 3H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-(4-(7-^6-cloropirimidin-4-il)-4-^3-metilrnorfolino)-S.ej.e-tetrahidropiridofS^lpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (wj): (S)-1— etil-3— <4— (4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-i (0,196 g, 0,376 mmol), 4,6-dicloropirimidina (0,112 g, 0,752 mmol) N,N-diisopropiletilamina (0,150 mL, 0,861 mmol) y ?,?-dimetilformamida seca (1 ,1 ml_, 14 mmol) se combinaron, la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 20 minutos en un microondas CEM. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DIVISO) d 8,69 (s, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,50 (d, J = 8,7, 2H), 7,12 (s, 1 H), 6,20 (t, J = 5,6, 1 H), 4,72 (s, 3H), 4,12 (s, 1H), 4,08 - 3,92 (m, 1H), 3,88 (d, J = 9,4, 1 H), 3,80 (s, 1 H), 3,64 (dt, J = 25,7, 10,3, 4H), 3,43 (t, J = 12,6, 1 H), 3,17 - 3,04 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +509,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2,2,2-trifluoroetil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-¡l)fenil)urea (wl): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3^ metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,139 g, 0,341 mmol) en N.N-dimetilformamida seca (2,40 mL, 31 ,0 mmol) se añadió á N,N-diisopropilet¡lamina (0,0892 mL, 0,512 mmol) seguido de isocianato de etano (0,0402 mL, 0,512 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, sé añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0892 mL, 0,512 mmol) e isocianato de etano (0,0402 mL, 0,512 mmol) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 Hz, DMSO) d 8,62 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (t, J = 5,6, 1 H), 4,14 (d, J = 6,5, 1H), 3,90 - 3,75 (m, 3H), 3,73 - 3,56 (m, 4H), 3,42 (q, J = 10,1 , 3H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 10,9, 5,3, 1 H), 2,82 (dd, J = 11 ,3, 5,9, 1 H), 2,69 (s, 2H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +479,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)--1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirazin-2-carbonil)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (wm): (S)-1-etil-3-(4-(4- (3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fen¡l)urea (0,085 g, 0,00021 mol) en N.N-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 0,0129 mol) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (0,1120 mL, 0,0006430 mol), se enfrió hasta 0 °C, sé añadió cloruro de pirazin-2-carbonilo (0,0508 g, 0,000356 mol), se agitó a 0 °C i durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por HPLC. 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 8,95 (dd, J = 8,4, 1 ,3, 1 H), 8,81 (dd, J = 7,1 , 2,5, 1 H), 8,75 (d, J = 3,9, 1 H), 8,68 (d, J = 15,6, 1 H), 8,17 (dd, J = 43,7, 8,7, 2H), 7,48 (dd, J = 25,1 , 8,8, 2H), 6,18 (dt, J = 11 ,1 , 5,6, 1 H), 4,85 (d, J = 18,5, 1 H), 4,72 (d, J = 7,4, 1H), 4,11 (d, J = 5,5, 1 H), 3,88 (d, J = 9,3, 1 H), 3,78 - 3,54 (m, 6H), 3,43 (t, J = 12,3, 1 H), 3,11 (dq, J = 14,5, 7,2, 2H), 2,76 (s, 2H), 1 ,26 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (q, J = 7,3, 3H). LC/MS-m/z +503,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(5-metilpirazin-2-carbonil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (wn): ácido 5-metilpirazih-2-carboxílico (0,0490 g, 0,000355 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,80 mL, 0,0232 mol) se añadió a 1-hidroxibenzotriazol (0,0547 g, 0,000405 mol) seguido de clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0797 g, 0,000416 mol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,114 mL, 0,000654 mol) y luego 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,1007 g, 0,0002633 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró al vacío, se lavó con DMF y luego se lavó con agua. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,81 (d, J = 3,3, 1 H), 8,64 (d, J = 12,5, 2H), 8,26 - 8,10 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 18,5, 8,7, 2H), 6,15 (dd, J = 13,1 , 5,8, 1 H), 4,74 (d, J = 15,5, 2H), 3,87 (s, 1 H), 3,71 (dd, J = 14,7, 4,6, 5H), 3,48 (d, J = 3,9; 4H), 3,18 - 3,03 (m, 2H), 2,75 (d, J = 13,1 , 2H), 2,59 (s, 3H), 1 ,06 (dd, J = 12,5, 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +503,2 (M+H)+, Síntesis de 1-(4-^7-(6-ciclopropilpirimidin-4-il)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (wo): 1-Etil-3-{4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0597 g, 0,156 mmol), 4-cloro-6-ciclopropilpirimidina (0,046 g, 0,30 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,0570 ml_, 0,327 mmol) y ?,?-dimetilformamida seca (0,84 mL, 11 mmol) se combinaron, la reacción se sometió a microondas a 200 vatios, 120 °C durante 20 minutos en un microondas CE . La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,70 (s, 1 H), 8,37 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,8, 2H), 7,50 (d, J = 8,8, 2H), 6,91 (s, 1 H), 6,21 (t, J = 5,5, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,88 (s, 2H), 3,73 (d, J = 4,5, 4H), 3,48 (d, J = 4,3, 4H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,01 - 1 ,91 (m, 1 H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 1 ,02 - 0,88 (m, 4H). LC/MS-m/z +501 ,2 (M+H)+.

Ejemplo 452 Síntesis de 1^til-3-(4-(7-{3-metilpirazin-2-carbonil)-4-morfolino-S.ej.e-tetrahidropiridoP. -dlpirimidin^-NJfenilJurea (wp): ácido 3-metilpirazín-2-carboxílico (0,0501 g, 0,000363 mol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,80 mL, 0,0232 mol) se añadió a 1-hidroxibenzotriazol (0,0580 g, 0,000429 mol) seguido de clorhidrato de N-(3-d¡metilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (0,0765 g, 0,000399 mol) seguido de ?,?-diisopropiletilamina (0,1150 mL, 0,0006602 mol) y luego 1-etil-3-(4-(4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3l4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,1021 g, 0,0002670 mol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,73 - 8,60 (m, 2H), 8,55 (s, 1 H), 8,17 (dd, J = 43,9, 8,8, 2H), 7,47 (dd, J = 25,7, 8,8, 2H), 6,22 - 6,10 (m, 1 H), 4,79 (s, 1 H), 4,37 (s, 1 H), 3,90 (t, J = 5,3, 1 H), 3,78 -3,66 (m, 4H), 3,56 - 3,37 (m, 6H), 3,21 - 3,03 (m, 2H), 2,81 (s, 1H), 2,68 (s, 1 H), 2,53 (s, 2H), 1 ,06 (q, J = 7,3, 3H). LC/MS-m/z +503,2 (M+H)+ Síntesis de 1-etil-3-(4-((R)-4-((S)-3-metilmorfol¡no)-5,6,8)9I10,10a- hexahidropirimido[5>4-g]indolizin-2-il)fenil)urea (wq1); y 1-etil-3-(4-((S}-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5^ (wq2): éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borón¡co (0,287 g, 0,000989 mol) (3S)-4-{2-cloro-5,6,8,9,10,10a-hexah¡drop¡r¡m¡do[5,4^]¡ndol¡zin-4-¡l)-3-metilmorfolina (0,251 g, 0,000813 mol), tetrak¡s(trifenilfosfina)palad¡o (0) (0,04696 g, 4.064E-5 mol) carbonato de sodio (0,138 g, 0,00130 mol) y acetato de potasio (0,145 g, 0,00148 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (7,00 ml_, 0,134 mol) seguido de agua desoxigenada (4,00 ml_, 0,222 mol), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. Se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,062 g, 0,000054 mol) carbonato de sodio (0,059 g, 0,00056 mol) acetato de potasio (0,061 g, 0,00062 mol) acetonitrilo (3,50 ml_, 0,0670 mol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua, sé extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC, y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (wq1): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,16 (t, J = 9,2, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1H), 4,16 - 4,05 (m, 1 H), 3,86 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,78 - 3,66 (m, 2H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,49 -3,40 (m, 2H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 3,05 - 2,89 (m, 3H), 2,87 - 2,75 (m, 1 H), 2,75 -2,60 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 15,5, 7,5, 1 H), 1 ,84 - 1 ,71 (m, 3H), 1 ,17 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,12 (t, J = 7,2, 2H). LC/MS-m/z +437,2 (M+H)+; diastereómero S (wq2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,17 (t, J = 5,3, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,77 (d, J = 7,7, 1 H), 3,64 (dd, J = 19,2, 10,4, 4H), 3,43 - 3,34 (m, 2H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 14,5, 8,1 , 2H), 2,84 - 2,73 (m, 2H), 2,69 (d, J = 10,8, 1 H), 2,35 (d, J = 8,5, 1 H), 1 ,85 - 1 ,68 (m, 3H), 1 ,30 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,07 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +437,2 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-((R)-7-acetil-8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6l7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (wr1); y 1-(4-((S)-7-acetil-8-metil- -((S)--3-metilmorfolino)-5,6,7,8-te^^ 3-etilurea (wr2): 1-Etil-3-(4-(8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,172 g, 0,419 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) se añadió a N,N-diisoprop¡letilam¡ha (0,219 mL, 1 ,26 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0448 mL, 0,630 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (wr1): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,6, 2H), 7,48 (d, J = 8,6, 2H), 6,21 (s, 1 H), 3,99 (s, 1 H), 3,88 (d, J = 12,3, 2H), 3,71 (d, J = 10,8, 1 H), 3,58 (dd, J = 23,8, 11 ,1 , 2H), 3,13 (dd, J = 13,5, 6,4, 2H), 3,06 - 2,91 (m, 3H), 2,71 (t, J = 14,7, 1 H), 2,38 (d, J = 39,3, 1 H), 2,12 (d, J = 6,4, 3H), 1 ,58 (d, J = 6,8, 1 H), 1 ,47 --1 ,42 (m, 3H), 1,13 (t, J = 7,2, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,1 , 3H).LC/ S-m/z +453,2 (M+H)+; y diastereómero S (wr2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,74 (d, J = 3,7, 1 H), 8,20 (dd, J = 8,8, 2,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,23 (t, J = 5,4, 1H), 4,14 (s, 1 H), 3,91 (d, J = 29,0, 2H), 3,80 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,66 - 3,57 (m, 1 H), 3,51 (dd, J = 16,3, 7.5, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 5H), 3,03 - 2,87 (m, 1 H), 2,79 - 2,61 (m, 1 H), 2,13 (d, J = 9.6, 3H), 1 ,59 (d, J = 6,8, 1 H), 1 ,45 (d, J = 6,9, 2H), 1 ,16 (t, J = 7,2, 6H), 1 ,11 -1 ,00 (m, 6H).

Síntesis de 1-etil-3-(4-((R)-7-etil-8-metil^-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ws1); y 1-etil-3-(4-((S>-7-etil-8-metil^((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ws2): (1-Etil-3-(4-(8-metil-4-((S)-3-metilmorfolino>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,172 g, 0,419 mmol) en N,N-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) a 0 °C se añadió a acetaldehído (0,0236 mL, 0,420 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,182 g, 0,859 mmol) seguido de ácido acético (0,0476 mL, 0,838 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 M, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se redisolvió en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol), se enfrió a 0 °C, luego se añadió acetaldehído (0,0236 mL, 0,420 mmol); La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 minutos luego se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,181 g, 0,854 mmol) seguido de ácido acético (0,0476 mL, 0,837 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con NaOH 1 M, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, sé concentró, se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (ws1): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (t, J = 5,6, 1H), 4,12 (d, J = 6,7, 1H), 3,87 (d, J = 11 ,1, 1 H), 3,73 (dd, J = 11 ,3, 2,7, 1 H), 3,64 - 3,49 (m, 4H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 3,01 - 2,93 (m, 1 H), 2,80 (dq, J = 14,5, 7,3, 1 H), 2,67 (t, J = 7,4, 1 H), 2,60 - 2,53 (m, 1 H), 2,41 - 2,31 (m, 1 H), 1 ,42 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,18 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,14 (t, J = 7,2, 3H), 1 ,06 (t, 3H). LC/MS-m/z +439,3 ( +H)+; y diastereómero S (ws2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (t, J = 5,5, 1H), 4,08 (d, J = 6,7, 1 H), 3,86 (d, J = ? 1 ,3, 1 H), 3,71 - 3,55 (m, 5H), 3,39 (d, J = 11 ,4, 1 H), 3,16 - 3,08 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 11 ,6, 4,7, 1 H), 2,74 (dq, J = 14,3, 7,2, 1 H), 2,69 - 2,53 (m, 3H), 2,47 -2,40 (m, 1 H), 1 ,38 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,29 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,13 (t, J = 7,2, 3H), 1 ,07 (t, 3H).

Ejemplo 456 Síntesis de 1-(4-((R)-7,8-dimetil-4-^(S)-3-metilmoi-folino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (wt1); y 1-(4-((S)-7,8-d¡metil-4-((S)-3-metilmorfol¡no)-5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-Hj]pirimid¡n etilurea (wt2): Los compuestos wt1 y wt2 se prepararon de una manera similar tal como se describió en el Ejemplo 455. Diastereómero R (wt1): RMN (400 MHz, DMSO) d 8,62 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (t, J = 5,5, 1 H), 4,14 (d, J = 6,7, 1 H), 3,87 (d, J = 10,8, 1H), 3,77 (dd, J = 11 ,3, 2,7, 1 H), 3,66 -3,37 (m, 6H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,92 (d, J = 11 ,1 , 1 H), 2,82 (t, J = 12,6, 1 H), 2,38 (d, J = 12,9, 3H), 2,34 - 2,22 (m, 1 H), 1 ,48 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,19 (t, J = 7,2, 3H), 1 ,12 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +425,2 (M+H)+; diastereómero S (wt2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 4,05 (d, J = 6,9, 1H), 3,86 (d, J = 10,2, 1 H), 3,77 (d, J = 13,5, 1 H), 3,71 - 3,59 (m, 3H), 3,50 (s, 1 H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,81 (dd, J = 15,0, 9,1 , 1H), 2,41 (d,. J = 12,5, 3H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 1 ,44 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,38 (d, J = 6,7, 3H), 1 ,25 - 1 ,12 (m, 7H). LC/MS-m/z +425,2 (M+H)+ Ejemplo 457 Síntesis de 6-(4-((RM-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenilamino)piridin-2(1H)-ona (wu1); y 6-(4-((S)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6, 8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenilamino)piridin-2(1H)-ona (wu2): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro^-<3-hidroxipropil)-4-((S)-3-rnetilrnorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo: 8-alil-2-cloro-4--((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dih¡dropirido[3,4^ de ter-butilo (7,042 g, 0,01722 mol) en tetrahidrofurano seco (126,0 mL, 1 ,553 mol) a 0 °C se añadió catecolborano (9,00 mL, 0,0844 mol) gota a gota. La mezcla dé reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C luego se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (52,0 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente. La LC-MS muestra aproximadamente un 50% de conversión. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se añadió 1 ,0 M dé complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (34,0 mL) gota a gota, se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió 50% de peróxido de hidrógeno y 100 mL de NaOH 1 M, se agitó durante 1 hora, luego se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-100% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +427,1 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-8-(3-(metilsulfoniloxi)propil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-8-(3-hidroxipropil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-d¡hidropirido[3,4- d]p¡r¡midin-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (1 ,999 g, 0,004682 mol) en cloruro de metileno seco (27,0 mL, 0,422 mol) se enfrió a 0 °C, se añadió trietilamina (1 ,30 mL, 0,00933 mol) seguido de cloruro de metansulfonilo (0,52 mL, 0,0067 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (80 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +505,1 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis de (3S)-4-(2-cloro-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-4-il)-3-metilmorfolina: 2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-8-(3-(metilsulfoniloxi)propil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (1 ,915 g, 0,003792 mol) en cloruro de metileno seco (22,0 mL, 0,343 mol) a 0 °C se añadió ácido trifluoroacético (9,00 mL, 0,117 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se secó con bomba al vacío, luego se redisolvió en cloruro de metileno seco (110,0 mL, 1 ,716 mol), se enfrió a 0 °C, se añadió trietilamina (1 ,80 mL, 0,0129 mol) gota a gota, se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla de 'reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió trietilamina (1 ,80 mL, 0,0129 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (80 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). La mezcla de reacción se redisolvió con 10% de MeOH én diclorometano y NaHCO3 saturado, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. LC/MS-m/z +309,3 (M+H)+ Etapa 4 - Síntesis de 6-(benc¡loxi)-N-(4-(4-((S)-3-metilmorfol¡no)- 5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimidb[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)piridin-2-amina: {3S -4-(2^loro-5,6,8,9,10,10a-hexahidropiri^ metilmorfolina (0,2513 g, 0,0008138 mol), 6-(benciloxi)-N-(4-(4,4,5,5-tetrametil- I , 3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)piridin-2-amina (0,397 g, 0,000987 mol) tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,088 g, 0,000076 mol) carbonato de sodio (0,131 g, 0,00124 mol) y acetato de potasio (0,135 g, 0,00138 mol) sé combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (7,00 mL, 0,134 mol) seguido de agua desoxigenada (4,00 mL, 0,222 mol), se calentó a 120 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de eOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,34 (d, J = 8,6, 2H), 7,47 (dd, J = 7,5, 3,7, 3H), 7,44 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 13,0, 5,9, 3H), 7,32 (t, J = 7,2, 1 H), 6,51 (s, 1 H), 6,47 (d, J = 7,8, 1 H), 6,31 (d, J = 7,9, 1 H), 5,39 (s, 2H), 4,14 - 4,01 (m, 1 H), 3,95 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,90 - 3,71 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 11 ,2, 2,9, 1 H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 3,16 - 2,91 (m, 2H), 2,82 (d, J = 10,7, 2H), 2,61 (dd, J = 29,9, I I , 8, 2H), 1 ,92 (s, 3H), 1 ,35 (d, J = 6,6, 1 H), 1 ,26 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +549,4 (M+H)+ Etapa 5 - Síntesis de compuestos wu1 y wu2: 6-(benciloxi)-N-(4-(4-((S>-3-metilmorfolino)-5,6, 8,9,10,10a-hexah¡dropirimido[5,4-g]indoliz¡n-2-il)fen¡l)piridin-2-amina se purgó bajo nitrógeno luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (2:8, hidróxido de paladio:negro de carbón, 0,189 g) seguido de metanol seco (7,00 mL, 173 mmol) ácido acético (0,70 mL, 12 mmol) y tetrahidrofurano seco (7,00 mL, 86,3 mmol), se purgó con hidrógeno, se calentó a 65 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (wu1): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,23 (s, 1 H), 9,08 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,9, 1 H), 6,31 (s, 1H), 5,99 (d, J = 7,8, 1 H), 4,07 (d, J = 6,9, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,8, 1 H), 3,77 (d, J = 7,6, 1 H), 3,71 -3,57 (m, 4H), 3,44 - 3,36 (m, 1 H), 2,99 - 2,84 (m, 2H), 2,77 (d, J = 6,1 , 2H), 2,69 (d, J = 7,9, 1 H), 2,51 (m, 1 H), 2,42 - 2,29 (m, 1 H), 1 ,85 - 1 ,68 (m, 3H), 1 ,31 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +459,2 (M+H)+; diastereómero S (wu2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,24 (s, 1 H), 9,10 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,77 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,9, 1 H), 6,30 (d, J = 6,3, 1 H), 5,99 (d, J = 7,9, 1 H), 4,11 (d, J = 6,5, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,0, 1 H), 3,81 - 3,66 (m, 2H), 3,66 - 3,56 (m, 2H), 3,44 (d, J = 4,8, 2H), 2,97 (dd, J = 14,1 , 10,4, 2H), 2,87 - 2,76 (m, 1 H), 2,75 - 2,59 (m, 2H), 2,51 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 16,4, 6,9, 1 H), 1 ,77 (s, 3H), 1 ,20 (t, J = 11 ,0, 3H).

Síntesis de 1-(4-((R)-7-acetil-8-alil-4-((S)-3-metilmorfol¡no)-5>6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)-3-et¡lurea (wv1); y 1-(4-((S)-7-acet¡l-8-alil^((S)-3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dro etilurea (wv2): Etapa 1 -8-alil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6- dihidropirido[3,4-d]pirimiclin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 8-al¡l-2-cloro-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6^ihidropiri^ de ter-butilo (1 ,3636 g, 0,0033346 mol) (del Ejemplo 446), éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (1 ,192 g, 0,004108 mol) tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,339 g, 0,000293 mol) carbonato de sodio (0,543 g, 0,00512 mol) y acetato de potasio (0,534 g, 0,00544 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (29,0 ml_, 0,555 mol) seguido de agua desoxigenada (16,0 ml_, 0,888 mol), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y sé cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. LC/MS-m/z +537,4 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de 1-(4-(8-alil-4-((S)-3-metílmorfolino)-5,6,7l8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea: 8-alil-2-(4-(3-etilureido)fenil)-^((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H carboxilato de ter-butilo (1 ,624 g, 0,003026 mol) en cloruro de metileno (18,0 ml_, 0,281 mol) se añadió a ácido trifluoroacético (7,00 ml_, 0,0908 mol) lentamente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. LC-MS muestra que la reacción está completa. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con NaHCO3 saturado, se extrajo tres veces con NaHCO3 saturado, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R-alilo: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1 H), 5,91 (td, J = 17,2, 7,2, 1H), 5,07 (dd, J = 24,7, 13,7, 2H), 4,09 (d, J = 7,0, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,0, 2H), 3,76 (d, J = 8,6, 1 H), 3,58 (dd, J = 19,7, 9,3, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 3,12 (dt, J = 12,9, 5,6, 3H), 2,91 (s, 1H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 15,0, 7,5, 3H), 1,12 (d, J = 6,6, 3H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,93 (t, J = 7,1, 1H). LC/MS-m/z +437,2 (M+H)+; y diastereómero S alilo 1H RMN (400 MHz, D SO) d 8,65 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 5,92 (td, J = 17,1, 7,1, 1H), 5,08 (dd, J = 24,0, 13,5, 2H), 4,03 (d, J = 6,4, 1H), 3,85 (t, J 10,0, 2H), 3,74 - 3,57 (m, 4H), 3,19 - 3,07 (m, 2H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,68 (d, J = 4,7, 2H), 2,43 (dd, J = 18,9, 11 ,4, 2H), 1 ,34 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).

Etapa 4 - Síntesis de compuestos wv y wv2: 1-(4-(8-alil-4-((S)-3-metilmorfolinoJ-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^dlpirimidin^-i fenil^S-etilurea (1,253 g, 2,870 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (15,0 mL, 194. mmol) se enfrió a 0 °C, luego se añadió N,N-diisopropiletilamina (1,500 mL, 8,611 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,31 mL, 4,4 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, sé cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC. Los diastereomeros se separaron por SFC. Diastereómero R (wv1): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,67 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,7, 3,2, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,18 (s, 1H), 5,84 (ddd, J = 34,3, 17,1, 7,6, 1H), 5,37 (dd, J = 9,2, 4,1, 1H), 5,16 - 4,93 (m, 2H), 4,00 (s, 1H), 3,95 - 3,81 (m, 2H), 3,70 (t, J = 11,1, 1H), 3,65 - 3,48 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 34,7, 13,2, 2H), 2,68 (ddd, J = 23,1, 18,5, 9,0, 2H), 2,42 (dd, J = 14,4, 7,2, 2H), 2,09 (d, J = 16,1, 3H), 1,45 (d, J = 6,6, 3H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,93 (t, J = TA, 2H). LC/MS-m/z +479,2 (M+H)+; y diastereómero S (wv2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,69 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,7, 4,2, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,17 (s, 1H), 6,03 - 5,67 (m, 1H), 5,41 (dd, J = 9,1, 4,1, 1H), 5,20 - 4,93 (m, 2H), 4,14 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 22,7, 10,4, 2H), 3,80 (d, J = 10,7, 1H), 3,62 (d, J = 10,3, 1H), 3,58 - 3,45 (m, 2H), 3,24 (d, J = 11,5, 1 H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 27,1 , 12,9, 2H), 2,81 - 2,57 (m, 2H), 2,54 - 2,41 (m, 1 H), 2,10 (d, J = 12,9, 3H), 1 ,14 -1 ,01 (m, 6H), 0,93 (t, J = 7,1 , 1 H).

Síntesis de (S)-6-(4-(7-etil-4-(3-metilmorfolino)-5,6l7)8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (ww): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-{6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-{3-metilmorfolino)-5I6^ihidropirido[3,4^]pirimidin-7(8H)-il)etanc,na: (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin— 2— amina (0,202 g, 0,397 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 ml_, 25,8 mmol) se añadió a ?,?-diisopropiletilamina (0,20 mL, 1 ,2 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0420 mL, 0,591 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ,5 horas. LC-MS muestra la mayor parte del producto. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +549,1 (M+H)+ Etapa 2 - (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-etil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)piridin-2-amina: (S)-1-(2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4-(3-metilmorfolino)-5,6--dih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H>-il)etanona (0,1732 g, 0,0003145 mol) en tetrahidrofurano seco (2,4 mL, 0,030 mol) a 0 °C se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (1 ,0 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se. calentó hasta temperatura ambiente y durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió HC1 1 M hasta que la mezcla de reacción dejó de burbujear, luego se añadió NaOH 1 M hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografio a través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +537,4 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis del compuesto ww: (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-etil-4-{3-metilmorfo ino)-5,6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3I4 (0,082 g, 0,15 mmol) se purgó bajo nitrógeno luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (2:8, hidróxido de paladio:negro de carbón, 0,065 g) seguido de metanol seco (2,20 mL, 54,3 mmol) ácido acético (0,21 mL, 3,7 mmol) y tetrahidrofurano seco (2,20 mL, 27,1 mmol), se purgó con hidrógeno, se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se cromatografio a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,21 (s, 1 H), 9,06 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,9, 1H), 6,30 (s, 1 H), 6,00 (d, J = 7,1 , 1H), 4,14 (d, J = 5,9, 1 H), 3,89 (d, J = 10,8, 1H), 3,72 (d, J = 8,7, 1H), 3,63 (d, J = 12,3, 4H), 3,45 (dd, J = 32,9, 14,4, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,58 - 2,47 (m, 3H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,12 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +447,2 (M+H)+.

Ejemplo 460 Síntesis de (S)-2-(4-(6-(benc¡loxi)piridin-2-ilamino)fen¡l)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6-dihidrop¡r¡do[3,4-d]p¡r¡mid¡n^ (wx): (S)-6- (benciloxi)-N-(4-(4-^3-metilmorfolino)-5,6>7,8-tetrahidropirido[3,4-^ il)fenil)piridin-2-amina (0,2684 g, 0,5277 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-l-ilJ-I .I .S.S-tetrametiluronio (0,226 g, 0,704 mmol) y ácido fórmico (0,0294 mL, 0,779 mmol) se combinaron, luego se añadió N,N-d¡metilformamida seca (2,20 mL, 28,4 mmol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,507 mL, 2,91 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se concentró y sé cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (500 MHz, DMSO) d 9,33 (s, 1 H), 8,20 (dd, J = 7,4, 5,2, 2H), 7,70 - 7,65 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,9, 1 H), 7,47 (d, J = 7,7, 2H), 7,39 (t, J = 7,5, 2H), 7,32 (t, J = 7,2, 1 H), 6,47 (d, J = 7,9, 1 H), 6,27 (d, J = 7,7, 1 H), 5,39 (s, 2H), 4,58 (dt, J = 18,2, 12,9, 2H), 4,41 (d, J = 19,0, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,89 (d, J = 11 ,5, 1H), 3,80 - 3,51 (m, 5H), 3,44 (s, 1 H), 2,73 (s, 1 H), 2,69 (s, 1H), 1 ,30 - 1 ,18 (m, 3H). LC/MS-m/z +537,4 (M+H)+.

Ejemplo 461 Síntesis de (S)-4-(3-met¡lnriorfolino)-2-(4-(6-oxo-1,6--d¡h¡dropiridin-2-ilamino)fenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-carbaldehíd (wi): (S)-2-(4-(6-(benciloxi)piridin-2-ilamino)fenil)-4^3HTietilmo^ d]pirimidin-7(8H)-carbaldehído (0,066 g, 0,00012 mol), paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, palad¡o:negro de carbón, 0,094 g), metanol seco (3,30 mL, 0,0815 mol) y ácido acético (0,21 mL, 0,0037 mol) se combinaron bajo nitrógeno, luego se purgó con hidrógeno, se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,23 (s, 1 H), 9,14 (s, 1H), 8,31 - 8,16 (m, 3H), 7,76 (s, 2H), 7,42 (t, J = 7,8, 1 H), 6,31 (s, 1 H), 6,00 (d, J = 8,1 , H), 4,69 - 4,39 (m, 2H), 4,07 (d, J = 5,4, 2H), 3,89 (d, J = 1 ,1 , 1 H), 3,75 - 3,38 (m, 4H), 3,18 (d, J = 4,4, 2H), 2,74 (s, 1 H), 2,66 (d, J = 12,1 , 1 H), 1 ,27 (t, J = 6,4, 3H). LC/MS-m/z +447,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-6-(4-(7-metil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡rimidin-2-il)fenilamino)p¡ridin-2(1 H)-o Etapa 1 - Síntesis de (S)-6-(benc¡lox¡)-N-{4-(7-met¡l-4-(3-m 5,6J,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirim¡d¡n-2-¡l)fenil)piridin-2-am¡na: (S)-2-(4-(6-(benciloxi)p¡ridin-2-ilamino)fenil)-4-(3-met¡lmorfolino)-5,6?J¡h¡dropir¡d d]pirimid¡n-7(8H)-carbaldehído (0,183 g, 0,000341 mol) en tetrahidrofurano seco (2,50 mL, 0,0308 mol) a 0 °C se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (1 ,00 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió HC1 1 M hasta que la mezcla de reacción dejó de burbujear, luego se añadió NaOH 1 M hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-50% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +523,4 ( +H)+.

Etapa 2 - Síntesis del compuesto wz: (S)-6-(benciloxi)-N-(4-(7-met¡l-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡din-2-il)fenil)piridin-2-amina (0,099 g, 0,19 mmol) se purgó bajo nitrógeno, luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (2:8, hidróxido de paladio:negro de carbón, 0,0927 g) seguido de metanol seco (2,80 mL, 69,1 mmol) ácido acético (0,26 mL, 4,6 mmol) y tetrahidrofurano seco (2,80 mL, 34,5 mmol), se purgó con hidrógeno, se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,24 (s, 1 H), 9,09 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,8, 2H), 7,74 (s, 2H), 7,41 (t, J = 7,9, 1H), 6,30 (s, 1 H), 5,99 (d, J = 7,6, 1 H), 4,13 (d, J = 6,8, 1 H), 3,89 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,77 - 3,68 (m, 1 H), 3,60 (dd, J = 21 ,7, 11 ,0, 4H), 3,44 (d, J = 17,4, 2H), 2,74 - 2,60 (m, 3H), 2,38 (s, 3H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H). LC/MS-m/z +433,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-6-(4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5, 6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenilamino)piridin-2(1 H)-ona (xa): Etapa 1 - Síntesis de (S)-4-(benciloxi)-N-{4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina: (S)-4^-(benciloxi)-N-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3>4-d]pirimidin-2-il)fenil)pirimidin-2-amina (0,193 g, 0,379 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (0,193 mL, 1 ,11 mmol) seguido de yoduro de isopropilo (0,0760 mL, 0,760 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +552,4 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis del compuesto xa: (S}-4-(benciloxi)-N-(4-(7-isopropil-4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)p¡rimidin-2-amina (0,186 g, 0,337 mmol) se purgó bajo nitrógeno, luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (2:8, hidróxido de paladio:negro de carbón, 0,14 g) seguido de metanol secó (4,85 mL, 1.20E2 mmol) ácido acético (0,46 mL, 8,1 mmol) y tetrahidrofurano seco (4,85 mL, 59,8 mmol), se purgó con hidrógeno, se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 9,24 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,7, 2H), 8,16 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,73 (d, J = 8,5, 2H), 5,86 (d, J = 5,7, 1H), 4,14 (d, J = 6,4, 1 H), 3,87 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,75 - 3,56 (m, 7H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 2,88 (dt, J = 13,0, 6,5, 1 H), 2,74 - 2,63 (m, 3H), 2,61 ¦÷ 2,55 (m, 2H), 2,51 (m, 1 H), 1 ,24 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,08 (d, J = 6,5, 6H). LC/MS-m/z +462,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-2-(4-(7-et¡l-4-(3-metilmorfolino>-5,6,718-tetrahidropirido[3,4-Ki]pirimidin-2-il)fenilamino)pirimidin-4(3H)--ona (xb): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-(2-(4-(4-(bencilox¡)pir¡midin-2-ilam¡no)fen¡l)-4-(3L-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3I4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona: (S)-4-(benc¡loxi)-N-(4-^4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-^]pirim¡din-2-il)fenil)p¡rimidin-2-amina (0,223 g, 0,438 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) se añadió a N.N-diisopropiletilamina (0,22 mL, 1 ,3 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0468 mL, 0,658 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió, a través de gel de sílice (40 g, 0-8% de MeOH en diclorometano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 8,35 (t, J = 9,1 , 2H), 8,19 (d, J = 5,6, 1 H), 7,69 (t, J = 7,9, 2H), 7,46 (d, J = 7,2, 2H), 7,37 (dt, J = 21 ,2, 6,9, 3H), 7,16 (s, 1 H), 6,29 (d, J = 5,7, 1 H), 5,44 (s, 2H), 4,68 - 4,63 (m, 1 H), 4,00 (dd, J = 32,7, 18,4, 3H), 3,87 - 3,45 (m, 7H), 2,70 (t, J = 14,9, 2H), 2,22 (s, 3H), 1 ,41 - 1 ,30 (m, 3H). LC/MS-m/z +552,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de (S)-4-(benciloxi)-N-(4-(7-etil-4-{3-metilmorfolino)-S.GJ.e-tetrahidropiridotS^dlpirimidin^-ilJfenilJpirimidin^-amina: (S)-1-(2-(4-(4-(benciloxi)pirimidin-2-ilamino)fenil>-r4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)etanona (0,223 g, 0,000405 mol) en tetrahidrofurano seco (5,00 mL, 0,0616 mol) a 0 °C se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (1 ,20 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió HCI 1 M hasta que la mezcla de reacción dejó de burbujear, luego se añadió NaOH 1 M hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 0% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-50% de EtOAc en heptano). LC/MS-m/z +538,1 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis del compuesto xb: (S)-4-(benciloxi)-N-(4-(7-etil-4-(3^-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)pirimidin-2-amina (0,066 g, 0,12 mmol) se purgó bajo nitrógeno, luego se añadió hidróxido de paladio sobre carbón al .20% (2:8, hidróxido de paladio:negro de carbón, 0,101 g) seguido de metanol seco (3,6 mL, 89 mmol), ácido acético (0,18 mL, 3,2 mmol) y tetrahidrofurano seco (3,6 mL, 44 mmol), se purgó con hidrógeno, se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,23 (d, J = 8,7, 2H), 7,77 (t, J = 9,4, 3H), 5,85 (d, J = 5,9, 1 H), 4,15 (d, J = 6,5, 1 H), 3,87 (d, J = 10,8, 1 H), 3,75 - 3,68 (m, 1 H), 3,62 (dd, J = 16,9, 7,9, 4H), 3,55 - 3,35 (m, 2H); 2,68 (s, 3H), 2,58 - 2,52 (m, 3H), 1 ,25 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,11 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +448,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-{4-(4-(3-etilmorfolino)-7-isopropil-5,6,7)8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xc): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea: 4-(3-etilmorfolino)-2-(4-(3-etilureido)fenil)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-terr-butilo (1 ,660 g, 0,003251 mol) en cloruro de metileno (20,0 mL, 0,312 mol) sé añadió a ácido trifluoroacetico (5,00 mL, 0,0649 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró, se redisolvio en 10% de MeOH en diclorometano, luego se añadió NaHCO3 saturado, se extrajo 8 veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,61 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,14 (t, J = 5,5, 1 H), 3,92 (s, 1H), 3,88 - 3,75 (m, 4H), 3,66 (dd, J = 20,5, 8,7, 2H), 3,55 (t, J = 11 ,1 , 1 H), 3,45 -3,36 (m, 1 H), 3,17 - 3,05 (m, 2H), 3,03 - 2,93 (m, 1 H), 2,74 (t, J = 8,2, 1 H), 2,69 -2,56 (m, 1 H), 2,48 (m, 1 H), 1 ,86 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,82 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +411 ,2 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto xc: (S)-1-et¡l-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)- S.ej.e-tetrahidropiridotS^dlpirimidin^-i feni urea (0,097 g, 0,24 mmol) en N.N-dimetilformamida seca (1 ,30 mL, 16,8 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,1270 mL, 0,7291 mmol) seguido de yoduro de isopropilo (0,0488 mL, 0,488 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H R N (400 MHz, DMSO) d 8,62 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 3,97 (s, 1H), 3,85 (d, J = 10,7, 1 H), 3,77 (d, J = 11 ,4, 1 H), 3,68 (t, J = 13,3, 3H), 3,60 - 3,49 (m, 2H), 3,40 (t, J = 11 ,0, 1H), 3,18 - 3,04 (m, 2H), 2,91 - 2,64 (m, 3H), 2,57 (d, J = 15,4, 1 H), 1 ,89 - 1 ,63 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,5, 9H), 0,94 (t, J = 6,3, 1 H), 0,82 (t, J = 7,4, 3H). LC/ S-m/z +453,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-(4-(7-acetil-4-(3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (xd): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fen¡l)urea (0,251 g, 0,611 mmol) en N.N-dimetilformamida seca (3,00 mL, 38,7 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,310 mL, 1 ,78 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0650 mL, 0,913 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,68 (s, 1 H), 8,17 (d, J = 7,6, 2H), 7,48 (d, J = 7,9, 2H), 6,22 (d, J = 6,1, 1 H), 4,78 - 4,63 (m, 1 H), 4,44 (dd, J = 82,7, 18,2, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,85 (d, J = 11 ,1 , 1 H), 3,78 (d, J = 11 ,6, 1H), 3,67 (d, J = 7,4, 2H), 3,45 (dd, J = 38,1 , 25,8, 3H), 3,29 (m, 1 H), 3,16 - 3,07 (m, 2H), 2,68 (dd, J = 47,0, 37,1, 2H), 2,12 (s, 3H), 1 ,78 (ddd, J = 27,5, 13,8, 7,0, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,83 (dd, J = 12,0, 7,4, 3H). LC/MS-m/z +453,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-formil-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xe): (S)-1 -etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-5>6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,248 g, 0,604 mmol), tetrafluoroborato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio (0,263 g, 0,819 mmol) y ácido fórmico (0,0346 mL, 0,917 mmol) se combinaron, luego se añadió ?,?-dimetilformamida seca (2,50 mL, 32,3 mmol) seguido de N.N-diisopropilétilamina (0,583 mL, 3,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,23 (d, J = 20,5, 1 H), 8,17 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,1 , 1 H), 4,64 (dd, J = 18,2, 11 ,9, 1 H), 4,41 (dd, J = 73,9, 18,2, 1 H), 3,91 (d, J = 17,0, 1 H), 3,84 (d, J = 11 ,1 , 1H), 3,76 (dd, J = 15,6, 12,5, 2H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,59 - 3,36 (m, 3H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,58 (m, 2H), 1 ,91 - 1 ,65 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,89 - 0,77 (m, 3H). LC/MS-m/z +439,2 (M+H)+.

Ejemplo 468 H H (xf) Síntesis de (SH-etil- S-etilmorfolinoJ-y-íoxetan-S-ilJ-S.ej.S-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xf): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-et¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrahidrop¡ri^ (0,0500 g, 0,122 mmol) en ?,?-dimetilformamlda seca (0,593 mL, 7,66 mmol) a 0 °C se añadió 3-oxetanona (0,00881 mL, 0,122 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 minutos luego se enfrió a 0 °C y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,05163 g, 0,2436 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla dé reacción se filtró a través de un disco filtrante y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) 0 8,61 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1 H), 4,64 (t, J = 6,2, 2H), 4,59 - 4,50 (m, 2H), 3,97 (s, 1 H), 3,86 (d, J = 10,7, 1 H), 3,78 (d, J = 11 ,2, 1 H), 3,74 - 3,60 (m, 4H), 3,55 (t, J = 10,9, 1 H), 3,43 (d, J = 10,4, 1 H), 3,35 (d, J = 17,0, 1 H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,76 (s, 1 H), 2,68 (d, J = 11 ,2, 1 H), 2,60 (d, J = 15,2, 1 H), 2,41 - 2,30 (m, 1 H), 1 ,87 - 1 ,67 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +467,2 (M+H)+.

(Xg) Síntesis de (S^I-etil-S-Í ^S-etilmorfolinoH-ímetilsulfonilJ-S.e.T.e-tetrahidropiridotS.^Jpirimidin^-i feni urea (xg): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-5,6 ,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirim¡din-2-il)fenil)urea (0,0499 g; 0,122 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,60 mL, 7,7 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0636 mL, 0,365 mmol) seguido de cloruro de metansulfonilo (0,01410 mL, 0,1822 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se sometió a purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,5, 1H), 4,32 (dd, J = 36,6, 17,0, 2H), 4,01 (s, 1 H), 3,85 (d, J = 10,7, 1 H), 3,79 (d, J = 11 ,4, 1H), 3,68 (dd, J = 20,5, 8,8, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,43 (t, J = 11 ,0, 1H), 3,26 - 3,17 (m, 1 H), 3,16 - 3,06 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,94 - 2,81 (m, 1 H), 2,77 - 2,63 (m, 1 H), 1 ,88 - 1 ,69 (m, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H).LC/MS-m/z +489,2 (M+H)+.

Ejemplo 470 Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(7-et¡l^-(3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xh): (S)-1-(4-(7-acetil-4-(3-etilmorfolino S.ej.S-tetrahidropiridoIS.^lpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (0,106 g, 0,000234 mol) en tetrahidrofurano seco (2,10 mL, 0,0259 mol) a 0 °C se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (0,92 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego aproximadamente 1 mL de HCI 1 M gota a gota, luego se añadió NaOH 1 M hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se sometió a purificación. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,61 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1 H), 3,97 (s, 1 H), 3,85 (d, J = 10,4, 1 H), 3,78 (d, J = 11 ,3, 1 H), 3,74 - 3,62 (m, 3H), 3,55 (t, J = 11 ,2, 1 H), 3,40 (t, J = 13,4, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,85 - 2,69 (m, 2H), 2,63 - 2,47 (m, 3H), 2,43 (d, J = 9,0, 1 H), 1 ,76 (ddt, J = 38,0, 13,8, 7,1 , 2H), 1 ,11 (t, J = 7,1 , 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,82 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +439,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-7-(tr¡fluorometilsulfonil>-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xi): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pir¡mid¡n-2-il)fenil)urea (0,0473 g, 0,115 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,60 ml_, 7,7 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0636 ml_, 0,365 mmol) seguido de cloruro de trifluorometansulfonilo (0,01940 ml_, 0,1822 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (4 g, 0-100% de EtOAc en heptano seguido de 10% de MeOH én diclorometano). La trifluorometansulfonamida se aisló y se purificó por HPLC. (S>-1-etil-3-(4-(4-(3-etilmorfol¡no>-7-(trifluorometilsulfonil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)urea (xi): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,18 (t, J = 5,6, 1 H), 4,68 -4,52 (m, 2H), 4,01 (s, 1 H), 3,82 (dd, J = 26,3, 11 ,2, 3H), 3,69 (t, J = 12,6, 3H), 3,54 (t, J = 11 ,1 , 1 H), 3,49 - 3,38 (m, 1 H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,87 (s, 1 H), 2,75 (d, J = 16,4, 1 H), 1 ,80 (dd, J = 11 ,3, 6,9, 2H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H), 0,83 (t, J = 7,4, 3H), LC/MS-m/z +543,2 (M+H)+ Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-{3-etilmorfolino)-7-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xj): (S)-1-etil-3-(4-(4-(S-etilmorfolino^S.ej.e-tetrahidropiridotS^-djpirimidin^-i fenilJurea (0,0714 g, 0,174 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (0,850 ml_, 11 ,0 mmol) a 0 °C se añadió a tetrahidro-4H-piran-4-ona (0,0160 ml_, 0,174 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 10 minutos, luego se enfrió a 0 °C y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,0788 g, 0,372 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través dé un disco, se concentró, se cromatografio a través de gel de sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +495,3 (M+H)+ Ejemplo 473 Síntesis de 5-metil-N^4--(4-morfolino-7-{pirimidin-2-il)--5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-^]pirimidin-2-il)fenil)-4,5-dihidro-1 H-imidazol-2-amina (xk): Etapa 1 - Síntesis de 1-(2-aminopropil)-3-(4-(4-morfolino-7-(pirimidin-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)tiourea: 4-(4-morfolino-7- (pirimidin-2-il)-516,7,8-tetrahidropirido[3,4^]pirimidin-2-il)anilina (0,258 g, 0,000662 mol) en 1 ,4-dioxano seco (10,0 mL, 0,128 mol) se añadió trietilamina (0,11 mL, 0,00080 mol) seguido de dicloruro carbonotioico (0,060 mL, 0,00079 mol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y luego se añadió 1 ,2-diaminopropano (1 ,20 mL, 0,0140 mol) muy rápidamente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, luego se concentró y se cromatografió a través de gel dé sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano seguido de 6:2:1 :1 EtOAc:acetona:MeOH:agua). LC/MS-m/z +506,1 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis del compuesto xk: 1-(2-aminoprop¡l)-3-(4-(4-morfolino-7-(pir¡m¡d¡n-2-il)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimid¡n-2-il)fenil)tiourea (0,293 g, 0,000579 mol) en etanol seco (12,0 mL, 0,206 mol) se añadió óxido de mercurio (II) (0,260 g, 0,00120 mol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se calentó a 40 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 días. La mezcla de reacción se calentó a 78 °C durante 8 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite, se filtró a través dé un disco filtrante, se concentró y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,43 (d, J = 4,7, 2H), 8,17 (d, J = 8,5, 2H), 7,01 (s, 2H), 6,69 (t, J = 4,7, 1 H), 6,32 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,82 - 3,70 (m, 5H), 3,46 (s, 5H), 2,92 (s, 1 H), 2,75 (s, 2H), 1 ,15 (d, J = 6,1 , 3H). LC/MS-m/z +472,2 (M+H)+ Síntesis de (R)-1 -etil-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6,8,9, 10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea (xl1); y (S)-1-et¡l-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)urea (xl2): 2-cloro-4-morfolino-5,6,10,10a-tetrahidropir¡mido[5,4-g]indolizin-8(9H^ ona (0,232 g, 0,000751 mol), éster pinacólico del ácido [4-etilure¡do)fenil]borónico (0,284 g, 0,000979 mol), tetrakis(trifenilfosf¡na)paladio (0) (0,0541 g, 0,0000468 mol) carbonato de sodio (0,122 g, 0,00115 mol) y acetato de potasio (0,118 g, 0,00120 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (6,00 ml_, 0,1 5 mol) seguido de agua desoxigenada (3,80 mi_, 0,211 mol), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gél de sílice (12 g, 0-50% de EtÓAc en heptano seguido de 5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y los enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1H), 4,68 (t, J = 8,2, 1 H), 4,11 (dd, J = 12,4, 5,0, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,9, 6,2, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,50 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,2, 1 H), 2,84 - 2,71 (m, 1 H), 2,70 -2,59 (m, 1 H), 2,57 - 2,43 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 1 H), 1 ,93 - 1 ,80 (m, 1 H), 1 ,06 (t; J = 7,2, 3H).LC/MS-m/z +437,2 (M+H)+; enantiómero 2 H. RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,4; 1H), 4,68 (t, J = 8,0, 1 H), 4,11 (dd, J = 12,6, 5,3, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,8, 6,3, 2H), 3,73 - 3,61 (rr 2H), 3,56 (dd, J = 11 ,9, 5,3, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,91 (t, J = 12,3, 1 H), 2,83 - 2,71 (m, 1 H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 2,59 - 2,42 (m, 2H), 2,37 - 2,21 (m, 1 H), 1 ,94 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +437,2 (M+H)+.

Síntesis de compuestos xm1 y xm2: Etapa 1 - 8-(2-aminoetil)-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 8-(cianometil)-2-(4-(3-et¡ I u reido)f en ¡I )-4-{(S )-3-metilmo rf^ 7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,656 g, 0,00122 mol) en metanol seco (61 ,9 mL, 1 ,53 mol) bajo nitrógeno se añadió a hidróxido de amonio (1 ,1 mL, 0,029 mol) y níquel Raney (2 mL de suspensión). La mezcla de reacción se purgó con hidrógeno, se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de un taco de celite, se concentró y se purificó por HPLC. LC/MS-m/z +540,3 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de compuestos xm1 y xm2: 8-(2-am¡noet¡l)-2-(4-{3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-Hd]pirimidi carboxilato de ter-butilo (0,351 g, 0,000650 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (5,0 mL) se combinaron y se agitaron durante 3 horas. La mezcla de reacción luego. se concentró. La LC— MS mostró la mayor parte del producto pero está presente un poco de PPh30. La mezcla de reacción se secó a bomba de vacío durante la noche. A la mezcla de reacción se añadió tetrahidrofuranp seco (35,0 mL, 0,432 mol) seguido de N,N-diisopropiletilamina (1 ,10 mL, 0,00632 mol) . La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego se añadió 20% de fosgeno en tolueno (1 :4, fosgeno:tolueno, 0,35 mL), se diluyó en tolueno seco (3,6 mL, 0,034 mol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-10% de MeOH en diclorometano, Note: La mezcla de reacción se pasó rápidamente por la columna), se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (xm1): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,47 (d, J = 3,6, 1 H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,51 (d, J = 11 ,6, 2H), 4,20 (d, J = 6,4, 1 H), 3,88 (d, J = 8,9, 1 H), 3,80 (d, J = 8,9, 1 H), 3,62 (d, J = 11 ,8, 1 H), 3,51 (q, J = 11,9, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 1 H), 3,23 - 3,06 (m, 3H), 2,66 (dt, J = 23,0, 11 ,1 , 3H), 2,56 - 2,42 (m, 2H), 1 ,79 - 1 ,64 (m, 1 H), 1 ,12 - 1 ,02 (m, 6H).LC/MS- m/z +466,2 (M+H)+; diastereómero S (xm2): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,8, 2H), 6,45 (d, J = 3,6, 1H), 6,17 (t, J = 5,5, 1 H), 4,48 (d, J = 11 ,5, 2H), 4,04 (d, J = 6,2, H), 3,89 (dd, J = 25,8, 11 ,9, 2H), 3,73 - 3,52 (m, 3H), 3,21 - 3,08 (m, 3H), 2,76 (d, J = 11,3, 1H), 2,71 - 2,42 (m, 4H), 2,41 - 2,31 (m, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 1H), 1,47 (d, J = 6,6, 3H), 1,07 (q, J = 6,9, 3H). LC/MS-m/z +466,2 (M+H)+.

Síntesis de 1 l-etil-S-Í ÍRH^-ÍÍRJ-S-metilmorfolinoJ-e-oxo-S.e.S.g.lO.IOa- hexahidropirimido[5,4-g]¡ndolizin-2-il)fenil)urea (xn1); y 1-etil-3-(4-((S)-4-((R)-- 3-metilmorfolino)-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexah¡drop¡rimido[5,4-g]indolÍ2in-2- il)fenil)urea (xn2): Los compuestos xn1 yxn2 se prepararon análogamente al método descrito en el Ejemplo 474. Diastereómero R (xn1): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1H), 8,18 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 4,66 (t, J = 8,0, 1H), 4,09 (dd, J = 12,8, 5,1, 1H), 3,97 (d, J = 6,2, 1H), 3,84 (d, J = 9,5, 2H), 3,70 (t, J = 10,3, 1H), 3,63-3,51 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 3,18-3,05 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,4, 1H), 2,85-2,71 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 20,0, 8,0, 1H), 2,57-2,41 (m, 22H), 2,36 - 2,22 (m, 1H), 1,87 (dt, J = 19,6, 9,7, 1H), 1,44 (d, J = 6,6, 3H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +451,2 (M+H)+; diastereómero S (xn2): 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,66 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1 H), 4,68 (t, J = 8,1 , 1 H), 4,12 (dd, J = 12,2, 5,5, 2H), 3,91 - 3,74 (m, 2H), 3,63 - 3,43 (m, 3H), 3,29 (m, 1 H), 3,18 - 3,06 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,4, 1 H), 2,81 - 2,56 (m, 3H), 2,56 - 2,43 (m, 1 H), 2,29 (dd, J = 16,6, 8,8, 1 H), 1 ,88 (dt, J = 19,4, 9,7, 1 H), 1 ,07 (dd, J = 12,7, 6,7, 6H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3l4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (xo): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5)6,7,8-tetrahidropirido[3,4--d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,100 g, 0,252 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,00 ml_, 12,9 mmol) a 0 °C se añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (0,02752 mL, 0,2522 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 15 minutos luego se enfrió a 0 °C y se añadió triacetoxiborhidruro de sodio (0,1069 g, 0,5044 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. LC-MS muestra la mayor parte del producto. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,62 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 8,7, 2H), 7,46 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1 H), 4,13 (d, J = 6,7, 1 H), 3,85 (t, J = 9,0, 3H), 3,70 (d, J = 9,0, 1 H), 3,61 (dd, J = 12,3,-4,0, 4H), 3,52 - 3,31 (m, 4H), 3,17 - 3,07 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (m, 1 H), 2,34 (d, J = 7,3, 2H), 1 ,90 (d, J = 7,3, 1H), 1 ,66 (d, J = 12,6, 2H), 1,28 - 1 ,10 (m, 5H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H).LC/MS-m/z +495,3 (M+H)+.

Síntesis de 8-(cianometil)-2-(4-{3-etilureido)fenil)-4-{(S)-37 metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo (xp1); y 8-(cianometil)-2-(4-<3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-S.e-dihidropiridolS.^jpirimidin^íSHJ-carboxilato de (S)-ter_Dutil0 (??2)'· Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-8-(c¡anometil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-516-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-4-(3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4--d]pirimidin-7(8H)--carbox¡lato de (S)-ter-butilo (1 ,004 g, 2,722 mmol) en tetrahidrofurano seco (1 ,0 mL, 136 mmol) a -78 °C se añadió 1 ,6 M de n-butil-litio en hexano (2,70 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se añadió bromoacetonitrilo (0,490 mL, 7,03 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche, agua se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, luego se extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-50% de EtOAc en heptanp). LC/MS-m/z +408,4 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de compuestos xp1 y xp2: 2-cloro-8-(cianometil)-4-((S)-3- metilmorfol¡no)-5,6-dih¡drop¡r¡^ de ter-butilo (0,494 g, 0,00121 mol), éster pinacólico del ácido [4-etilure¡do)fen¡l]borónicol (0,471 g, 0,00162 mol), tetrakis(tr¡fenilfosf¡na)palad¡o (0) (0,1019 g, 8,818E-5 mol) carbonato de sodio (0,205 g, 0,00193 mol) y acetato de potasio (0,205 g, 0,00209 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (10,0 mL, 0,191 mol) seguido de agua desoxigenada (6,00 mL, 0,333 mol), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de eOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en heptano), se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC.

Díastereómero R (xp1) 1H RMN (400 Hz, DMSO) d 8,67 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1H), 5,17 (t, J = 6,0, 1 H), 4,21 (s, 2H), 3,88 (d, J = 9,0, 1H), 3,80 (d, J = 9,2, 1 H), 3,63 (d, J = 11 ,2, 1H), 3,58 - 3,46 (m, 2H), 3,41 (d, J = 11 ,5, 1 H), 3,13 (dt, J = 14,0, 6,3, 3H), 2,99 (s, 1 H), 2,80 (s, 1 H), 2,52 (d, J = 15,1 , 2H), 1 ,48 (s, 9H), 1 ,12 (d, J = 6,6, 3H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H).LC/MS-m/z +536,3 (M+H)+; diastereómero S (xp2) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1H), 8,22 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,5, 1H), 5,13 (t, J = 5,8, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,05 (d, J = 7,1 , 1H), 3,94 (d, J = 13,3, 1 H), 3,87 (d, J = 10,7, 1 H), 3,69 (t, J = 10,3, 1 H), 3,61 (d, J = 11 ,2, 1H), 3,54 (d, J = 10,6, 1 H), 3,32 (m, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 3,07 - 2,92 (m, 1 H), 2,83 (t, J = 10,8, 1 H), 2,55 - 2,39 (m, 2H), 1 ,47 (d, J = 9,1 , 12H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +536,3 (M+H)+.

Ejemplo 479 Síntesis de 1-(4-((R)-8-(cianometil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8^ tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (xq1); y 1-(4-((S)-8-(cianometil)-^((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d il)fenil)-3-etilurea (xq2): 8-{cianometil)-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin^ de ter-butilo (0,599 g, 0,00112 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (8,5 mL) se combinaron y se agitaron durante 2,5 horas, luego se concentró, se diluyó con NaHC03 saturado, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (xq1): H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,16 (t, J = 5,6, 1H), 4,21 - 4,05 (m, 2H), 3,89 (d, J = 11 ,0, 1 H), 3,75 (d, J = 9,1 , 1H), 3,60 (dd, J = 20,1, 9,2, 2H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 3,19 - 3,02 (m, 5H), 2,83 - 2,63 (m, 2H), 2,55 - 2,39 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +436,2 (M+H)+; diastereómero S (xq2) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,47 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1H), 4,09 (d, J = 5,9, 2H), 3,87 (d, J = 10,4, 1 H), 3,74 - 3,57 (m, 4H), 3,38 (t, J = 10,6, 1 H), 3,16 - 2,98 (m, 5H), 2,78 (d, J = 8,1 , 1H), 2,69 (d, J = 14,5, 1 H), 2,57 - 2,39 (m, 2H), 1 ,32 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +436,2 (M+H)+.

Ejemplo 480 Síntesis de 1^4-{7-acetil^^cianometil)--4-((S)-3-rnetilmorfolino)-S.ej.S-tetrahidropiridotS.^lpirimidin^-ilJfeniiy-S-etilurea (xr): 1-(4-(8-(Cianometil)-4-((S)-.3-metilmorfolino)-5,6)7>8-tetrah¡dropirido[314-^ il)fenil)-3-etilurea (0,100 g, 0,230 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,00 mL, 12,9 mmol) se añadió ?,?-diisopropiletilamina (0,120 mL, 0,689 mmol) seguido de cloruro de acetilo (0,0246 mL, 0,346 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas. La, mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano). LC/MS-m/z +478,5 (M+H)+.

Síntesis de 1-(4-((R)-8-(c¡anometil)-7-etil-4-((S)-3-met¡lmorfolino)-S.ej.e-tetrahidropiridotS^jpirimidin^-i fenilJ-S-etilurea (xs1); y 1-(4-((S>-8-(cianometil>-7-etil-4-((S)-3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]ptrimidin— 2— í!)fenil)— 3— etilurea (xs2): 1-(4-(7-acetil-8-(cianometil>-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (0,051 g, 0,00011 mol) en tetrahidrofurano seco (1 ,00 mL, 0,0123 mol) a 0 °C se añadió 1 ,0 M de complejo de borano-THF en tetrahidrofurano (0,320 ml_) gota a gota. La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, luego aproximadamente 1 mL de HC1 1 M gota a gota, luego se añadió NaOH 1 M hasta pH 10. La mezcla de reacción se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero R (xs1): H RMN (400 MHz, DMSO) 6 8,64 (s, 1 H), 8,19 (t, J = 11 ,3, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,3, 1H), 4,19 (d, J = 6,6, 1 H), 3,90 (d, J = 11 ,6, 1 H), 3,75 (d, J = 12,2, 2H), 3,60 (dd, J = 25,9, 11 ,5, 3H), 3,51 - 3,38 (m, 1H), 3,23 - 3,17 (m, 1 H), 3,10 (ddd, J = 24,6, 15,3, 9,3, 3H), 2,86 (dt, J = 14,5, 7,2, 1 H), 2,67 (s, 1 H), 2,59 (dd, J = 13,2, 6,9, 2H), 2,55 - 2,39 (m, 2H), 1 ,18 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,08 (dt, J = 14,3, 7,1, 6H).LC/MS-m/z +464,2 (M+H)+; diastereómero S (xs2) 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,63 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,5, 1 H), 4,14 (d, J = 6,8, 1 H), 3,88 (d, J = 10,3, 1 H), 3,81 - 3,70 (m, 2H), 3,70 - 3,57 (m, 3H), 3,39 (t, J = 11 ,0, 1 H), 3,14 (ddd, J = 19,9, 12,1 , 6,1 , 4H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,84 (dq, J = 13,9, 7,0, 1 H), 2,59 (ddd, J = 21 ,5, 15,3, 8,2, 4H), 1 ,34 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,08 (dt, J = 14,3, 7,1 , 6H). LC/MS-m/z +464,2 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6,8,9,10,10a- hexahidrop¡rimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)-3-propilurea (xt ); y (SH-(4-(4- morfolino-e^xo-S.e.S.Q.IO.IOa-hexahidropirimidofS. -glindolizin^-i fenilJ-S^ 1 propilurea (xt2): Los compuestos (xt1) y (xt2) se prepararon usando métodos similares a los descritos en los Ejemplos 474 y 476. Enantiómero 1 : 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,19 (t, J = 5,7, 1 H), 4,68 (t, J = 8,2, 1 H), 4,11 (dd, J = 12,6, 5,2, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,9, 6,4, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,56 (dd, J = 17,9, 4,8, 2H), 3,31 (d, J = 12,7, 2H), 3,06 (dd, J = 13,0, 6,6, 2H), 2,91 (t, J = 10,6, 1H), 2,83 - 2,71 (m, 1 H), 2,71 - 2,58 (m, 1 H), 2,58 - 2,44 (m, 2H), 2,35 - 2,22 (m, 1 H), 1 ,93 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,52 - 1 ,37 (m, 2H), 0,88 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+; enantiómero 2: H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,19 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,11 (dd, J = 12,4, 5,1 , 1H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 3,31 (d, J = 5,5, 2H), 3,06 (d, J = 6,2, 2H), 2,91 (t, J = 11 ,7, 1 H), 2,85 - 2,71 (m, 1 H), 2,70 - 2,58 (m, 1 H), 2,57 - 2,45 (m, 2H), 2,35 - 2,23 (m, 1 H), 1 ,86 (dt, J = 19,9, 10,0, 1H), 1 ,45 (d, J = 7,1 , 2H), 0,88 (t, J = 7,4, 3H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+ Síntesis de 1-(4-((R)-8-(cianometil)-7-isopropil-4-((S)-3-metilmorfol¡no)- 5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (xu1); y 1-(4-((S)-8-(cianometil^-isopropil-^ÍSJ-S-metilmorfolinoJ-S.ej.e-tetrahidropiridop,^ d]pirimidin-2-il)fen¡l)-3-etilurea 1 -(4-(8-(cianometil)-4-((S)-3- met¡lmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡drop¡ (0,0947 g, 0,217 mmol) en ?,?-dimetilformamida seca (1 ,600 mL, 20,66 mmol) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,1200 mL, 0,6888 mmol) seguido de yoduro de isopropilo (0,0460 mL, 0,460 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 50 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante la noche. Se añadió yoduro de isopropilo (0,1150 mL, 1 ,150 mmol) y ?,?-diisopropiletilaminá (0,1200 mL, 0,6889 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 120 °C y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y los diastereómeros se separaron por SFC. Diastereómero 1 LC/MS-m/z +478,3 (M+H)+; diastereómero 2 LC/MS-m/z +478,2 (M+H)+.

Síntesis de 8^4-^toxi-4^xobutil)-2-(4-(3-et¡lureido)fenil)-4-morfolinó- 5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-butilo (xv1); y 8-(4-etoxi-^xobutil^-Í^S-etilureidoJfenilJ^morfolino-S.e-dihidropiridop,^-d]pirimid¡n-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-butilo (xv2): Etapa 1 - Síntesis de 8-alil-2-cloro-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-4-morfolino-5,6- d¡h¡dropir¡do[3,4-d]pir¡m¡d¡n-7(8H)-carbox¡lato de ter-butilo (5,00 g, 14,1 mmol) en tetrahidrofurano seco (55,92 mL, 689,5 mmol) a -78 °C se añadió 1 ,6 M de n-butil— litio en hexano (14 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se añadió bromuro de alilo (3,20 mL, 36,9 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con CH2CI2, se secó sobre sulfato dé magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-30% de EtOAc en heptano). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 5,83 (td, J = 16,8, 7,9, 1 H), 5,04 (t, J = 14,4, 3H), 4,30 (s, 1 H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,41 - 3,31 (m, 2H), 2,91 (s, 2H), 2,74 (s, 1 H), 2,57 -2,37 (m, 2H), 1 ,46 (s, 9H). LC/MS-m/z +395,3 (M+H)+.

Etapa 2 Síntesis de 2-cloro-8-(4-etoxi-4-oxobut-2-enil)-4-morfolino-5,6r-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carbox¡lato de (E)-ter-butilo: 8-alil-2-cloro-4 -morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (1 ,000 g, 0,002532 mol) y catalizador de Grubbs de segunda generación (0,1202 g, 0,0001416 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió 1 ,2-dicloroetano seco (47,0 mL, 0,596 mol) y acrilato de etilo (1 ,50 mL, 0,0138 mol), se calentó a 80 °C y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-30% de EtOAc en heptano). 1H RMN (400 MHz, CDC½) d 6,96 (dd, J = 16,0, 8,1 , 1 H), 5,84 (d, J = 15,9, 1 H), 5,14 (s, 1H), 4,32 (s, 1 H), 4,17 (q, J = 7,1 , 2H), 3,88 - 3,78 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 9,0, 6,4, 2H), 3,63 (d, J = 11 ,8, 2H), 3,38 (dd, J = 13,1 , 3,9; 2H), 3,07 (s, 1 H), 2,72 (d, J = 60,1 , 3H), 2,43 (d, J = 14,2, 1 H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,27 (t, J = 7,1 , 3H). LC/MS-m/z +467,4 (M+H)+ Etapa 3 - Síntesis de 8-(4-etoxi-4-oxobut-2-enil)-2-(4-(3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-' morfolino-5,6^ih¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (E)-ter-butilo: éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (0,621 g, 0,00214 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1081 g, 9.355E-5 mol), carbonato de sodio (0,263 g, 0,00248 mol) y acetato de potasio (0,262 g, 0,00267 mol) se combinaron; el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió 2-cloro-8-(4-etoxi-4-oxobut-2-enil)-7 4-morfolino-5,6^ihidropirido[3,4-d]p¡rimidin-7(8H)-carboxilato de (E)—ter— butilo (0,777 g, 0,00166 mol) en acetonitrilo seco (14,0 mL, 0,268 mol) seguido de agua desoxigenada (8,50 mL, 0,472 mol), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (80 g, 0-100% de EtOAc en heptano), se purificó por HPLC y los enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 7,02 (s, 1 H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 5,92 (d, J = 13,6, 1 H), 5,01 (s, 1 H), 4,11 (d, J = 6,1 , 3H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,53 (m, 4H), 3,30 (s, 2H), 3,19 - 3,05 (m, 3H), 2,92 (s, 1 H), 2,85 - 2,64 (m, 3H), 1 ,42 (s, 9H), 1 ,21 (t, J = 7,1 , 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +595,3 (M+H)+; y enantiómero 2 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,21 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,15 (s, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,01 (s, 1H), 4,11 (d, J = 6,7, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,63 (dd, J = 22,3, 9,0, 4H), 3,29 (s, 2H), 3,18 - 3,04 (m, 3H), 2,91 (s, 1 H), 2,86 -2,67 (m, 3H), 1 ,42 (s, 9H), 1 ,21 (t, J = 7,0, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,1 , 3H).LC/MS-m/z +595,3 (M+H)+ Etapa 4 - Síntesis de compuestos xv1 y xv2: 8-(4-etoxi-4-oxobut-2-enil)-2-{4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropir¡do[314-d]pirimidin-7(8H)- carboxilato de (EJ-ter-butilo (0,841 g, 0,00141 mol), paladio sobre carbón al 10% (0,1 :0,9, palad¡o:negro de carbón, 0,213 g) y etanol (45,0 ml_, 0,771 mol) sé combinaron bajo nitrógeno, luego se purgó con hidrógeno, se calentó a 65 °C y se agitó durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se purgó con nitrógeno, se añadió celite, se filtró a través de celite, se concentró, se cromatografio a través de gel de sílice (12 g, 0-100% de EtOAc en heptano), sé purificó por HPLC y los enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,65 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,84 (s, 1 H), 4,06 (dd, J = 14,1 , 7,0, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,62 (m, 2H), 3,57 (d, J = 10,7, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,18 - 3,07 (m, 2H), 2,92 (S, 1H), 2,80 (d. J = 10,7, 1 H), 2,46 - 2,29 (m, 3H), 2,12 (s, 1 H), 1 ,73 (s, 3H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,18 (t, J = 7,1 , 3H), 1 ,12 - 0,99 (m, 3H). LC/MS-m/z +597,3 (M+H)+; enantiómero 2 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,19 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,14 (t, J = 5,6, 1 H), 4,85 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 , 3H), 3,78 (dd, J = 8,8, 6,3, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,61 - 3,52 (m, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,18 - 3,05 (m, 2H), 3,03 - 2,72 (m, 3H), 2,47 - 2,30 (m, 3H), 2,13 (d, J = 12,5, 1 H), 1 ,72 (d, J = 8,4, 3H), 1 ,45 (s, 9H), 1 ,18 (s, 3H), 1,06 (s, 3H). LC/MS-m/z +597,3 (M+H)+.

Síntesis de (R)-1-etil-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-6,8,9>10,11 ,11a- hexahidro-SH-pirimido^.S-alquinolizin^-i feni urea (xw1); y (S)-1-et¡l-3-(4-(4-morfolino-8-oxo-6,8,9, 10,11 ,11a-hexahidro'-5H-pirimido[4,5-a]quinolizin-2-il)fen¡l)urea (xw2): 8^4-etoxi-4-oxobutil)-2-(4-(3-etilureido)fenil)--4-morfol¡no-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡r¡m¡d¡n-7(8H>-carboxilato de ter-butilo (0,847 g, 0,00142 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dloxano (11 ,0 mL) se combinaron y se agitaron durante 2 horas. La LC-MS mostró la mayor parte del producto cori una traza del ácido presente. La mezcla de reacción luego se concentró y se secó con bomba de vacío durante 30 min. Luego se añadieron tolueno seco (68,0 mL, 0,638 mol) y N,N-diisopropiletilamina (2,50 mL, 0,0144 mol) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y los enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,7, 2H), 6,14 (t, J = 5,6, 1 H), 4,75 (d, J = 8,3, 1 H), 4,57 (d, J = 6,2, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,71 - 3,54 (m, 4H), 3,34 (dd, J = 12,8, 6,4, 2H), 3,19 - 3,06 (m, 2H), 2,74 (d, J = 10,9, 2H), 2,69 - 2,43 (m, 2H), 2,42 -2,20 (m, 2H), 1 ,88 (d, J = 24,0, 2H), 1 ,60 (d, J = 8,4, 1 H), 1,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+; Enantiómero 2 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,48 (d, J = 8,8, 2H), 6,14 (t, J = 5,5, 1 H), 4,75 (dd, J = 12,4, 3,8, 1H), 4,57 (dd, J = 10,9, 3,9, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,9, 6,4, 2H), 3,72 - 3,51 (m, 4H), 3,40 - 3,30 (m, 2H), 3,19 - 3,04 (m, 2H), 2,74 (d, J = 11 ,3, 2H), 2,69 -2,43 (m, 2H), 2,42 - 2,20 (m, 2H), 1 ,88 (d, J = 20,4, 2H), 1 ,69 - 1 ,52 (m, 1 H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +451 ,2 (M+H)+.

Ejemplo 486 Síntesis de 2^4-(1 H-imidazol-2-ilamino)fenil)-4-^3-metilrnorfolino)-5,6--d¡hidropirido[3,4-d]pir¡midin-7(8H)-carbox¡lato de (S)-ter-butilo (xx): Etapa 1 - Síntesis de N-(4-bromofenil)-1 H-imidazol-2-amina: p-bromoan¡l¡na (1 ,111 g, 0,006458 mol) y 2-cloroimidazol (0,753 g, 0,00734 mol) se combinaron, la solución de reacción se purgó tres veces con nitrógeno, se añadió ácido metansulfónico (0,82 mL, 0,013 mol) y N-metilpirrolidinona (11 ,0 mL, 0,114 mol) se calentó a 95 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se calentó a 100 °C y se agitó durante 2 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano. La capa acuosa se liofilizó, se cromatografió a través de gel de sílice (120 g, 0-10% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,75 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 7,38 (d, J = 9,0, 2H), 7,33 (d, J = 9,0, 2H), 6,74 (s, 1 H), 6,64 (s, 1 H)..LC/MS-m/z +238,0 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de N-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-amina: N-(4-bromofen¡l)-1 H-¡midazol-2-amina (0,0398 g, 0,167 mmol), boronato de éster bispinacólico (0,0805 g, 0,317 mmol), complejo de [1 ,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) con diclorometano (1 :1 ) (0,0238 g, 0,0291 mmol) y acetato de potasio (0,0733 g, 0,747 mmol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió ?,?-dimetilformamida seca (2,00 mL, 25,8 mmol) se calentó a 80 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró. La mezcla de reacción se usó en la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC/MS-m/z +286,3 (M+H)+. Etapa 3 - Síntesis del compuesto xx: 2-cloro-4-{3-metilmorfolino)-5,6-dihidropirido[3,4-d]p¡r¡midin-7(8H)-carboxilato de (S)—ter— butilo (0,0648 g; 0,000176 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,014 g, 0,000012 mol) carbonató de sodio (0,0286 g, 0,000270 mol) y acetato de potasio (0,0346 g, 0,000352 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió N-(4-(4,4,5>5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fen¡l)-1 H-imidazol-2-amina (0,0477 g, 0,000167 mol) en acetonitrilo seco (2,8 ml_, 0,054 mol) y agua desoxigenada (1 ,70 ml_, 0,0944 mol) (Note: un poco del material crudo de éster de boronato no sé disolvió por completo), se calentó a 90 °C y se agitó durante la noche La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en CH2CI2, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró, sé cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-5% de MeOH en diclorometano) y se purificó por HPLC. H RMN (400 MHz, DMSO) d 10,83 (s, 1 H), 8,91 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,7, 2H), 7,44 (d, J = 8,7, 2H), 6,76 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,09 (s, 1 H), 3,87 (d, J = 10,1 , 1 H), 3,70 (d, J = 8,7, 1 H), 3,60 (d, J = 11 ,1 , 4H), 3,43 (d, J = 11 ,8, 2H), 2,66 (d, J = 6,3, 2H), 1 ,46 (s, 9H), 1 ,27 (t, J = 10,4, 3H). LC/MS-m/z +492,2 (M+H)+ Ejemplo 487 Síntesis de 8-(cianometil)-2-(4-(3-etilureido)fenil)-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pir¡m¡din-7(8H)-carboxilato de (R)-ter-but¡lo (xi1); y 8-r (cianometil)-2-(4-(3-et¡lure¡do)fen¡l)-4-morfol¡no-5,6-d¡h¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (SHer-butilo (xi2): Etapa 1 - Síntesis de 2-cloro-8-(cianometil)-4-morfolino-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo: 2-cloro-4-morfolino-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (2,000 g, 5,636 mmol) en tetrahidrofurano seco (240 mL, 3.0E3 mmol) (Nota: La mezcla de reacción no se había disuelto todavía en el 100% en solución en esta concentración, pero la mayor parte estaba disuelta) a -78 °C se añadió 1 ,6 M de n-butil-litio en hexano (5,50 mL) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora, luego se añadió bromoacetonitrilo (1 ,00 mL, 14,4 mmol) gota a gota. La mezcla dé reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. Se añadió agua gota a gota a la mezcla de reacción, luego sé extrajo tres veces con diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se cromatografió a través de gel de sílice (330 g, 0-30% de EtOAc en heptano). 1H RMN (500 MHz, CDCI3) d 5,15 (s, ?), 3,83 (dd, J = 9,0, 6,2, 2H), 3,80 - 3,71 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,76 (s, 2H), 2,56 (s, 1 H), 1 ,51 (s, 9H). LC/MS-m/z +394,0 (M+H)+ Etapa 2 - Síntesis de compuestos xi1 y xi2: 2-cloro-8-(cianometil)-4-morfolino-5,6-dihidrop¡rido[3,4-d]pirim¡din-7(8H)-carboxiláto de ter-butilo (0,803 g, 0,00204 mol), éster pinacólico del ácido [4-etilureido)fenil]borónico (0,778 g, 0,00268 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,148 g, 0,000128 mol) carbonato de sodio (0,334 g, 0,00315 mol) y acetato de potasio (0,330 g, 0,00336 mol) se combinaron, el nitrógeno se purgó tres veces, se añadió acetonitrilo seco (17,0 mL, 0,325 mol) seguido de agua desoxigenada (10,0 mL, 0,555 mol), se calentó a.90 °C y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró; se concentró, se cromatografio a través de gel de sílice (40 g, 0-100% de EtOAc en heptano), se purificó por HPLC y los enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 1H RMN (400 Hz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (t, J = 5,5, 1 H), 5,16 (t, J = 5,9, 1H), 4,22 (s, 1 H), 3,84 -3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,55 (m, 4H), 3,34 (m, 3H), 3,17 - 2,90 (m, 4H), 2,82 (s, 1 H), 1.48 (s, 9H), 1 ,13 (t, J = 7,2, 1 H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +522,2 (M+H)+; Enantiómero 2 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,71 (s, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8, 2H), 7.49 (d, J = 8,8, 2H), 6,19 (t, J = 5,6, 1 H), 5,16 (t, J = 5,9, 1 H), 4,18 (s, 1 H), 3,78 (dd, J = 8,7, 6,2, 2H), 3,72 - 3,55 (m, 4H), 3,41 - 3,25 (m, 3H), 3,17 - 2,90 (m, 4H), 2,84 (d, J = 11 ,0, 1 H), 1 ,47 (d, J = 9,3, 9H), 1 ,14 (t, J = 7,2, 1H), 1 ,09 - 1 ,01 (m, 3H). LC/MS-m/z +522,3 (M+H)+ Ejemplo 488 Síntesis de (S)-4-(2-(1 H-¡ndol-5-il)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (xz): 2-(1 H-indol-5-il)-4-morfolino-5,6-d¡h¡dropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de ter-butilo (0,199 g, 0,000443 mol) y 4,0 M de cloruro de hidrógeno en 1 ,4-dioxano (3,4 mL) se combinaron y se agitaron durante 2 horas, luego se concentraron, se diluyeron en 10% de MeOH en diclorometano y NaHCO3 saturado, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se concentró y se secó con bomba de vacío durante la noche y se purificó por HPLC. 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 11 ,18 (s, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,6, 1 ,4, 1H), 7,42 (d, J = 8,6, 1 H), 7,36 (t, J = 2,7, 1 H), 6,53 (s, 1 H), 4,10 (d, J = 6,7, 1H), 3,95 - 3,78 (rri, 3H), 3,74 (dd, J = 11 ,3, 2,8, 1 H), 3,68 - 3,50 (m, 3H), 3,50 - 3,39 (m, 1 H), 3,02 -2,90 (m, 1 H), 2,87 - 2,76 (m, 1 H), 2,55 (d, J = 11 ,2, 2H), 1 ,25 (t, J = 10,2, 3H). LC/MS-m/z +350,2 (M+H)+ Síntesis de (R)-1-(4-(4-morfol¡no-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]indolizin-2-il)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (ia1 ); (S)-1 -(4-(4-morfolino-8-oxo-5,6,8,9,10,10a-hexahidropirimido[5,4-g]¡ndolizin-2-¡l)fenil)-3-(oxetan-3-il)urea (ia2): y 2-(4-aminofenil)-4-morfolino-5,6,10,10a-tetrah¡dropirimido[5,4-g]¡ndolizin-8(9H)-ona (0,103 g, 0,282 mmol) en 1 ,2-dicloroetano seco (3,6 ml_, 45 mmol) a 0 °C se añadió trietilamina (0,152 ml_, 1 ,09 mmol) seguido de trifosgeno (0,0326 g, 0,110 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 5 min, luego se calentó a 70 °C durante 40 min. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, luego se añadió clorhidrato de oxetan-3-amina (0,0935 g, 0,853 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró, se cromatografió a través de gel de sílice (40 g, 0-5% de MeOH en diclorometano), se purificó por HPLC y lós enantiómeros se separaron por SFC. Enantiómero 1 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,83 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,7, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 7,02 (d, J = 6,5, 1 H), 4,87 -4,60 (m, 4H), 4,44 (t, J = 5,9, 2H), 4,11 (dd, J = 12,7, 5,1 , 1 H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,63 - 3,49 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,3, 1 H), 2,76 (dt, J = 14,2, 6,9, 2H), 2,70 - 2,59 (m, 1 H), 2,59 - 2,44 (m, 3H j, 2,35 - 2,20 (m, 1 H), 1 ,95 - 1 ,75 (m, 1 H), 1 ,08 (t, J = 7,2, 1 H). LC/MS-m/z +465,2 ( +H)+; enantiómero 2 1H RMN (400 MHz, DMSO) d 8,89 (s, 1 H), 8,20 (d, J = 8,8, 2H), 7,49 (d, J = 8,8, 2H), 7,08 (d, J = 6,6, 1 H), 4,84 - 4,63 (m, 4H), 4,44 (t, J = 5,8, 2H), 4,11 (dd, J = 12,6, 5,2, 1H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,56 (m, 2H), 2,91 (t, J = 10,3, 1 H), 2,76 (ddd, J = 21 ,6, 15,3, 6,4, 2H), 2,64 (m, 1 H), 2,57 - 2,41 (m, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 1 H), 1 ,93 - 1 ,79 (m, 1 H), 1 ,08 (t, J = 7,2, 1 H). LC/MS-m/z +465,2 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1-et¡l-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(pirid¡n-3-ilmetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (ib): (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (0,0995 g, 0,251 mmol) en seco se añadió a 1-(piridin-3-¡lmetil)piperidin-4-ona (0,0486 g, 0,255 mmol). La mezcla de reacción luego se calentó a 70 °C durante 40 min. La mezcla de reacción luego se enfrió a 0 °C y se añadió triacetoxíborhidruro de sodio (0,1118 g, 0,5275 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo tres veces con 10% de MeOH en diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró, se evaporó, se cromatografió a través de gel de sílice (12 g, 0-10% de MeOH en diclorometano seguido de 6:2:1 :1 EtOAc:acetona:agua:MeOH) y se purificó por HPLC. 1H R N (400 MHz, DMSO) d 8,61 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 1 ,7, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1 ,6, 1H), 8,15 (d, J = 8,8, 2H); 7,71 (d, J = 7,8, 1 H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 7,36 (dd, J = 7,7; 4,8, 1 H), 6,15 (t, J = 5,6, 1 H), 4,12 (d, J = 6,5, 1 H), 3,91 - 3,81 (m, 1H), 3,77 - 3,53 (m, 6H), 3,50 (s, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 2,86 (d, J = 11 ,0, 2H), 2,81 - 2,71 (m, 1 H), 2,70 - 2,56 (m, 3H), 2,39 (t, J = 11 ,3, 1 H), 2,01 (t, J = 10,8, 2H), 1 ,83 (s, 2H), 1 ,60 - 1 ,42 (m, 2H), 1 ,22 (d, J = 6,6, 3H), 1 ,06 (t, J = 7,2, 3H). LC/MS-m/z +571 ,3 (M+H)+.

Síntesis de 2— (2— (4— (3— eti I— ureido)fenil)-4-morfol¡no-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-il)-6-metilpirimidin-4-carboxílico (yd): 2-(2-(4-(3-etilureido)- fenil>-4-morfolinc^5>6^ihidropirido[3,4--d]pirimidin-7(8H)--il)-6-metilpirimidin-4-carboxilato de metilo (ye) (0,25 mmol) en un solvente mixto de NaOH (10%, 5 ml_) y MeOH (5 ml_) se agitaron a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se neutralizó con HCI diluido a pH = 6 y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para dar 50,6 mg de ácido 2-(2-(4-(3-etil-ure¡do)fenil)-4-morfolino-5,6?jihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8HHI)-6-nrietilp¡rimidin-4- carboxílico (id): 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz) d 8,18 (d, J = 8,8, 2H), 7,51 (d, J = 8,0, 2H), 6,91 (s, 1 H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,69 (s, 4H), 3,41 (s, 4H), 3,09 (t, J = 7,2, 2H), 2,67 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 1 ,04 (t, J = 7,2, 2H); LC-MS: m/z = .+ 519 (M+H)+.

Síntesis de 1-etil-3-(4-(7-(4-hidrox¡-ciclohexil)-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ye); y 1-etil-3-(4-(7-metil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-¡l)fenil)urea (if): Una mezcla de compuesto 1 (200 mg, 0,52 mmol) y 4-hidroxiciclohexanona (97,9 mg, 0,85 mmol) en un solvente mixto de DCE/DMF (3:5, 10 ml_) se agitó a 70-80 °C bajo Ñ2 durante 20 min. La solución se enfrió hasta 0 °C y se añadió NaBH(OAc)3 (366,5 mg, 1 ,75 mmol) y la mezcla se agitó a 70-80 °C bajo N2 durante 1 h. La solución se concentró a alto vacío y el residuo se disolvió en DC (10 mL) y el sólido insoluble se. filtró. El licor madre se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el producto crudo que se purificó por HPLC en fase inversa para dar 1-etil-3-(4-(7-(4-hidroxi- ciclohexil)-4-morfolino-5I6,7,8-tetrah¡dropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ie) (55,6 mg, 22%) y 1— etil— 3— (4-(7-metil-4-morfolino-5,6,7,8-tetrahidropir¡do[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (if) (67,5 mg). 1H RMN de 41 (De-DMSO, 400 MHz): d 9,41 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 4, 2H), 7,46 (d, J = 8,8, 2H), 6,74- 6,70 (m, 1 H), 4,55- 4,39 (m, 1 H), 3,80- 3,61 (m, 6H), 3,44- 3,36 (m, 4H), 3,10- 3,06 (m, 2H), 2,68- 2,65 (m, 4H), 2,40 (s, 1 H), 1 ,90- 1 ,65 (m, 4H), 1 ,60-1 ,47 (m, 1 H), 1 ,45- 1 ,28 (m, 2H), 1 ,25- 1 ,09 (m, 1 H), 1 ,02 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = + 481 (M+H)+.

Síntesis de (S)-1^etil-3-(4-{4-{3-metilmorfolino)-7-(2-(metilsulfonil)etil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (yg):Una mezcla de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (ca) (0,35 mmol), metil-sulfonileteno (3,5 mmol), DIPEA(1 mL), en un solvente mixto de THF/ DMF (30 mL, 10:1 ) se agitó a 40 °C durante la noche. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se purificó con TLC preparativa (hexanos: acetato de etilo = 1 :2) para dar 48,2 mg (rendimiento: 27%) de (S)-1-etil-3-(4-(4-(3-metilmorfolino)-7-(2-(metilsulfonil)et¡l)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)urea (yg). 1H RMN (D^DMSO, 400 MHz): d 8,60 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2, 2H), 7,44 (d, J = 7,2, 2H), 6,12 (t, J = 2,5, 1 H), 4,18-3,33 (m, 11 H), 3,19-2,63 (m, 11 H), 1 ,20 (d, J = 6,8, 3H), 1 ,04 (t, J = 7,2, 3H). LC-MS: m/z = + 503 (M+H)+.

Ejemplo 494 Síntesis de (SH^ 7-{2,2-difluoroetil)-4-{3-metilmorfolino)-5,6,7,8r tetrahidropirido[3,4— d]pirirnidin— 2— il)fenil)— 3— etilurea (yk): Etapa 1 - Síntesis de (S)-1-^2-cloro--4-(3-met¡lmorfolino)-5,6-d¡hidropirido[3,4^ d]pirimidin-7(8H}-il)-2,2-difluoroetanona (ii): Una solución de clorhidrato de (S)^ 4-(2-cloro-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]^^ (yh) (300 mg, 1,0 mmol), ácido difluoroacético (192 mg, 2,0 mmol), DIPEA (1 mL) y HATU (500 mg, 1 ,3 mmol) en THF (5 mi) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La LC— MS indicó que la reacción estaba completa y la mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa de EtOAc se secó sobre Na2S04 anhidro y se concentró para dar el producto crudo, que se purificó por HPLC en fase inversa para dar el producto deseado (280 mg, 85%). 1H RMN (CDCI3, 400 MHz): 66,23- 5,95(m, 1 H), 4,70- 4,54(m, 2H), 4,06- 4,04(m, 1 H), 3,90- 3,80(m, 2H), 3,67- 3,56(m, 5H), 3,49- 3,35(m, 1 H), 2,66- 2,61(m, 2H), 1 ,31 (d, J = 9,6, 3H). LC-MS: m/z = + 496 (M+H)+.

Etapa 2 - Síntesis de (S)-4-(2-cloro-7-{2,2-d¡fluoroetil)-5,6,7>8-tetrahidropir¡do[3,4-^]pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (yj): A una solución de (S>-1-(2-clorcH^(3-metilmorfol¡no)-5,6^¡h¡dro difluoroetanona (yi) (270 mg, 0,78 mmol) en THF (30 mL) se añadió complejo de borano-dimetilsulfuro (2 M,3,8 mL) gota a gota a 0 °C bajo N2. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La LC—MS indicó que la reacción estaba completa, se añadió HCI (1 M) a la solución de reacción gota a gota a 0 °C hasta pH < 2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambienté durante la noche, se filtró y se extrajo con EtOAc. Se añadió solución acuosa de bicarbonato de sodio saturado a la capa acuosa hasta pH > 9 y luego se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron Na2S04 anhidro y se concentraron para dar el compuesto deseado yj (160 mg, 58%) que se usó para la siguiente etapa sin ulterior purificación. LC—MS: m/z = + 333 (M+H)+.

Etapa 3 - Síntesis de (S)-1-(4-(7-(2,2-difluoroetil)-4-(3-metilmorfol¡no)-5,6,7,8-tetrah¡dropirido[3,4-d]pirimidin-2-il)fenil)-3-etilurea (ik): Una mezcla de compuesto (S)-4-(2-cloro-7-(2,2-difluoroetil)-5,6,7,8-tetrahidropirido[3,4-d]pirimidin-4-il)-3-metilmorfolina (yj) (150 mg, 0,45 mmol), 1-etil-3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)urea (150 mg, 0,52 mmol), K2C03 (124 mg, 0,9 mmol) y Pd(PPh3)4 (40 mg) en MeCN: H20 (3: 1 ,4 mL) se sometió a irradiación de microondas a 110 °C durante 1 h bajo N2. A continuación, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se lavó con agua y se purificó por HPLC en fase inversa para dar el compuesto yk (143,2 mg, 69%): 1H RMN (De-DMSO, 400 MHz): Ó8,64(s, 1H), 8,15(d, J = 8,8, 2H), 7,45 (d, J = 8,8, 2H), 6,25- 6,16(m, 2H), 4,11- 4,05(m, 1 H), 3,88- 3,56(m, 8H), 3,12- 3,09(m, 2H), 2,99- 2,92(m, 2H), 2,90- 2,82(m, 1 H); 2,71- 2,67(m, 3H), 1 ,23(d, J = 6,4, 3H), 1 ,06- 1,03(m, 3H). LC-MS: m/z = + 461 (M+H)+.

Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2-(2-oxo-1 )2-dihidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (yn): Etapa 1 - Síntesis de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinol¡n-2(1 H)-ona (ym): Una mezcla de 6-bromoquinolin-2(1 H)-ona (yl) (4,1 g, 18,4 mmol), bis(pinacolato)d¡boro (14 g, 55,2 mmol), KOAc (3,6 g, 36,8 mmol) y Pd(dppf)CI2 (600 mg, 0,82 mmol) en 60 ml_ de D F se agitó a 80-90 °C durante 3 h bajo N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se lavó con agua, éter de hexano y se recristalizó en EtOAc para dar el compuesto ym (1 ,8 g, 37%). LC-MS: m/z = + 272 (M+H)+. Etapa 2 - Síntesis de 4-(3-metilmorfolino)-2-(2-oxo-1 ,2-dihidroquinolin-6-il)-5,6-dihidropirido[3,4-d]pirimidin-7(8H)-carboxilato de (S)-ter-but¡lo (yn): una mezcla de compuesto "by" (880 mg, 2,4 mmol), compuesto ym (540 mg, 2,0 mmol), K2C03 (550 mg, 4 mmol) y Pd(PPh3)4 (75 mg,0,064 mmol) en MeCN/H20 (3:1 , 10 ml_) se sometió a microondas a 110 °C durante 1 h bajo N2. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de celite y se concentró. El residuo se lavó con agua y MeCN para dar el compuesto yn (1,0 g, 52%). H RMN (De-DMSO, 400 MHz): 611 ,87(s, 1H), 8,54(d, J = 1 ,6, 1H), 8,40(d, J = 1 ,6, 1H), 7,33(d, J = 8,4, 1 H), 6,48(d, J = 9,6, 1 H), 4,58- 4,32(m, 2H), 4,16- 4,09(m, 1H), 3,87- 3,81 (m, 1 H), 3,70- 3,51 (m, 5H), 3,48- 3,39(m, 2H), 2,63(s, 2H), 1 ,42(s, 9H), 1 ,22(t, J = 6,8, 3H). LC-MS: m/z = + 478 (M+H)+.

Ejemplo 496 Evaluación biológica de los compuestos: a. Ensayo de mTOR quinasa in vitro La actividad quinasa de la enzima mTOR se evalúa por la incubación de enzima recombinante purificada (mTOR(1360-2549)+GBL, preparada en forma interna) en una mezcla de reacción que contiene ATP, MnCI2 y un sustrato de mTOR marcado con fluorescencia, por ejemplo, GFP-4E-BP1 (Invitrogen, producto #PR8808A). la reacción se detiene por la adición de un anticuerpo específico de fosfo marcado con terbio, por ejemplo, anti-p4E-BP1 marcado con Tb T37/T46, (Invitrogen, producto #PR8835A), EDTA, y solución de buffer TR-FRET (Invitrogen, Producto #PR3756B). La formación del producto se detecta pór medio de una transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelto por tiempo (TR-FRET), que ocurre con el sustrato fosforilado y anticuerpo marcado estén en proximidad cercana debido a la unión específica de fosfo. La actividad enzimática se mide como aumento de la señal TR-FRET usando un lector de placa de Perkin Elmer Envision. El ensayo se realiza en un Proxiplate Plus de. 384 pocilios (Perkin Elmer. Producto #6008269) usando el protocolo siguiente: La actividad del compuesto se examina en curvas de dosis de 10 puntos comenzando en la concentración final superior de 10 uM. Estos se diluyen en forma seriada en 100% de DMSO ante de mayor dilución con buffer de ensayo. La mezcla de reacción (8 ul) que contienen 0,25 nM de enzima mTOR+GBL, 400 nM de GFP-4E-BP1 , 8 uM de ATP, 50 mM de Hepes pH 7,5, 0,01% de Tween 20, 10 mM de MnCI2, 1 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1% DMSO (+/- compuesto) se incuba a temperatura ambiente durante 30 minutos. 8 pL de solución que contiene 2 nM de anticuerpo Tb-anti-p4E-BP1 & 10 mM de büffer TR-FRET diluido con EDTA luego se agrega e incuba durante 30 minutos para detener la reacción. La placa se explora con el lector de placa Envision. Los valores de Ki se calculan en un Assay Explorer usando la ecuación de Morrison ATP para la determinación aparente de Ki. b. Ensayo celular de fosfo-AKT Serina 473 in vitro El ensayo mide la inhibición del compuesto de ensayo de la fosforilación dé AKT serina 473 en adenocarcinoma de próstata humano derivado de células PC-3 (ATCC CRL-1435) que han sido estimuladas con el factor de crecimiento epidérmico (EGF).

La línea celular PC-3 se mantiene en medio RPMI1640 suplementado con 10% de 2 mM de glutamina y 10 mM de HEPES pH 7,4 a 37 °C en un incubador humidificado con 5% de CO2.

Las células se siembran en placas de 384 pocilios a razón de 7.000 células/pocilio en 50 µ? de medio de crecimiento. Después de 24 horas, el medio de crecimiento se elimina y reemplaza con RPMI1640 que no contiene FBS. Las células se tratan con 10 concentraciones de compuestos de ensayo o DMSO solo para los controles (concentración final de DMSO 0,5%) e incuban a 37 °C durante 30 minutos. Las células luego se estimulan durante 10 minutos con 100 ng/ml de EGF (concentración final). Una columna de controles no se estimula con EGF para observar la relación de señal entre las células estimuladas y no estimuladas. Después de 10 minutos, los compuestos y el medio de estimulación se extraen y reemplazan con 25 µ? de buffer tisis que contiene inhibidores de proteasa e inhibidores de fosfatasa. Este buffer contiene detergente para producir ruptura celular. Después de la ruptura celular completa, 20 µ? de lisado se transfiere a una placa de 4 manchas MesoScale Discovery de 384 pocilios recubierta con un anticuerpo a AKT (producto MesoScale Discovery (MSD) K211CAD-2) que han sido previamente bloqueados con 3% de albúmina sérica bovina en solución salina amortiguada con Tris. Después de la transferencia del lisado a la placa MSD, se captura AKT en el lisado en el anticuerpo recubierto por la incubación en un agitador a 4 °C durante 16 horas. Después de la etapa de captura la placa se lava y luego se incuba durante dos horas con un anticuerpo para AKT fosforilado S473 que se conjuga con una marca Sulfa. Esta marca brinda una señal cuando está en proximidad al electrodo de la base de la placa MSD. La unión del anticuerpo marcado a la proteína capturada permitió la detección en un lector de MSD.

La EC50 se define como la concentración en la que un compuesto determinado logra 50% de reducción de los niveles medidos de la fosforilación de AKT S473. Los valores de EC50 se calculan usando el ensayo MDL Explorer 3.0.1.8 con ajuste a una curva sigmoidal con una pendiente variable.

Ejemplo 497 En la siguiente Tabla 3, se proporciona la actividad biológica de ciertos compuestos de la invención contra la mTOR quinasa. Ciertos compuestos de la invención exhiben un valor de Ki en el ensayo de mTOR quinasa (descripto en el Ejemplo 90) de= 100 nM. Los ejemplos de los compuestos que tienen un Ki en el ensayo mTOR de < 100 nM se muestran en la Tabla 2 como portadores de un nivel de actividad de mTOR = 1. Algunos otros compuestos de la invención exhiben un valor de Ki en el ensayo de mTOR quinasa de > 100 nM y < 5 micromolar. Los ejemplos de compuestos que tienen un Ki en el ensayo de mTOR de > 100 nM y < 5 micromolar se muestran en la Tabla 3 como portadores de un nivel de actividad de mTOR = 2. Algunos otros compuestos de la invención exhiben un valor de Ki en el ensayo de mTOR quinasa de > 5 micromolar y < 10 micromolar.

Tabla 3 > Ejemplo 498 En la siguiente Tabla 4, se proporciona la actividad biológica de ciertos compuestos de la invención frente al ensayo de mTOR quinasa descripto en el Ejemplo 496. Tabla 4 I La actividad biológica de los ejemplos de compuestos de la invención se exponen en la Tabla 2 (los primeros 468 compuestos de la Tabla 2) frente ai ensayo de mTOR quinasa descripto en el Ejemplo 496 se proporciona a continuación (Ki en uM): 0,00655, 0,00565, 0,002, 0,00395, 0,00135, 0,01985, 0,00555, 0,09705, 0,00255, 0,00655, 0,0035, 0,0937, 0,12365, 0,01445, 0,0356, 0,05555, 0,04655, 0,25435, 0,0428, 0,01555, 0,0036, 0,07315, 0,0664, 1 ,11565, 0,01665, 0,0019, 0,02445, 0,0223, 0,0062, 0,00275, 0,00635, 0,0345, 0,01535, 0,00415, 0,00345, 0,0039, 0,00125, 0,0305, 0,0017, 0,00175, 0,009, 0,0134, 0,00295, 0,0009, 0,0047, 0,00285, 0,0021 , 0,03185, 0,00925, 0,00165, 0,00705, 0,0025, 0,02775, 0,1147, 0,01875, 0,0066, 0,01285, 0,00225, 0,0042, 0,00255, 0,0061 , 0,0018, 0,0017, 0,00295, 0,0064, 0,00535, 0,0037, 0,0056, 0,0016, 0,00145, 0,00145, 0,00365, 0,0032, 0,00185, 0,00235, 0,00215, 0,0016, 0,00205, 0,0131 , 0,06425, 0,00095, 0,00495, 0,00095, 0,0049, 0,0009, 0,0044, 0,0007, 0,05805, 0,0011 , 0,0029, 0,0024, 0,0124, 0,0014, 0,00265, 0,00325, 0,01715, 0,00275, 0,0006, 0,0023, 0,0038, 0,0008, 0,0715, 0,0023, 0,00085, 0,00505, 0,03865, 0,00405, 0,002, 0,0004, 0,05395, 0,0023, 0,002, 0,0006, 0,00225, 0,0017, 0,0071 , 0,0114, 0,01465, 0,0222, 0,00985, 0,02425, 0,0726, 0,00405, 0,0004, 0,0077, 0,01 , 0,0092, 0,00505, 0,0047, 0,0093, 0,01805, 0,0084, 0,0099, 0,00625, 0,0015, 0,0031 , 0,003, 0,0462, 0,01195, 0,00365, 0,00575, 0,0197, 0,01015, 0,00345, 0,00315, 0,0013, 0,00245, 0,0031 , 0,01575, 0,0149, 0,00205, 0,00645, 0,0026, 0,00505, 0,00375, 0,0015, 0,00505, 0,00655, 0,0091 , 0,00445, 0,0029, 0,00405, 0,0109, 0,0068, 0,00665^ 0,0243, 0,002, 0,01085, 0,02205, 0,0007, 0,00095, 0,023, 0,02145, 0,0108, 0,07455, 0,01055, 0,0056, 0,0038, 0,0029, 0,0177, 0,00215, 0,0058, 0,0042, 0,01885, 0,0073, 0,0118, 0,0034, 0,0181 , 0,0328, 0,00745, 0,00815, 0,00235, 0,00925, 0,0526, 0,0167, 0,00925, 0,0228, 0,031 , 0,0058, 0,00665, NA, 0,00685, 0,00525, 0,0054, 0,0045, 0,00245, 0,06335, 0,0339, 0,02485, 0,0315, 0,02025, 0,01975, 0,00075, 0,00505, 0,00525, 0,01995, 0,0338, 0,0736, 0,0149, 0,0384, 0,00245, 0,00075, 0,0021 , 0,00285, 0,0013, 0,0084, 0,00865, 0,01745, 0,022, 0,0067, 0,0062, 0,00195,, 0,00185, 0,00965, 0,012, 0,0031 , 0,00695, 0,00405, 0,01525, 0,02545, 0,02985, 0,03305, NA, 0,01935, 0,56695, 0,00345, 0,0111 , 0,00245, 0,00455, 0,00465, 0,00235, 0,0457, 0,3027, 0,02135, 0,0011 , NA, 0,00465, 0,0023, 0,0126, 0,05125, 0,00375, 0,00395, 0,0042, 0,0102, 0,00545, 0,00615, 0,0098, 0,0023, NA, 0,0064, 0,0014, , 0,0076, 0,00505, 0,0067, 0,00325, 0,0011 , 0,01695, 0,0211 , 0,0316, NA, 0,01545, 0,0039, 0,0029, 0,00505, 0,00425, 0,02035, 0,00685, 0,0044, 0,0052, 0,00445, 0,0088, 0,00305, 0,00305, 0,00345, 0,00215, 0,00605, 0,0061 , 0,00335, 0,00385, 0,0037, 0,00205, 0,0025, 0,0008, 0,0045, 0,0075, 0,0078, 0,00345, 0,00715, 0,00185, 0,0029, 0,005, 0,00225, 0,01365, 0,00475, 0,00175, 0,0986, 0,0054, 0,0339, 0,00365, 0,00325, 0,004, 0,0032, 0,00465, 0,0098, 0,00505, 0,0023, 0,007, 0,00685, 0,0221 , 0,0023, 0,00165, 0,00475, 0,0021 , 0,00185, 0,0054, 0,00245, 0,00305, 0,00225, 0,0049, 0,00125, 0,0019, 0,00625, 0,00365, 0,0041 , 0,1445, 0,0017, 0,1105, 0,08505, 0,076, 0,71805, 0,00435, 0,0038, 4,3262, 0,00215, NA, 0,00145, 0,00275, 0,00185, 0,00275, 0,0019, 0,0046, 0,00375, 0,0012, 0,0009, 0,001 , 0,01375, 0,0032, 0,00395, 0,0009, 0,0015, 0,0028, 0,0047, 0,00605, 0,00285, 0,0017, 0,0019, 0,0055, 0,0038, 0,00235, 0,00995, 0,0041 , 0,01605, 0,0057, 0,0179, 0,0749, 0,0038, 0,00635, 0,00925, 0,00615, 0,0124, 0,20935, 0,1005, 0,0037, 0,00785, 0,0081 , 0,00965, 0,61265, 0,0094, 0,01235, 0,0023, 0,00335, 0,00615, 0,0249, 0,01035, 0,0369, 0,6528, 0,56695, 0,0118, 0,0059, 0,01885, 0,0066, 0,00405¡ 0,0281 , 0,0193, 1 ,627, 0,00805, 0,0176, 0,009, 0,0033, 0,0046, 0,0014, 0,0107, 0,03685, 0,0067, 0,01145, 0,05255, 0,28655, ,03755, 0,11915, 0,00615, 0,0128, 0,0089, 0,0081 , 0,00585, 0,0044, 0,0061;, ,2272, 0,00305, 0,0043, 0,0154, 0,00235, 0,0089, 0,00865, 0,00675, 0,20495, ,01235, 0,00875, 0,006, 0,0055, 0,0143, 0,00485, 0,00495, 0,00695, 0,0086, ,00625, 0,00285, 0,00315, 0,00295, 0,0029, 0,00775, 0,0068, 0,14125, 0,00405, ,00355, 0,01555, 0,0251 , 0,0064 y NA.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES Habiendo así especialmente descripto y determinado la naturaleza de la presente invención y la forma como la misma ha de ser llevada a la práctica, se declara reivindicar como de propiedad y derecho exclusivo: uesto de la fórmula o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde en la fórmula I, A es un anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados, de modo independiente, de N, O y S como vértices del anillo y que tiene de 0 a 2 enlaces dobles; opcionalmente fusionado con el anillo heterocíclico de A es un anillo arilo de 6 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que tiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y en donde el anillo A y, de estar presente, el anillo arilo de 6 miembros o el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado está también sustituido con 0 a 5 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(O)ORa ,-C(O)NRaRb, -NRaRb -OC(O)Rc, -ORa, -SRa, -S(O)2Rc, -S(O)Rc, -Rc, -{CH2)1-4-NRaRb -(CH2)i-4-NRaC(O)Rc, -(CH.^-OR3, -(Chb^-SR3, -(CH^^-SÍOkR', -(CHz^-SÍO^, halógeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en donde Ra y Rb están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo CX-e, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3s_6, fenilo y -(CH2)i_ 4(fenilo) y opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rc está seleccionado de alquilo C-i-e, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3--6, fenilo y -(CH2)i-4 (fenilo) y dos sustituyentes cualesquiera unidos al mismo átomo en el anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico de 3 a 5 miembros o un anillo heterocíclico de 3 a 5 miembros sustituido con 0-3 sustituyentes RA; R1 y R2 se combinan con los átomos a los que están unidos para formar un anillo heterocíclico saturado de 5 a 8 miembros que comprende -N(W)- como uno de los vértices del anillo, en donde W está representado por la fórmula i E-(F)m-(G)p_ . i en donde E es un miembro seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, arilo Ce-io. heteroarilo C5-10, cicloalquilo C3_io, heterocicloalquilo C3-10, alquilo Ci_e y heteroalquilo C-i_s; y en donde E está sustituido, de modo independiente, con 0 a 5 sustituyentes RE seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NRdRe, -SRd, -ORd, -C(0)ORd, -C(0)NRdRe, -C(0)Rd, -NRdC(0)Re, -OC(0)Rf, -NRdC(0)NRdRe, -OC(0)NRdRe, -C(=NORd)NRdRe, -NRdC(=N-CN)NRdRe, -NRdS(0)2NRdRe, -S(0)2Rd, -S(0)2NRdRe, -Rf, -N02, -N3, =0, -CN, -(CH2)i_4-NRdRe, -(CH2)1_4-SRd, -(CH2)1_4-ORd, -(CH2)1_4-C(0)0Rd, C(0)NRdRe, -(CH2)1_4-C(0)Rd, -{CH2)1_4-NRdC(0)Re, -(Ch^- -OCÍO)^, -{CH2)i_4-NRdC(0)NRdRe, -(CH2)1_4-OC(0)NRdReI -ÍCH2)1-4-C(=NORd)NRdRe, -(CH2)i-4-NRdC(=N-CN)NRdRe, -(CH2)1_4-NRdS(0)2NRdRe, -(CH2)1-^-S(0)2Rd, -(CH2)1-4-S(0)2NRdRe, -(CH2)1^-N02, -{CH2)i-4-N3 y -(CH^^-CN; en donde Rd y Re están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo C^, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo C-i_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_ > fenilo y -(CH2)i-4-fenilo y opcionalmente Rd y Re, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rf está seleccionado de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3_ , heterocicloalquilo C3_7, fenilo y ÷-(CH2)i_4-fenilo; y en donde dos sustituyentes cualesquiera ubicados en átomos adyacentes o ubicados en el mismo átomo de E se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 6 miembros; F es un miembro seleccionado del grupo que consiste en alquileno C-i_6, alquenileno C2-6, alquinileno C2_6 y heteroalquileno Ci-e; en donde F está sustituido, de modo independiente, con 0 a 3 sustituyentes RF seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NR9Rh, -SR9, -OR9, -C(0)OR9, -C(0)NR9Rh, -NRgC(0)R¡, -OC(0)R¡, -NR9C(0)NR9Rh, -OC(0)NR9R^, NR9S(0)2NR9Rh, -S(0)2R9, -S(0)2NR9Rh, -R¡, -N02, N3, =0, -CN, -(CH2)i-4-NR9Rh, C(0)NRgRh, -(CH2)1_4-C(0)R9, -(CH2)1_4-NR9C(0)Rh, -(Chb^-OCÍO)^, -(CH2)i-4-NR9C(0)NR9Rh, -{CH2)1_4-OC(0)NR9Rh, -(CH2)1_4-NR9S(0)2NR9Rh, -(CH2)1_^-S(0)2R9, -(CH2)1_4-S(0)2NR9Rh, -(CH^^-NO,, -(CH2)1_4-N3 y -(CH2) _4-CN; en donde R9 y Rh están seleccionados cada uno, de modo i independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo C^, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i_4-fenilo y opcionalmente R9 y Rh, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; R1 está seleccionado de alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_e, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i-4-fenilo; G es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -OC(O)-, -NHC(O)-, -NHC(=NOH)-, -S(0)o-r- y -NHS(0)2-; los subíndices m y p son cada uno, de modo independiente, un número entero de 0 a 1 ; en donde el anillo heterocíclico de 5 a 8 miembros formado por combinación de R y R2 también comprende opcionalmente 1 heteroátomo adicional seleccionado del grupo que consiste en N, O y S y está sustituido con 0 a 5 sustituyentes RR seleccionados del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -NRjRk, -SRj, -OR', -C(0)ORj, -{??2)?-4?^, -(CH2)i-4NRjRk, -(CH2)1^-C02Rj, -(CH2)1_4C(0)NRjRk, alquenilen C2_4-C02RJ, alquenilen =0, =S y =N-CN, en donde Rj y Rk están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-^, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3--7, heterocicloalquilo C3-.7, fenilo y -(CH2)i_4-(Ph) y R' y Rk, cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; y Rm está seleccionado de alquilo Ci_6, haloalquilo C-i-e, alquenilo C2_s, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-.7, heterocicloalquilo C3_7 y -(CH2)1_4-(Ph) y en donde cuando R1 y R2 se combinan para formar un anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros, entonces dos sustituyentes cualesquiera unidos al mismo átomo o a átomos adyacentes en el anillo heterocíclico monocíclico de 5 a 8 miembros se combinan opcionalmente para formar un anillo cicloalquilo de 3 a 7 miembros, un anillo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros o un anillo heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S y está sustituido con 0 a 3 sustituyentes RR; B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenileno y heteroarileno de 5 a 6 miembros y está sustituido con 0 a 4 sustituyentes RB seleccionados dé halógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -N02, -C(0)ORn, -C(0)NRnR°, -NRnC(0)Ró, -NRnC(0)NRnR°, -ORn, -NRnR°, -(CH2)i-4-C(0)ORn, -(CH2)i-4-C(0)NRnR0, -(CH2)i-4-NRnR°, -{CH2)i-4-SRp y Rp; en donde Rn y R° están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3--7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)1_4-(fenilo) o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, Rn y R° are opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros que comprende 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S; Rp es alquilo Ci_6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-¿, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y -(CH2)i_4-(feniló), en donde dos sustituyentes cualesquiera, sin incluir el grupo D, ubicados en átomos adyacentes de B se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico, heterocíclico, arilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 sustituyentes RB; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -OC(0)OR4, -OC(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(=N-OR4)NR R5, -NR3C(=N-NR4)NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4, -NR3S(0)2NR R5 y -NR3S(0)2R4, en donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6 y alquenilo C2_6; R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo d_6, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo arilo Ce-?? y heteroarilo C5_10 y R4 y R5, cuando sé une al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente para formar uifi anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo y está sustituido con 0-3 sustituyentes RD; y en donde R3, R4 y R5 también están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -NRqRr, -ORq, -SRq, -C(0)ORq,, -C(0)NRqRr, -NRqC(0)Rr, -NRqC(0)ORs, -{CH2)i^-NRqRr, -{CH2)i^-OR , -{CH2)1_4-SRq, -(CH2)i-4-C(0)ORq, -{CH2)1_4-C(0)NRqRr, -(CH2)i_4-NRqC(0)ORr, -(CH2)1_4-CN, -(CHz^-NOs, -S(0)Rr, -S(0)2Rr, =0 y -Rs; en donde Rq y Rr está seleccionado de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo CIL 6) alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C^, heterocicloalquilo C3_7, arilo C6-10, heteroarilo Cs-io; y Rs, en cada aparición, está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_6, haloalquilo C-i_6, cicloalquilo i C3_7, heterocicloalquilo C3_7, arilo C-6-10 y heteroarilo C5_10; y en donde el grupo D y un sustituyente ubicado en un átomo adyacente del anillo B se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo y está sustituido con 0-3 sustituyentes R . ! [0101] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde A es uh i anillo de 5 a 8 miembros y está también sustituido con 0 a 3 sustituyentes R -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)Rc, -Rc, -(CH2)1_4-ORa, halógeno, F, Cl, Br, I, -NO2, -CN y -N3, en donde Ra y Rb están seleccionados cada uno, de modp independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_4, haloalquilo C1-4, heteroalquilo Ci_4 y cicloalquilo Cs-6 y opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 6 miembros; Rc está seleccionado de alquilo Ci_4, haloalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3--6, fenilo y -(CH2)i-4 (fenilo); B está seleccionado del grupo que consiste en fenileno, piridileno, pirimidileno, piridazinileno y pirazinilino y está sustituido con 0 a 4 sustituyentes RB seleccionados de halógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -N3, -N02, -C(0)ORn, -C(0)NRnR°, -NRnC(0)R°, -NRnC(O)NRnR0, -ORn, -NRnR° y Rp; en donde Rn y R° están seleccionados, de modo independiente, de hidrógeno y alquilo Ci^, haloalquilo Ci_4, heteroalquilo Ci_4, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3_7 o cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, Rn y R° opcionalmente se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros; Rp es alquilo d_4, haloalquilo Ci_4, cicloalquilo C3_7 y heterocicloalquilo C3-7; D es un miembro seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R^, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -OC(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(0)OR4, -NR3S(0)2NR4R5 y -NR3S(0)2R4, en donde R3 está seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6 y alquenilo C2_6¡ R4 y R5 están seleccionados cada uno, de modo independiente, del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2_6, alquinilo C2_6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-.7, arilo Ce>-io y hetéroarilo C5-.10 y R4 y R5, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico o hetéroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y en donde R3, R4 y R5 también están sustituidos con 0 a 3 sustituyentes RD seleccionados, de modo independiente, del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN, -NRqRr, -ORq, -SRq, -C(0)ORq, -C(0)NRqRr, -NRqC(O)Rr, -NRqC(0)ORs, -(CH2)i-4-NRqRr, -(CH2)i-4-ORq, -(CH2)i-4-SRq, -(CH2)1_4-C(0)ORq, -(CH2)1_4-C(0)NRqRr, -(CH2)1-4-NRqC(0)0Rr, -(CH2)i-4-N02, -S(0)Rr, -S(O)2Rr, =0 y -Rs; en donde Rq y Rrestá seleccionado de hidrógeno, alquilo C- , haloalquilo Ci_ 4, alquenilo C2-6, alquinilo C2_6, heteroalquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, arilo C6-10, heteroarilo C5-10; y Rs, en cada aparición, está seleccionado, de modo independiente, de alquilo Ci_4, haloalquilo C-i_4, cicloalquilo C3--7, heterocicloalquilo 03-7, arilo C6 y heteroarilo C5--5; y en donde el grupo D y un sustituyente ubicado en un átomo adyacente del anillo B se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido que comprende 1 a 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo. [0102] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el anillo A es un anillo seleccionado del grupo que consiste en morfolin-4-ilo, 3-metil-morfolin-4-ilo, 3— eti I— mo rf o I i n— 4— i lo , 3-iso-propil-morfolin-4-ilo, 3,3-dimetil-morfolin-4-iló, 3,4-dihidro-2H-piran-4-ilo, 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, tetrahidro-2H-piran-4-ilo, 1 ,4-oxazepan-4-ilo, piperidin— 1— ilo, 2-oxa-5-azabiciclo[2,2,1]heptan-5-¡lp, 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octan-8-ilo, 3-isopropil-morfolin-4-ilo, 4-metoxi-piperidin-1-ilo y está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes RA seleccionados del grupo que consiste en -C(0)ORa,-C(0)NRaRb, -NRaRb -ORa, -SRa, -S(0)2Rc, -S(0)Rc, -Rc, halógeno, F, Cl, Br, I, -N02, -CN y -N3) en donde Ra y R están seleccionados cada uno, de modo independiente, de hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, alquenilo C2_6 y cicloalquilo C3_6, en donde opcionalmente Ra y Rb, junto con el átomo de nitrógeno al que cada uno está unido, se combinan para formar un anillo de 3 a 6 miembros y Rc está seleccionado de alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3_6; y B es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de fenileno, pirimidinileno y piridileno opcionalmente sustituidos. [0103] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en donde el anillo A est opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes RA seleccionados de NRaRb -ORa y -Rc. [0104] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde B es un anillo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en 1 ,4-fenileno, 2,5— piridileno y 2,4-piridileno. [0105] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula I es de una subfórmula seleccionada del grupo que consiste en: en donde RR está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I, -(CH2)i-4NRjRk, alquenilen C2-4-C02Rj, alquenilen C2-4-C(0)NRjRk y =0; y RB está seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, N02 y R , en donde Rp está seleccionado de alquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2r 6- [0106] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el compuesto de la fórmula I es de una subfórmula seleccionada del grupo que consiste en 585 en donde RR está seleccionado del grupo que consiste en halógeno, F, Cl, Br, I y -Rm. Y RB est^ se|ecc¡onacj0 de| grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, NO2 y Rp, en donde Rp está seleccionado de alquilo Ci_6, haloalquilo C-i_6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-5. [0107] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde D está seleccionado del grupo que consiste en -NR3C(0)NR4R5, -NR4R5, -C(0)NR4R5, -NR3C(=N-CN)NR4R5, -NR3C(0)R4, -NR3C(0)OR4 y -NR3S(0)R4. [0108] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, en donde D es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -NR3C(0)NR4R5 y -NR4R5~, en donde R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C-i_6, haloalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilp C3_ , arilo C6-10 y heteroarilo C5-.10 y R4 y R5, cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, se combina opcionalmente para formar un anillo heterocíclico o heteroarilo de 5 a 7 miembros opcionalmente sustituido. [0109] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde D es -NR4R5, en donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de opcionalmente arilo C^o, heteroarilo Cs-io y heterociclilalquilo C3_ sustituidos. [0110] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en donde D es -NR4R?, en donde R4 es hidrógeno o alquilo C1-3 y R5 es un heterociclilalquilo C3_7 opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en: en donde el átomo de hidrógeno unido a uno o varios vértices del anillo de nitrógeno o carbono en el anillo heterocicloalquilo C3-.7 está opcionalmente reemplazado con un sustituyente RD seleccionado del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, -NRqRr, -ORq y Rs. [0111] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 , en donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en: [0112] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde D es -NR4R5, en donde R4 y R5 se combinan para formar un anillo heteroarilo de 5 miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo y triazolilo. [0113] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en donde D es -NR3C(0)NR4R5, en donde R3 es hidrógeno; R4 y R5 son cada uno, de modo independiente, un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo Ci_6, haloalquilo Ci_6, heteroalquilo Ci_6, cicloalquilo C3_7, heterocicloalquilo C3_7, un heteroarilo de 5 a 6 miembros y fenilp opcionalmente sustituido. [0114] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno. [0115] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de alquilo Ci_6 y haloalquilo C-i_6. [0116] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en donde R5 está seleccionado del grupo que consiste en y [01 17] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R5 es etilo. [0118] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde R3 y R4 son cada uno hidrógeno o alquilo C-i_4 y R5 es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en ¡soxazol-3-ilo, isoxazol-4-il ¡soxazol-5-r ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, pirazol— 3— ilo, pirazol— 4— ilo, pirazol-5-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1 ,2,3-oxadiazol-5-ilo, 1 ,3,4-oxadiazol-2-ilo, 1 ,3,4-^ oxadiazol-5-ilo, 2-piridilo, 3— piridílo, 4-piridilo, 5-piridilo, ciclobutilo, ciclopentiló, ciciohexilo, 2-oxepanilo, 3-oxepanilo, 2-tetrahidrofuranilo, 3-tetrahidrofuranilo y fenilo opcionalmente sustituidos. [0119] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde R5 está sustituido, de modo independiente, con 0 a 3 sustituyentes seleccionados de F, Cl, Br, I, -CN, -NRqRr y -ORq. [0120] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 20, en donde R5 está í seleccionado del grupo que consiste en [0121] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 6 ó 7, en donde en la fórmula i, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en arilo Ce-io, heteroarilo C5-10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3-8; F es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquileno Ci_4, alquenileno C2- , heteroalquileno Ci_4, G está seleccionado del grupo que consiste en -0(0)-, -00(0)-, -NHC(O)-, -S(0)z-. -NHS(O)^; y los subíndices m y p son cada uno, de modo independiente, un número entero de O a 1. [0122] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde en la fórmula i, E es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, pirazinilo, piridazinilo, fenilo, pirrolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piperidinilo, pirrolidinilo, morfolinilo, furanilo, triazinilo, tiadiazolilo, imidazolilo, ciclobutiio, ciclopropilo, ciclopentilo, ciciohexilo, piridonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, tetrahidropirimidinilo y tetrahidropiranilo opcionalmente sustituidos; F es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquileno C-i_4, alquenileno C2- , heteroalquileno Ci_4, G está seleccionado del grupo que consiste en -C(O)-, -00(0)-, -NHCÍO)-, -S(O)2-, -NHS(0)2-; y los subíndices m y p son cada uno, de modo independiente, un número entero de O a 1 . [0123] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en donde E es un arilo C&-10, heteroarilo C5-10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3_8 seleccionados del grupo que consiste en en donde el átomo de hidrógeno unido a uno o varios vértices del anillo de nitrógeno o carbono en el anillo arilo Ce-io, heteroarilo C5-.10, heterocicloalquilo C3-8 y cicloalquilo C3_s está opcionalmente reemplazado con un sustituyente RE. [0124] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde los subíndices m y p son cada uno 1. [0125] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde el subíndice m es 0 y el subíndice p es 1. [0126] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 6 ó 7, en donde W está seleccionado del grupo establecido en la Figura 1A, Figura 1 B, Figura 1C, Figura1 1 D, Figura 1 E y Figura 1 F. [0127] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , 6 ó 7, en donde D está seleccionado del grupo establecido en la Figura 2A y Figura 2B. [0128] El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde dicho compuesto tiene la estructura seleccionada del grupo de compuestos establecidos en la Tabla 1 , Tabla 2, Figura 3A, Figura 3B, Figura 3C, Figura 3D y Figura 3E. [0129] - Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, o una de sus subfamilias, y un portador, diluyente o excipiente1 farmacéuticamente aceptable. [0130] Un método para el tratamiento del cáncer en un mamífero que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la reivindicación 1 en donde dicho cáncer se selecciona del grupo que consiste en mamas, ovario, cuello uterino, próstata, testículos, aparato genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, pieli queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, , carcinoma pulmonar de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma de células 1 pequeñas, adenocarcinoma de pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad oral y faringe (oral), labios, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia. [0131] El método de acuerdo con la reivindicación 31 , en donde dicho cáncer se selecciona de mamas, NSCLC, carcinoma de células pequeñas, carcinoma hepático, trastornos linfoides, sarcoma, colon-recto,' recto, ovario, riñon y leucemia. [0132] El método de acuerdo con la reivindicación 32, en donde un compuesto de las reivindicaciones 1 se administra en combinación con otro agente quimioterapéutico. [0133] El método de acuerdo con la reivindicación 33, en donde dicho mamífero es un ser humano. [0134] Un método de inhibición de la actividad de mTOR quinasa en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1. [0135] El método de acuerdo con la reivindicación 35, en donde dicho compuesto de la reivindicación 1 inhibe selectivamente mTORCI respecto de mTORC2. [0136] El método de acuerdo con la reivindicación 28, en donde dicho compuesto de la reivindicación 1 inhibe selectivamente mTORC2 respecto de mTORCI . [0137] El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.