JP7229257B2 - Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用 - Google Patents

Description

関連出願の引用
本願は、米国特許法第１１９条第（ｅ）項の下で、米国仮出願第６２／６２３，２９９号（２０１８年１月２９日出願）の利益を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野

本発明は、一般アミノ酸制御必須（Ｇｅｎｅｒａｌ ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｎｏｎ－ｄｅｒｅｐｒｅｓｓｉｂｌｅ）２キナーゼ（「ＧＣＮ２」）を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。

発明の背景
ＧＣＮ２（一般アミノ酸制御必須２）は、真核生物でのアミノ酸欠損への細胞応答に関与する、遍在的に発現されるプロテインキナーゼである（Ｃａｓｔｉｌｈｏ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。細胞での、１つまたはそれより多くのアミノ酸の欠損は、非荷電のコグネイト転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）の蓄積を引き起こし、これらは、ＧＣＮ２により直接結合されて、キナーゼの活性化、および真核生物開始因子２α（ｅＩＦ２α）のセリン５１でのリン酸化をもたらす（Ｗｅｋ ｅｔ ａｌ．，１９８９；Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０００）。ｅＩＦ２αのリン酸化は、タンパク質翻訳の開始をもたらし、これは、大部分のｍＲＮＡの翻訳の減少を引き起こして、アミノ酸の全体的な利用の低下をもたらす。同時に、ｅＩＦ２αリン酸化は、ｍＲＮＡの、特定の上流オープンリーディングフレームをそれらの５’未翻訳領域（５’－ＵＴＲ）に含む特定のサブセット（例えば、哺乳動物の転写因子ＡＴＦ４（Ｖａｔｔｅｍ ａｎｄ Ｗｅｋ，２００４））の翻訳を増大させ、これは、タンパク質ホメオスタシスの修復を促進する。従って、ＧＣＮ２は、アミノ酸消耗に応答する細胞の発生運命の重大な決定因子である。

アミノ酸欠損への細胞応答の誘導は、特に特定の疾患環境（がんおよび自己免疫が挙げられる）において、哺乳動物の免疫系の調節のための重要な機構であることが明らかになっている。これらの環境での免疫反応の制御に関与する種々の免疫抑制細胞型（免疫寛容樹状細胞、骨髄由来のサプレッサ細胞（ＭＤＳＣ）、免疫寛容／Ｍ２マクロファージおよびがん細胞自体が挙げられる）は、それぞれが、アミノ酸の消耗を使用してＴ細胞応答を抑制することが報告されている（Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００４；Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗｈｙｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１１；Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００３）。これは、これらの細胞内のアミノ酸異化酵素（例えば、トリプトファンアルギニン異化酵素であるインドールアミン２，３ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）およびトリプトファン２，３ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）、ならびにアルギニン異化酵素（アルギナーゼ１および２（ＡＲＧ１、ＡＲＧ２）））の過剰発現と組み合わさった、アミノ酸の細胞内輸送によって達成される。その結果、これらの細胞は、どこにあろうとも、特定のアミノ酸の局所細胞外濃度を低下させ得、従って、ＧＣＮ２活性を、近傍のＴ細胞内で、抗原特異的な様式で誘導し得る（Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００４）。マウス系では、インビトロとインビボとの両方で、トリプトファンまたはアルギニンの局所濃度の消耗（例えば、ＩＤＯまたはＡＲＧ１を発現する樹状細胞による）は、Ｔ細胞の増殖の停止およびアネルギーを、ＧＣＮ２依存の様式で誘導することが報告されている（Ｍｕｎｎ ｅｔ ａｌ．，２００５；Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００７；Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。さらに、ＭＤＳＣおよび免疫抑制調節Ｔ細胞（Ｔ－ｒｅｇ）の誘導および／または維持もまた、アミノ酸消耗条件下では、ＧＣＮ２活性に依存し得る（Ｆｌｅｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｆａｌｌａｒｉｎｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）。最後に、他の研究は、免疫寛容マクロファージ内での、ＩＤＯによるＧＣＮ２の活性化を、アポトーシス細胞への全身自己免疫反応を抑制するための主要な機構であると示唆している（Ｒａｖｉｓｈａｎｋａｒ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。これらの知見は、ＧＣＮ２を、種々の疾患状態に関連するアミノ酸消耗の免疫抑制効果の潜在的に重要なエフェクターであるとみなしている。

初期のがんは、成長するために、宿主の抗がん免疫を免れる必要がある（Ｃｏｒｔｈａｙ，２０１４）。これは、腫瘍抗原提示を調節することによって、そして／または腫瘍免疫回避機構を使用して免疫攻撃を能動的に抑制することによって、達成され得る。ＩＤＯおよびＡＲＧ１などの、アミノ酸異化酵素の高い発現は、種々の腫瘍型を有するがん患者の大きな集団にわたって、がん細胞自体においてと、腫瘍、腫瘍排出リンパ節および／または末梢循環に蓄積する免疫抑制宿主細胞型においてとの両方で、観察されている（Ｕｙｔｔｅｎｈｏｖｅ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｐｉｌｏｔｔｅ ｅｔ ａｌ．，２０１２；Ｚｅａ ｅｔ ａｌ．，２００５）。従って、アミノ酸消耗は、抗がん免疫が修復する、強力かつ広範な免疫回避機構であり得る。これに一致して、腫瘍と腫瘍排出リンパ節との両方でのアミノ酸消耗は、数種の同系マウス腫瘍モデルにおいて、既存の腫瘍免疫剤（ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ａｇｅｎｔ）（チェックポイント受容体遮断抗体を含む）に対する抵抗機構として樹立されている（Ｈｏｌｍｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１３；Ｓｐｒａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。これに基づいて、ＩＤＯおよびＴＤＯの阻害剤は、現在、がんの臨床試験が進行中であり、そしてさらなるアミノ酸カタボラーゼ（ｃａｔａｂｏｌａｓｅ）の阻害剤は、前臨床開発中である。従って、ＧＣＮ２の阻害剤もまた、免疫系におけるアミノ酸消耗のｎｏｄａｌエフェクターシグナルの妨害、および抗がん免疫反応の樹立によって、がん処置のために有用であり得る。ＧＣＮ２の遺伝子切断は、標準的な成長条件下でマウスにおいて十分に許容されており（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２００２）、そしてＧＣＮ２の阻害は、個々のアミノ酸カタボラーゼの阻害剤より広い有用性を有し得る。なぜなら、ＧＣＮ２は、数種の異なるアミノ酸の消耗に応答するからである。

さらに、ＧＣＮ２の活性化および過剰発現は、正常組織と比較して、種々のヒト腫瘍において観察されている（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０；Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１３）。ＧＣＮ２の消耗は、マウス胚線維芽細胞およびヒトがん細胞の成長を、インビトロで、重篤なアミノ酸またはグルコースの消耗条件下で低下させ、そしてマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の成長を遮断した（Ｙｅ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。従って、ＧＣＮ２阻害剤は、腫瘍の微小環境での栄養供給の頻繁な妨害に起因して、直接的な抗がん効果を有し得る。

これらの理由により、がんの処置のための、単一の薬剤として、または例えば、抗ＣＴＬＡ４および抗ＰＤ１／ＰＤ－Ｌ１チェックポイント遮断抗体と組み合わせてのいずれかでの、ＧＣＮ２の強力かつ選択的な阻害剤の開発が必要とされている。

発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。

本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、ＧＣＮ２キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。

本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるＧＣＮ２酵素の研究；身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究；ならびに新たなＧＣＮ２阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、

であり；
環Ｃは、

であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ _１～６ 脂肪族、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ _２～４ アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ _１～３ 脂肪族基であり；
Ｒ ^１ の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－ＯＲ、－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ _２ Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓ（ＮＨ _２ ） _２ （Ｏ）ＯＨ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－Ｃ（Ｒ） _２ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ） _２ ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＤ _３ 、－ＣＤ _２ Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ ^１ 基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ） _２ Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ ^１ 基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ _２～４ アルキレン鎖を形成し；
Ｒ ^２ の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） _２ 、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’） _２ 、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｏ－フェニル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ ^３ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’） _２ 、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ ^４ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ） _２ 、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である、
化合物。
（項目２）
環ＡはＨｅｔである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ｂは、

である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ｃは、

である、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ ^１ の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－ＯＲ、－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ _２ Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ） _２ Ｎ（Ｒ） _２ 、－Ｓ（ＮＨ _２ ） _２ （Ｏ）ＯＨ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ） _２ 、－Ｃ（Ｒ） _２ Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ） _２ ＮＨＳＯ _２ ＣＨ _３ 、－ＣＤ _３ 、－ＣＤ _２ Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ） _２ Ｒ、またはＲである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ^２ の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’） _２ 、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’） _２ 、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ^３ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’） _２ 、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ^４ は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ（Ｒ） _２ 、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、Ｃ _１～３ 脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
環Ｂは、

であり、そして環Ｃは、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、もしくはＸ－ｃ：

のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
環Ｂは、

であり、そしてＣは、

である、項目１に記載の化合物。
（項目１２）
式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、もしくはＸＶＩＩ－ｃ：

のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
式ＸＸＩＸ－ａ、ＸＸＩＸ－ｂ、もしくはＸＸＩＸ－ｃ：

のうちの１つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目１１に記載の化合物。
（項目１４）
ｍは、１、２、３、４または５であり、特に、１、２または３である、項目１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
前記化合物は、表１～４に図示される化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
項目１～１５のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
（項目１７）
患者または生物学的サンプルにおいて、ＧＣＮ２を阻害する方法であって、項目１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
（項目１８）
患者において、ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目１９）
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態．からなる群より選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記代謝状態は糖尿病である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記変性疾患は骨関節症である、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、項目１９に記載の方法。
（項目２５）
前記心血管疾患は虚血傷害である、項目１９に記載の方法。
（項目２６）
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血－オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
前記感染は、リーシュマニア、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン－バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記方法は、がんの処置のための第二の薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目１８に記載の方法。

特定の実施形態の詳細な説明
１．本発明の特定の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物およびその組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、ＧＣＮ２を阻害する。

特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、

であり；
環Ｃは、

であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基であり；
Ｒ^１の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（ＮＨ_２）_２（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｒ）_２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）_２Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｏ－フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。
２．化合物および定義：

本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版、元素周期表ＣＡＳ版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。

用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状（すなわち、非分岐状）または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される）を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を１つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～３個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、１～２個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」）とは、完全に飽和であるか、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式Ｃ_３～Ｃ_６炭化水素を指し、これは、分子の残りへの１つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも１つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。ＩＵＰＡＣによって定義されている通り、「橋」は、２つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、３個またはそれより多い骨格原子（水素を除外する）に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７～１２個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような１つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる：

用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ－ブチルである。

用語「低級ハロアルキル」とは、１個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のＣ_１～４アルキル基を指す。

用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）を含めて）のうちの１つまたは複数を意味する。

用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が１つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状Ｃ_１～８（またはＣ_１～６）炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。

用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｎは、正の整数、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２または２～３である。置換アルキレン鎖は、１個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「シクロプロピレニル」とは、以下の構造である、二価のシクロプロピル基を指す：

用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が５～１４個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、３～７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、１つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。

単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」は、５～１０個の環原子、好ましくは５個、６個または９個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている６個、１０個または１４個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な５～７員の単環式または７～１０員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１～４個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または^＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。

複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。

本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。

本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の１個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の１つより多くの位置が、特定の群から選択される１つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている１つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン；－（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＲ^○；－Ｏ（ＣＨ_２）_０～４Ｒ^○、－Ｏ－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＣＨ（ＯＲ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｐｈ（これはＲ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ（これはＲ^○で置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（これはＲ^○で置換され得る）；－（ＣＨ_２）_０～４Ｏ（ＣＨ_２）_０～１－ピリジル（これはＲ^○で置換され得る）；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－Ｎ_３；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｎ（Ｒ^○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｓ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉ（Ｒ^○）_３；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｒ^○；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ_２）_０～４ＳＲ、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＣ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^○；－Ｃ（ＮＯＲ^○）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＳＳＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）_２ＯＲ^○；－（ＣＨ_２）_０～４ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^○）_２；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）Ｒ^○；－（ＣＨ_２）_０～４Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^○）Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｎ（Ｒ^○）Ｓ（Ｏ）（ＮＲ^○）（Ｒ^○）_２；－Ｎ（ＯＲ^○）Ｒ^○；－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ^○）_２；－Ｎ（ＯＲ^○）ＳＯ_２Ｒ^○；－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ^○）_２；－Ｐ（Ｏ）_２Ｒ^○；－Ｐ（Ｏ）（Ｒ^○）_２；－ＯＰ（Ｏ）（Ｒ^○）_２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ^○）_２；－Ｓｉ（Ｒ^○）_３；－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２；または－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ^○）_２であり、ここで各Ｒ^○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、Ｃ_１～６脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、－ＣＨ_２－（５員～６員のヘテロアリール環）、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^○の２個の独立した存在は、それらの間にある原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。

Ｒ^○（Ｒ^○の２個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環）上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ_２）_０～２Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＣＨ（ＯＲ^●）_２；－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｎ_３、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）Ｒ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ_２）_０～２Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２ＳＨ、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨ_２、－（ＣＨ_２）_０～２ＮＨＲ^●、－（ＣＨ_２）_０～２Ｎ（Ｒ^●）_２、－ＮＯ_２、－Ｓｉ（Ｒ^●）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^●）_３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ^●、－（Ｃ_１～４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、または－ＳＳＲ^●であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。Ｒ^○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、＝Ｏおよび＝Ｓが挙げられる。

「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ^＊ _２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）_２Ｒ^＊、＝ＮＲ^＊、＝ＮＯＲ^＊、＝ＮＳＯ_２Ｒ^＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ^＊ _２））_２～３Ｓ－。ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、－Ｏ（ＣＲ^＊ _２）_２～３Ｏ－が挙げられ、ここでＲ^＊の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換の５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。

Ｒ^＊の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－Ｎ（Ｒ^●）_２、または－ＮＯ_２が挙げられ、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、－Ｒ^†、－Ｎ（Ｒ^†）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^†）_２、－Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ^†）_２、－Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ^†）_２、または－Ｎ（Ｒ^†）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^†が挙げられ；ここで各Ｒ^†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るＣ_１～６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する非置換５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、Ｒ^†の２個の独立した存在は、これらの間の原子（単数または複数）と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する、非置換の３員～１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。

Ｒ^†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、－Ｒ^●、－（ハロＲ^●）、－ＯＨ、－ＯＲ^●、－Ｏ（ハロＲ^●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^●、－ＮＨ_２、－ＮＨＲ^●、－Ｎ（Ｒ^●）_２、または－ＮＯ_２であり、ここで各Ｒ^●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、１個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、Ｃ_１～４脂肪族、－ＣＨ_２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ_２）_０～１Ｐｈ、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。

本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。

適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１～４アルキル）_４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。

特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物のＲ^ｘは、１個または複数の重水素原子を含む。

本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、ＧＣＮ２に結合する、および／またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態において、阻害剤は、約５０μＭ未満、約１μＭ未満、約５００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満または約１ｎＭ未満の、ＩＣ_５０および／または結合定数を有する。

本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態において、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態において、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの１，３－環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Ｒｏｓｔｏｖｔｓｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００２，４１，２５９６－９９およびＳｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍ．，２００６，１７，５２－５７によって記載されるものが挙げられる。

本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体（例えば、トリチウム、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、または^１４Ｃ）、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。

本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン－酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体－酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第２の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。

本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ色素（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ３５０、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ４８８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５３２、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５４６、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５６８、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ５９４、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６３３、Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６６０およびＡｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ６８０）、ＡＭＣＡ、ＡＭＣＡ－Ｓ、ＢＯＤＩＰＹ色素（ＢＯＤＩＰＹ ＦＬ、ＢＯＤＩＰＹ Ｒ６Ｇ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＭＲ、ＢＯＤＩＰＹ ＴＲ、ＢＯＤＩＰＹ５３０／５５０、ＢＯＤＩＰＹ５５８／５６８、ＢＯＤＩＰＹ５６４／５７０、ＢＯＤＩＰＹ５７６／５８９、ＢＯＤＩＰＹ５８１／５９１、ＢＯＤＩＰＹ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ６５０／６６５）、カルボキシローダミン６Ｇ、カルボキシ－Ｘ－ローダミン（ＲＯＸ）、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン３４３、シアニン色素（Ｃｙ３、Ｃｙ５、Ｃｙ３．５、Ｃｙ５．５）、ダンシル、ダポキシル（Ｄａｐｏｘｙｌ）、ジアルキルアミノクマリン、４’，５’－ジクロロ－２’，７’－ジメトキシ－フルオレセイン、ＤＭ－ＮＥＲＦ、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、ＦＡＭ、ヒドロキシクマリン、ＩＲＤｙｅｓ（ＩＲＤ４０、ＩＲＤ７００、ＩＲＤ８００）、ＪＯＥ、リサミンローダミンＢ、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、パシフィックブルー、ＰｙＭＰＯ、ピレン、ローダミンＢ、ローダミン６Ｇ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、２’，４’，５’，７’－テトラ－ブロモスルホン－フルオレセイン、テトラメチル－ローダミン（ＴＭＲ）、カルボキシテトラメチルローダミン（ＴＡＭＲＡ）、テキサスレッド、テキサスレッド－Ｘが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析（ＭＳ）検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、Ｎ－［３－［４’－［（ｐ－メトキシテトラフルオロベンジル）オキシ］フェニル］－３－メチルグリセロニル］イソニペコン酸、４’－［２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（ペンタフルオロフェノキシル）］メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第４，６５０，７５０号、同４，７０９，０１６号、同５，３６０，８１９１号、同５，５１６，９３１号、同５，６０２，２７３号、同５，６０４，１０４号、同５，６１０，０２０号および同５，６５０，２７０号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲（１００～２０００ダルトン）の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子（生体分子または合成化合物）を、質量タグとして使用してもよい。

用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびＧＣＮ２プロテインキナーゼを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でＧＣＮ２プロテインキナーゼを含む等価なサンプルとの間のＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性に測定可能な変化があることを意味する。
３．例示的な実施形態の説明：

上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Ｉにおいて：
環Ａは、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環、または
Ｈｅｔから選択され、ここでＨｅｔは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和架橋二環式複素環式環であり；
環Ｂは、

であり；
環Ｃは、

であり；
各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは
２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成し；
２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し；
各Ｒ’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基であり；
Ｒ^１の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（ＮＨ_２）_２（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｒ）_２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、またはＲであるか；あるいは：
２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）_２Ｒを形成するか；あるいは
２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成し；
Ｒ^２の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｏ－フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環から選択され；
Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択され；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され；
ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｐは、０または１であり；そして
ｑは、０または１である。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ａは、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～８員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される。

いくつかの実施形態において、環Ａは、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Ａは、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する５～６員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する、４員～８員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の部分不飽和架橋二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。

いくつかの実施形態において、環ＡはＨｅｔである。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～３個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和架橋二環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。いくつかの実施形態において、環Ａは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ａは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｂは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｂは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｂは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。いくつかの実施形態において、環Ｃは、

である。

いくつかの実施形態において、環Ｃは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Ｒは独立して、水素であるか、またはＣ_１～６脂肪族、３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか；あるいは２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成するか；あるいは２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは水素である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたＣ_１～６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された３員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒは、必要に応じて置換された８員～１０員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～５個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８員～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された３員～７員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ’の各々は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ’は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ’は、ハロゲンで必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基である。

いくつかの実施形態において、Ｒ’は、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^１の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－ＯＲ、－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒ、－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）_２、－ＳＲ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｓ（ＮＨ_２）_２（Ｏ）ＯＨ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｃ（Ｒ）_２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒ、－Ｃ（Ｒ）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３、－ＣＤ_３、－ＣＤ_２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、またはＲであるか；あるいは２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）_２Ｒを形成するか；あるいは２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｏ）Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＮ（Ｒ）ＳＯ_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｐ（Ｏ）（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）（ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｓ（ＮＨ_２）_２（Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｒ）_２Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－Ｃ（Ｒ）_２ＮＨＳＯ_２ＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＤ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＤ_２Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はＲである。いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、＝Ｏ、＝ＮＨまたは＝ＮＳ（Ｏ）_２Ｒを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は必要に応じて一緒になって、二価Ｃ_２～４アルキレン鎖を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＯＣＨ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_２ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_２ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＨ_２ＮＨ_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＣＯＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は－ＮＨ_２である。

いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は、＝Ｏを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は、＝ＮＨを形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は、＝ＮＳＯ_２ＣＨ_３を形成する。いくつかの実施形態において、２個のＲ^１基は、

を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^２の各々はＲ^２の各々は独立して、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２、－Ｏ－フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）_２Ｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－Ｏ－フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～８員の飽和単環式複素環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はブロモである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^３は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ’、－Ｎ（Ｒ’）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する５員～６員の単環式ヘテロ芳香環から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－ＯＲ’である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は－Ｎ（Ｒ’）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５員～６員の単環式ヘテロ芳香環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、Ｒ^４は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２、－Ｎ（Ｒ）_２、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、Ｃ_１～３脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－Ｎ＝Ｓ（Ｏ）（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－Ｎ（Ｒ）_２である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、必要に応じて置換されたＣ_１～３脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された４員～８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された７員～１２員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４はフルオロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はクロロである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４はメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＣＦ_３である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は－ＯＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｍは、０、１、２、３、４または５である。

いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。

いくつかの実施形態において、ｍは、１、２または３である。

いくつかの実施形態において、ｍは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｎは、０、１、または２である。

いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態において、ｎは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｐは、０または１である。

いくつかの実施形態において、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｐは１である。

いくつかの実施形態において、ｐは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、ｑは、０または１である。

いくつかの実施形態において、ｑは０である。いくつかの実施形態において、ｑは１である。

いくつかの実施形態において、ｑは、下記の表１～４に図示されるものから選択される。

特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、

であり、これによって、式ＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、

であり、これによって、式ＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、

であり、これによって、式ＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ｂが、

であり、これによって、式Ｖ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ａ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｂが、

であり、これによって、式ＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＶＩＩＩ－ａ、ＶＩＩＩ－ｂ、もしくはＶＩＩＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＩＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、またはＸ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、もしくはＸＩＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＩＶ－ａ、ＸＩＶ－ｂ、もしくはＸＩＶ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｂが、

であり、これによって、式ＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここで環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＶＩＩ－ａ、ＸＶＩＩ－ｂ、もしくはＸＶＩＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＩＸ－ａ、ＸＩＸ－ｂ、もしくはＸＩＸ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩ－ａ、ＸＸＩ－ｂ、もしくはＸＸＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＩＩ－ａ、ＸＸＩＩＩ－ｂ、もしくはＸＸＩＩＩ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、これによって、式ＸＸＩＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸＶ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸＶＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸＶＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、環ＡがＨｅｔであり、そして環Ｃが、

であり、これによって、式ＸＸＶＩＩＩ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＨｅｔ、環Ｂ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍ、ｎ、ｐ、およびｑの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

特定の実施形態において、本発明は、ｎが１であり、ｐが１であり、ｑが１であり、Ｒ^２が－ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、環Ａが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Ｂが、

であり、そして環Ｃが、

であり、これによって、それぞれ式ＸＸＩＸ－ａ、ＸＸＩＸ－ｂ、もしくはＸＸＩＸ－ｃ：

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Ｉの化合物を提供し、ここでＲ^１およびｍの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。

本発明の例示的な化合物は、下記の表１に記載されている。

いくつかの実施形態において、本発明は、上の表１～４に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。

特定の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２および阻害剤を含む複合体を提供する。
４．本化合物を得る一般的な方法：

本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および／または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。

以下のスキームにおいて、特定の保護基（「ＰＧ］）、脱離基（「ＬＧ」）または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、Ｍ．Ｂ，ＳｍｉｔｈおよびＪ．Ｍａｒｃｈ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、２００１年、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒ． Ｃ． Ｌａｒｏｃｋ、第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年、およびＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されている。

本明細書で使用する場合、語句「脱離基」（ＬＧ）には、以下に限定されないが、ハロゲン（例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート）、ジアゾニウムなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタン酸エステル、４，４－（エチレンジチオ）ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル（トリメチルアセチル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル（ｐ－ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルなど）が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２－メトキシエトキシ）メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ－（トリメチルシリル）エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－および４－ピコリルが含まれる。

アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔ． Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９９年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、ｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（ＣＢＺ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。

特定の実施形態において、本発明の式ＩＩの化合物は一般に、下記のスキーム１～１７に従って調製される：

スキーム１： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２において、環Ａ、Ｒ^１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４： 環Ａがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム５： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム５において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム６： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム６において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム７： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム７において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム８： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム８において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム９： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム９において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１０： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１０において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１１： 環Ｃがフェニルであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１１において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１２： 環Ｃがフェニルであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１２において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１３： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＯＣＦ_２Ｈであり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１３において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１４： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＦ_３であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１４において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１５： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１５において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１６： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^２が－Ｃｌであり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１６において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^４、ｍ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１７： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^２が－ＣＨＦ_２であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１７において、環Ａ、Ｒ^１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１８： 環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１８において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム１９： 環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム１９において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２０： 環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２０において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２１： 環Ｃが、４位から二環式コアに結合しているピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２１において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２２： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２２において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２３： 環Ｃが、２位でさらに置換されたピリジン－４－イルであり、Ｒ^３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２３において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２４： 環Ｃが、クロスカップリング反応により導入されたピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２４において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２５： 環Ｃが、Ｃ－Ｈ活性化により導入されたピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、そしてｑが１である、式ＩＩＩの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２５において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、ｍ、ｎ、およびｐの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２６： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２６において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２７： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２７において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２８： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２８において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム２９： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム２９において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３０： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３０において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、ｍ、およびｎの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３１： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３１において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３２： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^２が－Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３２において、環Ａ、Ｒ^１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３３： 環Ｃが５－フルオロピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３３において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３４： 環Ｃが６－クロロピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３４において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３５： 環Ｃが６－置換ピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３５において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３６： 環Ｃが６－メチルピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がメチルであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３６において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３７： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３７において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３８： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３８において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム３９： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム３９において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４０： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４０において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４１： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４１において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４２： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４２において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４３： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４３において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４４： 環Ｃがピリダジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４４において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４５： 環Ｃがピリダジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４５において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４６： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４６において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４７： 環Ｃがピリジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がフルオロであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４７において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４８： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４がフルオロであり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４８において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム４９： 環Ｃがピリミジンであり、Ｒ^２が－ＣＦ_２ＣＨ_３であり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式ＩＶの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム４９において、環Ａ、Ｒ^１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム５０： 環Ｃが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｖの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム５０において、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

スキーム５１： 環Ｃが、２位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、Ｒ^２が－ＣＦ_２Ｈであり、Ｒ^３が水素であり、Ｒ^４が水素であり、ｎが１であり、ｐが１であり、そしてｑが１である、式Ｖの化合物の調製のための一般スキーム。

上記スキーム５１において、環Ａ、Ｒ^１、およびｍの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。

当業者は、式Ｉ～Ｖの化合物が、１つまたはそれより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得ることを、理解する。当業者また、これらの化合物の立体富化された異性体または立体的に純粋な異性体を得るために異性体を分離するための、当該分野において公知である多数の方法が存在することを理解し、これらの方法としては、ＨＰＬＣ、キラルＨＰＬＣ、ジアステレオマー塩の分別晶出、反応速度論的酵素解析（例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる）、およびエナンチオ富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない。

当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれている「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年。このような相互変換は、上述の技法の１つまたはそれより多くを必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が例示において以下に記載されている。
５．使用、製剤化および投与
ａ．薬学的に受容可能な組成物

別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。

用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。

「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。

本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、ＧＣＮ２プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。

この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎｓ、Ｓｐａｎｓおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。

代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。

腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。

局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、１種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。

眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。

単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
ｂ．化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用

本明細書に記載されている化合物および組成物は、ＧＣＮ２プロテインキナーゼ活性の阻害に、一般に有用である。

この発明において利用される化合物の、ＧＣＮ２、またはその変異体の阻害剤としての活性は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、ｉｎ ｖｉｖｏまたは細胞株内で、アッセイされ得る。ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイとして、活性化したＧＣＮ２、またはその変異体のリン酸化活性および／もしくはその後の機能的結果、またはＡＴＰａｓｅ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイによって、阻害剤がＧＣＮ２に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤／ＧＣＮ２複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したＧＣＮ２と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。この発明において、ＧＣＮ２またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。

本明細書で使用する場合、用語「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「処置する（ｔｒｅａｔ）」および「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、１つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい（例えば、症状歴に照らし合わせて、および／または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて）。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。

提供された化合物は、１つまたはそれより多くのＧＣＮ２の阻害剤であり、したがって、ＧＣＮ２の活性に関連する１つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態において、本発明は、ＧＣＮ２媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。

本明細書で使用する場合、用語「ＧＣＮ２媒介性」障害、疾患および／または状態は、本明細書で使用する場合、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、ＧＣＮ２またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、１つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。

いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたはそれより多くの障害、疾患、および／または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態からなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、処置されるべきがんは、固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍である。

いくつかの実施形態において、このがんは固形腫瘍であり、ここでこの固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨（軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる）、生殖細胞（胎児組織腫瘍が挙げられる）、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫（ｍａｌｉｇｎａ ｍｅｌａｎｏｍａ）の群を起源とする。

いくつかの実施形態において、自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である。

いくつかの実施形態において、代謝状態は糖尿病である。

いくつかの実施形態において、変性疾患は骨関節症である。

いくつかの実施形態において、炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ａｒｔｅｒｉｔｉｓ）である。

いくつかの実施形態において、心血管疾患は虚血傷害である。

いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血－オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である。

いくつかの実施形態において、感染は、リーシュマニア、マイコバクテリア（らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられる）、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン－バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、あるいはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる。

さらに、本発明は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、または代謝状態の処置のための医薬の調製のための、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
ｃ． 併用療法

処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。

ある特定の実施形態において、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。

この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが：アルツハイマー病の処置剤、例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）；ＨＩＶの処置剤、例えば、リトナビル；パーキンソン病の処置剤、例えば、Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール（ｒｏｐｉｎｒｏｌｅ）、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル（ｔｒｉｈｅｘｅｐｈｅｎｄｙｌ）、およびアマンタジン；ベータインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤；喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）；統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール；抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン；免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、およびスルファサラジン；神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、ＭＡＯ阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤（ａｎｔｉ－Ｐａｒｋｉｎｓｏｎｉａｎ ａｇｅｎｔ）；心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン；肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤；血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子；薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムＰ４５０阻害剤（すなわち、代謝分解の阻害剤）およびＣＹＰ３Ａ４阻害剤（例えば、ケトコナゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）およびリトナビル）、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。

ある特定の実施形態において、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬と組み合わせて投与される。

これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、２つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから５時間以内に与えられてもよい。

本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％から１００％の範囲である。

１つの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Ｉの化合物と一緒に投与することができるか、または式Ｉの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の５分前、１０分前、１５分前、３０分前、１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１２時間前、１３時間前、１４時間前、１５時間前、１６時間前、１７時間前、または１８時間前までに投与することができる。他の実施形態において、式Ｉの化合物は、治療剤の最大５分後、１０分後、１５分後、３０分後、１時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、９時間後、１０時間後、１１時間後、１２時間後、１３時間後、１４時間後、１５時間後、１６時間後、１７時間後、または１８時間後に投与することができる。

別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物および１種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（ｆｅｂｕｘｏｓｔａｔ）（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗－ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、カナキヌマブ（ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ）（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））、抗Ｊａｋ阻害剤（例えば、トファシチニブ）、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））、モノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）、抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン）、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標）））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、ならびにフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標）））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、ＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたもの）、またはこれらの任意の組み合わせ（単数または複数）が挙げられる。

別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩（例えば、金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、チオリンゴ酸金（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））およびオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標）））、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））および「抗ＴＮＦ」剤（例えば、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブペゴール（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）））、「抗ＩＬ－１」剤（例えば、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））およびリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標）））、抗体（例えば、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）））、「抗Ｔ細胞」剤（例えば、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標）））および「抗ＩＬ－６」剤（例えば、トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸（Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標））およびモノクローナル抗体（例えば、タネズマブ）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）（例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））およびセレコキシブ）、コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））およびクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標）））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））および抗凝固薬（例えば、ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））およびワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにメサラミン（Ａｓａｃｏｌ（登録商標））スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、下痢止め薬（例えば、ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））およびロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標）））、胆汁酸結合剤（例えば、コレスチラミン、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標）））、緩下薬（例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）およびＳｅｎｏｋｏｔ（登録商標））および抗コリン作用薬または鎮痙薬（例えば、ジシクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、抗ＴＮＦ治療薬、ステロイド、および抗生物質（例えば、Ｆｌａｇｙｌまたはシプロフロキサシン）から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）、ベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、およびＩｇＥ抗体（例えば、オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標）））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＣＯＰＤを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにベータ－２アゴニスト（例えば、アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））およびフォルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標）））、抗コリン作用剤（例えば、臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））およびチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標）））、メチルキサンチン（例えば、テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））およびアミノフィリン）、吸入用コルチコステロイド（例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、およびＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、フルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、およびＤｕｌｅｒａ（登録商標））から選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、本発明は、ＨＩＶを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、およびザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標）））、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（例えば、デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（ｎｅｖａｉｒａｐｉｎｅ）（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））およびエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標）））、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（例えば、テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標）））、プロテアーゼ阻害剤（例えば、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビルおよびリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標）））、侵入阻害剤（例えば、エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））およびマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標）））、インテグラーゼ阻害剤（例えば、ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））、およびこれらの組み合わせから選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびヘッジホッグ（Ｈｈ）シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的悪性疾患は、ＤＬＢＣＬ（Ｒａｍｉｒｅｚら「Ｄｅｆｉｎｉｎｇ ｃａｕｓａｔｉｖｅ ｆａｃｔｏｒｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｅｄｇｅｈｏｇ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｉｎ ｄｉｆｆｕｓｅ ｌａｒｇｅ Ｂ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ」Ｌｅｕｋ． Ｒｅｓ．（２０１２年）、７月１７日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）である。

別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにリツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物ならびにボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、およびデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／汎ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＳＹＫ阻害剤の、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせたものから選択される１種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにクロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）、Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））、フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔｉｎ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））、およびメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Ｉの化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、ＢＴＫ阻害剤、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ阻害剤、ＴＹＫ２阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、およびＳＹＫ阻害剤から選択される１つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＢＴＫ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎（Ｏｒｄ’ｓ ｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ）、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン－バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス－ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ、ＨＩＶとしても公知）、１型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー（例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス（ｃｏｃｋｒｏａｃｈ ｃａｌｙｘ）に対するアレルギー）、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、Ｂ細胞増殖性障害（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫（プラズマ細胞骨髄腫としても公知）、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、結節性辺縁層Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん（例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症）、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患（限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎（強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む）、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む）、血栓塞栓障害（例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症）、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎（ｃｈｏｌｏｃｙｓｔｉｔｕｓ）、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、多腺性自己免疫疾患（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｐｏｌｙｇｌａｎｄｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ）（多腺性自己免疫症候群としても公知）、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン－バレー症候群、ベーチェット病、強皮症（ｓｃｌｅｒａｄｅｒｍａ）、菌状息肉腫、急性炎症性応答（例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血／再灌流傷害）、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎａｔｉｖｅ）障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、肝臓疾患、Ｔ細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびＣＮＳ障害から選択される、方法を提供する。

別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉの化合物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓（例えば、腎細胞癌（ＲＣＣ））、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物（ｎｅｏｐｌａｓｉａ ｏｆ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒ）、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）およびホジキンリンパ腫（ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる）を含む）、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット－ダクロス病（Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ－Ｄｕｄｏｓ ｄｉｓｅａｓｅ）およびバナヤン－ゾナナ症候群を含む疾患、またはＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路が異常に活性化される疾患、内因性（非アレルギー性）喘息と外因性（アレルギー性）喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ）（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）（それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む）、気腫、ならびに他の薬物治療（特に、他の吸入薬物治療）の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎（これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性（ｃｒｏｕｐｕｓ）、慢性または結核性の気管支炎を含む）、あらゆる型または発生の塵肺症（慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患）（例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス（ｐｔｉｌｏｓｉｓ）、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症（ｔａｂａｃｏｓｉｓ）および綿肺症を含む）、レフラー症候群（Ｌｏｆｆｌｅｒ’ｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、好酸球性、肺炎、寄生生物性（特に、後生動物の）インフェステーション（熱帯性好酸球増加症を含む）、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎（チャーグ－ストラウス症候群を含む）、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡（ｐｅｍｐｈｉｓｕｓ）、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患（自己免疫性血液学的障害（例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症）を含む）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン－ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病）、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎（前部および後部）、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎（ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む）を伴うかまたは伴わないもの）、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。

本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。

経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。

公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。

本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。

直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。

経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。

活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。

１つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のＧＣＮ２またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。

用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質；および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。

生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ、もしくはＧＣＮ２プロテインキナーゼ、またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。

本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。

別の実施形態によれば、本発明は、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、ＧＣＮ２またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。

処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。

本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。

用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。

用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）；承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体のアンタゴニスト（デガラリクス、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明において有用な承認されているＳＥＲＭには、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。

用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである９－ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。

用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。

用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。

用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。

用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。

用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５－アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。

用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。

用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ－ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ－ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ_１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ－Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ－Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。

用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブが含まれる。

用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。

ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。

ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。

ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。

ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。

さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。

タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。

細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロールまたはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。

シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。

用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。

用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ－８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。

Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－ＲａｓまたはＮ－Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。

用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。

用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。

用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。

用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（１－β－Ｄ－ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。

ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。

用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。

用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。

他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照されたい。

同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ－Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。

同様に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；ＺＤ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。

光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。

血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。

コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。

他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。

本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物（ｃｏ－ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。

好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド（例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ｂｅｃｌａｍｅｔｈａｓｏｎｅ ｄｉｐｒｏｐｉｏｎａｔｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン）；非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト；ＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、ＬＹ２９３１１１、ＣＧＳ０２５０１９Ｃ、ＣＰ－１９５５４３、ＳＣ－５３２２８、ＢＩＩＬ ２８４、ＯＮＯ ４０５７、ＳＢ ２０９２４７）；ＬＴＤ４アンタゴニスト（例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト）；ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト（Ａｒｉｆｌｏ（登録商標）ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ロフルミラスト（Ｂｙｋ Ｇｕｌｄｅｎ）、Ｖ－１１２９４Ａ（Ｎａｐｐ）、ＢＡＹ１９－８００４（Ｂａｙｅｒ）、ＳＣＨ－３５１５９１（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ）、アロフィリン（Ａｌｍｉｒａｌｌ Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａ）、ＰＤ１８９６５９／ＰＤ１６８７８７（Ｐａｒｋｅ－Ｄａｖｉｓ）、ＡＷＤ－１２－２８１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ＣＤＣ－８０１（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＳｅＩＣＩＤ（ＴＭ）ＣＣ－１０００４（Ｃｅｌｇｅｎｅ）、ＶＭ５５４／ＵＭ５６５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）、Ｔ－４４０（Ｔａｎａｂｅ）、ＫＷ－４４９０（協和発酵工業））；Ａ２ａアゴニスト；Ａ２ｂアンタゴニスト；ならびにベータ－２アドレノセプターアゴニスト（例えば、アルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩）が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびＣＨＦ ４２２６（Ｃｈｉｅｓｉ）、ならびにグリコピロレートが挙げられる。

好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン（ｄｅｓｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン（ａｃｔｉｖａｓｔｉｎｅ）、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン（ｔｅｆｅｎａｄｉｎｅ）が挙げられる。

本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、ＣＣＲ－１、ＣＣＲ－２、ＣＣＲ－３、ＣＣＲ－４、ＣＣＲ－５、ＣＣＲ－６、ＣＣＲ－７、ＣＣＲ－８、ＣＣＲ－９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５のアンタゴニスト、特に、ＣＣＲ－５アンタゴニスト、例えば、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－ＰｌｏｕｇｈのアンタゴニストＳＣ－３５１１２５、ＳＣＨ－５５７００およびＳＣＨ－Ｄ、ならびにＴａｋｅｄａのアンタゴニスト、例えば、Ｎ－［［４－［［［６，７－ジヒドロ－２－（４－メチルフェニル）－５Ｈ－ベンゾ－シクロヘプテン－８－イル］カルボニル］アミノ］フェニル］－メチル］テトラヒドロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－２Ｈ－ピラン－４－アミニウムクロリド（ＴＡＫ－７７０）との組み合わせである。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（ｒｕｃａｐａｒｉｂ）（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（ｎｉｒａｐａｒｉｂ）（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ｔａｌａｚｏｐａｒｉｂ）（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ）（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ，Ｉｎｃ．）から選択される。

用語「Ｂｃｌ－２阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａのｐａｎ－Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびそのアナログ）、デュアルＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ゲナセンス（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４－１（およびそのアナログ；ＷＯ２００８１１８８０２を参照されたい）、ナビトクラックス（およびそのアナログ、ＵＳ７３９０７９９を参照されたい）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラックス（およびそのアナログ、ＷＯ２００４１０６３２８を参照されたい）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）およびベネトクラックスを含む、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ペプチド模倣薬である。

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、ＢＣＬ－２などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）、ＢＣＬ－２阻害剤（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。

コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。

本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態において、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。

本発明の化合物は、単独で、または１種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。

それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、２種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに５時間以内に提供され得る。

本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。

単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中）のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。

追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。

本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲となろう。

本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄（損傷後の脈管壁の再狭小化）の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤

いくつかの実施形態において、１つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして／または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。

腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。

刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これは、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これは、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４－１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲを含む。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または免疫反応を刺激するための、Ｔ細胞活性化を刺激するサイトカインである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、Ｔ細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）（例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４）；または（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト（例えば、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＮＫ細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、ＫＩＲのアンタゴニストである。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、ＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト（例えば、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）が挙げられるＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増大させる１つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ（例えば、阻害受容体の関与を遮断する（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）、Ｔｒｅｇｓを枯渇もしくはは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ（ｄａｃｌｉｚｕｍａｂ））を使用して、またはエキソビボ抗ＣＤ２５ビーズ枯渇により）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、あるいはＴ細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転／防止する）薬剤、ならびに先天性免疫活性化および／または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＣＴＬＡ－４抗体は、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、そしてＰＤ－１活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性ＰＤ－１抗体は、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ（ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインからなる、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる組換えタンパク質である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＰＤ－Ｌ１抗体である。いくつかの実施形態において、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＬＡＧ－３抗体である。いくつかの実施形態において、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ－７３１もしくはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ００９／４４２７３）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ１３７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブ（ｕｒｅｌｕｍａｂ）またはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニスト性ＧＩＴＲ抗体である。いくつかの実施形態において、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１、ＷＯ００９／００９１１６）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマチニブ（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ００９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニスト性ＯＸ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニスト性ＣＤ４０抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブ（ｌｕｃａｔｕｍｕｍａｂ）またはダセツズマブ（ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＣＤ２７アゴニストである。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニスト性ＣＤ２７抗体である。いくつかの実施形態において、ＣＤ２７抗体は、バーリルマブ（ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対して）（ＷＯ１１／１０９４００）である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ（ａｂａｇｏｖｏｍａｂ）、アデカツムマブ（ａｄｅｃａｔｕｍｕｍａｂ）、アフツズマブ（ａｆｕｔｕｚｕｍａｂ）、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス（ａｎａｔｕｍｏｍａｂ ｍａｆｅｎａｔｏｘ）、アポリズマブ（ａｐｏｌｉｚｕｍａｂ）、アテゾリマブ（ａｔｅｚｏｌｉｍａｂ）、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）、ブリナツモマブ（ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ）、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ）、デュルバルマブ、エパカドスタット（ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ）、エプラツズマブ（ｅｐｒａｔｕｚｕｍａｂ）、インドキシモド（ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ）、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ（ｉｎｔｅｌｕｍｕｍａｂ）、イピリムマブ、イサツキシマブ（ｉｓａｔｕｘｉｍａｂ）、ランブロリズマブ（ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ（ｏｂｉｎｕｔｕｚｕｍａｂ）、オカラツズマブ（ｏｃａｒａｔｕｚｕｍａｂ）、オファツムマブ、オラタツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、サマリズマブ（ｓａｍａｌｉｚｕｍａｂ）、またはトレメリムマブである。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３年）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４巻、１２１２～１２１８頁；Ｚｏｕら（２０１６年）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８巻を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したＲＣＣを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。

いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドマイド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。

他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル－Ｔ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺がんの処置に承認を受けている）；およびタリモジンラヘルパレプベク（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知であった）（黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法）から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）および黒色腫（ＮＣＴ００４２９３１２）に対する、ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）などの腫瘍溶解性ウイルス治療法；ペラレオレップ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）（結腸直腸がん（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺がん（ＮＣＴ０１６１９８１３）、頭頚部扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０１１６６５４２）、膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）および非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含めた多数のがんにおける、ＲＡＳにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス（レオウイルス）の変異体）；卵巣がん（ＮＣＴ０２０２８１１７）、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん（ＮＣＴ０２６３６０３６）などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知であった）（Ｔ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的な完全長ＣＤ８０および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス）；黒色腫（ＮＣＴ０３００３６７６）、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん（ＮＣＴ０２９６３８３１）における、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）；ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）（癌性腹膜炎（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管がん、卵巣がん（ＮＣＴ０２７５９５８８）において、それぞれ、ベータ－ガラクトシダーゼ（ベータ－ｇａｌ）／ベータ－グルコロニダーゼまたはベータ－ｇａｌ／ヒトナトリウムヨウ素共輸送体（ｈＮＩＳ）を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された）；あるいは膀胱がん（ＮＣＴ０２３６５８１８）における、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＧＭ－ＣＳＦを発現するよう操作されているアデノウイルス）から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／以前のＪｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞毒性薬５－フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、ＴＫおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス）；ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／以前のＯｎｃｏｓ）（難治性ＲＡＳ変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤）；およびＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と表される操作されたアデノウイルス）；およびＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）のグリコタンパク質（ＧＰ）を発現するよう操作されており、抗原特異的ＣＤ８^＋Ｔ細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス（ＶＳＶ））から選択される。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちＣＡＲを発現するよう操作されているＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。

結合ドメインからなるＣＡＲが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）であって、Ｔリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、ＴＣＲに由来するＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどの、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなＣＡＲは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。

例えば、いくつかの実施形態において、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（Ｊｕｎｅ、その全体が参照により本明細書に組み込まれている）に記載されているものの１つであり、この特許は、抗原結合ドメイン（ＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインであって、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（ＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているＣＡＲ－Ｔ細胞を開示している。ＣＡＲは、Ｔ細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。ＣＤ１９の場合、抗原は、悪性Ｂ細胞上で発現する。２００を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、ＣＡＲ－Ｔを使用して、進行中である［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）のアクチベーターである。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞のタイプ１７エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などの、ＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍（ＮＣＴ０２９２９８６２）の処置に関する臨床試験において現在評価されているＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）である。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたはアクチベーターである。ＴＬＲの好適なアクチベーターは、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたはアクチベーターを含む。ＳＤ－１０１は、濾胞性Ｂ細胞および他のリンパ腫（ＮＣＴ０２２５４７７２）に関して現在、検討されている免疫刺激性ＣｐＧである。本発明において使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４３１５５９）に関して、現在、検討中のモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。

本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体；バーリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、抗ＣＤ２７モノクローナル抗体；ＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＯＸ４０モノクローナル抗体；リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＫＩＲモノクローナル抗体；モナリズマブ（ｍｏｎａｌｉｚｕｍａｂ）（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体；アンデカリキシマブ（ａｎｄｅｃａｌｉｘｉｍａｂ）（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、抗ＭＭＰ９抗体；ＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．）、抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体が挙げられる。

いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびＲＯＲγｔのアクチベーターから選択される。

いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）、ならびに白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。いくつかの実施形態において、ＩＬ－１５ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、これは、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体α鎖に複合体化した、内因性ＩＬ－１５の合成形態からなる融合複合体（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌（ＮＣＴ０２４５２２６８）に関して、第１相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌ．，“Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，”Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表１に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌの表２に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，“Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，”Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的化する薬剤である。

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓ ｅｔ ａｌ．，“Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（Ｒ））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ”，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）および巻き添え（ｂｙｓｔａｎｄｅｒ）細胞のＦＡＳの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）により活性化されたＴ細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、ＥＧＦＲネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡｓ）と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤

いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。

用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の１つは「Ｔ細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。

ＰＤ－１、および細胞毒性Ｔ－リンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１への抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、この受容体が阻害性リガンドＰＤＬ－１に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。

１つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化ＩＬ－７である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。

チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、ＮＫ、γδおよびメモリＣＤ８^＋（αβ）Ｔ細胞のすべてに発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも称される）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲおよび様々なＢ－７ファミリーのリガンドが含まれる。Ｂ７ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９のうちの１つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４ブロッキング抗体）（抗ＯＸ４０）、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１ブロッカー）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。

特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストおよびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））およびペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピジリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リリルマブ（ｌｉｒｌｕｍａｂ）、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））またはトレメリムマブからなる群より選択される。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）（基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；および黒色腫（ＮＣＴ０３００２３７６）を有する患者において試験された抗ＰＤ－１抗体）；びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）（ＣＴ－０１１としても公知であり、ＰＤ－１に結合する抗体）；非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知であり、完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体）；または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＰＤ－１に結合する阻害性抗体）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２６９４８２２）について、第１相臨床試験において現在検討中の、抗ＣＴＬＡ４抗体である。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０２８１７６３３）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍（ＮＣＴ０３０９９１０９）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍（ＮＣＴ０２６０８２６８）において現在、検討中の抗ＴＩＭ－３抗体である。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明において使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。

いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明において使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体である、ＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）において、現在、検討されている。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）もまた、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍（ＮＣＴ０３００５７８２）において現在、検討中である。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、ＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質であり、黒色腫（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳がん（ＮＣＴ００３４９９３４）において検討されている。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＯＸ４０アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓がん（ＮＣＴ０３０９２８５６）ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）における、ＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；がんの第１相臨床試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）におけるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）におけるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）；結腸直腸がん（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳がん（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頚部がん（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺がん（ＮＣＴ０１３０３７０５）を有する患者における、ＭＥＤＩ６４６９（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ならびに進行性がん（ＮＣＴ０２７３７４７５）におけるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＯＸ４０抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）、ならびに進行性がんおよび新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）における、ウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）；黒色腫および皮膚がん（ＮＣＴ０２６５２４５５）ならびに神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）におけるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（アゴニスト性抗ＣＤ１３７抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ２７アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ２７アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）、リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）、ならびに神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）におけるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＣＤ２７抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＧＩＴＲアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）におけるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）におけるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；進行性がん（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）におけるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）におけるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＧＩＴＲ抗体）、ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）におけるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）（ヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインを有するアゴニスト性六量体ＧＩＴＲリガンド分子）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性Ｔ細胞共刺激剤（ＩＣＯＳ、ＣＤ２７８としても公知）アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）におけるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）における、ＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）における、ＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（アゴニスト性抗ＩＣＯＳ抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）における、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＫＩＲ抗体）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）における、ＩＰＨ２１０１（１－７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；ならびにリンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）における、ＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（長い細胞質尾部の３つのドメイン（ＫＩＲ３ＤＬ２）に結合する抗ＫＩＲ抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質アルファ（ＳＩＲＰａ）との間の相互作用のＣＤ４７阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）における、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＣＤ４７に結合してＣＤ４７／ＳＩＲＰａ媒介性シグナル伝達を阻止する（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体）；第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）における、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）（ＳＩＲＰａのＮ末端ＣＤ４７結合ドメインとヒトＩｇＧ１のＦｃドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトＣＤ４７に結合して、ヒトＣＤ４７がその「私を食べないで（ｄｏ ｎｏｔ ｅａｔ」）シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）における、ＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）（抗ＣＤ４７抗体）；ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）における、Ｈｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ，Ｉｎｃ．）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＤ７３阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）における、ＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）（抗ＣＤ７３抗体）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）における、ＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）（抗ＣＤ７３抗体）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）における、ＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）；ならびに第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）における、ＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん（ＮＣＴ０２７７７７１０）ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣がん（ＮＣＴ０２４５２４２４）における、ペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）（ＣＳＦ１Ｒ低分子阻害剤）；ならびに膵臓がん（ＮＣＴ０３１５３４１０）、黒色腫（ＮＣＴ０３１０１２５４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）における、ＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）（抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体）；ならびに進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）における、ＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）（ＣＳＦ１Ｒの経口利用可能な阻害剤）が含まれる。

本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頚部の新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ球性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）における、モナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）（抗ＮＫＧ２Ａ抗体）が含まれる。

いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。

例示
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。

調製１： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ１。

２－（２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、３７％）を黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)⁺。

ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（４５ｍＬの３Ｍ、１３５ｍｍｏｌ）を、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を還流下で５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ１（１．２７ｇ、８９％）を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 (M+H)⁺。

調製２： Ｎ－（（６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２。

ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を、（６－メチルモルホリン－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８３５μＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に周囲温度で添加し、そしてこの反応物を２時間撹拌した。この反応混合物を０．５ＭのＨＣｌ（１回）、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、ｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、４２％）を無色油状物として、¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.90 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.94 (dd, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.21 (d, 3H)、およびｔｒａｎｓ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７０ｍｇ、３２％）を無色油状物として；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)得た。

ｃｉｓ－２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（７６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３３０μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｃｉｓ－２－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－６－メチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、ｃｉｓ－Ｎ－［（６－メチルモルホリン－２－イル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ２（１７３ｍｇ、８５％）を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.66 (br s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.35 (dd, 1H), 1.05 (d, 3H); MS m/z: 209 (M+H)⁺。

調製３： Ｎ－（（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３。

メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（２ｍＬ／２ｍＬ）中に取り、２時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながら、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出しながら、イオン交換カートリッジに通した。この溶液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３の白色固体（４５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (t, 1H), 3.27 (ddd, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 1H)。

調製４： （Ｓ）－Ｎ－（（６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ４。

クロロギ酸ベンジル（１．２ｍＬ、８．５ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－２－オン（８００ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（５．９５ｇ、４３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（７００ｍｇ、４３％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＩＡＤ（１．５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）を、フタルイミド（１．１１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．７５ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら１８時間撹拌した。この溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、（３Ｒ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを油状物として得（７００ｍｇ、約６０％純粋）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３Ｒ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．０６８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１００μＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の混合物を還流下で５時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその白色固体をエタノールで徹底的に洗浄した。このエタノール溶液をイオン交換カートリッジに、メタノールで洗浄しながら添加し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、（Ｒ）－３－（アミノメチル）－５－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した（２４０ｍｇ、８５％）； ＭＳ ｍ／ｚ： ２６４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）－３－（アミノメチル）－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２４０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら３時間撹拌した。この反応混合物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを白色泡状物として得（２３３ｍｇ、７５％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３Ｓ）－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（６０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（５００μＬ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３００μＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の混合物をＮ_２下で周囲温度で２時間撹拌した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）－Ｎ－（（６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ４を白色固体として得（１３０ｍｇ、９３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５： （Ｓ）－ジメチル（（モルホリン－２－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ５。

トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および（メチルスルホンイミドイルメタン（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中の混合物に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６０時間撹拌した。この混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そして３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（Ｓ）－２－（（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－－ブチルを得た（３４３ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（５ｍＬ）を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）－ジメチル（（モルホリン－２－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ５を淡黄色油状物として得（１４０ｍｇ、６３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.54 (s, 1H), 3.69 (ddd, 2H), 3.40 (td, 1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.25 -3.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81 -2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H); MS m/z: 193 (M+H)⁺。

調製６： Ｎ－（（５－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ６。

ＬｉＨＭＤＳ（５ｍＬの１Ｍ溶液、５．０ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した３－エチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２下で滴下により添加した。９０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この溶液を７８℃で１時間、次いで０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約２ｍＬ）を添加することによりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－エチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色ガム状物質として得（１．１ｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－エチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（６ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で３時間、次いで周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で注意深くクエンチした。その層を分離し、そしてその有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジルをオフホワイトの固体として得た（２００ｍｇ、１７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で２４時間撹拌し、次いで周囲温度で３６時間静置した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、３－（アミノメチル）－５－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－１－カルボン酸ベンジルをガム状物質として得た（１１５ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（５０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。この反応を数滴の飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そして５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジで濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－エチル－４，４－ジフルオロ－５－（メチルスルホンアミドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１４０ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（３５．２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１７６．０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（３８１．５μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、Ｎ－（（５－エチル－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ６を無色ガム状物質として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７： Ｎ－（（１，４－オキサゼパン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７。

メタンスルホニルクロリド（１５０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、６－（アミノメチル）－１，４－オキサゼパン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で添加した。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、この混合物を１０分間撹拌し、そしてその有機相を相分離カートリッジで単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ／ＴＦＡ（１：１、合計１ｍＬ）に溶解させ、そして周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（１，４－オキサゼパン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ７を黄色油状物として得（３００ｍｇ）、これを、一ＴＦＡ塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８： ２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ８。

氷浴内で冷却している、１－ベンジルピラゾール－４－カルバルデヒド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（７ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を冷却しながら１５分間、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ニトロ－エタノールを無色油状物として得（１ｇ、３７％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ニトロ－エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を、Ｈ_２のバルーン下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）エタノールを無色ガム状物質として得（９０ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－ブロモプロパノイルブロミド（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）エタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム（３７ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質を得、（１００ｍｇ）、ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。

６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－メチル－モルホリン－３－オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ_４（１８４μＬの２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁物をＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏペレットでクエンチし、そして３０分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解させた。３滴の濃ＨＣｌおよびＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を、Ｈ_２のバルーン下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ８を得（２３ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９： Ｎ－（（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９。

メタンスルホニルクロリド（１５１μＬ、２ｍｍｏｌ）を、３，３－ジフルオロ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３１４μＬ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。１５分間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに注いだ。その有機相を減圧中で濃縮して、３，３－ジフルオロ－５－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（４００ｍｇ）。

この物質の一部分（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中にＮ_２下で取り、そしてメタンスルホンアミド（１００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物を８０℃で２４時間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、３，３－ジフルオロ－５－（メチルスルホンアミドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（１５０ｍｇ）。

この物質をＴＦＡ（１．５ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９を無色油状物として得（２０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１０： （Ｒ）－Ｎ－（（６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１０。

メタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチル－モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１７５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌懸濁物に、Ｎ_２の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加して溶解度を補助し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに３時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物（１ｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸し、次いでＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［（２Ｒ）－６，６－ジメチルモルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド Ａ１０（１２２ｍｇ、６７％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (s, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (ddd, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.51 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (s, 3H); MS m/z: 223 (M+H)⁺。

調製１１： Ｎ－（（４－フルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１。

メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、３－（アミノメチル）－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。この溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この混合物を２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。

その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）中に取り、周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－フルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１を得、これをさらに精製せずに使用した。

調製１２： ２－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン Ａ１２。

ＮａＨ（７９ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、２ｍｍｏｌ）を、１，４，５，７－テトラヒドロピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で一度に添加した。１５分後、メタンスルホニルクロリド（１６６μＬ、２．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、そして２ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。

その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）中に取り、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン Ａ１２を無色油状物として得（２４０ｍｇ、６７％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１３： イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン Ａ１３。

３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）［調製３５を参照のこと］をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填し、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン Ａ１３（２５０ｍｇ、６５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 3.34 -3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H),1.37 (dtd, 1H)。

調製１４： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１４。

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で周囲温度で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１４を無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １５３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１５： Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１５。

（ビス（トリメチルシリル）アミノ）リチウム（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に－７８℃でＮ_２下で滴下により添加した。９０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（５６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約２ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１８０ｍｇ、２１％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＡＳＴ（４５０μＬ、３．４ｍｍｏｌ）を、５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で滴下により添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２２時間撹拌した。さらに０．４５ｍＬのＤＡＳＴをこの反応混合物に添加した。１６時間後、この反応を、ＭｅＯＨの注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４，４－ジフルオロ－３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

その残渣をＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（３０μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を単黄色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。メタンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却しながら添加した。５分間撹拌した後に、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取った。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（２５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１５を無色ガム状物質として得（５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１６： （Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１６。

ＮａＨ（３０ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、０．７５ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－オキソ－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で添加した。２０分後、ＭｅＩ（４５μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（Ｒ）－３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４－メチル－５－オキソピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（１３ｍｇ、６％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１滴）を添加した。この反応混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色ガム状物質を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３Ｎ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。その残渣をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＥｔ_３ＳｉＨ（５０μＬ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（４５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでメタノール（３ｍＬ）で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（（１－メチル－６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１６を含有する褐色ガム状物質（約１０ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。

調製１７： Ｎ－（（Ｓ）－モルホリン－２－イルメチル）メタンスルホンイミドアミド Ａ１７。

Ｎ－トシルメタンスルホンイミドイルクロリド（２９７ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を、（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８６８μＬ、６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－［［［Ｓ－メチル－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）スルホンイミドイル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（４００ｍｇ、３０％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４４６ （Ｍ－Ｈ）^－。

この物質をＴＨＦ（１０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。ナトリウムアントラセン溶液を、ナトリウムペレット（２７０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）をアントラセン（２．１４ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の懸濁物にアルゴン下で添加することにより、新たに調製した。この懸濁物を周囲温度で３時間撹拌して、暗青色／緑色溶液を得た。この溶液を（２Ｓ）－２－［［［Ｓ－メチル－Ｎ－（ｐ－トリルスルホニル）スルホンイミドイル］アミノ］メチル］モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル溶液に、青色が持続するまで滴下により添加した。１５分後、この反応混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、（ＥｔＯＡｃ＋１０％のＭｅＯＨ）／ＰＥ、５％～１００％の勾配で溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）で処理した。周囲温度で３時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－モルホリン－２－イルメチル）メタンスルホンイミドアミド Ａ１７を黄色油状物として得（１５０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H)。

調製１８： Ｎ－（２－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド Ａ１８。

メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、２－（３－ピリジル）プロパン－２－アミン（２５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加した。この混合物を周囲温度で５分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して分離し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質（３５０ｍｇ、９０％）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［１－メチル－１－（３－ピリジル）エチル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（２－（ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド Ａ１８を無色油状物として得（４００ｍｇ、９８％）、これを精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）； ＭＳ ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１９： Ｎ－（（５－メトキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１９。

メタンスルホニルクロリド（４００μＬ、５．２ｍｍｏｌ）を（５－メトキシ－３－ピリジル）メタンアミン（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ－［（５－メトキシ－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミドを褐色油状物として得（７７０ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これを次の反応に直接持ち越した。

Ｎ－［（５－メトキシ－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５－メトキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１９を黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）； ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２０： Ｎ－（（２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２０。

Ｅｔ_３Ｎ（４００μＬ、２．９ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を、３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。その残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させた。メタンスルホンアミド（６００ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃で２０時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび水で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３－（メタンスルホンアミドメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを淡黄色油状物として得た（２１０ｍｇ、２工程で３３％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（メタンスルホンアミドメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。得られた溶液をＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２０を褐色油状物として得（１２０ｍｇ、９７％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２１： Ｎ－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メタンスルホンアミド Ａ２１。

８－オキソ－２－アザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）中で周囲温度で３時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（６０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そしてＥｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し２分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＦＡ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で１８時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、Ｎ－（２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メタンスルホンアミド Ａ２１を無色油状物として得、これを次の反応に持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）； ＭＳ ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２２： Ｎ－（（３－フルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２２。

メタンスルホニルクロリド（８２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を３－（アミノメチル）－３－フルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１８５μＬ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。１０分間後、この混合物を相分離カートリッジに通した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）／ＴＦＡ（２ｍＬ）中に取った。周囲温度で２時間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（３－フルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２２を得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）；¹H NMR (500 MHz, CDCl₃) δ 3.31-3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75-1.45 (マスク, 3H)。

調製２３： Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２３。

丸底フラスコに、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メタンアミン（３５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５６６μＬ、４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で入れた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（３１５μＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物をこの温度で１０分間撹拌し、次いで数滴の飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、そして５分間撹拌した。この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］メタンスルホンアミドを白色固体として得た（３２ｍｇ、６％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.96 (s, 3H)。

Ｎ－［［５－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］メタンスルホンアミド（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１ｍＬの３Ｍ、３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（７６１μＬ）中の懸濁物を６０ｐｓｉのＨ_２圧力下で周囲温度で１８時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２３を白色固体として得た（２３ｍｇ、６４％）； ＭＳ ｍ／ｚ： ２６１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２４： Ｎ－［エチル（オキソ）［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イルメチル］－λ^６－スルファニリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド Ａ２４。

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をＮ_２下で入れた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（７９１μＬ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして１時間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そして５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機層を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）－３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得（１．４ｇ）、これを次の反応に直接持ち越した。

（３Ｓ）－３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に取り、そしてエタンスルファニルナトリウム（５３８ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封管内で１３０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥ ０～５０％の勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）－３－（エチルスルファニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、３５％）を得た。

ｍＣＰＢＡ（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－（エチルスルファニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の氷／ブライン冷溶液（－１５℃）に少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応を、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の添加によりクエンチした。１時間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、（３Ｓ）－３－（エチルスルフィニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、９１％）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７６ （Ｍ＋Ｈ）^＋）。

酢酸ロジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ）－３－（エチルスルフィニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１２３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（２６３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（８８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２００ｍｇ）にした。この物質をＤＣＭ（２．２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（０．８ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣であるＮ－［エチル（オキソ）［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イルメチル］－λ^６－スルファニリデン］－２，２，２－トリフルオロアセトアミド Ａ２４（１２０ｍｇ）を、精製せずに次の反応に持ち越した（一ＴＦＡ塩を仮定）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２５： Ｎ－（（４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２５。

丸底フラスコに、ＴＨＦ（５８ｍＬ）中の３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．５８ｇ、６ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（２．４ｍＬの３Ｍ、７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２時間後、さらなるＭｅＭｇＢｒ（１ｍＬの３Ｍ、２．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（３ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色泡状物として得（１．２８ｇ、５２％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．２８ｇ、３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＤＡＳＴ（４１４μＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で２時間撹拌し、次いでＭｅＯＨ（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで希釈し、そしてその有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３４０ｍｇの、所望の生成物とフッ素脱離副生成物との混合物を得た。この混合物を次の反応に直接持ち越した。

粗製３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－フルオロ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（３１４μＬ、３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を還流下で１６時間撹拌した。得られた懸濁物をＭｅＯＨで希釈し、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、３－（アミノメチル）－４－フルオロ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを淡黄色ガム状物質として得（１００ｍｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－４－フルオロ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（９６μＬ、０．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で入れた。この混合物を０℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに１０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、５分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物を得、これを次の工程に直接持ち越した（１２０ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－フルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１７０μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（３９０μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ２５を褐色ガム状物質として得（６０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２６： ３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン Ａ２６。

マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－３－オン水和物ＨＣｌ塩（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、３，３－ジフルオロアゼチジン塩酸塩（８０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（４７μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を入れた。得られた懸濁物を透明な溶液が得られるまで５０℃で撹拌し、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２６１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。この反応物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、１－ベンジル－３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジンを得、これを次の工程で直接使用した。

その残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そして２滴の濃ＨＣｌ（約１５ｍｇ、約０．４ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気してＮ_２を充填し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このフラスコに水素バルーンを取り付けて満たした（３回の減圧－水素サイクル）。この反応物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、３－（３，３－ジフルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン Ａ２６を得、これを次の反応で直接使用した（ＨＣｌ塩への定量的な転換を仮定）；ＭＳ ｍ／ｚ： １７７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２７： ８ａ－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３（５Ｈ）－オン Ａ２７。

ＬｉＨＭＤＳ（９．９ｍＬの１Ｍ、９．９ｍｍｏｌ）を、ピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で－７８℃で添加した。４５分後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン（６１５μＬ、９．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出）により精製して、２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチルを無色油状物として得た（１．５ｇ、７２％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

水素化トリエチルホウ素リチウム（１０．５ｍＬの１Ｍ、１０．５ｍｍｏｌ）を、２－メチルピペラジン－１，２，４－トリカルボン酸１，４－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．５ｍＬ）中の溶液に０℃で撹拌しながらゆっくりと添加した。１０分後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製した。この生成物を次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、８ａ－メチル－３－オキソ－１，５，６，８－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。２０分後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、８ａ－メチルテトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３（５Ｈ）－オン Ａ２７を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した（一ＴＦＡ塩としての定量的収率を仮定）；ＭＳ ｍ／ｚ： １５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２８： Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド Ａ２８。

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エタンアミン（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６５８μＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で入れた。この混合物を－７８℃までまで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１６４μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに１０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。５分後、この反応混合物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。得られた褐色油状物（７００ｍｇ）を、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－［１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れ、そして濃ＨＣｌ（１９６μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気してＮ_２を充填し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（２４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このフラスコを水素バルーンとつなぎ、そして充填した（減圧－水素を３サイクル）。この反応物を周囲温度で１６時間激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド Ａ２８（４５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２９： ジメチル［（ピペリジン－３－イルメチル）イミノ］－λ^６－スルファノン Ａ２９。

ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）および（メチルスルホンイミドイル）メタン（５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７ｍＬ）中の混合物に添加し、そしてこの反応物を３５℃で１５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水に溶解させ、そのｐＨを２Ｍの水性ＨＣｌで約１に調整し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。その水層を２ＭのＮａＯＨでｐＨ約９にし、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得（８３ｍｇ、５３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.02 (2 x s, 6H), 2.95 (dd, 2H), 2.82 (br s, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 1H); MS m/z: 291 (M+H)⁺。

ＴＦＡ（５００μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を、３－（｛［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１８時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル［（ピペリジン－３－イルメチル）イミノ］－λ^６－スルファノン Ａ２９を無色油状物として得た（５１ｍｇ、９６％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.19 (dd, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.92 (dd, 2H), 2.57 (td, 1H), 2.32 (dd, 1H), 1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H); MS m/z: 191 (M+H)。

調製３０： Ｎ－（（３－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３０。

３－（アミノメチル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６０５μＬ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をメタンスルホニルクロリド（１２３μＬ、１．６ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）で周囲温度で処理した。１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（３－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３０を油状物として得（２８９ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３１： Ｎ－（（４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３１。

メタンスルホンアミド（８４６ｍｇ、９ｍｍｏｌ）、４－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．２３ｇ、９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で合わせ、そしてＮ_２下で１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、ＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン（２回）で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物をＮ_２下で１８時間４０℃で撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１２．７ｍＬ、１２．７ｍｍｏｌ）で処理し、そして６５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３１を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３２： Ｎ－（（５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３２。

Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびＰｈ_３Ｐ（２．９７ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解させた。ＤＥＡＤ（１．２５ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ）をこの混合物に周囲温度で滴下により添加した。３時間後、この混合物をＥｔＯＡｃおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥの溶出液）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）中に取り、そして周囲温度で３時間撹拌し、次いで４０℃まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－ヒドロキシ－５－（メタンスルホンアミドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３１３ｍｇ、２４％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ ３４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。得られた溶液を、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１２７μＬ、０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１０３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３ＳｉＨ（９５０μＬ、６ｍｍｏｌ）で順番に処理した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３２を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３３： Ｎ－（（５－ヒドロキシ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ３３。

３－ヒドロキシ－５－（メタンスルホンアミドメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３９６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、次いでさらなるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２００ｍｇ）を添加し、そしてこの反応混合物をさらに１６時間撹拌した。この反応を、１：１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液：飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

その残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（３８８μＬの３Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。２時間後、さらなるＭｅＭｇＢｒ（３８８μＬの３Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。さらなるＭｅＭｇＢｒ（１．９ｍＬの３Ｍ）を添加し、そしてさらに５時間後、この反応を、水（３ｍＬ）の添加によりクエンチした。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣（２００ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２３５μＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（４２１μＬ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物をＮ_２下で周囲温度で撹拌し、そして７時間後、さらなるＥｔ_３ＳｉＨ（４２１μＬ、２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（４２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。９０分後、この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。その生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。所望の生成物であるＮ－（（５－ヒドロキシ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３３を含有する残渣を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３４： Ｎ－（ピペリジン－３－イルオキシ）メタンスルホンアミド Ａ３４。

３－アミノオキシピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．７１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液をメタンスルホニルクロリド（７５１μＬ、９．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（７．４８ｍＬ、９７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、そして周囲温度で３０分間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（ピペリジン－３－イルオキシ）メタンスルホンアミド Ａ３４（８７６ｍｇ、４６％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.73 (tt, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (dt, 1H), 2.45 (dt, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (dtt, 1H), 1.46 - 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H)。

調製３５： メチル（メチルイミノ）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン、Ａ３５。

ＮａＳＭｅ（４．０６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配し、そしてその有機相を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（６．９ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてｍＣＰＢＡ（７０％ｗ／ｗ純粋なものを６．９３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２工程で７２％）を無色油状物として得た。

３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５．２３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．１７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そして酢酸ロジウム（ＩＩ）二量体（０．９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ_２ＣＯ_３（１７．４４ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、５０℃で３日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５ｍＬ）およびアセトニトリル／水（３：１の混合物、５ｍＬ）に溶解させた。９０℃で１．５時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、３－（（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９６ｇ）を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。

３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（８６８ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、２２ｍｍｏｌ）、次いでＭｅＩ（ＴＢＭＥ中２Ｍの溶液を５．４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして１６時間撹拌した。さらなるＮａＨ（２８９ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、１当量）およびＭｅＩ（ＴＢＭＥ中２Ｍの溶液を５．４ｍＬ、１０．８５ｍｍｏｌ）を添加した。５時間後、この反応混合物を、水を滴下により添加することによりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、油状物を得た（１．５９ｇ）。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、そして周囲温度で４５分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、メチル（メチルイミノ）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン Ａ３５（６１２ｍｇ、４４％）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 3.39 (s, 1H), 3.32- 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 -1.70 (m, 1H), 1.61 (m, 1H), 1.36 (m, 1H)。

調製３６： ２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ３６および２－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）モルホリン Ａ３７。

クロロギ酸ベンジル（５．９ｍＬ、４１ｍｍｏｌ）を、２－モルホリン－２－イルエタノール（４．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９ｍＬ、５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の氷冷溶液に、Ｎ_２雰囲気下で滴下により添加した。この溶液を１８時間かけて周囲温度まで昇温させた。この溶液を２Ｍの水性ＨＣｌで希釈し、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．１８ｇ、７９％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.81 (t, 2H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.73 (s, 2H); MS m/z: 266 (M+H)⁺。

Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）を、２－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７．１８ｇ、２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を１６時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ_３／チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ_３／チオ硫酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－（２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（６．９１ｇ、９７％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.09- 3.88 (m, 4H), 3.59 (br t, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 2.51 (dd, 1H)。

ＭｅＭｇＢｒ（１．８ｍＬの３Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を、２－（２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７２０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を２０時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、２ＭのＨＣｌの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２－（２－ヒドロキシプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（５６３ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H); MS m/z: 280 (M+1)⁺。

Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８５５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を、２－（２－ヒドロキシプロピル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（５６３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で添加し、そしてこの反応物を２４時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ_３／チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、１０分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を１：１の飽和水性ＮａＨＣＯ_３／チオ硫酸ナトリウム溶液（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－アセトニルモルホリン－４－カルボン酸ベンジル（５５８ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 3.96 (br d, 4H), 3.57 (t, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H); MS m/z: 278.2 (M+H)⁺。

２－アセトニルモルホリン－４－カルボン酸ベンジル（５５７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（２７０μＬ、２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２１時間撹拌した。ＤＭＦ－ＤＭＡのさらなる部分（１４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃でさらに６時間撹拌した。ＤＭＦ－ＤＭＡのさらなる部分（１００μＬ、０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃でさらに１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、１００％の収率および純度を仮定して直接使用した。

ヒドラジン水和物（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を、２－（４－（ジメチルアミノ）－２－オキソブタ－３－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（６６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分（１００μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（２１５ｍｇ、３６％）を無色油状物として；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.14 (fine d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.75 (s, 1H); MS m/z: 302 (M+H)⁺；および２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７６ｍｇ、１３％）を無色油状物として；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); MS m/z: 302 (M+H)⁺得た。

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（７ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を、２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（７６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いでさらなるＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン Ａ３６（４１ｍｇ、９８％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を、２－（１Ｈ－ピラゾール－３－イルメチル）モルホリン－４－カルボン酸ベンジル（２１５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルメチル）モルホリン Ａ３７（１１３ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３７： Ｎ－（（４，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３８。

クロロギ酸ベンジル（１．４ｍＬ、９．８０７ｍｍｏｌ）を、４，４－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸メチル（１ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．４ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を４８時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、４，４－ジメチルピロリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（１．４９ｇ、８１％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 28.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H); MS m/z: 292.0 (M+H)⁺。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４，４－ジメチルピロリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（１．４９ｇ、５ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、その後、ＮａＢＨ_４（５８０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加した。この混合物を２４時間かけて周囲温度まで昇温させた。ＮａＢＨ_４のさらなる部分（５８０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。この混合物をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（８９８ｍｇ、６７％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－（ヒドロキシメチル）－３，３－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（８９０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（３９０μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－３，３－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４４１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、４－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－３，３－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（５０２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を次の工程で直接使用した。

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、４－（メタンスルホンアミドメチル）－３，３－ジメチル－ピロリジン－１－カルボン酸ベンジル（３８８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［（４，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ３８（１８８ｍｇ、８０％）を淡黄色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 6.88 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); MS m/z: 207 (M+H)⁺。

調製３８： Ｎ－（（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３９。

メタンスルホニルクロリド（１１５μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、３－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２５０μＬ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ_２の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－ヒドロキシ－４－（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを淡黄色油状物として得た。

ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を、粗製の３－ヒドロキシ－４－（メタンスルホンアミドメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ３９を淡橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製３９： Ｎ－（（２－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ４０。

１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－メチル－ピロリジン－３－カルボン酸（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、そして－２０℃まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（９１０μＬ、６．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル（８５０μＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を６０分間かけて周囲温度まで昇温させ、その後、ＮａＢＨ_４（２５０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタノール（７．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そして１０分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９５ｍｇ、４２％）をジアステレオマーの混合物（約１：１）として無色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。

３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．４ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（６２５μＬ、４ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で周囲温度で１６時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をさらに精製せずに直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）を、３－［［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（メチルスルホニル）アミノ］メチル］－２－メチル－ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７１８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。ＴＦＡのさらなる部分（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに４時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、Ｎ－［（２－メチルピロリジン－３－イル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ４０を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４０： ４－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン Ａ４１。

３－フルオロアゼチジン塩酸塩（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）、４－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）および粉砕した４Åのモレキュラーシーブ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、４－［（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを無色油状物として得た（２．４４ｇ）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.62 (dd, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 0.82 (m, 2H)。

ＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、４－［（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．４４ｇ、９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いでその生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、４－（（３－フルオロアゼチジン－１－イル）メチル）ピペリジン Ａ４１を淡黄色油状物として得た（１．１１ｇ、２工程で７２％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 5.11 (dtt, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.87 (dt, 2H), 2.38 (td, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (ttt, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 2H)。

調製４１： Ｎ－（インドリン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ４２。

３－（アミノメチル）インドリン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２４１μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（５９μＬ、０．８ｍｍｏｌ）を撹拌しながらゆっくりと添加した。５分後、水（約０．２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。ＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をその残渣に添加し、そして得られた溶液を１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸し（２回）、次いでＥｔＯＡｃ中に取り、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ－（インドリン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ４２を淡黄色ガラス状物質として得た（１１５ｍｇ、２工程で７３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.16 (t, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (dt, J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.89 (s, 3H); MS m/z: 227 (M+H)⁺。

調製４２： ４－（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン Ａ４３。

３，４，４ａ，５，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１６３μＬ、１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（５４μＬ、０．７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。１時間後、水（約０．１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加し、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、褐色ガラス状物質を得た（１１６ｍｇ）。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。３０分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、４－（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン Ａ４３を明褐色油状物として得（６９ｍｇ、２工程で７１％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４３： Ｎ－（（１ＳＲ，６ＲＳ，８ＲＳ）－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－８－イル）メタンスルホンアミド Ａ４４。

（１ＳＲ，６ＲＳ，７ＲＳ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－７－カルボン酸（５９０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８６μＬ、５ｍｍｏｌ）および２－トリメチルシリルエタノール（２．６５ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、そして還流下で加熱した。ＤＰＰＡ（１．１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を還流下で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－８－（（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを粘性褐色固体として得た（８００ｍｇ、９４％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＴＨＦ（５ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてＴＢＡＦ（３．３ｍＬの１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌しした。さらなるＴＢＡＦ（３ｍＬの１Ｍ、３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により直接精製して、無色油状物を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を－５℃まで冷却した。ＤＩＰＥＡ（５６５μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（８４μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を２時間撹拌すると、この間にその温度が５℃まで上昇した。この反応混合物を、少量の水の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、（１Ｓ，６Ｒ，８Ｒ）－８－（メチルスルホンアミド）－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをガラス状物質として得た（７０ｍｇ、２工程で２１％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（５００μＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し（３回）、次いでＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（１ＳＲ，６ＲＳ，８ＲＳ）－３－アザビシクロ［４．２．０］オクタン－８－イル）メタンスルホンアミド Ａ４４を淡黄色ガラス状物質として得（３９ｍｇ、８３％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４４： ３－（ピペリジン－３－イル）オキセタン－３－アミン Ａ４５。

３－（３－ピリジル）オキセタン－３－アミン塩酸塩（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を、ＰｔＯ_２触媒カートリッジに通して２．５ｍＬ ｍｉｎ^－１で８時間、６０ｂａｒのＨ_２圧力下で６０℃で、Ｈ－キューブ内で循環させた。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、３－（ピペリジン－３－イル）オキセタン－３－アミン Ａ４５を淡黄色固体として得（８４ｍｇ、８０％）、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４５： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ４６。

３－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０１．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を２０分間かけて、その温度を－７０℃未満に維持しながら滴下により添加した。－７８℃で９０分間撹拌した後に、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を２５分間かけて、その温度を－７０℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで－７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた２つの混合物を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを白色固体として得た（７．５６ｇ、２３％）。

フラスコに、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を入れ、そして氷／水浴内で冷却した。ＤＡＳＴ（３２５ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた黄色溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、そして氷／水および固体の重炭酸ナトリウムの混合物に、オーバーヘッドで撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を０℃未満にしながら、さらなる重炭酸ナトリウムを添加して、７～８のｐＨを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製して、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジルをガラス状物質として（３２．５ｇ、５１％）；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。

分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ、ＣＯ_２／ｉＰｒＯＨ ９０／１０、２３０ｎｍ）を使用して、単一のエナンチオマーである（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９８．７％ ｅｅ）を単離した。

（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４４ｍＬ）中の懸濁物に、ヒドラジン水和物（８．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を還流下で５時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した（２回）。その濾液をイオン交換カートリッジ（５０ｇ×１０）に装填した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして減圧中で濃縮し（２回）、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、（３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを固体として得（６．７７ｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)⁺。

（３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は３℃に達した。Ｅｔ_３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を５分間かけて、その内部温度を１０℃未満に維持するような速度で添加した。３０分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６６ｍＬ）でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を減圧下で一晩乾燥させて、（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを白色固体として得た（７．９２ｇ；９５％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 (M+H)⁺。

（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．８０ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１９．２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ（５０ｇ×６）に装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し、次いでＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＭ３２（３－メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）と一緒に周囲温度で２時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ４６を白色固体として得た（４．４０ｇ、９１％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243 (M+H)⁺。

調製４６： Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド Ａ４７。

丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を３０分間撹拌し、次いで周囲温度でＮ_２の雰囲気下で１６時間静置した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、（２Ｓ）－２－（メタンスルホンアミドメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６１ｇ、５３％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。

ＴＦＡ（９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（メタンスルホンアミドメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド Ａ４７（２．３ｇ、９７％）を得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), MS m/z: 195 (M+H)⁺。

調製４７： Ｎ－［（４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ４８。

１－ベンジル－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］ピペリジン－４－オン（２．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２２ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で０℃まで冷却し、その後、ＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍの溶液を３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次いで、この撹拌混合物を２０分間かけて周囲温度まで昇温させた。この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＢＡＦ（水中７５％ｗ／ｖの溶液を２．５ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）で処理し、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（２．７ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（７８９μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。メタンスルホニルクロリド（７８９μＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０分間撹拌した。この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチルメタンスルホネート（２．０ｇ、１００％）を油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホンアミド（６０７ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチルメタンスルホネート（２．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．０９ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（２４ｍＬ）中で合わせ、そして窒素下で１００℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（２回）。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％の［ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ_４ＯＨ］－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（８ｍＬ）中のＮ－［（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を入れ、そして濃ＨＣｌ（１４７μＬの３７％ｗ／ｖ、１．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気して窒素を充填し（３回の減圧－窒素サイクル）、そしてＰｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ）（１８７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このＮ_２をＨ_２で置き換え（３回の減圧－水素サイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、さらなる濃ＨＣｌ（１４７μＬの３７％ｗ／ｖ、１．７６０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（ｄｅｇｕｓｓａ）（１８７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして上記のように、この混合物を脱気し、そしてＨ_２で再充填した。この反応物を２０時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［（４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ４８を得（３２１ｍｇ、７０％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４８： Ｎ－［（６－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ４９。

（６－メチル－３－ピリジル）メタノール（２５０ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（６９０μＬ、４．３８ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で２時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６７ｍｇ、９３％）を白色固体として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５６６ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。アルミナ担持Ｒｈ（５６ｍｇの５％ｗ／ｗ、Ｄｅｇｕｓｓａ）を添加し、そしてこの反応物を水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で５４時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［（６－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ４９（９８ｍｇ、２５％）を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製４９： ２－メチルスルホニル－２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン Ａ５０。

２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）／ＴＦＡ（１ｍＬ）中に取り、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、２－メチルスルホニル－２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン Ａ５０（２５０ｍｇ、７２％）を黄色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。

調製５０： Ｎ－［［５－（ジメチルアミノ）－４，４－ジフルオロ－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド Ａ５１。

３－ブロモ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、そして氷浴内で冷却し、その後、ジメチルアミン（１６ｍＬの２Ｍ、３２ｍｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２８ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬの１Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。４０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．３２ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ添加した。この溶液を１時間撹拌し、次いで０℃まで昇温させ、その後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－（ジメチルアミノ）－５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５８ｇ、５０％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－（ジメチルアミノ）－５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を氷浴内で冷却し、その後、ＤＡＳＴ（３．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物をＮ_２下で３．５時間撹拌した。この氷浴を外し、そしてＤＡＳＴ（２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１８時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（３．７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに１８時間撹拌した。この混合物を、激しく撹拌しながら氷／ＤＣＭの混合物にゆっくりと添加することによりクエンチした。その水相を、ＮａＨＣＯ_３の添加により注意深く塩基性にし、その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－（ジメチルアミノ）－５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（ジメチルアミノ）－５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．１８１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（２４０μＬの５０％ｗ／ｖ、２．４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を還流下で１時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、次いでイオン交換カートリッジに装填した。その生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＥｔ_３Ｎ（４９４μＬ、３．５ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１１４μＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。メタンスルホニルクロリド（２５μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を５分間激しく撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で４５分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［５－（ジメチルアミノ）－４，４－ジフルオロ－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド Ａ５１（２１９ｍｇ、６８％）を油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５１： Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ５２。

Ｅｔ_３Ｎ（６００μＬ、４．３ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）を、（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メタンアミン（４００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の懸濁物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で７２時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［（２，６－ジメチル－３ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ５２（５００ｍｇ、６９％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５２： （（２Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５３および（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５４。

（２Ｓ）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール塩酸塩（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（７４０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、６．８８９ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．５６ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１８．５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、オフホワイトの固体を得、これをＤＣＭに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、（２Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（５１５ｍｇ、３９％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.10 - 4.02 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -76.87; MS m/z: 220 (M+H)⁺。

（２Ｓ）－３－（ベンジルアミノ）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール（５１５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の溶液を２－（クロロメチル）オキシラン（２４０μＬ、３．１ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（３２５ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）およびナトリウムメトキシド（３２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに２５時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製し、そして関連する画分を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた。ナトリウムメトキシド（３２０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流下で２１時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、［（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール（２２１．９ｍｇ、３４％）を無色油状物として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 - 7.11 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.34 (ddt, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.30 (dd, 1H)；および［（２Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール（８６．１ｍｇ、１３％）を無色油状物として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.78 (t, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.35 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.81 (dt, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H)得た。

［（２Ｓ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール（２２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（５ｍＬの３Ｍ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、［（２Ｓ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール Ａ５３（１８３ｍｇ、１０３％）を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.40 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (p, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H)⁺。

［（２Ｒ，６Ｓ）－４－ベンジル－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール（８６ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３ｍＬの３Ｍ、９．０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、［（２Ｒ，６Ｓ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール Ａ５４（７６．２ｍｇ、定量的収率）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した（一ＨＣｌ塩を仮定）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.79 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.54 - 3.48 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H); MS m/z: 186.0 (M+H)⁺。

調製５３： （（２Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５５および（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５６

調製５２にＡ５３およびＡ５４について記載される方法を使用して、Ａ５５およびＡ５６を、（２Ｒ）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール塩酸塩を（２Ｓ）－３－アミノ－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オール塩酸塩の代わりに使用して調製した。

（（２Ｒ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５５を遊離塩基として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.68 (br s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.39 (br s, 1H); MS m/z: 186 (M+H)⁺。

（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール Ａ５６を遊離塩基として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.72 (t, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.33 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H) ⁺。

調製５４： （Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ５７。

メタンスルホニルクロリド（４６５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ５７（８４６ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)⁺。

調製５５： Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ５８とＮ－（（４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ａ５９との混合物。

ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を３７ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を、２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．５ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の撹拌溶液にＮ_２下で－７８℃で滴下により添加した。５０分間後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に５分間かけて添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。周囲温度まで温めた後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＡＯｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジルと３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－２－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジルとの混合物（２．４ｇ）を得た。この物質を、氷浴内で冷却しながらＤＡＳＴ（８ｍＬ、６１ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして５時間撹拌した。この溶液を、氷／水／ＮａＨＣＯ_３／ＤＣＭの撹拌混合物に、注意深く滴下により注いだ。３０分後、その有機相を単離し、そしてブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物を得（１．５ｇ）、このうちの５４０ｍｇをエタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（１００μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物（３００ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％の［ＥｔＯＡｃ中１０％のＭｅＯＨ］－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（１５０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈した。これを、予め湿潤させたイオン交換カートリッジに添加した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ５８とＮ－（（４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ５９との混合物を含む褐色油状物（７０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５６： （（３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ６０。

ＤＥＡＤ（８１０μＬ、５．１ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ_３（２．０ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、（３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（３００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で３６時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（１．０ｇ）。

（（３－メチルピラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を３Ｍのメタノール性ＨＣｌ溶液（２０ｍＬ）に溶解させ、そしてＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＰａｒｒ水素化器内で１８時間、６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で振盪した。この混合物を濾過し、そしてその触媒をメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、（（３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ６０をオフホワイトの固体として得（５００ｍｇ、７９％）、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した（ビス－ＨＣｌ塩を仮定）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５７： （３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］ピペリジン Ａ６１。

（３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）（Ａ４６を参照のこと）およびスルファミド（８１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この反応混合物を１００℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物（１４７ｍｇ）にした；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

この物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ_３ＳｉＨ（３４０μＬ、２．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をＮ_２で脱気し、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（３２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。１５分後、この混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を、ＤＣＭ、次いでＤＣＭ－ＭｅＯＨ（１：１）で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－メチル－５－［（スルファモイルアミノ）メチル］ピペリジン Ａ６１を無色ガラス状物質として得た（４３ｍｇ、４９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 6.57 (d, 3H), 3.23 (d, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 244 (M+H)⁺。

調製５８： ２－（ピペリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド Ａ６２。

３－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ_２ＳＯ_３（２３３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をＭｅＣＮ／水中に取り、そして凍結乾燥させて、白色粉末（４０６ｍｇ）を得た。この物質を、反応管内でＳＯＣｌ_２（２．０ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）にＮ_２下で懸濁させた。この反応混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。この反応物を水性ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬの３０％ｗ／ｖ溶液）で周囲温度で処理し、そしてＮＭＰ（２ｍＬ）を添加してこの混合物を可溶化させた。１時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた透明な２－（ピペリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド Ａ６２のＮＭＰ溶液を次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製５９： ２－（モルホリン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド Ａ６３。

ＣＢｒ_４（３．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を、２－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４２ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１．５３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（８３５ｍｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で０℃で添加し、そしてこの反応混合物を、１７時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、水（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥ）により精製して、２－（２－ブロモエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９５１ｍｇ、５５％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.88 (d, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS m/z: 194 (M-Boc)⁺。

２－（２－ブロモエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ_２ＳＯ_３（２１４ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をＭｅＣＮ／水中に取り、そしてフリーズドライさせて、白色粉末（３３０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。この物質をＳＯＣｌ_２（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）にＮ_２下で懸濁させた。この混合物を８０℃まで加熱し、そして１６時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水性ＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬの３０％ｗ／ｖ）で周囲温度で処理した。ＮＭＰ（２ｍＬ）を添加してこの混合物を可溶化させた。１時間後、この混合物を減圧中で濃縮して水性アンモニアを除去し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた２－（モルホリン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド Ａ６３の透明なＮＭＰ溶液を次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製６０： （（５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ６４。

５－ヒドロキシ－２－メチル－ピリジン－３－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、５－ヒドロキシ－２－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩を黄色油状物として得（８００ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した。

クロロギ酸ベンジル（１．９ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を、５－ヒドロキシ－２－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸エチル塩酸塩（２．５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５ｇ、１０９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この反応物を周囲温度で１８時間激しく撹拌した。その有機相を分離して集め、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ベンジル３エチルを無色油状物として得（２７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３６０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、５－ヒドロキシ－２－メチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ベンジル３エチル（２７０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた懸濁物を、ＤＣＭ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液で希釈した。３０分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この物質をＤＡＳＴ（１．２ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた溶液を周囲温度で４時間撹拌した。この溶液を、ＤＣＭ、氷、水およびＮａＨＣＯ_３中の撹拌混合物に注意深く注いだ。１０分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～６０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

水素化ホウ素リチウム（２００μＬの２Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を、５，５－ジフルオロ－２－メチル－ピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－ベンジル３エチル（１１０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この溶液を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。ＤＣＭをこの混合物に添加し、そしてその有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３００ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＥＡＤ（１００μＬ、０．６３５１ｍｍｏｌ）を、５，５－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（２５０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１２０ｍｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７０μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでＭｅＯＨで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、（（５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ６４を褐色油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製６１： （（２Ｓ）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ６５およびＣ－３エピマー Ａ６６。

１－［（４Ｒ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エタノン（２．４ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１３２ｍＬ）に溶解させた。酢酸（５．２ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）およびベンジルアミン（１０．０ｍＬ、９１．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで０℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．１ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、この間にその温度は周囲温度まで上昇した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物をＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～８０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。２つのジアステレオマーを、約２：１の比で単離した：（少ないほうの）ジアステレオマー１（８００ｍｇ）；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71 (dq, 1H), 1.33 (d, 6H), 1.03 (d, 3H)；（多いほうの）ジアステレオマー２（２．９ｇ、１当量のＢｎＮＨ_２を含有）；¹H NMR (400 MHz, メタノール- d₄) δ 7.44 - 7.20 (m, 10H, 5H from BnNH₂), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H, 2H from BnNH₂), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。

ジアステレオマー１（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。２－ブロモアセチルブロミド（７５μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで昇温させた。４５分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して褐色油状物（１１０ｍｇ）にし、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５０μＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－Ｎ－［１－［（４Ｓ）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル］エチル］アセトアミド（６００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した（２回）。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物（５３０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＮａＨ（１００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－ベンジル－２－ブロモ－Ｎ－［（２Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－メチル－プロピル］アセトアミド（５３０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１００分間撹拌した。この反応を、水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣（２００ｍｇ）を次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＢＨ_３．ＴＨＦ（４．２５ｍＬの１Ｍ、４．２５ｍｍｏｌ）を、（６Ｓ）－４－ベンジル－６－（ヒドロキシメチル）－５－メチル－モルホリン－３－オン（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２下で０℃で撹拌しながら添加した。添加が完了した後に、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして発泡が観察されなくなるまでＭｅＯＨを添加した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ中に取り、ＭｅＯＨで洗浄しながら、イオン交換カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、油状物（１４０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 7.45 - 7.17 (m, 5H), 4.15 (d, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (p, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.39 (dq, 1H), 2.25 (td, 1H), 1.24 (d, 3H)。

［（２Ｓ）－４－ベンジル－３－メチル－モルホリン－２－イル］メタノール（１４０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）および３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（６ｍＬ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣である（（２Ｓ）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ６５（１０３ｍｇ）を、そのＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した。

エピマーＡ６６を、還元的アミノ化反応の多いほうの生成物（ジアステレオマー２）から、上記と同じ方法で調製し、そしてそのＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 4.14 (ddd, 1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, 1H), 1.39 (d, 3H)。

調製６２： （２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）メタノール Ａ６７。

３－（アミノメチル）オキセタン－３－オール（１．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．１ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１９時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％の（ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ_４ＯＨ）／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－［（ベンジルアミノ）メチル］オキセタン－３－オール（１．０２ｇ、５５％）を淡黄色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (s, 2H); MS m/z: 194 (M+H)⁺。

３－［（ベンジルアミノ）メチル］オキセタン－３－オール（１．０２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を２－（クロロメチル）オキシラン（５４０μＬ、６．９０ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（７３０ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムメトキシド（７１５ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流下で２３時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（８－ベンジル－２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）メタノール（３８１ｍｇ、２９％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.53 (q, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.81 (dd, 1H); MS m/z: 251 (M+H)⁺。

（８－ベンジル－２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）メタノール（３８０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で３時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イルメタノール Ａ６７（２４３ｍｇ、１００％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製６３： （４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノール Ａ６８。

Ａ６７についての上記と同じ方法を使用して、（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノール Ａ６８を、１－（アミノメチル）シクロプロパノールを３－（アミノメチル）オキセタン－３－オールの代わりに使用して調製した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.53 - 4.51 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.16 (d, 1H), 0.69 - 0.65 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 3H); MS m/z: 144 (M+H)⁺。

調製６４： Ｎ－（（４－ヒドロキシ－４，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ６９とＮ－（（４－ヒドロキシ－２，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７０との混合物。

ＬｉＨＭＤＳ（１０ｍＬの１Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を、－７８℃に冷却した２－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ_２下で滴下により添加した。５０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２．１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（約３０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に５分間かけて添加した。この溶液を２時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液でクエンチした。この反応混合物を周囲温度まで温め、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、位置異性体の混合物（溶離したまま）（１．７ｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をトルエン（１５ｍＬ）に溶解させ、そしてエチレングリコール（３３０μＬ、５．９２ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（４８０ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をエタノール（７ｍＬ）に溶解させ、そしてヒドラジン水和物（２５０μＬの５０％ｗ／ｖ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、ガム状物質（２４０ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解させ、そして水性ＨＣｌ（１．５ｍＬの２Ｍ溶液、３．０ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色ガム状物質（１２０ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をＴＨＦ（３ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍの溶液を３００μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１００μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（７６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を順番に、この反応混合物に添加した。周囲温度で９０分間撹拌した後に、この溶液をＳＣＸ－２カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－ヒドロキシ－４，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ６９とＮ－（（４－ヒドロキシ－２，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７０との混合物（７０ｍｇ）を得； ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７ （Ｍ＋Ｈ）^＋；これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に持ち越した。

調製６５： イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン Ａ７１。

３－（クロロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（３ｍＬの２０％ｗ／ｖ、８．５６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得（４６０ｍｇ、８８％）、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。

ｍＣＰＢＡ（３２４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、３－（メチルスルファニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物を得（４６０ｍｇ）、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（メチルスルフィニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５．２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１０．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中でＮ_２合わせた。Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_４（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ／水（３：１）（５ｍＬ）中に取った。Ｋ_２ＣＯ_３（１７．４ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９６ｇ、１０３％）を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン Ａ７１（２５０ｍｇ、６５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, MeOH-d₄) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。

調製６６： １，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ７２。

トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル（ＤＣＭ中１Ｍを１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を、氷浴内で冷却した３－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４９０μＬ、２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ７２を黄色油状物として得、これは静置すると固化した（２３０ｍｇ、定量的収率）；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (p, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.04 (dd, 1H), 2.86 (td, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H)。

調製６７： Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７３。

５－ヒドロキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（４５．２ｍＬの１Ｍ、４５．２ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－クロロ－ジメチル－シラン：イミダゾール（３．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。２時間後、ＴＢＳＣｌ（２．７２ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（７．３６ｇ、定量的収率）を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ベンジルＯ３－メチル（７．３６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液をＮａＢＨ_４（２．０５ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）でＮ_２下で処理した。２時間後、ＮａＢＨ_４（６８０ｍｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに２時間後、この反応混合物を、水（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２回）、次いでブラインで洗浄した。その有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．８６ｇ）を得、これを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３８０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．８６ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７．６ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液をＮ_２下で氷浴内で０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（１．５ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０分後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物（９ｇ）を得、これを、定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

カリウムフタルイミド（２．８６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）および３－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－５－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．８６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６３ｍＬ）中の混合物を１１０℃で加熱した。３時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブライン（２回）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ（２．５ｍＬの３７％ｗ／ｖ、２５．８ｍｍｏｌ）で処理した。この反応物を２時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭに懸濁させ、そして濾過した。その濾液をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１５～９０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．８６ｇ、２７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．８６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の溶液をＮ_２下でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を窒素下で周囲温度で撹拌した。２時間後、さらなるＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２．０ｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を５時間撹拌した。この反応を、１：１の飽和重炭酸ナトリウム水溶液／飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）中にＮ_２下で取った。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を６．６ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＭｅＩ（２９０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。この添加が完了した後に、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、１６％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－メチル－５－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間撹拌した後に、ＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４７６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてさらに２時間後、別のＤＡＳＴ（１９５μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２時間後、さらなるＤＡＳＴ（２９３μＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そして別のＤＡＳＴ（５８６μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）をさらに３時間後に添加した。この反応物を１６時間撹拌し、次いで氷と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物にゆっくりと添加した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ペトロールの勾配で溶出）により精製して、５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５９ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジフルオロ－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２５９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をヒドラジン水和物（６０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）およびＥｔ_３Ｎ（２５３μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）に溶解させ、次いでメタンスルホニルクロリド（７０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物（２０６ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。その残渣をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２．４ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＯＨ）_２（３８ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｎ_２をＨ_２で置き換え（３回のサイクル）、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。７２時間後、この反応混合物を、ＭｅＯＨで溶出しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５，５－ジフルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７３（１２７ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製６８： Ｎ－（（２－エチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７４。

ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を９．０ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を、２－エチルピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物にＮ_２下で氷浴内で冷却しながら滴下により添加した。得られた溶液を１時間撹拌し、次いで水（０．３５ｍＬ）、次いで水性ＮａＯＨ（０．２５ｍＬの１５％ｗ／ｖ溶液）、次いで水（１ｍＬ）を注意深く添加することによりクエンチした。１０分間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２５０ｍｇ）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １３８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９５０ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＤＥＡＤ（５００μＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ－ＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、油状物を得、これをＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１０ｍＬ）中に取った。ＰｔＯ_２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で１８時間振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（２－エチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７４を無色油状物として得（７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製６９： Ｎ－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７５。

メタンスルホニルクロリド（７００μＬ、９．００ｍｍｏｌ）を、（５－メチル－３－ピリジル）メタンアミン（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３３ｍＬ）中の溶液に周囲温度で添加した。１時間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭ（３０体積）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（２×５０体積）で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、Ｎ－（（５－メチルピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（１．５ｇ、９２％）；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.72 (d, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。

Ｎ－（（５－メチルピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７４ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を３７．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（２２５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で、６０ｐｓｉの水素の圧力下で１６時間振盪した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、Ｎ－（（５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７５を白色固体として（２００ｍｇ、１３％）、ジアステレオマーの混合物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７０： （（６－メチルピペラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ７６。

ＤＥＡＤ（１．７ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を、ＰＰｈ_３（４．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）、（６－メチルピラジン－２－イル）メタノール（６３０ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、白色固体（２．２ｇ）を得た。この物質をメタノール性ＨＣｌ（４０ｍＬの３Ｍ溶液、１２０ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＨ_２の雰囲気下で１８時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（（６－メチルピペラジン－２－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ７６を白色固体として得（１．０ｇ、４５％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７１： （２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド Ａ７７。

３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５３７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてＣＢｒ_４（１．１５ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＰＰｈ_３（９１０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を２回に分けて添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（約１００ｍＬ）で処理し、そして生じた白色固体を濾別した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得た（４１２ｍｇ、６２％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに特徴付けせずに持ち越した。

３－（ブロモメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４１２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａ_２ＳＯ_３（４７８ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１６時間加熱した。さらなるＮａ_２ＳＯ_３（５００ｍｇ）を添加すると、その温度は１００℃まで上昇した。２時間後、最後のＮａ_２ＳＯ_３（５００ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）と一緒に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その曇った溶液を、２ＭのＨＣｌ水溶液の添加によりおよそｐＨ１まで酸性にし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をＭｅＯＨで磨砕し、微細な沈殿物をＧＦ／Ｃ紙で濾過し、そして透明な濾液を減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をＥｔＯＨで磨砕した。そのエタノール懸濁物を濾過し、そして上記のように濃縮して、白色固体（５８５ｍｇ）を得、定量的収率を仮定して次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（１－ベンジルオキシカルボニル－２－メチル－３－ピペリジル）メタンスルホン酸（４１３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷浴内で冷却し、そして水性ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬの３０％ｗ／ｖ）を添加した。この冷却浴を外し、そして得られた曇った溶液を周囲温度で３時間激しく撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。生成物を蝋状固体として得（１３７ｍｇ、２工程で３３％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－メチル－３－（スルファモイルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１３７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２２０μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（２回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＰｄ（ＯＡｃ）_２（３８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（２回のサイクル）、そしてＥｔ_３ＳｉＨ（４００μＬ、２．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。２０分間撹拌した後に、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＤＣＭ－ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨで順番に洗浄した。その濾液を廃棄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド Ａ７７をガム状物質として得（５２ｍｇ、６４％）、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７２： Ｎ－（（３，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７８。

ＮａＢＨ_４（１．２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を、３，６－ジメチルピラジン－２－カルボン酸メチル（１．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で１時間撹拌した。飽和Ｋ_２ＣＯ_３水溶液（２０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をさらに２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得（４７０ｍｇ、５６％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １３９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホニルクロリド（３５０μＬ、４．５２ｍｍｏｌ）を、（３，６－ジメチルピラジン－２－イル）メタノール（４７０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７００μＬ、５．０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをＤＭＦ（７ｍＬ）中に取った。炭酸カリウム（１．５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（８００ｍｇ、８．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～１００％の（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／Ｅｔ_３Ｎ ９０－１０－１）－ペトロールの勾配で溶出）により精製して、黄色油状物を得、これをメタノール性ＨＣｌ（１０ｍＬの３Ｍ溶液３０ｍｍｏｌ）中に取った。ＰｔＯ_２（１５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＨ_２下で１８時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（３，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７８を黄色ガム状物質として得（４６０ｍｇ）、これを、そのビスＨＣｌ塩が定量的収率で単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７３： Ｎ－（（５－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７９。

３－フルオロアゼチジン塩酸塩（７３９ｍｇ、６．６３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１．２１ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を１０分間撹拌し、次いで５－オキソピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル（８９９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２．１１ｇ、９．９４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色油状物として得た（６５４ｍｇ、６０％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに特徴付けせずに次の工程に持ち越した。

５－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－エチル（６５４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＬｉＡｌＨ_４（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を２．２ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間後、この反応を、水（約５ｍＬ）を滴下により添加することによりクエンチした。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、次いでＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（５５２ｍｇ、９７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この生成物を次の反応に直接持ち越した。

３－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＤＩＰＥＡ（５００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（１８０μＬ、２．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣（淡褐色油状物、６６０ｍｇ）をＤＭＦ（８ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。メタンスルホンアミド（５５０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７９４ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して黄色油状物にした。この残渣（８１７ｍｇ）をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（２ｍＬ）を周囲温度で添加した。３０分後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣であるＮ－（（５－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ７９を淡褐色の粘性油状物として得た（９０３ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。

調製７４： Ｎ－（ピペラジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ８０。

メタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、ピラジン－２－イルメタンアミン（１．０ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２．０ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の溶液に、氷浴内で冷却しながらＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中に取り、そしてＰｔＯ_２（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉの圧力のＨ_２下で２０時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（ピペラジン－２－イルメチル）メタンスルホンアミド Ａ８０（１．０ｇ、５６％）を得、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７５： Ｎ－（（５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ８１。

塩化クロロアセチル（４９０μＬ、６．１４ｍｍｏｌ）を、２－（ベンジルアミノ）－２－メチル－プロパン－１－オール（１．０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５６ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。この反応混合物を３０分間かけて周囲温度まで温め、次いで周囲温度で２時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を添加し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した。その有機物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色油状物（１．５９ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－ベンジル－２－クロロ－Ｎ－（２－ヒドロキシ－１，１－ジメチル－エチル）アセトアミド（１．４３ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）およびＫＯ^ｔＢｕ（７５１、６．７０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８ｍＬ）中で０℃で撹拌した。１５分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてその有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を白色固体として得た（８７９ｍｇ、２工程で７２％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍの溶液を３．０ｍＬ、４．８１ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルアミン（６７４μＬ、４．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の溶液に－７８℃で滴下により添加した。この反応物をこの温度で１５分間、次いで０℃で１５分間撹拌した。このＬＤＡ溶液を、４－ベンジル－５，５－ジメチル－モルホリン－３－オン（８７９ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に－７８℃で滴下により添加し、そしてこの温度で１時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（１５１ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を３時間かけて周囲温度まで温めた。周囲温度でさらに２時間撹拌した後に、水をこの反応物に添加した。その水層を分離し、そしてＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチル－モルホリン－３－オンを無色油状物として得た（４９４ｍｇ、４９％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＢＨ_３．ＴＨＦ（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を９．９ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を、４－ベンジル－２－（ヒドロキシメチル）－５，５－ジメチル－モルホリン－３－オン（４９４ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に０℃で注意深く添加した。１０分後、この反応物を周囲温度まで温め、そして２時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、そしてＭｅＯＨで発泡が終わるまで（非常に注意深く）クエンチした。この反応混合物を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物（２２７ｍｇ、４９％）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホニルクロリド（１１２μＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を、（４－ベンジル－５，５－ジメチル－モルホリン－２－イル）メタノール（２２７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（２７０μＬ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を添加し、そしてその有機物をＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得（３２０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（４－ベンジル－５，５－ジメチル－モルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート（３０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（２７５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で混合し、そして１２０℃で１６時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。その有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、そしてブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を無色油状物として得た（２工程で１４３ｍｇ）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を４ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）をＮ－［（４－ベンジル－５，５－ジメチル－モルホリン－２－イル）メチル］メタンスルホンアミド（１４３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を水素のバルーン下で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ８１を無色油状物として得（８７ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７６： （１－メチルピペラジン－２－イル）メタンスルホンアミド Ａ８２。

（１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール二塩酸塩（９９３ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）にＮ_２下で懸濁させ、そしてＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてＣｂｚ－Ｃｌ（７３０μＬ、５．１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（５３７ｍｇ、４２％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（５３７ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１７０μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に取った。この溶液を３５ｍＬのマイクロ波容器に移し、そして水（１０ｍＬ）およびＮａ_２ＳＯ_３（７７０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波内で１３０℃で２０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させ、そしてその残渣をＥｔＯＨで磨砕した。微細な白色沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粘着性の白色固体を得、これを、そのナトリウム塩が定量的収率（８９２ｍｇ）で単離されたと仮定して、さらに精製も特徴付けも行わずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＳＯＣｌ_２（５．０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）を（４－ベンジルオキシカルボニル－１－メチル－ピペラジン－２－イル）メタンスルホン酸ナトリウム塩（７１３ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）にＮ_２下で周囲温度でゆっくりと添加した。この混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣を氷浴内で冷却し、そしてＮＨ_４ＯＨ（５ｍＬの２８％ｗ／ｗ、３６．０ｍｍｏｌ）を注意深く添加した。この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た（１０７ｍｇ、４工程で１６％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質を、さらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。

４－メチル－３－（スルファモイルメチル）ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１０７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（２回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでＥｔ_３ＳｉＨ（３２０μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。３時間撹拌した後に、この反応混合物をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ、１：１のＤＣＭ－ＭｅＯＨおよびＭｅＯＨで順番に洗浄した。これらの濾液を廃棄し、そしてその生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（１－メチルピペラジン－２－イル）メタンスルホンアミド Ａ８２を淡褐色油状物として得（６５ｍｇ）、これを、さらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７７： Ｎ－（１－（ピペラジン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド Ａ８３。

１－ピラジン－２－イルエタンアミン（２５２ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。ＤＩＰＥＡ（７００μＬ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（１６０μＬ、２．０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。２０分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、Ｎ－（１－ピラジン－２－イルエチル）メタンスルホンアミドを無色油状物として得た（２３６ｍｇ、５７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－（１－ピラジン－２－イルエチル）メタンスルホンアミド（２３６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を脱気した（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１２６ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。このＮ_２雰囲気をＨ_２で置き換え（５回のサイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、そしてＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（ピペラジン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド Ａ８３を無色油状物として得（２４１ｍｇ、９９％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７８： ３－メチルピペラジン－２－カルボキサミド Ａ８４。

３－メチルピラジン－２－カルボン酸（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）をＳＯＣｌ_２（２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてこの混合物をＮ_２下で８０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を氷浴内で冷却した。ＮＨ_４ＯＨ（１０ｍＬの２８％ｗ／ｗ、７１．９ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、そしてこの混合物を１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そして得られた暗褐色固体（７３０ｍｇ）をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １３８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－メチルピラジン－２－カルボキサミド（７３０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６０ｍＬ）に懸濁させた。２Ｍの水性ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５６７ｍｇの５％ｗ／ｗ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでそのＮ_２雰囲気をＨ_２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＧＦ／Ｃ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、３－メチルピペラジン－２－カルボキサミド Ａ８４を含有する黄色個体（６９８ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １４４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製７９： ２－（ピペラジン－２－イル）アセトアミド Ａ８５。

２－［１，４－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－２－イル］酢酸（５００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（２１０μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後に、ＮＨ_４ＯＨ（１．５ｍＬの２８％ｗ／ｗ、２２．２０ｍｍｏｌ）をこの曇った溶液に添加した。得られた透明な溶液をさらに１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を粘着性泡状物として得（５７０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（２－アミノ－２－オキソ－エチル）ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５７０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に周囲温度で溶解させ、そしてＴＦＡ（５ｍＬ）を添加した。１５分後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、２－（ピペラジン－２－イル）アセトアミド Ａ８５を無色油状物として得（２５０ｍｇ）、これを、２工程で定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １４４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８０： Ｎ－（（３，６，６－トリメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ８６。

ＬｉＢｒ（２７５ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を、２，２－ジメチルオキシラン（１．７ｍＬ、１９．１ｍｍｏｌ）およびＮ－ベンジルブタ－３－エン－２－アミン（２．５６ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、１－［ベンジル（１－メチルアリル）アミノ］－２－メチル－プロパン－２－オール（２．４６ｇ、６６％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.20 (dt, 1H), 5.07 (dt, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.30 (pt, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 9H); MS m/z 234 (M+H)⁺。

Ｉ_２（２．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、１－［ベンジル（１－メチルアリル）アミノ］－２－メチル－プロパン－２－オール（２．４６ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の、ＭＴＢＥ（３５ｍＬ）および１ＭのＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）中の撹拌二相混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。この反応物をＭＴＢＥ（３５ｍＬ）で希釈し、そしてＩ_２のさらなる部分（２．９４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。この反応を、飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチし、ＭＴＢＥ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてその層を分離した。その有機相を飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３／飽和水性ＮａＨＣＯ_３の１：１の混合物（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、４－ベンジル－６－（ヨードメチル）－２，２，５－トリメチル－モルホリン（６４６ｍｇ、１７％）を紫色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.18 (td, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.90 (d, 3H); MS m/z: 360 (M+H)⁺。

４－ベンジル－６－（ヨードメチル）－２，２，５－トリメチル－モルホリン（６４５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（５１０ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（８７０ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中で１２０℃で２０時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を水（３回）、ブライン（２回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、Ｎ－［（４－ベンジル－３，６，６－トリメチル－モルホリン－２－イル）メチル］メタンスルホンアミド（２４９ｍｇ、４３％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (tt, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.94 (td, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.84 (d, 3H); MS m/z: 327 (M+1)⁺。

Ｎ－［（４－ベンジル－３，６，６－トリメチル－モルホリン－２－イル）メチル］メタンスルホンアミド（２４９ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物をＨ_２の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１５時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）に再度溶解させ、そして再度Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（６０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６ｍｍｏｌ）を入れ、Ｈ_２の雰囲気下に置き、そして周囲温度で２４時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。その生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、Ｎ－［（３，６，６－トリメチルモルホリン－２－イル）メチル］メタンスルホンアミド Ａ８６（７３ｍｇ、４１％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８１： ３－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン Ａ８７。

３－（２－ブロモエチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）およびメタンスルフィン酸ナトリウム（２０９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ中でＮ_２下で密封管内で合わせ、そして８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、３－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン Ａ８７を無色油状物として得（３０１ｍｇ、２工程で８７％）、これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８２： （（２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ８８。

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を、（２，５－ジメチル－３－ピリジル）メタノール（６９０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．８ｇ、９．２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥで溶出）により精製して、生成物を油状物として得た（５００ｍｇ、３２％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.18 (dd, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (dd, 3H), 1.42 (s, 9H); MS m/z: 315 (M+H)⁺。

ＰｔＯ_２（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および（（２，５－ジメチルピリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２下で４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、（（２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ８８を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８３： ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル（オキソ）（ピペリジン－３－イル）－λ^６－スルファニリデン）アセトアミド Ａ８９。

ジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２８２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、３－メチルスルファニルピペリジン塩酸塩（１９９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３３０μＬ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取った。ｍＣＰＢＡ（２８８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液の添加によりクエンチした。３０分後、その相を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＥ（１２ｍＬ）中に取り、そしてＲｈ_２（ＯＡｃ）_６（４７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２７２ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（１７６ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ジ酢酸ヨードベンゼン（５２８ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をトルエンと共沸して（２回）、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（メチル（オキソ）（ピペリジン－３－イル）－λ^６－スルファニリデン）アセトアミド Ａ８９（２６０ｍｇ）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.97 (s, 2H), 4.04 (qt, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.31 (m, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.93 (tt, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.02 (dq, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 2H)。この物質を次の反応に直接持ち越した。

調製８４： （Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル－ｄ_２）メタンスルホンアミド Ａ９０。

（３Ｓ）－１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、そして－２０℃まで冷却した。Ｅｔ_３Ｎ（４５５μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル（４２５μＬ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１時間かけて周囲温度まで昇温させ、次いでナトリウムテトラジュウテリオボラヌイド（ｓｏｄｉｕｍ ｔｅｔｒａｄｅｕｔｅｒｉｏｂｏｒａｎｕｉｄｅ）（１４０ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、トリジュウテリオ（ジュウテリオオキシ）メタン（３．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２．５時間撹拌し、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチし、そして１０分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（３Ｓ）－３－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８１ｍｇ、５９％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.44 (s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.08 (qd, 1H); MS m/z: 218 (M+H)⁺。

（３Ｓ）－３－［ジジュウテリオ（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３７５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（９９０ｍｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（４４０μＬ、２．７９ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２．５ｍＬ、３２．５ｍｍｏｌ）を添加した。２２時間撹拌した後に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３／ＤＣＭの混合物で溶出した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、（Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル－ｄ_２）メタンスルホンアミド Ａ９０（５０８ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８５： Ｎ－（（５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９１。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）（Ａ４６を参照のこと）、エチレングリコール（２５０μＬ、４．４８ｍｍｏｌ）および４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中の混合物を還流下で２４時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＡＯｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（３７０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

６－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－１０－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（３７０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１８０μＬの５０％ｗ／ｖ、１．８０ｍｍｏｌ）のエタノール（７ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を、ＥｔＯＨで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得、これをＤＣＭ（４ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３Ｎ（１６０μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１．０３４ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、６－（メタンスルホンアミドメチル）－１０－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジルを白色ガム状物質として得（２５０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＨＣｌ（２Ｍの水溶液を１．８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）および６－（メタンスルホンアミドメチル）－１０－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ベンジル（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の混合物を還流下で１８時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を単離し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を順番にこの溶液に添加し、これを次いで周囲温度で２時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノール（約５ｍＬ）で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに直接装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９１を褐色油状物として得（１００ｍｇ、７２％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８６： Ｎ－（（８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９２。

ＬｉＨＭＤＳ（２．３３ｍＬの１Ｍ、２．３３ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌している８－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ_２下でゆっくりと添加した。１０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（４７８ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を－７８℃で１０分間撹拌した。飽和水性ＮＨ_４Ｃｌを添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで水とＤＣＭとの間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－８－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを油状物として得、これは静置すると固化した（２８５ｍｇ、３３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.94 - 7.82 (m, 4H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.60 (td, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.07 (ddt, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H)。

７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－８－オキソ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）をＤＡＳＴ（９０４μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で９６時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（９０４μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を２４時間撹拌し、次いで氷と飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との混合物に、注意深く注いだ。この反応物を３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ）を得、これを次の反応で直接使用した。

ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）中の７－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン（５４μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＤＣＭ－ＭｅＯＨの混合物で洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３で溶出した。この塩基性溶出物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共沸し、次いでＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（９６μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（６９μＬ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＦＡ／ＤＣＭで処理した。周囲温度で１時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９２を得た（９０ｍｇ、９９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.22 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 3.66 - 3.28 (m, 3H), 3.14 - 2.90 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.02 (ddd, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.74 (ddd, 1H)。

調製８７： Ｎ－（（５，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９３。

メタンスルホニルクロリド（２００μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、（５，６－ジメチル－３－ピリジル）メタンアミン二塩酸塩（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１．０ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で１９時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物（３７０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［（５，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（３７０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２圧力下で３時間振盪した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（５，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９３を褐色油状物として得（３５０ｍｇ、７９％）、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８８： ８－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン Ａ９４。

（３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（４．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（２Ｍの水溶液を２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を脱気し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．５ｇの１０％ｗ／ｗ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、そしてそのＮ_２をＨ_２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応物を４８時間撹拌した。この反応混合物をＮ_２で脱気し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得（６．７ｇ）、これを、そのＨＣｌ塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール塩酸塩（６．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９．０ｍＬ、１０９．１ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９．０ｇ、８７．０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。次いで、この反応混合物を５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得（３．７２ｇ、３１％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７２ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗの分散物を５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得（２．４０ｇ、８３％）これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ－ｔＢｕ）^＋。

８－メチル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、８－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン Ａ９４を淡黄色ガラス状物質として得（９５ｍｇ、定量的収率）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製８９： Ｎ－（（５－シアノピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９５。

酸化白金（２．７２ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍＬ）および５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－カルボン酸メチル（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を合わせ、そしてＰａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で３日間振盪した。その触媒を、酢酸で洗浄しながら濾別した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色ガム状物質（２．８ｇ）を得た。この物質をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で処理し、そしてクロロギ酸ベンジル（１．７ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（１０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。その相を分離し、そしてその水相を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（１ｇ）を得、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。イミダゾール（４４０ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＭＳ塩化物（６００ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（８００ｍｇ、５８％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をＴＨＦ（８ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。さらなるＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を０．４ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で２時間撹拌した。この反応混合物を２ＭのＮａＯＨ水溶液でクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（７１０ｍｇ、９５％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＭＳＯ（２００μＬ、２．８２ｍｍｏｌ）を、－７８℃に冷却した塩化オキサリル（１６０μＬ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で滴下により添加した。１０分後、３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。－７８℃で５０分後、Ｅｔ_３Ｎ（７５０μＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで１０％のクエン酸水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た（６６０ｍｇ、９５％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－ホルミル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６６０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の、エタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で３日間撹拌した。この溶液を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色ガム状物質にし（５９０ｍｇ）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－クロロ－１－メチル－ピリジン－１－イウムヨージド（４７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を、３－［（Ｅ）－ヒドロキシイミドメチル］－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４９０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に周囲温度で添加した。１０分後、Ｅｔ_３Ｎ（３５０μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの懸濁物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと１０％のクエン酸水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（８０ｍｇ、１７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

メタンスルホニルクロリド（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を、３－シアノ－５－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得、これをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させた。Ｋ_２ＣＯ_３（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、これを８０℃で１８時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３Ｎ（３０μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３０μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加した。周囲温度で２時間撹拌した後に、この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（５－シアノピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９５を淡黄色フィルムとして得（１７ｍｇ、５４％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９０： （１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール Ａ９６。

（３－メチルピラジン－２－イル）メタノール（４．９２ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（２０ｍＬの２Ｍ水溶液、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を脱気し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２．５ｇの１０％ｗ／ｗ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回のサイクル）、そしてそのＮ_２をＨ_２で置き換えた（５回のサイクル）。この反応物を２日間撹拌した。この反応混合物をＮ_２で脱気し、次いでＧＦ／Ｆ紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物褐色油状物として得（６．７ｇ）、これを、そのＨＣｌ塩が単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール塩酸塩（６．７ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１９．０ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１９．０ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を１０分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら１時間撹拌し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を５０℃まで一晩温め、次いで周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得（３．７２ｇ、３１％）、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－（ヒドロキシメチル）－３－メチル－ピペラジン－１，４－ジカルボン酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３．７２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてＮａＨ（鉱油中６０％ｗ／ｗの分散物を５５０ｍｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。１時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得（２．４０ｇ、８３％）、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ－ｔＢｕ）^＋。

８－メチル－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．２４ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａＯＨ（１．７５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）の水（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そしてこの溶液を、２Ｍの水性ＨＣｌの添加によりおよそｐＨ１０に調整した。この混合物をＣＨＣｌ_３で抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得（１．９１ｇ、９５％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を乾燥アセトン（３．０ｍＬ、４０．９ｍｍｏｌ）にＮ_２下で溶解させ、そしてＢＦ_３．ＯＥｔ_２（１００μＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内で１００℃で２０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物にし、これをＥｔＯＡｃ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（５４０ｍｇ、２４％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.25 (vbrs, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.07 - 2.69 (m, 3H), 2.14 (ddd, 1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (s, 3H); MS m/z: 271 (M+H)⁺。

３，３，８－トリメチル－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－１０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍの溶液を１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。ＭｅＭｇＣｌ（ＴＨＦ中３Ｍの溶液を１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を４０℃まで温めた。３時間後、この反応混合物を周囲まで冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物にした。その残渣をＥｔＯＡｃ中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を無色油状物として得た（１２２ｍｇ、２１％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.46 (t, 1H), 4.21 (p, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.02 - 2.81 (m, 3H), 2.71 (ddd, 1H), 1.39 (s, 10H), 1.15 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); MS m/z: 287 (M+H)⁺。この物質を次の反応に持ち越した。

４－ｔｅｒｔ－ブチル－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２２ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）をＮ_２下で添加した。２時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール Ａ９６（ＴＦＡ塩）を淡黄色ガラス状物質として得（１２５ｍｇ、８８％）、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １８７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９１： Ｎ－（（（８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９７。

２－（３－ブロモ－２－オキソ－プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（５５０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、その後、（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３９１ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この無色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。次いで、Ｃｂｚ－Ｃｌ（３３４μＬ、２．３４ｍｍｏｌ）、その後、トリエチルアミン（８１５μＬ、５．８５ｍｍｏｌ）をこの黄色溶液に添加し、そして撹拌を周囲温度で続けた。５分後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１Ｍの水性ＨＣｌ（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～８０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、（２Ｓ）－２－［［ベンジルオキシカルボニル－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－オキソプロピル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、５３％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ５３６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（２Ｓ）－２－［［ベンジルオキシカルボニル－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－オキソ－プロピル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、その後、０℃まで冷却した。次いで、ＴＦＡ（４ｍＬ）を、撹拌を続けながら０℃でゆっくりと添加した。４５分後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（１３ｍＬ）に溶解させ、その後、ＮａＣＮＢＨ_３（２２６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。１時間後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（８ａＳ）－４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（３９０ｍｇ、８０％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（８ａＳ）－４－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物（４６μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この無色溶液を８０℃まで加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して無色ガム状物質にした。この物質をＤＣＭ（３ｍＬ）中に取り、その後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（６６μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（２９μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を４５分間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～８０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物（３５ｍｇ、２７％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.30 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (dd, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.11 (q, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 4H); MS m/z: 368 (M+H)⁺。

（８ａＳ）－４－（メタンスルホンアミドメチル）－３，４，６，７，８，８ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（７２４μＬ）およびＭｅＯＨ（１８１μＬ）溶解させ、そしてＨ_２のバルーン下で撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（６．４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．００９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、Ｎ－（（（８ａＳ）－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９７（２０ｍｇ、９５％）を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９２： Ｎ－（（（７Ｓ，８ａＳ）－７－フルオロオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９８。

Ａ９７についての上記方法において、（２Ｓ，４Ｓ）－２－（アミノメチル）－４－フルオロピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して、Ｎ－（（（７Ｓ，８ａＳ）－７－フルオロオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ９８を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９３： （（６－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ９９。

Ｋ_２ＣＯ_３（２．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（８５５μＬ、７．１９ｍｍｏｌ）および６－アザスピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（１ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で７２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水で磨砕した。その固体を水で洗浄し、そして減圧中で６０℃で３時間乾燥させて、６－ベンジル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（１．４２ｇ、８４％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.31 (dd, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 0.49 (s, 4H); MS m/z: 230 (M+H)⁺。

ＬｉＨＭＤＳ（９．１６ｍＬの１Ｍ、９．１６ｍｍｏｌ）を、６－ベンジル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５，７－ジオン（１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に－７８℃でＮ_２下でゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で３０分間撹拌し、その後、シアノギ酸エチル（６１０μＬ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物を周囲温度にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、６－ベンジル－５，７－ジオキソ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸エチルを無色油状物として得た（９５０ｍｇ、６８％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.00 - 4.84 (m, 2H), 4.18 (qd, 2H), 3.43 (d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.85 - 0.78 (m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H); MS m/z: 302 (M+H)⁺。

ＬｉＡｌＨ_４（９５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を、６－ベンジル－５，７－ジオキソ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－８－カルボン酸エチル（２０３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で添加した。周囲温度で２時間撹拌した後に、この反応混合物を、Ｈ_２Ｏ（１００μＬ）、１５％のＮａＯＨ水溶液（１００μＬ）およびＨ_２Ｏ（３００μＬ）を順番に添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に取り、そしてＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＰＳ－ＰＰｈ_３（４７６ｍｇの２．１１ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＤＩＡＤ（１８２μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながらゆっくりと添加した。４時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カラムに装填した。このカラムをＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物を２Ｍのメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、Ｎ－［（６－ベンジル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－８－イル）メチル］－Ｎ－メチルスルホニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ、７％）を得、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０４７ｍｍｏｌ）を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。Ｎ－［（６－ベンジル－６－アザスピロ［２．５］オクタン－８－イル）メチル］－Ｎ－メチルスルホニル－カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧／窒素のサイクルで脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルで交換し（３回）、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、（（６－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）（メチルスルホニル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル Ａ９９（１５ｍｇ）を得、これを全く精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９４： Ｎ－（（６，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１００。

２－（３－ブロモ－２－オキソ－プロピル）イソインドリン－１，３－ジオン（２５０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（９ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｎ－（２－アミノ－１，１－ジメチル－エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３６μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。この無色溶液を周囲温度で１時間撹拌した。Ｃｂｚ－Ｃｌ（１５２μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３７０μＬ、２．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を続けた。５０分後、この反応物を水（２０ｍＬ）で希釈した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を１ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、そして疎水性フリットで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～８０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロピル］－Ｎ－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－オキソ－プロピル］カルバミン酸ベンジル（２６０ｍｇ、５４％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ５２４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｎ－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－メチル－プロピル］－Ｎ－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－２－オキソ－プロピル］カルバミン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ＴＦＡ（１．８ｍＬ）をゆっくりと添加した。１５分後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その橙色残渣をメタノールに溶解させ、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１９０ｍｇ、９５％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１９０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物（６４μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この無色溶液を８０℃まで９０分間加熱した。得られた白色懸濁物を周囲温度まで放冷し、次いでセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をＤＣＭに溶解させ、そして再度濾過した。その濾液を濃縮して、無色ガム状物質を得、これをＤＣＭ（４．５ｍＬ）に溶解させ、その後、０℃まで冷却した。トリエチルアミン（９０μＬ、０．６６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（４１μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１５分間続けた。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、２０～８０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、５－（メタンスルホンアミドメチル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１１９ｍｇ、７６％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

５－（メタンスルホンアミドメチル）－３，３－ジメチル－ピペラジン－１－カルボン酸ベンジル（１１９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６００μＬ）に溶解させ、そしてＨ_２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（２４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後濃縮して、Ｎ－（（６，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１００を無色ガム状物質として得た（７１ｍｇ、９６％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

調製９５： Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）プロピル）メタンスルホンアミド Ａ１０１。

ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロパン－１－アミン（５９４ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（７０７μＬ、５．０７ｍｍｏｌ）を氷浴内で０℃まで冷却し、その後、メタンスルホニルクロリド（２２０μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして４時間撹拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで１回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（６５２ｍｇ、８２％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ7.39 - 7.17 (m, 5H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 1H), 0.87 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H); MS m/z: 313 (M+H)⁺。

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（８８ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０８ｍｍｏｌ）を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。Ｎ－［１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）プロピル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を１４．７ｍＬ、４４．１ｍｍｏｌ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧／窒素のサイクルで脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルで交換し（３回）、そしてこの反応混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）プロピル）メタンスルホンアミド Ａ１０１を黄色油状物として得た（２４６ｍｇ、８５％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (s, NH), 3.99 (dt, J = 12.5, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 11.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (ddt, J = 14.9, 9.2, 3.1 Hz, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 1.59 (dtd, J = 15.0, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.39 (dddd, J = 16.7, 14.0, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91 (td, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H); MS m/z: 223 (M+H)⁺。この物質をさらに精製せずに次の工程に持ち越した。

調製９６： ジメチル（（ピペリジン－３－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０２。

３－ホルミルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２ｍＬ）に溶解させた。ジメチルスルホキシミン（５７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、次いでＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（３４１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を、発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、３０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥ、その後、０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－［［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た（５５ｍｇ、４２％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (d, J =2.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.97 (d, J = 8.4 Hz, 9H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.89 (dd, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H); MS m/z: 325 (M+H)⁺。

３－［［［ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン］アミノ］メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１．２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３１０μＬ）に溶解させ、そしてＨ_２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１２ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で一晩撹拌した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（１２ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後に、この反応物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル（（ピペリジン－３－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０２（２８ｍｇ、８７％）を無色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製９７： （２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１０３。

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（２．６ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（７１３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５７ｍＬ、１７１．１ｍｍｏｌ）中の混合物をＨ_２のバルーン下で周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２７ｍＬ）およびトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてＮＨ_４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た（１．４ｇ、３３％）；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。

２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。３０分後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして１６時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。

３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６２．５ｍＬ）に溶解させ、そして０℃で撹拌した。ＴＦＡ（６．０ｍＬ、７７．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度までゆっくりと昇温させた。１６時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１０３を無色油状物として得た（５１０ｍｇ、６９％）；¹H NMR (400 MHz, MeOH-d₄) δ 3.76 (d, 1H), 3.38 (d, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 (dtdd, 1H), 1.61 (dddd, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.02 -0.95 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。

調製９８： ジメチル（（２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０４。

３－ブロモ－２－メチルピリジン（５．１７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）、イミノジメチル－λ^６－スルファン（２．９４ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１．７４ｇ、３．０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１４．７ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５２ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を脱気し（減圧／Ｎ_２サイクル）、そしてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１．３８ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコをＮ_２下でパージし、そしてこの混合物を還流下で７時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を橙色油状物として得た（５．４６ｇ、９７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.96 (dd, 1H), 7.32 (ddd 1H), 7.03 (ddd, 1H), 3.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); MS m/z: 185 (M+H)⁺。

ジメチル（（２－メチルピリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン（５．３８ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５３ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（３．４４ｍＬ、２８．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして生じた沈殿物を、冷ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過により集めた。生成物をオフホワイトの固体として得た（８．５６ｇ、８４％）；^１H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.58 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.37 (d, J = 61.8 Hz, 6H), 2.57 (s, 3H)。

ＮａＢＨ_４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、１－ベンジル－３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－２－メチルピリジン－１－イウムブロミド（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中の溶液に０℃でＮ_２下で少しずつ添加した。３０分後、ＮａＢＨ_４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物（２．６１ｇ、８３％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.39 - 7.15 (m, 5H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 279 (H+H)⁺。

Ｐｄ（ＯＨ）_２、（１．３６ｇ、２０％ｗ／ｗ、Ｄｅｇｕｓｓａ、９．６８ｍｍｏｌ）を、窒素を満たした瓶に移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。次いで、（（１－ベンジル－２－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（２．４５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中の溶液を添加し、そして得られた溶液を減圧／窒素のサイクルにより脱気した（３回）。その雰囲気を減圧／水素のサイクルにより交換し、そしてこの反応混合物をＰａｒｒ水素化器で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で４日間振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を上記反応条件に再度供し、そして６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で１日振盪した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル（（２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０４を油状物として得、これは静置すると白色固体に固化した（１．４６ｇ、８３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 6H), 2.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (dq, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (qt, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)、回転異性体のおよそ１：１の混合物が観察されたので、全ての脂部族ピークは二重である；MS m/z: 191 (M+H)⁺。

調製９９： ジメチル（（４－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０５。

Ａ１０４についての上記と同じ方法を使用して、（（１－ベンジル－４－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノンを、３－ブロモ－４－メチルピリジンを３－ブロモ－２－メチル－ピリジンの代わりに使用して調製した。

ＭｅＯＨ中の（（１－ベンジル－４－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（８６０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）_２（４２５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２５８μＬ、４．５４ｍｍｏｌ）をＰａｒｒ水素化器内で周囲温度で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で４８時間振盪した。

この反応混合物を濾過し、ジメチル（（４－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０５を含有する残渣を精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１００： ジメチル（（（２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０６。

３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１９ｍＬ）に溶解させ、その後、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９６７ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で５０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そして２０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水性物質をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～４０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－ホルミル－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－ホルミル－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１４ｍＬ）に溶解させ、その後、ジメチルスルホキシミン（１９３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．１３ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加した。８０分後、この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そして発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、３－（（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、５６％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６１ （Ｍ－ＳＯＭｅ_２）^＋。

３－（（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）メチル）－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２６０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に溶解させ、そしてＨ_２の雰囲気に供した。Ｐｄ（ＯＨ）_２（５４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、ジメチル－［（２－メチル－３－ピペリジル）メチルイミノ］－オキソ－λ^６－スルファン Ａ１０６（１４５ｍｇ、９２％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１０１： Ｎ－（（４－ヒドロキシ－２，４，５－トリメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド， Ａ１０７。

３－アミノ－２－メチル－プロパン酸エチル（６．０ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－ブタ－２－エンニトリル（４．０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍＬ）中の混合物を還流下で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５～１００％の［ＥｔＯＡｃ＋１％のＥｔ_３Ｎ］－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を油状物として得た（２．５ｇ、２８％）；ＭＳ ｍ／ｚ： １９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（２－シアノ－１－メチル－エチル）アミノ］－２－メチル－プロパン酸エチル（１．４６ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．６ｍＬの４Ｍ水溶液、１４．５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ）および水（６．７ｍＬ）中で合わせ、そしてジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２．６７ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～６５％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（２－シアノ－１－メチル－エチル）アミノ］－２－メチル－プロパン酸エチル（２．３ｇ、定量的収率）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.17 (qtd, 2H), 3.87 (dt, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 1.49 (d, 9H), 1.37 (dd, 3H), 1.28 (td, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。

トルエン（５０ｍＬ）中のカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９５８ｍｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を７５℃まで加熱し、その後、３－［ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－（２－シアノ－１－メチル－エチル）アミノ］－２－メチル－プロパン酸エチル（２．３９ｇ、８．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で加熱した。２時間後、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。４時間後、この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をｐＨ４まで酸性にし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して、３－シアノ－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、５６％）を橙色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.11 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.70 (qdd, J = 7.1, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz, 9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。

ＥｔＯＨ（２３ｍＬ）およびＣＨＣｌ_３（５００μＬ）中の３－シアノ－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）をパージし（３回のＮ_２／減圧サイクル）、その後、ＰｔＯ_２（１８０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。そのＮ_２をＨ_２で置き換え（３回の減圧／Ｈ_２サイクル）、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＰｔＯ_２（５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を２４時間撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、３－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、１００％）を得、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－４－ヒドロキシ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１８ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、次いでＥｔ_３Ｎ（１．９ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）で処理し、その後、メタンスルホニルクロリド（３５４μＬ、４．５７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させた。３時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により部分的に精製して、Ｏ－メシル化生成物とＮ－メシル化生成物との混合物（５７５ｍｇ）を橙色油状物として得た。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。得られた溶液を、ＤＣＭ、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を０℃まで冷却し、そしてＭｅＭｇＢｒ（エーテル中３Ｍの溶液を３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を１８時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。その有機相を１０％のクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４－ヒドロキシ－２，４，５－トリメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１０７を含有する褐色油状物を得（４００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１０２： ジエチル（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０８。

３－ブロモ－５－メチル－ピリジン（６７６ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ジエチル（イミノ）－λ^６－スルファノン（５００ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（７ｍＬ）に溶解させた。この反応混合物を脱気し（減圧／窒素サイクル）、そしてＰｄ_２（ｄｂａ）_３（１８０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応フラスコをＮ_２下でパージし、そしてこの混合物を還流下で４時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、０～１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を黄色固体として得た（７４１ｍｇ、８９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.4 Hz, 6H); MS m/z: 213 (M+H)⁺。

ジエチル－［（５－メチル－３－ピリジル）イミノ］－オキソ－λ^６－スルファン（７４１ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（４２０μＬ、３．５３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。生じた沈殿物を、ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をＭｅＣＮで磨砕した。これを最初に得たものと合わせて、（１－ベンジル－５－メチル－３－ピリジル）イミノ－ジエチル－オキソ－λ^６－スルファンブロミドを白色固体として得た（８５５ｍｇ、６４％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 - 8.38 (m, 2H), 7.88 (ddd, 1H), 7.66 - 7.23 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (q, 4H), 2.40 (d, 3H), 1.28 (t, 6H)。

（１－ベンジル－５－メチル－３－ピリジル）イミノ－ジエチル－オキソ－λ^６－スルファンブロミド（８５５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１ｍＬ）中の溶液に、ＮａＢＨ_４（１６９ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この反応混合物を３０分間撹拌し、次いでＮａＢＨ_４（８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を添加した。ＮａＢＨ_４（８４ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のさらに２回の添加を、６０分および９０分で行った。２時間後、この反応混合物を水で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得（５８５ｍｇ）、これを次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ｐｄ（ＯＨ）_２（２０６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、（（１－ベンジル－５－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イミノ）ジエチル－λ^６－スルファノン（５８５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１５０μＬ、２．６４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で２４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチル（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１０８を含有する残渣を次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２１９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１０３： シクロプロピル（メチル）（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン、Ａ１０９。

Ａ１０８についての上記方法を使用して、シクロプロピル（メチル）（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン、Ａ１０９［ＭＳ ｍ／ｚ： ２１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、シクロプロピル（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノンをジエチル（イミノ）－λ^６－スルファノンの代わりに使用することにより調製した。

調製１０４： エチル（メチル）（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１０。

同様に、エチル（メチル）（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１０を、エチル（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノンをジエチル（イミノ）－λ^６－スルファノンの代わりに使用して調製した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 5H), 0.98 - 0.88 (m, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。

調製１０５： （（２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン Ａ１１１。

Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６２２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．２５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ_２（ｄｂａ）_３（４９２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）をＮ_２下で合わせた。この混合物を１，４－ジオキサン（２２ｍＬ）に溶解させ、その後、３－ブロモ－２，５－ジメチル－ピリジン（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）およびイミノジメチル－λ^６－スルファノン（１．０５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１０５℃で４時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、生成物を淡黄色固体として得た（１．８５ｇ、８７％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.26 (q, 3H); MS m/z: 199 (M+H)⁺。

（２，５－ジメチル－３－ピリジル）イミノ－ジメチル－λ^６－スルファン（６８０ｍｇ、３．４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１７ｍＬ）中の溶液に、ＢｎＢｒ（４２０μＬ、３．４６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた白色懸濁物を８５℃まで加熱した。３時間撹拌した後に、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＢＭＥ（２０ｍＬ）およびＭｅＣＮで磨砕した。生じた固体を濾過により集め、そして減圧中で一晩乾燥させて、１－ベンジル－３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－２，５－ジメチルピリジン－１－イウムブロミドを白色固体として得た（１．１ｇ、８７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８９ （Ｍ^＋）。

酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をフラスコに窒素下で添加し、その後、１－ベンジル－３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－２，５－ジメチルピリジン－１－イウムブロミド（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、メタノール（２．７ｍＬ）およびトリエチルアミン（１５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコの空気をパージし（排気／Ｎ_２の逆充填を３回）、その後、Ｈ_２の雰囲気に供し、そして周囲温度で撹拌した。９０分後、酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を９０分間続けた。酸化白金（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を２時間続けた。Ｐｄ（ＯＨ）_２（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そして撹拌を１６時間続けた。

この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。（（２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン、Ａ１１１を含有する残渣（１９０ｍｇ、１７％）を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１０６： （（５－エチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン Ａ１１２。

Ａ１１１についての上記方法を使用して、（（５－エチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン Ａ１１２［ＭＳ ｍ／ｚ： ２０５ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、３－ブロモ－５－エチルピリジンを３－ブロモ－２，５－ジメチル－ピリジンの代わりに使用して調製した。

調製１０７： １－（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ^６－チオフェン１－オキシド Ａ１１３。

Ａ１０８と同じ方法を使用して、１－（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１λ^６－チオフェン１－オキシド Ａ１１３［ＭＳ ｍ／ｚ： ２１７ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、１－イミノテトラヒドロ－１Ｈ－１λ^６－チオフェン１－オキシドをジエチル（イミノ）－λ^６－スルファノンの代わりに使用して調製した。

調製１０８： ジメチル（（５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１４。

Ａ１１１と同じ方法を使用して、ジメチル（（５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１４を、３－ブロモ－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを３－ブロモ－２，５－ジメチル－ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。

調製１０９： ２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１１５。

還流冷却器および温度計を取り付けた三つ口フラスコに、３－クロロ－２，５－ジメチル－ピラジン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）を入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（６０ｍＬの２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を排気してＮ_２で逆充填した（２回）。この溶液を１００℃で加熱し、そして１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％の［ＥｔＯＡｃ＋２％の２Ｍメタノール性アンモニア］－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジンを白色固体として得た（４．５ｇ、６４％）；ＭＳ ｍ／ｚ： １７５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を６０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で２４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１１５をオフホワイトの固体として得（４．０ｇ、６１％）、これを、その二塩酸塩が単離されたと仮定して、次の反応で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １８１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１１０： ジメチル（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１６。

Ａ１０４についてと同じ方法を使用して、ジメチル（（５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１６［ＭＳ ｍ／ｚ： １９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、３－ブロモ－５－メチルピリジンを３－ブロモ－２－メチルピリジンの代わりに使用して調製した。

調製１１１： Ｎ－（（４－メトキシピペリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１７。

メタンスルホニルクロリド（１．４ｍＬ、１８．０９ｍｍｏｌ）を、（４－メトキシ－３－ピリジル）メタンアミン（２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３．０ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで磨砕し、そしてその沈殿物を濾過により単離して、Ｎ－［（４－メトキシ－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た（１．８２ｇ、５８％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.41 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.14 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。

Ｎ－［（４－メトキシ－３－ピリジル）メチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１０％ Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０９ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）／メタノール（５ｍＬ）中の混合物をＨ_２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトカートリッジで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４－メトキシピペリジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１７を含有する無色油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１１２： （Ｒ）－ジメチル（（モルホリン－２－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１８。

Ａ５の調製のための方法を使用して、（Ｒ）－ジメチル（（モルホリン－２－イルメチル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１１８［ＭＳ ｍ／ｚ： １９３ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、（Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（Ｓ）－２－ホルミルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。

調製１１３： Ｎ－（（４－フルオロ－５－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１９。

５－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４－フルオロ－３－メチル－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）（Ａ４６の調製に記載したフッ素化反応での副生成物として形成）、およびヒドラジン水和物（２９０μＬ、２．９ｍｍｏｌ）のエタノール（１５ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＨで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に取った。Ｅｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（１４０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。５分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。この溶液に、Ｅｔ_３ＳｉＨ（３００μＬ、１．９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．２ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＯＡｃ）_２（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で９０分間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（４－フルオロ－５－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１１９を含有する黄色ガム状物質を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２２３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１１４： （４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１２０。

１－ベンジル－５－メチル－４－オキソピペリジン－３－カルボン酸エチル（１０．０ｇ、１当量）を２５０ｍＬのステンレス鋼オートクレーブに入れた。この容器を－６０℃まで冷却し、そして無水ＨＦ（７当量）を減圧下で移した。この容器を、液体Ｎ_２を使用して－９０℃まで冷却し、そしてＳＦ_４（３当量）を添加した。－９０℃から－４８℃までの発熱が観察された。この容器を－７０℃未満に冷却し、次いで２１時間かけて周囲温度まで昇温させた（４ｂａｒの圧力）。この容器をＫＯＨスクラバーで排気した。ＤＣＭ（１０体積）を添加し、そしてこの反応を氷（５重量体積）でクエンチした。この混合物を、ＫＨＣＯ_３溶液を使用してｐＨ８まで塩基性にし、そしてこの混合物を２０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（２×２０体積）で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣は２つのジアステレオマーの混合物を含有していたので、カラムクロマトグラフィー（シリカ、１つの異性体を溶出させるために０～１％のＥｔＯＡｃ－ＰＥ、次いで他方を溶出させるために１～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥ）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。先に溶出する異性体を固体として得（３．０ｇ）、そして２番目に溶出する異性体を黄色油状物として得た（５．８ｇ）（合計収率８１％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２９８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。多いほうの異性体を次の工程で使用した。

１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸エチル（１７５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＢＨ_４（６１８μＬの２Ｍ、１．２４ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。ＭｅＯＨ（５０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）をこの透明黄色溶液に添加し、そしてこの反応混合物を５０℃まで加熱した。４５分後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内でさらに冷却した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてこの混合物を、発泡が止むまで撹拌した。この混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に取り、そしてＰｄ／Ｃ（７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＨ_２の雰囲気で満たした（３回の減圧－Ｈ_２サイクル）。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。３時間後、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣は（４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１２０を含有し（１００ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １６６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１１５： Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドのジアステレオ異性体Ａ１２１、Ａ１２２およびＡ１２３。

Ｃｂｚ－Ｃｌ（１０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の２，５－ジメチルピペリジン－４－オン（１０ｇ、７８．６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（２５ｇ、１８０．９ｍｍｏｌ）に添加した。この反応物を周囲温度で激しく撹拌した。１８時間後、その有機相を単離した。その水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得た（６．５ｇ、３２％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

ＬｉＨＭＤＳ（１６ｍＬの１Ｍ、１６ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３．８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で滴下により添加した。９０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（３．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。１時間後、この反応混合物を０℃まで昇温させ、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。２つのジアステレオマーが、無色油状物として単離された：ジアステレオマー１（７００ｍｇ）およびジアステレオマー２（２．０ｇ）。

ジアステレオマー１（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（５ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で３日間撹拌し、次いでＤＣＭ／氷／水／ＮａＨＣＯ_３の撹拌混合物に滴下により注いだ。この混合物を３０分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（４５０ｍｇ）を得、これを次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１５０μＬ、３．０６ｍｍｏｌ）のエタノール（４ｍＬ）中の混合物を還流下で２時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、ＭｅＯＨで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させた。Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（７０μＬ、０．９ｍｍｏｌ）をＮ_２下で添加し、そしてこの溶液を周囲温度で撹拌した。２時間後、この反応混合物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈し５分間撹拌した後に、その有機層を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、無色油状物（１８０ｍｇ）を得、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９３９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１８０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いでメタノール（約５ｍＬ）で希釈した。この混合物を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ａ１２１を含有する褐色油状物（１２０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

Ａ１２２［ＭＳ ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、ジアステレオマー２から出発して類似の様式で調製し、そして次の反応に直接持ち越した。

ジアステレオマー３を、ジアステレオマー２（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＤＢＵ（１５０μＬ、１．００ｍｍｏｌ）と一緒に周囲温度で２０時間撹拌することにより調製した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ジアステレオマー３を白色泡状物として得（６００ｍｇ）、これを上記のように処理して、Ａ１２３［ＭＳ ｍ／ｚ： ２５７ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を得、これを次の反応に直接持ち越した。

調製１１６： Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１２４。

（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－フェニルエチル）アミノ）ブタン酸エチル（４０ｇ、１７０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４００ｍＬ）に溶解させた。２－（ブロモメチル）アクリル酸エチルをＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解させ、そして上記アミン溶液に添加した。Ｋ_２ＣＯ_３（４７ｇ、３４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＣＮで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中でエバポレートして、油っぽい固体を得た。この残渣をＤＣＭ（約４００ｍＬ）中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭで溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、（３Ｓ）－３－［２－エトキシカルボニルアリル－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ブタン酸エチルを無色油状物として得た（３８．８ｇ、６５％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

（３Ｓ）－３－［２－エトキシカルボニルアリル－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］アミノ］ブタン酸エチル（３３．４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を、温度熱伝対を備えた火炎乾燥させた１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコ内で、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。このフラスコを氷浴内で０℃まで冷却した。ＫＯ^ｔＢｕ（１Ｍの溶液を２１０ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して添加した。３０分後、この反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そしてＥｔ_２Ｏで抽出した。その抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そしてＤＣＭで溶出しながら、シリカゲルのプラグに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た（２７．９ｇ、９６％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３０２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

塩化アセチル（２００ｍＬ、２．８ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２．６Ｌ）に溶解させた。この溶液を３０分間撹拌し、次いで（２Ｓ）－２－メチル－５－メチレン－４－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（２２３ｇ、７４０ｍｍｏｌ）に添加した。Ｐｄ／Ｃ（５０ｇの１０％ｗ／ｗ、４７ｍｍｏｌ）を添加した。その雰囲気を減圧中で排気し、そしてバルーンからの水素で置き換えた。この反応物を周囲温度で９日間撹拌し、次いでＥｔＯＨで洗浄しながらセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（１Ｌ）に溶解させた。この溶液に、ＮａＯＨ（１Ｌの１Ｍ水溶液）を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてＣｂｚＣｌ（１１０ｍＬ、７７１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ＭＴＢＥを添加し、そしてその層を分離した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を、（２Ｓ）－２－メチル－５－メチレン－４－オキソ－１－［（１Ｓ）－１－フェニルエチル］ピペリジン－３－カルボン酸エチル（３０３ｇ、１．０ｍｏｌ）を使用した別の反応の生成物と合わせた。合わせた物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、１０～４０％のＤＣＭ－ヘプタンの勾配で溶出）により精製した。２つの異性体が単離された（合計収率３２％）多いほうのａｎｔｉ異性体（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０５ｇ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (q, 2H), 4.36 (pd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.00 (d, 3H)；および少ないほうのｓｙｎ異性体（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４３ｇ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.72 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。

（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４６．３ｇ、１７７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却し、その後、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２１２ｍＬの１Ｍ、２１２ｍｍｏｌ）を、その温度を－６５℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、この混合物を－７８℃でさらに１０分間撹拌し、その後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（４１．６ｇ、２１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３０ｍＬ）中の溶液を、その温度を－６５℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、そのドライアイス／アセトンの冷却浴を外し、そしてこの反応フラスコを氷／水浴に入れた。この反応混合物を３０分間かけて０℃まで昇温させた。この混合物を－７８℃まで再度冷却し、その後、その内部温度を－６５℃未満に維持するような速度で、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（９３ｍＬ）で注意深くクエンチした。添加が完了したら、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、そしてその有機相を分離した。その有機相を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ＩＰＡ（５００ｍＬ）をその残渣に添加し、そして得られた溶液を週末にわたり静置した。生じた結晶性固体を濾過により集め、最少のＩＰＡで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３１ｇ、４２％）を無色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.95 - 7.78 (m, 5H), 7.49 - 7.24 (m, 6H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (d, 3H); MS m/z: 421 (M+H)⁺。

（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７７．１ｇ、１８３．４ｍｍｏｌ）を、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍの溶液を３２５ｍＬ、１．３０ｍｏｌ）に懸濁させた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。５．５時間後、得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）と一緒に蒸留した。その有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物（１０２．５ｇ）を得た。ＩＰＡ（５００ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を７２時間撹拌した。生じた白色沈殿物を、ＩＰＡで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（３回）。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～６０％のＥｔＯＡｃ－ヘプタンの勾配で溶出）により精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを淡黄色の粘着性ガム状物質として得た（３７．６ｇ、４９％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.48 - 7.08 (m, 5H), 5.22 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77 (br s, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.90 (m, 3H); MS m/z: 421 (M+H)⁺。

その白色固体の（２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（３３．４ｇ、４３％）を塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍの溶液を１６０ｍＬ、６４０ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。５．５時間後、この反応混合物をＭＴＢＥ（２２０ｍＬ）および水（８５ｍＬ）で希釈した。その有機相をブライン（８５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＩＰＡ（２２０ｍＬ）中で一晩撹拌した。得られた混合物を上記のように処理して、さらなる（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１４．７ｇ、４４％）を得た。

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－２，５－ジメチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（５１．２ｇ、１２２ｍｍｏｌ）およびＤｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（トルエン中５０％ｗ／ｖの溶液を４８５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）の溶液に、ＢＦ_３．ＯＥｔ_２（７．４ｍＬ、６０．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６０℃（内部）まで２４時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）の撹拌溶液に注意深く添加することにより注意深くクエンチした。添加が完了したら、この反応物を３０分間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、そして水（２×２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２０％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＳＦＣ（１５％のＭｅＯＨ、５ｍＬ／分、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ、４．６×１００ｍｍ、１００ｂａｒ、３５Ｃ、２２０ｎｍ）によりさらに精製して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを橙色ガム状物質として得た（１２．８ｇ、２４％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.97 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 3H); MS m/z: 443 (M+H)⁺。その絶対立体配置を、この段階で２Ｄ ＮＭＲ研究を使用して確認した。

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１２．８ｇ、２８．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１９０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン水和物（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた溶液を還流下で２時間加熱した。さらなるヒドラジン水和物（１．２ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を還流下で１６時間加熱した。この混合物をエタノール（１００ｍＬ）で希釈し、周囲温度まで冷却し、そして手早く１時間撹拌した。得られた懸濁物を、最少のエタノールで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと最少の水との間で分配し、そしてその有機相を分離した。その有機物を水（２回）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．３ｇ、９２％）を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.77 - 4.57 (m, 1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.77 (dt, 1H), 2.20 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 4H); MS m/z: 313 (M+H)⁺。

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（８．２７ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、次いでＥｔ_３Ｎ（４．１ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（２．２ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を２分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を氷浴内で１時間撹拌した。この反応混合物を水（３回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０．４ｇ、定量的収率）を黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 5.24 - 5.00 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS m/z: 391 (M+H)⁺。

（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１０．６ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）_２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（１００ｍＬ）中の混合物を４５℃で加熱し、そして水素のバルーン下で３日間撹拌した。この混合物を窒素でフラッシュし、次いでＩＰＡ、次いでＥｔＯＡｃ、その後メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＩＰＡ（１６０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を、ＩＰＡおよびＥｔＯＡｃで洗浄しながらセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣に、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．９ｇの２０％ｗ／ｗ、２．７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＩＰＡ（１６０ｍＬ）を添加し、そして水素雰囲気下で１６時間撹拌した。この混合物を、ＩＰＡで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、メタノール（２８０ｍＬ）に溶解させ、そしてＳＭＰ－３２（４０．７２ｇの０．８ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。この混合物を５０℃で加熱し、そして３時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、次いでメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１２４（６．０６ｇ、８７％）を得た；¹H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.66 (dh, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.20 (dd, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H); MS m/z: 257 (M+H)⁺。

調製１１７： ジメチル（（６－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１２５。

Ａ１０４の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、ジメチル（（６－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン Ａ１２５［ＭＳ ｍ／ｚ： １９１ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、５－ブロモ－２－メチル－ピリジンを３－ブロモ－２－メチルピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。

調製１１８： （（２－（ジフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン Ａ１２６。

Ａ１１１の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、（（２－（ジフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン Ａ１２６［ＭＳ ｍ／ｚ： ２２７ （Ｍ＋Ｈ）^＋］を、３－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジンを３－ブロモ－２，５－ジメチル－ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。

調製１１９： ２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１２７。

２－クロロ－３－メチル－ピラジン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ_３）_４（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５．８ｍＬの２Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１３０℃で３時間密封管内で撹拌し、次いで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（７５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（５８５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で、６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で周囲温度で６時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン Ａ１２７（６００ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

調製１２０： ジメチル（５－メチルピペリジン－３－イル）ホスフィンオキシド Ａ１２８。

メチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－メチル－ピリジン（１００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（３２４μＬ、２．３２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２８８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５８０μＬ）中で合わせ、そしてこの溶液を脱気し、その後、還流下で加熱した。この反応物を還流下で１８時間撹拌し、次いでさらなるメチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、さらなるメチルホスホニルメタン（４５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、ＭｅＣＮで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、３－ジメチルホスホリル－５－メチル－ピリジン（９８ｍｇ、１００％）を得た；¹H NMR (500 MHz, MeOH-d₄) δ 8.84 - 8.70 (m, 1H), 8.62 (t, 1H), 8.08 (dt, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), MS m/z: 170 (M+H)⁺。

３－ジメチルホスホリル－５－メチル－ピリジン（１００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３．３ｍＬ）およびＨＣｌ（９８５μＬの３Ｍ、２．９６ｍｍｏｌ）中で合わせた。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で２時間撹拌し、その後、セライトに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、３－ジメチル（５－メチルピペリジン－３－イル）ホスフィンオキシド Ａ１２８を、ジアステレオマーの１：１の混合物（１８９ｍｇ、１００％）として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １７６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

調製１２１： （５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１２９。

５，５－ジフルオロ－３－（ヒドロキシメチル）－２－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（Ａ６４を参照のこと）（１１０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（１４０μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１００μＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてこの溶液をイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、（５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール Ａ１２９（５５ｍｇ、９１％）を褐色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

調製１２２： ２－（３－メチルピペラジン－２－イル）エタン－１－オール Ａ１３０。

２－（３－メチルピラジン－２－イル）エタノール（９３０ｍｇ、６．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させた。ＨＣｌ（３４０μＬの２Ｍ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（３回のサイクル）、次いでそのＮ_２雰囲気をＨ_２で置き換え（５回のサイクル）、そしてこの反応混合物を１６時間撹拌した。さらなるＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０４ｍｍｏｌ）を添加した（上記のように脱気）。５時間後、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（３４０μＬの２Ｍ、０．６８０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を上記のように脱気し、そしてさらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＮ_２で脱気し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をＭｅＯＨ（約５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＥビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－（３－メチルピペラジン－２－イル）エタン－１－オール Ａ１３０を淡黄色油状物を得（７８１ｍｇ、８０％）、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １４５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１２３： Ｎ－（（５－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１３１。

メタンスルホニルクロリド（２４０μＬ、３．１０ｍｍｏｌ）を、（５－メチルピラジン－２－イル）メタンアミン（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５００μＬ、３．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この添加後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で希釈した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この物質をＰｔＯ_２（２００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）と３Ｍのメタノール性ＨＣｌ（１５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）中で合わせ、そして周囲温度でＨ_２のバルーン下で１８時間激しく撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、Ｎ－（（５－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド Ａ１３１（２７１ｍｇ、５６％）を褐色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１２４： ｔｒａｎｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ１３２およびｃｉｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ１３３。

２－アミノ－１－シクロプロピル－エタノール（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１．２ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）および粉砕した４ÅのＭＳ（１ｇ）のＤＣＥ（３０ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（４．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１５時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し（ＤＣＭで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％の［ＭｅＯＨ中１０％のＮＨ_４ＯＨ］－ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、２－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－エタノール（１．０４ｇ、５５％）を無色油状物として得た。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.19 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 1H), 0.02 - 0.03 (m, 1H); MS m/z: 192 (M+H)⁺。

２－（ベンジルアミノ）－１－シクロプロピル－エタノール（１．０３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）中の溶液を２－（クロロメチル）オキシラン（５５０μＬ、７．０３ｍｍｏｌ）および過塩素酸リチウム（７５０ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で洗浄した（２回）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＮａＯＭｅ（７３０ｍｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を還流下で２３時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ－ＰＥの勾配で溶出）により精製して、ｔｒａｎｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピル－モルホリン－２－イル）メタノール（２２９ｍｇ、１７％）を無色油状物として、およびｃｉｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピル－モルホリン－２－イル）メタノール（２９３ｍｇ、２２％）を無色油状物として得た。

ｔｒａｎｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピル－モルホリン－２－イル）メタノール（２２８ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍを１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で６２時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、ｔｒａｎｓ－（６－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ１３２（１０７ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.52 (br s, 1H), 3.64 (qd, 1H), 3.44 (d, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 2.57 (ddd, 1H), 1.21 - 1.14 (m, 1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.11 (m, 2H), MS m/z: 158 (M+H)⁺。

ｃｉｓ－（４－ベンジル－６－シクロプロピル－モルホリン－２－イル）メタノール（２９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中３Ｍ）（１０ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で６２時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、次いで生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、ｃｉｓ－（６－シクロプロピルモルホリン－２－イル）メタノール Ａ１３３（９３ｍｇ、５０％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 4.55 (t, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H), 0.76 - 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 2H); MS m/z: 158 (M+H)⁺。

調製１２５： ２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン

２－クロロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン（１ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．３ｍＬの２Ｍ ａｑ．、１８．６０ｍｍｏｌ）および２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３５ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配）により精製して、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン（１．１０ｇ、９０％）を得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS m/z 197.1 (M+H)。

調製１２６： ２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）ピリミジン

２，４－ジクロロピリミジン（７５０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（７．４ｍＬの２Ｍ、１４．８０ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の溶液に、２－（２－エトキシビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０５ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を窒素で脱気し、そしてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（２９５ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ペトロールの勾配）により精製して、（２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）ピリミジン（４７２．４ｍｇ、５１％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １８５．１ （Ｍ＋Ｈ）。

調製１２７： １－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン

塩化アセチル（２８０μＬ、３．９４ｍｍｏｌ）を、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９００μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この残渣を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌカートリッジ（石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）に通すことにより直接精製して、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノンをオフホワイトの固体として得た（６９３ｍｇ、８１％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS m/z: 332.2 (M+1)⁺。

調製１２８： ４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－６－メチルスルファニル－ピリミジン

４－クロロ－６－メチルスルファニル－ピリミジン（３０ｇ、１８６．８ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２８０．２ｍＬの２Ｍ、５６０．４ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（４００ｍＬ）中の懸濁物に、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（３７．７ｇ、１９０．３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この混合物を減圧／窒素のサイクルにより脱気し（３回）、次いでＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（１２．９５ｇ、１１．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの容器を減圧／窒素のサイクルにより窒素でフラッシュし（３回）、そして還流下で２時間加熱した。この暗褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの粗製混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）と水（３００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機抽出物を水（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－６－メチルスルファニル－ピリミジンを橙色油状物として得、これは静置すると結晶化した（２７．３９ｇ、７４％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3H); MS m/z: 197.3 (M+H)⁺。

以下の中間体を、調製１２８と類似の手順に従って調製した：
（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－４－（メチルチオ）ピリジン；

調製１２９： ３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン

Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）（４８５μＬ、２．６３１ｍｍｏｌ）を、６－クロロピリダジン－３－カルバルデヒド（２５０ｍｇ、１．７５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、そして１７時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを滴下により添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジンを白色固体として得た（２３４．２ｍｇ、８１％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.29 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H); MS m/z: 165.1 (M+H)⁺。

調製１３０： ６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン

１Ｌの密封管内で、ＮＨ_４ＯＨ（２６５．８ｇ、２９５．３ｍＬ、７．５８４ｍｏｌ）を、３－クロロ－６－（ジフルオロメチル）ピリダジン（２０．８ｇ、１２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの二相溶液を１００℃で１６時間加熱した。この褐色反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（１０体積）で磨砕し、そして不溶性物質を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－アミンを黄色固体として得た（１６ｇ、８７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.85 (m, 4H); MS m/z: 146.1 (M+H)⁺。

調製１３１： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

４－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－６－メチルスルファニル－ピリミジン（１９．４ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（３９０ｍＬ）と水（１４５ｍＬ）の混合物に周囲温度で溶解させた。ＮＢＳ（１７．５９ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの明黄色溶液を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、６－（ジフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（１４．３４ｇ、９８．８２ｍｍｏｌ）を添加した。この橙色反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３９０ｍＬ）および水（４８５ｍＬ）で希釈した。その褐色固体を濾別し、多量の水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを褐色固体として得た（１６．４ｇ、５６％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); MS m/z: 294.2 (M+H)⁺。

以下の化合物を、調製１３１と類似の手順に従って調製した：
３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－エチル－３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－メチル－３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－シクロプロピル－３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

１－（３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オン；

３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル。

６－（ジフルオロメチル）－３－（５－フルオロ－４－（メチルチオ）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

調製１３２： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７．８ｇ、２５．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１３３ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（２．２ｍＬの３７％ｗ／ｗ、４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。この黄土色の懸濁物に、塩化スルフリル（１３．５２ｇ、８．１１ｍＬ、１００．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。塩化スルフリルの添加の終了の２０分後、この反応混合物を氷－水混合物（２３０ｍＬ）に、その温度を１０℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を１時間熟成させ、その後、その沈殿物を濾別し、そして水で洗浄した。この固体をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（７８ｍＬ）中で１時間撹拌し、次いで濾別し、水で洗浄し、そして４５℃のオーブン内で、減圧下で一晩乾燥させて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンをベージュの固体として得た（７ｇ、９３％）；1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 53.6 Hz, 1H); MS m/z: 282.0 (M+H)⁺。

以下の化合物を、調製１３２と類似の手順に従って調製した：
３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

１－（３－（６－クロロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オン；

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル；

３－（４－クロロ－５－フルオロピリジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド。

４－クロロ－６－［６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン

調製１３３： トリブチル－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］スタンナン

６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、ＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍを６．７８ｍＬ、２０．３４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で１０分間撹拌し、その後、トリブチル－クロロ－スタンナン（２．７６ｇ、２．３ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させ、そして２５分間撹拌した。この混合物を、水（１０ｍＬ）を添加することにより注意深くクエンチし、次いでＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、トリブチル－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］スタンナン（３．４５ｇ）を得た。この残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。

調製１３４： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－フルオロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

トリブチル－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］スタンナン（３．４ｇ、７．４２１ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－６－フルオロ－ピリミジン（１．３１３ｇ、７．４２１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（５２０．９ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の脱気溶液に添加した。この混合物をさらに脱気し、その後、７０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ中０～４５％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－フルオロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５００ｍｇ、２５％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１３５： ６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリダジン－３－アミン

３－ジフルオロメチル－６－クロロピリダジン（７．３ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール（２４．２ｍＬ、２２１．８３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。この混合物を９５℃で２０時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈し、そしてこの溶液を５％の水性ＮａＨＣＯ_３（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄した。その水相をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去し、次いで減圧下で乾燥させた。得られた固体をヘプタン（２×１００ｍＬ）中で磨砕し、濾過し、そして乾燥させて、６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリダジン－３－アミンをベージュの固体として得た（９．８ｇ、９４％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 3.32 (s, 6H), 3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75-7.16 (m, 2H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -112.8 (d, J = 54.9 Hz, 2F); MS m/z: 234.1 (M+H)⁺。

調製１３６： ６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

温度計を備え付けた三つ口フラスコ内に、濃硫酸（１３．３ｍＬ、２４９．５ｍｍｏｌ、９５～９８％）を窒素下で添加した。この硫酸を１５℃（内部温度）まで冷却し、次いで６－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（２，２－ジメトキシエチル）ピリダジン－３－アミン（９．７ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）を、この内部温度を２０℃未満に維持するように少しずつ添加した。この冷却浴を外し、そして周囲温度で１５分後、この反応混合物を７０℃で５時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を水酸化ナトリウムの冷（０℃）水溶液（１９．９６ｇのＮａＯＨ、４９９．１ｍｍｏｌ、４００ｍＬの水中）に滴下により添加した。この反応混合物の添加中、その内部温度を１０℃未満に維持した。この添加の終了時に、この水性混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ_３および／または３％のＨＣｌで８に調整した。その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～６０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンをベージュの固体として得た（６．５３ｇ、８６％（２工程））；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.07 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 7.92-7.98 (m, 1H), 8.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H); ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -115.0 (d, J=53.4 Hz, 2F); MS m/z: 170.1(M+H)⁺。

調製１３７： ３－ヨード－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

冷媒および添加漏斗を備え付けた丸底フラスコ内に、６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５．２ｇ、８９．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ジクロロエタン（２００ｍＬ）および無水ピリジン（１３０ｍＬ、１．６１７ｍｏｌ）を添加した。この溶液を０℃まで冷却し、そして一塩化ヨウ素（２６９．６ｍＬ、０．２６９ｍｏｌ、ジクロロメタン中１Ｍの溶液）を滴下により添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで４５℃で３０撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、次いでさらに３当量のＩＣｌ（２６９．６ｍＬ）を添加した。この反応混合物を０℃で２０分間、次いで４５℃で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでその有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～５０％のＥｔＯＡｃで溶出）により精製して、３－ヨード－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを黄色固体として得た（２６．７５ｇ、８３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.23 (t, J=54.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.4 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (282 MHz, DMSO-d₆) δ -114.9 (d, J=54.9 Hz, 2F); MS m/z: 295.9 (M+H)⁺。

調製１３８： ６－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．９６６ｇ、８．８１３ｍｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２ｇ、６．７７９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１０．２ｍＬの２Ｍ、２０．３４ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中で合わせ、そして複数回のＮ_２／減圧サイクルで脱気し、その後、ジクロロパラジウムトリフェニルホスファン（４７６ｍｇ、０．６７８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらなる脱気サイクルに供し、その後密封し、そして９０℃で８時間加熱した。さらなるジクロロパラジウムトリフェニルホスファン（１１９ｍｇ、０．０２５当量）および２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（４５３ｍｇ、０．３当量）を添加し、そしてこの混合物を９５℃で４時間加熱した。この混合物をＤＣＭと水との間で分配した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.7 Hz, 1H); MS m/z: 265.1 (M+H)⁺。

調製１３９： ６－（ジフルオロメチル）－３－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、２，６－ジフルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３０６ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ_２Ｃｌ_２（６９．２ｍｇ、０．０８４７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．２７ｍＬの２Ｍ、２．５４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．２ｍＬ）中の混合物をＮ_２で脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（２，６－ジフルオロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを明褐色固体として得た（３５０ｍｇ、８９％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の中間体を、調製１３９と類似の手順に従って調製した：
６－クロロ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピコリノニトリル；

３－（２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（２，６－ジクロロピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－フルオロベンゾニトリル；

５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－３－フルオロピコリノニトリル；

３－（２－クロロ－６－メチルピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－（ジフルオロメチル）－３－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（２－クロロ－６－メトキシピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－５－メチルピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

８－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－１２６。

６－（ジフルオロメチル）－３－（２，５－ジフルオロピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（５－クロロ－２－フルオロピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

調製１４０： ６－（ジフルオロメチル）－３－（４－フルオロ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、４－フルオロ－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（７２５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５９ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１８．３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（９０．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（１６１．１ｍｇ、１．６２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の混合物をＮ_２で脱気し、次いで９０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（４－フルオロ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを暗色固体として得（２７０ｍｇ）、これをさらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１４１： ２－（メチルスルホニル）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

工程１： ８－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）、５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９７．３ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１２０μＬ、０．８６１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を密封管内で１１０℃で２１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５．８ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、６９％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS m/z: 384.1 (M+H)⁺。

工程２： ８－（４－ブロモピリジン－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

ＴＦＡ（１ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１７時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣を２ｇのＳＣＸ－２カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（５５．５ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１００％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 2H), 3.47 - 3.45 (m, 2H); MS m/z: 286.1 (M+H)⁺。

工程３： ８－（４－ブロモピリジン－２－イル）－２－（メチルスルホニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

メタンスルホニルクロリド（２０μＬ、０．２５８ｍｍｏｌ）を、８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（５５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、次いでＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z: 364.0 (M+H)⁺。

工程４： ２－（メチルスルホニル）－８－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン

８－（４－ブロモ－２－ピリジル）－２－メチルスルホニル－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン（６７ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解させ、そしてビス（ピナコラト）ジボロン（７０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５５ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を脱気して窒素を充填することを５回行い、次いでＰｄＣｌ_２（ＰＣｙ_３）_２（１５ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を９０℃まで２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの溶液をさらに精製せずに次の工程で使用した。

調製１４２： ３－（２－フルオロピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

工程１： ６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン

３－クロロ－６－（トリフルオロメチル）ピリダジン（０．５ｇ、２．７３９ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（３ｍＬ、７７．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を密封管内で２時間１００℃で加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最少の水で希釈し、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物を橙色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -64.58; MS m/z: 164.0 (M+H)⁺。

工程２： ６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（トリフルオロメチル）ピリダジン－３－アミン（４３８ｍｇ、２．６８５ｍｍｏｌ）のｎ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中の溶液に、２－クロロアセトアルデヒド（水中４５％ｗ／ｖを５６２μＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を還流下で２０時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３６８．７ｍｇ、７３％）をベージュの固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -65.14; MS m/z: 188.0 (M+H)⁺。

工程３： ３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２６８ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびピリジン（１．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃で一塩化ヨウ素（３．６ｍＬの１Ｍ、３．６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を密封管内で５０℃で１３７時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。さらになる一塩化ヨウ素（１．５ｍＬの１Ｍ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封管内で５０℃で４５時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭで磨砕し、そして生じた沈殿物を濾過により単離し、そして乾燥させて、３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１８ｍｇ、２６％）を淡黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -65.08; MS m/z: 313.9 (M+H)⁺。

工程４： ３－（２－フルオロ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．６０３ｍｍｏｌ）、４－ブロモ－２－フルオロ－ピリジン（３９６．３ｍｇ、２．２５２ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（４３３．８ｍｇ、３．１３９ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（７０．５ｍｇ、１．６６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（８６．８ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（３８．０ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）中の混合物を１５０℃で１７時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、３－（２－フルオロ－４－ピリジル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１５０ｍｇ、０．５３１ｍｍｏｌ、３３％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１４３： ３－ヨード－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン

６－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６１２ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の、イソプロピルアルコール（６ｍＬ）とＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物中の溶液に、メチルアミン（水中４０％ｗ／ｖを１．７ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で１０時間、次いで１００℃で８時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、橙色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ ９／１～６／４の勾配で溶出）により精製して、３－ヨード－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－アミン（３２５ｍｇ、４０％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１４４： ６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４６７．７ｍｇ、７．８１ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（４．１５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）中で合わせた。この混合物を脱気し（２回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＳＰｈｏｓ（２６７．３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（７３．１ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この混合物を１５０℃で３時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３２３ｍｇ、３７％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.17 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); MS m/z: 134.4 (M+H)⁺。

調製１４５： ６－（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－オール（２５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（８４５ｍｇ、２．５９３ｍｍｏｌ）および２－クロロ－２，２－ジフルオロ－酢酸メチル（３９０μＬ、３．６９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の混合物を９５℃で１時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、６－（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２３ｍｇ、４．２％）をオフホワイトの固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.32 - 8.30 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 71.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS m/z: 186.1 (M+H)⁺。

調製１４６： ３－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－ブロモイミダゾ［２，１－ｆ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛（１６８ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）中の溶液を０℃まで冷却し、その後、ｔ－ＢｕＯＯＨ（１００μＬの７０％ｗ／ｖ、０．７７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この溶液を１５時間かけて周囲温度まで温めた。この反応混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、２つの位置異性体の混合物を得（２９．５ｍｇ、０．１１０９ｍｍｏｌ、４４％）、これを次の反応で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１４７： １－（４－（４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

工程１： １－（４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

塩化アセチル（３３５μＬ、４．７１ｍｍｏｌ）を、１－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン（７５０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。この混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、１－（４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（７１５．７ｍｇ、８１％）をクリーム色の固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.82 (m, 2H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H); MS m/z: 286.1 (M+H)⁺。

工程２： １－（４－（４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、１－［４－（４－ブロモ－２－ピリジル）ピペラジン－１－イル］エタノン（７５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（９ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ_３（１２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）_２（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の混合物を１１０℃で１７時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、そしてその沈殿物を濾過により除去した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－（４－（４－（７－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２４．４ｍｇ、２６％）をオフホワイトの固体として得た。

以下の化合物を、調製１４７に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
１－（４－（４－（６－（ジフルオロメトキシ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－１８２。

調製１４８： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド Ａ１３４および２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸 Ａ１３５

工程１： ２，５－ジメチルニコチンアミド

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（４８０μＬ、１２．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの混合物を密封管内で７０℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を水で希釈し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、２，５－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（９１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １５１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド

２，５－ジメチルニコチンアミド（９９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）および３ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で９０分間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（二塩酸塩）（１５０ｍｇ、９９％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １５７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。いくらかの２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボン酸を単離したが、特徴付けをしなかった。

調製１４９： ｃｉｓ－［６－シクロプロピル－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチルメタンスルホネート

メタンスルホニルクロリド（３０μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を、ｃｉｓ－［６－シクロプロピル－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メタノール（１０６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５５μＬ、０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の懸濁物にＮ_２下で添加し、この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチした。１０分間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその有機相を濃縮して、ｃｉｓ－［６－シクロプロピル－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチルメタンスルホネート（１２６．６ｍｇ、１００％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４８１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、調製１４９に記載される手順と類似の手順に従って調製した：
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－３－イル）メチルメタンスルホネート；

（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート；

（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチルメタンスルホネート；

（Ｓ）－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メチルメタンスルホネート。

調製１５０： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－２－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

工程１： ５－（ジフルオロメチル）－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン

４－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジアミン（ＷＯ２００９／０８５９１３に記載）（２５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）および４－エトキシ－１，１－ジフルオロ－ブタ－３－エン－２－オン（２１．１ｇ、１４０．３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）に懸濁させた。ＫＯＨ（６．２３ｇ、１１１．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＨＣｌ（５５．５ｍＬの２Ｍ、１１１．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、その後、水（２５０ｍＬ）を添加し、そしてさらに１時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧下で４０℃で乾燥させて、５－（ジフルオロメチル）－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンを褐色固体として得た（２７．０ｇ、７８％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.59 (s, 3H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -117.1; MS m/z: 309.0 (M+H)⁺。

工程２： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン

５－（ジフルオロメチル）－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（２７．０ｇ、８７．５８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（４５９ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（１３．８ｇ、７．６７ｍＬの３７％ｗ／ｗ、１４０．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（４７．３ｇ、２８．４ｍＬ、３５０．３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２５分間撹拌した。この反応混合物を氷水（８１０ｍＬ）に、その温度を１０℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を１時間熟成させ、そしてその固体を、水で洗浄しながら濾過により単離した。この固体を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２７０ｍＬ）添加し、そして３０分間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧下で４０℃で乾燥させて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンをベージュの固体として得た（２１．４ｇ、８４％の純度、６９％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.13 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (t, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -117.1; MS m/z: 296.9 (M+H)⁺, 294.9 (M-H)⁺。

工程３： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

ｐ－トルエンスルホン酸水和物（４８３ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）を、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（２５０ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の懸濁物に周囲温度で添加した。ＫＩ（３５０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（１１７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２．５ｍＬ）中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により単離した。この固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に取り、そして濾過して不溶性残留物を除去した。その濾液を減圧中で濃縮して、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－２－ヨードピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを赤色固体として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４０７．９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１５１： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

ＭｅＯＨ（３４ｍＬ）を３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１．３７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（１００ｍｇ）に窒素雰囲気下で添加した。次いで、この容器をパージし、そしてこの溶液をＨ_２のバルーン下で１６時間撹拌した。その触媒を、ＭｅＯＨで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ペトロール／ＥｔＯＡｃ、次いでＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）による精製により、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを黄色固体として得た（８８ｍｇ、９％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１５２： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

工程１： ７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン

２，４，４－トリフルオロ－３，３－ジヒドロキシ－ブタナール（０．９０７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、４－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３，５－ジアミン（ＷＯ２００９／０８５９１３に記載）（７７６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３９９ｍｇ、７．１０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液を８５℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと０．５Ｍの水性ＨＣｌとの間で分配し、そしてその層を分離した。その有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンを金色固体として得た（５００ｍｇ、４４％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン

ＳＯ_２Ｃｌ_２（６０８ｍｇ、３６５μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を、７－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－３－（６－メチルスルファニルピリミジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（４９０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１４２μＬ、１．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。ＳＯ_２Ｃｌ_２のさらなる部分（６０８ｍｇ、３６５μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに５分間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチし、そしてそのアセトニトリルを減圧中で除去した。その沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミンをオフホワイトの固体として得た（４０５ｍｇ、８６％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１５．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（３００ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１２ｍＬ）に懸濁させ、そしてｐ－トルエンスルホン酸水和物（５４６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＫＩ（３９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）および亜硝酸ナトリウム（１３２ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（３ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１ｍＬ）中のさらなるｐ－トルエンスルホン酸水和物（５４６ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３９６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により単離して、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを赤色固体として得た（３５１ｍｇ、８４％の純度、７３％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１５３： ５－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

工程１： ３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

ＫＯＨ（７．６４ｇ、１３６．２ｍｍｏｌ）を、３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１，１－ジフルオロ－プロパン－２－オン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，６３（３０），７２４６－７２５５，２００７に記載）（２７．４ｇ、１６４．９ｍｍｏｌ）および４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール－５－アミン（２０．１ｇ、１２３．８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を７０℃で５．５時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして２Ｍの水性ＨＣｌ（６８．１ｍＬ、１３６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水（８００ｍＬ）に注ぎ、そして３０分間熟成させた。生じた沈殿物を濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。その固体をＤＣＭ中にスラリー化し、そしてシリカのパッド（１：１のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）で濾過した。その溶媒を減圧中で除去して、３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを橙色固体として得た（１４．８ｇ、４８％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.38 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.08 (t, 1H); ¹⁹F NMR (376 MHz, DMSO-d₆) δ -117.0; MS m/z: 249.8 (M+H)⁺。

工程２： ５－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．３ｍＬ）中の溶液に、２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（５４０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２．４ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（９３．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を８０℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、５－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを黄色固体として得た（３３４ｍｇ、７８％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.49 (d, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (ddd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (t, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ - 68.69, -117.04, - 117.16; MS m/z: 265.1 (M+H)⁺。

調製１５４： ３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

工程１： ５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

３－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－１，１，１－トリフルオロ－プロパン－２－オン（ＷＯ２０１４／１４３２４２およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２６，（２００５），５４３－５５０に記載）（１．２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）および４Ｈ－ピラゾール－３－アミン（５００ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、ＫＯＨ（３５ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間、次いで９０℃で１８時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを白色固体として得た（２４６ｍｇ、２２％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.47 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -67.09。

工程２： ３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン

５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（２４６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）中の撹拌溶液に、０℃でＤＣＭ中１Ｍの一塩化ヨウ素（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応混合物を密封管内で５０℃で３日間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。ＤＣＭ中１Ｍの一塩化ヨウ素のさらなる部分（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を密封管内で５０℃でさらに２日間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＣＭで希釈した。この混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム（２回）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジンを黄色固体として得た（２４９ｍｇ、６０％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.50 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -67.03。

調製１５５： （Ｓ）－Ｎ－（（６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド

Ａ１０についての上記と同じ方法を使用して、（４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノール Ａ１３６を、（６Ｒ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを（６Ｓ）－６－（アミノメチル）－２，２－ジメチルモルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの代わりに使用して調製した。

調製１５６： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

工程１： １－（３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オン

１－（３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オンを、１－（６－アミノピリダジン－３－イル）エタン－１－オンから、調製１３１と類似の手順を使用して調製した。

工程２： ６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

１－（３－（６－（メチルチオ）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の懸濁物に、ＤＡＳＴ（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、その後、さらなるＤＡＳＴ（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＡＳＴ（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を２４時間の間隔で３日間添加し、次いで再度（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を、さらに３日間後に添加し、そして最後の部分（２８２ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）をさらに１４日後に添加した。次いで、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３上にゆっくりと注ぎ、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮した。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程３： ３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを、調製１３２と類似の手順使用して調製した。

調製１５７： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

２－（２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７７ｇ、２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（６．７ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、３７％）を黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)⁺。

ＭｅＯＨ中３ＭのＨＣｌ（４５ｍＬ、１３５ｍｍｏｌ）を、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を５時間加熱還流させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．２７ｇ、８９％）を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]⁺。

調製１５８： ２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

１－ベンジルピラゾール－４－カルバルデヒド（２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびニトロメタン（７ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）の、氷浴内で冷却した溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１５０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を冷却しながら１５分間撹拌し、次いで周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出）により精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、無色油状物（１ｇ、３７％）を得；ＭＳ ｍ／ｚ： ２４８ （Ｍ＋Ｈ）^＋、次の反応に直接持ち越した。

１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ニトロ－エタノール（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の混合物を１気圧のＨ_２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色ガム状物質（９０ｍｇ）を得、ＭＳ ｍ／ｚ： ２１８ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これを次の反応に直接持ち越した。２－ブロモプロパノイルブロミド（１１４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）エタノール（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８３μＬ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、２ＭのＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をＴＨＦ（３ｍＬ）中に取り、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム（３７ｍｇの、鉱油中６０％の分散物、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応をＭｅＯＨでクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質（１００ｍｇ）を得、ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。

６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－メチル－モルホリン－３－オン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）およびＬｉＡｌＨ_４（１８４μＬの２Ｍ、０．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。得られた懸濁物をＮａ_２ＳＯ_４．１０Ｈ_２Ｏのペレットでクエンチし、そして３０分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に取った。３滴の濃ＨＣｌおよびＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。この反応混合物を１気圧の圧力のＨ_２下で周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに注ぎ、そしてメタノールで溶出し（濾液を廃棄）、次いで２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（２３ｍｇ）を得、これを次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： １６８ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１５９： イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン

３－（クロロメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（３ｍＬの２０％ｗ／ｖ、８．５６ｍｍｏｌ）、ＫＩ（３５５ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＥｔＯＡｃと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得（４６０ｍｇ、８８％）、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。

ｍ－ＣＰＢＡ（３２４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を、３－（メチルスルファニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で添加した。この反応混合物を２０時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物（４６０ｍｇ）を得、ＭＳ ｍ／ｚ： ２６２ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した。３－（メチルスルフィニルメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５．２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシヨードベンゼン（１０．２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびＭｇＯ（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）中でＮ_２下で合わせた。Ｒｈ_２（ＯＡｃ）_６（０．９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨおよびＤＣＭで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＭｅＣＮ／水（３：１）（５ｍＬ）中に取った。Ｋ_２ＣＯ_３（１７．４ｇ、１２６．０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を９０℃で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９６ｇ、定量的収率）を琥珀色油状物として得、ＭＳ ｍ／ｚ： ２７７ （Ｍ＋Ｈ）^＋、これを次の反応に直接持ち越した。

ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１．７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（濾液を廃棄）、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン（２５０ｍｇ、６５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。

調製１６０： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（４００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の混合物を、６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で周囲温度で１８時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジンを無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した；［ＭＳ ｍ／ｚ： １５３ （Ｍ＋Ｈ）^＋］。

調製１６１： ２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

２－クロロ－３－メチル－ピラジン（５００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５．８ｍＬの２Ｍ水溶液、１１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を密封管内で１３０℃で３時間撹拌し、次いで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（７５０ｍｇ、９４％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（５８５ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で周囲温度で６時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し（濾液を廃棄）、次いでメタノール性アンモニアで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン（６００ｍｇ、９９％）を褐色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６７ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

以下のアミンを、調製１６１と類似の方法を使用して作製した：
３－（ジフルオロメトキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン；

２－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

５－イソプロピル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２，３，５－トリメチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピペリジン；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール；

３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピペリジン；

３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

２－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２－メチル－６－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２，５－ジメチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン；

３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン；

２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチルピペラジン；

３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピペラジン；

２，５－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン；

２－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン；

２－メチル－６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペラジン；

５－（３，６－ジメチルピペラジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン；

３－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

２－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール；

２，５－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン；

２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン。

調製１６２： ６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン

工程１： ２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン

２－クロロ－６－メトキシ－ピラジン（５００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の懸濁物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封管内で１００℃で２時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮して、２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（８００ｍｇ、７２％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １７７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン

［０１００］
２－メトキシ－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（６１０ｍｇ、３．４６２ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１２０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ（メタノール中３Ｍ、２．２０ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉの圧力のＨ_２で振盪した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－２－オン（４５０ｍｇ、７８％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１６３： （（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン

工程１： （（５－ブロモピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン

３，５－ジブロモピリジン（３．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（８００ｍｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４７０ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中で混合した。この反応混合物を脱気し、そしてトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）で処理し、そしてこの混合物を１００℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、そして濾過し、そしてその固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた洗浄液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出）により精製して、（（５－ブロモピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１．８ｇ、８４％）を褐色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２５１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： （（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン

（（５－ブロモピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（７７０ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（３．５０ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．６ｇ、５．４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）中の混合物を１３０℃で９０分間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、９０：１０：１の石油エーテル／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＮＨ_３の混合物で溶出）による精製により、（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１００ｍｇ、１４％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： （（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン

（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、メタノール中３ＭのＨＣｌ（１５．０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉの圧力のＨ_２下で振盪した。１８時間後、ＰｔＯ_２のさらなる部分（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６０ｐｓｉの圧力のＨ_２下でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１００ｍｇ、９７％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２４３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
［０１００］
以下の化合物を、調製１６３に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド；

ジメチル（６－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホスフィンオキシド。

調製１６４： ５－（イソチアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

工程１： ５－（イソチアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモイソチアゾール（６６８ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０５ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中で混合し、そしてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５ｍＬの２Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、そして窒素でパージし、そして１３０℃で２時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製により、５－（イソチアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７４１ｍｇ、８０％）を黄色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.50 (tt, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H), 4.20-15 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS m/z: 267.0 (M+H)⁺。

工程２： ４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イソチアゾール

５－（イソチアゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２．８ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、ＭｅＯＨですすぎながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）イソチアゾール（２８８ｍｇ、９２％）を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.78 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.40 (tt, J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 2.7, 1.7 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (ddq, J = 6.9, 5.6, 2.8 Hz, 2H); MS m/z: 167.0 (M+H)。

以下の化合物を、調製１６４に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
４－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル；

５－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン；

５－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン；

５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン；

５－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン。

調製１６５： ５－（ピペリジン－３－イル）チアゾール

工程１： ５－（チアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－ブロモチアゾール（５２０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）、（ｄｐｐｆ）ＰｄＣｌ_２．ＤＣＭ（２５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）および２ＭのＮａ_２ＣＯ_３（３．９６ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（１８．３ｍＬ）中で混合した。この混合物を脱気し、そして８５℃で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇ、ＳｉＯ_２、石油エーテル中０～８０％のＥｔＯＡｃの勾配で溶出）による精製により、５－（チアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS m/z: 267.2 (M+H)。

工程２： ３－（チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタノール（８．６ｍＬ）を５－（チアゾール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）に添加し、その後、Ｐｄ（ＯＨ）_２（６０．６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で３日間撹拌し、その後、セライトで濾過した。その濾液を減圧中でエバポレートして、３－（チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６９．２ （Ｍ＋Ｈ）。

工程３： ５－（ピペリジン－３－イル）チアゾール

ＴＦＡ（４．８９ｇ、３．３０ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を、３－（チアゾール－５－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。１時間後、この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。この溶液を減圧中で濃縮して、５－（ピペリジン－３－イル）チアゾール（１０６ｍｇ、２工程で７４％）を黄色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６９．１ （Ｍ＋Ｈ）。

以下の化合物を、調製１６５に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
２－（ピペリジン－３－イル）オキサゾール；

（４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール；

４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

３－フルオロ－４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

３－メチル－４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

３，５－ジメチル－４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

３－シクロプロピル－４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

３－（１－メチルシクロプロピル）－４－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール；

４－（ピロリジン－３－イル）－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール；

３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン；

３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン；

３－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン；

４－（ピペリジン－３－イル）オキサゾール。

調製１６６： ３－メチル－２－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）モルホリン

工程１： ２－ニトロ－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－オール

１－トリチルイミダゾール－４－カルバルデヒド（５．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を、１－ニトロエタン（１３ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に添加した。Ｅｔ_３Ｎ（３００μＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を１８時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、２－ニトロ－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－オール（６．１ｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４１４．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロプロピル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール

トリフルオロメタンスルホン酸［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］（６０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を、２－ニトロ－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加した。周囲温度で１時間撹拌した後に、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］（６０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと水との間で分配した。その有機層を減圧中で濃縮して、４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロプロピル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール（１２８ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ５２８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： １－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－アミン

飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を、周囲温度でメタノール（５ｍＬ）中で撹拌しているＺｎ（５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および４－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２－ニトロプロピル）－１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール（１２８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁物に添加した。１時間後、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸ－２カートリッジに通し、生成物をメタノール中２ＭのＮＨ_３で溶出した。減圧中での濃縮により、１－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－（１－トリチルイミダゾール－４－イル）プロパン－２－アミン（１２１ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４９８．５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４： Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド

２－クロロアセチルクロリド（１６μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－アミン（９０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。５分後、この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（１０４ｍｇ、１００％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ５７４．６ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５： ５－メチル－６－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）モルホリン－３－オン

ＴＢＡＦ（１８０μＬの１Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）プロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド（１０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、カリウム２－メチルプロパン－２－オーレート（１８０μＬの１Ｍ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄し、そしてその有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中でエバポレートした。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０～１５％のメタノールの勾配で溶出）による精製により、５－メチル－６－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）モルホリン－３－オン（７７ｍｇ、１００％）を無色ガラス状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２４．４ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６： ２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチルモルホリン

ボランテトラヒドロフラン錯体（１ｍＬの１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌している５－メチル－６－（１－トリチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）モルホリン－３－オン（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。１時間後、この反応を、メタノールの添加によりクエンチし、そしてこの混合物を１５分間撹拌し、その後、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、メタノールで洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、そして生成物をメタノール中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その塩基性洗浄液を減圧中で濃縮して、２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３－メチルモルホリン（３０ｍｇ、９５％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １６８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、調製１６６に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジメチルモルホリン。

調製１６７： ３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

工程１： １－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロプロパン－１－オール

１－ベンジルピラゾール－４－カルバルデヒド（１０．５ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を１－ニトロエタン（４９ｍＬ、６８１．８ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（７８４μＬ、５．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応を濃ＨＣｌ（７０５μＬの１２Ｍ、８．４６ｍｍｏｌ）でクエンチし、そしてこの混合物を１０分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（３３０ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃで溶出）による精製により、１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロプロパン－１－オール（１０．５ｇ、７１％）を結晶性白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２－アミノ－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール

水素化ホウ素ナトリウム（６．８２ｇ、７．２１ｍＬ、１８０．２ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ニトロプロパン－１－オール（１１．８５ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ）および塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（１０．８ｇ、４５．３ｍｍｏｌ）のメタノール（２２５ｍＬ）中の溶液に少しずつ添加した。添加後、この溶液を０℃で２０分間撹拌し、その後、水の添加によりクエンチし、次いで１ＭのＨＣｌを添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに再度溶解させ、そしてＨＣｌを使用して酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮して、２－アミノ－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール（塩酸塩）（１２．１ｇ）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２３２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： Ｎ－（１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－クロロプロパンアミド

２－クロロプロパノイルクロリド（６８．６ｍｇ、５２．５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール（５００ｍｇ、２．１６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９０４μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）の、０℃で撹拌しているＤＣＭ（２７ｍＬ）中の溶液に添加した。この温度で３０分後、この反応混合物を、メタノール（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％の［９０％のＥｔＯＡｃ－１０％の２Ｍメタノール性ＮＨ_３］で溶出）による精製により、Ｎ－（１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－クロロプロパンアミド（１１０ｍｇ、２工程で１６％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２６１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４： ６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジメチルモルホリン－３－オン

カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４００μＬの１Ｍ、０．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－クロロプロパンアミド（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、そして周囲温度で撹拌した。３日後、この反応物をＤＣＭで希釈し、そして飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジメチルモルホリン－３－オン（４９ｍｇ、１００％）にし、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８６．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５： ２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジメチルモルホリン

ボランＴＨＦ錯体（１．７ｍＬの１Ｍ、１．７０ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２，５－ジメチル－モルホリン－３－オン（９７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に添加した。１時間後、この反応を、メタノールの添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。メタノール（５ｍＬ）を添加し、その後、１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらＳＣＸカートリッジに通し、そして生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。このアンモニウム抽出物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、メタノールおよびトルエン（１：１の混合物）からの共沸によりさらに乾燥させて、２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジメチルモルホリン（９２ｍｇ、１００％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６： ３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジメチルモルホリン（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、４０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２００μＬの１２Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中の溶液を、Ｈ_２のバルーン下で周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、メタノールおよびトルエン（１：１の混合物）からの共沸によりさらに乾燥させて、３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（８０ｍｇ、１００％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １８２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１６８： ２，２－ジメチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

工程１： １－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン

臭素（３９０μＬ、７．５７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）エタノン（１．５ｇ、７．４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の溶液に窒素雰囲気下で滴下により添加した。５分後、この反応物を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌した。さらなる臭素（２００μＬ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をさらに４時間撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、ヘキサン中０～１００％の酢酸エチル）による精製１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オンを黄色油状物として得た（１．３４ｇ、６１％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： （１－（（２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン（５１０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２８０μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）および（１－アミノ－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３４４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．２ｍＬ）中の溶液を周囲温度で９０分間撹拌し、その後、ＤＣＭで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。

工程３： ６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチルピペラジン

（１－（（２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）アミノ）－２－メチルプロパン－２－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を０℃で撹拌した。ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を３時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（１６．８ｍＬ）に溶解させ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．５４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で３０分間撹拌した後に、この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸカートリッジに通し、そしてそのアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチルピペラジン（４００ｍｇ、８２％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４： ２，２－ジメチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

１２ＭのＨＣｌ（６１６μＬ、７．４０ｍｍｏｌ）を、６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，２－ジメチルピペラジン（４００ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）および炭素担持パラジウム（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ、１５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（６ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物をＨ_２のバルーン下で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸカートリッジに通し、そしてそのアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、２，２－ジメチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン（１３３ｍｇ、５０％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １８１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１６９： ３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－オール

工程１： ３－ヒドロキシ－３－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の４－ブロモ－１－トリチル－ピラゾール（３．０３ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を－７８℃まで冷却し、その後、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍを３．３６ｍＬ、８．３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。２０分後、３－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．９０３ｇ、８．１６０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の溶液として添加した。さらに２０分後、この混合物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（１５ｍＬ）でクエンチし、そして周囲温度まで昇温させた。この混合物を水とＥｔＯＡｃとの間で分配し、その有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中１０～４５％の酢酸エチル）による精製により、３－ヒドロキシ－３－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２．００ｇ、４７％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 16H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 5.01 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 1.84 (s, 1H), 1.73 (s, 2H), 1.34 (s, 1H)。

工程２： ３－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

ＴＦＡ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を、周囲温度で撹拌している３－ヒドロキシ－３－（１－トリチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に添加した。４０分後、この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＤＣＭとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで再度抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（２４ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中２０～１００％の酢酸エチル）により精製して、３－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４４０ｍｇ、７９％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.60 (s, 1H), 7.76 - 7.18 (m, 7H), 5.08 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.64 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 61.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.39 (s, 1H)。

工程３： ３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－オール

Ｐｄ（ＯＨ）_２（１６４ｍｇの２０％ｗ／ｗ、０．２３４ｍｍｏｌ）を、３－ヒドロキシ－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（４４０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の脱気メタノール（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で撹拌した。１．５時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－オール（２４４ｍｇ、１００％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.50 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.65 (m, 3H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.3, 3.9 Hz, 1H)。

調製１７０： ３－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン

工程１： ５－（２－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－［（４－ブロモ－２－クロロ－イミダゾール－１－イル）メトキシ］エチル－トリメチル－シラン（４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中の懸濁物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２ｍＬの２Ｍ、４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を密封管内で１３０℃で２時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮して、５－（２－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、９４％）を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４１４．４ （Ｍ－Ｈ）^－。

工程２： ３－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン

５－（２－クロロ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５３０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、１０％ｗ／ｗ、２８０ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で周囲温度で一晩振盪した。この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジンを得た。この粗製物質をＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に再度溶解させ、そしてこの混合物を１時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。この粗製物質をメタノールに再度溶解させ、そしてメタノールですすぎながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、（２００ｍｇ、２工程で８４％）を褐色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １８６．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、調製１７０に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン。

調製１７１： Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン

工程１： ４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０９ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）および４－アミノピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６１１ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）中で合わせた。周囲温度で１０分間撹拌した後に、この溶液を０℃まで冷却し、そしてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１．０３ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度まで昇温させ、そして一晩撹拌し、その後、５０℃で６時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ_２、石油エーテル中０～１００％のＥｔＯＡｃで溶出）による精製により、４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－３－イル）アミノ）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。

工程２： Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン

工程１からの物質をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。周囲温度で３時間後、この反応物を減圧中でエバポレートして、Ｎ－（ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン（５０ｍｇ、８％）をＴＦＡ塩として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １５３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１７２： Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エタンアミン（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（６５８μＬ、４．７ｍｍｏｌ）をＮ_２下で入れた。次いで、この混合物を－７８℃まで冷却し、そしてＭｓＣｌ（１６４μＬ、２ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を１０分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに１０分間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチした。５分後、この反応混合物を相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた褐色油状物（７００ｍｇ）を、次の反応に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２９９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

丸底フラスコに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ－［１－（４－ベンジルモルホリン－２－イル）エチル］メタンスルホンアミド（７００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を入れ、そして濃ＨＣｌ（１９６μＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。このフラスコを脱気してＮ_２を充填し（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ １０％ｗ／ｗ（２４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。このフラスコを水素バルーンとつなぎ、そして充填した（減圧－水素の３回のサイクル）。この反応物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノール（濾液を廃棄）で溶出し、次いで２Ｍのメタノール性ＮＨ_３溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド（４５０ｍｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２０９ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１７３： Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド

丸底フラスコに、（２Ｒ）－２－（アミノメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１６．１ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加した。ＤＣＭ（５０ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの混合物を０．５時間撹拌し、次いで周囲温度でＮ２の雰囲気下で１６時間静置した。この反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、そして大部分の揮発性物質を減圧中で除去した。その水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、７０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（３．６１ｇ、５３％）を白色固体として得た；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。

ＴＦＡ（９ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を、（２Ｓ）－２－（メタンスルホンアミドメチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をメタノール中に取り、そしてメタノール（廃棄）、次いで２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で溶出して、イオン交換カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（２．３ｇ、９７％）を得た；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H); MS m/z: 195 (M+H)+。

調製１７４： ２－メチルピペリジン－３－カルボキサミド

工程１： ３－カルバモイル－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

トリエチルアミン（４１３μＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を、１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸（６８５ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を１０℃まで冷却し、その後、クロロギ酸イソブチル（３８８ｍｇ、３６８μＬ、２．８４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を３０分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨ（４ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をさらに１時間撹拌し、その後、水（５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして減圧中で濃縮して、３－カルバモイル－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６８０ｍｇ、９９％）を得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２７７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２－メチルピペリジン－３－カルボキサミド

３－カルバモイル－２－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６８０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（２４７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３ＳｉＨ（９２７μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（６１８μＬ、４．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３．６ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、メタノールで希釈した。この混合物を、メタノールで洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、そして生成物をメタノール中２ＭのＮＨ_３で溶出した。そのアンモニウム抽出物を減圧中で濃縮して、２－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（２００ｍｇ、５７％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １４１．０ （Ｍ－Ｈ）^－。

調製１７５： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド

工程１： ２，５－ジメチルニコチンアミド

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（４８０μＬ、１２．３ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの混合物を密封管内で７０℃まで加熱した。１６時間後、この反応物を水で希釈し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、２，５－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（９１ｍｇ、１００％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １５１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド

２，５－ジメチルニコチンアミド（９９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）および３ＭのＨＣｌ（１．１ｍＬ、３．３０ｍｍｏｌ）に溶解させた。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で９０分間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（二塩酸塩）（１５０ｍｇ、９９％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １５７．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１７６： （Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド

メタンスルホニルクロリド（４６５μＬ、６．０ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ）－３－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてこの反応物を１０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをＤＣＭ（３０ｍＬ）中に取った。ＴＦＡ（７．５ｍＬ、９７．４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄した（濾液を廃棄）。生成物を、このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、（Ｓ）－Ｎ－（ピペリジン－３－イルメチル）メタンスルホンアミド（８４６ｍｇ、９４％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)⁺。

調製１７７： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

３－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０ｇ、０．０８ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０１．１ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を、その温度を－７０℃未満に維持しながら２０分間かけて滴下により添加した。－７８℃で９０分間撹拌した後に、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３．７ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、その温度を－７０℃未満に維持しながら２５分間かけて滴下により添加した。この反応物を７８℃で１時間撹拌し、次いで－７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた２つの混合物を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物を白色固体として得た（７．５６ｇ、２３％）。

フラスコに、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を入れ、そして氷／水浴内で冷却した。ＤＡＳＴ（３２５ｍＬ、２．５ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた黄色溶液をＤＣＭ（１Ｌ）と一緒に蒸留し、そして氷／水と固体の重炭酸ナトリウムとの混合物に、オーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を０℃未満に保ち、そしてさらなる重炭酸ナトリウムを添加して、７～８のｐＨを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。生成物である３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジルを、ガラス状物質として（３２．５ｇ、５１％）；¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。

分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ、ＣＯ_２／ｉＰｒＯＨ ９０／１０、２３０ｎｍ）を使用して、単一のエナンチオマーである（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９８．７％ ｅｅ）を単離した。

（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９．６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１４４ｍＬ）中の懸濁物に、ヒドラジン水和物（８．５ｍＬ、１１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した（２回）。その濾液をイオン交換カートリッジ（５０ｇ×１０）に装填した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し（濾液を廃棄）、次いで２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、そして減圧中で濃縮し（２回）、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、生成物を固体として得（６．７７ｇ）、これを次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)⁺。

（３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．６ｇ、２２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は３℃に達した。Ｅｔ_３Ｎ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を、その内部温度を１０℃未満に維持するような速度で５分間かけて添加した。３０分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６６ｍＬ）でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ；０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、白色固体を得た（７．９２ｇ；９５％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 (M+H)⁺。

（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．７９９ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１９．２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ（５０ｇ）に装填した。このカートリッジを、ＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を廃棄した。このカートリッジを、２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し、次いでＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＭ３２（３－メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）と一緒に周囲温度で２時間撹拌し、次いで５０℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（４．４０ｇ、９１％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243.0 (M+H)⁺。

調製１７８： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン

工程１： ２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（２．６ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（７１３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５７ｍＬ、１７１．１ｍｍｏｌ）中の混合物をＨ_２のバルーン下で撹拌した。この反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてＮＨ_４Ｃｌ溶液、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＥｔＯＡｃ－／石油エーテルの勾配で溶出）により精製して、２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．４ｇ、３３％）を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た；¹H NMR (400 MHz, d₄-メタノール) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。

工程２： ３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル（１４００ｍｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。３０分後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, メタノール- d₄) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。

工程３： ２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタンスルホニルクロリド（２．７７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）中の溶液に添加した。３０分後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、５分間撹拌し、次いでその層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中でエバポレートして、２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

工程４： ２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ナトリウムチオメトキシド（９．９３９ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９９ｍＬ）中の溶液に添加した。添加後、冷却を外し、そして反応物を６０℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中 ０～１２．５％のＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、６６％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。

工程５： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（１．８０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物をさらに５分間撹拌し、その後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮して、２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。

工程６： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン

２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン（１．８５ｇ、９７％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １９０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１７９： イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン

ナトリウムチオメトキシド（４．０６ｇ、５８ｍｍｏｌ）を、３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．５ｇ、２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１７０ｍＬ）中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で６時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出）により精製して、淡黄色油状物（６．９ｇ）を得た。

この物質をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（純度７０％ｗ／ｗを６．９３ｇ、２８ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を１０分間撹拌し、次いでＤＣＭと、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、生成物を無色油状物として得た。

３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（５．２３ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（１０．１７ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）および酸化マグネシウム（３．３９ｇ、８４．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解させ、そしてジアセトキシ（ジアセトキシロジオ）ロジウム（０．９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＫ_２ＣＯ_３（１７．４４ｇ、１２６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、５０℃で３日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール（５ｍＬ）およびアセトニトリル／水（３：１の混合物、５ｍＬ）に溶解させた。９０℃で１．５時間後、この混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そしてブラインおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、３－（（Ｓ－メチルスルホンイミドイル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．９６ｇ）を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。

３－［（メチルスルホンイミドイル）メチル］ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．６７ｍＬ、２１．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＳＣＸ－２カートリッジに通した。その生成物をメタノール中のアンモニアで溶出して、イミノ（メチル）（ピペリジン－３－イルメチル）－λ^６－スルファノン（２５０ｍｇ、６５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 12.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, J = 30.1, 10.9, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.61 (dtq, J = 13.6, 11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H)。

調製１８０： ２－クロロ－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン

ナトリウムチオメトキシド（６．４ｍＬの２１％ｗ／ｖ、１９．２ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している２，４－ジクロロ－６－メチル－ピリミジン（３．０ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を、周囲温度まで次第に昇温させながら１８時間撹拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中０～１００％の酢酸エチルで溶出）による精製により、２－クロロ－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン（２．４０ｇ、７５％）を黄色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １７５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１８１： １－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンおよび１－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン

１－ピペラジン－１－イルエタノン（１．７２ｇ、１．９１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．４３ｇ、１．９６ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（３０．０ｍＬ）中の溶液に、２，４－ジクロロピリミジン（２．０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で５分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中５～１００％のＥｔＯＡＣで溶出）により精製して、２つの生成物を得た：
１－（４－（４－クロロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（０．３３ｇ、１０％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。
１－（４－（２－クロロピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１．２３ｇ、３８％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.11 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 8H), 2.05 (s, 3H)。

以下の化合物を、調製１８１に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（４－（２－クロロ－６－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

１－（４－（４－クロロ－６－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。

調製１８２： １－（４－（６－クロロピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン

２，６－ジクロロピラジン（５００ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、１－ピペラジン－１－イルエタノン（８６０ｍｇ、９５３μＬ、６．７１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．７５ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を混合し、そして密封管内で１３０℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いでＥｔＯＡｃと水の間で分配し、その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％のメタノールの勾配で溶出）による精製により、１－（４－（６－クロロピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（７９０ｍｇ、９８％）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO- d₆ ) δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.64 (td, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.70 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8 .1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H)。

以下の化合物を、調製１８２に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（４－（６－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン。

調製１８３： （Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４－（メチルチオ）ピリミジン

２－クロロ－４－（メチルチオ）ピリミジン（５６．１ｇ、３４９．３ｍｍｏｌ）および２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（５２４ｍＬ、１．０５ｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（７３０ｍＬ）中の懸濁物に、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７６．１ｇ、３８４ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２０．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した。この反応物を窒素雰囲気下に置き、そして４時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ（１．１Ｌ）と水（５６０ｍＬ）との間で分配した。その有機層を水（２×５６０ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＥｔＯＡｃ（２８０ｍＬ）で再度抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～２５％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４－（メチルチオ）ピリミジンを淡黄色の結晶性固体として得た（６２．４ｇ、９１％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 197.1。

以下の化合物を、調製１８３に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
（Ｅ）－２－クロロ－４－（２－エトキシビニル）ピリミジン；

（Ｅ）－１－（４－（２－（２－エトキシビニル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－１－（４－（４－（２－エトキシビニル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－５－フルオロ－４－（メチルチオ）ピリミジン；

（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン；

（Ｅ）－１－（４－（６－（２－エトキシビニル）ピラジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－１－（４－（２－（２－エトキシビニル）－６－メチルピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－１－（４－（４－（２－エトキシビニル）－６－メチルピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－１－（４－（６－（２－エトキシビニル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン；

（Ｅ）－２－クロロ－６－（２－エトキシビニル）ピリジン；

（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－６－フルオロピリジン；

（Ｅ）－２－ブロモ－６－（２－エトキシビニル）ピリジン；

（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４，６－ジフルオロピリジン；

（Ｅ）－４，６－ジクロロ－２－（２－エトキシビニル）ピリミジン；

（Ｅ）－２－ブロモ－４－（２－エトキシビニル）－５－フルオロピリミジン。

調製１８４： ５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－アミン

工程１： ５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（４－メトキシベンジル）ピラジン－２－アミン

（４－メトキシフェニル）メタンアミン（３５ｍＬ、２６７．９ｍｍｏｌ）を、２－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピラジン（１７．４ｇ、１０５．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７４ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そして反応物を一晩加熱還流させた。得られた黄色懸濁物を周囲温度まで冷却し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その水相を除去し、そしてその有機物を水（２回）、ブライン（１回）でさらに洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～３０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミンを白色固体として得た（１７．７ｇ、６３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.20 (q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (t, J = 54.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -113.02; ES+ [M+H]= 266.2。

工程２： ５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－アミン

５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ピラジン－２－アミン（１７．７ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１３０ｍＬ）中の溶液を６０℃で２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＣＭと共沸し（２回）、そしてさらに乾燥させた。得られた橙色固体をＤＣＭに溶解させ、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３を、この溶液がｐＨ８になるまでゆっくりと添加した。その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－アミンを淡黄色固体として得た（７．５ｇ、７７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆ ) δ 8.14 (q, J = 1 .4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1 .4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82 (t, J = 55.0 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 146.0。

調製１８５： １－（５－アミノピラジン－２－イル）エタン－１－オン

水酸化アンモニウム溶液（２２４ｍｇ、２４９μＬ、６．３９ｍｍｏｌ）を、１－（５－クロロピラジン－２－イル）エタノン（５０ｍｇ、０．３１９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物をマイクロ波バイアル内でマイクロ波内で１１０℃で１時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣を最少のＥｔＯＡｃで磨砕し、そしてこの固体を減圧中で乾燥させて、１－（５－アミノピラジン－２－イル）エタン－１－オン（３１ｍｇ、７１％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ １３８．１。

調製１８６： ６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

Ｎ－ブロモスクシンイミド（５７０ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を、（Ｅ）－２－（２－エトキシビニル）－４－（メチルチオ）ピリミジン（６３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）および水（３．７５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。ジオキサン（０．５ｍＬ）中の５－（ジフルオロメチル）ピラジン－２－アミン（４６０ｍｇ、３．１７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を８０℃で２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）をゆっくりと添加し、その後、水（４０ｍＬ）を添加した。この反応物を１０分間撹拌し、そして生じた沈殿物を、水で洗浄しながら濾過により単離した。この固体をＤＣＭ中に取り、相分離カートリッジに通して水を除去し、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを褐色固体として得た（７３４ｍｇ、７９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.05 - 10.04 (m, 1H), 9.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO) δ -116.13。

以下の化合物を、調製１８６に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル；

３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド；

３－（６－クロロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド；

６－メチル－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

１－（３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）エタン－１－オン；

３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

６－クロロ－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

６－ブロモ－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（２－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（５－フルオロ－４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－メチル－６－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（６－クロロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル；

３－（６－クロロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボン酸メチル；

６－ブロモ－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

６－シクロプロピル－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

６－（ジフルオロメチル）－３－（６－フルオロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４，６－ジフルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン。

以下の最終化合物もまた、調製１８６に記載される方法と類似の方法を使用して、作製した：
１－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２４；

１－（４－（２－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２５；

１－（４－（２－（６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２６；

３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボン酸 ＩＶ－３０；

３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－３１；

１－（４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３２；

１－（４－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３３；

３－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１８２；

３－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１８３；

３－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１８８；

３－（４－（４－カルバモイルピペラジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１９６；

１－（４－（６－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２０９。

調製１８７： ６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

ＤＡＳＴ（２９７ｍｇ、２４３μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を、１－（３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）エタン－１－オン（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるＤＡＳＴ（２９７ｍｇずつ、２４３μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）を２４時間の間隔で３回添加し、そして添加が完了した後に、この反応物をさらに７日間撹拌した。この反応を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液と氷との混合物の添加によりクエンチし、そしてその生成物をＤＣＭで抽出した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（１，１－ジフルオロエチル）－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３７ｍｇ、９８％）を得、これをさらなる精製を全く行わずに使用した；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ３０８．２。

調製１８８： ３－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド

Ｎ－メチルメタンアミン（１３８μＬの２Ｍ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＡＢＡＬ（５６．５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、３－（６－クロロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボン酸メチル（５３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物をマイクロ波内で１３０℃で１０分間加熱した。この反応混合物を、ＤＭＳＯおよび水を滴下により添加することによりクエンチし、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、３－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド（１５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 19.8 Hz, 6H)。

以下の化合物を、調製１８８に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（６－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド；

調製１８９： ３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５１ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（１．５２ｇの３７％ｗ／ｗ、８４４μＬの３７％ｗ／ｗ、１５．４ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（５．２ｇ、３．１２ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）をこの懸濁物に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。この反応を、氷水（９０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により集めて、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを淡黄色粉末として得た（２．８５ｇ、９９％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.09 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。

以下の化合物を、調製１８９に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（４－クロロピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド；

６－ブロモ－３－（４－クロロピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン。

調製１９０： ３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５．７ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（３．０ｇの３７％ｗ／ｗ、１．７ｍＬの３７％ｗ／ｗ、３１．１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（６．３ｍＬ、７７．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。得られた溶液を、外部の氷／水浴で冷却しながら氷水（１７０ｍＬ）にゆっくりと注ぎ、そして得られたクリーム色の懸濁物を周囲温度で３０分間撹拌した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下で３０分間乾燥させた。その固体（依然として湿潤）を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５０ｍＬ）中の懸濁物として３０分間撹拌し、次いでその固体を濾過により集め、多量の水で洗浄し、そして減圧下で周囲温度で１時間、次いで減圧オーブン内で４０℃で一晩乾燥させて、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンをベージュの固体として得た（４．７ｇ、８６％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.93 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 9.39 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 54.4 Hz, 1H); 19F NMR (470MHz, DMSO-d₆) -115.98; ES+ [M+H]= 283.9。

以下の化合物を、調製１９０に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（４－クロロ－５－フルオロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン。

調製１９１： ３－（４－クロロピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル

３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル（５００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（８．５ｍＬ）に懸濁させ、そして濃ＨＣｌ（２９３ｍｇの３７％ｗ／ｗ、１６３μＬの３７％ｗ／ｗ、２．９８ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（１．７６ｇ、１．０６ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で３０分間激しく撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（１９ｍＬ）を添加し、その後、水（２８ｍＬ）を添加し、そして生じた褐色沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリルを褐色粉末として得た（３９３ｍｇ、８２％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.4 Hz , 1H), 8.82 (s , 1H), 7.74 (d, J = 5. 4 Hz, 1H)。

以下の化合物を、調製１９１に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
６－クロロ－３－（４－クロロピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロ－６－メチルピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

調製１９２： ５，５－ジフルオロピペリジン－３－カルボキサミド

５，５－ジフルオロピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１００ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（２５５．６ｍｇ、２８４．０μＬ、７．２９４ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封管内で７０℃まで加熱した。この反応物をブラストシールドの後ろで７０℃で１６時間撹拌した。この時間の後に、反応物を周囲温度まで冷却し、そして得られた混合物を減圧中で濃縮し、次いでＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（２００μＬ、２．５９６ｍｍｏｌ）で処理し、そして３時間撹拌した。次いで、この粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

調製１９３： ４－メチルピペリジン－３－カルボキサミド

工程１： ３－カルバモイル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸（２２７ｍｇ、０．９３３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）中の撹拌溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１１３．３ｍｇ、１５６μＬ、１．１２０ｍｍｏｌ）を添加し、次いでこの混合物を０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（１４６．５ｍｇ、１３９μＬ、１．０７３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そして得られた混合物を３０分間撹拌した。この時間の後に、ＮＨ_４ＯＨ（２．６１６ｇ、２．９０７ｍＬ、１８．６６ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。次いで、水を添加し（５ｍＬ）、そしてこの混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、３－カルバモイル－４－メチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを、定量的であると仮定して、さらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ２４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ４－メチルピペリジン－３－カルボキサミド

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１．９ｍＬ）中の３－カルバモイル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２６ｍｇ、０．９３３ｍｍｏｌ）を入れた。次いで、ＴＦＡ（２．１２７ｇ、１．４３７ｍＬ、１８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。この粗製混合物を、メタノールで予め湿らせたＳＣＸカラムに装填し、メタノールですすぎ、そしてメタノール性アンモニアで流し出した。次いで、合わせたアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、４－メチルピペリジン－３－カルボキサミドを得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １４３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１９４： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド

工程１： ２，５－ジメチルニコチンアミド

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．６０５４ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（４８０μＬ、１２．３３ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの反応物を密封管内で７０℃まで加熱した。この反応物をブラストシールドの後ろでこの温度で１６時間撹拌した。１６時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、この時間の間に、その橙色溶液は淡黄色固体の濃厚な懸濁物になった。この沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄した。その濾液を濃縮乾固させて２，５－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（９９ｍｇ、定量的収率）を残し、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： １５１．０ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程２： ２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボキサミド（９９ｍｇ、０．６５９２ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３０．４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）を混合し、そしてメタノール（３ｍＬ）に溶解させ、そしてＨＣｌ（１．１ｍＬの３Ｍ、３．２９６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で１．５時間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液をエバポレートして、２，５－ジメチルピペリジン－３－カルボキサミド（二塩酸塩）（１５０ｍｇ、９９％）をジアステレオマーの混合物（３：１の比）として得た；ＭＳ ｍ／ｚ １５７．０ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

調製１９５： ２－（ピロリジン－３－イル）アセトアミド

２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピロリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）にＮ_２下で溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（３０４μＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート（６２μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間撹拌した後に、ＮＨ_４ＯＨ（４４０μＬの２８％ｗ／ｗ、６．５１ｍｍｏｌ）をこの曇った溶液に添加した。得られた透明な溶液をさらに１時間撹拌し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を淡黄色油状物として残した（１４０ｍｇ）。この残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧中でエバポレートして、２－ピロリジン－３－イルアセトアミド（６０ｍｇ、５７％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した；ＭＳ ｍ／ｚ １２９．０ （Ｍ＋１） ^＋。

調製１９６： ３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－オール

工程１： ３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－メトキシピリジン

３－ブロモ－４－メトキシ－ピリジン（１．５ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２．５０ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（４８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１２ｍＬの２Ｍ、２４．００ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し（３回の減圧／窒素サイクル）、そして１２０℃で４時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃ／ブラインで希釈した。その層を分離し、そしてその水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中で装填）により精製して、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－メトキシ－ピリジン（１．８５ｇ、８７％）をクリーム色の半固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.73 (s, 1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS m/z 266.5 (M+H) ⁺。

工程２： ３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソ－３，４－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ベンジル

３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－メトキシ－ピリジン（５００ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。１５分間撹拌した後に、クロロギ酸ベンジル（３００μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）のＥｔ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の溶液を滴下により添加した。－７８℃で１．５時間撹拌した後に、水を添加し（３ｍＬ）、そしてこの反応物を周囲温度まで温めた。２．５時間撹拌した後に、この混合物を水（および分離を補助するためにブライン）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（３回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中で装填）により精製して：
５－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジル（１１５．３ｍｇ、１６％）を淡黄色油状物として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.11 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H); MS m/z 388.3 (M+H)⁺。
および
３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジル（２６４．２ｍｇ、３６％）を淡黄色油状物として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 9H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 5H), 4.12 (qd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H); MS m/z 388.3 (M+H)⁺。
得た。
これらを混合画分と合わせて、合計単離量５５１．９ｍｇ（７４％）を、６５：３５の混合物として、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジル：５－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジルを得た。

工程３： ３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

５－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジルと３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－２，３－ジヒドロピリジン－１－カルボン酸ベンジルとの３５：６５の混合物（５５０ｍｇ、１．４２０ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）中の溶液を激しく撹拌し、このとき亜鉛（１．４ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）を一度に添加した。この混合物を周囲温度で９３時間撹拌し、ＤＣＭで洗浄しながらセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中で装填）により精製して、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２３０．１ｍｇ、４２％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 2.64 - 2.40 (m, 2H); MS m/z 390.3 (M+H) ⁺。

工程４： ３－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２３０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムのさらなる部分（２５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、ＤＣＭ中で装填）により精製して、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１７１．５ｍｇ、７４％）を無色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ３９２．４ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

工程５： ３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－オール

３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（７０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０６６ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２４０μＬの１２Ｍ、２．８８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の混合物をＨ_２の雰囲気下に置き、そして周囲温度で１８時間撹拌した。その触媒を、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール（３回）およびジエチルエーテル（３回）と共沸して、３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－４－オール（塩酸塩）（８８．４５ｍｇ、１００％）をベージュ色の固体として得、これを、１００％の収率および純度を仮定して直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ １６８．１ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。

調製１９７： ３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

工程１： ２－アミノ－１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール

水素化ホウ素ナトリウム（６．８２ｇ、７．２２ｍＬ、１８０．２ｍｍｏｌ）を１５分間かけて、１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ニトロ－プロパン－１－オール（１１．８５ｇ、４５．３５ｍｍｏｌ）およびジクロロニッケル六水和物（１０．７７ｇ、４５．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２２５ｍＬ）中の溶液に０℃で添加した。最初の緑色溶液が、水素化ホウ素ナトリウムを添加すると、暗緑／黒色に変わった。添加後、この溶液を０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を、水、その後、１ＭのＨＣｌの添加によりクエンチし、そして３０分間撹拌した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに再度溶解させると、緑色溶液および白色固体が生じた。この懸濁物を濾過し、ＳＣＸ－２カートリッジ（３×５０ｇ）で、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄して２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで放出して濾過した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、１．９５ｇの物質を得た。その水層を酸性にして濃縮した。次いで、濃縮した残渣をＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏに再度溶解させ、そして凍結乾燥させた。これにより、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール（塩酸塩）をオフホワイトの固体として得た（７．２６ｇ）。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

工程２： Ｎ－（１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミド

２－クロロアセチルクロリド（およそ９５２．２ｍｇ、６７０．６μＬ、８．４３１ｍｍｏｌ）を、２－アミノ－１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）プロパン－１－オール（１．９５ｇ、８．４３１ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１．４１７ｇ、１．９１０ｍＬ、１０．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８４ｍＬ）中の溶液に０℃で滴下により添加した。添加すると、橙色が発色した。１０分後、得られた溶液を周囲温度まで温めた。１時間後、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチした。その水層をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌおよびブライン溶液で順番に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、Ｎ－（１－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－２－クロロアセトアミドを褐色油状物として得た（２．２５ｇ、８６％）；ＭＳ ｍ／ｚ ３０８．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： ６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルモルホリン－３－オン

Ｎ－［２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ヒドロキシ－１－メチル－エチル］－２－クロロ－アセトアミド（２．２５ｇ、７．３１１ｍｍｏｌ）およびＫＯｔＢｕ（９８４．４ｍｇ、８．７７３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４８ｍＬ）中で０℃で撹拌した。１５分後、この反応混合物を周囲温度まで温め、次いで２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を添加し、そしてその有機物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、６－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルモルホリン－３－オンを橙色油状物として得た。この物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、次いで０～１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－モルホリン－３－オン（１．５５ｇ、７８％）を橙色泡状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ２７２．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程４： ２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３－メチルモルホリン

ボラン－テトラヒドロフラン錯体（２８．５６ｍＬの１Ｍ、２８．５６ｍｍｏｌを、６－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－メチル－モルホリン－３－オン（１．５５ｇ、５．７１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２３ｍＬ）中の溶液に０℃で注意深く添加した。１０分後、この反応混合物を周囲温度まで温めた。２時間後、この反応混合物を０℃まで冷却し、そして発泡が止むまでメタノールで注意深くクエンチした。次いで、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を１時間撹拌した。この反応混合物を、ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨで洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジ（２５ｇ）に通し、そして生成物を２ＭのＮＨ_３／ＭｅＯＨで放出した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－モルホリン（０．９８ｇ、６７％）を淡黄色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ２５８．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５： ３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－３－メチル－モルホリン（１．１ｇ、４．２７５ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４３９．９ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．４１３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬの１２Ｍ、２４．００ｍｍｏｌ）をメタノール（１６．５ｍＬ）中に取り、そしてＨ_２雰囲気下で周囲温度で２２時間撹拌した。その触媒をセライトで濾別し、そして注意深く濃縮した。この粗製混合物を、メタノールで予め洗浄したＳＣＸカラムに装填し、メタノールですすぎ、そしてメタノール性アンモニアで放出した。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（７２０ｍｇ、７６％）を得、これを次の工程で直接使用した。

調製１９８： ２－メチルピロリジン－３－カルボキサミド

２－メチルピロリジン－３－カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）を水酸化アンモニウム（５００μＬ、１２．８４ｍｍｏｌ）に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封管内で７０℃まで加熱した。この反応混合物を、ブラストシールドの後ろでこの温度で１６時間撹拌した。１６時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濃縮乾固させて、２－メチルピロリジン－３－カルボキサミドを黄色残渣として得、これをさらに精製せずに直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ １２９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製１９９： （Ｓ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン

工程１： （Ｓ）－６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジルおよび（Ｒ）－６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル

クロロギ酸ベンジル（２．４ｍＬ、１６．８１ｍｍｏｌ）を、１，２，３，４，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン（塩酸塩）（２．１ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．２ｍＬ、２４．１１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の撹拌溶液に０℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を１６時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌで希釈し、水を添加して生じた沈殿物を溶解させ、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭでさらに抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、５０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出、乾式装填）により精製して、ラセミ化合物を白色固体として得た（２．６９ｇ、８４％）。ＳＦＣ分離（ＬｕｘＣｅｌ２、３０％のＭｅＯＨ、０．２％のＤＭＩＰＡ）により、異性体（９ａＳ）－６－オキソ－３，４，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（ピーク１、１．０９ｇ、３４．３％の収率、９８％ ｅｅ）および（９ａＲ）－６－オキソ－３，４，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（ピーク２、１．１２ｇ、３５％の収率、９８．４％ ｅｅ）を無色油状物として分離した。

工程２： （Ｓ）－オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１１０ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１０３ｍｍｏｌ）を、６－オキソ－３，４，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（１．０９ｇ、３．７８０ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（７．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物をＨ_２の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で１５時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして塩化水素（１．３ｍＬの４Ｍ、５．２０ｍｍｏｌ）を添加した。その溶媒を減圧中で除去して、（９ａＳ）－１，２，３，４，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン（塩酸塩）（６６０．４ｍｇ、９２％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.28 (br s, 2H), 4.60 - 4.54 (m, 1H), 3.70 -3.64 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.86 - 2.76 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H); MS m/z 155.1 (M+H) ⁺; α_D (20) = -39.2°。

調製２００： Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

工程１： １－ベンジル－３－メチルピペリジン－４－オン

クロロギ酸ベンジル（６．８４１ｇ、５．７３ｍＬ、４０．１０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の３－メチルピペリジン－４－オン（塩酸塩）（５ｇ、３３．４２ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３７ｇ、２６７．７ｍｍｏｌ）に添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間激しく撹拌した。その有機相を分離して集め、そしてその水相を酢酸エチルでさらに抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製した。純粋な生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、１－ベンジル－３－メチルピペリジン－４－オン（６．７ｇ、８１％）を得、これを次の工程で直接使用した。

工程２： ２－（（１－ベンジル－５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

（ビス（トリメチルシリル）アミノ）リチウム（３３．４８ｍＬの１Ｍ、３３．４８ｍｍｏｌ）を、－７８℃まで冷却した３－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．７ｇ、２７．０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の溶液にＮ_２下で滴下により添加した。９０分後、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（８．００２ｇ、４０．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の溶液を添加した。得られた溶液を－７８℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌ（約２０ｍｌ）の添加によりクエンチし、そして周囲温度まで温めた。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ；０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。きれいな生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、２－（（１－ベンジル－５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（７．４ｇ、６７％）を白色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ４０７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程３： ２－（（１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン

温度計、窒素入口および空気冷却器を備え付けた２５０ｍＬの丸底フラスコに、３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－５－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１９．１ｇ、４６．９９ｍｍｏｌ）を入れた。この容器を氷／塩／水浴内で冷却し、次いでＤＡＳＴ（６０ｍＬ、４５４．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加して（一旦全てのＤＡＳＴが添加されると、発熱は見られなかった）、濃厚な白色懸濁物を形成した。この混合物を氷浴内でさらに２０分間撹拌し、次いで氷浴から外し、そして室温で３日間撹拌した。この時間の後に、この混合物は橙色溶液であった。この反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、次いで氷／水（およそ８００ｍＬ）と固体の重炭酸ナトリウムの撹拌混合物に、その温度をおよそ０℃に維持しながらゆっくりと添加し、そしてそのｐＨをさらなる固体の重炭酸ナトリウムの添加により７～８に維持した。添加が完了した後に、この混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで分液漏斗に移し、そしてＤＣＭで抽出した（３回）。その有機物を合わせ、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を粘性橙色油状物として得た（２３．５ｇ）。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１６％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、そして生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た（１４ｇ）。この油状物をエタノール（５０ｍＬ）に溶解させ、そして減圧中で濃縮し、そして得られた生成物油状物を高真空ラインで１時間乾燥させて、２－（（１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）イソインドリン－１，３－ジオン（９．８ｇ、４９％）を無色泡状物として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 7.92 - 7.85 (m, 4H), 7.25 (br m, 5H), 4.98 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) and 0.93 (d, 3H); MS m/z 429.3 (M+H+)⁺。

工程４： （１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタンアミン

３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（２０４．２ｍｇ、２００μＬ、４．０７９ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍＬ）中の混合物を還流条件下で１６時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの粗製懸濁物をメタノールで希釈した。この溶液を、予め湿らせた５ｇのＳＣＸカートリッジに通した。このカラムをメタノールで溶出し、次いで、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出し、そしてこの生成物画分を減圧中で濃縮して、（１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタンアミン（３７０ｍｇ、８９％）を淡黄色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ ２９９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程５： Ｎ－（（１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

丸底フラスコに、ＤＣＭ（１９ｍＬ）中の３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．４ｇ、４．６９３ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９６１．６ｍｇ、１．３２５ｍＬ、９．５０３ｍｍｏｌ）を窒素下で入れた。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、次いでＭｓＣｌ（１．００９ｇ、６８１．８μＬ、８．８０４ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。得られた混合物を０℃で１０分間撹拌し、次いで周囲温度でさらに１０分間撹拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液の添加によりクエンチし、そして周囲温度で５分間撹拌した。この溶液を相分離カートリッジで濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、Ｎ－（（１－ベンジル－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１．３ｇ、７４％）を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ ３７７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程６： Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（１．３ｇ、３．４５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に溶解させた。Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（３４０ｍｇ、１．５１４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３ＳｉＨ（３．６ｍＬ、２２．５４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に窒素下で添加した。発泡が観察されたので、この反応混合物を氷浴内で１０分間冷却し、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を５０ｇのＳＣＸ－２カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出し、その後、メタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１．５ｇ、７５％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ２４３．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

調製２０１： ２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン

２－クロロ－４－メチルスルファニル－ピリミジン（１ｇ、６．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（９．３ｍＬの２Ｍ ａｑ．、１８．６０ｍｍｏｌ）および２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３５ｇ、６．８１６ｍｍｏｌ）の１，２－ジメトキシエタン（１５ｍＬ）中の溶液を窒素で脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６００ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水の間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン（１．１０ｇ、９０％）を得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); ESVI-MS m/z 197.1 (M+H)。

調製２０２： ５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

工程１： ５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－カルボン酸エチル

ＮＢＳ（２３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン（２５０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）のジオキサン（８ｍＬ）／水（３ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。２－アミノチアゾール－５－カルボン酸エチル（４４０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を６５℃で１時間、次いで１００℃で１９時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして生じた沈殿物をジオキサンで洗浄しながら濾過により単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製した。所望の画分を最初の沈殿物と合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１７５ｍｇ、４３％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.45 (t, 3H); MS m/z: 321.1 (M+H)⁺。

工程２： ［５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル］メタノール

５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－カルボン酸エチル（１７５ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。ＴＨＦ中２ＭのＬｉＡｌＨ_４（１８５μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応物を３０分間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、１５μＬの水、１５μＬの１５％ ＮａＯＨおよび６０μＬの水を順番に添加することによりクエンチした。生じた固体を、ＥｔＯＡｃで洗浄しながら濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得（１５２ｍｇ、１００％）、これをさらに精製せずに直接使用した；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); MS m/z: 279.1 (M+H)⁺。

工程３： ５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－カルバルデヒド

ＭｎＯ_２（４８５ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）を、［５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－イル］メタノール（１５２ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し（ＴＨＦで洗浄）、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た（１２８ｍｇ、８５％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 2.58 (s, 3H); MS m/z: 277.1 (M+H)⁺。

工程４： ２－（ジフルオロメチル）－５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１３０μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を、５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－２－カルバルデヒド（１２７ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に０℃で添加し、そしてこの混合物を２０時間かけて周囲温度まで温めた。Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒのさらなる部分（１３０μＬ、０．７０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ_３を滴下により添加し、そしてこの反応物を３０分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し（１回）、そして乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（７１ｍｇ、５２％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.89 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.67 (s, 3H); ¹⁹F NMR (471 MHz, クロロホルム-d) δ -105.56; MS m/z: 299.1 (M+H)⁺。

工程５： ５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

２－（ジフルオロメチル）－５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（７０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ（２０μＬ、０．３６５ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（８０μＬ、０．９８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で５分間撹拌した。冷飽和水性ＮａＨＣＯ_３を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た（３９ｍｇ、５８％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.05 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.56 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -104.83; MS m/z: 287.0 (M+H)⁺。

調製２０３： ５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

工程１： ５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

ＮＢＳ（１．０８ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、２－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］－４－メチルスルファニル－ピリミジン（１．１６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）／水（７．５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。ジオキサン（１ｍＬ）中の５－（トリフルオロメチル）チアゾール－２－アミン（５６４ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１００℃で２２時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、ＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（２回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（１３７ｍｇ、１３％）；1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); NMR (471 MHz, CDCl3) δ -56.87; MS m/z: 317.0 (M+H)⁺。

工程２： ５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール

５－（４－メチルスルファニルピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（１３７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１５ｍＬ）に溶解させ、そして濃ＨＣｌ（４０μＬ、０．７３１ｍｍｏｌ）を添加した。塩化スルフリル（１５０μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で５５分間撹拌した。冷飽和水性ＮａＨＣＯ_３を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１０分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物をベージュの固体として得た（６１ｍｇ、４６％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.11 (q, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -55.63; MS m/z: 305.0 (M+H)⁺。

調製２０４： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

工程１： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル^＊＊＊

２－（２－オキソエチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．７７ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ－ＤＭＡ（６．７ｍＬ、５０．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の混合物を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエタノール（１００ｍＬ）中に取り、そしてヒドラジン水和物（１．３ｍＬ、２６．５１ｍｍｏｌ）を周囲温度で撹拌しながら添加した。３時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、３７％）を黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 [M+H]⁺。

工程２： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン

メタノール中３ＭのＨＣｌ（４５ｍＬの３Ｍ、１３５．０ｍｍｏｌ）を、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３５ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を５時間加熱還流させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中２ＭのＮＨ_３で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１．２７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、８９％）を橙色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]⁺。この生成物をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。

調製２０５： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン

工程１： ２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル

２，５－ジメチルピリジン－３－カルボン酸メチル（２．６ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（７１３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を５７ｍＬ、１７１．１ｍｍｏｌ）の混合物をＨ_２のバルーン下で撹拌した。この反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ（２７ｍＬ）に溶解させ、そしてトリエチルアミン（６．６ｍＬ、４７．３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（９６ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジ炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（ＴＨＦ中１Ｍの溶液を１７．４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてＮＨ_４Ｃｌ溶液、水（１回）、ブライン（１回）で洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０～１０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製して、２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（１．４ｇ、３３％）を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。

工程２： ３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，５－ジメチルピペリジン－１，３－ジカルボン酸Ｏ１－ｔｅｒｔ－ブチルＯ３－メチル（１．４ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍＬ）に溶解させ、そして０℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中２Ｍの溶液を１０．３ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。３０分後、この反応混合物を５０℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチル－ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．２５ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。

工程３： ２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

メタンスルホニルクロリド（２．７７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している３－（ヒドロキシメチル）－２，５－ジメチルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．６４ｍＬ、４７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）中の溶液に添加した。３０分後、この反応を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、５分間撹拌し、そしてその層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中でエバポレートして、２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ）を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。

工程４： ２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ナトリウムチオメトキシド（９．９３９ｇ、１４１．８ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している２，５－ジメチル－３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に添加した。添加後、冷却を外し、そして反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配）により精製して、２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．４ｇ、６６％）を無色油状物として得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H)。

工程５： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２，５－ジメチル－３－（（メチルチオ）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（１．８０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物をさらに５分間撹拌し、その後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム（４０ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして５分間撹拌し、その後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×４０ｍＬ）で洗浄し、相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮して、２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、１００％）を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。

工程６： ２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン

２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．１ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）をメタノール（３６ｍＬ）に溶解させ、そしてジオキサン中４ＭのＨＣｌ（９．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン（１．８５ｇ、９７％）を白色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： １９０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、調製２０５に例示される方法と類似の方法で調製した：
３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン

調製２０６： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

工程１： ３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

３－メチル－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（２０ｇ、０．０８１ｍｏｌ）をＴＨＦ（３００ｍＬ）にＮ_２下で溶解させた。この溶液を－７８℃まで冷却し、そしてＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ、１０１．１ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を、その温度を－７０℃未満に維持しながら２０分間かけて滴下により添加した。－７８℃で９０分間撹拌した後に、２－（クロロメチル）イソインドリン－１，３－ジオン（２３．７ｇ、０．１２１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の溶液を、その温度を－７０℃未満に維持しながら２５分間かけて滴下により添加した。この反応物を－７８℃で１時間撹拌し、次いで－７８℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液（６５ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた２つの混合物を合わせ、そしてＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）およびブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＥｔＯＡｃから再結晶して、生成物を白色固体として得た（７．５６ｇ、２３％）。

工程２： ３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

フラスコに、３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６０ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を入れ、そして氷／水浴内で冷却した。ＤＡＳＴ（３２５ｍＬ、２．４６０ｍｏｌ）を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で３日間撹拌した。得られた黄色溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、そして氷／水と固体の重炭酸ナトリウムとの混合物に、オーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を０℃未満に維持し、そしてさらなる重炭酸ナトリウムを添加して、７～８のｐＨを維持した。この混合物を室温まで温め、そしてその層を分離した。その水相をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＰＥで溶出）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。生成物である３－（（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－１－カルボン酸ベンジルをガラス状物質として（３２．５ｇ、０．０８ｍｏｌ、５１％）；¹H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー（条件：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＣ ５μｍ、ＣＯ_２／ｉＰｒＯＨ ９０／１０、２３０ｎｍ）を使用して、単一のエナンチオマーである（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９８．７％ ｅｅ）を単離した。

工程３： （３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

（３Ｒ，５Ｓ）－３－［（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）メチル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（９．６ｇ、２２．４１ｍｍｏｌ）のエタノール（１４４ｍＬ）中の懸濁物に、ヒドラジン水和物（８．５ｍＬ、１１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をＥｔＯＨで洗浄した（２回）。その濾液をイオン交換カートリッジ（５０ｇ×１０）に装填した。このカートリッジを、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物で洗浄し（濾液を廃棄）、次いで２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中に取り、そして減圧中で濃縮し（２回）、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、生成物を固体として得（６．７７ｇ）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 [M+H]⁺、これを次の反応に直接持ち越した。

工程４： （３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル

（３Ｒ，５Ｓ）－３－（アミノメチル）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（６．６０ｇ、２２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６６ｍＬ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は３℃に達した。Ｅｔ_３Ｎ（３．３９ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ）を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド（１．８８ｍＬ、２４．３３ｍｍｏｌ）を、その内部温度を１０℃未満に維持するような速度で５分間かけて添加した。３０分後、この氷バッチを外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（６６ｍＬ）でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭ（３３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、白色固体を得た（７．９２ｇ；９５％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 [M+H]⁺。

工程５： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－３－（メタンスルホンアミドメチル）－５－メチル－ピペリジン－１－カルボン酸ベンジル（７．５４ｇ、２０．０３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１３ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（８．３８ｍＬ、６０．０９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（１．７９９ｇ、８．０１２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｅｔ_３ＳｉＨ（１９．２０ｍＬ、１２０．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で１時間撹拌し、次いで６つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ（５０ｇ）に装填した。このカートリッジを、ＤＣＭ、１：１のＭｅＯＨ：ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。その濾液を廃棄した。このカートリッジを、２Ｍのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭと共沸し、次いでメタノール（４５ｍＬ）中に取り、そしてＳＰＭ３２（３－メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ）と一緒に周囲温度で２時間、次いで５０℃で１時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドを白色固体として得た（４．４０ｇ、９１％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243 [M+H]⁺。

調製２０７： ４－ピロリジン－３－イル－１Ｈ－ピラゾール

工程１： ３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

４－ブロモピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２３０ｍｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｍＬの２Ｍ、２．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した（２回の減圧サイクル）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（７０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（２回の減圧サイクル）、次いで９０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして濃縮して、生成物を淡黄色フィルムとして得（６５ｍｇ、３３％）、これを次の反応に持ち越した。ＥＳＶＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ２３６．０ （Ｍ＋１） ^＋。

工程２および３： ４－ピロリジン－３－イル－１Ｈ－ピラゾール

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５０ｍｇ、２．３３８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡを添加した。１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭと共沸した（２回）。その残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を脱気した（３回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２００ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気した（３回のサイクル）。そのＮ_２雰囲気を水素で置き換え（３回のサイクル）、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。９０分後、この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中（冷水浴）で濃縮して、粗製の４－ピロリジン－３－イル－１Ｈ－ピラゾール（トリフルオロ酢酸塩）（６００ｍｇ、定量的収率）を得た。ＥＳＶＩ－ＭＳ ｍ／ｚ １３６．０ （Ｍ＋１） ^＋。

調製２０８： ２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

工程１： ２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン

還流冷却器および温度計を取り付けた三つ口フラスコに、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の３－クロロ－２，５－ジメチル－ピラジン（５ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ、３４ｍｍｏｌ）を入れた。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２ｇ、２ｍｍｏｌ）、およびＮａ_２ＣＯ_３（６０ｍＬの２Ｍ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を排気してＮ_２で逆充填した（２回）。この溶液を１００℃で加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％の［ＥｔＯＡｃ＋２％の２Ｍメタノール性アンモニア］－石油エーテルの勾配）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジンを白色固体として得た（４．５ｇ、６４％）；ＭＳ ｍ／ｚ： １７５ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２： ２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン

２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（４．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＰｔＯ_２（１ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（ＭｅＯＨ中３Ｍの溶液を６０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐａｒｒ水素化器内で６０ｐｓｉのＨ_２の圧力下で２４時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジンをオフホワイトの固体として得た（４．０ｇ、６１％）；ＭＳ ｍ／ｚ： １８１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。二塩酸塩が単離されたと仮定して、この物質を次の反応で使用した。

調製２０９： （５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（塩酸塩）

工程１： ３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ブロモ－ピリジン

１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の３－ブロモ－５－ヨード－ピリジン（２．０２ｇ、７．１１５ｍｍｏｌ）、第一鉄；シクロペンタ－１，４－ジエン－１－イル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタンジクロロパラジウム（２９０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、１－ベンジル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール（２．１２ｇ、７．４６１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．１ｍＬの２Ｍ、１４．２０ｍｍｏｌ）を脱気し、次いで８５℃まで１６時間加熱した。この反応容器を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色残渣を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ブロモ－ピリジン（１．２４ｇ、５５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H)。MS m/z 316.1 (M+H)⁺。

工程２： ３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ジメチルホスホリル－ピリジン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ブロモ－ピリジン（６２４ｍｇ、１．９８６ｍｍｏｌ）、メチルホスホニルメタン（１７０．５ｍｇ、２．１８５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６８．９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２２．３ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）およびＫ_３ＰＯ_４（５０５．８ｍｇ、２．３８３ｍｍｏｌ）を脱気し、そして１００℃まで１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてメタノールで洗浄し、次いでシリカゲル上で直接濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１５％のＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２の勾配）による精製により、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ジメチルホスホリル－ピリジン（２００ｍｇ、３２％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 8.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。MS m/z 312.2 (M+H)⁺。

工程３： （５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド

ＰｔＯ_２（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を、高圧容器内に窒素下で添加し、その後、３－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－５－ジメチルホスホリル－ピリジン（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２．９ｍＬ）中の溶液を添加した。ＭｅＯＨ中のＨＣｌ（３ｍＬの３Ｍ、９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、この容器をＰａｒｒ水素化装置に移した。この反応物を６０ｐｓｉの水素ガス下で１６時間振盪した。この時点で、さらなるＰｔＯ_２（３０ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を６０ｐｓｉの水素ガス下でさらに２４時間振盪した。この反応物を濾過し、そして濃縮して、３－ジメチルホスホリル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン（塩酸塩）（２４０ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ １４７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。この物質をさらに精製せずに使用した。

調製２１０： ジメチル（ピペリジン－３－イルイミノ）－λ^６－スルファノン

化合物を、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１４，７０，６６１３－６６２２のように調製した。
実施例１： Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－３６

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５１１．５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２６．８ｍｇ、５７５．２μＬ、３．３０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）中で合わせ、そして８０℃で１６時間撹拌した。この混合物を、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）で洗浄しながらＷｈａｔｍａｎフィルターで濾過し、そして得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。次いで、きれいな画分をビカーボネート樹脂カートリッジに通し、合わせ、そして得られた溶液を凍結乾燥させて、Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た（４２８ｍｇ、５３％）。

以下の化合物を、実施例１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＩ－４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）インドリン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン ＩＩ－１５；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）インドリン－３－カルボキサミド ＩＩ－１６；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１９；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（インドリン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２０；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（４－（メチルスルホニル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２２；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－スルホンアミド ＩＩ－２４；
（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－４３；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＩ－４６；
（Ｓ）－７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン ＩＩ－４７；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－カルボキサミド ＩＩ－５０；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン ＩＩ－５１；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－オン ＩＩ－５２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１３７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１４０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５８；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５９；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１７７；
１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＩ－１８６；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド ＩＩ－１９０；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－１９１；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－スルホンアミド ＩＩ－１９２；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－エチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１９６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メトキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１９８；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１９９；
５－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン ＩＩ－２００；
（６Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－カルボキサミド ＩＩ－２０１；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）硫酸ジアミド ＩＩ－２０２；
３－（６－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２０３；
３－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド ＩＩ－２０５；
Ｎ－（２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）－２－メトキシアセトアミド ＩＩ－２０９；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－カルボキサミド ＩＩ－２１０；
９－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－オン ＩＩ－２１１；
３－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）プロパンアミド ＩＩ－２１２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジメチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２１３；
３－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパンアミド ＩＩ－２１４；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）尿素 ＩＩ－２１５；
１－シクロプロピル－３－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）尿素 ＩＩ－２１６；
３－（６－（４－（（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２１７；
Ｎ－（２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－５－イル）アセトアミド ＩＩ－２１８；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２１９；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２２１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３９；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４３；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４５；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４６；
Ｎ－（（（３Ｓ，６Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４８；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２４９；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＩ－２５１；
６－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン ＩＩ－２５２；
６－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＩ－２５６；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２５７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２５８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（ジメチルアミノ）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２５９；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（ジメチルアミノ）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）アセトアミド ＩＩ－２６１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６８；
Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－５－フルオロ－４－ピリジル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－２７０；
Ｎ－［［１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－５－フルオロ－４－ピリジル］－６－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－２７１；
３－（６－（７，７－ジフルオロ－３－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２７４；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド ＩＩ－２８３；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２９１；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２９２；
Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２９３；
Ｎ－（（４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２９４；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド ＩＩ－２９５；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）チオモルホリン１－オキシド ＩＩ－２９６；
（（２Ｓ，６Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－２９７；
（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－２９８；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル ＩＩ－２９９；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３００；
５－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－５－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン ＩＩ－３０１；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３０８；
１１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，８－ジオキサ－４，１１－ジアザスピロ［５．６］ドデカン－３－オン ＩＩ－３０９；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３１３；
（（３Ｒ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－３１４；
（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－３１５；
１－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）硫酸ジアミド ＩＩ－３１６；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－スルホンアミド ＩＩ－３１７；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－スルホンアミド ＩＩ－３１８；
Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３２１；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３２２；
（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３２３；
（Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン ＩＩ－３２４；
（Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン ＩＩ－３２５；
２－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＩ－３２６；
３－（６－（３－（（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３２７；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３２８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３２９；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３３６；
３－（６－（３－（（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３３９；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－３４１；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－３４２；
（８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジオキサ－８－アザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）メタノール ＩＩ－３４３；
１－（２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エチル）ピロリジン－３－オール ＩＩ－３５１；
１’－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－［１，３’－ビピロリジン］－３－オール ＩＩ－３５２；
４－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－２－オン ＩＩ－３５３；
（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３５４；
（７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メタノール ＩＩ－３５９；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－４，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６５；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－２，４－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－４，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６７；
１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＩ－３６８；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－３７３；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－スルホンアミド ＩＩ－３７６；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－３７８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１，１，１－トリフルオロメタンスルホンアミド ＩＩ－３７９；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２－（トリフルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３８０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メトキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－エチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９４；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（メチルスルホニル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３９５；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３９６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９８；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－３９９；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－７－オキサ－４－アザスピロ［２．５］オクタン ＩＩ－４００；
３－（６－（４－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－４０１；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，３－ジメチルモルホリン ＩＩ－４０２；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４０３；
（Ｓ）－ジメチル（（（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）イミノ）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４０６；
ジメチル（（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４０７；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－４０８；
（（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペラジン－２－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－４１１；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２４；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２９；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－４３０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３３；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３４；
（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メタノール ＩＩ－４３８；
Ｎ－（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４９；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４５０；
３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－オキサ－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン ＩＩ－４５１；
８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－２－（メチルスルホニル）－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－４５２；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－カルボキサミド ＩＩ－４５３；
（Ｓ）－１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）シクロプロパン－１－オール ＩＩ－４５４；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＩ－４５５；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４５７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６２；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６４；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６５；
Ｎ－（（３－メチル－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７５；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７６；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－カルボキサミド ＩＩ－４７７；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－３－スルホンアミド ＩＩ－４８０；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４８１；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトアミド ＩＩ－４８３；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－２，５－ジメチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４９１；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－４９３；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）エタン－１－オール ＩＩ－４９６；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－オール ＩＩ－４９７；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－オール ＩＩ－４９８；
２－（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－オール ＩＩ－４９９；
２－（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エタン－１－オール ＩＩ－５００；
２－（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル ＩＩ－５０１；
（Ｓ）－１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸 ＩＩ－５０４；
（Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸 ＩＩ－５０５；
（Ｒ）－１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸 ＩＩ－５０６；
（Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボン酸 ＩＩ－５０８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５１１；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）アセトニトリル ＩＩ－５１２；
２－（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）アセトニトリル ＩＩ－５１３；
（Ｓ）－（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５１６；
（Ｒ）－（１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５１７；
（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－５１８；
（Ｓ）－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５１９；
（Ｒ）－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５２０；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－５２１；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－５２２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル－ｄ２）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２５；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－４－オキソピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２６；
Ｎ－（（８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１０－メチル－１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２７；
Ｎ－（（５－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２８；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－カルボニトリル ＩＩ－５３１；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボニトリル ＩＩ－５３２；
４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－カルボニトリル ＩＩ－５３３；
１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボニトリル ＩＩ－５３４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５３７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－５－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５３８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４４；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－メチルヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン ＩＩ－５４７；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－５４８；
Ｎ－（（５－シアノ－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５５３；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５５４；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５５５；
（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－５５６；
（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－５５７；
（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－５５８；
Ｎ－（（（８ａＳ）－２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６０；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド ＩＩ－５６３；
Ｎ－（（６－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６６；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６７；
Ｎ－（（（７Ｓ，８ａＳ）－２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－７－フルオロオクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－４－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６８；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６９；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５７０；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）プロピル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５７１；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）プロピル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５７２；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５７３；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５７４；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５７７；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５７８；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５７９；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５８３；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５８４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５９１；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，６－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５９２；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＩ－６０８；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－６１５；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－６１６；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－２，４，５－トリメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６１７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－ヒドロキシ－２，４，５－トリメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６１８；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－３－メチルブタン－２－オール ＩＩ－６２１；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－３－メチルブタン－２－オール ＩＩ－６２２；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－６２３；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－６２４；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジエチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６２７；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６２９；
シクロプロピル（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３４；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（エチル）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３５；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４８；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）テトラヒドロ－１Ｈ－１－λ^６－チオフェン１－オキシド ＩＩ－６４９；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６５４；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５，５－ジフルオロ－２－メチル－３－ピペリジル］メタノール ＩＩ－６８４；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－６８５；
２－［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－２－イル］エタノール ＩＩ－６８６；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６８７；
（Ｓ）－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－６８８；
ｃｉｓ－［６－シクロプロピル－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メタノール ＩＩ－６８９；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－（２－メトキシエトキシ）－３－ピペリジル］メタノール ＩＩ－６９０；
Ｎ－［［１－［６－（６－シアノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－６９２；
３－［６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ）－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル ＩＩ－６９３；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６９４；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６９５；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－６－メチル－３－ピペリジル］イミノ－ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６９６；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－６－メチル－３－ピペリジル］イミノ－ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６９７；
３－［６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ）－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６９８；
３－（６－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル ＩＩ－６９９；
［２－（ジフルオロメチル）－１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］イミノ－ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７００；
［２－（ジフルオロメチル）－１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］イミノ－ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７０１；
３－（６－（３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル ＩＩ－７０２；
３－（６－（３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボニトリル ＩＩ－７０３；
３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０４；
３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０５；
３－（６－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０６；
３－（６－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０７；
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（３－ジメチルホスホリル－５－メチル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１０；
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（３－ジメチルホスホリル－５－メチル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１１；
３－［６－（３－ジメチルホスホリル－５－メチル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１２；
３－［６－（３－ジメチルホスホリル－５－メチル－１－ピペリジル）ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１３；
３－（６－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１４；
３－（６－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７１５；
２，５－ジメチル－１－［６－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（ジアステレオマーのラセミ体の対、２個の化合物） ＩＩ－７１９；
２，５－ジメチル－１－［６－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド（ジアステレオマーのラセミ体の対、２個の化合物） ＩＩ－７２０；
２，５－ジメチル－１－［６－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボン酸 ＩＩ－７２１；
３－（６－（３－（（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）アミノ）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド ＩＩ－７２６；
３－［６－（６－オキソ－３，４，７，８，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド ＩＩ－７２７；
３－［６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボキサミド ＩＩ－７２８；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７２９；
Ｎ－（（１－（５－クロロ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７３０

以下の化合物を、実施例１に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルＳＦＣにより精製して調製した：
Ｎ－（２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－アザスピロ［４．４］ノナン－７－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１００（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メトキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（Ｓ）－１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）硫酸ジアミド（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）および（Ｒ）－１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）硫酸ジアミド（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；ＩＩ－２７７およびＩＩ－２７８（特定の順序ではない）
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルチオモルホリン１－オキシド ＩＩ－３５５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルチオモルホリン１－オキシド ＩＩ－３５６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，５－ジフルオロ－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３７１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３７２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－３９２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－３９３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４０４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（Ｒ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４０５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－４１３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－４１４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－エチルピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－４１６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－エチルピペリジン－３－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－４１７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６８（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６，６－トリメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４８４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６，６－トリメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４８９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６，６－トリメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４９０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（Ｓ）－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５０２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５０３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５０９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（－１－（（Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５１０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－５２９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－５３０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５４０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５４１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）アセトニトリル ＩＩ－５６４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）アセトニトリル ＩＩ－５６５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５８１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５８２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５８５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－５８６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５９３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－５９４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＩ－６１３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＩ－６１４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３８（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（エチル）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（エチル）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（エチル）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（エチル）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
シクロプロピル（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
シクロプロピル（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
シクロプロピル（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４６（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
シクロプロピル（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６４７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６５０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６５１（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６５２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６５３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２，５－ジメチル－１－［６－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－７１７（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２，５－ジメチル－１－［６－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－７１８（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７２２（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－フルオロピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７２３（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７２４（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７２５（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
実施例２： ２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－２９

２－（１，２，４－トリアゾール－４－イルメチル）モルホリン（トリフルオロ酢酸塩）（１５ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－フルオロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１４．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（４０ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の混合物を密封管内で９０℃で２４時間撹拌した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、２－（（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）メチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリンを淡黄色固体として得た（１０ｍｇ、４５％）。

以下の化合物を、実施例２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８；
（Ｓ）－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＩ－９；
［（２Ｓ）－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチルイミノ－ジメチル－オキソ－スルファン ＩＩ－１０；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１３；
Ｎ－（２－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１８；
Ｎ－（（（Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンイミドアミド ＩＩ－２３；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－オキソピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２５；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル－メチル－メチルイミノ－オキソ－スルファン ＩＩ－２６；
３－（６－（１Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－２（３Ｈ）－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２８；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３１；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３５；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３３；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３４；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４５；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－オン ＩＩ－６２。
実施例３： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－５９

乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に、トリブチル（トリブチルスタンニル）スタンナン（２５５．６ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（４６．７２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を窒素下で１０５℃で１５時間加熱した。Ｎ－［［１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５．５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの混合物を密封管内で１４０℃で４時間撹拌した。別の部分のＮ－［［１－（６－ブロモピリミジン－４－イル）－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（７６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１４０℃でさらに４時間撹拌した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（６．６ｍｇ、５．４％）を得た。
実施例４： Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－６０

トリブチル－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］スタンナン（８２ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液を数回の減圧／Ｎ_２のサイクルで脱気し、その後、Ｎ－［［１－［２－ブロモ－６－（メチルアミノ）－４－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（６７．５ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１８．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに脱気し、その後、窒素下で９０℃で２時間加熱した。この混合物を５ｇのＳＣＸ－２カートリッジに装填し、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄した。その生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３の溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（５．３ｍｇ、４．６％）を得た。
実施例５： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－１２１

６－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２４ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（１．８５ｍＬの０．５１Ｍ、０．９４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４５μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．１５ｍＬ）中の溶液を１６０℃で１６時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た（３８ｍｇ、１８％）。

以下の化合物を、実施例５に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３９；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４０；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５７；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５８；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン ＩＩ－７６；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド ＩＩ－７７；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７８；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロ－１Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３（５Ｈ）－オン ＩＩ－８８；
Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９０；
（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－９７；
Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９９；
［（２Ｓ）－４－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］モルホリン－２－イル］メチルイミノ－ジメチル－オキソ－スルファン ＩＩ－１０２；
Ｎ－（１－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１０６；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＩ－１０７；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＩ－１０８；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＩ－１０９；
Ｎ－（２－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１４；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１５；
Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１８；
Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１９；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２３；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）オキシ）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２４；
６－（ジフルオロメチル）－３－（２－（３－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１２８；
Ｎ－（１－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１３３；
Ｎ－（１－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１３４；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－カルボキサミド ＩＩ－１３５；
６－（ジフルオロメチル）－３－（２－（２－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１３６；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－フルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１３９；
（Ｓ）－１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－１４３；
（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１４４；
２－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド ＩＩ－１４５；
２－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）エタノール ＩＩ－１４６；
４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＩ－１４７；
（Ｒ）－Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１４８；
Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１４９；
６－（ジフルオロメチル）－３－（２－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１５１；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５３；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５４；
（Ｒ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５５；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン ＩＩ－１５６；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１５７；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，７－ジアザスピロ［２．５］オクタン－５－オン ＩＩ－１６０；
（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＩ－１６２；
１－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）エタノン ＩＩ－１６３；
１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン ＩＩ－１６４；
２－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン ＩＩ－１６７；
２－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）エタノール ＩＩ－１６８；
１－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－２－メトキシエタノン ＩＩ－１７０；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＩ－１７２；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＩ－１７３；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン ＩＩ－１７４；
７－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＩ－１７５；
１－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－１７６；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２２４；
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン ＩＩ－２２５；
（Ｓ）－７’－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）テトラヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン］－３’（５’Ｈ）－オン ＩＩ－２２６；
３－（２－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２２７；
３－（２－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２２８；
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン ＩＩ－２２９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン ＩＩ－２３０（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（１－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３１；
Ｎ－（（４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－オキサゼパン－６－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３２；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－７１６；
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－６９１。
実施例６： ２－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＩ－３８

ＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）を、８－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５５．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、実施例５と類似の手順に従って調製）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で２２時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（２回）およびジエチルエーテル（２回）と共沸した。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、２－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン（２８．１ｍｇ、３９．５％）をベージュの固体として得た。

以下の化合物を、実施例６に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３－（２－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７９；
３－（２－（３，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－３－イル）ピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１６１；
３－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１６５；
３－（２－（（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ピリジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１６６；
（Ｓ）－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－イル）メタノール ＩＩ－１６９。
実施例７： ２－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－８－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＩ－３７

２－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－１，３，４，６，７，８，９，９ａ－オクタヒドロピラジノ［１，２－ａ］ピラジン（ビス－トリフルオロ酢酸塩）（２８．１ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例６と類似の手順に従って調製）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＥｔ_３Ｎ（３５μＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（６μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で１．５時間撹拌した。水（２００μＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、８－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－２－メチルスルホニル－３，４，６，７，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン）（１０．１ｍｇ、３８％）をベージュの固体として得た。

以下の化合物を、実施例７に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（６－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２７９；
２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－（メチルスルホニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－２８０；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２８１；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（５－（メチルスルホニル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２８２；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＩ－３１０；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン ＩＩ－３１９；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３２０；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン ＩＩ－３６９；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５８９；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５９６；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５９７；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６００；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６０１；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６０２；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６０３；
Ｎ－（１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６１９；
Ｎ－（１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６２０。
実施例８： Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－８１

Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（トリフルオロ酢酸塩）（８０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、酢酸（１５μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびオキセタン－３－オン（２５ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の混合物を周囲温度で９０分間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、表題化合物（２０ｍｇ、２２％）を得た。
実施例９： Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１２２

６－（ジフルオロメチル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４７８ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（３２５．７ｍｇ、１．６９４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（８７５．８ｍｇ、１．１８ｍＬ、６．７７６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中で１２０℃で３時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－フルオロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドを褐色固体として得た（５９３ｍｇ、７７％）。
実施例１０： Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－６６

Ｎ－［［１－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－６－フルオロ－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、モルホリン（１００μＬ、１．１４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５０μＬ、０．２８７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の混合物を１７０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分をフリーズドライさせて、Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－モルホリノピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（２４．１ｍｇ、３５％）を得た。

以下の化合物を、実施例１０に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（６－メチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７２；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８３；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８５；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８６；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（（２－メトキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８９；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９１；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９６；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１６。
実施例１１： Ｎ－［［１－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－９２

Ｎ－［［１－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－６－フルオロ－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１７９．２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７３０μＬ）中の懸濁物を１２０℃で１６時間加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をＤＣＭに懸濁させ、その後、ＴＦＡ（１．２５４ｇ、８４７μＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［１－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（１５．２ｍｇ、１９％）を得た。

以下の化合物を、実施例１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（１，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６７；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（２－（メチルアミノ）エトキシ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７４；
Ｎ－（（１－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８４。
実施例１２： Ｎ－（（１－（６－（６－アセチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－５５

塩化アセチル（２．４ｍｇ、２．２μＬ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．１３ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［［１－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（１３．３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（８．４ｍｇ、１１．５６μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００μＬ）中の溶液に順番に添加した。１時間後、ＭｅＯＨを添加してこの反応をクエンチし、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－（６－アセチル－２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（４．５ｍｇ、２７％）を得た。
実施例１３： （Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－６８

６－（ジフルオロメチル）－３－（２，６－ジフルオロ－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［（３Ｓ）－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（６８．１ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８３．３ｍｇ、２４７μＬ、１．４１８ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（１．８ｍＬ）中で１２０℃で加熱した。３時間後、メチルアミン（５００μＬの４０％ｗ／ｖ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１５０℃で１６時間加熱した。メチルアミンのさらなる部分（５００μＬの４０％ｗ／ｖ、６．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を１７０℃で６時間加熱した。この粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１３．１ｍｇ、８％）を得た。

以下の化合物を、実施例１３に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６４；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６５；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６９；
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（メチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－７１。
実施例１４： Ｎ－（（１－（６－シアノ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１３０

６－クロロ－４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリジン－２－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（２８．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３７．９ｍｇ、５１．０μＬ、０．２９３ｍｍｏｌ）の混合物をＮＭＰ（３７５μＬ）中で１５０℃で３時間加熱した。この粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－シアノ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た（１４．３ｍｇ、３３％）。

以下の化合物を、実施例１４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２９。
実施例１５： Ｎ－（（１－（６－（アミノメチル）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－８０

メタノール（１６．９ｍＬ）、その後、ＨＣｌ（１００μＬの１２Ｍ、１．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［［１－［６－シアノ－４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（３５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（１０．６ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）に添加した。この懸濁物をＨ_２のバルーン下で５時間撹拌し、次いでその触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－（アミノメチル）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（７．８ｍｇ、１５％）を得た。
実施例１６： Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－６３

３－［２－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－４－ピリジル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（３３．１ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５９．３ｍｇ、７９．９μＬ、０．４５９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５７０μＬ）中の混合物を１５０℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１０．１ｍｇ、１３％）を得た。
実施例１７： Ｎ－（（１－（６－クロロ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－６１

３－（２，６－ジクロロ－４－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（２６．８ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６５．６ｍｇ、８８．４μＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（６３０μＬ）中の混合物を１５０℃で１６時間加熱した。冷却後、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－クロロ－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１７．５ｍｇ、２１％）を得た。
実施例１８： Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－フルオロ－２－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１８ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２６．４ｍｇ、３５．６μＬ、０．２０４ｍｍｏｌ）およびＮ－［（４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル）メチル］メタンスルホンアミド（２４．８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２２５μＬ）に添加し、そして１５０℃で１３時間加熱した。冷却後、この粗製反応混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－４－ピリジル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（２．２ｍｇ、６．８％）を得た。

以下の化合物を、実施例１８に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９３；
Ｎ－（（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）－６－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－９４；
Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１０３；
Ｎ－（１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１０５；
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１０；
Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２５；
１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－１２７。
実施例１９： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－１４

工程１： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１７２．２ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）および水性Ｋ_２ＣＯ_３（８８８μＬの２Ｍ、１．７７６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した（２回の減圧－Ｎ_２サイクル）。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を再度脱気し（２回のサイクル）、次いでマイクロ波内で１３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製した。純粋な画分を濃縮して黄色固体にした。この固体をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。周囲温度で１時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１２０ｍｇ、９９％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３４３．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）－２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

ＤＩＰＥＡ（１７０ｍｇ、２２９．１μＬ、１．３１５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，３，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９０ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）に添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド（３０．１ｍｇ、２０．３５μＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、この反応を、水の添加によりクエンチした。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製し、そしてきれいな画分を合わせ、そして濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（１－メチルスルホニル－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを黄褐色固体として得た（３９ｍｇ、３５％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４２１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（１－メチルスルホニルアゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（１－メチルスルホニル－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３９ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を脱気し（５回の減圧－Ｎ２サイクル）、その後、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をＮ_２で脱気した（５回のサイクル）。この反応混合物を、Ｈ_２のバルーン下で周囲温度で１６時間水素化した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを淡黄色固体として得た（１７．６ｍｇ、４３％）。

以下のエナンチオマーを、実施例１９に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてキラルＳＦＣにより分離して調製した：
（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンおよび（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）アゼパン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；ＩＩ－２７５およびＩＩ－２７６（特定の順序ではない）。
実施例２０： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－２１

工程１： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０９．８ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）および水性Ｋ_２ＣＯ_３（８８８μＬの２Ｍ、１．７７６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中で合わせた。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１４．５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を脱気し（２回の減圧－Ｎ_２サイクル）、その後、この反応物をマイクロ波内で１３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ＰＥの勾配で溶出）により精製し純粋な画分を減圧中で濃縮し、その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）中に取り、そしてＴＦＡ（６０７．４ｍｇ、４１０μＬ、５．３２６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１６時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸ－２カートリッジに装填し、そしてＤＣＭ－ＭｅＯＨの混合物で洗浄した。その生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５５ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２９．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（４５．４ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）を６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－５－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）に添加し、そしてこの混合物をＭｅＯＨ（２６ｍＬ）に溶解させた。この混合物を脱気し（５回のサイクル）、次いで１６時間水素化した（バルーン圧力のＨ_２）。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中でエバポレートして、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３１．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７．７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２０．２μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．２ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２．７ｍｇ、２μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６ｍｇ、５８％）を得た。

以下の化合物を、実施例２０に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２５０。

以下の化合物を、実施例２０の工程１および工程２に従って調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３５７；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－テトラヒドロピラン－４－イルピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３５８。
実施例２１： ６－（ジフルオロメチル）－３－（５－（７－（メチルスルホニル）－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－４２

工程１： ３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２００．５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＣＨ_２Ｃｌ_２（５７．７ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（７０６μＬの２Ｍ、１．４１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の混合物を窒素で１０分間脱気した。この懸濁物を６５℃で２０時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、３－（５－ブロモピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを明褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３２５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－（５－（７－（メチルスルホニル）－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（５－ブロモ－３－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、７－メチルスルホニル－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン（４７．１ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１００．２ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（７．０ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（８．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（７３７μＬ）中の混合物を窒素で脱気した。次いで、この懸濁物を１２０℃まで１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－（５－（７－（メチルスルホニル）－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３．４１ｍｇ、３％）を得た。

以下の化合物を、実施例２１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－８７；
６－（ジフルオロメチル）－３－（５－（２－（メチルスルホニル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１０１；
１－（４－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－１７１。
実施例２２： Ｎ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－４９

工程１： ３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンおよび３－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

トリブチル－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］スタンナン（１０４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、３，５－ジブロモ－２－メチル－ピリジン（６２．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（１５．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の混合物を窒素で脱気し、次いで８０℃まで１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンと３－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンとの混合物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２： Ｎ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドおよびＮ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

３－（５－ブロモ－６－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンおよび３－（５－ブロモ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（２７．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（３．４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）ならびにＣｓ_２ＣＯ_３（７６．８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５８９μＬ）中の混合物を窒素で脱気した。次いで、この懸濁物を１２０℃まで１６時間加熱した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、２つの分離可能な位置異性体生成物を得た。その純粋な画分を凍結乾燥させて、Ｎ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（４ｍｇ、３．８％）およびＮ－（（１－（５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メチルピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（２．３ｍｇ、２．０％）を得た。

以下の化合物を、実施例２２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－メチル－５－（７－（メチルスルホニル）－１，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－１－イル）ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－４４；
Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルピリジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５３。
実施例２３： １－（４－（３－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタノン、ＩＩ－１５０

工程１： ６－（ジフルオロメチル）－３－（３－（ピペラジン－１－イル）フェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（８２ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、１－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）ピペラジン（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１６．１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４１６．８μＬの２Ｍ、０．８３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．４ｍＬ）中の混合物をＮ_２で脱気し、次いで８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（３－ピペラジン－１－イルフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ３３０．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： １－（４－（３－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタノン

塩化アセチル（３２．７ｍｇ、２９．６μＬ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－（３－ピペラジン－１－イルフェニル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（９１．６ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１１２．５ｍｇ、１５５μＬ、１．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に順番に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１時間撹拌した。ＭｅＯＨを添加し、次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－（４－（３－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）ピペラジン－１－イル）エタノン（２０．３ｍｇ、１３％）を得た。

以下の化合物を、実施例２３に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６－クロロ－３－（２－フェニルピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２７。
実施例２４： Ｎ－（（１－（２－シアノ－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－８２

Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－フルオロ－ベンゾニトリル（７５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（７１．９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中で合わせ、そして９０℃で１６時間加熱した。その固体を濾別し、そしてその濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（２－シアノ－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）フェニル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（４６ｍｇ、３７％）を得た。
実施例２５： Ｎ－（（１－（２－シアノ－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１１７

５－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－３－フルオロ－ピリジン－２－カルボニトリル（４０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（５３．２ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９６．４μＬ、０．５５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８００μＬ）中で１２０℃で４時間加熱した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（２－シアノ－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（２７．５ｍｇ、３１％）を得た。
実施例２６： Ｎ－（（１－（２－（アミノメチル）－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７３

ＭｅＯＨ（０．８ｍＬ）およびＨＣｌ（１１４．２μＬの１２Ｍ、１．３７１ｍｍｏｌ）を、Ｎ－［［１－［２－シアノ－５－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－３－ピリジル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）および炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）_２（１２．２ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）に添加した。この懸濁物を、水素の陽圧（バルーン圧力）下で６時間撹拌し、その後、その触媒を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（２－（アミノメチル）－５－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１５．２ｍｇ、２４％）を得た。
実施例２７： Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１４２およびＮ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１４１

Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（３４．６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、３－（２－クロロ－６－メトキシ－４－ピリジル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２８．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６．５ｍｇ、６２．７μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（７００μＬ）中で１９０℃まで１６時間加熱した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１６．５ｍｇ、２８％）およびＮ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１１．９ｍｇ、２１％）を得た。

以下の化合物を、実施例２７に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１１１；
（Ｓ）－Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－６－メトキシピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１２０。
実施例２８： Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－ヒドロキシエタンスルホンアミド、ＩＩ－１３１および２－（４，４－ジフルオロ－３－（メチルスルホンアミドメチル）ピペリジン－１－イル）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン１－オキシド、ＩＩ－１３２

Ｎ－［［１－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４，４－ジフルオロ－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）（ＩＩ－１５３）およびｍ－ＣＰＢＡ（２０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中で合わせ、そして周囲温度で２．５時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水 ０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［１－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－２－ピリジル］－４，４－ジフルオロ－３－ピペリジル］メチル］－Ｎ－ヒドロキシ－メタンスルホンアミド（２．４ｍｇ）およびＮ－［［１－［４－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］－１－オキシド－ピリジン－１－イウム－２－イル］－４，４－ジフルオロ－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（２．２ｍｇ）を得た。
実施例２９： Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド，ＩＩ－９８

（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メタノール（１７ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、実施例５と類似の手順に従って合成）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（３７ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（１５μＬ、０．０９５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で１８時間撹拌した。この溶液をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で３時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１０ｍｇ、４９％）を得た。
実施例３０： ２－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール、ＩＩ－１１３

（２－クロロ－４－ピリジル）ボロン酸（６４ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリドジクロロメタン錯体（２７．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（５０８．５μＬの２Ｍ、１．０１７ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を７０℃で１６時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、２－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］エタノール（４０．４ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）をこの混合物に添加し、その後、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波内で１４０℃で３０分間加熱し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、２－（４－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタノール（４．５ｍｇ、３．７％）を得た。
実施例３１： １－（４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン、ＩＩ－２２３

工程１： １－（４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

塩化アセチル（２８０μＬ、３．９３８ｍｍｏｌ）を、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（７５０ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（９００μＬ、６．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。その残渣を、１０ｇのＦｌｏｒｉｓｉｌカートリッジに通し、０～５０％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出することによって、直接精製した。純粋な画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（６９３．３ｍｇ、８１％）をオフホワイトの固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.16 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS m/z: 332.2 (M+H)⁺。
工程２： １－（４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン

３－ヨード－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４５．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１８５μＬの２Ｍ）の、１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、そしてフリーズドライさせて、１－（４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン（１４．７ｍｇ、３１％）を得た。
実施例３２： Ｎ－（（１－（４－（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１８３

Ｎ－（３－ピペリジルメチル）メタンスルホンアミド（４２．１ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）、３－（２－フルオロ－４－ピリジル）－６－メチル－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２．５ｍｇ、５７．２μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（８３０μＬ）中で合わせ、そして密封管内で１４０℃で１６時間加熱した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（４－（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１５ｍｇ、１７％）を得た。

以下の化合物を、実施例３２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（１－（４－（６－（メチルアミノ）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１７９；
Ｎ－（（４－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１８４；
１－（４－（４－（６－メチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－１９３；
２－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ヘキサヒドロ－１Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン ＩＩ－２０７。
実施例３３： １－（４－（４－（６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン、ＩＩ－１８５

工程１： イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル

２－ブロモ－１，１－ジエトキシ－エタン（１６．５５ｇ、１２．６３ｍＬ、８４ｍｍｏｌ）を臭化水素（３．５２ｍＬの４８％ｗ／ｖ、２０．８８ｍｍｏｌ）に溶解させ、そして１２０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてＥｔＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＨＣＯ_３（３．１９６ｇ、３８．０４ｍｍｏｌ）および６－アミノピリダジン－３－カルボン酸エチル（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。この暗褐色反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして減圧下で濃縮して、暗褐色ガム状物質を得た。この物質をＥｔＯＡｃと水との間で分配し、その水層をさらなるＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ中３％のＭｅＯＨ）により精製して、褐色固体を得た。この物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から再結晶して、イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチルを明褐色粉末として得た（１．１ｇ、４８％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程２： ３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル

イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．６１５ｍｍｏｌ）を耐圧管内で１Ｍの一塩化ヨウ素（９．１５３ｍＬの１Ｍ、９．１５３ｍｍｏｌ）に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。ピリジン（２．５ｍＬ）をゆっくりと滴下により添加し、そしてこの添加の終了直後に、暗黄色固体が、この反応混合物から沈殿し始めた。この混合物を５０℃で４８時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３で洗浄した。その水層をさらなるＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明黄色固体を得た。この物質をエーテルで磨砕し、そして懸濁した固体を濾過により集め、そしてペンタン（３×２ｍＬ）で洗浄して、３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチルを明黄色粉末として得た（６８９．８ｍｇ、８３％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 8.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程３： ３－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸

３－ヨードイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸エチル（１１４．９ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（１００ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、実施例３１の工程１を参照のこと）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（４５４．８μＬの２Ｍ、０．９１０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（５００μＬ）中の混合物を８０℃で２２時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をＤＭＳＯおよびＴＦＡに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を集め、そして凍結乾燥させて、３－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－ピリジル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸を黄色固体として得た（７２．９ｍｇ、４９％）。
工程４： １－（４－（４－（６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン、ＩＩ－１８５

Ｅｔ_３Ｎ（５０μＬ、０．３５９ｍｍｏｌ）を、３－［２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－４－ピリジル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸（ＴＦＡ塩）（６８ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を－２０℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル（２７μＬ、０．２０８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をこの温度で３０分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（８ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタノール（２ｍＬ）を添加し、そしてこの反応混合物を－２０℃でさらに３０分間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３の添加によりクエンチし、そして周囲温度まで昇温させた。水を添加して固体を溶解させ、そしてこの混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－（４－（４－（６－（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノンを白色固体として得た（２２．８ｍｇ、３５％）。

以下の化合物を、実施例３３に記載される工程３と類似の方法を使用して調製した：
１－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン ＩＩ－１８７；
（Ｓ）－１－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－１８９；
４－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン ＩＩ－１９４；
６－クロロ－３－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１９５；
１－（４－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタノン ＩＩ－２０８；
６－クロロ－３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２２０。
実施例３４： Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－１９７およびＮ－（（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－２３４

工程１： （４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチルメタンスルホネート。

Ｎ_２の雰囲気下で、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を、［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－モルホリン－２－イル］メタノール（３００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、実施例１に記載される方法と類似の方法に従って調製）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の氷冷溶液に順番に添加した。この反応物を０℃で５分間撹拌し、その後、この氷浴を外し、そしてこの懸濁物を周囲温度で撹拌した。１８時間後、ＤＭＦ（２ｍＬ）を添加し、その後、Ｅｔ_３Ｎ（２００μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そして次の工程に直接持ち越した。
工程２： Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド。

工程１で調製した粗製物質に、ＤＭＦ（５ｍＬ）、メタンスルホンアミド（３００ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）および固体のＫ_２ＣＯ_３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物をＮ_２下で８０℃で３日間撹拌した。この粗製混合物を、最初に逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製し、その後、立体異性体をキラルＳＦＣにより分離して、Ｎ－（（（２Ｓ，５Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－１９７（３３ｍｇ、９．１％）およびＮ－（（（２Ｒ，５Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３４（２７ｍｇ、７．４％）を得た。

以下の化合物を、実施例３４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３４５；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３４６；
Ｎ－（（７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３７５；
Ｎ－（（７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８３；
Ｎ－（（７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－オキサ－７－アザスピロ［２．５］オクタン－５－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８４；
（Ｓ）－（（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）メチル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＩ－４１０；
Ｎ－（（６－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４０；
Ｎ－（（６－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４１；
Ｎ－（（６－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４３；
Ｎ－（（６－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４４；
Ｎ－（（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４７；
Ｎ－［［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３，６，６－トリメチル－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－４５８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４９；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－（２－メトキシエトキシ）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５５０；
Ｎ－（（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５５９。
実施例３５： Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３１２（立体異性体の混合物）、Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３６３（単一の立体異性体）およびＮ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３６４（単一の立体異性体）

Ｎ－［［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ、実施例１に記載される方法と類似の方法に従って調製）、ギ酸（２ｍＬの５０％ｗ／ｗ、２４．３ｍｍｏｌ）およびホルムアルデヒド（２ｍＬの３７％ｗ／ｖ、２４．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の混合物を、密封容器内で、１００℃で撹拌した。１２時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。きれいな画分をフリーズドライさせて、Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３１２を得た。

立体異性体をキラルＳＦＣにより分離して、Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６３（５８．９ｍｇ、６９％）およびＮ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３６４（６３．３ｍｇ、７４％）を得た。

以下の化合物を、実施例３５に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３４０；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，６－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４１８；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，５－ジメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２３；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３，６－トリメチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４８；
（Ｓ）－１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）シクロプロパン－１－オール ＩＩ－４５９；
Ｎ－（（１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４６３；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７３；
Ｎ－（１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７４；
Ｎ－（（１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７８（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
Ｎ－（（１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４７９（単一の立体異性体、キラルＳＦＣにより分離）；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）アセトアミド ＩＩ－４９２；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－イル）エタン－１－オール ＩＩ－５１４；
２－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３－ジメチルピペラジン－２－イル）エタン－１－オール ＩＩ－５３６。
実施例３６： ２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－スルホンアミド、ＩＩ－２８４；

３－（６－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、実施例５９に記載される手順と類似の手順に従って調製）およびスルファミド（１２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中の混合物を、Ａｎｔｏｎ－Ｐａａｒマイクロ波内で１２０℃で３０分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－スルホンアミド ＩＩ－２８４（４ｍｇ、６．６％）を得た。

以下の化合物を、実施例３６に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－８－スルホンアミド ＩＩ－２８５；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピロール－５（１Ｈ）－スルホンアミド ＩＩ－２８６；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１－メチル硫酸ジアミド ＩＩ－３１１；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－６（２Ｈ）－スルホンアミド ＩＩ－３３２；
６－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－スルホンアミド ＩＩ－３３３；
８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－スルホンアミド ＩＩ－３３４；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－６－スルホンアミド ＩＩ－３３５；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－スルホンアミド ＩＩ－３４４；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）硫酸ジアミド ＩＩ－３４７；
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２－メチル－３－［（スルファモイルアミノ）メチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－３８７。
実施例３７： ３－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル硫酸ジアミド、ＩＩ－３４８

［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン（７．５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、実施例５９と類似の手順に従って調製）およびＤＩＰＥＡ（８．１ｍｇ、１１μＬ、０．０６２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で合わせ、そしてＮ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（３ｍｇ、２．２４μＬ、０．０２１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩静置し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、３－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－１，１－ジメチル硫酸ジアミド ＩＩ－３４８を白色固体として得た（３．６７ｍｇ、３７％）。

以下の化合物を、実施例３７に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）－１，１－ジメチル硫酸ジアミド ＩＩ－３４９；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－３－メチル硫酸ジアミド ＩＩ－３８５；
１－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）－３－メチル硫酸ジアミド ＩＩ－３８６；
１－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）硫酸ジアミド ＩＩ－４１５。
実施例３８： Ｎ－［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－３－ピペリジル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－３７７およびＩＩ－３７４

１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－アミン（実施例５９と類似の手順に従って調製）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ_３Ｎ（１０８ｍｇ、１５０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルホニルクロリド（５７ｍｇ、３９μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－３－ピペリジル］メタンスルホンアミド ＩＩ－３７７およびＮ－［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－３－ピペリジル］メタンスルホンアミド ＩＩ－３７４を得た。

以下の化合物を、実施例３８に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－（メチルスルホニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＩ－５４；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＩ－５６；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（メチルスルホニル）－１，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０；
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（８－（メチルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１８１；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）メタノン ＩＩ－２０６；
Ｎ－（（（３Ｒ，４Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３７；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２３８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）シクロプロパンスルホンアミド ＩＩ－２６２；
８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（メチルスルホニル）－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－２７３；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－９－（メチルスルホニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ＩＩ－２８７；
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－（メチルスルホニル）－１－オキサ－４，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ＩＩ－２８８；
Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）オキセタン－３－スルホンアミド ＩＩ－２８９；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンアミン ＩＩ－４０９（実施例３８の工程１のみを使用）；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４１２；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）オキセタン－３－スルホンアミド ＩＩ－４１９；
（Ｓ）－１－シクロプロピル－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４２０；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタンスルホンアミド ＩＩ－４２１；
（Ｓ）－１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－３－メチル硫酸ジアミド ＩＩ－４２２；
Ｎ－（１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）シクロプロピル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４３９；
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）シクロプロパンスルホンアミド ＩＩ－４４２；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４５；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４４６；
８－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチル－２，５，８－トリアザスピロ［３．５］ノナン－２－スルホンアミド ＩＩ－５３５；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５５１；
Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５５２。
実施例３９： １－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、ＩＩ－２３６

［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンスルホンアミド（８ｍｇ、実施例１と類似の手順に従って調製）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７ｍｇ、１．２μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。Ｋ_２ＣＯ_３（２．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（２．７ｍｇ、１．２μＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度でさらに６時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、そしてその濾液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＩ－２３６（１．２ｍｇ、２．９％）を得た。
実施例４０： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３５０、ＩＩ－３８８、ＩＩ－３８９

Ｎ－［［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４－ヒドロキシ－４－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（２００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液を窒素下で－７８℃まで冷却し、その後、ＤＡＳＴ（１５０μＬ、１．１３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この混合物を、この温度で１０分間撹拌し、その後、冷浴を外した。この混合物をＮａＨＣＯ_３の冷飽和水溶液に注意深く注ぎ、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、ラセミ混合物であるＮ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３５０を得、これをキラルＳＦＣによりさらに精製して、エナンチオマー的に純粋なＮ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８８（１９ｍｇ、９．５％）およびＮ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロ－４－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３８９（６．６ｍｇ、３．３％）を得た。
実施例４１： Ｎ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３３１

［（２Ｓ，６Ｓ）－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メタノール（６８．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、実施例１と類似の手順に従って調製）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ_３（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ＤＥＡＤ（５５μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）に再度溶解させた。この反応混合物を周囲温度で４．５時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。生成物含有画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、、そしてフリーズドライさせて、Ｎ－［［（２Ｓ，６Ｓ）－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－３３１（４６．３ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。

以下の化合物を、実施例４１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６７；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－エチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－２６９；
Ｎ－（（（２Ｒ，６Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０６；
Ｎ－（（（２Ｓ，６Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３０７；
Ｎ－（（（２Ｒ，６Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－３３０。
実施例４２： ３－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル、ＩＩ－３０

６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２０の工程１および工程２を使用して調製）のＭｅＣＮ（０．６ｍＬ）中の溶液を、２－シアノ酢酸（５．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、（ジメチルアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート（２５．３ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２ｕＬ、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、３－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）－３－オキソプロパンニトリル ＩＩ－３０（１１ｍｇ、４４％）を得た。

以下の化合物を、実施例４２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノン ＩＩ－４１；
１－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＩ－２２２；
１－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＩ－２５３。
実施例４３： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－１８０

６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２０の工程１および工程２を使用して調製）をＴＨＦ（２００μＬ）に溶解させ、そしてオキセタン－３－オン（６．５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、この反応物をおよそ１０℃まで冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３とＥｔＯＡｃとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－１８０（１１ｍｇ、３８％）を得た。

これらのエナンチオマーをキラルＳＦＣにより分離して、以下のものを得た：
（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンおよび（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；ＩＩ－２４１およびＩＩ－２４２（特定の順序ではない）。
実施例４４： ３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド、ＩＩ－１７８

炭酸ビス－（トリクロロメチル）（１４．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、実施例２０の工程１および工程２を使用して調製）およびＤＩＰＥＡ（３９ｍｇ、５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７５０μＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で１０分間撹拌した。エタノールアミン（４．４ｍｇ、４．４μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキサミド ＩＩ－１７８（１０ｍｇ、３８％）を得た。

以下の化合物を、実施例４４に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－１－カルボキサミド ＩＩ－２５４。
実施例４５： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－４８

１－メチルスルホニルエチレン（８．８ｍｇ、７．３μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、実施例２０の工程１および工程２を使用して調製）のエタノール（６２５μＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。きれいな画分を凍結乾燥させて、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－４８（６．９ｍｇ、１６％）を得た。

以下の化合物を、実施例４５に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（１－（２－（メチルスルホニル）エチル）ピロリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－２５５。
実施例４６： Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－５４２、およびＮ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－５４３

Ｎ－［［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－３１３（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．８ｍＬ）に溶解させ、その後、ヨウ化エチル（１３８ｍｇ、７１μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸カリウム（９２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、この溶液を６０℃で７時間加熱した。この反応混合物をＤＭＳＯ（３ｍＬ）で希釈し、そして不溶性物質を濾別した。その濾液を逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４８２（１３０ｍｇ、６２％）を得た。

これらのエナンチオマーをキラルＳＦＣにより分離して、以下のものを得た：
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４２（５０ｍｇ、４７％）、およびＮ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－エチル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５４３（４５ｍｇ、４１％）。

以下の化合物を、実施例４６に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－（２－メトキシエチル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４９４；
Ｎ－（（１－（シクロプロピルメチル）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－４９５；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－イソプロピル－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５０７；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５２３；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６１；
Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－１－（メチル－ｄ３）ピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＩ－５６２。
実施例４７： Ｎ－［［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－５７６

Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（８ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２１３μＬの２Ｍ、０．４２ｍｍｏｌ）、［３－（メタンスルホンアミドメチル）フェニル］ボロン酸（４２．３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）および３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２．４ｍＬ）中の混合物を６０℃で１時間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を２ｍＬのＭｅＯＨ中で磨砕した。不溶性物質を濾別し、そして集めて、Ｎ－［［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－５７６（９ｍｇ、１４％）を得た。

以下の化合物を、実施例４７と類似の手順に従って調製した：
３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－ベンズアルデヒド；

［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－フェニル］メタノール ＩＩ－６５５；
１－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）エタン－１－オール ＩＩ－６５６；
３－（６－（３－ブロモフェニル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［３－（メチルスルファニルメチル）フェニル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン；

３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルベンズアルデヒド；

３－［６－（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０８；
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（１－テトラヒドロピラン－４－イルピラゾール－４－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－７０９。
実施例４８： Ｎ－［［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－５７５

工程１： ［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタノール

水素化ホウ素ナトリウム（１．７ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を、３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－ベンズアルデヒド（３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、実施例４７と類似の手順に従って調製）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の懸濁物に添加した。１分後、この混合物を１滴の１ＭのＨＣｌでクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタノール（３２ｍｇ、９９％）を得た。
工程２： Ｎ－［［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－５７５

ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のＮ－イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（３０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メタノール（３１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＰＳ－ＰＰｈ_３（８０ｍｇの２．１１ｍｍｏｌ／ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の懸濁物にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２時間撹拌した。さらなるＰＳ－ＰＰｈ_３（８０ｍｇの２．１１ｍｍｏｌ／ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎ－イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル（３０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮し、そして残った固体を乾燥ピストン内で６０℃で一晩乾燥させて、Ｎ－［［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２－メチル－フェニル］メチル］メタンスルホンアミド（１３ｍｇ、３５％）を得た。
実施例４９： （（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン、ＩＩ－５９５

（３－ブロモフェニル）メチルイミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（１３９ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例４７と類似の手順に従って調製）、酢酸カリウム（２６０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２０２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（４４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の混合物を１００℃で１時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解させた。Ｎａ_２ＣＯ_３（７９５μＬの２Ｍ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（３０．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１００℃で４時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、（（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１４ｍｇ、５％）を得た。
実施例５０： ［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン、ＩＩ－５９９

１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の３－［６－（３－ブロモフェニル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）（実施例４７と類似の手順に従って調製）、イミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン（３２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（２－フェニルフェニル）ホスファン（２３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、２－メチルプロパン－２－オーレート（ナトリウム塩）（３９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を脱気し（Ｎ_２）、次いで９０℃で１５分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。純粋な画分を合わせ、そしてフリーズドライさせて、［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］イミノ－ジメチル－オキソ－λ６－スルファン（４１ｍｇ、３６％）を得た。
実施例５１： Ｎ－［１－［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］エチル］メタンスルホンアミド、ＩＩ－６０９

１－［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］エタノール（１３０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、実施例４７と類似の手順に従って調製）、Ｎ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＰＳ－ＰＰｈ_３（３３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＡＤ（１０３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。さらなるＮ－メチルスルホニルカルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１３８ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）、ＰＳ－ＰＰｈ_３（３３４ｍｇの２．１２ｍｍｏｌ／ｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１０３μＬ、０．５ｍｍｏｌ）を順番に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で６時間撹拌した。この反応混合物を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をＭｅＯＨおよびＤＣＭに溶解させ、そしてＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに装填した。その生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出し、そしてその塩基性溶出物を減圧中で濃縮した。その残渣に、ＤＣＭ（５ｍＬ）を添加し、その後、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［１－［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］フェニル］エチル］メタンスルホンアミド（１２．９ｍｇ、７％）を得た。

以下の化合物を、実施例５１と類似の手順に従って調製した：
Ｎ－（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルベンジル）メタンスルホンアミド ＩＩ－６１２。
実施例５２： ［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－フェニル］メチルイミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン、ＩＩ－６１０および３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）－５－メチルベンズアミド、ＩＩ－６１１

３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－ベンズアルデヒド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、実施例４７と類似の手順に従って調製）、イミノジメチル－λ^６－スルファノン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５ｍＬ）中の溶液を周囲温度で４時間撹拌した。さらなるイミノジメチル－λ^６－スルファノン（１００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で４時間撹拌した。イミノジメチル－λ^６－スルファノン（９９．４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度でさらに１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭと飽和水性ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、［３－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－フェニル］メチルイミノ－ジメチル－オキソ－λ^６－スルファン ＩＩ－６１０（３０．８ｍｇ、１４％）および３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（ジメチル（オキソ）－λ^６－スルファニリデン）－５－メチルベンズアミド ＩＩ－６１１（５ｍｇ、３％）を得た。
実施例５３： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－５８７および６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－５８８

工程１： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

メタンチオール酸ナトリウム（６８３ｍｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メチルメタンスルホネート（７５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、調製１４９と類似の手順に従って調製）のＥｔＯＨ（１１ｍＬ）中の溶液に添加した。その冷浴を外し、そしてこの反応物を６０℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５２０ｍｇ、７７％）を得た。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

ｍＣＰＢＡ（４４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６１５μＬ）中の氷冷溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を４時間撹拌し、その後、これをＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３水溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＤＣＭと水との間で分配し、そしてその有機層をＮａＨＣＯ_３で洗浄し（２回）、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－５８７（５ｍｇ、１５％）および６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－５８８（１．９ｍｇ、５．９％）を得た。

ＩＩ－５８７のエナンチオマーをキラルＳＦＣにより分離して、以下のものを得た：
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６２５および
６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルホニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６２６。

以下の化合物を、実施例５３と類似の手順に従って調製した：
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（（メチルスルホニル）メチル）モルホリン ＩＩ－４２６。
実施例５４： １－（４－（４－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オントリフルオロアセテート、ＩＩ－２０４

工程１： ６－クロロ－３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

６－クロロ－３－ヨード－イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（４４０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中の溶液に、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン（３５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（９８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．８２ｍＬの２Ｍ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を１００℃で４５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、６－クロロ－３－（２－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを得、これを次の工程で直接使用した。
工程２： １－（４－（４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン

６－クロロ－３－（２－ピペラジン－１－イル－４－ピリジル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（７００ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（７１４ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍｇ、１９０μＬ、３．３４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５０ｍｇ、６２０μＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で３時間、次いで１００℃で４５分間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてクエン酸の１０％水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して、黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中５～１５％のＭｅＯＨ／ＮＨ_３の勾配で溶出）により精製して、１－［４－［４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（７６０ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３５７．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： １－（４－（４－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オントリフルオロアセテート、ＩＩ－２０４

１－［４－［４－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（２２．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１２０℃で９０分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、１－（４－（４－（６－メトキシイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オントリフルオロアセテート（１ｍｇ、１．４％）を得た。
実施例５５： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（６－（６－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３３７

工程１： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－アセチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド

Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－アセチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドを、１－（３－（６－クロロピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－イル）エタン－１－オンから、実施例１と類似の手順を使用して調製した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４８０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（６－（６－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－３３７

ＮａＢＨ_４（０．１５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－アセチルイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の懸濁物に添加した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－１－（６－（６－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１．８ｍｇ、６９％）を得た。

以下の化合物を、実施例５５と類似の手順に従って調製した：
Ｎ－（（（２Ｓ）－４－（６－（６－（１－ヒドロキシエチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート ＩＩ－３３８。
実施例５６： ［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－モルホリン－２－イル］メタノール、ＩＩ－６５７

（５－メチルモルホリン－２－イル）メタノール（２５０ｍｇ、１．９０６ｍｍｏｌ）、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（２５０ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を９０℃で１８時間撹拌した。この溶液をＤＣＭおよび飽和水性ＮａＨＣＯ_３で希釈した。５分間の撹拌後、その有機層を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／石油エーテルで溶出）による精製により、［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－モルホリン－２－イル］メタノール（３０５ｍｇ、９１％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７７．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例５７： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－６５８

工程１： ３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２，５－ジヒドロピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３１４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）および２ＭのＫ_２ＣＯ_３水溶液（２．６６ｍＬの２Ｍ、５．３３ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４．５ｍＬ）中で合わせ、そして１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（４３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そしてこの反応物をマイクロ波内で１３０℃で４５分間加熱した。この反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そして濾過した。その層を分離し、そしてその水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル中５０～１００％の酢酸エチルの勾配で溶出）による精製により、３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを微細な白色粉末として得た（１５０ｍｇ、３２％）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 9.30 - 9.15 (m, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H); MS m/z: 415.1 (M+H)⁺。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．２ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣をＳＣＸ－２カートリッジに通し、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍのアンモニアで溶出し、そしてその塩基性洗浄液を濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを淡黄色固体として得た（１００ｍｇ、１００％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３１５．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： ６－（ジフルオロメチル）－３－（６－ピロリジン－３－イルピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６５８

パラジウム（１０％炭素担持、２３．７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）に添加し、そしてＭｅＯＨ（１２．８ｍＬ）を添加した。この混合物を脱気し、そして水素のバルーン下で撹拌した。１６時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－（２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－イル）ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６５８（１００ｍｇ、８５％）を得た。

以下の化合物を、実施例５７と類似の手順に従って調製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（６－（ピペリジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６５９。
実施例５８： １－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン、ＩＩ－５３９

工程１： １－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（１０１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（１３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）および２Ｍの飽和水性Ｋ_２ＣＯ_３（９００μＬの２Ｍ、１．８０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中で合わせた。この混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２．ＤＣＭ（１５ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を再度脱気し、その後、マイクロ波内で１３０℃で４５分間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、そしてセライトで濾過した。その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１－［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノンを淡黄色固体として得た（２３ｍｇ、１７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７１．０ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： １－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－１－イル）エタン－１－オン

１－［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］エタノン（２３ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）［異性体の混合物］およびＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（２８ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０２６ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｈ_２のバルーン下で周囲温度で撹拌した。３時間後、その触媒をセライトで濾別し、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン ＩＩ－５３９を白色固体として得た（８ｍｇ、３２％）。
実施例５９： ３－［６－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－６６０

工程１： ２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（６０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１８５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）中で合わせ、そしてマイクロ波内で１２０℃で３５分間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。
工程２： ３－［６－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン、ＩＩ－６６０

２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解させた。周囲温度で２時間撹拌した後に、この混合物を濃縮した。その残渣をＭｅＯＨ中に取り、ＳＰＥビカーボネートカートリッジに通し、そして濃縮して、３－［６－（２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを白色固体として得た（１００ｍｇ、１００％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ３７２．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、実施例５９と類似の手順に従って調製した：
１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３，４，４ａ，５，６，７，８，８ａ－オクタヒドロ－２Ｈ－キノキサリン－５－オール ＩＩ－６２８；
（３Ｓ）－１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン ＩＩ－６６１；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン ＩＩ－６６２；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－アミン ＩＩ－６６３；
２－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－６６４；
３－［６－（３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピロール－１－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６６５；
１－［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］－Ｎ－メチル－メタンアミン ＩＩ－６６６；
４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３，４ａ，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン ＩＩ－６６７；
３－［６－（２，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６６８；
８－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－オキサ－２，８－ジアザスピロ［３．５］ノナン ＩＩ－６６９；
３－［６－（２，３，４，４ａ，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［３，４－ｂ］ピリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６７０；
［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン ＩＩ－６７１；
［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メタンアミン ＩＩ－６７２；
２－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＩ－６７３；
３－（６－（１，６－ジアザスピロ［３．５］ノナン－６－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６７４；
７－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＩ－６７５；
３－（６－（３，８－ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６７７；
１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－アミン ＩＩ－６７８；
３－［６－（２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン ＩＩ－６７９；
１－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－アミン ＩＩ－６８０；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンアミン ＩＩ－６８１；
１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－ピペリジン－３－アミン ＩＩ－６８２．
４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－オキサ－４，８－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン ＩＩ－６８３。
実施例６０： （（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＩ－６０７

工程１： ［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メチルメタンスルホネート

メタンスルホニルクロリド（１８８μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌している［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メタノール（６３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４５２μＬ、３．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２．６ｍＬ）中の冷却溶液に添加した。０℃で１５分後、この反応をＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液でクエンチした。１０分間撹拌した後に、その層を、相分離カートリッジを使用して分離し、そしてその有機層を濃縮して、［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メチルメタンスルホネートを無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４６７．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

メタンチオール酸ナトリウム（６８３ｍｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を、０℃で撹拌している［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メチルメタンスルホネート（７５７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１．２ｍＬ）中の溶液に添加した。その冷浴を外し、そしてこの反応物を６０℃まで１６時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～５％のＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを得た（５２０ｍｇ、２工程で７７％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４１９．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： ６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルフィニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン

ｍＣＰＢＡ（２７６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルファニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（５２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．７ｍＬ）中の氷冷溶液に添加した。５分後、この反応混合物をＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３（２０ｍＬ）の飽和水溶液でクエンチし、そして５分間撹拌し、その後、その層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し、次いで合わせた有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルフィニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジンを無色ガム状物質として得た（５３０ｍｇ、９８％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４３５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程４： （（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＩ－６０７

６－（ジフルオロメチル）－３－［６－［２，５－ジメチル－３－（メチルスルフィニルメチル）－１－ピペリジル］ピリミジン－４－イル］イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン（３４０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（２４４ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）およびジ酢酸ヨードベンゼン（７５６ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）に溶解させ、そして開放したフラスコ内で撹拌した。４０分間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１０％のＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、４つの立体異性体の混合物を淡黄色固体として得た。この固体をＤＭＳＯに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、２つのセットの、２つずつの異性体を得た。

ＳＦＣを使用するキラル分離により、以下のものを得た：
（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６０７を黄色固体として（２５ｍｇ、２３％）；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６０４；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
（（（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６０５；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋および
（（（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６０６；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５０．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。

以下の化合物を、実施例６０と類似の方法を使用して作製した：
（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－１３８；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－３７０；
（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン－２－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４２５；
（Ｓ）－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４８５；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４８６；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４８７；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－４８８；
（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－５２２；
（２－（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－１０４；
（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－５８０；
（３－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－５９８；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３６；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３７；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３８；
（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＩ－６３９。
実施例６１： １－［４－［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン、ＩＩ－５９０

Ｎ－ブロモスクシンイミド（３０．５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、１－［４－［６－［（Ｅ）－２－エトキシビニル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（３７５μＬ）中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後、６－クロロピリダジン－３－アミン（２１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（６３μＬ）中の溶液を添加した。この反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして逆相（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、１－［４－［６－（６－クロロイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（０．９ｍｇ、２％）を得た。
実施例６２： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド、ＩＩ－２３５

ＮａＨ（４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、窒素下で撹拌しているＮ－［［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－ヒドロキシ－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（４０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、実施例１と類似の手順に従って調製）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の氷冷懸濁物に添加した。１０分後、ＭｅＩ（６μＬ、０．０９６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。この反応を、メタノール（０．１ｍＬ）の添加によりクエンチし、そしてその粗製混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－ヒドロキシピペリジン－３－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド（３０ｍｇ、４７％）を得た。

以下の化合物を、実施例６２と類似の手順に従って調製した：
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＩ－２９０。
実施例６３： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－スルホンアミド、ＩＩ－２７２

工程１： ３－（Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＩＰＥＡ（６５μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）および３－クロロスルホニルアゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メタンアミン（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、実施例５９と類似の手順に従って調製）のアセトニトリル（６００μＬ）中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で２４時間撹拌し、その後、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、３－（Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、１００％）； ＭＳ ｍ／ｚ： ５７９．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋を得た。
工程２： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－スルホンアミド

ＴＦＡ（１４８ｍｇ、１００μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を、３－（Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）スルファモイル）アゼチジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で４５分間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨの混合物で洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに装填し、そして生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３で溶出した。その塩基性洗浄液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）アゼチジン－３－スルホンアミド（７．５ｍｇ、１７％）を得た。

以下の化合物を、実施例６３と類似の手順に従って調製した：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アゼチジン－３－スルホンアミド ＩＩ－４３５。
実施例６４： １－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－カルボキサミド、ＩＩ－４６０

３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を、メタンスルホンアミド（６ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボン酸（二－トリフルオロ酢酸塩）（２０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、実施例１と類似の手順に従って調製）のＣＨ_３ＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＩ－４６０（１４ｍｇ、６４％）を得た。
実施例６５： Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド、ＩＩ－４５６

Ｎ－［［１－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に懸濁させ、そしてＮａＨ（９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、２－ブロモアセチルブロミド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で５分間撹拌した。２－ブロモアセチルブロミド（２３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに５分間撹拌した。この反応物をＮＨ_４Ｃｌの飽和水溶液とＤＣＭとの間で分配した。その有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＴＨＦ中２ＭのＨＮＭｅ_２（４ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度で５分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）による精製により、Ｎ－（（１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（メチルスルホニル）アセトアミド ＩＩ－４５６（１５ｍｇ、１４％）を得た。
実施例６６： Ｎ－（（１－アセチル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－５１５

Ｎ－［［４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（２５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５０μＬ）に溶解させ、その後、トリエチルアミン（９ｍｇ、１２μＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）、次いで塩化アセチル（５ｍｇ、５μＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［１－アセチル－４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－メチル－ピペラジン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩ－５１５を白色固体として得た（１７ｍｇ、６２％）。
実施例６７： ４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－１－イミノ－１，４－チアジナン１－オキシド、ＩＩ－６７６

４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－１，４－チアジナン１－オキシド（１６６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例１と類似の手順に従って調製）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、カルバミン酸（１４４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびジ酢酸ヨードベンゼン（４５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この曇った溶液を１８時間撹拌し、次いで２ｍＬのＭｅＯＨを添加した。５日後、２ｍＬのＤＣＭを添加し、その後、２ｍＬのトルエンを添加し、そしてこの混合物を６０℃で４時間加熱した。この溶液を濾過し、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、４－［６－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－１－イミノ－１，４－チアジナン１－オキシド（三－トリフルオロ酢酸塩）（６．２ｍｇ、２％）を得た。
実施例６８： １－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン、ＩＩＩ－１

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、１－ピペラジン－１－イルエタノン（１６ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３２ｍｇ、４３μＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物をマイクロ波内で１００℃で１時間加熱した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％ＴＦＡ）により直接精製した。所望の画分を減圧中で合わせ、そしてその残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた。Ｃ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（５０ｍｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を水素のバルーン下に置き、そして周囲温度で１時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、１－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン（トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た（１．７ｍｇ、３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.54 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 1H), 3.90 - 3.61 (m, 8H), 2.08 (s, 3H); MS m/z: 374.1 (M+H)⁺。

以下の化合物を、実施例６８に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－［［１－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩＩ－２；
１－［６－［５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－１，４－ジアゼパン－５－オン ＩＩＩ－３。
実施例６９： Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩＩ－５

工程１： Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（５５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、１１３μＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）およびＮ－［［（２Ｒ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（３０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で５時間撹拌した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により直接精製して、Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ５８４．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド

Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（７５ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（１４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素のバルーン下に置き、そして周囲温度で１時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［（２Ｒ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドを白色固体として得た（２．９ｍｇ、４％）。¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.03 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.61 - 4.37 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H); MS m/z: 458.1 (M+H)⁺。

以下の化合物を、実施例６９に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩＩ－１０；
Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［６－［５－（ジフルオロメチル）－６－フルオロ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩＩ－１１。
実施例７０： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩＩ－４

工程１： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［２－アミノ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド

ＤＩＰＥＡ（４３６ｍｇ、５８７μＬ、３．３７ｍｍｏｌ）を、３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－２－アミン（１００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）およびＮ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（７２ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）中の溶液に添加し、そしてこの混合物を８５℃で１６時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして予め湿らせたＳＣＸ－２カラムに装填した。このカラムをＭｅＯＨで洗浄し、そして生成物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ_３の溶液で溶出した。その溶出物を減圧中で濃縮して、Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［２－アミノ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ４５５．２ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド

ＮａＮＯ_２（４７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）を、ＫＩ（１４０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）、ｐ－トルエンスルホン酸（１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＮ－［［（２Ｓ）－４－［６－［２－アミノ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（１５３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（２３ｍＬ）および水（８ｍＬ）中の溶液にゆっくりと添加した。この溶液を周囲温度で４時間撹拌し、その後、水（１ｍＬ）中のさらなるＫＩ（１４０ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）およびｐ－トルエンスルホン酸（１７４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、ＮａＮＯ_２（４７ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３および飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その水相をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配）により精製して、Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した；ＭＳ ｍ／ｚ： ５６６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程３： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩＩ－４

Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）－２－ヨード－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（１９０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、そしてＣ担持Ｐｄ、湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ（３６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を水素のバルーン下で周囲温度で３０分間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（ビス－トリフルオロ酢酸塩）を白色固体として得た（６．４ｍｇ、３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.58 (d , 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H); MS m/z: 440.2 (M+H)⁺。
実施例７１： Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩＩ－１２

３－（６－クロロピリミジン－４－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（１３．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド（１１．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１６．４μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（４００μＬ）中で９０℃で加熱した。一旦、この反応が完了したら、この混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製して、Ｎ－［［（３Ｓ，５Ｓ）－１－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩（１４．７ｍｇ、４７％）を得た。

以下の化合物を、実施例７１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－［［１－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－２，５－ジメチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩＩ－１３；
［１－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－３－ピペリジル］イミノ－ジメチル－オキソ－λ６－スルファン ＩＩＩ－１４。
実施例７２： Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［４－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－２－ピリジル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド、ＩＩＩ－６

Ｎ－［［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミド（４４ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、５－（ジフルオロメチル）－３－（２－フルオロ－４－ピリジル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７９μＬ、０．４５４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中でマイクロ波条件下１７０℃でで２時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、Ｎ－［［（２Ｓ）－４－［４－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－２－ピリジル］モルホリン－２－イル］メチル］メタンスルホンアミドを白色固体として得た（３．５ｍｇ、５％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.43 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.14 (td, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -116.51, - 116.62; MS m/z: 439.1 (M+H)⁺。

以下の化合物を、実施例７２に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
Ｎ－［［１－［４－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］－２－ピリジル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド ＩＩＩ－７。
実施例７３： １－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン、ＩＩＩ－８

３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）および水（３３３μＬ）中の溶液に、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（４８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１８２μＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を８０℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％のＮＨ_４ＯＨ）により精製して、１－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノンを黄色固体として得た（２２ｍｇ、４９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.42 (d, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 2.07 (s, 3H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -116.73, - 116.85; MS m/z: 373.1 (M+H)⁺。
実施例７４： １－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノン、ＩＩＩ－９

３－ヨード－５－（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン（４５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、１－［４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－イル］エタノン（４０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、および２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（１８５μＬ、０．３７０ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１．２ｍＬ）／Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をＤＭＳＯに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）により精製した。その濾液を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、そして凍結乾燥させて、１－［４－［６－［５－（ジフルオロメチル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペラジン－１－イル］エタノンを黄色固体として得た（１５．９ｍｇ、３４％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 2.07 (s, 3H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -67.26; MS m/z: 391.1 (M+H)⁺。
表５： 式ＩＩの化合物についての分析データ

本発明からの化合物の純度および保持時間を、ＨＰＬＣにより測定した。数個の方法を使用した。これらを以下に報告する。
^＊の印を付けた保持時間（ＲＴ）を、方法１で記録した；
^＊がない保持時間を、方法２で記録した；
方法１： 分析用逆相ＵＰＬＣ－ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ １．７ｍｍ Ｃ－１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間１．５分間。
方法２： 分析用逆相ＵＰＬＣ－ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ １．７ｍｍ Ｃ－１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間５分間。

表６： 式ＩＩＩの化合物についての分析データ

本発明からの化合物の純度および保持時間を、ＨＰＬＣにより測定した。
ＨＰＬＣ方法： 分析用逆相ＵＰＬＣ－ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ １．７ｍｍ Ｃ－１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間５分間。

実施例７５： Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド、ＩＶ－４７９

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－カルボキサミド（１１．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５８μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍＬ）中で混合した。この反応物を８５℃で一晩撹拌し、その後、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製して、Ｎ－（２－ヒドロキシエチル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド（２８ｍｇ、９５％）を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 10.34 - 10.14 (m, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (dtd, J = 24.0, 12.2, 10.9, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 436.4。

以下の中間体を、実施例７５に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－クロロ－６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

以下の化合物を、実施例７５に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（４－（６－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－３；

４－（２－（６－シクロプロピルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－４；

Ｎ－（（１－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－５；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－６；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１０；

ｔｒａｎｓ－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１１；

ｃｉｓ－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１２；

Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１７；

３－（４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－１８；

４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－１９；

４－（２－（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２０；

Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－２１；

１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２２；

（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－２３；

Ｎ－（（１－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－２７；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２８；

（Ｓ）－Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－２９；

イミノ（メチル）（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３４；

１－（４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３５；

３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－３６；

３－（４－（２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－３８；

４－（２－（イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３９；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－４０；

１－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）尿素 ＩＶ－４１；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４２；

Ｎ－（２－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－４３；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４４；

３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパンアミド ＩＶ－４５；

Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－４６；

（Ｓ）－Ｎ－（（４－（２－（６－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－４７；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－カルボキサミド ＩＶ－４８；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－５－オン ＩＶ－４９；

（Ｓ）－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５０；

３－（４－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５１；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（ピリジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５２；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５３；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５４；

１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５５；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－５６；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５７；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５８；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５９；

（Ｓ）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６０；

Ｎ－（１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－６１；

Ｎ－（１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－６２；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６３；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５；

Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－６６；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６８；

７－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－１－オン ＩＶ－６９；

Ｎ－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＶ－７０；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－７１；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール ＩＶ－７２；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－７３；

６－（ジフルオロメチル）－３－［４－［３－［（スルファモイルアミノ）メチル］－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－７４；

３－［４－（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ピリミジン－２－イル］－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－７５；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－７６；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－７７；

１－（４－（２－（６－（１，１－ジフルオロエチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－７８；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）チオモルホリン１－オキシド ＩＶ－８０；

（Ｓ）－４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルモルホリン ＩＶ－８１；

２－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル ＩＶ－８２；

７－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロ－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＶ－８３；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）チオモルホリン１，１－ジオキシド ＩＶ－８４；

（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－８５；

８－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－１（６Ｈ）－オン ＩＶ－８６；

８－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．６］ウンデカン－２－オン ＩＶ－８７；

（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－イル）メタノール ＩＶ－８８；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチルピペラジン－２－カルボキサミド ＩＶ－８９；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルアゼパン－４－オール ＩＶ－９０；

３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－オキサ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン ＩＶ－９１；

２－（３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オール ＩＶ－９２；

（３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタノール ＩＶ－９３；

３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド ＩＶ－９４；

３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド ＩＶ－９５；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－９６；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－９７；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－６（２Ｈ）－オン ＩＶ－９８；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン ＩＶ－９９；

７－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン－３－オン ＩＶ－１００；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－スルホンアミド ＩＶ－１０１；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１０２；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１０３；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１０４；

３－（４－（アゼパン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１０５；

ｃｉｓ－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－１０６；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－１０８；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－１０９；

ｃｉｓ－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－カルボン酸 ＩＶ－１１０；

（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル）メタノール ＩＶ－１１１；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１１２；

３－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－オール ＩＶ－１１３；

（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１１４；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン ＩＶ－１１５；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－５－オール ＩＶ－１１６；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－カルボキサミド ＩＶ－１１７；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，６－ジメチルモルホリン ＩＶ－１１９；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール ＩＶ－１２０；

（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－１２１；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（（２Ｓ，６Ｒ）－２，６－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１２２；

（Ｒ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１２９；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（オクタヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｂ］ピリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１３０；

３－（４－（アゼパン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１３１；

６－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＶ－１３２；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル ＩＶ－１３３；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１３４；

３－（４－（２－アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１３５；

（Ｒ）－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メタノール ＩＶ－１３６；

（Ｓ）－６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１３７；

（Ｒ）－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－１３８；

（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＶ－１４１；

（Ｓ）－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－１４２；

Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１５２；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－１６４；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１６５；

Ｎ－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＶ－１６８；

Ｎ－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１６９；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－１７０；

Ｎ－シクロペンチル－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－１７１；

４－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）スルホニル）モルホリン ＩＶ－１７２；

４－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）チアゾール ＩＶ－１７４；

３－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１８４；

３－（４－（３－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１８７；

３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１８９；

３－（４－（４－アセチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－１９０；

３－（４－（２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－１９１；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－１９２；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－１９３；

３－（４－（２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－１９４；

１－（４－（２－（６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２０３；

３－（６－（ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２０４；

３－（６－（３－メチルピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２０５；

ｃｉｓ－６－クロロ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２０６；

ｃｉｓ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２０７；

ｃｉｓ－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２０８；

３－（６－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２１０；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２１１；

３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２１２；

ｃｉｓ－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－２１５；

ｔｒａｎｓ－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－２１８；

３－（６－（４－ヒドロキシピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２１９；

３－（６－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２０；

３－（６－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２１；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２２２；

３－（６－（４－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２６；

３－（６－（３－オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－７（１Ｈ）－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２７；

（Ｓ）－３－（６－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２８；

ｃｉｓ－４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２３５；

ｔｒａｎｓ－４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２３６；

３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２３９；

３－（４－（２－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２４１；

３－（４－（３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２４２；

３－（４－（４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２４３；

３－（４－（４－アセトアミドピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２４８；

３－（４－（３－アセトアミドピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２４９；

３－（４－（３－（メチルスルホンアミド）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５０；

３－（４－（３－（Ｎ－メチルスルファモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５１；

３－（４－（４－（Ｎ－メチルスルファモイル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５２；

３－（４－（３－シアノ－４－オキソピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５３；

３－（４－（４－シアノピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５４；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２５５；

３－（４－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５７；

３－（４－（２－シアノピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５８；

１－（４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２５９；

３－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ－メチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６０；

３－（４－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６１；

３－（４－（５－オキソヘキサヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］［１，４］ジアゼピン－２（３Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６２；

３－（４－（４－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６３；

３－（４－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６４；

３－（４－（オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６５；

３－（４－（１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６６；

３－（４－（３－（Ｎ－メチルアセトアミド）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６７；

３－（４－（４－オキソヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６８；

３－（４－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２６９；

３－（４－（６－オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７０；

３－（４－（２，５－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７１；

３－（４－（４－アセチル－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７２；

３－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７６；

３－（４－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７７；

６－クロロ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオマー） ＩＶ－２７８；

６－ブロモ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオマー） ＩＶ－２７９；

ｃｉｓ－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－２８０；

ｔｒａｎｓ－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－２８１；

３－（６－（４－（シクロプロパンカルボニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２８４；

１－（４－（２－（６－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２８５；

２－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン ＩＶ－２８６；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－３０４；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－３０５；

ｃｉｓ－４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３０６；

ｔｒａｎｓ－４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３１２；

５－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イソオキサゾール ＩＶ－３１７；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３１９；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２０；

３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール ＩＶ－３２１；

５－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，２，４－オキサジアゾール ＩＶ－３２２；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（２，３，６－トリメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２３；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２４；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２５；

３－（４－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２６；

３－（４－（３，３－ジメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３２７；

３－（４－（５－イソプロピル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－３３０；

３－（４－（３－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３３１；

Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホルムアミド ＩＶ－３３２；

３－（４－（２－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３３３；

４－（５－フルオロ－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３３４；

４－（５－フルオロ－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３３５；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４０；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－３４１；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４２；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４３；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４４；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４５；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４６；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４７；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４８；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３４９；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５２；

６－クロロ－３－（４－（３，３－ジメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５３；

６－ブロモ－３－（４－（３，３－ジメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５４；

６－ブロモ－３－（４－（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５５；

６－ブロモ－３－（４－（５－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５６；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－３５９；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７１；

３－（４－（２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオマー） ＩＶ－３７２；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオマー） ＩＶ－３７３；

３－（４－（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７８；

ｃｉｓ－３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－５－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７９；

ｃｉｓ－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－３８０；

ｔｒａｎｓ－２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－３８１；

６－クロロ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８２；

６－ブロモ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８３；

６－ブロモ－３－（４－（３－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８４；

６－ブロモ－３－（４－（５－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８５；

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール ＩＶ－３８６；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８７；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８８；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３８９；

ｔｒａｎｓ－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＶ－３９４；

ｃｉｓ－（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＶ－３９５；

３－（４－（３－メトキシ－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９６；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９７；

６－メチル－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９８；

３－（４－（３－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０９；

６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－オン ＩＶ－４１０；

ｃｉｓ－６－シクロプロピル－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４１１；

ｃｉｓ－６－シクロプロピル－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４１２；

３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４１５；

３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４１６；

３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－４１７；

３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－４１８；

３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－５－フルオロピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－４２１；

３－（５－フルオロ－２－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－４２２；

３－（４－（ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４２３；

３－（４－（３－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４２４；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－カルボキサミド ＩＶ－４２５；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４２６；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン ＩＶ－４２７；

３－（４－（ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４２８；

３－（４－（アゼパン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４２９；

３－（４－（５－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４３０；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド ＩＶ－４３２；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－オール ＩＶ－４３３；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－４３４；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）エタン－１－オール ＩＶ－４３５；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－２－イル）メタノール ＩＶ－４３６；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール ＩＶ－４３７；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）エタン－１－オール ＩＶ－４３８；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタノール ＩＶ－４３９；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－２－イル）メタノール ＩＶ－４４０；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－４４１；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）エタン－１－オール ＩＶ－４４２；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メタノール ＩＶ－４４３；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－オール ＩＶ－４４４；

（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－３－イル）メタノール ＩＶ－４４５；

（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＶ－４４６；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－４－オール ＩＶ－４４７；

３－（４－（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５２；

ｃｉｓ－２－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４５３；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５４；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５５；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５６；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５７；

２，５－ジメチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４６４；

３－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６６；

３－（４－（３－（ジフルオロメトキシ）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７２；

３－（４－（３－（５－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７３；

１－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン ＩＶ－４７８；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロイミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－３（２Ｈ）－オン ＩＶ－４８０；

２，５－ジメチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４８１；

３－（４－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４８２；

３－（４－（３－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４８３；

３－（２－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４８４；

３－（２－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４８５；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン ＩＶ－４９０；

３－（４－（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４９３；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４９４；

３－（４－（３－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４９５；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン ＩＶ－４９６；

５－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール ＩＶ－４９７；

２，２，２－トリフルオロ－１－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－アミン ＩＶ－５０２；

２，２，２－トリフルオロ－１－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）エタン－１－アミン ＩＶ－５０３；

８－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン ＩＶ－５０４；

２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－９－オキサ－２－アザスピロ［５．５］ウンデカン ＩＶ－５０５；

１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－３Ｈ－オキサゾロ［３，４－ａ］ピラジン ＩＶ－５０６；

３－（４－（３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５０７；

３－（４－（３－（オキセタン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５０８；

３－（４－（３－（メトキシメチル）アゼパン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５０９；

４－（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）メチル）モルホリン ＩＶ－５１０；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－７－アザスピロ［３．５］ノナン ＩＶ－５１１；

３－（４－（４－（メトキシメチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５１２；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル ＩＶ－５１３；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトニトリル ＩＶ－５１４；

（３ａＲ，７ａＲ）－５－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－３Ｈ－ピロロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－オン ＩＶ－５１５；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボニトリル ＩＶ－５１６；

３－（４－（４－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５１７；

３－（４－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５１８；

３－（４－（２，３－ジメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５１９；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－５２０；

（Ｒ）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボニトリル ＩＶ－５２１；

２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－オキサ－２－アザスピロ［４．５］デカン ＩＶ－５２２；

６－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－オキサ－６－アザスピロ［３．５］ノナン ＩＶ－５２３；

３－（４－（３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５２４；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－５２５；

Ｎ－（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）アセトアミド ＩＶ－５２６；

１－（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）尿素 ＩＶ－５２７；

Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）アセトアミド ＩＶ－５２８；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド ＩＶ－５２９；

Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）アセトアミド ＩＶ－５３０；

２，２－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－５３１；

３，３－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－５３２；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－１－オン ＩＶ－５３３；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－オン ＩＶ－５３４；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）イソチアゾール ＩＶ－５３５；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－５３６；

Ｎ－（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）アセトアミド ＩＶ－５３７；

３－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５３９；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－オン ＩＶ－５４２；

３－（４－（３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４７；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，２，５，６－テトラヒドロピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボニトリル ＩＶ－５４８；

３－（４－（３－（ピリジン－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５０；

（４ａＳ，７ａＳ）－４－メチル－６－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４－ｂ］［１，４］オキサジン－３（２Ｈ）－オン ＩＶ－５５１；

３－（４－（３－（ピリジン－２－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５２；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）モルホリン ＩＶ－５５３；

７－メチル－２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－６－オン ＩＶ－５５４；

３－（４－（３，４－ジメチルピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５５；

３－（４－（３－フェニルピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５６；

１－（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）ピロリジン－２－オン ＩＶ－５５７；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５８；

３－（４－（３－（フェノキシメチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５５９；

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，３，７－トリアザスピロ［４．４］ノナン－２，４－ジオン ＩＶ－５６０；

３－（４－（２－ベンジルピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５６１；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５６４；

９－メチル－２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－オキサ－２，９－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－オン ＩＶ－５６５；

２－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－イル）アセトアミド ＩＶ－５６６；

３－（４－クロロ－６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－５６７；

８－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－ピラジノ［１，２－ａ］ピラジン－１（６Ｈ）－オン ＩＶ－５６８；

５－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ヘキサヒドロ－２Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピロール１，１－ジオキシド ＩＶ－５７０；

２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－４－オン ＩＶ－５７１；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５７２；

（４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール ＩＶ－５７３；

３－（４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５７４；

３－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５７５；

３－（４－（３－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５７６；

３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－５７７；

６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン ＩＶ－５７８；

３－メチル－７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－オン ＩＶ－５７９；

３－（４－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５８０；

３－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５８１；

５，５－ジフルオロ－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５８２；

３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－５８３；

１－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミダゾリジン－２－オン ＩＶ－５８４；

３－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５８５；

２－（メトキシメチル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－５８６；

２－（メトキシメチル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－５８７；

２－（メトキシメチル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－５８８；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５８９；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド ＩＶ－５９０；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド ＩＶ－５９１；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド ＩＶ－５９２；

３－（４－（３－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５９４；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド ＩＶ－５９５；

１－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－カルボキサミド ＩＶ－５９６；

（Ｓ）－３－（４－（２－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５９７；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５９８；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－カルボキサミド ＩＶ－５９９；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）ピペラジン－２－オン ＩＶ－６０２；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド ＩＶ－６０５；

Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－アミン ＩＶ－６０６；

３－（４－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６０８；

３－（４－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６０９；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（２，２，４－トリメチルピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６１０；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド ＩＶ－６１１；

４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボキサミド ＩＶ－６１２；

（５－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）メタノール ＩＶ－６１３；

３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）プロパン－１－オール ＩＶ－６１６；

２－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール ＩＶ－６１７；

２－ヒドロキシ－１－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－６１８；

２－メチル－１－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－６１９；

３－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロパンニトリル ＩＶ－６２０；

Ｎ－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６２５；

１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６２６；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６２７；

３－（４－（３－（３－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６３０；

６－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６３１；

３－（４－（アゼチジン－１－イル）－６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６３７；

３－（４－（３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４１；

３－（４－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４２；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（２，３，５－トリメチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４３；

３－（４－（３－シクロペンチルピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４４；

１－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－６４５；

３－（４－（３－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４６；

１－メチル－３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－オール ＩＶ－６４７；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（３－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５３；

３－（４－（３－（１－メチル－４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５４；

３－（４－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５５；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－オキサジアゾール ＩＶ－６５６；

２－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－６５７；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド ＩＶ－６５８；

３－（４－（３－（５－シクロヘキシル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５９；

５－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，２－ジヒドロ－３Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－オン ＩＶ－６６０；

２－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－６６１；

２－（１－メチル－３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）エタン－１－オール ＩＶ－６６２；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ピロリジン－２－オン ＩＶ－６６３；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６６４；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６６５；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６６６；

ｃｉｓ－３－（４－（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６６７；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６６８；

ｃｉｓ－３－（４－（３－メチル－５－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７２；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）チアゾール ＩＶ－６７５；

５－（３，６－ジメチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６７６；

５－（３，６－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６７７；

５－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）オキサゾール ＩＶ－６７８；

３－（４－（（８ａＳ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７９；

３－（４－（４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６８０；

３－（４－（３－（アゼチジン－１－イルメチル）－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６８１；

２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）オキサゾール ＩＶ－６８６；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６８７；

３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－４－フルオロピリジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－６９０；

５－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）チアゾール ＩＶ－６９１；

ジメチル（６－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホスフィンオキシド ＩＶ－６９３；

４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）オキサゾール ＩＶ－６９４；

ジメチル（６－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホスフィンオキシド ＩＶ－６９７；

３－（４－（４－アセチル－３，３－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－６９９。

以下の化合物を、実施例１に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルＳＦＣにより精製して作製した：
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－７；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－８；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－９；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１３；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１４；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１５；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－１６；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１，４－オキサゼパン－６－カルボキサミド ＩＶ－１２８；

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－スルホンアミド ＩＶ－１７７；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－１８５；

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－１８６；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－１９９；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－２００；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－２０１；

２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（４－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－２－イル）モルホリン ＩＶ－２０２；

６－クロロ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２１３；

６－クロロ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２１４；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２１６；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２１７；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２２３；

３－（４－（（２Ｓ，３Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２２４；

６－クロロ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２２９；

６－クロロ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３０；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３１；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３２；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３７；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３８；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２４４；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－２４５；

６－クロロ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２４６；

６－クロロ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２４７；

３－（４－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７３；

３－（４－（６－オキソオクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２７４；

６－クロロ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２８２；

６－クロロ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２８３；

６－ブロモ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２８７；

６－ブロモ－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２８８；

３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－２９０；

３－（４－（３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリノ）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－２９１；

２－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン ＩＶ－２９３；

２－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン ＩＶ－２９４；

３－（４－（４－エチル－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２９５；

３－（４－（４－エチル－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２９６；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－３１３；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－３１４；

３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－３１５；

４－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３１６；

３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－３１８；

４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３２８；

４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン ＩＶ－３２９；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（２，３，６－トリメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３３６；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（２，３，６－トリメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３３７；

（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３３８；

（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３３９；

６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５０；

６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５１；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５７；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３５８；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６０；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６１；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６２；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６３；

６－ブロモ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６４；

６－ブロモ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３６５；

３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－３６９；

３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－３７０；

６－ブロモ－３－（４－（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７４；

６－ブロモ－３－（４－（３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７５；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７６；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３７７；

（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＶ－３９９；

（（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン ＩＶ－４００；

６－ブロモ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０３；

６－ブロモ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０４；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４０５；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－６－メチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４０６；

６－クロロ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０７；

６－クロロ－３－（２－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０８；

６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４１３；

６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４１４；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４１９；

３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４２０；

３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４５０；

３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－４５１；

３－（４－（３－メチル－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５８；

３－（４－（３－メチル－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４５９；

３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６０；

３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６１；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－メチル－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６２；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－メチル－５－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６３；

３－（４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６５；

３－（４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６７；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６８；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４６９；

３－（４－（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７０；

３－（４－（３－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７１；

３－（４－（３－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７４；

３－（４－（３－メチル－５－（５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７５；

３－（４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７６；

３－（４－（３－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４７７；

３－（４－（３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４９１；

３－（４－（３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４９２；

２－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４９８；

２－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－４９９；

２，５－ジメチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５００；

２，５－ジメチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－５０１；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５３８；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン Ｉ－５４０；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４１；

３－（４－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４３；

３－（４－（３－（テトラヒドロフラン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４４；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４５；

３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４６；

３－（４－（３－（１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５４９；

３－（４－（３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５６２；

３－（４－（３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－５６３；

４－（４－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）モルホリン ＩＶ－５６９；

３－（４－（３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６００；

２－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６１４；

２－メチル－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－カルボキサミド ＩＶ－６１５；

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－６２１；

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－６２２；

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－６２３；

３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－オール ＩＶ－６２４；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６２８；

６－（トリフルオロメチル）－３－（４－（３－（３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６２９；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド ＩＶ－６３２；

（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド ＩＶ－６３３；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－６３８；

２－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－３，６－ジメチル－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－６３９；

３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６４９；

３－（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピラジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６５０；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６６９；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メチルピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７０；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７３；

３－（４－（２，５－ジメチル－３－（２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６７４；

２－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－６８２；

２－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－６８３；

２－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－６８４；

２－（５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）プロパン－２－オール ＩＶ－６８５；

実施例７６： ３－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６９２

工程１： ７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させ、そして２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１９０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を８０℃まで１時間加熱し、その後、この反応物を冷却し、水を添加し、そしてこの反応物を１５分間撹拌した。生じた沈殿物を濾別して、７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｍｇ、８９％）を淡黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (br s, 8H), 1.78 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H); ES+ [M+H]= 490.0。
工程２： ３－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

７－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、メタノールで洗浄しながらＳＣＸ－２カートリッジに通し、次いで生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出して、乾燥後に、３－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１４３ｍｇ、９９％）を得た；1H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.31(br s, 4H) 3.68 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.80 (t, J = 5.7 Hz, 4H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) -65.84 (d, J = 7.1 Hz); ES+ [M+H]= 390.1。

以下の化合物を、実施例７６に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－４－アミン ＩＶ－１１８；

４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１－メチル－１，４，９－トリアザスピロ［５．５］ウンデカン ＩＶ－１２３；

（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）（ピペラジン－１－イル）メタノン ＩＶ－１３９；

２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＶ－１４０；

（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メタンアミン ＩＶ－１４３；

２－アミノ－Ｎ－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アセトアミド ＩＶ－１６７；

３－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２１２；

６－クロロ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２１３；

６－クロロ－３－（４－（３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２１４；

３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン ＩＶ－２１８；

３－（４－（３－アミノピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２５６；

３－（４－（３－（アゼチジン－３－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－６９６；

実施例７７： ３－（４－（７－（メチルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６９８

工程１： ２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＤＩＰＥＡ（４５０μＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）および２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（塩酸塩）（１６０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応混合物を８０℃で１時間加熱し、その後冷却し、水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、２－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、９１％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H); ES+ [M+H] = 490.1。
工程２： ３－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

２－［２－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、ＳＣＸ－２カートリッジに通し、生成物をメタノール中２Ｍのアンモニアで溶出した。このアンモニウム洗浄液を減圧中で濃縮して、３－（４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７３．４ｍｇ、４７％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］
＝ ３９０．０。
工程３： ３－（４－（７－（メチルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

３－［４－（２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中で混合し、そしてメタンスルホニルクロリド（４μＬ、０．０５２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、ＤＣＭで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をＤＣＭで抽出し（３回）、そして合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ中０～１５％のＭｅＯＨの勾配で溶出）による精製により、３－（４－（７－（メチルスルホニル）－２，７－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１２．４ｍｇ、５４％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.35 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.15 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.5 Hz, 4H); ES+ [M+H]= 468.0。

以下の化合物を、実施例７７に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）－Ｎ－メチルメタンスルホンアミド ＩＶ－１２５；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（８－（メチルスルホニル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１２６；

Ｎ－（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１２７；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（１－（メチルスルホニル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］ピリジン－６－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１４４。

実施例７８： Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－４－イル）メタンスルホンアミド、ＩＶ－１２４

１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］アゼパン－４－アミントリフルオロアセテート（２０ｍｇ、０．０３１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させた。ＤＩＰＥＡ（２０．３ｍｇ、２７μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド（５μＬ、０．０６２８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を周囲温度で２時間撹拌し、その後、その溶媒を除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、Ｎ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）アゼパン－４－イル）メタンスルホンアミド（４．４ｍｇ、３２％）を得た；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.37 - 9.32 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H); ES+ [M+H]= 438.6。

以下の化合物を、実施例７８に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
２－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８－（メチルスルホニル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン ＩＶ－１４５；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（６－（４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１５１；

Ｎ－（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１５２；

Ｎ－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）－２－（メチルスルホンアミド）アセトアミド ＩＶ－１７３。

実施例７９： １－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキサミド、ＩＶ－１０７

１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および水酸化アンモニウム（６１０ｍｇ、６７８μＬ、５．２２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の溶液を、密封管内で１００℃で３日間撹拌した。この混合物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（０．６ｍｇ、１％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ３８８．３。
実施例８０： ３－（４－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよび３－（４－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６０３およびＩＶ－６０４

３－（４－（３－（（メチルチオ）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、そしてこの溶液を０℃まで冷却した。ｍ－ＣＰＢＡ（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下により添加し、そして最後の添加の直後に、この反応をチオ硫酸ナトリウム（２ｍＬ）でクエンチした。５分間撹拌した後に、この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、その層を分離し、そしてその水層をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットで濾過し、そして減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）による精製により、３－（４－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２４ｍｇ、５８％）を白色固体として；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.40 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.38 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 91.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.92 (s, 1H); ES+ [M+H]= 411.0；および３－（４－（３－（（メチルスルホニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４ｍｇ、９％）を白色固体として；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.36 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.36 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 427.1得た。
実施例８１： イミノ（メチル）（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＶ－６０７

３－（４－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（４００μＬ）およびＤＣＭ（１００μＬ）に溶解させた。この反応物を開放したフラスコ内で周囲温度で１時間撹拌した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、イミノ（メチル）（（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）メチル）－λ^６－スルファノン（９ｍｇ、５２％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H), 8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m, 1H), 4.10 (d, J = 111.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.48 (s, 1H), 2.04 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 426.1。
実施例８２： （（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＶ－３６６、ＩＶ－３６７およびＩＶ－３６８

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（２，５－ジメチル－３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（９４ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（２９３ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６００μＬ）に溶解させた。この反応物を開放したフラスコ内で周囲温度で１時間撹拌した。この粗製混合物をＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製した。ＳＦＣによるさらなる精製により、以下のものを得た：
（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３６６（７．５ｍｇ、５％）；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４５０．１。
［（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３６７（８．５ｍｇ、６％）；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４５０．１。
（（１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン ＩＶ－３６８（１１．９ｍｇ、８％）；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４５０．１。
実施例８３： （３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＶ－７９

（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＭｇＯ（１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシロジウム（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に添加した。２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなるＭｇＯ（１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシロジウム（１．２ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の添加後に、この反応物を周囲温度でさらに１８時間静置し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製し、そしてそのトリフルオロアセトアミド保護基を塩基性溶媒中で静置することにより除去して、（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン（０．６ｍｇ、１％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3。
実施例８４： １－（４－（２－（６－（３－（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、ＩＶ－３０８

１－（４－（２－（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）、水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２８μＬの２Ｍ、０．０６ｍｍｏｌ）および［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（６．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）中で合わせ、そしてマイクロ波内で１４０℃まで２時間加熱した。この混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、１－（４－（２－（６－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オンをオフホワイトの固体として得た（４．７ｍｇ、２９％）；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄)δ10.15 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m, 7H), 3.33 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); ES+ [M+H]= 430.0。

以下の中間体を、実施例８４に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

３－（４－（メチルチオ）ピリミジン－２－イル）－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン；

４－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル；

４－（６－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル。

以下の化合物を、実施例８４に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
１－（４－（２－（６－ビニルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３７；

Ｎ－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１４６；

Ｎ－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１４７；

（（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）スルホニル）メタンアミン ＩＶ－１４８；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１６６；

１－（４－（２－（６－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２８９；

１－（４－（２－（６－フェニルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２９７；

Ｎ－（４－（３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）アセトアミド ＩＶ－２９８；

１－（４－（２－（６－（３－エトキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－２９９；

１－（４－（２－（６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３００；

２－（３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンゾニトリル ＩＶ－３０１；

１－（４－（２－（６－（４－（ヒドロキシメチル）フェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３０２；

４－（３－（４－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）ベンズアミド ＩＶ－３０３；

１－（４－（２－（６－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３０７；

１－（４－（２－（６－（３－ヒドロキシフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン ＩＶ－３０９；

２－（４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）エタン－１－オール ＩＶ－４３１；

３－（４－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４４８；

３－（４－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４４９。

実施例８５： （３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノン、ＩＶ－１５０

４－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンゾイル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（０．１ｍＬ）を添加した。周囲温度で３時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（ピペラジン－１－イル）メタノントリフルオロアセテート（２．２ｍｇ、１１％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４３６．３。

以下の化合物を、実施例８５に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－２－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１４９。

実施例８６： ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（４－エチル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－３９０

マイクロ波バイアルに、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、アセトアルデヒド（２０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（５μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を入れた。この反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（２３８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製して、６－ブロモ－３－［４－［４－エチル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７．９ｍｇ、３７％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４７０．３。

以下の化合物を、実施例８６に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（４－エチル－３－メチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９１；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（２，４－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９２；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（３，４－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－３９３。

以下の化合物を、実施例８６に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルＳＦＣにより精製して作製した：
ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（４－エチル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０１；

ｃｉｓ－６－ブロモ－３－（４－（４－エチル－２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－４０２；

実施例８７： ３－（６－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－１

３－（６－クロロピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３５ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－４－イルボロン酸（２９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．８ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２２８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１ｍＬ）を一緒に混合し、そして９０℃で１６時間加熱した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水／０．０５％のＴＦＡ）による精製により、３－（６－（１Ｈ－インドール－６－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを淡黄色固体として得た（１１ｍｇ、２２％）；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.40 (s, 1H), 9.92 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.21 - 7.96 (m, 3H), 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)。

以下の中間体を、実施例８７に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン。

以下の化合物を、実施例８７に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（１－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１５３；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（１－エチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１５４；

２－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アセトアミド ＩＶ－１５５；

１－（４－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）エタン－１－オン ＩＶ－１５６；

２－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）アセトニトリル ＩＶ－１５７；

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（１－メチル－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１５８；

（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）メタンアミン ＩＶ－１５９；

Ｎ－（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ベンジル）メタンスルホンアミド ＩＶ－１６０；

３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェノール ＩＶ－１６１；

（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）メタノール ＩＶ－１６２；

３－（４－（シクロペンタ－１－エン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１６３；

（５－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－イル）メタノール ＩＶ－１７５；

３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４－フルオロベンズアミド ＩＶ－１７６；

３－（６－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド ＩＶ－２２５；

３－（６－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２３３；

３－（６－（１Ｈ－インドール－４－イル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボニトリル ＩＶ－２３４．

実施例８８： （３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、ＩＶ－７９

工程１： ６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）、（３－メチルスルフィニルフェニル）ボロン酸（１９．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、２ＭのＮａＨＣＯ_３（２６６μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２．３ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を６０℃で３時間加熱し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、ＤＣＭと水との間で分配し、そしてその有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンを得、これをさらに精製せずに使用した。
工程２： （３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン

６－（ジフルオロメチル）－３－（４－（３－（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、酸化マグネシウム（１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシロジウム（１．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の混合物に、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を１６時間撹拌し、その後、さらなる酸化マグネシウム（１７．２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ジアセトキシロジウム（１．２ｍｇ、０．００５３ｍｍｏｌ）、（ジアセトキシヨード）ベンゼン（５１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２４．１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物をさらに２４時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製した。その画分を塩基性媒体中で静置して、そのトリフルオロアセトアミド基を脱保護させて、（３－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）フェニル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン（０．６ｍｇ、２工程で１．１％）を得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3。
実施例８９： ３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６３５

工程１： ３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）プロパナール

３－［１－［２－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピロリジン－３－イル］プロパン－１－オール（５５２ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させ、そしてこの混合物を０℃まで冷却した。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６６０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応混合物を一晩で周囲温度まで昇温させた。この反応を、飽和水性ＮａＨＣＯ_３と飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３との１：１の混合物（合計１００ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして１０分間激しく撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮して、３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（５１７ｍｇ、９１％）をオフホワイトの固体として得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ３９１．０。
工程２： ３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

３－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピロリジン－３－イル）（５１７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に懸濁させ、そして４０℃まで温めた。ＤＭＦ－ＤＭＡ（４００μＬ、３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた褐色溶液を８０℃で一晩撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁させ、そしてヒドラジン水和物（１３０μＬ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を４５℃まで加熱した。３時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をＤＭＳＯ中に取り、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１７．４ｍｇ、３％）を淡黄色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.58 (s, 1H), 10.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。ES+ [M+H]= 415.0。
実施例９０： ２－（（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール、ＩＶ－６４０

３－［４－クロロ－６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１５μＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製して、２－（（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）オキシ）エタン－１－オール（２ｍｇ、４％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ５０２．４。
実施例９１： ３－（４－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－６－メトキシピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－５９３

３－［４－クロロ－６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＭｅ（１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（５００μＬ）中の混合物を１００℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製して、３－［４－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］－６－メトキシ－ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３ｍｇ、１５％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.00-4.80 (マスク, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.14 (d, 3H); ES+ [M+H]= 474.3。
実施例９２： （（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン、ＩＶ－６４８

３－［４－クロロ－６－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、イミノジメチル－λ^６－スルファノン（１０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（６ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１ｍＬ）に溶解させ、そしてトリス（ベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ、０．００５５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を脱気し、そして還流させながら１８時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）による精製により、（（６－（２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）－２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）イミノ）ジメチル－λ^６－スルファノン（１０ｍｇ、１７％）を得た；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 12.68 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 9.34 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.70-7.48 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.01-4.71 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (マスク, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.91 (m, 3H); ES+ [M+H]= 535.3。
実施例９３： ２－（３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール、ＩＶ－６３６

３－［４－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、２－［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシアセトアルデヒド（８μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（２μＬ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（１４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を４５℃まで３時間加熱した。この反応を、１Ｍの塩酸（８００μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）の添加によりクエンチし、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、２－（３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オール（５．２ｍｇ、２８％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.24 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 488.4。
実施例９４： ３－（４－（３，４－ジメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－１９５

３－［４－［３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（９．６ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（２．８ｍｇ、２．６μＬ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（１．０ｍｇ、１μＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７６μＬ）中の溶液を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（７．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度で１０分間撹拌し、その後、さらなるＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（７．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、さらなるＮａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（７．３ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌずつ）を１０分間の間隔で２回添加した。この反応混合物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により精製して、３－（４－（３，４－ジメチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７．５ｍｇ、６８％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.34 - 10.23 (m, 1H), 9.21 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.71 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 444.3。

以下の化合物を、実施例９４に記載される方法と類似の方法を使用して作製した：
３－（４－（４－エチル－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－２９２。

以下の化合物を、実施例９４に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてキラルＳＦＣによりさらに精製して作製した：
３－（４－（４－エチル－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－２９５；

３－（４－（４－エチル－２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（オールｓｙｎジアステレオ異性体） ＩＶ－２９６；

実施例９５： ３－（４－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６０１

工程１： Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド

オーブン乾燥させたフラスコに、３－（４－（３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（７６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの溶液を窒素下で－５℃で撹拌した。水素化ナトリウム（８．８ｍｇの６０％ｗ／ｗ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイルクロリド（２５μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この反応物を０℃で３０分間撹拌し、その後、イソプロパノールおよび飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液でクエンチした。この混合物をＤＣＭで抽出し、そしてその有機層を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１５％のＤＣＭ／ＭｅＯＨの勾配で溶出）により精製して、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（１９．９ｍｇ、１０％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ５２２．１。
工程２： ５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド

Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（１９．９ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解させ、そして－７８℃まで冷却した。ＬｉＨＭＤＳ（２６μＬの１Ｍ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を－７８℃で３０分間撹拌し、その後、ヘキサクロロエタン（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液を添加した。１時間後、この反応物を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌し、その後、飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで希釈した。その層を分離し、その水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラム（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（４ｍｇ、３６％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ５５６．３。
工程３： ３－（４－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

ＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、５－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－スルホンアミド（４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により直接精製して、３－（４－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１．２ｍｇ、３４％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.35 - 10.31 (m, 1H), 9.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.81 (tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 3H), 1.28 (s, 1H); ES+ [M+H]= 449.0。
実施例９６： ３－（４－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６５１およびＩＶ－６５２

工程１： ２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン

１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の２－クロロ－６－メチル－ピラジン（２．０６ｇ、１６．０２ｍｍｏｌ）、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．１８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ ＤＣＭ（６５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２０ｍＬの２Ｍ、４０．１ｍｍｏｌ）を９０℃で１６時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）による精製により、２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジンを白色固体として得た（１．９７ｇ、７７％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 13.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
工程２： ４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

Ｅｔ_３Ｎ（１．３７ｇ、１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ_２Ｏ（３．２２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を、２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラジン（１．９７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＭのＨＣｌで洗浄した。その有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により精製して、４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（２．８４ｇ、８９％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 8.98 (s, 1H), 8.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
工程３： ５－クロロ－４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

ＬｉＨＭＤＳ（１．５６ｍＬの１Ｍ、１．５６ｍｍｏｌ）を、－７８℃で撹拌している４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍＬ）中の溶液に滴下により添加した。３０分後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の１，１，１，２，２，２－ヘキサクロロエタン（４９１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を－７８℃で１時間、次いで周囲温度で１時間撹拌した。この反応を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）による精製により、５－クロロ－４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを白色固体として得た（２２３ｍｇ、７３％）；¹H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。
工程４： ５－クロロ－４－（６－メチルピペラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

５－クロロ－４－（６－メチルピラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ジブロモ亜鉛（６７．３ｍｇ、１６．０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＰｔＯ_２（３４．４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁させ、そしてＨＣｌ（１．２４ｍＬの３Ｍ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を脱気し、そしてＨ_２のバルーン下で撹拌した。２時間後、この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、５－クロロ－４－（６－メチルピペラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルをその塩酸塩として、そして単一のジアステレオマーとして得た（２５０ｍｇ、１００％）；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ３０１．２。
工程５： ３－（４－（３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペラジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、５－クロロ－４－（６－メチルピペラジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（塩酸塩）（１６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．７ｍＬ）中で合わせ、そして８０℃まで加熱した。２時間後、２Ｍの水性ＫＯＨ（８５０μＬ、１．７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして加熱を１時間続けた。この反応物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製した。キラルＳＦＣによるさらなる精製により、以下のものを得た：
ＩＶ－６５１： ３－［４－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４．０ｍｇ、１８％）をトリフルオロ酢酸塩として；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 13.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.68 - 9.43 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 464.2。
および
ＩＶ－６５２： ３－［４－［３－（５－クロロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチル－ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３．９ｍｇ、１７％）；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ４６４．２。
実施例９７： Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＶ－２７５

３－（６－クロロピリジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２３．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（１０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をジオキサン（４００μＬ）に懸濁させ、そして窒素ガスで数分間パージした。（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２－アミノエチル）フェニル）］パラジウム（ＩＩ）クロリド（２．５ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波内で１２５℃で７０分間、次いで加熱ブロック内で１６０℃で３日間加熱した。この時間の後に、この混合物を濾過し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド（０．８ｍｇ、４％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.06 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.13 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
実施例９８： ２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール、ＩＶ－６７１

２－ブロモ－５－（３－ピリジル）－１，３，４－チアジアゾール（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（２００μＬ、２．６０ｍｍｏｌ）中の溶液をＨ－キューブ（５％の炭素担持パラジウムカートリッジ、１００℃、１００ａｔｍのＨ_２、０．５ｍＬ／分）に流し、そしてこの混合物を２時間循環させた。その残渣をＮＭＰ（１ｍＬ）に再度溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）および３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、その後濾過し、アセトニトリル／水（３：１）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、２－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）－１，３，４－チアジアゾール（０．７ｍｇ、０．４％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.38 (dd, J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H); ES+ [M+H]= 433.1。
実施例９９： ３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６８８およびＩＶ－６８９

工程１： ２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－メチル－３－オキソピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を－７８℃まで冷却し、そして［ビス（トリメチルシリル）アミノ］リチウム（３．７８ｍＬの１Ｍ、３．７８ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。この温度で３０分後、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１．４９ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液を添加した。この混合物を－７８℃で１時間撹拌し、その後、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、そして４℃で一晩貯蔵した。この混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ_３溶液との間で分配し、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮して、２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
工程２： ２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

２－メチル－３－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９６４ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２Ｍの水性Ｎａ_２ＣＯ_３（３．２０ｍＬ、６．４０ｍｍｏｌ）および４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０７ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）をジオキサン（１５ｍＬ）中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３３６ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を窒素下で８０℃まで加熱した。１．５時間後、２Ｍの水性ＬｉＯＨ（２．９１ｍＬ、５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてその温度を１００℃まで上昇させた。１．５時間後、この反応物を冷却し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ_３および酢酸エチルで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカ、０～７０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出）による精製により、２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４９８ｍｇ、２工程で６９％）を得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ２５０．２。
工程３： ４－（２－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール

２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ、１．００３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を周囲温度で４０分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。炭素担持パラジウム（１０６．７ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．１００ｍｍｏｌ）およびメタノールをその残渣に添加し、そしてこの混合物をＰａｒｒ水素化器で、６０ｐｓｉの圧力の水素下で周囲温度で２時間振盪した。セライトでの濾過により、４－（２－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾールを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程４： ３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

４－（２－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５３．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（８８μＬ、０．５１ｍｍｏｌ）および３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（５０．７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１ｍＬ）中の溶液を密封管内で９０℃で３時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、以下のものを得た：
ＩＶ－６８８： ３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１９ｍｇ、２６％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.71 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.67 - 6.42 (m, 1H), 4.44 (d, J = 205.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 89.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 1H), 2.36 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.03 - 0.84 (m, 3H); ES+ [M+H]= 415.3。
および
ＩＶ－６８９： ３－（４－（２－メチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（４ｍｇ、６％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 12.63 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 95.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.22 (d, 1H) 3.59 (s, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 1.34 (d, J = 95.4 Hz, 5H); ES+ [M+H]= 415.3。
実施例１００： １－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキサミド、ＩＶ－１０７

工程１： １－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチル

丸底フラスコに、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１０４４ｍｍｏｌ）、１－ピペラジン－１－イル－エタノン（２０．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５４．５□Ｌ、０．３１３２ｍｍｏｌ）を入れた。この容器を密封し、次いで８０℃で２０分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの混合物をＷｈａｔｍａｎ ０．４５□Ｍシリンジフィルターで濾過し、そしてＤＭＳＯで希釈した。この溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により精製した。次いで、生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボン酸メチルを得た。
工程２： １－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキサミド

マイクロ波バイアルに、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）中の１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－５－メチル－ピペリジン－３－カルボン酸メチル（４２ｍｇ、０．１０４４ｍｍｏｌ）およびＮＨ_４ＯＨ（およそ６１０ｍｇ、６７７．６μＬ、５．２２０ｍｍｏｌ）を入れた。この容器を密封し、次いで１００℃で３日間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過し、そしてＤＭＳＯで希釈した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－カルボキサミド（０．６ｍｇ、０．８８％）を、ジアステレオマーの２：１の混合物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ： ３８８．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
実施例１０１： ３－（４－（（８ａＳ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６７９

工程１： １－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－ブロモエタン－１－オン

臭素（３９０μＬ、７．５７０ｍｍｏｌ）を、１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）エタノン（１．５ｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２０ｍＬ）中の氷冷溶液にＮ_２下で滴下により添加した。５分後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この時間の後に、さらなる臭素を添加し（０．２ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）、そしてこの反応混合物を周囲温度でさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を、３０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ_３溶液の添加によりクエンチした。その有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、ブラインでさらに洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ブロモ－エタノン（１．３４ｇ、６１％）を黄色油状物として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ２８１．１ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。
工程２： （Ｓ）－２－（（（２－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－２－オキソエチル）（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）メチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

１－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－ブロモ－エタノン（２８０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、その後、（２Ｓ）－２－（アミノメチル）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５０μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を周囲温度で１時間撹拌した。ＣＢｚ－Ｃｌ（１３０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（４００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を９０分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル、ＤＣＭ中で装填）により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［［ベンジルオキシカルボニル－［２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、４７％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ ５３３．２ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。
工程３： （Ｓ）－４－（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６，７，８，８ａ－テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－カルボン酸ベンジル

（２Ｓ）－２－［［ベンジルオキシカルボニル－［２－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－２－オキソ－エチル］アミノ］メチル］ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に溶解させ、次いで０℃まで冷却した。次いで、ＴＦＡ（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで温めた。３時間後、この反応混合物を、減圧下でＤＣＭと一緒に濃縮して、残留するＴＦＡを共エバポレートした（５回）。その粗製橙色残渣をＤＣＥ（５ｍＬ）に溶解させ、次いで酢酸（２０μＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、その後、分離し、そしてＤＣＭ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットに通し、そして濃縮して、（８ａＳ）－４－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－６，７，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（１５０ｍｇ、８０％）を無色ガム状物質として得た；ＭＳ ｍ／ｚ ４１５．３ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程４： ３－（４－（（８ａＳ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

（８ａＳ）－４－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－６，７，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボン酸ベンジル（４０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、Ｃ担持Ｐｄ、湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ（１５ｍｇの１０％ｗ／ｗ、０．０１４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４０μＬの１２Ｍ、０．４８０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）中に取り、そして周囲温度で２２時間撹拌し、Ｈ_２のバルーン下で２４時間撹拌した。その触媒をセライトで濾別し、そしてその濾液を部分的に濃縮して、粗製の（８ａＳ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンを得た。この粗製の（８ａ，Ｓ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，２，３，４，６，７，８，８ａ－オクタヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジンをＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（１００μＬ、０．５７４１ｍｍｏｌ）および３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１００１ｍｍｏｌ）を添加し、そして９０℃で３時間撹拌した。この物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、３－（４－（（８ａＳ）－４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ヘキサヒドロピロロ［１，２－ａ］ピラジン－２（１Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（トリフルオロ酢酸塩）（２．４ｍｇ、４％）を得た；ＭＳ ｍ／ｚ ４５６．３ （Ｍ＋Ｈ） ^＋。
実施例１０２： ３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６９５

工程１： ３－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル

密封バイアルに、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブロモピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４８０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、１－ベンジルピラゾール－４－オール（３３０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＫ_２ＣＯ_３（８５０ｍｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を入れ、そしてこの反応物を１１０℃で４時間撹拌した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、０～１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出）により直接精製して、３－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２６０ｍｇ、４０％）を淡褐色固体として得た；ＥＳ＋ ［Ｍ＋Ｈ］＝ ３４４．３。
工程２： ４－（ピロリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾール

３－（（１－ベンジル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ湿潤、Ｄｅｇｕｓｓａ、３５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１００μＬの１２Ｍ、１．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍＬ）に溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度で水素のバルーン下で２２時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、そしてＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度で４時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、４－（ピロリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
工程３： ３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

粗製の４－（ピロリジン－３－イルオキシ）－１Ｈ－ピラゾールをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解させ、そしてＤＩＰＥＡ（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）および３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０．０ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を９０℃で３時間撹拌した。この混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、３－（４－（３－（（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ）ピロリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２３．５ｍｇ、３工程で５７％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 417.3。
実施例１０３： ６－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（３Ｓ）－３－（スルファモイルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－１７９

工程１： （Ｓ）－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－アミン

３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（３Ｓ）－３－ピペリジル］カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２．６６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（６８．８２ｍｇ、９２．７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）をＮＭＰに溶解させ、そしてマイクロ波内で１２０℃まで３０分間加熱した。ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で１時間撹拌し、次いでこの混合物をマイクロ波内で１００℃で３０分間加熱した。次いで、この反応混合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により精製した。次いで、残留した油っぽい固体を直接反応させた（２０．０ｍｇ、３４％）；ＭＳ ｍ／ｚ ４４６．１ （Ｍ＋Ｈ）^＋。
工程２： ６－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（３Ｓ）－３－（スルファモイルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン

（３Ｓ）－１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２７．８３ｍｇ、１７．２７μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で合わせ、そして密封管内で１００℃まで１時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、６－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（３Ｓ）－３－（スルファモイルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（３．６ｍｇ、２３％）を得た；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.63 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.77 (s, 2H); MS m/z 425.1 (M+H)⁺。
以下の化合物を、実施例１０３と類似の方法を使用して作製した：
６－（ジフルオロメチル）－３－［４－［（３Ｒ）－３－（スルファモイルアミノ）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１８１。

実施例１０４： （３Ｓ）－Ｎ－（ジアミノ－ヒドロキシ－オキソ－λ^６－スルファニル）－１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン、ＩＶ－１８０

（３Ｓ）－１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン（１０ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）およびスルファミド（２７．８３ｍｇ、１７．２７μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で合わせ、そして密封管内で１００℃まで１６時間加熱した。この混合物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．０５％のＴＦＡ）により直接精製して、（３Ｓ）－Ｎ－（ジアミノ－ヒドロキシ－オキソ－λ^６－スルファニル）－１－［２－［６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－アミン（１０．４ｍｇ、５３％）をＴＦＡ塩として得た；¹H NMR (400 MHz, メタノール-d₄) δ 9.82 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (dq, J = 11.8, 4.1, 3.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H); MS m/z 442.2 (M+H)⁺。

以下の化合物を、実施例１０４と類似の方法を使用して作製した：
（Ｒ）－３－（４－（３－（（ジアミノ－（ヒドロキシ）スルフィニル）アミノ）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン ＩＶ－１７８。

実施例１０５： ３－（４－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよびＮ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホルムアミド、ＩＶ－７５２およびＩＶ－３３２

工程１： ３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン

１－ベンジルピペリジン－３－アミン（二塩酸塩）（１０１ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）、Ｎ－ホルムアミドホルムアミド（１１２ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（５５０μＬ、３．９４６ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣｌ（７５０μＬ、５．９０９ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）_２（５３．８８ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物をＨ_２の雰囲気下で１６時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジンを得、これを、定量的収率を仮定してさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２： ３－（４－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジンおよびＮ－（１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）ホルムアミド

３－（１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン（６０ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６２．１ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１５２．８ｍｇ、２０５．９μＬ、１．１８２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合物を７５℃で１６時間加熱した。この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００オングストロームのカラム、勾配１０％～９５％のＢ（溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）を１６分間にわたり２５ｍＬ／分で］により直接精製した。生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、以下のものを得た：
Ｎ－［１－［２－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル］ピリミジン－４－イル］－３－ピペリジル］ホルムアミド（トリフルオロ酢酸塩）（４．０３ｍｇ、１％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO- d₆) δ 10.19 (s, 1H), 9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 83.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.5 1 (dt, J = 20.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 2H), 1.61 (tt, J = 12.0, 9.4 Hz, 2H); MS m/z 392.2 (M+H)⁺。
および
３－［４－［３－（１，２，４－トリアゾールトリアゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（トリフルオロ酢酸塩（０．５））、（４．７５ｍｇ、１．３％）；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 10.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.9, 11.3, 3. 1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 12.9, 4 .2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dtt, J = 13 .5, 11.3, 4.0 Hz, 1H); MS m/z 416.2 (M+H)⁺。
実施例１０６： ３－（４－（３－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－６３４

３－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピペリジン（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．６ｍＬ）および水（０．６ ２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μＬ）に溶解させ、その後、炭酸ナトリウム（５２．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、炭酸ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル（１４４．３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を周囲温度で２時間撹拌した。この反応をＫ_２ＣＯ_３（２Ｍ、０．５ｍＬ）でクエンチし、その後、ＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。次いで、その有機層を疎水性フリットで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物をＤＭＦに溶解させ、そして０℃まで冷却し、その後、ＮａＨ（１５．８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁物を１５分間撹拌し、その後、３－（４－クロロピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（６９．４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を８０℃まで４５分間加熱し、次いで１００℃でさらに５時間加熱した。この反応混合物を（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製した。精製した物質をＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１１０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３Ｍの溶液）に溶解させ、そして得られた混合物を周囲温度で３時間撹拌し、次いでさらなるＭｅＯＨ中のＨＣｌ（１１０μＬ、０．３３ｍｍｏｌ、３Ｍの溶液）を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。得られた懸濁物をＤＣＭで希釈し、そして（Ｃ１８；溶出液としてＭｅＣＮ／水－０．１％の水酸化アンモニウム）により精製して、３－（４－（３－（ピペリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（１８ｍｇ、１２％）を得た；¹H NMR (500 MHz, メタノール-d₄) δ 10.31 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.8, 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H); MS m/z 415.1 (M+H)⁺。
表７： 式ＩＶの化合物についての分析データ

本発明からの化合物の純度および保持時間を、ＨＰＬＣにより測定した。
ＨＰＬＣ方法： 分析用逆相ＵＰＬＣ－ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ １．７ｍｍ Ｃ－１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間５分間。

実施例１０７： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－［２－［２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン、Ｖ－１５

５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（１１ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン（１０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０μＬ、０．１７２ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（１ｍＬ）に溶解させ、そして密封管内で８０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åのカラム、勾配１０％～９５％のＢ（溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）で１６分間にわたり２５ｍＬ／分で］により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－［２－［２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］モルホリン（トリフルオロ酢酸塩） Ｖ－１５（７．８ｍｇ、４０％）を白色固体として得た；¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.70 (td, J = 11.5, 2.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H); ¹⁹F NMR (471 MHz, DMSO-d₆) δ -55.75, -74.34. ; ESVI-MS m/z 422.1 (M+1) ⁺。

以下の化合物を、実施例１０７に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
５－［４－［３－ジメチルホスホリル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（ラセミ体のｃｉｓジアステレオマー）、Ｖ－５；
５－［４－［３－ジメチルホスホリル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－ピペリジル］ピリミジン－２－イル］－２－
（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（ラセミ体のｔｒａｎｓジアステレオマー）、Ｖ－６；
５－［４－［３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール、Ｖ－７；
１－［２－［２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］－１，４－ジアゼパン－５－オン、Ｖ－８；
ジメチル（（１－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）－λ^６－スルファノン、Ｖ－９；
（３Ｓ）－１－［２－［２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］ピペリジン－３－カルボキサミド、Ｖ－１０；
５－［４－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール、Ｖ－１３；
Ｎ－［［１－［２－［２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミド、Ｖ－１４
実施例１０８： Ｎ－（（－１－（２－（２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミドおよびＮ－（（－１－（２－（２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、Ｖ－１およびＶ－２

Ｎ－［［１－［２－［２－（ジフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル］ピリミジン－４－イル］－４，４－ジフルオロ－５－メチル－３－ピペリジル］メチル］メタンスルホンアミドのラセミ混合物（実施例１２１に記載される方法と類似の方法を使用して調製）をキラル超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ－Ｈ；移動相：ＣＯ２：メタノール（＋２０ｍＭのアンモニア）７０：３０］により分離して、単離された単一の化合物Ｖ－１（８．４ｍｇ、７７％、９９．１％ ｅｅ）およびＶ－２（７．５ｍｇ、６９％、９９．５％ ｅｅ）を白色固体として得た。
実施例１０９： ２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、Ｖ－３および２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、Ｖ－４

２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリンのラセミ混合物（実施例１２１に記載される方法と類似の方法を使用して調製）を超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｌｕｘセルロース－２；移動相：ＣＯ_２：イソプロパノール（＋２０ｍＭのアンモニア）３０：７０］により分離して、単離された単一の化合物Ｖ－３（１６．８ｍｇ、３８％、９６．９％ ｅｅ）およびＶ－４（１４．５ｍｇ、３２％、９８．９％ ｅｅ）を得た。
実施例１１０： ５－［４－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール、Ｖ－１１およびＶ－１２

５－［４－［２，５－ジメチル－３－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペラジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールのラセミ混合物（実施例１と類似の方法で調製）を超臨界流体クロマトグラフィー［カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ；移動相：ＣＯ_２：メタノール（＋２０ｍＭのアンモニア）７０：３０］により分離して、単離された単一のエナンチオマーＶ－１１（６．０ｍｇ、４１％、９９．５％ ｅｅ）およびＶ－１２（７．９ｍｇ、５１％、９９．１％ ｅｅ）を得た。
実施例１１１： イミノ（メチル）（（１－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－λ^６－スルファノン、Ｖ－１８およびＶ－１９

５－（４－クロロピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール（２５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン（６２ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５７μＬ、０．３２８ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（０．８２ｍＬ）に溶解させ、そして密封管内で１００℃で１６時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åのカラム、勾配１０％～９５％のＢ（溶媒Ａ：水中０．０５％のＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）で１６分間にわたり２５ｍＬ／分で］により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、５－（４－（３－（（メチルスルフィニル）メチル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾールを得た（分離されたラセミ体のジアステレオマーとして）。各ジアステレオマー（１５ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、カルバミン酸アンモニウム（１０．９ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）および（ジアセトキシヨード）ベンゼン（３３．８ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ内で合わせ、その後、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１の混合物を０．７ｍＬ）を添加した。この反応物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、この粗製混合物を逆相分取ＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、１０μＭ、１００Åのカラム、勾配１０％～９５％のＢ（溶媒Ａ：水中０．１％の水酸化アンモニウム、溶媒Ｂ：ＣＨ_３ＣＮ）で１６分間にわたり２５ｍＬ／分で］により精製して、イミノ（メチル）（（１－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）－λ^６－スルファノン、Ｖ－１８およびＶ－１９を得た。

以下の化合物を、実施例１１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
（（２，５－ジメチル－１－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）（イミノ）（メチル）－λ^６－スルファノン、Ｖ－１６およびＶ－１７。
表８： 式Ｖの化合物についての分析データ

本発明からの化合物の純度および保持時間を、ＨＰＬＣにより測定した。
ＨＰＬＣ方法： 分析用逆相ＵＰＬＣ－ＭＳを、ｗａｔｅｒｓ ＢＥＨ １．７ｍｍ Ｃ－１８逆相カラム（２．１ｍｍ×５０ｍｍ、１．７μｍ）を備え付けたｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ－ＭＳシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水／アセトニトリル（９５：５、１０ｍＭのギ酸アンモニウムを含む、ｐＨ９）であった。実行時間５分間。

実施例１１２： さらなる例示的な化合物

式ＩＩのさらなる化合物を、上記実施例１～１１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
１－（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、ＩＩ－７３１
Ｎ－（（４－（４－（イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７３２
Ｎ－（（１－（４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）－５－メチルピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７３３
３－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－６－カルボン酸、ＩＩ－７３４，
Ｎ－（１－（４－（６－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－４－イル）アセトアミド、ＩＩ－７３５
１－（４－（４－（６－（３－アミノピロリジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、ＩＩ－７３６
１－（４－（４－（６－（ピリジン－３－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、ＩＩ－７３７
１－（４－（４－（６－モルホリノイミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン、ＩＩ－７３８
Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ）－１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５２
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５３
Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５４
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５５
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７５６
ジメチル（（５－メチル－１－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）イミノ）－ｌ６－スルファノン、ＩＩ－７５７
（２Ｓ，６Ｓ）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７５８
（２Ｒ，６Ｓ）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７５９
（２Ｒ，６Ｒ）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６０
（２Ｓ，６Ｒ）－２－（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－メチル－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６１
２－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６２
Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－２－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７６３
（（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（６－（６－（３－フルオロアゼチジン－１－イル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－ｌ６－スルファノン、ＩＩ－７６４
（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６５
（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６６
（２Ｓ，６Ｒ）－２－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６７
（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（６－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＩ－７６８
Ｎ－（（（２Ｓ，３Ｓ）－１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７６９
Ｎ－（（（２Ｒ，３Ｒ）－１－シクロプロピル－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７０
Ｎ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７１
Ｎ－（Ｒ）－１－（（Ｓ）－４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン－２－イル）エチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７２
Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－５－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７３
Ｎ－（（（３Ｓ，５Ｓ）－５－シクロプロピル－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７４
Ｎ－（（５－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－８，８－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．５］オクタン－７－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７５
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－６，６－ジメチルモルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７６
Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７７
Ｎ－（（（３Ｒ，６Ｓ）－１－（６－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－４，４－ジフルオロ－６－メチルピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７８
Ｎ－（（１－（６－（アゼチジン－３－イルオキシ）－４－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン－３－イル）ピリジン－２－イル）ピペリジン－３－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＩ－７７９

式ＩＩＩのさらなる化合物を、上記実施例１～１１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３－（２－フェニルピリジン－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン、ＩＩＩ－１５
２－（４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－イル）ピリジン－２－イル）オクタヒドロ－６Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－６－オン、ＩＩＩ－１６

式ＩＶのさらなる化合物を、上記実施例１～１１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
３－（６－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド、ＩＶ－７００
３－（２－（４－アセチルピペラジン－１－イル）－５－メトキシピリミジン－４－イル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－カルボキサミド、ＩＶ－７０１
４－（３－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）モルホリン、ＩＶ－７０２
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（３－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＶ－７０３
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（３－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）モルホリン、ＩＶ－７０４
（Ｓ）－Ｎ－（（４－（３－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）－１，２，４－チアジアゾール－５－イル）モルホリン－２－イル）メチル）メタンスルホンアミド、ＩＶ－７０５
３－（４－（３－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５２
３－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５４
３－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５５
－（２－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５６
３－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５７
３－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５８
３－（２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－４－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７５９
（２Ｒ，６Ｒ）－２－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＶ－７６０
（２Ｓ，６Ｓ）－２－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＶ－７６１
（２Ｒ，６Ｓ）－２－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＶ－７６２
（２Ｓ，６Ｒ）－２－メチル－６－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、ＩＶ－７６３
３－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６４
３－（２－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６５
３－（２－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６６
３－（２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－５－メチルピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６７
３－（４－（（３Ｓ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６８
３－（４－（（３Ｒ，５Ｓ）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７６９
３－（４－（（３Ｒ，５Ｒ）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７７０
３－（４－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－メチル－５－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピペリジン－１－イル）ピリミジン－２－イル）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン、ＩＶ－７７１
（（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（６－（ジフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－ｌ６－スルファノン、ＩＶ－７７２
（（（３Ｓ，５Ｒ）－１－（２－（６－クロロイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）－５－メチルピペリジン－３－イル）イミノ）ジメチル－ｌ６－スルファノン、ＩＶ－７７３
（３Ｓ，５Ｒ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール、ＩＶ－７７４
（３Ｒ，５Ｓ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール、ＩＶ－７７５
（３Ｒ，５Ｒ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール、ＩＶ－７７６
（３Ｓ，５Ｓ）－５－（３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペリジン－３－オール、ＩＶ－７７７
シクロプロピル（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）メタノン、ＩＶ－７７８
（（２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ）－３，６－ジメチル－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－３－イル）ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）（イソオキサゾール－４－イル）メタノン、ＩＶ－７７９

式Ｖのさらなる化合物を、上記実施例１～１１１に記載される方法と類似の方法を使用して調製した：
２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－４－（２－（２－（トリフルオロメチル）イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾール－５－イル）ピリミジン－４－イル）モルホリン、Ｖ－２０
実施例１１３： ＧＣＮ２酵素阻害アッセイ

化合物を、それがＧＣＮ２キナーゼ活性を阻害する能力について、ＡＤＰレベルを検出するＴｒａｎｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ＡＤＰ^２蛍光偏光アッセイを使用してスクリーニングした（ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓ，ＷＩ）。アッセイを、２５ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ_２および１ｍＭのＤＴＴからなる緩衝液中で行った。最終基質濃度は、２８０μＭのＡＴＰおよび２００μＭのペプチド基質（Ｈ－Ｇｌｙ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－Ｓｅｒ－Ａｒｇ－ＯＨ［（ＲＳ）_７］，Ｂａｃｈｅｍ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）であった。アッセイを、２５℃で、４ｎＭのＧＣＮ２キナーゼの（代表的な）最終濃度の存在下で行った。

ＧＣＮ２キナーゼおよび（ＲＳ）_７を含有するアッセイ緩衝液を調製した。４．７μＬのこのストック溶液を、黒色の低容量３８４ウェルマイクロタイタープレート（例えば、カタログ番号３６７６、Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，ＮＹ）のウェルごとに入れた。これに、試験化合物の系列希釈物（試験化合物の代表的な最終濃度は０～８μＭであった）を含有する０．６５μＭのＤＭＳＯを添加した。このプレートを２５℃で１０分間インキュベートし、その後、４．７μＬのＡＴＰストック緩衝液を添加して、酵素反応を開始させた。この反応を２５℃で１時間進行させ、その後、１０μＬの検出緩衝液（適切な濃度のＡＤＰ^２抗体およびＡＤＰ Ａｌｅｘａ６３３トレーサーを１ｘストップに含み、ＢｅｌｌＢｒｏｏｋ Ｌａｂｓにより供給される検出緩衝液）を添加した。この反応物を２５℃で１時間インキュベートしたままにし、その後、各ウェルの蛍光偏光信号（ｍＰ）を、ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を使用して測定した。

蛍光偏光値を、アッセイ緩衝液中の、２８０μＭの最終合計濃度までの様々な比のＡＴＰ対ＡＤＰからなるプレート内標準曲線に対して標準化した。９．４μＬの各ＡＴＰ：ＡＤＰ比の緩衝液を、０．６５μＬのＤＭＳＯと一緒にプレートに添加し、その後、検出緩衝液を添加して、アッセイ体積および条件を模倣した。標準曲線を使用して、試験ウェルから得られたｍＰ値を、ＡＤＰに転換されたＡＴＰの百分率に変換した。次いで、酵素活性の阻害の百分率を、各化合物用量で計算した。ＩＣ_５０およびＫｉ_{（ａｐｐ）}（公知のアッセイおよび反応速度パラメータを使用する）の値を、阻害の百分率のデータから、非線形ｔｉｇｈｔ－ｂｉｎｄｉｎｇアルゴリズムを使用して計算した。全てのデータ解析を、Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）ソフトウェアパッケージ（Ｇｅｎｅｄａｔａ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用して実施した。
表９：式ＩＩの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＫｉ＜１０ｎＭを表し；＋＋は、１０ｎＭ～１μＭの範囲のＫｉを表し；＋は、Ｋｉ＞１μＭを表し；－－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１０： 式ＩＩの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＩＣ_５０＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ～１μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞１μＭを表す。

表１１： 式ＩＩＩの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＫｉ＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ～１μＭの範囲のＫｉを表し；＋はＫｉ＞１μＭを表し；－－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１２： 式ＩＶの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＫｉ＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲のＫｉを表し；＋は１００ｎＭ～１μＭのＫｉを表し；^＊はＫｉ＞１μＭを表し；－－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１３： 式ＩＶの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＩＣ_５０＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ～１μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞１μＭを表す。

表１４： 式Ｖの化合物についての酵素活性

＋＋＋はＫｉ＜１０ｎＭを表し；＋＋は１０ｎＭ～１００ｎＭの範囲のＫｉを表し；＋は１００ｎＭ～１μＭのＫｉを表し；－－－は入手可能なデータがない場合である。

実施例１１４： ＧＣＮ２細胞阻害アッセイ

化合物を、それが細胞内ＧＣＮ２キナーゼ活性を阻害する能力について、ボレリジン（ｂｏｒｒｅｌｉｄｉｎ）処理された細胞内でのＧＣＮ２基質ｅＩＦ２αのリン酸化を検出するためのＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎアッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用してスクリーニングし得る。Ｕ２ＯＳ細胞を、１つのウェルあたり５，０００個の細胞で、３８４ウェルの白色ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ３５７０）に、１０％ののウシ胎仔血清（ＳＡＦＣ １２１０３Ｃ）、１：１００に希釈したペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｓｉｇｍａ Ｐ０７８１）、および２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｓｉｇｍａ Ｇ７５１３）を補充したＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地（ＧＩＢＣＯ ２６６００－０２３）中でプレートし、３７℃で５％のＣＯ_２中で一晩接着させる。次いで、化合物を、４０μＭの最終濃度から、４倍系列希釈で細胞培地に添加する。ボレリジン（ＦｌｕｏｒｏＣｈｅｍ Ｍ０１４４０）を、これらのウェルに１０μＭの最終濃度まで即座に添加し、そして細胞を３７℃で５％のＣＯ_２中で１時間インキュベートする。ボレリジンでの１時間の処理後、培地を除去し、そして細胞を溶解緩衝液（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｅｉｎｃｅｓ ＴＧＲＬＢ）で周囲温度で溶解させる。

ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｐ－ｅＩＦ２α（Ｓｅｒ５１）アッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＴＧＲＥＩＦ２Ｓ）を使用して、セリン５１でのｅＩＦ２αリン酸化のレベルを測定した。抗リン酸化ｅＩＦ２α Ｓｅｒ５１抗体結合アクセプタービーズ（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ６７６０６１７）を細胞ホモジネート（使用の直前に調製した活性化緩衝液（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ＴＧＲＡＢ）と反応緩衝液（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ＴＧＲＥＩＦ２Ｓ）との混合物中に１：２５０で希釈）に添加する。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で２時間インキュベートする。次いで、抗ｅＩＦ２α抗体結合ドナービーズ（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ６７６０６１７）を添加する（使用の直前に調製した希釈緩衝液（ＴＧＲ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ ＴＧＲＤＢ）中に１：１００で希釈）。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で一晩インキュベートする。

プレートをＡｌｐｈａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ－ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ ＰＨＥＲＡｓｔａｒ ＦＳプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ Ｖｅｒｓｉｏｎ １．１４）で分析して、リン酸化されたｅＩＦ２α Ｓｅｒ５１レベルを定量する。リン酸化されたｅＩＦ２αの阻害の百分率を、ボレリジン単独で刺激したコントロールウェルとの比較により計算する。これらのデータを化合物の濃度に対してプロットし、そしてＩＣ_５０を、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｇｅｎｅｄａｔａ ＡＧ Ｖｅｒｓｉｏｎ １２．０．３）を使用して決定する。
表１５：式ＩＩの化合物についての細胞活性（バイオマーカーアッセイ）

＋＋＋はＩＣ_５０＜０．５μＭを表し；＋＋は０．５μＭ～５μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞５μＭを表し；－－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１６： 式ＩＩＩの化合物についての細胞活性（バイオマーカーアッセイ）

＋＋＋はＩＣ_５０＜０．５μＭを表し；＋＋は０．５μＭ～５μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞５μＭを表し；－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１７： 式ＩＶの化合物についての細胞活性（バイオマーカーアッセイ）

＋＋＋はＩＣ_５０＜０．５μＭを表し；＋＋は０．５μＭ～５μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞５μＭを表し；－－－は入手可能なデータがない場合である。

表１８： 式Ｖの化合物についての細胞活性（バイオマーカーアッセイ）

＋＋＋はＩＣ_５０＜０．５μＭを表し；＋＋は０．５μＭ～５μＭの範囲のＩＣ_５０を表し；＋はＩＣ_５０＞５μＭを表し；－－－－は入手可能なデータがない場合である。

実施例１１５：ＧＣＮ２阻害についてのヒトＩＬ－２アッセイ

腫瘍微小環境は、完全に免疫抑制性である。これは、アミノ酸（アルギニンおよびトリプトファンなど）の消耗に起因し得、これは、免疫細胞（Ｔ細胞および骨髄細胞が挙げられる）においてＧＣＮ２の活性化を誘発する。Ｔ細胞において、ＧＣＮ２の活性化は、ＣＤ８ Ｔ細胞のエフェクター機能の低下、ならびに免疫抑制Ｔ－ｒｅｇの誘導および／または維持をもたらす。ＧＣＮ２阻害剤によるこの免疫抑制応答の阻害は、エフェクターＴ細胞を活性化させることによって、抗がん免疫反応を可能にする。本明細書中で、本発明者らは、ＧＣＮ２生物学とエンゲージするために低いアミノ酸条件で刺激したヒトＴ細胞を使用して樹立した、インビトロ系を記載する。記載される方法は、本明細書中に開示されるＧＣＮ２阻害剤に応答してヒトＴ細胞により分泌されるＩＬ－２レベルの調節を含む。

アミノ酸を含まないＲＰＭＩを、標準的なＲＭＰＩに見出されるアミノ酸のうちの１つ（例えば、アルギニン、トリプトファン）を除くすべてのアミノ酸、１０％の活性炭ストリップウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリンおよび０．１ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシンで再構成した。始原ヒト汎Ｔ細胞を、Ｐａｎ Ｔ Ｃｅｌｌ Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ Ｋｉｔ，ｈｕｍａｎ（ＭＡＣＳ Ｍｉｌｔｅｎｙｉ ｂｉｏｔｅｃｈカタログ番号注文番号１３０－０９６－５３５）を使用して、アフェレーシスコーンから、１ウェルあたり５×１０４個の汎Ｔ細胞で単離した。精製したＴ細胞を、Ｎｕｎｃ^ＴＭ ９６ウェルポリスチレン丸底マイクロウェルプレートに播種する（細胞を、１５ｍｌファルコンチューブ内で、インキュベーター内で３０～４５分間、Ｎｏ ＴＲＰ培地に入れ、この間に、トリプトファンおよびＧＣＮ２阻害剤化合物の滴定を行う）。プレートマトリックスをＧＣＮ２阻害剤と、目的のアミノ酸との両方を、「アミノ酸なし」条件から、通常のＲＰＭＩ培地中で見出される濃度（ＴＲＰについては２０μＭ、アルギニンについては９５０μＭ）までの範囲で滴定した。細胞を３７℃で３０分間、ＧＣＮ２阻害剤と一緒にインキュベートし、次いで、１ウェルあたり５×１０４個の抗ＣＤ３／ＣＤ２８ ｄｙｎａｂｅａｄｓ（登録商標）で刺激した。９６時間のインキュベーション後、上清中のＩＬ－２レベルを、ＥＬＩＳＡ（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓカタログ番号ＤＹ２０２（Ｈｕｍａｎ ＩＬ－２ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡ）を使用して測定した。データをＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでプロットした。そしてＥＣ_５０を計算する。
表１９． Ｔ細胞からのＩＬ－２分泌に基づくＥＣ_５０値

＋＋＋はＥＣ_５０＜１００ｎＭを表し；＋＋は１００μＭ５００ｎＭの範囲のＥＣ_５０を表し；＋はＥＣ_５０＞５００ｎＭを表す。

本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。

Claims (31)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、式Ｉにおいて：
   環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する４員～８員の飽和単環式複素環式環であり；
   環Ｂは、
   

   

   であり；
   環Ｃは、
   

   

   であり；
   Ｒ ^１ の各々は独立して、フルオロ、メチル、エチル、－ＯＨ、メトキシ、－ＣＨ _２ ＯＨ、
   

   

   

   

   であり；
   Ｒ ^２ の各々は独立して、－Ｃｌ、－ＣＨＦ _２ 、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、
   

   

   であり；
   Ｒ ^３ は、水素であり；
   Ｒ ^４ は、水素であり；
   ｍは、０、１、２、３、４または５であり；
   ｎは、０、１、または２であり；
   ｐは、０または１であり；そして
   ｑは、０または１である、
   化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
2. 環Ａは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１個～２個のヘテロ原子を有する５員～７員の飽和単環式複素環式環である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
3. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
4. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
5. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
6. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
7. 環Ａは、
   

   

   である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
8. 式Ｘ－ａ、Ｘ－ｂ、もしくはＸ－ｃ：
   

   

   のうちの１つの、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
9. Ｒ ^１ の各々は独立して、フルオロ、メチル、エチル、
   

   

   、－ＣＨＦ _２ 、または－ＰＯ（ＣＨ _３ ） _２ である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
10. Ｒ ^１ の各々は独立して、フルオロ、メチル、
    

    

    、または－ＣＨＦ _２ である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
11. Ｒ ^１ の各々は独立して、フルオロ、メチル、
    

    

    、または－ＣＨＦ _２ である、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
12. Ｒ ^２ の各々は独立して、－Ｃｌ、－ＣＨ _２ ＣＨ _３ 、
    

    

    である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
13. Ｒ ^２ の各々は独立して、－ＣＨＦ _２ 、－ＣＦ _３ 、または－ＣＦ _２ ＣＨ _３ である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
14. ｍは、１、２、３、４または５である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
15. ｍは、３である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
16. ｎは、１である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
17. 環Ｂは、
    

    

    である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
18. 前記化合物は、
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
20. 患者または生物学的サンプルにおいて、ＧＣＮ２を阻害するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
21. ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態を処置するための、請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む組成物。
22. 前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態．からなる群より選択される、請求項２１に記載の組成物。
23. 前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および／または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および／または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、請求項２２に記載の組成物。
24. 前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、請求項２２に記載の組成物。
25. 前記代謝状態は糖尿病である、請求項２２に記載の組成物。
26. 前記変性疾患は骨関節症である、請求項２２に記載の組成物。
27. 前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、請求項２２に記載の組成物。
28. 前記心血管疾患は虚血傷害である、請求項２２に記載の組成物。
29. 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血－オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、請求項２２に記載の組成物。
30. 前記感染は、リーシュマニア、らい菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、結核菌（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）および／もしくはＭ．アビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン－バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはＣ型肝炎ウイルスにより引き起こされる、請求項２２に記載の組成物。
31. 前記ＧＣＮ２媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記組成物は、がんの処置のための第二の薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。