PL218519B1 - Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents
Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL218519B1 PL218519B1 PL355907A PL35590700A PL218519B1 PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1 PL 355907 A PL355907 A PL 355907A PL 35590700 A PL35590700 A PL 35590700A PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- pyrrolo
- pyrimidin
- alkyl
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Description
Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowych, środka farmaceutycznego zawierającego te związki oraz ich zastosowania. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe są inhibitorami kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3 (poniżej określana również jako JAK3), a w związku z tym są użyteczne w terapii jako środki immunosupresyjne w przypadku przeszczepów narządów, heteroprzeszczepów, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i powikłań cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoimmunizacyjnych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, choroby Alzheimera, białaczki i innych wskazań, w których immunosupresja mogłaby być pożądana.
JAK3 należy do rodziny Janusa kinaz białkowych. Choć inne członki tej rodziny są eksprymowane zasadniczo we wszystkich tkankach, ekspresja JAK3 jest ograniczona do komórek hematopoetycznych. Jest to zgodne z jej podstawową rolą w sygnalizacji poprzez receptory dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15, poprzez niekowalencyjną asocjację JAK3 z łańcuchami γ wspólnymi dla tych wielołańcuchowych receptorów. Zidentyfikowano populacje pacjentów XSCID o silnie zmniejszonych poziomach białka JAK3 lub z defektami genetycznymi we wspólnym łańcuchu γ, co sugeruje, że wynikiem blokowania sygnalizacji poprzez szlak JAK3 powinna być immunosupresja. Badania na zwierzętach sugerują, że JAK3 nie tylko odgrywają krytyczną rolę w dojrzewaniu limfocytów B i T, ale że JAK3 jest z natury wymagana do utrzymania działania komórek T. Modulowanie aktywności odpornościowej poprzez ten nowy mechanizm może być przydatne w leczeniu zaburzeń proliferacyjnych komórek T, takich jak odrzucanie przeszczepu i choroby autoimmunizacyjne.
Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze
w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6) alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R oznacza grupę o wzorze
w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1;
d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
x oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl; z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
PL 218 519 B1
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)-alkil, trifluorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek, w którym y oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil.
Korzystny jest związek, wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metylo-amino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
Korzystny jest związek, który stanowi 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, przy czym ten środek jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
Wynalazek umożliwia stosowanie takich związków w leczeniu powyższych stanów u ssaków, zwłaszcza u ludzi, oraz użytecznych w tym celu środków farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy ponadto farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami. Do kwasów stosowanych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych zasadowych związków według wynalazku należą te kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Wynalazek dotyczy także soli addycyjnych związków o wzorze I z zasadami. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami tych związków o wzorze I, które mają charakter kwasowy, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad z takimi związkami. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą, lecz nie wyłącznie, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kationy metali alkalicznych (np. potasu i sodu) i kationy metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole amonowe lub rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takimi jak N-metyloglukamina (meglumina), oraz sole niższo-alkanolo-amoniowe i inne sole farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych.
PL 218 519 B1
Stosowane tu określenie „alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe, zawierające ugrupowania proste, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich połączenia.
Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza grupy O-alkilowe, w których „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według wynalazku mogą zawierać wiązania podwójne. Gdy takie wiązania są obecne, związki według wynalazku występują w konfiguracjach cis i trans, oraz jako ich mieszaniny.
O ile nie zaznaczono inaczej, wymienione grupy alkilowe i alkenylowe, a także części alkilowe innych wymienionych grup (takich jak alkoksyl), mogą być liniowe lub rozgałęzione, oraz mogą być również cykliczne (takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl), albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne. O ile nie zaznaczono inaczej, atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o wzorze (I) można podawać w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, same lub w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, lub ze środkami przeciwzapalnymi. Do takich środków może należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellncept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthoclone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam oraz steroidy przeciwzapalne (np. prednisolon lub deksametazon). Środki te można podawać jako część tych samych lub odrębnych postaci dawkowanych, takimi samymi lub różnymi drogami podawania, według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery konfiguracyjne (czyli izomery cis i trans). Związki według wynalazku mają centra asymetrii, a zatem występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich optycznych izomerów i stereoizomerów związków według wynalazku i ich mieszanin, oraz wszystkich środków farmaceutycznych i sposobów leczenia w których można je stosować lub mogą je zawierać. Pod tym względem wynalazek obejmuje obie konfiguracje E i Z. Związki o wzorze I mogą występować również jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin.
Wynalazek również dotyczy środków farmaceutycznych zawierających proleki związków o wzorze I. Wynalazek również umożliwia leczenie lub zapobieganie zaburzeniom, które można leczyć lub im zapobiegać poprzez hamowanie kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3, polegających na podawaniu proleków związków o wzorze I. Związki o wzorze I mające wolną grupę aminową, amidową, hydroksylową lub karboksylową można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasowa lub łańcuch polipeptydowy dwu lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych, są kowalencyjnie połączone poprzez wiązania peptydowe z wolnymi grupami aminowymi, hydroksylowymi lub karboksylowymi związków o wzorze I. Reszty aminokwasowe obejmują 20 występujących w przyrodzie aminokwasów powszechnie oznaczanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioiny. Proleki również obejmują związki, w których ugrupowania węglanów, karbaminianów, amidów i estrów alkilowych są kowalencyjnie związane z powyższymi podstawnikami związków o wzorze I poprzez karbonylowy atom węgla w łańcuchu bocznym proleku.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 0; f oznacza 0, a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 0; c oznacza
0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; g oznacza 1; a Z oznacza -C(O)O-.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza
S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; g oznacza 1; a Z oznacza karbonyl.
PL 218 519 B1
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 1; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze I należy związek wybrany z grupy obejmującej: metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yIo)amino]piperydyn-1-yIo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
ester etylowy kwasu ({4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karbonylo}amino)-octowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-(metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
N-cyjano-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-N'-propylopiperydyno-1-karboksyamidynę; oraz
N-cyjano-4,N',N'-trimetylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksyamidynę.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do (a) leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, lub (b) hamowania kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, zawierającego związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w takich zaburzeniach lub stanach, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek umożliwia hamowanie białkowych kinaz tyrozynowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek umożliwia leczenie lub profilaktykę zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej w leczeniu tego stanu.
PL 218 519 B1
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, R2, R3, R4 i R5 na schematach reakcji i w poniższym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 218 519 B1
PL 218 519 B1
W reakcji 1 według przepisu A, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak benzenosulfonyl lub benzyl, przeprowadza się w związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym Y
PL 218 519 B1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, drogą reakcji związku o wzorze XXI z N-chlorosukcynoimidem, N-bromosukcynoimidem lub N-jodosukcynoimidem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w chloroformie, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godziny. Alternatywnie, w reakcji 1 według przepisu A, 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-nitropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę nitrową, drogą reakcji związku o wzorze XXI z kwasem azotowym w kwasie siarkowym w temperaturze od około -10°C do około 10°C, korzystnie w około 0°C, przez okres około 5-15 minut, korzystnie około 10 minut. Związek o wzorze XXI, w którym Y oznacza grupę nitrową, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-aminopirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę aminową, drogą reakcji związku o wzorze XXI w różnych warunkach znanych fachowcom, takich jak hydrogenoliza z użyciem palladu lub chlorku cyny(IV) i kwasu chlorowodorowego.
W reakcji 2 według przepisu A, związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XIX, 2 w którym R2 oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, po czym tak otrzymany pośredni dianion poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie tak otrzymany dianion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro-52
-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XIX, w którym R2 oznacza hydroksyl. Związek o wzorze XX, w którym Y oznacza atom bromu lub jodu, a R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, 2 przeprowadza się w związek o wzorze XIX, w którym R2 oznacza (C6-C12)aryl lub winyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, a następnie dodanie chlorku cynku, w temperaturze około -78°C. Tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu w obecności katalitycznej ilości palladu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godzinę.
W reakcji 3 według przepisu A, związek o wzorze XIX przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI przez podziałanie na związek o wzorze XIX N-butylolitem, diizopropyIoamidkiem litu lub wodorkiem sodu, w temperaturze około -78°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran. Tak otrzymany anionowy związek pośredni dalej poddaje się reakcji z (a) halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej 3 do pokojowej, korzystnie w -78°C, gdy R3 oznacza alkil lub benzyl; (b) aldehydem lub ketonem, 3 w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie -78°C, gdy R3 oznacza alkoksyl; oraz (c) chlorkiem cynku, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w -78°C, i tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu, w obecności katalitycznej ilości palladu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę. Alternatywnie tak otrzymany anion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro3
-6-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XVI, w którym R3 oznacza hydroksyl.
W reakcji 1 według przepisu B, związek 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXII, sposobem opisanym w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 2 według przepisu B, związek o wzorze XXII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 1 i 2 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, w którym R oznacza benzenosulfonyl lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XVII chlorkiem benzenosulfonylu, chlorkiem benzylu lub bromkiem benzylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, oraz polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetylofomamid lub tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0 - 70°C, korzystnie około 30°C, przez okres około 1 - 3 godzin, korzystnie około 2 godzin.
W reakcji 2 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVI przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XV drogą sprzęgania związku o wzorze XVI z aminą o wzorze HNR4R5. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym,
PL 218 519 B1 takim jak tert-butanol, metanol lub etanol, albo innych wysokowrzących rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid, trietyloamina, 1,4-dioksan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze około 60 - 120°C, korzystnie około 80°C. Typowy czas prowadzenia reakcji wynosi około 2-48 godzin, 5 korzystnie około 16 godzin. Gdy R5 oznacza grupę heterocykloalkilową zawierającą azot, to każdy atom azotu musi być zabezpieczony grupą zabezpieczającą, taką jak benzyl. Grupę zabezpieczającą 5
R5 usuwa się w warunkach odpowiednich dla tej szczególnej użytej grupy zabezpieczającej, które nie będą wywierały wpływu na grupę zabezpieczającą R w pierścieniu piroIo[2,3-d]pirymidynowym. Grupę 5 zabezpieczającą R5, gdy oznacza benzyl, usuwa się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, 5 w obecności wodoru i katalizatora, takiego jak wodorotlenek palladu na węglu. Otrzymaną grupę R5 oznaczającą grupę heterocykloalkilową zawierającą azot można dalej poddać reakcji z różnego rodzaju związkami elektrofilowymi o wzorze II. W celu tworzenia mocznika, związki elektrofilowe o wzorze II, 5 takie jak izocyjaniany, karbaminiany i chlorki karbamoilu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan sodu lub potasu, w temperaturze około 20 - 100°C przez okres około
- 72 godzin. W celu utworzenia amidu i sulfonoamidu, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak 5 chlorki acylu i chlorki sulfonylu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w temperaturze pokojowej przez okres około 12 - 24 godzin. Reakcję tworzenia amidu można również prowadzić drogą reakcji kwasu karboksylowego z grupą heteroalkilową, w obecności karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze otoczenia przez 12-24 godzin. W celu utworzenia grupy alkilowej, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak α,β-nienasycone amidy, kwasy, azotany, estry i α-chlorowcoamidy, poddaje 5 się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin. Reakcję tworzenia grupy alkilowej można również prowadzić drogą reakcji aldehydów z grupą heteroalkilową w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin.
W reakcji 3 według schematu 1, grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzenosulfonyl, aby otrzymać odpowiedni związek o wzorze I, przez podziałanie na związek o wzorze XV zasadą metalu alkalicznego, taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub etanol, albo mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohol, tetrahydrofuran lub alkohol/woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez okres od około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie 30 minut. Grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XV sodem w amoniaku, w temperaturze około -78°C przez okres od około 15 minut do około 1 godziny.
W reakcji 1 według schematu 2, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
W reakcji 2 według schematu 2, związek 4-amino-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, w którym R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, a Z oznacza atom bromu lub jodu, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXIII drogą reakcji związku o wzorze XXIV z (a) 2 kwasem aryloboronowym, gdy R2 oznacza aryl, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, w obecności katalitycznej ilości palladu(0) w temperaturze około 50 - 100°C, ko2 rzystnie około 70°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 12 godzin; (b) alkinami, gdy R2 oznacza alkinyl, w obecności katalitycznej ilości jodku miedzi(I) i palladu(0), oraz polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres około 1 - 5 godzin, 2 korzystnie około 3 godzin; oraz (c) alkenami lub styrenami, gdy R2 oznacza winyl lub styrenyl, w obecności katalitycznej ilości palladu w dimetyloformamidzie, dioksanie lub tetrahydrofuranie, w temperaturze około 80 - 100°C, korzystnie około 100°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 48 godzin.
W reakcji 3 według schematu 2, związek o wzorze XXIII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 3, związek o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze I, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
PL 218 519 B1
Te związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne przy podawaniu istotom żywym, często w praktyce pożądane jest wstępne wyodrębnienie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, którą następnie w prosty sposób przeprowadza się ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym przeprowadza się tę wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek zasadowy zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną stałą sól. Żądaną sól można także wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami różnych zasad. Do takich soli przykładowo należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się w zwykły sposób. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami według wynalazku należą te, które tworzą nietoksyczne sole z zasadami, z kwasowymi związkami według wynalazku. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Takie sole można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądany farmakologicznie dopuszczalny kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je także wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i żądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i maksymalną wydajność żądanego produktu końcowego.
Środki według wynalazku można formułować w zwykły sposób z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Tak więc związki czynne według wynalazku można formułować do podawania doustnego, podpoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego, albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie. Związki czynne według wynalazku można również formułować jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć np. postać tabletek lub kapsułek wytworzonych w znany stosowany sposób, z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana lub skrobioglikolan sodu), albo środki zwilżające (np. Iaurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać dobrze znanymi sposobami. Płynne preparaty do podawania doustnego mogą mieć np. postać roztworów, syropów, zawiesin lub suchego produktu do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku. Takie płynne preparaty można wytwarzać znanymi stosowanymi sposobami z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, takich jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy) oraz środki konserwujące (p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Środki do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania, formułowanych znanymi sposobami.
Związki czynne według wynalazku można formułować do podawania pozajelitowego przez iniekcję, w tym znanymi metodami cewnikowania lub infuzji. Preparaty do iniekcji mogą być w postaci jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach z dodanym środkiem konserwującym. Środki te mogą mieć postać np. zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Ponadto substancja czynna może mieć postać proszku do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w jałowej wodzie wolnej od pirogenów.
PL 218 519 B1
Związki czynne według wynalazku można również formułować w postać środków do podawania doodbytniczego, takich jak czopki lub lewatywy retencyjne, np. zawierające zwykłe podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
W przypadku podawania do nosa lub do podawania przez inhalację związki czynne według wynalazku dogodnie podaje się w postaci roztworów lub zawiesin z pojemnika z pompką rozpylającą, wyciskanego lub pompowanego przez pacjenta, albo w postaci aerozolu z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafIuoroetanu, ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawka może być odmierzana przez zawór dozujący odmierzoną ilość. Pojemnik ciśnieniowy lub rozpylacz może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniki (wykonane np. z żelatyny) stosowane w inhalatorze lub insuflatorze można wykonać z użyciem sproszkowanej mieszaniny związku według wynalazku i odpowiedniego sproszkowanego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka związków czynnych według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub podpoliczkowego, dla przeciętnego dorosłego człowieka, do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) wynosi 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w pojedynczej dawce, którą można podawać np. 1 - 4 razy na dzień.
Preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. astmy), dla przeciętnego dorosłego człowieka, korzystnie wytwarza się w taki sposób, aby każda odmierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 20 - 1000 μg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w przypadku aerozolu będzie wynosiła 0,1 - 1000 mg. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
Związek o wzorze (I) podaje się w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci sam albo w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, albo ze środkami przeciwzapalnymi, do których mogą należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellcept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthocolone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i steroidy przeciwzapalne (np. prednisoIon lub deksametazon); przy czym środki te można podawać jako część tej samej postaci dawkowanej lub jako odrębne postacie dawkowane, takimi samymi lub różnymi drogami, oraz według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
FK506 (Takrolimus) podaje się doustnie w dawce 0,10 - 0,15 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Takrolimusu w surowicy.
Cyklosporynę A (doustny lub dożylny preparat Sandimmune, albo doustny roztwór lub kapsułki Neoral®) podaje się doustnie w dawce 5 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Cyklosporyny A we krwi.
Substancje czynne można formułować jako środki do ich przedłużonego dostarczania, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Przykłady takich preparatów można znaleźć w opisach patentowych US 3538214, US 4060598, US 4173626, US 3119742 i US 3492397.
Zdolność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania kinazy Janusa 3, a zatem i ich skuteczność w leczeniu zaburzeń lub stanów, w których kinaza Janusa 3 odgrywa rolę, wykazano w następujących testach in vitro.
Testy biologiczne
Test enzymatyczny JAK3 (JH1:GST)
W teście z kinazą JAK3 stosuje się białko eksprymowane w komórkach SF9 zakażonych bakulowirusem (białko fuzyjne GST i katalitycznej domeny JAK3) oczyszczone metodą chromatografii powinowactwa na glutationie-Sepaharose. Substrat w reakcji stanowił poli-kwas glutaminowy-tyrozyna (PGT (4:1), nr katalogowy Sigma P0275), którym w stężeniu 100 μg/ml powleczono płytki Nunc Maxi Sorp, przez noc w 37°C. Następnego ranka płytki przemyto 3 razy i JAK3 dodano do studzienek zawierających 100 μΐ bufora kinazy (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2)+ 0,2 μΜ ATP + 1 mM ortowanadanu sodu). Reakcję prowadzono przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym płytki przemyto 3 razy. Poziom fosforylowanej tyrozyny w danej studzience oznaczono ilościowo w standardowym teście ELISA z użyciem przeciwciał przeciw antyfosfotyrozynie (ICN PY20, nr katalogowy 69-151-1).
PL 218 519 B1
Hamowanie proliferacji ludzkich komórek blastycznych T zależnych od IL-2
W tym teście przesiewowym określono działanie hamujące związków na proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2 in vitro. Ponieważ sygnalizowanie poprzez receptor IL-2 wymaga JAK-3, inhibitory aktywnej komórki JAK-3 powinny hamować proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2.
Komórki do tego testu wyizolowano ze świeżej ludzkiej krwi. Po oddzieleniu komórek jednojądrowych z użyciem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr A7054), pierwotne ludzkie komórki T wyizolowano poprzez negatywną selekcję z użyciem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., nr katalogowy LK-507). Komórki T hodowano przy gęstości 1-2 x 106/ml w pożywce (RPMI + 10% płodowej surowicy cielęcej inaktywowanej cieplnie (HycIone nr katalogowy A-1111-L) + 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco)) i wywołano proliferację przez dodanie 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, nr katalogowy HA 16). Po 3 dniach w 37°C w 5% CO2, komórki przemyto 3 razy w pożywce, ponownie przeprowadzono je w stan zawiesiny do uzyskania gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w pożywce z 100 jednostkami/ml ludzkiego rekombinantu IL-2 (R&D Systems, nr katalogowy 202-IL). Po 1 tygodniu komórki są zależne od IL-2 i mogą być przetrzymywane do 3 tygodni poprzez odżywianie dwukrotnie w tygodniu równymi ilościami pożywki + 100 jednostek/ml IL-2.
Dla określenia zdolności badanych związków do hamowania proliferacji komórek T zależnych od IL-2, komórki zależne od IL-2 przemywa się 3 razy, ponownie przeprowadza w stan zawiesiny w pożywce, a następnie nanosi (50000 komórek/studzienkę/0,1 ml) na 96-studzienkową, o płaskim dnie, płytkę do mikromianowania (Falcon nr 353075). Z 10 mM roztworu podstawowego badanego związku w DMSO sporządza się serię 2-krotnych rozcieńczeń związku w trzech powtórzeniach na studzienkach rozpoczynając od 10 uM, Po 1 godzinie do każdej studzienki testowej dodaje się jednostek/ml IL-2. Płytki następnie inkubuje się w 37°C, 5% CO2 przez 72 godzin. Płytki następnie 3 zadaje się 3H-tymidyną (0,5 uCi/studzienkę) (NEN nr katalogowy NET-027A) i inkubuje się przez dalsze 18 godzin. Płytki hodowlane następnie zbiera się z 96-studzienkowej płytki i określa ilość 3 3H-tymidyny inkorporowanej w proliferujących komórkach przez zliczenie z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard Top Count. Dane poddaje się analizie poprzez sporządzenie wykresu zależności % hamowania proliferacji od stężenia badanego związku. Z tego wykresu wyznacza się wartość IC50 (uM).
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, z tym, że wynalazek nie ogranicza się do podanych w nich szczegółów. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w częściach na milion (δ) względem położenia sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Stosowano reagenty techniczne bez dodatkowego oczyszczania. THF oznacza tetrahydrofuran. DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. Dane odnośnie spektroskopii masowej o niskiej rozdzielczości (LRMS) rejestrowano za pomocą aparatu Hewlett Packard 5989® z jonizacją chemiczną (amonową) lub spektrometru Fisons (lub Micro Mass) z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) z użyciem mieszaniny 50/50 acetonitryl/woda, z 0,1% kwasem mrówkowym jako środkiem jonizującym. Temperatura pokojowa lub otoczenia oznacza temperaturę 20 - 25°C.
P r z y k ł a d 1
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Sposób A (1-Benzylo-4-metyIopiperydyn-3-ylo)metyloamina
Do roztworu 1-benzylo-4-metylo-piperydyn-3-onu (2,3 g, 11,5 mmola), wytworzonego sposobem lorio, M. A. i Damia G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) i Grieco i inni, Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985), (zmodyfikowanym przez użycie 5% metanolu jako współrozpuszczalnika), przy czym oba odnośniki literaturowe wprowadzono tu w całości, w 23 ml 2M metyloaminy w tetrahydrofuranie w trakcie mieszania dodano 1,4 ml (23 mmole) kwasu octowego i otrzymaną mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej probówce przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorku sodu (4,9 g, 23 mmole) i nową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętej probówce przez 24 godziny, po czym reakcję przerwano dodawszy 1N wodorotlenku sodu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie wyekstrahowano 3 x 80 ml eteru, połączone warstwy eterowe wysuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,7 g (69%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. LRMS: 219,1 (M+1).
Sposób B (1-Benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
PL 218 519 B1
Roztwór 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidyny (2,4 g, 15,9 mmola), wytworzony sposobem Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), którą to publikację wprowadzono tu w całości jako odnośnik literaturowy, i roztwór produktu ze sposobu A (1,7 g, 7,95 mmola) w 2 równoważnikach trietyloaminy ogrzewano w szczelnie zamkniętej probówce w 100°C przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do pokojowej i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 3% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 1,3 g (50%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 336,1 (M+1).
Sposób C
Metylo-(4-metylopiperydyn-3-ylo)-(1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Do roztworu produktu ze sposobu B (0,7 g, 2,19 mmola) w 15 ml etanolu dodano 1,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę reakcyjną odgazowano przez przepuszczanie przez nią azotu.
Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano 0,5 g 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wody) (Aldrich) i otrzymaną mieszaninę wytrząsano (wytrząsarka Parra) pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa 2 (50 funtów/cal2) w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono do sucha pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 5% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,48 g (90%) związku tytułowego. LRMS: 246,1 (M+1).
Sposób D
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Do roztworu produktu ze sposobu C (0,03 g, 0,114 mmola) w 5 ml 10:1 dichlorometanu/pirydyny w trakcie mieszania dodano (0,018 g, 0,228 mmola) chlorku acetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodorowęglan sodu (NaHCO3). Warstwę organiczną przemyto ponownie nasyconym NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (PTLC) (krzemionka; 4% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,005 mg (15%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 288,1 (M+1).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 wytworzono związki tytułowe z przykładów 2-26.
P r z y k ł a d 2
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyIo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 353.
P r z y k ł a d 3 (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS; 338.
P r z y k ł a d 4
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 366.
P r z y k ł a d 5
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 6
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 409.
P r z y k ł a d 7
Ester metylowy kwasu (2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperynyno-1-sulfonylo}etylo)-karbaminowego
Ester metylowy kwasu [2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]karbaminowego. LRMS: 411.
P r z y k ł a d 8
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)izobutyramid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]izobutyramid. LRMS: 423.
P r z y k ł a d 9 (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 310.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 10 (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 324.
P r z y k ł a d 11
Metylo-[1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina {1-Propylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 338.
P r z y k ł a d 12
[1-(Butano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Butylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 13
2.2- Dimetylo-N-(2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
2.2- Dimetylo-N-[2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 437.
P r z y k ł a d 14
3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl 3-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropionitryl. LRMS: 313.
P r z y k ł a d 15
Ester t-butylowy kwasu (3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego. LRMS: 417.
P r z y k ł a d 16
Metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina Motylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 17
3-Amino-1-[4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-an 3-Amino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 317.
P r z y k ł a d 18
2-Metoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2-Metoksy-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-etanon. LRMS: 318.
P r z y k ł a d 19
2-Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2- Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)etanon. LRMS: 331.
P r z y k ł a d 20
Ester t-butylowy kwasu 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego.
LRMS: 417.
P r z y k ł a d 21
3.3.3- Trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3.3.3- Trifluoro-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on.
P r z y k ł a d 22
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-2-oksoetylo)acetamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyΙο]acetamid. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 23
3- Etoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3-Etoksy-1-{4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 24
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 303.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 25
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksyIowego. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 26
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 367.
Claims (9)
1. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6)alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R5 oznacza grupę o wzorze w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1; d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
X oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S (O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl;
Z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)alkil, trifIuorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino ή c ή c (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym y oznacza 0.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
PL 218 519 B1
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano-(C1-C6)alkil.
5. Związek według zastrz. 1, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
6. 3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17017999P | 1999-12-10 | 1999-12-10 | |
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) | 1999-12-10 | 2000-11-23 | PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL355907A1 PL355907A1 (pl) | 2004-05-31 |
PL218519B1 true PL218519B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=22618882
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL355907A PL218519B1 (pl) | 1999-12-10 | 2000-11-23 | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie |
Country Status (54)
Families Citing this family (253)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ID26698A (id) * | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
DK1235830T3 (da) | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
EE200200711A (et) * | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
US7301023B2 (en) * | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
GB0115393D0 (en) * | 2001-06-23 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
MXPA03011998A (es) | 2001-06-23 | 2005-07-01 | Aventis Pharma Inc | Pirrolopirimidinas como inhibidores de protein cinasa. |
GB0121033D0 (en) * | 2001-08-30 | 2001-10-24 | Novartis Ag | Organic compounds |
GT200200234A (es) * | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US7517886B2 (en) | 2002-07-29 | 2009-04-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds |
EP1388541A1 (en) * | 2002-08-09 | 2004-02-11 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors |
KR100742012B1 (ko) * | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
AP2501A (en) | 2003-05-30 | 2012-10-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Substituted pyrrole derivatives |
CN102358738A (zh) | 2003-07-30 | 2012-02-22 | 里格尔药品股份有限公司 | 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途 |
BRPI0416909A (pt) * | 2003-11-25 | 2007-01-16 | Pfizer Prod Inc | método de tratamento de aterosclerose |
US20050137679A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-06-23 | Pfizer Inc | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
WO2005063251A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-14 | Pfizer Products Inc. | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
CA2549485A1 (en) * | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
US20050153990A1 (en) * | 2003-12-22 | 2005-07-14 | Watkins William J. | Phosphonate substituted kinase inhibitors |
BRPI0418031A (pt) * | 2003-12-22 | 2007-04-17 | Gilead Sciences Inc | inibidores de quinase fosfonato-substituìdos |
US20050165029A1 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
HUP0400891A2 (en) * | 2004-04-29 | 2006-04-28 | Janos Szolcsanyi | 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds |
JP2007536310A (ja) * | 2004-05-03 | 2007-12-13 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | S1p受容体アゴニストおよびjak3キナーゼ阻害剤を含む、組合せ剤 |
MXPA06015237A (es) * | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
AU2005309019A1 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Novartis Ag | Combinations of JAK inhibitors and at least one of Bcr-Abl, Flt-3, FAK or RAF kinase inhibitors |
AR054416A1 (es) | 2004-12-22 | 2007-06-27 | Incyte Corp | Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas. |
KR20070104641A (ko) * | 2005-02-03 | 2007-10-26 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 단백질 키나제의 억제제로 유용한 피롤로피리미딘 |
WO2006091450A1 (en) * | 2005-02-18 | 2006-08-31 | Lexicon Genetics Incorporated | 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds |
EP1891066B1 (en) | 2005-05-13 | 2010-12-22 | Irm, Llc | Compounds and compositions as protein kinase inhibitors |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CN102127078A (zh) | 2005-07-14 | 2011-07-20 | 安斯泰来制药株式会社 | Janus激酶3的杂环类抑制剂 |
KR20080026654A (ko) | 2005-07-14 | 2008-03-25 | 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제 |
EP1913000B1 (en) | 2005-07-29 | 2012-01-11 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives; their intermediates and synthesis |
EP1926735A1 (en) | 2005-09-22 | 2008-06-04 | Incyte Corporation | Tetracyclic inhibitors of janus kinases |
EP1948599A1 (en) | 2005-11-08 | 2008-07-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt |
MY162590A (en) | 2005-12-13 | 2017-06-30 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b] pyridines and pyrrolo[2,3-b] pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CA2642229C (en) | 2006-02-24 | 2015-05-12 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
GB0605691D0 (en) * | 2006-03-21 | 2006-05-03 | Novartis Ag | Organic Compounds |
MX2008012860A (es) * | 2006-04-05 | 2009-01-07 | Vertex Pharma | Desazapurinas de utilidad como inhibidores de janus cinasas. |
WO2008029237A2 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Pfizer Products Inc. | Combination therapies for rheumatoid arthritis |
US20080161320A1 (en) * | 2006-09-11 | 2008-07-03 | Xiong Cai | Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety |
KR20090077914A (ko) * | 2006-09-11 | 2009-07-16 | 쿠리스 인코퍼레이션 | 항증식제로서의 다작용성 소분자 |
EP1900729A1 (en) * | 2006-09-15 | 2008-03-19 | Novartis AG | Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors |
US8513270B2 (en) | 2006-12-22 | 2013-08-20 | Incyte Corporation | Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors |
MX2009007426A (es) | 2007-01-12 | 2009-07-17 | Astellas Pharma Inc | Compuesto de piridina condensado. |
EP3495369B1 (en) | 2007-06-13 | 2021-10-27 | Incyte Holdings Corporation | Use of salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h- pyrazol-1-yl)-3- cyclopentylpropanenitrile |
CL2008001709A1 (es) * | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
KR20120115413A (ko) | 2007-07-11 | 2012-10-17 | 화이자 인코포레이티드 | 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법 |
WO2009055674A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Targegen Inc. | Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same |
CA2704599C (en) | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
CA2714177A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Novartis Ag | Pyrrolo [2,3-d] pyridines and use thereof as tyrosine kinase inhibitors |
NZ587589A (en) | 2008-02-15 | 2012-10-26 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of jak kinases |
SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
US8138339B2 (en) | 2008-04-16 | 2012-03-20 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
NZ589315A (en) | 2008-04-16 | 2012-11-30 | Portola Pharm Inc | 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors |
EP2271631B1 (en) | 2008-04-22 | 2018-07-04 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
CA2722326A1 (en) | 2008-04-24 | 2009-10-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
KR20110050654A (ko) * | 2008-08-01 | 2011-05-16 | 바이오크리스트 파마수티컬즈, 인코퍼레이티드 | Jak3 억제제로서의 피페리딘 유도체 |
JP4884570B2 (ja) | 2008-08-20 | 2012-02-29 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
US8385364B2 (en) * | 2008-09-24 | 2013-02-26 | Nec Laboratories America, Inc. | Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems |
AU2009308675A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Genentech, Inc. | Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods |
DE102008063597A1 (de) | 2008-12-18 | 2010-07-01 | Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg | Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz |
JOP20190230A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
WO2010085597A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Incyte Corporation | Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors |
WO2010093808A1 (en) | 2009-02-11 | 2010-08-19 | Reaction Biology Corp. | Selective kinase inhibitors |
EP2419423A1 (en) | 2009-04-14 | 2012-02-22 | Cellzome Limited | Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors |
CA2759026C (en) | 2009-04-20 | 2019-01-15 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Piperidine inhibitors of janus kinase 3 |
EA025520B1 (ru) | 2009-05-22 | 2017-01-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
MX2011012262A (es) | 2009-05-22 | 2012-01-25 | Incyte Corp | 3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il] octano-o heptano-nitrilo como inhibidores de cinasas janus (jak). |
UA110324C2 (en) | 2009-07-02 | 2015-12-25 | Genentech Inc | Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine |
CA2767079A1 (en) | 2009-07-08 | 2011-01-13 | Leo Pharma A/S | Heterocyclic compounds as jak receptor and protein tyrosine kinase inhibitors |
TWI466885B (zh) | 2009-07-31 | 2015-01-01 | Japan Tobacco Inc | 含氮螺環化合物及其醫藥用途 |
TW201113285A (en) | 2009-09-01 | 2011-04-16 | Incyte Corp | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CA2771675A1 (en) | 2009-09-11 | 2011-03-17 | Cellzome Limited | Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors |
PT2486041E (pt) | 2009-10-09 | 2013-11-14 | Incyte Corp | Derivados hidroxilo, ceto e glucuronido de 3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentil-propanonitrilo |
IN2012DN02577A (pl) | 2009-10-15 | 2015-08-28 | Pfizer | |
MX2012004020A (es) | 2009-10-20 | 2012-05-08 | Cellzome Ltd | Analogos de heterociclilo pirazolopirimidina como inhibidores de jak. |
JP5739446B2 (ja) | 2009-12-18 | 2015-06-24 | ファイザー・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
CN102712640A (zh) * | 2010-01-12 | 2012-10-03 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 三环杂环化合物、其组合物和应用方法 |
JP2013518882A (ja) | 2010-02-05 | 2013-05-23 | ファイザー・インク | JAK阻害剤としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン尿素化合物 |
SI3354652T1 (sl) | 2010-03-10 | 2020-08-31 | Incyte Holdings Corporation | Derivati piperidin-4-il azetidina kot inhibitorji JAK1 |
SG184989A1 (en) | 2010-04-30 | 2012-11-29 | Cellzome Ltd | Pyrazole compounds as jak inhibitors |
SG10201910912TA (en) | 2010-05-21 | 2020-01-30 | Incyte Corp | Topical Formulation for a JAK Inhibitor |
WO2011149827A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
CN101851241B (zh) * | 2010-07-02 | 2012-05-23 | 西安交通大学 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途 |
WO2012022681A2 (en) | 2010-08-20 | 2012-02-23 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors |
EP2635557A2 (en) | 2010-11-01 | 2013-09-11 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Nicotinamides as jak kinase modulators |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
BR112013012502A2 (pt) | 2010-11-19 | 2019-03-06 | Incyte Corporation | pirrolopiridina ciclobutil substituída e derivados de pirrolopirimidina derivativos como inibidores de jak |
CN103298817A (zh) * | 2011-01-07 | 2013-09-11 | 利奥制药有限公司 | 作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的新磺酰胺哌嗪衍生物及其药物用途 |
WO2012112847A1 (en) | 2011-02-18 | 2012-08-23 | Novartis Pharma Ag | mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY |
AU2012232658B2 (en) | 2011-03-22 | 2016-06-09 | Advinus Therapeutics Limited | Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof |
EP2691395B1 (en) | 2011-03-28 | 2017-08-30 | ratiopharm GmbH | Processes for preparing tofacitinib salts |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
CA2830463A1 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Pfizer Inc. | Pharmaceutical composition comprising tofacitinib and a penetration enhancer |
WO2012143320A1 (en) | 2011-04-18 | 2012-10-26 | Cellzome Limited | (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors |
MY165963A (en) | 2011-06-20 | 2018-05-18 | Incyte Holdings Corp | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
KR20140047092A (ko) | 2011-07-28 | 2014-04-21 | 셀좀 리미티드 | Jak 억제제로서의 헤테로시클릴 피리미딘 유사체 |
WO2013017479A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
WO2013017480A1 (en) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors |
EP2741747A1 (en) | 2011-08-10 | 2014-06-18 | Novartis Pharma AG | JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY |
RU2632870C2 (ru) | 2011-08-12 | 2017-10-11 | Ниссан Кемикал Индастриз, Лтд. | Трициклические гетероциклические соединения и ингибиторы jak |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
GB2494173A (en) * | 2011-09-01 | 2013-03-06 | Vectair Systems Ltd | Dispensing apparatus |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
WO2013041605A1 (en) | 2011-09-20 | 2013-03-28 | Cellzome Limited | Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as kinase inhibitors |
IN2014CN04065A (pl) | 2011-11-23 | 2015-09-04 | Portola Pharm Inc | |
US9089574B2 (en) | 2011-11-30 | 2015-07-28 | Emory University | Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections |
US8993756B2 (en) * | 2011-12-06 | 2015-03-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors |
EP3170827A1 (en) | 2011-12-15 | 2017-05-24 | ratiopharm GmbH | Tofacitinib mono-oxalate salt |
PL2796460T3 (pl) | 2011-12-21 | 2018-12-31 | Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. | Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne |
AU2012357038B2 (en) | 2011-12-23 | 2016-05-12 | Cellzome Limited | Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors |
US20130310340A1 (en) | 2012-05-16 | 2013-11-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating muscular degradation |
US9193733B2 (en) | 2012-05-18 | 2015-11-24 | Incyte Holdings Corporation | Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors |
WO2014058921A2 (en) | 2012-10-08 | 2014-04-17 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors |
CN102936251A (zh) * | 2012-11-05 | 2013-02-20 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法 |
SG11201503695XA (en) | 2012-11-15 | 2015-06-29 | Incyte Corp | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
EP2935216B1 (en) | 2012-12-17 | 2018-06-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof |
CN103896826B (zh) * | 2012-12-26 | 2016-08-03 | 上海朴颐化学科技有限公司 | 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法 |
EP2955181B1 (en) | 2013-02-08 | 2019-10-30 | Nissan Chemical Corporation | Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor |
EP2958921B1 (en) | 2013-02-22 | 2017-09-20 | Pfizer Inc | Pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives as inhibitors of janus kinases (jak) |
EA030705B1 (ru) | 2013-03-06 | 2018-09-28 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Способы и промежуточные соединения при получении ингибитора jak |
JP6041823B2 (ja) | 2013-03-16 | 2016-12-14 | ファイザー・インク | トファシチニブの経口持続放出剤形 |
US20140343034A1 (en) * | 2013-04-25 | 2014-11-20 | Japan Tobacco Inc. | Skin barrier function improving agent |
WO2014195978A2 (en) * | 2013-06-05 | 2014-12-11 | Msn Laboratories Limited | PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS |
ES2792549T3 (es) | 2013-08-07 | 2020-11-11 | Incyte Corp | Formas de dosificación de liberación sostenida para un inhibidor de JAK1 |
CN103819474A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-05-28 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
WO2015078417A1 (zh) * | 2013-11-29 | 2015-06-04 | 四川好医生药业集团有限公司 | 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途 |
SI3318565T1 (sl) | 2013-12-05 | 2021-07-30 | Pfizer Inc. | Pirolo(2,3-D)pirimidinil, pirolo(2,3-B)pirazinil in pirolo(2,3-D)piridinil akrilamidi |
PT3539965T (pt) | 2013-12-09 | 2021-04-07 | Unichem Lab Ltd | Processo melhorado para a preparação de (3r,4r)-(1-benzil-4-metilpiperidin-3-il)-metilamina |
CA2881262A1 (en) | 2014-02-06 | 2015-08-06 | Prabhudas Bodhuri | Solid forms of tofacitinib salts |
CA2940666C (en) | 2014-02-28 | 2022-08-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
US9890165B2 (en) | 2014-05-14 | 2018-02-13 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Tricyclic compound and JAK inhibitor |
WO2015177326A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
US11311512B2 (en) | 2014-08-12 | 2022-04-26 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
WO2016024185A1 (en) | 2014-08-12 | 2016-02-18 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase |
KR101710127B1 (ko) | 2014-08-29 | 2017-02-27 | 한화제약주식회사 | 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 |
TWI788655B (zh) | 2015-02-27 | 2023-01-01 | 美商林伯士拉克許米公司 | 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途 |
CN104761556B (zh) * | 2015-03-21 | 2017-06-23 | 河北国龙制药有限公司 | 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法,以及托法替布的质量监控方法 |
EP3078665A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-12 | OLON S.p.A. | Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate |
EP3288943B1 (en) | 2015-05-01 | 2022-09-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolo[2,3-b]pyrazinyl acrylamides and epoxides thereof as inhibitors of janus kinase |
DK3305788T3 (da) * | 2015-05-29 | 2020-09-28 | Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd | Janus-kinase-hæmmer |
WO2017004134A1 (en) | 2015-06-29 | 2017-01-05 | Nimbus Iris, Inc. | Irak inhibitors and uses thereof |
KR101771219B1 (ko) | 2015-08-21 | 2017-09-05 | 양지화학 주식회사 | 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도 |
US10023571B2 (en) | 2015-09-02 | 2018-07-17 | Nimbus Lakshimi, Inc. | TYK2 inhibitors and uses thereof |
AU2016318229A1 (en) | 2015-09-08 | 2018-03-29 | Monash University | Lymph directing prodrugs |
US10683308B2 (en) | 2015-09-11 | 2020-06-16 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Rapamycin analogs and uses thereof |
JP6800968B2 (ja) | 2015-10-23 | 2020-12-16 | ナビター ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | セストリン−gator2相互作用のモジュレーターおよびその使用 |
US10045981B2 (en) | 2015-11-24 | 2018-08-14 | Jakpharm, Llc | Selective kinase inhibitors |
LT3380486T (lt) | 2015-11-24 | 2020-05-11 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Jak inhibitoriaus junginio provaistai, skirti virškinimo trakto uždegiminės ligos gydymui |
CN106831779B (zh) * | 2015-11-28 | 2019-07-19 | 南昌弘益药业有限公司 | 一类jak激酶抑制剂的新化合物 |
CN105348287A (zh) * | 2015-11-30 | 2016-02-24 | 宁波立华制药有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺 |
US20190083609A1 (en) | 2016-01-18 | 2019-03-21 | Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) | Tofacitinib as vaccination immune modulator |
PT3426243T (pt) | 2016-03-09 | 2021-08-19 | Raze Therapeutics Inc | Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos |
US11014882B2 (en) | 2016-03-09 | 2021-05-25 | Raze Therapeutics, Inc. | 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof |
CN107513067A (zh) | 2016-06-16 | 2017-12-26 | 北京赛林泰医药技术有限公司 | 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物 |
US10759796B2 (en) | 2016-06-21 | 2020-09-01 | X4 Pharmaceuticals, Inc. | CXCR4 inhibitors and uses thereof |
EP3526222B1 (en) | 2016-10-14 | 2022-08-17 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
EP3528816A4 (en) | 2016-10-21 | 2020-04-08 | Nimbus Lakshmi, Inc. | TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF |
WO2018089499A1 (en) | 2016-11-08 | 2018-05-17 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF |
KR102136958B1 (ko) * | 2016-11-23 | 2020-08-26 | 우시 포춘 파마슈티컬 컴퍼니 리미티드 | 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 화합물의 결정형, 염형 및 그 제조방법 |
EP3543241B8 (en) * | 2016-11-23 | 2022-10-12 | Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. | Preparation method for and intermediate of pyrrolo six-membered heteroaromatic ring derivative |
US11091451B2 (en) | 2016-12-05 | 2021-08-17 | Raze Therapeutics, Inc. | SHMT inhibitors and uses thereof |
JP2020502238A (ja) | 2016-12-23 | 2020-01-23 | バイスクルアールディー・リミテッド | 新規連結構造を有するペプチド誘導体 |
EP3565638B8 (en) | 2017-01-06 | 2024-04-10 | BicycleRD Limited | Bicycle conjugate for treating cancer |
TWI783978B (zh) | 2017-03-08 | 2022-11-21 | 美商林伯士拉克許米公司 | Tyk2抑制劑、其用途及生產方法 |
US10472366B2 (en) | 2017-03-08 | 2019-11-12 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of tofacitinib |
EP3375784A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aza-dihydro-acridone derivatives |
EP3375778A1 (en) | 2017-03-14 | 2018-09-19 | Artax Biopharma Inc. | Aryl-piperidine derivatives |
WO2018191146A1 (en) | 2017-04-10 | 2018-10-18 | Navitor Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof |
US10857196B2 (en) | 2017-04-27 | 2020-12-08 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands and uses thereof |
CN110650959B (zh) | 2017-05-22 | 2023-04-18 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 治疗化合物和组合物及其使用方法 |
WO2018217699A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib |
CA3063963A1 (en) | 2017-05-23 | 2018-11-29 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors |
WO2019002842A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF |
JP7216705B2 (ja) | 2017-07-28 | 2023-02-02 | ニンバス ラクシュミ, インコーポレイテッド | Tyk2阻害剤およびその使用方法 |
WO2019034868A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Bicyclerd Limited | CONJUGATES PEPTIDE BICYCLIC-LIGAND PPR-A AND USES THEREOF |
US10759865B2 (en) | 2017-08-22 | 2020-09-01 | Eyal Levit | Treatment of diabetes mellitus |
US11883497B2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-30 | Puretech Lyt, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
EP4306524A2 (en) | 2017-08-29 | 2024-01-17 | PureTech LYT, Inc. | Lymphatic system-directing lipid prodrugs |
US11358948B2 (en) | 2017-09-22 | 2022-06-14 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
IL307995A (en) | 2017-09-22 | 2023-12-01 | Kymera Therapeutics Inc | Protein compounds and their uses |
CN107793418B (zh) * | 2017-10-24 | 2020-08-04 | 扬子江药业集团有限公司 | 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
US11304954B2 (en) | 2017-12-19 | 2022-04-19 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof |
TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
US11608345B1 (en) | 2017-12-19 | 2023-03-21 | Puretech Lyt, Inc. | Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof |
MX2020006812A (es) | 2017-12-26 | 2020-11-06 | Kymera Therapeutics Inc | Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos. |
EP3737666A4 (en) | 2018-01-12 | 2022-01-05 | Kymera Therapeutics, Inc. | PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF |
US11512080B2 (en) | 2018-01-12 | 2022-11-29 | Kymera Therapeutics, Inc. | CRBN ligands and uses thereof |
EP3746075A4 (en) | 2018-01-29 | 2021-09-08 | Merck Patent GmbH | GCN2 INHIBITORS AND THEIR USES |
KR20200115620A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-07 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
PL3746429T3 (pl) | 2018-01-30 | 2022-06-20 | Incyte Corporation | Procesy do otrzymywania (1-(3-fluoro-2-(trifluorometylo)izonikotynoilo)piperydyn-4-onu) |
WO2019169001A1 (en) | 2018-02-27 | 2019-09-06 | Artax Biopharma Inc. | Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction |
WO2019191684A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Treatment of hidradenitis suppurativa using jak inhibitors |
ES2919572T3 (es) | 2018-04-24 | 2022-07-27 | Merck Patent Gmbh | Compuestos antiproliferación y usos de los mismos |
US20220016250A1 (en) | 2018-05-03 | 2022-01-20 | Joel Schneider | Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof |
EP3810096A1 (en) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
JP7382353B2 (ja) | 2018-06-15 | 2023-11-16 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | ラパマイシン類似体およびその使用 |
US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
WO2020010177A1 (en) | 2018-07-06 | 2020-01-09 | Kymera Therapeutics, Inc. | Tricyclic crbn ligands and uses thereof |
CN108822112B (zh) * | 2018-08-13 | 2019-12-20 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种托法替尼化合物的制备方法 |
WO2020081508A1 (en) | 2018-10-15 | 2020-04-23 | Nimbus Lakshmi, Inc. | Tyk2 inhibitors and uses thereof |
CN112955459A (zh) | 2018-10-23 | 2021-06-11 | 拜斯科技术开发有限公司 | 双环肽配体和其用途 |
US11352350B2 (en) | 2018-11-30 | 2022-06-07 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
AU2019389025A1 (en) | 2018-11-30 | 2021-06-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | TYK2 inhibitors and uses thereof |
BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
KR102131107B1 (ko) | 2019-01-15 | 2020-07-07 | 주식회사 다산제약 | 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법 |
CN113348021A (zh) | 2019-01-23 | 2021-09-03 | 林伯士拉克许米公司 | Tyk2抑制剂和其用途 |
US20220153743A1 (en) | 2019-03-13 | 2022-05-19 | Intas Pharmaceuticals Ltd. | Process for preparation of tofacitinib and pharmaceutically acceptable salt thereof |
EP3946606A1 (en) | 2019-03-27 | 2022-02-09 | Insilico Medicine IP Limited | Bicyclic jak inhibitors and uses thereof |
JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2022-06-16 | バイスクルテクス・リミテッド | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
KR20220006139A (ko) | 2019-04-05 | 2022-01-14 | 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 | Stat 분해제 및 이의 용도 |
KR102503349B1 (ko) | 2019-05-14 | 2023-02-23 | 프로벤션 바이오, 인코포레이티드 | 제1형 당뇨병을 예방하기 위한 방법 및 조성물 |
JP2022534425A (ja) | 2019-05-31 | 2022-07-29 | イケナ オンコロジー, インコーポレイテッド | Tead阻害剤およびその使用 |
CN113939514B (zh) * | 2019-06-05 | 2022-12-27 | 广州嘉越医药科技有限公司 | 吡咯并嘧啶类化合物及其应用 |
WO2021038014A1 (en) | 2019-08-29 | 2021-03-04 | Synthon B.V. | Controlled release tofacitinib compositions |
AU2020345962A1 (en) | 2019-09-11 | 2022-03-31 | Vincere Biosciences, Inc. | USP30 inhibitors and uses thereof |
JP2022547719A (ja) | 2019-09-13 | 2022-11-15 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニストおよびその使用 |
IL292925A (en) | 2019-11-14 | 2022-07-01 | Pfizer | 1-(((4s,3s,2s)-3-ethyl-4-fluoro-5-oxopyrrolidin-2-yl)methoxy)-7-methoxyisoquinoline-6-carboxamide combinations and oral dosage forms |
KR20220107213A (ko) * | 2019-11-22 | 2022-08-02 | 인사이트 코포레이션 | Alk2 억제제 및 jak2 억제제를 포함하는 병용 요법 |
CN115209897A (zh) | 2019-12-05 | 2022-10-18 | 安纳库利亚治疗公司 | 雷帕霉素类似物及其用途 |
US11591332B2 (en) | 2019-12-17 | 2023-02-28 | Kymera Therapeutics, Inc. | IRAK degraders and uses thereof |
IL293917A (en) | 2019-12-17 | 2022-08-01 | Kymera Therapeutics Inc | Iraq joints and their uses |
CA3162502A1 (en) | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Yi Zhang | Smarca degraders and uses thereof |
TW202146393A (zh) | 2020-03-03 | 2021-12-16 | 美商皮克醫療公司 | Eif4e抑制劑及其用途 |
EP4121043A1 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-25 | Kymera Therapeutics, Inc. | Mdm2 degraders and uses thereof |
CA3177852A1 (en) | 2020-04-04 | 2021-10-07 | Pfizer Inc. | Methods of treating coronavirus disease 2019 |
US11766438B2 (en) | 2020-04-24 | 2023-09-26 | Slayback Pharma Llc | Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
TW202210483A (zh) | 2020-06-03 | 2022-03-16 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak降解劑之結晶型 |
EP3944859A1 (en) | 2020-07-30 | 2022-02-02 | Assistance Publique Hôpitaux de Paris | Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors |
WO2022092523A1 (ko) | 2020-10-30 | 2022-05-05 | 주식회사 디네이쳐 | 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물 |
EP4255895A1 (en) | 2020-12-02 | 2023-10-11 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
US20230113202A1 (en) | 2021-02-02 | 2023-04-13 | Liminal Biosciences Limited | Gpr84 antagonists and uses thereof |
TW202245789A (zh) | 2021-02-15 | 2022-12-01 | 美商凱麥拉醫療公司 | Irak4降解劑及其用途 |
EP4301756A1 (en) | 2021-03-05 | 2024-01-10 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
AU2022258968A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-10-19 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
EP4347028A1 (en) | 2021-06-04 | 2024-04-10 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions |
WO2023028235A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-03-02 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
US20230134932A1 (en) | 2021-08-25 | 2023-05-04 | PIC Therapeutics, Inc. | Eif4e inhibitors and uses thereof |
EP4180042A1 (en) | 2021-11-15 | 2023-05-17 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A film coated tablet comprising micronized tofacitinib |
WO2023114984A1 (en) | 2021-12-17 | 2023-06-22 | Ikena Oncology, Inc. | Tead inhibitors and uses thereof |
WO2023173057A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2023173053A1 (en) | 2022-03-10 | 2023-09-14 | Ikena Oncology, Inc. | Mek inhibitors and uses thereof |
WO2024042218A1 (en) | 2022-08-26 | 2024-02-29 | Synthon B.V. | Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3037980A (en) * | 1955-08-18 | 1962-06-05 | Burroughs Wellcome Co | Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them |
GB915303A (en) | 1958-03-13 | 1963-01-09 | Wellcome Found | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof |
BE640616A (pl) | 1962-12-19 | |||
US3492397A (en) | 1967-04-07 | 1970-01-27 | Warner Lambert Pharmaceutical | Sustained release dosage in the pellet form and process thereof |
US4060598A (en) | 1967-06-28 | 1977-11-29 | Boehringer Mannheim G.M.B.H. | Tablets coated with aqueous resin dispersions |
US3538214A (en) | 1969-04-22 | 1970-11-03 | Merck & Co Inc | Controlled release medicinal tablets |
US4173626A (en) | 1978-12-11 | 1979-11-06 | Merck & Co., Inc. | Sustained release indomethacin |
JPS59112984A (ja) | 1982-12-21 | 1984-06-29 | Shionogi & Co Ltd | 1,4−ベンゾジアゼピン誘導体 |
NL8403224A (nl) | 1984-10-24 | 1986-05-16 | Oce Andeno Bv | Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen. |
US4725599A (en) | 1986-09-08 | 1988-02-16 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents |
FR2619111B1 (fr) | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
NO169490C (no) | 1988-03-24 | 1992-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater |
JP2983254B2 (ja) | 1989-06-14 | 1999-11-29 | 武田薬品工業株式会社 | ピロロ〔2,3―d〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体 |
NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5461156A (en) | 1993-03-31 | 1995-10-24 | Eli Lilly And Company | Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds |
JPH0710877A (ja) | 1993-06-24 | 1995-01-13 | Teijin Ltd | 4―ヘテロアリサイクリック―ピロロ[2,3―d]ピリミジン |
US6136595A (en) | 1993-07-29 | 2000-10-24 | St. Jude Children's Research Hospital | Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction |
US5389509A (en) | 1993-10-04 | 1995-02-14 | Eastman Kodak Company | Ultrathin high chloride tabular grain emulsions |
IL112249A (en) | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
EP0682027B1 (de) | 1994-05-03 | 1997-10-15 | Novartis AG | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung |
JPH07330732A (ja) | 1994-06-10 | 1995-12-19 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 光学活性な3−アミノ−1−ベンジルピペリジン誘導体 |
US5559128A (en) | 1995-04-18 | 1996-09-24 | Merck & Co., Inc. | 3-substituted piperidines promote release of growth hormone |
WO1996040142A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Pfizer Inc. | Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives |
CN1105113C (zh) | 1995-07-05 | 2003-04-09 | 纳幕尔杜邦公司 | 杀真菌嘧啶酮 |
SI9620103A (sl) | 1995-07-06 | 1998-10-31 | Novartis Ag | Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
ES2159760T3 (es) | 1995-11-14 | 2001-10-16 | Pharmacia & Upjohn Spa | Derivados de aril purina y piridopirimidina y de heteroaril purina y piridopirimidina. |
AU1441497A (en) | 1996-01-23 | 1997-08-20 | Novartis Ag | Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation |
CH690773A5 (de) | 1996-02-01 | 2001-01-15 | Novartis Ag | Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung. |
GB9604361D0 (en) * | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
AU1794697A (en) | 1996-03-06 | 1997-09-22 | Novartis Ag | 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines |
AU3176297A (en) | 1996-06-25 | 1998-01-14 | Novartis Ag | Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
TR199900048T2 (xx) | 1996-07-13 | 1999-04-21 | Glaxo Group Limited | Protein tirozin kinaz inhibit�rleri olarak bisiklik heteroaromatik bile�ikler |
JP4242928B2 (ja) | 1996-08-23 | 2009-03-25 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 置換ピロロピリミジンおよびその製造方法 |
BR9713552A (pt) | 1996-11-27 | 2000-01-25 | Pfizer | Derivados de pirimidina bicìclicos condensados |
JP2001507678A (ja) | 1996-12-02 | 2001-06-12 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 運動障害の治療のためのnk−1受容体拮抗薬の使用 |
EP0964864B1 (en) | 1997-02-05 | 2008-04-09 | Warner-Lambert Company LLC | Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation |
AU6568398A (en) | 1997-03-24 | 1998-10-20 | Pharmacia & Upjohn Company | Method for identifying inhibitors of jak2/cytokine receptor binding |
JP2002506459A (ja) | 1997-06-27 | 2002-02-26 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | 置換された3−(ベンジルアミノ)ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 |
JP2002510687A (ja) | 1998-04-02 | 2002-04-09 | ニューロゲン コーポレイション | アミノアルキル置換ピロロ[2,3−b]ピリジンおよびピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体:crf1レセプタのモジュレータ |
AU4317399A (en) | 1998-05-28 | 1999-12-13 | Parker Hughes Institute | Quinazolines for treating brain tumor |
PA8474101A1 (es) | 1998-06-19 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina |
ID26698A (id) | 1998-06-19 | 2001-02-01 | Pfizer Prod Inc | SENYAWA-SENYAWA PIROLO [2,3-d] PIRIMIDINA |
AU4851599A (en) | 1998-06-30 | 2000-01-17 | Parker Hughes Institute | Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors |
WO2000010981A1 (en) | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Parker Hughes Institute | Quinazoline derivatives |
EP1114053A1 (en) | 1998-09-18 | 2001-07-11 | Basf Aktiengesellschaft | Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
US6080747A (en) | 1999-03-05 | 2000-06-27 | Hughes Institute | JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders |
DK1235830T3 (da) * | 1999-12-10 | 2004-03-29 | Pfizer Prod Inc | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-forbindelser som proteinkinaseinhibitorer |
AU2001250849A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha |
MY137020A (en) | 2000-04-27 | 2008-12-31 | Abbott Lab | Diazabicyclic central nervous system active agents |
EE200200711A (et) | 2000-06-26 | 2004-06-15 | Pfizer Products Inc. | Pürrolo[2,3-d]pürimidiinühendid kui immunosupressiivsed vahendid |
US6992082B2 (en) | 2001-01-19 | 2006-01-31 | Cytokinetics, Inc. | Phenothiazine kinesin inhibitors |
US7301023B2 (en) | 2001-05-31 | 2007-11-27 | Pfizer Inc. | Chiral salt resolution |
DE10143568C2 (de) * | 2001-09-05 | 2003-07-03 | Degussa | Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen |
GT200200234A (es) | 2001-12-06 | 2003-06-27 | Compuestos cristalinos novedosos | |
KR20040006555A (ko) * | 2002-07-12 | 2004-01-24 | 삼성전자주식회사 | 액정 표시 장치 |
JP2006503826A (ja) | 2002-09-06 | 2006-02-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イルおよびプリン−6−イル尿素化合物 |
KR100742012B1 (ko) | 2002-11-21 | 2007-07-23 | 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 | 3-아미노-피페리딘 유도체 및 그의 제조 방법 |
EP1572213A1 (en) | 2002-11-26 | 2005-09-14 | Pfizer Products Inc. | Method of treatment of transplant rejection |
CA2549485A1 (en) | 2003-12-17 | 2005-07-07 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection |
MXPA06015237A (es) | 2004-06-29 | 2007-12-10 | Amgen Inc | Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck. |
TWM358618U (en) | 2008-12-26 | 2009-06-11 | Rock Tone Entpr Co Ltd | Combination structure of mop holder and cleaning body |
-
2000
- 2000-11-23 DK DK00974738T patent/DK1235830T3/da active
- 2000-11-23 CZ CZ20021846A patent/CZ303875B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DZ DZ003248A patent/DZ3248A1/fr active
- 2000-11-23 NZ NZ528905A patent/NZ528905A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AP APAP/P/2002/002543A patent/AP1905A/en active
- 2000-11-23 EA EA200200506A patent/EA006227B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 PL PL355907A patent/PL218519B1/pl unknown
- 2000-11-23 DK DK03024332T patent/DK1382339T3/da active
- 2000-11-23 BR BRPI0016263A patent/BRPI0016263B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 CA CA002393640A patent/CA2393640C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AU AU12950/01A patent/AU777911B2/en active Active
- 2000-11-23 ES ES03024332T patent/ES2295495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 IL IL14961600A patent/IL149616A0/xx unknown
- 2000-11-23 TR TR2002/01498T patent/TR200201498T2/xx unknown
- 2000-11-23 DE DE60037345T patent/DE60037345T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 EP EP00974738A patent/EP1235830B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 SI SI200030306T patent/SI1235830T1/xx unknown
- 2000-11-23 UA UA2002064708A patent/UA72290C2/uk unknown
- 2000-11-23 PT PT03024332T patent/PT1382339E/pt unknown
- 2000-11-23 RS YU41302A patent/RS51574B/sr unknown
- 2000-11-23 PT PT00974738T patent/PT1235830E/pt unknown
- 2000-11-23 KR KR10-2002-7007385A patent/KR100477818B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-11-23 ES ES00974738T patent/ES2208433T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 AT AT00974738T patent/ATE257157T1/de active
- 2000-11-23 MX MXPA02005675A patent/MXPA02005675A/es active IP Right Grant
- 2000-11-23 SK SK756-2002A patent/SK287188B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 DE DE60007552T patent/DE60007552T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 JP JP2001543545A patent/JP4078074B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 TR TR2004/00105T patent/TR200400105T4/xx unknown
- 2000-11-23 NZ NZ518884A patent/NZ518884A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-11-23 AT AT03024332T patent/ATE380031T1/de active
- 2000-11-23 EE EEP200200304A patent/EE05351B1/xx unknown
- 2000-11-23 EP EP03024332A patent/EP1382339B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-23 WO PCT/IB2000/001742 patent/WO2001042246A2/en active IP Right Grant
- 2000-11-23 OA OA1200200178A patent/OA12118A/en unknown
- 2000-11-23 CN CNB008169411A patent/CN1195755C/zh not_active Ceased
- 2000-11-23 HU HU0203503A patent/HU229671B1/hu unknown
- 2000-11-23 GE GE4828A patent/GEP20053479B/en unknown
- 2000-11-24 PA PA20008507301A patent/PA8507301A1/es unknown
- 2000-11-27 HN HN2000000265A patent/HN2000000265A/es unknown
- 2000-12-05 TW TW089125918A patent/TWI248935B/zh active
- 2000-12-05 TW TW093122313A patent/TWI264305B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 PE PE2000001307A patent/PE20011096A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-06 EG EG20001516A patent/EG24399A/xx active
- 2000-12-07 AR ARP000106506A patent/AR026534A1/es active IP Right Grant
- 2000-12-07 CO CO00093680A patent/CO5271665A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-08 GT GT200000208A patent/GT200000208A/es unknown
- 2000-12-08 EC EC2000003819A patent/ECSP003819A/es unknown
- 2000-12-08 TN TNTNSN00239A patent/TNSN00239A1/fr unknown
- 2000-12-08 UY UY26477A patent/UY26477A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-12-08 US US09/732,669 patent/US6627754B2/en not_active Ceased
- 2000-12-08 SV SV2000000236A patent/SV2002000236A/es unknown
- 2000-12-08 MY MYPI20005795A patent/MY130760A/en unknown
-
2002
- 2002-05-13 IL IL149616A patent/IL149616A/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2002-05-14 CU CU20020098A patent/CU23220A3/es unknown
- 2002-05-14 IS IS6383A patent/IS2173B/is unknown
- 2002-06-04 CR CR6655A patent/CR6655A/es unknown
- 2002-06-06 ZA ZA200204535A patent/ZA200204535B/en unknown
- 2002-06-07 NO NO20022738A patent/NO323378B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-07 MA MA26678A patent/MA26851A1/fr unknown
- 2002-06-10 HR HR20020509A patent/HRP20020509B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-06-20 BG BG106855A patent/BG65821B1/bg unknown
-
2003
- 2003-05-16 HK HK03103456A patent/HK1051195A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-08-13 US US10/640,227 patent/US6956041B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-08-24 US US11/211,217 patent/US7091208B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-06-23 US US11/474,233 patent/US7265221B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-07-27 US US11/829,217 patent/US7601727B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-02-18 CY CY20081100194T patent/CY1108850T1/el unknown
-
2009
- 2009-08-28 US US12/549,526 patent/US7842699B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-10-13 US US12/577,790 patent/USRE41783E1/en active Active
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL218519B1 (pl) | Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie | |
PL228155B1 (pl) | 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl | |
US20040116449A1 (en) | Method of treatment of transplant rejection | |
US20050113395A1 (en) | Method of treatment of atherosclerosis |