PL218519B1 - Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL218519B1
PL218519B1 PL355907A PL35590700A PL218519B1 PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1 PL 355907 A PL355907 A PL 355907A PL 35590700 A PL35590700 A PL 35590700A PL 218519 B1 PL218519 B1 PL 218519B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
pyrrolo
pyrimidin
alkyl
amino
Prior art date
Application number
PL355907A
Other languages
English (en)
Other versions
PL355907A1 (pl
Inventor
Todd Andrew Blumenkopf
Mark Edward Flanagan
Michael John Munchhof
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22618882&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL218519(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of PL355907A1 publication Critical patent/PL355907A1/pl
Publication of PL218519B1 publication Critical patent/PL218519B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowych, środka farmaceutycznego zawierającego te związki oraz ich zastosowania. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe są inhibitorami kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3 (poniżej określana również jako JAK3), a w związku z tym są użyteczne w terapii jako środki immunosupresyjne w przypadku przeszczepów narządów, heteroprzeszczepów, tocznia, stwardnienia rozsianego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy, cukrzycy typu I i powikłań cukrzycowych, raka, astmy, atopowego zapalenia skóry, autoimmunizacyjnych zaburzeń tarczycy, wrzodziejącego zapalenia okrężnicy, choroby Crohna, choroby Alzheimera, białaczki i innych wskazań, w których immunosupresja mogłaby być pożądana.
JAK3 należy do rodziny Janusa kinaz białkowych. Choć inne członki tej rodziny są eksprymowane zasadniczo we wszystkich tkankach, ekspresja JAK3 jest ograniczona do komórek hematopoetycznych. Jest to zgodne z jej podstawową rolą w sygnalizacji poprzez receptory dla IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 i IL-15, poprzez niekowalencyjną asocjację JAK3 z łańcuchami γ wspólnymi dla tych wielołańcuchowych receptorów. Zidentyfikowano populacje pacjentów XSCID o silnie zmniejszonych poziomach białka JAK3 lub z defektami genetycznymi we wspólnym łańcuchu γ, co sugeruje, że wynikiem blokowania sygnalizacji poprzez szlak JAK3 powinna być immunosupresja. Badania na zwierzętach sugerują, że JAK3 nie tylko odgrywają krytyczną rolę w dojrzewaniu limfocytów B i T, ale że JAK3 jest z natury wymagana do utrzymania działania komórek T. Modulowanie aktywności odpornościowej poprzez ten nowy mechanizm może być przydatne w leczeniu zaburzeń proliferacyjnych komórek T, takich jak odrzucanie przeszczepu i choroby autoimmunizacyjne.
Wynalazek dotyczy związków pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze
w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6) alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R oznacza grupę o wzorze
w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4;
b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1;
d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
x oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl; z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
PL 218 519 B1
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)-alkil, trifluorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
Korzystny jest związek, w którym y oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
Korzystny jest związek, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil.
Korzystny jest związek, wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)-amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metylo-amino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
Korzystny jest związek, który stanowi 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, przy czym ten środek jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
Wynalazek dotyczy zastosowania związków określonych powyżej oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
Wynalazek umożliwia stosowanie takich związków w leczeniu powyższych stanów u ssaków, zwłaszcza u ludzi, oraz użytecznych w tym celu środków farmaceutycznych.
Wynalazek dotyczy ponadto farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych związków o wzorze I z kwasami. Do kwasów stosowanych do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami wyżej wspomnianych zasadowych związków według wynalazku należą te kwasy, które tworzą nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, czyli sole zawierające farmakologicznie dopuszczalne aniony, takie jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, azotan, siarczan, wodorosiarczan, fosforan, kwaśny fosforan, octan, mleczan, cytrynian, kwaśny cytrynian, winian, wodorowinian, bursztynian, maleinian, fumaran, glukonian, sacharynian, benzoesan, metanosulfonian, etanosulfonian, benzenosulfonian, p-toluenosulfonian i embonian [czyli 1,1'-metylenobis-(2-hydroksy-3-naftoesan)].
Wynalazek dotyczy także soli addycyjnych związków o wzorze I z zasadami. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami tych związków o wzorze I, które mają charakter kwasowy, należą te, które tworzą nietoksyczne sole zasad z takimi związkami. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą, lecz nie wyłącznie, sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów jak kationy metali alkalicznych (np. potasu i sodu) i kationy metali ziem alkalicznych (np. wapnia i magnezu), sole amonowe lub rozpuszczalne w wodzie sole addycyjne z aminami, takimi jak N-metyloglukamina (meglumina), oraz sole niższo-alkanolo-amoniowe i inne sole farmaceutycznie dopuszczalnych amin organicznych.
PL 218 519 B1
Stosowane tu określenie „alkil, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza nasycone jednowartościowe grupy węglowodorowe, zawierające ugrupowania proste, rozgałęzione lub cykliczne, albo ich połączenia.
Stosowane tu określenie „alkoksyl oznacza grupy O-alkilowe, w których „alkil ma wyżej podane znaczenie.
Stosowane tu określenie „atom chlorowca, o ile nie zaznaczono inaczej, oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według wynalazku mogą zawierać wiązania podwójne. Gdy takie wiązania są obecne, związki według wynalazku występują w konfiguracjach cis i trans, oraz jako ich mieszaniny.
O ile nie zaznaczono inaczej, wymienione grupy alkilowe i alkenylowe, a także części alkilowe innych wymienionych grup (takich jak alkoksyl), mogą być liniowe lub rozgałęzione, oraz mogą być również cykliczne (takie jak cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl), albo mogą być liniowe lub rozgałęzione i zawierać ugrupowania cykliczne. O ile nie zaznaczono inaczej, atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki o wzorze (I) można podawać w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci, same lub w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, lub ze środkami przeciwzapalnymi. Do takich środków może należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellncept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthoclone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam oraz steroidy przeciwzapalne (np. prednisolon lub deksametazon). Środki te można podawać jako część tych samych lub odrębnych postaci dawkowanych, takimi samymi lub różnymi drogami podawania, według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
Związki według wynalazku obejmują wszystkie izomery konfiguracyjne (czyli izomery cis i trans). Związki według wynalazku mają centra asymetrii, a zatem występują w różnych postaciach enancjomerycznych i diastereoizomerycznych. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich optycznych izomerów i stereoizomerów związków według wynalazku i ich mieszanin, oraz wszystkich środków farmaceutycznych i sposobów leczenia w których można je stosować lub mogą je zawierać. Pod tym względem wynalazek obejmuje obie konfiguracje E i Z. Związki o wzorze I mogą występować również jako tautomery. Wynalazek dotyczy zastosowania wszystkich takich tautomerów i ich mieszanin.
Wynalazek również dotyczy środków farmaceutycznych zawierających proleki związków o wzorze I. Wynalazek również umożliwia leczenie lub zapobieganie zaburzeniom, które można leczyć lub im zapobiegać poprzez hamowanie kinaz białkowych, takich jak enzym kinaza Janusa 3, polegających na podawaniu proleków związków o wzorze I. Związki o wzorze I mające wolną grupę aminową, amidową, hydroksylową lub karboksylową można przeprowadzać w proleki. Proleki obejmują związki, w których reszta aminokwasowa lub łańcuch polipeptydowy dwu lub większej liczby (np. 2, 3 lub 4) reszt aminokwasowych, są kowalencyjnie połączone poprzez wiązania peptydowe z wolnymi grupami aminowymi, hydroksylowymi lub karboksylowymi związków o wzorze I. Reszty aminokwasowe obejmują 20 występujących w przyrodzie aminokwasów powszechnie oznaczanych symbolami trzyliterowymi, a także obejmują 4-hydroksyprolinę, hydroksylizynę, demozynę, izodemozynę, 3-metylohistydynę, norwalinę, β-alaninę, kwas γ-aminomasłowy, cytrulinę, homocysteinę, homoserynę, ornitynę i sulfon metioiny. Proleki również obejmują związki, w których ugrupowania węglanów, karbaminianów, amidów i estrów alkilowych są kowalencyjnie związane z powyższymi podstawnikami związków o wzorze I poprzez karbonylowy atom węgla w łańcuchu bocznym proleku.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 0; f oznacza 0, a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 0; c oznacza
0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; g oznacza 1; a Z oznacza -C(O)O-.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza
S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; g oznacza 1; a Z oznacza karbonyl.
PL 218 519 B1
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 0; d oznacza 2; e oznacza 0; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; n oznacza 2; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 1; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza S(O)n; c oznacza 0; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; f oznacza 0; a g oznacza 0.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których a oznacza 0; b oznacza 1; X oznacza karbonyl; c oznacza 1; d oznacza 1; e oznacza 1; Y oznacza S(O)n; n oznacza 2; f oznacza 1; a g oznacza 0.
Do konkretnych korzystnych związków o wzorze I należy związek wybrany z grupy obejmującej: metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-yIo)amino]piperydyn-1-yIo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
ester etylowy kwasu ({4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo-[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karbonylo}amino)-octowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3,3,3-trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-(metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metyIopiperydyn-1-ylo}propan-1-on;
N-cyjano-4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]-N'-propylopiperydyno-1-karboksyamidynę; oraz
N-cyjano-4,N',N'-trimetylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksyamidynę.
Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego do (a) leczenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, lub (b) hamowania kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, zawierającego związek o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, w ilości skutecznej w takich zaburzeniach lub stanach, oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Wynalazek umożliwia hamowanie białkowych kinaz tyrozynowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3) u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi skutecznej ilości związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Wynalazek umożliwia leczenie lub profilaktykę zaburzenia lub stanu, wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka, polegającego na podawaniu temu ssakowi związku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w ilości skutecznej w leczeniu tego stanu.
PL 218 519 B1
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku. O ile nie zaznaczono inaczej, R2, R3, R4 i R5 na schematach reakcji i w poniższym opisie mają wyżej podane znaczenie.
PL 218 519 B1
PL 218 519 B1
W reakcji 1 według przepisu A, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą, taką jak benzenosulfonyl lub benzyl, przeprowadza się w związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym Y
PL 218 519 B1 oznacza atom chloru, bromu lub jodu, drogą reakcji związku o wzorze XXI z N-chlorosukcynoimidem, N-bromosukcynoimidem lub N-jodosukcynoimidem. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury wrzenia w warunkach powrotu skroplin, w chloroformie, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godziny. Alternatywnie, w reakcji 1 według przepisu A, 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XXI, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-nitropirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę nitrową, drogą reakcji związku o wzorze XXI z kwasem azotowym w kwasie siarkowym w temperaturze od około -10°C do około 10°C, korzystnie w około 0°C, przez okres około 5-15 minut, korzystnie około 10 minut. Związek o wzorze XXI, w którym Y oznacza grupę nitrową, przeprowadza się w odpowiednią 4-chloro-5-aminopirolo[2,3-d]pirymidynę o wzorze XX, w którym Y oznacza grupę aminową, drogą reakcji związku o wzorze XXI w różnych warunkach znanych fachowcom, takich jak hydrogenoliza z użyciem palladu lub chlorku cyny(IV) i kwasu chlorowodorowego.
W reakcji 2 według przepisu A, związek 4-chloro-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX, w którym R oznacza atom wodoru, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XIX, 2 w którym R2 oznacza (C1-C6)alkil lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, po czym tak otrzymany pośredni dianion poddaje się reakcji z halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w temperaturze pokojowej. Alternatywnie tak otrzymany dianion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro-52
-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XIX, w którym R2 oznacza hydroksyl. Związek o wzorze XX, w którym Y oznacza atom bromu lub jodu, a R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, 2 przeprowadza się w związek o wzorze XIX, w którym R2 oznacza (C6-C12)aryl lub winyl, przez podziałanie na związek o wzorze XX N-butylolitem, w temperaturze około -78°C, a następnie dodanie chlorku cynku, w temperaturze około -78°C. Tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu w obecności katalitycznej ilości palladu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie około 1 godzinę.
W reakcji 3 według przepisu A, związek o wzorze XIX przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI przez podziałanie na związek o wzorze XIX N-butylolitem, diizopropyIoamidkiem litu lub wodorkiem sodu, w temperaturze około -78°C, w obecności polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak tetrahydrofuran. Tak otrzymany anionowy związek pośredni dalej poddaje się reakcji z (a) halogenkiem alkilu lub halogenkiem benzylu, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej 3 do pokojowej, korzystnie w -78°C, gdy R3 oznacza alkil lub benzyl; (b) aldehydem lub ketonem, 3 w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie -78°C, gdy R3 oznacza alkoksyl; oraz (c) chlorkiem cynku, w temperaturze od około -78°C do temperatury zbliżonej do pokojowej, korzystnie w -78°C, i tak otrzymany odpowiedni cynkoorganiczny związek pośredni następnie poddaje się reakcji z jodkiem arylu lub jodkiem winylu, w obecności katalitycznej ilości palladu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 50 - 80°C, korzystnie około 70°C, przez okres około 1-3 godzin, korzystnie przez około 1 godzinę. Alternatywnie tak otrzymany anion poddaje się reakcji z tlenem cząsteczkowym z wytworzeniem odpowiedniego związku 4-chloro3
-6-hydroksypirolo[2,3-d]pirymidynowego o wzorze XVI, w którym R3 oznacza hydroksyl.
W reakcji 1 według przepisu B, związek 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXI przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXII, sposobem opisanym w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 2 według przepisu B, związek o wzorze XXII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 1 i 2 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XVI, w którym R oznacza benzenosulfonyl lub benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XVII chlorkiem benzenosulfonylu, chlorkiem benzylu lub bromkiem benzylu, w obecności zasady, takiej jak wodorek sodu lub węglan potasu, oraz polarnego rozpuszczalnika aprotonowego, takiego jak dimetylofomamid lub tetrahydrofuran. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze około 0 - 70°C, korzystnie około 30°C, przez okres około 1 - 3 godzin, korzystnie około 2 godzin.
W reakcji 2 według schematu 1, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XVI przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XV drogą sprzęgania związku o wzorze XVI z aminą o wzorze HNR4R5. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku alkoholowym,
PL 218 519 B1 takim jak tert-butanol, metanol lub etanol, albo innych wysokowrzących rozpuszczalnikach organicznych, takich jak dimetyloformamid, trietyloamina, 1,4-dioksan lub 1,2-dichloroetan, w temperaturze około 60 - 120°C, korzystnie około 80°C. Typowy czas prowadzenia reakcji wynosi około 2-48 godzin, 5 korzystnie około 16 godzin. Gdy R5 oznacza grupę heterocykloalkilową zawierającą azot, to każdy atom azotu musi być zabezpieczony grupą zabezpieczającą, taką jak benzyl. Grupę zabezpieczającą 5
R5 usuwa się w warunkach odpowiednich dla tej szczególnej użytej grupy zabezpieczającej, które nie będą wywierały wpływu na grupę zabezpieczającą R w pierścieniu piroIo[2,3-d]pirymidynowym. Grupę 5 zabezpieczającą R5, gdy oznacza benzyl, usuwa się w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak etanol, 5 w obecności wodoru i katalizatora, takiego jak wodorotlenek palladu na węglu. Otrzymaną grupę R5 oznaczającą grupę heterocykloalkilową zawierającą azot można dalej poddać reakcji z różnego rodzaju związkami elektrofilowymi o wzorze II. W celu tworzenia mocznika, związki elektrofilowe o wzorze II, 5 takie jak izocyjaniany, karbaminiany i chlorki karbamoilu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w obecności zasady, takiej jak węglan sodu lub potasu, w temperaturze około 20 - 100°C przez okres około
- 72 godzin. W celu utworzenia amidu i sulfonoamidu, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak 5 chlorki acylu i chlorki sulfonylu, poddaje się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w obecności zasady, takiej jak pirydyna, w temperaturze pokojowej przez okres około 12 - 24 godzin. Reakcję tworzenia amidu można również prowadzić drogą reakcji kwasu karboksylowego z grupą heteroalkilową, w obecności karbodiimidu, takiego jak 1-(3-dimetyloaminopropylo-3-etylokarbodiimid, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, w temperaturze otoczenia przez 12-24 godzin. W celu utworzenia grupy alkilowej, związki elektrofilowe o wzorze II, takie jak α,β-nienasycone amidy, kwasy, azotany, estry i α-chlorowcoamidy, poddaje 5 się reakcji z grupą R5 oznaczającą azot w grupie heteroalkilowej, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin. Reakcję tworzenia grupy alkilowej można również prowadzić drogą reakcji aldehydów z grupą heteroalkilową w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, w temperaturze otoczenia przez okres około 12 - 18 godzin.
W reakcji 3 według schematu 1, grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzenosulfonyl, aby otrzymać odpowiedni związek o wzorze I, przez podziałanie na związek o wzorze XV zasadą metalu alkalicznego, taką jak wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol lub etanol, albo mieszaninie rozpuszczalników, takich jak alkohol, tetrahydrofuran lub alkohol/woda. Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez okres od około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie 30 minut. Grupę zabezpieczającą usuwa się ze związku o wzorze XV, w którym R oznacza benzyl, przez podziałanie na związek o wzorze XV sodem w amoniaku, w temperaturze około -78°C przez okres od około 15 minut do około 1 godziny.
W reakcji 1 według schematu 2, związek 4-chloropiroIo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XX przeprowadza się w odpowiedni związek 4-aminopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
W reakcji 2 według schematu 2, związek 4-amino-5-chlorowcopirolo[2,3-d]pirymidynowy o wzorze XXIV, w którym R oznacza ugrupowanie benzenosulfonianu, a Z oznacza atom bromu lub jodu, przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XXIII drogą reakcji związku o wzorze XXIV z (a) 2 kwasem aryloboronowym, gdy R2 oznacza aryl, w aprotonowym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub dioksan, w obecności katalitycznej ilości palladu(0) w temperaturze około 50 - 100°C, ko2 rzystnie około 70°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 12 godzin; (b) alkinami, gdy R2 oznacza alkinyl, w obecności katalitycznej ilości jodku miedzi(I) i palladu(0), oraz polarnego rozpuszczalnika, takiego jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres około 1 - 5 godzin, 2 korzystnie około 3 godzin; oraz (c) alkenami lub styrenami, gdy R2 oznacza winyl lub styrenyl, w obecności katalitycznej ilości palladu w dimetyloformamidzie, dioksanie lub tetrahydrofuranie, w temperaturze około 80 - 100°C, korzystnie około 100°C, przez okres około 2 - 48 godzin, korzystnie około 48 godzin.
W reakcji 3 według schematu 2, związek o wzorze XXIII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze XV, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 3 według przepisu A.
W reakcji 1 według schematu 3, związek o wzorze XVII przeprowadza się w odpowiedni związek o wzorze I, sposobem opisanym powyżej w przypadku reakcji 2 według schematu 1.
PL 218 519 B1
Te związki według wynalazku, które mają charakter zasadowy, mogą tworzyć wiele różnych soli z kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Jakkolwiek takie sole muszą być farmaceutycznie dopuszczalne przy podawaniu istotom żywym, często w praktyce pożądane jest wstępne wyodrębnienie związku według wynalazku z mieszaniny reakcyjnej w postaci soli, która nie jest farmaceutycznie dopuszczalna, którą następnie w prosty sposób przeprowadza się ponownie w związek w postaci wolnej zasady przez podziałanie reagentem alkalicznym, po czym przeprowadza się tę wolną zasadę w farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem. Sole addycyjne z kwasami zasadowych związków według wynalazku łatwo wytwarza się przez podziałanie na związek zasadowy zasadniczo równoważnikową ilością wybranego kwasu mineralnego lub organicznego w środowisku rozpuszczalnika zawierającego wodę lub w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak metanol lub etanol. W wyniku ostrożnego odparowania rozpuszczalnika łatwo otrzymuje się żądaną stałą sól. Żądaną sól można także wytrącić z roztworu wolnej zasady w rozpuszczalniku organicznym przez dodanie roztworu odpowiedniego kwasu mineralnego lub organicznego.
Te związki według wynalazku, które mają charakter kwasowy, mogą tworzyć sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kationami różnych zasad. Do takich soli przykładowo należą sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, a zwłaszcza sole sodowe i potasowe. Takie sole wytwarza się w zwykły sposób. Do zasad chemicznych, które można stosować jako reagenty do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli z zasadami według wynalazku należą te, które tworzą nietoksyczne sole z zasadami, z kwasowymi związkami według wynalazku. Do takich nietoksycznych soli z zasadami należą sole pochodzące od takich farmakologicznie dopuszczalnych kationów, jak kation sodowy, potasowy, wapniowy i magnezowy. Takie sole można łatwo wytworzyć przez podziałanie na odpowiednie związki kwasowe wodnym roztworem zawierającym żądany farmakologicznie dopuszczalny kation, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Alternatywnie można je także wytworzyć przez zmieszanie roztworów w niższych alkanolach związków kwasowych i żądanego alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie odparowanie otrzymanego roztworu do sucha w taki sam sposób jak powyżej. W każdym przypadku korzystnie stosuje się stechiometryczne ilości reagentów, aby zapewnić zajście reakcji do końca i maksymalną wydajność żądanego produktu końcowego.
Środki według wynalazku można formułować w zwykły sposób z użyciem jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Tak więc związki czynne według wynalazku można formułować do podawania doustnego, podpoliczkowego, donosowego, pozajelitowego (np. dożylnego, domięśniowego lub podskórnego) lub doodbytniczego, albo w postaci odpowiedniej do podawania przez inhalację lub wdmuchiwanie. Związki czynne według wynalazku można również formułować jako preparaty o przedłużonym uwalnianiu.
Środki farmaceutyczne do podawania doustnego mogą mieć np. postać tabletek lub kapsułek wytworzonych w znany stosowany sposób, z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych zaróbek, takich jak środki wiążące (np. wstępnie żelatynowana skrobia kukurydziana, poliwinylopirolidon lub hydroksypropylometyloceluloza), wypełniacze (np. laktoza, celuloza mikrokrystaliczna lub fosforan wapnia), środki poślizgowe (np. stearynian magnezu, talk lub krzemionka), środki rozsadzające (np. skrobia ziemniaczana lub skrobioglikolan sodu), albo środki zwilżające (np. Iaurylosiarczan sodu). Tabletki można powlekać dobrze znanymi sposobami. Płynne preparaty do podawania doustnego mogą mieć np. postać roztworów, syropów, zawiesin lub suchego produktu do roztwarzania przed użyciem w wodzie lub w innym odpowiednim nośniku. Takie płynne preparaty można wytwarzać znanymi stosowanymi sposobami z użyciem farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych, takich jak środki suspendujące (np. syrop sorbitolowy, metyloceluloza lub uwodornione tłuszcze jadalne), środki emulgujące (np. lecytyna lub guma arabska), nośniki niewodne (np. olej migdałowy, estry oleiste lub alkohol etylowy) oraz środki konserwujące (p-hydroksybenzoesan metylu lub propylu albo kwas sorbinowy).
Środki do podawania podpoliczkowego mogą mieć postać tabletek lub pastylek do ssania, formułowanych znanymi sposobami.
Związki czynne według wynalazku można formułować do podawania pozajelitowego przez iniekcję, w tym znanymi metodami cewnikowania lub infuzji. Preparaty do iniekcji mogą być w postaci jednostkowej postaci dawkowanej, np. w ampułkach lub wielodawkowych pojemnikach z dodanym środkiem konserwującym. Środki te mogą mieć postać np. zawiesin, roztworów lub emulsji w nośnikach olejowych lub wodnych i mogą zawierać środki pomocnicze, takie jak środki suspendujące, stabilizujące i/lub dyspergujące. Ponadto substancja czynna może mieć postać proszku do roztworzenia przed użyciem w odpowiednim nośniku, np. w jałowej wodzie wolnej od pirogenów.
PL 218 519 B1
Związki czynne według wynalazku można również formułować w postać środków do podawania doodbytniczego, takich jak czopki lub lewatywy retencyjne, np. zawierające zwykłe podłoża czopków, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
W przypadku podawania do nosa lub do podawania przez inhalację związki czynne według wynalazku dogodnie podaje się w postaci roztworów lub zawiesin z pojemnika z pompką rozpylającą, wyciskanego lub pompowanego przez pacjenta, albo w postaci aerozolu z pojemnika ciśnieniowego lub rozpylacza, z użyciem odpowiedniego propelenta, np. dichlorodifluorometanu, trichlorofluorometanu, dichlorotetrafIuoroetanu, ditlenku węgla lub innego odpowiedniego gazu. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem dawka może być odmierzana przez zawór dozujący odmierzoną ilość. Pojemnik ciśnieniowy lub rozpylacz może zawierać roztwór lub zawiesinę związku czynnego. Kapsułki lub pojemniki (wykonane np. z żelatyny) stosowane w inhalatorze lub insuflatorze można wykonać z użyciem sproszkowanej mieszaniny związku według wynalazku i odpowiedniego sproszkowanego nośnika, takiego jak laktoza lub skrobia.
Proponowana dawka związków czynnych według wynalazku do podawania doustnego, pozajelitowego lub podpoliczkowego, dla przeciętnego dorosłego człowieka, do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. reumatoidalnego zapalenia stawów) wynosi 0,1 - 1000 mg substancji czynnej w pojedynczej dawce, którą można podawać np. 1 - 4 razy na dzień.
Preparaty aerozolowe do leczenia stanów wymienionych powyżej (np. astmy), dla przeciętnego dorosłego człowieka, korzystnie wytwarza się w taki sposób, aby każda odmierzona dawka lub „dmuch aerozolu zawierały 20 - 1000 μg związku według wynalazku. Całkowita dawka dzienna w przypadku aerozolu będzie wynosiła 0,1 - 1000 mg. Preparat można podawać kilka razy dziennie, np. 2, 3, 4 lub 8 razy dziennie, stosując każdorazowo 1, 2, lub 3 dawki.
Związek o wzorze (I) podaje się w farmaceutycznie dopuszczalnej postaci sam albo w połączeniu z jednym lub większą liczbą dodatkowych środków, które modulują układ odpornościowy ssaka, albo ze środkami przeciwzapalnymi, do których mogą należeć, ale nie wyłącznie, cyklosporyna A (np. Sandimmune® lub Neoral®), rapamycyna, FK-506 (takrolimus), Ieflunomid, deoksyspergualina, mikofenolan (np. Cellcept®), azatiopryna (np. Imuran®), daklizumab (np. Zenapax®), OKT3 (np. Orthocolone®), AtGam, aspiryna, acetaminofen, ibuprofen, naproksen, piroksykam i steroidy przeciwzapalne (np. prednisoIon lub deksametazon); przy czym środki te można podawać jako część tej samej postaci dawkowanej lub jako odrębne postacie dawkowane, takimi samymi lub różnymi drogami, oraz według takich samych lub różnych trybów podawania, zgodnie ze zwykłą praktyką farmaceutyczną.
FK506 (Takrolimus) podaje się doustnie w dawce 0,10 - 0,15 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Takrolimusu w surowicy.
Cyklosporynę A (doustny lub dożylny preparat Sandimmune, albo doustny roztwór lub kapsułki Neoral®) podaje się doustnie w dawce 5 mg/kg masy ciała, co 12 godzin, pierwszy raz w 48 godzin po operacji. Dawkę monitoruje się mierząc poziomy Cyklosporyny A we krwi.
Substancje czynne można formułować jako środki do ich przedłużonego dostarczania, sposobami dobrze znanymi fachowcom. Przykłady takich preparatów można znaleźć w opisach patentowych US 3538214, US 4060598, US 4173626, US 3119742 i US 3492397.
Zdolność związków o wzorze I lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do hamowania kinazy Janusa 3, a zatem i ich skuteczność w leczeniu zaburzeń lub stanów, w których kinaza Janusa 3 odgrywa rolę, wykazano w następujących testach in vitro.
Testy biologiczne
Test enzymatyczny JAK3 (JH1:GST)
W teście z kinazą JAK3 stosuje się białko eksprymowane w komórkach SF9 zakażonych bakulowirusem (białko fuzyjne GST i katalitycznej domeny JAK3) oczyszczone metodą chromatografii powinowactwa na glutationie-Sepaharose. Substrat w reakcji stanowił poli-kwas glutaminowy-tyrozyna (PGT (4:1), nr katalogowy Sigma P0275), którym w stężeniu 100 μg/ml powleczono płytki Nunc Maxi Sorp, przez noc w 37°C. Następnego ranka płytki przemyto 3 razy i JAK3 dodano do studzienek zawierających 100 μΐ bufora kinazy (50 mM HEPES, pH 7,3, 125 mM NaCl, 24 mM MgCl2)+ 0,2 μΜ ATP + 1 mM ortowanadanu sodu). Reakcję prowadzono przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym płytki przemyto 3 razy. Poziom fosforylowanej tyrozyny w danej studzience oznaczono ilościowo w standardowym teście ELISA z użyciem przeciwciał przeciw antyfosfotyrozynie (ICN PY20, nr katalogowy 69-151-1).
PL 218 519 B1
Hamowanie proliferacji ludzkich komórek blastycznych T zależnych od IL-2
W tym teście przesiewowym określono działanie hamujące związków na proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2 in vitro. Ponieważ sygnalizowanie poprzez receptor IL-2 wymaga JAK-3, inhibitory aktywnej komórki JAK-3 powinny hamować proliferację komórek blastycznych T zależnych od IL-2.
Komórki do tego testu wyizolowano ze świeżej ludzkiej krwi. Po oddzieleniu komórek jednojądrowych z użyciem Accuspin System-Histopaque-1077 (Sigma nr A7054), pierwotne ludzkie komórki T wyizolowano poprzez negatywną selekcję z użyciem Lympho-Kwik T (One Lambda, Inc., nr katalogowy LK-507). Komórki T hodowano przy gęstości 1-2 x 106/ml w pożywce (RPMI + 10% płodowej surowicy cielęcej inaktywowanej cieplnie (HycIone nr katalogowy A-1111-L) + 1% penicyliny/streptomycyny (Gibco)) i wywołano proliferację przez dodanie 10 μg/ml PHA (Murex Diagnostics, nr katalogowy HA 16). Po 3 dniach w 37°C w 5% CO2, komórki przemyto 3 razy w pożywce, ponownie przeprowadzono je w stan zawiesiny do uzyskania gęstości 1-2 x 106 komórek/ml w pożywce z 100 jednostkami/ml ludzkiego rekombinantu IL-2 (R&D Systems, nr katalogowy 202-IL). Po 1 tygodniu komórki są zależne od IL-2 i mogą być przetrzymywane do 3 tygodni poprzez odżywianie dwukrotnie w tygodniu równymi ilościami pożywki + 100 jednostek/ml IL-2.
Dla określenia zdolności badanych związków do hamowania proliferacji komórek T zależnych od IL-2, komórki zależne od IL-2 przemywa się 3 razy, ponownie przeprowadza w stan zawiesiny w pożywce, a następnie nanosi (50000 komórek/studzienkę/0,1 ml) na 96-studzienkową, o płaskim dnie, płytkę do mikromianowania (Falcon nr 353075). Z 10 mM roztworu podstawowego badanego związku w DMSO sporządza się serię 2-krotnych rozcieńczeń związku w trzech powtórzeniach na studzienkach rozpoczynając od 10 uM, Po 1 godzinie do każdej studzienki testowej dodaje się jednostek/ml IL-2. Płytki następnie inkubuje się w 37°C, 5% CO2 przez 72 godzin. Płytki następnie 3 zadaje się 3H-tymidyną (0,5 uCi/studzienkę) (NEN nr katalogowy NET-027A) i inkubuje się przez dalsze 18 godzin. Płytki hodowlane następnie zbiera się z 96-studzienkowej płytki i określa ilość 3 3H-tymidyny inkorporowanej w proliferujących komórkach przez zliczenie z użyciem licznika scyntylacyjnego Packard Top Count. Dane poddaje się analizie poprzez sporządzenie wykresu zależności % hamowania proliferacji od stężenia badanego związku. Z tego wykresu wyznacza się wartość IC50 (uM).
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie związków według wynalazku, z tym, że wynalazek nie ogranicza się do podanych w nich szczegółów. Temperatury topnienia nie korygowano. Dane NMR przedstawiono w częściach na milion (δ) względem położenia sygnału deuteru z rozpuszczalnika próbki (deuterochloroformu, o ile nie zaznaczono inaczej). Stosowano reagenty techniczne bez dodatkowego oczyszczania. THF oznacza tetrahydrofuran. DMF oznacza N,N-dimetyloformamid. Dane odnośnie spektroskopii masowej o niskiej rozdzielczości (LRMS) rejestrowano za pomocą aparatu Hewlett Packard 5989® z jonizacją chemiczną (amonową) lub spektrometru Fisons (lub Micro Mass) z jonizacją chemiczną pod ciśnieniem atmosferycznym (APCI) z użyciem mieszaniny 50/50 acetonitryl/woda, z 0,1% kwasem mrówkowym jako środkiem jonizującym. Temperatura pokojowa lub otoczenia oznacza temperaturę 20 - 25°C.
P r z y k ł a d 1
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Sposób A (1-Benzylo-4-metyIopiperydyn-3-ylo)metyloamina
Do roztworu 1-benzylo-4-metylo-piperydyn-3-onu (2,3 g, 11,5 mmola), wytworzonego sposobem lorio, M. A. i Damia G., Tetrahedron, 26, 5519 (1970) i Grieco i inni, Journal of the American Chemical Society, 107, 1768 (1985), (zmodyfikowanym przez użycie 5% metanolu jako współrozpuszczalnika), przy czym oba odnośniki literaturowe wprowadzono tu w całości, w 23 ml 2M metyloaminy w tetrahydrofuranie w trakcie mieszania dodano 1,4 ml (23 mmole) kwasu octowego i otrzymaną mieszaninę mieszano w szczelnie zamkniętej probówce przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano triacetoksyborowodorku sodu (4,9 g, 23 mmole) i nową mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej w szczelnie zamkniętej probówce przez 24 godziny, po czym reakcję przerwano dodawszy 1N wodorotlenku sodu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną następnie wyekstrahowano 3 x 80 ml eteru, połączone warstwy eterowe wysuszono nad siarczanem sodu (Na2SO4) i zatężono do sucha pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 1,7 g (69%) związku tytułowego w postaci białej substancji stałej. LRMS: 219,1 (M+1).
Sposób B (1-Benzylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
PL 218 519 B1
Roztwór 4-chloropirolo[2,3-d]pirymidyny (2,4 g, 15,9 mmola), wytworzony sposobem Davoll, J. Am. Chem. Soc., 82, 131 (1960), którą to publikację wprowadzono tu w całości jako odnośnik literaturowy, i roztwór produktu ze sposobu A (1,7 g, 7,95 mmola) w 2 równoważnikach trietyloaminy ogrzewano w szczelnie zamkniętej probówce w 100°C przez 3 dni. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do pokojowej i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 3% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 1,3 g (50%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 336,1 (M+1).
Sposób C
Metylo-(4-metylopiperydyn-3-ylo)-(1H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Do roztworu produktu ze sposobu B (0,7 g, 2,19 mmola) w 15 ml etanolu dodano 1,5 ml 2N kwasu chlorowodorowego i mieszaninę reakcyjną odgazowano przez przepuszczanie przez nią azotu.
Do mieszaniny reakcyjnej następnie dodano 0,5 g 20% wodorotlenku palladu na węglu (50% wody) (Aldrich) i otrzymaną mieszaninę wytrząsano (wytrząsarka Parra) pod ciśnieniem wodoru 0,3 MPa 2 (50 funtów/cal2) w temperaturze pokojowej przez 2 dni. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez celit i zatężono do sucha pod próżnią, a pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (krzemionka; 5% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,48 g (90%) związku tytułowego. LRMS: 246,1 (M+1).
Sposób D
1-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
Do roztworu produktu ze sposobu C (0,03 g, 0,114 mmola) w 5 ml 10:1 dichlorometanu/pirydyny w trakcie mieszania dodano (0,018 g, 0,228 mmola) chlorku acetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną następnie rozdzielono pomiędzy dichlorometan i nasycony wodorowęglan sodu (NaHCO3). Warstwę organiczną przemyto ponownie nasyconym NaHCO3, wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono do sucha pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej (PTLC) (krzemionka; 4% metanol w dichlorometanie) i otrzymano 0,005 mg (15%) związku tytułowego w postaci bezbarwnego oleju. LRMS: 288,1 (M+1).
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 1 wytworzono związki tytułowe z przykładów 2-26.
P r z y k ł a d 2
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyIo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(2-Aminoetanosulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 353.
P r z y k ł a d 3 (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylo-4-metylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS; 338.
P r z y k ł a d 4
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
[1-(Butano-1-sulfonylo)-4-metylopiperydyn-3-ylo]metyloamina. LRMS: 366.
P r z y k ł a d 5
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Ester izobutylowy kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 6
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 409.
P r z y k ł a d 7
Ester metylowy kwasu (2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperynyno-1-sulfonylo}etylo)-karbaminowego
Ester metylowy kwasu [2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]karbaminowego. LRMS: 411.
P r z y k ł a d 8
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)izobutyramid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]izobutyramid. LRMS: 423.
P r z y k ł a d 9 (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Metanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 310.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 10 (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Etanosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 324.
P r z y k ł a d 11
Metylo-[1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina {1-Propylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 338.
P r z y k ł a d 12
[1-(Butano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina (1-Butylosulfonylopiperydyn-3-ylo)metyloamina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 13
2.2- Dimetylo-N-(2-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-sulfonylo}etylo)propionamid
2.2- Dimetylo-N-[2-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-sulfonylo)etylo]propionamid. LRMS: 437.
P r z y k ł a d 14
3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl 3-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropionitryl. LRMS: 313.
P r z y k ł a d 15
Ester t-butylowy kwasu (3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego. LRMS: 417.
P r z y k ł a d 16
Metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina Motylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 352.
P r z y k ł a d 17
3-Amino-1-[4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-an 3-Amino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 317.
P r z y k ł a d 18
2-Metoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2-Metoksy-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-etanon. LRMS: 318.
P r z y k ł a d 19
2-Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}etanon
2- Dimetyloamino-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)etanon. LRMS: 331.
P r z y k ł a d 20
Ester t-butylowy kwasu 3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropylo)karbaminowego
Ester t-butylowy kwasu [3-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-3-oksopropylo]karbaminowego.
LRMS: 417.
P r z y k ł a d 21
3.3.3- Trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3.3.3- Trifluoro-1-(4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on.
P r z y k ł a d 22
N-(2-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-2-oksoetylo)acetamid
N-[2-(4-Metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)-2-oksoetyΙο]acetamid. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 23
3- Etoksy-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on
3-Etoksy-1-{4-metylo-3-metyloaminopiperydyn-1-ylo)propan-1-on. LRMS: 346.
P r z y k ł a d 24
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Metyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksylowego. LRMS: 303.
PL 218 519 B1
P r z y k ł a d 25
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego
Dietyloamid kwasu 4-metylo-3-metyloaminopiperydyno-1-karboksyIowego. LRMS: 345.
P r z y k ł a d 26
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amina
Metylo-[4-metylo-1-(2-metyloaminoetanosulfonylo)piperydyn-3-ylo]amina. LRMS: 367.

Claims (9)

1. Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe o ogólnym wzorze I oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole; gdzie 1
R1 oznacza grupę o wzorze w którym y oznacza 0, 1 lub 2;
R4 oznacza (C1-C6)alkil;
5
R5 oznacza piperydynyl podstawiony 1-5 grupami (C1-C6)alkilowymi, (C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkiloamino-CO-, ((C1-C6)alkilo)2amino(C1-C6)acylowymi, (C1-C6)alkilo-S(O)m; gdzie m oznacza 0, 1 lub 2, 5 albo R5 oznacza grupę o wzorze w którym a oznacza 0, 1, 2, 3 lub 4; b, c, e, f i g niezależnie oznaczają 0 lub 1; d oznacza 0, 1, 2 lub 3;
X oznacza S(O)n, gdzie n oznacza 2 lub karbonyl;
Y oznacza S (O)n, gdzie n oznacza 0, 1 lub 2 lub karbonyl;
Z oznacza karbonyl lub C(O)O-;
R6, R7, R8, R9, R10 i R11 oznaczają atom wodoru;
R12 oznacza grupę aminową, (C1-C6)alkil, trifIuorometyIo(C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksyl, amino ή c ή c (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksy(C1-C6)alkil, cyjano(C1-C6)alkil, R15OC(O)NH, gdzie R15 oznacza (C1-C6)alkil;
2
R2 oznacza atom wodoru; a 3
R3 oznacza atom wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym y oznacza 0.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym a oznacza 0; b oznacza 1; c oznacza 0; e oznacza 0; f oznacza 0; oraz g oznacza 0.
PL 218 519 B1
4. Związek według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym R12 oznacza, (C1-C6)alkil, trifIuorometylo(C1-C6)alkil, cyjano-(C1-C6)alkil.
5. Związek według zastrz. 1, który to związek jest wybrany z grupy obejmującej metylo-[4-metylo-1-(propano-1-sulfonylo)piperydyn-3-ylo]-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)aminę; ester metylowy kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
dimetyloamid kwasu 4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyno-1-karboksylowego;
3-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl;
3.3.3- trifluoro-1-{4-metylo-3-[metylo-(5-metylo-7H-piroIo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}propan-1-on;
1-{4-metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}but-3-yn-1-on;
1-{3-[(5-chloro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on i
1-{3-[(5-fluoro-7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)metyloamino]-4-metylopiperydyn-1-ylo}propan-1-on.
6. 3-{4-Metylo-3-[metylo-(7H-pirolo[2,3-d]pirymidyn-4-ylo)amino]piperydyn-1-ylo}-3-oksopropionitryl lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
7. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub zaróbek, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1-6 lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
8. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia choroby związanej z hamowaniem kinaz białkowych lub kinazy Janusa 3 (JAK3).
9. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1-6 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia, łagodzenia lub profilaktyki zaburzenia lub stanu wybranego z grupy obejmującej odrzucanie przeszczepu narządu, heteroprzeszczep, toczeń, stwardnienie rozsiane, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczycę, cukrzycę typu I i powikłania cukrzycowe, raka, astmę, atopowe zapalenie skóry, autoimmunizacyjne zaburzenia tarczycy, wrzodziejące zapalenie okrężnicy, chorobę Crohna, chorobę Alzheimera, białaczkę i inne choroby autoimmunizacyjne, u ssaka, w tym u człowieka.
PL355907A 1999-12-10 2000-11-23 Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie PL218519B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17017999P 1999-12-10 1999-12-10
PCT/IB2000/001742 WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2000-11-23 PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL355907A1 PL355907A1 (pl) 2004-05-31
PL218519B1 true PL218519B1 (pl) 2014-12-31

Family

ID=22618882

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL355907A PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2000-11-23 Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie

Country Status (53)

Country Link
US (7) US6627754B2 (pl)
EP (2) EP1235830B1 (pl)
JP (1) JP4078074B2 (pl)
KR (1) KR100477818B1 (pl)
CN (1) CN1195755C (pl)
AP (1) AP1905A (pl)
AR (1) AR026534A1 (pl)
AT (2) ATE380031T1 (pl)
AU (1) AU777911B2 (pl)
BG (1) BG65821B1 (pl)
BR (1) BRPI0016263B8 (pl)
CA (1) CA2393640C (pl)
CO (1) CO5271665A1 (pl)
CR (1) CR6655A (pl)
CU (1) CU23220A3 (pl)
CY (1) CY1108850T1 (pl)
CZ (1) CZ303875B6 (pl)
DE (2) DE60037345T2 (pl)
DK (2) DK1235830T3 (pl)
DZ (1) DZ3248A1 (pl)
EA (1) EA006227B1 (pl)
EC (1) ECSP003819A (pl)
EE (1) EE05351B1 (pl)
EG (1) EG24399A (pl)
ES (2) ES2208433T3 (pl)
GE (1) GEP20053479B (pl)
GT (1) GT200000208A (pl)
HN (1) HN2000000265A (pl)
HR (1) HRP20020509B1 (pl)
HU (1) HU229671B1 (pl)
IL (2) IL149616A0 (pl)
IS (1) IS2173B (pl)
MA (1) MA26851A1 (pl)
MX (1) MXPA02005675A (pl)
MY (1) MY130760A (pl)
NO (1) NO323378B1 (pl)
NZ (2) NZ518884A (pl)
OA (1) OA12118A (pl)
PA (1) PA8507301A1 (pl)
PE (1) PE20011096A1 (pl)
PL (1) PL218519B1 (pl)
PT (2) PT1382339E (pl)
RS (1) RS51574B (pl)
SI (1) SI1235830T1 (pl)
SK (1) SK287188B6 (pl)
SV (1) SV2002000236A (pl)
TN (1) TNSN00239A1 (pl)
TR (2) TR200201498T2 (pl)
TW (2) TWI248935B (pl)
UA (1) UA72290C2 (pl)
UY (1) UY26477A1 (pl)
WO (1) WO2001042246A2 (pl)
ZA (1) ZA200204535B (pl)

Families Citing this family (290)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL198640B1 (pl) * 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EA006227B1 (ru) 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
ITMI992711A1 (it) * 1999-12-27 2001-06-27 Novartis Ag Composti organici
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US7301023B2 (en) * 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115393D0 (en) * 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
GB0121033D0 (en) * 2001-08-30 2001-10-24 Novartis Ag Organic compounds
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
BR0313059B8 (pt) 2002-07-29 2021-07-27 Rigel Pharmaceuticals composto, e, composição farmacêutica
EP1388541A1 (en) * 2002-08-09 2004-02-11 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyrrolopyrazines as kinase inhibitors
CN101353321A (zh) * 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
GB0302748D0 (en) * 2003-02-06 2003-03-12 Novartis Ag Organic compounds
CN1812983A (zh) 2003-05-30 2006-08-02 兰贝克赛实验室有限公司 取代的吡咯衍生物及其作为hmg－co抑制剂的用途
CN102358738A (zh) 2003-07-30 2012-02-22 里格尔药品股份有限公司 2,4-嘧啶二胺化合物及其预防和治疗自体免疫疾病的用途
CA2545192A1 (en) * 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CA2549485A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
US20050137679A1 (en) * 2003-12-17 2005-06-23 Pfizer Inc Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
WO2005063251A1 (en) * 2003-12-17 2005-07-14 Pfizer Products Inc. Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut
US20050153990A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Watkins William J. Phosphonate substituted kinase inhibitors
BRPI0418031A (pt) * 2003-12-22 2007-04-17 Gilead Sciences Inc inibidores de quinase fosfonato-substituìdos
US20050187389A1 (en) * 2004-01-13 2005-08-25 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
HUP0400891A2 (en) * 2004-04-29 2006-04-28 Janos Szolcsanyi 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives, their pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutical compositions containing them and process for the production of the compounds
MXPA06012663A (es) * 2004-05-03 2007-01-16 Novartis Ag Combinaciones que comprenden un agonista del receptor s1p y un inhibidor de quinasa jak3.
MXPA06015237A (es) * 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
KR20070085433A (ko) * 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
EP1844050B1 (en) * 2005-02-03 2009-01-14 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyrimidines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006091450A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-31 Lexicon Genetics Incorporated 4-piperidin-1-yl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
DE602006019088D1 (de) 2005-05-13 2011-02-03 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als proteinkinase-hemmer
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
KR20080026654A (ko) 2005-07-14 2008-03-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 헤테로시클릭 야누스 키나제 3 억제제
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
CN101233138A (zh) 2005-07-29 2008-07-30 辉瑞产品公司 吡咯并[2，3-d]嘧啶衍生物、其中间体和合成方法
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
SG166829A1 (en) 2005-11-08 2010-12-29 Ranbaxy Lab Ltd Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
CN103214484B (zh) 2005-12-13 2016-07-06 因塞特控股公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
GB0605691D0 (en) * 2006-03-21 2006-05-03 Novartis Ag Organic Compounds
CA2648250A1 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
WO2008029237A2 (en) * 2006-09-05 2008-03-13 Pfizer Products Inc. Combination therapies for rheumatoid arthritis
US20080221132A1 (en) * 2006-09-11 2008-09-11 Xiong Cai Multi-Functional Small Molecules as Anti-Proliferative Agents
WO2008033745A2 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Curis, Inc. Fused bicyclic pyrimidines as ptk inhibitors containing a zinc binding moiety
EP1900729A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-19 Novartis AG Benzoxazoles and oxazolopyridines being useful as Janus kinases inhibitors
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
TW200900061A (en) 2007-01-12 2009-01-01 Astellas Pharma Inc Condensed pyridine compound
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
HUE029236T2 (en) * 2007-06-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corp (R) -3- (4- (7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1H-pyrazol-1-yl) -3-cyclopentylpropanenitrile Crystalline salts of Janus kinase inhibitor
CA2691914C (en) 2007-07-11 2012-06-26 Pfizer Inc. Pharmaceutical compositions and methods of treating dry eye disorders
WO2009055674A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-30 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine alkynyl compounds and methods of making and using same
MX2010005300A (es) 2007-11-16 2010-06-25 Incyte Corp 4-pirazolil-n-arilpirimidin-2-aminas y 4-pirazolil-n-heteroarilpir imidin-2-aminas como inhibidores de cinasas janus.
BRPI0908433A2 (pt) 2008-02-06 2019-09-24 Novartis Ag pirrolo[2,3-d]piridinas e empregos destas como inibidores tirosina cinase
HUE030912T2 (en) 2008-02-15 2017-06-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of yak kinases
TWI444382B (zh) 2008-03-11 2014-07-11 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之氮雜環丁烷及環丁烷衍生物
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010011463A (es) 2008-04-16 2011-06-03 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pirimidin-5-il-carboxamidas como inhibidores de syk o jak quinasas.
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
CA2722326A1 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
EP2324020A2 (en) * 2008-08-01 2011-05-25 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Piperidine derivatives as jak3 inhibitors
HRP20140395T1 (hr) 2008-08-20 2014-06-06 Zoetis Llc SPOJEVI PIROLO[2,3-d]PIRIMIDINA
US8385364B2 (en) * 2008-09-24 2013-02-26 Nec Laboratories America, Inc. Distributed message-passing based resource allocation in wireless systems
CN102271515B (zh) 2008-10-31 2014-07-02 健泰科生物技术公司 吡唑并嘧啶jak抑制剂化合物和方法
DE102008063597A1 (de) 2008-12-18 2010-07-01 Schaeffler Technologies Gmbh & Co. Kg Dichtungsanordnung mit Dichtlippenschutz
PE20211639A1 (es) 2009-01-15 2021-08-24 Incyte Holdings Corp Procesos para preparar inhibidores de jak y compuestos intermediarios relacionado
US8765727B2 (en) 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP2012517448A (ja) 2009-02-11 2012-08-02 リアクション バイオロジー コープ． 選択的キナーゼ阻害剤
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
EP3026052A1 (en) * 2009-04-20 2016-06-01 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Preparation of deuterated piperidine inhibitors of janus kinase 3
MY156727A (en) 2009-05-22 2016-03-15 Incyte Corp N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2432472B1 (en) 2009-05-22 2019-10-02 Incyte Holdings Corporation 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) * 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
BR112012000422A2 (pt) 2009-07-08 2017-05-09 Leo Pharma As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para a prevenir tratar ou melhorar doenças do sistema imune
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2475648A1 (en) 2009-09-11 2012-07-18 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
MX2012004180A (es) * 2009-10-09 2012-07-17 Incyte Corp Derivados de hidroxil, ceto y glucuronido de 3-(4-7h-pirrolo[2,3-d ]pirimidin-a-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo.
IN2012DN02577A (pl) 2009-10-15 2015-08-28 Pfizer
NZ598907A (en) 2009-10-20 2014-03-28 Cellzome Ltd Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as jak inhibitors
ES2461967T3 (es) 2009-12-18 2014-05-21 Pfizer Inc. Compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
WO2011086053A1 (en) * 2010-01-12 2011-07-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
EP2531508A1 (en) 2010-02-05 2012-12-12 Pfizer Inc. Pyrrolo [ 2, 3 - d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
MX2012012328A (es) 2010-04-30 2013-05-06 Cellzome Ltd Compuestos pirazol como inhibidores de jak.
AR084691A1 (es) 2010-05-21 2013-06-05 Incyte Corp Formulacion de uso topico para un inhibidor de jak y metodo para tratar trastorno de la piel
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
CN101851241B (zh) * 2010-07-02 2012-05-23 西安交通大学 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和其用途
WO2012022681A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as selective jak inhibitors
EP2635557A2 (en) 2010-11-01 2013-09-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Nicotinamides as jak kinase modulators
WO2012068440A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as jak inhibitors
CA2818542A1 (en) 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
KR20140058402A (ko) 2011-01-07 2014-05-14 레오 파마 에이/에스 단백질 티로신 키나제 억제제로서의 신규한 설파미드 피페라진 유도체 및 이의 약제학적 용도
WO2012112847A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Novartis Pharma Ag mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN103547580B (zh) 2011-03-22 2016-12-07 阿迪维纳斯疗法有限公司 取代的稠合三环化合物、其组合物及医药用途
WO2012135338A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Ratiopharm Gmbh Processes for preparing tofacitinib salts
US9050342B2 (en) 2011-03-29 2015-06-09 Pfizer Inc. Beneficial effects of combination therapy on cholesterol
CN104610264A (zh) * 2011-04-08 2015-05-13 辉瑞大药厂 结晶和非结晶形式的托法替尼,以及包含托法替尼和渗透增强剂的药物组合物
WO2012143320A1 (en) 2011-04-18 2012-10-26 Cellzome Limited (7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amine compounds as jak3 inhibitors
MY165963A (en) 2011-06-20 2018-05-18 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
EP2736901A1 (en) 2011-07-28 2014-06-04 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
WO2013017479A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
WO2013017480A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]pyridine derivatives as jak inhibitors
CA2844507A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag Jak pi3k/mtor combination therapy
BR112014002472A2 (pt) 2011-08-12 2017-04-11 Nissan Chemical Ind Ltd "compostos heterocíclicos tricíclicos, seu uso, agente terapêutico para reumatismo articular e medicamento"
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
GB2494173A (en) 2011-09-01 2013-03-06 Vectair Systems Ltd Dispensing apparatus
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US20140323504A1 (en) 2011-09-20 2014-10-30 Cellzome Limited Pyrazolo[4,3-c]Pyridine Derivatives As Kinase Inhibitors
SG11201402570QA (en) 2011-11-23 2014-06-27 Portola Pharm Inc Pyrazine kinase inhibitors
CA3131037A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
WO2013085802A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2791141B1 (en) 2011-12-15 2017-02-08 ratiopharm GmbH Tofacitinib mono-tartrate salt
PL2796460T3 (pl) 2011-12-21 2018-12-31 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. Sześcioczłonowa pirolowa heteroarylowa pochodna pierścieniowa, sposób jej otrzymywania i zastosowania medyczne
WO2013092854A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Cellzome Limited Pyrimidine-2,4-diamine derivatives as kinase inhibitors
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
US9676756B2 (en) 2012-10-08 2017-06-13 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
CN102936251A (zh) * 2012-11-05 2013-02-20 上海毕得医药科技有限公司 一种吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的制备方法
TWI761825B (zh) 2012-11-15 2022-04-21 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
WO2014097150A1 (en) 2012-12-17 2014-06-26 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tofacitinib and intermediates thereof
CN103896826B (zh) * 2012-12-26 2016-08-03 上海朴颐化学科技有限公司 氮保护的(3r,4r)-3-甲氨基-4-甲基哌啶的不对称合成方法、相关中间体及原料制备方法
EP2955181B1 (en) 2013-02-08 2019-10-30 Nissan Chemical Corporation Tricyclic pyrrolopyridine compound, and jak inhibitor
EP3290421B1 (en) 2013-02-22 2019-01-02 Pfizer Inc Combination of pyrrolo [2, 3 -d]pyrimidine derivatives with one or more additional agents as inhibitors of janus- related kinases (jak)
MX384910B (es) 2013-03-06 2025-03-14 Incyte Holdings Corp Procesos e intermedios para hacer un inhibidor de jak.
JP6041823B2 (ja) 2013-03-16 2016-12-14 ファイザー・インク トファシチニブの経口持続放出剤形
US20140343034A1 (en) * 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
US20160122354A1 (en) * 2013-06-05 2016-05-05 Srinivasan Thirumalai Rajan PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,4R)-4-METHYL-3-(METHYL-7H-PYRROLO[2,3-D]PYRIMIDIN-4-YL-AMINO)-ß-OXO-1-PIPERIDINEPROPANENITRILE AND ITS SALTS
SG11201600815WA (en) 2013-08-07 2016-03-30 Incyte Corp Sustained release dosage forms for a jak1 inhibitor
CN103819474A (zh) * 2013-11-04 2014-05-28 湖南华腾制药有限公司 一种托法替尼的制备方法
WO2015078417A1 (zh) * 2013-11-29 2015-06-04 四川好医生药业集团有限公司 吡咯并嘧啶化合物及其在制备降血糖药物中的用途
ES2654051T3 (es) 2013-12-05 2018-02-12 Pfizer Inc. Pirrolo[2,3-d]pirimidinilo, pirrolo[2,3-b]pirazinilo y pirrolo[2,3-d]piridinil acrilamidas
MX362290B (es) 2013-12-09 2019-01-10 Unichem Lab Ltd Un proceso mejorado para la preparacion de (3r,4r)-(1-bencilo-4-me tilpiperidina-3-il)-metilamina.
CA2881262A1 (en) 2014-02-06 2015-08-06 Prabhudas Bodhuri Solid forms of tofacitinib salts
EP4019518A1 (en) 2014-02-28 2022-06-29 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2015174376A1 (ja) 2014-05-14 2015-11-19 日産化学工業株式会社 ３環性化合物及びｊａｋ阻害剤
EA032488B1 (ru) 2014-05-23 2019-06-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
EP3180344B1 (en) 2014-08-12 2019-09-18 Pfizer Inc Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful for inhibiting janus kinase
CN117164657A (zh) 2014-08-12 2023-12-05 莫纳什大学 定向淋巴的前药
KR101710127B1 (ko) * 2014-08-29 2017-02-27 한화제약주식회사 야누스인산화효소 억제제로서의 치환된 N-(피롤리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
KR102754019B1 (ko) 2014-10-29 2025-01-14 바이시클러드 리미티드 Mt1-mmp에 특이적인 바이사이클릭 펩타이드 리간드
ES2930585T3 (es) 2015-02-27 2022-12-19 Nimbus Lakshmi Inc Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos
CN104761556B (zh) * 2015-03-21 2017-06-23 河北国龙制药有限公司 托法替布中间体杂质、托法替布杂质及其合成方法，以及托法替布的质量监控方法
EP3078665A1 (en) 2015-04-10 2016-10-12 OLON S.p.A. Efficient method for the preparation of tofacitinib citrate
ES2928757T3 (es) 2015-05-01 2022-11-22 Pfizer Acrilamidas de pirrolo[2,3-b]pirazinilo y epóxidos de las mismas como inhibidores de la Janus Quinasa
DK3305788T3 (da) * 2015-05-29 2020-09-28 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus-kinase-hæmmer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR101771219B1 (ko) 2015-08-21 2017-09-05 양지화학 주식회사 야누스 키나제 1 선택적 억제제 및 그 의약 용도
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
EP3347340A4 (en) 2015-09-08 2019-01-23 Monash University LYMPHENLEITUNGSPRODRUGS
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
AU2016342027B2 (en) 2015-10-23 2021-05-13 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of Sestrin-GATOR2 interaction and uses thereof
US10045981B2 (en) 2015-11-24 2018-08-14 Jakpharm, Llc Selective kinase inhibitors
US10435428B2 (en) 2015-11-24 2019-10-08 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Prodrugs of a JAK inhibitor compound for treatment of gastrointestinal inflammatory disease
CN106831779B (zh) * 2015-11-28 2019-07-19 南昌弘益药业有限公司 一类jak激酶抑制剂的新化合物
CN105348287A (zh) * 2015-11-30 2016-02-24 宁波立华制药有限公司 一种枸橼酸托法替布的新型合成工艺
US20190083609A1 (en) 2016-01-18 2019-03-21 Helmoltz Zentrum München - Deutsches Forschungszentrum Für Gesundheit And Umwelt (Gmbh) Tofacitinib as vaccination immune modulator
PT3426243T (pt) 2016-03-09 2021-08-19 Raze Therapeutics Inc Inibidores de 3-fosfoglicerato desidrogenase e utilizações dos mesmos
EP3426244B1 (en) 2016-03-09 2023-06-07 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
JP7054529B2 (ja) 2016-06-21 2022-04-14 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用
CN115448916B (zh) 2016-10-14 2026-04-28 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂及其用途
JP7082120B2 (ja) 2016-10-21 2022-06-07 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
BR112019008812A2 (pt) * 2016-11-23 2019-07-16 Jiangsu Hengrui Medicine Co método de preparação para e intermediário de derivado de pirrolo anel heteroaromático de seis elementos
US10774094B2 (en) 2016-11-23 2020-09-15 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co., Ltd Crystal forms and salt forms of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds and preparation method thereof
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
TWI868528B (zh) 2017-03-08 2025-01-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
WO2018165250A1 (en) 2017-03-08 2018-09-13 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of tofacitinib
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2018215389A1 (en) 2017-05-22 2018-11-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic compounds and compositions, and methods of use thereof
JP2020520955A (ja) 2017-05-23 2020-07-16 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ヤヌスキナーゼ阻害剤のグルクロニドプロドラッグ
EP3609903A1 (en) 2017-05-23 2020-02-19 Theravance Biopharma R&D IP, LLC Thiocarbamate prodrugs of tofacitinib
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019023468A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
ES2926195T3 (es) 2017-08-04 2022-10-24 Bicycletx Ltd Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de CD137
EP3668550A1 (en) 2017-08-14 2020-06-24 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US10759865B2 (en) 2017-08-22 2020-09-01 Eyal Levit Treatment of diabetes mellitus
WO2019046491A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Ariya Therapeutics, Inc. LIPIDIC PRODRUGS DIRECTING TO THE LYMPHATIC SYSTEM
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
JP7366031B2 (ja) 2017-09-22 2023-10-20 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド タンパク質分解剤およびそれらの使用
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
CN107793418B (zh) * 2017-10-24 2020-08-04 扬子江药业集团有限公司 一种枸橼酸托法替布的工业化生产方法
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND ASSOCIATED USES
JP7377207B2 (ja) 2018-01-29 2023-11-09 メルク パテント ゲーエムベーハー Ｇｃｎ２阻害剤およびその使用
EP4616913A3 (en) 2018-01-29 2025-12-10 Merck Patent GmbH Gcn2 inhibitors and uses thereof
JP7393348B2 (ja) 2018-01-30 2023-12-06 インサイト・コーポレイション （１－（３－フルオロ－２（トリフルオロメチル）イソニコチニル）ピぺリジン―４－オン）を作製するためのプロセス及び中間体
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EP3759086A1 (en) 2018-02-27 2021-01-06 Artax Biopharma Inc. Chromene derivatives as inhibitors of tcr-nck interaction
CN113768934A (zh) 2018-03-30 2021-12-10 因赛特公司 使用jak抑制剂治疗化脓性汗腺炎
HUE067936T2 (hu) 2018-04-24 2024-11-28 Merck Patent Gmbh Proliferáció-gátló vegyületek és alkalmazásuk
WO2019213562A1 (en) 2018-05-03 2019-11-07 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Peptide hydrogels for delivery of immunosuppressive drugs and uses thereof
EA202092829A1 (ru) 2018-05-24 2021-05-20 Синтон Б.В. Композиции тофацитиниба с контролируемым высвобождением
IL314362A (en) 2018-06-15 2024-09-01 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and their uses
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
EP3817822A4 (en) 2018-07-06 2022-07-27 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
CN108822112B (zh) * 2018-08-13 2019-12-20 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种托法替尼化合物的制备方法
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
CN113271938A (zh) 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
JP7623943B2 (ja) 2018-11-30 2025-01-29 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
GB201820295D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for MT1-MMP
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
US12551567B2 (en) 2018-12-21 2026-02-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands specific for PD-L1
CN113474045A (zh) 2018-12-21 2021-10-01 拜斯科技术开发有限公司 Pd-l1特异性的双环肽配体
CA3124330A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Daiichi Sankyo Company, Limited Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor
KR102131107B1 (ko) 2019-01-15 2020-07-07 주식회사 다산제약 3-아미노-피페리딘 화합물의 신규한 제조 방법
AU2020212001A1 (en) 2019-01-23 2021-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
NL2022471B1 (en) 2019-01-29 2020-08-18 Vationpharma B V Solid state forms of oclacitinib
US12364696B2 (en) 2019-02-27 2025-07-22 Jak Slave Pty Ltd Treatment of autoimmune disease
EP3938370A4 (en) 2019-03-13 2022-12-21 Intas Pharmaceuticals Ltd. PROCESS FOR THE PREPARATION OF TOFACITINIB AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF
WO2020198583A1 (en) 2019-03-27 2020-10-01 Insilico Medicine Ip Limited Bicyclic jak inhibitors and uses thereof
JP2022528887A (ja) 2019-04-02 2022-06-16 バイスクルテクス・リミテッド バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用
US12227478B2 (en) 2019-04-05 2025-02-18 Yuhan Corporation Processes for preparing (3R,4R)-1-benzyl-N,4-dimethylpiperidin-3-amine or a salt thereof and processes for preparing tofacitinib using the same
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
BR112021022682A2 (pt) 2019-05-14 2022-02-22 Provention Bio Inc Métodos e composições para prevenir diabetes do tipo 1
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN113939514B (zh) 2019-06-05 2022-12-27 广州嘉越医药科技有限公司 吡咯并嘧啶类化合物及其应用
WO2020251971A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
WO2020251972A1 (en) 2019-06-10 2020-12-17 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
BR112021026517A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-10 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
WO2021011868A1 (en) 2019-07-17 2021-01-21 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP4021451A1 (en) 2019-08-29 2022-07-06 Synthon B.V. Controlled release tofacitinib compositions
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
PH12022550605A1 (en) 2019-09-13 2023-09-25 Nimbus Saturn Inc Hpk1 antagonists and uses thereof
AU2020378151A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Cage Bio, Inc. Topical delivery of tofacitinib using ionic liquid
KR20220101150A (ko) 2019-11-14 2022-07-19 화이자 인코포레이티드 1-(((2s,3s,4s)-3-에틸-4-플루오로-5-옥소피롤리딘-2-일)메톡시)-7-메톡시이소퀴놀린-6-카복사마이드 조합물 및 경구 투여 형태
BR112022009710A2 (pt) * 2019-11-22 2022-08-09 Incyte Corp Terapia de combinação compreendendo um inibidor de alk2 e um inibidor de jak2
BR112022010754A2 (pt) 2019-12-05 2022-08-23 Anakuria Therapeutics Inc Análogos de rapamicina e usos dos mesmos
EP4072591A4 (en) 2019-12-10 2024-06-05 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADER AND USES THEREOF
JP2023509366A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｉｒａｋ分解剤およびそれらの使用
WO2021127283A2 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
US12569485B2 (en) 2019-12-23 2026-03-10 Kymera Therapeutics, Inc. SMARCA inhibitors and uses thereof
CN115297931A (zh) 2019-12-23 2022-11-04 凯麦拉医疗公司 Smarca降解剂和其用途
AU2021217172A1 (en) 2020-02-05 2022-09-22 Monash University Lipid prodrugs of neurosteroids
MX2022010944A (es) 2020-03-03 2022-11-09 Pic Therapeutics Inc Inhibidores del factor de iniciacion de traduccion eucariotica 4e (eif4e) y sus usos.
IL296451B2 (en) 2020-03-19 2026-05-01 Kymera Therapeutics Inc MDM2 joints and their uses
CA3177852A1 (en) 2020-04-04 2021-10-07 Pfizer Inc. Methods of treating coronavirus disease 2019
US11766438B2 (en) 2020-04-24 2023-09-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of tofacitinib for oral administration
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US12006366B2 (en) 2020-06-11 2024-06-11 Provention Bio, Inc. Methods and compositions for preventing type 1 diabetes
KR102673131B1 (ko) * 2020-07-28 2024-06-10 아주대학교산학협력단 신규한 톨-유사 수용체 3/7/9 억제 소분자 화합물
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
CA3189761A1 (en) 2020-08-03 2022-02-10 Gemma Mudd Peptide-based linkers
JP2023546996A (ja) 2020-10-23 2023-11-08 ニンバス クロソー， インコーポレイテッド Ｃｔｐｓ１阻害剤およびその使用
WO2022092523A1 (ko) 2020-10-30 2022-05-05 주식회사 디네이쳐 중대가리풀 유래의 추출물을 포함하는 항염, 자가면역 질환 및 비알코올성 지방간 질환 예방 및 치료용 조성물
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc Tead inhibitors and uses thereof
EP4259144A4 (en) 2020-12-09 2025-08-20 Kymera Therapeutics Inc SMARCA DEGRADING AGENTS AND THEIR USES
WO2022147465A1 (en) 2020-12-30 2022-07-07 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
KR20230153387A (ko) 2021-02-02 2023-11-06 리미널 바이오사이언시스 리미티드 Gpr84 길항제 및 이의 용도
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
CN116867494A (zh) 2021-02-15 2023-10-10 凯麦拉医疗公司 Irak4降解剂和其用途
TW202245788A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022213062A1 (en) 2021-03-29 2022-10-06 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
WO2022221866A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
AU2022271290A1 (en) 2021-05-07 2023-11-23 Kymera Therapeutics, Inc. Cdk2 degraders and uses thereof
WO2022251253A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Provention Bio, Inc. Methods for treating type 1 diabetes
US20240285633A1 (en) 2021-06-04 2024-08-29 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions
JP2024532276A (ja) 2021-08-25 2024-09-05 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド ｅＩＦ４Ｅ阻害剤及びその使用
TW202315621A (zh) 2021-08-25 2023-04-16 美商皮克醫療公司 Ｅｉｆ４ｅ抑制劑及其用途
EP4422635A4 (en) 2021-10-29 2025-11-26 Kymera Therapeutics Inc IRAQ4 DEGRADATION AGENTS AND THEIR SYNTHESIS
EP4180042A1 (en) 2021-11-15 2023-05-17 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A film coated tablet comprising micronized tofacitinib
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
IL314437A (en) 2022-01-31 2024-09-01 Kymera Therapeutics Inc IRAK joints and their uses
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
EP4577194A1 (en) 2022-08-26 2025-07-02 Synthon B.V. Prolonged release tofacitinib compositions without functional coating
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3037980A (en) 1955-08-18 1962-06-05 Burroughs Wellcome Co Pyrrolopyrimidine vasodilators and method of making them
GB915303A (en) 1958-03-13 1963-01-09 Wellcome Found Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and the manufacture thereof
BE640616A (pl) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
JPS59112984A (ja) 1982-12-21 1984-06-29 Shionogi & Co Ltd １，４−ベンゾジアゼピン誘導体
NL8403224A (nl) 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
US4725599A (en) 1986-09-08 1988-02-16 Pfizer Inc. Heterocyclic ring fused pyrimidine-4 (3H)-ones as anticoccidial agents
FR2619111B1 (fr) 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
NO169490C (no) 1988-03-24 1992-07-01 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolopyrimidinderivater
JP2983254B2 (ja) 1989-06-14 1999-11-29 武田薬品工業株式会社 ピロロ〔２，３―ｄ〕ピリミジン誘導体の製造法およびその中間体
NZ239846A (en) 1990-09-27 1994-11-25 Merck & Co Inc Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5461156A (en) 1993-03-31 1995-10-24 Eli Lilly And Company Stereocontrolled synthesis of cis-bicyclic compounds
JPH0710877A (ja) 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４―ヘテロアリサイクリック―ピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5389509A (en) 1993-10-04 1995-02-14 Eastman Kodak Company Ultrathin high chloride tabular grain emulsions
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
JPH07330732A (ja) 1994-06-10 1995-12-19 Kyorin Pharmaceut Co Ltd 光学活性な３−アミノ−１−ベンジルピペリジン誘導体
US5559128A (en) 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
EP0831829B1 (en) 1995-06-07 2003-08-20 Pfizer Inc. Heterocyclic ring-fused pyrimidine derivatives
DE69618959T2 (de) 1995-07-05 2002-08-29 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Pyrimidone und ihre verwendug als fungizide
EP0836605B1 (en) 1995-07-06 2002-02-06 Novartis AG Pyrrolopyrimidines and processes for the preparation thereof
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
JPH10512896A (ja) 1995-11-14 1998-12-08 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー アリールおよびヘテロアリールプリン化合物
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CH690773A5 (de) 1996-02-01 2001-01-15 Novartis Ag Pyrrolo(2,3-d)pyrimide und ihre Verwendung.
GB9604361D0 (en) * 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
AU1794697A (en) 1996-03-06 1997-09-22 Novartis Ag 7-alkyl-pyrrolo{2,3-d}pyrimidines
AU3176297A (en) 1996-06-25 1998-01-14 Novartis Ag Substituted 7-amino-pyrrolo{3,2-d}pyrimidines and the use thereof
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AU720429B2 (en) 1996-08-23 2000-06-01 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
CA2272705C (en) 1996-11-27 2003-03-18 Pfizer Inc. Fused bicyclic pyrimidine derivatives
EP0942732B1 (en) 1996-12-02 2004-11-17 MERCK SHARP & DOHME LTD. Use of nk-1 receptor antagonists for treating movement disorders
KR20000070751A (ko) 1997-02-05 2000-11-25 로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인 세포 증식 억제제로서의 피리도[2,3-ｄ]피리미딘 및 4-아미노피리미딘
JP2001520748A (ja) 1997-03-24 2001-10-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー Ｊａｋ２／サイトカイン受容体結合の阻害剤を同定する方法
US6214846B1 (en) 1997-06-27 2001-04-10 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted 3-(benzylamino)piperidine derivatives and their use as therapeutic agents
CA2326383A1 (en) 1998-04-02 1999-10-14 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives: modulators of crf1 receptors
AU4317399A (en) 1998-05-28 1999-12-13 Parker Hughes Institute Quinazolines for treating brain tumor
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
PL198640B1 (pl) * 1998-06-19 2008-07-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo[2,3-d]pirymidynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
EP1091739A1 (en) 1998-06-30 2001-04-18 Parker Hughes Institute Method for inhibiting c-jun expression using jak-3 inhibitors
EP1105378B1 (en) 1998-08-21 2005-03-30 Parker Hughes Institute Quinazoline derivatives
HK1039326A1 (zh) 1998-09-18 2002-04-19 Abbott Gmbh & Co. Kg 4氨基吡咯并嘧啶作为激酶抑制剂
US6080747A (en) 1999-03-05 2000-06-27 Hughes Institute JAK-3 inhibitors for treating allergic disorders
EA006227B1 (ru) * 1999-12-10 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА
CN1481377A (zh) 2000-03-17 2004-03-10 ����˹�ж�-����˹˹����ҩƷ��˾ 作为基质金属蛋白酶和TNF-α的抑制剂的环β-氨基酸衍生物
MY137020A (en) 2000-04-27 2008-12-31 Abbott Lab Diazabicyclic central nervous system active agents
EA006153B1 (ru) 2000-06-26 2005-10-27 Пфайзер Продактс Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИММУНОДЕПРЕССАНТОВ
US6992082B2 (en) 2001-01-19 2006-01-31 Cytokinetics, Inc. Phenothiazine kinesin inhibitors
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
DE10143568C2 (de) * 2001-09-05 2003-07-03 Degussa Verfahren zur Behandlung von Aminosilanverfärbungen
PY0228255A (es) 2001-12-06 2004-06-01 Pfizer Prod Inc Compuestos cristalinos novedosos
KR20040006555A (ko) 2002-07-12 2004-01-24 삼성전자주식회사 액정 표시 장치
EP1551410A2 (en) 2002-09-06 2005-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
CN101353321A (zh) 2002-11-21 2009-01-28 辉瑞产品公司 3-氨基-哌啶衍生物及其制备方法
AU2003276591A1 (en) 2002-11-26 2004-06-18 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
CA2549485A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
MXPA06015237A (es) 2004-06-29 2007-12-10 Amgen Inc Pirrolo[2-3-d]pirimidinas que modulan la actividad de ack1 y lck.
TWM358618U (en) 2008-12-26 2009-06-11 Rock Tone Entpr Co Ltd Combination structure of mop holder and cleaning body

Also Published As

Publication number Publication date
AU1295001A (en) 2001-06-18
MY130760A (en) 2007-07-31
NO20022738D0 (no) 2002-06-07
YU41302A (sh) 2005-03-15
US20070292430A1 (en) 2007-12-20
RS51574B (sr) 2011-08-31
US7091208B2 (en) 2006-08-15
SI1235830T1 (en) 2004-06-30
SV2002000236A (es) 2002-06-07
GEP20053479B (en) 2005-03-25
UY26477A1 (es) 2001-06-29
US7601727B2 (en) 2009-10-13
AP1905A (en) 2008-10-20
US7265221B2 (en) 2007-09-04
CN1195755C (zh) 2005-04-06
US20050288313A1 (en) 2005-12-29
IL149616A0 (en) 2002-11-10
EE200200304A (et) 2003-06-16
PA8507301A1 (es) 2002-02-21
CZ303875B6 (cs) 2013-06-05
TNSN00239A1 (fr) 2005-11-10
PL355907A1 (pl) 2004-05-31
ATE380031T1 (de) 2007-12-15
BRPI0016263B1 (pt) 2016-07-26
ES2208433T3 (es) 2004-06-16
HK1051195A1 (en) 2003-07-25
KR100477818B1 (ko) 2005-03-22
PT1235830E (pt) 2004-04-30
DE60007552D1 (de) 2004-02-05
CA2393640A1 (en) 2001-06-14
DZ3248A1 (fr) 2001-06-14
GT200000208A (es) 2002-06-01
CY1108850T1 (el) 2014-07-02
MXPA02005675A (es) 2002-09-02
DE60007552T2 (de) 2004-09-23
TWI248935B (en) 2006-02-11
HRP20020509B1 (en) 2005-06-30
WO2001042246A3 (en) 2001-11-22
US20040053947A1 (en) 2004-03-18
BRPI0016263B8 (pt) 2021-05-25
HUP0203503A3 (en) 2004-12-28
CN1409712A (zh) 2003-04-09
TWI264305B (en) 2006-10-21
CA2393640C (en) 2006-09-05
NZ528905A (en) 2005-03-24
BG106855A (bg) 2002-12-29
NZ518884A (en) 2004-02-27
US20060241131A1 (en) 2006-10-26
US6627754B2 (en) 2003-09-30
EE05351B1 (et) 2010-10-15
IS6383A (is) 2002-05-14
EA006227B1 (ru) 2005-10-27
KR20020061637A (ko) 2002-07-24
PT1382339E (pt) 2008-02-06
US7842699B2 (en) 2010-11-30
NO323378B1 (no) 2007-04-16
HUP0203503A2 (hu) 2003-02-28
JP4078074B2 (ja) 2008-04-23
US6956041B2 (en) 2005-10-18
TR200400105T4 (tr) 2004-02-23
IS2173B (is) 2006-11-15
EP1235830A2 (en) 2002-09-04
CU23220A3 (es) 2007-07-20
CO5271665A1 (es) 2003-04-30
PE20011096A1 (es) 2001-10-25
IL149616A (en) 2010-02-17
EP1382339B1 (en) 2007-12-05
DK1382339T3 (da) 2008-01-28
ES2295495T3 (es) 2008-04-16
AU777911B2 (en) 2004-11-04
ECSP003819A (es) 2001-06-11
EA200200506A1 (ru) 2002-12-26
EP1235830B1 (en) 2004-01-02
HN2000000265A (es) 2001-04-11
MA26851A1 (fr) 2004-12-20
DE60037345T2 (de) 2008-11-13
USRE41783E1 (en) 2010-09-28
TR200201498T2 (tr) 2003-01-21
HU229671B1 (en) 2014-04-28
CR6655A (es) 2003-11-07
AR026534A1 (es) 2003-02-12
WO2001042246A2 (en) 2001-06-14
BR0016263A (pt) 2002-08-13
EP1382339A1 (en) 2004-01-21
EG24399A (en) 2009-04-29
NO20022738L (no) 2002-06-07
TW200427453A (en) 2004-12-16
BG65821B1 (bg) 2010-01-29
SK287188B6 (sk) 2010-02-08
US20010053782A1 (en) 2001-12-20
AP2002002543A0 (en) 2002-06-30
DK1235830T3 (da) 2004-03-29
JP2003516405A (ja) 2003-05-13
ZA200204535B (en) 2003-09-29
US20100035903A1 (en) 2010-02-11
OA12118A (en) 2006-05-04
UA72290C2 (uk) 2005-02-15
CZ20021846A3 (cs) 2003-06-18
SK7562002A3 (en) 2003-08-05
ATE257157T1 (de) 2004-01-15
DE60037345D1 (de) 2008-01-17
HRP20020509A2 (en) 2004-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1235830B1 (en) PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS PROTEIN KINASES INHIBITORS
PL228155B1 (pl) 3-{(3R, 4R)-4 -metylo -3-[metylo-(7H -pirolo[2, 3 -d]pirymidyn -4- ylo)-amino]-piperydyn -1-ylo}-3 -okso -propionitryl
US20040116449A1 (en) Method of treatment of transplant rejection
US20050113395A1 (en) Method of treatment of atherosclerosis