JP2002506459A - 置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ¹はフルオロＣ_{1 〜2}アルコキシ基を表し、Ｒ²は水素原子またはハロゲン原子、あるいはＣ_{1 〜4}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ基、フルオロＣ_{1 〜4}アルキル基、またはフルオロＣ_{1 〜4}アルコキシ基を表す）、またはその医薬上許容できる塩に関する。これらの化合物は、痛みまたは炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、うつ病、または不安の治療または予防に特に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】置換された３−（ベンジルアミノ）ピペリジン誘導体およびその治療薬としての 使用 本発明は、ピペリジン誘導体、およびそれらのタキキニン拮抗薬としての使用 、特にニューロキニン−１受容体拮抗薬としての使用に関する。 本発明者らは今や、タキキニン類の受容体拮抗薬、特にニューロキニン−１（ 物質（サブスタンス）Ｐ）受容体拮抗薬として効力のあるある種のピペリジン誘 導体を発見した。さらに、本発明の化合物は、例えば通常の肝臓ミクロソーム分 析によって測定した場合に高い肝臓安定性を示す。 さらにそれらの同一のシクロプロピルエーテル部分によって、本発明の化合物 は、高い経口バイオアベイラビリティー（生体利用性）とヒトＮＫ₁受容体に対 する高いレベルの親和性を有する。 ＮＫ₁拮抗薬ピペリジン誘導体は、国際特許公報第ＷＯ−Ａ−９３００３３１ 号に開示されている。 本発明は、式（Ｉ）： の化合物 （式中、 Ｒ¹はフルオロＣ_{1 〜2}アルコキシ基を表し、および Ｒ²は、水素またはハロゲン原子、あるいはＣ_{1 〜4}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキ シ基、フルオロＣ_{1 〜4}アルキル基、またはフルオロＣ_{1 〜4}アルコキシ基を表す） 、またはその医薬上許容できる塩を提供する。 式（Ｉ）または任意の置換基において、２回以上ある変数が出現した場合、出 現した各場合におけるそれらの定義は、出現の場合ごとに独立したものである。 本明細書で使用する場合、基あるいは基の一部としての「アルキル」または「 アルコキシ」という用語は、基が直鎖または分岐鎖であることを意味している。 好適なアルキル基の例とし ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル 、およびｔ−ブチルが挙げられる。好適なアルコキシ基の例としては、メトキシ 、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、 およびｔ−ブトキシが挙げられる。 本明細書で使用する場合、「フルオロＣ_{1 〜4}アルキル」および「フルオロＣ_{1 〜4} アルコキシ」という用語は、１個以上（特に１〜３個）の水素原子がフッ素 原子によって置き換えられたＣ_{1 〜4}アルキル基またはＣ_{1 〜4}アルコキシ基を意味 している。同様に、「フルオロＣ_{1 〜2}アルコキシ」という用語は、１個以上（特 に１〜３個）の水素原子がフッ素原子で置き換えられたメトキシ基またはエトキ シ基を意味している。特に好ましいものは、フルオロＣ_{1 〜2}アルキル基およびフ ルオロＣ_{1 〜2}アルコキシ基であり、例えば、ＣＦ₃、ＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＣＨ₂ＣＨＦ₂ 、ＣＨ₂ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨ₂ＣＨ₂Ｆ、ＯＣＨ₂ＣＨＦ₂、またはＯＣＨ₂Ｃ Ｆ₃であり、最も特にはＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、およびＯＣＨ₂ＣＦ₃である 。 特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ¹がＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、ま たはＯＣＨ₂ＣＦ₃を表す場合の化合物である。 最も好ましいものは、Ｒ¹がＯＣＦ₃を表す場合の化合物である。 さらに別の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ²が水素原子、フッ素原子、また は塩素原子を表すか、またはメチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメトキ シ基を表す場合の化合物である。特に好ましいものは、Ｒ²が水素原子、４−フ ッ素原子、または３−トリフルオロメトキシ基の場合の式（Ｉ）の化合物である 。最も特には、Ｒ²が水素原子または４−フッ素原子である場合である。 特に好ましい本発明の化合物は、式（Ｉａ） の化合物、またはその塩、特にその医薬上許容できる酸付加塩である。最も好ま しくは、式（Ｉ）および（Ｉａ）の化合物は（２Ｓ，３Ｓ）立体異性体である。 具体的な本発明の化合物としては、 Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチ ル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン； Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチ ル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−アミン； またはその医薬上許容できる塩が挙げられる。 本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物は、医薬上許容できる塩、特に酸付 加塩の形態で調製することができる。 医薬で使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、非毒性の医薬上許容できる塩 である。しかし他の塩も、本発明による化合物またはそれらの非毒性の医学上許 容できる塩の調製に有用なことがある。本発明の化合物の医薬上許容できる塩に は、例えば、本発明による化合物の溶液と、塩酸、フマル酸、ｐ−トルエンスル ホン酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸、また は硫酸などの医薬上許容できる酸の溶液とを混合することで生成することができ る酸付加塩が含ま れる。アミン基の塩としては、アミノ窒素原子がアルキル、アルケニル、アルキ ニル、またはアラルキル部分などの適当な有機基と結合した第四アンモニウム塩 も挙げることができる。 このような塩は、生成物の遊離塩基形態のものと１当量以上の適当な酸とを、 塩が不溶性の溶媒または媒体中あるいは減圧下または凍結乾燥で除去される水な どの溶媒中で反応させる、または適当なイオン交換樹脂によって存在する塩の陰 イオンを別の陰イオンに交換する、などの通常方法によって生成することができ る。 本発明は、例えば水和物などの式（Ｉ）の化合物の溶媒和物およびその塩も本 発明の範囲内に含んでいる。 本発明による化合物は、少なくとも２つの不斉中心を有し、そのためエナンチ オマーとしておよびジアステレオマーとしての両方で存在することがある。これ らすべての異性体およびそれらの混合物が、本発明の範囲内に含まれるというこ とを理解されたい。２Ｓ，３Ｓ立体異性体が特に好ましい。 さらに本発明は、１種類以上の式（Ｉ）の化合物と医薬上許容できる担体また は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。 好ましくは、本発明による組成物は、錠剤、丸剤、カプセル 剤、散剤、顆粒剤、液剤または懸濁剤、または坐剤などの単位剤形であり、経口 、非経口、または直腸内投与、あるいは吸入または吹送による投与によって使用 される。 錠剤などの固形組成物の調製のために、主有効成分を、例えば、コーンスター チ、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸 マグネシウム、リン酸二カルシウム、またはゴム類などの通常の錠剤化用成分と 、例えば水などの医薬用希釈剤との医薬用担体と混合して、本発明の化合物また はその非毒性の医薬上許容できる塩の均一混合物を含む固形予備形成組成物を形 成する。これらの予備形成組成物が均一であるという場合は、有効成分が組成物 全体を均等に分散し、そのため組成物を錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの、 有効性が均等な単位剤形に容易に細分できることを意味している。次に、この固 形予備形成組成物は、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含む前述の種類 の単位剤形に細分される。新規組成物の錠剤または丸剤は、コーティングするこ とができ、あるいは作用をより長く持続させるために役立つ剤形を得るために、 コーティングやその他の配合を行うことができる。例えば、錠剤または丸剤を、 内部投与成分と外部投与成分とで構成 することができ、後者が前者を覆う外皮の形態となる。これら２つの成分は腸溶 性層で分離することができ、これによって胃内部での崩壊に耐え、内部成分が無 傷のまま十二指腸を通過できるか、または放出を遅らせることができる。いろい ろな材料をこのような腸溶性層またはコーティング層に使用することができ、こ のような材料としては、数多くの高分子量酸類、高分子量酸類とシェラック、セ チルアルコール、酢酸セルロース等の材料との混合物が挙げられる。 経口投与または注射用に本発明の新規組成物を含むことができる液体剤形とし ては、水剤、適宜味付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁剤、および綿実油 、ゴマ油、ココヤシ油、または落花生油、などの食用油、ならびにエリキシルお よび同様の医薬溶賦形剤を加えて味付けした乳剤が挙げられる。水性懸濁剤に適 した分散剤または懸濁剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴム、アルギン 酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー ス、ポリビニルピロリドン、またはゼラチンなどの合成または天然ゴム類が挙げ られる。 注射による投与に好ましい組成物としては、有効成分として の式（Ｉ）の化合物と界面活性剤（あるいは湿潤剤または界面活性剤）とを組み 合わせた組成物、または有効成分としての式（Ｉ）をエマルション（油中水また は水中油エマルションとして）の形態で含む組成物が挙げられる。 好適な界面活性剤としては、特に、ポリオキシエチレンソルビタン（例えば、 トゥイーン（Ｔｗｅｅｎ）（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）お よび他のソルビタン類（例えば、スパン（Ｓｐａｎ）（登録商標）２０、４０、 ６０、８０または８５）などの非イオン性界面活性剤が挙げられる。界面活性剤 を加えた組成物は、好都合には０．０５〜５％の間の界面活性剤、好ましくは０ ．１〜２．５％の間の組成物を含む。必要であれば他の成分、例えばマンニトー ルまたは他の医薬上許容できる賦形剤を加えることができることは理解できるで あろう。 好適な乳剤は、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（登録商 標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（登録商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（登録商標） 、およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（登録商標）などの市販の油脂エマルションを使 用して調製することができる。有効成分は、予備混合エマルション組成物に 溶解させることができ、あるいは油（例えば、大豆油、ベニバナ油、綿実油、ゴ マ油、トウモロコシ油、アーモンド油）に溶解して、リン脂質（例えば、卵リン 脂質、大豆リン脂質、または大豆レシチン）および水と混合してエマルションを 形成することもできる。例えばグリセリンまたはグルコースなどの他の成分を加 えて、乳剤の張度を調整できることは理解できるであろう。好適な乳剤は、通常 ２０％までの油が含まれ、例えば５〜２０％の間の油が含まれる。油脂エマルシ ョンは、好ましくは０．１〜１．０μｍの間、特に０．１〜０．５μｍの間の油 脂滴を含み、５．５〜８．０の範囲のｐＨを有する。 特に好ましい乳剤組成物は、式（Ｉ）の化合物をＩｎｔｒａｌｉｐｉｄ（登録 商標）またはその成分（大豆油、卵リン脂質、グリセリン、および水）と混合し て調製したものである。 吸入または吹送用組成物としては、医薬上許容できる、水性溶媒または有機溶 媒、またはそれらの混合物、および粉末による液剤および懸濁剤が含まれる。液 体または固形組成物は、前述の適当な医薬上許容できる賦形剤を含むことができ る。好ましくは、これらの組成物は、局所的または全身的効果を得るために、口 また鼻の呼吸経路から投与される。好ましい無菌の医 薬上許容できる溶剤中の組成物は、不活性ガスを使用して霧状にすることができ る。霧状にした溶液は、噴霧装置から直接吸入することができるし、または噴霧 装置はフェースマスク、テント、または間欠的陽圧呼吸装置に取り付けることが できる。液剤、懸濁剤、または散剤組成物は、好ましくは口または鼻から、適当 な方法で製剤を送達する装置によって投与することができる。 さらに本発明は、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の調製方法を提供し、こ の方法は式（Ｉ）の化合物を医薬上許容できる担体または賦形剤と関連させるこ とを含む。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特に物質Ｐ、の活性が過剰であることを特 徴とする幅広い多様な臨床状態の治療に有用である。 このように、例えば、タキキニン、特に物質Ｐ、の活性の過剰は、種々の中枢 神経系障害と関係がある。このような障害としては、うつ病またはより詳細には 抑うつ障害などの気分障害、例えば、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障 害および気分変調性障害、または双極性障害、例えば、双極性Ｉ障害、双極性Ｉ Ｉ障害および循環病；不安障害、例えば、広場恐怖を伴 うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴のない広場恐怖、特定の恐 怖症、例えば、特定の動物恐怖、対人恐怖、強迫性障害、外傷後ストレス障害お よび急性ストレス障害を含むストレス障害、および一般的不安障害など；精神分 裂病および他の精神病性障害、例えば、分裂病様障害、分裂感情障害、妄想障害 、短期精神病障害、共有精神病障害および妄想または幻覚を伴う精神病性障害； せん妄、痴呆、および健忘性および他の認知性または神経変性障害、例えば、ア ルツハイマー病、老年痴呆、アルツハイマー型痴呆、血管性痴呆、および他の痴 呆、例えば、ＨＩＶ感染症、頭部外傷、パーキンソン病、ハンチントン病、ピッ ク病、クロイツフェルト・ヤコブ病によるもの、または複合的な原因によるもの ；パーキンソン病および投薬誘発性運動障害などの他の錐体外路運動障害、例え ば、神経遮断薬誘発性パーキンソニズム、神経遮断薬悪性症候群、神経遮断薬誘 発性急性ジストニー、神経遮断薬誘発性急性静坐不能、神経遮断薬誘発性遅発性 ジスキネジーおよび投薬誘発性姿勢時振戦；アルコール、アンフェタミン類（ま たはアンフェタミン様物質）カフェイン、大麻、コカイン、幻覚薬、吸入薬およ びエアゾール噴射剤、ニコチン、オピオイド類、フェニルグリシ ン誘導体、鎮静薬、催眠薬、および緩和安定薬の使用によって発生する物質関連 障害（これらの物質関連障害には依存症および乱用、中毒、離脱、中毒せん妄、 離脱せん妄、持続性痴呆、精神病性障害、気分障害、不安障害、性的機能不全お よび睡眠障害が含まれる）；てんかん；ダウン症候群；ＭＳおよびＡＬＳなどの 脱髄疾患および末梢神経障害、例えば糖尿病性および化学療法誘発性ニューロパ シーなどの他の神経病理学的障害、および帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、分節 または肋間神経痛および他の神経痛；および急性または慢性脳血管損傷による脳 血管障害、例えば、脳梗塞、クモ膜下出血または脳浮腫が挙げられる。 タキキニン、および特に物質Ｐの活性は、侵害受容および痛みにおいても見ら れる。従って、本発明の化合物は、軟部組織および末梢の損傷、例えば、急性外 傷、変形性関節症、慢性関節リウマチ、筋骨格痛、特に外傷後、脊椎痛、筋筋膜 疼痛症候群、頭痛、会陰切開痛、および熱傷；深部痛および内臓痛、例えば、心 臓痛、筋肉痛、眼痛、口顔痛、例えば、歯痛、腹痛、婦人科の痛み、例えば、月 経困難症、および陣痛；末梢神経傷害に関連する痛みなどの神経損傷および根の 損傷に関連する痛 み、例えば、神経絞扼および腕神経叢引き抜き、切断、末梢神経疾患、三叉神経 痛、非定型顔面痛、神経根損傷、およびクモ膜炎；癌に関連する痛み（癌性疼痛 と言われることも多い）；中枢神経系痛、例えば脊髄または脳幹の損傷による痛 み；腰痛症；坐骨神経痛；強直性脊柱炎、痛風；および瘢痕、を含めた痛みが主 なものである疾患および症状の予防または治療に有用となる。 タキキニン、および特に物質Ｐ、の拮抗薬は、呼吸系疾患、特に過剰粘液分泌 に関連する呼吸系疾患、例えば、慢性閉塞性気道疾患、気管支肺炎、慢性気管支 炎、膵嚢胞性線維症および喘息、成人呼吸窮迫症候群、気管支攣縮および咳；炎 症性疾患、例えば炎症性腸疾患、乾癬、結合組織炎、変形性関節症、慢性関節リ ウマチ、そう痒症および日やけ；湿疹および鼻炎などのアレルギー；うるし過敏 症などの過敏性障害；結膜炎、春季カタルなどの眼疾患；増殖性硝子体網膜症な どの細胞増殖関連の眼の症状；皮膚症、例えば接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎 、じんま疹、および他の湿疹様皮膚炎、の治療にも有用となりうる。 タキキニン、および特に物質Ｐ、の拮抗薬は、乳腺腫瘍、神 経節芽細胞種および肺小細胞癌などの小細胞癌を含めた新生物の治療にも有用と なりうる。 タキキニン、および特に物質Ｐ、の拮抗薬は、胃腸（ＧＩ）疾患、例えば胃炎 、胃十二指腸潰瘍、胃癌、胃リンパ腫、などの炎症性疾患および冑腸管の疾患、 内臓の神経制御に関連する疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群、 および急性、遅発性または先行性嘔吐を含む嘔吐、例えば、化学療法、放射線、 有毒物質、ウイルスまたは細菌の感染、妊娠、前庭障害、例えば、加速度病、め まい、眩量感およびメニエール病、手術、偏頭痛、頭蓋間圧の変化、胃食道逆流 症、胃酸過多、食物または飲料の摂取過多、酸性胃、むしずまたは逆流、胸やけ 、例えば、偶発性、夜間性または食事誘発性胸やけ、および消化不良、によって 誘発される嘔吐の治療にも使用することができる。 タキキニン、および特に物質Ｐ、の拮抗薬は、ストレス関連身体性障害；肩／ 手症候群などの反射交感神経ジストロフィー；有害免疫反応、例えば、移植組織 の拒絶および全身性エリトマトーデスなどの免疫強化または免疫抑制に関連する 障害；サイトカイン化学療法の結果による血漿溢出、膀胱炎、膀胱排 尿筋反射亢進および失禁などの膀胱機能の障害；強皮症および好酸性肝蛭症など の線維化性および膠原性疾患；アンギナ、血管性頭痛、偏頭痛およびレーノー病 （Ｒｅｙｎａｕｄ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）などの血管拡張および血管痙攣疾患が 原因の血流の障害；および前述の症状のいずれかに起因または関連する痛みまた は痛覚、特に偏頭痛の痛みの伝達、を含む種々の他の症状の治療にも使用するこ とができる。 式（Ｉ）の化合物は、前述の症状が組み合わさったものの治療、特に複合的な 術後痛および術後悪心および嘔吐の治療にも有用である。 式（Ｉ）の化合物は、急性、遅延性または先行性嘔吐を含む嘔吐、例えば、化 学療法、放射線、有毒物質、妊娠、前庭障害、運動、手術、偏頭痛、および頭蓋 間圧の変化に誘発される嘔吐の治療に特に有用である。最も特に、式（Ｉ）の化 合物は、癌化学療法に通常使用されるものを含む抗腫瘍（細胞傷害性）薬によっ て誘発される嘔吐、例えばロリプラムなどの他の薬物によって誘発される嘔吐の 治療に有用である。 このような化学療法薬の例としては、、アルキル化剤、例えば、ナイトロジェ ンマスタード、エチレンイミン化合物、スル ホン酸アルキル、およびニトロソ尿素類、シスプラチンおよびダカルバジンなど のアルキル化作用を有する他の化合物；代謝拮抗物質、例えば、葉酸、プリンま たはピリミジン拮抗薬；核分裂阻止物質、例えば、ビンカアルカロイド類および ポドフィロトキシン誘導体；および細胞傷害性抗生物質が挙げられる。 化学療法薬の具体的な例は、例えば、Ｄ．Ｊ．スチュアート（Ｄ．Ｊ．Ｓｔｅ ｗａｒｔ）によって「悪心と嘔吐：最新の研究および臨床の進歩（Ｎａｕｓｅａ ａｎｄ Ｖｏｍｉｔｉｎｇ：Ｒｅｃｅｎｔ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｌ ｉｎｉｃａｌ Ａｄｖａｎｃｅｓ）」（Ｊ．Ｋｕｃｈａｒｃｚｙｋら編著、ＣＲ Ｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ（ １９９１））の１７７〜２０３ページ、特に１８８ページ、に記載されている。 一般的に使用される化学療法薬としては、シスプラチン、ダカルバジン（ＤＴＩ Ｃ）、ダクチノマイシン、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）、スト レプトゾシン、シクロホスファミド、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、プロカル バジン、マイトマイシン、シタラビン、エトポシド、メトトレキサート、５− フルオロウラシル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、および クロラムブシルが挙げられる［Ｒ．Ｊ．Ｇｒａｌｌａら、癌治療レポート（Ｃａ ｎｃｅｒ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｒｅｐｏｒｔｓ）（１９８４）６８（１），１ ６３−１７２］。 式（Ｉ）の化合物は、癌の治療などの放射線療法、または放射線障害を含む放 射線によって誘発される嘔吐の治療；および術後の悪心および嘔吐の治療に対し ても有用である。 式（Ｉ）の化合物は、同時、分離または連続的に使用するために他の治療薬と 併せて製剤して、嘔吐の軽減のために使用できることは理解できるであろう。こ のような複合製剤は、例えば、ツインパックの形態にすることができる。 本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、オンダンセトロン、グラニセトロ ンまたはトロピセトロンなどの５−ＨＴ₃拮抗薬、または他の制吐薬、例えば、 メトクロプラミドまたはドンペリドンなどのドーパミン拮抗薬、またはバクロフ ェンなどのＧＡＢＡ_B受容体作動薬とを組み合わせたものを含む。さらに、式（ Ｉ）の化合物の、単独または１種類以上の他の制吐治療薬と組み合わせたものの どちらかを、デキサメタゾン、ベタメタ ゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド、ブデソ ニド、または米国特許第２，７８９，１１８号、第２，９９０，４０１号、第３ ，０４８，５８１号、第３，１２６，３７５号、第３，９２９，７６８号、第３ ，９９６，３５９号、第３，９２８，３２６号および第３，７４９，７１２号に 記載されるようなものなどの抗炎症性コルチコステロイドと併用して投与するこ とができる。デキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））が特に好ましい 。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アルキル化剤、代謝拮抗物質、核分裂阻止物質 または細胞傷害性抗生物質などの前述の化学療法薬と組み合わせて投与すること ができる。一般に、これらの組み合わせの使用において、公知の治療薬の現在使 用される剤形が適している。 Ｆ．Ｄ．ＴａｔｔｅｒｓａｌｌらによりＥｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， （１９９３）２５０，Ｒ５−Ｒ６、に記載されるシスプラチン誘発性嘔吐のフェ レットモデルで試験した結果、本発明の化合物は、シスプラチンによって誘発さ れるむかつきおよび嘔吐を緩和することが分かった。 式（Ｉ）の化合物は、傷みまたは痛覚および／または炎症およびこれに関連す る障害、例えば、糖尿病および化学療法誘発 性ニューロパシーなどのニューロパシー、ヘルペス後および他の神経痛、喘息、 変形性関節症、慢性関節リウマチ、および偏頭痛、急性または慢性緊張性頭痛、 群発頭痛、顎関節痛、および上顎洞痛を含む頭痛、などの治療にも特に有用であ る。 式（Ｉ）の化合物は、うつ病の治療にも特に有用であり、うつ病性障害、例え ば、単一エピソードまたは反復性大うつ病性障害、および気分変調性障害、抑う つ神経症、および神経症性うつ病；食欲不振症、体重減少、不眠症および早朝覚 醒、および精神運動制止を含むメランコリーうつ病；食欲増加、過眠症、精神運 動性激越または過敏症、不安および恐怖症を含む非定型うつ病（または反応うつ 病）；季節性情動障害；またはうつ病などの治療にも特に有用である。 さらに本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を提供する。 さらに別の態様によると、本発明は、タキキニン類、特に物質Ｐの過剰と関連 した生理的障害の治療薬の製造への式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 また本発明は、タキキニン類、特に物質Ｐの過剰に関連する生理的障害の治療 または予防方法を提供し、この方法は、その 治療の必要な患者にタキキニンを減少させる量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ ）の化合物を含む組成物を投与することを含む。 本発明のさらなる態様によると、前述の任意の症状の治療のために本発明によ る化合物と特定の症状の治療に適した１種類以上の他の薬理学的有効薬とを組み 合わせることが望ましい。式（Ｉ）の化合物と他の薬理学的有効薬は、同時に、 連続的に、または組み合わせて患者に投与することができる。 従って、例えば、喘息などの呼吸系疾患の治療のために、式（Ｉ）の化合物を 、β₂−アドレナリン作動性受容体作動薬またはＮＫ−２受容体に作用するタキ キニン拮抗薬などの気管支拡張薬と併せて使用することができる。式（Ｉ）の化 合物と気管支拡張薬は、同時、連続的、または組み合わせて患者に投与すること ができる。 同様に、本発明の化合物は、欧州特許明細書第０ ４８０ ７１７号および第 ０ ６０４ １１４号ならびに米国特許第４，８５９，６９２号および第５，２ ７０，３２４号に開示されるものより選択される化合物などのロイコトリエンＤ₄ 拮抗薬などのロイコトリエン拮抗薬と併せて使用することができる。 この組み合わせは、喘息、慢性気管支炎および咳などの呼吸系疾患の治療に特に 有用である。 従って本発明は、喘息などの呼吸系疾患の治療方法を提供し、その方法は、そ の治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物と有効量の気管支拡張薬とを投 与することを含む。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物と、気管支拡張薬と、医薬上許容できる担体 とを含む組成物も提供する。 偏頭痛の治療または予防のために、本発明の化合物を、エルゴタミンまたは５ −ＨＴ₁作動薬、特にスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルマトリプタンまた はリザトリプタンなどの他の抗偏頭痛薬と組み合わせて使用することができるこ とが理解できるであろう。 同様に、行動性痛覚過敏の治療のために、本発明の化合物を、ジゾシルピンな どのＮ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）の拮抗薬と併せて使用すること ができる。 下部尿路の炎症性症状、特に膀胱炎の治療または予防のために、本発明の化合 物を、ブラジキニン受容体拮抗薬などの抗炎症薬と併せて使用することができる 。 また本発明は、式（Ｉ）の化合物と、気管支拡張薬と、医薬 上許容できる担体とを含む組成物を提供する。 痛みまたは痛覚の治療または予防のために、本発明の化合物を、アセトアミノ フェン（パラセタモール）、アスピリンおよび他のＮＳＡＩＤ類および特にオピ オイド鎮痛薬、特にモルヒネなどの他の鎮痛薬と併せて使用できることは理解で きるであろう。具体的な抗炎症薬としては、ジクロフェナック、イブプロフェン 、インドメタシン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカムおよびスリン ダクが挙げられる。本発明の化合物と併せて使用するために適したオピオイド鎮 痛薬としては、モルヒネ、コデイン、ジヒドロコデイン、ジアセチルモルヒネ、 ヒドロコドン、ヒドロモルホン、レボルファノール、オキシモルホン、アルフェ ンタニル、ブプレノルフィン、ブトルファノール、フェンタニール、スフェンタ ニル、メペリジン、メタドン、ナルブフィン、プロポキシフェン、およびペンタ ゾシン；またはその医薬上許容できる塩が挙げられる。これらのオピオイド鎮痛 薬の好ましい塩としては、硫酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、酒石酸モルヒネ、リン 酸コデイン、硫酸コデイン、重酒石酸ジヒドロコデイン、塩酸ジアセチルモルヒ ネ、重酒石酸ヒドロコドン、塩酸ヒドロモルホン、酒石酸レボルファノール、塩 酸オキシモルホン、塩酸アルフェンタニル、塩酸ブプレノルフィン、酒石酸ブト ルファノール、クエン酸フェンタニール、塩酸メペリジン、塩酸メタドン、塩酸 ナルブフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート（２−ナ フタレンスルホン酸（１：１）一水和物）、および塩酸ペンタゾシンが挙げられ る。 従って、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物および鎮痛薬を少なくと も１種類の医薬上許容できる担体または賦形剤と合わせたものを含む医薬組成物 を提供する。 本発明のさらなるまたは別の態様では、同時、独立、または連続的に使用して 痛みまたは痛覚の治療または予防のための本発明の化合物と鎮痛薬を合わせた製 剤を含む製品を提供する。 うつ病または不安の治療のために、本発明の化合物を抗うつ薬または抗不安薬 と併せて使用することができることは分かるであろう。 好適な抗うつ薬の種類としては、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、選択的 セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミン酸化酵素阻害剤（ＭＡＯ Ｉ）、モノアミン酸化酵素可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニンおよびノルアド レナリン 再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチトロピン放出因子（ＣＲＦ）拮抗薬、α −アドレナリン受容体拮抗薬および非定型抗うつ薬が挙げられる。 好適なノルエピネフリン再取り込み阻害剤としては、第三アミン三環系および 第二アミン三環系が挙げられる。好適な第三アミン三環系の例としては、アミト リプチリン、クロミプラミン、ドキセピン、イミプラミン、およびトリミプラミ ン、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。好適な第二アミン三環系 の例としては、アモキサピン、デシプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン 、およびプロトリプチリン、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。 好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤としては、フルオキセチン、フルボ キサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、およびそれらの医薬上許容でき る塩が挙げられる。 好適なモノアミン酸化酵素阻害剤としては、イソカルボキサジド、フェネルジ ン、トラニルシプロミン、およびセレギリン、およびそれらの医薬上許容できる 塩が挙げられる。 好適なモノアミン酸化酵素可逆阻害剤としては、モクロベミド、およびその医 薬上許容できる塩が挙げられる。 本発明で使用する好適なセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤 としては、ベンラフアキシン、およびその医薬上許容できる塩が挙げられる。 好適なＣＲＦ拮抗薬としては、国際特許明細書ＷＯ ９４／１３６４３号、Ｗ Ｏ ９４／１３６４４号、ＷＯ ９４／１３６６１号、ＷＯ ９４／１３６７６ 号、およびＷＯ ９４／１３６７７号に記載される化合物が挙げられる。 好適な非定型抗うつ薬としては、ブプロピオン、リチウム、ネファゾドン、ト ラゾドンおよびビロキサジン、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる 。 抗不安薬の好適な種類としては、ベンゾジアゼピン類および５−ＨＴ_1A作動薬 または拮抗薬、特に５−ＨＴ_1A部分作動薬、およびコルチトロピン放出因子（Ｃ ＲＦ）拮抗薬が挙げられる。 好適なベンゾジアゼピン類としては、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド 、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、オキ サゼパム、およびプラゼパム、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる 。 好適な５−ＨＴ_1A受容体作動薬または拮抗薬としては、特に、５−ＨＴ_1A受容 体部分作動薬ブスピロン、フレシノキサン、ジ ェピロンおよびイプサピロン、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる 。 従って、本発明のさらなる態様では、本発明の化合物と抗うつ薬または抗不安 薬とを、少なくとも１種類の医薬上許容できる担体または賦形剤と合わせたもの を含む医薬組成物を提供する。 本発明のさらなるまたは別の態様では、うつ病および／または不安の治療また は予防のために同時、独立、または連続的に使用するために複合製剤として本発 明の化合物と抗うつ薬または抗不安薬とを含む製品を提供する。 肥満症、神経性過食症および強迫的摂食障害を含む摂食障害の治療または予防 のために、本発明の化合物を、他の食欲抑制薬と併せて使用できることは理解で きるであろう。 従って本発明は、摂食障害の治療または予防のための薬物の製造のための式（ Ｉ）の化合物および食欲抑制薬の使用を提供する。 また本発明は、摂食障害の治療または予防方法を提供し、その方法は、そのよ うな治療の必要な患者にある量の式（Ｉ）の化合物とある量の食欲抑制薬とを緩 和に効果的なように投与す ることを含む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物および食欲抑制薬を、少なくと も１種類の医薬上許容できる担体または賦形剤と合わせることを含む医薬組成物 を提供する。 式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬とを、摂食障害の治療または予防のために同時 、独立的、または連続的に使用するために複合製剤として提供できることは理解 できるであろう。このような複合製剤は、例えば、ツインパックの形態にするこ とができる。 従って、本発明のさらなるまたは別の態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制 薬とを、摂食障害の治療または予防に同時、独立的、または連続的に使用するた めに複合製剤として含む製品を提供する。 本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬との、肥満症 の治療または予防のための薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、肥満症の治療または予防方法も提供し、その方法は、治療の必 要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量の食欲抑制薬とを両者が効果的 に症状を緩和するように投 与することを含む。 本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬との、神経性過食 症の治療または予防のための薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、神経性過食症の治療または予防方法も提供し、その方法は、治 療の必要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量の食欲抑制薬とを、両者 が症状を効果的に緩和するように投与することを含む。 本発明のさらなる実施態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬との、強迫性 摂食障害の治療または予防のための薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、強迫性摂食障害の治療または予防方法も提供し、その方法はそ のような治療の必要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量の食欲抑制薬 とを、両者が症状を効果的に緩和するように投与することを含む。 本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物と食欲抑制薬とを、肥満哺乳動 物、特にヒトの全体脂肪量を減少させる薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、肥満哺乳動物、特にヒトの全体脂肪量を減少 させる方法を提供し、その方法は、そのような治療の必要な患者にある量の式（ Ｉ）の化合物とある量の食欲抑制薬とを、両者が症状を効果的に緩和するように 投与することを含む。 本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制薬としては、限定する ものではないが、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、ベン ズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス 、クロミノレックス、クロルテルミン、シクルエキセドリン、デキスフェンフル ラミン、デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン 、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニ ソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フル フリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジ ンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミン、ノルプ ソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン 、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスおよびシブト ラミン；およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。 特に好ましい食欲抑制薬としては、アンフェタミンおよびその誘導体が挙げら れ、例えば、アンフェタミン、ベンズフェタミン、クロルフェンテルミン、クロ ベンゾレックス、クロフォレックス、クロテルミン、デキスフェンフルラミン、 デキストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、Ｎ−エチルアンフェタミン、 フェンフルラミン、フェンプロポレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、 レブアンフェタミン、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メタンフェタミ ン、ノルプソイドエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェン メトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックスお よびシブトラミン；およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。 特に好適な食欲抑制薬の種類は、ハロゲン化アンフェタミン誘導体であり、ク ロルフェンテルミン、クロフォレックス、クロルテルミン、デキスフェンフルラ ミン、フェンフルラミン、ピシロレックスおよびシブトラミン、およびそれらの 医薬上許容できる塩が挙げられる。 本発明の化合物と組み合わせて使用する特に好ましいハロゲン化アンフェタミ ン誘導体としては、フェンフルラミンおよび デキスフェンフルラミン、およびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。 肥満症の治療または予防のために、本発明の化合物を、選択的セロトニン再取 り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）と組み合わせて使用することもできることは理解でき るであろう。 従って本発明は、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとの、肥満症の治療または予防 のための薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、肥満症の治療または予防方法も提供し、その方法は、そのよう な治療の必要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量のＳＳＲＩとを、両 者が症状を効果的に緩和するように投与することを含む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを少なくとも１種 類の医薬上許容できる担体または賦形剤と合わせたものを含む肥満症の治療また は予防のための医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを、肥満症の治療または予防のために同時、独 立的、または連続的に使用する複合製剤として提供できることは理解できるであ ろう。このような複合製剤は、例えば、ツインパックの形態にすることができる 。 従って本発明のさらなるまたは別の態様では、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩと を肥満症の治療または予防のために同時、独立的、または連続的に使用する複合 製剤として含む製品を提供する。 本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとの、肥満哺乳動物 、特にヒトの全体脂肪量を減少させるための薬物の製造への使用を提供する。 また本発明は、肥満哺乳動物、特にヒトの全体脂肪量を減少させる方法も提供 し、その方法は、哺乳動物に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量のＳＳＲＩと を、両者が症状を効果的に緩和するように投与することを含む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物とＳＳＲＩとを少なくとも１種 類の医薬上許容できる担体または賦形剤と合わせたものを含む肥満哺乳動物、特 にヒトの全体脂肪量を減少させるための医薬組成物を提供する。 本発明の化合物と併せて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤と しては、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセルトラリンお よびそれらの医薬上許容できる塩が挙げられる。 本明細書で使用する「肥満症」は、体重を身長の２乗で割った値として計算さ れる（ｋｇ／ｍ²）体容量指数（ＢＭＩ）が、少なくとも２５．９である哺乳動 物の状態を意味している。慣習的に、標準体重の人の場合、ＢＭＩは１９．９〜 ２５．９未満である。 本明細書における肥満症は、遺伝的または環境的のいずれかの任意の原因によ るものであってよい。肥満症につながる可能性のある障害または肥満症の原因と なりうる障害の例としては、多食および過食症、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、プラ ダー・ウィリー症候群、フローリッヒ症候群、ＩＩ型糖尿病、ＧＨ欠乏性患者、 正常変異短構造、ターナー症候群、および代謝活性の低下または全除脂肪体重の パーセンテージとしての安静時エネルギー費の減少を示す他の病理学的症状、例 えば、急性リンパ芽球性白血病の小児が挙げられる。 「治療」（肥満症の）とは、哺乳動物のＢＭＩを約２５．９未満まで減少させ 、その体重を少なくとも６ヶ月間維持することを意味している。この治療によっ て、哺乳動物の食物またはカロリーの摂取が減少するために適した結果が得られ る。 「予防」（肥満症の）とは、肥満症状が開始する前に治療を 投与すれば肥満症の発生が防止されることを意味している。さらに、既に肥満症 の患者に治療を開始した場合、このような治療によって、動脈硬化症、ＩＩ型糖 尿病、多嚢胞性卵巣、心臓血管性疾患、変形性関節症、皮膚病、高血圧症、イン シュリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、および朋石症 などの肥満症の医学的後遺症の防止または悪化の防止が期待される。 従って、１つの態様において、本発明は、肥満哺乳動物の脂質生成、すなわち ヒトおよび動物の肥満症の主な特徴の１つである脂肪細胞への脂質の過剰な蓄積 、の阻害および／または完全に抑制、および全体重の減少に関する。別の態様で は、本発明は、多嚢胞性卵巣の悪化を防止または阻止して患者が不妊症とならな いようにする、および糖尿病患者、例えば成人発症糖尿病またはＩＩ型糖尿病の 患者のインシュリン感受性の増加および／またはインシュリンの必要性または使 用の減少または除去を実現するなど、疾患の後の症状を回復させる。 本発明のさらなる態様は、哺乳動物の時間生物学的（概日リズムの位相変化） 作用の実現、および概日リズム障害の緩和、のための式（Ｉ）の化合物の使用を 含む。さらに本発明は、哺 乳動物の光による位相変化を阻止するための式（Ｉ）の化合物の使用を意図して いる。 さらに本発明は、特に睡眠効率の増大および睡眠維持の増強によって、睡眠の 質を増強または向上させ、さらに哺乳動物の睡眠疾患および睡眠障害を防止およ び治療するための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。 好ましい実施例では、本発明は、患者に適切な量の式（Ｉ）の化合物またはそ の医薬上許容できる塩を投与することを含む、患者の概日リズムの位相の進行ま たは位相の遅延のための方法を提供する。 また本発明の化合物は、軽躁病を含めた躁病の治療または予防にも有用である 。 従って本発明は、軽躁病を含めた躁病の治療または予防用薬物の製造のための 式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。 また本発明は、軽躁病を含めた躁病の治療または予防方法も提供し、その方法 はそのような治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含 む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種類の医薬上許 容できる担体または賦形剤とともに含む、軽 躁病を含めた躁病の治療または予防のための医薬組成物を提供する。 通常の抗精神病薬を式（Ｉ）の化合物と組み合わせることで、軽躁病を含めた 躁病の治療効果が向上するであろうことは理解できるであろう。 従って、本発明のさらなる態様によると、軽躁病を含めた躁病の治療または予 防用薬物を製造するための式（Ｉ）の化合物と抗精神病薬との使用を提供する。 また本発明は、軽躁病を含めた躁病の治療または予防のための方法も提供し、 その方法は、そのような治療の必要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある 量の抗精神病薬とを、両者が症状を効果的に緩和するように投与することを含む 。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬を１種類以上 の医薬上許容できる担体または賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。 式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬を、軽躁病を含めた躁病の治療または予防 のために同時、独立的、または連続的に使用する複合製剤として提供できること は理解できるであろう。このような複合製剤は、例えば、ツインパックの形態に すること ができる。 従って本発明のさらなるまたは別の態様では、式（Ｉ）の化合物および抗精神 病薬を、軽躁病を含めた躁病の治療または予防に同時、独立的、または連続的に 使用する複合製剤として含む製品を提供する。 本発明の化合物は、攻撃的行動障害の治療または予防にも有用である。 従って本発明は、攻撃的行動の治療または予防用薬物の製造のための式（Ｉ） の化合物の使用を提供する。 また本発明は、攻撃的行動の治療または予防方法も提供し、その方法は、その ような治療の必要な患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。 本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物を少なくとも１種類の医薬上許 容できる担体または賦形剤とともに含む、攻撃的行動の治療または予防のための 医薬組成物を提供する。 通常の抗精神病薬を式（Ｉ）の化合物と組み合わせることで、攻撃的行動の治 療効果が向上するであろうことは理解できるであろう。 従って、本発明のさらなる態様によると、攻撃的行動の治療 または予防のための薬物の製造への式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬の使用を 提供する。 また本発明は、攻撃的行動の治療または予防方法も提供し、その方法は、その ような治療の必要な患者に、ある量の式（Ｉ）の化合物とある量の抗精神病薬と を、両者が症状を効果的に緩和するように投与することを含む。 式（Ｉ）の化合物および抗精神病薬を、攻撃的行動の治療または予防のため同 時、独立的、または連続的に使用する複合製剤として提供できることは理解でき るであろう。このような複合製剤は、例えば、ツインパックの形態にすることが できる。 本発明のさらなるまたは別の態様では、攻撃的行動の治療または予防のため同 時、独立的、または連続的に使用する複合製剤として式（Ｉ）の化合物と抗精神 病薬を含む製品を提供する。 本明細書で使用する場合、「攻撃的行動」という用語には、爆発性人格異常、 間欠性爆発性異常、攻撃的人格異常、攻撃的性質、攻撃性、過度の情緒不安定、 病的情動性、けんか好き、行動異常を伴う痴呆、および一般医療条件による攻撃 型の人格変化が含まれる。 攻撃的行動は、薬物中毒、薬物禁断症状、反抗性挑戦的障害、 行動障害、反社会的人格障害、境界型人格障害、躁病性エピソードおよび精神分 裂病にも関連していることがある。 式（Ｉ）の化合物と組み合わせて使用する好適な抗精神病薬としては、フェノ チアジン、チオキサンテン、複素環式ジベンゾアゼピン、ブチロフェノン、ジフ ェニルブチルピペリジン、およびインドロンの種類の抗精神病薬が挙げられる。 フェノチアジン類の好適は例としては、クロルプロマジン、メソリダジン、チオ リダジン、アセトフェナジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、およびトリフ ルオペラジンが挙げられる。チオキサンテン類の好適な例としては、クロルプロ チキセンおよびチオチキセンが挙げられる。ジベンゾアゼピン類の好適な例とし ては、クロザピンおよびオランザピンが挙げられる。ブチロフェンの例は、ハロ ペリドールである。ジフェニルブチルピペリジンの例は、ピモジドである。イン ドロンの例は、モリンドロンである。他の抗精神病薬としては、ロクサピン、ス ルピリド、およびリスペリドンが挙げられる。式（Ｉ）の化合物と併せて使用す る場合の抗精神病薬は、例えば、塩酸クロルプロマジン、メソリダジンベシレー ト、塩酸チオリダジン、マレイン酸アセトフェナジン、塩酸フルフェナジン、フ ルフェナジンエ ナテート、デカン酸フルフェナジン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸チオチキセ ン、デカン酸ハロペリドール、コハク酸ロクサピンおよび塩酸モリンドンなどの 医薬上許容できる塩の形態でもよいことは理解できるであろう。ペルフェナジン 、クロルプロチキセン、クロザピン、オランザピン、ハロペリドール、ピモジド およびリスペリドンは通常塩ではない形態で使用される。 タキキニン類の過剰に関連する症状の治療の場合、好適な投与量は、１日当り 約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇであり、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ、例 えば１日当り約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、痛覚の神経伝達を含む症状の治療の場合、好適な投与量は１日当り約 ０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当り約０．００５〜１０ｇ ／ｋｇ、に１日当り約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１ 日あたり１〜４回、好ましくは１日当り１または２回の投薬計画で投与すること ができる。 注射用製剤を使用する嘔吐の治療の場合、好適な投与量は１日当り約０．００ １〜１０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１日当り約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇで あり、特に１日当り０．０１ 〜１ｍｇ／ｋｇである。本発明の化合物は、１日あたり１〜４回、好ましくは１ 日当り１または２回の投薬計画で投与することができる。 任意の治療に使用される式（Ｉ）の化合物の必要量は、選択した特定の化合物 または組成物により変化するだけではなく、投与経路、治療を行う症状の性質、 および患者の年齢および症状によっても変化し、最終的には付き添いの医帥の判 断によって決定されることは理解できるであろう。 本発明による化合物は、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物と還元剤 の存在下で反応させることを含む方法（Ａ）によって調製することができ： 式中Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）における定義と同様であり、Ｒ^aは水素原子または 窒素保護基である。 この反応における使用に適した還元剤としては、例えば、ホ ウ水素化ナトリウム、シアノホウ水素化ナトリウム、またはトリアセトキシホウ 水素化ナトリウムが挙げられる。この反応は、酢酸、メタノール、または１，２ −ジクロロエタンなどの適当な溶媒中、０℃〜５０℃の間の温度、好都合には室 温付近において好都合に行われる。 別の方法（Ｂ）によると、本発明による化合物は、式（ＩＶ）の化合物を式（ Ｖ）の化合物と、塩基の存在下で反応させ、必要であれば脱保護することで調製 することができ： 式中Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）における定義と同様であり、Ｒ^aは水素原子または 窒素保護基であり、Ｒ³⁰およびＲ³¹の一方は脱離基を表し、Ｒ³⁰およびＲ³¹のも う一方はＮＨ₂を表す。 好適には、Ｒ³⁰はＮＨ₂を表し、Ｒ³¹は脱離基を表す。 好適な脱離基としては、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素、またはヨウ素、あ るいはトシレート、メシレートまたはトリフ レートなどのスルホネート誘導体が挙げられる。 この反応は、エーテル、例えば１，２−ジメトキシエタン、などの適当な有機 溶媒中、０℃の範囲内の温度で好都合に行われる。この反応での使用に好ましい 塩基としては、アルカリ金属のアミドおよび水素化物、例えばカリウムビス（ト リメチルシリル）アミドまたは水素化カリウムが挙げられる。適宜、水素化ナト リウムが使用される。 他の一般的方法（Ｃ）によると、式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ） の化合物をリチウムナフタレニドと、テトラヒドロフラン中で反応させることで 調製することができる。この反応は、好ましくは低温、例えば約−７８℃で行わ れる。 好適な手順のさらなる詳細は、付随する実施例によって説明する。 好適なアミノ保護基としては、ｔ−ブトキシカルボニルおよびトリクロロエト キシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルなど のアラルキルオキシカルボニル基、またはベンジルなどのアラルキル基が挙げら れる。保護基の除去は、通常方法によって行われ、従って、例えば、ｔ−ブトキ シカルボニル基は、例えば、トリフルオロ酢酸を使用して酸性条件下で除去する ことができ；ベンジルオキシカルボニル基およびベンジル基は、触媒、例えばパ ラジウム、の存在下での水素化分解によっても除去することができ；トリクロロ エトキシカルボニル基は亜鉛粉を加えることで除去することができる。 式（ＩＩ）および（ＩＶ）の中間体の調製方法は、当技術分野において公知で ある（例えば、欧州特許明細書第０ ４３６ ３３４−Ａ号を参照にされたい） 。 式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＶＩＩ）の化合物から、前述の一般的方法（Ｃ）を使用して調製することができる。 同様に、式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩＩＩ） の化合物から一般的方法（Ｃ）に従って調製することができる。 式（ＶＩ）の中間体は、式（ＩＸ） の化合物（式中、Ｒ¹およびＲ²は式（Ｉ）の場合の定義と同様であり、Ｒ^aは水 素原子または窒素保護基である）を、（１−ヨード−シクロプロプ−１−イル） フェニルスルフィドと、炭酸銀の存在下で反応させることで調製することができ る。 式（ＩＸ）の化合物は、式（Ｘ） の化合物（式中、Ｒ^bは適当な水酸基保護基、例えばベンジルなどのアラルキル 基である）を、通常条件において水素化することで調製することができる。 式（Ｘ）の化合物は、前述の一般的方法（Ａ）または（Ｂ）のいずれかによっ て、式（ＸＩａ）または（ＸＩｂ） の適宜保護されたフェノール前駆物質を、それぞれ式（ＩＩＩ）または（Ｖ）の 化合物の代わりに使用することで調製することができる。 式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、対応するフェノール前駆物質を （１−ヨード−シクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィドと炭酸銀の存在下 で反応させることで調製することができる。式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（Ｘ Ｉａ）、および（ＸＩｂ）の化合物のフェノール前駆物質は、公知の化合物であ るか、または当業者には容易に理解できる方法によって公知の化合物から調製す ることができる。 別の方法としては、式（ＩＩＩ）の中間体は、通常技術、例えばテトラキス（ トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）および水素化トリブチルスズの存在 下での一酸化炭素による処理、によって対応するヨウ化アリールをカルボニル化 することで調製することができる。 ヨウ化アリール前駆物質は、対応するアニリン誘導体から、例えば、本明細書 に記載する技術を使用して調製することができる。 前述の任意の合成順序の間に、関連する任意の分子上の影響を受けやすいまた は反応性の基を保護することが必要および／または望ましい。保護は、通常の保 護基によって行うことができ、例えば、「有機化学における保護基」（Ｐｒｏｔ ｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編著，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３）；およ びＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅとＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護 基」（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ ｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）などに記載される ように行うことができる。保護基は、当技術分野で公知の方法によって、好都合 な後の段階で除去することができる。 式（Ｉ）の化合物の立体異性体は、当技術分野において公知の方法で分離して 、好ましい（２Ｓ，３Ｓ）立体異性体を得ることができる。 本発明の例示する化合物は、国際特許明細書ＷＯ ９３／０１１６５号の３６ 〜３９ページに記載される方法によって試験を行った。これらの化合物は、この 試験方法において、ＮＫ₁受容体におけるＩＣ₅₀の活性が１ｎＭ未満であること が分かった。このように、例えば、実施例１および３の化合物は、ヒトＮＫ₁受 容体におけるＩＣ₅₀がそれぞれ０．１７ｎＭおよび０．２ｎＭであることが分か った。 以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物の調製について説明するためのも のである。説明１ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンズアルデヒド 炭酸銀（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−５−（トリフル オロメトキシ）ベンズアルデヒド（０．５ｇ）２．４３ｍｍｏｌ）と、（１−ヨ ードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（Ｃｏｈｅｎ Ｔ．およびＭ ａｔｚ Ｊ．Ｒ.，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，６９０２ ）（１．２ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）とをトルエン（３０ｍｌ）に溶解した溶液に 加えて、その混合物を４０℃で終夜撹拌した。得られた混合物を冷却して、酢酸 エチルを加えて希釈し、ろ過して、酢酸エチルでよく洗浄した。混合物を水酸化 ナトリウム水溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、減圧下で溶媒を蒸発させ た。残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで、ヘ キサン／Ｅｔ₂Ｏ（９５：５）で溶離させて精製して、黄色油状物として表題化 合物（１９１ｍｇ、２７％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃） δ１．５１〜１．５６（２Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．４８（２Ｈ，ｍ）、７．２ ５〜７．３５（７Ｈ，ｍ）、７．６９（１Ｈ，ｄ， Ｊ２．０Ｈｚ）、および１０．２６（１Ｈ，ｓ）。 説明２ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 新たに切り取った金属リチウム（９７ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を、ナフタレ ン（１．７７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解した溶液に加 え、その混合物を室温で３０分間超音波処理して、リチウムナフタレニドの濃緑 色溶液を得た。２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５− （トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明１、９６ｍｇ、０．２７ｍｍ ｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却して、これにリチウムナフタレ ニドのＴＨＦ溶液（２ｍｌ）を、濃い緑色が持続するようになるまで滴下した。 次に反応混合物を５分間撹拌して、水（６ｍｌ）を加えて、その混合物を室温ま で温めた。混合物を酢酸エチルで抽出して、有機分画を１つにしたものを乾燥（ ＭｇＳＯ₄）して、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのフラッ シュカラムクロマトグラフィーを用い、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶 離させて精製し、無色油状物として表題化合物（４ｍｇ、６％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ，ｍ）、３．８２〜 ３．９（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈ ｚ）、および１０．３６（１Ｈ，ｓ）。 説明３ ２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェノール 硝酸鉄（ＩＩＩ）九水和物（１．９７ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を、４−（トリ フルオロメトキシ）フェノール（２ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のエタノール（２ ０ｍｌ）溶液に加えて、その混合物を終夜加熱還流した。得られた混合物を室温 まで冷却し、塩酸（１Ｍ）を加えてｐＨ１まで酸性化して、酢酸エチルで抽出し た。その有機分画を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、続いて減圧下で溶媒 を蒸発させた。残留物を、シリカゲルのショートカラムクロマトグラフィーによ り、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（７０：３０）で溶離させて精製し、黄色油状物とし て表題化合物（２．２５ｇ、８９％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、Ｃ ＤＣｌ₃）δ１０．５３（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ３．０Ｈｚ）、 ７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．１、３．０Ｈｚ）、および７．２３（１Ｈ，ｄ， Ｊ９．１Ｈｚ）。説明４ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ニトロベンゼン 説明３の化合物から、説明１の方法に従って調製した。¹ＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．７Ｈｚ）、７．５８（１Ｈ，ｄ ，Ｊ９．２Ｈｚ）、７．５０〜７．２４（６Ｈ，ｍ）、１．５７〜１．５３（２ Ｈ，ｍ）、１．４４〜１．４０（２Ｈ，ｍ）。 説明５ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明４の化合物から、説明２の方法に従って調製した。¹ＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．８、６．７Ｈｚ）、６．５６ （２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、および０ ．７９（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋１）。 説明６ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンゼンアミン 鉄粉末（１３．５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）を、２−（１−フェニルチオシクロプ ロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ニトロベンゼン（説明 ４、１１．２７ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を水（３００ｍｌ）および酢酸（７５ｍ ｌ）に懸濁させた懸濁液に加えて、その混合物を８０℃で終夜撹拌した。混合物 を冷却して、セライトでろ過して、エーテルで洗浄した。ろ液をエーテルで抽出 して、有機分画を合わせたものを水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）し、次に減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物を、シリカゲ ルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（ ９０：１０から８０：２０まで増加）で溶離させて精製し、黄色固体として表題 化合物（８ｇ、７８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７ ．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３４〜７．２３（３Ｈ，ｍ）、７．１５（１Ｈ，ｄ， Ｊ８．７４Ｈｚ）、６．６０〜６．５６（２Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、１．４９〜１．４６（２Ｈ，ｍ）、および１．３９〜１．３５（２Ｈ，ｍ ）。 説明７ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンアミン 説明６の化合物から、説明２の方法に従って調製した。¹ＨＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ，ＣＤＣｌ₃）δ７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．８、６．７Ｈｚ）、６．５ ６（２Ｈ，ｍ）、３．８３（２Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｍ）、および ０．７９（４Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）２３４（Ｍ＋１）。 説明８ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン 亜硝酸ナトリウム（３．５５ｇ、５１ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解し氷 冷した溶液を、２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン アミン（説明７、４．８ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）と塩酸（５Ｍ、３００ｍｌ）の 溶液に、氷冷（０℃）し撹拌しながら、内部温度を０℃に維持しながら滴下した 。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にヨウ化カリウム（８．５５ｇ、５１ ．５ｍｍｏｌ）を水（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、内部温度を０℃に維持しな がら滴下した。その混合物を０℃で３０分間撹拌して、次に室温まで温度を上昇 させ、窒素を発生しなくなるまで撹拌した。混合物をエーテルで抽出して、その 有機分画をチオ硫酸ナトリウム水溶液（１０％） で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次いで減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留 物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより、ヘキサン ／Ｅｔ₂Ｏ(９８：２から９５：５まで増加)で溶離させて精製し、無色油状物と して表題化合物（６．２３ｇ、８８％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ， ＣＤＣｌ₃）δ７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｄｄ， Ｊ９．１、２．４Ｈｚ）、７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．１Ｈｚ）、３．８０（１ Ｈ，ｍ）、および０．８３（４Ｈ，ｍ）。 説明９ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ヨードベンゼン（説明 ８、０．３４４ｇ、１ｍｍｏｌ）をトルエン（２．５ｍｌ）に溶解した溶液を、 窒素で１０分間泡立たせて脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パ ラジウム（Ｏ）（１５ｍｇ）を加えて、その混合物を窒素でさらに５分間泡立た せて脱気し、次に一酸化炭素を混合物に１０分間通して泡立たせた。混合物を５ ０℃まで温めて、水素化トリブチル スズ（０．３ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）に溶解した溶液を、 シリンジポンプを用いて２ｍｌ／時間の速度で加え、この間もずっと一酸化炭素 を流して泡立たせ続けた。混合物を冷却し、エーテル（２０ｍｌ）で希釈して、 フッ化カリウム水溶液（５０％）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌し、ろ 過し、層分離させた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、続いて減圧下で溶媒 を蒸発させた。その残留物をシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ フィーを使用して、ヘキサン／Ｅｔ₂Ｏ（８０：２０）で溶離させて精製し、無 色油状物として表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃）δ ０．８６（４Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．９（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ） 、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）、および１０．３６（１Ｈ，ｓ）。 説明１０ （±）−（２ＲＳ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン− ３−オン ジメチルスルホキシド（３２．０ｍｌ、３５．３ｇ、０．４５ｍｏｌ）とジク ロロメタン（１００ｍｌ）の混合物を、塩化オキサリル（１８．７ｍｌ、２７． ５ｇ、０．２２ｍｏｌ）をジ クロロメタン（１０００ｍｌ）に溶解して冷却（−７０℃）した溶液に滴下した 。この混合物を−７０℃で１５分間撹拌して、次に（２Ｓ，３ｓ）−１−ｔ−ブ トキシカルボニル−３−ヒドロキシ−２−フェニルピペリジン（欧州特許明細書 第０ ５２８ ４９５−Ａ号に記載の方法で調製した；５０ｇ、０．１８ｍｏｌ ）をジクロロメタン（１５０ｍｌ）に溶解したものを滴下した。この混合物を− ７０℃で１時間撹拌して、次にトリエチルアミン（１２５．８ｍｌ、９１．３ｇ 、０．９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した後、 水（２５０ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液、２５０ｍｌ）を 加え、その混合物を室温で終夜撹拌した。層を分離させて、その水層をジクロロ メタン（２×３００ｍｌ）で抽出した。有機分画を合わせたものをブラインで洗 浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物を、 シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用し、ヘキサン／ ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離させて精製し、黄色油状物として表題化合物（ ４５．０ｇ、９１％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７． ５〜７．３（５Ｈ，ｍ）、５．８（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．２（１ Ｈ，ｂｒ ｓ）、３．４（１Ｈ，ｍ）、２．６（２Ｈ，ｍ）、２．０（２Ｈ，ｍ ）、および１．５４（９Ｈ，ｓ）。 説明１１ （±）−（２Ｒ３Ｓ，２Ｓ３Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェ ニルピペリジン−３−アミン ヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｇ、０．２４ｍｏｌ）および酢酸ナトリウム （５５．６７ｇ、０．４１ｍｏｌ）を水（１５０ｍｌ）に溶解した溶液を、（± ）−（２ＲＳ）−１−ｔ−ブトキシカルボニル−２−フェニルピペリジン−３− オン（説明１０、４５ｇ、０．１６ｍｏｌ）をエタノール（３００ｍｌ）に溶解 した溶液に加え、その混合物を室温で１時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ 、水を加えて、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機分画をブラインで 洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、次に減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物を エタノール（４００ｍｌ）に溶解し、ラネーニッケル（５０ｇ）を加えた。その 混合物を水素（４０ｐｓｉ）環境下で終夜振盪し、ろ過した後、減圧下で溶媒を 蒸発させた。その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラ フィーを使用し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ（１００：０から８５：１５まで増加） で溶離 させて精製し、無色油状物として表題化合物（１０．９ｇ、２４％）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ７．０Ｈｚ ）、７．３０（３Ｈ，ｍ）、５．１９（１Ｈ，ｄ．Ｊ６．２Ｈｚ）、４．００（ １Ｈ，ｍ）、３．１７（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．６４（４Ｈ，ｍ）、１．３ ６（９Ｈ，ｓ）、および１．２６（２Ｈ，ｂｒ ｓ）。 説明１２ ２−（１−フェニルチオシクロプロプ−１−イル）オキシ−５−（トリフルオロ メトキシ）ベンゼンメタノール 炭酸銀（４．８２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシ−５−（トリフ ルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）および（１− ヨードシクロプロプ−１−イル）フェニルスルフィド（Ｃｏｈｅｎ Ｔ．および Ｍａｔｚ Ｊ．Ｒ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８０，１０２，６９０ ２）（５．４８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）をトルエン（２５ｍｌ）に溶解した溶液 に加えて、その混合物を４０℃で３６時間撹拌し、続いて室温で１６時間撹拌し た。その混合物に酢酸エチルを加えて希釈し、ろ過し、酢酸エチルでよく洗浄し た。その混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、６×７５ｍｌ） およびブライン（７５ｍｌ）で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下で 溶媒を蒸発させた。その残留物をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却 して、ホウ水素化ナトリウム（０．７４ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。この 混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ込んで、酢酸エチル（３×１００ｍ ｌ）で抽出した。有機分画を合わせたものを乾燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下 で溶媒を蒸発させた。その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロ マトグラフィーを使用して、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９７：３から７０：３０ま で増加）で溶離させて精製し、黄色油状物として表題化合物（１．８ｇ、５３％ ）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）１．４１〜１．４４（２Ｈ ，ｍ）、１．４６〜１．５１（２Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５ＨＺ ）、４．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）、および７．１８〜７．４８（８Ｈ， ｍ）。 説明１３ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンメタノール 説明１２の化合物から、説明２の方法に従って調製した。¹ Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．７４〜０．８８（４Ｈ，ｍ）、 ２．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ６．５Ｈｚ）、３．７８（１Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ ，ｄ，Ｊ６．５Ｈｚ）、および７．１０〜７．２６（３Ｈ，ｍ）。 説明１４ ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド 三酸化硫黄ピリジン錯体（０．９０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、２−シクロプロ ポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンメタノール（説明１３、３９３ ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍｌ、１１．１ｍｍ ｏｌ）をジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に溶解した溶液に加えて、その混合物 を室温で４５分間撹拌した。さらにトリエチルアミン（０．４４ｍｌ、３．２ｍ ｍｏｌ）および三酸化硫黄ピリジン錯体（０．１２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加 えて、その混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物をクエン酸水溶液（１ ０％、５０ｍｌ）に注いで、酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせたものを 、クエン酸水溶液（１０％、３×５０ｍｌ）および水（３×５０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄） した後、減圧下で溶媒を蒸発させて、オレンジ色油の表題化合物（０．３２６ｇ 、８４％）を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ₃）δ０．８６（４Ｈ ，ｍ）、３．８２〜３．９（１Ｈ，ｍ）、７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．６２（１ Ｈ，ｄ，Ｊ２．５Ｈｚ）、および１０．３６（１Ｈ，ｓ）。 実施例１ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン 二塩酸塩 ２−シクロプロボキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説 明９、５５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−１ −（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルピペリジン−３−アミン（説明１ １、５８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）とクエン酸（８９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ） と３Åモレキュラーシーブと乾燥メタノール（５ｍｌ）との混合物に加えて、そ の混合物を室温で１．５時間撹拌した。ホウ水素化ナトリウム（３０ｍｇ）を加 え、その混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加えて、その混合物を塩 酸（０．１Ｍ、２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾 燥（ＭｇＳＯ₄）した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物をジクロロメ タン（３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）をゆ っくりと加えた。その混合物を室温で１時間撹拌して、減圧下で溶媒を蒸発させ た後、酢酸エチルを加えた。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液 、２×２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し た後、減圧下で溶媒を蒸発させた。その残留物を、シリカゲルを用いたフラッシ ュカラムクロマトグラフィーを使用し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ＮＨ₃（水溶液 ）（９６：４：０．４）で溶離させて精製した。その残留物をエタノール（２ｍ ｌ）に溶解し、氷冷した後、塩化水素エーテル溶液（１Ｍ、０．２４ｍｌ、０． ２４ｍｍｏｌ）を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、その残留物をエタノールか ら再結晶させて、無色固体の表題化合物（２０ｍｇ，２０％）を得た。融点１６ ９〜１７１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６４（１Ｈ，ｍ ）、０．８０（３Ｈ，ｍ）、１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．２４（１Ｈ，ｍ）、２ ．４６（２Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．７５ （２Ｈ，ｍ）、３．９６（１Ｈ，ｂｒ ｓ）、４．０８（１Ｈ，ｍ）、 ４．９５（１Ｈ，ｓ）、７．２３（１Ｈ，ｓ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０ Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．０Ｈｚ）、７．５４（３Ｈ，ｍ）、および ７．６７（２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１）。 実施例２ ２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フ ェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン二塩酸塩 トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４１１ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を、 ２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（説明 ９、１５９ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）と、（２Ｓ３Ｓ）−２−フェニルピペリ ジン−３−アミン（ＷＯ ９５／０８５４９号に記載の方法で調製、１７１ｍｇ 、０．９７ｍｍｏｌ）と、酢酸（１１１μｌ、１．９４ｍｍｏｌ）と、１，２− ジクロロエタン（５ｍｌ）との混合物に加えて、その混合物を室温で２．５時間 撹拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和溶液、５０ｍｌ）に注 いで、酢酸エチルで抽出した。その有機分画を合わせたものを炭酸水素ナトリウ ム水溶液（飽和溶液、２×５０ｍｌ）およびブライ ン（５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した後、減圧下で溶媒を蒸発さ せた。その残留物を、シリカゲルのＭＰＬＣを使用し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ ＮＨ₃（水溶液）（９７：３：０．３）で溶離させて精製した。その残留物をエ タノール（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素エタノール溶液（５Ｍ、０．５ｍｌ）を 加えた。得られた固形物を収集してエタノールから再結晶させた。固形物を収集 して、減圧乾燥して、黄色固形物として表題化合物（１４４ｍｇ、４６％）を得 た。融点１６８〜１７１℃。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６ ６〜０．６７（１Ｈ，ｍ）、０．８０〜０．８２（３Ｈ，ｍ）、１．９９〜２． ０３（１Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．３５（１Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．５４（２ Ｈ，ｍ）、３．３０（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．７５ 〜３．８０（２Ｈ，ｍ）、４．０６〜４．１４（２Ｈ，ｍ）、５．０５〜５．０ ６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．７Ｈｚ）、７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）、７．３ ０〜７．３９（２Ｈ，ｍ）、７．５０〜７．５７（３Ｈ，ｍ）、および７．６１ （２Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４０７（Ｍ＋１）。実施例３ （±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリ フルオロメトキシ）フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピペリ ジン−３−アミン二塩酸塩 説明９の化合物および（±）−（２Ｒ３Ｒ，２Ｓ３Ｓ）−２−（４−フルオロ フェニル）ピペリジン−３−アミン（ＷＯ ９５／０８５４９号に記載の方法に よって調製した）から実施例２の方法に従って調製した。融点１８７〜１８９℃ 。¹Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤ₃ＯＤ）δ０．６２〜０．６８（１Ｈ，ｍ） 、０．７３〜０．８３（３Ｈ，ｍ）、１．９４〜１．９９（１Ｈ，ｍ）、２．１ ６〜２．２０（１Ｈ，ｍ）、２．３６〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、３．２４〜３． ３４（１Ｈ，ｍ）、３．６１〜３．６５（１Ｈ，ｍ）、３．７７〜３．８５（３ Ｈ，ｍ）、４．０７〜４．１１（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．９３（５Ｈ，ｍ） 、７．２４〜７．３９（５Ｈ，ｍ）、および７．６７〜７．７０（２Ｈ，ｍ）。 ｍ／ｚ（ＥＳ⁺）４２５（Ｍ＋１）。実測値：Ｃ、５２．７５；Ｈ、５．１４； Ｎ、５．４３。Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｆ₄Ｎ₂Ｏ₂・２ＨＣｌとしての計算値：Ｃ、５３．１３ ；Ｈ、５．２７；Ｎ、５．６３％。 以下の実施例は、本発明による医薬組成物を説明するものである。 実施例４ 式（Ｉ）の化合物を５０〜３００ｍｇ含む錠剤 分量（mg） 式（Ｉ）の化合物 50.0 100.0 300.0 微結晶性セルロース 80.0 80.0 80.0 加工食用コーンスターチ 80.0 80.0 80.0 ラクトース 189.5 139.5 139.5 ステアリン酸マグネシウム 0.5 0.5 0.5 有効成分、セルロース、ラクトース、およびコーンスターチの一部を混合して 、１０％のコーンスターチペーストを加えて粒状化する。得られた顆粒をふるい にかけて、乾燥し、コーンスターチの残りおよびステアリン酸マグネシウムと混 合する。次に、得られた顆粒を、錠剤１つ当り５０ｍｇ、１００ｍｇ、および３ ００ｍｇのＮＫ−１受容体拮抗薬を含む錠剤に圧縮する。実施例５ 注射剤 分量 有効成分 １０〜３００ｍｇ クエン酸一水和物 ０．７５ｍｇ リン酸ナトリウム ４．５ｍｇ 塩化ナトリウム ９ｍｇ 注射剤用水 １０ｍｌまで リン酸ナトリウム、クエン酸一水和物、および塩化ナトリウムを水の一部に溶 解する。得られた溶液に有効成分を溶液に溶解または懸濁させて、所定の体積に する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/22 Ａ６１Ｐ 25/22 25/24 25/24 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式（Ｉ）の化合物： （式中、 Ｒ¹はフルオロＣ_{1 〜2}アルコキシ基を表し、 Ｒ²は水素原子またはハロゲン原子、またはＣ_{1 〜4}アルキル基、Ｃ_{1 〜4}アルコキ シ基、フルオロＣ_{1 〜4}アルキル基、またはフルオロＣ_{1 〜4}アルコキシ基を表す） 、 またはその医薬上許容できる塩。 ２． Ｒ¹がＯＣＦ₃、ＯＣＨＦ₂、ＯＣＨ₂Ｆ、またはＯＣＨ₂ＣＦ₃を表す請求項 １に記載の化合物。 ３． Ｒ²が水素原子、フッ素原子、または塩素原子を表すか、またはメチル基 、メトキシ基、またはトリフルオロメトキシ基を表す請求項１または２に記載の 化合物。 ４． 式（Ｉａ）の化合物またはその塩である請求項１に記載の化合物。 ５． 医薬上許容できる酸付加塩の形態である請求項４に記載の化合物。 ６． （２Ｓ，３Ｓ）立体異性体の形態である請求項１から５のいずれか１項に 記載の化合物。 ７． Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル ］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン； （２Ｓ，３Ｓ）−Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ ）フェニル］メチル｝−２−フェニルピペリジン−３−アミン； Ｎ−｛［２−シクロプロポキシ−５−（トリフルオロメトキシ） フェニル］メチル｝−２−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−アミン； またはその医薬上許容できる塩から選択される請求項１に記載の化合物。 ８． 治療に使用する請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１種類の医 薬上許容できる担体または賦形剤とを合わせたものを含む医薬組成物。 １０． 治療の必要な患者にタキキニンを減少させる量の請求項１に記載の化合 物を投与することを含むタキキニン類の過剰と関連する生理的障害の治療または 予防方法。 １１． 痛みまたは炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、うつ病、または不 安の治療または予防のための請求項１０に記載の方法。 １２． タキキニン類の過剰と関連する生理学的障害の治療または予防のための 薬物を製造するための請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １３． 痛みまたは炎症、偏頭痛、嘔吐、帯状疱疹後神経痛、 うつ病または不安の治療または予防のための薬物を製造するための請求項１から ７のいずれか１項に記載の化合物の使用。 １４． 請求項１に記載の化合物の調製方法であり： （Ａ） 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物： （式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１の定義と同様であり、Ｒ^aは水素原子または窒 素保護基である）を還元剤の存在下で反応させる；または （Ｂ）式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物： （式中Ｒ¹およびＲ²は請求項１の定義と同様であり、Ｒ^aは水素原子または窒素 保護基であり、Ｒ³⁰およびＲ³¹の一方は脱離基を表し、Ｒ³⁰およびＲ³¹のもう一 方はＮＨ₂を表す）を塩 基の存在下で反応させる；または （Ｃ）式（ＶＩ）の化合物をテトラヒドロフラン中のリチウムナフタレニドと反応させる；ことを含み、 各方法は、必要であれば、存在する任意の保護基の除去を次に行い； 前記式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の混合物と して得られる場合は、任意に前記混合物を分離して所望のエナンチオマーを得て ； および／または、所望なら、前記得られた式（Ｉ）の化合物またはその塩を、 その医薬上許容できる塩に転化することを含む方法。