KR20220006139A - Stat 분해제 및 이의 용도 - Google Patents

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넬로 마이놀피
난 지
빈 양
이 장
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카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 이의 사용 방법을 제공한다.

Description

STAT 분해제 및 이의 용도
관련 출원의 교차-참조
본 출원은 2019년 4월 5일에 제출된 미국 가출원 번호 62/830,095, 2019년 4월 12일에 제출된 미국 가출원 번호 62/833,331, 2019년 5월 31일에 제출된 미국 가출원 번호 62/855,259, 2019년 6월 12일에 제출된 미국 가출원 번호 62/860,512, 2019년 6월 17일에 제출된 미국 가출원 번호 62/875,362, 2019년 7월 22일에 제출된 미국 가출원 번호 62/877,051, 2019년 8월 16일에 제출된 미국 가출원 번호 62/887,872, 2019년 10월 25일에 제출된 미국 가출원 번호 62/926,127, 2019년 11월 8일에 제출된 미국 가출원 번호 62/932,957, 2019년 12월 6일에 제출된 미국 가출원 번호 62/944,810, 2019년 12월 12일에 제출된 미국 가출원 번호 62/947,310, 2019년 12월 17일에 제출된 미국 가출원 번호 62/949,053, 및 2020년 1월 30일에 제출된 미국 가출원 번호 62/967,921에 대한 이권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로서 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 본 발명에 따른 화합물에 의해 유비퀴틴화 및/또는 분해를 통해 하나 이상의 신호 변환기 및 전사 활성화제(signal transducers and activators of transcription) ("STAT")의 조정에 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
유비퀴틴-프로테아좀 경로(Ubiquitin-Proteasome Pathway) (UPP)는 주요한 조절자 단백질을 조절하고 미스폴드된 또는 비정상 단백질을 분해하는 중요한 경로이다. UPP는 다중 세포 프로세스의 중추이고, 결함이 있거나 불균형하게 되면, 다양한 질환의 발병기전으로 이어진다. 유비퀴틴의 특이적 단백질 기질로의 공유 부착은 E3 유비퀴틴 리가제의 작용을 통해 성취된다.
생체내 상이한 단백질의 유비퀴틴화를 가능하게 하는 600개가 넘는 E3 유비퀴틴 리가제가 있고, 이는 4개 부류로 분류될 수 있다: HECT-도메인 E3s, U-박스 E3s, 단량체성 RING E3s 및 다중-하위유닛 E3s. 일반적으로 하기 문헌을 참조한다: Li et al. (PLOS One, 2008, 3, 1487) titled "Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitin ligases identifies MULAN, a mitochondrial E3 that regulates the organelle's dynamics and signaling."; Berndsen et al. (Nat. Struct. Mol. Biol., 2014, 21, 301-307) titled "New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism"; Deshaies et al. (Ann. Rev. Biochem., 2009, 78, 399-434) titled "RING domain E3 ubiquitin ligases."; Spratt et al. (Biochem. 2014, 458, 421-437) titled "RBR E3 ubiquitin ligases: new structures, new insights, new questions."; 및 Wang et al. (Nat. Rev. Cancer., 2014, 14, 233-347) titled "Roles of F-box proteins in cancer."
UPP는, 세포 주기의 조절, 세포 표면 수용체 및 이온 채널의 조정, 항원 제시를 포함하는 다양한 기본 세포 프로세스에서 중요한 단수명(short-lived) 및 조절 단백질의 분해에 역할을 한다. 경로는 수개 유전 질환 (남성 섬유증, 안젤만 증후군, 및 리들 증후군을 포함함)의 발병기전에서, 면역 감시/바이러스 발병기전에서, 및 근육쇠약의 병리학에서 수개의 형태의 악성종양(malignancy)에 연루되어 있다. 다수의 질환은 비정상 UPP와 연관되어 있고, 세포 주기 및 분열, 스트레스 및 세포외 조절자에 대한 세포 반응, 뉴런 네트워크의 형태발생, 세포 표면 수용체의 조정, 이온 채널, 분비 경로, DNA 복구 및 세포기관의 생물발생에 부정적인 영향을 준다.
최근에 이러한 프로세스에서 일탈은 유전 및 후천 둘 다의 수개의 질환의 발병기전에 연루되어 있다. 이들 질환은 2개의 주요 그룹으로 나누어진다: (a) 특정 단백질의 수득된 안정화와 함께 기능 손실로부터 야기되는 것들, 및 (b) 기능의 이득, 즉, 단백질 표적의 비정상 또는 가속화된 분해로부터 야기되는 것들.
UPP는 선택적 단백질 분해를 유도하기 위해 사용되고, 표적 단백질 및 합성 소-분자 프로브를 인공적으로 유비퀴틴화하여 프로테아좀-의존 분해를 유도하는 융합 단백질의 사용을 포함한다. 표적 단백질-결합 리간드 및 E3 유비퀴틴 리가제 리간드로 구성된 이관능성 화합물은, E3 유비퀴틴 리가제에 대한 이들의 동원 및 후속적인 유비퀴틴화를 통해 선택된 단백질의 프로테아좀-매개된 분해를 유도하였다. 이들 약물-유사 분자는 단백질 발현에 대해 일시적 제어의 가능성을 제공한다. 이러한 화합물은 세포의 첨가 또는 동물 또는 사람에게 투여시 관심 대상 단백질의 불활성화 유도할 수 있고, 생화학적 시약으로서 유용할 수 있고, 병원성 또는 종양발생 단백질을 제거하여 질환의 치료에 대한 신규 패러다임을 초래한다 (참조: Crews C, Chemistry & Biology, 2010, 17(6):551-555; Schnnekloth JS Jr., Chembiochem, 2005, 6(l):40-46).
질환, 특히 과다형성 및 암, 예를 들면, 유방 암의 효과적인 치료제가 당해 기술에서 계속적으로 필요하다. 그러나, 전사 인자와 같은 특정 부류의 단백질을 전적으로 표적화하고 조절하는 것에 대한 비-특이적 효과, 및 불가능은, 효과적인 항-암 제제의 개발에 장애물로 존재한다. 이와 같이, 암-연관 단백질을 표적화하는 E3 리가제 매개된 단백질 분해에 영향을 주는 소분자 치료제, 예를 들면, 신호 변환기 및 전사 활성화제 ("STAT")는 치료제로서 전도유망하다. 따라서, 치료제로서 유용한 STAT 분해제인 화합물을 발견할 필요가 있다.
발명의 요지
본 출원은 분해를 위해 E3 유비퀴틴 리가제에 STAT 단백질을 동원하는 기능을 하는 신규한 이관능성 화합물, 및 이의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은, 본원에 기재된 바와 같이 이관능성 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제되는 STAT 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 조절자로서 용도를 발견하는 이관능성 화합물을 제공한다. 또한 본원에 기재된 바와 같이 1가 화합물에 의해 분해되고/되거나 그렇지 않으면 억제되는 STAT 단백질의 표적화된 유비퀴틴화의 유도인자로서의 용도를 발견하는 1가 화합물을 제공한다. 본원에 제공된 화합물의 이점은 STAT 단백질의 분해/억제와 일관되는 광범위한 약리학적 활성이 가능하다는 것이다. 추가로, 본 기술 내용은 질환 상태, 예를 들면, 암, 예를 들면, 유방 암의 치료 또는 개선을 위해 본원에 기재된 유효량의 화합물을 이용하는 방법을 제공한다.
본 출원은 추가로, 세레블론-결합 모이어티(moiety)를 STAT 단백질에 결합하는 리간드에 링크하는 이관능성 분자를 포함하는 이관능성 분자를 사용함을 통해 STAT 단백질의 표적화된 분해에 관한 것이다.
본 발명에 이르러 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이, STAT 단백질의 분해제로서 효과적이다. 이러한 화합물은 일반 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다는 것을 발견하였다:
Figure pct00001
상기 화학식 I에서, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재되어 있다.
또한 본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물이, STAT 단백질의 분해제로서 효과적이다. 이러한 화합물은 일반 화학식 II 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 갖는다는 것을 발견하였다:
Figure pct00002
상기 화학식 II에서, 각각의 변수는 본원에 정의되고 기재되어 있다.
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, STAT 단백질에 연루된 신호화 경로의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한, 생물학적 및 병리학적 현상에서 STAT 단백질의 연구; 체내 조직에서 일어나는 세포내 신호 변환 경로의 연구; 및 세포 주기, 전이, 혈관형성, 및 면역 세포 회피, 시험관내 또는 생체내의 신규 STAT 억제제 또는 STAT 분해제 또는 다른 조절자의 비교 평가에 유용하다.
도 1은 STAT3 및 E3 리가제 둘 다에 대한 I-1의 결합 IC50 (μM)을 나타낸다.
도 2는 효율적인 3원 복합물 형성 및 STAT3 유비퀴틴화를 나타내는 I-1의 AlphaLISA 검정 (A) 및 A549 용해물 (B)의 결과의 이미지를 포함한다.
도 3은 (A) 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 및 48 시간에 I-103 농도 (nM)(x-축)에 따른 HiBiT 신호 (% 대조)(y-축)를 사용한 A549에서 내인성 STAT3-HiBiT 살아있는 세포 검정, 및 (B) I-103 농도 (nM)(x-축)에 따른 STAT3 단백질 (% 대조)(Y-축)을 사용한 24 시간에 헴 세포주 MOLM-16 및 SU-DHL-1에서 STAT3 수준의 MSD 검정의 결과를 나타내는 그래픽 이미지를 포함한다.
도 4는 DMSO 중 30 nM 및 100 nM I-103에서 -Log10 p-값 (y-축) 및 Log2 배수 변화 (x-축)를 나타내는 8 시간에 MOLM-16 (AML) 및 SU-DHL-1 (ALCL)에서 딥 탄뎀 질량 태그(deep tandem mass tag) (TMT) 단백질체학 산포도의 이미지를 포함한다.
도 5는 (A) STAT3, SOCS3 및 PDL-1 유전자에 대한 I-103 농도 (nM)(x-축)에 따른 mRNA 수준 (% 대조)을 사용한 SU-DHL-1 세포에서 24 시간에 RT-qPCR, 및 (B) MOLM-16 및 SU-DHL-1 세포주에 대한 I-103 농도 (nM)(x-축)에 따른 성장 억제 (% 대조)를 사용한 4 일에 CellTiterGlo (CTG) 세포 생존력의 결과를 나타내는 그래픽 이미지 및 표를 포함한다. MOLM-16 및 SU-DHL-1 세포주에서 24 시간에 MSD 분해 DC50 (nM)의 결과를 또한 나타낸다.
도 6는 STAT3 및 pSTAST3 분해를 위해 I-103을 사용한 MOLM-16 및 SU-DHL-1 종양 이종이식 결과 (A), (B) 비히클, 25 mg/kg IP QD, 및 50 및 100 mg/kg SC BIW 투약(dosing)에 대해 (무작위배정 후) 수일 동안 종양 용적 중앙값 (㎣)을 사용한 NOD/SCID 마우스에서 효능, (C) 비히클, 25 mpk QD x2 (용량(dose) 후 24 시간), 및 50 mpk QD x 1 (용량 후 48 시간)에 대해 STAT3, 및 pSTAT3 (상대적인 STAT3/액틴)(왼쪽 y-축) 및 혈장 농도 (μM)(오른쪽 y-축)를 사용한 STAT3 및 pSTAT3 분해, 비히클, 25 mg/kg IP (2 일 온(on)/5 일 오프(off)), 50 mg/kg IP QW, 50 mg/kg IP Q2D, 및 50 mg/kg IP (2 일 온/5 일 오프) 투약에 대해 (무작위배정 후) 수일 동안 종양 용적 중앙값 (㎣)을 사용한 NOD/SCID 마우스에서 효능 (D), 및 비히클, 50 mg/kg IP QW, 50 mg/kg IP Q2D, 및 50 mg/kg IP (2 일 온/5 일 오프) 투약에 대해 NOC/SCID 마우스에서 관찰된 체중 변화 (E)의 그래픽 이미지를 나타낸다.
도 7은 I-103으로 처리한지 24 시간에 관찰된 STAT3의 감소 (A), I-103을 사용한 증식의 시간-의존 억제 (B), I-103 처리로 세포 사멸을 야기하는 48 시간에 활성화된 카스파제 3의 증가 (C), 및 I-103 처리로 관찰된 subG1 세포의 증가 (D)를 도시한다.
도 8은 I-103을 사용하여 STAT3을 90%까지 감소시키는 것이 SU-DHL-1 아폽토시스를 유도하고 세포 성장을 억제하는데 필수적임을 도시한다.
도 9는 HDLM-2 세포주에서 돌연변이 STAT3 (STAT D661Y)를 분해하는 I-111을 나타내는 투약 응답 곡선을 도시한다.
도 10은 24 시간 (A) 및 48 시간 (B)에 I-103을 사용한 워시-아웃(wash-out) 연구 결과를 도시한다.
도 11는 WT, D661Y (SH2), D661V (SH2), Y640F (SH2), 및 K392R (DBD) 돌연변이 (x-축)에 대한 Flag-STAT3 수준 (%DMSO)(y-축)을 나타내는 이소적(ectopically) 과발현된 HEK293 세포에서 I-83 (3 μM, 24 hr)을 사용하는 STAT3 돌연변이에서 STAT3의 환원의 분해 결과를 도시한다.
도 12는 HDLM-2 세포주에서 돌연변이 STAT3 (STAT D661Y)을 분해하는 I-83을 나타내는 투약 응답 곡선을 도시한다.
도 13은 DMSO 중 150 nM, 350 nM, 및 3.5 μM I-174 (x-축)에서 -Log10 p-값 (y-축) 및 Log2 배수 변화를 나타내는 8 시간에 SU-DHL-1 (ALCL)에서 딥 탄뎀 질량 태그 (TMT) 단백질체학 산포도의 이미지를 포함한다.
도 14는 다중 ALK+ ALCL 세포주에서 I-174 및 I-94 매개된 분해를 나타내는 투약 응답 곡선 및 DC50 결과를 도시한다.
도 15는 SU-DHL-1 세포에서 SOCS3 및 PD-L1에서 STAT3-매개된 유전자 발현의 I-174 및 I-94 억압을 나타내는 투약 응답 곡선 및 IC50 결과를 도시한다.
도 16는 다중 ALK+ ALCL 세포주에서 I-174 및 I-94 매개된 성장 억제를 나타내는 투약 응답 곡선을 도시한다.
도 17은 I-174 및 I-94를 사용하여 STAT3을 90%까지 감소시키는 것이 SU-DHL-1 아폽토시스를 유도하고 세포 성장을 억제하는데 필수적임을 도시한다.
도 18은 SU-DHL-1 세포에서 4 일 후 (24 시간 워시-아웃) 강력한 성장 억제 및 잠재적 세포 사멸 및 4 일 후 (48 시간 워시-아웃) 완전한 성장 억제 및 세포 사멸을 나타내는 I-174를 사용한 워시-아웃 연구 결과를 나타낸다.
도 19는 비히클, 2.5, 5, 10 및 25 mg/kg (mpk) 투약에 대해 (무작위배정 후) 수일 동안 종양 용적 중앙값 (㎣)을 사용하는 STAT3 분해를 위해 I-174를 사용한 ALK+ ALCL SU-DHL-1 마우스 이종이식 및 KD 결과를 도시한다.
도 20은 비히클, 3 mg/kg IV 2일 온/5일 오프, 10 mg/kg IV 2일 온/5일 오프, 30 mg/kg IV 2일 온/5일 오프, 및 30 mg/kg IC QW 투약에 대해 (무작위배정-후) 수일 동안 종양 용적 중앙값 (㎣)을 사용하는 STAT3 분해를 위해 I-174를 사용한 ALK+ ALCL SUP-M2 이종이식 결과 (상단 그래프) 및 동물 FD 10 mg/kg 2일 온/5일 오프 및 30 mg/kg 2일 온/5일 오프에 대해 (무작위배정-후) 수일 동안 체중 (g) (하단 그래프)를 포함한다.
도 21는 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24, 및 48 시간에서 화합물 농도 (nM)(x-축)에 따른 STAT3 단백질 (% 대조)(y-축)을 사용한 I-174 및 I-94를 사용하는 A549 세포에서 STAT3-HiBiT 살아있는 세포 검정에서 용량-응답 곡선을 도시한다.
특정 실시형태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 실시형태의 일반적인 설명
본 발명의 화합물, 및 이의 조성물은, 하나 이상의 STAT 단백질의 분해제 및/또는 억제제로서 유용하다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상을 분해 및/또는 억제한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00003
상기 화학식 I에서,
STAT는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 리가제 결합 모이어티이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00004
상기 화학식 II에서,
STAT는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 분해 유도 모이어티이다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 아부류, 및 종으로 나타낸다. 본원에 사용된 하기 정의는 달리 지시하지 않는 한 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소주기율표(Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가로, 유기 화학의 일반적 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001], 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는, 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 탄화수소 쇄, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만, 방향족은 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급한다. 일부 실시형태에서, 카보사이클릭 환은 5-12원 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 환일 수 있다. 카보사이클릭 환은 하나 이상의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환체를 포함할 수 있다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "브릿지 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템, 즉, 적어도 하나의 브릿지를 갖는 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭를 언급한다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지"는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자의 비분지형 쇄 또는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 7-12 환원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지 바이사이클릭 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 하기 기재된 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿지 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 기재된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지 바이사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00005
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다.
용어 "헤테로원자"는 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (질소, 황, 인, 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사급화 형태 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 중 하나 이상을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는, 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 하나 이상의 수소 원자가 치환체로 대체되는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로프로필레닐"은 하기 구조의 2가 사이클로프로필 그룹을 언급한다:
Figure pct00006
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로서 사용되어, 총 5 내지 14개의 환원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템에서 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템에서 각각의 환은 3 내지 7개의 환원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환되어 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이는 하나 이상의 치환체를 포함할 수 있다. 또한 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 포함된다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 단독으로 또는 더 큰 모이어티, 예를 들면, "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 부분으로서 사용되어, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 배열에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가하여, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 언급하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 임의의 사급화 형태를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프트리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는, 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환되어 사용할 수 있고, 이러한 용어 중 어느 것은 임의로 치환된 환을 포함하는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환되어 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자에 추가하여, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 하기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급한다. 헤테로사이클의 환 원자를 언급하여 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 그룹으로 부착되어 안정한 구조를 야기할 수 있고, 환 원자 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 상호교환되어 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 환에 융합된 그룹이고, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 일부 실시형태에서, 헤테로사이클릭 환은 5-12원 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 환일 수 있다. 헤테로사이클릭 환은 하나 이상의 옥소 (=O) 또는 티옥소 (=S) 치환체를 포함할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴로 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것을 의도하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행되는지 아닌지에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정한 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서 예상되는 치환체의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성을 야기되는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 제조, 탐지(detection), 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 용도를 가능하게 하는 조건에 적용되는 경우 상당히 변형되지 않는 화합물을 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이고, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R°는, 이들의 개재 원자와 함께(들), 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R° (또는 2개의 독립적인 발생의 R°이 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서서 형성된 환) 상 적합한 1가 치환체는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 하기를 포함하고: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는: -O(CR* 2)2-3O-을 포함하고, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환, 또는, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R†는, 이들의 개재 원자(들)과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, "할로"가 선행하는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 건전한 의학전 판단의 범위 내에서 사람 및 하급 동물의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[참조: S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 약제학적으로 허용되는 염을 상세하게 기재하고 있고, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기산 및 유기산 및 무기 염기 및 유기 염기로부터 유도된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 무독성 산 부가염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산와 같은 무기산과 함께 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산과 함께 형성되는 아미노 그룹의 염 또는 당해 기술 분야에 사용되는 다른 방법, 예를 들면, 이온 교환을 사용하여 형성되는 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부틸레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리토 금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터 이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제공된 화합물은, 예를 들면, 크로마토그래피 동안 산성 또는 염기성 이동상을 사용하여 정제의 편의성 및/또는 용이성을 위해 염 형태로 정제한다. 크로마토그래피 정제 동안 형성된 제공된 화합물의 염 형태는 본원에 고려되고 (예를 들면, 디암모늄 염), 당해 기술분야의 숙련가에게 용이하게 명백하다.
달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 상기 구조의 모든 이성체 (예를 들면, 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체)) 형태를 포함하는 것을 의미한다; 예를 들면, 각각의 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 형태 이성체. 따라서, 본원 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머, 부분입체이성체, 및 기하이성체 (또는 형태이성체) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 기재되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 기재되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자가 존재한다는 것이 단지 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소의 듀테륨 또는 트리튬에 의한 교체, 또는 탄소의 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 교체를 포함하는 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 생물학적 검정에서 분석 장치로서, 프로브로서 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
본원에 사용된 용어 "제공된 화합물"은 본원에 기재된 임의의 속, 아속, 및/또는 종을 언급한다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 더 활성이 되는 화합물을 언급한다. 본원 화합물은 또한 문헌[참조: Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 제공된 화합물의 전구약물은 화합물을 제공하는 생리학적 조건하에 화학적 변화를 용이하게 견디는 화합물의 구조적으로 개질된 형태이다. 추가로, 전구약물을 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들면, 전구약물을 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치시켜 화합물로 서서히 전환할 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서, 이들이 화합물, 또는 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에 유용하다. 전구약물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 약제학적 조성물에서 모 약물을 넘어서는 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체, 예를 들면, 전구약물의 가수분해 개열 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 전구약물의 예는, 제한 없이, 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 이어서 카복실산, 활성 실체로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 추가 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다. 용어 "치료학적으로 허용되는 전구약물"은, 환자의 조직과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하고 이들의 의도된 용도에 효율적인 이들의 전구약물 또는 쯔비터이온을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "억제제"는 측정가능한 친화도로 STAT 단백질에 결합 및/또는 이를 억제하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 억제제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 용어 "분해제"는 STAT 단백질의 유비퀴틴화 및 후속적인 분해를 야기하는 측정가능한 친화도로 STAT 단백질 및 E3 리가제 둘 다에 결합 및/또는 이를 억제하는 이종이관능성 화합물로서 정의된다. 특정 실시형태에서, 분해제는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 10 nM 미만, 또는 약 1 nM 미만의 DC50을 갖는다. 본원에 사용된 용어 "1가"는 첨부된 E3 리가제 결합 모이어티 부재 분해제 화합물을 언급한다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 모이어티에 테터링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제에 유용한 것으로 인식될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 검출가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착된다는 것을 인식한다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 언급한다. 이러한 모이어티는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 몇가지 언급하자면, 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티 함유 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티가 제공된 화합물에 또는 테터링 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 직접적으로 부착될 수 있음을 인식할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드를 알킨으로 1,3-부가-환화하여 성취할 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 문헌[참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환되어 사용되고, 탐지될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면, 1차 표지 및 이차적인 표지에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성동위원소 (예를 들면, 트리튬, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광성 표지는 추가 조작 없이 탐지될 수 있는 리포터 그룹을 생성하는 신호이다. 검출가능한 모이어티는 또한 발광성 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이차적인 표지"는 검출가능한 신호를 생성하기 위해 두번째 중간체의 존재를 필요로 하는 모이어티, 예를 들면, 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 언급한다. 바이오틴의 경우, 이차적인 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 이차적인 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광성 그룹은 이차적인 표지로서 작용하는데, 그 이유는 이들이 비방사성 형광성 공명 에너지 전이 (FRET) 과정에서 또다른 그룹으로 에너지를 전달하고, 두번째 그룹이 탐지된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "형광성 표지", "형광성 염료", 및 "형광단"은 정의된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 언급한다. 형광성 표지의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 알렉사 플루오르 염료(Alexa Fluor) (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료 (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민(Carboxyrhodamine) 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 케스케이드 블루(Cascade Blue), 케스케이드 옐로우(Cascade Yellow), 쿠마린(Coumarin) 343, 시아닌(Cyanine) 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신(Erythrosin), 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 하이드록시쿠마린(Hydroxycoumarin), IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민(Lissamine rhodamine) B, 마리나 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌(Pyrene), 로다민(Rhodamine) B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질량-태그"는 질량분석 (MS) 탐지 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 탐지될 수 있는 임의의 모이어티를 언급한다. 질량-태그의 예는 전기이동 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들의 유도체를 포함한다. 이들 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고삭카라이드, 및 다양한 길이의 다른 합성 중합체 및 단량체 조성물을 포함한다. 광범위하게 다양한 유기 분자는, 중성 및 하전 둘다 (생체분자 또는 합성 화합물)의 적절한 질량 범위 (100-2000 달톤)가 또한 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정할 수 있게 억제함"은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 STAT 단백질을 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이의 조성물의 부재하의 STAT 단백질을 포함하는 등가의 샘플 간의 STAT 단백질 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 실시형태의 기술:
상기한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00007
상기 화학식 I에서,
STAT는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 단백질 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00008
상기 화학식 I에서,
STAT는 STAT3 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
LBM은 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
상기한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00009
상기 화학식 II에서,
STAT는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 단백질 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 분해 유도 모이어티이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00010
상기 화학식 II에서,
STAT는 STAT3 결합 모이어티이고;
L은 STAT를 DIM에 연결하는 2가 모이어티이고;
DIM은 LBM, 리신 미메틱, 또는 수소 원자이다.
리가제 결합 모이어티 (LBM)
일부 실시형태에서, LBM은 E3 리가제 리간드이다. 이러한 E3 리가제 리간드는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 문헌 [참조: M. Toure, C. M. Crews, Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 1966, T. Uehara et al. Nature Chemical Biology 2017, 13, 675], WO 2017/176708, US 2017/0281784, WO 2017/161119, WO 2017/176957, WO 2017/176958, WO 2015/160845, US 2015/0291562, WO 2016/197032, WO 2016/105518, US 2018/0009779, WO 2017/007612, 2018/0134684, WO 2013/106643, US 2014/0356322, WO 2002/020740, US 2002/0068063, WO 2012/078559, US 2014/0302523, WO 2012/003281, US 2013/0190340, US 2016/0022642, WO 2014/063061, US 2015/0274738, WO 2016/118666, US 2016/0214972, WO 2016/149668, US 2016/0272639, WO 2016/169989, US 2018/0118733, WO 2016/197114, US 2018/0147202, WO 2017/011371, US 2017/0008904, WO 2017/011590, US 2017/0037004, WO 2017/079267, US 2017/0121321, WO 2017/117473, WO 2017/117474, WO 2013/106646, WO 2014/108452, WO 2017/197036, WO 2017/197046, WO 2017/197051, WO 2017/197055, 및 WO 2017/197056에 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 정의되고 하기 기재된 바와 같이, 화학식을 대괄호를 사용하여 도시하고, 예를 들면,
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
로 도시하고, L은 DIM 또는 LBM 내 한정의 그룹의 치환 또는 교체를 포함하여 DIM 또는 LBM 내에 개질가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-a-1, I-a-2, I-a-3, I-a-4, I-a-5, I-a-6, I-a-7, I-a-8, I-a-9, 또는 I-a-10의 화합물을 형성하거나:
Figure pct00013
또는 각각 화학식 I-a'-1, I-a'-2, I-a'-3, I-a'-4, I-a'-5, I-a'-6, I-a'-7, I-a'-8, I-a'-9, 또는 I-a'-10의 화합물을 형성하거나:
Figure pct00014
또는 각각 화학식 I-a"-1, I-a"-2, I-a"-3, I-a"-4, I-a"-5, I-a"-6, I-a"-7, I-a"-8, I-a"-9, 또는 I-a"-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00015
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수
Figure pct00016
, X, X1, X2, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m 및 n은 WO 2017/007612 및 US 2018/0134684에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-b-1, I-b-2, I-b-3, I-b-4, I-b-5, 또는 I-b-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00017
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A, G, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z,
Figure pct00018
, 및 n은 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00019
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00020
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00021
이다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00022
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00023
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00024
이다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00025
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00026
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00027
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00028
상기 화학식 I-c에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00029
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고, 여기서,
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착된 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹을 대체한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-c의 화합물은 화학식 I-c' 또는 화학식 I-c"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00033
상기 화학식 I-c' 및 I-c"에서,
각각의 STAT, 환 A, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-d의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00034
상기 화학식 I-d에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00035
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00036
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고, 여기서, 환 B는 이미다조 또는 벤조,
Figure pct00037
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00038
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
가 아니고, 환 B는 벤조,
Figure pct00042
Figure pct00043
가 아니고,
환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착된 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹을 대체한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-d의 화합물은 화학식 I-d' 또는 화학식 I-d"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00044
상기 화학식 I-d' 및 I-d"에서,
각각의 STAT, 환 A, L, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00045
상기 화학식 I-e에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00046
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 A는
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이고;
환 B는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 아릴, 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
-(R2)m의 부착점이 환 B 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 A 상에 존재할 수 있고, 또한 환 B가 융합된 환을 포함하는 환 A 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다. -R2가 R4 또는 R5에 결합된 질소 원자에 부착된 경우, R4 또는 R5는 부재하고, -R2는 R4 또는 R5 그룹을 대체한다. -R2가 R3에 결합된 탄소 원자에 부착되는 경우, R3은 부재하고, -R2는 R3 그룹을 대체한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-e의 화합물은 화학식 I-e' 또는 화학식 I-e"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00051
상기 화학식 I-e' 및 I-e"에서,
각각의 STAT, 환 A, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00052
상기 화학식 I-f에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00053
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, 여기서, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00057
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-f의 화합물은 화학식 I-f' 또는 화학식 I-f"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00058
상기 화학식 I-f' 및 I-f"에서,
각각의 STAT, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, n, m, 및 p는 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00059
상기 화학식 I-g에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00060
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고, 여기서, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
Figure pct00064
에 연결되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-g의 화합물은 화학식 I-g' 또는 화학식 I-g"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00065
Figure pct00066
상기 화학식 I-g' 및 I-g"에서,
각각의 STAT, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, n, m, 및 p는 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-h의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00067
상기 화학식 I-h에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00068
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00069
Figure pct00070
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-h의 화합물은 화학식 I-h' 또는 화학식 I-h"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00074
상기 화학식 I-h' 및 I-h"에서,
각각의 STAT, 환 C, 환 D, L, L1, R1, R2, R3a, X1, X2, X3, m, n, 및 p는 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-i의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00075
상기 화학식 I-i에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00076
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
환 C는
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
Figure pct00081
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
각각의 R2, R3a, 및 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 0 또는 1이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-i의 화합물은 화학식 I-i' 또는 화학식 I-i"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00082
상기 화학식 I-i' 및 I-i"에서,
각각의 STAT, 환 C, 환 D, L, R1, R2, R3a, X1, m, n, 및 p는 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-j의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00083
상기 화학식 I-j에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00084
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 임의로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
Figure pct00085
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00086
의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00087
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00088
의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-j의 화합물은 화학식 I-j' 또는 화학식 I-j"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00089
상기 화학식 I-j' 및 I-j"에서,
각각의 STAT, 환 E, 환 F, 환 G, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-k의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00090
상기 화학식 I-k에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00091
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 0-3개의 질소를 포함하는 6-원 아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 임의로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00092
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00093
의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-k의 화합물은 화학식 I-k' 또는 화학식 I-k"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00094
상기 화학식 I-k' 및 I-k"에서,
각각의 STAT, L, 환 E, 환 F, 환 G, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-l의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00095
상기 화학식 I-l에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00096
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00097
의 부착점이 환 E 또는 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00098
의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00099
의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00100
의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-l의 화합물은 화학식 I-l' 또는 화학식 I-l"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00101
상기 화학식 I-l' 및 I-l"에서,
각각의 STAT, 환 E, 환 H, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-m의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00102
상기 화학식 I-m에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00103
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 E는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이다. 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00104
의 부착점이 환 E 또는 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00105
의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00106
의 부착점이 환 E 및 환 H 상에 도시되는 경우,
Figure pct00107
의 부착점이 환 E 및 환 H가 융합된 탄소 원자를 포함하는 환 E 또는 환 H 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-m의 화합물은 화학식 I-m' 또는 화학식 I-m"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00108
상기 화학식 I-m' 및 I-m"에서,
각각의 STAT, 환 E, 환 H, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-m의 화합물은 화학식 I-m-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00109
상기 화학식 I-m-1에서,
각각의 STAT, L, 환 E, X1, R1, R2, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-n의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00110
상기 화학식 I-n에서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00111
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 환 I 및 J는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 아릴, 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00112
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00113
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00114
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00115
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-n의 화합물은 화학식 I-n' 또는 화학식 I-n"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00116
상기 화학식 I-n' 및 I-n"에서,
각각의 STAT, 환 I, 환 J, 환 K, L, L1, R1, R2, X1, X2, X3, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I-o의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00117
상기 화학식 I-o에서,
X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00118
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 환 I 및 J는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
Figure pct00119
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00120
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
-(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00121
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K 상에 도시되는 경우,
Figure pct00122
의 부착점이 환 I, 환 J, 및 환 K가 융합된 탄소 원자를 포함하여 환 I, 환 J, 또는 환 K 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-o의 화합물은 화학식 I-o' 또는 화학식 I-o"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00123
상기 화학식 I-o' 및 I-o"에서,
각각의 STAT, 환 I, 환 J, 환 K, L, R1, R2, X1, 및 m은 상기 정의되어 있다.
일부 실시형태에서, 상기 화학식 I-o의 화합물은 화학식 I-o-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공된다:
Figure pct00124
상기 화학식 I-o-1에서,
각각의 STAT, L, 환 I, 환 K, X1, R1, R2, 및 m은 상기 정의되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-o-2 또는 I-o-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00125
상기 화학식 I-o-2 및 I-o-3에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 임의로 치환되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이고;
R4, R10, R11, R15, W1, W2, 및 X는 WO 2019/099868에서 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
Figure pct00126
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00127
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 환을 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다
-(R2)m의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우, -(R2)m의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
Figure pct00128
또는
Figure pct00129
의 부착점이 환 E, 환 F, 또는 환 G 상에 도시되는 경우,
Figure pct00130
또는
Figure pct00131
의 부착점은 환 E 또는 환 G가 환 F에 융합되는 탄소 원자를 포함하는 환 E, 환 F, 또는 환 G 상 임의의 이용가능한 탄소 또는 질소 원자 상에 존재할 수 있다는 것을 의도하고 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 수 있다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(R)2-, -C(O)-, -C(S)-, -CH(R)-, -CH(CF3)-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는
Figure pct00132
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(R)2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH(R)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH(CF3)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(OR)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(R)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -P(O)(NR2)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00133
이다.
일부 실시형태에서, X1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이다.
일부 실시형태에서, X2는 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, X2는 규소 원자이다.
일부 실시형태에서, X2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X3은 -CH2-, -C(R)2-, -N(R)-, -CF2-, -CHF-, -S-, -CH(R)-, -Si(R2)-, 또는 -O-로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X3은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(R)2-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -N(R)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CF2-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CHF-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -S-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -CH(R)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -Si(R2)-이다. 일부 실시형태에서, X3은 -O-이다.
일부 실시형태에서, X3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 임의로 치환된 C1-4 지방족이거나, R1 및 X1 또는 X4는 이들의 개재 원자와 함께 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 수소이다. 일부 실시형태에서, R1은 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, R1은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R1은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R1은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R1은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 실시형태에서, R1은 -Si(R)3이다. 일부 실시형태에서, R1은 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R1 및 X1 또는 X4는 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화, 부분 불포화, 카보사이클릭 환 또는 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 듀테륨, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나, 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 질소 이외에 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 합쳐져서 질소 이외에 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 수소이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -R6이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -Si(OH)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -C(R)2N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OP(O)(NR2)2-이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OH이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NH2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NH2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCOMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2NHCONHMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCOMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCONHEt이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe3이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe2OH이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -SiMe(OH)2이다. 일부 실시형태에서 R2 및 R3a는 독립적으로
Figure pct00134
이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Br이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Cl이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 F이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 Me이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NMe2이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCO2Et이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CN이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CH2Ph이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -NHCO2tBu이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CO2tBu이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -OMe이다. 일부 실시형태에서, R2 및 R3a는 독립적으로 -CF3이다.
일부 실시형태에서, R2 또는 R3a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -NR2, -SR, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NR(OR), -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(NR2)2, -OP(O)(OR)NR2, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, 또는 -Si(R)3이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, R3은 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R3은 -CN이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -SR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -C(O)NR(OR)이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -N(R)P(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R3은 -P(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(OH)2R이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(OH)(R)2이다. 일부 실시형태에서, R3은 -Si(R)3이다.
일부 실시형태에서, R3은 메틸이다. 일부 실시형태에서, R3은 -OCH3이다. 일부 실시형태에서, R3은 클로로이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R4는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, 또는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 수소이다. 일부 실시형태에서, R4는 -R6이다. 일부 실시형태에서, R4는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R4는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R4는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(NR2)OR이다. 일부 실시형태에서, R4는 -P(O)(NR2)2이다.
일부 실시형태에서, R4는 메틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R4는 사이클로프로필이다.
일부 실시형태에서, R4는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5는 수소, 듀테륨, 임의로 치환된 C1-4 지방족, 또는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 수소이다. 일부 실시형태에서, R5는 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, R5는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 실시형태에서, R5는 -CN이다.
일부 실시형태에서, R5는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환 로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R6은 붕소, 질소, 산소, 규소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 A는
Figure pct00135
로부터 선택된 바이- 또는 트리사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00136
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00137
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00138
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00139
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00140
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00141
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00142
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00143
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00144
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00145
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00146
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00147
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00148
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00149
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00150
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00151
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00152
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00153
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00154
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00155
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00156
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00157
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00158
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00159
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00160
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00161
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00162
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00163
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00164
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00165
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00166
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00167
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00168
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00169
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00170
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00171
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00172
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00173
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00174
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00175
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00176
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00177
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00178
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00179
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00180
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00181
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00182
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00183
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00184
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00185
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00186
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00187
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00188
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00189
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00190
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00191
이다. 일부 실시형태에서, 환 A는
Figure pct00192
이다.
일부 실시형태에서, 환 A는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
일부 실시형태에서, 환 B는 융합된 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 융합된 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 융합된 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 B는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00193
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00194
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00195
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00196
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00197
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00198
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00199
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00200
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 B는
Figure pct00201
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00202
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00203
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00204
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00205
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00206
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00207
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00208
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00209
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00210
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00211
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00212
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00213
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00214
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00215
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00216
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00217
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00218
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00219
이다. 일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00220
이다.
일부 실시형태에서, 환 B는
Figure pct00221
Figure pct00222
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 B는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 C는
Figure pct00223
Figure pct00224
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00225
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00226
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00227
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00228
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00229
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00230
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00231
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00232
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00233
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00234
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00235
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00236
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00237
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00238
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00239
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00240
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00241
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00242
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00243
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00244
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00245
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00246
이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00247
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00248
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00249
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00250
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00251
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00252
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00253
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00254
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00255
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00256
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00257
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00258
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00259
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00260
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00261
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00262
이다. 일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00263
이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00268
Figure pct00269
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 C는
Figure pct00270
Figure pct00271
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 C는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 D는 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 D는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 D는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 및 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00272
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00273
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00274
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00275
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00276
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00277
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00278
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00279
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00280
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00281
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00282
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00283
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00284
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00285
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00286
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00287
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00288
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00289
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00290
이다.
일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00291
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00292
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00293
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00294
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00295
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00296
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00297
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00298
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00299
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00300
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00301
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00302
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00303
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00304
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00305
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00306
이다. 일부 실시형태에서, 환 F는
Figure pct00307
이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00308
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00309
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00310
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00311
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00312
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00313
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00314
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00315
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00316
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00317
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00318
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00319
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00320
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00321
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00322
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00323
이다. 일부 실시형태에서, 환 E 및 환 G는 독립적으로
Figure pct00324
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00325
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00326
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00327
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00328
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00329
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00330
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00331
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00332
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00333
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00334
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00335
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00336
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00337
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00338
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00339
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00340
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00341
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00342
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00343
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00344
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00345
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00346
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00347
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00348
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00349
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00350
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00351
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00352
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00353
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00354
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00355
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00356
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00357
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00358
이다. 일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는
Figure pct00359
이다.
일부 실시형태에서, 환 E, 환 F, 및 환 G는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서, 환 E는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 H는 7-9원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00360
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00361
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00362
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00363
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00364
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00365
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00366
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00367
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00368
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00369
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00370
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00371
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00372
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00373
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00374
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00375
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00376
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00377
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00378
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00379
이다. 일부 실시형태에서, 환 H는
Figure pct00380
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 H는
Figure pct00381
이다.
일부 실시형태에서, 환 E 및 환 H는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00382
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00383
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00384
이다. 일부 실시형태에서, 각각의 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00385
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00386
이다.
일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00387
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00388
이다. 일부 실시형태에서, 환 I 및 환 J는 독립적으로
Figure pct00389
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고, 여기서, 환 H는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 K는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴로부터 선택된 융합된 환이다. 일부 실시형태에서, 환 K는 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-12원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환이다. 일부 실시형태에서, 환 K는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00390
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00391
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00392
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00393
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00394
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00395
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00396
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00397
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00398
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00399
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00400
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00401
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00402
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00403
이다. 일부 실시형태에서, 환 K는
Figure pct00404
이다.
일부 실시형태에서, 환 I, 환 J, 및 환 K는
Figure pct00405
이다.
일부 실시형태에서, 환 I, 환 J, 및 환 K는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
일부 실시형태에서, L1은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L1은 C1-3 지방족이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(D)(H)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(D)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2CH2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -CH2O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -OC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)O-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NRS(O)2-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -S(O)2NR-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -NRC(O)-이다. 일부 실시형태에서, L1은 -C(O)NR-이다.
일부 실시형태에서, 환 L1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00406
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00407
는 단일 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00408
는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00409
는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다. 일부 실시형태에서, m은 5이다. 일부 실시형태에서, m은 6이다. 일부 실시형태에서, m은 7이다. 일부 실시형태에서, m은 8이다. 일부 실시형태에서, m은 9이다. 일부 실시형태에서, m은 10이다. 일부 실시형태에서, m은 11이다. 일부 실시형태에서, m은 12이다. 일부 실시형태에서, m은 13이다. 일부 실시형태에서, m은 14이다. 일부 실시형태에서, m은 15이다. 일부 실시형태에서, m은 16이다.
일부 실시형태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다. 일부 실시형태에서, n은 2이다. 일부 실시형태에서, n은 3이다. 일부 실시형태에서, n은 4이다.
일부 실시형태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다.
일부 실시형태에서, p는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00410
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00411
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00412
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00413
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00414
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00415
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00416
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00417
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00418
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00419
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00420
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00421
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00422
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00423
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00424
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00425
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00426
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00427
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00428
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00429
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00430
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00431
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-p-1, I-p-2, 또는 I-p-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00432
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X,
Figure pct00433
, 및 n은 이의 전문이 참조로서 본원에 포함된 WO 2017/197051에서 정의되어 있고,
Figure pct00434
는 R1에 부착되고, R1과 R2가 합쳐져서 형성된 상기 환, 또는 R17은 R12의 부착 위치에서 WO 2017/197051에서 정의된 바와 같이 부착되어,
Figure pct00435
는 R12 치환체를 대체한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-q-1, I-q-2, I-q-3, 또는 I-q-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00436
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X,
Figure pct00437
, 및 n은 WO 2018/237026에서 정의되어 있고, 이들 각각의 전문은 참조로서 본원에 포함되고,
Figure pct00438
는 R1 또는 R16에, R12의 부착 위치에서, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이 부착되어,
Figure pct00439
는 R12 치환체를 대체한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-r-1 또는 I-r-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00440
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R14, 및 R16은 WO 2018/237026에서 정의되어 있고, 이들 각각의 전문은 참조로서 본원에 포함되고,
Figure pct00441
는 R1 또는 R16에, R12의 부착 위치에서, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이 부착되어,
Figure pct00442
는 R12 치환체를 대체한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-s-1, I-s-2, I-s-3, I-s-4, I-s-5, I-s-6, I-s-7, 또는 I-s-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00443
Figure pct00444
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y, 및
Figure pct00445
는 WO 2017/161119에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-t의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00446
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A, B, C, W, X, Y, 및 Z는 US 5,721,246에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-t-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00447
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, 및 n은 WO 2019/043214에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, LBM은, 예를 들면 하기와 같은 문헌[참조: Varfolomeev, E. et al., IAP Antagonists Induce Autoubiquitination of c-IAPs, NF-κB activation, and TNFα-Dependent Apoptosis, Cell, 2007, 131(4): 669-81]에 인용된 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다:
Figure pct00448
Figure pct00449
상기 화학식에서,
Figure pct00450
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-u-1, I-u-2, I-u-3, I-u-4, 또는 I-u-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00451
Figure pct00452
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1', R2', R3', X, 및 X'는 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-v-1, I-v-2, I-v-3, I-v-4, I-v-5 또는 I-v-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00453
Figure pct00454
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 o는 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된, 임의의 LBM 주위에 대괄호의 도시
Figure pct00455
는
Figure pct00456
모이어티가 임의의 이용가능한 개질가능한 탄소, 질소, 산소, 또는 황 원자에서 상기 LBM에 공유 부착됨을 의미한다. 명확함을 목적으로, 그리고 예의 방식으로, 하기 LBM 화합물 구조에서 이러한 이용가능한 개질가능한 탄소, 질소, 산소, 또는 황 원자를 하기에 도시하고, 여기서, 각각의 물결 모양 결합은 당해
Figure pct00457
Figure pct00458
또는
Figure pct00459
에 대한 부착점을 정의한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-w-1, I-w-2, 또는 I-w-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00460
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2, 및 o는 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-x-1, I-x-2, I-x-3, I-x-4, I-x-5, I-x-6, 또는 I-x-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00461
Figure pct00462
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에서 정의되고 기술되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-x'-1, I-x"-1, I-x'-2, I-x"-2, I-x'-3, I-x"-3, I-x'-4, I-x"-4, I-x'-7 또는 I-x"-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00463
Figure pct00464
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에서 정의되고 기술되어 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 MDM2 (즉, 사람 미소쌍 염색체(double minute) 2 또는 HDM2) E3 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-y-1, I-y-2, I-y-3, I-y-4, I-y-5, I-y-6, I-y-7, I-y-8, I-y-9, I-y-10, I-y-11, I-y-12, I-y-13, I-y-14, I-y-15, I-y-16, I-y-17, 또는 I-y-18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00465
Figure pct00466
Figure pct00467
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R1', R2', R3', R4', R5', R6', R7', R8', R9', R10', R11', R12', R1", A, A', A", X, Y, 및 Z는 WO 2017/011371 및 US 2017/0008904에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 각각 화학식 I-z-1, I-z-2, I-z-3, 또는 I-z-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00468
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 R7은, WO 2017/011590 및 US 2017/0037004에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티, DCAF15 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, 또는 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고; 이에 의해 화학식 I-aa-1, I-aa-2, 또는 I-aa-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00469
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
각각의 X1, X2a, 및 X3a는 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00470
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
각각의 X4 및 X5는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00471
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R2, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이고;
각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴, 5 내지 7-원 부분 포화 카보사이클릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 부분 포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 로부터 선택된 융합된 환이고;
환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택되고;
환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I-aa의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aa'-1 또는 I-aa"-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00472
상기 화학식에서, STAT, L, 환 Aa, X1, X2a, X3a, R1, R2 및 m은 상기 기재되어 있다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X1, X2a, 및 X3a는 독립적으로 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00473
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X1은 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00474
이다.
일부 실시형태에서, X1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X2a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00475
이다.
일부 실시형태에서, X2a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X3a는 공유 결합, -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00476
이다.
일부 실시형태에서, X3a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X4 및 X5는 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00477
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X4a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00478
이다.
일부 실시형태에서, X4a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, X5a는 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00479
이다.
일부 실시형태에서, X5a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이다.
일부 실시형태에서, R1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R2, R3b, 및 R4a는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R3b는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R3b는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R3b는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R4a는 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R4a는 메틸이다.
일부 실시형태에서, R4a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R5a는 수소 또는 C1-6 지방족이다.
일부 실시형태에서, R5a는 t-부틸이다.
일부 실시형태에서, R5a는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹. 일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R6은 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, R6은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, R6은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 부분 포화 카보사이클릴, 5 내지 7-원 부분 포화 헤테로사이클릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴 로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서 환 Aa는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 융합된 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서 환 Aa는 융합된 5 내지 7-원 부분 포화 카보사이클릴이다. 일부 실시형태에서 환 Aa는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 융합된 5 내지 7-원 부분 포화 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서 환 Aa는 융합된 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 Aa는 융합된 페닐이다.
일부 실시형태에서, 환 Aa는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 Ba는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 Ba는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 Ba는
Figure pct00480
이다.
일부 실시형태에서, 환 Ba는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 Ca는 0-2개의 질소 원자를 포함하는 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 Ca는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 Ca는
Figure pct00481
이다.
일부 실시형태에서, 환 Ca는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, m은 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, m은 3이다. 일부 실시형태에서, m은 4이다.
일부 실시형태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, o는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, o는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, o는 0이다. 일부 실시형태에서, o는 1이다. 일부 실시형태에서, o는 2이다. 일부 실시형태에서, o는 3이다. 일부 실시형태에서, o는 4이다.
일부 실시형태에서, o는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, q는 0이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 4이다.
일부 실시형태에서, q는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나: 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ab의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00482
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R9, R10, R11, R14a, 및 R15는 WO 2017/030814, WO 2016/118666, 및 US 2017/0327469에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ac-1 또는 I-ac-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00483
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 X, W3, W5, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, 및 o는 WO 2017/030814, WO 2016/118666, 및 US 2017/0327469에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 IAP 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ad의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00484
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 W, Y, Z, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 WO 2014/044622, US 2015/0225449. WO 2015/071393, 및 US 2016/0272596에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 MDM2 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Hines, J. et al., Cancer Res. (DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-18-2918)]에 기재되고 정의된 화학식 I-ae의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00485
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 DCAF16 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Zhang, X. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/443804)]에 기재되고 정의된 화학식 I-af의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00486
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 RNF114 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Spradin, J.N. et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/436998)]에 기재되고 정의된 화학식 I-ag의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00487
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 RNF4 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 문헌[참조: Ward, C.C., et al., bioRxiv (doi: https://doi.org/10.1101/439125)]에 기재되고 정의된 화학식 I-ah의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00488
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aay-1 또는 I-aay-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00489
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, X, 및 Y는 WO 2019/084026에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 VHL 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aaz-1 또는 I-aaz-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00490
Figure pct00491
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R3, 및 Y는 WO 2019/084030에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aaaa-1, I-aaaa-2, I-aaaa-3, 또는 I-aaaa-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00492
Figure pct00493
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원에 기재되어 있고, 각각의 변수 R4, R10, R11, R15, R16, R17, W1, W2, 및 X는 WO 2019/099868에서 정의되어 있고, 이는 이의 전문이 본원에 참조로서 포함되고,
Figure pct00494
는 R17 또는 R16에 R12의 부착 위치에서 WO 2018/237026에 정의된 바와 같이 부착되어,
Figure pct00495
는 R12 치환체를 대체한다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00496
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00497
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00498
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00499
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00500
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00501
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00502
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00503
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00504
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00505
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00506
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00507
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00508
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00509
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00510
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00511
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00512
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00513
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00514
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00515
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00516
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00517
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00518
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00519
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00520
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00521
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00522
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00523
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00524
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00525
이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 E3 유비퀴틴 리가제 (세레블론) 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-bbbb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00526
상기 화학식에서,
L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
각각의 X1은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00527
, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00528
이고;
X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00529
이고;
Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이고;
환 Ax는 벤조 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 융합된 환이고;
Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 Rx는 독립적으로 수소, 듀테륨, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3로부터 선택되거나;
2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다;
각각의 R은 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
Ry는
Figure pct00530
또는 수소로부터 선택되고;
환 Bx는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이고, 환 Bx는 임의로 1-2개의 옥소 그룹으로 추가로 치환되고;
각각의 Rw는 독립적으로 수소, 듀테륨, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택되고;
각각의 Rz는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Figure pct00531
는 단일 또는 이중 결합이고;
x는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 X1은 독립적으로 -CH2-, -O-, -NR-, -CF2-,
Figure pct00532
, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00533
이다.
일부 실시형태에서, X1은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -O-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -NR-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -CF2-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00534
이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X1은 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X1은
Figure pct00535
이다.
특정 실시형태에서, X1은 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
Figure pct00536
이다.
일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로
Figure pct00537
이다.
특정 실시형태에서, X2 및 X3은 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다. 일부 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 탄소 원자이다.
특정 실시형태에서, Z1 및 Z2는 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Ax는 벤조 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 Ax는 벤조이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00538
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00539
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00540
이다. 일부 실시형태에서, 환 Ax는
Figure pct00541
이다.
특정 실시형태에서, 환 Ax는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Lx는 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, Lx는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, Lx는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -S-, -C(O)-, -C(S)-, -CR2-, -CRF-, -CF2-, -NR-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, Lx는 -C(O)-이다.
특정 실시형태에서, Lx는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rx는 독립적으로 수소, 듀테륨, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -C(S)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -Si(OR)R2, 및 -SiR3로부터 선택되거나, 2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rx는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rx는 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, Rx는 Rz이다. 일부 실시형태에서, Rx는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CF2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CR2(OR)이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CR2(NR2)이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(S)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -Si(OR)R2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, 2개의 Rx 그룹은 임의로 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-8원 부분 불포화 또는 아릴 융합된 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, Rx는 플루오로이다. 일부 실시형태에서, Rx는 브로모이다. 일부 실시형태에서, Rx는 메틸이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -OH이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHCH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -N(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHCH(CH3)2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -NHSO2CH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CH2OH이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -CH2NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NH2이다. 일부 실시형태에서, Rx는 -C(O)NHCH3이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00542
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00543
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00544
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00545
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00546
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00547
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00548
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00549
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00550
이다. 일부 실시형태에서, Rx는
Figure pct00551
이다.
특정 실시형태에서, 각각의 Rx는 독립적으로 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹으로부터 선택되거나, 동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 수소이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, R은 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭이다. 일부 실시형태에서, R은 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ry는
Figure pct00552
또는 수소로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 Ry는
Figure pct00553
이다. 일부 실시형태에서, Ry는 수소이다.
특정 실시형태에서, Ry는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Bx는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이고, 여기서, 환 Bx는 추가로 1-2개의 옥소 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 Bx는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-10원 포화 또는 부분 불포화 모노- 또는 바이사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는 추가로 1-2개의 옥소 그룹으로 임의로 치환된다.
일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00554
이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00555
이다. 일부 실시형태에서, 환 Bx는
Figure pct00556
이다. 일부 실시형태에서 환 Bx는
Figure pct00557
이다. 일부 실시형태에서 환 Bx는
Figure pct00558
이다.
특정 실시형태에서, 환 Bx는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rw는 독립적으로 수소, 듀테륨, Rz, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, 및 -SiR3로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Rw는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rw는 듀테륨이다. 일부 실시형태에서, Rw는 Rz이다. 일부 실시형태에서, Rw는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CF2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CF3이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CR2(OR)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -CR2(NR2)이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -C(O)N(R)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -N(R)S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rw는 -SiR3이다.
특정 실시형태에서, Rw는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 Rz는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, Rz는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, Rz는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, Rz는 임의로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, Rz는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다.
일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00559
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00560
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00561
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00562
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00563
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00564
이다. 일부 실시형태에서, Rz는
Figure pct00565
이다.
특정 실시형태에서, Rz는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00566
는 단일 또는 이중 결합이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00567
는 단일 결합이다. 일부 실시형태에서,
Figure pct00568
는 이중 결합이다.
특정 실시형태에서,
Figure pct00569
는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, w는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, w는 0이다. 일부 실시형태에서, w는 1이다. 일부 실시형태에서, w는 2이다. 일부 실시형태에서, w는 3이다. 일부 실시형태에서, w는 4이다.
특정 실시형태에서, w는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, x는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, x는 0이다. 일부 실시형태에서, x는 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다. 일부 실시형태에서, x는 3이다. 일부 실시형태에서, x는 4이다.
특정 실시형태에서, x는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, y는 0, 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, y는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 2이다.
특정 실시형태에서, y는 표 1의 화합물에 나타낸 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00570
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 이미다졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00571
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, 및 Ry는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 이미다졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00572
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, 및 Ry는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 옥사졸릴이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00573
상기 화학식에서, 각각의 STAT 및 L은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 0이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00574
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -O-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00575
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -NR-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00576
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, R, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은 -CF2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00577
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 벤조이고, y는 1이고, X1은
Figure pct00578
이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00579
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 피리딜이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00580
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 Ax는 피리딜이고, y는 1이고, X1은 -CH2-이고, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00581
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 A는 벤조이고, y는 1이고, X1, X2 및 X3은 -C(O)-이고, Z1 및 Z2는 나타낸 바와 같은 탄소 원자인 화학식 I-bbbb의 화합물을 제공하여, 화학식 I-bbbb-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00582
상기 화학식에서, 각각의 STAT, L, Lx, Rx, Ry, 및 x는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00583
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00584
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00585
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00586
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00587
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00588
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00589
이다. 일부 실시형태에서, LBM은
Figure pct00590
이다.
일부 실시형태에서, LBM은 표 1에서의 것들로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 RPN13 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-cccc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00591
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A, Y, 및 Z는 WO 2019/165229에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은, 이들 각각의 전문은 참조로서 본원에 포함된 문헌[참조: Shanmugasundaram, K. et al, J. Bio. Chem. 2019, doi: 10.1074/jbc.AC119.010790]에 기재된 LBM이 Ubr1 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-dddd-1 또는 I-dddd-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00592
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-eeee의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00593
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, Q, X, 및 n은 US 2019/276474에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 LBM이 CRBN E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인 화학식 I의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ffff-1, I-ffff-2, I-ffff-3 또는 I-ffff-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00594
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 Y, A1, 및 A3은 WO 2019/236483에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
분해 유도 모이어티 (DIM)
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00595
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 기재되고, 본원에 기재되어 있고, DIM은 LBM, 리신 미메틱, 또는 수소 원자로부터 선택된 분해 유도 모이어티이다.
일부 실시형태에서, DIM은 상기 및 본원에 기재된 LBM이다. 일부 실시형태에서, DIM은 리신 미메틱이다. 일부 실시형태에서, 유비퀴틴의 STAT 단백질 부류 (즉, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6)의 하나 이상의 구성원으로의 공유 부착은 리신 미메틱의 작용을 통해 성취된다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT1에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT1을 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT2에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT2를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT3에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT3을 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT4에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT4를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT5A에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT5A를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT5B에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT5B를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT6에 결합될 때, 리신을 모방하는 모이어티는 유비퀴틴화를 겪고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT6을 차폐한다.
일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00596
이다. 일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00597
이다. 일부 실시형태에서, DIM은
Figure pct00598
이다.
일부 실시형태에서, DIM은 하기 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 II-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00599
상기 화학식에서, 각각의 STAT 및 L은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 II-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00600
상기 화학식에서, 각각의 STAT 및 L은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 화학식 II-c의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공한다:
Figure pct00601
상기 화학식에서, 각각의 STAT 및 L은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 리신 미메틱
Figure pct00602
,
Figure pct00603
, 또는
Figure pct00604
인 화학식 II의 화합물을 제공하고; 이에 의해 각각 화학식 II-d-1, II-d-2, 또는 II-d-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00605
상기 화학식에서, L 및 STAT는 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R4, R5, A, B, E, Y, Y', Z, Z', 및 k는 U.S. 특허 번호 7,622,496에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
수소 원자
일부 실시형태에서, DIM은 수소 원자이다. 일부 실시형태에서, STAT 단백질 부류 중 하나 이상의 구성원 (즉, STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6)에 유비퀴틴의 공유 부착을 DIM이 수소 원자인 제공된 화합물을 통해 성취한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT1에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT1을 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT2에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT2를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT3에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT3을 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT4에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT4를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT5A에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT5A를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT5B에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT5B를 차폐한다. 일부 실시형태에서, 화학식 II의 화합물이 STAT6에 결합될 때, 수소인 모이어티는 유비퀴틴화를 유발하고, 이에 의해 유비퀴틴-프로테아좀 경로 (UPP) 통한 분해에 대해 STAT6을 차폐한다.
일부 실시형태에서, DIM은 하기 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 수소 원자인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 II-d-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00606
상기 화학식에서, 각각의 STAT 및 L은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
STAT 결합 모이어티 (STAT)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, STAT는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다.
일부 실시형태에서, STAT는 STAT1에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT2에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT3에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT4에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT5A에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT5B에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다. 일부 실시형태에서, STAT는 STAT6에 결합할 수 있는 STAT 결합 모이어티이다.
본원에 정의되고 하기 기재된 바와 같이, 화학식을 대괄호를 사용하여 도시하고, 예를 들면,
Figure pct00607
로 도시하고, L은 STAT 내의 한정된 그룹의 치환 또는 교체를 포함하는 STAT 내에 개질가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ai 또는 II-e의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00608
Figure pct00609
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 US 2004/0138189에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aj 또는 II-f의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00610
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R0, R2, R3, 및 R4는 US 2005/0277680에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ak 또는 II-g의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00611
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R6, AA, 및 n은 US 2008/0139456에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 US 2006/0247318에 인용된 화합물로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00612
상기 화학식에서,
Figure pct00613
또는
Figure pct00614
는 개질가능한 탄소 또는 산소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-al 또는 II-i의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00615
상기 화학식들에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 구조적 유사체로 대체된 하나 이상의 아미노 산은 US 2007/0010428에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-am 또는 II-j의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00616
상기 화학식들에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 A, B, Z, n, 및 m은 WO 2007/042912 및 US 7,786,142에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 WO 2007/136858에 인용된 화합물, 예를 들면 S31-201 (도 7에 나타냄), NSC-59263 (도 8에 나타냄), NSC-42067 (도 9에 나타냄), 화학식 A (도 10에 나타냄), 화학식 B (도 11에 나타냄), 화학식 C (도 12A에 나타냄), 화학식 D (도 12B), 화학식 E (도 12C), 화학식 F (도 12D), NSC 75912 (도 50에 나타냄), NSC 11421 (도 49에 나타냄), NSC 91529 (도 51에 나타냄), NSC 263435 (도 48에 나타냄), HL2-006-1 (도 13에 나타냄), HL2-006-2 (도 14에 나타냄), HL2-006-3 (도 15에 나타냄), HL2-006-4 (도 16에 나타냄), HL2-006-5 (도 17에 나타냄), HL2-011-1 (도 18에 나타냄), HL2-011-2 (도 19에 나타냄), HL2-01 1-3 (도 20에 나타냄), HL2-01 1-4 (도 21에 나타냄), HL2-011-5 (도 22에 나타냄), BG2069-1 (도 23에 나타냄), HL2-011-6 (도 24에 나타냄), HL2-011-7 (도 25에 나타냄), HL2-005 (도 26에 나타냄), HL2-OO3 (도 27에 나타냄), BG2066 (도 28에 나타냄), BG2074 (도 29에 나타냄), BG3004 (도 30에 나타냄), BG3006A (도 31에 나타냄), BG3006B (도 32에 나타냄), BG3006D (도 33에 나타냄), BG3009 (도 34에 나타냄), RPM381 (도 35에 나타냄), RPM384 (도 35에 나타냄), RPM385 (도 35에 나타냄), RPM405 (도 36에 나타냄), RPM411 (도 36에 나타냄), RPM407 (도 37에 나타냄), RPM412 (도 37에 나타냄), RPM408 (도 38에 나타냄), RPM410 (도 38에 나타냄), RPM415 (도 39에 나타냄), RPM416 (도 39에 나타냄), RPM418 (도 40에 나타냄), RPM418-A (도 40에 나타냄), RPM427 (도 41에 나타냄), RPM431 (도 42에 나타냄), RPM432 (도 43에 나타냄), RPM444 (도 44) RPM448 (도 44에 나타냄), RPM445 (도 45에 나타냄), RPM447 (도 45에 나타냄), RPM452 (도 46에 나타냄), 및 RPM202로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서,
Figure pct00617
또는
Figure pct00618
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 또는 STAT5 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-an 또는 II-k의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00619
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, X, 및 Z는 US 7,960,434에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 US 2006/0247318에 인용된 화합물로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00620
상기 화학식에서,
Figure pct00621
또는
Figure pct00622
는 개질가능한 탄소, 질소, 또는 산소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 또는 STAT5 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ap 또는 II-m의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00623
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, A, X1, 및 Y는 US 8,263,599에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aq 또는 II-n의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00624
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R1', R2, R3, R6, AA, 및 n은 WO 2008/067270에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT1, STAT3 또는 STAT5 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ar-1, I-ar-2, I-ar-3, I-ar-4, II-o-1, II-o-2, II-o-3, 또는 II-o-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00625
Figure pct00626
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, x, 및 y는 WO 2008/156644 및 US 2011/0144043에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, WO 2009/032338에 인용된 화합물, 예를 들면 아프라톡신 A, 아프라톡신 B, 아프라톡신 C, E-데하이드로아프라톡신 A, 아프라톡신 D, 아프라톡신 E, 및 이의 기재된 유사체로부터 선택된, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 상기 화학식에서,
Figure pct00627
또는
Figure pct00628
는 개질가능한 탄소, 질소, 또는 산소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-as 또는 II-p의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00629
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, 및 X는 WO 2010/004761 및 US 8,446,290에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-at 또는 II-q의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00630
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 Ro, R2, R3, R4, 및 n은 WO 2010/005807 및 US 8,143,412에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-au 또는 II-r의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00631
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, X, 및 Y는 WO 2010/077589 및 US 2011/0319362에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 II-r'-1, II-r'-2, II-r'-3, 또는 II-r'-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00632
Figure pct00633
상기 화학식에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
환 M은 페닐, 나프틸, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 10-원 헤테로아릴, 5 내지 11-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 및 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 11-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
각각의 Rx 및 Ry는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -CFR2, -CF2R, -CF3, -CR2(OR), -CR2(NR2), -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(S)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)S(O)2R, -N+(O-)R2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -P(O)R2, -SiR3, -SF5, -Si(OR)R2, 또는
Figure pct00634
이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
각각의 변수 R3, R4, Ra, Q, X, X', Y, 및 Y'는 WO 2010/077589 및 US 2011/0319362에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, Rx는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rx는 메탄설포닐이다. 일부 실시형태에서, Rx는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, Rx는 이소부틸이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-av 또는 II-s의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00635
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, Z, X, 및 Y는 WO 2010/118309 및 US 8,841,257에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 II-s'-1, II-s'-2, 또는 II-s'-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00636
상기 화학식에서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, Z, X, 및 Y는 WO 2010/118309 및 US 8,841,257에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-r"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00637
상기 화학식에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
L1'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서, X'의 1-2개의 메틸렌은 임의로 -NR-, -N(COR)-, -N(CO2R)-, -N(SO2R)-, -N(CONR2)-, 및 -N(SO2NR2)-로부터 선택된 2가 그룹으로 대체되고, 여기서:
x는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 1, 2, 또는 3이고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
환 Z'는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 2가 환이고;
Rz'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
z는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-r"-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00638
상기 화학식에서,
X4', X5', 및 X6'는 각각 독립적으로 공유 결합, -CR2-, -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00639
, 또는
Figure pct00640
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R6'는 수소 또는 RA이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 D'는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
R7'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, 또는 -NRS(O)2R이고;
p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, 또는 -P(O)NR2-로 대체되고, 여기서:
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
L1'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서, X'의 1-2개의 메틸렌은 임의로 -NR-, -N(COR)-, -N(CO2R)-, -N(SO2R)-, -N(CONR2)-, 및 -N(SO2NR2)-로부터 선택된 2가 그룹으로 대체되고, 여기서:
x는 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 1, 2, 또는 3이고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
환 Z'는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 2가 환이고;
Rz'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
z는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 D'는 페닐이고, p는 1이고, R7'는
Figure pct00641
이고, n은 1이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00642
상기 화학식에서, 각각의 X4', X5', X6', R3', R6', L, L1', 환 M', 환 Z', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 D'는 페닐이고, p는 1이고, R7'는
Figure pct00643
이고, R3'는
Figure pct00644
이고, n은 1이고, X4', X5', 및 Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00645
상기 화학식에서, 각각의 X6', R6', L, L1', 환 M', 환 Z', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 D'는 페닐이고, p는 1이고, R7'는
Figure pct00646
이고, X'는
Figure pct00647
이고, Y'는
Figure pct00648
이고, n은 1이고, X4', X5', 및 Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00649
상기 화학식에서, 각각의 X6', R3', R6', L, L1', 환 M', 환 Z', Ra1, Ra2, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 D'는 페닐이고, p는 1이고, R7'는
Figure pct00650
이고, n은 1이고, 환 M'는
Figure pct00651
이고, X4', X5', 및 Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00652
상기 화학식에서, 각각의 X4', X5', X6', R3', R6', L, L1', 환 Z', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 환 D'는 페닐이고, p는 1이고, R7'는
Figure pct00653
이고, n은 1이고, L1'는
Figure pct00654
이고, 환 Z'는 페닐레닐이고, X4', X5', 및 Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00655
상기 화학식에서, 각각의 X4', X5', X6', R3', R6', L, 환 M', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-r"-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00656
상기 화학식에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
L1'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
L2'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 1, 2, 또는 3이고;
환 W'는 5-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
환 U'는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 환이고;
Ru'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
환 Z'는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 2가 환이고;
Rz'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
z는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-r"-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00657
상기 화학식에서,
X1은 공유 결합, -CR2-, -C(O)-, -C(S)-, -CR(CF3)-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는
Figure pct00658
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)NR2OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 A는
Figure pct00659
Figure pct00660
Figure pct00661
Figure pct00662
Figure pct00663
또는
Figure pct00664
로부터 선택된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고, 여기서:
환 B는 벤조, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -NR2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, 또는 -NRS(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, 또는 -P(O)NR2-로 대체되고:
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
L1'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
L2'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 1, 2, 또는 3이고;
환 W'는 5-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이고;
환 U'는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 환이고;
Ru'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
환 Z'는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 2가 환이고;
Rz'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
z는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00665
이고, n은 1이고, Y'는
Figure pct00666
이고, 환 W'는 8-원 헤테로사이클릴이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-8의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00667
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 Z', R3', Ra1, Ra2, Ru', u, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00668
이고, n은 1이고, Y'는
Figure pct00669
이고, 환 W'는 8-원 헤테로사이클릴이고, 환 M'는
Figure pct00670
이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-8의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00671
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', L2', 환 U', 환 Z', R3', Ra1, Ra2, Ru', u, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00672
이고, n은 1이고, Y'는
Figure pct00673
이고, 환 W'는 8-원 헤테로사이클릴이고, L2'는
Figure pct00674
이고, 환 U'는 페닐이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-8의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00675
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Ra1, Ra2, Ru', u, Rz', 및 z는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00676
이고, n은 1이고, Y'는
Figure pct00677
이고, 환 W'는 8-원 헤테로사이클릴이고, L1'는
Figure pct00678
이고, 환 Z'는 사이클로헥실이고, z는 0이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-r"-8의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00679
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L2', 환 M', 환 U', R3', Ra1, Ra2, Ru', 및 u는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-s"의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00680
상기 화학식에서,
L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 여기서:
L2'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
환 V'는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 환이고;
X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서:
x는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 0, 1, 2, 또는 3이고;
환 U'는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 환이고;
Ru'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II-s"-1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00681
상기 화학식에서,
X1은 공유 결합, -CR2-, -C(O)-, -C(S)-, -CR(CF3)-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -P(O)NR2-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는
Figure pct00682
로부터 선택된 2가 모이어티이고;
X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -SiR2-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
R1은 수소, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)NR2OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)R2, -SiR3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
동일한 탄소 또는 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 2개의 R 그룹이 부착되는 탄소 또는 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
각각의 R2는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
환 A는
Figure pct00683
Figure pct00684
Figure pct00685
Figure pct00686
Figure pct00687
로부터 선택된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고, 여기서:
환 B는 벤조, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 융합된 환이고;
R3은 수소, 할로겐, -OR, -NR2, 또는 -SR로부터 선택되고;
각각의 R4는 독립적으로 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, 또는 -NRS(O)2R이고;
R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-20 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -Cy-, -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -SiR2-, -Si(OH)R-, -Si(OH)2-, -P(O)OR-, -P(O)R-, 또는 -P(O)NR2-로 대체되고:
각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
L2'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R3'는 수소 또는 RA이고;
환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고;
Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소 또는 RA이고;
환 V'는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 환이고;
X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서:
x는 0, 1, 2, 또는 3이고;
Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이고, 여기서:
y는 0, 1, 2, 또는 3이고;
환 U'는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 환이고;
Ru'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이고;
u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00688
이고, n은 1이고, X'는
Figure pct00689
이고, Y'는 -CH2-이고, 환 V'는 6-원 아릴이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-s"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00690
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L2', 환 M', 환 U', R3', Ra1, Ra2, Ru', 및 u는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00691
이고, n은 1이고, 환 M'는
Figure pct00692
이고, X'는
Figure pct00693
이고, Y'는 -CH2-이고, 환 V'는 6-원 아릴이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-s"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00694
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L2', 환 U', R3', Ra1, Ra2, Ru', 및 u는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 X1, X2, X3, R1, 및 환 A는
Figure pct00695
이고, n은 1이고, L2'는
Figure pct00696
이고, 환 U'는 페닐이고, X'는
Figure pct00697
이고, Y'는 -CH2-이고, 환 V'는 6-원 아릴이고, Q'는 나타낸 바와 같이 -C(O)-인 화학식 II-s"-1의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00698
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, 환 M', R3', Ra1, Ra2, Ru', 및 u는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X4', X5', 및 X6'는 각각 독립적으로 공유 결합, -CR2-, -C(O)-, -C(S)-, -O-, -S(O)-, -S(O)2-,
Figure pct00699
,또는
Figure pct00700
로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, X4'는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -CR2-이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X4'는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X4'는
Figure pct00701
이다. 일부 실시형태에서, X4'는
Figure pct00702
이다. 일부 실시형태에서, X5'는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -CR2-이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X5'는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X5'는
Figure pct00703
이다. 일부 실시형태에서, X5'는
Figure pct00704
이다. 일부 실시형태에서, X6'는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -CR2-이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -C(S)-이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -O-이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -S(O)-이다. 일부 실시형태에서, X6'는 -S(O)2-이다. 일부 실시형태에서, X6'는
Figure pct00705
이다. 일부 실시형태에서, X6'는
Figure pct00706
이다. 일부 실시형태에서, X6'는
Figure pct00707
이다. 일부 실시형태에서, X6'는
Figure pct00708
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각각의 RA는 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RA는 임의로 치환된 C1-6 지방족이다. 일부 실시형태에서, RA는 임의로 치환된 페닐이다. 일부 실시형태에서, RA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, RA는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 환이다. 일부 실시형태에서, RA는
Figure pct00709
이다. 일부 실시형태에서, RA는 -CH2CO2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -CH2OCO2R이다. 일부 실시형태에서, RA는 -CH2C(O)NR2이다.
일부 실시형태에서, RA는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R6'는 수소 또는 RA이다.
일부 실시형태에서, R6'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R6'는 RA이다. 일부 실시형태에서, R6'는 에틸이다. 일부 실시형태에서, R6'는 이소프로필이다. 일부 실시형태에서, R6'는 네오프로필이다. 일부 실시형태에서, R6'는 3급-부틸이다. 일부 실시형태에서, R6'는 사이클로프로필이다. 일부 실시형태에서, R6'는 사이클로부틸이다. 일부 실시형태에서, R6'는 사이클로펜틸이다. 일부 실시형태에서, R6'는 사이클로헥실이다.
일부 실시형태에서, R6'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R7'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, 또는 -NRS(O)2R이다.
일부 실시형태에서, R7'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R7'는 RA이다. 일부 실시형태에서, R7'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -SR이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -C(O)NROR이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NRC(O)OR이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NRC(O)R이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NRC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, R7'는 -NRS(O)2R이다. 일부 실시형태에서, R7'는
Figure pct00710
이다.
일부 실시형태에서, R7'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, p는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, p는 0이다. 일부 실시형태에서, p는 1이다. 일부 실시형태에서, p는 2이다. 일부 실시형태에서, p는 3이다. 일부 실시형태에서, p는 4이다.
일부 실시형태에서, p는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L1'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L1'는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L1'는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L1'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L1'는
Figure pct00711
이다. 일부 실시형태에서, L1'는
Figure pct00712
이다. 일부 실시형태에서, L1'는
Figure pct00713
이다. 일부 실시형태에서, L1'는
Figure pct00714
이다.
일부 실시형태에서, L1'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L2'는 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다.
일부 실시형태에서, L2'는 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L2'는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-5 탄화수소 쇄이고, 여기서, L2'의 0-3개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -O-, -NR-, -CRF-, -CF2-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, 또는 -S(O)2-로 대체된다. 일부 실시형태에서, L2'는
Figure pct00715
이다.
일부 실시형태에서, L2'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Q'는 -O-, -CR2-, -CF2-, -CFR-, -C(O)-, -OCR2-, 및 -C(S)-로부터 선택된 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, Q'는 -O-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -CR2-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -OCR2-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -CF2-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -CFR-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -C(O)-이다. 일부 실시형태에서, Q'는 -C(S)-이다.
일부 실시형태에서, Q'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서, X'의 1-2개의 메틸렌은 임의로 -NR-, -N(COR)-, -N(CO2R)-, -N(SO2R)-, -N(CONR2)-, 및 -N(SO2NR2)-로부터 선택된 2가 그룹으로 대체된다.
일부 실시형태에서, X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이다. 일부 실시형태에서, X'는 임의로 치환된 -(CH2)x-이고, 여기서, X'의 1-2개의 메틸렌은 -NR-, -N(COR)-, -N(CO2R)-, -N(SO2R)-, -N(CONR2)-, 및 -N(SO2NR2)-로부터 선택된 2가 그룹으로 대체된다. 일부 실시형태에서, X'는
Figure pct00716
이다. 일부 실시형태에서, X'는
Figure pct00717
이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, x는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이다.
일부 실시형태에서, x는 0이다. 일부 실시형태에서, x는 1이다. 일부 실시형태에서, x는 2이다. 일부 실시형태에서, x는 3이다. 일부 실시형태에서, x는 4이다. 일부 실시형태에서, x는 5이다.
일부 실시형태에서, x는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이다.
일부 실시형태에서, Y'는 임의로 치환된 -(CH2)y-이다. 일부 실시형태에서, Y'는 -CH2-이다. 일부 실시형태에서, Y'는
Figure pct00718
이다.
일부 실시형태에서, Y'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, y는 0, 1, 2, 또는 3이다.
일부 실시형태에서, y는 0이다. 일부 실시형태에서, y는 1이다. 일부 실시형태에서, y는 2이다. 일부 실시형태에서, y는 3이다.
일부 실시형태에서, y는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R3'는 수소 또는 RA이다.
일부 실시형태에서, R3'는 수소이다. 일부 실시형태에서, R3'는 RA이다. 일부 실시형태에서, R3'는
Figure pct00719
이다.
일부 실시형태에서, R3'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ra1 및 Ra2는 각각 독립적으로 수소, RA, -CH2CO2R, 또는 -CH2OCO2R이다.
일부 실시형태에서, Ra1은 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 RA이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 -CH2CO2R이다. 일부 실시형태에서, Ra1은 -CH2OCO2R이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 RA이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -CH2CO2R이다. 일부 실시형태에서, Ra2는 -CH2OCO2R이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 M'는 페닐레닐, 나프틸레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴레닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이다.
일부 실시형태에서, 환 M'는 임의로 치환된 페닐레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 M'는 임의로 치환된 나프틸레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 M'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-10원 헤테로아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 M'는 임의로 치환된 5-11원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 M'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-11원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 M'는
Figure pct00720
이다.
일부 실시형태에서, 환 M'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 D'는 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 환 D'는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 D'는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭, 브릿지 바이사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환이다. 일부 실시형태에서, 환 D'는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 D'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 W'는 5-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 W'는 5-9원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 환이다. 일부 실시형태에서, 환 W'는 8-원 포화 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 환 W'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 U'는 페닐, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 U'는 페닐이다. 일부 실시형태에서, 환 U'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 U'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다.
일부 실시형태에서, 환 U'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Ru'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이다.
일부 실시형태에서, Ru'는 수소이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 RA이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -S(O)R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -C(O)NROR이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -CR2NRC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -CR2NRC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRC(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRS(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -NRS(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -iPr이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -S(O)2iPr이다. 일부 실시형태에서, Ru'는 -S(O)2CH3이다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, u는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, u는 0이다. 일부 실시형태에서, u는 1이다. 일부 실시형태에서, u는 2이다. 일부 실시형태에서, u는 3이다. 일부 실시형태에서, u는 4이다.
일부 실시형태에서, u는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 V'는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 5-6원 헤테로아릴, 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된 임의로 치환된 융합된 환이다.
일부 실시형태에서, 환 V'는 임의로 치환된 6-원 아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 V'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 환 V'는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이다. 일부 실시형태에서, 환 V'는 6-원 아릴이다.
일부 실시형태에서, 환 V'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 환 Z'는 페닐레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐 또는 헤테로사이클릴레닐, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐로부터 선택된 2가 환이다.
일부 실시형태에서, 환 Z'는 페닐레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는
Figure pct00721
이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는
Figure pct00722
이다. 일부 실시형태에서, 환 Z'는
Figure pct00723
이다.
일부 실시형태에서, 환 Z'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Rz'는 수소, RA, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -SiR3, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)NROR, -CR2NRC(O)R, -CR2NRC(O)NR2, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)NR2, -OP(O)(NR2)2, -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)NR2, -NRS(O)2R, -NP(O)R2, -NRP(O)(OR)2, -NRP(O)(OR)NR2, -NRP(O)(NR2)2, 또는 -NRS(O)2R이다.
일부 실시형태에서, Rz'는 수소이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 RA이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 할로겐이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -CN이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NO2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OR이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -SR이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -SiR3이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -S(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -S(O)2NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -S(O)R, -C(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -C(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -C(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -C(O)NROR이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -CR2NRC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -CR2NRC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -OP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRC(O)OR이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRC(O)R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRC(O)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRS(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NP(O)R2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRP(O)(OR)2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRP(O)(OR)NR2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRP(O)(NR2)2이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -NRS(O)2R이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -CH3이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -Cl이다. 일부 실시형태에서, Rz'는 -F이다.
일부 실시형태에서, Rz'는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, z는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시형태에서, z는 0이다. 일부 실시형태에서, z는 1이다. 일부 실시형태에서, z는 2이다. 일부 실시형태에서, z는 3이다. 일부 실시형태에서, z는 4이다.
일부 실시형태에서, z는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0 또는 1이다.
일부 실시형태에서, n은 0이다. 일부 실시형태에서, n은 1이다.
일부 실시형태에서, n은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00724
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-13의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00725
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00726
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-14의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00727
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00728
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-15의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00729
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00730
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-16의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00731
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00732
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-17의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00733
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00734
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00735
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00736
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-19의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00737
상기 화학식에서, 각각의 R2d, m, L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
본원 일부 실시형태에서,
Figure pct00738
와 같이 도시된 구조는, 예를 들면 구조
Figure pct00739
Figure pct00740
Figure pct00741
등을 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00742
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00743
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00744
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-21의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00745
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00746
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-22의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00747
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00748
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-23의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00749
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00750
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-24의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00751
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00752
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-25의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00753
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00754
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-26의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00755
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00756
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-27의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00757
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00758
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-28의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00759
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00760
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00761
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00762
인 화학식 II-r"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-30의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00763
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', 환 M', 환 Z', R3', Q', X', Y', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00764
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-31의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00765
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00766
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-32의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00767
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00768
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-33의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00769
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00770
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-34의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00771
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00772
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-35의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00773
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00774
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-36의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00775
상기 화학식에서, 각각의 R2d, m, L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00776
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-37의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00777
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00778
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-38의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00779
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00780
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-39의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00781
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00782
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-40의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00783
상기 화학식에서, 각각의 X6', R6', L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00784
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-41의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00785
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00786
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-42의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00787
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00788
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-43의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00789
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00790
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-44의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00791
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00792
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-45의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00793
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00794
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-46의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00795
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00796
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-47의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00797
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00798
인 화학식 II-r"-7의 화합물을 제공하여, 화학식 II-r"-48의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00799
상기 화학식에서, 각각의 L, L1', L2', 환 M', 환 U', 환 W', 환 Z', R3', Y', Q', Ra1, Ra2, Rz', z, 및 n은 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00800
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-5의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00801
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00802
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-6의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00803
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00804
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00805
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00806
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00807
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00808
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-9의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00809
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00810
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00811
상기 화학식에서, 각각의 R2, m, L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00812
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-11의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00813
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00814
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-12의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00815
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00816
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-13의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00817
상기 화학식에서, 각각의 X6', R6', L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00818
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-14의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00819
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00820
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-15의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00821
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00822
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-16의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00823
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00824
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-17의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00825
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00826
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00827
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00828
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-19의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00829
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00830
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-20의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00831
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 DIM이 나타낸 바와 같이
Figure pct00832
인 화학식 II-s"의 화합물을 제공하여, 화학식 II-s"-21의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00833
상기 화학식에서, 각각의 L, 환 M', 환 U', 환 V', R3', Q', X', Y', Ra1, 및 Ra2는 단독으로 및 조합하여 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
어떠한 특정 이론에 제한되지 않고, 화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 전구약물은 본 발명에 포함된다. 화합물이 제형 및/또는 투여에 적합한 형태로 유도되고, 이어서 약물로서 생체내 방출되는 전구약물 접근법이, 물리화학적 화합물의 성질을 일시적으로 (예를 들면, 생체내가역성) 변경시키는데 성공적으로 이용된다는 것이 잘 확립되어 있다 (참조: H. Bundgaard, Ed., "Design of Prodrugs", Elsevier, Amsterdam, (1985); R. B. Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, San Diego, chapter 8, (1992); K. M. Hillgren et al., Med. Res. Rev., 15, 83 (1995)).
당해 기술분야의 숙련가는 상기한 디플루오로 포스포네이트 모이어티가 케톤 포스포네이트 모이어티, 예를 들면, 하기와 같이 생체내 변화될 수 있다는 것을 인식할 수 있다:
Figure pct00834
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aw 또는 II-t의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00835
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, Z, X, Y, a, 및 b는 WO 2010/121007 및 US 2012/0053208에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ax 또는 II-u의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00836
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 WO 2011/066263, WO 2012/097351, 및 US 8,883,749에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-ay 또는 II-v의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00837
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, Ar, X 및 Y는 WO 2011/081205 및 US 2012/302524에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-az 또는 II-w의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00838
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, 및 R4는 WO 2011/163424 및 US 2013/0172340에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aaa 또는 II-x의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00839
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, 및 R4는 WO 2012/018868 및 US 2013/0225621에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aab 또는 II-y의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00840
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, 및 X는 WO 2012/078982에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aac 또는 II-z의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00841
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 WO 2012/142615에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aad 또는 II-aa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00842
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, m, 및 n은 WO 2013/177534 및 US 2015/0158894에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aae 또는 II-bb의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00843
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, Y, 및
Figure pct00844
는 WO 2013/187965 및 US 2015/0166484에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aaf 또는 II-cc의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00845
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 Q1, Q2, Q3, 및 R1은 WO 2014/028909 및 US 2015/0232434에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aag 또는 II-dd의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00846
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R6, Z, 및 Y는 WO 2014/070859 및 US 2015/0259366에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aah 또는 II-ee의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00847
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 WO 2014/153495 및 US 2016/0068478에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aai 또는 II-ff의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00848
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, 및 R3 WO 2014/205416 및 US 2016/0137663에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aaj 또는 II-hh의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00849
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R은 US 2016/0060239에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aak 또는 II-ii의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00850
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 환 A, 환 B, X1, X2, X3, X4, Y, Z, RA, RB, RC, RN, RX, LB, p, q, 및
Figure pct00851
는 WO 2016/089060 및 US 2017/0320889에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aal 또는 II-jj의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00852
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1 및 R2는 WO 2016/115455에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aam 또는 II-kk의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00853
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14는 WO 2016/125169 및 US 2018/0028475에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aan-1, I-aan-2, II-ll-1, 또는 II-ll-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00854
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14는 WO 2016/193332 및 US 2018/0155360에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aao 또는 II-mm의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00855
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R6, A, X, Cy1, 및 m은 WO 2018/104295에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 I-aap 또는 II-nn의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00856
상기 화학식에서, L 및 LBM 또는 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q, W, t, p, 및 y는 WO 2018/136935에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Dhanik, A. et al. Binding Modes of Peptidomimetics Designed to Inhibit STAT3, PLoS ONE 2012, 7(12):e51603]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00857
Figure pct00858
상기 화학식에서,
Figure pct00859
는 개질가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Morlacchi, P. et al. Targeting SH2 domains in breast cancer, Future Med. Chem. 2014, 6(7):1909]로부터 선택된 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00860
Figure pct00861
Figure pct00862
Figure pct00863
Figure pct00864
Figure pct00865
상기 화학식에서,
Figure pct00866
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Qiu, H.Y. et al. Identification of New Shikonin Derivatives as Antitumor Agents Targeting STAT3 SH2 Domain, Sci. Rep. 2017, 7:2863]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00867
상기 화학식에서, R은 화합물 PMM-158 내지 PMM-173에 의해 정의되고,
Figure pct00868
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Yu. X. et al. Eriocalyxin B Inhibits STAT3 Signaling by Covalently Targeting STAT3 and Blocking Phosporylation and Activation of STAT3, PLoS ONE 2015, 10(5):e0128406]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00869
상기 화학식에서,
Figure pct00870
는 개질가능한 탄소 또는 산소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Kolosenko, I. et al. Identification of novel small molecule that inhibit STAT3-dependent transcription and function, PLoS ONE 2017, 12(6):e0178844]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00871
상기 화학식에서,
Figure pct00872
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Zheng, W. et al. Discovery of monocarbonyl curcumin-BTP hydbrids as STAT3 inhibitors for drug-sensitive and drug-resistant breast cancer therapy, Sci. Rep. 2017, 7:46352]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00873
상기 화학식에서, R1 및 R2는 본원에 정의되고 기재된 화합물에 의해 정의되고,
Figure pct00874
는 개질가능한 탄소, 질소, 또는 산소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Zheng, W. et al. MMPP Attenuates Non-Small Cell Lung Cancer Growth by Inhibiting the STAT3 DNA-Binding Activity via Direct Binding to the STAT3 DNA-Binding Domain, Theranostics 2017, 7(18):4632]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00875
Figure pct00876
Figure pct00877
상기 화학식에서,
Figure pct00878
는 개질가능한 탄소 또는 산소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Feng, T. et al. Arctigenin inhibits STAT3 and exhibits anticancer potential in human triple-negative breast cancer therapy, Oncotarget 2017, 8(1):329]로부터 선택되는, STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00879
상기 화학식에서,
Figure pct00880
또는
Figure pct00881
는 개질가능한 탄소 또는 산소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 천연 화합물 (예를 들면, 크립토탄쉬논, 커쿠민, 쿠커비타신 E 및 쿠커비타신 Q) 또는 합성 기원의 화학물질 (예를 들면, LLL12, FLLL32, Cpd188, Cpd30-12, STX-0119, HJC1023, S3I-201, S3I-201.1066, BP-1-102, OPB-31121, WP1066, RSVA314, 및 RSVA405)과 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Szelag, M. et al. Identification of STAT1 and STAT3 Specific Inhibitors Using Comparitive Virtual Screening and Docking Validation, PLoS ONE 2015, 10(2):e0116688]로부터 선택된 STAT가 STAT1 또는 STAT3 결합 모이어티인 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서,
Figure pct00882
또는
Figure pct00883
는 개질가능한 탄소, 산소, 질소 또는 황 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 예를 들면 하기와 같은 문헌에 인용된 화합물 [참조: Chen, J. et al. Structure-Based Design of Conformationally Contstrained, Cell-Permeable STAT3 Inhibitors, J. Med. Chem. Lett. 2010, I:85]로부터 선택된 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure pct00884
Figure pct00885
상기 화학식에서,
Figure pct00886
는 개질가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 II의 화합물을 제공한다:
Figure pct00887
Figure pct00888
Figure pct00889
상기 화학식에서,
Figure pct00890
는 개질가능한 탄소, 산소, 또는 질소 원자에 부착된다.
특정 실시형태에서, 본 발명은 STAT가 STAT3 결합 모이어티인 화학식 II의 화합물을 제공하고, 이에 의해 화학식 II-yy-1 내지 II-yy-8의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성한다:
Figure pct00891
Figure pct00892
상기 화학식에서, L 및 DIM은 상기 정의되고 본원 실시형태에 기재되어 있고, 각각의 변수 R, R1, R2, R3, R4, 및 R5는 문헌에 기술되고 정의되어 있고 [참조: Jamroskovic, J. et al., Quinzoline Ligands Induce Cancer Call Death through Selective STAT3 Inhibition and G-Quadruplex Stabilization, J. Am. Chem. Soc., dx.doi.org/10.1021/jacs.9b11232], 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00893
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00894
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00895
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00896
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00897
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00898
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00899
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00900
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00901
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00902
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00903
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00904
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00905
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00906
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00907
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00908
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00909
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00910
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00911
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00912
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00913
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00914
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00915
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00916
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00917
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00918
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00919
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00920
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00921
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00922
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00923
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00924
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00925
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00926
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00927
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00928
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00929
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00930
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00931
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00932
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00933
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00934
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00935
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00936
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00937
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00938
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00939
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00940
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00941
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00942
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00943
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00944
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00945
이다. 일부 실시형태에서, STAT는
Figure pct00946
이다.
링커 (L)
상기 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 STAT를 LBM에 연결하거나 STAT를 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 STAT를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 STAT를 DIM에 연결하는 2가 모이어티이다. 일부 실시형태에서, L은 STAT를 리신 미메틱에 연결하는 2가 모이어티이다.
일부 실시형태에서, L은 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 부분 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
Figure pct00947
Figure pct00948
로 대체되고, 각각의 -Cy-는 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고, r은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다.
일부 실시형태에서, L은 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 2가 페닐레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴레닐이다. 일부 실시형태에서, 각각의 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00949
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00950
이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00951
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00952
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00953
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00954
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00955
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00956
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00957
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00958
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00959
이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00960
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00961
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00962
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00963
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00964
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00965
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00966
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00967
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00968
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00969
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00970
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00971
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00972
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00973
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00974
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00975
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00976
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00977
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00978
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00979
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00980
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00981
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00982
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00983
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00984
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00985
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00986
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00987
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00988
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00989
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00990
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00991
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00992
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00993
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00994
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00995
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00996
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00997
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00998
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct00999
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01000
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01001
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01002
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01003
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01004
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01005
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01006
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01007
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01008
이다. 일부 실시형태에서, -Cy-는
Figure pct01009
이다.
일부 실시형태에서, -Cy-는 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, r은 0이다. 일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, r은 2이다. 일부 실시형태에서, r은 3이다. 일부 실시형태에서, r은 4이다. 일부 실시형태에서, r은 5이다. 일부 실시형태에서, r은 6이다. 일부 실시형태에서, r은 7이다. 일부 실시형태에서, r은 8이다. 일부 실시형태에서, r은 9이다. 일부 실시형태에서, r은 10이다.
일부 실시형태에서, r은 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, L은 공유 결합이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01010
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01011
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01012
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01013
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01014
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01015
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01016
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01017
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01018
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01019
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01020
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01021
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01022
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01023
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01024
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01025
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01026
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01027
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01028
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01029
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01030
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01031
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01032
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01033
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01034
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01035
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01036
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01037
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01038
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01039
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01040
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01041
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01042
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01043
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01044
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01045
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01046
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01047
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01048
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01049
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01050
이다. 일부 실시형태에서, L
Figure pct01051
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01052
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01053
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01054
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01055
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01056
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01057
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01058
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01059
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01060
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01061
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01062
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01063
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01064
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01065
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01066
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01067
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01068
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01069
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01070
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01071
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01072
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01073
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01074
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01075
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01076
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01077
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01078
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01079
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01080
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01081
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01082
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01083
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01084
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01085
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01086
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01087
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01088
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01089
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01090
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01091
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01092
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01093
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01094
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01095
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01096
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01097
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01098
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01099
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01100
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01101
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01102
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01103
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01104
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01105
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01106
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01107
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01108
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01109
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01110
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01111
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01112
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01113
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01114
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01115
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01116
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01117
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01118
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01119
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01120
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01121
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01122
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01123
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01124
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01125
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01126
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01127
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01128
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01129
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01130
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01131
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01132
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01133
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01134
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01135
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01136
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01137
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01138
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01139
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01140
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01141
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01142
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01143
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01144
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01145
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01146
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01147
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01148
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01149
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01150
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01151
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01152
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01153
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01154
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01155
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01156
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01157
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01158
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01159
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01160
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01161
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01162
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01163
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01164
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01165
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01166
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01167
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01168
이다. 일부 실시형태에서, L은
Figure pct01169
이다.
일부 실시형태에서, L은 하기 표 1 또는 표 1A에 도시된 것들로부터 선택된다.
제한 없이, 예를 들면 L이
Figure pct01170
또는
Figure pct01171
또는
Figure pct01172
인 경우, L의 STAT 및 DIM에 대한 부착점일 수 있다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01173
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01174
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01175
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01176
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01177
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01178
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01179
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01180
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01181
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01182
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01183
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01184
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01185
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01186
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01187
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01188
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01189
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01190
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01191
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01192
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01193
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01194
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01195
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01196
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01197
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01198
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01199
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01200
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01201
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01202
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01203
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01204
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01205
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01206
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01207
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01208
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01209
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01210
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01211
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01212
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01213
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01214
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01215
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01216
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01217
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01218
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01219
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01220
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01221
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01222
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01223
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01224
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01225
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01226
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01227
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01228
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01229
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01230
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01231
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01232
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01233
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01234
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01235
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01236
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01237
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01238
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, STAT는
Figure pct01239
이고, LBM은 하기 표 A에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되고, L은 하기 표 B에서의 것들 중 어느 것으로부터 선택되는 것들로부터 선택된다.
표 A. 예시된 E3 리가제 결합 모이어티 (LBM)
Figure pct01240
Figure pct01241
Figure pct01242
Figure pct01243
Figure pct01244
표 B. 예시된 링커 (L)
Figure pct01245
Figure pct01246
Figure pct01247
Figure pct01248
Figure pct01249
Figure pct01250
Figure pct01251
Figure pct01252
Figure pct01253
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Figure pct01255
Figure pct01256
Figure pct01257
Figure pct01258
Figure pct01259
Figure pct01260
Figure pct01261
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Figure pct01264
Figure pct01265
Figure pct01266
Figure pct01267
Figure pct01268
Figure pct01269
Figure pct01270
Figure pct01271
Figure pct01272
일부 실시형태에서, 본 발명은 본원에 기재되고 개시된 STAT3 결합 모이어티를 갖는 화합물, 상기 표 A에 기재된 LBM, 및 상기 표 B에 기재된 링커, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
예시적인 본 발명의 화합물은 하기 표 1 및 표 1A에 기재되어 있다.
Figure pct01273
Figure pct01274
Figure pct01275
Figure pct01276
Figure pct01277
Figure pct01278
Figure pct01279
Figure pct01280
Figure pct01281
Figure pct01282
Figure pct01283
Figure pct01284
Figure pct01285
Figure pct01286
Figure pct01287
Figure pct01288
Figure pct01289
Figure pct01290
Figure pct01291
Figure pct01292
Figure pct01293
Figure pct01294
Figure pct01295
Figure pct01296
Figure pct01297
Figure pct01298
Figure pct01299
Figure pct01300
Figure pct01301
Figure pct01302
Figure pct01303
Figure pct01304
Figure pct01305
Figure pct01306
Figure pct01307
Figure pct01308
Figure pct01309
Figure pct01310
Figure pct01311
Figure pct01312
Figure pct01313
Figure pct01314
Figure pct01315
Figure pct01316
Figure pct01317
Figure pct01318
Figure pct01319
Figure pct01320
Figure pct01321
Figure pct01322
Figure pct01323
Figure pct01324
Figure pct01325
Figure pct01326
Figure pct01327
Figure pct01328
Figure pct01329
Figure pct01330
Figure pct01331
Figure pct01332
Figure pct01333
Figure pct01334
Figure pct01335
Figure pct01336
Figure pct01337
Figure pct01338
Figure pct01339
Figure pct01340
Figure pct01341
Figure pct01342
Figure pct01343
Figure pct01344
Figure pct01345
Figure pct01346
Figure pct01347
Figure pct01348
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 디암모늄 염으로서 표 1에 기재된 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 예시적인 화합물은 하기 표 1A에 기재되어 있다.
[표 1A]
Figure pct01349
Figure pct01350
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1A에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
4. 본원 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 합성 및/또는 반-합성 방법으로 및 본원 실시예에 상세하게 기재된 방법으로 제조 또는 단리될 수 있다.
하기 반응식에서, 특정한 보호 그룹, 이탈 그룹, 또는 전환 조건이 도시되는 경우, 당해 기술분야의 숙련가는 다른 보호 그룹, 이탈 그룹, 및 전환 조건이 또한 적합하고 고려될다는 것을 인식할 수 있다. 이러한 그룹 및 전환은 문헌[참조: March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 5th Edition, John Wiley & Sons, 2001, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 2nd Edition, John Wiley & Sons, 1999, and Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 구절 "산소 보호 그룹"은, 예를 들면, 카보닐 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹 등을 포함한다. 하이드록실 보호 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 문헌 [참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 하이드록실 보호 그룹의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르, 및 알콕시알킬 에테르를 포함한다. 이러한 에스테르의 예는 포메이트, 아세테이트, 카보네이트, 및 설포네이트를 포함한다. 특정한 예는 포메이트, 벤조일 포메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트 (트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카보네이트, 예를 들면, 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴, 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예를 들면, 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질 (MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질, 및 2- 및 4-피콜릴를 포함한다.
아미노 보호 그룹은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있고, 문헌 [참조: Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999]에 상세하게 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 아미노 보호 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아르알킬아민, 카바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함한다. 이러한 그룹의 예는 t-부틸옥시카보닐 (BOC), 에틸옥시카보닐, 메틸옥시카보닐, 트리클로로에틸옥시카보닐, 알릴옥시카보닐 (Alloc), 벤질옥소카보닐 (CBZ), 알릴, 프탈리미드, 벤질 (Bn), 플루오레닐메틸카보닐 (Fmoc), 포밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
하기 반응식에서, 유리 아민 DIM 모이어티를 갖는 최종 분해제가 형성되는 경우, 이를 나타내지 않지만, 상기 유리 아민의 반응성은 동일계내애서(in situ) 또는 별개의 합성 단계 동안 나중에 제거될 수 있는 적합한 아미노 보호 그룹을 이용하여 차폐되어 최종 분해제 생성물을 형성할 수 있다는 것이 일반적으로 당해 기술분야의 통상의 숙련가가 인식하고 이들에게 잘 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식에 따라서 제조한다:
반응식 1: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01351
상기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 아민 A-1을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한(squiggly) 결합,
Figure pct01352
는, 각각 STAT와 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 2에 따라서 제조한다:
반응식 2: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01353
상기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 아민 A-1을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 산 A-2에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01354
는, 각각 STAT와 A-1의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-2의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 3에 따라서 제조한다:
반응식 3: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01355
상기 반응식 3에 도시한 바와 같이, 산 A-3을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 HATU를 사용하여 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01356
는, 각각 STAT와 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 4에 따라서 제조한다:
반응식 4: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01357
상기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 산 A-3을 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 커플링제 PyBOP를 사용하여 아민 A-4에 커플링하여 아미드 결합을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01358
는, 각각 STAT와 A-3의 말단 카복실 그룹 사이의 링커의 부분 또는 DIM과 및 A-4의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다. 추가로, 아미드 결합은 당해 기술 분야에 공지된 커플링 시약, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, DCC, DIC, EDC, HBTU, HCTU, PyAOP, PyBrOP, BOP, BOP-Cl, DEPBT, T3P, TATU, TBTU, TNTU, TOTU, TPTU, TSTU, 또는 TDBTU를 사용하여 형성될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 5에 따라서 제조한다:
반응식 5: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01359
상기 반응식 5에 도시한 바와 같이, 아민 A-5에 의한 플루오라이드 A-6의 SNAr 전위를 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01360
는, STAT와 A-5의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 6에 따라서 제조한다:
반응식 6: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01361
상기 반응식 6에 도시한 바와 같이, 아민 A-8에 의한 플루오라이드 A-7의 SNAr 전위를 DMF 중 염기 DIPEA의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01362
는, DIM과 및 A-8의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 7에 따라서 제조한다:
반응식 7: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01363
상기 반응식 7에 도시한 바와 같이, 아민 A-10에 의한 알데히드 A-9의 환원적 알킬화를 온건한(mild) 하이드라이드 공급원 (예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드)의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 제공된 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01364
는, DIM과 및 A-10의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 기재된 반응식 8에 따라서 제조한다:
반응식 8: 본 발명의 화합물의 합성
Figure pct01365
상기 반응식 8에 도시한 바와 같이, 아민 A-11에 의한 알데히드 A-12의 환원적 알킬화를 온건한 하이드라이드 공급원 (예를 들면, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드)의 존재하에 수행하여 이차적인 아민을 포함하는 링커를 갖는 제공된 화합물을 형성한다. 구불구불한 결합,
Figure pct01366
는, STAT와 A-11의 말단 아미노 그룹 사이의 링커의 부분을 나타낸다.
당해 기술분야의 숙련가는 본 발명의 화합물에 존재하는 다양한 관능기가 예를 들면, 지방족 그룹, 알콜, 카복실산, 에스테르, 아미드, 알데히드, 할로겐 및 니트릴은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화, 및 수화를 포함하는 당해 기술 분야에 잘 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있다는 것을 인식할 수 있다. 예를 들면, 문헌을 참조하고 [참조: "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001], 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 이러한 상호전환은 상기한 기술 중 하나 이상을 필요로 할 수 있고, 본 발명의 화합물의 특정 합성 방법은 예시에서 하기에 기재된다.
5. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는데 효과적이도록 하는 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 함께 제형화되는 경우 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방 산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 인산수소디나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는 수령자에게 투여시, 본 발명의 화합물 또는 억제 또는 분해 활성 대사물질 또는 이의 잔기를, 직접적으로 또는 간접적으로, 제공할수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이의 억제제인 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "분해 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이의 분해제인 것을 의미한다.
특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 전구약물로서 투여된다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 더 활성이 되는 화합물을 언급한다. 제공된 화합물은 또한 문헌[참조: Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry, and Enzymology (Testa, Bernard and Mayer, Joachim M. Wiley-VHCA, Zurich, Switzerland 2003)]에 기재된 전구약물로서 존재할 수 있다. 본원에 기재된 제공된 화합물의 전구약물은 화합물을 제공하는 생리학적 조건하에 화학적 변화를 용이하게 견디는 화합물의 구조적으로 개질된 형태이다. 추가로, 전구약물을 생체외 환경에서 화학적 또는 생화학적 방법으로 화합물로 전환할 수 있다. 예를 들면, 전구약물을 적합한 효소 또는 화학 시약과 함께 경피 패치 저장소에 위치시키는 경우 화합물로 서서히 전환할 수 있다. 전구약물은 종종, 일부 상황에서, 이들이 화합물, 또는 모 약물보다 용이하게 투여될 수 있기 때문에 유용하다. 전구약물은, 예를 들어, 경구 투여에 의해 생체이용가능할 수 있는 반면, 모 약물은 그렇지 않다. 전구약물은 또한 약제학적 조성물에서 모 약물을 넘어서는 개선된 용해도를 가질 수 있다. 광범위하게 다양한 전구약물 유도체, 예를 들면, 전구약물의 가수분해 개열 또는 산화적 활성화에 의존하는 것들이 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 전구약물의 예는, 제한 없이, 포스포네이트 에스테르 ("전구약물")로서 투여되지만, 이어서 포스폰산 또는 이의 접합체 염기, 활성 실체로 대사적으로 가수분해되는 화합물일 수 있다. 추가 예는 화합물의 펩티딜 유도체를 포함한다. 용어 "치료학적으로 허용되는 전구약물"은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 환자의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합하고 이들의 의도된 용도에 효율적인 이들의 전구약물 또는 쯔비터이온을 언급한다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구로, 또는 흡입 스프레이로, 국소, 직장, 코, 협측, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 윤활막내, 흉골내, 건초내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복강내 또는 정맥내 투여한다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제을 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 예를 들면 1,3-부탄디올 중 용액으로서 비-독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 또는 용매 중에서 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸레이트화 버젼과 같은, 지방 산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사의 제조에 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 포함할 수 있고, 이는, 통상 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여량 형태의 제형에서 사용된다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여량 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 향상제를 또한 제형화 목적으로 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구 투여될 수 있고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐제, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함한다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트가, 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐제 형태로 경구 투여하기 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분을 유화제 및 현탁제와 배합한다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여할 수 있다. 이들은 제제를, 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체가 되어 이에 따라 직장에서 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여, 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한, 특히 치료 표적이 눈, 피부, 또는 하위 장관(lower intestinal tract)의 질환을 포함하는 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소로 투여할 수 있다. 적합한 국소 제형을 이들 영역 또는 기관 각각을 위해 용이하게 제조한다.
하위 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 시행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바세린(petrolatum), 백색 바세린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화된 현탁액으로서, 또는 바람직하게는, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 용액으로서 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바세린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 코 에어로졸 또는 흡입제로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형화 기술에 잘-공지된 기술에 따라서 제조하고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진자, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 이용하여 염수 중 용액으로서 제조할 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태의 조성물을 제조하기 위한 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료되는 숙주, 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 화합물의 투여량이 이들 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료 용법이 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강, 성별, 식이, 투여 시점, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것임을 또한 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 좌우될 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 STAT 단백질 활성의 분해 및/또는 억제에 유용하다.
본원에 기재된 방법이 유용한 본원에 기재된 화합물 및 조성물에 의해 분해 및/또는 억제되는 STAT 단백질의 예는 단백질의 신호 변환기 및 전사 활성화제 (STAT) 부류의 것들을 포함하고, 이의 구성원은 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이를 포함한다. 문헌[참조: Yu et al., "Crosstalk between cancer and immune cells: Role of STAT3 in the tumour microenvironment" Nat. Rev. Immunol. 2007, 7, 41-51., Levy et al., "STATs: Transcriptional controland biological impact" Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2002, 3, 651-662]을 참조하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물의 활성은, 시험관내, 생체내 또는 세포주에서 검정할 수 있다. 시험관내 검정은 활성화된 STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이의 활성 및/또는 후속적인 기능적 결과 중 어느 것의 억제를 측정하는 검정을 포함한다. 대안적인 시험관내 검정은 억제제가 STAT 단백질에 결합하는 능력을 수량화한다. 억제제 결합은 결합 전에 억제제를 방사성표지화하고, 억제제/STAT 복합물을 단리하고, 결합된 방사성표지의 양을 측정하여 측정할 수 있다. 대안적으로, 억제제 결합은 경쟁 실험을 수행하여 측정할 수 있고, 여기서, 신규 억제제를 공지된 방사선리간드에 결합된 STAT 단백질과 함께 인큐베이팅한다. STAT 억제제를 검정하는데 유용한 대표적인 시험관내 및 생체내 검정은, 예를 들면, 문헌[참조: Schust et al., "A high-throughput fluorescence polarization assay for signal transducer and activator of transcription 3" Anal. Biochem. 2004, 333(1):114; Muller et al., "A high-throughput assay for signal transducer and activator of transcription 5b based on fluorescence polarization" Anal. Biochem. 2008, 375(2):249]에 기재되고 개시된 것들을 포함한다. STAT 단백질, 또는 이의 돌연변이의 분해제 및/또는 억제제로서 본 발명에 사용되는 화합물을 검정하기 위한 상세한 조건은, 하기 실시예에 기재되어 있다.
단백질의 STAT 부류는, 세포 성장 및 분화, 및 염증 및 면역 반응을 촉진함을 포함하는 사이토킨 및 성장 인자에 대한 반응을 중재하는데에 중요한 역할을 하는 세포질 전사 인자이다 (참조: Bromberg et al., Breast Cancer Res. 2000, 2:86-90; Darnell et al., Nat. Rev. Cancer 2002, 2:740-749). STAT 단백질은 고전적으로(classically) 사이토킨 및 성장 인자의 이들의 인지체(cognate) 수용체로의 결합에 반응하여 티로신 (Tyr) 키나제, 예를 들면, Janus 키나제 (JAKs) 및 Src 부류 키나제에 의해 활성화된다 (참조: Darnell et al., Science 1994, 264:1415). Tyr 포스포릴화 (pTyr)는 상반(reciprocal) pTyr-Src 상동성 SH2 도메인 상호작용을 통해 2개의 활성화된 STAT:STAT 단량체 사이에 이량체화를 촉진한다. 활성 STAT:STAT 이량체는 핵으로 전위되어, 유전자 발현을 조절하는 표적 유전자의 촉진자에서 특이적 DNA-응답 성분에 결합하여 유전자 전사를 유도한다. 대조적으로, 비정상-활성 STAT3, STAT 부류 구성원 중 하나는, 다수 사람 종양에서 연루되어 있고, 약물 발견을 위한 매력적인 표적을 나타낸다. 지속적으로 활성화된 STAT3 및, 어느 정도까지, STAT5는 종양 세포 증식, 생존 및 칩습을 증가시키지만, 동시에 항-종양 면역을 억압한다. STAT3의 지속적인 활성화는 또한 종양-촉진 염증을 중재한다. STAT3의 이러한 비정상 활성화는 신경아교종, 유방, 전립샘, 난소, 및 다수의 다른 사람 암에서 발생하고, 이에 의해 악성 진행을 촉진한다 (참조: Yu & Jove, Nat. Rev. Cancer 2004, 4:97-105). JAKs, Src, 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)는 STAT3 상향스트림 조절자이다 (참조: Bromberg et al., Mol. Cell. Biol. 1998, 18:2553; Sartor et al., Cancer Res. 1997, 57:978; Garcia et al., Oncogene 2001, 20:2499). 구성적-활성 STAT3이 종양발생을 중재하는 기전은 종양 세포의 제어되지 않는 성장 및 생존, 향상된 종양 혈관형성, 및 종양 면역 감시의 전이 및 억압을 야기하는 유전자 발현의 조절장애를 포함한다 (참조: Yu & Jove 2004; Bromberg & Darnell, Oncogene 2000, 19:2468-2473; Bowman et al., Oncogene 2000, 19:2474-2488; Turkson & Jove, Oncogene 2000, 19:6613-6626; Turkson, Expert Opin. Ther. Targets 2004, 8:409-422; Wang et al., Nat. Med. 2004, 10:48-54).
STAT3 단백질의 주요 도메인은 N-말단에서 사량체화 및 류신 지퍼, 카복시-말단 끝에서 DNA 결합 도메인, 및 SH2 트랜스활성화 도메인을 포함한다. SH2 영역은 STAT3을 티로신-포스포릴화된 수용체에 결합하고, DNA 결합 및 유전자 발현에 필요한 이량체화의 원인이다 (참조: Zhong et al., Science 1994, 264:95). STAT3은 이량체 형성, 핵 전위, STAT3-특이적 DNA 결합 성분의 인식, 및 표적 유전자 전사의 활성화를 야기하는, Y-705에서 포스포릴화에 의해 활성화된다 (참조: Darnell 1994; Zhong 1994).
STAT3의 구성적 활성화는 유방 암종 세포주에서 빈번하게 탐지되지만, 정상 유방 상피 세포에서는 탐지되지 않는다 (참조: Garcia et al., Cell. Growth. Differ. 1997, 8:1267; Bowman 2000). 유방 종양의 대략 60 퍼센트가 지속적으로 활성화된 STAT3을 포함하는 것으로 기록되어 있다 (참조: Dechow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101:10602). STAT3은 원종양유전자로 분류되었는데, 그 이유는 활성화된 STAT3은 배양된 세포에서 종양발생 전환 및 누드 마우스에서 종양 형성을 중재할 수 있기 때문이다 (참조: Bromberg et al., Cell 1999, 98:295). STAT3은 세포 증식을 자극하고, 혈관형성을 촉진하고, 종래의 요법에 의해 유도되는 아폽토시스에 대한 내성을 부여하여 종양발생에 참여할 수 있다 (참조: Catlett-Falcone et al., Curr. Opin. Oncol. 1999, 11:1; Catlett-Falcone et al., Immunity 1999, 10:105; Alas et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9:316; Wei et al., Oncogene 2003, 22:1517). STAT3이 종양발생을 촉진하여 가능한 다운스트림 표적은 항-아폽토시스 인자 (Bcl-2, 수르비빈, Mcl-1, 및 Bcl-XL), 세포-주기 조절자 (사이클린 D1, MEK5, 및 c-myc), 및 종양 혈관형성의 유자체 (VEGF)의 상향-조절을 포함한다 (참조: Bromberg et al., Cell 1999, 98:295; Wei et al., Oncogene 2003, 22:1517; Real et al., Oncogene 2002, 21:7611; Puthier et al., Eur. J. Immunol. 1999, 29:3945; Niu et al., Oncogene 2002, 21:2000; Kiuchi et al., J. Exp. Med. 1999, 189:63; Song et al., Oncogene 2004, 23:8301). 활성화된 STAT3 신호화는 직접적으로 암의 악성 진행에 기여한다. STAT3 종양발생 기능은 생존-유발(pro-survival) 단백질, 예를 들면, 수르비빈, Mcl-1, Bcl-2, 및 Bcl-XL을 통해 작용하고, 아폽토시스의 예방을 야기한다 (참조: Real et al., Oncogene 2002, 21:7611; Aoki et al., Blood 2003, 101:1535; Epling-Burnette et al., J. Clin. Invest. 2001, 107:351; Nielsen et al., Leukemia 1999, 13:735). STAT3 신호화의 차단은 암 세포 성장을 억제하고, 이는 STAT3이 종양 세포의 생존 또는 성장에 필수적임을 나타낸다 (참조: Alas et al., Clin. Cancer Res. 2003, 9:316; Aoki et al., Blood 2003, 101:1535; Epling-Burnette et al., J. Clin. Invest. 2001, 107:351; Burke et al., Oncogene 2001, 20:7925; Mora et al., Cancer Res. 2002, 62:6659; Ni et al., Cancer Res. 2000, 60:1225; Rahaman et al., Oncogene 2002, 21:8404).
최근 증거는 또한 미토콘드리아 기능 및 악성 표현형을 촉진하는 다른 단백질, 예를 들면, NF-κB와의 STAT3 혼선(crosstalk)을 조절하는 STAT3의 역할을 드러낸다. 다수의 사람 종양은 비정상-활성 STAT3 신호화를 잠복시키고(harbor), 실험 모델에서 연구는 종양 세포 및 종양 잠복(harboring) 구성적-활성 STAT3은 STAT3 신호화 조절자에 반응성임을 지시한다 (참조: Gough et al., Science 2009, 324:1713; Yu et al., Nat. Rev. Cancer 2009, 9:798; Grivennikov & Karin, Cytokine & Growth Factor Rev. 2010, 21:11).
대표적인 STAT 억제제는 예를 들면, 문헌[참조: Morlacchi et al. Future Med. Chem. 2014, 6(7):1909; Sgrignani et al. Int. J. Mol. Sci. 2018, 19:1591, Botta et al. Mol. Inf. 2015, 34:689; Leung et al. Methods 2015, 71:38; Lavecchia et al. Cur. Med. Chem. 2011, 18:1; Chun et al. Can. Lett. 2015, 357:393; Zhang et al. Eur. J. Med. Chem. 2017, 125:538; Yesylevskyy et al. J. Chem. Inf. Model. 2016, 56:1588; Huang et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26:5172; Gao et al. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24:2549; Daka et al. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23:1348; Ji et al. Bioorg. Med. Chem. 2016, 24:6174; Zhou et al. Bioorg. Med. Chem. 2017, 25:2995; 및 Yu et al. J. Med. Chem. 2017, 60:2718; Chen et al. Med. Chem. Lett. 2010, 1:85]에 기재되고 개시된 것들을 포함하고; 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 역전, 경감, 이의 개시의 지연, 또는 이의 진행의 억제에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 치료는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 증상의 부재시 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료는 (예를 들면, 증상의 병력을 고려하여 및/또는 유전 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다. 치료는 또한, 예를 들면 이들의 재발을 예방 또는 지연시키기 위해 증상이 해소된 후 지속될 수 있다.
제공된 화합물은 하나 이상의 STAT 단백질의 분해제 및/또는 억제제이고, 따라서 STAT 단백질 중 하나 이상의 활성과 연관된 하나 이상의 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, STAT1-매개된, STAT2-매개된, STAT3-매개된, STAT4-매개된, STAT5A-매개된, STAT5B-매개된, 또는 STAT6-매개된 장애의 치료 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "STAT1-매개된", "STAT2-매개된", "STAT3-매개된", "STAT4-매개된", "STAT5A-매개된", "STAT5B-매개된", 및/또는 "STAT6-매개된" 장애, 질환, 및/또는 상태는, 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이가 역할을 담당한다는 것이 공지된 임의의 질환 또는 다른 유해한 상태를 의미한다. 따라서, 본 발명의 또다른 실시형태는 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이가 역할을 담당한다는 것이 공지된 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 완화에 관한 것이다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 하나 이상의 장애, 질환, 및/또는 상태의 치료 방법을 제공하고, 여기서, 장애, 질환, 또는 상태는 암, 신경변성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증 장애, 유전 장애, 호르몬-관련 장애, 대사 장애, 기관 이식술과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 또는 CNS 장애이다.
본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 질환 및 상태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 환자에서 암 (예를 들면, 문헌 참조: Turkson & Jove, Oncogene 2000, 19:6613-6626), 당뇨병 (예를 들면, 문헌 참조: Gurzov et al., FEBS 2016, 283:3002), 심혈관 질환 (예를 들면, 문헌 참조: Grote et al., Vasc. Pharmacol. 2005, 43:2005), 바이러스 질환 (예를 들면, 문헌 참조: Gao et al., J. Hepatol. 2012, 57(2):430), 자가면역 질환, 예를 들면, 루푸스 (예를 들면, 문헌 참조: Goropevsek et al., Clin. Rev. Alleg. & Immun. 2017, 52(2):164), 및 류마티스 관절염 (예를 들면, 문헌 참조: Walker & Smith, J. Rheumat. 2005, 32(9):1650), 자가염증 증후군 (예를 들면, 문헌 참조: Rauch et al., Jak-Stat 2013, 2(1):e23820), 죽상동맥경화증 (예를 들면, 문헌 참조: Ortiz-Munoz et al., Arterio., Thrombo., Vasc. Bio. 2009, 29:525), 건선 (예를 들면, 문헌 참조: Andres et al., Exp. Derm. 2013, 22(5):323), 알레르기 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Oh et al., Eur. Respir. Rev. 2019, 19(115):46), 염증성 장 질환 (예를 들면, 문헌 참조: Sugimoto, World J. Gastroenterol. 2008, 14(33):5110), 염증 (예를 들면, 문헌 참조: Tamiya et al., Arterio., Thrombo., Vasc. Bio. 2011, 31:980), 급성 및 만성 통풍 및 통풍 관절염, 신경계 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Campbell, Brain Res. Rev. 2005, 48(2):166), 대사 증후군, 면역결핍 장애, 예를 들면, AIDS 및 HIV (예를 들면, 문헌 참조: O'Shea et al., N. Engl. J. Med. 2013, 368:161), 파괴 골 장애 (예를 들면, 문헌 참조: Jatiani et al., Genes & Can. 2011, 1(10):979), 골관절염, 증식 장애, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (예를 들면, 문헌 참조: Hodge et al., Blood 2014, 123(7):1055), 감염 질환, 세포 사멸 관련 상태, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 및 CNS 장애를 포함한다. 하나의 실시형태에서, 사람 환자는 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클로 치료되고, 여기서, 상기 화합물은 하나 이상의 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 분해 및/또는 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 화합물은 양성 또는 악성 종양, 고형 종양, 액상 종양, 뇌, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위장, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립샘, 췌장, 폐, 질, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘의 암종, 육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종, 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종, 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립샘 과다형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, 호지킨 및 비-호지킨, 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종, 고환종, 흑색종, IL-1 유도 장애, MyD88 유도 장애, 무증상(Smoldering) 무통 다발골수종, 또는 혈액 암 (백혈병, 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL), ABC DLBCL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 만성 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증 (WM), 비장 변연대 림프종, 다발골수종, 형질세포종, 혈관내 큰 B-세포 림프종을 포함함)으로부터 선택된 증식 질환의 치료에 유용하다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 STAT3의 비정상 활성화는 사람 암이다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 사람 암은 신경아교종, 유방 암, 전립샘 암, 두경부 편평세포 암종, 피부 흑색종, 및 난소 암으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 비정상 STAT3 활성화는 또한 여러가지 혈액 암(hematological malignancies), 예를 들면, 다양한 백혈병 및 림프종의 진행과 연관되고, STAT3은 다발골수종 세포주 및 환자 골수로부터의 종양 세포주 둘 다에서 빈번하게 활성화된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 신경아교종, 유방 암, 전립샘 암, 두경부 편평세포 암종, 피부 흑색종, 난소 암, 악성 말초신경집 종양 (MPNST), 췌장 암, 비-소세포 폐 암, 요로상피 암, 간 암, 담관 암, 신장 암, 결장 암, 식도 암, 위 암, 위장관 간질 종양, 및 림프종, 백혈병, 골수종, 골수증식 신생물 및 골수형성이상 증후군을 포함하는 혈액 암으로부터 선택된 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 JAK-연관 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, JAK-연관 질환은, 고형 종양 (예를 들면, 전립샘 암, 신장 암, 간 암, 췌장 암, 위 암, 유방 암, 폐 암, 두경부의 암, 갑상샘 암, 아교모세포종, 카포시 육종, 캐슬맨병, 자궁 평활근육종, 흑색종 등), 혈액 암(hematological cancer) (예를 들면, 림프종, 백혈병, 예를 들면, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML) 또는 다발골수종), 및 피부 암, 예를 들면, 피부 T-세포 림프종 (CTCL) 및 피부 B-세포 림프종을 특징으로 하는 것들을 포함하는 암이다. CTCL의 예는 세자리 증후군 및 균상식육종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 삼중 음성 유방 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 악성 말초신경집 종양 (MPNST)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 폐 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 결장직장 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 말초 T-세포 림프종의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 췌장 암의 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들면, 조직 손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행을 야기하여 염증 또는 폐쇄 기도 질환의 치료에 유용하다. 본 발명이 이용가능한 염증 또는 폐쇄 기도 질환은 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다, 경증 천식, 중간정도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발된 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식을 포함한다. 천식의 치료는 또한, 예를 들면, 천명 증상을 나타내고 "천명 유아(wheezy infants)"로 진단되거나 진단될 수 있는 4 또는 5 세 미만 연령의 대상자, 및 현재 종종 초기의 또는 초기 단계 천식환자로서 확인되는 주요한 의학적 우려를 갖는 확립된 환자 범위의 치료를 포용하는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 화합물은 헤테로면역 질환의 치료에 유용하다. 이러한 헤테로면역 질환의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이식편대 숙주 질환, 이식술, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 화분, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염을 포함한다.
천식의 치료에서 예방적 효능은, 예를 들면, 급성 천식의 증상 발작 또는 기관지수축 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 폐 기능의 개선 또는 개선된 기도 과다반응로 입증될 수 있다. 추가로, 다른 대증 요법, 예를 들면, 소염 또는 기관지확장이 발생하는 경우 증상 발작을 제한하고 도중하차시키기 위한 또는 이를 위해 의도된 요법의 감소된 요구로 입증될 수 있다. 천식의 예방적 이익은 특히 "모닝 디핑(morning dipping)"의 경향이 있는 대상자에서 분명할 수 있다. "모닝 디핑"은 상당한 비율의 천식환자에게 공통적이고 천식 발작을 특징으로 하는 인지된 천식 증후군이고, 예를 들면, 약 4 내지 6 am 사이의 시간에 발생하고, 즉, 임의의 이전에 투여된 대증 천식 요법과 일반적으로 상당히 동떨어진 시간이다.
본 발명의 화합물은 본 발명이 이용가능하고, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐, 만성 기관지염 또는 이와 연관된 호흡곤란을 포함하는 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화를 포함하는 다른 염증 또는 폐쇄 기도 질환 및 상태를 위해 사용될 수 있다. 본 발명은 또한, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드산, 카타르, 크루프, 만성 또는 결핵양 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염의 치료에 이용가능하다. 본 발명이 이용가능한 추가 염증 또는 폐쇄 기도 질환은, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증를 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (염증, 통상 직업, 폐의 질환, 빈번하게 기도 폐쇄를 수반함, 만성 또는 급성, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 야기됨)을 포함한다.
특히 호산구 활성화의 억제에 관한 이들의 소염 활성에 관련하여, 본 발명의 화합물은 또한 호산구 관련 장애, 예를 들면, 호산구증가증, 특히 기도 및/또는 폐에 영향을 주는 과다호산구증가증 뿐만 아니라, 예를 들면, 로플러 증후군의 결과로 일어나거나 이에 수반되는 기도의 호산구- 관련 장애를 포함하는 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들면, 폐 조직의 이환 호산구 침윤에 연루), 호산구 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처크-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 피부의 염증 또는 알레르기 상태, 예를 들면 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 전신홍반루푸스, 보통천포창, 낙엽천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 보통여드름, 및 다른 염증 또는 피부의 알레르기 상태의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면, 눈의 질환 및 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각막결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 발병하는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발 저혈소판증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 공피증, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양 결장염 및 크론병), 과민성 장 증후군, 복강 질환, 치주염, 유리질막병, 신장 질환, 사구체 질환, 알콜성 간 질환, 다발경화증, 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 쇼그렌 증후군, 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선 관절염, 전신 소아 특발 관절염, 크리오피린-연관 주기 증후군, 신장염, 혈관염, 게실염, 사이질 방광염, 사구체신염 (콩팥 증후군의 존재 또는 부재, 예를 들면, 특발 콩팥 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함함), 만성 육아종 질환, 자궁내막증, 렙토스피라병 신장 질환, 녹내장, 망막 질환, 노화, 두통, 통증, 복합 국소 통증 증후군, 심장 비대, 근육쇠약, 이화 장애, 비만, 태아 성장 지연, 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 만성 심부전, 중피종, 무한성 외배엽 이형성, 베체트병, 색소실조증, 파제트병, 췌장염, 유전 주기성 발열 증후군, 천식 (알레르기 및 비-알레르기, 경증, 중간정도, 중증, 기관지염, 및 운동-유도된), 급성 폐 손상, 급성 호흡곤란 증후군, 호산구증가증, 과민증, 아나필락시스, 부비동염, 눈 알레르기, 실리카 유도된 질환, COPD (손상의 감소, 기도 염증, 기관지 과다반응, 재형성 또는 질환 진행), 폐 질환, 남성 섬유증, 산-유도 폐 손상, 폐 고혈압, 다발신경병증, 백내장, 전신경화증 동반 근육 염증, 봉입체 근육염, 중증근육무력증, 갑상선염, 애디슨병, 편평태선, 1형 당뇨병, 또는 2형 당뇨병, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 사이질 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염과 같은 염증 성분을 갖는 질환 또는 상태와 같은 다른 질환 또는 상태의 치료에 유용할 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 전신경화증, 특발 폐섬유증, 염증성 장 질환, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 이식편대 숙주 질환 (급성 및 만성), 및 다른 조직 섬유증 질환으로부터 선택된 자가면역 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 LGL 백혈병 (T 및 NK 세포), 피부 T 세포 림프종 (CTCL), 말초 T 세포 림프종 (PTCL, ALCL을 포함하는 모든 하위유형), 미만성 큰 B 세포 림프종 (DLBCL), 급성 골수성 백혈병, 다발골수종, 및 골수섬유증으로부터 선택된 혈액 암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 간 및 신장 섬유증을 포함하는 조직 섬유증 또는 만성 조직 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 임의의 유형의 폐 섬유증, 류마티스 질환 관련 사이질 폐 질환 (SSc를 포함함) 또는 IPF 자체를 포함하는 특발 사이질 폐렴(들) (IIPs)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 피부의 질환이다. 일부 실시형태에서, 피부의 염증 질환은 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 보통천포창, 낙엽천포창, 부신생물성 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 및 피부의 다른 염증 또는 알레르기 상태로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 급성 및 만성 통풍, 만성 통풍 관절염, 건선, 건선 관절염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 전신 소아 특발 관절염 (SJIA), 크리오피린 관련 주기 증후군 (CAPS), 및 골관절염으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 TH17 매개 질환이다. 일부 실시형태에서 TH17 매개 질환은 전신홍반루푸스, 다발경화증, 및 염증성 장 질환 (크론병 또는 궤양 결장염을 포함함)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 쇼그렌 증후군, 알레르기 장애, 골관절염, 눈의 상태, 예를 들면, 눈 알레르기, 결막염, 건성 각막결막염 및 봄철 결막염, 및 코에 발병하는 질환, 예를 들면, 알레르기 비염으로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중, 울혈 심부전, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐색, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 및 심부정맥 혈전증을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴병, 뇌 허혈, 외상 손상으로 야기되는 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성, 저산소증, 간질, 당뇨병의 치료, 대사 증후군, 비만, 기관 이식술 및 이식편대 숙주 질환을 포함한다.
일부 실시형태에서 본 발명은 제공된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 중증도의 치료, 예방 또는 완화 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서 본 발명은 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 질환 또는 상태는 기관 이식술, 기관 이식 거부, 및 이식편대 숙주 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 대사 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서 대사 질환은 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 대사 증후군, 및 비만으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 바이러스 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 바이러스 감염은 HIV 감염이다.
추가로, 본 발명은 증식 질환, 염증 질환, 폐쇄성 호흡기 질환, 심혈관 질환, 대사 질환, 신경계 질환, 신경변성 질환, 바이러스 질환, 또는 이식술과 연관되어 일반적으로 발생하는 장애의 치료용 의약 제조를 위한 본원의 정의에 따른 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물 또는 용매화물의 용도를 제공한다.
병용 요법
치료될 특정 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제를, 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용하여 투여할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 제공된 병용물, 또는 이의 조성물을, 또다른 치료제와 병용하여 투여한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하고 유효량의 하나 이상의 추가 치료제, 예를 들면, 본원에 기재된 것들을 동시에 또는 순차적으로 공동-투여함을 포함하는 개시된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 하나의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 2개의 추가 치료제를 공동-투여함을 포함한다. 일부 실시형태에서, 개시된 화합물 및 추가 치료제 또는 제제의 병용물은 상승적으로 작용한다.
병용될 수 있는 본 발명의 병용 제제의 예는, 제한 없이: 알츠하이머병 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 페르골라이드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발경화증 (MS) 치료용 제제, 예를 들면, 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열병 치료용 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스페르달, 세로??, 및 할로페리돌; 소염 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억제 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련유발제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨병 제제; 심혈관 질환 치료용 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 클레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애 치료용 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약동학을 연장 또는 개선시키는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애 치료용 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을, 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여한다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 제공된 병용물 요법과 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에 일반적으로 서로 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물(combination)", "병용된(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 병용물을 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 개별적인 단위 투여량 형태로 또는 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 치료학적 활성제 단독으로서 상기 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다.
하나 이상의 다른 치료제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물 또는 조성물과 별개로 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 다른 치료제는, 단일 조성물 중에 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법으로 투여하는 경우, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에, 예를 들면, 서로 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 18, 20, 21, 22, 23, 또는 24 시간 내에 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제 및 본 발명의 화합물 또는 조성물은 다중 투여량 용법으로서 24 시간 초과 간격으로 투여한다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 제공된 화합물과 함께 투여할 수 있거나, 제공된 화합물의 투여 전 또는 후에 투여할 수 있다. 적합한 치료제는 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 치료 전 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 이내에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 제공된 화합물은 치료 후 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 이내에 투여될 수 있다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에게 제공된 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 투여하여 염증 질환, 장애 또는 상태의 치료 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료제는 소분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있고, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트 (Uloric®), 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실라민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 카나키누맙 (Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙 (Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®), 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합제, 예를 들면, 클레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경약, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 및 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®), 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌츠 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 보르테조밉 (Velcade®), 및 레날리도마이드 (Revlimid ®)와 병용한 덱사메타손 (Decadron ®), 또는 이의 임의의 조합(들)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로푸리놀 및 페북소스타트 (Uloric®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 통풍의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실라민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토실리주맙 (Actemra®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 류마티스 관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 골관절염의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 소염 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아약, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 아자티오프린 (Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 루푸스의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 메살라민 (Asacol®) 설파살라진 (Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙 산 결합 제제, 예를 들면, 클레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아유, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 진경약, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항생제, 예를 들면, 플라길 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 염증성 장 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 천식의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 테르부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 시나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린성 제제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔라이드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 COPD의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌츠 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 HIV의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액 암의 치료 방법을 제공한다..
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 고슴도치 (Hh) 신호화 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혈액 암은 DLBCL이다 (참조: Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함됨).
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호화 억제제, 및 이의 조합으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 미만성 큰 B-세포 림프종 (DLBCL)의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 보르테조밉 (Velcade®), 및 덱사메타손 (Decadron®), 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 레날리도마이드 (Revlimid®)와 병용하여 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 다발골수종의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 클로람부실 (Leukeran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®, Neosar®), 플루다라빈 (Fludara®), 클라드리빈 (Leustatin®), 리툭시맙 (Rituxan®), 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 발덴스트롬 마크로글로불린혈증의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 고슴도치 경로의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 고슴도치 경로 억제제는 둘 다 기저 세포 암종의 치료를 위한 소니데깁 (Odomzo®, Sun Pharmaceuticals); 및 비스모데깁 (Erivedge®, Genentech)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 폴리 ADP 리보스 폴리머라제 (PARP) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PARP 억제제는 올라파리브 (Lynparza®, AstraZeneca); 루카파리브 (Rubraca®, Clovis Oncology); 니라파리브 (Zejula®, Tesaro); 탈라조파리브 (MDV3800/BMN 673/LT00673, Medivation/Pfizer/Biomarin); 벨리파리브 (ABT-888, AbbVie); 및 BGB-290 (BeiGene, Inc.)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제이다. 일부 실시형태에서, HDAC 억제제는 보리노스타트 (Zolinza®, Merck); 로미뎁신 (Istodax®, Celgene); 파노비노스타트 (Farydak®, Novartis); 벨리노스타트 (Beleodaq®, Spectrum Pharmaceuticals); 엔티노스타트 (SNDX-275, Syndax Pharmaceuticals) (NCT00866333); 및 치다미드 (Epidaza®, HBI-8000, Chipscreen Biosciences, China)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CDK 억제제, 예를 들면, CDK4/CDK6 억제제이다. 일부 실시형태에서, CDK 4/6 억제제는 팔보시클립 (Ibrance®, Pfizer); 리보시클립 (Kisqali®, Novartis); 아베마시클립 (Ly2835219, Eli Lilly); 및 트릴라시클립 (G1T28, G1 Therapeutics)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 엽산 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 엽산 억제제는 페메트렉세드 (Alimta®, Eli Lilly)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 CC 케모킨 수용체 4 (CCR4) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 CCR4 억제제는 모가물리주맙 (Poteligeo®, Kyowa Hakko Kirin, Japan)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 이소시트레이트 데하이드로게나제 (IDH) 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 IDH 억제제는 AG120 (Celgene; NCT02677922); AG221 (Celgene, NCT02677922; NCT02577406); BAY1436032 (Bayer, NCT02746081); IDH305 (Novartis, NCT02987010)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아르기나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 아르기나제 억제제는 AEB1102 (페길화 재조합 아르기나제, Aeglea Biotherapeutics)를 포함하고, 이는 급성 골수성 백혈병 및 골수형성이상 증후군 (NCT02732184) 및 고형 종양 (NCT02561234); 및 CB-1158 (Calithera Biosciences)에 대한 제1상 임상적 시도에서 연구되고 있다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글루타미나제 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 글루타미나제 억제제는 CB-839 (Calithera Biosciences)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 종양 세포의 세포 표면 상 발현된 단백질인, 종양 항원에 결합하는 항체이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 종양 항원에 결합하는 승인된 항체는 리툭시맙 (Rituxan®, Genentech/BiogenIdec); 오파투무맙 (항-CD20, Arzerra®, GlaxoSmithKline); 오비누투주맙 (항-CD20, Gazyva®, Genentech), 이브리투모맙 (항-CD20 및 Yttrium-90, Zevalin®, Spectrum Pharmaceuticals); 다라투무맙 (항-CD38, Darzalex®, Janssen Biotech), 디누툭시맙 (항-글리콜리피드 GD2, Unituxin®, United Therapeutics); 트라스투주맙 (항-HER2, Herceptin®, Genentech); ado-트라스투주맙 엠탄신 (항-HER2, 엠탄신에 융합됨, Kadcyla®, Genentech); 및 페르투주맙 (항-HER2, Perjeta®, Genentech); 및 브렌툭시맙 베도틴 (항-CD30-약물 접합체, Adcetris®, Seattle Genetics)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 토포이소머라제 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 토포이소머라제 억제제는 이리노테칸 (Onivyde®, Merrimack Pharmaceuticals); 토포테칸 (Hycamtin®, GlaxoSmithKline)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 토포이소머라제 억제제는 픽산트론 (Pixuvri®, CTI Biopharma)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항-아폽토시스 단백질의 억제제, 예를 들면, BCL-2이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 항-아폽토시스제는 베네토클락스 (Venclexta®, AbbVie/Genentech); 및 블리나투모맙 (Blincyto®, Amgen)을 포함한다. 본 발명에 사용할 수 있는 임상적 시험 중인 아폽토시스 단백질을 표적화하는 다른 치료제는 나비토클락스 (ABT-263, Abbott), BCL-2 억제제 (NCT02079740)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 안드로겐 수용체 억제제이다. 본 발명에 유용한 승인된 안드로겐 수용체 억제제는 엔잘루타미드 (Xtandi®, Astellas/Medivation)를 포함하고; 안드로겐 합성의 승인된 억제제는 아비라테론 (Zytiga®, Centocor/Ortho); 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체의 승인된 길항제 (데가랄릭스, Firmagon®, Ferring Pharmaceuticals)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 에스트로겐의 합성 또는 활성을 간섭하는 선택적 에스트로겐 수용체 조절자 (SERM)이다. 본 발명에 유용한 승인된 SERMs는 랄록시펜 (Evista®, Eli Lilly)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 뼈 흡수의 억제제이다. 뼈 흡수를 억제하는 승인된 치료제는 데노수맙 (Xgeva®, Amgen), 뼈 전이를 갖는 고형 종양에서 뼈 병리학을 중재하는 파골세포, 이들의 전구체, 및 파골세포-유사 거대 세포의 표면에서 발견되는 RANKL에 결합하고, 이의 수용체 RANK에 결합을 방지하는 항체이다. 뼈 흡수를 억제하는 다른 승인된 치료제는 비스포스포네이트, 예를 들면, 졸레드론산 (Zometa®, Novartis)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 2개의 1차 p53 억제인자(억압suppressor) 단백질, MDMX 및 MDM2 사이의 상호작용의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 p53 억압 단백질의 억제제는 ALRN-6924 (Aileron), MDMX 및 MDM2의 p53과의 상호작용을 방해하고 이에 동일역가(equipotently)로 결합하는 스테이플드(stapled) 펩타이드를 포함한다. ALRN-6924는 현재 AML, 진행 골수형성이상 증후군 (MDS) 및 말초 T-세포 림프종 (PTCL) (NCT02909972; NCT02264613)의 치료를 위한 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자-베타 (TGF-베타 또는 TGFß)를 전환하는 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 연구 중인 TGF-베타 단백질의 억제제는 NIS793 (Novartis), 유방, 폐, 간세포, 결장직장, 췌장, 전립샘 및 신장 암 (NCT 02947165)을 포함하는 다양한 암의 치료를 위해 병원에서 시험되는 항-TGF-베타 항체를 포함한다. 일부 실시형태에서, TGF-베타 단백질의 억제제는, 흑색종 (NCT00923169); 신장 세포 암종 (NCT00356460); 및 비-소세포 폐 암 (NCT02581787)에 대해 연구 중인 프레솔리무맙 (GC1008; Sanofi-Genzyme)이다. 추가로, 일부 실시형태에서, 추가 치료제는, 예를 들면, 문헌[참조: Connolly et al. (2012) Int'l J. Biological Sciences 8:964-978]에 기재된 TGF-베타 트랩이다. 현재 고형 종양의 치료에 대한 임상적 시도에서 하나의 치료학적 화합물은, 이중특이적, 항-PD-L1/TGFß 트랩 화합물 (NCT02699515); 및 (NCT02517398)인 M7824 (Merck KgaA - 이전에 MSB0011459X)이다. M7824는 TGFß "트랩"으로서 기능하는 사람 TGF-베타 수용체 II의 세포외 도메인에 융합된 PD-L1에 대항하는 완전 사람 IgG1 항체로 구성된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 글렘바투무맙 베도틴-모노메틸 아우리스타틴 E (MMAE) (Celldex), 세포독성 MMAE에 링크된 항-당단백질 NMB (gpNMB) 항체 (CR011)로부터 선택된다. gpNMB는 암 세포의 전이 능력에 연관된 다중 종양 유형에 의해 과발현된 단백질이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 항증식 화합물이다. 이러한 항증식 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/저하하는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변경인자(biological response modifiers); 항증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZd6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 도네페질 (Aricept®), 리바스티그민 (Excelon®), 갈란타민 (Razadyne®), 타크린 (Cognex®), 및 메만틴 (Namenda®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 미세관의 방해를 야기하고, 세포 분열에 필수적인 탁산 화합물이다. 일부 실시형태에서, 탁산 화합물은 파클리탁셀 (Taxol®, Bristol-Myers Squibb), 도세탁셀 (Taxotere®, Sanofi-Aventis; Docefrez®, Sun Pharmaceutical), 알부민-결합된 파클리탁셀 (Abraxane®; Abraxis/Celgene), 카바지탁셀 (Jevtana®, Sanofi-Aventis), 및 SID530 (SK Chemicals, Co.) (NCT00931008)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 정상 DNA 합성, 단백질 합성, 세포 복제에 간섭하거나, 그렇지 않으면 신속하게 증식하는 세포를 억제할 것인 뉴클레오시드 억제제, 또는 치료제이다.
일부 실시형태에서, 뉴클레오시드 억제제는 트라벡테딘 (구아니딘 알킬화제, Yondelis®, Janssen Oncology), 메클로레타민 (알킬화제, Valchlor®, Aktelion Pharmaceuticals); 빈크리스틴 (Oncovin®, Eli Lilly; Vincasar®, Teva Pharmaceuticals; Marqibo®, Talon Therapeutics); 테모졸로미드 (알킬화제 5-(3-메틸트리아젠-1-일)-이미다졸-4-카복스아미드 (MTIC)에 대한 전구약물 Temodar®, Merck); 시타라빈 주사 (ara-C, 항대사 시티딘 유사체, Pfizer); 로무스틴 (알킬화제, CeeNU®, Bristol-Myers Squibb; Gleostine®, NextSource Biotechnology); 아자시티딘 (시티딘의 피리미딘 뉴클레오시드 유사체, Vidaza®, Celgene); 오마세탁신 메페석시네이트 (세프할로탁신 에스테르) (단백질 합성 억제제, Synribo®; Teva Pharmaceuticals); 아스파라기나제 에르위니아 크리산테미 (아스파라긴의 고갈을 위한 효소, Elspar®, Lundbeck; Erwinaze®, EUSA Pharma); 에리불린 메실레이트 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Halaven®, Eisai); 카바지탁셀 (미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Jevtana®, Sanofi-Aventis); 카파세트린 (티미딜레이트 신타제 억제제, Xeloda®, Genentech); 벤다무스틴 (이관능성 메클로레타민 유도체, 가닥간(interstrand) DNA 가교-링크를 형성하는 것으로 고려됨, Treanda®, Cephalon/Teva); 익사베필론 (에포틸론 B의 반-합성 유사체, 미세관 억제제, 튜불린-계 항유사분열제, Ixempra®, Bristol-Myers Squibb); 넬라라빈 (데옥시구아노신 유사체의 전구약물, 뉴클레오시드 대사 억제제, Arranon®, Novartis); 클로라파빈 (리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제의 전구약물, 데옥시시티딘의 경쟁 억제제, Clolar®, Sanofi-Aventis); 및 트리플루리딘 및 티피라실 (티미딘-계 뉴클레오시드 유사체 및 티미딘 포스포릴라제 억제제, Lonsurf®, Taiho Oncology)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 키나제 억제제 또는 VEGF-R 길항제이다. 본 발명에 유용한 승인된 VEGF 억제제 및 키나제 억제제는 다음을 포함한다: 베바시주맙 (Avastin®, Genentech/Roche) 항-VEGF 모노클로날 항체; 라무시루맙 (Cyramza®, Eli Lilly), 항-VEGFR-2 항체 및 ziv-아플리베르셉트, 또한 VEGF 트랩으로서 공지됨 (Zaltrap®; Regeneron/Sanofi). VEGFR 억제제, 예를 들면, 레골라페닙 (Stivarga®, Bayer); 반데타닙 (Caprelsa®, AstraZeneca); 악시티닙 (Inlyta®, Pfizer); 및 렌바티닙 (Lenvima®, Eisai); Raf 억제제, 예를 들면, 소라페닙 (Nexavar®, Bayer AG and Onyx); 다브라페닙 (Tafinlar®, Novartis); 및 베무라페닙 (Zelboraf®, Genentech/Roche); MEK 억제제, 예를 들면, 코비메타닙 (Cotellic®, Exelexis/Genentech/Roche); 트라메티닙 (Mekinist®, Novartis); Bcr-Abl 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이마티닙 (Gleevec®, Novartis); 닐로티닙 (Tasigna®, Novartis); 다사티닙 (Sprycel®, BristolMyersSquibb); 보수티닙 (Bosulif®, Pfizer); 및 포나티닙 (Inclusig®, Ariad Pharmaceuticals); Her2 및 EGFR 억제제, 예를 들면, 게피티닙 (Iressa®, AstraZeneca); 에를로티닙 (Tarceeva®, Genentech/Roche/Astellas); 라파티닙 (Tykerb®, Novartis); 아파티닙 (Gilotrif®, Boehringer Ingelheim); 오시머티닙 (활성화된 EGFR를 표적화함, Tagrisso®, AstraZeneca); 및 브리가티닙 (Alunbrig®, Ariad Pharmaceuticals); c-Met 및 VEGFR2 억제제, 예를 들면, 카보자니티브 (Cometriq®, Exelexis); 및 멀티키나제 억제제, 예를 들면, 수니티닙 (Sutent®, Pfizer); 파조파닙 (Votrient®, Novartis); ALK 억제제, 예를 들면, 크리조티닙 (Xalkori®, Pfizer); 세리티닙 (Zykadia®, Novartis); 및 알레크티닙 (Alecenza®, Genentech/Roche); 브루톤 티로신 키나제 억제제, 예를 들면, 이브루티닙 (Imbruvica®, Pharmacyclics/Janssen); 및 Flt3 수용체 억제제, 예를 들면, 미도스타우린 (Rydapt®, Novartis).
본 발명에 사용될 수 있는 개발 중인 다른 키나제 억제제 및 VEGF-R 길항제는 티보자닙 (Aveo Pharmaceuticals); 바탈라닙 (Bayer/Novartis); 루시타닙 (Clovis Oncology); 도비티닙 (TKI258, Novartis); 키아우아닙 (Chipscreen Biosciences); CEP-11981 (Cephalon); 리니파닙 (Abbott Laboratories); 네라티닙 (HKI-272, Puma Biotechnology); 라도티닙 (Supect®, IY5511, Il-Yang Pharmaceuticals, S. Korea); 룩솔리티닙 (Jakafi®, Incyte Corporation); PTC299 (PTC Therapeutics); CP-547,632 (Pfizer); 포레티닙 (Exelexis, GlaxoSmithKline); 퀴자르티닙 (Daiichi Sankyo) 및 모테사닙 (Amgen/Takeda)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 스테로이드, 사이클로스포린, FK506, 라파마이신, 고슴도치 신호화 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, 및 SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 기관 이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환의 치료 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 BTK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 전신홍반루푸스 (SLE), 혈관염, 특발저혈소판자색반병 (ITP), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 골관절염, 스틸병, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 오드(Ord's) 갑상선염, 그레이브병, 자가면역 갑상선염, 쇼그렌 증후군, 다발경화증, 전신경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종 뇌척수염, 애디슨병, 안간대경련-근간대경련 증후군, 강직 척추증, 항인지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성빈혈, 복강 질환, 굿파스처 증후군, 특발저혈소판자색반병, 시신경염, 공피증, 원발쓸개관간경화증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 탈모 전신성, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 막성 사구체신장병증, 자궁내막증, 사이질 방광염, 보통천포창, 물집유사천포창, 신경근긴장증, 공피증, 외음부통, 과증식 질환, 이식된 기관 또는 조직의 거부, 후천 면역결핍 증후군 (AIDS, 또한 HIV로서 공지됨), 1형 당뇨병, 이식편대 숙주 질환, 이식술, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 화분, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 꽃받침에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 충수염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근육염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유조직염, 위염, 위장염, 헤노흐-쇤라인자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 사이질 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염, 심근염, 근육염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 이염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴, 폐렴, 다발근육염, 직장염, 전립샘염, 신우신염, 비염, 이관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식 장애, 예를 들면, 미만성 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구성 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, B-세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 다발골수종 (또한 형질세포 골수종으로서 공지됨), 비-호지킨 림프종, 호지킨, 형질세포종, 림프절외 변연대 B 세포 림프종, 결절 변연대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (가슴샘) 큰 B 세포 림프종, 혈관내 큰 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종, 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양육아종증, 유방 암, 전립샘 암, 또는 비만 세포의 암 (예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증), 뼈 암, 결장직장 암, 췌장 암, 제한 없이, 류마티스 관절염을 포함하는 뼈 및 관절의 질환, 혈청반응음성 척추관절염 (강직척추염, 건선 관절염 및 라이터병을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신경화증, 골다공증, 뼈 암, 뼈 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐색, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐색, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초 동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부정맥 혈전증), 염증 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근육염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 충수염, 췌장염, 담낭염, 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 장 증후군, 궤양 결장염, 쇼그렌병, 조직 이식편 거부, 이식된 기관의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 자가면역 다분비선 질환 (또한 자가면역 다분비선 증후군으로서 공지됨), 자가면역 탈모, 악성빈혈, 사구체신염, 피부근육염, 다발경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 혈소판감소성 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 전신홍반루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발저혈소판자색반병, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증근육무력증, 하시모토 갑상선염, 아토피 피부염, 퇴행 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 공피증, 균상식육종, 급성 염증 반응 (예를 들면, 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브병으로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 암, 신경변성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증 장애, 호르몬-관련 장애, 기관 이식술과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴 골 장애, 증식 장애, 감염 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화 연루 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 제공된 화합물, 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환의 중증도의 치료 또는 완화 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 뇌, 신장 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위장, 위 종양, 난소, 결장, 직장, 전립샘, 췌장, 폐, 질, 자궁내막, 자궁경부, 고환, 비뇨생식관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘의 양성 또는 악성 종양, 암종 또는 고형 종양, 육종, 아교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 표피 과증식, 건선, 전립샘 과다형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 대세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (또한 호지킨스 또는 호지킨병으로 칭명됨)을 포함함), 유방 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두모양 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병으로부터 선택된다. 질환은 코든 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 PI3K/PKB 경로가 비정상 활성화된 질환, 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다, 경증 천식, 중간정도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발 천식을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄 폐, 만성 기관지염 또는 이와 관련된 호흡곤란을 포함하는 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 폐기종, 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 일어나는 기도 과다반응의 악화, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드산, 카타르, 크루프, 만성 또는 결핵양 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증를 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (염증, 통상 직업, 폐의 질환, 빈번하게 기도 폐쇄를 수반함, 만성 또는 급성, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 야기됨), 로플러 증후군, 호산구, 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지 폐국균, 결절다발동맥염 (처그-스트라우스 증후군을 포함함), 호산구 육아종 및 약물-반응에 의해 야기된 기도에 발병하는 호산구-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형 탈모증, 다형홍반, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 혈관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반루푸스, 천포창, 후천성 수포성 표피박리증, 결막염, 건성 각막결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 발병하는 질환, 및 자가면역 혈액 장애 (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순적혈구 빈혈 및 특발 저혈소판증)를 포함하는 자가면역 반응이 연루되거나 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증 질환, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 경화부종, 베게너 육아종증, 피부근육염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양 결장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발경화증, 원발쓸개관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각막결막염 및 봄철 각막결막염, 사이질 폐 섬유증, 건선 관절염 및 사구체신염 (콩팥 증후군의 존재 또는 부재, 예를 들면, 특발 콩팥 증후군 또는 최소 변화 신장병증을 포함함), 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중 및 울혈 심부전, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상 손상에 의해 야기되는 신경변성 질환, 글루타메이트 신경독성 및 저산소증을 포함한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 포스파티딜이노시톨 3 키나제 (PI3K) 억제제이다. 일부 실시형태에서, PI3K 억제제는 이델랄리시브 (Zydelig®, Gilead), 알펠리시브 (BYL719, Novartis), 타셀리시브 (GDC-0032, Genentech/Roche); 피크틸리시브 (GDC-0941, Genentech/Roche); 코판리시브 (BAY806946, Bayer); 두벨리시브 (이전에 IPI-145, Infinity Pharmaceuticals); PQR309 (Piqur Therapeutics, Switzerland); 및 TGR1202 (이전에 RP5230, TG Therapeutics)로부터 선택된다.
본 발명의 방법에 따라서, 화합물 및 조성물은, 암, 자가면역 장애, 증식 장애, 염증 장애, 신경변성 또는 신경계 장애, 정신분열병, 뼈-관련 장애, 간 질환, 또는 심장 장애의 치료 또는 이의 중증도 완화에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적 상태, 감염의 중증도, 특정 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라서 가변적일 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여량 단위 형태"는 치료될 환자에 적절한 물리적으로 분리된 단위의 제제를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 매일 용량이 담당 의사에 의해 건전한 의학적 판단 범위 내에서 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 효과적인 투약 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시기, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용하여 또는 동시에 사용되는 약물 등의 의학 분야에 잘 공지된 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는, 동물, 바람직하게는 포유동물, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물을 치료될 감염의 중증도에 좌우되어 사람 및 다른 동물에게 경구로, 직장으로, 비경구로, 수조내, 질내, 복강내, 국소로 (분말, 연고, 또는 점적제에 의해), 협측으로, 경구 또는 비내 스프레이 등으로서 투여할 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해 1일 1회 1일당 대상자 체중의 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로 경구 또는 비경구로 투여할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여량 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여량 형태는 통상 당해 기술에서 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및, 유화제를 포함할 수 있고, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 유지 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방 산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 이용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 종래에 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유를 이용할 수 있다. 추가로, 지방 산, 예를 들면, 올레산을 주사 제제에 이용한다.
주사가능한 제형을, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 멸균화제를 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에서 용해 또는 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 서행시키는 것이 종종 바람직하다. 이를 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수율은 이의 용해 속도에 좌우되고, 차례로 결정 크기 및 결정성 형태에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수를 화합물을 오일 비히클 중에 용해 또는 현탁시켜 수행한다. 주사가능한 데포(depot) 형태를 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 미세캡슐화 매트릭스를 형성하여 제조한다. 화합물 대 중합체의 비 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 좌우되어, 화합물 방출 속도를 제거할 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 화합물을 리포솜 또는 신체 조직에 적합한 미세에멀젼에 포착하여 제조한다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체가 되어 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태는 캡슐제, 정제, 알약, 분말제, 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물을 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 녹말, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 한천--한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용해 지연 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태를 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제학적 제형화 기술에 잘 공지되어 있는 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물에 존재할 수 있다. 사용할 수 있는 매봉(embedding) 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고 분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐제에서 필러로서 이용할 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제와 함께 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐제, 알약, 및 과립제의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제 제형화 기술에 잘 공지된 다른 코팅으로 제조할 수 있다. 이러한 고체 투여량 형태에서 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합할 수 있다. 이러한 투여량 형태는 또한 일반적인 수행에서와 같이, 불활성 희석제 이외에 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐제, 정제 및 알약의 경우, 투여량 형태는 또한 완충액을 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)만을, 또는 우선적으로, 장관 특정 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체, 필요한 경우 임의의 필요한 보존제 또는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제가 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 화합물을 신체로 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투여량 형태는 화합물을 적합한 매질 중 용해 또는 분산시켜 제조할 수 있다. 흡수 향상제를 또한 피부를 가로지르는 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하여 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하거나 단백질 키나제를 분해하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이 활성을 억제 또는 분해하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한 없이, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물로부터 수득한 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 STAT 단백질, 또는 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이로부터 선택된 단백질의 억제 및/또는 분해 활성은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 기관-이식술, 생물학적 표본 저장, 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자에서 단백질 키나제를 분해하고/하거나 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은, 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6 중 하나 이상 또는 이의 돌연변이 활성을 분해 및/또는 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, 또는 STAT6, 또는 이의 돌연변이 중 하나 이상에 의해 매개된 장애의 치료 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재되어 있다.
치료될 특정 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제가, 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 본원에 사용된 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적절한" 것으로 공지되어 있다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 항증식 화합물과 병용하여 유리하게 사용할 수 있다. 이러한 항증식 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 변경인자; 항증식 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 암의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로미드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZD6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생성, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론의 각각 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피리도글루테티미드, 트리로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 Afema™하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 Femara™ 또는 Femar™하에 시판된다. 아미노글루테티미드는 상표명 Orimeten™하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 특히 유용하다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 세포 증식, 혈관형성 및 글루코스 흡수를 억제하는 mTOR 억제제이다. 일부 실시형태에서, mTOR 억제제는 에베롤리무스 (Afinitor®, Novartis); 템시롤리무스 (Torisel®, Pfizer); 및 시롤리무스 (Rapamune®, Pfizer)이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 아로마타제 억제제이다. 일부 실시형태에서, 아로마타제 억제제는 엑세메스탄 (Aromasin®, Pfizer); 아나스타졸 (Arimidex®, AstraZeneca) 및 레트로졸 (Femara®, Novartis)로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™하에 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학요법제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐성 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질에 관한 것이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비칼루타미드 (Casodex™)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 이리노테칸은, 예를 들면, 상표명 Camptosar™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 (리포솜 제형, 예를 들면, Caelyx™을 포함함), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론, 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 상표명 Etopophos™하에 시판된다. 테니포시드는 상표명 VM 26-Bristol하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화, 미세관 불안정 화합물 및 마이크로튜블린 중합 억제제에 관한 것이고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰라이드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함한다. 사이클로포스파미드는 상표명 Cyclostin™하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물제 항대사물질"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 데메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™하에 시판된다. 겜시타빈은 상표명 Gemzar™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴 화합물"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스플라티눔 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들면, 상표명 Carboplat™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면, 상표명 Eloxatin™하에 시판되는 형태로 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커쿠민 (및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), Genasense (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; 참조: WO2008118802), 나비토클락스 (및 이의 유사체, 참조: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스 (및 이의 유사체, 참조: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 소분자 치료제이다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 본원에 사용된 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, a) 혈소판-유도 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유모세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포외 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) PDGFR 부류의 부분인 C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이, 예를 들면, c-Abl 부류 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물 및 이들의 유전자 융합 생성물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (제조원: ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 단백질 키나제 C (PKC) 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류의 구성원, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, TYK2, BTK 및 TEC 부류의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체, 예를 들면, 미도스타우린을 포함하는 사이클린-의존 키나제 부류 (CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, Bryostatin 1, Perifosine을 포함함; llmofosine; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소치놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제); k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머를 포함함; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴); l) 수용체 티로신 키나제 (단독- 또는 헤테로이량체로서 EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4) 및 이들의 돌연변이의 표피 성장 인자 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4 또는 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체임; 트라스투주맙 (Herceptin™), 세툭시맙 (Erbitux™), Iressa, Tarceva, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포외 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) 하나 이상의 JAK 부류 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 룩솔리티닙을 포함함; o) PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델랄리시브를 포함함; 및; q) 고슴도치 단백질 (Hh) 또는 평활화 수용체 (SMO) 경로의 신호화 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함함;을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 성장 인자 길항제, 예를 들면, 혈소판-유도 성장 인자 (PDGF), 또는 표피 성장 인자 (EGF) 또는 이의 수용체 (EGFR)의 길항제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 PDGF 길항제는 올라라투맙 (Lartruvo®; Eli Lilly)을 포함한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 EGFR 길항제는 세툭시맙 (Erbitux®, Eli Lilly); 네시투무맙 (Portrazza®, Eli Lilly), 파니투무맙 (Vectibix®, Amgen); 및 오시메르티닙 (활성화된 EGFR을 표적화함, Tagrisso®, AstraZeneca)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함하는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 부류에서 하나 이상의 효소에 대항하여 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델랄리시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AVL-292 및 이브루티닙을 포함하는 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, R-343, R-333, Excellair, PRT-062607, 및 포스타마티닙을 포함하는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함한다.
BTK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
SYK 억제 화합물의 추가 예, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
PI3K 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
JAK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 당해 화합물에 의해 치료가능한 상태의 추가 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 발견할 수 있고, 이의 전문은 본원에 참조로서 포함된다.
추가 항-혈관형성 화합물은, 예를 들면, 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않는, 이들의 활성에 대한 또다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 (Thalomid™) 및 TNP-470을 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하는데 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레티노산, α- γ- 또는 δ- 토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함한다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브 (Celebrex™), 로페콕시브 (Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2- 아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 Bonefos™하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 Fosamax™하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유동물 표적을 억제하고 항증식 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 예를 들면, 시롤리무스 (Rapamune®), 에베롤리무스 (Certican™), CCI-779 및 ABT578이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI-88을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 변경인자"는 림포킨 또는 인터페론을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소폼의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는, Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다; 예를 들면, "파르네실 트렌스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra™). 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉 (Velcade™), ); 카르필조밉 (Kyprolis®, Amgen); 및 익사조밉 (Ninlaro®, Takeda), 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐 펩티도미메틱 및 논펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구 생체이용가능한 유사체 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251 , BAY 12-9566, TAA211 , MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 암의 치료에 사용되는 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 및 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테아좀 경로를 통해 HSP90 클라이언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, 17-알릴아미노,17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식 항체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (Avastin™), 리툭시맙 (Rituxan®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는 온전한 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한 적어도 2개의 온전한 항체, 및 항체 단편으로부터 형성된 다중특이적 항체를 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 표준 백혈병 요법과 병용하여 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물을, 예를 들면, 파르네실 트렌스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료에 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포시드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플라티눔 및 PKC412와 병용하여 투여할 수 있다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들면, Ara-C, 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체인 피리미딘 유사체을 포함한다. 또한, 하이포산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특이적 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전에 FR901228), 트리코스타틴 A 및 이에 제한되는 것은 아니지만, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]- 아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2- 프로펜아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 특히 락테이트 염을 포함하는 US 6,552,065에 개시된 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 옥트레오타이드, 및 SOM230을 언급한다. 종양 세포 손상 접근법은 접근법, 예를 들면, 이온화 방사선을 언급한다. 상기 및 하기에 언급된 용어 "이온화 방사선"은 전자기 선 (예를 들면, X-선 및 감마 선) 또는 입자 (예를 들면, 알파 및 베타 입자)로 발생하는 이온화 방사선을 의미한다. 이온화 방사선은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사선 요법으로 제공되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다 [참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1 , pp. 248-275 (1993)].
또한 EDG 결합제 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 결합제"는 림프구 재순환을 조절하는 면역억압제의 부류, 예를 들면, FTY720을 언급한다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대항하여 ara-C와 병용함) 및/또는 펜토스타틴을 포함하는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 언급한다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, Macugon; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (Avastin™)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학적 요법은 암을 치료 또는 예방하는 광민감 화합물로 공지된 특정 화학물질을 사용하는 요법을 언급한다. 광역학적 요법의 예는 Visudyne™ 및 포르피머 나트륨과 같은 화합물을 사용한 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관형성억제(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 이는 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이다.
코르티코스테로이드 함유 이식물은 플루오시놀론 및 덱사메타손과 같은 화합물을 언급한다.
다른 화학요법 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 변경인자, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 다양한 화합물 또는 다른 또는 미공지 작용 기전을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제로서 또는 이러한 약물의 필요한 투여량(dosaging) 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 특히 폐쇄 또는 염증 기도 질환의 치료시 다른 약물 물질, 예를 들면, 상기 언급된 것들, 예를 들면, 소염, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공동-치료학적 화합물로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 함께 혼합할 수 있거나, 다른 약물 물질 전에, 이와 동시에 이후에 개별적으로 투여할 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 소염, 기관지확장, 항히스타민 또는 항-해소성 약물 물질과의 병용물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물이다.
적합한 소염 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글리코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
소염 약물과의 본 발명의 화합물의 다른 유용한 병용물은 케모킨 수용체의 길항제, 예를 들면, CCR-1 , CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)를 갖는 것들이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요서 "The Merck Index"의 실질적 편집본으로부터 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 수집할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 과정, 예를 들면, 호르몬 또는 방사선의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 특히 방사선요법에 열악한 민감성을 나타내는 종양을 치료하기 위해 방사선민감제로서 사용한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여 투여될 수 있고, 가능한 병용물 요법은 고정된 병용물이거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 간격을 두거나 서로 독립적으로 제공되거나, 고정된 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용 투여이다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 중재, 또는 이들의 조합과 병용하여 투여할 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 맥락에서 보조제 요법과 등등하게 가능할 수 있다. 다른 가능한 치료는 예를 들면 위험에 처한 환자에서 종양 회귀 후, 또는 심지어 예방적 화학요법에서 환자의 상태를 유지하는 요법이다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 본 발명의 화합물-함유 조성물로부터 개별적으로 투여할 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된, 단일 투여량 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 서로 소정 시간 기간 내에 정상적으로 서로 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물", "병용된", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여량 형태로 또다른 치료제와 함께 동시에 또는 순차적으로 투여되거나 단일 단위 투여량 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여량 형태를 제공한다.
단일 투여량 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서) 둘 다의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 가변적일 것이다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서 당해 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가 치료제의 양은 당해 치료제를 단독으로 이용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01 내지 1,000 μg/kg 체중/일의 투여량을 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 하나 이상의 다른 치료제의 양은 단일 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물 형태로 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 더 많지 않을 수 있다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 하나 이상의 다른 치료제의 양은 단일 치료학적 활성제로서의 당해 제제를 포함하는 조성물에 정상적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 것이다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 당해 제제에 대해 일반적으로 투여되는 양의 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%의 투여량으로 투여된다. 본원에 사용된 구절 "일반적으로 투여되는"은 FDA 승인된 치료제가 FDA 표지 삽입물에 따라 투약을 위해 제공되는 양을 의미한다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의료 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관벽의 재-협소화)을 극복하기 위해 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응고 형성 또는 혈소판 활성화 위험이 있다. 이들 원치않는 효과를 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 예방 또는 완화시킬 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태 내에 있다.
예시적인 면역항암제
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역항암제이다. 본원에 사용된 용어 "면역항암제"는 대상자에서 면역 반응을 향상, 자극, 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 면역항암제의 투여는 암의 치료에서 상승적 효과를 갖는다.
면역항암제는, 예를 들면, 소분자 약물, 항체, 또는 생물학적 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역항암제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 백신, 항체, 및 사이토킨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시형태에서, 모노클로날 항체는 사람화 또는 사람 모노클로날 항체이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 (i) 자극성 (공동-자극성을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제를 포함함) 신호의 길항제이고, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킴을 야기한다.
특정한 자극성 및 억제 분자는 면역글로불린 상위 부류 (IgSF)이다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체가 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 부류는 B7 부류이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또다른 부류는 인지체 TNF 수용체 부류 구성원에 결합하는 분자의 TNF 부류이고, CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨 (예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토킨) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 면역항암제의 병용물은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 다음과 같다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectin 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 NK 세포 상에서 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상에서 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 리릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 마크로파지 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, CSF-1R 길항제, 예를 들면, RG7155를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 양성 공동자극성 수용체를 결찰하는 작용성 제제, 억제 수용체를 통해 신호화를 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내의 명백한 면역 억압 경로를 극복하는 제제 (예를 들면, 억제 수용체 진입 (예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Tregs를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들면, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들면, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예를 들면, IDO을 억제하거나, 또는 T 세포 에너지 또는 소진을 역전/예방함) 및 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 예정 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 AMP-224로 언급되는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성되는 재조합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 실시형태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 실시형태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 GITR 작용제이다. 일부 실시형태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 실시형태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO006/105021, WO009/009116), 또는 MK-4166 (WO11/028683)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 실시형태에서, IDO 길항제는 에파카도스타트 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 카프마니티브 (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌을 파괴하는 효소 (Kynase, Kyn Therapeutics); 및 NLG-919 (WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40 작용제이다. 일부 실시형태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO06/029879)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 길항제이다. 일부 실시형태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD27 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 실시형태에서, CD27 항체는 바를릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상적 시도에서 종래 면역요법 민감성으로 고려되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하는 종양 조직학의 수 증가시 오래가는 항-종양 응답을 유도하는 것으로 나타났다. 문헌[참조: 예를 들면, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (Opdivo®, Bristol-Myers Squibb, 또한 ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로서 공지됨)은, 사전 항-혈관형성 요법 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한 RCC를 갖는 환자에서 전체적 생존을 개선시킬 잠재성을 나타내었다.
일부 실시형태에서, 면역조절 치료제는 종양 세포의 아폽토시스를 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (Pomalyst®, Celgene); 레날리도마이드 (Revlimid®, Celgene); 인게놀 메부테이트 (Picato®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 암 백신이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 무증상, 또는 최소 증상 전이 거세-저항성 (호르몬-무반응성) 전립샘 암의 치료를 위해 승인된 시풀류셀-T (Provenge®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 탈리모겐 라헤르파레프벡 (Imlygic®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로서 공지됨), 흑색종에서 절제불가능 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전적으로 변형된 종양용해 바이러스 요법으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 종양용해 바이러스 요법, 예를 들면, 펙사스티모겐 데바시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)을 위해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나제- (TK-) 결핍 우두 바이러스; 펠라레오레프 (Reolysin®, OncolyticsBiotech), 결장직장 암 (NCT01622543); 전립샘 암 (NCT01619813); 두경부 편평세포 암 (NCT01166542); 췌장 샘암종 (NCT00998322)을 포함하는 다수 암에서 RAS-활성화되지 않는 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 오르판 바이러스 (리오바이러스)의 변종; 및 비-소세포 폐 암 (NSCLC) (NCT 00861627); 에나데노투시레브 (NG-348, PsiOxus, 이전에 ColoAd1로 공지됨), 난소 암 (NCT02028117)에서 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 전체 길이 CD80 및 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노바이러스; 예를 들면, 결장직장 암, 방광 암, 두경부 편평세포 암종 및 침샘 암 (NCT02636036)에서 전이 또는 진행 상피 종양; ONCOS-102 (Targovax/이전 Oncos), 흑색종 (NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장 암 또는 난소 암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스; GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), 각각 베타-갈라토시다제 (beta-gal)/베타-글루코로니다제 또는 beta-gal/사람 나트륨 요오다이드 동시수송체 (hNIS)를 발현하도록 조작된 우두 바이러스를, 복막 암종증 (NCT01443260); 난관 암, 난소 암 (NCT 02759588); 또는 CG0070 (Cold Genesys)에 대해 연구 중임; 방광 암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 JX-929 (SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 전구약물 5-플루오로시토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환할 수 있는, 시토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 우두 성장 인자-결핍 우두 바이러스; TG01 및 TG02 (Targovax/이전 Oncos), 치료-곤란 RAS 돌연변이에 대해 표적화된 펩타이드-계 면역요법제; 및 TILT-123 (TILT Biotherapeutics), 지정된 조작된 아데노바이러스: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; 및 VSV-GP (ViraTherapeutics), 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 상승시키기 위해 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작할 수 있는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작된 소수포 구내염 바이러스 (VSV)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 키메라 항원 수용체, 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로서 언급된다.
CAR은 천연 리간드로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, T 림프구에서 활성화 신호를 발생시킬 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호화 도메인과 같은 T-세포 수용체 (TCR)의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된 세포-표면 항원에 특이적인 모노클로날 항체로부터 유도된 단일 쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어져서 작제되었다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호화 경로에 링크되고, TCR 복합물에 의해 개시된 것과 유사한 활성화 신호를 발생시킨다.
예를 들면, 일부 실시형태에서 CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682 (June; 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 기재된 것들 중 하나이고, 이는 T 세포 항원 수용체 복합물 제타 쇄 (예를 들면, CD3 제타)의 세포내 신호화 도메인에 융합된 항원 결합 도메인 (예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현되는 경우, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지시할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포 상에서 발현된다. 현재 광범위한 징후에서 CAR-T를 이용하는 200회 넘는 임상적 시도가 진행되고 있다. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1].
일부 실시형태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 오르판 수용체 γ (RORγt)의 활성화제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지, 뿐만 아니라 NK 세포와 같은 선천 면역 세포 부분모집단를 발현하는 IL-17의 분화에서 주요한 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 실시형태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716 (Lycera)이고, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료용으로 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체 (TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면, SD-101 (Dynavax) 를 포함한다. SD-101은 B-세포, 소포 및 다른 림프종 (NCT02254772)에 대해 연구 중인 면역자극 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부의 편평세포 암 (NCT02124850) 및 난소 암 (NCT02431559)에 대해 연구 중인 모토리모드 (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역항암제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 모노클로날 항체; 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 모노클로날 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 모노클로날 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 모노클로날 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 모노클로날 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 모노클로날 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제, 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 요법과 같이 병원에서 시험되었다. 일부 실시형태에서, 면역자극제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 실시형태에서, IL-15 기반 면역요법은 헤테로이량체 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐 암 및 두경부 편평세포 암종 (NCT02452268)에 대한 제1상 임상적 시도에서 시험된 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 복합체화된 내인성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합물이다. 일부 실시형태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology", Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams ET. AL.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 면역항암제 표적을 표적화하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 소분자이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소분자 면역항암제로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood]에 기재된 바와 같이 경로를 표적화하는 제제이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BiTE® ) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 T 세포 관여자(engager) (BiTE®) 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 CD19/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 EGFR/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시키고, 이는 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 방관자(bystander) 세포 상 FAS의 사이토킨 유도 상향조절을 해제한다(release). 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BiTE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시켜서 이로서 유도된 방관자 세포 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 용해된 방관자 세포는 BiTE®-활성화된 T 세포 근접하여 존재한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 종양-연관 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 생체외 확장된 종양-침윤 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 항체 작제물 또는 T 세포를 종양-연관 표면 항원 (TAAs)과 함께 직접적으로 연결하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 실시형태에서, 면역항암제는 본원에 기재된 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "체크포인트 억제제"는 환자의 면역계를 회피하는 것으로부터 암 세포의 예방에 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역 전복의 주요한 기전 중 하나는 "T-세포 소진(exhaustion)"으로 공지되어 있고, 이는 억제 수용체의 상향-조절을 야기하는 항원에 대한 만성 노출로부터 야기된다. 이들 억제 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 체크포인트로서 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체, 예를 들면, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 Gene-3 (Lag-3; CD223), 및 다른 것은 종종 체크포인트 조절자로서 언급된다. 이들은 세포 주기 진행 및 다른 세포내 신호화 프로세스가 진행되어야 하는지 세포외 정보를 지시하는 분자 "게이트키퍼(gatekeepers)"로서 역할을 한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은, 수용체가 억제 리간드 PDL-1에 결합하여 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억압하는 능력을 무시하는(overriding) 것을 예방하기 위해 예정 세포 사멸 1 수용체 (PD-1)에 결합한다.
하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 또다른 측면에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체, 사람화 항체, 완전 사람 항체, 융합 단백질 또는 이의 조합이다. 추가 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질를 억제한다. 추가 측면에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 하나의 측면에서, 체크포인트 억제제는 면역자극제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이의 조합이다. 추가 측면에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정한 측면에서, 인터류킨은 글리코실화된 IL-7이다. 추가 측면에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 통계적으로 유의한 방식으로 면역계의 억제 경로를 차단 또는 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (이는 CD2 부류의 분자를 포함하고, 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에 속함), CD160 (또한 BY55로서 언급됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR, 및 다양한 B-7 부류 리간드 상에서 발현된다. B7 부류 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함한다. 체크포인트 억제제는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상에 결합하고 이의 활성을 차단 또는 억제하는 소분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 모노클로날 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS- 936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 체크포인트 억제제)을 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (Opdivo®), 이필리무맙 (Yervoy®), 및 펨브롤리주맙 (Keytruda®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, Opdivo®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙 (항-PD-1 항체, Keytruda®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, Yervoy®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙 (항-PD-L1 항체, Imfinzi®, AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, Tecentriq®, Genentech)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙 (Keytruda®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376)을 갖는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체; 피딜리주맙 (CureTech), 또한 미만성 큰 B-세포 림프종 및 다발골수종에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 항체, CT-011로서 공지됨; 아벨루맙 (Bavencio®, Pfizer/Merck KGaA), 또한 MSB0010718C)로서 공지됨, 비-소세포 폐 암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장 암, 난소 암, 방광 암, 두경부 암, 및 위 암에 대한 임상적 시도에서 완전 사람 IgG1 항-PD-L1 항체; 또는 PDR001 (Novartis), 비-소세포 폐 암, 흑색종, 삼중 음성 유방 암 및 진행 또는 전이 고형 종양에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 억제 항체이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은 다음을 포함하는 다수의 징후에 대한 임상적 시도에서 CTLA-4에 대항하는 완전 사람 모노클로날 항체이다: 중피종, 결장직장 암, 신장 암, 유방 암, 폐 암 및 비-소세포 폐 암, 췌장관 샘암종, 췌장 암, 생식세포 암, 두경부의 편평세포 암, 간세포 암종, 전립샘 암, 자궁내막 암, 간에서 전이 암, 간 암, 큰 B-세포 림프종, 난소 암, 자궁경부 암, 전이 역형성 갑상샘 암, 요로상피 암, 난관 암, 다발골수종, 방광 암, 연조직 육종, 및 흑색종. AGEN-1884 (Agenus)는 진행 고형 종양 (NCT02694822)을 위한 제1상 임상적 시도에서 연구된 항-CTLA4 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 단백질-3을 포함하는 T-세포 면역글로불린 뮤신(TIM-3)의 억제제이다 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양 (NCT02817633)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양 (NCT03099109)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453 (Novartis)은 진행 악성종양 (NCT02608268)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인, 또는 TIGIT, 특정 T 세포 및 NK 세포 상 면역 수용체를 갖는 T 세포 면역수용체의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 Gene-3 (LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), 항-LAG-3 항체는, 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에 대해 연구 중이다. REGN3767 (Regeneron)은, 또한 항-LAG-3 항체이고, 악성종양 (NCT03005782)에 대해 연구 중이다. IMP321 (Immutep S.A.)은 LAG-3-Ig 융합 단백질이고, 흑색종 (NCT02676869); 샘암종 (NCT02614833); 및 전이 유방 암 (NCT00349934)에 대해 연구 중이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 OX40 작용제는 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), 전이 신장 암 (NCT03092856) 및 진행 암, 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서 작용성 항-OX40 항체; GSK3174998 (Merck), 제1상 암 시도 (NCT02528357)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI6469, 결장직장 암 (NCT02559024), 유방 암 (NCT01862900), 두경부 암 (NCT02274155) 및 전이 전립샘 암 (NCT01303705)을 갖는 환자에서 작용성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca); 및 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 진행 암 (NCT02737475)에서 작용성 항-OX40 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137 (또한 4-1BB로 칭명됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD137 작용제는 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer) 미만성 큰 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용성 항-CD137 항체; 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 흑색종 및 피부 암 (NCT02652455) 및 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에서 작용성 항-CD137 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD27 작용제는 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 편평세포 두경부 암, 난소 암종, 결장직장 암, 신장 세포 암, 및 아교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경아교종 및 별아교세포종 (NCT02924038)에서 작용성 항-CD27 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 GITR 작용제는 TRX518 (Leap Therapeutics), 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용성 항-GITR 항체; GWN323 (Novartis), 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서 작용성 항-GITR 항체; INCAGN01876 (Incyte/Agenus), 진행 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용성 항-GITR 항체; MK-4166 (Merck), 고형 종양 (NCT02132754)에서 작용성 항-GITR 항체 및 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02583165)에서 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용성 육량체성 GITR-리간드 분자를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유발가능 T-세포 공동-자극물질 (ICOS, 또한 CD278로서 공지됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 ICOS 작용제는 MEDI-570 (Medimmune), 림프종 (NCT02520791)에서 작용성 항-ICOS 항체; GSK3359609 (Merck), 제1상 (NCT02723955)에서 작용성 항-ICOS 항체; JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 제1상 (NCT02904226)에서 작용성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 KIR 억제제는 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서 항-KIR 항체; 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 IPH4102 (Innate Pharma), 림프종 (NCT02593045)에서 긴 세포질 테일의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체 (KIR3DL2)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD47/SIRPa 억제제는 ALX-148 (Alexo Therapeutics), 제1상 (NCT03013218)에서 CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호화를 예방하는 (SIRPa)의 길항성 변종; TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), 사람 IgG1의 Fc 도메인과 함께 SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 링크하여 만들어진 가용성 재조합 융합 단백질은, 사람 CD47을 결합하고, 이를 마크로파지에 이의 "섭식하지 않기(do not eat)" 신호로부터 전달하는 것을 방지하여 작용하고, 제1상 (NCT02890368 및 NCT02663518)에서 임상적 시도 중임; CC-90002 (Celgene), 백혈병 (NCT02641002)에서 항-CD47 항체; 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수성 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD73 억제제는 고형 종양 (NCT02503774)에서 MEDI9447 (Medimmune), 항-CD73 항체; 및 고형 종양 (NCT02754141)에서 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), 항-CD73 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질의 자극물질의 작용제 (STING, 또한 막횡단 단백질 173, 또는 TMEM173로서 공지됨)를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서 MK-1454 (Merck), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드; 및 제1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드를 포함한다.
일부 실시형태에서, STAT3 억제/분해는 CDN-유도 STING 신호화 및 항종양 면역을 유의하게 향상시킬 수 있다 (참조: Pei et al., Can. Lett. 2019, 450:110).
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CSF1R 억제제는 결장직장 암, 췌장 암, 전이 및 진행 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐 암, 편평세포 두경부 암, 위장관 간질 종양 (GIST) 및 난소 암 (NCT02452424)에서 펙시다르티닙 (PLX3397, Plexxikon), CSF1R 소분자 억제제; 및 췌장 암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), 항-CSF-1R 항체; 및 진행 고형 종양 (NCT02829723)에서 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis), CSF1R의 경구 이용가능한 억제제를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 NKG2A 수용체 억제제는 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma), 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙로부터 선택된다.
예시
약어
Ac: 아세틸
AcOH: 아세트산
ACN: 아세토니트릴
Ad: 아다만틸
AIBN: 2,2'-아조 비스이소부티로니트릴
Anhyd: 무수
Aq: 수성
B2Pin2: 비스 (피나콜라토)디보론-4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란)
BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
BH3: 보란
Bn: 벤질
Boc: 3급-부톡시카보닐
Boc2O: 디-3급-부틸 디카보네이트
BPO: 벤조일 퍼옥사이드
nBuOH: n-부탄올
CDI: 카보닐디이미다졸
COD: 사이클로옥타디엔
d: 일
DABCO: 1,4-디아조바이사이클로[2.2.2]옥탄
DAST: 디에틸아미노황 트리플루오라이드
dba: 디벤질리덴아세톤
DBU: 1,8-디아조바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCE: 1,2-디클로로에탄
DCM: 디클로로메탄
DEA: 디에틸아민
DHP: 디하이드로피란
DIBAL-H: 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPA: 디이소프로필아민
DIPEA 또는 DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMA: N,N-디메틸아세트아미드
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMAP: 4-디메틸아미노피리딘
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMP: 데스-마르틴 퍼요오디난
DMSO-디메틸 설폭사이드
DPPA: 디페닐포스포릴 아지드
dppf: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EDC 또는 EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드
ee: 에난티오머적 과량
ESI: 전자분무 이온화
EA: 에틸 아세테이트
EtOAc: 에틸 아세테이트
EtOH: 에탄올
FA: 포름산
h 또는 hrs: 시간
HATU: N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트
HCl: 염산
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
HOAc: 아세트산
IBX: 2-요오독시벤조산
IPA: 이소프로필 알콜
KHMDS: 칼륨 헥사메틸디실아지드
K2CO3: 칼륨 카보네이트
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA: 메타-클로로퍼벤조산
M: 몰농도(molar)
MeCN: 아세토니트릴
MeOH: 메탄올
Me2S: 디메틸 설파이드
MeONa: 나트륨 메틸레이트
MeI: 요오도메탄
min: 분
mL: 밀리리터
mM: 밀리몰농도
mmol: 밀리몰
MPa: 메가 파스칼
MOMCl: 메틸 클로로메틸 에테르
MsCl: 메탄설포닐 클로라이드
MTBE: 메틸 3급-부틸 에테르
nBuLi: n-부틸리튬
NaNO2: 나트륨 니트라이트
NaOH: 나트륨 하이드록사이드
Na2SO4: 나트륨 설페이트
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NFSI: N-플루오로벤젠설폰이미드
NMO: N-메틸모르폴린 N-옥사이드
NMP: N-메틸피롤리딘
NMR: 핵 자기 공명
℃: 섭씨 온도
Pd/C: 탄소 상 팔라듐
Pd(OAc)2: 팔라듐 아세테이트
PBS: 포스페이트 완충된 염수
PE: 석유 에테르
POCl3: 인 옥시클로라이드
PPh3: 트리페닐포스핀
PyBOP: (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Rel: 상대적
R.T. 또는 rt: 실온
sat: 포화
SEMCl: 클로로메틸-2-트리메틸실릴에틸 에테르
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
SOCl2: 황 디클로라이드
tBuOK: 칼륨 3급-부톡사이드
TBAB: 테트라부틸암모늄 브로마이드
TBAI: 테트라부틸암모늄 요오다이드
TEA: 트리에틸아민
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
TfAA, TFMSA 또는 Tf2O: 트리플루오로메탄설폰산 무수물
TFA: 트리플루오르아세트산
TIPS: 트리이소프로필실릴
THF: 테트라하이드로푸란
THP: 테트라하이드로피란
TLC: 박층 크로마토그래피
TMEDA: 테트라메틸에틸렌디아민
pTSA: 파라-톨루엔설폰산
wt: 중량
Xantphos: 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반적 합성 방법
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 의도하고, 이를 제한하는 것으로 이해되지 않는다. 온도는 섭씨 온도로 제공된다. 그렇지 않다고 언급되지 않는 경우, 모든 증발이 감압하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar)에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조를 표준 분석 방법, 예를 들면, 미량분석 및 분광학적 특성화, 예를 들면, MS, IR, NMR로 확인한다. 사용된 약어는 당해 기술 분야에서 통상의 것들이다.
발명의 화합물을 합성하는데 사용되는 모든 출발 물질, 빌딩 블록, 시약, 산, 염기, 탈수제, 용매, 및 촉매는 시판되거나 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다 (참조: Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21). 추가로, 본 발명의 화합물을 하기 실시예에 나타낸 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 유기 합성 방법으로 제조할 수 있다.
모든 반응을 달리 기재되지 않는 한 질소 또는 아르곤하에 수행한다.
양성자 NMR (1H NMR)을 중수소화 용매에서 수행한다. 특정한 본원에 개시된 화합물에서, 하나 이상의 1H 이동은 잔여 단백질(proteo) 용매 신호와 중첩되고; 이들 신호는 이후 제공되는 실험에서 기록되지 않았다.
Figure pct01367
산성 LCMS 데이터에 대해: LCMS를 전기-분무 이온화 및 4중(quadruple) MS 검출기 [MH+를 제공하기 위해 ES+ve]가 장착되고, 물 중 0.0375 vol% TFA (용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.01875 vol% TFA (용매 B)로 용리되는 Chromolith Flash RP-18e 25*2.0 mm가 장착된 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS2020 상에 기록하였다. 다른 LCMS를 Agilent 6120 질량 검출기가 부착된 Agilent 1290 Infinity RRLC 상에 기록하였다. 사용되는 컬럼은 BEH C18 50*2.1 mm, 1.7 마이크론이었다. 컬럼 유동은 0.55 ml /min이고, 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1% 포름산 중 2 mM 암모늄 아세테이트 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1 % 포름산.
염기성 LCMS 데이터에 대해: LCMS를 전기-분무 이온화 및 4중 MS 검출기 [MH+를 제공하기 위해 ES+ve]가 장착되고, 물 중 0.05 vol% NH3ㆍH2O (용매 A) 및 아세토니트릴 (용매 B)로 용리되는 5 mm C18-코팅된 실리카로 충전된 XBridge C18, 2.1X50 mm 컬럼 또는 5 mm C18-코팅된 실리카가 충전된 Kinetex EVO C18 2.1X30mm 컬럼이 장착된 Agilent 1200 Series LC/MSD 또는 Shimadzu LCMS 2020 상에서 기록하였다.
HPLC 분석 방법: HPLC를 X Bridge C18 150*4.6 mm, 5 마이크론 상에서 수행하였다. 컬럼 유동은 1.0 ml /min이고, 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1 % 암모니아 및 (B) 아세토니트릴 중 0.1 % 암모니아.
Prep HPLC 분석 방법: 화합물을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기에서 정제하였다. 사용된 컬럼은 X-BRIDGE C18 (250*19)mm, 5μ였다. 컬럼 유동은 16.0 ml/min이었다. 이동상을 사용하였다: (A) 물 중 0.1% 포름산 및 (B) 아세토니트릴 염기법을 사용하였다: (A) 5mM 암모늄 비카보네이트 및 물 중 0.1% NH3 및 (B) 아세토니트릴 또는 (A) 물 중 0.1% 암모늄 하이드록사이드 및 (B) 아세토니트릴. UV 스펙트럼을 202nm & 254nm에서 기록하였다.
NMR 방법: 1H NMR 스펙트럼을 Bruker Ultra Shield Advance 400 MHz/5 mm 프로프 (BBFO) 상에 기록하였다. 화학적 이동을 백만부(part-per-million)로 기록한다.
하기 실시예에 도시한 바와 같이, 특정 예시적인 실시형태에서, 화합물을 하기 일반적 절차에 따라서 제조한다. 상기 일반적 방법에 본 발명의 특정 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적 방법, 및 당해 기술분야의 숙련가에게 공지된 다른 방법이 본원에 기재된 모든 화합물, 및 이들 각각의 화합물의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다는 것을 인식할 수 있다.
중간체
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 A)
Figure pct01368
단계 1. 메틸 (2R,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]부타노에이트. 메틸 (2R,3R)-2-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]-3-하이드록시부타노에이트 (11.7 g, 50.2 mmol) 및 1-브로모-4-(브로모메틸)벤젠 (15.1 g, 60.2 mmol)의 DCM (80 mL) 중 용액에 산화 은 (17.4 g, 75.2 mmol) 및 n-헥산 (10 mL)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 60 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (3 x 80 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (7.30 g, 35%):
Figure pct01369
단계 2. 3급-부틸 N-[(2S,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-하이드록시부탄-2-일]카바메이트. 메틸 (2R,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-2-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]부타노에이트 (7.00 g, 17.4 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 LiBH4 (THF 중 2 M 용액, 17.5 mL, 538 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 용액을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (6.50 g, 95%):
Figure pct01370
표 3에서의 하기 중간체를 중간체 A를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01371
단계 3. 3급-부틸 N-[(2R,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-옥소부탄-2-일]카바메이트. 3급-부틸 N-[(2S,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-하이드록시부탄-2-일]카바메이트 (6.50 g, 17.4 mmol)의 DCM (200 mL) 중 혼합물에 DMP (9.58 g, 22.6 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 추가 2 시간 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (2 x 10 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (5.30 g, 74%):
Figure pct01372
표 4에서의 중간체를 중간체 A를 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct01373
단계 4. 메틸 (2E,4S,5R)-5-[(4-브로모페닐)메톡시]-4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]헥스-2-에노에이트. 3급-부틸 N-[(2R,3R)-3-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (20.3 g, 54.5 mmol)의 DCM (350 mL) 중 용액에 메틸 2-(트리페닐-람다5-포스파닐리덴)아세테이트 (20.1 g, 60.0 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (20.5 g, 85%)로서 수득하였다:
Figure pct01374
표 5에서의 중간체를 중간체 A를 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01375
Figure pct01376
단계 5. 메틸 (4S,5R)-5-[(4-브로모페닐)메톡시]-4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]헥사노에이트. 메틸 (2E,4S,5R)-5-[(4-브로모페닐)메톡시]-4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]헥스-2-에노에이트 (20.0 g, 46.7 mmol)의 THF (350 mL) 중 용액에 알루미늄 니켈 합금 (4.00 g, 4.70 mmol, 10% w/w)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 수소로 3회 동안 퍼징하고, 16 시간 동안 수소화 분위기 (2 atm.)하에 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 THF (3 x 100 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (19.0 g, 85%)로서 수득하였다:
Figure pct01377
표 6에서의 중간체를 중간체 A를 제조하는 절차의 단계 5에 따라서 제조하였다.
Figure pct01378
Figure pct01379
단계 6. 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 A). 메틸 (4S,5R)-5-[(4-브로모페닐)메톡시]-4-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]헥사노에이트 (13.8 g, 32.1 mmol)를 7 M NH3 (g)의 MeOH (120 mL) 중 용액에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밀봉하고, 16 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 48% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (8.30 g, 63%):
Figure pct01380
표 7에서의 중간체를 중간체 A를 제조하는 절차의 단계 6에 따라서 제조하였다.
Figure pct01381
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(3-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 A3)
Figure pct01382
단계 1: 3급-부틸 N-[(3S, 4R)-1-카바모일-4-하이드록시펜탄-3-일]카바메이트. 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (36.0 g, 99.8 mmol)의 THF (720 mL) 중 용액에 TBAF (31.3 g, 120 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 추가 16 시간 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (50:1 내지 10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 고체 (22.0 g, 90%)로서 수득하였다:
Figure pct01383
표 8에서의 중간체를 중간체 A3을 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01384
Figure pct01385
단계 2: 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(3-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 A3). 3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-하이드록시펜탄-3-일]카바메이트 (2.00 g, 8.12 mmol)의 DMF (30.0 mL) 중 용액에 NaH (광유 중 60% 분산액 ,0.34 g, 8.53 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 1-브로모-3-(브로모메틸) 벤젠 (2.23 g, 8.93 mmol)의 DMF (20.0 mL) 중 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온까지 서서히 가온시키고, 추가 2 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 물 (100 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 30.0 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 하기 조건하에 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 μm; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: (B%) 5%~35% 7 min 내; 검출기: UV 220 nm) 정제하였다. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 6.3 분에 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (1.20 g, 35%):
Figure pct01386
표 9에서의 중간체를 중간체 A3을 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01387
Figure pct01388
Figure pct01389
Figure pct01390
3급-부틸 N-[(2S)-1-(4-브로모페녹시)-4-카바모일부탄-2-일]카바메이트 (중간체 A18)
Figure pct01391
4-브로모페놀 (968 mg, 5.59 mmol)의 THF (45.0 mL) 중 교반된 용액에PPh3 (1.69 g, 6.44 mmol) 및 DEAD (1.12 g, 6.43 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 상기 혼합물에 3급-부틸 N-[(2S)-4-카바모일-1-하이드록시부탄-2-일]카바메이트 (1.00 g, 4.31 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 6 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 80 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 60% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 51% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (350 mg, 21%):
Figure pct01392
표 10에서의 중간체를 중간체 A18를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01393
Figure pct01394
Figure pct01395
Figure pct01396
3급-부틸 N-[(1S)-1-[(3-브로모페닐)카바모일]-3-카바모일프로필]카바메이트 (중간체 A42)
Figure pct01397
3급-부틸 N-[(1S)-1-[(3-브로모페닐)카바모일]-3-카바모일프로필]카바메이트. (2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부탄산 (900 mg, 3.66 mmol) 및 3-브로모아닐린 (629 mg, 3.66 mmol)의 THF (20 mL) 중 교반된 용액에 DMAP (45 mg, 0.37 mmol) 및 DCC (1.13 g, 5.49 mmol)를 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA), 이동상 B: ACN; 구배: 15% 내지 44% B 30 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 분획을 40% B에서 수집하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 (700 mg, 43%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01398
표 11에서의 중간체를 중간체 A42를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01399
Figure pct01400
3급-부틸 (S)-(5-아미노-1-((3-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (중간체 A49)
Figure pct01401
단계 1: 메틸 (4S)-5-[(3-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]펜타노에이트. 메틸 (4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-옥소펜타노에이트 (3.01 g, 12.25 mmol) 및 3-브로모-2-플루오로아닐린 (1.94 g, 10.2 mmol)의 CH2Cl2 (40 mL) 중 교반된 용액에 NaBH(OAc)3 (4.33 g, 20.4 mmol) 및 HOAc (0.67 g, 11.2 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하고, 이어서, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 30% 내지 50% B 10 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 분획을 43% B에서 수집하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 (2.1 g, 49%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01402
표 12에서의 중간체를 중간체 A49를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01403
단계 2: 3급-부틸 (S)-(5-아미노-1-((3-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트. 밀봉된 튜브에서 메틸 (4S)-5-[(3-브로모-2-플루오로페닐)아미노]-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]펜타노에이트 (1.02 g, 2.43 mmol) 및 NH3 (g)의 MeOH (5.00 mL, 7M) 중 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃에서 교반하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 3급-부틸 (S)-(5-아미노-1-((3-브로모-2-플루오로페닐)아미노)-5-옥소펜탄-2-일)카바메이트 (691 mg, 70%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01404
표 13에서의 중간체를 중간체 A49를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01405
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 B)
Figure pct01406
단계 1. 3-[2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시]프로프-1-인. 에틸렌 글리콜 (10.0 g, 161 mmol)의 THF (250 mL) 중 용액에 NaH (16.1 g, 402 mmol, 광유 중 60% 분산됨)를 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 프로파길 브로마이드 (47.9 g, 402 mmol)의 THF (50.0 mL) 중 용액을 0 ℃에서 10 분에 걸쳐서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 포화 수성 암모늄 클로라이드 (200 mL)로 0 ℃에서 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 갈색 오일 (8.20 g, 37%)로서 수득하였다:
Figure pct01407
표 14에서의 중간체를 중간체 B를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01408
단계 2. 3-(3-메틸-2-옥소-5-[3-[2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시]프로프-1-인-1-일]-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. 3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 2.96 mmol), Pd(PPh3)4 (342 mg, 0.30 mmol) 및 CuI (56.3 mg, 0.30 mmol)의 DMSO (20 mL) 중 용액에 TEA (10 mL) 및 3-[2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시]프로프-1-인 (3.27 g, 23.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 동안 퍼징하고, 3시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 아세트산으로 pH 5로 산성화시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 40% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 37% B에서 수집하고, 감압하에 농축하였다. 조(crude) 생성물을 석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 재-정제하여, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (450 mg, 39%)로서 수득하였다:
Figure pct01409
단계 3. 3급-부틸 ((2R,3S)-6-아미노-2-((4-(3-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)프로프-1-인-1-일)벤질)옥시)-6-옥소헥산-3-일)카바메이트. 표제 화합물을 상기 단계 2에 따라서 제조하였다:
Figure pct01410
표 15에서의 중간체를 중간체 B를 제조하는 절차의 단계 2 및 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct01411
Figure pct01412
Figure pct01413
Figure pct01414
Figure pct01415
Figure pct01416
Figure pct01417
Figure pct01418
Figure pct01419
Figure pct01420
Figure pct01421
Figure pct01422
Figure pct01423
Figure pct01424
Figure pct01425
Figure pct01426
Figure pct01427
Figure pct01428
Figure pct01429
Figure pct01430
Figure pct01431
단계 4. 3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 B). 3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[(4-[3-[2-([3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-인-1-일]옥시)에톡시]프로프-1-인-1-일]페닐)메톡시]펜탄-3-일]카바메이트 (490 mg, 0.67 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 목탄 상 팔라듐 (400 mg, 10% w/w)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 수소로 3회 동안 퍼징하고, 4시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 (2 atm.) 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 어두운 갈색 고체 (410 mg, 83%)로서 수득하였다:
Figure pct01432
하기 표 16에서의 중간체를 중간체 B를 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01433
Figure pct01434
Figure pct01435
Figure pct01436
Figure pct01437
Figure pct01438
Figure pct01439
Figure pct01440
Figure pct01441
Figure pct01442
Figure pct01443
3-[3-메틸-2-옥소-4-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 B32)
Figure pct01444
단계 1. 3-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. 3-(4-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (500 mg, 1.48 mmol)의 디옥산 (10.0 mL) 중 용액에 Pd(PPh3)4 (171 mg, 0.15 mmol) 및 (트리부틸스타닐)메탄올 (950 mg, 2.96 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24 시간 동안 90 ℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응을 포화 수성 KF 용액 (20.0 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: Wel Flash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 40% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 30% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 47%):
Figure pct01445
단계 2. 3-[4-(클로로메틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. 3-[4-(하이드록시메틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 3.46 mmol)의 DCM (10.0 mL) 중 용액에 DMF (5 mL) 및 SOCl2 (0.50 mL, 4.22 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물 (20.0 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하고, DCM (3 x 30.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.00 g, 94%):
Figure pct01446
단계 3. 3-[3-메틸-2-옥소-4-[(프로프-2-인-1-일옥시)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (중간체 B32). 3-[4-(클로로메틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.50 g, 4.87 mmol) 및 Ag2CO3 (4.03 g, 14.6 mmol)의 ACN (15.0 mL)/DMA (5.00 mL) 중 혼합물에 프로파길 알콜 (1.37 g, 24.4 mmol)을 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 75 ℃에서 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (3 x 10.0 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 45% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 38% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (450 mg, 29%):
Figure pct01447
3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-아미노-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (중간체 C)
Figure pct01448
단계 1. (4S,5R)-4-아미노-5-[(4-브로모페닐)메톡시]헥산아미드 하이드로클로라이드. 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (4.50 g, 10.8 mmol)의 1,4-디옥산 (50.0 mL) 중 용액에 HCl 용액 (1,4-디옥산 중 4 M, 16.0 mL)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (2.60 g, 65%):
Figure pct01449
단계 2. 2-(트리메틸실릴)에틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트. (4S,5R)-4-아미노-5-[(4-브로모페닐)메톡시]헥산아미드 하이드로클로라이드 (3.40 g, 9.67 mmol)의 물 (35.0 mL) 중 교반된 용액에 TEA (2.93 g, 29.0 mmol)의 1,4-디옥산 (35.0 mL) 중 용액을 첨가하고, 이어서, 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-(트리메틸실릴)에틸 카보네이트 (2.76 g, 10.7 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 60% - 80% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 65%에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (3.50 g, 79%):
Figure pct01450
단계 3. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-5-카바모일-3-([[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]아미노)펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로프-2-인-1-일]카바메이트. 2-(트리메틸실릴)에틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (2.18 g, 4.75 mmol)의 DMSO (30 mL) 중 용액에 3급-부틸 N-(프로프-2-인-1-일)카바메이트 (3.68 g, 23.7 mmol), TEA (15 mL), CuI (90.4 mg, 0.48 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (548 mg, 0.48 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 3회 동안 퍼징하고, 16 시간 동안 90 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L TEA); 용리액 B: ACN; 구배: 55% - 75% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 65%에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체 (2.30 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure pct01451
표 17에서의 중간체를 중간체 C를 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct01452
단계 4. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-5-카바모일-3-([[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]아미노)펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-5-카바모일-3-([[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]아미노)펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로프-2-인-1-일]카바메이트 (330 mg, 0.62 mmol)의 THF (20.0 mL) 중 용액에 Pd-C (100 mg, 활성탄 상 10% 팔라듐)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 H2로 3회 동안 퍼징하고, 2시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (300 mg, 90%)로서 수득하였다:
Figure pct01453
표 18에서의 중간체를 중간체 C를 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01454
단계 5. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-아미노-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (중간체 C). 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-5-카바모일-3-([[2-(트리메틸실릴)에톡시]카보닐]아미노)펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (200 mg, 0.37 mmol) 및 TBAF (292 mg, 1.12 mmol)의 THF (10.0 mL) 중 용액을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 20-40 μm, 40 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 이동상 B: CAN. 구배: 15% 내지 35% B 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 분획을 27% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (130 mg, 89%)로서 수득하였다:
Figure pct01455
(9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-아미노프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-1-옥소헥산-2-일]카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 D)
Figure pct01456
단계 1. 9H-플루오렌-9-일메틸 (1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[(4-[3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]프로필]페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트. (1R,2S,5S)-3-[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-카복실산 (390 mg, 1.12 mmol) 및 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-아미노-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (439 mg, 1.12 mmol)의 DMA (10 mL) 중 용액에 TEA (339 mg, 3.35 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서, HATU (552 mg, 1.45 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 60% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 58% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 (610 mg, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01457
단계 2. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-[[(1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]포름아미도]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트. (9H-플루오렌-9-일)메틸 (1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트 (610 mg, 0.84 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액에 디에틸아민 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 HOAc (4 mL)로 0 ℃에서 pH = 6으로 산성화시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 35% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 26% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (400 mg, 95%)로서 수득하였다:
Figure pct01458
단계 3. (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-1-옥소헥산-2-일]카바메이트. 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-[[(1R,2S,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2-일]포름아미도]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (400 mg, 0.80 mmol) 및 (2S)-2-([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐]아미노)헥산산 (281 mg, 0.80 mmol)의 DMA (8 mL) 중 용액에 TEA (242 mg, 2.39 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 분 동안 교반하고, 이어서, HATU (393 mg, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 60% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 58% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (600 mg, 90%)로서 수득하였다:
Figure pct01459
단계 4. (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-아미노프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-1-옥소헥산-2-일]카바메이트 하이드로클로라이드 (중간체 D). (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S)-1-[(1R,2S,5S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일]-1-옥소헥산-2-일]카바메이트 (600 mg, 0.72 mmol)의 디옥산 (6 mL) 중 용액에 1,4-디옥산 (6 mL) 중 4 M HCl (가스)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (550 mg, 99%)로서 수득하였다:
Figure pct01460
(9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-아미노프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 E)
Figure pct01461
단계 1. (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트. (2S,11S)-11-([[(9H-플루오렌-9-일)메톡시]카보닐]아미노)-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-카복실산 (850 mg, 1.81 mmol)의 DMA (15 mL) 중 용액에 TEA (551 mg, 5.44 mmol) 및 HATU (897 mg, 2.36 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 3급-부틸 N-[3-[4-([[(2R,3S)-3-아미노-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]프로필]카바메이트 (714 mg, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (3 x 30 mL)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (1.40 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure pct01462
표 19에서의 중간체를 중간체 E를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01463
Figure pct01464
단계 2. (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-아미노프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 E). (9H-플루오렌-9-일)메틸 N-[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-4-[[4-(3-[[(3급-부톡시)카보닐]아미노]프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (1.40 g, 1.66 mmol)의 디옥산 (15 mL) 중 용액에 4 M HCl (가스)의 1,4-디옥산 (15 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (1.20 g, 97%):
Figure pct01465
표 20에서의 중간체를 중간체 E를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01466
Figure pct01467
Figure pct01468
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[[4-(5-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]펜틸)페닐]메톡시]펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 F)
Figure pct01469
단계 1. 3-(5-[3-[(5-브로모펜틸)옥시]프로필]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온. 3-(5-[3-[(5-하이드록시펜틸)옥시]프로필]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (760 mg, 1.88 mmol)의 THF (20.0 mL) 중 용액에 PPh3 (988 mg, 3.77 mmol) 및 CBr4 (1.25 g, 3.77 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 60% B 20 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 53% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 미가공(green) 오일 (780 mg, 89%)로서 수득하였다:
Figure pct01470
표 21에서의 중간체를 중간체 F를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01471
Figure pct01472
Figure pct01473
Figure pct01474
Figure pct01475
Figure pct01476
단계 2. 3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[[4-(5-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]펜틸)페닐]메톡시]펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 F). 3-(5-[3-[(5-브로모펜틸)옥시]프로필]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (420 mg, 0.90 mmol), 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (449 mg, 1.08 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란 (224 mg, 0.90 mmol), Na2CO3 (286 mg, 2.70 mmol) 및 IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY)PF6 (10 mg, 0.01 mmol)의 DME (6.00 mL) 중 혼합물에 dtbbpy (2.40 mg, 0.01 mmol) 및 1,2-디메톡시에탄 디하이드로클로라이드 니켈 (2.00 mg, 0.01 mmol)를 DME (6.00 mL) 중에 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 34W 청색 LED하에 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 DCM (3 x 15.0 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 50% - 75% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 70% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (290 mg, 45%):
Figure pct01477
표 22에서의 하기 중간체를 중간체 F를 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01478
Figure pct01479
Figure pct01480
Figure pct01481
Figure pct01482
Figure pct01483
Figure pct01484
Figure pct01485
Figure pct01486
Figure pct01487
Figure pct01488
Figure pct01489
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[(4-[4-[2-([[(2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-플루오로사이클로프로필)포름아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시피롤리딘-2-일]포름아미도]메틸)-5-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시]부틸]페닐)메톡시]펜탄-3-일]카바메이트. (중간체 F7)
Figure pct01490
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[[4-(4-브로모부틸)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (18.0 mg, 0.038 mmol), (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(1-플루오로사이클로프로필)포름아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[2-하이드록시-4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (20.3 mg, 0.038 mmol), K2CO3 (10.6 mg, 0.076 mmol) 및 KI (1.00 mg, 0.006 mmol)의 DMA (1.00 mL) 중 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하였다. 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 60% B 20 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/200 nm; 목적하는 분획을 56% B에서 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (10.0 mg, 28%)로서 수득하였다:
Figure pct01491
표 23에서의 하기 중간체를 중간체 F7를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01492
Figure pct01493
Figure pct01494
Figure pct01495
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,6S)-6-(((2R,3S)-6-아미노-2-((4-(16-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-옥소-7,10,13-트리옥사-4-아자헥사데실)벤질)옥시)-6-옥소헥산-3-일)카바모일)-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)카바메이트 (중간체 G)
Figure pct01496
단계 1. 3급-부틸 2-(2-(2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시)에톡시)아세테이트. 2-[2-(프로프-2-인-1-일옥시)에톡시]에탄-1-올 (7.50 g, 52.0 mmol)의 THF (100 mL) 중 용액을 NaH (2.70 g, 67.6 mmol, 광유 중 60% 분산액)로 0 ℃에서 1시간 동안 질소 분위기하에 처리하였다. 이어서, 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (12.2 g, 62.4 mmol)의 THF (50.0 mL) 중 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하고, 포화 수성 NH4Cl 용액 (200 mL)으로 0 ℃에서 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (2.70 g, 20%)로서 수득하였다:
Figure pct01497
표 24에서의 하기 중간체를 중간체 G를 제조하는 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01498
단계 2. 3급-부틸 2-(2-(2-((3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로프-2-인-1-일)옥시)에톡시)에톡시)아세테이트. 표제 화합물을 중간체 B를 제조하기 위한 단계 2 및 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct01499
표 25에서의 하기 중간체를 상이한 브로마이드 (1 당량) 및 말단 알킨 (4-5 당량)을 사용하여 상기 중간체 G를 제조하는 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01500
Figure pct01501
Figure pct01502
Figure pct01503
Figure pct01504
Figure pct01505
Figure pct01506
Figure pct01507
Figure pct01508
Figure pct01509
Figure pct01510
Figure pct01511
Figure pct01512
Figure pct01513
Figure pct01514
Figure pct01515
Figure pct01516
Figure pct01517
Figure pct01518
Figure pct01519
Figure pct01520
Figure pct01521
Figure pct01522
Figure pct01523
Figure pct01524
Figure pct01525
Figure pct01526
3급-부틸 (2E)-3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]프로프-2-에노에이트 (중간체 G-2-13)
Figure pct01527
3-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1.00 g, 3.00 mmol), 3급-부틸-프로프-2-에노에이트 (3.79 g, 29.6 mmol), DIEA (0.76 g, 5.90 mmol) 및 Pd2(dba)3 (0.27 g, 0.30 mmol)의 DMA (30.0 mL) 중 혼합물에 P(t-Bu)3 (헥산 중 10%, 1.20 g, 0.59 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 동안 퍼징하고, 16 시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L HOAc); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 50% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 39% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 고체 (0.91 g, 80%)로서 수득하였다:
Figure pct01528
표 26에서의 하기 중간체를 중간체 G-2-13을 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01529
Figure pct01530
Figure pct01531
메틸 (5E)-6-[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]헥스-5-에노에이트 (중간체 G-2-47)
Figure pct01532
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[(4-에테닐페닐)메톡시]펜탄-3-일]카바메이트 (480 mg, 1.33 mmol) 및 메틸 헥스-5-에노에이트 (509 mg, 3.97 mmol)의 DCM (5.00 mL) 중 교반된 용액에 Grubbs 2nd (112 mg, 0.13 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 20% B 내지 40% B 25 min 내, 검출기: UV 220/254 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 35% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (390 mg, 64%)로서 수득하였다:
Figure pct01533
표 27에서의 중간체를 중간체 G-2-47를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01534
단계 3. 3급-부틸 2-[2-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)에톡시]아세테이트. 표제 화합물을 중간체 B를 제조하는 절차의 단계 4의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01535
표 28에서의 하기 중간체를 중간체 G를 제조하는 절차의 단계 3의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01536
Figure pct01537
Figure pct01538
Figure pct01539
Figure pct01540
Figure pct01541
Figure pct01542
Figure pct01543
Figure pct01544
Figure pct01545
Figure pct01546
Figure pct01547
Figure pct01548
Figure pct01549
Figure pct01550
Figure pct01551
Figure pct01552
Figure pct01553
Figure pct01554
Figure pct01555
3급-부틸 2-[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]아세테이트 (중간체 G-3-23)
Figure pct01556
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (800 mg, 1.90 mmol) 및 3급-부틸 3-브로모프로파노에이트 (806 mg, 3.90 mmol)의 THF (40.0 mL) 중 교반된 용액에 Pd2(dba)3-CHCl3 (399 mg, 0.39 mmol) 및 X-Phos (368 mg, 0.77 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 65 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 하기 조건하에 정제하였다 (컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% AcOH), 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/min; 구배 (B%): 5%~45%, 4 min; 45%~75%, 30 min; 검출기: UV 254 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 70% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일 (270 mg, 31%)로서 수득하였다:
Figure pct01557
3급-부틸 2-[2-(2-[2-[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]에톡시]에톡시)에톡시]아세테이트 (중간체 G-3-24)
Figure pct01558
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (400 mg, 0.96 mmol)의 DMSO (4.00 mL) 중 교반된 혼합물에 MeOH (13.0 mL), Pd(dppf)Cl2 (70.5 mg, 0.096 mmol) 및 TEA (13.0 mL)를 25 ℃에서 CO (1.5 atm.) 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 CO로 3회 동안 퍼징하고, 추가 16 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 40 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 20 min 내; 유속: 30 mL/min; 검출기: UV 220/200 nm; 목적하는 분획을 55% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (215 mg, 57%)로서 수득하였다:
Figure pct01559
3급-부틸 1-[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]피페리딘-4-카복실레이트 (중간체 G-3-38)
Figure pct01560
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (500 mg, 1.21 mmol) 및 3급-부틸 피페리딘-4-카복실레이트 하이드로클로라이드 (320 mg, 1.45 mmol)의 DMF (10.0 mL) 중 교반된 용액에 XPhos Pd G3 (153 mg, 0.18 mmol) 및 K3PO4 (1022 mg, 4.82 mmol)를 25 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 최종 반응 혼합물을 마이크로파 조사로 2시간 동안 130 ℃에서 조사하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 반응을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 30% B 내지 50% B 25 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B에서 수집하여 표제 화합물을 백색 고체 (160 mg, 26%)로서 수득하였다:
Figure pct01561
표 29에서의 중간체를 중간체 G-3-38를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01562
에틸 2-[4'-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)-[1,1'-비페닐]-3-일]아세테이트 (중간체 G-3-42)
Figure pct01563
에틸 2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]아세테이트 (0.70 g, 2.41 mmol) 및 3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[(4-브로모페닐)메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (1.00 g, 2.41 mmol)의 디옥산 (10.0 mL) 및 H2O (1.00 mL) 중 교반된 용액에 K2CO3 (0.67 g, 4.85 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.22 g, 0.19 mmol, 0.08 당량)를 25 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 3 시간 동안 90 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 실온까지 냉각시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% HOAc), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 50% B 내지 70% B 25 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 60% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 흑색 고체 (390 mg, 32%)로서 수득하였다:
Figure pct01564
표 30에서의 중간체를 중간체 G-3-42를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01565
3급-부틸 2-(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]피페리딘-1-일)아세테이트 (중간체 G-3-44)
Figure pct01566
3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-4-일메틸)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 트리플루오로아세테이트 (1.30 g, 0.003 mmol) 및 3급-부틸 2-브로모아세테이트 (0.67 g, 3.44 mmol)의 아세톤 (30.0 mL) 중 교반된 혼합물에 K2CO3 (0.99 g, 7.16 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (3 x 5.00 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 25% - 50% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 45% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (1.0 g, 70%):
Figure pct01567
표 31에서의 중간체를 중간체 G-3-44를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01568
3급-부틸 2-(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]피페라진-1-일)아세테이트 (중간체 G-3-46)
Figure pct01569
1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-카브알데히드 (500 mg, 1.74 mmol) 및 3급-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (697.18 mg, 3.481 mmol)의 DCM (10.00 mL) 중 교반된 혼합물에 TEA (352.24 mg, 3.481 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 상기 혼합물에 NaBH3CN (218.75 mg, 3.481 mmol) 및 AcOH (0.50 mL)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에: 컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배 B%: 30%~65%, 30 min; 검출기: UV 254/220 nm; Rt: 35 min 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 24%):
Figure pct01570
표 32에서의 중간체를 중간체 G-3-46을 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01571
3급-부틸 3-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페리딘-1-일]프로파노에이트 (중간체 G-3-50)
Figure pct01572
3-[3-메틸-2-옥소-5-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온; 트리플루오로아세트산 (600 mg, 1.32 mmol) 및 3급-부틸 프로프-2-에노에이트 (350.83 mg, 2.737 mmol)의 EtOH (15.00 mL) 중 교반된 용액에 TEA (415.46 mg, 4.106 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (600 mg, 79%)로서 수득하였다:
Figure pct01573
표 33에서의 중간체를 중간체 G-3-50를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01574
3급-부틸 2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세테이트 (중간체 G-3-52) 및 3급-부틸 2-[(1r,4r)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세테이트 (중간체 G-3-53)
Figure pct01575
3급-부틸 2-(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실)아세테이트 (13.00 g)의 혼합물을 SFC로 하기 조건하에 분리하였다: 컬럼: CHIRAL ART Amylose-SC, 5 x 25 cm (5 um); 이동상 A: CO2, 이동상 B: IPA:MeCN = 1:1; 유속: 200 mL/min; 구배: 50% B; 검출기: UV 220/254 nm; RT1: 5.28 min; RT2: 10.29 min; 첫번째 피크 분획 (RT1: 5.28 min)을 수집하고, 진공에서 농축시켜 화합물 1 (S 배치, 추정) 5.3 g을 수득하였다. 두번째 피크 분획 (RT2: 10.29 min)을 수집하고, 진공에서 농축시켜 화합물 2 (R 배치, 추정) 5.6 g을 수득하였다. 화합물 1을 추가로 SFC로 하기 조건하에 분리하였다: 컬럼: Phenomenex Lux 5u Cellulose-3, 5 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 유속:150 mL/min; 구배: 40% B; 검출기: UV 220/254 nm; RT11: 4.84 min; RT12: 6.2 min; 화합물 2를 추가로 SFC로 하기 조건하에 분리하였다: 컬럼: Phenomenex Lux 5u 셀룰로스-3, 5 x 25 cm, 5 um; 이동상 A: CO2, 이동상 B: MeOH; 유속:200 mL/min; 구배: 50% B; 검출기: UV 220/254 nm; RT21: 2.98 min; RT22: 4.58 min.
2개의 첫번째 피크 분획 (RT11: 4.84 min 및 RT21: 2.98 min)을 혼합하고, 진공에서 농축시켜 표제 시스-중간체 G-3-52를 미백색 고체 (6 g, 44%)로서 수득하였다:
Figure pct01576
2개의 두번째 피크 분획 (RT12: 6.2 min 및 RT22: 4.58 min)를 혼합하고, 진공에서 농축시켜 표제 트랜스-중간체 G-3-53을 미백색 고체. (2 g, 14%)로서 수득하였다:
Figure pct01577
벤질 4-[1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]아제티딘-3-일]부타노에이트 (중간체 G-3-54)
Figure pct01578
단계 1. 1,5-디-3급-부틸 2-[(4-브로모-2-니트로페닐)아미노]펜탄디오에이트. 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (498.9 g, 2.26 mol), 1,5-디-3급-부틸 (2S)-2-아미노펜탄디오에이트 하이드로클로라이드 (806.74 g, 2.73 mol) 및 Na2CO3 (963.54 g, 9.09 mol)의 THF (3.00 L)/H2O (3.00 L) 중 용액을 24 시간 동안 60 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 실온까지 냉각시키고, 물 (2 L)로 희석하였다. 혼합물을 석유 에테르 (2 x 3 L)로 추출하였다. 합한 유기 상을 수성 HCl (0.5 M, 2 L)을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 합한 유기 상을 물 (2 x 3 L), 염수 (2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1000 g, 96%)로서 수득하였다:
Figure pct01579
단계 2. 1,5-디-3급-부틸 2-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]펜탄디오에이트. 표제 화합물을 중간체 A를 제조하기 위한 단계 5의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01580
단계 3. 1,5-디-3급-부틸 2-(5-브로모-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오에이트. 1,5-디-3급-부틸 2-[(2-아미노-4-브로모페닐)아미노]펜탄디오에이트 (950.00 g, 2.21 mol) 및 CDI (717.55 g, 4.43 mol)의 디옥산 (12.00 L) 중 용액을 밤새 90 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 L)/석유 에테르 (10 L)로 분쇄에 의해 정제하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 물 (2 x 5 L)로 세척하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 밝은 핑크색 고체 (760 g, 75%)로서 수득하였다:
Figure pct01581
단계 4. 1,5-디-3급-부틸 (2-(5-브로모-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오에이트. 1,5-디-3급-부틸 2-(5-브로모-2-옥소-3H-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오에이트 (760.00 g, 1.67 mol) 및 K2CO3 (922.69 g, 6.68 mol)의 DMF (3.50 L) 중 교반된 용액에 CH3I (592.26 g, 4.17 mol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 물 (30 L)로 희석하고, 2시간 동안 분쇄하였다. 여과 후, 필터 케이크를 석유 에테르 (10 L)로 2시간 동안 다시 분쇄하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르 (1 L)로 세척하고, 감압하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (675 g, 86%)로서 수득하였다:
Figure pct01582
단계 5. 1,5-디부틸 2-(5-[3-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]아제티딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오에이트. 표제 화합물을 중간체 G-3-39를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01583
표 34에서의 중간체를 중간체 G-3-54를 제조하는 절차의 단계 5에 따라서 제조하였다.
Figure pct01584
단계 6. 2-(5-[3-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]아제티딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오산. 1,5-디부틸 2-(5-[3-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]아제티딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오에이트 (1.80 g, 2.895 mmol)의 TFA (25.00 mL) 중 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물 (2.6 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다: LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 510.20.
표 35에서의 중간체를 중간체 G-3-54를 제조하는 절차의 단계 6에 따라서 제조하였다.
Figure pct01585
단계 7. 벤질 4-[1-[1-(2,6-디옥소옥산-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]아제티딘-3-일]부타노에이트. 2-(5-[3-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]아제티딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)펜탄디오산 (2.60 g, 5.102 mmol) 및 Ac2O (7.00 mL)의 피리딘 (20.00 mL) 중 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물 (4.7 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다: LC/MS (ESI, m/z): [(M + 1)]+ = 492.35.
표 36에서의 중간체를 중간체 G-3-54를 제조하는 절차의 단계 7에 따라서 제조하였다.
Figure pct01586
단계 8. 2-(5-[3-[4-(벤질옥시)-4-옥소부틸]아제티딘-1-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)-4-카바모일부탄산. NH3 (g)를 벤질 4-[1-[1-(2,6-디옥소옥산-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]아제티딘-3-일]부타노에이트 (4.50 g, 9.155 mmol)의 THF (30.00 mL) 중 교반된 혼합물 중에서 실온에서 30 분 동안 발포하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L TFA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 45% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 35% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.5 g, 32%)로서 수득하였다:
Figure pct01587
표 37에서의 중간체를 중간체 G-3-54를 제조하는 단계 8에 따라서 제조하였다.
Figure pct01588
단계 9. 벤질 4-[1-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]아제티딘-3-일]부타노에이트. 표제 화합물을 중간체 G-3-54를 제조하는 단계 3의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01589
표 38에서의 중간체를 중간체 G-3-54를 제조하는 절차의 단계 9에 따라서 제조하였다.
Figure pct01590
단계 4. 2-[2-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)에톡시]아세트산. 3급-부틸 2-[2-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)에톡시]아세테이트 (700 mg, 1.35 mmol)의 DCM (10.0 mL) 및 TFA (10.0 mL) 중 용액을 30 분 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 40% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 31% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (520 mg, 83%):
Figure pct01591
표 39에서의 하기 중간체를 중간체 G를 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01592
Figure pct01593
Figure pct01594
Figure pct01595
Figure pct01596
Figure pct01597
[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]아세트산. (중간체 G-4-7)
Figure pct01598
3급-부틸 2-[4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]아세테이트 (270 mg, 0.60 mmol)의 DCM (3.00 mL) 중 용액을 TFA (3.00 mL)로 20 분 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 처리하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DMSO (5.00 mL) 및 TEA (1.00 mL)에 용해시켰다. 용액에 Boc2O (196 mg, 0.90 mmol)를 25 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30 분 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 50% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 45% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (150 mg, 63%)로서 수득하였다:
Figure pct01599
표 40에서의 하기 중간체를 중간체 G-4-7에 대해 상기한 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01600
Figure pct01601
Figure pct01602
Figure pct01603
4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)벤조산 (중간체 G-4-20)
Figure pct01604
메틸 4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)벤조에이트 (215 mg, 0.55 mmol)의 MeOH (9.00 mL) 중 교반된 용액에 LiOH (131 mg, 5.45 mmol)의 H2O (3.00 mL) 중 용액을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 0 ℃에서 AcOH를 사용하여 pH = 6으로 산성화시키고, 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 20% - 40% B 20 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/200 nm; 목적하는 분획을 32% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (190 mg, 92%)로서 수득하였다:
Figure pct01605
표 41에서의 하기 중간체를 중간체 G-4-20를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01606
Figure pct01607
Figure pct01608
Figure pct01609
Figure pct01610
Figure pct01611
Figure pct01612
Figure pct01613
Figure pct01614
Figure pct01615
Figure pct01616
Figure pct01617
Figure pct01618
Figure pct01619
Figure pct01620
Figure pct01621
Figure pct01622
Figure pct01623
Figure pct01624
Figure pct01625
표 42에서의 하기 중간체를 중간체 B를 제조하는 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01626
Figure pct01627
Figure pct01628
Figure pct01629
Figure pct01630
Figure pct01631
Figure pct01632
Figure pct01633
Figure pct01634
(7Z)-9-[(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부톡시]논-7-엔산 (중간체 G-4-80)
Figure pct01635
9-[(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부톡시]논-7-인산 (400.00 mg, 1.040 mmol)의 THF (10.00 mL) 중 용액에 린들라(Lindlar) 촉매 (429.70 mg, 0.104 mmol) 및 퀴나졸린 (27.08 mg, 0.208 mmol)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화하였다. 이를 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 미백색 고체 (340 mg, 80%)로서 수득하였다:
Figure pct01636
4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-4-일]부탄산 (중간체 G-4-81)
Figure pct01637
3-[4-(4-하이드록시부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (1.09 g, 3.289 mmol)의 CH3CN (10.00 mL) 및 H2O (10.00 mL) 중 교반된 용액에 (아세틸옥시)(페닐)-람다3-요오다닐 아세테이트 (2.33 g, 7.234 mmol) 및 TEMPO (0.13 g, 0.822 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 35% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 28% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (900 mg, 79%)로서 수득하였다:
Figure pct01638
표 43에서의 중간체를 중간체 G-4-81을 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01639
4-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일]부탄산 (중간체 G-4-83)
Figure pct01640
단계 1. 3급-부틸 4-[4-(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일)피페라진-1-일]부타노에이트. 3급-부틸 4-[4-(3-메틸-2-옥소-1H-1,3-벤조디아졸-5-일)피페라진-1-일]부타노에이트 (3.40 g, 9.079 mmol)의 THF (70.00 mL) 중 교반된 용액에 t-BuOK (1.53 g, 13.619 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일 트리플루오로메탄설포네이트 (4.50 g, 11.803 mmol)의 THF (30.00 mL) 중 용액을 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (100 mL)로 0 ℃에서 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 어두운 청색 고체 (2.2 g, 40%)로서 수득하였다:
Figure pct01641
표 44에서의 중간체를 중간체 G-4-83을 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct01642
단계 2. 4-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]피페라진-1-일]부탄산. 3급-부틸 4-[4-(1-[1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일)피페라진-1-일]부타노에이트 (500.00 mg, 0.825 mmol)의 톨루엔 (50.00 mL) 중 교반된 용액에 AlCl3 (1100.65 mg, 8.254 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 90 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (50 mL)로 0 ℃에서 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 수성 층을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 10% - 30% B 15 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 17% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (210 mg, 59%)로서 수득하였다:
Figure pct01643
표 45에서의 중간체를 중간체 G-4-83을 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct01644
단계 5. (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,6S)-6-(((2R,3S)-6-아미노-2-((4-(16-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-5-옥소-7,10,13-트리옥사-4-아자헥사데실)벤질)옥시)-6-옥소헥산-3-일)카바모일)-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)카바메이트 (중간체 G). (9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,6S)-6-(((2R,3S)-6-아미노-2-((4-(3-아미노프로필)벤질)옥시)-6-옥소헥산-3-일)카바모일)-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)카바메이트 하이드로클로라이드 (300 mg, 0.39 mmol)의 DMA (10.0 mL) 중 용액에 2-(2-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로폭시)에톡시)에톡시)아세트산 (179 mg, 0.39 mmol), TEA (118 mg, 1.17 mmol) 및 HATU (190 mg, 0.50 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 이동상 B: CAN. 구배 (B%): 40% 내지 60% 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 분획을 58% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (229 mg, 50%)로서 수득하였다:
Figure pct01645
표 46에서의 하기 중간체를 중간체 G를 제조하는 상기 단계 5에 따라서 제조하였다.
Figure pct01646
Figure pct01647
Figure pct01648
Figure pct01649
Figure pct01650
Figure pct01651
Figure pct01652
Figure pct01653
Figure pct01654
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-[[4-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]메틸)페닐]메톡시]펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 G10)
Figure pct01655
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (302 mg, 0.65 mmol)의 DMA (3.00 mL) 중 용액에 [4-([[(2R,3S)-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]아세트산 (150 mg, 0.38 mmol), TEA (154 mg, 1.52 mmol) 및 HATU (188 mg, 0.49 mmol)을 25 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 추가 1 시간 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 254/220 nm; 목적하는 분획을 46% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 포움 (200 mg, 65%)으로서 수득하였다:
Figure pct01656
표 47에서의 하기 중간체를 중간체 G10를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01657
Figure pct01658
Figure pct01659
Figure pct01660
Figure pct01661
Figure pct01662
Figure pct01663
Figure pct01664
Figure pct01665
Figure pct01666
Figure pct01667
Figure pct01668
Figure pct01669
Figure pct01670
Figure pct01671
Figure pct01672
Figure pct01673
Figure pct01674
Figure pct01675
Figure pct01676
Figure pct01677
Figure pct01678
Figure pct01679
Figure pct01680
Figure pct01681
Figure pct01682
Figure pct01683
Figure pct01684
Figure pct01685
Figure pct01686
Figure pct01687
Figure pct01688
Figure pct01689
Figure pct01690
Figure pct01691
Figure pct01692
Figure pct01693
Figure pct01694
Figure pct01695
Figure pct01696
Figure pct01697
Figure pct01698
Figure pct01699
Figure pct01700
Figure pct01701
Figure pct01702
Figure pct01703
Figure pct01704
Figure pct01705
Figure pct01706
Figure pct01707
Figure pct01708
Figure pct01709
Figure pct01710
Figure pct01711
Figure pct01712
Figure pct01713
Figure pct01714
Figure pct01715
Figure pct01716
Figure pct01717
Figure pct01718
Figure pct01719
Figure pct01720
Figure pct01721
Figure pct01722
Figure pct01723
Figure pct01724
Figure pct01725
Figure pct01726
Figure pct01727
Figure pct01728
Figure pct01729
Figure pct01730
Figure pct01731
Figure pct01732
Figure pct01733
Figure pct01734
Figure pct01735
Figure pct01736
Figure pct01737
Figure pct01738
Figure pct01739
Figure pct01740
Figure pct01741
Figure pct01742
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-([[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-([[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]카바모일)피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]아미노)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바메이트 (중간체 G113)
Figure pct01743
3급-부틸 N-[(3S,4R)-4-[[4-(3-아미노프로필)페닐]메톡시]-1-카바모일펜탄-3-일]카바메이트 (1.31 g, 3.329 mmol) 및 TEA (1.01 g, 9.987 mmol)의 DCM (10.00 mL) 중 교반된 용액에 트리포스겐 (345.74 mg, 1.165 mmol)을 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (1.44 g, 3.335 mmol)를 분획으로 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2/MeOH (12:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체 (1.15 g, 41%)로서 수득하였다:
Figure pct01744
4-[3-([2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부틸](메틸)아미노)-2-플루오로페닐]부틸 4-니트로페닐 카보네이트 (중간체 G166)
Figure pct01745
4-[3-([2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부틸](메틸)아미노)-2-플루오로페닐]부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트. 3급-부틸 N-(4-카바모일-1-[[2-플루오로-3-(4-하이드록시부틸)페닐](메틸)아미노]부탄-2-일)카바메이트 (693 mg, 1.69 mmol) 및 피리딘 (200 mg, 2.53 mmol)의 THF (10 mL) 중 교반된 용액에 THF (10 mL) 중 4-니트로페닐 카보노클로리데이트 (374 mg, 1.85 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 활성 에스테르가 완전히 전화될 때까지 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)로 켄칭하고, EA (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축하여 조 4-[3-([2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-카바모일부틸](메틸)아미노)-2-플루오로페닐]부틸 4-니트로페닐 카보네이트 중간체를 수득하였다. 조 중간체를 THF (10 mL) 중에 재-용해하였다. 이어서, 상기 용액에 (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (972 mg, 2.02 mmol), TEA (340 mg, 3.37 mmol) 및 DMA (5 mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 40% 내지 60% B 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 분획을 53% B에서 수집하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 (852 mg, 57.36%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct01746
표 48에서의 중간체를 중간체 G166을 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01747
(4S,5R)-4-아미노-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)헥산아미드 하이드로클로라이드 (중간체 H)
Figure pct01748
3급-부틸 N-[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바메이트 (400 mg, 0.54 mmol)의 1,4-디옥산 (6.00 mL) 중 용액에 HCl (1,4-디옥산 중 4 M, 6.00 mL)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (350 mg, 96%)로서 수득하였다:
Figure pct01749
표 49에서의 하기 중간체를 중간체 H를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01750
Figure pct01751
Figure pct01752
Figure pct01753
Figure pct01754
Figure pct01755
Figure pct01756
Figure pct01757
Figure pct01758
Figure pct01759
Figure pct01760
Figure pct01761
Figure pct01762
Figure pct01763
Figure pct01764
Figure pct01765
Figure pct01766
Figure pct01767
Figure pct01768
Figure pct01769
Figure pct01770
Figure pct01771
Figure pct01772
Figure pct01773
Figure pct01774
Figure pct01775
Figure pct01776
Figure pct01777
Figure pct01778
Figure pct01779
Figure pct01780
Figure pct01781
Figure pct01782
Figure pct01783
Figure pct01784
Figure pct01785
Figure pct01786
Figure pct01787
Figure pct01788
Figure pct01789
Figure pct01790
Figure pct01791
Figure pct01792
Figure pct01793
Figure pct01794
Figure pct01795
Figure pct01796
Figure pct01797
Figure pct01798
Figure pct01799
Figure pct01800
Figure pct01801
Figure pct01802
Figure pct01803
Figure pct01804
Figure pct01805
Figure pct01806
Figure pct01807
Figure pct01808
Figure pct01809
Figure pct01810
Figure pct01811
Figure pct01812
Figure pct01813
Figure pct01814
Figure pct01815
Figure pct01816
Figure pct01817
Figure pct01818
Figure pct01819
Figure pct01820
Figure pct01821
Figure pct01822
Figure pct01823
Figure pct01824
Figure pct01825
Figure pct01826
Figure pct01827
Figure pct01828
Figure pct01829
Figure pct01830
Figure pct01831
Figure pct01832
Figure pct01833
Figure pct01834
Figure pct01835
Figure pct01836
Figure pct01837
Figure pct01838
(9H-플루오렌-9-일)메틸 ((3S,6S)-6-(((2R,3S)-6-아미노-2-((4-(3-(2-(3-(1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)프로폭시)에톡시)프로필)벤질)옥시)-6-옥소헥산-3-일)카바모일)-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-3-일)카바메이트 (중간체 I)
Figure pct01839
(3S,6S)-3-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카보닐)아미노)-4-옥소-1,2,3,4,6,7-헥사하이드로아제피노[3,2,1-hi]인돌-6-카복실산 (139 mg, 0.30 mmol)의 DMA (7.00 mL) 중 용액에 TEA (120 mg, 1.19 mmol) 및 HATU (147 mg, 0.39 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 10 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, (4S,5R)-4-아미노-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)헥산아미드 하이드로클로라이드 (200 mg, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 완료시, 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 50% B 20 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/200 nm; 목적하는 분획을 46% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (200 mg, 62%)로서 수득하였다:
Figure pct01840
표 50에서의 하기 중간체를 중간체 I를 제조하는 상기 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01841
Figure pct01842
Figure pct01843
Figure pct01844
Figure pct01845
Figure pct01846
Figure pct01847
Figure pct01848
Figure pct01849
Figure pct01850
Figure pct01851
Figure pct01852
Figure pct01853
Figure pct01854
Figure pct01855
Figure pct01856
Figure pct01857
Figure pct01858
Figure pct01859
Figure pct01860
Figure pct01861
Figure pct01862
Figure pct01863
Figure pct01864
Figure pct01865
Figure pct01866
Figure pct01867
Figure pct01868
Figure pct01869
Figure pct01870
Figure pct01871
Figure pct01872
Figure pct01873
Figure pct01874
Figure pct01875
Figure pct01876
Figure pct01877
Figure pct01878
Figure pct01879
Figure pct01880
Figure pct01881
Figure pct01882
Figure pct01883
Figure pct01884
Figure pct01885
Figure pct01886
Figure pct01887
Figure pct01888
Figure pct01889
Figure pct01890
Figure pct01891
Figure pct01892
Figure pct01893
Figure pct01894
Figure pct01895
Figure pct01896
Figure pct01897
Figure pct01898
Figure pct01899
Figure pct01900
Figure pct01901
Figure pct01902
Figure pct01903
Figure pct01904
Figure pct01905
Figure pct01906
Figure pct01907
Figure pct01908
Figure pct01909
Figure pct01910
Figure pct01911
Figure pct01912
Figure pct01913
Figure pct01914
Figure pct01915
Figure pct01916
Figure pct01917
Figure pct01918
Figure pct01919
Figure pct01920
Figure pct01921
Figure pct01922
Figure pct01923
Figure pct01924
Figure pct01925
Figure pct01926
Figure pct01927
Figure pct01928
Figure pct01929
Figure pct01930
Figure pct01931
Figure pct01932
Figure pct01933
3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-7-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부톡시]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 I184)
Figure pct01934
3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-7-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부톡시]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트. 3-[5-(4-브로모부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (234 mg, 0.59 mmol)의 DMF (6 mL) 중 용액에 NaH (48 mg, 1.19 mmol, 광유 중 60wt%)를 0 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 이어서, 3-[5-(4-브로모부틸)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (234 mg, 0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl (aq.) (4 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 여과된 케이크를 DMF (3 x 1 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 60% B 25 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 50% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-7-[4-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]부톡시]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (90 mg, 15%)를 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01935
표 51에서의 중간체를 중간체 I184를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01936
(3R,5S)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-[[(2S,11S)-11-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-4-카바모일부톡시]-2-플루오로페닐]헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일]-5-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-3-일 아세테이트 (중간체 I186)
Figure pct01937
(3R,5S)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-[[(2S,11S)-11-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-4-카바모일부톡시]-2-플루오로페닐]헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일]-5-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-3-일 아세테이트. 3급-부틸N-[(2S,11S)-2-[[(2S)-4-카바모일-1-[2-플루오로-3-(5-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]펜틸)페녹시]부탄-2-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (800 mg, 0.73 mmol), TEA (185 mg, 1.83 mmol) 및 DMAP (8.92 mg, 0.073 mmol)의 DMA (1 mL) 중 교반된 용액에 DMA (1 mL) 중 아세틸 클로라이드 (287 mg, 3.65 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼, 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 구배: 30% 내지 50% B 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 분획을 43% B에서 수집하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 (3R,5S)-1-[(2S)-2-(6-[3-[(2S)-2-[[(2S,11S)-11-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-4-카바모일부톡시]-2-플루오로페닐]헥산아미도)-3,3-디메틸부타노일]-5-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-3-일 아세테이트 (755 mg, 91%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01938
3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 I187)
Figure pct01939
단계 1: 3-[3-메틸-2-옥소-5-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. 3-(5-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일메틸]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일)피페리딘-2,6-디온 (1 g, 2.42 mmol)의 DCM (40 mL) 중 교반된 용액에 TFA (4 mL, 53.8 mmol)를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 주위 온도에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 하기 조건하에 역상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 30% B 내지 50% B 25 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 3-[3-메틸-2-옥소-5-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (570 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01940
단계 2: 3-[3-메틸-5-[(4-메틸리덴사이클로헥실)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온. 메틸트리페닐포스파늄 브로마이드 (2.27 g, 6.36 mmol)의 THF (10 mL) 중 교반된 용액에 t-BuOK (713 mg, 6.36 mmol)를 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 상기 혼합물에 THF (5 mL) 중 3-[3-메틸-2-옥소-5-[(4-옥소사이클로헥실)메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (470 mg, 1.27 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 1 N HCl을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 DCM (3 x 20 mL)으로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 50% B 내지 80% B 25 min 내 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 70% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 3-[3-메틸-5-[(4-메틸리덴사이클로헥실)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (410 mg, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01941
단계 3: 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실리덴)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트. 3-[3-메틸-5-[(4-메틸리덴사이클로헥실)메틸]-2-옥소-1,3-벤조디아졸-1-일]피페리딘-2,6-디온 (200 mg, 0.55 mmol) 및 3급-부틸 N-[(2S,11S)-6-브로모-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (783 mg, 1.09 mmol)의 DMA (5 mL) 중 교반된 용액에 Pd(DTBPF)Cl2 (36 mg, 0.054 mmol) 및 TEA (165 mg, 1.63 mmol)를 주위 온도에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 110 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후, 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% HOAc), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 40% B 내지 60% B 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 56 % B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실리덴)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (100 mg, 19%)를 갈색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01942
단계 4: 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트. 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실리덴)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (200 mg, 0.20 mmol)의 THF (8 mL) 중 교반된 용액에 Pd/C (50 mg, 10% wt)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 수소 분위기하에 (1.5 atm) 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 여과된 케이크를 MeOH (5 x 25 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1% HOAc v/v), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 30% B 내지 50% B 25 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 3급-부틸 N-[(2S,11S)-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-[(4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실)메틸]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (170 mg, 85%)를 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct01943
(4S,5R)-4-[[(2S,11S)-11-아미노-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)헥산아미드 아세테이트 (중간체 J)
Figure pct01944
9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (200 mg, 0.18 mmol)의 DMF (3.50 mL) 중 용액을 디에틸아민 (0.70 mL)으로 20 분 동안 실온에서 질소 분위기하에 처리하였다. 혼합물을 AcOH를 사용하여 pH = 5로 산성화시켰다. 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L AcOH); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 35% B 20 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/200 nm; 목적하는 분획을 28% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (85 mg, 54%)로서 수득하였다:
Figure pct01945
표 52에서의 하기 중간체를 중간체 J를 제조하는 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct01946
Figure pct01947
Figure pct01948
Figure pct01949
Figure pct01950
Figure pct01951
Figure pct01952
Figure pct01953
Figure pct01954
Figure pct01955
Figure pct01956
Figure pct01957
Figure pct01958
Figure pct01959
Figure pct01960
Figure pct01961
Figure pct01962
Figure pct01963
Figure pct01964
Figure pct01965
Figure pct01966
Figure pct01967
Figure pct01968
Figure pct01969
Figure pct01970
Figure pct01971
Figure pct01972
Figure pct01973
Figure pct01974
Figure pct01975
Figure pct01976
Figure pct01977
Figure pct01978
Figure pct01979
Figure pct01980
Figure pct01981
Figure pct01982
Figure pct01983
Figure pct01984
Figure pct01985
Figure pct01986
Figure pct01987
Figure pct01988
Figure pct01989
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-아미노-3-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥사노일]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-N-(디페닐메틸)펜탄디아미드; 트리플루오로아세트산 (중간체 J73)
Figure pct01990
표제 화합물을 중간체 G를 제조하기 위한 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct01991
표 53에서의 하기 중간체를 중간체 G를 제조하는 절차의 단계 4의 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct01992
Figure pct01993
Figure pct01994
Figure pct01995
Figure pct01996
Figure pct01997
Figure pct01998
Figure pct01999
Figure pct02000
Figure pct02001
Figure pct02002
Figure pct02003
Figure pct02004
Figure pct02005
Figure pct02006
Figure pct02007
Figure pct02008
Figure pct02009
Figure pct02010
Figure pct02011
Figure pct02012
Figure pct02013
Figure pct02014
Figure pct02015
Figure pct02016
Figure pct02017
Figure pct02018
Figure pct02019
Figure pct02020
Figure pct02021
Figure pct02022
Figure pct02023
Figure pct02024
Figure pct02025
Figure pct02026
Figure pct02027
Figure pct02028
Figure pct02029
Figure pct02030
Figure pct02031
Figure pct02032
Figure pct02033
Figure pct02034
Figure pct02035
Figure pct02036
Figure pct02037
Figure pct02038
Figure pct02039
Figure pct02040
Figure pct02041
Figure pct02042
Figure pct02043
Figure pct02044
Figure pct02045
Figure pct02046
Figure pct02047
Figure pct02048
Figure pct02049
Figure pct02050
Figure pct02051
Figure pct02052
Figure pct02053
Figure pct02054
Figure pct02055
Figure pct02056
Figure pct02057
Figure pct02058
Figure pct02059
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-아미노-3-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥사노일]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-N-(디페닐메틸)펜탄디아미드 (중간체 J79)
Figure pct02060
3급-부틸 N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-3-[6-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]헥스-5-이노일]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일]카바메이트 (300 mg, 0.31 mmol)의 (CF3)2CHOH (15.0 mL) 중 용액을 4 일 동안 65 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 Prep-TLC (CH2Cl2:MeOH = 10:1)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (180 mg, 64%)로서 수득하였다:
Figure pct02061
표 54에서의 하기 중간체를 중간체 J79를 제조하는 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02062
Figure pct02063
3급-부틸 N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일]카바메이트 (중간체 K)
Figure pct02064
단계 1: 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바메이트. (2S)-4-카바모일-2-[[(9H-플루오렌-9-일메톡시)카보닐]아미노]부탄산 (문헌 WO2007/1306에 따라 합성함) (20.0 g, 54.3 mmol) 및 TEA (11.0 g, 110 mmol)의 DMA (400 mL) 중 용액에 디페닐메탄아민 (10.9 g, 0.06 mmol) 및 HATU (24.8 g, 0.065 mmol)을 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (200 mL)을 실온에서 서서히 첨가함에 의해 생성물이 침전되고, 이를 여과하여 수집하고, 물 (2 x 50.0 mL)로 세척하였다. 고체를 아세톤 (100 mL)으로 30 분 동안 분쇄하였다. 여과 후, 여과된 케이크를 수집하고, 아세톤 (2 x 30.0 mL)로 세척하였다. 고체를 진공하에 건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (38.0 g, 73%)로서 수득하였다:
Figure pct02065
표 55에서의 중간체를 중간체 K를 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct02066
단계 2: (2S)-2-아미노-N-(디페닐메틸)펜탄디아미드. 9H-플루오렌-9-일메틸 N-[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바메이트 (4.00 g, 7.50 mmol)의 DMF (10.0 mL) 중 교반된 용액에 피페리딘 (5.00 mL)을 실온에서 아르곤 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 - 40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배: 30% B - 50% B 20 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 39% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 미백색 고체 (2.0 g, 86%)로서 수득하였다:
Figure pct02067
단계 3: 벤질 (5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-카복실레이트. (5S,8S,10aR)-3-[(벤질옥시)카보닐]-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-카복실산 (1.00 g, 2.17 mmol), (2S)-2-아미노-N-(디페닐메틸)펜탄디아미드 (0.74 g, 2.38 mmol) 및 TEA (0.44 g, 4.33 mmol)의 DMA (20.0 mL) 중 교반된 용액에 PyBOP (1.69 g, 3.25 mmol)를 분획으로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (60.0 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 50.0 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일 (1.50 g, 조)로서 수득하였다:
Figure pct02068
단계 4: 3급-부틸 N-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일]카바메이트. 벤질 (5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-카복실레이트 (10.0 g, 13.3 mmol)의 THF (200 mL) 중 용액에 활성탄 상 10% 팔라듐 (140 mg)을 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 3회 동안 탈기하고, 실온에서 4 시간 동안 수소 벌룬을 사용하여 수소화하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 THF (3 x 20.0 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 80 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L TEA); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 15 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 48% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (7.0 g, 85%):
Figure pct02069
표 56에서의 중간체를 중간체 K를 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct02070
Figure pct02071
5-[(디에톡시포스포릴)메틸]-1H-인돌-2-카복실산 (중간체 L)
Figure pct02072
에틸 5-[(디에톡시포스포릴)메틸]-1H-인돌-2-카복실레이트 (문헌 WO2010/077589에 따라 합성됨) (5.00 g, 14.8 mmol)의 THF (50.0 mL) 중 교반된 용액에 H2O (50.0 mL) 및 LiOH (5.29 g, 221 mmol)를 분획으로 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (2 x 10.0 mL)로 세척하였다. 이어서, 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (2.20 g, 48%)로서 수득하였다:
Figure pct02073
2-(4-니트로페녹시카보닐)-1H-인돌-5-카보닐포스폰산 (중간체 M)
Figure pct02074
단계 1: 3급-부틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트. 5-브로모-1H-인돌-2-카복실산 (45.0 g, 188 mmol)의 톨루엔 (900 mL) 중 혼합물을 120 ℃에서 질소 분위기하에 가열하였다. 상기 혼합물에 [비스(트리메틸-람다4-옥시다닐)메틸]디메틸아민 (67.2 g, 375 mmol)을 1 시간에 걸쳐서 120 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 밤새 120 ℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (27.0 g, 49%)로서 수득하였다:
Figure pct02075
단계 2: 3급-부틸 5-((디에톡시포스포릴)카보닐)-1H-인돌-2-카복실레이트. 3급-부틸 5-브로모-1H-인돌-2-카복실레이트 (3.00 g, 10.2 mmol) 및 디에틸 포스포네이트 (1.40 g, 10.2 mmol)의 톨루엔 (60.0 mL) 중 교반된 용액에 Pd2(dba)3-CHCl3 (524 mg, 0.51 mmol), XantPhos (293 mg, 0.51 mmol) 및 TEA (1.03 g, 10.2 mmol)를 분획으로 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 90 ℃에서 CO (1.5 atm.) 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 케이크를 DCM (3 x 15.0 mL)으로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 하기 조건 (컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.05% FA ), 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배 (B%): 40%~70%, 30 min; 검출기: UV 254/220 nm; Rt: 35 min.)하에 정제하여 표제 화합물을 어두운 황색 오일 (2.0 g, 52%)로서 수득하였다:
Figure pct02076
단계 3: 5-((디에톡시포스포릴)카보닐)-1H-인돌-2-카복실산. 3급-부틸 5-[(디에톡시포스포릴)카보닐]-1H-인돌-2-카복실레이트 (9.00 g, 23.6 mmol)의 DCM (180 mL) 중 교반된 용액에 TFA (90.0 mL)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 황갈색 고체 (7.2 g, 94%)로서 수득하였다:
Figure pct02077
단계 4: 4-니트로페닐 5-((디에톡시포스포릴)카보닐)-1H-인돌-2-카복실레이트. 5-[(디에톡시포스포릴)카보닐]-1H-인돌-2-카복실산 (500 mg, 1.54 mmol) 및 p-니트로페놀 (321 mg, 2.31 mmol)의 DCM (15.0 mL) 중 교반된 혼합물에 DCC (476 mg, 2.31 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 하기 조건하에 (컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 120 g; 이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/min; 구배 (B%): 40%~70%, 30 min; 검출기: UV 254/220 nm; Rt: 32 min.) 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 44%):
Figure pct02078
표 57에서의 중간체를 중간체 M을 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct02079
단계 5: (2-((4-니트로페녹시)카보닐)-1H-인돌-5-카보닐)포스폰산 (중간체 M). 4-니트로페닐 5-[(디에톡시포스포릴)카보닐]-1H-인돌-2-카복실레이트 (300 mg, 0.67 mmol)의 DCM (10.0 mL) 중 교반된 용액에 TMSI (404 mg, 2.02 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피 하기 조건하에 (컬럼: 구형 C18, 20~40 um, 120 g; 이동상 A: 물, 이동상 B: ACN; 유속: 45 mL/min; 구배 (B%): 15%~35%, 20 min; 검출기: UV 254/220 nm; Rt: 20 min.) 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (150 mg, 57%):
Figure pct02080
표 58에서의 중간체를 중간체 M을 제조하는 절차의 단계 5에 따라서 제조하였다.
Figure pct02081
(2S, 4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (중간체 N)
Figure pct02082
단계 1: 3급-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트. 3급-부틸 N-[(1S)-1-(4-브로모페닐)에틸]카바메이트 (70.0 g, 233 mmol) 및 4-메틸티아졸 (25.5 g, 257 mmol)의 DMF (500 mL) 중 용액에 AcOK (45.8 g, 466 mmol) 및 Pd(OAc)2 (5.24 g, 23.3 mmol)를 첨가하였다. 이후에 16 시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 물 (200 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1 내지 8:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (30.0 g, 38%)로서 수득하였다:
Figure pct02083
표 59에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 1에 따라서 제조하였다.
Figure pct02084
단계 2: (1S)-1-[4-(4-메틸-1, 3-티아졸-5-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드. 3급-부틸 N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바메이트 (30.0 g, 94.2 mmol)의 디옥산 (150 mL) 중 교반된 용액에 HCl (가스)의 1,4-디옥산 (4 M, 100 mL) 중 용액을 25 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (2 x 50.0 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 황색 고체 (29.0 g, 97%)로서 수득하였다:
Figure pct02085
표 60에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 2에 따라서 제조하였다.
Figure pct02086
단계 3: 3급-부틸 (2S, 4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1, 3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트. (2S,4R)-1-(3급-부톡시카보닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (24.0 g, 104 mmol) 및 HATU (46.6 g, 123 mmol)의 DMF (300 mL) 중 교반된 혼합물에 (1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에탄아민 하이드로클로라이드 (24.0 g, 94.2 mmol) 및 DIEA (36.5 mL, 283 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응을 물 (200 mL)을 0 ℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (4 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1 내지 1:10)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 밝은 황색 고체 (46.0 g, 96%)로서 수득하였다:
Figure pct02087
표 61에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct02088
단계 4: (2S, 4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1, 3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드. 3급-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트 (46.0 g, 107 mmol)의 디옥산 (300 mL) 중 교반된 용액에 HCl (가스)의 1,4-디옥산 중 용액 (4 M, 150 mL)을 25 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (3 x 50.0 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (42.0 g, 96%)로서 수득하였다:
Figure pct02089
표 62에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 4에 따라서 제조하였다.
Figure pct02090
단계 5: 3급-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트. (2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부탄산 (27.7 g, 120 mmol) 및 TEA (45.3 mL, 448 mmol)의 DMF (400 mL) 중 교반된 혼합물에 (2S,4R)-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (40.0 g, 109 mmol) 및 HATU (53.7 g, 142 mmol)를 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 반응을 물 (300 mL)을 25 ℃에서 첨가하여 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (300 mL)로 분쇄하여 정제하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, EtOAc (2 x 40.0 mL)로 세척하였다. 이로서 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (50.0 g, 76%)로서 수득하였다:
Figure pct02091
표 63에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 5에 따라서 제조하였다.
Figure pct02092
단계 6: (2S, 4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (중간체 N). 3급-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (49.0 g, 90.0 mmol)의 MeOH (100 mL) 및 디옥산 (400 mL) 중 교반된 혼합물에 HCl (가스)의 1,4-디옥산 중 용액(4 M, 200 mL)을 25 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이로서 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (50.0 g, 98%)로서 수득하였다:
Figure pct02093
표 64에서의 중간체를 중간체 N을 제조하는 절차의 단계 6에 따라서 제조하였다.
Figure pct02094
(2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드 (중간체 N3)
Figure pct02095
단계 1: 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페놀. 4-브로모페놀 (20.00 g, 115.601 mmol) 및 4-메틸티아졸 (13.75 g, 138.679 mmol)의 DMF (100.00 mL) 중 교반된 혼합물에 KOAc (22.69 g, 231.202 mmol) 및 Pd(AcO)2 (2.60 g, 11.581 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 여과하였다. 필터 케이크를 EtOAc (3 x 200 mL)로 세척하였다. 합한 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1 N HCl (500 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc (20 mL) 및 석유 에테르 (5 mL)로 희석하였다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 석유 에테르 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 이로서 표제 화합물 (6 g, 27%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02096
단계 2: o-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]하이드록실아민. 4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페놀 (200.00 mg, 1.046 mmol)의 DMF (10.00 mL) 중 교반된 용액에 NaH (62.74 mg, 1.569 mmol, 광유 중 60% 분산액)를 분획으로 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 30 분 동안 0 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 상기 혼합물에 아미노 디페닐포스피네이트 (365.81 mg, 1.569 mmol)를 분획으로 1분에 걸쳐서 0 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 물 (30 mL)로 0 ℃에서 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 30 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬로 하기 조건하에 정제하였다 (컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40um, 120 g; 이동상 A: 물 (0.1% TFA), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 25% B 내지 40% B 25 min 내, 254 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 32% B)에서 수집하여 표제 화합물 (166 mg, 77%)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct02097
단계 3: 3급-부틸 (2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시]카바모일]피롤리딘-1-카복실레이트. (2S,4R)-1-[(2S)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시피롤리딘-2-카복실산 (1.67 g, 4.848 mmol) 및 HATU (1.84 g, 4.848 mmol)의 DMF (15.00 mL) 중 교반된 용액에 DIEA (2.51 g, 19.441 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 15 분 동안 25 ℃에서 교반하였다. 상기 혼합물에 o-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]하이드록실아민 (1.00 g, 4.848 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 2 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 수득한 용액을 하기 조건하에 역상 플래쉬로 정제하였다 (컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 120 g; 이동상 A: 물 (0.05% NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 30% B 내지 50% B 25 min 내, 254 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B)에서 수집하여 표제 화합물을 (1 g, 39%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02098
단계 4: (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시]피롤리딘-2-카복스아미드 하이드로클로라이드. 3급-부틸 N-[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페녹시]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트 (4.30 g, 8.073 mmol)의 디옥산 (40.00 mL) 중 교반된 용액에 1,4-디옥산 중 4 M HCl (20.00 mL)을 25 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 이로서 표제 화합물 (4 g, 조)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02099
메틸 (5S,8S,10aR)-3-아세틸-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-카복실레이트
Figure pct02100
메틸 (5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-카복실레이트 (4.44 g, 13.005 mmol)의 DCM (50.00 mL) 중 용액에 TEA (3.95 g, 39.015 mmol) 및 아세틸 클로라이드 (1.53 g, 19.507 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 (100 mL)를 첨가하여 켄칭하고, 수득한 혼합물을 DCM (5 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에: 컬럼, C18 실리카 겔; 이동상, 물 중 CH3CN (플러스 10 mmol/L NH4HCO3), 25% 내지 40% 구배 15 min 내; 검출기, UV 220/254 nm 정제하여 표제 화합물 밝은 황색 고체 (4.55 g, 91%)로서 수득하였다:
Figure pct02101
3급-부틸 N-[(2S,11S)-6-브로모-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 O)
Figure pct02102
단계 1. 메틸 (2S,11S)-6-브로모-12-옥소-11-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-카복실레이트. 메틸 (2S,11S)-12-옥소-11-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-카복실레이트 (10.00 g, 28.066 mmol) 및 NBS (7.49 g, 42.099 mmol)의 DMF (10.00 mL) 중 용액을 밤새 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 - 40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배: 5% - 5% B, 10 min, 33% B - 45% B 구배 20 min 내; 검출기: 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 g, 57%)로서 수득하였다:
Figure pct02103
단계 2. (2S,11S)-6-브로모-11-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-카복실산. 메틸 (2S,11S)-6-브로모-12-옥소-11-(2,2,2-트리플루오로아세트아미도)-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-카복실레이트 (7.5 g, 17.234 mmol) 및 수성 LiOH (2 M, 51.70 mL, 103.404 mmol)의 THF (50.00 mL) 중 용액을 3시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 용액을 HCl (1 M)을 사용하여 pH 10로 중성화하였다. 상기 용액에 Boc2O (4.06 mL, 18.585 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가로 밤새 실온에서 교반하였다. 수득한 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18, 20 - 40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 10 mM NH4HCO3); 이동상 B: ACN; 유속: 80 mL/min; 구배: 5% - 5% B, 10 min, 33% B - 45% B 구배 20 min 내; 검출기: 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 40% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 백색 고체 (5 g, 68%)로서 수득하였다:
Figure pct02104
표 65에서의 중간체를 중간체 L을 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02105
단계 3. 3급-부틸 N-[(2S,11S)-6-브로모-2-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바메이트 (중간체 O). 표제 화합물을 중간체 G 및 I를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02106
표 66에서의 중간체를 중간체 G를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02107
3급-부틸 3-[(1r,4r)-4-(하이드록시메틸)사이클로헥실]프로파노에이트:
Figure pct02108
(1r,4r)-4-[3-(3급-부톡시)-3-옥소프로필]사이클로헥산-1-카복실산 (5.00 g, 19.505 mmol)의 THF (20.00 mL) 중 교반된 용액에 BH3ㆍTHF (THF 중 1 M, 39.01 mL, 39.01 mmol)를 0 ℃에서 공기 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, 1 시간 동안 환류 교반하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.33 g, 49%)로서 수득하였다:
Figure pct02109
메틸 (2R, 3R)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]부타노에이트
Figure pct02110
메틸 (2R, 3R)-2-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-3-하이드록시부타노에이트 (86.0 g, 369 mmol) 및 이미다졸 (50.2 g, 738 mmol)의 DCM (1.00 L) 중 용액에 TBSCl (72.3 g, 480 mmol)을 25 ℃에서 첨가하고, 25 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 H2O (1.00 L)로 희석하고, EtOAc (3 x 1.00 L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 1.00 L)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (100:1 내지 20:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 밝은 황색 오일 (120 g, 94%)로서 수득하였다:
Figure pct02111
표 67에서의 중간체를 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02112
3급-부틸[(9-요오도논-7-인-1-일)옥시]디메틸실란
Figure pct02113
단계 1. 9-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]논-2-인-1-올. EtMgBr (THF 중 2.8 M, 20.05 mL, 56.142 mmol)의 무수 THF (200.00 mL) 중 용액에 3급-부틸디메틸(옥트-7-인-1-일옥시)실란 (9 g, 37.428 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액을 25 ℃에서 첨가하였다. 용액을 1 시간 동안 환류하고, 이어서, 0 ℃로 냉각하였다. 파라포름알데히드 (5.06 g, 56.142 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 추가 1 시간 동안 환류하였다. 이어서 실온까지 냉각하고, 12 시간 동안 교반하였다. 반응을 NaHCO3 (50 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 200 mL)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 EtOAc (0%~30%)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (4.3 g, 42%)로서 수득하였다:
Figure pct02114
단계 2. 3급-부틸[(9-요오도논-7-인-1-일)옥시]디메틸실란. 이미다졸 (1.19 g, 17.487 mmol) 및 PPh3 (4.59 g, 17.487 mmol)의 Et2O (75.00 mL) 및 CH3CN (25.00 mL) 중 용액에 I2 (4.44 g, 17.487 mmol)를 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 수득한 슬러리를 실온까지 가온시키고, 이어서, 20 분 동안 교반하였다. 슬러리를 0 ℃로 냉각하였다. 여기에 9-[(3급-부틸디메틸실릴)옥시]논-2-인-1-올 (4.30 g, 15.897 mmol)의 Et2O (20 mL) 중 용액을 0 ℃에서 적가하였다. 용액을 실온까지 서서히 가온시키고, 이어서, 1시간 동안 교반하였다. 반응을 헥산 (100 mL)으로 희석하였다. 이어서, 이를 수성 NaHCO3 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 0%~5% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (4 g, 66%):
Figure pct02115
3급-부틸 3-(2-브로모페닐)프로파노에이트
Figure pct02116
3-(2-브로모페닐)프로판산 (5.00 g, 21.827 mmol) 및 Boc2O (9.53 g, 43.654 mmol)의 t-BuOH (50.00 mL) 중 교반된 혼합물에 DMAP (0.80 g, 6.548 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: 구형 C18 컬럼, 20-40 um, 330 g; 이동상 A: 물 (플러스 0.1 M 포름산), 이동상 B: ACN; 유속: 70 mL/min; 구배: 80% B 내지 95% B 25 min 내; 검출기: UV 254/220 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 92% B에서 수집하여 표제 화합물을 황색 오일 (3.5 g, 56%)로서 수득하였다:
Figure pct02117
(2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부탄산 (중간체 P)
Figure pct02118
단계 1: 벤질 (5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-1-(3급-부톡시)-4-카바모일-1-옥소부탄-2-일]카바모일]-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-카복실레이트. (5S,8S,10aR)-3-[(벤질옥시)카보닐]-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-카복실산 (4.00 g, 8.667 mmol) 및 글루타민 t-부틸 에스테르 하이드로클로라이드 (2.28 g, 9.551 mmol)의 DMA (40.00 mL) 중 교반된 용액에 TEA (2.63 g, 25.991 mmol) 및 PyBOP (5.41 g, 10.396 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L 포름산); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 70% B 30 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: 220 nm; 목적하는 분획을 58% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (4.8 g, 81%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02119
단계 2: 3급-부틸 (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부타노에이트. 벤질 (5S,8S,10aR)-8-[[(2S)-1-(3급-부톡시)-4-카바모일-1-옥소부탄-2-일]카바모일]-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-카복실레이트 (4.60 g, 7.123 mmol)의 THF (200.00 mL) 중 용액에 Pd/C (758.08 mg, 활성탄 상 10% 팔라듐)를 질소 분위기하에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화하였다. 반응을 완료한 후, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 이로서 표제 화합물 (3.7 g, 91%)을 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 직접적으로 사용하였다:
Figure pct02120
단계 3: 3급-부틸 (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부타노에이트. 3급-부틸 (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-옥타하이드로-1H-피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부타노에이트 (695.00 mg, 1.358 mmol) 및 [(1S,4S)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세트산 (561.68 mg, 1.358 mmol)의 DMA (8.00 mL) 중 교반된 용액에 TEA (412.38 mg, 4.075 mmol) 및 PyBOP (848.30 mg, 1.630 mmol)를 0 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L 포름산); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 20 min 내; 유속: 80mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 50% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 (950 mg, 73%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02121
표 68에서의 중간체를 중간체 P를 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct02122
Figure pct02123
단계 4: (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부탄산. 3급-부틸 (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-6-옥소-3-[2-[(1S,4S)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-4-카바모일부타노에이트 (3.80 g, 4.189 mmol)의 DCM (20.00 mL) 중 교반된 용액에 TFA (4.00 mL, 53.852 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 수득한 혼합물을 DCM (10.00 mL)으로 희석하였다. 상기 혼합물에 TEA (1.70 g, 16.800 mmol) 및 Boc2O (1.01 g, 4.628 mmol)를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 추가 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L 포름산); 용리액 B: ACN; 구배: 30% - 50% B 20 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 42% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.0 g, 80%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02124
표 69에서의 중간체를 중간체 P를 제조하는 절차의 단계 3에 따라서 제조하였다.
Figure pct02125
(2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-([1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로필]포름아미도)부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (중간체 Q)
Figure pct02126
단계 1: 3급-부틸 1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로판-1-카복실레이트. 3급-부틸 사이클로프로판카복실레이트(5 g, 35.162 mmol)의 THF(150.00 mL) 중 용액에 LDA (16.88 mL, 42.194 mmol, THF 중 2.5 M)를 -78 ℃에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 용액을 -78 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 (3-브로모프로프-1-인-1-일)트리메틸실란 (8.74 g, 45.725 mmol)의 THF (150.00 mL) 및 DMPU (60.00 mL, 498.080 mmol) 중 용액을 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온까지 가온시켰다. 반응을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 물/얼음 (500 mL)으로 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르/EtOAc (50:1 내지 10:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (6 g, 68%)을 적색 오일로서 수득하였다:
Figure pct02127
단계 2: 1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로판-1-카복실산. 3급-부틸 1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로판-1-카복실레이트 (3.00 g, 11.885 mmol)의 DCM (20.00 mL) 중 용액에 TFA (5.00 mL)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 표제 화합물 (2 g)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다:
Figure pct02128
단계 3: (2S,4R)-1-[(2S)-3,3-디메틸-2-([1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로필]포름아미도)부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드. (2S,4R)-1-[(2S)-2-아미노-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]메틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (2.30 g, 5.342 mmol) 및 1-[3-(트리메틸실릴)프로프-2-인-1-일]사이클로프로판-1-카복실산 (1.05 g, 5.342 mmol)의 DMA (57.50 mL) 중 용액에 HATU (2.44 g, 6.410 mmol) 및 TEA (2.16 g, 21.367 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 용액을 Prep-HPLC에 의해 하기 조건하에 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (10 mmoL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배:20 B 내지 55 B 25 min 내; 220 nm; RT: 23 min) 정제하여 표제 화합물 (650 mg, 20%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02129
3급-부틸 N-[(3S)-1-(3-브로모페닐)-5-카바모일펜트-1-인-3-일]카바메이트 (중간체 R)
Figure pct02130
단계 1: (4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-이노에이트. 메틸 (4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-5-옥소펜타노에이트 (500.00 mg, 2.039 mmol) 및 K2CO3 (563.47 mg, 4.077 mmol)의 MeOH (8.00 mL) 중 교반된 혼합물에 세이퍼스-길버트(seyferth-gilbert) 동족체(homologation) (411.20 mg, 2.140 mmol)를 0 ℃에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하였다. 필터 케이크를 CH2Cl2 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 10% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (260 mg, 50%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다:
Figure pct02131
표 70에서의 중간체를 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02132
단계 2: 메틸 (4S)-6-(3-브로모페닐)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-이노에이트. 메틸 (4S)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-이노에이트 (1.10 g, 4.559 mmol) 및 1-브로모-3-요오도-벤젠 (1.55 g, 5.479 mmol)의 TEA (12.00 mL, 86.333 mmol) 및 DMSO (12.00 mL) 중 교반된 혼합물에 CuI (86.82 mg, 0.456 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (526.81 mg, 0.456 mmol)를 실온에서 질소 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 80 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L 포름산); 용리액 B: ACN; 구배: 40% - 70% B 30 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 65% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.5 g, 79%)을 갈색 오일로서 수득하였다:
Figure pct02133
단계 3: (4S)-6-(3-브로모페닐)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-인산. 메틸 (4S)-6-(3-브로모페닐)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-이노에이트 (1.50 g, 3.785 mmol)의 디옥산 (15.00 mL) 중 교반된 용액에 LiOH의 용액 (5.00 mL, 물 중 2 M)을 0 ℃에서 질소 분위기하에 적가하였다. 수득한 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 질소 분위기하에 교반하였다. 수득한 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하였다. 혼합물을 HOAc로 pH 6으로 산성화시켰다. 침전된 고체를 여과하여 수집하고, 물 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 이를 감압하에 건조하여 표제 화합물 (1.35 g, 89%)을 황색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02134
표 71에서의 중간체를 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02135
단계 4: 3급-부틸 N-[(3S)-1-(3-브로모페닐)-5-카바모일펜트-1-인-3-일]카바메이트.
(4S)-6-(3-브로모페닐)-4-[(3급-부톡시카보닐)아미노]헥스-5-인산 (1.25 g, 3.270 mmol) 및 TEA (957.56 mg, 9.463 mmol)의 DMA (20.00 mL) 중 교반된 용액에 PyBOP (1.97 g, 3.786 mmol)를 실온에서 NH3 (g) 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 NH3 (g) 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 80 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L 포름산); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 15 min 내; 유속: 50 mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 50% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1.0 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02136
표 72에서의 중간체를 상기 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02137
1-[4-(프로판-2-설포닐)페닐]메탄아민 (중간체 T)
Figure pct02138
단계 1: 4-(이소프로필설파닐)벤조니트릴. 4-설파닐벤조니트릴 (10.00 g, 73.975 mmol, 1.00 당량) 및 2-브로모프로판 (27.30 g, 221.926 mmol, 3 당량)의 DMF (150.00 mL) 중 교반된 혼합물에 K2CO3 (81.79 g, 591.804 mmol, 8 당량)를 분획으로 실온에서 공기 분위기하에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 60 ℃에서 질소 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각되게 하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (3 x 200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 PE/EtOAc (5:1)로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 (12.7 g, 96.85%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다;
Figure pct02139
단계 2: 4-(프로판-2-설포닐)벤조니트릴. 4-(이소프로필설파닐)벤조니트릴 (5.00 g, 28.206 mmol, 1.00 당량)의 TFA (100.00 mL) 중 교반된 혼합물에 H2O2 (30%) (100 mL)를 0 ℃에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 2시간 동안 실온에서 공기 분위기하에 교반하였다. 반응을 LCMS로 모니터링하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 여액을 감압하에 농축시켜 표제 화합물 (4.8 g, 81.32%)을 백색 고체로서 수득하였다;
Figure pct02140
단계 3: 1-[4-(프로판-2-설포닐)페닐]메탄아민. 4-(프로판-2-설포닐)벤조니트릴 (4.80 g, 22.938 mmol, 1.00 당량)의 40 mL MeOH 중 7 M NH3 중 용액에 Ni (5g)를 질소 분위기하에 250 mL 둥근-바닥 플라스크에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 수소 분위기하에 수소 벌룬을 사용하여 수소화하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 μm, 330 g; 용리액 A: 물; 용리액 B: ACN; 구배: 2% - 20% B 25 min 내; 유속: 80mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 12% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (3.28 g, 67.04%)을 황색 오일로서 수득하였다;
Figure pct02141
실시예
실시예 1. [([4-[(1E)-1-[[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-1-카바모일-4-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바모일]프로프-1-엔-2-일]페닐]디플루오로메틸([(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시)포스포릴)옥시]메틸 2,2-디메틸프로파노에이트 (I-54)의 합성
Figure pct02142
(4S,5R)-4-[[(2S,11S)-11-아미노-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-5-([4-[3-(2-[3-[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]프로폭시]에톡시)프로필]페닐]메톡시)헥산아미드 아세트산 (80.0 mg, 0.086 mmol)의 NMP (2.00 mL) 중 용액에 NMM (26.2 mg, 0.26 mmol), DMAP (1.10 mg, 0.009 mmol) 및 4-니트로페닐 (2E)-3-[4-[(비스[[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메톡시]포스포릴)디플루오로메틸]페닐]부트-2-에노에이트 (72.1 mg, 0.11 mmol)를 아세토니트릴 (0.50 mL) 중에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Prep-HPLC로 하기 조건하에 정제하였다 (컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 5 um, 19 x 150 mm; 이동상 A: 물; 이동상 B: ACN; 유속: 25 mL/min; 구배: 50% B 내지 65% B 7 min 내; 검출기: UV 220/254 nm. 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 6.50 min에서 수집하고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (22.5 mg, 19%)로서 수득하였다:
Figure pct02143
표 73에서의 하기 화합물을 상기 실시예 1의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct02144
Figure pct02145
Figure pct02146
Figure pct02147
Figure pct02148
Figure pct02149
Figure pct02150
Figure pct02151
Figure pct02152
Figure pct02153
Figure pct02154
Figure pct02155
Figure pct02156
Figure pct02157
Figure pct02158
Figure pct02159
Figure pct02160
Figure pct02161
Figure pct02162
Figure pct02163
Figure pct02164
Figure pct02165
Figure pct02166
Figure pct02167
Figure pct02168
Figure pct02169
Figure pct02170
Figure pct02171
Figure pct02172
Figure pct02173
Figure pct02174
Figure pct02175
Figure pct02176
Figure pct02177
Figure pct02178
Figure pct02179
Figure pct02180
Figure pct02181
Figure pct02182
Figure pct02183
Figure pct02184
Figure pct02185
Figure pct02186
Figure pct02187
Figure pct02188
Figure pct02189
Figure pct02190
Figure pct02191
Figure pct02192
Figure pct02193
표 74에서의 하기 화합물을 (2-((4-니트로페녹시)카보닐)-1H-인돌-5-카보닐)포스폰산 (중간체 M) 대신에 2-(2,3,4,5,6-펜타플루오로페녹시카보닐)-1H-인돌-5-카보닐포스폰산 (중간체 M3) 및 상응하는 물질을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1에서의 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct02194
Figure pct02195
Figure pct02196
Figure pct02197
Figure pct02198
Figure pct02199
Figure pct02200
Figure pct02201
Figure pct02202
Figure pct02203
Figure pct02204
Figure pct02205
Figure pct02206
Figure pct02207
Figure pct02208
Figure pct02209
Figure pct02210
Figure pct02211
Figure pct02212
Figure pct02213
Figure pct02214
Figure pct02215
Figure pct02216
Figure pct02217
Figure pct02218
Figure pct02219
Figure pct02220
Figure pct02221
Figure pct02222
Figure pct02223
Figure pct02224
Figure pct02225
Figure pct02226
Figure pct02227
Figure pct02228
Figure pct02229
Figure pct02230
Figure pct02231
Figure pct02232
Figure pct02233
Figure pct02234
Figure pct02235
Figure pct02236
Figure pct02237
Figure pct02238
실시예 277. 암모늄 2-[[(2S,11S)-2-[[(3S,4R)-1-카바모일-4-[[4-(4-[[(2S)-1-[(2S,4R)-4-하이드록시-2-[[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5 일)페닐]에틸]카바모일]피롤리딘-1-일]-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일]카바모일]부틸)페닐]메톡시]펜탄-3-일]카바모일]-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-11-일]카바모일]-1H-인돌-5-카복실레이트 (I-131)
Figure pct02239
(2S,4R)-1-[(2S)-2-[5-[4-([[(2R,3S)-3-[[(2S,11S)-11-아미노-12-옥소-1-아자트리사이클로[6.4.1.0^[4,13]]트리데카-4(13),5,7-트리엔-2-일]포름아미도]-5-카바모일펜탄-2-일]옥시]메틸)페닐]펜탄아미도]-3,3-디메틸부타노일]-4-하이드록시-N-[(1S)-1-[4-(4-메틸-1,3-티아졸-5-일)페닐]에틸]피롤리딘-2-카복스아미드 (200.00 mg, 0.202 mmol) 및 5-[(디에톡시포스포릴)카보닐]-1H-인돌-2-카복실산 (78.75 mg, 0.242 mmol)의 DMA (5.00 mL) 중 용액에 TEA (61.25 mg, 0.605 mmol) 및 PyBOP (136.50 mg, 0.262 mmol)를 25 ℃에서 첨가하였다. 용액을 25 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 수득한 용액에 NaHCO3 (84.75 mg, 1.009 mmol)의 H2O (5.00 mL) 중 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 추가 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. 조 반응 용액을 Prep-HPLC로 하기 조건하에 정제하고: 컬럼: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 30 x 150 mm, 5 um; 이동상 A: 물 (플러스 10 moL/L NH4HCO3), 이동상 B: ACN; 유속: 60 mL/min; 구배: 5 B 내지 35 B 7 min 내; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 6.3 min에서 수집하고, 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물을 백색 고체 (30.5 mg, 13%)로서 수득하였다:
Figure pct02240
표 75에서의 하기 화합물을 I-131을 제조하는 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct02241
실시예 279. (2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-아미노-1-(벤즈하이드릴아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카바모일)-3-(2-((1S,4R)-4-((1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)사이클로헥실)아세틸)-6-옥소데카하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일)카바모일)-1H-인돌-5-카보닐)포스폰산 (I-234)
Figure pct02242
단계 1. 디에틸 (2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-아미노-1-(벤즈하이드릴아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카바모일)-3-(2-((1S,4R)-4-((1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)사이클로헥실)아세틸)-6-옥소데카하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일)카바모일)-1H-인돌-5-카보닐)포스포네이트. (2S)-2-[[(5S,8S,10aR)-5-아미노-6-옥소-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-8-일]포름아미도]-N-(디페닐메틸)펜탄디아미드 (500 mg, 0.55 mmol) 및 5-[(디에톡시포스포릴)카보닐]-1H-인돌-2-카복실산 (213 mg, 0.66 mmol)의 DMA (8 mL) 중 교반된 혼합물에 PyBOP (426 mg, 0.82 mmol) 및 TEA (276 mg, 2.73 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 추가 1 시간 동안 교반한 후, 수득한 혼합물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하고: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 330 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 35% - 55% B 25 min 내; 유속: 80 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 53% B에서 수집하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물을 (520 mg, 78%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02243
표 76에서의 중간체를 중간체 S를 제조하는 절차에 따라서 제조하였다.
Figure pct02244
Figure pct02245
Figure pct02246
Figure pct02247
단계 2: (2-(((5S,8S,10aR)-8-(((S)-5-아미노-1-(벤즈하이드릴아미노)-1,5-디옥소펜탄-2-일)카바모일)-3-(2-((1S,4R)-4-((1-((R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)메틸)사이클로헥실)아세틸)-6-옥소데카하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일)카바모일)-1H-인돌-5-카보닐)포스폰산. 디에틸 2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-3-[2-[(1s,4s)-4-([1-[(3R)-2,6-디옥소피페리딘-3-일]-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸)사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일]카바모일]-1H-인돌-5-카보닐포스포네이트 (500 mg, 0.41 mmol)의 DCM (10 mL) 중 교반된 용액에 브로모트리메틸실란 (1.0 g, 6.54 mmol)을 실온에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 16 시간 동안 40 ℃에서 공기 분위기하에 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L FA); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 35% B 25 min 내; 유속: 60 mL/min; 검출기: UV 220/254 nm; 목적하는 분획을 36% B에서 수집하고, 감압하에 농축하고, 동결건조하여 표제 화합물 (104 mg, 22%)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02248
표 77에서의 하기 화합물을 I-234를 제조하는 절차에 따라서 합성하였다.
Figure pct02249
Figure pct02250
실시예 286. 4-카바모일-2-(3-메틸-2-옥소-5-[[(1s,4s)-4-[2-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-5-[5-(포스포노카보닐)-1H-인돌-2-아미도]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-일]-2-옥소에틸]사이클로헥실]메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일)부탄산 (I-255)
Figure pct02251
4-카바모일-2-(3-메틸-2-옥소-5-[[(1s,4s)-4-[2-[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-5-[5-(포스포노카보닐)-1H-인돌-2-아미도]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-3-일]-2-옥소에틸]사이클로헥실]메틸]-1,3-벤조디아졸-1-일)부탄산. 2-[[(5S,8S,10aR)-8-[[(1S)-3-카바모일-1-(디페닐메틸카바모일)프로필]카바모일]-6-옥소-3-[2-[(1s,4s)-4-[[1-(2,6-디옥소피페리딘-3-일)-3-메틸-2-옥소-1,3-벤조디아졸-5-일]메틸]사이클로헥실]아세틸]-옥타하이드로피롤로[1,2-a][1,5]디아조신-5-일]카바모일]-1H-인돌-5-카보닐포스폰산 (400 mg)의 PBS 용액 (PH=7.35) 중 혼합물을 7 일 동안 50 ℃에서 공기 분위기하에 교반하였다. 수득한 용액을 역상 플래쉬 크로마토그래피로 하기 조건하에 정제하였다: 컬럼: WelFlash™ C18-I, 20-40 um, 120 g; 용리액 A: 물 (플러스 10 mmol/L NH4HCO3); 용리액 B: ACN; 구배: 15% - 35% B 25 min 내; 유속: 60 mL/min; 검출기: 220/254 nm; 목적하는 분획을 30% B에서 수집하고, 감압하에 농축시키고, 동결건조하여 표제 화합물 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다:
Figure pct02252
실시예 287. 웨스턴 블롯 분석으로 A549 세포에서 STAT3 분해의 정량화
A549에서 총 세포 STAT3 단백질의 분해를 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 정량적으로 측정하였다. A549 세포 (5x105 세포/웰, 2 mL)를 6-웰 플레이트 내로 시딩하고, 5% CO2하에 밤새 인큐베이팅하여 ~80% 컨플루언시(confluency)에 도달하게 하였다. 다음날, 배양 배지를 1 ml 신선한 배지로 교환하였다. 이어서, 2X 화합물 용액 함유 배지 1mL를 웰 내로 첨가하여, 30 μM, 10 μM, 3 μM, 1 μM, 0.3 μM 및 0 μM (DMSO)의 최종 농도를 제조하였다. 배지를 완전히 혼합하고, 24 시간 동안 37 ℃에서 5% CO2하에 인큐베이팅하였다. 이어서, 배양 배지를 검정 플레이트로부터 제거하고, 세포를 빙-냉 PBS로 2회 세척하였다. 세포 용해물을 제조하기 위해, 프로테아제 / 포스파타제 억제제 (Roche 05892791001 / Roche 04906837001)를 갖는 200 ul 사전-냉각된 RIPA 용해 완충액 (Boston BioProducts BP-115D)을 웰 내로 직접 첨가하여 세포를 20 분 동안 얼음 상에서 용해시켰다. 이어서, 세포 용해물을 원심분리기 튜브에 전달하였다. 용해물의 불용성 부분을 용해물을 13000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하여 제거하였다. 이어서, 상청액을 수집하고, 5X 로딩 완충액 (Beyotime Bio P0015)을 혼합하여 SDS-PAGE 분석을 위한 최종 샘플을 제조하였다. 샘플을 13000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하기 전에, 100 ℃에서 10 분 동안 가열하고, 실온까지 냉각하였다. 샘플을 SDS-PAGE로 분석하기 위해, 10 ul 샘플을 SDS-PAGE 겔 (Novex, WG1403BOX) 상에 적재하고, SDS-PAGE 겔을 20 분 동안 80 V에서, 이어서 120 V에서 1.5 시간 동안 수행하였다. 이어서, SDS-PAGE 겔을 습식-전달 방법을 이용하여 250 mA에서 1.5 시간 동안 니트로셀룰로스 막으로 전달하였다. 이어서, 막을 LI-COR 블로킹 완충액 (LI-COR,927-50000)으로 1시간 동안 차단하고, 1차 항체 (마우스 항-STAT3 (124H6) (CST#9139S) 1:2000 또는 마우스 항-베타-액틴 (8H10D10) (CST#3700) 1:10000)으로 4 ℃에서 밤새 탐침하였다. 이어서, 막을 TBST 완충액으로 3회 세척하고, 이차적인 항체 (항-마우스 IgG (LI-COR, 926-68070), 1:5000)로 1시간 동안 실온에서 탐침하였다. 이어서, 막을 LI-COR Odyssey 기기 상에서 스캐닝하고, Image Studio Version 5.2를 사용하여 수량화하였다. 50% 분해 농도 (DC50)를 투약 의존 분해 데이터를 피팅하여 GraphPad Prism Version 8.0을 사용하는 시그모이드 함수를 사용하여 계산하였다.
A549 세포에서 본 발명의 화합물에 대한 STAT3 단백질 분해를 표 78에 나타낸다. STAT3 DC50에 대한 결과는 다음을 포함한다: 화합물을 30 μM까지 시험하고, >50% 분해를 30 μM 또는 그 미만 (<30 μM)에서 관찰하고; 화합물을 30 μM까지 시험하고, <50% 분해를 모든 농도 (>30 μM)에서 관찰하고; 화합물을 10 μM까지 시험하고, <50% 분해를 모든 농도 (>10 μM)에서 관찰하였다.
Figure pct02253
Figure pct02254
Figure pct02255
실시예 288. HiBiT 검정 프로토콜
화합물 제조 및 세포 시딩: 형질감염된 A549 세포를 디쉬로부터 세포 배양 배지 내로 수거하고, 세포 수를 계수하였다. 세포를 배양 배지로 목적하는 밀도로 희석하고, 30 μL의 세포 현탁액 (약 2000 세포/웰)을 지정된 384-웰 세포 배양 플레이트의 각각의 웰 내로 첨가하고, 37℃ 5% CO2 인큐베이터 내로 24 시간 동안 전달하였다. 화합물을 10 mM 스톡 용액에 용해시키고, 12 μL의 스톡 용액을 384 LDV-플레이트에 전달하였다. 3 배, 10-포인트 희석을 4 μL 화합물을 8 μL DMSO 내로 테칸(TECAN) (EVO200) 액체 핸들러를 사용하여 전달하여 수행하였다. 화합물 공급원 플레이트로부터 30 μL의 희석된 화합물을 Echo550을 사용하여 지정된 세포 플레이트 내로 전달하고, 37℃ 5% CO2 인큐베이터 내로 24 시간 동안 전달하였다.
탐지: 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 실온에서 15 분 동안 평형을 유지시켰다. Nano-Glo Hibit Lytic 탐지 시약 (Promega Cat# N3040)을 해동하고, 실험 전에 실온까지 평형을 유지시켰다. 30 μL의 Nano-Glo Hibit Lytic 탐지 시약을 탐지될 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실온에서 10 분 동안 유지하고, 이어서, EnSpire 상에서 판독하였다.
데이터 분석: 잔류 활성을 하기 식에 따라서 계산하였다: 잔류 활성(%)=100% × (Lum샘플-LumNC)/(LumPC-LumNC). Xlfit (v5.3.1.3), 식 201을 사용하는 곡선으로 피팅하여 IC50을 계산하였다: 피팅(fit) = (A+((B-A)/(1+((x/C)^D)))); A: 기저; B: 상부; C: IC50; 및 D: 기울기.
본 발명의 화합물에 대한 STAT3 HiBiT 분해 결과를 표 79에 나타낸다. STAT3 DC50에 대한 문자 코드는 다음을 포함한다: A (<0.01 μM), B (0.01 -0.1 μM), C (0.1 - 1.0 μM), 및 D (>1.0 μM).
Figure pct02256
Figure pct02257
Figure pct02258
Figure pct02259
Figure pct02260
Figure pct02261
실시예 289. 형광 편광 검정
도 1은 I-1이 STAT3 및 E3 리가제 둘 다에 결합함을 나타낸다.
실시예 290. AlphaLISA 검정
도 2는 I-1이 STAT3-분해제-E3 리가제 3원 복합물의 형성 및 STAT3 유비퀴틴화를 촉진함을 나타낸다.
실시예 291. 살아있는 세포 분해 운동학
Figure pct02262
700,000 A549 HiBiT 세포를 60 mm 다쉬에서 시딩하고, 밤새 37℃에서 휴지시켰다. 세포를 60 mm 디쉬(필요한 경우 스케일업/스케일다운) 당 6.5 μg 플라스미드 DNA + 19.5 μL FuGENE HD 형질감염 시약을 포함하는 LgBiT 벡터로 형질감염시켰다. 형질감염 후 24 시간 후, 세포를 트립신화하고, 384-웰 플레이트에서 2,000 세포/웰로 40 μL로 시딩하였다. 세포를 증발을 방지하기 위해 2개의 가장 바깥쪽 열/행(columns/rows)에는 시딩하지 않았다. 외부 웰을 PBS로 충전시켰다. 세포를 밤새 침강시킨 한 후, 먼저 배지 중 1:10으로 희석하여 엔두라진(Endurazine) 1:100을 세포에 첨가하고, 추가로 플레이트 #1에 ~4.4 μL의 희석된 엔두라진을 첨가하여 40 μL의 세포에서 1:10으로 희석하였다. 세포를 37℃에서 2.5 시간 동안 인큐베이팅하였다. 화합물을 테칸 HPd300 디스펜서 (최종 DMSO = 0.1 %)로 둘 다의 플레이트 (10 포인트, 1:3 희석; 30 μM 최고 용량)에 첨가하였다. 플레이트 #1 발광을 t = 0, 30 min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 16h, 24h, 48h에서 판독하였다. 플레이트를 판독 사이에 인큐베이터로 되돌렸다.
도 3의 파트 A가 I-103이 STAT3의 신속하고 강력한 분해를 야기함을 나타낸다. 도 21은 I-174 및 I-94가 STAT3의 신속하고 강력한 분해를 야기함을 나타낸다.
실시예 292. STAT3 MSD 검정 프로토콜
100 nl의 화합물을 1 mM의 최고 농도에서 3-배 일련의 희석물을 포함하는 공급원 플레이트로부터 Echo (Labcyte 550)와 함께 중간체 플레이트에 첨가하였다. 세포를 96-웰 플레이트 (4x104 세포/웰/100 ul 배지) 내로 시딩하고, 웰을 혼합하고, 24 시간 동안 인큐베이팅하였다. 배지를 배양물로부터 흡입하고, 프로테아제/포스파타제 억제제 (Roche 05892791001 / Roche 04906837001)를 갖는 60 μL 사전-냉각된 PIPA 용해 완충액 (Boston BioProducts BP-115D)를 웰 내로 첨가하여, 세포를 20 분 동안 4 ℃에서 용해시켰다. MSD 플레이트 (L15XA)를 PBS 중 2ug/ml 포획 항체 (ab119352)로 코팅하고, 4 ℃에서 밤새 인큐베이팅하였다. 다음날, 플레이트를 TBST (CST#9997S), 150 μL/웰로 3회 세척하였다. MSD 플레이트를 웰당 150 μL 블로킹 완충액으로 블로킹하고, 1시간 동안 RT 및 600rpm에서 진탕하였다. 블로킹 완충액은 TBST 중 3% 차단제 A (MSD, R93BA-4)였다. MSD 플레이트를 150 μL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 70 μL 세포 용해물을 웰 내로 첨가하고, 1시간 동안 RT 및 600 rpm에서 진탕하였다. MSD 플레이트를 150 μL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 25 μL/웰의 탐지 항체 (ab68153)를 1% 블로킹 완충액 중에 희석하여 1 μg/ml의 최종 농도로 첨가하고, 1시간 동안 RT 및 600 rpm에서 진탕시켰다. MSD 플레이트를 150 μL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 25 μL/웰의 SULFO-태그 항-래빗 항체 (MSD, R32AB-1)를 1% 블록킹 완충액 중에 희석한 1 μg/mL의 최종 농도로 첨가하고, 1시간 동안 RT 및 600 rpm에서 진탕시켰다. MSD 플레이트를 150 μL/웰의 TBST로 3회 세척하고, 물을 사용하여 4X (MSD, R92TC-2)부터 희석된 2X MSD 판독 완충액 150 μL/웰을 첨가하였다. 마지막으로 MSD 기기를 판독하였다.
도 3 및 5의 파트 B는 MOLM-16 (DC50 = 4 nM) 및 SU-HDL-1 세포 (DC50 = 28 nM)에 대한 I-103의 MSD 검정 용량-응답 곡선 및 DC50을 나타낸다. 도 9는 I-111이 돌연변이 STAT3 헴 세포주 (DC50 = 68 nM)를 분해함을 나타낸다. 도 11은 I-83이 돌연변이 STAT3 HEK293 세포주를 분해함을 나타낸다. 도 12는 I-83이 돌연변이 STAT3 헴 세포주를 분해함을 나타낸다. 도 14는 다중 ALK+ ALCL 세포주에서 I-174 및 I-94의 MSD 검정 용량-응답 곡선을 나타낸다.
다양한 ALK+ ALCL 세포주에서 STAT3 MSD DC50 결과 (μM, % Amax, 24hr)는 하기 표 81에 나타낸다.
Figure pct02263
실시예 293. STAT3 RT-qPCR 검정 프로토콜
SU-DHL-1 세포를 계획된 시간 동안 화합물로 처리하였다. 2-머캅토에탄올을 갖는 0.3-0.6 mL 용해 완충액을 수집된 세포 펠릿 또는 단층 세포에 첨가하였다. 세포를 세포가 분산되고 세포가 용해될 때까지 와동시켰다. 1 용적의 70% 에탄올을 각각의 용적의 세포 균질물에 첨가하고, 와동시켰다. 700 μL의 샘플을 스핀 카트리지에 전달하고, 12000g에서 15 초 동안 RT에서 원심분리하였다. 통과액(flow-through)을 폐기하고, 상기 프로세스를 전체 샘플이 처리될 때까지 반복하였다. 700ul 세척 완충액 I을 스핀 카트리지에 첨가하고, 12000g에서 15 초 동안 RT에서 원심분리하고, 통과액을 폐기하였다. 에탄올을 갖는 500 μL 세척 완충액 II을 스핀 카트리지에 첨가하고, 12000g에서 15 초 동안 RT에서에서 원심분리하고, 통과액을 폐기하였다. 이어서, 상기 프로세스를 반복하였다. 스핀 카트리지를 12000g에서 2 분 동안 원심분리하여 결합된 RNA를 갖는 막을 건조시켰다. 30-100 μL RNase-비함유 물을 스핀 카트리지의 중심에 첨가하고, 1 분 동안 RT에서 인큐베이팅하였다. 스핀 카트리지를 12000g에서 2 분 동안 원심분리하여 막으로부터 RNA를 회수 튜브 내로 용리하고, 정제된 RNA를 저장하였다. RNA의 농도를 Nano-Drop을 사용하여 수량화하였다. cDNA를 역전사에 의해 RNA로부터 형성하고, 관심 대상 유전자 및 하우스키핑 유전자의 프라이머를 사용한 cDNA의 qPCR을 하기 용적을 사용하여 수행하였다:
Figure pct02264
도 5의 파트 A는 I-103이 STAT3, SOCS3, 및 PDL-1의 STAT3-의존 유전자 발현을 하향조절함을 나타낸다. 도 15는 I-174 및 I-94가 STAT3, SOCS3, 및 PDL-1의 STAT3-의존 유전자 발현을 하향조절함을 나타낸다.
STAT3 유전자 발현 억제 결과를 하기 표 82에 나타낸다.
Figure pct02265
실시예 294. 세포 생존력 프로토콜
MOLM-16 및 SU-HDL-1 세포에 미치는 화합물-매개된 생존력 효과를 CellTiter-Glo® 발광성 세포 생존력 검정 키트 (제조원: Promega, 카탈로그 번호 G7572)를 제조자의 권고 절차에 따라 사용하여 정량적으로 측정하였다.
0일째: 60 nL의 화합물/DMSO를 추천된 플레이트맵 상에서처럼 세포 플레이트에 스탬프(stamp)하였다. 화합물 침전을 관찰하였다. 세포를 800 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고, 배양 배지로 현탁하고, Countess (Invitrogen)로 계수하였다. 세포 밀도를 추천된 농도로 조정하였다. 30 μL의 세포 용액 (2000세포/웰)을 플레이트맵에 따라서 검정 플레이트에 첨가하였다. 30 μL의 배지를 플레이트맵 상에서와 같이 컬럼 2 및 컬럼 23에 첨가하였다. 참조 화합물 파클리탁셀을 제외하고는 화합물의 최종 농도는 10μM, 3-배 희석 및 11 투약으로부터 였다 (파클리탁셀은 500 nM에서 시작함). 최종 DMSO 농도는 0.2%였다. 검정 플레이트를 37 ℃, 5% CO2에서 4 일 동안 인큐베이팅하였다.
4일째: 검정 플레이트를 RT까지 ~10 분 동안 평형을 유지시켰다. 화합물 침전을 관찰하였다 (96h). 세포 생존력을 측정하기 위해, 30 μL의 CellTiter Glo 시약을 각각의 웰에 첨가하고, 검정 플레이트를 1000 rpm에서 30 초 동안 원심분리하고, 실온에서 10 분 동안 인큐베이팅하고, 멀티모드 플레이트 판독기 (EnVision 2105, PerkinElmer)를 사용하여 발광을 탐지하여 분석하였다. 이어서, 데이터를 소프트웨어 Prism 7.0 (제조원: GraphPad)로 분석하고, 투약 응답 곡선을 3개-파라미터 로지스틱 식을 사용하여 피팅하여 EC50을 계산하였다.
도 5의 파트 B는 I-103이 MOLM-16 및 SU-DHL-1 세포 증식을 억제함을 나타낸다. 도 16은 I-174 및 I-94가 SU-DHL-1, SUP-M2, KI-JK, DEL, 및 KARPAS-299 세포 증식을 억제함을 나타낸다.
다양한 세포주에서 성장 억제 결과를 하기 표 83에 제공한다.
Figure pct02266
실시예 295. SU-DHL-1 세포에서 세포 증식, 세포 주기, 아폽토시스 및 세포 사멸에 미치는 화합물의 효과의 조사에 대한 프로토콜
I-103을 생존력, 세포 주기, 세포 증식, 아폽토시스, 및 STAT-3 발현에 미치는 이의 효과를 측정하기 위해 평가하였다. SU-DHL-1 세포를 충분한 세포 수가 수득될 때까지 배양하였다. 모든 세포를 동시에 수거하기 위해 시차를 두었다. 1 일째에, 세포를 웰당 12,000 세포에서 5개의 동일한 96 웰-플레이트에서 시딩하였다. 5 μM, 0.5 μM, 및 0.05 μM에서의 시험 화합물 및 대조군을 96-시간 시점 동안 지정된 웰에 첨가하였다. 시험 화합물 첨가를 2-4 일째에 72, 48, 및 24-시간 시점 동안 반복하였다.
5일째에, 세포를 상기 열거된 5회의 판독 각각에 대해 평가하였다. 세포 생존력을 우선적으로 사멸 세포를 3 μM DAPI로 염색하여 측정하였다. 세포 증식을 Foxp3/전사 인자 염색 완충액 세트(Transcription Factor Staining Buffer Set)를 사용하여 고정되고 투과된 세포의 Ki-67 발현으로 측정하였다. 세포 주기 분석을 에탄올-고정된 세포 상 PI/RNase 염색 용액으로 수행하였다. 카스파제-3 및 PARP 내부 염색을 아폽토시스의 수준을 측정하기 위해 사용하였다. STAT-3 발현 수준을 하기 기재한 바와 같이 세포를 1.6% PFA로 고정하고 메탄올에 투과하여 STAT-3 항체를 갖는 세포를 염색하여 측정하였다. 모든 플레이트를 유세포 분석에 의해 분석하였다.
정의:
Non-TC 비-조직 배양 처리
DPBS 둘베코 포스페이트-완충된 염수
PFA 파라포름알데히드
BSA 소 혈청 알부민
FBS 태아 소 혈청
PARP 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제
PE 피코에리트린
표 84는 프로토콜에서 사용된 시약을 나타낸다.
Figure pct02267
방법:
세포 배양: SU-DHL-1 세포를 배양 배지, 계대 빈도, 및 시딩 밀도에 대해 DSMZ 권고에 따라서 배양하였다. 간단히, 세포를 0.3 x 106 세포/mL로 시딩하고, 세포 밀도가 1.5 x 106/mL를 초과하지 않도록 2-3 일마다 계대접종(passaged)하였다. SU-DHL-1 세포를 10% FBS로 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
공동-배양 세포 및 시험 화합물: SU-DHL-1 세포를 수거하고, 농도를 6.67 x 104 세포/mL로 조정하였다. 세포를 하기 플레이트 맵에 따라서 웰에 첨가하였다 (도 1). 각각의 웰은 이러한 실험의 개시 전에 수행된 최적 시딩 밀도 파일럿에 의해 측정된 바와 같이 총 12,000 세포/웰에 대해 180 μL의 세포를 받았다.
I-103의 20 mM DMSO 스톡 용액을 제조하였다. I-103을 먼저 DMSO 중 1000X로 제조하고, 이어서, 추가로 10% HI-FBS로 보충된 RPMI 중 10X로 희석하였다. I-103을 20 μL의 용적으로 적절한 웰에 플레이트 맵에 따라서 첨가하였다. 대조군을 하기 표 (표 85)에 기재된 바와 같이 제조하였다. 2-4 일째에 약물 첨가를 동일한 프로토콜로 후속하였다.
Figure pct02268
시험 화합물로 배양 후 세포의 평가: 96-시간 인큐베이션의 마지막에, 각각의 플레이트를 하나의 특정한 종점 판독에 대해 평가하였다.
판독 1: 생존력
생존력 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 원심분리하고, 200 μL의 DPBS로 세척하였다. 세포를 원심분리하고, 상청액을 경사여과하였다. 세포 펠릿을 120 μL의 3 μM DAPI 용액에 재현탁시켰다. 세포를 광으로부터 보호하여 10 분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 다시 원심분리하고, 경사여과하고, 120 μL의 BD 염색 완충액에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의해 분석하여 세포 생존력을 측정하였다.
판독 2: 세포 주기
PI/RNase 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 원심분리하고, 200 μL의 DPBS로 세척하였다. 세포를 원심분리하고, 상청액을 경사여과하였다. 세포 펠릿을 60 μL의 DPBS에 재현탁시켰다. 절대 에탄올을 웰당 140 μL로 첨가하고, 웰을 혼합하여 세포를 고정하였다. 세포를 10 분 동안 4℃에서 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, DPBS로 2회 세척하였다. 세포를 100 μL의 FXCycle PI/RNase에 재현탁시키고, 광으로부터 보호하여 25 분 동안 실온에서 인큐베이팅하였다. 세포를 세척 없이 유세포 분석에 의해 분석하였다.
판독 3: 증식
Ki-67 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 원심분리하고, 200 μL의 DPBS로 세척하였다. 세포를 원심분리하고, 상청액을 경사여과하였다. 세포 펠릿을 200 μL의 FoxP3 고정/펌(Fix/Perm) 완충액에 재현탁시켰다. 세포를 30 분 동안 실온에서 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 1X 펌 완충액으로 2회 세척하였다. 최종 세척 후, 세포를 200 μL의 BD 염색 완충액에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의한 분석까지 4℃에서 저장하였다. 당해 시점에, 세포를 원심분리하고, 200 μL의 1X 펌 완충액에 재현탁시켰다. 다시, 세포를 원심분리하고, 이어서, 희석된 Ki-67 항체에 재현탁시키고, 1시간 동안 실온에서 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. Ki-67 항체로의 인큐베이션에 후속하여, 각각의 웰의 용적을 1X 펌 완충액으로 200 μL가 되게 하였다. 세포를 원심분리하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 이어서, 플레이트를 1X 펌 완충액으로 세척하였다. 최종 원심분리 후, 1X 펌 완충액을 경사여과하고, 세포를 120 μL BD 염색 완충액에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의해 분석하였다.
판독 4: 아폽토시스
카스파제-3/PARP 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 원심분리하고, 200 μL의 냉 DPBS로 세척하였다. 상청액을 경사여과하고, 세포 펠릿을 100 μL의 BD Cytofix/Cytoperm 용액에 재현탁시켰다. 세포를 얼음 상에서 20 분 동안 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 BD 펌/세척(Perm/Wash) 완충액으로 2회 세척하였다. 최종 세척 후, 세포를 200 μL의 BD 염색 완충액에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의한 분석까지 4℃에서 저장하였다. 당해 시점에, 세포를 원심분리하고, 200 μL의 1X BD 펌/세척 완충액으로 세척하였다. 원심분리 후, 상청액을 경사여과하고, 세포를 60 μL의 희석된 카스파제-3 및 PARP 항체 칵테일에 재현탁시켰다. 플레이트를 30 분 동안 실온에서 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 항체 인큐베이션 후, 각각의 웰의 용적을 1X BD 펌/세척 완충액으로 200 μL가 되게 하였다. 세포를 원심분리하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 이어서, 플레이트를 1X BD 펌/세척 완충액으로 세척하였다. 최종 원심분리 후, 1X BD 펌/세척 완충액을 경사여과하고, 세포를 120 μL BD 염색 완충액에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의해 분석하였다.
판독 5: STAT-3 발현
STAT-3 플레이트를 인큐베이터로부터 제거하고, 원심분리하고, 200 μL의 1.6% PFA에 재현탁시켰다. 세포를 실온에서 10 분 동안 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 인큐베이션 후, 세포를 원심분리하고, DPBS 중 0.5% BSA로 2회 세척하였다. 최종 세척 후, 상청액을 경사여과하고, 세포 펠릿을 유세포 분석에 의한 분석까지 -80°에 냉동시켰다. 당해 시점에, 세포를 실온에서 해동하고, DPBS 중 0.5% BSA로 세척하였다. 원심분리 후, 상청액을 경사여과하고, 세포를 100 μL의 100% 냉 메탄올로 투과시켰다. 플레이트를 10 분 동안 4℃에서 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 항체 인큐베이션 후, 플레이트를 DPBS 중 0.5% BSA로 3회 세척하였다. 최종 원심분리 후, 상청액을 경사여과하고, 세포를 50 μL의 희석된 STAT-3 1차 항체에 재현탁시키고, 실온에서 1시간 동안 광으로부터 보호하여 인큐베이팅하였다. 1차 항체 인큐베이션 후, 세포를 DPBS 중 0.5% BSA로 2회 세척하였다. 이어서, 세포를 PE-염소 항-마우스 IgG 이차적인 항체로 광으로부터 보호하여 1 시간 동안 실온에서 염색하였다. 이차적인 항체로 인큐베이션 후, 세포를 DPBS 중 0.5% BSA로 3회 세척하고, 이어서, DPBS 중 120 μL BD 0.5% BSA에 재현탁시키고, 유세포 분석에 의해 분석하였다.
결과:
결과를 도 7에 도시한다. 도 7A는 24 시간에 STAT3의 감소를 도시한다. 도 7B는 I-103을 사용한 증식의 시간-의존 억제를 도시한다. I-103 처리는 도 7C 및 도 7D에 도시한 바와 같이 세포 사멸을 야기하는 48 시간에 아폽토시스를 유도한다. 도 7C는 I-103으로 처리한 활성화된 카스파제 3의 증가를 도시한다. 도 7D는 48, 72, 및 96 시간에 나타난 subG1 세포의 증가를 도시한다 (PI/RNase 분석, FACS).
실시예 296. 카스파제 활성 검정
아폽토시스의 측정을 카스파제 3/7-Glo 검정을 사용하여 측정하였다.
방법 요약
1- Caspase-Glo® 3/7 시약 (Promega cat#G8090)을 제조한다
ㆍ 사용전에 Caspase-Glo® 3/7 완충액 및 동결건조된 Caspase-Glo® 3/7 기질을 실온까지 평형을 유지한다.
ㆍ Caspase-Glo® 3/7 완충액 병의 내용물을 Caspase-Glo® 3/7 기질 함유 갈색병으로 전달한다.
ㆍ 기질이 완전히 용해되어 Caspase-Glo® 3/7 시약을 형성할 때까지 내용물을 선회하고 뒤집어서 혼합한다.
ㆍ 분취하고, -20℃에서 저장한다.
2- 시약을 해동하는 경우, 실온까지 평형을 유지하도록 한다. 잘 혼합한다.
3- 인큐베이터로부터 처리된 세포를 함유하는 백색-벽 384-웰 플레이트를 제거하고, 플레이트를 실온까지 평형을 유지하도록 한다.
4- Caspase-Glo® 3/7 시약을 플레이트의 각 웰에 1:1 비로 배지와 함께 첨가한다. 이러한 검정의 민감성 때문에, 교차-오염을 방지하기 위해 샘플 함유 웰에 피펫 팁을 접촉하지 않도록 주의한다. 플레이트를 플레이트 밀봉제 또는 뚜껑으로 덮는다.
5- 플레이트 쉐이커를 사용하여 300-500rpm에서 30 초 동안 웰의 내용물을 온화하게 혼합한다. 실온에서 30 내지 60 분 동안 인큐베이팅한다. 주의: 온도 변동은 발광 판독에 영향을 줄 것이다.
6- 광도계 제조자가 지시한 바와 같이 플레이트-판독 광도계에서 각각의 샘플의 발광을 측정한다.
SU-DHL-1 세포에서 STAT3 수준, 카스파제 활성, 및 성장 억제를 도 8 및 표 86에 나타낸다. 도 17은 I-174 및 I-94를 사용하여 STAT3을 90%까지 감소시키는 것이 SU-DHL-1 아폽토시스를 유도하고 세포 성장을 억제하는데 필수적임을 나타낸다.
Figure pct02269
실시예 297. SU-DHL-1 세포에서 워시-아웃 연구
I-103 및 I-174를 워시-아웃 프로토콜에서 시험하였다.
화합물 워시-아웃 프로토콜
-2 및 -1일째
ㆍ 세포 현탁액을 T75 플라스크에 시딩하고, 0.1% DMSO 및 1uM 화합물로 24 및 48 시간 동안 처리한다.
0일째
ㆍ 24 및 48 시간 후 원뿔형 튜브에서 플라스크로부터 세포 현탁액을 수집하고, 1,000rpm에서 5 분 동안 회전시킨다.
ㆍ 상청액을 제거한다. PBS로 세척하고, 1,000rpm에서 5 분 동안 회전시키고, PBS 워시로 한번 더 반복한다.
ㆍ 세포를 CellTiterGlo (CTG)를 통해 성장 억제 측정을 위해 384-웰 플레이트에서 웰당 2,000 세포로 시딩하고, MSD를 통해 STAT3 수준 측정을 위해 96-웰 플레이트에서 웰당 10,000 세포로 시딩한다.
ㆍ CTG에 대한 T0를 측정하고, 펠릿을 수집하여 MSD에 의한 STAT3의 수준을 측정한다.
1 - 4일째
ㆍ 워시-아웃 후 4 일 동안 매일 CTG를 측정한다.
ㆍ 펠릿을 수집하고, STAT3의 수준을 4 일 동안 워시-아웃 후 매일 MSD로 측정한다.
성장 억제를 T0로 정규화하고, % 대조군으로 도식화하였다.
도 10 및 18은 워시-아웃 연구의 결과를 도시한다. 도 10A는 I-103으로 처리한지 24 시간 후 워시-아웃 결과를 도시한다. 도 10B는 I-103으로 처리한지 48 시간 후 워시-아웃 결과를 도시한다. 도 18은 24 및 48 시간 워시-아웃 후 I-174에 대한 결과를 도시한다. STAT3의 지속된 분해는 SU-DHL-1 세포의 생존력에 미치는 완전한 효과를 야기한다.
실시예 298. 딥 탄뎀 질량 태그 단백질체학 프로토콜
총 단백질을 세포 (예를 들면, Molm-16 및 SU-DHL-1)로부터 단리하고, 분해제로 8 시간 동안 처리하였다. 비히클 (DMSO)-처리된 세포를 대조군으로서 사용하였다. 단백질 용해물, 조건마다 2개의 생물학적 복제물을, 4℃에서 8M 우레아, 75mM NaCl, 50mM Tris HCl 중 1mM EDTA (pH 8), 10 mM NaF, 포스파타제 억제제 칵테일 2 (1:100; Sigma, P5726) 및 칵테일 3 (1:100; Sigma, P0044), 2 μg/mL 아프로티닌 (Sigma, A6103), 10 μg/mL 류펩틴 (Roche, 11017101001), 및 1 mM PMSF (Sigma, 78830)에서 제조하였다. 용해물을 20,000 rcf에서 10 분 동안 회전시키고, 상청액 (추출된 단백질 함유)을 깨끗한 마이크로원심분리기 튜브에 전달하였다. 단백질 농도를 Pierce BCA 검정을 사용하여 측정하였다. 단백질 용해물을 5 mM 디티오트레이톨 (Thermo Scientific, 20291) 45 분 동안 실온에서 환원시키고, 10 mM 요오도아세트아미드 (Sigma, A3221)로 추가 45 분 동안 알킬화하였다. 단백질 소화물을 LysC (Wako, 100369-826)로 2시간 동안 그리고 트립신 (Promega, V511X)으로 밤새 소화시키기 전에 50 mM Tris HCl (pH 8)로 1:4로 희석하였다. 둘 다의 용해 단계를 1:50 효소-대-단백질 비로 실온에서 수행하였다. 소화된 샘플을 포름산 (FA; Fluka, 56302)으로 1%의 최종 농도 (< 3의 최종 pH)로 산성화하고, 이어서, 2,000 rcf에서 5 분 동안 원심분리하여 침전된 우레아를 제거하였다. 펩타이드 용해물을 C18 SepPak 컬럼 (Waters, 100mg/1cc) 상에서 탈염하고, SpeedVac Concentrator (Savant SC210A)를 사용하여 닦아내어 건조시켰다(dried down). 이어서, 탈염된 펩타이드를 탄뎀 질량 태그 (TMT, Thermo Fisher Scientific) 시약으로 제조자의 지시에 따라서 표지하였다. TMT 표지화를 켄칭하고, TMT11-plex를 합하고, C18 SepPak 컬럼 (Waters, 500mg/6cc) 상에서 탈염하고, 고-pH 역상 오프-라인 크로마토그래피로 24개의 분획으로 분획화하였다. 간단히, 탈염된 TMT 표지된 펩타이드를 4.6 mm x 250 mm 컬럼 RP Zorbax 300A Extend-C18 컬럼 (Agilent, 3.5 μm 비드 크기) 상에 적재하고, 베이직 역-상 크로마토그래피를 사용하는 Agilent 1100 Series HPLC 기기 상에서 분리하였다. 96개의 분획을 수집하고, 후속적으로 24개의 분획으로 앞서 기재된 바와 같이 연결시켰다(concatenated). 각각의 분획을 닦아내어 건조시키고, 단백질체학의 LC-MS/MS 분석을 위해 3 % MeCN/0.1 % FA에 1 μg/μL의 펩타이드 농도까지 재현탁시켰다. 온라인 분획화를 나노플로우 Proxeon EASY-nLC 1200 UHPLC 시스템 (Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 수행하고, 분리된 펩타이드를 benchtop Orbitrap Q Exactive 플러스 질량 분광계 (Thermo Fisher Scientific) 상에서 분석하였다. 모든 데이터를 Spectrum Mill 소프트웨어 패키지 (Agilent Technologies)를 사용하여 분석하였다. 스펙트럼 및 단백질 수준에서 점수 역치를 적용하기 위한 오류 발견율 (false discovery rate) (FDR) 추정치에 기초하여 목표-데코이(target-decoy)를 사용하기 위해 Spectrum Mill 자동확인 모듈을 사용하여 확실하게 배치된 개별 스펙트럼에 대해 해석된 신원확인을 자동적으로 지정하였다. 전체적으로, 10,992 단백질을 수량화하였다. 다운스트림 생물정보 분석을 Perseus 소프트웨어 (개발자: Max Planck Institute of Biochemistry, Munich, Germany)로 수행하였다.
Molm-16 및 SU-DHL-1 세포의 분해는 딥 탄뎀 질량 태그 단백질체학에서 평가하여 >10,000 다른 탐지된 단백질에 대한 STAT3 (모든 다른 STAT 부류 구성원을 포함함)에 대해 고도로 선택적이었다. 도 4 및 13은 각각 I-103 및 I-174에 대해 단백질체학 산포도를 나타낸다.
실시예 299. 이종이식 종양 연구
동물: 18 내지 20 그램으로 칭량된 50마리 6-8 주령 암컷 NOD SCID 마우스. 25마리의 마우스를 각각의 연구에서 사용하였다.
격리: 동물을 연구 전에 7 일 동안 격리하였다. 동물의 일반적 건강을 수의사가 평가하고, 완전한 건강 검진을 수행하였다. 비정상인 동물을 연구 전에 제외하였다.
하우징: 동물 관리 및 하우징을 위한 일반적 절차를 Pharmaron, Inc.의 표준 생명과학위원회, 국가연구회(standard, Commission on Life sciences, National Research Council), 표준 조작 절차 (Standard operating procedures; SOPs)에 따랐다. 마우스를 층류(laminar flow) 방에서 일정한 온도 및 습도에서 각각의 케이지에서 3-5마리의 마우스로 유지하였다. 동물을 폴리카보네이트 케이지 (300 x 180 x 150 ㎣)에 환경 모니터링하에 하우징하였다. 잘-통풍되는 방을 (22 ± 3℃)의 온도 및 40% 80%의 상대 습도에서 유지하였다. 형광등을 1일당 대략 12 시간 조명으로 제공하였다. 침구 재료는 무른 나무이고, 이를 주당 1회 교체하였다.
동물 ID: 각각의 동물을 식별 번호로 배치하고; 하기 식별 방법을 적용하였다. 각각의 케이지 카드를 연구 수, 그룹, 성별, 용량, 동물 수, 개시 날짜, 연구 책임자 및 전화 번호와 같은 정보와 함께 표지하였다. 개인 동물을 귀 코딩으로 확인하였다.
식이: 동물은 프로토콜에 의해 명시된 시간 기간을 제외하고는 전체 연구 기간 동안 방사선 멸균된 건조 과립 식품에 자유롭게 접근하였다. 병에 있는 멸균 음용수는 격리 및 연구 기간 동안 모든 동물에게 임의로 이용가능하였다. 병 및 빨대 튜브가 부착된 마개를 사용 전에 가압멸균처리하였다. 동물 시설로부터 물의 샘플을 분석하고, 물 분석 결과를 시설 기록에 보유할 것이고, 연구 결과를 간섭하거나 연구 결과에 영향을 미칠 수 있는 미공지 오염물이 존재하는지 확인하기 위해 수의사, 또는 지명된 사람에 의해 검토된다.
종양 접종 방법: 각각의 마우스를 종양 발생을 위해 10% FBS, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신으로 보충된 0.1 ml의 RPMI1640 배지 중 SU-DHL-1 종양 세포 (1 x 107+Matrigel) 또는 SUP-M2 종양 세포 (5 x 106+Matrigel)로 피하 접종하였다. 이어서, 마우스를 평균 종양 용적이 각각의 처리 그룹 및 시점에서 동일하도록 그룹으로 배치하였다. 치료제를 표 87 (SU-DHL1) 및 표 88 (SUP-M2)에 나타낸 연구 설계에 따라서 종양-함유 마우스에 투여한다. 비히클은 pH 7.4로 조정된 물 중 25% HP-β-CD였다.
Figure pct02270
Figure pct02271
측정 파라미터: 연구 동물을 종양 성장에 대해서 뿐만 아니라 거동, 예를 들면, 이동성, 식품 및 물 소비 (단지 케이지 측면 확인에 의해), 체중 (BW), 눈/털 윤기 없어짐(matting) 및 임의의 다른 비정상 효과에 대해서 모니터링하였다. 임의의 사망률 및/또는 비정상 임상 징후를 기록하였다. 후원자에게 비정상 임상 징후, 또는 내약성(tolerability) 문제가 관찰되는 경우 즉시 통지한다. 모든 동물의 체중을 주당 2회 측정하고, 기록하였다. 종양 크기 측정을 캘리퍼로 주당 2회 수행하고, 기록하였다. 종양 용적 (㎣)을 하기 식을 사용하여 추정하였다: TV=a × b2/2, 여기서, "a" 및 "b"는 각각 종양의 긴 직경 및 짧은 직경이다.
결과: 도 19는 I-174의 간헐적 투약이 ALK+ ALCL 이종이식 모델 SU-DHL-1에서 종양 회귀를 성취함을 나타낸다. 도 20은 I-174의 간헐적 투약이 ALK+ ALCL 이종이식 모델 SUP-M2에서 종양 회귀를 성취함을 나타낸다.
상기 프로토콜에 따라서 SUDHL-1 이종이식 종양 연구에서 추가 본 발명의 화합물에 대한 결과를 표 89에 나타낸다. 종양 용적에 대한 문자 코드는 A < 500 ㎣, B = 500-1000 ㎣, C = >1000 ㎣을 포함한다.
Figure pct02272
본 발명자들이 본 발명의 실시형태를 다수 기재하고 있지만, 본 발명자들의 기초적인 예가 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 실시형태를 제공하도록 변경될 수 있다는 것이 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예의 방식으로 나타낸 특정한 실시형태에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되어야 한다는 것을 인지할 수 있다.

Claims (25)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02273

    상기 화학식 I에서,
    STAT는 STAT3, STAT1, STAT2, STAT4, STAT5A, STAT5B, 및 STAT6 중 하나 이상에 결합할 수 있는 STAT 단백질 결합 모이어티이고;
    L은 STAT를 LBM에 연결하는 2가 모이어티이고;
    LBM은 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이다.
  2. 제1항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, IAP E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티, 또는 MDM2 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-c의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02274

    상기 화학식 I-c에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct02275
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 A는
    Figure pct02276

    Figure pct02277

    Figure pct02278

    로부터 선택된 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 환이고;
    환 B는 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
    R3은 수소, 할로겐, -OR, -N(R)2, 또는 -SR로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  4. 제2항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-f의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02279

    상기 화학식 I-f에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct02280
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct02281

    Figure pct02282

    Figure pct02283

    로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
    각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고, 여기서, p가 0인 경우, 환 C 및 환 D를 연결하는 결합은
    Figure pct02284
    에 연결되고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 합쳐져서 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  5. 제2항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-h의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02285

    상기 화학식 I-h에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct02286
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -NR2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    환 C는
    Figure pct02287

    Figure pct02288

    Figure pct02289

    Figure pct02290

    Figure pct02291

    Figure pct02292

    로부터 선택된 모노- 또는 바이사이클릭 환이고;
    각각의 R2 및 R3a는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    환 D는 6-원 아릴, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택되고;
    각각의 R4는 독립적으로 수소, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    R5는 수소, C1-4 지방족, 또는 -CN이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    p는 0 또는 1이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 임의로 이들의 개재된 원자와 함께 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성한다.
  6. 제2항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 화학식 I-j의 화합물인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02293

    상기 화학식 I-j에서,
    X1은 공유 결합, -CH2-, -CHCF3-, -SO2-, -S(O)-, -P(O)R-, -P(O)OR-, -P(O)NR2-, -C(O)-, -C(S)-, 또는
    Figure pct02294
    로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    X2는 탄소 원자 또는 규소 원자이고;
    X3은 -CR2-, -NR-, -O-, -S-, 또는 -Si(R2)-로부터 선택된 2가 모이어티이고;
    R1은 수소, 듀테륨, 할로겐, -CN, -OR, -SR, -S(O)R, -S(O)2R, -N(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(NR2)OR, -P(O)(NR2)2, -Si(OH)2R, -Si(OH)(R)2, -Si(R)3, 또는 임의로 치환된 C1-4 지방족이고;
    각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나:
    동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 이들의 개재 원자와 함께 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환을 형성하고;
    각각의 R2는 독립적으로 수소, 듀테륨, -R6, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -N(R)2, -Si(R)3, -S(O)2R, -S(O)2N(R)2, -S(O)R, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R)2, -C(O)N(R)OR, -C(R)2N(R)C(O)R, -C(R)2N(R)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -OC(O)N(R)2, -OP(O)R2, -OP(O)(OR)2, -OP(O)(OR)(NR2), -OP(O)(NR2)2-, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)S(O)2R, -NP(O)R2, -N(R)P(O)(OR)2, -N(R)P(O)(OR)(NR2), -N(R)P(O)(NR2)2, 또는 -N(R)S(O)2R이고;
    각각의 R6은 독립적으로 C1-6 지방족, 페닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고;
    각각의 환 E, 환 F, 및 환 G는 독립적으로 6-원 아릴, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 포함하는 6-원 헤테로아릴, 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴, 붕소, 질소, 산소, 규소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 7-원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴 환, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-원 헤테로아릴로부터 선택된 융합된 환이고;
    L1은 공유 결합 또는 C1-3 2가 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1-2개의 메틸렌 단위는 독립적으로 및 임의로 -O-, -C(O)-, -C(S)-, -C(R)2-, -CH(R)-, -C(F)2-, -N(R)-, -S(O)2- 또는 -(C)=CH-로 대체되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 또는 16이다.
  7. 제1항에 있어서, LBM이 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 중 어느 것으로부터 선택되는, 화합물:
    (i) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02295

    상기 화학식에서,
    각각의 변수
    Figure pct02296
    , X, X1, X2, Y, R1, R3, R3', R4, R5, t, m 및 n은 WO 2017/007612 및 US 2018/0134684에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (ii) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02297

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 A, G, G', Q1, Q2, Q3, Q4, R, R', W, X, Y, Z,
    Figure pct02298
    , 및 n은 WO 2016/197114 및 US 2018/0147202에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (iii) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02299

    Figure pct02300

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 A1, A2, A3, R5, G 및 Z는 WO 2017/176958에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (iv) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02301

    Figure pct02302

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, L, x, y, 및
    Figure pct02303
    는 WO 2017/161119에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (v) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02304

    Figure pct02305

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 R1, R4, R10, R11, R14, R16, W1, W2, X,
    Figure pct02306
    , 및 n은 이들 각각의 전문이 참조로서 본원에 포함된 WO 2018/237026에서 정의되어 있고,
    Figure pct02307
    는 R1 또는 R16에, R12의 부착 위치에서, WO 2018/237026에 정의된 바와 같이 부착되어,
    Figure pct02308
    는 R12 치환체를 대체한다; 또는
    (vi) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02309

    Figure pct02310

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 R1, R2, R4, R5, R10, R11, R14, R17, W1, W2, X,
    Figure pct02311
    , 및 n은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 WO 2017/197051에서 정의되어 있고,
    Figure pct02312
    는 R1, R1과 R2가 합쳐져서 형성된 상기 환 또는 R17에, R12의 부착 위치에서, WO 2017/197051에서 정의된 바와 같이 부착되어,
    Figure pct02313
    는 R12 치환체를 대체한다.
  8. 제2항에 있어서, 상기 세레블론 E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct02314

    Figure pct02315

    Figure pct02316
  9. 제2항에 있어서, LBM이 VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티이고, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 중 어느 것으로부터 선택되는, 화합물:
    (i) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02317

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 R1', R2', R3', X, 및 X'는 WO 2013/106643 및 US 2014/0356322에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (ii) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02318

    Figure pct02319

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 R1', R2', R3', R5, R6, R7, R9, R10, R11, R14, R15, R16, R17, R23, R25, E, G, M, X, X', Y, Z1, Z2, Z3, Z4, 및 o는 WO 2016/149668 및 US 2016/0272639에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다; 또는
    (iii) 하기 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02320

    Figure pct02321

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 Rp, R9, R10, R11, R14a, R14b, R15, R16, W3, W4, W5, X1, X2, 및 o는 WO 2016/118666 및 US 2016/0214972에서 정의되고 기술되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
  10. 제2항에 있어서, VHL E3 유비퀴틴 리가제 결합 모이어티가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct02322

    Figure pct02323
  11. 제2항에 있어서, STAT가 STAT3에 결합할 수 있는 STAT 단백질 결합 모이어티인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식의 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물:
    (i) 화학식 I-ai의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02324

    상기 화학식 I-ai에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6은 US 2004/0138189에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (ii) 화학식 I-aj의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02325

    상기 화학식 I-aj에서,
    각각의 변수 R0, R2, R3, 및 R4는 US 2005/0277680에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (iii) 화학식 I-ak의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02326

    상기 화학식 I-ak에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R6, AA, 및 n은 US 2008/0139456에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (iv) 화학식 I-al의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02327

    상기 화학식 I-al에서,
    하나 이상의 아미노 산은 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된 US 2007/0010428에서 기재되고 정의되어 있는 구조적 유사체로 대체된다;
    (v) 화학식 I-am의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02328

    상기 화학식 I-am에서,
    각각의 변수 A, B, Z, n, 및 m은 WO 2007/042912 및 US 7,786,142에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (vi) 화학식 I-an의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02329

    상기 화학식 I-an에서,
    각각의 변수 R1, R2, X, 및 Z는 US 7,960,434에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (vii) 화학식 I-ap의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02330

    상기 화학식 I-ap에서,
    각각의 변수 R1, R2, A, X1, 및 Y는 US 8,263,599에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (viii) 화학식 I-aq의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02331

    상기 화학식 I-aq에서,
    각각의 변수 R1, R1', R2, R3, R6, AA, 및 n은 WO 2008/067270에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (ix) 화학식 I-ar-1, I-ar-2, I-ar-3, I-ar-4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02332

    Figure pct02333

    상기 화학식에서,
    각각의 변수 R, R1, R2, R3, R3a, R3b, R4, x, 및 y는 WO 2008/156644 및 US 2011/0144043에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (x) 화학식 I-as의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02334

    상기 화학식 I-as에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, W, 및 X는 WO 2010/004761 및 US 8,446,290에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xi) 화학식 I-at의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02335

    상기 화학식 I-at에서,
    각각의 변수 Ro, R2, R3, R4, 및 n은 WO 2010/005807 및 US 8,143,412에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xii) 화학식 I-au의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02336

    상기 화학식 I-au에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, X, 및 Y는 WO 2010/077589 및 US 2011/0319362에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xiii) 화학식 I-av의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02337

    상기 화학식 I-av에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, Z, X, 및 Y는 WO 2010/118309 및 US 8,841,257에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xiv) 화학식 I-aw의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02338

    상기 화학식 I-aw에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, A, Z, X, Y, a, 및 b는 WO 2010/121007 및 US 2012/0053208에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xv) 화학식 I-ax의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02339

    상기 화학식 I-ax에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 WO 2011/066263, WO 2012/097351, 및 US 8,883,749에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xvi) 화학식 I-ay의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02340

    상기 화학식 I-ay에서,
    각각의 변수 R1, Ar, X 및 Y는 WO 2011/081205 및 US 2012/302524에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xvii) 화학식 I-az의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02341

    상기 화학식 I-az에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, 및 R4는 WO 2011/163424 및 US 2013/0172340에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xviii) 화학식 I-aaa의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02342

    상기 화학식 I-aaa에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, 및 R4는 WO 2012/018868 및 US 2013/0225621에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xix) 화학식 I-aab의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02343

    상기 화학식 I-aab에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, 및 X는 WO 2012/078982에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xx) 화학식 I-aac의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02344

    상기 화학식 I-aac에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 WO 2012/142615에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxi) 화학식 I-aad의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02345

    상기 화학식 I-aad에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, m, 및 n은 WO 2012/078982 및 US 2015/0158894에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxii) 화학식 I-aae의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02346

    상기 화학식 I-aae에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, Y, 및
    Figure pct02347
    는 WO 2013/187965 및 US 2015/0166484에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxiii) 화학식 I-aaf의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02348

    상기 화학식 I-aaf에서,
    각각의 변수 Q1, Q2, Q3, 및 R1은 WO 2014/028909 및 US 2015/0232434에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxiv) 화학식 I-aag의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02349

    상기 화학식 I-aag에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R6, Z, 및 Y는 WO 2014/070859 및 US 2015/0259366에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxv) 화학식 I-aah의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02350

    상기 화학식 I-aah에서,
    각각의 변수 R1, X1, X2, X3, X4, 및 X5는 WO 2014/153495 및 US 2016/0068478에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxvi) 화학식 I-aai의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02351

    상기 화학식 I-aai에서,
    각각의 변수 R1, R2, 및 R3은 WO 2014/205416 및 US 2016/0137663에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxvii) 화학식 I-aaj의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02352

    상기 화학식 I-aaj에서,
    각각의 변수 R은 US 2016/0060239에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxviii) 화학식 I-aak의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02353

    상기 화학식 I-aak에서,
    각각의 변수 환 A, 환 B, X1, X2, X3, X4, Y, Z, RA, RB, RC, RN, RX, LB, p, q, 및
    Figure pct02354
    는 WO 2016/089060 및 US 2017/0320889에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxix) 화학식 I-aal 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염;
    Figure pct02355

    상기 화학식 I-aal에서,
    각각의 변수 R1 및 R2는 WO 2016/115455에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxx) 화학식 I-aam의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02356

    상기 화학식 I-aam에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14는 WO 2016/125169 및 US 2018/0028475에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxxi) 화학식 I-aan-1, I-aan-2의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02357

    상기 화학식 I-aan-1 및 I-aan-2에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14는 WO 2016/193332 및 US 2018/0155360에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다;
    (xxxii) 화학식 I-aao의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02358

    상기 화학식 I-aao에서,
    각각의 변수 R1, R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R6, A, X, Cy1, 및 m은 WO 2018/104295에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다; 또는
    (xxxiii) 화학식 I-aap의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure pct02359

    상기 화학식 I-aap에서,
    각각의 변수 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Q, W, t, p, 및 y는 WO 2018/136935에서 기술되고 정의되어 있고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
  13. 제11항에 있어서, 상기 STAT3 결합 모이어티가 하기로부터 선택되는, 화합물:
    Figure pct02360

    Figure pct02361

    Figure pct02362

    Figure pct02363

    Figure pct02364

    Figure pct02365

    Figure pct02366

    Figure pct02367

    Figure pct02368

    Figure pct02369

    Figure pct02370

    Figure pct02371
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, L이 공유 결합 또는 2가, 포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지형 C1-50 탄화수소 쇄이고, 여기서, L의 0-6개의 메틸렌 단위는 독립적으로 -C(D)(H)-, -C(D)2-, -Cy-, -O-, -N(R)-, -Si(R)2-, -Si(OH)(R)-, -Si(OH)2-, -P(O)(OR)-, -P(O)(R)-, -P(O)(NR2)-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -OC(O)N(R)-, -N(R)C(O)O-,
    Figure pct02372

    Figure pct02373

    로 대체되고,
    각각의 -Cy-가 독립적으로 페닐레닐, 8-10원 바이사이클릭 아릴레닐, 4-7원 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 카보사이클릴레닐, 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 카보사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-7원 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 4-11원 포화 또는 부분 불포화 스피로 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릴레닐, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴레닐, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10원 바이사이클릭 헤테로아릴레닐로부터 선택된 임의로 치환된 2가 환이고,
    r이 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, L이 공유 결합,
    Figure pct02374

    Figure pct02375

    Figure pct02376

    Figure pct02377

    Figure pct02378

    Figure pct02379

    Figure pct02380

    로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 도시된 화합물 중 어느 하나로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여하거나, 생물학적 샘플을 상기 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 상기 환자 또는 생물학적 샘플에서 STAT3 단백질의 분해 방법.
  20. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 STAT3-매개된 장애, 질환, 또는 상태의 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, 추가 치료제의 투여를 추가로 포함하는, 방법.
  22. 제20항에 있어서, 상기 STAT3-매개된 장애, 질환 또는 상태가 암, 신경변성 질환, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증 장애, 유전 장애, 호르몬-관련 장애, 대사 장애, 기관 이식술과 연관된 상태, 면역결핍 장애, 파괴 골 장애(destructive bone disorder), 증식 장애, 감염 질환, 세포 사멸과 연관된 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 간 질환, T 세포 활성화 관련 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택되는, 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 암이 신경아교종, 유방 암, 전립샘 암, 두경부 편평세포 암종, 피부 흑색종, 난소 암, 악성 말초신경집 종양(malignant peripheral nerve shealth tumors; MPNST), 췌장 암, 비-소세포 폐 암, 요로상피 암, 간 암, 담관 암, 신장 암, 결장 암, 식도 암, 위 암, 위장관 간질 종양, 및 혈액 암(hematological malignancies)으로부터 선택되는, 방법.
  24. 제22항에 있어서, 상기 자가면역 질환이 전신경화증, 특발 폐섬유증, 염증성 장 질환, 아토피 피부염, 류마티스 관절염, 급성 이식편대 숙주 질환, 만성 이식편대 숙주 질환, 및 조직 섬유증 질환으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제23항에 있어서, 상기 혈액 암이 대과립 림프구성 (large granular lymphocytic; LGL) 백혈병 (T 및 NK 세포), 피부 T 세포 림프종 (cutaneous T cell lymphoma; CTCL), 말초 T 세포 림프종 (peripheral T cell lymphomas; PTCL), 역형성 대-세포 림프종 (anaplastic large-cell lymphoma; ALCL), 미만성 큰 B 세포 림프종 (diffuse large B cell lymphoma; DLBCL), 급성 골수성 백혈병, 다발골수종, 및 골수섬유증으로부터 선택되는, 방법.
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