CN110769822A - 用于蛋白降解的n/o-连接的降解决定子和降解决定子体 - Google Patents

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陈启礼
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Abstract

本发明提供了具有可连接至针对经选择进行体内降解的蛋白质的靶向配体的E3泛素连接酶靶向部分(降解决定子)的降解决定子体，及其使用方法和组合物以及它们的制备方法。本发明还提供了可用于治疗由cereblon或Ikaros家族蛋白介导的病症的降解决定子，及其使用方法和组合物以及它们的制备方法。

Description

用于蛋白降解的N/O-连接的降解决定子和降解决定子体
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年6月20日提交的美国申请号62/522,541的优先权权益，其出于所有目的而通过引用并入本文。
技术领域
本发明提供了具有E3泛素连接酶靶向部分(降解决定子(Degron))的降解决定子体(Degronimer)，所述E3泛素连接酶靶向部分可连接至针对经选择进行体内降解的蛋白质的靶向配体，本发明还提供了其使用方法和组合物以及它们的制备方法。本发明还提供了可用于治疗由cereblon或Ikaros家族蛋白介导的病症的降解决定子。
背景技术
蛋白质降解是一种高度受调和必需的维持细胞稳态的进程。通过泛素-蛋白酶体途径(UPP)实现对受损、错误折叠或过量蛋白质的选择性鉴别和去除。UPP是调节几乎所有细胞进程的核心，所述细胞进程包括抗原加工、凋亡、细胞器生物发生、细胞周期、DNA转录和修复、分化和发育、免疫反应和炎症、神经和肌肉退化、神经网络的形态发生、细胞表面受体的调节、离子通道和分泌途径、对应激和细胞外调节剂的响应、核糖体生物发生和病毒感染。
多个泛素分子通过E3泛素连接酶与末端赖氨酸残基的共价连接对蛋白质进行标记以进行蛋白酶体降解，其中该蛋白质被消化成小肽并最终消化成其组成氨基酸，所述氨基酸用作新蛋白质的构建模块。有缺陷的蛋白酶体降解与多种临床病症有关，所述病症包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌营养不良、心血管疾病和癌症等。
有超过600种E3泛素连接酶促进不同蛋白质的体内泛素化，其可分为四个家族：HECT结构域E3、U-box E3、单体RING E3和多亚基E3。一般性参见Li等人(PLOS One,2008,3,1487)，标题为“Genome-wide and functional annotation of human E3 ubiquitinligases identifies MULAN,a mitochondrial E3 that regulates the organelle’sdynamics and signaling.”；Berndsen等人(Nat.Struct.Mol.Biol.,2014,21,301-307)，标题为“New insights into ubiquitin E3 ligase mechanism”；Deshaies等人(Ann.Rev.Biochem.,2009,78,399-434)，标题为“RING domain E3 ubiquitin ligases.”；Spratt等人(Biochem.2014,458,421-437)，标题为“RBR E3 ubiquitin ligases:newstructures,new insights,new questions.”；和Wang等人(Nat.Rev.Cancer.,2014,14,233-347)，标题为“Roles of F-box proteins in cancer”。
1995年，Gosink等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1995,92,9117-9121)在标题为"Redirecting the Specificity of Ubiquitination by Modifying Ubiquitin-Conjugating Enzymes"的出版物中提供了工程化肽可以选择性地指导细胞内蛋白质的泛素化的体外概念验证。Nawaz等人(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1999,96,1858-1862)的标题为"Proteasome-Dependent Degradation of the Human Estrogen Receptor"的出版物描述了利用泛素-蛋白酶体途径的ER降解。
Proteinex,Inc.于1999年2月提交了作为美国专利6,306,663公布的专利申请，其请求保护产生用于激活靶蛋白泛素化的化合物的方法，其包括共价连接能够经由泛素化识别元件与靶蛋白特异性结合的靶蛋白结合元件。Proteinex描述该发明可用于控制真核生物中的蛋白质水平。虽然‘663专利可能是基于第一个专利申请来描述如何操纵UPP系统以降解体内的所选蛋白的高级概念，但该专利未提供足够的细节以允许技术人员容易地构建所提出化合物的范围。例如，对于泛素化识别元件，技术人员尤其被告知使用标准方法进行药物发现并筛选将与结合酶结合的适当的小分子。Proteinex还强调使用肽作为泛素化识别元件，这可能给口服药物施用造成显著困难。
从那时起，利用泛素-蛋白酶体途径进行治疗干预已引起科学界的极大兴趣。来自哈佛医学院的Zhou等人(Mol.Cell 2000,6,751-756)在标题为"Harnessing theUbiquitination Machinery to Target the Degradation of Specific CellularProteins"的出版物中描述了一种能够在哺乳动物和酵母细胞中指导泛素化的工程化受体。
继20世纪90年代中后期这些早期出版物及其他出版物之后，Craig Crews及其同事(耶鲁大学)确认了Proteinex的工作，即能够结合靶蛋白和泛素连接酶的分子可能导致靶蛋白被降解。他们对这样的化合物的首次描述在Deshaies等人于2000年9月提交并于2006年5月授权的，标题为“Proteolysis Targeting Chimeric Pharmaceutical”的美国专利7,041,298中提供，其描述了由与能够结合F-box蛋白β-TRCP的肽连接的MAP-AP-2的小分子结合剂组成的“PROTAC”。‘298专利中的信息也呈现在Sakamoto等人(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2001,98,8554-8559)的标题为"Protacs:Chimeric MoleculesThat Target Proteins to the Skp1–Cullin–F Box Complex for Ubiquitination andDegradation"的相应出版物中。Sakamoto等人(Mol.Cell.Proteomics 2003,2,1350-1358)的标题为"Development of Protacs to Target Cancer-Promoting Proteins forUbiquitination and Degradation"的出版物描述了一种类似的PROTAC(PROTAC2)，其降解雌激素和雄激素受体而不降解MAP-AP-2。
成功用小分子靶向的第一个E3连接酶是MDM2，其泛素化肿瘤抑制因子p53。靶向配体是Vassilev等人(Science 2004,303,844-848)在标题为"In Vivo Activation of theP53 Pathway by Small-Molecule Antagonists of MDM2"中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂。
2004年(Schneekloth等人(J.Am.Chem.Soc.2004,126,3748-3754)，标题为"Chemical Genetic Control of Protein Levels:Selective in Vivo TargetedDegradation")描述了直接小分子诱导靶蛋白向蛋白酶体募集以在添加到培养细胞中降解的其他实例。Schneekloth等人描述了靶向FK506结合蛋白(FKBP12)的降解剂(PROTAC3)，并显示PROTAC2和PROTAC3二者均用绿色荧光蛋白(GFP)成像击中它们各自的靶标。Schneekloth等人(ChemBioChem 2005,6,40-46)的标题为"Chemical Approaches toControlling Intracellular Protein Degradation"的出版物描述了当时的领域状态。
Schneekloth等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5904-5908)的标题为"Targeted Intracellular Protein Degradation Induced by a Small Molecule:EnRoute to Chemical Proteomics"的出版物描述了由PEG连接的两个小分子组成的降解剂，其通过同时结合雄激素受体和泛素E3连接酶而体内降解雄激素受体。
Crews等人提交的标题为“Compounds Useful for Promoting ProteinDegradation and Methods of Using Same”的WO 2013/170147描述了包含与连接子(linker)共价结合的蛋白质降解部分的化合物，其中化合物的ClogP等于或高于1.5。特别地，该说明书公开了蛋白质降解化合物，其并入了可结合至E3泛素连接酶的某些小分子。
在无关的平行研究中，科学家正在研究沙利度胺的毒性。Ito等人(Science 2010,327,1345-1350)，标题为"Identification of a Primary Target of ThalidomideTeratogenicity"描述cereblon是一种沙利度胺结合蛋白。cereblon形成E3泛素连接酶蛋白复合物的一部分，其与受损的DNA结合蛋白1相互作用，与Cullin 4和E2结合蛋白ROC1(也称为RBX1)形成E3泛素连接酶复合物，其中它作为底物受体选择用于泛素化的蛋白质。该研究表明，体内沙利度胺-cereblon结合可能是沙利度胺致畸性的原因。在1960年代中期发现沙利度胺引起致畸性后，仍然发现该化合物和相关结构可用作抗炎剂、抗血管生成剂和抗癌剂(参见Bartlett等人(Nat.Rev.Cancer 2004,4,314-322)，标题为"The Evolution ofThalidomide and Its Imid Derivatives as Anticancer Agents")。
沙利度胺与cereblon E3泛素连接酶结合的公开内容导致研究调查将沙利度胺和某些衍生物并入化合物中以靶向破坏蛋白质。2014年在Science上发表了两篇开创性论文：G.Lu等人，The Myeloma Drug Lenalidomide Promotes the Cereblon-DependentDestruction of Ikaros Proteins,Science,343,305-309(2014)；和J.Kronke等人，Lenalidomide Causes Selective Degradation of IKZF1 and IKZF3 in MultipleMyeloma Cells,Science,343,301-305(2014)。
转让给Yale University、GlaxoSmithKline和Cambridge Enterprise LimitedUniversity of Cambridge的标题为“Compounds and Methods for the EnhancedDegradation of Target Proteins&Other Polypeptides by an E3 Ubiquitin Ligase”的U.S.2014/0356322描述了与VHL E3泛素连接酶结合的蛋白质降解化合物。还参见Buckley等人(J.Am.Chem.Soc.2012,134,4465-4468)，标题为"Targeting the VonHippel-Lindau E3 Ubiquitin Ligase Using Small Molecules to Disrupt the Vhl/Hif-1alpha Interaction"。
该领域的其他出版物包括以下：Lu等人(Chem.Biol.2015,22,755-763)，标题为"Hijacking the E3 Ubiquitin Ligase Cereblon to Efficiently Target Brd4"；Bondeson等人(Nat.Chem.Biol.2015,11,611-617)，标题为"Catalytic in Vivo ProteinKnockdown by Small-Molecule Protacs"；Gustafson等人(Angewandte Chemie,International Edition in English 2015,54,9659-9662)，标题为"Small-Molecule-Mediated Degradation of the Androgen Receptor through Hydrophobic Tagging"；Lai等人(Angewandte Chemie,International Edition in English 2016,55,807-810)，标题为"Modular Protac Design for the Degradation of Oncogenic Bcr-Abl"；Toure等人(Angew.Chem.Int.Ed.2016,55,1966-1973)，标题为"Small-Molecule Protacs:NewApproaches to Protein Degradation"；和Winter等人(Science 2015,348,1376-1381)，标题为"Drug Development.Phthalimide Conjugation as a Strategy for in VivoTarget Protein Degradation"，描述了基于沙利度胺的靶蛋白质降解技术。
转让给Arvinas Inc.的标题为“Imide Based Modulators of Proteolysis andAssociated Methods of Use”的WO 2015/160845描述了并入沙利度胺和某些与cereblonE3连接酶结合的衍生物的蛋白质降解化合物。Arvinas Inc.提交的涉及使用已知的E3连接酶配体将靶蛋白导向用于降解的蛋白酶体以降解靶蛋白的另外的专利申请包括标题为“Imide Based Modulators of Proteolysis and Associated Methods of Use”的U.S.2016/0058872；标题为“Estrogen-related Receptor Alpha Based PROTACCompounds and Associated Methods of Use”的U.S.2016/0045607；标题为“Compoundsand Methods for the Targeted Degradation of Androgen Receptor”的U.S.2016/0214972；标题为“Compounds and Methods for the Enhanced Degradation of TargetProteins”的U.S.2016/0272639；标题为“MDM2-Based Modulators of Proteolysis andAssociated Methods of Use”的U.S.2017/0008904；标题为“Alanine-Based Modulatorsof Proteolysis and Associated Methods of Use”的U.S.2017/0037004；标题为“Compounds and Methods for the Targeted Degradation of Bromodomain containingproteins”的U.S.2017/0065719；标题为“Tank Binding Kinase-1 PROTACS andAssociated Methods of Use”的WO2016/036036；标题为“Imide-Based Modulators andProteolysis and Associated Methods of Use”的WO 2016/197032；标题为“Protein-Protein Interaction Inducing Technology”的WO 2017/176708；标题为“Compounds andMethods for Targeted Degradation of Androgen Receptor”的WO 2018/071606；标题为“Tau-Protein Targeting Protacs and Associated Methods of Use”的WO 2018/102067；以及标题为“Tetrahydronaphthalene and TetrahydroisoquinolineDerivatives as Estrogen Receptor Degraders”的WO 2018/102725。
Dana-Farber癌症研究所还提交了涉及使用已知的E3连接酶配体以将靶蛋白导向用于降解的蛋白酶体以降解靶蛋白的若干项专利申请。这些提交文件包括标题为“Methodsto Induce Target Protein Degradation through Bifunctional Molecules”的US2016/0176916；标题为“Target Protein Degradation to Attenuate Adoptive T-CellTherapy Associated Adverse Inflammatory Responses”的WO 2017/024318；标题为“Methods to Induce Target Protein Degradation through Bifunctional Molecules”的WO 2017/024317和标题为“Tunable Endogenous Protein Degradation”的WO 2017/024319。
C4医药公司已针对使用E3连接酶配体将靶蛋白引导至用于降解的蛋白酶体的靶蛋白降解提交了专利申请。这些申请包括WO 2017/197051，标题为“Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197036，标题为“Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197055，标题为“Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation”；WO 2017/197056，标题为“Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation”；WO2017/197046，标题为“C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for TargetProtein Degradation”。
虽然在用于体内蛋白质降解的泛素蛋白酶体途径的调节领域已取得了进展，但具有另外的化合物和方法以更充分地将泛素蛋白酶体途径用于治疗性治疗将是有用的。
本发明的一个目的是提供可用于体内降解所选蛋白质的新化合物、方法、组合物和制造方法。
发明内容
在本发明的一个方面中，提供了通过泛素蛋白酶体途径(UPP)引起靶蛋白降解的降解决定子体。在本发明的另一方面中，提供了结合E3泛素连接酶(通常是cereblon)的降解决定子。在一个实施方式中，降解决定子与cereblon的结合导致cereblon与Ikaros或Aiolos的相互作用增加，导致它们随后在蛋白酶体中泛素化和降解。Ikaros或Aiolos的水平降低会导致其下游蛋白的转录调控发生变化。
本文公开的经选择的降解决定子、其药学上可接受的盐或其药学上可接受的组合物可用于治疗由Ikaros或Aiolos介导的病症，例如造血系统恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、白血病、急性髓性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病或骨髓增生异常综合症。因此，在一些实施方式中，提供了一种治疗患有由Ikaros或Aiolos介导的病症的宿主(通常是人)的方法，其包括向该宿主施用有效量的降解决定子或其药学上可接受的盐，其任选地作为药学上可接受的组合物。该化合物还可用于实现免疫调节或减少血管生成。
在本发明的另一个方面中，降解决定子体是式I、式II、式III或式IV的化合物，其包括与所选靶蛋白(通常非共价地)结合的“靶向配体”、与E3连接酶(通常是cereblon)(通常非共价地)结合的“降解决定子”和任选的将靶向配体与降解决定子共价连接的连接子。
本文提供的降解决定子体或其药学上可接受的盐和/或其药学上可接受的组合物可用于治疗由所选靶蛋白介导的病症，所述靶蛋白与靶向配体结合。因此，在一些实施方式中，提供了治疗患有由靶蛋白介导的病症的宿主的方法，其包括向宿主(通常是人)施用有效量的本文所述的降解决定子体或其药学上可接受的盐，其任选地在药学上可接受的组合物中。
在某些方面中，所选靶蛋白源自经历引起医学病症或由医学病症引起的扩增、易位、缺失或倒位事件的基因。在某些方面中，所选靶蛋白已通过引起医学病症或由医学病症引起的磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰化)、N-连接糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化、多甲基化、O-连接糖基化、焦谷氨酰化、豆蔻酰化、法尼基化、香叶基化、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或其组合进行翻译后修饰。在其他方面中，靶蛋白可被靶向配体共价修饰，所述靶向配体已经官能化以与靶蛋白产生共价键，并且该共价键可以是不可逆的或可逆的。
在本发明的另一个方面中，提供了式I或式II的降解决定子体：
Figure BDA0002326567800000071
Figure BDA0002326567800000072
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中：
W1是CR6R7、C═O、C═S、C═CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；
W2是CR8R9、C═O、C═S、C═CH2、SO2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基)2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)NH2；
在一个典型实施方式中，W1是C＝O；
在另一个典型实施方式中，W2是C＝O；
X独立地选自NH、NR3、CH2、CHR3、C(R3)2、O和S；
n是0、1、2或3；
是单键或双键；
其中当
Figure BDA0002326567800000084
代表单键时，n是0，1，2或3；
其中当
Figure BDA0002326567800000085
代表双键时，n是0，1或2；
R1选自
Figure BDA0002326567800000081
Figure BDA0002326567800000082
Figure BDA0002326567800000091
Figure BDA0002326567800000101
Figure BDA0002326567800000111
Figure BDA0002326567800000121
Figure BDA0002326567800000131
和R1*；
其中每个R1任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，或杂环；
在一些实施方式中，烷基为C1-C6，C1-C5，C1-C4，C1-C3，C1-C2或甲基；
R1*选自
Figure BDA0002326567800000132
Figure BDA0002326567800000133
Figure BDA0002326567800000141
或者R1*选自
Figure BDA0002326567800000142
R3在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯烃和炔烃；
R4在每种情况下选自烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHSO2烷基，-N(烷基)SO2烷基，-NHSO2芳基，-N(烷基)SO2芳基，-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基和卤代烷基；
或者两个R4取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；
R5和R14在每种情况下选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)2，-NHSO2(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基，-NHSO2(芳基，杂芳基或杂环)，C(O)R4，-N(烷基)SO2(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基，卤代烷基，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，杂烷基和碳环；
每个所述R5可以任选地被例如一个或多个选自以下的取代基取代：烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，芳基，杂环，杂芳基，卤代烷基和环烷基，或如本文另外所述；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢，烷基，脂族基，杂脂族基，羟基，烷氧基，胺，-NH(脂族基，包括烷基)和-N(脂族基，包括烷基)2；
或者R6和R7与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R8和R9与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R10和R11与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R6和R8形成1或2碳桥环；
或者R6和R10形成1或2碳桥环；
或者R8和R10形成1或2碳桥环；
或者R14和R6形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R10形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R8形成1或2碳桥环；
或者R14和R4形成3、4、5或6碳稠环，其中R4在R14的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R4不在R14的α碳上；
R12是连接子-靶向配体；
连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；并且
靶向配体是结合于靶蛋白的部分。
在一个替代实施方式中，R4是氢。
在本发明的另一个方面中，提供了式III或式IV的化合物：
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物：
其中：
R16选自
Figure BDA0002326567800000162
其中每个R16任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
并且所有其它变量如以上式I和式II中所定义。
通常选择降解决定子体的结构以使其具有足够的稳定性以在-20℃下维持至少两个、三个、四个或五个月的保质期。在一个实施方式中，通常选择降解决定子体的结构以使得其具有足够的稳定性以在环境条件下维持至少两个、三个、四个或五个月的保质期。为实现此目的，本文所述的每个R基团必须足够稳定以在环境条件下维持至少两个、三个、四个或五个月的相应所需保质期。本领域普通技术人员将充分意识到化学部分的稳定性，并且可以避免在适当条件下不稳定或反应性过度的那些化学部分。
降解决定子体(降解决定子、连接子和靶向配体)，其包括本文定义的任何“R”基团，可以如以下I.定义部分中所述任选地被取代，如果需要实现目标效应，产生稳定的R部分和对职员具有化学意义的最终化合物，并且如果是用于治疗的最终化合物，则其是药学上可接受的。此外，所有具有或不具有任选取代基的R基团应以不包括冗余的方式解释(即，如本领域已知的，被烷基取代的烷基是冗余的；然而，例如，被烷氧基取代的烷氧基不是冗余的)。
式I、式II、式III和式IV的降解决定子体是具有与蛋白靶向配体(下文更详细地描述)连接的E3泛素连接酶靶向部分(降解决定子)的双功能化合物，所述蛋白靶向配体募集靶蛋白至E3泛素连接酶而用于降解。可由此类化合物治疗的病症的一个非限制性实例是异常细胞增殖，例如肿瘤或癌症，其中靶蛋白是致癌蛋白或异常细胞增殖途径的信号传导介质，并且其降解降低异常细胞生长。
基于此发现，提出了用于治疗患有由经靶向选择性降解的蛋白质介导的病症的患者的化合物和方法，其包括向有此需要的患者(通常是人)施用有效量的本文所述的式I、式II、式III或式IV化合物中的一种或组合，其任选地是在药学上可接受的载体中。在某些实施方式中，所述病症选自良性生长、瘤(neoplasm)、肿瘤(tumor)、癌症、免疫病症、自身免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、基于淀粉样蛋白的蛋白质病、蛋白质病或纤维化病症。在一个典型的实施方式中，患者是人。
在一个实施方式中，本发明提供了降解决定子部分，其通过可以具有不同长度和功能的连接子共价连接至靶向配体。在一个实施方式中，降解决定子部分直接连接至靶向配体(即，连接子是键)。在某些实施方式中，连接子可以是将降解决定子连接至靶向配体的任何化学稳定的基团。在典型的实施方式中，连接子具有2至14、15、16、17、18或20或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳可被杂原子如O、N、S或P替代，只要所得分子作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少2个月、3个月、6个月或1年的稳定保质期，并且其自身是药学上可接受的。在某些实施方式中，所述链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个连续原子。例如，所述链可包括1个或多个乙二醇单元，并且在一些实施方式中，连接子中可具有至少2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个连续的、部分连续的或非连续的乙二醇单元。在某些实施方式中，所述链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个支链，所述支链可独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基取代基，其在一个实施方式中，每个支链具有10、8、6、4、3、2个碳或1个碳。
在一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上不可药用的蛋白质，因为它不具有可被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不能容易地进行变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上可药用的蛋白质。靶蛋白的实例在以下提供。
本申请的化合物可以为患者提供重要的临床益处，特别是用于治疗由感兴趣蛋白调节的疾病状态和病症。
在另一个实施方式中，如本文所述的降解决定子可以单独(即，不作为降解决定子体的一部分)用作cereblon的体内结合剂，其可以有效量施用于有此需要的宿主(例如人)(任选地作为药学上可接受的盐，并且任选地在药学上可接受的组合物中)用于任何可以通过调节含有cereblon的E3泛素连接酶蛋白复合物的功能和/或活性来治疗的治疗适应症，其包括但不限于cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺或来那度胺所已知的用途。在某些替代实施方式中，式V或VI的化合物可以激活、降低或改变cereblon的天然活性。可以采用cereblon结合剂治疗的病症的非限制性实例包括多发性骨髓瘤、血液系统病症如骨髓增生异常综合征、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、HIV/AIDS、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、白塞病、结核病和骨髓纤维化。
在一个实施方式中，降解决定子是式V或式VI的化合物。该化合物可与cereblon结合，导致cereblon与Ikaros或Aiolos的相互作用增加，导致它们随后在蛋白酶体中泛素化和降解。Ikaros或Aiolos的水平降低会导致其下游蛋白的转录调控发生变化。
在本发明的另一个方面中，提供了式V或式VI的化合物：
Figure BDA0002326567800000181
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；
其中：
R13选自
Figure BDA0002326567800000182
Figure BDA0002326567800000191
Figure BDA0002326567800000201
Figure BDA0002326567800000221
其中每个R13任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
或者R13选自
Figure BDA0002326567800000222
Figure BDA0002326567800000223
Figure BDA0002326567800000231
其中每个R13任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
或者R13选自
Figure BDA0002326567800000232
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，或杂环；
并且所有其它变量如以上式I和式II中所定义。
在一个替代实施方式中，R4为氢。
式V和VI的化合物不包括连接子或靶向配体。在某些实施方式中，式V或式VI的化合物可以活化、降低或改变cereblon的天然活性。当以有效量施用于包括人类在内的宿主时，这些式V或式VI化合物可用作治疗剂，以用于治疗包括但不限于以下的医学病症：异常细胞增殖(包括肿瘤或癌症)、或者骨髓或淋巴增生病症例如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症，例如艾迪生病、乳糜泻(Celiac disease)、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或I型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染；炎性病症，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎。
在其他实施方式中，提出了化合物和方法用于治疗可通过沙利度胺、泊马度胺或来那度胺治疗的病症。可通过沙利度胺、泊马度胺或来那度胺治疗的病症的非限制性实例包括但不限于良性生长、瘤、肿瘤、癌症、异常细胞增殖、免疫病症、炎性病症、移植物抗宿主排斥、病毒感染、细菌感染、基于淀粉样蛋白的蛋白质病、蛋白质病或纤维化病症。此外，以下描述了可以采用有效量的本文所述化合物治疗的其他病症。
在某些实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物具有至少一个所需的原子同位素取代，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。在一个实施方式中，式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物包括一个氘或多个氘原子。
在式I、式II、式III和式IV的一个替代实施方式中，R12是连接子-氢而非连接子-靶向配体。在此实施方式中，式I、式II、式III或式IV的化合物可为有用的合成中间体，或者可用于治疗由ereblon或Ikaros家族蛋白介导的病症。此实施方式的非限制性实例包括：
其中X1，R21，R22，R23，R24和R25如以下连接子部分中所定义。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本申请所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。在说明书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可用于本申请的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用并入。本文引用的参考文献不被认为是请求保护的申请的现有技术。在冲突的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而无意于进行限制。
根据以下详细描述和权利要求，本申请的其他特征和优点将是显而易见的
因此，本发明包括至少以下特征：
(a)如本文所述的式I、式II、式III或式IV的降解决定子体，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药；
(b)式I、式II、式III或式IV的降解决定子体，其用于治疗由靶蛋白介导的病症，其中所述化合物包括靶蛋白的靶向配体，并且其中所述降解决定子任选地通过连接子与靶向配体连接；
(c)如本文所述的式V或式VI的降解决定子或其经定义类似物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药；
(d)有效量的式I、式II、式III或式IV的降解决定子体在治疗具有由靶蛋白介导的病症的患者(包括人)中的用途，所述病症包括异常细胞增殖如肿瘤或癌症、免疫或自身免疫病症或炎性病症、心脏病症、传染病或响应这样的治疗的其他病症；
(e)有效量的式V或式VI的化合物在治疗具有异常细胞增殖如肿瘤或癌症、免疫或自身免疫病症或炎性病症、心脏病症、传染病或响应这样的治疗的其他病症的患者(包括人)中的用途；
(f)式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药在制备用于治疗医学病症的药物中的用途；
(g)用于制备旨在用于治疗性治疗病症的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物；
(h)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其可用于治疗异常细胞增殖如癌症，包括本文所述的任何癌症；
(i)式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的药物中的用途；
(j)用于制备旨在用于治疗异常细胞增殖如癌症(包括本文所述的任何癌症)的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物；
(k)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其可用于治疗肿瘤，包括本文所述的任何肿瘤；
(l)式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物中的用途；
(m)用于制备旨在用于治疗性治疗肿瘤(包括本文所述的任何肿瘤)的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物；
(n)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其可用于治疗免疫、自身免疫或炎性病症；
(o)式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗免疫、自身免疫或炎性病症的药物中的用途；
(p)用于制备旨在用于治疗性治疗免疫、自身免疫或炎性病症的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物；
(q)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药，其可用于治疗病毒感染，其包括但不限于HIV、HBV、HCV和RSV；
(r)式I、式II、式III或式IV的化合物，或其药学上可接受的盐、同位素衍生物(包括氘代衍生物)或前药在制备用于治疗病毒感染(包括但不限于HIV、HBV、HCV和RSV)的药物中的用途；
(s)用于制备旨在用于治疗性治疗病毒感染(包括但不限于HIV、HBV、HCV和RSV)的药物的方法，其特征在于在制备中使用如本文所述的式I、式II、式III或式IV的化合物；
(t)药物制剂，其包含有效治疗宿主量的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物或其药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂；
(u)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，其是作为对映异构体或非对映异构体(如相关的)的混合物，包括作为外消旋体；
(v)如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物，其为对映异构体或非对映异构体(如相关的)富集形式，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即，大于85、90、95、97或99％纯)；以及
(w)用于制备含有有效量的如本文所述的式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的化合物的治疗产品的方法。
附图说明
图1A-1C呈现了类视黄醇X受体(RXR)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1D-1F呈现了一般二氢叶酸还原酶(DHFR)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1G呈现了炭疽芽孢杆菌二氢叶酸还原酶(BaDHFR)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1H-1J呈现了热休克蛋白90(HSP90)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1K-1Q呈现一般激酶和磷酸酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1R-1S呈现了酪氨酸激酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1T呈现了极光激酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1U呈现了蛋白酪氨酸磷酸酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1V呈现了ALK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1W呈现了ABL靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1X了呈现JAK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1Y-1Z呈现了MET靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1AA呈现了mTORC1和/或mTORC2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1BB-1CC呈现了肥大/干细胞生长因子受体(SCFR)(也称为c-KIT受体)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1DD呈现了IGF1R和/或IR靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1EE-1FF呈现了HDM2和/或MDM2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1GG-1MM呈现了含溴结构域(Bromodomain)BET蛋白靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1NN呈现了HDAC靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1OO呈现了RAF受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1PP呈现了FKBP受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1QQ-1TT呈现了雄激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1UU呈现了雌激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1VV-1WW呈现了甲状腺激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1XX呈现了HIV蛋白酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1YY呈现了HIV整合酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1ZZ呈现了HCV蛋白酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1AAA呈现了AP1和/或AP2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1BBB-1CCC呈现了MCL-1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1DDD呈现了IDH1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1EEE-1FFF呈现了RAS或RASK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1GGG呈现了MERTK或MER靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1HHH-1III呈现了EGFR靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1JJJ-1KKK呈现了FLT3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图1LLL呈现了SMRCA2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2A呈现了激酶抑制剂靶向配体U09-CX-5279(衍生化的)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2B-2C呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物Y1W和Y1X(衍生化的))的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Millan等人“Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of ChronicObstructive Pulmonary Disease”J.Med.Chem.,54:7797(2011)中鉴定的激酶抑制剂。
图2D呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物6TP和0TP(衍生化的))的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Schenkel等人“Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase2Inhibitors”J.Med.Chem.,54(24):8440-8450(2011)中鉴定的激酶抑制剂。
图2E呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物07U)的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Van Eis等人“26-Naphthyridines aspotent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes”Biorg.Med.Chem.Lett.,21(24):7367-72(2011)中鉴定的激酶抑制剂。
图2F呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂化合物YCF)的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lountos等人“StructuralCharacterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2)a DrugTarget for Cancer Therapy”J.Struct.Biol.,176:292(2011)中鉴定的激酶抑制剂。
图2G-2H呈现了激酶抑制剂靶向配体(包括激酶抑制剂XK9和NXP(衍生化的))的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lountos等人“StructuralCharacterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2)a DrugTarget for Cancer Therapy”J.Struct.Biol.,176:292(2011)中鉴定的激酶抑制剂。
图2I-2J呈现了激酶抑制剂靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2K-2M呈现了细胞周期素依赖性激酶9(CDK9)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Baumli等人“The structure of P-TEFb(CDK9/cyclin T1)its complex with flavopiridol and regulation byphosphorylation.”Embo J.,27:1907-1918(2008)；Bettayeb等人“CDK InhibitorsRoscovitine and CR8 Trigger Mcl-1 Down-Regulation and Apoptotic Cell Death inNeuroblastoma Cells.”Genes Cancer,1:369-380(2010)；Baumli等人“Halogen bondsform the basis for selective P-TEFb inhibition by DRB.”Chem.Biol.17:931-936(2010)；
Hole等人“Comparative Structural and Functional Studies of 4-(Thiazol-5-Yl)-2-(Phenylamino)Pyrimidine-5-Carbonitrile Cdk9 Inhibitors Suggest theBasis for Isotype Selectivity.”J.Med.Chem.56:660(2013)；Lücking等人“Identification of the potent and highly selective PTEFb inhibitor BAY1251152for the treatment of cancer–From p.o.to i.v.application via scaffoldhops.”Lücking等人U.AACR Annual Meeting,4月1–5日,2017Washington,D.C.USA。
图2N-2P呈现了细胞周期素依赖性激酶4/6(CDK4/6)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lu H.；Schulze-Gahmen U.；“Towardunderstanding the structural basis of cyclin-dependent kinase 6specificinhibition.”J.Med.Chem.,49:3826-3831(2006)；4-(Pyrazol-4-yl)-pyrimidines asselective inhibitors of cyclin-dependent kinase 4/6；Cho等人(2010)J.Med.Chem.53:7938-7957；Cho Y.S.等人“Fragment-Based Discovery of 7-Azabenzimidazoles as Potent Highly Selective and Orally Active CDK4/6Inhibitors.”ACS Med Chem Lett 3:445-449(2012)；Li Z.等人“Discovery of AMG925a FLT3 and CDK4 dual kinase inhibitor with preferential affinity for theactivated state of FLT3.”J.Med.Chem.57:3430-3449(2014)；Chen P.等人“Spectrumand Degree of CDK Drug Interactions Predicts Clinical Performance.”Mol.CancerTher.15:2273-2281(2016)。
图2Q呈现了细胞周期素依赖性激酶12和/或细胞周期素依赖性激酶13靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Zhang T.等人“Covalent Targeting of Remote Cysteine Residues to Develop Cdk12 andCdk13Inhibitors.”Nat.Chem.Biol.12:876(2016)。
图2R-2S呈现了糖皮质激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2T-2U呈现了RasG12C靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2V呈现了Her3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点，且R’为
Figure BDA0002326567800000301
Figure BDA0002326567800000302
图2W呈现了Bcl-2或Bcl-XL靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2X-2NN呈现了BCL2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Toure B.B.等人“The role of the acidity of N-heteroarylsulfonamides as inhibitors of bcl-2family protein-protein interactions.”ACSMed Chem Lett,4:186-190(2013)；Porter J.等人“Tetrahydroisoquinoline AmideSubstituted Phenyl Pyrazoles as Selective Bcl-2 Inhibitors”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:230(2009)；Souers A.J.等人“ABT-199a potent andselective BCL-2inhibitor achieves antitumor activity while sparingplatelets.”Nature Med.19:202-208(2013)；Angelo Aguilar等人“A Potent and HighlyEfficacious Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor”J Med Chem.56(7):3048–3067(2013)；LongchuanBai等人“BM-1197:A Novel and Specific Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor Inducing Completeand Long-Lasting Tumor Regression In Vivo”PLoS ONE 9(6):e99404；Fariba Ne′mati1等人“Targeting Bcl-2/Bcl-XL Induces Antitumor Activity in Uveal MelanomaPatient-Derived Xenografts”PLoS ONE 9(1):e80836；WO2015011396，标题为“Novelderivatives of indole and pyrrole method for the production thereof andpharmaceutical compositions containing same”；WO2008060569A1，标题为“Compoundsand methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with bindingpartners”；“Inhibitors of the anti-apoptotic Bcl-2proteins:a patent review”Expert Opin.Ther.Patents 22(1):2008(2012)；和Porter等人“Tetrahydroisoquinolineamide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2inhibitors”Bioorg MedChem Lett.,19(1):230-3(2009)。
图2OO-2UU呈现了BCL-XL靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Zhi-Fu Tao等人“Discovery of a Potent and Selective BCL-XLInhibitor with in Vivo Activity”ACS Med.Chem.Lett.,5:1088-1093(2014)；JoelD.Leverson等人“Exploiting selective BCL-2family inhibitors to dissect cellsurvival dependencies and define improved strategies for cancer therapy”Science Translational Medicine,7:279ra40(2015)；和晶体结构PDB 3ZK6(GuillaumeLessene等人“Structure-guided design of a selective BCL-XL inhibitor”NatureChemical Biology 9:390–397(2013))。
图2VV呈现了PPAR-γ靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2WW-2YY呈现了靶向EGFR L858R突变体的EGFR靶向配体(包括埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2ZZ-2FFF呈现了靶向EGFR T790M突变体的EGFR靶向配体(包括奥希替尼、洛奇替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、艾维替尼、Tarloxotinib、PF-0645998、Tesevatinib、Transtinib、WZ-3146、WZ8040和CNX-2006)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2GGG呈现了靶向EGFR C797S突变体的EGFR靶向配体(包括EAI045)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2HHH呈现了靶向BCR-ABL T315I突变体的BCR-ABL靶向配体(包括尼洛替尼和达沙替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，晶体结构PDB 3CS9。
图2III呈现了靶向BCR-ABL的靶向配体(包括尼洛替尼、达沙替尼、普纳替尼和博舒替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2JJJ-2KKK呈现了靶向ALK L1196M突变体的ALK靶向配体(包括色瑞替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，晶体结构PDB 4MKC。
图2LLL呈现了靶向JAK2V617F突变体的JAK2靶向配体(包括芦可替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2MMM呈现了靶向BRAF V600E突变体的BRAF靶向配体(包括维罗非尼)的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PBD3OG7。
图2NNN呈现了BRAF靶向配体(包括达拉非尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2OOO呈现了靶向LRRK2 R1441C突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2PPP呈现了靶向LRRK2 G2019S突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2QQQ呈现了靶向LRRK2 I2020T突变体的LRRK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2RRR-2TTT呈现了靶向PDGFRαT674I突变体的PDGFRα靶向配体(包括AG-1478、CHEMBL94431、多韦替尼、埃罗替尼、吉非替尼、伊马替尼、Janex 1、帕唑帕尼、PD153035、索拉非尼、舒尼替尼和WHI-P180)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2UUU呈现了靶向RET G691S突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2VVV呈现了靶向RET R749T突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2WWW呈现了靶向RET E762Q突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2XXX呈现了靶向RET Y791F突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2YYY呈现了靶向RET V804M突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2ZZZ呈现了靶向RET M918T突变体的RET靶向配体(包括陶扎色替)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2AAAA呈现了脂肪酸结合蛋白靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2BBBB呈现了5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2CCCC呈现了Kringle结构域V 4BVV靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2DDDD呈现了乳酰谷胱甘肽裂解酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2EEEE-2FFFF呈现了mPGES-1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2GGGG-2JJJJ呈现了因子Xa靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Maignan S.等人“Crystal structures of human factor Xacomplexed with potent inhibitors.”J.Med.Chem.43:3226-3232(2000)；Matsusue T.等人“Factor Xa Specific Inhibitor that Induces the Novel Binding Model inComplex with Human Fxa.”(待出版)；晶体结构PDB 1iqh、1iqi、1iqk和1iqm；Adler M.等人“Crystal Structures of Two Potent Nonamidine Inhibitors Bound to FactorXa.”Biochemistry 41:15514-15523(2002)；Roehrig S.等人“Discovery of the NovelAntithrombotic Agent5-Chloro-N-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-Oxomorpholin-4-Yl)Phenyl]-13-Oxazolidin-5-Yl}Methyl)Thiophene-2-Carboxamide(Bay 59-7939):AnOral Direct Factor Xa Inhibitor.”J.Med.Chem.48:5900(2005)；Anselm L.等人“Discovery of a Factor Xa Inhibitor(3R 4R)-1-(2 2-Difluoro-Ethyl)-Pyrrolidine-3 4-Dicarboxylic Acid3-[(5-Chloro-Pyridin-2-Yl)-Amide]4-{[2-Fluoro-4-(2-Oxo-2H-Pyridin-1-Yl)-Phenyl]-Amide}as a Clinical Candidate.”Bioorg.Med.Chem.20:5313(2010)；和Pinto D.J.等人“Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4 5 67-tetrahydro-1H-pyrazolo[3 4-c]pyridine-3-carboxamide(Apixaban BMS-562247)a Highly PotentSelective Efficacious and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood CoagulationFactor Xa.”J.Med.Chem.50:5339-5356(2007)。
图2KKKK呈现了Kallikrein 7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Maibaum J.等人“Small-molecule factor D inhibitorstargeting the alternative complement pathway.”Nat.Chem.Biol.12:1105-1110(2016)。
图2LLLL-2MMMM呈现了Cathepsin K靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Rankovic Z.等人“Design and optimization of aseries of novel 2-cyano-pyrimidines as cathepsin K inhibitors”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1524-1527(2010)；和Cai J.等人“Trifluoromethylphenyl asP2 for ketoamide-based cathepsin S inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:6890-6894(2010)。
图2NNNN呈现了Cathepsin L靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Kuhn B.等人“Prospective Evaluation of Free EnergyCalculations for the Prioritization of Cathepsin L Inhibitors.”J.Med.Chem.60:2485-2497(2017)。
图2OOOO呈现了Cathepsin S靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Jadhav P.K.等人“Discovery of Cathepsin S InhibitorLY3000328for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm”ACS Med.Chem.Lett.5:1138-1142.”(2014)。
图2PPPP-2SSSS呈现了MTH1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Kettle J.G.等人“Potent and Selective Inhibitors of Mth1Probe its Role in Cancer Cell Survival.”J.Med.Chem.59:2346(2016)；Huber K.V.M.等人“Stereospecific Targeting of Mth1 by(S)-Crizotinib as an AnticancerStrategy.”Nature 508:222(2014)；Gad H.等人“MTH1 inhibition eradicates cancerby preventing sanitation of the dNTP pool.”Nature 508:215-221(2014)；NissinkJ.W.M.等人“Mth1Substrate Recognition--an Example of Specific Promiscuity.”Plos One 11:51154(2016)；和Manuel Ellermann等人“Novel class of potent andselective inhibitors efface MTH1 as broad-spectrum cancer target.”AACRNational Meeting Abstract 5226,2017。
图2TTTT-2ZZZZ呈现了MDM2和/或MDM4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Popowicz G.M.等人“Structures of low molecularweight inhibitors bound to MDMX and MDM2 reveal new approaches for p53-MDMX/MDM2 antagonist drug discovery.”Cell Cycle,9(2010)；Miyazaki M.等人“Synthesisand evaluation of novel orally active p53-MDM2 interaction inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.21:4319-4331(2013)；Miyazaki M.等人“Discovery of DS-5272as apromising candidate:A potent and orally active p53-MDM2 interactioninhibitor.”Bioorg Med Chem.23:2360-7(2015)；Holzer P.等人“Discovery of aDihydroisoquinolinone Derivative(NVP-CGM097):A Highly Potent and SelectiveMDM2 Inhibitor Undergoing Phase 1Clinical Trials in p53wt Tumors.”J.Med.Chem.58:6348-6358(2015)；Gonzalez-Lopez de Turiso F.等人“Rational Designand Binding Mode Duality of MDM2-p53 Inhibitors.”J.Med.Chem.56:4053-4070(2013)；Gessier F.等人“Discovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novelinhibitors of the p53-MDM2 interaction with a distinct binding mode.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:3621-3625(2015)；Fry D.C.等人“Deconstruction of anutlin:dissecting the binding determinants of a potent protein-proteininteraction inhibitor.”ACS Med Chem Lett 4:660-665(2013)；Ding Q.等人“Discovery of RG7388 a Potent and Selective p53-MDM2 Inhibitor in ClinicalDevelopment.”J.Med.Chem.56:5979-5983(2013)；Wang S.等人“SAR405838:an optimizedinhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumorregression.”Cancer Res.74:5855-5865(2014)；Rew Y.等人“Discovery of AM-7209aPotent and Selective 4-Amidobenzoic Acid Inhibitor of the MDM2-p53Interaction.”J.Med.Chem.57:10499-10511(2014)；Bogen S.L.等人“Discovery ofNovel 33-Disubstituted Piperidines as Orally Bioavailable Potent andEfficacious HDM2-p53Inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.7:324-329(2016)；和Sun D.等人“Discovery of AMG232a Potent Selective and Orally Bioavailable MDM2-p53Inhibitor in Clinical Development.”J.Med.Chem.57:1454-1472(2014)。
图2AAAAA-2EEEEE呈现了PARP1、PARP2和/或PARP3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Iwashita A.等人“Discovery ofquinazolinone and quinoxaline derivatives as potent and selective poly(ADP-ribose)polymerase-1/2inhibitors.”Febs Lett.579:1389-1393(2005)；晶体结构PDB2RCW(与A861695复合的PARP,Park C.H.)；晶体结构PDB 2RD6(与A861696复合的PARP,ParkC.H.)；晶体结构PDB 3GN7；Miyashiro J.等人“Synthesis and SAR of novel tricyclicquinoxalinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase-1(PARP-1)”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:4050-4054(2009)；Gandhi V.B.等人“Discovery and SAR ofsubstituted 3-oxoisoindoline-4-carboxamides as potent inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)for the treatment of cancer.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1023-1026(2010)；Penning T.D.等人“Optimization of phenyl-substitutedbenzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors:identification of(S)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide(A-966492)a highly potent and efficacious inhibitor.”J.Med.Chem.53:3142-3153(2010)；Ye N.等人“Design,Synthesis,and BiologicalEvaluation of a Series of Benzo[de][17]naphthyridin-7(8H)-ones Bearing aFunctionalized Longer Chain Appendage as Novel PARP1 Inhibitors.”J.Med.Chem.56:2885-2903(2013)；Patel M.R.等人“Discovery and Structure-ActivityRelationship of Novel 2 3-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide and 2 3-Dihydrobenzofuran-3(2H)-one-7-carboxamide Derivatives as Poly(ADP-ribose)polymerase-1Inhibitors.”J.Med.Chem.57:5579-5601(2014)；Thorsell A.G.等人“Structural Basis for Potency and Promiscuity in Poly(ADP-ribose)Polymerase(PARP)and Tankyrase Inhibitors.”J.Med.Chem.60:1262–1271(2012)；晶体结构PDB4RV6(“Human ARTD1(PARP1)catalytic domain in complex with inhibitor Rucaparib”,Karlberg T.等人)；Papeo G.M.E.等人“Discovery of 2-[1-(44-Difluorocyclohexyl)Piperidin-4-Yl]-6-Fluoro-3-Oxo-2 3-Dihydro-1H-Isoindole-4-Carboxamide(Nms-P118):A Potent Orally Available and Highly Selective Parp-1Inhibitor forCancer Therapy.”J.Med.Chem.58:6875(2015)；Kinoshita T.等人“Inhibitor-inducedstructural change of the active site of human poly(ADP-ribose)polymerase.”Febs Lett.556:43-46(2004)；和Gangloff A.R.等人“Discovery of novel benzo[b][14]oxazin-3(4H)-ones as poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors.”Bioorg.Med.Chem.Lett.23:4501-4505(2013)。
图2FFFFF-2GGGGG呈现了PARP14靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2HHHHH呈现PARP15靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2IIIII呈现了PDZ结构域靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2JJJJJ呈现了磷脂酶A2结构域靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2KKKKK呈现了蛋白S100-A7 2WOS靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2LLLLL-2MMMMM呈现了激活蛋白-B靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2NNNNN-2OOOOO呈现了Sec7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2PPPPP-2QQQQQ呈现了pp60 Src靶向配体的SH2结构域的实例，其中R是连接子的连接点。
图2RRRRR呈现了Tank1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2SSSSS呈现了Ubc9 SUMO E2连接酶SF6D靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2TTTTT呈现了Src靶向配体(包括AP23464)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2UUUUU-2XXXXX呈现了Src-AS1和/或Src AS2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图2YYYYY呈现了JAK3靶向配体(包括托法替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图2ZZZZZ呈现了ABL靶向配体(包括托法替尼和普纳替尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图3A-3B呈现了MEK1靶向配体(包括PD318088、曲美替尼和G-573)的实例，其中R是连接子的连接点。
图3C呈现了KIT靶向配体(包括瑞格非尼)的实例，其中R是连接子的连接点。
图3D-3E呈现了HIV逆转录酶靶向配体(包括依法韦仑、替诺福韦、恩曲他滨、利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦)的实例，其中R是连接子的连接点。
图3F-3G呈现了HIV蛋白酶靶向配体(包括利托那韦、雷特格韦和阿扎那韦)的实例，其中R是连接子的连接点。
图3H-3I呈现了KSR1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3J-3L呈现了CNNTB1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3M呈现了BCL6靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3N-3O呈现了PAK1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3P-3R呈现了PAK4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3S-3T呈现了TNIK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3U呈现了MEN1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3V-3W呈现了ERK1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3X呈现了IDO1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3Y呈现了CBP靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3Z-3SS呈现了MCL1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Tanaka Y.等人“Discovery of potent Mcl-1/Bcl-xL dualinhibitors by using a hybridization strategy based on structural analysis oftarget proteins.”J.Med.Chem.56:9635-9645(2013)；Friberg A.等人“Discovery ofpotent myeloid cell leukemia 1(Mcl-1)inhibitors using fragment-based methodsand structure-based design.”J.Med.Chem.56:15-30(2013)；Petros A.M.等人“Fragment-based discovery of potent inhibitors of the anti-apoptotic MCL-1protein.”Bioorg.Med.Chem.Lett.24:1484-1488(2014)；Burke J.P.等人“Discovery oftricyclic indoles that potently inhibit mcl-1using fragment-based methods andstructure-based design.”J.Med.Chem.58:3794-3805(2015)；Pelz N.F.等人“Discoveryof 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1(Mcl-1)Inhibitors UsingFragment-Based Methods.”J.Med.Chem.59:2054-2066(2016)；Clifton M.C.等人“AMaltose-Binding Protein Fusion Construct Yields a Robust CrystallographyPlatform for MCL1.”Plos One 10:e0125010-e0125010(2015)；Kotschy A等人“The MCL1inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models.Nature538:477-482(2016)；EP 2886545A1，标题为“New thienopyrimidine derivatives aprocess for their preparation and pharmaceutical compositions containingthem”；Jeffrey W.Johannes等人“Structure Based Design of Non-Natural PeptidicMacrocyclic Mcl-1 Inhibitors”ACS Med.Chem.Lett.(2017)；DOI:10.1021/acsmedchemlett.6b00464；Bruncko M.等人“Structure-Guided Design of a Series ofMCL-1Inhibitors with High Affinity and Selectivity.”J.Med.Chem.58:2180-2194(2015)；Taekyu Lee等人“Discovery and biological characterization of potentmyeloid cell leukemia-1 inhibitors.”FEBS Letters 591:240–251(2017)；Chen L.等人“Structure-Based Design of 3-Carboxy-Substituted 1 2 3 4-Tetrahydroquinolines as Inhibitors of Myeloid Cell Leukemia-1(Mcl-1).”Org.Biomol.Chem.14:5505-5510(2016)；US 2016/0068545，标题为“Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1protein”；WO 2016207217A1，标题为“Preparation of new bicyclic derivatives as pro-apoptotic agents”；Gizem
Figure BDA0002326567800000391
等人“Inhibition of Mcl-1through covalent modification of anoncatalytic lysine side chain”Nature Chemical Biology 12:931–936(2016)。
图3TT呈现了ASH1L靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，晶体结构PDB 4YNM(“Human ASH1L SET domain in complex with S-adenosyl methionine(SAM)”Rogawski D.S.等人)
图3UU-3WW呈现了ATAD2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Chaikuad A.等人“Structure-based approaches towardsidentification of fragments for the low-druggability ATAD2 bromodomain”MedChem Comm5:1843-1848(2014)；Poncet-Montange G.等人“Observed bromodomainflexibility reveals histone peptide-and small molecule ligand-compatibleforms of ATAD2.”Biochem.J.466:337-346(2015)；Harner M.J.等人“Fragment-BasedScreening of the Bromodomain of ATAD2.”J.Med.Chem.57:9687-9692(2014)；DemontE.H.等人“Fragment-Based Discovery of Low-Micromolar Atad2 BromodomainInhibitors.”J.Med.Chem.58:5649(2015)；和Bamborough P.等人“Structure-BasedOptimization of Naphthyridones into Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors.”J.Med.Chem.58:6151(2015)。
图3XX-3AAA呈现了BAZ2A和BAZ2B靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 4CUU(“Human Baz2B in Complex withFragment-6N09645”Bradley A.等人)；晶体结构PDB 5CUA(“Second Bromodomain ofBromodomain Adjacent to Zinc Finger Domain Protein 2B(BAZ2B)in complex with1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazine”.Bradley A.等人)；Ferguson F.M.等人“Targeting low-druggability bromodomains:fragment based screening andinhibitor design against the BAZ2B bromodomain.”J.Med.Chem.56:10183-10187(2013)；Marchand J.R.等人“Derivatives of 3-Amino-2-methylpyridine as BAZ2BBromodomain Ligands:In Silico Discovery and in Crystallo Validation.”J.Med.Chem.59:9919-9927(2016)；Drouin L.等人“Structure Enabled Design of BAZ2-ICR A Chemical Probe Targeting the Bromodomains of BAZ2A and BAZ2B.”J.Med.Chem.58:2553-2559(2015)；Chen P.等人“Discovery and characterization ofGSK2801 a selective chemical probe for the bromodomains BAZ2A and BAZ2B.”J.Med.Chem.59:1410-1424(2016)。
图3BBB呈现了BRD1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5AME(“the Crystal Structure of the Bromodomain ofHuman Surface Epitope Engineered Brd1A in Complex with 3D Consortium Fragment4-Acetyl-Piperazin-2-One Pearce”,N.M.等人)；晶体结构PDB 5AMF(“CrystalStructure of the Bromodomain of Human Surface Epitope Engineered Brd1A inComplex with 3D Consortium Fragment Ethyl 4 5 6 7-Tetrahydro-1H-Indazole-5-Carboxylate”,Pearce N.M.等人)；晶体结构PDB 5FG6(“the Crystal structure of thebromodomain of human BRD1(BRPF2)in complex with OF-1chemical probe.”,TallantC.等人)；Filippakopoulos P.等人“Histone recognition and large-scale structuralanalysis of the human bromodomain family.”Cell,149:214-231(2012)。
图3CCC-3EEE呈现了BRD2溴结构域1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2ydw；晶体结构PDB 2yek；晶体结构PDB4a9h；晶体结构PDB 4a9f；晶体结构PDB 4a9i；晶体结构PDB 4a9m；晶体结构PDB 4akn；晶体结构PDB 4alg和晶体结构PDB 4uyf。
图3FFF-3HHH呈现了BRD2溴结构域2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3oni；Filippakopoulos P.等人“SelectiveInhibition of BET Bromodomains.”Nature 468:1067-1073(2010)；晶体结构PDB 4j1p；McLure K.G.等人“RVX-208:an Inducer of ApoA-I in Humans is a BET BromodomainAntagonist.”Plos One 8:e83190-e83190(2013)；Baud M.G.等人“Chemical biology.Abump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomainchemical probes”Science 346:638-641(2014)；Baud M.G.等人“New Synthetic Routesto Triazolo-benzodiazepine Analogues:Expanding the Scope of the Bump-and-HoleApproach for Selective Bromo and Extra-Terminal(BET)Bromodomain Inhibition”J.Med.Chem.59:1492-1500(2016)；Gosmini R.等人“The Discovery of I-Bet726(Gsk1324726A)a Potent Tetrahydroquinoline Apoa1 Up-Regulator and SelectiveBet Bromodomain Inhibitor”J.Med.Chem.57:8111(2014)；晶体结构PDB 5EK9(“Crystalstructure of the second bromodomain of human BRD2 in complex with ahydroquinolinone inhibitor”,Tallant C.等人)；晶体结构PDB 5BT5；晶体结构PDB5dfd；Baud M.G.等人“New Synthetic Routes to Triazolo-benzodiazepine Analogues:Expanding the Scope of the Bump-and-Hole Approach for Selective Bromo andExtra-Terminal(BET)Bromodomain Inhibition”J.Med.Chem.59:1492-1500(2016)。
图3III-3JJJ呈现了BRD4溴结构域1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5WUU和晶体结构PDB 5F5Z。
图3KKK-3LLL呈现了BRD4溴结构域2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Chung C.W.等人“Discovery and Characterization ofSmall Molecule Inhibitors of the Bet Family Bromodomains”J.Med.Chem.54:3827(2011)和Ran X.等人“Structure-Based Design of gamma-Carboline Analogues asPotent and Specific BET Bromodomain Inhibitors”J.Med.Chem.58:4927-4939(2015)。
图3MMM呈现了BRDT靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 4flp和晶体结构PDB 4kcx。
图3NNN-3QQQ呈现了BRD9靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 4nqn；晶体结构PDB 4uit；晶体结构PDB 4uiu；晶体结构PDB 4uiv；晶体结构PDB 4z6h；晶体结构PDB 4z6i；晶体结构PDB 5e9v；晶体结构PDB5eu1；晶体结构PDB 5f1h；和晶体结构PDB 5fp2。
图3RRR呈现了SMARCA4 PB1和/或SMARCA2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点，A为N或CH，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
图3SSS-3XXX呈现了另外的溴结构域靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Hewings等人“3 5-Dimethylisoxazoles Act asAcetyl-lysine Bromodomain Ligands.”J.Med.Chem.54 6761-6770(2011)；Dawson等人“Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment forMLL-fusion Leukemia.”Nature,478,529-533(2011)；US 2015/0256700；US 2015/0148342；WO 2015/074064；WO 2015/067770；WO 2015/022332；WO 2015/015318；和WO2015/011084。
图3YYY呈现了PB1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 3mb4；晶体结构PDB 4q0n；和晶体结构PDB 5fh6。
图3ZZZ呈现了SMARCA4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构3uvd和晶体结构5dkd。
图3AAAA呈现了SMARCA2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构5dkc和晶体结构5dkh。
图3BBBB呈现了TRIM24(TIF1a)和/或BRPF1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
图3CCCC呈现了TRIM24(TIF1a)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Palmer W.S.等人“Structure-Guided Design of IACS-9571:a Selective High-Affinity Dual TRIM24-BRPF1 Bromodomain Inhibitor.”J.Med.Chem.59:1440-1454(2016)。
图3DDDD-3FFFF呈现了BRPF1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 4uye；晶体结构PDB 5c7n；晶体结构PDB 5c87；晶体结构PDB 5c89；晶体结构PDB 5d7x；晶体结构PDB 5dya；晶体结构PDB 5epr；晶体结构PDB5eq1；晶体结构PDB 5etb；晶体结构PDB 5ev9；晶体结构PDB 5eva；晶体结构PDB 5ewv；晶体结构PDB 5eww；晶体结构PDB 5ffy；晶体结构PDB 5fg5；和晶体结构PDB 5g4r。
图3GGGG呈现了CECR2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Moustakim M.等人Med.Chem.Comm.7:2246-2264(2016)和Crawford T.等人Journal of Med.Chem.59；5391-5402(2016)。
图3HHHH-3OOOO呈现了CREBBP靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点，A为N或CH，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 3p1d；晶体结构PDB 3svh；晶体结构PDB 4nr4；晶体结构PDB 4nr5；晶体结构PDB 4ts8；晶体结构PDB 4nr6；晶体结构PDB 4nr7；晶体结构PDB 4nyw；晶体结构PDB 4nyx；晶体结构PDB 4tqn；晶体结构PDB 5cgp；晶体结构PDB 5dbm；晶体结构PDB 5ep7；晶体结构PDB 5i83；晶体结构PDB 5i86；晶体结构PDB 5i89；晶体结构PDB 5i8g；晶体结构PDB 5j0d；晶体结构PDB 5ktu；晶体结构PDB 5ktw；晶体结构PDB 5ktx；晶体结构PDB 5tb6。
图3PPPP呈现了EP300靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5BT3。
图3QQQQ呈现了PCAF靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，M.Ghizzoni等人Bioorg.Med.Chem.18:5826–5834(2010)。
图3RRRR呈现了PHIP靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Mol Cancer Ther.7(9):2621–2632(2008)。
图3SSSS呈现了TAF1和TAF1L靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Picaud S.等人Sci Adv2:e1600760-e1600760(2016)。
图3TTTT呈现了组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lauffer B.E.J.Biol.Chem.288:26926-26943(2013)；Wagner F.F.Bioorg.Med.Chem.24:4008-4015(2016)；BressiJ.C.Bioorg.Med.Chem.Lett.20:3142-3145(2010)；和Lauffer B.E.J.Biol.Chem.288:26926-26943(2013)。
图3UUUU-3VVVV呈现了组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Burli R.W.J.Med.Chem.56:9934(2013)；Luckhurst C.A.ACS Med.Chem.Lett.7:34(2016)；Bottomley M.J.J.Biol.Chem.283:26694-26704(2008)。
图3WWWW呈现了组蛋白去乙酰化酶6靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Harding R.J.(待出版)；Hai Y.Nat.Chem.Biol.12:741-747,(2016)；和Miyake Y.Nat.Chem.Biol.12:748(2016)。
图3XXXX-3YYYY呈现了组蛋白去乙酰化酶7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lobera M.Nat.Chem.Biol.9:319(2013)和Schuetz A.J.Biol.Chem.283:11355-11363(2008)。
图3ZZZZ-3DDDDD呈现了组蛋白去乙酰化酶8靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Whitehead L.Biol.Med.Chem.19:4626-4634(2011)；Tabackman A.A.J.Struct.Biol.195:373-378(2016)；Dowling D.P.Biochemistry47,13554-13563(2008)；Somoza J.R.Biochemistry 12,1325-1334(2004)；DecroosC.Biochemistry 54:2126-2135(2015)；Vannini A.Proc.Natl Acad.Sci.101:15064(2004)；Vannini A.EMBO Rep.8:879(2007)；晶体结构PDB5BWZ；Decroos A.ACSChem.Biol.9:2157-2164(2014)；Somoza J.R.Biochemistry 12:1325-1334(2004)；Decroos C.Biochemistry 54:6501-6513(2015)；Decroos A.ACS Chem.Biol.9:2157-2164(2014)；和Dowling D.P.Biochemistry 47:13554-13563(2008)。
图3EEEEE呈现了组蛋白乙酰转移酶(KAT2B)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Chaikuad A.J.Med.Chem.59:1648-1653(2016)；晶体结构PDB1ZS5；和Zeng L.J.Am.Chem.Soc.127:2376-2377(2005)。
图3FFFFF-3GGGGG呈现了组蛋白乙酰转移酶(KAT2A)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Ringel A.E.ActaCrystallogr.D.Struct.Biol.72:841-848(2016)。
图3HHHHH呈现了组蛋白乙酰转移酶B型催化单元(HAT1)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见晶体结构PDB 2P0W。
图3IIIII呈现了环AMP依赖性转录因子(ATF2)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3JJJJJ呈现了组蛋白乙酰转移酶(KAT5)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3KKKKK-3MMMMM呈现了赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1A(KDM1A)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见Mimasu S.Biochemistry49:6494-6503(2010)；Sartori L.J.Med.Chem.60:1673-1693(2017)；和VianelloP.J.Med.Chem.60:1693-1715(2017)。
图3NNNNN呈现了HDAC6 Zn指结构域靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3OOOOO-3PPPPP呈现了一般赖氨酸甲基转移酶靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图3QQQQQ-3TTTTT呈现了DOT1L靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点，A为N或CH，并且m为0、1、2、3、4、5、6、7或8。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5MVS(“Dot1L in complex with adenosine and inhibitor CPD1”Be C.等人)；晶体结构PDB5MW4(“Dot1L in complex inhibitor CPD7”Be C.等人)；晶体结构PDB 5DRT(“Dot1L incomplex inhibitor CPD2”Be C.等人)；Be C.等人ACS Med.Lett.8:338-343(2017)；晶体结构PDB 5JUW“(Dot1L in complex with SS148”Yu W.等人Structural GenomicsConsortium)。
图3UUUUU呈现了EHMT1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5TUZ(“EHMT1 in complex with inhibitor MS0124”,Babault N.等人)。
图3VVVVV呈现了EHMT2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5TUY(“EHMT2 in complex with inhibitor MS0124”,Babault N.等人)；PDB晶体结构5TTF(“EHMT2 in complex with inhibitor MS012”,DongA.等人)；PDB晶体结构3RJW(Dong A.等人,Structural Genomics Consortium)；PDB晶体结构3K5K；Liu F.等人J.Med.Chem.52:7950-7953(2009)；和PDB晶体结构4NVQ(“EHMT2 incomplex with inhibitor A-366”Sweis R.F.等人)。
图3WWWWW呈现了SETD2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5LSY(“SETD2 in complex with cyproheptadine”,TisiD.等人)；Tisi D.等人ACS Chem.Biol.11:3093-3105(2016)；晶体结构PDB 5LSS、5LSX、5LSZ、5LT6、5LT7和5LT8；PDB晶体结构4FMU；和Zheng W.等人J.Am.Chem.Soc.134:18004-18014(2012)。
图3XXXXX-3YYYYY呈现了SETD7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5AYF(“SETD7 in complex withcyproheptadine.”Niwa H.等人)；PDB晶体结构4JLG(“SETD7 in complex with(R)-PFI-2”,Dong A.等人)；PDB晶体结构4JDS(Dong A.等人Structural Genomics Consortium)；PDB晶体结构4E47(Walker J.R.等人Structural Genomics Consortium；PDB晶体结构3VUZ(“SETD7 in complex with AAM-1.”Niwa H.等人)；PDB晶体结构3VVO；和Niwa H等人ActaCrystallogr.Sect.D 69:595-602(2013)。
图3ZZZZZ呈现了SETD8靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5TH7(“SETD8 in complex with MS453”,Yu W.等人)和PDB晶体结构5T5G(Yu W等人；待出版)。
图4A-4B呈现了SETDB1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5KE2(“SETDB1 in complex with inhibitorXST06472A”,Iqbal A.等人)；PDB晶体结构5KE3(“SETDB1 in complex with fragmentMRT0181a”,Iqbal A.等人)；PDB晶体结构5KH6(“SETDB1 in complex with fragmentmethyl 3-(methylsulfonylamino)benzoate”,Walker J.R.等人Structural GenomicsConsortium)；和PDB晶体结构5KCO(“SETDB1 in complex with[N]-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide”,Walker J.R.等人)。
图4C-4P呈现了SMYD2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5KJK(“SMYD2 in complex with inhibitor AZ13450370”,Cowen S.D.等人)；PDB晶体结构5KJM(“SMYD2 in complex with AZ931”,Cowen S.D.等人)；PDB晶体结构5KJN(“SMYD2 in complex with AZ506”,Cowen S.D.等人)；PDB晶体结构5ARF(“SMYD2 in complex with N-[3-(4-chlorophenyl)-1-{N'-cyano-N-[3-(difluoromethoxy)phenyl]carbamimidoyl}-45-di hydro-1H-pyrazol-4-YL]-N-ethyl-2-hydroxyacetamide”,Eggert E.等人)；PDB晶体结构5ARG(“SMYD2 in complex withBAY598”,Eggert E.等人)；PDB晶体结构4YND(“SMYD2 in complex with A-893”,SweisR.F.等人)；PDB晶体结构4WUY(“SMYD2 in complex with LLY-507”,Nguyen H.等人)；和PDB晶体结构3S7B(“N-cyclohexyl-N～3～-[2-(3 4-dichlorophenyl)ethyl]-N-(2-{[2-(5-hydroxy-3-oxo-3 4-dihydro-2H-1 4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}ethyl)-beta-alaninamide”,Ferguson A.D.等人)。
图4Q-4R呈现了SMYD3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构5H17(“SMYD3 in complex with 5'-{[(3S)-3-amino-3-carboxypropyl][3-(dimethylamino)propyl]amino}-5'-deoxyadenosine”,VanAllerG.S.等人)；晶体结构5CCL(“SMYD3 in complex with oxindole compound”,Mitchell L.H.等人)；和晶体结构5CCM(“Crystal structure of SMYD3 with SAM andEPZ030456”)。
图4S呈现了SUV4-20H1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5CPR(“SUV4-20H1 in complex with inhibitor A-196”,Bromberg K.D.等人)。
图4T-4AA呈现了野生型雄激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5T8E和5T8J(“Androgen Receptor incomplex with 4-(pyrrolidin-1-yl)benzonitrile derivatives”,Asano M.等人)；AsanoM.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.27:1897-1901(2017)；PDB晶体结构5JJM(“AndrogenReceptor”,Nadal M.等人)；PDB晶体结构5CJ6(“Androgen Receptor in complex with 2-Chloro-4-[[(1R 2R)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile derivatives”,Saeed A.等人)；PDB晶体结构4QL8(“Androgen Receptor incomplex with 3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines derivatives”,Ullrich T.等人)；PDB晶体结构4HLW(“Androgen Receptor Binding Function 3(BF3)Site of the HumanAndrogen Receptor through Virtual Screening”,Munuganti R.S.等人)；PDB晶体结构3V49(“Androgen Receptor lbd with activator peptide and sarm inhibitor 1”,Nique F.等人)；Nique F.等人J.Med.Chem.55:8225-8235(2012)；PDB晶体结构2YHD(“Androgen Receptor in complex with AF2 small molecule inhibitor”,Axerio-Cilies P.等人)；PDB晶体结构3RLJ(“Androgen Receptor ligand binding domain incomplex with SARM S-22”,Bohl C.E.等人)；Bohl C.E.等人J.Med.Chem.54:3973-3976(2011)；PDB晶体结构3B5R(“Androgen Receptor ligand binding domain in complexwith SARM C-31”,Bohl C.E.等人)；Bohl C.E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5567-5570(2008)；PDB晶体结构2PIP(“Androgen Receptor ligand binding domain in complexwith small molecule”,Estebanez-Perpina E.等人)；Estebanez-Perpina.E.Proc.Natl.Acad.Sci.104:16074-16079(2007)；PDB晶体结构2PNU(“Androgen Receptor ligandbinding domain in complex with EM5744”,Cantin L.等人)；和，PDB晶体结构2HVC(“Androgen Receptor ligand binding domain in complex with LGD2226”,Wang F.等人)。对于另外的相关配体，参见，Matias P.M.等人“Structural Basis for theGlucocorticoid Response in a Mutant Human Androgen Receptor(Ar(Ccr))Derivedfrom an Androgen-Independent Prostate Cancer.”J.Med.Chem.45:1439(2002)；SackJ.S.等人“Crystallographic structures of the ligand-binding domains of theandrogen receptor and its T877A mutant complexed with the natural agonistdihydrotestosterone.”Proc.Natl.Acad.Sci.98:4904-4909(2001)；HeB.等人“Structural basis for androgen receptor interdomain and coactivatorinteractions suggests a transition in nuclear receptor activation functiondominance.”Mol.Cell 16:425-438(2004)；Pereira de Jesus-Tran K.“Comparison ofcrystal structures of human androgen receptor ligand-binding domain complexedwith various agonists reveals molecular determinants responsible for bindingaffinity.”Protein Sci.15:987-999(2006)；BohlC.E.等人“Structural Basis forAccommodation of Nonsteroidal Ligands in the Androgen Receptor.”MolPharmacol.63(1):211-23(2003)；SunC.等人“Discovery of potent orally-active andmuscle-selective androgen receptor modulators based on an N-aryl-hydroxybicyclohydantoin scaffold.”J.Med.Chem.49:7596-7599(2006)；Nirschl A.A.等人“N-aryl-oxazolidin-2-imine muscle selective androgen receptor modulatorsenhance potency through pharmacophore reorientation.”J.Med.Chem.52:2794-2798(2009)；Bohl C.E.等人“Effect of B-ring substitution pattern on binding mode ofpropionamide selective androgen receptor modulators.”Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5567-5570(2008)；UllrichT.等人“3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines as selectiveandrogen receptor modulators with ideal physicochemical properties fortransdermal administration.”J.Med.Chem.57:7396-7411(2014)；Saeed A.等人“2-Chloro-4-[[(1R2R)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile:A Transdermal Selective Androgen Receptor Modulator(SARM)forMuscle Atrophy.”J.Med.Chem.59:750-755(2016)；Nique等人“Discovery ofdiarylhydantoins as new selective androgen receptor modulators.”J.Med.Chem.55:8225-8235(2012)；和，Michael E.Jung等人“Structure-ActivityRelationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer(CRPC).”J.Med.Chem.53:2779–2796(2010)。
图4BB呈现了突变体T877A雄激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构4OGH(‘Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,Hsu C.L.等人)和PDB晶体结构2OZ7(“Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,BohlC.E.等人)。
图4CC呈现了突变体W741L雄激素受体靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构4OJB(“Androgen Receptor T877A-AR-LBD”,Hsu C.L.等人)。
图4DD-4EE呈现了雌激素和/或雄激素靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。
图5A呈现了阿法替尼，EGFR和ErbB2/4受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5B呈现了阿西替尼，VEGFR1/2/3、PDGFRβ和Kit受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5C-5D呈现了博舒替尼，BCR-Abl、Src、Lyn和Hck受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5E呈现了卡博替尼，RET、c-Met、VEGFR1/2/3、Kit、TrkB、Flt3、Axl和Tie2受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5F呈现了色瑞替尼，ALK、IGF-1R、InsR和ROS1受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5G呈现了克唑替尼，ALK、c-Met、HGFR、ROS1和MST1R受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5H呈现了达拉菲尼，B-Raf受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5I呈现了达沙替尼，BCR-Abl、Src、Lck、Lyn、Yes、Fyn、Kit、EphA2和PDGFRβ受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5J呈现了埃罗替尼，EGFR受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5K-5M呈现了依维莫司，HER2乳腺癌受体、PNET受体、RCC受体、RAML受体和SEGA受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5N呈现了吉非替尼，EGFR和PDGFR受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5O呈现了依鲁替尼，BTK受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5P-5Q呈现了伊马替尼，BCR-Abl、Kit和PDGFR受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5R-5S呈现了拉帕替尼，EGFR和ErbB2受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5T呈现了乐伐替尼，VEGFR1/2/3、FGFR1/2/3/4、PDGFRα、Kit和RET受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5U-5V呈现了尼洛替尼，BCR-Abl、PDGRF和DDR1受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5W-5X呈现了尼达尼布，FGFR1/2/3、Flt3、Lck、PDGFRα/β和VEGFR1/2/3受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5Y-5Z呈现了帕博西尼(Palbociclib)，CDK4/6受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5AA呈现了帕唑帕尼，VEGFR1/2/3、PDGFRα/β、FGFR1/3、Kit、Lck、Fms和Itk受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5BB-5CC呈现了普纳替尼，BCR-Abl、T315I VEGFR、PDGFR、FGFR、EphR、Src家族激酶、Kit、RET、Tie2和Flt3受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5DD呈现了瑞格非尼，VEGFR1/2/3、BCR-Abl、B-Raf、B-Raf(V600E)、Kit、PDGFRα/β、RET、FGFR1/2、Tie2和Eph2A的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5EE呈现了芦可替尼，JAK1/2受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5FF-5GG呈现了西罗莫司，FKBP12/mTOR受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5HH呈现了索拉非尼，B-Raf、CDK8、Kit、Flt3、RET、VEGFR1/2/3和PDGFR受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5II-5JJ呈现了舒尼替尼，PDGFRα/β、VEGFR1/2/3、Kit、Flt3、CSF-1R、RET的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5KK-5LL呈现了替西罗莫司，FKBP12/mTOR的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5MM呈现了托法替尼，JAK3受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5NN呈现了曲美替尼，MEK1/2受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5OO-5PP呈现了凡德他尼，EGFR、VEGFR、RET、Tie2、Brk和EphR的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5QQ呈现了维罗非尼，A/B/C-Raf、KSR1和B-Raf(V600E)受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5RR呈现了Idelasib，PI3Ka受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5SS呈现了Buparlisib，PI3Ka受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5TT呈现了Taselisib，PI3Ka受体的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5UU呈现了Copanlisib，PI3Ka的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5VV呈现了Alpelisib，PI3Ka的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图5WW呈现了氯硝柳胺，CNNTB1的靶向配体的实例。R是连接子的连接点。
图6A-6B呈现了PCAF和GCN5受体1的BRD4溴结构域的靶向配体实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5tpx(“Discovery of a PCAFBromodomain Chemical Probe”)；Moustakim,M.等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.56:827(2017)；PDB晶体结构5mlj(“Discovery of a Potent,Cell Penetrant,and Selectivep300/CBP-Associated Factor(PCAF)/General Control Nonderepressible 5(GCN5)Bromodomain Chemical Probe”)；和Humphreys,P.G.等人J.Med.Chem.60:695(2017)。
图6C-6D呈现了G9a(EHMT2)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构3k5k；(“Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysinemethyltransferase G9a”)；Liu,F.等人J.Med.Chem.52:7950(2009)；PDB晶体结构3rjw(“Achemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity incells”)；Vedadi,M.等人Nat.Chem.Biol.7:566(2011)；PDB晶体结构4nvq(“Discovery anddevelopment of potent and selective inhibitors of histone methyltransferaseg9a”)；和Sweis,R.F.等人ACS Med Chem Lett 5:205(2014)。
图6E-6G呈现了EZH2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5ij8(“Polycomb repressive complex 2 structure withinhibitor reveals a mechanism of activation and drug resistance”)；Brooun,A.等人Nat Commun 7:11384(2016)；PDB晶体结构5ls6(“Identification of(R)-N-((4-Methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide(CPI-1205),aPotent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase EZH2,Suitable forPhase I Clinical Trials for B-Cell Lymphomas”)；Vaswani,R.G.等人J.Med.Chem.59:9928(2016)；和PDB晶体结构5ij8和5ls6。
图6H-6I呈现了EED靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构5h15和5h19(“Discovery and Molecular Basis of aDiverse Set of Polycomb Repressive Complex 2Inhibitors Recognition by EED”)；Li,L.等人PLoS ONE 12:e0169855(2017)；和PDB晶体结构5h19。
图6J呈现了KMT5A(SETD8)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，PDB晶体结构5t5g。
图6K-6L呈现了DOT1L靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构4eki(“Conformational adaptation drives potent,selective and durable inhibition of the human protein methyltransferaseDOT1L”)；Basavapathruni,A.等人Chem.Biol.Drug Des.80:971(2012)；PDB晶体结构4hra(“Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-fusion leukemia”)；Daigle,S.R.等人Blood 122:1017(2013)；PDB晶体结构5dry(“Discovery of Novel Dot1LInhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach”)Chen,C.等人ACSMed.Chem.Lett.7:735(2016)；PDB晶体结构5dt2(“Discovery of Novel Dot1LInhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach”)；和Chen,C.等人ACS Med.Chem.Lett.7:735(2016)。
图6M-6N呈现了PRMT3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构3smq(“An allosteric inhibitor of protein argininemethyltransferase 3”)；Siarheyeva,A.等人Structure 20:1425(2012)；PDB晶体结构4ryl(“A Potent,Selective and Cell-Active Allosteric Inhibitor of ProteinArginine Methyltransferase 3(PRMT3)”)；和Kaniskan,H.U.等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.54:5166(2015)。
图6O呈现了CARM1(PRMT4)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Structural Basis for Carm1 Inhibition by Indole andPyrazole Inhibitors.”Sack,J.S.等人Biochem.J.436:331(2011)中描述的PDB晶体结构2y1x和2y1w以及相关配体。
图6P呈现了PRMT5靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitropotency in MCL models”.Chan-Penebre,E.Nat.Chem.Biol.11:432(2015)中描述的PDB晶体结构4x61及相关配体。
图6Q呈现了PRMT6靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Aryl Pyrazoles as Potent Inhibitors of ArginineMethyltransferases:Identification of the First PRMT6 Tool Compound”.Mitchell,L.H.等人ACS Med.Chem.Lett.6:655(2015)中描述的PDB晶体结构4y30及相关配体。
图6R呈现了LSD1(KDM1A)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamides as New ReversibleInhibitors of Histone Lysine Demethylase KDM1A/LSD1.Part 2:Structure-BasedDrug Design and Structure-Activity Relationship”.Vianello,P.等人J.Med.Chem.60:1693(2017)中描述的PDB晶体结构5lgu及相关配体。
图6S-6T呈现了KDM4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，PDB晶体结构3rvh；“Docking and Linking of Fragments to DiscoverJumonji Histone Demethylase Inhibitors.”Korczynska,M.,等人J.Med.Chem.59:1580(2016)中描述的PDB晶体结构5a7p及相关配体；和“8-Substituted Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one Derivatives As Potent,Cell Permeable,KDM4(JMJD2)and KDM5(JARID1)Histone Lysine Demethylase Inhibitors.”Bavetsias,V.等人J.Med.Chem.59:1388(2016)中描述的PDB晶体结构3f3c及相关配体。
图6U呈现了KDM5靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Structural Analysis of Human Kdm5B Guides Histone DemethylaseInhibitor Development”.Johansson,C.等人Nat.Chem.Biol.12:539(2016)中描述的PDB晶体结构3fun及相关配体和“An inhibitor of KDM5 demethylases reduces survivalof drug-tolerant cancer cells”.Vinogradova,M.等人Nat.Chem.Biol.12:531(2016)中描述的PDB晶体结构5ceh及相关配体。
图6V-6W呈现了KDM6靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor Modulatesthe Proinflammatory Macrophage Response”.Kruidenier,L.等人Nature 488:404(2012)中描述的PDB晶体结构4ask及相关配体。
图6X呈现了L3MBTL3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，PDB晶体结构4fl6。
图6Y呈现了Menin靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Pharmacologic Inhibition of the Menin-MLL Interaction BlocksProgression of MLL Leukemia In Vivo”Borkin,D.等人Cancer Cell 27:589(2015)中描述的PDB晶体结构4x5y及相关配体和“High-Affinity Small-Molecule Inhibitors ofthe Menin-Mixed Lineage Leukemia(MLL)Interaction Closely Mimic a NaturalProtein-Protein Interaction”He,S.等人J.Med.Chem.57:1543(2014)中描述的PDB晶体结构4og8及相关配体。
图6Z-6AA呈现了HDAC6靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。参见例如，PDB晶体结构5kh3和5eei。
图6BB呈现了HDAC7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Human HDAC7 harbors a class IIa histone deacetylase-specificzinc binding motif and cryptic deacetylase activity.”Schuetz,A.等人J.Biol.Chem.283:11355(2008)中描述的PDB晶体结构3c10及相关配体和“SelectiveClass Iia Histone Deacetylase Inhibition Via a Non-Chelating Zinc BindingGroup”.Lobera,M.等人Nat.Chem.Biol.9:319(2013)中描述的PDB晶体结构PDB 3zns及相关配体。
图7A-7C呈现了蛋白酪氨酸磷酸酶，非受体1型，PTP1B靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“Structural basis for inhibitionof the protein tyrosine phosphatase 1B by phosphotyrosine peptide mimetics”Groves,M.R.等人Biochemistry 37:17773-17783(1998)中描述的PDB晶体结构1bzj；“Discovery of[(3-bromo-7-cyano-2-naphthyl)(difluoro)methyl]phosphonic acid,apotent and orally active small molecule PTP1B inhibitor”.Han Y,Bioorg MedChem Lett.18:3200-5(2008)中描述的PDB晶体结构3cwe；"Bicyclic and tricyclicthiophenes as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors."Moretto,A.F.等人Bioorg.Med.Chem.14:2162-2177(2006)中描述的PDB晶体结构2azr和2b07；"Structure-Based Design of Protein Tyrosine Phosphatase-1B Inhibitors".Black,E.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.15:2503(2005)和"Structural Basis for Inhibition ofProtein-Tyrosine Phosphatase 1B by Isothiazolidinone Heterocyclic PhosphonateMimetics."Ala,P.J.等人J.Biol.Chem.281:32784(2006)中描述的PDB晶体结构PDB 2bgd、2bge、2cm7、2cm8、2cma、2cmb、2cmc；"1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl sulfamic acidsas phosphatase PTP1B inhibitors".Klopfenstein,S.R.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.16:1574-1578(2006)中描述的PDB晶体结构2f6t和2f6w；"Monocyclic thiophenes as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors:Capturinginteractions with Asp48."Wan,Z.K.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.16:4941-4945(2006)中描述的PDB晶体结构2h4g、2h4k、2hb1；“Structure-based optimization of proteintyrosine phosphatase-1B inhibitors:capturing interactions with arginine 24”.Wan,Z.K.等人Chem Med Chem.3:1525-9(2008)中描述的PDB晶体结构2zn7；"Probingacid replacements of thiophene PTP1B inhibitors."Wan,Z.K.等人Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2913-2920(2007)中描述的PDB晶体结构2nt7、2nta；和转让给Novartis AG的标题为“Thiadiazole derivatives as antidiabetic agents”的WO2008148744A1。还参见，"2-(oxalylamino)-benzoic acid is a general,competitiveinhibitor of protein-tyrosine phosphatases".Andersen,H.S.等人J.Biol.Chem.275:7101-7108(2000)；"Structure-based design of a low molecular weight,nonphosphorus,nonpeptide,and highly selective inhibitor of protein-tyrosinephosphatase 1B."Iversen,L.F.等人J.Biol.Chem.275:10300-10307(2000)；和"Sterichindrance as a basis for structure-based design of selective inhibitors ofprotein-tyrosine phosphatases".Iversen,L.F.等人Biochemistry 40:14812-14820(2001)中描述的PDB晶体结构1c84、1c84、1c85、1c86、1c88、1l8g。
图7D呈现了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体11型，SHP2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，"Salicylic acid based small moleculeinhibitor for the oncogenic Src homology-2domain containing protein tyrosinephosphatase-2(SHP2)."Zhang,X.等人J.Med.Chem.53:2482-2493(2010)中描述的晶体结构PDB 4pvg和305x；和"Allosteric Inhibition of SHP2:Identification of a Potent,Selective,and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor."Garcia Fortanet,J.等人J.Med.Chem.59:7773-7782(2016)中描述的晶体结构PDB 5ehr及相关配体。还参见"Allosteric Inhibition of SHP2:Identification of a Potent,Selective,and OrallyEfficacious Phosphatase Inhibitor."Garcia Fortanet,J.等人J.Med.Chem.59:7773-7782(2016)和“Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancersdriven by receptor tyrosine kinases.”Chen,Y.P.等人Nature 535:148-152(2016)中描述的晶体结构PDB 5ehr。
图7E呈现了酪氨酸蛋白磷酸酶非受体22型靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“A Potent and Selective Small-MoleculeInhibitor for the Lymphoid-Specific Tyrosine Phosphatase(LYP),a TargetAssociated with Autoimmune Diseases.”He,Y.等人J.Med.Chem.56:4990-5008(2013)中描述的晶体结构PDB 4j51。
图7F呈现了清道夫mRNA脱帽酶DcpS靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，“DcpS as a therapeutic target for spinal muscularatrophy."Singh,J.等人ACS Chem.Biol.3:711-722(2008)中描述的晶体结构PDB 3bl7、3bl9、3bla、4qde、4qdv、4qeb及相关配体。
图8A-8S呈现了BRD4溴结构域1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Filippakopoulos,P.等人“Benzodiazepines andbenzotriazepines as protein interaction inhibitors targeting bromodomains ofthe BET family”,Bioorg.Med.Chem.20:1878-1886(2012)中的晶体结构PDB 3u5k和3u51及相关配体；晶体结构PDB 3u5l；Dawson,M.A.等人”Inhibition of Bet Recruitment toChromatin as an Effective Treatment for Mll-Fusion Leukaemia.“Nature478:529(2011)中描述的晶体结构PDB 3zyu及相关配体；Mirguet,O.等人“Naphthyridines asNovel Bet Family Bromodomain Inhibitors.”Chemmedchem9:589(2014)中描述的晶体结构PDB 4bw1及相关配体；Dittmann,A.等人“The Commonly Used Pi3-Kinase ProbeLy294002is an Inhibitor of Bet Bromodomains”ACS Chem.Biol.9:495(2014)中描述的晶体结构PDB 4cfl及相关配体；Fish,P.V.等人“Identification of a chemical probefor bromo and extra C-terminal bromodomain inhibition through optimization ofa fragment-derived hit.”J.Med.Chem.55:9831-9837(2012)中描述的晶体结构PDB 4e96及相关配体；Atkinson,S.J.等人“The Structure Based Design of Dual Hdac/BetInhibitors as Novel Epigenetic Probes.”Medchemcomm5:342(2014)中描述的晶体结构PDB 4clb及相关配体；Zhang,G.等人“Down-regulation of NF-{kappa}BTranscriptional Activity in HIV-associated Kidney Disease by BRD4Inhibition.”J.Biol.Chem.287:28840-28851(2012)中描述的晶体结构PDB 4f3i及相关配体；Zhao,L.“Fragment-Based Drug Discovery of 2-Thiazolidinones as Inhibitorsof the Histone Reader BRD4 Bromodomain.”J.Med.Chem.56:3833-3851(2013)中描述的晶体结构PDB 4hxl及相关配体；Zhao,L.等人“Fragment-Based Drug Discovery of 2-Thiazolidinones as Inhibitors of the Histone Reader BRD4 Bromodomain.”J.Med.Chem.56:3833-3851(2013)中描述的晶体结构PDB 4hxs及相关配体；Gehling,V.S.等人“Discovery,Design,and Optimization of Isoxazole Azepine BET Inhibitors.”ACS Med Chem Lett 4:835-840(2013)中描述的晶体结构PDB 4lrg及相关配体；Vidler,L.R.“Discovery of Novel Small-Molecule Inhibitors of BRD4 Using Structure-Based Virtual Screening.”等人J.Med.Chem.56:8073-8088(2013)中描述的晶体结构PDB4mep及相关配体；Ember,S.W.等人“Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse Kinase Inhibitors”.ACSChem.Biol.9:1160-1171(2014)中描述的晶体结构PDB 4nr8和PDB 4c77及相关配体；Ember,S.W.等人“Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.”ACS Chem.Biol.9:1160-1171(2014)中描述的晶体结构PDB 4o7a及相关配体；“Acetyl-lysine Binding Site ofBromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse KinaseInhibitors.”Ember,S.W.等人(2014)ACS Chem.Biol.9:1160-1171中描述的晶体结构PDB407b及相关配体；Ember,S.W.等人“Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4(BRD4)Interacts with Diverse Kinase Inhibitors”.ACSChem.Biol.9:1160-1171(2014)中描述的晶体结构PDB 4o7c及相关配体；晶体结构PDB4gpj；Theodoulou,N.H.等人“The Discovery of I-Brd9,a Selective Cell ActiveChemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9Inhibition”.J.Med.Chem.59:1425(2016)中描述的晶体结构PDB 4uix及相关配体；Theodoulou,N.H.,等人“TheDiscovery of I-Brd9,a Selective Cell Active Chemical Probe for BromodomainContaining Protein 9Inhibition”.J.Med.Chem.59:1425(2016)中描述的晶体结构PDB4uiz及相关配体；McKeown,M.R.等人“Biased multicomponent reactions to developnovel bromodomain inhibitors.”J.Med.Chem.57:9019-9027(2014)中描述的晶体结构PDB 4wiv及相关配体；Taylor,A.M.等人“Discovery of Benzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as Orally Active Inhibitors of BET Bromodomains.”ACSMed.Chem.Lett.7:145-150(2016)中描述的晶体结构PDB 4x2i及相关配体；Duffy,B.C.“Discovery of a new chemical series of BRD4(1)inhibitors using protein-liganddocking and structure-guided design.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:2818-2823(2015)中描述的晶体结构PDB 4yh3及相关配体；Duffy,B.C.“Discovery of a new chemicalseries of BRD4(1)inhibitors using protein-ligand docking and structure-guideddesign.”Bioorg.Med.Chem.Lett.25:2818-2823(2015)中描述的晶体结构PDB 4yh4及相关配体；Taylor,A.M.“Discovery of Benzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as OrallyActive Inhibitors of BET Bromodomains.”ACS Med.Chem.Lett.7:145-150(2016)中描述的晶体结构PDB 4z1q及相关配体；晶体结构PDB 4zw1；Demont,E.H.“Fragment-BasedDiscovery of Low-Micromolar Atad2 Bromodomain Inhibitors.J.Med.Chem.58:5649(2015)中描述的晶体结构PDB 5a5s及相关配体；Bamborough,P.“Structure-BasedOptimization of Naphthyridones Into Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors”J.Med.Chem.58:6151(2015)中描述的晶体结构PDB 5a85及相关配体；Sullivan,J.M.“Autism-Like Syndrome is Induced by Pharmacological Suppression of BetProteins in Young Mice.”J.Exp.Med.212:1771(2015)中描述的晶体结构PDB 5acy及相关配体；Waring,M.J.等人“Potent and Selective Bivalent Inhibitors of BetBromodomains”.Nat.Chem.Biol.12:1097(2016)中描述的晶体结构PDB 5ad2及相关配体；Chekler,E.L.等人“Transcriptional Profiling of a Selective CREB BindingProtein Bromodomain Inhibitor Highlights Therapeutic Opportunities.”Chem.Biol.22:1588-1596(2015)中描述的晶体结构PDB 5cfw及相关配体；Xue,X.等人“Discovery of Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BETBromodomain Inhibitors:Structure-Based Virtual Screening,Optimization,andBiological Evaluation”.J.Med.Chem.59:1565-1579(2016)中描述的晶体结构PDB 5cqt及相关配体；Hugle,M.等人“4-Acyl Pyrrole Derivatives Yield Novel Vectors forDesigning Inhibitors of the Acetyl-Lysine Recognition Site of BRD4(1)”.J.Med.Chem.59:1518-1530(2016)中描述的晶体结构PDB 5d3r及相关配体；Milhas,S.等人“Protein-Protein Interaction Inhibition(2P2I)-Oriented Chemical LibraryAccelerates Hit Discovery.”(2016)ACS Chem.Biol.11:2140-2148中描述的晶体结构PDB 5dlx及相关配体；Milhas,S.等人“Protein-Protein Interaction Inhibition(2P2I)-Oriented Chemical Library Accelerates Hit Discovery.”ACS Chem.Biol.11:2140-2148(2016)中描述的晶体结构PDB 5dlz及相关配体；Kharenko,O.A.等人“RVX-297-anovel BD2 selective inhibitor of BET bromodomains.”Biochem.Biophys.Res.Commun.477:62-67(2016)中描述的晶体结构PDB 5dw2及相关配体；晶体结构PDB 5dlx；Albrecht,B.K.等人“Identification of a BenzoisoxazoloazepineInhibitor(CPI-0610)of the Bromodomain and Extra-Terminal(BET)Family as aCandidate for Human Clinical Trials.”J.Med.Chem.59:1330-1339(2016)中描述的晶体结构PDB 5his及相关配体；Crawford,T.D.等人“Discovery of a Potent andSelective in Vivo Probe(GNE-272)for the Bromodomains of CBP/EP300”.J.Med.Chem.59:10549-10563(2016)中描述的晶体结构PDB 5ku3及相关配体；Bamborough,P.等人“A Chemical Probe for the ATAD2 Bromodomain.”Angew.Chem.Int.Ed.Engl.55:11382-11386(2016)中描述的晶体结构PDB 5lj2及相关配体；Wang,L.“Fragment-based,structure-enabled discovery of novel pyridones andpyridone macrocycles as potent bromodomain and extra-terminal domain(BET)family bromodomain inhibitors”.J.Med.Chem.10.1021/acs.jmedchem.7b00017(2017)；转让给Boehringer Ingelheim International GmbH,Germany的标题为“Benzimidazolederivatives as BRD4 inhibitors and their preparation and use for thetreatment of cancer”的WO 2015169962A1；和转让给Dana-Farber Cancer Institute,Inc,USA的标题为“Azolodiazepine derivatives and their preparation,compositionsand methods for treating neoplasia,inflammatory disease and other disorders”的WO 2011143669A2中描述的晶体结构PDB 5dlx及相关配体。
图8T-8V呈现了ALK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Bossi,R.T.等人"Crystal Structures of Anaplastic Lymphoma Kinasein Complex with ATP Competitive Inhibitors"Biochemistry 49:6813-6825(2010)中描述的晶体结构PDB 2xb7和2xba及相关配体；Huang,Q.等人"Design of Potent andSelective Inhibitors to Overcome Clinical Anaplastic Lymphoma KinaseMutations Resistant to Crizotinib."J.Med.Chem.57:1170(2014)中描述的晶体结构PDB 2yfx、4ccb、4ccu和4cd0及相关配体；Johnson,T.W.等人“Discovery of(10R)-7-Amino-12-Fluoro-2,10,16-Trimethyl-15-Oxo-10,15,16,17-Tetrahydro-2H-8,4-(Metheno)Pyrazolo[4,3-H][2,5,11]Benzoxadiazacyclotetradecine-3-Carbonitrile(Pf-06463922),a Macrocyclic Inhibitor of Alk/Ros1 with Pre-Clinical BrainExposure and Broad Spectrum Potency Against Alk-Resistant Mutations."J.Med.Chem.57:4720(2014)中描述的晶体结构PDB4cli、4cmo和4cnh及相关配体；Epstein,L.F.等人"The R1275Q Neuroblastoma Mutant and Certain ATP-competitiveInhibitors Stabilize Alternative Activation Loop Conformations of AnaplasticLymphoma Kinase."J.Biol.Chem.287:37447-37457(2012)中描述的晶体结构PDB 4fny及相关配体；Bryan,M.C.等人"Rapid development of piperidine carboxamides aspotent and selective anaplastic lymphoma kinase inhibitors."J.Med.Chem.55:1698-1705(2012)中描述的晶体结构PDB 4dce及相关配体；Gummadi,V.R.等人"Discoveryof 7-azaindole based anaplastic lymphoma kinase(ALK)inhibitors:wild type andmutant(L1196M)active compounds with unique binding mode."(2013)Bioorg.Med.Chem.Lett.23:4911-4918中描述的晶体结构PDB4joa及相关配体；和Tu,C.H.等人"Pyrazolylamine Derivatives Reveal the Conformational Switching betweenType I and Type II Binding Modes of Anaplastic Lymphoma Kinase(ALK)."J.Med.Chem.59:3906-3919(2016)中描述的晶体结构PDB 5iui及相关配体。
图8W-8X呈现了BTK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Marcotte,D.J.等人"Structures of human Bruton's tyrosine kinasein active and inactive conformations suggest a mechanism of activation forTEC family kinases."Protein Sci.19:429-439(2010)和Kuglstatter,A.等人"Insightsinto the conformational flexibility of Bruton's tyrosine kinase from multipleligand complex structures”Protein Sci.20:428-436"(2011)中描述的晶体结构PDB3gen、3piz及相关配体；Lou,Y.等人"Structure-Based Drug Design of RN486,a Potentand Selective Bruton's Tyrosine Kinase(BTK)Inhibitor,for the Treatment ofRheumatoid Arthritis"J.Med.Chem.58:512-516(2015)中描述的晶体结构PDB 3ocs、4ot6及相关配体；Liu,J.等人"Discovery of 8-Amino-imidazo[1,5-a]pyrazines asReversible BTK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis."ACSMed.Chem.Lett.7:198-203(2016)中描述的晶体结构PDB 5fbn和5fbo及相关配体；Kuglstatter,A.等人"Insights into the conformational flexibility of Bruton'styrosine kinase from multiple ligand complex structures."Protein Sci.20:428-436(2011)中描述的晶体结构PDB 3pix及相关配体；和Bujacz,A.等人"Crystalstructures of the apo form of beta-fructofuranosidase from Bifidobacteriumlongum and its complex with fructose."Febs J.278:1728-1744(2011)中描述的晶体结构PDB 3pij及相关配体。
图8Y呈现了FLT3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Zorn,J.A.等人"Crystal Structure of the FLT3 Kinase Domain Boundto the Inhibitor Quizartinib(AC220)".Plos One 10:e0121177-e0121177(2015)中描述的晶体结构PDB 4xuf和4rt7及相关配体。
图8Z-8AA呈现了TNIK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Masuda,M.等人“TNIK inhibition abrogates colorectal cancerstemness.”Nat Commun 7:12586-12586(2016)中描述的晶体结构PDB 2x7f；晶体结构PDB5ax9和5d7a；及相关配体。
图8BB-8CC呈现了NTRK1、NTRK2和NTRK3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Wang,T.等人“Discovery of DisubstitutedImidazo[4,5-B]Pyridines and Purines as Potent Trka Inhibitors.”ACSMed.Chem.Lett.3:705(2012)中描述的晶体结构PDB 4aoj及相关配体；Stachel,S.J.等人“Maximizing diversity from a kinase screen:identification of novel andselective pan-Trk inhibitors for chronic pain.”J.Med.Chem.57:5800-5816(2014)中描述的晶体结构PDB4pmm、4pmp、4pms和4pmt及相关配体；Choi,H.S.等人“(R)-2-Phenylpyrrolidine Substituted Imidazopyridazines:A New Class of Potent andSelective Pan-TRK Inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.6:562-567(2015)中描述的晶体结构PDB 4yps和4yne及相关配体；Bertrand,T.等人“The Crystal Structures of Trka andTrkb Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition.”J.Mol.Biol.423:439(2012)中描述的晶体结构PDB 4at5 and 4at3及相关配体；和Albaugh,P.等人“Discovery of GNF-5837,a selective TRK Inhibitor with efficacy in rodentcancer tumor models.”ACS Med.Chem.Lett.3:140–145(2012)和Choi,H.S.等人“(R)-2-Phenylpyrrolidine Substitute Imidazopyridazines:a New Class of Potent andSelective Pan-TRK Inhibitors.”ACS Med Chem Lett 6:562-567(2015)中描述的晶体结构PDB 3v5q和4ymj及相关配体。
图8DD-8EE呈现了FGFR1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Brison,Y.等人“Functional and structural characterization ofalpha-(1-2)branching sucrase derived from DSR-E glucansucrase.”J.Biol.Chem.287:7915-7924(2012)和Mohammadi,M.等人“Crystal structure of anangiogenesis inhibitor bound to the FGF receptor tyrosine kinase domain.”EMBOJ.17:5896-5904(1998)中描述的晶体结构PDB 3tto和2fgi及相关配体；晶体结构PDB4fb3；Harrison,C.等人“Polyomavirus large T antigen binds symmetrical repeatsat the viral origin in an asymmetrical manner.”J.Virol.87:13751-13759(2013)中描述的晶体结构PDB 4rwk及相关配体；Sohl,C.D.等人“Illuminating the MolecularMechanisms of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance for the FGFR1 GatekeeperMutation:The Achilles'Heel of Targeted Therapy.”ACS Chem.Biol.10:1319-1329(2015)中描述的晶体结构PDB 4rwl及相关配体；晶体结构PDB 4uwc；Tucker,J.A.等人“Structural Insights Into Fgfr Kinase Isoform Selectivity:Diverse BindingModes of Azd4547 and Ponatinib in Complex with Fgfr1 and Fgfr4.”Structure 22:1764(2014)中描述的晶体结构PDB 4v01及相关配体；Klein,T.等人“Structural andDynamic Insights Into the Energetics of Activation Loop Rearrangement inFgfr1 Kinase.”Nat.Commun.6:7877(2015)中描述的晶体结构PDB5a46及相关配体；和Patani,H.等人“Landscape of activating cancer mutations in FGFR kinases andtheir differential responses to inhibitors in clinical use.”Oncotarget 7:24252-24268(2016)中描述的晶体结构PDB 5ew8及相关配体。
图8FF呈现了FGFR2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Chen,H.等人“A molecular brake in the kinase hinge regionregulates the activity of receptor tyrosine kinases.”Mol.Cell 27:717-730(2007)中描述的晶体结构PDB 2pvf及相关配体。
图8GG呈现了FGFR4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lesca,E.等人“Structural analysis of the human fibroblast growthfactor receptor 4kinase.”J.Mol.Biol.426:3744-3756(2014)中描述的晶体结构PDB4tyi及相关配体。
图8HH-8II呈现了MET靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 3qti和3zcl；Peterson,E.A.等人"Discovery of Potentand Selective 8-Fluorotriazolopyridine c-Met Inhibitors."J.Med.Chem.58:2417-2430(2015)和Cui,J.J.等人"Lessons from(S)-6-(1-(6-(1-Methyl-1H-Pyrazol-4-Yl)-[1,2,4]Triazolo[4,3-B]Pyridazin-3-Yl)Ethyl)Quinoline(Pf-04254644),anInhibitor of Receptor Tyrosine Kinase C-met with High Protein KinaseSelectivity But Broad Phosphodiesterase Family Inhibition Leading toMyocardial Degeneration in Rats."J.Med.Chem.56:6651(2013)中描述的晶体结构PDB4xmo、4xyf和3zcl及相关配体；Boezio,A.A.等人"Discovery of(R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one(AMG 337),a Potent and SelectiveInhibitor of MET with High Unbound Target Coverage and Robust In VivoAntitumor Activity."J.Med.Chem.59:2328-2342(2016)中描述的晶体结构PDB 5eyd及相关配体；Kim,K.S.等人"Discovery of pyrrolopyridine-pyridone based inhibitors ofMet kinase:synthesis,X-ray crystallographic analysis,and biologicalactivities."J.Med.Chem.51:5330-5341(2008)中描述的晶体结构PDB 3ce3及相关配体；Bellon,S.F.等人"c-Met inhibitors with novel binding mode show activityagainst several hereditary papillary renal cell carcinoma-related mutations."J.Biol.Chem.283:2675-2683(2008)中描述的晶体结构PDB 2rfn及相关配体；和Smith,B.D.等人"Altiratinib Inhibits Tumor Growth,Invasion,Angiogenesis,andMicroenvironment-Mediated Drug Resistance via Balanced Inhibition of MET,TIE2,and VEGFR2.".Mol.Cancer Ther.14:2023-2034(2015)中描述的晶体结构PDB 5dg5及相关配体。
图8JJ呈现了JAK1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Zak,M.等人“Identification of C-2HydroxyethylImidazopyrrolopyridines as Potent JAK1 Inhibitors with FavorablePhysicochemical Properties and High Selectivity over JAK2.”J.Med.Chem.56:4764-4785(2013)中描述的晶体结构PDB 4ivd及相关配体；Vasbinder,M.M.等人"Identification of azabenzimidazoles as potent JAK1 selective inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.26:60-67(2016)中描述的晶体结构PDB 5e1e及相关配体；Simov,V.,等人"Structure-based design and development of(benz)imidazole pyridones asJAK1-selective kinase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.26:1803-1808(2016)中描述的晶体结构PDB 5hx8及相关配体；Caspers,N.L.等人"Development of a high-throughput crystal structure-determination platform for JAK1 using a novelmetal-chelator soaking system".Acta Crystallogr.Sect.F 72:840-845(2016)；和Kettle,J.G.“Discovery of the JAK1selective kinase inhibitor AZD4205”,AACRNational Meeting,April 2017中描述的晶体结构PDB 5hx8及相关配体。
图8KK-8LL呈现了JAK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Andraos,R.等人"Modulation of activation-loopphosphorylation by JAK inhibitors is binding mode dependent."Cancer Discov 2:512-523(2012)中描述的晶体结构PDB 3ugc及相关配体；Hart,A.C.等人"Structure-BasedDesign of Selective Janus Kinase 2Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridineInhibitors."ACS Med.Chem.Lett.6:845-849(2015)中描述的晶体结构PDB 5cf4、5cf5、5cf6和5cf8及相关配体；Brasca,M.G.等人"Novel Pyrrole Carboxamide Inhibitors ofJak2 as Potential Treatment of Myeloproliferative Disorders”Bioorg.Med.Chem.23:2387(2015)中描述的晶体结构PDB 5aep及相关配体；Farmer,L.J.等人"Discovery of VX-509(Decernotinib):A Potent and Selective Janus Kinase3Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases."J.Med.Chem.58:7195-7216(2015)中描述的晶体结构PDB4ytf、4yth和4yti及相关配体；Menet,C.J.等人"Triazolopyridines as Selective JAK1Inhibitors:From Hit Identification toGLPG0634."J.Med.Chem.57:9323-9342(2014)中描述的晶体结构PDB 4ytf、4yth、4yti及相关配体；Siu,M.等人"2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridines as JAK2inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:5014-5021(2013)中描述的晶体结构PDB 4ji9及相关配体；和，Schenkel,L.B.等人"Discovery of potent and highly selectivethienopyridine janus kinase 2inhibitors."J.Med.Chem.54:8440-8450(2011)中描述的晶体结构PDB 3io7和3iok及相关配体。
图8MM呈现了JAK3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lynch,S.M.等人"Strategic Use of Conformational Bias andStructure Based Design to Identify Potent Jak3 Inhibitors with ImprovedSelectivity Against the Jak Family and the Kinome."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:2793(2013)中描述的晶体结构PDB 3zc6及相关配体；和Soth,M.等人"3-AmidoPyrrolopyrazine JAK Kinase Inhibitors:Development of a JAK3 vs JAK1 SelectiveInhibitor and Evaluation in Cellular and in Vivo Models."J.Med.Chem.56:345-356(2013)和Jaime-Figueroa,S.等人"Discovery of a series of novel 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-2-phenyl ethers,as potent JAK3 kinase inhibitors."Bioorg.Med.Chem.Lett.23:2522-2526(2013)中描述的晶体结构PDB 4hvd、4i6q和3zep及相关配体。
图8NN-8OO呈现了KIT靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Mol,C.D.等人“Structural basis for the autoinhibition and STI-571inhibition of c-Kit tyrosine kinase."J.Biol.Chem.279:31655-31663(2004)中描述的晶体结构PDB 1t46及相关配体；和，Garner,A.P.等人"Ponatinib InhibitsPolyclonal Drug-Resistant KIT Oncoproteins and Shows Therapeutic Potential inHeavily Pretreated Gastrointestinal Stromal Tumor(GIST)Patients."Clin.CancerRes.20:5745-5755(2014)中描述的晶体结构PDB 4u0i及相关配体。
图88PP-8VV呈现了EGFR靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，晶体结构PDB 5hcy、4rj4和5cav；Heald,R.,“Noncovalent MutantSelective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors:A Lead OptimizationCase Study”,J.Med.Chem.58,8877–8895(2015)；Hanano,E.J.,“Discovery of Selectiveand Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth FactorReceptor Containing the T790M Resistance Mutation.“J.Med.Chem.,57,10176–10191(2014)；Chan,B.K.等人“Discovery of a Noncovalent,Mutant-Selective EpidermalGrowth Factor Receptor Inhibitor"J.Med.Chem.59,9080(2016)；Jia,Y.等人"Overcoming EGFR(T790M)and EGFR(C797S)resistance with mutant-selectiveallosteric inhibitors"Nature 534,129(2016)；Ward,R.A."Structure-andreactivity-based development of covalent inhibitors of the activating andgatekeeper mutant forms of the epidermal growth factor receptor(EGFR)“J.Med.Chem.56,7025-7048(2013)中描述的晶体结构PDB 5d41及相关配体；“Discoveryof a Potent and Selective EGFR Inhibitor(AZD9291)of Both Sensitizing andT790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor“J.Med.Chem.,57(20),
8249–8267(2014)中描述的晶体结构PDB 4zau及相关配体；Bryan,M.C.等人“Pyridones as Highly Selective,Noncovalent Inhibitors of T790M Double Mutantsof EGFR“ACS Med.Chem.Lett.,7(1),100–104(2016)中描述的晶体结构PDB 5em7及相关配体；Zhou,W.等人“Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFRT790M”Nature 462(7276),1070–1074(2009)中描述的晶体结构PDB 3IKA及相关配体；参见Lelais,G.,J.“Discovery of(R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazo l-2-yl)-2-methylisonicotinamide(EGF816),a Novel,Potent,and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic(L858R,ex19del)and Resistant(T790M)EGFR Mutants for the Treatment of EGFR MutantNon-Small-Cell Lung Cancers”Med.Chem.,59(14),
6671–6689(2016)；Lee,H.-J.“Noncovalent Wild-type–Sparing Inhibitors ofEGFR T790M”Cancer Discov.3(2):168–181(2013)中描述的晶体结构PDB 5feq及相关配体；Huang,W-S.等人"Discovery of Brigatinib(AP26113),a Phosphine Oxide-Containing,Potent,Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase."J.Med.Chem.59:4948-4964(2016)中描述的晶体结构PDB 5j7h及相关配体；Hennessy,E.J.等人"Utilization of Structure-Based Design to Identify Novel,IrreversibleInhibitors of EGFR Harboring the T790M Mutation."ACS.Med.Chem.Lett.7:514-519(2016)中描述的晶体结构PDB 4v0g及相关配体；Cheng,H."Discovery of 1-{(3R,4R)-3-[({5-Chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimi din-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one(PF-06459988),aPotent,WT Sparing,Irreversible Inhibitor of T790M-Containing EGFR Mutants."J.Med.Chem.59:2005-2024(2016)；Hao,Y."Discovery and Structural Optimization ofN5-Substituted 6,7-Dioxo-6,7-dihydropteridines as Potent and SelectiveEpidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Inhibitors against L858R/T790MResistance Mutation."J.Med.Chem.59:7111-7124(2016)中描述的晶体结构PDB 5hg7及相关配体；Planken,S."Discovery of N-((3R,4R)-4-Fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-9-methyl-9H-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide(PF-06747775)through Structure-Based Drug Design:A High AffinityIrreversible Inhibitor Targeting Oncogenic EGFR Mutants with Selectivity overWild-Type EGFR."J.Med.Chem.60:3002-3019(2017)中描述的晶体结构PDB 5ug8、5ug9和5ugc及相关配体；Wang,A."Discovery of(R)-1-(3-(4-Amino-3-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one(CHMFL-EGFR-202)as a Novel Irreversible EGFR Mutant Kinase Inhibitorwith a Distinct Binding Mode."J.Med.Chem.60:2944-2962(2017)；和，Juchum,M."Trisubstituted imidazoles with a rigidized hinge binding motif act as singledigit nM inhibitors of clinically relevant EGFR L858R/T790M and L858R/T790M/C797S mutants:An example of target hopping.”J.Med.Chem.DOI:10.1021/acs.jmedchem.7b00178(2017)中描述的晶体结构PDB 5gnk及相关配体。
图8WW-8XX呈现了PAK1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Rudolph,J.等人“Chemically Diverse Group I p21-ActivatedKinase(PAK)Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a NarrowTherapeutic Window.”J.Med.Chem.59,5520-5541(2016)和Karpov AS等人ACS Med ChemLett.22；6(7):776-81(2015)。
图8YY呈现了PAK4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Staben ST,等人J Med Chem.13；57(3):1033-45(2014)和Guo,C.等人“Discovery of pyrroloaminopyrazoles as novel PAK inhibitors”J.Med.Chem.55,4728–4739(2012)。
图8ZZ-8AAA呈现了IDO靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Yue,E.W.；等人“Discovery of potent competitive inhibitors ofindoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity andefficacy in a mouse melanoma model.”J.Med.Chem.52,7364-7367(2009)；Tojo,S.；等人“Crystal structures and structure·and activity relationships ofimidazothiazole derivatives as IDO1inhibitors.”ACS Med.Chem.Lett.5,1119-1123(2014)；Mautino,M.R.等人“NLG919,a novel indoleamine-2,3-dioxygenase(IDO)-pathway inhibitor drug candidate for cancer therapy”Abstract 491,AACR 104thAnnual Meeting 2013；2013年4月6-10日；Washington,DC；和WO2012142237，标题为“Fusedimidazole derivatives useful as IDO inhibitors”。
图8BBB-8EEE呈现了ERK1和ERK2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Blake,J.F.等人“Discovery of(S)-1-(1-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one(GDC-0994),an Extracellular Signal-RegulatedKinase 1/2(ERK1/2)Inhibitor in Early Clinical Development”J.Med.Chem.59:5650-5660(2016)中描述的晶体结构PDB 5K4I和5K4J及相关配体；Bagdanoff,J.T.等人“Tetrahydropyrrolo-diazepenones as inhibitors of ERK2kinase”Bioorg.Med.Chem.Lett.25,3788-3792(2015)中描述的晶体结构PDB 5BVF及相关配体；Deng,Y.等人“Discovery of Novel,Dual Mechanism ERK Inhibitors by AffinitySelection Screening of an Inactive Kinase”J.Med.Chem.57:8817-8826(2014)中描述的晶体结构PDB 4QYY及相关配体；Jha,S.等人“Dissecting Therapeutic Resistance toERK Inhibition”Mol.Cancer Ther.15:548-559(2016)中描述的晶体结构PDB 5HD4和5HD7及相关配体；Ren,L.等人“Discovery of highly potent,selective,and efficacioussmall molecule inhibitors of ERK1/2.”J.Med.Chem.58:1976-1991(2015)中描述的晶体结构PDB 4XJ0及相关配体；Ward,R.A.等人“Structure-Guided Design of HighlySelective and Potent Covalent Inhibitors of Erk1/2.”J.Med.Chem.58:4790(2015)；Burrows,F.等人“KO-947,a potent ERK inhibitor with robust preclinical singleagent activity in MAPK pathway dysregulated tumors”Poster#5168,AACR NationalMeeting 2017；Bhagwat,S.V.等人“Discovery of LY3214996,a selective and novelERK1/2inhibitor with potent antitumor activities in cancer models with MAPKpathway alterations.”AACR National Meeting 2017中描述的晶体结构PDB 4ZZM、4ZZN、4ZZO及相关配体；Cheng,R.等人"High-resolution crystal structure of human Mapkapkinase 3in complex with a high affinity ligand"Protein Sci.19:168-173(2010)中描述的晶体结构PDB 3FHR和3FXH及相关配体；Ward,R.A.等人“Structure-GuidedDiscovery of Potent and Selective Inhibitors of ERK1/2from a Modestly Activeand Promiscuous Chemical Start Point.”J.Med.Chem.60,3438–3450(2017)中描述的晶体结构PDB5NGU、5NHF、5NHH、5NHJ、5NHL、5NHO、5NHP和5NHV及相关配体；和Oubrie,A.等人“Novel ATP competitive MK2 inhibitors with potent biochemical and cell-basedactivity throughout the series.”Bioorg.Med.Chem.Lett.22:613-618(2012)中描述的晶体结构PDB 3SHE和3R1N及相关配体。
图8FFF-8III呈现了ABL1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Schindler,T.,等人“Structural mechanism for STI-571inhibition of abelson tyrosine kinase”,Science 289:1938-1942(2000)；和Horio,T.等人“Structural factors contributing to the Abl/Lyn dual inhibitoryactivity of 3-substituted benzamide derivatives”,Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2712-2717(2007)中描述的晶体结构PDB 1fpu和2e2b及相关配体；Cowan-Jacob,S.W.等人“Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronicmyelogenous leukaemia”,Acta Crystallog.Sect.D 63:80-93(2007)和Okram,B.等人“Ageneral strategy for creating”,Chem.Biol.13:779-786(2006)中描述的晶体结构PDB2hzn和2hiw及相关配体；Weisberg,E.等人“Characterization of AMN107,a selectiveinhibitor of native and mutant Bcr-Abl”,Cancer Cell 7:129-14(2005)中描述的晶体结构PDB 3cs9及相关配体；O'Hare,T.等人“AP24534,a pan-BCR-ABL inhibitor forchronic myeloid leukemia,potently inhibits the T315I mutant and overcomesmutation-based resistance”,Cancer Cell 16:401-412(2009)中描述的晶体结构PDB3ik3及相关配体；Jahnke,W.等人“Binding or bending:distinction of allosteric Ablkinase agonists from antagonists by an NMR-based conformational assay”,J.Am.Chem.Soc.132:7043-7048(2010)中描述的晶体结构PDB 3mss及相关配体；Zhou,T.等人“Structural Mechanism of the Pan-BCR-ABL Inhibitor Ponatinib(AP24534):Lessons for Overcoming Kinase Inhibitor Resistance”,Chem.Biol.Drug Des.77:1-11(2011)中描述的晶体结构PDB 3oy3及相关配体；Chan,W.W.等人“ConformationalControl Inhibition of the BCR-ABL1 Tyrosine Kinase,Including the GatekeeperT315I Mutant,by the Switch-Control Inhibitor DCC-2036”,Cancer Cell 19:556-568(2011)中描述的晶体结构PDB 3qri和3qrk及相关配体；Liu,F.等人“Discovery andcharacterization of a novel potent type II native and mutant BCR-ABLinhibitor(CHMFL-074)for Chronic Myeloid Leukemia(CML)”,Oncotarget 7:45562-45574(2016)和Young,M.A.等人“Structure of the kinase domain of an imatinib-resistant Abl mutant in complex with the Aurora kinase inhibitor VX-680”,Cancer Res.66:1007-1014(2006)中描述的晶体结构PDB 5hu9和2f4j及相关配体；Tokarski,J.S.等人”The Structure of Dasatinib(BMS-354825)Bound to ActivatedABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)；和Zhou,T.等人“CrystalStructure of the T315I Mutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.Drug Des.70:171-181(2007)中描述的晶体结构PDB 2gqg和2qoh及相关配体；Tokarski,J.S.等人“TheStructure of Dasatinib(BMS-354825)Bound to Activated ABL Kinase DomainElucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)和Zhou,T.等人“Crystal Structure of the T315IMutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.Drug Des.70:171-181(2007)中描述的晶体结构PDB2gqg和2qoh及相关配体；Tokarski,J.S.等人“The Structure of Dasatinib(BMS-354825)Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activityagainst Imatinib-Resistant ABL Mutants”,Cancer Res.66:5790-5797(2006)和Zhou,T.等人“Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase”,Chem.Biol.DrugDes.70:171-181(2007)中描述的晶体结构PDB 2gqg和2qoh及相关配体；Berkholz,D.S.等人“Catalytic cycle of human glutathione reductase near 1A resolution”J.Mol.Biol.382:371-384(2008)中描述的晶体结构PDB 3dk3和3dk8及相关配体；Levinson,N.M.等人“Structural and spectroscopic analysis of the kinaseinhibitor bosutinib and an isomer of bosutinib binding to the abl tyrosinekinase domain”,Plos One 7:e29828-e29828(2012)中描述的晶体结构PDB 3ue4及相关配体；Jensen,C.N.等人“Structures of the Apo and Fad-Bound Forms of 2-Hydroxybiphenyl 3-Monooxygenase(Hbpa)Locate Activity Hotspots Identified byUsing Directed Evolution”,Chembiochem 16:968(2015)中描述的晶体结构PDB 4cy8及相关配体；Cowan-Jacob,S.W.等人“Structural biology contributions to thediscovery of drugs to treat chronic myelogenous leukaemia”,Acta Crystallogr DBiol Crystallogr.63(Pt 1):80-93(2007)中描述的晶体结构PDB 2hz0及相关配体；Yang,J.等人“Discovery and Characterization of a Cell-Permeable,Small-Molecule c-Abl Kinase Activator that Binds to the Myristoyl Binding Site”,Chem.Biol.18:177-186(2011)中描述的晶体结构PDB 3pyy及相关配体；和Kim,M.K.,等人“Structuralbasis for dual specificity of yeast N-terminal amidase in the N-end rulepathway”,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.113:12438-12443(2016)中描述的晶体结构PDB5k5v及相关配体。
图8JJJ呈现了ABL2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Salah,E.等人“Crystal Structures of Abl-Related Gene(Abl2)inComplex with Imatinib,Tozasertib(Vx-680),and a Type I Inhibitor of theTriazole Carbothioamide Class”,J.Med.Chem.54:2359(2011)中描述的晶体结构PDB2xyn及相关配体；Ha,B.H.等人“Structure of the ABL2/ARG kinase in complex withdasatinib”Acta Crystallogr.Sect.F 71:443-448(2015)中描述的晶体结构PDB 4xli及相关配体；和Salah,E.等人“The crystal structure of human ABL2 in complex withGleevec”(待出版)中描述的晶体结构PDB 3gvu及相关配体。
图8KKK-8MMM呈现了AKT1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Lippa,B.等人“Synthesis and structure based optimizationof novel Akt inhibitorsBioorg.Med.Chem.Lett.18:3359-3363(2008)；Freeman-Cook,K.D.等人“Design of selective,ATP-competitive inhibitors of Akt”,J.Med.Chem.53:4615-4622(2010)；Blake,J.F.等人“Discovery of pyrrolopyrimidineinhibitors of Akt”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:5607-5612(2010)；Kallan,N.C.等人“Discovery and SAR of spirochromane Akt inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2410-2414(2011)；Lin,K“An ATP-Site On-Off Switch That Restricts PhosphataseAccessibility of Akt”,Sci.Signal.5:ra37-ra37(2012)；Addie,M.等人“Discoveryof4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide(AZD5363),an Orally Bioavailable,Potent Inhibitor of Akt Kinases”,J.Med.Chem.56:2059-2073(2013)；Wu,W.I.,等人“Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a newmode of kinase inhibition.Plos One 5:12913-12913(2010)；Ashwell,M.A.等人“Discovery and optimization of a series of 3-(3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amines:orally bioavailable,selective,and potent ATP-independent Akt inhibitors”,J.Med.Chem.55:5291-5310(2012)；和Lapierre,J.M.等人“Discovery of 3-(3-(4-(1-Aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine(ARQ 092):An Orally Bioavailable,Selective,andPotent Allosteric AKT Inhibitor”,J.Med.Chem.59:6455-6469(2016)。
图8NNN-8OOO呈现了AKT2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Davies,T.G.等人“A Structural Comparison of InhibitorBinding to Pkb,Pka and Pka-Pkb Chimera”,J.Mol.Biol.367:882(2007)中描述的晶体结构PDB 2jdo和2jdr及相关配体；Saxty,G.等人“Identification of Inhibitors ofProtein Kinase B Using Fragment-Based Lead Discovery”,J.Med.Chem.50:2293-2296(2007)中描述的晶体结构PDB 2uw9及相关配体；Mchardy,T.等人“Discovery of 4-Amino-1-(7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-Yl)Piperidine-4-Carboxamides as Selective,Orally Active Inhibitors of Protein Kinase B(Akt)”,J.Med.Chem.53:2239d(2010)中描述的晶体结构PDB 2x39和2xh5及相关配体；Hadler,K.S.等人“Substrate-promotedformation of a catalytically competent binuclear center and regulation ofreactivity in a glycerophosphodiesterase from Enterobacter aerogenes’,J.Am.Chem.Soc.130:14129-14138(2008)中描述的晶体结构PDB 3d03及相关配体；和Rouse,M.B.等人“Aminofurazans as potent inhibitors of AKT kinase”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:1508-1511(2009)中描述的晶体结构PDB 3e87、3e8d和3e88及相关配体。
图8PPP呈现了BMX靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Muckelbauer,J.等人“X-ray crystal structure of bone marrowkinase in the x chromosome:a Tec family kinase”,Chem.Biol.Drug Des.78:739-748(2011)中描述的晶体结构PDB 3sxr和3sxr及相关配体。
图8QQQ-8SSS呈现了CSF1R靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Schubert,C.等人“Crystal structure of the tyrosine kinasedomain of colony-stimulating factor-1receptor(cFMS)in complex with twoinhibitors”,J.Biol.Chem.282:4094-4101(2007)中描述的晶体结构PDB 2i0v和2i1m及相关配体；Huang,H.等人“Design and synthesis of a pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-oneclass of anti-inflammatory FMS inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:2355-2361(2008)中描述的晶体结构PDB 3bea及相关配体；M.T.,McKay,D.B.Overgaard,“Structureof the Elastase of Pseudomonas aeruginosa Complexed with Phosphoramidon”(待出版)中描述的晶体结构PDB 3dpk及相关配体；Illig,C.R.等人“Optimization of a PotentClass of Arylamide Colony-Stimulating Factor-1 Receptor Inhibitors Leading toAnti-inflammatory Clinical Candidate 4-Cyano-N-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-piperidinyl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide(JNJ-28312141”,J.Med.Chem.54:7860-7883(2011)中描述的晶体结构PDB 3krj和3krl及相关配体；Tap,W.D.等人“Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in TenosynovialGiant-Cell Tumor:,N Engl J Med 373:428-437(2015)中描述的晶体结构PDB 4r7h及相关配体；Meyers,M.J.等人“Structure-based drug design enables conversion of aDFG-in binding CSF-1R kinase inhibitor to a DFG-out binding mod”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:1543-1547(2010)中描述的晶体结构PDB 3lcd和3lcoa及相关配体；Zhang,C.等人“Design and pharmacology of a highly specific dual FMS andKIT kinase inhibitor”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 110:5689-5694(2013)中描述的晶体结构PDB4hw7及相关配体；和Tap,W.D.等人“Structure-Guided Blockade of CSF1RKinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor”,N Engl J Med 373:428-437(2015)中描述的晶体结构PDB 4r7i及相关配体。
图8TTT呈现了CSK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Levinson,N.M.等人“Structural basis for the recognition of c-Srcby its inactivator Csk”,Cell 134:124-134(2008)。
图8UUU-8YYY呈现了DDR1靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Canning,P.等人“Structural Mechanisms DeterminingInhibition of the Collagen Receptor Ddr1 by Selective and Multi-Targeted TypeII Kinase Inhibitors”,J.Mol.Biol.426:2457(2014)中描述的晶体结构PDB 3zos和4bkj及相关配体；Kim,H.等人“Discovery of a Potent and Selective Ddr1 ReceptorTyrosine Kinase Inhibitor”,ACS Chem.Biol.8:2145(2013)中描述的晶体结构PDB 4ckr及相关配体；Murray,C.W等人“Fragment-Based Discovery of Potent and SelectiveDDR1/2Inhibitors”,ACS Med.Chem.Lett.6:798-803(2015)中描述的晶体结构PDB 5bvk、5bvn和5bvw及相关配体；Wang,Z.等人“Structure-Based Design ofTetrahydroisoquinoline-7-carboxamides as Selective Discoidin Domain Receptor1(DDR1)Inhibitors”,J.Med.Chem.59:5911-5916(2016)中描述的晶体结构PDB 5fdp及相关配体；和Bartual,S.G.等人“Structure of DDR1 receptor tyrosine kinase incomplex with D2164 inhibitor at 2.65Angstroms resolution”(待出版)中描述的晶体结构PDB 5fdx及相关配体。
图8ZZZ-8CCCC呈现了EPHA2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Heinzlmeir,S.等人“Chemical Proteomics and StructuralBiology Define EPHA2 Inhibition by Clinical Kinase Drug”,ACS Chem.Biol.11:3400-3411(2016)中描述的晶体结构PDB 5i9x、5i9y、5ia0和5ia1及相关配体；Heinzlmeir,S.等人“Crystal Structure of Ephrin A2(EphA2)Receptor Protein Kinase withdanusertib(PHA739358)”,ACS Chem Biol 11 3400-3411(2016)中描述的晶体结构PDB5i9z及相关配体；和Heinzlmeir,S.等人“Chemical Proteomics and StructuralBiology Define EPHA2 Inhibition by Clinical Kinase Drug”,ACS Chem.Biol.11:3400-3411(2016)中描述的晶体结构PDB 5ia2、5ia3、5ia4和5ia5及相关配体。
图8DDDD-8FFFF呈现了EPHA3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Zhao,H.等人“Discovery of a novel chemotype of tyrosinekinase inhibitors by fragment-based docking and molecular dynamics”,ACSMed.Chem.Lett.3:834-838(2012)中描述的晶体结构PDB 4g2f及相关配体；Lafleur,K.等人“Optimization of Inhibitors of the Tyrosine Kinase EphB4.2.Cellular PotencyImprovement and Binding Mode Validation by X-ray Crystallography”,J.Med.Chem.56:84-96(2013)中描述的晶体结构PDB 4gk2和4gk3及相关配体；Lafleur,K.等人“Optimization of Inhibitors of the Tyrosine Kinase EphB4.2.CellularPotency Improvement and Binding Mode Validation by X-ray Crystallography”,J.Med.Chem.56:84-96(2013)中描述的晶体结构PDB 4gk3及相关配体；Unzue,A.等人“Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2and II Eph TyrosineKinase Inhibitors:Structure-Based Design,Synthesis,and in Vivo Validation”,J.Med.Chem.57:6834-6844(2014)中描述的晶体结构PDB 4p4c和4p5q及相关配体；Unzue,A.等人“Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2and II Eph TyrosineKinase Inhibitors:Structure-Based Design,Synthesis,and in Vivo Validation”,J.Med.Chem.57:6834-6844(2014)中描述的晶体结构PDB 4p5z及相关配体；Dong,J.等人“Structural Analysis of the Binding of Type I,I1/2,and II Inhibitors to EphTyrosine Kinases”,ACS Med.Chem.Lett.6:79-83(2015)中描述的晶体结构PDB 4twn及相关配体；Walker,J.R.“Kinase Domain of Human Ephrin Type-A Receptor 3(Epha3)inComplex with ALW-II-38-3”(待出版)中描述的晶体结构PDB 3dzq及相关配体。
图8GGGG呈现了EPHA4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Clifton,I.J.等人“The Crystal Structure of Isopenicillin NSynthase with Delta((L)-Alpha-Aminoadipoyl)-(L)-Cysteinyl-(D)-MethionineReveals Thioether Coordination to Iron”,Arch.Biochem.Biophys.516:103(2011)中描述的晶体结构PDB 2y60及相关配体和Van Linden,O.P等人“Fragment Based LeadDiscovery of Small Molecule Inhibitors for the Epha4 Receptor TyrosineKinase”,Eur.J.Med.Chem.47:493(2012)中描述的晶体结构PDB 2xyu及相关配体。
图8HHHH呈现了EPHA7靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Walker,J.R.等人“Kinase domain of human ephrin type-a receptor7(epha7)in complex with ALW-II-49-7”(待出版)中描述的晶体结构PDB 3dko及相关配体。
图8IIII-8LLLL呈现了EPHB4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Bardelle,C.等人“Inhibitors of the Tyrosine KinaseEphb4.Part 2:Structure-Based Discovery and Optimisation of 3,5-BisSubstituted Anilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5717(2008)中描述的晶体结构PDB 2vx1及相关配体；Bardelle,C.等人“Inhibitors of the Tyrosine KinaseEphb4.Part 3:Identification of Non-Benzodioxole-Based Kinase Inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:6242-6245(2010)中描述的晶体结构PDB 2x9f及相关配体；Barlaam,B.等人“Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4.Part 4:Discovery andOptimization of a Benzylic Alcohol Series”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2207(2011)中描述的晶体结构PDB 2xvd及相关配体；Overman,R.C.等人“Completing the StructuralFamily Portrait of the Human Ephb Tyrosine Kinase Domains”,Protein Sci.23:627(2014)中描述的晶体结构PDB 3zew及相关配体；Kim,M.H.等人“The Design,Synthesis,and Biological Evaluation of Potent Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.22:4979(2012)中描述的晶体结构PDB 4aw5及相关配体；Vasbinder,M.M.等人“Discovery and Optimization of a Novel Series of PotentMutant B-Raf V600E Selective Kinase Inhibitors”J.Med.Chem.56:1996.”,(2013)中描述的晶体结构PDB 4bb4及相关配体；Bardelle,C.等人“Inhibitors of the TyrosineKinase Ephb4.Part 1:Structure-Based Design and Optimization of a Series of 2,4-Bis-Anilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:2776-2780(2008)中描述的晶体结构PDB 2vwu、2vwv和2vww及相关配体；Bardelle,C.等人“Inhibitors of the TyrosineKinase Ephb4.Part 2:Structure-Based Discovery and Optimisation of 3,5-BisSubstituted Anilinopyrimidines”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:5717(2008)中描述的晶体结构PDB 2vwx、2vwy和2vwz及相关配体；和Welin,M.等人“Substrate Specificity andOligomerization of Human Gmp Synthetas”,J.Mol.Biol.425:4323(2013)中描述的晶体结构PDB 2vxo及相关配体。
图8MMMM呈现了ERBB2靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Aertgeerts,K.等人“Structural Analysis of the Mechanism ofInhibition and Allosteric Activation of the Kinase Domain of HER2 Protein”,J.Biol.Chem.286:18756-18765(2011)中描述的晶体结构及相关配体和Ishikawa,T.等人“Design and Synthesis of Novel Human Epidermal Growth Factor Receptor 2(HER2)/Epidermal Growth Factor Receptor(EGFR)Dual Inhibitors Bearing aPyrrolo[3,2-d]pyrimidine Scaffold”J.Med.Chem.54:8030-8050(2011)中描述的晶体结构及相关配体。
图8NNNN呈现了ERBB3靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Littlefield,P.等人“An ATP-Competitive Inhibitor Modulates theAllosteric Function of the HER3 Pseudokinase”,Chem.Biol.21:453-458(2014)。
图8OOOO呈现了ERBB4靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Qiu,C.等人“Mechanism of Activation and Inhibition of theHER4/ErbB4 Kinase”,Structure 16:460-467(2008)和Wood,E.R.等人“6-Ethynylthieno[3,2-d]-and 6-ethynylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-anilines as tunable covalentmodifiers of ErbB kinases”,Proc.Natl.Acad.Sci.Usa 105:2773-2778(2008)。
图8PPPP-8QQQQ呈现了FES靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Filippakopoulos,P.等人“Structural Coupling of SH2-KinaseDomains Links Fes and Abl Substrate Recognition and Kinase Activation.”Cell134:793-803(2008)和Hellwig,S.等人“Small-Molecule Inhibitors of the c-FesProtein-Tyrosine Kinase”,Chem.Biol.19:529-540(2012)。
图8RRRR呈现了FYN靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Kinoshita,T.等人“Structure of human Fyn kinase domain complexedwith staurosporine”,Biochem.Biophys.Res.Commun.346:840-844(2006)。
图8SSSS-8VVVV呈现了GSG2(Haspin)靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Filippakopoulos,P.等人“Crystal Structure ofHuman Haspin with a pyrazolo-pyrimidine ligand”(待出版)中描述的晶体结构PDB3e7v、PDB 3f2n、3fmd及相关配体；Eswaran,J.等人“Structure and functionalcharacterization of the atypical human kinase haspin”,Proc.Natl.Acad.Sci.USA106:20198-20203(2009)中描述的晶体结构PDB 3iq7及相关配体；和Chaikuad,A.等人“Aunique inhibitor binding site in ERK1/2is associated with slow bindingkinetics”,Nat.Chem.Biol.10:853-860(2014)中描述的和晶体结构PDB 4qtc及相关配体。
图8WWWW-8AAAAA呈现了HCK靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Schindler,T.等人“Crystal structure of Hck in complexwith a Src family-selective tyrosine kinase inhibitor”,Mol.Cell 3:639-648(1999)中描述的晶体结构PDB 1qcf及相关配体；Burchat,A.等人“Discovery of A-770041,a Src-Family Selective Orally Active Lck Inhibitor that Prevents OrganAllograft Rejection”,Bioorg.Med.Chem.Lett.16:118(2006)中描述的晶体结构PDB2c0i和2c0t及相关配体；Sabat,M.等人“The development of 2-benzimidazolesubstituted pyrimidine based inhibitors of lymphocyte specific kinase(Lck)”,Bioorg.Med.Chem.Lett.16:5973-5977(2006)中描述的晶体结构PDB 2hk5及相关配体；Saito,Y.等人“A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML StemCells in Vivo”,Sci Transl Med 5:181ra52-181ra52(2013)中描述的晶体结构PDB3vry、3vs3、3vs6和3vs7及相关配体；和Parker,L.J.等人“Kinase crystalidentification and ATP-competitive inhibitor screening using the fluorescentligand SKF86002”,.Acta Crystallogr.,Sect.D 70:392-404(2014)中描述的晶体结构PDB 4lud及相关配体。
图8BBBBB-8FFFFF呈现了IGF1R靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Velaparthi,U.等人“Discovery and initial SAR of 3-(1H-benzo[d]imidazole-2-yl)pyridin-2(1H)-ones as inhibitors of insulin-likegrowth factor 1-receptor(IGF-1R)”,Bioorg.Med.Chem.Lett.17:2317-2321(2007)中描述的晶体结构PDB 2oj9及相关配体；Wittman,M.D.等人“Discovery of a 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitor(BMS-754807)of insulin-like growth factor receptor(IGF-1R)kinase in clinical development.”,J.Med.Chem.52:7360-7363(2009)中描述的晶体结构PDB 3i81及相关配体；Sampognaro,A.J.等人“Proline isosteres in a series of 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitors of IGF-1R kinase and IR kinase”,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:5027-5030(2010)中描述的晶体结构PDB 3nw5及相关配体；Buchanan,J.L.等人“Discovery of 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidines as insulin-like growth factor-1receptor(IGF-1R)inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2394-2399(2011)中描述的晶体结构PDB 3qqu及相关配体；Kettle,J.G.等人“Discovery andOptimization of a Novel Series of Dyrk1B Kinase Inhibitors to Explore a MekResistance Hypothesis”.J.Med.Chem.58:2834(2015)中描述的晶体结构PDB 4d2r及相关配体；Monferrer,D.等人“Structural studies on the full-length LysR-typeregulator TsaR from Comamonas testosteroni T-2reveal a novel openconformation of the tetrameric LTTR fold”,Mol.Microbiol.75:1199-1214(2010)中描述的晶体结构PDB 3fxq及相关配体；Degorce,S.等人“Discovery of Azd9362,a PotentSelective Orally Bioavailable and Efficacious Novel Inhibitor of Igf-R1”(待出版)中描述的晶体结构PDB 5fxs及相关配体；Mayer,S.C.等人“Lead identification togenerate isoquinolinedione inhibitors of insulin-like growth factor receptor(IGF-1R)for potential use in cancer treatment”,Bioorg.Med.Chem.Lett.18:3641-3645(2008)中描述的晶体结构PDB 2zm3及相关配体；“Lead identification to generate3-cyanoquinoline inhibitors of insulin-like growth factor receptor(IGF-1R)forpotential use in cancer treatment”Bioorg.Med.Chem.Lett.19:62-66(2009)中描述的晶体结构PDB 3f5p及相关配体；Nemecek,C.等人“Design of Potent IGF1-R InhibitorsRelated to Bis-azaindoles”Chem.Biol.Drug Des.76:100-106(2010)中描述的晶体结构PDB 3lvp及相关配体；Lesuisse,D.等人“Discovery of the first non-ATP competitiveIGF-1R kinase inhibitors:Advantages in comparison with competitiveinhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.21:2224-2228(2011)中描述的晶体结构PDB 3o23及相关配体；Wu,J.等人“Small-molecule inhibition and activation-loop trans-phosphorylation of the IGF1 receptor”,Embo J.27:1985-1994(2008)中描述的晶体结构PDB 3d94及相关配体；和Stauffer,F.等人“Identification of a 5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine series of IGF-1Rinhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.26:2065-2067(2016)中描述的晶体结构PDB 5hzn及相关配体。
图8GGGGG-8JJJJJ呈现了INSR靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点。对于另外的实例和相关配体，参见，Katayama,N.等人“Identification of a key element forhydrogen-bonding patterns between protein kinases and their inhibitors”,Proteins 73:795-801(2008)中描述的晶体结构PDB 2z8c及相关配体；Chamberlain,S.D.等人“Discovery of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines:Potentinhibitors of the IGF-1R receptor tyrosine kinase”,(2009)Bioorg.Med.Chem.Lett.19:469-473中描述的晶体结构PDB 3ekk及相关配体；Chamberlain,S.D.等人“Optimization of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IGF-1R tyrosine kinase inhibitors towards JNK selectivity”,Bioorg.Med.Chem.Lett.19:360-364(2009)中描述的晶体结构PDB 3ekn及相关配体；Sanderson,M.P.等人“BI 885578,a Novel IGF1R/INSR Tyrosine Kinase Inhibitorwith Pharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacy andPerturbation of Glucose Homeostasis”Mol.Cancer Ther.14:2762-2772”,(2015)中描述的晶体结构PDB 5e1s及相关配体；Patnaik,S.等人“Discovery of 3,5-disubstituted-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines as potent inhibitors of the insulin-like growthfactor-1receptor(IGF-1R)tyrosine kinase”,Bioorg.Med.Chem.Lett.19:3136-3140(2009)中描述的晶体结构PDB 3eta及相关配体；Stauffer,F.等人“Identification of a5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidineseries of IGF-1R inhibitors”,Bioorg.Med.Chem.Lett.26:2065-2067(2016)中描述的晶体结构PDB 5hhw及相关配体；和Anastassiadis,T.等人“A highly selective dualinsulin receptor(IR)/insulin-like growth factor 1receptor(IGF-1R)inhibitorderived from an extracellular signal-regulated kinase(ERK)inhibitor”,J.Biol.Chem.288:28068-28077(2013)中描述的晶体结构PDB 4ibm及相关配体。
图8KKKKK-8PPPPP呈现了HBV靶向配体的实例，其中R是连接子的连接点,Y是甲基或异丙基，且X是N或C。对于另外的实例和相关配体，参见，Weber,O.；等人“Inhibition ofhuman hepatitis B virus(HBV)by a novel non-nucleosidic compound in atransgenic mouse model.”Antiviral Res.54,69-78(2002)；Deres,K.等人“Inhibitionof hepatitis B virus replication by drug-induced depletion of nucleocapsids.”Science,299,893-896(2003)；Stray,S.J.；Zlotnick,A.“BAY 41-4109has multipleeffects on Hepatitis B virus capsid assembly.”J.Mol.Recognit.19,542-548(2006)；Stray,S.J.等人“heteroaryldihydropyrimidine activates and can misdirecthepatitis B virus capsid assembly.”Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,102,8138-8143(2005)；Guan,H.等人“The novel compound Z060228inhibits assembly of the HBVcapsid.”Life Sci.133,1-7(2015)；Wang,X.Y.等人“In vitro inhibition of HBVreplication by a novel compound,GLS4,and its efficacy against adefovir-dipivoxil-resistant HBV mutations.”Antiviral Ther.17,793-803(2012)；Klumpp,K.等人“High-resolution crystal structure of a hepatitis B virus replicationinhibitor bound to the viral core protein.”112,15196-15201(2015)；Qiu,Z.等人“Design and synthesis of orally bioavailable 4-methylheteroaryldihydropyrimidine based hepatitis B virus(HBV)capsid inhibitors.”J.Med.Chem.59,7651-7666(2016)；Zhu,X.等人“2,4-Diaryl-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-5(1H)-one derivatives as anti-HBV agents targeting atcapsid assembly.”Bioorg.Med.Chem.Lett.20,299-301(2010)；Campagna,M.R.等人“Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virusnucleocapsids.”J.Virol.87,6931-6942(2013)；Campagna,M.R.等人“Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virusnucleocapsids.”J.Virol.87,6931-6942(2013)；WO 2013096744 A1，标题为“Hepatitis Bantivial agents”；WO 2015138895，标题为“Hepatitis B core protein allostericmodulators”；Wang,Y.J.等人“A novel pyridazinone derivative inhibits hepatitisB virus replication by inducing genome-free capsid formation.”Antimicrob.Agents Chemother.59,7061-7072(2015)；WO 2014033167，标题为“Fusedbicyclic sulfamoyl derivatives for the treatment of hepatitis”；U.S.20150132258，标题为“Azepane derivatives and methods of treating hepatitisB infections”；和WO 2015057945“Hepatitis B viral assembly effector”。
图9是组织成八个亚家族的蛋白质的人溴结构域家族的树状图，其涉及表观遗传信号传导和染色质生物学。可以选择图9中溴结构域家族的任何蛋白质作为根据本发明的靶蛋白。
图10描绘了本发明的六个通式。式I、式II、式III和式IV描绘了本发明的降解决定子体。式V和式VI描绘了本发明的降解决定子。所使用的变量在本文中定义。
具体实施方式
I.定义
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常所理解的相同的含义。
本文所述的任何式中的化合物可以是外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、N-氧化物、异构体的形式；例如旋转异构体，如同每一个都被明确描述一样，除非通过上下文明确排除。
术语“一(a)”和“一个/一种(an)”不表示数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。术语“或”意指“和/或”。除非本文另有说明，否则对值的范围的描述仅旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独值的速记方法，并且每个单独的值并入说明书中，如同其在本文中单独描述一样。所有范围的端点都包括在该范围内并可独立地组合。除非本文另有说明或者上下文明显矛盾，否则本文所述的所有方法均可以合适的顺序进行。除非另有声明，否则实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。
本发明包括具有至少一个所需的原子同位素取代的式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的化合物，其量高于该同位素的天然丰度，即，是富集的。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数的原子，即相同的质子数但不同的中子数的原子。
可引入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。在一个非限制性实施方式中，同位素标记的化合物可用于代谢研究(采用例如14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗中。特别地，18F标记的化合物对于PET或SPECT研究而言可能是特别理想的。同位素标记的本发明的化合物及其前药通常可通过用容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，通过进行方案中或实施例中公开的程序和下述制备来制备。
同位素取代，例如氘取代，可以是部分的或完全的。部分氘取代意指至少一个氢被氘取代。在某些实施方式中，同位素在任何感兴趣的位置是90、95或99％或更多同位素富集的。在一个非限制性实施方式中，氘在所需位置是90、95或99％富集的。
在一个非限制性实施方式中，可以在式I、式II、式III、式IV、式V或式VI的任何化合物中提供取代氢原子为氘原子。在一个非限制性实施方式中，取代氢原子为氘原子发生在选自本文所述的任何R或变量的一个或多个基团内。例如，当任何基团是或含有(例如通过取代)甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘代的(在非限制性实施方式中，CDH2、CD2H、CD3、CH2CD3、CD2CD3、CHDCH2D、CH2CD3、CHDCHD2、OCDH2、OCD2H或OCD3等)。在某些其他实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可为氘代的。
本发明的化合物可与溶剂(包括水)形成溶剂化物。因此，在一个非限制性实施方式中，本发明包括化合物的溶剂化形式。术语“溶剂化物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。溶剂的非限制性实例是水、乙醇、异丙醇、二甲基亚砜、丙酮和其他常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。根据本发明的药学上可接受的溶剂化物包括其中溶剂可经同位素取代(例如，D2O、d6-丙酮、d6-DMSO)的那些。溶剂化物可以是液体或固体形式。
不在两个字母或符号之间的连接号(“-”)用于指示取代基的连接点。例如，-(C＝O)NH2为通过羰基(C＝O)基团的碳连接。
“烷基”是支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类(species)描述的范围的每个成员的烷基。例如，如本文所用的术语C1-C6烷基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类，因此每个子集被认为是单独公开的。例如，如本文所用的术语C1-C4烷基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个替代实施方式中，烷基任选地被取代。术语“烷基”还包括环烷基或碳环基。例如，当使用包括“烷(alk)”的术语时，则“环烷基”或“碳环基”可被视为定义的一部分，除非通过上下文明确排除。例如但不限于术语烷基、烷氧基、卤代烷基等都可被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“烯基”是具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链脂族烃基，所述双键可以沿着链的稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的烯基，如上文针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基和4-甲基丁烯基。术语“烯基”还包括“顺式”和“反式”烯基几何形状，或者“E”和“Z”烯基几何形状。在一个替代实施方式中，烯基任选地被取代。术语“烯基”还包括具有至少一个不饱和点的环烷基或碳环基。
“炔基”是具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基，所述三键可以沿着链的任何稳定点存在。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的炔基，如上文针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个替代实施方式中，炔基任选地被取代。术语“炔基”还包括具有至少一个三键的环烷基或碳环基。
“亚烷基”是二价饱和烃。例如，亚烷基可以是1、2、3、4、5、6、7至8个碳的部分、1至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如C1-C2亚烷基、C1-C3亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C5亚烷基或C1-C6亚烷基。
“亚烯基”是具有至少一个碳-碳双键的二价烃。例如，亚烯基可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚烯基。
“亚炔基”是具有至少一个碳-碳三键的二价烃。例如，亚炔基可以是2至8个碳的部分、2至6个碳的部分或指定数目的碳原子，例如C2-C4亚炔基。
“卤代(Halo)”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是被1个或多个上述卤素原子、至多最大可允许数目的卤素原子取代的支链或直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”意指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
“链”表示所有其他链(长或短或二者)可被视为是其上侧接的直链。当两条或更多条链同样可被认为是主链时，“链”是指导致分子最简单表示的链。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇基的氧)连接的如本文所定义的卤代烷基。
“杂环烷基”是被如本文所定义的杂环基取代的如本文所定义的烷基。
“芳基烷基”是被如本文所定义的芳基取代的如本文所定义的烷基。
“杂芳基烷基”是被如本文所定义的杂芳基取代的如本文所定义的烷基。
如本文所用，“芳基”是指具有芳环系统(“C6–14芳基”)中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，具有在环阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团。在一些实施方式中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方式中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方式中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括如下的环系统：其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，并且在这样的情况下，碳原子数继续表示芳基环系统中的碳原子数。一个或多个稠合的碳环基或杂环基可以是4至7或5至7元饱和或部分不饱和的碳环基或杂环基，其任选地含有1、2或3个独立地选自氮、氧、磷、硫、硅和硼的杂原子，以形成例如3,4-亚甲二氧基苯基。在一个非限制性实施方式中，芳基是侧基。侧基环的实例是被苯基取代的苯基。在一个替代实施方式中，芳基如上所述任选地被取代。在某些实施方式中，芳基是未取代的C6–14芳基。在某些实施方式中，芳基是取代的C6–14芳基。芳基可任选地被一个或多个官能团取代，所述官能团包括但不限于卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、卤代烷基、芳基、杂芳基和杂环。
术语“杂环基”(或“杂环”)包括饱和的和部分饱和的含杂原子的环基团，其中杂原子可以选自氮、硫和氧。杂环基环包含3-8元单环，以及5-16元双环环系统(其可以包括桥连稠合和螺连稠合双环环系统)。它不包括含有-O-O-、-O-S-或-S-S-部分的环。所述“杂环基”基团可任选地例如被1、2、3、4或更多个取代基取代，所述取代基包括但不限于羟基、Boc、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、芳烷基、氧代、烷氧基和氨基。饱和杂环基的实例包括含有1-4个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基]；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如吗啉基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基团[例如，噻唑烷基]。部分饱和的杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和的和饱和的杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃基、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1H-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[1,4]二噁烷基、2,3-二氢-1H-1λ'-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。
杂环基还包括其中杂环基与芳基或杂芳基稠合/缩合的基团：例如含有1至5个氮原子的不饱和缩合杂环基(例如吲哚啉、异吲哚啉)、含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基、含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和缩合杂环基和含有1至2个氧或硫原子的饱和的、部分不饱和的和不饱和的缩合杂环基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自O、N和S的杂原子的芳基环系统，其中环氮和硫原子任选地被氧化，并且氮原子任选地被季铵化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4H-1,2,4-三唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基团，例如，噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。
术语“任选取代的”表示本文中基团被部分(moiety)取代，所述部分包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C12环烷基、C3-C12环烯基、C1–C12杂环烷基、C3-C12杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺酰亚胺基、芳基磺酰亚胺基、羟基、卤素、硫代、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、胍基、脲基、氰基、硝基、叠氮基、酰基、硫代酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。
在一个替代实施方式中，如果表明形成稳定的分子并满足本发明的所需目的，则任何合适的基团可以存在于“取代的”或“任选取代的”位置上，并且包括但不限于例如卤素(其可以独立地为F、Cl、Br或I)；氰基；羟基；硝基；叠氮基；烷酰基(诸如C2-C6烷酰基)；甲酰胺；烷基、环烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基氧基如苯氧基；硫代烷基，包括具有一个或多个硫醚键的那些；烷基亚磺酰基；烷基磺酰基，包括具有一个或多个磺酰基键的那些；氨基烷基，包括具有多于一个N原子的基团；芳基(例如，苯基、联苯基、萘基等，每个环是取代的或未取代的)；具有例如1至3个独立的或稠合的环和6至约14或18个环碳原子的芳基烷基，其中苄基是示例性的芳基烷基；例如具有1至3个单独的或稠合的环的芳基烷氧基，其中苄基氧基是示例性的芳基烷氧基；或具有1至3个具有一个或多个N、O或S原子的独立或稠合环的饱和或部分不饱和杂环，或具有1至3个具有一个或多个N、O或S原子的独立或稠合环的杂芳基，例如香豆素基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基和吡咯烷基。这样的基团可以例如用羟基、烷基、烷氧基、卤素和氨基进一步取代。在某些实施方式中，“任选取代的”包括一个或多个独立地选自以下的取代基：卤素、羟基、氨基、氰基、-CHO、-COOH、-CONH2、烷基(包括C1-C6烷基)、烯基(包括C2-C6烯基)、炔基(包括C2-C6炔基)、-C1-C6烷氧基、烷酰基(包括C2-C6烷酰基)、C1-C6烷基酯、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C0-C2烷基、卤代烷基(包括C1-C6卤代烷基)、羟基C1-C6烷基、酯、氨基甲酸酯、脲、磺酰胺、-C1-C6烷基(杂环基)、C1-C6烷基(杂芳基)、-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、O-C1-C6烷基(C3-C7环烷基)、B(OH)2、磷酸酯、膦酸酯和卤代烷氧基(包括C1-C6卤代烷氧基)。
“脂族基”是指饱和或不饱和的直链、支链或环状烃。“脂族基”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分，因此引入这些定义中的每一个。在一个实施方式中，“脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的那些脂族基团。脂族链可以是，例如，单不饱和的、二不饱和的、三不饱和的、或多不饱和的、或炔基。不饱和脂族基团可以是顺式或反式构型。在一个实施方式中，脂族基团含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方式中，脂族基团含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，脂族基团是C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5或C1-C6。如本文所用的指定范围表示具有作为独立种类描述的范围的每个成员的脂族基团。例如，如本文所用的术语C1-C6脂族基表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。例如，如本文所用的术语C1-C4脂族基表示具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基、烯基或炔基，并且旨在意指这些中的每一个被描述为独立的种类。在一个实施方式中，脂族基团被一个或多个导致形成稳定部分的官能团取代。
术语“杂脂族基”是指在链中含有至少一个杂原子的脂族基部分，例如胺、羰基、羧基、氧代、硫代、磷酸酯、膦酸酯、氮、磷、硅或硼原子代替碳原子。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氮。在一个实施方式中，唯一的杂原子是氧。在一个实施方式中，唯一的杂原子是硫。“杂脂族基”在本文中旨在包括但不限于杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂环烷基、杂环烯基和杂环炔基部分。在一个实施方式中，“杂脂族基”用于表示具有1-20个碳原子的杂脂族基团(环状、非环状、取代的、未取代的、支链的或非支链的)。在一个实施方式中，杂脂族基团任选地以导致形成稳定部分的方式被取代。杂脂族部分的非限制性实例是聚乙二醇、聚亚烷基二醇、酰胺、聚酰胺、聚丙交酯、聚乙交酯、硫醚、醚、烷基-杂环-烷基、-O-烷基-O-烷基、烷基-O-卤代烷基等。
“剂型”意指活性剂的施用单元。剂型的实例包括片剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、液体剂、乳剂、植入物、颗粒剂、球体剂、乳膏剂、软膏剂、栓剂、可吸入形式、透皮形式、口腔剂、舌下剂、局部剂、凝胶剂、粘膜剂等。“剂型”还可包括植入物，例如光学植入物。
如本文所用的“有效量”意指提供治疗或预防益处的量。
如本文所用，“内源性”是指来自生物体、细胞、组织或系统或者在其内部产生的任何物质。
如本文所用，术语“外源性”是指从生物体、细胞、组织或系统引入或或者其外部产生的任何物质。
如本文所用的术语“调节”意指与不存在治疗或化合物的受试者中的应答水平相比，和/或与在其他方面相同但未治疗的受试者中的应答水平相比，介导受试者中应答水平的可检测的增加或减少。该术语包括扰乱和/或影响天然信号或应答，从而介导受试者(优选人)中有益的治疗性应答。
免疫原性组合物的“肠胃外”施用包括，例如，皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌肉内(i.m.)或胸骨内注射，或输注技术。
如本文所用，术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”可互换使用，并且是指由通过肽键共价连接的氨基酸残基组成的化合物。蛋白质或肽必须含有至少两个氨基酸，并且对可包含蛋白质或肽序列的最大氨基酸数目没有限制。多肽包括包含通过肽键彼此连接的两个或更多个氨基酸的任何肽或蛋白质。如本文所用，该术语是指短链，其通常在本领域中例如也称为肽、寡肽和寡聚体；以及较长的链，其通常在本领域中称为蛋白质，其具有许多类型。“多肽”包括，例如，生物学活性片段、基本上同源的多肽、寡肽、同二聚体、异二聚体、多肽的变体、修饰的多肽、衍生物、类似物、融合蛋白等。多肽包括天然肽、重组肽、合成肽或其组合。
“治疗”疾病，作为本文使用的术语，意指降低受试者经历的疾病或病症的至少一种体征或症状的频率或严重性。
范围：在整个本公开中，本发明的各个方面可以以范围格式呈现了。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便，并且不应被解释为对本发明范围的限制。应当认为范围的描述已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的个体数值。例如，应当认为对诸如1至6的范围的描述已具体公开了诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等的子范围，以及该范围内的个体数值，例如1、2、2.7、3、4、5、5.3和6。无论范围宽度如何，这都适用。
如本文所用，“药物组合物”是包含至少一种活性剂，和至少一种其他物质如载体的组合物。“药物组合”是至少两种活性剂的组合，所述至少两种活性剂可以组合在单一剂型中或以单独的剂型共同提供，并具有所述活性剂共同使用以治疗本文所述的任何病症的说明。
如本文所用，“药学上可接受的盐”是所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其无机和有机的、无毒、酸或碱加成盐而被修饰。本发明化合物的盐可以通过常规化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量量的适当碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量量的适当的酸反应来制备。这样的反应通常在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是典型的。本发明化合物的盐还包括该化合物和化合物盐的溶剂化物。
药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的矿物盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱盐或有机盐；等等。药学上可接受的盐包括例如由无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐和季铵盐。例如，常规的无毒酸盐包括衍生自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；和由有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)等，或使用产生相同抗衡离子的不同酸制备的盐。另外的合适的盐的列表可以在例如Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,p.1418(1985)中找到。
应用于本发明的药物组合物/组合的术语“载体”是指活性化合物与其一起提供的稀释剂、赋形剂或媒介物。
“药学上可接受的赋形剂”意指可用于制备药物组合物/组合的赋形剂，所述药物组合物/组合通常是安全无毒的，并且在生物学上或其他方面都不会不适于施用至宿主(通常是人)。在一个实施方式中，使用兽医用可接受的赋形剂。
“患者”或“宿主”或“受试者”是需要治疗或预防如本文明确描述的任何病症(例如通过可以根据本发明进行降解的天然(野生型)或修饰(非野生型)蛋白质调节，从而产生治疗效果的病症)的人或非人动物。通常，宿主是人。或者，“宿主”还可指例如哺乳动物、灵长类(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。
本发明的药物组合物/组合的“治疗有效量”是指当施用于宿主时有效提供治疗益处如症状的改善或疾病本身的减少或降低的量。
II.化合物
式I和式II
在本发明的一个方面中，提供了式I或式II的化合物：
Figure BDA0002326567800000891
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；变量如上所定义。
如式I、式II、式III和式IV中使用的，术语降解决定子是指R12所连接的分子部分。例如，如果式I化合物是
Figure BDA0002326567800000892
所述化合物的降解决定子部分是
Figure BDA0002326567800000893
式I化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800000901
Figure BDA0002326567800000911
Figure BDA0002326567800000921
Figure BDA0002326567800000931
Figure BDA0002326567800000941
式I化合物的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800000951
Figure BDA0002326567800000961
Figure BDA0002326567800000981
Figure BDA0002326567800000991
Figure BDA0002326567800001001
Figure BDA0002326567800001011
R1的实施方式
R1的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001012
Figure BDA0002326567800001021
Figure BDA0002326567800001041
式III和式IV
在本发明的一个方面中，提供了式III或式IV的化合物：
Figure BDA0002326567800001042
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成组合物；变量如上所定义。
式V和式VI
在本发明的另一个方面中，提供了式V或式VI的化合物：
Figure BDA0002326567800001043
或药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药，其任选地在药学上可接受的组合物中；变量如上所定义。
式V化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001051
Figure BDA0002326567800001061
Figure BDA0002326567800001091
式V化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001101
Figure BDA0002326567800001111
Figure BDA0002326567800001121
Figure BDA0002326567800001131
R13的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001132
Figure BDA0002326567800001141
Figure BDA0002326567800001151
连接子
连接子包括在式I、式II、式III和式IV的降解决定子体中。连接子是将降解决定子连接到靶向配体的键或化学稳定的基团。
本文所述的任何连接子可用于任一方向，即，左端连接至降解决定子且右端连接至靶向连接子，或者左端连接至靶向连接子且右端连接至降解决定子。根据本发明，可以使用任何所需的连接子，只要所得化合物作为药学上可接受的剂型的一部分具有至少2个月、3个月、6个月或1年的稳定保质期，并且其自身是药学上可接受的。
在典型的实施方式中，连接子具有2至14、15、16、17、18或20或更多个碳原子的链，其中一个或多个碳可被杂原子如O、N、S或P替代。在某些实施方式中，所述链在链中具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个连续原子。例如，所述链可包括一个或多个乙二醇单元，其可以是连续的、部分连续的或不连续的(例如，2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元)。在某些实施方式中，所述链具有至少1、2、3、4、5、6、7或8个连续链，其可具有支链，所述支链可独立地为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、烯基或炔基、脂族基、杂脂族基、环烷基或杂环基取代基。
在其他实施方式中，连接子可包括乙二醇、丙二醇、乳酸和/或乙醇酸中的一种或多种，或由其组成。通常，丙二醇增加疏水性，而丙二醇增加亲水性。乳酸区段倾向于比乙醇酸区段具有更长的半衰期。本领域已知嵌段和无规乳酸-共-乙醇酸部分以及乙二醇和丙二醇是药学上可接受的，并且可以进行修饰或排列以获得所需的半衰期和亲水性。在某些方面中，根据需要，这些单元可以侧接或散布有其他部分，例如脂族基(包括烷基)、杂脂族基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基等，以实现适当的药物性质。
在一个实施方式中，连接子是选自式LI、式LII、式LIII、式LIV、式LV、式LVI和式LVII的部分：
Figure BDA0002326567800001161
其中：
X1和X2独立地选自键、NH、NR25、CH2、CHR25、C(R25)2、O和S；
R20、R21、R22、R23和R24独立地选自键、烷基、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、-C(S)-、-SO2-、-S(O)-、-C(S)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(烷基)C(O)-、-C(O)N(烷基)-、-O-、-S-、-NH-、-N(烷基)-、-CH(-O-R26)-、-CH(-NHR25)-、-CH(-NH2)-、-CH(-NR25 2)-、-C(-O-R26)烷基-、-C(-NHR25)烷基-、-C(-NH2)烷基-、-C(-NR25 2)烷基-、-C(R4R4)-、-烷基(R27)-烷基(R28)-、-C(R27R28)-、-P(O)(OR26)O-、-P(O)(OR26)-、-NHC(O)NH-、-N(R25)C(O)N(R25)-、-N(H)C(O)N(R25)-、聚乙二醇、聚(乳酸-共-乙醇酸)、烯烃、卤代烷基、烷氧基和炔烃；
或者R20、R21、R22、R23和R24除上述那些之外还可以独立地选自杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、杂环、脂族基、杂脂族基、杂芳基、聚丙二醇、乳酸、乙醇酸、碳环或-O-(CH2)1-12-O-、-NH-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-O-或-O-(CH2)1-12-NH-、-S-(CH2)1-12-O-、-O-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-S-、-S-(CH2)1-12-NH-、-NH-(CH2)1-12-S-，(并且其中所述1-12可以独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，并且其中一个或多个CH2或NH可以通过替代H为甲基、乙基、环丙基、F(如果在碳上)等进行修饰，如本文所述)，并且任选地，杂原子、杂烷基、芳基、杂芳基或环脂族基散布在链中)。某些非限制性实例包括-O-CH(CH3)-CH(CH3)CH-O-、-O-CH2-CH(CH3)CH-O-、-O-CH(CH3)-CH2CH-O-等。
R20、R21、R22、R23和R24中的每一个任选地被一个或多个选自R101的取代基取代，或者替代地如1.定义部分中所述；
R101在每次出现时独立地选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、CN、-COO烷基、COOH、NO2、F、Cl、Br、I、CF3、NH2、NH烷基、N(烷基)2、脂族基和杂脂族基；并且
R25在每种情况下选自：烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、烯基和炔基；
R26是氢、烷基、硅烷、芳基烷基、杂芳基烷基、烯烃和炔烃；并且
R27和R28独立地选自氢、烷基、胺，或者与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环，或者形成1或2碳桥环。
在另外的实施方式中，连接子是选自式LVIII、LIX和LX的部分：
Figure BDA0002326567800001181
其中每个变量如其在式LI中所定义。在LVIII、LIX和LX的替代实施方式中，使用碳环基环代替杂环。
以下是可用于本发明的连接子的非限制性实例。基于此阐述，本领域技术人员将理解如何使用将实现本发明目标的全部连接子。
作为某些非限制性实例，式LI、式LII、式LIII、式LIV、式LV、式LVI或式LVII包括：
Figure BDA0002326567800001182
Figure BDA0002326567800001191
在另外的连接子实施方式中，R21、R22、R23或R24选自：
Figure BDA0002326567800001202
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001211
在一个实施方式中，X1连接至靶向配体。在另一个实施方式中，X2连接至靶向配体。
R20、R21、R22、R23和R24的部分的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001212
Figure BDA0002326567800001213
R20、R21、R22、R23和R24的部分的另外的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800001221
R20、R21、R22、R23和R24的部分的另外的非限制性实例包括：
在另外的实施方式中，连接子基团是任选取代的(聚)乙二醇，其具有至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个乙二醇单元，或任选取代的烷基，其中散布有任选取代的O、N、S、P或Si原子。在某些实施方式中，连接子侧接、取代或散布有芳基、苯基、苄基、烷基、亚烷基或杂环基。在某些实施例中，连接子可以是不对称的或对称的。在一些实施方式中，连接子是取代或未取代的聚乙二醇基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间。在本文所述化合物的任何实施方式中，连接子基团可以是如本文所述的任何合适的部分。
在另外的实施方式中，连接子选自：
-NR61(CH2)n1-(低级烷基)-，-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-，-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-OCH2-，-NR61(CH2)n1-(低级烷氧基)-(低级烷基)-OCH2-，-NR61(CH2)n1-(环烷基)-(低级烷基)-OCH2-，-NR61(CH2)n1-(杂环烷基)-，-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(杂环烷基)-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-芳基-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(杂芳基)-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-(杂芳基)-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(环烷基)-O-芳基-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-NH-芳基-O-CH2-，-NR61(CH2CH2O)n1-(低级烷基)-O-芳基-CH2，-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-芳基-，-NR61(CH2CH2O)n1-环烷基-O-杂芳基-，-NR61(CH2CH2)n1-(环烷基)-O-(杂环)-CH2，-NR61(CH2CH2)n1-(杂环)-(杂环)-CH2和-NR61-(杂环)-CH2；其中n1为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；并且R61为H、甲基或乙基。
在另外的实施方式中，连接子选自：
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-，
-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-，
-O-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；
-N(R61)-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；
-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-O-；
-(CH2)m1-O(CH2)n2-O(CH2)o1-O(CH2)p1-O(CH2)q1-O(CH2)r1-OCH2-；
-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-；
-O(CH2)m1O(CH2)n2O(CH2)p1O(CH2)q1OCH2-；其中
m1、n2、o1、p1、q1和r1独立地为1、2、3、4或5；并且R61为H、甲基或乙基。
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001231
m1、n2、o1、p1、q2和r1独立地为1、2、3、4或5。
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001242
Figure BDA0002326567800001251
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001252
Figure BDA0002326567800001261
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001262
Figure BDA0002326567800001271
Figure BDA0002326567800001281
Figure BDA0002326567800001291
Figure BDA0002326567800001301
其中R71为-O-、-NH、N烷基、杂脂族基、脂族基或-NMe。
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001321
Figure BDA0002326567800001331
Figure BDA0002326567800001341
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001342
Figure BDA0002326567800001351
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001352
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001353
Figure BDA0002326567800001361
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001362
在另外的实施方式中，连接子选自：
Figure BDA0002326567800001371
在某些实施方式中，连接子选自：
在某些实施方式中，连接子选自：
在上述结构中，
Figure BDA0002326567800001382
代表
Figure BDA0002326567800001383
在某些实施方式中，连接子可以是4-24个碳原子的直链，其中直链中的一个或多个碳原子可被氧、氮、酰胺、氟化碳等替换或取代，例如以下：
Figure BDA0002326567800001384
Figure BDA0002326567800001391
在某些实施方式中，连接子可以是非线性链，并且可以是或包括脂族或芳族或杂芳族环状部分。
在某些实施方式中，连接子可包括连续的、部分连续的或非连续的乙二醇单元基团，其大小范围为约1至约12个乙二醇单元、1和约10个乙二醇单元之间、约2至约6个乙二醇单元、约2和5个乙二醇单元之间、约2和4个乙二醇单元之间，例如，1、2、3、4、6、6、7、8、9、10、11或12个乙二醇单元。
在某些实施方式中，连接子可具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氟取代基。在另一个实施方式中，连接子是全氟化的。在又一个实施方式中，连接基是部分或完全氟化的聚醚。氟化连接子的非限制性实例包括：
在某些实施方式中，当靶向配体结合多于一种蛋白质(即，不是完全选择性的)时，可通过改变连接子长度来增强选择性，其中配体结合不同结合口袋中的一些其靶标，例如比其他更深或更浅的结合口袋。因此，可以根据需要调整长度。
在某些实施方式中，本申请涉及具有以下结构的降解决定子-连接子(DL)：
Figure BDA0002326567800001402
Figure BDA0002326567800001411
Figure BDA0002326567800001421
Figure BDA0002326567800001431
Figure BDA0002326567800001441
Figure BDA0002326567800001461
Figure BDA0002326567800001471
Figure BDA0002326567800001481
Figure BDA0002326567800001491
Figure BDA0002326567800001501
Figure BDA0002326567800001511
Figure BDA0002326567800001521
Figure BDA0002326567800001541
Figure BDA0002326567800001551
Figure BDA0002326567800001571
其中每个变量如上文式I和式LI中所述，并且靶向配体采用紧挨着X2的
Figure BDA0002326567800001582
共价键合至DL。
靶蛋白
细胞稳态和正常细胞功能如增殖、分化和细胞死亡需要降解细胞蛋白。当该系统变为功能失调或不能识别和减少体内异常蛋白质行为时，疾病状态可能在宿主如人中产生。如本领域技术人员所公知、文献和专利申请中公布以及科学报告中呈现的，大量蛋白质可以在体内引起、调节或扩增疾病。
因此，在一个实施方式中，本发明的所选降解决定子体化合物可以在体内以有效量施用于有此需要的宿主，以降解介导待治疗的病症的所选蛋白质。所选蛋白靶点可以通过作用机制如生物途径的修饰、病原体信号传导或者信号级联或细胞进入的调节来调节人类中的病症。在一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上不可药用的蛋白质，因为它不具有可以被抑制或以其他方式结合的结合口袋或活性位点，并且不能容易地进行变构控制。在另一个实施方式中，靶蛋白是在经典意义上可药用的蛋白质，但出于治疗目的，蛋白质的降解优于抑制。
采用作为靶蛋白配体的靶向配体募集靶蛋白。通常，靶向配体以非共价方式结合靶蛋白。在一个替代实施方式中，靶蛋白以可为不可逆或可逆的方式与降解决定子共价结合。
在一个实施方式中，所选靶蛋白由经历引起医学病症或由医学病症引起的扩增、易位、缺失或倒位事件的基因表达。在某些方面中，所选靶蛋白已通过引起医学病症或由医学病症引起的磷酸化、乙酰化、酰化(包括丙酰化和巴豆酰化)、N-连接糖基化、酰胺化、羟基化、甲基化和多甲基化、O-连接糖基化、焦谷氨酰化、豆蔻酰化、法尼基化、香叶酰香叶酰化(geranylgeranylation)、泛素化、类泛素化或硫酸化中的一种或组合进行翻译后修饰。
如本文所考虑的，本发明包括具有与感兴趣的靶蛋白结合的靶向配体的降解决定子体。靶蛋白是可以结合降解决定子体的任何氨基酸序列，通过降解其在体内引起有益的治疗效果。在一个实施方式中，靶蛋白是非内源性肽，例如来自病原体或毒素的肽。在另一个实施方式中，靶蛋白可以是介导病症的内源性蛋白质。内源性蛋白质可以是蛋白质的正常形式或异常形式。例如，靶蛋白可以是在癌细胞中发现的突变蛋白，或者例如其中部分或全部功能获得或功能丧失由核苷酸多态性所编码的蛋白。在一些实施方式中，降解决定子体靶向蛋白质的异常形式而非蛋白质的正常形式。在另一个实施方式中，靶蛋白可介导炎性病症或免疫病症，包括自身免疫病症。
在一个实施方式中，靶蛋白是来自病毒的非内源性蛋白质，作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、RSV、HPV、CMV、黄病毒、瘟病毒、冠状病毒、诺罗病毒科等。在一个实施方式中，靶蛋白是来自细菌的非内源性蛋白质，所述细菌可以是例如革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌或其他细菌，并且可以是耐药形式的细菌。在一个实施方式中，靶蛋白是来自真菌的非内源性蛋白质。在一个实施方式中，靶蛋白是来自朊病毒的非内源性蛋白质。在一个实施方式中，靶蛋白是源自真核病原体的蛋白质，所述真核病原体例如原生生物、蠕虫(helminth)等。
在一个方面中，靶蛋白介导染色质结构和功能。靶蛋白可介导表观遗传作用如DNA甲基化或组蛋白的共价修饰。一个实例是组蛋白去乙酰化酶(HDAC 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11)。或者，靶蛋白可以是溴结构域，其是赖氨酸乙酰化的阅读器(例如，BRD1、2、3、4、5、6、7、8、9和T)。图9阐述了溴结构域家族蛋白，所述蛋白例如可充当根据本发明的靶蛋白。
靶蛋白的其他非限制性实例是结构蛋白、受体、酶、细胞表面蛋白、参与凋亡信号传导的蛋白、芳香酶、解旋酶、代谢过程(合成代谢或分解代谢)介质、抗氧化因子、蛋白酶、激酶、氧化还原酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶、连接酶、酶调节因子、信号转导子、结构分子、结合活性(蛋白质、脂质碳水化合物)、细胞运动蛋白、膜融合蛋白、细胞通讯介质、生物过程调节剂、行为蛋白、细胞粘附蛋白、参与细胞死亡的蛋白、参与运输的蛋白(包括蛋白转运蛋白活性、核转运、离子转运蛋白、通道转运蛋白、载体活性、通透酶、分泌酶或分泌介质、电子转运蛋白、伴侣调节因子、核酸结合、转录调节因子、细胞外组织和生物发生调节因子，以及翻译调节因子)。
在一个实施方式中，靶蛋白是与已知疾病状态相关的信号级联的调节物。在另一个实施方式中，靶蛋白通过不同于调节信号级联的机制介导病症。如本文另外描述的，真核系统或微生物系统(包括病毒、细菌或真菌)中的任何蛋白质是使用本发明进行蛋白酶体降解的靶标。靶蛋白可以是真核蛋白，并且在一些实施方式中，是人蛋白。
在一个实施方式中，靶蛋白是RXR、DHFR、Hsp90、激酶、HDM2、MDM2、含溴结构域BET蛋白、HDAC、IDH1、Mcl-1、人赖氨酸甲基转移酶、核激素受体、芳烃受体(AHR)、RAS、RAF、FLT、SMARC、KSR、NF2L、CTNB、CBLB、BCL。
在一个实施方式中，含溴结构域蛋白具有组蛋白乙酰转移酶活性。
在一个实施方式中，含溴结构域蛋白是BRD2、BRD3、BRD4、BRDT或ASH1L。
在一个实施方式中，含溴结构域蛋白是非BET蛋白。
在一个实施方式中，非BET蛋白是BRD7或BRD9。
在一个实施方式中，FLT不是FLT3。在一个实施方式中，RAS不是RASK。在一个实施方式中，RAF不是RAF1。在一个实施方式中，SMARC不是SMARC2。在一个实施方式中，KSR不是KSR1。在一个实施方式中，NF2L不是NF2L2。在一个实施方式中，CTNB不是CTNB1。在一个实施方式中，BCL不是BCL6。
在一个实施方式中，靶蛋白选自：EGFR、FLT3、RAF1、SMRCA2、KSR1、NF2L2、CTNB1、CBLB、BCL6和RASK。
在另一个实施方式中，靶蛋白不选自：EGFR、FLT3、RAF1、SMRCA2、KSR1、NF2L2、CTNB1、CBLB、BCL6和RASK。
在一个实施方式中，靶向配体是EGFR配体、FLT3配体、RAF1配体、SMRCA2配体、KSR1配体、NF2L2配体、CTNB1配体、CBLB配体、BCL6配体或RASK配体。
在一个实施方式中，靶向配体不是EGFR配体、FLT3配体、RAF1配体、SMRCA2配体、KSR1配体、NF2L2配体、CTNB1配体、CBLB配体、BCL6配体或RASK配体。
本发明可用于治疗多种疾病状态和/或状况，包括其中蛋白质失调以及患者将从蛋白质降解中受益的任何疾病状态和/或状况。
例如，可以选择作为人治疗剂的已知靶标的靶蛋白，并且当并入根据本发明的降解决定子体中时，该治疗剂可以用作靶向配体。这些包括可用于恢复多基因疾病功能的蛋白质，包括例如B7.1和B7、TINFR1m、TNFR2、NADPH氧化酶、Bcl2/Bax和凋亡途径中的其他配偶体(partner)、C5a受体、HMG-CoA还原酶、PDE V磷酸二酯酶型、PDE IV磷酸二酯酶4型、PDEI、PDEII、PDEIII、角鲨烯环化酶抑制剂、CXCR1、CXCR2、一氧化氮(NO)合成酶、环加氧酶1、环加氧酶2、5HT受体、多巴胺受体、G蛋白质例如Gq、组胺受体、5-脂氧合酶、类胰蛋白酶丝氨酸蛋白酶、胸苷酸合成酶、嘌呤核苷磷酸化酶、锥虫GAPDH、糖原磷酸化酶、碳酸酐酶、趋化因子受体、JAW STAT、RXR及类似物、HIV 1蛋白酶、HIV 1整合酶、流感、神经氨酸酶、乙型肝炎逆转录酶、钠通道、多药耐药(MDR)、蛋白P-糖蛋白(和MRP)、酪氨酸激酶、CD23、CD124、酪氨酸激酶p56 lck、CD4、CD5、IL-2受体、IL-1受体、TNF-αR、ICAM1、Cat+通道、VCAM、VLA-4整合蛋白、选择蛋白、CD40/CD40L、神经激肽和受体、肌苷单磷酸脱氢酶、p38 MAP激酶、Ras/Raf/MER/ERK途径、白介素-1转移酶、半胱天冬酶、HCV、NS3蛋白酶、HCV NS3 RNA解旋酶、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰转移酶、鼻病毒3C蛋白酶、单纯疱疹病毒-1(HSV-I)、蛋白酶、巨细胞病毒(CMV)蛋白酶、聚(ADP-核糖)聚合酶、细胞周期素依赖性激酶、血管内皮生长因子、催产素受体、微粒体转运蛋白抑制剂、胆汁酸转运抑制剂、5α还原酶抑制剂、血管紧张素11、甘氨酸受体、去甲肾上腺素再摄取受体、内皮素受体、神经肽Y和受体、雌激素受体、雄激素受体、腺苷受体、腺苷激酶和AMP脱氨酶、嘌呤能受体(P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2X1-7)、法呢基转移酶、香叶基香叶基转移酶、NGF的TrkA受体、β-淀粉样蛋白、酪氨酸激酶Flk-IIKDR、玻连蛋白受体、整合蛋白受体、Her-2/neu、端粒酶抑制、胞质磷脂酶A2和EGF受体酪氨酸激酶。另外的蛋白质靶标包括例如蜕皮激素20-单加氧酶、GABA门控氯化物通道的离子通道、乙酰胆碱酯酶、电压敏感性钠通道蛋白、钙释放通道和氯化物通道。更进一步的靶蛋白包括乙酰辅酶A羧化酶、腺苷酸琥珀酸合成酶、原卟啉原氧化酶和烯醇丙酮莽草酸-磷酸合酶。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于酪氨酸激酶(例如，AATK、ABL、ABL2、ALK、AXL、BLK、BMX、BTK、CSF1R、CSK、DDR1、DDR2、EGFR、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB6、ERBB2、ERBB3、ERBB4、FER、FES、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGR、FLT1、FLT3、FLT4、FRK、FYN、GSG2、HCK、IGF1R、ILK、INSR、INSRR、IRAK4、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KSR1、LCK、LMTK2、LMTK3、LTK、LYN、MATK、MERTK、MET、MLTK、MST1R、MUSK、NPR1、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PDGFRA、PDGFRB、PLK4、PTK2、PTK2B、PTK6、PTK7、RET、ROR1、ROR2、ROS1、RYK、SGK493、SRC、SRMS、STYK1、SYK、TEC、TEK、TEX14、TIE1、TNK1、TNK2、TNNI3K、TXK、TYK2、TYRO3、YES1或ZAP70)。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于丝氨酸/苏氨酸激酶(例如，酪蛋白激酶2、蛋白激酶A、蛋白激酶B、蛋白激酶C、Raf激酶、CaM激酶、AKT1、AKT2、AKT3、ALK1、ALK2、ALK3、ALK4、Aurora A、Aurora B、Aurora C、CHK1、CHK2、CLK1、CLK2、CLK3、DAPK1、DAPK2、DAPK3、DMPK、ERK1、ERK2、ERK5、GCK、GSK3、HIPK、KHS1、LKB1、LOK、MAPKAPK2、MAPKAPK、MNK1、MSSK1、MST1、MST2、MST4、NDR、NEK2、NEK3、NEK6、NEK7、NEK9、NEK11、PAK1、PAK2、PAK3、PAK4、PAK5、PAK6、PIM1、PIM2、PLK1、RIP2、RIP5、RSK1、RSK2、SGK2、SGK3、SIK1、STK33、TAO1、TAO2、TGF-β、TLK2、TSSK1、TSSK2、ULK1或ULK2)。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于细胞周期素依赖性激酶，例如CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12或CDK13。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于富亮氨酸重复激酶(例如，LRRK2)。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的激酶，其包括但不限于脂质激酶(例如，PIK3CA、PIK3CB)或鞘氨醇激酶(例如，S1P)。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的含溴结构域BET蛋白，其包括但不限于ASH1L、ATAD2、BAZ1A、BAZ1B、BAZ2A、BAZ2B、BRD1、BRD2、BRD3、BRD4、BRD5、BRD6、BRD7、BRD8、BRD9、BRD10、BRDT、BRPF1、BRPF3、BRWD3、CECR2、CREBBP、EP300、FALZ、GCN5L2、KIAA1240、LOC93349、MLL、PB1、PCAF、PHIP、PRKCBP1、SMARCA2、SMARCA4、SP100、SP110、SP140、TAF1、TAF1L、TIF1a、TRIM28、TRIM33、TRIM66、WDR9、ZMYND11和MLL4。在某些实施方式中，含溴结构域BET蛋白是BRD4。
在某些实施方式中，靶蛋白源自靶向配体能够结合或结合的核蛋白，其包括但不限于BRD2、BRD3、BRD4、触角足同源结构域蛋白、BRCA1、BRCA2、CCAAT增强结合蛋白、组蛋白、多梳家族蛋白、高迁移率族蛋白、端粒结合蛋白、FANCA、FANCD2、FANCE、FANCF、肝细胞核因子、Mad2、NF-κB、核受体共激活因子、CREB结合蛋白、p55、p107、p130、Rb蛋白、p53、c-fos、c-jun、c-mdm2、c-myc和c-rel。
在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇X受体(RXR)家族的成员，并且所治疗的病症是神经精神病学或神经变性病症。在某些实施方式中，靶蛋白是类视黄醇X受体(RXR)家族的成员，并且所治疗的病症是精神分裂症。
在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(DHFR)，并且所治疗的病症是癌症。在某些实施方式中，靶蛋白是二氢叶酸还原酶(DHFR)，并且所治疗的病症是微生物引起的。
在某些实施方式中，靶蛋白是来自炭疽芽孢杆菌的二氢叶酸还原酶(BaDHFR)，并且所治疗的病症是炭疽。
在某些实施方式中，靶蛋白是热休克蛋白90(HSP90)，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是激酶或磷酸酶，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是HDM2和或MDM2，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是含溴结构域BET蛋白，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是赖氨酸甲基转移酶，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白属于RAF家族，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且所治疗的病症是自身免疫病症。在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且所治疗的病症是器官排斥。在某些实施方式中，靶蛋白属于FKBP家族，并且预防性地给予化合物以预防器官衰竭。
在某些实施方式中，靶蛋白是雄激素受体，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是雌激素受体，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的病症是病毒感染。在某些实施方式中，靶蛋白是病毒蛋白，并且所治疗的病症是HIV、HPV或HCV。
在某些实施方式中，靶蛋白是AP-1或AP-2转录因子，并且所治疗的病症是癌症。
在某些实施方式中，靶蛋白是HIV蛋白酶，并且所治疗的病症是HIV感染。在某些实施方式中，靶蛋白是HIV整合酶，并且所治疗的病症是HIV感染。在某些实施方式中，靶蛋白是HCV蛋白酶，并且所治疗的病症是HCV感染。在某些实施方式中，治疗是预防性的，并且靶蛋白是病毒蛋白。
在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族的成员，并且该病症是神经退行性病症。在某些实施方式中，靶蛋白是组蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族的成员，并且该病症是亨廷顿病、帕金森病、肯尼迪病、肌萎缩侧索硬化症、鲁宾斯坦-泰比综合征或中风。
在某些实施方式中，如本文提及的靶蛋白由表达它的基因命名。本领域技术人员将认识到，当基因被称为靶蛋白时，由该基因编码的蛋白质是靶蛋白。例如，由SMRCA2编码的蛋白质SMCA2的配体被称为SMRCA2靶向配体。
靶向配体
在某些方面中，靶向配体是共价或非共价结合靶蛋白的配体，所述靶蛋白已被选择通过所选的降解决定子体进行蛋白酶体降解。靶向配体是结合至靶蛋白的小分子或部分(例如肽、核苷酸、抗体、抗体片段、适体、生物分子或其他化学结构)，并且其中靶蛋白是如下面详细描述的宿主中的疾病介质。示例性的靶向配体提供在图1A-8PPPPP中。
在一个实施方式中，靶向配体与已被选择进行降解的内源性蛋白质结合，作为对宿主实现治疗效果的手段。说明性的靶向配体包括：RXR配体、DHFR配体、Hsp90抑制剂、激酶抑制剂、HDM2和MDM2抑制剂、靶向含溴结构域人BET蛋白的化合物、HDAC抑制剂、MerTK的配体、IDH1的配体、Mcl-1的配体、SMRCA2的配体、EGFR的配体、RAF的配体、cRAF的配体、人赖氨酸甲基转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、核激素受体化合物、免疫抑制化合物和靶向芳基烃受体(AHR)的化合物等等。靶向配体还考虑包括其药学上可接受的盐、前药和同位素衍生物。
在某些方面中，靶向配体与患者或受试者或诊断测定中的脱卤素酶结合，并且为卤代烷(优选C1-C10烷基，其被至少一个卤素基团，优选烷基远端(即，远离连接子)的卤素基团取代。在其他实施方式中，靶向配体是卤代烷基，其中所述烷基的大小范围通常长度为约1或2个碳至约12个碳，通常长度为约2至10个碳，通常长度为约3个碳至约8个碳，更通常长度为约4个碳至约6个碳。卤代烷基通常为线性烷基(尽管也可以使用支链烷基)，并且用至少一个卤素基团(优选单个卤素基团，通常单个氯基团)封端。用于本发明的卤代烷基PT基团优选由化学结构—(CH2)v-卤素表示，其中v为2至约12的任何整数，通常为约3至约8，更通常为约4至约6。卤素可以为任何卤素，但优选为Cl或Br，更通常为Cl。
在某些实施方式中，靶向配体是类视黄醇X受体(RXR)激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括视黄醇、视黄酸、蓓萨罗丁、二十二碳六烯酸、WO 9929324、Canan Koch等人，标题为“Identification of the First Retinoid X Receptor Homodimer Antagonist”的出版物(J.Med.Chem.1996,39,3229-3234)、WO 9712853、EP 0947496A1、WO 2016002968中公开的化合物及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是DHFR激动剂或拮抗剂。非限制性实例包括叶酸、甲氨蝶呤、8,10-二脱氮四氢叶酸(8,10-dideazatetrahydrofolate)、Tian等人(Chem.Biol.Drug Des.2016,87,444-454)，标题为"Synthesis,Antifolate andAnticancer Activities of N5-Substituted 8,10-DideazatetrahydrofolateAnalogues"公开的化合物、Kaur等人(Biorg.Med.Chem.Lett.2016,26,1936-1940)，标题为"Rational Modification of the Lead Molecule:Enhancement in the Anticancerand Dihydrofolate Reductase Inhibitory Activity"制备的化合物、WO 2016022890、Zhang等人(Int.J.Antimicrob.Agents 46,174-182)，标题为"New Small-MoleculeInhibitors of Dihydrofolate Reductase Inhibit Streptococcus Mutans"公开的化合物、Singh等人(J.Med.Chem.2012,55,6381-6390)，标题为"Mechanism InspiredDevelopment of Rationally Designed Dihydrofolate Reductase Inhibitors asAnticancer Agents"开发的改良甲氧苄氨嘧啶类似物、WO20111153310及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体源自雌激素、雌激素类似物、SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂，或另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂。实例是部分抗雌激素雷洛昔芬和他莫昔芬以及完整抗雌激素氟维司群。抗雌激素化合物的非限制性实例提供于转让给Astra Zeneca的WO 2014/19176、WO2013/090921、WO 2014/203129，WO 2014/203132，和转让给OlemaPharmaceuticals的US2013/0178445，和美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810，以及US 2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138中。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：SERMS如双炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、broparestriol、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、克罗米酚柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫西芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福美司坦和来曲唑；抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。可根据本发明使用的其他雌激素配体描述于美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117、WO2011/156518、美国专利号8,455,534和8,299,112、美国专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；US 2015/0005286；和WO 2014/205138、US2016/0175289、US2015/0258080、WO 2014/191726、WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO2006/078834；US 6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US 2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO 1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497、US5880137、WO 2012/048058和WO 2007/087684中。
在某些实施方式中，靶向配体是Vallee等人(J.Med.Chem.2011,54,7206-7219)，标题为"Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90(Hsp90)Inhibitors Part I:Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of theHsp90 Molecular Chaperone"中鉴定的HSP90抑制剂，包括YKB(N-[4-(3H-咪唑并[4,5-C]吡啶-2-基)-9H-芴-9-基]-琥珀酰胺)，Brough等人(J.Med.Chem.2008,51,196-218)，标题为"4,5-Diarylisoxazole Hsp90 Chaperone Inhibitors:Potential TherapeuticAgents for the Treatment of Cancer"中鉴定的HSP90抑制剂(经修饰)，包括化合物2GJ(5-[2,4-二羟基-5-(1-甲基乙基)苯基]-n-乙基-4-[4-(吗啉-4-基甲基)苯基]异噁唑-3-甲酰胺)、HSP90抑制剂格尔德霉素((4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-13-羟基-8,14,19-三甲氧基-4,10,12,16-四甲基-3,20,22-三氧代-2-氮杂双环[16.3.1](经衍生化)或其任何衍生物(例如17-烷基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-AAG”)或17-(2-二甲基氨基乙基)氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(“17-DMAG”))，或Wright等人(Chem.Biol.2004,11,775-785)，标题为"Structure-Activity Relationships in Purine-Based InhibitorBinding to Hsp90 Isoforms"中鉴定的HSP90抑制剂(经修饰)，包括HSP90抑制剂PU3。其他Hsp90靶向配体的非限制性实例包括目前处于I期临床试验阶段的SNX5422，Reddy等人(Clin.Lymphoma Myeloma Leuk.2013,13,385-391)，标题为"Phase I Trial of theHsp90 Inhibitor Pf-04929113(Snx5422)in Adult Patients with Recurrent,Refractory Hematologic Malignancies"，或NVP-AUY922，其抗癌活性由Jensen等人(Breast Cancer Research:BCR 2008,10,R33-R33)，标题为"Nvp-Auy922:A SmallMolecule Hsp90 Inhibitor with Potent Antitumor Activity in Preclinical BreastCancer Models"评估。
在某些实施方式中，靶向配体是Millan等人(J.Med.Chem.2011,54,7797-7814)，标题为"Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment ofChronic Obstructive Pulmonary Disease"中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂Y1W和Y1X，Schenkel等人(J.Med.Chem.2011,54,8440-8450)，标题为"Discovery of Potent andHighly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2Inhibitors"中鉴定的激酶抑制剂，包括化合物6TP和0TP，van Eis等人(Biorg.Med.Chem.Lett.2011,21,7367-7372)，标题为"2,6-Naphthyridines as Potent and Selective Inhibitors of the Novel ProteinKinase C Isozymes"中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂07U和YCF，Lountos等人(J.Struct.Biol.2011,176,292-301)，标题为"Structural Characterization ofInhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2(Chk2),a Drug Target for CancerTherapy"中鉴定的激酶抑制剂，包括激酶抑制剂XK9和NXP，阿法替尼、fostamatinib、吉非替尼、乐伐替尼、凡德他尼、Gleevec、帕唑帕尼、AT-9283、TAE684、nilotanib、NVP-BSK805、克唑替尼、JNJ FMS、foretinib、OSI-027、OSI-930或OSI-906。
在某些实施方式中，靶向配体是Vassilev等人(Science 2004,303,844-848)，标题为"In Vivo Activation of the P53 Pathway by Small-Molecule Antagonists ofMdm2"和Schneekloth等人(Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,5904-5908)，标题为"Targeted Intracellular Protein Degradation Induced by a Small Molecule:EnRoute to Chemical Proteomics"中鉴定的HDM2/MDM2抑制剂，包括化合物nutlin-3、nutlin-2和nutlin-1。
在某些实施方式中，靶向配体是Filippakopoulos等人(Nature 2010,468,1067-1073)，标题为"Selective Inhibition of Bet Bromodomains"中鉴定的人BET溴结构域靶向配体，例如JQ1；Nicodeme等人(Nature 2010,468,1119-1123)，标题为"Suppression ofInflammation by a Synthetic Histone Mimic"；Chung等人(J.Med.Chem.2011,54,3827-3838)，标题为"Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors ofthe Bet Family Bromodomains"中鉴定的配体；Hewings等人(J.Med.Chem.2011,54,6761-6770)，标题为"3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-Lysine-Mimetic BromodomainLigands"中公开的化合物；Dawson等人(Nature 2011,478,529-533)，标题为"Inhibitionof Bet Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment for MLL-FusionLeukaemia"中鉴定的配体；或在以下专利申请US 2015/0256700、US 2015/0148342、WO2015/074064、WO 2015/067770、WO 2015/022332、WO 2015/015318和WO 2015/011084中鉴定的配体。
在某些实施方式中，靶向配体是Finnin等人(Nature 1999,401,188-193)，标题为"Structures of a Histone Deacetylase Homologue Bound to the Tsa and SahaInhibitors"中鉴定的HDAC靶向配体或PCT WO0222577中鉴定为式(I)的配体。
在某些实施方式中，靶向配体是Chang等人(Nat Struct Mol Biol 2009,16,312-317)，标题为"Structural Basis for G9a-Like Protein Lysine MethyltransferaseInhibition by Bix-01294"中鉴定的人赖氨酸甲基转移酶配体、Liu等人(J Med Chem2009,52,7950-7953)，标题为"Discovery of a 2,4-Diamino-7-Aminoalkoxyquinazolineas a Potent and Selective Inhibitor of Histone Lysine Methyltransferase G9a"中鉴定的配体、阿扎胞苷、地西他滨、或其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是血管生成抑制剂。血管生成抑制剂的非限制性实例包括：GA-1、雌二醇、睾酮、卵假散囊菌素、烟曲霉素、及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是免疫抑制化合物。免疫抑制化合物的非限制性实例包括：AP21998、氢化可的松、泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙、二丙酸倍氯米松、甲氨蝶呤、环孢素、他克莫司、放线菌素、及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是芳基烃受体(AHR)配体。AHR配体的非限制性实例包括：芹黄素、SR1、LGC006及其类似物。
在某些实施方式中，靶向配体是MerTK或Mer靶向配体。MerTK靶向配体的非限制性实例包括在Wang等人提交的标题均为“Pyrimidine Compounds for the Treatment ofCancer”的WO2013/177168和WO2014/085225中。
在某些实施方式中，靶向配体是EGFR配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自阿法替尼、达克替尼、来那替尼、波齐替尼和卡那替尼或其衍生物的EGRF配体。
在某些实施方式中，靶向配体是FLT3配体。在某些实施方式中，靶向配体是选自坦度替尼、来他替尼、索拉非尼、米哚妥林、奎扎替尼和克雷拉尼(Crenolanib)的FLT3配体。
在某些实施方式中，靶向配体是RAF抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体是选自达拉非尼、瑞格非尼和维罗非尼的RAF抑制剂。在某些实施方式中，靶向配体是cRAF抑制剂。
在一些实施方式中，靶向配体是Ubc9 SUMO E2连接酶5F6D靶向配体，其包括但不限于“Insights Into the Allosteric Inhibition of the SUMO E2 Enzyme Ubc9.”Hewitt,W.M.,等人(2016)Angew.Chem.Int.Ed.Engl.55:5703-5707中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是Tank1靶向配体，其包括但不限于“Structureof human tankyrase 1in complex with small-molecule inhibitors PJ34 andXAV939.”Kirby,C.A.,Cheung,A.,Fazal,A.,Shultz,M.D.,Stams,T,(2012)ActaCrystallogr.,Sect.F 68:115-118；和“Structure-Efficiency Relationship of[1,2,4]Triazol-3-ylamines as Novel Nicotinamide Isosteres that Inhibit Tankyrases.”Shultz,M.D.等人(2013)J.Med.Chem.56:7049-7059中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是pp60 Src的SH2结构域靶向配体，其包括但不限于“Requirements for Specific Binding of Low Affinity Inhibitor Fragments tothe SH2 Domain of pp60Src Are Identical to Those for High Affinity Binding ofFull Length Inhibitors,”Gudrun Lange等人,J.Med.Chem.2003,46,5184-5195中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是Sec7结构域靶向配体，其包括但不限于“TheLysosomal Protein Saposin B Binds Chloroquine,”Huta,B.P.等人(2016)Chemmedchem11:277中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是激活蛋白-B靶向配体，其包括但不限于“Thestructure of cytomegalovirus immune modulator UL141 highlights structural Ig-fold versatility for receptor binding”I.Nemcovicova and D.M.Zajonc ActaCryst.(2014).D70,851-862中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是蛋白S100-A7 2OWS靶向配体，其包括但不限于“2WOS STRUCTURE OF HUMAN S100A7 IN COMPLEX WITH 2,6ANS”DOI:10.2210/pdb2wos/pdb；和“Identification and Characterization of Binding Sites on S100A7,aParticipant in Cancer and Inflammation Pathways.”Leon,R.,Murray等人(2009)Biochemistry 48:10591-10600中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是磷脂酶A2靶向配体，其包括但不限于“Structure-based design of the first potent and selective inhibitor of humannon-pancreatic secretory phospholipase A2”Schevitz,R.W.等人,Nat.Struct.Biol.1995,2,458-465中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PHIP靶向配体，其包括但不限于“A PoisedFragment Library Enables Rapid Synthetic Expansion Yielding the FirstReported Inhibitors of PHIP(2),an Atypical Bromodomain”Krojer,T.；等人Chem.Sci.2016,7,2322–2330中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PDZ靶向配体，其包括但不限于“Discovery ofLow-Molecular-Weight Ligands for the AF6 PDZ Domain”Mangesh Joshi等人Angew.Chem.Int.Ed.2006,45,3790-3795中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PARP15靶向配体，其包括但不限于“StructuralBasis for Lack of ADP-ribosyltransferase Activity in Poly(ADP-ribose)Polymerase-13/Zinc Finger Antiviral Protein.”Karlberg,T.等人,(2015)J.Biol.Chem.290:7336-7344中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是PARP14靶向配体，其包括但不限于“Discoveryof Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening.”Andersson,C.D.等人,(2012)J.Med.Chem.55:7706-7718.；“Family-wide chemicalprofiling and structural analysis of PARP and tankyrase inhibitors.”Wahlberg,E.等人(2012)Nat.Biotechnol.30:283-288.；“Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening.”Andersson,C.D.等人(2012)J.Med.Chem.55:7706-7718中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是MTH1靶向配体，其包括但不限于“MTH1inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool”HelgeGad等人Nature,2014,508,215-221中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是mPGES-1靶向配体，其包括但不限于“CrystalStructures of mPGES-1Inhibitor Complexes Form a Basis for the Rational Designof Potent Analgesic and Anti-Inflammatory Therapeutics.”Luz,J.G.等人,(2015)J.Med.Chem.58:4727-4737中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是FLAP-5-脂氧合酶激活蛋白靶向配体，其包括但不限于“Crystal structure of inhibitor-bound human 5-lipoxygenase-activatingprotein,”Ferguson,A.D.,McKeever,B.M.,Xu,S.,Wisniewski,D.,Miller,D.K.,Yamin,T.T.,Spencer,R.H.,Chu,L.,Ujjainwalla,F.,Cunningham,B.R.,Evans,J.F.,Becker,J.W.(2007)Science 317:510-512中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是FA结合蛋白靶向配体，其包括但不限于“AReal-World Perspective on Molecular Design.”Kuhn,B.等人J.Med.Chem.2016,59,4087–4102中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是BCL2靶向配体，其包括但不限于“ABT-199,apotent and selective BCL-2inhibitor,achieves antitumor activity while sparingplatelets.”Souers,A.J.等人(2013)NAT.MED.(N.Y.)19:202-208中描述的那些。
在另一个实施方式中，靶向配体是NF2L2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是CTNNB1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是CBLB靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是BCL6靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是RASK靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是TNIK靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是MEN1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是PI3Ka靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是IDO1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是MCL1靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是PTPN2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是HER2靶向配体。
在另一个实施方式中，靶向配体是EGFR靶向配体。在一个实施方式中，靶向配体选自埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、洛奇替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、纳曲替尼(ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；艾维替尼(AC0010)、EAI045、tarloxotinib(TH-4000；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、tesevatinib(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)。连接子可以在不干扰配体与EGFR结合的任何位置置于这些靶向配体上。连接子结合位置的非限制性实例在下表中提供。在一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的L858R突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的T790M突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体结合EGFR的C797G或C797S突变体。在一个实施方式中，EGFR靶向配体选自埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼、来那替尼和达克替尼，并结合EGFR的L858R突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体选自奥希替尼、洛奇替尼、奥莫替尼、纳曲替尼、纳扎替尼、PF-06747775、埃克替尼、来那替尼、艾维替尼、Tarloxotinib、PF-0645998、Tesevatinib、Transtinib、WZ-3146、WZ8040和CNX-2006，并结合EGFR的T790M突变体。在另一个实施方式中，EGFR靶向配体是EAI045并结合EGFR的C797G或C797S突变体。
在一个实施方式中，通过筛选配体库来选择蛋白靶标和靶向配体对。这样的筛选在Duong-Ly等人的“Kinase Inhibitor Profiling Reveals Unexpected Opportunitiesto Inhibit Disease-Associated Mutant Kinases”；Cell Reports 14,772-781February2,2016中例示。
在一个实施方式中，通过筛选背景特异性降解的混杂激酶结合配体而发现蛋白靶标和靶向配体对。靶向配体的非限制性实例如下所示并见于“Optimized ChemicalProteomics Assay for Kinase Inhibitor Profiling”Guillaume Médard,Fiona Pachl,Benjamin Ruprecht,Susan Klaeger,Stephanie Heinzlmeir,Dominic Helm,HuichaoQiao,Xin Ku,Mathias Wilhelm,Thomas Kuehne,Zhixiang Wu,Antje Dittmann,CarstenHopf,Karl Kramer和Bernhard Kuster J.Proteome Res.,2015,14(3),pp 1574–1586中：
Figure BDA0002326567800001721
Figure BDA0002326567800001731
Figure BDA0002326567800001741
这些配体可以连接至如下所示的连接子：
Figure BDA0002326567800001742
Figure BDA0002326567800001751
Figure BDA0002326567800001761
其中：
R是连接子的连接点。
根据本发明，靶向配体以实现降解决定子体用于治疗用途的所需结果的任何方式与连接子共价结合。在某些非限制性实施方式中，靶向配体与具有不会不利地影响配体与靶蛋白结合的官能团的连接子结合。以下连接点本质上是示例性的，并且本领域普通技术人员将能够确定不同的适当连接点。
下面描述的非限制性化合物例示了这些类型的小分子靶向配体中的一些成员。在下表中，R是连接子与靶向配体的连接点。
在某些实施方式中，靶向配体是式TL-I的化合物：
Figure BDA0002326567800001782
或其药学上可接受的盐，其中：
Figure BDA0002326567800001783
为
Figure BDA0002326567800001781
A1为S或C＝C；
A2为NRa5或O；
nn1为0、1或2；
每个Ra1独立地为C1-C3烷基、(CH2)0-3-CN、(CH2)0-3-卤素、(CH2)0-3-OH、(CH2)0-3-C1-C3烷氧基或R；
Ra2为H、C1-C6烷基、(CH2)0-3-杂环基、(CH2)0-3-苯基或R，其中杂环基包含一个饱和的5或6元环和1-2个选自N、O和S的杂原子，并且任选地被C1-C3烷基取代，并且其中苯基任选地被C1-C3烷基、CN、卤素、OH、C1-C3烷氧基取代；
nn2为0、1、2或3；
每个Ra3独立地为C1-C3烷基、(CH2)0-3-CN、(CH2)0-3-卤素或R；
Ra4为C1-C3烷基；
Ra5为H或C1-C3烷基；并且
R是连接子的连接点。
其中式TL-I的化合物仅被一个R取代。
在某些实施方式中，靶向配体是式TL-VIII或式TL-IX的化合物：
其中式TL-VIII或TL-IX的化合物仅被一个R取代。
在某些实施方式中，
Figure BDA0002326567800001792
为
在某些实施方式中，
Figure BDA0002326567800001793
为
在某些实施方式中，A1为S。
在某些实施方式中，A1为C＝C。
在某些实施方式中，A2为NRa5。在进一步的实施方式中，Ra5为H。在其他实施方式中，Ra5为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，Ra5为甲基。
在某些实施方式中，A2为O。
在某些实施方式中，nn1为0。
在某些实施方式中，nn1为1。
在某些实施方式中，nn1为2。
在某些实施方式中，至少一个Ra1为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，至少一个Ra1为甲基。在进一步的实施方式中，两个Ra1为甲基。
在某些实施方式中，至少一个Ra1为CN、(CH2)-CN、(CH2)2-CN或(CH2)3-CN。在进一步的实施方式中，至少一个Ra1为(CH2)-CN。
在某些实施方式中，至少一个Ra1为卤素(例如，F、Cl或Br)、(CH2)-卤素、(CH2)2-卤素或(CH2)3-卤素。在进一步的实施方式中，至少一个Ra1为Cl、(CH2)-Cl、(CH2)2-Cl或(CH2)3-Cl。
在某些实施方式中，至少一个Ra1为OH、(CH2)-OH、(CH2)2-OH或(CH2)3-OH。
在某些实施方式中，至少一个Ra1为C1-C3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)、(CH2)-C1-C3烷氧基、(CH2)2-C1-C3烷氧基或(CH2)3-C1-C3烷氧基。在某些实施方式中，至少一个Ra1为甲氧基。
在进一步的实施方式中，Ra5为H。在其他实施方式中，Ra5为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在进一步的实施方式中，Ra5为H。在其他实施方式中，Ra5为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在其他实施方式中，Ra5为甲基。
在某些实施方式中，一个Ra1为R。
在某些实施方式中，Ra2为H。
在某些实施方式中，Ra2为直链C1-C6或支链C3-C6烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基或己基)。在进一步的实施方式中，Ra2为甲基、乙基或叔丁基。
在某些实施方式中，Ra2为杂环基、(CH2)-杂环基、(CH2)2-杂环基或(CH2)3-杂环基。在进一步的实施方式中，Ra2为(CH2)3-杂环基。在其他实施方式中，杂环基选自吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、六氢嘧啶基、吗啉基和硫代吗啉基。在其他实施方式中，杂环为哌嗪基。
在某些实施方式中，杂环基被C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。
在某些实施方式中，Ra2为苯基、(CH2)-苯基、(CH2)2-苯基或(CH2)3-苯基。在进一步的实施方式中，Ra2为苯基。
在某些实施方式中，苯基被C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)取代。在某些实施方式中，苯基被CN取代。在某些实施方式中，苯基被卤素(例如，F、Cl或Br)取代。在某些实施方式中，苯基被OH取代。在某些实施方式中，苯基被C1-C3烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基或丙氧基)取代。
在某些实施方式中，Ra2为R。
在某些实施方式中，nn2为0。
在某些实施方式中，nn2为1。
在某些实施方式中，nn2为2。
在某些实施方式中，nn2为3。
在某些实施方式中，至少一个Ra3为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3为甲基。
在某些实施方式中，至少一个Ra3为CN、(CH2)-CN、(CH2)2-CN或(CH2)3-CN。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3为CN。
在某些实施方式中，至少一个Ra3为卤素(例如，F、Cl或Br)、(CH2)-卤素、(CH2)2-卤素或(CH2)3-卤素。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3为Cl、(CH2)-Cl、(CH2)2-Cl或(CH2)3-Cl。在进一步的实施方式中，至少一个Ra3为Cl。
在某些实施方式中，一个Ra3为R。
在其他实施方式中，Ra5为H。在其他实施方式中，Ra5为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。
在某些实施方式中，Ra4为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，Ra4为甲基。
在某些实施方式中，Ra5为H。
在某些实施方式中，Ra5为C1-C3烷基(例如，甲基、乙基、丙基或异丙基)。在进一步的实施方式中，Ra5为甲基。
在某些实施方式中，
Figure BDA0002326567800001821
为
Figure BDA0002326567800001824
且A1为S。
在某些实施方式中，
Figure BDA0002326567800001822
为
Figure BDA0002326567800001825
且A1为C＝C。
在某些实施方式中，
Figure BDA0002326567800001823
为
Figure BDA0002326567800001826
且A1为C＝C。
在某些实施方式中，A2为NH，且Ra2为(CH2)0-3-杂环基。在进一步的实施方式中，Ra2为(CH2)3-杂环基。
在某些实施方式中，A2为NH，且Ra2为(CH2)0-3-苯基。在进一步的实施方式中，Ra2为苯基。在进一步的实施方式中，苯基被OH取代。
在某些实施方式中，A2为NH，且Ra2为R。
在某些实施方式中，A2为NH，且Ra2为H或C1-C6烷基。在进一步的实施方式中，Ra2为C1-C4烷基。
在某些实施方式中，A2为O，且Ra2为H或C1-C6烷基。在进一步的实施方式中，Ra2为C1-C4烷基。
III.治疗方法
以有效量使用式I，式II，式III，式IV，式V和式VI的化合物以治疗需要其的宿主(包括人)，其任选地在药学上可接受的载体中以治疗任何本文所述病症。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”等是指向可施用本发明化合物的患者提供益处的任何作用，包括通过本发明化合物所结合的蛋白质而调节的任何疾病状态或状况的治疗。本文阐述了可以使用根据本发明的化合物治疗的示例性非限制性疾病状态或状况，包括癌症。
如本文所述的式I，式II，式III和式IV的降解决定子体用于降解靶蛋白，所述靶蛋白是影响患者(例如人)的病症的中介物。由式I，式II，式III或式IV的降解决定子体获得的蛋白质水平的控制提供了疾病状态或状况的治疗，所述疾病状态或状况通过降低细胞(例如患者细胞)中靶蛋白的水平而通过该靶蛋白受调。在某些实施方式中，该方法包括施用有效量的如本文所述的化合物，其任选地包括药学上可接受的赋形剂、载体、佐剂，即药学上可接受的组合物，其任选地与另一种生物活性剂或药剂组合相组合。
当与式I、式II、式III或式IV的降解决定子体结合使用时，术语“疾病状态或状况”意图是指任何疾病状态或状况，其中经由靶蛋白发生蛋白失调(即，患者中表达的蛋白量增加)，并且其中患者中这样的蛋白质的降解可以为有此需要的患者提供有益的治疗或症状缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以治愈。当以有效量施用于宿主(包括人)时，式I、式II、式III和式IV的化合物可例如用作治疗剂以治疗骨髓增生或淋巴组织增生性病症如B细胞或T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、威斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症如艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、反应性关节炎、狼疮或I型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染；炎性病症，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或肝炎。
例如当与式V或式VI的化合物结合使用时，术语“疾病状态或状况”是指可以通过调节cereblon或含有cereblon的E3连接酶的活性来治疗的任何治疗适应症，其包括但不限于cereblon结合剂沙利度胺、泊马度胺或来那度胺所已知的用途。cereblon结合剂的用途的非限制性实例是多发性骨髓瘤、血液系统病症如骨髓增生异常综合征、癌症、肿瘤、异常细胞增殖、HIV/AIDS、HBV、HCV、肝炎、克罗恩病、结节病、移植物抗宿主病、类风湿关节炎、贝赫切特病、结核和骨髓纤维化。其他适应症包括骨髓增生或淋巴组织增生性病症如B细胞或T细胞淋巴瘤、沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症、维斯科特-奥尔德里奇综合征或移植后淋巴组织增生性病症；免疫病症，包括自身免疫病症如艾迪生病、乳糜泻、皮肌炎、格雷夫斯病、甲状腺炎、多发性硬化症、恶性贫血、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、狼疮或I型糖尿病；心源性功能障碍疾病，包括高胆固醇血症；传染病，包括病毒和/或细菌感染，如本文一般性描述的；炎性病状，包括哮喘、慢性消化性溃疡、结核、类风湿性关节炎、牙周炎和溃疡性结肠炎。
在另一个实施方式中，术语“疾病状态或状况”是指由Ikaros或Aiolos介导的任何疾病状态或状况，例如细胞增殖，或由Ikaros或Aiolos的下游蛋白介导的任何疾病状态或状况，并且其中患者中此蛋白的降解可向有此需要的患者提供有益的治疗或症状的缓解。在某些情况下，疾病状态或状况可以治愈。在一个替代实施方式中，“疾病状态”或“状况”是指来那度胺、泊马度胺或沙利度胺用于治疗的病症。
在一个实施方案中，如本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量用于治疗患有淋巴瘤或淋巴细胞性或髓细胞性增殖性疾病或异常的宿主，例如人。例如，如本文所述的化合物可以施用于患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的宿主。例如，宿主可能患有非霍奇金淋巴瘤，例如但不限于：AIDS有关性淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；血管免疫母细胞性淋巴瘤；再结晶NK细胞淋巴瘤；伯基特氏淋巴瘤；伯基特样淋巴瘤(小型非裂细胞淋巴瘤)；弥漫性小裂细胞淋巴瘤(DSCCL)；慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；弥漫性大B细胞淋巴瘤；肠病型T细胞淋巴瘤；滤泡性淋巴瘤；肝脾γ-δT细胞淋巴瘤；淋巴母细胞淋巴瘤；套细胞淋巴瘤；边缘区淋巴瘤；鼻T细胞淋巴瘤；小儿淋巴瘤；外周T细胞淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；T细胞白血病；转化型淋巴瘤；与治疗有关的T细胞淋巴瘤；朗格汉斯细胞组织细胞增生症；或沃尔丹斯特伦巨球蛋白血症。
在另一个实施方式中，如本文所述的化合物或其相应的药学上可接受的盐、同位素衍生物或前药可以有效量使用以治疗患有霍奇金淋巴瘤的宿主，例如人，所述霍奇金淋巴瘤例如但不限于：结节硬化经典霍奇金淋巴瘤(CHL)；混合细胞型CHL；淋巴细胞耗竭CHL；富淋巴细胞CHL；淋巴细胞为主的霍奇金淋巴瘤；或结节性淋巴细胞为主的HL。
在某些实施方式中，本发明提供了将式I，式II，式III，式IV，式V或式VI的化合物施用于患有传染病的患者，例如人，其中所述疗法靶向传染剂的蛋白，其任选地与另一种生物活性剂组合。疾病状态或状况可为由以下引起的疾病：微生物剂或其他外源性试剂如病毒(作为非限制性实例，HIV、HBV、HCV、HSV、HPV、RSV、CMV、埃博拉病毒、黄病毒、瘟病毒、轮状病毒、流感、冠状病毒、EBV、病毒性肺炎、耐药病毒、禽流感、RNA病毒、DNA病毒、腺病毒、痘病毒、小核糖核酸病毒、披膜病毒、正粘病毒、逆转录病毒或嗜肝DNA病毒)、细菌(革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌)、真菌、原生动物、肠虫、蠕虫、朊病毒、寄生虫或其它微生物，或者可为由蛋白过表达引起的疾病状态，所述蛋白过表达导致疾病状态和/或状况。
在某些实施方式中，采用本发明的化合物治疗的病状是与异常细胞增殖有关的病症。异常细胞增殖，特别是过度增殖，可以由多种因素引起，包括基因突变、感染、暴露于毒素、自身免疫病症和良性或恶性肿瘤诱导。
有许多与细胞过度增殖有关的皮肤病症。例如，牛皮癣是人皮肤的良性疾病，通常以增厚鳞屑覆盖的斑块为特征。该疾病是由未知原因的表皮细胞增殖增加引起的。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。由皮肤细胞过度增殖引起的其他疾病包括特应性皮炎、扁平苔藓、疣、寻常型天疱疮、光化性角化病、基底细胞癌和鳞状细胞癌。
其他过度增殖性细胞病症包括血管增殖病症、纤维化病症、自身免疫病症、移植物抗宿主排斥、肿瘤和癌症。
血管增殖性病症包括血管生成和血管发生性病症。血管组织中斑块发展过程中平滑肌细胞的增殖导致例如再狭窄、视网膜病和动脉粥样硬化。细胞迁移和细胞增殖均在动脉粥样硬化病变的形成中发挥作用。
纤维化病症通常是由于细胞外基质的异常形成。纤维化病症的实例包括肝硬化和肾小球系膜增生性细胞病症。肝硬化的特征在于细胞外基质成分的增加，导致肝瘢痕的形成。肝硬化可引起诸如肝脏硬化等的疾病。导致肝瘢痕的细胞外基质增加也可由病毒感染如肝炎引起。脂肪细胞似乎在肝硬化中发挥主要作用。
肾小球系膜病症是由肾小球系膜细胞的异常增殖引起。肾小球系膜过度增殖性细胞病症包括各种人肾脏疾病，例如肾小球肾炎、糖尿病肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管病综合征、移植排斥和肾小球病。
另一种具有增殖成分的疾病是类风湿性关节炎。类风湿性关节炎通常被认为是自身免疫性疾病，其被认为与自身反应性T细胞的活性有关，并且由针对胶原和IgE产生的自身抗体所引起。
可包括异常细胞增殖成分的其它疾病包括贝切特氏综合征、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、缺血性心脏病、透析后综合征、白血病、获得性免疫缺陷综合征、脉管炎、脂质组织细胞增多病、脓毒性休克和一般炎症。
皮肤接触性超敏反应和哮喘只是可与显著的发病率相关的免疫反应的两个实例。其他实例包括特应性皮炎、湿疹、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。这些病状可能导致以下任何一种或多种症状或体征：瘙痒、肿胀、发红、水疱、结痂、溃疡、疼痛、脱屑、龟裂、脱发、疤痕或涉及皮肤、眼睛或粘膜的液体渗出。
在特应性皮炎和一般的湿疹中，免疫介导的白细胞浸润(特别是单核细胞、淋巴细胞、嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的浸润)进入皮肤对这些疾病的发病机制有重要作用。慢性湿疹还与表皮的显著过度增殖有关。免疫介导的白细胞浸润也发生在皮肤以外的部位，例如哮喘的气道和干燥性角膜结膜炎的产生泪液的眼腺。
在一个非限制性实施方式中，本发明的化合物用作治疗以下的局部药剂：接触性皮炎、特应性皮炎、湿疹性皮炎、牛皮癣、斯耶格伦综合征(包括继发于斯耶格伦综合征的干燥性角膜结膜炎)、斑秃、由于节肢动物咬伤反应引起的过敏反应、克罗恩病、口疮性溃疡、虹膜炎、结膜炎、角膜结膜炎、溃疡性结肠炎、哮喘、过敏性哮喘、皮肤红斑狼疮、硬皮病、阴道炎、直肠炎和药疹。该新方法还可用于减少诸如蕈样真菌病的疾病中恶性白细胞对皮肤的浸润。通过将化合物局部施用于眼睛，这些化合物还可用于治疗患有其的患者的水性缺陷性干眼状态(例如免疫介导的角膜结膜炎)。
使用根据本发明的化合物可治疗的疾病状态包括，例如，哮喘、自身免疫疾病如多发性硬化、各种癌症、纤毛类疾病、腭裂、糖尿病、心脏病、高血压、炎性肠病、精神发育迟滞、心境障碍、肥胖、屈光不正、不育、Angelman综合征、卡纳万病、乳糜泻、夏-马-图三氏病、囊性纤维化、杜兴肌营养不良、血色病、血友病、克兰费尔特综合征、神经纤维瘤病、苯丙酮尿症、多囊性肾病1(PKD1)或2(PKD2)、帕-魏二氏综合征、镰状细胞病、泰-萨克斯病、特纳综合征。
可以通过根据本发明的化合物治疗的其他疾病状态或状况包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(Lou Gehrig病)、神经性厌食、焦虑障碍、动脉粥样硬化、注意力缺陷伴多动障碍、孤独症、双相型障碍、慢性疲劳综合症、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、冠心病、痴呆、抑郁症、1型糖尿病、2型糖尿病、癫痫、格-巴二氏综合征、肠易激综合征、狼疮、代谢综合征、多发性硬化、心肌梗塞、肥胖、强迫性障碍、惊恐障碍、帕金森病、银屑病、类风湿性关节炎、结节病、精神分裂症、中风、闭塞性血栓性血管炎、多动秽语综合征、血管炎。
可以通过根据本发明的化合物治疗的其他疾病状态或状况还包括血浆铜蓝蛋白缺乏症、II型软骨成长不全、软骨发育不全、尖头、2型戈谢病、急性间歇性卟啉症、卡纳万病、腺瘤性结肠息肉病、ALA脱水酶缺乏症、腺苷酸基琥珀酸裂解酶缺乏症、肾上腺生殖综合征、肾上腺脑白质营养不良、ALA-D卟啉症、ALA脱水酶缺乏症、尿黑酸尿、亚历山大病、尿黑酸尿褐黄病、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、α-1蛋白酶抑制剂、肺气肿、肌萎缩性侧索硬化、阿尔斯特伦综合征、亚历山大病、釉质形成不全、ALA脱水酶缺乏症、安德森-法布里病、雄激素不敏感综合征、贫血、弥漫性体血管角质瘤、视网膜血管瘤病(冯希佩尔-林道病)、阿佩尔综合征、蜘蛛脚样指(马凡综合征)、斯蒂克勒综合征、先天性多发性关节弛缓(埃勒斯-当洛斯综合征#关节弛缓型)、共济失调毛细血管扩张症、瑞特综合征、原发性肺高血压、桑德霍夫病、II型神经纤维瘤病、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、家族性地中海热、本杰明综合征、β-地中海贫血、双侧听神经纤维瘤病(II型神经纤维瘤病)、因子V莱顿血栓形成倾向、布洛赫-苏兹贝格综合征(色素失调症)、布卢姆综合征、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、博纳维-乌尔里希综合征(特纳综合征)、布尔纳维尔病(结节性硬化)、朊病毒病、伯特-霍格-杜布综合征、脆骨病(成骨不全症)、宽指综合征(BroadThumb-Hallux syndrome)(鲁宾斯坦-泰比综合征)、青铜色糖尿病/青铜色肝硬化(血色素沉着病)、延髓性肌萎缩(肯尼迪病)、伯格-格鲁茨综合征(脂蛋白脂酶缺乏症)、CGD慢性肉芽肿症、弯肢发育异常、生物素酶缺乏症、心肌病(努南综合征)、猫叫综合征、CAVD(先天性输精管缺如)、Caylor心面综合征(CBAVD)、CEP(先天性红细胞生成性卟啉症)、囊性纤维化、先天性甲状腺功能减退、软骨营养障碍综合征(软骨发育不全)、耳脊椎骨骺发育不良、莱施-尼汉综合征、半乳糖血症、埃勒斯-当洛斯综合征、致死性发育异常、科芬-劳里综合征、科凯恩综合征、(家族性腺瘤息肉病)、先天性红细胞生成性卟啉症、先天性心脏病、高铁血红蛋白症/先天性高铁血红蛋白血症、软骨发育不全、X-连锁铁粒幼红细胞性贫血、结缔组织病、锥异常面综合征、文库利氏贫血(β-地中海贫血)、铜贮积病(威尔逊氏病)、铜转运病(门克斯病)、遗传性粪卟啉症、考登综合征、颅面关节变形(克鲁宗综合征)、克-雅病(朊病毒病)、科凯恩综合征、考登综合征、柯什曼-巴滕-施泰纳特综合征(肌强直性营养不良)、比尔-史蒂文森皮肤回旋综合征、原发性高草酸尿症、脊椎大骨骺发育异常(斯特拉德威克型)、杜兴与贝克尔型肌肉营养不良(DBMD)、乌谢尔综合征、退行性神经疾病(包括德格罗乌稀综合征和德热里纳-索塔斯综合征)、发育障碍、V型远端脊肌萎缩、雄激素不敏感综合征、扩散性球样体硬化(克拉贝病)、狄乔治氏综合征、二氢睾酮受体缺陷、雄激素不敏感综合征、唐氏综合征、侏儒症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞5-氨基酮戊酸合成酶缺乏症、红细胞生成性卟啉症、红细胞生成性原卟啉症、红细胞生成性尿卟啉症、弗里德赖希氏共济失调-家族性阵发性多浆膜炎、迟发性皮肤卟啉症、家族性压力敏感性神经病、原发性肺高血压(PPH)、胰脏纤维囊性病、脆性X综合征、半乳糖血症、遗传性脑失调、巨细胞肝炎(新生儿血色素沉着病)、格伦布拉德-斯坦德伯格综合征(弹性假黄瘤)、根达病(先天性红细胞生成性卟啉症)、血色病、霍尔格伦综合征、镰状细胞性贫血、血友病、肝红细胞生成性卟啉症(HEP)、希佩尔-林道病(冯希佩尔-林道病)、亨廷顿病、哈钦森-吉尔福德早衰综合征(早衰)、雄激素过多症、软骨发育不良、低色素性贫血、免疫系统病症(包括X连锁重度联合免疫缺陷)、英斯利-阿斯特利综合征、杰克逊-韦斯综合征、朱伯特综合征、莱施-尼汉综合征、杰克逊-韦斯综合征、肾病(包括高草酸尿症)、克莱恩费尔特综合征、克尼斯特发育异常、间隙性痴呆、兰格-萨尔迪诺软骨成长不全、共济失调毛细血管扩张症、林奇综合征、赖氨酰羟化酶缺乏症、马查多-约瑟夫病、代谢障碍(包括克尼斯特发育异常)、马凡综合征、运动障碍、莫厄特-威尔逊综合征、囊性纤维化、明克综合征、多发性神经纤维瘤病、南斯-英斯利综合征、南斯-斯威尼软骨发育异常、尼曼-匹克病、诺亚克综合征(法伊弗综合征)、奥斯勒-韦伯-朗迪病、皮奥茨-杰格斯综合征、多囊肾病、多骨性纤维性发育异常(麦丘恩-奥尔布赖特综合征)、皮奥茨-杰格斯综合征、普瑞德-拉巴特-威利综合征、血色素沉着病、原发性高尿酸血综合征(莱施-尼汉综合征)、原发性肺高血压、原发性老年性退行性痴呆、朊病毒病、早衰(哈钦森吉尔福德早衰综合征)、进行性舞蹈病、慢性遗传性(亨廷顿)(亨廷顿病)、进行性肌萎缩、脊肌萎缩、丙酸血症、原卟啉症、近端肌强直性营养不良、肺动脉高血压、PXE(弹性假黄瘤)、Rb(成视网膜细胞瘤)、雷克林豪森病(神经纤维瘤病I型)、复发性多浆膜炎、视网膜病症、成视网膜细胞瘤、瑞特综合征、RFALS 3型、雷克综合征、赖利-戴综合征、鲁西-利维综合征、重度软骨发育不全伴发育迟缓和黑棘皮(SADDAN)、李-佛美尼综合征、乳房肉瘤、白血病和肾上腺(SBLA)综合征、结节状硬化(结节性硬化)、SDAT、先天性SED(先天性脊椎骨骺发育异常)、斯特拉德威克SED(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、SEDc(先天性脊椎骨骺发育异常)、SEMD、斯特拉德威克型(斯特拉德威克型脊椎大骨骺发育异常)、Shprintzen综合征、皮肤色素沉着障碍、史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征、南非遗传性卟啉症(变异性卟啉症)、婴儿-发作上升型遗传性痉挛性麻痹、语言与交流障碍、神经鞘脂贮积症、泰-萨克斯病、脊髓小脑性共济失调、斯蒂克勒综合征、中风、雄激素不敏感综合征、四氢生物蝶呤缺乏症、β-地中海贫血、甲状腺疾病、腊肠样神经病(有压力麻痹的倾向的遗传性神经病)，Treacher Collins综合征、Triplo X综合征(Triple X综合征)、21三体症(Down综合征)、X三体症、VHL综合征(von Hippel-Lindau病)、视力障碍和失明(
Figure BDA0002326567800001891
综合征)、Vrolik病，Waardenburg综合征、Warburg Sjo Fledelius综合征、Weissenbacher-Zweymüller综合征、Wolf-Hirschhorn综合征、Wolff周期性疾病、Weissenbacher-Zweymüller综合征和着色性干皮病等。
术语“肿瘤”或“癌症”在本说明书通篇中用于表示以下病理过程：其导致形成和生长癌性或恶性肿瘤(即，通过细胞增殖而通常比正常更快速地生长并且在起始新生长的刺激停止后继续生长的异常组织)。恶性肿瘤表现出正常组织情况下的结构性构造和功能性协调的部分或完全缺乏，并且大多数侵袭周围组织、转移至若干位点，并很可能在企图去除后复现，并且除非充分地治疗否则会导致患者死亡。如本文所用，术语肿瘤用于描述所有癌症疾病状态，并且包括或包含与恶性血源性、腹水和实体肿瘤相关的病理过程。可以通过本发明的化合物单独或与至少一种其它抗癌剂组合治疗的示例性癌症包括鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌和肾细胞癌，膀胱癌、肠癌、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和胃癌；白血病；良性和恶性淋巴瘤，尤其是伯基特氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤；良性和恶性黑素瘤；脊髓增生性疾病；肉瘤，包括尤文氏肉瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；肠癌、乳腺癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫癌、肺癌、卵巢癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、黑素瘤；癌肉瘤、霍奇金氏病、维尔姆斯瘤和畸胎瘤。可以使用根据本发明的化合物治疗的另外的癌症包括例如T细胞谱系急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、T细胞谱系淋巴母细胞淋巴瘤(T-LL)、外周T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病、前-B ALL、前-B淋巴瘤、大B-细胞淋巴瘤，伯基特淋巴瘤、B-细胞ALL，费城染色体阳性ALL和费城染色体阳性CML。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的化合物以外的药剂，其作为具有生物活性的药剂与本发明化合物组合使用，以帮助实现本发明化合物所用于的意图的治疗、抑制和/或预防/预防治疗。本文优选使用的生物活性剂包括具有与使用或施用本发明化合物的药理活性相似的药理活性的那些，并且包括例如抗癌剂、抗病毒剂(尤其包括抗HIV剂和抗HCV剂)、抗菌剂、抗真菌剂等。
IV.组合疗法
式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的化合物可以有效量单独使用或组合使用以治疗患有如本文所述的病症的宿主(例如人)。
本文所述的所公开的化合物可以有效量单独或与本发明的另一种化合物或另一种生物活性剂组合使用以治疗患有本文所述病症的宿主(例如人)。
术语“生物活性剂”用于描述除根据本发明的所选化合物之外的药剂，其可以与本发明的化合物组合或交替使用以实现期望的治疗结果。在一个实施方式中，本发明的化合物和生物活性剂以它们在体内具有活性的方式在重叠时间段内施用，例如，具有重叠Cmax、Tmax、AUC或其他药代动力学参数的时间段。在另一个实施方式中，将本发明的化合物和生物活性剂施用于不具有重叠药代动力学参数的有此需要的宿主，然而，一个对另一个的治疗效果具有治疗影响。
在该实施方式的一个方面中，生物活性剂是免疫调节剂，其包括但不限于检查点抑制剂，包括作为非限制性实例的PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、PD-L2抑制剂、CTLA-4抑制剂、LAG-3抑制剂、TIM-3抑制剂、T细胞激活的V结构域Ig抑制子(VISTA)抑制剂、小分子、肽、核苷酸或其他抑制剂。在某些方面中，免疫调节剂是抗体，例如单克隆抗体。
通过与PD-1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制的PD-1抑制剂包括例如纳武单抗(Opdivo)、派姆单抗(Keytruda)、pidilizumab、AMP-224(AstraZeneca和MedImmune)、PF-06801591(Pfizer)、MEDI0680(AstraZeneca)、PDR001(Novartis)、REGN2810(Regeneron)、SHR-12-1(Jiangsu Hengrui Medicine Company和Incyte Corporation)、TSR-042(Tesaro)和PD-L1/VISTA抑制剂CA-170(Curis Inc.)。通过与PD-L1受体结合而阻断PD-1和PD-L1的相互作用，进而抑制免疫抑制的PD-L1抑制剂包括例如阿特珠单抗(Tecentriq)、度伐单抗(AstraZeneca和MedImmune)、KN035(Alphamab)和BMS-936559(Bristol-Myers Squibb)。与CTLA-4结合并抑制免疫抑制的CTLA-4检查点抑制剂包括但不限于ipilimumab、tremelimumab(AstraZeneca和MedImmune)、AGEN1884和AGEN2041(Agenus)。LAG-3检查点抑制剂包括但不限于BMS-986016(Bristol-MyersSquibb)、GSK2831781(GlaxoSmithKline)、IMP321(Prima BioMed)、LAG525(Novartis)，以及PD-1和LAG-3双重抑制剂MGD013(MacroGenics)。TIM-3抑制剂的一个实例是TSR-022(Tesaro)。
在又一个实施方式中，本文所述的活性化合物之一可以以有效量与有效量的雌激素抑制剂组合或交替施用而用于治疗雌性生殖系统的异常组织，例如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或子宫癌，所述雌激素抑制剂包括但不限于SERM(选择性雌激素受体调节剂)、SERD(选择性雌激素受体降解剂)、完全雌激素受体降解剂或另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂或激动剂。部分抗雌激素剂如雷洛昔芬和他莫西芬保留一些雌激素样效应，包括子宫生长的雌激素样刺激，以及还在一些情况中，保留乳腺癌进展过程中的雌激素样作用，其实际刺激肿瘤生长。相反，氟维司群，一种完全抗雌激素，对子宫没有雌激素样作用，并对他莫昔芬耐药性肿瘤有效。抗雌激素化合物的非限制性实例提供于转让给Astra Zeneca的WO2014/19176；WO2013/090921、WO2014/203129、WO2014/313232；和转让给OlemaPharmaceuticals的US2013/0178445；和美国专利号9,078,871、8,853,423和8,703,810；以及US 2015/0005286、WO 2014/205136和WO 2014/205138中。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：SERS如双炔失碳酯、巴多昔芬、溴帕雌烯(broparestriol)、氯烯雌醚、克罗米芬柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、或美洛昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福美司坦和来曲唑；和抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。可根据本发明使用的其他雌激素配体描述于美国专利号4,418,068；5,478,847；5,393,763；和5,457,117、WO2011/156518、美国专利号8,455,534和8,299,112、美国专利号9,078,871；8,853,423；8,703,810；US 2015/0005286；和WO 2014/205138、US2016/0175289、US2015/0258080、WO 2014/191726、WO 2012/084711；WO 2002/013802；WO 2002/004418；WO 2002/003992；WO 2002/003991；WO 2002/003990；WO 2002/003989；WO 2002/003988；WO 2002/003986；WO 2002/003977；WO 2002/003976；WO 2002/003975；WO 2006/078834；US6821989；US 2002/0128276；US 6777424；US 2002/0016340；US 6326392；US 6756401；US2002/0013327；US 6512002；US 6632834；US 2001/0056099；US 6583170；US 6479535；WO1999/024027；US 6005102；EP 0802184；US 5998402；US 5780497、US 5880137、WO 2012/048058和WO 2007/087684中。
在另一个实施方式中，本文所述的活性化合物可以以有效量与有效量的雄激素(如睾酮)抑制剂组合或交替施用而用于治疗男性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌，所述雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体降解剂、完全雄激素受体降解剂，或另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方式中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例提供于WO2011/156518和美国专利号8,455,534和8,299,112中。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、坎利酮、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙和西米替丁。
在一个实施方式中，生物活性剂为ALK抑制剂。ALK抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、阿来替尼、色瑞替尼、TAE684(NVP-TAE684)、GSK1838705A、AZD3463、ASP3026、PF-06463922、恩曲替尼(RXDX-101)和AP26113。
在一个实施方式中，生物活性剂为EGFR抑制剂。EGFR抑制剂的实例包括埃罗替尼(Tarceva)、吉非替尼(Iressa)、阿法替尼(Gilotrif)、洛奇替尼(CO-1686)、奥希替尼(Tagrisso)、奥莫替尼(Olita)、纳曲替尼(ASP8273)、纳扎替尼(EGF816)、PF-06747775(Pfizer)、埃克替尼(BPI-2009)、来那替尼(HKI-272；PB272)；阿法替尼(AC0010)、EAI045、tarloxotinib(TH-400；PR-610)、PF-06459988(Pfizer)、tesevatinib(XL647；EXEL-7647；KD-019)、transtinib、WZ-3146、WZ8040、CNX-2006和达克替尼(PF-00299804；Pfizer)。
在一个实施方式中，生物活性剂为HER-2抑制剂。HER-2抑制剂的实例包括曲妥珠单抗、拉帕替尼、ado-曲妥珠单抗emtansine和帕妥珠单抗。
在一个实施方式中，生物活性剂为CD20抑制剂。CD20抑制剂的实例包括奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、fatumumab、替伊莫单抗、托西莫单抗和奥瑞珠单抗。
在一个实施方式中，生物活性剂为JAK3抑制剂。JAK3抑制剂的实例包括托法替尼(tasocitinib)。
在一个实施方式中，生物活性剂为BCL-2抑制剂。BCL-2抑制剂的实例包括venetoclax、ABT-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-N-[[3-硝基-4-[[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、ABT-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-N-[4-[[(2R)-4-(二甲基氨基)-1-苯基磺酰基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)(navitoclax)、ABT-263((R)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[l,l'-联苯]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-N-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、GX15-070(obatoclax甲磺酸盐，(2Z)-2-[(5Z)-5-[(3,5-二甲基-lH-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素A3、YC137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4H-色烯-3-甲酸乙酯、尼洛替尼-d3、TW-37(N-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、Apogossypolone(ApoG2)、HA14-1、AT101、sabutoclax、藤黄酸或G3139(Oblimersen)。
在一个实施方式中，生物活性剂为激酶抑制剂。在一个实施方式中，激酶抑制剂选自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂、Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂或脾酪氨酸激酶(Syk)抑制剂，或其组合。
PI3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥漫青霉素、去甲氧绿胶霉素、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、Pictilisib、Palomid 529、ZSTK474、PWT33597、CUDC-907，以及AEZS-136、duvelisib、GS-9820、BKM120、GDC-0032(Taselisib)(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、MLN-1117((2R)-1-苯氧基-2-丁基氢(S)-甲基磷酸酯；或甲基(氧代){[(2R)-l-苯氧基-2-丁基]氧基}鏻))、BYL-719((2S)-N1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、GSK2126458(2,4-二氟-N-{2-(甲基氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)(omipalisib)、TGX-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(l-苯基氨基乙基)-吡啶并[l,2-a]-嘧啶-4-酮)、GSK2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-lH-苯并[d]咪唑-4-甲酸二盐酸盐)、KIN-193((R)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、TGR-1202/RP5264、GS-9820((S)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-羟基丙-1-酮)、GS-1101(5-氟-3-苯基-2-([S)]-1-[9H-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3H-喹唑啉-4-酮)、AMG-319、GSK-2269557、SAR245409(N-(4-(N-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4甲基苯甲酰胺)、BAY80-6946(2-氨基-N-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[l,2-c]喹唑酮)、AS 252424(5-[l-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、CZ 24832(5-(2-氨基-8-氟-[l,2,4]三唑并[l,5-a]吡啶-6-基)-N-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、Buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-吡啶胺)、GDC-0941(2-(lH-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺酰基)-l-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、GDC-0980((S)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6基)甲基)哌嗪-l-基)-2-羟基丙-l-酮(也称为RG7422))、SF1126((8S,14S,17S)-14-(羧基甲基)-8-(3-胍基丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4H-色烯-2-基)吗啉代-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八-18-酸酯)、PF-05212384(N-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-N'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-l,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)(gedatolisib)、LY3023414、BEZ235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-lH-咪唑并[4,5-c]喹啉-l-基]苯基}丙腈)(达托里昔布)、XL-765(N-(3-(N-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、以及GSK1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮)、PX886([(3aR,6E,9S,9aR,10R,11aS)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-l,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,ll-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))、LY294002、AZD8186、PF-4989216、pilaralisib、GNE-317、PI-3065、PI-103、NU7441(KU-57788)、HS 173、VS-5584(SB2343)、CZC24832、TG100-115、A66、YM201636、CAY10505、PIK-75、PIK-93、AS-605240、BGT226(NVP-BGT226)、AZD6482、voxtalisib、alpelisib、IC-87114、TGI100713、CH5132799、PKI-402、copanlisib(BAY 80-6946)、XL 147、PIK-90、PIK-293、PIK-294、3-MA(3-甲基腺嘌呤)、AS-252424、AS-604850、apitolisib(GDC-0980；RG7422)，以及WO2014/071109中描述的结构。
BTK抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为PCI-32765)(ImbruvicaTM)(1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、二苯胺基嘧啶基的抑制剂如AVL-101和AVL-291/292(N-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(Avila Therapeutics)(参见美国专利公开号2011/0117073，其整体并入本文)、达沙替尼([N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)、GDC-0834([R-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、CGI-560 4-(叔丁基)-N-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、CGI-1746(4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-N-甲基吡啶酰胺)、CTA056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮)、GDC-0834((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、GDC-0837((R)-N-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、HM-71224、ACP-196、ONO-4059(Ono Pharmaceuticals)、PRT062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、QL-47(1-(1-丙烯酰基二氢吲哚-6-基)-9-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1H)-酮)，以及RN486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮)，以及能够抑制BTK活性的其它分子，例如Akinleye等人，Journal of Hematology&Oncology,2013,6:59中公开的那些BTK抑制剂，其全部内容通过引用并入本文。
Syk抑制剂包括，例如，Cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1H-吲唑-6-基)-N-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐)、fostamatinib二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)甲基磷酸钠)、BAY 61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺HCl)、RO9021(6-[(1R,2S)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-甲酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星孢菌素、GSK143(2-(((3R,4R)-3-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-4-(对甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PP2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、PRT-060318(2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、PRT-062607(4-((3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、R112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、R348(3-乙基-4-甲基吡啶)、R406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮)、白皮杉醇(3-羟基白藜芦醇)、YM193306(参见Singh等人Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、ER-27319(参见Singh等人Discovery and Development of SpleenTyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、化合物D(参见Singh等人Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、PRT060318(参见Singh等人Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、木樨草素(参见Singh等人Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，以其整体并入本文)、芹黄素(参见Singh等人Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、槲皮素(参见Singh等人Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、漆黄素(参见Singh等人Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、杨梅黄酮(参见Singh等人Discoveryand Development of Spleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)、桑色素(参见Singh等人Discovery and Development ofSpleen Tyrosine Kinase(SYK)Inhibitors，J.Med.Chem.2012,55,3614-3643，其整体并入本文)。
在一个实施方式中，生物活性剂为MEK抑制剂。MEK抑制剂是众所周知的，并包括例如，曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC 1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)、refametinib/BAY869766/RDEAl 19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-氧氮杂环己-2基)甲基)苯甲酰胺)，或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)、U0126-EtOH、PD184352(CI-1040)、GDC-0623、BI-847325、考比替尼、PD98059、BIX 02189、BIX 02188、binimetinib、SL-327、TAK-733、PD318088。
在一个实施方式中，生物活性剂为Raf抑制剂。Raf抑制剂是已知的，并且包括例如威罗菲尼(Vemurafinib)(N-[3-[[5-(4-氯苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]羰基]-2,4-二氟苯基]-1-丙烷磺酰胺)、甲苯磺酸索拉非尼(4-[4-[[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨甲酰基氨基]苯氧基]-N-甲基吡啶-2-甲酰胺；4-甲基苯磺酸盐)、AZ628(3-(2-氰基丙-2-基)-N-(4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-基氨基)苯基)苯甲酰胺)、NVP-BHG712(4-甲基-3-(1-甲基-6-(吡啶-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基氨基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺)、RAF-265(1-甲基-5-[2-[5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基]吡啶-4-基]氧基-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯并咪唑-2-胺)、2-Bromoaldisine(2-溴-6,7-二氢-1H,5H-吡咯并[2,3-c]氮杂卓-4,8-二酮)、Raf激酶抑制剂IV(2-氯-5-(2-苯基-5-(吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)苯酚)、索拉非尼N-氧化物(4-[4-[[[[4-氯-3(三氟甲基)苯基]氨基]羰基]氨基]苯氧基]-N-甲基-2吡啶甲酰胺1-氧化物)、PLX-4720、达拉非尼(GSK2118436)、GDC-0879、RAF265、AZ 628、SB590885、ZM336372、GW5074、TAK-632、CEP-32496、LY3009120和GX818(Encorafenib)。
在一个实施方式中，生物活性剂为AKT抑制剂，其包括但不限于MK-2206、GSK690693、哌立福辛、(KRX-0401)、GDC-0068、曲西瑞宾、AZD5363、和厚朴酚(Honokiol)、PF-04691502和米替福新、FLT-3抑制剂，其包括但不限于P406、多韦替尼、奎扎替尼(AC220)、Amuvatinib(MP-470)、坦度替尼(MLN518)、ENMD-2076和KW-2449，或其组合。
在一个实施方式中，生物活性剂为mTOR抑制剂。mTOR抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(Afinitor)、替西罗莫司、ridaforolimus、西罗莫司和地磷莫司(deforolimus)。MEK抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/GSKl120212(N-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-l(2H-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-N-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/AS703026/MSC1935369((S)-N-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘苯基)氨基)异烟酰胺)、XL-518/GDC-0973(l-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2S)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)(cobimetinib)、refametinib/BAY869766/RDEAl19(N-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、PD-0325901(N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺)、TAK733((R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮)、MEK162/ARRY438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6甲酰胺)、R05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、WX-554、R04987655/CH4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-l,2-氧氮杂己环-2基)甲基)苯甲酰胺)或AZD8330(2-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-N-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-l,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。
在一个实施方式中，生物活性剂为RAS抑制剂。RAS抑制剂的实例包括但不限于Reolysin和siG12D LODER。
在一个实施方式中，生物活性剂为HSP抑制剂。HSP抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-N-烯丙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)和根赤壳菌素。
另外的生物活性化合物包括，例如，依维莫司、曲贝替定、abraxane、TLK 286、AV-299、DN-101、帕洛帕尼、GSK690693、RTA 744、ON 0910.Na、AZD 6244(ARRY-142886)、AMN-107、TKI-258、GSK461364、AZD 1152、enzastaurin、凡德他尼、ARQ-197、MK-0457、MLN8054、PHA-739358、R-763、AT-9263、FLT-3抑制剂、VEGFR抑制剂、极光激酶抑制剂、PIK-1调节剂、HDAC抑制剂、c-MET抑制剂、PARP抑制剂、Cdk抑制剂、IGFR-TK抑制剂、抗HGF抗体、粘附斑激酶抑制剂、Map激酶激酶(mek)抑制剂、VEGF捕获抗体、培美曲塞、帕尼单抗、氨柔比星、奥戈伏单抗、Lep-etu、诺拉曲塞、azd2171、巴他布林、奥法木单抗、扎木单抗、伊朵堤卡林(edotecarin)、粉防己碱、鲁吡替康、替米利芬、奥利默森、替西木单抗、伊匹木单抗、棉酚、Bio 111、131-I-TM-601、ALT-110、BIO 140、CC 8490、西仑吉、吉马替康、IL13-PE38QQR、INO1001、IPdR1 KRX-0402、鲁坎松、LY317615、neuradiab、维特斯彭(vitespan)、Rta 744、Sdx102、他仑帕奈、阿曲生坦、Xr 311、罗米地辛、ADS-100380、舒尼替尼、5-氟尿嘧啶、伏立诺他、依托泊苷、吉西他滨、多柔比星、脂质体多柔比星、5′-脱氧-5-氟尿苷、长春新碱、替莫唑胺、ZK-304709、塞利西利(seliciclib)；PD0325901、AZD-6244、卡培他滨、N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧代-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠七水合物、喜树碱、PEG标记的伊立替康、他莫昔芬、柠檬酸托瑞米芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、DES(己烯雌酚)、雌二醇、雌激素、缀合的雌激素、贝伐单抗、IMC-1C11、CHIR-258)；3-[5-(甲基磺酰基哌嗪甲基)-吲哚基-喹诺酮、瓦他拉尼(vatalanib)、AG-013736、AVE-0005、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、醋酸甲羟孕酮、己酸羟孕酮、醋酸甲地孕酮、雷洛昔芬、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、CP-724714；TAK-165、HKI-272、埃罗替尼、拉帕替尼、卡那替尼、ABX-EGF抗体、爱必妥(Erbitux)、EKB-569、PKI-166、GW-572016、Ionafarnib、BMS-214662、替比法尼；氨磷汀、NVP-LAQ824、辛二酰苯胺异羟肟酸、丙戊酸、曲古抑菌素A、FK-228、SU11248、索拉非尼、KRN951、氨鲁米特、安吖啶(arnsacrine)、阿那格雷(anagrelide)、L-天冬酰胺酶、卡介苗(BCG)疫苗、阿霉素、博来霉素、布舍瑞林、白消安、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素(daunorubicin)、己烯雌酚、表柔比星、氟达拉滨、氟氢可的松、氟甲睾酮、氟他胺、格列卫(gleevec)、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊马替尼、亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥(mechlorethamine)、美法仑、6-巯基嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、奥曲肽、奥沙利铂、帕米膦酸、喷司他丁、普卡霉素、卟吩姆钠(porfimer)、丙卡巴肼、雷替曲塞、利妥昔单抗、链脲佐菌素、替尼泊苷、睾酮、沙利度胺、硫鸟嘌呤、噻替派、维甲酸、长春地辛、13-顺式维甲酸、苯丙氨酸氮芥、乌拉莫司汀、雌莫司汀、六甲蜜胺、氟尿苷、5-脱氧尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、脱氧助间型霉素、骨化三醇、戊柔比星、光神霉素、长春碱、长春瑞滨、拓扑替康、razoxin、马立马司他(marimastat)、COL-3、新伐司他、BMS-275291、角鲨胺、内皮抑素、SU5416、SU6668、EMD121974、白介素-12、IM862、血管抑素、vitaxin、屈洛昔芬、idoxyfene、螺内酯、非那雄胺、西米替丁、曲妥珠单抗、白介素融合毒素(denileukin diftitox)、吉非替尼、硼替佐米、紫杉醇、不含聚氧乙烯蓖麻油的紫杉醇、多西紫杉醇、埃坡霉素B、BMS-247550、BMS-310705、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、哌喷昔芬(pipendoxifene)、ERA-923、阿佐昔芬、氟维司群、阿考比芬、拉索昔芬、吲哚昔酚(idoxifene)、TSE-424、HMR-3339、ZK186619、拓扑替康、PTK787/ZK 222584、VX-745、PD 184352、雷帕霉素、40-O-(2-羟基乙基)-雷帕霉素、替西罗莫司、AP-23573、RAD001、ABT-578、BC-210、LY294002、LY292223、LY292696、LY293684、LY293646、渥曼青霉素、ZM336372、L-779,450、PEG-非格司亭、达贝泊汀(darbepoetin)、促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、唑来膦酸、泼尼松、西妥昔单抗、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、组氨瑞林、PEG化干扰素α-2a、干扰素α-2a、PEG化干扰素α-2b、干扰素α-2b、阿扎胞苷、PEG-L-天冬酰胺酶、来那度胺、吉妥珠单抗、氢化可的松、白介素-11、右雷佐生、阿仑单抗、全反式维甲酸、酮康唑、白介素-2、甲地孕酮、免疫球蛋白、氮芥(nitrogen mustard)、甲基强的松龙、替伊莫单抗(ibritgumomab tiuxetan)、雄激素、地西他滨、六甲嘧胺、蓓萨罗丁、托西莫单抗、三氧化二砷、可的松、editronate、米托坦、环孢菌素、脂质体柔红霉素、Edwina-天冬酰胺酶、锶89、卡索匹坦、奈妥匹坦、NK-1受体拮抗剂、帕洛诺司琼、阿瑞吡坦、苯海拉明、羟嗪、甲氧氯普胺、劳拉西泮、阿普唑仑、氟哌啶醇、氟哌利多、屈大麻酚、地塞米松、甲基强的松龙、普鲁氯嗪、格拉司琼、昂丹司琼、多拉司琼、托烷司琼、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、促红细胞生成素、依泊汀α、达贝泊汀α及其混合物。
在一个实施方式中，生物活性剂选自但不限于甲磺酸伊马替尼
Figure BDA0002326567800002001
达沙替尼
Figure BDA0002326567800002002
尼洛替尼博舒替尼
Figure BDA0002326567800002004
曲妥珠单抗
Figure BDA0002326567800002005
曲妥珠单抗-DM1、帕妥珠单抗(PerjetaTM)、拉帕替尼
Figure BDA0002326567800002006
吉非替尼
Figure BDA0002326567800002007
埃罗替尼西妥昔单抗
Figure BDA0002326567800002009
帕尼单抗
Figure BDA00023265678000020010
凡德他尼
Figure BDA00023265678000020011
维罗非尼
Figure BDA00023265678000020012
伏立诺他
Figure BDA00023265678000020013
罗米地辛
Figure BDA00023265678000020014
蓓萨罗丁阿利维A酸维甲酸
Figure BDA0002326567800002013
卡非佐米(KyprolisTM)、普拉曲沙
Figure BDA0002326567800002014
贝伐单抗
Figure BDA0002326567800002015
Ziv-阿柏西普
Figure BDA0002326567800002016
索拉非尼
Figure BDA0002326567800002017
舒尼替尼
Figure BDA0002326567800002018
帕唑帕尼
Figure BDA0002326567800002019
瑞格非尼
Figure BDA00023265678000020110
和卡博替尼(CometriqTM)。
在某些方面中，生物活性剂是抗炎剂、化疗剂、放疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化疗生物活性剂包括但不限于放射活性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括对细胞存活力有害的任何药剂)，以及含有化疗化合物的脂质体或其他囊泡。一般的抗癌药剂包括：长春新碱
Figure BDA00023265678000020111
或脂质体长春新碱
Figure BDA00023265678000020112
柔红霉素(道诺霉素(daunomycin)或
Figure BDA00023265678000020113
)或多柔比星阿糖胞苷(Cytarabine)(胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)、ara-C或
Figure BDA00023265678000020115
)、L-天冬酰胺酶
Figure BDA00023265678000020116
或PEG-L-天冬酰胺酶(聚乙二醇天冬酰胺酶或
Figure BDA00023265678000020117
)、依托泊苷(VP-16)、替尼泊苷
Figure BDA00023265678000020118
6-巯基嘌呤(6-MP或
Figure BDA00023265678000020119
)、甲氨蝶呤、环磷酰胺
Figure BDA00023265678000020120
泼尼松、地塞米松(Decadron)、伊马替尼
Figure BDA00023265678000020121
达沙替尼
Figure BDA00023265678000020122
尼洛替尼
Figure BDA00023265678000020123
博舒替尼
Figure BDA00023265678000020124
和普纳替尼(IclusigTM)。另外的合适的化疗剂的实例包括但不限于1-去氢睾酮、5-氟尿嘧啶达卡巴嗪、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、放线菌素D、亚德里亚霉素(adriamycin)、阿地白介素(aldesleukin)、烷化剂、别嘌呤醇钠、六甲蜜胺、氨磷汀、阿那曲唑、氨茴霉素(AMC)、抗有丝分裂剂、顺式-二氯二胺铂(II)(DDP)(顺铂)、二氨基二氯铂(diamino dichloro platinum)、蒽环霉素(anthracycline)、抗生素、抗代谢物、天冬酰胺酶、活BCG(膀胱内)、倍他米松磷酸钠和醋酸倍他米松、比卡鲁胺、硫酸博来霉素、白消安、甲酰四氢叶酸钙(calcium leucouorin)、加利车霉素(calicheamicin)、卡培他滨、卡铂、洛莫司汀(CCNU)、卡莫司汀(BSNU)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、秋水仙碱、缀合雌激素、环磷酰胺、环硫酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷、细胞松弛素B、环磷酰胺(Cytoxan)、达卡巴嗪、放线菌素D、放线菌素D(以前为放线菌素)、盐酸柔红霉素(daunirubicin HCL)、柠檬酸柔红霉素(daunorucbicin citrate)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生(Dexrazoxane)、二溴甘露醇(Dibromomannitol)、二羟基蒽二酮(dihydroxy anthracindione)、多西紫杉醇、甲磺酸多拉司琼、盐酸多柔比星、屈大麻酚、大肠杆菌L-天冬酰胺酶、吐根碱(emetine)、依泊汀-α(epoetin-α)、欧文氏菌属L-天冬酰胺酶(Erwinia L-asparaginase)、酯化雌激素、雌二醇、雌莫司汀磷酸钠、溴化乙锭、乙炔雌二醇、依替膦酸盐(etidronate)、依托泊苷嗜橙菌因子(etoposide citrororum factor)、磷酸依托泊苷、非格司亭、氟尿核苷(floxuridine)、氟康唑、磷酸氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、亚叶酸、盐酸吉西他滨、糖皮质激素、醋酸戈舍瑞林、短杆菌肽D、盐酸格兰西龙(granisetron HCL)、羟基脲(hydroxyurea)、盐酸艾达霉素(idarubicin HCL)、异环磷酰胺、干扰素α-2b、盐酸伊立替康、来曲唑、甲酰四氢叶酸钙、醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)、盐酸左旋四咪唑、利多卡因、洛莫司汀、类美登素、盐酸二氯甲二乙胺(mechlorethamine HCL)、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、盐酸美法仑、巯基嘌呤、美司那、甲氨蝶呤、甲基睾酮、光神霉素、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、尼鲁米特、醋酸奥曲肽、盐酸昂丹司琼(ondansetron HCL)、紫杉醇、帕米膦酸二钠、喷司他丁、盐酸匹鲁卡品、皮利霉素(plimycin)、具有卡莫司汀植入物的聚苯丙生20、卟吩姆钠、普鲁卡因、盐酸丙卡巴肼、普萘洛尔、利妥昔单抗、沙莫司亭、链脲佐菌素、他莫昔芬、紫杉酚、替尼泊苷(teniposide)、替尼泊苷(tenoposide)、睾内酯(testolactone)、丁卡因(tetracaine)、噻依派(thioepa)苯丁酸氮芥(chlorambucil)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替派(thiotepa)、盐酸拓扑替康、柠檬酸托瑞米芬、曲妥珠单抗、维甲酸、戊柔比星、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
可以与本文公开的降解决定子体组合施用的另外的治疗剂可以包括贝伐单抗、舒尼替尼、索拉非尼、2-甲氧基雌二醇或2ME2、非纳索特、瓦他拉尼、凡德他尼、阿非赛特、伐洛昔单抗、依他珠单抗(MEDI-522)、西仑吉肽(cilengitide)、埃罗替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗、吉非替尼、曲妥珠单抗、多韦替尼、figitumumab、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素(aldesleukine)、阿利珠单抗(atlizumab)、托珠单抗、替西罗莫司、依维莫司、卢卡珠单抗、达昔珠单抗(dacetuzumab)、HLL1、huN901-DM1、阿替莫德(atiprimod)、那他珠单抗、硼替佐米、卡非佐米、吗佐米德(marizomib)、他斯霉素(tanespimycin)、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸那非那韦、硫酸印地那韦、倍林司他、帕比司他、吗帕珠单抗(mapatumumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、杜拉乐明(dulanermin)、ABT-737、奥利默森(oblimersen)、皮替德辛(plitidepsin)、他匹莫德(talmapimod)、P276-00、恩佐塔辛(enzastaurin)、替吡法尼(tipifarnib)、哌立福新、伊马替尼、达沙替尼、来那度胺、沙利度胺、辛伐他汀、塞来昔布、巴多昔芬、AZD4547、利妥木单抗、奥沙利铂(Eloxatin)、PD0332991、ribociclib(LEE011)、amebaciclib(LY2835219)、HDM201、氟维司群(Faslodex)、依西美坦(Aromasin)、PIM447、芦可替尼(INC424)、BGJ398、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、培美曲塞(Alimta)和雷莫芦单抗(IMC-1121B)。
在本发明的一个方面中，所公开的化合物与抗感染剂组合施用，所述抗感染剂例如但不限于抗HIV剂、抗HCV剂、抗HBV剂或其他抗病毒剂或抗细菌剂。在一个实施方式中，抗HIV剂可以是，但不限于，例如，核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)、其他非核苷类逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂等。核苷类/核苷酸类逆转录酶抑制剂(NRTI)包括但不限于阿巴卡韦或ABC(Ziagen)、地达诺新或ddl(Videx)、恩曲他滨或FTC(Emtriva)、拉米夫定或3TC(Epivir)、ddC(扎西他滨)、司他夫定或d4T(Zerit)、替诺福韦(Tenofovircor)TDF(Viread)、D-D4FC(Reverset)和齐多夫定或AZT或ZDV(Retrovir)。非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)包括但不限于地拉夫定(Rescriptor)、依法韦仑(Sustiva)、依曲韦林(Intelence)、奈韦拉平(Viramune)和利匹韦林(Edurant)。抗HIV蛋白酶抑制剂(PI)包括但不限于阿扎那韦或ATV(Reyataz)、地瑞那韦或DRV(Prezista)、膦沙那韦或FPV(Lexiva)、茚地那韦或IDV(Crixivan)、洛匹那韦+利托那韦或LPV/r(Kaletra)、奈非那韦或NFV(Viracept)、利托那韦或RTV(Norvir)、沙奎那韦或SQV(Invirase)、替拉那韦或TPV(Aptivus)、可比司他(Tybost)、阿扎那韦+可比司他或ATV/COBI(Evotaz)、地瑞那韦+可比司他或DRV/COBI(Prezcobix)。抗HIV融合抑制剂包括但不限于恩夫韦地或ENF或T-20(Fuzeon)。抗HIV剂还包括但不限于马拉维若或MVC(Selzentry)。抗HIV整合酶抑制剂包括但不限于度鲁特韦(Tivicay)、埃替拉韦(Vitekta)、雷特格韦(Isentress)。抗HIV组合剂包括阿巴卡韦+度鲁特韦+拉米夫定或ABC/DTG/3TC(Triumeq)、阿巴卡韦+拉米夫定或ABC/3TC(Epzicom)、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定或ABC/3TC/ZDV(Trizivir)、依法韦仑+恩曲他滨+替诺福韦或EFV/FTC/TDF(Atripla，Tribuss)、埃替拉韦、可比司他、恩曲他滨、替诺福韦艾拉酚胺或EVG/COBI/FTC/TAF或ECF/TAF(Genvoya；(Stribild)、恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或FTC/RPV/TAF(Odefsey)；恩曲他滨+利匹韦林+替诺福韦或FTC/RPV/TDF(Complera)、恩曲他滨+替诺福韦或TAF/FTC(Descovy)、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯(Truvada)以及拉米夫定+齐多夫定或3TC/ZDV(Combivir)。其他抗HIV化合物包括但不限于Racivir、L-FddC、L-FD4C、SQVM(甲磺酸沙奎那韦)、IDV(茚地那韦)、SQV(沙奎那韦)、APV(安普那韦)、LPV(洛匹那韦)、融合抑制剂如T20等，fuseon及其混合物，包括目前处于临床试验或开发中的抗HIV化合物。
其他抗HIV剂可用于与根据本发明的经公开化合物共同施用。NNRTI可选自奈韦拉平(BI-R6-587)、地拉夫定(U-90152S/T)、依法韦仑(DMP-266)、UC-781(N-[4-氯-3-(3-甲基-2-丁烯基氧基)苯基]-2甲基3-呋喃硫代酰胺)、依曲韦林(TMC125)、曲韦定(Ly300046.HCl)、HI-236、HI-240、HI-280、HI-281、利匹韦林(TMC-278)、MSC-127、HBY 097、DMP266、黄芩苷(TJN-151)ADAM-II(3′,3′-二氯-4′,4″-二甲氧基-5′,5″-双(甲氧基羰基)-6,6-二苯基己烯酸甲酯)、3-溴-5-(1-5-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基羰基)苯基)庚-1-烯基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(烯基二芳基甲烷类似物，Adam类似物)、(5-氯-3-(苯基亚磺酰基)-2′-吲哚甲酰胺)、AAP-BHAP(U-104489或PNU-104489)、卡普韦林(AG-1549，S-1153)、阿替韦啶(U-87201E)、金精三羧酸(SD-095345)、1-[(6-氰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[5-[[N-(甲基)甲基磺酰基氨基]-2-吲哚基羰基-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[3-(乙基氨基)-2-[吡啶基]-4-[(5-羟基-2-吲哚基)羰基]哌嗪、1-[(6-甲酰基-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、1-[[5-(甲基磺酰基氧基)-2-吲哚基)羰基]-4-[3-(异丙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪、U88204E、双(2-硝基苯基)砜(NSC 633001)、胡桐素A(NSC675451)、胡桐素B、6-苄基-5-甲基-2-(环己基氧基)嘧啶-4-酮(DABO-546)、DPC 961、E-EBU、E-EBU-dm、E-EPSeU、E-EPU、膦甲酸(Foscavir)、HEPT(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-M(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(3-甲基苯基)硫代)胸腺嘧啶)、HEPT-S(1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-6-(苯基硫代)-2-硫代胸腺嘧啶)、海棠果素P、L-737,126、米歇尔胺A(NSC650898)、米歇尔胺B(NSC649324)、米歇尔胺F、6-(3,5-二甲基苄基)-1-[(2-羟基乙氧基)甲基]-5-异丙基尿嘧啶、6-(3,5-二甲基苄基)-1-(乙氧基甲基)-5-异丙基尿嘧啶、NPPS、E-BPTU(NSC 648400)、奥替普拉(4-甲基-5-(吡嗪基)-3H-1,2-二噻吩-3-硫酮)、N-{2-(2-氯-6-氟苯乙基]-N′-(2-噻唑基)硫脲(PETT Cl,F衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N′-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲{PETT衍生物)、N-{2-(2,6-二氟苯乙基]-N′-[2-(5-甲基吡啶基]硫脲{PETT吡啶基衍生物)、N-[2-(3-氟呋喃基)乙基]-N′-[2-(5-氯吡啶基)]硫脲、N-[2-(2-氟-6-乙氧基苯乙基)]-N′-[2-(5-溴吡啶基)]硫脲、N-(2-苯乙基)-N′-(2-噻唑基)硫脲(LY-73497)、L-697,639、L-697,593、L-697,661、342-(4,7-二氟苯并噁唑-2-基)乙基}-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮(2-吡啶酮衍生物)、3-[[(2-甲氧基-5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]胺]-5-乙基-6-甲基(吡啶-2(1H)-硫酮、R82150、R82913、R87232、R88703、R89439(洛韦胺)、R90385、S-2720、舒拉明钠、TBZ(噻唑并苯并咪唑，NSC 625487)、噻唑并异吲哚-5-酮、(+)(R)-9b-(3,5-二甲基苯基-2,3-二氢噻唑并[2,3-a]异吲哚-5(9bH)-酮、替韦拉平(R86183)、UC-38和UC-84等。
在本发明的一个方面中，当用于治疗HCV感染时，所公开的化合物可以与另一种抗HCV剂组合施用。抗HCV剂在本领域中是已知的。迄今为止，已批准多种固定剂量药物组合用于治疗HCV。
Figure BDA0002326567800002052
(Gilead Sciences,Inc.)含有NS5A抑制剂雷迪帕韦和NS5B抑制剂索非布韦。TechnivieTM(AbbVie,Inc.)是一种固定剂量组合，其含有奥比他韦，一种NS5A抑制剂；帕利瑞韦，一种NS3/4A蛋白酶抑制剂；和利托那韦，一种CYP3A抑制剂。DaklinzaTM(达卡他韦，Bristol-Myers Squibb)是一种适用于与索非布韦一起用于治疗慢性基因型3感染的HCV NS5A抑制剂。ZepatierTM(Merck&Co.)最近被批准用于治疗慢性HCV基因型1和4。ZepatierTM是一种固定剂量组合产品，其含有elbasvir，一种HCV NS5A抑制剂；和格佐普韦，一种HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂。ZepatierTM与或不与利巴韦林一起适用。
Figure BDA0002326567800002051
(Gilead Sciences,Inc.)是一种含有索非布韦和维帕他韦的固定剂量组合片剂。另外的抗HCV剂及其组合包括以下中描述的那些：美国专利号：9,382,218；9,321,753；9,249,176；9,233,974；9,221,833；9,211,315；9,194,873；9,186,369；9,180,193；9,156,823；9,138,442；9,133,170；9,108,999；9,090,559；9,079,887；9,073,943；9,073,942；9,056,090；9,051,340；9,034,863；9,029,413；9,011,938；8,987,302；8,945,584；8,940,718；8,927,484；8,921,341；8,884,030；8,841,278；8,822,430；8,772,022；8,765,722；8,742,101；8,741,946；8,674,085；8,673,288；8,669,234；8,663,648；8,618,275；8,580,252；8,575,195；8,575,135；8,575,118；8,569,302；8,524,764；8,513,298；8,501,714；8,404,651；8,273,341；8,257,699；8,197,861；8,158,677；8,105,586；8,093,353；8,088,368；7,897,565；7,871,607；7,846,431；7,829,081；7,829,077；7,824,851；7,572,621；和7,326,536；转让给Alios的专利：美国专利号：9,365,605；9,346,848；9,328,119；9,278,990；9,249,174；9,243,022；9,073,960；9,012,427；8,980,865；8,895,723；8,877,731；8,871,737；8,846,896和8,772,474；转让给Achillion的专利9,273,082；9,233,136；9,227,952；9,133,115；9,125,904；9,115,175；9,085,607；9,006,423；8,946,422；8,835,456；8,809,313；8,785,378；8,614,180；8,445,430；8,435,984；8,183,263；8,173,636；8,163,693；8,138,346；8,114,888；8,106,209；8,088,806；8,044,204；7,985,541；7,906,619；7,902,365；7,767,706；7,741,334；7,718,671；7,659,399；7,476,686；7,439,374；7,365,068；7,199,128；和7,094,807；转让给Cocrystal Pharma Inc.的专利9,181,227；9,173,893；9,040,479和8,771,665；转让给Gilead Sciences的专利9,353,423；9,346,841；9,321,800；9,296,782；9,296,777；9,284,342；9,238,039；9,216,996；9,206,217；9,161,934；9,145,441；9,139,604；9,090,653；9,090,642；9,085,573；9,062,092；9,056,860；9,045,520；9,045,462；9,029,534；8,980,878；8,969,588；8,962,652；8,957,046；8,957,045；8,946,238；8,933,015；8,927,741；8,906,880；8,889,159；8,871,785；8,841,275；8,815,858；8,809,330；8,809,267；8,809,266；8,779,141；8,765,710；8,759,544；8,759,510；8,735,569；8,735,372；8,729,089；8,722,677；8,716,264；8,716,263；8,716,262；8,697,861；8,664,386；8,642,756；8,637,531；8,633,309；8,629,263；8,618,076；8,592,397；8,580,765；8,569,478；8,563,530；8,551,973；8,536,187；8,513,186；8,513,184；8,492,539；8,486,938；8,481,713；8,476,225；8,420,597；8,415,322；8,338,435；8,334,270；8,329,926；8,329,727；8,324,179；8,283,442；8,263,612；8,232,278；8,178,491；8,173,621；8,163,718；8,143,394；转让给Idenix，由Merck获得的专利，包括美国专利号：9,353,100；9,309,275；9,296,778；9,284,307；9,249,173；9,243,025；9,211,300；9,187,515；9,187,496、9,109,001；8,993,595；8,951,985；8,691,788；8,680,071；8,637,475；8,507,460；8,377,962；8,362,068；8,343,937；8,299,038；8,193,372；8,093,379；7,951,789；7,932,240；7,902,202；7,662,798；7,635,689；7,625,875；7,608,600；7,608,597；7,582,618；7,547,704；7,456,155；7,384,924；7,365,057；7,192,936；7,169,766；7,163,929；7,157,441；7,148,206；7,138,376；7,105,493；6,914,054和6,812,219；转让给Merck的专利，包括美国专利号：9,364,482；9,339,541；9,328,138；9,265,773；9,254,292；9,243,002；9,242,998；9,242,988；9,242,917；9,238,604；9,156,872；9,150,603；9,139,569；9,120,818；9,090,661；9,073,825；9,061,041；8,987,195；8,980,920；8,927,569；8,871,759；8,828,930；8,772,505；8,715,638；8,697,694；8,637,449；8,609,635；8,557,848；8,546,420；8,541,434；8,481,712；8,470,834；8,461,107；8,404,845；8,377,874；8,377,873；8,354,518；8,309,540；8,278,322；8,216,999；8,148,349；8,138,164；8,080,654；8,071,568；7,973,040；7,935,812；7,915,400；7,879,815；7,879,797；7,632,821；7,569,374；7,534,767；7,470,664和7,329,732；转让给Boehringer Ingelheim GMBH的美国专利申请公开US2013/0029904和转让给Stella Aps的US 2014/0113958。
在一个实施方式中，另外的疗法是单克隆抗体(MAb)。一些MAb刺激破坏癌细胞的免疫反应。与B细胞天然产生的抗体相似，这些MAb可以“包覆”癌细胞表面，从而通过免疫系统引发其破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(VEGF)，一种由肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其他细胞分泌的促进肿瘤血管发育的蛋白质。当与贝伐单抗结合时，VEGF不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(EGFR)，且曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(HER-2)。与细胞表面生长因子受体结合的MAb阻止靶向受体发送其正常的生长促进信号。它们还可引发细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
在本发明的一个方面中，生物活性剂为免疫抑制剂。免疫抑制剂可以是钙调磷酸酶抑制剂，例如环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素AFK506(他克莫司)，吡美莫司；mTOR抑制剂，例如雷帕霉素或其衍生物，例如西罗莫司依维莫司
Figure BDA0002326567800002073
替西罗莫司，佐他莫司，比奥莫司-7，比奥莫司-9；雷帕霉素类似物(rapalog)，例如ridaforolimus，硫唑嘌呤，阿仑单抗1H(campath 1H)；S1P受体调节剂，例如芬戈莫德或其类似物；抗IL-8抗体、麦考酚酸或其盐，例如钠盐或其前药，例如麦考酚酸酯OKT3(ORTHOCLONE
Figure BDA0002326567800002075
)、泼尼松、
Figure BDA0002326567800002077
布喹那钠、OKT4、T10B9.A-3A、33B3.1、15-脱氧精胍菌素、曲培莫司、来氟米特
Figure BDA0002326567800002078
CTLAI-Ig、抗CD25、抗IL2R、巴利昔单抗达利珠单抗
Figure BDA00023265678000020710
咪唑立滨、甲氨蝶呤、地塞米松、ISAtx-247、SDZ ASM 981(吡美莫司，
Figure BDA00023265678000020711
)、CTLA4lg(阿巴西普)、贝拉西普、LFA3lg、依那西普(由Immunex以
Figure BDA00023265678000020712
销售)、阿达木单抗英夫利昔单抗
Figure BDA00023265678000020714
抗LFA-1抗体、那他珠单抗
Figure BDA00023265678000020715
恩莫单抗、gavilimomab、抗胸腺细胞免疫球蛋白、siplizumab、阿来塞普依法利珠单抗、颇得斯安、美沙拉嗪、亚沙可(asacol)、磷酸可待因、贝诺酯、芬布芬、萘普生、双氯芬酸、依托度酸和吲哚美辛、阿司匹林和布洛芬。
V.药物组合物
如本文所公开的式I、式II、式III、式IV、式V和式VI的化合物可以作为纯化学品施用，但更通常作为药物组合物施用，所述药物组合物包括用于需要治疗本文所述的任何病症的宿主(通常是人)的有效量。因此，本公开提供了药物组合物，其包含有效量的化合物或药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体，其用于本文所述的任何用途。药物组合物可以含有化合物或盐作为唯一的活性剂，或者在一个替代实施方式中，含有化合物和至少一种另外的活性剂。
在某些实施方式中，药物组合物是在剂型中，其在单位剂型中含有约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg、或约200mg至约600mg的另外的活性剂。实例是具有至少0.1、1、5、10、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700或750mg的活性化合物或其盐的剂型。药物组合物还可包含摩尔比例的活性化合物和另外的活性剂。例如，药物组合物可包含约0.5：1，约1：1，约2：1，约3：1或约1.5：1至约4：1的抗炎剂或免疫抑制剂的摩尔比。本文公开的化合物可以在含有常规药学上可接受的载体的剂量单位制剂中口服、局部、肠胃外、通过吸入或喷雾、舌下、经由植入物(包括眼植入物)、透皮、经由口腔施用、直肠、作为眼用溶液、注射(包括眼部注射)、静脉内、动脉内、颅内、真皮下(subdermal)、腹膜内、皮下(subcutaneous)、经鼻、舌下或直肠(rectal)或通过其他方式施用。对于眼部递送，可以根据需要，以即释或控释方式或通过眼部装置，例如通过玻璃体内，基质内，前房内，筋膜下，视网膜下，球后，球周，脉络膜上，结膜，结膜下，巩膜，眼周，经巩膜，球后，后部近巩膜，角膜周或泪管注射，或通过粘液、粘蛋白或粘膜屏障施用化合物。
药物组合物可以配制成任何药学上有用的形式，例如，配制成气溶胶、乳膏、凝胶、丸剂、注射或输注溶液、胶囊、片剂、糖浆剂、透皮贴剂、皮下贴剂、干粉、吸入制剂、医疗器械、栓剂、口腔或舌下制剂、肠胃外制剂或眼用溶液。一些剂型(如片剂和胶囊)被细分为适当大小的单位剂量，其含有适当量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。
载体包括赋形剂和稀释剂，且必须具有足够高的纯度和足够低的毒性，以使它们适合于施用至正进行治疗的患者。载体可以是惰性的，或者其可以具有其自身的药学益处。与化合物结合使用的载体的量足以为施用每单位剂量化合物提供实际量的材料。
载体的类别包括但不限于粘合剂、缓冲剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂、压片剂和润湿剂。一些载体可以列于一个以上的类别中，例如植物油可以在一些制剂中用作润滑剂而在其他制剂中用作稀释剂。示例性的药学上可接受的载体包括糖、淀粉、纤维素、粉末状黄蓍胶、麦芽、明胶；滑石和植物油。任选的活性剂可以包括在药物组合物中，其不会实质性地干扰本发明化合物的活性。
可以将药物组合物/组合物配制用于口服施用。这些组合物可以含有实现期望结果的任何量的活性化合物，例如0.1和99重量％(wt.％)之间的化合物，并且通常为至少约5wt.％的化合物。一些实施方式含有约25wt.％至约50wt.％或约5wt.％至约75wt.％的化合物。
适用于直肠施用的制剂通常以单位剂量栓剂的形式呈现。这些可以通过将活性化合物与一种或多种常规的固体载体(例如可可脂)混合，然后将所得混合物成型来制备。
适用于局部施用于皮肤的制剂优选采用软膏、乳膏、洗剂、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类、透皮增强剂及其两种或更多种的组合。
适用于透皮施用的制剂可以作为离散的贴剂呈现，其适于与接受者的表皮保持长时段的紧密接触。适用于透皮施用的制剂也可以通过离子电渗法递送(参见，例如，Pharmaceutical Research 3(6):318(1986))，并且通常采取任选缓冲的活性化合物水溶液的形式。在一个实施方式中，提供微针贴片或装置，用于将药物递送穿过或进入生物组织，特别是皮肤。微针贴片或装置允许药物以临床相关的速率递送穿过或进入皮肤或其他组织屏障，而对组织的损伤、疼痛或刺激最小或没有。
适用于施用至肺部的制剂可以通过多种被动呼吸驱动和主动动力驱动的单/多剂量干粉吸入器(DPI)来递送。最常用于呼吸递送的装置包括雾化器、计量吸入器和干粉吸入器。有若干类型的雾化器可供使用，包括喷射雾化器、超声雾化器和振动筛网雾化器。合适的肺部递送装置的选择取决于参数如药物及其制剂的性质、作用部位和肺的病理生理学。
用于药物递送的许多方法和装置是本领域已知的。非限制性示例在以下专利和专利申请中进行了描述(通过引用完全并入本文)。实例为US 8,192,408，标题为“Oculartrocar assembly”(Psivida Us，Inc.)；US 7,585,517，标题为“Transcleral delivery”(Macusight，Inc.)；US 5,710,182和US 5,795,913，标题为“Ophthalmic composition”(Santen OY)；US 8,663,639，标题为“Formulations for treating ocular diseases andconditions”，US 8,486,960，标题为“Formulations and methods for vascularpermeability-related diseases or conditions”，US 8,367,097和US 8,927,005，标题为“Liquid formulations for treatment of diseases or conditions”，US 7,455,855，标题为“Delivering substance and drug delivery system using the same”(SantenPharmaceutical Co.，Ltd.)；WO/2011/050365，标题为“Conformable Therapeutic ShieldFor Vision and Pain”和WO/2009/145842，标题为“Therapeutic Device for PainManagement and Vision”(Forsight Labs，LLC)；US 9,066,779和US 8,623,395，标题为“Implantable therapeutic device”，WO/2014/160884，标题为“Ophthalmic Implant forDelivering Therapeutic Substances”，US 8,399,006，US 8,277,830，US 8,795,712，US8,808,727，US 8,298,578和WO/2010/088548，标题为“Posterior segment drugdelivery”，WO/2014/152959和US20140276482，标题为“Systems for SustainedIntraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery SystemImplant”，US 8,905,963和US 9,033,911，标题为“Injector apparatus and method fordrug delivery”，WO/2015/057554，标题为“Formulations and Methods for Increasingor Reducing Mucus”，US 8,715,712和US8,939,948，标题为“Ocular insert apparatusand methods”，WO/2013/116061，标题为“Insertion and Removal Methods andApparatus for Therapeutic Devices”，WO/2014/066775，标题为“Ophthalmic Systemfor Sustained Release of Drug to the Eye”，WO/2015/085234和WO/2012/019176，标题为“Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/065006，标题为“Methods andApparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery”，WO/2010/141729，标题为“Anterior Segment Drug Delivery”，WO/2011/050327，标题为“CornealDenervation for Treatment of Ocular Pain”，WO/2013/022801，标题为“SmallMolecule Delivery with Implantable Therapeutic Device”，WO/2012/019047，标题为“Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery”，WO/2012/068549，标题为“Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices”，WO/2012/019139，标题为“Combined Delivery Methods and Apparatus”，WO/2013/040426，标题为“OcularInsert Apparatus and Methods”，WO/2012/019136，标题为“Injector Apparatus andMethod for Drug Delivery”，WO/2013/040247，标题为“Fluid Exchange Apparatus andMethods”(ForSight Vision4，Inc.)；US/2014/0352690，标题为“Inhalation Device withFeedback System”，US 8,910,625和US/2015/0165137，标题为“Inhalation Device forUse in Aerosol Therapy”(Vectura GmbH)；US 6,948,496，标题为“Inhalers”，US/2005/0152849，标题为“Powders comprising anti-adherent materials for use in drypowder inhalers”，US 6,582,678，US 8,137,657，US/2003/0202944和US/2010/0330188，标题为“Carrier particles for use in dry powder inhalers”，US 6,221,338，标题为“Method of producing particles for use in dry powder inhalers”，US 6,989,155，标题为“Powders”，US/2007/0043030，标题为“Pharmaceutical compositions fortreating premature ejaculation by pulmonary inhalation”，US 7,845,349，标题为“Inhaler”，US/2012/0114709和US 8,101,160，标题为“Formulations for Use inInhaler Devices”，US/2013/0287854，标题为“Compositions and Uses”，US/2014/0037737和US 8,580,306，标题为“Particles for Use in a PharmaceuticalComposition”，US/2015/0174343，标题为“Mixing Channel for an Inhalation Device”，US 7,744,855和US/2010/0285142，标题为“Method of making particles for use in apharmaceutical composition”，US 7,541,022，US/2009/0269412和US/2015/0050350，标题为“Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers”(Vectura Limited)。
在以下中提供了如何递送活性化合物的其他非限制性实例：WO/2015/085251，标题为“Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition”(EnvisiaTherapeutics，Inc.)；WO/2011/008737，标题为“Engineered Aerosol Particles，andAssociated Methods”，WO/2013/082111，标题为“Geometrically Engineered Particlesand Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses”，WO/2009/132265，标题为“Degradable compounds and methods of use thereof，particularly withparticle replication in non-wetting templates”，WO/2010/099321，标题为“Interventional drug delivery system and associated methods”，WO/2008/100304，标题为“Polymer particle composite having high fidelity order，size，and shapeparticles”，WO/2007/024323，标题为“Nanoparticle fabrication methods，systems，andmaterials”(Liquidia Technologies，Inc.和the University of North Carolina atChapel Hill)；WO/2010/009087，标题为“Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye”，(Liquidia Technologies，Inc.和EyegatePharmaceuticals，Inc.)和WO/2009/132206，标题为“Compositions and Methods forIntracellular Delivery and Release of Cargo”，WO/2007/133808，标题为“Nano-particles for cosmetic applications”，WO/2007/056561，标题为“Medical device，materials，and methods”，WO/2010/065748，标题为“Method for producing patternedmaterials”，WO/2007/081876，标题为“Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof”(Liquidia Technologies，Inc.)。
药物递送装置和方法的另外的非限制性实例包括，例如，US20090203709，标题为“Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine KinaseInhibitor”(Abbott Laboratories)；US20050009910，标题为“Delivery of an activedrug to the posterior part of the eye via subconjunctival or perioculardelivery of a prodrug”，US 20130071349，标题为“Biodegradable polymers forlowering intraocular pressure”，US 8,481,069，标题为“Tyrosine kinasemicrospheres”，US 8,465,778，标题为“Method of making tyrosine kinasemicrospheres”,US 8,409,607，标题为“Sustained release intraocular implantscontaining tyrosine kinase inhibitors and related methods”，US 8,512,738和US2014/0031408，标题为“Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants”，US2014/0294986，标题为“Microsphere Drug Delivery System for SustainedIntraocular Release”，US 8,911,768，标题为“Methods For Treating RetinopathyWith Extended Therapeutic Effect”(Allergan,Inc.)；US 6,495,164，标题为“Preparation of injectable suspensions having improved injectability”(Alkermes Controlled Therapeutics,Inc.)；WO 2014/047439，标题为“BiodegradableMicrocapsules Containing Filling Material”(Akina,Inc.)；WO 2010/132664，标题为“Compositions And Methods For Drug Delivery”(Baxter International Inc.BaxterHealthcare SA)；US20120052041，标题为“Polymeric nanoparticles with enhanceddrugloading and methods of use thereof”(The Brigham and Women’s Hospital,Inc.)；US20140178475、US20140248358和US20140249158，标题为“TherapeuticNanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and UsingSame”(BIND Therapeutics,Inc.)；US 5,869,103，标题为“Polymer microparticles fordrug delivery”(Danbiosyst UK Ltd.)；US 8628801，标题为“Pegylated Nanoparticles”(Universidad de Navarra)；US2014/0107025，标题为“Ocular drug delivery system”(Jade Therapeutics,LLC)；US 6,287,588，标题为“Agent delivering system comprisedof microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile andmethods of use thereof”，US 6,589,549，标题为“Bioactive agent delivering systemcomprised of microparticles within a biodegradable to improve releaseprofiles”(Macromed,Inc.)；US 6,007,845和US 5,578,325，标题为“Nanoparticles andmicroparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers”(Massachusetts Institute of Technology)；US20040234611、US20080305172、US20120269894和US20130122064，标题为“Ophthalmic depot formulations forperiocular or subconjunctival administration(Novartis Ag)；US 6,413,539，标题为“Block polymer”(Poly-Med,Inc.)；US 20070071756，标题为“Delivery of an agent toameliorate inflammation”(Peyman)；US 20080166411，标题为“Injectable DepotFormulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly SolubleDrugs Comprising Nanoparticles”(Pfizer,Inc.)；US 6,706,289，标题为“Methods andcompositions for enhanced delivery of bioactive molecules”(PRPharmaceuticals,Inc.)；和US 8,663,674，标题为“Microparticle containing matricesfor drug delivery”(Surmodics)。
VI.一般合成
本文所述的化合物通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，使用以下方案制备所公开的化合物。
为方便起见，可以在没有立体化学的情况下绘制具有立体中心的本发明化合物。本领域技术人员将认识到，纯对映异构体和非对映异构体为通过本领域已知的方法制备。获得光学活性物质的方法的实例包括至少以下。
i)结晶的物理分离—一项由此手动分离个体对映异构体的肉眼可见晶体的技术。如果存在单独的对映异构体的结晶，即该物质是聚集体并且结晶在视觉上不同，则使用该技术；
ii)同时结晶—一项个体对映异构体由此分别自外消旋体溶液中结晶的技术，只有当后者是固态的聚集体时才可能；
iii)酶法拆分—一项由此通过对映异构体与酶的不同反应速率部分或完全分离外消旋体的技术；
iv)酶法不对称合成—一项合成技术，由此至少一个合成步骤使用酶促反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯的或富集的合成前体；
v)化学不对称合成—一项合成技术，由此所需的对映异构体在产物中产生不对称性(即手性)的条件下自非手性前体合成，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离—一项由此外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应的技术，该试剂将个体对映异构体转化为非对映异构体。然后通过色谱或结晶，凭借它们现在更明显的结构差异分离所得的非对映异构体，之后除去手性助剂以获得所需的对映异构体；
vii)一级和二级不对称转换—一项由此使来自外消旋体的非对映异构体平衡以使非对映异构体在溶液中相对于所需对映异构体具有优势，或者非对映异构体相对于所需对映异构体的优先结晶扰乱了该平衡，使得最终在原则上所有物质都从所需对映异构体转变成结晶非对映异构体的技术。然后自非对映异构体释放所需的对映异构体；
viii)动力学拆分—该技术是指借助在动力学条件下对映异构体与手性非外消旋试剂或催化剂的不等反应速率，实现外消旋体的部分或完全拆分(或部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)自非外消旋前体的对映特异性合成—一项合成技术，由此自非手性起始物质获得所需的对映异构体，并且其中在合成过程中立体化学完整性未受损或仅最低限度地受损；
x)手性液相色谱—一项由此外消旋体的对映异构体借助它们与固定相的不同相互作用而在液体流动相中分离的技术(包括通过手性HPLC)。固定相可以由手性材料制成，或者流动相可以含有另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱—一项由此将外消旋体蒸发并采用含有固定的非外消旋手性吸附相的柱，借助在气态流动相中的不同相互作用将对映异构体分离的技术；
xii)用手性溶剂萃取—一项由此借助优先将一种对映异构体溶解到特定的手性溶剂中来分离对映异构体的技术；
xiii)跨手性膜的转运—一项由此将外消旋体置于与薄膜屏障接触的技术。屏障通常分离两种可混溶的流体，一种含有外消旋体，并且驱动力如浓度或压差导致优先跨膜屏障转运。由于仅允许外消旋体的一种对映异构体通过的膜的非外消旋手性性质而发生分离。
xiv)模拟移动床色谱用于一个实施方式中。各种手性固定相可商购获得。
方案1
Figure BDA0002326567800002141
方案2
Figure BDA0002326567800002151
如方案1中所示，可通过化学结合降解决定子和连接子，随后加入靶向配体来制备用于本发明的化合物。类似地，在方案2中，通过首先化学结合靶向配体和连接子，随后加入降解决定子来制备用于本发明的化合物。如以上和以下方案中所述，本领域技术人员可以在各种方法和化学反应中容易地合成用于本发明的化合物。
方案3
Figure BDA0002326567800002152
方案3：在步骤1中，亲核的降解决定子取代连接子上的离去基团以制备降解决定子连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的降解决定子连接子片段取代靶向配体上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。
方案4
Figure BDA0002326567800002153
方案4：在步骤1中，亲核的靶向配体取代连接子上的离去基团以制备靶向配体连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的靶向配体连接子片段取代降解决定子上的离去基团以形成用于本发明的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。
方案5
Figure BDA0002326567800002161
Figure BDA0002326567800002171
方案5和方案6：在步骤1中，亲核的连接子取代降解决定子上的离去基团以制备降解决定子连接子片段。在步骤2中，通过本领域已知的方法除去保护基团以释放连接子上的亲核位点。在步骤3中，亲核的降解决定子连接子片段取代靶向配体上的离去基团以形成式I或式II的化合物。在一个替代实施方式中，步骤1和/或步骤2通过偶联反应而非亲核攻击来完成。
实施例
VII.代表性化合物的合成实施例1：本发明的N-连接的化合物的通用合成
方案1:通用程序A和B
通用程序A
向1-2(1.0mmol)在DMF(3mL)中的搅拌溶液中加苯胺类1-1(2.5mmol)。将所得溶液在80℃-100℃下加热5-24小时以产生1-3。然后将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。遵循如下给出的方法，通过反相制备性HPLC纯化粗反应物料以得到纯1-3。
通过通用程序A形成的化合物的非限制性实例包括
Figure BDA0002326567800002181
通用程序B
向1-1(1mmol)和1-2(2mmol)在二氧六环(3mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(2mmol)。在密封管中70-110℃下加热所得溶液24小时以产生1-3。然后将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度：DCM中0-3％MeOH)纯化以得到1-3。
制备性HPLC纯化的通用方法：
方法1
采用以下条件在Waters自动纯化仪上进行制备性HPLC：柱名：-YMC-Actus TriartC18(250x 20mm，5μ)，在环境温度和20.0ml/min的流速下运行。流动相：A＝10mM NH4OAc/水，B＝乙腈；梯度曲线：流动相初始组成为70％A和30％B，然后变为45％A和55％B持续3分钟，然后变为25％A和75％B持续18分钟，然后变为5％A和95％B持续19分钟，保持该组成达21分钟以进行柱洗涤，然后恢复至初始组成22分钟并保持直至25分钟。
方法2
采用以下条件在Waters自动纯化仪上进行制备性HPLC：柱名：-YMC-Actus TriartC18(250x 20mm，5μ)，在环境温度和20.0ml/min的流速下运行。流动相：A＝0.1％甲酸/水，B＝乙腈；梯度曲线：流动相初始组成为80％A和20％B，然后3分钟内变为70％A和30％B，然后变为25％A和75％B持续18分钟，然后变为5％A和95％B持续19分钟，保持该组成达21分钟以进行柱洗涤，然后在22分钟内恢复至初始组成并保持至直至25分钟(使用碱性缓冲液(NH4HCO3)会导致制备性HPLC运行期间或纯化后蒸发期间戊二酰亚胺环的水解)。
Figure BDA0002326567800002191
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.58(d，J＝7.56 Hz，2H)，7.43(t，J＝7.56 Hz，2H)，7.33(t，J＝7.28 Hz，1H)，7.16(t，J＝7.80 Hz，1H)，6.94(s，1H)，6.84(d，J＝7.56 Hz，1H)，6.68(d，J＝8.20Hz，1H)，5.95(d，J＝7.6 Hz，1H)，4.42–4.48(m，1H)，2.72–2.80(m，1H)，2.57–2.66(m，1H)，2.12–2.16(m，1H)，1.89–1.95(m，1H)。LC MS:ES+281.0
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，6.84(s，1H)，6.61(s，1H)，5.20(d，J＝6.60 Hz，1H)，4.29–4.32(m，1H)，3.78(s，3H)，2.66–2.83(m，1H)，2.52–2.57(m，1H)，2.13–2.19(m，4H)，1.88–1.97(m，1H)。LC MS:ES+283.1
Figure BDA0002326567800002193
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，7.37–7.47(m，5H)，7.18(t，J＝7.52Hz，1H)，7.02(d，J＝6.96 Hz，1H)，6.79(d，J＝8.08 Hz，1H)，6.74(t，J＝7.24Hz，1H)，5.00(d，J＝5.04 Hz，1H)，4.32–4.35(m，1H)，2.78–2.85(m，1H)，2.52–2.55(m，1H)，2.19–2.23(m，1H)，1.80–1.84(m，1H)。LC MS:ES+281.1
Figure BDA0002326567800002201
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.81(brs，1H)，7.55(d，J＝7.36 Hz，2H)，7.36–7.43(m，4H)，7.20–7.24(m，1H)，6.76(d，J＝8.48 Hz，2H)，6.02(d，J＝7.76 Hz，1H)，4.36–4.41(m，1H)，2.72–2.76(m，1H)，2.56–2.66(m，1H)，2.10–2.13(m，1H)，1.88–1.92(m，1H)。LC MS:ES+281.1
Figure BDA0002326567800002202
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，6.90(t，J＝9.20 Hz，1H)，6.56–6.59(m，1H)，6.42(d，J＝8.44 Hz，1H)，5.74(d，J＝7.48 Hz，1H)，4.22–4.26(m，1H)，2.68–2.76(m，1H)，2.53–2.58(m，1H)，2.06–2.09(m，1H)，1.79–1.87(m，1H)。LC MS:ES+253.0。
Figure BDA0002326567800002203
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，6.91(t，J＝8.8 Hz，2H)，6.64–6.67(m，2H)，5.78(d，J＝7.40 Hz，1H)，4.23–4.29(m，1H)，2.68–2.76(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.07–2.12(m，1H)，1.83–1.89(m，1H)。LC MS:ES+223.0
Figure BDA0002326567800002204
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.03–7.09(m，1H)，6.45–6.49(m，2H)，6.32(t，J＝7.80 Hz，1H)，6.18(d，J＝7.52 Hz，1H)，4.34–4.39(m，1H)，2.70–2.75(m，1H)，2.53–2.59(m，1H)，2.07–2.11(m，1H)，1.85–1.89(m，1H)。LC MS:ES+223.0。
Figure BDA0002326567800002211
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.79(d，J＝9.52 Hz，1H)，6.59–6.60(m，2H)，5.05(d，J＝6.12 Hz，1H)，4.23–4.29(m，1H)，3.81(s，3H)，2.74–2.79(m，1H)，2.52–2.56(m，1H)，2.12–2.17(m，1H)，1.87–1.92(m，1H)。LCMS:ES+253.0.
Figure BDA0002326567800002212
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.80(brs，1H)，6.74–6.81(m，2H)，6.58–6.60(m，1H)，5.13(d，J＝6.72 Hz，1H)，4.26–4.29(m，1H)，3.66(s，3H)，2.69–2.76(m，1H)，2.53–2.58(m，1H)，1.94–2.09(m，2H)。LC MS:ES+253.0.
Figure BDA0002326567800002213
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.13(d，J＝8.28 Hz，1H)，6.97(s，1H)，6.91(d，J＝8.28 Hz，1H)，6.18(d，J＝7.68 Hz，1H)，4.34–4.39(m，1H)，2.66–2.77(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.30(s，3H)，2.05–2.09(m，1H)，1.83-1.89(m，1H)。LC MS:ES+244.0
Figure BDA0002326567800002214
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ6.96(t，J＝7.88 Hz，1H)，6.24–6.27(m，2H)，6.15(d，J＝7.04 Hz，1H)，5.83(d，J＝7.48 Hz，1H)，4.30–4.33(m，1H)，3.67(s，3H)，2.70–2.75(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.07–2.10(m，1H)，1.84–1.89(m，1H)。LC MS:ES+235.0
Figure BDA0002326567800002221
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，6.92–7.00(m，2H)，6.63–6.69(m，2H)，5.56(d，J＝5.12 Hz，1H)，4.23–4.28(m，1H)，3.74(s，4H)，2.74–2.89(m，5H)，2.54–2.58(m，1H)，2.24–2.26(m 1H)，1.89–1.93(m，1H)。LC MS:ES+290.1。
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，6.84(d，J＝7.20 Hz，1H)，6.77(t，J＝7.52 Hz，1H)，6.59–6.66(m，2H)，5.18(d，J＝5.92 Hz，1H)，4.27–4.32(m，1H)，3.79(s，3H)，2.77–2.86(m，1H)，2.54–2.57(m，1H)，2.16–2.21(m，1H)，1.88–1.94(m，1H)。LC MS:ES+235.1
Figure BDA0002326567800002223
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.05(t，J＝8.20 Hz，1H)，6.40(d，J＝8.12Hz，1H)，6.32(s，1H)，6.25(d，J＝8.20 Hz，1H)，4.85–4.89(m，1H)，3.70(s，3H)，2.80–2.89(m，1H)，2.70(s，3H)，2.52–2.55(m，1H)，2.26–2.32(m，1H)，1.84–1.87(m，1H)。LC MS:ES+249.0
Figure BDA0002326567800002224
Figure BDA0002326567800002231
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，6.98–7.02(m，2H)，6.78–6.82(m，2H)，4.79–4.84(m，1H)，2.77–2.86(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52–2.55(m，1H)，2.26–2.33(m，1H)，1.84–1.88(m，1H)。LC MS:ES+237.0
Figure BDA0002326567800002232
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，7.04(t，J＝7.80 Hz，1H)，6.63(s，1H)，6.60(d，J＝8.36 Hz，1H)，6.47(d，J＝7.28 Hz，1H)，4.84–4.89(m，1H)，2.80–2.88(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52–2.56(m，1H)，2.26–2.33(m，1H)，2.23(s，3H)，1.84–1.87(m，1H)。LC MS:ES+233.1
Figure BDA0002326567800002233
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.65(s，1H)，6.61–6.66(m，2H)，6.44–6.46(m，1H)，5.22(d，J＝6.84 Hz，1H)，4.30–4.36(m，1H)，2.77–2.85(m，1H)，2.52–2.56(m，1H)，2.09–2.12(m，1H)，1.92–1.98(m，1H)。LC MS:ES+255.0
Figure BDA0002326567800002234
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，6.77(s，4H)，4.69–4.74(m，1H)，2.77–2.84(m，1H)，2.68(s，3H)，2.52–2.54(m，1H)，2.20–2.28(m，1H)，1.83–1.88(m，1H)。LC MS:ES+249.1
Figure BDA0002326567800002235
Figure BDA0002326567800002241
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.10–7.15(m，2H)，6.86(d，J＝7.92Hz，1H)，6.63(t，J＝7.84 Hz，1H)，5.66(d，J＝7.84 Hz，1H)，4.41–4.45(m，1H)，2.70–2.76(m，1H)，2.52–2.55(m，1H)，2.01–2.05(m，2H)。LC MS:ES+289.0
Figure BDA0002326567800002242
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.62(d，J＝3.96 Hz，1H)，7.85(s，2H)，7.40(s，1H)，7.17–7.32(m，3H)，6.74(d，J＝7.04 Hz，1H)，6.00(d，J＝7.64 Hz，1H)，4.43–4.46(m，1H)，2.75–2.82(m，1H)，2.58–2.66(m，1H)，2.09–2.14(m，1H)，1.90–1.96(m，1H)。LCMS:ES+282.1
Figure BDA0002326567800002243
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.34(t，J＝7.80 Hz，2H)，7.07(t，J＝7.16 Hz，1H)，6.95–7.02(m，3H)，6.86(d，J＝7.88 Hz，1H)，6.79(d，J＝7.60Hz，1H)，6.62(t，J＝7.24 Hz，1H)，5.38(d，J＝6.88 Hz，1H)，4.37–4.42(m，1H)，2.73–2.78(m，1H)，2.52–2.55(m，1H)，2.07–2.11(m，1H)，1.92–1.95(m，1H)。LC MS:ES+297.1
Figure BDA0002326567800002244
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，6.88–6.99(m，3H)，5.53(d，J＝7.64Hz，1H)，4.49–4.52(m，1H)，3.87(s，3H)，2.77–2.83(m，1H)，2.52–2.57(m，1H)，2.02–2.07(m，2H)。LC MS:ES+303.0
Figure BDA0002326567800002251
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，6.72(d，J＝8.32 Hz，1H)，6.63(d，J＝2.0 Hz，1H)，6.58(dd，J＝2.0 Hz and 8.32 Hz，1H)，5.07(d，J＝6.56 Hz，1H)，4.34–4.40(m，1H)，3.76(s，3H)，2.80–2.88(m，1H)，2.52–2.59(m，1H)，2.14–2.18(m，1H)，1.90–1.95(m，1H)。LC MS:ES+291.1
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.38(d，J＝8.24 Hz，2H)，6.77(d，J＝8.24 Hz，2H)，6.58(d，J＝7.72 Hz，1H)，4.43–4.48(m，1H)，2.52–2.78(m，2H)，2.07–2.12(m，1H)，1.84–1.94(m，1H)。LC MS:ES+273.0
LC MS:ES+304.1。
Figure BDA0002326567800002254
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.30(t，J＝8.08 Hz，2H)，7.00(t，J＝7.12 Hz，1H)，6.82–6.87(m，4H)，6.71(d，J＝8.72 Hz，2H)，5.82(d，J＝7.40Hz，1H)，4.26–4.29(m，1H)，2.52–2.74(m，2H)，2.09–2.12(m，1H)，1.85–1.90(m，1H)。LC MS:ES+297.1
Figure BDA0002326567800002261
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，6.58(s，1H)，6.47(s，1H)，6.39(s，1H)，6.36(d，J＝8.16Hz，1H)，4.42–4.48(m，1H)，2.70–2.79(m，1H)，2.54–2.60(m，1H)，2.06–2.12(m，1H)，1.87–1.93(m，1H)。LC MS:ES+303.1
Figure BDA0002326567800002262
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.35(t，J＝8.08Hz，2H)，7.04–7.10(m，2H)，6.97(d，J＝7.88Hz，2H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.36(s，1H)，6.16(d，J＝7.80Hz，1H)，6.04(d，J＝7.68Hz，1H)，4.29–4.34(m，1H)，2.68–2.74(m，1H)，2.54–2.60(m，1H)，2.06–2.09(m，1H)，1.87–1.93(m，1H)。LC MS:ES+297.1
Figure BDA0002326567800002263
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，2H)，6.61(d，J＝8.8Hz，2H)，5.40(d，J＝7.24Hz，1H)，4.15–4.21(m，1H)，3.79(t，J＝6.48Hz，2H)，2.67–2.76(m，1H)，2.54–2.60(m，1H)，2.08–2.12(m，1H)，1.81–1.88(m，1H)，1.61–1.70(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。LC MS:ES+263.0
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.29(d，J＝8.96Hz，2H)，6.77(d，J＝8.96Hz，2H)，4.85–4.89(m，1H)，2.78–2.87(m，1H)，2.71(s，3H)，2.52–2.56(m，1H)，2.28–2.36(m，1H)，1.85–1.88(m，1H)。LC MS:ES+297.0&298.9(Br同位素模式)
Figure BDA0002326567800002271
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.13–7.19(m，1H)，6.61–6.64(m，2H)，6.40–6.44(m，1H)，4.88–4.92(m，1H)，2.80–2.87(m，1H)，2.72(s，3H)，2.52–2.56(m，1H)，2.28–2.34(m，1H)，1.85–1.89(m，1H)。LC MS:ES+237.0
Figure BDA0002326567800002272
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.16(t，J＝8.12 Hz，1H)，6.85(s，1H)，6.76(d，J＝6.80 Hz，1H)，6.66(d，J＝7.08 Hz，1H)，4.90–4.94(m，1H)，2.80–2.89(m，1H)，2.72(s，3H)，2.52–2.56(m，1H)，2.28–2.34(m，1H)，1.85–1.89(m，1H)。LC MS:ES+253.0
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.27(t，J＝7.68 Hz，1H)，6.91–6.95(m，2H)，6.84(d，J＝7.32 Hz，1H)，6.36(d，J＝7.92 Hz，1H)，4.42–4.47(m，1H)，2.71–2.75(m，1H)，2.52–2.56(m，1H)，2.05–2.09(m，1H)，1.89–1.93(m，1H)。LC MS:ES+273.1
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，6.67(s，1H)，6.57–6.60(m，2H)，4.62(d，J＝6.12 Hz，1H)，4.21–4.25(m，1H)，3.64(s，3H)，2.74–2.83(m，1H)，2.52–2.58(m，1H)，2.08–2.16(m，4H)，1.88–1.95(m，1H)。LC MS:ES+249.1
Figure BDA0002326567800002281
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.09(d，J＝8.68 Hz，2H)，6.67(d，J＝8.68 Hz，2H)，6.04(d，J＝7.56 Hz，1H)，4.30–4.35(m，1H)，2.67–2.77(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.05–2.10(m，1H)，1.82–1.91(m，1H)。LC MS:ES+239.2
Figure BDA0002326567800002282
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，6.89(d，J＝8.04 Hz，2H)，6.58(d，J＝8.04 Hz，2H)，5.58(d，J＝7.28 Hz，1H)，4.21–4.28(m，1H)，2.67–2.77(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.15(s，3H)，2.06–2.14(m，1H)，1.83–1.88(m，1H)。LC MS:ES+219.0
Figure BDA0002326567800002283
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.39(s，1H)，7.54(s，1H)，7.17(t，J＝7.80 Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.93(d，J＝7.64 Hz，1H)，6.68(d，J＝7.16 Hz，1H)，6.08(d，J＝7.88 Hz，1H)，4.41–4.44(m，1H)，2.71–2.76(m，1H)，2.54–2.62(m，1H)，2.06–2.14(m，1H)，1.89–1.93(m，1H)。LC MS:ES+272.0
Figure BDA0002326567800002284
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.06(t，J＝8.08 Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.61(d，J＝6.48 Hz，1H)，6.56(d，J＝6.68 Hz，1H)，6.18(d，J＝7.72 Hz，1H)，4.35–4.39(m，1H)，2.70–2.77(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.06–2.11(m，1H)，1.85–1.91(m，1H)。LC MS:ES+239.0
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，6.95(t，J＝7.60 Hz，1H)，6.45–6.48(m，2H)，6.38(d，J＝7.24 Hz，1H)，5.70(d，J＝7.52 Hz，1H)，4.27–4.32(m，1H)，2.70–2.76(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.18(s，3H)，2.07–2.11(m，1H)，1.83–1.88(m，1H)。LC MS:ES+219.0
Figure BDA0002326567800002292
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.70(d，J＝8.0 Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.39(d，J＝8.0 Hz，1H)，5.12(d，J＝6.0 Hz，1H)，4.24–4.30(m，1H)，3.75(s，3H)，2.78–2.87(m，1H)，2.54–2.57(m，1H)，2.14–2.21(m，4H)，1.85–1.91(m，1H)。LC MS:ES+249.1
Figure BDA0002326567800002293
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.27–7.30(m，1H)，7.02–7.06(m，1H)，6.82–6.86(m，1H)，5.41(d，J＝7.04 Hz，1H)，4.42–4.46(m，1H)，2.74–2.81(m，1H)，2.54–2.58(m，1H)，2.03–2.12(m，2H)。LC MS:ES+257.0
Figure BDA0002326567800002294
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，7.17(d，J＝8.68 Hz，1H)，6.38(d，J＝2.24 Hz，1H)，6.25(dd，J＝2.24 Hz and 8.68 Hz，1H)，5.46(d，J＝7.20 Hz，1H)，4.45–4.51(m，1H)，3.70(s，3H)，2.77–2.86(m，1H)，2.52–2.57(m，1H)，2.01–2.09(m，2H)。LC MS:ES+269.0
Figure BDA0002326567800002301
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，7.27–7.31(m，1H)，6.71–6.74(m，1H)，6.43–6.46(m，1H)，5.76(d，J＝7.04 Hz，1H)，4.46–4.52(m，1H)，2.77–2.82(m，1H)，2.52–2.58(m，1H)，2.06–2.09(m，2H)。LC MS:ES-255.1
Figure BDA0002326567800002302
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，6.91(d，J＝8.80 Hz，1H)，6.77(d，J＝2.08 Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.08 and 8.80 Hz)，5.72(d，J＝7.52 Hz，1H)，4.24–4.27(m，1H)，3.71(s，3H)，2.68–2.76(m，1H)，2.52–2.58(m，1H)，2.05–2.08(m，1H)，1.82–1.86(m，1H)。LC MS:ES+269.0
Figure BDA0002326567800002303
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.88(s，1H)，6.80(d，J＝8.04 Hz，1H)，6.63(d，J＝8.04 Hz，1H)，5.27(d，J＝6.56 Hz，1H)，4.30–4.33(m，1H)，3.82(s，3H)，2.73–2.79(m，1H)，2.52–2.57(m，1H)，2.07–2.14(m，1H)，1.90–1.94(m，1H)。LC MS:ES+269.0
Figure BDA0002326567800002311
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，6.81(d，J＝8.40 Hz，1H)，6.67(s，1H)，6.58(d，J＝8.40 Hz，1H)，5.41(d，J＝7.20 Hz，1H)，4.36–4.41(m，1H)，3.79(s，3H)，2.74–2.81(m，1H)，2.52–2.56(m，1H)，1.96–2.11(m，2H)。LC MS:ES+269.0
Figure BDA0002326567800002312
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，7.28(dd，J＝1.2 and 7.84 Hz，1H)，7.13(t，J＝8.20 Hz，1H)，6.84(d，J＝8.20 Hz，1H)，6.64(t，J＝7.36 Hz，1H)，5.49(d，J＝7.0 Hz，1H)，4.42–4.49(m，1H)，2.76–2.85(m，1H)，2.52–2.58(m，1H)，2.05–2.16(m，2H)。LCMS:ES+239.0
Figure BDA0002326567800002313
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，6.98–7.02(m，2H)，6.64(d，J＝8.20Hz，1H)，6.55(t，J＝7.32 Hz，1H)，4.96(d，J＝6.76 Hz，1H)，4.34–4.39(m，1H)，2.76–2.84(m，1H)，2.52–2.58(m，1H)，2.10–2.16(m，4H)，1.95–1.99(m，1H)。LC MS:ES+219.0
Figure BDA0002326567800002314
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.17(d，J＝8.72 Hz，1H)，7.12(d，J＝2.72 Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.68(d，J＝8.72 Hz，1H)，6.16(d，J＝2.72 Hz，1H)，5.26(d，J＝6.84 Hz，1H)，4.23–4.26(m，1H)，3.69(s，3H)，2.76–2.82(m，1H)，2.57–2.61(m，1H)，2.16–2.19(m，1H)，1.79–1.89(m，1H)。LC MS:ES+258.1
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，6.71(d，J＝8.88 Hz，2H)，6.63(d，J＝8.88 Hz，2H)，5.41(d，J＝7.28 Hz，1H)，4.16–4.22(m，1H)，3.64(s，3H)，2.67–2.72(m，1H)，2.52–2.59(m，1H)，2.08–2.12(m，1H)，1.81–1.85(m，1H)。LC MS:ES+235.0
Figure BDA0002326567800002322
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.01–7.06(m，1H)，6.95(t，J＝7.60Hz，1H)，6.83(t，J＝8.52 Hz，1H)，6.56–6.61(m，1H)，5.55(d，J＝8.0 Hz，1H)，4.38–4.44(m，1H)，2.72–2.80(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.00–2.10(m，2H)。LC MS:ES+223.0
Figure BDA0002326567800002323
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.18(d，J＝8.20 Hz，1H)，7.06–7.11(m，1H)，6.72–6.78(m，1H)，5.25(d，J＝9.56 Hz，1H)，4.43–4.49(m，1H)，2.70–2.78(m，1H)，2.52–2.56(m，1H)，2.07–2.13(m，2H)。LC MS:ES+257.0
Figure BDA0002326567800002324
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.09(t，J＝74.36Hz，1H，-CHF2)，7.03–7.06(m，2H)，6.82(d，J＝8.16Hz，1H)，6.64(t，J＝7.60Hz，1H)，5.39(d，J＝7.08Hz，1H)，4.35–4.42(m，1H)，2.74–2.81(m，1H)，2.52–2.57(m，1H)，2.10–2.14(m，1H)，1.96–2.01(m，1H)。LC MS:ES+271.0
Figure BDA0002326567800002331
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.25(t，J＝8.04Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.94–7.01(m，2H)，6.41(d，J＝7.36Hz，1H)，4.42–4.46(m，1H)，2.67–2.74(m，1H)，2.54–2.60(m，1H)，2.06–2.12(m，1H)，1.86–1.91(m，1H)。LC MS:ES+230.0
Figure BDA0002326567800002332
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.10(t，J＝8.04Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.79–6.81(m，2H)，4.90–4.94(m，1H)，2.81–2.86(m，1H)，2.72(s，3H)，2.54–2.56(m，1H)，2.30–2.34(m，1H)，1.86–1.91(m，1H)。LC MS:ES+296.9，298.9(溴同位素模式)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.37(t，J＝7.76Hz，1H)，7.06–7.11(m，2H)，6.95(d，J＝7.12Hz，1H)，4.99–5.03(m，1H)，2.82–2.89(m，1H)，2.78(s，3H)，2.52–2.58(m，1H)，2.33–2.40(m，1H)，1.89–1.92(m，1H)。LC MS:ES-285.2
Figure BDA0002326567800002334
Figure BDA0002326567800002341
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.46(d，J＝8.48 Hz，2H)，6.94(d，J＝8.48 Hz，2H)，5.00-5.03(m，1H)，2.79–2.90(m，4H)，2.52–2.58(m，1H)，2.33–2.40(m，1H)，1.89–1.92(m，1H)。LC MS:ES-285.2
Figure BDA0002326567800002342
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.35(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.03(d，J＝2.24 Hz，1H)，6.80(dd，J＝2.24 and 9.0 Hz，1H)，4.90–4.95(m，1H)，2.78–2.80(m，1H)，2.73(s，3H)，2.52–2.57(m，1H)，2.28–2.37(m，1H)，1.87–1.90(m，1H)。LC MS:ES-285.2
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.08–7.17(m，3H)，6.90(t，J＝7.36Hz，1H)，3.98–4.02(m，1H)，2.65–2.72(m，4H)，2.44–2.50(m，1H)，2.23–2.27(m，4H)，1.83–1.88(m，1H)。LC MS:ES+233.3
Figure BDA0002326567800002344
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，6.91(t，J＝8.12 Hz，1H)，6.70(d，J＝8.12 Hz，1H)，6.65(d，J＝7.84 Hz，1H)，5.62(d，J＝7.88 Hz，1H)，4.36-4.42(m，1H)，3.72(s，3H)，2.74–2.78(m，1H)，2.54–2.58(m，1H)，2.02–2.28(m，2H)。LC MS:ES-267.2
Figure BDA0002326567800002351
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，6.92–6.96(m，2H)，6.68–6.73(m，1H)，5.36(d，J＝9.20 Hz，1H)，4.33-4.40(m，1H)，2.66–2.79(m，1H)，2.50–2.56(m，1H)，2.05–2.09(m，2H)。LC MS:ES-239.2
Figure BDA0002326567800002352
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，6.92(t，J＝8.08 Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.15–6.20(m，2H)，5.63(d，J＝7.52 Hz，1H)，4.28-4.34(m，1H)，3.70(t，J＝4.60 Hz，4H)，3.02(t，J＝4.60 Hz，4H)，2.69–2.79(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.07–2.11(m，1H)，1.80–1.87(m，1H)。LC MS:ES+290.3
Figure BDA0002326567800002353
LC MS:ES-242.2
Figure BDA0002326567800002354
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.15(s，1H)，6.74(d，J＝8.88 Hz，2H)，6.60(d，J＝8.88 Hz，2H)，5.36(d，J＝7.00 Hz，1H)，4.16-4.21(m，1H)，2.91–2.93(m，4H)，2.66–2.74(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.43–2.45(m，4H)，2.21(s，3H)，2.07–2.11(m，1H)，1.81–1.87(m，1H)。LC MS:ES+303.2
Figure BDA0002326567800002361
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.75(br，1H)，6.75(d，J＝8.72 Hz，2H)，6.62(d，J＝8.72 Hz，2H)，5.39(d，J＝7.24 Hz，1H)，4.16-4.22(m，1H)，3.70(t，J＝4.40Hz，4H)，2.90(t，J＝4.40 Hz，4H)，2.68–2.74(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.08–2.12(m，1H)，1.80–1.86(m，1H)。LC MS:ES+290.3
Figure BDA0002326567800002362
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.17(d，J＝7.52 Hz，1H)，7.04(s，1H)，6.95(d，J＝7.52 Hz，1H)，5.46(d，J＝8.24 Hz，1H)，4.50-4.56(m，1H)，2.73–2.78(m，1H)，2.54–2.59(m，1H)，2.17(s，3H)，2.02–2.09(m，2H)。LC MS:ES-242.3
Figure BDA0002326567800002363
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，6.93(d，J＝5.52 Hz，1H)，6.50(s，1H)，6.43-6.41(m，1H)，4.17-4.13(m，1H)，3.75(s，3H)，3.70(s，3H)，2.62(s，3H)，2.57-2.49(m，2H)，2.11-2.07(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)；LC MS:ES+279.2。
Figure BDA0002326567800002364
1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，6.56(d，J＝8.68 Hz，1H)，6.51(d，J＝2.24Hz，1H)，6.36(dd，J＝2.24，8.68Hz，1H)，4.84(d，J＝5.20Hz，1H)，4.16-4.18(m，1H)，3.78(s，3H)，3.67(s，3H)，2.76–2.82(m，1H)，2.54–2.57(m，1H)，2.15–2.18(m，1H)，1.82–1.89(m，1H)。LC MS:ES+279.1
Figure BDA0002326567800002371
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，7.17(brs，1H)，7.08(t，J＝7.52Hz，1H)，7.00(d，J＝7.08Hz，1H)，6.67(d，J＝7.84Hz，1H)，6.57(t，J＝7.04Hz，1H)，4.26–4.27(m，1H)，3.75–3.79(m，1H)，3.31–3.35(m，1H)，2.76-2.82(m，1H)，2.50–2.55(m，1H)，2.23–2.39(m，5H)，1.71–1.79(m，5H)。LC MS:ES+288.2
Figure BDA0002326567800002372
LC MS:ES+288.2
Figure BDA0002326567800002373
收率：35％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，7.28(s，1H)，7.06(s，1H)，4.75(d，J＝5.1Hz，1H)，4.17-4.13(m，1H)，4.01-3.98(m，2H)，3.81–3.74(m，1H)，2.87(brs，2H)，2.66-2.55(m，2H)，2.15-2.13(m，1H)，1.93-1.90(m，2H)，1.82–1.65(m，3H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+378.3(-56amu片段为主)。
Figure BDA0002326567800002374
收率：14％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，7.99(s，1H)，7.03(s，1H)，6.79(d，J＝7.9Hz，1H)，6.41(d，J＝7.6Hz，1H)，5.85–5.78(m，1H)，4.69-4.61(m，1H)，3.77(s，3H)，2.82-2.80(m，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)；LC MS:ES+259.22。
Figure BDA0002326567800002381
收率：14％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.90(s，1H)，7.71(d，J＝7.9Hz，2H)，7.46-7.40(m，3H)，7.21-7.20(m，1H)，5.18(d，J＝6.0Hz，1H)，3.95-3.93(m，1H)，2.71-2.66(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)；LC MS:ES+271.3。
收率：14％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.18(s，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.95(d，J＝7.6Hz，1H)，4.36-4.34(m，1H)，3.47-3.45(m，2H)，2.99(s，3H)，2.88-2.80(m，3H)，2.60-2.55(m，1H)，2.08-2.06(m，1H)，1.90-1.87(m，1H)；LC MS:ES+288.27。
收率：7.34％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.82–7.75(m，1H)，7.49–7.38(m，2H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.17(d，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.23(d，J＝7.6Hz，1H)，4.60(p，J＝5.6Hz，1H)，2.83(td，J＝13.2，7.1Hz，1H)，2.63(d，J＝17.8Hz，1H)，2.20–2.05(m，2H)；LC MS:ES+255.2
Figure BDA0002326567800002391
收率：16.7％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.93(s，1H)，7.27(d，J＝8.7Hz，1H)，6.88(s，1H)，6.76(d，J＝8.6Hz，1H)，5.54(d，J＝7.2Hz，1H)，4.33(s，1H)，3.74(s，3H)，3.01-2.79(m，1H)，2.2.75-2.61(m，1H)，2.18-2.16(m，1H)，1.86(d，J＝13.1Hz，1H)；LC MS:ES+259.2
Figure BDA0002326567800002392
收率：9.67％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，6.53(d，J＝8.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，5.70(d，J＝7.7Hz，1H)，4.32-4.30(m，3H)，3.48(t，J＝6.0Hz，2H)，2.77-2.73(m，1H)，2.68–2.56(m，3H)，2.08–2.06(m，1H)，1.86–1.83(m，1H)，1.42(s，9H)；LC MS:ES+260.3
Figure BDA0002326567800002393
收率-2％；LC MS:ES+206.2.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，8.04(s，1H)，7.86(d，J＝3.24Hz，1H)，7.08-7.05(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.11(d，J＝7.96Hz，1H)，4.41-4.37(m，1H)，2.77-2.71(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.94-1.88(m，1H)；LC MS:ES+206.2。
Figure BDA0002326567800002394
收率-45％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，6.94(d，J＝8.16Hz，2H)，6.60(d，J＝7.88Hz，2H)，5.64(d，J＝6.96Hz，1H)，4.28-4.24(m，1H)，4.07-4.00(m，2H)，2.79-2.64(m，4H)，2.53-2.48(m，2H)，2.11-2.05(m，1H)，1.89-1.81(m，1H)，1.71-1.64(m，2H0，1.40-1.34(m，10H)；LC MS:ES+386.3。
Figure BDA0002326567800002401
收率-35％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，6.92(t，J＝8.02Hz，1H)，6.26(s，1H)，6.18(t，J＝9.72Hz，2H)，5.65(d，J＝7.6Hz，1H)，4.34-4.29(m，1H)，3.42(brs，4H)，3.02(brs，4H)，2.75-2.71(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.11-2.06(m，1H)，1.86-1.82(m，1H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+389.2。
Figure BDA0002326567800002402
化合物83合成自化合物79，遵循通用脱Boc程序。收率：97％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.93(brs，2H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，6.59(d，J＝8.6Hz，1H)，6.48(s，1H)，4.33-4.31(m，1H)，4.09(s，2H)，3.31-3.30(m，2H)，2.88-2.87(m，2H)，2.73-2.60(m，2H)，2.07-2.06(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)；LC MS:ES+260.2。
Figure BDA0002326567800002403
收率-68％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.92(br s，1H)，8.81(br s，1H)，7.83-7.76(m，2H)，7.13(br s，1H)，4.89(m，1H)，3.37-3.34(m，2H)，2.96-2.93(m，2H)，2.83(m，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.66(br，1H)，2.14(m，1H)，1.94-1.91(m，2H)，1.80-1.77(m，2H)；LC MS:ES+289.4。
Figure BDA0002326567800002411
化合物85合成自化合物81，遵循Boc脱保护的通用程序。收率-88％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.84(brs，1H)，8.77(brs，1H)，6.95(d，J＝8.44Hz，2H)，6.66(d，J＝8.48Hz，2H)，4.29(dd，J＝11.4，4.72Hz，1H)<3.35-3.29(m，2H)，2.99-2.91(m，2H)，2.71-2.53(m，3H)，2.10-2.05(m，1H)，1.89-1.71(m，5H)；LC MS:ES+288.2。
Figure BDA0002326567800002412
化合物86合成自化合物82，遵循Boc脱保护的通用程序。收率-91％；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.38(d，8.52Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71-4.65(m，1H)，3.53(brs，4H)，3.40(brs，4H)，2.74-2.66(m，2H)，2.04(brs，2H)；LC MS:ES+289.1。LC MS:ES+289.2。
Figure BDA0002326567800002413
化合物87通过Boc脱保护的通用程序合成。收率-98％；LC MS:ES+303.28。
方案2：化合物88的合成
步骤-1
将2-1(100mg，360μmol)在原甲酸三乙酯(2mL)中的搅拌溶液在155℃下加热7小时，将混合物在减压下浓缩并溶于乙醇(5mL)中。将混合物冷却至0℃并将硼氢化钠(3.63mg，96.1μmol)加至反应混合物。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将其用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，浓缩并通过使用柱色谱的柱色谱(硅胶，梯度，DCM中0％-2％甲醇)纯化以提供灰白色固体状的2-2。收率-38％；LC MS:ES+292.2。
步骤-2
通过方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/DMF合成化合物88。收率-15％；LC MS:ES+403.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，7.02-6.96(m，1H)，6.35-6.25(m，3H)，4.89-4.84(m，1H)，3.43(s，4H)，3.05(s，4H)，2.90-2.83(m，1H)，2.70(s，3H)，2.52-2.46(m，1H)，2.31-2.26(m，1H)，1.87-1.84(m，1H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+403.3。
方案3：化合物89的合成
Figure BDA0002326567800002431
步骤-1
遵循方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/DMF合成化合物3-2。收率-50％；LC MS:ES+389.2。
步骤-2
化合物89的合成遵循Boc脱保护的通用程序。收率-92％；1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.38(d，8.52Hz，2H)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H)，4.71-4.65(m，1H)，3.53(brs，4H)，3.40(brs，4H)，2.74-2.66(m，2H)，2.04(brs，2H)；LC MS:ES+289.1。
方案4：化合物90的合成
步骤1：
化合物4-2的合成遵循方案1中所示的通用程序。收率：13.4％；LC MS:ES+334.0
步骤2:
遵循4-2脱保护的通用程序，使用HCl/二氧六环制备化合物90。收率：80％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.96(brs，3H)，7.16(d，J＝8.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8.4Hz，2H)，4.36(dd，J＝4.8，11.5Hz，1H)，3.85-3.82(m，2H)，2.78-2.71(m，1H)，2.61-2.57(m，1H)，2.09-2.07(m，1H)，1.91-1.86(m，1H)。LC MS:ES+234.25
方案5：化合物91的合成
Figure BDA0002326567800002441
步骤1：
化合物5-2的合成遵循方案1中所示的通用程序。收率：11.1％；LC MS:ES+334.1
步骤2：
遵循5-2脱保护的通用程序，使用HCl/二氧六环制备化合物91。收率：80％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.22(brs，3H)，7.12(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.70-6.65(m，2H)，4.33(dd，J＝7.8，11.6Hz，1H)，3.87(dd，J＝5.7，11.4Hz，2H)，2.80-2.72(m，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.93-1.87(m，1H)。LC MS:ES+234.29
Figure BDA0002326567800002442
遵循方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/DMF合成化合物92。收率-4％；LC MS:ES+257.3.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，7.17(d，J＝8.48Hz，2H)，7.03(d，J＝8.12Hz，1H)，6.97-6.91(m，2H)，4.80-4.74(m，1H)，3.53(s，3H)，2.87-2.79(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.12-2.09(m，1H)；LC MS:ES-257.3。
方案6：化合物93的合成
Figure BDA0002326567800002451
收率：39.8％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.7(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(s，2H)，6.10(d，J＝7.9Hz，1H)，4.45-4.41(m，1H)，4.28(s，2H)，3.03(s，3H)，2.78(m，1H)，2.60(m，1H)，2.08(m，2H)。LC MS:ES+274.1
实施例2：N-杂环苯胺基类型
方案7：化合物94的合成：
步骤1：
遵循方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/DMF合成4-(4-氨基-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯化合物73。收率-71.4％；LC MS:ES+378.3
步骤2:
在0℃下向4M二氧六环-HCl的预冷溶液中加入化合物73(46mg，121μmol)，并将所得混合物在环境温度下搅拌3小时以产生粗化合物94。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得固体用醚-戊烷磨碎以得到褐色固体状的化合物94(35.0mg，111μmol，92％)。1H NMR(400MHz，氧化氘)δ7.90(s，1H)，7.68(s，1H)，4.61(dt，J＝12.0，7.7Hz，1H)，4.45(dd，J＝13.2，5.3Hz，1H)，3.63(d，J＝13.0Hz，2H)，3.25(t，J＝13.1Hz，2H)，2.86–2.77(m，2H)，2.43–2.28(m，2H)，2.31–2.17(m，2H)，2.11(dd，J＝12.2，6.7Hz，1H)；LC MS:ES+278.31。
方案8：
步骤1：制备3-氨基-4-氰基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(8-2)
0℃下向3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(200mg，1.85mmol)在二氧六环(10mL)中的搅拌溶液中加入DMAP(275mg，2.22mmol)。0℃下向该反应混合物中加入BOC-酸酐(0.5mL，2.22mmol)并使反应在23℃下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并将有机组分用乙酸乙酯(2X 100mL)萃取。将合并的有机层相继用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗残余物通过快速色谱(100-200目硅胶，20％乙酸乙酯:己烷作为洗脱剂)纯化以得到灰白色固体状的化合物8-2。收率-29％；LC MS:ES+209.5
步骤2：
化合物95的合成遵循通用方案(NaH，可逆加成)。收率-30％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.70(s，1H)，8.53(s，1H)，5.37(m，1H)，2.79(m，1H)，2.67(m，2H)，2.25(m，1H)，1.45(s，9H)。LC MS:ES-318.2
方案9：化合物96的合成
Figure BDA0002326567800002462
化合物96的合成遵循脱boc反应的通用方案。收率-29％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.19(s，1H)，5.14-5.12(m，1H)，2.75-2.61(m，2H)，2.49(s，1H)，2.19(s，1H)。LC MS:ES+219.9
实施例3：本发明的N-烷基化合物的合成
Figure BDA0002326567800002471
遵循如方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/二氧六环合成化合物97。收率-19％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，4.58-4.52(m，2H)，4.49-4.41(m，2H)，4.27-4.19(m，1H)，3.54(dd，J＝12.48，4.6Hz，1H)，2.60-2.55(m，1H)，2.49-2.44(m，1H)，2.29(s，3H)，2.05-1.97(m，1H)，1.78-1.74(m，1H)；LC MS:ES+199.3。
Figure BDA0002326567800002472
遵循如方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/二氧六环合成化合物98。收率-22％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，3.89-3.71(m，5H)，3.62-3.56(m，1H)，2.59-2.49(m，2H)，2.21(s，3H)，2.04-1.96(m，1H)，1.79-1.74(m，1H)，1.37(s，9H)；LC MS:ES-296.28。
遵循如方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/二氧六环合成化合物99。收率-14％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.64-7.60(m，2H)，7.36(t，J＝7.76Hz，2H)，7.12(t，J＝7.12Hz，1H)，4.01-3.95(m,1H)，3.75-3.69(m，1H)，3.65-3.61(m，1H)，3.53-3.47(1H)，2.76-2.68(m，2H)，2.54-2.50(m，1H)，2.46-2.36(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，1.75-1.71(m，1H)；LC MS:ES+288.2。
Figure BDA0002326567800002474
遵循如方案1中所示的通用程序，使用DIPEA/DMF合成化合物100。收率-83％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，7.32(s，4H)，7.23(brs，1H)，3.76(s，2H)，3.60(dd，J＝11.74，4.34Hz，1H)，2.63-2.51(m，1H)，2.46-2.41(m，1H)，2.13-2.03(m，1H)，1.95-1.91(m，1H)；LC MS:ES+233.2
方案10：化合物101的合成
0℃下向化合物89(20mg，0.067mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.695mL，9.08mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下蒸发，用醚磨碎，在减压下干燥并冻干以得到黄色粘胶状的化合物101。收率-95％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.47(brs，1H)，8.29(brs，1H)，4.15-3.97(m，3H)，3.87-3.81(m，2H)，3.69(dd，J＝12.72，4.72Hz，1H)，2.62-2.57(m，1H)，2.33(s，1H)，2.11-2.02(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)；LC MS:ES+198.0。
方案11：化合物102的合成
Figure BDA0002326567800002482
向化合物101(330mg，1.06mmol)(TFA盐)在乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(220μL，1.59mmol)，并将混合物在0℃下搅拌15分钟，然后加入乙酸(846μL，14.8mmol)和甲醛溶液(788μL，10.6mmol)。将反应混合物再次在0℃下搅拌30分钟。30分钟后，加入氰基硼氢化钠(86.0mg，1.37mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用硫酸钠溶液和水洗涤，并分离各层。期望的化合物存在于水性部分中，将其冻干并通过伴随20％甲醇-THF搅拌获得固体。将粗化合物通过柱色谱(胺硅胶)和制备性TLC板(用DCM中6％甲醇洗脱)纯化以得到绿色固体状的化合物102。收率-8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，3.80-3.76(m，1H)，3.63-3.53(m，3H)，3.23(br s，2H)，2.66-2.51(m，2H)，2.43(s，3H)，2.22(s，3H)，2.07-1.99(m，1H)，1.77-1.74(m，1H)；LC MS:ES+212.3。
方案12：化合物103的合成
Figure BDA0002326567800002491
步骤-1
将12-1(200mg，1.161mmol)、碘苯(284.28mg，1.394mmol)和NaOtBu(334.8mg，3.484mmol)在甲苯(10mL)中的搅拌溶液用氩气脱气10分钟。向该溶液中加入Pd2(dba)3(67.2mg，0.116mmol)和Johnphosh(69.3mg，0.232mmol)。然后将反应混合物在100℃下搅拌16小时，在减压下浓缩，并通过柱色谱(硅胶，梯度，己烷中0％-5％乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的12-2。收率-33％；LC MS:ES+249.2。
步骤-2
0℃下向12-2(90mg，0.363mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％于油中)(44mg，1.089mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后加入MeI(0.068mL，1.089mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机部分用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩以得到无色胶状的12-3。收率-100％；LC MS:ES+263.1。
步骤-3
0℃下向12-3(95mg，0.361mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中加入TFA(0.967mL，12.643mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2小时，然后将其在减压下浓缩并用乙酸乙酯稀释。将有机部分用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度，己烷中0％-5％乙酸乙酯)纯化以得到浅黄色胶状的12-4。收率-60％；LC MS:ES+163.0。
步骤-4
化合物103的合成遵循方案1中的通用程序(DIPEA/二氧六环)，收率-18％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，2H)，6.65(t，J＝7.22Hz，1H)，6.42(d，J＝7.6Hz，2H)，4.10-4.05(m，1H)，3.93-3.84(m，2H)，3.67-3.57(m，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.25(s，3H)，2.09-2.01(m，1H)，1.83-1.78(m，1H)；LC MS:ES+274.1。
方案13：化合物104的合成
Figure BDA0002326567800002501
步骤-1
向13-1(300mg，1.992mmol)在DCE(7mL)中的搅拌溶液中加入4-甲氧基苯甲醛(0.218mL，1.793mmol)和乙酸(0.114mL，1.992mmol)，并将反应混合物搅拌30分钟。然后将Na(OAc)3BH(633mg，2.988mmol)加至反应混合物并将混合物在室温下搅拌16小时，然后将其浓缩并用20％IPA/DCM稀释。将有机层用饱和NaHCO3水溶液和水洗涤，并经硫酸钠干燥。将材料浓缩并将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度：使用DCM中的0％-1.5％甲醇)纯化以得到浅棕色油状的13-2。收率-64％；LC MS:ES+235.0。
步骤-2
0℃下向13-2(240mg，1.024mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中加入NaH(60％)(61mg，1.536mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，然后加入MeI(0.096mL，1.536mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将其用20％IPA/DCM稀释并将有机部分用水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度，DCM中0％-2％MeOH)纯化以得到浅棕色胶状的13-3。收率-65％；LC MS:ES+249.0。
步骤-3
将13-3(165mg，0.664mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液脱气15分，然后加入10％Pd-C(30wt％)并使反应混合物在氢气球下进行氢化16小时。将反应混合物过滤通过Celite床并将滤液浓缩以得到浅棕色油状的13-4。收率-94％；LC MS:ES+128.9。
步骤-4
化合物104的合成遵循方案1的通用程序(DIPEA/二氧六环)。收率-13％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，3.77-3.59(m，2H)，3.44-3.37(m，1H)，3.23-3.16(m，1H)，2.69(s，3H)，2.58-2.51(m，1H)，2.50-2.45(m，1H)，2.35-2.21(m，2H)，2.18(s，3H)，2.07-2.02(m，1H)，1.84-1.78(m，1H)；LC MS:ES+240.27。
方案14：化合物105的合成
步骤-1
向14-1(200mg，940μmol)在1,2二氯乙烷(10mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(130μL，940μmol)。将其在室温下搅拌30分钟。然后将4-甲氧基苯甲醛(102μL，846μmol)加至反应混合物并将其在室温下另外搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(59.0mg，940μmol)加至反应混合物并在室温下搅拌16小时。将其用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用IPA/DCM(1:5)萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，真空浓缩，通过柱色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷中0％-2％甲醇)纯化以提供无色胶状的14-2。收率-31％；LC MS:ES+297.2。
步骤-2
0℃下向14-2(220mg，742μmol)在乙腈(10mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(309mg，10.3mmol)和37％甲醛(600mg，7.41mmol)。将其在室温和氮气下搅拌30分钟。将氰基硼氢化钠(69.7mg，1.11mmol)加至反应混合物。将其在室温下搅拌16小时。将其用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用20％IPA/DCM萃取。将合并的有机部分经硫酸钠干燥，真空浓缩。将粗残余物通过柱色谱(硅胶，梯度：二氯甲烷中0％-2％甲醇)纯化以提供无色胶状的14-3。收率-94％；LC MS:ES+311.2。
步骤-3
将14-3(230mg，0.741mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。然后向其加入10％Pd-C(30wt％)并使反应混合物在氢气球下进行氢化16小时。将其过滤通过Celite床并将滤液浓缩以得到浅棕色油状的14-4。收率-50％；LC MS:ES+190.9。
步骤-4
化合物105的合成遵循方案1的通用程序(DIPEA/二氧六环)。收率-27％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.65-7.63(d，J＝7.76，2H)，7.38-7.34(t，J＝7.8，2H)，7.12(t，J＝7.3，1H)，3.95-3.83(m，2H)，3.77-3.70(m，2H)，2.68-2.51(m，4H)，2.27(s，3H)，2.09-2.06(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)；LC MS:ES+302。
方案15：化合物106的合成
Figure BDA0002326567800002531
步骤-1
向15-1(2.0g，17.6mmol)在DCE(50.0mL)中的搅拌溶液中加入15-2(2.29mL，17.6mmol)和乙酸(1mL，17.6mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(1.65g，26.4mmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其用20％IPA/DCM稀释并将有机层用饱和NaHCO3水溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度，DCM中0％-2.5％甲醇)纯化以得到浅黄色粘性固体状的15-3。收率-61％；LC MS:ES+235.2。
步骤-2
0℃下向15-3(975.0mg，4.16mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(415mg，10.4mmol)。将反应在0℃下继续30分钟。0℃下加入碘甲烷(771μL，12.4mmol)并将反应继续16小时。将反应混合物用20％异丙醇-DCM稀释，用水、盐水溶液洗涤。分离有机部分和水性部分。将有机部分经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗材料。将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度：DCM中0％-2％甲醇)纯化以得到黄色胶状的15-4。收率-37％；LC MS:ES+263.0。
步骤-3
将15-4(420mg.1.60mmol)在甲醇(15.0mL)中的搅拌溶液脱气20分钟。然后向其加入钯炭(30wt％)并使反应在65psi氢气压力下进行氢化48小时。将反应混合物过滤通过Celite床并将滤液在减压下蒸发以获得黄色胶状的15-5。收率-53％；LC MS:ES+142.9。
步骤-4
化合物106的合成遵循方案1中的通用程序(DIPEA/二氧六环)。收率-21％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，3.76-3.72(m，1H)，3.26-3.10(m，3H)，2.82-2.74(m，4H)，2.70-2.60(m，1H)，2.44-2.37(m，1H)，2.23-2.17(m，4H)，2.07-2.02(m，2H)，1.79-1.75(m，1H)，1.70-1.60(m，1H)；LC MS:ES-253，m/z-253。
方案16:化合物107
步骤-1
化合物15-3的合成遵循如方案1中所示的通用程序(DIPEA/二氧六环)。收率-60％；LC MS:ES+291.0。
步骤-2
将16-3(430mg，1.481mmol)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液用氩气脱气约10分钟，然后加入10％Pd/C(30wt％)。将所得混合物用氢气(气球)吹扫并在氢气氛和环境温度下搅拌16小时。将反应混合物过滤通过Celite短床并将滤液在减压下浓缩以得到灰白色固体状的化合物107。收率-98％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.41(s，2H)，2.57-2.48(m，2H)，2.36(s，3H)，2.04-1.98(m，1H)，1.90-1.84(m，1H)；LC MS:ES-199.2。
方案17：化合物108的合成
Figure BDA0002326567800002551
0℃下向化合物107(75mg，0.375mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中加入DIPEA(0.13mL，0.749mmol)和HATU(214mg，0.562mmol)，然后在相同温度下加入苯胺(42mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后将其用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过制备性TLC(用己烷中70％乙酸乙酯洗脱)纯化以得到灰白色固体状的化合物108。收率-39％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，9.94(s，1H)，7.62(d，J＝7.48Hz，2H)，7.31(t，J＝7.22Hz，2H)，7.08-7.04(m，1H)，3.74-3.69(m，1H)，3.36(s，2H)，2.64-2.50(m，2H)，2.06-2.02(m，2H)；LCMS:ES+276.1。
方案18：化合物109的合成
Figure BDA0002326567800002552
0℃下向化合物107(50mg，0.25mmol)在THF(2mL)中的搅拌溶液中加入Et3N(0.044mL，0.3mmol)和IBCF(0.035mL，0.267mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。然后向其加入另外的(0.044mL，0.3mmol)Et3N和甲胺(2M THF)(0.62mL，1.24mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其在减压下浓缩并将粗材料通过柱色谱(硅胶，梯度：DCM中0％-5％甲醇)纯化以得到灰白色固体状的化合物109。收率-21％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，7.75(brs，1H)，3.61-3.57(m，1H)，3.15(s，2H)，3.62-3.61(m，3H)，2.58-2.49(m，2H)，2.33(s，3H)，2.00-1.94(m，2H)；LC MS:ES+214.3。
方案19：化合物110的合成
Figure BDA0002326567800002561
0℃下向化合物107(160.0mg，799μmol)的搅拌溶液中加入DMF(3.0mL)中的氯化铵(213mg，3.99mmol)、EDC.HCl(228mg，1.19mmol)、1H-苯并三唑，1-羟基-(160mg，1.19mmol)、三乙胺(444μL，3.19mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释并用20％IPA/DCM萃取。将有机部分分离并用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将混合物在减压下浓缩并将粗物料通过柱色谱(100-200目硅胶，梯度：DCM中0％-2.5％甲醇)纯化。将获得的固体用DCM磨碎并良好干燥以获得灰白色固体状的化合物110。收率-31％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.29(s，1H)，7.15(s，1H)，3.62-3.58(m，1H)，3.10(s，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.34(s，3H)，2.01-1.95(m，2H)；LC MS:ES+200.28。
实施例4：5-元戊二酰亚胺
方案20：化合物111的合成
Figure BDA0002326567800002562
向20-1(500.0mg，5.15mmol)在氯仿(5.0mL)中的搅拌溶液中加入氯仿(5.0mL)中的溴(265μL，5.15mmol)。将反应混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却，将固体过滤并用冷氯仿洗涤。将固体加入THF(3.0mL)中并在0℃下经15分钟时间加入THF(2.0mL)中的三乙胺(744μL，5.15mmol)。然后将其在室温下搅拌16小时。将形成的固体过滤并用THF洗涤。将滤液浓缩并用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释，分离各层。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色固体状的20-2。收率-33％；GC MS:m/z-176.0。
步骤-2
化合物111的合成遵循方案1的通用方法(DIPEA/DMF)。收率-76％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，5.10(s，1H)，3.61(brs，4H)，3.41(s，4H)，1.41(s，9H)；LCMS:ES-280.2。
Figure BDA0002326567800002571
化合物112合成自20-2，遵循方案1的通用程序(DIPEA/DMF)。收率-5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，9.49(s，1H)，7.41-7.32(m，4H)，7.08(t，J＝6.92Hz，1H)，5.57(s，1H)；LC MS:ES-187.37。
实施例-5：2,6-双苄氧基-3-溴-吡啶和杂芳基胺之间的Buchwald/Ullmann偶联后再氢化的通用程序：
通用程序
方案21:
Figure BDA0002326567800002572
步骤1:
向21-1(18g，61.7mmol)在乙腈(100mL)中的搅拌溶液中按份加入N-溴琥珀酰胺(8.77g，49.3mmol)，并将反应混合物在80℃下加热2小时以生成21-2。然后将反应物料冷却至室温并在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度：己烷中0-5％乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的21-2(20g，88％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.88(d，J＝8.32Hz，1H)，7.43-7.31(m，10H)，6.44(d，J＝8.28Hz，1H)，5.41(s，2H)，5.32(s，2H)；ES+372.1。
步骤2:
在密封管中装入甲苯(5mL)中的21-2(1mmol)、21-3(1mmol)和叔丁醇钠(3mmol)。将所得混合物用氩气脱气约10分钟，然后加入Pd2(dba)3(0.1mmol)和XantPhos(0.2mmol)。将反应混合物在100℃下加热16小时以产生21-4(a-e)。然后将其冷却至室温，过滤通过卡盒(cartridge)并将滤液在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机层，用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度：己烷中0-25％乙酸乙酯)纯化以得到21-4(a-e)。
根据方案21下用于制备21-4(a-i)的通用程序制备以下中间体化合物：
Figure BDA0002326567800002581
收率：88％，LC MS:ES+444.9
Figure BDA0002326567800002582
收率：55％，LC MS:ES+449.2
收率：58％，LC MS:ES+383.9
Figure BDA0002326567800002591
收率：53％，LC MS:ES+437.0
收率：24％，LC MS:ES+526.4
Figure BDA0002326567800002593
收率-47％；LC MS:ES+410.1
收率-40％；LC MS:ES+481.4。
Figure BDA0002326567800002602
收率：25％；LC MS:ES+434.0
Figure BDA0002326567800002603
收率：48％；LC MS:ES+569.4
通过方案21形成的化合物的另外的非限制性实例包括
Figure BDA0002326567800002604
用于制备化合物113-121的通用程序
将18-4(a-i)(1mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用氩气脱气约10分钟，然后加入10％Pd/C(30wt％)。将所得混合物用氢气(气球)吹扫并在氢气氛和环境温度下搅拌4-16小时以产生18-5(a-e)。将反应混合物过滤通过Celite短床并将滤液在减压下浓缩。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度：DCM中0-3％MeOH)纯化以得到18-5(a-i)。
根据方案18下用于制备18-5(a-e)的通用程序制备以下化合物：
Figure BDA0002326567800002611
收率：54％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.37(d，J＝8.3Hz，1H)，5.41(s，1H)，4.55-4.65(s，1H)，3.76(s，6H)，2.80-2.71(m，1H)，2.56-2.50(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.00-1.97(m，1H)；LC MS:ES+267.3。
Figure BDA0002326567800002612
收率：30％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.39(t，J＝7.7Hz，2H)，7.12(t，J＝7.4Hz，1H)，6.02(d，J＝6.9Hz，1H)，5.89(d，J＝2.7Hz，1H)，4.38–4.30(m，1H)，2.74(d，J＝14.2Hz，1H)，2.66-2.60(m，1H)，2.32-2.27(m，1H)，2.03-1.98(m，1H)；LC MS:ES+271.4。
Figure BDA0002326567800002613
收率：26％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，8.05(d，J＝2.8Hz，1H)，7.79(d，J＝4.6Hz，1H)，7.12–7.06(m，1H)，7.03-6.98(m，1H)，6.11(d，J＝8.0Hz，1H)，4.45–4.34(m，1H)，2.75(ddd，J＝17.6，11.9，5.4Hz，1H)，2.59(d，J＝18.0Hz，1H)，2.12–2.05(m，1H)，1.92(dt，J＝12.4，6.2Hz，1H)；LC MS:ES+206.2。
Figure BDA0002326567800002621
收率：15％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.31(dt，J＝15.1，8.4Hz，2H)，6.93(t，J＝7.3Hz，1H)，6.44(d，J＝7.7Hz，1H)，4.54-4.53(m，1H)，3.74(s，3H)，2.80-2.77(m，1H)，2.66-2.55(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)；LC MS:ES+259.4。
Figure BDA0002326567800002622
收率：8％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.27(s，1H)，7.43(d，J＝8.7Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.45(d，J＝13.4Hz，2H)，4.36(d，J＝9.4Hz，2H)，2.79(s，1H)，2.10(s，2H)，1.99(s，1H)，1.45(s，9H)；LC MS:ES+348.3。
Figure BDA0002326567800002623
化合物118的合成遵循通用方法(氢化)。收率-31％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，7.70(d，J＝4.84Hz，1H)，7.26(d，J＝6.68Hz，1H)，6.45(dd，J＝4.84and6.68Hz，1H)，4.83–4.88(m，1H)，3.51–3.53(m，1H)，3.36–3.40(m，1H)，2.94–2.99(m，2H)，2.81–2.86(m，1H)，2.54–2.57(m，1H)，2.31–2.35(m，1H)，1.89–1.96(m，1H)；LC MS:ES+232.1。
Figure BDA0002326567800002631
化合物119的合成遵循通用方法(氢化)。收率-16％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.01(d，J＝4.28Hz，1H)，7.02(d，J＝6.88Hz，1H)，6.62(s，1H)，6.57-6.56(m，1H)，4.78(m，1H)，3.48(m，2H)，2.80-2.73(m，1H)，2.60(m，1H)，2.08(m，1H)，2.01-1.98(m，1H)，1.82(br，4H)；LC MS:ES+303.2。
收率：13.6％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.91(d，J＝8.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝3.0Hz，2H)，7.36(d，J＝7.6Hz，1H)，7.19-7.18(m，1H)，6.87(d，J＝8.8Hz，1H)，5.04-4.98(m，1H)，2.88-2.79(m，1H)，2.61(m，1H)，2.17(m，1H)，2.11-2.03(m，1H)。LC MS:ES+256.14
收率：11.6％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，7.77(d，J＝5.1Hz，1H)，7.41(brs，1H)，5.87(d，J＝5.5Hz，1H)，4.81-4.74(m，1H)，3.60(s，4H)，3.33(s，4H，与残余溶剂峰合并)，2.78-2.73(m，1H)，2.55(m，1H，与残余溶剂峰合并)，2.09-1.99(m，2H)，1.41(s，9H)。LC MS:ES+391.3
方案22：化合物122的合成
Figure BDA0002326567800002641
步骤-1:2-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氨基)-烟酸甲酯(22-3)
收率：35％
LC MS:ES+442.0
步骤-2:
收率：23.4％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，8.4(d，J＝5.9Hz，1H)，8.3(m，1H)，8.14(d，J＝6.4Hz，1H)，6.71(d，J＝4.6Hz，1H)，4.95-4.92(m，1H)，3.84(s，3H)，2.78(d，J＝12.2Hz，1H)，2.55(m，1H，与残余溶剂峰合并)，2.31(d，J＝11.6Hz，1H)，2.02(d，J＝10.6Hz，1H)。LC MS:ES+263.9
方案23:
Figure BDA0002326567800002642
步骤-1:
化合物23-3的合成遵循Suzuki反应的通用程序。收率-50％；LC MS:ES+275.8。
步骤-2:
化合物23-4的合成遵循方案22的Buchwald偶联的通用程序。收率-31％；LC MS:ES+565.2。
步骤-3:
化合物123的合成遵循方案21中氢化的通用程序。收率-33％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.75(S，1H)，7.81(s，1H)，7.31(d，J＝8.36Hz，1H)，6.68(d，J＝7.48Hz，1H)，6.53(d，J＝8.52Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.05-4.02(br，2H)，2.78-2.67(m，2H)，2.05(m，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.68-1.65(m，2H)，1.40(s，9H)；LC MS:ES+389.1。
方案24:
Figure BDA0002326567800002651
步骤1:
(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基)-(5-甲基-吡嗪-2-基)-胺的合成通过Ullmann偶联的通用程序。收率-74.3％；LC MS:ES+398.8
步骤2:
化合物124的合成通过方案21中氢化的通用程序。收率-7.45％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.14-7.12(d，J＝7.88Hz，1H)，4.74-4.68(m，1H)，2.82-2.73(m，1H)，2.56(br s，1H)，2.26(s，3H)，2.09-1.99(m，2H)；LC MS:ES+221.4。
实施例6：O-连接的类似物的说明性制备
方案25：化合物125的合成
向苯酚(73.5mg，781μmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入1-2(150.0mg，781μmol)并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用20％异丙醇-DCM稀释，用水洗涤，并将有机层和水层分离。将有机部分经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发以获得粗品，将其通过柱色谱(硅胶，梯度，己烷中0％-20％乙酸乙酯)纯化以获得灰白色固体状的化合物125。收率-5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，7.28(t，J＝7.72Hz，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.23-5.19(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)；LC MS:ES+206.0。
方案26：化合物126的合成
Figure BDA0002326567800002662
步骤-1
在低温条件下向26-1(1.0g，5.61mmol)在乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(4.48mL，78.5mmol)和甲醛溶液(4.16mL，56.1mmol)，并将反应混合物在低温条件下搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(458mg，7.29mmol)并将反应混合物在室温下继续16小时。首先在减压下蒸发溶剂，并用20％异丙醇-DCM稀释。用水和碳酸氢钠溶液洗涤有机部分，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粘性胶状的26-2粗品。其未经纯化即进行至下一步骤。收率-粗品；LC MS:ES+193.2。
步骤-2
在低温条件下向26-2(1.4g，7.28mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.53mL，18.2mmol)和乙酸酐(1.50mL，16.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。首先在减压下蒸发溶剂，然后用20％异丙醇-DCM稀释。用水和碳酸氢钠溶液洗涤有机部分，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗品通过使用(DCM中0％-1.5％甲醇)的柱色谱纯化以获得浅黄色固体状的26-3。收率-60％；LC MS:ES+235.5。
步骤-3
向26-3(900.0mg，3.84mmol)在甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.06g，7.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以获得粗品，将其通过使用(硅胶，梯度，DCM中0％-2.5％甲醇)的柱色谱纯化以得到浅粉色固体状的26-4。收率-72％；LC MS:ES+192.9。
步骤-4:
向26-4(300.0mg，1.56mmol)在丙酮(8.0mL)中的搅拌溶液中加入1-2(1198mg，6.24mmol)和碳酸钾(538mg，3.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以获得粗化合物，将其通过通用制备性HPLC方法-3(甲酸/乙腈)纯化以得到固体状的化合物126。收率-2％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.91-6.84(m，4H)，5.00(dd，J＝10.56，4.92Hz，1H)，3.03-2.99(m，4H)，2.67-2.54(m，3H)，2.46-2.41(m，4H)，2.20(s，3H)，2.11-2.05(m，1H)；LC MS:ES+304.29。
实施例7.化合物127和128的合成
方案27：中间体3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(化合物127)
Figure BDA0002326567800002681
向4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27-1)(400.0mg，1.44mmol)在DMF(1.0mL)中的搅拌溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1-2)(552mg，2.88mmol)和DIPEA(795μL，4.31mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其用饱和NaHCO3水溶液稀释并用20％IPA/DCM萃取。将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱使用(0％-2％MeOH/DCM)纯化以得到灰白色固体状的4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27-3)(300mg，772μmol，53.6％)。LC/MS(ES+):m/z 389[M+H]+
0℃下向4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(27-3)(350.0mg，900μmol)在二氧六环(5.0mL)中的搅拌溶液中加入二氧六环-HCl(10.0mL)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。TLC显示反应完成。将其在减压下浓缩并用醚磨碎。冻干固体以得到绿色固体状的3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(化合物127)(270mg，831μmol，92.4％)。LC/MS(ES+):m/z 289[M+H]+
根据方案1的通用程序合成以下化合物
Figure BDA0002326567800002682
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，100℃)δ10.49(s，1H)，7.63(d，J＝8.28Hz，2H)，7.35(d，J＝8.12Hz，2H)，4.81(brs，1H)，2.84(s，3H)，2.77-2.69(m，1H)，2.57-2.51(m，1H)，2.43-2.32(m，1H)，2.04-2.00(m，1H)；LC MS:ES+325.0(观察到Br模式)。
实施例8：降解子合成：
方案28：降解决定子体1的合成
Figure BDA0002326567800002691
步骤1:
向(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)乙酸28-1(450mg，1.12mmol)在DMF(2.80mL)中的溶液中加入8-氨基辛-1-醇(244mg，1.68mmol)、二异丙基乙胺(389μL，2.24mmol)和HATU(509mg，1.34mmol)。将反应搅拌24h，此时将反应浓缩并通过isco(24g柱0-10％MeOH/DCM)纯化以提供(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(3-羟基丙基)乙酰胺(400mg，67.6％)。LCMS ES+＝529.1
步骤2:
在25mL圆底烧瓶中装入(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(8-羟基辛基)乙酰胺28-2(400mg，757μmol)和二氯甲烷(4mL)。加入Dess-Martin高碘烷(0.3M于DCM中，3.02mL，908μmol)并将反应在室温下搅拌1h，然后用0.5mL异丙醇、饱和硫代硫酸钠和饱和碳酸氢钠淬灭。将反应用3xDCM萃取，将有机部分经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以提供(S)-2-(4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(8-氧代辛基)乙酰胺(390mg，741μmol，98％收率)(28-3)，其未经进一步纯化即用于随后反应。LCMS ES+527.3。
步骤3:
将2-[4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-[1,2,4]三唑并噻吩并[1,4]二氮杂卓-6-基]-N-(8-氧代辛基)乙酰胺(15.0mg，28.51umol)、3-(4-哌嗪-1-基苯胺基)哌啶-2,6-二酮(8.22mg，28.51umol)、无水乙酸钠(11.69mg，142.56umol)加至小瓶中，然后加入DCM(95.04uL)并将反应搅拌30分钟。将乙酸(5.14mg，85.54umol，4.89uL)加至溶液，将反应另外搅拌30分钟并冷却至0℃，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠，95％(6.65mg，31.36umol)并将反应逐渐升温至RT，搅拌12小时。将1ml DMSO加至该小瓶并在真空下蒸发DCM。通过LCMS测定反应完成后，将反应物直接在反相C18柱上纯化，用10-100％MeCN/H2O洗脱。合并含有产物的部分，除去溶剂并用3x CH2Cl2萃取产物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂以得到黄色油状的2-((S)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-6-基)-N-(8-(4-(4-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基)苯基)哌嗪-1-基)辛基)乙酰胺(降解决定子体1，14mg，15.78umol，55.35％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.02(s，1H)，8.13(t，J＝5.6Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.58(d，J＝8.7Hz，1H)，7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.43–7.37(m，2H)，4.51–4.44(m，1H)，4.29(dd，J＝9.5，5.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.27–3.02(m，4H)，2.68–2.60(m，2H)，2.57(s，2H)，2.37(s，2H)，2.35–2.29(m，2H)，2.20–2.09(m，2H)，1.60(s，3H)，1.48–1.40(m，2H)，1.30(s，4H)，1.22(s，5H)，0.91(t，J＝7.4Hz，1H)，0.87–0.80(m，1H)。LC/MS(ES+):m/z 799.6(M+H)+。
实施例9：降解决定子体2的合成
方案29.3-((4-(4-(6-(4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基螺[苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙]-8-基)-1H-吡唑-1-基)己基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(降解决定子体2)
Figure BDA0002326567800002711
将3-((4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮盐酸盐(127)(42.2mg，0.1302mmol)、6-(4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基螺[苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙]-8-基)-1H-吡唑-1-基)己醛(29-1)(0.065g，0.1302mmol)、乙酸钠(16.0mg，0.1953mmol)和乙酸(0.1953mmol)加至DCM(1.30mL)中并搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(41.3mg，0.1953mmol)并继续搅拌O/N。用饱和碳酸钠淬灭并用DCM 2x洗涤。将合并的有机层经硫酸钠干燥并浓缩。溶于DMSO中并通过反相isco 10-100％ACN/水+0.1％TFA纯化。冻干后分离固体TFA盐形式的3-((4-(4-(6-(4-(6-(4-氯苯基)-1-甲基螺[苯并[f][1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓-4,1'-环丙]-8-基)-1H-吡唑-1-基)己基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)哌啶-2,6-二酮(降解决定子体2)(54.0mg，0.07000mmol，53.9％)。LCMS(ES+):m/z＝772[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.26(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99–7.86(m，2H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65–7.56(m，2H)，7.55–7.39(m，3H)，6.80(d，J＝8.7Hz，2H)，6.63(d，J＝8.6Hz，2H)，4.22(dd，J＝11.3，4.7Hz，1H)，4.09(t，J＝7.0Hz，2H)，3.52(d，J＝11.8Hz，4H)，3.22–2.96(m，5H)，2.89–2.73(m，2H)，2.73–2.63(m，1H)，2.59(s，4H)，2.12–2.02(m，1H)，1.92–1.69(m，3H)，1.68–1.58(m，2H)，1.45–1.19(m，5H)，0.87–0.62(m，2H)。
实施例10：本发明的O-和N-连接的降解决定子的合成
方案30:
Figure BDA0002326567800002721
通过代替离去基团如溴、碘、氯或氟的羟基或苯氧基基团的亲核加成来合成本发明的代表性的O-连接的降解决定子。在方案30中，使通过方案1中所示方法合成的中间体1-2经受化合物30-1的亲核攻击以得到化合物30-2。
方案31：
Figure BDA0002326567800002722
替代的本发明的代表性的O-连接的降解决定子合成自亲核性戊二酰亚胺如化合物31-1和亲电基团。在方案31中，中间体1-2首先经受苄醇的亲核攻击，随后还原以得到化合物31-1。然后，化合物31-1与化合物31-2在Mitsinobu样条件下反应以得到化合物31-3。
通过使用方案30和方案31中示例的程序形成的化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800002723
方案32：
Figure BDA0002326567800002731
在另一实例中，通过替代卤素，使用化合物31-1以形成降解决定子。例如，在方案32中，化合物31-1经受芳基碘化物以得到化合物32-1。
通过使用方案32中示例的程序形成的化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800002732
如方案33、方案34和方案35中所示，自经取代吡啶形成戊二酰亚胺环，以产生本发明的O-连接的降解决定子。
方案33：
方案34:
Figure BDA0002326567800002742
方案35:
Figure BDA0002326567800002743
类似地，如方案36和方案37中所示，自经取代吡啶制备本发明的N-连接的降解决定子。
方案36：
Figure BDA0002326567800002751
方案37：
Figure BDA0002326567800002752
通过使用方案36和方案37中示例的程序形成的化合物的非限制性实例包括：
Figure BDA0002326567800002753
Figure BDA0002326567800002761
实施例11：本发明的O-连接的化合物的另外的合成制备
化合物129的合成
方案38：
向苯酚(73.5mg，781μmol)在DMF(2.0mL)中的搅拌溶液中加入1-2(150.0mg，781μmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用20％异丙醇-DCM稀释，用水洗涤，并分离有机层和水层。将有机部分经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发以获得粗品，将其通过柱色谱(硅胶，梯度，己烷中0％-20％乙酸乙酯)纯化以得到灰白色固体状的化合物129。收率-5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，7.28(t，J＝7.72Hz，2H)，7.02-6.96(m，3H)，5.23-5.19(m，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.19-2.13(m，2H)；LC MS:ES+206.0。
化合物130的合成
方案39：
步骤-1
0℃下向39-1(1.0g，5.61mmol)在乙腈(10.0mL)中的搅拌溶液中加入乙酸(4.48mL，78.5mmol)和甲醛溶液(4.16mL，56.1mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后向溶液中加入氰基硼氢化钠(458mg，7.29mmol)并将反应混合物在室温下继续16小时。首先在减压下蒸发溶剂，并用20％异丙醇-DCM稀释。将有机相用水和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗粘胶状的39-2。残余物(1.4g)未经纯化即进行至下一步骤。LC MS:ES+193.2。
步骤-2
0℃下向39-2(1.4g，7.28mmol)在THF(10.0mL)中的搅拌溶液中加入三乙胺(2.53mL，18.2mmol)和乙酸酐(1.50mL，16.0mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。首先在减压下蒸发溶剂，然后用20％异丙醇-DCM稀释。将有机相用水和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗残余物通过使用(0％-1.5％甲醇/DCM)的柱色谱纯化以获得浅黄色固体状的39-3。收率-60％；LC MS:ES+235.5。
步骤-3
向39-3(900.0mg，3.84mmol)在甲醇(10.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(1.06g，7.68mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以获得粗品，将其通过使用(硅胶，梯度，0％-2.5％甲醇/DCM)的柱色谱纯化以得到淡粉色固体状的39-4。收率-72％；LC MS:ES+192.9。
步骤-4
向39-4(300.0mg，1.56mmol)在丙酮(8.0mL)中的搅拌溶液中加入1-2(1198mg，6.24mmol)和碳酸钾(538mg，3.90mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下蒸发以获得化合物，将其通过通用制备性HPLC方法-3(甲酸/乙腈)纯化以得到固体状的化合物130。收率-2％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，6.91-6.84(m，4H)，5.00(dd，J＝10.56，4.92Hz，1H)，3.03-2.99(m，4H)，2.67-2.54(m，3H)，2.46-2.41(m，4H)，2.20(s，3H)，2.11-2.05(m，1H)；LC MS:ES+304.29。
化合物131的合成
方案40：
Figure BDA0002326567800002781
步骤-1
4-(4-羟基甲基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40-2)的制备：
Figure BDA0002326567800002782
0℃下向40-1(4-(4-甲酰基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(1g，3.44mmol)在甲醇(20mL)中的搅拌溶液中加入NaBH4(195mg，1.56mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将其在减压下浓缩并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后浓缩以得到灰白色固体状的40-2(700mg，69％)。LC MS:ES+293.2。
步骤-2
4-[4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氧基甲基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物131)的制备：
Figure BDA0002326567800002791
-40℃下向40-2(200mg，0.684mmol)在THF(6mL)中的搅拌溶液中加入KHMDS(1M)(0.684mL，0.684mmol)。加入完成后，使温度经1小时时间从-40℃逐渐增加至室温。然后再次将反应混合物冷却至-40℃，然后加入1-2(3-溴-哌啶-2,6-二酮)(131.3mg，0.684mmol)，然后将反应继续4小时，使温度逐渐达到室温。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过制备性TLC板(用50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化以得到灰白色固体状的化合物131(12mg，4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.21(d，J＝8.44Hz，2H)，6.93(d，J＝8.08Hz，2H)，4.68-4.66(m，1H)，4.52-4.49(m，1H)，4.11-4.10(m，1H)，3.44(m，4H)，3.08(m，4H)，2.03-2.02(m，1H)，1.95(m，2H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+404.2。
化合物132的合成
方案41:
Figure BDA0002326567800002792
步骤-1
4-(4-羟基-苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
向(4-哌嗪-1-基苯酚)化合物41-1(4.55g，25.53mmol)在二氧六环:水:THF(81.0mL)中的搅拌溶液中加入碳酸氢钠(3.65g，43.40mmol，1.69mL)，然后是Boc-酸酐(6.63g，30.38mmol，6.97mL)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将其用DCM和水稀释。分离各层并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱使用(硅胶，梯度0％-0.5％MeOH/DCM)纯化以得到灰白色固体状的化合物41-2(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(6.0g，21.56mmol，84.43％收率)。LC MS:ES+279.3。
步骤-2
4-[4-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氧基)-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物132)的制备：
Figure BDA0002326567800002801
向(4-(4-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯)化合物2(1.0g，3.59mmol)在THF(7.0mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(于油分散体中)60％矿物油分散体(137.66mg，3.59mmol，60％纯)，并将反应混合物在60℃下回流30分钟。同时，也在60℃下加热(3-溴哌啶-2,6-二酮)化合物41-3(344.91mg，1.80mmol)在THF(7.0mL)中的溶液。30分钟后，将第一悬浮液加入加热状态下的第二溶液中并将加热继续3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水溶液洗涤。然后将有机部分经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发以获得粗化合物。然后将粗化合物通过快速色谱纯化以获得灰白色固体状的化合物132(332.0mg，846.53umol，47.13％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，6.93-6.87(m，4H)，5.04-5.00(dd，J＝4.8，10.4Hz，1H)，3.44(m，4H)，2.97-2.95(m，4H)，2.69-2.64(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+390.09。
化合物133的合成
方案42：
Figure BDA0002326567800002802
步骤-1
3-(4-哌嗪-1-基-苯氧基)-哌啶-2,6-二酮盐酸盐)(化合物133)的制备：
化合物133的合成遵循通用程序(Boc-脱保护)。收率-100％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.97(br s，2H)，6.94(m，4H)，5.06(m，1H)，3.23(m，8H)，2.66-2.61(m，2H)，2.15-2.10(m，2H)；LC MS:ES+290.08。
化合物134的合成
方案43:
Figure BDA0002326567800002812
步骤-1
2,6-双苄氧基-吡啶-3-甲醛的制备
在-78℃和惰性气氛下向(2,6-二苄氧基-3-溴-吡啶)43-1(5g，13.50mmol)在干燥THF(30mL)中的搅拌溶液中加入己烷中的2.5M BuLi(7.08g，20.26mmol)并在室温下搅拌1小时。之后，在-78℃下将干燥DMF(1.5mL)滴加至反应混合物并在室温下继续搅拌另外2小时。反应完成(如由TLC所证实)后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层分离，经无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。将粗反应物料通过柱色谱纯化以获得粘性固体状的期望的化合物43-2(2,6-二苄氧基吡啶-3-甲醛)(2.8g，8.77mmol，64.92％收率)。ES(M+H):320。
步骤-2
2,6-双苄氧基-吡啶-3-醇的制备
Figure BDA0002326567800002822
室温下向2,6-二苄氧基吡啶-3-甲醛43-2(3.8g，11.90mmol)在干燥DCM(25mL)中的搅拌溶液中加入m-CPBA(2.05g，11.90mmol)。完成加入后，将反应混合物在40℃下加温12小时。43-2完全消耗(如由TLC所证实)后，将反应混合物在0℃下冷却，加入2M NH3-MeOH(10mL，直至出现澄清溶液)并在相同温度下搅拌1小时。完成后，将反应混合物用DCM(15mL)稀释并用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将有机部分分离，经硫酸钠干燥并在真空下蒸发。将粗反应物料通过柱色谱纯化以获得粘性化合物43-3(2,6-二苄氧基吡啶-3-醇)(2.8g，9.11mmol，76.56％收率)。ES(M+H):308。
步骤-3
1-苯基-哌啶-4-醇的制备
Figure BDA0002326567800002831
将碘苯43-4(1.35g，6.62mmol，737.70uL)、哌啶-4-醇43-5(1.00g，9.93mmol)和碳酸铯(4.31g，13.23mmol)在DMF(5.0mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。然后将2-乙酰基环己酮，98％(185.53mg，1.32mmol，175.02uL)加至反应混合物，然后是碘化铜(I)(126.03mg，661.74umol，22.42uL)，并将反应混合物在50℃下加热48小时。将其过滤通过Celite床并将滤液用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱使用(硅胶，梯度，0％-1％甲醇/DCM)纯化以得到淡黄色胶状的化合物43-6 1-苯基哌啶-4-醇(800.0mg，4.51mmol，68.21％收率)。
步骤-4
2,6-双苄氧基-3-(1-苯基-哌啶-4-基氧基)-吡啶的制备
Figure BDA0002326567800002832
0℃下向三苯基膦(334.11mg，1.27mmol)在THF(3.0mL)中的搅拌溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(257.58mg，1.27mmol，250.07uL)，并将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。形成白色悬浮液。向该悬浮液中加入(1-苯基哌啶-4-醇)43-6(150.52mg，849.22umol)并将反应混合物搅拌5分钟。然后将2,6-二苄氧基吡啶-3-醇3(261.0mg，849.22umol)加至反应混合物并将反应混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物并将粗材料通过柱色谱使用(0％-30％DCM/己烷)纯化以得到无色胶状的化合物43-7(2,6-二苄氧基-3-[(1-苯基-4-哌啶基)氧基]吡啶)(195.0mg，417.94umol，49.22％收率)。
步骤-5
3-(1-苯基-哌啶-4-基氧基)-哌啶-2,6-二酮(化合物134)的制备
Figure BDA0002326567800002841
将(43-7)2,6-二苄氧基-3-[(1-苯基-4-哌啶基)氧基]吡啶(195.0mg，417.94umol)在乙醇(5.0mL)和乙酸乙酯(5.0mL)中的搅拌溶液脱气15分钟，然后将干燥的10％钯炭，487型(88.96mg，835.89umol)加至反应混合物，并将反应混合物在室温和氢气球下搅拌5小时。将溶液过滤通过Celite床并用乙醇洗涤。将滤液浓缩并用醚/戊烷洗涤以得到灰白色固体状的化合物134(3-[(1-苯基-4-哌啶基)氧基]哌啶-2,6-二酮)(100.0mg，346.81umol，82.98％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.18(t，J＝7.78Hz，2H)，7.93(d，J＝8.24Hz，2H)，6.73(t，J＝7.08Hz，1H)，4.28-4.25(dd，J＝9.44，4.44Hz，1H)，3.82-3.78(m，1H)，3.51-3.47(m，2H)，2.91-2.86(m，2H)，2.57-2.50(m，2H)，2.04-1.88(m，4H)，1.59-1.53(m，2H)；LC MS:ES+289.2。
化合物161和化合物162的合成
方案50
Figure BDA0002326567800002842
步骤-1
3-羟基-1-苯基-吡咯烷-2-酮的制备
Figure BDA0002326567800002851
向3-羟基吡咯烷-2-酮(1)(750mg，7.42mmol)在二氧六环(10mL)中的搅拌溶液中加入碘苯(2)(1.51g，7.42mmol，826.97uL)，将溶液用氩气脱气5分钟。向该溶液中加入磷酸钾(3.15g，14.84mmol)和CuI(423.84mg，2.23mmol，75.42uL)和反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(316.55mg，2.23mmol)并将溶液再次用氩气脱气10分钟。然后使反应混合物在110℃下加热16小时。将混合物过滤通过Celite垫并将滤液在真空下浓缩以得到粗物料。将粗物料通过柱色谱纯化以得到淡棕色固体状的3-羟基-1-苯基-吡咯烷-2-酮(3)(750mg，4.23mmol，57.06％收率)。LC MS:ES+178.2。
步骤-2
3-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氧基)-1-苯基-吡咯烷-2-酮的制备
向3-羟基-1-苯基-吡咯烷-2-酮(3)(150.0mg，846.50umol)和2,6-二苄氧基吡啶-3-醇(4)(260.17mg，846.50umol)在甲苯(4.0mL)中的搅拌溶液中加入CMBP(408.61mg，1.69mmol，443.66uL)并将反应混合物在110℃下加热16小时。将反应混合物在减压下浓缩并将粗材料通过柱色谱使用(0％-10％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到无色胶状的3-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氧基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(5)(200.0mg，428.70umol，50.64％收率)。LC MS:ES+466.8。
步骤-3
3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氧基)-哌啶-2,6-二酮(化合物161)和3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基氧基)-哌啶-2,6-二酮(化合物162)的制备
Figure BDA0002326567800002853
*任意指定相对立体化学
将3-[(2,6-二苄氧基-3-吡啶基)氧基]-1-苯基-吡咯烷-2-酮(5)(110.0mg，235.78umol)在乙醇(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)中的搅拌溶液在氩气下脱气15分钟。然后将干燥的10％钯炭，487型(50.18mg，471.57umol)加至反应混合物并使反应混合物进行氢化3小时。TLC显示形成两个新斑点。将溶液过滤通过Celite床并将滤液浓缩。将粗材料通过柱色谱使用(0％-1.5％甲醇/DCM)纯化以得到一种白色固体状的非极性非对映体3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基)氧基哌啶-2,6-二酮(15.0mg，52.03umol，22.07％收率)(化合物162)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.67(d，J＝8.16Hz，2H)，7.39(t，J＝7.94Hz，2H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，4.67-4.61(m，2H)，3.78-3.73(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.19-2.14(m，1H)，2.02-1.97(m，2H)；LC MS:ES+289.2和一种白色固体状的极性非对映体3-(2-氧代-1-苯基-吡咯烷-3-基)氧基哌啶-2,6-二酮(10.0mg，34.69umol，14.71％收率)(化合物161)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，7.68-7.66(m，2H)，7.39-7.37(m，2H)，7.18-7.16(m，1H)，4.65-4.61(m，1H)，4.49-4.47(m，1H)，3.79-3.72(m，2H)，2.55-2.51(m，3H)，2.16-2.15(m，1H)，2.02-2.01(m，2H)；LC MS:ES+289.3。
实施例12：合成本发明的O-连接的化合物的另外的通用合成方法.
方案45：
反应规模：100–150mg/反应
置换反应
通用程序–A：
在氮气氛下向酚类(45-2)(2.0当量)的THF溶液(2mL)中加入NaH(矿物油中60％分散体)(2.0当量)。将所得溶液在60℃下加热30分钟。将此热反应混合物滴加至3-溴哌啶-2,6-二酮(1-2)(1.0当量)的预热(60℃)THF溶液(2mL)中。然后将反应混合物在60℃下加热另外3小时。然后将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度)纯化以得到类似物。
通用程序–B：
向酚类(45-2)(1.0当量)在THF(5.0mL)中的搅拌溶液中加入氢化钠(矿物油中60％分散体)(2.0当量)并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。然后向溶液中加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1-2)(1.0当量)并将反应在室温下继续3小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水溶液洗涤并将有机部分经无水硫酸钠干燥。然后将其在减压下蒸发。将粗物料通过柱色谱(硅胶，梯度)纯化以得到类似物。
通用程序–C：
0℃下向酚类(45-2)(1.0当量)在DMSO(1mL)中的搅拌溶液中加入碳酸铯(2.0当量)并搅拌10分钟，然后在相同温度下加入3-溴哌啶-2,6-二酮(1-2)(1.0当量)在DMSO(1mL)中的溶液并在室温下继续搅拌2小时。反应完成后，加入水并将溶液用乙酸乙酯萃取。蒸发有机相并将粗物料通过柱色谱纯化以得到期望的产物。
表1.采用本文所述的通用方法合成的O-连接的化合物
Figure BDA0002326567800002871
Figure BDA0002326567800002881
Figure BDA0002326567800002901
Figure BDA0002326567800002911
Figure BDA0002326567800002921
Figure BDA0002326567800002941
实施例13：本发明的N-连接的化合物的另外的合成制备
化合物156的合成
方案46
Figure BDA0002326567800002942
步骤-1
4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46-3)的制备
Figure BDA0002326567800002943
向化合物46-1(2-氯-5-硝基-吡啶)(1g，6.30mmol)在乙腈(20mL)中的搅拌溶液中加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯46-2(1.17g，6.30mmol)和DIPEA(3.29mL，18.92mmol)并将反应在70℃下加热5小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩以得到黄色固体状的化合物46-3(1.75g，90％)。LC MS:ES+309.0。
步骤-2
4-(5-氨基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46-4)的制备
向化合物46-3(4-(5-硝基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)(1.7g，5.519mmol)在EtOAc(50mL)中的搅拌溶液中氩气吹扫10分钟，然后加入Pd-C(800mg)并将反应在氢气氛(气球)下搅拌4小时。将反应混合物过滤通过Celite并在减压下浓缩以得到棕色固体状的化合物46-4(1.4g，91％)。LC MS:ES+278.9。
步骤-3
4-[5-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(46-6)的制备
Figure BDA0002326567800002951
化合物46-6(4-[5-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯)的合成遵循通用程序(Buchwald)。收率＝47％；LC MS:ES+568.1
步骤-4
4-[5-(2,6-二氧代-哌啶-3-基氨基)-吡啶-2-基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物156)的制备：
化合物156的合成遵循通用程序(氢化)。收率-53％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.70(s，1H)，7.06(d，J＝8.12Hz，1H)，6.71(d，J＝8.88Hz，1H)，5.46(d，J＝7.24Hz，1H)，4.22(brs，1H)，3.40(brs，4H)，3.22(brs，4H)，2.74-2.67(m，1H)，2.59(brs，1H)，2.09(brs，1H)，1.87-1.83(m，1H)，1.41(s，9H)；LC MS:ES+390.2。
化合物157的合成
方案47
Figure BDA0002326567800002961
步骤-1
3-溴-1-甲基-5-苯基-1H-吡唑的制备
Figure BDA0002326567800002962
向化合物47-1(3,5-二溴-1-甲基-吡唑)(270.0mg，1.13mmol)在二氧六环:水(5.0mL)中的搅拌溶液中加入无水碳酸钾，99％(466.65mg，3.38mmol，203.78uL)和化合物47-2苯基硼酸(178.40mg，1.46mmol)，并将反应混合物在氩气下脱气15分钟。向其加入PdCl2(dppf).DCM(91.91mg，112.55umol)并将反应混合物在密封管中100℃下加热16小时。将反应混合物过滤通过Celite床并用乙酸乙酯洗涤。在分液漏斗中分离滤液并将有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗材料通过柱色谱使用(硅胶，梯度，0％-20％乙酸乙酯/己烷)纯化以得到灰白色固体状的化合物47-3(3-溴-1-甲基-5-苯基-吡唑)(130.0mg，548.30umol，48.72％收率)。LC MS:ES+236.8。
步骤-2
(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基)-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)-胺的制备
Figure BDA0002326567800002963
在密封管中加入化合物47-3(3-溴-1-甲基-5-苯基-吡唑)(125.93mg，531.13umol)、化合物47-4(2,6-二苄氧基吡啶-3-胺)(162.72mg，531.13umol)、叔丁醇钠(153.13mg，1.59mmol)和甲苯(5.0mL)并将反应混合物在氩气氛下脱气15分钟。然后向其加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48.64mg，53.11umol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基呫吨(61.46mg，106.23umol)并将反应混合物在100℃下加热16小时。将反应混合物冷却并经Celite床过滤。在减压下蒸发滤液以获得粗品，将其通过快速色谱纯化以得到棕色固体状的化合物5(2,6-二苄氧基-N-(1-甲基-5-苯基-吡唑-3-基)吡啶-3-胺)(52.0mg，104.44umol，19.66％收率)。LC MS:ES+463.1。
步骤-3
3-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基氨基)-哌啶-2,6-二酮化合物157的制备
Figure BDA0002326567800002971
将化合物5(2,6-二苄氧基-N-(1-甲基-5-苯基-吡唑-3-基)吡啶-3-胺)(51.33mg，110.97umol)在乙醇:乙酸乙酯(1:1)(8.0mL)中的溶液脱气15分钟，然后向其加入10％湿钯炭(23.62mg，22.19umol，10％纯度)并将反应在氢气球的存在下在室温下继续5小时。将反应混合物经Celite床过滤并将滤液在减压下蒸发以获得粗品。将粗材料通过制备性TLC板(用2％MeOH-DCM洗脱)纯化以得到灰绿色固体状的化合物1573-[(1-甲基-5-苯基-吡唑-3-基)氨基]哌啶-2,6-二酮(16.0mg，56.28umol，50.71％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.46(s，4H)，7.42-7.41(m，1H)，5.70(s，1H)，5.57-5.55(d，J＝6.2Hz，1H)，4.24-4.21(m，1H)，3.61(s，3H)，2.72-2.67(m，1H)，2.57-2.53(m，1H)，2.26-2.23(m，1H)，1.94-1.90(m，1H)；LC MS:ES+285.2。
化合物158的合成
方案48
Figure BDA0002326567800002972
步骤-1
3-(6-哌嗪-1-基-吡啶-3-基氨基)-哌啶-2,6-二酮化合物158的制备：
Figure BDA0002326567800002981
0℃下向4-[5-[(2,6-二氧代-3-哌啶基)氨基]-2-吡啶基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，256.77umol)在乙醚(2mL)中的搅拌溶液中加入乙醚中的2M盐酸(256.77umol)。将其在室温下搅拌3h。将其在减压下浓缩并冻干以得到绿色固体状的化合物158(3-[(6-哌嗪-1-基-3-吡啶基)氨基]哌啶-2,6-二酮)(52mg，179.72umol，70％收率))。收率-70％；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.46(s，2H)，7.68-7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.31-7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，4.44-4.40(q，J＝8.16，1H)，3.78(s，4H)，3.22(s，4H)，2.76-2.67(m，2H)，2.11-1.91(m，2H)。LC MS:ES+290.2
化合物92的替代合成
方案49
Figure BDA0002326567800002982
步骤-1
5-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的制备
Figure BDA0002326567800002983
5-(2,6-双苄氧基-吡啶-3-基氨基)-2-甲基-2,3-二氢-异吲哚-1-酮的合成遵循通用方案(Buchwald)。收率-19.76％；LC MS:ES+452.5。
步骤-2
3-(2-甲基-1-氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基)-哌啶-2,6-二酮
Figure BDA0002326567800002991
化合物92的合成遵循通用方案(氢化)。收率-36.35％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.35-7.33(d，J＝8.88Hz，1H)，6.74-6.72(br，2H)，6.48-6.47(d，J＝7.36Hz，1H),4.46(br，1H)，4.28(s，2H)，2.98(s，3H)，2.76-2.50(m，2H)，2.09-1.90(m，2H)；LC MS:ES+274.1。
Figure BDA0002326567800002992
化合物163的合成采用通用取代条件。收率-3.45％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.9(s，1H)，8.63(d，J＝4.2Hz，1H)，8.05(d，J＝8.16Hz，1H)，7.66(d，J＝8.88Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.52(d，J＝7.84Hz，1H)，4.58(t，J＝4.4Hz，1H)，2.87-2.80(m，1H)，2.66-2.50(m，1H)，2.20(b，1H,)，1.97-1.86(m，1H)LC MS:ES+256.2。
实施例14：用于筛选CRBN-DDB1的化合物配体结合剂的荧光偏振(FP)测定
使用基于已确立的灵敏性和定量性体外荧光偏振(FP)的结合测定法进行测量与CRBN-DDB1结合的化合物配体(参见，I.J.Enyedy等人，J.Med.Chem.，44:313-43242001)。使用Echo声学分配器将化合物自连续稀释的DMSO原液分配至黑色384孔兼容性荧光偏振板中。通过置换(-)-沙利度胺-Alexa或泊马度胺-荧光素缀合的探针染料来测量与CRBN-DDB1结合的化合物。将含有50mM Hepes，pH 7.4中的400nM CRBN-DDB1和5nM探针染料，200mM NaCl，1％DMSO和0.05％普朗尼克酸-127酸的20μL混合物加至含有化合物的孔中，并在室温下孵育60分钟。不包括CRBN-DDB1的匹配对照孔用于校正背景荧光。在具有适当FP过滤器组的Envision读板器上读板。将校正的S(垂直)和P(平行)值用于以以下等式计算荧光偏振(FP)：
FP＝1000*(S-G*P)/(S+G*P).
根据Wang；FEBS Letters 360，(1995)，111-114拟合作为化合物浓度函数的结合探针(FB)与CRBN-DDB1的分数量，以获得对竞争剂化合物的参数偏移和结合常数(KA)的拟合。
该测定用于产生以下表3、4和5中的数据。
实施例15：本发明的代表性降解决定子
表3.本发明的化合物
Figure BDA0002326567800003001
Figure BDA0002326567800003011
Figure BDA0002326567800003021
Figure BDA0002326567800003031
Figure BDA0002326567800003041
Figure BDA0002326567800003051
Figure BDA0002326567800003061
Figure BDA0002326567800003071
Figure BDA0002326567800003081
Figure BDA0002326567800003091
Figure BDA0002326567800003101
Figure BDA0002326567800003111
Figure BDA0002326567800003121
Figure BDA0002326567800003131
Figure BDA0002326567800003141
在以上表2中，>100μM＝+；50-100μM＝++；10-50μM＝+++；<10μM＝++++
表3.本发明的另外的化合物
Figure BDA0002326567800003142
Figure BDA0002326567800003161
Figure BDA0002326567800003171
在以上表3中，>100μM＝+；50-100μM＝++；10-50μM＝+++；<10μM＝++++。
实施例16：本发明的代表性的降解决定子体
表4
Figure BDA0002326567800003181
在以上表4中，>100μM＝+；50-100μM＝++；10-50μM＝+++；<10μM＝++++。
已经参考本发明的实施方式描述了本说明书。然而，本领域普通技术人员将理解，可以在不脱离本发明的范围的情况下进行各种修改和改变。因此，本说明书应被认为是说明性的而不是限制性的，并且所有此类修改旨在包括在本发明的范围内。

Claims (76)

1.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
W1是CR6R7，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
W2是CR8R9，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
X独立地选自NH，NR3，CH2，CHR3，C(R3)2，O和S；
n是0，1，2或3；
是单键或双键；
其中当
Figure FDA0002326567790000013
代表单键时，n是0，1，2或3；
其中当
Figure FDA0002326567790000014
代表双键时，n是0，1或2；
R1选自
Figure FDA0002326567790000015
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基或杂环；
R3在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯烃和炔烃；
R4在每种情况下选自烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHSO2烷基，-N(烷基)SO2烷基，-NHSO2芳基，-N(烷基)SO2芳基，-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基和卤代烷基；
或者两个R4取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；
R14选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)2，-NHSO2(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基，-NHSO2(芳基，杂芳基或杂环)，C(O)R4，-N(烷基)SO2(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基，卤代烷基，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，杂烷基和碳环；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢，烷基，脂族基，杂脂族基，羟基，烷氧基，胺，-NH(脂族基)和-N(脂族基)2；
或者R6和R7与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R8和R9与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R10和R11与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R6和R8形成1或2碳桥环；
或者R6和R10形成1或2碳桥环；
或者R8和R10形成1或2碳桥环；
或者R14和R6形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R10形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R8形成1或2碳桥环；
或者R14和R4形成3、4、5或6碳稠环，其中R4在R14的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R4不在R14的α碳上；
R12是连接子-靶向配体；
连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；并且
靶向配体是结合于蛋白质的配体。
2.权利要求1所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002326567790000021
3.权利要求1所述的化合物，其中R1是
4.权利要求1所述的化合物，其中R1是
Figure FDA0002326567790000032
5.下式的化合物：
Figure FDA0002326567790000033
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
W1是CR6R7，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
W2是CR8R9，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
X独立地选自NH，NR3，CH2，CHR3，C(R3)2，O和S；
n是0，1，2或3；
Figure FDA0002326567790000034
是单键或双键；
其中当
Figure FDA0002326567790000035
代表单键时，n是0，1，2或3；
其中当
Figure FDA0002326567790000036
代表双键时，n是0，1或2；
R1选自
Figure FDA0002326567790000038
Figure FDA0002326567790000041
Figure FDA0002326567790000061
Figure FDA0002326567790000081
Figure FDA0002326567790000082
和R1*；R1*选自
Figure FDA0002326567790000083
Figure FDA0002326567790000084
Figure FDA0002326567790000091
Figure FDA0002326567790000101
或者R1*选自
Figure FDA0002326567790000102
其中每个R1任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，或杂环；
R3在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯烃和炔烃；
R4在每种情况下选自烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHSO2烷基，-N(烷基)SO2烷基，-NHSO2芳基，-N(烷基)SO2芳基，-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基和卤代烷基；
或者两个R4取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；
R5和R14在每种情况下选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)2，-NHSO2(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基，-NHSO2(芳基，杂芳基或杂环)，C(O)R4，-N(烷基)SO2(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基，卤代烷基，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，杂烷基和碳环；
每个所述R5可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，芳基，杂环，杂芳基，卤代烷基和环烷基；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢，烷基，脂族基，杂脂族基，羟基，烷氧基，胺，-NH(脂族基)和-N(脂族基)2；
或者R6和R7与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R8和R9与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R10和R11与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R6和R8形成1或2碳桥环；
或者R6和R10形成1或2碳桥环；
或者R8和R10形成1或2碳桥环；
或者R14和R6形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R10形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R8形成1或2碳桥环；
或者R14和R4形成3、4、5或6碳稠环，其中R4在R14的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R4不在R14的α碳上；
R12是连接子-靶向配体；
连接子是将降解决定子连接至靶向配体的化学基团；并且
靶向配体是结合于蛋白质的配体。
6.权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000111
Figure FDA0002326567790000121
其中：
X1和X2独立地选自键，NH，NR25，CH2，CHR25，C(R25)2，O和S；
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键，烷基，-C(O)--C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(S)-，-SO2-，-S(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-S-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R26)-，-CH(-NHR25)-，-CH(-NH2)-，-CH(-NR25 2)-，-C(-O-R26)烷基-，-C(-NHR25)烷基-，-C(-NH2)烷基-，-C(-NR25 2)烷基-，-C(R4R4)-，-烷基(R27)-烷基(R28)-，-C(R27R28)-，-P(O)(OR26)O-，-P(O)(OR26)-，-NHC(O)NH-，-N(R25)C(O)N(R25)-，-N(H)C(O)N(R25)-，聚乙二醇，聚(乳酸-共-乙醇酸)，烯烃，卤代烷基，烷氧基，炔烃，杂芳基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，脂族基，杂脂族基，杂芳基，聚丙二醇，乳酸，乙醇酸，碳环，-O-(CH2)1-12-O-，-NH-(CH2)1-12-NH-，-NH-(CH2)1-12-O-，-O-(CH2)1-12-NH-，-S-(CH2)1-12-O-，-O-(CH2)1-12-S-，-S-(CH2)1-12-S-，-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S；
所述R20，R21，R22，R23和R24各自任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤代烷基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，CN，-COO烷基，COOH，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，NH2，NH烷基，N(烷基)2，脂族基和杂脂族基；
R25在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯基和炔基；
R26是氢，烷基，硅烷，芳基烷基，杂芳基烷基，烯烃和炔烃；并且
R27和R28独立地选自氢、烷基、胺，或者与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环，或者形成1或2碳桥环。
7.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000131
8.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000132
9.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自
10.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000134
Figure FDA0002326567790000141
11.权利要求6-10中任一项所述的化合物，其中：
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键，烷基，-C(O)--C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R26)-，-CH(-NHR25)-，-CH(-NH2)-，-CH(-NR25 2)-，-C(-O-R26)烷基-，芳基，杂环，脂族基和杂脂族基。
12.权利要求6-11中任一项所述的化合物，其中R20，R21，R22，R23和R24是未取代的。
13.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自：
14.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000152
15.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自：
16.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000162
17.权利要求6所述的化合物，其中所述连接子选自：
18.权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中所述靶向配体选自图1A至8PPPPP的所述结构，并且R是所述连接子的连接点。
19.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图1A至1LLL的所述结构。
20.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图2A至2ZZZZZ的所述结构。
21.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图3A至3ZZZZZ的所述结构。
22.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图4A至4EE的所述结构。
23.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图5A至5WW的所述结构。
24.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图6A至6BB的所述结构。
25.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图7A至7F的所述结构。
26.权利要求18所述的化合物，其中所述靶向配体选自图8A至8PPPPP的所述结构。
27.下式的化合物：
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物、前药；
其中：
W1是CR6R7，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
W2是CR8R9，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
X独立地选自NH，NR3，CH2，CHR3，C(R3)2，O和S；
n是0，1，2或3；
Figure FDA0002326567790000172
是单键或双键；
其中当
Figure FDA0002326567790000173
代表单键时，n是0，1，2或3；
其中当
Figure FDA0002326567790000174
代表双键时，n是0，1或2；
R13选自
Figure FDA0002326567790000181
Figure FDA0002326567790000182
Figure FDA0002326567790000191
Figure FDA0002326567790000201
Figure FDA0002326567790000211
其中每个R13任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，或杂环；
R3在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯烃和炔烃；
R4在每种情况下选自烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHSO2烷基，-N(烷基)SO2烷基，-NHSO2芳基，-N(烷基)SO2芳基，-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基和卤代烷基；
或者两个R4取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；
R5和R14在每种情况下选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)2，-NHSO2(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基，-NHSO2(芳基，杂芳基或杂环)，C(O)R4，-N(烷基)SO2(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基，卤代烷基，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，杂烷基和碳环；
每个所述R5可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，芳基，杂环，杂芳基，卤代烷基和环烷基；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢，烷基，脂族基，杂脂族基，羟基，烷氧基，胺，-NH(脂族基)和-N(脂族基)2；
或者R6和R7与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R8和R9与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R10和R11与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R6和R8形成1或2碳桥环；
或者R6和R10形成1或2碳桥环；
或者R8和R10形成1或2碳桥环；
或者R14和R6形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R10形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R8形成1或2碳桥环；
或者R14和R4形成3、4、5或6碳稠环，其中R4在R14的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R4不在R14的α碳上。
28.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000231
29.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000232
30.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000242
Figure FDA0002326567790000251
31.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000252
32.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000253
Figure FDA0002326567790000261
33.权利要求27所述的化合物，其中R13选自：
Figure FDA0002326567790000262
34.权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中W1是C＝O。
35.权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中W2是C＝O。
36.权利要求1-35中任一项所述的化合物，其中X是NH。
37.权利要求1-36中任一项所述的化合物，其中n是0。
38.权利要求1-37中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0002326567790000272
是单键。
39.权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中每个R2选自氢和烷基。
40.权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中每个R2是氢。
41.权利要求1-38中任一项所述的化合物，其中每个R2是烷基。
42.权利要求1-41中任一项所述的化合物，其中R14是氢。
43.权利要求5-42中任一项所述的化合物，其中R5是未取代的。
44.权利要求5-43中任一项所述的化合物，其中R1和R13未任选地被选自R5的取代基取代。
45.权利要求1-44中任一项所述的化合物，其中R10和R11是氢。
46.一种药物组合物，其包含权利要求1-45中任一项的化合物以及药学上可接受的载体。
47.权利要求46所述的药物组合物，其中所述组合物适合于递送给人。
48.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物适合于全身递送。
49.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物适合于局部递送。
50.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物为片剂剂型。
51.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物为胶囊剂型。
52.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物适合于静脉内递送。
53.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物适合于透皮递送。
54.权利要求46或47所述的药物组合物，其中所述组合物适合于肠胃外注射。
55.一种用于治疗患有可通过降解与靶向配体结合的靶蛋白而治疗的医学病症的患者的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求1-26和34-45中任一项的化合物或权利要求46-54中任一项的药物组合物。
56.一种用于治疗患有可通过与蛋白质cereblon结合而治疗的医学病症的患者的方法，其包括向有此需要的患者施用有效量的权利要求27-45中任一项的化合物或权利要求46-54中任一项的药物组合物。
57.权利要求55或56所述的方法，其中所述病症选自异常细胞增殖、肿瘤、癌症、免疫病症、自身免疫病症、关节炎、狼疮、糖尿病、心血管疾病、传染性疾病或炎性疾病。
58.权利要求55或56所述的方法，其中所述病症为选自以下的癌症：鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、膀胱癌、肠癌、宫颈癌、结肠癌、食道癌、头癌、肾癌、肝癌、肺癌、颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤；黑素瘤；骨髓增生性疾病；肉瘤、血管肉瘤、卡波氏肉瘤、脂肪肉瘤、肌肉瘤、外周神经上皮瘤、滑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、神经节细胞瘤、神经节神经胶质瘤、成神经管细胞瘤、松果体细胞肿瘤、脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经纤维瘤和神经鞘瘤；乳腺癌、子宫癌、睾丸癌、甲状腺癌、星形细胞瘤、食道癌、癌肉瘤、霍奇金氏病、维尔姆斯瘤和畸胎癌。
59.权利要求55所述的方法，其中所述病症是急性骨髓性白血病。
60.权利要求55所述的方法，其中所述病症是NUT中线癌。
61.权利要求55所述的方法，其中所述病症是腺样囊性癌。
62.权利要求55所述的方法，其中所述病症是多发性骨髓瘤。
63.权利要求55所述的方法，其中所述病症是淋巴细胞性白血病。
64.下式的化合物：
Figure FDA0002326567790000291
或其药学上可接受的盐、N-氧化物、同位素衍生物或前药；
其中：
W1是CR6R7，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
W2是CR8R9，C═O，C═S，C═CH2，SO2，S(O)，P(O)O烷基，P(O)NH烷基，P(O)N(烷基)2，P(O)烷基，P(O)OH或P(O)NH2；
X独立地选自NH，NR3，CH2，CHR3，C(R3)2，O和S；
n是0，1，2或3；
Figure FDA0002326567790000292
是单键或双键；
其中当
Figure FDA0002326567790000293
代表单键时，n是0，1，2或3；
其中当
Figure FDA0002326567790000294
代表双键时，n是0，1或2；
R1选自
Figure FDA0002326567790000295
Figure FDA0002326567790000301
Figure FDA0002326567790000311
Figure FDA0002326567790000321
Figure FDA0002326567790000331
Figure FDA0002326567790000341
Figure FDA0002326567790000342
和R1*；
R1*选自
Figure FDA0002326567790000343
Figure FDA0002326567790000344
Figure FDA0002326567790000351
Figure FDA0002326567790000361
或者R1*选自
Figure FDA0002326567790000362
其中每个R1任选地被一个或多个独立选自R5的取代基取代；
R2独立地为烷基，氢，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，或杂环；
R3在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯烃和炔烃；
R4在每种情况下选自烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，-NHSO2烷基，-N(烷基)SO2烷基，-NHSO2芳基，-N(烷基)SO2芳基，-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基和卤代烷基；
或者两个R4取代基与它们所键合的碳原子一起可形成3、4、5或6元环；
R5和R14在每种情况下选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，氰基，-NH(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)2，-NHSO2(脂族基，包括烷基)，-N(脂族基，包括烷基)SO2烷基，-NHSO2(芳基，杂芳基或杂环)，C(O)R4，-N(烷基)SO2(芳基，杂芳基或杂环)-NHSO2烯基，-N(烷基)SO2烯基，-NHSO2炔基，-N(烷基)SO2炔基，卤代烷基，脂族基，杂脂族基，芳基，杂芳基，杂烷基和碳环；
每个所述R5可以任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：烷基，烯烃，炔烃，卤素，羟基，烷氧基，叠氮化物，氨基，-NH烷基，-N(烷基)2，芳基，杂环，杂芳基，卤代烷基和环烷基；
R6，R7，R8，R9，R10和R11独立地选自氢，烷基，脂族基，杂脂族基，羟基，烷氧基，胺，-NH(脂族基)和-N(脂族基)2；
或者R6和R7与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R8和R9与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R10和R11与它们所键合的碳一起形成3-、4-、5-或6-元螺碳环，或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环；
或者R6和R8形成1或2碳桥环；
或者R6和R10形成1或2碳桥环；
或者R8和R10形成1或2碳桥环；
或者R14和R6形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R10形成3、4、5或6碳稠环；
或者R14和R8形成1或2碳桥环；
或者R14和R4形成3、4、5或6碳稠环，其中R4在R14的α碳上，或1、2、3或4碳桥环，其中R4不在R14的α碳上；
R12是连接子-H；且
连接子是将降解决定子连接至氢的化学基团。
65.权利要求64所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000371
Figure FDA0002326567790000381
其中：
X1和X2独立地选自键，NH，NR25，CH2，CHR25，C(R25)2，O和S；
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键，烷基，-C(O)--C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(S)-，-SO2-，-S(O)-，-C(S)-，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-S-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R26)-，-CH(-NHR25)-，-CH(-NH2)-，-CH(-NR25 2)-，-C(-O-R26)烷基-，-C(-NHR25)烷基-，-C(-NH2)烷基-，-C(-NR25 2)烷基-，-C(R4R4)-，-烷基(R27)-烷基(R28)-，-C(R27R28)-，-P(O)(OR26)O-，-P(O)(OR26)-，-NHC(O)NH-，-N(R25)C(O)N(R25)-，-N(H)C(O)N(R25)-，聚乙二醇，聚(乳酸-共-乙醇酸)，烯烃，卤代烷基，烷氧基，炔烃，杂芳基烷基，芳基，芳基烷基，杂环，脂族基，杂脂族基，杂芳基，聚丙二醇，乳酸，乙醇酸，碳环，-O-(CH2)1-12-O-，-NH-(CH2)1-12-NH-，-NH-(CH2)1-12-O-，-O-(CH2)1-12-NH-，-S-(CH2)1-12-O-，-O-(CH2)1-12-S-，-S-(CH2)1-12-S-，-S-(CH2)1-12-NH-和-NH-(CH2)1-12-S；
所述R20，R21，R22，R23和R24各自任选地被一个或多个选自R101的取代基取代；
R101在每次出现时独立地选自氢，烷基，烯烃，炔烃，卤代烷基，烷氧基，羟基，芳基，杂芳基，杂环，芳基烷基，杂芳基烷基，杂环烷基，芳基氧基，杂芳基氧基，CN，-COO烷基，COOH，NO2，F，Cl，Br，I，CF3，NH2，NH烷基，N(烷基)2，脂族基和杂脂族基；
R25在每种情况下选自烷基，-C(O)H，-C(O)OH，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，烯基和炔基；
R26是氢，烷基，硅烷，芳基烷基，杂芳基烷基，烯烃和炔烃；并且
R27和R28独立地选自氢、烷基、胺，或者与它们所连接的碳原子一起形成C(O)、C(S)、C＝CH2、C3-C6螺碳环、或包含1或2个选自N和O的杂原子的4-、5-或6-元螺杂环，或者形成1或2碳桥环。
66.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000391
67.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自
68.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000393
69.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自
Figure FDA0002326567790000401
70.权利要求65-69中任一项所述的化合物，其中：
R20，R21，R22，R23和R24独立地选自键，烷基，-C(O)--C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)烷基，-C(O)O烷基，-C(O)NH-，-NHC(O)-，-N(烷基)C(O)-，-C(O)N(烷基)-，-O-，-NH-，-N(烷基)-，-CH(-O-R26)-，-CH(-NHR25)-，-CH(-NH2)-，-CH(-NR25 2)-，-C(-O-R26)烷基-，芳基，杂环，脂族基和杂脂族基。
71.权利要求65-70中任一项所述的化合物，其中R20，R21，R22，R23和R24是未取代的。
72.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000402
Figure FDA0002326567790000411
73.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000412
74.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000421
75.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000422
76.权利要求65所述的化合物，其中所述连接子选自：
Figure FDA0002326567790000423
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