JP2023545507A - 標的化タンパク質を分解する三環式ヘテロ二官能性化合物 - Google Patents

Abstract

対象の標的化疾患媒介性タンパク質を分解する、適切なタンパク質標的化リガンドに連結された三環式セレブロン結合体を含む標的化タンパク質分解用のヘテロ二官能性化合物が提供される。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１０月１４日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０９１，８９７号の利益を主張するものであり、この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。

開示された発明は、対象の標的疾患媒介性タンパク質を分解する、適切なタンパク質標的化リガンドに連結された三環式セレブロン結合体を含む触媒性医薬タンパク質デグレーダーを提供する。

［参照による援用］
テキストファイルのコンテンツは、「１６０１０－０５０ＷＯ１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名前が付けられ、２０２１年１０月１４日に作成され、サイズ３．９４ＫＢであり、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。

タンパク質は、人体において多くの重要な役割を担う大きく複雑な分子である。タンパク質相互作用は、健康状態及び疾患状態の両方に関与するメカニズムを制御する。多くの疾患は、タンパク質の突然変異、改変、又は過剰発現によって引き起こされ、しばしば、異常な細胞増殖又は他の機能不全につながる。

人体は、タンパク質の安定した平衡を維持する高度に保存された恒常性システムを有する。このシステムは、タンパク質を識別し、それらの構成アミノ酸成分へと分解するのに精巧なタンパク質分解機構に頼っている。このプロセスは、古くなったタンパク質、損傷したタンパク質、ミスフォールドしたタンパク質、又は他には分解の準備ができているタンパク質を識別することにより、クオリティーコントロール検査因子（quality control inspectors）として作用する「Ｅ３リガーゼ」によって部分的に媒介される。Ｅ３リガーゼは、ユビキチン化と呼ばれるプロセスにおいて、ユビキチンと呼ばれる一連の分子タグをタンパク質に取り付ける。タンパク質がポリユビキチン化されると、これはＥ３リガーゼによって放出され、細胞のリサイクル工場であるプロテアソームによって素早く認識される。プロテアソームは、ユビキチン化されたタンパク質をそのアミノ酸へと分解し、これらは新たなタンパク質へとリサイクルされる。

このタンパク質分解システムは、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）と呼ばれることもある。ＵＰＰは、抗原プロセシング、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡの転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経及び筋肉の変性、神経網の形態形成、細胞表面受容体、イオンチャネル、及び分泌経路の調節、ストレス及び細胞外モジュレーターに対する応答、リボソーム生合成、並びにウイルス感染を含む殆ど全ての細胞プロセスの調節の中心となる。不適切な又は欠陥のあるプロテアソーム分解は、癌を含む異常な細胞増殖、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病等の神経変性疾患、筋ジストロフィー、及び心血管疾患を含む多岐にわたる臨床障害に関連している。

歴史的に、疾患媒介性タンパク質は、酵素ポケットに嵌まりタンパク質活性を妨げるか、又は別の手段でタンパク質に結合してその活性を妨害する阻害剤を使用する薬物療法の対象とされた。しかしながら、多くのタンパク質は酵素ではなく、活性ポケットを有しない又はｉｎ ｖｉｖｏで干渉分子と結合しにくいため、「創薬不可能」である。阻害メカニズムは、適切で持続的な標的の占有に高用量の薬物を必要とすることが多い。薬理学的効果は薬物曝露によって誘導されるため、薬物作用の全体的なタイミング及び持続時間は、薬物の吸収、分布、及び排出に依存する。これらの薬物レベルは達成が困難であり、重大なオフターゲット効果を引き起こす可能性がある。特定の活性部位を有するタンパク質、及びその部位を十分に正しく阻害する化合物の特定を必要とする阻害アプローチは困難である。

最近では、体内のプロテアソームタンパク質分解システムを利用して、疾患媒介性タンパク質を阻害するのではなく分解することに努力が向けられている。

Ｅ３ユビキチンリガーゼ及び分解の標的タンパク質に結合することが可能な化合物を記載する、C4 Therapeutics, Inc.によって申請された特許出願には、「ＢＲＤ９の標的化分解のための化合物（Compounds for Targeted Degradation of BRD9）」と題する特許文献１、「ＥＧＦＲの分解のためのイソインドリン及びインダゾール化合物（Isoindolinone and Indazole Compounds for the Degradation Of EGFR）」と題する特許文献２、「二官能性化合物（Bifunctional Compounds）」と題する特許文献３、「癌の治療のための二官能性化合物（Bifunctional Compounds for the Treatment of Cancer）」と題する特許文献４、「標的化タンパク質分解（Targeted Protein Degradation）」と題する特許文献５、「スピロ環状化合物（Spirocyclic Compounds）」と題する特許文献６、「ＢＲＤ９又はＭＴＨ１の分解のための化合物（Compounds for the Degradation of BRD9 or MTH1）」と題する特許文献７、「Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合体（Cereblon Binders for the Degradation of Ikaros）」と題する特許文献８、「スピロ環状化合物（Spirocyclic Compounds）」と題する特許文献９、「標的化タンパク質分解のための分解誘導薬及びデグロン（Degraders and Degrons for Targeted Protein Degradation）」と題する特許文献１０、「タンパク質分解のためのＮ／Ｏ－結合型デグロン及びデグロニマー（N/O-Linked Degrons and Degronimers for Protein Degradation）」と題する特許文献１１、「標的タンパク質分解のためのアミン結合Ｃ３－グルタルイミドデグロニマー（Amine-Linked C3-Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１２、「標的タンパク質分解のための複素環式デグロニマー（Heterocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１３、「標的タンパク質分解のためのスピロ環状デグロニマー（Spirocyclic Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１４、「標的タンパク質分解のためのＣ３－炭素結合グルタルイミドデグロニマー（C3-Carbon Linked Glutarimide Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１５及び「標的タンパク質分解のためのブロモドメイン標的化デグロニマー（Bromodomain Targeting Degronimers for Target Protein Degradation）」と題する特許文献１６が含まれる。

C4 Therapeutics Inc.によって出願された特許文献１７は、三環式化合物を記載している。Calico Life Sciences LLC及びAbbVie Inc.によって出願された特許文献１８は、様々なセレブロンリガンドに共有結合されたＰＴＰＮ１リガンド及びＰＴＰＮ２リガンドを記載している。

タンパク質分解の出願の追加の例としては、特許文献１９、特許文献２０、特許文献２１、特許文献２２、特許文献２３、及び特許文献２４が挙げられる。

これらの努力にもかかわらず、疾患媒介性タンパク質を分解する新たな化合物及び医薬組成物、それらを使用する方法、並びにそれらを調製するプロセスが依然として求められている。

国際公開第２０２１／１７８９２０号 国際公開第２０２１／１２７５６１号 国際公開第２０２１／０８６７８５号 国際公開第２０２１／０８３９４９号 国際公開第２０２０／１３２５６１号 国際公開第２０１９／２３６４８３号 国際公開第２０２０／０５１２３５号 国際公開第２０１９／１９１１１２号 国際公開第２０１９／２０４３５４号 国際公開第２０１９／０９９８６８号 国際公開第２０１８／２３７０２６号 国際公開第２０１７／１９７０５１号 国際公開第２０１７／１９７０５５号 国際公開第２０１７／１９７０３６号 国際公開第２０１７／１９７０４６号 国際公開第２０１７／１９７０５６号 国際公開第２０２０／２１０６３０号 国際公開第２０２１／１２７５８６号 国際公開第２０２１／０４１６６４号 国際公開第２０２１／１４３８２２号 国際公開第２０２１／１４３８１６号 国際公開第２０２０／０１０２２７号 国際公開第２０２０／００６２６２号 国際公開第２０１９／１４８０５５号

ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介して疾患媒介性標的タンパク質を分解して、タンパク質の分解に奏効する宿主、典型的にはヒトにおける疾患を治療する化合物並びにそれらの使用及び製造が提供される。本発明は、標的タンパク質に結合する標的化リガンド、Ｅ３リガーゼ結合部分（三環式セレブロンリガンド）、標的化リガンドとスペーサーとを共有結合により連結するリンカー、及びリンカーとＥ３リガーゼ結合部分とを共有結合により連結するスペーサーを含む、一般式Ｉ、一般式ＩＩ、若しくは一般式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

本明細書において提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を使用して、標的タンパク質によって媒介される障害を治療することができる。標的タンパク質は、典型的には、突然変異、改変、又は過剰発現されたタンパク質であって、その突然変異、改変、又は過剰発現によりその正常な機能が、疾患を引き起こす又はその一因となる機能不全へと変換される、タンパク質である。幾つかの態様において、疾患は、癌又は腫瘍等の異常な細胞増殖である。幾つかの実施の形態において、標的タンパク質によって媒介される障害を伴う患者を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される１種以上の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な組成物において患者、典型的にはヒトに投与することを含む、方法が提供される。幾つかの実施の形態において、三環式セレブロン結合性ヘテロ二官能性化合物は、投与を必要とする宿主、典型的にはヒトに、治療される疾患についての標準治療であり得る別の医薬品作用物質又は生物学的作用物質と組み合わせて投与される。

本明細書において提供される三環式セレブロン結合性ヘテロ二官能性化合物は触媒的である。この化合物によって媒介される標的化タンパク質の分解は、典型的には、最初の標的－リガーゼの遭遇からポリユビキチン化、そして放出からプロテアソームによる分解まで、ミリ秒単位で急速に起こる。標的化タンパク質の分解プロセスが標的タンパク質の１つの分子に対して起こると、デグレーダーが放出され、このプロセスは同じデグレーダー分子で繰り返される。標的タンパク質の結合、Ｅ３リガーゼによる三元複合体の形成、ユビキチン化、そして放出からの分解というこの再帰的なプロセスは、単一のデグレーダー分子で何千回も起こり得る。

一態様において、本明細書に記載される三環式セレブロン結合性複素環式デグレーダーは、経口で生物学的に利用可能であり、限定されるものではないが、丸剤、錠剤、ジェルキャップ剤、又は液剤を含む使い勝手の良い固体剤形において有効量で提供され得る。代替的には、デグレーダーを、静脈内送達経由若しくは局所的を含む非経口的に、又はその他の手段で本明細書に更に記載されるように投与することができる。

一態様において、任意に組成物を形成する薬学的に許容可能な担体中の、式Ｉ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが提供される。

三環式セレブロンリガンドは、以下の部分の１つから選択され、ここで、角括弧付きの結合は、望ましい効力及び触媒的分解プロファイルを達成する様式に関連して、三環式部分が、環－Ａ、環－Ｂ、環－Ｃ、又は環－Ｄ上の共有結合を介してスペーサー／リンカーに取り付けられていることを示す。

ｎは、０、１、又は２であり、
Ｘは、ＮＲ^１０、ＮＲ^６’、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ’は、ＮＲ^１０、Ｏ、ＣＨ_２、又はＳであり、
Ｑは、ＣＲ^７又はＮであり、
Ｑ’及びＱ’’は、独立して、ＣＲ^１及びＮから選択される。

環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

或る特定の実施の形態において、環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

或る特定の実施の形態において、環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｃは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｄは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、又は代替的には、価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ^１若しくはＲ^２は、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ^４１等の二価の部分であってもよく、かつＲ^１基は、適切かつ所望であれば、任意に別のＲ^１基若しくはＲ^２基と一緒になって、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋し得る縮合環若しくは二環を形成してもよい。

Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ^３及びＲ^６が１炭素連結部を形成する場合に、

は、

であり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ^３及びＲ^４が１炭素連結部を形成する場合に、

は、

であり、
又はＲ^３及びＲ^３に隣接するＲ^４基は一緒になって、二重結合を形成する。

Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され、
Ｒ^６’は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
又はＲ^３及びＲ^６’は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成する。

Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、及び－ＳＯ_２Ｒ^１２から選択され、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、及びＯＲ^１３から選択され、かつ、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれの場合に、独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。

スペーサーは、構造：

であり得る二価の接続部分である。

Ｘ^３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択される二価の部分であるか、又はアリールアルキル、複素環アルキル、若しくはヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）であり得て、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル（或る特定の実施の形態において、炭素環である）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
ここで、Ｘ^３及びＲ^１５～Ｒ^１８は一緒になって、三環式セレブロンリガンドとリンカーとを共有結合により接続する安定した部分であり、或る特定の実施の形態において、スペーサーは、共有結合であり、
Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４１は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する部分であり、かつリンカー－スペーサーを介して三環式セレブロンリガンドに共有結合により連結されており、
標的タンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療される疾患を引き起こす又はその一因となる選択されたタンパク質であり、
リンカーは、二価の連結基、例えば、式ＬＩの二価の連結基である。

或る特定の実施の形態において、リンカーは、式：

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択され、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、オキシアルキレン、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ^４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）のリンカーである。

或る特定の態様において、任意に組成物を形成する薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが提供される。式ＩＩの式中、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する部分であり、かつリンカー－スペーサーを介して三環式セレブロンリガンドに共有結合により連結されており、ここで、標的化リガンドは、以下の部分構造：

を含まず、
標的タンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療される疾患を引き起こす又はその一因となる選択されたタンパク質であり、ここで、標的タンパク質は、ＰＴＰアーゼ（例えば、ＰＴＰＮ１又はＰＴＰＮ２）ではなく、かつ、
他の全ての可変部は、式Ｉ又は本明細書に記載される実施の形態において定義される通りである。

或る特定の態様において、任意に組成物を形成する薬学的に許容可能な担体中の、式ＩＩＩ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが提供される。式ＩＩＩの式中、
三環式セレブロンリガンドは、

から選択され、
Ｒ^１’及びＲ^２’は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、ここで、Ｒ^１’が水素である場合にＲ^２’は水素ではなく、Ｒ^２’が水素である場合にＲ^１’は水素ではなく、かつ、
他の全ての可変部は、式Ｉ又は本明細書に記載される実施の形態において定義される通りである。

或る特定の実施の形態において、上記に示される取り付け用の結合を有する三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の他の実施の形態において、上記に示される取り付け用の結合を有する三環式セレブロン結合性部分は、

から選択される。

可変部、置換基、実施の形態の全ての組合せ、及びこれらの組合せから得られる化合物が具体的かつ個別に開示されていると見なされる。それというのも、そのような描写は、スペースの都合によるものであるにすぎず、化合物の属又は更には亜属のみを記載することを意図するものではないからである。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－１及び式ＩＩｂ－１：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－２及び式ＩＩｂ－２：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－３及び式ＩＩｂ－３：

（式中、
Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－４及び式ＩＩｂ－４：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－５及び式ＩＩｂ－５：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－６及び式ＩＩｂ－６：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、式ＩＩａ－７及び式ＩＩｂ－７：

又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。

本発明の化合物の非限定的な例としては、

が挙げられる。

或る特定の実施の形態において、治療方法であって、有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な担体中で、治療を必要とする患者、例えばヒトに投与することを含む、方法が提供される。例えば、或る特定の実施の形態において、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物をヒトに投与して、異常な細胞増殖又は癌を治療する。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、標的化リガンドとしてアロステリックリガンドを有する標的タンパク質を分解する。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、標的化リガンドとしてオルソステリックリガンドを有する標的タンパク質を分解する。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、標的化リガンドを介してＥ３ユビキチンリガーゼ複合体に動員されない標的タンパク質を分解する。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、従来のタンパク質阻害療法を超える１つ以上の、しばしば多数の利点をもたらす。例えば、本発明の三環式セレブロンヘテロ二官能性タンパク質分解性化合物は、ａ）従来の薬剤耐性を克服することができ、ｂ）タンパク質を破壊することにより標的リガンド効果の動態を延長することができ、そのため、化合物が代謝された後でさえもタンパク質の再合成を必要とし、ｃ）特定の活性又は結合事象ではなく、標的タンパク質の全ての機能を一度に標的化することができ、ｄ）触媒活性のため、阻害剤と比較して高められた効力を有することができ、及び／又はｅ）従来のタンパク質阻害剤よりも低い投薬量しか必要とし得ないことから、毒性の可能性が減少する。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、突然変異した標的タンパク質を有する癌を治療する。或る特定の実施の形態において、標的化リガンドは、突然変異されたタンパク質に選択的に結合するが、野生型タンパク質の結合は顕著ではない。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、標的化リガンド単独での治療に耐性である癌を治療する。

或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、標的化リガンド単独と比べて改善された有効性及び／又は安全性のプロファイルをもたらす。

或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される三環式セレブロンヘテロ二官能性タンパク質は、標的タンパク質によって媒介される障害を治療するのに、標的化リガンド単独よりも低い濃度で必要とされる。

或る特定の実施の形態において、有効量の本発明の化合物は、標的タンパク質によって媒介される障害の治療における少なくとも１つの副作用が、有効量の標的化リガンド単独よりも少ない。

或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される選択された化合物には、標的タンパク質によって媒介される障害の有効な治療をするのに、標的化リガンド単独の有効な治療よりも少ない頻度の投薬が必要とされる。

本発明の別の態様は、標的タンパク質によって媒介される障害を抑制若しくは未然防止するか、又は標的タンパク質の量を調節若しくは減少させるための医薬の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、標的タンパク質によって媒介される疾患を治療又は未然防止するための医薬の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又はその医薬組成物を提供する。

或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載の選択された化合物は、標的タンパク質が発癌タンパク質又は異常細胞増殖経路のシグナル伝達メディエーターであり、その分解が異常細胞成長を減少させる、腫瘍又は癌等の異常細胞増殖を含む障害の治療に有用である。

或る特定の実施の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの選択された化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する。

或る特定の形態においては、式Ｉ、式ＩＩ若しくは式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１つの重水素原子又は複数の重水素原子を含む。

本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

このように、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、又はそれらの薬学的に許容可能な組成物、
（ｂ）癌を含む異常な細胞増殖等の標的タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な組成物において、治療を必要とするヒト等の患者に投与することを含む、方法、
（ｃ）標的タンパク質によって媒介される障害、例えば、腫瘍若しくは癌等の異常な細胞増殖、炎症性疾患、自己免疫疾患、又は線維性疾患の治療において使用される、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、
（ｄ）標的タンパク質によって媒介される障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖を伴う治療を必要とする患者、典型的には、ヒトの治療における、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量での使用、
（ｅ）標的タンパク質によって媒介される障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖の治療用の医薬の製造における、式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）の使用、
（ｆ）患者を治療する有効量の式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体と、任意に薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物、
（ｇ）ラセミ体を含むエナンチオマー又はジアステレオマー（該当する場合）の混合物としての、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物、
（ｈ）単離されたエナンチオマー又はジアステレオマーを含むエナンチオマー濃縮された又はジアステレオマー（該当する場合）濃縮された形態（すなわち、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９７％超、又は約９９％超の純度）における、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物、及び、
（ｉ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む治療用製品を調製する方法。

レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 一般的なジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 バチルス・アンシラシス（Bacillus anthracis）のジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＢａＤＨＦＲ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 一般的なキナーゼ及びホスファターゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 チロシンキナーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 オーロラキナーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 タンパク質チロシンホスファターゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＬＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＢＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＪＡＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ｍＴＯＲＣ１及び／又はｍＴＯＲＣ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲ）（ｃ－ＫＩＴ受容体としても知られる）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＩＧＦ１Ｒ及び／又はＩＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＤＭ２及び／又はＭＤＭ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＤＡＣの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＲＡＦ受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＦＫＢＰ受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 アンドロゲン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 エストロゲン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 甲状腺ホルモン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＩＶプロテアーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＩＶインテグラーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＣＶプロテアーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＰ１及び／又はＡＰ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＣＬ－１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＩＤＨ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＲＡＳ又はＲＡＳＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＥＲＴＫ又はＭＥＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＦＬＴ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＳＭＡＲＣＡ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 キナーゼ阻害剤標的化リガンドＵ０９－ＣＸ－５２７９（誘導体化されている）の非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 キナーゼ阻害剤化合物Ｙ１Ｗ及びＹ１Ｘ（誘導体化されている）を含むキナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Millan et al.著の「慢性閉塞性肺疾患を治療する吸入用Ｐ３８阻害剤の設計及び合成（Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease）」 J. Med. Chem., 54: 7797 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤を参照のこと。 キナーゼ阻害剤化合物６ＴＰ及び０ＴＰ（誘導体化されている）を含むキナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Schenkel et al.著の「強力で選択性が高いチエノピリジンヤヌスキナーゼ２阻害剤の発見（Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors）」 J. Med. Chem., 54 (24): 8440-8450 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤を参照のこと。 キナーゼ阻害剤化合物０７Ｕを含むキナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Van Eis et al.著の「新規のプロテインキナーゼＣアイソザイムの強力で選択的な阻害剤としての２，６－ナフチリジン（2 6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes）」 Biorg. Med. Chem. Lett., 21(24): 7367-72 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤を参照のこと。 キナーゼ阻害剤化合物ＹＣＦを含むキナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lountos et al.著の「癌治療用の薬物標的であるチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）との阻害剤複合体の構造的特性評価（Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2) a Drug Target for Cancer Therapy）」 J. Struct. Biol., 176: 292 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤を参照のこと。 キナーゼ阻害剤ＸＫ９及びＮＸＰ（誘導体化されている）を含むキナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lountos et al.著の「癌治療用の薬物標的であるチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）との阻害剤複合体の構造的特性評価（Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2) a Drug Target for Cancer Therapy）」J. Struct. Biol., 176: 292 (2011)において特定されるキナーゼ阻害剤を参照のこと。 キナーゼ阻害剤の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Baumli et al.著の「Ｐ－ＴＥＦｂ（ＣＤＫ９／サイクリンＴ１）の構造、フラボピリドールとのその複合体、及びリン酸化による調節（The structure of P-TEFb (CDK9/cyclin T1) its complex with flavopiridol and regulation by phosphorylation.）」 Embo J., 27: 1907-1918 (2008)、Bettayeb et al.著の「ＣＤＫ阻害剤ロスコビチン及びＣＲ８は、神経芽細胞腫細胞におけるＭｃｌ－１下方調節及びアポトーシス細胞死を惹起する（CDK Inhibitors Roscovitine and CR8 Trigger Mcl-1 Down-Regulation and Apoptotic Cell Death in Neuroblastoma Cells.）」Genes Cancer, 1: 369-380 (2010)、Baumli et al.著の「ハロゲン結合は、ＤＲＢによる選択的なＰ－ＴＥＦｂ阻害の基礎を形成する（Halogen bonds form the basis for selective P-TEFb inhibition by DRB.）」 Chem.Biol. 17: 931-936 (2010)、Hole et al.著の「４－（チアゾール－５－イル）－２－（フェニルアミノ）ピリミジン－５－カルボニトリルＣｄｋ９阻害剤の構造的及び機能的な比較研究は、アイソタイプ選択性についての根拠を示唆している（Comparative Structural and Functional Studies of 4-(Thiazol- 5-Yl)-2-(Phenylamino)Pyrimidine-5-Carbonitrile Cdk9 Inhibitors Suggest the Basis for Isotype Selectivity.）」 J.Med.Chem. 56: 660 (2013)、Luecking et al.著の「癌の治療用の強力で選択性が高いＰＴＥＦｂ阻害剤ＢＡＹ １２５１１５２の同定－スキャフォールドホッピングを介して経口適用から静脈内適用へ（Identification of the potent and highly selective PTEFb inhibitor BAY 1251152 for the treatment of cancer-From p.o. to i.v. application via scaffold hops.）」 Luecking et al. U. AACR Annual Meeting, April 1-5, 2017（米国ワシントンＤＣ）を参照のこと。 サイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lu H.、Schulze-Gahmen U.著の「サイクリン依存性キナーゼ６特異的阻害の構造的基礎の理解に向けて（Toward understanding the structural basis of cyclin-dependent kinase 6 specific inhibition.）」 J. Med. Chem., 49: 3826-3831 (2006)、「サイクリン依存性キナーゼ４／６の選択的阻害剤としての４－（ピラゾール－４－イル）－ピリミジン（4-(Pyrazol-4-yl)-pyrimidines as selective inhibitors of cyclin-dependent kinase 4/6.）」Cho et al. (2010) J.Med.Chem. 53: 7938-7957、Cho Y.S. et al.著の「強力で選択性が高くかつ経口活性型のＣＤＫ４／６阻害剤としての７－アザベンズイミダゾールのフラグメントベースの創薬（Fragment-Based Discovery of 7-Azabenzimidazoles as Potent Highly Selective and Orally Active CDK4/6 Inhibitors.）」 ACS Med Chem Lett 3: 445-449 (2012)、Li Z. et al.著の「ＦＬＴ３の活性化状態に優先的な親和性を有するＦＬＴ３及びＣＤＫ４のデュアルキナーゼ阻害剤であるＡＭＧ９２５の発見（Discovery of AMG 925 a FLT3 and CDK4 dual kinase inhibitor with preferential affinity for the activated state of FLT3.）」 J. Med. Chem. 57: 3430-3449 (2014)、Chen P. et al.著の「ＣＤＫ薬物相互作用のスペクトル及び程度は、臨床成績を予測する（Spectrum and Degree of CDK Drug Interactions Predicts Clinical Performance.）」 Mol. Cancer Ther. 15: 2273-2281 (2016)を参照のこと。 サイクリン依存性キナーゼ１２及び／又はサイクリン依存性キナーゼ１３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Zhang T. et al.著の「遠隔のシステイン残基の共有結合標的化によるＣｄｋ１２阻害剤及びＣｄｋ１３阻害剤の開発（Covalent Targeting of Remote Cysteine Residues to Develop Cdk12 and Cdk13 Inhibitors.）」 Nat. Chem. Biol. 12: 876 (2016)を参照のこと。 糖質コルチコイド受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＲａｓＧ１２Ｃの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｈｅｒ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、Ｒ’’は、

である。
Ｂｃｌ－２又はＢｃｌ－ＸＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＬ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Toure B. B. et al.著の「ｂｃｌ－２ファミリーのタンパク質間相互作用の阻害剤としてのＮ－ヘテロアリールスルホンアミドの酸性度の役割（The role of the acidity of N-heteroaryl sulfonamides as inhibitors of bcl-2 family protein-protein interactions.）」 ACS Med Chem Lett, 4: 186-190 (2013)、Porter J. e.t al.著の「選択的Ｂｃｌ－２阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンアミド置換フェニルピラゾール（Tetrahydroisoquinoline Amide Substituted Phenyl Pyrazoles as Selective Bcl-2 Inhibitors）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 230 (2009)、Souers A.J. et al.著の「強力で選択的なＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－１９９は、血小板を温存しながら抗腫瘍活性を達成する（ABT-199 a potent and selective BCL-2 inhibitor achieves antitumor activity while sparing platelets.）」 Nature Med. 19: 202-208 (2013)、Angelo Aguilar et al.著の「強力で有効性が高いＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（A Potent and Highly Efficacious Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor）」 J Med Chem. 56(7): 3048-3067 (2013)、Longchuan Bai et al.著の「ＢＭ－１１９７：完全な長期持続する腫瘍退縮をｉｎ ｖｉｖｏで誘導する新規かつ特異的なＢｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（BM-1197: A Novel and Specific Bcl-2/Bcl-xL Inhibitor Inducing Complete and Long-Lasting Tumor Regression In Vivo）」 PLoS ONE 9(6): e99404、Fariba Ne'mati1 et al.著の「Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ＸＬを標的化すると、ぶどう膜黒色腫患者由来の異種移植片において抗腫瘍活性が誘導される（Targeting Bcl-2/Bcl-XL Induces Antitumor Activity in Uveal Melanoma Patient-Derived Xenografts）」 PLoS ONE 9(1): e80836、「インドール及びピロールの新規誘導体、その製造方法及びそれらを含む医薬組成物（Novel derivatives of indole and pyrrole method for the production thereof and pharmaceutical compositions containing same）」と題する国際公開第２０１５／０１１３９６号、「Ｂｃｌタンパク質と結合パートナーとの相互作用を阻害する化合物及び方法（Compounds and methods for inhibiting the interaction of Bcl proteins with binding partners）」と題する国際公開第２００８／０６０５６９号、「抗アポトーシス性Ｂｃｌ－２タンパク質の阻害剤：特許レビュー（Inhibitors of the anti-apoptotic Bcl-2 proteins: a patent review）」 Expert Opin. Ther. Patents 22(1):2008 (2012)、及びPorter et al.著の「選択的Ｂｃｌ－２阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリンアミド置換フェニルピラゾール（Tetrahydroisoquinoline amide substituted phenyl pyrazoles as selective Bcl-2 inhibitors）」 Bioorg Med Chem Lett., 19(1):230-3 (2009)を参照のこと。 ＢＣＬ－ＸＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Zhi-Fu Tao et al.著の「ｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する強力で選択的なＢＣＬ－ＸＬ阻害剤の発見（Discovery of a Potent and Selective BCL-XL Inhibitor with in Vivo Activity）」 ACS Med. Chem. Lett., 5: 1088-1093 (2014)、Joel D. Leverson et al.著の「選択的ＢＣＬ－２ファミリー阻害剤を活用して、細胞生存依存性を分析し、癌療法用の改善された戦略を定義する（Exploiting selective BCL-2 family inhibitors to dissect cell survival dependencies and define improved strategies for cancer therapy）」 Science Translational Medicine, 7:279ra40 (2015)、及び結晶構造ＰＤＢ ３ＺＫ６（Guillaume Lessene et al.著の「選択的ＢＣＬ－ＸＬ阻害剤の構造情報に基づく設計（Structure-guided design of a selective BCL-XL inhibitor）」 Nature Chemical Biology 9: 390-397 (2013)）を参照のこと。 ＰＰＡＲ－ガンマの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、及びダコミチニブを含むＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ突然変異体を標的とするＥＧＦＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 オシメルチニブ、ロシレチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、タルロキソチニブ、ＰＦ－０６４５９９８、テセバチニブ、トランスチニブ（Transtinib）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、及びＣＮＸ－２００６を含むＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ突然変異体を標的とするＥＧＦＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＡＩ０４５を含むＥＧＦＲのＣ７９７Ｓ突然変異体を標的とするＥＧＦＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ニロチニブ及びダサチニブを含むＢＣＲ－ＡＢＬ Ｔ３１５Ｉ突然変異体を標的とするＢＣＲ－ＡＢＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、結晶構造ＰＤＢ ３ＣＳ９を参照のこと。 ニロチニブ、ダサチニブ、ポナチニブ、及びボスチニブを含むＢＣＲ－ＡＢＬを標的とする標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 セリチニブを含むＡＬＫのＬ１１９６Ｍ突然変異体を標的とするＡＬＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、結晶構造ＰＤＢ ４ＭＫＣを参照のこと。 ルキソリチニブを含むＪＡＫ２のＶ６１７Ｆ突然変異体を標的とするＪＡＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ベムラフェニブを含むＢＲＡＦのＶ６００Ｅ突然変異体を標的とするＢＲＡＦの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＢＤ ３ＯＧ７を参照のこと。 ダブラフェニブを含むＢＲＡＦの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＬＲＲＫ２のＲ１４４１Ｃ突然変異体を標的とするＬＲＲＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＬＲＲＫ２のＧ２０１９Ｓ突然変異体を標的とするＬＲＲＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＬＲＲＫ２のＩ２０２０Ｔ突然変異体を標的とするＬＲＲＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＧ－１４７８、ＣＨＥＭＢＬ９４４３１、ドビチニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、Ｊａｎｅｘ １、パゾパニブ、ＰＤ１５３０３５、ソラフェニブ、スニチニブ、及びＷＨＩ－Ｐ１８０を含むＰＤＧＦＲαのＴ６７４Ｉ突然変異体を標的とするＰＤＧＦＲαの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＧ６９１Ｓ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＲ７４９Ｔ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＥ７６２Ｑ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＹ７９１Ｆ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＶ８０４Ｍ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トザセルチブを含むＲＥＴのＭ９１８Ｔ突然変異体を標的とするＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 脂肪酸結合タンパク質の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 クリングルドメインＶ ４ＢＶＶの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ラクトイルグルタチオンリアーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ｍＰＧＥＳ－１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 第Ｘａ因子の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Maignan S. et al.著の「強力な阻害剤と複合体を形成したヒト第Ｘａ因子の結晶構造（Crystal structures of human factor Xa complexed with potent inhibitors.）」 J. Med. Chem. 43: 3226-3232 (2000)、Matsusue T. et al.著の「ヒトＦｘａとの複合体における新規の結合モデルを誘導する第Ｘａ因子特異的阻害剤（Factor Xa Specific Inhibitor that Induces the Novel Binding Model in Complex with Human Fxa.）」（公開予定）、結晶構造ＰＤＢ １ｉｑｈ、１ｉｑｉ、１ｉｑｋ、及び１ｉｑｍ、Adler M. et al.著の「第Ｘａ因子に結合された２つの強力なノナミジン阻害剤の結晶構造（Crystal Structures of Two Potent Nonamidine Inhibitors Bound to Factor Xa.）」 Biochemistry 41: 15514-15523 (2002)、Roehrig S. et al.著の「新規の抗血栓薬５－クロロ－Ｎ－（｛（５Ｓ）－２－オキソ－３－「４－（３－オキソモルホリン－４－イル）フェニル］－１，３－オキサゾリジン－５－イル｝メチル）チオフェン－２－カルボキサミド（Ｂａｙ ５９－７９３９）：経口の直接的な第Ｘａ因子阻害剤の発見（Discovery of the Novel Antithrombotic Agent 5-Chloro-N-({(5S)-2-Oxo-3- [4-(3-Oxomorpholin-4-Yl)Phenyl]-1 3-Oxazolidin-5-Yl}Methyl)Thiophene-2- Carboxamide (Bay 59-7939): An Oral Direct Factor Xa Inhibitor.）」 J. Med. Chem. 48: 5900 (2005)、Anselm L. et al.著の「臨床候補物としての第Ｘａ因子阻害剤（３Ｒ，４Ｒ）－１－（２，２－ジフルオロ－エチル）－ピロリジン－３，４－ジカルボン酸３－［（５－クロロ－ピリジン－２－イル）－アミド］４－｛［２－フルオロ－４－（２－オキソ－２Ｈ－ピリジン－１－イル）－フェニル］－アミド｝の発見（Discovery of a Factor Xa Inhibitor (3R 4R)-1-(2 2-Difluoro-Ethyl)-Pyrrolidine-3 4-Dicarboxylic Acid 3-[(5-Chloro-Pyridin-2-Yl)-Amide] 4-{[2-Fluoro-4-(2-Oxo-2H-Pyridin-1-Yl)-Phenyl]-Amide} as a Clinical Candidate.）」 Bioorg. Med. Chem. 20: 5313 (2010)、及びPinto D.J. et al.著の「血液凝固因子Ｘａの非常に強力で選択的な有効性を有しかつ経口で生物学的に利用可能な阻害剤である１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－（４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド（アピキサバンＢＭＳ－５６２２４７）の発見（Discovery of 1-(4-Methoxyphenyl)-7-oxo-6-(4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)-4 5 6 7-tetrahydro- 1H-pyrazolo[3 4-c]pyridine-3-carboxamide (Apixaban BMS-562247) a Highly Potent Selective Efficacious and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa.）」 J. Med. Chem. 50: 5339-5356 (2007)を参照のこと。 カリクレイン７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Maibaum J. et al.著の「代替補体経路を標的とする小分子の因子Ｄ阻害剤（Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway.）」 Nat. Chem. Biol. 12: 1105-1110 (2016)を参照のこと。 カテプシンＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Rankovic Z. et al.著の「カテプシンＫ阻害剤としての一連の新規の２－シアノ－ピリミジンの設計及び最適化（Design and optimization of a series of novel 2-cyano-pyrimidines as cathepsin K inhibitors）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 1524-1527 (2010)、及びCai J. et al.著の「ケトアミドベースのカテプシンＳ阻害剤についてのＰ２としてのトリフルオロメチルフェニル（Trifluoromethylphenyl as P2 for ketoamide-based cathepsin S inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 6890-6894 (2010)を参照のこと。 カテプシンＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Kuhn B. et al.著の「自由エネルギー計算の前向き評価によるカテプシンＬ阻害剤の優先順位付け（Prospective Evaluation of Free Energy Calculations for the Prioritization of Cathepsin L Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 60: 2485-2497 (2017)を参照のこと。 カテプシンＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Jadhav P.K. et al.著の「腹部大動脈瘤の治療用のカテプシンＳ阻害剤ＬＹ３０００３２８の発見（Discovery of Cathepsin S Inhibitor LY3000328 for the Treatment of Abdominal Aortic Aneurysm）」 ACS Med. Chem. Lett. 5: 1138-1142. (2014)を参照のこと。 ＭＴＨ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Kettle J.G. et al.著の「Ｍｔｈ１の強力で選択的な阻害剤は、癌細胞の生存におけるその役割を探る（Potent and Selective Inhibitors of Mth1 Probe its Role in Cancer Cell Survival.）」 J. Med. Chem. 59: 2346 (2016)、Huber K.V.M. et al.著の「抗癌戦略としての（Ｓ）－クリゾチニブによるＭｔｈ１の立体特異的標的化（Stereospecific Targeting of Mth1 by (S)-Crizotinib as an Anticancer Strategy.）」 Nature 508: 222 (2014)、Gad H. et al.著の「ＭＴＨ１阻害は、ｄＮＴＰプールのサニテーションを阻害することによって癌を消滅させる（MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool.）」 Nature 508: 215-221 (2014)、Nissink J.W.M. et al.著の「Ｍｔｈ１基質の認識－特異性の曖昧さの一例（Mth1 Substrate Recognition--an Example of Specific Promiscuity.）」 Plos One 11: 51154 (2016)、及びManuel Ellermann et al.著の「強力で選択的な阻害剤の新規のクラスは、広範囲の癌標的としてのＭＴＨ１を無効にする（Novel class of potent and selective inhibitors efface MTH1 as broad-spectrum cancer target.）」 AACR National Meeting Abstract 5226, 2017を参照のこと。 ＭＤＭ２及び／又はＭＤＭ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Popowicz G.M. et al.著の「ＭＤＭＸ及びＭＤＭ２に結合された低分子量阻害剤の構造は、ｐ５３－ＭＤＭＸ／ＭＤＭ２アンタゴニスト創薬への新たなアプローチを明らかにする（Structures of low molecular weight inhibitors bound to MDMX and MDM2 reveal new approaches for p53-MDMX/MDM2 antagonist drug discovery.）」 Cell Cycle, 9 (2010)、Miyazaki M. et al.著の「新規の経口活性型のｐ５３－ＭＤＭ２相互作用阻害剤の合成及び評価（Synthesis and evaluation of novel orally active p53-MDM2 interaction inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. 21: 4319-4331 (2013)、Miyazaki M. et al.著の「有望な候補としてのＤＳ－５２７２：強力で経口活性型のｐ５３－ＭＤＭ２相互作用阻害剤の発見（Discovery of DS-5272 as a promising candidate: A potent and orally active p53-MDM2 interaction inhibitor.）」 Bioorg Med Chem. 23: 2360-7 (2015)、Holzer P. et al.著の「ジヒドロイソキノリノン誘導体（ＮＶＰ－ＣＧＭ０９７）：ｐ５３ｗｔ腫瘍における第１相臨床試験が進行中の非常に強力で選択的なＭＤＭ２阻害剤の発見（Discovery of a Dihydroisoquinolinone Derivative (NVP-CGM097): A Highly Potent and Selective MDM2 Inhibitor Undergoing Phase 1 Clinical Trials in p53wt Tumors.）」 J. Med. Chem. 58: 6348-6358 (2015)、Gonzalez-Lopez de Turiso F. et al.著の「ＭＤＭ２－ｐ５３阻害剤の合理的な設計及び結合様式の二重性（Rational Design and Binding Mode Duality of MDM2-p53 Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 56: 4053-4070 (2013)、Gessier F. et al.著の「異なる結合様式を有するｐ５３－ＭＤＭ２相互作用の新規の阻害剤としてのジヒドロイソキノリノン誘導体の発見（Discovery of dihydroisoquinolinone derivatives as novel inhibitors of the p53-MDM2 interaction with a distinct binding mode.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 25: 3621-3625 (2015)、Fry D.C. et al.著の「ヌトリンの分解：強力なタンパク質間相互作用阻害剤の結合決定基の分析（Deconstruction of a nutlin: dissecting the binding determinants of a potent protein-protein interaction inhibitor.）」 ACS Med Chem Lett 4: 660-665 (2013)、Ding Q. et al.著の「臨床開発中の強力で選択的なｐ５３－ＭＤＭ２阻害剤であるＲＧ７３８８の発見（Discovery of RG7388 a Potent and Selective p53-MDM2 Inhibitor in Clinical Development.）」 J. Med. Chem. 56: 5979-5983 (2013)、Wang S. et al.著の「ＳＡＲ４０５８３８：完全で持続的な腫瘍退縮を誘導するＭＤＭ２－ｐ５３相互作用の最適化された阻害剤（SAR405838: an optimized inhibitor of MDM2-p53 interaction that induces complete and durable tumor regression.）」 Cancer Res. 74: 5855-5865 (2014)、Rew Y. et al.著の「ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用の強力で選択的な４－アミド安息香酸阻害剤であるＡＭ－７２０９の発見（Discovery of AM-7209 a Potent and Selective 4-Amidobenzoic Acid Inhibitor of the MDM2-p53 Interaction.）」 J. Med. Chem. 57: 10499-10511 (2014)、Bogen S.L. et al.著の「経口で生物学的に利用可能な強力で有効なＨＤＭ２－ｐ５３阻害剤としての新規の３，３－二置換ピペリジンの発見（Discovery of Novel 3 3-Disubstituted Piperidines as Orally Bioavailable Potent and Efficacious HDM2-p53 Inhibitors.）」 ACS Med. Chem. Lett. 7: 324-329 (2016)、及びSun D. et al.著の「臨床開発中の強力で選択的かつ経口で生物学的に利用可能なＭＤＭ２－ｐ５３阻害剤であるＡＭＧ２３２の発見（Discovery of AMG 232 a Potent Selective and Orally Bioavailable MDM2-p53 Inhibitor in Clinical Development.）」 J. Med. Chem. 57: 1454-1472 (2014)を参照のこと。 ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、及び／又はＰＡＲＰ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Iwashita A. et al.著の「強力で選択的なポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ１／２阻害剤としてのキナゾリノン及びキノキサリン誘導体の発見（Discovery of quinazolinone and quinoxaline derivatives as potent and selective poly(ADP-ribose) polymerase-1/2 inhibitors.）」 Febs Lett. 579: 1389-1393 (2005)、結晶構造ＰＤＢ ２ＲＣＷ（Ａ８６１６９５と複合体形成されたＰＡＲＰ、Park C.H.）、結晶構造ＰＤＢ ２ＲＤ６（Ａ８６１６９６と複合体形成されたＰＡＲＰ、Park C.H.）、結晶構造ＰＤＢ ３ＧＮ７、Miyashiro J. et al.著の「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１（ＰＡＲＰ－１）の新規の三環式キノキサリノン阻害剤の合成及びＳＡＲ（Synthesis and SAR of novel tricyclic quinoxalinone inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase-1 (PARP-1)）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 4050-4054 (2009)、Gandhi V.B. et al.著の「癌の治療用のポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の強力な阻害剤としての置換された３－オキソイソインドリン－４－カルボキサミドの発見及びＳＡＲ（Discovery and SAR of substituted 3-oxoisoindoline-4-carboxamides as potent inhibitors of poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) for the treatment of cancer.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 1023-1026 (2010)、Penning T.D. et al.著の「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤であるフェニル置換ベンズイミダゾールカルボキサミドの最適化：非常に強力で効果的な阻害剤である（Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－（ピロリジン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－４－カルボキサミド（Ａ－９６６４９２）の同定（Optimization of phenyl-substituted benzimidazole carboxamide poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors: identification of (S)-2-(2-fluoro-4-(pyrrolidin-2-yl)phenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide (A-966492) a highly potent and efficacious inhibitor.）」 J. Med. Chem. 53: 3142-3153 (2010)、Ye N. et al.著の「新規のＰＡＲＰ１阻害剤としての官能化された長鎖付属物を有する一連のベンゾ［ｄｅ］［１，７］ナフチリジン－７（８Ｈ）－オンの設計、合成、及び生物学的評価（Design, Synthesis, and Biological Evaluation of a Series of Benzo[de][1 7]naphthyridin-7(8H)-ones Bearing a Functionalized Longer Chain Appendage as Novel PARP1 Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 56: 2885-2903 (2013)、Patel M.R. et al.著の「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１阻害剤としての新規の２，３－ジヒドロベンゾフラン－７－カルボキサミド及び２，３－ジヒドロベンゾフラン－３（２Ｈ）－オン－７－カルボキサミド誘導体の発見及び構造活性相関（Discovery and Structure-Activity Relationship of Novel 2 3-Dihydrobenzofuran-7-carboxamide and 2 3-Dihydrobenzofuran-3(2H)-one-7-carboxamide Derivatives as Poly(ADP-ribose)polymerase-1 Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 57: 5579-5601 (2014)、Thorsell A.G. et al.著の「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）及びタンキラーゼ阻害剤の効力及び曖昧さについての構造的基礎（Structural Basis for Potency and Promiscuity in Poly(ADP-ribose) Polymerase (PARP) and Tankyrase Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 60:1262-1271 (2012)、結晶構造ＰＤＢ ４ＲＶ６（「阻害剤ルカパリブとの複合体におけるヒトＡＲＴＤ１（ＰＡＲＰ１）触媒ドメイン（Human ARTD1 (PARP1) catalytic domain in complex with inhibitor Rucaparib）」，Karlberg T. et al.)、Papeo G.M.E. et al.著の「２－［１－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）ピペリジン－４－イル］－６－フルオロ－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－カルボキサミド（Ｎｍｓ－Ｐ１１８）：癌療法用の強力で経口利用可能かつ選択性が高いＰａｒｐ－１阻害剤の発見（Discovery of 2-[1-(4 4-Difluorocyclohexyl)Piperidin-4-Yl]-6-Fluoro-3-Oxo-2 3-Dihydro-1H-Isoindole-4-Carboxamide (Nms-P118): A Potent Orally Available and Highly Selective Parp- 1 Inhibitor for Cancer Therapy.）」 J. Med. Chem. 58: 6875 (2015)、Kinoshita T. et al.著の「ヒトポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼの活性部位の阻害剤による構造変化（Inhibitor-induced structural change of the active site of human poly(ADP-ribose) polymerase.）」 Febs Lett. 556: 43-46 (2004)、及びGangloff A.R. et al.著の「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害剤としての新規のベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オンの発見（Discovery of novel benzo[b][1 4]oxazin-3(4H)-ones as poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 4501-4505 (2013)を参照のこと。 ＰＡＲＰ１４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＡＲＰ１５の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＤＺドメインの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサー（複数の場合もある）が取り付けられる例示的な点を表す。 ホスホリパーゼＡ２ドメインの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 タンパク質Ｓ１００－Ａ７ ２ＷＯＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 サポシン－Ｂの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｓｅｃ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ｐｐ６０ ＳｒｃのＳＨ２ドメインの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｔａｎｋ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｕｂｃ９ ＳＵＭＯ Ｅ２リガーゼＳＦ６Ｄの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＰ２３４６４を含むＳｒｃの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｓｒｃ－ＡＳ１及び／又はＳｒｃ ＡＳ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トファシチニブを含むＪＡＫ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 トファシチニブ及びポナチニブを含むＡＢＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＤ３１８０８８、トラメチニブ、及びＧ－５７３を含むＭＥＫ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 レゴラフェニブを含むＫＩＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 エファビレンツ、テノホビル、エムトリシタビン、リトナビル、ラルテグラビル、及びアタザナビルを含むＨＩＶ逆転写酵素の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 リトナビル、ラルテグラビル、及びアタザナビルを含むＨＩＶプロテアーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＫＳＲ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＣＴＮＮＢ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、（結晶構造）及び（「小分子によるβ－カテニンの直接的な標的化は、プロテアソーム分解を刺激し、発癌性Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達を抑制する（Direct Targeting of b-Catenin by a Small Molecule Stimulates Proteasomal Degradation and Suppresses Oncogenic Wnt/b-Catenin Signaling）」 Cell Rep 2016, 16(1), 28、「生物学的等価体置換によるβ－カテニン／Ｔ細胞因子タンパク質間相互作用についての小分子阻害剤の合理的な設計（Rational Design of Small-Molecule Inhibitors for β-Catenin/T-Cell Factor Protein-Protein Interactions by Bioisostere Replacement）」 ACS Chem Biol 2013, 8, 524、及び「β－カテニンのアロステリック阻害剤は、結腸癌における発癌性Ｗｎｔシグナル伝達を選択的に標的化する（Allosteric inhibitor of β-catenin selectively targets oncogenic Wnt signaling in colon cancer）」 Sci Rep 2020, 10, 8096を参照のこと）。 ＢＣＬ６の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＡＫ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＡＫ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＴＮＩＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＥＮ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＲＫ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＩＤＯ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＣＢＰの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＣＬ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Tanaka Y. et al著の「標的タンパク質の構造解析に基づくハイブリダイゼーション戦略を使用することによる強力なＭｃｌ－１／Ｂｃｌ－ｘＬ二重阻害剤の発見（Discovery of potent Mcl-1/Bcl-xL dual inhibitors by using a hybridization strategy based on structural analysis of target proteins.）」 J. Med. Chem. 56: 9635-9645 (2013)、Friberg A. et al.著の「フラグメントベースの方法及び構造ベースの設計を使用する強力な骨髄性細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）阻害剤の発見（Discovery of potent myeloid cell leukemia 1 (Mcl-1) inhibitors using fragment-based methods and structure-based design.）」 J. Med. Chem. 56: 15-30 (2013)、Petros A. M. et al著の「抗アポトーシスＭＣＬ－１タンパク質の強力な阻害剤のフラグメントベースの発見（Fragment-based discovery of potent inhibitors of the anti-apoptotic MCL-1 protein.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 24: 1484-1488 (2014)、Burke J.P. et al.著の「フラグメントベースの方法及び構造ベースの設計を使用するｍｃｌ－１を強力に阻害する三環式インドールの発見（Discovery of tricyclic indoles that potently inhibit mcl-1 using fragment-based methods and structure-based design.）」 J. Med. Chem. 58: 3794-3805 (2015)、Pelz N.F. et al.著の「フラグメントベースの方法を使用する２－インドール－アシルスルホンアミド骨髄性細胞白血病１（Ｍｃｌ－１）阻害剤の発見（Discovery of 2-Indole-acylsulfonamide Myeloid Cell Leukemia 1 (Mcl-1) Inhibitors Using Fragment-Based Methods.）」 J. Med. Chem. 59: 2054-2066 (2016)、Clifton M.C. et al.著の「マルトース結合タンパク質融合コンストラクトは、ＭＣＬ１についての頑健な結晶学プラットフォームをもたらす（A Maltose-Binding Protein Fusion Construct Yields a Robust Crystallography Platform for MCL1.）」 Plos One 10: e0125010-e0125010 (2015)、Kotschy A et al.著の「ＭＣＬ１阻害剤Ｓ６３８４５は、多様な癌モデルにおいて忍容性があり、かつ有効である（The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models.）」 Nature 538:477-482 (2016)、「新規のチエノピリミジン誘導体、それらの製造方法、及びそれらを含む医薬組成物（New thienopyrimidine derivatives a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them）」と題する欧州特許出願公開第２８８６５４５号、Jeffrey W. Johannes et al.著の「非天然のペプチド性大環状Ｍｃｌ－１阻害剤の構造ベースの設計（Structure Based Design of Non-Natural Peptidic Macrocyclic Mcl-1 Inhibitors）」 ACS Med. Chem. Lett. (2017); DOI: 10.1021/acsmedchemlett.6b00464、Bruncko M. et al.著の「高い親和性及び選択性を有する一連のＭＣＬ－１阻害剤の構造情報に基づく設計（Structure-Guided Design of a Series of MCL-1 Inhibitors with High Affinity and Selectivity.）」 J. Med. Chem. 58: 2180-2194 (2015)、Taekyu Lee et al.著の「強力な骨髄性細胞白血病－１阻害剤の発見及び生物学的特性評価（Discovery and biological characterization of potent myeloid cell leukemia-1 inhibitors.）」 FEBS Letters 591: 240-251 (2017)、Chen L.et al.著の「骨髄性細胞白血病－１（Ｍｃｌ－１）の阻害剤としての３－カルボキシ置換された１，２，３，４－テトラヒドロキノリンの構造ベースの設計（Structure-Based Design of 3-Carboxy-Substituted 1 2 3 4- Tetrahydroquinolines as Inhibitors of Myeloid Cell Leukemia-1 (Mcl-1).）」 Org. Biomol. Chem. 14:5505-5510 (2016)、「ｍｃｌ－１タンパク質を阻害するテトラヒドロナフタレン誘導体（Tetrahydronaphthalene derivatives that inhibit mcl-1 protein）」と題する米国特許出願公開第２０１６／００６８５４５号、「アポトーシス促進剤としての新たな二環式誘導体の調製（Preparation of new bicyclic derivatives as pro-apoptotic agents）」と題する国際公開第２０１６／２０７２１７号、Gizem Akcay et al.著の「非触媒性リジン側鎖の共有結合修飾によるＭｃｌ－１の阻害（Inhibition of Mcl-1 through covalent modification of a noncatalytic lysine side chain）」 Nature Chemical Biology 12: 931-936 (2016)を参照のこと。 ＡＳＨ１Ｌの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、結晶構造ＰＤＢ ４ＹＮＭ（「Ｓ－アデノシルメチオニン（ＳＡＭ）との複合体におけるヒトＡＳＨ１Ｌ ＳＥＴドメイン（Human ASH1L SET domain in complex with S-adenosyl methionine (SAM)）」 Rogawski D.S. et al.）を参照のこと。 ＡＴＡＤ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Chaikuad A. et al.著の「創薬可能性が低いＡＴＡＤ２ブロモドメインについてのフラグメントの同定に向けた構造ベースのアプローチ（Structure-based approaches towards identification of fragments for the low-drugability ATAD2 bromodomain）」 Med Chem Comm 5: 1843-1848 (2014)、Poncet-Montange G. et al.著の「観察されたブロモドメインの柔軟性は、ヒストンペプチド及び小分子リガンドと適合性のあるＡＴＡＤ２の形態を明らかにする（Observed bromodomain flexibility reveals histone peptide- and small molecule ligand-compatible forms of ATAD2.）」 Biochem. J. 466: 337-346 (2015)、Harner M.J. et al.著の「ＡＴＡＤ２のブロモドメインのフラグメントベースのスクリーニング（Fragment-Based Screening of the Bromodomain of ATAD2.）」 J. Med. Chem. 57: 9687-9692 (2014)、Demont E.H. et al.著の「低マイクロモル濃度のＡｔａｄ２ブロモドメイン阻害剤のフラグメントベースの発見（Fragment-Based Discovery of Low-Micromolar Atad2 Bromodomain Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 58: 5649 (2015)、及びBamborough P. et al.著の「強力なＡｔａｄ２ブロモドメイン阻害剤へのナフチリドンの構造ベースの最適化（Structure-Based Optimization of Naphthyridones into Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 58: 6151 (2015)を参照のこと。 ＢＡＺ２Ａ及びＢＡＺ２Ｂの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ４ＣＵＵ（「フラグメント－６ Ｎ０９６４５との複合体におけるヒトＢａｚ２Ｂ（Human Baz2B in Complex with Fragment-6 N09645）」 Bradley A. et al.）、結晶構造ＰＤＢ ５ＣＵＡ（「１－アセチル－４－（４－ヒドロキシフェニル）ピペラジンとの複合体におけるジンクフィンガードメインタンパク質２Ｂ（ＢＡＺ２Ｂ）に隣接するブロモドメインの２番目のブロモドメイン（Second Bromodomain of Bromodomain Adjacent to Zinc Finger Domain Protein 2B (BAZ2B) in complex with 1-Acetyl-4-(4-hydroxyphenyl)piperazine.）」 Bradley A. et al.）、Ferguson F.M. et al.著の「創薬可能性が低いブロモドメインを標的化する：ＢＡＺ２Ｂブロモドメインに対するフラグメントベースのスクリーニング及び阻害剤の設計（Targeting low-drugability bromodomains: fragment based screening and inhibitor design against the BAZ2B bromodomain.）」 J. Med. Chem. 56: 10183-10187 (2013)、Marchand J.R. et al.著の「ＢＡＺ２Ｂブロモドメインリガンドとしての３－アミノ－２－メチルピリジンの誘導体：ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ発見及びｉｎ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏバリデーション（Derivatives of 3-Amino-2-methylpyridine as BAZ2B Bromodomain Ligands: In Silico Discovery and in Crystallo Validation.）」 J. Med. Chem. 59: 9919-9927 (2016)、Drouin L. et al.著の「ＢＡＺ２Ａ及びＢＡＺ２Ｂのブロモドメインを標的とするＢＡＺ２－ＩＣＲ Ａ化学的プローブの構造に対応した設計（Structure Enabled Design of BAZ2-ICR A Chemical Probe Targeting the Bromodomains of BAZ2A and BAZ2B.）」 J. Med. Chem. 58: 2553-2559 (2015)、Chen P. et al.著の「ブロモドメインＢＡＺ２Ａ及びＢＡＺ２Ｂの選択的化学的プローブであるＧＳＫ２８０１の発見及び特性評価（Discovery and characterization of GSK2801 a selective chemical probe for the bromodomains BAZ2A and BAZ2B.）」 J. Med. Chem. 59:1410-1424 (2016)を参照のこと。 ＢＲＤ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＡＭＥ（「３Ｄコンソーシアムフラグメントの４－アセチル－ピペラジン－２－オンとの複合体におけるヒト表面エピトープが操作されたＢｒｄ１Ａのブロモドメインの結晶構造（the Crystal Structure of the Bromodomain of Human Surface Epitope Engineered Brd1A in Complex with 3D Consortium Fragment 4-Acetyl-Piperazin-2-One）」 Pearce, N.M. et al.）、結晶構造ＰＤＢ ５ＡＭＦ（「３Ｄコンソーシアムフラグメントのエチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキシレートとの複合体におけるヒト表面エピトープが操作されたＢｒｄ１Ａのブロモドメインの結晶構造（Crystal Structure of the Bromodomain of Human Surface Epitope Engineered Brd1A in Complex with 3D Consortium Fragment Ethyl 4 5 6 7-Tetrahydro-1H-Indazole-5-Carboxylate）」, Pearce N.M. et al.）、結晶構造ＰＤＢ ５ＦＧ６（「ＯＦ－１化学的プローブとの複合体におけるヒトＢＲＤ１（ＢＲＰＦ２）のブロモドメインの結晶構造（the Crystal structure of the bromodomain of human BRD1 (BRPF2) in complex with OF-1 chemical probe.）」, Tallant C. et al.）、Filippakopoulos P. et al.著の「ヒトブロモドメインファミリーのヒストン認識及び大規模構造解析（Histone recognition and large-scale structural analysis of the human bromodomain family.）」 Cell, 149: 214-231 (2012)を参照のこと。 ＢＲＤ２ブロモドメイン１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ２ｙｄｗ、結晶構造ＰＤＢ ２ｙｅｋ、結晶構造ＰＤＢ ４ａ９ｈ、結晶構造ＰＤＢ ４ａ９ｆ、結晶構造ＰＤＢ ４ａ９ｉ、結晶構造ＰＤＢ ４ａ９ｍ、結晶構造ＰＤＢ ４ａｋｎ、結晶構造ＰＤＢ ４ａｌｇ、及び結晶構造ＰＤＢ ４ｕｙｆを参照のこと。 ＢＲＤ２ブロモドメイン２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ３ｏｎｉ、Filippakopoulos P. et al.著の「ＢＥＴブロモドメインの選択的阻害（Selective Inhibition of BET Bromodomains.）」 Nature 468: 1067-1073 (2010)、結晶構造ＰＤＢ ４ｊ１ｐ、McLure K.G. et al.著の「ＲＶＸ－２０８：ヒトにおけるＡｐｏＡ－Ｉのインデューサーは、ＢＥＴブロモドメインアンタゴニストである（RVX-208: an Inducer of ApoA-I in Humans is a BET Bromodomain Antagonist.）」 Plos One 8: e83190-e83190 (2013)、Baud M.G. et al.著の「化学生物学。ＢＥＴブロモドメイン化学的プローブの制御された選択性を操作する凹凸アプローチ（Chemical biology. A bump-and-hole approach to engineer controlled selectivity of BET bromodomain chemical probes）」 Science 346: 638-641 (2014)、Baud M.G. et al.著の「トリアゾロ－ベンゾジアゼピン類似体への新たな合成経路：選択的なブロモ及びエクストラターミナル（ＢＥＴ）ブロモドメイン阻害への凹凸アプローチの範囲の拡大（New Synthetic Routes to Triazolo-benzodiazepine Analogues: Expanding the Scope of the Bump-and-Hole Approach for Selective Bromo and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibition）」 J. Med. Chem. 59: 1492-1500 (2016)、Gosmini R. et al.著の「強力なテトラヒドロキノリンＡｐｏａ１上方調節因子及び選択的なＢｅｔブロモドメイン阻害剤であるＩ－Ｂｅｔ７２６（Ｇｓｋ１３２４７２６Ａ）の発見（The Discovery of I-Bet726 (Gsk1324726A) a Potent Tetrahydroquinoline Apoa1 Up-Regulator and Selective Bet Bromodomain Inhibitor）」 J. Med. Chem. 57: 8111 (2014)、結晶構造ＰＤＢ ５ＥＫ９（「ヒドロキノリノン阻害剤との複合体におけるヒトＢＲＤ２の２番目のブロモドメインの結晶構造（Crystal structure of the second bromodomain of human BRD2 in complex with a hydroquinolinone inhibitor）」, Tallant C. et al）、結晶構造ＰＤＢ ５ＢＴ５、結晶構造ＰＤＢ ５ｄｆｄ、Baud M.G. et al.著の「トリアゾロ－ベンゾジアゼピン類似体への新たな合成経路：選択的なブロモ及びエクストラターミナル（ＢＥＴ）ブロモドメイン阻害への凹凸アプローチの範囲の拡大（New Synthetic Routes to Triazolo-benzodiazepine Analogues: Expanding the Scope of the Bump-and-Hole Approach for Selective Bromo and Extra-Terminal (BET) Bromodomain Inhibition）」 J. Med. Chem. 59: 1492-1500 (2016)を参照のこと。 ＢＲＤ４ブロモドメイン１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＷＵＵ及び結晶構造ＰＤＢ ５Ｆ５Ｚを参照のこと。 ＢＲＤ４ブロモドメイン２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Chung C.W. et al.著の「Ｂｅｔファミリーブロモドメインの小分子阻害剤の発見及び特性評価（Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the Bet Family Bromodomains）」 J. Med. Chem. 54: 3827 (2011)、及びRan X. et al.著の「強力で特異的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤としてのγ－カルボリン類似体の構造ベースの設計（Structure-Based Design of gamma-Carboline Analogues as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors）」 J. Med. Chem. 58: 4927-4939 (2015)を参照のこと。 ＢＲＤＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ４ｆｌｐ及び結晶構造ＰＤＢ ４ｋｃｘを参照のこと。 ＢＲＤ９の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｑｎ、結晶構造ＰＤＢ ４ｕｉｔ、結晶構造ＰＤＢ ４ｕｉｕ、結晶構造ＰＤＢ ４ｕｉｖ、結晶構造ＰＤＢ ４ｚ６ｈ、結晶構造ＰＤＢ ４ｚ６ｉ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅ９ｖ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｕ１、結晶構造ＰＤＢ ５ｆ１ｈ、結晶構造ＰＤＢ ５ｆｐ２（「ｉｎ ｖｉｖｏで活性な選択的ＢＲＤ９阻害剤の構造ベースの設計（Structure-Based Design of an in Vivo Active Selective BRD9 Inhibitor）」 J Med Chem., 2016, 59(10), 4462、及び国際公開第２０１６／１３９３６１号）を参照のこと。 ＳＭＡＲＣＡ４ ＰＢ１及び／又はＳＭＡＲＣＡ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、Ａは、Ｎ又はＣＨであり、かつｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。 追加のブロモドメインの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Hewings et al.著の「３，５－ジメチルイソオキサゾールは、アセチル－リジンブロモドメインリガンドとして作用する（3 5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands.）」 J. Med. Chem. 54 6761-6770 (2011)、Dawson et al.著の「ＭＬＬ融合白血病の有効な治療としてのクロマチンへのＢＥＴ動員の阻害（Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment for MLL-fusion Leukemia.）」 Nature, 478, 529-533 (2011)、米国特許出願公開第２０１５／０２５６７００号、米国特許出願公開第２０１５／０１４８３４２号、国際公開第２０１５／０７４０６４号、国際公開第２０１５／０６７７７０号、国際公開第２０１５／０２２３３２号、国際公開第２０１５／０１５３１８号、及び国際公開第２０１５／０１１０８４号を参照のこと。 ＰＢ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ３ｍｂ４、結晶構造ＰＤＢ ４ｑ０ｎ、及び結晶構造ＰＤＢ ５ｆｈ６を参照のこと。 ＳＭＡＲＣＡ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造３ｕｖｄ及び結晶構造５ｄｋｄを参照のこと。 ＳＭＡＲＣＡ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造５ｄｋｃ及び結晶構造５ｄｋｈ、並びに国際公開第２０２０／０２３６５７号、米国特許出願公開第２０２０／００３８３７８号、特許文献２２、国際公開第２０２０／０７８９３３号、国際公開第２０１９／２０７５３８号、国際公開第２０１６／１３８１１４号、国際公開第２０２０／０３５７７９号、並びに「ブラフマ関連遺伝子１（ＢＲＧ１）／ＳＭＡＲＣＡ４突然変異癌の治療用のブラフマホモログ（ＢＲＭ）／ＳＭＡＲＣＡ２ ＡＴＰアーゼ活性の経口活性型阻害剤の発見（Discovery of Orally Active Inhibitors of Brahma Homolog (BRM)/ SMARCA2 ATPase Activity for the Treatment of Brahma Related Gene 1 (BRG1)/SMARCA4-Mutant Cancers）」 J Med Chem 2018, 61, 10155を参照のこと。 ＴＲＩＭ２４（ＴＩＦ１ａ）及び／又はＢＲＰＦ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、かつｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。 ＴＲＩＭ２４（ＴＩＦ１ａ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Palmer W.S. et al.著の「ＩＡＣＳ－９５７１の構造情報に基づく設計：選択的な高親和性ＴＲＩＭ２４－ＢＲＰＦ１ブロモドメイン二重阻害剤（Structure-Guided Design of IACS-9571: a Selective High-Affinity Dual TRIM24-BRPF1 Bromodomain Inhibitor.）」 J. Med. Chem. 59: 1440-1454 (2016)を参照のこと。 ＢＲＰＦ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ４ｕｙｅ、結晶構造ＰＤＢ ５ｃ７ｎ、結晶構造ＰＤＢ ５ｃ８７、結晶構造ＰＤＢ ５ｃ８９、結晶構造ＰＤＢ ５ｄ７ｘ、結晶構造ＰＤＢ ５ｄｙａ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｐｒ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｑ１、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｔｂ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｖ９、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｖａ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｗｖ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｗｗ、結晶構造ＰＤＢ ５ｆｆｙ、結晶構造ＰＤＢ ５ｆｇ５、及び結晶構造ＰＤＢ ５ｇ４ｒを参照のこと。 ＣＥＣＲ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Moustakim M. et al. Med. Chem. Comm. 7:2246-2264 (2016)、及びCrawford T. et al. Journal of Med. Chem. 59; 5391-5402 (2016)を参照のこと。 ＣＲＥＢＢＰの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、Ａは、Ｎ又はＣＨであり、かつｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ３ｐ１ｄ、結晶構造ＰＤＢ ３ｓｖｈ、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｒ４、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｒ５、結晶構造ＰＤＢ ４ｔｓ８、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｒ６、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｒ７、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｙｗ、結晶構造ＰＤＢ ４ｎｙｘ、結晶構造ＰＤＢ ４ｔｑｎ、結晶構造ＰＤＢ ５ｃｇｐ、結晶構造ＰＤＢ ５ｄｂｍ、結晶構造ＰＤＢ ５ｅｐ７、結晶構造ＰＤＢ ５ｉ８３、結晶構造ＰＤＢ ５ｉ８６、結晶構造ＰＤＢ ５ｉ８９、結晶構造ＰＤＢ ５ｉ８ｇ、結晶構造ＰＤＢ ５ｊ０ｄ、結晶構造ＰＤＢ ５ｋｔｕ、結晶構造ＰＤＢ ５ｋｔｗ、結晶構造ＰＤＢ ５ｋｔｘ、結晶構造ＰＤＢ ５ｔｂ６を参照のこと。 ＥＰ３００の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＢＴ３を参照のこと。 ＰＣＡＦの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、M. Ghizzoni et al. Bioorg. Med. Chem. 18: 5826-5834 (2010)を参照のこと。 ＰＨＩＰの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Mol Cancer Ther. 7(9): 2621-2632 (2008)を参照のこと。 ＴＡＦ１及びＴＡＦ１Ｌの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Picaud S. et al. Sci Adv 2: e1600760-e1600760 (2016)を参照のこと。 ヒストンデアセチラーゼ２（ＨＤＡＣ２）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lauffer B. E. J. Biol. Chem. 288: 26926-26943 (2013)、Wagner F. F. Bioorg. Med. Chem. 24: 4008-4015 (2016)、Bressi J. C. Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 3142-3145 (2010)、及びLauffer B. E. J. Biol. Chem. 288: 26926-26943 (2013)を参照のこと。 ヒストンデアセチラーゼ４（ＨＤＡＣ４）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Burli R. W. J. Med. Chem. 56: 9934 (2013)、Luckhurst C. A. ACS Med. Chem. Lett. 7: 34 (2016)、Bottomley M. J. J. Biol. Chem. 283: 26694-26704 (2008)を参照のこと。 ヒストンデアセチラーゼ６の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Harding R. J.（公開予定）、Hai Y. Nat. Chem. Biol. 12: 741-747, (2016)、及びMiyake Y. Nat. Chem. Biol. 12: 748 (2016)を参照のこと。 ヒストンデアセチラーゼ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lobera M. Nat. Chem. Biol. 9: 319 (2013)、及びSchuetz A. J. Biol. Chem. 283: 11355-11363 (2008)を参照のこと。 ヒストンデアセチラーゼ８の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Whitehead L. Biol. Med. Chem. 19: 4626-4634 (2011)、Tabackman A. A. J. Struct. Biol. 195: 373-378 (2016)、Dowling D. P. Biochemistry 47, 13554-13563 (2008)、Somoza J. R. Biochemistry 12, 1325-1334 (2004)、Decroos C. Biochemistry 54: 2126-2135 (2015)、Vannini A. Proc. Natl Acad. Sci. 101: 15064 (2004)、Vannini A. EMBO Rep. 8: 879 (2007)、結晶構造ＰＤＢ ５ＢＷＺ、Decroos A. ACS Chem. Biol. 9: 2157-2164 (2014)、Somoza J. R. Biochemistry 12: 1325-1334 (2004)、Decroos C. Biochemistry 54: 6501-6513 (2015)、Decroos A. ACS Chem. Biol. 9: 2157-2164 (2014)、及びDowling D. P. Biochemistry 47: 13554-13563 (2008)を参照のこと。 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ｂ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Chaikuad A. J. Med. Chem. 59: 1648-1653 (2016)、結晶構造ＰＤＢ １ＺＳ５、及びZeng L. J. Am. Chem. Soc. 127: 2376-2377 (2005)を参照のこと。 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ａ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Ringel A. E. Acta Crystallogr. D. Struct. Biol. 72: 841-848 (2016)を参照のこと。 Ｂ型ヒストンアセチルトランスフェラーゼ触媒ユニット（ＨＡＴ１）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ２Ｐ０Ｗを参照のこと。 サイクリックＡＭＰ依存性転写因子（ＡＴＦ２）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ５）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ（ＫＤＭ１Ａ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Mimasu S. Biochemistry 49: 6494-6503 (2010)、Sartori L. J. Med. Chem. 60: 1673-1693 (2017)、及びVianello P. J. Med. Chem. 60: 1693-1715 (2017)を参照のこと。 ＨＤＡＣ６ Ｚｎフィンガードメインの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 一般的なリジンメチルトランスフェラーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＤＯＴ１Ｌの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、Ａは、Ｎ又はＣＨであり、かつｍは、０、１、２、３、４、５、６、７、又は８である。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＭＶＳ（「アデノシン及び阻害剤ＣＰＤ１との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with adenosine and inhibitor CPD1）」 Mobitz, H. et al., ACS Med Chem Lett., 2017, 8: 338-343）、結晶構造ＰＤＢ ５ＭＷ３、５ＭＷ４（「阻害剤ＣＰＤ７との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex inhibitor CPD7）」 Be C. et al.）、結晶構造ＰＤＢ ５ＤＲＴ（「阻害剤ＣＰＤ２との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex inhibitor CPD2）」 Chen, C., et al., ACS Med Chem Lett., 2016, 7: 735-740）、結晶構造ＰＤＢ ５ＤＲＹ（「ＣＰＤ３との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with CPD3）」, Chen, C., et al., ACS Med Chem Lett., 2016, 7: 735-740）、ＰＤＢ ５ＤＳＸの結晶構造（「ＣＰＤ１０との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with CPD10）」, Chen, C., et al., ACS Med Chem Lett., 2016, 7: 735-740）、結晶構造ＰＤＢ ５ＤＴ２（「ＣＰＤ１１との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with CPD11）」, Chen, C., et al., ACS Med Chem Lett., 2016, 7: 735-740）、結晶構造ＰＤＢ ５ＪＵＷ（「ＳＳ１４８との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with SS148）」 Yu W. et al. Structural Genomics Consortium）、結晶構造ＰＤＢ ６ＴＥ６（「阻害剤の化合物３との複合体におけるＤｏｔ１Ｌ（Dot1L in complex with an inhibitor, compound 3）」, Stauffer, F., et al., ACS Med Chem Lett., 2019, 10: 1655-1660）を参照のこと。 ＥＨＭＴ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＴＵＺ（「阻害剤ＭＳ０１２４との複合体におけるＥＨＭＴ１（EHMT1 in complex with inhibitor MS0124）」, Babault N. et al.）を参照のこと。 ＥＨＭＴ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ＴＵＹ（「阻害剤ＭＳ０１２４との複合体におけるＥＨＭＴ２（EHMT2 in complex with inhibitor MS0124）」, Babault N. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＴＴＦ（「阻害剤ＭＳ０１２との複合体におけるＥＨＭＴ２（EHMT2 in complex with inhibitor MS012）」, Dong A. et al.）、ＰＤＢ結晶構造３ＲＪＷ（Dong A. et al., Structural Genomics Consortium）、ＰＤＢ結晶構造３Ｋ５Ｋ（Liu F. et al. J. Med. Chem. 52: 7950-7953 (2009)）、及びＰＤＢ結晶構造４ＮＶＱ（「阻害剤Ａ－３６６との複合体におけるＥＨＭＴ２（EHMT2 in complex with inhibitor A-366）」 Sweis R.F. et al.）を参照のこと。 ＳＥＴＤ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＬＳＹ（「シプロヘプタジンとの複合体におけるＳＥＴＤ２（SETD2 in complex with cyproheptadine）」, Tisi D. et al.）、Tisi D. et al. ACS Chem. Biol. 11: 3093-3105 (2016)、結晶構造ＰＤＢ ５ＬＳＳ、５ＬＳＸ、５ＬＳＺ、５ＬＴ６、５ＬＴ７、及び５ＬＴ８、ＰＤＢ結晶構造４ＦＭＵ、並びにZheng W. et al. J. Am. Chem. Soc. 134: 18004-18014 (2012)を参照のこと。 ＳＥＴＤ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＡＹＦ（「シプロヘプタジンとの複合体におけるＳＥＴＤ７（SETD7 in complex with cyproheptadine.）」 Niwa H. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＪＬＧ（「（Ｒ）－ＰＦＩ－２との複合体におけるＳＥＴＤ７（SETD7 in complex with (R)-PFI-2）」, Dong A. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＪＤＳ（Dong A. et. al Structural Genomics Consortium）、ＰＤＢ結晶構造４Ｅ４７（Walker J.R. et al. Structural Genomics Consortium）、ＰＤＢ結晶構造３ＶＵＺ（「ＡＡＭ－１との複合体におけるＳＥＴＤ７（SETD7 in complex with AAM-1.）」 Niwa H. et al.）、ＰＤＢ結晶構造３ＶＶＯ、及びNiwa H et al. Acta Crystallogr. Sect.D 69: 595-602 (2013)を参照のこと。 ＳＥＴＤ８の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＴＨ７（「ＭＳ４５３との複合体におけるＳＥＴＤ８（SETD8 in complex with MS453）」, Yu W. et al.）、及びＰＤＢ結晶構造５Ｔ５Ｇ（Yu W et. al.、公開予定）を参照のこと。 ＳＥＴＤＢ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＫＥ２（「阻害剤ＸＳＴ０６４７２Ａとの複合体におけるＳＥＴＤＢ１（SETDB1 in complex with inhibitor XST06472A）」, Iqbal A. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＫＥ３（「フラグメントＭＲＴ０１８１ａとの複合体におけるＳＥＴＤＢ１（SETDB1 in complex with fragment MRT0181a）」, Iqbal A. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＫＨ６（「フラグメントのメチル３－（メチルスルホニルアミノ）ベンゾエートとの複合体におけるＳＥＴＤＢ１（SETDB1 in complex with fragment methyl 3-(methylsulfonylamino)benzoate）」, Walker J.R. et al. Structural Genomics Consortium）、及びＰＤＢ結晶構造５ＫＣＯ（「［Ｎ］－（４－クロロフェニル）メタンスルホンアミドとの複合体におけるＳＥＴＤＢ１（SETDB1 in complex with [N]-(4-chlorophenyl)methanesulfonamide）」, Walker J.R. et al.）を参照のこと。 ＳＭＹＤ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＫＪＫ（「阻害剤ＡＺ１３４５０３７０との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with inhibitor AZ13450370）」, Cowen S.D. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＫＪＭ（「ＡＺ９３１との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with AZ931）」, Cowen S.D. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＫＪＮ（「ＡＺ５０６との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with AZ506）」, Cowen S.D. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＡＲＦ（「Ｎ－［３－（４－クロロフェニル）－１－｛Ｎ’－シアノ－Ｎ－［３－（ジフルオロメトキシ）フェニル］カルバムイミドイル｝－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－Ｎ－エチル－２－ヒドロキシアセトアミドとの複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with N-[3-(4-chlorophenyl)-1-{N'-cyano-N-[3-(difluoromethoxy)phenyl]carbamimidoyl}-4 5-dihydro-1H-pyrazol-4-YL]-N-ethyl-2-hydroxyacetamide）」, Eggert E. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＡＲＧ（「ＢＡＹ５９８との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with BAY598）」, Eggert E. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＹＮＤ（「Ａ－８９３との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with A-893）」, Sweis R.F. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＷＵＹ（「ＬＬＹ－５０７との複合体におけるＳＭＹＤ２（SMYD2 in complex with LLY-507）」, Nguyen H. et al.）、及びＰＤＢ結晶構造３Ｓ７Ｂ（「Ｎ－シクロヘキシル－Ｎ－３－［２－（３，４－ジクロロフェニル）エチル］－Ｎ－（２－｛［２－（５－ヒドロキシ－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン）－８－イル）エチル］アミノ｝エチル）－β－アラニンアミド（N-cyclohexyl-N~3~-[2-(3 4-dichlorophenyl)ethyl]- N-(2-{[2-(5-hydroxy-3-oxo-3 4-dihydro-2H- 1 4-benzoxazin-8-yl)ethyl]amino}ethyl)-beta- alaninamide）」, Ferguson A.D. et al.）を参照のこと。 ＳＭＹＤ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造５Ｈ１７（「５’－｛［（３Ｓ）－３－アミノ－３－カルボキシプロピル］［３－（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝－５’－デオキシアデノシンとの複合体におけるＳＭＹＤ３（SMYD3 in complex with 5'-{[(3S)-3-amino-3-carboxypropyl][3-(dimethylamino)propyl]amino}- 5'-deoxyadenosine）」, Van Aller G.S. et al.）、結晶構造５ＣＣＬ（「オキシインドール化合物との複合体におけるＳＭＹＤ３（SMYD3 in complex with oxindole compound）」, Mitchell L.H. et al.）、及び結晶構造５ＣＣＭ（「ＳＡＭ及びＥＰＺ０３０４５６を伴うＳＭＹＤ３の結晶構造（Crystal structure of SMYD3 with SAM and EPZ030456）」）を参照のこと。 ＳＵＶ４－２０Ｈ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ＣＰＲ（「阻害剤Ａ－１９６との複合体におけるＳＵＶ４－２０Ｈ１（SUV4-20H1 in complex with inhibitor A-196）, Bromberg K.D. et al.）を参照のこと。 野生型アンドロゲン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５Ｔ８Ｅ及び５Ｔ８Ｊ（「４－（ピロリジン－１－イル）ベンゾニトリル誘導体との複合体におけるアンドロゲン受容体（Androgen Receptor in complex with 4-(pyrrolidin-1-yl)benzonitrile derivatives）」, Asano M. et al.）、Asano M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 27: 1897-1901 (2017)、ＰＤＢ結晶構造５ＪＪＭ（「アンドロゲン受容体（Androgen Receptor）」, Nadal M. et al.）、ＰＤＢ結晶構造５ＣＪ６（「２－クロロ－４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－シクロペンチル］アミノ］－３－メチル－ベンゾニトリル誘導体との複合体におけるアンドロゲン受容体（Androgen Receptor in complex with 2-Chloro-4-[[(1R 2R)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile derivatives）」, Saeed A. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＱＬ８（「３－アルコキシ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリン誘導体との複合体におけるアンドロゲン受容体（Androgen Receptor in complex with 3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines derivatives）」, Ullrich T. et al.）、ＰＤＢ結晶構造４ＨＬＷ（「仮想スクリーニングによるヒトアンドロゲン受容体のアンドロゲン受容体結合機能３（ＢＦ３）部位（Androgen Receptor Binding Function 3 (BF3) Site of the Human Androgen Receptor through Virtual Screening）」, Munuganti R.S. et al.）、ＰＤＢ結晶構造３Ｖ４９（「アクチベーターペプチド及びｓａｒｍ阻害剤１を伴うアンドロゲン受容体ｌｂｄ（Androgen Receptor lbd with activator peptide and sarm inhibitor 1）」, Nique F. et al.）、Nique F. et al. J. Med. Chem. 55: 8225-8235 (2012)、ＰＤＢ結晶構造２ＹＨＤ（「ＡＦ２小分子阻害剤との複合体におけるアンドロゲン受容体（Androgen Receptor in complex with AF2 small molecule inhibitor）」, Axerio-Cilies P. et al.）、ＰＤＢ結晶構造３ＲＬＪ（「ＳＡＲＭ Ｓ－２２との複合体におけるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Androgen Receptor ligand binding domain in complex with SARM S-22）」, Bohl C.E. et al.）、Bohl C.E. et al. J. Med. Chem. 54: 3973-3976 (2011)、ＰＤＢ結晶構造３Ｂ５Ｒ（「ＳＡＲＭ Ｃ－３１との複合体におけるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Androgen Receptor ligand binding domain in complex with SARM C-31）」, Bohl C.E. et al.）、Bohl C.E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett.18: 5567-5570 (2008)、ＰＤＢ結晶構造２ＰＩＰ（「小分子との複合体におけるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Androgen Receptor ligand binding domain in complex with small molecule）」, Estebanez-Perpina E. et al.）、Estebanez-Perpina. E. Proc. Natl. Acad. Sci. 104:16074-16079 (2007)、ＰＤＢ結晶構造２ＰＮＵ（「ＥＭ５７４４との複合体におけるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Androgen Receptor ligand binding domain in complex with EM5744）」, Cantin L. et al.）、並びにＰＤＢ結晶構造２ＨＶＣ（「ＬＧＤ２２２６との複合体におけるアンドロゲン受容体リガンド結合ドメイン（Androgen Receptor ligand binding domain in complex with LGD2226）」, Wang F. et al.）を参照のこと。追加の関連のリガンドについては、Matias P.M. et al.著の「アンドロゲン非依存性前立腺癌に由来する突然変異ヒトアンドロゲン受容体（Ａｒ（Ｃｃｒ））における糖質コルチコイド応答についての構造的基礎（Structural Basis for the Glucocorticoid Response in a Mutant Human Androgen Receptor (Ar(Ccr)) Derived from an Androgen-Independent Prostate Cancer.）」 J. Med. Chem. 45: 1439 (2002)、Sack J.S. et al.著の「アンドロゲン受容体のリガンド結合ドメイン、及び天然のアゴニストであるジヒドロテストステロンと複合体を形成したそのＴ８７７Ａ突然変異体の結晶学的構造（Crystallographic structures of the ligand-binding domains of the androgen receptor and its T877A mutant complexed with the natural agonist dihydrotestosterone.）」 Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 4904-4909 (2001)、He B. et al.著の「アンドロゲン受容体ドメイン間相互作用及びコアクチベーター相互作用についての構造的基礎は、核内受容体活性化機能の優位性における移行を示唆している（Structural basis for androgen receptor interdomain and coactivator interactions suggests a transition in nuclear receptor activation function dominance.）」 Mol. Cell 16: 425-438 (2004)、Pereira de Jesus-Tran K.著の「様々なアゴニストと複合体を形成したヒトアンドロゲン受容体リガンド結合ドメインの結晶構造を比較すると、結合親和性を担う分子決定基が明らかになる（Comparison of crystal structures of human androgen receptor ligand-binding domain complexed with various agonists reveals molecular determinants responsible for binding affinity.）」 Protein Sci. 15: 987-999 (2006)、Bohl C.E. et al.著の「アンドロゲン受容体における非ステロイド性リガンドの適応についての構造的基礎（Structural Basis for Accommodation of Nonsteroidal Ligands in the Androgen Receptor.）」 Mol Pharmacol. 63(1):211-23 (2003)、Sun C. et al.著の「Ｎ－アリール－ヒドロキシビシクロヒダントイン足場に基づく強力な経口活性型で筋肉選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターの発見（Discovery of potent orally-active and muscle-selective androgen receptor modulators based on an N-aryl-hydroxybicyclohydantoin scaffold.）」 J. Med. Chem. 49: 7596-7599 (2006)、Nirschl A.A. et al.著の「Ｎ－アリール－オキサゾリジン－２－イミンの筋肉選択的なアンドロゲン受容体モジュレーターは、ファーマコフォアの再配向を通じて効力を高める（N-aryl-oxazolidin-2-imine muscle selective androgen receptor modulators enhance potency through pharmacophore reorientation.）」 J. Med. Chem. 52: 2794-2798 (2009)、Bohl C.E. et al.著の「プロピオンアミド選択的アンドロゲン受容体モジュレーターの結合様式に対するＢ環置換パターンの影響（Effect of B-ring substitution pattern on binding mode of propionamide selective androgen receptor modulators.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 5567-5570 (2008)、Ullrich T. et al.著の「経皮投与に理想的な物理化学的特性を有する選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしての３－アルコキシ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾリン（3-alkoxy-pyrrolo[1 2-b]pyrazolines as selective androgen receptor modulators with ideal physicochemical properties for transdermal administration.）」 J. Med. Chem. 57: 7396-7411 (2014)、Saeed A. et al.著の「２－クロロ－４－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシ－２－メチル－シクロペンチル］アミノ］－３－メチル－ベンゾニトリル：筋萎縮症用の経皮的選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）（2-Chloro-4-[[(1R 2R)-2-hydroxy-2-methyl-cyclopentyl]amino]-3-methyl-benzonitrile: A Transdermal Selective Androgen Receptor Modulator (SARM) for Muscle Atrophy.）」 J. Med. Chem. 59: 750-755 (2016)、Nique et al.著の「新たな選択的アンドロゲン受容体モジュレーターとしてのジアリールヒダントインの発見（Discovery of diarylhydantoins as new selective androgen receptor modulators.）」 J. Med. Chem. 55: 8225-8235 (2012)、及びMichael E. Jung et al.著の「去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）用のチオヒダントインアンドロゲン受容体アンタゴニストについての構造－活性相関（Structure-Activity Relationship for Thiohydantoin Androgen Receptor Antagonists for Castration-Resistant Prostate Cancer (CRPC).）」 J. Med. Chem. 53: 2779-2796 (2010)を参照のこと。 突然変異Ｔ８７７Ａアンドロゲン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造４ＯＧＨ（「アンドロゲン受容体Ｔ８７７Ａ－ＡＲ－ＬＢＤ（Androgen Receptor T877A-AR-LBD）」, Hsu C.L. et al.）、及びＰＤＢ結晶構造２ＯＺ７（「アンドロゲン受容体Ｔ８７７Ａ－ＡＲ－ＬＢＤ（Androgen Receptor T877A-AR-LBD）」, Bohl C.E. et al.）を参照のこと。 突然変異Ｗ７４１Ｌアンドロゲン受容体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造４ＯＪＢ（「アンドロゲン受容体Ｔ８７７Ａ－ＡＲ－ＬＢＤ（Androgen Receptor T877A-AR-LBD）」, Hsu C.L. et al.）を参照のこと。 エストロゲン及び／又はアンドロゲンの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲ及びＥｒｂＢ２／４受容体についての標的化リガンドであるアファチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＶＥＧＦＲ１／２／３受容体、ＰＤＧＦＲβ受容体、及びＫｉｔ受容体についての標的化リガンドであるアキシチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＲ－Ａｂｌ受容体、Ｓｒｃ受容体、Ｌｙｎ受容体、及びＨｃｋ受容体についての標的化リガンドであるボスチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＲＥＴ受容体、ｃ－Ｍｅｔ受容体、ＶＥＧＦＲ１／２／３受容体、Ｋｉｔ受容体、ＴｒｋＢ受容体、Ｆｌｔ３受容体、Ａｘｌ受容体、及びＴｉｅ２受容体についての標的化リガンドであるカボザンチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＬＫ受容体、ＩＧＦ－１Ｒ受容体、ＩｎｓＲ受容体、及びＲＯＳ１受容体についての標的化リガンドであるセリチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＡＬＫ受容体、ｃ－Ｍｅｔ受容体、ＨＧＦＲ受容体、ＲＯＳ１受容体、及びＭＳＴ１Ｒ受容体についての標的化リガンドであるクリゾチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｂ－Ｒａｆ受容体についての標的化リガンドであるダブラフェニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＲ－Ａｂｌ受容体、Ｓｒｃ受容体、Ｌｃｋ受容体、Ｌｙｎ受容体、Ｙｅｓ受容体、Ｆｙｎ受容体、Ｋｉｔ受容体、ＥｐｈＡ２受容体、及びＰＤＧＦＲβ受容体についての標的化リガンドであるダサチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲ受容体についての標的化リガンドであるエルロチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＨＥＲ２乳癌受容体、ＰＮＥＴ受容体、ＲＣＣ受容体、ＲＡＭＬ受容体、及びＳＥＧＡ受容体についての標的化リガンドであるエベロリムスの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲ受容体及びＰＤＧＦＲ受容体についての標的化リガンドであるゲフィチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＴＫ受容体についての標的化リガンドであるイブルチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＲ－Ａｂｌ受容体、Ｋｉｔ受容体、及びＰＤＧＦＲ受容体についての標的化リガンドであるイマチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲ受容体及びＥｒｂＢ２受容体についての標的化リガンドであるラパチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＶＥＧＦＲ１／２／３受容体、ＦＧＦＲ１／２／３／４受容体、ＰＤＧＦＲα受容体、Ｋｉｔ受容体、及びＲＥＴ受容体についての標的化リガンドであるレンバチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＲ－Ａｂｌ受容体、ＰＤＧＲＦ受容体、及びＤＤＲ１受容体についての標的化リガンドであるニロチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＦＧＦＲ１／２／３受容体、Ｆｌｔ３受容体、Ｌｃｋ受容体、ＰＤＧＦＲα／β受容体、及びＶＥＧＦＲ１／２／３受容体についての標的化リガンドであるニンテダニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＣＤＫ４／６受容体についての標的化リガンドであるパルボシクリブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＶＥＧＦＲ１／２／３受容体、ＰＤＧＦＲα／β受容体、ＦＧＦＲ１／３受容体、Ｋｉｔ受容体、Ｌｃｋ受容体、Ｆｍｓ受容体、及びＩｔｋ受容体についての標的化リガンドであるパゾパニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＢＣＲ－Ａｂｌ受容体、Ｔ３１５Ｉ ＶＥＧＦＲ受容体、ＰＤＧＦＲ受容体、ＦＧＦＲ受容体、ＥｐｈＲ受容体、Ｓｒｃファミリーキナーゼ受容体、Ｋｉｔ受容体、ＲＥＴ受容体、Ｔｉｅ２受容体、及びＦｌｔ３受容体についての標的化リガンドであるポナチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＢＣＲ－Ａｂｌ、Ｂ－Ｒａｆ、Ｂ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）、Ｋｉｔ、ＰＤＧＦＲα／β、ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１／２、Ｔｉｅ２、及びＥｐｈ２Ａについての標的化リガンドであるレゴラフェニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＪＡＫ１／２受容体についての標的化リガンドであるルキソリチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＦＫＢＰ１２／ｍＴＯＲ受容体についての標的化リガンドであるシロリムスの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ｂ－Ｒａｆ受容体、ＣＤＫ８受容体、Ｋｉｔ受容体、Ｆｌｔ３受容体、ＲＥＴ受容体、ＶＥＧＦＲ１／２／３受容体、及びＰＤＧＦＲ受容体についての標的化リガンドであるソラフェニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＤＧＦＲα／β、ＶＥＧＦＲ１／２／３、Ｋｉｔ、Ｆｌｔ３、ＣＳＦ－１Ｒ、ＲＥＴについての標的化リガンドであるスニチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＦＫＢＰ１２／ｍＴＯＲについての標的化リガンドであるテムシロリムスの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＪＡＫ３受容体についての標的化リガンドであるトファシチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＭＥＫ１／２受容体についての標的化リガンドであるトラメチニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＲＥＴ、Ｔｉｅ２、Ｂｒｋ、及びＥｐｈＲについての標的化リガンドであるバンデタニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 Ａ／Ｂ／Ｃ－Ｒａｆ受容体、ＫＳＲ１受容体、及びＢ－Ｒａｆ（Ｖ６００Ｅ）受容体についての標的化リガンドであるベムラフェニブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＩ３Ｋａ受容体についての標的化リガンドであるイデラシブ（Idelasib）の非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＩ３Ｋａ受容体についての標的化リガンドであるブパルリシブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＩ３Ｋａ受容体についての標的化リガンドであるタセリシブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＩ３Ｋａについての標的化リガンドであるコパンリシブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＩ３Ｋａについての標的化リガンドであるアルペリシブの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＣＮＮＴＢ１についての標的化リガンドであるニクロサミドの非限定的な例を示す図である。Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＰＣＡＦ及びＧＣＮ５受容体１のＢＲＤ４ブロモドメイン（BRD4 Bromodomains of PCAF and GCN5 receptors 1）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ｔｐｘ（「ＰＣＡＦブロモドメイン化学的プローブの発見（Discovery of a PCAF Bromodomain Chemical Probe）」）、Moustakim, M., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 56: 827 (2017)、ＰＤＢ結晶構造５ｍｌｊ（「強力で細胞浸透性が高く、かつ選択的なｐ３００／ＣＢＰ関連因子（ＰＣＡＦ）／一般制御非抑制５（ＧＣＮ５）ブロモドメイン化学的プローブの発見（Discovery of a Potent, Cell Penetrant, and Selective p300/CBP-Associated Factor (PCAF)/General Control Nonderepressible 5 (GCN5) Bromodomain Chemical Probe）」）、及びHumphreys, P. G. et al. J. Med. Chem. 60: 695 (2017)を参照のこと。 Ｇ９ａ（ＥＨＭＴ２）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガントについては、ＰＤＢ結晶構造３ｋ５ｋ、（「ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼＧ９ａの強力で選択的な阻害剤としての２，４－ジアミノ－７－アミノアルコキシキナゾリンの発見（Discovery of a 2,4-diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a potent and selective inhibitor of histone lysine methyltransferase G9a）」）、Liu, F. et al. J. Med. Chem. 52: 7950 (2009)、ＰＤＢ結晶構造３ｒｊｗ（「化学的プローブは、細胞内のＧ９ａ及びＧＬＰメチルトランスフェラーゼ活性を選択的に阻害する（A chemical probe selectively inhibits G9a and GLP methyltransferase activity in cells）」）、Vedadi, M. et al. Nat. Chem. Biol. 7: 566 (2011)、ＰＤＢ結晶構造４ｎｖｑ（「ヒストンメチルトランスフェラーゼｇ９ａの強力で選択的な阻害剤の発見及び開発（Discovery and development of potent and selective inhibitors of histone methyltransferase g9a）」、及びSweis, R.F. et al. ACS Med Chem Lett 5: 205 (2014)を参照のこと。 ＥＺＨ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ｉｊ８（「阻害剤を伴うポリコーム抑制複合体２構造は、活性化及び薬剤耐性のメカニズムを明らかにする（Polycomb repressive complex 2 structure with inhibitor reveals a mechanism of activation and drug resistance）」、Brooun, A. et al. Nat Commun 7: 11384 (2016)、ＰＤＢ結晶構造５ｌｓ６（「Ｂ細胞リンパ腫についての第Ｉ相臨床試験に適したヒストンメチルトランスフェラーゼＥＺＨ２の強力で選択的な阻害剤である（Ｒ）－Ｎ－（（４－メトキシ－６－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）メチル）－２－メチル－１－（１－（１－（２，２，２－トリフルオロエチル）ピペリジン－４－イル）エチル）－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド（ＣＰＩ－１２０５）の同定（Identification of (R)-N-((4-Methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-methyl-1-(1-(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)ethyl)-1H-indole-3-carboxamide (CPI-1205), a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase EZH2, Suitable for Phase I Clinical Trials for B-Cell Lymphomas）」）、Vaswani, R.G. et al. J. Med. Chem. 59: 9928 (2016)、並びにＰＤＢ結晶構造５ｉｊ８及び５ｌｓ６を参照のこと。 ＥＥＤの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造５ｈ１５及び５ｈ１９（「ＥＥＤによる多様な一連のポリコーム抑制複合体２阻害剤の認識の発見及び分子的基礎（Discovery and Molecular Basis of a Diverse Set of Polycomb Repressive Complex 2 Inhibitors Recognition by EED）」）、Li, L. et al. PLoS ONE 12: e0169855 (2017)、並びにＰＤＢ結晶構造５ｈ１９を参照のこと。 ＫＭＴ５Ａ（ＳＥＴＤ８）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、ＰＤＢ結晶構造５ｔ５ｇを参照のこと。 ＤＯＴ１Ｌの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造４ｅｋｉ（「コンフォメーション適応は、ヒトタンパク質メチルトランスフェラーゼＤＯＴ１Ｌの強力で選択的かつ持続的な阻害を誘導する（Conformational adaptation drives potent, selective and durable inhibition of the human protein methyltransferase DOT1L）」）、Basavapathruni, A. et al. Chem. Biol. Drug Des. 80: 971 (2012)、ＰＤＢ結晶構造４ｈｒａ（「ＭＬＬ融合白血病の治療としてのＤＯＴ１Ｌの強力な阻害（Potent inhibition of DOT1L as treatment of MLL-fusion leukemia）」）、Daigle, S.R. et al. Blood 122: 1017 (2013)、ＰＤＢ結晶構造５ｄｒｙ（「構造ベースのフラグメント化アプローチによる新規のＤｏｔ１Ｌ阻害剤の発見（Discovery of Novel Dot1L Inhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach）」）、Chen, C. et al. ACS Med. Chem. Lett. 7: 735 (2016)、ＰＤＢ結晶構造５ｄｔ２（「構造ベースのフラグメント化アプローチによる新規のＤｏｔ１Ｌ阻害剤の発見（Discovery of Novel Dot1L Inhibitors through a Structure-Based Fragmentation Approach）」）、及びChen, C. et al. ACS Med. Chem. Lett. 7: 735 (2016)を参照のこと。 ＰＲＭＴ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造３ｓｍｑ（「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ３のアロステリック阻害剤（An allosteric inhibitor of protein arginine methyltransferase 3）」）、Siarheyeva, A. et al. Structure 20: 1425 (2012)、ＰＤＢ結晶構造４ｒｙｌ（「タンパク質アルギニンメチルトランスフェラーゼ３（ＰＲＭＴ３）の強力で選択的かつ細胞活性なアロステリック阻害剤（A Potent, Selective and Cell-Active Allosteric Inhibitor of Protein Arginine Methyltransferase 3 (PRMT3)）」）、及びKaniskan, H.U. et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 54: 5166 (2015)を参照のこと。 ＣＡＲＭ１（ＰＲＭＴ４）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「インドール阻害剤及びピラゾール阻害剤によるＣａｒｍ１阻害の構造的基礎（Structural Basis for Carm1 Inhibition by Indole and Pyrazole Inhibitors.）」 Sack, J.S. et al. Biochem. J. 436: 331 (2011)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ｙ１ｘ及び２ｙ１ｗ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＰＲＭＴ５の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「ＭＣＬモデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ及びｉｎ ｖｉｔｒｏでの効力を有するＰＲＭＴ５の選択的阻害剤（A selective inhibitor of PRMT5 with in vivo and in vitro potency in MCL models.）」 Chan-Penebre, E. Nat. Chem. Biol. 11: 432 (2015)において記載されるＰＤＢ結晶構造４ｘ６１及び関連のリガンドを参照のこと。 ＰＲＭＴ６の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「アルギニンメチルトランスフェラーゼの強力な阻害剤としてのアリールピラゾール：最初のＰＲＭＴ６ツール化合物の同定（Aryl Pyrazoles as Potent Inhibitors of Arginine Methyltransferases: Identification of the First PRMT6 Tool Compound.）」 Mitchell, L.H. et al. ACS Med. Chem. Lett. 6: 655 (2015)において記載されるＰＤＢ結晶構造４ｙ３０及び関連のリガンドを参照のこと。 ＬＳＤ１（ＫＤＭ１Ａ）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「ヒストンリジンデメチラーゼＫＤＭ１Ａ／ＬＳＤ１の新たな可逆的阻害剤としてのチエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド。パート２：構造ベースの薬物設計及び構造活性相関（Thieno[3,2-b]pyrrole-5-carboxamides as New Reversible Inhibitors of Histone Lysine Demethylase KDM1A/LSD1. Part 2: Structure-Based Drug Design and Structure-Activity Relationship.）」 Vianello, P. et al. J. Med. Chem. 60: 1693 (2017)において記載されるＰＤＢ結晶構造５ｌｇｕ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＫＤＭ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、ＰＤＢ結晶構造３ｒｖｈ、「フラグメントのドッキング及び連結による十文字ヒストンデメチラーゼ阻害剤の発見（Docking and Linking of Fragments to Discover Jumonji Histone Demethylase Inhibitors.）」 Korczynska, M., et al. J. Med. Chem. 59: 1580 (2016)において記載されるＰＤＢ結晶構造５ａ７ｐ及び関連のリガンド、並びに「強力な細胞透過性ＫＤＭ４（ＪＭＪＤ２）及びＫＤＭ５（ＪＡＲＩＤ１）ヒストンリジンデメチラーゼ阻害剤としての８位置換されたピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４（３Ｈ）－オン誘導体（8-Substituted Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one Derivatives As Potent, Cell Permeable, KDM4 (JMJD2) and KDM5 (JARID1) Histone Lysine Demethylase Inhibitors.）」 Bavetsias, V. et al. J. Med. Chem. 59: 1388 (2016)において記載されるＰＤＢ結晶構造３ｆ３ｃ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＫＤＭ５の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「ヒトＫｄｍ５Ｂの構造解析は、ヒストンデメチラーゼ阻害剤の開発に導く（Structural Analysis of Human Kdm5B Guides Histone Demethylase Inhibitor Development.）」 Johansson, C. et al. Nat. Chem. Biol. 12: 539 (2016)において記載されるＰＤＢ結晶構造３ｆｕｎ及び関連のリガンド、並びに「ＫＤＭ５デメチラーゼの阻害剤は、薬物耐性の癌細胞の生存を低下させる（An inhibitor of KDM5 demethylases reduces survival of drug-tolerant cancer cells.）」 Vinogradova, M. et al. Nat. Chem. Biol. 12: 531 (2016)において記載されるＰＤＢ結晶構造５ｃｅｈ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＫＤＭ６の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「選択的な十文字Ｈ３Ｋ２７デメチラーゼ阻害剤は、炎症誘発性マクロファージ応答を調節する（A Selective Jumonji H3K27 Demethylase Inhibitor Modulates the Proinflammatory Macrophage Response.）」 Kruidenier, L. et al. Nature 488: 404 (2012)において記載されるＰＤＢ結晶構造４ａｓｋ及び関連のリガンドを参照のこと。 Ｌ３ＭＢＴＬ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、ＰＤＢ結晶構造４ｆｌ６を参照のこと。 メニンの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「メニン－ＭＬＬ相互作用の薬理学的阻害は、ｉｎ ｖｉｖｏでＭＬＬ白血病の進行を遮断する（Pharmacologic Inhibition of the Menin-MLL Interaction Blocks Progression of MLL Leukemia In Vivo）」 Borkin, D. et al. Cancer Cell 27: 589 (2015)において記載されるＰＤＢ結晶構造４ｘ５ｙ及び関連のリガンド、並びに「メニン混合形質型白血病（ＭＬＬ）相互作用の高親和性小分子阻害剤は、天然のタンパク質間相互作用を厳密に模倣する（High-Affinity Small-Molecule Inhibitors of the Menin-Mixed Lineage Leukemia (MLL) Interaction Closely Mimic a Natural Protein-Protein Interaction）」 He, S. et al. J. Med. Chem. 57: 1543 (2014)において記載されるＰＤＢ結晶構造４ｏｇ８及び関連のリガンドを参照のこと。 ＨＤＡＣ６の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、ＰＤＢ結晶構造５ｋｈ３及び５ｅｅｉを参照のこと。 ＨＤＡＣ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「ヒトＨＤＡＣ７は、クラスＩＩａヒストンデアセチラーゼに特異的な亜鉛結合モチーフ及び潜在的なデアセチラーゼ活性を有する（Human HDAC7 harbors a class IIa histone deacetylase-specific zinc binding motif and cryptic deacetylase activity.）」Schuetz, A. et al. J. Biol. Chem. 283: 11355 (2008)において記載されるＰＤＢ結晶構造３ｃ１０及び関連のリガンド、並びに「非キレート性亜鉛結合基を介した選択的なクラスＩｉａヒストンデアセチラーゼ阻害（Selective Class Iia Histone Deacetylase Inhibition Via a Non-Chelating Zinc Binding Group.）」 Lobera, M. et al. Nat. Chem. Biol. 9: 319 (2013)において記載されるＰＤＢ結晶構造ＰＤＢ ３ｚｎｓ及び関連のリガンドを参照のこと。 非受容体１型タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ１Ｂの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「ホスホチロシンペプチドミメティクスによるタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害についての構造的基礎（Structural basis for inhibition of the protein tyrosine phosphatase 1B by phosphotyrosine peptide mimetics）」 Groves, M.R. et al. Biochemistry 37: 17773-17783 (1998)において記載されるＰＤＢ結晶構造１ｂｚｊ、「強力で経口活性型の小分子ＰＴＰ１Ｂ阻害剤である［（３－ブロモ－７－シアノ－２－ナフチル）（ジフルオロ）メチル］ホスホン酸の発見（Discovery of [(3-bromo-7-cyano-2-naphthyl)(difluoro)methyl]phosphonic acid, a potent and orally active small molecule PTP1B inhibitor.）」 Han Y, Bioorg Med Chem Lett. 18:3200-5 (2008)において記載されるＰＤＢ結晶構造３ｃｗｅ、「タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤としての二環式及び三環式チオフェン（Bicyclic and tricyclic thiophenes as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors.）」 Moretto, A.F. et al. Bioorg. Med. Chem. 14: 2162-2177 (2006)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ａｚｒ及び２ｂ０７、「タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤の構造ベースの設計（Structure-Based Design of Protein Tyrosine Phosphatase-1B Inhibitors.）」 Black, E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 2503 (2005)及び「イソチアゾリジノン複素環式ホスホネートミメティクスによるタンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの阻害についての構造的基礎（Structural Basis for Inhibition of Protein-Tyrosine Phosphatase 1B by Isothiazolidinone Heterocyclic Phosphonate Mimetics.）」 Ala, P.J. et al. J. Biol. Chem. 281: 32784 (2006)において記載されるＰＤＢ結晶構造ＰＤＢ ２ｂｇｄ、２ｂｇｅ、２ｃｍ７、２ｃｍ８、２ｃｍａ、２ｃｍｂ、２ｃｍｃ、「ホスファターゼＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニルスルファミン酸（1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl sulfamic acids as phosphatase PTP1B inhibitors.）」 Klopfenstein, S.R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 1574-1578 (2006)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ｆ６ｔ及び２ｆ６ｗ、「タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤としての単環式チオフェン：Ａｓｐ４８との相互作用の捕捉（Monocyclic thiophenes as protein tyrosine phosphatase 1B inhibitors: Capturing interactions with Asp48.）」 Wan, Z.K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 4941-4945 (2006)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ｈ４ｇ、２ｈ４ｋ、２ｈｂ１、「タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂ阻害剤の構造ベースの最適化：アルギニン２４との相互作用の捕捉（Structure-based optimization of protein tyrosine phosphatase-1 B inhibitors: capturing interactions with arginine 24.）」 Wan, Z. K. et al. Chem Med Chem. 3:1525-9 (2008)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ｚｎ７、「チオフェンＰＴＰ１Ｂ阻害剤の酸置換のプロービング（Probing acid replacements of thiophene PTP1B inhibitors.）」 Wan, Z.K. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 2913-2920 (2007)において記載されるＰＤＢ結晶構造２ｎｔ７、２ｎｔａ、並びに「抗糖尿病薬としてのチアジアゾール誘導体（Thiadiazole derivatives as antidiabetic agents）」と題するNovartis AGに譲渡された国際公開第２００８／１４８７４４号を参照のこと。また、「２－（オキサリルアミノ）－安息香酸は、タンパク質チロシンホスファターゼの一般的な競合阻害剤である（2-(oxalylamino)-benzoic acid is a general, competitive inhibitor of protein-tyrosine phosphatases.）」 Andersen, H.S. et al. J. Biol. Chem. 275: 7101-7108 (2000)、「タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂの低分子量、非リン、非ペプチド、及び選択性が高い阻害剤の構造ベースの設計（Structure-based design of a low molecular weight, nonphosphorus, nonpeptide, and highly selective inhibitor of protein-tyrosine phosphatase 1B.）」 Iversen, L.F. et al. J. Biol. Chem. 275: 10300-10307 (2000)、及び「タンパク質チロシンホスファターゼの選択的阻害剤の構造ベースの設計についての基礎としての立体障害（Steric hindrance as a basis for structure-based design of selective inhibitors of protein-tyrosine phosphatases.）」 Iversen, L.F. et al. Biochemistry 40: 14812-14820 (2001)において記載されるＰＤＢ結晶構造１ｃ８４、１ｃ８４、１ｃ８５、１ｃ８６、１ｃ８８、１ｌ８ｇも参照のこと。 非受容体１１型チロシンタンパク質ホスファターゼＳＨＰ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「発癌性Ｓｒｃ相同性－２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ－２（ＳＨＰ２）についてのサリチル酸ベースの小分子阻害剤（Salicylic acid based small molecule inhibitor for the oncogenic Src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (SHP2).）」 Zhang, X. et al. J. Med. Chem. 53: 2482-2493 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｐｖｇ及び３０５ｘ、並びに「ＳＨＰ２のアロステリック阻害：強力で選択的かつ経口で効果的なホスファターゼ阻害剤の同定（Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor.）」 Garcia Fortanet, J. et al. J. Med. Chem. 59: 7773-7782 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅｈｒ及び関連のリガンドを参照のこと。また、「ＳＨＰ２のアロステリック阻害：強力で選択的かつ経口で効果的なホスファターゼ阻害剤の同定（Allosteric Inhibition of SHP2: Identification of a Potent, Selective, and Orally Efficacious Phosphatase Inhibitor.）」 Garcia Fortanet, J. et al. J. Med. Chem. 59: 7773-7782 (2016)、及び「ＳＨＰ２ホスファターゼのアロステリック阻害は、受容体チロシンキナーゼによって誘導される癌を阻害する（Allosteric inhibition of SHP2 phosphatase inhibits cancers driven by receptor tyrosine kinases.）」 Chen, Y.P. et al. Nature 535: 148-152 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅｈｒも参照のこと。 非受容体２２型チロシンタンパク質ホスファターゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「自己免疫疾患に関連する標的であるリンパ系特異的チロシンホスファターゼ（ＬＹＰ）についての強力で選択的な小分子阻害剤（A Potent and Selective Small-Molecule Inhibitor for the Lymphoid-Specific Tyrosine Phosphatase (LYP), a Target Associated with Autoimmune Diseases.）」 He, Y. et al. J. Med. Chem. 56: 4990-5008 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｊ５１を参照のこと。 スカベンジャーｍＲＮＡ脱キャッピング酵素ＤｃｐＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、「脊髄性筋萎縮症用の治療標的としてのＤｃｐＳ（DcpS as a therapeutic target for spinal muscular atrophy.）」 Singh, J. et al. ACS Chem.Biol. 3: 711-722 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｂｌ７、３ｂｌ９、３ｂｌａ、４ｑｄｅ、４ｑｄｖ、４ｑｅｂ、及び関連のリガンドを参照のこと。 ＢＲＤ４ブロモドメイン１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Filippakopoulos, P. et al.著の「ＢＥＴファミリーのブロモドメインを標的とするタンパク質相互作用阻害剤としてのベンゾジアゼピン及びベンゾトリアゼピン（Benzodiazepines and benzotriazepines as protein interaction inhibitors targeting bromodomains of the BET family）」, Bioorg. Med. Chem. 20: 1878-1886 (2012)における結晶構造ＰＤＢ ３ｕ５ｋ及び３ｕ５１並びに関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ３ｕ５ｌ、Dawson, M.A. et al.著の「Ｍｌｌ融合性白血病に有効な治療法としてのクロマチンへのＢｅｔの動員の阻害（Inhibition of Bet Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment for Mll-Fusion Leukaemia.）」 Nature 478: 529 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｚｙｕ及び関連のリガンド、Mirguet, O. et al.著の「新規のＢｅｔファミリーブロモドメイン阻害剤としてのナフチリジン（Naphthyridines as Novel Bet Family Bromodomain Inhibitors.）」 Chemmedchem 9: 589 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｂｗ１及び関連のリガンド、Dittmann, A. et al.著の「一般的に使用されるＰｉ３－キナーゼプローブＬｙ２９４００２は、Ｂｅｔブロモドメインの阻害剤である（The Commonly Used Pi3-Kinase Probe Ly294002 is an Inhibitor of Bet Bromodomains）」 ACS Chem. Biol. 9: 495 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｃｆｌ及び関連のリガンド、Fish, P.V. et al.著の「フラグメント由来のヒットの最適化によるブロモ及び余分なＣ末端ブロモドメイン阻害のための化学的プローブの同定（Identification of a chemical probe for bromo and extra C-terminal bromodomain inhibition through optimization of a fragment-derived hit.）」 J. Med. Chem. 55: 9831-9837 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｅ９６及び関連のリガンド、Atkinson, S.J. et al.著の「新規のエピジェネティックプローブとしての二重Ｈｄａｃ／Ｂｅｔ阻害剤の構造ベースの設計（The Structure Based Design of Dual Hdac/Bet Inhibitors as Novel Epigenetic Probes.）」 Medchemcomm 5: 342 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｃｌｂ及び関連のリガンド、Zhang, G. et al.著の「ＢＲＤ４阻害によるＨＩＶ関連腎臓疾患におけるＮＦ－κＢ転写活性の下方調節（Down-regulation of NF-{kappa}B Transcriptional Activity in HIV-associated Kidney Disease by BRD4 Inhibition.）」 J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｆ３ｉ及び関連のリガンド、Zhao, L.著の「ヒストンリーダーＢＲＤ４ブロモドメインの阻害剤としての２－チアゾリジノンのフラグメントベースの創薬（Fragment-Based Drug Discovery of 2-Thiazolidinones as Inhibitors of the Histone Reader BRD4 Bromodomain.）」 J. Med. Chem. 56: 3833-3851 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｈｘｌ及び関連のリガンド、Zhao, L. et al.著の「ヒストンリーダーＢＲＤ４ブロモドメインの阻害剤としての２－チアゾリジノンのフラグメントベースの創薬（Fragment-Based Drug Discovery of 2-Thiazolidinones as Inhibitors of the Histone Reader BRD4 Bromodomain.）」 J. Med. Chem. 56: 3833-3851 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｈｘｓ及び関連のリガンド、Gehling, V.S. et al.著の「イソオキサゾールアゼピンＢＥＴ阻害剤の発見、設計、及び最適化（Discovery, Design, and Optimization of Isoxazole Azepine BET Inhibitors.）」 ACS Med Chem Lett 4: 835-840 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｌｒｇ及び関連のリガンド、Vidler, L.R. et al.著の「構造ベースの仮想スクリーニングを使用するＢＲＤ４の新規の小分子阻害剤の発見（Discovery of Novel Small-Molecule Inhibitors of BRD4 Using Structure-Based Virtual Screening.）」 J. Med. Chem. 56: 8073-8088 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｍｅｐ及び関連のリガンド、Ember, S.W. et al.著の「ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）のアセチル－リジン結合部位は、多様なキナーゼ阻害剤と相互作用する（Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.）」 ACS Chem.Biol. 9: 1160-1171 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｎｒ８及びＰＤＢ ４ｃ７７並びに関連のリガンド、Ember, S.W. et al.著の「ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）のアセチル－リジン結合部位は、多様なキナーゼ阻害剤と相互作用する（Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.）」 ACS Chem. Biol. 9: 1160-1171 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｏ７ａ及び関連のリガンド、「ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）のアセチル－リジン結合部位は、多様なキナーゼ阻害剤と相互作用する（Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.）」 Ember, S.W. et al. (2014) ACS Chem. Biol. 9: 1160-1171において記載される結晶構造ＰＤＢ ４０７ｂ及び関連のリガンド、Ember, S.W. et al.著の「ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）のアセチル－リジン結合部位は、多様なキナーゼ阻害剤と相互作用する（Acetyl-lysine Binding Site of Bromodomain-Containing Protein 4 (BRD4) Interacts with Diverse Kinase Inhibitors.）」 ACS Chem. Biol. 9: 1160-1171 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｏ７ｃ及び関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ４ｇｐｊ、Theodoulou, N.H. et al.著の「ブロモドメイン含有タンパク質９阻害のための選択的細胞活性化学的プローブであるＩ－Ｂｒｄ９の発見（The Discovery of I-Brd9, a Selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition.）」 J. Med. Chem. 59: 1425 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｕｉｘ及び関連のリガンド、Theodoulou, N.H., et al.著の「ブロモドメイン含有タンパク質９阻害のための選択的細胞活性化学的プローブであるＩ－Ｂｒｄ９の発見（The Discovery of I-Brd9, a Selective Cell Active Chemical Probe for Bromodomain Containing Protein 9 Inhibition.）」 J. Med. Chem. 59: 1425 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｕｉｚ及び関連のリガンド、McKeown, M.R. et al.著の「偏った多成分反応による新規のブロモドメイン阻害剤の開発（Biased multicomponent reactions to develop novel bromodomain inhibitors.）」 J. Med. Chem. 57: 9019-9027 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｗｉｖ及び関連のリガンド、Taylor, A.M. et al.著の「ＢＥＴブロモドメインの経口活性型阻害剤としてのベンゾトリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］ジアゼピンの発見（Discovery of Benzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as Orally Active Inhibitors of BET Bromodomains.）」 ACS Med. Chem. Lett. 7: 145-150 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｘ２ｉ及び関連のリガンド、Duffy, B.C.著の「タンパク質リガンドのドッキング及び構造情報に基づく設計を使用するＢＲＤ４（１）阻害剤の新たな化学的系列の発見（Discovery of a new chemical series of BRD4(1) inhibitors using protein-ligand docking and structure-guided design.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 25: 2818-2823 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｙｈ３及び関連のリガンド、Duffy, B.C.著の「タンパク質リガンドのドッキング及び構造情報に基づく設計を使用するＢＲＤ４（１）阻害剤の新たな化学的系列の発見（Discovery of a new chemical series of BRD4(1) inhibitors using protein-ligand docking and structure-guided design.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 25: 2818-2823 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｙｈ４及び関連のリガンド、Taylor, A.M.著の「ＢＥＴブロモドメインの経口活性型阻害剤としてのベンゾトリアゾロ［４，３－ｄ］［１，４］ジアゼピンの発見（Discovery of Benzotriazolo[4,3-d][1,4]diazepines as Orally Active Inhibitors of BET Bromodomains.）」 ACS Med. Chem. Lett. 7: 145-150 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｚ１ｑ及び関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ４ｚｗ１、Demont, E.H.著の「低マイクロモル濃度のＡｔａｄ２ブロモドメイン阻害剤のフラグメントベースの発見（Fragment-Based Discovery of Low-Micromolar Atad2 Bromodomain Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 58: 5649 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａ５ｓ及び関連のリガンド、Bamborough, P.著の「強力なＡｔａｄ２ブロモドメイン阻害剤へのナフチリドンの構造ベースの最適化（Structure-Based Optimization of Naphthyridones Into Potent Atad2 Bromodomain Inhibitors）」 J. Med. Chem. 58: 6151 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａ８５及び関連のリガンド、Sullivan, J.M.著の「自閉症様症候群は、若いマウスにおけるＢｅｔタンパク質の薬理学的抑制によって誘発される（Autism-Like Syndrome is Induced by Pharmacological Suppression of Bet Proteins in Young Mice.）」 J. Exp. Med. 212: 1771 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａｃｙ及び関連のリガンド、Waring, M.J. et al.著の「Ｂｅｔブロモドメインの強力で選択的な二価阻害剤（Potent and Selective Bivalent Inhibitors of Bet Bromodomains.）」 Nat. Chem. Biol. 12: 1097 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａｄ２及び関連のリガンド、Chekler, E.L. et al.著の「選択的ＣＲＥＢ結合タンパク質ブロモドメイン阻害剤の転写プロファイリングは、治療の機会を強調する（Transcriptional Profiling of a Selective CREB Binding Protein Bromodomain Inhibitor Highlights Therapeutic Opportunities.）」 Chem. Biol. 22: 1588-1596 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｃｆｗ及び関連のリガンド、Xue, X. et al.著の「強力で特異的なＢＥＴブロモドメイン阻害剤としてのベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの発見：構造ベースの仮想スクリーニング、最適化、及び生物学的評価（Discovery of Benzo[cd]indol-2(1H)-ones as Potent and Specific BET Bromodomain Inhibitors: Structure-Based Virtual Screening, Optimization, and Biological Evaluation.）」 J. Med. Chem. 59: 1565-1579 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｃｑｔ及び関連のリガンド、Hugle, M. et al.著の「４－アシルピロール誘導体は、ＢＲＤ４（１）のアセチルリジン認識部位の阻害剤を設計する新規ベクターを生成する（4-Acyl Pyrrole Derivatives Yield Novel Vectors for Designing Inhibitors of the Acetyl-Lysine Recognition Site of BRD4(1).）」 J. Med. Chem. 59: 1518-1530 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄ３ｒ及び関連のリガンド、Milhas, S. et al.著の「タンパク質間相互作用阻害（２Ｐ２Ｉ）指向の化学的ライブラリーは、ヒットの発見を加速する（Protein-Protein Interaction Inhibition (2P2I)-Oriented Chemical Library Accelerates Hit Discovery.）」 (2016) ACS Chem.Biol. 11: 2140-2148において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄｌｘ及び関連のリガンド、Milhas, S. et al.著の「タンパク質間相互作用阻害（２Ｐ２Ｉ）指向の化学的ライブラリーは、ヒットの発見を加速する（Protein-Protein Interaction Inhibition (2P2I)-Oriented Chemical Library Accelerates Hit Discovery.）」 ACS Chem. Biol. 11: 2140-2148 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄｌｚ及び関連のリガンド、Kharenko, O.A. et al.著の「ＢＥＴブロモドメインの新規のＢＤ２選択的阻害剤であるＲＶＸ－２９７（RVX-297- a novel BD2 selective inhibitor of BET bromodomains.）」 Biochem. Biophys. Res. Commun. 477: 62-67 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄｗ２及び関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ５ｄｌｘ、Albrecht, B.K. et al.著の「ヒトの臨床試験についての候補としてのブロモドメイン及びエクストラターミナル（ＢＥＴ）ファミリーのベンゾイソオキサゾロアゼピン阻害剤（ＣＰＩ－０６１０）の同定（Identification of a Benzoisoxazoloazepine Inhibitor (CPI-0610) of the Bromodomain and Extra-Terminal (BET) Family as a Candidate for Human Clinical Trials.）」 J. Med. Chem. 59: 1330-1339 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｉｓ及び関連のリガンド、Crawford, T.D. et al.著の「ＣＢＰ／ＥＰ３００のブロモドメインについての強力で選択的なｉｎ ｖｉｖｏプローブ（ＧＮＥ－２７２）の発見（Discovery of a Potent and Selective in Vivo Probe (GNE-272) for the Bromodomains of CBP/EP300.）」 J. Med. Chem. 59: 10549-10563 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｋｕ３及び関連のリガンド、Bamborough, P. et al.著の「ＡＴＡＤ２ブロモドメインについての化学的プローブ（A Chemical Probe for the ATAD2 Bromodomain.）」 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 55: 11382-11386 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｌｊ２及び関連のリガンド、Wang, L.著の「強力なブロモドメイン及びエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）ファミリーのブロモドメイン阻害剤としての新規のピリドン及びピリドン大環状分子のフラグメントベースの構造に対応した発見（Fragment-based, structure-enabled discovery of novel pyridones and pyridone macrocycles as potent bromodomain and extra-terminal domain (BET) family bromodomain inhibitors.）」 J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.7b00017 (2017)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄｌｘ及び関連のリガンド、「ＢＲＤ４阻害剤としてのベンズイミダゾール誘導体、並びにそれらの調製及び癌治療のための使用（Benzimidazole derivatives as BRD4 inhibitors and their preparation and use for the treatment of cancer）」と題するBoehringer Ingelheim International GmbH（ドイツ）に譲渡された国際公開第２０１５／１６９９６２号、及び「アゾロジアゼピン誘導体、並びにその調製、新形成、炎症性疾患、及び他の障害を治療する組成物及び方法（Azolodiazepine derivatives and their preparation, compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders）」と題するDana-Farber Cancer Institute, Inc（米国）に譲渡された国際公開第２０１１／１４３６６９号を参照のこと。 ＡＬＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Bossi, R.T. et al.著の「ＡＴＰ競合阻害剤との複合体における未分化リンパ腫キナーゼの結晶構造（Crystal Structures of Anaplastic Lymphoma Kinase in Complex with ATP Competitive Inhibitors）」 Biochemistry 49: 6813-6825 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘｂ７及び２ｘｂａ並びに関連のリガンド、Huang, Q. et al.著の「強力で選択的な阻害剤の設計によるクリゾチニブに耐性の臨床的未分化リンパ腫キナーゼ突然変異の克服（Design of Potent and Selective Inhibitors to Overcome Clinical Anaplastic Lymphoma Kinase Mutations Resistant to Crizotinib.）」 J. Med. Chem. 57: 1170 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｙｆｘ、４ｃｃｂ、４ｃｃｕ、及び４ｃｄ０並びに関連のリガンド、Johnson, T.W. et al.著の「前臨床脳曝露及びＡｌｋ耐性突然変異に対する広域スペクトル効力を有するＡｌｋ／Ｒｏｓ１の大環状阻害剤である（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－Ｈ］［２，５，１１］ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（Ｐｆ－０６４６３９２２）の発見（Discovery of (10R)-7-Amino-12-Fluoro-2,10,16-Trimethyl-15-Oxo-10,15,16,17-Tetrahydro-2H-8,4-(Metheno)Pyrazolo[4,3-H][2,5,11]Benzoxadiazacyclotetradecine-3-Carbonitrile (Pf-06463922), a Macrocyclic Inhibitor of Alk/Ros1 with Pre-Clinical Brain Exposure and Broad Spectrum Potency Against Alk-Resistant Mutations.）」 J. Med. Chem. 57: 4720 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ、４ｃｌｉ、４ｃｍｏ、及び４ｃｎｈ並びに関連のリガンド、Epstein, L.F. et al.著の「Ｒ１２７５Ｑ神経芽細胞腫突然変異体及び或る特定のＡＴＰ競合阻害剤は、未分化リンパ腫キナーゼの代替活性化ループ構造を安定化する（The R1275Q Neuroblastoma Mutant and Certain ATP-competitive Inhibitors Stabilize Alternative Activation Loop Conformations of Anaplastic Lymphoma Kinase.）」 J. Biol. Chem. 287: 37447-37457 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｆｎｙ及び関連のリガンド、Bryan, M.C. et al著の「強力で選択的な未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤としてのピペリジンカルボキサミドの迅速な開発（Rapid development of piperidine carboxamides as potent and selective anaplastic lymphoma kinase inhibitors.）」 J. Med. Chem. 55: 1698-1705 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｄｃｅ及び関連のリガンド、Gummadi, V.R. et al.著の「７－アザインドールベースの未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤：独特な結合様式を有する野生型及び突然変異型（Ｌ１１９６Ｍ）の活性化合物の発見（Discovery of 7-azaindole based anaplastic lymphoma kinase (ALK) inhibitors: wild type and mutant (L1196M) active compounds with unique binding mode.）」 (2013) Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 4911-4918において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｊｏａ及び関連のリガンド、並びにTu, C.H. et al.著の「ピラゾリルアミン誘導体は、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）のＩ型及びＩＩ型の結合様式の間のコンフォメーションの切り替えを明らかにする（Pyrazolylamine Derivatives Reveal the Conformational Switching between Type I and Type II Binding Modes of Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK).）」 J. Med. Chem. 59: 3906-3919 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｉｕｉ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＢＴＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Marcotte, D.J. et al.著の「活性型及び非活性型のコンフォメーションにおけるヒトブルトン型チロシンキナーゼの構造は、ＴＥＣファミリーキナーゼの活性化メカニズムを示唆している（Structures of human Bruton's tyrosine kinase in active and inactive conformations suggest a mechanism of activation for TEC family kinases.）」 Protein Sci. 19: 429-439 (2010)及びKuglstatter, A. et al.著の「多数のリガンド複合体構造からのブルトン型チロシンキナーゼのコンフォメーションの柔軟性への洞察（Insights into the conformational flexibility of Bruton's tyrosine kinase from multiple ligand complex structures）」 Protein Sci. 20: 428-436" (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｇｅｎ、３ｐｉｚ及び関連のリガンド、Lou, Y. et al.著の「関節リウマチの治療用の強力で選択的なブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤であるＲＮ４８６の構造ベースの薬物設計（Structure-Based Drug Design of RN486, a Potent and Selective Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, for the Treatment of Rheumatoid Arthritis）」 J. Med. Chem. 58: 512-516 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｏｃｓ、４ｏｔ６及び関連のリガンド、Liu, J. et al.著の「関節リウマチの治療用の可逆的なＢＴＫ阻害剤としての８－アミノ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジンの発見（Discovery of 8-Amino-imidazo[1,5-a]pyrazines as Reversible BTK Inhibitors for the Treatment of Rheumatoid Arthritis.）」 ACS Med. Chem. Lett. 7: 198-203 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｆｂｎ及び５ｆｂｏ並びに関連のリガンド、Kuglstatter, A. et al.著の「多数のリガンド複合体構造からのブルトン型チロシンキナーゼのコンフォメーションの柔軟性への洞察（Insights into the conformational flexibility of Bruton's tyrosine kinase from multiple ligand complex structures.）」 Protein Sci. 20: 428-436 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｐｉｘ及び関連のリガンド、並びにBujacz, A. et al.著の「ビフィドバクテリウム・ロンガム由来のβ－フルクトフラノシダーゼのアポ型及びそのフルクトースとの複合体の結晶構造（Crystal structures of the apo form of beta-fructofuranosidase from Bifidobacterium longum and its complex with fructose.）」 Febs J. 278: 1728-1744 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｐｉｊ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＦＬＴ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Zorn, J.A. et al.著の「阻害剤キザルチニブ（ＡＣ２２０）に結合したＦＬＴ３キナーゼドメインの結晶構造（Crystal Structure of the FLT3 Kinase Domain Bound to the Inhibitor Quizartinib (AC220).）」 Plos One 10: e0121177-e0121177 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｘｕｆ及び４ｒｔ７並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＴＮＩＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ２ｘ７ｆ、Masuda, M. et al.著の「ＴＮＩＫ阻害は、結腸直腸癌の幹細胞性を無効にする（TNIK inhibition abrogates colorectal cancer stemness.）」 Nat Commun 7: 12586-12586 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａｘ９及び５ｄ７ａ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、及びＮＴＲＫ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Wang, T. et al.著の「強力なＴｒｋａ阻害剤としての二置換イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン及びプリンの発見（Discovery of Disubstituted Imidazo[4,5-B]Pyridines and Purines as Potent Trka Inhibitors.）」 ACS Med. Chem. Lett. 3: 705 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ａｏｊ及び関連のリガンド、Stachel, S.J. et al.著の「キナーゼスクリーニングからの多様性の最大化：慢性疼痛用の新規の選択的な汎Ｔｒｋ阻害剤の同定（Maximizing diversity from a kinase screen: identification of novel and selective pan-Trk inhibitors for chronic pain.）」 J. Med. Chem. 57: 5800-5816 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｐｍｍ、４ｐｍｐ、４ｐｍｓ、及び４ｐｍｔ並びに関連のリガンド、Choi, H.S. et al.著の「（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン：新たなクラスの強力で選択的な汎ＴＲＫ阻害剤（(R)-2-Phenylpyrrolidine Substituted Imidazopyridazines: A New Class of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors.）」 ACS Med. Chem. Lett. 6: 562-567 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｙｐｓ及び４ｙｎｅ並びに関連のリガンド、Bertrand, T. et al.著の「Ｔｒｋａ及びＴｒｋｂの結晶構造は、選択的阻害を達成するのに重要な領域を示唆している（The Crystal Structures of Trka and Trkb Suggest Key Regions for Achieving Selective Inhibition.）」 J. Mol. Biol. 423: 439 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ａｔ５及び４ａｔ３並びに関連のリガンド、並びにAlbaugh, P. et al.著の「齧歯類の癌腫瘍モデルにおいて有効性を有する選択的ＴＲＫ阻害剤であるＧＮＦ－５８３７の発見（Discovery of GNF-5837, a selective TRK Inhibitor with efficacy in rodent cancer tumor models.）」 ACS Med. Chem. Lett. 3: 140-145 (2012)及びChoi, H.S. et al.著の「（Ｒ）－２－フェニルピロリジン置換イミダゾピリダジン：新たなクラスの強力で選択的な汎ＴＲＫ阻害剤（(R)-2-Phenylpyrrolidine Substitute Imidazopyridazines: a New Class of Potent and Selective Pan-TRK Inhibitors.）」 ACS Med Chem Lett 6: 562-567 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｖ５ｑ及び４ｙｍｊ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＦＧＦＲ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Brison, Y. et al.著の「ＤＳＲ－Ｅグルカンスクラーゼから誘導されるα－（１－２）分岐スクラーゼの機能的及び構造的な特性評価（Functional and structural characterization of alpha-(1-2) branching sucrase derived from DSR-E glucansucrase.）」 J. Biol. Chem. 287: 7915-7924 (2012)及びMohammadi, M. et al.著の「ＦＧＦ受容体チロシンキナーゼドメインに結合した血管新生阻害剤の結晶構造（Crystal structure of an angiogenesis inhibitor bound to the FGF receptor tyrosine kinase domain.）」 EMBO J. 17: 5896-5904 (1998)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｔｔｏ及び２ｆｇｉ並びに関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ４ｆｂ３、Harrison, C. et al.著の「ポリオーマウイルスのラージＴ抗原は、ウイルス起点の対称反復配列に非対称に結合する（Polyomavirus large T antigen binds symmetrical repeats at the viral origin in an asymmetrical manner.）」 J. Virol. 87: 13751-13759 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｒｗｋ及び関連のリガンド、Sohl, C.D. et al.著の「ＦＧＦＲ１ゲートキーパー突然変異についてのチロシンキナーゼ阻害剤耐性の分子メカニズムの解明：標的化療法の弱点（Illuminating the Molecular Mechanisms of Tyrosine Kinase Inhibitor Resistance for the FGFR1 Gatekeeper Mutation: The Achilles' Heel of Targeted Therapy.）」 ACS Chem. Biol. 10: 1319-1329 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｒｗｌ及び関連のリガンド、結晶構造ＰＤＢ ４ｕｗｃ、Tucker, J.A. et al.著の「Ｆｇｆｒキナーゼアイソフォーム選択性への構造的洞察：Ｆｇｆｒ１及びＦｇｆｒ４との複合体におけるＡｚｄ４５４７及びポナチニブの多様な結合様式（Structural Insights Into Fgfr Kinase Isoform Selectivity: Diverse Binding Modes of Azd4547 and Ponatinib in Complex with Fgfr1 and Fgfr4.）」 Structure 22: 1764 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｖ０１及び関連のリガンド、Klein, T. et al.著の「Ｆｇｆｒ１キナーゼにおける活性化ループ再編成のエネルギー論への構造的及び動的な洞察（Structural and Dynamic Insights Into the Energetics of Activation Loop Rearrangement in Fgfr1 Kinase.）」 Nat. Commun. 6: 7877 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａ４６及び関連のリガンド、並びにPatani, H. et al.著の「ＦＧＦＲキナーゼにおける癌突然変異の活性化及び臨床使用における阻害剤に対するそれらの応答の差の様相（Landscape of activating cancer mutations in FGFR kinases and their differential responses to inhibitors in clinical use.）」 Oncotarget 7: 24252-24268 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅｗ８及び関連のリガンドを参照のこと。 ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Chen, H. et al.著の「キナーゼヒンジ領域における分子ブレーキは、受容体チロシンキナーゼの活性を調節する（A molecular brake in the kinase hinge region regulates the activity of receptor tyrosine kinases.）」 Mol. Cell 27: 717-730 (2007)、及び「ＶＥＧＦＲ２よりも高い選択性を有する新規のＦＧＦＲ３阻害剤としての１，３，５－トリアジン及びピリミジン誘導体の構造ベースの薬物設計（Structure-based drug design of 1,3,5-triazine and pyrimidine derivatives as novel FGFR3 inhibitors with high selectivity over VEGFR2）」 Bioorg Med Chem 2020, 28, 115453において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｐｖｆ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＦＧＦＲ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lesca, E. et al.著の「ヒト線維芽細胞成長因子受容体４キナーゼの構造解析（Structural analysis of the human fibroblast growth factor receptor 4 kinase.）」 J. Mol. Biol. 426: 3744-3756 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｔｙｉ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＭＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ３ｑｔｉ及び３ｚｃｌ、Peterson, E.A. et al.著の「強力で選択的な８－フルオロトリアゾロピリジンｃ－Ｍｅｔ阻害剤の発見（Discovery of Potent and Selective 8-Fluorotriazolopyridine c-Met Inhibitors.）」 J. Med. Chem. 58: 2417-2430 (2015)及びCui, J.J. et al.著の「高いプロテインキナーゼ選択性を有するが、広範なホスホジエステラーゼファミリー阻害を示す受容体チロシンキナーゼＣ－ｍｅｔの阻害剤である（Ｓ）－６－（１－（６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジン－３－イル）エチル）キノリン（Ｐｆ－０４２５４６４４）からの教訓によれば、ラットにおける心筋変性が引き起こされる（Lessons from (S)-6-(1-(6-(1-Methyl-1H-Pyrazol-4-Yl)-[1,2, 4]Triazolo[4,3-B]Pyridazin-3-Yl)Ethyl)Quinoline (Pf-04254644), an Inhibitor of Receptor Tyrosine Kinase C-met with High Protein Kinase Selectivity But Broad Phosphodiesterase Family Inhibition Leading to Myocardial Degeneration in Rats.）」 J. Med. Chem. 56: 6651 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｘｍｏ、４ｘｙｆ、及び３ｚｃｌ並びに関連のリガンド、Boezio, A.A. et al.著の「高い非結合標的カバー率及び頑健なｉｎ ｖｉｖｏ抗腫瘍活性を有するＭＥＴの強力で選択的な阻害剤である（Ｒ）－６－（１－（８－フルオロ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－３－イル）エチル）－３－（２－メトキシエトキシ）－１，６－ナフチリジン－５（６Ｈ）－オン（ＡＭＧ３３７）の発見（Discovery of (R)-6-(1-(8-Fluoro-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)ethyl)-3-(2-methoxyethoxy)-1,6-naphthyridin-5(6H)-one (AMG 337), a Potent and Selective Inhibitor of MET with High Unbound Target Coverage and Robust In Vivo Antitumor Activity.）」 J. Med. Chem. 59: 2328-2342 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅｙｄ及び関連のリガンド、Kim, K.S. et al.著の「Ｍｅｔキナーゼのピロロピリジン－ピリドン系阻害剤の発見：合成、Ｘ線結晶構造解析、及び生物学的活性（Discovery of pyrrolopyridine-pyridone based inhibitors of Met kinase: synthesis, X-ray crystallographic analysis, and biological activities.）」 J. Med. Chem. 51: 5330-5341 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｃｅ３及び関連のリガンド、Bellon, S.F. et al.著の「新規の結合様式を有するｃ－Ｍｅｔ阻害剤は、幾つかの遺伝性乳頭状腎細胞癌関連突然変異に対して活性を示す（c-Met inhibitors with novel binding mode show activity against several hereditary papillary renal cell carcinoma-related mutations.）」 J. Biol. Chem. 283: 2675-2683 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｒｆｎ及び関連のリガンド、並びにSmith, B.D. et al著の「アルチラチニブは、ＭＥＴ、ＴＩＥ２、及びＶＥＧＦＲ２のバランスのとれた阻害により、腫瘍の成長、浸潤、血管新生、及び微小環境を介した薬剤耐性を阻害する（Altiratinib Inhibits Tumor Growth, Invasion, Angiogenesis, and Microenvironment-Mediated Drug Resistance via Balanced Inhibition of MET, TIE2, and VEGFR2.）」 Mol. Cancer Ther. 14: 2023-2034 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄｇ５及び関連のリガンドを参照のこと。 ＪＡＫ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Zak, M. et al.著の「好ましい物理化学的特性及びＪＡＫ２に対する高い選択性を有する強力なＪＡＫ１阻害剤としてのＣ－２ヒドロキシエチルイミダゾピロロピリジンの同定（Identification of C-2 Hydroxyethyl Imidazopyrrolopyridines as Potent JAK1 Inhibitors with Favorable Physicochemical Properties and High Selectivity over JAK2.）」 J. Med. Chem. 56: 4764-4785 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｉｖｄ及び関連のリガンド、Vasbinder, M.M. et al.著の「強力なＪＡＫ１選択的阻害剤としてのアザベンズイミダゾールの同定（Identification of azabenzimidazoles as potent JAK1 selective inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 26: 60-67 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅ１ｅ及び関連のリガンド、Simov, V., et al.著の「ＪＡＫ１選択的キナーゼ阻害剤としての（ベンズ）イミダゾールピリドンの構造ベースの設計及び開発（Structure-based design and development of (benz)imidazole pyridones as JAK1-selective kinase inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 26: 1803-1808 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｘ８及び関連のリガンド、Caspers, N.L. et al.著の「新規の金属キレート剤浸漬システムを使用するＪＡＫ１用のハイスループット結晶構造決定プラットフォームの開発（Development of a high-throughput crystal structure-determination platform for JAK1 using a novel metal-chelator soaking system.）」 Acta Crystallogr. Sect. F 72: 840-845 (2016)、及びKettle, J. G.著の「ＪＡＫ１選択的キナーゼ阻害剤ＡＺＤ４２０５の発見（Discovery of the JAK1 selective kinase inhibitor AZD4205）」, AACR National Meeting, April 2017において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｘ８及び関連のリガンドを参照のこと。 ＪＡＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Andraos, R. et al.著の「ＪＡＫ阻害剤による活性化ループリン酸化の調節は、結合様式に依存する（Modulation of activation-loop phosphorylation by JAK inhibitors is binding mode dependent.）」 Cancer Discov 2: 512-523 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｕｇｃ及び関連のリガンド、Hart, A.C. et al.著の「選択的ヤヌスキナーゼの２－イミダゾ［４，５－ｄ］ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン阻害剤の構造ベースの設計（Structure-Based Design of Selective Janus Kinase 2 Imidazo[4,5-d]pyrrolo[2,3-b]pyridine Inhibitors.）」 ACS Med. Chem. Lett. 6: 845-849 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｃｆ４、５ｃｆ５、５ｃｆ６、及び５ｃｆ８並びに関連のリガンド、Brasca, M.G. et al著の「骨髄増殖性障害の潜在的な治療としてのＪａｋ２の新規のピロールカルボキサミド阻害剤（Novel Pyrrole Carboxamide Inhibitors of Jak2 as Potential Treatment of Myeloproliferative Disorders）」 Bioorg. Med. Chem. 23: 2387 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ａｅｐ及び関連のリガンド、Farmer, L.J. et al.著の「ＶＸ－５０９（デセルノチニブ）：自己免疫疾患の治療用の強力で選択的なヤヌスキナーゼ３阻害剤の発見（Discovery of VX-509 (Decernotinib): A Potent and Selective Janus Kinase 3 Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases.）」 J. Med. Chem. 58: 7195-7216 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｙｔｆ、４ｙｔｈ及び４ｙｔｉ並びに関連のリガンド、Menet, C.J. et al.著の「選択的ＪＡＫ１阻害剤としてのトリアゾロピリジン：ＧＬＰＧ０６３４に対するヒット特定から（Triazolopyridines as Selective JAK1 Inhibitors: From Hit Identification to GLPG0634.）」 J. Med. Chem. 57: 9323-9342 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｙｔｆ、４ｙｔｈ、４ｙｔｉ、及び関連のリガンド、Siu, M. et al.著の「ＪＡＫ２阻害剤としての２－アミノ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（2-Amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridines as JAK2 inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 5014-5021 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｊｉ９及び関連のリガンド、並びにSchenkel, L.B. et al.著の「強力で選択性が高いチエノピリジンヤヌスキナーゼ２阻害剤の発見（Discovery of potent and highly selective thienopyridine janus kinase 2 inhibitors.）」 J. Med. Chem. 54: 8440-8450 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｉｏ７及び３ｉｏｋ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＪＡＫ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lynch, S.M. et al.著の「Ｊａｋファミリー及びキノームに対して改善された選択性を有する強力なＪａｋ３阻害剤を特定するためのコンフォメーションバイアス及び構造ベースの設計の戦略的使用（Strategic Use of Conformational Bias and Structure Based Design to Identify Potent Jak3 Inhibitors with Improved Selectivity Against the Jak Family and the Kinome.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 2793 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｚｃ６及び関連のリガンド、並びにSoth, M. et al.著の「３－アミドピロロピラジンＪＡＫキナーゼ阻害剤：ＪＡＫ３対ＪＡＫ１選択的阻害剤の開発並びに細胞モデル及びｉｎ ｖｉｖｏモデルにおける評価（3-Amido Pyrrolopyrazine JAK Kinase Inhibitors: Development of a JAK3 vs JAK1 Selective Inhibitor and Evaluation in Cellular and in Vivo Models.）」 J. Med. Chem. 56: 345-356 (2013)、及びJaime-Figueroa, S. et al.著の「強力なＪＡＫ３キナーゼ阻害剤としての一連の新規の５Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピラジン－２－フェニルエーテルの発見（Discovery of a series of novel 5H-pyrrolo[2,3-b]pyrazine-2-phenyl ethers, as potent JAK3 kinase inhibitors.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 23: 2522-2526 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｈｖｄ、４ｉ６ｑ、及び３ｚｅｐ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＫＩＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Mol, C.D. et al.著の「ｃ－Ｋｉｔチロシンキナーゼの自己阻害及びＳＴＩ－５７１阻害の構造的基礎（Structural basis for the autoinhibition and STI-571 inhibition of c-Kit tyrosine kinase.）」 J. Biol. Chem. 279: 31655-31663 (2004)において記載される結晶構造ＰＤＢ １ｔ４６及び関連のリガンド、並びにGarner, A.P. et al.著の「ポナチニブは、ポリクローナル薬物耐性ＫＩＴ癌タンパク質を阻害し、大幅に前治療を受けた消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）患者における治療可能性を示す（Ponatinib Inhibits Polyclonal Drug-Resistant KIT Oncoproteins and Shows Therapeutic Potential in Heavily Pretreated Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) Patients.）」 Clin. Cancer Res. 20: 5745-5755 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｕ０ｉ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＧＦＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、結晶構造ＰＤＢ ５ｈｃｙ、４ｒｊ４、及び５ｃａｖ、Heald, R.著の「非共有結合型の突然変異体選択的上皮成長因子受容体阻害剤：リード最適化のケーススタディ（Noncovalent Mutant Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitors: A Lead Optimization Case Study）」, J. Med. Chem. 58, 8877-8895 (2015)、Hanano, E. J.著の「Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異を含む上皮成長因子受容体の選択的で非共有結合型のジアミノピリミジンベースの阻害剤の発見（Discovery of Selective and Noncovalent Diaminopyrimidine-Based Inhibitors of Epidermal Growth Factor Receptor Containing the T790M Resistance Mutation.）」 J. Med. Chem., 57, 10176-10191 (2014)、Chan, B. K. et al.著の「非共有結合型の突然変異体選択的上皮成長因子受容体阻害剤の発見（Discovery of a Noncovalent, Mutant-Selective Epidermal Growth Factor Receptor Inhibitor）」 J. Med. Chem. 59, 9080 (2016)、Jia, Y. et al.著の「突然変異体選択的アロステリック阻害剤によるＥＧＦＲ（Ｔ７９０Ｍ）及びＥＧＦＲ（Ｃ７９７Ｓ）耐性の克服（Overcoming EGFR(T790M) and EGFR(C797S) resistance with mutant-selective allosteric inhibitors）」 Nature 534, 129 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｄ４１及び関連のリガンド、Ward, R. A.著の「上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の活性化型及びゲートキーパー突然変異型の共有結合型阻害剤の構造ベース及び反応性ベースの開発（Structure- and reactivity-based development of covalent inhibitors of the activating and gatekeeper mutant forms of the epidermal growth factor receptor (EGFR)）」 J. Med. Chem. 56, 7025-7048 (2013)、「受容体の野生型形態を温存する感作突然変異及びＴ７９０Ｍ耐性突然変異の両方の強力で選択的なＥＧＦＲ阻害剤（ＡＺＤ９２９１）の発見（Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor (AZD9291) of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor）」 J. Med. Chem., 57 (20), 8249-8267 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｚａｕ及び関連のリガンド、Bryan, M. C. et al.著の「ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ二重突然変異体の選択性が高い非共有結合型阻害剤としてのピリドン（Pyridones as Highly Selective, Noncovalent Inhibitors of T790M Double Mutants of EGFR）」 ACS Med. Chem. Lett., 7 (1), 100-104 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅｍ７及び関連のリガンド、Zhou, W. et al.著の「ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍに対する新規の突然変異体選択的ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（Novel mutant-selective EGFR kinase inhibitors against EGFR T790M）」 Nature 462(7276), 1070-1074 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ＩＫＡ及び関連のリガンド、Lelais, G., J.著の「ＥＧＦＲ突然変異非小細胞肺癌の治療用の発癌性（Ｌ８５８Ｒ、ｅｘ１９ｄｅｌ）及び耐性（Ｔ７９０Ｍ）ＥＧＦＲ突然変異体の新規で強力なＷＴ温存共有結合型阻害剤である（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（７－クロロ－１－（１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼパン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）－２－メチルイソニコチンアミド（ＥＧＦ８１６）の発見（Discovery of (R,E)-N-(7-Chloro-1-(1-[4-(dimethylamino)but-2-enoyl]azepan-3-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (EGF816), a Novel, Potent, and WT Sparing Covalent Inhibitor of Oncogenic (L858R, ex19del) and Resistant (T790M) EGFR Mutants for the Treatment of EGFR Mutant Non-Small-Cell Lung Cancers）」 Med. Chem., 59 (14), 6671-6689 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｆｅｑ及び関連のリガンド、Lee, H.-J.著の「ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍの非共有結合型の野生型温存阻害剤（Noncovalent Wild-type-Sparing Inhibitors of EGFR T790M）」 Cancer Discov. 3(2): 168-181 (2013)、Huang, W-S. et al.著の「未分化リンパ腫キナーゼのホスフィンオキシド含有の強力な経口活性型阻害剤であるブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）の発見（Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase.）」 J. Med. Chem. 59: 4948-4964 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｊ７ｈ及び関連のリガンド、Hennessy, E. J. et al.著の「Ｔ７９０Ｍ突然変異を有するＥＧＦＲの新規の不可逆的阻害剤を同定するための構造ベースの設計の利用（Utilization of Structure-Based Design to Identify Novel, Irreversible Inhibitors of EGFR Harboring the T790M Mutation.）」 ACS. Med. Chem. Lett. 7: 514-519 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｖ０ｇ及び関連のリガンド、Cheng, H.著の「Ｔ７９０Ｍ含有ＥＧＦＲ突然変異体の強力なＷＴ温存不可逆的阻害剤である１－｛（３Ｒ，４Ｒ）－３－［（｛５－クロロ－２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ］－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル｝オキシ）メチル］－４－メトキシピロリジン－１－イル｝プロパ－２－エン－１－オン（ＰＦ－０６４５９９８８）の発見（Discovery of 1-{(3R,4R)-3-[({5-Chloro-2-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl}oxy)methyl]-4-methoxypyrrolidin-1-yl}prop-2-en-1-one (PF-06459988), a Potent, WT Sparing, Irreversible Inhibitor of T790M-Containing EGFR Mutants.）」 J. Med. Chem. 59: 2005-2024 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｇ７及び関連のリガンド、Hao, Y.著の「Ｌ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ耐性突然変異に対する強力で選択的な上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害剤としてのＮ５位で置換された６，７－ジオキソ－６，７－ジヒドロプテリジンの発見及び構造最適化（Discovery and Structural Optimization of N5-Substituted 6,7-Dioxo-6,7-dihydropteridines as Potent and Selective Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Inhibitors against L858R/T790M Resistance Mutation.）」 J. Med. Chem. 59: 7111-7124 (2016)、Planken, S.著の「構造ベースの薬物設計によるＮ－（（３Ｒ，４Ｒ）－４－フルオロ－１－（６－（（３－メトキシ－１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）アミノ）－９－メチル－９Ｈ－プリン－２－イル）ピロリジン－３－イル）アクリルアミド（ＰＦ－０６７４７７７５）：野生型ＥＧＦＲを上回る選択性を有する発癌性ＥＧＦＲ突然変異体を標的とする高親和性の不可逆的阻害剤の発見（Discovery of N-((3R,4R)-4-Fluoro-1-(6-((3-methoxy-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-9-methyl-9H-purin-2-yl)pyrrolidine-3-yl)acrylamide (PF-06747775) through Structure-Based Drug Design: A High Affinity Irreversible Inhibitor Targeting Oncogenic EGFR Mutants with Selectivity over Wild-Type EGFR.）」 J. Med. Chem. 60: 3002-3019 (2017)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｕｇ８、５ｕｇ９、及び５ｕｇｃ並びに関連のリガンド、Wang, A.著の「異なる結合様式を有する新規の不可逆的なＥＧＦＲ突然変異キナーゼ阻害剤としての（Ｒ）－１－（３－（４－アミノ－３－（３－クロロ－４－（ピリジン－２－イルメトキシ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）プロパ－２－エン－１－オン（ＣＨＭＦＬ－ＥＧＦＲ－２０２）の発見（Discovery of (R)-1-(3-(4-Amino-3-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one (CHMFL-EGFR-202) as a Novel Irreversible EGFR Mutant Kinase Inhibitor with a Distinct Binding Mode.）」 J. Med. Chem. 60: 2944-2962 (2017)及びJuchum, M.著の「固定化されたヒンジ結合モチーフを有する三置換イミダゾールは、臨床的に関連するＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ及びＬ８５８Ｒ／Ｔ７９０Ｍ／Ｃ７９７Ｓ突然変異体の１桁ｎＭの阻害剤として作用する：ターゲットホッピングの一例（Trisubstituted imidazoles with a rigidized hinge binding motif act as single digit nM inhibitors of clinically relevant EGFR L858R/T790M and L858R/T790M/C797S mutants: An example of target hopping.）」 J. Med. Chem. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.7b00178 (2017)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｇｎｋ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＰＡＫ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Rudolph, J. et al.著の「化学的に多様なグループＩのｐ２１－活性化キナーゼ（ＰＡＫ）阻害剤は、狭い治療濃度域で急性心血管毒性を与える（Chemically Diverse Group I p21-Activated Kinase(PAK) Inhibitors Impart Acute Cardiovascular Toxicity with a Narrow Therapeutic Window.）」 J. Med. Chem. 59, 5520-5541 (2016)、及びKarpov AS, et al. ACS Med Chem Lett. 22;6(7):776-81 (2015)を参照のこと。 ＰＡＫ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Staben ST, et al. J Med Chem. 13;57(3):1033-45 (2014)、及びGuo, C. et al.著の「新規のＰＡＫ阻害剤としてのピロロアミノピラゾールの発見（Discovery of pyrroloaminopyrazoles as novel PAK inhibitors）」 J. Med. Chem. 55, 4728-4739 (2012)を参照のこと。 ＩＤＯの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Yue, E. W.; et al.著の「マウス黒色腫モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的活性及び有効性を有するインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼの強力な競合的阻害剤の発見（Discovery of potent competitive inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase with in vivo pharmacodynamic activity and efficacy in a mouse melanoma model.）」 J. Med. Chem. 52, 7364-7367 (2009)、Tojo, S.; et al.著の「ＩＤＯ１阻害剤としてのイミダゾチアゾール誘導体の結晶構造及び構造、並びに活性の関係（Crystal structures and structure, and activity relationships of imidazothiazole derivatives as IDO1 inhibitors.）」 ACS Med. Chem. Lett. 5, 1119-1123 (2014)、Mautino, M.R. et al.著の「癌療法のための新規のインドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）経路阻害薬候補であるＮＬＧ９１９（NLG919, a novel indoleamine-2,3- dioxygenase (IDO)-pathway inhibitor drug candidate for cancer therapy）」 Abstract 491, AACR 104th Annual Meeting 2013; Apr 6-10, 2013（ワシントンＤＣ）、及び「ＩＤＯ阻害剤として有用な縮合イミダゾール誘導体（Fused imidazole derivatives useful as IDO inhibitors）」と題する国際公開第２０１２／１４２２３７号を参照のこと。 ＥＲＫ１及びＥＲＫ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Blake, J.F. et al.著の「初期の臨床開発における細胞外シグナル制御キナーゼ１／２（ＥＲＫ１／２）阻害剤である（Ｓ）－１－（１－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２－ヒドロキシエチル）－４－（２－（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）アミノ）ピリミジン－４－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オン（ＧＤＣ－０９９４）の発見（Discovery of (S)-1-(1-(4-Chloro-3-fluorophenyl)-2-hydroxyethyl)-4-(2-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)amino)pyrimidin-4-yl)pyridin-2(1H)-one (GDC-0994), an Extracellular Signal-Regulated Kinase 1/2 (ERK1/2) Inhibitor in Early Clinical Development）」 J. Med. Chem. 59: 5650-5660 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５Ｋ４Ｉ及び５Ｋ４Ｊ並びに関連のリガンド、Bagdanoff, J. T. et al.著の「ＥＲＫ２キナーゼの阻害剤としてのテトラヒドロピロロジアゼペノン（Tetrahydropyrrolo-diazepenones as inhibitors of ERK2 kinase）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 25, 3788-3792 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ＢＶＦ及び関連のリガンド、Deng, Y.et al.著の「不活性キナーゼの親和性選択スクリーニングによる新規の二重メカニズムのＥＲＫ阻害剤の発見（Discovery of Novel, Dual Mechanism ERK Inhibitors by Affinity Selection Screening of an Inactive Kinase）」 J. Med. Chem. 57: 8817-8826 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ＱＹＹ及び関連のリガンド、Jha, S. et al.著の「ＥＲＫ阻害に対する治療抵抗性の分析（Dissecting Therapeutic Resistance to ERK Inhibition）」 Mol.Cancer Ther. 15: 548-559 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ＨＤ４及び５ＨＤ７並びに関連のリガンド、Ren, L. et al.著の「ＥＲＫ１／２の非常に強力で選択的かつ効果的な小分子阻害剤の発見（Discovery of highly potent, selective, and efficacious small molecule inhibitors of ERK1/2.）」 J. Med. Chem. 58: 1976-1991 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ＸＪ０及び関連のリガンド、Ward, R.A. et al.著の「Ｅｒｋ１／２の選択性が高く強力な共有結合型阻害剤の構造情報に基づく設計（Structure-Guided Design of Highly Selective and Potent Covalent Inhibitors of Erk1/2.）」 J. Med. Chem. 58: 4790 (2015)、Burrows, F. et al.著の「ＭＡＰＫ経路の調節不全の腫瘍において頑健な前臨床単剤活性を有する強力なＥＲＫ阻害剤であるＫＯ－９４７（KO-947, a potent ERK inhibitor with robust preclinical single agent activity in MAPK pathway dysregulated tumors）」ポスター番号５１６８、ＡＡＣＲ国内会議２０１７、Bhagwat, S. V. et al.著の「ＭＡＰＫ経路の変化を伴う癌モデルにおいて強力な抗腫瘍活性を有する選択的で新規のＥＲＫ１／２阻害剤であるＬＹ３２１４９９６の発見（Discovery of LY3214996, a selective and novel ERK1/2 inhibitor with potent antitumor activities in cancer models with MAPK pathway alterations.）」ＡＡＣＲ国内会議２０１７において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ＺＺＭ、４ＺＺＮ、４ＺＺＯ、及び関連のリガンド、Cheng, R. et al.著の「高親和性リガンドとの複合体におけるヒトＭａｐｋａｐキナーゼ３の高解像度結晶構造（High-resolution crystal structure of human Mapkap kinase 3 in complex with a high affinity ligand）」 Protein Sci. 19: 168-173 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ＦＨＲ及び３ＦＸＨ並びに関連のリガンド、Ward, R.A. et al.著の「適度に活性で曖昧な化学的開始点からのＥＲＫ１／２の強力で選択的な阻害剤の構造情報に基づく発見（Structure-Guided Discovery of Potent and Selective Inhibitors of ERK1/2 from a Modestly Active and Promiscuous Chemical Start Point.）」 J. Med. Chem. 60, 3438-3450 (2017)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ＮＧＵ、５ＮＨＦ、５ＮＨＨ、５ＮＨＪ、５ＮＨＬ、５ＮＨＯ、５ＮＨＰ、及び５ＮＨＶ並びに関連のリガンド、Oubrie, A. et al.著の「系列全体を通して強力な生化学的活性及び細胞ベースの活性を有する新規のＡＴＰ競合的ＭＫ２阻害剤（Novel ATP competitive MK2 inhibitors with potent biochemical and cell-based activity throughout the series.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 22: 613-618 (2012)、「コンフォメーション制御を使用する細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の強力で選択的なピリミジルピロール阻害剤の構造情報に基づく設計（Structure-Guided Design of Potent and Selective Pyrimidylpyrrole Inhibitors of Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) Using Conformational Control）」 J Med Chem 2009, 52(20), 6362、国際公開第２０１５／０５１３４１号、「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のモデルにおける単剤療法及び併用療法の両方において効果的なＥＲＫ１／２（ＡＺＤ０３６４）の強力で選択的な経口阻害剤の発見（Discovery of a Potent and Selective Oral Inhibitor of ERK1/2 (AZD0364) That Is Efficacious in Both Monotherapy and Combination Therapy in Models of Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC)）」 J Med Chem 2019, 62(24), 11004、及び「ＥＲＫ阻害剤ＬＹ３２１４９９６は、ＥＲＫ経路誘導型の癌を標的にする：精密医療に向けた治療的アプローチ（ERK Inhibitor LY3214996 Targets ERK Pathway-Driven Cancers: A Therapeutic Approach Toward Precision Medicine）」 Mol Cancer Ther 2020, 19, 325において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ＳＨＥ及び３Ｒ１Ｎ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＡＢＬ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Schindler, T., et al.著の「アベルソンチロシンキナーゼのＳＴＩ－５７１阻害の構造的メカニズム（Structural mechanism for STI-571 inhibition of abelson tyrosine kinase）」, Science 289: 1938-1942 (2000)、及びHorio, T. et al.著の「３位で置換されたベンズアミド誘導体のＡｂｌ／Ｌｙｎ二重阻害活性に寄与する構造因子（Structural factors contributing to the Abl/Lyn dual inhibitory activity of 3-substituted benzamide derivatives）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 2712-2717 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ １ｆｐｕ及び２ｅ２ｂ並びに関連のリガンド、Cowan-Jacob, S.W. et al.著の「慢性骨髄性白血病を治療する薬物の発見への構造生物学の寄与（Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronic myelogenous leukemia）」, Acta Crystallog. Sect. D 63: 80-93 (2007)及びOkram, B. et al.著の「一般的な作成戦略（A general strategy for creating）」, Chem. Biol. 13: 779-786 (2006)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｈｚｎ及び２ｈｉｗ並びに関連のリガンド、Weisberg, E. et al.著の「ネイティブ及び突然変異型のＢｃｒ－Ａｂｌの選択的阻害剤であるＡＭＮ１０７の特性評価（Characterization of AMN107, a selective inhibitor of native and mutant Bcr-Abl）」, Cancer Cell 7: 129-14 (2005)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｃｓ９及び関連のリガンド、O'Hare, T. et al.著の「慢性骨髄性白血病用の汎ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるＡＰ２４５３４は、Ｔ３１５Ｉ突然変異体を強力に阻害し、突然変異ベースの耐性を克服する（AP24534, a pan-BCR-ABL inhibitor for chronic myeloid leukemia, potently inhibits the T315I mutant and overcomes mutation-based resistance）」, Cancer Cell 16: 401-412 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｉｋ３及び関連のリガンド、Jahnke, W. et al.著の「結合又は屈曲：ＮＭＲベースのコンフォメーションアッセイによるアロステリックＡｂｌキナーゼアゴニストとアンタゴニストとの識別（Binding or bending: distinction of allosteric Abl kinase agonists from antagonists by an NMR-based conformational assay）」, J. Am. Chem. Soc. 132: 7043-7048 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｍｓｓ及び関連のリガンド、Zhou, T. et al.著の「汎ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤のポナチニブ（ＡＰ２４５３４）の構造メカニズム：キナーゼ阻害剤耐性を克服するための教訓（Structural Mechanism of the Pan-BCR-ABL Inhibitor Ponatinib (AP24534): Lessons for Overcoming Kinase Inhibitor Resistance）」, Chem. Biol. Drug Des. 77: 1-11 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｏｙ３及び関連のリガンド、Chan, W.W. et al.著の「スイッチ制御阻害剤ＤＣＣ－２０３６によるゲートキーパーＴ３１５Ｉ突然変異体を含むＢＣＲ－ＡＢＬ１チロシンキナーゼのコンフォメーション制御阻害（Conformational Control Inhibition of the BCR-ABL1 Tyrosine Kinase, Including the Gatekeeper T315I Mutant, by the Switch-Control Inhibitor DCC-2036）」, Cancer Cell 19: 556-568 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｑｒｉ及び３ｑｒｋ並びに関連のリガンド、Liu, F. et al.著の「慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）用の新規の強力なＩＩ型のネイティブ及び突然変異型のＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤（ＣＨＭＦＬ－０７４）の発見及び特性評価（Discovery and characterization of a novel potent type II native and mutant BCR-ABL inhibitor (CHMFL-074) for Chronic Myeloid Leukemia (CML)）」, Oncotarget 7: 45562-45574 (2016)及びYoung, M.A. et al.著の「オーロラキナーゼ阻害剤ＶＸ－６８０との複合体におけるイマチニブ耐性Ａｂｌ突然変異体のキナーゼドメインの構造（Structure of the kinase domain of an imatinib-resistant Abl mutant in complex with the Aurora kinase inhibitor VX-680）」, Cancer Res. 66: 1007-1014 (2006)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｕ９及び２ｆ４ｊ並びに関連のリガンド、Tokarski, J.S. et al.著の「活性化ＡＢＬキナーゼドメインに結合したダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）の構造は、イマチニブ耐性ＡＢＬ突然変異体に対するその阻害活性を解明する（The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants）」, Cancer Res. 66: 5790-5797 (2006)及びZhou, T. et al.著の「ＡｂｌキナーゼのＴ３１５Ｉ突然変異体の結晶構造（Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase）」, Chem. Biol. Drug Des. 70: 171-181 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｇｑｇ及び２ｑｏｈ並びに関連のリガンド、Tokarski, J.S. et al.著の「活性化ＡＢＬキナーゼドメインに結合したダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）の構造は、イマチニブ耐性ＡＢＬ突然変異体に対するその阻害活性を解明する（The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants）」, Cancer Res. 66: 5790-5797 (2006)及びZhou, T. et al.著の「ＡｂｌキナーゼのＴ３１５Ｉ突然変異体の結晶構造（Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase）」, Chem. Biol. Drug Des. 70: 171-181 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｇｑｇ及び２ｑｏｈ並びに関連のリガンド、Tokarski, J.S. et al.著の「活性化ＡＢＬキナーゼドメインに結合したダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）の構造は、イマチニブ耐性ＡＢＬ突然変異体に対するその阻害活性を解明する（The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants）」, Cancer Res. 66: 5790-5797 (2006)及びZhou, T. et al.著の「ＡｂｌキナーゼのＴ３１５Ｉ突然変異体の結晶構造（Crystal Structure of the T315I Mutant of Abl Kinase）」, Chem. Biol. Drug Des. 70: 171-181(2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｇｑｇ及び２ｑｏｈ並びに関連のリガンド、Berkholz, D.S. et al.著の「１Å分解能に近いヒトグルタチオンレダクターゼの触媒サイクル（Catalytic cycle of human glutathione reductase near 1 A resolution）」 J. Mol. Biol. 382: 371-384 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄｋ３及び３ｄｋ８並びに関連のリガンド、Levinson, N.M. et al.著の「ａｂｌチロシンキナーゼドメインに結合するキナーゼ阻害剤ボスチニブ及びボスチニブの異性体の構造及び分光分析（Structural and spectroscopic analysis of the kinase inhibitor bosutinib and an isomer of bosutinib binding to the abl tyrosine kinase domain）」, Plos One 7: e29828-e29828 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｕｅ４及び関連のリガンド、Jensen, C.N. et al.著の「２－ヒドロキシビフェニル３－モノオキシゲナーゼ（Ｈｂｐａ）のＡｐｏ結合型及びＦａｄ結合型の構造は、指向性進化を使用することにより特定された活性ホットスポットの位置を突き止める（Structures of the Apo and Fad-Bound Forms of 2-Hydroxybiphenyl 3-Monooxygenase (Hbpa) Locate Activity Hotspots Identified by Using Directed Evolution）」, Chembiochem 16: 968 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｃｙ８及び関連のリガンド、Cowan-Jacob, S.W. et al.著の「慢性骨髄性白血病を治療する薬物の発見への構造生物学の寄与（Structural biology contributions to the discovery of drugs to treat chronic myelogenous leukaemia）」, Acta Crystallogr D Biol Crystallogr. 63(Pt 1):80-93 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｈｚ０及び関連のリガンド、Yang, J. et al.著の「ミリストイル結合部位に結合する細胞透過性の小分子ｃ－Ａｂｌキナーゼ活性化因子の発見及び特性評価（Discovery and Characterization of a Cell-Permeable, Small-Molecule c-Abl Kinase Activator that Binds to the Myristoyl Binding Site）」, Chem. Biol. 18: 177-186 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｐｙｙ及び関連のリガンド、並びにKim, M.K., et al.著の「Ｎ末端規則経路における酵母Ｎ末端アミダーゼの二重特異性についての構造的基礎（Structural basis for dual specificity of yeast N-terminal amidase in the N-end rule pathway）」, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 113: 12438-12443 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｋ５ｖ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＡＢＬ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Salah, E. et al.著の「イマチニブ、トザセルチブ（Ｖｘ－６８０）、及びトリアゾールカルボチオアミドクラスのＩ型阻害剤との複合体におけるＡｂｌ関連遺伝子（Ａｂｌ２）の結晶構造（Crystal Structures of Abl-Related Gene (Abl2) in Complex with Imatinib, Tozasertib (Vx-680), and a Type I Inhibitor of the Triazole Carbothioamide Class）」, J. Med. Chem. 54: 2359 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘｙｎ及び関連のリガンド、Ha, B.H. et al.著の「ダサチニブとの複合体におけるＡＢＬ２／ＡＲＧキナーゼの構造（Structure of the ABL2/ARG kinase in complex with dasatinib）」 Acta Crystallogr. Sect.F 71: 443-448 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｘｌｉ及び関連のリガンド、並びにSalah, E. et al.著の「グリベックとの複合体におけるヒトＡＢＬ２の結晶構造（The crystal structure of human ABL2 in complex with Gleevec）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｇｖｕ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＡＫＴ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Lippa, B. et al.著の「新規のＡｋｔ阻害剤の合成及び構造ベースの最適化（Synthesis and structure based optimization of novel Akt inhibitors）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 3359-3363 (2008)、Freeman-Cook, K.D. et al.著の「Ａｋｔの選択的ＡＴＰ競合阻害剤の設計（Design of selective, ATP-competitive inhibitors of Akt）」, J. Med. Chem. 53: 4615-4622 (2010)、Blake, J.F. et al著の「Ａｋｔのピロロピリミジン阻害剤の発見（Discovery of pyrrolopyrimidine inhibitors of Akt）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 5607-5612 (2010)、Kallan, N.C. et al.著の「スピロクロマンＡｋｔ阻害剤の発見及びＳＡＲ（Discovery and SAR of spirochromane Akt inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 2410-2414 (2011)、Lin, K著の「Ａｋｔのホスファターゼのアクセシビリティを制限するＡＴＰ部位のオン－オフスイッチ（An ATP-Site On-Off Switch That Restricts Phosphatase Accessibility of Akt）」, Sci.Signal. 5: ra37-ra37 (2012)、Addie, M. et al.著の「経口で生物学的に利用可能なＡｋｔキナーゼの強力な阻害剤である４－アミノ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル］－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミド（ＡＺＤ５３６３）の発見（Discovery of 4-Amino-N-[(1S)-1-(4-chlorophenyl)-3-hydroxypropyl]-1-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)piperidine-4-carboxamide (AZD5363), an Orally Bioavailable, Potent Inhibitor of Akt Kinases）」, J. Med. Chem. 56: 2059-2073 (2013)、Wu, W.I., et al.著の「アロステリック阻害剤を伴うヒトＡＫＴ１の結晶構造は、新たなキナーゼ阻害の様式を明らかにする（Crystal structure of human AKT1 with an allosteric inhibitor reveals a new mode of kinase inhibition.）」 Plos One 5: 12913-12913 (2010)、Ashwell, M.A. et al.著の「一連の３－（３－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン：経口で生物学的に利用可能な選択的で強力なＡＴＰ非依存性Ａｋｔ阻害剤の発見及び最適化（Discovery and optimization of a series of 3-(3-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amines: orally bioavailable, selective, and potent ATP-independent Akt inhibitors）」, J. Med. Chem. 55: 5291-5310 (2012)、並びにLapierre, J.M. et al.著の「３－（３－（４－（１－アミノシクロブチル）フェニル）－５－フェニル－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（ＡＲＱ０９２）：経口で生物学的に利用可能な選択的で強力なアロステリックＡＫＴ阻害剤の発見（Discovery of 3-(3-(4-(1-Aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine (ARQ 092): An Orally Bioavailable, Selective, and Potent Allosteric AKT Inhibitor）」, J. Med. Chem. 59: 6455-6469 (2016)を参照のこと。 ＡＫＴ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Davies, T.G.et al.著の「Ｐｋｂ、Ｐｋａ、及びＰｋａ－Ｐｋｂキメラに結合する阻害剤の構造比較（A Structural Comparison of Inhibitor Binding to Pkb, Pka and Pka-Pkb Chimera）」, J. Mol. Biol. 367: 882 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｊｄｏ及び２ｊｄｒ並びに関連のリガンド、Saxty, G. et al著の「フラグメントベースのリード探索を使用するプロテインキナーゼＢの阻害剤の同定（Identification of Inhibitors of Protein Kinase B Using Fragment-Based Lead Discovery）」, J. Med. Chem. 50: 2293-2296 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｕｗ９及び関連のリガンド、Mchardy, T.et al.著の「プロテインキナーゼＢ（Ａｋｔ）の選択的な経口活性型阻害剤としての４－アミノ－１－（７Ｈ－ピロロ［２，３－Ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキサミドの発見（Discovery of 4-Amino-1-(7H-Pyrrolo[2,3-D]Pyrimidin-4-Yl)Piperidine-4-Carboxamides as Selective, Orally Active Inhibitors of Protein Kinase B (Akt)）」, J. Med. Chem. 53: 2239d (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘ３９及び２ｘｈ５並びに関連のリガンド、Hadler, K.S. et al.著の「エンテロバクター・アエロゲネス由来のグリセロホスホジエステラーゼにおける触媒的に適格な二核中心の基質促進型の形成及び反応性の調節（Substrate-promoted formation of a catalytically competent binuclear center and regulation of reactivity in a glycerophosphodiesterase from Enterobacter aerogenes）」, J. Am. Chem. Soc. 130: 14129-14138 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄ０３及び関連のリガンド、並びにRouse, M.B. et al.著の「ＡＫＴキナーゼの強力な阻害剤としてのアミノフラザン（Aminofurazans as potent inhibitors of AKT kinase）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 1508-1511 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｅ８７、３ｅ８ｄ、及び３ｅ８８並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＢＭＸの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Muckelbauer, J. et al.著の「Ｘ染色体における骨髄キナーゼ：ＴｅｃファミリーキナーゼのＸ線結晶構造（X-ray crystal structure of bone marrow kinase in the x chromosome: a Tec family kinase）」, Chem. Biol. Drug Des. 78: 739-748 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｓｘｒ及び３ｓｘｒ並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＣＳＦ１Ｒの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Schubert, C. et al.著の「２つの阻害剤との複合体におけるコロニー刺激因子－１受容体（ｃＦＭＳ）のチロシンキナーゼドメインの結晶構造（Crystal structure of the tyrosine kinase domain of colony-stimulating factor-1 receptor (cFMS) in complex with two inhibitors）」, J. Biol. Chem. 282: 4094-4101 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｉ０ｖ及び２ｉ１ｍ並びに関連のリガンド、Huang, H. et al.著の「ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－５－オンのクラスの抗炎症性ＦＭＳ阻害剤の設計及び合成（Design and synthesis of a pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one class of anti-inflammatory FMS inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 2355-2361 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｂｅａ及び関連のリガンド、M.T., McKay、D.B. Overgaard著の「ホスホラミドンと複合体を形成したシュードモナス・エルギノーザのエラスターゼの構造（Structure of the Elastase of Pseudomonas aeruginosa Complexed with Phosphoramidon）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄｐｋ及び関連のリガンド、Illig, C.R. et al.著の「抗炎症臨床的候補の４－シアノ－Ｎ－［２－（１－シクロヘキセン－１－イル）－４－［１－［（ジメチルアミノ）アセチル］－４－ピペリジニル］フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキサミド（ＪＮＪ－２８３１２１４１）をもたらす強力なクラスのアリールアミドコロニー刺激因子－１受容体阻害剤の最適化（Optimization of a Potent Class of Arylamide Colony-Stimulating Factor-1 Receptor Inhibitors Leading to Anti-inflammatory Clinical Candidate 4-Cyano-N-[2-(1-cyclohexen-1-yl)-4-[1-[(dimethylamino)acetyl]-4-piperidinyl]phenyl]-1H-imidazole-2-carboxamide (JNJ-28312141）」, J. Med. Chem. 54: 7860-7883 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｋｒｊ及び３ｋｒｌ並びに関連のリガンド、Tap, W.D. et al.著の「腱滑膜巨細胞腫瘍におけるＣＳＦ１Ｒキナーゼの構造情報に基づく遮断：（Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor:）」, N Engl J Med 373: 428-437 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｒ７ｈ及び関連のリガンド、Meyers, M.J. et al.著の「構造ベースの薬物設計により、ＤＦＧ－ｉｎ結合性ＣＳＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤からＤＦＧ－ｏｕｔ結合様式への変換が可能となる（Structure-based drug design enables conversion of a DFG-in binding CSF-1R kinase inhibitor to a DFG-out binding mod）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 1543-1547 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｌｃｄ及び３ｌｃｏａ並びに関連のリガンド、Zhang, C. et al.著の「特異性が高いＦＭＳ及びＫＩＴの二重キナーゼ阻害剤の設計及び薬理学（Design and pharmacology of a highly specific dual FMS and KIT kinase inhibitor）」, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110: 5689-5694 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｈｗ７及び関連のリガンド、並びにTap, W.D. et al.著の「腱滑膜巨細胞腫瘍におけるＣＳＦ１Ｒキナーゼの構造情報に基づく遮断（Structure-Guided Blockade of CSF1R Kinase in Tenosynovial Giant-Cell Tumor）」, N Engl J Med 373: 428-437 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｒ７ｉ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＣＳＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Levinson, N.M. et al.著の「ｃ－Ｓｒｃのその不活性化因子Ｃｓｋによる認識についての構造的基礎（Structural basis for the recognition of c-Src by its inactivator Csk）」 Cell 134: 124-134 (2008)を参照のこと。 ＤＤＲ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Canning, P. et al.著の「選択的で多標的のＩＩ型キナーゼ阻害剤によるコラーゲン受容体Ｄｄｒ１の阻害を決定する構造的メカニズム（Structural Mechanisms Determining Inhibition of the Collagen Receptor Ddr1 by Selective and Multi-Targeted Type II Kinase Inhibitors）」, J. Mol. Biol. 426: 2457 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｚｏｓ及び４ｂｋｊ並びに関連のリガンド、Kim, H. et al.著の「強力で選択的なＤｄｒ１受容体チロシンキナーゼ阻害剤の発見（Discovery of a Potent and Selective Ddr1 Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor）」, ACS Chem.Biol. 8: 2145 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｃｋｒ及び関連のリガンド、Murray, C.W et al.著の「強力で選択的なＤＤＲ１／２阻害剤のフラグメントベースの発見（Fragment-Based Discovery of Potent and Selective DDR1/2 Inhibitors）」, ACS Med.Chem.Lett. 6: 798-803 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｂｖｋ、５ｂｖｎ、及び５ｂｖｗ並びに関連のリガンド、Wang, Z. et al.著の「選択的なディスコイジンドメイン受容体１（ＤＤＲ１）阻害剤としてのテトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミドの構造ベースの設計（Structure-Based Design of Tetrahydroisoquinoline-7-carboxamides as Selective Discoidin Domain Receptor 1 (DDR1) Inhibitors）」, J. Med. Chem. 59: 5911-5916 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｆｄｐ及び関連のリガンド、並びにBartual, S.G. et al.著の「２．６５オングストロームの解像度でのＤ２１６４阻害剤との複合体におけるＤＤＲ１受容体チロシンキナーゼの構造（Structure of DDR1 receptor tyrosine kinase in complex with D2164 inhibitor at 2.65 Angstroms resolution）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｆｄｘ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＰＨＡ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Heinzlmeir, S. et al.著の「化学的プロテオミクス及び構造生物学は、臨床的キナーゼ薬によるＥＰＨＡ２阻害を定義する（Chemical Proteomics and Structural Biology Define EPHA2 Inhibition by Clinical Kinase Drug）」, ACS Chem. Biol. 11: 3400-3411 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｉ９ｘ、５ｉ９ｙ、５ｉａ０、及び５ｉａ１並びに関連のリガンド、Heinzlmeir, S. et al.著の「ダヌセルチブ（ＰＨＡ７３９３５８）を伴うエフリンＡ２（ＥｐｈＡ２）受容体プロテインキナーゼの結晶構造（Crystal Structure of Ephrin A2 (EphA2) Receptor Protein Kinase with danusertib (PHA739358)）」, ACS Chem Biol 11 3400-3411 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｉ９ｚ及び関連のリガンド、並びにHeinzlmeir, S. et al.著の「化学的プロテオミクス及び構造生物学は、臨床的キナーゼ薬によるＥＰＨＡ２阻害を定義する（Chemical Proteomics and Structural Biology Define EPHA2 Inhibition by Clinical Kinase Drug）」, ACS Chem. Biol. 11: 3400-3411 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｉａ２、５ｉａ３、５ｉａ４、及び５ｉａ５並びに関連のリガンドを参照のこと。 ＥＰＨＡ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Zhao, H. et al.著の「フラグメントベースのドッキング及び分子動力学によるチロシンキナーゼ阻害剤の新規のケモタイプの発見（Discovery of a novel chemotype of tyrosine kinase inhibitors by fragment-based docking and molecular dynamics）」, ACS Med. Chem. Lett. 3: 834-838 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｇ２ｆ及び関連のリガンド、Lafleur, K. et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈＢ４の阻害剤の最適化。２．Ｘ線結晶構造解析による細胞効力の改善及び結合様式の検証（Optimization of Inhibitors of the Tyrosine Kinase EphB4. 2. Cellular Potency Improvement and Binding Mode Validation by X-ray Crystallography）」, J. Med. Chem. 56: 84-96 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｇｋ２及び４ｇｋ３並びに関連のリガンド、Lafleur, K. et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈＢ４の阻害剤の最適化。２．Ｘ線結晶構造解析による細胞効力の改善及び結合様式の検証（Optimization of Inhibitors of the Tyrosine Kinase EphB4. 2. Cellular Potency Improvement and Binding Mode Validation by X-ray Crystallography）」, J. Med. Chem. 56: 84-96 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｇｋ３及び関連のリガンド、Unzue, A. et al.著の「Ｉ１／２型及びＩＩ型のＥｐｈチロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロ［３，２－ｂ］キノキサリン誘導体：構造ベースの設計、合成、及びｉｎ ｖｉｖｏでの検証（Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2 and II Eph Tyrosine Kinase Inhibitors: Structure-Based Design, Synthesis, and in Vivo Validation）」, J. Med. Chem. 57: 6834-6844 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｐ４ｃ及び４ｐ５ｑ並びに関連のリガンド、Unzue, A. et al.著の「Ｉ１／２型及びＩＩ型のＥｐｈチロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロ［３，２－ｂ］キノキサリン誘導体：構造ベースの設計、合成、及びｉｎ ｖｉｖｏでの検証（Pyrrolo[3,2-b]quinoxaline Derivatives as Types I1/2 and II Eph Tyrosine Kinase Inhibitors: Structure-Based Design, Synthesis, and in Vivo Validation）」, J. Med. Chem. 57: 6834-6844 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｐ５ｚ及び関連のリガンド、Dong, J. et al.著の「Ｉ型、Ｉ１／２型、及びＩＩ型の阻害剤のＥｐｈチロシンキナーゼへの結合の構造解析（Structural Analysis of the Binding of Type I, I1/2, and II Inhibitors to Eph Tyrosine Kinases）」, ACS Med.Chem.Lett. 6: 79-83 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｔｗｎ及び関連のリガンド、Walker, J.R.著の「ＡＬＷ－ＩＩ－３８－３との複合体におけるヒトエフリンＡ型受容体３（Ｅｐｈａ３）のキナーゼドメイン（Kinase Domain of Human Ephrin Type-A Receptor 3 (Epha3) in Complex with ALW-II-38-3）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄｚｑ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＰＨＡ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Clifton, I.J. et al.著の「デルタ（（Ｌ）－アルファ－アミノアジポイル）－（Ｌ）－システイニル－（Ｄ）－メチオニンを伴うイソペニシリンＮシンターゼの結晶構造は、鉄へのチオエーテル配位を明らかにする（The Crystal Structure of Isopenicillin N Synthase with Delta((L)-Alpha-Aminoadipoyl)-(L)-Cysteinyl-(D)-Methionine Reveals Thioether Coordination to Iron）」, Arch. Biochem. Biophys. 516: 103 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｙ６０及び関連のリガンド、並びにVan Linden, O.P et al.著の「Ｅｐｈａ４受容体チロシンキナーゼについての小分子阻害剤のフラグメントベースのリード探索（Fragment Based Lead Discovery of Small Molecule Inhibitors for the Epha4 Receptor Tyrosine Kinase）」, Eur. J. Med. Chem. 47: 493 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘｙｕ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＰＨＡ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Walker, J.R. et al.著の「ＡＬＷ－ＩＩ－４９－７との複合体におけるヒトエフリンａ型受容体７（ｅｐｈａ７）のキナーゼドメイン（Kinase domain of human ephrin type-a receptor 7 (epha7) in complex with ALW-II-49-7）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄｋｏ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＰＨＢ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Bardelle, C. et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈｂ４の阻害剤。パート２：３，５－ビス置換されたアニリノピリミジンの構造ベースの発見及び最適化（Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4. Part 2: Structure-Based Discovery and Optimization of 3,5-Bis Substituted Anilinopyrimidines）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 5717(2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｖｘ１及び関連のリガンド、Bardelle, C. et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈｂ４の阻害剤。パート３：非ベンゾジオキソールベースのキナーゼ阻害剤の同定（Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4. Part 3: Identification of Non-Benzodioxole-Based Kinase Inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 6242-6245 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘ９ｆ及び関連のリガンド、Barlaam, B.et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈｂ４の阻害剤。パート４：ベンジルアルコール系列の発見及び最適化（Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4. Part 4: Discovery and Optimization of a Benzylic Alcohol Series）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 2207 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｘｖｄ及び関連のリガンド、Overman, R.C.et al.著の「ヒトＥｐｈｂチロシンキナーゼドメインの構造ファミリーポートレートの完成（Completing the Structural Family Portrait of the Human Ephb Tyrosine Kinase Domains）」, Protein Sci. 23: 627 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｚｅｗ及び関連のリガンド、Kim, M.H. et al.著の「強力な受容体チロシンキナーゼ阻害剤の設計、合成、及び生物学的評価（The Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Potent Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors.）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 22: 4979 (2012)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ａｗ５及び関連のリガンド、Vasbinder, M.M. et al.著の「強力な突然変異Ｂ－ＲａｆＶ６００Ｅ選択的キナーゼ阻害剤の新規の系列の発見及び最適化（Discovery and Optimization of a Novel Series of Potent Mutant B-Raf V600E Selective Kinase Inhibitors）」 J. Med. Chem. 56: 1996., (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｂｂ４及び関連のリガンド、Bardelle, C. et al著の「チロシンキナーゼＥｐｈｂ４の阻害剤。パート１：一連の２，４－ビス－アニリノピリミジンの構造ベースの設計及び最適化（Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4. Part 1: Structure-Based Design and Optimization of a Series of 2,4-Bis-Anilinopyrimidines）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 2776-2780 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｖｗｕ、２ｖｗｖ、及び２ｖｗｗ並びに関連のリガンド、Bardelle, C. et al.著の「チロシンキナーゼＥｐｈｂ４の阻害剤。パート２：３，５－ビス置換されたアニリノピリミジンの構造ベースの発見及び最適化（Inhibitors of the Tyrosine Kinase Ephb4. Part 2: Structure-Based Discovery and Optimization of 3,5-Bis Substituted Anilinopyrimidines）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 5717 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｖｗｘ、２ｖｗｙ、及び２ｖｗｚ並びに関連のリガンド、並びにWelin, M.et al.著の「ヒトＧｍｐシンテターゼの基質特異性及びオリゴマー化（Substrate Specificity and Oligomerization of Human Gmp Synthetas）」, J. Mol. Biol. 425: 4323 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｖｘｏ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＲＢＢ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Aertgeerts, K. et al著の「ＨＥＲ２タンパク質のキナーゼドメインの阻害及びアロステリック活性化のメカニズムの構造解析（Structural Analysis of the Mechanism of Inhibition and Allosteric Activation of the Kinase Domain of HER2 Protein）」, J. Biol. Chem. 286: 18756-18765 (2011)において記載される結晶構造及び関連のリガンド、並びにIshikawa, T.et al.著の「ピロロ［３，２－ｄ］ピリミジン足場を有する新規のヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ２）／上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の二重阻害剤の設計及び合成（Design and Synthesis of Novel Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2)/Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Dual Inhibitors Bearing a Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine Scaffold）」 J. Med. Chem. 54: 8030-8050 (2011)において記載される結晶構造及び関連のリガンドを参照のこと。 ＥＲＢＢ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Littlefield, P.et al.著の「ＡＴＰ競合阻害剤は、ＨＥＲ３シュードキナーゼのアロステリック機能を調節する（An ATP-Competitive Inhibitor Modulates the Allosteric Function of the HER3 Pseudokinase）」, Chem. Biol. 21: 453-458 (2014)を参照のこと。 ＥＲＢＢ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Qiu, C. et al.著の「ＨＥＲ４／ＥｒｂＢ４キナーゼの活性化及び阻害のメカニズム（Mechanism of Activation and Inhibition of the HER4/ErbB4 Kinase）」, Structure 16: 460-467 (2008)及びWood, E.R. et al.著の「ＥｒｂＢキナーゼの調整可能な共有結合型修飾因子としての６－エチニルチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－アニリン及び６－エチニルチエノ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－アニリン（6-Ethynylthieno[3,2-d]- and 6-ethynylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-anilines as tunable covalent modifiers of ErbB kinases）」, Proc. Natl. Acad. Sci. Usa 105: 2773-2778 (2008)を参照のこと。 ＦＥＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Filippakopoulos, P. et al著の「ＳＨ２－キナーゼドメインの構造的カップリングは、Ｆｅｓ及びＡｂｌの基質認識及びキナーゼ活性化を結びつける（Structural Coupling of SH2-Kinase Domains Links Fes and Abl Substrate Recognition and Kinase Activation.）」 Cell 134: 793-803 (2008)及びHellwig, S. et al.著の「ｃ－Ｆｅｓタンパク質チロシンキナーゼの小分子阻害剤（Small-Molecule Inhibitors of the c-Fes Protein-Tyrosine Kinase）」, Chem. Biol. 19: 529-540 (2012)を参照のこと。 ＦＹＮの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Kinoshita, T. et. al.著の「スタウロスポリンと複合体を形成したヒトＦｙｎキナーゼドメインの構造（Structure of human Fyn kinase domain complexed with staurosporine）」, Biochem. Biophys. Res. Commun. 346: 840-844 (2006)を参照のこと。 ＧＳＧ２（ハスピン）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Filippakopoulos, P. et al.著の「ピラゾロピリミジンリガンドを伴うヒトハスピンの結晶構造（Crystal Structure of Human Haspin with a pyrazolo-pyrimidine ligand）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｅ７ｖ、ＰＤＢ ３ｆ２ｎ、３ｆｍｄ、及び関連のリガンド、Eswaran, J. et al.著の「非定型ヒトキナーゼハスピンの構造及び機能的特性評価（Structure and functional characterization of the atypical human kinase haspin）」, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106: 20198-20203 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｉｑ７及び関連のリガンド、並びにChaikuad, A. et al.著の「ＥＲＫ１／２の独特な阻害剤結合部位は、遅い結合反応速度と関連している（A unique inhibitor binding site in ERK1/2 is associated with slow binding kinetics）」, Nat. Chem. Biol. 10: 853-860 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｑｔｃ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＨＣＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Schindler, T. et al.著の「Ｓｒｃファミリー選択的チロシンキナーゼ阻害剤との複合体におけるＨｃｋの結晶構造（Crystal structure of Hck in complex with a Src family-selective tyrosine kinase inhibitor）」, Mol. Cell 3: 639-648 (1999)において記載される結晶構造ＰＤＢ １ｑｃｆ及び関連のリガンド、Burchat, A. et al.著の「臓器同種移植片の拒絶反応を防ぐＳｒｃファミリー選択的な経口活性型のＬｃｋ阻害剤であるＡ－７７００４１の発見（Discovery of A-770041, a Src-Family Selective Orally Active Lck Inhibitor that Prevents Organ Allograft Rejection）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 118 (2006)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｃ０ｉ及び２ｃ０ｔ並びに関連のリガンド、Sabat, M.et al.著の「リンパ球特異的キナーゼ（Ｌｃｋ）の２－ベンズイミダゾール置換ピリミジン系阻害剤の開発（The development of 2-benzimidazole substituted pyrimidine based inhibitors of lymphocyte specific kinase (Lck)）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 16: 5973-5977 (2006)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｈｋ５及び関連のリガンド、Saito, Y. et al.著の「ピロロ－ピリミジン誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト初代ＡＭＬ幹細胞を標的にする（A Pyrrolo-Pyrimidine Derivative Targets Human Primary AML Stem Cells in Vivo）」, Sci Transl Med 5: 181ra52-181ra52 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｖｒｙ、３ｖｓ３、３ｖｓ６、及び３ｖｓ７並びに関連のリガンド、並びにParker, L.J. et al著の「蛍光リガンドＳＫＦ８６００２を使用するキナーゼ結晶の同定及びＡＴＰ競合阻害剤のスクリーニング（Kinase crystal identification and ATP-competitive inhibitor screening using the fluorescent ligand SKF86002）」,. Acta Crystallogr.,Sect.D 70: 392-404 (2014)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｌｕｄ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＩＧＦ１Ｒの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Velaparthi, U. et al.著の「インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）の阻害剤としての３－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－２（１Ｈ）－オンの発見及び初期ＳＡＲ（Discovery and initial SAR of 3-(1H-benzo[d]imidazol-2-yl)pyridin-2(1H)-ones as inhibitors of insulin-like growth factor 1-receptor (IGF-1R)）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 17: 2317-2321 (2007)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｏｊ９及び関連のリガンド、Wittman, M.D. et al.著の「臨床開発におけるインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）キナーゼの２，４－二置換されたピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン阻害剤（ＢＭＳ－７５４８０７）の発見（Discovery of a 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitor (BMS-754807) of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) kinase in clinical development.）」, J. Med. Chem. 52: 7360-7363 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｉ８１及び関連のリガンド、Sampognaro, A.J. et al.著の「ＩＧＦ－１Ｒキナーゼ及びＩＲキナーゼの一連の２，４－二置換されたピロロ［１，２－ｆ］［１，２，４］トリアジン阻害剤におけるプロリン同配体（Proline isosteres in a series of 2,4-disubstituted pyrrolo[1,2-f][1,2,4]triazine inhibitors of IGF-1R kinase and IR kinase）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 20: 5027-5030 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｎｗ５及び関連のリガンド、Buchanan, J.L. et al.著の「インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）阻害剤としての２，４－ビス－アリールアミノ－１，３－ピリミジンの発見（Discovery of 2,4-bis-arylamino-1,3-pyrimidines as insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 2394-2399 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｑｑｕ及び関連のリガンド、Kettle, J.G. et al.著の「新規の系列のＤｙｒｋ１Ｂキナーゼ阻害剤の発見及び最適化によるＭｅｋ耐性仮説の調査（Discovery and Optimization of a Novel Series of Dyrk1B Kinase Inhibitors to Explore a Mek Resistance Hypothesis.）」 J. Med. Chem. 58: 2834 (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｄ２ｒ及び関連のリガンド、Monferrer, D. et al.著の「コマモナス・テストステロニＴ－２由来の全長ＬｙｓＲ型調節因子ＴｓａＲに対する構造的研究は、四量体ＬＴＴＲフォールドの新規のオープンコンホメーションを明らかにする（Structural studies on the full-length LysR-type regulator TsaR from Comamonas testosteroni T-2 reveal a novel open conformation of the tetrameric LTTR fold）」, Mol. Microbiol. 75: 1199-1214 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｆｘｑ及び関連のリガンド、Degorce, S. et al.著の「Ｉｇｆ－Ｒ１の強力で選択的な、経口で生物学的に利用可能かつ効果的な新規の阻害剤であるＡｚｄ９３６２の発見（Discovery of Azd9362, a Potent Selective Orally Bioavailable and Efficacious Novel Inhibitor of Igf-R1）」（公開予定）において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｆｘｓ及び関連のリガンド、Mayer, S.C.et al.著の「リード同定による、癌治療において使用することが可能であるインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）のイソキノリンジオン阻害剤の作製（Lead identification to generate isoquinolinedione inhibitors of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) for potential use in cancer treatment）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18: 3641-3645 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｚｍ３及び関連のリガンド、「リード同定による、癌治療において使用することが可能であるインスリン様成長因子受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）の３－シアノキノリン阻害剤の作製（Lead identification to generate 3-cyanoquinoline inhibitors of insulin-like growth factor receptor (IGF-1R) for potential use in cancer treatment）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 62-66 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｆ５ｐ及び関連のリガンド、Nemecek, C. et al.著の「ビスアザインドールに関連する強力なＩＧＦ１－Ｒ阻害剤の設計（Design of Potent IGF1-R Inhibitors Related to Bis-azaindoles）」 Chem. Biol. Drug Des. 76: 100-106 (2010)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｌｖｐ及び関連のリガンド、Lesuisse, D. et al.著の「最初の非ＡＴＰ競合ＩＧＦ－１Ｒキナーゼ阻害剤の発見：競合阻害剤と比較した利点（Discovery of the first non-ATP competitive IGF-1R kinase inhibitors: Advantages in comparison with competitive inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 21: 2224-2228 (2011)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｏ２３及び関連のリガンド、Wu, J. et al.著の「ＩＧＦ１受容体の小分子阻害及び活性化ループトランスリン酸化（Small-molecule inhibition and activation-loop trans-phosphorylation of the IGF1 receptor）」, Embo J. 27: 1985-1994 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｄ９４及び関連のリガンド、並びにStauffer, F.et al.著の「ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の５－［３－フェニル－（２－環状エーテル）－メチルエーテル］－４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン系列の同定（Identification of a 5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine series of IGF-1R inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 26: 2065-2067 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｚｎ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＩＮＳＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、Katayama, N. et al.著の「プロテインキナーゼとそれらの阻害剤との間の水素結合パターンに重要な要素の特定（Identification of a key element for hydrogen-bonding patterns between protein kinases and their inhibitors）」, Proteins 73: 795-801 (2008)において記載される結晶構造ＰＤＢ ２ｚ８ｃ及び関連のリガンド、Chamberlain, S.D.et al.著の「４，６－ビス－アニリノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン：ＩＧＦ－１Ｒ受容体チロシンキナーゼの強力な阻害剤の発見（Discovery of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines: Potent inhibitors of the IGF-1R receptor tyrosine kinase）」, (2009) Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 469-473において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｅｋｋ及び関連のリガンド、Chamberlain, S.D. et al.著の「ＪＮＫ選択性に対する４，６－ビス－アニリノ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジンＩＧＦ－１Ｒチロシンキナーゼ阻害剤の最適化（Optimization of 4,6-bis-anilino-1H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine IGF-1R tyrosine kinase inhibitors towards JNK selectivity）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 360-364 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｅｋｎ及び関連のリガンド、Sanderson, M.P. et al.著の「抗腫瘍効果とグルコース恒常性の乱れとを切り離す薬物動態特性を備えた新規のＩＧＦ１Ｒ／ＩＮＳＲチロシンキナーゼ阻害剤であるＢＩ ８８５５７８（BI 885578, a Novel IGF1R/INSR Tyrosine Kinase Inhibitor with Pharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacy and Perturbation of Glucose Homeostasis）」 Mol. Cancer Ther. 14: 2762-2772, (2015)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｅ１ｓ及び関連のリガンド、Patnaik, S. et al.著の「インスリン様成長因子－１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）チロシンキナーゼの強力な阻害剤としての３，５－二置換－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンの発見（Discovery of 3,5-disubstituted-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridines as potent inhibitors of the insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) tyrosine kinase）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19: 3136-3140 (2009)において記載される結晶構造ＰＤＢ ３ｅｔａ及び関連のリガンド、Stauffer, F.et al.著の「ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤の５－［３－フェニル－（２－環状エーテル）－メチルエーテル］－４－アミノピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン系列の同定（Identification of a 5-[3-phenyl-(2-cyclic-ether)-methylether]-4-aminopyrrolo[2,3-d]pyrimidine series of IGF-1R inhibitors）」, Bioorg. Med. Chem. Lett. 26: 2065-2067 (2016)において記載される結晶構造ＰＤＢ ５ｈｈｗ及び関連のリガンド、並びにAnastassiadis, T. et al.著の「細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）阻害剤から誘導される選択性が高いインスリン受容体（ＩＲ）／インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ－１Ｒ）二重阻害剤（A highly selective dual insulin receptor (IR)/insulin-like growth factor 1 receptor (IGF-1R) inhibitor derived from an extracellular signal-regulated kinase (ERK) inhibitor）」, J. Biol. Chem. 288: 28068-28077 (2013)において記載される結晶構造ＰＤＢ ４ｉｂｍ及び関連のリガンドを参照のこと。 ＨＢＶの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表し、Ｙは、メチル又はイソプロピルであり、かつＸは、Ｎ又はＣである。追加の例及び関連のリガンドについては、Weber, O.; et al.著の「トランスジェニックマウスモデルにおける新規の非ヌクレオシド化合物によるヒトＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）の阻害（Inhibition of human hepatitis B virus (HBV) by a novel non-nucleosidic compound in a transgenic mouse model.）」 Antiviral Res.54, 69-78 (2002)、Deres, K.; et al.著の「ヌクレオカプシドの薬物誘導枯渇によるＢ型肝炎ウイルスの複製の阻害（Inhibition of hepatitis B virus replication by drug-induced depletion of nucleocapsids.）」 Science, 299, 893-896 (2003)、Stray, S. J.、Zlotnick, A.著の「ＢＡＹ ４１－４１０９は、Ｂ型肝炎ウイルスのカプシドアセンブリに対して多数の効果を有する（BAY 41-4109 has multiple effects on Hepatitis B virus capsid assembly.）」 J. Mol. Recognit. 19, 542-548 (2006)、Stray, S. J.; et al.著の「ヘテロアリールジヒドロピリミジンは、Ｂ型肝炎ウイルスのカプシドアセンブリを活性化して誤った方向に誘導する可能性がある（heteroaryldihydropyrimidine activates and can misdirect hepatitis B virus capsid assembly.）」 Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 102, 8138-8143 (2005)、Guan, H.; et al.著の「新規化合物Ｚ０６０２２８は、ＨＢＶカプシドのアセンブリを阻害する（The novel compound Z060228 inhibits assembly of the HBV capsid.）」 Life Sci. 133, 1-7 (2015)、Wang, X. Y.; et al.著の「新規の化合物ＧＬＳ４によるＨＢＶ複製のｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害、及びアデホビル－ジピボキシル耐性のＨＢＶ突然変異に対するその有効性（In vitro inhibition of HBV replication by a novel compound, GLS4, and its efficacy against adefovir-dipivoxil-resistant HBV mutations.）」 Antiviral Ther. 17, 793-803 (2012)、Klumpp, K.; et al.著の「ウイルスコアタンパク質に結合したＢ型肝炎ウイルス複製阻害剤の高解像度結晶構造（High-resolution crystal structure of a hepatitis B virus replication inhibitor bound to the viral core protein.）」 112, 15196-15201 (2015)、Qiu, Z.; et al.著の「経口で生物学的に利用可能な４－メチルヘテロアリールジヒドロピリミジンベースのＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）カプシド阻害剤の設計及び合成（Design and synthesis of orally bioavailable 4-methyl heteroaryldihydropyrimidine based hepatitis B virus (HBV) capsid inhibitors.）」 J. Med. Chem. 59, 7651-7666 (2016)、Zhu, X.; et al.著の「カプシドアセンブリを標的とする抗ＨＢＶ剤としての２，４－ジアリール－４，６，７，８－テトラヒドロキナゾリン－５（１Ｈ）－オン誘導体（2,4-Diaryl-4,6,7,8-tetrahydroquinazolin-5(1H)-one derivatives as anti-HBV agents targeting at capsid assembly.）」 Bioorg. Med. Chem. Lett. 20, 299-301 (2010)、Campagna, M. R.; et al.著の「スルファモイルベンズアミド誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルスのヌクレオカプシドのアセンブリを阻害する（Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virus nucleocapsids.）」 J. Virol. 87, 6931-6942 (2013)、Campagna, M. R.; et al.著の「スルファモイルベンズアミド誘導体は、Ｂ型肝炎ウイルスのヌクレオカプシドのアセンブリを阻害する（Sulfamoylbenzamide derivatives inhibit the assembly of hepatitis B virus nucleocapsids.）」 J. Virol. 87, 6931-6942 (2013)、「Ｂ型肝炎抗ウイルス剤（Hepatitis B antiviral agents）」と題する国際公開第２０１３／０９６７４４号、「Ｂ型肝炎コアタンパク質アロステリックモジュレーター（Hepatitis B core protein allosteric modulators）」と題する国際公開第２０１５／１３８８９５号、Wang, Y. J.; et al.著の「新規のピリダジノン誘導体は、ゲノムフリーのカプシド形成を誘導することにより、Ｂ型肝炎ウイルスの複製を阻害する（A novel pyridazinone derivative inhibits hepatitis B virus replication by inducing genome-free capsid formation.）」 Antimicrob. Agents Chemother. 59, 7061-7072 (2015)、「肝炎治療用の縮合二環式スルファモイル誘導体（Fused bicyclic sulfamoyl derivatives for the treatment of hepatitis）」と題する国際公開第２０１４／０３３１６７号、「アゼパン誘導体及びＢ型肝炎感染症を治療する方法（Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections）」と題する米国特許出願公開第２０１５／０１３２２５８号、並びに「Ｂ型肝炎ウイルスアセンブリエフェクター（Hepatitis B viral assembly effector）」と題する国際公開第２０１５／０５７９４５号を参照のこと。 エピジェネティックなシグナル伝達及びクロマチン生物学に関与する８つのサブファミリーへと編成されたタンパク質のヒトブロモドメインファミリーのデンドログラムを示す図である。図９におけるブロモドメインファミリーのタンパク質のいずれも、本発明による標的タンパク質として選択することができる。 ＣＢＰ及び／又はＰ３００の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、標的化リガンドの追加の例については、「環状アデノシン一リン酸応答エレメント結合性タンパク質結合性タンパク質（ＣＢＰ）の高度に進んだ強力で選択的なブロモドメイン阻害剤であるＧＮＥ－７８１（GNE-781, A Highly Advanced Potent and Selective Bromodomain Inhibitor of Cyclic Adenosine Monophosphate Response Element Binding Protein, Binding Protein (CBP)）」 J Med Chem 2017, 60(22), 9162、ＣＣＳ－１４７７、国際公開第２０１８／０７３５８６号、ＦＴ－７０５１、及び国際公開第２０１９／０５５８６９号を参照のこと。 ＢＲＤ９の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる点である。追加の例については、「ｉｎ ｖｉｖｏで活性の選択的なＢＲＤ９阻害剤の構造ベースの設計（Structure-Based Design of an in Vivo Active Selective BRD9 Inhibitor）」 J Med Chem 2016, 59(10), 4462、国際公開第２０１６／１３９３６１号を参照のこと。 ＣＢＬ－Ｂの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、国際公開第２０１９／１４８００号を参照のこと。 ＥＲＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる点である。追加の例については、「コンフォメーション制御を使用する細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）の強力で選択的なピリミジルピロール阻害剤の構造情報に基づく設計（Structure-Guided Design of Potent and Selective Pyrimidylpyrrole Inhibitors of Extracellular Signal-Regulated Kinase (ERK) Using Conformational Control）」 J Med Chem 2009, 52(20), 6362、国際公開第２０１５／０５１３４１号、「非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）のモデルにおける単剤療法及び併用療法の両方で効果的なＥＲＫ１／２（ＡＺＤ０３６４）の強力で選択的な経口阻害剤の発見（Discovery of a Potent and Selective Oral Inhibitor of ERK1/2 (AZD0364) That Is Efficacious in Both Monotherapy and Combination Therapy in Models of Nonsmall Cell Lung Cancer (NSCLC)）」 J Med Chem 2019, 62(24), 11004、「ＥＲＫ阻害剤ＬＹ３２１４９９６は、ＥＲＫ経路誘導型癌を標的にする：精密医療に向けた治療的アプローチ（ERK Inhibitor LY3214996 Targets ERK Pathway-Driven Cancers: A Therapeutic Approach Toward Precision Medicine）」 Mol Cancer Ther 2020, 19, 325を参照のこと。 ＷＤＲ５の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、「ＷＤリピート含有タンパク質５（ＷＤＲ５）と混合形質白血病１（ＭＬＬ１）と間の相互作用の小分子アンタゴニストの構造ベースの最適化（Structure-Based Optimization of a Small Molecule Antagonist of the Interaction Between WD Repeat-Containing Protein 5 (WDR5) and Mixed-Lineage Leukemia 1 (MLL1)）」 J Med Chem 2016, 59(6), 2478、国際公開第２０１７／１４７７００号、「ピコモル濃度の親和性を有するＷＩＮ部位阻害剤によるクロマチンからのＷＤＲ５の置き換え（Displacement of WDR5 from Chromatin by a WIN Site Inhibitor with Picomolar Affinity）」 Cell Rep 2019, 26(11), 2916、「ＷＤリピート含有タンパク質５－ＭＹＣのタンパク質間相互作用のサリチル酸由来のスルホンアミド阻害剤の発見及び最適化（Discovery and Optimization of Salicylic Acid-Derived Sulfonamide Inhibitors of the WD Repeat-Containing Protein 5-MYC Protein-Protein Interaction）」 J Med Chem 2019, 62(24), 11232を参照のこと。 ＮＳＰ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、「重症急性呼吸器症候群コロナウイルスのパパイン様の新規プロテアーゼ阻害剤：設計、合成、タンパク質－リガンドＸ線構造、及び生物学的評価（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Papain-like Novel Protease Inhibitors: Design, Synthesis, Protein-Ligand X-ray Structure and Biological Evaluation）」, J Med Chem 2010, 53, 4968、「ヒトコロナウイルスのパパイン様プロテアーゼの一連の強力で選択性が高い阻害剤のＸ線構造及び生物学的評価（X-ray Structural and Biological Evaluation of a Series of Potent and Highly Selective Inhibitors of Human Coronavirus Papain-like Proteases）」, J Med Chem 2014, 57, 2393を参照のこと。 ＲＥＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、プラルセチニブ「ＲＥＴ誘導型癌についてのＢＬＵ－６６７による精密標的化療法（Precision Targeted Therapy with BLU-667 for RET-Driven Cancers）」 Cancer Discovery, 2018, 8(7), 836、セルペルカチニブ、国際公開第２０１８／０７１４４７号、「イソオキサゾール部分を含むピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン誘導体は、ＲＥＴゲートキーパー突然変異体の選択的かつ強力な阻害剤である（A Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-amine Derivative Containing an Isoxazole Moiety Is a Selective and Potent Inhibitor of RET Gatekeeper Mutants）」 J Med Chem, 2016, 59, 358を参照のこと。 ＣＴＮＮＢ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる点である。追加の例については、「小分子によるβ－カテニンの直接的な標的化は、プロテアソーム分解を刺激し、発癌性Ｗｎｔ／β－カテニンシグナル伝達を抑制する（Direct Targeting of b-Catenin by a Small Molecule Stimulates Proteasomal Degradation and Suppresses Oncogenic Wnt/b-Catenin Signaling）」 Cell Rep2016, 16(1), 28、「生物学的等価体置換によるβ－カテニン／Ｔ細胞因子タンパク質間相互作用についての小分子阻害剤の合理的な設計（Rational Design of Small-Molecule Inhibitors for β-Catenin/T-Cell Factor Protein-Protein Interactions by Bioisostere Replacement）」 ACS Chem Biol 2013, 8, 524、及び「β－カテニンのアロステリック阻害剤は、結腸癌における発癌性Ｗｎｔシグナル伝達を選択的に標的化する（Allosteric inhibitor of β-catenin selectively targets oncogenic Wnt signaling in colon cancer）」 Sci Rep 2020, 10, 8096を参照のこと。 ＩＲＡＫ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例及び関連のリガンドについては、それぞれの参考文献（Rajapaksa N.S. et al.著の「強力なｉｎ ｖｉｖｏ活性を有する強力なベンゾラクタムＩＲＡＫ４阻害剤の発見（Discovery of Potent Benzolactam IRAK4 Inhibitors with Robust in Vivo Activity.）」 ACS Med. Chem. Lett. 11: 327-333 (2020)、McElroy W.T. et al.著の「齧歯類の炎症モデルにおいて効果的なＩＲＡＫ４の強力で選択的なアミドピラゾール阻害剤（Potent and Selective Amidopyrazole Inhibitors of IRAK4 That Are Efficacious in a Rodent Model of Inflammation.）」 ACS Med. Chem. Lett. 6: 677-682 (2015)、Nunes J. et al.著の「ＰＲＯＴＡＣによる分解についてのＩＲＡＫ４の標的化（Targeting IRAK4 for Degradation with PROTACs）」 ACS Med. Chem. Lett. 10: 1081-1085 (2019); 4）、Degorce S. L. et al.著の「ＩＲＡＫ４の一連のピロロトリアジン阻害剤における透過性の最適化（Optimization of permeability in a series of pyrrolotriazine inhibitors of IRAK4）」. Bioorg. Med. Chem. 26: 913-924 (2018)、国際公開第２０１９／０９９９２６号及び国際公開第２０１９／１３３５３１号）における結晶構造ＰＤＢ ６ＵＹＡ、４ＹＰ８、５ＵＩＵ、及び６Ｆ３Ｉを参照のこと。 ＦＧＦＲ２及びＦＧＦＲ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる点である。追加の例については、「ＶＥＧＦＲ２に対する高い選択性を有する新規のＦＧＦＲ３阻害剤としての１，３，５－トリアジン及びピリミジン誘導体の構造ベースの薬物設計（Structure-based drug design of 1,3,5-triazine and pyrimidine derivatives as novel FGFR3 inhibitors with high selectivity over VEGFR2）」 Bioorg Med Chem 2020, 28, 115453を参照のこと。 ＳＭＡＲＣＡ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる点である。追加の例については、国際公開第２０２０／０２３６５７号、米国特許出願公開第２０２０／００３８３７８号、特許文献２２、国際公開第２０２０／０７８９３３号、国際公開第２０１９／２０７５３８号、国際公開第２０１６／１３８１１４号、「ブラフマ関連遺伝子１（ＢＲＧ１）／ＳＭＡＲＣＡ４突然変異癌の治療用のブラフマホモログ（ＢＲＭ）／ＳＭＡＲＣＡ２ ＡＴＰアーゼ活性の経口活性型阻害剤の発見（Discovery of Orally Active Inhibitors of Brahma Homolog (BRM)/ SMARCA2 ATPase Activity for the Treatment of Brahma Related Gene 1 (BRG1)/SMARCA4-Mutant Cancers）」 J Med Chem 2018, 61, 10155、２）国際公開第２０２０／０３５７７９号を参照のこと。 ＮＲＡＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、「小分子リガンドはＲａｓにおける異なるポケットに結合し、ＳＯＳを介したヌクレオチド交換活性を阻害する（Small-molecule Ligands Bing to a Distinct Pocket in Ras and Inhibit SOS-Mediated Nucleotide Exchange Activity）」 PNAS 2012 109 (14) 5299-5304、結晶構造ＰＤＢ ４ＥＰＹ（「Ｋ－Ｒａｓに結合し、Ｓｏｓを介した活性化を阻害する小分子の発見（Discovery of Small Molecules that Bind to K-Ras and Inhibit Sos-Mediated Activation）」 Angew. Chem. Int. Ed 2012, 51, 6140-6143）、結晶構造ＰＤＢ ６ＧＱＹ、６ＧＱＴ（「活性及び不活性のＲＡＳ結合性化合物の組合せからの新たなＲＡＳエフェクター阻害剤の構造ベースの開発（Structure-based development of new RAS-effector inhibitors from a combination of active and inactive RAS-binding compounds）」 2019 PNAS 116 (7), 2545-2550）、結晶構造ＰＤＢ ６ＦＡ４、１ＨＥ８（「細胞内抗体フラグメントを使用して誘導されたＲＡＳ－エフェクタータンパク質相互作用の小分子阻害剤（Small molecule inhibitors of RAS-effector protein interactions derived using an intracellular antibody fragment）」 2018 Nature Communications 9(1), 3169）、及び「エフェクター結合を破壊する高親和性の非共有結合型アロステリックＫＲＡＳ阻害剤の発見（Discovery of High-Affinity Noncovalent Allosteric KRAS Inhibitors That Disrupt Effector Binding）」 ACS Omega 2019, 4, 2921-2930を参照のこと。 ＡＤＡＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＶＦＦ（Thuy-Boun, A.S., et al, Nucleic Acids Res, 2020, 48, 7958-7972）、及び結晶構造ＰＤＢ ５ＨＰ２、５ＨＰ３、５ＥＤ１、５ＥＤ２（Mathews, M.M, et al., Nat Struct Mol Biol., 2016, 23,426-433）を参照のこと。 ＮＳＤ２又はＷＨＳＣ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＸＣＧ（Zhou, M.Q, et al.著の「化合物ＵＮＣ６９３４を伴うヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼＮＳＤ２－ＰＷＷＰ１（Histone-lysine N-methyltransferase NSD2-PWWP1 with compound UNC6934）」（公開予定））、結晶構造ＰＤＢ ６ＵＥ６（Liu, Y et al.著の「ＭＲ８３７との複合体におけるＮＳＤ２のＰＷＷＰ１ドメイン（PWWP1 domain of NSD2 in complex with MR837）」（公開予定））、結晶構造ＰＤＢ ５ＬＳＳ、５ＬＳＵ、５ＬＳＸ、５ＬＳＹ、５ＬＳＺ、５ＬＴ６、５ＬＴ７、５ＬＴ８（Tisi, D., et al著の「エピジェネティックな癌遺伝子ＭＭＳＥＴの構造及びＮ－アルキルシネファンギン誘導体による阻害（Structure of the Epigenetic Oncogene MMSET and Inhibition by N-Alkyl Sinefungin Derivatives.）」, ACS Chem Biol., 2016, 11: 3093-3105）を参照のこと。 ＰＩ３ＫＣＡの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ３ＨＨＭ、３ＨＩＺ（Mandelker, D., et al.著の「ＰＩ３Ｋαと膜との間の相互作用を変化させる頻度の高いキナーゼドメイン突然変異（A frequent kinase domain mutation that changes the interaction between PI3K{alpha} and the membrane.）」, Proc Natl Acad Sci U S A., 2009, 106: 16996-17001）を参照のこと。 ＲＩＴ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ４ＫＬＺ（Shah, D.M., et al.著の「ＧＤＰ複合体の安定化による小分子ＧＴＰアーゼの阻害、関節リウマチの標的であるＲｉｔ１に適用される新規アプローチ（Inhibition of Small GTPases by Stabilization of the GDP Complex, a Novel Approach applied to Rit1, a Target for Rheumatoid Arthritis）」（公開予定））を参照のこと。 ＷＲＮの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ２ＦＣ０（Perry, J.J., et al.著の「ＷＲＮエキソヌクレアーゼの構造及び分子メカニズムは、ＤＮＡ末端プロセシングにおける編集の役割を示唆している（WRN exonuclease structure and molecular mechanism imply an editing role in DNA end processing.）」, Nat Struct Mol Biol., 2006, 13: 414-422）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＹＨＲ（Newman, J.A., et al.著の「ウェルナー症候群ヘリカーゼの結晶構造（Crystal structure of Werner syndrome helicase）」（公開予定））を参照のこと。 ＡＬＫ融合物、例えば、ＥＭＬ４－ＡＬＫ又はＮＭＰ－ＡＬＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ４ＣＧＢ、４ＣＧＣ（Richards, M.W., et al.著の「Ｅｍｌタンパク質及びＥｍｌ４－Ａｌｋ変異体３腫瘍性タンパク質の微小管会合は、Ｎ末端三量体化ドメインを必要とする（Microtubule Association of Eml Proteins and the Eml4-Alk Variant 3 Oncoprotein Require an N-Terminal Trimerization Domain）」, Biochem J., 2015, 467: 529）、結晶構造ＰＤＢ ３ＡＯＸ（Sakamoto, H., et al.著の「耐性のゲートキーパー突然変異体を遮断することができる選択的ＡＬＫ阻害剤であるＣＨ５４２４８０２（CH5424802, a selective ALK inhibitor capable of blocking the resistant gatekeeper mutant）」, Cancer Cell, 2011, 19: 679-690）、結晶構造ＰＤＢ ６ＭＸ８（Huang, W.S., et al.著の「未分化リンパ腫キナーゼのホスフィンオキシド含有の強力な経口活性型阻害剤であるブリガチニブ（ＡＰ２６１１３）の発見（Discovery of Brigatinib (AP26113), a Phosphine Oxide-Containing, Potent, Orally Active Inhibitor of Anaplastic Lymphoma Kinase）」, J Med Chem., 2016, 59: 4948-4964）、４Ｚ５５（Michellys, P.Y., et al.著の「新規の選択的未分化リンパ腫キナーゼ阻害剤の設計及び合成（Design and synthesis of novel selective anaplastic lymphoma kinase inhibitors.）」, Bioorg Med Chem Lett., 2016, 26: 1090-1096）、及び結晶構造ＰＤＢ ４ＦＯＢ、４ＦＯＣ、４ＦＯＤ（Lewis, R.T., et al著の「癌の治療に潜在的な有用性を有する新規のクラスの強力で選択的かつ経口で生物学的に利用可能な未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤の発見及び最適化（The Discovery and Optimization of a Novel Class of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitors with Potential Utility for the Treatment of Cancer.）」, J Med Chem., 2012, 55: 6523-6540）を参照のこと。 ＢＡＰ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ２Ｗ１２、２Ｗ１３、２Ｗ１４、２Ｗ１５（Lingott, T.J. et al.著の「ペプチドミメティックと複合体を形成したヘビ毒メタロプロテイナーゼＢａｐ１の高解像度結晶構造：阻害剤結合への洞察（High-Resolution Crystal Structure of the Snake Venom Metalloproteinase Bap1 Complexed with a Peptidomimetic: Insight into Inhibitor Binding）」, Biochemistry, 2009, 48: 6166）を参照のこと。 ＥＰＡＳ１又はＨＩＦ２αの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＵＦＰ（Cho, H., et al.著の「前臨床腎臓癌モデルにおけるＨＩＦ－２αアンタゴニストのオンターゲット効果（On-target efficacy of a HIF-2 alpha antagonist in preclinical kidney cancer models.）」, Nature, 2016, 539: 107-111）、結晶構造ＰＤＢ ６Ｄ０９（Du, X著の「ＨＩＦ２ａ－Ｂ^＊：ＡＲＮＴ－Ｂ^＊複合体に結合したＰＴ１９４０の結晶構造（Crystal structure of PT1940 bound to HIF2a-B*:ARNT-B* complex）」（公開予定））、結晶構造ＰＤＢ ５ＴＢＭ（Wallace, E.M., et al.著の「ＨＩＦ２αの小分子アンタゴニストは、腎細胞癌の前臨床モデルにおいて効果的である（A Small-Molecule Antagonist of HIF2 alpha Is Efficacious in Preclinical Models of Renal Cell Carcinoma.）」, Cancer Res., 2016, 76: 5491-5500）、及び結晶構造ＰＤＢ ６Ｅ３Ｓ、６Ｅ３Ｔ、６Ｅ３Ｕ（Wu, D., et al.著の「化学的リガンドによるＨＩＦ－２活性の双方向調節（Bidirectional modulation of HIF-2 activity through chemical ligands.）」, Nat Chem Biol., 2019, 15: 367-376）を参照のこと。 ＧＲＢ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ １ＣＪ１（Furet, P., et al.著の「アスパラギンミメティックを含むＧｒｂ２－ＳＨ２ドメインの高親和性アンタゴニストの構造ベースの設計、合成、及びＸ線結晶構造解析（Structure-based design, synthesis, and X-ray crystallography of a high-affinity antagonist of the Grb2-SH2 domain containing an asparagine mimetic）」, J Med Chem., 1999, 42: 2358-2363）、結晶構造ＰＤＢ ２ＡＯＡ、２ＡＯＢ（Phan, J., et al.著の「Ｇｒｂ２ ＳＨ２ドメインとの複合体における高親和性大環状ペプチドミメティックの結晶構造（Crystal Structures of a High-affinity Macrocyclic Peptide Mimetic in Complex with the Grb2 SH2 Domain）」, J Mol Biol., 2005, 353: 104-115）、結晶構造ＰＤＢ ３ＫＦＪ、３ＩＮ７、３ＩＭＪ、３ＩＭＤ、３ＩＮ８（Delorbe, J.E., et al. 著の「タンパク質－リガンド相互作用におけるコンフォメーション制約の熱力学的及び構造的効果。リガンドの予備組織化に関連するエントロピーの逆説（Thermodynamic and Structural Effects of Conformational Constraints in Protein-Ligand Interactions. Entropic Paradoxy Associated with Ligand Preorganization.）」, J Am Chem Soc., 2009, 131: 16758-16770）、結晶構造ＰＤＢ ２ＨＵＷ、３Ｃ７１（Benfield, A.P., et al. 著の「リガンドの予備組織化は、タンパク質－リガンド相互作用におけるエントロピーペナルティを伴う可能性がある（Ligand Preorganization May Be Accompanied by Entropic Penalties in Protein-Ligand Interactions.）」, Angew Chem Int Ed Engl., 2006, 45: 6830-6835）、及び結晶構造ＰＤＢ １Ｘ０Ｎ（Ogura, K et al. 著の「阻害剤と複合体を形成した成長因子受容体結合タンパク質ＳＨ２ドメインのＮＭＲ構造（NMR structure of growth factor receptor binding protein SH2 domain complexed with the inhibitor）」（公開予定））を参照のこと。 ＫＭＴ２Ｄ又はＭＬＬ２／ＭＬＬ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ７ＢＲＥ（Li, Y., et al.著の「ＭＬＬ２複合体の結晶構造は、ＫＭＴ２ファミリーメチルトランスフェラーゼによって触媒されるＰ５３上のメチル化部位の特定を導く（Crystal Structure of MLL2 Complex Guides the Identification of a Methylation Site on P53 Catalyzed by KMT2 Family Methyltransferases）」, Structure, 2020）、結晶構造ＰＤＢ ４ＺＡＰ（Zhang, Y., et al.著の「ＭＬＬファミリーＳＥＴドメインの触媒特性の発展（Evolving Catalytic Properties of the MLL Family SET Domain.）」, Structure, 2015, 23: 1921-1933）、結晶構造ＰＤＢ ６ＫＩＺ（Xue, H., et al.著の「ＭＬＬメチルトランスフェラーゼによるヌクレオソーム認識及び修飾の構造的基礎（Structural basis of nucleosome recognition and modification by MLL methyltransferases.）」, Nature, 2019, 573: 445-449）、及び結晶構造ＰＤＢ ３ＵＶＫ（Zhang, P., et al. 著の「ＷＤＲ５ペプチド結合溝の可塑性は、ヒストンメチルトランスフェラーゼのＳＥＴ１ファミリーの結合を可能にする（The plasticity of WDR5 peptide-binding cleft enables the binding of the SET1 family of histone methyltransferases.）」, Nucleic Acids Res., 2012, 40: 4237-4246）を参照のこと。 ＭＬＬＴ１又はＥＮＬの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＨＴ０、６ＨＴ１（Moustakin, M. et al.著の「ＭＬＬＴ１／３ ＹＥＡＴＳドメイン化学的プローブの発見（Discovery of an MLLT1/3 YEATS Domain Chemical Probe）」, Angew Chem Int Ed Engl., 2018, 57: 16302-16307）、結晶構造ＰＤＢ ６Ｔ１Ｉ、６Ｔ１Ｊ、６ＴＩＬ、６Ｔ１Ｍ、６Ｔ１Ｎ、６Ｔ１Ｏ（Ni, X., et al. 著の「ＭＬＬＴ１における代替的なピペラジン－尿素ＹＥＡＴＳドメイン結合体の相互作用メカニズムへの構造的洞察（Structural Insights into Interaction Mechanisms of Alternative Piperazine-urea YEATS Domain Binders in MLLT1）」, ACS Med Chem Lett., 2019, 10: 1661-1666）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＨＰＷ、６ＨＰＹ、６ＨＰＸ、６ＨＰＺ（Heidenreich, D., et al. 著の「１１－１９白血病タンパク質（ＥＮＬ）の阻害性フラグメントの同定に向けた構造ベースのアプローチ（Structure-Based Approach toward Identification of Inhibitory Fragments for Eleven-Nineteen-Leukemia Protein (ENL)）」, J Med Chem., 2018, 61: 10929-10934）を参照のこと。 ＮＳＤ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６Ｇ２４、６Ｇ２５、６Ｇ２９、６Ｇ２Ｂ、６Ｇ２Ｃ、６Ｇ２Ｅ、６Ｇ２Ｆ、６Ｇ２Ｏ、６Ｇ３Ｔ（Bottcher, J., et al.著の「ＮＳＤ３のＰＷＷＰ１ドメインに対する化学的プローブのフラグメントベースの発見（Fragment-based discovery of a chemical probe for the PWWP1 domain of NSD3）」, Nat Chem Biol., 2019, 15: 822-829）、結晶構造ＰＤＢ ５ＵＰＤ（Tempel, W., et al.著の「ヒトウォルフヒルシュホーン症候群候補１様タンパク質１（ＷＨＳＣ１Ｌ１）のメチルトランスフェラーゼドメイン（Methyltransferase domain of human Wolf-Hirschhorn Syndrome Candidate 1-Like protein 1 (WHSC1L1)）」（公開予定））、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＣＥＮ（Morrison, M.J., et al.著の「ヒストンメチルトランスフェラーゼＷＨＳＣ１についてのペプチド阻害剤の同定（Identification of a peptide inhibitor for the histone methyltransferase WHSC1）」, PLoS One, 2018, 13: e0197082-e0197082）を参照のこと。 ＰＰＭ１Ｄ又はＷＩＰ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ３ＵＹＨ、ＡＤＡ３、４ＤＡＱ（Micco, M., et al.著の「膵臓癌細胞におけるテロメア標的化剤としてのナフタレンジイミドｇ－四重鎖リガンドの構造ベースの設計及び評価（Structure-based design and evaluation of naphthalene diimide g-quadruplex ligands as telomere targeting agents in pancreatic cancer cells）」, J Med Chem., 2013, 56: 2959-2974）を参照のこと。 ＳＯＳ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＯＶＥ、５ＯＶＦ、５ＯＶＧ、５ＯＶＨ、５ＯＶＩ（Hillig, R.C., et al.著の「ＲＡＳ－ＳＯＳ１相互作用の破壊を介してＲＡＳ活性化を遮断する強力なＳＯＳ１阻害剤の発見（Discovery of potent SOS1 inhibitors that block RAS activation via disruption of the RAS-SOS1 interaction）」, Proc Natl Acad Sci U S A., 2019, 116: 2551-2560）、結晶構造ＰＤＢ ６Ｆ０８（Ballone, A., et al.著の「セブンレスホモログ１（ＳＯＳ１）のヒトＳｏｎとの複合体における１４－３－３ゼータの構造特性評価（Structural characterization of 14-3-3 zeta in complex with the human Son of sevenless homolog 1 (SOS1)）」, J Struct Biol., 2018, 202: 210-215）、結晶構造ＰＤＢ ６Ｄ５Ｅ、６Ｄ５Ｇ、６Ｄ５Ｈ、６Ｄ５Ｊ、６Ｄ５Ｌ、６Ｄ５Ｍ、６Ｄ５Ｖ、６Ｄ５Ｗ、６Ｄ５５、６Ｄ５９（Hodges, T.R. et al.著の「ＲＡＳ上のＳＯＳ１媒介性ヌクレオチド交換のベンズイミダゾール由来の活性化因子の発見及び構造ベースの最適化（Discovery and Structure-Based Optimization of Benzimidazole-Derived Activators of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS）」, J Med Chem., 2018, 61: 8875-8894）、結晶構造ＰＤＢ ６ＳＣＭ、６ＳＦＲ（Kessler, D., et al.著の「阻害剤ＢＩ－３４０６との複合体におけるＳＯＳ１（SOS1 in Complex with Inhibitor BI-3406）」（公開予定））、結晶構造ＰＤＢ ６Ｖ９４、６Ｖ９Ｊ、６Ｖ９Ｌ、６Ｖ９Ｍ、６Ｖ９Ｎ（Sarkar, D., et al.著の「フラグメントベースの方法を使用するＲＡＳにおけるＳＯＳ１媒介性ヌクレオチド交換のスルホンアミド由来のアゴニストの発見（Discovery of Sulfonamide-Derived Agonists of SOS1-Mediated Nucleotide Exchange on RAS Using Fragment-Based Methods.）」, J Med Chem., 2020, 63: 8325-8337）を参照のこと。 ＴＢＸＴ又はブラキウリの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＱＳ６、５ＱＳＣ、５ＱＳＥ、５ＱＳＦ、５ＱＲＷ（Newman, J. A., et al.著の「ＰａｎＤＤＡ解析グループの寄託（PanDDA analysis group deposition）」（公開予定））、及び結晶構造ＰＢＤ ６ＺＵ８（Newman, J. A., et al.著の「アファチニブとの複合体におけるヒトブラキウリＧ１７７Ｄ変異体の結晶構造（Crystal structure of human Brachyury G177D variant in complex with Afatinib）」（公開予定））を参照のこと。 ＵＳＰ７の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＵＱＶ、５ＵＱＸ（Kategaya, L., et al.著の「ＵＳＰ７小分子阻害剤はユビキチン結合を妨害する（USP7 small-molecule inhibitors interfere with ubiquitin binding）」, Nature, 2017, 550: 534-538）、結晶構造ＰＤＢ ６ＶＮ２、６ＶＮ３、６ＶＮ４、６ＶＮ５、６ＶＮ６（Leger, P.R., et al.著の「ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性を有するＵＳＰ７の強力な選択的かつ経口で生物学的に利用可能な阻害剤の発見（Discovery of Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitors of USP7 with In Vivo Antitumor Activity.）」, J Med Chem., 2020, 63: 5398-5420）、及び結晶構造ＰＤＢ ５Ｎ９Ｒ、５Ｎ９Ｔ（Gavory, G., et al.著の「非常に強力で選択的なアロステリックＵＳＰ７阻害剤の発見及び特性評価（Discovery and characterization of highly potent and selective allosteric USP7 inhibitors.）」, Nat Chem Biol., 2018, 14: 118-125）、及び結晶構造ＰＤＢ ５ＮＧＥ、５ＮＧＦ（Turnbull, A.P., et al.著の「選択的な小分子阻害剤によるＵＳＰ７阻害の分子的基礎（Molecular basis of USP7 inhibition by selective small-molecule inhibitors）」, Nature, 2017, 550: 481-486）を参照のこと。 ＢＫＶ及びＪＣＶの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５Ｊ４Ｖ、５Ｊ４Ｙ（Bonafoux, D., et al.著の「ＪＣウイルス及びＢＫウイルスの二重ヘリカーゼ阻害剤のフラグメントベースの発見（Fragment-Based Discovery of Dual JC Virus and BK Virus Helicase Inhibitors.）」, J Med Chem., 2016, 59: 7138-7151）を参照のこと。 ＣＫ１α（カゼインキナーゼ１α）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＭＬ５、５ＭＱＶ（Halekotte, J., et al.著の「プロテインキナーゼＣＫ１デルタの強力／選択的な阻害剤としての最適化された４，５－ジアリールイミダゾール、及びｐ３８アルファＭＡＰＫとのそれらの構造的関係（Optimized 4,5-Diarylimidazoles as Potent/Selective Inhibitors of Protein Kinase CK1 delta and Their Structural Relation to p38 alpha MAPK.）」, Molecules, 2017,22）を参照のこと。 ＧＳＰＴ１／ＥＲＦ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＬＺＴ、５ＬＺＳ、５ＬＺＶ、５ＬＺＵ、５ＬＺＸ、５ＬＺＷ、５ＬＺＺ、５ＬＺＹ（Shao, S., et al.著の「翻訳ＧＴＰアーゼ複合体による哺乳動物リボソームｍＲＮＡ状態の解読（Decoding Mammalian Ribosome-mRNA States by Translational GTPase Complexes）」, Cell, 2016, 167: 1229-1240.e15）を参照のこと。 ＩＦＺＶの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ（Iyer, S., et al.著の「血管新生タンパク質であるヒト胎盤成長因子－１（ＰｌＧＦ－１）の２．０Åの解像度での結晶構造（The crystal structure of human placenta growth factor-1 (PlGF-1), an angiogenic protein, at 2.0 A resolution.）」, J Biol Chem., 2001, 276: 12153-12161）、及び結晶構造ＰＤＢ ＩＲＶ６（Christinger, H.W., et al.著の「血管内皮成長因子受容体－１のドメイン２との複合体における胎盤成長因子の結晶構造（The crystal structure of placental growth factor in complex with domain 2 of vascular endothelial growth factor receptor-1）」, J Biol Chem., 2004, 279: 10382-10388）を参照のこと。 ＮＳＤ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＸＣＧ（Zhou, M. Q.著の「化合物ＵＮＣ６９３４を伴うヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼＮＳＤ２－ＰＷＷＰ１（Histone-lysine N-methyltransferase NSD2-PWWP1 with compound UNC6934）」（公開予定））、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＵＥ６（Liu, Y., et al.著の「ＭＲ８３７との複合体におけるＮＳＤ２のＰＷＷＰ１ドメイン（PWWP1 domain of NSD2 in complex with MR837）」（公開予定））を参照のこと。 ＴＡＵの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＶＡ２、６ＶＡ３（Chen, J.L. et al.著の「ＴａｕプレｍＲＮＡを標的とし、かつスプライシングに影響を与える小分子の設計、最適化、及び研究（Design, Optimization, and Study of Small Molecules That Target Tau Pre-mRNA and Affect Splicing.）」, J Am Chem Soc., 2020, 142: 8706-8727）を参照のこと。 ＣＹＰ１７Ａ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ３ＲＵＫ、３ＳＷＺ（Devore, N.M. et al.著の「前立腺癌治療薬アビラテロン及びＴＯＫ－００１を伴うシトクロムＰ４５０ １７Ａ１の構造（Structures of cytochrome P450 17A1 with prostate cancer drugs abiraterone and TOK-001）」, Nature, 2012, 482: 116-119）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＣＨＩ、６ＣＩＺ（Fehl, C., et al.著の「シトクロムＰ４５０ ２１Ａ２よりもステロイド産生シトクロムＰ４５０ １７Ａ１についての選択性が向上した阻害剤の構造ベースの設計（Structure-Based Design of Inhibitors with Improved Selectivity for Steroidogenic Cytochrome P450 17A1 over Cytochrome P450 21A2）」, J Med Chem., 2018, 61: 4946-4960）を参照のこと。 ＳＡＬＬ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ７ＢＱＵ、７ＢＱＶ（Furihata, H., et al.著の「５－ヒドロキシサリドマイドにより現れるＩＭｉＤ選択性の構造的基礎（Structural bases of IMiD selectivity that emerges by 5-hydroxythalidomide）」, Nat Commun., 2020, 11: 4578-4578）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＵＭＬ（Matyskiela, M.E., et al.著の「ＳＡＬＬ４－ポマリドミド－セレブロン－ＤＤＢ１複合体の結晶構造（Crystal structure of the SALL4-pomalidomide-cereblon-DDB1 complex）」, Nat Struct Mol Biol., 2020, 27: 319-322）を参照のこと。 ＦＡＭ３８の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＫＧ７（Wang, L., et al.著の「哺乳動物の触覚チャネルＰＩＥＺＯ２の構造及びメカノゲーティング（Structure and mechanogating of the mammalian tactile channel PIEZO2.）」, Nature, 2019, 573: 225-229）を参照のこと。 ＣＹＰ２０Ａ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、Durairaj et al. Biological Chemistry, 2020, 401(3), 361-365を参照のこと。 ＨＴＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＸＩ１（Khan, E., et al.著の「ミリセチンは、ハンチントン病（ＨＤ）及び脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）におけるＣＡＧリピートＲＮＡの毒性レベルを低下させる（Myricetin Reduces Toxic Level of CAG Repeats RNA in Huntington's Disease (HD) and Spino Cerebellar Ataxia (SCAs).）」, ACS Chem Biol., 2018, 13: 180-188）を参照のこと。 ＫＲＡＳの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＣＵ６（Hobbs, G.A., et al.著の「非定型のＫＲＡＳＧ１２Ｒ突然変異体は、膵臓癌におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達及びマクロピノサイトーシスが損なわれている（Atypical KRASG12RMutant Is Impaired in PI3K Signaling and Macropinocytosis in Pancreatic Cancer.）」, Cancer Discov., 2020, 10: 104-123）、結晶構造ＰＤＢ ６ＧＪ５、６ＧＪ６、６ＧＪ８、６ＪＧ７（「ＫＲＡＳにおける創薬不可能なポケットの創薬（Drugging an Undruggable Pocket on KRAS）」 PNAS 2019 116 (32) 15823-15829）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＢＰ１（Lu, J., et al.著の「ＫＲＡＳスイッチ突然変異体Ｄ３３Ｅ及びＡ５９Ｇは、状態１のコンフォメーションにおいて結晶化する（KRAS Switch Mutants D33E and A59G Crystallize in the State 1 Conformation.）」, Biochemistry, 2018, 57: 324-333）を参照のこと。 ＮＲＦ２（ＮＦＥ２Ｌ２）の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ５ＣＧＪ（Winkel, A.F., et al.著の「Ｋｅａｐ１への非共有結合型の小分子結合体及びＮｒｆ２シグナル伝達の選択的活性化因子であるＲＡ８３９の特性評価（Characterization of RA839, a Noncovalent Small Molecule Binder to Keap1 and Selective Activator of Nrf2 Signaling.）」, J Biol Chem., 2015, 290: 28446-28455）、及び６ＴＹＭ、６ＴＹＰ（Ma, B., et al.著の「新規の経口で生物学的に利用可能な非共有結合型のＮｒｆ２活性化因子の設計、合成、及び同定（Design, synthesis and identification of novel, orally bioavailable non-covalent Nrf2 activators）」, Bioorg Med Chem Lett., 2020, 30: 126852-126852）を参照のこと。 Ｐ３００の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ４ＰＺＲ、４ＰＺＳ、４ＰＺＴ（Maksimoska, J., et al.著の「アセチル補酵素Ａ及びその類似体に結合したｐ３００ヒストンアセチルトランスフェラーゼの構造（Structure of the p300 Histone Acetyltransferase Bound to Acetyl-Coenzyme A and Its Analogues）」, Biochemistry, 2014, 53: 3415-3422）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＰＧＵ（Gardberg, A.S., et al.著の「正しい測定を行う：ｐ３００－ＨＡＴのアロステリック阻害部位の発見（Make the right measurement: Discovery of an allosteric inhibition site for p300-HAT）」, Struct Dyn., 2019, 6: 054702-054702）を参照のこと。 ＰＩＫ３ＣＡの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＯＡＣ（Rageot, D., et al.著の「クラスＩのＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲキナーゼの強力な経口で生物学的に利用可能かつ脳透過性の二重阻害剤である（Ｓ）－４－（ジフルオロメチル）－５－（４－（３－メチルモルホリノ）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－イル）ピリジン－２－アミン（ＰＱＲ５３０）（(S)-4-(Difluoromethyl)-5-(4-(3-methylmorpholino)-6-morpholino-1,3,5-triazin-2-yl)pyridin-2-amine (PQR530), a Potent, Orally Bioavailable, and Brain-Penetrable Dual Inhibitor of Class I PI3K and mTOR Kinase）」, J Med Chem., 2019, 62: 6241-6261）、及び結晶構造ＰＤＢ ５ＳＸ８、５ＳＷＰ（Miller, M.S. et al.著の「アロステリック結合部位の特定によるＰＩ３Ｋα発癌性突然変異体特異的阻害剤の設計（Identification of allosteric binding sites for PI3K alpha oncogenic mutant specific inhibitor design.）」, Bioorg Med Chem., 2017, 25: 1481-1486）を参照のこと。 ＳＡＲＭ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ６ＱＷＶ（Sporny, M., et al.著の「ＳＡＲＭ１の八量環配置の構造的証拠（Structural Evidence for an Octameric Ring Arrangement of SARM1）」, J Mol Biol., 2019, 431: 3591-3605）、及び結晶構造ＰＤＢ ６Ｏ０Ｑ、６Ｏ０Ｒ、６Ｏ０Ｔ、６Ｏ０Ｖ、６Ｏ０Ｗ（Horsefield, S., et al.著の「細胞死経路における動物及び植物のＴＩＲドメインによるＮＡＤ^＋切断活性（NAD+ cleavage activity by animal and plant TIR domains in cell death pathways）」, Science, 2019, 365: 793-799）を参照のこと。 ＳＮＣＡの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、結晶構造ＰＤＢ ４Ｉ５Ｍ、４Ｉ５Ｐ、４Ｉ６Ｂ、４Ｉ６Ｆ、４Ｉ６Ｈ（Aubele, D.L., et al.著の「ラット脳におけるα－シヌクレインのリン酸化を減少させる選択的かつ脳透過性のポロ様キナーゼ－２（Ｐｌｋ－２）阻害剤（Selective and brain-permeable polo-like kinase-2 (Plk-2) inhibitors that reduce alpha-synuclein phosphorylation in rat brain）」, Chem Med Chem., 2013, 8: 1295-1313）を参照のこと。 ＭＡＰＴの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、結晶構造ＰＤＢ ６ＶＩ３、６ＶＨＬ（Arakhamia, T., et al.著の「翻訳後修飾は、タウオパチー株の構造的多様性を媒介する（Posttranslational Modifications Mediate the Structural Diversity of Tauopathy Strains）」, Cell, 2020, 180: 633-644.e12）、及び結晶構造ＰＤＢ ６ＦＡＵ、６ＦＡＶ、６ＦＡＷ、６ＦＢＷ、６ＦＢＹ、６ＦＩ４、６ＦＩ５（Andrei, S. A., et al.著の「２つの異なる結合様式を介して動作するハイブリッド小分子ペプチドによる１４－３－３／Ｔａｕの阻害（Inhibition of 14-3-3/Tau by Hybrid Small-Molecule Peptides Operating via Two Different Binding Modes.）」, ACS Chem Neurosci., 2018, 9: 2639-2654）。 ＰＴＰＮ２又はＴＣＰＴＰの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。例えば、結晶構造ＰＤＢ ２ＦＪＮ、２ＦＪＭ（Asante-Appiah, E., et al.著の「タンパク質チロシンホスファターゼ－１Ｂのコンフォメーション支援阻害は、Ｔ細胞タンパク質チロシンホスファターゼに対する阻害剤の選択性を惹起する（Conformation-assisted inhibition of protein-tyrosine phosphatase-1B elicits inhibitor selectivity over T-cell protein-tyrosine phosphatase）」, J Biol Chem., 2006, 281: 8010-8015）。 ＳＴＡＴ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。ここに示される例は、Zheng, W. et al.著の「ＭＭＰＰは、ＳＴＡＴ３のＤＮＡ結合ドメインへの直接結合を介してＳＴＡＴ３のＤＮＡ結合活性を阻害することにより非小細胞肺癌の増殖を抑制する（MMPP Attenuates Non-Small Cell Lung Cancer Growth by Inhibiting the STAT3 DNA-Binding Activity via Direct Binding to the STAT3 DNA-Binding Domain）」, Theranostics 2017, 7(18):4632、及び米国特許出願公開第２００６／０２４７３１８号における化合物に由来する。追加の例については、Yang, L. et al.著の「癌、サイトカイン、及び成長因子におけるＳＴＡＴ３の新規の活性化因子及び小分子阻害剤（Novel Activators and Small-Molecule Inhibitors of STAT3 in Cancer, Cytokine & Growth Factor）」Reviews 2019, 49, 10-22を参照のこと。 ＭｙＤ８８の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。ここに示される例は、Sucking, C. et al著の「寄生虫産物ＥＳ－６２の小分子類似体は、ＭｙＤ８８のＴＩＲドメインと相互作用して、炎症誘発性シグナル伝達を阻害する（Small Molecule Analogues of the parasitic worm product ES-62 interact with the TIR domain of MyD88 to inhibit pro-inflammatory signaling）」(2018) 8:2123、及びLoiarro, M. et al著の「重要な進歩：新規のペプチドミメティック化合物によるＭｙＤ８８の二量体化並びにＩＲＡＫ１及びＩＲＡＫ４の動員の阻害（Pivotal Advance: Inhibition of MyD88 dimerization and recruitment of IRAK1 and IRAK4 by a novel peptidomimetic compound.）」Journal of Leukocyte Biology, (2007) 82: 801-810における化合物に由来する。 ＰＴＰ４Ａ３の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。ここに示される例は、Ahn, J. et al著の「ＰＲＬ－３阻害剤としてのロダニンＤ誘導体の合成及び生物学的評価（Synthesis and Biological Evaluation of RhodanineD derivatives as PRL-3 Inhibitors）」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2006) 16(11):2996-2999、及びMin, G. et al著の「ロダニンベースのＰＲＬ－３阻害剤は、転移性癌細胞の遊走及び浸潤を遮断した（Rhodanine-Based PRL-3 Inhibitors Blocked the Migration and Invasion of Metastatic Cancer Cells）」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2013) 23(13):3769-3774における化合物に由来する。追加の例については、Tasker, N. et al著の「小分子阻害剤によるタンパク質チロシンホスファターゼ４Ａの治療可能性の開拓（Tapping the Therapeutic Potential of Protein Tyrosine Phosphatase 4A with Small Molecule Inhibitors）」Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2019) 29(16):2008-2015を参照のこと。 ＳＦ３Ｂ１の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。ここに示される例は、Kaida, D. et al著の「スプライセオスタチンＡは、ＳＦ３ｂを標的とし、プレｍＲＮＡのスプライシング及び核内保持の両方を阻害する（Spliceostatin A Targets SF3b and Inhibits Both Splicing and Nuclear Retention of pre-mRNA）」Nature Chemical Biology (2007) 3:576-583、及びKotake, Y. et al著の「抗腫瘍天然産物プラジエノライドの標的としてのスプライシング因子ＳＦ３ｂ（Splicing Factor SF3b as a Target of the Antitumor Natural Product Pladienolide）」Nature Chemical Biology (2007) 3:570-575における化合物に由来する。追加の例については、Effenberger, K. et al著の「スプライセオソームの小分子阻害剤によるスプライシングの調節（Modulating Splicing with Small Molecular Inhibitors of the Spliceosome）」WIREs RNA (2016) 8:e1381を参照のこと。 ＡＲＩＤ１Ｂ及びＡＲＩＤ２の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、Chory et al. ACS Chemical Biology 2020, 15(6), 1685を参照のこと。 クラスＩＩ ＢＲＡＦ突然変異体の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、Cho et al. Biochemical and Biophysical Research Communications 2020, 352(2), 315を参照のこと。 ＮＲＡＳ^Ｑ６１Ｋの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例については、Song et al. Am J Cancer Res2017, 7(4), 831、及びJohnson et al. Curr Treat Options Oncol.2015, 16(4), 15を参照のこと。 毛細血管拡張性運動失調症突然変異（ＡＴＭ）キナーゼの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例は、J Med Chem, 2019, 62: 2988-3008に示される。 ＡＴＲの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例は、Journal of Molecular Biology Volume 429, Issue 11, 2 June 2017, Pages 1684-1704に示される。 ＢＰＴＦの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例は、Organic & Biomolecular Chemistry 2020, 18(27): 5174-5182に示される。 ＤＮＡ－ＰＫの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例は、J. Med. Chem. 2020, 63, 7, 3461-3471に示される。 ｅｌｆ４Ｅの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。追加の例は、J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 4960-4964に示される。 ＴＥＡＤ、例えば、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、及び／又はＴＥＡＤ４の標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。 ＹＡＰの標的化リガンドの非限定的な例を示す図であり、ここで、Ｒは、リンカーが取り付けられる例示的な点を表す。 本発明の標的タンパク質分解性化合物の非限定的な代表的な式を示す図である。

ユビキチンプロテアソーム経路（ＵＰＰ）を介して疾患媒介性標的タンパク質を分解するため、タンパク質による分解に奏効する障害を治療するのに有用である化合物並びにそれらの使用及び製造が提供される。本発明は、標的タンパク質に結合する標的化リガンド、Ｅ３リガーゼ結合部分（三環式セレブロンリガンド）、標的化リガンドとスペーサーとを共有結合により連結するリンカー、及びリンカーとＥ３リガーゼ結合部分とを共有結合により連結するスペーサーを含む、一般式Ｉ、一般式ＩＩ、若しくは一般式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。

本明細書において提供される本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩及び／又はその薬学的に許容可能な組成物を使用して、標的タンパク質によって媒介される障害を治療することができる。標的タンパク質は、典型的には、突然変異、改変、又は過剰発現されたタンパク質であって、その突然変異、改変、又は過剰発現が、その正常な機能を、疾患を引き起こす又はその一因となる機能不全へと変換する、タンパク質である。幾つかの態様において、疾患は、癌又は腫瘍等の異常な細胞増殖である。幾つかの実施形態において、標的タンパク質によって媒介される障害を伴う患者を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される１種以上の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、任意に薬学的に許容可能な組成物において患者、典型的にはヒトに投与することを含む、方法が提供される。

本明細書において提供される三環式ヘテロ二官能性化合物は触媒的である。この化合物によって媒介される標的タンパク質の分解は、典型的には、最初の標的－リガーゼの遭遇からポリユビキチン化、そして放出からプロテアソームによる分解までミリ秒単位で急速に起こる。標的化タンパク質の分解プロセスが標的タンパク質の１つの分子に対して起こると、デグレーダーが放出され、このプロセスは同じデグレーダー分子で繰り返される。標的タンパク質の結合、Ｅ３リガーゼによる三元複合体の形成、ユビキチン化、そして放出からの分解というこの再帰的なプロセスは、単一のデグレーダー分子で何千回も起こり得る。

Ｉ．定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。

化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書に記載の各化合物の或る特定の実施形態において、化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。

数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。

本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する本明細書に記載の化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。同位体置換が用いられる場合、少なくとも１つの重水素による水素の置換えが一般的である。

より一般的には、本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^１８Ｆ、^３５Ｓ、及び^３６Ｃｌのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態において、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、^１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば^２Ｈ又は^３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。付加的に、本発明の化合物に存在する任意の水素原子を^１８Ｆ原子で置換してもよく、この置換は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。

一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（^２Ｈ）及び三重水素（^３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば^１３Ｃ及び^１４Ｃを使用することができる。

同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態において、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態において重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。

非限定的な一実施形態において、重水素原子による水素原子の置換は本明細書に記載されるいずれかの化合物において生じさせることができる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態において、ＣＤＨ_２、ＣＤ_２Ｈ、ＣＤ_３、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＤ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨ_２Ｄ、ＣＨ_２ＣＤ_３、ＣＨＤＣＨＤ_２、ＯＣＤＨ_２、ＯＣＤ_２Ｈ又はＯＣＤ_３等）。或る特定の他の実施形態において、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。或る特定の実施形態において、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の代謝の間に切断される結合を有する原子に又は代謝される結合から１原子、２原子、若しくは３原子離れた原子に配置されている（例えば、α－同位体効果、β－同位体効果、若しくはγ－同位体効果、又は一次同位体効果、二次同位体効果、若しくは三次同位体効果と呼ばれる場合もある）。

本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は本明細書に記載の溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ_２Ｏ、ｄ_６－アセトン、ｄ_６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。

２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の取り付け点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ_２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して取り付ける。

「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態において、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態において、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態において、アルキルはＣ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_５、又はＣ_１～Ｃ_６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ_１～Ｃ_６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ_１～Ｃ_４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。特段の指示がない限り、アルキルという用語には、シクロアルキル又は炭素環が含まれる。

「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルケニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルケニルはＣ_２、Ｃ_２～Ｃ_３、Ｃ_２～Ｃ_４、Ｃ_２～Ｃ_５又はＣ_２～Ｃ_６である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。

「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルキニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルキニルはＣ_２、Ｃ_２～Ｃ_３、Ｃ_２～Ｃ_４、Ｃ_２～Ｃ_５又はＣ_２～Ｃ_６である。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルキニル」という用語はまた、三重結合不飽和の少なくとも１つの点を有するシクロアルキル基又は炭素環式基を包含する。

「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。

「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ_６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ_１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル又は複素環基と融合し、ラジカル又は取り付け点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合シクロアルキル又は複素環基は４員～７員の飽和した又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環基であってもよい。

「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるアリール基のいずれかを指す。

「複素環」という用語は、窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子が存在する、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを表す。複素環は単環式の３員～１０員の環、及び５員～１６員の二環式の環系（架橋、融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含み得る。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。

「複素環」は、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合し、取り付け点が複素環系である基も含む。「複素環」は、複素環ラジカルがオキソ基（すなわち、

）で置換された基、例えば１個～５個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン又はイソインドリン；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；１又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した縮合複素環基も含む。

「複素環」という用語は、「二環式複素環」も含む。「二環式複素環」という用語は、複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分が１つある、本明細書で規定される複素環を表す。複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分は、安定した分子が生じる限りにおいて炭素環、複素環又はアリール基とすることができる。文脈により除外されない限り、「複素環」という用語は、二環式複素環を含む。二環式複素環は、融合複素環がオキソ基で置換された基を含む。二環式複素環の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「複素環アルキル」は、本明細書において定義される複素環基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義される複素環基のいずれかを指す。

「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された（quarternized）安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個～４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において定義されるヘテロアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるヘテロアリール基のいずれかを指す。

本明細書で使用される場合、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個～１４個の環炭素原子（「Ｃ_３～１４シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～１０シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～９シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～８シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～７シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、４個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_４～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～１０シクロアルキル」）。例示的なＣ_３～６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）等が挙げられる。例示的なＣ_３～８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ_３～６シクロアルキル基、及びシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）等が挙げられる。例示的なＣ_３～１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ_３～８シクロアルキル基、及びシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環が１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環がスピロ環状複素環、アリール又はヘテロアリール環を有し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、非芳香環系中に５個～１４個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の融合、架橋又はスピロ環系も含む。「シクロアルキル」の代表的な例としては、

が挙げられるが、これらに限定されない。

「二環」という用語は、２つの環が縮合し、各環が独立して炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「二環」という用語がＲ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３又はＲ^２４等の二価残基との関連において使用される場合、取り付け点は別個の環上にあっても、又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は同じ環上にある。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は異なる環上にある。二価二環基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「脂肪族」は、飽和した又は不飽和の直鎖、分岐又は環状炭化水素を指す。本明細書において、「脂肪族」は、限定されるものではないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル部分を含むことが意図され、これらの定義の各々を包含する。或る特定の実施形態において、「脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有する脂肪族基を示すために使用される。脂肪族鎖は、例えばモノ不飽和、ジ不飽和、トリ不飽和、又は多価不飽和、又はアルキニルであり得る。不飽和脂肪族基は、シス配置又はトランス配置であり得る。或る特定の実施形態において、脂肪族基は１個～約１２個の炭素原子、より一般には１個～約６個の炭素原子又は１個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、脂肪族基は、１個～約８個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、脂肪族基はＣ_１～Ｃ_２、Ｃ_１～Ｃ_３、Ｃ_１～Ｃ_４、Ｃ_１～Ｃ_５又はＣ_１～Ｃ_６である。本明細書で使用される指定の範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有する脂肪族基を示す。例えば、Ｃ_１～Ｃ_６脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個、４個、５個又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。例えば、Ｃ_１～Ｃ_４脂肪族という用語は本明細書で使用される場合、１個、２個、３個又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル、アルケニル又はアルキニル基を示し、これらの各々が独立した種として記載されることを意図したものである。或る特定の実施形態において、脂肪族基は、安定した部分が形成されるように１つ以上の官能基で置換される。

「ヘテロ脂肪族」という用語は、鎖中に炭素原子の代わりに少なくとも１個のヘテロ原子、例えばアミン、カルボニル、カルボキシ、オキソ、チオ、ホスフェート、ホスホネート、窒素、リン、ケイ素又はホウ素原子を含有する脂肪族部分を指す。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は窒素のみである。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は酸素のみである。或る特定の実施形態において、ヘテロ原子は硫黄のみである。「ヘテロ脂肪族」は本明細書で、限定されるものではないが、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル及びヘテロシクロアルキニル部分を含むことが意図される。或る特定の実施形態において、「ヘテロ脂肪族」は、１個～２０個の炭素原子を有するヘテロ脂肪族基（環状、非環状、置換、非置換、分岐又は非分岐）を示すために使用される。或る特定の実施形態において、ヘテロ脂肪族基は、安定した部分が形成されるように任意に置換される。ヘテロ脂肪族部分の非限定的な例は、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、アミド、ポリアミド、ポリラクチド、ポリグリコリド、チオエーテル、エーテル、アルキル－複素環－アルキル、－Ｏ－アルキル－Ｏ－アルキル、アルキル－Ｏ－ハロアルキル等である。

「剤形」は活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔剤形、舌下剤形、局所剤形、ゲル、粘膜剤形等が挙げられる。「剤形」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。

本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。

本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。

「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での被験体における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の被験体における応答のレベルと比較した、被験体における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで被験体、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。

化合物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。

本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載される選択活性化合物等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の剤形に組み合わせるか、又は別個の剤形でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、生物学的に許容可能な毒性の喪失を伴って、その無機塩及び有機塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。

薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ_２）_ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。

「担体」という用語は、活性剤がその中で使用又は送達される希釈剤、添加剤又はビヒクルを意味する。

「薬学的に許容可能な添加剤」は、概して安全であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な添加剤を意味する。或る特定の実施形態において、獣医学的使用に許容可能な添加剤が使用される。

「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「宿主」は、代替的には、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合もある。

本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。

或る特定の実施形態において、「プロドラッグ」は、例えば哺乳動物又はヒトにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで親分子に代謝される又は化学的に転化される形式の親分子である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル、例えば第一級又は第二級アミンのアミド、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、ケタール、イミン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンが挙げられる。プロドラッグは、ｐＨの変化時（例えば、胃内又は腸内）又は酵素（例えば、エステラーゼ又はアミダーゼ）の作用時に親分子を放出するように設計され得る。

或る特定の実施形態において、「安定」とは、化合物の１０％未満、５％未満、３％未満、又は１％未満が周囲条件下で分解し、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の貯蔵寿命を有することを意味する。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で貯蔵され、空気及び約４０％未満、５０％未満、６０％未満、又は７０％未満の相対湿度に曝露される。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で不活性ガス（アルゴン又は窒素等）下にて貯蔵される。典型的には、本明細書に記載される部分は、その部分が複素芳香族でない限り、互いに直接結合した１個又は２個より多くのヘテロ原子を有しない。

本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６等の範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。

ＩＩ．本発明の化合物
「アルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アルキル」はＣ_１～Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１～Ｃ_９アルキル、Ｃ_１～Ｃ_８アルキル、Ｃ_１～Ｃ_７アルキル、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、Ｃ_１～Ｃ_５アルキル、Ｃ_１～Ｃ_４アルキル、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル、又はＣ_１若しくはＣ_２アルキルである。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、７個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、８個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、９個の炭素を含む。

或る特定の実施形態において、「アルキル」は、１０個の炭素を含む。

「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。

「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。

「ハロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」はＣ_１～Ｃ_１０ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_９ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_８ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_７ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_５ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１～Ｃ_３ハロアルキル及びＣ_１若しくはＣ_２ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素及び１個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素及び２個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素及び３個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素及び４個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素及び５個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び１個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び２個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び３個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び４個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び５個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び６個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素及び７個のハロゲンを有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。

「ハロアルキル」の非限定的な例としては、

が挙げられる。

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「アリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。

或る特定の実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。

或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。

例えば、

は、「アリール」基である。

しかしながら、

は、「複素環」基である。

或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。

例えば、

は、「アリール」基である。

しかしながら、

は、「シクロアルキル」基である。

「ヘテロアリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。

５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。

５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。

１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、

が挙げられる。

或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。

二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個又は２個の窒素を含有する１０員の二環式の芳香族基である。

二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「シクロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_７シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル、Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル、Ｃ_３若しくはＣ_４シクロアルキル、Ｃ_４～Ｃ_８シクロアルキル、Ｃ_５～Ｃ_８シクロアルキル又はＣ_６～Ｃ_８シクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。

或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。

「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。

「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点はシクロアルキル環上にある。

例えば、

は、「シクロアルキル」基である。

しかしながら、

は、「アリール」基である。

「複素環」の実施形態
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。

或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

或る特定の実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。

「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は複素環上にある。

例えば、

は、「複素環」基である。

しかしながら、

は、「アリール」基である。

「複素環」の非限定的な例としては、

も挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「複素環」の非限定的な例としては、

も挙げられる。

「複素環」の非限定的な例としては、

も挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

「複素環」の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

任意の置換基
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、１つの置換基で置換される。

或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、２つの置換基で置換される。

或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、３つの置換基で置換される。

或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、４つの置換基で置換される。

Ｒ^１及び／又はＲ^２の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、及びニトロから選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、ハロゲン、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、及びニトロから選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、ハロゲン、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、シアノ、及びニトロから選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、アルキル、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、及び－ＳＲ^１０から選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、独立して、アルキル、ハロアルキル、及びシアノから選択される。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、水素である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、－ＯＲ^１０である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、－ＳＲ^１０である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、－ＳＯ_２Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、－ＮＲ^１０Ｒ^１１である。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、シアノである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、ニトロである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、アリールである。

或る特定の実施形態において、それぞれのＲ^１及び／又はＲ^２は、複素環式である。

或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、１つだけのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、２つだけのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ａ又は環－Ｃ上には、３つのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、１つだけのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、２つだけのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｂ上には、３つのＲ^１置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、１つだけのＲ^２置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、２つだけのＲ^２置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、環－Ｄ上には、３つのＲ^２置換基が存在する。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^１置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^１置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^２置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^２置換基は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^１置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^１置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^２置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^２置換基は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^１置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^１置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、１つのＲ^２置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、３つのＲ^２置換基は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１基はＲ^２基と一緒になって、縮合６員複素環を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１基はＲ^２基と一緒になって、縮合５員複素環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^１基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２基は一緒になって、縮合５員ヘテロアリール環を形成する。

或る特定の実施形態において、２つのＲ^２基は一緒になって、縮合６員ヘテロアリール環を形成する。

Ｒ^３の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素及びハロゲンから選択される。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、アルキル及びハロアルキルから選択される。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ハロゲンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、フルオロである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、クロロである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ブロモである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ヨードである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、メチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、エチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、トリフルオロメチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ペンタフルオロエチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、ジフルオロメチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３は、フルオロメチルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^４基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^４基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^４基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^４基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^４基と一緒になって、二重結合を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^６基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^６基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^６基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^３はＲ^６基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。

Ｒ^６及びＲ^７の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、アルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６はＲ^３基と一緒になって、１炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６はＲ^３基と一緒になって、２炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６はＲ^３基と一緒になって、３炭素連結部を形成する。

或る特定の実施形態において、Ｒ^６はＲ^３基と一緒になって、４炭素連結部を形成する。

Ｒ^１０及びＲ^１１の非限定的な実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１０は、－ＳＯ_２Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１１は、－ＳＯ_２Ｒ^１２である。

Ｒ^１２の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、－ＮＲ^１３Ｒ^１４である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１２は、ＯＲ^１３である。

Ｒ^１３の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１４は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１４は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１４は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、水素であり、かつＲ^１４は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、水素であり、かつＲ^１４は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、水素であり、かつＲ^１４は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、アルキルであり、かつＲ^１４は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、アルキルであり、かつＲ^１４は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、アルキルであり、かつＲ^１４は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロアルキルであり、かつＲ^１４は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロアルキルであり、かつＲ^１４は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１３は、ハロアルキルであり、かつＲ^１４は、ハロアルキルである。

Ｘ^１及びＸ^２の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、ＣＲ^４０Ｒ^４１－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｓ（Ｏ）_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，３方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，２方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，２方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，４方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，２方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，３方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，２方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，３方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１，４方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の連結部は、窒素に結合されており、一方の連結部は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、窒素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、縮合二環式アルカンである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は、スピロ二環式アルカンである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^１は：から選択される。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、ＣＲ^４０Ｒ^４１－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｓ（Ｏ）_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，３方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，２方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，２方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，４方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，２方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，３方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，２方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，３方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１，４方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の連結部は、窒素に結合されており、一方の連結部は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、窒素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、縮合二環式アルカンである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^２は、スピロ二環式アルカンである。

Ｘ^３の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、ＣＲ^４０Ｒ^４１－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｃ（ＮＲ^２７）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｓ（Ｏ）_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，３方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，２方向に取り付け点を有する５員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，２方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，４方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，３方向に取り付け点を有する６員の芳香族複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，２方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，３方向に取り付け点を有する５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，２方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，３方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１，４方向に取り付け点を有する６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の連結部は、窒素に結合されており、一方の連結部は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、炭素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は、窒素に結合されている。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、縮合二環式アルカンである。

或る特定の実施形態において、Ｘ^３は、スピロ二環式アルカンである。

Ｒ^１５、Ｒ^１６、及びＲ^１７の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１５は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１６は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^１７は、ヘテロアリールアルキルである。

Ｒ^２０、Ｒ^２１、及びＲ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２０は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２１は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２２は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２３は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、結合である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－ＯＣ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－ＳＯ_２－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｓ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｃ（Ｓ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｓ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－ＮＲ^２７－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、二環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、乳酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、グリコール酸である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、複素環アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２４は、ヘテロアリールアルキルである。

Ｒ^２６の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２６は、脂肪族である。

Ｒ^２７の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、アリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、ヘテロアリールアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）（アリール）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロ脂肪族）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）（ヘテロアリール）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（アリール）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロ脂肪族）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^２７は、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（ヘテロアリール）である。

Ｒ^４０の非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、水素である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、Ｒ^２７である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アルケンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アルキンである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、フルオロである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、ブロモである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、クロロである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、ヒドロキシルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アルコキシである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アジドである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アミノである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、シアノである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－ＮＨＳＯ_２アルケニルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－ＮＨＳＯ_２アルキニルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、ハロアルキルである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、ヘテロ脂肪族である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、アリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、ヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、複素環である。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、オキソである。

或る特定の実施形態において、Ｒ^４０は、シクロアルキルである。

式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物の非限定的な例
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

本明細書の構造において、ヒドロキシル（例えば、Ｒ^１基又はＲ^２基）は、窒素に隣接するヘテロアリール環炭素上に位置し、本明細書に特段の指示がない限り、それぞれの別個の互変異性体又はそれらの混合物を個別に言及する簡潔な方法として、１つの互変異性体のみが示されており、それぞれの別個の互変異性体又はそれらの混合物は、あたかも個別に本明細書に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。これは、

の非限定的な例によって説明され、これには、

の両方が含まれる。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

である。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、結合である。

環－Ａ、環－Ｂ、環－Ｃ、及び環－Ｄの実施形態
或る特定の実施形態において、

は、以下：

から選択され、ここで、破線は、スペーサー／リンカーに取り付けられる可能性のある線を示す。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

についての

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

内の

は、

から選択され、例えば、

が、

である場合に、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

内の

は、

から選択される。

或る特定の実施形態において、

についての

は、

から選択される。

本明細書における構造において、構造：

は、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄのいずれかに縮合されたシクロアルキル環、複素環式環、アリール環、又はヘテロアリール環を指す。これは、以下の非限定的な例によって説明され、

は、

を指し、かつ

は、

を指す。

本明細書で使用される場合に、

は、三環式セレブロンリガンドと三環式環上の任意の位置との価数によって許容される接続点を示す。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ａ又は環－Ｃ上の（反時計回りに数えて）１番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ａ又は環－Ｃ上の（反時計回りに数えて）２番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ａ又は環－Ｃ上の（反時計回りに数えて）３番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ｂ又は環－Ｄ上の（反時計回りに数えて）１番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ｂ又は環－Ｄ上の（反時計回りに数えて）２番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ｂ又は環－Ｄ上の（反時計回りに数えて）３番目の利用可能な位置に結合されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、

は、環－Ａ上の２番目若しくは３番目の位置、又は環－Ｂ上の１番目若しくは２番目の位置から選択される点に接続されている。例えば、この実施形態において、

は、

である。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである。

或る特定の実施形態において、環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである。

三環式セレブロンリガンドの実施形態
或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、三環式セレブロンリガンドは、

から選択される。

代替的な実施形態において、セレブロン結合性リガンドは、

（式中、各Ｒ^６は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択されるか、又は２つのＲ^６基は互いに一緒になって、３員又は４員のスピロ環を形成する）である。

代替的な実施形態において、セレブロン結合性リガンドは、

（式中、各Ｒ^４は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択されるか、又は２つのＲ^４基は互いに一緒になって、３員環～６員環を形成する）である。

代替的な実施形態において、セレブロン結合性リガンドは、

である。

代替的な実施形態において、セレブロン結合性リガンドは、

である。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、以下のものから選択される：

非限定的な同位体の実施形態
或る特定の実施形態においては、化合物は、同位体標識される。或る特定の実施形態においては、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２６、Ｒ^２７、Ｒ^４０、Ｒ^４１又はＲ^４２から独立して選択される少なくとも１つのＲ基が、価数によって許容される場合に１つ、２つ又はそれ以上の同位体によって同位体標識される。或る特定の実施形態においては、同位体標識は重水素である。或る特定の実施形態においては、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏで化合物の代謝中に破壊される結合を有する原子上に位置するか、又は代謝される結合から１、２若しくは３原子離れている（例えば、α、β若しくはγ、又は一次、二次若しくは三次同位体効果と称される場合もある）。別の実施形態においては、同位体標識は^１３Ｃである。他の実施形態においては、同位体標識は^１８Ｆである。

追加の実施形態
１．或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成する薬学的に許容可能な担体中の、式Ｉ：

の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体、若しくはプロドラッグが提供される。

式Ｉにおいて：
三環式セレブロンリガンドは、以下の部分の１つから選択され、ここで、角括弧付きの結合は、望ましい効力及び触媒的分解プロファイルを達成する様式に関連して、三環式部分が、環－Ａ、環－Ｂ、環－Ｃ、又は環－Ｄ上の共有結合を介してスペーサー／リンカーに取り付けられていることを示す。

ｎは、０、１、又は２であり、
Ｘは、ＮＲ^１０、ＮＲ^６’、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ’は、ＮＲ^１０、Ｏ、ＣＨ_２、又はＳであり、
Ｑは、ＣＲ^７又はＮであり、
Ｑ’及びＱ’’は、独立して、ＣＲ^１及びＮから選択される。

環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

或る特定の実施形態においては、環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

或る特定の実施形態においては、環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｃは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

環－Ｄは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている。

Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択され、又は代替的には、価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ^１若しくはＲ^２は、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ^４１等の二価の部分であってもよく、かつＲ^１基は、適切かつ所望であれば、任意に別のＲ^１基若しくはＲ^２基と一緒になって、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋し得る縮合環若しくは二環を形成してもよい。

Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
又は、Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ^３及びＲ^６が１炭素連結部を形成する場合に、

は、

であり、
又は、Ｒ^３及びＲ^４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、又は４炭素連結部を形成し、例えば、Ｒ^３及びＲ^４が１炭素連結部を形成する場合に、

は、

であり、
又はＲ^３及びＲ^３に隣接するＲ^４基は一緒になって、二重結合を形成する。

Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択され、
Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択され、
Ｒ^６’は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
又はＲ^３及びＲ^６’は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成する。

Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、及び－ＳＯ_２Ｒ^１２から選択され、
各Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、及びＯＲ^１３から選択され、かつ、
Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれの場合に、独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される。

スペーサーは、構造：

であり得る二価の接続部分である。

Ｘ^３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択される二価の部分であるか、又はアリールアルキル、複素環アルキル、若しくはヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）であり得て、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル（或る特定の実施形態においては、炭素環である）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
ここで、Ｘ^３及びＲ^１５～Ｒ^１８は一緒になって、三環式セレブロンリガンドとリンカーとを共有結合により接続する安定した部分であり、或る特定の実施形態において、スペーサーは、共有結合であり、
Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ^４１は、脂肪族（アルキルを含む）、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する部分であり、かつリンカー－スペーサーを介して三環式セレブロンリガンドに共有結合により連結されており、
標的タンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療される疾患を引き起こす又はその一因となる選択されたタンパク質であり、
リンカーは、二価の連結基、例えば、式ＬＩの二価の連結基である。

２．環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１の化合物。

３．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、実施形態１の化合物。

４．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである、実施形態１の化合物。

５．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである、実施形態１の化合物。

６．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である、実施形態１の化合物。

７．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である、実施形態１の化合物。

８．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である、実施形態１の化合物。

９．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である、実施形態１の化合物。

１０．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである、実施形態１の化合物。

１１．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである、実施形態１の化合物。

１２．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである、実施形態１の化合物。

１３．環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである、実施形態１の化合物。

１４．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

１５．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

１６．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

１７．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

１８．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

１９．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２０．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２１．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２２．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２３．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２４．環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２５．環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている、実施形態１～１３のいずれか１つの化合物。

２６．Ｒ^５は、水素である、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

２７．Ｒ^５は、アルキルである、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

２８．Ｒ^５は、ハロゲンである、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

２９．Ｒ^５は、ハロアルキルである、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

３０．Ｒ^７は、水素である、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物。

３１．Ｒ^７は、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルである、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物。

３２．Ｒ^７は、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、又は－ＮＲ^１０Ｒ^１１である、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物。

３３．Ｒ^７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２である、実施形態１～２９のいずれか１つの化合物。

３４．三環式セレブロンリガンドは、

から選択される、実施形態１～３３のいずれか１つの化合物。

３５．三環式セレブロンリガンドは、

から選択される、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

３６．三環式セレブロンリガンドは、

である、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物。

３７．化合物は、

から選択される、実施形態１～２５のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

３８．４個のＲ^２置換基が存在する、実施形態１～３７のいずれか１つの化合物。

３９．３個のＲ^２置換基が存在する、実施形態１～３７のいずれか１つの化合物。

４０．２個のＲ^２置換基が存在する、実施形態１～３７のいずれか１つの化合物。

４１．１個のＲ^２置換基が存在する、実施形態１～３７のいずれか１つの化合物。

４２．Ｒ^２は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４３．Ｒ^２は、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４４．Ｒ^２は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４５．Ｒ^２は、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４６．２個のＲ^２置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、実施形態１～４０のいずれか１つの化合物。

４７．少なくとも１個のＲ^２は、アルキルである、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４８．少なくとも１個のＲ^２は、ハロゲンである、実施形態１～４１のいずれか１つの化合物。

４９．化合物は、

（式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、実施形態３７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

５０．化合物は、

（式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、実施形態３７の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

５１．化合物は、

（式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

５２．化合物は、

（式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、実施形態１の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。

５３．Ｑ^１は、ＣＲ^１である、実施形態４９～５２のいずれか１つの化合物。

５４．Ｑ^１は、Ｎである、実施形態４９～５２のいずれか１つの化合物。

５５．Ｑ^２は、ＣＲ^１である、実施形態４９～５４のいずれか１つの化合物。

５６．Ｑ^２は、Ｎである、実施形態４９～５４のいずれか１つの化合物。

５７．Ｑ^３は、ＣＲ^１である、実施形態４９～５６のいずれか１つの化合物。

５８．Ｑ^３は、Ｎである、実施形態４９～５６のいずれか１つの化合物。

５９．３個のＲ^１置換基が存在する、実施形態１～５２のいずれか１つの化合物。

６０．２個のＲ^１置換基が存在する、実施形態１～５８のいずれか１つの化合物。

６１．１個のＲ^１置換基が存在する、実施形態１～５８のいずれか１つの化合物。

６２．Ｒ^１は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～６１のいずれか１つの化合物。

６３．Ｒ^１は、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される、実施形態１～６１のいずれか１つの化合物。

６４．Ｒ^１は、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、実施形態１～６１のいずれか１つの化合物。

６５．２個のＲ^１置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、実施形態１～６０のいずれか１つの化合物。

６６．少なくとも１個のＲ^１は、アルキルである、実施形態１～６１のいずれか１つの化合物。

６７．少なくとも１個のＲ^１は、ハロゲンである、実施形態１～６１のいずれか１つの化合物。

６８．Ｒ^３は、水素である、実施形態１～６７のいずれか１つの化合物。

６９．Ｒ^３は、アルキルである、実施形態１～６７のいずれか１つの化合物。

７０．Ｒ^３は、ハロアルキルである、実施形態１～６７のいずれか１つの化合物。

７１．Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部を形成する、実施形態１～６７のいずれか１つの化合物。

７２．Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、２炭素連結部を形成する、実施形態１～６７のいずれか１つの化合物。

７３．Ｒ^６は、水素である、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。

７４．Ｒ^６は、アルキルである、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。

７５．Ｒ^６は、ハロアルキルである、実施形態１～７０のいずれか１つの化合物。

７６．少なくとも１個のＲ^４は、水素である、実施形態１～７５のいずれか１つの化合物。

７７．少なくとも１個のＲ^４は、アルキルである、実施形態１～７５のいずれか１つの化合物。

７８．少なくとも１個のＲ^４は、ハロアルキルである、実施形態１～７５のいずれか１つの化合物。

７９．ｎは、０である、実施形態１～７５のいずれか１つの化合物。

８０．ｎは、１である、実施形態１～７８のいずれか１つの化合物。

８１．ｎは、２である、実施形態１～７８のいずれか１つの化合物。

８２．リンカーは、式：

（式中、
Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択され、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されており、
Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、かつ、
Ｒ^４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）のリンカーである、実施形態１～８１のいずれか１つの化合物。

８３．Ｌは、式：

のリンカーである、実施形態８２の化合物。

８４．Ｘ^１は、結合である、実施形態８２又は８３の化合物。

８５．Ｘ^１は、複素環である、実施形態８２又は８３の化合物。

８６．Ｘ^１は、ＮＲ^２である、実施形態８２又は８３の化合物。

８７．Ｘ^１は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態８２又は８３の化合物。

８８．Ｘ^２は、結合である、実施形態８２～８７のいずれか１つの化合物。

８９．Ｘ^２は、複素環である、実施形態８２～８７のいずれか１つの化合物。

９０．Ｘ^２は、ＮＲ^２である、実施形態８２～８７のいずれか１つの化合物。

９１．Ｘ^２は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態８２～８７のいずれか１つの化合物。

９２．Ｒ^２０は、結合である、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９３．Ｒ^２０は、ＣＨ_２である、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９４．Ｒ^２０は、複素環である、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９５．Ｒ^２０は、アリールである、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９６．Ｒ^２０は、フェニルである、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９７．Ｒ^２０は、二環である、実施形態８２～９１のいずれか１つの化合物。

９８．Ｒ^２１は、結合である、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

９９．Ｒ^２１は、ＣＨ_２である、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

１００．Ｒ^２１は、複素環である、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

１０１．Ｒ^２１は、アリールである、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

１０２．Ｒ^２１は、フェニルである、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

１０３．Ｒ^２１は、二環である、実施形態８２～９７のいずれか１つの化合物。

１０４．リンカーは、式：

のリンカーである、実施形態８３の化合物。

１０５．Ｒ^２２は、結合である、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１０６．Ｒ^２２は、ＣＨ_２である、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１０７．Ｒ^２２は、複素環である、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１０８．Ｒ^２２は、アリールである、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１０９．Ｒ^２２は、フェニルである、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１１０．Ｒ^２２は、二環である、実施形態８２～１０４のいずれか１つの化合物。

１１１．リンカーは、式：

のリンカーである、実施形態８２の化合物。

１１２．Ｒ^２３は、結合である、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１３．Ｒ^２３は、ＣＨ_２である、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１４．Ｒ^２３は、複素環である、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１５．Ｒ^２３は、アリールである、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１６．Ｒ^２３は、フェニルである、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１７．Ｒ^２３は、二環である、実施形態８２～１１１のいずれか１つの化合物。

１１８．リンカーは、式：

のリンカーである、実施形態８２の化合物。

１１９．Ｒ^２４は、結合である、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２０．Ｒ^２４は、ＣＨ_２である、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２１．Ｒ^２４は、複素環である、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２２．Ｒ^２４は、アリールである、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２３．Ｒ^２４は、フェニルである、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２４．Ｒ^２４は、二環である、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２５．Ｒ^２４は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態８２～１１８のいずれか１つの化合物。

１２６．リンカーは、

から選択される、実施形態１～１２５のいずれか１つの化合物。

１２７．スペーサーは、構造：

（式中、
Ｘ^３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択される二価の部分であるか、又はアリールアルキル、複素環アルキル、若しくはヘテロアリールアルキル（どちらの方向でも）であり得て、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル（或る特定の実施の形態において、炭素環である）、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されている）の二価の接続部分である、実施形態１～１２６のいずれか１つの化合物。

１２８．Ｌは、式：

のリンカーである、実施形態１２７の化合物。

１２９．Ｘ^３は、結合である、実施形態１２８又は１２９の化合物。

１３０．Ｘ^３は、複素環である、実施形態１２８又は１２９の化合物。

１３１．Ｘ^３は、ＮＲ^２である、実施形態１２８又は１２９の化合物。

１３２．Ｘ^３は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態１２８又は１２９の化合物。

１３３．Ｒ^１５は、結合である、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３４．Ｒ^１５は、ＣＨ_２である、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３５．Ｒ^１５は、複素環である、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３６．Ｒ^１５は、アリールである、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３７．Ｒ^１５は、フェニルである、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３８．Ｒ^１５は、二環である、実施形態１２７～１３２のいずれか１つの化合物。

１３９．Ｒ^１６は、結合である、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４０．Ｒ^１６は、ＣＨ_２である、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４１．Ｒ^１６は、複素環である、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４２．Ｒ^１６は、アリールである、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４３．Ｒ^１６は、フェニルである、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４４．Ｒ^１６は、二環である、実施形態１２７～１３８のいずれか１つの化合物。

１４５．Ｒ^１７は、結合である、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１４６．Ｒ^１７は、ＣＨ_２である、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１４７．Ｒ^１７は、複素環である、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１４８．Ｒ^１７は、アリールである、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１４９．Ｒ^１７は、フェニルである、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１５０．Ｒ^１７は、二環である、実施形態１２７～１４４のいずれか１つの化合物。

１５１．Ｒ^１８は、結合である、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５２．Ｒ^１８は、ＣＨ_２である、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５３．Ｒ^１８は、複素環である、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５４．Ｒ^１８は、アリールである、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５５．Ｒ^１８は、フェニルである、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５６．Ｒ^１８は、二環である、実施形態１２７～１５０のいずれか１つの化合物。

１５７．標的化リガンドが図中の構造から選択され、ここで、標的化リガンドは、１個、２個、３個、又は４個のＲ^４０置換基で任意に置換されている、実施形態１～１５６のいずれか１つの化合物。

１５８．実施形態１～１５７のいずれか１つの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。

１５９．治療を必要とする患者における標的タンパク質によって媒介されない障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～１５７のいずれか１つの化合物又は実施形態１５８の医薬組成物を投与することを含む、方法。

１６０．治療を必要とする患者における標的タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～１５７のいずれか１つの化合物又は実施形態１５８の医薬組成物を投与することを含む、方法。

１６１．治療を必要とする患者における標的タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～１５７のいずれか１つの化合物又は実施形態１５８の医薬組成物を投与することを含む、方法。

１６２．障害は、異常な細胞増殖である、実施形態１５９、１６０、又は１６１の方法。

１６３．障害は、神経変性障害である、実施形態１５９、１６０、又は１６１の方法。

１６４．障害は、免疫系障害である、実施形態１５９、１６０、又は１６１の方法。

１６５．患者は、ヒトである、実施形態１５９～１６４のいずれか１つの方法。

ＩＩＩ．スペーサー
或る特定の実施形態において、スペーサーは、

（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールから選択される）から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、価数が許せば、任意に１以上の不飽和度を有する炭素数１～５の長さの直鎖状アルキル鎖から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換された複素環基である。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、１個又は２個の窒素原子を有する６員の複素環基である。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、１個又は２個の酸素原子を有する６員の複素環基である。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

或る特定の実施形態において、スペーサーは、

から選択される。

スペーサーの或る特定の実施形態において、上の図中の左側の結合がリンカーに接続されている。

スペーサーの他の実施形態において、上の図中の右側の結合がリンカーに接続されている。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、

から選択される。

本明細書の構造において、２つの縮合環のうちの１つで結合が浮いている場合に、この結合は、価数によって許容される場合に、いずれかの環上の任意の適切な位置に取り付けられ得る。例えば、

の非限定的な例としては、

の両方が挙げられる。

ＩＶ．リンカー
リンカーが式Ｉ、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物に含まれる。リンカーは、Ｅ３リガーゼ結合部分を標的化リガンドに取り付けさせる化学的に安定した二価の基である。本発明によると、本明細書に記載される任意の所望のリンカーは、得られる化合物が薬学的に許容可能な剤形の一部として、少なくとも２ヶ月、３ヶ月、６ヶ月又は１年間の安定した貯蔵寿命を有し、それ自体が薬学的に許容可能である限りにおいて使用することができる。

本明細書に記載されるリンカーは、いずれの方向でも使用することができ、すなわち、左端がスペーサー部分、右端が標的化リガンドに連結するか、又は左端が標的化リガンドに連結し、右端がスペーサー部分に連結する。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個若しくは２０個、又はそれ以上の炭素原子の鎖を有し、そのうち１つ以上の炭素がＯ、Ｎ、Ｓ又はＰ等のヘテロ原子に置き換えられていてもよい。

或る特定の実施形態においては、鎖は、鎖中に２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個の連続した原子を有する。例えば、鎖は、連続していても、部分的に連続していても、又は不連続であってもよい１つ以上のエチレングリコール単位（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個又は１２個のエチレングリコール単位）を含み得る。

或る特定の実施形態においては、鎖は、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリール、アルケニル若しくはアルキニル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シクロアルキル又は複素環置換基であり得る分岐を有していてもよい少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ又は８つの連続した鎖を有する。

他の実施形態においては、リンカーは、エチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸及び／又はグリコール酸の１つ以上を含むか又はそれから構成されていてもよい。一般的には、プロピレングリコールは疎水性を加え、一方でプロピレングリコールは親水性を加える。乳酸セグメントは、グリコール酸セグメントよりも長い半減期を有する傾向がある。ブロック及びランダム乳酸－コ－グリコール酸部分、並びにエチレングリコール及びプロピレングリコールは、薬学的に許容可能であることが当該技術分野において知られており、所望の半減期及び親水性を得るために修飾又は配置することができる。或る特定の態様において、これらの単位には、適切な薬物特性を達成するために、所望に応じてアルキル、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキルを含む脂肪族等の他の部分が隣接又は散在していてもよい。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

から選択される。

一態様においては、リンカーは、式ＬＩ、式ＬＩＩ、式ＬＩＩＩ、式ＬＩＶ、式ＬＶ、式ＬＶＩ、式ＬＶＩＩ、式ＬＶＩＩＩ、式ＩＸ及び式ＬＸ：

の部分からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

から選択される。

一態様においては、リンカーは、式ＬＤＩ、式ＬＤＩＩ、式ＬＤＩＩＩ、式ＬＤＩＶ、式ＬＤＶ、式ＬＤＶＩ、及び式ＬＤＶＩＩ：

（式中、全ての可変部は、本明細書において記載されるものである）の部分からなる群から選択される。

以下は、本発明において使用することができるリンカーの非限定的な例である。この精緻化に基づき、当業者は、本発明の目的を達成するリンカーの全範囲を使用する方法を理解する。

リンカーの非限定的な例としては、

が挙げられる。

リンカーの非限定的な例としては、

が挙げられる。

或る特定の実施形態においては、Ｘ^２が標的化リガンドに取り付けられる。別の実施形態においては、Ｘ^１が標的化リガンドに取り付けられる。

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３及びＲ^２４の部分の付加的な非限定的な例としては、

が挙げられる。

付加的な実施形態においては、リンカー部分は、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のエチレングリコール単位を有する任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、又は任意に置換されたＯ、Ｎ、Ｓ、Ｐ若しくはＳｉ原子が散在する任意に置換されたアルキル基である。

或る特定の実施形態においては、リンカーには、アリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン又は複素環基が隣接、置換又は散在していてもよい。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、非対称であっても又は対称であってもよい。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、非線形鎖であってもよく、脂肪族又は芳香族又は複素芳香族環状部分であっても又はそれを含んでいてもよい。

本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれにおいても、リンカー基は、本明細書に記載される任意の好適な部分であり得る。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

からなる群から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

から選択される。

或る特定の実施形態においては、リンカーは、

から選択される。

或る特定の実施形態においては、上に描かれたリンカーの右の結合が標的化リガンドに取り付けられる。或る特定の実施形態においては、上に描かれたリンカーの左の結合が標的化リガンドに取り付けられる。

Ｖ．標的タンパク質
細胞性タンパク質の分解は、細胞の恒常性、並びに増殖、分化、及び細胞死等の正常な細胞機能に必要とされる。このシステムが機能不全になるか、又はｉｎ ｖｉｖｏで異常なタンパク質の挙動を特定して減らさないと、ヒト等の宿主において疾患状態が発生する可能性がある。当業者には十分に知られ、文献及び特許出願において公開され、科学プレゼンテーションにおいて提示されているように、広範囲のタンパク質が機能不全になって、ｉｎ ｖｉｖｏで疾患を引き起こすか、調節するか、又は増幅する可能性がある。

したがって、或る特定の実施形態において、本発明の選択された三環式セレブロン結合性ヘテロ二官能性デグレーダー化合物を、投与を必要とする宿主にｉｎ ｖｉｖｏで有効量にて投与して、治療される障害を媒介する選択されたタンパク質を触媒的に分解することができる。選択されたタンパク質標的は、生物学的経路の改変、病原性シグナル伝達、又はシグナルカスケード若しくは細胞侵入の調節等の作用機序を介して、ヒトにおける障害を調節し得る。そのタンパク質は、突然変異されているか、改変されているか、又は過剰発現されている場合がある。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、阻害することができ又は別の手段で結合することができる結合ポケット又は活性部位を有さず、容易にアロステリック制御することができないという点で、古典的な感覚では創薬可能ではないタンパク質である。別の実施形態において、標的タンパク質は、古典的な感覚では創薬可能であるタンパク質であるが、治療目的では、タンパク質の分解は阻害よりも好ましい。

本発明の三環式化合物による分解の標的となり得る標的タンパク質の具体的な例とともに、分解の原理としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：

ＣＫ１αは、リン酸化基質としてカゼイン等の酸性タンパク質を利用するカゼインキナーゼである。ＣＫ１ＡはＷｎｔシグナル伝達に関与し、その過剰発現は癌における生存率不良と相関している。

ＧＳＰＴ１（Ｇ１期からＳ期への移行１（G1 to S phase transition 1））は、翻訳終結因子である。ＧＳＰＴ１はＢＩＲＣ２と相互作用し、タンパク質分解的にプロセシングされてＩＡＰ結合タンパク質となる。ＧＳＰＴ１は、胃部癌を含む癌組織において発現される。

ＳＴＡＴタンパク質は、様々な細胞外シグナル伝達タンパク質によって活性化され得る細胞質転写因子である。Ｓｔａｔタンパク質は、制御不能な細胞増殖、抗アポトーシス応答、及び／又は血管新生に関与する様々な遺伝子を上方調節することが明らかになっている。

ＳＡＬＬ４（Ｓｐａｌｔ様転写因子４）は、デュアン－橈側列症候群及びＩｖｉｃ症候群等の発達症候群及び発達異常に関連する発達転写因子である。

ＺＢＴＢ１６（ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有１６）としても知られるＰＬＺＦ（前骨髄球性白血病ジンクフィンガー）は、細胞増殖、分化、器官の発達、細胞維持、及び免疫細胞の発達を調節する転写因子である。ＰＬＺＦは一部の癌においては腫瘍抑制因子として作用するが、ＰＬＺＦは実際には、腎細胞癌、神経膠芽腫、及び精巣癌等の或る特定の癌における癌タンパク質である。

ｐ６３（腫瘍タンパク質ｐ６３）は、細胞増殖、アポトーシス、分化、更には老化に関与する多面的タンパク質である。ｐ６３には幾つかのアイソフォームが存在する。ｐ６３の一部の形態は腫瘍を抑制するが、その他の形態及び突然変異体は癌転移を促進する。

ＮＲＡＳは小さなＧＴＰ結合性タンパク質であり、その発癌性活性化突然変異は腫瘍形成を誘導する。ＮＲＡＳ突然変異は、例えば、黒色腫及び甲状腺癌において見られ、Ｑ６１Ｋ及びＱ６１Ｒで発生することもある。

ＢＲＤ９（ブロモドメイン含有タンパク質９）は、ＳＷＩ／ＳＮＦ（ＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成部分である。ＢＲＤ９における突然変異は幾つかの癌に関連付けられており、ネイティブなＢＲＤ９でさえ過剰発現すると発癌性となる可能性がある。ＢＲＤ９に関連する癌としては、子宮頸癌、非小細胞肺癌、及び肝臓癌が挙げられる。

Ｐ１３ＫＣＡは、限定されるものではないが、乳癌、子宮内膜癌、頭頸部扁平上皮癌、及び肺扁平上皮癌を含む多岐にわたるヒトの癌にわたって最も一般的に突然変異している癌遺伝子の１つであるキナーゼである。突然変異は、例えば、Ｈ１０４７Ｒ、Ｅ５４５Ｋ、Ｅ５４２Ｋであり、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の異常な活性化につながることもある。

ＲＥＴ（ＲＥＴ癌原遺伝子）は、細胞膜にまたがる、細胞の環境と相互作用するタンパク質である。ＲＥＴは成長因子に結合し、細胞内で化学反応の複雑なカスケードのトリガとなる。ＲＥＴ媒介性障害の非限定的な例としては、無症候性傍神経節腫、ヒルシュスプルング病、多発性内分泌腫瘍症、肺癌、及び他の癌が挙げられる。

ＲＩＴ１は小さなＧＴＰ結合タンパク質であり、これは、癌、例えば、ヌーナン症候群（ＲＡＳオパシー）、肺癌、及びヘム悪性腫瘍における活性化突然変異である。

ＭＣＬ１はＢＣＬ２ファミリーのメンバーであり、アポトーシスの調節因子である。ＭＣＬ１に関連する疾患としては、骨髄性白血病及びクラミジアが挙げられる。

ＡＲＩＤ１Ｂは、ＡＴリッチな相互作用ドメイン含有タンパク質１である。ＡＲＩＤ１Ｂは、ＳＷ１／ＳＮＦ複合体の構成要素であり、非特異的にＤＮＡに結合する。これは、ＡＲＩＤ１Ａ突然変異癌細胞系統に特異的な上位の依存性である。ＡＲＩＤ１Ａ欠損癌は、限定されるものではないが、卵巣明細胞癌を含む或る特定の腫瘍を高いパーセンテージで含む。

Ｐ３００（ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００又はｐ３００ ＨＡＴ）は、ＤＮＡへのヒストンの巻き付きを媒介することによりクロマチンリモデリングを介して遺伝子の転写を調節する酵素である。結果として、Ｐ３００は細胞成長及び細胞分裂において極めて重要な役割を果たす。Ｐ３００の突然変異は、結腸癌、胃癌、乳癌、及び膵臓癌を含む様々な種類の癌を引き起こす可能性がある。

ＡＲＩＤ２は、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）クロマチンリモデリング複合体の構成要素である。

ＦＡＭ３８（ＰＩＥＺＯ１としても知られる）は、非特異的なカチオンチャネルの孔形成サブユニットである。カチオンチャネルサブユニットとして、ＦＡＭ３８は小胞体へのＲ－Ｒａｓの動員に関与している。ＦＡＭ３８の損失は、小細胞肺癌系統においてメタセシス（metathesis）を引き起こすことが明らかになっている。

ヒストンメチルトランスフェラーゼ（「ＨＭＴ」）遺伝子クラスに属するＮＳＤ２は、例えば、多発性骨髄腫、ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＭＣＬの発癌性融合転写物によって過剰発現される。

ＣＳＫは、細胞成長、分化、遊走、及び免疫応答の調節に関与する非受容体型チロシンプロテインキナーゼである。

ＣＢＬＢは、Ｅ２ユビキチンコンジュゲート酵素からユビキチンを受け取り、それを基質に移して分解するＥ３ユビキチン－タンパク質リガーゼである。

ＥＧＦＲ（上皮成長因子受容体）はチロシンキナーゼ受容体である。ＥＧＦＲは、結腸直腸癌、腺癌（肺の腺癌を含む）、神経膠芽腫、及び頭頸部の上皮性腫瘍を含む幾つかの上皮性悪性腫瘍の進行に関連している。さらに、ＥＧＦＲは、微生物感染又はＨＣＶ等のウイルスの侵入についての受容体として使用され得る。

ＷＲＮはＲｅｃＱ ＤＮＡヘリカーゼである。ＷＲＮ損失は、ＭＳＩ（マイクロサテライト不安定性）細胞においてはＤＮＡ損傷につながるが、ＭＳＳ（マイクロサテライト安定性）細胞においてはＤＮＡ損傷につながらない。これは、ＭＳＩ細胞において優先的に細胞死及び細胞周期停止を促進するＤＳＢ応答につながる可能性がある。

ＮＴＲＫ及びその遺伝子融合物（ＮＴＲＫ１遺伝子融合物、ＮＴＲＫ２遺伝子融合物、及びＮＴＲＫ３遺伝子融合物を含む）は、幾つかの成人癌及び小児癌についての癌遺伝子である。ＮＴＲＫ融合物は、分泌性乳癌、乳腺相似分泌癌、及び乳児型線維肉腫等のまれな癌の主要な原因である。ＮＴＲＫ融合物は同様にまた、より一般的な癌を引き起こす可能性もある。

ＡＤＡＲはＲＮＡ特異的アデノシンデアミナーゼである。ＩＦＮ誘導性（ＩＳＧ）シグネチャー陽性の癌細胞は、ＩＳＧでもあるｄｓＲＮＡ編集酵素であるＡＤＡＲの損失を受けやすい。慢性的なシグナル伝達をもたらす腫瘍由来のＩＦＮはｄｓＲＮＡの蓄積に応答するプライム型の細胞状態を引き起こし、ＩＳＧ陽性腫瘍がＡＤＡＲ損失を受けやすくする。ＡＤＡＲ１の損失は、抗原提示の不活性化によって引き起こされるＰＤ－１チェックポイント遮断に対する耐性を克服する。

ＳＯＳ１はＫＲＡＳの活性型の生成を促進するため、遮断するとＫＲＡＳの上流又は突然変異体の活性化を打ち消すことができる。

ＫＲＡＳは、細胞外シグナルを細胞核に中継するＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路内のタンパク質であるＫ－Ｒａｓをコードする遺伝子である。これらのシグナルは、増殖又は分化のいずれかをもたらす。Ｋ－Ｒａｓは、分子のオンオフスイッチのように機能するＧＴＰに結合するとシグナルを送る。ＫＲＡＳ突然変異は、盲腸癌において頻繁に観察される。Ｋ－Ｒａｓは、結腸直腸癌及び肺癌を含む幾つかの癌に関与している。

ＷＤＲ５は、ＷＤリピートタンパク質ファミリーのメンバーである。ＷＤリピートは、ｇｌｙ－ｈｉｓ及びｔｒｐ－ａｓｐによって囲まれた４０アミノ酸の最小保存領域である。ＷＤＲ５は宿主細胞因子Ｃ１、ＭＬＬと相互作用し、ＭＹＣ動員の重要な決定要因である。ＷＤ５は混合形質型白血病に関与している。

ＡＬＫのキナーゼドメインが様々なタンパク質のアミノ末端部分に融合されたＥＭＬ－ＡＬＫ及びＡＬＫの融合タンパク質等のＡＬＫ融合物を含むＡＬＫは、限定されるものではないが、ＡＬＣＬ、ＩＭＴ、ＤＬＢＣＬ、ＮＳＣＬＣ、ＲＭＣ、ＲＣＣ、乳癌、結腸癌、漿液性卵巣癌（ＳＯＣ）、及び食道扁平上皮癌（ＥＳＣＣ）を含む多くの癌において報告されている。

ＰＴＰＮ２はＣＤ８^＋Ｔ細胞亜集団を調節し、腫瘍免疫に影響を与える。

ＣＴＮＮＢ１（β－カテニン）は、Ｗｎｔシグナル伝達経路の部分として細胞シグナル伝達に関与している。この経路内のタンパク質はＣＴＮＮＢ１に取り付き、核へのタンパク質移動のトリガとなる。ＣＴＮＮＢ１は、デスモイド腫瘍、毛母腫、ウィルムス腫瘍、アルドステロン産生腺腫、卵巣癌、及びその他の癌に関連している。

ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ３、又はＦＧＦＲ４（及び融合物）を含むＦＧＦＲは、扁平上皮ＮＳＣＬＣ、乳癌、卵巣癌、膀胱癌、胃部癌、及び子宮内膜癌を含む多数の癌において増幅される受容体チロシンキナーゼである。

ＲＯＳ１は、多岐にわたる腫瘍細胞において高度に発現される癌原遺伝子受容体チロシンキナーゼである。

ＭＹＤ８８（骨髄分化一次応答８８）は、免疫細胞におけるシグナル伝達に関与するタンパク質を作る指示を出し、癌細胞においてその突然変異が見られる。

ＨＥＲ２（ヒト上皮成長因子受容体２）は、乳房細胞の外側にある成長促進タンパク質である。ＨＥＲ２陰性の乳癌細胞であってもＨＥＲ２を有するが、正常レベルを超えるＨＥＲ２を有する乳癌細胞はＨＥＲ２陽性と呼ばれる。ＨＥＲ２は、乳癌の治療において非常に重要な遺伝子である。乳癌のおよそ５つに１つは、癌細胞の成長につながるＨＥＲ２遺伝子の余分なコピーを有している。

ＴＢＸＴは、多数の癌において過剰発現した転写因子であり、腫瘍の悪性度及び攻撃性と相関している。

ＰＴＰ４Ａ３（ＰＲＬ３）はタンパク質チロシンホスファターゼＩＶＡ３であり、細胞シグナル伝達に関与し、過剰発現により細胞成長が引き起こされるプレニル化ホスファターゼである。

ＭＥＴ（エキソン１４スキッピング突然変異を含む）は、受容体チロシンキナーゼであり、選択的スプライシングされたＭＥＴ受容体は、ユビキチン化の減少及び下方調節の遅延を示すことから、ＭＥＴ及びＭＡＰキナーゼの長期にわたる活性化をもたらし、形質転換する可能性がある。

ＵＳＰ７は、前立腺癌、肺癌、脳癌、結腸癌、乳癌、及びその他の癌に関与する脱ユビキチン化酵素である。

ＮＲＦ２（ＮＦＥ２Ｌ２）は、細胞保護作用のある抗酸化タンパク質の発現を調節する基本的なロイシンジッパータンパク質であり、突然変異又は活性化は癌を促進する可能性がある。

ＳＦ３Ｂ１は、ＲＮＡユニットのスプライシングに関与する遺伝子である。ＳＦ３Ｂ１は、ＲＮＡスプライシング、ｍＲＮＡスプライシングマイナー経路、及びアンドロゲン受容体のＰＫＮ１活性化刺激に関与している。ＳＦ３Ｂ１に対する突然変異は、様々な癌に関連している。

Ｉｋａｒｏｓファミリーのタンパク質（ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、又はＩＫＺＦ５）のいずれか。ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）及びＩＫＺＦ４（Ｅｏｓ）は、Ｔｒｅｇ細胞において選択的に発現されるが、エフェクター細胞又は記憶細胞においては発現されない。ＦｏｘＰ_３／ＩＫＺＦ４／ＣｔＢＰ１は、Ｔｒｅｇにおける遺伝子発現（ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ）を抑制し、その抑制シグネチャーを維持する阻害性複合体を形成する。ＴｒｅｇにおいてＩＫＺＦ４をノックダウンすると、免疫応答を抑制する細胞の能力が無効になり、部分的なエフェクター機能が有効になる。ＩＫＺＦ２は、ＩＫＺＦ４とは異なるメカニズムを介してＴｒｅｇ分化を調節する。ＦｏｘＰ_３を発現するＴｒｅｇにおけるＩＫＺＦ２のノックアウトは、阻害特性の喪失（ＩＬ－２の増加を伴う）及びＳＴＡＴ５（ＦｏｘＰ_３を調節する）を介したＴエフェクターサイトカインの発現を促進する。

ＭＥＮ１は、多発性内分泌腫瘍症１型（ＭＥＮ－１症候群）に関連する推定腫瘍抑制因子である。ＭＥＮ１は常染色体優性遺伝性障害であり、その罹患者は副甲状腺、脳下垂体前葉、及び腸膵臓内分泌組織において様々な腫瘍を発症する。

ＪＣＶタンパク質は、ＪＣウイルスゲノムによってコードされている。免疫系が弱まっている人においては、ＪＣウイルスが進行性多発性白質脳症（ＰＭＬ）と呼ばれる重篤な脳感染症を引き起こす可能性がある。ＰＭＬは神経細胞の外膜を損傷する。これは、永続的な障害を引き起こす可能性があり、致命的になる可能性さえある。ＪＣウイルスのゲノムは、ラージ腫瘍抗原及びスモール腫瘍抗原、アグノプロテイン、並びにカプシドタンパク質ＶＰ１～ＶＰ３をコードしている。カプシドタンパク質は、細胞侵入に関与し、アグノプロテインはビリオンの成熟に関与する。

ＣＹＰ１７Ａ１及びＣＹＰ２０Ａ１はヘムタンパク質であり、シトクロムＰ４５０ファミリーのメンバーである。シトクロムＰ４５０タンパク質は、薬物代謝並びにコレステロール、ステロイド、及びその他の脂質の合成に関与する多くの反応を触媒するモノオキシゲナーゼである。多くのＰ４５０は薬物代謝に重要な酵素であり、その他のＰ４５０は内因性基質を代謝することによって生理学的な役割を果たす。例えば、ＣＹＰ１７Ａ１は主に内分泌作用及びステロイドホルモン代謝に関連しており、突然変異はまれな形態の先天性副腎過形成症、具体的には１７α－ヒドロキシラーゼ欠損症／１７，２０－リアーゼ欠損症及び単独１７，２０－リアーゼ欠損症に関連している。ＣＹＰ２０Ａ１は、脳及び肝臓において発現されるヒトにおけるオーファンアイソフォーム（orphan isoform）である。

ＢＫＶタンパク質は、ＢＫウイルスゲノムによってコードされている。ヒトポリオーマウイルスＢＫ（ＢＫＶ）は、世界中でヒトに感染し、腎臓において持続的な感染を確立する。ＢＫウイルスのゲノムは、３つの調節タンパク質と、ラージ腫瘍抗原及びスモール腫瘍抗原と、アグノプロテインと、カプシドタンパク質ＶＰ１～ＶＰ３とをコードしている。アグノプロテインは、ウイルス複製を調節し、ウイルスが細胞に侵入したら宿主細胞のプロセスを混乱させるのに役立つ。

ＭＥＫ１／２は、多岐にわたる細胞外シグナルに応答して、増殖、分化、及び細胞周期進行等の様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達カスケードであるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関与する細胞外シグナル制御キナーゼである。この経路における過剰活性化又は突然変異は多くの癌に関連付けられており、ＭＥＫの阻害は細胞増殖を遮断することから、アポトーシスがもたらされる。例えば、β３－αＣループＭＥＫ１突然変異体は強い発癌能を示すが、臨床療法又は臨床試験においてＭＥＫ阻害剤に対して異なる感受性を示す。

アタキシン２はＬｉｋｅ－Ｓｍ（ＬＳｍ）タンパク質ファミリーのメンバーであり、ＲＮＡプロセシング及びＲＮＡ代謝に関連する多数の機能に関与している。ＡＴＸＮ２における突然変異は、神経変性疾患である脊髄小脳失調症２型（ＳＣＡ２）を引き起こす。

ＪＡＫ２は非受容体型チロシンキナーゼであり、ヤヌスキナーゼファミリーのメンバーである。ＪＡＫ２は、ＩＩ型サイトカイン受容体ファミリー、ＧＭ－ＣＳＦ受容体ファミリー、ｇｐ１３０受容体ファミリー、及び単鎖受容体のメンバーによるシグナル伝達に関与している。ＪＡＫ２遺伝子とＴＥＬ（ＥＴＶ６）遺伝子との融合物（ＴＥＬ－ＪＡＫ２）及びＰＣＭ１遺伝子との融合物は、白血病を患う患者において見つかっており、ＪＡＫ２における突然変異は、真性多血症、本態性血小板血症、及び骨髄線維症、並びにその他の骨髄増殖性疾患に関与している。

ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）は、ＲＴＫシグナル伝達のメディエーターとして機能する非受容体型チロシンホスファターゼである。ＡＭＬ、ＪＭＭＬ、及び神経芽細胞腫に見られる反復突然変異を伴う癌において、過剰発現が観察されており、ＳＨＰ２の喪失又は阻害は、ＡＭＬ又はその他のＲＴＫ誘導型癌の増殖を抑制することが明らかになっている。

ＥＲＫ１／ＥＲＫ２は、多岐にわたる細胞外シグナルに応答して、増殖、分化、及び細胞周期進行等の様々な細胞プロセスを調節するシグナル伝達カスケードであるＲａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫ経路に関与する細胞外シグナル制御キナーゼである。この経路の過剰活性化は、多くの癌に関連付けられている。

ＢＲＡＦのＩＩ型突然変異体は、「ＢＲＡＦ融合突然変異体を含む６００以外のコドンを含む高い又は中程度のＢＲＡＦキナーゼ活性を有する構成的活性ＲＡＳ非依存性二量体」として分類されるＢＲＡＦ突然変異である。ＩＩ型突然変異体を有する患者は、典型的には、Ｉ型突然変異体を有する患者よりも短い生存期間を有し、癌はより攻撃性となる可能性がある。

ＥＲＢＢ３は、癌との強い遺伝的つながりを有する膜貫通型の疑似ＲＴＫである。

ＧＲＢ２は、ＭＡＰＫを含む下流経路へのＲＴＫシグナル伝達に関与する足場アダプターである。ＧＲＢ２は、多岐にわたるシグナル伝達分子を受容体に動員して、増殖及び浸潤等の細胞応答をもたらす多量体シグナル伝達複合体を形成するため、癌及び腫瘍形成に関連付けられている。

ＣＢＰ（ＣＲＥＢＢＰ）は、多くの異なる転写因子の転写共活性化に関与する転写コアクチベーターであるため、ＤＮＡ修復、細胞成長、分化、及びアポトーシス等の幅広い細胞活動に関与している。ＣＢＰ（ＣＲＥＢＢＰ）は、白血病、ＮＳＣＬＣ、ＨＣＶ関連肝細胞癌、黒色腫、肺癌、リンパ腫、及び膀胱癌を含む様々な癌に関連している。

ＡＴＡＤ２はブロモ／ＡＴＰヘリカーゼであり、これは、エストラジオール標的遺伝子のサブセットを誘導するのに必要とされる核内受容体ＥＳＲ１の転写コアクチベーターとなり得て、トリプルネガティブ乳癌に関与し得る。

ＢＡＰ１は、癌における腫瘍抑制因子及び転移抑制因子として機能し得る脱ユビキチン化酵素である。発癌における遺伝子環境相互作用を調節するＢＡＰ１の能力は、核及び細胞質におけるその二重の役割に関連付けられている。核内では、ＢＡＰ１は幾つかの遺伝子プログラムの転写調節を調整し、相同組換えを促進することによってＤＮＡ修復を促進する。ＢＡＰ１は、ＰＢＲＭ１欠損ＣＲＣにおいて見られる。

ＢＲＰＦ１は、Ｈ３に対するＨＡＴ活性を有するＭｏｚ及びＭｏｒｆと関連するブロモドメイン含有ヒストンリーダーである。ＢＲＰＦ１は、白血病を含む造血器癌等の癌に関与する。

ＢＲＤ４はエピジェネティックリーダーであり、ＢＥＴタンパク質ファミリーのメンバーである。ＢＲＤ４はアセチル化されたヒストンに結合し、細胞遺伝子転写及び細胞増殖の制御において中心的な役割を担うため、血管新生並びに炎症関連疾患、心血管疾患、中枢神経系障害、及び癌の発症に重要である。

ＥＰＡＳ１（ＨＩＦ２ａ）は、酸素濃度に対する生理学的応答に関与する転写因子のグループに属し、低酸素条件下でコードされる。ＥＰＡＳ１（ＨＩＦ２ａ）は、心臓の発達においても重要であり、心臓の保護に必要とされるカテコールアミンのバランスを維持するのにも重要である。突然変異は、傍神経節腫、ソマトスタチノーマ、及び／又は褐色細胞腫等の神経内分泌腫瘍を引き起こすことが多い。

ＫＭＴ２Ｄは、癌との強い遺伝的つながりを有するヒストンメチルトランスフェラーゼである。このタンパク質は、転写エンハンサー上の系統決定的転写因子と共局在し、細胞分化及び胚発生に不可欠である。ＫＭＴ２Ｄはまた、細胞運命遷移、代謝、及び腫瘍抑制の調節において重要な役割を担う。

メニンは、ＫＭＴ２Ａ（ＭＬＬ）及びＭＬＬ融合タンパク質のＮ末端に二座で結合する足場タンパク質であり、クロマチンへの結合及び局在化を可能にし、白血病及びその他の癌に関連付けられる。

ＭＬＬＴ１（ＥＮＬ）はＹＥＡＴＳドメイン含有タンパク質であり、転写開始／伸長（ＹＥＡＴＳドメイン依存的）に関与し、ＤＯＴ１Ｌとの重要な相互作用因子の役割を担う。

ＤＯＴ１Ｌは、進化的に保存されたメチル化マークであるヒストンＨ３のリジン７９をメチル化するヒストンＨ３Ｋ７９メチルトランスフェラーゼである。ＤＯＴ１Ｌは、遺伝子発現からＤＮＡ損傷応答及び細胞周期進行に至る多くの主要なプロセスに関与している。ＤＯＴ１Ｌは、混合形質型白血病（ＭＬＬ）再構成白血病の発症にも関与している。

ＮＳＤ２は、発生初期に遍在的に発現され、ＡＬＬ、ＣＬＬ、及びＭＣＬを含む癌細胞において過剰発現されるヒストンメチルトランスフェラーゼである。

ＴＡＵは、遺伝子ＭＡＰＴ（微小管関連タンパク質タウ）から選択的スプライシングによって生成される６つの高溶解性タンパク質アイソフォームである。ＴＡＵタンパク質は、主に軸索における微小管の安定性を維持する役割を担い、中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロンにおいて豊富に存在する。アルツハイマー病及びパーキンソン病等の神経系の病状及び認知症は、神経原線維変化と呼ばれる過剰リン酸化された不溶性凝集体になったタウタンパク質に関連している。

ＨＴＴはハンチントンタンパク質である。ＨＴＴは発生に不可欠であり、ニューロン及び精巣において高度に発現される。ハンチンチンは脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）の発現を転写レベルで上方調節し、その突然変異型はハンチントン病を引き起こす。

ＮＳＤ３はヒストンメチルトランスフェラーゼであり、扁平上皮肺癌、乳癌、及びＡＭＬを含む癌に見られる８ｐ１１－１２増幅のドライバーである。

ＳＮＣＡはシヌクレインファミリーのメンバーであり、ドーパミンの放出及び輸送の調節、微小管関連タンパク質タウの線維化、並びに非ドーパミン作動性ニューロンにおける神経保護表現型に関与している。ＳＮＣＡの突然変異は、パーキンソン病、アルツハイマー病（ＡＤ）、レビー小体病（ＬＢＤ）、及び筋系萎縮症（ＭＳＡ）等の神経変性疾患に関連している。

ＳＭＡＲＣＡ２及びＳＭＡＲＣＡ４は、ＳＷＩ／ＳＮＦファミリーのタンパク質によってコードされるタンパク質であり、ヘリカーゼ及びＡＴＰアーゼの活性を有し、ＡＴＰ依存性クロマチンリモデラーとしてクロマチン構造を変更することによって遺伝子の転写を調節する。

ＢＴＫは、多くのＢ細胞悪性腫瘍における白血病細胞の増殖及び生存に重要な発癌性シグナル伝達において重要な役割を担うチロシンキナーゼである。ＢＴＫは当初、原発性免疫不全症Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）において突然変異していることが明らかにされ、Ｂリンパ球の発達の様々な段階で不可欠である。

ＴＡＦ１は、キナーゼドメイン、アセチルトランスフェラーゼ、及びブロモドメインを有するＴＢＰ関連因子である。ＴＡＦ１は、転写開始の間に極めて重要な機能を果たす転写因子ＩＩ Ｄ複合体の重要な構成要素である。ＴＡＦ１遺伝子の変異体は、知的障害を含む神経発達障害に関連している。

ＩＲＡＫ４は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）からの自然免疫応答のシグナル伝達に関与するトレオニン／セリンプロテインキナーゼである。ＩＲＡＫ４又はその固有のキナーゼ活性が失われると、ＴＬＲ経路を介したシグナル伝達が完全に停止する可能性がある。したがって、ＩＲＡＫ４は、関節リウマチ、炎症性腸疾患、及びその他の自己免疫疾患を含む様々な炎症性障害に関連している。

ＳＡＲＭ１は、Ｔｏｌｌ様受容体活性化転写プログラムの負の調節因子である。軸索損傷後に、ＳＡＲＭ１は「自己破壊」メカニズムを開始して、代謝産物ＮＡＤ^＋を分解する。これはニューロンにおいて代謝不全を引き起こし、軸索変性をもたらす。

ＰＰＭ１Ｄ（ＷＩＰ１）は癌タンパク質であり、Ｓｅｒ／Ｔｈｒタンパク質ホスファターゼのＰＰ２Ｃファミリーのメンバーである。ＰＰＭ１Ｄは、細胞ストレス応答経路の負の制御因子であり、乳癌、食道癌、結腸癌、血液癌、甲状腺癌、肉腫、肺癌、卵巣癌を含む様々な癌において増幅される。

幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質が分解される。幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質は、ベータコロナウイルスタンパク質である。幾つかの実施形態において、コロナウイルスタンパク質は、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶタンパク質、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶタンパク質、又はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質である。幾つかの実施形態において、標的タンパク質は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２タンパク質である。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、スパイク（Ｓ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６１．１）、膜（Ｍ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６４．１）、エンベロープ（Ｅ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６３．１）、若しくはヌクレオカプシドリンタンパク質（Ｎ）タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６８．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログから選択される構造タンパク質から選択される。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ｎｓｐ１（リーダータンパク質）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９７．１）、ｎｓｐ２（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９８．１）、ｎｓｐ３（パパイン様プロテイナーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５２９９．１）、ｎｓｐ４（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３００．１）、ｎｓｐ５（３Ｃ様プロテイナーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０１．１）、ｎｓｐ６（推定膜貫通ドメイン）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０２．１）、ｎｓｐ７（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０３．１）、ｎｓｐ８（プライマーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０４．１）、ｎｓｐ９（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０５．１）、ｎｓｐ１０（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０６．１）、ｎｓｐ１１（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１２．１）、ｎｓｐ１２（ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０７．１）、ｎｓｐ１３（ヘリカーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０８．１）、ｎｓｐ１４（３’－５’エキソヌクレアーゼ、グアニンＮ７－メチルトランスフェラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３０９．１）、ｎｓｐ１５（エンドＲＮアーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１０．１）、若しくはｎｓｐ１６（２’－Ｏ－リボース－メチルトランスフェラーゼ）（アクセッション番号ＹＰ＿００９７２５３１１．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログを含む、非構造タンパク質である。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ＯＲＦ３ａタンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６２．１）、ＯＲＦ６タンパク質（アクセサリータンパク質６）（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６５．１）、ＯＲＦ７ａタンパク質（アクセサリータンパク質７ａ）（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６６．１）、ＯＲＦ７ｂタンパク質（アクセサリータンパク質７ｂ）（アクセッション番号ＢＣＢ１５０９６．１）、ＯＲＦ８タンパク質（アクセッション番号ＱＪＡ１７７５９．１）、ＯＲＦ９ｂタンパク質（アクセサリータンパク質９ｂ）（ＵｎｉｐｒｏｔＫＢ－Ｐ０ＤＴＤ２）、若しくはＯＲＦ１０タンパク質（アクセッション番号ＢＣＡ８７３６９．１）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログから選択される。幾つかの実施形態において、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ２タンパク質は、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＣ＿０４５５１２．２のヌクレオチド２５８１４～２５８８０によってコードされるＯＲＦ３ｂタンパク質（Konno et al.著の「ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＯＲＦ３ｂは、強力なインターフェロンアンタゴニストであり、その活性は天然に存在する伸長変異体によって高められる（SARS-CoV-2 ORF3b Is a Potent Interferon Antagonist Whose Activity Is Increased by a Naturally Occurring Elongation Variant.）」Cell Reports, Volume 32, Issue 12, 22 September 2020, 108185を参照のこと）、又はそれらと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、若しくは９８％相同の配列、又はそれらのホモログ、突然変異体、コンジュゲート、誘導体、断片、若しくはオルソログである。

他の実施形態において、標的タンパク質は、コロナウイルス以外のウイルスのウイルスタンパク質、例えば、プロテアーゼ、ポリメラーゼ、エキソヌクレアーゼ、ヘリカーゼ、グリコシルトランスフェラーゼ、エステラーゼ、インテグラーゼ、逆転写酵素、キナーゼ、プライマーゼ、プロテイナーゼ、メチルトランスフェラーゼ、又はヌクレオチダーゼである。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、コロナウイルス変異体、例えばアルファ、ベータ、ガンマ、デルタ、イプシロン、イータ、イオタ、カッパ、ミュー、及びゼータから選択されるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２変異体を治療する。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のアルファ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．１．７及びＱ．１～Ｑ．８が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のベータ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．３５１、Ｂ．１．３５１．２、及びＢ．１．３５１．３が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のガンマ変異体の非限定的な例としては、Ｐ．１、Ｐ．１．１、及びＰ．１．２が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のデルタ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．６１７．２及びＡＹ．１が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイプシロン変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．４２７及びＢ．１．４２９が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイータ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．５２５が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のイオタ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．５２６が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のカッパ変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．６１７．１が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のミュー変異体の非限定的な例としては、Ｂ．１．６２１及びＢ．１．６２１．１が挙げられる。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のゼータ変異体の非限定的な例としては、Ｐ．２が挙げられる。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２以外のコロナウイルスを治療する。コロナウイルスの追加の例としては、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ）、コウモリＳＡＲＳ様コロナウイルスＷＩＶ１（コウモリＳＬ－ＣｏＶ－ＷＩＶｌ）、アルファコロナウイルス２２９Ｅ（ＨＣｏＶ－２２９Ｅ）、ニューヘイブンコロナウイルスＮＬ６３（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３）、ベータコロナウイルスＯＣ４３（ＨＣｏＶ－ＯＣ４３）、コロナウイルスＨＫＩＪ Ｉ（ＨＣｏＶ－ＨＫＵｌ）、及び中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）が挙げられる。

主要な位置にグリシンを含むβ－ヘアピンターンを有する或る特定のタンパク質（「ｇ－ループタンパク質」又は「ｇ－ループデグロン」）は、セレブロンがサリドマイド様分子（ＩＭｉＤ）ネオ基質タンパク質にも結合される場合に、セレブロンについての「構造的デグロン」として作用することが報告されている。このような「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質としては、一般に、αターンを有するβヘアピンを形成し、ターンの頂点に３つの骨格水素結合アクセプター（位置ｉ、ｉ＋１、及びｉ＋２）の幾何学的配置を有し、主要な位置（ｉ＋３）にグリシン残基を有する小さな逆平行βシートが挙げられる（例えば、Matyskiela, et al著の「新規のセレブロンモジュレーターは、ＧＳＰＴ１をＣＲＬ４－ＣＲＢＮユビキチンリガーゼに動員する（A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4-CRBN ubiquitin ligase.）」 Nature 535, 252-257 (2016)、Sievers et al.著の「ＣＲＢＮを介してサリドマイド類似体によって標的化されるヒトＣ２Ｈ２ジンクフィンガーデグロムの定義（Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN.）」 Science 362, eaat0572 (2018)を参照のこと）。これらのｇループデグロンは、限定されるものではないが、Ｓａｌ様４（ＳＡＬＬ４）、ＧＳＰＴ１、ＩＫＦＺ１、ＩＫＦＺ３、及びＣＫ１α、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ９３等を含む多くのタンパク質において特定されている。

幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ｇ－ループデグロンを含むタンパク質を分解することができ、ここで、タンパク質は、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（really interesting new gene）（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、及びヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質から選択される。幾つかの実施形態において、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、又はヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質は過剰発現されるか、又は機能獲得型突然変異を含む。幾つかの実施形態において、デグロンは、ＡＳＸモチーフ及びＳＴモチーフからの内部水素結合によって安定化される。

幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を有するタンパク質を分解することができ、ここで、「ｇ－ループデグロン」は、［Ｄ／Ｎ］ＸＸ［Ｓ／Ｔ］Ｇモチーフ（配列番号１）を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＳＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＳＧ（配列番号３）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。更に別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＴＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。また別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＴＧ（配列番号５）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＣＸＸＣＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｃ＝システインであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＮＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。

幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を含むＣ２Ｈ２ジンクフィンガードメインを有するタンパク質を分解することができる。幾つかの実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号８）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。代替的な実施形態において、ジンクフィンガードメインを有するタンパク質は、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号９）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミンである。また更なる実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ_２－Ｃ－Ｇ－Ｘ_３－Ｆ－Ｘ_５－Ｌ－Ｘ_２－Ｈ－Ｘ_３－Ｈ（配列番号１０）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミン、Ｆ＝フェニルアラニン、Ｌ＝ロイシン、Ｈ＝ヒスチジンである。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメインは、Ｘ_２－Ｃ－Ｘ_２－ＣＧ－Ｘ_２－Ｃ－Ｘ_５（配列番号１１）を含み、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、Ｃ_２Ｈ_２ジンクフィンガードメイン含有タンパク質は過剰発現される。幾つかの実施形態において、Ｃ_２Ｈ_２ジンクフィンガー含有タンパク質の発現は、限定されるものではないが、癌を含む疾患又は障害に関連する。

例えば、本発明のヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＺＦＰ９１）を分解する。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｃｙｓ_２－Ｈｉｓ_２ジンクフィンガーを含み、腫瘍細胞の生存を保護し、フォークヘッドボックスＡ１（ＦＯＸＡ１）の不安定化を通じて化学耐性を付与する（例えば、Tang, et al.著の「ユビキチナーゼＺＦＰ９１は、腫瘍細胞の生存を促進し、ＦＯＸＡ１の不安定化を通じて化学耐性を付与する（The ubiquitanse ZFP91 promotes tumor cell survival and confers chemoresistance through FOXA1 destabilization）」, Carcinogenesis, Col. 41(1), Jan. 2020を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、非古典的ＮＦ－κＢ経路調節を通じて作用すると考えられており、その過剰発現はＮＦ－κＢシグナル伝達経路の活性化の増加につながり、胃部癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む多くの癌に関与している（例えば、Paschke著の「正常組織及び癌におけるＺＦＰ９１ジンクフィンガータンパク質発現パターン（ZFP91 zinc finger protein expression pattern in normal tissues and cancers.）」 Oncol Lett. 2019; Mar; 17(3):3599-3606を参照のこと）。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、限定されるものではないが、胃部癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む癌を治療する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、肉腫、黒色腫、又は胃部癌を治療する。

別の実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質２７６（ＺＦＰ２７６）を分解する。

更に別の実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５３（ＺＦＰ６５３）を分解する。ジンクフィンガータンパク質６５３は、ＳＦ１への結合についてＧＲＩＰ１及び他のｐ１６０コアクチベーターと競合することによって、転写のより一般的なリプレッサーとして作用し得る（例えば、Borud et al.著の「核内受容体の転写活性を調節する新規のジンクフィンガータンパク質のクローニング及び特性評価（Cloning and characterization of a novel zinc finger protein that modulates the transcriptional activity of nuclear receptors.）」 Molec. Endocr. 17: 2303-2319, 2003を参照のこと）。

他の例としては、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６９２（ＺＦＰ６９２）を分解する。ＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）としても知られるジンクフィンガータンパク質６９２は、Ｃｙｓ_２－Ｈｉｓ_２ジンクフィンガーを含み、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであると考えられている（Shirai et al.著の「ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであるＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）（AICAR response element binding protein (AREBP), a key modulator of hepatic glucose production regulated by AMPK in vivo.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 22;414(2):287-91を参照のこと）。の過剰発現及びその過剰発現は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによる結腸腺癌及び転移の促進（例えば、Xing et al.著の「ジンクフィンガータンパク質６９２は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、結腸腺癌細胞の成長及び転移を促進する（Zinc finger protein 692 promotes colon adenocarcinoma cell growth and metastasis by activating the PI3K/AKT pathway.）」 Int J Oncol. 2019 May; 54(5): 1691-1703を参照のこと）、並びに肺腺癌及び肺癌における転移の発生に関連付けられている。短い干渉ＲＮＡを介したジンクフィンガータンパク質６９２発現をノックダウンすると、細胞浸潤が減少し、肺癌細胞におけるアポトーシスが増加し、異種移植モデルにおける肺癌腫瘍成長が抑制された（例えば、Zhang et al.著の「ＺＮＦ６９２は、肺腺癌における増殖及び細胞移動を促進する（ZNF692 promotes proliferation and cell mobility in lung adenocarcinoma.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 2;490(4):1189-1196を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質６９２を分解し、肺腺癌又は癌腫又は結腸腺癌を含む肺癌又は結腸癌を治療する。

本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質８２７（ＺＦＰ８２７）を分解することもできる。ジンクフィンガータンパク質８２７は、核内受容体に結合し、ヌクレオソームリモデリング及びヒストン脱アセチル化（ＮＵＲＤ）複合体をテロメアに動員して相同組換えを誘導することにより、テロメアの代替伸長（ＡＬＴ）経路を調節するジンクフィンガータンパク質である（例えば、Conomos, D.、Reddel, R. R.、Pickett, H. A.著の「ＮｕＲＤ－ＺＮＦ８２７のテロメアへの動員は、相同組換えのための分子足場を作り上げる（NuRD-ZNF827 recruitment to telomeres creates a molecular scaffold for homologous recombination.）」 Nature Struct. Molec. Biol. 21: 760-770, 2014を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質８２７は、ＡＬＴ関連前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）核小体（ＡＰＢ）及びその他のテロメア異常に関連付けられている。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、限定されるものではないが、ＡＬＴ陽性前骨髄球性白血病、骨肉腫、副腎／ＰＮＳ神経芽細胞腫、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、膵神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、肝臓癌、平滑筋肉腫を含む軟部組織癌、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、胃癌／胃部癌、精巣癌、及び甲状腺癌を含むＡＬＴ関連障害におけるＺＮＦ８２７を分解する。

他の実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｅ４Ｆ転写因子１タンパク質（Ｅ４Ｆ１）を分解する。Ｅ４Ｆ転写因子１は、ｐ５３についてのユビキチンリガーゼとして機能すると考えられており、ｐ５３によって制御される細胞の生死の決定において重要な役割を担うｐ５３の主要な翻訳後調節因子である（例えば、Le Cam et al.著の「Ｅ４Ｆタンパク質は、胚細胞周期の間の有糸分裂の進行に必要とされる（The E4F protein is required for mitotic progression during embryonic cell cycles.）」Molec. Cell. Biol. 24: 6467-6475, 2004を参照のこと）。Ｅ４Ｆ１の過剰発現は、骨髄性白血病細胞の発達と関連付けられている（例えば、Hatachi et al.著の「Ｅ４Ｆ１欠乏症は、白血病細胞の酸化ストレス媒介性の細胞死をもたらす（E4F1 deficiency results in oxidative stress-mediated cell death of leukemic cells.）」 J Exp Med. 2011 Jul 4; 208(7): 1403-1417を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、未分化型ＡＭＬ、最小限の細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、好酸球増多症を伴う骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、巨核芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む骨髄起源の白血病、骨髄増殖性腫瘍、例えば、多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄異形成（ＭＭＭ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄線維症、及び原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍を治療する。Ｅ４Ｆ１発現は、ｐ５３欠損癌細胞における生存にも不可欠である（例えば、Rodier et al.著の「転写因子Ｅ４Ｆ１は、ＣＨＫ１依存性チェックポイント及びミトコンドリアの機能を調整する（The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-Dependent Checkpoint and Mitochondrial Functions.）」 Cell Reports Volume 11, ISSUE 2, P220-233, April 14, 2015を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、卵巣癌、小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含むｐ５３欠損関連障害を治療する。

別の態様において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５１７（ＺＦＰ５１７）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５１７は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）における発癌ドライバーとして特定されている（例えば、Rahane et al.著の「ヒト副腎皮質癌（ＡＣＣ）特異的な遺伝子突然変異シグネチャーの確立（Establishing a human adrenocortical carcinoma (ACC)-specific gene mutation signature.）」 Cancer Genet. 2019; 230:1-12を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物においてジンクフィンガータンパク質５１７に使用して、副腎皮質癌を治療する。

更に別の態様において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＦＰ５８２）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５８２は、ｎＤＮＡ損傷応答、増殖、細胞周期制御、及び腫瘍性形質転換、最も注目すべきは子宮頸癌、食道癌、及び結腸直腸癌に関与すると考えられている（例えば、Huang et al.著の「メチローム解析は、子宮頸部腫瘍においてジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＮＦ５８２）の頻度の高いＤＮＡメチル化を特定する（Methylomic analysis identifies frequent DNA methylation of zinc finger protein 582 (ZNF582) in cervical neoplasms.）」 PLoS One 7: e41060, 2012、Tang et al.著の「食道扁平上皮癌についての潜在的なバイオマーカーとしてのＰＡＸ１遺伝子、ＳＯＸ１遺伝子、及びＺＮＦ５８２遺伝子の異常なＤＮＡメチル化（Aberrant DNA methylation of PAX1, SOX1 and ZNF582 genes as potential biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma.）」 Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 120, December 2019, 109488、Harada et al.著の「腸洗浄液中のＤＮＡメチル化の分析による結腸直腸癌の検出（Analysis of DNA Methylation in Bowel Lavage Fluid for Detection of Colorectal Cancer.）」 Cancer Prev Res; 7(10); 1002-10; 2014を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質５８２を分解し、限定されるものではないが、子宮頸部腺癌を含む子宮頸癌、扁平上皮癌及び扁平上皮腺癌を含む食道癌、並びに結腸直腸癌を含む癌を治療する。

別の実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５４（ＺＦＰ６５４）を分解する。

代替的に、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質７８７（ＺＦＰ７８７）を分解する。

本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化１（Hypermethylated in Cancer 1）（ＨＩＣ１）タンパク質を分解することができる。癌における過剰メチル化１タンパク質は、Ｎ末端のＢＴＢ／ＰＯＺタンパク質間相互作用ドメインと、そのＣ末端半分に５つのＫｒｕｐｐｅｌ様Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガーモチーフとを含む（例えば、Deltour et al.著の「候補腫瘍抑制遺伝子ＨＩＣ－１のカルボキシ末端は、系統発生的に保存されている（The carboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1 is phylogenetically conserved.）」 Biochim. Biophys. Acta 1443: 230-232, 1998を参照のこと）。癌における過剰メチル化１タンパク質遺伝子の発現の障害のミラー・ディッカー症候群（例えば、Grimm et al.著の「ミラー・ディッカー症候群についての候補遺伝子であるＨＩＣ１のホモログである新規のマウス遺伝子Ｈｉｃ１の単離及び胚性発現（Isolation and embryonic expression of the novel mouse gene Hic1, the homologue of HIC1, a candidate gene for the Miller-Dieker syndrome.）」 Hum. Molec. Genet. 8: 697-710, 1999を参照のこと）。

本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化２（Hypermethylated in Cancer 2）（ＨＩＣ２）タンパク質を分解する。

本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１（ＧＺＦ１）を分解することができる。ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、１２ｂｐのＧＺＦ１応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、遺伝子転写を抑制する転写調節因子である（例えば、Morinaga et al.著の「ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、ＨＯＸＡ１０遺伝子調節領域に結合する配列特異的な転写リプレッサーである（GDNF-inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region.）」 Nucleic Acids Res. 33: 4191-4201, 2005を参照のこと）。

代替的に、例えば、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連１（Odd Skipped Related 1）（ＯＳＲ１）タンパク質を分解することができる。オッドスキップ関連１タンパク質は、３つのＣ２Ｈ２型のジンクフィンガー、チロシンリン酸化部位、及び幾つかの推定ＰＸＸＰ ＳＨ３結合モチーフを含む（例えば、Katoh, M.著の「ヒト染色体２ｐ２４上のＯＳＲ１の分子クローニング及び特性評価（Molecular cloning and characterization of OSR1 on human chromosome 2p24.）」 Int. J. Molec. Med. 10: 221-225, 2002を参照のこと）。

別の態様において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連２（Odd Skipped Related 2）（ＯＳＲ２）タンパク質を分解する。

更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＳＡＬ様４（ＳＡＬＬ４）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬ様４タンパク質は、ＳＡＬ型の３つのＣ２Ｈ２ダブルジンクフィンガードメインを有し、その２つ目は、そのＣ末端に取り付けられた単一のＣ２Ｈ２ジンクフィンガーと、脊椎動物ＳＡＬ様タンパク質に典型的なＮ末端のＣ２ＨＣジンクフィンガーモチーフとを有する。ＳＡＬ様４タンパク質の突然変異は、デュアン－橈側列症候群の発症と関連している（例えば、Borozdin et al.著の「ＳＡＬＬ４の欠失は、オキヒロ症候群及び肢端－腎－眼症候群の一般的な原因であり、病原性メカニズムとしてハプロ不全を認める（SALL4 deletions are a common cause of Okihiro and acro-renal-ocular syndromes and confirm haploinsufficiency as the pathogenic mechanism.）」 J. Med. Genet. 41: e113, 2004を参照のこと）。ＳＡＬ様４タンパク質の過剰発現は、中でも、肺癌、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む多くの癌の促進、成長、及び転移に関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＳＡＬ様４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、中でも、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む癌を治療する。

本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）タンパク質を分解することもできる。Ｂ細胞リンパ腫６は自律的なトランスリプレッサードメインを含み、ＰＯＺモチーフを含む２つの非連続領域が最大のトランス抑制活性を媒介する。Ｂ細胞リンパ腫６遺伝子転座の転座は、非ホジキンリンパ腫等の骨髄増殖性障害の発症に関連している。Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、活性酸素種の増加を防ぎ、癌細胞において化学療法試薬によって誘導されるアポトーシスを阻害する（例えば、Tahara et al.著の「Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、骨髄腫細胞系統における遺伝子発現プロファイルを変化させ、ＤＮＡ損傷応答の低下と関連している（Overexpression of B-cell lymphoma 6 alters gene expression profile in a myeloma cell line and is associated with decreased DNA damage response.）」 Cancer Sci. 2017 Aug;108(8):1556-1564、Cardenas et al.著の「癌療法の標的としてのＢＣＬ６癌タンパク質の役割の拡大（The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target.）」 Clin Cancer Res. 2017 Feb 15; 23(4): 885-893を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６を分解し、限定されるものではないが、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えば、限定されるものではないが、Ｂ細胞白血病又はリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬサブタイプ、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、乳癌、及び非小細胞肺癌を含む癌を治療する。

さらに、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂ（ＢＣＬ６Ｂ）タンパク質を分解する。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質は、Ｎ末端ＰＯＺドメインと、５つのＣ末端ジンクフィンガーモチーフとを含み、転写リプレッサーとして作用すると考えられている（例えば、Okabe et al.著の「新規のＢｃｌ６ホモログであるＢＡＺＦは、転写リプレッサーとして機能する（BAZF, a novel Bcl6 homolog, functions as a transcriptional repressor.）」 Molec. Cell. Biol. 18: 4235-4244, 1998を参照のこと）。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質の過剰発現は、胚細胞腫瘍の発生と関連付けられている（Ishii et al.著の「ＦＧＦ２は、ＭＡＰ２Ｋ１活性化によるＥｔｖ５及びＢｃｌ６ｂの上方調節を介して、マウス精原幹細胞の自己複製を媒介する（FGF2 mediates mouse spermatogonia stem cell self-renewal via upregulation of Etv5and Bcl6bthrough MAP2K1activation.）」 Development 139, 1734-1743 (2012)）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂを分解し、限定されるものではないが、未分化胚細胞腫及び精上皮腫を含む、限定されるものではないが、胚腫、奇形腫、卵黄嚢腫、並びに絨毛癌を含む胚細胞癌を含む癌を治療する。

代替的に、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答１（ＥＧＲ１）タンパク質を分解することができる。初期成長応答１タンパク質は、トランスフォーミング成長因子－ベータ－１遺伝子発現を直接制御し、サイクリンＤ２（ＣＣＮＤ２）、ｐ１９（Ｉｎｋ４ｄ）、及びＦａｓを含む幾つかの標的遺伝子を調節することにより、前立腺癌細胞だけでなく、神経膠腫細胞の増殖及び生存にも関与することが明らかになっている（例えば、Virolle et al.著の「Ｅｒｇ１は、前立腺癌細胞の成長及び生存を促進する：新規のＥｇｒ１標的遺伝子の特定（Erg1 promotes growth and survival of prostate cancer cells: identification of novel Egr1 target genes.）」 J. Biol. Chem. 278: 11802-11810, 2003、Chen et al.著の「ＥＧＲ１の阻害は、ＣＣＮＤ１プロモーターを標的とすることによって神経膠腫の増殖を阻害する（Inhibition of EGR1 inhibits glioma proliferation by targeting CCND1 promoter.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume 36, Article number: 186 (2017)を参照のこと）。アポトーシスシグナルに対する耐性の付与にＥｇｒ１によって使用される１つのメカニズムは、Ｅｇｒ１がＦａｓ発現を阻害する能力であり、これはＦａｓＬに対する非感受性につながる。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答１タンパク質を分解し、限定されるものではないが、前立腺癌又は、限定されるものではないが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、多形性膠芽細胞腫を含む神経膠腫を含む癌を治療する。

更に別の態様において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答４（ＥＧＲ４）タンパク質を分解することができる。初期成長応答４タンパク質は、カルボキシ末端近くにＣ_２／Ｈ_２サブタイプの３つのジンクフィンガーを含む（例えば、Crosby et al.著の「ジンクフィンガー転写因子ＮＧＦＩ－Ｃをコードする遺伝子の神経特異的な発現、ゲノム構造、及び染色体局在（Neural-specific expression, genomic structure, and chromosomal localization of the gene encoding the zinc-finger transcription factor NGFI-C.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 4739-4743, 1992を参照のこと）。初期成長応答４タンパク質の過剰発現は、胆管癌の発生に関連付けられている（例えば、Gong et al.著の「グラミシジンは、ＥＧＲ４を抑制することによって胆管癌の細胞成長を阻害する（Gramicidin inhibits cholangiocarcinoma cell growth by suppressing EGR4.）」 Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 48:1, 53-59 (2019)を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、胆管癌を含む癌を治療する。

或る特定の態様において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様１（ＳＡＬＬ１）タンパク質を分解することができる。

代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様３（ＳＡＬＬ３）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬＬ３タンパク質は、４つのダブルジンクフィンガー（ＤＺＦ）ドメインを含み、各ドメインには、２つ目のジンクフィンガーモチーフ内の特徴的な８アミノ酸のストレッチであるＳＡＬボックスと同一である又は密接に関連する配列が含まれている。

更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、腫瘍タンパク質ｐ６３（ＴＰ６３）を分解することができる。腫瘍タンパク質ｐ６３の過剰発現は、肺癌の発生及び予後不良、口腔癌及び頭頸部癌における放射線耐性、皮膚の扁平上皮癌に関連付けられている（例えば、Massion et al.著の「肺癌の発生及び予後におけるｐ６３の増幅及び過剰発現の重要性（Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis.）」 Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7113-21、Moergel et al.著の「ｐ６３の過剰発現は、口腔扁平上皮癌の放射線耐性及び予後と関連している（Overexpression of p63 is associated with radiation resistance and prognosis in oral squamous cell carcinoma.）」 Oral Oncol. 2010 Sep;46(9):667-71を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、腫瘍タンパク質ｐ６３を分解し、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び皮膚の扁平上皮癌を含む癌を治療する。

更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、広空間ジンクフィンガー（Widely-Interspaced Zinc Finger）含有（ＷＩＺ）タンパク質を分解することができる。

本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａ（Zinc Finger and BTB Domain Containing Protein 7A）（ＺＢＴＢ７Ａ）を分解することもできる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａの発現は、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、口腔扁平上皮癌、及び肝細胞癌を含む多くの癌に関連している（例えば、Han et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体の転写抑制活性を媒介する（ZBTB7A Mediates the Transcriptional Repression Activity of the Androgen Receptor in Prostate Cancer.）」 Cancer Res 2019;79:5260-71、Molloy et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、乳癌におけるエストロゲン受容体アルファの発現を制御する（ZBTB7A governs estrogen receptor alpha expression in breast cancer.）」 Journal of Molecular Cell Biology, Volume 10, Issue 4, August 2018, Pages 273-284を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａを分解し、限定されるものではないが、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、口腔扁平上皮癌、前立腺癌、卵巣癌、神経膠腫、膀胱癌、及び肝細胞癌を含む癌を治療する。

他の態様において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂ（ＺＢＴＢ７Ｂ）を分解することができる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂの発現は、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌と関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂを分解し、限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌を含む癌を治療する。

本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、カゼインキナーゼＩアルファＩ（ＣＫ１α又はＣＫ１アルファ）を分解することができる。ＣＫ１アルファは、ＮＦ－κＢの二機能性調節因子である（例えば、Bidere et al.著の「カゼインキナーゼ１アルファは、抗原受容体誘導性ＮＦ－κＢ活性化及びヒトリンパ腫細胞の生存を制御する（Casein kinase 1-alpha governs antigen-receptor-induced NF-kappa-B activation and human lymphoma cell survival.）」 Nature 458: 92-96, 2009を参照のこと）。ＣＫ１アルファは、Ｔ細胞受容体の結合時にＣＢＭ複合体と動的に会合して、サイトカイン産生及びリンパ球増殖に関与する。しかしながら、ＣＫ１アルファキナーゼ活性は、その後ＣＡＲＭＡ１のリン酸化及び不活性化を促進するという対照的な役割を担う。したがって、ＣＫ１アルファは、受容体誘導ＮＦ－κＢを最初に促進し、次に終結させる二重の「ゲーティング」機能を有する。ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞は、構成的なＮＦ－κＢ活性にＣＫ１アルファを必要とすることから、ＣＫ１アルファが条件付きで必須の悪性遺伝子として機能することを示している。ＣＫ１アルファの発現は、中でも、５ｑ（ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ）の枯渇を伴う骨髄異形成疾患（例えば、Kronke, et al.著の「レナリドミドは、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳにおけるＣＫ１アルファのユビキチン化及び分解を誘導する（Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1-alpha in del(5q) MDS.）」 Nature 523: 183-188, 2015を参照のこと）、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、及び膵臓癌（例えば、Richter et al.著の「ＣＫ１αの過剰発現は、結腸直腸癌における生存率不良と相関している（CK1α overexpression correlates with poor survival in colorectal cancer.）」 BMC Cancer. 2018; 18: 140、Jiang et al.著の「カゼインキナーゼ１α：生物学的メカニズム及びセラノスティックの可能性（Casein kinase 1α: biological mechanisms and theranostic potential.）」 Cell Commun Signal. 2018; 16: 23を参照のこと）と関連付けられている。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、カゼインキナーゼＩアルファＩを分解し、限定されるものではないが、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、膵臓癌を含む癌、限定されるものではないが、５ｑ症候群、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、難治性貧血、難治性好中球減少症、及び難治性血小板減少症を含む骨髄異形成症候群、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多血球系統異形成を伴う難治性血球減少症（ＲＣＭＤ）、過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＥＡＢ）Ｉ及びＩＩ、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、分類不能型骨髄異形成、小児期の難治性血球減少症（小児期の異形成）を治療する。

本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、配列類似性を有するファミリー（Family with Sequence Similarity）８３メンバーＨ（ＦＡＭ８３Ｈ）を分解することもできる。ＦＡＭ８３Ｈは、ＭＹＣ及びβ－カテニン等の腫瘍関連分子とともにヒトの癌の進行に関与すると考えられており、過剰発現は、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌と関連付けられている（例えば、Kim et al.著の「ＦＡＭ８３Ｈは、β－カテニンの安定化及び骨肉腫の進行に関与している（FAM83H is involved in stabilization of β-catenin and progression of osteosarcomas.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 38, Article number: 267 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＦＡＭ８３Ｈを分解し、限定されるものではないが、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、甲状腺癌、限定されるものではないが、肝細胞癌を含む肝臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌を含む癌を治療する。

代替的に、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１６（ＺＢＴＢ１６）を分解することができる。ＺＢＴＢ１６の過剰発現及び転座は、急性前骨髄球性白血病を含む様々な血液癌の発症と関連付けられている（例えば、Zhang et al.著の「前骨髄球性白血病ジンクフィンガー遺伝子のゲノム配列、構造編成、分子進化、及び異常な再編成（Genomic sequence, structure organization, molecule evolution, and aberrant rearrangement of promyelocytic leukemia zinc finger gene.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 11422-11427, 1999を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＺＢＴＢ１６を分解し、限定されるものではないが、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／ＡＴＬ、及びバーキットリンパ腫を含む、限定されるものではないが、白血病又はリンパ腫を含む、限定されるものではないが、血液癌を含む癌を治療する。

代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＡＴリッチ相互作用ドメイン含有タンパク質２（ＡＲＩＤ２）を分解することができる。ＡＲＩＤ２は、ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体のサブユニットであり、これは、核内受容体によるリガンド依存性転写活性化を促進する（例えば、Yan et al.著の「ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体は、選択的インターフェロン応答遺伝子の発現を調節するのに、新規の特異性サブユニットのＢＡＦ２００を必要とする（PBAF chromatin-remodeling complex requires a novel specificity subunit, BAF200, to regulate expression of selective interferon-responsive genes.）」 Genes Dev. 19: 1662-1667, 2005を参照のこと）。

別の態様において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）を分解することができる。ＰＢＡＦにおける突然変異は、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫の発症と関連付けられている（例えば、Alfert et al.著の「発生及び疾患におけるＢＡＦ複合体（The BAF complex in development and disease.）」 Epigenetics & Chromatin volume 12, Article number: 19 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＰＢＡＦを分解し、限定されるものではないが、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫を含む癌を治療する。

他の実施形態において、本発明の選択された三環式ヘテロ二官能性化合物は、セレブロンに結合して新形質表面を形成した後に投与されると、多くのネオ基質に結合することができ、こうして「多重薬理」の形態がもたらされる。例えば、三環式化合物は、ＩＲＡＫ４、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３、及び／又はＡｉｏｌｏｓに結合して分解することができる。他の例において、三環式化合物は、投与されると、上記で又は本明細書において名前が挙げられたタンパク質の２つ以上、例えば、ＳＡＬＬ４及びＩＫＺＦ１／３又はＩＫＺＦ２／４を分解することができる。

標的タンパク質は、標的タンパク質に対するリガンドである標的化リガンドにより動員される。典型的には、標的化リガンドは、非共有結合的に標的タンパク質に結合する。代替的な実施形態において、標的タンパク質は、不可逆的又は可逆的であり得る方式でデグロンに共有結合される。

或る特定の実施形態において、選択された標的タンパク質は、医学的障害を引き起こす又は医学的障害によって引き起こされる増幅、転座、欠失、又は逆位の事象を受けた遺伝子から発現される。或る特定の態様において、選択された標的タンパク質は、医学的障害を引き起こす又は医学的障害によって引き起こされるリン酸化、アセチル化、プロピオニル化及びクロチル化を含むアシル化、Ｎ－結合型グリコシル化、アミド化、ヒドロキシル化、メチル化及びポリメチル化、Ｏ－結合型グリコシル化、ピログルタモイル化、ミリストイル化、ファルネシル化、ゲラニルゲラニル化、ユビキチン化、スモイル化、又は硫酸化の１つ又はそれらの組合せによって翻訳後修飾されている。

本明細書において企図されるように、本発明は、対象の標的タンパク質に結合する標的化リガンドを有する三環式セレブロン結合性ヘテロ二官能性デグレーダーを含む。標的タンパク質は、その分解によってｉｎ ｖｉｖｏで有益な治療効果を引き起こす、デグレーダーが結合され得るあらゆるアミノ酸配列である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、病原体又は毒素由来のような非内因性ペプチドである。別の実施形態において、標的タンパク質は、障害を媒介する内因性タンパク質であり得る。内因性タンパク質は、タンパク質の正常な形態又は異常な形態のいずれかであり得る。例えば、標的タンパク質は、癌細胞において見出される突然変異タンパク質、又は例えば、部分的若しくは完全な機能獲得若しくは機能喪失がヌクレオチド多型によってコードされるタンパク質であり得る。幾つかの実施形態において、デグレーダーは、タンパク質の正常な形態ではなく、タンパク質の異常な形態を標的とする。別の実施形態において、標的タンパク質は、炎症性障害又は自己免疫障害を含む免疫障害を媒介し得る。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、非限定的な例として、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＲＳＶ、ＨＰＶ、ＣＭＶ、フラビウイルス、ペスチウイルス、コロナウイルス、ノロウイルス科等のウイルス由来の非内因性タンパク質である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、細菌由来の非内因性タンパク質であり、これらは、例えば、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌、又はその他であってもよく、細菌の薬剤耐性形態であり得る。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は真菌由来の非内因性タンパク質である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質はプリオン由来の非内因性タンパク質である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、真核病原体、例えば原生生物、蠕虫等に由来するタンパク質である。

一態様において、標的タンパク質は、クロマチンの構造及び機能を媒介する。標的タンパク質は、ＤＮＡメチル化又はヒストンの共有結合修飾等のエピジェネティックな作用を媒介し得る。一例は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ１、ＨＤＡＣ２、ＨＤＡＣ３、ＨＤＡＣ４、ＨＤＡＣ５、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＨＤＡＣ８、ＨＤＡＣ９、ＨＤＡＣ１０、又はＨＤＡＣ１１）である。代替的に、標的タンパク質は、リジンアセチル化のリーダーであるブロモドメイン（例えば、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ５、ＢＲＤ６、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、及びＢＲＤＴ）であってもよい。図９は、例えば本発明による標的タンパク質として作用し得るブロモドメインファミリーのタンパク質を例示している。

標的タンパク質の他の非限定的な例は、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、アポトーシスシグナル伝達に関与するタンパク質、アロマターゼ、ヘリカーゼ、代謝プロセス（同化作用又は異化作用）のメディエーター、抗酸化物質、プロテアーゼ、キナーゼ、酸化還元酵素、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、酵素調節因子、シグナル伝達物質、構造分子、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、細胞運動性タンパク質、膜融合タンパク質、細胞間情報伝達メディエーター、生物学的プロセスの調節因子、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体、チャネル輸送体、担体活性、パーミアーゼ、セクレターゼ又は分泌メディエーター、電子輸送体、シャペロン調節因子、核酸結合、転写調節因子、細胞外組織化及び生合成調節因子、並びに翻訳調節因子を含む）である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、既知の疾患状態に関連するシグナル伝達カスケードの調節因子である。別の実施形態において、標的タンパク質は、シグナル伝達カスケードの調節とは異なるメカニズムによって障害を媒介する。本明細書において別段の記載があるように、真核生物系又はウイルス、細菌、若しくは真菌を含む微生物系におけるあらゆるタンパク質が、本発明を使用するプロテアソーム分解についての標的である。標的タンパク質は、真核生物のタンパク質であってもよく、幾つかの実施形態において、ヒトのタンパク質であってもよい。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＲＸＲ、ＤＨＦＲ、Ｈｓｐ９０、キナーゼ、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、ＨＤＡＣ、ＩＤＨ１、Ｍｃｌ－１、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ、核内ホルモン受容体、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＦＬＴ、ＳＭＡＲＣ、ＫＳＲ、ＮＦ２Ｌ、ＣＴＮＢ、ＣＢＬＢ、ＢＣＬである。

或る特定の実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ活性を有する。

或る特定の実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤＴ、又はＡＳＨ１Ｌである。

或る特定の実施形態において、ブロモドメイン含有タンパク質は、非ＢＥＴタンパク質である。

或る特定の実施形態において、非ＢＥＴタンパク質は、ＢＲＤ７又はＢＲＤ９である。

或る特定の実施形態において、ＦＬＴは、ＦＬＴ３ではない。或る特定の実施形態において、ＲＡＳは、ＲＡＳＫではない。或る特定の実施形態において、ＲＡＦは、ＲＡＦ１ではない。或る特定の実施形態において、ＳＭＡＲＣは、ＳＭＡＲＣ２ではない。或る特定の実施形態において、ＫＳＲは、ＫＳＲ１ではない。或る特定の実施形態において、ＮＦ２Ｌは、ＮＦ２Ｌ２ではない。或る特定の実施形態において、ＣＴＮＢは、ＣＴＮＮＢ１ではない。或る特定の実施形態において、ＢＣＬは、ＢＣＬ６ではない。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＲＡＦ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＫＳＲ１、ＮＦ２Ｌ２、ＣＴＮＮＢ１、ＣＢＬＢ、ＢＣＬ６、及びＲＡＳＫから選択される。

別の実施形態において、標的タンパク質は、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＲＡＦ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＫＳＲ１、ＮＦ２Ｌ２、ＣＴＮＮＢ１、ＣＢＬＢ、ＢＣＬ６、及びＲＡＳＫから選択されない。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＥＧＦＲリガンド、ＦＬＴ３リガンド、ＲＡＦ１リガンド、ＳＭＡＲＣＡ２リガンド、ＫＳＲ１リガンド、ＮＦ２Ｌ２リガンド、ＣＴＮＮＢ１リガンド、ＣＢＬＢリガンド、ＢＣＬ６リガンド、又はＲＡＳＫリガンドである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＥＧＦＲリガンド、ＦＬＴ３リガンド、ＲＡＦ１リガンド、ＳＭＡＲＣＡ２リガンド、ＫＳＲ１リガンド、ＮＦ２Ｌ２リガンド、ＣＴＮＮＢ１リガンド、ＣＢＬＢリガンド、ＢＣＬ６リガンド、又はＲＡＳＫリガンドではない。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＳＴＡＴタンパク質リガンドではない。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＩＲＡＫ４リガンドではない。

本発明を使用して、タンパク質が調節不全となり、患者がタンパク質の分解から便益を受けることとなるあらゆる疾患状態及び／又は病態を含む、広範囲の疾患状態及び／又は病態を治療することができる。

例えば、ヒト療法薬について知られる標的である標的タンパク質を選択することができ、この療法薬は、本発明によるデグレーダーに組み込まれる場合に、標的化リガンドとして使用され得る。これらの標的タンパク質としては、多遺伝子病においての機能を回復するのに使用され得るタンパク質が挙げられ、例えば、Ｂ７．１及びＢ７、ＴＩＮＦＲ１ｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、Ｂｃｌ２／Ｂａｘ及びアポトーシス経路における他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ型、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ４型、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、例えば、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５－リポキシゲナーゼ、トリプターゼのセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ ＳＴＡＴ、ＲＸＲ等、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質Ｐ－糖タンパク質（及びＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ－２受容体、ＩＬ－１受容体、ＴＮＦ－αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ－４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニン及び受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ／Ｒａｆ／ＭＥＲ／ＥＲＫ経路、インターロイキン－１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス－１（ＨＳＶ－Ｉ）プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮成長因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５αレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシンＩＩ、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドＹ及び受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼ及びＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１－７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦについての受容体であるＴｒｋＡ、βアミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ－ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ－２／ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼＡ２、並びにＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが挙げられる。追加のタンパク質標的としては、例えば、エクジソン２０－モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素イオンチャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、及び塩素イオンチャネルが挙げられる。また更なる標的タンパク質としては、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、及びエノールピルビルシキミ酸－リン酸シンターゼが挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼ（例えば、ＡＡＴＫ、ＡＢＬ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＢＴＫ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＨＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＲＡＫ４、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＬＣＫ、ＬＭＴＫ２、ＬＭＴＫ３、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＴＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＬＴＫ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＳＫ、ＮＰＲ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＫ６、ＰＴＫ７、ＲＥＴ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ１、ＲＹＫ、ＳＧＫ４９３、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＴＹＫ１、ＳＹＫ、ＴＥＣ、ＴＥＫ、ＴＥＸ１４、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＹＥＳ１、又はＺＡＰ７０）を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するキナーゼから誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、セリン／トレオニンキナーゼ（例えば、カゼインキナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ、Ｒａｆキナーゼ、ＣａＭキナーゼ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＭＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＧＣＫ、ＧＳＫ３、ＨＩＰＫ、ＫＨＳ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＭＮＫ１、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ４、ＮＤＲ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＬＫ１、ＲＩＰ２、ＲＩＰ５、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ１、ＳＴＫ３３、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＧＦ－β、ＴＬＫ２、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＵＬＫ１、又はＵＬＫ２）を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するキナーゼから誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、サイクリン依存性キナーゼ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、又はＣＤＫ１３を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するキナーゼから誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、ロイシンリッチリピートキナーゼ（例えば、ＬＲＲＫ２）を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するキナーゼから誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、脂質キナーゼ（例えば、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３ＣＢ）又はスフィンゴシンキナーゼ（例えば、Ｓ１Ｐ）を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するキナーゼから誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ５、ＢＲＤ６、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤ１０、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＦＡＬＺ、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ１２４０、ＬＯＣ９３３４９、ＭＬＬ、ＰＢ１、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＰＲＫＣＢＰ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＩＦ１ａ、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＷＤＲ９、ＺＭＹＮＤ１１、及びＭＬＬ４を含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合するＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質から誘導される。或る特定の実施形態において、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質は、ＢＲＤ４である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、限定されるものではないが、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、アンテナペディアホメオドメインタンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＣＡＡＴ増強結合性タンパク質、ヒストン、ポリコーム群タンパク質、高移動度群タンパク質、テロメア結合タンパク質、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、肝細胞核因子、Ｍａｄ２、ＮＦ－κＢ、核内受容体コアクチベーター、ＣＲＥＢ結合タンパク質、ｐ５５、ｐ１０７、ｐ１３０、Ｒｂタンパク質、ｐ５３、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ、ｃ－ｍｄｍ２、ｃ－ｍｙｃ、及びｃ－ｒｅｌを含む、標的化リガンドが結合することができる又は結合する核タンパク質から誘導される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）ファミリーのメンバーであり、治療される障害は、神経精神障害又は神経変性障害である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）ファミリーのメンバーであり、治療される障害は、統合失調症である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）であり、治療される障害は、癌である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）であり、治療される障害は、微生物性である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、バチルス・アンシラシス由来のジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＢａＤＨＦＲ）であり、治療される障害は、炭疽である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、キナーゼ又はホスファターゼであり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＨＤＭ２及び／又はＭＤＭ２であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、リジンメチルトランスフェラーゼであり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＲＡＦファミリーに属し、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＦＫＢＰファミリーに属し、治療される障害は、自己免疫障害である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＦＫＢＰファミリーに属し、治療される障害は、臓器拒絶反応である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＦＫＢＰファミリーに属し、この化合物は、臓器不全を未然防止するのに予防的に投与される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、アンドロゲン受容体であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、エストロゲン受容体であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ウイルスタンパク質であり、治療される障害は、ウイルス感染症である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ウイルスタンパク質であり、治療される障害は、ＨＩＶ、ＨＰＶ、又はＨＣＶである。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＡＰ－１転写因子又はＡＰ－２転写因子であり、治療される障害は、癌である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＨＩＶプロテアーゼであり、治療される障害は、ＨＩＶ感染症である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＨＩＶインテグラーゼであり、治療される障害は、ＨＩＶ感染症である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ＨＣＶプロテアーゼであり、治療される障害は、ＨＣＶ感染症である。或る特定の実施形態において、治療は予防的であり、標的タンパク質は、ウイルスタンパク質である。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）ファミリーのメンバーであり、障害は、神経変性障害である。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）ファミリーのメンバーであり、障害は、ハンチントン病、パーキンソン病、ケネディ病、筋萎縮性側索硬化症、ルビンシュタイン－テイビ症候群、又は脳卒中である。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、標的タンパク質と共有結合を形成する。共有結合を利用する標的タンパク質及び標的化リガンドの非限定的な例としては、「共有結合型阻害剤の設計及び発見（Covalent Inhibitors Design and Discovery）」 Eur J Med Chem. 2017 Sep 29;138:96-114. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.06.019、「リジン標的化共有結合型阻害剤（Lysine-Targeting Covalent Inhibitors.）」 Angew Chem Int Ed Engl. 2017 Aug 29. doi: 10.1002/anie.201707630、「非触媒リジン側鎖の共有結合修飾によるＭｃｌ－１の阻害（Inhibition of Mcl-1 Through Covalent Modification of a Noncatalytic Lysine Side Chain.）」 Nat Chem Biol. 2016 Nov;12(11):931-936、「Ｔ７９０Ｍ－ＥＧＦＲ誘導型共有結合型阻害剤の標的のプロテオームワイドマップ（Proteome-wide Map of Targets of T790M-EGFR-Directed Covalent Inhibitors）」 Cell Chem. Biol. 2016 Nov: 24:1-13、「ヒトプロテオームにおけるリジン反応性及びリガンド結合性のグローバルプロファイリング（Global Profiling of Lysine Reactivity and Ligandability in the Human Proteome）」 Nat. Chem. 2017 Jul 31, doi:10.1038/nchem.2826、「共有結合薬物の再燃（The Resurgence of Covalent Drugs）」 Nat. Rev. Drug Disc. 2011 10, 307-217、米国特許第８，００８，３０９号、及び米国特許第９，７９０，２２６号に記載されるものが挙げられる。

代替的な実施形態において、標的タンパク質は、ＤＯＴＬ１、ＣＢＰ、ＷＤＲ５、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＭＣＬ１、ＰＴＰＮ２、ＨＥＲ２、及びＳＨＯＣ２から選択される。別の代替的な実施形態において、標的タンパク質は、ＵＣＨＬ１、ＵＳＰ６、ＵＳＰ１４、及びＵＳＰ３０から選択される。別の代替的な実施形態において、標的タンパク質は、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ４、ＵＳＰ６、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９ｘ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１７、及びＵＳＰ２８から選択される。

代替的な実施形態において、標的タンパク質は、ＤＯＴＬ１、ＣＢＰ、ＷＤＲ５、ＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、ＭＣＬ１、ＰＴＰＮ２、ＰＴＰＮ１、ＨＥＲ２、及びＳＨＯＣ２から選択される。

或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、バチルス・アンシラシスのジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＢａＤＨＦＲ）、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）、チロシンキナーゼ、オーロラキナーゼ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＢＰＴＦ、ＡＬＫ、ＡＢＬ、ＪＡＫ２、ＭＥＴ、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＨＤＡＣ、ＲＡＦ受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＡＰ１、ＡＰ２、ＭＣＬ－１、ＤＮＡ－ＰＫ、ｅｌＦ４Ｅ、ＩＤＨ１、ＲＡＳ、ＲＡＳＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、ＳＭＡＲＣＡ２、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）、サイクリン依存性キナーゼ１２、サイクリン依存性キナーゼ１３、糖質コルチコイド受容体、ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｈｅｒ３、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、ＰＰＡＲ－ガンマ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＢＲＡＦ、ＬＲＲＫ２、ＰＤＧＦＲα、ＲＥＴ、脂肪酸結合タンパク質、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、クリングルドメインＶ ４ＢＶＶ、ラクトイルグルタチオンリアーゼ、ｍＰＧＥＳ－１、第Ｘａ因子、カリクレイン７、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、ＭＴＨ１、ＭＤＭ４、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ１５、ＰＤＺドメイン、ホスホリパーゼＡ２ドメイン、タンパク質Ｓ１００－Ａ７ ２ＷＯＳ、ＮＲＡＳＱ６１Ｋ、ＮＲＡＳＱ６１Ｒ、ＴＥＡＤ１、ＴＥＡＤ２、ＴＥＡＤ３、ＴＥＡＤ４、サポシン－Ｂ、Ｓｅｃ７、ｐｐ６０ Ｓｒｃ、Ｔａｎｋ１、Ｕｂｃ９ ＳＵＭＯ Ｅ２リガーゼＳＦ６Ｄ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ－ＡＳ１、Ｓｒｃ－ＡＳ２、ＪＡＫ３、ＭＥＫ１、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＣＴＮＮＢ１、ＢＣＬ６、ＰＡＫ１、ＰＡＫ４、ＴＮＩＫ、ＭＥＮ１、ＥＲＫ１、ＩＤＯ１、ＣＢＰ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＹＡＰ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＤＲＴ、ＢＤＲ９、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢ１、ＴＲＩＭ２４（ＴＩＦ１ａ）、ＢＲＰＦ１、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＴＡＦ１、ヒストンデアセチラーゼ２、ヒストンデアセチラーゼ４、ヒストンデアセチラーゼ６、ヒストンデアセチラーゼ７、ヒストンデアセチラーゼ８、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ｂ）、ＷＷＴＲ１、Ａ２ａＲ、ＦＴアーゼ及び／又はＧＧＴアーゼのαサブユニット、ＡＲＧ１、Ｂ－ＴｒＣＰ、ＣＢＸ７、Ｃｄｃ７／ＡＳＫ、Ｃｄｃ７－Ｄｂｆ４、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ａ）、Ｂ型ヒストンアセチルトランスフェラーゼ触媒ユニット（ＨＡＴ１）、サイクリックＡＭＰ依存性転写因子（ＡＴＦ２）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ５）、リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ（ＫＤＭ１Ａ）、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＨＭＴ１、ｃｅａｃａｍ－１、ＣＥＮＰ－Ｅ、ｃｌＡＰ１／２、ＤＫＣ１、ＤＭＴ３Ａ、ＤＮＡ複製／修復タンパク質、ＤＮＡ２、ＤＮＭＴ３Ｂ、Ｅ２Ｆ１、ＥＦＨＤ２／ＳＷＩＰＲＯＳＩＮ、Ｅｇ５、ＥＭＩ１、ＥＲＣＣ１／ＸＰＦ、ＥＷＳ－ＦＬＩ、ＦｏｘＡ１、ＧＡＴＡ３、ＦＯＸＰ１、ＧＣＮ２、ＧＮＡＱ、ＧＮＡ１１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ７、ＳＥＴＤ８、ＳＥＴＤＢ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＵＶ４－２０Ｈ１、ＥｒｂＢ２受容体、ＥｒｂＢ４受容体、ＶＥＧＦＲ１受容体、ＶＥＧＦＲ２受容体、ＶＥＧＦＲ３受容体、ＰＤＧＦＲβ受容体、受容体、Ｌｙｎ受容体、Ｈｃｋ受容体、ｃ－Ｍｅｔ受容体、ＴｒｋＢ受容体、Ａｘｌ受容体、Ｔｉｅ２受容体、Ｒｏｓ１受容体、ＨＧＦＲ受容体、ＭＳＴ１Ｒ受容体、Ｌｃｋ受容体、Ｙｅｓ受容体、ＨＥＲ２、ＰＮＥＴ受容体、ＲＣＣ受容体、ＲＡＭＬ受容体、ＳＥＧＡ受容体、ＰＤＧＦＲ受容体、ＥｒｂＢ２受容体、ＨＫ２、ＨＳＰ７０、ＩＡＰ類、ＩＱＧＡＰ１、ＬＳＦ、ＭＣＴ１、ＭＣＴ４、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＭＰ３、ＭＭＰ１４、ＭＵＣ１、ＭｙＢ、Ｍｙｄ８８、ＦＧＦＲ１受容体、ＦＧＦＲ２受容体、ＦＧＦＲ３受容体、ＦＧＦＲ４受容体、ＰＤＧＲＦ受容体、ＤＤＲ１受容体、ＰＤＧＲα受容体、ＰＤＧＲβ受容体、ＣＤＫ４受容体、ＣＤＫ６受容体、Ｆｍｓ受容体、Ｔ３１５Ｉ ＶＥＧＦＲ受容体、ＦＧＦＲ受容体、Ｆｌｔ３受容体、Ｅｐｈ２Ａ受容体、ＪＡＫ１受容体、ＦＫＢＰ１２受容体、ｍＴＯＲ受容体、ＣＤＫ８受容体、ＣＳＦ－１Ｒ受容体、ＭＥＫ２受容体、Ｂｒｋ受容体、ＰＩ３Ｋａ受容体、ＧＣＮ５受容体、Ｇ９ａ（ＥＨＭＴ２）、ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ６、ＮＲ２Ｆ６、ＮＳＤ１、Ｐ７０Ｓ６Ｋ、ＰＩＮ１、ＳＥＲＣＡ、ＳＦ３Ｂ１、サーチュイン２、Ｓｋｐ２、ＳＭＡＤ３、ＳＰＯＰ、Ｔａｌ１、ＫＤＭ１、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ｌ３ＭＢＴＬ３、メニン、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＨＰ２、ＴＢＫ１、Ｔｒｉｂ２、ＴＲＩＦ、ＴＳ、ＸＰＯ１、ＲＡＳＮ、ＡＲＩＤ１Ｂ、スカベンジャーｍＲＮＡデキャッピング酵素ＤｃｐＳ、ＡＬＫ、ＢＴＫ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＩＤＯ、ＥＲＫ２、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２、ＡＴＫ１、ＡＴＫ２、ＢＭＸ、ＣＳＫ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ４、ＦＥＳ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＩＮＳＲ、ＨＢＶ、ＣＢＬ－Ｂ、ＥＲＫ、ＷＤＲ５、ＮＳＰ３、ＩＲＡＫ４、ＮＲＡＳ、ＡＤＡＲ、ＡＳＣＬ１、ＰＡＸ８、ＴＰ６３、ＳＡＲＭ１、アタキシン－２、ＫＳＲ２、ＣＸＣＲ４、ＨＤＡＣ１０、ＮＳＤ２、ＷＨＳＣ１、ＲＩＴ１、ＷＲＮ、ＢＡＰ１、ＥＰＡＳ１、ＨＩＦ２α、ＧＲＢ２、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ４、ＭＬＬＴ１、ＥＮＬ、ＮＳＤ３、ＰＰＭ１Ｄ、ＷＩＰ１、ＳＯＳ１、ＴＢＸＴ、ブラキウリ、ＵＳＰ７、ＢＫＶ、ＪＣＶ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ＥＲＦ３、ＩＦＺＶ、ＴＡＵ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＳＡＬＬ４、ＦＡＭ３８、ＣＹＰ２０Ａ１、ＨＴＴ、ＮＲＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、Ｐ３００、ＰＩＫ３ＣＡ、ＳＡＲＭ１、ＳＮＣＡ、ＭＡＰＴ、ＴＣＰＴＰ、ＳＴＡＴ３、ＭｙＤ８８、ＰＴＰ４Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、及びＡＲＩＤ２から選択される。

或る特定の実施形態において、本明細書において言及される標的タンパク質は、それを発現する遺伝子によって名付けられている。当業者は、遺伝子が標的タンパク質として言及される場合に、遺伝子によってコードされるタンパク質が標的タンパク質であることを認識するであろう。例えば、ＳＭＲＣＡ２によってコードされるタンパク質ＳＭＣＡ２についてのリガンドは、ＳＭＲＣＡ２の標的化リガンドとして言及される。

ＶＩ．標的化リガンド
或る特定の態様において、標的化リガンドは、選択されたデグレーダーによるプロテアソーム分解について選択された標的タンパク質に共有結合又は非共有結合するリガンドである。標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する分子又は部分（例えば、ペプチド、ヌクレオチド、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、生体分子、又は他の化学的構造物）であり、ここで、標的タンパク質は、以下で詳細に記載される宿主における疾患のメディエーターである。例示的な標的リガンドは、図１Ａ～図６３に示されている。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、宿主に対する治療効果を達成する手段としての分解について選択された内因性タンパク質に結合する。例示的な標的化リガンドとしては、数ある中で、ＲＸＲリガンド、ＤＨＦＲリガンド、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＨＤＭ２阻害剤及びＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ＭｅｒＴＫのリガンド、ＩＤＨ１のリガンド、Ｍｃｌ－１のリガンド、ＳＭＲＣＡ２のリガンド、ＥＧＦＲのリガンド、ＲＡＦのリガンド、ｃＲＡＦのリガンド、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核内ホルモン受容体化合物、免疫抑制化合物、及び芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）を標的とする化合物が挙げられる。標的化リガンドには、それらの薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、及び同位体誘導体も含まれると考えられる。

或る特定の態様において、標的化リガンドは、患者若しくは被験体において、又は診断アッセイにおいてデハロゲナーゼ酵素に結合し、ハロアルカン（好ましくは、少なくとも１つのハロ基で、好ましくはアルキル基の遠位端（すなわち、リンカーから離れたところ）のハロ基で置換されたＣ_１～Ｃ_１０アルキル基）である。また他の実施形態において、標的化リガンドは、ハロアルキル基であり、ここで、上記アルキル基は一般に、約１個又は２個の炭素長～約１２個の炭素長、多くの場合に約２個～１０個の炭素長、多くの場合に約３個の炭素長～約８個の炭素長、より多くの場合に約４個の炭素長～約６個の炭素長のサイズ範囲である。ハロアルキル基は一般に、直鎖状アルキル基であり（分岐鎖状アルキル基を使用することもできるが）、少なくとも１つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合に単一の塩化物基で末端封鎖されている。本発明において使用されるハロアルキルＰＴ基は、好ましくは、化学構造－（ＣＨ_２）_ｖ－ハロによって表され、ここで、ｖは、２～約１２、多くの場合に約３～約８、より多くの場合に約４～約６の任意の整数である。ハロは、あらゆるハロゲンであってもよいが、好ましくはＣｌ又はＢｒであり、より多くの場合にＣｌである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）アゴニスト又はアンタゴニストである。非限定的な例としては、レチノール、レチノイン酸、ベキサロテン、ドコサヘキセン酸、国際公開第９９／２９３２４号、「初めてのレチノイドＸ受容体ホモ二量体アンタゴニストの同定（Identification of the First Retinoid X Receptor Homodimer Antagonist）」と題するCanan Koch et al.による出版物（J. Med. Chem. 1996, 39, 3229-3234）、国際公開第９７／１２８５３号、欧州特許出願公開第０９４７４９６号、国際公開第２０１６／００２９６８号に開示される化合物、及びそれらの類似体が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＤＨＦＲアゴニスト又はアンタゴニストである。非限定的な例としては、葉酸、メトトレキサート、「Ｎ５位で置換された８，１０－ジデアザテトラヒドロ葉酸類似体の合成、葉酸拮抗薬、及び抗癌活性（Synthesis, Antifolate and Anticancer Activities of N5-Substituted 8,10-Dideazatetrahydrofolate Analogues）」と題するTian et al.（Chem. Biol. Drug Des. 2016, 87, 444-454）によって開示された８，１０－ジデアザテトラヒドロフォレート化合物、「リード分子の合理的な修飾：抗癌活性及びジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害活性の増強（Rational Modification of the Lead Molecule: Enhancement in the Anticancer and Dihydrofolate Reductase Inhibitory Activity）」と題するKaur et al.（Biorg. Med. Chem. Lett. 2016, 26, 1936-1940）によって調製された化合物、国際公開第２０１６／０２２８９０号、「ジヒドロ葉酸レダクターゼの新たな小分子阻害剤は、ストレプトコッカス・ミュータンスを阻害する（New Small-Molecule Inhibitors of Dihydrofolate Reductase Inhibit Streptococcus Mutans）」と題するZhang et al.（Int. J. Antimicrob. Agents 46, 174-182）によって開示された化合物、「抗癌剤としての合理的に設計されたジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤のメカニズムに触発された開発（Mechanism Inspired Development of Rationally Designed Dihydrofolate Reductase Inhibitors as Anticancer Agents）」と題するSingh et al.（J. Med. Chem. 2012, 55, 6381-6390）によって開発された修飾トリメトプリム類似体、国際公開第２０１１／１５３３１０号、及びそれらの類似体が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、エストロゲン、エストロゲン類似体、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体デグレーダー）、完全エストロゲン受容体デグレーダー、又は部分的な若しくは完全なエストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストの別形から誘導される。例は、部分的な抗エストロゲン剤であるラロキシフェン及びタモキシフェン、並びに完全な抗エストロゲン剤であるフルベストラントである。抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号、及びOlema Pharmaceuticalsに譲渡された米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、及び米国特許第９，０７８，８７１号、米国特許第８，８５３，４２３号、及び米国特許第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号、及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に示されている。抗エストロゲン化合物の更なる非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン、及びフルベストラント等のＳＥＲＭＳ、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、フォルメスタン、及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤、並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン、及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピン剤が挙げられる。本発明により使用され得る他のエストロゲン性リガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号、米国特許第５，４７８，８４７号、米国特許第５，３９３，７６３号、及び米国特許第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び米国特許第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号、米国特許第８，８５３，４２３号、米国特許第８，７０３，８１０号、米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号、国際公開第２００２／０１３８０２号、国際公開第２００２／００４４１８号、国際公開第２００２／００３９９２号、国際公開第２００２／００３９９１号、国際公開第２００２／００３９９０号、国際公開第２００２／００３９８９号、国際公開第２００２／００３９８８号、国際公開第２００２／００３９８６号、国際公開第２００２／００３９７７号、国際公開第２００２／００３９７６号、国際公開第２００２／００３９７５号、国際公開第２００６／０７８８３４号、米国特許第６８２１９８９号、米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号、米国特許第６７７７４２４号、米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号、米国特許第６３２６３９２号、米国特許第６７５６４０１号、米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号、米国特許第６５１２００２号、米国特許第６６３２８３４号、米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号、米国特許第６５８３１７０号、米国特許第６４７９５３５号、国際公開第１９９９／０２４０２７号、米国特許第６００５１０２号、欧州特許第０８０２１８４号、米国特許第５９９８４０２号、米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号、及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）阻害剤の三環式系列 パートＩ：Ｈｓｐ９０分子シャペロンの強力な阻害剤としての三環式イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの発見（Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (Hsp90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the Hsp90 Molecular Chaperone）」と題するVallee et al.（J. Med. Chem. 2011, 54, 7206-7219）において特定されたＹＫＢ（Ｎ－［４－（３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）－９Ｈ－フルオレン－９－イル］－スクシンアミド）を含むＨＳＰ９０阻害剤、「４，５－ジアリールイソオキサゾールＨｓｐ９０シャペロン阻害剤：癌治療用の潜在的治療剤（4,5-Diarylisoxazole Hsp90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer）」と題するBrough et al.（J. Med. Chem. 2008, 51, 196-218）において特定された化合物２ＧＪ（５－［２，４－ジヒドロキシ－５－（１－メチルエチル）フェニル］－ｎ－エチル－４－［４－（モルホリン－４－イルメチル）フェニル］イソオキサゾール－３－カルボキサミド）を含むＨＳＰ９０阻害剤（修飾）、ＨＳＰ９０阻害剤のゲルダナマイシン（（４Ｅ，６Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）－１３－ヒドロキシ－８，１４，１９－トリメトキシ－４，１０，１２，１６－テトラメチル－３，２０，２２－トリオキソ－２－アザビシクロ［１６．３．１］（誘導体化）若しくはそれらの誘導体のいずれか（例えば、１７－アルキルアミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（「１７－ＡＡＧ」）又は１７－（２－ジメチルアミノエチル）アミノ－１７－デスメトキシゲルダナマイシン（「１７－ＤＭＡＧ」））、又は「Ｈｓｐ９０アイソフォームへのプリン系阻害剤の結合における構造活性の相関（Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to Hsp90 Isoforms）」と題するWright et al.（Chem. Biol. 2004, 11, 775-785）において特定されたＨＳＰ９０阻害剤ＰＵ３を含むＨＳＰ９０阻害剤（修飾）である。Ｈｓｐ９０の標的化リガンドのその他の非限定的な例としては、「再発性難治性血液悪性腫瘍を伴う成人患者におけるＨｓｐ９０阻害剤Ｐｆ－０４９２９１１３（Ｓｎｘ５４２２）の第Ｉ相試験（Phase I Trial of the Hsp90 Inhibitor Pf-04929113 (Snx5422) in Adult Patients with Recurrent, Refractory Hematologic Malignancies）」と題するReddy et al.（Clin. Lymphoma Myeloma Leuk. 2013, 13, 385-391）による現在第Ｉ相臨床試験中のＳＮＸ５４２２、又は「Ｎｖｐ－Ａｕｙ９２２：前臨床乳癌モデルにおける強力な抗腫瘍活性を有する小分子Ｈｓｐ９０阻害剤（Nvp-Auy922: A Small Molecule Hsp90 Inhibitor with Potent Antitumor Activity in Preclinical Breast Cancer Models）」と題するJensen et al.（Breast Cancer Research: BCR 2008, 10, R33-R33）によって抗癌活性が評価されたＮＶＰ－ＡＵＹ９２２が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「慢性閉塞性肺疾患を治療する吸入用Ｐ３８阻害剤の設計及び合成」（Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease）」と題するMillan et al.（J. Med. Chem. 2011, 54, 7797-7814）において特定されたキナーゼ阻害剤Ｙ１Ｗ及びキナーゼ阻害剤Ｙ１Ｘを含むキナーゼ阻害剤、「強力で選択性が高いチエノピリジンヤヌスキナーゼ２阻害剤の発見（Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors）」と題するSchenkel et al.（J. Med. Chem. 2011, 54, 8440-8450）において特定された化合物６ＴＰ及び化合物０ＴＰを含むキナーゼ阻害剤、「新規のプロテインキナーゼＣアイソザイムの強力で選択的な阻害剤としての２，６－ナフチリジン（2,6-Naphthyridines as Potent and Selective Inhibitors of the Novel Protein Kinase C Isozymes）」と題するvan Eis et al.（Biorg. Med. Chem. Lett. 2011, 21, 7367-7372）において特定されたキナーゼ阻害剤（「癌療法用の薬物標的であるチェックポイントキナーゼ２（Ｃｈｋ２）との阻害剤複合体の構造特性評価（Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy）」と題するLountos et al.（J. Struct. Biol. 2011, 176, 292-301）において特定されたキナーゼ阻害剤ＸＫ９及びキナーゼ阻害剤ＮＸＰを含むキナーゼ阻害剤０７Ｕ及びキナーゼ阻害剤ＹＣＦを含む）、アファチニブ、フォスタマチニブ、ゲフィチニブ、レンバチニブ、バンデタニブ、グリベック、パゾパニブ、ＡＴ－９２８３、ＴＡＥ６８４、ニロタニブ、ＮＶＰ－ＢＳＫ８０５、クリゾチニブ、ＪＮＪ ＦＭＳ、フォレチニブ、ＯＳＩ－０２７、ＯＳＩ－９３０、又はＯＳＩ－９０６である。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「Ｍｄｍ２の小分子アンタゴニストによるＰ５３経路のｉｎ ｖｉｖｏでの活性化（In Vivo Activation of the P53 Pathway by Small-Molecule Antagonists of Mdm2）」と題するVassilev et al.（Science 2004, 303, 844-848）及び「小分子によって誘導される標的細胞内タンパク質分解：ケミカルプロテオミクスへの道（Targeted Intracellular Protein Degradation Induced by a Small Molecule: En Route to Chemical Proteomics）」と題するSchneekloth et al.（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 5904-5908）において特定された化合物ヌトリン－３、化合物ヌトリン－２、及び化合物ヌトリン－１を含むＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤である。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「Ｂｅｔブロモドメインの選択的阻害（Selective Inhibition of Bet Bromodomains）」と題するFilippakopoulos et al.（Nature 2010, 468, 1067-1073）において特定されたＪＱ１等のヒトＢＥＴブロモドメインの標的化リガンド、「合成ヒストン模倣体による炎症の抑制（Suppression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic）」と題するNicodeme et al.（Nature 2010, 468, 1119-1123）、「Ｂｅｔファミリーブロモドメインの小分子阻害剤の発見及び特性評価（Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the Bet Family Bromodomains）」と題するChung et al.（J. Med. Chem. 2011, 54, 3827-3838）において特定されたリガンド、「３，５－ジメチルイソオキサゾールは、アセチル－リジン－模倣ブロモドメインリガンドとして作用する（3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-Lysine-Mimetic Bromodomain Ligands）」と題するHewings et al.（J. Med. Chem. 2011, 54, 6761-6770）において開示された化合物、「ＭＬＬ融合性白血病用の有効な治療としてのクロマチンへのＢｅｔ動員の阻害（Inhibition of Bet Recruitment to Chromatin as an Effective Treatment for MLL-Fusion Leukaemia）」と題するDawson et al.（Nature 2011, 478, 529-533）において特定されたリガンド、又は以下の米国特許出願公開第２０１５／０２５６７００号、米国特許出願公開第２０１５／０１４８３４２号、国際公開第２０１５／０７４０６４号、国際公開第２０１５／０６７７７０号、国際公開第２０１５／０２２３３２号、国際公開第２０１５／０１５３１８号、及び国際公開第２０１５／０１１０８４号の特許出願において特定されたリガンドである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「Ｔｓａ及びＳａｈａ阻害剤に結合したヒストンデアセチラーゼホモログの構造（Structures of a Histone Deacetylase Homologue Bound to the Tsa and Saha Inhibitors）」と題するFinnin et al.（Nature 1999, 401, 188-193）において特定されたＨＤＡＣの標的化リガンド、又は国際公開第０２／２２５７７号のＰＣＴにおいて式（Ｉ）として特定されたリガンドである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、「Ｂｉｘ－０１２９４によるＧ９ａ様タンパク質リジンメチルトランスフェラーゼ阻害の構造的基礎（Structural Basis for G9a-Like Protein Lysine Methyltransferase Inhibition by Bix-01294）」と題するChang et al.（Nat Struct Mol Biol 2009, 16, 312-317）において特定されたヒトリジンメチルトランスフェラーゼリガンド、「ヒストンリジンメチルトランスフェラーゼＧ９ａの強力で選択的な阻害剤としての２，４－ジアミノ－７－アミノアルコキシキナゾリンの発見（Discovery of a 2,4-Diamino-7-Aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Lysine Methyltransferase G9a）」と題するLiu et al.（J Med Chem 2009, 52, 7950-7953）において特定されたリガンド、アザシチジン、デシタビン、又はそれらの類似体である。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、血管新生阻害剤である。血管新生阻害剤の非限定的な例としては、ＧＡ－１、エストラジオール、テストステロン、オバリシン、フマギリン、及びそれらの類似体が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、免疫抑制化合物である。免疫抑制化合物の非限定的な例としては、ＡＰ２１９９８、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス、アクチノマイシン、及びそれらの類似体が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、芳香族炭化水素受容体（ＡＨＲ）リガンドである。ＡＨＲリガンドの非限定的な例としては、アピゲニン、ＳＲ１、ＬＧＣ００６、及びそれらの類似体が挙げられる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＭｅｒＴＫの標的化リガンド又はＭｅｒの標的化リガンドである。ＭｅｒＴＫの標的化リガンドの非限定的な例は、両者とも「癌治療用のピリミジン化合物（Pyrimidine Compounds for the Treatment of Cancer）」と題するWang, et al.によって出願された国際公開第２０１３／１７７１６８号及び国際公開第２０１４／０８５２２５号に含まれる。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＥＧＦＲリガンドである。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、アファチニブ、ダコミチニブ、ネラチニブ、ポジオチニブ、及びカネルチニブ、又はそれらの誘導体から選択されるＥＧＲＦリガンドである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＦＬＴ３リガンドである。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、タンデュチニブ、レスタウルチニブ、ソラフェニブ、ミドスタウリン、キザルチニブ、及びクレノラニブから選択されるＦＬＴ３リガンドである。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＲＡＦ阻害剤である。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、及びベムラフェニブから選択されるＲＡＦ阻害剤である。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ｃＲＡＦ阻害剤である。

幾つかの実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、Hewitt, W.M., et. al. (2016) Angew.Chem.Int.Ed.Engl. 55: 5703-5707による「ＳＵＭＯ Ｅ２酵素Ｕｂｃ９のアロステリック阻害への洞察（Insights Into the Allosteric Inhibition of the SUMO E2 Enzyme Ubc9.）」において記載されるものを含むＵｂｃ９ ＳＵＭＯ Ｅ２リガーゼ５Ｆ６Ｄの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「小分子阻害剤ＰＪ３４及びＸＡＶ９３９との複合体におけるヒトタンキラーゼ１の構造（Structure of human tankyrase 1 in complex with small-molecule inhibitors PJ34 and XAV939.）」 Kirby, C.A., Cheung, A., Fazal, A., Shultz, M.D., Stams, T, (2012) Acta Crystallogr.,Sect.F 68: 115-118、及び「タンキラーゼを阻害する新規のニコチンアミド同配体としての［１，２，４］トリアゾール－３－イルアミンの構造－有効性の関係（Structure-Efficiency Relationship of [1,2,4]Triazol-3-ylamines as Novel Nicotinamide Isosteres that Inhibit Tankyrases.）」 Shultz, M.D., et al. (2013) J.Med.Chem. 56: 7049-7059において記載されるものを含むＴａｎｋ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ｐｐ６０ＳｒｃのＳＨ２ドメインへの低親和性阻害剤フラグメントの特異的結合についての要件は、全長阻害剤の高親和性結合についての要件と同一である（Requirements for Specific Binding of Low Affinity Inhibitor Fragments to the SH2 Domain of pp60Src Are Identical to Those for High Affinity Binding of Full Length Inhibitors）」Gudrun Lange, et al., J. Med. Chem. 2003, 46, 5184-5195において記載されるものを含むｐｐ６０ Ｓｒｃの標的化リガンドのＳＨ２ドメインである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「リソソームタンパク質のサポシンＢは、クロロキンに結合する（The Lysosomal Protein Saposin B Binds Chloroquine）」 Huta, B.P., et al., (2016) Chemmedchem 11: 277において記載されるものを含むＳｅｃ７ドメインの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「サイトメガロウイルス免疫モジュレーターＵＬ１４１の構造は、受容体結合についての構造的Ｉｇフォールド多様性を強調する（The structure of cytomegalovirus immune modulator UL141 highlights structural Ig-fold versatility for receptor binding）」 I. Nemcovicova and D. M. Zajonc Acta Cryst. (2014). D70, 851-862において記載されるものを含むサポシンＢの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「２，６ＡＮＳとの複合体におけるヒトＳ１００Ａ７の２ＷＯＳ構造（2WOS STRUCTURE OF HUMAN S100A7 IN COMPLEX WITH 2,6 ANS）」 DOI: 10.2210/pdb2wos/pdb及び「癌及び炎症経路における関係物であるＳ１００Ａ７上の結合部位の特定及び特性評価（Identification and Characterization of Binding Sites on S100A7, a Participant in Cancer and Inflammation Pathways.）」 Leon, R., Murray, et al., (2009) Biochemistry 48: 10591-10600において記載されるものを含むタンパク質Ｓ１００－Ａ７ ２ＯＷＳの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ヒト非膵臓分泌型ホスホリパーゼＡ２の初めての強力で選択的な阻害剤の構造ベースの設計（Structure-based design of the first potent and selective inhibitor of human non-pancreatic secretory phospholipase A2）」 Schevitz, R.W., et al., Nat. Struct. Biol. 1995, 2, 458-465において記載されるものを含むホスホリパーゼＡ２の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ポイズドフラグメントライブラリーにより、非定型ブロモドメインであるＰＨＩＰ（２）の初めて報告された阻害剤をもたらす迅速な合成的拡張が可能となる（A Poised Fragment Library Enables Rapid Synthetic Expansion Yielding the First Reported Inhibitors of PHIP(2), an Atypical Bromodomain）」 Krojer, T.; et al. Chem. Sci. 2016, 7, 2322-2330において記載されるものを含むＰＨＩＰの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ＡＦ６ ＰＤＺドメインの低分子量リガンドの発見（Discovery of Low-Molecular-Weight Ligands for the AF6 PDZ Domain）」 Mangesh Joshi, et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2006, 45, 3790-3795において記載されるものを含むＰＤＺの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ－１３／ジンクフィンガー抗ウイルスタンパク質におけるＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼ活性の欠如についての構造的基礎（Structural Basis for Lack of ADP-ribosyltransferase Activity in Poly(ADP-ribose) Polymerase-13/Zinc Finger Antiviral Protein.）」 Karlberg, T., et al., (2015) J.Biol.Chem. 290: 7336-7344において記載されるものを含むＰＡＲＰ１５の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ドッキングベースの仮想スクリーニングを介したＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼについてのリガンドの発見（Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening.）」 Andersson, C.D., et al.,(2012) J.Med.Chem. 55: 7706-7718.、「ＰＡＲＰ及びタンキラーゼ阻害剤のファミリーワイドな化学的プロファイリング及び構造解析（Family-wide chemical profiling and structural analysis of PARP and tankyrase inhibitors.）」 Wahlberg, E., et al. (2012) Nat.Biotechnol. 30: 283-288、「ドッキングベースの仮想スクリーニングを介したＡＤＰ－リボシルトランスフェラーゼについてのリガンドの発見（Discovery of Ligands for ADP-Ribosyltransferases via Docking-Based Virtual Screening）」 Andersson, C.D., et al. (2012) J.Med.Chem. 55: 7706-7718において記載されるものを含むＰＡＲＰ１４の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ＭＴＨ１阻害は、ｄＮＴＰプールのサニテーションを阻害することによって癌を消滅させる（MTH1 inhibition eradicates cancer by preventing sanitation of the dNTP pool）」 Helge Gad, et. al. Nature, 2014, 508, 215-221において記載されるものを含むＭＴＨ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「ｍＰＧＥＳ－１阻害剤複合体の結晶構造は、強力な鎮痛性及び抗炎症性の療法薬の合理的な設計についての基礎を形成する（Crystal Structures of mPGES-1 Inhibitor Complexes Form a Basis for the Rational Design of Potent Analgesic and Anti-Inflammatory Therapeutics.）」 Luz, J.G., et al., (2015) J.Med.Chem. 58: 4727-4737において記載されるものを含むｍＰＧＥＳ－１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「阻害剤が結合したヒト５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の結晶構造（Crystal structure of inhibitor-bound human 5-lipoxygenase-activating protein）」 Ferguson, A.D., McKeever, B.M., Xu, S., Wisniewski, D., Miller, D.K., Yamin, T.T., Spencer, R.H., Chu, L., Ujjainwalla, F., Cunningham, B.R., Evans, J.F., Becker, J.W. (2007) Science 317: 510-512において記載されるものを含むＦＬＡＰ－５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「分子設計に関する現実世界の視点（A Real-World Perspective on Molecular Design.）」 Kuhn, B.; et al. J. Med. Chem. 2016, 59, 4087-4102において記載されるものを含むＦＡ結合タンパク質の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、限定されるものではないが、「強力で選択的なＢＣＬ－２阻害剤であるＡＢＴ－１９９は、血小板を温存しながら抗腫瘍活性を達成する（ABT-199, a potent and selective BCL-2 inhibitor, achieves antitumor activity while sparing platelets.）」Souers, A.J., et al. (2013) NAT.MED. (N.Y.) 19: 202-208において記載されるものを含むＢＣＬ２の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＮＦ２Ｌ２の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＣＴＮＮＢ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＣＢＬＢの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＢＣＬ６の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＲＡＳＫの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＴＮＩＫの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＭＥＮ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＰＩ３Ｋａの標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＩＤＯ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＭＣＬ１の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＰＴＰＮ２の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＨＥＲ２の標的化リガンドである。

別の実施形態において、標的化リガンドは、ＥＧＦＲの標的化リガンドである。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ（Gilotrif））、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（タグリッソ）、オルムチニブ（オリタ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、ＰＢ２７２）、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００、ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（ＸＬ６４７、ＥＸＥＬ－７６４７、ＫＤ－０１９）、トランスチニブ、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６、及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４、Pfizer）から選択される。リンカーは、これらの標的化リガンド上の、リガンドがＥＧＦＲに結合するのを妨げないあらゆる場所に配置され得る。リンカーの結合場所の非限定的な例を以下の表に示す。或る特定の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ突然変異体に結合する。別の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ突然変異体に結合する。別の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、ＥＧＦＲのＣ７９７Ｇ突然変異体又はＣ７９７Ｓ突然変異体に結合する。或る特定の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、エルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ネラチニブ、及びダコミチニブから選択され、ＥＧＦＲのＬ８５８Ｒ突然変異体に結合する。別の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、オシメルチニブ、ロシレチニブ、オルムチニブ、ナコチニブ、ナザルチニブ、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ、ネラチニブ、アビチニブ、タルロキソチニブ、ＰＦ－０６４５９９８、テセバチニブ、トランスチニブ（Transtinib）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、及びＣＮＸ－２００６から選択され、ＥＧＦＲのＴ７９０Ｍ突然変異体に結合する。別の実施形態において、ＥＧＦＲの標的化リガンドは、ＥＡＩ０４５であり、ＥＧＦＲのＣ７９７Ｇ突然変異体又はＣ７９７Ｓ突然変異体に結合する。

或る特定の実施形態において、タンパク質標的及び標的化リガンドのペアは、リガンドのライブラリーをスクリーニングすることにより選択される。そのようなスクリーニングは、Duong-Ly et alによる「キナーゼ阻害剤のプロファイリングにより、疾患関連突然変異キナーゼを阻害する予期せぬ機会が明らかになる（Kinase Inhibitor Profiling Reveals Unexpected Opportunities to Inhibit Disease-Associated Mutant Kinases）」; Cell Reports 14, 772-781 February 2, 2016において例示されている。

或る特定の実施形態において、タンパク質標的及び標的化リガンドのペアは、曖昧なキナーゼ結合リガンドをコンテクスト特異的分解についてスクリーニングすることによって発見される。標的化リガンドの非限定的な例を以下に示すが、これらは、「キナーゼ阻害剤プロファイリングに最適化されたケミカルプロテオミクスアッセイ（Optimized Chemical Proteomics Assay for Kinase Inhibitor Profiling）」 Guillaume Medard, Fiona Pachl, Benjamin Ruprecht, Susan Klaeger,Stephanie Heinzlmeir, Dominic Helm, Huichao Qiao, Xin Ku, Mathias Wilhelm, Thomas Kuehne, Zhixiang Wu, Antje Dittmann, Carsten Hopf, Karl Kramer, and Bernhard Kuster J. Proteome Res., 2015, 14(3), pp 1574-1586において見出される：

これらのリガンドは、以下に示されるようにリンカーに取り付けられ得る：

（式中、Ｒは、スペーサーが取り付けられる例示的な点を表す）。

代替的な実施形態において、標的化リガンドは、ＤＯＴＬ１リガンド、ＣＢＰリガンド、ＥＲＫ１リガンド、ＥＲＫ２リガンド、ＪＡＫ２リガンド、ＦＧＦＲ３リガンド、ＦＧＦＲ４リガンド、ＷＤＲ５リガンド、ＰＡＫ４リガンド、ＢＲＡＦリガンド、ＫＲＡＳリガンド、ＢＴＫリガンド、及びＳＨＯＣ２リガンドから選択される。別の代替的な実施形態において、標的化リガンドは、ＵＣＨＬ１リガンド、ＵＳＰ１リガンド、ＵＳＰ２リガンド、ＵＳＰ４リガンド、ＵＳＰ６リガンド、ＵＳＰ７リガンド、ＵＳＰ８リガンド、ＵＳＰ９ｘリガンド、ＵＳＰ１０リガンド、ＵＳＰ１１リガンド、ＵＳＰ１３リガンド、ＵＳＰ１４リガンド、ＵＳＰ１７リガンド、及びＵＳＰ２８リガンドから選択される。

本発明によれば、標的化リガンドは、治療用途のためのデグレーダーの所望の結果を達成するあらゆる方式でリンカーに共有結合され得る。或る特定の非限定的な実施形態において、標的化リガンドは、リガンドの標的タンパク質への結合に悪影響を及ぼさない官能基を有するリンカーに結合される。以下の取り付け点は、例示的な性質のものであり、当業者は様々な適切な取り付け点を決定することができるであろう。

以下に記載される非限定的な化合物は、これらの種類の標的化リガンドのメンバーの一部を例示している。

或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、ＡＳＨ１Ｌに結合する。例えば、ＡＳＨ１Ｌ小分子阻害剤は、国際公開第２０１７／１９７２４０号（引用することによりその全体が本明細書の一部をなす）に記載される通りであり得る。或る特定の実施形態において、標的化リガンドは、

（式中、全ての可変部は、国際公開第２０１７／１９７２４０号に定義される通りである）である。国際公開第２０１７／１９７２４０号の出願に記載されているように、幾つかの実施形態において、そこに示される式のいずれかを、リンカーで接続されたＡＳＨ１Ｌ阻害剤及びＥ３ユビキチンリガーゼリガンドから構成される二官能性化合物に変換することができ、この化合物は、ＡＳＨ１Ｌに結合し、Ｅユビキチンリガーゼ（セレブロン、ＶＨＬリガーゼ等）複合体を動員して、ＡＳＨ１Ｌをユビキチン化し、プロテアソームを媒介したＡＳＨ１Ｌの分解を誘導する機能を有する。本発明において、リンカーは、本明細書に記載されるデグロンに共有結合した本明細書において定義されるリンカーである。

代替的な実施形態において、標的化リガンドは、国際公開第２０１８／０６５７６８号、国際公開第２０１８／０６０７４２号、国際公開第２０１８／０６０６９１号、国際公開第２０１８／０６０６８９号、国際公開第２０１７／１６３０７８号、国際公開第２０１７／１５８３８８号、国際公開第２０１７／１５８３８１号、国際公開第２０１７／１４１０３６号、国際公開第２０１８／１０３６１４号、国際公開第２０１７／０９３７１８号、国際公開第２０１７／００９６５０号、国際公開第２０１６／１５６８１６号、又は国際公開第２０１６／０４６５３０号において記載される脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）阻害剤である。

代替的な実施形態において、本明細書に記載される標的化リガンドのいずれも、Ｒ^１０１から選択される１個以上、例えば１個、２個、３個、４個、又は５個の基で任意に置換されていてもよい。

ＶＩＩ．治療方法
式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。

本明細書において使用される「治療する（treat）」、「治療する（treating）」、及び「治療（treatment）」等の用語は、本化合物が結合するタンパク質によって調節されるあらゆる疾患状態又は病態の治療を含む、本化合物が投与され得る患者に便益を与えるあらゆる行為を指す。本発明による化合物を使用して治療され得る、癌を含む例示的で非限定的な疾患状態又は病態は、本明細書において上記に示されている。

本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物及び組成物を使用して、ヒト等の患者を冒す障害の媒介物である標的タンパク質を分解することができる。本発明の式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物によってもたらされるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば患者の細胞内のそのタンパク質のレベルを低下させることによって標的タンパク質によって調節される疾患状態又は病態の治療を提供する。或る特定の実施形態において、上記方法は、任意に薬学的に許容可能な添加剤、担体、アジュバントを含む有効量の本明細書に記載される化合物、すなわち薬学的に許容可能な組成物を、任意に別の生物活性剤又は活性剤の組合せと組み合わせて投与することを含む。

式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物に関連して使用される場合の「疾患状態又は病態」という用語は、標的タンパク質を介してタンパク質の調節不全（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が上昇している）が起こり、患者におけるそのようなタンパク質の分解が、有益な療法又は症状の緩和を必要とする患者にそれをもたらし得るあらゆる疾患状態又は病態を指すことを意味する。或る特定の場合において、疾患状態又は病態は治癒し得る。式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物は、ヒトを含む宿主に有効量で投与した場合に、例えば、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、又は移植後リンパ増殖性障害等の骨髄増殖性障害又はリンパ増殖性障害、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、反応性関節炎、狼瘡、又はＩ型糖尿病等の自己免疫障害を含む免疫障害、高コレステロール血症を含む心臓機能不全の疾患、ウイルス感染症及び／又は細菌感染症を含む感染性疾患、喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は肝炎を含む炎症性病態を治療するのに治療剤として有用である。

例えば、式Ｖ、式ＶＩ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、又は式ＸＩＩの化合物に関連して使用される場合の「疾患状態又は病態」という用語は、限定されるものではないが、セレブロン結合体であるサリドマイド、ポマリドミド、又はレナリドミドについて知られる用途を含む、セレブロン又はセレブロン含有Ｅ３リガーゼの活性を減少させることによって治療され得るあらゆる治療適応症を指す。セレブロン結合体についての用途の非限定的な例は、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群等の血液障害、癌、腫瘍、異常な細胞増殖、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、肝炎、クローン病、サルコイドーシス、移植片対宿主病、関節リウマチ、ベーチェット病、結核、及び骨髄線維症である。他の適応症としては、Ｂ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウィスコット・アルドリッチ症候群、又は移植後リンパ増殖性障害等の骨髄増殖性障害又はリンパ増殖性障害、アジソン病、セリアック病、皮膚筋炎、グレーブス病、甲状腺炎、多発性硬化症、悪性貧血、関節炎、及び特に関節リウマチ、狼瘡、又はＩ型糖尿病等の自己免疫障害を含む免疫障害、高コレステロール血症を含む心臓機能不全の疾患、本明細書において一般的に記載されるウイルス感染症及び／又は細菌感染症を含む感染性疾患、喘息、慢性消化性潰瘍、結核、関節リウマチ、歯周炎、及び潰瘍性大腸炎を含む炎症性病態が挙げられる。

或る特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、又は式ＩＩＩの化合物を、任意に別の生物活性剤と組み合わせて、感染性疾患を有する患者、例えばヒトに投与することを提供し、ここで、この療法は、感染病原体のタンパク質を標的とする。疾患状態又は病態は、ウイルス（非限定的な例として、ＨＩＶ、ＨＢＶ、ＨＣＶ、ＨＳＶ、ＨＰＶ、ＲＳＶ、ＣＭＶ、エボラ、フラビウイルス、ペスチウイルス、ロタウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス、ＥＢＶ、ウイルス性肺炎、薬剤耐性ウイルス、鳥インフルエンザ、ＲＮＡウイルス、ＤＮＡウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルス、ピコルナウイルス、トガウイルス、オルソミクソウイルス、レトロウイルス、又はヘパドノウイルス）、細菌（グラム陰性、グラム陽性）、真菌、原生動物、蠕虫、ワーム、プリオン、寄生虫、若しくは他の微生物等の微生物病原体若しくは他の外因性病原体によって引き起こされる疾患であり得るか、又は疾患状態及び／又は病態をもたらすタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物で治療される病態は、異常な細胞増殖に関連する障害である。異常な細胞増殖、特に過剰増殖は、遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性腫瘍又は悪性腫瘍の誘発を含む多岐にわたる要因の結果として起こり得る。

細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。

他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。

血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。

線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。

メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。

増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。

異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。

皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。

アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。

非限定的な一実施形態において、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。これらの化合物を使用して、化合物を眼に局所的に投与することによって、涙液減少型ドライアイ（免疫介在性角結膜炎等）に苦しむ患者においてそれを治療することもできる。

本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態又は病態としては、例えば喘息、多発性硬化症等の自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎１（ＰＫＤ１）又は２（ＰＫＤ２）、プラダー－ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ－サックス病、ターナー症候群が挙げられる。

本発明による化合物によって治療することができる更なる疾患状態又は病態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠状動脈性心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、癲癇、ギラン－バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。

本発明による化合物によって治療することができる更に付加的な疾患状態又は病態としては、特に無セルロプラスミン血症、軟骨無形成症ＩＩ型、軟骨形成不全、尖頭症、ゴーシェ病２型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ－Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１－アンチトリプシン欠損症、α－１プロテイナーゼ阻害剤欠損症、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン－ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル－リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス－ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、β－サラセミア、両側性聴神経線維腫症（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ－サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー－ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート－ホッグ－デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、幅広母指－母趾症候群（Broad Thumb-Hallux syndrome）（ルビンシュタイン－テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Bronzed Cirrhosis）（ヘモクロマトーシス）、球脊髄型筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー－グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー心臓顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨形成不全）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ－ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス－ダンロス症候群、致死性異形成症、コフィン－ローリー症候群、コケイン症候群（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性赤芽球性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨形成不全、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（β－サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（Copper transport disease）（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト－ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン－バッテン－シュタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ドグルーシー症候群及びデジェリン－ソッタス症候群を含む退行性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、小人症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球型５－アミノレブリン酸合成酵素欠損症、赤芽球性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症－家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚、家族性圧過敏性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド－ストランドベリー症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝性骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル－リンドウ病（フォンヒッペル－リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン－ギルフォード－プロジェリア症候群（早老症）、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー－アストリー症候群、ジャクソン－ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ－ナイハン症候群、ジャクソン－ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成症、まだら認知症、ランガー－サルディーノ軟骨無形成症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド－ジョセフ病、クニースト異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット－ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス－インスレー症候群、ナンス－スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン－ピック病、ノアク症候群（ファイファー症候群）、オスラー－ウェーバー－ランジュ病、ポイツ－ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成（マッキューン－オールブライト症候群）、ポイツ－ジェガース症候群、プラダー－ラープハルト－ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症（レッシュ－ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年性変性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群）、慢性遺伝性進行性舞踏病（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー－デイ症候群、ルシー－レビー症候群、発達遅滞及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、リー－フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病及び副腎（sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland）（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（sclerosis tuberose (tuberous sclerosis)）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス－レムリ－オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ－サックス病、脊髄小脳失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、β－サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャーコリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、トリソミー２１（ダウン症候群）、トリソミーＸ、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル－リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ－ショー－フレデリウス症候群、ヴァイセンバッハー－ツヴァイミューラー症候群、ウォルフ－ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ヴァイセンバッハー－ツヴァイミューラー症候群、並びに色素性乾皮症が挙げられる。

「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、本明細書全体を通して、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、殆どが周辺組織に侵入し、幾つかの部位に転移し、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えばＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。

本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃部癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵臓癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。

或る特定の実施形態において、癌はＮＵＴ正中線癌である。

或る特定の実施形態において、癌は腺様嚢胞癌である。

「生物活性剤」という用語は、本発明による化合物以外の作用物質であって、本化合物と組み合わせて、本化合物が使用される意図された療法、阻害、及び／又は未然防止／予防の達成を補助する生物学的活性を有する作用物質として使用される、作用物質を説明するのに使用される。本明細書において使用するのに好ましい生物活性剤としては、本化合物が使用又は投与されるものと同様の薬理学的活性を有する作用物質が挙げられ、例えば、抗癌剤、特に抗ＨＩＶ剤及び抗ＨＣＶ剤を含む抗ウイルス剤、抗微生物剤、抗真菌剤等が挙げられる。

ＶＩＩＩ．併用療法
本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載されるものを含むが、それに限定されない障害を有するヒト等の患者を治療するために、単独で、又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤若しくは第２の治療剤と組み合わせて有効量で使用することができる。

「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択された化合物以外の作用物質を記載するために使用される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする患者に投与される。

本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。

ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）である。

或る特定の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）、及びピディリズマブ／ＣＴ－０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／ｌｇ融合タンパク質、若しくはＢ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドの阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。

また別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体デグレーダー、完全エストロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分的な抗エストロゲン剤は、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全な抗エストロゲン剤であるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。

抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。

抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。

本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。

別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体デグレーダー、完全アンドロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。或る特定の実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。

抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（タグリッソ）、オルムチニブ（オリタ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はキナーゼ阻害剤である。或る特定の実施形態において、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。

ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）が挙げられるが、これらに限定されない。

ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。

Ｓｙｋ阻害剤は、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（グリベック；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。

或る特定の実施形態において、生物活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。

付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ_１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。

或る特定の実施形態においては、化合物をイホスファミドと組み合わせて投与する。

或る特定の実施形態において、生物活性剤はメシル酸イマチニブ（グリベック（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。

或る特定の態様では、生物活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。

好適な化学療法生物活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。

付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。

幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば細胞毒性薬、又は癌の治療に有用な他の化学化合物）と組み合わせて投与される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連の阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、並びにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγｌｌ及びカリケアマイシンωｌｌ（例えば、Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)を参照されたい））等の抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）多糖類複合体（JHS Natural Products，Eugene，OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ）、クレモフォールを含まないパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を本発明の化合物と組み合わせて投与されるカクテルに使用することができる。併用化学療法の好適な投与計画が当該技術分野において既知である。例えば、併用投与計画は、Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及びDouillard et al., Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)に記載されている。

本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。

或る特定の実施形態において、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。

本発明の一態様では、生物活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。

幾つかの実施形態においては、生物活性剤は、癌治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えばＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））等の血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、標的を作動して（agonizes）、抗癌応答を刺激するか、又は癌に重要な抗原に拮抗する免疫グロブリン系生物学的製剤、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質又はその機能的フラグメント）である。かかる作用物質としては、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ－ｌ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＵＲＩＳ（商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（商標）（アドトラスツズマブエムタンシン）及びＧＡＺＹＶＡ（商標）（オビヌツズマブ）が挙げられる。抗体－薬物複合体も含まれる。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物と組み合わせて使用される本明細書に記載される化合物は、代わりにリンカーへの取り付け点が活性を維持する適切な場所である標的化リガンドとして使用される。

併用療法は、非薬物治療である治療剤を含んでいてもよい。例えば、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／又は腫瘍組織の外科的切除に加えて化合物が投与され得る。

或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤が同時に又はいずれかの順序で順次に投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前又は直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大（up）１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１日～７日、１日～１４日、１日～２１日若しくは１日～３０日前又は後に投与することができる。

或る特定の実施形態においては、第２の治療剤は、本発明の化合物とは異なる投与スケジュールで投与される。例えば、第２の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療の休暇を有し得る。別の実施形態においては、第１の治療剤が治療の休暇を有する。例えば、第１の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療の休暇を有し得る。或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤の両方が治療の休暇を有する。

ＩＸ．医薬組成物
本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、若しくは式ＩＩＩの選択された化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、無溶媒の化学物質として投与され得るが、より典型的には、本明細書に記載される障害のいずれかについてのそのような治療を必要とする患者、典型的にはヒトに有効な量を薬学的に許容可能な担体中に含む医薬組成物として投与される。医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物若しくはその塩を含み得るか、又は代替的な実施形態において、化合物又はその塩、及び治療される疾患用の少なくとも１種の追加の活性剤を含み得る。

本発明の医薬組成物は、あらゆる所望の投与様式によって、治療的有効量で投与され得る。或る特定の実施形態において、化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、経口送達用の薬学的に許容可能な担体とともに有効量で送達される。より一般的な非限定的な例として、医薬組成物は、経口（バッカル及び舌下を含む）、直腸、鼻、局所、経皮、肺、膣若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下、及び静脈内を含む）、注射、吸入、若しくは噴霧、大動脈内、頭蓋内、表皮下、腹腔内、皮下に適したもの、又は従来の薬学的に許容可能な担体を含む他の投与手段によるものである。典型的な投与様式は、苦痛の程度に応じて調整することができる使いやすい毎日の投与計画を使用する経口、局所、又は静脈内である。

これらの化合物は触媒的であるため、典型的には、有効性に必要とされる量は、対応する標的タンパク質阻害剤の場合よりも少ない。

好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、並びに関与する医師の選好及び経験等の多数の要因によって決まる。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する開示の組成物の治療有効量を確認することができる。

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、単位剤形に約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２０ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも約０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩、及び最大約１ｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。

或る特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７５０ｍｇ、約１ｍｇ～約５００ｍｇ、又は約５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、若しくは２０ｍｇ～約２５０ｍｇの活性化合物又はその薬学的に許容可能な塩を含む剤形で存在する。剤形の例は、少なくとも０．０１ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を送達するものである。重量が本明細書で使用される場合に、その重量は、化合物単独又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせた化合物のいずれかを指し得る。

幾つかの実施形態においては、本明細書に開示される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又は無期限にわたって少なくとも１日１回投与する。

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。

或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。

或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその塩は、医療提供者によって指示されたスケジュールを使用して静脈内投与される。或る特定の実施形態において、化合物は、少なくとも１日１回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、１ヶ月に１回以下の頻度で投与される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日２回で静脈内投与される。

幾つかの実施形態において、本発明の化合物は、治療サイクル間に治療の休暇を設けて投与される。例えば、化合物は、１治療周期当たり１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日、１４日の治療の休暇を有し得るか、又はそれどころか少なくとも３週間若しくは４週間休むことができる。

幾つかの実施形態において、負荷用量を投与して治療を開始する。例えば、化合物を、維持用量の治療サイクルよりも少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量である投薬量で投与して、治療を開始することができる。追加の例示的な負荷用量は、最初の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日の治療における少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、５倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量の後に、治療サイクルにおける残りの治療日数における維持用量を含む。

医薬組成物はまた、有効量の本明細書に記載される活性化合物及び追加の活性剤を含んでいてもよく、ここで、追加の活性剤は、それ自体の治療レジメンに従って、又は医療提供者によって決定される通りに、又は代替的には本発明の化合物と同期して投与される。

或る特定の実施形態において、治療量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であり得る。被験体には、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するのに、又は生物学的系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる量の用量が投与され得る。所望であれば、製剤は、活性成分の徐放性投与又は制御放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製され得る。

或る特定の実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。

開示された化合物又はその塩の有効量は、患者の体重、サイズ、又は年齢に基づいて投与され得る。例えば、治療量は、例えば、少なくとも１回の用量において、約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、又は約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。患者には、対象の障害を軽減及び／又は緩和するのに、及び／又は治癒するのに必要とされる量の用量が投与され得る。所望であれば、製剤は、活性成分の徐放性投与又は制御放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製され得る。

或る特定の実施形態においては、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ又は約１００ｍｇ／ｋｇである。

医薬製剤は、単位剤形であるのが好ましい。かかる剤形においては、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末等の個別の量の製剤が包装に含まれる包装された製剤であってもよい。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤自体であっても、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。

或る特定の実施形態においては、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、シロップ、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、フォーム又は油、注射液又は輸液、経皮パッチ、皮下パッチ、吸入製剤、医療デバイス、坐剤、口腔内若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形とすることができる。

錠剤及びカプセル等の幾つかの剤形は、有効成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含むことができる。

担体は、添加剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性である必要がある。担体は不活性であっても、又はそれ自体に薬効を有していてもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量につき投与に有用な量の物質を与えるのに十分なものである。

担体のクラスとしては、アジュバント、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、添加剤、乳化剤、香味料、ゲル、流動促進剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤（tableting agents）、湿潤剤又は固化剤が挙げられるが、これらに限定されない。

幾つかの担体が２つ以上のクラスに挙げられることがあり、例えば植物油を幾つかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。

例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。

幾つかの添加剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば療法の目的に応じて所望される固体、液体、噴霧乾燥物、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供することができる。非液体製剤に適した添加剤も当業者に既知である。薬学的に許容可能な添加剤及び塩の徹底的な論考は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に見ることができる。

さらに、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等の補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。

固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを添加剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に、例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有していてもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。

更に別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進添加剤の使用が提供される。

或る特定の実施形態においては、添加剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールから選択される。

医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。経口投与については、組成物は、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとることができ、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップであってもよい。錠剤及びカプセルが典型的な経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。通例、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料を混合物に組み入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。

液体懸濁液を使用する場合、活性剤をエタノール、グリセロール、水等の任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色料及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み入れる他の任意の成分としては、保存料、懸濁剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。

眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。

非経口製剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルションとして従来の形態にて調製することができる。通例、滅菌注射用懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを用いて当該技術分野において既知の手法に従って配合される。滅菌注射用製剤は、許容可能な程度に非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。加えて、非経口投与には、一定レベルの投与量が維持されるように徐放システム又は持続放出システムを使用することが含まれ得る。

非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が含まれ、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は、滅菌注射器、又は連続注入システム等の他の何らかの機械デバイスによって推進される針又はカテーテルを通して本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、当該技術分野において非経口投与に認められている注射器、注入器、ポンプ、又は任意の他のデバイスを用いて投与することができる。

非経口投与用の本開示による製剤には、水性又は非水性の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水性の溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは、例えば細菌捕捉フィルター（bacteria retaining filter）を通した濾過、組成物への滅菌剤の組入れ、組成物への照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体を用いて製造することもできる。

滅菌注射用溶液は、必要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過した溶液から有効成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は１．５重量％の有効成分を１０体積％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。

代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、作用物質と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。かかる材料としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。

本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴射剤、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。

口腔内投与用の製剤としては、錠剤、トローチ剤、ゲル等が挙げられる。代替的には、口腔内投与は、当業者に既知の経粘膜送達システムを用いて達成することができる。本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち作用物質が通例、体表に貼り付けられる薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる経皮「パッチ」を用いて、皮膚又は粘膜組織を通して送達することもできる。かかる構造においては、薬物組成物は通例、上部裏打ち層の下にある層、すなわち「リザーバ」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバを含んでいても、又は複数のリザーバを含んでいてもよい。或る特定の実施形態においては、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼り付ける働きをする、薬学的に許容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。

代替的には、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであっても、又は液体若しくはゲルのリザーバであっても、又は他の何らかの形態をとっていてもよいリザーバの下に接着剤がある。デバイスの上面となる、これらの積層体における裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを与える。裏打ち層に選択される材料は、活性剤及び存在する他の任意の材料に対して実質的に不透過性である必要がある。

本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。化合物は例えば、概して、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有し得る。かかる粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤とともに加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。

代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉末ベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成する。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与形態にて与えることができ、そこから粉末を吸入器によって投与することができる。

直腸投与に適した製剤は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは、活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、上で定義した投与方法を用いた皮膚への局所適用に適している。

或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、経皮投与に適しており、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、通例、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。

或る特定の実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。

肺への投与に好適な製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。

薬物送達デバイス及び方法の付加的な非限定的な例としては、例えば「チロシンキナーゼ阻害剤の経口投与のための医薬剤形（Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor）」と題する米国特許出願公開第２００９０２０３７０９号（Abbott Laboratories）；「プロドラッグの結膜下又は眼周囲送達による後眼部への活性薬物の送達（Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug）」と題する米国特許出願公開第２００５０００９９１０号、「眼圧を低下させる生分解性ポリマー（Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure）」と題する米国特許出願公開第２０１３００７１３４９号、「チロシンキナーゼミクロスフェア（Tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４８１，０６９号、「チロシンキナーゼミクロスフェアを作製する方法（Method of making tyrosine kinase microspheres）」と題する米国特許第８，４６５，７７８号、「チロシンキナーゼ阻害剤を含有する持続放出眼内インプラント及び関連方法（Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods）」と題する米国特許第８，４０９，６０７号、「生分解性硝子体内チロシンキナーゼインプラント（Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants）」と題する米国特許第８，５１２，７３８号及び米国特許出願公開第２０１４／００３１４０８号、「持続眼内放出のためのミクロスフェア薬物送達系（Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０２９４９８６号、「治療効果が延長された網膜症を治療する方法（Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect）」と題する米国特許第８，９１１，７６８号（Allergan, Inc.）；「改善された注射性を有する注射用懸濁液の調製（Preparation of injectable suspensions having improved injectability）」と題する米国特許第６，４９５，１６４号（Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.）；「充填材を含有する生分解性マイクロカプセル（Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material）」と題する国際公開第２０１４／０４７４３９号（Akina, Inc.）；「薬物送達用の組成物及び方法（Compositions And Methods For Drug Delivery）」と題する国際公開第２０１０／１３２６６４号（Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA）；「薬物担持量が向上したポリマーナノ粒子及びその使用方法（Polymeric nanoparticles with enhanced drug loading and methods of use thereof）」と題する米国特許出願公開第２０１２００５２０４１号（The Brigham and Women’s Hospital, Inc.）；「治療剤を含む治療用ナノ粒子、並びにそれを作製及び使用する方法（Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same）」と題する米国特許出願公開第２０１４０１７８４７５号、米国特許出願公開第２０１４０２４８３５８号及び米国特許出願公開第２０１４０２４９１５８号（BIND Therapeutics, Inc.）；「薬物送達のためのポリマーマイクロ粒子（Polymer microparticles for drug delivery）」と題する米国特許第５，８６９，１０３号（Danbiosyst UK Ltd.）；「Ｐｅｇ化ナノ粒子（Pegylated Nanoparticles）」と題する米国特許第８６２８８０１号（ナバーラ大学）；「眼内薬物送達系（Ocular drug delivery system）」と題する米国特許出願公開第２０１４／０１０７０２５号（Jade Therapeutics, LLC）；「改善された放出プロファイルを有するマイクロ粒子及び生分解性ゲルから構成される薬剤送達系、並びにその使用方法（Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof）」と題する米国特許第６，２８７，５８８号、「放出プロファイルを改善するための生分解性材料内のマイクロ粒子から構成される生物活性剤送達系（Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles）」と題する米国特許第６，５８９，５４９号（Macromed, Inc.）；「非線形親水性疎水性マルチブロックコポリマーのナノ粒子及びマイクロ粒子（Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers）」と題する米国特許第６，００７，８４５号及び米国特許第５，５７８，３２５号（Massachusetts Institute of Technology）；「眼周囲又は結膜下投与のための眼科用デポー配合物（Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration）」と題する米国特許出願公開第２００４０２３４６１１号、米国特許出願公開第２００８０３０５１７２号、米国特許出願公開第２０１２０２６９８９４号及び米国特許出願公開第２０１３０１２２０６４号（Novartis Ag）；「ブロックポリマー（Block polymer）」と題する米国特許第６，４１３，５３９号（Poly-Med, Inc.）；「炎症を改善するための薬剤の送達（Delivery of an agent to ameliorate inflammation）」と題する米国特許出願公開第２００７００７１７５６号（Peyman）；「注射用デポー配合物、及びナノ粒子を含む難溶性薬物の持続放出をもたらす方法（Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles）」と題する米国特許出願公開第２００８０１６６４１１号（Pfizer, Inc.）；「生物活性分子の送達の向上のための方法及び組成物（Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules）」と題する米国特許第６，７０６，２８９号（PR Pharmaceuticals, Inc.）；並びに「薬物送達用のマトリックスを含有するマイクロ粒子（Microparticle containing matrices for drug delivery）」と題する米国特許第８，６６３，６７４号（Surmodics）が挙げられる。

Ｘ．生物学的データ
生物学的例１：
ＣＢＰ／Ｐ３００の分解プロトコル：
アッセイ培地は、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地であり、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）をGibco（米国ニューヨーク州、グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイシステムを、Promega（米国ウィスコンシン州、マディソン）から購入した。内在的にタグ付けされたＨｉＢｉＴ－ＣＢＰを有する安定したＨＥＫ２９３Ｔ細胞系統を、相同性誘導型修復（homologous directed repair）を使用してＨｉＢｉＴ融合タグをＮ末端で導入するＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９遺伝子編集によって社内で作製した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートを、VWR（米国ペンシルベニア州、ラドナー）から購入した。

ＣＢＰの分解を、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイキットを使用して発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度（１０μＭの濃度）から１１点の半対数滴定で２連において３８４ウェルプレートに加えた。細胞を、アッセイ培地中の１ウェル当たり１００００個の細胞の細胞密度で３８４ウェルのコーニング３５７０プレート（Corning、米国マサチューセッツ州、テュークスベリー）へと加えた。プレートを５％ＣＯ_２で３７℃にて６時間インキュベートした。試験化合物の不存在下で処理された細胞はネガティブコントロールであり、培地はポジティブコントロールであった。６時間インキュベートした後に、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイ試薬を細胞に加えた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチラベルリーダー（PerkinElmer、米国カリフォルニア州、サンタクララ）において発光を取得した。

生物学的例２：
ＮＲＡＳの分解プロトコル：
アッセイ培地は、フェノールレッド不含ＤＭＥＭ培地であり、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）をGibco（米国ニューヨーク州、グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイシステムを、Promega（米国ウィスコンシン州、マディソン）から購入した。安定したＨＥＫ２９３Ｔ ＨｉＢｉＴ－ＮＲＡＳ細胞系統を、レンチウイルスを使用してＣ末端にＨｉＢｉＴ融合タグを有するＮＲＡＳドメインを異所的に発現させて社内で作製した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートを、VWR（米国ペンシルベニア州、ラドナー）から購入した。

ＮＲＡＳの分解を、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイキットを使用して発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１０点の半対数滴定で２連において３８４ウェルプレートに加えた。細胞を、アッセイ培地中の１ウェル当たり２５００個の細胞の細胞密度で３８４ウェルプレートへと加えた。プレートを５％ＣＯ_２で３７℃にて２４時間インキュベートした。試験化合物の不存在下で処理された細胞はネガティブコントロールであり、培地はポジティブコントロールであった。２４時間インキュベートした後に、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイ試薬を細胞に加えた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチラベルリーダー（PerkinElmer、米国カリフォルニア州、サンタクララ）において発光を取得した。

生物学的例３：ＣＲＢＮの結合データ
ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）アッセイ
細胞セレブロン（ＣＲＢＮ）に対する試験化合物の細胞透過性及び結合親和性を、２９３Ｔ細胞におけるＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃ（商標）融合タンパク質に可逆的に結合されたポマリドミド－ＮａｎｏＢＲＥＴ（商標）トレーサーの競合的置換によって決定した。２９３Ｔ細胞を、ＣＲＢＮ及びＮａｎｏＬｕｃ（商標）ルシフェラーゼの融合物を発現するようにレンチウイルストランスフェクションによって改変した。改変されたＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃ ２９３Ｔ細胞系統を、様々な濃度の試験化合物、及び予め決められたＫＤ濃度（３００ｎＭ）のＮａｎｏＢＲＥＴ蛍光トレーサーとコンジュゲートされたポマリドミドプローブで同時処理し、３７℃で２時間インキュベートして平衡に到達させた。試験化合物の親和性を、製造業者の指示に従って、ＮａｎｏＢＲＥＴ試薬（Promega）を加えた後にＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーシグナルを置き換えることにより決定した。

ＯｐｔｉＭＥＭ培地中に２×１０^５個の細胞／ｍＬ（８０００個の細胞／ウェル）で懸濁された４０μＬの２９３Ｔ細胞を、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ試薬ディスペンサー（Thermo Fisher）を使用して、３８４ウェルの白色のＴＣ処理されたマイクロプレートの各ウェルに分注した。１０ｍＭのＤＭＳＯ試験化合物ストック溶液をＤＭＳＯ中で連続希釈（半対数）して、音響に対応した（acoustic ready）３８４ウェルの低デッドボリュームのマイクロプレート（Labcyte）において１１点の用量列（１００００μＭ、３１６０μＭ、１０００μＭ、３１６μＭ、１００μＭ、３１．６μＭ、１０μＭ、３．２μＭ、１μＭ、０．３μＭ、０．１μＭ）を作製した。Ｅｃｈｏ ５５０音響リキッドハンドラー（Labcyte）を使用して、２９３Ｔ細胞が入った白色のＴＣ処理されたマイクロプレートの各３８４ウェルに４０ｎＬの連続希釈された化合物溶液を２連で分注した。４０ｎＬのＤＭＳＯを全てのコントロールウェルに移した。４０ｎＬのＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーを、列１～列２３における全てのウェルに分注した。４０ｎＬの追加のＤＭＳＯを列２４に分注した。ＤＭＳＯの最終濃度は、全ての試料について０．２％であった。プレートを短時間遠心させ、細胞を３７℃、５％ＣＯ_２で２時間インキュベートした。２０μＬのＮａｎｏＢＲＥＴ ＴＥアッセイ試薬を各ウェルに加え、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（PerkinElmer）においてＮａｎｏＢＲＥＴシグナルを取得した。ＣＲＢＮ－ＮａｎｏＬｕｃからのドナー発光を、ＮａｎｏＬｕｃ ４６０／５０フィルターを用いて４５０ｎｍで検出し、ＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーのアクセプター蛍光（６１８ｎｍ）を、６００ｎｍロングパスＮａｎｏＢＲＥＴフィルターを用いて検出した。アクセプターシグナル／ドナーシグナルの比率を各ウェルごとに計算した。列２４（ＮａｎｏＢＲＥＴ－ポマリドミドトレーサーを加えていない細胞）をポジティブコントロール（Ｐ）として使用した。

化合物で処理された試料（Ｔ）のパーセント応答を、各ウェルについてのアクセプター／ドナー比をバックグラウンド（すなわち、ポジティブコントロール）シグナル減算後の同じマイクロタイタープレート上のＤＭＳＯで処理されたネガティブ（Ｎ）コントロールに対して正規化することによって計算した：応答％＝１００×（シグナル（Ｔ）－平均（Ｐ））／（平均（Ｎ）－平均（Ｐ））。

ＣＲＢＮ ＦＰの結合アッセイ
ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１に対する試験化合物の結合定数（ＫＤ）の決定を、確立された高感度で定量的なｉｎ ｖｉｔｒｏ蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイを使用して行った。コントロール化合物を同じプレート上で実行した。化合物を、Frontier Scientific Services Incにより低デッドボリュームプレート中で供給された連続希釈ＤＭＳＯストックから、音響技術を使用して黒色の３８４ウェルの適合性ＦＰプレートに総反応容量の１％まで分注した。化合物を行Ａから行Ｐまで垂直に配置した。濃度列は横方向で列１～例１１であり、次に列１２～例２２で重複している。列２３及び列２４を、それぞれ０％（５ｎＭのプローブ）及び１００％のコントロール（高濃度のタンパク質とともに５ｎＭのプローブ）用に確保する。ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１への化合物の結合を、単一部位リガンド枯渇モデル（single site ligand depletion model）によって決定されるように、１１３ｎＭのＫＤを有するＡｌｅｘａ－６４７ Ｆｌｕｏｒ（商標）ベースのプローブを置き換えることによって測定した。５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、及び０．０５％のプルロン酸－１２７中の１５０ｎＭのＣＲＢＮ－ＤＤＢ１及び５ｎＭのプローブ色素を含む２０μＬの混合物を、化合物が入ったウェルに加え、室温で１．５時間インキュベートした。１００％のプローブが結合されるコントロールウェルは、１５００ｎＭのＣＲＢＮを含んでいた。ＣＲＢＮ－ＤＤＢ１を除く整合用コントロールプレートを使用して、バックグラウンド蛍光の補正を行った。プレートを適切なＦＰフィルターセットを備えたＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにおいて読み取った。

生物学的例４：ＥＲＫ ＨＴＲＦ法
材料
Ｃｏｌｏ２０５ ＣＣＬ－２２２細胞をATCCから購入した。フェノールレッド不含ＲＰＭＩ １６４０培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）をGibco（米国ニューヨーク州、グランドアイランド）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートを、VWR（米国ペンシルベニア州、ラドナー）から入手した。総ＥＲＫ ＨＴＲＦアッセイキットを、Cisbio（６４ＮＲＫＰＥＨ、米国マサチューセッツ州、ベッドフォード）から購入した。

ＥＲＫ１／２の分解分析
ＥＲＫ１／２の分解を、総ＥＲＫ１／２ ＨＴＲＦアッセイキットを使用してＦＲＥＴシグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１０点の半対数滴定で２連において３８４ウェルプレートに加えた。ＣＯＬＯ２０５細胞を、１ウェル当たり５０００個の細胞の細胞密度で３８４ウェルプレートへと加えた。プレートを５％ＣＯ_２で３７℃にて６時間維持した。試験化合物の不存在下で処理された細胞はネガティブコントロールであった。全ての試薬を含むが細胞を含まないウェルによってポジティブコントロールを設けた。ＨＴＲＦ試薬を、製造業者の指示に従って加えるとともに、９５℃で１０分間溶解物を変性させ、室温に冷却した後に抗体を加える追加の工程を行った。抗体を加えた後に、試料を一晩インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチラベルリーダー（PerkinElmer、米国カリフォルニア州、サンタクララ）においてＦＲＥＴシグナルを取得した。

生物学的例５：ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴの分解アッセイ
ＮＳＰ３ Ｕｂｌ－２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴを安定的に発現する２３９Ｔ細胞系統の作製
本明細書に記載される二官能性デグレーダーによって媒介される標的タンパク質の分解の定量的細胞分解のために、ＨＡ及びＨｉＢｉＴを、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（Ｓａｒｓ－ＣｏＶ－２）由来のＯＲＦ１ａポリタンパク質のアミノ酸１５６４～アミノ酸１８７８のヒトコドン最適化遺伝子配列のＣ末端に追加し、ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴを発現する２９３Ｔ（ＡＴＣＣ（商標）、ＣＲＬ－３２１６）細胞系統を社内で作製した。ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴの発現を、予想される分子量のＨＡ抗体を用いて確認した。

ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴ ２９３Ｔ ＣＲＢＮ－／－の細胞系統を、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ９編集ＣＲＢＮ－／－の２９３Ｔ細胞系統を使用して同様に作製した。

材料
ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴ ２９３Ｔ系統を、社内で本明細書に記載されるように作製した。親の２９３Ｔ細胞系統、及びＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴ ２９３Ｔ細胞系統を、以下の培地：１０％の血清（Thermo Fisher、１０４３７０３６）を含むＤＭＥＭ（Thermo Fisher、１１９６５０９２）中で慣例通りに、２０回以下の継代まで培養した。アッセイのために、ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴ細胞を撒種して、１０％の血清（Thermo Fisher、１０４３７０３６）を含むフェノールレッド不含ＤＭＥＭ（Thermo Fisher、２１０６３０４５、又は代替的なフェノールレッド不含ＤＭＥＭ）中で処理した。Corning（商標）の３８４ウェルの低フランジの黒色平底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレート（Corning、３５７１）においてアッセイを実施した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイシステム（Promega、Ｎ３０５０）において細胞を溶解した。

ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴの分解アッセイ（細胞）
試験化合物を、１０ｍＭの最高濃度から１１点の半対数滴定で２連において３８４ウェルプレートに加え、使用するまで－２０℃で貯蔵した。簡単に説明すると、化合物処理の日に、試験化合物が入った３８４ウェルプレートに、試験化合物の最高用量が１０μＭとなる容量において１ウェル当たり２５００個の細胞の密度で細胞を播種した。さらに、ネガティブコントロール細胞をビヒクル単独で処理した。プレートを５％ＣＯ_２で３７℃にてアッセイ期間（６時間又は２４時間）にわたってインキュベートした。所望のインキュベーション時間の後に、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ溶解アッセイシステム（製造業者の推奨に従って調製され、１：１（容量／容量）の比率で細胞に加えられる）を加えることによって細胞を溶解した。マイクロプレートをオービタルプレートシェーカーで３００ｒｐｍ～６００ｒｐｍにて１０分間撹拌し、室温で更に６０分間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）マルチラベルリーダー（PerkinElmer、米国カリフォルニア州、サンタクララ）において発光を取得した。

化合物の存在下で測定された発光応答の定量化を、高シグナル／非分解コントロール （未処理の細胞＋溶解検出試薬）及び低シグナル／完全分解コントロール（未処理の細胞、溶解検出試薬なし）に対して正規化した。データを４パラメーターロジスティックフィットで分析して、シグモイド状の用量－応答曲線を作成した。ＤＣ_５０は、総細胞ＮＳＰ３ ＵＢＬ２＿ＰＬｐｒｏ－ＨＡ－ＨｉＢｉＴの正確に５０％が分解された化合物の濃度である。Ｅｍａｘ、すなわち各化合物の最大効果は、化合物処理後に細胞内に残留している残留タンパク質の量を表す。

ＸＩ．一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な例としては、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。

立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な又は濃縮されたエナンチオマー及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。

ｉ）結晶の物理的分離－個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。

ｉｉ）同時結晶化－個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、エナンチオマーが固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。

ｉｉｉ）酵素分解－エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。

ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。

ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。

ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。

ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。

ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。

ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。

ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。

ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。

ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。

ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。

ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを或る特定の実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。

一般的な合成スキーム１

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて５を加えて、６を得る。

一般的な合成スキーム２

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム２に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて５を加えて、６を得る。

一般的な合成スキーム３

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム３に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、４を得る。工程３において、化合物４を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて５を加えて、６を得る。

一般的な合成スキーム４

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム４に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、２を得る。工程２において、化合物２を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて３を加えて、４を得る。工程３において、化合物４を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム５

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム５に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物２を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて３を加えて、４を得る。工程２において、化合物４を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム６

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム６に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、又は代替的にはトリフラート化条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はトルエン）中でフェニルトリフルイミドと反応させて、２を得る。工程２において、化合物２を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、３を得る。工程３において、化合物３を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて４を加えて、５を得る。工程４において、化合物５を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて６と反応させて、７を得る。

一般的な合成スキーム７

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム７に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ_３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム８

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム８に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ_３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム９

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム９に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ_３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、化合物３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、化合物４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム１０

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム１０に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、又は代替的には別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、Ｐ（ｐ－ＭｅＯＰｈ）_３、ＰＰｈ_３、ＰＣｙ_３、又は代替的には別の適切な配位子）、水、及びピバル酸無水物の存在下に有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、又はトルエン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。

一般的な合成スキーム１１

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム１１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、有機溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中で適切なカルボニル還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）と反応させて、２を得る。

一般的な合成スキーム１２

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム１２に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、適切な還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール又はエタノール）中で２と反応させて、２を得る。

一般的な合成スキーム１３

式ＩＩＩの化合物を、一般的な合成スキーム１３に示される経路に従って合成することができる。工程１において、化合物１を、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２ｄｂａ_３、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＣｙ_３、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、第三リン酸カリウム、炭酸カリウム、又は代替的には鈴木カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒水溶液（例えば、１０：１のトルエン：水、５：１のＴＨＦ：水、又は１：１のエタノール：水）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。

一般的な合成スキーム１４

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１４に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１（Saari et al.（Saari, W. et al.著の「幾つかのジヒドロ及びテトラヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［５，４，１－ｉｊ］キノリン誘導体の合成及び反応（Synthesis and reactions of some dihydro and tetrahydro-4H-imidazo[5,4,1-ij]quinoline derivatives）」 Journal of Heterocyclic Chemistry, 1982, 19(4):837-840を参照のこと）の手順によって調製される）を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて２を加えて、３を得る。工程２において、３を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて４と反応させて、５を得る。

一般的な合成スキーム１５

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１５に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム炭酸塩（cesium carbonate carbonate）、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。

一般的な合成スキーム１６

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１６に示される経路に従って合成することができる。工程１において、１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ_３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３をエステル交換して、４を得る。工程３において、中間体４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。

一般的な合成スキーム１７

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１７に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１（Kukla et al.（Kukla, M. J. et al.著の「４，５，６，７－テトラヒドロ－５－メチルイミダゾ［４，５，１－ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン－２（１Ｈ）－オン（ＴＩＢＯ）誘導体の合成及び抗ＨＩＶ－１活性（Synthesis and anti-HIV-1 activity of 4,5,6,7-tetrahydro-5-methylimidazo[4,5,1-jk][1,4]benzodiazepin-2(1H)-one (TIBO) derivatives）」 J. Med. Chem. 1991, 34(11):3187-3197を参照のこと）の手順によって調製される）を、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、又はＢｏｃ保護条件において使用される他の適切な塩基）の存在下にジクロロメタン中で２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて４を加えて、５を得る。工程３において、中間体５を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又はバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて６と反応させて、７を得る。工程４において、中間体７を、ジクロロメタン中で８と反応させて、９を得る。

一般的な合成スキーム１８

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１８に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、配位子（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、第三リン酸カリウム、又は代替的にはウルマンカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、ジクロロメタン中で４と反応させて、５を得る。

一般的な合成スキーム１９

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム１９に示される経路に従って合成することができる。工程１において、１を、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、配位子（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ_３、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な配位子）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的には宮浦カップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３をエステル交換に供して、４を得る。工程３において、中間体４を、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な銅触媒）、及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にはチャン・ラムカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で周囲空気下にて５と反応させて、６を得る。工程４において、６を、ジクロロメタン中で７と反応させて、８を得る。

一般的な合成スキーム２０

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム２０に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はフェノールアルキル化条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリル）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、中間体３を、水性条件温度下で鉄粉とともにＨＣｌと反応させて、４を得る。工程３において、４を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、６を得る。工程４において、中間体６を、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で塩基（例えば、水素化ナトリウム）と反応させ、続いて７を加えて、８を得る。工程５において、８を、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なパラジウム触媒）、ホスフィン配位子（例えば、ＢＩＮＡＰ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切なホスフィン配位子）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にはバックワルド－ハートウィグカップリング条件において使用される別の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中で高められた温度にて９と反応させて、１０を得る。

一般的な合成スキーム２１

式Ｉの化合物を、一般的な合成スキーム２１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１を、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はフェノールアルキル化条件において使用される他の適切な塩基）の存在下に有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はアセトニトリル）中で高められた温度にて２と反応させて、３を得る。工程２において、３を、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＬｉＨＭＤＳ、又は他の適切な強い立体障害塩基）と反応させる。工程３において、４を、弱い還元剤（例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、又は還元的アミノ化条件において使用される他の適切な水素化物還元剤）の存在下に有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中で５と反応させて、６を得る。工程４において、６を、三塩化アルミニウムの存在下にジクロロメタン中でトリホスゲンと反応させて、８を得る。工程５において、８を、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＤＭＡ、又はジオキサン）中で高められた温度にて９と反応させて、１０を得る。

実施例１．ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］カルバメート（化合物１）の合成

工程１：クロロホルム（１００ｍＬ）中の１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（１０ｇ、５９．１１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、クロロホルム（２０ｍＬ）中の分子状臭素（１４．１７ｇ、８８．６６ｍｍｏｌ、４．５４ｍＬ）の溶液を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。このときに、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液中に注いだ。形成された黄色の固体を真空濾過によって単離し、水及びペンタンで洗浄し、凍結乾燥機に入れて、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（１４．５９ｇ、４９．９９ｍｍｏｌ、８４．５７％の収率、８５％の純度）を得て、これを更に精製せずに使用した。

工程２：乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（４０ｇ、１６１．２４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（３７．０７ｇ、１．６１ｍｏｌ）を、約５℃に温度を維持しつつ少しずつ加えた。添加が完了したら、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１５４．８０ｇ、８０６．２１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。添加が完了した後に、得られた溶液を６５℃で１６時間加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷された塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン３（３０ｇ、５９．０７ｍｍｏｌ、３６．６３％の収率、７０．７２％の純度）を淡黄色の固体として得た。

工程３：１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン３（２．００ｇ、５．５７ｍｍｏｌ）及びカリウム［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］トリフルオロボレート（３．３０ｇ、１３．９２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの密閉管に、炭酸セシウム（５．４４ｇ、１６．７１ｍｍｏｌ）及び水（８ｍＬ）を加えた。得られた溶液をＮ_２ガスにより１０分間脱ガスした。次いで、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２５．０１ｍｇ、５５６．８３μｍｏｌ）及びジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（９９．８２ｍｇ、２７８．４２μｍｏｌ）を加え、再びＮ_２ガスにより５分間脱ガスし、反応混合物を１００℃に１６時間加熱した。反応が完了した後に（ＴＬＣ）、粗製混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液でゆっくりクエンチし、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルを使用して精製したところ、所望の化合物は、石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出し、こうしてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］カルバメート４（１．０ｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３９．６８％の収率、９０．４７％の純度）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 354.0 [M-56+H]+。

工程４：無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチル］カルバメート４（１．７０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、５．０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後に、過剰の溶媒を除去した。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３－［６－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩５（１．５ｇ、４．００ｍｍｏｌ、９６．２５％の収率、９２．１２％の純度）を黄色の固体として得た。更に精製せずに使用した。

工程５：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－１２－オキソ－ドデカン酸（２２４．７８ｍｇ、７８４．８５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６０８．６２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ、８２０．２４μＬ）に続いてＨＡＴＵ（４４７．６３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌した後に、３－［６－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩５（０．３００ｇ、７８４．８５μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した後に、粗製物質を逆相クロマトグラフィー（Ｃ１８、水：ＡＣＮ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル１２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチルアミノ］－１２－オキソ－ドデカノエート６（０．１８０ｇ、２７３．５３μｍｏｌ、３４．８５％の収率、８７．７９％の純度）を得た。

工程６：無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル１２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチルアミノ］－１２－オキソ－ドデカノエート６（１０００．００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコ中に、９９％の１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、５．０ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＬＣにより監視した。出発物質が消費された後に、過剰の溶媒を減圧下で反応混合物から除去して、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、１２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチルアミノ］－１２－オキソ－ドデカン酸の化合物１（７２０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、７０．７３％の収率、９４．８９％の純度）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 522.3 [M+H]⁺。

実施例２．Ｎ１－（２－（（４－（（６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ１２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ドデカンジアミド（化合物２）の合成

工程１：１２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチルアミノ］－１２－オキソ－ドデカン酸１（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ１－（４－（（６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ベンジル）－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を水（１．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。粗製物質を質量ベースの分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］により精製して、Ｎ１－（２－（（４－（（６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）－Ｎ１２－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）ドデカンジアミドギ酸塩の化合物２（７ｍｇ、１９％）を得た。LC-MS (ESI): m/z 902.5 [M+H]+。

実施例３．Ｎ１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－Ｎ１２－（２－（（４－（（２－フルオロ－３，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）ドデカンジアミド（化合物３）の合成

工程１：１２－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］メチルアミノ］－１２－オキソ－ドデカン酸１（２３ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｎ１－（４－（（６－（２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン－５－イル）－２－メトキシピリジン－３－イル）アミノ）ベンジル）－Ｎ１－メチルエタン－１，２－ジアミン（２０ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（１ｍｌ）中で室温にて１時間撹拌した。得られた反応混合物を水（１．５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出し、蒸発乾固させた。粗製物質を質量ベースの分取ＨＰＬＣ［カラム：Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（２５０×１９）ｍｍ、５ミクロン、移動相：Ａ：水中０．１％のＨＣＯＯＨ、Ｂ：アセトニトリル］により精製して、Ｎ１－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）－Ｎ１２－（２－（（４－（（２－フルオロ－３，３’－ジメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）アミノ）ベンジル）（メチル）アミノ）エチル）ドデカンジアミドの化合物３（９ｍｇ、２１％）を得た。LC-MS (ESI): m/z 914.4 [M+H]+。

実施例４．Ｎ’－［［４－［［６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］アミノ］フェニル］メチル］－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミントリフルオロアセテート（化合物４）を得る合成

工程１：無水ＡＣＮ（１０ｍＬ）中の１－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン１（５ｇ、２４．９９ｍｍｏｌ、５．００ｍＬ）の混合物のよく撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの密閉管に、室温で炭酸セシウム（１６．２８ｇ、４９．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で洗浄した。溶液を減圧下で乾燥させて、粗生成物のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－ブロモフェニル）メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート３（８．５ｇ、２４．７６ｍｍｏｌ、９９．０９％の収率）を淡黄色の油状物として得た。

工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の５－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン４（１０００．００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ－１，３，２－ジオキサボロラン（１．７７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの密閉管中に、酢酸カリウム（１．１４ｇ、１１．６３ｍｍｏｌ、７２６．７２μＬ）を加えた後に、Ｎ_２ガスにより１０分間脱ガスした。次いで、［１，１’－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３０３．０７ｍｇ、４６５．０２μｍｏｌ）を加え、再び混合物をＮ_２ガスにより５分間脱ガスした後に、１２０℃で３時間加熱した。次いで、反応混合物に、６－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－アミン５（９４４．１６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２９ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、５６１．３０μＬ）、水（４ｍＬ）、及びＰｄ（ＰＰｈ_３）_４（５３７．３６ｍｇ、４６５．０２μｍｏｌ）を加えた。この溶液をＮ_２ガスにより１０分間脱ガスし、１１０℃に３時間加熱した。反応が完了した後に（ＴＬＣ）、粗製混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により石油エーテル中０％→６０％の酢酸エチルを使用して精製したところ、所望の化合物は、石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルで溶出し、こうして６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－ピリジン－３－アミン６（６００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、４０．８４％の収率、８１．７５％の純度）を薄褐色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 259.0 [M + H]+。

工程３：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－ピリジン－３－アミン６（１．５０ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－ブロモフェニル）メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート３（２．００ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの密閉管中に、炭酸セシウム（５．７０ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ_２ガスにより１０分間脱ガスした後に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３．０８ｍｇ、５８．２７μｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（８３．３３ｍｇ、１７４．８０μｍｏｌ）を加え、再びＮ_２ガスにより５分間脱ガスした。反応混合物を１１０℃に１６時間加熱した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣ）、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルを使用して精製したところ、所望の化合物は、石油エーテル中９０％→１００％の酢酸エチルで溶出し、こうしてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［［６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］アミノ］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート７（１．２ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、３４．９３％の収率、８８．３０％の純度）を濃厚な褐色の液体として得た。LC-MS (ESI): m/z 521.3[M+H]+。

工程４：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［［６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］アミノ］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート７（７００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコ中に、ＴＦＡ（１．５３ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。出発物質が消費された後に（ＴＬＣ）、過剰の溶媒を減圧下で反応混合物から除去して、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、Ｎ’－［［４－［［６－（２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－５－イル）－２－メトキシ－３－ピリジル］アミノ］フェニル］メチル］－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミントリフルオロアセテートの化合物４（７００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、８７．６６％の収率、９０％の純度）を褐色の液体として得た。LC-MS (ESI): m/z 421.3 [M+H]+。

実施例５．Ｎ’－［［４－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリノ］フェニル］メチル］－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミン（化合物５）の合成

工程１：無水１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－２－メトキシ－アニリン１（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、（３－メトキシフェニル）ボロン酸２（１．５２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの密閉管に、炭酸カリウム（３．７７ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ、１．６５ｍＬ）を周囲温度で加えた。得られた溶液をＮ_２ガスで１０分間脱ガスした。その溶液にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（３７１．１３ｍｇ、４５４．４７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した後に、有機相を分離し、ブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これを０％→５０％のＥｔＯＡｃ：石油エーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製したところ、化合物は、８％→１０％のＥｔＯＡｃ：石油エーテル中で溶出し、こうして３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリン３（１．３ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、５５．８８％の収率、９６．６０％の純度）を淡黄色の油状物として得た。LCMS (ESI): m/z 248.0 [M + H]+。

工程２：無水１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリン３（１．０４ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［（４－ブロモフェニル）メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート４（１．２ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５０ｍＬの密閉管形反応器に、炭酸セシウム（３．４２ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を、反応混合物中に窒素ガスをバブリングすることにより１０分間脱ガスした。引き続き、ＸＰｈｏｓ（１６６．６５ｍｇ、３４９．５９μｍｏｌ）に続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（３９．２４ｍｇ、１７４．８０μｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を１００℃に６時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（２×１００ｍＬ）で洗浄した後に、有機相を分離し、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させた。溶液を濾過し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得て、これを０％→１０％のＭｅＯＨ：ＤＣＭで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製した。化合物は２％→５％のＭｅＯＨ：ＤＣＭ中で溶出し、こうしてｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリノ］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート５（１．６ｇ、２．８０ｍｍｏｌ、８０．０５％の収率、８９．１３％の純度）を帯赤褐色のゴム状の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 510.3 [M + H]⁺。更に精製せずに使用した。

工程３：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［４－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリノ］フェニル］メチル－メチル－アミノ］エチル］カルバメート５（７００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、２．０４ｍＬ）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で反応混合物から除去して、粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、Ｎ’－［［４－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（３－メトキシフェニル）アニリノ］フェニル］メチル］－Ｎ’－メチル－エタン－１，２－ジアミンの化合物５（６１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、９６．５６％の収率、９６．９７％の純度）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 410.3 [M+H]+。

実施例６．３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物６）の合成

工程１：ＤＣＥ（１４４０ｍＬ）中の１，５－ジブロモナフタレン１（１２０ｇ、４１９．６４ｍｍｏｌ、０００）の撹拌された溶液を０℃に冷却し、塩化クロロアセチル（６１．６１ｇ、５４５．５３ｍｍｏｌ、４３．３９ｍＬ）を滴加した。反応混合物をこの温度で約１５分間撹拌した。次いで、三塩化アルミニウム（７２．７４ｇ、５４５．５３ｍｍｏｌ、２９．８１ｍＬ）を少しずつ加え、反応混合物を室温までゆっくり温め、５時間撹拌した。反応混合物を冷水（５００ｍＬ）及びＤＣＭ（１２００ｍＬ）でクエンチした後に、セライトを通して濾過した。濾液を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介してＤＣＭ層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製固体を得た。この粗製物質を石油エーテル（１２００ｍＬ）中２％の酢酸エチル中で３０分間撹拌し、固体を濾過し、石油エーテル（１２００ｍＬ）で洗浄して、２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エテノン２（１１０ｇ、２９４．３９ｍｍｏｌ、７０．１５％の収率、９７％の純度）を薄緑色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３、石油エーテル中１０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。

工程２：Ｈ_２ＳＯ_４（２４００ｍＬ）中の２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エテノン２（２００ｇ、５５１．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水（４０ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３９．９８ｇ、５７９．４０ｍｍｏｌ、１８．４２ｍＬ）の溶液を０℃で滴加し、得られた反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷水（８７０ｍＬ）中に注ぎ、濾過した。こうして得られた固体を酢酸エチル及び水の溶液（１：１、８７０ｍＬ：８７０ｍＬ）に加え、セライトを介して混合物を濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物質を石油エーテル中１０％の酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて、４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸３（１６０ｇ、４０２．４６ｍｍｏｌ、７２．９３％の収率、８３％の純度）を褐色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．２、石油エーテル中５０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。

工程３：水酸化アンモニウム（２８％溶液）（１．９８ｋｇ、５６．４９ｍｏｌ、２．２Ｌ）中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸３（１６０ｇ、４８４．８９ｍｍｏｌ、０００）の撹拌された懸濁液に、銅（８．０１ｇ、１２６．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃塩酸でｐＨ２～ｐＨ３に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、乾燥させて、粗生成物を得た。この粗製物を石油エーテル中１０％の酢酸エチル中で３０分間撹拌し、濾過し、石油エーテルで洗浄して、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（１０５ｇ、３４２．８４ｍｍｏｌ、７０．７０％の収率、８１％の純度）を褐色の固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ：０．３、石油エーテル中７０％のＥｔＯＡｃ、ＵＶ検出。

工程４：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン４（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）及び５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．６３ｇ、６８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（６．５８ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ、０００）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチした後に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、得られた残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）でトリチュレートして、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１．５ｇ、３．３０ｍｍｏｌ、４８．１４％の収率、７９％の純度）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+。¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHz) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.84, 5.28 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H); LC MS: ES+ 359.07, 361.02 (ブロモパターン)。

工程５：炉乾燥させた２５０ｍＬの密閉管に、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（８ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン６（１ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びカリウム［［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］メチル］トリフルオロボレート７（１．６５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を入れ、炭酸セシウム（２．７２ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を窒素ガスで１０分間脱ガスし、続いてジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（４９．９１ｍｇ、１３９．２１μｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（６２．５１ｍｇ、２７８．４２μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を５０％→６０％の酢酸エチル－石油エーテルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート８（２００ｍｇ、４５８．７３μｍｏｌ、１６．４８％の収率、９３．９１％の純度）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 354.0 [M+H-tBu]+。

工程６：炉乾燥させた５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］カルバメート８（６００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた後に、０℃に冷却した。次いで、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４．８０ｇ、１３１．６５ｍｍｏｌ、６ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、３－［５－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の化合物６（５０５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、９５．４６％の収率、９５．７８％の純度）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+

実施例７．３－［４－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（化合物７）及び３－（４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８）の合成

工程１パート（１）：ピリジン（３６ｍＬ）中の７－ブロモ－１４－オキサトリシクロトリデカ－，２（６），３（７），４（８），５（９）－ペンタエン－１０，１１－ジオン１（ＣＡＳ番号２４０５０－４９－５、５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、７５０．９２μＬ）の溶液を還流下で５時間撹拌し、続いて８０℃に冷却した。次いで、反応系に塩化４－トルエンスルホニル（６．８８ｇ、３６．０９ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて室温に冷却した。反応混合物を９０ｍＬの水中に注ぎ、撹拌して結晶を析出させ、これを濾過により集めた。結晶をビーカーに移し、９０ｍＬのＮａＨＣＯ_３水溶液及び９０ｍＬの水で順次洗浄し、続いて濾過した。結晶を水で洗浄し、乾燥させて、更なる反応用の中間体を得た。中間体の全量をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）及び水（１８ｍＬ）中に溶解し、反応器に入れ、撹拌した。次いで、水酸化ナトリウム（フレーク、９８％、１．４Ｍ、６０ｍＬ）を混合物に滴加した。その後、混合物を加熱還流させ、この温度でエタノールを留去しながら３時間反応を行った。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、塩酸（３６％（重量／重量）の水溶液、８．００ｇ、２１９．４１ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を滴加した。６０℃で結晶が析出した。滴加が完了した後に、混合物を更に冷却した。析出した結晶を濾過により集め、水で洗浄し、乾燥させて、４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの位置異性体混合物を黄色の固体として得た。更に精製せずに次の工程で使用した。

工程１パート（２）：ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン及び７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）（位置異性体混合物）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１．８４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）及びＤＭＡＰ（７３．８７ｍｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を室温で加え、続いてｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．９８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ、２．０８ｍＬ）を０℃で加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、４％の酢酸エチル－石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート２（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、４５．８７％の収率、９６．５８％の純度）をオフホワイト色の固体として得て、ｔｅｒｔ－ブチル７－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート３（１．１ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、３１．０７％の収率、５９．４７％の純度）をオフホワイト色の固体として得た。

工程２：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－カルボキシレート２（２．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に（２，２，２－トリフルオロエチル）２，２，２－トリフルオロアセテート４（１２．０６ｇ、５７．４４ｍｍｏｌ、８．１０ｍＬ）を０℃で５分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、この温度で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で４５℃にて濃縮した。粗生成物を、ジエチルエーテルを使用してトリチュレートして、所望の生成物である４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．９ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１３３．３４％の収率）を帯緑色の液体として得た。粗生成物を更なる精製を一切行わずに後続工程に進めた。

工程３：１，４－ジオキサン（４５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン５（１．５ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）、カリウム（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル－トリフルオロボレート６（３．５８ｇ、１５．１２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液が入った２５０ｍＬの密閉管に、炭酸セシウム（５．９１ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）、ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン（１０８．４０ｍｇ、３０２．３３μｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３５．７５ｍｇ、６０４．６６μｍｏｌ）を周囲温度で窒素下にて加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製化合物を石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル）メチル］カルバメート７（１．３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ、６７．０２％の収率、９３％の純度）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 243.2 [M-tBu+H]+。

工程４：テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル）メチル］カルバメート７（２．６ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された懸濁液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．５８ｇ、６４．４９ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下にて加えた。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌させた。次いで、反応混合物に、テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（５．３５ｇ、２７．８９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で４時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製残留物を得た。粗製化合物を石油エーテル中４０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２３０メッシュ～４００メッシュ）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル］メチル］カルバメート９（２．６ｇ、５．９１ｍｍｏｌ、６７．７６％の収率、９３％の純度）を黄色の固体として得た。LC-MS (ESI) m/z: 408.0 [M-H]-。

工程５：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－４－イル］メチル］カルバメート９（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの丸底フラスコに、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（８９．０５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で滴加した。加えた後に、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物質を得て、これをジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、３－［４－（アミノメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の化合物７（８００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、８９．０４％の収率、９４％の純度）を得た。LCMS (ESI): m/z 310.2 [M+H]+。

工程６：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン２（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（４．８４ｇ、２０１．５５ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン８（１９．３５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて少しずつ加えた。次いで、反応混合物を６５℃に加熱し、この６５℃の温度で２時間撹拌した。水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加え、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して、３－（４－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、３７．６６％の収率、９０．８８％の純度）を得た。¹H NMR (d₆-DMSO, 400 MHZ) δ 11.14 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.47-5.44 (m, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.13-2.11 (m, 1H); LC MS: ES+ 358.9, 361.1。

実施例８．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９）の合成

工程１：ＤＭＡ（３００ｍＬ）中の８－ブロモ－１－クロロ－イソキノリン１（５０ｇ、２０６．１９ｍｍｏｌ）及び４－メトキシベンジルアミン２（４２．４３ｇ、３０９．２８ｍｍｏｌ、４０．４１ｍＬ）の溶液を密閉容器中で１２０℃にて３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。無水硫酸ナトリウムを介して有機層を乾燥させ、濃縮した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５％の酢酸エチル）により精製して、８－ブロモ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）イソキノリン－１－アミン３（５２ｇ、７２％）を得た。

工程２：ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中の８－ブロモ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］イソキノリン－１－アミン３（５２ｇ、１５１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６１．３２ｇ、６０６．０３ｍｍｏｌ、８４．４７ｍＬ）を加えた後に、容器をアルゴンで１０分間パージした。ＤＰＰＰ（１２．５０ｇ、３０．３０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．４０ｇ、１５．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をParrのオートクレーブ内で１００℃にて７０ｐｓｉの一酸化炭素の雰囲気下で振盪した。反応混合物を、セライト床を通して濾過し、濃縮した。粗製物質を酢酸エチルで希釈し、水に続いてブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムを介して有機層を乾燥させ、濃縮した。粗製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン４（４４ｇ、９０％）をオフホワイト色の固体として得た。

工程３：ＴＦＡ（１２ｍＬ）中の１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－１（３），２（１２），８，１４，１６（１８）－ペンタエン－１７－オン４（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の冷却された溶液に、トリフル酸（３．６２ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ、２．１２ｍＬ）を滴加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水に続いてブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムを介して有機部分を乾燥させ、濃縮して、１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（５），３，６，８（１０）－ペンタエン－９－オン５（５８０ｍｇ、８２％）を得た。

工程４：アセトニトリル（３ｍＬ）中の１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（５），３，６，８（１０）－ペンタエン－９－オン５（８５ｍｇ、４９９．５１μｍｏｌ）の０℃の撹拌された懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８８．９０ｍｇ、４９９．５１μｍｏｌ、４２．３３μＬ）を加えた。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、飽和Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水に続いてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中６０％の酢酸エチル）により精製して、６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン６を帯黄色の固体として得た（４０ｍｇ、３１％）。

工程５：ＴＨＦ（１０容量当量（vol eq））中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン６（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物９を得る。

実施例９．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０）の合成

工程１：メタノール（５０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－２Ｈ－イソキノリン－１－オン１（１８ｇ、８０．３４ｍｍｏｌ）及び１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６．６３ｇ、１６．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液をアルゴンで５分間脱ガスし、続いて反応混合物中に９９％のトリエチルアミン（３２．５２ｇ、３２１．３５ｍｍｏｌ、４４．７９ｍＬ）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．８０ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物をParのオートクレーブ内で８０ｐｓｉのＣＯにおいて１００℃にて１２時間加熱した。セライトを通して反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、メチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート２（１２ｇ、５４．９２ｍｍｏｌ、６８．３６％の収率、９３％の純度）を灰色の固体として得た。

工程２：アセトニトリル（１００ｍＬ）中のメチル１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート２（７．７ｇ、３７．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５．６３ｇ、１５１．５８ｍｍｏｌ、１８．０３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した後に、減圧下で濃縮した。粗製物質をアセトニトリル（２０ｍｌ）で処理し、０℃に冷却し、２０分間撹拌し、濾過した。固体残留物をエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、メチル４－ニトロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート３（４．５ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、４５．９７％の収率、９６．０７％の純度）を白色の固体として得た。

工程３：ＴＨＦ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル４－ニトロ－１－オキソ－２Ｈ－イソキノリン－５－カルボキシレート３（２ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜鉛（５２６．９３ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ、７３．８０μＬ）及び塩化アンモニウム（４３１．０５ｍｇ、８．０６ｍｍｏｌ、２８１．７３μＬ）を室温で加えた。次いで、混合物を７０℃に１２時間加熱した。室温まで冷却した後に、セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗製１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７）－テトラエン－８，９－ジオン４（８００ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、４２．６６％の収率、８０％の純度）を黄色の固体として得た。更に精製せずに次の工程で使用した。

工程４：ＤＣＥ（４０ｍＬ）中の１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７）－テトラエン－８，９－ジオン４（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、臭化ホスホリル（６１５．９９ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ、２１８．４３μＬ）を加え、反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷水中に注ぎ、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、８－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン５（７０ｍｇ、２５２．９５μｍｏｌ、９．４２％の収率、９０％の純度）を黄色の固体として得た。

工程５：ＴＨＦ（１０容量当量）中の８－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（２），１（４），３（６），５（７），８（１０）－ペンタエン－９－オン５（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン６（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１０を得る。

実施例１０．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１）を得る合成

工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の５，８－ジブロモキノリン－４－カルボン酸１（ＣＡＳ：１６０３１９９－４５－６）の撹拌された懸濁液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－２（１Ｈ）－オン２を生成物として得る。

工程２：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－２（１Ｈ）－オン２の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１１を得る。

実施例１１．３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２）の合成

工程１：ＤＭＦ（１０容量当量）中の８－ブロモキノリン－４－アミン１（ＣＡＳ：６５３４０－７５－２）の撹拌された懸濁液に、ピコリン酸２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、混合物を室温で撹拌する。反応が完了したら、混合物をクエンチし、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、Ｎ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミド３を得る。

工程２：１，４－ジオキサン（１０容量当量）中のＮ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミド３（１当量）、ＣｏＣｌ_２（０．３当量）、Ａｇ_２ＣＯ_３（２．５当量）、ベンゼン－１，３，５－トリイルトリホルメート（ＴＦＢｅｎ、１．７５当量）、ＰｉｖＯＨ（１当量）、及びＴＥＡ（３当量）の懸濁液を１３０℃で２０時間加熱する。反応が完了したら、混合物を標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン４を得る（Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698からの手順に従う）。

工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の０℃の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン４に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１２を得る。

実施例１２．３－（５－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３）の合成

工程１：ＤＭＦ（１０容量当量）中の８－ブロモイソキノリン－４－アミン１（ＣＡＳ：１７８１０９１－４８－２）の撹拌された懸濁液に、ピコリン酸２（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を加え、混合物を室温で撹拌する。反応が完了したら、混合物をクエンチし、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、Ｎ－（８－ブロモイソキノリン－４－イル）ピコリンアミド３を得る。

工程２：１，４－ジオキサン（１０容量当量）中のＮ－（８－ブロモイソキノリン－４－イル）ピコリンアミド３（１当量）、ＣｏＣｌ_２（０．３当量）、Ａｇ_２ＣＯ_３（２．５当量）、ベンゼン－１，３，５－トリイルトリホルメート（ＴＦＢｅｎ、１．７５当量）、ＰｉｖＯＨ（１当量）、及びＴＥＡ（３当量）の懸濁液を１３０℃で２０時間加熱する。反応が完了したら、混合物を標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、５－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４を得る（Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698からの手順に従う）。

工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の０℃の５－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン４に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン５（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１３を得る。

実施例１３．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１４）の合成

工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の５－ブロモイソキノリン－４－カルボン酸１（国際公開第２０１２／０９０１７７号、１当量）の撹拌された懸濁液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、ピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２を得る。

工程２：ＣＨ_３ＣＮ（１０容量）中のピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮＢＳ（１当量）を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３を得る。

工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１４を得る。

実施例１４．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１５）の合成

工程１：水酸化アンモニウム（２８％の溶液）（１００当量）中の８－ブロモイソキノリン－１－カルボン酸１（ＣＡＳ番号：１２５６８１８－８７－７、１当量）の撹拌された溶液に、銅（４当量）を加え、反応混合物を８０℃で２時間撹拌する。反応混合物を室温に冷却し、標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製して、ピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２を得た。

工程２：ＣＨ_３ＣＮ（１０容量）中のピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮＢＳ（１当量）を加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３を得る。

工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－２（１Ｈ）－オン３（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［２，３，４－ｉｊ］イソキノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１５を得る。

実施例１５．３－（３－ブロモ－８－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１６）の合成

工程１：ＥｔＯＨ（１０容量当量）中の７－アセチル－２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン１（Heterocycles (1981), 16(1), 21-4、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３当量）を加え、反応混合物を室温から５０℃に加熱しながら撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン２を得る。

工程２：ＤＣＥ（１０容量当量）中の２，７－ジヒドロピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－３，８－ジオン２の溶液に、ＰＯＢｒ_３（１当量）を加え、反応物を９０℃で１６時間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－オン３を得る。

工程３：ＴＨＦ（１０容量当量）中の３－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－オン３（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン４（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－８－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１６を得る。

実施例１６．３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７）の合成

工程１：ＮＭＰ中の５－フルオロ－４（１Ｈ）－キナゾリノン１（ＣＡＳ番号４３６－７２－６、１当量）及び４－メチルベンジルアミン２（５当量）の溶液を反応が完了するまで１００℃で加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン３を得る。

工程２：トルエン（１０容量当量）中の５－（（４－メトキシベンジル）アミノ）キナゾリン－４（３Ｈ）－オン３（１当量）の溶液に、ＰＯＣｌ_３（１当量）を加え、反応混合物を反応が完了するまで１００℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、４－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－５－アミン４を得る。

工程３：ＭｅＯＨ（１０容量当量）中の４－クロロ－Ｎ－（４－メトキシベンジル）キナゾリン－５－アミン４（１当量（1 ea））の溶液に、ＴＥＡ（４当量）を加えた後に、溶液をアルゴンで１０分間パージする。ＤＰＰＰ（０．２当量）及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１当量）を加え、反応混合物をparrのオートクレーブ内で１００℃にて７０ｐｓｉの一酸化炭素の雰囲気下で、反応が完了したと見なされるまで振盪する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン５を得る。

工程４：ＴＦＡ（１２容量当量）中の生成物（produce）１－（４－メトキシベンジル）ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン５の冷却された溶液に、トリフル酸（８当量）を加え、反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、ピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン６を得る。

工程５：ＣＨ_３ＣＮ（１０容量当量）中のピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン６（１当量）の混合物に、ＮＢＳ（１当量）を０℃で加え、冷却浴を取り外し、反応混合物を反応が完了したと見なされるまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン７を得る。

工程６：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－２（１Ｈ）－オン７（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］キナゾリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１７を得る。

実施例１７．３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の合成

工程１：ジクロロエタン：ピリジン（１０：１）中の８－ブロモ－４－キナゾリンアミン１（ＣＡＳ番号１２６０６５７－１９－９、１当量）の０℃の溶液に、ジホスゲン（１．１当量～１．５当量）を加え、反応物をこの温度で２時間撹拌し、続いて温度をゆっくりと５０℃に高めた後に、この温度で２時間維持する。反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、標準的な後処理及び精製を行って、（８－ブロモキナゾリン－４－イル）カルバミン酸塩化物２を得る。

工程２：ジクロロエタン中の（８－ブロモキナゾリン－４－イル）カルバミン酸塩化物２の０℃の溶液に、三塩化インジウム（１．１当量～５当量）を加える。反応混合物を加熱還流させ、反応が完了するまでこの温度で維持する。次いで、冷却した反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン３を得る。

工程３：ＴＨＦ中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－５（４Ｈ）－オン３の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド４（５当量～８当量）を少しずつ加える。加えた後に、冷却浴を取り外し、反応物をゆっくりと７０℃に加熱し、反応が完了したと判断されるまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キナゾリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１８を得る。

実施例１８．３－（３－ブロモ－２－メチル－７－オキソ－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１９）及び３－（３－ブロモ－２－メチル－６－オキソ－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－７－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２０）の合成

工程１：ＴＨＦ中の市販の４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル１（Ｃａｓ番号：１３３０５９－４４－６、１当量）の－７８℃の溶液に、ＬＤＡの溶液（ＴＨＦ中２Ｍ、１．１当量）を滴加し、この温度で１時間～３時間撹拌した。このときに、ＴＨＦ中のＮ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド２（１．２当量）の溶液を滴加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を更に１時間～２４時間撹拌する。標準的な手順を使用して単離及び精製を行って、２－アセチル－４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル３を得る。

工程２：ＤＭＦ中の２－アセチル－４－ブロモ－３－フルオロベンゾニトリル３（１当量）の０℃の溶液に、ヒドラジン（１．１当量）を滴加する。次いで、冷却浴を取り外し、反応物を室温で更に１時間～２４時間撹拌させる。標準的な手順を使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボニトリル４を得る。

工程３：ＤＣＭ及び水の混合物中の７－ブロモ－３－メチル－１Ｈ－インダゾール－４－カルボニトリル４（１当量）の溶液に、ＫＭｎＯ_４（１０当量）を加え、室温で撹拌して１時間～２４時間還流させる。標準的なプロトコルを使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸５を得る。

工程４：４：１の水：過酸化水素中の７－ブロモ－４－シアノ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボン酸５（１当量）の溶液に、２０当量のＮａＯＨを加え、反応混合物を１時間～２４時間還流させる。標準的なプロトコルを使用して単離及び精製を行って、７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３，４－ジカルボン酸６を得る。

工程５：ＡｃＯＨ（１０容量当量）中の７－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３，４－ジカルボン酸６（１当量）の混合物を、反応が完了するまで１００℃で加熱する。標準的な後処理及び精製プロトコルを行って、８－ブロモ－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン７を得る。

工程６：ＤＭＦ中の８－ブロモ－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン７（１当量）の冷却された溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２当量）を加え、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した後に、ＭｅＩ（１．１当量）を加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を反応が完了するまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、８－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン８を得る。

工程７：ピリジン（１０容量当量）中の８－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インダゾール－３，５（１Ｈ）－ジオン８（１当量、１８．０５ｍｍｏｌ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量、１．２５ｇ、１８．０５ｍｍｏｌ、７５０．９２μＬ）の溶液を５時間還流加熱し、続いて８０℃に冷却し、塩化４－トルエンスルホニル（２当量）を加える。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて冷却する。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。有機層を合わせ、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させた後に、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＨ（１０容量当量）及び水（１０容量当量）中の残留物の撹拌された溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を滴加する。その後、エタノールを留去しながら混合物を３時間還流撹拌する。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、３６％（重量／重量）の水溶液の塩酸（１０容量当量）を滴加する。標準的な後処理及び精製に続いて位置異性体の分離を行って、３－ブロモ－２－メチル－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－７－オン９及び３－ブロモ－２－メチル－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－６－オン１０を得る。

工程８：ＴＨＦ中の３－ブロモ－２－メチル－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－７－オン９の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド１１（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－２－メチル－７－オキソ－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インダゾール－６－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物１９を得る。

工程９：ＴＨＦ中の３－ブロモ－２－メチル－２，７－ジヒドロ－６Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－６－オンの０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド１１（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－ブロモ－２－メチル－６－オキソ－２，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インダゾール－７－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２０を得る。

実施例１９．３－（６－ブロモ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２１）の合成

工程１：酢酸中の３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１２６７０７５－６０－４）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、６－ブロモ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オン２を得る。

工程２：０℃のＴＨＦ中に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド３（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソ－３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２１を得る。

実施例２０．３－（７－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２２）の合成

工程１：ＴＨＦ中の７－ブロモ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１６０９４５３－６３－５）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド２（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（７－ブロモ－２－オキソ－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２２を得る。

実施例２１．３－（５－ブロモ－１－オキソ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２３）の合成

工程１：ＴＨＦ中の４－ブロモインドリン－７－アミン１（１当量）（ＣＡＳ番号：１７８３５５８－２７－９）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで加熱還流させる。次いで、冷却した反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－１（２Ｈ）－オン２を得る。

工程２：ＴＨＦ中の５－ブロモ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－１（２Ｈ）－オン２（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド３（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－１－オキソ－６，７－ジヒドロイミダゾ［４，５，１－ｈｉ］インドール－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２３を得る。

実施例２２．３－（７－ブロモ－２－オキソ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２４）の合成

３－（７－ブロモ－２－オキソ－４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを、３，４－ジヒドロ－５－オキサ－１，２ａ－ジアザアセナフチレン－２（１Ｈ）－オンを４Ｈ－イミダゾ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２（１Ｈ）－オン（ＣＡＳ番号８３８４８－８３－３）と置き換えることを除き、実施例１９の化合物２１と同様にして調製することができる。

実施例２３．３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２５）の合成

工程１：酢酸中の４－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸１（１当量）（ＣＡＳ番号：３２７３－６８－５）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．２当量）を室温で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸２を得る。

工程２：ジクロロメタン中の４－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）ブタン酸２（１当量）の溶液に、塩化チオニル（２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌する。混合物を真空中で濃縮し、残留物にジクロロエタン及び塩化アルミニウム（３当量）を少しずつ加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌して還流させる。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－８，９－ジヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン３を得る。

工程３：５－ブロモ－８，９－ジヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１，６（２Ｈ，７Ｈ）－ジオン３（１当量）の０℃のＴＦＡ溶液に、トリエチルシラン（１．２当量）をゆっくりと加え、溶液を完了したと判断されるまで０℃で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン４を得る。

工程４：アセトニトリル中の５－ブロモ－６，７，８，９－テトラヒドロ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン４（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（５当量）を加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌して還流させる。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、５－ブロモ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン５を得る。

工程５：ＴＨＦ中の５－ブロモ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－１（２Ｈ）－オン５（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド６（５当量～８当量）を少しずつ加え、冷却浴を取り外し、反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－１－オキソ－２，９ａ－ジアザベンゾ［ｃｄ］アズレン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２５を得る。

実施例２４．３－（５－ブロモ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の合成

工程１：ＴＨＦ中の７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール１（１当量）（ＣＡＳ番号：１１９０３１４－６２－５）の溶液に、ＤＩＥＡ（１．２当量）に続いてクロロギ酸エチル（１．１当量）を０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、エチル６－ヒドロキシ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１ーカルボキシレート２を得る。

工程２：ＤＭＦ中のエチル６－ヒドロキシ－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート２（１当量）の溶液に、炭酸カリウム（１．５当量）に続いて臭化ベンジル（１．１当量）を０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、エチル６－（ベンジルオキシ）－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート３を得る。

工程３：ＤＭＦ及びＴＥＡ（３当量）中に溶解されたエチル６－（ベンジルオキシ）－７－ヨード－１Ｈ－インダゾール－１－カルボキシレート３（１当量）及びベンジルプロパルギルエーテル４（１．５当量）（ＣＡＳ番号：４０３９－８２－１）の溶液をＡｒで脱ガスする。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（０．１当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）を加え、混合物を密閉し、完了したと判断されるまで電子レンジにおいて８０℃で加熱する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、６－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール５を得る。

工程４：ＭｅＯＨ中の６－（ベンジルオキシ）－７－（３－（ベンジルオキシ）プロパ－１－イン－１－イル）－１Ｈ－インダゾール５（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０当量）をＮ_２雰囲気下で加える。懸濁液を脱ガスし、Ｈ_２で３回パージする。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下にて、完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、７－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－オール６を得る。

工程５：ＤＭＦ中の７－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－インダゾール－６－オール６（１当量）の溶液に、ＫＯＨ（３当量）及びＩ_２（１．５当量）を加える。混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、７－（３－ヒドロキシプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール７を得る。

工程６：ＴＨＦ中の７－（３－ヒドロキシプロピル）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－６－オール７（１当量）の溶液に、ＴＥＡ（２当量）に続いて塩化メタンスルホニル（１．２当量）を加える。混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ中に溶解し、０℃に冷却する。次いで、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．２当量）を少しずつ加え、混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール８を得る。

工程７：ジオキサン及びＨ_２Ｏ（容量／容量４：１）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン９（１当量）、２－ヨード－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール８（１当量）、及びＣｓ_２ＣＯ_３（３当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（０．１当量）を加える。反応混合物をアルゴンで脱ガスした後に、完了したと判断されるまで１００℃で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、２－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール１０を得る。

工程８：ＥｔＯＨ及びＥｔＯＡｃ（容量／容量１：１）中の２－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－５－オール１０（１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０当量）をＮ_２雰囲気下で加える。懸濁液を脱ガスし、Ｈ_２で３回パージする。混合物をＨ_２（１５ｐｓｉ）下にて、完了したと判断されるまで室温で撹拌する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、３－（５－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１１を得る。

工程９：アセトニトリル中の３－（５－ヒドロキシ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１１（１当量の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．３当量）及び臭素（２当量）を加える。反応混合物を完了したと判断されるまで還流下で加熱する。次いで、反応混合物を標準的な後処理及び精製に供して、３－（５－ブロモ－７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピラゾロ［４，５，１－ｉｊ］キノリン－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２６を得る。

実施例２５．３－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２７）の合成

工程１：無水ジメチルホルムアミド中に溶解された５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン１の溶液に、鉱油中６０％の水素化ナトリウムの溶液（１．３当量）を加える。混合物を室温で１時間撹拌する。混合物にジメチル２－ブロモペンタンジオエート２（ＣＡＳ：７６０－９４－１、１当量）を加える。得られた混合物を室温で１８時間撹拌する。反応物を標準的なプロトコルを使用する標準的な後処理及び精製に供して、ジメチル２－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート３を得る（国際公開第２００７／０５６２８１号に記載されるのと同様に）。

工程２：トルエン中に溶解されたジメチル２－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート３及びローソン試薬（ＣＡＳ：１９１７２－４７－５、１当量）の溶液を１１０℃で１０時間撹拌する。反応が完了したと判断された後に、溶媒を蒸発させ、得られた粗製物質を標準的なプロトコルを使用して精製して、ジメチル２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート４を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。

工程３：ジメチル２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタンジオエート４、氷酢酸、及び濃ＨＣｌ（１：１）の溶液を１００℃で２．５時間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタン二酸５を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。

工程４：ＣＨ_２Ｃｌ_２中の２－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ペンタン二酸５、トリフルオロアセトアミド（ＣＡＳ：３５４－３８－１、１．８当量）、ＨＯＢｔ（３．９当量）、ＥＤＣＩ（３．９当量）、及びトリエチルアミン（５．５当量）の混合物を周囲温度で３日間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、３－（５－ブロモ－２－チオキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２７を得る（国際公開第２００５／０２８４３６号に記載されるのと同様に）。

実施例２６．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２８）の合成

工程１：ベンジルアミン２（１．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：１００－４６－９）、水（１０ｍＬ）、及び４－ブロモ－１，８－ナフタル酸無水物１（１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ：８１－８６－７）の混合物を密閉加圧管において混ぜ合わせ、マイクロ波の照射下で４５０Ｗ及び８０℃にて数分間反応させる。反応させた後に、混合物を濾過して、２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン３（収率：９５％）を得る（Synthetic Communications (2012), 42(20), 3042-3052に記載されるように）。

工程２：無水塩化アルミニウム（４．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＡｌＨ_４（４．０ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌しながら冷えた乾燥ＴＨＦ（氷浴）に加える。氷浴を取り外した後に、２－ベンジル－６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン３（１．０ｍｍｏｌ）を少しずつ分けて加える。混合物を４０℃で５．５時間撹拌した後に、室温で１０時間撹拌する。反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、２－ベンジル－６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン４を得る（Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791に記載されるのと同様に）。

工程３：クロロギ酸エチル５（２１ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥ジクロロメタン中の２－ベンジル－６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン４（１６ｍｍｏｌ）の溶液を加える。反応物を８時間還流させる。冷却した後に、溶媒を減圧下で除去する。エチレングリコール（４２４ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物（８０ｍｍｏｌ）中のＫＯＨの溶液を残留物に加えた後に、４時間加熱還流させる。冷却した後に、反応物を標準的な後処理に供し、標準的なプロトコルを使用して精製して、６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン６を得る（Journal of the American Chemical Society (2003), 125(19), 5786-5791に記載されるのと同様に）。

工程４：ＴＨＦ（１０容量当量）中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン６（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（５当量）を加え、この温度で１５分間撹拌した後に、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン７（１当量）を加える。反応混合物をゆっくりと６０℃に加熱し、反応が完了するまでこの温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２８を得る。

実施例２７．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２９）及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３０）の合成

工程１：乾燥４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（１７．１ｍｍｏｌ）を乳鉢及び乳棒を用いて破砕し、１２ｍＬの無水エタノール中に溶解する。ギ酸（１０６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４０分間還流撹拌する。反応物を水（２ｍＬ）で希釈し、２ＮのＮＨ_４ＯＨで塩基性化する。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、エタノール中で再結晶化させて、６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン２を得る。

工程２：炉乾燥させたフラスコにおいて、６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン２（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物２９、及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３０を得る。

実施例２８．３－（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）の合成

工程１：１０ｍｌのエタノール中の１ｍｍｏｌの５－ブロモ－８－ニトロ－１－ナフトアルデヒド１及び１ｍｌの８８％のヒドラジン水和物の混合物をアルゴン雰囲気において６時間還流加熱する。次いで、混合物を冷却し、２０ｍｌの水中に注ぎ、沈殿物を濾別し、乾燥させて、７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン２を得る。

工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（７－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］シンノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３１を得る。

実施例２９．３－（６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３２）及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３３）の合成

工程１：４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（０．０１４ｍｏｌ）の溶液をＨ_２Ｏ（６００ｍＬ）及びＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中に懸濁し、還流させる。高温の懸濁液を濾過し（セライトを備えた濾過るつぼ）、室温に冷却する。Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ）中のＮａＮＯ_２（１．５５ｇ、０．０３２ｍｏｌ）を滴加する。反応混合物を５時間撹拌した後に、濾過し（濾過るつぼ）、高温のＨ_２Ｏで洗浄し、一晩乾燥させて、６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン２を得る。

工程２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン２（３８５．６５μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３２及び３－（７－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３３を得る。

実施例３０．３－（６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３４）の合成

工程１：８－アミノ－４－ブロモナフタレノール１（１．０ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１．３ｍｍｏｌ）、ＦｅＢｒ_３、及び乾燥クロロベンゼン（１ｍＬ）の溶液を、炉乾燥させたシュレンク管に加える。シュレンク管に分子酸素バルーンを備え付ける。反応混合物を１１０℃で撹拌する。反応物をＴＬＣにより出発物質の完全な消費について監視する。反応物を室温に冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄する。無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗製物質をシリカカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール２を得る。

工程２：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール２（２．５ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を８０℃～１００℃で５時間加熱する。次いで、反応混合物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させる。粗製反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソオキサゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３４を得る。

実施例３１．３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３５）及び３－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）の合成

工程１：１００ｍＬのＴＨＦ中の４－ブロモナフタレン－１，８－ジアミン１（３１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸エチル（３１．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分間かけて滴加する。混合物を２５℃で１日間撹拌した後に、４０℃で２時間加熱する。沈殿物を濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－２（３Ｈ）－オンを得る。

工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ペリミジン－２（３Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン３（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３５及び３－（７－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ペリミジン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３６を得る。

実施例３２．３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３７）の合成

工程１：８０ｍｌのＣＨＣｌ_３中の５－ブロモアセナフチレン－１（２Ｈ）－オン１（３ｇ）及び０．８ＮのＮＨ_３の混合物を２ｍｌの濃Ｈ_２ＳＯ_４とともに５０℃で０．５時間撹拌した後に、０℃に冷却する。混合物を飽和ＫＨＣＯ_３水溶液で中和し、濾過する。濾液の有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－２（３Ｈ）－オン２を得る。

工程２：６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－２（３Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３７を得る。

実施例３３．３－（６－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３８）及び３－（７－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３９）の合成

工程１：マイクロ波管に６－ブロモ－１Ｈ－ナフト［１，８－ｄｅ］［１，２，３］トリアジン１及びクロロギ酸エチルを入れ、密閉し、２００℃に４分間加熱する。反応物を冷却し、濃縮する。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、７－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン２及び６－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン３の混合物を得る。

工程２：７－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン２及び６－ブロモナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－２（３Ｈ）－オン３の混合物（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（７－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３８及び３－（６－ブロモ－２－オキソナフト［１，８－ｄｅ］［１，３］オキサジン－３（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物３９を得る。

実施例３４．３－（６－ブロモ－１，１－ジオキシド－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４０）の合成

工程１：４－ブロモ－８－アミノ－ナフタレン－１－スルホン酸ナトリウム１（１．２ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０ｍＬ、１０７．５ｍｍｏｌ）中に懸濁し、混合物を１時間還流させて、希薄な懸濁液を得る。混合物を室温に冷却し、氷（１００ｍＬ）に加える。沈殿物を集め、水（２０ｍＬ）で洗浄した後に、真空下で乾燥させる。固体を塩化メチレン中５％のメタノール中に溶解し、シリカゲルカラムに載せ、塩化メチレン中５％のメタノールで溶出させて、６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール１，１－ジオキシド２を得る。

工程２：６－ブロモ－２Ｈ－ナフト［１，８－ｃｄ］イソチアゾール１，１－ジオキシド２（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、３－（６－ブロモ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］キノリン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン化合物４０を得る。

実施例３５．５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－オキサジナン－２，４－ジオン（化合物４１）の合成

工程１：クロロホルム（２０ｍｌ）中に懸濁された１，３－オキサジナン－２，４－ジオン１（５０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に臭素（８７．８ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を密閉容器において１１０℃の温度で９０分間撹拌する。冷却した後に、容器を開放し、臭化水素がもはや漏れ出なくなるまで撹拌を継続する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残留物をエタノール中に溶解し、蒸発させて、５－ブロモ－１，３－オキサジナン－２，４－ジオンを得る。

工程２：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール２（１Ｈ）－オン３（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。５－ブロモ－１，３－オキサジナン－２，４－ジオン２（１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－オキサジナン－２，４－ジオンの化合物４１を得る。

実施例３６．５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン（化合物４２）の合成

工程１：６－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン２（３８５．６５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した後に、０℃に冷却する。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１４７．７７ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、０℃で３０分間撹拌する。５－ブロモピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオン１（ＰＣＴ国際出願の国際公開第２０１６／０４４７７０号、１．９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した後に、０℃で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣにより監視し、反応が完了した後に、反応混合物を冷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄する。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得る。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させることによって精製して、５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピリミジン－２，４（３Ｈ，５Ｈ）－ジオンの化合物４２を得る。

実施例３７．３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３）の合成

工程１：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン１（２．０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．６３ｇ、６８．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を周囲温度で撹拌した。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン２（６．５８ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）で０℃にてクエンチした後に、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物を石油エーテル中８０％→１００％の酢酸エチルで溶出させて、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物４３（１．３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ、４１．５７％の収率、７８．７％の純度）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 359.0 [M+H]+

実施例３８．以下の化合物を同様にして合成することができる：

実施例３９．以下のアミン中間体を、標準的な化学を使用してブロモ中間体に転化させ、先行するアルキル化反応において利用して、生成物を調製することができる。

実施例４０．３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオン（化合物５５）の合成

工程１：ジメトキシメタン２（４当量）を０℃でアセチルメタンスルホネート３（４当量）に加え、反応物を２５℃で２時間撹拌する。ＤＭＦ中の２，７－アゼパンジオン１（１当量、ＣＡＳ番号４７２６－９３－６）及びＤｉＰＥＡ（４当量）の溶液を反応混合物に４５分かけて加えた後に、１５分間撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン４を得る（米国特許出願公開第２００３／３７５３４０号に記載されるように）。

工程２：ＣＨＣｌ_３中の１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン４（１当量）及びＢｒ_２（１当量）の溶液を密閉管において１１０℃で１．５時間加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン５を得る。

工程３：ＴＨＦ中の５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン６（５当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン（１当量）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと６５℃に加熱する。反応混合物を反応が完了したと判断されるまで、この温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン７を得る。

工程４：ジオキサン、水、及び濃ＨＣｌ中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン７（１当量）の溶液を反応が完了したと判断されるまで還流加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼパン－２，７－ジオンの化合物５５を得る。

実施例４１．３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピロリジン－２，５－ジオン（化合物５６）の合成

工程１：ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（メトキシメチル）アゼパン－２，７－ジオン２（５当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－｛［４－（メチルオキシ）フェニル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン１（国際公開第２００８／０７４７１６号、１当量）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外す。反応混合物をゆっくりと６５℃に加熱し、反応混合物を反応が完了したと判断されるまでこの温度で撹拌する。標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン３を得る。

工程２：ＥｔＯＨ中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン３及び触媒ＰｔＯ_２の懸濁液を、水素の雰囲気下で適切な圧力及び温度にて撹拌して、標準的な後処理プロトコルの後に３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２，５－ジオン４を得る。

工程３：アセトニトリル及び水中の３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピロリジン－２，５－ジオン４の溶液に、ＣＡＮ（１当量～３当量）を加える。得られた混合物を反応が完了したと判断されるまで、室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピロリジン－２，５－ジオンの化合物５６を得る。

実施例４２．５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（化合物５７）の合成

工程１：メタノール（１０容量当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（１当量）の撹拌された溶液に、メチル８－アミノ－５－ブロモ－１－ナフトエート１（１．１）に続いてＴＭＳＣＮ（２当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的な後処理及び精製を行って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモ－８－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）アミノ）－３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート２を得る。

工程２：ＴＨＦ（１０容量当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４－ブロモ－８－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）アミノ）－３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート２（１当量）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２当量）を０℃で加え、反応混合物を室温まで温める。反応混合物を１Ｍのクエン酸溶液で中和し（ｐＨ６に調整し）、酢酸エチルで希釈する。標準的な後処理及び精製を行って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート３を得る。

工程３：ＤＣＭ（１５容量当量）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－３－シアノアゼチジン－１－カルボキシレート３（１当量）の撹拌された混合物に、トリフルオロ酢酸（３容量当量）を加える。混合物を完了するまで室温で撹拌し、標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル４を得る。

工程４：乾燥エタノール（２０容量当量）中の臭化シアン（１当量）及び酢酸ナトリウム（１当量）の溶液に、３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼチジン－３－カルボニトリル４（１当量）を加え、反応混合物を室温で２４時間撹拌する。標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボニトリル５を得る。

工程５：３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アゼチジン－１，３－ジカルボニトリル５（１当量ｍｍｏｌ）を４．６ＭのＨＣｌ水溶液中に溶解し、２時間還流させる。０℃に冷却した後に、標準的な後処理及び精製を行って、５－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－１，３－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオンの化合物５７を得る。

実施例４３．１－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオン（化合物５８）の合成

工程１：メタノール（１０容量当量）中のメチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（１当量）の撹拌された溶液に、メチル８－アミノ－５－ブロモ－１－ナフトエート１（１．１当量）を加え、反応物を室温で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、シアン化トリメチルシリル（２当量）を滴加する。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。標準的な後処理及び精製を行って、メチル５－ブロモ－８－（（１－シアノ－３－（メトキシカルボニル）シクロブチル）アミノ）－１－ナフトエート（２）を得る。

工程２：酢酸（３０当量）中のメチル５－ブロモ－８－（（１－シアノ－３－（エトキシカルボニル）シクロブチル）アミノ）－１－ナフトエート（２）（１当量）の撹拌された溶液に、硫酸（０．７当量）を加え、反応混合物を１６時間還流させる。標準的な後処理及び精製を行って、１－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）－３－アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－２，４－ジオンの化合物５８を得る。

実施例４４．ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物５９）の合成

工程１：ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の３－（６－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン１（７４０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート２（７６４．４７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（４６９．４４ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ、１１３．９４μＬ）を２５℃で加え、反応混合物を窒素で５分間脱ガスした。次いで、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６８．２５ｍｇ、２０６．０３μｍｏｌ）を加え、再び反応混合物を窒素で５分間脱ガスした後に、反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。完了したら、反応混合物を冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた後に、減圧下で濃縮した。溶離液としてヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの化合物５９（４０４ｍｇ、８０３．９６μｍｏｌ、３９．０２％の収率、９１．８４％の純度）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]⁺=406.3［Ｍ－５６（脱第三級ブチル（de tertiary butyl））］、純度９１．８４％。

実施例４５．ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物６０）の合成

工程１：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートの化合物５９（２００ｍｇ、４３３．３６μｍｏｌ）の溶液に、２０重量％の炭素上水酸化パラジウム（１００ｍｇ、７１２．０８μｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、反応混合物を水素雰囲気下で２５℃にて１６時間撹拌した。完了したら、セライトパッドを通して反応混合物を濾過し、セライトパッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６０（２０１ｍｇ、３８０．６０μｍｏｌ、８７．８３％の収率、８７．７７％の純度）を黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]⁺=364.2［Ｍ－１００（脱第三級ブチル）］。

実施例４６．３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６１）の合成

工程１：ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６０（２００ｍｇ、４３１．４８μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９８３．９７ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ、６６４．８４μＬ）を０℃で加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌させた。完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、溶媒をデカンテーションして固体を得て、それを減圧下で乾燥させて、３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６１（１９２ｍｇ、２１３．９４μｍｏｌ、４９．５８％の収率、５３．２０％の純度）を薄褐色の吸湿性固体として得た。LCMS m/z [M+H]⁺ = 364.3。

実施例４７．９－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ノナン酸（化合物６２）の合成

工程１：アセトニトリル（２ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６１（５０ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（９４．７５ｍｇ、７３３．０９μｍｏｌ、１２７．６９μＬ）及び９－ブロモノナン酸２（２４．８３ｍｇ、１０４．７３μｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応物を８０℃で４時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、それを減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４を介して有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、９－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ノナン酸の化合物６２を得て、これを更に精製せずに後続工程において使用した。ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．２）。

実施例４８．３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－１－［１－［９－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ノナノイル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドギ酸塩（化合物６３）の合成

工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－（４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド１（４７．１５ｍｇ、７８．９１μｍｏｌ、０２２）及び９－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ノナン酸の化合物６２（５０ｍｇ、７８．９１μｍｏｌ、０６１）の撹拌された溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（８１．５９ｍｇ、６３１．２６μｍｏｌ、１０９．９５μＬ）及びＰｙＢＯＰ（４９．２８ｍｇ、９４．６９μｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製して、３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－１－［１－［９－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ノナノイル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドギ酸塩の化合物６３（２８．２ｍｇ、２５．６０μｍｏｌ、３２．４４％の収率、９７．３２％の純度）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z [M+H]⁺ = 1026.0。ＴＬＣ：ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（Ｒｆ：０．１）。

実施例４９．ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物６４）の合成

工程１：トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（２．０２ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの化合物４２（２．５ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ナトリウムイソプロポキシド（２．９１ｇ、３０．２３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応溶液を窒素で１０分間脱ガスした後に、Ｐｄ（Ｐ（ｔ－Ｂｕ）_３）_２（１．０３ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を反応溶液に加え、再び窒素で５分間脱ガスした。次いで、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、セライトを通してそれを濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を水及びブライン溶液で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ、溶離液として石油エーテル中５０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６４（０．３５、９１４．４３μｍｏｌ、９．０７％の収率、９６％の純度）を橙色の固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥＡ（Ｒｆ：０．２）。

実施例５０．ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物６５）の合成

工程１：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６４（０．３５ｇ、９５２．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（３４２．８８ｍｇ、１４．２９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。次いで、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９１４．４８ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に加え、６５℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳにより監視した。反応が完了した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、冷水及びブライン溶液で洗浄した。無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカ、溶離液として石油エーテル中５０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６５（０．２ｇ、４０９．５８μｍｏｌ、４３．００％の収率、９８％の純度）を褐色の固体として得た。ＴＬＣ：石油エーテル中５０％のＥＡ（Ｒｆ：０．３）。

実施例５１．３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテート（化合物６６）の合成

工程１：ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレートの化合物６５（０．１ｇ、２０８．９７μｍｏｌ、０００）の撹拌された懸濁液に、トリフルオロ酢酸（２３８．２７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、１６１．００μＬ）を滴加する。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオントリフルオロアセテートの化合物６６（０．１ｇ、１６８．５５μｍｏｌ、８０．６６％の収率、８３％の純度）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）

実施例５２．９－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ノナン酸（化合物６７）の合成

工程１：ＡＣＮ（４ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジルアミノ）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンの化合物６６（５０ｍｇ、１０１．５３μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７８．７４ｍｇ、６０９．２０μｍｏｌ、１０６．１１μＬ）、及び９－ブロモノナン酸１（２４．０８ｍｇ、１０１．５３μｍｏｌ）の溶液を、密閉管において８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（１０ｍＬ）でトリチュレートして、９－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール］－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ノナン酸の化合物６７（５０ｍｇ、６６．４０μｍｏｌ、６５．４０％の収率、７１％の純度）を得た。ＴＬＣ：Ｒｆ ０．２（７０％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）

実施例５３．３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－１－［１－［９－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ノナノイル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド（化合物６８）の合成

工程１：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－Ｎ－メチル－１－（４－ピペリジル）－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミド１（国際公開第２０２０／１７３４４０号、５０ｍｇ、８９．１２μｍｏｌ）及び９－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ノナン酸の化合物６７（４７．６５ｍｇ、８９．１２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（６９．１１ｍｇ、５３４．６９μｍｏｌ、９３．１３μＬ）を加える。得られた溶液を室温で５分間撹拌した後に、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（６９．５６ｍｇ、１３３．６７μｍｏｌ）を加え、反応混合物を２８℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をＨＰＬＣにより精製して、３－［７－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチルピラゾール－４－イル）－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－キノリン－１－イル］－１－［１－［９－［４－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］アミノ］－１－ピペリジル］ノナノイル］－４－ピペリジル］－Ｎ－メチル－６，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｃ］ピリジン－５－カルボキサミドの化合物６８（１９．３５ｍｇ、１７．４４μｍｏｌ、１９．５７％の収率、９８．００％の純度）を得た。LCMS m/z [M+H]⁺ = 1041.1

実施例５４．３－（６－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６９）及び３－（７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７０）の合成

工程１：適切な溶媒中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン１の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。反応が完了したと判断されたら、標準的な後処理及び精製プロトコルを行って、２つの位置異性体の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン２及び７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン３を得る。

工程２：ＴＨＦ中の６－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン２又は７－ブロモ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１－オン３（１当量）の０℃の溶液に、ＮａＨ（油中６０％、１０当量）を０℃で少しずつ加え、反応混合物を室温で６０分間撹拌する。反応混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５当量）をゆっくりと加え、冷却浴を取り外し、反応混合物をゆっくりと６５℃に加熱する。反応混合物を反応が完了したと判断されるまで、この温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６９）又は３－（７－ブロモ－１－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－２（３Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７０）をそれぞれ得る。

実施例５５．１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物７１）の合成

工程１：ＤＣＭ中の１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン１の溶液に、ＤＭＡＰ及びＢｏｃ_２Ｏを加え、反応が完了したと判断されるまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２を得る。

工程２：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－２，６－ジオキソ－３，６－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート２の－７８℃の溶液に、Ｌ－セレクトリドを滴加する。反応物を反応が完了したと判断されるまで、適切な温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－２，６－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート３を得る。

工程３：適切な溶媒中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－２，６－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート３の撹拌された溶液に濃塩酸を加える。反応物を反応が完了したと判断されるまで、適切な温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ジヒドロピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物７１）を得る。

実施例５６．１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物７２）の合成

工程１：適切な溶媒中の６－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン－１，３（２Ｈ）－ジオン１の溶液に、水素化ホウ素ナトリウムを少量ずつ加える。反応が完了したと判断されたら、標準的な後処理及び精製プロトコルを行って、６－ブロモ－２－ヒドロキシアセナフチレン－１（２Ｈ）－オン２を得る。

工程２：ＴＨＦ中の６－ブロモ－２－ヒドロキシアセナフチレン－１（２Ｈ）－オン２の撹拌された溶液に、ＤＩＡＤ、ＰＰｈ_３、及び３－ベンゾイルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン３を加える。次いで、反応混合物を反応が完了したと判断されるまで、適切な温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－ベンゾイル－１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン４を得る。

工程３：反応容器において、３－ベンゾイル－１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン４をＭｅＯＨ中のＮＨ_３の溶液中に溶解し、反応が完了したと判断されるまで適切な温度で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）ピリミジン－２，４－（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物７２）を得る。

実施例５７．３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７３）及び３－（６－ブロモ－１－オキソ－２，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７４）の合成

工程１：塩酸水溶液中のメチル５－アミノ－６－ブロモ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート１（国際公開第２０１７／１７８３７７号において記載されるように合成される）の懸濁液に、亜硝酸ナトリウムを加える。適切な長さの時間の後に、Ｈ_３ＰＯ_２の水溶液を滴加し、反応溶液を再び反応が完了したと判断されるまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、メチル６－ブロモ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート２を得る。

工程２：水中のメチル６－ブロモ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート２の懸濁液に、過マンガン酸カリウムを加える。反応が完了したと判断された後に、標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って粗製物質を得て、それをメタノールに溶解することによって直ちに使用する。次いで、得られた溶液に水酸化カリウムを加え、混合物を反応が完了したと判断されるまで加熱する。メチル６－ブロモ－４－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシレート２。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，４－ジカルボン酸３を得る。

工程３：６－ブロモピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３，４－ジカルボン酸３を酢酸中に溶解し、反応が完了したと判断されるまで加熱還流させる。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、４－ブロモ－６Ｈ，８Ｈ－７－オキサ－２，２ａ－ジアザアセナフチレン－６，８－ジオン４を得る。

工程４：ピリジン（１０容量当量）中の４－ブロモ－６Ｈ，８Ｈ－７－オキサ－２，２ａ－ジアザアセナフチレン－６，８－ジオン４（１当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）の溶液を５時間還流加熱し、続いて８０℃に冷却し、塩化４－トルエンスルホニル（２当量）を加える。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて冷却する。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。有機層を合わせ、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させた後に、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＨ（１０容量当量）及び水（１０容量当量）中の残留物の撹拌された溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を滴加する。その後、エタノールを留去しながら混合物を３時間還流撹拌する。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、３６％（重量／重量）の水溶液の塩酸（１０容量当量）を滴加する。標準的な後処理及び精製に続いて位置異性体の分離を行って、６－ブロモ－１，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－２（１Ｈ）－オン５及び６－ブロモ－２，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－１（２Ｈ）－オン６を得る。

工程５：ＴＨＦ中の６－ブロモ－１，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－２（１Ｈ）－オン５又は６－ブロモ－２，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－１（２Ｈ）－オン６の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－２－オキソ－１，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７３、又は３－（６－ブロモ－１－オキソ－２，４，４ａ－トリアザシクロペンタ［ｃｄ］インデン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７４をそれぞれ得る。

実施例５８．３－（６－ブロモ－４－メチル－２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７５）及び３－（６－ブロモ－４－メチル－１－オキソ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７６）の合成

工程１：ＤＭＦ中のメチル６－ブロモ－３－ホルミル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート１（Bioorg. Med. Chem. Lett. (2017) 27(2) 217-222に記載されるように合成される）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウムを０℃で少しずつ加える。加えた後に、ヨウ化メチルを滴加し、次いで反応物を必要に応じて加熱する。反応が完了したと判断されたら、標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、メチル６－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート２を得る。

工程２：ｔｅｒｔ－ブチルアルコール中のメチル６－ブロモ－３－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボキシレート２の撹拌された溶液に、ＮａＣｌＯ_２、ＮａＨ_２ＰＯ_４、及び２－メチル－２－ブテンを加える。得られた溶液を反応が完了したと判断されるまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、６－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸３を得る。

工程３：反応フラスコにおいて、６－ブロモ－４－（メトキシカルボニル）－１－メチル－１Ｈ－インドール－３－カルボン酸３をメタノール中に溶解する。次いで、得られた溶液に水酸化カリウムを加え、混合物を反応が完了したと判断されるまで加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って物質を得て、これを後続の変換において直ちに使用する。この物質を酢酸中に溶解し、反応が完了したと判断されるまで加熱還流させる。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、７－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インドール－３，５（１Ｈ）－ジオン４を得る。

工程４：ピリジン（１０容量当量）中の７－ブロモ－１－メチル－３Ｈ－ピラノ［３，４，５－ｃｄ］インドール－３，５（１Ｈ）－ジオン４（１当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１当量）の溶液を５時間還流加熱し、続いて８０℃に冷却し、塩化４－トルエンスルホニル（２当量）を加える。加えた後に、温度を上げ、反応物を５時間還流撹拌し、続いて冷却する。反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出する。有機層を合わせ、水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させた後に、濾過し、蒸発乾固させた。ＥｔＯＨ（１０容量当量）及び水（１０容量当量）中の残留物の撹拌された溶液に、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１０当量）を滴加する。その後、エタノールを留去しながら混合物を３時間還流撹拌する。反応が完了した後に、反応混合物を７５℃に冷却し、３６％（重量／重量）の水溶液の塩酸（１０容量当量）を滴加する。標準的な後処理及び精製に続いて位置異性体の分離を行って、６－ブロモ－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インドール－２－オン５及び６－ブロモ－４－メチル－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インドール－１－オン６を得る。

工程５：ＴＨＦ中の６－ブロモ－４－メチル－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インドール－２－オン５又は６－ブロモ－４－メチル－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インドール－１－オン６の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（６－ブロモ－４－メチル－２－オキソ－２，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［４，３，２－ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７５又は３－（６－ブロモ－４－メチル－１－オキソ－１，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロロ［２，３，４－ｃｄ］インドール－２－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７６をそれぞれ得る。

実施例５９．３－（３－クロロ－７－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７７）の合成

工程１：トルエン中の１，４－ジオキソ－１，２，３，４－テトラヒドロフタラジン－５－カルボン酸１の溶液にＰＯＣｌ_３を滴加した後に、反応混合物を適宜加熱する。反応が完了したと判断されたら、標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、１，４－ジクロロフタラジン－５－カルボニル塩化物２を得る。

工程２：適切な溶媒中の１，４－ジクロロフタラジン－５－カルボニル塩化物２の溶液に、４－メトキシベンジルアミンを加え、得られた混合物を反応が完了したと判断されるまで撹拌する。反応溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウムを少しずつ加える。水素化ナトリウムを加えた後に、反応物を必要に応じて反応が完了したと判断されるまで加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－クロロ－８－（４－メトキシベンジル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－オン３を得る。

工程３：トリフルオロ酢酸中に溶解された３－クロロ－８－（４－メトキシベンジル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－オン３の溶液を、反応が完了したと判断されるまで撹拌する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－クロロピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－オン４を得る。

工程４：ＴＨＦ中の３－クロロピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－７（８Ｈ）－オン４の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液、１０当量～１５当量）を少しずつ加える。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物をこの温度で１時間撹拌する。反応混合物を０℃に再冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（５当量～８当量）を少しずつ加えた後に、冷却浴をもう一度取り外し、反応物を反応が完了したと判断されるまで、ゆっくりと７０℃に加熱する。標準的なプロトコルを使用して標準的な後処理及び精製を行って、３－（３－クロロ－７－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］フタラジン－８（７Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７７を得る。

実施例６０．３－（５－ブロモ－２－メトキシアセナフチレン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７８）の合成

工程１：３－（５－ブロモ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン１をＤＭＦ中に溶解し、氷浴を使用して－７８℃にする。ＬＤＡを滴加し、反応物を撹拌させる。ＭｅＩを加え、反応物を完了したと判断されるまで室温で撹拌させる。中間体の３－（５－ブロモ－２－メトキシアセナフチレン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオンを標準的な後処理及び精製プロトコルに従って得た後に、ＴＦＡ中に溶解し、反応が完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、３－（５－ブロモ－２－メトキシアセナフチレン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７８を得る。

実施例６１．（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－オキソアセナフチレン－１（２Ｈ）－イリデン）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７９）の合成

工程１：ＴＨＦ中の３－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン２を、ＴＨＦ中のＺｎの懸濁液に滴加し、氷浴中で０℃に冷却する。懸濁液を１時間撹拌する。ＴＨＦ中に溶解された５－ブロモアセナフチレン－１，２－ジオン１を懸濁液に滴加し、反応物を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、３－（５－ブロモ－１－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン３を得る。

工程２：３－（５－ブロモ－１－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン３をＴＦＡ中に溶解し、反応が完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、（Ｅ）－３－（５－ブロモ－２－オキソアセナフチレン－１（２Ｈ）－イリデン）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物７９を得る。

実施例６２．１－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（化合物８０）の合成

工程１：メチル８－ブロモ－１－ナフトエート１及びベンジルヒドラジンカルボキシレート２をジオキサン中に溶解し、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’－イソプロポキシ－１，１’－ビナフチルＰｄ_２ｄｂａ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３を加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、ベンジル２－（８－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート２を得る。

工程２：ベンジル２－（８－（メトキシカルボニル）ナフタレン－１－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート２を適切な溶媒中に溶解し、ＨＣｌを加える。反応物を加熱し、完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、ベンジル（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）カルバメート３を得る。

工程３：ベンジル（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）カルバメート３をＤＣＭ中に溶解し、ＴＦＡを加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、１－アミノベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン４を得る。

工程４：１－アミノベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン４、メチル３－オキソプロパノエート５、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、及びＡｃＯＨをＤＭＦ中に溶解し、完了したと判断されるまで室温で撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、メチル３－（（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アミノ）プロパノエート６を得る。

工程５：メチル３－（（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）アミノ）プロパノエート６を適切な溶媒中に溶解し、ＫＯＣＮ及び１ＮのＨＣｌを加える。反応物を加熱し、完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、１－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン７を得る。

工程６：ＤＣＭ中の１－（２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン７の０℃の溶液にＮＢＳを加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製を行って、１－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの化合物８０を得る。

実施例６３．３－（５－ブロモアセナフチレン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８１）の合成

工程１：３－（５－ブロモ－１－ヒドロキシ－２－オキソ－１，２－ジヒドロアセナフチレン－１－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－２，６－ジオン１をＴＦＡ中に溶解し、Ｅｔ_３ＳｉＨを加える。反応物を加熱し、完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、３－（５－ブロモアセナフチレン－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８１を得る。

実施例６４．３－（８－ブロモ－４－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８２）の合成

工程１：４－ブロモインドリン－２－オン１を適切な溶媒中に溶解し、ギ酸エチル及びＮａＯＥｔを加える。反応物を完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、４－ブロモ－２－オキソインドリン－３－カルバルデヒド２を得る。

工程２：４－ブロモ－２－オキソインドリン－３－カルバルデヒド２をＭｅＯＨ中に溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸を加える。反応物を完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、４－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）インドリン－２－オン３を得る。

工程３：４－ブロモ－３－（ジメトキシメチル）インドリン－２－オン３及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート４をジオキサン中に溶解し、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’－イソプロポキシ－１，１’－ビナフチルＰｄ_２ｄｂａ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３を加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ジメトキシメチル）－２－オキソインドリン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート５を得る。

工程４：ｔｅｒｔ－ブチル２－（３－（ジメトキシメチル）－２－オキソインドリン－４－イル）ヒドラジン－１－カルボキシレート５をトルエン中に溶解し、ＨＣｌを加える。反応物を加熱し、完了したと判断されるまで撹拌させる。反応物を室温に冷却し、ＭｎＯ_２を加え、反応物を完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、ピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－４（５Ｈ）－オン６を得る。

工程５：ピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－４（５Ｈ）－オン６を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃にした後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を加える。反応混合物を周囲温度で撹拌する。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンを０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで６５℃で撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、３－（４－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン７を得る。

工程６：ＤＣＭ中の３－（４－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン７の０℃の溶液にＮＢＳを加える。冷却浴を取り外し、反応混合物を完了したと判断されるまで室温で撹拌する。標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製を行って、３－（８－ブロモ－４－オキソピロロ［４，３，２－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８２を得る。

実施例６５．３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８３）の合成

工程１：５－ブロモ－４－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン１をＣＣｌ_４中に溶解し、ＡＩＢＮ及びＮＢＳを加える。反応物を完了したと判断されるまで撹拌させる。反応物を標準的な手順を使用して後処理し、得られた残留物を水中に溶解し、ＫＯＨを加える。標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製を行って、５－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２を得る。

工程２：５－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－ヨードイソベンゾフラン－１（３Ｈ）－オン２を適切な溶媒中に溶解し、ＮａＣＮに続いてＮＨ_４ＯＨを加える。ＨＣｌ水溶液を加え、反応物を撹拌する。標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製を行って、６－ブロモ－７－ヨード－３－オキソイソインドリン－１－カルボン酸３を得る。

工程３：６－ブロモ－７－ヨード－３－オキソイソインドリン－１－カルボン酸３をＭｅＯＨ中に溶解し、ＨＣｌを加える。反応物を加熱し、完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的なプロトコルを使用して後処理及び精製を行って、メチル６－ブロモ－７－ヨード－３－オキソイソインドリン－１－カルボキシレート４を得る。

工程４：メチル６－ブロモ－７－ヨード－３－オキソイソインドリン－１－カルボキシレート４及びｔｅｒｔ－ブチルヒドラジンカルボキシレート５をジオキサン中に溶解し、２－（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）－２’－イソプロポキシ－１，１’－ビナフチルＰｄ_２ｄｂａ_３及びＣｓ_２ＣＯ_３を加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、メチル６－ブロモ－７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジネイル）－３－オキソイソインドリン－１－カルボキシレート６を得る。

工程５：メチル６－ブロモ－７－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヒドラジネイル）－３－オキソイソインドリン－１－カルボキシレート６をトルエン中に溶解し、ＨＣｌを加える。反応物を還流に至らしめ、完了したと判断されるまで還流させる。反応物を室温に冷却し、ＭｎＯ_２を加え、反応物を完了したと判断されるまで撹拌させる。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、８－ブロモ－２，４－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－３，５－ジオン７を得る。

工程６：８－ブロモ－２，４－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－３，５－ジオン７を適切な溶媒中に溶解し、氷浴を使用して０℃にする。ＳＯＣｌ_２を加え、反応物を室温まで温め、完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、８－ブロモ－３－クロロピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－オン８を得る。

工程７：８－ブロモ－３－クロロピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－オン８をＤＭＦ中に溶解し、ＮａＳＭｅを加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、８－ブロモ－３－（メチルチオ）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－オン９を得る。

工程８：８－ブロモ－３－（メチルチオ）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］シノリン－５（４Ｈ）－オン９を適切な溶媒中に溶解し、ラネーＮｉを加える。溶液を完了したと判断されるまで撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－オン１０を得る。

工程９：８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－５（４Ｈ）－オン１０を乾燥ＴＨＦ中に溶解し、溶液を０℃にした後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）を加える。反応混合物を周囲温度で撹拌する。１時間後に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解された３－ブロモピペリジン－２，６－ジオンを０℃で加える。反応混合物を完了したと判断されるまで６５℃で撹拌する。標準的な後処理及び精製プロトコルに従って、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］シンノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの化合物８３を得る。

実施例６６
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸の合成

工程－１：
密閉管におけるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［２－オキソ－６－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６１、１００ｍｇ、２７５．１７μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（２６３．２０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、３６２．５４μＬ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１５２．２０ｍｇ、７８０．３２μｍｏｌ、１１４．４４μＬ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（３０ｍｌ）中に注ぎ、沈殿物を濾過し、水及び石油エーテルで洗浄し、乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１、７０ｍｇ、１４５．１２μｍｏｌ、２８％の収率）を薄褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 478 [M + H]⁺。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 11.13 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.43-5.47 (m, 1H), 3.39-3.26 (m, 3H), 3.18 (s, 2H), 3.00-2.92 (m, 3H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.71-2.56 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.84-1.76 (m, 4H), 1.45 (s, 9H)。

工程－２：
ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１、７０ｍｇ、１４６．５８μｍｏｌ）の０℃の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）をゆっくりと加えた。次いで、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製物質をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、６０ｍｇ、１０８．６９μｍｏｌ、７４％の収率）を薄褐色のゴム状の固体として得た。更に精製せずに使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 422 [M + H]⁺。

実施例６７
４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ブタン酸の合成

４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ブタン酸の合成は、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートをｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモブタノエートに置き換えることを除き、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸と実質的に同様であった。LC-MS (ES⁺): m/z 450 [M + H]⁺。

実施例６８
ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成

工程１
ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアゼチジン－３－カルボン酸（１、２４．０６ｇ、１１９．５６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化オキサリル（３．３４ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、２．２９ｍＬ）及びピリジン（２．０８ｇ、２６．３０ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）を２５℃で滴加し、２５℃で２時間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中の２，４－ジブロモアニリン（２、６ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ、２．６１ｍＬ）の溶液を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２，４－ジブロモフェニル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３、２８ｇ、２３．８６ｍｍｏｌ、９９％の収率）を黄色の油状物として得た。更に精製せずに使用した。

工程－２：
１，２－ジメトキシエタン（２５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２，４－ジブロモフェニル）カルバモイル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３、２７ｇ、６２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（３０．４０ｇ、９３．２９ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（２．２４ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化銅（Ｉ）（１．１８ｇ、６．２２ｍｍｏｌ、２１０．７６μＬ）を加え、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトケークを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。溶媒の蒸発に続いてカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０％→２０％の酢酸エチル）を行って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４、４ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ、１８％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 353.21 [M + H]⁺。

工程－３：
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４、１．７ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．３４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（１．１８ｇ、１２．０３ｍｍｏｌ、７５２．１５μＬ）の撹拌された溶液を窒素で５分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（３９３．０５ｍｇ、４８１．３０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。得られた粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０％→２０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（５、１．９ｇ、４．４６ｍｍｏｌ、９３％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 400.28 [M + H]⁺。

実施例６９
３－［２－（アゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－ベンジル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オンの合成

工程－１：
密閉管におけるクロロホルム（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－メチル－６－ニトロ－１－トリチル－インダゾール（１、１０．８５ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＮＢＳ（１１．６２ｇ、６５．３１ｍｍｏｌ、５．５４ｍＬ）及びアゾビスイソブチロニトリル（３５７．５０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、３－ブロモ－５－（ブロモメチル）－６－ニトロ－１－トリチル－インダゾール（２、１２．５５ｇ、７．８１ｍｍｏｌ、３６％の収率）を暗褐色のゴム状の固体として得た。更に精製せずに使用した。

工程－２：
密閉管におけるＤＭＦ（１００ｍＬ）中の３－ブロモ－５－（ブロモメチル）－６－ニトロ－１－トリチル－インダゾール（２、１２．５５ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．０５ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ、１８．９３ｍＬ）及びフェニルメタンアミン（３．４９ｇ、３２．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加え、得られた混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した後に、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。溶離液としての石油エーテル中１０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行って、Ｎ－［（３－ブロモ－６－ニトロ－１－トリチル－インダゾール－５－イル）メチル］－１－フェニル－メタンアミン（３、４．７１ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、３５％の収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 603.2 [M]⁺、及び605.2 [M + 2]⁺。

工程－３：
２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中のＮ－［（３－ブロモ－６－ニトロ－１－トリチル－インダゾール－５－イル）メチル］－１－フェニル－メタンアミン（３、８．３４ｇ、１３．８２ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液を入れ、そこに窒素雰囲気下で亜ジチオン酸ナトリウム（１２．０３ｇ、６９．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、１５分間撹拌した。形成された固体を濾過し、真空中で乾燥させて、５－［（ベンジルアミノ）メチル］－３－ブロモ－１－トリチル－インダゾール－６－アミン（４、８．５ｇ、１２．７０ｍｍｏｌ、９２％の収率）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 574.8 [M + H]⁺。

工程－４：
２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の５－［（ベンジルアミノ）メチル］－３－ブロモ－１－トリチル－インダゾール－６－アミン（４、３．５ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液を入れ、そこに粒状の炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ、７３６．６１μＬ）及びトリホスゲン（３．６２ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で小分けにして加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（４００ｍＬ）中に滴加することにより反応混合物をクエンチし、１時間撹拌し、得られた固体を濾過し、真空中で乾燥させて、粗製６－ベンジル－３－ブロモ－１－トリチル－５，８－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン（５、３．１ｇ、３．９４ｍｍｏｌ、６５％の収率）をクリーム色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.35 (s, 1H), 7.35-7.17 (m, 21H), 6.13 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.34 (s, 2H)。

工程－５：
５０ｍＬの密閉管に、ＴＨＦ（１１ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中の６－ベンジル－３－ブロモ－１－トリチル－５，８－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン（５、６００ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（６、６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液を入れた。反応混合物を窒素でパージし、第三リン酸カリウム無水物（６３６．３６ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（２３．５９ｍｇ、２９．９８μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下で３時間かけて８０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を、セライト床を通して濾過し、濾液を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して粗製物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通して石油エーテル中の０％→１００％の酢酸エチルで溶出させることにより精製したところ、生成物は、石油エーテル中６５％のＥＡで溶出し、こうしてｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－１－トリチル－５，８－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７、５００ｍｇ、５２９．６４μｍｏｌ、５３％の収率）を黄色の固体として得た。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 9.30 (s, 1H), 8.11 (d, J = 0.80 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H), 7.77 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 20H), 6.17 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.31-4.29 (m, 2H), 4.17-4.15 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。

工程－６：
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－１－トリチル－５，８－ジヒドロピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（７、２００ｍｇ、２５２．２３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（２．９６ｇ、２５．９６ｍｍｏｌ、２．００ｍＬ）に続いてトリイソプロピルシラン（７７３．００ｍｇ、４．８８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製物質を得て、これを石油エーテルで洗浄し（トリチル副生成物を除去し）、乾燥させて、３－［２－（アゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－ベンジル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン（８、１８０ｍｇ、２８６．９７μｍｏｌ、７６％の収率）を淡褐色のゴム状の油状物として得て、これを更に精製せずに後続工程において直ちに使用した。LC-MS (ES⁺): m/z 467 [M + 18]⁺。

実施例７０
３－［６－［１－［２－［３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１００）の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［２－（アゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－ベンジル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン（１、５０ｍｇ、１１０．９９μｍｏｌ）、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２、５１．４５ｍｇ、１２２．０９μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７１．７２ｍｇ、５５４．９５μｍｏｌ、９６．６６μＬ）の撹拌された溶液に、ＰｙＢＯＰ（１１５．５２ｍｇ、２２１．９８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷水を反応混合物に加えた後に、ジクロロメタンで抽出した。次いで、合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させた後に、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の３－［６－［１－［２－［３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－イル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、１３．０８μｍｏｌ、１２％の収率）を薄黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 854 [M + H]⁺。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.98 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 8.22 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 1.60, 8.40 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 3H), 7.40-7.25 (m, 6H), 7.12-6.95 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.48-5.41 (m, 1H), 4.81-4.73 (m, 1H), 4.61-4.59 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.40-4.31 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 2H), 3.04-2.96 (m, 5H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.92-1.26 (m, 3H), 1.72-1.68 (m, 3H)。

実施例７１
３－［６－［１－［４－［３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０１）の合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［２－（アゼチジン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－６－イル］－６－ベンジル－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－７－オン（１、５０ｍｇ、１１０．９９μｍｏｌ）、４－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］ブタン酸（２、５４．８８ｍｇ、１２２．０９μｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（７１．７２ｍｇ、５５４．９５μｍｏｌ、９６．６６μＬ）の撹拌された溶液に、ＰｙＢＯＰ（１１５．５２ｍｇ、２２１．９８μｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。冷水を反応混合物に加えた後に、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣにより精製して、生成物の３－［６－［１－［４－［３－［６－（６－ベンジル－７－オキソ－５，８－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｇ］キナゾリン－３－イル）－１，３－ベンゾオキサゾール－２－イル］アゼチジン－１－イル］－４－オキソ－ブチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１２ｍｇ、１３．０６μｍｏｌ、１２％の収率）を薄黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 882 [M + H]⁺。¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 12.96 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.38 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 1.20, 8.20 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 6H), 7.11-6.96 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.43-5.40 (m, 1H), 4.65-4.59 (m, 3H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.35-4.22 (m, 3H), 3.02-3.00 (m, 5H), 2.16-2.08 (m, 7H), 1.91-1.80 (m, 7H)。

化合物２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸を、特許文献１８の第２０３頁～第２０４頁に記載される方法に従って調製した。

実施例７２
２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸の合成

工程－１：
ＤＣＥ（２０００ｍＬ）中の１，５－ジブロモナフタレン（１、１６２ｇ、５６６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を０℃に冷却し、塩化２－クロロアセチル（２、８３．１８ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、５８．５７ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、続いて無水塩化アルミニウム（９８．２０ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、４０．２５ｍＬ）を少しずつ加えた。次いで、得られた反応混合物をゆっくりと室温まで温め、１６時間撹拌した。完了した後に（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００のシリカ；グラジエント：ヘキサン中０％→５％のＥｔＯＡｃ）により精製して、２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（３、１５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ、６９％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO d₆) δ 8.36 (dd, J = 8.48, 0.72 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H);

工程－２：
硫酸（１．８Ｌ）中の２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（３、１５１ｇ、４１６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ナトリウム（３０．２７ｇ、４３８．７５ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られた反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を冷水（２リットル）中に注ぎ、得られた固体を濾別した。こうして得られた固体を１０％の炭酸ナトリウム溶液（４リットル）に加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を激しく撹拌しながら濃ＨＣｌで慎重に酸性化し、再び濾過して、不溶性不純物を除去した。次いで、濾液（水溶液）を酢酸エチル（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（４、１１０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、７２％の収率）を薄褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO d₆) δ 13.48 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.72 Hz, 1H)。LC-MS (ES^-): m/z 328.90 [M-H]^-。

工程－３：
アンモニア水溶液（７００ｍＬ）中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（４、６５ｇ、１９６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、銅粉末（３．２５ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了した後に（ＴＬＣにより監視）、反応混合物を氷冷水中に注ぎ、激しく撹拌しながら濃ＨＣｌ（ｐＨ約２）でゆっくりと酸性化した。得られた黄色の沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５、３９ｇ、１５１．６８ｍｍｏｌ、７７％の収率）を褐色の固体として得た。¹H NMR (400 MHz, DMSO d₆) δ 10.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H)。LC-MS (ES⁺): m/z 248.2 [M + H]⁺。

工程－４：
ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５、３ｇ、１２．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６、５．６１ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．８５ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした。この溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（９８７．５７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を窒素ガスで更に５分間パージした。反応混合物を、ＬＣＭＳにより監視しながら、９０℃で１０時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を室温で冷やし、水（１００ｍＬ）へと注ぎ、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、回転蒸発器において濃縮して粗製物を得て、これをBiotage（商標）のＩｓｏｌｅｒａフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００メッシュ～２００メッシュの５０ｇのシリカゲル、ヘキサン中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７、２．５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、５７％の収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 351.2 [M + H]⁺。

工程－５：
１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７、２．５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭素上２０重量％の水酸化パラジウム（５０％の水）（１．２ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で加えた。得られた反応混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を、セライト床を通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。粗製化合物を、１００メッシュ～２００メッシュのシリカゲルを使用し、石油エーテル中０％→２５％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８、１．７ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、６４％の収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 297.0 [M-56 + H]⁺:

工程－６：
２５０ｍＬの三つ口丸底フラスコにおいて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８、０．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液）（７２０．０１ｍｇ、１８．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を室温で６０分間撹拌した。これに続いて、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９、１．３１ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を６０℃に４時間加熱した。反応が完了したら、反応混合物を０℃にて飽和塩化アンモニウム（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０、０．５ｇ、８５５．４０μｍｏｌ、３８％の収率）を淡黄色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 464.2 [M + H]⁺。

工程－７：
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０、０．８５ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１２．９５ｇ、３５５．２５ｍｍｏｌ、１６．１９ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、ＴＬＣ及びＵＰＬＣにより監視しながら室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１、０．６８ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、８９％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。粗製化合物を更なる精製を行わずに直接的に後続工程に進めた。LC-MS (ES⁺): m/z 364.2 [M + H]⁺。

工程－８：
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１１、２５０ｍｇ、６２５．２０μｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（８０８．０１ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ、１．０９ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１２、１８２．９２ｍｇ、９３７．８１μｍｏｌ、１３７．５４μＬ）を室温で加えた。反応混合物をこの温度で４時間撹拌し、反応混合物の進行をＵＰＬＣ及びＴＬＣにより監視した。反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１３、２３０ｍｇ、４４６．６１μｍｏｌ、７１％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 478.4 [M + H]⁺。

工程－９：
ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１３、２３０ｍｇ、４８１．６２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（５．２６ｇ、１４４．１９ｍｍｏｌ、６．５７ｍＬ）を室温で加えた。得られた反応混合物をこの温度で４０時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣにより監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、濃縮して、２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩（１４、１８０ｍｇ、３７１．０８μｍｏｌ、７７％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 422.2 [M + H]⁺。

実施例７３
Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１－［１－［４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩の合成

工程－１：
無溶媒の無水チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（５０．３１ｍＬ）中の１－（４－ブロモ－１－ナフチル）エタノン（１、１、５．０ｇ、１９．０７ｍｍｏｌ）の混合物のよく撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの丸底フラスコに、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（２、４．１０ｇ、２８．６０ｍｍｏｌ、３．８６ｍＬ）を周囲温度で加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（３．６０ｇ、９５．１４ｍｍｏｌ、３．３５ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を３０℃で３時間撹拌した。反応終了後に、反応混合物を０℃に冷却し、反応塊を水で希釈し、沈殿した固体を濾過した。濾液を酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機相を乾燥させ（無水Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製残留物を得て、これをフラッシュシリカゲル（６０メッシュ～１２０メッシュ）カラムにより石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルを用いて精製して、イソプロピル１－［１－（４－ブロモ－１－ナフチル）エチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３、３．５ｇ、８．１４ｍｍｏｌ、４３％の収率）を無色の濃厚な液体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 404.2 [M + H]⁺。

工程－２：
無水アセトニトリル（６０ｍＬ）中のイソプロピル１－［１－（４－ブロモ－１－ナフチル）エチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（３、５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（４、３．３６ｇ、１６．０８ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの密閉管に、炭酸セシウム（１０．０７ｇ、３０．９１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした後に、ＸＰｈｏｓ（５８９．５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（５２４．００ｍｇ、６１８．２９μｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル、石油エーテル中４０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［１－（４－イソプロポキシカルボニル－１－ピペリジル）エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、４ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、６０％の収率）を薄褐色のゴム状の固体として得た。LC-MS(ES⁺): m/z 533.2 [M + H]⁺。

工程－３：
メタノール（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［１－（４－イソプロポキシカルボニル－１－ピペリジル）エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５、４．０８ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、９８％の水酸化リチウム一水和物（３．１５ｇ、７５．０９ｍｍｏｌ、２．０９ｍＬ）を周囲温度で加え、得られた混合物を３時間撹拌した。反応が完了したら、揮発物を真空下で蒸発させて粗生成物を得て、これを１０％のクエン酸溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（２×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－［１－［４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６、３．６７ｇ、７．４１ｍｍｏｌ、９９％の収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 491.2 [M + H]⁺。

工程－４：
無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１－［１－［４－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸（６、４ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）及び（３－フルオロフェニル）メタンアミン（７、９４０．１９ｍｇ、７．５１ｍｍｏｌ、８５７．０５μＬ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８５ｇ、３７．５６ｍｍｏｌ、６．５４ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下にて加えた。５分後に、ＨＡＴＵ（４．２８ｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲルカラム、石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［１－［４－［（３－フルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１－ピペリジル］エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８、３．５ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、７４％の収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 598.2 [M + H]⁺。

工程－５：
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［４－［１－［４－［（３－フルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１－ピペリジル］エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８、３．５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（５．５６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。内容物を室温で２時間撹拌した。反応が完了した後に、溶媒を除去して粗製化合物を得て、これをトルエンで溶解し、蒸発乾固させ、ＭＴＢＥで洗浄して、Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１－［１－［４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド塩酸塩（９、３ｇ、５．２１ｍｍｏｌ、９４％の収率）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 498.2 [M + H]⁺。

実施例７４
Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１－［１－［５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド二塩酸塩の合成

工程－１：
無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の５－ブロモナフタレン－１－カルボン酸（１、８ｇ、３１．８６ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１１．６８ｇ、９５．５９ｍｍｏｌ）及び３－（エチルイミノメチレンアミノ）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－１－アミン塩酸塩（１２．２２ｇ、６３．７３ｍｍｏｌ）に続いてＮ－メトキシメタンアミン塩酸塩（２、１２．４３ｇ、１２７．４５ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて加えた。内容物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水（５００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００ｇのシリカゲル、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ナフタレン－１－カルボキサミド（３、９ｇ、２６．３５ｍｍｏｌ、８３％の収率）を無色の濃厚な液体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 295.9 [M + H]⁺。

工程－２：
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－ブロモ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－ナフタレン－１－カルボキサミド（３、８．５ｇ、２４．８８ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（９．２０ｇ、３７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した後に、これを０℃に冷却し、ＴＨＦ中１Ｍの溶液（１４９．２８ｍＬ、１４９．２８ｍｍｏｌ）の臭化メチルマグネシウムを滴加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を０℃未満にて飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でゆっくりクエンチした。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃで洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００ｇ、シリカゲル、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、１－（５－ブロモ－１－ナフチル）エタノン（４、６．５ｇ、２４．７４ｍｍｏｌ、９９％の収率）を無色の濃厚な液体として得た。LCMS (ES^-): m/z 249.2 [M - H]^-。

工程－３：
１００ｍＬの密閉管において、１－（５－ブロモ－１－ナフチル）エタノン（４、６ｇ、２２．８４ｍｍｏｌ）、メチルピペリジン－４－カルボキシレート（５、４．９１ｇ、３４．２６ｍｍｏｌ、４．６３ｍＬ）、及び無水チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（６０ｍＬ）を周囲温度で混合した。反応混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（２．５９ｇ、６８．５２ｍｍｏｌ、２．４２ｍＬ）を加えた。次いで、これを３０℃で３時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で逐次洗浄した。固体沈殿物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％のトリエチルアミン／石油エーテルで中和された２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル、０％→１００％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、イソプロピル１－［１－（５－ブロモ－１－ナフチル）エチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（６、７ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、６６％の収率）を無色の濃厚な液体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 405.9 [M+ H]⁺。

工程－４：
無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中のイソプロピル１－［１－（５－ブロモ－１－ナフチル）エチル］ピペリジン－４－カルボキシレート（６、１ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－エチニルピペリジン－１－カルボキシレート（７、５７８．６７ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５０ｍＬの密閉管に、炭酸セシウム（２．０８ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて加えた。得られた混合物を窒素ガスで１０分間脱ガスした。引き続き、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ３（９０．０２ｍｇ、１０６．３５μｍｏｌ）及びジシクロヘキシル－［２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１０１．３９ｍｇ、２１２．６９μｍｏｌ）を加え、得られた混合物を窒素ガスで更に５分間脱ガスした後に、９０℃で４時間加熱した。出発物質が消費された後に、反応混合物を周囲温度に冷却し、水（１００ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に注いだ。次いで、これをセライトのパッドを通して濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをBiotage（商標）のＩｓｏｌｅｒａ（２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル、０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテルを用いる）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－［１－（４－イソプロポキシカルボニル－１－ピペリジル）エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ、８３％の収率）を濃厚なオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 533.4 [M + H]⁺。

工程－５：
１：１：１のＴＨＦ（１０ｍＬ）：メタノール（１０ｍＬ）：水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－［１－（４－イソプロポキシカルボニル－１－ピペリジル）エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８、１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物のよく撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物（７４０．４７ｍｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応の進行をＴＬＣ（石油エーテル中１００％のＥｔＯＡｃ）により監視しながら反応混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を真空下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。水相をクエン酸溶液（ｐＨ４）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下で濃縮して、１－［１－［５－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸（９、９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、９９％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 491.1 [M + H]⁺。

工程－６：
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－［１－［５－［２－（１－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボン酸（９、９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．５２ｍＬ）及びＨＡＴＵ（９９３．９１ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）に続いて（３－フルオロフェニル）メタンアミン（１０、３２７．１２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、２９７．３８μＬ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて加えた。内容物を周囲温度で２時間撹拌した。反応が完了した後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４を介して乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをBiotage（商標）のＩｓｏｌｅｒａ（２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル、０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製した。生成物を逆相クロマトグラフィー（BiotageのＣ_１８ １２０ｇ ＳＮＡＰ、移動相：移動相Ａ：水中０．１％の重炭酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：１５ｍＬ／分）により更に精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－［１－［４－［（３－フルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１－ピペリジル］エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１、４００ｍｇ、６６８．５６μｍｏｌ、３８％の収率）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ES⁺): m/z 598.3 [M + H]⁺。

工程－７：
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［５－［１－［４－［（３－フルオロフェニル）メチルカルバモイル］－１－ピペリジル］エチル］－１－ナフチル］エチニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１１、３９０ｍｇ、６５１．８５μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、９９％の１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２１．９ｍＬ、８７．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を減圧下で濃縮して残留物を得て、これをＭＴＢＥ（２×２００ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１－［１－［５－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド二塩酸塩（１２、３７０ｍｇ、６３９．６６μｍｏｌ、９８％の収率）を白色の固体として得た。LCMS (ES⁺): m/z 498.3 [M + H]⁺。

実施例７５
１－［１－［４－［２－［１－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－ナフチル］エチル］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１０２）の合成

ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のＮ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－１－［１－［４－［２－（４－ピペリジル）エチニル］－１－ナフチル］エチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（３０ｍｇ、５１．３５μｍｏｌ）及び２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２３．５１ｍｇ、５１．３５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＤＩＰＥＡ（５当量）及びＨＡＴＵ（２．０当量）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を氷冷水（１０ｍｌ）で希釈し、固体沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＮＨ_４ＯＡｃ法）により精製して、１－［１－［４－［２－［１－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－ナフチル］エチル］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（１５ｍｇ、１５．０５μｍｏｌ、２９％の収率）を得た。LC-MS (ES⁺): m/z 901.5 [M + H]⁺。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37-8.20 (m, 2H), 8.09 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 1H), 7.75-7.42 (m, 4H), 7.45-7.21 (m, 2H), 7.13-6.82 (m, 4H), 5.40 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.21-4.07 (m, 1H), 4.05-3.80 (m, 2H), 3.62-3.38 (m, 6H), 3.30-3.18 (m, 1H), 3.21-2.57 (m, 6H), 2.38-2.26 (m, 2H), 2.24-1.46 (m, 15H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。

化合物１０２の合成に従って、化合物１０３、化合物１０４、及び化合物１０５を調製した。

実施例７６
１－［１－［４－［２－［１－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－ナフチル］エチル］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１０３）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35-8.19 (m, 2H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.42 (m, 4H), 7.37-7.27 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.84 (m, 4H), 5.44 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21-4.09 (m, 1H), 4.06-3.76 (m, 2H), 3.56-3.36 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.02 (d, J = 10.1 Hz, 3H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.86-2.54 (m, 4H), 2.41-2.23 (m, 2H), 2.22-1.42 (m, 15H), 1.38 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。LC-MS (ES⁺): m/z 901.4 [M + H]⁺。

実施例７７
１－［１－［５－［２－［１－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－ナフチル］エチル］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１０４）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.13 (s, 1H), 8.47 (dd, J = 23.9, 8.6 Hz, 3H), 8.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.62-7.42 (m, 4H), 7.35 (ddd, J = 14.0, 9.1, 6.7 Hz, 3H), 7.04 (ddd, J = 19.1, 13.4, 8.7 Hz, 5H), 5.44 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.60-3.35 (m, 2H), 2.98 (d, J = 18.8 Hz, 4H), 2.87-2.57 (m, 4H), 2.36-2.20 (m, 3H), 2.22-1.44 (m, 12H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 4H)。
LC-MS (ES⁺): m/z 901.4 [M + H]⁺。

実施例７８
１－［１－［５－［２－［１－［２－［４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチニル］－１－ナフチル］エチル］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］ピペリジン－４－カルボキサミド（化合物１０５）

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.11 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.38-7.25 (m, 1H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09-6.88 (m, 3H), 5.44 (dd, J = 12.9, 5.4 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.21-4.08 (m, 1H), 3.96 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.83-2.69 (m, 2H), 2.70-2.58 (m, 3H), 2.39-2.23 (m, 2H), 2.24-1.44 (m, 14H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
LC-MS (ES⁺): m/z 901.4 [M + H]⁺。

本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。

上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、特許請求の範囲及び実施形態に規定される本発明の趣旨又は範囲から逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。

Claims (190)

1. 式：
   

   

   （式中、
   前記三環式セレブロンリガンドは、以下の部分の１つから選択され、ここで、角括弧付きの結合は、前記三環式部分が、環－Ａ、環－Ｂ、環－Ｃ、又は環－Ｄ上の共有結合を介して前記スペーサー／リンカーに取り付けられていることを示し、
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   ｎは、０、１、又は２であり、
   Ｘは、ＮＲ^１０、ＮＲ^６’、Ｏ、又はＳであり、
   Ｘ’は、ＮＲ^１０、Ｏ、ＣＨ_２、又はＳであり、
   Ｑは、ＣＲ^７又はＮであり、
   Ｑ’及びＱ’’は、独立して、ＣＲ^１及びＮからなる群から選択され、
   環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   環－Ｃは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｃは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   環－Ｄは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、各環－Ｄは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環からなる群から選択され、又は代替的には、価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ^１若しくはＲ^２は、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ^４１等の二価の部分であってもよく、かつＲ^１基は、適切かつ所望であれば、任意に別のＲ^１基若しくはＲ^２基と一緒になって、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋し得る縮合環若しくは二環を形成してもよく、
   Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
   又はＲ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、
   又はＲ^３及びＲ^４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、又は４炭素連結部を形成し、
   又はＲ^３及びＲ^３に隣接するＲ^４基は一緒になって、二重結合を形成し、
   Ｒ^４及びＲ^５は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^６及びＲ^７は、独立して、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、及び－ＮＲ^１０Ｒ^１１からなる群から選択され、
   Ｒ^６’は、水素、アルキル、又はハロアルキルであり、
   又はＲ^３及びＲ^６’は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、
   Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、及び－ＳＯ_２Ｒ^１２からなる群から選択され、
   各Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、及びＯＲ^１３からなる群から選択され、
   Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれの場合に、独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され、
   スペーサーは、構造：
   

   

   の二価の接続部分であり、
   Ｘ^３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－からなる群から選択される二価の部分であるか、又はアリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルであり得て、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
   ここで、Ｘ^３及びＲ^１５～Ｒ^１８は一緒になって、前記三環式セレブロンリガンドと前記リンカーとを共有結合により接続する安定した部分であり、
   Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
   Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
   Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
   標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する部分であり、かつ前記リンカー－スペーサーを介して前記三環式セレブロンリガンドに共有結合により連結されており、
   標的タンパク質は、疾患を引き起こす又はその一因となる選択されたタンパク質であり、かつ、
   リンカーは、二価の連結基である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
2. 式：
   

   

   （式中、
   角括弧付きの結合は、前記三環式部分が、環－Ａ又は環－Ｂ上の共有結合を介して前記スペーサー／リンカーに取り付けられていることを示し、
   ｎは、０、１、又は２であり、
   環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員～８員の複素環、５員～８員のシクロアルキル、又は５員～８員のシクロアルケニルからなる群から選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されており、
   Ｒ^１及びＲ^２は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１、シアノ、ニトロ、ヘテロアリール、アリール、及び複素環からなる群から選択され、又は代替的には、価数及び安定性によって許容される場合に、Ｒ^１若しくはＲ^２は、＝Ｏ、＝Ｓ、若しくは＝ＮＲ^４１等の二価の部分であってもよく、かつＲ^１基は、適切かつ所望であれば、任意に別のＲ^１基若しくはＲ^２基と一緒になって、環－Ａ及び環－Ｂ又は環－Ｃ及び環－Ｄを架橋し得る縮合環若しくは二環を形成してもよく、
   Ｒ^３は、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルであり、
   又はＲ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部又は２炭素連結部を形成し、
   又はＲ^３及びＲ^４は一緒になって、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、又は４炭素連結部を形成し、
   又はＲ^３及びＲ^３に隣接するＲ^４基は一緒になって、二重結合を形成し、
   Ｒ^１０及びＲ^１１は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、及び－ＳＯ_２Ｒ^１２からなる群から選択され、
   各Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ^１３Ｒ^１４、及びＯＲ^１３からなる群から選択され、
   Ｒ^１３及びＲ^１４は、それぞれの場合に、独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルからなる群から選択され、
   スペーサーは、構造：
   

   

   の二価の接続部分であり、
   Ｘ^３は、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－からなる群から選択される二価の部分であるか、又はアリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルであり得て、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されていてもよく、
   Ｒ^１５、Ｒ^１６、Ｒ^１７、及びＲ^１８は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４１）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、アリールアルキル、複素環アルキル、及びヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
   ここで、Ｘ^３及びＲ^１５～Ｒ^１８は一緒になって、前記三環式セレブロンリガンドと前記リンカーとを共有結合により接続する安定した部分であり、
   Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
   Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
   Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（脂肪族）、－Ｎ（脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、オキソ、及びシクロアルキルからなる群から選択され、
   Ｒ^４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
   標的化リガンドは、標的タンパク質に結合する部分であり、かつ前記リンカー－スペーサーを介して前記三環式セレブロンリガンドに共有結合により連結されており、ここで、前記標的化リガンドは、以下の部分構造：
   

   

   を含まず、
   標的タンパク質は、ｉｎ ｖｉｖｏで治療される疾患を引き起こす又はその一因となる選択されたタンパク質であり、ここで、標的タンパク質は、ＰＴＰアーゼではなく、かつ、
   リンカーは、二価の連結基である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
3. 前記標的タンパク質は、ＡＡＴＫ、ＡＢＬ、ＡＢＬ２、ＡＬＫ、ＡＸＬ、ＢＬＫ、ＢＭＸ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＤＤＲ１、ＤＤＲ２、ＥＧＦＲ、ＥＰＨＡ１、ＥＰＨＡ２、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ５、ＥＰＨＡ６、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＡ８、ＥＰＨＡ１０、ＥＰＨＢ１、ＥＰＨＢ２、ＥＰＨＢ３、ＥＰＨＢ４、ＥＰＨＢ６、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＦＥＲ、ＦＥＳ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＲ、ＦＬＴ１、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＲＫ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＨＣＫ、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＬＫ、ＩＮＳＲ、ＩＮＳＲＲ、ＩＴＫ、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＬＣＫ、ＬＭＴＫ２、ＬＭＴＫ３、ＬＴＫ、ＬＹＮ、ＭＡＴＫ、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＴ、ＭＬＴＫ、ＭＳＴ１Ｒ、ＭＵＳＫ、ＮＰＲ１、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＤＧＦＲＢ、ＰＬＫ４、ＰＴＫ２、ＰＴＫ２Ｂ、ＰＴＫ６、ＰＴＫ７、ＲＥＴ、ＲＯＲ１、ＲＯＲ２、ＲＯＳ１、ＲＹＫ、ＳＧＫ４９３、ＳＲＣ、ＳＲＭＳ、ＳＴＹＫ１、ＳＹＫ、ＴＥＣ、ＴＥＫ、ＴＥＸ１４、ＴＩＥ１、ＴＮＫ１、ＴＮＫ２、ＴＮＮＩ３Ｋ、ＴＸＫ、ＴＹＫ２、ＴＹＲＯ３、ＹＥＳ１、及びＺＡＰ７０から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
4. 前記標的タンパク質は、セリンキナーゼ又はトレオニンキナーゼである、請求項１又は２に記載の化合物。
5. 前記標的タンパク質は、カゼインキナーゼ２、プロテインキナーゼＡ、プロテインキナーゼＢ、プロテインキナーゼＣ、Ｒａｆキナーゼ、ＣａＭキナーゼ、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＫＴ３、ＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＣＬＫ１、ＣＬＫ２、ＣＬＫ３、ＤＡＰＫ１、ＤＡＰＫ２、ＤＡＰＫ３、ＤＭＰＫ、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＫ５、ＧＣＫ、ＧＳＫ３、ＨＩＰＫ、ＫＨＳ１、ＬＫＢ１、ＬＯＫ、ＭＡＰＫＡＰＫ２、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＭＮＫ１、ＭＳＳＫ１、ＭＳＴ１、ＭＳＴ２、ＭＳＴ４、ＮＤＲ、ＮＥＫ２、ＮＥＫ３、ＮＥＫ６、ＮＥＫ７、ＮＥＫ９、ＮＥＫ１１、ＰＡＫ１、ＰＡＫ２、ＰＡＫ３、ＰＡＫ４、ＰＡＫ５、ＰＡＫ６、ＰＩＭ１、ＰＩＭ２、ＰＬＫ１、ＲＩＰ２、ＲＩＰ５、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＳＧＫ２、ＳＧＫ３、ＳＩＫ１、ＳＴＫ３３、ＴＡＯ１、ＴＡＯ２、ＴＧＦ－β、ＴＬＫ２、ＴＳＳＫ１、ＴＳＳＫ２、ＵＬＫ１、及びＵＬＫ２から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
6. 前記標的タンパク質は、サイクリン依存性キナーゼである、請求項１又は２に記載の化合物。
7. 前記標的タンパク質は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ＣＤＫ１１、ＣＤＫ１２、及びＣＤＫ１３から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
8. 前記標的タンパク質は、ＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質である、請求項１又は２に記載の化合物。
9. 前記標的タンパク質は、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＢＡＺ１Ａ、ＢＡＺ１Ｂ、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＲＤ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＢＲＤ５、ＢＲＤ６、ＢＲＤ７、ＢＲＤ８、ＢＲＤ９、ＢＲＤ１０、ＢＲＤＴ、ＢＲＰＦ１、ＢＲＰＦ３、ＢＲＷＤ３、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＦＡＬＺ、ＧＣＮ５Ｌ２、ＫＩＡＡ１２４０、ＬＯＣ９３３４９、ＭＬＬ、ＰＢ１、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＰＲＫＣＢＰ１、ＳＭＡＲＣＡ２、ＳＭＡＲＣＡ４、ＳＰ１００、ＳＰ１１０、ＳＰ１４０、ＴＡＦ１、ＴＡＦ１Ｌ、ＴＩＦ１ａ、ＴＲＩＭ２８、ＴＲＩＭ３３、ＴＲＩＭ６６、ＷＤＲ９、ＺＭＹＮＤ１１、及びＭＬＬ４から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
10. 前記標的タンパク質は、核タンパク質である、請求項１又は２に記載の化合物。
11. 前記標的タンパク質は、アンテナペディアホメオドメインタンパク質、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＣＣＡＡＴ増強結合性タンパク質、ヒストン、ポリコーム群タンパク質、高移動度群タンパク質、テロメア結合タンパク質、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、肝細胞核因子、Ｍａｄ２、ＮＦ－κＢ、核内受容体コアクチベーター、ＣＲＥＢ結合タンパク質、ｐ５５、ｐ１０７、ｐ１３０、Ｒｂタンパク質、ｐ５３、ｃ－ｆｏｓ、ｃ－ｊｕｎ、ｃ－ｍｄｍ２、ｃ－ｍｙｃ、及びｃ－ｒｅｌから選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
12. 前記標的タンパク質は、レチノイドｘ受容体タンパク質である、請求項１又は２に記載の化合物。
13. 前記標的タンパク質は、ホスファターゼである、請求項１又は２に記載の化合物。
14. 前記標的タンパク質は、アンドロゲン受容体である、請求項１又は２に記載の化合物。
15. 前記標的タンパク質は、エストロゲン受容体である、請求項１又は２に記載の化合物。
16. 前記標的タンパク質は、ウイルスタンパク質である、請求項１又は２に記載の化合物。
17. 前記標的タンパク質は、ウイルスプロテアーゼ、ウイルスインテグラーゼ、又はウイルス非構造タンパク質である、請求項１又は２に記載の化合物。
18. 前記標的タンパク質は、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、コロナウイルス非構造タンパク質、又はコロナウイルス非構造タンパク質３である、請求項１又は２に記載の化合物。
19. 前記標的タンパク質は、ＢａＤＨＦＲ、ＨＳＰ９０、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＤＯＴＬ１、ＣＢＰ、ＷＤＲ５、ＳＨＯＣ２、ＵＣＨＬ１、ＵＳＰ６、ＵＳＰ３０、ＵＳＰ１、ＵＳＰ２、ＵＳＰ４、ＵＳＰ７、ＵＳＰ８、ＵＳＰ９、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ１１、ＵＳＰ１３、ＵＳＰ１４、ＵＳＰ１７、ＵＳＰ２８、又はＳＭＲＣＡ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
20. 前記標的タンパク質は、ＣＫ１ａ、ＧＳＰＴ１、ＳＴＡＴタンパク質、ＳＡＬＬ４、ＰＬＺＦ、ｐ６３、ＮＲＡＳ、ＢＲＤ９、Ｐ１３ＫＣＡ、ＲＥＴ、ＲＩＴ１ＡＲＩＤ１Ｂ、Ｐ３００、ＡＲＩＤ２、ＦＡＭ３８、ＮＳＤ２、ＥＧＦＲ、ＷＲＮ、ＮＴＲＫ、ＡＤＡＲ、ＳＯＳ１、ＷＤＲ５、ＡＬＫ、ＣＴＮＮＢ１、ＦＧＦＲ、ＲＯＳ１、ＭＹＤ８８、ＴＢＸＴ、ＰＴＰ４Ａ３、ＭＥＴ、ＵＳＰ７、ＮＲＦ２、ＳＦ３Ｂ１、ＩＫＺＦ１、ＩＫＺＦ２、ＩＫＺＦ３、ＩＫＺＦ４、ＩＫＺＦ５、ＭＥＮ１、ＪＣＶ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＢＫＶ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＥＲＫ１、ＥＲＫ２、ＥＲＢＢ３、ＧＲＢ２、ＣＢＰ、ＡＴＡＤ２、ＢＡＰ１、ＢＲＰＦ１、ＢＲＤ４、ＫＭＴ２Ｄ、メニン、ＭＬＬＴ１、ＤＯＴ１Ｌ、ＮＳＤ２、ＮＳＤ３、ＴＡＦ１、及びＰＰＭ１Ｄである、請求項１又は２に記載の化合物。
21. 前記標的タンパク質は、レチノイドＸ受容体（ＲＸＲ）、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）、バチルス・アンシラシスのジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＢａＤＨＦＲ）、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）、チロシンキナーゼ、オーロラキナーゼ、ＡＬＫ、ＡＢＬ、ＭＥＴ、ｍＴＯＲＣ１、ｍＴＯＲＣ２、肥満細胞／幹細胞成長因子受容体（ＳＣＦＲ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＨＤＭ２、ＭＤＭ２、ＨＤＡＣ、ＲＡＦ受容体、アンドロゲン受容体、エストロゲン受容体、甲状腺ホルモン受容体、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＡＰ１、ＡＰ２、ＭＣＬ－１、ＩＤＨ１、ＭＥＲＴＫ、ＭＥＲ、ＥＧＦＲ、ＦＬＴ３、サイクリン依存性キナーゼ９（ＣＤＫ９）、サイクリン依存性キナーゼ１２、サイクリン依存性キナーゼ１３、糖質コルチコイド受容体、ＲａｓＧ１２Ｃ、Ｈｅｒ３、Ｂｃｌ－２、Ｂｃｌ－ＸＬ、ＰＰＡＲ－ガンマ、ＢＣＲ－ＡＢＬ、ＬＲＲＫ２、ＰＤＧＦＲα、ＲＥＴ、脂肪酸結合タンパク質、５－リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）、クリングルドメインＶ ４ＢＶＶ、ラクトイルグルタチオンリアーゼ、ｍＰＧＥＳ－１、第Ｘａ因子、カリクレイン７、カテプシンＫ、カテプシンＬ、カテプシンＳ、ＭＴＨ１、ＭＤＭ４、ＰＡＲＰ１、ＰＡＲＰ２、ＰＡＲＰ３、ＰＡＲＰ１４、ＰＡＲＰ１５、ＰＤＺドメイン、ホスホリパーゼＡ２ドメイン、タンパク質Ｓ１００－Ａ７ ２ＷＯＳ、サポシン－Ｂ、Ｓｅｃ７、ｐｐ６０ Ｓｒｃ、Ｔａｎｋ１、Ｕｂｃ９ ＳＵＭＯ Ｅ２リガーゼＳＦ６Ｄ、Ｓｒｃ、Ｓｒｃ－ＡＳ１、Ｓｒｃ－ＡＳ２、ＪＡＫ３、ＭＥＫ１、ＫＩＴ、ＫＳＲ１、ＣＴＮＮＢ１、ＢＣＬ６、ＰＡＫ１、ＰＡＫ４、ＴＮＩＫ、ＭＥＮ１、ＥＲＫ１、ＩＤＯ１、ＣＢＰ、ＡＳＨ１Ｌ、ＡＴＡＤ２、ＢＡＺ２Ａ、ＢＡＺ２Ｂ、ＢＤＲＴ、ＢＤＲ９、ＳＭＡＲＣＡ４、ＰＢ１、ＴＲＩＭ２４（ＴＩＦ１ａ）、ＢＲＰＦ１、ＣＥＣＲ２、ＣＲＥＢＢＰ、ＰＣＡＦ、ＰＨＩＰ、ＴＡＦ１、ヒストンデアセチラーゼ２、ヒストンデアセチラーゼ４、ヒストンデアセチラーゼ６、ヒストンデアセチラーゼ７、ヒストンデアセチラーゼ８、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ｂ）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ２Ａ）、Ｂ型ヒストンアセチルトランスフェラーゼ触媒ユニット（ＨＡＴ１）、サイクリックＡＭＰ依存性転写因子（ＡＴＦ２）、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＫＡＴ５）、リジン特異的ヒストンデメチラーゼ１Ａ（ＫＤＭ１Ａ）、ＤＯＴ１Ｌ、ＥＨＭＴ１、ＳＥＴＤ２、ＳＥＴＤ７、ＳＥＴＤ８、ＳＥＴＤＢ１、ＳＭＹＤ２、ＳＭＹＤ３、ＳＵＶ４－２０Ｈ１、ＥｒｂＢ２受容体、ＥｒｂＢ４受容体、ＶＥＧＦＲ１受容体、ＶＥＧＦＲ２受容体、ＶＥＧＦＲ３受容体、ＰＤＧＦＲβ受容体、受容体、Ｌｙｎ受容体、Ｈｃｋ受容体、ｃ－Ｍｅｔ受容体、ＴｒｋＢ受容体、Ａｘｌ受容体、Ｔｉｅ２受容体、Ｒｏｓ１受容体、ＨＧＦＲ受容体、ＭＳＴ１Ｒ受容体、Ｌｃｋ受容体、Ｙｅｓ受容体、ＰＮＥＴ受容体、ＲＣＣ受容体、ＲＡＭＬ受容体、ＳＥＧＡ受容体、ＰＤＧＦＲ受容体、ＥｒｂＢ２受容体、ＦＧＦＲ１受容体、ＦＧＦＲ２受容体、ＦＧＦＲ３受容体、ＦＧＦＲ４受容体、ＰＤＧＲＦ受容体、ＤＤＲ１受容体、ＰＤＧＲα受容体、ＰＤＧＲβ受容体、ＣＤＫ４受容体、ＣＤＫ６受容体、Ｆｍｓ受容体、Ｔ３１５Ｉ ＶＥＧＦＲ受容体、ＦＧＦＲ受容体、Ｆｌｔ３受容体、Ｅｐｈ２Ａ受容体、ＪＡＫ１受容体、ＦＫＢＰ１２受容体、ｍＴＯＲ受容体、ＣＤＫ８受容体、ＣＳＦ－１Ｒ受容体、ＭＥＫ２受容体、Ｂｒｋ受容体、ＰＩ３Ｋａ受容体、ＧＣＮ５受容体、Ｇ９ａ（ＥＨＭＴ２）、ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＰＲＭＴ３、ＰＲＭＴ４、ＰＲＭＴ５、ＰＲＭＴ６、ＫＤＭ１、ＫＤＭ４、ＫＤＭ５、ＫＤＭ６、Ｌ３ＭＢＴＬ３、メニン、ＨＤＡＣ６、ＨＤＡＣ７、ＰＴＰ１Ｂ、ＳＨＰ２、スカベンジャーｍＲＮＡデキャッピング酵素ＤｃｐＳ、ＡＬＫ、ＮＴＲＫ１、ＮＴＲＫ２、ＮＴＲＫ３、ＩＤＯ、ＥＲＫ２、ＡＢＬ１、ＡＢＬ２、ＡＴＫ１、ＡＴＫ２、ＢＭＸ、ＥＰＨＡ３、ＥＰＨＡ４、ＥＰＨＡ７、ＥＰＨＢ４、ＦＥＳ、ＦＹＮ、ＧＳＧ２、ＩＮＳＲ、ＨＢＶ、ＣＢＬ－Ｂ、ＥＲＫ、ＷＤＲ５、ＮＳＰ３、ＮＲＡＳ、ＡＤＡＲ、ＮＳＤ２、ＷＨＳＣ１、ＲＩＴ１、ＷＲＮ、ＢＡＰ１、ＨＩＦ２α、ＧＲＢ２、ＫＭＴ２Ｄ、ＭＬＬ２、ＭＬＬ４、ＭＬＬＴ１、ＥＮＬ、ＮＳＤ３、ＰＰＭ１Ｄ、ＷＩＰ１、ＳＯＳ１、ＴＢＸＴ、ブラキウリ、ＵＳＰ７、ＢＫＶ、ＪＣＶ、ＣＫ１α、ＧＳＰＴ１、ＥＲＦ３、ＩＦＺＶ、ＴＡＵ、ＣＹＰ１７Ａ１、ＳＡＬＬ４、ＦＡＭ３８、ＣＹＰ２０Ａ１、ＮＲＦ２、ＮＦＥ２Ｌ２、Ｐ３００、ＰＩＫ３ＣＡ、ＴＣＰＴＰ、ＳＴＡＴ３、ＭｙＤ８８、ＰＴＰ４Ａ３、ＳＦ３Ｂ１、ＡＲＩＤ１Ｂ、又はＡＲＩＤ２である、請求項１又は２に記載の化合物。
22. 前記標的化リガンドは、図中に記載される構造から選択され、任意に１個、２個、３個、又は４個のＲ^４０置換基で置換されている、請求項２１に記載の化合物。
23. 環－Ａは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
24. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
25. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
26. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項１又は２に記載の化合物。
27. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
28. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
29. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
30. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である、請求項１又は２に記載の化合物。
31. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
32. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
33. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
34. 環－Ａは、価数によって許容される場合に、Ｒ^１から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
35. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されたフェニルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
36. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のヘテロアリールである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
37. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のヘテロアリールである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
38. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員の複素環である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
39. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員の複素環である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
40. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員の複素環である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
41. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員の複素環である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
42. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された５員のシクロアルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
43. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された６員のシクロアルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
44. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された７員のシクロアルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
45. 環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換された８員のシクロアルキルである、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
46. 環－Ｂは、フェニル、５員若しくは６員のヘテロアリール、５員若しくは６員の複素環、５員若しくは６員のシクロアルキル、又は５員若しくは６員のシクロアルケニルから選択される縮合環であり、ここで、環－Ｂは、価数によって許容される場合に、Ｒ^２から独立して選択される１個、２個、又は３個の置換基で任意に置換されている、請求項１～３４のいずれか一項に記載の化合物。
47. Ｒ^５は、水素である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
48. Ｒ^５は、アルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
49. Ｒ^５は、ハロゲンである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
50. Ｒ^５は、ハロアルキルである、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
51. Ｒ^７は、水素である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
52. Ｒ^７は、ハロゲン、ハロアルキル、又はアルキルである、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
53. Ｒ^７は、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、又は－ＮＲ^１０Ｒ^１１である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
54. Ｒ^７は、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２である、請求項１～５０のいずれか一項に記載の化合物。
55. 三環式セレブロンリガンドは、
    

    

    

    から選択される、請求項１及び３～５４のいずれか一項に記載の化合物。
56. 三環式セレブロンリガンドは、
    

    

    

    

    から選択される、請求項１及び３～５４のいずれか一項に記載の化合物。
57. 前記化合物は、
    

    

    から選択される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
58. ４個のＲ^２置換基が存在する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
59. ３個のＲ^２置換基が存在する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
60. ２個のＲ^２置換基が存在する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
61. １個のＲ^２置換基が存在する、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
62. 前記Ｒ^２基は、独立して、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
63. 前記Ｒ^２基は、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
64. 前記Ｒ^２基は、独立して、ハロゲン及びハロアルキルから選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
65. Ｒ^２は、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
66. ２個のＲ^２置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
67. 少なくとも１個のＲ^２は、アルキルである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
68. 少なくとも１個のＲ^２は、ハロゲンである、請求項１～６１のいずれか一項に記載の化合物。
69. 前記化合物は、
    

    

    （式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
70. 前記化合物は、
    

    

    （式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
71. 前記化合物は、
    

    

    （式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
72. 前記化合物は、
    

    

    （式中、Ｑ^１、Ｑ^２、及びＱ^３は、独立して、ＣＨ、ＣＲ^１、及びＮから選択され、かつ他の全ての可変部は、本明細書において定義される通りである）から選択される、請求項２～２２のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
73. Ｑ^１は、ＣＲ^１である、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の化合物。
74. Ｑ^１は、Ｎである、請求項６９～７２のいずれか一項に記載の化合物。
75. Ｑ^２は、ＣＲ^１である、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の化合物。
76. Ｑ^２は、Ｎである、請求項６９～７４のいずれか一項に記載の化合物。
77. Ｑ^３は、ＣＲ^１である、請求項６９～７６のいずれか一項に記載の化合物。
78. Ｑ^３は、Ｎである、請求項６９～７６のいずれか一項に記載の化合物。
79. ３個のＲ^１置換基が存在する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
80. ２個のＲ^１置換基が存在する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
81. １個のＲ^１置換基が存在する、請求項１～７８のいずれか一項に記載の化合物。
82. 前記Ｒ^１基は、独立して、アルキル、ハロゲン、及びハロアルキルから選択される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
83. 前記Ｒ^１基は、独立して、－ＯＲ^１０、－ＳＲ^１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ^１２、－ＳＯ_２Ｒ^１２、－ＮＲ^１０Ｒ^１１から選択される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
84. 前記Ｒ^１基は、独立して、ヘテロアリール、アリール、及び複素環から選択される、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
85. ２個のＲ^１置換基は一緒になって、縮合フェニル環を形成する、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
86. 少なくとも１個のＲ^１は、アルキルである、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
87. 少なくとも１個のＲ^１は、ハロゲンである、請求項１～８１のいずれか一項に記載の化合物。
88. Ｒ^３は、水素である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
89. Ｒ^３は、アルキルである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
90. Ｒ^３は、ハロアルキルである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
91. Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、１炭素連結部を形成する、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
92. Ｒ^３及びＲ^６は一緒になって、２炭素連結部を形成する、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
93. Ｒ^６は、水素である、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
94. Ｒ^６は、アルキルである、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
95. Ｒ^６は、ハロアルキルである、請求項１～９０のいずれか一項に記載の化合物。
96. 少なくともの１つのＲ^４は、水素である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
97. 少なくともの１つのＲ^４は、アルキルである、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
98. 少なくともの１つのＲ^４は、ハロアルキルである、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
99. ｎは、０である、請求項１～９５のいずれか一項に記載の化合物。
100. ｎは、１である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
101. ｎは、２である、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
102. リンカーは、式：
     

     

     （式中、
     Ｘ^１及びＸ^２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ^２７－、－ＣＲ^４０Ｒ^４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ^２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、及び－Ｓ－から選択され、その複素環、アリール、ヘテロアリール、及び二環のそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で置換されており、
     Ｒ^２０、Ｒ^２１、Ｒ^２２、Ｒ^２３、及びＲ^２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ_２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ^２７－、－ＮＲ^２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ^２７－、－Ｃ（Ｒ^４０Ｒ^４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ^２６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環からなる群から選択され、そのそれぞれは、Ｒ^４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
     Ｒ^２６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
     Ｒ^２７は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、－Ｃ（Ｏ）Ｏ（脂肪族、アリール、ヘテロ脂肪族、又はヘテロアリール）、アルケン、及びアルキンからなる群から選択され、
     Ｒ^４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、Ｒ^２７、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）_２、－ＮＨＳＯ_２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ_２アルキル、－ＮＨＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ_２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルケニル、－ＮＨＳＯ_２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ_２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、ヘテロ脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択され、かつ、
     Ｒ^４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素である）のリンカーである、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
103. Ｌは、式：
     

     

     のリンカーである、請求項１０２に記載の化合物。
104. Ｘ^１は、結合である、請求項１０２又は１０３に記載の化合物。
105. Ｘ^１は、複素環である、請求項１０２又は１０３に記載の化合物。
106. Ｘ^１は、ＮＲ^２である、請求項１０２又は１０３に記載の化合物。
107. Ｘ^１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１０２又は１０３に記載の化合物。
108. Ｘ^２は、結合である、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
109. Ｘ^２は、複素環である、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
110. Ｘ^２は、ＮＲ^２である、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
111. Ｘ^２は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１０２～１０７のいずれか一項に記載の化合物。
112. Ｒ^２０は、結合である、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
113. Ｒ^２０は、ＣＨ_２である、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
114. Ｒ^２０は、複素環である、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
115. Ｒ^２０は、アリールである、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
116. Ｒ^２０は、フェニルである、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
117. Ｒ^２０は、二環である、請求項１０２～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
118. Ｒ^２１は、結合である、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
119. Ｒ^２１は、ＣＨ_２である、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
120. Ｒ^２１は、複素環である、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
121. Ｒ^２１は、アリールである、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
122. Ｒ^２１は、フェニルである、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
123. Ｒ^２１は、二環である、請求項１０２～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
124. リンカーは、式：
     

     

     のリンカーである、請求項１０２に記載の化合物。
125. Ｒ^２２は、結合である、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
126. Ｒ^２２は、ＣＨ_２である、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
127. Ｒ^２２は、複素環である、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
128. Ｒ^２２は、アリールである、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
129. Ｒ^２２は、フェニルである、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
130. Ｒ^２２は、二環である、請求項１０２～１２４のいずれか一項に記載の化合物。
131. リンカーは、式：
     

     

     のリンカーである、請求項１０２に記載の化合物。
132. Ｒ^２３は、結合である、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
133. Ｒ^２３は、ＣＨ_２である、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
134. Ｒ^２３は、複素環である、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
135. Ｒ^２３は、アリールである、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
136. Ｒ^２３は、フェニルである、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
137. Ｒ^２３は、二環である、請求項１０２～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
138. リンカーは、式：
     

     

     のリンカーである、請求項１０２に記載の化合物。
139. Ｒ^２４は、結合である、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
140. Ｒ^２４は、ＣＨ_２である、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
141. Ｒ^２４は、複素環である、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
142. Ｒ^２４は、アリールである、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
143. Ｒ^２４は、フェニルである、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
144. Ｒ^２４は、二環である、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
145. Ｒ^２４は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１０２～１３８のいずれか一項に記載の化合物。
146. リンカーは、
     

     

     から選択される、請求項１～１４５のいずれか一項に記載の化合物。
147. スペーサーは、式：
     

     

     の二価の接続部分である、請求項１～１４６のいずれか一項に記載の化合物。
148. Ｘ^３は、結合である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
149. Ｘ^３は、複素環である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
150. Ｘ^３は、ＮＲ^２である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
151. Ｘ^３は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１～１４７のいずれか一項に記載の化合物。
152. Ｒ^１５は、結合である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
153. Ｒ^１５は、ＣＨ_２である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
154. Ｒ^１５は、複素環である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
155. Ｒ^１５は、アリールである、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
156. Ｒ^１５は、フェニルである、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
157. Ｒ^１５は、二環である、請求項１～１５１のいずれか一項に記載の化合物。
158. Ｒ^１６は、結合である、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
159. Ｒ^１６は、ＣＨ_２である、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
160. Ｒ^１６は、複素環である、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
161. Ｒ^１６は、アリールである、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
162. Ｒ^１６は、フェニルである、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
163. Ｒ^１６は、二環である、請求項１～１５７のいずれか一項に記載の化合物。
164. Ｒ^１７は、結合である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
165. Ｒ^１７は、ＣＨ_２である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
166. Ｒ^１７は、複素環である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
167. Ｒ^１７は、アリールである、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
168. Ｒ^１７は、フェニルである、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
169. Ｒ^１７は、二環である、請求項１～１６３のいずれか一項に記載の化合物。
170. Ｒ^１８は、結合である、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
171. Ｒ^１８は、ＣＨ_２である、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
172. Ｒ^１８は、複素環である、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
173. Ｒ^１８は、アリールである、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
174. Ｒ^１８は、フェニルである、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
175. Ｒ^１８は、二環である、請求項１～１６９のいずれか一項に記載の化合物。
176. 

     

     

     

     から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
177. 請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
178. 治療を必要とする患者における前記標的タンパク質によって媒介される障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物又は請求項１７７に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
179. 前記患者は、ヒトである、請求項１７８に記載の方法。
180. 前記障害は、異常な細胞増殖である、請求項１７８又は１７９に記載の方法。
181. 前記障害は、神経変性障害である、請求項１７８又は１７９に記載の方法。
182. 前記障害は、免疫系障害である、請求項１７８又は１７９に記載の方法。
183. ヒトにおける前記標的タンパク質によって媒介される障害を治療する医薬の製造において使用される、請求項１～１７６のいずれか一項から選択される化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は組成物。
184. 前記障害は、異常な細胞増殖である、請求項１８３に記載の使用のための化合物。
185. 前記障害は、神経変性障害である、請求項１８３に記載の使用のための化合物。
186. 前記障害は、免疫系障害である、請求項１８３に記載の使用のための化合物。
187. ヒトにおける前記標的タンパク質によって媒介される障害の治療における、請求項１～１７６のいずれか一項から選択される化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は組成物の使用。
188. 前記障害は、異常な細胞増殖である、請求項１８７に記載の使用。
189. 前記障害は、神経変性障害である、請求項１８７に記載の使用。
190. 前記障害は、免疫系障害である、請求項１８７に記載の使用。

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