JP2023545508A - Ｉｋｚｆ２又はｉｋｚｆ４を分解する三環式リガンド - Google Patents

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Abstract

癌、炎症性障害、神経変性障害又は自己免疫障害を含む異常な細胞増殖を含む医学的治療のためのＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を分解する三環式化合物を提供する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、２０２０年１０月１４日付けで出願された米国仮特許出願第６３／０９１，８７５号の利益を主張するものであり、この出願の全体が全ての目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、ＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）及び／又はＩＫＺＦ４（Ｅｏｓ）転写因子によって媒介される医学的障害の治療のための、ユビキチンプロテアソーム経路によるＩＫＺＦ２（Ｈｅｌｉｏｓ）及び／又はＩＫＺＦ４（Ｅｏｓ）の分解のための三環式セレブロン結合剤を提供する。
［参照による援用］
テキストファイルのコンテンツは、「１６０１０－０５７ＷＯ１＿ＳｅｑｕｅｎｃｅＬｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」と名前が付けられ、２０２１年１０月１４日に作成され、サイズ３．９４ＫＢであり、その内容全体を引用することにより本明細書の一部をなす。
タンパク質分解は、細胞恒常性を維持する、高度に調節された不可欠なプロセスである。損傷した、ミスフォールドした又は過剰なタンパク質の選択的な特定及び除去は、ユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）によって達成される。ＵＰＰは、抗原プロセシング、アポトーシス、オルガネラの生合成、細胞周期、ＤＮＡの転写及び修復、分化及び発生、免疫応答及び炎症、神経変性及び筋変性、神経回路網の形態形成、細胞表面受容体の調節、イオンチャネル及び分泌経路、ストレス及び細胞外調節因子に対する応答、リボソーム生合成、並びにウイルス感染を含む、ほぼ全ての細胞プロセスの調節の中心をなす。
Ｅ３ユビキチンリガーゼによる末端リシン残基への複数のユビキチン分子の共有結合は、プロテアソーム分解のためにタンパク質を標識し、タンパク質は小さなペプチド、最終的には新たなタンパク質の構成要素となる、その構成アミノ酸へと消化される。プロテアソーム分解の欠陥は、特にアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋ジストロフィー、心血管疾患及び癌を含む様々な臨床障害と関連付けられている。
Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ」）ファミリーは、或る特定の生理的プロセス、特にリンパ球発生に重要な一連のジンクフィンガータンパク質転写因子である（非特許文献１を参照されたい）。Ｉｋａｒｏｓ（「ＩＫＺＦ１」）は、１９９２年に初めて発見され（非特許文献２を参照されたい）、その後の２０年でＨｅｌｉｏｓ（「ＩＫＺＦ２」）、Ａｉｏｌｏｓ（「ＩＫＺＦ３」）、Ｅｏｓ（「ＩＫＺＦ４」）及びＰｅｇａｓｕｓ（「ＩＫＺＦ５」）の４つの付加的なホモログが特定された（非特許文献３を参照されたい）。各ホモログ遺伝子は、選択的スプライシングにより幾つかのタンパク質アイソフォームを生じることができ、理論上は様々なホモログの異なる組合せによる多数のタンパク質複合体の生成が可能である。このタンパク質ファミリーの様々な成員間のタンパク質相互作用を媒介する、Ｃ末端の２つのＣｙｓ２Ｈｉｓ２ジンクフィンガーモチーフのセットが、このファミリーの成員で高度に保存されている。Ｎ末端の最大４つのジンクフィンガーモチーフがＤＮＡ配列の認識のために存在し、これらのＮ末端ジンクフィンガーの数は、選択的スプライシングによって変化する。これらのＮ末端ジンクフィンガーを有しないアイソフォームは、転写活性化に対してドミナントネガティブ効果を示す（非特許文献４を参照されたい）。
体内でのＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの様々な成員の分布は、大きく異なる。Ｉｋａｒｏｓ、Ｈｅｌｉｏｓ及びＡｉｏｌｏｓは、主にリンパ系細胞及びそれらの対応する前駆細胞に存在し、Ｉｋａｒｏｓが付加的に脳でも検出され、Ｉｋａｒｏｓ及びＨｅｌｉｏｓが赤血球系細胞でも検出される。Ｅｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓは、より広範囲に広がり、骨格筋、肝臓、脳及び心臓に見られる（非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７を参照されたい）。
制御性Ｔ細胞（Ｔレグ）は、免疫応答を抑制して恒常性、自己寛容及び自己免疫を維持するＴ細胞の特殊な亜集団である（非特許文献８）。Ｔレグは、Ｔ細胞の増殖及びサイトカイン産生を阻害することができる。Ｔレグの多数のサブセットが存在する。
Ｔレグは、ＩＬ－２を消費し、ＩＬ－２発現を制限し、ＣＴＬＡ４を上方制御して抗原提示細胞（ＡＰＣ）を抑制することによって、ＣＤ４＋及びＣＤ８＋ Ｔ細胞を抑制する。Ｔレグはまた、サイトカイン（ＩＬ－１０、ＩＬ－３５及びＴＧＦ－β）を産生してエフェクターＴ細胞の活性化を阻害し、加えてグランザイム及び／又はパーフォリンを分泌してエフェクター細胞を破壊する。さらに、Ｔレグは、腫瘍微小環境でＡＴＰからアデノシンを生成し、最適なＴ細胞活性化を妨げることができる。
Ｔレグは、腫瘍又は癌を攻撃する他のＴ細胞に対して拮抗的に働く。癌環境において、Ｔレグの過剰な活性により、免疫系が癌細胞を破壊するのを防ぐことができる。自己免疫疾患において、過度に少ないＴレグにより、他の自己免疫細胞が自分の体の組織を攻撃することが可能となる。多発性骨髄腫患者の血液循環中のＴレグのパーセンテージは健常者よりも著しく高く、Ｔレグが高い多発性骨髄腫患者の寿命はより短い。
Ｔレグは、制御性Ｔ細胞の発生及び機能における調節経路のマスター調節因子である転写因子ＦｏｘＰ３（ｆｏｒｋｈｅａｄ ｂｏｘ Ｐ３）を発現するＣＤ４＋ Ｔ細胞のサブセットである。ＦｏｘＰ３は、天然のＴレグ細胞（ｎＴレグ）及び適応／誘導制御性Ｔ細胞（ａ／ｉＴレグ）の両方のマーカーである。複数の研究により、ＦｏｘＰ３が癌発生において重要な役割を果たしていることが示されている。
ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、Ｔレグ細胞で選択的に発現するが、エフェクター細胞又は記憶細胞では発現しない。ＦｏｘＰ３／ＩＫＺＦ４／ＣｔＢＰ１は、Ｔレグで遺伝子発現（ＩＬ－２、ＩＦＮ－γ）を抑制する抑制性複合体を形成し、その抑制シグネチャを維持する。ＴレグでＩＫＺＦ４をノックダウンすると、免疫応答を抑制する細胞の能力が失われ、部分的なエフェクター機能が有効になる。Ｍｉｒ－１７はＩＫＺＦ４を分解の標的とし、その過剰発現はＴレグの抑制活性を低下させる。ＭｉＲ－１７を欠くＴレグは、抑制の増加を示す。マウスＦｏｘＰ３アンチセンスオリゴで処理された同系の担癌マウスは、腫瘍増殖が著しく弱められる。ＩＫＺＦ４はＦｏｘＰ３と相互作用することによってＴレグの抑制機能の多くを制御する重要な役割を果たしていることがより明らかになりつつある。
ＩＫＺＦ２は、ＩＫＺＦ４とは異なるメカニズムを介してＴレグ分化を調節する。ＦｏｘＰ３発現ＴレグにおけるＩＫＺＦ２ノックアウトは、（ＩＬ－２の増加を伴う）阻害特性の喪失及び（ＦｏｘＰ３を調節する）ＳＴＡＴ５を介したＴエフェクターサイトカインの発現を促進する。ＩＫＺＦ４ノックアウトと同様に、ＩＫＺＦ２ノックアウトは炎症性腸疾患モデルにおいて自己免疫疾患を防ぐことができない。ＩＫＺＦ２は白血病幹細胞で高度に発現され、白血病誘発の一因となる。ＩＫＺＦ２は、白血病幹細胞における自己再生転写因子ＨＯＸＡ９及びＭＹＣのクロマチンアクセシビリティを調節し、発現を維持する。ＩＫＺＦ２は、Ｃ／ＥＢＰモチーフを含有する骨髄分化遺伝子のアクセシビリティを抑制することによって骨髄分化を阻害する。
ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３とは異なり、ＩＫＺＦ４はＴＨ１遺伝子の正の調節因子として機能する可能性があることが示唆されている。ＩＫＺＦ４の発現は、転写物レベル及びタンパク質レベルの両方でＴＨ１遺伝子の発現と相関することが示されている。したがって、ＩＫＺＦ４は、ＴＨ１の分化及び機能の調節において、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３と対立する役割を有する可能性がある。また、ＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３とは異なり、ＩＫＺＦ４はＴＨ１７の分化を負に調節する可能性がある。同様に、ＩＫＺＦ４は、ＴＦＨ細胞におけるＩＫＺＦ１及びＩＫＺＦ３の機能に対立するように見える。
ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４は、従来の小分子阻害薬で選択的に標的化されておらず、選択的に標的化することができない可能性がある。
ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を選択的に分解できる薬物の同定及び使用に関する研究はほとんど行われておらず、したがってほとんど前進していない。
Novartisは、臨床試験におけるＩＫＺＦ２／４タンパク質デグレーダーを有する。Adcock, et.al.、Novartis AGの特許文献１、Beckwith, et.al、Novartis AGの特許文献２、Visser, et.al.、Novartis AGの特許文献３、及びBinazzi, et.al.、Novartis AGの特許文献４を参照のこと。
Dana Farber Cancer Instituteも、この一般的な分野で特許出願を行っている：Gray, et.al.、Dana-Farber Cancer Instituteの特許文献５、並びにVerano, et.al.、Dana Farber Cancer Instituteの特許文献６、及び特許文献７。Bristol-Myers Squibb Companyも、ＩＫＺＦ２デグレーダー、例えば、特許文献８及び特許文献９を出願している。
Ionis Pharmaceuticals及びAstra Zenecaは、同系マウスにおいて、ＦｏｘＰ３を標的とし、制御性Ｔ細胞の免疫抑制機能を阻害し、抗腫瘍効果を引き起こす高親和性オリゴヌクレオチド（ＡＺＤ８７０１）を報告している（非特許文献９）。
C4 Therapeutics, Inc.によって出願された特許文献１０及び特許文献１１は、Ｉｋａｒｏｓ（ＩＫＺＦ１／３）の分解のためのセレブロン結合剤を開示している。
Calico Life Sciences LLC及びAbbVie Inc.によって出願された特許文献１２は、様々なセレブロンリガンドに共有結合したＰＴＰＮ１及びＰＴＰＮ２リガンドを記載している。
これらの努力にもかかわらず、腫瘍及び癌を含む異常な細胞増殖を伴う障害の治療を含む医学的治療のための、ＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４等のジンクフィンガータンパク質の選択的分解を触媒する化合物が、依然として必要とされている。
国際公開第２０２０／０１２３３４号 国際公開第２０２０／０１２３３７号 国際公開第２０１９／０３８７１７号 国際公開第２０２０／１２８９７２号 国際公開第２０２０／００６２６４号 国際公開第２０２０／１１７７５９号 国際公開第２０２１／０８７０９３号 国際公開第２０２１／１０１９１９号 国際公開第２０２１／１９４９１４号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／２４０９４号 国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０２０／０２６７８号 国際公開第２０２１／１２７５８６号
Fan, Y.及びLu, D.著「ジンクフィンガータンパク質のＩｋａｒｏｓファミリー（The Ikaros family of zinc-finger proteins）」 Acta Pharmaceutica Sinica B, 2016, 6:513-521 Georgopoulos, K. et al.著「初期リンパ球特異的転写因子及びＴ細胞コミットメントの推定メディエーターであるＩｋａｒｏｓ（Ikaros, an early lymphoid-specific transcription factor and a putative mediator for T cell commitment）」 Science, 1992, 258:802-812 John, L. B.,及びWard, A.C.著「Ｉｋａｒｏｓ遺伝子ファミリー：造血及び免疫の転写調節因子（The Ikaros gene family: transcriptional regulators of hematopoiesis and immunity）」 Mol Immunol, 2011, 48:1272-1278 Winandy, S. et al.著「Ｉｋａｒｏｓ遺伝子の優性突然変異は、白血病及びリンパ腫の急速な発症を引き起こす（A dominant mutation in the Ikaros gene leads to rapid development of leukemia and lymphoma）」 Cell, 1995, 83:289-299 Perdomo, J. et al.著「異なるＤＮＡ結合活性を有するＩｋａｒｏｓタンパク質ファミリーの２つの成員であるＥｏｓ及びＰｅｇａｓｕｓ（Eos and Pegasus, two members of the Ikaros family of proteins with distinct DNA binding activities）」 J Biol Chem, 2000, 275:38347-38354 Schmitt, C. et al.著「Ａｉｏｌｏｓ及びＩｋａｒｏｓ：リンパ球の発生、恒常性及びリンパ増殖の調節因子（Aiolos and Ikaros: regulators of lymphocyte development, homeostasis and lymphoproliferation）」 Apoptosis, 2002, 7:277-284 Yoshida, T. and Georgopoulos, K.著「リンパ球の分化に関わるＩｋａｒｏｓフィンガー（Ikaros fingers on lymphocyte differentiation）」 Int J Hematol, 2014, 100:220-229 PMID:20672742 AACR Annual Meeting Abst 5561; April 2018
或る特定の三環式グルタルイミド化合物は、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を分解できることが発見されている。さらに、或る特定の実施の形態において、これらの三環式化合物は、ＩＫＺＦ１又はＩＫＺＦ３よりもＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４の分解において選択性を示す。したがって、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を選択的に分解する薬物に応答する医学的障害（例えば、癌を含む異常な細胞増殖、炎症性障害、神経変性障害、及び自己免疫障害を含む）を治療するために、宿主、典型的にはヒトに有効量で投与することができる新しい三環式化合物が提供される。本発明は、記載されたＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４デグレーダー及びそれらの薬学的に許容可能な塩を、それらの使用及び製造と共に含む。
或る特定の実施の形態において、本発明の三環式化合物は、標準的なＨｉＢｉＴ生物発光アッセイにおいて、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３よりもＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４に対して少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、５倍、又は更には１０倍の分解選択性をｉｎ ｖｉｔｒｏで有する。
或る特定の実施の形態において、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を選択的に分解することにより、本明細書に記載の三環式グルタルイミド又はそれらの薬学的に許容可能な塩は、Ｔレグ細胞及び／又は疾患に対する宿主の正常な免疫応答を低下させる他の関連サイトカイン及びメディエーターの存在に起因する免疫抑制環境にある疾患を治療するために使用することができる。１つの非限定的な実施の形態において、宿主生検でバイオマーカーＦｏｘＰ３、又はＩＬ－１０、ＩＬ－３５若しくはＴＧＦβの上方制御について検査して、最適な治療法を決定することができる。
本明細書で開示された選択された化合物、その薬学的に許容可能な塩、又はその薬学的に許容可能な組成物は、ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害、例えば、小細胞肺癌又は非小細胞肺癌を含む肺癌（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に抵抗性のもの）、黒色腫（例えば、ＰＤ－１又はＰＤ－Ｌ１に抵抗性のもの）、乳癌（トリプルネガティブ乳癌を含む）等の固形腫瘍、又は多発性骨髄腫、白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、骨髄異形成症候群等の造血器悪性腫瘍、又は他の標的適応症を治療するために使用することができる。或る特定の実施の形態において、癌は、ＦｏｘＰ３ ＣＤ４＋細胞増加に伴うＣＬＬである。ジャーカット細胞（Ｔ－ＡＬＬ）はＩＫＺＦ２及びＩＫＺＦ４を発現することが知られており、したがって、これらの化合物はＴ－ＡＬＬを治療するために使用することができる。ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される癌の更なる例としては、Ｔ細胞白血病、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、上咽頭癌、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌、胸腺腫、及びカルチノイドが挙げられる。
或る特定の実施の形態において、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４の選択的デグレーダーは、別の活性剤、例えば、チェックポイント阻害剤、ＣＡＲ－Ｔ療法、標的抗体、抗体薬物複合体又は治療される癌若しくは異常な細胞増殖に対する他の標準的な治療療法と組み合わせて、それを必要とする宿主に投与される。或る特定の実施の形態において、患者は、免疫チェックポイント阻害剤療法で進行した癌を有し、高い腫瘍負荷を有し、約６０歳若しくは６５歳を超え、又は増加したＴレグマーカーの数を有する。免疫抑制を治療する別の化合物又は生物学的製剤（biologic）と組み合わせて使用する場合、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、マクロファージ又は樹状細胞の活性化及びエフェクター機能の亢進につながる可能性がある。
本発明は、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の、式Ｉ：
Figure 2023545508000002
 （式中、
Ｒ１は、
Figure 2023545508000003
 であり、
Ｑ１は、ＣＨ又はＮであり、
Ｘは、結合、アルキル、脂肪族、複素環（環内のＣ及び／又はＮを介して結合することができる）、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＮＲ１０－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び－Ｓ－から選択され、それぞれは、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、非水素Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－ＮＲ１０－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれは、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のうちの２つ以下は、結合として選択され、
Ｒ１８は、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－ＮＲ１０Ｒ２７、－ＯＲ２７、－ＳＲ２７、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリールから選択され、それぞれは、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｘ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、周囲の使用条件及び所望の貯蔵寿命、例えば少なくとも約２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の下で安定なＲ１部分を提供するように、当業者に既知のように組み合わせて選択され、典型的には、Ｘ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、１個、２個、又は３個以下のヘテロ原子が連続して結合できるように選択され、
Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン（具体的にはＦ、Ｃｌ、Ｂｒを含む）、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
Ｒ４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
Ａは、
Figure 2023545508000004
 から選択され、
ｎは、０、１、又は２であり、
Ｘ３は、ＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
Ｑは、ＣＲ７又はＮであり、
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、若しくはハロアルキルであるか、
又はＲ３及びＲ６は結合して、１炭素連結部若しくは２炭素連結部を形成するか、
又はＲ３及びＲ４は結合して、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、若しくは４炭素連結部を形成するか、
又はＲ３及びＲ３に隣接したＲ４基は結合して、二重結合を形成し、
Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
Ｒ６’は、水素、アルキル、若しくはハロアルキルであるか、
又はＲ３及びＲ６’は結合して、１炭素連結部若しくは２炭素連結部を形成し、
各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、脂肪族、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、Ｎ－オキシド、同位体誘導体若しくはプロドラッグを提供する。
変数、置換基、実施形態及びこれらの組合せから生じる化合物の全ての組合せは、具体的及び個別に開示されていると見なされ、そのような描写は、スペースの便宜のためだけのものであり、当業者に既知のように、化合物の属、又は更には亜属のみを記載することを意図したものではなく、その代わりに、使用の周囲条件下にて、例えば、少なくとも約２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月又は６ヶ月以上の所望の貯蔵寿命である安定な化合物である、本明細書における各種を提供するためのものであるからである。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載の化合物は、セレブロンに結合し、セレブロンとＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４との間の相互作用を増大させ、その後のユビキチン化及びプロテアソームにおけるタンパク質の分解をもたらす。
したがって、幾つかの実施の形態において、この発見に基づいて、或る特定の実施の形態においてリンパ系障害である、ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害を有する患者の治療のための化合物及び方法が提供される。或る特定の実施の形態において、障害は白血病である。或る特定の実施の形態において、障害はリンパ性白血病である。或る特定の実施の形態において、障害はリンパ芽球性白血病である。幾つかの実施の形態において、障害は、血液悪性腫瘍、例えば、多発性骨髄腫、５ｑ－欠失症候群等の骨髄異形成症候群、急性リンパ芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である。別の実施の形態において、本発明の選択された化合物は、免疫調節を達成し、血管新生を低減するために投与される。
他の実施の形態において、限定されるものではないが、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症（amyloid-based proteinopathy）、タンパク質症又は線維性障害を含む障害の治療のための化合物及び方法が提示される。さらに、有効量の本明細書に記載の化合物を用いて治療することができる他の障害を下に記載する。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載の任意の化合物が、同位体のおよそ天然存在度の量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の置換を有する。
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかである。
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、若しくはプロドラッグ、
（ｂ）ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｃ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする患者、典型的にはヒトを治療する方法であって、患者は、本明細書に記載の障害、例えば、ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害を有する、方法、
（ｄ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする患者、典型的にはヒトを治療する方法であって、患者は、多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性腫瘍を有する、方法、
（ｅ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする患者、典型的にはヒトを治療する方法であって、患者は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌等の固形悪性腫瘍、又は一般に免疫抑制環境を示す癌を有する、方法、
（ｆ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む、治療を必要とする患者、典型的にはヒトを治療する方法であって、患者は、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌等の固形悪性腫瘍、又は一般に免疫抑制環境を示す癌を有し、患者はまた、抗ＰＤ－１剤又は抗ＰＤ－Ｌ１剤を投与されている、方法、
（ｇ）ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害を含む本明細書に記載の障害のいずれか１つを有する患者、典型的にはヒトの治療における有効量での本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｈ）本明細書に更に記載されるように化合物に対して感受性がある医学的障害の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｉ）式Ｉの化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における本明細書に記載の障害の治療のための医薬の製造方法、
（ｊ）本明細書に記載の癌のいずれかを含む宿主における癌の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｋ）本明細書に記載の癌のいずれかを含む癌の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｌ）式Ｉの化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の癌のいずれかを含む宿主における癌の治療のための医薬の製造方法、
（ｍ）本明細書に記載の腫瘍のいずれかを含む宿主における腫瘍の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｎ）本明細書に記載の腫瘍のいずれかを含む腫瘍の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｏ）式Ｉの化合物を製造に使用することを特徴とする、本明細書に記載の腫瘍のいずれかを含む宿主における腫瘍の治療のための医薬の製造方法、
（ｐ）宿主における免疫障害、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害又は線維性障害の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｑ）免疫障害、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害又は線維性障害の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｒ）式Ｉの化合物を製造に使用することを特徴とする、宿主における免疫障害、自己免疫障害、炎症性障害、神経変性障害又は線維性障害の治療のための医薬の製造方法、
（ｓ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性腫瘍の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｔ）非小細胞肺癌、小細胞肺癌、乳癌、黒色腫、前立腺癌、結腸癌、膵臓癌等の固形悪性腫瘍、又は一般に免疫抑制環境を示す癌の治療のための、本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグ、
（ｕ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグの使用、
（ｖ）多発性骨髄腫、白血病、リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫等の血液悪性腫瘍の治療のための医薬の製造方法、
（ｗ）有効な宿主治療量の本明細書に記載の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体、若しくはプロドラッグを、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤と共に含む医薬組成物、
（ｘ）ラセミ体を含むエナンチオマー又はジアステレオマー（該当する場合）の混合物としての本明細書に記載の化合物、
（ｙ）単離されたエナンチオマー又はジアステレオマー（すなわち、８５％、９０％、９５％、９７％、又は９９％超の純度）を含む、エナンチオマーとして又はジアステレオマーとして（該当する場合）濃縮された形態の本明細書に記載の化合物、及び
（ｚ）有効量の本明細書に記載の式Ｉの化合物を含有する治療用製品の製造プロセス。
一連のＲ１基を付加するために中間体３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンで使用することができる合成の非限定的な例を示す合成スキームを示す図である。 一連のＲ１基を官能化するために中間体１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド誘導体で使用することができる合成の非限定的な例を示す合成スキームを示す図である。 本発明のＩＫＺＦ２／４分解化合物の代表的な式を示す図である。
Ｉ．定義
他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本願が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、文脈上明らかに他の指示がない限り単数形は複数形も含む。本明細書に記載されるものと同様又は同等の方法及び材料を本願の実施及び試験に用いることができるが、好適な方法及び材料を下記に説明する。本明細書で言及される全ての刊行物、特許出願、特許及び他の参照文献は引用することにより本明細書の一部をなす。本明細書で引用される参照文献は本願に対する従来技術であると認められるものではない。抵触の場合は、定義を含む本明細書が優先される。加えて、材料、方法及び例は一例にすぎず、限定を意図するものではない。
化合物は正式名称を用いて記載される。他に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者により一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に記載の各化合物の或る特定の実施形態において、化合物は、文脈により明確に除外されない限り、それぞれが具体的に記載されるかのように、ラセミ体、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、互変異性体、Ｎ－オキシド、又は回転異性体等の異性体の形態であり得る。
数量を特定しない用語（The terms "a" and "an"）は量の限定を表すのではなく、言及される項目の少なくとも１つの存在を表す。「又は」という用語は「及び／又は」を意味する。値の範囲の列挙は本明細書に他に指定されない限り、単にその範囲に含まれる各々の別個の値に個別に言及する簡単な方法としての役割を果たすことを意図するものであり、各々の別個の値は、それらが本明細書に個別に列挙されたかのように引用することにより本明細書の一部をなす。全ての範囲の端点はその範囲内に含まれ、独立して組み合わせることができる。本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定されない又は文脈により明らかに否定されない限り、好適な順序で行うことができる。例又は例示的な言葉（例えば、「等（such as）」）の使用は単に本発明をよりよく説明することを意図するものであり、他に主張のない限り本発明の範囲の限定を示すものではない。
本発明は、同位体の天然存在度を超える量での、すなわち濃縮された少なくとも１つの所望の原子の同位体置換を有する本明細書に記載の化合物を含む。同位体は同じ原子番号を有するが質量数が異なる、すなわち同じ陽子数を有するが、中性子数が異なる原子である。同位体置換が用いられる場合、少なくとも１つの重水素による水素の置換えが一般的である。
より一般的には、本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素及び塩素の同位体、例えば２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、及び３６Ｃｌのそれぞれが挙げられる。非限定的な一実施形態において、同位体標識された化合物を代謝研究（例えば、１４Ｃを用いる）、反応動態研究（例えば２Ｈ又は３Ｈを用いる）、薬物若しくは基質組織分布アッセイ又は患者の放射線治療を含む検出又は画像化技法、例えば陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）又は単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に使用することができる。付加的に、本発明の化合物に存在する任意の水素原子を１８Ｆ原子で置換してもよく、この置換は、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ研究に特に望ましい場合がある。同位体標識した本発明の化合物及びそのプロドラッグは概して、非同位体標識試薬を容易に利用可能な同位体標識試薬に置き換えることで、スキーム又は下記の実施例及び調製に開示される手順を行うことによって調製することができる。
一般的な例として、限定されるものではないが、水素の同位体、例えば重水素（２Ｈ）及び三重水素（３Ｈ）を所望の結果が達成される記載の構造のいずれの部位にも使用することができる。代替的又は付加的に、炭素の同位体、例えば１３Ｃ及び１４Ｃを使用することができる。
同位体置換、例えば重水素置換は部分的又は完全であり得る。部分的重水素置換は、少なくとも１つの水素が重水素で置換されることを意味する。或る特定の実施形態において、同位体は対象の任意の位置の同位体が９０％、９５％若しくは９９％又はそれ以上濃縮される。非限定的な一実施形態において重水素は所望の位置で９０％、９５％又は９９％濃縮される。
非限定的な一実施形態において、重水素原子による水素原子の置換は本明細書に記載されるいずれかの化合物において生じさせることができる。例えば、基のいずれかがメチル、エチル若しくはメトキシであるか、又は例えば置換によってこれらを含有する場合、アルキル残基を重水素化してもよい（非限定的な実施形態において、ＣＤＨ２、ＣＤ２Ｈ、ＣＤ３、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＤ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨ２Ｄ、ＣＨ２ＣＤ３、ＣＨＤＣＨＤ２、ＯＣＤＨ２、ＯＣＤ２Ｈ又はＯＣＤ３等）。或る特定の他の実施形態において、２つの置換基が合わされて環を形成する場合、非置換の炭素を重水素化してもよい。或る特定の実施形態において、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物の代謝の間に切断される結合を有する原子に又は代謝される結合から１原子、２原子、若しくは３原子離れた原子に配置されている（例えば、α－同位体効果、β－同位体効果、若しくはγ－同位体効果、又は一次同位体効果、二次同位体効果、若しくは三次同位体効果と呼ばれる場合もある）。
本発明の化合物は溶媒（水を含む）とともに溶媒和物を形成し得る。したがって、非限定的な一実施形態において、本発明は本明細書に記載の溶媒和形態の化合物を含む。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（その塩を含む）と１つ以上の溶媒分子との分子複合体を指す。溶媒の非限定的な例は水、エタノール、イソプロパノール、ジメチルスルホキシド、アセトン及び他の通常の有機溶媒である。「水和物」という用語は、本発明の化合物及び水を含む分子複合体を指す。本発明による薬学的に許容可能な溶媒和物には、溶媒が同位体置換され得るもの、例えばＤ２Ｏ、ｄ６－アセトン、ｄ６－ＤＭＳＯが含まれる。溶媒和物は液体形態又は固体形態であり得る。
２つの文字又は記号間にないダッシュ記号（「－」）は、置換基の取り付け点を示すために用いられる。例えば、－（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２はケト（Ｃ＝Ｏ）基の炭素を介して取り付ける。
「アルキル」は、分岐鎖又は直鎖の飽和脂肪族炭化水素基である。非限定的な一実施形態において、アルキル基は、１個～約１２個の炭素原子、より一般的には１個～約６個の炭素原子、又は１個～約４個の炭素原子を含む。非限定的な一実施形態において、アルキルは１個～約８個の炭素原子を含む。或る特定の実施形態において、アルキルはＣ１～Ｃ２、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ５、又はＣ１～Ｃ６である。本明細書で使用される指定範囲は、独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキル基を示す。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ６アルキルの用語は、１個、２個、３個、４個、５個、又は６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。例えば、本明細書で使用されるＣ１～Ｃ４アルキルの用語は、１個、２個、３個、又は４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を示し、これらがそれぞれ独立した種として記載されることを意味することを意図する。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、２－メチルペンタン、３－メチルペンタン、２，２－ジメチルブタン、及び２，３－ジメチルブタンが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、鎖に沿って安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素二重結合を有する線状又は分岐脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルケニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルケニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルケニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルケニルラジカルの例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４－メチルブテニルが挙げられるが、これらに限定されない。「アルケニル」という用語は、「シス」及び「トランス」アルケニル配置、又は代替的には「Ｅ」及び「Ｚ」アルケニル配置も含む。「アルケニル」という用語は、少なくとも１つの不飽和点を有するシクロアルキル又は炭素環基も包含する。
「アルキニル」は、鎖に沿って任意の安定した点で生じ得る１つ以上の炭素－炭素三重結合を有する分岐又は直鎖脂肪族炭化水素基である。本明細書で使用される指定範囲は、アルキル部分について上記されるように独立した種として記載される範囲の各成員を有するアルキニル基を示す。非限定的な一実施形態において、アルキニルは、２個～約１２個の炭素原子、より一般には２個～約６個の炭素原子又は２個～約４個の炭素原子を含有する。或る特定の実施形態において、アルキニルはＣ２、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ５又はＣ２～Ｃ６である。アルキニルの例としては、エチニル、プロピニル、１－ブチニル、２－ブチニル、３－ブチニル、１－ペンチニル、２－ペンチニル、３－ペンチニル、４－ペンチニル、１－ヘキシニル、２－ヘキシニル、３－ヘキシニル、４－ヘキシニル及び５－ヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」及び「ハロゲン」は独立してフッ素、塩素、臭素又はヨウ素である。
「ハロアルキル」は、ハロゲン原子の最大許容数までの１つ以上の上記のハロ原子で置換される分岐又は直鎖アルキル基である。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。「パーハロアルキル（Perhaloalkyl）」は、全ての水素原子がハロゲン原子に置き換えられたアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「アリール」は、芳香環系内に６個～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式又は多環式（例えば二環式又は三環式）の４ｎ＋２芳香環系（例えば６個、１０個又は１４個のπ電子が環状配置で共有される）のラジカル（「Ｃ６～１４アリール」）を指す。幾つかの実施形態において、アリール基は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル等のナフチル）。幾つかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラシル（anthracyl））。「アリール」は、上に規定のアリール環が１つ以上のシクロアルキル又は複素環基と融合し、ラジカル又は取り付け点がアリール環上にある環系も含み、このような場合に炭素原子の数はアリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける。１つ以上の融合シクロアルキル又は複素環基は４員～７員の飽和した又は部分的に不飽和のシクロアルキル又は複素環基であってもよい。
「アリールアルキル」は、本明細書において定義されるアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるアリール基のいずれかを指す。
「複素環」という用語は、窒素、硫黄、ホウ素、ケイ素及び酸素から独立して選択される１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子が存在する、飽和した及び部分的に飽和したヘテロ原子含有環ラジカルを表す。複素環は単環式の３員～１０員の環、及び５員～１６員の二環式の環系（架橋、融合及びスピロ融合した二環式の環系を含み得る）を含み得る。複素環は－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－部分を含有する環を含まない。飽和複素環基の例としては、１個～４個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環（heteromonocyclic）基（例えばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル）、１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、モルホリニル）、１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する飽和した３員～６員の複素単環基（例えば、チアゾリジニル）が挙げられる。部分的に飽和した複素環ラジカルの例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。部分的に飽和した及び飽和した複素環基の例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２－ジヒドロキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－イソキノリル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－３－アザ－フルオレニル、５，６，７－トリヒドロ－１，２，４－トリアゾロ［３，４－ａ］イソキノリル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－１λ’－ベンゾ［ｄ］イソチアゾール－６－イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられるが、これらに限定されない。
「複素環」は、複素環ラジカルがアリール又は炭素環ラジカルと融合／縮合し、取り付け点が複素環系である基も含む。「複素環」は、複素環ラジカルがオキソ基（すなわち、
Figure 2023545508000005
 ）で置換された基、例えば１個～５個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基、例えばインドリン又はイソインドリン；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；１又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する部分的に不飽和の縮合複素環基；並びに１個又は２個の酸素又は硫黄原子を含有する飽和した縮合複素環基も含む。
「複素環」という用語は、「二環式複素環」も含む。「二環式複素環」という用語は、複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分が１つある、本明細書で規定される複素環を表す。複素環の架橋、融合又はスピロ環状部分は、安定した分子が生じる限りにおいて炭素環、複素環又はアリール基とすることができる。文脈により除外されない限り、「複素環」という用語は、二環式複素環を含む。二環式複素環は、融合複素環がオキソ基で置換された基を含む。二環式複素環の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000006
 が挙げられる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｎ及びＳから独立して選択される１つ、２つ、３つ、又は４つのヘテロ原子を含有し、環窒素及び硫黄原子（複数の場合もある）が任意に酸化され、窒素原子（複数の場合もある）が任意に第四級化された（quarternized）安定な芳香環系を表す。例としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば、４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル、１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル）等の１個～４個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員のヘテロモノシクリル（heteromonocyclyl）基；酸素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばピラニル、２－フリル、３－フリル等；硫黄原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えば２－チエニル、３－チエニル等；１個又は２個の酸素原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば、１，２，４－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル）；１個又は２個の硫黄原子及び１個～３個の窒素原子を含有する不飽和の５員又は６員の複素単環基、例えばチアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル）が挙げられるが、これらに限定されない。或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」基は、８員、９員又は１０員の二環式の環系である。８員、９員又は１０員の二環式のヘテロアリール基の例としては、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル及びベンゾトリアゾリルが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書において定義されるヘテロアリール基で置換された本明細書において定義されるアルキル基、又は本明細書において定義されるアルキル基で置換された本明細書において定義されるヘテロアリール基のいずれかを指す。
本明細書で使用される場合、「炭素環式」、「炭素環」又は「シクロアルキル」は、非芳香環系中に全ての炭素環原子及び３個～１４個の環炭素原子（「Ｃ３～１４シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を含有する飽和した又は部分的に不飽和の（すなわち、芳香族でない）基を含む。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～１０シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～９個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～９シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～８シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～７シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、３個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、４個～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ４～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個又は６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～６シクロアルキル」）。幾つかの実施形態において、シクロアルキル基は、５個～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～１０シクロアルキル」）。例示的なＣ３～６シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）等が挙げられる。例示的なＣ３～８シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～６シクロアルキル基、及びシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）等が挙げられる。例示的なＣ３～１０シクロアルキル基としては、限定されるものではないが、上述のＣ３～８シクロアルキル基、及びシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）等が挙げられる。上述の例に示されるように、或る特定の実施形態において、シクロアルキル基は飽和していても、又は１つ以上の炭素間二重結合を含有していてもよい。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環が１つの複素環、アリール又はヘテロアリール環と融合し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、上記に規定されるシクロアルキル環がスピロ環状複素環、アリール又はヘテロアリール環を有し、取り付け点がシクロアルキル環上にある環系も含み、このような場合に炭素数は炭素環系中の炭素数を表し続ける。「シクロアルキル」という用語は、非芳香環系中に５個～１４個の炭素原子及び０個のヘテロ原子を含有する二環式又は多環式の融合、架橋又はスピロ環系も含む。「シクロアルキル」の代表的な例としては、
Figure 2023545508000007
 が挙げられるが、これらに限定されない。
「二環」という用語は、２つの環が縮合し、各環が独立して炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールから選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000008
 が挙げられる。
「二環」という用語がＲ１５、Ｒ１６、又はＲ１７等の二価残基との関連において使用される場合、取り付け点は別個の環上にあっても、又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は同じ環上にある。或る特定の実施形態において、両方の取り付け点は異なる環上にある。二価二環基の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000009
 が挙げられる。
「剤形」は活性剤の投与単位を意味する。剤形の例としては、錠剤、カプセル、注射剤、懸濁液、液体、エマルション、インプラント、粒子、スフェア、クリーム、軟膏、坐剤、吸入可能形態、経皮形態、口腔剤形、舌下剤形、局所剤形、ゲル、粘膜剤形等が挙げられる。「剤形」はインプラント、例えば視覚インプラント（optical implant）も含み得る。
本明細書で使用される場合、「内因性」は、生物、細胞、組織又は系の内部からの又は内部で産生された任意の物質を指す。
本明細書で使用される場合、「外因性」という用語は、生物、細胞、組織又は系の外部から導入された又は外部で産生された任意の物質を指す。
「調節する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療又は化合物の非存在下での被験体における応答のレベルと比較した、及び／又は他の点では同一であるが、未治療の被験体における応答のレベルと比較した、被験体における応答のレベルの検出可能な上昇又は低下を媒介することを意味する。この用語は、固有のシグナル又は応答を乱し、及び／又はそれに影響を及ぼすことで被験体、好ましくはヒトにおける有益な治療応答を媒介することを包含する。
化合物の「非経口」投与は、例えば皮下（ｓ．ｃ．）、静脈内（ｉ．ｖ．）、筋肉内（ｉ．ｍ．）若しくは胸骨内注射、又は注入法を含む。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、本明細書に記載される選択活性化合物等の少なくとも１つの活性剤と、担体等の少なくとも１つの他の物質とを含む組成物である。「医薬合剤（Pharmaceutical combinations）」は、単一の剤形に組み合わせるか、又は別個の剤形でともに与えることができる少なくとも２つの活性剤の組合せであり、本明細書に記載の任意の障害を治療するために活性剤が併用されることが指示される。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な塩」は、親化合物が、生物学的に許容可能な毒性の喪失を伴って、その無機塩及び有機塩、酸付加塩又は塩基付加塩を作製することによって修飾された開示の化合物の誘導体である。本化合物の塩は、従来の化学的方法によって塩基性又は酸性部分を含有する親化合物から合成することができる。概して、かかる塩は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な塩基（Ｎａ、Ｃａ、Ｍｇ又はＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩等）とを反応させるか、又は遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適切な酸とを反応させることによって調製することができる。かかる反応は典型的には水若しくは有機溶媒又はそれら２つの混合物中で行われる。概して、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水媒体が実用可能な場合に典型的である。本化合物の塩は、化合物及び化合物の塩の溶媒和物を更に含む。
薬学的に許容可能な塩の例としては、アミン等の塩基性残基の鉱酸塩又は有機酸塩、カルボン酸等の酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容可能な塩としては、例えば非毒性無機酸又は有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩及び第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、従来の非毒性酸の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸に由来するもの、及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、メシル酸、エシル酸、ベシル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、ＨＯＯＣ－（ＣＨ２）ｎ－ＣＯＯＨ（式中、ｎは０～４である）等の有機酸から、又は同じ対イオンを生成する異なる酸を用いて調製される塩が挙げられる。更なる好適な塩の一覧は、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985)に見ることができる。
「担体」という用語は、活性剤がその中で使用又は送達される希釈剤、添加剤又はビヒクルを意味する。
「薬学的に許容可能な添加剤」は、概して安全であり、生物学的にも他の形でも宿主（通常はヒト）への投与に不適切ではない、医薬組成物／合剤の調製に有用な添加剤を意味する。或る特定の実施形態において、獣医学的使用に許容可能な添加剤が使用される。
「患者」又は「宿主」又は「被験体」は、本明細書に具体的に記載される障害のいずれかの治療を必要とするヒト又は非ヒト動物である。通例、宿主はヒトである。「宿主」は、代替的には、例えば哺乳動物、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類等を指す場合もある。
本発明の医薬組成物／合剤の「治療有効量」は、宿主に投与した場合に症状の改善又は疾患自体の軽減若しくは縮減等の治療効果をもたらすのに効果的な量を意味する。
或る特定の実施形態において、「プロドラッグ」は、例えば哺乳動物又はヒトにおいて、ｉｎ ｖｉｖｏで親分子に代謝される又は化学的に転化される形式の親分子である。プロドラッグの非限定的な例としては、エステル、例えば第一級又は第二級アミンのアミド、カーボネート、カルバメート、ホスフェート、ケタール、イミン、オキサゾリジン、及びチアゾリジンが挙げられる。プロドラッグは、ｐＨの変化時（例えば、胃内又は腸内）又は酵素（例えば、エステラーゼ又はアミダーゼ）の作用時に親分子を放出するように設計され得る。
或る特定の実施形態において、「安定」とは、化合物の１０％未満、５％未満、３％未満、又は１％未満が周囲条件下で分解し、少なくとも３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、又は６ヶ月の貯蔵寿命を有することを意味する。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で貯蔵され、空気及び約４０％未満、５０％未満、６０％未満、又は７０％未満の相対湿度に曝露される。或る特定の実施形態において、周囲条件で貯蔵される化合物は、ほぼ室温で不活性ガス（アルゴン又は窒素等）下にて貯蔵される。典型的には、本明細書に記載される部分は、その部分が複素芳香族でない限り、互いに直接結合した１個又は２個より多くのヘテロ原子を有しない。
本開示全体を通して、本発明の様々な態様は、範囲形式で提示され得る。範囲形式での記載は、便宜上のものにすぎず、本発明の範囲の限定と解釈すべきでないことを理解されたい。範囲の記載は、考え得る全ての部分範囲及びその範囲内の個々の数値を具体的に開示していると考えるべきである。例えば、１～６等の範囲の記載は、１～３、１～４、１～５、２～４、２～６、３～６等の部分範囲、並びにその範囲内の個々の数、例えば１、２、２．７、３、４、５、５．３及び６を具体的に開示していると考えるべきである。このことは、範囲の広さに関わらず当てはまる。
ＩＩ．本発明の化合物
「アルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アルキル」はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を含む。
或る特定の実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を含む。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
「ハロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000010
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000011
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000012
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000013
 が挙げられる。
「アリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023545508000014
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023545508000015
 は、「複素環」基である。
或る特定の実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
例えば、
Figure 2023545508000016
 は、「アリール」基である。
しかしながら、
Figure 2023545508000017
 は、「シクロアルキル」基である。
「ヘテロアリール」の実施形態
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000018
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000019
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000020
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000021
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000022
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000023
 が挙げられる。
「シクロアルキル」の実施形態
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
或る特定の実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
「シクロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点はシクロアルキル環上にある。
例えば、
Figure 2023545508000024
 は、「シクロアルキル」基である。
しかしながら、
Figure 2023545508000025
 は、「アリール」基である。
「シクロアルキル」基の付加的な例としては、
Figure 2023545508000026
 が挙げられる。
「複素環」の実施形態
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環（cyclic ring）を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
或る特定の実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は複素環上にある。
例えば、
Figure 2023545508000027
 は、「複素環」基である。
しかしながら、
Figure 2023545508000028
 は、「アリール」基である。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000029
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000030
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000031
 が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000032
 も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2023545508000033
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000034
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2023545508000035
 が挙げられる。
任意の置換基
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、１つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、２つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、３つの置換基で置換される。
或る特定の実施形態において、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で置換され得る本明細書に記載の部分は、４つの置換基で置換される。
Ｒ１の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000036
 （式中、各Ｒ’は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、複素環、及びヘテロアリールから選択される）から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、Ｒ’から選択される１個又は２個の置換基で任意に置換された複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、１個又は２個の窒素原子を有する６員の複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、１個又は２個の酸素原子を有する６員の複素環基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000037
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000038
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000039
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000040
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000041
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000042
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000043
Figure 2023545508000044
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000045
Figure 2023545508000046
Figure 2023545508000047
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000048
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000049
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000050
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000051
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000052
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000053
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000054
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000055
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000056
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000057
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000058
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000059
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000060
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000061
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000062
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000063
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000064
Figure 2023545508000065
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000066
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000067
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000068
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000069
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000070
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000071
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000072
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000073
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000074
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000075
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000076
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000077
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000078
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000079
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000080
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000081
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000082
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000083
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000084
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000085
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000086
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000087
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000088
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000089
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000090
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000091
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000092
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000093
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000094
Figure 2023545508000095
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000096
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000097
Figure 2023545508000098
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000099
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000100
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000101
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000102
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000103
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000104
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000105
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000106
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000107
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000108
Figure 2023545508000109
から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000110
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000111
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000112
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000113
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000114
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000115
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000116
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000117
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000118
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000119
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000120
 （式中、
Ｒ４２は、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、脂肪族、又はヘテロ脂肪族であり、
Ｘ１は、ＮＲ１９、Ｏ、又はＳであり、
Ｘ２は、ＣＨ２又はＣ（Ｏ）であり、
Ｒ１９は、アルキル、水素、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリールから選択され、それぞれは、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
Ｒ２０は、アルキルを含む脂肪族であり、
Ｒ２３は、水素、アルキル、ハロゲン、又はハロアルキルである）
又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、Ｒ１は、
Figure 2023545508000121
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
Ａの非限定的な実施形態：
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000122
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000123
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000124
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000125
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000126
 から選択される。
或る特定の実施形態において、Ａは、
Figure 2023545508000127
 から選択される。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式：
Figure 2023545508000128
 （式中、
Ｒ２は、
Figure 2023545508000129
 であり、
Ｘ４は、アルキル、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＮＲ１０－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｓ－、ピペリジン環内でＮを介して三環に結合するピペリジン、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する６員複素環、及び１個、２個、３個又は４個のヘテロ原子を有する４員複素環、５員複素環、又は７員複素環から選択され、それぞれは、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、非水素Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換される）
又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2023545508000130
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2023545508000131
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2023545508000132
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
Ｘの実施形態
或る特定の実施形態において、Ｘは結合である。
或る特定の実施形態において、Ｘは酸素である。
或る特定の実施形態において、Ｘは硫黄である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－ＮＲ１０－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－ＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（ＮＲ２７）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，３方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，２方向に取り付け点を有する５員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，２方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，４方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，３方向に取り付け点を有する６員芳香族複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，２方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，３方向に取り付け点を有する５員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，２方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，３方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１，４方向に取り付け点を有する６員複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、一方の結合は窒素に結合し、一方は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘは、１個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は炭素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘは、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環であり、両方の取り付け点は窒素に結合している。
或る特定の実施形態において、Ｘは、２個のヘテロ原子を有する二環式複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｘは縮合二環式アルカンである。
或る特定の実施形態において、Ｘはスピロ二環式アルカンである。
或る特定の実施形態において、Ｘは、
Figure 2023545508000133
 から選択される。
Ｒ４及びＲ５の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４及びＲ５は、
Figure 2023545508000134
 から選択される。
Ｒ６及びＲ７の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６及びＲ７は、
Figure 2023545508000135
 から選択される。
Ｒ１０及びＲ１１の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１０は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１１は－ＳＯ２Ｒ１２である。
Ｒ１２の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２は－ＮＲ１３Ｒ１４である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１２はＯＲ１３である。
実施形態Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は酸素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は硫黄である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は－ＮＲ１０－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，３方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，４方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１５は、１，２方向に取り付け点を有するアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は酸素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は硫黄である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は－ＮＲ１０－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，３方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，４方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１６は、１，２方向に取り付け点を有するアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は結合である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は二環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＣＲ４０Ｒ４１－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は酸素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は硫黄である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｓ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＯＣ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は－ＮＲ１０－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，３方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，４方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，２方向に取り付け点を有する６員アリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，２方向に取り付け点を有するヘテロアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は、１，２方向に取り付け点を有するアリール基である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＮＲ１０Ｒ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はＳＲ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は－ＯＲ２７である。
Ｒ１９の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は－Ｃ（Ｏ）Ｒ２７である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はヘテロアリールである。
Ｒ２０の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２０は、
Figure 2023545508000136
 から選択される。
Ｒ２３の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２３は、
Figure 2023545508000137
 から選択される。
Ｒ２７の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はヘテロアリールアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルケンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアルキンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は複素環である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２７は、
Figure 2023545508000138
 から選択される。
Ｒ４０の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はヘテロ脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はニトロである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は塩素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は臭素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＯＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＳＲ１０である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＳＯ２Ｒ１２である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は－ＮＲ１０Ｒ１１である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４０は、
Figure 2023545508000139
 から選択される。
Ｒ４１の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１はヘテロアリールである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は脂肪族である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４１は、
Figure 2023545508000140
 から選択される。
Ｒ４２の実施形態：
或る特定の実施形態において、Ｒ４２は、
Figure 2023545508000141
 から選択される。
式Ｉの化合物の非限定的な例
式Ｉの化合物の代表的な例としては、
Figure 2023545508000142
Figure 2023545508000143
Figure 2023545508000144
Figure 2023545508000145
Figure 2023545508000146
Figure 2023545508000147
Figure 2023545508000148
Figure 2023545508000149
又はその薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
非限定的な同位体の実施形態
或る特定の実施形態においては、化合物は、同位体標識される。或る特定の実施形態においては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ’、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２３、Ｒ２７、Ｒ４０、Ｒ４１又はＲ４２から独立して選択される少なくとも１つのＲ基が、価数によって許容される場合に１つ、２つ又はそれ以上の同位体によって同位体標識される。或る特定の実施形態においては、同位体標識は重水素である。或る特定の実施形態においては、少なくとも１つの重水素が、ｉｎ ｖｉｖｏで化合物の代謝中に破壊される結合を有する原子上に位置するか、又は代謝される結合から１、２若しくは３原子離れている（例えば、α、β若しくはγ、又は一次、二次若しくは三次同位体効果と称される場合もある）。別の実施形態においては、同位体標識は１３Ｃである。他の実施形態においては、同位体標識は１８Ｆである。
ＩＩＩ．治療方法
本明細書に記載の三環式化合物はいずれも、本明細書に記載の任意の障害を治療するために、任意に薬学的に許容可能な担体中で、それを必要とするヒトを含む宿主の治療に有効量で使用することができる。或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な添加剤、担体又はアジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される活性化合物又はその塩を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３及び／又はＩＫＺＦ５の１つ以上に対して、ＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４を選択的に分解する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、免疫調節障害（immunomodulatory disorder）である。或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、血管新生によって媒介される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物によって治療される障害は、リンパ系に関連する。
或る特定の実施形態において、任意に本明細書に記載される医薬組成物中の本発明の化合物又はその医薬塩は、ヒト等の患者に影響を及ぼす障害のメディエーターであるＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４を分解するために使用される。本発明の化合物のいずれかによって得られるタンパク質レベルの制御は、細胞、例えば患者の細胞内のそのタンパク質のレベルを低下させるか、又は細胞内の下流のタンパク質のレベルを低下させることによりＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって変調される疾患状態又は病態の治療をもたらす。或る特定の実施形態において、方法は、任意に薬学的に許容可能な添加剤、担体、アジュバントを含む（すなわち、薬学的に許容可能な組成物）、有効量の本明細書に記載される化合物を、任意に付加的な治療活性剤又は治療活性剤の組合せと組み合わせて又は交互に投与することを含む。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、限定されるものではないが、良性腫瘍、新生物、腫瘍、癌、異常細胞増殖、免疫障害、炎症性障害、移植片対宿主拒絶反応、ウイルス感染、細菌感染、アミロイド系タンパク質症、タンパク質症又は線維性障害を含む障害の治療に使用される。
「疾患状態」又は「病態」という用語は、任意の化合物に関連して使用される場合、細胞増殖等のＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４によって媒介される任意の疾患状態又は病態、又はＩＫＺＦ２若しくはＩＫＺＦ４の下流のタンパク質によって媒介される任意の疾患状態又は病態を指すことを意図し、患者におけるかかるタンパク質の分解は、有益な療法又は症状の緩和を、それを必要とする患者にもたらし得る。場合によっては、疾患状態又は病態が治癒し得る。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、免疫調節病態（immunomodulatory condition）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。免疫調節病態の非限定的な例としては、関節炎、ループス、セリアック病、シェーグレン症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発性硬化症、強直性脊椎炎、１型糖尿病、円形脱毛症、血管炎及び側頭動脈炎が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を用いて治療される病態は、異常細胞増殖と関連する障害である。異常細胞増殖、特に過剰増殖は遺伝子突然変異、感染、毒素への曝露、自己免疫障害、及び良性又は悪性腫瘍の誘導を含む広範な要因の結果として生じる可能性がある。
Ｂ細胞、Ｔ細胞及び／又はＮＫ細胞の異常増殖は癌、増殖性障害及び炎症性／免疫疾患等の広範な疾患を生じる可能性がある。これらの障害のいずれかに苦しむ宿主、例えばヒトを有効量の本明細書に記載される化合物で治療して、症状の減少（緩和剤（palliative agent））又は基礎疾患の減少（疾患修飾剤（disease modifying agent））を達成することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、多発性骨髄腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）；小細胞型リンパ球性リンパ腫；びまん性低分化型リンパ球性リンパ腫；縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；有毛細胞白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病；びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；有毛細胞白血病－亜型；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病；形質細胞性骨髄腫；骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫；Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型；ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫；又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫等の特定のＢ細胞リンパ腫又は増殖性障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）陽性、ＡＬＫ陰性未分化大細胞リンパ腫若しくは原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫、例えば菌状息肉症、セザリー症候群、原発性皮膚未分化大細胞リンパ腫、原発性皮膚ＣＤ３０＋Ｔ細胞リンパ増殖性障害；原発性皮膚進行性表皮向性ＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞リンパ腫；原発性皮膚γ－δＴ細胞リンパ腫；原発性皮膚小／中細胞型ＣＤ４＋Ｔ細胞リンパ腫及びリンパ腫様丘疹症；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；腸管症型Ｔ細胞リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；鼻性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；例えば、固形臓器若しくは骨髄の移植後に生じるリンパ腫；Ｔ細胞前リンパ球性白血病；Ｔ細胞大顆粒リンパ球性白血病；ＮＫ細胞の慢性リンパ増殖性障害；急速進行性ＮＫ細胞白血病；小児の全身性ＥＢＶ＋Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（慢性活動性ＥＢＶ感染と関連する）；種痘様水疱症様リンパ腫；成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫；腸症関連Ｔ細胞リンパ腫；肝脾Ｔ細胞リンパ腫；又は皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫等のＴ細胞又はＮＫ細胞リンパ腫を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、白血病を有する宿主、例えばヒトを治療するために使用することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）；有毛細胞白血病（ＨＣＬ）；急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）；大顆粒リンパ球性白血病；又は成人Ｔ細胞慢性白血病等のリンパ球又は骨髄起源の急性又は慢性白血病を患っていてもよい。或る特定の実施形態において、患者は急性骨髄性白血病、例えば未分化ＡＭＬ（Ｍ０）；骨髄芽球性白血病（Ｍ１；最小限の細胞成熟を有する／有しない）；骨髄芽球性白血病（Ｍ２；細胞成熟を有する）；前骨髄球性白血病（Ｍ３又はＭ３亜型（Ｍ３Ｖ））；骨髄単球性白血病（Ｍ４又は好酸球増多症を伴うＭ４亜型（Ｍ４Ｅ））；単球性白血病（Ｍ５）；赤白血病（Ｍ６）；又は巨核芽球性白血病（Ｍ７）を患う。
細胞過剰増殖と関連する多数の皮膚障害が存在する。例えば、乾癬は、概して肥厚鱗屑によって覆われたプラークを特徴とするヒト皮膚の良性疾患である。この疾患は、原因不明の表皮細胞の増殖増加に起因する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。皮膚細胞の過剰増殖に起因する他の疾患としては、アトピー性皮膚炎、扁平苔癬、疣贅、尋常性天疱瘡、日光角化症、基底細胞癌及び扁平上皮癌が挙げられる。
他の過剰増殖性細胞障害としては、血管増殖障害、線維性障害、自己免疫障害、移植片対宿主拒絶反応、腫瘍及び癌が挙げられる。
血管増殖性障害は、血管新生障害及び血管原性障害を含む。血管組織中のプラークの発生の過程での平滑筋細胞の増殖は、例えば再狭窄、網膜症及びアテローム性動脈硬化症を引き起こす。細胞移動及び細胞増殖の両方が動脈硬化病変の形成において役割を果たす。
線維性障害は、細胞外基質の異常形成が原因であることが多い。線維性障害の例としては、肝硬変及びメサンギウム増殖性細胞障害が挙げられる。肝硬変は、肝臓瘢痕の形成を生じる細胞外基質構成要素の増加を特徴とする。肝硬変は、肝臓の硬変等の疾患を引き起こす可能性がある。肝臓瘢痕を生じる細胞外基質の増加は、肝炎等のウイルス感染に起因する可能性もある。脂質細胞が肝硬変において重要な役割を果たすようである。
メサンギウム障害は、メサンギウム細胞の異常増殖によって引き起こされる。メサンギウム過剰増殖性細胞障害には、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化症、血栓性微小血管症症候群、移植片拒絶反応及び糸球体症等の様々なヒト腎疾患が含まれる。
増殖性成分による別の疾患は関節リウマチである。関節リウマチは概して、自己反応性Ｔ細胞の活性と関連し、コラーゲン及びＩｇＥに対して産生される自己抗体に起因すると考えられる自己免疫疾患とみなされる。
異常細胞増殖性成分を含み得る他の障害としては、ベーチェット症候群、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、虚血性心疾患、透析後症候群、白血病、後天性免疫不全症候群、血管炎、脂質性組織球増殖症、敗血性ショック及び一般的な炎症が挙げられる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、骨髄増殖性障害（ＭＰＤ）、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄化生（ＭＭＭ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞症（ＳＭＣＤ）等の増殖性病態を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。別の実施形態において、本明細書で提供される化合物は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板血症後骨髄線維症及び二次性急性骨髄性白血病の治療に有用である。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、限定されるものではないが、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、環状鉄芽球を伴う不応性貧血（ＲＡＲＳ）、環状鉄芽球を伴う不応性貧血－血小板増多症（ＲＡＲＳ－ｔ）、多血球系異形成及び環状鉄芽球を伴うＲＣＭＤ（ＲＣＭＤ－ＲＳ）を含む多血球系異形成を伴う不応性血球減少症（ＲＣＭＤ）、芽球増加を伴う不応性貧血Ｉ（ＲＡＥＢ－Ｉ）及びＩＩ（ＲＡＥＢ－ＩＩ）、５ｑ－症候群、小児不応性血球減少症等の骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、Ｈｅｌｉｏｓ又はＥｏｓの下流のタンパク質の転写調節を変化させ得る、Ｈｅｌｉｏｓ又はＥｏｓの直接分解によって治療効果をもたらすことができる。
「新形成（neoplasia）」又は「癌」という用語は、癌性又は悪性新生物、すなわち、多くの場合、正常よりも急速に細胞増殖によって成長し、新たな成長を開始させた刺激が停止した後も成長し続ける異常組織の形成及び成長をもたらす病理過程を指すために使用される。悪性新生物は、構造的構成及び正常組織との機能的協調の部分的又は完全な欠如を示し、殆どが周辺組織に侵入し、幾つかの部位に転移し、除去を試みた後も再発する可能性があり、適切に治療しなければ患者の死亡を引き起こす。本明細書で使用される場合、新形成という用語は、全ての癌性疾患状態を記載するために使用され、悪性血液原性腫瘍、腹水腫瘍及び固形腫瘍と関連する病理過程を含む又は包含する。単独での又は少なくとも１つの付加的な抗癌剤と組み合わせた本化合物によって治療することができる例示的な癌としては、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、並びに腎細胞癌、膀胱、腸、乳房、子宮頸部、結腸、食道、頭部、腎臓、肝臓、肺、頚部、卵巣、膵臓、前立腺及び胃の癌；白血病；良性及び悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫；良性及び悪性黒色腫；骨髄増殖性疾患；ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起膠腫、上衣腫、膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫瘍、髄膜腫、髄膜肉腫、神経繊維腫及びシュワン細胞腫を含む肉腫；腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頸癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵癌、胃癌、肝癌、結腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍及び奇形癌が挙げられる。本発明による化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えばＴ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ及びフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが挙げられる。
本発明による開示の化合物を用いて治療することができる付加的な癌としては、例えば急性顆粒球性白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、腺癌、腺肉腫、副腎癌、副腎皮質癌、肛門癌、未分化星状細胞腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、Ｂ細胞リンパ腫、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨髄癌、腸癌、脳癌、脳幹グリオーマ、乳癌、トリプル（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２）ネガティブ乳癌、ダブルネガティブ乳癌（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の２つが陰性である）、シングルネガティブ（エストロゲン、プロゲステロン及びＨＥＲ－２の１つが陰性である）、エストロゲン受容体陽性、ＨＥＲ２陰性乳癌、エストロゲン受容体陰性乳癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、転移性乳癌、ルミナルＡ乳癌、ルミナルＢ乳癌、Ｈｅｒ２陰性乳癌、ＨＥＲ２陽性又は陰性乳癌、プロゲステロン受容体陰性乳癌、プロゲステロン受容体陽性乳癌、再発乳癌、カルチノイド腫瘍、子宮頸癌、胆管癌、軟骨肉腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚リンパ腫、皮膚黒色腫、びまん性星状細胞腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、子宮内膜癌、上衣腫、類上皮肉腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、ファローピウス管癌、線維肉腫、胆嚢癌、胃癌、消化管癌、消化管カルチノイド癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、血管内皮腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、浸潤性乳管癌（ＩＤＣ）、浸潤性小葉癌（ＩＬＣ）、炎症性乳癌（ＩＢＣ）、腸癌、肝内胆管癌、侵襲性／浸潤性乳癌、膵島細胞癌、顎癌、カポジ肉腫、腎癌、喉頭癌、平滑筋肉腫、軟膜転移、白血病、口唇癌、脂肪肉腫、肝癌、非浸潤性小葉癌、低悪性度星状細胞腫、肺癌、リンパ節癌、リンパ腫、男性乳癌、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、間葉性軟骨肉腫、間葉性（mesenchymous）中皮腫、転移性乳癌、転移性黒色腫、転移性扁平上皮頸部癌、混合神経膠腫、単胚葉性奇形腫（monodermal teratoma）、口癌（mouth cancer）、粘液癌、粘膜黒色腫、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、鼻腔癌、鼻咽腔癌、頸部癌、神経芽細胞腫、神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、燕麦細胞癌、眼癌、眼内黒色腫、乏突起膠腫、口部癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨原性肉腫、骨肉腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣原発性腹膜癌、卵巣性索間質腫瘍、ページェット病、膵癌、乳頭状癌、副鼻腔癌、副甲状腺癌、骨盤癌、陰茎癌、末梢神経癌、腹膜癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、松果体部腫瘍、松果体芽腫、脳下垂体癌、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌、横紋筋肉腫、唾液腺癌、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）、肉腫、副鼻腔癌、皮膚癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、小腸癌、脊椎癌、脊柱癌、脊髄癌、扁平上皮癌、胃癌、滑膜肉腫、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫／胸腺癌、甲状腺癌、舌癌、扁桃腺癌、移行上皮癌、卵管癌、管状癌（tubular carcinoma）、診断未確定の癌、尿管癌、尿道癌、子宮腺癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、Ｔ細胞性急性リンパ芽球性白血病（Ｔ－ＡＬＬ）、Ｔ細胞性リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ－ＬＬ）、末梢性Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｐｒｅ－Ｂ ＡＬＬ、Ｐｒｅ－Ｂリンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬ、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＭＬのサブタイプ）、大顆粒リンパ球性白血病、成人Ｔ細胞慢性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫；粘膜関連リンパ組織リンパ腫（ＭＡＬＴ）、小細胞型リンパ球性リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫（ＮＭＺＬ）；脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）；血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；原発性滲出性リンパ腫；又はリンパ腫様肉芽腫症；Ｂ細胞前リンパ球性白血病；分類不能脾リンパ腫／白血病、びまん性赤脾髄小型Ｂ細胞リンパ腫；リンパ形質細胞性リンパ腫；重鎖病、例えばα重鎖病、γ重鎖病、μ重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫；骨外性形質細胞腫；原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、Ｔ細胞／組織球豊富型大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性炎症と関連するＤＬＢＣＬ；高齢者のエプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）＋ＤＬＢＣＬ；原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性皮膚ＤＬＢＣＬ下肢型、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質芽細胞性リンパ腫；ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病に生ずる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫の中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫、又はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫と古典的ホジキンリンパ腫との中間的な特徴を有する分類不能Ｂ細胞リンパ腫が挙げられる。或る特定の実施形態において、障害は腺様嚢胞癌である。或る特定の実施形態において、障害はＮＵＴ正中線癌である。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体若しくはプロドラッグは、自己免疫障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例としては、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）；アジソン病；無ガンマグロブリン血症；円形脱毛症；筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病とも；運動ニューロン疾患）；強直性脊椎炎；抗リン脂質抗体症候群；抗合成酵素症候群；アトピー性アレルギー；アトピー性皮膚炎；自己免疫性再生不良性貧血；自己免疫性関節炎；自己免疫性心筋症；自己免疫性腸症；自己免疫性顆粒球減少症；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性肝炎；自己免疫性副甲状腺機能低下症；自己免疫性内耳疾患；自己免疫性リンパ増殖症候群；自己免疫性心筋炎；自己免疫性膵炎；自己免疫性末梢神経障害；自己免疫性卵巣不全；多腺性自己免疫症候群；自己免疫性プロゲステロン皮膚炎；自己免疫性血小板減少性紫斑病；自己免疫性甲状腺障害；自己免疫性蕁麻疹；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性血管炎；バロー病（Balo disease）／バロー同心円性硬化症；ベーチェット病；ベルガー病；ビッカースタッフ脳炎；ブラウ症候群；水疱性類天疱瘡；癌；キャッスルマン病；セリアック病；シャーガス病；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性炎症性脱髄性多発神経炎；慢性閉塞性肺疾患；慢性再発性多発性骨髄炎；チャーグ－ストラウス症候群；瘢痕性類天疱瘡；コーガン症候群；寒冷凝集素症；補体成分２欠損症；接触皮膚炎；頭蓋動脈炎；ＣＲＥＳＴ症候群；クローン病；クッシング症候群；皮膚白血球破砕性血管炎；デゴス病；ダーカム病；疱疹状皮膚炎；皮膚筋炎；１型糖尿病；びまん性皮膚全身性硬化症；円板状エリテマトーデス；ドレスラー症候群；薬剤誘発性ループス；湿疹；子宮内膜症；付着部炎関連関節炎；好酸球性筋膜炎；好酸球性胃腸炎；好酸球性肺炎；後天性表皮水疱症；結節性紅斑；胎児赤芽球症；本態性混合型クリオグロブリン血症；エヴァンズ症候群；外因性及び内因性反応性気道疾患（喘息）；進行性骨化性線維異形成症；線維化性肺胞炎（又は特発性肺線維症）；胃炎；胃腸類天疱瘡；糸球体腎炎；グッドパスチャー症候群；グレーブス病；ギラン－バレー症候群（ＧＢＳ）；橋本脳症；橋本病；溶血性貧血；ヘノッホ－シェーンライン紫斑病；妊娠性疱疹（妊娠性類天疱瘡）；化膿性汗腺炎；ヒューズ－ストーヴィン症候群；低ガンマグロブリン血症；特発性炎症性脱髄疾患；特発性肺線維症；特発性血小板減少性紫斑病；ＩｇＡ腎症；免疫性糸球体腎炎；免疫性腎炎；免疫性肺炎；封入体筋炎；炎症性腸疾患；間質性膀胱炎；若年性特発性関節炎、別名若年性関節リウマチ；川崎病；ランバート－イートン筋無力症候群；白血球破砕性血管炎；扁平苔癬；硬化性苔癬；線状ＩｇＡ病（ＬＡＤ）；ルポイド肝炎、別名自己免疫性肝炎；エリテマトーデス；マジード症候群；顕微鏡的多発性血管炎；ミラー－フィッシャー症候群；混合性結合組織病；限局性強皮症；ムッハ－ハーベルマン病、別名急性痘瘡状苔癬状粃糠疹；多発性硬化症；重症筋無力症；筋炎；メニエール病；ナルコレプシー；視神経脊髄炎（デビック病とも）；ニューロミオトニア；眼部瘢痕性類天疱瘡；オプソクローヌスミオクローヌス症候群；オード甲状腺炎（Ord's thyroiditis）；回帰性リウマチ；ＰＡＮＤＡＳ（小児自己免疫性溶連菌関連性神経精神障害）；傍腫瘍性小脳変性症；発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）；パリー－ロンバーグ症候群；扁平部炎；パーソナージュ－ターナー症候群；尋常性天疱瘡；静脈周囲性脳脊髄炎；悪性貧血；ＰＯＥＭＳ症候群；結節性多発動脈炎；リウマチ性多発筋痛症；多発性筋炎；原発性胆汁性肝硬変；原発性硬化性胆管炎；進行性炎症性ニューロパチー；乾癬；乾癬性関節炎；赤芽球癆；壊疽性膿皮症；ラスムッセン脳炎；レイノー現象；ライター症候群；再発性多発性軟骨炎；むずむず脚症候群；後腹膜線維症；リウマチ熱；関節リウマチ；サルコイドーシス；統合失調症；シュミット症候群；シュニッツラー症候群；強膜炎；強皮症；硬化性胆管炎；血清病；シェーグレン症候群；脊椎関節症；スティッフパーソン症候群；スティル病；亜急性細菌性心内膜炎（ＳＢＥ）；スザック症候群；スイート症候群；シデナム舞踏病；交感性眼炎；全身性エリテマトーデス；高安動脈炎；側頭動脈炎（「巨細胞性動脈炎」としても知られる）；血小板減少症；トロサ－ハント症候群；横断性脊髄炎；潰瘍性大腸炎；未分化結合組織病；未分化脊椎関節症；蕁麻疹様血管炎；血管炎；白斑；エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ＨＩＶ、ＨＴＬＶ １、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）及びヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）等のウイルス性疾患；又はウェゲナー肉芽腫症が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態において、自己免疫疾患は、喘息、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、慢性疼痛及び鼻炎によるものを含むアレルギー状態である。
皮膚接触過敏症及び喘息は、顕著な罹患率を伴い得る免疫応答のほんの二例である。他にはアトピー性皮膚炎、湿疹、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹が挙げられる。これらの病態は、以下の症状又は兆候のいずれか１つ以上を生じる可能性がある：掻痒、腫脹、発赤、水疱、痂皮形成、潰瘍形成、疼痛、落屑、ひび割れ、脱毛、瘢痕化、又は皮膚、眼若しくは粘膜に生じる体液の滲出。
アトピー性皮膚炎及び湿疹では、概して皮膚への免疫介在性白血球浸潤（特に単核細胞、リンパ球、好中球及び好酸球の浸潤）がこれらの疾患の発症に重要に寄与する。慢性湿疹も表皮の顕著な過剰増殖と関連する。免疫介在性白血球浸潤は、喘息では気道、乾性角結膜炎では眼の涙腺（tear producing gland）のように皮膚以外の部位にも生じる。
本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体変異体若しくはプロドラッグは、乾癬（例えば、尋常性乾癬）、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作（例えば、接触皮膚炎又はアレルギー性接触皮膚炎）等の皮膚障害を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、幾つかの医薬品を含む或る特定の物質は、局所的に適用した場合に皮膚感作を引き起こす可能性がある。幾つかの実施形態において、皮膚障害は、本明細書に開示の化合物と組み合わせた当該技術分野で既知の化合物の局所投与によって治療される。非限定的な一実施形態において、本発明の化合物は接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、湿疹様皮膚炎、乾癬、シェーグレン症候群に続発する乾性角結膜炎を含むシェーグレン症候群、円形脱毛症、節足動物刺咬反応によるアレルギー応答、クローン病、アフタ性潰瘍、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、潰瘍性大腸炎、喘息、アレルギー性喘息、皮膚エリテマト－デス、強皮症、膣炎、直腸炎及び薬疹の治療に外用剤として使用される。この新規の方法は、菌状息肉症等の疾患における悪性白血球による皮膚の浸潤の低減にも有用であり得る。
本発明による化合物を用いて治療することができる疾患状態又は病態としては、例えば喘息、多発性硬化症等の自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、精神遅滞、気分障害、肥満、屈折異常、不妊、アンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー－マリー－トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎１（ＰＫＤ１）又は２（ＰＫＤ２）、プラダー－ウィリー症候群、鎌状赤血球症、テイ－サックス病、ターナー症候群が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更なる疾患状態又は病態としては、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルーゲーリック病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠状動脈性心疾患、認知症、鬱病、１型糖尿病、２型糖尿病、癲癇、ギラン－バレー症候群、過敏性腸症候群、ループス、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、統合失調症、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、血管炎が挙げられる。
本発明による化合物によって治療することができる更に付加的な疾患状態又は病態としては、特に無セルロプラスミン血症、軟骨無形成症ＩＩ型、軟骨形成不全、尖頭症、ゴーシェ病２型、急性間欠性ポルフィリン症、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ－Ｄポルフィリン症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１－アンチトリプシン欠損症、α－１プロテイナーゼ阻害剤欠損症、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症、アルストレーム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡデヒドラターゼ欠損症、アンダーソン－ファブリー病、アンドロゲン不応症、貧血、びまん性体部被角血管腫、網膜血管腫症（フォンヒッペル－リンドウ病）、アペール症候群、クモ指症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス－ダンロス症候群＃多発性関節弛緩型）、毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症ＩＩ型、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、家族性地中海熱、ベンジャミン症候群、β－サラセミア、両側性聴神経線維腫症（神経線維腫症ＩＩ型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ－サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー－ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ブルヌヴィーユ病（結節性硬化症）、プリオン病、バート－ホッグ－デュベ症候群、骨粗鬆症（骨形成不全症）、幅広母指－母趾症候群（Broad Thumb-Hallux syndrome）（ルビンシュタイン－テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（Bronzed Cirrhosis）（ヘモクロマトーシス）、球脊髄型筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー－グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチニダーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症候群、ＣＡＶＤ（先天性精管欠損症）、ケイラー心臓顔症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症候群（軟骨形成不全）、耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ－ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス－ダンロス症候群、致死性異形成症、コフィン－ローリー症候群、コケイン症候群（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性赤芽球性ポルフィリン症、先天性心疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨形成不全、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（β－サラセミア）、銅蓄積症（ウィルソン病）、銅輸送病（Copper transport disease）（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト－ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン－バッテン－シュタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ－スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ及びベッカー型筋ジストロフィー（ＤＢＭＤ）、アッシャー症候群、ドグルーシー症候群及びデジェリン－ソッタス症候群を含む退行性神経疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不応症、びまん性グロボイド体硬化症（クラッベ病）、ディジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不応症、ダウン症候群、小人症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球型５－アミノレブリン酸合成酵素欠損症、赤芽球性ポルフィリン症、骨髄性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症－家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚、家族性圧過敏性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝性脳障害、巨細胞性肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラッド－ストランドベリー症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、ギュンター病（先天性赤芽球性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝性骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル－リンドウ病（フォンヒッペル－リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチンソン－ギルフォード－プロジェリア症候群（早老症）、高アンドロゲン症、軟骨低形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全症を含む免疫系障害、インスレー－アストリー症候群、ジャクソン－ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ－ナイハン症候群、ジャクソン－ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎疾患、クラインフェルター症候群、クニースト異形成症、まだら認知症、ランガー－サルディーノ軟骨無形成症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド－ジョセフ病、クニースト異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット－ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ムエンケ症候群、多発性神経線維腫症、ナンス－インスレー症候群、ナンス－スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン－ピック病、ノアク症候群（ファイファー症候群）、オスラー－ウェーバー－ランジュ病、ポイツ－ジェガース症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成（マッキューン－オールブライト症候群）、ポイツ－ジェガース症候群、プラダー－ラープハルト－ウィリー症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症（レッシュ－ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年性変性認知症、プリオン病、早老症（ハッチンソンギルフォードプロジェリア症候群）、慢性遺伝性進行性舞踏病（ハンチントン）（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症Ｉ型）、再発性多発性漿膜炎、網膜障害、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー症候群、ライリー－デイ症候群、ルシー－レビー症候群、発達遅滞及び黒色表皮腫を伴う重度の軟骨形成不全（ＳＡＤＤＡＮ）、リー－フラウメニ症候群、肉腫、乳房、白血病及び副腎（sarcoma, breast, leukemia, and adrenal gland）（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（sclerosis tuberose (tuberous sclerosis)）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端骨異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（ストラドウィック型脊椎骨端骨幹端異形成症）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素沈着障害、スミス－レムリ－オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、言語及びコミュニケーション障害、スフィンゴリピドーシス、テイ－サックス病、脊髄小脳失調、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不応症、テトラヒドロビオプテリン欠損症、β－サラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トリーチャーコリンズ症候群、トリプロＸ症候群（トリプルＸ症候群）、トリソミー２１（ダウン症候群）、トリソミーＸ、ＶＨＬ症候群（フォンヒッペル－リンドウ病）、視力障害及び失明（アルストレーム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ－ショー－フレデリウス症候群、ウォルフ－ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ヴァイセンバッハー－ツヴァイミューラー症候群、並びに色素性乾皮症が挙げられる。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌又は黒色腫を治療する方法を提供する。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む固形腫瘍、例えば非小細胞肺癌又は黒色腫を治療する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫の進行を管理する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の進行を管理する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－１剤による治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－１剤による治療に抵抗性である。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－Ｌ１剤による治療に耐性を示す。
或る特定の実施形態において、固形腫瘍は、抗ＰＤ－Ｌ１剤による治療に抵抗性である。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫を治療する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫の進行を管理する方法が提供される。別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグは、化合物を患者に投与することを含む多発性骨髄腫の進行を管理する方法に使用される。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫の国際統一応答基準（ＩＵＲＣ）（Durie B. G. M; et al. "International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006, 10(10):1-7に記載される）によって評価される治療応答を誘導する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において多発性骨髄腫のＩＵＲＣによって評価される厳格な完全奏効、完全奏効又は非常に良好な部分奏効を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間、無増悪生存期間、無再発生存期間、進行までの時間（time to process）又は無病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において全生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無増悪生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無再発生存期間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において進行までの時間の延長を達成する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を有する患者において無病生存期間の延長を達成する方法が提供される。
以前に治療を受けていない患者に加えて、以前に多発性骨髄腫の治療を受けたが、標準療法に応答しない患者を治療する方法も提供される。外科手術を受けていない患者に加えて、多発性骨髄腫を治療するために外科手術を受けた患者を治療する付加的な方法が提供される。移植療法を受けていない患者に加えて、以前に移植療法を受けた患者を治療する方法も提供される。
本明細書に記載される化合物は再発性、難治性又は抵抗性の多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は一次、二次、三次、四次又は五次再発である。或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、微小残存病変（ＭＲＤ）を低減、維持又は排除するために使用することができる。
本明細書に記載される化合物を用いて治療することができる多発性骨髄腫のタイプとしては、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、低リスク、中間リスク又は高リスクの多発性骨髄腫、新たに診断された多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクの新たに診断された多発性骨髄腫を含む）、移植適応及び移植非適応の多発性骨髄腫、くすぶり型（無痛性）多発性骨髄腫（低リスク、中間リスク又は高リスクのくすぶり型多発性骨髄腫を含む）、活動性多発性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、形質細胞白血病、中枢神経系多発性骨髄腫、軽鎖骨髄腫、非分泌性骨髄腫、免疫グロブリンＤ骨髄腫、並びに免疫グロブリンＥ骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は遺伝的異常、例えば、限定されるものではないが、サイクリンＤ転座（例えばｔ（１１；１４）（ｑ１３；ｑ３２）、ｔ（６；１４）（ｐ２１；３２）、ｔ（１２；１４）（ｐ１３；ｑ３２）又はｔ（６；２０））、ＭＭＳＥＴ転座（例えばｔ（４；１４）（ｐ１６；ｑ３２））、ＭＡＦ転座（例えばｔ（１４；１６）（ｑ３２；ａ３２）、ｔ（２０；２２）、ｔ（１６；２２）（ｑ１１；ｑ１３）又はｔ（１４；２０）（ｑ３２；ｑ１１））、又は他の染色体因子（例えば１７ｐ１３又は染色体１３の欠失、ｄｅｌ（１７／１７ｐ）、非高二倍体及び（１ｑ）増幅）を特徴とする多発性骨髄腫の治療又は管理に使用することができる。
或る特定の実施形態において、導入療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、地固め療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は形質細胞白血病である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は高リスク多発性骨髄腫である。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、再発性又は難治性である。或る特定の実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は、最初の治療の１２ヶ月以内に再発している。別の実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は遺伝的異常、例えばｄｅｌ（１７／１７ｐ）及びｔ（１４；１６）（ｑ３２；ｑ３２）の１つ以上を特徴とする。幾つかの実施形態において、高リスク多発性骨髄腫は１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３突然変異を有する。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＱ３３１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ２７３Ｈ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＫ１３２Ｎ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ３３７Ｌ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＷ１４６突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＳ２６１Ｔ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２８６Ｋ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＲ１７５Ｈ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＥ２５８Ｋ突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１突然変異である。或る特定の実施形態において、ｐ５３突然変異はＡ１６１Ｔ突然変異である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ｐ５３のホモ接合欠失を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、野生型ｐ５３のホモ接合欠失を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３を有する。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の発癌ドライバーの活性化を示す。或る特定の実施形態において、１つ以上の発癌ドライバーはＣ－ＭＡＦ、ＭＡＦＢ、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ、サイクリンＤ１及びサイクリンＤからなる群から選択される。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、Ｃ－ＭＡＦの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＣ－ＭＡＦ、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤ１の活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化を示す。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、サイクリンＤの活性化を示す。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は、１つ以上の染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１４；１６）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１４；２０）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（４；１４）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１１；１４）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（６；２０）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（２０；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座はｔ（１６；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）である。或る特定の実施形態において、染色体転座は、ｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）である。
或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＱ３３１ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＫ１３２Ｎ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、及びｔ（１４；２０）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、Ｃ－ＭＡＦの活性化、及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、ＦＧＦＲ３、ＭＭｓｅｔ及びＣ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（４；１４）及びｔ（１４；１６）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はｐ５３のホモ接合欠失、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＲ３３７Ｌ ｐ５３突然変異、サイクリンＤ１の活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＷ１４６ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＳ２６１Ｔ ｐ５３突然変異、ＭＡＦＢの活性化、並びにｔ（６；２０）及びｔ（２０；２２）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２８６Ｋ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＲ１７５Ｈ ｐ５３突然変異、ＦＧＦＲ３及びＭＭｓｅｔの活性化、並びにｔ（４；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＥ２５８Ｋ ｐ５３突然変異、Ｃ－ＭＡＦの活性化、並びにｔ（１４；１６）及びｔ（１６；２２）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫は野生型ｐ５３、ＭＡＦＢ及びサイクリンＤ１の活性化、並びにｔ（１４；２０）及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。或る特定の実施形態において、多発性骨髄腫はＡ１６１Ｔ ｐ５３突然変異、サイクリンＤの活性化、及びｔ（１１；１４）での染色体転座を有する。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、移植適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、移植非適応の新たに診断された多発性骨髄腫である。
幾つかの実施形態において、多発性骨髄腫は、初期治療後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。他の実施形態において、多発性骨髄腫は、自家幹細胞移植後に早期進行（例えば１２ヶ月未満）を示す。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、レナリドミドに対して難治性である。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性である。幾つかのかかる実施形態において、多発性骨髄腫は、ポマリドミドに対して難治性であることが予測される（例えば分子特性評価による）。別の実施形態において、多発性骨髄腫は、３種以上の治療に対して再発性又は難治性であり、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）に曝露されているか、又はプロテアソーム阻害剤及び免疫調節化合物に対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は、例えばＣＤ３８モノクローナル抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）を含む３種以上の以前の療法に対して再発性若しくは難治性であるか、又はプロテアソーム阻害剤若しくは免疫調節化合物及びＣＤ３８ ｍＡｂに対して二重難治性である。更に他の実施形態において、多発性骨髄腫は三重難治性であり、例えば多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ又はマリゾミブ）、免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）、及び本明細書に記載されるもう１つの活性剤に対して難治性である。
或る特定の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、腎機能障害又はその症状を有する患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、虚弱患者において再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法であって、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含み、虚弱患者が導入療法への非適応又はデキサメタゾン治療に対する不耐性を特徴とする、方法が提供される。他の実施形態において、虚弱患者は高齢であり、例えば６５歳を超える。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、第四次（fourth line）の再発性又は難治性の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、別の療法又は移植後の維持療法として、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、新たに診断された移植非適応の多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
別の実施形態において、任意に組成物を形成するための薬学的に許容可能な担体中の式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、同位体アナログ若しくはプロドラッグを患者に有効量投与することを含む、１種、２種又は３種の以前の治療に対して再発性又は難治性の高リスク多発性骨髄腫を治療又は管理する方法が提供される。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されていない。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、投与前に多発性骨髄腫療法によって治療されている。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、多発性骨髄腫療法に対して薬物耐性を発現している。幾つかの実施形態において、本明細書に記載される化合物の１つによる治療対象の患者は、１種、２種又は３種の多発性骨髄腫療法に対して耐性を発現しており、療法は、ＣＤ３８抗体（ＣＤ３８ ｍＡｂ、例えばダラツムマブ又はイサツキシマブ）、プロテアソーム阻害剤（例えばボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ又はマリゾミブ）及び免疫調節化合物（例えばサリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、イベルドミド又はアバドミド）から選択される。
本明細書に記載される化合物は、患者の年齢に関わらず患者の治療に使用することができる。幾つかの実施形態において、被験体は１８歳以上である。他の実施形態において、被験体は１８歳、２５歳、３５歳、４０歳、４５歳、５０歳、５５歳、６０歳、６５歳又は７０歳を超える。他の実施形態において、患者は６５歳未満である。他の実施形態において、患者は６５歳を超える。或る特定の実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば６５歳を超える患者である。或る特定の実施形態において、患者は高齢多発性骨髄腫患者、例えば７５歳を超える患者である。
主要な位置にグリシンを含むβ－ヘアピンターンを有する或る特定のタンパク質（「ｇ－ループタンパク質」又は「ｇ－ループデグロン」）は、セレブロンがサリドマイド様分子（ＩＭｉＤ）ネオ基質タンパク質にも結合される場合に、セレブロンについての「構造的デグロン」として作用することが報告されている。このような「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質としては、一般に、αターンを有するβヘアピンを形成し、ターンの頂点に３つの骨格水素結合アクセプター（位置ｉ、ｉ＋１、及びｉ＋２）の幾何学的配置を有し、主要な位置（ｉ＋３）にグリシン残基を有する小さな逆平行βシートが挙げられる（例えば、Matyskiela, et al著の「新規のセレブロンモジュレーターは、ＧＳＰＴ１をＣＲＬ４－ＣＲＢＮユビキチンリガーゼに動員する（A novel cereblon modulator recruits GSPT1 to the CRL4-CRBN ubiquitin ligase.）」 Nature 535, 252-257 (2016)、Sievers et al.著の「ＣＲＢＮを介してサリドマイド類似体によって標的化されるヒトＣ２Ｈ２ジンクフィンガーデグロムの定義（Defining the human C2H2 zinc finger degrome targeted by thalidomide analogs through CRBN.）」 Science 362, eaat0572 (2018)を参照のこと）。これらのｇループデグロンは、限定されるものではないが、Ｓａｌ様４（ＳＡＬＬ４）、ＧＳＰＴ１、ＩＫＦＺ１、ＩＫＦＺ３、及びＣＫ１α、ＺＦＰ９１、ＺＮＦ９３等を含む多くのタンパク質において特定されている。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ｇ－ループデグロンを含むタンパク質を分解することができ、ここで、タンパク質は、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（really interesting new gene）（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、及びヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質から選択される。幾つかの実施形態において、プロテインキナーゼ、Ｃ２Ｈ２含有ジンクフィンガータンパク質、ＲＮＡ認識モチーフ含有タンパク質、ジンクβリボン含有タンパク質、βプロペラ含有タンパク質、ＰループＮＴＰアーゼ含有タンパク質、リアリー・インタレスティング・ニュー・ジーン（ＲＩＮＧ）フィンガードメイン含有タンパク質、ＳＲＣホモロジー３（ＳＨ３）ドメイン含有タンパク質、イムノグロブリンＥ－セットドメイン含有タンパク質、Ｔｕｄｏｒドメイン含有タンパク質、ジンクフィンガーＦＹＶＥ／ＰＨＤ型含有タンパク質、Ｉｇ様ドメイン含有タンパク質、ユビキチン様ドメイン含有タンパク質、コンカナバリン様ドメイン含有タンパク質、Ｃ１ドメイン含有タンパク質、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン含有タンパク質、ＯＢフォールドドメイン含有タンパク質、ＮＡＤＰロスマンフォールドドメイン含有タンパク質、アクチン様ＡＴＰアーゼドメイン含有タンパク質、又はヘリックス－ターン－ヘリックス（ＨＴＨ）ドメイン含有タンパク質は過剰発現されるか、又は機能獲得型突然変異を含む。幾つかの実施形態において、デグロンは、ＡＳＸモチーフ及びＳＴモチーフからの内部水素結合によって安定化される。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を有するタンパク質を分解することができ、ここで、「ｇ－ループデグロン」は、［Ｄ／Ｎ］ＸＸ［Ｓ／Ｔ］Ｇモチーフ（配列番号１）を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＳＧ（配列番号２）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＳＧ（配列番号３）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｓ＝セリン、Ｇ＝グリシンである。更に別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＤＸＸＴＧ（配列番号４）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｄ＝アスパラギン酸であり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。また別の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＴＧ（配列番号５）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｔ＝トレオニン、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＣＸＸＣＧ（配列番号６）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｃ＝システインであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。或る特定の実施形態において、「ｇ－ループデグロン」含有タンパク質は、ＮＸＸＮＧ（配列番号７）のアミノ酸配列を含み、式中、Ｎ＝アスパラギンであり、Ｘは任意のアミノ酸残基であり得て、Ｇ＝グリシンである。
幾つかの実施形態において、本発明の三環式ヘテロ二官能性化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、「ｇ－ループデグロン」を含むＣ２Ｈ２ジンクフィンガードメインを有するタンパク質を分解することができる。幾つかの実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号８）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。代替的な実施形態において、ジンクフィンガードメインを有するタンパク質は、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ－Ｘ－Ｃ－Ｇ（配列番号９）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミンである。また更なる実施形態において、ジンクフィンガードメインは、コンセンサス配列Ｑ－Ｃ－Ｘ２－Ｃ－Ｇ－Ｘ３－Ｆ－Ｘ５－Ｌ－Ｘ２－Ｈ－Ｘ３－Ｈ（配列番号１０）を有し、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシン、Ｑ＝グルタミン、Ｆ＝フェニルアラニン、Ｌ＝ロイシン、Ｈ＝ヒスチジンである。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメインは、Ｘ２－Ｃ－Ｘ２－ＣＧ－Ｘ２－Ｃ－Ｘ５（配列番号１１）を含み、式中、Ｃ＝システイン、Ｘ＝任意のアミノ酸、Ｇ＝グリシンである。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガードメイン含有タンパク質は過剰発現される。幾つかの実施形態において、Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガー含有タンパク質の発現は、限定されるものではないが、癌を含む疾患又は障害に関連する。
例えば、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ＺＦＰ９１）を分解する。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２ジンクフィンガーを含み、腫瘍細胞の生存を保護し、フォークヘッドボックスＡ１（ＦＯＸＡ１）の不安定化を通じて化学耐性を付与する（例えば、Tang, et al.著の「ユビキチナーゼＺＦＰ９１は、腫瘍細胞の生存を促進し、ＦＯＸＡ１の不安定化を通じて化学耐性を付与する（The ubiquitinase ZFP91 promotes tumor cell survival and confers chemoresistance through FOXA1 destabilization）」, Carcinogenesis, Col. 41(1), Jan. 2020を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼは、非古典的ＮＦ－κＢ経路調節を通じて作用すると考えられており、その過剰発現はＮＦ－κＢシグナル伝達経路の活性化の増加につながり、胃部癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む多くの癌に関与している（例えば、Paschke著の「正常組織及び癌におけるＺＦＰ９１ジンクフィンガータンパク質発現パターン（ZFP91 zinc finger protein expression pattern in normal tissues and cancers.）」 Oncol Lett. 2019; Mar; 17(3):3599-3606を参照のこと）。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、限定されるものではないが、胃部癌、乳癌、結腸癌、肺癌、腎臓癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、前立腺癌、肉腫、及び黒色腫を含む癌を治療する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質である非定型Ｅ３ユビキチンリガーゼを分解し、肉腫、黒色腫、又は胃部癌を治療する。
別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質２７６（ＺＦＰ２７６）を分解する。
更に別の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５３（ＺＦＰ６５３）を分解する。ジンクフィンガータンパク質６５３は、ＳＦ１への結合についてＧＲＩＰ１及び他のｐ１６０コアクチベーターと競合することによって、転写のより一般的なリプレッサーとして作用し得る（例えば、Borud et al.著の「核内受容体の転写活性を調節する新規のジンクフィンガータンパク質のクローニング及び特性評価（Cloning and characterization of a novel zinc finger protein that modulates the transcriptional activity of nuclear receptors.）」 Molec. Endocr. 17: 2303-2319, 2003を参照のこと）。
他の例としては、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６９２（ＺＦＰ６９２）を分解する。ＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）としても知られるジンクフィンガータンパク質６９２は、Ｃｙｓ２－Ｈｉｓ２ジンクフィンガーを含み、ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであると考えられている（Shirai et al.著の「ｉｎ ｖｉｖｏでＡＭＰＫによって調節される肝臓のグルコース産生の主要なモジュレーターであるＡＩＣＡＲ応答エレメント結合性タンパク質（ＡＲＥＢＰ）（AICAR response element binding protein (AREBP), a key modulator of hepatic glucose production regulated by AMPK in vivo.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2011 Oct 22;414(2):287-91を参照のこと）。の過剰発現及びその過剰発現は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによる結腸腺癌及び転移の促進（例えば、Xing et al.著の「ジンクフィンガータンパク質６９２は、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路を活性化することによって、結腸腺癌細胞の成長及び転移を促進する（Zinc finger protein 692 promotes colon adenocarcinoma cell growth and metastasis by activating the PI3K/AKT pathway.）」 Int J Oncol. 2019 May; 54(5): 1691-1703を参照のこと）、並びに肺腺癌及び肺癌における転移の発生に関連付けられている。短い干渉ＲＮＡを介したジンクフィンガータンパク質６９２発現をノックダウンすると、細胞浸潤が減少し、肺癌細胞におけるアポトーシスが増加し、異種移植モデルにおける肺癌腫瘍成長が抑制された（例えば、Zhang et al.著の「ＺＮＦ６９２は、肺腺癌における増殖及び細胞移動を促進する（ZNF692 promotes proliferation and cell mobility in lung adenocarcinoma.）」 Biochem Biophys Res Commun. 2017 Sep 2;490(4):1189-1196を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質６９２を分解し、肺腺癌又は癌腫又は結腸腺癌を含む肺癌又は結腸癌を治療する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質８２７（ＺＦＰ８２７）を分解することもできる。ジンクフィンガータンパク質８２７は、核内受容体に結合し、ヌクレオソームリモデリング及びヒストン脱アセチル化（ＮＵＲＤ）複合体をテロメアに動員して相同組換えを誘導することにより、テロメアの代替伸長（ＡＬＴ）経路を調節するジンクフィンガータンパク質である（例えば、Conomos, D.、Reddel, R. R.、Pickett, H. A.著の「ＮｕＲＤ－ＺＮＦ８２７のテロメアへの動員は、相同組換えのための分子足場を作り上げる（NuRD-ZNF827 recruitment to telomeres creates a molecular scaffold for homologous recombination.）」 Nature Struct. Molec. Biol. 21: 760-770, 2014を参照のこと）。ジンクフィンガータンパク質８２７は、ＡＬＴ関連前骨髄球性白血病（ＰＭＬ）核小体（ＡＰＢ）及びその他のテロメア異常に関連付けられている。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、限定されるものではないが、ＡＬＴ陽性前骨髄球性白血病、骨肉腫、副腎／ＰＮＳ神経芽細胞腫、乳癌、神経膠芽腫、結腸直腸癌、膵神経内分泌腫瘍（ＮＥＴ）、神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、肝臓癌、平滑筋肉腫を含む軟部組織癌、悪性線維性組織球腫、脂肪肉腫、胃癌／胃部癌、精巣癌、及び甲状腺癌を含むＡＬＴ関連障害におけるＺＮＦ８２７を分解する。
他の実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｅ４Ｆ転写因子１タンパク質（Ｅ４Ｆ１）を分解する。Ｅ４Ｆ転写因子１は、ｐ５３についてのユビキチンリガーゼとして機能すると考えられており、ｐ５３によって制御される細胞の生死の決定において重要な役割を担うｐ５３の主要な翻訳後調節因子である（例えば、Le Cam et al.著の「Ｅ４Ｆタンパク質は、胚細胞周期の間の有糸分裂の進行に必要とされる（The E4F protein is required for mitotic progression during embryonic cell cycles.）」Molec. Cell. Biol. 24: 6467-6475, 2004を参照のこと）。Ｅ４Ｆ１の過剰発現は、骨髄性白血病細胞の発達と関連付けられている（例えば、Hatachi et al.著の「Ｅ４Ｆ１欠乏症は、白血病細胞の酸化ストレス媒介性の細胞死をもたらす（E4F1 deficiency results in oxidative stress-mediated cell death of leukemic cells.）」 J Exp Med. 2011 Jul 4; 208(7): 1403-1417を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、未分化型ＡＭＬ、最小限の細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、細胞成熟を伴う骨髄芽球性白血病、前骨髄球性白血病、骨髄単球性白血病、好酸球増多症を伴う骨髄単球性白血病、単球性白血病、赤白血病、巨核芽球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含む骨髄起源の白血病、骨髄増殖性腫瘍、例えば、多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄異形成（ＭＭＭ）、好酸球増多症候群（ＨＥＳ）、全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）、骨髄線維症、及び原発性骨髄線維症を含む骨髄増殖性腫瘍を治療する。Ｅ４Ｆ１発現は、ｐ５３欠損癌細胞における生存にも不可欠である（例えば、Rodier et al.著の「転写因子Ｅ４Ｆ１は、ＣＨＫ１依存性チェックポイント及びミトコンドリアの機能を調整する（The Transcription Factor E4F1 Coordinates CHK1-Dependent Checkpoint and Mitochondrial Functions.）」 Cell Reports Volume 11, ISSUE 2, P220-233, April 14, 2015を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｅ４Ｆ転写因子１を分解し、限定されるものではないが、卵巣癌、小細胞肺癌、膵臓癌、頭頸部扁平上皮癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含むｐ５３欠損関連障害を治療する。
別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５１７（ＺＦＰ５１７）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５１７は、副腎皮質癌（ＡＣＣ）における発癌ドライバーとして特定されている（例えば、Rahane et al.著の「ヒト副腎皮質癌（ＡＣＣ）特異的な遺伝子突然変異シグネチャーの確立（Establishing a human adrenocortical carcinoma (ACC)-specific gene mutation signature.）」 Cancer Genet. 2019; 230:1-12を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物においてジンクフィンガータンパク質５１７に使用して、副腎皮質癌を治療する。
更に別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＦＰ５８２）を分解する。ジンクフィンガータンパク質５８２は、ｎＤＮＡ損傷応答、増殖、細胞周期制御、及び腫瘍性形質転換、最も注目すべきは子宮頸癌、食道癌、及び結腸直腸癌に関与すると考えられている（例えば、Huang et al.著の「メチローム解析は、子宮頸部腫瘍においてジンクフィンガータンパク質５８２（ＺＮＦ５８２）の頻度の高いＤＮＡメチル化を特定する（Methylomic analysis identifies frequent DNA methylation of zinc finger protein 582 (ZNF582) in cervical neoplasms.）」 PLoS One 7: e41060, 2012、Tang et al.著の「食道扁平上皮癌についての潜在的なバイオマーカーとしてのＰＡＸ１遺伝子、ＳＯＸ１遺伝子、及びＺＮＦ５８２遺伝子の異常なＤＮＡメチル化（Aberrant DNA methylation of PAX1, SOX1 and ZNF582 genes as potential biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma.）」 Biomedicine & Pharmacotherapy Volume 120, December 2019, 109488、Harada et al.著の「腸洗浄液中のＤＮＡメチル化の分析による結腸直腸癌の検出（Analysis of DNA Methylation in Bowel Lavage Fluid for Detection of Colorectal Cancer.）」 Cancer Prev Res; 7(10); 1002-10; 2014を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガータンパク質５８２を分解し、限定されるものではないが、子宮頸部腺癌を含む子宮頸癌、扁平上皮癌及び扁平上皮腺癌を含む食道癌、並びに結腸直腸癌を含む癌を治療する。
別の実施形態において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質６５４（ＺＦＰ６５４）を分解する。
代替的に、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガータンパク質７８７（ＺＦＰ７８７）を分解する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化１（Hypermethylated in Cancer 1）（ＨＩＣ１）タンパク質を分解することができる。癌における過剰メチル化１タンパク質は、Ｎ末端のＢＴＢ／ＰＯＺタンパク質間相互作用ドメインと、そのＣ末端半分に５つのＫｒｕｐｐｅｌ様Ｃ２Ｈ２ジンクフィンガーモチーフとを含む（例えば、Deltour et al.著の「候補腫瘍抑制遺伝子ＨＩＣ－１のカルボキシ末端は、系統発生的に保存されている（The carboxy-terminal end of the candidate tumor suppressor gene HIC-1 is phylogenetically conserved.）」 Biochim. Biophys. Acta 1443: 230-232, 1998を参照のこと）。癌における過剰メチル化１タンパク質遺伝子の発現の障害のミラー・ディッカー症候群（例えば、Grimm et al.著の「ミラー・ディッカー症候群についての候補遺伝子であるＨＩＣ１のホモログである新規のマウス遺伝子Ｈｉｃ１の単離及び胚性発現（Isolation and embryonic expression of the novel mouse gene Hic1, the homologue of HIC1, a candidate gene for the Miller-Dieker syndrome.）」 Hum. Molec. Genet. 8: 697-710, 1999を参照のこと）。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、癌における過剰メチル化２（Hypermethylated in Cancer 2）（ＨＩＣ２）タンパク質を分解する。
本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１（ＧＺＦ１）を分解することができる。ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、１２ｂｐのＧＺＦ１応答エレメント（ＧＲＥ）に結合し、遺伝子転写を抑制する転写調節因子である（例えば、Morinaga et al.著の「ＧＤＮＦ誘導性ジンクフィンガータンパク質１は、ＨＯＸＡ１０遺伝子調節領域に結合する配列特異的な転写リプレッサーである（GDNF-inducible zinc finger protein 1 is a sequence-specific transcriptional repressor that binds to the HOXA10 gene regulatory region.）」 Nucleic Acids Res. 33: 4191-4201, 2005を参照のこと）。
代替的に、例えば、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連１（Odd Skipped Related 1）（ＯＳＲ１）タンパク質を分解することができる。オッドスキップ関連１タンパク質は、３つのＣ２Ｈ２型のジンクフィンガー、チロシンリン酸化部位、及び幾つかの推定ＰＸＸＰ ＳＨ３結合モチーフを含む（例えば、Katoh, M.著の「ヒト染色体２ｐ２４上のＯＳＲ１の分子クローニング及び特性評価（Molecular cloning and characterization of OSR1 on human chromosome 2p24.）」 Int. J. Molec. Med. 10: 221-225, 2002を参照のこと）。
別の態様において、本発明の三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、オッドスキップ関連２（Odd Skipped Related 2）（ＯＳＲ２）タンパク質を分解する。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＳＡＬ様４（ＳＡＬＬ４）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬ様４タンパク質は、ＳＡＬ型の３つのＣ２Ｈ２ダブルジンクフィンガードメインを有し、その２つ目は、そのＣ末端に取り付けられた単一のＣ２Ｈ２ジンクフィンガーと、脊椎動物ＳＡＬ様タンパク質に典型的なＮ末端のＣ２ＨＣジンクフィンガーモチーフとを有する。ＳＡＬ様４タンパク質の突然変異は、デュアン－橈側列症候群の発症と関連している（例えば、Borozdin et al.著の「ＳＡＬＬ４の欠失は、オキヒロ症候群及び肢端－腎－眼症候群の一般的な原因であり、病原性メカニズムとしてハプロ不全を認める（SALL4 deletions are a common cause of Okihiro and acro-renal-ocular syndromes and confirm haploinsufficiency as the pathogenic mechanism.）」 J. Med. Genet. 41: e113, 2004を参照のこと）。ＳＡＬ様４タンパク質の過剰発現は、中でも、肺癌、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む多くの癌の促進、成長、及び転移に関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＳＡＬ様４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、中でも、胃部癌、肝臓癌、腎癌、骨髄異形成症候群、未分化胚細胞腫、卵黄嚢腫、及び絨毛癌を含む胚細胞・性索間質性腫瘍、並びに白血病を含む癌を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６（ＢＣＬ６）タンパク質を分解することもできる。Ｂ細胞リンパ腫６は自律的なトランスリプレッサードメインを含み、ＰＯＺモチーフを含む２つの非連続領域が最大のトランス抑制活性を媒介する。Ｂ細胞リンパ腫６遺伝子転座の転座は、非ホジキンリンパ腫等の骨髄増殖性障害の発症に関連している。Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、活性酸素種の増加を防ぎ、癌細胞において化学療法試薬によって誘導されるアポトーシスを阻害する（例えば、Tahara et al.著の「Ｂ細胞リンパ腫６の過剰発現は、骨髄腫細胞系統における遺伝子発現プロファイルを変化させ、ＤＮＡ損傷応答の低下と関連している（Overexpression of B-cell lymphoma 6 alters gene expression profile in a myeloma cell line and is associated with decreased DNA damage response.）」 Cancer Sci. 2017 Aug;108(8):1556-1564、Cardenas et al.著の「癌療法の標的としてのＢＣＬ６癌タンパク質の役割の拡大（The expanding role of the BCL6 oncoprotein as a cancer therapeutic target.）」 Clin Cancer Res. 2017 Feb 15; 23(4): 885-893を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６を分解し、限定されるものではないが、血液腫瘍又は固形腫瘍、例えば、限定されるものではないが、Ｂ細胞白血病又はリンパ腫、例えば、限定されるものではないが、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）及びＡＢＣ－ＤＬＢＣＬサブタイプ、Ｂ急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、乳癌、及び非小細胞肺癌を含む癌を治療する。
さらに、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂ（ＢＣＬ６Ｂ）タンパク質を分解する。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質は、Ｎ末端ＰＯＺドメインと、５つのＣ末端ジンクフィンガーモチーフとを含み、転写リプレッサーとして作用すると考えられている（例えば、Okabe et al.著の「新規のＢｃｌ６ホモログであるＢＡＺＦは、転写リプレッサーとして機能する（BAZF, a novel Bcl6 homolog, functions as a transcriptional repressor.）」 Molec. Cell. Biol. 18: 4235-4244, 1998を参照のこと）。Ｂ細胞リンパ腫６Ｂタンパク質の過剰発現は、胚細胞腫瘍の発生と関連付けられている（Ishii et al.著の「ＦＧＦ２は、ＭＡＰ２Ｋ１活性化によるＥｔｖ５及びＢｃｌ６ｂの上方調節を介して、マウス精原幹細胞の自己複製を媒介する（FGF2 mediates mouse spermatogonial stem cell self-renewal via upregulation of Etv5and Bcl6bthrough MAP2K1activation.）」 Development 139, 1734-1743 (2012)）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、Ｂ細胞リンパ腫６Ｂを分解し、限定されるものではないが、未分化胚細胞腫及び精上皮腫を含む、限定されるものではないが、胚腫、奇形腫、卵黄嚢腫、並びに絨毛癌を含む胚細胞癌を含む癌を治療する。
代替的に、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答１（ＥＧＲ１）タンパク質を分解することができる。初期成長応答１タンパク質は、トランスフォーミング成長因子－ベータ－１遺伝子発現を直接制御し、サイクリンＤ２（ＣＣＮＤ２）、ｐ１９（Ｉｎｋ４ｄ）、及びＦａｓを含む幾つかの標的遺伝子を調節することにより、前立腺癌細胞だけでなく、神経膠腫細胞の増殖及び生存にも関与することが明らかになっている（例えば、Virolle et al.著の「Ｅｒｇ１は、前立腺癌細胞の成長及び生存を促進する：新規のＥｇｒ１標的遺伝子の特定（Erg1 promotes growth and survival of prostate cancer cells: identification of novel Egr1 target genes.）」 J. Biol. Chem. 278: 11802-11810, 2003、Chen et al.著の「ＥＧＲ１の阻害は、ＣＣＮＤ１プロモーターを標的とすることによって神経膠腫の増殖を阻害する（Inhibition of EGR1 inhibits glioma proliferation by targeting CCND1 promoter.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research Volume 36, Article number: 186 (2017)を参照のこと）。アポトーシスシグナルに対する耐性の付与にＥｇｒ１によって使用される１つのメカニズムは、Ｅｇｒ１がＦａｓ発現を阻害する能力であり、これはＦａｓＬに対する非感受性につながる。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答１タンパク質を分解し、限定されるものではないが、前立腺癌又は、限定されるものではないが、毛様細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、退形成性星状細胞腫、多形性膠芽細胞腫を含む神経膠腫を含む癌を治療する。
更に別の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、初期成長応答４（ＥＧＲ４）タンパク質を分解することができる。初期成長応答４タンパク質は、カルボキシ末端近くにＣ２／Ｈ２サブタイプの３つのジンクフィンガーを含む（例えば、Crosby et al.著の「ジンクフィンガー転写因子ＮＧＦＩ－Ｃをコードする遺伝子の神経特異的な発現、ゲノム構造、及び染色体局在（Neural-specific expression, genomic structure, and chromosomal localization of the gene encoding the zinc-finger transcription factor NGFI-C.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 89: 4739-4743, 1992を参照のこと）。初期成長応答４タンパク質の過剰発現は、胆管癌の発生に関連付けられている（例えば、Gong et al.著の「グラミシジンは、ＥＧＲ４を抑制することによって胆管癌の細胞成長を阻害する（Gramicidin inhibits cholangiocarcinoma cell growth by suppressing EGR4.）」 Artificial Cells, Nanomedicine, and Biotechnology, 48:1, 53-59 (2019)を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、初期成長応答４タンパク質を分解し、限定されるものではないが、胆管癌を含む癌を治療する。
或る特定の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様１（ＳＡＬＬ１）タンパク質を分解することができる。
代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、Ｓａｌ様３（ＳＡＬＬ３）タンパク質を分解することができる。ＳＡＬＬ３タンパク質は、４つのダブルジンクフィンガー（ＤＺＦ）ドメインを含み、各ドメインには、２つ目のジンクフィンガーモチーフ内の特徴的な８アミノ酸のストレッチであるＳＡＬボックスと同一である又は密接に関連する配列が含まれている。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、腫瘍タンパク質ｐ６３（ＴＰ６３）を分解することができる。腫瘍タンパク質ｐ６３の過剰発現は、肺癌の発生及び予後不良、口腔癌及び頭頸部癌における放射線耐性、皮膚の扁平上皮癌に関連付けられている（例えば、Massion et al.著の「肺癌の発生及び予後におけるｐ６３の増幅及び過剰発現の重要性（Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis.）」 Cancer Res. 2003 Nov 1;63(21):7113-21、Moergel et al.著の「ｐ６３の過剰発現は、口腔扁平上皮癌の放射線耐性及び予後と関連している（Overexpression of p63 is associated with radiation resistance and prognosis in oral squamous cell carcinoma.）」 Oral Oncol. 2010 Sep;46(9):667-71を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、腫瘍タンパク質ｐ６３を分解し、限定されるものではないが、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、頭頸部癌、及び皮膚の扁平上皮癌を含む癌を治療する。
更に別の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、広空間ジンクフィンガー（Widely-Interspaced Zinc Finger）含有（ＷＩＺ）タンパク質を分解することができる。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａ（Zinc Finger and BTB Domain Containing Protein 7A）（ＺＢＴＢ７Ａ）を分解することもできる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａの発現は、前立腺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、口腔扁平上皮癌、及び肝細胞癌を含む多くの癌に関連している（例えば、Han et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、前立腺癌におけるアンドロゲン受容体の転写抑制活性を媒介する（ZBTB7A Mediates the Transcriptional Repression Activity of the Androgen Receptor in Prostate Cancer.）」 Cancer Res 2019;79:5260-71、Molloy et al.著の「ＺＢＴＢ７Ａは、乳癌におけるエストロゲン受容体アルファの発現を制御する（ZBTB7A governs estrogen receptor alpha expression in breast cancer.）」 Journal of Molecular Cell Biology, Volume 10, Issue 4, August 2018, Pages 273-284を参照のこと）。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ａを分解し、限定されるものではないが、前立腺癌、非小細胞肺癌、乳癌、口腔扁平上皮癌、前立腺癌、卵巣癌、神経膠腫、膀胱癌、及び肝細胞癌を含む癌を治療する。
他の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂ（ＺＢＴＢ７Ｂ）を分解することができる。ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂの発現は、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌と関連している。したがって、或る特定の実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質７Ｂを分解し、限定されるものではないが、乳癌、前立腺癌、尿路上皮癌、子宮頸癌、及び結腸直腸癌を含む癌を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、カゼインキナーゼＩアルファＩ（ＣＫ１α又はＣＫ１アルファ）を分解することができる。ＣＫ１アルファは、ＮＦ－κＢの二機能性調節因子である（例えば、Bidere et al.著の「カゼインキナーゼ１アルファは、抗原受容体誘導性ＮＦ－κＢ活性化及びヒトリンパ腫細胞の生存を制御する（Casein kinase 1-alpha governs antigen-receptor-induced NF-kappa-B activation and human lymphoma cell survival.）」 Nature 458: 92-96, 2009を参照のこと）。ＣＫ１アルファは、Ｔ細胞受容体の結合時にＣＢＭ複合体と動的に会合して、サイトカイン産生及びリンパ球増殖に関与する。しかしながら、ＣＫ１アルファキナーゼ活性は、その後ＣＡＲＭＡ１のリン酸化及び不活性化を促進するという対照的な役割を担う。したがって、ＣＫ１アルファは、受容体誘導ＮＦ－κＢを最初に促進し、次に終結させる二重の「ゲーティング」機能を有する。ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ細胞は、構成的なＮＦ－κＢ活性にＣＫ１アルファを必要とすることから、ＣＫ１アルファが条件付きで必須の悪性遺伝子として機能することを示している。ＣＫ１アルファの発現は、中でも、５ｑ（ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳ）の枯渇を伴う骨髄異形成疾患（例えば、Kronke, et al.著の「レナリドミドは、ｄｅｌ（５ｑ）ＭＤＳにおけるＣＫ１アルファのユビキチン化及び分解を誘導する（Lenalidomide induces ubiquitination and degradation of CK1-alpha in del(5q) MDS.）」 Nature 523: 183-188, 2015を参照のこと）、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、及び膵臓癌（例えば、Richter et al.著の「ＣＫ１αの過剰発現は、結腸直腸癌における生存率不良と相関している（CK1α overexpression correlates with poor survival in colorectal cancer.）」 BMC Cancer. 2018; 18: 140、Jiang et al.著の「カゼインキナーゼ１α：生物学的メカニズム及びセラノスティックの可能性（Casein kinase 1α: biological mechanisms and theranostic potential.）」 Cell Commun Signal. 2018; 16: 23を参照のこと）と関連付けられている。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、カゼインキナーゼＩアルファＩを分解し、限定されるものではないが、結腸直腸癌、乳癌、白血病、多発性骨髄腫、肺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、非小細胞肺癌、膵臓癌を含む癌、限定されるものではないが、５ｑ症候群、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症、難治性貧血、難治性好中球減少症、及び難治性血小板減少症を含む骨髄異形成症候群、環状鉄芽球を伴う難治性貧血、多血球系統異形成を伴う難治性血球減少症（ＲＣＭＤ）、過剰芽球を伴う難治性貧血（ＲＥＡＢ）Ｉ及びＩＩ、移行期の芽球増加を伴う不応性貧血（ＲＡＥＢ－Ｔ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、分類不能型骨髄異形成、小児期の難治性血球減少症（小児期の異形成）を治療する。
本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、配列類似性を有するファミリー（Family with Sequence Similarity）８３メンバーＨ（ＦＡＭ８３Ｈ）を分解することもできる。ＦＡＭ８３Ｈは、ＭＹＣ及びβ－カテニン等の腫瘍関連分子とともにヒトの癌の進行に関与すると考えられており、過剰発現は、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、肝細胞癌、甲状腺癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌と関連付けられている（例えば、Kim et al.著の「ＦＡＭ８３Ｈは、β－カテニンの安定化及び骨肉腫の進行に関与している（FAM83H is involved in stabilization of β-catenin and progression of osteosarcomas.）」 Journal of Experimental & Clinical Cancer Research volume 38, Article number: 267 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＦＡＭ８３Ｈを分解し、限定されるものではないが、肺癌、乳癌、結腸癌、肝臓癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、食道癌、神経膠腫、甲状腺癌、限定されるものではないが、肝細胞癌を含む肝臓癌、腎細胞癌、骨肉腫、及び胃癌を含む癌を治療する。
代替的に、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ジンクフィンガー及びＢＴＢドメイン含有タンパク質１６（ＺＢＴＢ１６）を分解することができる。ＺＢＴＢ１６の過剰発現及び転座は、急性前骨髄球性白血病を含む様々な血液癌の発症と関連付けられている（例えば、Zhang et al.著の「前骨髄球性白血病ジンクフィンガー遺伝子のゲノム配列、構造編成、分子進化、及び異常な再編成（Genomic sequence, structure organization, molecule evolution, and aberrant rearrangement of promyelocytic leukemia zinc finger gene.）」 Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 11422-11427, 1999を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＺＢＴＢ１６を分解し、限定されるものではないが、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／ＡＴＬ、及びバーキットリンパ腫を含む、限定されるものではないが、白血病又はリンパ腫を含む、限定されるものではないが、血液癌を含む癌を治療する。
代替的な実施形態において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ＡＴリッチ相互作用ドメイン含有タンパク質２（ＡＲＩＤ２）を分解することができる。ＡＲＩＤ２は、ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体のサブユニットであり、これは、核内受容体によるリガンド依存性転写活性化を促進する（例えば、Yan et al.著の「ＰＢＡＦクロマチンリモデリング複合体は、選択的インターフェロン応答遺伝子の発現を調節するのに、新規の特異性サブユニットのＢＡＦ２００を必要とする（PBAF chromatin-remodeling complex requires a novel specificity subunit, BAF200, to regulate expression of selective interferon-responsive genes.）」 Genes Dev. 19: 1662-1667, 2005を参照のこと）。
別の態様において、本発明の選択された三環式化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において有効量で宿主に投与して、ポリブロモ関連ＢＡＦ（ＰＢＡＦ）を分解することができる。ＰＢＡＦにおける突然変異は、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫の発症と関連付けられている（例えば、Alfert et al.著の「発生及び疾患におけるＢＡＦ複合体（The BAF complex in development and disease.）」 Epigenetics & Chromatin volume 12, Article number: 19 (2019)を参照のこと）。したがって、幾つかの実施形態において、本発明の化合物又はその薬学的塩を、任意に本明細書に記載される医薬組成物において使用して、ＰＢＡＦを分解し、限定されるものではないが、滑膜肉腫及び多発性骨髄腫を含む癌を治療する。
他の実施形態において、本発明の選択された三環式化合物は、セレブロンに結合して新形質表面を形成した後に投与されると、多くのネオ基質に結合することができ、こうして「多重薬理」の形態がもたらされる。例えば、三環式化合物は、ＩＲＡＫ４、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３、及び／又はＡｉｏｌｏｓに結合して分解することができる。他の例において、三環式化合物は、投与されると、上記で又は本明細書において名前が挙げられたタンパク質の２つ以上、例えば、ＳＡＬＬ４及びＩＫＺＦ１／３又はＩＫＺＦ２／４を分解することができる。
或る特定の実施形態において、本発明の三環式化合物は、標準的なＨｉＢｉＴ生物発光アッセイにおいて、ＩＫＺＦ１及び／又はＩＫＺＦ３よりもＩＫＺＦ２及び／又はＩＫＺＦ４に対して少なくとも約１．５倍、２倍、３倍、５倍、又は更には１０倍の分解選択性をｉｎ ｖｉｔｒｏで有する。ＨｉＢｉＴアッセイは、文献に完全に記載されている既知のアッセイである。
ＩＶ．併用療法
式Ｉの選択された化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、本明細書に更に記載されているように患者を治療するために、単独又は組合せのいずれかで、有効量で使用することができる。
本明細書に記載される開示の化合物は、本明細書に記載されるものを含むが、それに限定されない障害を有するヒト等の患者を治療するために、単独で、又は別の本発明の化合物若しくは別の生物活性剤若しくは第２の治療剤と組み合わせて有効量で使用することができる。
「生物活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択された化合物以外の作用物質を記載するために使用される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は他の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする患者に投与される。
本実施形態の一態様では、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様では、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（Tesaro）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（Tesaro）である。
或る特定の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ／ＯＰＤＩＶＯ（商標）、ペムブロリズマブ／ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標）、及びピディリズマブ／ＣＴ－０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／ｌｇ融合タンパク質、若しくはＢ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドの阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
また別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つを乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体デグレーダー）、完全エストロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分的な抗エストロゲン剤は、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全な抗エストロゲン剤であるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。
抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。
抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリックス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。
本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。
別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体デグレーダー、完全アンドロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。或る特定の実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。
抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ、アレクチニブ、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＥＧＦＲ阻害剤である。ＥＧＦＲ阻害剤の例としては、エルロチニブ（タルセバ）、ゲフィチニブ（イレッサ）、アファチニブ（ジロトリフ）、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オシメルチニブ（タグリッソ）、オルムチニブ（オリタ）、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５（Pfizer）、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）；アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タルロキソチニブ（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６及びダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、ａｄｏ－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ、リツキシマブ、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はキナーゼ阻害剤である。或る特定の実施形態において、キナーゼ阻害剤はホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリジンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤は、セルデュラチニブ（Cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（グリベック；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲａｆ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤は既知であり、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンズイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤は、限定されるものではないが、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むＡＫＴ阻害剤、限定されるものではないが、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類縁体、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ）、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。ＭＥＫ阻害剤の例としては、トラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ１９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）（コビメチニブ）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２－イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、エルロチニブ、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグ化インターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメサゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、化合物をイホスファミドと組み合わせて投与する。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はメシル酸イマチニブ（グリベック（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、ベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（商標））、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（商標））、ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（商標））、ベキサロテン（Ｔａｇｒｅｔｉｎ（商標））、アリトレチノイン（Ｐａｎｒｅｔｉｎ（商標））、トレチノイン（Ｖｅｓａｎｏｉｄ（商標））、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（商標））、プララトレキサート（Ｆｏｌｏｔｙｎ（商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、Ｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（商標））、ソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（商標））、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（商標））、パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（商標））、レゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（商標））及びカボザンチニブ（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。
或る特定の態様では、生物活性剤は抗炎症剤、化学療法剤、放射線治療剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
好適な化学療法生物活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（商標））又はリポソームビンクリスチン（Ｍａｒｑｉｂｏ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣｙｔｏｓａｒ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（Ｅｌｓｐａｒ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯｎｃａｓｐａｒ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（Ｖｕｍｏｎ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰｕｒｉｎｅｔｈｏｌ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、プレドニゾン、デキサメサゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ）、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））、ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（商標））、ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（商標））、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（商標））及びポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（商標））が挙げられる。
付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（Cyclothosphamide）、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば細胞毒性薬、又は癌の治療に有用な他の化学化合物）と組み合わせて投与される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連の阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン剤、アンドロゲン、抗アンドロゲン剤、並びにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγｌｌ及びカリケアマイシンωｌｌ（例えば、Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)を参照されたい））等の抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルチノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジクオン；エルフォルミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）多糖類複合体（JHS Natural Products，Eugene，OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ）、クレモフォールを含まないパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を本発明の化合物と組み合わせて投与されるカクテルに使用することができる。併用化学療法の好適な投与計画が当該技術分野において既知である。例えば、併用投与計画は、Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及びDouillard et al., Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)に記載されている。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ）、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ）、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ）及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。
或る特定の実施形態において、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。同様に、セツキシマブ及びパニツムマブは上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を標的とし、トラスツズマブはヒト上皮成長因子受容体２（ＨＥＲ－２）を標的とする。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
本発明の一態様では、生物活性剤は免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類縁体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメサゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、Ｅｌｉｄｅｌ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥｎｂｒｅｌ（商標）として販売される）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（Ａｎｔｅｇｒｅｎ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンであり得る。
幾つかの実施形態においては、生物活性剤は、癌治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えばＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））等の血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、標的を作動して（agonizes）、抗癌応答を刺激するか、又は癌に重要な抗原に拮抗する免疫グロブリン系生物学的製剤、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質又はその機能的フラグメント）である。かかる作用物質としては、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ－ｌ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＵＲＩＳ（商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（商標）（アドトラスツズマブエムタンシン）及びＧＡＺＹＶＡ（商標）（オビヌツズマブ）が挙げられる。抗体－薬物複合体も含まれる。
併用療法は、非薬物治療である治療剤を含んでいてもよい。例えば、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／又は腫瘍組織の外科的切除に加えて化合物が投与され得る。
或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤が同時に又はいずれかの順序で順次に投与される。第１の治療剤は、第２の治療剤の直前又は直後、最大１時間、最大２時間、最大３時間、最大４時間、最大５時間、最大６時間、最大７時間、最大８時間、最大９時間、最大１０時間、最大１１時間、最大１２時間、最大１３時間、１４時間、最大１６時間、最大１７時間、最大（up）１８時間、最大１９時間、最大２０時間、最大２１時間、最大２２時間、最大２３時間、最大２４時間、又は最大１日～７日、１日～１４日、１日～２１日若しくは１日～３０日前又は後に投与することができる。
或る特定の実施形態においては、第２の治療剤は、本発明の化合物とは異なる投与スケジュールで投与される。例えば、第２の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療の休暇を有し得る。別の実施形態においては、第１の治療剤が治療の休暇を有する。例えば、第１の治療剤は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。或る特定の実施形態においては、第１及び第２の治療剤の両方が治療休日を有する。
Ｖ．医薬組成物
本明細書に記載される式Ｉの化合物は、純粋な（neat）化学物質として投与することができるが、より典型的には、本明細書に記載のいずれかの障害に対するかかる治療を必要とする患者、典型的にはヒトに対して有効量を含む医薬組成物として投与される。したがって、本開示は、本明細書に記載の使用のいずれかのための有効量の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とともに含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、活性剤として化合物又は塩のみ、又は代替的な実施形態において、化合物及び少なくとも１つの付加的な活性剤を含有し得る。
概して、本開示の組成物は、許容される投与方法のいずれかによって治療有効量で投与される。好適な投与量範囲は、治療される疾患の重症度、被験体の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、投与の経路及び形態、投与の対象となる適応症、並びに関与する医師の選好及び経験等の多数の要因によって決まる。かかる疾患を治療する当業者は、過度の実験を行うことなく、個人的な知識及び本願の開示に依存して、所与の疾患に対する開示の組成物の治療有効量を確認することができる。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、単位剤形に約０．００５ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２０ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも約０．００５ｍｇ、０．０１ｍｇ、０．０２５ｍｇ、０．０５ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩、及び最大約１ｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。
或る特定の実施形態において、医薬組成物は、単位剤形に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。
幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）又は１日３回（ＴＩＤ）投与する。幾つかの実施形態においては、本明細書に開示されるか、又は記載のように使用される化合物を少なくとも１日、少なくとも２日、少なくとも３日、少なくとも４日、少なくとも５日、少なくとも６日、少なくとも７日、少なくとも８日、少なくとも９日、少なくとも１０日、少なくとも１１日、少なくとも１２日、少なくとも１３日、少なくとも１４日、少なくとも１５日、少なくとも１６日、少なくとも１７日、少なくとも１８日、少なくとも１９日、少なくとも２０日、少なくとも２１日、少なくとも２２日、少なくとも２３日、少なくとも２４日、少なくとも２５日、少なくとも２６日、少なくとも２７日、少なくとも２８日、少なくとも２９日、少なくとも３０日、少なくとも３１日、少なくとも３５日、少なくとも４５日、少なくとも６０日、少なくとも７５日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、少なくとも１８０日又はそれ以上にわたって少なくとも１日１回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回、１日２回、１日３回又は１日４回投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回経口投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回経口投与する。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日１回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日２回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日３回静脈内投与する。或る特定の実施形態においては、本発明の化合物を１日４回静脈内投与する。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、治療サイクルの間に治療休日を設けて投与される。例えば、化合物は、治療サイクル毎に１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、１０日、１１日、１２日、１３日又は１４日の治療休日を有し得る。
幾つかの実施形態において、負荷用量を投与して治療を開始する。例えば、化合物を、維持用量の治療サイクルよりも少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、６倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量である投薬量で投与して、治療を開始することができる。追加の例示的な負荷用量は、最初の１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、８日、９日、又は１０日の治療における少なくとも約１．５倍、２倍、２．５倍、３倍、３．５倍、４倍、４．５倍、５倍、５．５倍、５倍、６．５倍、７倍、７．５倍、８倍、８．５倍、９倍、９．５倍、又は１０倍高い用量の後に、治療サイクルにおける残りの治療日数における維持用量を含む。
医薬組成物は、或るモル比の活性化合物と付加的な活性剤とを含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、約０．５：１、約１：１、約２：１、約３：１又は約１．５：１～約４：１のモル比の抗炎症剤又は免疫抑制剤を含有し得る。
これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ％）の化合物、通常は少なくとも約５ｗｔ％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ％～約５０ｗｔ％又は約５ｗｔ％～約７５ｗｔ％の化合物を含有する。
薬学的又は治療的に有効な量の組成物を患者に送達する。正確な有効量は、患者によって異なり、種、年齢、被験体の体格及び健康、治療される病態の性質及び程度、治療を行う医師の推奨、並びに投与に選択される治療薬又は治療薬の組合せによって決まる。所与の状況に対する有効量は、日常実験によって決定することができる。
或る特定の実施形態において、治療量は、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ（体重）～約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内であり得る。被験体には、対象の障害の徴候、症状、若しくは原因を軽減及び／又は緩和するのに、又は生物学的系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる量の用量が投与され得る。所望であれば、製剤は、活性成分の徐放性投与又は制御放出投与に適合された腸溶性コーティングを用いて調製され得る。
或る特定の実施形態において、用量は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．１５ｍｇ／ｋｇ、約０．２ｍｇ／ｋｇ、約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約０．３５ｍｇ／ｋｇ、約０．４ｍｇ／ｋｇ、約０．４５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２．０ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４．０ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５．０ｍｇ／ｋｇ、約５．５ｍｇ／ｋｇ、約６．０ｍｇ／ｋｇ、約６．５ｍｇ／ｋｇ、約７．０ｍｇ／ｋｇ、約７．５ｍｇ／ｋｇ、約８．０ｍｇ／ｋｇ、約８．５ｍｇ／ｋｇ、約９．０ｍｇ／ｋｇ、約９．５ｍｇ／ｋｇ、又は約１０ｍｇ／ｋｇである。
或る特定の実施形態においては、治療量は例えば、少なくとも１回の投与において約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ（体重）、より典型的には約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。被験体には、問題の障害の兆候、症状又は原因を軽減及び／又は緩和するか、又は生体系の任意の他の所望の変化をもたらすのに必要とされる回数の投与を行うことができる。必要に応じて、有効成分の持続放出投与又は制御放出投与に適した腸溶コーティングを有する製剤を調製することができる。
或る特定の実施形態においては、用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ（患者体重）の範囲、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ、約１．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約２．５ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約３．５ｍｇ／ｋｇ、約４ｍｇ／ｋｇ、約４．５ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、約１５ｍｇ／ｋｇ、約２０ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ、約３０ｍｇ／ｋｇ、約３５ｍｇ／ｋｇ、約４０ｍｇ／ｋｇ、約４５ｍｇ／ｋｇ、約５０ｍｇ／ｋｇ、約５５ｍｇ／ｋｇ、約６０ｍｇ／ｋｇ、約６５ｍｇ／ｋｇ、約７０ｍｇ／ｋｇ、約７５ｍｇ／ｋｇ、約８０ｍｇ／ｋｇ、約８５ｍｇ／ｋｇ、約９０ｍｇ／ｋｇ、約９５ｍｇ／ｋｇ又は約１００ｍｇ／ｋｇである。
医薬製剤は、単位剤形であるのが好ましい。かかる剤形においては、製剤は、適切な量の有効成分を含有する単位用量に細分される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル、及びバイアル又はアンプル内の粉末等の個別の量の製剤が包装に含まれる包装された製剤であってもよい。また、単位剤形はカプセル、錠剤、カシェ剤若しくはトローチ剤自体であっても、又は包装された形態の適切な数のこれらのいずれかであってもよい。
或る特定の実施形態においては、化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与される。薬学的に許容可能な塩の非限定的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩及び吉草酸塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム、並びにアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン及びエチルアミンを含むが、これらに限定されない非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
このため、本開示の組成物は、経口（口腔内及び舌下を含む）、直腸、経鼻、局所、経皮、経肺、腟内若しくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮下（subcutaneous）及び静脈内を含む）投与、注射、吸入若しくはスプレー、大動脈内、頭蓋内、真皮下（subdermal）、腹腔内、皮下投与に適したものを含む医薬製剤として、又は従来の薬学的に許容可能な担体を含む他の投与手段によって投与することができる。典型的な投与方法は、苦痛の程度に応じて調整することができる簡便な毎日の投与計画を用いた経口、局所又は静脈内投与である。
意図される投与方法に応じて、医薬組成物は、固体、半固体又は液体の剤形、例えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル、粉末、液体、シロップ、懸濁液、クリーム、軟膏、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、フォーム又は油、注射液又は輸液、経皮パッチ、皮下パッチ、吸入製剤、医療デバイス、坐剤、口腔内若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液等の形態、好ましくは正確な投与量の単回投与に適した単位剤形とすることができる。
錠剤及びカプセル等の幾つかの剤形は、有効成分の適切な量、例えば所望の目的を達成するのに有効な量を含む適切な大きさの単位用量に細分される。組成物は、有効量の選択薬物を薬学的に許容可能な担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤等を含むことができる。
担体は、添加剤及び希釈剤を含み、治療される患者への投与に適するように十分に高い純度及び十分に低い毒性である必要がある。担体は不活性であっても、又はそれ自体に薬効を有していてもよい。化合物と併用される担体の量は、化合物の単位用量につき投与に有用な量の物質を与えるのに十分なものである。
担体のクラスとしては、アジュバント、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、添加剤、乳化剤、香味料、ゲル、流動促進剤、滑沢剤、保存料、安定剤、界面活性剤、可溶化剤、錠剤化剤（tableting agents）、湿潤剤又は固化剤が挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの担体が２つ以上のクラスに挙げられることがあり、例えば植物油を幾つかの製剤では滑沢剤として、他の製剤では希釈剤として使用することができる。
例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン、タルク、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮浸透促進剤（transdermal enhancers）及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
幾つかの添加剤としては、水、生理食塩水、グリセロール、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸、エタノール等の液体が挙げられるが、これらに限定されない。化合物は、例えば療法の目的に応じて所望される固体、液体、噴霧乾燥物、マイクロ粒子、ナノ粒子、制御放出システム等の形態で提供することができる。非液体製剤に適した添加剤も当業者に既知である。薬学的に許容可能な添加剤及び塩の徹底的な論考は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition (Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)に見ることができる。
さらに、湿潤剤又は乳化剤、生理的緩衝物質、界面活性剤等の補助物質が、かかるビヒクル中に存在していてもよい。生理的緩衝液は、薬理学的に許容可能であり、製剤に所望のｐＨ、すなわち生理学的に許容可能な範囲のｐＨを与える任意の溶液であり得る。緩衝溶液の例としては、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、トリス緩衝食塩水、ハンクス緩衝食塩水等が挙げられる。
固体組成物については、従来の非毒性固体担体として、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム等が挙げられる。液体の薬学的に投与可能な組成物は例えば、本明細書に記載される活性化合物及び任意の医薬アジュバントを添加剤、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノール等に、例えば溶解し、分散させ、それにより溶液又は懸濁液を形成することによって調製することができる。必要に応じて、投与される医薬組成物は、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤等の非毒性補助物質、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート等を少量含有していてもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、当業者に既知であるか、又は明らかであり、例えば上記のRemington's Pharmaceutical Sciencesを参照されたい。
更に別の実施形態においては、ポリカチオン（キトサン及びその第四級アンモニウム誘導体、ポリ－Ｌ－アルギニン、アミノ化ゼラチン）、ポリアニオン（Ｎ－カルボキシメチルキトサン、ポリアクリル酸）、及びチオール化ポリマー（カルボキシメチルセルロース－システイン、ポリカルボフィル－システイン、キトサン－チオブチルアミジン、キトサン－チオグリコール酸、キトサン－グルタチオンコンジュゲート）等のポリマーを含む浸透促進添加剤の使用が提供される。
或る特定の実施形態においては、添加剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ及びキシリトールから選択される。
医薬組成物／組合せは、経口投与用に配合することができる。経口投与については、組成物は概して、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセルの形態をとり、又は水性若しくは非水性の溶液、懸濁液若しくはシロップであってもよい。錠剤及びカプセルが典型的な経口投与形態である。経口用の錠剤及びカプセルは、ラクトース及びトウモロコシデンプン等の１つ以上の一般に使用される担体を含むことができる。ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤も通例添加される。通例、本開示の組成物は、ラクトース、デンプン、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール等の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望又は必要に応じて、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色料を混合物に組み入れてもよい。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ－ラクトース等の天然糖、コーンシロップ、アラビアゴム、トラガカントゴム等の天然及び合成ゴム、又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられる。
液体懸濁液を使用する場合、活性剤をエタノール、グリセロール、水等の任意の経口用の非毒性の薬学的に許容可能な不活性担体、並びに乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。必要に応じて、香料、着色料及び／又は甘味料を添加してもよい。本明細書の経口製剤に組み入れる他の任意の成分としては、保存料、懸濁剤、増粘剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
眼内送達については、化合物は所望に応じて、例えば硝子体内、基質内、前房内、テノン嚢下、網膜下、球後、球周囲、脈絡膜上、結膜、結膜下、強膜上、眼周囲、経強膜、球後、後強膜近傍、角膜周囲又は涙管注射により、若しくは粘液、ムチン若しくは粘膜関門を介して即時若しくは制御放出方式で、又は眼内デバイスにより投与することができる。
非経口製剤は、液体の溶液若しくは懸濁液として、注射前の液体への可溶化若しくは懸濁に適した固体形態、又はエマルションとして従来の形態にて調製することができる。通例、滅菌注射用懸濁液は、好適な担体、分散剤又は湿潤剤と懸濁剤とを用いて当該技術分野において既知の手法に従って配合される。滅菌注射用製剤は、許容可能な程度に非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液とすることもできる。用いることができる許容可能なビヒクル及び溶媒には、水、リンガー液及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油、脂肪酸エステル又はポリオールが溶媒又は懸濁媒として従来用いられている。加えて、非経口投与には、一定レベルの投与量が維持されるように徐放システム又は持続放出システムを使用することが含まれ得る。
非経口投与には、関節内、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内及び皮下経路が含まれ、酸化防止剤、緩衝剤、制菌剤、及び製剤を意図されるレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の等張滅菌注射液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤及び保存料を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が含まれる。或る特定の非経口経路を介した投与は、滅菌注射器、又は連続注入システム等の他の何らかの機械デバイスによって推進される針又はカテーテルを通して本開示の製剤を患者の体内に導入することを含み得る。本開示によって提供される製剤は、当該技術分野において非経口投与に認められている注射器、注入器、ポンプ、又は任意の他のデバイスを用いて投与することができる。
非経口投与用の本開示による製剤には、水性又は非水性の滅菌溶液、懸濁液又はエマルションが含まれる。非水性の溶媒又はビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油及びトウモロコシ油等の植物油、ゼラチン、並びにオレイン酸エチル等の注射用有機エステルである。かかる剤形は、保存料、湿潤剤、乳化剤及び分散剤等のアジュバントを含有していてもよい。これらは、例えば細菌捕捉フィルター（bacteria retaining filter）を通した濾過、組成物への滅菌剤の組入れ、組成物への照射又は組成物の加熱によって滅菌することができる。これらは、使用直前に滅菌水又は他の何らかの滅菌注射用媒体を用いて製造することもできる。
滅菌注射用溶液は、必要量の本開示の化合物の１つ以上を、必要に応じて上に列挙した様々な他の成分を含む適切な溶媒に組み込み、続いて濾過減菌を行うことによって調製される。概して、分散液は、基本的な分散媒と上に列挙したものからの他の必要とされる成分とを含有する滅菌ビヒクルに様々な滅菌有効成分を組み入れることによって調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、典型的な調製方法は、予め滅菌濾過した溶液から有効成分及び任意の付加的な所望の成分の粉末を生じる真空乾燥法及び凍結乾燥法である。このため、例えば、注射による投与に適した非経口組成物は１．５重量％の有効成分を１０体積％のプロピレングリコール及び水に撹拌することによって調製される。溶液を塩化ナトリウムで等張にし、滅菌する。
代替的には、本開示の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与することができる。これらは、作用物質と、室温では固体であるが、直腸温度では液体であるため、直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性の添加剤とを混合することによって調製することができる。かかる材料としては、ココアバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本開示の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は吸入によって投与することもできる。かかる組成物は、医薬製剤の技術分野において既知の手法に従って調製され、ベンジルアルコール若しくは他の好適な保存料、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン若しくは窒素等の噴射剤、及び／又は他の従来の可溶化剤又は分散剤を用いて生理食塩水中の溶液として調製することができる。
口腔内投与用の製剤としては、錠剤、トローチ剤、ゲル等が挙げられる。代替的には、口腔内投与は、当業者に既知の経粘膜送達システムを用いて達成することができる。本開示の化合物は、従来の経皮薬物送達システム、すなわち作用物質が通例、体表に貼り付けられる薬物送達デバイスとして働く積層構造内に含まれる経皮「パッチ」を用いて、皮膚又は粘膜組織を通して送達することもできる。かかる構造においては、薬物組成物は通例、上部裏打ち層の下にある層、すなわち「リザーバ」に含まれる。積層デバイスは、単一のリザーバを含んでいても、又は複数のリザーバを含んでいてもよい。或る特定の実施形態においては、リザーバは、薬物送達中に皮膚にシステムを貼り付ける働きをする、薬学的に許容可能な接触接着材料のポリマーマトリックスを含む。好適な皮膚接触接着材料の例としては、ポリエチレン、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリウレタン等が挙げられるが、これらに限定されない。
代替的には、薬物含有リザーバ及び皮膚接触接着剤は、別個の異なる層として存在し、この場合、上記のようなポリマーマトリックスであっても、又は液体若しくはゲルのリザーバであっても、又は他の何らかの形態をとっていてもよいリザーバの下に接着剤がある。デバイスの上面となる、これらの積層体における裏打ち層は、積層構造の主要な構造要素として機能し、デバイスにその可撓性の多くを与える。裏打ち層に選択される材料は、活性剤及び存在する他の任意の材料に対して実質的に不透過性である必要がある。
本開示の組成物は、特に気道への、鼻腔内投与を含むエアロゾル投与用に配合することができる。化合物は例えば、概して、例えば約５ミクロン以下の小さな粒径を有し得る。かかる粒径は、当該技術分野において既知の手段、例えば微粉化によって得ることができる。有効成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素又は他の好適なガス等の好適な噴射剤とともに加圧パックに入れて提供される。エアロゾルは、好都合にはレシチン等の界面活性剤も含有し得る。薬物の用量は、計量バルブによって制御することができる。
代替的には、有効成分は、乾燥粉末、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリジン（ＰＶＰ）等の好適な粉末ベース中の化合物の混合粉末の形態で提供することができる。粉末担体が鼻腔内でゲルを形成する。例えば、粉末組成物は、例えばゼラチンのカプセル若しくはカートリッジ、又はブリスターパック内の単位投与形態にて与えることができ、そこから粉末を吸入器によって投与することができる。
直腸投与に適した製剤は通例、単位用量坐剤として与えられる。これらは、活性化合物と１つ以上の従来の固体担体、例えばココアバターとを混和させた後、得られる混合物を成形することによって調製することができる。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、上で定義した投与方法を用いた皮膚への局所適用に適している。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、経皮投与に適しており、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、通例、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。
或る特定の実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位及び肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
ＶＩ．一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例では、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋な又は濃縮したエナンチオマー及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離－個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
ｉｉ）同時結晶化－個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、エナンチオマーが固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分割－エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。
ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下でアキラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。
ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、典型的には、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てるものであり、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを或る特定の実施形態において使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
一般合成スキーム１
Figure 2023545508000150
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム１に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、銅触媒（例えば、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、又は代替的にウルマンカップリング条件で使用される別の好適な銅触媒）、リガンド（例えば、ビピリジン、１，１０－フェナントロリン、ジメチルエチレンジアミン、又は代替的にウルマンカップリング条件で使用される別の好適なリガンド）、及び塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、三塩基性リン酸カリウム、又は代替的にウルマンカップリング条件で使用される別の好適な塩基）の存在下、有機溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、又はジオキサン）中にて高温で反応させて、３を得る。工程２において、３とトリホスゲンとを、三塩化アルミニウムの存在下、ジクロロメタン中で反応させて、４を得る。工程３において、中間体４と塩基（例えば、水素化ナトリウム）とを、有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン又はジクロロメタン）中で反応させ、続いて５を添加して、６を得る。
一般合成スキーム２
Figure 2023545508000151
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム２に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、又は代替的にバックワルド・ハートウィッグカップリング条件で使用される別の好適なパラジウム触媒）、ホスフィンリガンド（例えば、ＢＩＮＡＰ、キサントホス、又は代替的にバックワルド・ハートウィッグカップリング条件で使用される別の好適なホスフィンリガンド）、及び塩基（例えば、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、炭酸セシウム、又は代替的にバックワルド・ハートウィッグカップリング条件で使用される別の好適な塩基）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、又はＤＭＦ）中にて高温で反応させて、３を得る。
一般合成スキーム３
Figure 2023545508000152
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム３に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、パラジウム触媒（例えば、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）、又は代替的に宮浦カップリング条件で使用される別の好適なパラジウム触媒）、リガンド（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＰｈ３、又は代替的に宮浦カップリング条件で使用される別の好適なリガンド）、及び塩基（例えば、酢酸カリウム、カリウムエトキシド、炭酸カリウム、又は代替的に宮浦カップリング条件で使用される別の好適な塩基）の存在下、有機溶媒（例えば、トルエン、ＤＭＡ、又はジオキサン）中にて高温で反応させて、３を得る。工程２において、中間体３とＥｔＯＨとを、高温で反応させて、４を得る。工程３において、化合物４と５とを、銅触媒（例えば、臭化銅（ＩＩ）、酢酸銅（ＩＩ）、又は代替的にチャン・ラムカップリング条件で使用される別の好適な銅触媒）及び塩基（例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、又は代替的にチャン・ラムカップリング条件で使用される別の好適な塩基）の存在下、有機溶媒（例えば、メタノール、アセトニトリル、又はジクロロメタン）中にて周囲空気下で反応させて、６を得る。
一般合成スキーム４
Figure 2023545508000153
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム４に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、又は代替的に別の好適なパラジウム触媒）、リガンド（例えば、Ｐ（ｐ－ＭｅＯＰｈ）３、ＰＰｈ３、ＰＣｙ３又は代替的に別の好適なリガンド）、水、及びピバル酸無水物の存在下、有機溶媒（例えば、ジメトキシエタン、ＴＨＦ、又はトルエン）中にて高温で反応させて、３を得る。
一般合成スキーム５
Figure 2023545508000154
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム５に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と好適なカルボニル還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム）とを、有機溶媒（例えば、エタノール又はメタノール）中で反応させて、２を得る。
一般合成スキーム６
Figure 2023545508000155
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム６に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、好適な乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブ又はＭｇＳＯ４）の存在下、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン又はトルエン）中で反応させて、３を得る。工程２において、３のイミンを適切な還元剤でアミノ基に還元する。
一般合成スキーム７
Figure 2023545508000156
幾つかの態様において、式Ｉの化合物は、一般合成スキーム７に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と２とを、パラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、又は代替的に鈴木カップリング条件で使用される別の好適なパラジウム触媒）、リガンド（例えば、ＸＰｈｏｓ、ＰＣｙ３、又は代替的に鈴木カップリング条件で使用される別の好適なリガンド）、及び塩基（例えば、炭酸ナトリウム、三塩基性リン酸カリウム、炭酸カリウム、又は代替的に鈴木カップリング条件で使用される別の好適な塩基）の存在下、水性有機溶媒（例えば、１０：１のトルエン：水、５：１のＴＨＦ：水、又は１：１のエタノール：水）中にて高温で反応させて、３を得る。
一般合成スキーム８
Figure 2023545508000157
幾つかの態様において、式１の化合物は、一般合成スキーム８に示される経路に従って合成することができる。工程１において、中間体１と中間体２とを、パラジウムプレ触媒（例えば、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、又は代替的にパラジウム触媒によるカルボニル化で使用される別の好適なパラジウム触媒）、塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又は代替的にパラジウム触媒によるカルボニル化で使用される別の塩基）、ＣＯガス、及びリガンド（例えば、例えば、キサントホス、ＰＣｙ３、又は代替的にパラジウム触媒によるカルボニル化反応で使用される別の好適なリガンド）の存在下、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ）中にて高温で反応させて、３を得る。
実施例１．化合物１及び５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン
Figure 2023545508000158
工程１：２－クロロ－１－（４，８－ジブロモナフタレン－１－イル）エタン－１－オンの合成：ＤＣＥ（２０００ｍＬ）中の１，５－ジブロモナフタレン（１６２ｇ、５６６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、２－クロロアセチルクロリド（８３．１８ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、５８．５７ｍＬ）を滴加した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌し、続いて無水塩化アルミニウム（９８．２０ｇ、７３６．４６ｍｍｏｌ、４０．２５ｍＬ）を少量ずつ添加した。次に、得られた反応混合物を室温までゆっくりと温め、１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ヘキサン中０％→５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（１５０ｇ、３９０ｍｍｏｌ）をオフホワイトの固体として得た。収率－６９％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.36 (dd, J = 8.48, 0.72 Hz, 1H), 8.11-8.07 (m, 2H), 7.69 (t, J = 8.04 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H);
工程２：４，８－ジブロモ－１－ナフトエ酸の合成：硫酸（１．８Ｌ）中の２－クロロ－１－（４，８－ジブロモ－１－ナフチル）エタノン（１５１ｇ、４１６．６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（３０．２７ｇ、４３８．７５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を６５℃で４５分間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物を冷水（２リットル）に注ぎ、得られた固体を濾別した。このようにして得られた固体を１０％炭酸ナトリウム溶液（４リットル）に添加し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を激しく撹拌しながら濃ＨＣｌで慎重に酸性化し、再び濾過して、不溶性不純物を除去した。次に、濾液（水性）を酢酸エチルで抽出した（２回）。合わせた有機抽出物をブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（１１０ｇ、２９９ｍｍｏｌ）を淡褐色の固体として得た。収率－７２％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 13.48 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 8.36 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.72 Hz, 1H); LC MS [M-H]- 328.90。
工程３：５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：アンモニア水（７００ｍＬ）中の４，８－ジブロモナフタレン－１－カルボン酸（６５ｇ、１９６．９９ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、銅粉末（３．２５ｇ、５１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物を氷冷水に注ぎ、激しく撹拌しながら濃ＨＣｌ（ｐＨ約２）でゆっくりと酸性化した。得られた黄色の沈殿物を濾別し、減圧下で更に乾燥させて、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３９ｇ、１５１．６８ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。収率－７７％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H); LC MS [M+H]+ 248.2, 250.1。
工程４：３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）の合成：乾燥ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（３８．６１ｇ、１．０１ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。一旦添加が終わったら、得られた混合物を室温までゆっくりと温め、１５分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９６．７５ｇ、５０３．８８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた反応混合物を７０℃で１時間加熱した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を砕いた氷にゆっくりと注ぎ、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をジエチルエーテル及びペンタンで粉砕して、所望の化合物３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１６ｇ、３４．２７ｍｍｏｌ）を明黄色の固体として得た。収率－３４％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.14 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.26 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.84, 5.28 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.63 (m, 2H), 2.12-2.07 (m, 1H); LC MS [M+H]+ 359.07, 361.02。
工程５：５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、８０６μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（３０７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、１．５当量）に続いて十分に乾燥させた酢酸カリウム（２３７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１５分間十分に脱ガスした。次に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６６ｍｇ、８１μｍｏｌ、０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ洗浄でセライトパッドに通して濾過した。次に、合わせた濾液を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、４０６μｍｏｌ、純度６０％）を粗褐色ゴム状物質として得て、これを更に精製することなく使用した。収率３５％。LC MS [M+H]+ 296.2。
実施例２．５－クロロメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン
Figure 2023545508000159
工程１：５－ブロモ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５０．０ｇ、２０１．５３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（７．２５５ｇ、３０２．２９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、４－メトキシベンジルクロリド（３２．８０６ｍＬ、２４１．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温め、更に３０分間撹拌した。反応完了後（ＴＬＣによって監視）に反応塊を砕いた氷でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及びブラインで更に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ＤＣＭ中０％→１％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－ブロモ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６６ｇ、１７９．３６ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率８９％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.09 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.32 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS [M+H]+ 367.80, 369.84。
工程２：１－（４－メトキシ－ベンジル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：トルエン（８００ｍＬ）中の５－ブロモ－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６６ｇ、１７９．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンを２０分間パージした。トリブチルビニルスズ（５５．０３７ｍＬ、１８８．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３５２ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．３６３ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１－（４－メトキシ－ベンジル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５ｇ、１４１．６８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率７９％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.07-8.03 (m, 2H), 7.85 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.59-7.49 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.15 (d, J = 17.44 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 11.16 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H); LC MS [M+H]+ 316.02
工程３：１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒドの合成：水（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－ベンジル）－５－ビニル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５ｇ、１１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４％のＯｓＯ４水溶液（５７２ｍｇ、５０７．３５μｍｏｌ、１４．３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌してから過ヨウ素酸ナトリウム（６０．１５７ｇ、２８１．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、収集した濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（２８ｇ、８７．７５ｍｍｏｌ）を褐色の固体として得た。収率－７８％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 10.48 (s, 1H), 8.41 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 7.65-7.61 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); LC MS [M+H]+ 317.98
工程４：５－ヒドロキシメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：メタノール（２５０ｍＬ）中の１－（４－メトキシ－ベンジル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（２８ｇ、８８．３２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１０．０２４ｇ、２６４．９８４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応塊を減圧下で濃縮し、砕いた氷にゆっくりと注いだ。形成された固体沈殿物を濾別し、減圧下で適切に乾燥させた。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、５－ヒドロキシメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２２ｇ、６８．８９ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率７８％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.84 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 5.53 (t, J = 5.52 Hz, 1H), 5.05-5.02 (m, 4H), 3.69 (s, 3H); LC MS [M+H]+ 319.8
工程５：５－クロロメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：ＤＣＭ（３５０ｍＬ）中の５－ヒドロキシメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２２ｇ、６８．９６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（２８．８３７ｍＬ、２０６．８９７ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル（２０６．８９７ｍｍｏｌ、１６．０１５ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－クロロメチル－１－（４－メトキシ－ベンジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１９ｇ、５６．５５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－８２％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 8.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.88 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 3.69 (s, 3H);
実施例３．３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２）、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（化合物３）の合成
Figure 2023545508000160
工程１：３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２）の合成：トルエン（５００ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２０ｇ、５５．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、アルゴンを２０分間パージした。トリブチルビニルスズ（２２．９５ｇ、７２．３９ｍｍｏｌ、２１．０６ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（７３０．２６ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．２２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶媒を減圧下で蒸発させ、このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ＤＣＭ中０％→１０％のＭｅＯＨ）によって精製して、３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４．３ｇ、３２．８５ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率５９％。LC MS [M+H]+ 307.2
工程２：１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒドの合成：水（１２ｍＬ）及びＴＨＦ（３６ｍＬ）中の３－（２－オキソ－５－ビニル－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１４ｇ、４５．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４％のＯｓＯ４水溶液（５７２ｍｇ、５０７．３５μｍｏｌ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２０分間撹拌してから過ヨウ素酸ナトリウム（２４．４４ｇ、１１４．２６ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物をセライト床に通して濾過し、ＴＨＦ及びＤＣＭ中２０％のＩＰＡで洗浄した。次に、収集した濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）によって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（８ｇ、１６．９１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－３７％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.16 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.46-8.43 (m, 2H), 8.31-8.30 (m, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 5.48 (dd, J = 12.48, 4.84 Hz, 1H), 2.95-2.90 (m, 1H), 2.79-2.74 (m, 1H), 2.68-2.63 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H); LC MS [M+H]+ 309.0。
実施例４．３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）、３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）、及び３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５）
Figure 2023545508000161
工程１：５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成：トルエン（１５００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（３６．５３ｇ、２０１．５５ｍｍｏｌ、３３．８２ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．０５ｇ、３０２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした。次に、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１１．６６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オンパラジウム（９．２３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後（ＴＬＣ及びＬＣＭＳによって監視）に反応混合物を冷水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。次に、粗抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２０ｇ、４１．３１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－４１％。LC MS [M+H]+ 349.40。
工程２：３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１６．５０ｇ、４３０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。添加の完了後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（３３．０７ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を再び室温まで温め、７０℃で４時間加熱した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を砕いた氷にゆっくりと注いだ。水性部分を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をジエチルエーテル及びペンタンで粉砕して、所望の化合物３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－７６％。LC MS [M+H]+ 460.0。
工程３：３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４）の合成：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５ｍＬのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後（ＴＬＣによって監視）に反応混合物を濃縮乾固させ、１，４－ジオキサン中の２０ｍＬのＨＣｌ（４Ｎ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。反応混合物を再び濃縮乾固させ、エーテルで粉砕して、不純物を除去した。次に、粗物質を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで洗浄した。水層と有機層との境界に見られる不溶性物質を濾別し、適切に乾燥させて、所望の化合物３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．５ｇ、１８．７１ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－８６％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.03 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.86 Hz, 1H), 7.13 (br s, 2H), 6.98 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 12.64, 5.2 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 1H), 2.76-2.69 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 2.03-1.98 (m, 1H); LC MS [M+H]+ 296.2。
工程４：３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５）の合成：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４８％のトリフルオロボランヒドロフルオライド（１．１９ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）を０℃で添加し、続いて亜硝酸ナトリウム（２．８０ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）の水溶液（４ｍＬ）を添加した。添加が終わった後、反応混合物をその温度で１時間撹拌し、続いてテトラフルオロホウ酸ナトリウム（７．４４ｇ、６７．７３ｍｍｏｌ、３．０１ｍＬ）を添加した。次に、得られた反応混合物を室温まで温め、濾別した。収集した固体をジエチルエーテルで更に洗浄し、高真空下で乾燥させて、対応するジアゾニウム塩を褐色の固体として得た。次に、得られた固体をｐ－キシレン（５０ｍＬ）に懸濁させ、１４０℃で２時間加熱した。完了後（ＴＬＣによって監視）、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ヘキサン中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．２ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を黄色の固体として得た。収率－５３％。1H NMR (d6-DMSO, 400 MHZ) δ 11.14 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 12.84, 5.2 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.80-2.73 (m, 1H), 2.70-2.63 (m, 1H), 2.13-2.12 (m, 1H); LC MS [M+H]+ 299.0
実施例５．アミン含有三環式グルタルイミド化合物の一般手順：
Figure 2023545508000162
３－（５－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）は適切なアミンに結合している。単離及び精製手順により、例えば化合物７～化合物１６のアミン置換化合物が得られる。
実施例６：３－（２－オキソ－５－（－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６）
Figure 2023545508000163
工程１：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：１－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ／ｔＢｕＯＨ（４ｍＬ、１：１、０．０９３Ｍ）中のアミン２－（トリフルオロメチル）ピロリジン（５１ｍｇ、３７２μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４２ｍｇ、７４４μｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３４ｍｇ、３７μｍｏｌ、０．１当量）及びＲｕＰｈｏｓ（３４ｍｇ、７４μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次に、溶液をアルゴンで脱ガスしてから混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応完了後に混合物をフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。次に、濾液を粗残渣に濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）順相カラムクロマトグラフィー ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃを介して精製して、１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを固体として得た（１００ｍｇ、１００μｍｏｌ）。収率－２７％。LC MS ES+ [M+H]+ 596.2。
工程２：３－（２－オキソ－５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６）の合成：ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１：１、０．０２Ｍ）中の固体としての１－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－５－［（２Ｓ）－２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、１００μｍｏｌ、１当量）の脱ガス撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１７８ｍｇ、１０％乾燥、１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加してから水素バルーンを反応容器に取り付け、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過してから濾液を粗残渣に濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製して、生成物３－（２－オキソ－５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４ｍｇ、９．５μｍｏｌ）を得た。収率－６％。LC MS ES+ [M+H]+ 418.1。
化合物８～化合物１６は、３－（２－オキソ－５－（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７）の調製のための、実施例６に記載の同じ手順を使用して、表から適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000164
Figure 2023545508000165
Figure 2023545508000166
Figure 2023545508000167
実施例７．３－（２－オキソ－５－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）
Figure 2023545508000168
ＤＭＳＯ（０．０８Ｍ）中の３－（５－フルオロ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１７）（５０ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１当量）及び（２Ｓ）－２－フェニルピロリジンアミン（２５ｍｇ、１６７μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（４６ｍｇ、３３５μｍｏｌ、２当量）を添加してから、反応混合物をアルゴンで脱ガスし、９０℃で１６時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視した。反応完了後に反応混合物を濾別し、濾液を粗残渣に濃縮した。このようにして得られた粗物質をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）順相カラムクロマトグラフィー ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃによって精製して、生成物３－（２－オキソ－５－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１８ｍｇ、４２μｍｏｌ）を固体として得た。収率－４３％。LC MS ES+ [M+H]+ 426.2。
化合物１９～化合物２５は、３－（２－オキソ－５－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の調製のための、実施例７に記載の同じ手順を使用して、表から適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000169
Figure 2023545508000170
Figure 2023545508000171
実施例８．３－（２－オキソ－５－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）
Figure 2023545508000172
工程１：（Ｓ）－５－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンの合成：５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ、８０６μｍｏｌ、１当量）の撹拌溶液に、ＴＨＦ／ｔＢｕＯＨ（４ｍＬ、１：１、０．０９３Ｍ）中の３－ピロリジン－２－イルピリジン（１１９ｍｇ、８０６μｍｏｌ、１当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（５２５ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７４ｍｇ、８１μｍｏｌ、０．１当量）及びＲｕＰｈｏｓ（７５ｍｇ、１６１μｍｏｌ、０．２当量）を添加した。次に、溶液をアルゴンで脱ガスしてから混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応完了後に混合物をフリットに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗い流した。次に、濾液を粗残渣に濃縮し、Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（商標）順相カラムクロマトグラフィー ヘキサン中０％→１００％のＥｔＯＡｃを介して精製して、５－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンを固体として得た（９０ｍｇ、２４１μｍｏｌ）。収率－３０％。LC MS ES+ [M+H]+ 316.1。
工程２：３－（２－オキソ－５－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の合成：ＴＨＦ（１０ｍＬ、０．０１Ｍ）中の５－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４５ｍｇ、１４２μｍｏｌ、１当量）の冷却溶液に、５℃未満の温度を維持しながらＮａＨ（５４ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、６０％油分散液、１０当量）を少量ずつ添加した。添加完了後、混合物を室温で更に１５分間撹拌してから混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモ－ピペリジン－２，６－ジオン（１３７ｍｇ、７１３μｍｏｌ、５当量）を添加した。混合物を７０℃に１時間加熱した。反応完了後、混合物を０℃に冷却し、氷水でクエンチした。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗残渣に濃縮し、ＲＰ－ＨＰＬＣを介して精製して、３－［２－オキソ－５－［２－（３－ピリジル）ピロリジン－１－イル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを固体として得た（５．１ｍｇ、１２μｍｏｌ）。収率－８％。LC MS ES+ [M+H]+ 427.2。
化合物２７は、３－（２－オキソ－５－（２－（ピリジン－３－イル）ピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物２６）の調製のための、実施例８に記載の同じ手順を使用して、表中の適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000173
実施例９．ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物２８）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２９）、及び３－（２－オキソ－５－（ピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３０）
Figure 2023545508000174
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物２８）の合成：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）（２００ｍｇ、５５６．８３μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２０６．６１ｍｇ、６６８．２０μｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１２６．８７ｍｇ、８３５．２５μｍｏｌ、３０．７９μＬ）を２５℃で添加し、反応混合物を窒素で５分間脱ガスした。シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロメタンジクロロパラジウム：鉄（４５．４７ｍｇ、５５．６８μｍｏｌ）を添加し、再び反応混合物を窒素で５分間脱ガスした。反応混合物を８０℃で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視し、完了後、反応混合物を室温まで冷却し、次に、水（１０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーター（rotavapor）で濃縮した。粗残渣を、２５ｇのシリカ及び溶離液としてヘキサン中０％→１００％の酢酸エチルを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物２８）（１０５ｍｇ、１７９．４６μｍｏｌ、収率３２％）を黄色の固体として得た。所望の生成物を１ＨＮＭＲ及びＬＣＭＳ（ｍ／ｚ＝４６２．０［Ｍ＋Ｈ］、純度７８％）によって確認した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２９）の合成：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（化合物２８）（１７０ｍｇ、３６８．３６μｍｏｌ）の十分に撹拌した懸濁液が入った２５ｍＬの一口丸底フラスコ内に、水酸化パラジウム炭素２０重量％の５０％水（１０３．４６ｍｇ、７３６．７４μｍｏｌ）を周囲温度にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を周囲温度にて水素雰囲気（ブラダー）下で１６時間撹拌した。ＴＬＣによって示される出発物質の完全な消費後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライト床を１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び１：１のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これをＥｔ２Ｏで粉砕して（２×１５ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２９）（１５５ｍｇ、２３８．５６μｍｏｌ、収率６４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 408.3 [M+H-tBu]+。
工程３：３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３０）の合成：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物２９）（０．１４０ｇ、３０２．０３μｍｏｌ、０００）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４１３．２７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２７９．２３μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で粉砕して、３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３０）（０．１ｇ、２４４．９０μｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色の固体として得た。形成された生成物をＬＣＭＳによって確認した。
実施例１０：３－［５－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３２）：
Figure 2023545508000175
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０６０ｇ、１５０．０５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１５．９２ｍｇ、１５０．０５μｍｏｌ）を添加し、次に、溶液を１０分間撹拌した。その後、トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［５－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３２）（８ｍｇ、１６．７５μｍｏｌ、収率１１％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 8.04-8.02 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.74-7.72(d, J=8Hz, 1H), 7.55-7.51(m, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 7.15-7.13(s, J=8Hz, 1H), 5.44-5.42(m 1H), 3.56(s, 2H), 3.32-3.30(m, 1H), 3.02-2.97 (m, 3H), 2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.63(m, 1H), 2.24-2.21(m, 1H), 2.07(m, 1H), 1.89-1.86(m, 5H). LC-MS :(ES+)=454.2 [M+H]+
実施例１１．３－［５－［１－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３３）
Figure 2023545508000176
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０６０ｇ、１５０．０５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）、続いて２－メトキシピリミジン－５－カルバルデヒド（２０．７３ｍｇ、１５０．０５μｍｏｌ）を添加した。溶液を３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［５－［１－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３３）（１０ｍｇ、２０．２５μｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H),8.56 (S, 2H), 8.04-8.02 (d, J=8Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J=12Hz, 1H), 7.73-7.71 (d, J=8Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.55-3.41 (m, 4H), 2.98-2.96 (m, 3H),2.76-2.74 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.32-2.25 (m, 2H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.96-1.93(m, 3H). LC-MS :(ES+)=486.2 [M+H]+
実施例１２．３－［５－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３４）
Figure 2023545508000177
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０７５ｇ、１８７．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３７．９６ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ、５２μＬ）、続いて３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド（４７．８８ｍｇ、１８７．５６μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４７ｍｇ、４６８．９０μｍｏｌ）を添加し、更に１６時間撹拌を続けた。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、混合物を酢酸エチル中に溶解させた。溶液を重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーによって精製して、３－［５－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３４）（３２ｍｇ、５２．７０μｍｏｌ、収率２８％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J=12Hz, 1H), 7.76-7.74 (m, 3H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.15-7.13 (d, J=8Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.62(m, 4H), 3.44 (m, 1H), 2.99-2.97 (m, 3H), 2.91-2.87 (m, 4H), 2.77-2.76 (m, 1H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.88 (m, 4H)。
LC-MS :(ES+)=603.2 [M+H]+
実施例１３．３－［５－［１－［（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３５）
Figure 2023545508000178
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（７５ｍｇ、１８７．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－フルオロ－４－メチル－ベンズアルデヒド（２５．９１ｍｇ、１８７．５６μｍｏｌ、２２．９３μＬ）、続いてトリエチルアミン（３７．９６ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ、５２μＬ）を添加した。次に、反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４７ｍｇ、４６８．９０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に１６時間室温で撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、混合物を酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨ）、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［５－［１－［（３－フルオロ－４－メチル－フェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３５）（６ｍｇ、１１．７４μｍｏｌ、収率６％）をオフホワイトの固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.12 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.75-7.73 (d, J=8Hz, 1H), 7.53(m, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 3H),3.54 (s, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 2.98-2.95 (m, 3H), 2.76-2.73(m, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 2.21 (m, 4H), 2.07 (m, 1H), 1.85(m, 4H) 1.73 (m, 1H)。LC-MS :(ES+)=486.3 [M+H]+
実施例１４．３－［５－［１－［（２－モルホリノピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）
Figure 2023545508000179
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０７５ｇ、１８７．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－モルホリノピリミジン－５－カルバルデヒド（３６．２４ｍｇ、１８７．５６μｍｏｌ）、次に、トリエチルアミン（３７．９６ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ、５２．２８μＬ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４７ｍｇ、４６８．９０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、その後重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［５－［１－［（２－モルホリノピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３６）（２５ｍｇ、４５．４８μｍｏｌ、収率２４％）を明黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.08 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.04-8.02 (d, J=8Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8Hz, 1H), 3.67-3.66 (m, 6H), 3.34 (s, 2H), 2.98-2.91 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.62-2.59(m, 1H), 2.37-2.32 (m, 1H), 2.22-2.20 (m, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.85-1.75(m, 6H)。LC-MS :(ES+)=541.3 [M+H]+
実施例１５．３－［５－［１－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３７）
Figure 2023545508000180
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０７５ｇ、１８７．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３７．９６ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ、５２．２８μＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４７ｍｇ、４６８．９０μｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、混合物を酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、３－［５－［１－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３７）（３０ｍｇ、５８．４９μｍｏｌ、収率３１％、９６％）を明黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.01 (s, 1H), 11.10 (s, 1H), 8.04-8.03 (m, 2H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8 Hz, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.44 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.88 (m, 3H)。
LC-MS :(ES+)=494.2 [M+H]+
実施例１６．３－［５－［１－（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３８）
Figure 2023545508000181
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３１）（０．０９０ｇ、２２５．０７μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（４５．５５ｍｇ、４５０．１５μｍｏｌ、６２．７４μＬ）、続いて１Ｈ－インドール－２－カルバルデヒド（３９．２１ｍｇ、２７０．０９μｍｏｌ）、フェニルシラン（１２１．７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びジブチルスズジクロリド（３４１．９４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視した。反応完了後、反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、次に、重炭酸ナトリウム、続いてブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［５－［１－（１Ｈ－インドール－２－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３８）（２４ｍｇ、４６．９０μｍｏｌ、収率２０％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.10 (brs, 1H), 11.01(s, 1H), 8.05-8.03 (d, J=8Hz, 1H), 7.85-7.82 (d, J=12 Hz, 1H), 7.72-7.70 (d, J=8Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.46-7.44 (d, J=6Hz, 1H), 7.34-7.32 (d, J=8Hz, 1H), 7.15-7.13 (d, J=8Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.30(s, 1H), 5.45-5.41 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.42-3.40 (m, 2H), 3.06-3.03 (m, 2H), 2.98-2.97 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 1H), 2.31-2.27 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.90-1.88 (m, 4H)。LC-MS :(ES+)=493.2 [M+H]+
実施例１７．３－［５－［１－（１Ｈ－インダゾール－４－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３９）
Figure 2023545508000182
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［２－オキソ－５－（４－ピペリジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３９）（０．０７５ｇ、１８７．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（３７．９６ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ、５２．２８μＬ）を添加し、反応物を３０分間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４７ｍｇ、４６８．９０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチル中に溶解させ、重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗材料をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０％→５％のＭｅＯＨ）、続いて分取ＨＰＬＣ精製によって精製して、３－［５－［１－（１Ｈ－インダゾール－４－イルメチル）－４－ピペリジル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物３９）（１１ｍｇ、２２．０７μｍｏｌ、収率１１％）を明黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.04 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04-8.03 (d, J=4Hz, 1H), 7.84-7.82 (d, J=8Hz, 1H), 7.75-7.74 (d, J=4Hz, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.31-7.29(m, 1H), 7.15-7.13 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.44-5.43(m, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.42(m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.94-2.91(m, 1H), 2.86-2.80 (m, 1H),2.76-2.73 (m, 1H), 2.66-2.62(m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.07(m,1H), 1.87 (m, 3H)。LC-MS :(ES+)=494.4 [M+H]+
実施例１８．４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（化合物４０）：
Figure 2023545508000183
工程１：Ｎ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミドの合成：ＤＭＦ（１０体積当量）中の８－ブロモキノリン－４－アミン（ＣＡＳ：６５３４０－７５－２）の撹拌懸濁液に、ピコリン酸（１当量）、ＴＥＡ（３当量）、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を添加し、混合物を室温で撹拌する。反応の完了後、混合物を、標準的なプロトコルを使用してクエンチし、後処理し（worked up）、精製して、Ｎ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミドを得る。
工程２：８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンの合成：１，４－ジオキサン（１０体積当量）中のＮ－（８－ブロモキノリン－４－イル）ピコリンアミド（１当量）、ＣｏＣｌ２（０．３当量）、Ａｇ２ＣＯ３（２．５当量）、ベンゼン－１，３，５－トリイルトリホルメート（ＴＦＢｅｎ、１．７５当量）、ＰｉｖＯＨ（１当量）及びＴＥＡ（３当量）の懸濁液を、Org. Lett. 2019, 21, 5694-5698の手順に従って１３０℃で２０時間加熱する。反応完了後、混合物を、標準的なプロトコルを使用して後処理し、精製して、８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンを得る。
工程３：３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：ＴＨＦ（１０体積当量）中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンの撹拌溶液に０℃にて、ＮａＨ（５当量）を添加する。反応物をこの温度で１５分間撹拌してから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）を添加する。反応混合物を６０℃にゆっくりと加熱し、反応の完了までこの温度で撹拌する。標準的な後処理及び精製により、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンが得られる。
工程４：４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（化合物４０）の合成：密封管において、Aebi, J. et. al. (2013)及び国際公開第２０１３０７９４５２号の手順に従って、３－ブロモピリジン（１当量）を、１，４－ジオキサン（０．３Ｍ）中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）、炭酸カリウム（２当量）及びＮ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（０．２当量）と混合する。反応混合物を一晩又は反応の完了まで１１０℃で加熱する。標準的な後処理及び精製により、４－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンが得られる。
実施例１９．３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ａ）及び３－（５－オキソ－８－（（Ｒ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ｂ）：
Figure 2023545508000184
工程１：３－（８－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４２）の合成：Lokhande et al. (Advanced Synthesis & Catalysis, 362(14), 2857-2863)に記載されている類似の手順に従い、ＴＨＦ（０．２Ｍ）中の１Ｈ－インドール－３－カルボン酸（１当量）、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４０）（１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２当量）、パラジウム、ジ－μ－クロロビス［（１，２，３－η）－１－フェニル－２－プロペン－１－イル］ジ－（０．２当量）、及びＬ－アスパラギン酸（１．０当量）の撹拌脱ガス溶液を密封し、１００℃で２４時間撹拌する。反応完了後、反応物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、ＭｅＯＨ）によって順次精製して、３－（８－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４２）を得る。
工程２：３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ａ）及び３－（５－オキソ－８－（（Ｒ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ｂ）の合成：３－（８－（１Ｈ－インドール－３－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４２）（１．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０当量）中に溶解させる。濃塩酸（１２Ｎ、１８当量）を反応混合物に室温で滴加する。反応完了後、反応混合物をｐＨ６超に中和する。濃水酸化アンモニウムを反応混合物に添加する。反応混合物をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせる。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、キラルＳＦＣによって精製して、３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ａ）及び３－（５－オキソ－８－（（Ｒ）－２－オキソインドリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４３Ｂ）を得る。
実施例２０．３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４４）：
Figure 2023545508000185
工程１：８－ビニルピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンの合成：トルエン（８００ｍＬ）中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（１７９．３４８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴンで２０分間パージしてから、トリブチルビニルスズ（５５．０３７ｍＬ、１８８．３１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．３５２ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０．３６３ｇ、８．９６７ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶液を減圧下で蒸発させ、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（１００～２００シリカ、グラジエント：ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、８－ビニルピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンを得る。
工程２：５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルバルデヒドの合成：水（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（３００ｍＬ）中の８－ビニルピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（１１２．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、テトラオキソオスミウムの４％水溶液（５７２ｍｇ、５０７．３５μｍｏｌ、１４．３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で２０分間撹拌する。過ヨウ素酸ナトリウム（６０．１５７ｇ、２８１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌する。反応の完了後（ＴＬＣによって監視）、溶液をセライト床に通して濾過し、ＴＨＦ及びＥｔＯＡｃで洗浄する。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルバルデヒドＸを得る。
工程３：（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミドの合成：２－メチル－２－プロパンスルフィンアミド（６１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルバルデヒド（０．５ｍｍｏｌ）及び元素状ヨウ素（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を５ｍＬの粉砕鋼鉄ジャーに入れる。反応混合物を３０Ｈｚで２０分間粉砕する。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）中に溶解させる。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ８の飽和溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄する。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させる。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサン）によって精製して、（Ｅ）－２－メチル－Ｎ－（（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）メチレン）プロパン－２－スルフィンアミドを得る。
工程４：Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成：アルゴン下にてＴＨＦ（５ｍＬ）中のリチウム粉末（１４０ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）及び触媒量のＤＴＢＢ（８０．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の青色懸濁液に、フタラン（３６０ｍｇ）の溶液を滴加する。混合物を０℃で４５分間撹拌する。過剰なリチウムを濾別する（アルゴン下にてカニューレにより、フィルタープレートを使用）。ＺｎＭｅ２の溶液（３．０ｍＬ、ヘキサン中１．０Ｍ）を混合物に滴加する。混合物の撹拌を室温で１５分間続ける。反応混合物を－６５℃に冷却する。ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴加する。１２時間後、－６５℃にて、反応混合物を水（５ｍＬ）で加水分解する。混合物を室温にて酢酸エチルで抽出する（３×１５ｍＬ）。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を蒸発させる（１５Ｔｏｒｒ）。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ－（（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得る。
工程５：（Ｓ）－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンの合成：ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）溶液を、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のＮ－（（Ｓ）－２－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－１－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．５０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で添加する。混合物を０℃で３時間撹拌する。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を混合物に添加する。反応混合物を酢酸エチルで抽出する（３×１０ｍＬ）。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を蒸発させる（１５Ｔｏｒｒ）。残渣をクロロホルム（５ｍＬ）に取る。塩化チオニル（１．７ｍｍｏｌ）を混合物に０℃で添加する。溶液を５０℃で４時間撹拌する。溶媒を蒸発させる（１５Ｔｏｒｒ）。得られた残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解させる。５Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）を混合物に添加する。得られた混合物を２０℃で１０時間激しく撹拌する。混合物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させる。混合物を蒸発させる（１５Ｔｏｒｒ）。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、クロロホルム／メタノール）によって精製して、（Ｓ）－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オンを得る。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成：ジオキサン（５０ｍＬ）中の（Ｓ）－８－（１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（５．２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１１４．６８ｍｇ、５２５．４５μｍｏｌ、１２０．５９μＬ）を室温で１０分かけて滴加する。反応混合物を室温で更に５時間撹拌する。反応の完了後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗残渣を得て、次に、これをＤＣＭ中に溶解させ、水で抽出する。有機溶媒を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、５０℃にて減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートを得て、これを十分に乾燥させた後に更に精製することなく次の工程で使用する。
工程７：３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４４）の合成：ＴＨＦ（１０体積当量）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１当量）の溶液に０℃にて、ＮａＨ（鉱油中６０％、５当量）を添加し、反応物をこの温度で１５分間撹拌してから、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１当量）を添加する。反応混合物を６０℃にゆっくりと加熱し、反応の完了までこの温度で撹拌する。標準的な後処理及び精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－３－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）カーボネートが得られる。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（３Ｓ）－３－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）カーボネート（７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて、ジオキサン（７．３３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の塩化水素溶液４．０Ｍを添加し、反応物を室温で３時間撹拌する。反応をＬＣＭＳによって監視する。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗物質を得る。粗物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、３－（５－オキソ－８－（（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４４）を得る。
実施例２１．３－（５－オキソ－８－（（Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４５）
Figure 2023545508000186
化合物４５は、工程３において２－メチル－２－プロパンスルフィンアミドの反対のエナンチオマーを使用して、上記の化合物４４の調製と同様の方法により調製することができる。
実施例２２．３－（６－（（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４９）及び３－（６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５０）：
Figure 2023545508000187
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物４７）の合成：（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－イル）メチル）トリフルオロボレート（１．３当量、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣａｔａＣＸｉｕｍ Ａ Ｐｄ Ｇ３（５ｍｏｌ％、３．６ｍｇ、４．９×１０－３ｍｍｏｌ）を計量して４ｍＬのバイアルに入れ、窒素でパージする。０．４５ｍＬのトルエン中の３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１）（１当量、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。窒素スパージＣｓ２ＣＯ３溶液（３当量、Ｈ２Ｏ中７Ｍ、４３μＬ）を添加し、反応物を１００℃で７２時間撹拌する。完了後、反応物を濃縮し、１：１のＭｅＯＨ／ＤＭＳＯに取り、セライトに通して濾過する。生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物４７）を得る。
工程２：３－（６－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４８）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－６－イル）メチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物４７）（７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて、ジオキサン（７．３３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の塩化水素溶液４．０Ｍを添加し、反応物を室温で３時間撹拌する。反応をＬＣＭＳによって監視する。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗材料を得る。粗物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、３－（６－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４８）を得る。
工程３：３－（６－（（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４９）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（６－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４８）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１５．９２ｍｇ、１５０．０５μｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌する。トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（６－（（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを黄色の固体として得る。
工程４：３－（６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５０）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（６－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４８）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１５０．０５μｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌する。トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（６－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５０）を黄色の固体として得る。
実施例２３．３－（８－（（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５１）：
Figure 2023545508000188
化合物５１は、工程１において３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを使用して、化合物４９の手順から製造することができる。
実施例２４．３－（８－（（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５２）：
Figure 2023545508000189
化合物５２は、工程１において３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを使用して、化合物５０の手順から製造することができる。
実施例２５．３－（８－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）及び３－（８－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５７）：
Figure 2023545508000190
工程１：６－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（化合物５４）の合成：密封した試験管に、対応する（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）トリフルオロボレート（化合物４０）（０．５０３ｍｍｏｌ、１．２当量、Charette et al. (Synlett, (11) 1779-1782; 2005)の方法により、１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸、２，５－ジヒドロ－、１，１－ジメチルエチルエステルから合成）、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（０．４１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（２９４ｍｇ、１．３８５ｍｍｏｌ、３．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、０．０３当量）、２－ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン（８．８ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０６当量）及び１．７ｍＬのトルエン－Ｈ２Ｏ（３：１ 体積／体積）をアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチする。次に、混合物をＥｔ２Ｏと共に抽出漏斗に移し、有機相を除去した。水相をＥｔ２Ｏで抽出し（２×１５ｍＬ）、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗シクロプロパンをフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ－ヘキサン）によって精製して、対応するｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（化合物５４）を得る。
工程２：３－（８－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５５）の合成：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－（４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（化合物５４）（７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃にて、ジオキサン（７．３３ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）中の塩化水素溶液４．０Ｍを添加し、反応物を室温で３時間撹拌する。反応をＬＣＭＳによって監視する。反応の完了後、溶媒を真空下で蒸発させて、粗物質を得る。粗物質をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、３－（８－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５５）を得る。
工程３：３－（８－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（８－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５５）の撹拌溶液に、ベンズアルデヒド（１５．９２ｍｇ、１５０．０５μｍｏｌ μｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌する。トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（８－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５６）を黄色の固体として得る。
工程４：３－（８－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５７）の合成：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３－（８－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５５）の撹拌溶液に、パラホルムアルデヒド（１５０．０５μｍｏｌ）を添加し、溶液を１０分間撹拌する。トリエチルアミン（３０．３７ｍｇ、３００．１０μｍｏｌ、４１．８３μＬ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５７ｍｇ、３７５．１２μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。反応の進行をＴＬＣによって監視し、反応完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄する。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。粗化合物を、ＤＣＭ中１％→５％のＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、次に、分取ＨＰＬＣによって精製して、３－（８－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５７）を黄色の固体として得る。
実施例２６．３－（５－（３－ベンジル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物５８）：
Figure 2023545508000191
化合物５８は、工程１において３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを使用して、化合物５６の手順から製造することができる。
実施例２７．３－（５－（３－メチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン
Figure 2023545508000192
化合物５９は、工程１において３－（６－ブロモ－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを使用して、化合物５７の手順から製造することができる。
実施例２８．３－（８－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）：
Figure 2023545508000193
密封した試験管に、カリウム（１－ベンジルピペリジン－４－イル）トリフルオロボレート（１．２当量）、臭化アリール（１．０当量）、Ｋ３ＰＯ４（３．３当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０３当量）、２－ビフェニルジシクロヘキシルホスフィン（０．０６当量）（化合物４０）及びトルエン／Ｈ２Ｏ（３：１ 体積／体積、０．１Ｍ）をアルゴン雰囲気下で添加する。反応混合物を１００℃で２０時間撹拌する。反応物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチする。次に、混合物をＥｔ２Ｏで抽出（３回）してから、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、濾過し、粗残渣に濃縮する。次に、粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、生成物３－（８－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）を得る。
化合物６１～化合物７１は、３－（８－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物６０）の調製のための、実施例２８に記載の同じ手順を使用して、表中の適切な出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000194
Figure 2023545508000195
Figure 2023545508000196
化合物７２～化合物７５は、３－（２－オキソ－５－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の調製のための、実施例７に記載の同じ手順を使用して、表から適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000197
Figure 2023545508000198
実施例２９．３－（５－（（（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７６）：
Figure 2023545508000199
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の３－フルオロフェノール（１当量）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（２当量、鉱油中の６０％分散液）を少量ずつ添加してから、ｔｅｒｔ－ブチル３－ブロモアゼチジン－１－カルボキシレート（ＴＨＦ中１当量）の溶液を反応混合物に滴加する。次に、混合物をＬＣＭＳ／ＴＬＣによって監視しながら撹拌する。反応完了後に混合物を０℃に冷却し、水でクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートが得られる。
工程２：３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１当量）をＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２０当量）中に懸濁させ、ＬＣＭＳ／ＴＬＣによって監視しながら室温で撹拌する。反応完了後、混合物を３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩として濃縮乾固させ、更に精製することなく使用する。
工程３：（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール：３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１当量）をＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中に懸濁させ、その後Ｋ２ＣＯ３（３当量）を少量ずつ添加する。次に、７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（１当量）を混合物に添加し、出発物質が消費されるまで懸濁液を１００℃に加熱する。反応完了後に混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オールが得られる。
工程４：３－（５－（（（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７６）：ＤＭＳＯ（０．１Ｍ）中の（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（１当量）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）、続いて化合物１７（１当量）を添加する。ＴＬＣ／ＬＣＭＳによって明示されるように出発物質が消費されるまで、反応混合物を撹拌しながら１００℃に加熱する。反応完了後に混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物３－（５－（（（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７６）が得られる。
実施例３０．３－（８－（（（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物７７）：
Figure 2023545508000200
Chen et. al. (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 3541-3549)に記載されているように、３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４０）（１当量）、ＣｕＩ（０．０１当量）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．２当量）、ＤＰＥＯ（０．０１当量）、（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキサン－１－オール（１当量）、４Å ＭＳ（４００ｍｇ～５００ｍｇ／５ｍｍｏｌ ＳＭ）を、アルゴン雰囲気下で１，４－ジオキサン（２Ｍ）中に懸濁させる。次に、混合物を激しく撹拌しながら８０℃に２４時間加熱する。反応完了後に混合物を室温まで冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で酸性化してからＥｔＯＡｃで希釈し、抽出する（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、濾過し、粗残渣に濃縮し、これを標準的なカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、３－（８－（（（トランス）－２－（３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル）シクロヘキシル）オキシ）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンを得る。
実施例３１．４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物７８）：
Figure 2023545508000201
工程１：５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボン酸：Ｅｔ２Ｏ（０．１Ｍ）中の８－ブロモピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（１当量）の冷却溶液（－７８℃）に、（ｎ－ＢｕＬｉ溶液、３当量）を添加し、混合物を３０分間撹拌する。次に、ＣＯ２ガスを溶液中にカニューレし（塩化カルシウムプラグを介してドライアイスエクスペラント乾燥させる）、出発物質が消費されるまで反応を監視する。反応完了後に溶液を室温までゆっくりと温めてから、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で注意深くクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボン酸が得られる。
工程２：４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５－オキソ－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボン酸（１当量）の溶液に、（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－アミン（１当量）、ＤＩＰＥＡ（２当量）及びＨＡＴＵ（１当量）を室温で添加する。次に、反応をＴＬＣ／ＬＣＭＳを介して監視し、反応完了後に混合物をＨ２Ｏの添加によりクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミドが得られる。
工程３：４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物７８）：ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド（１当量）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（１０当量）を０℃で少量ずつ添加する。添加完了後、次に、得られた混合物を室温まで温め、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５当量）を添加する。次に、混合物を、出発物質が消費されるまで、７０℃で加熱しながら撹拌する。反応完了後に、砕いた氷の添加により混合物をクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物７８）が得られる。
化合物７９は、４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－５－オキソ－Ｎ－（（３Ｒ，５Ｓ）－１，３，５－トリメチルピペリジン－４－イル）－４，５－ジヒドロピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－８－カルボキサミド（化合物７８）の調製のための、実施例３１に記載の同じ手順を使用して、表から適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000202
実施例３２．３－（８－フルオロ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８０）：
Figure 2023545508000203
Sather et al (J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 13433-13438)の手順に記載されているように、トルエン（０．１Ｍ）中の３－（８－ブロモ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物４０）（１当量）の溶液に、ＣｓＦ（３当量）及び［（ＡｌＰｈｏｓＰｄ）２・ＣＯＤ］（０．０１当量）を不活性雰囲気下で添加する。次に、反応が完了するまで、混合物を室温で撹拌する。反応完了後に混合物をセライトパッドに通して濾過する。粗濾液を残渣に濃縮し、標準的なフラッシュクロマトグラフィーを使用して精製して、生成物として３－（８－フルオロ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８０）を得る。
化合物８１～化合物８２は、３－（２－オキソ－５－（（Ｓ）－２－フェニルピロリジン－１－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１８）の調製のための、実施例３２に記載の同じ手順を使用して、３－（８－フルオロ－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８０）及び表から適切なアミン出発物質を使用して製造した。
Figure 2023545508000204
実施例３３．３－（５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８３）：
Figure 2023545508000205
工程１：カリウム（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）トリフルオロボレート：１－ベンジル－４－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピペリジンをFriese et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 9561-9564から報告されている手順に従って調製し、Lennox et. al. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9385-9388から報告されている標準的な手順に従ってカリウム（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）トリフルオロボレートに変換する。
工程２：３－（５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン：トルエン（０．１Ｍ）中のカリウム（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）トリフルオロボレート（１当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１当量）、Ａｇ２Ｏ（２当量）及び化合物１（１当量）の溶液を不活性雰囲気下にて１００℃で加熱する。反応をＴＬＣ／ＬＣＭＳによって監視し、出発物質の消費後に混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過する。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として３－（５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８３）が得られる。
化合物８４～化合物８６は、３－（５－（１－ベンジル－４－メチルピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８３）の調製のための、実施例３３に記載の同じ手順を使用して、表から適切なボロン酸エステル及び臭化アリールを使用して製造した。
Figure 2023545508000206
実施例３４．３－（５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８７）：
Figure 2023545508000207
工程１：５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン：ＤＭＦ（０．１Ｍ）中の５－ブロモベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２当量）、続いてＰＭＢＣｌ（１．１当量）を室温で添加する。混合物をＴＬＣ／ＬＣＭＳによって監視しながら撹拌する。反応完了後に、Ｈ２Ｏの添加により混合物をクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンが得られる。
工程２：５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン：ＴＨＦ（０．１Ｍ）中の５－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１当量）の冷却（－７８℃）溶液に、ＢｕＬｉ（２当量）を滴加し、混合物を３０分間撹拌する。次に、続いて１－ベンジルピペリジン－４－オン（１当量）を反応混合物に添加し、反応完了が明らかになるまで周囲温度で撹拌を続ける。反応完了後に混合物を０℃に冷却してから、Ｈ２Ｏの添加により注意深くクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンが得られる。
工程３：５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン：ＤＣＭ（０．１Ｍ）中の５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１当量）の冷却（０℃）溶液に、ＤＡＳＴ（１．５当量）を滴加する。反応完了が明らかになるまで、反応混合物を室温で撹拌する。反応完了後に混合物を濃縮乾固させる。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンが得られる。
工程４：５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン：５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－１－（４－メトキシベンジル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１当量）を室温でＴＦＡ（０．１Ｍ）中に懸濁させてから、次に、トリフル酸（５当量）を滴加し、出発物質が消費されるまで反応混合物を加熱還流させる。反応完了後に混合物を室温まで冷却し、濃縮乾固させる。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オンが得られる。
工程５：３－（５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８７）：ＴＨＦ中の５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２（１Ｈ）－オン（１当量）の冷却（０℃）溶液に、ＮａＨ（１０当量、鉱油中の６０％分散液）を少量ずつ添加する。混合物を室温まで温め、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５当量）を添加してから、反応完了が明らかになるまで混合物を加熱還流させる。反応完了後に混合物を０℃に冷却してから、Ｈ２Ｏで注意深くクエンチする。標準的な後処理及び精製手順により、生成物として３－（５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオンが得られる。
化合物８８～化合物９５は、３－（５－（１－ベンジル－４－フルオロピペリジン－４－イル）－２－オキソベンゾ［ｃｄ］インドール－１（２Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物８７）の調製のための、実施例３４に記載の同じ手順を使用して、表から適切な臭化アリール及びケトンを使用して製造した。
Figure 2023545508000208
Figure 2023545508000209
実施例３５：３－［５－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９６）
Figure 2023545508000210
工程１：乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル（１３５．５２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、１６７．３０μＬ）中の１．８Ｍのフェニルリチウムを不活性雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（１１３．６２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。添加後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の１－ベンジルピペリジン－４－オン（３０５．１６ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２８７．８８μＬ）の溶液を－７８℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、更に１６時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた粗生成物を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５５ｍｇ、５６９．１５μｍｏｌ、収率３５％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.68 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.84 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.44 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33-7.30 (m, 5H), 6.93 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 5.4 (br m, 1H), 3.64 (br, 2H), 2.74-2.66 (br , 4H), 2.32 (br m, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H)。
工程２：無水ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中の５－（１－ベンジル－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５０ｍｇ、４１８．４９μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－ｘ－スルファニル）エタンアミン（３３７．２８ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２７６．４６μＬ）を不活性雰囲気下にて－７８℃で滴加し、反応混合物を室温で更に５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。有機相を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７０ｍｇ、１８５．２８μｍｏｌ、収率４４％）を帯褐色のゴム状物質として得た。LC-MS (ES+): m/z 361.39 [M + H] +。
工程３：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（７０ｍｇ、１９４．２２μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（７４．４２ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１８６．４６ｍｇ、９７１．０８μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗３－［５－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオンを得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９６、３６ｍｇ、７４．００μｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.07 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.52 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.46-5.44 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.77-2.63 (m, 3H), 2.49-2.18 (m, 4H), 2.09 (m, 1H); LC-MS (ES+): m/z 472.28 [M + H]+ 。
３－［５－（４－フルオロ－１－メチル－４－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９７）
Figure 2023545508000211
化合物９７は、化合物９６の合成に実質的に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.76 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.24 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 12.32, 4.84 Hz, 1H), 2.94-2.91 (m, 3H), 2.79-2.49 (m , 3H), 2.43-2.32 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.2-2.07 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 396.37 [M + H] +。
実施例３６：５－（１－クロロピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成
Figure 2023545508000212
工程１：Ｎ２下で火炎乾燥させた１００ｍＬの二口丸底フラスコにおいて、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９Ｍ、２．１２ｍＬ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を同じ温度で３０分間撹拌し、続いて－７８℃でブチルリチウム（１．６６Ｍ、２．６７ｍＬ）を添加した。添加完了後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７４６．６３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、反応混合物を室温まで温め、更に１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（４０×２ｍＬ）。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗反応塊を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４９０．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率２７％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 299.17 [M - tBu + H] +。
工程２：ＨＰＬＣグレードＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、９９％のトリエチルアミン（４４０．８５ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０７．２３μＬ）を０℃で添加し、続いて塩化メタンスルホニル（５０９．２４ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、３４４．０８μＬ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間還流させた。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水及びブライン溶液で洗浄した。合わせた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、これを精製及び特性評価することなく次の工程で直接使用した。
工程３：メタノール（６．０ｍＬ）中の粗ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９９％のギ酸アンモニウム（６７６．５３ｍｇ、１０．７３ｍｍｏｌ、５２８．５４μＬ）、Ｐｄ／Ｃ（４５．６２ｍｇ、３７５．６６μｍｏｌ）を室温で添加し、得られた反応混合物を密封バイアル中で７０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭで洗浄した。次に、合わせた濾液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、５３１．９２μｍｏｌ、収率５０％）を粗化合物として得て、これを次の工程で直接使用した。LC-MS (ES+): m/z 339.1 [M + H] +。
工程４：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３６０．０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（１０ｍＬ）を０℃で添加し、得られた溶液を室温で更に２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、得られた固体をエーテル及びペンタンで洗浄して、５－（１－クロロピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（２９０．０ｍｇ、９３１．８６μｍｏｌ、収率８８％）を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 239.1 [M + H] +。
実施例３７：３－［５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９８）の合成
Figure 2023545508000213
工程１：オーブンで乾燥させた５０ｍｌの丸底フラスコに、５－ピロリジン－３－イル－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン；塩酸塩（２９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３１．６９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２９．３５μＬ）をメタノール（２．０ｍＬ）－ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（１０６．８１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１４７．１２μＬ）及び酢酸（１２６．７７ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、及び１２０．７３μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で５時間～６時間撹拌した。次に、反応混合物を０℃で冷却し、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（１．１２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗化合物を、０％→１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１５，１６－ジアザトリシクロドデカ－１（８），２（９），３（１０），４（１５），１１－ペンタエン－１４－オン（１１０ｍｇ、２６９．２５μｍｏｌ、収率２６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 253.34 [M + H] +。
工程２：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１１０ｍｇ、４３５．９７μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（４１７．６２ｍｇ、１０．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応塊を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（１－メチルピロリジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９８、１０．０ｍｇ、２６．００μｍｏｌ、収率６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.84, 5.32 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 2.96- 2.62 (m, 6H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.90 (m, 1H). LC-MS (ES+): m/z 364.25 [M + H] +。
３－［５－（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物９９）
Figure 2023545508000214
化合物９９は、化合物９８の合成に実質的に従って調製した。
LC-MS (ES+): m/z 440.3 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.68 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 7.38 (br d, J = 7.04 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 7.13(d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.84, 5.32 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.72-3.69 (br m, 2H), 2.96- 2.89 (m, 5H), 2.8-2.73 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 1H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H)。
実施例３８：５－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの合成
Figure 2023545508000215
工程１：Ｎ２雰囲気下で火炎乾燥させた二口丸底フラスコにおいて、５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中に溶解させ、－７８℃で冷却した。この冷却溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．８Ｍ、２．２４ｍＬ）を添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いて同じ温度でブチルリチウム（１．６２Ｍ、２．７４ｍＬ）を添加した。添加後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（６９０．０９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２８７．８８μＬ）の溶液を－７８℃で添加し、次に、反応混合物を室温で温め、更に１６時間撹拌した。ＴＬＣから明らかなように新しいスポットの形成後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。次に、粗生成物を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３３９ｍｇ、８７０．７８μｍｏｌ、収率２２％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 341.35 [M + H] +。
工程２：４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（１０ｍＬ）を、ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、９９８．９１μｍｏｌ）の冷却溶液に０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を除去して、粗５－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（２８０ｍｇ、７１５．２５μｍｏｌ、収率７２％）を得て、これをトリエチルアミンで中和（ｐＨ約７）してから次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 241.16 [M + H] +。
実施例３９：３－［５－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１００）の合成
Figure 2023545508000216
工程１：無水ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中の５－（３－ヒドロキシアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１２０ｍｇ、４９９．４７μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、ベンズアルデヒド（７９．５１ｍｇ、７４９．２０μｍｏｌ、７６．４５μＬ）、続いて酢酸（５９．９９ｍｇ、９９８．９３μｍｏｌ、５７．１３μＬ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した後、室温で冷却し、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（５２９．２９ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。添加後、反応混合物を室温で更に１２時間撹拌した。反応の完了後、反応塊をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機相を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗塊をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０５ｍｇ、３１０．４８μｍｏｌ、収率６２％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 331.37 [M + H] +。
工程２：無水ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中の５－（１－ベンジル－３－ヒドロキシ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８４ｍｇ、２５４．２５μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－＄ｌ＾｛４｝－スルファニル）エタンアミン（２０４．９２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、１６７．９６μＬ）を－７８℃でシリンジを介して滴加し、同じ温度で１時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させて、５－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８０ｍｇ、１６１．２７μｍｏｌ、収率６３％）を得て、これを更に精製することなく次の工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 333.38 [M + H] +。
工程３：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（８４ｍｇ、２５２．７３μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（９６．８４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２４２．６３ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。５－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オンの完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１００、１５．２ｍｇ、３２．７２μｍｏｌ、収率１２．９５％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.14 (s, 1H), 8.16 (br, 1H), 8.0 (br, 1H), 7.65-7.63 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.39 (br , 5H), 7.22 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 12.84, 5.2 Hz, 1H), 5.1 (s, 2H), 3.8-4.0 (br, 4H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H); LC-MS (ES+): m/z 444.30 [M + H] +。
３－［５－（３－フルオロ－１－メチル－アゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０１）
Figure 2023545508000217
化合物１０１は、化合物１００の合成に実質的に従って調製した。
LC-MS (ES+): m/z 368.27 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.56 Hz, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.68-7.66 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.2 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 12.8, 5.2 Hz, 1H), 3.94-3.8 (m, 4H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.79-2.78 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.12-2.10 (m, 1H)。
実施例４０：３－［５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０２）の合成
Figure 2023545508000218
工程１：乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．９Ｍ、２．１２ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（１．６２Ｍ、２．７４ｍＬ）を－７８℃で添加した。添加後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソアゼチジン－１－カルボキシレート（６９０．０９ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、次に、反応混合物を室温まで温め、更に１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を水で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗反応物を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３９０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率２６％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 341.39 [M + H] +。
工程２：ＨＰＬＣグレードＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、９９％のトリエチルアミン（４２８．１０ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、５８９．６７μＬ）を０℃で添加し、１０分間撹拌し、続いて塩化メタンスルホニル（４８４．６３ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ、３２７．４５μＬ）を添加した。次に、得られた溶液を８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液／ブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４２８ｍｇ、６４４．１１μｍｏｌ、収率６１％）を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 359.32 [M + H] +。
工程３：ｔｅｒｔ－ブタノール（４ｍＬ）及びトルエン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４２８ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラネーニッケル ２８００、スラリー、Ｈ２Ｏ中、活性触媒（１．０２ｇ、１１．９３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱する前に１０分間脱ガスした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。次に、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４８９．３４μｍｏｌ、収率４１％）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。LC-MS (ES+): m/z 325.39 [M + H] +。
工程４：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（１．１４ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去して固体を得て、これをエーテル及びペンタンで洗浄して、５－（１－クロロアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン塩酸塩（２９０．０ｍｇ、４７８．１６μｍｏｌ、収率４２％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 225.36 [M + H] +。
工程５：ＨＰＬＣグレードＤＣＭ－ＭｅＯＨ（５：２、体積／体積、７ｍＬ）中の５－（１－クロロアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン．ＨＣｌ（９０．０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、９９％のトリエチルアミン（１１２．５５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１５５．０３μＬ）を添加し、次に、反応混合物を室温で１０分間撹拌し、続いてホルムアルデヒド（６６．８１ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、６１．８６μＬ）及び酢酸（１３３．５９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ、１２７．２３μＬ）を添加した。次に、得られた反応混合物を６０℃で３時間加熱し、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（１．２２ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）を添加する前に室温にした。添加完了後、反応混合物を同じ温度で更に１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭ中１０％のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水／ブライン溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６０．０ｍｇ、１８８．８５μｍｏｌ、収率１７％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 239.02 [M + H] +。
工程６：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１６０．０ｍｇ、６７１．４７μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２８．９３ｍｇ、６７１．４７μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（１－メチルアゼチジン－３－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０２、５．８ｍｇ、１５．８５μｍｏｌ、収率２％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.48 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 4.38-4.35 (m, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H); LC-MS (ES+): m/z 350.1 [M + H] +。
実施例４１：３－［５－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０３）
Figure 2023545508000219
工程１：乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１．０ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジ－ｎ－ブチルエーテル中のフェニルリチウム（１．８Ｍ、２．２４ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて－７８℃で添加し、反応物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（１．６２Ｍ、２．７４ｍＬ）を－７８℃で添加した。反応物を－４０℃に温め、この温度で３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ホルミルアゼチジン－１－カルボキシレート（７４６．６３ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、２８７．８８μＬ）の溶液を－７８℃で添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を水／ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率３０％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.7 (s, 1H), 7.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84-7.81 (m, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.04 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.32 Hz, 1H), 5.44-5.42 (m, 1H), 3.91 (br m, 1H), 3.75-3.67 (m, 3H), 3.0-2.95 (m, 1H), 1.36 (s, 9H)。LC-MS (ES+): m/z 255.2 [M - Boc + H] +。
工程２：火炎乾燥させた１００ｍＬの丸底フラスコに、ＨＰＬＣグレードＣＨＣｌ３（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［ヒドロキシ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、９８７．５９μｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却した。この冷却溶液に、トリエチルアミン（４４０３９９．７４ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、５５０．６０μＬ）、続いて塩化メタンスルホニル（４５２．５１ｍｇ、３．９５ｍｍｏｌ、３０５．７５μＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で４時間還流させた。完了後、反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いて水／ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル３－クロロ－３－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）ピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率９９％）を得て、これを精製することなく次の工程で直接使用した。LC-MS (ES+): m/z 317.25 [M - tBu + H] +。
工程３：ｔｅｒｔ－ブタノール（５ｍＬ）及びトルエン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［クロロ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ラネーニッケル ２８００、Ｈ２Ｏ中のスラリー、活性触媒（４５９．５７ｍｇ、５．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱する前に１０分間脱ガスした。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を冷水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［クロロ－（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を得て、これを精製又は特性評価することなく次の工程で使用した。
工程４：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３０６ｍｇ、９０４．２６μｍｏｌ）の溶液を、０℃にて４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（９．０４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）で処理し、室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をペンタン／ジエチルエーテルで洗浄し、十分に乾燥させて、５－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン；塩酸塩（２５０ｍｇ、４８２．００μｍｏｌ、収率５３％）を得て、これを精製することなく次の工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 239.45 [M + H] +。
工程５：ＭｅＯＨ（５ｍＬ）－ＤＣＥ（５ｍＬ）中の５－（アゼチジン－３－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５０ｍｇ、６２９．５０μｍｏｌ）の懸濁液に、トリエチルアミンをｐＨ約７まで添加した。この溶液に酢酸（１１３．４１ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１０８．０１μＬ）、続いてベンズアルデヒド（１３３．６１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を６０℃で３時間加熱した。次に、混合物を室温まで冷却してから、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６６７．０９ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を室温で更に１２時間撹拌した。完了後、揮発物を除去し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）中に再溶解させた。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１００ｍｇ、２４９．６９μｍｏｌ、収率４０％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 329.0 [M + H] +。
工程６：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル］－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５０ｍｇ、１５２．２５μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（５８．３４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１４６．１７ｍｇ、７６１．２５μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、溶液を７０℃で１時間加熱した。出発物質の完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－［（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０３、１５ｍｇ、３４．１３μｍｏｌ、収率２２％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES+): m/z 440.30 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.68 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 7.28-7.25 (m, 5H), 7.14 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 11.28, 3.32 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 2H), 2.94 (br m, 3H), 2.80-2.62 (m, 3H), 2.09 (m, 1H)。
実施例４２：ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１０４）の合成
Figure 2023545508000220
化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレートを実施例４１で調製した。
乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（２－オキソ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル）メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（９５ｍｇ、２８０．７３μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１０７．５７ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２６９．５２ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。出発物質の完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（化合物１０４、９．６ｍｇ、２０．８２μｍｏｌ、収率７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.56 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.24 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 12.84, 5.44 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.43 (d, J = 7.84 Hz, 2H), 2.97-2.9 (m, 2H), 2.77-2.63 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.36 (s, 9H); LC-MS (ES-): m/z 448.36 [M - H] -。
実施例４３：３－［５－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０５）の合成
Figure 2023545508000221
工程１：オーブンで乾燥させ、窒素でパージした密封バイアルに、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－メチレンアゼチジン－１－カルボキシレート（６３６．０４ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を、ＨＰＬＣグレードＤＭＦ（３．０ｍＬ）中に溶解させた。この溶液に、トリエチルアミン（６３３．８９ｍｇ、６．２６ｍｍｏｌ、８７３．１３μＬ）を添加し、反応混合物をアルゴンガスで１０分間パージし、続いて［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１０２．３１ｍｇ、１２５．２９μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈した。合わせた有機層を冷水／ブラインで数回洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ＤＣＭ中４０％→５０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、７５０．８７μｍｏｌ、収率６０％）を淡い帯褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 348.2 [M-Boc+H]+。
工程２：エタノール（５．０ｍＬ）－ＥｔＯＡｃ（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチレン］アゼチジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、９３８．５９μｍｏｌ）の十分に脱ガスした溶液に、１０％のＰｄ／Ｃ（５６９．９７ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温にて水素バルーン圧力下で１時間水素化した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル及びＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をｎ－ペンタンで粉砕して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５８３．９８μｍｏｌ、収率６２％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 350.2 [M - Boc + H] +。
工程３：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［［１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－イル］メチル］アゼチジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、９３４．３８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で蒸発させて固体を得て、これをジエチルエーテル及びペンタンで洗浄して、３－［５－［（１－クロロアゼチジン－３－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４００．０ｍｇ、５２７．５８μｍｏｌ、収率５６％）を黄色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 350.0 [M + H] +。
工程４：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－［５－（アゼチジン－３－イルメチル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５７２．４４μｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３８．９９ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４７．８４μＬ）の撹拌溶液に、ジブチルスズジクロリド（２６０．９０ｍｇ、８５８．６６μｍｏｌ、１９１．８４μＬ）を少量ずつ添加し、混合物を密封バイアル中で６０℃で２０分間撹拌した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、フェニルシラン（６１．９４ｍｇ、５７２．４４μｍｏｌ、７０．５５μＬ）を添加した。得られた反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去し、５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ（２０ｍＬ）中に再溶解させた。有機部分を水／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－［（１－メチルアゼチジン－３－イル）メチル］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０５、１３．１ｍｇ、３２．５９μｍｏｌ、収率６％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 364.31 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.72 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.45-5.43 (m, 1H), 3.86-3.85 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.47 (d, J = 7.44 Hz, 2H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.76-2.73 (m , 1H), 2.68 (br s, 4H), 2.10-2.08 (m, 1H)。
実施例４４：３－［５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０６）の合成
Figure 2023545508000222
工程１：乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６．０ｇ、２４．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１．３９ｇ、３６．２８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を不活性雰囲気下にて同じ温度で３０分間撹拌した。次に、１－（クロロメチル）－４－メトキシ－ベンゼン（４．５５ｇ、２９．０２ｍｍｏｌ、及び３．７９ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で更に３０分間撹拌した。完了後、酢酸エチル（１００ｍＬ）を反応混合物に添加した。有機層を冷水で洗浄し（３×３０ｍＬ）、続いてブライン溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、５－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６．０ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ、収率６５％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.2 [M + H] +。
工程２：窒素雰囲気下にてオーブンで乾燥させた密封バイアルにおいて、５－ブロモ－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（３．０ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）中に溶解させ、続いてビス（ピナコラト）ジボロン（３．１０ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．４０ｇ、２４．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をアルゴンで１５分間パージした。シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（６６５．３４ｍｇ、８１４．７２μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を冷水で洗浄し（２×４０ｍＬ）、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２．９ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 416.4 [M + H] +。
工程３：１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２００ｍｇ、４８１．５９μｍｏｌ）、２－ブロモ－４，６－ジメチル－ピリミジン（７５．０６ｍｇ、４０１．３３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１６６．４０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３２．７７ｍｇ、４０．１３μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をフィルターカートリッジに通して濾過し、濾液を蒸発乾固させた。粗生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水／ブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１１０ｍｇ、２５０．３５μｍｏｌ、収率６２％）を得て、これを更に精製することなく次の工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 396.4 [M + H] +。
工程４：ＴＦＡ（５．０ｍＬ）中の５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１－［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１５８ｍｇ、３９９．５４μｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフル酸（１．２０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、７０１．３３μＬ）を０℃で滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し（３×２５ｍＬ）、水／ブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６７ｍｇ、２３８．５０μｍｏｌ、収率６０％）を褐色の固体として得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 276.2 [M + H] +。
工程５：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（６７．０６ｍｇ、２４３．６０μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（９３．３４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。一旦添加が終わったら、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２３３．８７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１０６、２０ｍｇ、５１．７６μｍｏｌ、収率２１％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 387.3 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 8.8, 7.44 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.08 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 1.334 , 5.08 Hz, 1H), 2.95-2.91 (br m, 1H), 2.8-2.77 (m, 2H), 258 (s, 6H), 2.13-2.08 (m, 1H)。
実施例４５：１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０７）の合成
Figure 2023545508000223
工程１：２－メチルブタ－２－エン（６８２．４５ｍｇ、９．７３ｍｍｏｌ、１．０３ｍＬ）を、ｔｅｒｔ－ブタノール（１２ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルバルデヒド（２００ｍｇ、６４８．７４μｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃～５℃で添加した。この混合物に、亜塩素酸ナトリウム（２９３．３６ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム水和物（４４７．６１ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の水溶液を滴加し、室温で１６時間撹拌を続けた。完了後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、１０ｍＬの１０（Ｍ）ＮａＯＨを添加した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄し、水層を１ＮのＨＣｌ溶液を使用して酸性化した。観察された黄色の沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（１２０ｍｇ、３３６．７４μｍｏｌ、収率５２％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 325 [M + H] +。
工程２：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（３０ｍｇ、９２．５１μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２３．９１ｍｇ、１８５．０２μｍｏｌ、３２．２３μＬ）及びＨＡＴＵ（３５．１８ｍｇ、９２．５１μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。１－フェニルエタンアミン（１２．３３ｍｇ、１０１．７６μｍｏｌ、１３．０５μＬ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０７、８．９２ｍｇ、２０．８７μｍｏｌ、収率２３％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 428 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.09 (br.s, 1H), 9.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8 Hz, 4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.96-2.90 (m, 1H), 2.78 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.13-2.08 (m, 1H), 1.51 (d, J = 8Hz, 3H)。
化合物１０８－化合物１１２は、化合物１０７の合成に実質的に従って調製した。
Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０８）
Figure 2023545508000224
 LC-MS (ES+): m/z 434 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.13 (s, 1H), 8.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 4 Hz, 1H), 3.94 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.92 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.11-2.13 (m, 1H), 1.84-1.72 (m, 4H),1.64 (s, 1H),1.44 (d, J = 8 Hz, 1H), 1.23-1.19 (m, 8H)。
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（１－（２－メトキシフェニル）エチル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１０９）
Figure 2023545508000225
 LC-MS (ES+): m/z 458 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.18 (br.s, 1H), 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.40 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.52 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (t, J = 8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.79-2.75 (m, 1H), 2.66 (d, J = 12 Hz, 1H); 2.13-2.10 (m, 1H), 1.74 (s, 2H), 1.42 (d, J = 8 Hz, 3H)。
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニルエチル）－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１１０）
Figure 2023545508000226
 LC-MS (ES+): m/z 482 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (br.s, 1H), 10.06 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.59 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.82-2.73 (m, 1H), 2.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.12-2.08 (m, 1H)。
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－フェニルプロピル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１１１）
Figure 2023545508000227
 LC-MS (ES+): m/z 456 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.12 (s, 1H), 9.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.91 (q, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 8 Hz, 1H), 4.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.99-2.90 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 1H), 2.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.05 (d, J = 8 Hz, 3H), 0.78 (d, J = 8 Hz, 3H)。
１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－Ｎ－イソプロピル－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボキサミド（化合物１１２）
Figure 2023545508000228
 LC-MS (ES+): m/z 366 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (br.s, 1H), 8.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.49-5.44 (m, 1H), 4.21-4.15 (m, 1H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.82-2.63 (m, 2H), 2.13-2.10 (m,1H), 1.23-1.15 (m, 6H)。
実施例４６：１－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（化合物１１３）の合成
Figure 2023545508000229
工程１：ＴＨＦ（７０ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（５ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（２３．１７ｇ、６０４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（２７．０９ｇ、１４１．０９ｍｍｏｌ）を混合物にゆっくりと添加し、１時間加熱還流させた。完了後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、氷冷水に注いだ。分離した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中４５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（６ｇ、１５．８７ｍｍｏｌ、収率７９％）を明黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 359 [M + H] +。
工程２：ＤＭＦ－Ｈ２Ｏ混合物（２５：１、５．２ｍＬ）中の３－（５－ブロモ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８３５．２５μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１２７．３４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７５．４０μＬ）を添加し、得られた溶液を脱ガスし、アルゴンで５分間再充填した。次に、キサントホス（８３．３０ｍｇ、１４３．９７μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２８．２５ｍｇ、１２５．８４μｍｏｌ）を添加し、この混合物を脱ガスし、アルゴンで２分間再充填した。反応混合物を一酸化炭素を充填したバルーンでパージし、この雰囲気下にて８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を逆相分取精製によって精製して、１－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－５－カルボン酸（化合物１１３、２０．２９ｍｇ、６２．５７μｍｏｌ、収率７％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 325 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8 Hz, 2H), 8.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.47 (t, J = 8 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 12 Hz, 1H), 2.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 8 Hz, 1H)。
実施例４７：３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオンの合成
Figure 2023545508000230
工程１：トルエン（１５００ｍＬ）中の５－ブロモ－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２５ｇ、１００．７８ｍｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（３６．５３ｇ、２０１．５５ｍｍｏｌ、３３．８２ｍＬ）の撹拌溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２９．０５ｇ、３０２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物をアルゴンで１０分間脱ガスした。次に、（５－ジフェニルホスファニル－９，９－ジメチル－キサンテン－４－イル）－ジフェニル－ホスファン（１１．６６ｇ、２０．１６ｍｍｏｌ）及び（１Ｅ，４Ｅ）－１，５－ジフェニルペンタ－１，４－ジエン－３－オン；パラジウム（９．２３ｇ、１０．０８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。次に、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中０％→２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（２０ｇ、収率４２％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 349.4 [M + H] +。
工程２：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－１Ｈ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－２－オン（１０ｇ、２８．７０ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１６．５０ｇ、４３０．５４ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。次に、反応混合物を室温までゆっくりと温め、１時間撹拌してから、０℃に冷却し、３－ブロモ－グルタルイミド（３３．０７ｇ、１７２．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。反応混合物を室温まで温め、７０℃で４時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を砕いた氷にゆっくりと注いだ。水層を酢酸エチルで抽出し（３回）、合わせた有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル及びペンタンで粉砕して、所望の化合物３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、収率７６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 460.0 [M + H] +。
工程３：ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３－［５－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１０ｇ、２１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１５ｍＬのＨＣｌ水溶液（２Ｎ）を添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を蒸発乾固させ、ジオキサン－ＨＣｌ（２０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで粉砕し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、ヘキサン中３０％のＥｔＯＡｃで洗浄した。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて、３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５．５ｇ、収率８６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 296.2 [M + H] +。
工程４：ＴＨＦ（８ｍＬ）中の３－（５－アミノ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（４ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４８％のトリフルオロボランヒドロフルオライド（１．１９ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ、４０ｍＬ）を０℃で添加し、続いて亜硝酸ナトリウム（２．８０ｇ、４０．６４ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）の水溶液（４ｍＬ）を添加した。反応混合物をその温度で１時間撹拌してからテトラフルオロホウ酸ナトリウム（７．４４ｇ、６７．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、得られた反応混合物を室温まで温めた。固体沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させて、対応するジアゾニウム塩を褐色の固体として得た。次に、得られた固体をｐ－キシレン（５０ｍＬ）中に懸濁させ、混合物を１４０℃で２時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュシリカゲル、ヘキサン中０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２．２ｇ、収率５３％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 299.0 [M + H] +。
実施例４８：３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１４）の合成
Figure 2023545508000231
ＨＰＬＣグレードＤＭＡＣ（０．５ｍＬ）中の１－メチルピペラジン（２０．１５ｍｇ、２０１．１６μｍｏｌ、２２．３１μＬ）（２０．１５ｍｇ、２０１．１６μｍｏｌ、２２．３１μＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１．６７ｍｇ、１６７．６３μｍｏｌ、２９．２０μＬ）を添加し、３０分間撹拌し、続いて３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１６７．６３μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を更に９０℃で１２時間加熱した。反応の完了後、氷冷水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（３×２５ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗残渣を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１４、３７ｍｇ、９７．７７μｍｏｌ、収率５８％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 379.34 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.09 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.36 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.72 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.48, 5.12 Hz, 1H), 2.96-2.93 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (br s, 5H), 2.49 (br s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.98 (m, 1H)。
化合物１１５及び化合物１１６は、適切なアミン出発物質を使用して、実施例４８における化合物１１４の合成に実質的に従って調製した。
３－［５－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１５）
Figure 2023545508000232
 LC-MS (ES+): m/z 455.36 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.36 -7.33 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.44, 4.64 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38-3.31 (br, 4H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.67 (br , 5H), 2.06-2.03 (m, 1H)。
３－［５－［（１－ベンジルピロリジン－３－イル）－メチル－アミノ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１６）
Figure 2023545508000233
 LC-MS (ES+): m/z 469.3 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.64 Hz, 1H), 7.36 -7.33 (m, 3H), 7.29-7.28 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.44, 4.64 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.38-3.31 (br, 4H), 2.98-2.94 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.67 (br , 5H), 2.06-2.03 (m, 1H)。
実施例４９：３－［５－［（１Ｒ）－２－［３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１７）の合成
Figure 2023545508000234
工程１：アルゴン雰囲気下で火炎乾燥させた１００ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。この冷却溶液に、トリエチルアミン（２．６３ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ）を滴加し、混合物を同じ温度で３０分間撹拌した。次に、塩化メタンスルホニル（２．３８ｇ、２０．７８ｍｍｏｌ、１．６１ｍＬ）をシリンジを介して添加し、得られた反応混合物を室温で更に１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ、収率６８％）を得て、これを全く精製することなく次の工程に使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.27-5.22 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.93-3.90 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.36 (s, 9H)。
工程２：ＨＰＬＣグレードＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３－フルオロフェノール（８０７．８８ｍｇ、７．２１ｍｍｏｌ、６５１．５２μＬ）の十分に撹拌した溶液に、炭酸セシウム（３．２０ｇ、９．８３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。この温度で２０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシアゼチジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を一晩撹拌した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、氷水（２５ｍＬ）に注いだ。有機相をブライン溶液で洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．０１ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 212.2 [M -tBu+ H] +。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）に４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（１４．０３ｍＬ）を０℃で添加した。この温度で３０分間撹拌した後、反応混合物を室温までゆっくりと温め、更に１２時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去して半固体を得て、これをペンタンで粉砕し、減圧下で乾燥させて、３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率４４％）を帯黄白色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程の反応に使用した。LC-MS (ES+): m/z 168.22 [M + H] +。
工程４：ＨＰＬＣグレードのアセトニトリル（１０ｍＬ）中の７－オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン（６１６．４０ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、過塩素酸リチウム（２２２．７３ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン（７００ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ、２．８９ｍＬ）を添加し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得て、次に、これを酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をペンタンで粉砕し、減圧下で乾燥させて、２－［［３－（３－フルオロフェノキシ）シクロブチル］アミノ］シクロヘキサノール（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、収率６９％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 266.19 [M + H]+。
工程５：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（１Ｒ）－２－［３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］シクロヘキサノール（８０ｍｇ、３０１．５２μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１１５．５３ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（８９．９３ｍｇ、３０１．５２μｍｏｌ）を少量ずつ添加してから、７０℃で１時間加熱した。出発物質の完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［５－［（１Ｒ）－２－［３－（３－フルオロフェノキシ）アゼチジン－１－イル］シクロヘキソキシ］－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１７、２７ｍｇ、４９．２４μｍｏｌ、収率１６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 544.36 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.10 (s, 1H), 8.02 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.12 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.08 Hz, 1H), 6.66-6.62 (m, 2H), 5.42-5.40 (m, 1H), 4.72-4.71 (m, 1H), 4.59 (br, 1H), 3.79 (br m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.28-3.07 (m, 1H), 2.94-2.91 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.08 (br m, 2H), 1.90-1.88 (m,1H), 1.69 (m, 2H), 1.45 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 3H)。
実施例５０：３－［２－オキソ－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１８）の合成
Figure 2023545508000235
工程１：メタノール（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル］カルバメート（０．２５ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びアセトン（２０３．２６ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、２５６．９７μＬ）の撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４．１３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、４１．２５μＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、揮発物を減圧下で蒸発させた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（０．２ｇ、７４１．０８μｍｏｌ、収率６４％）を無色の液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 257.5 [M + H]+。
工程２：エーテル－ＨＣｌ（２Ｍ、４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて０℃でｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］カルバメート（２００ｍｇ、７８０．０８μｍｏｌ）に添加した。次に、反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ及びｎ－ペンタンで共蒸留し、次に、減圧下で乾燥させて、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ２－イソプロピルシクロヘキサン－１，２－ジアミン塩酸塩（１４０ｍｇ、６５３．７７μｍｏｌ、収率８４％）を無色のゴム状物質として得た。LC-MS (ES+): m/z 157.0 [M + H]+。
工程３：ＤＭＡｃ（５ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ２－イソプロピルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（１４０ｍｇ、８９５．９０μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（３４７．３７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４６８．１５μＬ）、続いて３－（５－フルオロ－２－オキソ－ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（２６７．２２ｍｇ、８９５．９０μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を９０℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２－オキソ－５－［［（１Ｓ，２Ｓ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１８、４．３８ｍｇ、９．７７μｍｏｌ、収率１％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 435.35 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (s, 1H), 8.32 (br.s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.78 (br.s, 1H), 3.55 (br.s, 1H), 3.33 (br.s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
３－［２－オキソ－５－［［（１Ｒ，２Ｒ）－２－（イソプロピルアミノ）シクロヘキシル］アミノ］ベンゾ［ｃｄ］インドール－１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１１９）
Figure 2023545508000236
化合物１１９は、化合物１１８の合成に実質的に従って調製した。
LC-MS (ES+): m/z 435.35 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (s, 1H), 8.32 (br.s, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 3.78 (br.s, 1H), 3.55 (br.s, 1H), 3.33 (br.s, 1H), 2.97-2.90 (m, 1H), 2.79-2.61 (m, 3H), 2.24 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 2.12 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.47-1.30 (m, 4H), 1.28-1.24 (m, 2H), 1.26 (t, J = 8.0 Hz, 3H)。
実施例５１：３－［１８－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２４－オキソ－２６，３０－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１９），８（２６），１７（２０），１８（２１）－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２０）の合成
Figure 2023545508000237
工程１：エタノール（１００ｍＬ）中のエチル３－アミノ－４－ブロモ－ベンゾエート（２０ｇ、８１．９４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１２．００ｇ、６４．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩加熱した。完了後、溶媒を減圧下で除去して粗残渣を得て、次に、これをペンタン、続いて５０％のＥｔ２Ｏ／ペンタンで洗浄して、エチル４－ブロモ－３－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチルアミノ］ベンゾエート（２５ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ、収率６１％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 8.74 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 1.16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.74-7.71 (m, 1H), 4.39-4.33 (q, 2H), 1.7 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.08 Hz, 1H)。
工程２：Ｐｈ２Ｏ（４０ｍＬ）中のエチル４－ブロモ－３－［（２，２－ジメチル－４，６－ジオキソ－１，３－ジオキサン－５－イリデン）メチルアミノ］ベンゾエート（２０ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２６０℃で２０分間加熱した。反応塊を室温まで冷却し、ヘキサンに注いだ。得られた半固体を濾過し、ヘキサン、続いて５０％のペンタン／Ｅｔ２Ｏで数回で洗浄して、エチル８－ブロモ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－５－カルボキシレート（１２ｇ、３１．６１ｍｍｏｌ、収率６３％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LC-MS (ES+): m/z 296.24 [M + H] +。
工程３：ＨＰＬＣグレードＤＣＭ（２５ｍＬ）中のエチル８－ブロモ－４－オキソ－１Ｈ－キノリン－５－カルボキシレート（１２ｇ、４０．５２ｍｍｏｌ）及び臭化ホスホリル（６９．７１ｇ、２４３．１５ｍｍｏｌ、２４．７２ｍＬ）の溶液を１４０℃で３時間加熱した。完了後、反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、続いてブライン溶液で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた粗塊をカラムクロマトグラフィー（溶離液としてヘキサンから１００％のＤＣＭ）によって精製して、エチル４，８－ジブロモキノリン－５－カルボキシレート（８．５ｇ、２３．６８ｍｍｏｌ、収率７０％）を無色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 360.15 [M + H] +。
工程４：ＨＰＬＣグレードＮＭＰ（３０ｍＬ）中のエチル４，８－ジブロモキノリン－５－カルボキシレート（５．５ｇ、１５．３２ｍｍｏｌ）の溶液に４－メトキシベンジルアミン（４．２０ｇ、３０．６４ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で５時間加熱した。完了後、反応物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、次に、水及びブラインで洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－５（１２），６（１４），７（１３），８（１８），１５－ペンタエン－１７－オン（４．５ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、収率６５％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 371.1 [M + H] +。
工程５：固体化合物１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－５（１２），６（１４），７（１３），８（１８），１５－ペンタエン－１７－オン（４ｇ、１０．８３ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、続いてトリフルオロメタンスルホン酸（１６．２６ｇ、１０８．３４ｍｍｏｌ、９．５１ｍＬ）を０℃で添加し、同じ温度で３０分間撹拌した。反応混合物を更に７０℃で５時間加熱した。完了後、反応物をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈し、氷冷水にゆっくりと注いだ。次に、得られた溶液をＮａ２ＣＯ３溶液で中和した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、次に、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（４），１（６），２（５），３（１０），７－ペンタエン－９－オン（２ｇ、４．５８ｍｍｏｌ、収率４２％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 248.8 [M + H] +。
工程６：ＨＰＬＣグレードＮＭＰ（２５０．００μＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（４），１（６），２（５），３（１０），７－ペンタエン－９－オン（１００．４０ｍｇ、４０３．１０μｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、１－ベンジルピペラジン（１４２．１０ｍｇ、８０６．２１μｍｏｌ）を添加し、反応塊を密封バイアル中で１００℃で一晩加熱した。完了後、溶液を室温まで冷却し、氷冷水（５ｍＬ）に注いだ。水性部分を酢酸エチルで抽出し（３×２５ｍＬ）、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、次に、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、純粋な化合物１７－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２１，２２－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１７），７（１６），８（２１），１８－ペンタエン－２０－オン（１００ｍｇ、２８４．５５μｍｏｌ、収率７１％）を白色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 345.36 [M + H] +。
工程７：乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１７－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２１，２２－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１６），８（２１），１５（１８），１７（１９）－ペンタエン－２０－オン（８５ｍｇ、２４６．８０μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（２９６．１３ｍｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５６８．６６ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。１７－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２１，２２－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１６），８（２１），１５（１８），１７（１９）－ペンタエン－２０－オンの完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、３－［１８－（４－ベンジルピペラジン－１－イル）－２４－オキソ－２６，３０－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１９），８（２６），１７（２０），１８（２１）－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２０、１９ｍｇ、３８．４４μｍｏｌ、収率１６％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.65 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.35 (m, 4H), 7.27 (br m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 12.4, 5.28 Hz, 1H), 4.08-4.01 (m, 4H), 3.56 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 1H), 2.75-2.61 (m, 6H), 2.08-1.98 (m, 1H)。LC-MS (ES+): m/z 456.31 [M + H] +。
３－［１２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－１８－オキソ－２０，２４－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１３），４（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－２４－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２１）
Figure 2023545508000238
化合物１２１は、化合物１２０の合成に実質的に従って調製した。
LC-MS (ES+): m/z 380.39 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.11 (s, 1H), 8.67 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 5.40 (dd, J = 11.84, 3.48 Hz, 1H), 3.95 (br s, 4H), 3.31 (br, 4H), 2.92-2.89 (m, 1H), 2.72-2.56 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.08-2.06 (m, 1H)。
実施例５２：２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２０－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１５），９（２４），１３（１６），１４（１７）－ペンタエン－１４－カルボキサミド（化合物１２２）
Figure 2023545508000239
工程１：ＨＰＬＣグレードのｔ－ＢｕＯＨ（８ｍＬ）及びＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）の混合溶媒中の５－ブロモ－１３＄ｌ＾｛３｝－ブロマ（broma）－１０－アザトリシクロドデカ－（４），１（５），２（８），３（１３），６－ペンタエン－９－オン（３００ｍｇ、９５２．５０μｍｏｌ）及び１－フェニルエタン－１－アミン（１７３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ジフェニルホスファニルプロピル（ジフェニル）ホスファン（５８．９３ｍｇ、１４２．８８μｍｏｌ）を添加し、得られた溶液をアルゴンで１５分間脱ガスした。この溶液に、ジアセトキシパラジウム（３２．０８ｍｇ、１４２．８８μｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０ｐｓｉのＣＯガス中にて１００℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水及びブライン溶液で数回洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗反応塊をカラムクロマトグラフィー（１００～２００メッシュのシリカゲル、ヘキサン中１０％→１５％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６（１１），７（１２），８（１３），９（１９），１４－ペンタエン－１２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１１３．４４μｍｏｌ、収率１２％）を無色のゴム状物質として得た。LC-MS (ES+): m/z 318.3 [M + H] +。
工程２：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１３），９（１９），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－カルボキサミド（４０ｍｇ、１２６．０５μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（４８．３０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１２１．０１ｍｇ、６３０．２４μｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。１６－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－１９，２０－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１３），９（１９），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－カルボキサミドの完全な消費後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２０－オキソ－Ｎ－（１－フェニルエチル）－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１５），９（２４），１３（１６），１４（１７）－ペンタエン－１４－カルボキサミド（化合物１２２、２１ｍｇ、４８．０４μｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (s, 1H), 11.06 (d, , J = 7.76 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 4.96 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 7.26 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 11.84, 3.48 Hz, 1H), 5.32-5.28 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.76-2.65 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 1H), 1.59 (d, J = 6.88 Hz, 3H); LC-MS (ES+): m/z 429.4 [M + H] +。
実施例５３ ３－［１８－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２４－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２３）の合成
Figure 2023545508000240
工程１：窒素雰囲気下で火炎乾燥させた丸底フラスコに、６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン（４００ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中に溶解させ、フラスコを－７８℃に冷却した。この溶液にジ－ｎ－ブチルエーテル（６８３．６４ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ、８４４．００μＬ）中の１．８Ｍのフェニルリチウムを滴加し、得られた反応混合物を同じ温度で３０分間撹拌し、続いてブチルリチウム（１．３４Ｍ、８８２．００μＬ）を－７８℃で添加した。添加後、温度を－４０℃に上昇させ、反応混合物を同じ温度で更に３０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（３１９．９９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で添加し、次に、反応混合物を室温まで温め、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈した。合わせた有機相を水／ブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗化合物を得て、これを０％→５％のＭｅＯＨ－ＤＣＭを使用したフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１４），１２（１５）－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、９４７．４５μｍｏｌ、収率５９％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.4 [M + H] +。
工程２：無水ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｇ、８１２．１０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌した溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－（トリフルオロ－＄ｌ＾｛４｝－スルファニル）エタンアミン（２６１．８０ｇ、１．６２ｍｏｌ、２１４．５９ｍＬ）を－７８℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を室温まで温め、更に４時間撹拌した。反応が完了した後、反応混合物を氷冷ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）にゆっくりと注いだ。水層をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、減圧下で乾燥させて、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１．５６μｍｏｌ、収率４％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.4 [M + H] +。
工程３：ジオキサン（４ｍＬ）中の－ブチル４－フルオロ－４－（１６－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０１．５６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、４Ｍのジオキサン－ＨＣｌを０℃で添加し（９．０４ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）、反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、揮発物を減圧下で除去し、残渣をペンタン／ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、９－（４－フルオロ－４－ピペリジル）－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－（８），１（９），２（１０），３（１５），１１－ペンタエン－１３－オン（１０９ｍｇ、４０１．７９μｍｏｌ）を得て、これを乾燥ＤＣＭ（５．０ｍＬ）中に再溶解させ、トリエチルアミンで中和（ｐＨ約７）した。この溶液に、ベンズアルデヒド（８５．２８ｍｇ、８０３．５７μｍｏｌ、及び８２．００μＬ）、続いて酢酸（４８．２５ｍｇ、８０３．５７μｍｏｌ、及び４５．９６μＬ）を添加し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（４２５．７７ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を添加し、更に１２時間撹拌を続けた。完了後、揮発物を真空下で除去し、得られた混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機相を水／ブラインで洗浄し、分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これに（溶離液として３０％→４０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）を使用したフラッシュクロマトグラフィーを施して、１６－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２０－オン（９０ｍｇ、２０９．１８μｍｏｌ、収率５２％）を褐色のゴム状物質として得た。LC-MS (ES+): m/z 362.2 [M + H] +。
工程４：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１６－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２０－オン（５７．７６ｍｇ、１５９．８２μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１５３．０９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ、純度６０％）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を再び０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３６８．２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加完了後、得られた溶液を７０℃で１時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［１８－（１－ベンジル－４－フルオロ－４－ピペリジル）－２４－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２３、２６．３ｍｇ、５５．６６μｍｏｌ、収率３５％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 8.92 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.29-7.24 (m, 2H), 5.44 (dd, J = 11.28, 3.32 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.28-3.19 (m, 2H), 2.85-2.64 (m, 5H), 2.49-41 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.88-1.82 (m, 2H); LC-MS (ES+): m/z 473.3 [M + H] +。
３－［１６－（１－ベンジル－３－フルオロ－アゼチジン－３－イル）－２２－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２５），１８－ペンタエン－２８－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２４）
Figure 2023545508000241
化合物１２４は、化合物１２３の合成に実質的に従って調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.84 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.35-7.32-7.29 (m, 4H), 7.24-7.21 (m, 2H), 5.45 (dd, J = 12.68, 5.16 Hz, 1H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.95-2.91 (m, 1H), 2.76-2.48 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 1H); LC-MS (ES+): m/z 445.24 [M + H] +。
実施例５４：３－［１５－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）－２３－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１７），８（２５），１５（１９），１６（１８）－ペンタエン－２８－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２５）の合成
Figure 2023545508000242
工程１：ＤＭＡｃ（３ｍＬ）中の新たに活性化した亜鉛粉末（１．６０ｇ、２４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、クロロ（トリメチル）シラン（１２９．６９μＬ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１２３．２８μＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１０分間不活性雰囲気下で撹拌した。上記の混合物に、ＤＭＡｃ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（５．７９ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で滴加し、室温で２時間撹拌を続けた。次に、反応混合物を、ＤＭＡｃ（２ｍＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン（５０９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７４．７７ｍｇ、１０２．１８μｍｏｌ）及びＣｕＩ（１９．４６ｍｇ、１０２．１８μｍｏｌ）の脱ガス溶液に不活性条件下で添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル－ジクロロメタン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル－３－（１５－オキソ－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１１），６（１８），９（１３），１０（１２）－ペンタエン－９－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 326.2 [M + H] +。
工程２：ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル－３－（１５－オキソ－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１１），６（１８），９（１３），１０（１２）－ペンタエン－９－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３．５０ｍＬ、４５．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ｎ－ペンタンで粉砕して、６－（アゼチジン－３－イル）－１３，１５－ジアザトリシクロドデカ－２（８），３（１３），６（１０），７（９）－ペンタエン－１２－オントリフルオロアセテート（２００ｍｇ、５８９．５０μｍｏｌ、収率５５％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 226.26 [M + H] +。
工程３：ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の６－（アゼチジン－３－イル）－１３，１５－ジアザトリシクロドデカ－２（８），３（１３），６（１０），７（９）－ペンタエン－１２－オン（２００ｍｇ、５８９．５０μｍｏｌ）（１５０ｍｇ、４４２．１３μｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンジル（５０．８８μＬ、４４２．１３μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５４．０２μＬ、８８４．２５μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ中５％のＭｅＯＨで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、８－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）ピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－５（４Ｈ）－オン（７０ｍｇ、２２１．０７μｍｏｌ、収率５０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 316.2 [M + H] +。
工程４：密封管においてＤＭＦ（５ｍＬ）中の１３－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１５），８（２０），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１９－オン（７０ｍｇ、２２１．９６μｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７１．０８ｍｇ、８８７．８５μｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８５．２４ｍｇ、４４３．９３μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で２０時間加熱した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［１５－（１－ベンジルアゼチジン－３－イル）－２３－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１７），８（２５），１５（１９），１６（１８）－ペンタエン－２８－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２５、３．２５ｍｇ、６．５６μｍｏｌ、収率３％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 427.32 [M + H] +。
実施例５５：３－［１７－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２５－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２６）の合成
Figure 2023545508000243
工程１：ジオキサン－水（４：１、体積／体積、１０ｍＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－（４），１（６），２（５），３（１０），７－ペンタエン－９－オン（５８０．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の脱ガス溶液に、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロメタン；ジクロロパラジウム；鉄（１９０．１７ｍｇ、２３２．８７μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（９６５．５３ｍｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（１０％→２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３）（６００ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 352.2 [M + H] +。
工程２：メタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１８－オキソ－２１，２２－ジアザトリシクロトリデカ－３（１２），４（１３），５（１４），６（２１），１５－ペンタエン－１３－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の溶液をアルゴンガスで１０分間脱ガスし、続いて１０％のＰｄ／Ｃ（９１．７４ｍｇ、８６．２０μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物をバルーン圧力下にて室温で３０分間水素化した。次に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％→６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１８－オキソ－２１，２２－ジアザトリシクロトリデカ－３（１２），４（１３），５（１４），６（２１），１５－ペンタエン－１２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、収率８４％）を褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 354.34 [M + H] +。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３（１１），４（１２），５（１３），６（２０），１４－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４７０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）に、４Ｍのジオキサン－ＨＣｌ（５．３２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、揮発物を減圧下で除去して８－（４－ピペリジル）－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－（８），１（９），２（１０），３（１５），１１－ペンタエン－１４－オン（２２０ｍｇ、７８１．６９μｍｏｌ、収率５９％）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LC-MS (ES+): m/z 254.2 [M + H] +。
工程４：ＤＣＭ（５．０ｍＬ）及びメタノール（２．０ｍＬ）中の８－（１－クロロ－４－ピペリジル）－１５，１６－ジアザトリシクロドデカ－（８），１（９），２（１０），３（１５），１１－ペンタエン－１４－オン（１７０ｍｇ、５８６．６９μｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（ｐＨ約７）を添加した。次に、ベンズアルデヒド（１２４．５２ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１１９．７３μＬ）及び酢酸（７０．４６ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、６７．１１μＬ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌してから、ナトリウム；トリアセトキシボラヌイド（６２１．７２ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を０℃で少量ずつ添加した。反応混合物を６０℃で更に１２時間加熱した。完了後、反応混合物を２０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及びブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→１０％のＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製して、１５－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２１－オン（８０ｍｇ、１５１．４２μｍｏｌ、収率２６％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 344.28 [M + H] +。
工程５：乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１５－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２２，２３－ジアザトリシクロドデカ－５（１５），６（１６），７（１７），８（２２），１８－ペンタエン－２１－オン（８０ｍｇｍｇ、２３２．９５μｍｏｌ）の冷却溶液に、温度を５℃未満に維持しながら水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（８９．２６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。添加後、得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。次に、反応混合物を０℃に冷却し、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２２３．６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を７０℃で１時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（５ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［１７－（１－ベンジル－４－ピペリジル）－２５－オキソ－２７，３０－ジアザトリシクロドデカ－５（１７），６（１８），７（１９），８（２７），２０－ペンタエン－３０－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２６、２１．３ｍｇ、４６．８６μｍｏｌ、収率２０％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 455.33 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12.8, 5.08 Hz, 1H), 3.81-3.55 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.0-2.89 (m, 3H), 2.75-2.63 (m , 2H), 2.18-2.10 (m, 3H), 1.94-1.87 (m, 4H)。
実施例５６：３－［１４－［１－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２４－オキソ－２６，３１－ジアザトリシクロドデカ－１（１４），２（１５），３（１６），４（２６），１８－ペンタエン－３１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２７）の合成
Figure 2023545508000244
乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－（１０），１（１１），２（１２），３（２０），１３－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、２１９．５４μｍｏｌ）及び２－メトキシピリミジン－５－カルバルデヒド（３０．３２ｍｇ、２１９．５４μｍｏｌ）の溶液に、ジブチルスズジクロリド（１００ｍｇ、７３．５７μＬ、３２９．３１μｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を７０℃で１時間加熱した。続いて、反応混合物を室温まで冷却し、フェニルシラン（２８．５１ｍｇ、３２．５１μＬ、２６３．４５μｍｏｌ）を添加した。混合物を密封バイアル中で７０℃で更に１２時間加熱した。完了後、反応混合物を０℃に冷却し、氷冷水（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機物を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、３－［１４－［１－［（２－メトキシピリミジン－５－イル）メチル］－４－ピペリジル］－２４－オキソ－２６，３１－ジアザトリシクロドデカ－１（１４），２（１５），３（１６），４（２６），１８－ペンタエン－３１－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２７、８．５ｍｇ、１７．４４μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイトの固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 487.2 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.15 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.68 Hz, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.08 (d, J = 7.28 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.76 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 2.99-2.97 (br m, 6H), 2.19-2.16 (m, 3H), 1.90 (m, 3H)。
実施例５７：３－［２１－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２９－オキソ－３１，３５－ジアザトリシクロドデカ－３（２１），４（２２），５（２３），６（３１），２４－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２８）の合成
Figure 2023545508000245
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１７－オキソ－２０，２１－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１３），６（２０），１１（１５），１２（１４）－ペンタエン－１１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２８２．９５μｍｏｌ）の撹拌溶液に、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド（９０．６１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１０８．６６ｍｇ、５６５．９１μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、３８．７５μｍｏｌ、収率１４％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 465 [M + H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－３，５（１５），６（２５），１３（１７），１４（１６）－ペンタエン－１３－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５ｍｇ、５３．８２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３０μＬ）を０℃で滴加した。反応混合物を同じ室温で３時間撹拌した。完了後、混合物を蒸発乾固させて、３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１５ｍｇの粗物質、３７．４２μｍｏｌ、収率７０％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 365 [M + H] +。
工程３：ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３－［１８－オキソ－１０－（４－ピペリジル）－２０，２３－ジアザトリシクロドデカ－２（１２），３（２０），１０（１４），１１（１３）－ペンタエン－２３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）、３－モルホリノスルホニルベンズアルデヒド（９．５５ｍｇ、３７．４２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ジブチルスズジクロリド（１３．６４ｍｇ、４４．９０μｍｏｌ、１０．０３μＬ）及びＥｔ３Ｎ（７．５７ｍｇ、７４．８４μｍｏｌ、１０．４３μＬ）を添加し、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、フェニルシラン（６．０７ｍｇ、５６．１３μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で更に１２時間加熱した。粗生成物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、３－［２１－［１－［（３－モルホリノスルホニルフェニル）メチル］－４－ピペリジル］－２９－オキソ－３１，３５－ジアザトリシクロドデカ－３（２１），４（２２），５（２３），６（３１），２４－ペンタエン－３５－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１２８、２．９４ｍｇ、４．６９μｍｏｌ、収率１３％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 604 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.16 (s, 1H), 8.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.69 (s, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.88 (s, 4H), 2.75-2.63 (m, 2H), 2.32-2.24 (m, 2H), 2.13-2.10 (m, 1H), 1.90 (s, 3H),２つの脂肪族プロトンは未分離であった。
実施例５８：２９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－（２－メチル－１－フェニル－プロピル）－２１－オキソ－２６，２９－ジアザトリシクロドデカ－７，９（１６），１０（２６），１４（１７），１５（１８）－ペンタエン－１５－カルボキサミド（化合物１２９）の合成
Figure 2023545508000246
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の６－ブロモ－１０，１１－ジアザトリシクロドデカ－２（５），３（１０），４（７），６（８）－ペンタエン－９－オン（０．５ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（鉱油中の６０％分散液）（９２．３１ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ、６．６９ｍＬ）を室温で少量ずつ添加し、得られた溶液を６０℃で１時間加熱した。別のフラスコにおいて、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（５７８．２０ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を６０℃で加熱し、前の混合物をこの溶液にゆっくりと添加した。同じ温度で更に１６時間加熱を続けた。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル－ＤＣＭ）によって精製して、３－（８－ブロモ－１３－オキソ－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－２（７），３（１５），６（９），８（１０）－ペンタエン－１７－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２６３．７７μｍｏｌ、収率１３％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 360 [M + H] +。
工程２：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３－（８－ブロモ－１３－オキソ－１５，１７－ジアザトリシクロドデカ－２（７），３（１５），６（９），８（１０）－ペンタエン－１７－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１３８．８３μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６．１９ｍｇ、５５５．３１μｍｏｌ、７７．４０μＬ）及び２－メチル－１－フェニル－プロパン－１－アミン（３１．０８ｍｇ、２０８．２４μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を脱ガスし、アルゴンで５分間再充填してから、キサントホス（１６．０７ｍｇ、２７．７７μｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（１２．４７ｍｇ、５５．５３μｍｏｌ）を添加した。この混合物を再び脱ガスし、アルゴンで２分間再充填した。反応混合物を一酸化炭素を充填したバルーンでパージし、この雰囲気下にて８０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を逆相分取精製によって精製して、２９－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－（２－メチル－１－フェニル－プロピル）－２１－オキソ－２６，２９－ジアザトリシクロドデカ－７，９（１６），１０（２６），１４（１７），１５（１８）－ペンタエン－１５－カルボキサミド（化合物１２９、２．４３ｍｇ、５．０２μｍｏｌ、収率４％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 457 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 11.16 (br.s, 1H), 9.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 5.51 (dd, J = 12 Hz, 4 Hz, 1H), 5.07 (q, J = 8 Hz, 1H), 2.94-2.90 (m, 1H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.22-2.15 (m, 2H), 1.23 (s, 2H), 0.99-0.94 (m, 6H)。
化合物１３０－化合物１３３は、化合物１２９の合成に実質的に従って調製した。
２８－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－［１－（２－メトキシフェニル）エチル］－２１－オキソ－２５，２８－ジアザトリシクロドデカ－６，８（１５），９（２５），１２（１７），１４（１８）－ペンタエン－１４－カルボキサミド（化合物１３０）
Figure 2023545508000247
 LC-MS (ES+): m/z 459.2 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.26 (dt, J = 6.6, 1.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 5.53-5.48 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.91-2.85 (m, 1H), 2.77-2.64 (m, 2H), 2.18-2.16 (m, 1H), 1.53 (d, J = 6.9 Hz, 3H)。
２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１９－オキソ－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロ－１－フェニル－エチル）－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－５，７（１４），８（２４），１２（１５），１３（１６）－ペンタエン－１３－カルボキサミド（化合物１３１）
Figure 2023545508000248
 LC-MS (ES+): m/z 483.2 [M + H] +。
Ｎ－（１－シクロヘキシルエチル）－２７－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２０－オキソ－２４，２７－ジアザトリシクロドデカ－１，３（１４），４（２４），１２（１５），１３（１６）－ペンタエン－１３－カルボキサミド（化合物１３２）
Figure 2023545508000249
 LC-MS (ES+): m/z 435.3 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.20 (s, 1H), 10.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 4.08-4.03 (m, 1H), 2.93-2.65 (m, 3H), 2.16-2.13 (m, 1H), 1.86-1.52 (m, 6H), 1.24-1.06 (m, 4H), 1.22 (d, J = 6.7 Hz, 3H)
２２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ－イソプロピル－１５－オキソ－１９，２２－ジアザトリシクロドデカ－２，４（１０），５（１９），８（１１），９（１２）－ペンタエン－９－カルボキサミド（化合物１３３）
Figure 2023545508000250
 LC-MS (ES+): m/z 367.2 [M + H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 11.20 (s, 1H), 10.47 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 4.92 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.25 (d, J = Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.32 Hz, 1H), 5.55-5.45 (m, 1H), 4.21-4.20 (m, 1H), 3.21-2.90 (m, 1H), 2.78-2.61 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.56 Hz, 6H)。
実施例５９：Ｎ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ５－（１－フェニルエチル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド（化合物１３４）の合成
Figure 2023545508000251
工程１：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６－メトキシカルボニルピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（７１３．４８ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ、９６１．５６μＬ）及びＨＡＴＵ（１．０６ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１５分間撹拌した。１－フェニルエタンアミン（３３４．４８ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ、３５３．９５μＬ）を溶液に添加し、得られた混合物を更に１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、分離した有機層を水、飽和ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、メチル５－（１－フェニルエチルカルバモイル）ピリジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 285 [M + H] +。
工程２：ＴＨＦ－ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（３．５ｍＬ、４：２：１）混合物中のメチル５－（１－フェニルエチルカルバモイル）ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、８７９．３２μｍｏｌ）の撹拌溶液に、１０℃でＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５．３５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を廃棄し、水層を冷却し、１ＮのＨＣｌでｐＨ約２まで酸性化した。次に、酢酸エチルで再抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で濃縮して、５－（１－フェニルエチルカルバモイル）ピリジン－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、５６１．１９μｍｏｌ、収率６４％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 271 [M + H] +。
工程３：ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５－（１－フェニルエチルカルバモイル）ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、３６９．９８μｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＨＡＴＵ（１４１．４２ｍｇ、３６９．９８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（９５．６４ｍｇ、７３９．９７μｍｏｌ、１２８．８９μＬ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌した。続いて、３－アミノ－２，６－ピペリジンジオン（４７．４１ｍｇ、３６９．９８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ２－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－Ｎ５－（１－フェニルエチル）ピリジン－２，５－ジカルボキサミド（化合物１３４、４０．１７ｍｇ、１０５．６０μｍｏｌ、収率２９％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 381 [M + H] +。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1H), 9.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 2.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 2.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.50 (d, J = 8 Hz, 3H)，１つのプロトンが溶媒の残留ピークと融合する。
実施例６０
３－（８－（４，６－ジメチルピリミジン－２－イル）－５－オキソピロロ［２，３，４－ｄｅ］キノリン－４（５Ｈ）－イル）ピペリジン－２，６－ジオン（化合物１３５）
Figure 2023545508000252
化合物１３５は、実施例４４における化合物１０６の合成に実質的に従って調製するが、工程２において出発物質として１４－ブロモ－１９－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１８，１９－ジアザトリシクロドデカ－５（１２），６（１４），７（１３），８（１８），１５－ペンタエン－１７－オンを使用する。
実施例６１ ＩＫＺＦ２分解アッセイ
ＨｉＢｉＴ法
材料
フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ １６４０培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Gibco（米国ニューヨーク州グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。ＣＲＩＳＰＲを介してＨｉＢｉＴ融合タグでＩＫＺＦ２を内因的に発現するＪＵＲＫＡＴ．２１（ＩＫＺＦ２－ＨｉＢｉＴ）細胞株は、Synthego（米国カリフォルニア州メンロパーク）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（米国ペンシルベニア州ラドナー）から入手した。
ＩＫＺＦ２分解分析
ＩＫＺＦ２分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを使用した発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１１ポイント、半対数滴定で、２連で３８４ウェルプレートに添加した。ＪＵＲＫＡＴ．２１６細胞を、３８４ウェルプレートにウェル当たり５０００細胞の細胞密度で添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で３７℃にて６時間又は２４時間維持した。試験化合物の不存在下で処理した細胞をネガティブコントロールとし、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を含まない細胞をポジティブコントロールとした。６時間又は２４時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を細胞に添加した。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer（米国カルフォルニア州サンタクララ））で取得した。
実施例６２ ＧＳＰＴ１分解アッセイ
ＨｉＢｉＴ法
材料
ＤＭＥＭフェノールレッドなし培地及びウシ胎児血清（ＦＢＳ）は、Gibco（米国ニューヨーク州グランドアイランド）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍは、Promega（米国ウィスコンシン州マディソン）から購入した。２９３Ｔ．１１４（ＨｉＢｉＴ－ＧＳＰＴ１）細胞株は社内生産され、ＣＲＩＳＰＲを介してＨｉＢｉＴ融合タグでＧＳＰＴ１を内因的に発現させた。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（米国ペンシルベニア州ラドナー）から入手した。
ＧＳＰＴ１分解分析
ＧＳＰＴ１分解は、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙキットを使用した発光シグナルの定量化に基づいて決定した。試験化合物を、１０μＭの最高濃度から１１ポイント、半対数滴定で、２連で３８４ウェルプレートに添加した。２９３Ｔ．１１４細胞を、３８４ウェルプレートにウェル当たり６０００細胞の細胞密度で添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で３７℃にて６時間維持した。試験化合物の不存在下で処理した細胞をネガティブコントロールとし、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ試薬を含まない細胞をポジティブコントロールとした。６時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃ Ａｓｓａｙ試薬を指定されたウェルに添加した。発光は、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer（米国カルフォルニア州サンタクララ））で取得した。
Figure 2023545508000253
Figure 2023545508000254
Figure 2023545508000255
Figure 2023545508000256
Figure 2023545508000257
Figure 2023545508000258
Figure 2023545508000259
Figure 2023545508000260
Figure 2023545508000261
Figure 2023545508000262
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、特許請求の範囲及び実施形態に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。

Claims (121)

  1. 式：
    Figure 2023545508000263
     （式中、
    Ｒ１は、
    Figure 2023545508000264
     であり、
    Ｑ１は、ＣＨ又はＮであり、
    Ｘは、結合、アルキル、脂肪族、複素環（環内のＣ及び／又はＮを介して結合することができる）、アリール、ヘテロアリール、二環、－ＮＲ２７－、－ＮＲ１０－、－ＣＲ４０Ｒ４１－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ２７）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－及び－Ｓ－から選択され、それぞれが、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、非水素Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、
    Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７は、それぞれ独立して、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７－、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２７－、－ＮＲ１０－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４１）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、シクロアルキル、ヘテロ脂肪族、及びヘテロアリールからなる群から選択され、それぞれが、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７のうちの２つ以下が、結合として選択され、
    Ｒ１８は、水素、ハロゲン、シアノ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７、アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７、－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、－ＮＲ１０Ｒ２７、－ＯＲ２７、－ＳＲ２７、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、ヘテロ脂肪族、ヘテロアリールから選択され、それぞれが、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換され、Ｘ、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８が、周囲の使用条件及び所望の貯蔵寿命の下で安定なＲ１部分を提供するように、当業者に既知のように組み合わせて選択され、
    Ｒ２７は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、シクロアルキル、脂肪族及びヘテロ脂肪族からなる群から選択され、
    Ｒ４０は、それぞれ独立して、水素、脂肪族、ヘテロ脂肪族、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から選択され、
    Ｒ４１は、脂肪族、アリール、ヘテロアリール、又は水素であり、
    Ａは、
    Figure 2023545508000265
     から選択され、
    ｎは、０、１、又は２であり、
    Ｘ３は、ＮＲ１０、ＮＲ６’、Ｏ、又はＳであり、
    Ｑは、ＣＲ７又はＮであり、
    Ｒ３は、水素、アルキル、ハロゲン、若しくはハロアルキルであるか、
    又はＲ３及びＲ６は結合して、１炭素連結部若しくは２炭素連結部を形成するか、
    又はＲ３及びＲ４は結合して、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、若しくは４炭素連結部を形成するか、
    又はＲ３及びＲ３に隣接したＲ４基は結合して、二重結合を形成し、
    Ｒ４及びＲ５は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、－ＯＲ１０、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、－ＳＯ２Ｒ１２、及び－ＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され、
    Ｒ６’は、水素、アルキル、若しくはハロアルキルであるか、
    又はＲ３及びＲ６’は結合して、１炭素連結部若しくは２炭素連結部を形成し、
    各Ｒ１０及びＲ１１は、独立して、水素、脂肪族、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１２、及び－ＳＯ２Ｒ１２から選択され、
    各Ｒ１２は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、－ＮＲ１３Ｒ１４、及びＯＲ１３から選択され、
    Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素、アルキル、及びハロアルキルから選択される）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 式：
    Figure 2023545508000266
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  3. 式：
    Figure 2023545508000267
     の請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  4. Ａは、
    Figure 2023545508000268
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａは、
    Figure 2023545508000269
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａは、
    Figure 2023545508000270
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａは、
    Figure 2023545508000271
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａは、
    Figure 2023545508000272
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａは、
    Figure 2023545508000273
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  10. ｎは１である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ４は水素である、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ４はアルキルである、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ４はハロゲンである、請求項１０に記載の化合物。
  14. Ｒ３及びＲ４は結合して、１炭素連結部、２炭素連結部、３炭素連結部、又は４炭素連結部を形成する、請求項１～４又は６～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ｎは０である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  16. ｎは２である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ａは、
    Figure 2023545508000274
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ａは、
    Figure 2023545508000275
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ａは、
    Figure 2023545508000276
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｒ３は水素である、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ３はアルキルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ３はハロアルキルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ３はメチルである、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ａは、
    Figure 2023545508000277
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. ＱはＮである、請求項１８又は２４に記載の化合物。
  26. ＱはＣＨである、請求項１８又は２４に記載の化合物。
  27. Ａは、
    Figure 2023545508000278
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ａは、
    Figure 2023545508000279
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ａは、
    Figure 2023545508000280
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ６は水素である、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  31. Ｒ６はアルキルである、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  32. Ｒ６はハロアルキルである、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  33. Ｒ６はハロゲンである、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  34. Ｒ６はＮＲ１０Ｒ１１である、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  35. Ｒ６はＯＲ１０である、請求項２８又は２９に記載の化合物。
  36. Ｒ５は水素である、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ５はアルキルである、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ５はハロアルキルである、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ５はハロゲンである、請求項２７～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ａは、
    Figure 2023545508000281
     である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ７は水素である、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ７はアルキルである、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ７はハロアルキルである、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ｒ７はハロゲンである、請求項２７～４０のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｘはアルキルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｘは複素環である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｘはアリールである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｘはヘテロアリールである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｘは二環である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｘは－ＮＲ２７－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｘは－ＮＲ１０－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｘは－ＣＲ４０Ｒ４１－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｘは－Ｏ－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｘは－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｘは－Ｃ（ＮＲ２７）－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｘは－Ｃ（Ｓ）－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｘは－Ｓ（Ｏ）－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｘは－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｘは－Ｓ－である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｘは結合である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１５は結合である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ１５はアルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ１５は複素環である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ１５はアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１５はヘテロアリールである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１５は二環である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１５はハロアルキルである、請求項１～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１６はアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ１６は複素環である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ１６はアリールである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ１６はヘテロアリールである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ１６は二環である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ１６はハロアルキルである、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ１６は－Ｓ（Ｏ）２－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ１６は－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ１６は－ＯＣ（Ｏ）－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ１６は－Ｏ－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ１６は－ＮＲ１０－である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ１６は結合である、請求項１～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ１７は結合である、請求項１～７９のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１７はアルキルである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ１７は複素環である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ１７はアリールである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ１７はヘテロアリールである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ１７は二環である、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ１７はハロアルキルである、請求項１～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ１８は水素である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ１８はハロゲンである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）Ｒ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ１８は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ１８は－ＮＲ２７Ｃ（Ｏ）Ｒ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ１８は－ＮＲ１０Ｒ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ１８は－ＯＲ２７である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ１８は、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたアリールである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ１８は、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換された複素環である、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ１８は、安定な化合物を形成するのに価数が許す範囲で、Ｒ４０から独立して選択される１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で任意に置換されたヘテロアリールである、請求項１～８７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ１０及びＲ１１は、水素、アルキル、及び－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から独立して選択される、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ１２は、－ＮＲ１３Ｒ１４又はＯＲ１３である、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ１３及びＲ１４は、水素及びアルキルから独立して選択される、請求項１～１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Figure 2023545508000282
    Figure 2023545508000283
    Figure 2023545508000284
    Figure 2023545508000285
    Figure 2023545508000286
    Figure 2023545508000287
    から選択される化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
  103. 請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的塩と、薬学的に許容可能な添加剤とを含む医薬組成物。
  104. ヒトにおいてセレブロン、ＩＫＺＦ２、及び／又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害を治療する方法であって、有効用量の請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物を、それを必要とするヒトに投与することを含む、方法。
  105. 前記障害は、ＩＫＺＦ２又はＩＫＺＦ４によって媒介される、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記障害は、癌又は腫瘍である、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  107. 前記障害は、免疫障害、自己免疫障害、又は炎症性障害である、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  108. 前記障害は、血液悪性腫瘍である、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  109. 前記障害は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、又は骨髄異形成症候群である、請求項１０４又は１０５に記載の方法。
  110. ヒトにおいてセレブロン、ＩＫＺＦ２、及び／又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害を治療するための医薬の製造に使用する化合物であって、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、化合物。
  111. 前記障害は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、請求項１１０に記載の使用のための化合物。
  112. 前記障害は、癌又は腫瘍である、請求項１１０又は１１１に記載の使用のための化合物。
  113. 前記障害は、免疫障害、自己免疫障害、又は炎症性障害である、請求項１１０又は１１１に記載の使用のための化合物。
  114. 前記障害は、血液悪性腫瘍である、請求項１１０又は１１１に記載の使用のための化合物。
  115. 前記障害は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、又は骨髄異形成症候群である、請求項１１０又は１１１に記載の使用のための化合物。
  116. ヒトにおいてセレブロン、ＩＫＺＦ２、及び／又はＩＫＺＦ４によって媒介される障害の治療における化合物の使用であって、前記化合物が、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは組成物から選択される、使用。
  117. 前記障害は、Ｉｋａｒｏｓ又はＡｉｏｌｏｓによって媒介される、請求項１１６に記載の使用。
  118. 前記障害は、癌又は腫瘍である、請求項１１６又は１１７に記載の使用。
  119. 前記障害は、免疫障害、自己免疫障害、又は炎症性障害である、請求項１１６又は１１７に記載の使用。
  120. 前記障害は、血液悪性腫瘍である、請求項１１６又は１１７に記載の使用。
  121. 前記障害は、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、多発性骨髄腫、白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ芽球性白血病、又は骨髄異形成症候群である、請求項１１６又は１１７に記載の使用。
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