JP2024523839A - 突然変異体ｂｒａｆを分解する療法薬 - Google Patents

突然変異体ｂｒａｆを分解する療法薬 Download PDF

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カトリーナ エル． ジャクソン
ヤンケ リャン
ロバート ティー． ユー
マルティン デュプレシ
マーク イー． フィッツジェラルド
ビクトリア ガルザ
アンドリュー チャールズ グッド
モーガン ヴェルツェル オーシェア
ゲシーネ ケルスティン ヴェイツ
コシモ ドレンテ
デイヴィッド スティーヴン ヒューウィングス
ダニエル フンツィカー
ダニエラ クルメナッハ
ピエールジョルジョ フランチェスコ トンマーゾ ペッタッツォーニ
ユルゲン ヴィヒマン
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Abstract

本発明は、突然変異体ＢＲＡＦによって媒介される癌等の障害の治療用の、投与を必要とするヒト等の宿主に投与することができる化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩、及びそれらの医薬組成物を提供する。これらの化合物は、クラスＩ、クラスＩＩ、及びクラスＩＩＩの突然変異体ＢＲＡＦタンパク質を効果的に分解する。

Description

［関連出願の相互参照］
本願は、それぞれ２０２１年６月８日付けで出願された欧州特許出願第２１１７８１４５．５号、欧州特許出願第２１１７８１５０．５号、及び欧州特許出願第２１１７８１５２．１号及び２０２１年１１月１０日付けで出願された米国仮出願第６３／２７７，９７３号の利益を主張するものであり、これらの出願の全体があらゆる目的で引用することにより本明細書の一部をなす。
本発明は、クラスＩ、クラスＩＩ、及び／又はクラスＩＩＩの突然変異体ＢＲＡＦ等の突然変異体ＢＲＡＦを分解する化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、使用、組成物、並びに製造を提供する。本発明の化合物を、投与を必要とするヒト等の宿主に投与して、突然変異体ＢＲＡＦによって媒介される癌等の障害の治療処置及び／又は予防処置を行うことができる。
ＢＲＡＦは、シグナル伝達プロテインキナーゼのメンバーであるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＢＲＡＦは、ＭＡＰＫシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、黒色腫（約６０％）、甲状腺癌（約６０％）、及び肺腺癌（約１０％）を含む全てのヒト癌のおよそ８％において突然変異している。ＢＲＡＦ突然変異は甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌等においても観察されている。ＢＲＡＦにおいて最も一般的な突然変異はＶ６００Ｅ（クラスＩ）であり、これは悪性黒色腫の半数に発生する。この突然変異はＥＲＫを過剰活性化し、ＲＡＦ阻害剤感受性単量体としてシグナルを伝達する。他の一般的な活性化突然変異としては、Ｇ４６９Ａ等のクラスＩＩ突然変異及びＧ４６６Ｖ等のクラスＩＩＩ変異が挙げられる。クラスＩＩ突然変異及びクラスＩＩＩ突然変異は、ＲＡＦのホモ二量体化又はヘテロ二量体化を促進することによりＥＲＫを活性化する。
利用可能なＢＲＡＦ阻害剤の治療的有用性にもかかわらず、これらの薬剤に対する抗腫瘍応答の持続期間が薬剤耐性の獲得によって制限される可能性がある。
ＢＲＡＦタンパク質は、タンパク質のホモ二量体化（ＢＲＡＦ－ＢＲＡＦ）又は他のＲＡＦタンパク質とのヘテロ二量体化（ＢＲＡＦ－ＲＡＦ１又はＢＲＡＦ－ＡＲＡＦ）を必要とするシグナル伝達伝搬の機構を示す。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ置換を有する腫瘍学的適応症において観察されるように、ＢＲＡＦが突然変異すると、ＢＲＡＦシグナル伝達は、ホモ二量体及び／又はヘテロ二量体とは独立するようになる。キナーゼ活性は単量体タンパク質として活性化過剰となり、細胞増殖シグナルを駆動する。
単量体ＢＲＡＦを阻害し得るが二量体ＢＲＡＦを阻害し得ないベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブを含む幾つかのＢＲＡＦ阻害剤が報告されているが、通常、ＲＡＳ突然変異、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ増幅、及びＢＲＡＦＶ６００Ｅ遺伝子内欠失又はスプライス変異体を含む耐性が１年以内に現れる。これらの阻害剤はまた、ＲＡＦのホモ二量体化又はヘテロ二量体化を促進することによってＥＲＫを活性化する非Ｖ６００ＢＲＡＦ突然変異体（クラスＩＩ及びクラスＩＩＩ）に対しても有効ではない。
ＢＲＡＦ阻害剤の例は、特許文献１及び特許文献２に記載されている。
ＢＲＡＦ分解性化合物の非限定的な例としては、特許文献３、特許文献４、特許文献５、及び特許文献６に記載されるものが挙げられる。
これらの努力にもかかわらず、ＢＲＡＦ媒介性癌を治療する新しい療法薬剤、特に突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌を治療する薬剤が依然として求められている。
国際公開第２０２１／１１６０５５号 国際公開第２０２１／１１６０５０号 国際公開第２０１８／１１９４４８号 国際公開第２０１９／１９９８１６号 国際公開第２０２０／０５１５６４号 国際公開第２０２２／０４７１４５号
本発明は、ユビキチンプロテアソーム経路を介して突然変異体ＢＲＡＦ、例えばクラスＩ、クラスＩＩ、及び／又はクラスＩＩＩの変異体ＢＲＡＦを分解する化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩、使用、組成物、並びに製造を提供する。本明細書に示される化合物は野生型ＢＲＡＦをあまり分解しない。これらの化合物は、遍在的に発現されるＥ３リガーゼタンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）に結合し、ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質特異性を変化させ、その結果、例えばＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ等の突然変異体ＢＲＡＦの動員及びユビキチン化が引き起こされる。本発明の化合物はまた、野生型のＢＲＡＦ、ＲＡＦ１、及びＡＲＡＦの結合物質でもあるが、これらの化合物によって、例えば、Ｖ６００Ｅ等のクラスＩ突然変異体ＢＲＡＦ、Ｇ４６９Ａ等のクラスＩＩ突然変異体ＢＲＡＦ、Ｇ４６６Ｖ突然変異体等のクラスＩＩＩ突然変異体ＢＲＡＦ、及びｐ６１－ＢＲＡＦＶ６００Ｅ等のスプライス変異体等の突然変異体ＢＲＡＦに対して、より有効な標的化分解が誘発される（実施例２３１を参照）。
突然変異体ＢＲＡＦの分解によって、本発明の化合物を使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌、例えば黒色腫、例えば非小細胞肺癌を含む肺癌、例えばマイクロサテライト安定性結腸直腸癌を含む結腸直腸癌、例えば未分化甲状腺癌を含む甲状腺癌、又は卵巣癌を治療することができる。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、Ｖ６００Ｘ突然変異体ＢＲＡＦによって媒介される固形腫瘍を治療する。本発明の化合物で治療することができる障害の追加の非限定的な例としては、黒色腫、非小細胞肺癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、及び突然変異体ＢＲＡＦドライバーを有する他の固形腫瘍悪性腫瘍が挙げられる。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物、例えば化合物１５７は、突然変異体ＢＲＡＦの分解に関して、野生型のＢＲＡＦ、ＫＲＡＳ、及び／又はＣＲＡＦよりも約１０倍、１００倍、又は更には１０００倍を超える選択性を有する（実施例２３４を参照）。例えば、Ａ３７５細胞において、化合物１５７はＢＲＡＦＶ６００Ｅを強力に分解し（Ｅｍａｘ＝２６％（すなわち、ＢＲＡＦタンパク質の７４％が分解される）、２４時間でＤＣ５０＝１４ｎＭ）、ＥＲＫリン酸化を阻害（２４時間でＩＣ５０＝１１ｎＭ）し、かつ細胞成長を阻害（９６時間でＧＩ５０＝９４ｎＭ）するのに対し、突然変異体ＫＲＡＳにより駆動された細胞系統ＨＣＴ－１１６においては効果を有しない（実施例２３５及び実施例２３６を参照）。Ａ３７５異種移植片においては、化合物１５７の経口送達は、臨床的に関連する用量のエンコラフェニブよりも効き目があり、１０ｍｇ／ｋｇでＢＩＤにて投与した場合に非常に大きな腫瘍退縮をもたらした（実施例２４１を参照）。
Figure 2024523839000002
 化合物１５７／実施例１５７
本発明の化合物を使用して、ＢＲＡＦ中に１つの突然変異がある治療が困難な二重突然変異癌を治療することができる。例えば、化合物１５７は、ＢＲＡＦ阻害剤耐性の操作されたＡ３７５－ＢＲＡＦＶ６００Ｅ／ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体モデルにおいてＢＲＡＦを分解するのにエンコラフェニブよりもはるかに有効であった（実施例２３１及び実施例２４１を参照）。このモデルにおいて、単一の作用物質の化合物１５７をｉｎ ｖｉｖｏで投与することにより、強力な腫瘍成長阻害が引き起こされ、ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブとの組合せにおいて腫瘍退縮がもたらされた。エンコラフェニブ及びトラメチニブの組合せでは、同じモデルにおいて活性は示されなかった。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、クラスＩ、クラスＩＩ、クラスＩＩＩのＢＲＡＦ突然変異体、及びそれらのスプライス変異体を分解することができる。例えば、化合物１５７は、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞における異種発現を使用して、Ｇ４６９Ａ（クラスＩＩ）、Ｇ４６６Ｖ（クラスＩＩＩ）、及びｐ６１－ＢＲＡＦＶ６００Ｅスプライス変異体を含む追加のＢＲＡＦ突然変異体タンパク質を分解することができる。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、ＢＲＡＦ阻害剤に対する耐性を生じた癌を治療することができる。例えば、化合物１５７は、エンコラフェニブが活性を有しないＧ４６６Ｖ突然変異体ＢＲＡＦ肺腫瘍細胞系統の治療において有効である（実施例２３１を参照）。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物、例えば化合物１５７は、経口により生物学的に利用可能である。
或る特定の態様において、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、例えば化合物１５７：
Figure 2024523839000003
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
他の態様において、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩ：
Figure 2024523839000004
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン（例えばＦ）、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲン（例えばＦ）から選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲン（例えばＦ）から選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ａ２２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２は、－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａ２３は、結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ａ３０は、結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｂ２は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｂ３は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ａ４は、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ａ１４は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｄは、
Figure 2024523839000005
 から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン（例えばＦ）、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン（例えばＦ）、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン（例えばＦ）、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ａ５は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、
Ａ１５は、結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、
Ａ６は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、かつ、
リンカーは、二価の化学基である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が提供される。
或る特定の実施の形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000006
 （式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＳから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、複素脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環から選択される二価の部分からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及び複素脂肪族からなる群から選択され、かつ、
Ｒ４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択される）から選択される。
或る特定の実施の形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000007
 である。
式Ｉ及び式ＩＩの化合物の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000008
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
本発明は、ＢＲＡＦタンパク質の標的ユビキチン化及びその後のプロテアソーム分解を介して、突然変異Ｖ６００Ｅを呈するＢＲＡＦ等の突然変異体ＢＲＡＦを特異的に分解する化合物を提供する。本化合物は、遍在的に発現されるＥ３リガーゼタンパク質セレブロン（ＣＲＢＮ）に結合し、ＣＲＢＮ Ｅ３ユビキチンリガーゼ複合体の基質特異性を変化させ、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ等の突然変異体ＢＲＡＦの動員及びユビキチン化をもたらす。本化合物は野生型ＢＲＡＦ、ＲＡＦ１及びＡＲＡＦの効果的な結合物質でもあるが、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ等の突然変異体ＢＲＡＦに対する効果的な標的分解がこれらの化合物によって誘発される。
或る特定の態様において、本発明の化合物を使用して、ＢＲＡＦが野生型から突然変異したＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。ＢＲＡＦ突然変異には多くの可能性がある。或る特定の非限定的な実施の形態において、突然変異は、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、若しくはクラスＩＩＩ突然変異、又はそれらのあらゆる組合せである。クラスＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｄ、及びＶ６００Ｎ等のＶ６００突然変異が挙げられる。クラスＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９Ｌ、Ｇ４６９Ｒ、Ｌ５９７Ｑ、及びＫ６０１Ｅが挙げられる。クラスＩＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、及びＤ５９４Ｎが挙げられる。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、突然変異がクラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、又はクラスＩＩＩ突然変異ではないＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６４Ｉ、Ｇ４６４Ｒ、Ｎ５８１Ｔ、Ｌ５８４Ｆ、Ｅ５８６Ｋ、Ｇ５９３Ｄ、Ｇ５９６Ｃ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｓ６０５Ｉ、Ｓ６０７Ｆ、Ｎ６８４Ｔ、Ｅ２６Ａ、Ｖ１３０Ｍ、Ｌ７４５Ｌ、及びＤ２８４Ｅが挙げられる。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物は、突然変異がスプライス変異体、例えばｐ６１－ＢＲＡＦＶ６００ＥであるＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、２つ以上の突然変異体タンパク質によって媒介される障害、例えばＢＲＡＦＶ６００Ｅ／ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体によって媒介される癌を治療する。
或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を使用して、少なくとも１種のＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である癌、例えばダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である又はそれに対して獲得耐性を有する癌を治療する。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される化合物を使用して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体癌等のエスケープ突然変異を生じた癌を治療する。
或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される化合物を使用して、黒色腫を治療する。
或る特定の実施の形態においては、本発明の選択化合物は、少なくとも１つの既知のＢＲＡＦ阻害剤と比較して有効性及び／又は安全性プロファイルの改善をもたらす。例えば、本発明のデグレーダーは、セレブロン活性化プロテアソーム分解の触媒分解活性と組み合わせた阻害剤のみのタンパク質結合部分の有効性を有する。これにより、速やかに「作用に戻り」、触媒機能を繰り返すことができる活性部分による突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌に対する急速な活性がもたらされる。このようにして、ＢＲＡＦは、共有結合自殺阻害剤によって行われるように速やかに破壊されるが、活性薬物が同時に破壊されることはない。
或る特定の実施の形態においては、本発明のデグレーダー化合物は、ＢＲＡＦ媒介性障害の治療において、酵素阻害剤のみを使用するよりも１つ以上の利点を有する。
或る特定の実施の形態においては、ＢＲＡＦ媒介性障害の治療に必要とされる本明細書に記載の化合物のモルは、ＢＲＡＦ標的化リガンド部分単独のモルによるよりも少ない。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、ＢＲＡＦ媒介性障害の治療において、ＢＲＡＦ標的化リガンド部分単独のモルによるよりも少なくとも１つの副作用が少ない。
本発明の別の態様は、ＢＲＡＦによって媒介される障害を阻害若しくは予防するか、又はＢＲＡＦの量を調節若しくは減少させるための薬剤の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。
本発明の別の態様は、ＢＲＡＦによって媒介される疾患を治療又は予防するための薬剤の製造に使用される本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物、又はその医薬組成物を提供する。
或る特定の実施の形態においては、本明細書に記載される選択化合物は、ＢＲＡＦが発癌タンパク質、又は異常細胞増殖経路のシグナル伝達メディエーターであり、その分解が異常細胞成長を減少させる、腫瘍又は癌等の異常細胞増殖を含む障害の治療に有用である。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、同位体の天然存在度を超える量での原子の少なくとも１つの所望の同位体置換を有し、すなわち、濃縮されている。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、１つの重水素原子又は複数の重水素原子を含む。
或る特定の実施の形態においては、本発明の化合物は、癌の治療処置及び／又は予防処置に有用である。
或る特定の態様において、本発明の化合物を本明細書に記載される第２の活性剤と組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができる分子のクラスの非限定的な例としては、ＭＥＫ阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、及びＥＧＦＲ抗体が挙げられる。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物をトラメチニブと組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌、例えば黒色腫又は非小細胞肺癌を治療する。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物を免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物をセツキシマブ又はパニツムマブと組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌、例えば結腸直腸癌を治療する。或る特定の実施の形態において、本発明の化合物をニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、イピリムマブ、レラトリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、又はデュルバルマブと組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌、例えば結腸直腸癌、黒色腫、又は非小細胞肺癌を治療する。
他の態様において、本発明の化合物を本明細書に記載される２種以上の追加の活性剤と組み合わせて使用して、突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。或る特定の実施の形態において、本明細書に記載される化合物をＭＥＫ阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用して、黒色腫又は非小細胞肺癌を治療する。
本出願の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明から明らかになるであろう。
したがって、本発明は、少なくとも以下の特徴を含む：
（ａ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、
（ｂ）癌を含む異常な細胞増殖等の突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害を治療する方法であって、有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法、
（ｃ）突然変異体ＢＲＡＦによって媒介される障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖の治療において使用される、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）、
（ｄ）突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖を患う治療を必要とする患者、典型的にはヒトの治療における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量での使用、
（ｅ）突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖の治療用の医薬の製造における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩若しくは同位体誘導体（重水素化誘導体を含む）の使用、
（ｆ）突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害、例えば、腫瘍又は癌等の異常な細胞増殖を患う治療を必要とする患者、典型的にはヒトの治療における、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩の有効量での使用、
（ｇ）患者を治療する有効量の式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、同位体誘導体と、任意に薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物、
（ｈ）ラセミ体を含むエナンチオマー又はジアステレオマー（該当する場合）の混合物としての、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物、
（ｉ）単離されたエナンチオマー又はジアステレオマーを含むエナンチオマー濃縮又はジアステレオマー濃縮（該当する場合）された形態（すなわち、約８５％超、約９０％超、約９５％超、約９７％超、又は約９９％超の純度）における、本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物、及び、
（ｊ）有効量の本明細書に記載される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を含む治療用製品を調製する方法。
図面の簡単な説明
図面において使用される場合、化合物１５７及び実施例１５７はどちらも、
Figure 2024523839000009
 を指す。
化合物１５７は、米国仮出願第６３／２７７，９７３号及び欧州特許出願第２１１７８１５０．５号において化合物１４／実施例１４と呼ばれていた。
化合物１５７で２４時間処理した後のＨｉＢｉＴ－ＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質レベルを示す折れ線グラフを示す図である。化合物１５７は、約１００ｎＭのＤＣ５０を有し、かつホスホ－ＥＲＫ（ｐＥＲＫ）の付随する喪失を伴う約２５％の分解Ｅｍａｘを有することから、これはＩＣ５０＜５ｎＭでのＭＡＰＫ経路の遮断を裏付けている。ｙ軸は％で測定された残留するタンパク質である。ｘ軸はナノモル濃度で測定された化合物１５７の濃度である。実験手順は実施例２２９及び実施例２３０に示されている。 様々な濃度の化合物１５７で処理した後の安定したＧＳＰＴ１タンパク質レベルを示す折れ線グラフを示す図である。ｙ軸は％で測定された残留するタンパク質である。ｘ軸はナノモル濃度で測定された化合物１５７の濃度である。実験手順は実施例２２９に示されている。 様々な濃度の化合物１５７で処理した後の安定したＳＡＬＬ４タンパク質レベルを示す折れ線グラフを示す図である。ｙ軸は％で測定された残留するタンパク質である。ｘ軸はナノモル濃度で測定された化合物１５７の濃度である。実験手順は実施例２２９に示されている。 プロテアソーム依存性分子の機能に関連する阻害剤又は競合物質に負荷されている間の、デグレーダー化合物１５７に応答したＡ３７５細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅレベルを示すウェスタンブロットを示す図である。（－／＋）は試料中での化合物１５７の存在を示す。ＤＭＳＯ単独で処理された場合、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅは正常レベルであるが、化合物１５７に２４時間曝露した後、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅレベルは大幅に低下した。この分解は、過剰な標的化リガンドを添加し、デグレーダーがＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅに結合するのを妨げることによって遮断される。この分解は、セレブロン上の結合部位に特異的な化合物（ＩＭＩＤ）で細胞を前処理した場合にも遮断される。まとめると、これは、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを分解するには、デグレーダーがＢＲＡＦ及びＣＲＢＮの両方に同時に結合しなければならないことを示唆している。さらに、細胞をネディレーション阻害剤のＭＬＮ４９６２又はプロテアソーム阻害剤のボルテゾミブと化合物１５７との組合せで処理すると分解が遮断されることから、これは化合物１５７によるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅのこの損失がネディレーション及びプロテアソーム系に依存していることを示している。実験手順は実施例２３１に示されている。 ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ及びセレブロンと様々な濃度の化合物１５７又は化合物１５７ＮＭｅとの三元複合体形成を示す折れ線グラフを示す図である。ｙ軸は三元複合体の割合である。ｘ軸はナノモル濃度で測定された化合物１５７の濃度である。化合物１５７ＮＭｅは、セレブロンと最小限の相互作用を有する又は相互作用を有しない化合物１５７の類似体であるため、機能的デグレーダーではない。実験手順は実施例２３２に示されている。 幾つかのタンパク質に結合する１０ｎＭの化合物１５７の相対量を示すＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）相互作用マップを示す図である。化合物１５７への結合を示すキナーゼが黒丸で強調表示されている。丸の大きさは、阻害の％を反映している。実験手順は実施例２３３に示されている。 幾つかのタンパク質に結合する１０００ｎＭの化合物１５７の相対量を示すＴＲＥＥｓｐｏｔ（商標）相互作用マップを示す図である。化合物１５７への結合を示すキナーゼが黒丸で強調表示されている。丸の大きさは、阻害の％を反映している。実験手順は実施例２３３に示されている。 ３００ｎＭの化合物１５７で２４時間処理されたＡ３７５細胞又はＪＵＲＫＡＴ細胞の多重定量的プロテオミクスによって分析された細胞溶解物からのデータを示す散布図である（実験方法については下記を参照）。各実験について、化合物１５７で処理された試料（生物学的複製）と、３００ｎＭのダブラフェニブで処理されたコントロール試料（Ａ３７５細胞）又はＤＭＳＯで処理されたコントロール試料（ＪＵＲＫＡＴ細胞）とを比較することによってデータを分析し、相対存在量の倍率変化を得られた散布図に示す。Ｌｏｇ２倍率変化をｘ軸に示し、負のＬｏｇ１０で調整されたｐ値（ベンジャミーニ－ホッホベルク補正により調整された化合物１５７対ＤＭＳＯコントロールのＴ検定）をｙ軸に示す。水平の破線は統計的有意性（ｐ値≦０．００１）を示すものであり、垂線は２以上の倍率変化カットオフを示すものである。実験手順は実施例２３４に示されている。 デグレーダー化合物１５７及びヌルデグレーダー化合物１５７ＮＭｅに応答したＡ３７５細胞におけるＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅレベル及びｐＥＲＫレベルを示すウェスタンブロットを示す図である。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅレベルは、二機能性デグレーダーに特徴的な１μＭでのフックに達するまで、化合物１５７に関して用量依存的に減少する。ＥＲＫリン酸化によって読み取られるＭＡＰＫシグナル伝達は化合物１５７での処理後に大幅に落ち込む。化合物１５７ＮＭｅは、セレブロンに対して最小限の結合を有する化合物１５７の類似体であるため機能的デグレーダーではない。予想通り、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅレベルは不変のままであり、ＥＲＫリン酸化の喪失は機能的デグレーダーの場合ほど顕著ではない。ヌルデグレーダーに関して見られるＥＲＫリン酸化への影響は、二機能性デグレーダーのリガンドを標的化する側の阻害的寄与によるものである。実験手順は実施例２３１に示されている。 ７日間にわたる生細胞イメージングによる、化合物１５７及び化合物１５７ＮＭｅとともに培養されたＡ３７５細胞の細胞コンフルエンスを示す折れ線グラフを示す図である。ＤＭＳＯ処理された細胞は予想される倍加時間で急速に成長し、５日目頃には１００％のコンフルエンスに達する。ＢＲＡＦデグレーダーである化合物１５７で処理すると、細胞は著しく成長が妨げられ、７日間の実験の終わりまでにかろうじて２０％のコンフルエントに達する。セレブロンヌル化合物１５７ＮＭｅで処理された細胞は最初は通常の速度で成長するが、およそ７０％のコンフルエントまで成長が阻害される。２つの化合物の間の変化は、同等のＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ阻害単独と比較して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅの分解が細胞成長の阻害に対して寄与を及ぼすことを裏付けている。実験手順は実施例２３１に示されている。 ５日目での生細胞イメージングによる、化合物１５７及び化合物１５７ＮＭｅとともに培養されたＡ３７５細胞の細胞コンフルエンスを示す折れ線グラフを示す図である。細胞成長時の同等のＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ阻害単独と比較して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅの分解が細胞成長の阻害に対して及ぼす寄与が、固定された時点（５日目）での濃度による細胞成長の観察により更に裏付けられる（デグレーダーがそのセレブロンヌルの対応物から右にずれていることに注目）。実験手順は実施例２３１に示されている。 デグレーダー化合物１５７に応答した内因性野生型ＢＲＡＦを有するＨＣＴ－１１６細胞における野生型のＢＲＡＦレベル及びｐＥＲＫレベルを示すウェスタンブロットを示す図である。予想通り、野生型のＢＲＡＦレベル及びＥＲＫのリン酸化に対する影響は最小限である。実験手順は実施例２３１に示されている。 化合物１５７又は汎ＲＡＦ阻害剤での処理後のＨＣＴ－１１６野生型ＢＲＡＦ細胞を示す成長の経時的実験を示す図である。この細胞系統は、ＲＡＦシグナル伝達に依存し、汎ＲＡＦ阻害剤による処理により細胞成長が大幅に妨げられることが文献に記載されている。処理された細胞についての曲線がＤＭＳＯ処理された細胞とちょうど重なるため、化合物１５７が細胞成長に影響を及ぼさないことから、これは化合物１５７の表現型の結果が突然変異体ＢＲＡＦに特異的であるという仮説を支持している。実験手順は実施例２３６に示されている。 Ａ３７５腫瘍を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの治療における化合物１５７及びエンコラフェニブのｉｎ ｖｉｖｏ有効性を示す折れ線グラフを示す図である。マウスを、示されるようにビヒクルコントロール、エンコラフェニブ（３５ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物１５７（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与（ＰＯ）により１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）にて処置した。有効性データは平均±ＳＥＭとして表される。破線は投与なしでの進行を表す。ｘ軸は日数で測定された時間であり、ｙ軸はｍｍ３で測定されたＡ３７５腫瘍体積である。実験手順は実施例２３８に示されている。 Ａ３７５腫瘍を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの治療における化合物１５７及びエンコラフェニブの体重変化を示す折れ線グラフを示す図である。マウスを、示されるようにビヒクルコントロール、エンコラフェニブ（３５ｍｇ／ｋｇ）、又は化合物１５７（０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇ）で強制経口投与（ＰＯ）により１日１回（ＱＤ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）にて処置した。有効性データは平均±ＳＥＭとして表される。破線は投与なしでの進行を表す。ｘ軸は日数で測定された時間であり、ｙ軸はパーセントでの体重変化である。実験手順は実施例２３８に示されている。 ０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇでの単回経口（ＰＯ）投与後の血漿中の化合物１５７のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態活性を示す折れ線グラフを示す図である。血漿及び腫瘍を指定の時点で採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入して定量分析を行った。血漿中の化合物１５７の濃度（ｎｇ／ｍｌ）及び腫瘍中の化合物１５７の濃度（ｎｇ／ｇ）が平均±ＳＥＭとして表される。実験手順は実施例２３９に示されている。 ０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇでの単回経口（ＰＯ）投与後のＡ３７５異種移植片腫瘍における化合物１５７のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態活性を示す折れ線グラフを示す図である。血漿及び腫瘍を指定の時点で採取し、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに注入して定量分析を行った。血漿中の化合物１５７の濃度（ｎｇ／ｍｌ）及び腫瘍中の化合物１５７の濃度（ｎｇ／ｇ）が平均±ＳＥＭとして表される。実験手順は実施例２３９に示されている。 Ａ３７５異種移植片腫瘍におけるＢ－ＲＡＦの相対タンパク質発現を示す折れ線グラフを示す図である。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹にＡ３７５腫瘍細胞を注射した。化合物１５７を、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇで単回経口（ＰＯ）用量として投与し、Ａ３７５腫瘍を指定の時点で採取し、Ｂ－ＲＡＦのタンパク質発現をウェスタンブロットによって測定した。ｘ軸は単回用量投与後の時間数で測定された時間であり、ｙ軸はビヒクル処理された腫瘍に対するタンパク質のパーセントである。データは平均±ＳＥＭとして表される。実験手順は実施例２３９に示されている。 Ａ３７５異種移植片腫瘍におけるホスホ－ＥＲＫの相対タンパク質発現を示す折れ線グラフを示す図である。ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹にＡ３７５腫瘍細胞を注射した。化合物１５７を０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇで単回経口（ＰＯ）用量として投与し、Ａ３７５腫瘍を指定の時点で採取し、ｐＥＲＫのタンパク質発現をウェスタンブロットによって測定した。ｘ軸は単回用量投与後の時間数で測定された時間であり、ｙ軸はビヒクル処理された腫瘍に対するタンパク質のパーセントである。データは平均±ＳＥＭとして表される。実験手順は実施例２３９に示されている。 １ｎＭのトラメチニブを２４時間添加した場合又は添加しない場合の５点用量応答における、化合物１５７又はエンコラフェニブで処理された発癌性ＮＲＡＳＱ６１Ｋ突然変異体を発現するＡ３７５細胞のウェスタンブロットを示す図である。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅに加えてＮＲＡＳＱ６１Ｋを発現することは、患者において見られている耐性機構を表し、ＭＡＰＫシグナル伝達の抑制を克服するにはより大きな課題となっている。デグレーダーである化合物１５７単独でも、ＥＲＫリン酸化によって読み取られるようにＭＡＰＫシグナル伝達を抑制することができる。ＭＥＫ阻害剤のトラメチニブと組み合わせると、ＥＲＫ活性化は１０ｎＭの化合物１５７によって完全に抑制される。比較すると、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ阻害剤のエンコラフェニブは、トラメチニブと組み合わせた場合も又は組み合わせない場合もＥＲＫリン酸化レベルを有意に抑制することができない。このデータは、化合物１５７がＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅの耐性環境におけるＭＡＰＫシグナル伝達の制御に有利である可能性があることを示している。実験手順は実施例２３１に示されている。 発癌性ＮＲＡＳＱ６１Ｋ突然変異を発現するＡ３７５細胞の経時的な細胞成長を示す折れ線グラフを示す図である。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞は通常の倍加時間を示す。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅデグレーダーである化合物１５７で処理した場合、細胞成長が阻害され、細胞は５０％を超えるコンフルエンシーを達成することができない。セレブロンに対して最小限の結合を有する又はセレブロンへの結合を有しない対応ペアの化合物１５７ＮＭｅで処理した場合、細胞成長は阻害されない。エンコラフェニブは耐性モデル細胞系統において細胞成長を阻害しない。実験手順は実施例２３５に示されている。 Ａ３７５ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ突然変異体黒色腫細胞系統の異種移植片を有する雌ＢＡＬＢｃ／ヌードマウスにおける腫瘍に対する様々な濃度の化合物の効果を示す折れ線グラフを示す図である。マウスに、ビヒクル、トラメチニブ（ＭＥＫ阻害剤（ＭＥＫｉ）０．１ｍｇ／ｋｇを１日２回（ＢＩＤ））、エンコラフェニブ（３５ｍｇ／ｋｇを１日１回（ＱＤ）＋ＭＥＫｉ）、化合物１５７（１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇをＢＩＤで）、又は同じ用量の化合物１５７と０．１ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）のＭＥＫｉとの組合せを強制経口投与により投与した。化合物１５７は１０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）及び３０ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）の用量で単剤として効き目があり、０．１ｍｇ／ｋｇ（ＢＩＤ）のＭＥＫｉと組み合わせて投与した場合に退縮をもたらした。有効性データは平均腫瘍体積±ＳＥＭとして表される。研究全体を通じて、平均４．５％を超える体重減少を示した群はなかったため、全ての用量は忍容性が良好であった。実験手順は実施例２４１に示されている。 ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ以外の化合物１５７の分解能力を裏付けるウェスタンブロットを示す図である。ＨＥＫ－２９３Ｔ（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－３２１６）細胞を、レンチウイルスを使用して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、野生型、ｐ６１スプライス変異体、クラスＩＩ突然変異体Ｇ４６９Ａ及びクラスＩＩＩ突然変異体Ｇ４６６Ｖを発現するように操作した。化合物１５７は、野生型ＢＲＡＦを除く全ての突然変異体を分解することができる。実験手順は実施例２３１に示されている。 クラスＩＩＩ突然変異Ｇ４６６Ｖを内因的に発現する細胞系統Ｈ１６６６（ＡＴＣＣ、ＣＲＬ－５８８５）のウェスタンブロットを示す図である。Ｈ１６６６細胞を化合物１５７で２４時間処理した。Ｈ１６６６細胞を化合物１５７で処理すると、細胞が突然変異についてヘテロ接合であるために存在する可能性のあるあらゆる野生型ＢＲＡＦを含むＢＲＡＦシグナルにおいて５３％の減少が引き起こされ、その化合物１５７は野生型ＢＲＡＦを分解しない。リン酸化ＥＲＫシグナルにおける減少も見られたことから、これはＭＡＰＫ経路の抑制を示している。実験手順は実施例２３１に示されている。 クラスＩＩＩのＢＲＡＦ突然変異Ｇ４６６Ｖを内因的に発現するＨ１６６６細胞における経時的な細胞成長を裏付ける折れ線グラフを示す図である。ＤＭＳＯ単独で処理された細胞は通常の倍加時間を示す。ＢＲＡＦデグレーダーである化合物１５７で処理した場合、細胞成長が阻害され、細胞は７日間にわたって３０％を超えるコンフルエンシーを達成することができない。セレブロンに対して最小限の結合を有する又はセレブロンへの結合を有しない対応ペアの化合物１５７ＮＭｅで処理した場合、細胞成長は有意に阻害されない。さらに、エンコラフェニブはＢＲＡＦクラスＩＩＩ突然変異体細胞系統において細胞成長を阻害しない。細胞成長に対して最も顕著な妨害は、化合物１５７と１ｎＭの用量のＭＥＫ阻害剤のトラメチニブとの組合せであった。細胞は拡大することができず、増殖が激しく損なわれた。実験手順は実施例２４２に示されている。
或る特定の実施形態において、本発明は、式Ｉ：
Figure 2024523839000010
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を提供する。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ａ：
Figure 2024523839000011
 （式中、Ａ２は－Ｏ－であり、ｎは１であり、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はフルオロであり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｂ：
Figure 2024523839000012
 （式中、Ａ２は－ＮＨ－であり、ｎは１であり、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はフルオロであり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｃ：
Figure 2024523839000013
 （式中、Ａ２は－Ｏ－であり、Ａ３は結合であり、Ａは結合であり、ｎは０であり、Ａ４は結合であり、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はフルオロであり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、式Ｉ－Ｄ：
Figure 2024523839000014
 （式中、Ａ２は－（Ｃ＝Ｏ）－であり、Ａ３は結合であり、Ａは結合であり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本化合物は、癌の治療的処置及び／又は予防的処置に有用である。
本発明は、式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、上述の化合物の調製、それらを含有する医薬及びそれらの製造、並びに癌の治療的処置及び／又は予防的処置における上述の化合物の使用を提供する。
学術用語
本明細書に使用される一般用語の以下の定義は、対象となる用語が単独で現れるか、又は他の用語と組み合わせて現れるかに関わらず適用される。
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲を含む本願において使用される以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の特許請求の範囲において使用される場合、数量を特定しない単数形（singular forms "a", "an," and "the"）が、文脈上明らかに他の指示のない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
「アルキル」という用語は、単独で又は組み合わせて、１個～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、特に１個～６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基、より詳細には１個～４個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味する。直鎖及び分岐鎖のＣ１～Ｃ８アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、異性体ペンチル、異性体ヘキシル、異性体ヘプチル、及び異性体オクチル、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、及びペンチルである。直鎖及び分岐鎖のＣ１～Ｃ６アルキルの例は、メチル、エチル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチル、及びヘキシルである。メチル及びエチルは、「アルキル」の特定の例である。
「シアノ」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて基－Ｃ≡Ｎを表す。
「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素、特にフッ素、塩素、又は臭素、より詳細にはフッ素を意味する。「ハロ」という用語は、別の基と組み合わせて、少なくとも１個のハロゲンによる上記基の置換、特に、１個～５個のハロゲン、特に１個～４個のハロゲン、すなわち１個、２個、３個、又は４個のハロゲンで置換されていることを意味する。
「ハロアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、アルキル基の水素原子の少なくとも１個が同じ又は異なるハロゲン原子により置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキルの例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びトリフルオロエチルが挙げられる。特定のハロアルキル基としては、フルオロエチル及びジフルオロエチルが挙げられる。
「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、－ＯＨ基を意味する。
「アミノ」という用語は、単独で又は組み合わせて、第一級アミノ基（－ＮＨ２）、第二級アミノ基（－ＮＨ－）、又は第三級アミノ基（－Ｎ－）を意味する。
「カルボニル」という用語は、単独で又は組み合わせて、－（Ｃ＝Ｏ）－基を意味する。
「アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨ－基に連結されたアルキル基である。「ジアルキルアミノ」という用語は、－Ｎ－原子に連結された２つのアルキル基を意味する。
「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、単独で又は組み合わせて、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、及び第三級ブトキシ等の、用語「アルキル」が前述の意味を有する式アルキル－Ｏ－の基を意味する。「アルコキシ」の特定の例はメトキシである。
「シクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、３個～８個の環炭素原子、特に３個～６個の環炭素原子の一価の単環式又は二環式の飽和炭化水素基を指す。二環式とは、共通して１個又は２個の炭素原子を有する２つの飽和炭素環からなる環系を意味する。単環式「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルである。二環式「」の例はスピロ［３．３］ヘプタニルである。単環式「シクロアルキル」のより詳細な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルである。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子が任意にオキソで置換された炭素である、４個～１０個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式又は二環式の環系を指す。二環式とは、共通して１個又は２個の環原子を有する２つの環からなることを意味する。ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含む、４個～７個の環原子の一価の飽和又は部分不飽和の単環式の環系（４員～７員のヘテロシクロアルキル）である。単環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、４，５－ジヒドロ－オキサゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、２－オキソ－ピロリジン－４－イル、３－オキソ－モルホリン－６－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリン－４－イル、アゼパニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、ジアゼパニル、ホモピペラジニル、及びオキサゼパニルが挙げられる。二環式の飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサスピロ［３．３］ヘプタニル、８－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、キヌクリジニル、８－オキサ－３－アザ－ビシクロ［３．２．１］オクチル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－オキサ－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、３－チア－９－アザ－ビシクロ［３．３．１］ノニル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、及び３－アザスピロ［５．５］ウンデシルが挙げられる。部分不飽和ヘテロシクロアルキルの例としては、ジヒドロフリル、イミダゾリニル、ジヒドロ－オキサゾリル、テトラヒドロ－ピリジニル、及びジヒドロピラニルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」の特定の例は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである。
「スルホニル」という用語は、単独で又は他の基と組み合わせて基－ＳＯ２－である。
「薬学的に許容可能な」という用語は、一般に安全であり、非毒性であり、生物学的にもその他の点でも望ましくないものではなく、ヒト用だけでなく動物用の医薬用途にも許容可能である、医薬組成物の作製に有用な材料の属性を表す。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。無機酸及び有機酸との好適な塩の例は、酢酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、コハク酸、硫酸（sulfuric acid (sulphuric acid)）、酒石酸、トリフルオロ酢酸等の塩であるが、これらに限定されない。特定の酸は、ギ酸、トリフルオロ酢酸及び塩酸である。
「薬学的に許容可能な補助物質」という用語は、製剤の他の成分に適合する希釈剤又は賦形剤等の担体及び補助物質を指す。
「医薬組成物」という用語は、指定の成分を所定の量又は割合にて含む製品だけでなく、指定の成分を指定の量にて組み合わせることによって直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。詳細には、この用語は、１つ以上の活性成分と、不活性成分を含む任意の担体とを含む製品だけでなく、いずれか２つ以上の成分の組合せ、錯化若しくは凝集、又は１つ以上の成分の解離、又は１つ以上の成分の他のタイプの反応若しくは相互作用によって直接又は間接的に得られる任意の製品を包含する。
「治療有効量」は、病状の治療のために被験体に投与された場合に、その病状に対してかかる治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、治療される病状、治療される重症度又は疾患、被験体の年齢及び相対的健康、投与の経路及び形態、担当の医師又は獣医師の判断、並びに他の要因によって異なる。
可変部分に言及する場合の「本明細書において規定される通り」及び「本明細書に記載される通り」という用語は、可変部分の広義の定義、並びに、もしあれば、「詳細には」、「より詳細には」及び「最も詳細には」の定義を参照により組み込む。
化学反応に言及する場合の「処理する」、「接触させる」及び「反応させる」という用語は、２つ以上の試薬を適切な条件下で添加又は混合して、指定及び／又は所望の生成物を生成することを意味する。指定及び／又は所望の生成物を生成する反応が、必ずしも最初に添加した２つの試薬の組合せから直接生じるわけではなく、すなわち、最終的に指定及び／又は所望の生成物の形成をもたらす混合物中に生成する１つ以上の中間体が存在する可能性があることを理解されたい。
「薬学的に許容可能な賦形剤」という用語は、医薬品の配合に使用される崩壊剤、結合剤、充填剤、溶媒、緩衝剤、等張化剤、安定剤、酸化防止剤、界面活性剤又は滑沢剤等の治療活性を有さず、非毒性である任意の成分を表す。
「阻害剤」という用語は、特定のリガンドと特定の受容体との結合を競合、低減若しくは阻止するか、又は特定のタンパク質の機能を低減若しくは阻止する化合物を表す。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの出発物質又は出発化合物の１つが、１つ以上の反応工程の反応条件下で安定でない又は反応性である１つ以上の官能基を含む場合、適切な保護基（例えば、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts著の「有機化学における保護基（Protective Groups in Organic Chemistry）」, 3rd Ed., 1999, Wiley, New Yorkに記載されている）を、当該技術分野においてよく知られる方法を適用する重要な工程の前に導入することができる。このような保護基は、文献に記載される標準的な方法を使用して、合成のより後の段階で除去され得る。保護基の例は、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、カルボベンジルオキシ（Ｃｂｚ）、及びｐ－メトキシベンジルオキシカルボニル（Ｍｏｚ）である。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩの化合物は、幾つかの不斉中心を含み得て、光学的に純粋なエナンチオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性ラセミ体、又はジアステレオ異性ラセミ体の混合物の形態で存在し得る。
「不斉炭素原子」という用語は、４つの異なる置換基を有する炭素原子を意味する。カーン－インゴールド－プレローグの規則によれば、不斉炭素原子は「Ｒ」配置又は「Ｓ」配置をとることができる。
キラル炭素が化学構造に存在する場合は常に、そのキラル炭素と関連する全ての立体異性体が純粋な立体異性体及びその混合物としてその構造に包含されることが意図される。
本発明の化合物は、互変異性体、すなわち、特に溶液において、本明細書に描写される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物と相互変換する構造異性体として存在することができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物は、それらの存在する全ての互変異性形を包含することが意図される。
本発明の化合物は溶媒和物として存在することができる。式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、又は式ＶＩの化合物は、それらの存在する全ての溶媒和物を包含することが意図される。
本発明は、医薬組成物、上記の化合物を使用する方法及び作製する方法を提供する。
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することがあるため、ラセミ体、エナンチオマー混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。分子上の様々な置換基の性質に応じて付加的な不斉中心が存在する可能性がある。かかる不斉中心は各々、独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の、また純粋な又は部分的に精製された化合物としての考え得る光学異性体及びジアステレオマーの全てが本発明に含まれることが意図される。本発明は、これらの化合物のかかる異性体形態の全てを包含することが意図される。これらのジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフ分離は、本明細書に開示される方法論を適切に修正することによって当該技術分野において既知のように達成することができる。それらの絶対立体化学は、必要に応じて、既知の絶対配置の不斉中心を有する試薬によって誘導体化される結晶性生成物又は結晶性中間体のｘ線結晶構造解析によって決定することができる。所望により、化合物のラセミ混合物を分離し、個々のエナンチオマーを単離することができる。分離は、当該技術分野において既知の方法、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物にカップリングしてジアステレオマー混合物を形成し、続いて分別結晶又はクロマトグラフィー等の標準方法によって個々のジアステレオマーを分離することによって行うことができる。
光学的に純粋なエナンチオマーが提供される実施形態においては、光学的に純粋なエナンチオマーとは、化合物が９０重量％を超える所望の異性体、特に９５重量％を超える所望の異性体又はより詳細には９９重量％を超える所望の異性体を含有することを意味し、この重量パーセントは、化合物の異性体（複数の場合もある）の総重量を基準にしたものである。キラル純粋な又はキラル濃縮された化合物は、キラル選択的合成又はエナンチオマーの分離によって調製することができる。エナンチオマーの分離は、最終生成物に対して行っても、又は代替的には好適な中間体に対して行ってもよい。
式Ｉ及び式ＩＩの実施形態
或る特定の実施形態において、式Ｉの化合物は、
Figure 2024523839000015
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式ＩＩの化合物は、
Figure 2024523839000016
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000017
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000018
 又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000019
Figure 2024523839000020
Figure 2024523839000021
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000022
Figure 2024523839000023
Figure 2024523839000024
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000025
Figure 2024523839000026
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000027
Figure 2024523839000028
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000029
Figure 2024523839000030
Figure 2024523839000031
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000032
Figure 2024523839000033
又はそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の実施形態において、式Ｉ：
Figure 2024523839000034
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、０又は１であり、
Ａ４は、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ７は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、かつ、
Ａ５は、－ＣＨ－又は－Ｎ－である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａが、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂが、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎが、０又は１であり、
Ａ４が、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃが、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、ハロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、及びピペリジニルから選択され、
Ｒ７が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、かつ、
Ａ５が、－ＣＨ－又は－Ｎ－である、式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、アルキルであり、
Ｒ２が、アルキル及びシクロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、アルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、ハロゲン及びアルコキシから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びシクロプロピルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、メチルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、式Ｉの化合物を提供する。
本発明は更に、以下のものを提供する：
Ｒ１がメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ２がエチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びシクロプロピルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１が－ＮＲ２－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１が－ＣＨＲ２’－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２と一緒になってそれらが取り付けられている窒素原子によって形成されるヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、かつヘテロシクロアルキルが、それぞれの場合に、フルオロ及びメトキシから独立して選択される１つ又は２つのＲ３で任意に置換されている、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２’と一緒になってそれらが取り付けられている炭素原子によって形成されるシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ４がシアノである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ４がフルオロである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がハロゲンである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がフルオロである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２が－Ｏ－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２が－ＮＨ－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びジアルキルアミノから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びジメチルアミノから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３が結合である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａが、結合及びピリミジニルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａが結合である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａがピリミジニルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂが、ピペリジニル、ピペラジニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂが、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂが、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂが８－アザスピロ［４．５］デシルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ４が、結合、－ＣＨ２、－及び－（ＳＯ２）－ＣＨ２－から選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ４が－ＣＨ２－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、リン酸ピペリジニル（phosphatepiperidinyl）、及びピペリジニルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、及びピペリジニルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、アゼチジン－１－イル、シクロヘキシル、ピペラジン－１－イル、３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル、４－ヒドロキシピペリジン－４－イル、ピペリジン－１－イル、及びピペリジン－４－イルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、ヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、ヒドロキシピペリジン－４－イル、ピペリジン－１－イル、及びピペリジン－４－イルから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ７がアルキルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ７がメチルである、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ８が水素及びハロゲンから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ８が水素及びフルオロから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ９が水素及びハロゲンから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ９が水素及びフルオロから選択される、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ５が－ＮＨ－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ５が－ＣＨ－である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
ｎが１である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びに、
ｎが０である、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
本発明は更に、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－８－［２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－プロパン－２－イルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
から選択される式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は更に、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
から選択される式Ｉの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
本発明は更に、
治療活性物質として使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療及び／又は予防において使用される、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、
を提供し、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌は標的化療法未経験であり、及び、
幾つかの実施形態において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、及び肺癌、特に非小細胞肺癌から選択される。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000035
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、
Figure 2024523839000036
 又はその薬学的に許容可能な塩である。
式Ｉの追加の実施形態
１．式Ｉ：
Figure 2024523839000037
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、０又は１であり、
Ａ４は、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ７は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、かつ、
Ａ５は、－ＣＨ－又は－Ｎ－である）の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
２．Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａが、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂが、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎが、０又は１であり、
Ａ４が、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃが、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、ハロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、及びピペリジニルから選択され、
Ｒ７が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９が、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、かつ、
Ａ５が、－ＣＨ－又は－Ｎ－である、実施形態１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
３．Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、アルキルであり、
Ｒ２が、アルキル及びシクロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、アルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、ハロゲン及びアルコキシから選択される、実施形態１又は２に記載の化合物。
４．Ａ１が、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が、メチルであり、
Ｒ２が、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル及びシクロプロピルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’が、メチルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ１がメチルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２が、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ａ１が－ＮＲ２－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ａ１が－ＣＨＲ２’－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ１及びＲ２と一緒になってそれらが取り付けられている窒素原子によって形成されるヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、かつヘテロシクロアルキルが、それぞれの場合に、フルオロ及びメトキシから独立して選択される１つ又は２つのＲ３で任意に置換されている、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ１及びＲ２’と一緒になってそれらが取り付けられている炭素原子によって形成されるシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ４がシアノである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ５がハロゲンである、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ５がフルオロである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ａ２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ａ２が－Ｏ－である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びジアルキルアミノから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、及びジメチルアミノから選択される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ａ３が、結合、－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ａ３が結合である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ａが結合及びピリミジニルから選択される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ａが結合である、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｂが、ピペリジニル、ピペラジニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ｂが、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ａ４が、結合、－ＣＨ２、－及び－（ＳＯ２）－ＣＨ２－から選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ａ４が－ＣＨ２－である、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｃが、アゼチジニル、シクロヘキシル、ピペラジニル、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、及びピペリジニルから選択される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｃが、ヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ７がアルキルである、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ７がメチルである、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ｒ８が水素及びハロゲンから選択される、実施形態１～３０のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ８が水素及びフルオロから選択される、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ９が水素及びハロゲンから選択される、実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ９が水素及びフルオロから選択される、実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ａ５が－ＮＨ－である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ａ５が－ＣＨ－である、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物。
３７．ｎが１である、実施形態１～３６のいずれか１つに記載の化合物。
３８．６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－８－［２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－プロパン－２－イルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
から選択される、実施形態１～３７のいずれか１つに記載の化合物又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
３９．（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
から選択される、実施形態１～３８のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
４０．治療活性物質として使用される、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
４１．実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
４２．癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
４３．癌の治療及び／又は予防において使用される、実施形態１～３９のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
４４．癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
４５．癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の実施形態１～３９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
４６．本明細書に記載される発明。
式ＩＩＩ及び式ＩＶの実施形態
或る特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－Ａ：
Figure 2024523839000038
 （式中、Ａ２は－Ｏ－であり、ｎは１であり、Ｒ４はシアノであり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－Ｂ：
Figure 2024523839000039
 （式中、Ａ２は－ＮＨ－であり、ｎは１であり、Ｒ４はシアノであり、Ｒ５はフルオロであり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩＩ－Ｃ：
Figure 2024523839000040
 （式中、Ａ１は－ＮＲ２－であり、Ａ２は－Ｏ－であり、ｎは１であり、Ａ１４は－ＣＨ２－であり、Ａ１５は－ＮＨ－であり、Ａ６は－ＣＨ－であり、かつ残りの置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、
Figure 2024523839000041
 又はその薬学的に許容可能な塩から選択される。
或る特定の態様において、式ＩＩＩ：
Figure 2024523839000042
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ２は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、０又は１であり、
Ａ１４は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１７は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ａ１５は、結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、かつ、
Ａ６は、－ＣＨ－又は－Ｎ－である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩が提供される。
或る特定の態様において、本発明は、
Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２が－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａが、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ２が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ハロピペリジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎが、０又は１であり、
Ａ１４が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃが、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ハロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アルコキシピペリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、
Ｒ１７が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ａ１５が結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、かつ、
Ａ６が－ＣＨ－又は－Ｎ－である、式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の実施形態においては、
Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン及びアルコキシから選択される、式ＩＩＩの化合物である。
本発明の一つの実施形態は、
Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びシクロプロピルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、式ＩＩＩの化合物を提供する。
本発明は更なる実施形態は、以下のものを提供する：
Ｒ１がメチルである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ２がエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びシクロプロピルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１が－ＮＲ２－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１が－ＣＨＲ２’－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２と一緒になってそれらが取り付けられている窒素原子によって形成されるヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、かつヘテロシクロアルキルが、それぞれの場合に、フルオロ及びメトキシから独立して選択される１つ又は２つのＲ３で任意に置換されている、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２’と一緒になってそれらが取り付けられている炭素原子によって形成されるシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ４がシアノである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がシアノ及びハロゲンから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がシアノ及びフルオロから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５が水素及びハロゲンから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５が水素及びフルオロから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がハロゲンである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がフルオロである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がシアノである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２が－Ｏ－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチル、及びメトキシメチルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ６が水素である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３が結合である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａが、結合、ピリジニル、及びピリミジニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ２が、フェニル、ピペリジン－４－イル、４－フルオロ－ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ２が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ２が、フェニル、ピペリジン－４－イル、ピペラジン－１－イル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ２が、ピペラジニル及び１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ２が、ピペラジン－１－イル及び１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１４が－ＣＨ２－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、アゼパン－１－イル、アゼチジン－１－イル、シクロアルキル、ピペラジン－１－イル、ピペラジン－１－イル、ピペリジン－４－イル、４－ヒドロキシピペリジン－４－イル、３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル、及び３－メトキシピペリジン－１－イルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、メトキシピペリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃが、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、メトキシピペリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃがピペリジン－１－イルである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１７が水素、フルオロ、及びメトキシから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１７がフルオロである、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１８が水素及びフルオロから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１８が水素である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１９が水素、フルオロ、及びメトキシから選択される、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１９が水素である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１５が－ＮＨ－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１５が－ＣＨ－である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
ｎが１である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びに、
ｎが０である、式ＩＩＩの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
一実施形態は、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブタン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－メチルピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］－２－メチルプロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
４－［６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］ベンズアミド、
３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］メチル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［３－［３－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼチジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－メチル－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼパン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン、
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（１Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－２，４－ジフルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、及び、
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
から選択される式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の一実施形態は、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、及び、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
から選択される式ＩＩＩの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明は更に、
治療活性物質として使用される、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療及び／又は予防において使用される、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法、
に関し、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌は標的化療法未経験であり、及び、
幾つかの実施形態において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、及び肺癌、特に非小細胞肺癌から選択される。
式ＩＩＩの追加の実施形態
１．式ＩＩＩ：
Figure 2024523839000043
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ２は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
ｎは、０又は１であり、
Ａ１４は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ１７は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、かつ、
Ａ１５は、結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、かつ、
Ａ６は、－ＣＨ－又は－Ｎ－である）の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
２．Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１が水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２が、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａが、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ２が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ハロピペリジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎが０又は１であり、
Ａ１４が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃが、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ハロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、アルコキシピペリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、
Ｒ１７が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９が水素、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ａ１５が結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、かつ、
Ａ６が－ＣＨ－又は－Ｎ－である、実施形態１に記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
３．Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１がアルキルであり、
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、ハロゲン及びアルコキシから選択される、実施形態１又は２に記載の化合物。
４．Ａ１が－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１がメチルであり、
Ｒ２がエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びシクロプロピルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’がアルキルであり、
又は、Ｒ１及びＲ２’が、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、シクロアルキルを形成し、各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ１がメチルである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ２がエチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、及びシクロプロピルから選択される、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ａ１が－ＮＲ２－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ａ１が－ＣＨＲ２’－である、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ１及Ｒ２と一緒になってそれらが取り付けられている窒素原子によって形成されるヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、かつヘテロシクロアルキルが、それぞれの場合に、フルオロ及びメトキシから独立して選択される１つ又は２つのＲ３で任意に置換されている、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ１及びＲ２’と一緒になってそれらが取り付けられている炭素原子によって形成されるシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ４がシアノである、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ５が水素及びハロゲンから選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ５が水素及びフルオロから選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ａ２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択される、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ａ２が－Ｏ－である、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ６が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチル、及びメトキシメチルから選択される、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｒ６が水素である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ａ３が、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－から選択される、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ａ３が結合である、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ａが結合、ピペリジニル及びピペリジニルから選択される、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｂ２が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、実施形態１～２１のいずれか１つに記載の化合物。
２３．Ｂ２が、ピペラジニル及び１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物。
２４．Ａ１４が－ＣＨ２－である、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物。
２５．Ｃが、ジフルオロピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、メトキシピペリジニル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択される、実施形態１～２４のいずれか１つに記載の化合物。
２６．Ｃがピペリジニルである、実施形態１～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ｒ１７が水素、フルオロ、及びメトキシから選択される、実施形態１～２６のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ｒ１８が水素及びフルオロから選択される、実施形態１～２７のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ｒ１９が水素、フルオロ、及びメトキシから選択される、実施形態１～２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ａ１５が－ＮＨ－である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ａ１５が－ＣＨ－である、実施形態１～２９のいずれか１つに記載の化合物。
３２．ｎが１である、実施形態１～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブタン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－メチルピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］－２－メチルプロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
４－［６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］ベンズアミド、
３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］メチル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［３－［３－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼチジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－メチル－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼパン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン、
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（１Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド、
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
Ｎ－［３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－２，４－ジフルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン、
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－４－オキソキナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、及び、
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
から選択される実施形態１～３２のいずれか１つに記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
３４．（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン、
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド、及び、
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド、
から選択される実施形態１～３３のいずれか１つに記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
３５．治療活性物質として使用される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３６．実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
３７．癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
３８．癌の治療及び／又は予防において使用される、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
３９．癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
４０．癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の実施形態１～３４のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
式Ｖ及び式ＶＩの実施形態
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ａ：
Figure 2024523839000044
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ｂ：
Figure 2024523839000045
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ｃ：
Figure 2024523839000046
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ｄ：
Figure 2024523839000047
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ｅ：
Figure 2024523839000048
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式Ｖの化合物は、式Ｖ－Ｆ：
Figure 2024523839000049
 （式中、置換基及び変数は、本明細書に記載される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である。
或る特定の実施形態において、式ＶＩの化合物は、
Figure 2024523839000050
 から選択されるか、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
式Ｖ：
Figure 2024523839000051
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２は、－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ２３は、結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａ３０は、結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ３は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
Ａ２４は、結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、かつ、
Ｄは、
Figure 2024523839000052
 から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１が水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立して、ハロゲン及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１が－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２が－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ２６が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ２３が結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａ３０が結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ３が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
Ａ２４が結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃがヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択され、かつ、
Ｄが、
Figure 2024523839000053
 から選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１がアルキルであり、かつ、
Ｒ２がアルキルである、式Ｖの化合物に関する。
本発明の一実施形態は、
Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１がメチルであり、かつ、
Ｒ２が、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びシクロプロピルから選択される、式Ｖの化合物に関する。
本発明は更に、以下のものに関する：
Ｒ１がメチルである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ２がエチルである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ１が－ＮＲ２－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２と一緒になってそれらが取り付けられている窒素原子によって形成されるヘテロシクロアルキルが、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、かつヘテロシクロアルキルが、それぞれの場合に、フルオロ及びメトキシから独立して選択される１つ又は２つのＲ３で任意に置換されている、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ１及びＲ２’と一緒になってそれらが取り付けられている炭素原子によって形成されるシクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
各Ｒ３が、独立して、フルオロ及びメトキシから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ４がシアノである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がハロゲンである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ５がフルオロである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２２が－Ｏ－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｗ１が－ＣＨ－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｗ２が－Ｎ－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｗ２が－ＣＲ２６－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ２６が水素及びアルコキシから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｒ２６が水素及びメトキシから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２３が結合及び－Ｏ－から選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２３が結合である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３０が、結合、－ＣＨ２－、及びピラゾリルから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３０が結合である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３０が－ＣＨ２－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ３０がピラゾリルである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ３が、ピペリジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｂ３が１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルである、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ａ２４が－ＣＨ２－である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、
Ｃがヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択される、式Ｖの化合物。
Ｄが、
Figure 2024523839000054
 である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、並びに、
Ｄが、
Figure 2024523839000055
 である、式Ｖの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
本発明は更に、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピラゾール－１－イル］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］メトキシ］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］キノキサリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キノキサリン、
３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］シンノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
から選択される式Ｖの化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
本発明は更に、
治療活性物質として使用される、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療及び／又は予防において使用される、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用、
癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法に関し、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌はＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異腫瘍であり、
幾つかの実施形態において、癌は標的化療法未経験であり、及び、
幾つかの実施形態において、癌は、黒色腫、結腸直腸癌、及び肺癌、特に非小細胞肺癌から選択される。
式Ｖの追加の実施形態
１．式Ｖ：
Figure 2024523839000056
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２は、－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ２３は、結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａ３０は、結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ３は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
Ａ２４は、結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、かつ、
Ｄは、
Figure 2024523839000057
 から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２．Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１が水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２が水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２が、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３が、独立してハロゲン及びアルコキシから選択され、
Ｒ４が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５が水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２２が－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１が－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２が－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ２６が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ２３が結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａ３０が結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂ３が、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
Ａ２４が結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ｃがヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択され、かつ、
Ｄが、
Figure 2024523839000058
 から選択される、実施形態１に記載の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
３．Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１がアルキルであり、かつ、
Ｒ２がアルキルである、実施形態１又は２に記載の化合物。
４．Ａ１が－ＮＲ２－であり、
Ｒ１がメチルであり、かつ、
Ｒ２がエチルである、実施形態１～３のいずれか１つに記載の化合物。
５．Ｒ４がシアノである、実施形態１～４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ５がハロゲンである、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ５がフルオロである、実施形態１～６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ａ２２が－Ｏ－である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｗ１が－ＣＨ－である、実施形態１～８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｗ２が－Ｎ－である、実施形態１～９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｗ２が－ＣＲ２６－である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ２６が水素及びアルコキシから選択される、実施形態１～１１のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ２６が水素及びメトキシから選択される、実施形態１～１２のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ａ２３が結合及び－Ｏ－から選択される、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ａ２３が結合である、実施形態１～１４のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ａ３０が結合、－ＣＨ２－、及びピラゾリルから選択される、実施形態１～１５のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ａ３０が結合である、実施形態１～１６のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｂ３がピペリジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択される、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ａ２４が－ＣＨ２－である、実施形態１～１８のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｃがヒドロキシピペリジニル及びピペリジニルから選択される、実施形態１～１９のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｄが、
Figure 2024523839000059
 である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｄが、
Figure 2024523839000060
 である、実施形態１～２０のいずれか１つに記載の化合物。
２３．７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピラゾール－１－イル］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］メトキシ］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］キノキサリン、
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］キノキサリン、
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キノキサリン、
３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、及び、
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］シンノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン、
から選択される実施形態１～２２のいずれか１つに記載の化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩。
２４．治療活性物質として使用される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２５．実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
２６．癌の治療的処置及び／又は予防的処置のための、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
２７．癌の治療及び／又は予防において使用される、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
２８．癌の治療的処置及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
２９．癌の治療的処置及び／又は予防的処置の方法であって、有効量の実施形態１～２３のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、及び式ＶＩの実施形態
１．式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩ：
Figure 2024523839000061
 （式中、
Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
Ａ２２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
Ｗ１は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
Ｗ２は、－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
Ａ２３は、結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ａ３０は、結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｂ２は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｂ３は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
Ａ４は、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
Ａ１４は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
Ｄは、
Figure 2024523839000062
 から選択され、
Ｒ７は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ８は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ９は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１７は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１８は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ｒ１９は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
Ａ５は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、
Ａ１５は、結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、
Ａ６は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、かつ、
リンカーは、二価の化学基である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
２．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000063
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
３．Ａ４は、結合である、実施形態１又は２に記載の化合物。
４．Ａ４は、－ＮＨ－である、実施形態１又は２に記載の化合物。
５．Ａ４は、－Ｏ－である、実施形態１又は２に記載の化合物。
６．Ａ５は、－ＣＨ－である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ａ５は、－Ｎ－である、実施形態１～５のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ７は、水素である、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
９．Ｒ７は、アルキルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ７は、メチルである、実施形態１～７のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ８は、水素である、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１２．Ｒ８は、アルキルである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１３．Ｒ８は、ハロゲンである、実施形態１～１０のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ９は、水素である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｒ９は、アルキルである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１６．Ｒ９は、ハロゲンである、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１７．Ｒ９は、フッ素である、実施形態１～１３のいずれか１つに記載の化合物。
１８．Ｂは、
Figure 2024523839000064
 である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
１９．Ｂは、
Figure 2024523839000065
 である、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２０．Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２１．Ｂは、フェニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２２．Ｂは、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、又は８－アザスピロ［４．５］デシルである、実施形態１～１７のいずれか１つに記載の化合物。
２３．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000066
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
２４．Ａ６は、－ＣＨ－である、実施形態１又は２３に記載の化合物。
２５．Ａ６は、－Ｎ－である、実施形態１又は２３に記載の化合物。
２６．Ａ１４は、結合である、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．Ａ１４は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－である、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２８．Ａ１４は、－ＮＨ－である、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
２９．Ａ１４は、－Ｏ－である、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ａ１４は、シクロアルキルである、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３１．Ａ１４は、アルキルアミノである、実施形態２３～２５のいずれか１つに記載の化合物。
３２．Ｒ１７は、水素である、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．Ｒ１７は、アルキルである、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｒ１７は、ハロゲンである、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３５．Ｒ１７は、フッ素である、実施形態２３～３１のいずれか１つに記載の化合物。
３６．Ｒ１８は、水素である、実施形態２３～３５のいずれか１つに記載の化合物。
３７．Ｒ１８は、アルキルである、実施形態２３～３５のいずれか１つに記載の化合物。
３８．Ｒ１８は、ハロゲンである、実施形態２３～３５のいずれか１つに記載の化合物。
３９．Ｒ１８は、フッ素である、実施形態２３～３５のいずれか１つに記載の化合物。
４０．Ｒ１９は、水素である、実施形態２３～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４１．Ｒ１９は、アルキルである、実施形態２３～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４２．Ｒ１９は、ハロゲンである、実施形態２３～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４３．Ｒ１９は、フッ素である、実施形態２３～３９のいずれか１つに記載の化合物。
４４．Ａ２は、－Ｏ－である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４５．Ａ２は、－ＮＨ－である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４６．Ａ２は、－（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態１～４３のいずれか１つに記載の化合物。
４７．Ａ３は、結合である、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４８．Ａ３は、－ＣＨ２－である、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
４９．Ａ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である、実施形態１～４６のいずれか１つに記載の化合物。
５０．ｎは、０である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
５１．ｎは、１である、実施形態１～４９のいずれか１つに記載の化合物。
５２．Ｒ６は、水素である、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
５３．Ｒ６は、ハロゲンである、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
５４．Ｒ６は、アミノ又はジアルキルアミノである、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
５５．Ｒ６は、ヒドロキシ又はアルコキシである、実施形態１～５１のいずれか１つに記載の化合物。
５６．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000067
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
５７．Ｄは、
Figure 2024523839000068
 である、実施形態５６に記載の化合物。
５８．Ｄは、
Figure 2024523839000069
 である、実施形態５６に記載の化合物。
５９．Ｗ１は、－Ｎ－である、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６０．Ｗ１は、－ＣＨ－である、実施形態５６～５８のいずれか１つに記載の化合物。
６１．Ｗ２は、－Ｎ－である、実施形態５６～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６２．Ｗ２は、－ＣＲ２６－である、実施形態５６～６０のいずれか１つに記載の化合物。
６３．Ｒ２６は、水素である、実施形態５６～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６４．Ｒ２６は、ハロゲンである、実施形態５６～６２のいずれか１つに記載の化合物。
６５．Ａ２３は、結合である、実施形態５６～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６６．Ａ２３は、－Ｏ－である、実施形態５６～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６７．Ａ２３は、－ＣＨ２－である、実施形態５６～６４のいずれか１つに記載の化合物。
６８．Ａ３０は、結合である、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の化合物。
６９．Ａ３０は、－ＣＨ２－である、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の化合物。
７０．Ａ３０は、ピリミジニル又はピリジニルである、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の化合物。
７１．Ａ３０は、ピラゾリルである、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の化合物。
７２．Ａ３０は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである、実施形態５６～６７のいずれか１つに記載の化合物。
７３．Ｂ３は、フェニルである、実施形態５６～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７４．Ｂ３は、ピペリジニル又はピペラジニルである、実施形態５６～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７５．Ｂ３は、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、又は８－アザスピロ［４．５］デシルである、実施形態５６～７２のいずれか１つに記載の化合物。
７６．Ａ２２は、－Ｏ－である、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載の化合物。
７７．Ａ２２は、－ＮＨ－である、実施形態５６～７５のいずれか１つに記載の化合物。
７８．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000070
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
７９．Ａ５は、－ＣＨ－である、実施形態７８に記載の化合物。
８０．Ａ５は、－Ｎ－である、実施形態７８に記載の化合物。
８１．Ｒ７は、水素である、実施形態７８～８０いずれか１つに記載の化合物。
８２．Ｒ７は、アルキルである、実施形態７８～８０のいずれか１つに記載の化合物。
８３．Ｒ７は、メチルである、実施形態７８～８０のいずれか１つに記載の化合物。
８４．Ｒ８は、水素である、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の化合物。
８５．Ｒ８は、アルキルである、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の化合物。
８６．Ｒ８は、ハロゲンである、実施形態７８～８３のいずれか１つに記載の化合物。
８７．Ｒ９は、水素である、実施形態７８～８６のいずれか１つに記載の化合物。
８８．Ｒ９は、アルキルである、実施形態７８～８６のいずれか１つに記載の化合物。
８９．Ｒ９は、ハロゲンである、実施形態７８～８６のいずれか１つに記載の化合物。
９０．Ｒ９は、フッ素である、実施形態７８～８６のいずれか１つに記載の化合物。
９１．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000071
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
９２．Ａ６は、－ＣＨ－である、実施形態９１に記載の化合物。
９３．Ａ６は、－Ｎ－である、実施形態９１に記載の化合物。
９４．Ｒ１７は、水素である、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物。
９５．Ｒ１７は、アルキルである、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物。
９６．Ｒ１７は、ハロゲンである、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物。
９７．Ｒ１７は、フッ素である、実施形態９１～９３のいずれか１つに記載の化合物。
９８．Ｒ１８は、水素である、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物。
９９．Ｒ１８は、アルキルである、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物。
１００．Ｒ１８は、ハロゲンである、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物。
１０１．Ｒ１８は、フッ素である、実施形態９１～９７のいずれか１つに記載の化合物。
１０２．Ｒ１９は、水素である、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
１０３．Ｒ１９は、アルキルである、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
１０４．Ｒ１９は、ハロゲンである、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
１０５．Ｒ１９は、フッ素である、実施形態９１～１０１のいずれか１つに記載の化合物。
１０６．Ａ２は、－Ｏ－である、実施形態７８～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０７．Ａ２は、－ＮＨ－である、実施形態７８～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０８．Ａ２は、－（Ｃ＝Ｏ）－である、実施形態７８～１０５のいずれか１つに記載の化合物。
１０９．ｎは、０である、実施形態７８～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
１１０．ｎは、１である、実施形態７８～１０８のいずれか１つに記載の化合物。
１１１．Ｒ６は、水素である、実施形態７８～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
１１２．Ｒ６は、ハロゲンである、実施形態７８～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
１１３．Ｒ６は、アミノ又はジアルキルアミノである、実施形態７８～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
１１４．Ｒ６は、ヒドロキシ又はアルコキシである、実施形態７８～１１０のいずれか１つに記載の化合物。
１１５．前記化合物は、式：
Figure 2024523839000072
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１に記載の化合物。
１１６．Ｄは、
Figure 2024523839000073
 である、実施形態１１５に記載の化合物。
１１７．Ｄは、
Figure 2024523839000074
 である、実施形態１１５に記載の化合物。
１１８．Ｗ１は、－Ｎ－である、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１１９．Ｗ１は、－ＣＨ－である、実施形態１１５～１１７のいずれか１つに記載の化合物。
１２０．Ｗ２は、－Ｎ－である、実施形態１１５～１１９のいずれか１つに記載の化合物。
１２１．Ｗ２は、－ＣＲ２６－である、実施形態１１５～１１９のいずれか１つに記載の化合物。
１２２．Ｒ２６は、水素である、実施形態１１５～１２１のいずれか１つに記載の化合物。
１２３．Ｒ２６は、ハロゲンである、実施形態１１５～１２１のいずれか１つに記載の化合物。
１２４．Ａ２２は、－Ｏ－である、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
１２５．Ａ２２は、－ＮＨ－である、実施形態１１５～１２３のいずれか１つに記載の化合物。
１２６．リンカーは、
Figure 2024523839000075
 （式中、
Ｘ１及びＸ２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＳから選択され、
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、複素脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環から選択される二価の部分からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ３６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及び複素脂肪族からなる群から選択され、かつ、
Ｒ４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択される）から選択される、実施形態７８～１２５のいずれか１つに記載の化合物。
１２７．リンカーは、式：
Figure 2024523839000076
 のリンカーである、実施形態１２６に記載の化合物。
１２８．Ｘ１は、結合である、実施形態１２６及び１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１２９．Ｘ１は、複素環である、実施形態１２６及び１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３０．Ｘ１は、ＮＲ２である、実施形態１２６及び１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３１．Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態１２６及び１２７のいずれか１つに記載の化合物。
１３２．Ｘ２は、結合である、実施形態１２６～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
１３３．Ｘ２は、複素環である、実施形態１２６～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
１３４．Ｘ２は、ＮＲ２である、実施形態１２６～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
１３５．Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態１２６～１３１のいずれか１つに記載の化合物。
１３６．Ｒ２０は、結合である、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１３７．Ｒ２０は、ＣＨ２である、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１３８．Ｒ２０は、複素環である、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１３９．Ｒ２０は、アリールである、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４０．Ｒ２０は、フェニルである、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４１．Ｒ２０は、二環である、実施形態１２６～１３５のいずれか１つに記載の化合物。
１４２．Ｒ２１は、結合である、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４３．Ｒ２１は、ＣＨ２である、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４４．Ｒ２１は、複素環である、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４５．Ｒ２１は、アリールである、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４６．Ｒ２１は、である、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４７．Ｒ２１は、二環である、実施形態１２６～１４１のいずれか１つに記載の化合物。
１４８．リンカーは、式：
Figure 2024523839000077
 のリンカーである、実施形態１２６に記載の化合物。
１４９．Ｒ２２は、結合である、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５０．Ｒ２２は、ＣＨ２である、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５１．Ｒ２２は、複素環である、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５２．Ｒ２２は、アリールである、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５３．Ｒ２２は、フェニルである、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５４．Ｒ２２は、二環である、実施形態１２６～１４８のいずれか１つに記載の化合物。
１５５．Ｒ２３は、結合である、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１５６．Ｒ２３は、ＣＨ２である、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１５７．Ｒ２３は、複素環である、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１５８．Ｒ２３は、アリールである、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１５９．Ｒ２３は、フェニルである、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１６０．Ｒ２３は、二環である、実施形態１２６～１５４のいずれか１つに記載の化合物。
１６１．Ｒ２４は、結合である、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６２．Ｒ２４は、ＣＨ２である、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６３．Ｒ２４は、複素環である、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６４．Ｒ２４は、アリールである、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６５．Ｒ２４は、フェニルである、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６６．Ｒ２４は、二環である、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６７．Ｒ２４は、Ｃ（Ｏ）である、実施形態１２６～１６０のいずれか１つに記載の化合物。
１６８．Ａ１は、－ＮＲ２－である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
１６９．Ａ１は、－ＣＨＲ２’－である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
１７０．Ａ１は、－ＮＨ－である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
１７１．Ａ１は、－ＮＣＨ３－である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
１７２．Ａ１は、－ＣＨ２－である、実施形態１～１６７のいずれか１つに記載の化合物。
１７３．Ｒ１は、水素である、実施形態１～１７２のいずれか１つに記載の化合物。
１７４．Ｒ１は、アルキルである、実施形態１～１７２のいずれか１つに記載の化合物。
１７５．Ｒ１は、メチルである、実施形態１～１７２のいずれか１つに記載の化合物。
１７６．Ｒ１は、エチルである、実施形態１～１７２のいずれか１つに記載の化合物。
１７７．Ｒ４は、水素である、実施形態１～１７６のいずれか１つに記載の化合物。
１７８．Ｒ４は、シアノである、実施形態１～１７６のいずれか１つに記載の化合物。
１７９．Ｒ４は、ハロゲンである、実施形態１～１７６のいずれか１つに記載の化合物。
１８０．Ｒ５は、水素である、実施形態１～１７９のいずれか１つに記載の化合物。
１８１．Ｒ５は、ハロゲンである、実施形態１～１７９のいずれか１つに記載の化合物。
１８２．Ｒ５は、フッ素である、実施形態１～１７９のいずれか１つに記載の化合物。
１８３．Ｃは、
Figure 2024523839000078
 である、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８４．Ｃは、アゼパニルである、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８５．Ｃは、アゼチジニルである、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８６．Ｃは、ピペラジニルである、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８７．Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８８．Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたピペリジニルである、実施形態１～１８２のいずれか１つに記載の化合物。
１８９．
Figure 2024523839000079
Figure 2024523839000080
Figure 2024523839000081
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
１９０．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000082
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９１．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000083
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９２．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000084
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９３．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000085
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９４．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000086
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９５．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000087
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９６．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000088
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９７．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000089
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９８．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000090
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
１９９．前記化合物は、構造：
Figure 2024523839000091
 の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、実施形態１８９に記載の化合物。
２００．実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
２０１．突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害を治療する方法であって、有効量の実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態２００に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
２０２．前記患者は、ヒトである、実施形態２０１に記載の方法。
２０３．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、実施形態２０１又は２０２に記載の方法。
２０４．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、実施形態２０３に記載の方法。
２０５．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２０６．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２０７．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２０８．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２０９．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２１０．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、実施形態２０３に記載の方法。
２１１．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２０１に記載の方法。
２１２．前記患者にまた追加の活性剤を投与する、実施形態２０１～２１１のいずれか１つに記載の方法。
２１３．前記追加の活性剤は、ＭＥＫ阻害剤である、実施形態２１２に記載の方法。
２１４．前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである、実施形態２１３に記載の方法。
２１５．前記追加の活性剤は、免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態２１２に記載の方法。
２１６．前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、イピリムマブ、レラトリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される、実施形態２１５に記載の方法。
２１７．前記追加の活性剤は、セツキシマブ又はパニツムマブである、実施形態２１２に記載の方法。
２１８．突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療的処置用の、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態２００に記載の医薬組成物。
２１９．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、実施形態２１８に記載の化合物。
２２０．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２１．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２２．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２３．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２４．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２５．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２６．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、実施形態２１９に記載の化合物。
２２７．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２１８に記載の化合物。
２２８．突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療において使用される、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態２００に記載の医薬組成物。
２２９．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、実施形態２２８に記載の化合物。
２３０．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３１．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３２．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３３．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３４．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３５．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３６．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、実施形態２２９に記載の化合物。
２３７．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２２８に記載の化合物。
２３８．突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療用の医薬の製造における、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は実施形態２００に記載の医薬組成物の使用。
２３９．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、実施形態２３８に記載の使用。
２４０．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、実施形態２３９に記載の使用。
２４１．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４２．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４３．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４４．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４５．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４６．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、実施形態２３９に記載の使用。
２４７．前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、実施形態２３８に記載の使用。
２４８．治療活性物質として使用される、実施形態１～１９９のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
治療方法
本発明の化合物又はその薬学的に許容可能な塩又は医薬組成物を有効量で使用して、突然変異体ＢＲＡＦによって媒介されるあらゆる障害を患う患者を治療することができる。
ＢＲＡＦは、シグナル伝達プロテインキナーゼのメンバーであるセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ突然変異、特にＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋ突然変異は、黒色腫、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌等を含む様々なヒト腫瘍において観察されることが多い。Ｖ６００Ｘ突然変異の非限定的な例としては、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｄ、及びＶ６００Ｎが挙げられる。これらの適応症の多くにおいて臨床において利用可能なＢＲＡＦ阻害剤によって発揮される治療的有用性にもかわらず、これらの薬剤に対する抗腫瘍応答の持続期間は薬剤耐性の獲得によって制限される。
ＢＲＡＦタンパク質は、タンパク質のホモ二量体化（ＢＲＡＦ－ＢＲＡＦ）又は他のＲＡＦタンパク質とのヘテロ二量体化（ＢＲＡＦ－ＲＡＦ１又はＢＲＡＦ－ＡＲＡＦ）を必要とするシグナル伝達の伝播機構を示す。ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ置換による腫瘍学的適応症において観察されるようにＢＲＡＦが突然変異すると、ＢＲＡＦシグナル伝達はホモ二量体及び／又はヘテロ二量体の生成に依存しなくなる。この文脈において、キナーゼは単量体タンパク質として過剰活性化され、細胞増殖シグナルを駆動する。
現在利用可能な阻害剤はその単量体形態でＢＲＡＦ活性を遮断するにすぎず、ＢＲＡＦホモ二量体又はヘテロ二量体に対しては有効ではないため、多くのＢＲＡＦ耐性誘導機構が、ＲＡＦのホモ二量体化及びヘテロ二量体化に媒介されるシグナル伝達を回復することによって機能することは驚くべきことではない。
標的化タンパク質分解は、Ｅ３リガーゼを動員することによって標的のユビキチン化を誘導するため、結合した標的のプロテアソームを介した破壊が促進される。標的化分解によるＢＲＡＦの分解は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ／Ｋのスキャフォールディング活性を排除し、特にＢＲＡＦタンパク質の除去を誘導するため、従来の阻害よりも利点をもたらす。この活性は二量体化を介した耐性機構を妨げる。
この理論と一致して、文献の報告により、ＢＲＡＦタンパク質の排除が耐性獲得の開始を遅らせる戦略となる可能性があるだけでなく、利用可能な阻害剤に対する耐性を獲得した腫瘍を標的化する可能性を秘めていることも実証された。この観察は、黒色腫、結腸直腸癌、及び肺癌のようなＢＲＡＦ Ｖ６００Ｘ突然変異腫瘍の治療における新規の治療機会を提供する。
本発明の別の態様は、癌の治療又は予防にＢＲＡＦ阻害が必要とされる治療又は予防を必要とする患者における癌を治療又は予防する医薬の製造において使用される、本明細書に記載される化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、水和物、若しくは溶媒和物、又は医薬組成物を提供する。
或る特定の態様において、本発明の化合物を使用して、ＢＲＡＦが野生型から突然変異したＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。ＢＲＡＦ突然変異には多くの可能性がある。或る特定の非限定的な実施形態において、突然変異は、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、若しくはクラスＩＩＩ突然変異、又はそれらのあらゆる組合せである。クラスＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｄ、及びＶ６００Ｎ等のＶ６００突然変異が挙げられる。クラスＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９Ｌ、Ｇ４６９Ｒ、Ｌ５９７Ｑ、及びＫ６０１Ｅが挙げられる。クラスＩＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、及びＤ５９４Ｎが挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、突然変異がクラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、又はクラスＩＩＩ突然変異ではないＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６４Ｉ、Ｇ４６４Ｒ、Ｎ５８１Ｔ、Ｌ５８４Ｆ、Ｅ５８６Ｋ、Ｇ５９３Ｄ、Ｇ５９６Ｃ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｓ６０５Ｉ、Ｓ６０７Ｆ、Ｎ６８４Ｔ、Ｅ２６Ａ、Ｖ１３０Ｍ、Ｌ７４５Ｌ、及びＤ２８４Ｅが挙げられる。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はエクソン１１突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はエクソン１５突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６４突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６６突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６６Ｒ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６６Ｅ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６９突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＧ４６９Ｅ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＤ５９４突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＤ５９４Ａ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＬ５９７突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＬ５９７Ｒ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＬ５９７Ｓ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＬ５９７Ｑ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＶ６００突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＶ６００Ｅ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＶ６００Ｋ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＶ６００Ｒ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＶ６００Ｄ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＫ６０１突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＫ６０１Ｅ突然変異である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ突然変異はＫ６０１Ｎ突然変異である。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物は、突然変異がスプライス変異体、例えばｐ６１－ＢＲＡＦＶ６００ＥであるＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、２つ以上の突然変異体タンパク質によって媒介される障害、例えばＢＲＡＦＶ６００Ｅ／ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体によって媒介される癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、少なくとも１種のＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である癌、例えばダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である又はそれに対して獲得耐性を有する癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体癌等のエスケープ突然変異を生じた癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、黒色腫を治療する。
黒色腫の非限定的な例としては、それぞれ原発性又は転移性であり得る、非末端皮膚黒色腫、末端黒色腫、粘膜黒色腫、ブドウ膜黒色腫、及び軟膜黒色腫が挙げられる。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、トリプルネガティブ乳癌、例えばＧ４６４Ｖ ＢＲＡＦ突然変異体を有するトリプルネガティブ乳癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、肺癌、例えばＧ４６６Ｖ ＢＲＡＦ突然変異体を有する肺腺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、Ｖ６００ ＢＲＡＦ突然変異体を有する黒色腫を治療する。
或る特定の態様において、化合物１５７を使用して、ＢＲＡＦが野生型から突然変異したＢＲＡＦ媒介性癌を治療する。ＢＲＡＦ突然変異には多くの可能性がある。或る特定の非限定的な実施形態において、突然変異は、クラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、若しくはクラスＩＩＩ突然変異、又はそれらのあらゆる組合せである。クラスＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｖ６００Ｅ、Ｖ６００Ｋ、Ｖ６００Ｒ、Ｖ６００Ｄ、及びＶ６００Ｎ等のＶ６００突然変異が挙げられる。クラスＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６９Ａ、Ｇ４６９Ｖ、Ｇ４６９Ｌ、Ｇ４６９Ｒ、Ｌ５９７Ｑ、及びＫ６０１Ｅが挙げられる。クラスＩＩＩ突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６６Ａ、Ｇ４６６Ｅ、Ｇ４６６Ｒ、Ｇ４６６Ｖ、Ｓ４６７Ｌ、Ｇ４６９Ｅ、Ｎ５８１Ｉ、Ｄ５９４Ｅ、Ｄ５９４Ｇ、及びＤ５９４Ｎが挙げられる。
或る特定の実施形態において、化合物１５７は、突然変異がクラスＩ突然変異、クラスＩＩ突然変異、又はクラスＩＩＩ突然変異ではないＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。突然変異の非限定的な例としては、Ｇ４６４Ｉ、Ｇ４６４Ｒ、Ｎ５８１Ｔ、Ｌ５８４Ｆ、Ｅ５８６Ｋ、Ｇ５９３Ｄ、Ｇ５９６Ｃ、Ｌ５９７Ｒ、Ｌ５９７Ｓ、Ｓ６０５Ｉ、Ｓ６０７Ｆ、Ｎ６８４Ｔ、Ｅ２６Ａ、Ｖ１３０Ｍ、Ｌ７４５Ｌ、及びＤ２８４Ｅが挙げられる。
或る特定の実施形態において、化合物１５７は、突然変異がスプライス変異体、例えばｐ６１－ＢＲＡＦＶ６００ＥであるＢＲＡＦ突然変異体媒介性障害を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、２つ以上の突然変異体タンパク質によって媒介される障害、例えばＢＲＡＦＶ６００Ｅ／ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体によって媒介される癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、少なくとも１種のＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である癌、例えばダブラフェニブ、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びエンコラフェニブから選択されるＢＲＡＦ阻害剤に対して耐性である又はそれに対して獲得耐性を有する癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体癌等のエスケープ突然変異を生じた癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、黒色腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、トリプルネガティブ乳癌、例えばＧ４６４Ｖ ＢＲＡＦ突然変異体を有するトリプルネガティブ乳癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、肺癌、例えばＧ４６６Ｖ ＢＲＡＦ突然変異体を有する肺腺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、Ｖ６００ ＢＲＡＦ突然変異体を有する黒色腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、胆管癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、エルドハイム－チェスター病を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、ランゲルハンス組織球症を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、神経節膠腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、神経膠腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、ＧＩＳＴを治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、神経膠芽腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、有毛細胞白血病を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、多発性骨髄腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、非小細胞肺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、卵巣癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、毛様細胞性星細胞腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、未分化多形性黄色星状細胞腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、星状細胞腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、甲状腺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、甲状腺乳頭癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、未分化甲状腺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、膵臓癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、胸部明細胞肉腫を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、唾液腺癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、結腸直腸癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７を使用して、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌を治療する。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物を使用して、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、ＧＩＳＴ、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、肺癌、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺癌、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、結腸直腸癌、及びマイクロサテライト安定性結腸直腸癌から選択される障害を治療する。
本発明の別の態様は、増殖性疾患を治療又は予防する方法を提供する。方法は、本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物と、任意に薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物を、それを必要とする患者に有効量投与することを含む。
或る特定の実施形態においては、疾患又は障害は、癌又は増殖疾患である。
或る特定の実施形態においては、ＢＲＡＦ媒介性障害は、固形癌又は血液癌を含むが、これらに限定されない異常細胞増殖である。
或る特定の実施形態においては、血液癌は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性単球性白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、急性巨核球性白血病、前骨髄球性白血病、混合系統白血病（ＭＬＬ）、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、Ｂ細胞性急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、Ｍｙｃ及びＢ細胞白血病（ＢＣＬ）２及び／又はＢＣＬ６再構成／過剰発現（ダブルヒット及びトリプルヒットリンパ腫）、骨髄異形成／骨髄増殖性腫瘍、ボルテゾミブ耐性マントル細胞リンパ腫を含むマントル細胞リンパ腫である。
本明細書に記載される化合物を用いて治療することができる固形腫瘍としては、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）及び非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、炎症性乳癌、タモキシフェン耐性ＥＲ陽性乳癌を含むＥＲ陽性乳癌、及びトリプルネガティブ乳癌を含む乳癌、結腸癌、正中線癌、肝癌、腎癌、去勢抵抗性前立腺癌（ＣＲＰＣ）を含む前立腺癌、神経膠腫、膠芽腫、神経芽腫、及びＭＹＣ増幅型髄芽腫を含む髄芽腫を含む脳癌、結腸直腸癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、頭頸部癌、黒色腫、扁平上皮癌、卵巣癌、膵管腺癌（ＰＤＡＣ）及び膵神経内分泌腫瘍（ＰａｎＮＥＴ）を含む膵癌、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、胃癌、鼻咽頭癌、頬癌（buccal cancers）、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、ＮＵＴ正中線癌、精巣癌、扁平上皮癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、ＭＹＣＮ駆動型固形腫瘍、並びにＮＵＴ正中線癌（ＮＭＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
更なる実施形態においては、疾患又は障害は骨、筋肉、腱、軟骨、神経、脂肪又は血管の肉腫である。
更なる実施形態においては、疾患又は障害は、軟部組織肉腫、骨の肉腫（bone sarcoma）又は骨肉腫（osteosarcoma）である。
更なる実施形態においては、疾患又は障害は、血管肉腫、線維肉腫、脂肪肉腫、平滑筋肉腫、カポジ肉腫、骨肉腫、消化管間質腫瘍、滑膜肉腫、多形性肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫、血管肉腫、ブドウ状肉腫、横紋筋肉腫又は胎児性横紋筋肉腫である。
或る特定の実施形態においては、障害は骨、筋肉、腱、軟骨、神経、脂肪又は血管の肉腫である。
他の実施形態においては、本明細書に記載される化合物と付加的な治療剤とを含む医薬組成物を同時又は順次に投与する。
他の実施形態においては、上記疾患又は障害は癌である。更なる実施形態においては、癌は肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、固形腫瘍、血液癌又は固形癌である。
本願の１つの態様は、過剰又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患、障害、及び病態の治療に有用な化合物を提供する。そのような疾患には、限定されるものではないが、増殖性疾患又は過剰増殖性疾患が含まれる。増殖性疾患及び過剰増殖性疾患の例としては、限定されるものではないが癌が挙げられる。「癌」という用語には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖路癌、食道癌、咽頭癌、膠芽細胞腫、神経芽腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類上皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、結腸直腸癌（colorectal）、腺腫、膵癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌及び胆道癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、有毛細胞癌、頬側口腔癌及び咽頭癌（口腔癌）、口唇癌、舌癌、口腔癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌（colorectum）、大腸癌、直腸癌、脳癌及び中枢神経系癌、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、並びに白血病が含まれる。「癌」という用語には、限定されるものではないが、以下の癌、すなわち骨髄腫、リンパ腫、若しくは胃部癌、腎臓癌から選択される癌、及び／又は（or and）以下の癌、すなわち頭頸部癌、口腔咽頭癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、子宮内膜癌、肝癌、非ホジキンリンパ腫、及び肺癌が含まれる。
「癌」という用語は、悪性新生細胞の増殖により引き起こされる任意の癌、例えば腫瘍、新生物、癌腫、肉腫、白血病、リンパ腫等を指す。例えば、癌には、限定されるものではないが、中皮腫、白血病、及びリンパ腫、例えば皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（ＣＴＣＬ）、非皮膚末梢Ｔ細胞リンパ腫、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）に関連するリンパ腫、例えば、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、Ｂ細胞リンパ腫、急性非リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、及び多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄白血病（ＣＭＬ）、又は肝細胞癌が含まれる。更なる例としては、骨髄異形成症候群、小児固形腫瘍、例えば脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍、及び軟部組織肉腫、成人の一般的な固形腫瘍、例えば頭頸部癌（例えば、口腔癌、喉頭癌、鼻咽頭癌、及び食道癌）、尿生殖路癌（例えば、前立腺癌、膀胱癌、腎臓癌、子宮癌、卵巣癌、精巣癌）、肺癌（例えば、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、乳癌、膵臓癌、黒色腫及びその他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、ゴーリン症候群に関連した腫瘍（例えば、髄芽細胞腫又は髄膜腫等）、並びに肝臓癌が挙げられる。
癌の更なる例示的な形態には、限定されるものではないが、骨格筋又は平滑筋の癌、胃癌、小腸の癌、直腸癌、唾液腺の癌、子宮内膜癌、副腎癌、肛門癌、直腸癌、副甲状腺癌、及び下垂体癌が含まれる。
本明細書に記載される化合物が予防、治療、及び研究に有用であり得る更なる癌は、例えば結腸癌、家族性大腸腺腫症、及び遺伝性非ポリポーシス大腸癌、又は黒色腫である。さらに、癌には、限定されるものではないが、口唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃部癌、腺癌、甲状腺癌（髄様癌及び甲状腺乳頭癌）、腎臓癌、腎実質癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、精巣癌、尿路癌、黒色腫、脳腫瘍、例えば膠芽細胞腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽細胞腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、胆嚢癌、気管支癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、並びに形質細胞腫が含まれる。本願の１つの態様においては、本願は、限定されるものではないが本明細書に開示される様々な種類の癌を含む癌の治療のための医薬の製造における、本明細書に記載される１種以上の化合物の使用を提供する。
幾つかの実施形態においては、本願の化合物は、癌、例えば結腸直腸癌、甲状腺癌、乳癌、及び肺癌、並びに骨髄増殖性障害、例えば真性赤血球増加症、血小板減少症、骨髄線維症を伴う骨髄様化生、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、過好酸性症候群、若年性骨髄単球性白血病、及び全身性マスト細胞症を治療するために有用である。幾つかの実施形態においては、本明細書に記載される化合物は、造血障害、特に急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性前骨髄球性白血病、及び急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）を治療するために有用である。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、又は同位体誘導体は、リンパ腫、又はリンパ球性若しくは骨髄性の増殖障害若しくは異常を有する宿主、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。例えば、本明細書に記載される化合物は、ホジキンリンパ腫又は非ホジキンリンパ腫を患う宿主に投与することができる。例えば、宿主は、限定されるものではないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫；未分化大細胞リンパ腫；血管免疫芽球性リンパ腫；芽球性ＮＫ細胞リンパ腫；バーキットリンパ腫；バーキット様リンパ腫（小型非切れ込み核細胞性リンパ腫）；小型切れ込み核細胞性びまん性リンパ腫（ＤＳＣＣＬ）；慢性リンパ球性白血病／小リンパ球性リンパ腫；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫；腸症型Ｔ細胞リンパ腫；濾胞性リンパ腫；肝脾γ－δＴ細胞リンパ腫；リンパ芽球性リンパ腫；マントル細胞リンパ腫；辺縁帯リンパ腫；鼻性Ｔ細胞リンパ腫；小児リンパ腫；末梢性Ｔ細胞リンパ腫；原発性中枢神経系リンパ腫；Ｔ細胞白血病；形質転換リンパ腫；治療関連Ｔ細胞リンパ腫；ランゲルハンス細胞組織球症又はワルデンストレームマクログロブリン血症等の非ホジキンリンパ腫を患っていてもよい。
別の実施形態において、本明細書に記載される化合物、又はその対応する薬学的に許容可能な塩、又は同位体誘導体は、限定されるものではないが、結節硬化型古典的ホジキンリンパ腫（ＣＨＬ）、混合細胞型ＣＨＬ、リンパ球減少型ＣＨＬ、リンパ球豊富型ＣＨＬ、リンパ球優位型ホジキンリンパ腫又は結節性リンパ球優位型ＨＬ等のホジキンリンパ腫を有する患者、例えばヒトを治療するために有効量で使用することができる。
本願は、過形成、異形成及び前癌病変等の細胞増殖性障害の治療又は予防を更に包含する。異形成は、病理学者が生検において認識可能な前癌病変の最も初期の形態である。上記過形成、異形成又は前癌病変が拡大し続ける又は癌化するのを防ぐ目的で化合物を投与することができる。前癌病変の例は、皮膚、食道組織、乳房及び子宮頸部上皮内組織に生じ得る。
上記の内容に従い、本願は、治療を必要とする患者において上記の疾患又は障害のいずれかを予防又は治療する方法を更に提供し、この方法は、上記患者に本明細書に記載の化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー若しくは立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩、水和物若しくは溶媒和物を治療有効量投与することを含む。上記の用途のいずれにおいても、必要な投与量は、投与方法、治療すべき特定の病態及び所望される効果によって異なる。
併用療法
本明細書に記載される開示された化合物、又はそれらの薬学的に許容可能な塩、又は医薬組成物を単独で又は本発明の別の化合物若しくは別の生物活性剤若しくは第２の療法薬剤と組み合わせて有効量で使用して、限定されるものではないが、本明細書に記載されるものを含む突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害を患うヒト等の患者を治療することができる。
「生物活性剤」又は「追加の活性剤」という用語は、療法の所望の結果を達成するために本発明の化合物と組み合わせて又は交互に使用することができる、本発明による選択される化合物以外の作用物質を記載するために使用される。或る特定の実施形態において、本発明の化合物及び生物活性剤は、それらが重複する期間中にｉｎ ｖｉｖｏで活性な、例えばＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ又は別の薬物動態パラメーターが重複する期間を有するように投与される。別の実施形態において、重複する薬物動態パラメーターを有しないが、一方が他方の治療効力に対して治療的影響を有する、本発明の化合物及び生物活性剤がそれを必要とする患者に投与される。
幾つかの実施形態において、本明細書に示される選択された化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、ソラフェニブ、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（商標））、ダブラフェニブ（ＴＡＦＩＮＬＡＲ（商標））、又はエンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩ（商標））等の別のＢＲＡＦ阻害剤と組み合わせて使用される。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＭＥＫ阻害剤である。ＭＥＫ阻害剤は既知であり、例えばトラメチニブ／ＧＳＫ１１２０２１２（Ｎ－（３－｛３－シクロプロピル－５－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－６，８－ジメチル－２，４，７－トリオキソ－３，４，６，７－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－１（２Ｈ）－イル｝フェニル）アセトアミド）、セルメチニブ（６－（４－ブロモ－２－クロロアニリノ）－７－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－３－メチルベンズイミダゾール－５－カルボキサミド）、ピマセルチブ／ＡＳ７０３０２６／ＭＳＣ １９３５３６９（（Ｓ）－Ｎ－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－３－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）イソニコチンアミド）、ＸＬ－５１８／ＧＤＣ－０９７３（１－（｛３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）－３－［（２Ｓ）－ピペリジン－２－イル］アゼチジン－３－オール）、レファメチニブ／ＢＡＹ８６９７６６／ＲＤＥＡ１１９（Ｎ－（３，４－ジフルオロ－２－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－６－メトキシフェニル）－１－（２，３－ジヒドロキシプロピル）シクロプロパン－１－スルホンアミド）、ＰＤ－０３２５９０１（Ｎ－［（２Ｒ）－２，３－ジヒドロキシプロポキシ］－３，４－ジフルオロ－２－［（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ］－ベンズアミド）、ＴＡＫ７３３（（Ｒ）－３－（２，３－ジヒドロキシプロピル）－６－フルオロ－５－（２－フルオロ－４－ヨードフェニルアミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４，７（３Ｈ，８Ｈ）－ジオン）、ＭＥＫ１６２／ＡＲＲＹ４３８１６２（５－［（４－ブロモ－２－フルオロフェニル）アミノ］－４－フルオロ－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－１－メチル－１Ｈ－ベンズイミダゾール－６－カルボキサミド）、Ｒ０５１２６７６６（３－［［３－フルオロ－２－（メチルスルファモイルアミノ）－４－ピリジル］メチル］－４－メチル－７－ピリミジン－２－イルオキシクロメン－２－オン）、ＷＸ－５５４、Ｒ０４９８７６５５／ＣＨ４９８７６５５（３，４－ジフルオロ－２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（（３－オキソ－１，２－オキサジナン－２イル）メチル）ベンズアミド）又はＡＺＤ８３３０（２－（（２－フルオロ－４－ヨードフェニル）アミノ）－Ｎ－（２ヒドロキシエトキシ）－１，５－ジメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリジン－３－カルボキサミド）、Ｕ０１２６－ＥｔＯＨ、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ－１０４０）、ＧＤＣ－０６２３、ＢＩ－８４７３２５、コビメチニブ、ＰＤ９８０５９、ＢＩＸ０２１８９、ＢＩＸ０２１８８、ビニメチニブ、ＳＬ－３２７、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８が挙げられる。
或る特定の実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである。
或る特定の実施形態において、本発明の化合物をセツキシマブ又はトラメチニブと組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物をセツキシマブ及びＢＹＬ７１９と組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。或る特定の実施形態において、本発明の化合物をセツキシマブ及びイリノテカンと組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。
或る特定の実施形態において、化合物１５７をセツキシマブ又はトラメチニブと組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。或る特定の実施形態において、化合物１５７をセツキシマブ及びＢＹＬ７１９と組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。或る特定の実施形態において、化合物１５７をセツキシマブ及びイリノテカンと組み合わせて使用して、結腸直腸癌を治療する。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＳＨＰ２阻害剤である。或る特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤はＳＨＰ０９９である。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲＡＦ阻害剤である。Ｒａｆ阻害剤の非限定的な例としては、例えばベムラフェニブ（Ｎ－［３－［［５－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－イル］カルボニル］－２，４－ジフルオロフェニル］－１－プロパンスルホンアミド）、トシル酸ソラフェニブ（４－［４－［［４－クロロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］カルバモイルアミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチルピリジン－２－カルボキサミド；４－メチルベンゼンスルホネート）、ＡＺ６２８（３－（２－シアノプロパン－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（３－メチル－４－オキソ－３，４－ジヒドロキナゾリン－６－イルアミノ）フェニル）ベンズアミド）、ＮＶＰ－ＢＨＧ７１２（４－メチル－３－（１－メチル－６－（ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イルアミノ）－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド）、ＲＡＦ－２６５（１－メチル－５－［２－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－２－イル］ピリジン－４－イル］オキシ－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］ベンゾイミダゾール－２－アミン）、２－ブロモアルジシン（２－ブロモ－６，７－ジヒドロ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［２，３－ｃ］アゼピン－４，８－ジオン）、Ｒａｆキナーゼ阻害剤ＩＶ（２－クロロ－５－（２－フェニル－５－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）フェノール）、ソラフェニブＮ－オキシド（４－［４－［［［［４－クロロ－３（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］カルボニル］アミノ］フェノキシ］－Ｎ－メチル－２ピリジンカルボキサミド１－オキシド）、ＰＬＸ－４７２０、ダブラフェニブ（ＧＳＫ２１１８４３６）、ＧＤＣ－０８７９、ＲＡＦ２６５、ＡＺ６２８、ＳＢ５９０８８５、ＺＭ３３６３７２、ＧＷ５０７４、ＴＡＫ－６３２、ＣＥＰ－３２４９６、ＬＹ３００９１２０及びＧＸ８１８（エンコラフェニブ（ＢＲＡＦＴＯＶＩ（商標）））が挙げられる。
或る特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はエンコラフェニブである。
或る特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はベムラフェニブである。
或る特定の実施形態において、ＲＡＦ阻害剤はダブラフェニブである。
或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、例えばゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標））、オシメルチニブ（ＴＡＧＲＩＳＳＯ（商標））、ネラチニブ（ＮＥＲＬＹＮＸ（商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（商標））、ダコミチニブ（ＶＩＺＩＭＰＲＯ（商標））、ロシレチニブ（ＸＥＧＡＦＲＩ（商標））、アファチニブ（ＧＬＯＴＲＩＦ（商標）、ＧＩＯＴＲＩＦＦ（商標）、ＡＦＡＮＩＸ（商標））、ラゼルチニブ又はナザルチニブを含むＥＧＦＲ阻害剤である。
ＥＧＦＲ阻害剤の付加的な例としては、ロシレチニブ（ＣＯ－１６８６）、オルムチニブ（ＯＬＩＴＡ（商標））、ナコチニブ（ＡＳＰ８２７３）、ナザルチニブ（ＥＧＦ８１６）、ＰＦ－０６７４７７７５、イコチニブ（ＢＰＩ－２００９）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２；ＰＢ２７２）、アビチニブ（ＡＣ００１０）、ＥＡＩ０４５、タロキソチニブ（ＴＨ－４０００；ＰＲ－６１０）、ＰＦ－０６４５９９８８（Pfizer）、テセバチニブ（ＸＬ６４７；ＥＸＥＬ－７６４７；ＫＤ－０１９）、トランスチニブ（transtinib）、ＷＺ－３１４６、ＷＺ８０４０、ＣＮＸ－２００６、ダコミチニブ（ＰＦ－００２９９８０４；Pfizer）、ブリガチニブ（ＡＬＵＮＢＲＩＧ（商標））、ロルラチニブ及びＰＦ－０６７４７７７５（ＰＦ７７７５）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、エルロチニブ、ゲフィチニブ又はラパチニブ等の第１世代ＥＧＦＲ阻害剤である。或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、アファチニブ及び／又はダコミチニブ等の第２世代ＥＧＦＲ阻害剤である。或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、オシメルチニブ等の第３世代ＥＧＦＲ阻害剤である。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にオシメルチニブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にロシレチニブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にアビチニブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にラゼルチニブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にナザルチニブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にＥＧＦＲ抗体、例えばセツキシマブ、パニツムマブ又はネシツムマブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にセツキシマブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にパニツムマブと組み合わせて投与される。
或る特定の実施形態においては、本発明の化合物は、それを必要とする患者にネシツムマブと組み合わせて投与される。
本実施形態の一態様において、生物活性剤は、非限定的な例としてＰＤ－１阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－Ｌ２阻害剤、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＬＡＧ－３阻害剤、ＴＩＭ－３阻害剤、Ｔ細胞活性化のＶドメインＩｇサプレッサー（V-domain Ig suppressor of T-cell activation：ＶＩＳＴＡ）阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、小分子、ペプチド、ヌクレオチド又は他の阻害剤を含むが、これらに限定されない免疫調節剤である。或る特定の態様において、免疫調節剤はモノクローナル抗体等の抗体である。
ＰＤ－１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－１阻害剤としては例えば、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））、ピディリズマブ、ＡＭＰ－２２４（AstraZeneca及びMedImmune）、ＰＦ－０６８０１５９１（Pfizer）、ＭＥＤＩ０６８０（AstraZeneca）、ＰＤＲ００１（Novartis）、ＲＥＧＮ２８１０（Regeneron）、ＳＨＲ－１２－１（Jiangsu Hengrui Medicine Company及びIncyte Corporation）、ＴＳＲ－０４２（GlaxoSmithKline plc）及びＰＤ－Ｌ１／ＶＩＳＴＡ阻害剤ＣＡ－１７０（Curis Inc.）が挙げられる。ＰＤ－Ｌ１受容体に結合することによってＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１の相互作用を遮断し、免疫抑制を阻害するＰＤ－Ｌ１阻害剤としては例えば、アテゾリズマブ（ＴＥＣＥＮＴＲＩＱ（商標））、デュルバルマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＫＮ０３５（Alphamab Co. Ltd.）及びＢＭＳ－９３６５５９（Bristol-Myers Squibb）が挙げられる。ＣＴＬＡ－４に結合し、免疫抑制を阻害するＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤としては、イピリムマブ、トレメリムマブ（AstraZeneca及びMedImmune）、ＡＧＥＮ１８８４及びＡＧＥＮ２０４１（Agenus）が挙げられるが、これらに限定されない。ＬＡＧ－３チェックポイント阻害剤としては、ＢＭＳ－９８６０１６（Bristol-Myers Squibb）、ＧＳＫ２８３１７８１（GlaxoSmithKline plc）、ＩＭＰ３２１（Prima BioMed）、ＬＡＧ５２５（Novartis）、並びにＰＤ－１及びＬＡＧ－３の二重阻害剤ＭＧＤ０１３（MacroGenics）が挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭ－３阻害剤の一例は、ＴＳＲ－０２２（GlaxoSmithKline plc）である。
或る特定の実施形態においては、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（ＯＰＤＩＶＯ（商標））、ペムブロリズマブ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（商標））、及びピディリズマブ／ＣＴ－０１１、ＭＰＤＬ３２８０Ａ／ＲＧ７４４６、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ ９３６５５９、ＡＭＰ ２２４等のＰＤＬ２／ｌｇ融合タンパク質、若しくはＢ７－Ｈ３（例えば、ＭＧＡ２７１）、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドの阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
また別の実施形態において、本明細書に記載される活性化合物のうちの１つ以上を乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌又は子宮癌等の女性生殖器系の異常組織の治療のために、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、ＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体デグレーダー）、完全エストロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全エストロゲンアンタゴニスト若しくはアゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のエストロゲン阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。ラロキシフェン及びタモキシフェンのような部分抗エストロゲンは、子宮成長のエストロゲン様刺激、及び更に場合によっては、腫瘍成長を実際に刺激する乳癌の進行中のエストロゲン様作用を含む幾らかのエストロゲン様効果を保持する。対照的に、完全抗エストロゲンであるフルベストラントは、子宮に対するエストロゲン様作用を有さず、タモキシフェン耐性腫瘍において効果的である。
抗エストロゲン化合物の非限定的な例は、Astra Zenecaに譲渡された国際公開第２０１４／１９１７６号、Olema Pharmaceuticalsに譲渡された国際公開第２０１３／０９０９２１号、国際公開第２０１４／２０３１２９号、国際公開第２０１４／２０３１３２号及び米国特許出願公開第２０１３／０１７８４４５号、並びに米国特許第９，０７８，８７１号、同第８，８５３，４２３号及び同第８，７０３，８１０号、並びに米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号、国際公開第２０１４／２０５１３６号及び国際公開第２０１４／２０５１３８号に提示されている。
抗エストロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、アノルドリン、バゼドキシフェン、ブロパレストロール、クロロトリアニセン、クエン酸クロミフェン、シクロフェニル、ラソフォキシフェン、オルメロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、トレミフェン及びフルベストラント等のＳＥＲＭ；アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、エキセメスタン、ファドロゾール、ホルメスタン及びレトロゾール等のアロマターゼ阻害剤；並びにリュープロレリン、セトロレリクス、アリルエストレノール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、酢酸デルマジノン、ジドロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸ノメゲストロール、酢酸ノルエチステロン、プロゲステロン及びスピロノラクトン等の抗ゴナドトロピンが挙げられる。
本発明に従って使用することができる他のエストロゲンリガンドは、米国特許第４，４１８，０６８号；同第５，４７８，８４７号；同第５，３９３，７６３号；及び同第５，４５７，１１７号、国際公開第２０１１／１５６５１８号、米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号、米国特許第９，０７８，８７１号；同第８，８５３，４２３号；同第８，７０３，８１０号；米国特許出願公開第２０１５／０００５２８６号；及び国際公開第２０１４／２０５１３８号、米国特許出願公開第２０１６／０１７５２８９号、米国特許出願公開第２０１５／０２５８０８０号、国際公開第２０１４／１９１７２６号、国際公開第２０１２／０８４７１１号；国際公開第２００２／０１３８０２号；国際公開第２００２／００４４１８号；国際公開第２００２／００３９９２号；国際公開第２００２／００３９９１号；国際公開第２００２／００３９９０号；国際公開第２００２／００３９８９号；国際公開第２００２／００３９８８号；国際公開第２００２／００３９８６号；国際公開第２００２／００３９７７号；国際公開第２００２／００３９７６号；国際公開第２００２／００３９７５号；国際公開第２００６／０７８８３４号；米国特許第６８２１９８９号；米国特許出願公開第２００２／０１２８２７６号；米国特許第６７７７４２４号；米国特許出願公開第２００２／００１６３４０号；米国特許第６３２６３９２号；米国特許第６７５６４０１号；米国特許出願公開第２００２／００１３３２７号；米国特許第６５１２００２号；米国特許第６６３２８３４号；米国特許出願公開第２００１／００５６０９９号；米国特許第６５８３１７０号；米国特許第６４７９５３５号；国際公開第１９９９／０２４０２７号；米国特許第６００５１０２号；欧州特許第０８０２１８４号；米国特許第５９９８４０２号；米国特許第５７８０４９７号、米国特許第５８８０１３７号、国際公開第２０１２／０４８０５８号及び国際公開第２００７／０８７６８４号に記載されている。
別の実施形態において、本明細書に記載の活性化合物は、前立腺癌又は精巣癌等の男性生殖器系の異常組織の治療のために、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的アンドロゲン受容体デグレーダー、完全アンドロゲン受容体デグレーダー、又は別の形態の部分若しくは完全アンドロゲンアンタゴニストを含むが、これらに限定されない有効量のアンドロゲン（テストステロン等）阻害剤と組み合わせて又は交互に有効量で投与することができる。或る特定の実施形態において、前立腺又は精巣癌はアンドロゲン耐性である。
抗アンドロゲン化合物の非限定的な例は、国際公開第２０１１／１５６５１８号、並びに米国特許第８，４５５，５３４号及び同第８，２９９，１１２号に提示されている。抗アンドロゲン化合物の付加的な非限定的な例としては、エンザルタミド、アパルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、カンレノン、ドロスピレノン、ケトコナゾール、トピルタミド、酢酸アビラテロン及びシメチジンが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の例としては、クリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（商標））、アレクチニブ（ＡＬＥＣＥＮＳＡ（商標））、セリチニブ、ＴＡＥ６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６８４）、ＧＳＫ１８３８７０５Ａ、ＡＺＤ３４６３、ＡＳＰ３０２６、ＰＦ－０６４６３９２２、エントレクチニブ（ＲＸＤＸ－１０１）及びＡＰ２６１１３が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＥＲ－２阻害剤である。ＨＥＲ－２阻害剤の例としては、トラスツズマブ、ラパチニブ、アド－トラスツズマブエムタンシン及びペルツズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＣＤ２０阻害剤である。ＣＤ２０阻害剤の例としては、オビヌツズマブ（ＧＡＺＹＶＡ（商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（商標））、オファツムマブ、イブリツモマブ、トシツモマブ及びオクレリズマブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＪＡＫ３阻害剤である。ＪＡＫ３阻害剤の例としては、タソシチニブが挙げられる。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＢＣＬ－２阻害剤である。ＢＣＬ－２阻害剤の例としては、ベネトクラクス、ＡＢＴ－１９９（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）－４，４－ジメチルシクロヘキサ－１－エン－１－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［［３－ニトロ－４－［［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル］アミノ］フェニル］スルホニル］－２－［（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］ベンズアミド）、ＡＢＴ－７３７（４－［４－［［２－（４－クロロフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［４－［［（２Ｒ）－４－（ジメチルアミノ）－１－フェニルスルファニルブタン－２－イル］アミノ］－３－ニトロフェニル］スルホニルベンズアミド）（ｎａｖｉｔｏｃｌａｘ）、ＡＢＴ－２６３（（Ｒ）－４－（４－（（４’－クロロ－４，４－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（（４－（（４－モルホリノ－１－（フェニルチオ）ブタン－２－イル）アミノ）－３（（トリフルオロメチル）スルホニル）フェニル）スルホニル）ベンズアミド）、ＧＸ１５－０７０（メシル酸オバトクラックス、（２Ｚ）－２－［（５Ｚ）－５－［（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）メチリデン］－４－メトキシピロール－２－イリデン］インドール；メタンスルホン酸）））、２－メトキシ－アンチマイシンＡ３、ＹＣ１３７（４－（４，９－ジオキソ－４，９－ジヒドロナフト［２，３－ｄ］チアゾール－２－イルアミノ）－フェニルエステル）、ポゴシン、エチル２－アミノ－６－ブロモ－４－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチル）－４Ｈ－クロメン－３－カルボキシレート、ニロチニブ－ｄ３、ＴＷ－３７（Ｎ－［４－［［２－（１，１－ジメチルエチル）フェニル］スルホニル］フェニル］－２，３，４－トリヒドロキシ－５－［［２－（１－メチルエチル）フェニル］メチル］ベンズアミド）、アポゴッシポロン（ＡｐｏＧ２）、ＨＡ１４－１、ＡＴ１０１、ｓａｂｕｔｏｃｌａｘ、ガンボギン酸又はＧ３１３９（オブリメルセン）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、生物活性剤はキナーゼ阻害剤である。或る特定の実施形態においては、キナーゼ阻害剤は、ホスホイノシチド３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤若しくは脾臓チロシンキナーゼ（Ｓｙｋ）阻害剤、又はそれらの組合せから選択される。
ＰＩ３キナーゼ阻害剤の例としては、ワートマニン、デメトキシビリジン、ペリホシン、イデラリシブ、ピクチリシブ、ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＣＵＤＣ－９０７及びＡＥＺＳ－１３６、デュベリシブ（duvelisib）、ＧＳ－９８２０、ＢＫＭ１２０、ＧＤＣ－００３２（タセリシブ）、（２－［４－［２－（２－イソプロピル－５－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－５，６－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｄ］［１，４］ベンゾオキサゼピン－９－イル］ピラゾール－１－イル］－２－メチルプロパンアミド）、ＭＬＮ－１１１７（（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル水素（Ｓ）－メチルホスホネート；又はメチル（オキソ）｛［（２Ｒ）－１－フェノキシ－２－ブタニル］オキシ｝ホスホニウム））、ＢＹＬ－７１９（（２Ｓ）－Ｎ１－［４－メチル－５－［２－（２，２，２－トリフルオロ－１，１－ジメチルエチル）－４－ピリジニル］－２－チアゾリル］－１，２－ピロリジンジカルボキシアミド）、ＧＳＫ２１２６４５８（２，４－ジフルオロ－Ｎ－｛２－（メチルオキシ）－５－［４－（４－ピリダジニル）－６－キノリニル］－３－ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド）（オミパリシブ）、ＴＧＸ－２２１（（±）－７－メチル－２－（モルホリン－４－イル）－９－（１－フェニルアミノエチル）－ピリド［１，２－ａ］－ピリミジン－４－オン）、ＧＳＫ２６３６７７１（２－メチル－１－（２－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンジル）－６－モルホリノ－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－４－カルボン酸ジヒドロクロリド）、ＫＩＮ－１９３（（Ｒ）－２－（（１－（７－メチル－２－モルホリノ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－９－イル）エチル）アミノ）安息香酸）、ＴＧＲ－１２０２／ＲＰ５２６４、ＧＳ－９８２０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モヒドロキシプロパン（mohydroxypropan）－１－オン）、ＧＳ－１１０１（５－フルオロ－３－フェニル－２－（［Ｓ）］－１－［９Ｈ－プリン－６－イルアミノ］－プロピル）－３Ｈ－キナゾリン－４－オン）、ＡＭＧ－３１９、ＧＳＫ－２２６９５５７、ＳＡＲ２４５４０９（Ｎ－（４－（Ｎ－（３－（（３，５－ジメトキシフェニル）アミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４メチルベンズアミド）、ＢＡＹ８０－６９４６（２－アミノ－Ｎ－（７－メトキシ－８－（３－モルホリノプロポキシ）－２，３－ジヒドロイミダゾ［１，２－ｃ］キナズ（quinaz））、ＡＳ ２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン）、ＣＺ ２４８３２（５－（２－アミノ－８－フルオロ－［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）－Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジン－３－スルホンアミド）、ブパルリシブ（５－［２，６－ジ（４－モルホリニル）－４－ピリミジニル］－４－（トリフルオロメチル）－２－ピリジンアミン）、ＧＤＣ－０９４１（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）－１－ピペラジニル］メチル］－４－（４－モルホリニル）チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン）、ＧＤＣ－０９８０（（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＲＧ７４２２としても知られる））、ＳＦ１１２６（（８Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１４－（カルボキシメチル）－８－（３－グアニジノプロピル）－１７－（ヒドロキシメチル）－３，６，９，１２，１５－ペンタオキソ－１－（４－（４－オキソ－８－フェニル－４Ｈ－クロメン－２－イル）モルホリノ－４－イウム）－２－オキサ－７，１０，１３，１６－テトラアザオクタデカン－１８－オエート）、ＰＦ－０５２１２３８４（Ｎ－［４－［［４－（ジメチルアミノ）－１－ピペリジニル］カルボニル］フェニル］－Ｎ’－［４－（４，６－ジ－４－モルホリニル－１，３，５－トリアジン－２－イル）フェニル］尿素）（ゲダトリシブ）、ＬＹ３０２３４１４、ＢＥＺ２３５（２－メチル－２－｛４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル｝プロパンニトリル）（ダクトリシブ（dactolisib））、ＸＬ－７６５（Ｎ－（３－（Ｎ－（３－（３，５－ジメトキシフェニルアミノ）キノキサリン－２－イル）スルファモイル）フェニル）－３－メトキシ－４－メチルベンズアミド）及びＧＳＫ１０５９６１５（５－［［４－（４－ピリジニル）－６－キノリニル］メチレン］－２，４－チアゾリデンジオン）、ＰＸ８８６（［（３ａＲ，６Ｅ，９Ｓ，９ａＲ，１０Ｒ，１１ａＳ）－６－［［ビス（プロパ－２－エニル）アミノ］メチリデン］－５－ヒドロキシ－９－（メトキシメチル）－９ａ，１１ａ－ジメチル－１，４，７－トリオキソ－２，３，３ａ，９，１０，１１－ヘキサヒドロインデノ［４，５ｈ］イソクロメン－１０－イル］アセテート（ソノリシブ（sonolisib）としても知られる））、ＬＹ２９４００２、ＡＺＤ８１８６、ＰＦ－４９８９２１６、ピララリシブ（pilaralisib）、ＧＮＥ－３１７、ＰＩ－３０６５、ＰＩ－１０３、ＮＵ７４４１（ＫＵ－５７７８８）、ＨＳ １７３、ＶＳ－５５８４（ＳＢ２３４３）、ＣＺＣ２４８３２、ＴＧ１００－１１５、Ａ６６、ＹＭ２０１６３６、ＣＡＹ１０５０５、ＰＩＫ－７５、ＰＩＫ－９３、ＡＳ－６０５２４０、ＢＧＴ２２６（ＮＶＰ－ＢＧＴ２２６）、ＡＺＤ６４８２、ボクスタリシブ（voxtalisib）、アルペリシブ、ＩＣ－８７１１４、ＴＧＩ１００７１３、ＣＨ５１３２７９９、ＰＫＩ－４０２、コパンリシブ（ＢＡＹ ８０－６９４６）、ＸＬ １４７、ＰＩＫ－９０、ＰＩＫ－２９３、ＰＩＫ－２９４、３－ＭＡ（３－メチルアデニン）、ＡＳ－２５２４２４、ＡＳ－６０４８５０、アピトリシブ（ＧＤＣ－０９８０；ＲＧ７４２２）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害剤の例としては、イブルチニブ（ＰＣＩ－３２７６５としても知られる）（ＩＭＢＲＵＶＩＣＡ（商標））（１－［（３Ｒ）－３－［４－アミノ－３－（４－フェノキシ－フェニル）ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］プロパ－２－エン－１－オン）、ジアニリノピリミジン系阻害剤、例えばＡＶＬ－１０１及びＡＶＬ－２９１／２９２（Ｎ－（３－（（５－フルオロ－２－（（４－（２－メトキシエトキシ）フェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）フェニル）アクリルアミド）（Avila Therapeutics）（米国特許出願公開第２０１１／０１１７０７３号（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ダサチニブ（［Ｎ－（２－クロロ－６－メチルフェニル）－２－（６－（４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル）－２－メチルピリミジン－４－イルアミノ）チアゾール－５－カルボキサミド］）、ＬＦＭ－Ａ１３（α－シアノ－β－ヒドロキシ－β－メチル－Ｎ－（２，５－ジブロモフェニル）プロペンアミド）、ＧＤＣ－０８３４（［Ｒ－Ｎ－（３－（６－（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニルアミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド］）、ＣＧＩ－５６０ ４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（３－（８－（フェニルアミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－６－イル）フェニル）ベンズアミド、ＣＧＩ－１７４６（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（２－メチル－３－（４－メチル－６－（（４－（モルホリン－４－カルボニル）フェニル）アミノ）－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）フェニル）ベンズアミド）、ＣＮＸ－７７４（４－（４－（（４－（（３－アクリルアミドフェニル）アミノ）－５－フルオロピリミジン－２－イル）アミノ）フェノキシ）－Ｎ－メチルピコリンアミド）、ＣＴＡ０５６（７－ベンジル－１－（３－（ピペリジン－１－イル）プロピル）－２－（４－（ピリジン－４－イル）フェニル）－１Ｈ－イミダゾ［４，５－ｇ］キノキサリン－６（５Ｈ）－オン）、ＧＤＣ－０８３４（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＧＤＣ－０８３７（（Ｒ）－Ｎ－（３－（６－（（４－（１，４－ジメチル－３－オキソピペラジン－２－イル）フェニル）アミノ）－４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロピラジン－２－イル）－２－メチルフェニル）－４，５，６，７－テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボキサミド）、ＨＭ－７１２２４、ＡＣＰ－１９６、ＯＮＯ－４０５９（Ono Pharmaceuticals）、ＰＲＴ０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、ＱＬ－４７（１－（１－アクリロイルインドリン－６－イル）－９－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ベンゾ［ｈ］［１，６］ナフチリジン－２（１Ｈ）－オン）及びＲＮ４８６（６－シクロプロピル－８－フルオロ－２－（２－ヒドロキシメチル－３－｛１－メチル－５－［５－（４－メチル－ピペラジン－１－イル）－ピリジン－２－イルアミノ］－６－オキソ－１，６－ジヒドロ－ピリジン－３－イル｝－フェニル）－２Ｈ－イソキノリン－１－オン）、並びにＢＴＫ活性を阻害することが可能な他の分子、例えばAkinleye et ah, Journal of Hematology & Oncology, 2013, 6:59（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）に開示されるＢＴＫ阻害剤が挙げられる。
Ｓｙｋ阻害剤としては、セルデュラチニブ（cerdulatinib）（４－（シクロプロピルアミノ）－２－（（４－（４－（エチルスルホニル）ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、エントスプレチニブ（entospletinib）（６－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－Ｎ－（４－モルホリノフェニル）イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン）、フォスタマチニブ（［６－（｛５－フルオロ－２－［（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ］－４－ピリミジニル｝アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２，３－ジヒドロ－４Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４－イル］メチル二水素ホスフェート）、フォスタマチニブ二ナトリウム塩（ナトリウム（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－３－オキソ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－４（３Ｈ）－イル）メチルホスフェート）、ＢＡＹ ６１－３６０６（２－（７－（３，４－ジメトキシフェニル）－イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジン－５－イルアミノ）－ニコチンアミドＨＣｌ）、ＲＯ９０２１（６－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノ－シクロヘキシルアミノ］－４－（５，６－ジメチル－ピリジン－２－イルアミノ）－ピリダジン－３－カルボン酸アミド）、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）；４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－Ｎ－（４－メチル－３－｛［４－（ピリジン－３－イル）ピリミジン－２－イル］アミノ｝フェニル）ベンズアミド）、スタウロスポリン、ＧＳＫ１４３（２－（（（３Ｒ，４Ｒ）－３－アミノテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アミノ）－４－（ｐ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＰ２（１－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）、ＰＲＴ－０６０３１８（２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）－４－（ｍ－トリルアミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド）、ＰＲＴ－０６２６０７（４－（（３－（２Ｈ－１，２，３－トリアゾール－２－イル）フェニル）アミノ）－２－（（（１Ｒ，２Ｓ）－２－アミノシクロヘキシル）アミノ）ピリミジン－５－カルボキサミド塩酸塩）、Ｒ１１２（３，３’－（（５－フルオロピリミジン－２，４－ジイル）ビス（アザンジイル））ジフェノール）、Ｒ３４８（３－エチル－４－メチルピリジン）、Ｒ４０６（６－（（５－フルオロ－２－（（３，４，５－トリメトキシフェニル）アミノ）ピリミジン－４－イル）アミノ）－２，２－ジメチル－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン）、ピセアタンノール（３－ヒドロキシレスベラトロール）、ＹＭ１９３３０６（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643を参照されたい）、７－アザインドール、ピセアタンノール、ＥＲ－２７３１９（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、化合物Ｄ（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ＰＲＴ０６０３１８（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ルテオリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、アピゲニン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ケルセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、フィセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、ミリセチン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）、モリン（Singh et al. Discovery and Development of Spleen Tyrosine Kinase (SYK) Inhibitors, J. Med. Chem. 2012, 55, 3614-3643（その全体が引用することにより本明細書の一部をなす）を参照されたい）が挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、例えばクリゾチニブ（ＸＡＬＫＯＲＩ（商標）、ＣＲＩＺＯＮＩＸ（商標））、テポチニブ（ＸＬ８８０、ＥＸＥＬ－２８８０、ＧＳＫ１３６３０８９、ＧＳＫ０８９）又はチバンチニブ（ＡＲＱ１９７）である。
或る特定の実施形態においては、生物活性剤は、ＭＫ－２２０６、ＧＳＫ６９０６９３、ペリホシン（ＫＲＸ－０４０１）、ＧＤＣ－００６８、トリシリビン、ＡＺＤ５３６３、ホノキオール、ＰＦ－０４６９１５０２及びミルテホシンを含むが、これらに限定されないＡＫＴ阻害剤、Ｐ４０６、ドビチニブ、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、アムバチニブ（ＭＰ－４７０）、タンズチニブ（ＭＬＮ５１８）、ＥＮＭＤ－２０７６及びＫＷ－２４４９を含むが、これらに限定されないＦＬＴ－３阻害剤、又はそれらの組合せである。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はｍＴＯＲ阻害剤である。ｍＴＯＲ阻害剤の例としては、ラパマイシン及びその類似体、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（商標））、テムシロリムス、リダフォロリムス、シロリムス及びデフォロリムスが挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＲＡＳ阻害剤である。ＲＡＳ阻害剤の例としては、Ｒｅｏｌｙｓｉｎ及びｓｉＧ１２Ｄ ＬＯＤＥＲが挙げられるが、これらに限定されない。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はＨＳＰ阻害剤である。ＨＳＰ阻害剤としては、ゲルダナマイシン又は１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、及びラディシコールが挙げられるが、これらに限定されない。
付加的な生物活性化合物としては、例えばエベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ ２８６、ＡＶ－２９９、ＤＮ－１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ ６２４４（ＡＲＲＹ－１４２８８６）、ＡＭＮ－１０７、ＴＫＩ－２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ １１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ－１９７、ＭＫ－０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ－７３９３５８、Ｒ－７６３、ＡＴ－９２６３、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ－１モジュレーター、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ－ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＩＧＦＲ－ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、焦点接着班キナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ－ｅｔｕ、ノラトレキセド、ａｚｄ２１７１、バタブリン（batabulin）、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン（tesmilifene）、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ １１１、１３１－Ｉ－ＴＭ－６０１、ＡＬＴ－１１０、ＢＩＯ １４０、ＣＣ ８４９０、シレンギチド、ギマテカン、ＩＬ１３－ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ １００１、ＩＰｄＲ１ ＫＲＸ－０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ（neuradiab）、ビテスパン（vitespan）、Ｒｔａ ７４４、Ｓｄｘ １０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ－１００３８０、スニチニブ、５－フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ－３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ－６２４４、カペシタビン、Ｌ－グルタミン酸、Ｎ－［４－［２－（２－アミノ－４，７－ジヒドロ－４－オキソ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－５－イル）エチル］ベンゾイル］－，二ナトリウム塩七水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ－１Ｃ１１、ＣＨＩＲ－２５８）；３－［５－（メチルスルホニルピペラジンメチル）－インドリル－キノロン、バタラニブ、ＡＧ－０１３７３６、ＡＶＥ－０００５、酢酸ゴセレリン、酢酸ロイプロリド、パモ酸トリプトレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、酢酸メゲストロール、ＣＰ－７２４７１４；ＴＡＫ－１６５、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ－ＥＧＦ抗体、アービタックス、ＥＫＢ－５６９、ＰＫＩ－１６６、ＧＷ－５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ－２１４６６２、チピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ－ＬＡＱ８２４、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（suberoyl analide hydroxamic acid）、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ－２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ－アスパラギナーゼ、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６－メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３－シス－レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５－デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ－３、ネオバスタット（neovastat）、ＢＭＳ－２７５２９１、スクアラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン－１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン（vitaxin）、ドロロキシフェン、イドキシフェン（idoxyfene）、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン（cimitidine）、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテゾミブ、パクリタキセル、クレモフォールを含まないパクリタキセル、ドセタキセル、エポチロンＢ、ＢＭＳ－２４７５５０、ＢＭＳ－３１０７０５、ドロロキシフェン、４－ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ－９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ－４２４、ＨＭＲ－３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ ２２２５８４、ＶＸ－７４５、ＰＤ １８４３５２、ラパマイシン、４０－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ－２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ－５７８、ＢＣ－２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ワートマニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ－７７９，４５０、ＰＥＧ－フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリトロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグインターフェロンα－２ａ、インターフェロンα－２ａ、ペグインターフェロンα－２ｂ、インターフェロンα－２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン－１１、デキスラゾキサン、アレムツズマブ、オールトランスレチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン－２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニゾロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロネート、ミトタン、シクロスポリン、リポソームダウノルビシン、Ｅｄｗｉｎａ－アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント（netupitant）、ＮＫ－１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ペグフィルグラスチム、エリトロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα及びそれらの混合物が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、化合物をイホスファミドと組み合わせて投与する。
或る特定の実施形態において、生物活性剤はイマチニブメシル酸塩（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（商標））、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（商標））、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、ペルツズマブ（ＰＥＲＪＥＴＡ（商標））、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（商標））、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標））、バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ（商標））、ベムラフェニブ（ＺＥＬＢＯＲＡＦ（商標））、ボリノスタット（ＺＯＬＩＮＺＡ（商標））、ロミデプシン（ＩＳＴＯＤＡＸ（商標））、ベキサロテン（ＴＡＧＲＥＴＩＮ（商標））、アリトレチノイン（ＰＡＮＲＥＴＩＮ（商標））、トレチノイン（ＶＥＳＡＮＯＩＤ（商標））、カルフィルゾミブ（ＫＹＰＲＯＬＩＳ（商標））、プララトレキサート（ＦＯＬＯＴＹＮ（商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））、ｚｉｖ－アフリベルセプト（ＺＡＬＴＲＡＰ（商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（商標））、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（商標））、パゾパニブ（ＶＯＴＲＩＥＮＴ（商標））、レゴラフェニブ（ＳＴＩＶＡＲＧＡ（商標））及びカボザンチニブ（ＣＯＭＥＴＲＩＱ（商標））から選択されるが、これらに限定されない。
或る特定の態様においては、生物活性剤は、抗炎症剤、化学療法剤、放射線療法剤、付加的な治療剤又は免疫抑制剤である。
好適な化学療法生物活性剤としては、放射性分子、細胞毒素又は細胞毒性薬とも称される毒素が挙げられるが、これらに限定されず、細胞の生存能力にとって有害な任意の作用物質、及び化学療法化合物を含有するリポソーム又は他のベシクルが含まれる。一般的な抗癌医薬品としては、ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮＥ（商標））又はリポソームビンクリスチン（ＭＡＲＱＩＢＯ（商標））、ダウノルビシン（ダウノマイシン又はＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（商標））又はドキソルビシン（アドリアマイシン（商標））、シタラビン（シトシンアラビノシド、ａｒａ－Ｃ又はＣＹＴＯＳＡＲ（商標））、Ｌ－アスパラギナーゼ（ＥＬＳＰＡＲ（商標））又はＰＥＧ－Ｌ－アスパラギナーゼ（ペグアスパラガーゼ又はＯＮＣＡＳＰＡＲ（商標））、エトポシド（ＶＰ－１６）、テニポシド（ＶＵＭＯＮ（商標））、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ又はＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（商標））、メトトレキサート、シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））、プレドニゾン、デキサメタゾン（ＤＥＣＡＤＲＯＮ（商標））、イマチニブ（ＧＬＥＥＶＥＣ（商標））、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（商標））、ボスチニブ（ＢＯＳＵＬＩＦ（商標））及びポナチニブ（ＩＣＬＵＳＩＧ（商標））が挙げられる。
付加的な好適な化学療法剤の例としては、１－デヒドロテストステロン、５－フルオロウラシル、ダカルバジン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、アクチノマイシンＤ、アドリアマイシン、アルデスロイキン、アルキル化剤、アロプリノールナトリウム、アルトレタミン、アミホスチン、アナストロゾール、アントラマイシン（ＡＭＣ）、抗有糸分裂剤、シス－ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、ジアミノジクロロ白金、アントラサイクリン、抗生物質、代謝拮抗物質、アスパラギナーゼ、ＢＣＧ生菌（BCG live）（膀胱内）、ベタメタゾンリン酸ナトリウム及び酢酸ベタメタゾン、ビカルタミド、硫酸ブレオマイシン、ブスルファン、ロイコボリンカルシウム、カリケアマイシン、カペシタビン、カルボプラチン、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、コルヒチン、結合型エストロゲン、シクロホスファミド、シクロトスファミド（cyclothosphamide）、シタラビン、サイトカラシンＢ、シトキサン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ダウノルビシンＨＣＬ、クエン酸ダウノルビシン、デニロイキンジフチトクス、デキスラゾキサン、ジブロモマンニトール、ジヒドロキシアントラシンジオン（dihydroxy anthracin dione）、ドセタキセル、メシル酸ドラセトロン、ドキソルビシンＨＣＬ、ドロナビノール、大腸菌（E. coli）Ｌ－アスパラギナーゼ、エメチン、エポエチン－α、エルウィニアＬ－アスパラギナーゼ、エステル化エストロゲン、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチジウムブロミド、エチニルエストラジオール、エチドロネート、エトポシド、シトロボラム因子、リン酸エトポシド、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォリン酸、ゲムシタビンＨＣＬ、グルココルチコイド、酢酸ゴセレリン、グラミシジンＤ、グラニセトロンＨＣＬ、ヒドロキシウレア、イダルビシンＨＣＬ、イホスファミド、インターフェロンα－２ｂ、イリノテカンＨＣＬ、レトロゾール、ロイコボリンカルシウム、酢酸ロイプロリド、レバミゾールＨＣＬ、リドカイン、ロムスチン、メイタンシノイド、メクロレタミンＨＣＬ、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファランＨＣＬ、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メチルテストステロン、ミトラマイシン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、酢酸オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣＬ、パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、ペントスタチン、ピロカルピンＨＣＬ、プリマイシン（plimycin）、ポリフェプロザン２０カルムスチンインプラント、ポルフィマーナトリウム、プロカイン、プロカルバジンＨＣＬ、プロプラノロール、リツキシマブ、サルグラモスチム、ストレプトゾトシン、タモキシフェン、タキソール、テニポシド、テノポシド（tenoposide）、テストラクトン、テトラカイン、チオエパクロラムブシル（thioepa chlorambucil）、チオグアニン、チオテパ、トポテカンＨＣＬ、クエン酸トレミフェン、トラスツズマブ、トレチノイン、バルルビシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン及び酒石酸ビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態においては、本発明の化合物は、化学療法剤（例えば細胞毒性薬、又は癌の治療に有用な他の化学化合物）と組み合わせて投与される。化学療法剤の例としては、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連の阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、白金配位錯体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、並びにゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ロイコボリン（ＬＶ）、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル及びドセタキセルも含まれる。化学療法剤の非限定的な例としては、チオテパ及びシクロホスファミド等のアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン及びピポスルファン等のアルキルスルホネート；ベンゾドーパ（benzodopa）、カルボコン、メツレドーパ（meturedopa）及びウレドーパ（uredopa）等のアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホラミド、トリエチレンチオホスホラミド及びトリメチロールメラミンを含むエチレンイミン及びメチラメラミン（methylamelamines）；アセトゲニン（特にブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（合成類似体トポテカンを含む）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（そのアドゼレシン、カルゼレシン及びビゼレシン合成類似体を含む）；クリプトフィシン（特にクリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１を含む）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチイン；スポンギスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノブエンビキン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード等のナイトロジェンマスタード；カルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン及びラニムスチン等のニトロソウレア；エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、特にカリケアマイシンγｌｌ及びカリケアマイシンωｌｌ（例えば、Agnew, Chem. Inti. Ed Engl. 33:183-186 (1994)を参照されたい））等の抗生物質；ジネミシンＡを含むジネミシン；クロドロネート等のビスホスホネート；エスペラミシン；並びにネオカルジノスタチンクロモフォア及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質クロモフォア）、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カラビシン（carabicin）、カミノマイシン（caminomycin）、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（商標）（モルホリノドキソルビシン、シアノモルホリノドキソルビシン、２－ピロリノドキソルビシン及びデオキシドキソルビシンを含むドキソルビシン）、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣ等のマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン（potfiromycin）、ピューロマイシン、ケラマイシン（quelamycin）、ロドルビシン（rodorubicin）、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）等の代謝拮抗物質；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート等の葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン等のプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン等のピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン等のアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン等の抗副腎剤（anti-adrenals）；フロリン酸（frolinic acid）等の葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（defofamine）；デメコルシン；ジアジコン；エルフォルミチン（elfomithine）；酢酸エリプチニウム；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；メイタンシン及びアンサミトシン等のメイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダンモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（商標）多糖類複合体（JHS Natural Products，Eugene，OR）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフラン（sizofuran）；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；トリコテセン（特にＴ－２トキシン、ベラクリン（verracurin）Ａ、ロリジンＡ及びアングイジン）；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（gacytosine）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えばＴＡＸＯＬ（商標）（パクリタキセル；Bristol-Myers Squibb Oncology，Princeton，NJ）、クレモフォールを含まないパクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤であるＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標）（American Pharmaceutical Partners，Schaumberg，IL）及びＴＡＸＯＴＥＲＥ（商標）ドセタキセル（Rhone-Poulenc Rorer，Antony，France）；クロラムブシル；ＧＥＭＺＡＲ（商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチン等の白金配位錯体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（商標）ビノレルビン；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；ｘｅｌｏｄａ；イバンドロネート；イリノテカン（例えばＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸等のレチノイド；カペシタビン；並びに上記のいずれかの薬学的に許容可能な塩、酸又は誘導体が挙げられる。２つ以上の化学療法剤を本発明の化合物と組み合わせて投与されるカクテルに使用することができる。併用化学療法の好適な投与計画が当該技術分野において既知である。例えば、併用投与計画は、Saltz et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)及びDouillard et al., Lancet 355(9209): 1041-1047 (2000)に記載されている。
本明細書に開示される化合物と組み合わせて投与することができる付加的な治療剤としては、ベバシズマブ、スチニブ（sutinib）、ソラフェニブ、２－メトキシエストラジオールすなわち２ＭＥ２、フィナスネート（finasunate）、バタラニブ、バンデタニブ、アフリベルセプト、ボロシキシマブ、エタラシズマブ（ＭＥＤＩ－５２２）、シレンギチド、エルロチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ゲフィチニブ、トラスツズマブ、ドビチニブ、フィギツムマブ、アタシセプト、リツキシマブ、アレムツズマブ、アルデスロイキン（aldesleukine）、アトリズマブ、トシリズマブ、テムシロリムス、エベロリムス、ルカツムマブ（lucatumumab）、ダセツズマブ、ＨＬＬ１、ｈｕＮ９０１－ＤＭ１、アチプリモード、ナタリズマブ、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、マリゾミブ、タネスピマイシン、メシル酸サキナビル、リトナビル、メシル酸ネルフィナビル、硫酸インジナビル、ベリノスタット、パノビノスタット、マパツムマブ、レクサツムマブ、デュラネルミン（dulanermin）、ＡＢＴ－７３７、オブリメルセン、プリチデプシン（plitidepsin）、タルマピモド（talmapimod）、Ｐ２７６－００、エンザスタウリン、チピファルニブ、ペリホシン、イマチニブ、ダサチニブ、レナリドミド、サリドマイド、シンバスタチン、セレコキシブ、バゼドキシフェン、ＡＺＤ４５４７、リロツムマブ、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標））、ＰＤ０３３２９９１、リボシクリブ（ＬＥＥ０１１）、アベマシクリブ（ＬＹ２８３５２１９）、ＨＤＭ２０１、フルベストラント（ＦＡＳＬＯＤＥＸ（商標））、エキセメスタン（ＡＲＯＭＡＳＩＮ（商標））、ＰＩＭ４４７、ルキソリチニブ（ＩＮＣ４２４）、ＢＧＪ３９８、ネシツムマブ、ペメトレキセド（ＡＬＩＭＴＡ（商標））及びラムシルマブ（ＩＭＣ－１１２１Ｂ）が挙げられる。
或る特定の実施形態においては、付加的な療法はモノクローナル抗体（ＭＡｂ）である。一部のＭＡｂは、癌細胞を破壊する免疫応答を刺激する。Ｂ細胞によって自然に産生される抗体と同様に、これらのＭＡｂは癌細胞表面を「被覆し」、免疫系によるその破壊を誘発する可能性がある。例えば、ベバシズマブは腫瘍細胞、及び腫瘍微小環境中の他の細胞によって分泌されるタンパク質であり、腫瘍血管の発生を促進する血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）を標的とする。ＶＥＧＦはベバシズマブに結合すると、その細胞受容体と相互作用することができず、新たな血管の成長をもたらすシグナル伝達が妨げられる。細胞表面成長因子受容体に結合するＭＡｂは、標的受容体が正常な成長促進シグナルを送るのを防ぐ。これらはアポトーシスを誘発し、腫瘍細胞を破壊するように免疫系を活性化する可能性もある。
本発明の一態様において、生物活性剤は、免疫抑制剤である。免疫抑制剤は、カルシニューリン阻害剤、例えばシクロスポリン又はアスコマイシン、例えばシクロスポリンＡ（ＮＥＯＲＡＬ（商標））、ＦＫ５０６（タクロリムス）、ピメクロリムス、ｍＴＯＲ阻害剤、例えばラパマイシン又はその誘導体、例えばシロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（商標））、エベロリムス（ＣＥＲＴＩＣＡＮ（商標））、テムシロリムス、ゾタロリムス、バイオリムス－７、バイオリムス－９、ラパログ、例えばリダフォロリムス、アザチオプリン、ｃａｍｐａｔｈ １Ｈ、Ｓ１Ｐ受容体モジュレーター、例えばフィンゴリモド又はその類似体、抗ＩＬ－８抗体、ミコフェノール酸又はその塩、例えばナトリウム塩又はそのプロドラッグ、例えばミコフェノール酸モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（商標））、ＯＫＴ３（ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ ＯＫＴ３（商標））、プレドニゾン、ＡＴＧＡＭ（商標）、ＴＨＹＭＯＧＬＯＢＵＬＩＮ（商標）、ブレキナルナトリウム、ＯＫＴ４、Ｔ１０Ｂ９．Ａ－３Ａ、３３Ｂ３．１、１５－デオキシスペルグアリン、トレスペリムス（tresperimus）、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（商標））、ＣＴＬＡＩ－Ｉｇ、抗ＣＤ２５、抗ＩＬ２Ｒ、バシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標））、ダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（商標））、ミゾリビン、メトトレキサート、デキサメタゾン、ＩＳＡｔｘ－２４７、ＳＤＺ ＡＳＭ ９８１（ピメクロリムス、ＥＬＩＤＥＬ（商標））、ＣＴＬＡ４Ｉｇ（アバタセプト）、ベラタセプト、ＬＦＡ３Ｉｇ、エタネルセプト（ImmunexによりＥＮＢＲＥＬ（商標）として販売される）、アダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（商標））、インフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標））、抗ＬＦＡ－１抗体、ナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮ（商標））、エンリモマブ、ガビリモマブ（gavilimomab）、抗胸腺細胞免疫グロブリン、シプリズマブ、アレファセプト、エファリズマブ、ペンタサ、メサラジン、アサコール、リン酸コデイン、ベノリレート、フェンブフェン、ナプロシン、ジクロフェナク、エトドラク及びインドメタシン、アスピリン及びイブプロフェンとすることができる。
幾つかの実施形態においては、生物活性剤は、癌治療に使用されるサイトカイン（例えば、インターフェロン又はインターロイキン（例えばＩＬ－２））等の生物学的製剤である治療剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、抗ＶＥＧＦ剤、例えばベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（商標））等の血管新生抑制剤である。幾つかの実施形態においては、生物学的製剤は、標的を作動して（agonizes）、抗癌応答を刺激するか、又は癌に重要な抗原に拮抗する免疫グロブリン系生物学的製剤、例えばモノクローナル抗体（例えばヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質又はその機能的フラグメント）である。かかる作用物質としては、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＺＥＮＡＰＡＸ（商標）（ダクリズマブ）、ＳＩＭＵＬＥＣＴ（商標）（バシリキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）（インフリキシマブ）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラスツズマブ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標）（ゲムツズマブオゾガマイシン）、ＣＡＭＰＡＴＨ（商標）（アレムツズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（商標）（イブリツモマブチウキセタン）、ＨＵＭＩＲＡ（商標）（アダリムマブ）、ＸＯＬＡＩＲ（商標）（オマリズマブ）、ＢＥＸＸＡＲ（商標）（トシツモマブ－ｌ－１３１）、ＲＡＰＴＩＶＡ（商標）（エファリズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）（ベバシズマブ）、ＴＹＳＡＢＲＩ（商標）（ナタリズマブ）、ＡＣＴＥＭＲＡ（商標）（トシリズマブ）、ＶＥＣＴＩＢＩＸ（商標）（パニツムマブ）、ＬＵＣＥＮＴＩＳ（商標）（ラニビズマブ）、ＳＯＵＲＩＳ（商標）（エクリズマブ）、ＣＩＭＺＩＡ（商標）（セルトリズマブペゴル）、ＳＩＭＰＯＮＩ（商標）（ゴリムマブ）、ＩＬＡＲＩＳ（商標）（カナキヌマブ）、ＳＴＥＬＡＲＡ（商標）（ウステキヌマブ）、ＡＲＺＥＲＲＡ（商標）（オファツムマブ）、ＰＲＯＬＩＡ（商標）（デノスマブ）、ＮＵＭＡＸ（商標）（モタビズマブ）、ＡＢＴＨＲＡＸ（商標）（ラキシバクマブ）、ＢＥＮＬＹＳＴＡ（商標）（ベリムマブ）、ＹＥＲＶＯＹ（商標）（イピリムマブ）、ＡＤＣＥＴＲＩＳ（商標）（ブレンツキシマブベドチン）、ＰＥＲＪＥＴＡ（商標）（ペルツズマブ）、ＫＡＤＣＹＬＡ（商標）（アド－トラスツズマブエムタンシン）及びＧＡＺＹＶＡ（商標）（オビヌツズマブ）が挙げられる。抗体－薬物複合体も含まれる。
併用療法は、非薬物治療である治療剤を含んでいてもよい。例えば、放射線療法、凍結療法、温熱療法及び／又は腫瘍組織の外科的切除に加えて化合物が投与され得る。
リンカー
リンカーは、セレブロンリガンドをＢＲＡＦ標的化リガンドに共有結合により取り付ける結合又は化学的に安定した二価の基である。
或る特定の実施形態において、リンカーは、セレブロンリガンドをＢＲＡＦ標的化リガンドに取り付けるあらゆる化学的に安定した基であり得る。幾つかの実施形態において、リンカーは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、若しくは２０個以上の炭素原子の鎖を有し、その中の１個以上の炭素原子は、得られた分子が薬学的に許容可能な剤形の一部として少なくとも２ヶ月間、３ヶ月間、６ヶ月間、又は１年間にわたって安定した貯蔵寿命を有し、かつそれ自体が薬学的に許容可能である限り、Ｏ、Ｎ、Ｓ、又はＰ等のヘテロ原子によって置き換えられ得る。或る特定の実施形態において、鎖は、鎖中に２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、又は１４個の連続した原子を有する。例えば、鎖は１個以上のエチレングリコール単位を含んでもよく、幾つかの実施形態において、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、又は１０個以上の連続した、部分的に連続した、又は連続していないエチレングリコールのリンカーを有してもよい。或る特定の実施形態において、鎖は、独立して、アルキル置換基、ヘテロアルキル置換基、アリール置換基、ヘテロアリール置換基、アルケニル置換基、又はアルキニル置換基であり得る少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、又は８個の分岐を有し、一実施形態において、各分岐は１０個、８個、６個、４個、３個、２個、又は１個の炭素を有する。
他の実施形態において、リンカーは、エチレングリコール、プロピレングリコール、乳酸、及び／又はグリコール酸のうちの１つ以上を含むか、又はそれらから構成され得る。一般に、プロピレングリコールは疎水性を付与する一方で、プロピレングリコールは親水性を付与する。乳酸セグメントは、グリコール酸セグメントよりも長い半減期を有する傾向がある。ブロック及びランダムの乳酸－ｃｏ－グリコール酸部分、並びにエチレングリコール及びプロピレングリコールは、当該技術分野において薬学的に許容可能であることが既知であり、これらを改変又は配列して所望の半減期及び親水性を得ることができる。或る特定の態様において、適切な薬剤特性を達成するのに所望される場合、これらの単位に、アルキル部分、複素脂肪族部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、複素環式部分、シクロアルキル部分等を含む脂肪族部分等の他の部分を隣接させるか、又はそれらを組み込むことができる。
或る特定の態様において、リンカーは、
Figure 2024523839000092
 （式中、全ての可変部は、上記定義の通りである）から選択される。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000093
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000094
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000095
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000096
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000097
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000098
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000099
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000100
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000101
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000102
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000103
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000104
 が挙げられる。
或る特定の実施形態において、リンカーとしては、
Figure 2024523839000105
 が挙げられる。
以下は、本発明において使用することができるリンカーの非限定的な例である。この精緻化に基づき、当業者は、本発明の目的を達成するリンカーの全範囲を使用する方法を理解する。
或る特定の非限定的な例として、リンカーとしては、
Figure 2024523839000106
Figure 2024523839000107
Figure 2024523839000108
が挙げられる。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000109
 から選択される。
一実施形態において、Ｘ１がＢＲＡＦ標的化リガンドに取り付けられる。別の実施形態において、Ｘ２がＢＲＡＦ標的化リガンドに取り付けられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000110
 が挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の追加の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000111
 が挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の追加の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000112
 が挙げられる。
追加の実施形態において、リンカーは、少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個のエチレングリコール単位を有する任意に置換された（ポリ）エチレングリコール、又は任意に置換されたＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｐ原子、若しくはＳｉ原子が組み込まれた任意に置換されたアルキル基である。或る特定の実施形態において、リンカーには、アリール基、フェニル基、ベンジル基、アルキル基、アルキレン基、又は複素環基が隣接し、リンカーはこれらで置換され、又はリンカーにはこれらが組み込まれている。或る特定の実施形態において、リンカーは非対称であっても又は対称であってもよい。幾つかの実施形態において、リンカーは、約１個～約１２個のエチレングリコール単位、１個から約１０個の間のエチレングリコール単位、約２個～約６個のエチレングリコール単位、約２個から５個の間のエチレングリコール単位、約２個から４個の間のエチレングリコール単位のサイズの範囲の置換又は非置換のポリエチレングリコール基である。本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれにおいても、リンカー基は、本明細書に記載されるあらゆる適切な部分であり得る。
追加の実施形態において、リンカーは、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（低級アルキル）－、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（低級アルコキシル）－、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（低級アルコキシル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（低級アルコキシル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（シクロアルキル）－（低級アルキル）－ＯＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２）ｎ１－（ヘテロシクロアルキル）－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（低級アルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（ヘテロシクロアルキル）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（シクロアルキル）－Ｏ－（ヘテロアリール）－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（シクロアルキル）－Ｏ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（低級アルキル）－ＮＨ－アリール－Ｏ－ＣＨ２－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－（低級アルキル）－Ｏ－アリール－ＣＨ２、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－シクロアルキル－Ｏ－アリール－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ１－シクロアルキル－Ｏ－ヘテロアリール－、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ１－（シクロアルキル）－Ｏ－（複素環）－ＣＨ２、－ＮＲ６１（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ１－（複素環）－（複素環）－ＣＨ２、及び－ＮＲ６１－（複素環）－ＣＨ２から選択され、ここで、ｎ１は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０であり、かつＲ６１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。
追加の実施形態において、リンカーは、－Ｎ（Ｒ６１）－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－ＯＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－ＯＣＨ２－、－Ｏ－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６１）－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－Ｏ－、－（ＣＨ２）ｍ１－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２－Ｏ（ＣＨ２）ｏ１－Ｏ（ＣＨ２）ｐ１－Ｏ（ＣＨ２）ｑ１－Ｏ（ＣＨ２）ｒ１－ＯＣＨ２－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１ＯＣＨ２－、－Ｏ（ＣＨ２）ｍ１Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｏ（ＣＨ２）ｐ１Ｏ（ＣＨ２）ｑ１ＯＣＨ２－から選択され、ここで、ｍ１、ｎ２、ｏ１、ｐ１、ｑ１、及びｒ１は、独立して、１、２、３、４、又は５であり、かつＲ６１は、Ｈ、メチル、又はエチルである。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000113
 から選択され、ｍ１、ｎ２、ｏ１、ｐ１、ｑ２、及びｒ１は、独立して、１、２、３、４、又は５である。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000114
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000115
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000116
Figure 2024523839000117
Figure 2024523839000118
Figure 2024523839000119
Figure 2024523839000120
（式中、Ｒ７１は、－Ｏ－、－ＮＨ、Ｎアルキル、複素脂肪族、脂肪族、又は－ＮＭｅである）から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000121
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000122
Figure 2024523839000123
Figure 2024523839000124
Figure 2024523839000125
Figure 2024523839000126
から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000127
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000128
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000129
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000130
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000131
 から選択される。
追加の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000132
 から選択される。
或る特定の実施形態において、リンカーは、
Figure 2024523839000133
 から選択される。
上記構造において、
Figure 2024523839000134
 は、
Figure 2024523839000135
 を表す。
或る特定の実施形態において、リンカーは、４個～２４個の炭素原子の直鎖であり得て、ここで、直鎖中の１個以上の炭素原子は、以下の、
Figure 2024523839000136
Figure 2024523839000137
のように、酸素、窒素、アミド、フッ素化炭素等で置き換えられ得る又は置換され得る。
或る特定の実施形態において、リンカーは、非直鎖であり得て、脂肪族環状部分、又は芳香族環状部分、又は複素芳香族環状部分であり得るか、若しくはそれらを含み得る。
或る特定の実施形態において、リンカーは、約１個～約１２個のエチレングリコール単位、１個から約１０個の間のエチレングリコール単位、約２個～約６個のエチレングリコール単位、約２個から５個の間のエチレングリコール単位、約２個から４個の間のエチレングリコール単位、例えば１個、２個、３個、４個、６個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、又は１２個のエチレングリコール単位のサイズの範囲の連続した、部分的に連続した、又は連続していないエチレングリコール単位基を含み得る。
或る特定の実施形態において、リンカーは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、又は１５個のフッ素置換基を有し得る。別の実施形態において、リンカーは過フッ素化されている。更に別の実施形態において、リンカーは、部分的に又は完全にフッ素化されたポリエーテルである。フッ素化されたリンカー部分の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000138
 が挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000139
 が挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の追加の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000140
 が挙げられる。
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４の部分の追加の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000141
 が挙げられる
或る特定の実施形態において、所望であれば、又は所望の用途に必要であると判明した場合に、長さを調整することができる。
本発明の追加の実施形態
全ての別個の実施形態を組み合わせてもよい。
Ｒ１の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
Ｒ２の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成する。
Ｒ２’の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ２’は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はハロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２’はＣＦ３である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個又は２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成する。
Ｒ３の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ３はＦである。
Ｒ４の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はＦである。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はシアノである。
Ｒ５の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ５は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はＦである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はシアノである。
Ｗ１及びＷ２の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｗ１は－Ｎ－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ１は－ＣＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ２は－Ｎ－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ２は－ＣＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ２は－ＣＲ２６－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ２は－ＣＣＨ３－である。
或る特定の実施形態において、Ｗ２は－ＣＦ－である。
Ｒ６及びＲ２６の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はＦである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアミノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はジアルキルアミノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６はアルコキシアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はシクロプロピルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はＦである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２６はアルコキシアルキルである。
Ｒ７の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ７は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ７はエチルである。
Ｒ８の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ８は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ８はエチルである。
Ｒ９の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ９は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ９はエチルである。
Ｒ１７の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１７は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１７はシクロプロピルである。
Ｒ１８の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１８は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１８はシクロプロピルである。
Ｒ１９の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１９は水素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はハロゲンである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はアルコキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はフッ素である。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はメトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はエトキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はメチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はエチルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はヒドロキシである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ｒ１９はシクロプロピルである。
Ａ１の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａ１はＮＲ２である。
或る特定の実施形態において、Ａ１は－ＣＨＲ２’－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１はＮＨである。
或る特定の実施形態において、Ａ１はＮＣＨ３である。
或る特定の実施形態において、Ａ１は－ＣＨ２－である。
Ａ２及びＡ２２の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａ２は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２は－ＮＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２は－（Ｃ＝Ｏ）－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２２は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２２は－ＮＨ－である。
Ａ３及びＡ２３の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａ３は結合である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ３は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２３は結合である。
或る特定の実施形態において、Ａ２３は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ２３は－ＣＨ２－である。
Ａ４及びＡ１４の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａ４は結合である。
或る特定の実施形態において、Ａ４は－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ４は－（ＳＯ２）－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ４は－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－である。
或る特定の実施形態において、Ａ４は－ＮＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ４は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は結合である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は－ＣＨ２－ＣＨ２－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は－ＮＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１４はシクロアルキルである。
或る特定の実施形態において、Ａ１４はアルキルアミノである。
Ａ５、Ａ６及びＡ１５の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａ５は－ＣＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ５は－Ｎ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ６は－ＣＨ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ６は－Ｎ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１５は－Ｏ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１５は－Ｎ－である。
或る特定の実施形態において、Ａ１５は結合である。
Ａ及びＡ３０の実施形態
或る特定の実施形態において、Ａは結合である。
或る特定の実施形態において、Ａはピリミジニルである。
或る特定の実施形態において、Ａはピリジニルである。
或る特定の実施形態において、Ａはピラゾリルである。
或る特定の実施形態において、Ａは３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである。
或る特定の実施形態において、Ａ３０は結合である。
或る特定の実施形態において、Ａ３０はピリミジニルである。
或る特定の実施形態において、Ａ３０はピリジニルである。
或る特定の実施形態において、Ａ３０はピラゾリルである。
或る特定の実施形態において、Ａ３０は－ＣＨ２－である。
Ｂの実施形態
１．或る特定の実施形態において、Ｂはフェニルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
２．或る特定の実施形態において、Ｂはピペリジニルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
３．或る特定の実施形態において、Ｂはピペラジニルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
４．或る特定の実施形態において、Ｂは１，４－ジアザシクロヘプチルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
５．或る特定の実施形態において、Ｂは１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
６．或る特定の実施形態において、Ｂは１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
７．或る特定の実施形態において、Ｂは２，８－ジアザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
８．或る特定の実施形態において、Ｂは２－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
９．或る特定の実施形態において、Ｂは３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１０．或る特定の実施形態において、Ｂは３－アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１１．或る特定の実施形態において、Ｂは７－アザスピロ［３．５］ノニルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１２．或る特定の実施形態において、Ｂは１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１３．或る特定の実施形態において、Ｂは１－オキサスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１４．或る特定の実施形態において、Ｂは１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１５．或る特定の実施形態において、Ｂは１，８－ジアザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１６．或る特定の実施形態において、Ｂは８－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１７．Ｂが、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個の置換基で置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
１８．Ｂが、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される２個の置換基で置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
１９．Ｂがハロゲンで置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
２０．Ｂがフッ素で置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
２１．Ｂがアルキルで置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
２２．Ｂがアルコキシで置換されている、実施形態１～１６のいずれか１つ。
２３．Ｂが置換されていない、実施形態１～１６のいずれか１つ。
Ｂ２の実施形態
１．或る特定の実施形態において、Ｂ２はフェニルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
２．或る特定の実施形態において、Ｂ２はピペリジニルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
３．或る特定の実施形態において、Ｂ２はピペラジニルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
４．或る特定の実施形態において、Ｂ２は１，４－ジアザシクロヘプチルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
５．或る特定の実施形態において、Ｂ２は１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
６．或る特定の実施形態において、Ｂ２は１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
７．或る特定の実施形態において、Ｂ２は２，８－ジアザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
８．或る特定の実施形態において、Ｂ２は２－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
９．或る特定の実施形態において、Ｂ２は３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１０．或る特定の実施形態において、Ｂ２は３－アザスピロ［５．５］ウンデシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１１．或る特定の実施形態において、Ｂ２は７－アザスピロ［３．５］ノニルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１２．或る特定の実施形態において、Ｂ２は８－アザスピロ［４．５］デシルであり、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されている。
１３．Ｂ２が、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個の置換基で置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１４．Ｂ２が、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される２個の置換基で置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１５．Ｂ２がハロゲンで置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１６．Ｂ２がフッ素で置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１７．Ｂ２がアルキルで置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１８．Ｂ２がアルコキシで置換されている、実施形態１～１２のいずれか１つ。
１９．Ｂ２が置換されていない、実施形態１～１２のいずれか１つ。
Ｂ３の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｂ３はフェニルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３はピペリジニルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３はピペラジニルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１，４－ジアザシクロヘプチルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は２，８－ジアザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は２－アザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１，１－ジオキサ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１－オキサスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は１，８－ジアザスピロ［４．５］デシルである。
或る特定の実施形態において、Ｂ３は８－アザスピロ［４．５］デシルである。
ｎの実施形態
或る特定の実施形態において、ｎは０である。
或る特定の実施形態において、ｎは１である。
Ｃの実施形態
１．或る特定の実施形態において、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたアゼパニルである。
２．或る特定の実施形態において、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである。
３．或る特定の実施形態において、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたピペラジニルである。
４．或る特定の実施形態において、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたアゼチジニルである。
５．或る特定の実施形態において、Ｃは、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたピペリジニルである。
６．Ｃが、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個の置換基で置換されている、実施形態１～５のいずれか１つ。
７．Ｃが、ハロゲン（例えばＦ）、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される２個の置換基で置換されている、実施形態１～５のいずれか１つ。
８．Ｃがハロゲンで置換されている、実施形態１～７のいずれか１つ。
９．Ｃがヒドロキシで置換されている、実施形態１～７のいずれか１つ。
１０．Ｃがアルキルで置換されている、実施形態１～７のいずれか１つ。
１１．Ｃがアルコキシで置換されている、実施形態１～７のいずれか１つ。
１２．Ｃがフッ素で置換されている、実施形態１～７のいずれか１つ。
１３．Ｃが置換されていない、実施形態～１５のいずれか１つ。
Ｄの実施形態
或る特定の実施形態において、Ｄは、
Figure 2024523839000142
 である。
或る特定の実施形態において、Ｄは、
Figure 2024523839000143
 である。
アルキルの実施形態
一実施形態において、「アルキル」はＣ１～Ｃ１０アルキル、Ｃ１～Ｃ９アルキル、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ５アルキル、Ｃ１～Ｃ４アルキル、Ｃ１～Ｃ３アルキル、又はＣ１若しくはＣ２アルキルである。
一実施形態において、「アルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「アルキル」は、６個の炭素を有する。
「アルキル」の非限定的な例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル及びイソヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｓｅｃ－ブチル、ｓｅｃ－ペンチル及びｓｅｃ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ｔｅｒｔ－ブチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びｔｅｒｔ－ヘキシルが挙げられる。
「アルキル」の付加的な非限定的な例としては、ネオペンチル、３－ペンチル及び活性ペンチル（active pentyl）が挙げられる。
シクロアルキルの実施形態
一実施形態において、「シクロアルキル」は、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ５シクロアルキル、Ｃ３若しくはＣ４シクロアルキル、Ｃ４～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５～Ｃ８シクロアルキル又はＣ６～Ｃ８シクロアルキルである。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、６個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、７個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、８個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、９個の炭素を有する。
一実施形態において、「シクロアルキル」は、１０個の炭素を有する。
「シクロアルキル」の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル及びシクロデシルが挙げられる。
ハロアルキルの実施形態
一実施形態において、「ハロアルキル」はＣ１～Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ９ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ７ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ５ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ３ハロアルキル及びＣ１若しくはＣ２ハロアルキルである。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び１個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び２個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、１個の炭素及び３個のハロゲンを有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、２個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、３個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、４個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、５個の炭素を有する。
一実施形態において、「ハロアルキル」は、６個の炭素を有する。
「ハロアルキル」の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000144
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000145
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000146
 が挙げられる。
「ハロアルキル」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000147
 が挙げられる。
「アリール」の実施形態
一実施形態において、「アリール」は、６炭素の芳香族基（フェニル）である。
一実施形態において、「アリール」は、１０炭素の芳香族基（ナフチル）である。
一実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、複素環に縮合した６炭素芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
一実施形態において、「アリール」は、取り付け点がアリール環である、シクロアルキルに縮合した６炭素の芳香族基である。「アリール」の非限定的な例としては、ジヒドロインデン及びテトラヒドロナフタレンが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は芳香環上にある。
一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
複素環の実施形態
一実施形態において、「複素環」は、１個の窒素と、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、２個の窒素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１個の酸素と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
一実施形態において、「複素環」は、１個の硫黄と、３個、４個、５個、６個、７個又は８個の炭素原子とを有する環式環を指す。
「複素環」の非限定的な例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、１，３－ジアゼチジン、オキセタン及びチエタンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピロリジン、３－ピロリン、２－ピロリン、ピラゾリジン及びイミダゾリジンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、テトラヒドロフラン、１，３－ジオキソラン、テトラヒドロチオフェン、１，２－オキサチオラン及び１，３－オキサチオランが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、１，４－ジオキサン、チアン、１，３－ジチアン、１，４－ジチアン、モルホリン及びチオモルホリンが挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、インドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン及びジヒドロベンゾフランが挙げられ、ここで、各基の取り付け点は複素環上にある。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000148
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000149
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000150
 が挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000151
 も挙げられる。
「複素環」の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000152
 も挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000153
 が挙げられる。
「複素環」の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000154
 が挙げられる。
ヘテロアリールの実施形態
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個、３個又は４個の窒素原子を含有する５員の芳香族基である。
５員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソチアゾール、チアゾール、チアジアゾール及びチアトリアゾールが挙げられる。
５員の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000155
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、１個、２個又は３個の窒素原子を含有する６員の芳香族基（すなわち、ピリジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピリミジニル及びピラジニル）である。
１個又は２個の窒素原子を有する６員の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000156
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する９員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、インドール、ベンゾフラン、イソインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、アザインドール、アザインダゾール、プリン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサゾール及びベンゾチアゾールが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000157
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000158
 が挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000159
 が挙げられる。
一実施形態において、「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個又は２個の原子を含有する１０員の二環式の芳香族基である。
二環式の「ヘテロアリール」基の非限定的な例としては、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、フタラジン、キナゾリン、シンノリン及びナフチリジンが挙げられる。
二環式の「ヘテロアリール」基の付加的な非限定的な例としては、
Figure 2024523839000160
 が挙げられる。
代替的な実施形態においては、「ヘテロアリール」は、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。
二環の実施形態
或る特定の実施形態においては、「二環」という用語は、２つの環が縮合しており、各環が炭素環、複素環、アリール及びヘテロアリールから独立して選択される環系を指す。二環基の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000161
 が挙げられる。
「二環」という用語がリンカー等の二価の残基との関連で使用される場合、取り付け点は、別個の環上にあっても又は同じ環上にあってもよい。或る特定の実施形態においては、両方の取り付け点が同じ環上にある。或る特定の実施形態においては、両方の取り付け点が異なる環上にある。二価の二環基の非限定的な例としては、
Figure 2024523839000162
 が挙げられる。
代替的な実施形態においては、「二環」は、１つ、２つ、３つ又は４つの置換基で「任意に置換される」。
分子のＢＲＡＦ標的化リガンド部分の実施形態
或る特定の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。
或る特定の実施形態において、Ａ１は－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－である。
或る特定の実施形態において、Ｒ４はシアノである。
或る特定の実施形態において、Ｒ５はＦである。
或る特定の実施形態において、Ａ２はＯである。
或る特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ標的化リガンドは、
Figure 2024523839000163
 から選択される。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ標的化リガンドは、
Figure 2024523839000164
 から選択される。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ標的化リガンドは、
Figure 2024523839000165
 から選択される。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ標的化リガンドは、
Figure 2024523839000166
 から選択される。
或る特定の実施形態において、ＢＲＡＦ標的化リガンドは、
Figure 2024523839000167
 から選択される。
分子のセレブロンリガンド部分の実施形態
或る特定の実施形態において、セレブロンリガンドは、
Figure 2024523839000168
 から選択される。
或る特定の実施形態において、セレブロンリガンドは、
Figure 2024523839000169
 から選択される。
本明細書に記載される本発明の化合物を製造する方法も本発明の対象である。
本発明の化合物を以下の方法に従って調製することができる。以下の一般的なスキーム１～３に記載されるように、当業者に既知の方法を使用する。
本発明の化合物を以下の方法に従って調製することができる。本方法を以下の一般的なスキームを用いてより詳細に説明する。一般的に言えば、本発明の化合物を合成するのに使用される一連の工程を或る特定の場合に改変することもできる。
スキーム１
Figure 2024523839000170
上記スキームにおいて、Ａ２は－Ｏ－であり、ｎは１であり、Ｒ４はシアノであり、かつＲ５はフルオロである。残りの置換基及び変数は本明細書に記載される通りである。
工程Ａ（環化）：無水オルトギ酸トリエチル及びアミン（２）をトルエン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中で２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸又はその誘導体（１）に約１１０℃から約１４０℃の間にて１２時間～１８時間にわたって添加することによって、キナゾリノン中間体（３）を得る環化を達成することができる。アミン塩（ＨＣｌ、ＴＦＡ等）による環化には、触媒の酢酸（０．１当量）を使用することができる。
工程Ｂ（Ｏ－アリール化）：炭酸セシウム又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等の適切な塩基の存在下で室温にて、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中において、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４）をキナゾリン中間体（３）に添加することによって、中間体（５）を得るＯ－アリール化を達成することができる。
工程Ｃ（スルホモイル化（Sulfomoylation））：スルファモイル中間体（市販されているか、又は本明細書の方法Ｉ及び方法ＩＩに記載されている）（６）及び、例えば炭酸セシウム等のような適切な塩基をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中で中間体（５）に添加することにより、スルホモイル化を介してスルホンアミド中間体（７）を得ることができる。慣例的な条件は、約６０℃から約７０℃の間で約１２時間から約１８時間の間である。
工程Ｄ（Ｎ－Ｂｏｃ脱保護）：ジクロロメタン又はジオキサン等の適切な溶媒中で室温にてＴＦＡ又はＨＣｌ等の適切な酸をスルホンアミド中間体（７）に添加することにより、脱保護されたアミン（８）を得ることができる。
工程Ｅ（酸－アミンカップリング）：
ＨＡＴＵ又はＣＯＭＵ等の適切なカップリング剤の存在下で、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の適切な溶媒中において、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン及び酸（９）をアミン（８）に添加することにより、本発明のキナゾリノン誘導体（Ｉａ）を得ることができる。反応に適切な条件は、約０℃から約５０℃の間で約２時間から約１６時間の間、特に約１０℃から約４０℃の間で約４時間から約１４時間の間である。
スキーム２
Figure 2024523839000171
上記スキームにより、Ａ２が－ＮＨ－であり、ｎが１であり、Ｒ４がシアノであり、かつＲ５がフルオロである、本発明による化合物が得られる。残りの置換基及び変数は本明細書に記載される通りである。
工程Ｆ（臭素化の基本手順）：ＮＢＳ等のような臭素化剤を、例えばＤＭＦ等の適切な溶媒中の安息香酸誘導体（１１）に添加することにより、ブロモベンジル誘導体（１２）を得ることができる。適切には、反応は室温で起こる。
工程Ｇ（環化の基本手順）：無水オルトギ酸トリエチル及びアミン（１３）を、トルエン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物等の適切な溶媒中でブロモベンジル誘導体（１２）に添加することにより、環化を介してキナゾリノン中間体（１４）を得ることができる。反応に適切な条件は、約１１０℃から約１４０℃の間で約１２時間から約１８時間の間である。アミン塩（ＨＣｌ、ＴＦＡ等）による環化には、触媒の酢酸（０．１当量）を使用することができる。
工程Ｈ及び工程Ｉ（アミン－キナゾリノンカップリング及びＢｏｃ保護の基本手順）：工程Ｈ：Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔ触媒を、炭酸セシウム等のような適切な塩基の存在下で１，４－ジオキサン等の適切な溶媒中において、アミン（１５）及びキナゾリノン中間体（１４）に添加して、（１５）及び（１４）のカップリングを得ることができる。工程Ｉ：カップリング後、トリメチルアミン又はＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下でアセトニトリル等の適切な溶媒中においてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート及びＤＭＡＰを添加することによって、キナゾリノン中間体をＢｏｃ保護して、中間体（５’）を得ることができる。上記スキーム１に示される以下の類似の工程Ｃ、工程Ｄ、及び工程Ｅに従うことによって、中間体（５’）を、本発明による式（Ｉｂ）の化合物に更に転化させることができる。
スキーム３
Figure 2024523839000172
上記スキームにより、Ａ２が－Ｏ－であり、Ａ３が結合であり、Ａが結合であり、ｎが０であり、Ａ４が結合であり、Ｒ４がシアノであり、かつＲ５がフルオロである、本発明による化合物が得られる。残りの置換基及び変数は本明細書に記載される通りである。
工程Ｊ：２－アミノ－５－ヒドロキシ安息香酸又はその誘導体（１５）及びオルトギ酸トリエチルを適切な溶媒中でアミン（１６）に添加することにより、中間体（１７）を得ることができる。適切には、溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン、又はそれらの混合物である。適切には、反応を約１００℃から約１４０℃の間で１２時間～１６時間実施する。
工程Ｋ：メタノール等の適切な溶媒中で周囲温度にて約１２時間から約１８時間の間にわたり、水素及びＰｄ／Ｃを添加することによって中間体（１７）からＢｎ基を除去して、中間体（１８）を得ることができる。
工程Ｌ：２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１９）及び炭酸セシウムを、例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中において窒素雰囲気下で周囲温度にて中間体（１８）に添加することにより、中間体（２０）を得ることができる。
工程Ｍ：例えばジクロロメタン等の適切な溶媒中において室温にて窒素雰囲気下で約１２時間～１８時間にわたってクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）を中間体（２０）に添加することにより、ケトン中間体（２１）を得ることができる。
工程Ｎ：炭酸セシウム等の適切な塩基の存在下で、例えばＤＭＦ等の適切な溶媒中において約６０℃から７０℃の間にてスルファモイル（２２）を中間体（２１）に添加することにより、ケトン中間体（２３）を得ることができる。
工程Ｏ：ＤＩＰＥＡ等の適切な塩基の存在下でＤＭＡｃ等の適切な溶媒中において約６０℃から約８０℃の間にてケトン中間体（２３）及びＮａ（ＣＮ）ＢＨ３をアミン（２４）に添加することにより、本発明のキナゾリノン誘導体（Ｉｃ）を得ることができる。
化合物の単離及び精製
本明細書に記載される化合物及び中間体の単離及び精製は、所望により、任意の好適な分離又は精製手順、例えば濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、厚層クロマトグラフィー、分取低速若しくは高速液体クロマトグラフィー、又はこれらの手順の組合せによって達成することができる。好適な分離及び単離手順の具体的な説明は、本明細書の下記の調製及び実施例を参照して行われ得る。しかしながら、当然ながら他の同等の分離又は単離手順を用いてもよい。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣを用いて分離することができる。キラル合成中間体のラセミ混合物もキラルＨＰＬＣ及び／又はキラルＳＦＣを用いて分離することができる。
本発明の化合物の塩
本発明の化合物が塩基性である場合、これらを対応する酸付加塩に変換することができる。変換は、少なくとも化学量論量の適切な酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、及び有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸等で処理することによって達成される。具体的な塩は、フマル酸塩である。通例、遊離塩基をジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、エタノール又はメタノール等の不活性有機溶媒に溶解し、同様の溶媒中の酸を添加する。温度を０℃～５０℃に維持する。得られる塩は、自然に沈殿するか、又はより低極性の溶媒で溶液から取り出すことができる。
本発明の化合物並びに全ての中間生成物は、それらの調製が実施例に記載されていない限りにおいて、類似の方法又は本明細書に記載される方法に従って調製することができる。出発物質は、市販されているか、当該技術分野において既知であるか、又は当該技術分野において既知の方法若しくはそれに類似した方法によって調製することができる。
本発明における本発明の化合物を官能基で誘導体化して、ｉｎ ｖｉｖｏで親化合物に戻る変換が可能な誘導体を得ることができることが理解される。
薬理試験
本発明の化合物並びにそれらの薬学的に許容可能な塩は、有益な薬理学的特性を有する。化合物を以下に示す試験に従って調べた。
材料
Ｌ－グルタミンを添加したＤＭＥＭフェノールレッド不含培地は、（Corning）から購入した。ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）は、Gibco（Grand Island，NY，USA）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイバッファー及び試薬は、Promega（Madison，WI，USA）から購入した。Ａ３７５（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異を有する）は、ATCCから購入した。Ａ３７５．１０細胞株は、ＣＲＩＳＰＲ技術によりＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質のＮ末端にＨｉＢｉＴタグをノックインすることによってATCCからのＡ３７５細胞株から生成した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェル黒色平底ポリスチレンＴＣ処理マイクロプレートは、Corning（Corning，NY，USA）から入手した。
ＨｉＢｉＴ細胞ＢＲＡＦＶ６００Ｅ分解アッセイ
アッセイの前に、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を添加したＤＭＥＭフェノールレッド不含培地中でＡ３７５．１０細胞株を維持する。化合物処理後、細胞を溶解させ、続いてＮａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイ試薬を添加することによってＨｉＢｉＴ発光シグナルの定量化に基づいてＢＲＡＦＶ６００Ｅ分解を決定した。検出された発光シグナルは、細胞内の全ＢＲＡＦＶ６００Ｅタンパク質レベルと相関する。簡潔に述べると、試験化合物を１０μΜの最高濃度から化合物の１１点の半対数希釈により３８４ウェルプレートに添加し、二連でプレーティングした。次いで、Ａ３７５．１０細胞株の懸濁液３０μＬを３８４ウェルプレートの１～２４列に１ウェル当たり７５００細胞の細胞密度で分注した。プレートをアッセイの期間中（６時間又は２４時間）、５％ＣＯ２にて３７℃で維持した。化合物との所望のインキュベーション時間後に、ＬｇＢｉＴタンパク質（１００倍希釈）及び発光基質（５０倍希釈）を含有する３０μＬのＮａｎｏ－Ｇｌｏ（商標） ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃバッファーをアッセイプレートの１～２３列の細胞に添加した。プレートを実験台上にて室温で３０分間インキュベートした。最後に、ＨｉＢｉＴ発光シグナルをＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer，Santa Clara，CA，USA）で取得した。
化合物の存在下で測定された発光反応の定量化を高シグナル／非分解対照（非処理細胞＋溶解検出試薬）及び低シグナル／完全分解対照（非処理細胞、溶解検出試薬なし）に対して正規化した。データを４パラメーターロジスティックフィットで分析し、Ｓ字用量応答曲線を作成した。ＤＣ５０は、全細胞ＢＲＡＦＶ６００Ｅの正確に５０％が分解された化合物の濃度である。Ｅｍａｘ、すなわち各化合物の最大効果は、化合物処理後に細胞内に残存する残留タンパク質の量を表し、表１Ａ、表１Ｂ、表１Ｃ、及び表１Ｄに示す。
Figure 2024523839000173
Figure 2024523839000174
Figure 2024523839000175
Figure 2024523839000176
Figure 2024523839000177
Figure 2024523839000178
医薬組成物
本発明の選択された化合物又はその薬学的に許容可能な塩を無溶媒の化学物質として投与することができるが、多くの場合、本明細書に記載される障害のいずれかについてのそのような治療を必要とする宿主、典型的にはヒトにとっての有効量を含む医薬組成物として投与する。したがって、本開示は、本明細書に記載される用途のいずれかのための、有効量の化合物又は薬学的に許容可能な塩と一緒に少なくとも１種の薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、唯一の活性剤として化合物若しくは塩を含んでもよく、又は代替的な実施形態においては、化合物及び少なくとも１種の追加の活性剤を含んでもよい。
或る特定の実施形態においては、医薬組成物は、単位剤形に約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約８００ｍｇ、約１ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの活性化合物と、任意に約０．１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ又は約２００ｍｇ～約６００ｍｇの付加的な活性剤とを含有する剤形である。例は、少なくとも約０．００１ｍｇ、０．００５ｍｇ、０．０１０ｍｇ、０．１０ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ又は７５０ｍｇの、又はそれ以下の活性化合物又はその塩を含む剤形である。
或る特定の実施形態において、医薬組成物は、約７０ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。或る特定の実施形態において、医薬組成物は、約４００ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。或る特定の実施形態において、医薬組成物は、約８００ｍｇの活性化合物又はその塩を含む剤形である。
或る特定の実施形態において、化合物を、投与を必要とする患者に１日２回投与する。
本明細書に開示される化合物は、経口で、局部的に、全身的に、非経口的に、吸入若しくはスプレーによって、舌下で、眼インプラントを含むインプラントにより、経皮的に、口腔投与により、直腸で、点眼液、静脈内、大動脈内（intra-aortal）、頭蓋内、真皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下若しくは直腸を含む注射剤として、又は他の手段によって従来の薬学的に許容可能な担体を含有する投薬単位製剤中で投与することができる。
医薬組成物は任意の薬学的に有用な形態、例えば固形剤形、液体、エアロゾル、クリーム、ゲル、丸薬、注射液若しくは輸液、カプセル、錠剤、シロップ、経皮パッチ、皮下パッチ、乾燥粉末、吸入製剤、医療機器内、坐剤、口腔若しくは舌下製剤、非経口製剤、又は点眼液として配合することができる。錠剤及びカプセル等の一部の剤形は、適切な量の有効成分、例えば所望の目的を達成する有効量を含有する適切なサイズの単位用量へと分割される。
担体は賦形剤及び希釈剤を含み、治療される患者への有効量の投与に好適なものとなるように十分に高純度かつ十分に低毒性であるべきである。担体は不活性であってもよく、又はその独自の薬効を有していてもよい。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量当たりの投与に実用的な量の材料を与えるのに十分である。
担体の種類としては、結合剤、緩衝剤、着色料、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、着香剤、流動促進剤（glidants）、滑剤、保存料、安定剤、界面活性剤、錠剤化剤及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。一部の担体は２つ以上の種類に挙げられる場合があり、例えば植物油は一部の製剤で滑剤として、他の製剤で希釈剤として使用することができる。例示的な薬学的に許容可能な担体としては、糖、デンプン、セルロース、トラガント末、モルト、ゼラチン；タルク及び植物油が挙げられる。本発明の化合物の活性を実質的に妨げない任意の活性剤が医薬組成物に含まれていてもよい。
医薬組成物／合剤は、経口投与用に配合することができる。これらの組成物は、所望の結果を達成する任意の量の活性化合物、例えば０．１重量％～９９重量％（ｗｔ．％）の化合物、通常、少なくとも約５ｗｔ．％の化合物を含有し得る。幾つかの実施形態は、約２５ｗｔ．％～約５０ｗｔ．％又は約５ｗｔ．％～約７５ｗｔ．％の化合物を含有する。
或る特定の実施形態において、ＬＮＰは、カチオン性又はイオン化可能な限界を含む。例としては、限定されるものではないが、米国特許出願公開第２００６／００８３７８０号及び米国特許出願公開第２００６／０２４０５５４号、米国特許第５，２０８，０３６号、米国特許第５，２６４，６１８号、米国特許第５，２７９，８３３号、米国特許第５，２８３，１８５号、米国特許第５，７５３，６１３号、及び米国特許第５，７８５，９９２号、並びに国際公開第９６／１０３９０号のＰＣＴ公開番号（これらの開示内容は、引用することによりそれらの全体があらゆる目的について本明細書の一部をなす）が挙げられる。
直腸投与に適した製剤は、単位用量の坐剤として提供されることもある。これらは、活性化合物と１種以上の慣例的な固体担体、例えばカカオバターとを混合した後に、得られた混合物を成形することによって調製され得る。
皮膚への局所適用に適した製剤は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、又は油剤の形態をとる。使用することができる担体としては、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮促進剤、及びそれらの２種以上の組合せが挙げられる。
経皮投与に適した製剤は、長時間にわたってレシピエントの表皮と密接に接触して留まるように適合させた個別パッチとして与えることができる。経皮投与に適した製剤は、イオン導入によって送達することもでき（例えば、Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)を参照されたい）、時によっては、任意に緩衝化した活性化合物の水溶液の形態をとる。一実施形態においては、マイクロニードルパッチ又はデバイスが生体組織、特に皮膚を越えた又はその中への薬物の送達のために提供される。マイクロニードルパッチ又はデバイスは、皮膚又は他の組織の障壁を越えた又はその中への臨床的に関連する速度での薬物送達を、組織に対する損傷、疼痛又は刺激が殆ど又は全くなしに可能にする。
肺への投与に好適な製剤は、広範な受動呼吸駆動及び能動動力駆動の単回／複数回投与乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）によって送達することができる。呼吸器送達に最も一般的に使用されるデバイスとしては、ネブライザー、定量吸入器及び乾燥粉末吸入器が挙げられる。ジェットネブライザー、超音波ネブライザー及び振動メッシュネブライザーを含む幾つかのタイプのネブライザーが利用可能である。好適な肺送達デバイスの選択は、薬物及びその製剤の性質、作用部位、並びに肺の病態生理等のパラメーターによって決まる。
追加の医薬組成物
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩は、治療活性物質として、例えば医薬調剤の形態で使用することができる。医薬調剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。また、投与を、例えば坐剤の形態で経直腸的に、又は例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩を、医薬調剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体で処理することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル用のかかる担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体のポリオール等である。しかしながら、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセルの場合、担体は通常必要でない。溶液及びシロップの製造に適した担体は、例えば水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。坐剤に適した担体は、例えば天然油又は硬化油、ワックス、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
医薬調剤は保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤等の薬学的に許容可能な補助物質を更に含み得る。医薬製剤は、更に他の治療上有益な物質を含有していてもよい。
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩と治療上不活性な担体とを含有する医薬も、１つ以上の式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物及び／又はその薬学的に許容可能な塩、並びに必要に応じて、１つ以上の他の治療上有益な物質を１つ以上の治療上不活性な担体とともにガレヌス投与形態にすることを含む、それらの製造プロセスと同様、本発明によって提供される。
投与量は、広範に変化させることができ、当然ながら、各々の特定の事例における個々の要件に応じて調整する必要がある。経口投与の場合、成人に対する投与量は、１日約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇの式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ若しくは式ＶＩの化合物、又は対応する量のそれらの薬学的に許容可能な塩で変化させることができる。１日投与量は、一回量として又は分割量で投与することができ、さらに、適応されると見出される場合には上限を超えてもよい。
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明し、本発明を単に代表するものである。医薬調剤は、適切には、約１ｍｇ～５００ｍｇ、特に１ｍｇ～１００ｍｇの式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩの化合物、又は対応する量のそれらの薬学的に許容可能な塩を含む。本発明による組成物の例は、以下の通りである：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する。
Figure 2024523839000179
製造手順
１． 成分１、２、３及び４を混合し、精製水で粒状化する。
２． 顆粒を５０℃で乾燥させる。
３． 顆粒を好適な粉砕装置に通す。
４． 成分５を添加し、３分間混合し、好適なプレス機で圧縮する。
実施例Ｂ－１
以下の組成のカプセルを製造する。
Figure 2024523839000180
製造手順
１． 成分１、２及び３を好適なミキサーにおいて３０分間混合する。
２． 成分４及び５を添加し、３分間混合する。
３． 好適なカプセルに充填する。
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物、ラクトース及びトウモロコシデンプンを初めにミキサー、続いて粉砕機において混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを添加し、十分に混合する。混合物を機械によって好適なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
実施例Ｂ－２
以下の組成の軟ゼラチンカプセルを製造する。
Figure 2024523839000181
Figure 2024523839000182
製造手順
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物を他の成分の温かい融解物に溶解し、混合物を適切なサイズの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟ゼラチンカプセルを通常の手順に従って処理する。
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する。
Figure 2024523839000183
製造手順
坐剤錬剤（mass）をガラス又はスチールの容器内で融解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉状の式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物をそれに添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を好適なサイズの坐剤型に注ぎ込み、放置して冷却する。次いで、坐剤を型から取り出し、パラフィン紙又は金属箔に個別に包む。
実施例Ｄ
以下の組成の注射液を製造する。
Figure 2024523839000184
製造手順
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物をポリエチレングリコール４００と注射用水（一部）との混合物に溶解する。酢酸によってｐＨを５．０に調整する。残りの量の水を添加して容量を１．０ｍｌに調整する。溶液を濾過し、適切な超過量（overage）を用いてバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｅ
以下の組成のサシェを製造する。
Figure 2024523839000185
製造手順
式Ｉ、式、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ又は式ＶＩの化合物をラクトース、微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物を用いて粒状化する。粒状物をステアリン酸マグネシウム及び香料添加剤と混合し、サシェに充填する。
一般的合成
本明細書に記載の化合物は、当業者に既知の方法によって調製することができる。非限定的な一例としては、開示の化合物は、下記のスキームを用いて作製することができる。
立体中心を有する本発明の化合物は便宜上、立体化学を有さずに描かれ得る。純粋なエナンチオマー及びジアステレオマーを当該技術分野で既知の方法によって調製することができることが当業者には認識される。光学活性な材料を得る方法の例として、少なくとも下記が挙げられる。
ｉ）結晶の物理的分離－個々のエナンチオマーの肉眼で見える結晶を手作業で分離する技術。別々のエナンチオマーの結晶が存在する、すなわち材料はコングロメレートであり、結晶は視覚的に識別される場合にこの技術を使用することができる。
ｉｉ）同時結晶化－個々のエナンチオマーをラセミ体の溶液から別々に結晶させる技術であり、エナンチオマーが固体状態においてコングロメレートである場合のみ可能である。
ｉｉｉ）酵素分割－エナンチオマーの酵素との反応速度の違いによりラセミ体を部分的に又は完全に分離する技術。
ｉｖ）酵素不斉合成－少なくとも合成の１工程にて酵素反応を使用して、エナンチオマーとして純粋な又はエナンチオマーとして濃縮された所望のエナンチオマーの合成前駆物質を得る合成技術。
ｖ）化学不斉合成－キラル触媒又はキラル補助剤によって達成され得る、生成物において不斉性（すなわち、キラリティー）をもたらす条件下で非キラル前駆物質から所望のエナンチオマーを合成する合成技術。
ｖｉ）ジアステレオマー分離－ラセミ化合物を、個々のエナンチオマーをジアステレオマーに変換する、エナンチオマーとして純粋な試薬（キラル補助剤）と反応させる技術。その後、得られたジアステレオマーを、より明確な構造的な差異によって、クロマトグラフィー又は結晶化により分離した後にキラル補助剤を除去して所望のエナンチオマーを得る。
ｖｉｉ）一次及び二次の不斉変換－ラセミ体に由来するジアステレオマーを迅速に平衡化して、所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの溶解に優位性（preponderance）を生じさせるか、又は所望のエナンチオマーに由来するジアステレオマーの優先的な結晶化が平衡を乱し、最終的には原則として全ての材料を所望のエナンチオマーから結晶ジアステレオマーに変換する技術。その後、所望のエナンチオマーをジアステレオマーから解放する。
ｖｉｉｉ）速度論的分割－この技術は、速度論的条件（kinetic conditions）下でのキラル、非ラセミ試薬、又は触媒とのエナンチオマーの不均等な反応速度による、ラセミ体の部分的又は完全な分割（又は部分的に分割された化合物の更なる分割）の達成を指す。
ｉｘ）非ラセミ前駆物質からのエナンチオ特異的（enantiospecific）合成－合成の間に立体化学の完全性が損なわれない又はほとんど損なわれない、所望のエナンチオマーを非キラル出発物質から得る合成技術。
ｘ）キラル液体クロマトグラフィー－固定相との異なる相互作用によって、ラセミ体のエナンチオマーを液体移動相において分離する技術（キラルＨＰＬＣによるものを含む）。固定相はキラル材料で作製されてもよく、又は移動相は異なる相互作用を引き起こすため追加のキラル材料を含んでもよい。
ｘｉ）キラルガスクロマトグラフィー－ラセミ体を揮発させ、固定非ラセミキラル吸着相を備えるカラムにより、気体移動相においてそれらの異なる相互作用によってエナンチオマーを分離する技術。
ｘｉｉ）キラル溶媒による抽出－特定のキラル溶媒中への１つのエナンチオマーの選択溶解によりエナンチオマーが分離される技術。
ｘｉｉｉ）キラルメンブレンを越える輸送－ラセミ体を薄いメンブレンバリアと接触して配置する技術。バリアは、一方にラセミ体が含まれる、２つの混和性流体を隔てることができ、濃度又は圧力の差等の駆動力は、メンブレンバリアを越える優先的な輸送をもたらす。ラセミ体の１つのエナンチオマーのみを通過させるメンブレンの非ラセミキラル特性の結果として分離が起こる。
ｘｉｖ）擬似移動床クロマトグラフィーを一実施形態で使用する。多様なキラル固定相を商業的に入手することができる。
本発明の代表的な化合物の合成
略語
ＡＣＮ＝アセトニトリル；Ｂｏｃ＝ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル；ｄｂａ＝ジベンジリデンアセトン；ＣＯＭＵ＝（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート、１－［（１－（シアン－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ）］－ウロニウム－ヘキサフルオロホスフェート；ＤＢＵ＝１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡｃ＝ジメチルアセトアミド；ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン；ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；Ｅｘ．＝実施例；ＨＡＴＵ＝ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム；ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＩＰＡ＝イソプロパノール；ＬＣ－ＭＳ＝質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー；ＭＳ＝質量分析；ＭＴＢＥ＝メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル；ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド；ＮＩＳ＝ヨードスクシンイミド；ＮＭＲ＝核磁気共鳴；ＰＥＰＰＳＩ＝ピリジンによって強化された前触媒の調製、安定化、及び開始；ＰＧ＝保護基；ｐｉｎ＝ピナコラト；ｒｔ＝室温；ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；Ｔｆ＝トリフレート；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー；Ｔｓ＝トシレート；ＵＰＬＣ＝超高性能液体クロマトグラフィー。
中間体の合成
スキームＩ：
Figure 2024523839000186
スキームＩの基本手順：ジオキサン（３ｍＬ）中の１－１（１ｍｍｏｌ）及び１－２（２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を封管内で７０℃～１１０℃にて２４時間加熱して、１－３を生成した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、勾配：ジクロロメタン中０％→３％のメタノール）により精製して、１－３を得た。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート
Figure 2024523839000187
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートを、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノフェニル）－１－ピペリジンカルボキシレート（ＣＡＳ番号１７００１１－５７－１）から基本手順（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン／ジオキサン）に従って合成した。収率４５％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.75 (s, 1H), 6.94 (d, J = 8.16 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 7.88 Hz, 2H), 5.64 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 4.28-4.24 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H ), 2.79-2.64 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.89-1.81 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 2H0, 1.40-1.34 (m, 10H); LC-MS (ES-): m/z 386.3 [M-H]-。
中間体ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート
Figure 2024523839000188
ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレートを、基本手順（ＤＩＰＥＡ／ＤＭＦ）に従って合成した。収率５０％；LC-MS (ES+): m/z 389.2 [M+H]+。
スキームＩＩ：
Figure 2024523839000189
 １，４－ジオキサン
スキームＩＩの基本手順：室温でメタノールに溶解した２－１（０．１Ｍ）に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５当量）を添加し、反応混合物を４０℃で２時間加熱した。減圧下で揮発性物質を蒸発させて、２－２を得た。
中間体３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2024523839000190
３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレートから基本手順に従って合成した。収率８８％；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.84 (brs, 1H), 8.77 (brs, 1H), 6.95 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.48 Hz, 2H), 4.29 (dd, J = 11.4, 4.72 Hz, 1H), 3.35-3.29 (m, 2H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.71-2.53 (m, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.89-1.71 (m, 5H); LC-MS (ES+): m/z 288.2 [M+H]+。
中間体３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩
Figure 2024523839000191
３－（（４－（ピペラジン－１－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩を、基本手順（Ｂｏｃ－脱保護）に従って合成した。収率９２％；1H NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.38 (d, 8.52 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.71-4.65 (m, 1H), 3.53 (brs, 4H), 3.40 (brs, 4H), 2.74-2.66 (m, 2H), 2.04 (brs, 2H); LC-MS (ES+): m/z 289.1 [M+H]+。
中間体３－（３－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
Figure 2024523839000192
工程－１：炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）を、水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及びメタノール（２４ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加し、フラスコをアルゴンで入念にパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（４３０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を窒素で脱気した後に、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 293 [M+H]+。
工程－２：炭酸セシウム（１９．７３ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（９．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 582 [M+H]+。
工程－３：１０％のＰｄ－Ｃ（５０％含水、４．６ｇ）を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の撹拌され窒素で脱気された溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で水素バルーン圧下にて２０時間撹拌した。反応混合物を少量のセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中４０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を青色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 406 [M+H]+。
工程－４：ジオキサン－ＨＣｌ（４Ｍ、３０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（８４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８５．２５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 306 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 8.85-8.83 (m, 1H), 6.96-6.91 (m, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 3H), 2.77-2.69 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.92-1.81 (m, 5H)。
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸及び２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000193
工程－１：ラセミ化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ分離（移動相：４０％のＩＰＡ－ＣＯ２、流量：１２０ｍＬ／分、サイクル時間：７．６分、背圧：１００バール、ＵＶ：２１０ｎｍ）で処理して、ピーク１（１番目に溶出）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、７．１３ｍｍｏｌ、収率２９％、９９．２５２％のｅｅ）をオフホワイト色の固体として得て、ピーク２（２番目に溶出）ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、収率３０％、９４．５８８％のｅｅ）を白色の固体として得た。
工程－２：無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、９８６．５３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。得られた反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を減圧下で反応混合物から除去して粗製物を得て、これをジクロロメタンと共蒸留して、（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３００ｍｇ、８７１．５４μｍｏｌ、収率８８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 306.2 [M+H]+。
工程－３：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７３９．９０μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２５０ｍｇ、６９９．９６μｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 306.2 [M+H]+。
３－（２－フルオロ－４－ピペリジン－４－イル－フェニルアミノ）－ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩の合成：
Figure 2024523839000194
工程－１：炭酸ナトリウム（６．１４ｇ、５７．８９ｍｍｏｌ）を、水（１２ｍＬ）、ＴＨＦ（６０ｍＬ）、及びメタノール（２４ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－アニリン（５．００ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．９５ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ジクロロメタン（４３０ｍｇ、５２６μｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 293 [M+H]+。
工程－２：炭酸セシウム（１９．７３ｇ、６０．５４ｍｍｏｌ）を、ｔ－ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（９．２６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に添加した。得られた混合物をアルゴンで脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＲｕＰｈｏｓ（９４２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を不活性雰囲気下で添加した。得られた混合物を１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（１０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．９ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、収率５０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 582 [M+H]+。
工程－３：１０％のＰｄ－Ｃ（５０％含水、４．６ｇ）を、酢酸エチル（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、７．９１ｍｍｏｌ）の撹拌され脱気された溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で水素バルーン圧下にて２０時間撹拌した。反応混合物を短いセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（４０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、収率８１％）を青色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 406 [M+H]+。
工程－４：ジオキサンＨＣｌ（４Ｍ、１０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）に１０℃で添加した。得られた混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、エーテルでトリチュレートし、凍結乾燥して、３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（８４０ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ、収率８５％）を緑色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 306 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.85 (br s, 1H), 8.69-8.68 (m, 1H), 6.92-6.89 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 2H), 3.37-3.31 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.58-2.56 (m, 1H), 2.05-1.73 (m, 6H)。
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテートを用いた中間体のアルキル化の基本手順：ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートの合成
Figure 2024523839000195
３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６６３ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、４９８μＬ）を添加した。混合物を０℃で４時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０％→１０％のメタノール）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．８４ｇ、２．０９ｍｍｏｌ、収率６８％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 402.2 [M+H]+。
以下の化合物を、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩からのｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートの合成に使用したものと同様の基本手順を使用して合成した。
Figure 2024523839000196
Figure 2024523839000197
中間体のｔｅｒｔ－ブチルエステル開裂の基本手順：２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸のトリフルオロ酢酸塩
Figure 2024523839000198
ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセテートをジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１．６１ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で４時間加熱したところ、反応が完了した。減圧下で揮発性物質を蒸発させた。この物質を－７８℃に凍結し、高真空に曝し、解凍して緻密な固体を得た。固体をメタノール：ジクロロメタン（１：４）中に再溶解し、沈殿物が形成されるまでＭＴＢＥを滴加した。懸濁液を超音波処理に供し、固体を吸引下で濾過した。緑色の固体を濾過により収集して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸のトリフルオロ酢酸塩（０．９５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LCMS (ES+): m/z 346.4 [M+H]+。
以下の中間体を、適切な出発物質から２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸のトリフルオロ酢酸塩の合成の基本手順を使用して合成した。
Figure 2024523839000199
２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸及び２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000200
工程１．ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３３０ｍｇ、７８６．６７μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３００ｍｇ、７５０．２９μｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 364.5 [M+H]+。
工程２．ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３５０ｍｇ、８３４．３５μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（３ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３２０ｍｇ、８００．３１μｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 364.5 [M+H]+。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000201
工程－１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（２ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．３４ｇ、１２．５７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．１２ｇ、６２．８６ｍｍｏｌ、１０．９５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１２時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中２０％→２５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１２．３０ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01-8.07 (m, 2H), 7.19 (t, J = 12.80 Hz, 1H), 3.49 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 3.27 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程－２：エタノール（３０ｍＬ）、水（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、１２．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄（３．５２ｇ、６３．０１ｍｍｏｌ、４４７．７０μＬ）、塩化アンモニウム（２．０２ｇ、３７．８１ｍｍｏｌ、１．３２ｍＬ）を添加し、７０℃で４時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（８０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LCMS (ESI): m/z 296.1[M+H]+
工程－３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．９９ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ、９２１．７６μＬ）に続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（３．２５ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率７３％）を得た。LCMS (ESI): m/z 407.1 [M+H]+。
工程－４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－５－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（１．６ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。LCMS (ESI): m/z 307.0 [M+H]+。
工程－５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－アニリノ）ピペリジン－２，６－ジオン（２ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を封管内に取り、室温でトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１２ｍｍｏｌ、３．６４ｍＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．４０ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをジエチルエーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（１．７ｇ、３．３７ｍｍｏｌ、収率５２％）を得た。LCMS (ESI): m/z 421.2 [M+H]+。
工程－６：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（１．７ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（１．５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。LCMS (ESI): m/z 365.2 [M+H]+。
２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000202
工程－１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）、メタノール（５ｍＬ）、及び水（５ｍＬ）中の４－ブロモ－３，５－ジフルオロ－アニリン（２．４９ｇ、１１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．５５ｇ、１７．９４ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ２で２０分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（０．９８ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３．８０ｇ、３５．８９ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、１００℃で１２時間加熱した。完了後に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、７．０６ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 255.1 [M -56 + H]+。
工程－２：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）２（２．１ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧下で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 257.1 [M -56 + H]+。
工程－３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（８０７ｍｇ、９．６１ｍｍｏｌ、３７３．６１μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９２３ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、３８０．２１μｍｏｌ、収率２４％）を粘性の液体として得た。LCMS (ESI): m/z 368.1 [M - 56+ H]+。
工程－４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１００ｍｇ、２５５．５３μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 324.1 [M + H] +。
工程－５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［３，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（６、３００ｍｇ、９２７．８２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＴＥＡ（４７０ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６４７．３８μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１５０．３８μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３１０ｍｇ、６６６．０９μｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 438.1 [M + H] +。
工程－６：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５７１．４６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、４．００ｇ、１０９．７１ｍｍｏｌ、５ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、４５９．５１μｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 382.1 [M + H] +。
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000203
工程－１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（１．５ｇ、９．４３ｍｍｏｌ、１．０４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１．８８ｇ、９．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．０９ｇ、４７．１４ｍｍｏｌ、８．２１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。完了後に、反応混合物を氷水に添加し、次いで固体を得た。固体を濾過し、冷水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 339.1 [M+H]+。
工程－２：水（１０ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（２．２３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、２８３．４７μＬ）及び塩化アンモニウム（２．１３ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ、１．３９ｍＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。次いで、反応物を７０℃で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（２．５ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、収率６６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 309.1 [M+H]+。
工程－３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］アセテート（１．５ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（１．２３ｇ、１４．５９ｍｍｏｌ、５６７．５１μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．１ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（９００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ、収率４３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 420.2 [M+H]+。
工程－４：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセテート（９５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、２ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（８００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率６９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 364.2 [M+H]+。
２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000204
工程－１：乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酢酸メチル（４．４６ｇ、６０．２３ｍｍｏｌ、４．７８ｍＬ）の撹拌された溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（１０．７５ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、５０．１９ｍＬ）を－７８℃にて窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、５０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃で滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（２５０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．６ｇ、１６．７５ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄色の液体として得た。LCMS (ESI): m/z 174.1 [M-100+H]+。
工程－２：ジクロロメタン（７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、２０．１２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、５０ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗メチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）を薄黄色のゴム状液体として得た。LCMS (ESI): m/z 174.1 [M + H]+。
工程－３：ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）中のメチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）を封管内に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．３６ｇ、１１１．１４ｍｍｏｌ、１９．３６ｍＬ）及び１，２－ジフルオロ－４－ニトロベンゼン（６．０６ｇ、３８．１０ｍｍｏｌ、４．２１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）により、所望の生成物を粗製物から精製して、メチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．７ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の粘性の液体として得た。LCMS (ESI): m/z 313.1 [M + H]+。
工程－４：エタノール（２００ｍＬ）及び水（３６ｍＬ）中のメチル２－［１－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（６．１ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（５．４５ｇ、９７．６６ｍｍｏｌ、６９３．９７μＬ）及び塩化アンモニウム（３．１３ｇ、５８．６０ｍｍｏｌ、２．０５ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で５時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ、収率１００％）を薄褐色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.75-6.80 (m, 1H), 6.27-6.34 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.53 (s, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.77-2.89 (m, 4H), 2.50 (s, 2H), 1.75-1.78 (m, 4H)。
工程－５：メチル２－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５．５ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）を封管内に取り、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７０ｍＬ）中に溶解し、重炭酸ナトリウム（４．９１ｇ、５８．４５ｍｍｏｌ、２．２７ｍＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（６．２４ｇ、４８．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７５℃で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（６０～１２０のシリカゲル）により、所望の生成物を粗製物から精製して生成物を得て、これをジエチルエーテルの後に酢酸エチルで洗浄して、メチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．８ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、収率４５％）を薄緑色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 394.0 [M + H]+。
工程－６：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（３．８ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、６ＮのＨＣｌ溶液（１．１４ｍｍｏｌ、８０ｍＬ）を５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテルの後にアセトニトリルで洗浄して、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 380.1 [M + H]+。
（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸及び（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸の合成：
Figure 2024523839000205
工程－１：１，２－ジブロモエタン（５．６０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ、１．８８×１０－１当量）を、ＴＨＦ（４９．０ｍＬ）中の撹拌されたＺｎ粉末（１９．７ｇ、３０１ｍｍｏｌ、１．９０当量）にＮ２雰囲気下で添加し、得られた混合物を８０℃で１０分間撹拌し、続いてＴＨＦ（１８．０ｍＬ）中のＴＭＳＣｌ（２．５７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、３．００ｍＬ、１．４９×１０－１当量）の溶液を２５℃で添加し、その温度で４分間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（１０２ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（４５．０ｇ、１５８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液を添加し、１５分間撹拌した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した後に、トリス（２－フリル）ホスファン（２．１７ｇ、９．３７ｍｍｏｌ、５．８９×１０－２当量）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２．３３ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．６０×１０－２当量）を添加し、続いてＴＨＦ（２１６ｍＬ）中の２－フルオロ－１－ヨード－４－ニトロベンゼン（４３．９ｇ、１６４ｍｍｏｌ、１．０３当量）の溶液を添加し、得られた混合物を５０℃で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１）により、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（Ｒｆ＝０．５）が使い果たされ、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．１）が形成されたことが示された。反応混合物を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１、Ｒｆ＝０．１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２２．０ｇ、７４．２ｍｍｏｌ、収率４６．７％）を黄色の油として得た。
工程－２：ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１０．０ｇ、３３．７ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１９．２ｇ、１６８ｍｍｏｌ、１２．４ｍＬ、５．００当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、出発物質（Ｒｆ＝０．５）が完全に消費され、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．１）が形成されたことが示された。反応混合物を濃縮して、３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン（１０．０ｇ、粗、ＴＦＡ塩）を黄色の油として得た。
工程－３：ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン（１０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．００当量、ＴＦＡ塩）の溶液に、ＡｃＯＨ（３．４８ｇ、５７．９ｍｍｏｌ、３．３１ｍＬ、１．８０当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－オキソシクロブタン－１－カルボキシレート（８ｇ、４７．００ｍｍｏｌ、１．４６当量）を添加した。得られた混合物を２５℃で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２４．６ｇ、１１６ｍｍｏｌ、３．６０当量）を添加した。反応混合物を３０℃で６時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、出発物質（Ｒｆ約０．１）が完全に消費され、２つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．４、Ｒｆ＝０．５）が形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が使い果たされたことが示され、所望の質量を有する１つの主ピーク（ＲＴ＝０．７７７分）が検出された。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液でｐＨ約６まで塩基性化した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１、Ｒｆ＝０．４、Ｒｆ＝０．５）により精製して、ＨＮＭＲ及びＮＯＥにより確認してｔｅｒｔ－ブチル（１ｒ，３ｒ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率９８．３％）を黄色の油として得た。ＨＮＭＲ及びＮＯＥにより確認してｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（６．００ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、収率９６．５％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 351.1 [M+H]+。シスジアステレオマー1HNMR: δ 8.03 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 2.3, 9.7 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.66-3.65 (m, 1H), 3.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.74-2.59 (m, 1H), 2.26-2.18 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
工程－４：ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）中でｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（２－フルオロ－４－ニトロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（８．００ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１４．２ｍｍｏｌ、１．００当量）を混合した後に、この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下で２５℃にて２時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、出発物質（Ｒｆ＝０．５）が使い果たされ、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．３）が形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が使い果たされたことが示され、所望の質量を有する１つの新しい主ピーク（ＲＴ＝０．６８５分）が検出された。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（７．８０ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、収率９８．０％）を黄色の油として得た。
工程－５：ジオキサン（７０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－アミノ－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２０．５ｍｍｏｌ、１．００当量）、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２２．６ｍｍｏｌ、１．１０当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６００ｍｇ、６５５μｍｏｌ、５．２５×１０－２当量）、ＸＰｈｏｓ（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０１×１０－１当量）、及びｔ－ＢｕＯＮａ（２８．６ｍｍｏｌ、１．４０当量）の混合物を１００℃にてＮ２雰囲気下で８時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、出発物質（Ｒｆ＝０．４）が使い果たされ、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．３）が形成されたことが示された。ＬＣＭＳにより、出発物質が消費されたことが示され、所望の質量を有する１つの新しい主ピーク（ＲＴ＝１．０２分）が検出された。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→５／１、Ｒｆ＝０．３）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（６．３０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、収率５０．９％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 610.3 [M+H]+。
工程－６：ＴＨＦ（４０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（１０．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１０％のＰｄ／Ｃ（６００ｍｇ、６５６μｍｏｌ、０．１００当量）の混合物を、２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）雰囲気下で２４時間撹拌した。ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝０／１）により、出発物質（Ｒｆ＝０．３）が使い果たされ、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．２）が形成されたことが示された。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１→ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（２．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ、収率５１．８）を青色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 493.4 [M+H]+。
工程－７：ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボキシレート（５．１ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＦＡ（１５．４ｇ、１３５ｍｍｏｌ、１０．０ｍＬ、２９．１当量）の混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１）により、出発物質（Ｒｆ＝０．６）が使い果たされ、１つの新しいスポット（Ｒｆ＝０．３）が形成されたことが示された。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を廃棄し、水（aqueous）を凍結乾燥し、逆相ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ：ＥＷ２００３７－２６－ｐ１ｃ１、０．１％のＴＦＡの条件）により更に精製して、（１ｓ，３ｓ）－３－（３－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２－フルオロフェニル）アゼチジン－１－イル）シクロブタン－１－カルボン酸（１．３５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ、収率７０．５４％）を青灰色の固体として得た。1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.83-12.11 (m, 1H), 10.80 (s, 1H), 10.73-10.55 (m, 1H), 10.44-10.23 (m, 1H), 7.17 (br t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58-6.46 (m, 2H), 6.41-6.14 (m, 1H), 4.37 (br dd, J = 4.7, 11.6 Hz, 2H), 4.28-3.86 (m, 5H), 2.87 (quin, J = 8.7 Hz, 1H), 2.80-2.68 (m, 1H), 2.58 (td, J = 3.8, 17.6 Hz, 1H), 2.46 (br s, 2H), 2.22 (br d, J = 9.2 Hz, 2H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.88 (dq, J = 4.5, 12.3 Hz, 1H)。
備考：トランスジアステレオマーを上記と同じように調製した。
３－（（４－（４－アミノピペリジン－１－イル）－３－フルオロフェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオンの合成：
Figure 2024523839000206
工程－１：ｔ－ＢｕＯＨ（４．８５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］カルバメート（１５０ｍｇ、４８４．８４μｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ヨード－ピリジン（２２２．５３ｍｇ、５３３．３３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（４７３．９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、溶液をＡｒでパージすることによって十分に脱気した。次いで、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（４４．８０ｍｇ、４８．４８μｍｏｌ）を添加し、反応物を再び脱気した。反応混合物を１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、少量のセライトパッドを介して濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。合わせた有機物を水及びブラインで洗浄し、濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を油として得て、これをヘキサン中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１００ｍｇ、１５８．６８μｍｏｌ、収率３３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 600 [M+H]+
工程－２：ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（７５ｍｇ、１２５．２７μｍｏｌ）の溶液に、５％パラジウム活性炭（４．００ｍｇ、３７．５８μｍｏｌ）を添加した後に、Ｈ２バルーンでフラスコをパージした。反応物を室温にて水素雰囲気下（バルーン圧）で１６時間撹拌した。反応物を、セライトを介して濾過し、セライトパッドを３×ＥｔＯＨ及び３×ＥｔＯＡｃで洗浄した後に濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、１１２．９７μｍｏｌ、収率９０％）を油として得て、これを更に精製せずに使用した。LCMS (ES+): m/z 421 [M+H]+
工程－３：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（５０ｍｇ、１１８．９１μｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、５００μＬ）を添加した。溶液を３時間撹拌し、トルエンから３回濃縮して、３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４５ｍｇ、９８．４２μｍｏｌ、収率８３％、ＴＦＡ塩）を粗油として得て、これを精製せずに後続の工程に使用した。LCMS (ES+): m/z 321 [M+H]+。
２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸の合成
Figure 2024523839000207
工程－１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ）を添加し、反応混合物を－２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（４．５０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）の溶液を－２０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、冷水（７０ｍＬ）を０℃で滴下して反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中５％→１５％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄黄色の液体として得た。LCMS (ES+): m/z 268.0 [M -CO2 tBu +H]+。
工程－２：封管内の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．７０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水第三リン酸カリウム（４．１６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５３３．６２ｍｇ、６５３．４４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素ガスで５分間パージし、マイクロ波下で８０℃にて１．５時間照射した。完了後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中１５％→２５％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率７４％）を薄緑色の粘性の液体として得た。LCMS (ES+): m/z 229.2 [M-CO2 tBu + H]+。
工程－３：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７．７５ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３５ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２．１５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粗製物から精製して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５．５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄黄色の粘性の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 238.2 [M + H]+。
工程－４：メタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０％のＰｄ（ＯＨ）２（２ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガスを１０分間にわたってバブリングすることにより水素で飽和させた後に、室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。セライト床をメタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 231.2 [M+H- CO2 tBu]+
工程－５：アセトニトリル（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸・水和物（１．４０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）を０℃～５℃で添加し、続いて水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（３４２．５３ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、１５７．８５μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌し、水（２ｍＬ）中のヨウ化カリウム（８４８．２４ｍｇ、５．１１ｍｍｏｌ、２７１．８７μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、水（８ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中２５％の酢酸エチルでのシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、粗化合物を精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８９６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率８０％）を橙色の粘性の液体として得た。LCMS (ES+): m/z 342.0 [M+H-CO2 tBu]+
工程－６：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．７１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水Ｋ３ＰＯ４（９６２．１８ｍｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした後に、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１４２．６６ｍｇ、１８１．３１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素ガスで５分間パージし、マイクロ波下で１００℃にて２時間照射した。完了後に、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８１０ｍｇ、８３５．９１μｍｏｌ、収率４６％）を得た。LCMS (ES+): m/z 605.2 [M+H]+
工程－７：酢酸エチル（３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（５６４．３８ｍｇ、４．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、９２７．８０μｍｏｌ、収率６９％）を得た。LCMS (ES+): m/z 327.0 [M+H-100]+
工程－８：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、９８４．９３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテルで洗浄して、粗３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（３４０ｍｇ、９３７．２２μｍｏｌ、収率９５％）をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 3.80-3.95 (m, 3H), 3.55-3.74 (m, 1H), 3.12-3.45 (m, 2H), 2.41-2.51 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 3H)。
工程－９：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（３４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（４２１．７４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、５８０．９１μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２０３．２４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１５２．８１μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（４６０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 441.2 [M+H]+。
工程－１０：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（４６０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテルで洗浄して、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（３５５ｍｇ、８１１．２２μｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 385.2 [M+H]+。
１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオンの合成：
Figure 2024523839000208
工程－１：水素化ナトリウム（油中６０％ ２．３８ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（７ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、４３９μＬ）の撹拌された溶液に０℃で少しずつ添加し、混合物を４０分間撹拌した。ヨードメタン（５．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）を冷却しながら滴加し、得られた混合物を周囲温度まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした後に、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（４．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ、収率５６％）を得た。LCMS (ES+): m/z 227 [M+H]+。
工程－２：アクリル酸エチル（１４．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（４．２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）、［ＤＢＵ］［Ｌａｃ］の混合物（ＤＢＵ及び乳酸の等モル混合物を周囲温度で１６時間撹拌して混合することによって調製、２．０９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）に８０℃で５回に分けて（それぞれ２．８ｇ）５日間かけて添加した。完了後（ＬＣＭＳ）に、反応混合物を次亜塩素酸ナトリウム（３０％の水溶液、５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（２．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。LCMS (ES+): m/z 327 [M+H]+。
工程－３：無水酢酸ナトリウム（１．４６ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）に続いて臭化シアン（１．４１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（４０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（２．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を４８時間加熱還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。合わせた有機物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（４５％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（１．６５ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率５３％）を得た。LCMS (ES+): m/z 352 [M+H]+。
工程－４：（１Ｅ）－アセトアルデヒドオキシム（１．０１ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）に続いて塩化インジウム（ＩＩＩ）（１２６ｍｇ、５６９μｍｏｌ）を、トルエン（６０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（２ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に周囲温度で添加した。得られた混合物を１時間加熱還流させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（６０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、エチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（１．４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率６７％）を得た。LCMS (ES+): m/z 370 [M+H]+。
工程－５：Ｔｒｉｔｏｎ－Ｂ（メタノール中４０％、２．４ｍＬ、５．６９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（７０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（１．４０ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に周囲温度で滴加した。得られた混合物を周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（３０％の酢酸エチル－ヘキサン）により精製して、１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９１０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、収率７４％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 324 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.26-7.23 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.93 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.6 Hz, 2H)。
１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩の合成：
Figure 2024523839000209
工程１：１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．２５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．３９ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２を用いて１０分間バブリングした。次いで、フッ化セシウム（１．１８ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５６６ｍｇ、７７４μｍｏｌ）を添加し、混合物を８５℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト／シリカゲルに通して濾過した。酢酸エチルで洗浄した後、濾液を水で希釈し、層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。LCMS (ES+): m/z 426.3 [M+H]+。
工程２：パラジウム（炭素上１０％、４８７型、乾燥、１．０８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．４４ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を周囲温度にて水素バルーン雰囲気下で撹拌した。２４時間後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン／メタノール（１：１）の混合物で洗浄し、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４２ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、収率９８％）を得た。LCMS (ES+): m/z 372.3 [M-ｔｅｒｔ－ブチル+H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル保護基の脱保護用に塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、５当量）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレートから１－（１－メチル－６－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン塩酸塩を定量的収率で得た。LCMS (ES+): m/z 328.1 [M+H]+。
工程４：ＤＭＦ（３０ｍＬ）及びトリエチルアミン（３．８９ｇ、３８．４８ｍｍｏｌ、５．３６ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（２．８ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２．２５ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ、１．６９ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で直ちに抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２．３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率５９％）を薄褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 442.2 [M+H]+。
工程５：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２．２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１．２５ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 386.2 [M+H]+。
２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000210
工程－１：ジオキサン（４８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２０ｍＬ）中の化合物６－ブロモ－１Ｈ－インダゾール（５７．０ｇ、２８９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１３４ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１２．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（１００ｇ、９４３ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→３０％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（８０．０ｇ、２３９ｍｍｏｌ、収率８３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 300.1 [M+H]+。
工程－２：ＤＭＦ（７００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７５．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（３７．７ｇ、６７２ｍｍｏｌ）及びＩ２（８５．３ｇ、３３６ｍｍｏｌ、６７．７ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌し、０℃に冷却した。次いで、ＭｅＩ（４４．６ｇ、３１４ｍｍｏｌ、１９．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌した。混合物を水（１５００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチル（５００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ×３）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して残留物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０％→８％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２３．０ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、収率２３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 440.1 [M+H] +
工程－３：ＴＨＦ（１．００Ｌ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１９０ｇ、１．６９ｍｏｌ）の溶液に、フェニルメタノール（７３．４ｇ、６７９ｍｍｏｌ、７０．６ｍＬ）を０℃で添加した。２，６－ジクロロピリジン（５０．０ｇ、３３８ｍｍｏｌ）を混合物に２５℃で添加し、７５℃で１２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（２００ｍＬ）で０℃にてクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル（１５０ｍＬ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（８４．０ｇ、収率８５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 292.2 [M+H]+
工程－４：アセトニトリル（１００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン（３４．０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２００ｍＬ）中のＮＢＳ（２１．０ｇ、１１８ｍｍｏｌ、１．０１当量）の溶液を４０℃で添加し、反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を石油エーテル（６０ｍｌ）でトリチュレートして、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（２７．７ｇ、収率６４％）を得た。LCMS (ES+): m/z 371.9 [M+H]+
工程－５：ジオキサン（５００ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－ブロモピリジン（５２．４ｇ、１３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（３７．１ｇ、１４６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４１．０ｇ、４１８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（５．６９ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を水（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。抽出物をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（３５．０ｇ、収率６０％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 418.3 [M+H]+
工程－６：ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の２，６－ビス（ベンジルオキシ）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２０．０ｇ、４５．５３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６．６ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４４．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３．７２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、０．１０当量）を添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液をブライン（６０ｍＬ×３ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２０．０ｇ、収率７３％）を黄色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 603.3 [M+H]+
工程－７：ＥｔＯＨ（２７０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２７０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１８．０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、Ｎ２雰囲気下で１０％のＰｄ／Ｃ（４．００ｇ）を添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下で３０℃にて２４時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．３ｇ、収率４１％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 427.2 [M+H]+
工程－８：無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコ内に、ＴＦＡ（６６８．３５ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ、４５１．５９μＬ）を０℃で添加した。室温で３時間撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をトルエン（２×１５ｍＬ）とともに共沸し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートして、３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（５００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率９５％、ＴＦＡ塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 326.9 [M+H]+
工程－９：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２３０ｍｇ、７０４．６７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２１３．９２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２９４．６５μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１５１．１９ｍｇ、７７５．１４μｍｏｌ、１１３．６８μＬ）を室温で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶離液として５％のメタノール－ジクロロメタンを使用するＴＬＣにより、反応の進行を監視した。完了後に、水を添加し、５％のメタノール－ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗化合物ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、５７６．４４μｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 441.4 [M + H] +。
工程－１０：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（２６０ｍｇ、５９０．１９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、５９０．１９μｍｏｌ、４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。溶離液として５％のメタノール－ジクロロメタンを使用するＴＬＣにより、反応の進行を監視した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）とともに共蒸留し、ジエチルエーテル（２×５ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（２３０ｍｇ、５４５．８６μｍｏｌ、収率９２％、ＨＣｌ塩）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 385.3 [M + H] +。
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000211
工程－１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、５５７．３５ｍｇ、２３．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール（５．０ｇ、１５．４８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加した。反応混合物を２５℃で１０分間撹拌した。その後、反応混合物を再び０℃に冷却し、ヨードメタン（４．４０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）を添加した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を氷冷ブライン溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後に、蒸発させて粗物質を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）により精製して、６－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－インダゾール（４．０ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ、収率７６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 339.8 [M + H]+
工程－２：水（１．８ｍＬ）及びジオキサン（４．２ｍＬ）中の６－ブロモ－３－ヨード－１－メチル－インダゾール（１．５６ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管内に、２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を窒素で５分間パージすることにより脱気した。引き続き、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２５２．３６ｍｇ、３０９．０２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．０１ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライト床のパッドに通して濾過し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中２０％の酢酸エチル）により精製して、６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１．１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、収率５７％）を白色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 502.0 [M + H]+
工程－３：１，４－ジオキサン（１０．０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１．４ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（６０２．３４ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．７３ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気した後に、ＲｕＰｈｏｓ（１３０．５６ｍｇ、２７９．７８μｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（２３４．００ｍｇ、２７９．７８μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、再び窒素で５分間脱気した。得られた反応混合物を２．５時間かけて１００℃まで加熱した。完了後に、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０．０ｍｌ）及びブライン溶液（３０．０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 635.2 [M + H]+
工程－４：次いで、窒素ガスでパージした１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２．０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、乾量基準で２０ｗｔ．％の水酸化パラジウム炭素（４４２．４８ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、水素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテル中７５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 457.2 [M + H]+
工程－５：１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．２ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（３０ｍＬ）を０℃で滴加し、室温で５０時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１．１５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 401.2 [M + H]+
２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000212
工程－１：ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（５０ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）及び６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（１２５．５４ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中に溶解し撹拌した。反応混合物を５分間脱気し、続いてＣｓ２ＣＯ３（９７．６ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加した。次いで、ＸＰｈｏｓ（９．１ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加し、続いてトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９．５ｍｇ、２５０．８９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、冷水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をブライン溶液（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、４６．５４μｍｏｌ、収率１８．５５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 619.3 [M + H] +。
工程－２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（５００ｍｇ、８０８．０６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０ｗｔ．％の水酸化パラジウム炭素及び５０％の水（２２６．９７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物全体を水素バルーン圧下で２５℃にて１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（４００ｍｇ、５７３．８５μｍｏｌ、収率７１．０２％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 441.2 [M + H] +。
工程－３：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、６８０．９９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（３８８．２４ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ、２６２．３３μＬ）を０℃で添加した。反応混合物全体を２５℃で２時間撹拌した。反応をＬＣ－ＭＳにより監視した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗製物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（２２０ｍｇ、３５３．０９μｍｏｌ、収率５１．８５％）を薄ピンク色の固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－３，３－ジフルオロピペリジン－１－カルボキシレートの合成：
Figure 2024523839000213
工程－１：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール（２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの封管内に、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．１２ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１８ｇ、１１．９９ｍｍｏｌ、７４９．５５μＬ）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した。反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（３２６．４０ｍｇ、３９９．６９μｍｏｌ）を添加し、再び５分間脱気した。次いで、反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライト床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、有機層を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．９ｇ、３．４３ｍｍｏｌ、収率８６％）を粘性の黄色の液体として得た。LCMS (ES+): m/z 548.2 [M + H] +。
工程－２ａ：ジクロロメタン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、－２０℃でトリエチルアミン（３．２３ｇ、３１．８８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ）に続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４．５０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）を滴加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。次いで、反応物をＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％→２０％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率２２％）を得た。1H NMR (400 MHz、メタノール－ｄ４) δ 6.59 (s, 1H), 4.29 (q, J = 4.3 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程－２：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（５００ｍｇ、９１３．３２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４３６．０９ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った５０ｍｌの封管内に、炭酸ナトリウム（２９０．４１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、１１４．７９μＬ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１５分間パージした後に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１１１．７９ｍｇ、１３７．００μｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間撹拌を続けた。反応混合物をセライト床に通し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４８７ｍｇ、７２２．００μｍｏｌ、収率７９％）を黄色の粘着性の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 639.2 [M+H]+
工程－３：無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７０６．４３μｍｏｌ）のよく撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコ内に、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％、５０％の水）（５４５．６６ｍｇ、７７７．０８μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を水素袋（hydrogen bladder）下で１６時間撹拌した。出発物質の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗化合物をジエチルエーテル（２０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６３６．１５μｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 463.2 [M+H]+
２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸の合成：
Figure 2024523839000214
工程－１：エタノール（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル（２５ｇ、１１４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メチルヒドラジン（８５％水溶液、２１．１３ｇ、４５８．７２ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた反応混合物を１２時間かけて８０℃まで加熱した。完了後に、得られた溶液を水（８０ｍｌ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（１７．５ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS (ES+): m/z 246.0 [M + H] +。
工程－２ａ：フラスコ（２．００Ｌ）内のＤＢＵ（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．００当量）及び乳酸（１１８ｇ、１．３１ｍｏｌ、９７．５ｍＬ、１．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。得られた混合物を２５℃にて窒素雰囲気下で１２時間撹拌して、［ＤＢＵ］・［Ｌａｃ］イオン液体（３１６ｇ、粗）を濃厚溶液として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。
工程－２：［ＤＢＵ］・［Ｌａｃ］イオン液体（１８ｇ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（１７．５ｇ、７１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルプロパ－２－エノエート（５０．２５ｇ、５０１．９２ｍｍｏｌ、５４．３８ｍＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を４８時間かけて９０℃まで加熱した。完了後に、得られた溶液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→６０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（１１．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、収率４３％）を赤色の半固体として得た。LCMS (ES+): m/z 344.4 [M + H]+。
工程－３：エタノール（１１０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（１１ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１５．７３ｇ、１９１．７６ｍｍｏｌ、１０．２８ｍＬ）及び臭化シアン（１６．９３ｇ、１５９．８０ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１６時間かけて８５℃まで加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（１２ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS (ES+): m/z 371.0 [M+H]+
工程－４：トルエン（１２０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノアミノ］プロパノエート（１２ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化インジウム（ＩＩＩ）（７１８．９１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びアセトアルドキシム（５．７６ｇ、９７．５１ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を１時間かけて１１０℃まで加熱した。完了後に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→８０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（８．０ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 387.0 [M + H]+。
工程－５：アセトニトリル（８０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（８．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中２５％の溶液、４．１５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５．２ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、収率７３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 343.0 [M + H]+。
工程－６ａ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアセテート（１８．６７ｇ、１６０．７６ｍｍｏｌ、１６０．７６ｍＬ）のよく撹拌された溶液に、リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６４．３０ｍＬ）を－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレートの溶液（１５ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ、１２．８２ｍＬ）を－７８℃でゆっくり添加した後に、１時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２２．５ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の油として得た。LCMS (ES+): m/z 294.2 [M+H-56]+。
工程－６ｂ：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中のベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、パラジウム（７．００ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、これを水素ガスの１０分間にわたるバブリングにより水素で飽和させた後に、室温で２０時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物を窒素でパージし、反応混合物をセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１４ｇ、６４．９４ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS (ES+): m/z 216.3 [M+H]+
工程－６：１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４．４ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、炭酸セシウム（１０．５１ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５５ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔ触媒（６２６．８５ｍｇ、６４４．３９μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１０５℃まで加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→８０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４．０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 476.2 [M + H]+。
工程－７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、１０．５１ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（０．４８ｇ、８８４．６８μｍｏｌ、収率８４％）を褐色がかった半固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS (ES+): m/z 420.2 [M + H]+。
２－（４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－イル）酢酸の合成：
Figure 2024523839000215
工程－１：アセトニトリル（１．０６Ｌ）中の４－アミノ－２，５－ジフルオロベンゾニトリル（５２．０ｇ、０．３３ｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（２０８ｇ、１．２１ｍｏｌ）の混合物を１５℃で４時間撹拌した。次いで、ＮａＮＯ２（３９．６ｇ、０．５７ｍｏｌ）及びＫＩ（９５．２ｇ、０．５７ｍｏｌ）を０℃で反応器へと添加した。次いで、混合物を１５℃で１２時間撹拌した。完了後に、混合物をＮａＨＳＯ３水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。水相を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、２，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（１２０ｇ、収率４８％）を白色の固体として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.39 (s, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 1H)。
工程－２：ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の２，５－ジフルオロ－４－ヨードベンゾニトリル（６０．０ｇ、０．２２ｍｏｌ）及びメチルヒドラジン（５９．６ｍＬ、０．４５ｍｏｌ）の混合物を脱気し、１５℃にてＮ２で３回パージした後に、混合物を８０℃にてＮ２雰囲気下で１６時間撹拌した。反応物を真空中で減圧下にて濃縮した。残留黄色固体をＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）で１５℃にて５時間トリチュレートし、濾過して、５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（１０９ｇ、収率８３％）を白色の固体として得た。
工程－３：５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－アミン（５４．５ｇ、２２０ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（１４２ｍＬ、１．３１ｍｏｌ）、及び［ＤＢＵ］・［Ｌａｃ］（２６．４ｇ、１８０ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージし、得られた混合物を８０℃にてＮ２雰囲気下で１２０時間撹拌した。残留物をＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１→１／１）により精製して、エチル３－（（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパノエート（７０．０ｇ、収率４８％）を黄色の固体として得た。
工程－４：ＨＯＡｃ（２２５ｍＬ）及び水（７５．０ｍＬ）中のエチル３－（（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）アミノ）プロパノエート（５０．０ｇ、０．３９ｍｏｌ）、ＮａＯＣＮ（２４．９ｇ、０．３８ｍｏｌ）の混合物を１５℃で３時間撹拌した。水相を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ、体積基準で３．００倍）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、エチル３－（１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ウレイド）プロパノエート（３２．０ｇ、収率５７％）を白色の固体として得た。
工程－５：アセトニトリル（３２０ｍＬ）中のエチル３－（１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ウレイド）プロパノエート（３２．０ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（２２．０ｍｍｏｌ、４．０２ｍＬ）の混合物を１５℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過してケークを得て、ケークを減圧下で濃縮して、１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２４．０ｇ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 389.0 [M + H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 8.27 - 8.01 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 - 3.90 (m, 2H), 2.79 - 2.73 (m, 2H)。
工程－６：ｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ジヒドロピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．４０ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＮａ（１．８６ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＸｐｈｏｓ（２．７４ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及びｔ－ＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（２．５６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残留物を得て、これをフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９４４ｍｇ、収率３０％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 447.1 [M + H]+. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.63 (s, 1H), 7.35 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.08 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.99-3.87 (m, 3H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.14-3.01 (m, 4H), 2.87 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H)。
工程－７：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、３３５．９７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、８３．９９μＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、１－（５－フルオロ－１－メチル－６－ピペラジン－１－イル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（０．１２５ｇ、３０９．２４μｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 347.1 [M + H]+。
工程－８：ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－１－メチル－６－ピペラジン－１－イル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１４６ｍｇ、４２１．５３μｍｏｌ）、ＴＥＡ（１２７．９６ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１７６．２６μＬ）の溶液に、ｔ－ブチルブロモアセテート（８３．０７ｍｇ、４２１．５３μｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（１３０ｍｇ、２７１．０１μｍｏｌ、収率６４％）を薄褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 461.2 [M + H]+。
工程－９：ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセテート（１２０ｍｇ、２６０．５９μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ）を０℃で添加し、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸塩酸塩（１１０ｍｇ、２０９．５９μｍｏｌ、収率８０％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 405.2 [M + H]+。
２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－７－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル）酢酸の合成：
Figure 2024523839000216
工程－１：エタノール（４５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－ベンゾニトリル（４５ｇ、２０６．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、４０％のメチルヒドラジン（４５．４８ｇ、４１２．８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物を３０℃に冷却し、真空下（４０℃）で濃縮して溶媒を除去し、濾過した。濾過ケークをエタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、４０℃にて真空下で濃縮して、６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（４４ｇ、１８０．２８ｍｍｏｌ、収率８７％）を黄色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 3.84 (s, 3H)。
工程－２：２ＮのＨＣｌ（２３０ｍＬ）中の６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（２３．５ｇ、９６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１０．４１ｇ、１４４．４３ｍｍｏｌ、９．９１ｍＬ）及び臭化テトラブチルアンモニウム（３．１０ｇ、９．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌し、濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、３－［（６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（２８．５ｇ、８９．２５ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.65 - 2.51 (m, 2H)。
工程－３：ＡｃＯＨ（２８０ｍＬ）中の３－［（６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（２８．５ｇ、９０．１５ｍｍｏｌ）及びシアン酸ナトリウム（１１．７２ｇ、１８０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物に２ＮのＨＣｌ（２８０ｍＬ）を添加し、６０℃で更に６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、一晩撹拌し、濾過し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。ケークを真空下で乾燥させて、１－（６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１６ｇ、４６．４３ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.64 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.94 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H)。
工程－４：ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１．５８ｇ、７．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ（８０ｍｇ、１４６．５７μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３４ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０５℃にてＮ２下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１／１→０／１）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（０．８ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率５７％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 420.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.9, 7.1 Hz, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.06 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.18 - 3.10 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.38 (s, 2H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.71 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
工程－５：ＤＣＭ（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（８００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、８ｍＬ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸塩酸塩（７５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、収率９４％）を黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.58 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.02 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.29 - 3.09 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (s, 2H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.75 (d, J = 13.1 Hz, 2H)。
以下の実施例を、本発明を説明するのに提供する。これらは本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単に本発明を代表するものとして見なされるべきである。
足場Ａの一般的なスキーム：
Figure 2024523839000217
工程Ａ（環化の基本手順）（手順Ａ－Ａ）：トルエン：テトラヒドロフラン（５：１）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１、１当量）の撹拌された溶液に、無水オルトギ酸トリエチル（２当量）を室温で添加し、続いてアミン（２、１当量）を添加し、得られた反応混合物を１１０℃～１４０℃で１２時間～１８時間加熱した。アミン塩（ＨＣｌ、ＴＦＡ等）を用いた環化には、触媒の酢酸（０．１当量）を添加することにより、より良好な転化率が得られた。完了後に、反応混合物を室温に冷却した。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗生成物を得た。粗物質を、溶離液として５％のメタノール－ジクロロメタンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、キナゾリノン中間体（３）を得た。
工程Ｂ（Ｏ－アリール化の基本手順）（手順Ａ－Ｂ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のキナゾリノン中間体（３、１当量）の撹拌された溶液に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリルを、炭酸セシウム又はカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１当量）等の塩基及び（４、１．１当量）の存在下で室温にて添加した。得られた反応混合物を室温でおよそ１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、中間体（５）を得た。
工程Ｃ（スルホモイル化の基本手順）（手順Ａ－Ｃ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の中間体５（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物をおよそ６０℃から７０℃の間で１２時間～１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、スルホンアミド中間体（７）を得た。
備考：大部分の反応では、水を添加した後に固体の沈殿が観察された。これらの固体を濾紙に通して濾過した。濾液を酢酸エチルにより抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、かなりの純度を有するスルホンアミド中間体（７）を得た。
工程Ｄ（Ｎ－ＢＯＣ脱保護の基本手順）（手順Ａ－Ｄ）：スルホンアミド中間体（７、１当量）の溶液をジクロロメタン中に取り、ＴＦＡ（５当量）又はジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を得た。粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートして、標的化リガンド（８）を得た。
酸－アミンカップリングの基本手順（手順Ａ－Ｅ）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体酸（９）（１当量）及びアミン（８）（１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温にて窒素下で添加し、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中１０％のイソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を逆相精製により精製し、画分を凍結乾燥させて、標的化合物（１０）を得た。
酸－アミンカップリングの基本手順（手順Ａ－Ｆ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の酸（９）（１当量）及びアミン（８）（１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）及びＣＯＭＵ（１．１当量）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中１０％のイソプロパノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。逆相精製により所望の生成物を粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、標的化合物（１０）を得た。
Figure 2024523839000218
工程１：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、６－ヒドロキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．８１ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．３３ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、化合物３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（６．８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 300.20 [M + H]+
工程２ａ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（８８２．５４ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を０℃で添加し、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、得られた反応混合物を室温に１２時間温めた。完了後に、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、粗）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 284.30 [M + H-CO2 tBu] +
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１８．７５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 509.30 [M - H]-
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、９７９．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９７．７５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２７０．６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２４２．３２μｍｏｌ、収率２５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 529.30 [M + H-CO2 tBu]+
工程４：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８６．３０μｍｏｌ）及びＴＦＡ（５９２．００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２００ｍｇ、粗）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 529.20 [M + H]+
実施例１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000219
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２０ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．２６ｍｇ、４５．４０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４５ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ、３２．９５μＬ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．７５ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル、及びカラム：ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（９．７７ｍｇ、１０．９３μｍｏｌ、収率２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 874.50 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.99 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 4.10-4.95 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.78-2.67 (m, 7H), 2.62 (s, 3H), 2.10-2.08 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 8H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000220
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２０ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．２６ｍｇ、４５．４０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４５ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ、３２．９５μＬ）及び２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．１８ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を再び分取ＨＰＬＣ精製（方法：１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル、及びカラム：ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（１０．５７ｍｇ、１１．７６μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 859.40 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.63-7.62 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.07 (t, J = 3.20 Hz, 2H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.95-3.80 (m, 3H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.04 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.97-2.92 (m, 3H), 2.75-2.60 (m, 7H), 2.25-2.21 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 7H), 1.65-1.50 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000221
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２０ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．２６ｍｇ、４５．４０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４５ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ、３２．９５μＬ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．７５ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を再び分取ＨＰＬＣ精製（方法：１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル、及びカラム：ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（５．１５ｍｇ、５．８１μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 874.30 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 6.95 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 5.45 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.39-4.31 (m, 2H), 4.31-4.01 (m, 3H), 3.90-3.75 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 3.02 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.82-2.70 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 6H), 2.08-1.97 (m, 3H), 1.90-1.70 (m, 5H), 1.70-1.50 (m, 4H), 1.24-1.15 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
Figure 2024523839000222
工程１：手順Ａ－Ｂに従うことによって、６－ヒドロキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．８１ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．３３ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、化合物３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（６．８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 300.20 [M + H]+
工程２ａ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２．６０ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ）を０℃で添加し、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．１５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、得られた反応混合物を室温に１２時間温めた。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 298.30 [M + H-CO2 tBu]+
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１８．７５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 523.30 [M - H]-
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３６８．８１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３５５．９８μｍｏｌ、収率２７％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 641.30 [M - H]-
工程４：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４０４．５２μｍｏｌ）及びＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２８０ｍｇ、粗）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 543.30 [M + H]+
実施例４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000223
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。ＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２０ｍｇ、３０．４６μｍｏｌ）、ＴＦＡ塩としての２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４ｍｇ、３０．４７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（９．９８ｍｇ、１１．０８μｍｏｌ、収率３６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 870.40 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.62 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 4.40, 6.00 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 5.73 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.28 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 5H), 3.35-3.27 (m, 2H), 3.02 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.82-2.65 (m, 3H), 2.65-2.55 (m, 6H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.89-1.72 (m, 9H), 1.60-1.45 (m, 2H), 1.26-1.22 (m, 2H), 1.15-1.05 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.98-0.85 (m, 1H)。
実施例５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000224
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。ＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２０ｍｇ、３０．４６μｍｏｌ）、ＨＣｌ塩としての２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２ｍｇ、３１．１８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（１１．０２ｍｇ、１２．４６μｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 873.40 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (s, 1H), 9.80 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.04, 8.90 Hz, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J = 8.16 Hz, 1H), 7.09-7.06 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.95 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 4.80, 11.98 Hz, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.30-3.25 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.24-2.21 (m, 1H), 2.08-1.82 (m, 5H), 1.80-1.65 (m, 5H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.27-1.23 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000225
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。ＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２０ｍｇ、３０．４６μｍｏｌ）、ＨＣｌ塩としての２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３ｍｇ、３２．５１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（６．９０ｍｇ、７．２０μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 887.80 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.69 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.50-6.44 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.34-4.31 (m, 2H), 4.00-3.75 (m, 5H), 3.40-3.30 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.59 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 6H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 1H), 1.10 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 0.95-0.85 (m, 1H)。
実施例７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000226
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（３０ｍｇ、４５．６９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２３．１２ｍｇ、２２８．４３μｍｏｌ、３１．８４μＬ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１０ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ、７．５２μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－［４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－１－ピペリジル］アセテート（２５ｍｇ、３１．９４μｍｏｌ、収率７０％）を褐色がかった粘性の液体として得た。この粗化合物を一切精製せずに後続工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 657.40 [M + H]+
工程２：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－１－ピペリジル］アセテート（２５ｍｇ、３８．０７μｍｏｌ）及びＴＦＡ（４３．４０ｍｇ、３８０．６５μｍｏｌ、２９．３３μＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、ＴＦＡ塩としての２－［４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－１－ピペリジル］酢酸（２２ｍｇ、２４．４０μｍｏｌ、収率６４％）を褐色がかった粘性の液体として得た。この粗化合物を一切精製せずに後続工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 601.40 [M + H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。ＴＦＡ塩としての２－［４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－１－ピペリジル］酢酸（２２ｍｇ、３０．７８μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１３ｍｇ、３２．３９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１５ｍｇ、３９．４５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（１０．５６ｍｇ、１１．４５μｍｏｌ、収率３７％）を緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 870.60 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.00, 8.92 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 9.76 Hz, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.56 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.32-4.22 (m, 1H), 4.00-3.80 (m, 5H), 3.34-3.08 (m, 3H), 3.02 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 2.74-2.67 (m, 5H), 2.64 (s, 3H), 2.09-2.08 (m, 1H), 1.95-1.65 (m, 8H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.39-1.24 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
Figure 2024523839000227
工程１：手順Ａ－Ａに従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．４５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、１．６３ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６５ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより所望の化合物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 375.20 [M + H]+
工程２：手順Ａ－Ｂに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２４７．２４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３４６．１３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、２５４．５１μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ、収率９０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 512.20 [M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５９ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を使用し、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５４０．３１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）を添加して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５６．０２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 630.10 [M + H]+
工程４：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．０ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、ＨＣｌ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルエチル）キナゾリン（６３０ｍｇ、９７４．４２μｍｏｌ、収率８０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 530.20 [M + H]+
実施例８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000228
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルエチル）キナゾリン（２０ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．７２ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４０ｍｇ、１８８．８３μｍｏｌ、３２．８９μＬ）、及びＨＡＴＵ（１７．２３ｍｇ、４５．３２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（７．３４ｍｇ、８．３４μｍｏｌ、収率２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 875.30 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.78 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.29-4.09 (m, 2H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.50-3.40 (m, 5H), 3.41-3.22 (m, 3H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000229
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルエチル）キナゾリン（２０ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．０４ｍｇ、３７．７７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４０ｍｇ、１８８．８３μｍｏｌ、３２．８９μＬ）、及びＨＡＴＵ（１７．２３ｍｇ、４５．３２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（７．９７ｍｇ、９．２８μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 857.20 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.70 (bs, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.96, 8.92 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 9.76 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.44 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.10-4.07 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 2H), 3.45-3.35 (m, 5H), 3.25-3.15 (m, 3H), 3.03 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.62-2.56 (m, 4H), 2.48-2.38 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.16 Hz, 3H)
実施例１０
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［４－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブタン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000230
工程１：ジクロロメタン（１．６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、４１０．９４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１３２．８７ｍｇ、６１６．４１μｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で２時間反応を続けた。完了後に、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、１７４μｍｏｌ、収率４２．３％）を粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 186.1 [M + H- tBu]+
工程２：ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１２．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、臭化メチルマグネシウム（２．１７ｇ、１８．１７ｍｍｏｌ、２．１０ｍＬ）を－７８℃で滴加し、－７８℃で２時間反応を続けた。完了後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（５０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、有機相を濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率６８％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 158.2 [M + H-CO2 tBu]+
工程３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（２．７６ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で４時間反応を続けた。完了後に、反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率８９％）を得た。LCMS m/z (ESI): 156.1 [M + H-CO2 tBu]+
工程４：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－オキソブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、酢酸アンモニウム（６．０４ｇ、７８．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（７３８．３０ｍｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）を室温で上記の反応混合物に少しずつ添加し、１６時間還流させた。完了後に、反応混合物を真空中で濃縮して粗製物を得て、これを水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮＨ４Ｃｌ飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４．７０ｍｍｏｌ、収率６０％）を得た。LCMS m/z (ESI): 257.5 [M + H]+
工程５：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノブチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７７６．４８ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．８８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ、２．１１ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率３７％）を得た。LCMS m/z (ESI): 402.3 [M + H]+
工程６：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６２８．８４ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７０４．２８ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、５１７．８５μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗反応混合物を０％→８０％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率３７％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 483.2 [M + H- tBu]+
工程７：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３５９．２１ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．２７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。得られた粗化合物を、ジクロロメタン中０％→１０％のメタノールで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、純粋なｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、５９６．８６μｍｏｌ、収率４６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 655.1 [M -H]-
工程８：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ブチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、８５２．６６μｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（４．４４ｇ、３８．９４ｍｍｏｌ、３ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を実施して、ＴＦＡ塩としての粗６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－メチル－３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（４３０ｍｇ、７０２．９５μｍｏｌ、収率８２％）を粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.3 [M + H]+
工程９：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－メチル－３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（４３０ｍｇ、７７２．４８μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３０８．８７ｍｇ、７７２．４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４４０．５８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ、２．０２ｍＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：０．１％の酢酸アンモニウム水、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－１－メチル－プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（７５ｍｇ、８０．６６μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.3 [M + H]+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 6.97-7.02 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.85-4.72 (m, 1H), 4.28-4.37 (m, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.20-3.40 (m, 2H), 2.92-3.11 (m, 3H), 2.52-2.81 (m, 6H), 2.62 (s, 3H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.60-1.98 (m, 10H), 1.40-1.52 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.80 Hz, 3H), 1.15-1.26 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.82-1.10 (m, 3H)。
実施例１１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ブチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000231
工程１：水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１．２１ｇ、５２．７９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中に撹拌して溶解し、エチル２－ジエトキシホスホリルアセテート（８．８８ｇ、３９．６０ｍｍｏｌ、７．８６ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中に溶解し、反応混合物に０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、ｔｅｒｔ－ブチル４－アセチルピペリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、２６．４０ｍｍｏｌ）を室温で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１５％→２５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１０．７６ｍｍｏｌ、収率４１％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 198.20 [M+H-CO2 tBu]+
工程２：脱気された無水メタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１３．４５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、乾量基準で１０％パラジウム炭素（４００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた懸濁液を室温にて水素ガスブラダー（hydrogen gas bladder）下で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ、収率９１％）の粗混合物を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 200.1 [M+H-CO2 tBu]+
工程３：無水エタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－エトキシ－１－メチル－３－オキソ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化カルシウム（１．１１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５６８．５８ｍｇ、１５．０３ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温で２４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、９．７９ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 158.1 [M+H-CO2 tBu]+
工程４：無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．７ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２．６５ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ）に続いて塩化メシル（１．８０ｇ、１５．７４ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水で処理し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－３－メチルスルホニルオキシ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．２６ｍｍｏｌ、収率７９％）を黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 236.0 [M+H-CO2 tBu]+
工程５：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－メチル－３－メチルスルホニルオキシ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アジ化ナトリウム（８１３．９４ｍｇ、１２．５２ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。添加の完了後に、反応混合物を７０℃にて窒素雰囲気下で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で逐次洗浄した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発乾固させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アジド－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレートの粗残渣（２．３５ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、収率１００％）を褐色の液体として得た。ＬＣＭＳによってイオン化は示されなかった。これを一切精製せずに後続工程に進めた。
工程６：メタノール（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アジド－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％パラジウム炭素（６００ｍｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温にて水素雰囲気ブラダー（hydrogen atmosphere bladder）下で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、これをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、収率６１％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 157.2 [M+H-CO2 tBu]+
工程７：無水トルエン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－１－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（９２０．８３ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（５００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、オルトギ酸トリエチル（６２９．０５ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、７０６．００μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 402.20 [M+H]+
工程８：手順Ａ－Ｂに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４２２．５７ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、３１０．７１μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→７５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、収率５８％）を黄色の粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 439.1[M+H-CO2 tBu]+
工程９：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２１ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３０７．８９ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、６８２．１３μｍｏｌ、収率４６％）を黄色の粘性の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.10 [M+H-CO2 tBu]+
工程１０：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）及びジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（６ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、ＨＣｌ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）ブチル］キナゾリン（６００ｍｇ、７７８．９４μｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.20 [M+H]+
工程１１：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３７．５３ｍｇ、３４３．９５μｍｏｌ）、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）ブチル］キナゾリン（１７０ｍｇ、２８６．６２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２２．２６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２９９．５４μＬ）、及びＨＡＴＵ（１１９．８８ｍｇ、３１５．２９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８（Teledyne ISCO Corp.、カリフォルニア州サウザンドオークス）、方法：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ブチル］－４－オキソ－キナゾリン（９５ｍｇ、１０５．１０μｍｏｌ、収率３７％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.30 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.47 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.10-3.75 (m, 5H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.95-1.70 (m, 7H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.55-1.30 (m, 3H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 2.00 Hz, 3H)。
実施例１２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－メチルピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000232
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミル－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２－ジエトキシホスホリルアセトニトリル（８５．７２ｍｇ、４８３．９４μｍｏｌ、７７．９３μＬ）を室温で添加した。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１３ｇ、１０．０３ｍｍｏｌ）を０℃で反応物に添加し、室温で１６時間撹拌を続けた。完了後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として０％→５％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－２－シアノビニル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色の液体として得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ = 6.71 (d, J = 16.80 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 5.32 (d, J = -16.80 Hz, 1H), 3.64-3.70 (m, 2H), 3.42-3.47 (m, 4H), 3.17-3.23 (m, 2H), 1.94-1.98 (m, 2H), 1.53-1.62 (m, 4H), 1.49 (s, 18H), 1.28 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
工程２：エタノール（１０ｍＬ）及び水酸化アンモニウム（１０ｍＬ）中の３－［１－（２－ヒドロキシアセチル）－４－メチル－４－ピペリジル］プロパンニトリル（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アルミナ上のロジウム（４８９．３９ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間かけて４０℃まで加熱した。完了後に、反応混合物を、エタノールを使用してセライト床に通して濾過し、濃縮して、粗１－［４－（３－アミノプロピル）－４－メチル－１－ピペリジル］－２－ヒドロキシ－エタノン（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ、収率９８％）を得て、これを更に精製せずに後続工程に進めた。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.41-3.45 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.65-2.80 (m, 2H), 1.49-1.54 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.21-1.31 (m, 6H), 0.88 (s, 3H)。
工程３：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５７８．０４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ、６４８．７６μＬ）、及び２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（５９７．２９ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率３３％）を黄褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 402.0 [M + H]+
工程４：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２３４．７６ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ、１７２．６２μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４５９μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 537.2 [M-H]-
工程５：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４８２．７５μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１００．０６ｍｇ、７２４．１２μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１４．５８ｍｇ、９６５．４９μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレートの粗残渣（２００ｍｇ、２６７．９８μｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.2 [M + H]+
工程６：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－メチル－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０４．５２μｍｏｌ）に対して、ＴＦＡ（６９４．４５ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、４６９．２２μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、ＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－（４－メチル－４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（２００ｍｇ、２７１．３７μｍｏｌ、収率８９％）を黄褐色がかった粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 556.9[M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－（４－メチル－４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（２００ｍｇ、３５９．２９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３０．５６ｍｇ、３５９．２９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１６３．９４ｍｇ、４３１．１５μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７８．６２ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、３７５．４９μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－メチル－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（９５ｍｇ、９９．０８μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.3 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.52-7.69 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.30-4.36 (m, 1H), 3.91-4.15 (m, 4H), 3.65-3.75 (m, 1H), 3.15-3.41 (m, 3H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.61-2.95 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2.52-2.61 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 1H), 1.71-2.01 (m, 5H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.21-1.40 (m, 7H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.92 (s, 3H)。
実施例１３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000233
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－アミノエチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７５２．１０ｍｇ、４．９１ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（７８８．５２ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、８８４．９８μＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、所望のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 388 [M - H]-
工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソフルオール（deoxofluor）（５１０．７３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４２５．６１μＬ）を－３０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。完了したら、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、所望の粗製物を得た。粗混合物を、２％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用することにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 390.2 [M - H]-
工程３：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９９８．８４ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１９２．６４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１４１．６４μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、１％のメタノール／ジクロロメタンでの溶出によるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、７２４．１０μｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 473.1 [M + H- tBu]+
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７５６．８３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７３９．７７ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２０９．１７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３９．９９μｍｏｌ、収率３２％）を粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 645.2 [M + H]+
工程５：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２４７．４１μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素（５ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、ＨＣｌ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）エチル］－４－オキソ－キナゾリン（１４０ｍｇ、２３９．８８μｍｏｌ、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 545.1 [M - H]-
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－（４－フルオロ－４－ピペリジル）エチル］－４－オキソ－キナゾリン（１８０ｍｇ、３０８．７２μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２３．４４ｍｇ、３０８．７２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９．６０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、２１５．０９μＬ）、及びＨＡＴＵ（１２９．１ｍｇ、３３９．５９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（２０ｍｇ、２２．２７μｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 890.3 [M -H]-; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.40-7.51 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.10-4.17 (m, 3H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.32-3.42 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 1H), 2.92-3.10 (m, 2H), 3.02 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.65-2.81 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 3H), 2.03-2.17 (m, 4H), 1.61-1.98 (m, 9H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］－２－メチルプロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000234
工程１：ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ホルミルピペリジン－１－カルボキシレート（３．５８ｇ、１６．７９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、エチル２－ジエトキシホスホリルプロパノエート（５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加し、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＫＯｔＢｕ（２．３６ｇ、２０．９９ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、室温で４時間撹拌を続けた。完了後に、反応混合物を塩化アンモニウム飽和溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液として３０％の酢酸エチル－石油エーテルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．６５ｍｍｏｌ、収率５６％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 198.1 [M + H-CO2 tBu]+
工程２：メタノール（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（Ｅ）－３－エトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロパ－１－エニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％パラジウム活性炭（１．８８ｇ、１７．６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、室温にてＨ２（１気圧）下で１６時間撹拌を続けた。反応の完了後、混合物をセライト床に通して濾過し、セライトをメタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率９４％）を無色の液体として得て、これを更なる精製を一切せずに後続工程に使用した。LCMS m/z (ESI): 200.0 [M + H]+
工程３：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－エトキシ－２－メチル－３－オキソ－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ホウ素リチウム（３６０．１５ｍｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．９ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、収率９７％）を無色の液体として得て、これを更なる精製を一切せずに後続工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 158.1 [M + H-CO2 tBu]+
工程４：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－ヒドロキシ－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．１ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、４－メチルベンゼンスルホニルクロリド（３．４４ｇ、１８．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．０５ｇ、３０．１１ｍｍｏｌ、４．２０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（７３５ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌を続けた。完了後に、反応混合物を水（２００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、収率４８％、純度６８．５１％）を無色の粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 312.0 [M + H-CO2 tBu]+
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－メチル－３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、７．７８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アジ化ナトリウム（１．２６ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を５５℃で５時間撹拌し続けた。完了後に、反応混合物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アジド－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、７．５７ｍｍｏｌ、収率９７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 255.1 [M + H-N2]+
工程６：エタノール（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アジド－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％パラジウム炭素（１．０２ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にてＨ２（１気圧）下で３時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、セライトをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率３４％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 257.1 [M + H]+
工程７：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノ－２－メチル－プロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（８９５．９３ｍｇ、５．８５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．１７ｇ、１４．６３ｍｍｏｌ、２．４３ｍＬ）、及び酢酸（３５．１３ｍｇ、５８５．０６μｍｏｌ、３３．４６μＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、８９５．８５μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 402.2 [M + H]+
工程８：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、９９６．２７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６４９．２１ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１８７．８１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１３８．０９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 439.1 [M + H]+
工程９：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、６８６．９９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７１．５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１８９．８７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、２９９．１４μｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.0 [M + H-CO2 tBu]+
工程１０：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－メチル－プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３５０．２０μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。粗化合物をジエチルエーテルでトリチュレートして、（６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－メチル－３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（２１０ｍｇ、３３４．８μｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.2 [M + H]+
工程１１：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２１．３５ｍｇ、３０３．４８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９６．１１ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２６４．３０μＬ）及びＨＡＴＵ（１７４．０１ｍｇ、４５５．２３μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－メチル－３－（４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（１８０ｍｇ、３０３．５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：水中０．１％の酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］－２－メチル－プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（１５５ｍｇ、１６８．１３μｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.3 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 6.91-7.00 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.29-4.40 (m, 2H), 3.61-4.05 (m, 5H), 3.21-3.35 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.92-3.11 (m, 2H), 2.61-2.82 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.02-2.16 (m, 2H), 1.55-1.95 (m, 8H), 1.09-1.20 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.81-1.01 (m, 2H), 0.85 (t, J = 6.00 Hz, 3H)。
実施例１５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000235
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．３０ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－アミノプロピル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．７４ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．７２ｇ、１１．６１ｍｍｏｌ、１．９３ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、収率２３％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 404.2 [M + H]+
工程２：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７７０ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、デオキソフルオール（６３３ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を－３０℃で添加した。反応物の撹拌を０℃で２時間続けた。完了後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×１５ｍＬ）中で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液系として０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、９６５．８１μｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.11 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.54 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.00, 11.80 Hz, 1H), 3.90-3.95 (m, 2H), 3.70-3.77 (m, 2H), 2.80-3.10 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 1.30-1.85 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)。
工程３：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－フルオロ－４－［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２３２．４７ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１７０．９３μＬ）及び炭酸セシウム（８０３．５７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液系として０％→１００％の酢酸エチル／石油エーテルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、収率８３％）を薄黄色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.39 (s, 1H), 7.96-8.01 (m, 1H), 7.72-7.80 (m, 2H), 7.56-7.62 (m, 2H), 3.97-4.06 (m, 2H), 3.65-3.80 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 1.91-2.10 (m, 2H), 1.30-1.85 (m, 6H), 1.35 (s, 9H)。
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５２．８２ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（７２０．６４ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、２０６．５２μｍｏｌ、収率１９％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 561 [M + H-CO2 tBu]+
工程５：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］－４－フルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３０２．７０μｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（３４．５１ｍｇ、３０２．７０μｍｏｌ、２３．３２μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－（４－フルオロ－４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリンのＴＦＡ塩（２００ｍｇ、２７８．６７μｍｏｌ、収率９２％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 561.0 [M + H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２９．６４ｍｇ、３５６．７５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３８．３２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１８６．４１μＬ）、ＨＡＴＵ（２０３．４７ｍｇ、５３５．１３μｍｏｌ）、及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－（４－フルオロ－４－ピペリジル）プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（２００ｍｇ、３５６．７５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を［移動相Ａ：水中０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］による逆相ＨＰＬＣにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（７０ｍｇ、７２．２３μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 904.2 [M - H]-; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.16 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.92-6.98 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.18-4.40 (m, 4H), 3.91-4.05 (m, 2H), 3.45-3.60 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1H), 3.17 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.00-3.15 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.79 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 2H), 1.95-2.12 (m, 4H), 1.41-1.94 (m, 10H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
Figure 2024523839000236
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．１８ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。所望の化合物を、溶離液としてジクロロメタン中３％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率２６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 409.90[M + H]+
工程２：手順Ａ－Ｂに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１０．００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２９３．９９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２１６．１７μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、粗）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 547.20[M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４６．９１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４５．４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５１．１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７３．７０μｍｏｌ、収率３２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 665.10[M - H]+
工程４：手順Ａ－Ｄに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７９．９９μｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０．５２ｍｇ、１７９．９９μｍｏｌ、１３．８７μＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリンのＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、粗）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): [M - H]+ 565.20
実施例１６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000237
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２．８３ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．８１ｍｇ、１７６．４９μｍｏｌ、３０．７４μＬ）、及びＨＡＴＵ（１６．１１ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１０．１１ｍｇ、１０．８０μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 912.20[M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.52-6.40 (m, 2H), 6.07-6.05 (m, 1H), 4.62-4.42 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.27-3.15 (m, 3H), 3.04 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.60-2.51 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 4H), 1.95-1.72 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000238
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２．３０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．８１ｍｇ、１７６．４９μｍｏｌ、３０．７４μＬ）、及びＨＡＴＵ（１６．１１ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（９．３４ｍｇ、９．８７μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 895.60[M - H]-; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 2H), 7.05-7.04 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 4.47 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 4.08-4.05 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 4.80, 11.80 Hz, 1H), 3.80-3.60 (m, 2H), 3.34-3.21 (m, 4H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.88-2.72 (m, 2H), 2.71-2.67 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 6H), 1.99-1.84 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000239
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４ｍｇ、３０．４７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２．８１ｍｇ、１７６．４９μｍｏｌ、３０．７４μＬ）、及びＨＡＴＵ（１６．１１ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（７．８４ｍｇ、８．１４μｍｏｌ、収率２８％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 894.20[M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.71 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.42-7.30 (m, 1H), 6.98 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.72 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.45-4.25 (m, 4H), 4.15-3.95 (m, 2H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-2.82 (m, 2H), 2.80-2.65 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 5H), 1.91-1.76 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000240
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１２．８３ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１６．１１ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍ Ａ：水中０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４．４２ｍｇ、４．５１μｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 912.20[M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.65-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.97 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.78 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.47 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.56-4.36 (m, 4H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.20-3.20 (m, 3H), 3.05 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 6H), 19.00-1.75 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，６－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000241
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３．４６ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１６．１１ｍｇ、４２．３６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５．９０ｍｇ、６．２９μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 930.00[M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.83 (s, 1H), 9.91 (bs, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.60-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.40-6.32 (m, 3H), 4.55-4.45 (m, 2H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 1H), 3.29-3.24 (m, 4H), 3.06 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.95-2.80 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.25-2.05 (m, 7H), 1.88-1.82 (m, 3H), 1.73-1.71 (m, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］フェニル］ピペリジン－１－イル］－２－オキソエチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000242
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のＴＦＡ塩としての６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（３０ｍｇ、４４．０８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２２．３０ｍｇ、２２０．３８μｍｏｌ、３０．７２μＬ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１０ｍｇ、５１．２７μｍｏｌ、７．５２μＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセテート（３１ｍｇ、４２．２３μｍｏｌ、収率９６％）を褐色がかった粘性の液体として得た。この粗化合物を一切精製せずに後続工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 681.40[M+H]+
工程２：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］アセテート（３１ｍｇ、４５．５４μｍｏｌ）及びＴＦＡ（５１．９２ｍｇ、４５５．３８μｍｏｌ、３５．０８μＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸のＴＦＡ塩（３０ｍｇ、３４．５９μｍｏｌ、収率７６％）を褐色がかった粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): [M + H]+ 625.40
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。ＴＦＡ塩としての２－［４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３０ｍｇ、４０．６１μｍｏｌ）、３－［４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１７ｍｇ、４２．３５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１９ｍｇ、４９．９７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗物質を分取ＨＰＬＣ精製法（１０ｍｍの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（８．５６ｍｇ、９．２８μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 893.80[M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.95 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.43 (d, J = 2.96 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 6.96 (d, J = 8.52 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.60 Hz, 2H), 5.69 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 4.52-4.49 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.75-3.62 (m, 2H), 3.25-3.10 (m, 4H), 3.08 (q, J = 7.12 Hz, 2H), 2.74-2.69 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.51 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 5H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 2H), 1.65-1.50 (m, 1H), 1.45-1.35 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
Figure 2024523839000243
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．６０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルを使用する２３０～４００のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率３０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 386.1 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．７５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（４３６．６７ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３０５．６６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、２２４．７５μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６ｇ、６５４．４９μｍｏｌ、収率３４％）を薄褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 523.1 [M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従って、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５８．６７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中０→１００の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．４５ｇ、５２６．７５μｍｏｌ、収率４６％）を橙色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 641.3 [M + H]+
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７０２．３３μｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（３．７０ｇ、３２．４５ｍｍｏｌ、２．５ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＴＦＡ塩（０．４ｇ、４８２．７１μｍｏｌ、収率６９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 541.2 [M + H]+
実施例２２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000244
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３８．７７ｍｇ、３４７．０７μｍｏｌ）、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．２５ｇ、３８１．８９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１７．８１ｍｇ、５７２．８４μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４６．７９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３３２．６０μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：０．１％の酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル］により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１２５ｍｇ、１４０．２３μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 886.3 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.77 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.95-5.05 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 3.60-4.10 (m, 2H), 3.46-3.55 (m, 1H), 3.20-3.45 (m, 6H), 3.05 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.60-2.81 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.55-2.45(m, 2H), 2.30-2.45 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.55-1.92 (m, 8H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000245
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（４００ｍｇ、６１１．０３μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２３１．８１ｍｇ、５５７．４６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０２．０３ｍｇ、７９４．３４μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９４．８６ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ、５３２．１５μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。水中０．１％のギ酸中３７％のアセトニトリルで溶出させるカラムクロマトグラフィーである逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：０．１％のギ酸水、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］によって、粗物質を反応物から精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［７－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１４２ｍｇ、１４９．４０μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.0 [M + H]+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.42 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 3.60, 8.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 14.80 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.93-4.96 (m, 1H), 4.23-4.28 (m, 1H), 3.51-3.60 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.15 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.80-2.92 (m, 4H), 2.78 (s, 3H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.46-2.60 (m, 2H), 2.28-2.41 (m, 5H), 2.05-2.12 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.52-1.80 (m, 8H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２４
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000246
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４８３．８８ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、５４３．０８μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４１８．４９ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として５％のメタノール－ジクロロメタンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗反応混合物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０５ｍｇ、７４６．９４μｍｏｌ、収率４６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M - H]-
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９９９ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２７９．２３ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４３０．０１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、３１６．１８μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６６５ｍｇ、９７５．５１μｍｏｌ、収率３９％）を薄褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 483.1 [M + H-tBu]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４６４．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３７８．１３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（９６．２２ｍｇ、６９６．３３μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２８３．６４μｍｏｌ、収率６１％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 655.2 [M - H]-
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、３１９．７７μｍｏｌ）に対して、ＴＦＡ（３６．４６ｍｇ、３１９．７７μｍｏｌ、２４．６４μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのＴＦＡ塩（２１０ｍｇ、２５９．９０μｍｏｌ、収率８２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.2 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３１０ｍｇ、４６２．２５μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１０．９１ｍｇ、５５４．７０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９８．７１ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４０２．５８μＬ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０３．３ｍｇ、５０８．４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中２０％→３０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０６．４ｍｇ、１１５．６６μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.80 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.34 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32-4.35 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 1H), 3.41-3.60 (m, 2H), 3.4-3.21(m, 3H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.62-2.81 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.58-2.41(m, 5H), 2.06-2.10 (m, 2H), 1.60-1.91 (m, 10H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000247
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（２５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４８５．５１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２４１．９４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、２７１．５４μＬ）、及び酢酸（４．９０ｍｇ、８１．６３μｍｏｌ、４．６７μＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 344.1 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル６－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１６１．７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２２６．４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１６６．５１μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、９７８．２２μｍｏｌ、収率７５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.1[M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８４７．６７ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３１６．３８ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中９０％→１００％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４１４．１０μｍｏｌ、収率４０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 579.2 [M - H]-
工程４：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３７０ｍｇ、６１８．０６μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（０．５ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＨＣｌ塩（３２０ｍｇ、４６６．５５μｍｏｌ、収率７５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 499.1 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（３１０ｍｇ、５７９．４５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７４．４５ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、５０４．６５μＬ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２３１．６９ｍｇ、５７９．４５μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６４．３９ｍｇ、６９５．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２０．１ｍｇ、２２．１３μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 844.0 [M + H]+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.77 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 0.80, 3.00, 8.80 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.21-7.24 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.44-6.46 (m, 2H), 5.95-6.05 (m, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.01-4.06 (m, 1H), 3.84 (d, J = 11.60 Hz, 2H), 3.70-3.75 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.96 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.85-2.90 (m, 3H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.05-2.25 (m, 5H), 1.80-1.91 (m, 1H), 1.58-1.71 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000248
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２．０ｇ、８．３２ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．５３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．６０ｇ、１０．８２ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルを使用する２３０～４００のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率３０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 386.1 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．６ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．５２ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、及び２，６－ジフルオロベンゾニトリル（２５９．８３ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２０７．８７μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５００ｍｇ、８２８．４６μｍｏｌ、収率５３％）を薄褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 505.0 [M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３００ｍｇ、５９４．５９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５８１．１８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（９８．６０ｍｇ、７１３．５０μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中０→１００の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１８０．６６μｍｏｌ、収率３１％）を橙色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 623.2 [M + H]+
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（０．１５ｇ、２４０．８７μｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＴＦＡ塩（１２５ｍｇ、１２９．５９μｍｏｌ、収率５４％）を褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 523.2 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１２５ｍｇ、１９６．３４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７８．４８ｍｇ、１９６．２８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１１．９８ｍｇ、２９４．５１μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６．８８ｍｇ、９８１．７１μｍｏｌ、１７１．００μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中３７％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１１６ｍｇ、１２４．４３μｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 868.0 [M + H]+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.47 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.33 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.95-5.08 (m, 1H), 4.23-4.41 (m, 3H), 3.42-3.61 (m, 3H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.19 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 2H), 2.81-2.92 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.67-2.75 (m, 1H), 2.41-2.60 (m, 4H), 1.92-2.10 (m, 4H), 1.58-1.92 (m, 7H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２７
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000249
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３５０ｍｇ、５２１．９０μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２６０．４３ｍｇ、６２６．２８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３７．２５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、４５４．５１μＬ）、及びＨＡＴＵ（２３８．１３ｍｇ、６２６．２８μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル中１０ｍＭのギ酸）により精製して、標的化合物３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２０ｍｇ、１２４．４１μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 918.4 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 2.00, 15.00 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 5.78 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.30-5.35 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 3.70-3.81 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.40-3.29(m, 1H), 3.17 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.65-2.91 (m, 5H), 2.80 (s, 3H), 2.51-2.60 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.49-1.90 (m, 10H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例２８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000250
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５．８３ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（２．４１ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．８ｇ、１１．５６ｍｍｏｌ、収率７４％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 400.3 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．８ｇ、１４．５２ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．２６ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２．７４ｇ、１７．４２ｍｍｏｌ、２．０１ｍＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７．３ｇ、６．８０ｍｍｏｌ、収率４７％）を淡黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.1 [M + H- tBu]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７．０ｇ、１３．０５ｍｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３．６１ｇ、２６．０９ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１２．７５ｇ、３９．１４ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４．６ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。LCMS m/z (ESI): 653.2[M-H]-
工程４：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４．１ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４１ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。粗化合物を石油エーテル（２×２０ｍＬ）でトリチュレートし、濃縮して、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＨＣｌ塩（３．５ｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。LCMS m/z (ESI): 555.1 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６５５．１７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１７ｇ、９．０１ｍｍｏｌ、１．５７ｍＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、溶離液としてアセトニトリル中０．１％の酢酸アンモニウムを使用する逆相カラム精製により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５０５ｍｇ、５５３．４８μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.3 [M + H]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.75 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.41-7.60 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 6.95-7.08 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.18-3.50 (m, 3H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.61-2.85 (m, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.46-2.55 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 5H), 1.70-1.95 (m, 8H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２９
４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000251
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（９５０．０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（６４５．６９ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（５４．８１ｍｇ、３６９．８７μｍｏｌ、６１．５２μＬ）、及び触媒量の酢酸を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 416.2 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－８，８ａ－ジヒドロキナゾリン－３－イル）－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（６５０．０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１９２．１７ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２６９．０３ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ、１９７．８２μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（７５０．０ｍｇ、９９７．６１μｍｏｌ、収率６４％）を黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 497.0 [M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（７００．０ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３５０．１２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、所望のｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、６７４．７４μｍｏｌ、収率５３％）を粗生成物として得た。LCMS m/z (ESI): 669.1 [M - H]-
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護によって必要なアミンを合成した（手順Ａ－Ｄ）。ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、８９４．５２μｍｏｌ）及びトリフルオロ酢酸（２０３．９９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１３７．８３μＬ）に対してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。得られた生成物をジエチルエーテル（２×１５ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカンのＴＦＡ塩（６５０．０ｍｇ、６５２．２２μｍｏｌ、収率７３％）を黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 571.0 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（６００．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７９．４７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ、９１５．７３μＬ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３８２．０８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２６ｍｍｏｌ、４７９．６ｍｇ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中３７％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－９－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデカン（７８．６３ｍｇ、８０．２９μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 916.3 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70-7.81 (m, 1H), 7.68 (dt, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 1H), 7.37 (t, J = 3.20 Hz, 1H), 6.93-7.01 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 14.00 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.96-5.01 (m, 1H), 3.95-4.35 (m, 4H), 3.78-3.90 (m, 2H), 3.30-3.55 (m, 4H), 3.08 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.85-3.20 (m, 3H), 2.65-2.80 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.70-2.12 (m, 10H), 1.30-1.65 (m, 3H), 1.00 (t, J = 7.20 Hz, 3H)
実施例３０
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000252
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（５２０ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（９１１．３８ｍｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．２６ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、１．４１ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 414.3 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３４１．９１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４３８．７９ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３２２．６４μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇのシリカ、石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 550.9 [M + H]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９２ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５４２．１２ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、７９３．４２μｍｏｌ、収率４０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 669.0 [M + H]+
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（１．２０ｇ、１０．５３ｍｍｏｌ、８１１．５５μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。粗化合物をジエチルエーテル（２×３０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカンのＴＦＡ塩（５７０ｍｇ、６５５．８８μｍｏｌ、収率６２％）を薄褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 569.2 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（５７０ｍｇ、８３４．９４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３３３．８４ｍｇ、８３４．９４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３９．５４ｍｇ、４．１７ｍｍｏｌ、７２７．１４μＬ）、及びＨＡＴＵ（４７６．２０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：水中０．１％の酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］により精製して、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（２８７ｍｇ、３１２．３２μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 914.4 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.52-4.60 (m, 1H), 4.30-4.38 (m, 1H), 3.60-3.95 (m, 2H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.57-2.79 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.48-2.57 (m, 2H), 1.98-2.15 (m, 3H), 1.60-1.95 (m, 11H), 1.22-1.45 (m, 4H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000253
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、トルエン（３０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（６３ｍｇ、４１１．４０μｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６１ｍｇ、４１１．６１μｍｏｌ、６８．４６μＬ）、酢酸（２．５１ｍｇ、４１．７５μｍｏｌ、２．３９μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－（アミノメチル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１０４．１１ｍｇ、４０９．２８μｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗反応物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２２２．２９μｍｏｌ、収率５４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 398.1 [M-H]-
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３３ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、２２０．５９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗反応物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.0 [M-tBu+H]+。
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３６４．３４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５４．５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液としてジクロロメタン中４％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗混合物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４２０．３１μｍｏｌ、収率３８％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 653.1 [M-H]-。
工程４：ジオキサン中４ＭのＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル２－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４８８．７４μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン（９９％）中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、４ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＨＣｌ塩（３００ｍｇ、３８５．７２μｍｏｌ、収率７９％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 555.3 [M+H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イルメチル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（３００ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１８４．４３ｍｇ、４６１．２５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６２．３８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ、３５３．６１μＬ）及びＨＡＴＵ（１９２．９８ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［［７－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］メチル］－４－オキソ－キナゾリン（８５ｍｇ、９４．２６μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.3 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.00, 3.20 Hz, 1H), 7.40 (bs, 1H), 7.32 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.28 (bs, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 6.05 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.02 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 4H), 3.00 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 2.74-2.70 (m, 2H), 2.68-2.67 (m, 7H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 5H), 1.72 (bs, 4H), 1.62-1.54 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000254
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（６２８．５１ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６５８．９５ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ、７３９．５６μＬ）、酢酸（２０．５４ｍｇ、３４２．０２μｍｏｌ、１９．５６μＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中４０％→５５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗反応物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７２０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率４４％）を得た。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M + H]+。
工程２：Ｏ－アリール化の手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル８－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（７２０．００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３１１．４５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、２２９．０１μＬ）、及び炭酸セシウム（１．７６ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗反応物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３１７ｍｇ、５５４．７５μｍｏｌ、収率３１％）を得た。LCMS m/z (ESI): 537.2 [M + H]+。
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、５５９．１１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５４６．５０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５４．５２ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２８５ｍｇ、３８５．４８μｍｏｌ、収率６９％）を得た。LCMS m/z (ESI): 655.4 [M + H]+。
工程４：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル８－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－２－カルボキシレート（２８５ｍｇ、４３５．２８μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４．０Ｍ（９９．１９μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンのＨＣｌ塩（３００ｍｇ、４０７．５６μｍｏｌ、収率９４％）を得た。LCMS m/z (ESI): 555.0 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（３００ｍｇ、５４０．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９６．５５ｍｇ、５４０．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４９．５３ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、４７１．０６μＬ）、及びＨＡＴＵ（２２６．２３ｍｇ、５９４．９９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗反応物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中３７％のアセトニトリルで溶出させる１００ｇのｓｎａｐカラムを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－２－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５９．６４ｍｇ、６５．２７μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.3 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.48-7.60 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 7.00 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 3.60-3.95 (m, 1H), 3.42-3.61 (m, 4H), 3.12-3.20 (m, 1H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 1H), 2.60-2.81 (m, 6H), 2.63 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 1.61-2.11 (m, 14H), 1.57 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３３
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000255
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．１９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．３９ｇ、９．３６ｍｍｏｌ、１．５６ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率４０％）を淡褐色の濃厚な油として得た。LCMS m/z (ESI): 402.3 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０３．７５ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７７４．７９ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、５６９．７０μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ体のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得た。このラセミ化合物を、キラルＳＦＣ法での展開（chiral SFC method development）に供し、続いてＬｕｘ Ａ１キラルカラム（溶媒系－３０％（イソプロピルアルコール中０．５％のイソプロピルアミン、温度－３５℃））を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１番目に溶出する異性体、４００ｍｇ、６７８．８７μｍｏｌ、収率１５％）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２番目に溶出する異性体、４１０ｍｇ）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z (ESI): 483.1 [M + H- tBu]+
備考：キラルＳＦＣ精製後のキラル中心での立体化学を任意に割り当てた。１番目に溶出した異性体の立体化学をＳ－エナンチオマーとして任意に割り当て、２番目に溶出した異性体の立体化学をＲ－エナンチオマーとして任意に割り当てた。
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４１０ｍｇ、７６１．３２μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５７．８１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（６２０．１ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４７１ｍｇ、６７０．３６μｍｏｌ、収率８８％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 655.21 [M - H]-
工程４：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４７０ｍｇ、７１５．６７μｍｏｌ）に対して、ＴＦＡ（４０８．０２ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、２７５．６９μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのＴＦＡ塩（４３６ｍｇ、４９４．１０μｍｏｌ、収率６９％）を得た。LCMS m/z (ESI): 557.1 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４３６ｍｇ、６５０．１３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２８５．９５ｍｇ、７１５．１５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２０．１２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、５６６．１９μＬ）、及びＨＡＴＵ（２７１．９２ｍｇ、７１５．１５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を分取ＨＰＬＣ（移動相：水／アセトニトリル中１０ｍＭのギ酸）により精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２２０ｍｇ、２３１．１２μｍｏｌ、収率３６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.3 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.52 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.28-5.38 (m, 1H), 4.10-4.40 (m, 5H), 3.76-3.85 (m, 1H), 3.32-3.61 (m, 5H), 3.15 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 2H), 2.38-2.48 (m, 1H), 1.96-2.15 (m, 4H), 1.52-1.95 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000256
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート・ＨＣｌ（１５ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７．８５ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１０．６３ｇ、７１．７２ｍｍｏｌ、１１．９３ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を石油エーテル中２０％の酢酸エチルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２．０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、収率４９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 402.20[M + H] +
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２．０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．５４ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．１３ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９．０ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率６６％）を１．８ｇとともにオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 539.2[M + H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９．０ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製に供して、エナンチオマーを分割した。ラセミ体の中間体を、Ｌｕｘ Ａ１カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ミクロン）を使用し、共溶媒としてメタノール中０．５％のイソプロピルアミンを含む４０％のイソプロピルアルコール／ＣＯ２で溶出させるキラルＳＦＣ法を使用してキラル分割して（流量：４ｍｌ／分、出口圧力：１００バール）、１番目に溶出する３．５ｇの異性体及び２番目に溶出する３．７ｇの異性体を得た。
２つの異性体の立体配置を以下のように任意に割り当てる。
エナンチオマー１：１番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
エナンチオマー２：２番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
工程４ａ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１０ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ、７．８１ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（７Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７．０ｇ、４８．１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の液体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.65 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３．７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６０ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１．４２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を石油エーテル中１０％のジクロロメタンでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 601.0 [M+H- tBu]+
工程５：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、３６．６８ｍＬ）に対してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのＨＣｌ塩（２．７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.0 [M+H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４９０．１７ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５１２．９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６９７．３５ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ、９３９．８３μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗反応混合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、収率３３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2[M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.36 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.79-7.85 (m, 2H), 7.71 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.00, 9.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.47-6.51 (m, 1H), 6.48 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.30-5.40 (m, 1H), 4.10-4.40 (m, 5H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 2H), 3.35-3.45 (m, 2H), 3.16 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.01-2.21 (m, 5H), 1.51-1.95 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３５
４－［６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］ベンズアミド
Figure 2024523839000257
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－アミノ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１０ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．０２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．０７ｇ、７．２１ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物をジエチルエーテルで滴定（titrated）して、所望のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、３．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 344.2 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．８５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５４８．９９ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、４０３．６７μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を１％のメタノール／ジクロロメタンで溶出させることによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．４６ｍｍｏｌ、収率８４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.2 [M + H]+
工程３：ジオキサン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（１．０４ｍＬ）を０℃で添加し、反応を室温で３時間続けた。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。この粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートして、２－［３－（３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（９５０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 381.0 [M + H]+
工程４：ジオキサン（１０ｍＬ）中の２－［３－［（１Ｒ，５Ｓ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１．０ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモベンゾエート（６１６．８９ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、炭酸セシウム（２．３５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気した後に、Ｘ－ｐｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１８８．７４ｍｇ、２３９．９２μｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（１１４．３７ｍｇ、２３９．９２μｍｏｌ）を室温で混合物に添加した。引き続き、反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。完了後に、水（３００ｍＬ）を反応混合物に添加し、これを酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ベンゾエート（７５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率４６．０６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.2 [M + H]+
工程５：手順Ａ－Ｃに従って、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ベンゾエート（７５０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（４０９．６８ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物をジクロロメタン及び石油エーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ベンゾエート（４００ｍｇ、３９７．１９μｍｏｌ、収率２９％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 675.3 [M + H]+
工程６：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］ベンゾエート（２５０ｍｇ、４４９．１９μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（２０４．７２μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を実施した。粗化合物を酢酸エチルでトリチュレートして、４－［（１Ｒ，５Ｓ）－６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］安息香酸のＨＣｌ塩（１８０ｍｇ、２１７．３５μｍｏｌ、収率４８％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 619.2 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。４－［６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］安息香酸（１５０ｍｇ、２４２．４７μｍｏｌ）、３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１０３．８２ｍｇ、２９０．９６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６．６８ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、２１１．１６μＬ）、及びＨＡＴＵ（１１０．６３ｍｇ、２９０．９６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、画分を凍結乾燥して、４－［６－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］ベンズアミド（３３．９３ｍｇ、３５．００μｍｏｌ、収率１４％）を淡緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 921.4 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.74-7.80 (m, 4H), 7.68 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.52 (dd, J = 2.40, 15.20 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.21-4.31 (m, 1H), 3.80-3.90 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 3.31-3.48 (m, 4H), 3.11-3.20 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.58-2.76 (m, 4H), 2.42 (s, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.81-1.91 (m, 3H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)ppm。
実施例３６
３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］メチル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000258
工程１：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１４８．１８ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。完了後に、反応混合物を濃縮して粗物質を得て、これを酢酸エチルと水との間で分けた。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 158.1 [M + H]+。
工程２：ジクロロメタン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（３９３．２４ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、５４１．６５μＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（１８．９９ｍｇ、１５５．４４μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２１３．６８ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、１４４．３８μＬ）を同じ温度で反応混合物に滴加し、室温で４５分間撹拌を続けた。完了後に、反応混合物をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）に続いてブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（０％→６０％の酢酸エチル／石油エーテル）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、８８５．４７μｍｏｌ、収率５７％）をゴム状物として得た。LCMS m/z (ESI): 236.0[M + H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、８９４．４１μｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、シアン化ナトリウム（６５．７５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を室温で一度に添加した。チューブを密閉し、得られた反応混合物を１６時間かけて１１０℃まで加熱した。１６時間後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、５％のメタノール／ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮して粗物質を得て、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５０％の酢酸エチル）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１５ｇ、４４４．９３μｍｏｌ、収率５０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 166.9[M + H]+。
工程４：０℃のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－シアノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．４０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液にボランテトラヒドロフラン錯体溶液（１．１３ｇ、１３．１４ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴加し、同じ温度で１０分間撹拌を続けた。反応混合物を室温まで温めた後に、８０℃にて窒素雰囲気下で４時間還流させた。次いで、反応混合物をメタノール（１５ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．４０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ、収率９２％）を粗物質として得て、これを更に精製せずに後続工程において使用した。LCMS m/z (ESI): 171.1 [M + H]+。
工程５：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アミノメチル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．４ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７９２．９６ｍｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．９２ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗物質から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 360.2[M + H]+。
工程６：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．４ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．２９ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．０６ｇ、６．７４ｍｍｏｌ、７７８．４４μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液としてジクロロメタン中０％→１０％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗混合物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、収率６３％）を固体として得た。LCMS m/z (ESI): 453.2 [M + H]+。
工程７：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５２ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６００．２０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。完了後に、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、固体を濾別した。濾液を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．７ｇ、７２６．４６μｍｏｌ、収率３３％）を液体として得た。LCMS m/z (ESI): 571.2 [M + H]+。
工程８：トリフルオロ酢酸を介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．７ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に対して、トリフルオロ酢酸（１．１９ｇ、１０．４４ｍｍｏｌ、８０４．０２μＬ）を使用して０℃にて窒素雰囲気下でＮ－Ｂｏｃ脱保護を実施して、３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのＴＦＡ塩（０．６５ｇ、８１８．４６μｍｏｌ、収率７８％）をゴム状物として得た。LCMS m/z (ESI): 571.2 [M + H]+。
工程９：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４６．００ｍｇ、３６５．１５μｍｏｌ）、３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．２５ｇ、３６５．１５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３５．９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３１８．００μＬ）、及びＨＡＴＵ（２０８．２６ｍｇ、５４７．７２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４３％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３－［［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］メチル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９８ｍｇ、１０１．７０μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 916.3 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.80, 2.80 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.48 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.43-4.31 (m, 2H), 4.28-4.19 (m, 2H), 4.02 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.85-3.84 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.09-3.01 (m, 2H), 2.76-2.68 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.91-0.00 (m, 6H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.52-1.54 (m, 4H),1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３７
２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド
Figure 2024523839000259
工程１：ＴＨＦ（１ｍＬ）の３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５０ｍｇ、１４０．１３μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７０．９０ｍｇ、７００．６３μｍｏｌ、９７．６５μＬ）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（３３．８９ｍｇ、１６８．１５μｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後に、溶液を減圧下で濃縮して、（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（７０ｍｇ、９５．１１μｍｏｌ、収率６８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 486.0 [M+H]+
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（２００．４５ｍｇ、３０６．２０μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４１６．８８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、５７４．２１μＬ）及び（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（０．４ｇ、８２３．９５μｍｏｌ）を－３０℃にて窒素下で添加した。反応溶液をゆっくりと室温まで温め、５時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗化合物を、０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキサミド（１４４ｍｇ、１６０．２７μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 887.4 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.79 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 15.20, 2.40 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.80, 2.00 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.94 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 4.40-4.20 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 4H), 3.11 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.72-2.2.65, (m, 2H),2.64-2.56 (m, 3H), 2.36 (t, J = 8.80 Hz, 3H), 2.27 (t, J = 11.60 Hz, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.84-1.77 (m, 3H), 1.61-1.54 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例３８
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド
Figure 2024523839000260
工程１：ＴＨＦ（７ｍＬ）中の３－［４－（４－アミノ－１－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（９９２．５５ｍｇ、９．８１ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ）及び（４－ニトロフェニル）カルボノクロリデート（４７４．５０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素下で添加した。得られた溶液を０℃～室温で３時間撹拌した。完了後に、反応物を減圧下で濃縮して、（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（１．２７ｇ、１．９５ｍｍｏｌ、収率９９％）を褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 486.2 [M + H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１３７．４４ｍｇ、２３１．７４μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（４１６．８８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、５７４．２１μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を－３０℃に冷却し、１０分間撹拌した。（４－ニトロフェニル）Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］カルバメート（０．２５ｇ、５１４．９７μｍｏｌ）を－３０℃で添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－Ｎ－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキサミド（３８．１５ｍｇ、３８．８３μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 901.3 [M - H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 2.86-2.80 (m, 3H), 2.76 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 2.67 (d, J = 5.60 Hz, 4H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.96 (s, 4H), 1.83-1.56 (m, 5H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例３９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［３－［３－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼチジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000261
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－１－イル］シクロブタンカルボン酸（１７３．６０ｍｇ、４６２．４４μｍｏｌ）、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．２５ｇ、４６２．４４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９８．８４ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、４０２．７５μＬ）、及びＨＡＴＵ（２６３．７５ｍｇ、６９３．６６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸を含む４３％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［７－［３－［３－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼチジン－１－イル］シクロブタンカルボニル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２１５ｍｇ、２２２．１０μｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 898.3 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 10.54 (bs, 1H), 8.40 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.00, 3.20 Hz, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 6.24 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.24 (q, J = 8.00 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 44.00 Hz, 1H), 4.09-0.00 (m, 2H), 3.96-3.71 (m, 4H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.20-3.10 (m, 2H), 3.08 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 2.78-2.61 (m, 5H), 3.17-3.07 (m, 8H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.66-1.56 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４０
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000262
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．０１ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７．２８ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ、８．１７ｍＬ）、及び酢酸（１１８．０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１１２．４２μＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．６ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得た。ラセミ体の環化化合物を、キラルＳＦＣ精製を使用してキラル分割した。３．０ｇのラセミ体の環化化合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈカラムを使用するＳＦＣ精製に供した（流量：３ｍｌ／分、共溶媒：３０％のメタノール、出口圧力：１００バール、温度：３５℃）。ＳＦＣ精製後、１番目に溶出する１．３ｇの異性体（エナンチオマー１）及び２番目に溶出する１．３ｇの異性体（エナンチオマー２）を得た。１番目に溶出する異性体の立体化学をＳ－エナンチオマーとして任意に割り当て、２番目に溶出する異性体をＲ－エナンチオマーとして任意に割り当てた。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M + H]+
２つのエナンチオマーを区別し、別個の登録番号を生成するには、立体配置を以下の通りに任意に割り当てることに留意されたい。
エナンチオマー１：１番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
エナンチオマー２：２番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３０．３２ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５１１．２１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３７５．８９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.1 [M + H- tBu]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６１８．１０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９６０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 653.2 [M - H]-
工程４：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６１０．９２μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．０ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。得られた残留物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（３６０．０ｍｇ、５４２．２０μｍｏｌ、収率８９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 555.2 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（４００．００ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１１．３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６６．０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、６２８．１０μＬ）、及び２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２６２．０７ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗製物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４２％のアセトニトリルで溶出させる１００ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２３０．０ｍｇ、２５４．５７μｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.45-7.61 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 6.99 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.72-4.01 (m, 1H), 3.53-3.62 (m, 1H), 3.21-3.51 (m, 4H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 4H), 1.70-1.92 (m, 8H), 1.42-1.69 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000263
工程１：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３０．３２ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５１１．２１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３７５．８９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗製物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用する２３０～４００のシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３ｇ、１．９４ｍｍｏｌ、収率６０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.3 [M + H- tBu]+
工程２：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６７．９５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２８３．２９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。反応混合物を室温に冷却し、水（４０ｍＬ）でクエンチし、濾過し、乾燥させた。濾液を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．９ｇ、９３４．７１μｍｏｌ、収率４６％）を褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 599.1 [M + H- tBu]+
工程３：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６１０．９２μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、４ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。得られた粗製物をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、乾燥させて、３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．４ｇ、５３１．８９μｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 555.2 [M + H]+
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（４００．００ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４１１．３３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２６２．０７ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６６．０５ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、６２８．１０μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、溶離液としてアセトニトリル中０．１％の酢酸アンモニウムを使用する１００ｇのＣ１８逆相カラム精製により精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１３０ｍｇ、１４０．４０μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 898.3 [M - H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.42-7.61 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.91-7.05 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.96-5.11 (m, 1H), 4.28-4.35 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 1H), 3.34-3.51 (m, 4H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.72-2.81 (m, 3H), 2.51-2.71 (m, 7H), 2.05-2.16 (m, 4H), 1.71-1.95 (m, 8H), 1.40-1.69 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000264
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５４８．４０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２８．７７ｍｇ、７．１９ｍｍｏｌ、１．２５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（６０１．１５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４０％→４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２７０ｍｇ、２９５．４２μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.00, 2.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.70 (d, J = 17.20 Hz, 2H), 3.58-3.48 (m, 3H), 3.05 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 2.74-2.65 (m, 7H), 2.47-2.36 (m, 3H), 2.11-2.06 (m, 3H), 1.92-1.62 (m, 9H), 1.58-1.51 (m, 1H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例４３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000265
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．８ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５９３．２９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７４ｇ、１３．４９ｍｍｏｌ、２．３５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（５６４．１９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３０７ｍｇ、３３６．７６μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (t, J = 13.60 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32 (s, 1H), 4.15 (d, J = 12.40 Hz, 3H), 3.72 (s, 1H), 3.47-3.34 (m, 4H), 3.06 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 2.79-2.66 (m, 5H), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.92-1.55 (m, 11H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例４４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000266
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－（ジメチルスルファモイルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．１５ｇ、２５９．９３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４８．２５ｍｇ、３８９．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（９４．４６ｍｇ、２３６．２３μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６７．９７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、２２６．３８μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗生成物を、溶離液としてアセトニトリル中０．１％の酢酸アンモニウムを使用する３０ｇのＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（７５ｍｇ、８１．０７μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.43 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 1H), 3.51-3.61 (m, 1H), 3.35-3.50 (m, 2H),3.35-3.14(m, 3H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.51-2.58 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 4H), 1.65-1.91 (m, 7H), 1.42-1.68 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000267
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１０１．４７ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１４４．７３ｍｇ、３８０．６５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６３．９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、２２１．０１μＬ）、及び３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１５０．０ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４６％のアセトニトリルで溶出させる１００ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３５．０ｍｇ、３７．９６μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.34 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.48 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.55-3.62 (m, 1H), 3.11-3.51 (m, 5H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.71-2.81 (m, 3H), 2.51-2.68 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.01-2.15 (m, 4H), 1.65-1.95 (m, 7H), 1.40-1.65 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４６
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000268
工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５８ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．８２ｍＬ）及びＣｕＢｒ２（４．５５ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ、９６６．５８μＬ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１０．１９ｍｍｏｌ）を０℃～５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．１ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、収率４８％）を得た。LCMS m/z (ESI): 304.0 [M-tBu +3H] +。
工程２：１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で封管内に取った。反応混合物に酢酸カリウム（２．１４ｇ、２１．７７ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４．１５ｇ、１６．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（８８９．０２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を添加した後に、窒素ガスで５分間パージした。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、５．３３ｍｍｏｌ、収率４９％）を得た。LCMS m/z (ESI): 306.2 [M+H]+。
工程３：封管内の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７．８６ｇ、３７．０１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（５．０２ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．０１ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した後に、窒素ガスで５分間パージした。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、収率３１％）を得た。LCMS m/z (ESI): 569.3 [M+H]+。
工程４：酢酸エチル（３ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４９３．９０ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて水素雰囲気下で６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 389.2 [M-H]-。
工程５：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（４９０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率７９％）を得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 291.2 [M+H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）フェニル］ピペリジン－２，６－ジオン（４９０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６８３．１２ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ、９４０．９４μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３６２．１２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、２７２．２７μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、水（１０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５４７ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率７２％）を得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 405.2 [M+H]+。
工程７：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（５４７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄して、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率８９％）を得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 349.2 [M+H]+。
工程８：標的化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｆ）によって調製した。３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ、５３８．９８μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２０６．５４ｍｇ、５９２．８８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４８．２９ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、４６９．３９μＬ）に続いてＣＯＭＵ（２５３．９１ｍｇ、５９２．８８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、アセトニトリル中４０％→４５％のギ酸緩衝液で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０．３８ｍｇ、１０．８１μｍｏｌ、収率２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 887.2 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.36 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 7.79-7.89 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 1H), 7.10 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 5.29-5.36 (m, 1H), 4.12-4.45 (m, 1H), 4.11-4.18 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 4.80, 11.80 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.24-3.65 (m, 4H), 3.02-3.21 (m, 5H), 2.77 (s, 3H), 2.53-2.71 (m, 4H), 2.15-2.27 (m, 1H), 1.60-2.14 (m, 10H), 1.50-1.61 (m, 1H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４７
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000269
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２３０ｍｇ、３５２．９１μｍｏｌ）、２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］酢酸（１４１．１１ｍｇ、３５２．９１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２．４４ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、２４５．８８μＬ）、及びＨＡＴＵ（１３４．１９ｍｇ、３５２．９１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、１００．９４μｍｏｌ、収率２９％）を灰色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.00, 3.20 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.20, 4.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.48 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 4.29-4.21 (m, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.74-3.66 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 3H), 3.18-3.14 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.73-2.68 (m, 2H), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.35-2.29 (m, 4H), 2.09-2.07 (m, 2H), 1.79-1.61 (m, 8H), 1.41-1.25 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例４８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000270
標的化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｆ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（３３．９１ｍｇ、７０．８７μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（５０ｍｇ、８４．５９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５４．６６ｍｇ、４２２．９４μｍｏｌ、７３．６７μＬ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（５４．３４ｍｇ、１２６．８８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中３５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４０ｍｇ、４０．８１μｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.8 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.98 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.69 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 2.40, 14.80 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 2.00, Hz, 1H), 5.87 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.11-4.92 (m, 1H), 4.37-4.22 (m, 1H), 3.553.62 (m, 2H), 3.36 (q, J = 20.00 Hz, 2H), 3.11-2.74 (m, 9H), 2.60-2.51 (m, 5H), 2.34-2.07 (m, 5H), 1.87-1.82 (m, 3H), 1.65-1.45 (m, 6H), 1.05 (s, 3H)。
実施例４９
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000271
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（７０ｍｇ、９８．８７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３５．９３ｍｇ、８９．８５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．１１ｍｇ、３９５．４６μｍｏｌ、６８．８８μＬ）、及びＨＡＴＵ（３７．５９ｍｇ、９８．８７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１２ｍｇ、１２．０１μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 932.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.96 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.39-5.25 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 3H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.81-3.78 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 5H), 3.06-2.90 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 7H), 2.14-2.00 (m, 6H), 1.92-1.70 (m, 7H), 1.32-1.20 (m, 1H)。
実施例５０
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000272
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（４５．８２ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．０２ｍｇ、５０３．０５μｍｏｌ、８７．６２μＬ）、及びＨＡＴＵ（４７．８２ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２０ｍｇ、２０．８１μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 903.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.04 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 8.80, 2.80 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 9.20, 4.00 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 35.40, 8.40 Hz, 2H), 5.93 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.27 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 4.19-4.11 (m, 3H), 3.76 (s, 1H), 3.42-3.34 (m, 3H), 3.19-3.11 (m, 8H), 2.80 (s, 3H), 2.68-2.59 (m, 4H), 2.14-2.06 (m, 3H), 1.95-1.51 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５１
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000273
工程１：硫酸（８０．５２ｇ、８２０．９９ｍｍｏｌ、４４．００ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、硝酸（４．７８ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）を０℃にて不活性条件下で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（９．２ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 202.2 [M-H]-
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、２．５５ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、１時間撹拌した。完了後に、塩化アンモニウム飽和溶液（５０ｍＬ）を０℃で滴下して反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 200.2 [M-H]-
工程３：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム炭素（１．８９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）水を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温にて水素雰囲気ブラダー下で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（２．７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 170.10 [M-H]-
工程４：トルエン（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びジエトキシメトキシエタン（１．２５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→９０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４６０ｇ、９３１．０９μｍｏｌ、収率１３％）を得た。LCMS m/z (ESI): 420.2 [M+H]+
工程５：手順Ａ－Ｂに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１９７．７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１４５．４０μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４５０ｇ、７４９．４３μｍｏｌ、収率７１％）を薄褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 501.20 [M+H-tBu]+
工程６：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４３０ｇ、７７２．６４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６２９．３６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１６０．１６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２２ｇ、２９２．８０μｍｏｌ、収率３８％）を褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 673.2 [M-H]-
工程７：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２２ｇ、３２６．０６μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．２２ｇ、３４６．０１μｍｏｌ、収率９３％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 573.0 [M-H]-
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５３．１２ｍｇ、１４６．１９μｍｏｌ）、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．０７ｇ、１２１．８２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１．６４ｍｇ、６０９．１２μｍｏｌ、８４．９０μＬ）、及びＨＡＴＵ（５０．９５ｍｇ、１３４．０１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２０．９６ｍｇ、２０．４３μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 920.20 [M + H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H), 9.60 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 6.55-6.46 (m, 2H), 6.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.38-5.27 (m, 1H), 4.40-4.10 (m, 5H), 2.85-2.75 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.30-2.85 (m, 5H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.20-1.50 (m, 12H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000274
工程１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム炭素（１．８９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）水を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた懸濁液を室温にて水素雰囲気ブラダー下で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（２．７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 170.10 [M-H]-
工程２：トルエン（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（８９７．００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）及びジエトキシメトキシエタン（５２４．３６ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、５８８．５１μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中９０％→１００％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、６２６．５７μｍｏｌ、収率２７％）を得た。LCMS m/z (ESI): 362.20 [M+H-tBu]+
工程３：手順Ａ－Ｂに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、７１８．６１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７０２．４１ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１３５．４７ｍｇ、８６２．３３μｍｏｌ、９９．６１μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１９０ｇ、２９３．４７μｍｏｌ、収率４１％）を褐色の粘性の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 554.56 [M+H]+
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１９０ｇ、３４２．６１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２７９．０８ｍｇ、８５６．５４μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７１．０２ｍｇ、５１３．９２μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１２ｇ、１２６．８０μｍｏｌ、収率３７％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 671.20 [M-H]-
工程５：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１２ｇ、１７８．３７μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン（０．１１ｇ、１３９．２３μｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 571.0 [M-H]-
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８３．７７ｍｇ、２３０．５２μｍｏｌ）、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン（０．１１０ｇ、１９２．１０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９７．１９ｍｇ、９６０．４９μｍｏｌ、１３３．８７μＬ）、及びＨＡＴＵ（８０．３５ｍｇ、２１１．３１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン（２０ｍｇ、２０．１１μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 918.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.70 (s, 1H), 9.50 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.26 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.43-6.34 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.95-4.93 (m, 1H), 4.30-4.10 (m, 3H), 3.55-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 3H), 2.96 (q, J = 12.40 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.45 (m, 3H), 2.05-1.60 (m, 12H), 1.60-1.32 (m, 4H), 0.93 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000275
工程１：封管内のジオキサン（５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロ－１－ニトロ－ベンゼン（５．００ｇ、２２．７３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｋ３ＰＯ４（１４．４７ｇ、６８．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（７．７３ｇ、２５．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１．８６ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージし、次いで１００℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、１４．８０ｍｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 223.2 [M+H-CO2 tBu]+
工程２：酢酸エチル（２５ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（３－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０ｗｔ．％水酸化パラジウム炭素（２．１８ｇ、１５．５１ｍｍｏｌ）を入れた。水素ガスを１０分間にわたってバブリングすることにより反応物を水素で飽和させた後に、室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．２ｇ、１４．０５ｍｍｏｌ、収率９１％）を薄褐色の液体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 195.20 [M+H-CO2 tBu]+
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－３－フルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（９９８．８４ｍｇ、１１．８９ｍｍｏｌ、４６２．４３μＬ）に続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．６３ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を６０℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率３８％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 350.20 [M+H-tBu]+
工程４：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、３ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９８％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 306.2 [M+H]+
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の３－［２－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（６６２．７９ｍｇ、６．５５ｍｍｏｌ、９１２．９３μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３１９．４０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、２４０．１５μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１２０ｇ、２８１．４５μｍｏｌ、収率１７％）を得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 420.2 [M+H]+
工程６：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１２ｇ、２８６．０６μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、２ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（０．１４ｇ、３５０．１４μｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 364.20 [M+H]+
工程７：化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって標的調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．０８ｇ、１４４．２４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５２．４１ｍｇ、１４４．２４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３．２１ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ、１２５．６２μＬ）、及びＨＡＴＵ（６０．３３ｍｇ、１５８．６６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１０ｍｇ、１０．４８μｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 900.20 [M + H]+ ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.68 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.87-6.78 (m, 2H), 5.55-5.45 (m, 1H), 5.15-4.95 (m, 1H), 4.45-4.30 (m, 2H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.65-3.50 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.20-2.20 (m, 6H), 2.00-1.80 (m, 7H), 1.70-1.40 (m, 6H), 1.27-1.24 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－３－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000276
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０．００ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４５．７０ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．２７ｍｇ、６２８．８１μｍｏｌ、１０９．５３μＬ）、及びＨＡＴＵ（５２．６０ｍｇ、１３８．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０ｍｇ、１０．３１μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 902.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.52 (bs, 1H), 7.35 (s, 2H), 6.96 (d, J = 15.20 Hz, 1H), 6.86-6.76 (m, 2H), 5.55-5.40 (m, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 3H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.50-2.40 (m, 4H), 2.20-2.00 (m, 3H), 1.90-1.65 (m, 7H), 1.60-1.50 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000277
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の１，２－ジフルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（５ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ、３．４７ｍＬ）の溶液を封管内に取り、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２５ｇ、１２５．７１ｍｍｏｌ、２１．９０ｍＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８５ｇ、３１．４３ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１２時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ、収率８８％）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.01-8.07 (m, 2H), 7.19 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 3.40-3.51 (m, 4H), 3.27 (t, J = 4.80 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程２：エタノール（７０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、２７．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（７．７２ｇ、１３８．３２ｍｍｏｌ、９８２．７５μＬ）に続いて塩酸アンモニウム（４．４４ｇ、８２．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１５０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム飽和溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、［１－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－４－ピペリジル］メタノール（５．８ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 296.2 [M + H]+。
工程３：アセトニトリル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｐ－ＴＳＡ・Ｈ２Ｏ（３．９０ｇ、２０．５２ｍｍｏｌ、３．１５ｍＬ）を０℃～５℃で添加し、続いて水（５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（９５７．７７ｍｇ、１３．８８ｍｍｏｌ、４４１．３７μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を０℃～５℃で１時間撹拌し、水（５ｍＬ）中のヨウ化カリウム（２．３７ｇ、１４．２９ｍｍｏｌ、７６０．２１μＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、水（８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率７１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 351.0 [M + H]+。
工程４：マイクロ波バイアル内の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－フルオロ－４－ヨード－フェニル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）及び２，６－ジベンジルオキシ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２．０５ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水リン酸カリウム（１．３１ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージした後に、ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（１９３．６８ｍｇ、２４６．１６μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素ガスで５分間パージし、マイクロ波内で１００℃にて２時間照射した。完了後に、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離液として石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、１．６７ｍｍｏｌ、収率６８％）を得た。LCMS m/z (ESI): 570.2 [M + H]+。
工程５：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（７００ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を室温にて水素雰囲気下で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M-tBu + H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテルで洗浄して、３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（４１７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 292.2 [M + H]+。
工程７：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－（３－フルオロ－４－ピペラジン－１－イル－フェニル）ピペリジン－２，６－ジオン（５２０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（７２２．４９ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ、９９５．１６μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３４８．１７ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、２６１．７８μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（４５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率６１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 406.2[M + H]+。
工程８：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセテート（４３５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を石油エーテルで洗浄して、２２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（３７２ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 350.2 [M + H]+。
工程９：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（８０ｍｇ、１４４．２４μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（６０．４７ｍｇ、１７３．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３．２１ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ、１２５．６２μＬ）、及びＨＡＴＵ（６０．３３ｍｇ、１５８．６６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％→４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２７．３５ｍｇ、２８．６９μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 886.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.87 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 3.60, 9.20 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.99-7.11 (m, 3H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.20-4.55 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 4.40, 12.00 Hz, 1H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.25-3.52 (m, 3H), 3.12-3.35 (m, 2H), 3.17 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.45-2.65 (m, 7H), 1.95-2.25 (m, 5H), 1.78-1.90 (m, 2H), 1.40-1.75 (m, 5H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５６
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2024523839000278
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４６．３３ｍｇ、１１５．８８μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（０．０７ｇ、１１５．８８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４９．７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１．８３μＬ）、及びＨＡＴＵ（４８．４７ｍｇ、１２７．４６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（３４．９４ｍｇ、３５．６６μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 913.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.31 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.33 (t, J = 4.00 Hz, 2H), 4.20-4.13 (m, 3H), 3.82-3.60 (m, 3H), 3.52-3.40 (m, 4H), 2.91-2.72 (m, 3H), 2.49-2.40 (m, 1H), 2.13-2.06 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 11H), 1.75-1.24 (m, 7H)。
実施例５７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－メチル－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000279
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－安息香酸（１９４．９９ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、発煙硝酸（１５９．４２ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、０．１５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応物を０℃で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を冷水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ－安息香酸（０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８１％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 198.2 [M - H]-。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ－安息香酸（５ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチルスルホニルエタノール（３．７４ｇ、３０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却した後に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、８．７１ｇ、２００．８７ｍｍｏｌ）を０℃にて窒素雰囲気下で少しずつ添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を室温まで温め、１時間撹拌した。完了後に、反応混合物を０℃で１．５ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ約１）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－ヒドロキシ－２－メチル－６－ニトロ－安息香酸（５ｇ、２１．５４ｍｍｏｌ、収率８６％）を橙色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 196.2 [M - H]-。
工程３：１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）中の３－フルオロ－２－メチル－６－ニトロ－安息香酸（５ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％パラジウム炭素（含水）（２．６７ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを１０分間にわたってバブリングすることにより水素で飽和させた後に、室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、６－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（４．３ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ、収率６８％）を暗褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 168.2 [M + H]+。
工程４：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、６－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（０．６ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７９７．９１ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、８９５．５２μＬ）、酢酸（２１．５５ｍｇ、３５８．９３μｍｏｌ、２０．５３μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８２１．７１ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４ｇ、８２１．１７μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 414.2 [M + H]+。
工程５：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４ｇ、９６７．３３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９４５．５２ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３０３．９２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、２２３．４７μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３７ｇ、５６６．８３μｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 551.2 [M + H]+。
工程６：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５０８．５４μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９７．０８ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１０５．４１ｍｇ、７６２．８１μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。完了後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を、濾紙を通して濾別した。水層を酢酸エチル（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、２４２．２３μｍｏｌ、収率４８％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 667.2 [M - H]-。
工程７：ジオキサン中４ＭのＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、２９９．０５μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン（９９％）中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン（２０６ｍｇ、２９４．８１μｍｏｌ、収率９８．５８％、純度８７％）を黄色の粘性の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 569.2 [M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５８．１５ｍｇ、１４５．４３μｍｏｌ）、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン（０．０８ｇ、１３２．２０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７０．８７ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、２３０．２８μＬ）、及びＨＡＴＵ（５５．２９ｍｇ、１４５．４３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン（１１．１１ｍｇ、１０．９１μｍｏｌ、収率８％、純度９４．３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 914.2 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.52-7.51 (m, 1H), 7.49 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.21-5.05 (m, 1H), 4.48-4.29 (m, 1H), 3.62-3.38 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 3H), 2.50-2.60 (m, 9H), 2.13-2.08 (m, 4H), 1.90-1.78 (m, 7H), 1.67-1.50 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例５８
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000280
工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（３．２３ｇ、３１．８ｍｍｏｌ、４．４４ｍＬ）を添加し、反応混合物を－２０℃に冷却した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロメチルスルホニルトリフルオロメタンスルホネート（４．５０ｇ、１５．９４ｍｍｏｌ、２．６８ｍＬ）の溶液を－２０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、冷水（７０ｍＬ）を０℃で滴下して反応物をクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中５％→１５％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率２０％）を薄黄色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 268.0 [M -CO2 tBu +H]+。
工程１Ａ：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－アニリン（５ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７．７５ｇ、７８．９４ｍｍｏｌ、４．９３ｍＬ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．３５ｇ、２８．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２．１５ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（５．５ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ、収率６１％）を薄黄色の粘性の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 238.2 [M + H]+。
工程２：封管内の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中の３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．７０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、無水第三リン酸カリウム（４．１６ｇ、１９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（５３３．６２ｍｇ、６５３．４４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素ガスで５分間パージし、マイクロ波下で８０℃にて１．５時間照射した。完了後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中１５％→２５％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．８４ｍｍｏｌ、収率７４％）を薄緑色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 229.2 [M-CO2 tBu + H]+。
工程３：メタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２０％のジヒドロキシパラジウム（２ｇ、１４．２４ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを１０分間にわたってバブリングすることにより混合物を水素で飽和させた。次いで、内容物を室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４５ｇ、４．３２ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 231.2 [M -CO2 tBu + H]+。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（７６２．９０ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ、３５３．１９μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．０９ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（２．０９ｇ）を１２時間ごとに少しずつ添加した（４×０．５２ｇ）。反応混合物を８５℃で７２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、６７９．５９μｍｏｌ、収率３７％）を薄青色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 386.2 [M + H]+。
工程５：ジクロロメタン（１０ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（０．３ｇ、６７９．５９μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（０．３３ｇ、８７３．５０μｍｏｌ）を薄青色の粘性の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 7.02 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 14.00 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 3.87-3.56 (m, 4H), 3.33 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 3.22-3.12 (m, 1H), 2.75-2.62 (m, 1H), 2.60-2.56 (m, 2H), 2.43-1.88 (m, 3H)
工程６：Ｎ，Ｎ－メチルホルムアミド（５ｍＬ）及びトリエチルアミン（４０１．７７ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５５３．４１μＬ）中の３－［４－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、７９４．１０μｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２３２．３４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、１７４．６９μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（０．２３ｇ、３８７．３７μｍｏｌ、収率４９％）を薄褐色の液体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 456.2 [M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（０．２３ｇ、５０４．９７μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（０．２３ｇ、４４８．６３μｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（５１．６８ｍｇ、１１８．５８μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．０６ｇ、１０１．１７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３９．３２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１８７．７６μＬ）、及びＨＡＴＵ（４５．０９ｍｇ、１１８．５８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１６ｍｇ、１５．６２μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 938.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.47 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 6.18 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.68-3.35 (m, 3H), 3.15 (d, J = 6.80 Hz, 4H), 2.92 (s, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.59-2.34 (m, 6H), 2.15-2.00 (m, 3H), 1.90-1.49 (m, 8H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例５９
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メチル－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000281
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、６－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチル－安息香酸（０．８ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．０６ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、１．１９ｍＬ）、酢酸（２８．７４ｍｇ、４７８．５８μｍｏｌ、２７．３７μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中６０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．７３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ、収率２９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 416.2 [M + H]+。
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３７３ｍｇ、８９７．７５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７７．５２ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２１１．５５ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１５５．５５μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中６０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３９９．９５μｍｏｌ、収率４５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 553.2 [M + H]+。
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４５２．４３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４２．２３ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（９３．７８ｍｇ、６７８．６５μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２８２．４０μｍｏｌ、収率６２％）を薄褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 671.2 [M + H]+。
工程４：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３２７．９９μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２１５ｍｇ、３２５．５３μｍｏｌ、収率９９％）を薄黄色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 571.2 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８０．００ｍｇ、１４０．１９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６１．１３ｍｇ、１６８．２３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９０．６０ｍｇ、７００．９７μｍｏｌ、１２２．１０μＬ）、及びＨＡＴＵ（５８．６４ｍｇ、１５４．２１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％→４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メチル－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０．７４ｍｇ、１０．９６μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 916.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.59-7.71 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.92-7.05 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.17 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 3.72-3.81 (m, 1H), 3.25-3.52 (m, 5H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.41-2.58 (m, 6H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.52-2.01 (m, 10H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６０
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000282
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１１８．０３μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］酢酸（４１．２３ｍｇ、１０６．８８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１．０２ｍｇ、４７２．１２μｍｏｌ、８２．２３μＬ）、及びＨＡＴＵ（４４．８８ｍｇ、１１８．０３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２８ｍｇ、２９．５１μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 888.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.83 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 3.60, 9.40 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.08-6.97 (m, 3H), 5.30 (s, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.84-3.80 (m, 1H), 3.79-3.70 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 6H), 2.89-2.79 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.69-2.62 (m, 4H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.83-1.51 (m, 5H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例６１
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2024523839000283
工程１：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２２０ｍｇ、４０８．５１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３２．７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、及びプロパン－２－スルホンアミド（７５．４８ｍｇ、６１２．７７μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→７５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３２０．７８μｍｏｌ、収率７９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 640.20 [M-H]-
工程２：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４０５．１７μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（２２０ｍｇ、３２７．３４μｍｏｌ、収率８０．７９％、純度８６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 542.20 [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６５ｍｇ、１６２．５６μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１１２．７６ｍｇ、１９５．０８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２６．０６ｍｇ、９７５．３８μｍｏｌ、１６９．８９μＬ）、及びＨＡＴＵ（６７．９９ｍｇ、１７８．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（３９ｍｇ、４１．２２μｍｏｌ、収率２５．３５％、純度９９％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 887.20 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.38 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.76-3.74 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.15-3.00 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.70-2.68 (m, 2H), 2.42-2.34 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.91-1.69 (m, 9H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.00 Hz, 6H)。
実施例６２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000284
工程１：１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．９２ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、炭酸セシウム（２３．５０ｇ、７２．１１ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１．９６ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を１００℃で撹拌した。完了後に、反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（６ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 211.2 [M + H-CO2 tBu]+
工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．２８ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間脱気した後に、Ｐｄ（ＯＨ）２（３．９６ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で反応混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温にてＨ２バルーン圧下で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、収率８３％）を褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 213.2 [M+H-CO2 tBu]+
工程３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，５－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、２，６－ジベンジルオキシ－３－ブロモ－ピリジン（７１１．１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．５６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の混合物を封管内に取り、得られた反応混合物をＮ２で１０分間脱気した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．６６ｍｇ、１６．０１μｍｏｌ）及びＸ－Ｐｈｏｓ（７．６３ｍｇ、１６．０１μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１１０℃で１４時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、飽和ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルにより溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６９３．９１μｍｏｌ、収率４３％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 546 [M+H- tBu]+
工程４：１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、７４７．９０μｍｏｌ）の脱気された溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（４２０．１３ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を室温にてＨ２ブラダー圧（H2 bladder pressure）下で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、６５８．８７μｍｏｌ、収率８８％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 324 [M + H-CO2 tBu]+
工程５：１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）－２，５－ジフルオロフェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（４９．５１μＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を添加した。得られた溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、（３－（（２，５－ジフルオロ－４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン（３９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、収率９８％）を薄褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 324.2 [M + H]+
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［２，５－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（５２０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジエチルエタンアミン（１６２．７４ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、２２４．１６μＬ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４３９．１７ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、３３０．２０μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン飽和溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３９０ｍｇ、７９７．６０μｍｏｌ、収率５０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 438.2 [M + H]+
工程７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（３９０ｍｇ、８９１．４７μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４０．６３μＬ）中４Ｍの塩化水素溶液を０℃で添加し、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３８５ｍｇ、８３８．４９μｍｏｌ、収率９４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 382.2 [M + H]+
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５０ｍｇ、１３１．１１μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７２．９７ｍｇ、１３１．１１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５９．８２ｍｇ、１５７．３３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７．７８ｍｇ、５２４．４２μｍｏｌ、９１．３４μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗生成物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５ｍｇ、５．３７μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 920.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 6.71 (dd, J = 7.60, 12.40 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 8.80, 16.80 Hz, 1H), 4.01-4.38 (m, 4H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.55-3.32(m, 3H), 3.10-3.18 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.65-2.81 (m, 1H), 2.34-2.65 (m, 4H), 1.92-2.15 (m, 5H), 1.51-1.91 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000285
標的化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｆ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７０．６９ｍｇ、１６９．１８μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．１ｇ、１６９．１８μｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（１０８．６８ｍｇ、２５３．７７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０９．３２ｍｇ、８４５．８９μｍｏｌ、１４７．３４μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５２ｍｇ、５５．５７μｍｏｌ、収率３３％）を薄桃色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 918.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.43 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.41-7.61 (m, 1H), 7.34 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.29-7.34 (m, 1H), 6.81-6.90 (m, 1H), 6.64 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 5.75-5.85 (m, 1H), 5.01-5.12 (m, 1H), 4.49-4.40 (m, 1H), 3.32-3.61 (m, 4H), 3.21-3.31 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.60-2.92 (m, 8H), 2.49-2.58 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 5H), 1.68-1.95 (m, 6H), 1.40-1.68 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，３－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000286
工程１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，３－ジフルオロ－アニリン（２．０ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（９．４０ｇ、２８．８５ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７８５．２１ｍｇ、９６１．５２μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間加熱した。完了後に、得られた溶液を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 211.0 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（１．２７ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を水素ブラダー圧（hydrogen bladder pressure）下で１２時間置いた。完了後に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．８３ｍｍｏｌ、収率９８％）を液体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 213.2 [M + H]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２，３－ジフルオロ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、重炭酸ナトリウム（１．５１ｇ、１７．９３ｍｍｏｌ、６９７．２７μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．７２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を２０時間かけて８０℃まで加熱した。完了後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→７０％）を使用するシリカゲル（５０ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、４８１．５１μｍｏｌ、収率１１％）を青色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 324.2 [M + H]+。
工程４：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２３ｇ、５４３．１５μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、２．００ｍＬ）を０℃にて窒素下で添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。完了後に、得られた溶液を減圧下で濃縮して、３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２ｇ、５０７．１２μｍｏｌ、収率９３％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 324.2 [M + H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３－［２，３－ジフルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．２０ｇ、５５５．８７μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１４０．６２ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１９３．６９μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１６２．６４ｍｇ、８３３．８０μｍｏｌ、１２２．２８μＬ）を室温にて窒素下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→８０％）を使用するシリカゲル（２５ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１２ｇ、２４６．７６μｍｏｌ、収率４４％）を緑色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 438.2 [M + H]+。
工程６：ジクロロメタン（２ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１２ｇ、２７４．３０μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、１．３７ｍＬ）を０℃にて窒素下で添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。完了後に、得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（０．１１ｇ、２４４．９９μｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 382.2 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｆ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６８．５２ｍｇ、１７９．６６μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．１ｇ、１７９．６６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６．１０ｍｇ、８９８．３０μｍｏｌ、１５６．４７μＬ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５．４１ｍｇ、２６９．４９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，３－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２３ｍｇ、２４．０１μｍｏｌ、収率１３％）を薄桃色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 920.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 9.00, 2.80 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.35 (dd, J = 9.00, 2.80 Hz, 2H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.64 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32-5.21 (m, 1H), 4.15 (q, J = 3.20 Hz, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H), 3.51-3.50 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 2H), 3.38-3.33 (m, 3H), 3.06 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.76-2.67 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.08-2.04 (m, 4H), 1.92-1.68 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６５
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000287
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８０ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（６６．２９ｍｇ、１７２．４７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２．８８ｍｇ、７１８．６４μｍｏｌ、１２５．１７μＬ）、及びＨＡＴＵ（６０．１１ｍｇ、１５８．１０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％→４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７．２５ｍｇ、１７．６４μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 923.2 [M + ]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.09-7.13 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.90 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.45-3.75 (m, 4H), 3.25-3.45 (m, 2H), 3.17 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.91-2.99 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.59-2.72 (m, 3H), 2.35-2.60 (m, 3H), 2.01-2.31 (m, 5H), 1.45-1.81 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－２－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000288
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（８０ｍｇ、１４４．２４μｍｏｌ）、２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（６６．５３ｍｇ、１７３．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９３．２１ｍｇ、７２１．２０μｍｏｌ、１２５．６２μＬ）、及びＨＡＴＵ（６０．３３ｍｇ、１５８．６６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％→４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－２－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１６．７３ｍｇ、１７．０６μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 921.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.87 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 3.88-3.95 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 3H), 3.25-3.41 (m, 3H), 3.16 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 3H), 2.41-2.60 (m, 3H), 2.18-2.31 (m, 1H), 2.01-2.20 (m, 5H), 1.72-1.91 (m, 3H), 1.41-1.71 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２，５－ジフルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000289
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５０ｍｇ、１１９．６６μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（７０．７３ｍｇ、１１９．６６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８．２５ｍｇ、１７９．５０μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．３３ｍｇ、５９８．３２μｍｏｌ、１０４．２１μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２，５－ジフルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４．２１ｍｇ、４．１７μｍｏｌ、収率３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 917.8 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.84 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 6.80, 12.40 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 7.60, 13.00 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.01-5.11 (m, 1H), 4.39-4.48 (m, 1H), 4.21-4.38 (m, 2H), 3.45-3.68 (m, 3H), 3.25-3.43 (m, 2H), 3.15 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 2.84-3.12 (m, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.61-2.77 (m, 1H), 2.53-2.65 (m, 2H), 1.95-2.21 (m, 7H), 1.78-1.92 (m, 3H), 1.45-1.78 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６８
３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000290
工程１：メタノール（５０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（４．００ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、塩化ニッケル（ＩＩ）六水和物（９８％）（４３４．０１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、２２６．０４μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を０℃の温度まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８６６．３５ｍｇ、２２．９０ｍｍｏｌ、８０９．６７μＬ）を少しずつ添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後に、室温まで温め、５時間撹拌した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．００ｇ、４５．８０ｍｍｏｌ、１０．５１ｍＬ）を０℃で滴加し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０℃でＮＨ４Ｃｌ溶液（４０ｍＬ）を滴下してクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→１００％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．５ｇ、２．８９ｍｍｏｌ、収率１９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 432.0 [M - H]-
工程２：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の２－ブロモ－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へと、１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１０．１６ｍＬ）を０℃にて窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を室温まで温めた後に１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で直接濃縮して、６－アミノ－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．１ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率４２％）を褐色の固体として得て、これを更に精製せずに次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 232.0 [M + H]+。
工程３：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、６－アミノ－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．６０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．７９ｍＬ）、酢酸（２５．８８ｍｇ、４３０．９８μｍｏｌ、２４．６５μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－７－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１０ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７７０．４４μｍｏｌ、収率１８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 480.0 [M + H]+。
工程４：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４８０ｍｇ、９９９．２７μｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１５６．９８ｍｇ、９９９．２７μｍｏｌ、１１５．４２μＬ）、及び炭酸セシウム（９７６．７５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、４６９．０４μｍｏｌ、収率４７％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 619.3 [M + H]+。
工程５：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００．００ｍｇ、３２３．９２ｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（８９．５２ｍｇ、６４７．８４μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１６．６２ｍｇ、９７１．７６μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１７０ｍｇ、１７１．２４μｍｏｌ、収率５３％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 735.0 [M - H]-。
工程６：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１０８．７５μｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１ｍＬ）に対してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７５ｍｇ、６８．６８μｍｏｌ、収率６３％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.0 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７５．００ｍｇ、１１８．０２μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４２．８９ｍｇ、１１８．０２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６．２６ｍｇ、５９０．０８μｍｏｌ、１０２．７８μＬ）、及びＨＡＴＵ（６７．３１ｍｇ、１７７．０２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗反応混合物を、水中０．１％のギ酸中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１３ｍｇ、１２．２５μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 980.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.60-7.68 (m, 1H), 7.36 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.91-7.11 (m, 1H), 6.45-6.53 (m, 2H), 6.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.32-7.41 (m, 1H), 5.32-5.41 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.92-4.10 (m, 2H), 3.61-3.71 (m, 1H), 3.31-3.52 (m, 3H), 3.04-3.12 (m, 3H), 2.65-2.91 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.58 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 2H), 1.52-2.01 (m, 10H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例６９
５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000291
工程１：硫酸（９０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－安息香酸（２０．０ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、硝酸（５．７５ｇ、９１．３２ｍｍｏｌ、０．３５ｍＬ）を０℃の温度にて窒素条件下で滴加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を０℃に冷却し、氷の入ったビーカーに注いだところ、固体が沈殿した。得られた固体を濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－安息香酸（２０ｇ、５８．４１ｍｍｏｌ、収率６４％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 261.0 [M - 2H]-
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４００ｍＬ）中の２－ブロモ－３－フルオロ－６－ニトロ－安息香酸（１０．００ｇ、３７．８８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２－メチルスルホニルエタノール（５．６４ｇ、４５．４５ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、５．８ｇ、１５１．５１ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ）を０℃の温度で分けて添加し、反応混合物を室温に戻し、２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を０℃で１．５ＮのＨＣｌ溶液（ｐＨ約１）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（７ｇ、１８．９７ｍｍｏｌ、収率５０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 260.0 [M - 2H]-。
工程３：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．５０ｇ、９．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、水（６ｍＬ）中に溶解した亜ジチオン酸ナトリウム（４．９８ｇ、２８．６２ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を６５℃の温度で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、６－アミノ－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－安息香酸（８５０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率２４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 230.0 [M - 2H]-。
工程４：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、６－アミノ－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．９２ｇ、１２．９３ｍｍｏｌ、２．１５ｍＬ）、酢酸（３１．０５ｍｇ、５１７μｍｏｌ、２９．５７μＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３２ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％酢酸エチルで溶出させることによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、５１５．０７μｍｏｌ、収率１０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 422.0 [M - tBu +H]+。
工程５：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７３１．６４μｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１１４．９４ｍｇ、７３１．６４μｍｏｌ、８４．５１μＬ）、及び炭酸セシウム（７１５．１５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗製物を、石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２０５．８９μｍｏｌ、収率２８）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 599.0 [M -tBu +H]+。
工程６：工程Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２９２．４６μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（８０．８３ｍｇ、５８４．９２μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２８５．８７ｍｇ、８７７．３９μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ －８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１１５ｍｇ、８２．１４μｍｏｌ、収率２８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 677.0 [M -tBu +H ]+。
工程７：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７５．００ｍｇ、１０２．２３μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４Ｍ、９３７．５０μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（７５ｍｇ、５２．２７μｍｏｌ、収率５１％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.0 [M + 2H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（７５．００ｍｇ、１１８．３８μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４３．０２ｍｇ、１１８．３８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６．５０ｍｇ、５９１．９２μｍｏｌ、１０３．１０μＬ）、及びＨＡＴＵ（６７．５２ｍｇ、１７７．５８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗反応混合物を、水中０．１％のギ酸中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（８ｍｇ、７．５４μｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 978.2 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.51 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.60-7.71 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.05-5.15 (m, 1H), 4.02-4.45 (m, 3H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 3H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.81-3.10 (m, 3H), 2.65-2.82 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.05-2.18 (m, 4H), 1.70-2.05 (m, 7H), 1.48-1.70 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７０
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000292
工程１：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．４７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、８９１．３７μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率３７％）を褐色の粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 378.2 [M-tBu+H]+。
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、４３７．８６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４２７．９９ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（８２．５４ｍｇ、５２５．４３μｍｏｌ、６０．６９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の化合物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１３ｇ、１８９．１０μｍｏｌ、収率４３％）を薄褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 515.0 [M-tBu+H]+。
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２８０．２０μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２８．２４ｍｇ、７００．５１μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５８．０８ｍｇ、４２０．３１μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を石油エーテル中１０％のジクロロメタンでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１５４．５３μｍｏｌ、収率５５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):633.4[M-tBu+H]+。
工程４：ジオキサン中４ＭのＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１５５ｍｇ、１５９．６８μｍｏｌ）に対して、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、２．２０ｍＬ）を使用して０℃でＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１３０ｍｇ、１５５．８７μｍｏｌ、収率９８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 589.2 [M+H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（８０ｍｇ、１３５．８０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４９．３５ｍｇ、１３５．８０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７０．２１ｍｇ、５４３．２２μｍｏｌ、９４．６２μＬ）、及びＨＡＴＵ（５１．６４ｍｇ、１３５．８０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１４ｍｇ、１３．７６μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 934.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.64 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 9.00, 4.00 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.10 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 5.46-4.35 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 6H), 3.14-3.12 (m, 3H), 3.10-2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.70-2.65 (m, 2H), 2.16-2.08 (m, 6H), 2.05-1.80 (m, 6H), 1.68-1.51 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７１
３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000293
工程１：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、８７．２６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１３．７３ｍｇ、３４９．０５μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３６．１８ｍｇ、２６１．７９μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５１ｍｇ、５４．８０μｍｏｌ、収率６３％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.0 [M + H- tBu]+。
工程２：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５１ｍｇ、７３．７９μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、粗３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５３ｍｇ、７３．４８μｍｏｌ、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 591.3 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６０ｍｇ、１０１．５１μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４０．５８ｍｇ、１１１．６７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．６０ｍｇ、５０７．５７μｍｏｌ、８８．４１μＬ）、及びＨＡＴＵ（４２．４６ｍｇ、１１１．６７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４ｍｇ、３．９７μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 936.2 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.32-4.30 (m, 2H), 4.18-4.16 (m, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.44-3.41 (m, 3H), 3.13-3.11 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 3H), 2.45-2.38 (m, 4H), 1.96-1.74 (m, 9H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000294
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンＨＣｌ塩（１７ｍｇ、２７．８２μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１０．１１ｍｇ、２５．２８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４．３８ｍｇ、１１１．２８μｍｏｌ、１９．３８μＬ）、及びＨＡＴＵ（１０．５８ｍｇ、２７．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３ｍｇ、３．１６μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 920.2 [M+H]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51-7.40 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.54-6.44 (m, 2H), 6.05 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 5.35-5.33 (m, 1H), 4.32 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.20-4.14 (m, 2H), 3.72-3.71 (m, 1H), 3.15-2.85 (m, 4H), 2.74 (q, J = 16.00 Hz, 2H), 2.46-2.32 (m, 4H), 2.16-2.04 (m, 5H), 1.97-1.72 (m, 9H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７３
（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000295
工程１：アセトニトリル（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液中へと、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４８７．６８ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２３２．２３μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルで溶出させることによる２３０～４００のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、収率４３％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 482.0 [M+H]+。
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１８８．１８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１３８．３７μＬ）、及び炭酸セシウム（１．１７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルで溶出させることによる２３０～４００のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、６３８．１２μｍｏｌ、収率５３％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 618.0 [M-H]-。
工程３：４００ｍｇのラセミ体の混合物を（Ｒ，Ｒ）Ｗｈｅｌｋ－０１カラムを使用するキラルＳＦＣ精製に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、純度９９．８％）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、純度９９．８％）を得た。
備考：１番目に溶出した異性体をＳ－異性体として任意に割り当て、２番目に溶出した異性体をＲ－異性体として任意に割り当てた。
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２５９．１４μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３５．８１ｍｇ、２５９．１４μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１１．０８ｍｇ、６４７．８４μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１２５．８９μｍｏｌ、収率４９％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 735.0, [M-H]-。
工程５：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４Ｍ、１．６３ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０５ｍｇ、１３２．３５μｍｏｌ、収率８１％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 637.0 [M+H]+。
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０５ｍｇ、１６５．２２μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６６．０６ｍｇ、１６５．２２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０６．７７ｍｇ、８２６．１２μｍｏｌ、１４３．８９μＬ）、及びＨＡＴＵ（９４．２３ｍｇ、２４７．８３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させるＣ１８の３０ｇのｓｎａｐ（C18-30g snap）を使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２７ｍｇ、２５．７４μｍｏｌ、収率１６％）をベージュ色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 980.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.78 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 4.12-4.41 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.31-3.61 (m, 4H), 3.02-3.21 (m, 4H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.41-2.62 (m, 2H), 1.60-2.15 (m, 12H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７４
（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000296
工程１：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２５９．１４μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３５．８１ｍｇ、２５９．１３μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２１１．０８ｍｇ、６４７．８４μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１３０．３４μｍｏｌ、収率５０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 735.0, [M+H]+。
工程２：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１６３．１３μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（４Ｍ、１．６３ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１０ｍｇ、１４２．０１μｍｏｌ、収率８７％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.0, [M+H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１０ｍｇ、１６３．７０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６５．４５ｍｇ、１６３．７０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０５．７８ｍｇ、８１８．５０μｍｏｌ、１４２．５７μＬ）、及びＨＡＴＵ（９３．３６ｍｇ、２４５．５５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させるＣ１８の３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－３－［５－ブロモ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２１ｍｇ、２０．２４μｍｏｌ、収率１２％）をベージュ色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 980.0 [M+H]+ 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 9.45 (bs, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.68 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 2H), 6.91-7.02 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.31-5.41 (m, 1H), 4.12-4.41 (m, 5H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.31-3.57 (m, 4H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.98-3.11 (m, 1H), 2.81-2.90 (m, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.65-2.76 (m, 1H), 2.40-2.65 (m, 2H), 1.56-2.18 (m, 12H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例７５
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000297
工程１：ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシ－アニリン（２ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．３７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ）の溶液を封管内に取り、炭酸セシウム（８．８８ｇ、２７．２７ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で５分間脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（７４２．２７ｍｇ、９０８．９３μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル及び溶離液としての石油エーテル中０％→５０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 223.2 [M+H-100]+
工程２：ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．１ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％、５０％の水、９１４．８２ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を入れ、水素ガスを１０分間にわたってバブリングすることにより水素で飽和させた後に、室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後に、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、６．１３ｍｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 225.2 [M+H-100]+。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３３７．８９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（２６２．５１ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、１２１．５３μＬ）に続いて３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（０．５ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１４時間かけて６０℃まで加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中５０％→７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、８８９．０２μｍｏｌ、収率８５％）を薄緑色の粘性の化合物として得た。LCMS m/z (ESI): 380.2 [M+H-56]+。
工程４：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－３－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．２２５ｇ、５１６．６６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、２ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗３－［３－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．１７ｇ、４１３．９４μｍｏｌ、収率８０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M-H]-。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［５－フルオロ－２－メトキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３０ｇ、８９４．５３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（３６２．０７ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ、４９８．７２μＬ）に続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１７４．４８ｍｇ、８９４．５３μｍｏｌ、１３１．１９μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、溶液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．２０ｇ、４４２．９６μｍｏｌ、収率５０％）を得た。LCMS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+。
工程６：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（０．１４ｇ、３１１．４５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１．５ｍＬ）を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（０．１３０ｇ、２９６．０２μｍｏｌ、収率９５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 394.0 [M+H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７０．６８ｍｇ、１７９．６６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９２．８８ｍｇ、７１８．６４μｍｏｌ、１２５．１７μＬ）、ＨＡＴＵ（６８．３１ｍｇ、１７９．６６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．１ｇ、１７９．６６μｍｏｌ）を添加した。逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって、所望の生成物を粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２１．３４ｍｇ、２１．２１μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 932.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.85 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 4.10-4.40 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.81 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 5H), 3.11-3.21 (m, 2H), 2.91-3.10 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.45-2.61 (m, 4H), 1.92-2.21 (m, 4H), 1.51-1.90 (m, 6H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７６
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］アゼパン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000298
工程１：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソアゼパン－１－カルボキシレート（３ｇ、１４．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（６．４２ｇ、４２．２０ｍｍｏｌ、６．３０ｍＬ）を添加し、続いてノナフルオロブタンスルホニルフルオリド（１０．６２ｇ、３５．１７ｍｍｏｌ、６．０７ｍＬ）を－１０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１５％→２０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート（３．８ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、収率５４％）を淡色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 396.0 [M -CO2 tBu + H]+
工程２：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び３－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（７８９．６９ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、無水第三リン酸カリウム（１．９３ｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、続いてＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４７．２９ｍｇ、３０２．８１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波内で８０℃にて２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６５％→７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、収率６３％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 207.20 [M -CO2 tBu + H]+
工程３：１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－２，３，６，７－テトラヒドロアゼピン－１－カルボキシレート（６１０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム炭素（４１９．４１ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物をＨ２圧下で１２時間撹拌した。反応の完了後、触媒をセライト床に通して濾過することにより除去した。セライト床を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）アゼパン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、収率８９％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 209.20 [M -CO2 tBu + H]+
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）アゼパン－１－カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（６１０．１８ｍｇ、７．２６ｍｍｏｌ、２８２．４９μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（１．０５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→６５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、８７８．６９μｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 418.30 [M - H]-
工程５：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、９０５．８６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（３ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を５℃にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗３－［４－（アゼパン－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３１０ｍｇ、８４８．５４μｍｏｌ、収率９４％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 320.20 [M+H]+
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［４－（アゼパン－４－イル）－３－フルオロ－アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（３１０ｍｇ、８７１．１９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４０．７８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ、６０７．１３μＬ）及びブロモ酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１６９．９３ｍｇ、８７１．１９μｍｏｌ、１２７．７７μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－イル］アセテート（２１６ｍｇ、４９６．７１μｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 434.20 [M+H]+
工程７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－イル］アセテート（２１０ｍｇ、４８４．４１μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を添加した。内容物を室温で６時間撹拌した。完了後に、得られた粗化合物を減圧下で乾燥させ、メチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－イル］酢酸（１７０ｍｇ、４０６．６５μｍｏｌ、収率８４％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 378.20 [M+H]+
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９０ｍｇ、１５１．７５μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－イル］酢酸（６９．０９ｍｇ、１６６．９３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９８．０７ｍｇ、７５８．７７μｍｏｌ、１３２．１６μＬ）、及びＨＡＴＵ（６９．２４ｍｇ、１８２．１０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］アゼパン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９．５ｍｇ、１０．１４μｍｏｌ、収率７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 916.30 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 6.99 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.54-6.42 (m, 2H), 6.02 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.32-5.31 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.05-2.85 (m, 6H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.55-2.53 (m, 1H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 3H), 1.95-1.50 (m, 12H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７７
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000299
工程１：アセトニトリル（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１－クロロピロリジン－２，５－ジオン（３９９．１５ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、２４１．９１μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１６ｍｍｏｌ、収率８７％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 380.2 [M + H- tBu]+。
工程２：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１０ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５０５．９８ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ、３７２．０５μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１４０ｍｇ、２３９．４５μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 517.0 [M + H-tBu]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、２３９．４５μｍｏｌ、収率１１．１５％）を、ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣカラムを使用するＳＦＣキラル分離によって分離した。キラル精製後、２つの異性体を真空圧下で還元（reduced）して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１７４．５２μｍｏｌ、収率７１．８２％）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１３９．６２μｍｏｌ、収率２８％）を得る。
備考：キラル純粋な化合物を、参照カラム（Ｌｕｘ Ａ１）を用いて確認した。Ｌｕｘ Ａ１カラムから１番目に溶出するピークをＳ－異性体として任意に割り当て、２番目に溶出するピークをＲ－異性体として任意に割り当てた。
工程４：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１７４．５２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２７．４５ｍｇ、６９８．１０μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７２．３５ｍｇ、５２３．５７μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３５ｍｇ、１７３．８４μｍｏｌ、収率１００％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.7 [M + H- tBu]+。
工程５：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３５ｍｇ、１９５．３２μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、粗３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４０ｍｇ、１７８．４８μｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 591.7 [M + H]+。
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４０ｍｇ、２３６．８７μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８６．０７ｍｇ、２３６．８７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５３．０７ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０６．２９μＬ）、及びＨＡＴＵ（９９．０７ｍｇ、２６０．５５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２７．３５ｍｇ、２７．６９μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 936.2 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 4H), 3.18-3.01 (m, 4H), 2.94-2.82 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (m, 1H), 2.45-2.38 (m, 4H), 2.14-1.72 (m, 12H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.07 (t, J = 3.60 Hz, 3H)。
実施例７８
（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000300
工程１：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０．００ｍｇ、１３９．６２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８１．９６ｍｇ、５５８．４８μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５７．８８ｍｇ、４１８．８６μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１０９ｍｇ、１３８．７８μｍｏｌ、収率９９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 635.7 [M + H- tBu]+。
工程２：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７３．６２μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、４３．４０μＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２０ｍｇ、１５０．５９μｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 591.7 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２０ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７３．７８ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２６．２４ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ、３５．３６μＬ）、及びＨＡＴＵ（７７．２０ｍｇ、２０３．０３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１９．２８ｍｇ、１９．３７μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 936.0 [M + H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.82 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 3.60, 9.00 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.35-5.34 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 4.33-4.30 (m, 3H), 4.18-4.16 (m, 2H), 3.84-3.78 (m, 1H), 3.58-3.49 (m, 1H), 3.47-3.38 (m, 3H), 3.16 (q, J = 6.80 Hz, 3H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.93-2.85 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.08-2.01 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 7H), 1.64-1.53 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例７９
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000301
工程１：封管内のトルエン（４０ｍＬ）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．２ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジエトキシ－メトキシエタン（４．６５ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ、５．２１ｍＬ）、酢酸（５２５．００ｍｇ、８．７４ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．３２ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の重炭酸ナトリウム溶液（３×３０ｍＬ）で洗浄した後に、水（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、収率４１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M + H]+。
工程２：アセトニトリル（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．２ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（１．４７ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、８９１．３７μＬ）を室温にて窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを使用することによるカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、収率３７％）を褐色の粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 378.2 [M + H]+。
工程３：Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－クロロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３８ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．０９ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、７９８．５９μＬ）を使用して、Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を合成した。溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、所望の生成物を粗製物から精製して、ラセミ体の生成物ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．７ｇ、純度８０．３９％）を得た。ラセミ体の生成物（０．５ｇ、純度８０．３９％）を逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、画分を濃縮して、純粋な生成物（０．２８ｇ）を得た。LCMS m/z (ESI): 515.0 [M + H-56]+。
工程４：ラセミ体の生成物（０．２８ｇ）をキラルＳＦＣ精製により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１３ｇ、２２６．６６μｍｏｌ、収率６．５６％）をオフホワイト色の固体として得て、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．０９ｇ、１５７．６１μｍｏｌ、収率５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 515.0 [M + H-56]+。
備考：異性体についての絶対立体化学を以下の通りに任意に割り当てた：１番目に溶出するピークをＳ－異性体として割り当て、２番目に溶出するピークをＲ－異性体として割り当てた。
工程５：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１３ｇ、２２７．６７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２２．５３ｍｇ、６８３．００μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６２．９２ｍｇ、４５５．３３μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１２ｇ、１６５．２２μｍｏｌ、収率７３％）を無色の粘性の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 687.0 [M - H]-。
工程６：ＴＦＡを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）によって必要なアミンを合成した。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０．００ｍｇ、１７４．１２μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１．２ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、粗３３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．１ｇ、１４５．２８μｍｏｌ、収率８３％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 589.2 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７０．３１ｍｇ、１７５．８５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０６．６１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ、２７８．４５μＬ）、ＨＡＴＵ（６６．８６ｍｇ、１７５．８５μｍｏｌ）、及び３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．１ｇ、１５９．８６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって、所望の生成物を粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５９ｍｇ、６２．９２μｍｏｌ、収率３９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 934.0 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.80 (s, 1H), 8.47 (d, J = -2.40 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.09 (q, J = 52.00 Hz, 1H), 4.36-4.28 (m, 1H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.05 (q, J = 36.00 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.20-2.03 (m, 5H), 1.95-1.70 (m, 8H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８０
５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000302
工程１：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．０９ｇ、１５７．６１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５４．０６ｍｇ、４７２．８４μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（４３．５６ｍｇ、３１５．２３μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．０８ｇ、１０５．９４μｍｏｌ、収率６７％）を得た。LCMS m/z (ESI): 687.0 [M - H]-。
工程２：ＨＣｌを介したＮ－Ｂｏｃ脱保護によって必要なアミンを合成した（手順Ａ－Ｄ）。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．０９ｇ、１３０．５９μｍｏｌ）に対して、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１．２ｍＬ）を使用してＮ－Ｂｏｃ脱保護を行って、粗３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．０８ｇ、１１９．４５μｍｏｌ、収率９１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 589.0 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５６．２５ｍｇ、１４０．６８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６５．２８ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、２２２．７５μＬ）、ＨＡＴＵ（５３．４９ｍｇ、１４０．６８μｍｏｌ）、及び３－［（３Ｒ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．０８ｇ、１２７．８９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって、所望の生成物を粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３６ｍｇ、３７．９９μｍｏｌ、収率３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 934.0 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 20.00, 32.80 Hz, 2H), 7.02-6.92 (m, 1H), 6.47 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 48.00 Hz, 1H), 4.38-4.28 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 8H), 3.02 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 5H), 1.95-1.72 (m, 8H), 1.69-1.43 (m, 5H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８１
３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000303
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、９９６．３８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０８．２４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３５５．５２μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温にて窒素雰囲気下で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→８５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、４３７．４５μｍｏｌ、収率４４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 445.6 [M - H]-
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、３３．４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２９１．１８μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１３７．２３ｍｇ、８７３．５５μｍｏｌ、１００．９０μＬ）を反応混合物に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、９０．４８μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 484.00 [M+H-CO2tBu]+
工程３：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６８．５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７．００ｍｇ、２０５．６４μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２８．４２ｍｇ、２０５．６４μｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、２７．７９μｍｏｌ、収率４１％）を褐色の粘性物として得た。LCMS m/z (ESI): 700.00 [M-H]-。
工程４：水（１ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、３５．６３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（９．９５ｍｇ、１７８．１３μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．５３ｍｇ、１７８．１３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を水（５ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２１．４４μｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性物として得た。LCMS m/z (ESI): 672.20 [M+H]+
工程５：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２９．７７μｍｏｌ）及びジオキサン（１ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１８ｍｇ、２９．６０μｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 572.40 [M + H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２０ｍｇ、３２．８９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１９．７３ｍｇ、４９．３４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４２．５１ｍｇ、３２８．９０μｍｏｌ、５７．２９μＬ）、及びＨＡＴＵ（１８．７６ｍｇ、４９．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８．５ｍｇ、８．５９μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 917.00 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.30 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 8.16 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.90 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 2H), 6.04 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 4.31 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 4.80 Hz, 2H), 3.66-3.48 (m, 4H), 3.20-2.92 (m, 5H), 2.72-2.51 (m, 5H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.09-2.05 (m, 3H), 1.81-1.34 (m, 10H), 1.28-1.24 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000304
工程１：環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ニトロ－安息香酸（１．４２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３．４７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）を使用して、キナゾリノン中間体を合成した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを石油エーテル中１０％の酢酸エチルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 375.20 [M-CO2 tBu+ H]+
工程２：水（５ｍＬ）／エタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（１．９５ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、２４７．５９μＬ）及び塩化アンモニウム（１．８６ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。完了後に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗製物を水（５０ｍＬ）中に溶解し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗物質を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率６３．８５％）を褐色の固体として得た。キラルＳＦＣ（カラムＬｕｘ－Ａ１［２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ミクロン］、移動相：５０％のＩＰＡ－ＣＯ２＋メタノール中０．５％のイソプロピルアミン、流量：１２０ｍＬ／分、サイクル時間：７．６分、背圧：１００バール、ＵＶ：２１０ｎｍ）によって、ラセミ体の化合物をキラル分割して、ピーク１（１番目に溶出、Ｓ－異性体として任意に割り当てた）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－アミノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として得て、かつ所望のピーク２（２番目に溶出、Ｒ－異性体として任意に割り当てた）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－アミノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 401.20 [M + H]+
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１７２．２２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中に溶解したｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－アミノ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４７０．７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３４６．１２μＬ）を反応混合物に室温で添加し、１６時間撹拌した。完了後に、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７２０ｍｇ、６８８．０５μｍｏｌ、収率４６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 538.80 [M+H]+
工程４：無水アセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７９．５４ｍｇ、６５１．０９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９５．３１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５４４．５０μＬ）を室温で添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピロカーボネート（５６８．４０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５９７．６８μＬ）を０℃で滴加し、内容物を室温で１６時間撹拌させた。完了後に、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、４１２．５９μｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 638.40 [M+H]+
工程５：手順Ａ－Ｃに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、９４０．９２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１９．７１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３７０．７７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用して、スルファモイル化キナゾリノン中間体を合成した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン 分取方法：水／アセトニトリル中０．１％の酢酸アンモニウム）を使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、１８５．７５μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 754.10 [M - H]-
工程６：手順Ａ－Ｄに従うことによって、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１１．６８μｍｏｌ）及び塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を使用して、必要なアミンを合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４０ｍｇ、２０４．１８μｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 556.70 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）によって調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１０２．０９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４８．９８ｍｇ、１２２．５１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．９７ｍｇ、５１０．４４μｍｏｌ、８８．９１μＬ）、及びＨＡＴＵ（５８．２３ｍｇ、１５３．１３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２１ｍｇ、２３．０９μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 901.20 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.88 (bs, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.98 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.19 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.49-3.68 (m, 4H), 3.10 (s, 5H), 2.85-2.75 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.06 (s, 4H), 1.91-1.53 (m, 11H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000305
工程１：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（４．０ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）及び２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．８０ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの封管に、炭酸ナトリウム（１．０Ｍ、５５．０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を、反応混合物に窒素ガスを１０分間バブリングすることによって脱気した。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（７５０ｍｇ、９１８．４０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１６時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（４．４０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の粘性液体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-8.09 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.52 (t, J = 1.60 Hz, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.82 (t, J = 6.40 Hz, 2H)。
工程２：無水１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の８－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（４．４０ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％ ５０％水、１．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ、純度２０％）を添加した。得られた混合物を、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、次いで周囲温度で３２時間水素化（１気圧）に供した。反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドに通して濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－アニリン（３．７０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 252.2 [M+H]+。
工程３：無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－アニリン（３．７０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（４．５０ｇ、４４．４８ｍｍｏｌ、６．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃～５℃で添加し、続いて（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（４．７７ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ）を同じ温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加し、水性混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（４．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 346.2 [M - H]-
工程４：無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ－［４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（４．４０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、水性混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル］アセトアミド（２．５０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 302.09 [M-H]-。
工程５／工程６：無水メタノール（５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル］アセトアミド（２２０ｍｇ、７２５．４７μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコに、無水酢酸ナトリウム（６０ｍｇ、７３１．４１μｍｏｌ、３９．２２μＬ）、酢酸（２１．５８ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ、２０．５５μＬ）及びＭＰ－ＣＮＢＨ３（５００ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で３２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、次の方法（移動相：Ａ：ＭＱ水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル）を使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、２６０ｍｇのラセミ化合物を得た。このラセミ化合物を、ＳＦＣ－キラル精製（この方法を使用：流量：５ｍｌ／分、カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、共溶媒：イソプロピルアルコール中０．５％のイソプロピルアミン、注入量：１５μｌ、出口圧力：１００バール、温度：３５℃）によって精製して、Ｎ－［４－（１ｓ，４ｓ）－［４－［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］シクロヘキシル］－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（１２０ｍｇ、１３７．９４μｍｏｌ、収率３８％、Ｆ１）を淡褐色の粘性液体として、及びＮ－［４－（１ｒ，４ｒ）－［［４－［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］シクロヘキシル］－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（１１０ｍｇ、１２６．１８μｍｏｌ、収率３５％、Ｆ２）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 844.0 [M+H]+
備考：１番目に溶出する異性体（Ｆ１）をシス異性体として任意に割り当て、２番目に溶出する異性体（Ｆ２）をトランス異性体として任意に割り当てた。
工程７：メタノール（５．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中のＮ－［４－（１ｒ，４ｒ）［４－［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル］シクロヘキシル］－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（１００ｍｇ、１１８．５０μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコに、室温で、無水炭酸カリウム（８５ｍｇ、６１５．０２μｍｏｌ、３７．１２μＬ）を添加した。得られた混合物を１６時間かけて５０℃まで加熱した。水（３０ｍｌ）を添加し、混合物を５％メタノール／ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中１０％→１５％のメタノールで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－８－［４－－（１ｒ，４ｒ）－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）シクロヘキシル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、８５．１８μｍｏｌ、収率７２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 748.6 [M+H]+。
工程８：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－８－［４－（１ｒ，４ｒ）（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）シクロヘキシル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６０ｍｇ、８０．２３μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管反応器に、重炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、４９９．９６μｍｏｌ、１９．４４μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（８０ｍｇ、４１６．６４μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を４８時間かけて７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。混合物を１０％イソプロピルアルコール／ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗物質を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（２５０×１９）ＭＭ ５ミクロン、１０ＭＭ ＡＢＣ：ＡＣＮ）によって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－（１ｒ，４ｒ）［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４．０ｍｇ、４．４０μｍｏｌ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 859.2 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 1H), 7.33 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.30-5.27 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 1H), 4.21-4.17 (m, 1H), 4.14-4.09 (m, 1H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.01 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.80-2.60 (m, 10H), 2.20-2.18 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 3H), 2.08-1.91 (m, 2H), 1.91-1.72 (m, 4H), 1.73-1.42 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
スルホンアミド合成の基本手順（方法Ｉ）：
（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミドを使用するスルホンアミド合成の代表的な例を以下で説明する。
Figure 2024523839000306
工程１：ジクロロメタン（３ｍＬ）中の（Ｒ）－３－フルオロピロリジン塩酸塩（２．０ｇ、１５．９３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．０９ｇ、２３．８９ｍｏｌ、４．１６ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。塩化スルフリル（５．３７ｇ、３９．８２ｍｍｏｌ、３．２４ｍＬ）を－３０℃で添加し、混合物をその温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を滴加により水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（２×５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗スルホニルクロリド中間体（２．１ｇ、１１．１９ｍｍｏｌ、収率７０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。
工程２：メタノール（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホニルクロリド（１．８ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、アンモニア（メタノール中７Ｍ）（１６３．３８ｍｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させて、（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（８５０ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ、収率５２％）を薄黄色の液体として得た。LCMS m/z: 169.2 [M+H]+。
以下のスルホンアミドを、方法Ｉの工程１／２又は工程２のいずれかによる基本手順を使用して合成した。
Figure 2024523839000307
スルホンアミド合成の基本手順（方法ＩＩ）：
３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミドを使用するスルホンアミド合成の代表的な例を以下で説明する。
Figure 2024523839000308
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（３．１４ｇ、４２．３９ｍｍｏｌ、４．００ｍＬ）及びＤＭＡＰ（７．７７ｇ、６３．５９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（３ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ、１．８４ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、混合物を水（３×２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗ｔｅｒｔ－ブチルＮ－クロロスルホニルカルバメート（３．５ｇ、１６．０９ｍｍｏｌ、収率７６％）を白色の固体として得た。
工程２：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３，３－ジフルオロピロリジン（１．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下にて、トリエチルアミン（９４４．８０ｍｇ、９．３４ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－クロロスルホニルカルバメート（２．０１ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中１％→１０％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）スルホニルカルバメート（１．５ｇ、５．１９ｍｍｏｌ、収率５６％）を白色の固体として得た。LCMS (ELSD-MS) m/z: 285.20 [M-H]-。
工程３：無水１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）スルホニルカルバメート（１．５ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０ＭのＨＣｌ（４．０Ｍ、１．３１ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド（０．９ｇ、４．０３ｍｍｏｌ、収率７７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z: 185.2 [M-H]-
以下のスルホンアミドを、方法ＩＩの基本手順を使用して合成した。
Figure 2024523839000309
実施例８４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000310
工程１：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８４ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２０ｇ、１２５．３７ｍｍｏｌ、２１．８４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。得られた固体をブフナー漏斗に通して濾過し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、収率３９％）を薄褐色の固体粗製物として得た。LCMS m/z (ESI): 254 [M + H- tBu]+
工程２：エタノール（３２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉末（３．４１ｇ、６１．１０ｍｍｏｌ、４３４．１３μＬ）及び塩化アンモニウム（１．９６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。得られた反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率３４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 280.2 [M + H]+
工程３：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７６７．４９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．４９ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）及び酢酸（３．０１ｍｇ、５０．１２μｍｏｌ、２．８７μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従って合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５６９．６８μｍｏｌ、収率１１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 425.2 [M + H]+
工程４：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６５９．６７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３７．３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１５５．４５ｍｇ、９８９．５１μｍｏｌ、１１４．３０μＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って合成した。得られた粗製物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４３１．８５μｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 562.2 [M + H]+
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３９１．７８μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１０８．２８ｍｇ、７８３．５６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３１９．１２ｍｇ、９７９．４μｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中７５％の酢酸エチルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５５．３６μｍｏｌ、収率４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 624.2 [M + H- tBu]+
工程６：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８８．２７μｍｏｌ）、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２０μＬ）で行い、（６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（５３ｍｇ、７５．７１μｍｏｌ、収率８６％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 580.2 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（４３ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２６．９６ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．３１ｍｇ、１１１．２８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．９４ｍｇ、３７０．９４μｍｏｌ、６４．６１μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の６４％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３ｍｇ、２．９９μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 925.2 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.49 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.61-7.81 (m, 1H), 4.29-4.38 (m, 1H), 3.84-3.95 (m, 4H), 3.57-3.68 (m, 4H), 3.06-3.17 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, 3H), 2.52(s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.72-2.01 (m, 6H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000311
工程１：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリジン（５ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８７ｇ、３１．５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．３０ｇ、１２６．１５ｍｍｏｌ、２１．９７ｍＬ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。得られた固体をブフナー漏斗で濾過し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．９５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ、収率４０％）を薄褐色の固体粗製物として得た。LCMS m/z (ESI): 253.2 [M + H- tBu]+
工程２：エタノール（３２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．９ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３．５３ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ、４４９．３８μＬ）及び塩化アンモニウム（２．０３ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ、１．３３ｍＬ）を室温で添加し、得られた混合物を７０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（８０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．４ｇ、１１．８５ｍｍｏｌ、収率９４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 279 [M + H]+
工程３：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノ－２－ピリジル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．１３ｇ、１４．３７ｍｍｏｌ、２．３９ｍＬ）、酢酸（４．３１ｍｇ、７１．８５μｍｏｌ、４．１１μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従って合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率１５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 424.2 [M + H]+
工程４：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５１４ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９８８．７０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２８６．０１ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、２１０．３０μＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、７９６．００μｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 505.2 [M + H- tBu]+
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４６０ｍｇ、８２０．６２μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２２６．８０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６６８．４４ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中７５％の酢酸エチルで精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１１５．０７μｍｏｌ、収率１４％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 677.2 [M - H]-
工程６：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－２－ピリジル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１６２．０７μｍｏｌ）及び塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、４０μＬ）で行い、粗（６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（１０５ｍｇ、１２４．６２μｍｏｌ、収率７７％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 579.0 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（４２．９３ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２６．９６ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４２．３１ｍｇ、１１１．２８μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４７．９４ｍｇ、３７０．９４μｍｏｌ、６４．６１μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の７０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－オキソ－キナゾリンギ酸塩（１２ｍｇ、１１．６５μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 924.2 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.53-7.68 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.48 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 4.28-4.36 (m, 1H), 4.11 (q, J = 4.40 Hz, 1H), 3.61-3.75 (m, 8H), 3.17 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.61-2.80 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.71-1.95 (m, 6H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000312
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８４ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２０ｇ、１２５．３７ｍｍｏｌ、２１．８４ｍＬ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液に、窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後に反応混合物を氷冷水に注いだ。沈殿物を濾別し、減圧下で乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、収率３９％）を薄褐色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.14 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.20 Hz, 4H), 3.46 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 1.43 (s, 9H)。
工程２：エタノール（３２ｍＬ）、水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３．４１ｇ、６１．１０ｍｍｏｌ、４３４．１３μＬ）、塩化アンモニウム（１．９６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を不活性雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を、水（８０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率３４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 280.2 [M+H]+
工程３：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０４ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（０．５８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（７５３．４４ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ、８４５．６２μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９５０ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率３８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI-): 441.2 [M-H]-。
工程４：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．９９ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３１９．５５ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って合成した。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２１０ｇ、３６２．３６μｍｏｌ、収率１８％）を薄褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 524.3 [M+H-56]+。
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２１ｇ、３６２．３６μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２９５．１６ｍｇ、９０５．９１μｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７５．１１ｍｇ、５４３．５４μｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１４ｇ、１６２．５９μｍｏｌ、収率４５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 696.0 [M-H]-
工程６：必要なアミンを塩化水素媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルバメート脱保護を、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４０μＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１２ｇ、１７１．９９μｍｏｌ）で行い、粗６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン塩酸塩（０．１２ｇ、１６９．５７μｍｏｌ、収率９９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 598.0 [M+H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８７．５６ｍｇ、２４０．９７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９．７６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１７４．８８μＬ）、ＨＡＴＵ（８３．９９ｍｇ、２２０．８９μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（０．１２ｇ、２００．８０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン（１８．２６ｍｇ、１８．９５μｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 943.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.45-7.56 (m, 1H), 7.31 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 3.82-3.98 (m, 4H), 3.58-3.70 (m, 4H), 3.15-3.40 (m, 4H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.60-2.82 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.48-2.60 (m, 2H), 2.02-2.15 (m, 1H), 1.69-1.91 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000313
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（８５ｍｇ、１４６．９０μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５７．７９ｍｇ、１４６．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．９４ｍｇ、５８７．６１μｍｏｌ、１０２．３５μＬ）及びＨＡＴＵ（５５．８６ｍｇ、１４６．９０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－オキソ－キナゾリン（３３ｍｇ、３４．５６μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 954.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.80 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.03 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.18-6.05 (m, 2H), 4.45 (t, J = 20.00 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.71-3.68 (m, 3H), 3.64-3.61 (m, 6H), 3.07-3.02 (m, 3H), 2.74-2.70 (m, 1H), 2.68 (q, J = 2.00 Hz, 2H), 2.60-2.59 (m, 1H), 2.34-2.33 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.60-1.58 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例８８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000314
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１００ｍｇ、１７２．５３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６７．８８ｍｇ、１７２．５３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８９．１９ｍｇ、６９０．１３μｍｏｌ、１２０．２１μＬ）及びＨＡＴＵ（６５．６０ｍｇ、１７２．５３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３５ｍｇ、３６．３１μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.87 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.70 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 5.33-5.32 (m, 1H), 4.31 (q, J = 6.40 Hz, 1H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.85-3.79 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.68-3.59 (m, 5H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.68-2.61 (m, 5H), 2.13-2.11 (m, 2H), 1.96-1.92 (m, 4H), 1.77-1.76 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)
実施例８９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000315
工程１：アセトニトリル（２０ｍＬ）中の３－フルオロ－５－メトキシ－アニリン（２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１－ブロモピロリジン－２，５－ジオン（２．５２ｇ、１４．１７ｍｍｏｌ、１．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて－１０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル中の７０％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシ－アニリン（２．２ｇ、９．８８ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 220.0 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の４－ブロモ－３－フルオロ－５－メトキシ－アニリン（２．２ｇ、１０．００ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．７１ｇ、１２．００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．７７ｇ、２９．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（８１６．４９ｍｇ、９９９．８２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、８．７９ｍｍｏｌ、収率８８％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 223.2 [M + H-CO2 tBu]+
工程３：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）の脱気した溶液に、水酸化パラジウム（ＩＩ）（炭担持２０％、ウェット、１．３１ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下にて添加した。得られた混合物を、Ｈ２ブラダー圧下にて、室温で１４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、収率８９％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 225.2[M + H-CO2 tBu]+
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノ－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、重炭酸ナトリウム（４５３．１９ｍｇ、５．３９ｍｍｏｌ、２０９．８１μＬ）、３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（７３９．８９ｍｇ、３．８５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、収率７４％）を薄緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 380.5 [M + H-tBu]+。
工程５：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４Ｍ、６ｍＬ）を０℃で添加し、室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、３－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（４１０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、収率８６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［３－フルオロ－５－メトキシ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（４７０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（５６７．２４ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、７８１．３３μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（２７３．３５ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、２０５．５３μＬ）を０℃で添加し、室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５４６．０３μｍｏｌ、収率３９％）を薄緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 450.2 [M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（２５０ｍｇ、５５６．１６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４０ｍｇ、２９９．６３μｍｏｌ、収率５４％）を得た。LCMS m/z (ESI): 394.7 [M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（９０ｍｇ、１５５．２８μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６１．０９ｍｇ、１５５．２８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１００．３４ｍｇ、７７６．３９μｍｏｌ、１３５．２３μＬ）及びＨＡＴＵ（６４．９５ｍｇ、１７０．８１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－６－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１７．９９ｍｇ、１８．７２μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0[M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.52-7.31 (m, 2H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 6.06 (d, J = 13.60 Hz, 2H), 4.37-4.29 (m, 1H), 3.91-3.83 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.69-3.58 (m, 4H), 3.14-2.93 (m, 4H), 2.76-2.67 (m, 1H), 2.63-2.56 (m, 6H), 2.10-2.07 (m, 4H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.82-1.56 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９０
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000316
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８２．２７ｍｇ、２０９．１２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４５．７０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ、３３１．１３μＬ）、ＨＡＴＵ（７９．５１ｍｇ、２０９．１２μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（０．１１ｇ、１９０．１１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％の酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－オキソ－キナゾリン（２５．７８ｍｇ、２６．５３μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 954.2 [M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.25-4.35 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.65-3.75 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 4H), 3.22-3.41 (m, 2H), 2.93-3.10 (m, 4H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.41-2.65 (m, 2H), 2.05-2.31 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 2H), 1.60-1.85 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000317
工程１：氷冷水（１５ｍＬ）中の２－アミノ－３－ベンジルオキシ－プロパン酸（３ｇ、１５．３７ｍｍｏｌ）及び臭化カリウム（６．４０ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ、２．３３ｍＬ）の撹拌された溶液に、水（１５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（１．５９ｇ、２３．０５ｍｍｏｌ、７３２．９３μＬ）の溶液を窒素雰囲気下にて－４℃で滴加した。反応混合物を０℃で約４５分間撹拌し、次いで室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、一方で、所望の化合物を石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出して、３－ベンジルオキシ－２－ブロモ－プロパン酸（２．３ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、収率５５％）を褐色の粘性物質として得た。LCMS m/z (ESI): 259.20 [M - H]-
工程２：メタノール（１０ｍＬ）中の３－ベンジルオキシ－２－ブロモ－プロパン酸（１．８ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化チオニル（８２６．５１ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ、５１６．５７μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出させて、メチル３－ベンジルオキシ－２－ブロモ－プロパノエート（１．８ｇ、６．４６ｍｍｏｌ、収率９３％）を褐色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.37-7.30 (m, 5H), 4.76 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (dd, J = 9.60, 14.20 Hz, 1H), 3.77 (dd, J = 8.00, 14.00 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H)。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル３－ベンジルオキシ－２－ブロモ－プロパノエート（１．６ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（１．７８ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ、２．４５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．３０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗物質を得た。粗化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を石油エーテル中３０％→４５％の酢酸エチルで溶出させて、メチル３－ベンジルオキシ－２－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロパノエート（２．０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 415.6 [M+H]+。
工程４：メタノール（１５ｍＬ）中のメチル３－ベンジルオキシ－２－［４－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－イル］プロパノエート（１．００ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム（炭素担持２０ｗｔ．％、ウェット、６７７．７３ｍｇ、４．８３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気ブラダー下にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、セライト床をメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物メチル２－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（３００ｍｇ、３４７．２４μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 297.2 [M+H]+。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のメチル２－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（５００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、重炭酸ナトリウム（５６６．９９ｍｇ、６．７５ｍｍｏｌ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９７１．９２ｍｇ、５．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗製物を得て、これをＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、メチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（４５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 406.00 [M-H]-。
工程６：ジクロロエタン（４ｍＬ）中のメチル２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノエート（４００ｍｇ、９８１．７５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化トリメチルスズ（１７７．５２ｍｇ、９８１．７５μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（３０ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパン酸（１５０ｍｇ、２０５．８９μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 392.20 [M-H]-
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパン酸（５０ｍｇ、１２７．０９μｍｏｌ）、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（７１．１８ｍｇ、１１５．５４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．６６ｍｇ、５７７．７０μｍｏｌ、１００．６２μＬ）及びＨＡＴＵ（５２．７２ｍｇ、１３８．６５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４３％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（６．１３ｍｇ、６．０７μｍｏｌ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.20 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.75 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 6.97 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.00 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.31-4.29 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 6H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.50 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 4H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.88-1.84 (m, 1H), 1.50-1.70 (m, 5H) 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000318
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（３００ｍｇ、４８６．９６μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２９２．０６ｍｇ、７３０．４４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．１１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２２２．１９ｍｇ、５８４．３５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１３２ｍｇ、１３７．１４μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 925.25 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.93 (bs, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 5.20, 9.20 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.95-3.75 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 4H), 3.25-3.15 (m, 2H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.62-2.55 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.91-1.89 (m, 1H), 1.88-1.76 (m, 5H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000319
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（２８０ｍｇ、４８３．９１μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１７５．８５ｍｇ、４８３．９１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５０．１７ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、３３７．１６μＬ）及びＨＡＴＵ（１８４．００ｍｇ、４８３．９１μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－オキソ－キナゾリン（９５ｍｇ、１００．７９μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 924.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 4.40, 9.60 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.46-6.45 (m, 2H), 6.01 (dd, J = 16.00, Hz, 1H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.72-3.66 (m, 4H), 3.59 (s, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.76-2.70 (m, 1H), 2.69-2.67 (m, 1H), 2.62-2.53 (m, 2H), 2.34-2.33 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 6H), 1.88-1.65 (m, 4H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000320
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１．２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 306.2 [M + H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）及びトリエチルアミン（１．９９ｇ、１９．６５ｍｍｏｌ、２．７４ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１．２ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．１５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ、８６４．５３μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注ぎ、直ちに酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、収率８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 420.2 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセテート（１．４ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１５ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸塩酸塩（１．３ｇ、３．２０ｍｍｏｌ、収率９６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 364.2 [M + H]+。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２５９．９５ｍｇ、６５０．１２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８４０．５０ｍｇ、６．５０ｍｍｏｌ、１．１３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２７２．００ｍｇ、７１５．３６μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（６－ピペラジン－１－イル－３－ピリジル）キナゾリン（０．４ｇ、６５０．３２μｍｏｌ）を添加したものを使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［６－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］－３－ピリジル］－４－オキソ－キナゾリン（１２２ｍｇ、１２７．０７μｍｏｌ、収率２０％）を薄緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 924.2 [M + H]+ and 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.26 (d, J = 10.00 Hz, 2H), 8.04 (d, J = 161.60 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.02 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.47 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.68-3.63 (m, 10H), 3.05 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 4H), 2.11-2.06 (m, 1H), 1.95-1.68 (m, 5H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000321
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（３００ｍｇ、５１７．５９μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１８８．０８ｍｇ、５１７．５９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３３４．４７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、４５０．７７μＬ）及びＨＡＴＵ（２１６．４９ｍｇ、５６９．３５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（８０ｍｇ、８１．４４μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 925.2 [M + H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 6.00, 8.80 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.48-6.44 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 4H), 3.68-3.59 (m, 4H), 3.17 (m, 1H), 3.03-2.91 (m, 3H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.61-2.59 (m, 6H), 2.09-2.06 (m, 1H), 1.89-1.75 (m, 4H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９６
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000322
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、８０１．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２６１．１０ｍｇ、８０１．３７μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（１４４．４３ｍｇ、８０１．３７μｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃを使用して合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５０９．８７μｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 666.7 [M+H-tBu]+。
工程２：必要なアミンを塩化水素媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、４ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４２０ｍｇ、５８１．９１μｍｏｌ）で行い、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（３８０ｍｇ、５５１．０３μｍｏｌ、収率９５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 622.3 [M+H]+)。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミドＨＣｌ塩（１２０ｍｇ、１８２．３４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６６．２６ｍｇ、１６５．７１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９４．２７ｍｇ、７２９．３７μｍｏｌ、１２７．０４μＬ）及びＨＡＴＵ（６９．３３ｍｇ、１８２．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（３５ｍｇ、３４．５４μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z(ESI): 967.0 [M+H]+;1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.23 (bs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.80, 14.40 Hz, 1H), 7.82-7.80 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.00, 8.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.52-6.46 (m, 3H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 3.97-3.93 (m, 6H), 3.67-3.63 (m, 2H), 3.59-3.51 (m, 4H), 3.29-3.25 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.97-2.85 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.11-1.82 (m, 8H)。
実施例９７
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000323
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミドＨＣｌ塩（１３０ｍｇ、１９７．５４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７１．７８ｍｇ、１７９．５２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２．１２ｍｇ、７９０．１５μｍｏｌ、１３７．６３μＬ）及びＨＡＴＵ（７５．１１ｍｇ、１９７．５４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（４３ｍｇ、４２．３２μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 967.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.19 (bs, 1H), 9.59 (bs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 1H), 7.42 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.95-3.85 (m, 5H), 3.71-3.65 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 3H), 3.28-3.26 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.79-2.71 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.12-1.82 (m, 9H)。
実施例９８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］－３－ヒドロキシプロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000324
工程１：Ｈ２Ｏ中のトリフルオロ酢酸（０．７Ｍ、５１．２３ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－アミノ－３－ベンジルオキシ－プロパン酸（７ｇ、３５．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ナトリウム（３．７１ｇ、５３．７９ｍｍｏｌ、１．７１ｍＬ、水（５０ｍＬ）中に溶解）を０℃で添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応の完了後、塩化ナトリウムを反応混合物に添加し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロパン酸（６ｇ、２８．１３ｍｍｏｌ、収率７８％）を無色の液体として得て、これを次の工程でそのまま使用した。LCMS m/z (ESI): 195.2 [M-H]-
工程２：トルエン（７０ｍＬ）中の（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロパン酸（６ｇ、３０．５８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ベンジルアルコール（１６．５３ｇ、１５２．９１ｍｍｏｌ、１５．７５ｍＬ）及びｐ－ＴＳＡ（５２６．６１ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。得られた反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗製物を逆相Ｃ１８クロマトグラフィー（水及びアセトニトリル中の０．１％酢酸アンモニウム）によって精製し、純粋な画分を減圧下で濃縮して、ベンジル（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロパノエート（５．８ｇ、１６．２１ｍｍｏｌ、収率５３％）を無色の液体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.27-7.39 (m, 10H), 5.69 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 5.60 Hz, 2H), 4.31-4.35 (m, 1H), 3.63-3.70 (m, 2H)。
工程３及び工程４：トルエン（３ｍＬ）中のベンジル（２Ｒ）－３－ベンジルオキシ－２－ヒドロキシ－プロパノエート（５６２．６２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５３．９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４２．２６μＬ）を添加し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（５５４．４０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３３０．００μＬ）を不活性雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を１時間かけて室温までゆっくりと温めた。別の反応容器において、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－（４－ピペリジル）アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（０．３ｇ、９８２．４９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２５３．９６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、３４２．２６μＬ）を添加し、上記で調製したトルエン中の溶液を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、反応を１２時間続けた。反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］プロパノエート（０．２２ｇ、３６６．１３μｍｏｌ、収率３７％）を褐色がかった半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 574.2 [M+H]+
工程５：ジオキサン（４ｍＬ）中のベンジル（２Ｓ）－３－ベンジルオキシ－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］プロパノエート（２２０．００ｍｇ、３８３．５１μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬのＲＢフラスコに、水酸化パラジウム炭素（０．２２ｇ、３８３．５１μｍｏｌ）を添加し、反応物を水素ブラダー圧下にて１６時間水素化した。反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ジクロロメタン中の５％メタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパン酸（７５ｍｇ、１６０．５８μｍｏｌ、収率４２％）を半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 394.5 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中の（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパン酸（３１．９３ｍｇ、８１．１６μｍｏｌ）、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（５０ｍｇ、８１．１６μｍｏｌ）の溶液に、１－プロパンホスホン酸無水物溶液（６１９．７６μｇ、９７．３９μｍｏｌ、純度５０％）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５２．４５ｍｇ、４０５．８０μｍｏｌ、７０．６８μＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下でその体積の半分まで濃縮して、これを、３０ｇ Ｃ１８カラムを使用し、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出することによる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［（２Ｓ）－２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］－３－ヒドロキシ－プロパノイル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２６ｍｇ、２５．２１μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):955.0[M+H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 2H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.05-6.85 (m, 1H), 6.55-6.35 (m, 2H), 6.03 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.88-3.78 (m, 4H), 3.75-3.58 (m, 4H), 3.13-3.11 (m, 4H), 2.74-2.67 (m, 4H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 3H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 2H), 1.80-1.65 (m, 3H), 1.58-1.45 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例９９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000325
工程１：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下にて、Ｎ－ブロモスクシンイミド、９９％（３９８．３６ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、１８９．７０μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 447.0, 449.0 [M+H-tBu]、ブロモ－同位体パターン）。
工程２：無水メタノール（５ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７９４．６８μｍｏｌ）及び臭化銅（Ｉ）（５７．００ｍｇ、３９７．３４μｍｏｌ、１２．１０μＬ）の撹拌された溶液に、ナトリウムメトキシド（２５７．５９ｍｇ、４．７７ｍｍｏｌ、２６５．８３μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物をマイクロ波条件下にて１３０℃で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４７．８８μｍｏｌ、収率６９％）を褐色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z計算値455.20 [M+H]+（Ｂｒ－同位体パターン）。
工程３：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、１１０．０２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０７．５４ｍｇ、３３０．０５μｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２２．４７ｍｇ、１４３．０２μｍｏｌ、１６．５２μＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４０ｍｇ、６４．９１μｍｏｌ、収率５９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 592.2 [M+H]+.。
工程４：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．４９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５２５．６０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中５５％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４６９．１８μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 708.0 [M-H]-
工程５：必要なアミンを塩化水素媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３５２．２４μｍｏｌ）で行い、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（２１５ｍｇ、２７２．２１μｍｏｌ、収率７７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 610.2 [M+H]+。
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１００ｍｇ、１５４．７８μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５６．２４ｍｇ、１５４．７８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０．０１ｍｇ、４６４．３３μｍｏｌ、８０．８８μＬ）及びＨＡＴＵ（８８．２８ｍｇ、２３２．１７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン（２９ｍｇ、２９．３７μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 7.29 (dd, J = 4.00, 8.80 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.88 (d, J = 25.60 Hz, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (s, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.49-2.53 (m, 3H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１００
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000326
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（８０ｍｇ、１２３．８２μｍｏｌ）、及び２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４９．５１ｍｇ、１２３．８２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８０．０１ｍｇ、６１９．１１μｍｏｌ、１０７．８３μＬ）及びＨＡＴＵ（９４．１６ｍｇ、２４７．６４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン（１０ｍｇ、１０．３７μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 3H), 7.50 (s, 2H), 7.27 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 3.88 (d, J = 25.60 Hz, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.64 (d, J = 14.40 Hz, 5H), 3.27 (s, 2H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80-2.50 (m, 6H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.77 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０１
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000327
工程１：キナゾリノン中間体を、トルエン（３５ｍＬ）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（２．１９ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４．２４ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ、４．７６ｍＬ）、酢酸（８．６０ｍｇ、１４３．２０μｍｏｌ、８．１９μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）を使用して環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ、収率２５％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 425.2 [M+H]+。
工程２：ジクロロメタン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、窒素雰囲気下にて、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０９ｇ、１０．６０ｍｍｏｌ、１．２６ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、シリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチル中に溶出させて、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．０２ｍｍｏｌ、収率５７％）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI): 468.2 [M-H]-。
工程３：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１５６．７１ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５３５．４１ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ、３９３．６８μＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ａ－Ｂ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７８３．４７μｍｏｌ、収率４６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 551.5 [M-tBu+H]+。
工程４：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７９１．３８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７７３．５４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２７３．４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ、２７１．５５μｍｏｌ、収率３４％）を褐色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 723.2 [M-H]。
工程５：エタノール（３ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２８９．７７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化アンモニウム（９３．００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、６０．７８μＬ）、鉄粉（８０．９２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１０．２９μＬ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間かけて７０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１８．７９μｍｏｌ、収率７６％）を黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 639.7 [M+H-tBu]+。
工程６：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素、９９％（１６７．９４ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、２０９．９３μＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３０．３０μｍｏｌ）で行い、５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１６０ｍｇ、２２３．１１μｍｏｌ、収率９７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 593.7 [M-H]-。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５０．４２ｍｇ、１３８．７４μｍｏｌ）及び５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（７５ｍｇ、１２６．１３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８．９０ｍｇ、３７８．３９μｍｏｌ、６５．９１μＬ）及びＨＡＴＵ（７１．９４ｍｇ、１８９．２０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１８ｍｇ、１７．８５μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 940.2 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.40, 12.20 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 5H), 3.64 (s, 5H), 3.33-3.11 (m, 2H), 3.10-3.06 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 7H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.89-1.77 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０２
５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000328
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（７０ｍｇ、１１０．９２μｍｏｌ）及び２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４４．３４ｍｇ、１１０．８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３．０１ｍｇ、３３２．７６μｍｏｌ、５７．９６μＬ）及びＨＡＴＵ（６３．２６ｍｇ、１６６．３８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１４．５ｍｇ、１４．９８μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 940.0 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.31 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 6.05 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 3.88 (d, J = 27.20 Hz, 5H), 3.64 (s, 5H), 3.40-3.20 (m, 3H), 2.78-2.59 (m, 11H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000329
Figure 2024523839000330
工程１：無水１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ）及び４－ブロモ－２－フルオロ－１－ヨード－ベンゼン（９．７３ｇ、３２．３４ｍｍｏｌ、１．８０ｍＬ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの封管に、水（２０ｍＬ）中のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２．６４ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（８．５７ｇ、８０．８５ｍｍｏｌ、３．３９ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加し、得られた混合物を反応混合物に窒素ガスを１０分間バブリングすることによって脱気し、反応混合物を２時間かけて１１０℃まで加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中９０％の酢酸エチル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．４ｇ、２２．５２ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 256.2 [M + H]+。
工程２：テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（８．６ｇ、２１．４９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて、ボランテトラヒドロフラン錯体溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１Ｍ、３５．１１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を４０℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃まで冷却し、次いで２５％の水酸化ナトリウム溶液（８５９．４５ｍｇ、２１．４９ｍｍｏｌ、４０３．５０μＬ）及び３５％の過酸化水素（７３０．７４ｍｇ、２１．４９ｍｍｏｌ、６６４．３１μＬ）を添加した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相分取（preparatory）ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍ、移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して精製画分を得て、これを凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ、収率５２％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 274.0 [M+H-CO2 tBu]+
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、１２．１７ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ－Ｈ［２５０×３０ｍｍ、５μｍ］、移動相：［ＣＯ２：ＭｅＯＨ（８０：２０）］、流量：７０ｇ／分、サイクル時間：３．３分、背圧：１００バール、ＵＶ：２２０ｎｍ）によって精製して、純粋なエナンチオマーであるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、収率４８％）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２．３ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、収率５０％）を白色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 276.2 [M-CO2 tBu+2H]+
備考：１番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられ、２番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられる。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９２０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１３９．８８ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いでヨウ化メチル（６９０．８８ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ、３０３．０２μＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（無水硫酸ナトリウム）、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、収率９４％）を粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 332.0 [M-tBu+H]+
工程５：無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍｌの封管に、２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（８３８．７０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２３２．６７ｍｇ、４３３．４６μｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｂａ）３（３９６．９３ｍｇ、４３３．４６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加し、得られた混合物を反応混合物に窒素ガスを５分間バブリングすることによって脱気し、反応混合物を１２時間かけて１００℃まで加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中９０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、収率５１％）を粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 614.8 [M+H]+。
工程６：無水１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％ ５０％水、６４０．００ｍｇ、９１１．４２μｍｏｌ、純度２０％）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気（１気圧）下にて周囲温度で１６時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を濾過パッドに通して濾過し、濾過パッドをテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で洗浄し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍｍ 移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して精製画分を得て、これを凍結乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５１５ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率１００％）を固体として得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M+H-CO2 tBu]+
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ［２５０×３０ｍｍ、５μｍ］、移動相：［ＣＯ２：イソプロピルアルコール（６０：４０）］、流量：１１０ｇ／分、サイクル時間：８分、背圧：１００バール、ＵＶ：２１０ｎｍ）によって精製して、純粋なエナンチオマーであるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、５１２．３０μｍｏｌ、収率４３％）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５５１．１１μｍｏｌ、収率４７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M+H-CO2 tBu]+。
備考：１番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられ、２番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられる。
工程８：無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５６８．３３μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ジオキサン（５．３８ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた懸濁液を周囲温度で２時間撹拌した。出発物質が完全に消費された後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、（３Ｒ）－３－［３－フルオロ－４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５０５．６０μｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):336.2 [M+H]+。
工程９：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［３－フルオロ－４－［（３Ｒ，４Ｒ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（１８０ｍｇ、５１５．２５μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの二つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１００．５０ｍｇ、５１５．２５μｍｏｌ、７５．５６μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセテート（２００ｍｇ、４４０．４８μｍｏｌ、収率８５％）を粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 450.2 [M+H]+。
工程１０：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセテート（３００ｍｇ、６６７．３９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（２．０ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］酢酸（２２０ｍｇ、５０９．２８μｍｏｌ、収率７６％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):394.2 [M+H]+
工程１１：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１６９．６０ｍｇ、２５１．６５μｍｏｌ）、２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］酢酸（１００ｍｇ、２５１．６５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６２．６２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、２１９．１６μＬ）及びＨＡＴＵ（１４３．５３ｍｇ、３７７．４７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗生成物を、プレパックシリカカラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇ Ｃ１８パッキング、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｒ，４Ｒ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（７０ｍｇ、６９．２３μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):955.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.09-6.62 (m, 1H), 7.42-7.41 (m, 2H), 6.10 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 2H), 3.93-3.87 (m, 5H), 3.67-3.57 (m, 6H), 3.19-3.13 (m, 6H), 2.76 (s, 3H), 2.71-2.67 (m, 3H), 2.61-2.60 (m, 2H), 2.12-2.08 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１０４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］－３－メトキシピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000331
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１３８．２２ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（６８２．６８ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、２９９．４２μＬ）を反応混合物に添加し、室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９４％）を粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 332.0 [M + H-tBu]+。
工程２：無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（８８０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍｌの封管に、２，６－ジベンジルオキシピリジン－３－アミン（１．０４ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）、続いてＢｒｅｔｔ－Ｐｈｏｓ（２４３．３３ｍｇ、４５３．２９μｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４１５．０９ｍｇ、４５３．２９μｍｏｌ）を周囲温度で添加し、得られた混合物を反応混合物に窒素ガスを５分間バブリングすることによって脱気し、反応混合物を１２時間かけて１００℃まで加熱した。反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、石油エーテル中９０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７３０ｍｇ、６８９．８９μｍｏｌ、収率３０％）を粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 612.83 [M - H]-
工程３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム炭素（４５７．６５ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。次いで反応混合物を水素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄し、真空により乾燥させて、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、収率９４％）を得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M + H-CO2 tBu]+
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（６６５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ［２５０×３０ｍｍ、５μｍ］、移動相：［ＣＯ２：イソプロピルアルコール（６０：４０）］、流量：１００ｇ／分、背圧：１００バール、波長：２１０ｎｍ、サイクル時間：９．０分）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５９３．３９μｍｏｌ、収率３６％）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５９３．３９μｍｏｌ、収率３６％）を得た。
備考：キラルＳＦＣ精製から１番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられ、２番目に溶出する異性体はｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートとして任意に割り当てられた。
工程５：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５９７．０３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、３．００ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、５８０．８９μｍｏｌ、収率９７％）を灰色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 336.2 [M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－［３－フルオロ－４－［（３Ｓ，４Ｓ）－３－メトキシ－４－ピペリジル］アニリノ］ピペリジン－２，６－ジオン（２２０ｍｇ、６５５．９９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（６６．３８ｍｇ、６５５．９９μｍｏｌ、９１．４３μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１２７．９５ｍｇ、６５５．９９μｍｏｌ、９６．２１μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、５１０．６４μｍｏｌ、収率７８％）を得た。LCMS m/z (ESI): 450.2 [M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、５１１．６６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１２７．９２μＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］酢酸（２００ｍｇ、４５９．５３μｍｏｌ、収率９０％）を得た。LCMS m/z (ESI): 394.5 [M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１２０ｍｇ、２０７．０４μｍｏｌ）、２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］酢酸（８１．４５ｍｇ、２０７．０４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３３．７９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１８０．３１μＬ）、続いてＨＡＴＵ（８６．５９ｍｇ、２２７．７４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、アセトニトリル中４０％→４５％のギ酸緩衝液で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［（３Ｓ，４Ｓ）－４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３７．１６ｍｇ、３７．０８μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.93 (s, 2H), 8.60 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.76 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 0.00-6.53 (m, 2H), 5.92 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.19-4.05 (m, 6H), 3.93-3.87 (m, 3H), 3.75-3.73 (m, 3H), 3.17-3.12 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.75-2.61 (m, 3H), 2.09-2.08 (m, 2H), 1.90-1.84 (m, 3H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１０５
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2024523839000332
工程１：アセトン（５ｍＬ）中のシクロヘキサンスルホニルクロリド（１ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、アンモニア水溶液（３０％水溶液、１０ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。所望の粗製物を、溶離液として石油エーテル中３０％→５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、シクロヘキサンスルホンアミド（０．５８ｇ、３．５５ｍｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.61 (s, 2H), 2.74 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 2.02-2.12 (m, 2H), 1.79 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 1.21-1.38 (m, 4H), 1.05-1.17 (m, 1H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、８９０．４１μｍｏｌ）を、封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）及び炭酸セシウム（８７０．３４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンスルホンアミド（３６３．３７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）に室温で溶解させた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をペーパーフィルターに通して濾過した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４５ｇ、５５７．２２μｍｏｌ、収率６３％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 703.4 [M - H]-。
工程３：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４４ｇ、６２４．３２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ溶液、４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（０．４４ｇ、５８５．０７μｍｏｌ、収率９４％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 605.2 [M + H]+。
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１４３．４４ｍｇ、３５８．７５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４６３．６６ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ、６２４．８８μＬ）、ＨＡＴＵ（１５０．０５ｍｇ、３９４．６２μｍｏｌ）及びＮ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（０．２３ｇ、３５８．７５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（１０８ｍｇ、１１２．５３μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 950.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.80 Hz, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.32 (s, 1H), 3.88 (d, J = 26.00 Hz, 4H), 3.63 (s, 4H), 2.72 (d, J = 42.80 Hz, 3H), 2.12-2.07 (m, 4H), 1.89-1.76 (m, 8H), 1.56 (d, J = 43.60 Hz, 2H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.24-1.12 (m, 4H)。
実施例１０６
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000333
工程１：メタノール（２０ｍＬ）中のピペリジン－１－スルホニルクロリド（２ｇ、１０．８９ｍｍｏｌ、１．５３ｍＬ）の撹拌された溶液に、アンモニア溶液（７Ｎメタノールアンモニア）（１０．８９ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、粗生成物ピペリジン－１－スルホンアミド（１．２ｇ、７．２３ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 165.20 [M+H]+。
工程２：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８９０．４１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びピペリジン－１－スルホンアミド（３６５．５７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成して、粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、４９８．７５μｍｏｌ、収率５６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 704.0 [M-H]-。
工程３：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、５６６．７７μｍｏｌ）及びジオキサン（３ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用して手順Ａ－Ｄに従って合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（４００ｍｇ、５１７．０５μｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 606.2 [M+H]+
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（２００ｍｇ、３３０．２３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１３２．００ｍｇ、３６３．２５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１３．４０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８７．６０μＬ）及びＨＡＴＵ（１５０．６８ｍｇ、３９６．２７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（７２．１４ｍｇ、７１．４４μｍｏｌ、収率２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 951.0 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.85 (bs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 24.80 Hz, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.87 (d, J = 27.20 Hz, 4H), 3.66-3.61 (m, 4H), 3.20-3.18 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 4H), 2.85-2.70 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.82-1.60 (m, 4H), 1.35-1.59 (m, 6H)
実施例１０７
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000334
工程１／工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のピロリジン（５ｇ、７０．３０ｍｍｏｌ、５．８４ｍＬ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３．６３ｇ、１０５．４５ｍｍｏｌ、１８．３７ｍＬ）、塩化スルフリル（１８．９８ｇ、１４０．６１ｍｍｏｌ、１１．４３ｍＬ）を－３０℃で添加し、反応混合物を同じ温度で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を、水（６０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１．５Ｎ塩酸（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０ｇ、４４．２１ｍｍｏｌ、収率６３％）を薄褐色の固体として得た。メタノール（３０ｍＬ）中のピロリジン－１－スルホニルクロリド（１０ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中７Ｎのアンモニア（１．００ｇ、５８．９５ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ピロリジン－１－スルホンアミド（４．５ｇ、２９．８２ｍｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 151.2 [M+H]+。
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、８９０．４１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（８７０．３４ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及びピロリジン－１－スルホンアミド（２６７．４８ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（５３５イロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、５３５．６２μｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性化合物として得た。LCMS m/z (ESI): 690.0 [M-H]-
工程４：必要なアミンをトリフルオロ酢酸媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、トリフルオロ酢酸（７２．５３ｍｇ、６３６．０９μｍｏｌ、４９．００μＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（５３５イロリジン－１－イルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４４０ｍｇ、６３６．０９μｍｏｌ）で行い、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド（３７０ｍｇ、４４２．３５μｍｏｌ、収率７０％）を褐色の粘性化合物として得た。LCMS m/z (ESI): 592.2 [M+H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド（１８５ｍｇ、３１２．７０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０２．０７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、２７２．３３μＬ）及び２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１１３．６３ｍｇ、３１２．７０μｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３０．７９ｍｇ、３４３．９７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド（７４．８２ｍｇ、７４．３４μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 937.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.76 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.80 Hz, H), 6.12 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.38-4.50 (m, 3H), 3.82-3.95 (m, 4H), 3.65-3.71 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 4H), 3.21-3.31 (m, 4H), 3.05-3.18 (m, 1H), 2.82-2.92 (m, 1H), 2.71-2.81 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 7H)。
実施例１０８及び実施例１０９
Figure 2024523839000335
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、８９０．４１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２５．２８ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンスルホンアミド（１９９．２９ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を使用して手順Ａ－Ｃに従って合成して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４７ｇ、５７４．５５μｍｏｌ、収率６５％）を無色の液体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 689.4 [M-H]-
工程２：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、５ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．４７ｇ、６８０．４３μｍｏｌ）で行い、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（０．４２ｇ、６６９．７６μｍｏｌ、収率９８％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 591.6 [M+H]+
実施例１０８
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１１０．７４ｍｇ、３０４．７６μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（０．１８ｇ、３０４．７６μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１１５．８８ｍｇ、３０４．７６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１９６．９４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２６５．４２μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、３０ｇのｓｎａｐを使用し、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出することによる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（９０ｍｇ、８８．４５μｍｏｌ、収率２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 936.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.74 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.10-6.90 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 1H), 3.96-3.82 (m, 5H), 3.70-3.55 (m, 6H), 3.50-3.35 (m, 2H), 2.96-2.82 (m, 2H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.59-2.55 (m, 1H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.02-1.89 (m, 7H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.58-1.55 (m, 2H)。
実施例１０９
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１８０ｍｇ、２８７．０４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１０４．３１ｍｇ、２６０．８７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１０９．１４ｍｇ、２８７．０４μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７．１０ｍｇ、２８７．０４μｍｏｌ、５０．００μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、３０ｇのｓｎａｐを使用し、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出することによる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（７３ｍｇ、７３．４３μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 937 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85-7.83 (m, 1H), 7.72 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.07-6.98 (m, 1H), 6.52-6.45 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.68-3.58 (m, 4H), 3.58-3.47 (m, 1H), 3.29-3.10 (m, 2H), 2.95-2.70 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.57-2.55 (m, 1H), 2.54 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.85-1.98 (m, 7H), 1.83-1.75 (m, 2H), 1.72-1.63 (m, 2H), 1.60-1.49 (m, 2H)。
実施例１１０～実施例１３０
実施例１１０～実施例１３０は、上記の方法Ｉ及び方法ＩＩ、並びに基本手順Ｃ～Ｅを使用して、実施例１０５～実施例１０９と同様に、対応するスルホンアミドを使用して合成した。
実施例１１０
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000336
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（３３ｍｇ、３０．７１μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 967.20 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.18 (bs, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 3H), 7.50 (dd, J = 5.20, Hz, 1H), 7.42 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 4H), 3.96-3.87 (m, 5H), 3.67 (s, 3H), 3.55-3.43 (m, 4H), 3.28-3.23 (m, 3H), 3.22-3.20 (m, 3H), 3.18-3.02 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.58-2.55 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.80-0.30 (m, 5H)。
実施例１１１
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000337
表題化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（２０ｍｇ、２０．２１μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 967.0 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 18.40 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.04 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.93-3.91 (m, 3H), 3.91-3.83 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 4H), 3.15-3.00 (m, 4H), 2.74-2.71 (m, 2H), 2.53-2.50 (m, 2H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.93-1.85 (m, 3H), 1.76-1.74 (m, 4H)。
実施例１１２
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2024523839000338
粗化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（５７ｍｇ、６２．４５μｍｏｌ、収率２１％）を薄緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 910.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.75 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.95-6.89 (m, 1H), 6.46-6.37 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.29-4.20 (m, 1H), 3.80 (d, J = 25.60 Hz, 4H), 3.60 (d, J = 36.80 Hz, 4H), 2.75 (t, J = 5.20 Hz, 4H), 2.36-2.08 (m, 4H), 2.72-2.61 (m, 5H), 2.02 (d, J = 40.00 Hz, 6H)。
実施例１１３
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000339
表題化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（６０．２５ｍｇ、６０．１０μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 951.0 [M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.88 (bs, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 3.91-3.84 (m, 4H), 3.70-3.55 (m, 4H), 3.29-3.15 (m, 2H), 3.09-3.03 (m, 4H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.70-2.59 (m, 3H), 2.34 (t, J = 2.00 Hz, 1H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.92-1.79 (m, 5H), 1.50-1.41 (m, 6H)。
実施例１１４
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2024523839000340
粗生成物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍ 移動相：Ａ：水中の０．１％重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（８０ｍｇ、８２．５６μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 908.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.99 (bs, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.59-7.50 (m, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.01 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.30 (m, 1H), 4.30-3.84 (m, 5H), 3.71-3.63 (m, 5H), 3.22-3.17 (m, 2H), 3.22-3.17 (m, 3H), 2.60-2.59 (m, 2H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 3H), 1.85-1.77 (m, 3H), 0.87-0.85 (m, 4H)。
実施例１１５
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2024523839000341
表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍ 移動相：Ａ：水中の０．１％重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、生成物Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（５０ｍｇ、５３．００μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 908.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.41 (s, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.06 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.63 (m, 5H), 3.24-3.23 (m, 2H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.51 (m, 3H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.89-1.84 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 0.87-0.85 (m, 4H)。
実施例１１６
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000342
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（５９．７９ｍｇ、５７．８３μｍｏｌ、収率２２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 3.60, 9.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.52-6.46 (m, 2H), 6.13 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 3H), 3.97-3.85 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.70-3.39 (m, 8H), 3.19-3.09 (m, 1H), 23.01-2.89 (m, 1H), 2.78-2.69 (m, 1H), 2.61-2.50 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 5H), 1.91-1.87 (m, 3H)。
実施例１１７
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000343
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－アゼチジン－１－スルホンアミド（８９．４３ｍｇ、９２．８１μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 953.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 6.48 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 1H), 4.03 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 25.20 Hz, 4H), 3.80-3.50 (m, 9H), 3.15 (s, 4H), 3.00-2.65 (m, 3H), 2.56 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 2.11-1.83 (m, 6H)。
実施例１１８
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2024523839000344
表題化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（９７ｍｇ、１０４．４６μｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 910.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.82 (m, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.47-7.34 (m, 3H), 7.36 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 1H), 3.95-3.80 (m, 4H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.24-3.15 (m, 1H), 3.14-3.00 (m, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.64-2.56 (m, 2H), 2.15-2.06 (m, 1H), 1.91-1.76 (m, 7H), 1.24 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
実施例１１９
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000345
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４１．５ｍｇ、４２．８９μｍｏｌ、収率４７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 961.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.48 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 5H), 3.30 (t, J = Hz, 2H), 3.28 (t, J = Hz, 2H), 3.10 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.60 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 4H)。
実施例１２０
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000346
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４５．４２ｍｇ、４７．５７μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 943.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.49 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.07 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.49-4.31 (m, 1H), 3.89 (d, J = 17.60 Hz, 4H), 3.70-3.63 (m, 5H), 3.93-3.86 (m, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 3.15 (s, 1H), 3.31-3.28 (m, 1H), 2.98-2.85 (m, 1H), 2.78-2.70 (m, 3H), 2.62-2.58 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 2H)。
実施例１２１
６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000347
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［２－フルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（５１．２５ｍｇ、４９．８９μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 943.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.11 (bs, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.85 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 6.99 (bs, 1H), 6.54-6.46 (m, 2H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 4.80 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 3.92-3.85 (m, 4H), 3.69-3.52 (m, 6H), 3.37-3.35 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 2.95-2.85 (m, 3H), 2.78-2.70 (m, 4H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 3H)。
実施例１２２
６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000348
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［２，２－ジフルオロエチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４２．２４ｍｇ、４２．９３μｍｏｌ、収率４７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 961.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.64 (bs, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.27-7.23 (m, 1H), 7.00 (bs, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.16 (t, J = 4.40 Hz, 2H), 4.36-4.30 (m, 1H), 3.89 (d, J = 25.20 Hz, 4H), 3.65-3.60 (m, 4H), 3.43-3.38 (m, 1H), 3.28-3.27 (m, 3H), 2.78-2.73 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.60-2.56 (m, 3H), 2.51-2.50 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 4H)。
実施例１２３
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，３－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000349
表題化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（３０ｍｇ、３０．７４μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 973.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.39 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.48 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 3.93 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.39 (t, J = 24.00 Hz, 3H), 3.26 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 3.12 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 2H), 2.38-2.32 (m, 3H), 2.11-2.10 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.87-1.83 (m, 3H)。
実施例１２４
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000350
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（４８．５４ｍｇ、４７．８１μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 2H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.51 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.11 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.36-4.30 (m, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.52 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.27-3.26 (m, 2H), 2.93-2.90 (m, 1H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 6H), 1.91-1.87 (m, 4H)。
実施例１２５
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000351
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド（１９ｍｇ、１９．１４μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 923.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 2H), 7.52-7.50 (m, 1H), 7.43 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.50 (t, J = 12.80 Hz, 2H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.93-3.83 (m, 2H), 3.81 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 3.70-3.60 (m, 2H), 3.60-3.45 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 2.89-2.82 (m, 1H), 2.80-2.72 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 3H), 2.15-2.06 (m, 5H), 1.91-1.87 (m, 3H)。
実施例１２６
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000352
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（７３ｍｇ、７２．７２μｍｏｌ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 937.0 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.86-7.84 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.04-6.95 (m, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.39-4.32 (m, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H) 3.70-3.55 (m, 6H), 3.08-2.70 (m, 7H), 2.63-2.58 (m, 2H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.18-1.80 (m, 6H), 0.60 (d, J = 18.00 Hz, 4H)。
実施例１２７
６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000353
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１５ｍｇ、１４．５２μｍｏｌ、収率７％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 937.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.99 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 3H)。
実施例１２８
（１Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド
Figure 2024523839000354
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（１Ｓ，５Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド（６７．６９ｍｇ、６９．１６μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 949.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.32 (m, 1H), 3.87 (d, J = 26.40 Hz, 5H), 3.64 (s, 4H), 3.17 (s, 5H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.10-2.08 (m, 1H), 1.90-1.74 (m, 5H), 1.47-1.46 (m, 2H), 0.48-0.47 (m, 1H), 0.33-0.32 (m, 1H)。
実施例１２９
（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３，４－ジフルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000355
表題化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ，４Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３，４－ジフルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（５２ｍｇ、５３．２１μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 973.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.59 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.48-7.38 (m, 1H), 7.00 (t, J = 15.20 Hz, 1H), 6.51-6.46 (m, 2H), 6.20 (d, J = 40.00 Hz, 1H), 5.34-5.32 (m, 1H), 5.22-5.20 (m, 1H), 4.33-4.29 (m, 2H), 3.89 (d, J = 26.00 Hz, 4H), 3.66 (s, 3H), 3.59-3.50 (m, 4H), 3.35-3.21 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.60 (d, J = 16.00 Hz, 2H), 2.10-2.07 (m, 3H), 1.90-1.86 (m, 4H)。
実施例１３０
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000356
表題化合物を、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド（３５ｍｇ、３５．５６μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 923.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 7.30-6.92 (m, 1H), 6.48 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.70-3.50 (m, 9H), 2.79-2.70 (m, 3H), 2.60-2.52 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 4H), 1.93-1.80 (m, 6H)。
実施例１３１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000357
工程１：１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の１－ブロモ－２－フルオロ－４－ニトロ－ベンゼン（４．０ｇ、１８．１８ｍｍｏｌ）及び２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．８０ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの封管に、炭酸ナトリウム（１．０Ｍ、５５．０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を、反応混合物に窒素ガスを１０分間バブリングすることによって脱気した。続いて、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（７５０ｍｇ、９１８．４０μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１６時間かけて８０℃まで加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、８－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（４．４０ｇ、１４．９７ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色がかった粘性液体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 8.03-8.09 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.94 (s, 4H), 2.51-2.55 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 1.82 (t, J = 6.40 Hz, 2H)。
工程２：無水１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の８－（２－フルオロ－４－ニトロ－フェニル）－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン（４．４０ｇ、１５．７６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％ ５０％水、１．５０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を投入し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、周囲温度で３２時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドに通して濾過によって除去した。濾液を減圧下で濃縮して、４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－アニリン（３．７０ｇ、１４．２８ｍｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。この粗生成物を精製することなく次の工程に用いた。LCMS m/z (ESI): 252.2 [M+H]+
工程３：無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－アニリン（３．７０ｇ、１４．７２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（４．５０ｇ、４４．４８ｍｍｏｌ、６．２０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃～５℃で添加し、続いて（２，２，２－トリフルオロアセチル）２，２，２－トリフルオロアセテート（４．７７ｇ、２２．７０ｍｍｏｌ、３．２０ｍＬ）を同じ温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応の完了後、水（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（４．４０ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 346.2 [M - H]-
工程４：無水ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のＮ－［４－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－フルオロ－フェニル］－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（４．４０ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ、０００）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１４．８０ｇ、１２９．８０ｍｍｏｌ、１０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に添加し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル］アセトアミド（２．５０ｇ、８．１６ｍｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 302.3 [M-H]-。
工程５／工程６：無水メタノール（５．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２００ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ）及び２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－［３－フルオロ－４－（４－オキソシクロヘキシル）フェニル］アセトアミド（２２０ｍｇ、７２５．４７μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコに、酢酸ナトリウム、無水（６０ｍｇ、７３１．４１μｍｏｌ、３９．２２μＬ）、酢酸（２１．５８ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ、２０．５５μＬ）及びＭＰ－ＣＮＢＨ３（５００ｍｇ、３５９．３２μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を周囲温度で３２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。反応粗製物を、水中の０．１％ギ酸中のアセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣによって精製して、２６０ｍｇのラセミ化合物を得た。このラセミ化合物を、ＳＦＣ－キラル精製（カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ［（２５０×３０）ｍｍ、５μ］、移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ中０．５％イソプロピルアミン（５０：５０）、総流量：１１０ｇ／分、背圧：１００バール、波長：２５４ｎｍ、サイクル時間：１１．０分）によって精製して、Ｎ－（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）シクロヘキシル）－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１番目に溶出する異性体、１２０ｍｇ、１３７．９４μｍｏｌ、収率３８％）を淡褐色の粘性液体として、及びＮ－（４－（（１Ｒ，４ｒ）－４－（（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）シクロヘキシル）－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２番目に溶出する異性体、１１０ｍｇ、１２６．１８μｍｏｌ、収率３５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 844.29 [M+H]+。
備考：１番目に溶出する異性体を－シス異性体として任意に割り当て、２番目に溶出する異性体を－トランス異性体として任意に割り当てた。
工程７：メタノール（５．０ｍＬ）及び水（２．０ｍＬ）の混合物中のＮ－（４－（（１Ｓ，４ｓ）－４－（（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）シクロヘキシル）－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（１２０ｍｇ、１４２．２０μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコに、無水炭酸カリウム（１００ｍｇ、７２３．５６μｍｏｌ、４３．６７μＬ）を周囲温度で添加した。得られた混合物を１６時間かけて５０℃まで加熱した。反応の完了後、水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、５％メタノール／ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中１０％→１５％のメタノールで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－８－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）シクロヘキシル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、８４．２４μｍｏｌ、収率５９％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 748.7 [M+H]+
工程８：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の（３Ｒ）－８－［４－（４－アミノ－２－フルオロ－フェニル）シクロヘキシル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、９３．６０μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管反応器に、重炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、５９５．１９μｍｏｌ、２３．１５μＬ）及び３－ブロモピペリジン－２，６－ジオン（９０ｍｇ、４６８．７２μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。得られた混合物を４８時間かけて７０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノール（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗残渣を得た。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１５０×１９）ＭＭ ５ミクロン、水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８４０．００μｇ、０．８９５μｍｏｌ、収率１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 859.2[M + H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.47-7.36 (m, 1H), 7.33 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.46 (t, J = 14.40 Hz, 2H), 6.03 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 1H), 2.98 (q, J = 32.00 Hz, 3H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.67-2.51 (m, 5H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.14-2.07 (m, 3H), 1.95-1.73 (m, 11H), 1.59 (s, 3H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３２
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド
Figure 2024523839000358
表題化合物を、出発物質としてシクロブタンスルホンアミドを使用して、実施例１０５～実施例１３０と同様に合成した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍ 移動相：Ａ：水中の０．１％ギ酸、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロブタンスルホンアミド（６０ｍｇ、６０．９９μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.73-7.87 (m, 1H), 7.75 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 6.95-7.05 (m, 1H), 6.51 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.01-4.39 (m, 3H), 4.02 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 3.87-3.93 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.42-3.61 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 2.81-3.20 (m, 3H), 2.64-2.80 (m, 2H), 2.20-2.41 (m, 4H), 1.75-2.12 (m, 8H)。
実施例１３３
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド
Figure 2024523839000359
表題化合物を、出発物質としてシクロブタンスルホンアミドを使用して、実施例１０５～実施例１３０と同様に合成した。表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２０×１５０ｍ、移動相：Ａ：水中の０．１％重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル］によって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロブタンスルホンアミド（５５ｍｇ、５８．７７μｍｏｌ、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.2 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 10.05 (bs, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.48 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.63-3.35 (m, 4H), 3.33-3.14 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 2H), 2.34-2.25 (m, 3H), 2.16-2.07 (m, 3H), 1.91-1.71 (m, 7H)。
実施例１３４及び実施例１３５
Figure 2024523839000360
工程１：ジクロロメタン（５０．１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下にて、Ｎ－ブロモスクシンイミド（８８３．１０ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ、４２０．９３μＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を石油エーテル中１０％の酢酸エチルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、収率７２％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 503.0 [M+H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．８８ｇ、３４．６１ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．２５ｇ、７．９５ｍｍｏｌ、９１７．９３μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→９０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、収率５５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 584.4[M+H-tBu]+
工程３：封管内の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［５－ブロモ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（５１７．９２ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ、２２６．１７μＬ）及びカリウム（メトキシメチル）トリフルオロボレート（４７４．５７ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１０２．０１ｍｇ、１２４．９２μｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージし、次いで９０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの重炭酸アンモニウム：アセトニトリル）によって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、３４０．５８μｍｏｌ、収率２７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 506.5[M+H-CO2 tBu]+
工程４：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２２ｇ、３６３．２８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（３５５．０９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１２５．５０ｍｇ、９０８．２０μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を６５℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾紙に通して濾過して、蛍光性不純物を除去した。濾液を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、２５５．４７μｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 624.6[M+H-CO2 tBu]+
工程５：ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、２７６．３３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（２ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（０．１９ｇ、１１２．５４μｍｏｌ、収率４１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 624.7 [M+H]+
実施例１３４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000361
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５４．５０ｍｇ、１３６．３０μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７６．２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３７．４８μＬ）、ＨＡＴＵ（５７．０２ｍｇ、１４９．９７μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（０．０９ｇ、１３６．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン（７ｍｇ、６．５５μｍｏｌ、収率５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 969.0[M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 16.00 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.33-4.28 (m, 1H), 3.89 (d, J = 26.80 Hz, 5H), 3.71-3.66 (m, 5H), 3.06 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 2.66 (d, J = 20.00 Hz, 4H), 2.10-2.05 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.82-1.68 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１３５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000362
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５４．５０ｍｇ、１３６．３０μｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（１７６．２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、２３７．４８μＬ）、ＨＡＴＵ（５７．０２ｍｇ、１４９．９７μｍｏｌ）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（０．０９ｇ、１３６．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－（メトキシメチル）－４－オキソ－キナゾリン（１１ｍｇ、１０．１６μｍｏｌ、収率７％）を薄緑色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 969.2[M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.90 (bs, 1H), 8.60 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.59 (bs, 1H), 7.33 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.49 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.32 (s, 1H), 3.93-3.87 (m, 5H), 3.64-3.51 (m, 4H), 2.99 (d, J = 13.20 Hz, 3H), 2.77-2.68 (m, 7H), 2.09 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 1.89-1.80 (m, 6H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１３６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000363
工程１：無水ジクロロメタン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３５２．２４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、－７８℃で、三塩化ホウ素溶液１．０Ｍメチレンクロリド（３．５２ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を滴加した。得られた内容物を室温で３６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（２００ｍｇ、２４６．２５μｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 596.3[M+H]+。
工程２：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１００ｍｇ、１６７．９０μｍｏｌ）、２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（６１．０１ｍｇ、１６７．９０μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８．４９ｍｇ、８３９．４８μｍｏｌ、１４６．２２μＬ）及びＨＡＴＵ（８２．９９ｍｇ、２１８．２７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン）によって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン（７ｍｇ、６．７６μｍｏｌ、収率４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 941.2 [M+H] +. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.73 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.27-7.24 (m, 1H), 7.20 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.32-4.31 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 5H), 3.64-3.63 (m, 5H), 3.30-3.41 (m, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.81-2.50 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 3H), 1.89-1.74 (m, 6H), 1.06-1.02 (m, 3H)。
実施例１３７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000364
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（７０ｍｇ、１１７．５３μｍｏｌ）、２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４２．７１ｍｇ、１１７．５３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．９５ｍｇ、５８７．６４μｍｏｌ、１０２．３５μＬ）及びＨＡＴＵ（５８．０９ｍｇ、１５２．７９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル、カラム：Ｘ ＳＥＬＥＣＴ Ｃ１８（１９×１５０）ｍｍ、５ミクロン）によって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン（６ｍｇ、５．９１μｍｏｌ、収率５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 941.2 [M+H] +. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 11.73 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.48 (t, J = 16.80 Hz, 2H), 7.27-7.20 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.91-3.85 (m, 5H), 3.64 (s, 5H), 3.30-3.41 (m, 1H), 3.08 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 2.69-2.52 (m, 9H), 2.08 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 1.91-1.76 (m, 5H), 1.02 (t, J = 5.20 Hz, 3H)。
実施例１３８
Ｎ－［３－［３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－２，４－ジフルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2024523839000365
工程１：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２，４－ジフルオロアニリン（５．０ｇ、３８．７３ｍｍｏｌ、３．９４ｍＬ）の冷却した０℃の溶液に、無水トリフルオロ酢酸（９．７６ｇ、４６．４７ｍｍｏｌ、６．５６ｍＬ）、続いてトリエチルアミン（１１．７６ｇ、１１６．１８ｍｍｏｌ、１６．１９ｍＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中１０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（７．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、収率８０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 224.1 [M-H]-
工程２：Ｎ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（７．０ｇ、３１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を乾燥テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）に取り、ｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ、４８．５９ｍＬ）を－７８℃で添加し、反応混合物を１５分間撹拌した。ホウ酸トリメチル（４．８５ｇ、４６．６４ｍｍｏｌ、５．３０ｍＬ）を反応混合物に同じ温度で添加し、３時間撹拌した。反応混合物を１．５Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、石油エーテル中２０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］ボロン酸（５．１ｇ、１８．３６ｍｍｏｌ、収率５９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 268.1 [M-H]-
工程３：テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）、酢酸（４ｍＬ）中の［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル］ボロン酸（５．１ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、過酸化水素（１．８４ｇ、１８．９６ｍｍｏｌ、１．６８ｍＬ、３５％）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。得られた粗製物を、石油エーテル中２５％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（３．５ｇ、１４．１８ｍｍｏｌ、収率７５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 240.0, [M-H]-
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－フェニル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（３．４ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４．５９ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてメチル５－ヒドロキシ－２－ニトロ－ベンゾエート（２．７８ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を５０℃で５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。得られた粗製物を、石油エーテル中３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－２－ニトロ－ベンゾエート（４．１ｇ、９．０９ｍｍｏｌ、収率６４％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 419.0 [M-H]-
工程５：水中のメチル５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－２－ニトロ－ベンゾエート（４．１ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（６９５．９９ｍｇ、１６．５９ｍｍｏｌ、４６０．９２μＬ）を０℃～５℃で添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応溶媒を減圧下で除去して、粗化合物を得た。粗化合物を水で希釈し、１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－２－ニトロ－安息香酸（３．８ｇ、８．５３ｍｍｏｌ、収率８７％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 405.1 [M-H]_
工程６：酢酸エチル（２０ｍＬ）中の５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－２－ニトロ－安息香酸（６８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素で５分間脱気し、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、Ｈ２バルーン圧下で４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］安息香酸（５１０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 377.1 [M+H]+
工程７：トルエン（７．９８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．９９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８９０．９５ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］安息香酸（１．２ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（９４５．３７ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）及び酢酸（１９．１５ｍｇ、３１８．９５μｍｏｌ、１８．２６μＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率４７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 648.6 [M+H]+
工程８：エタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９５０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（２．２３ｇ、２２．０１ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、粗生成物を石油エーテルで洗浄して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、収率９９％）を褐色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 552.2 [M+H]+
工程９：ジクロロメタン（７．８９ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、７２５．２４μｍｏｌ）の冷却した０℃の溶液に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１１０．４１ｍｇ、７２５．２４μｍｏｌ、１０８．２４μＬ）を添加し、１０分間撹拌した。シクロペンタンスルホニルクロリド（１２２．３１ｍｇ、７２５．２４μｍｏｌ、９２．２８μＬ）を反応混合物に添加し、室温で４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。得られた粗製物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３０３．７０μｍｏｌ、収率４２％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 684.2 [M+H]+
工程１０：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３３６．３９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（２１０ｍｇ、３２７．１６μｍｏｌ、収率９７％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 584.6, [M+H]+
工程１１：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１００ｍｇ、１６１．２７μｍｏｌ）、２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（５８．６０ｍｇ、１４６．５７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１．３２ｍｇ、１６１．２７μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．３７ｍｇ、６４５．０９μｍｏｌ、１１２．３６μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗製物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる、３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２，４－ジフルオロ－３－［３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１５ｍｇ、１４．６８μｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 929.0 [M+H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.49-7.34 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 6.06 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 4.36-4.27 (m, 1H), 3.96-3.81 (m, 4H), 3.68-3.54 (m, 5H), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.61-2.57 (m, 2H), 2.57-2.51 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.94-1.51 (m, 13H)。
実施例１３９
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000366
工程１：ジオキサン（２ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（３４２．９３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、２６８．２７μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．２ｇ、３６２．６２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ピリジン（２８６．８３ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、２９３．２８μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１６時間かけて９０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、１８０．１７μｍｏｌ、収率５０％）を褐色の固体として得た。LCMS, m/z: 617.2 [M-tBu+H]+。
工程２：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（０．１５ｇ、２２２．９８μｍｏｌ）で行い、粗６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（０．１３ｇ、１６９．０９μｍｏｌ、収率７６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z: 573.6 [M+H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（６５ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ）、２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４１．２５ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７３．３６ｍｇ、５６７．６０μｍｏｌ、９８．８７μＬ）及びＨＡＴＵ（４３．１６ｍｇ、１１３．５２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１７ｍｇ、１８．２０μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 918.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.78 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.45-7.35 (m, 3H), 7.00 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.46-6.42 (m, 2H), 6.00 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.95-3.78 (m, 4H), 3.75-3.65 (m, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.28-3.18 (m, 3H), 3.09 (q, J = 36.00 Hz, 2H), 3.02-2.93 (m, 2H), 2.82-2.67 (m, 5H), 2.04-2.22 (m, 3H), 1.92-1.80 (m, 1H), 1.73-1.58 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４０
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000367
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４２．６７ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ）、６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（６５ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．９７ｍｇ、５３３．６２μｍｏｌ、９２．９５μＬ）及びＨＡＴＵ（４０．５８ｍｇ、１０６．７２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％重炭酸アンモニウム中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（９ｍｇ、９．２１μｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 918.0 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.78 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.30 (t, J = 40.00 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.47-6.42 (m, 2H), 6.01 (d, J = 7.60 Hz, 1H), -19.20-4.34 (m, 1H), 3.95-3.86 (m, 2H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.06 (q, J = 24.00 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 36.00 Hz, 2H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.64-2.58 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 3H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.72-1.60 (m, 4H), 0.99 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４１
３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロベンゾイル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000368
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮ－（２，４－ジフルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロ－アセトアミド（３．０１ｇ、１３．３９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム、２．２Ｍを添加し、－７８℃で再封可能なＣｈｅｍＳｅａｌボトル中にアルゴン下でパッケージ化し（１．６Ｍ、１７．５７ｍＬ）、同じ温度で１時間撹拌した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル５－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－ニトロ－ベンゾエート（３．７７ｇ、１４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に－７８℃で滴加し、更に同じ温度で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を使用して抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、石油エーテル中の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、メチル５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－２－ニトロ－ベンゾエート（２．６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ、収率４１％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ES+): 430.8 [M-H]-。
工程２：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－２－ニトロ－ベンゾエート（２．６ｇ、６．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化リチウム一水和物、９８％（１．０Ｍ、６．０１ｍＬ）を室温で添加した。内容物を室温で３．５時間撹拌した。完了後、混合物を１．５Ｎ ＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－２－ニトロ－安息香酸（２．２ｇ、４．２６ｍｍｏｌ、収率７１％）をオフホワイト色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ES): 417.3[M - H]-。
工程３：乾燥エタノール（２０ｍＬ）中の５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－２－ニトロ－安息香酸（７５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、パラジウム、炭素担持１０％（３７５．００ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素下にて添加した。内容物を、ブラダー水素圧下にて、２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を、ジクロロメタン中の１０％メタノールを使用して、窒素下でセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２－アミノ－５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］安息香酸（４００ｍｇ、８１３．９２μｍｏｌ、収率４５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ES+): 389.4 [M + H]+。
工程４：キナゾリノン中間体を、２－アミノ－５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］安息香酸（４０４．１３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２９０．７６ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３０８．５２ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、３４６．２７μＬ）及び酢酸（１２．５０ｍｇ、２０８．１８μｍｏｌ、１１．９２μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ａ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９０ｍｇ、８８．２３μｍｏｌ、収率８％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 658.0 [M-H]-。
工程５：エタノール（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２１．２９μｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６１．３７ｍｇ、６０６．４６μｍｏｌ、８４．５３μＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して、生成物ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、５８．５２μｍｏｌ、収率４８％）を得た。LCMS m/z (ES+): 508.2 [M-tBu+H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（１．０１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５５ｍｇ、９７．５９μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３８．６０ｍｇ、４８７．９７μｍｏｌ、３９．４７μＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１５．３８ｍｇ、９７．５９μｍｏｌ、１２．０３μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を６０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）に抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、７６．８５μｍｏｌ、収率７９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ES): 683.0 [M-H]-。
工程７：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ａ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３２８．６１μＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８７．６３μｍｏｌ）で行い、６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（４５ｍｇ、６１．６１μｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ES): 585.2 [M+H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ａ－Ｅ）により調製した。６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（２０ｍｇ、３２．２０μｍｏｌ）、２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１１．７０ｍｇ、２９．２７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．４９ｍｇ、９６．６１μｍｏｌ、１６．８３μＬ）及びＨＡＴＵ（１８．３７ｍｇ、４８．３０μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－３－［２－［４－［２－［４－［２－フルオロ－４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３ｍｇ、３．００μｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 930.3 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.57 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 20.00 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 2.40, 8.60 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.73-7.67 (m, 1H), 7.36 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.40 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.30-4.40 (m, 1H), 3.87 (d, J = 28.40 Hz, 4H), 3.66-3.62 (m, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.74-2.73 (m, 3H), 2.60-2.53 (m, 8H), 2.08-2.07 (m, 2H), 1.71 (s, 2H), 1.24 (s, 4H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４２及び実施例１４３
Figure 2024523839000369
工程１：出発化合物は、実施例８４の手順に従って合成される。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．５当量）及び２－メチル－２－［メチル（スルファモイル）アミノ］プロパン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳによって確認された反応の完了後、後処理を実施し、粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレートを得る。
工程２：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。完了後、反応溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートして、生成物６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリンを得る。
実施例１４２
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000370
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１当量）及び６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加する。続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、後処理を実施し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｒ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリンを得る。
実施例１４３
６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000371
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソ－３－ピペリジル］アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１当量）及び６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加する。続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、後処理を実施し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製して、標的化合物６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［４－［４－［［（３Ｓ）－２，６－ジオキソピペリジン－３－イル］アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリンを得る。
実施例Ａ１～実施例Ａ３
中間体１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン塩酸塩
Figure 2024523839000372
ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３８６ｍｇ、６１４μｍｏｌ）を、１，４－ジオキサン（２．４ｍｌ）中に溶解させた。１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（３．０７ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加し、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を無色の固体として得た（３８６ｍｇ、純度９０％、収率１００％）。m/z 529.4 [M+H]+、ＥＳＩポジティブ。
中間体２
２－［４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］－１－ピペリジル］酢酸２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2024523839000373
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の中間体１（１００ｍｇ、１４２μｍｏｌ、当量：１）、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（５５．２ｍｇ、２８３μｍｏｌ、当量：２）及びＤＩＰＥＡ（１１０ｍｇ、１４８μｌ、８４９μｍｏｌ、当量：６）の混合物を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（２回）で抽出した。有機層を合わせ、水で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮して、９０ｍｇの薄黄色のワックス状固体を得た。残渣をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させ、ＴＦＡ（４４４ｍｇ、３００μｌ、３．８９ｍｍｏｌ、当量：２７．８）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（１２５ｍｇ、純度８０％、収率１００％）。
中間体３
Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド塩酸塩
Figure 2024523839000374
ｔｅｒｔ－ブチル４－（２－（６－（２－シアノ－３－（シクロペンタンスルホンアミド）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）エチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、５９５μｍｏｌ、当量：１）を、１，４－ジオキサン（２．３ｍｌ）中に溶解させた。１，４－ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（２．９７ｍｌ、１１．９ｍｍｏｌ、当量：２０）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、高真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色の固体として得た（３７０ｍｇ、純度９０％、収率９７％）。m/z 538.5 [M-H]-、ＥＳＩネガティブ。
実施例Ａ１～実施例Ａ３の基本手順：
ＤＭＦ（０．１Ｍ）中のアミン中間体（又はその塩）（１当量）、カルボン酸中間体（１．２当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）及びＤＩＰＥＡ（３当量～５当量）の溶液を、室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳによって監視し、必要に応じて更に反応物質、ＨＡＴＵ及び／又はＤＩＰＥＡを添加した。粗反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって精製した。
実施例Ａ１
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン
Figure 2024523839000375
実施例Ａ１～実施例Ａ３の基本手順に従って、２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（３０ｍｇ、５３μｍｏｌ）及び中間体１（３０ｍｇ、６９μｍｏｌ）により、表題化合物が薄灰色の固体として得られた（３３ｍｇ、７３％）。LCMS (ES+): m/z 856.7 [M+H]+。
実施例Ａ２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］－２－オキソ－エチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2024523839000376
実施例Ａ１～実施例Ａ３の基本手順に従って、３－（（４－（ピペリジン－４－イル）フェニル）アミノ）ピペリジン－２，６－ジオン塩酸塩（１４ｍｇ、４３μｍｏｌ）及び中間体２（３０ｍｇ、４３μｍｏｌ）により、表題化合物が薄灰色の固体として得られた（１４ｍｇ、３３％）。LCMS (ES+): m/z 856.4 [M+H]+。
実施例Ａ３
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［２－［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド２，２，２－トリフルオロ酢酸塩
Figure 2024523839000377
実施例Ａ１～実施例Ａ３の基本手順に従って、２－（４－（４－（（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ）フェニル）ピペリジン－１－イル）酢酸塩酸塩（３８ｍｇ、６２μｍｏｌ、続いて更に１５ｍｇ、３３μｍｏｌ）及び中間体１（３３ｍｇ、５２μｍｏｌ）により、表題化合物が薄緑色の固体として得られた（１８ｍｇ、収率３４％）。LCMS (ES+): m/z 867.6 [M+H]+。
足場Ｂの基本スキーム：
Figure 2024523839000378
工程Ａ－環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）：トルエン：テトラヒドロフラン（５：１）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１、１当量）の撹拌された溶液に、無水オルトギ酸トリエチル（２当量）を室温で添加し、続いてアミン（市販又は本明細書に記載のもの）（２、１当量）を添加し、得られた反応混合物を封管内で１１０℃にて１８時間加熱した。アミン塩（ＨＣｌ、ＴＦＡ等）による環化では、触媒酢酸（０．１当量）添加により、より良好な転化率が得られた。完了後、反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、所望の粗生成物を得た。粗製物を、溶離液として５％メタノール－ジクロロメタンを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、キナゾリノン中間体（３）を得た。
工程Ｂ－Ｏ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のキナゾリノン中間体（３、１当量）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム／カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１当量）及び市販の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４、１．１当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体（５）を得た。
工程Ｃ－スルファモイル化の基本手順（手順Ｂ－Ｃ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の中間体５（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及びスルファモイル誘導体（市販又は本明細書の方法Ｉ及び方法ＩＩに記載のもの、２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、スルホンアミド中間体（７）を得た。
備考：反応の大部分では、水の添加後、固体の析出が観察された。これらの固体を濾紙に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、一定の水準の純度を有するスルホンアミド中間体（７）を得た。
工程Ｄ－Ｎ－Ｂｏｃ脱保護の基本手順（手順Ｂ－Ｄ）：スルホンアミド中間体（７、１当量）の溶液をジクロロメタンに取り、ＴＦＡ（５当量）又はジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗化合物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートして、標的リガンド（８）を得た。
工程Ｅ－酸－アミンカップリングの基本手順（手順Ｂ－Ｅ）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の中間体の酸（９、１当量）及びアミン（８、１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を窒素下にて室温で添加し、続いてＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。粗化合物を逆相精製によって精製し、画分を凍結乾燥して、標的化合物（１０）を得た。
工程Ｅ－酸－アミンカップリングの代替的な基本手順（手順Ｂ－Ｆ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の酸（９、１当量）及びアミン（８、１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）及びＣＯＭＵ（１．１当量）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％イソプロパノール（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を逆相精製によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、標的化合物（１０）を得た。
実施例１４４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］エチル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000379
工程１：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、６－ヒドロキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．８１ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．３３ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成して、化合物３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（６．８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 300.20 [M + H]+
工程２ａ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．９２ｍＬ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（８８２．５４ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を０℃で添加し、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、９．５９ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、得られた反応混合物を１２時間かけて室温まで温めた。完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、粗製物）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 284.30 [M + H-CO2 tBu]+
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１８．７５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－［２－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．９２ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、収率７８％）を淡褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 509.3 [M - H]-
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、９７９．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（７９７．７５ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２７０．６８ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従って合成した。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２４２．３２μｍｏｌ、収率２５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 529.3 [M + H-CO2 tBu]+
工程４：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］エチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２８６．３０μｍｏｌ）及びＴＦＡ（５９２．００ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を使用して手順Ｂ－Ｄに従って合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２００ｍｇ、粗製物）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 529.2 [M + H]+
工程５：表題化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［２－（４－ピペリジル）エチル］キナゾリン（２０ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１７．２６ｍｇ、４５．４０μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４．４５ｍｇ、１８９．１８μｍｏｌ、３２．９５μＬ）及び２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１４．５５ｍｇ、３７．８４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、表題化合物を粗生成物として得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ精製（方法：１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリル、カラム：ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０）ＭＭ、５ＭＩＣ）によって再び精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］エチル］－４－オキソ－キナゾリン（６．９３ｍｇ、７．６５μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 895.30 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65-7.64 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 4.32-3.98 (m, 6H), 3.10-2.90 (m, 6H), 2.67 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 6H), 2.25-2.10 (m, 2H), 2.05-1.85 (m, 4H), 1.84-1.70 (m, 3H), 1.70-1.45 (m, 5H), 1.25-1.10 (m, 1H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１４５
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］プロピル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000380
工程１：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、６－ヒドロキシ－３Ｈ－キナゾリン－４－オン（５ｇ、３０．８４ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３．８１ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．３３ｇ、３３．９２ｍｍｏｌ、３．９２ｍＬ）を使用して手順Ｂ－Ｂに従って合成して、化合物３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（６．８ｇ、２２．２１ｍｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 300.2 [M + H]+
工程２ａ：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の４－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２．６０ｇ、２５．６８ｍｍｏｌ、３．５８ｍＬ）を０℃で添加し、続いてｐ－トルエンスルホニルクロリド（２．１５ｇ、１１．３０ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加し、得られた反応混合物を１２時間かけて室温まで温めた。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中１５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．２ｇ、５．４２ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 298.30 [M + H-CO2 tBu]+
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［（４－オキソ－３Ｈ－キナゾリン－６－イル）オキシ］ベンゾニトリル（１．５ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６１８．７５ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（ｐ－トリルスルホニルオキシ）プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．１９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２．４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ、収率７３％）を淡褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 523.3 [M - H]-
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０９ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３６８．８１ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従って合成した。粗化合物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３５５．９８μｍｏｌ、収率２７％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 641.3 [M - H]-
工程４：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］プロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、４０４．５２μｍｏｌ）及びＴＦＡ（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を使用して手順Ｂ－Ｄに従って合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２８０ｍｇ、粗製物）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 543.3 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［３－（４－ピペリジル）プロピル］キナゾリン（２０ｍｇ、３０．４６μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１３ｍｇ、３０．８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、表題化合物を粗生成物として得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ精製法：１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリルによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［３－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］プロピル］－４－オキソ－キナゾリン（１３．９０ｍｇ、１５．２２μｍｏｌ、収率５０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 909.20 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 9.73 (bs, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.92 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 2H), 7.53 (t, J = 9.76 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 6.92, 8.00 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 5H), 3.82-3.79 (m, 3H), 3.04 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.98-2.81 (m, 1H), 2.75-2.70 (m, 3H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.56-2.50 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.19-2.14 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 5H), 1.75-1.65 (m, 4H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 2H), 1.10-1.07 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.16 Hz, 3H)。
実施例１４６
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000381
工程１：キナゾリノン中間体を、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１．５ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（２．１８ｇ、１４．６９ｍｍｏｌ、２．４４ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－（４－アミノピラゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．６１ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液としてジクロロメタン中３％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率２６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 409.9 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２１０．００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２９３．９９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ、２１６．１７μＬ）を使用して基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、粗製物）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 547.2 [M + H]+
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４６．９１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４４５．４８ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１５１．１５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を使用して基本手順（手順Ｂ－Ｃ）に従って合成した。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中５％のメタノールを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７３．７０μｍｏｌ、収率３２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 665.1 [M - H]+
工程４：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル４－［４－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピラゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１７９．９９μｍｏｌ）及びＴＦＡ（２０．５２ｍｇ、１７９．９９μｍｏｌ、１３．８７μＬ）を使用して基本手順（手順Ｂ－Ｄ）に従って合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリンのＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、粗製物）を淡褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): [M - H]+ 565.20
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［１－（４－ピペリジル）ピラゾール－４－イル］キナゾリン（２０ｍｇ、３５．３０μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１３ｍｇ、３０．８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５０ｍＬ）及びＨＡＴＵ（１４ｍｇ、３６．８２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、表題化合物を粗生成物として得た。粗物質を、分取ＨＰＬＣ精製法：１０ｍＭ酢酸アンモニウム：アセトニトリルによって精製した。純粋な画分を凍結乾燥して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［１－［１－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］ピラゾール－４－イル］－４－オキソ－キナゾリン（９．６０ｍｇ、１０．２４μｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 933.20[M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 9.89 (bs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.40, 13.00 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 4.57-4.50 (m, 1H), 4.41 (d, J = 43.60 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.15-4.00 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.06 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.88-2.85 (m, 3H), 2.76-2.68 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 4H), 2.08-2.00 (m, 5H), 1.96-1.76 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000382
工程１：キナゾリノン中間体を、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．５０ｇ、２２．８８ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３．７０ｇ、２４．９６ｍｍｏｌ、４．１５ｍＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－アミノ－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（５ｇ、２０．８０ｍｍｏｌ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４．５ｇ、１１．３９ｍｍｏｌ、収率５５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 386.0 [M + H]+。
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（４．５ｇ、１１．６７ｍｍｏｌ）、カリウム三級ブトキシド（１．５７ｇ、１４．０１ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２．０２ｇ、１２．８４ｍｍｏｌ、１．４８ｍＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（６．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ、収率９４％）を半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 523.2 [M + H]+。
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（３．０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６１ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１．５９ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従って合成した。完了後、反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、得られた固体を濾別した。濾液を酢酸エチル（２×６０ｍｌ）で抽出し、分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２．２ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 641.2 [M + H]+。
工程４：必要なアミンをトリフルオロ酢酸媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、トリフルオロ酢酸、９９％（３．９２ｇ、３４．３４ｍｍｏｌ、２．６５ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル２－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－７－カルボキシレート（２．２ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）で行い、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（２．１ｇ、３．１３ｍｍｏｌ、収率９１％）を液体ガムとして得た。LCMS m/z (ESI): 539.0 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１６１．１１ｍｇ、３８１．８９μｍｏｌ）、３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．２５ｇ、３８１．８９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４６．７９ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、３３２．６０μＬ）及びＨＡＴＵ（２１７．８１ｍｇ、５７２．８４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、０．１％ギ酸中の４５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１９４ｍｇ、２１３．２９μｍｏｌ、収率５６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 908.3[M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.56 (s, 1H), 9.81 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66-7.63 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.40 Hz, 3H), 3.53-3.43 (m, 5H), 3.05 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.80 Hz, 5H), 2.67 (s, 3H), 2.35-2.33 (m, 5H), 1.96-1.77 (m, 5H), 1.77-1.61 (m, 4H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１４８
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000383
工程１：封管内のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（２．８７ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．４１ｇ、９．２８ｍｍｏｌ、３４２．２８μＬ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（７５８．１１ｍｇ、９２８．３８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗混合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．８５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 426.3 [M + H]+。
工程２：メタノール（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（１．８５ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジヒドロキシパラジウム（３．５ｇ、２４．９２ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させた。内容物を室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ、収率５７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 321.8 [M-Boc + H]+。
工程３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.61 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.03 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.91 (t, J = 8.80 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 14.40 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 9.20 Hz, 2H), 2.44-2.32 (m, 3H), 1.98-1.87 (m, 3H)。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）及びトリエチルアミン（２．０２ｇ、１９．９３ｍｍｏｌ、２．７８ｍＬ）中の１－［１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１．１７ｇ、５．９８ｍｍｏｌ、８７６．７０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を氷冷水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１．３５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、収率７５％）を薄褐色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。LCMS m/z (ESI): 442.3 [M + H]+。
工程５：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（１．３５ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、１４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１．４５ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 386.2 [M + H]+。
工程６：表題化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｆ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１９５．６２ｍｇ、４６３．６９μｍｏｌ）、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．２５ｇ、４２１．５４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７２．４０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、３６７．１２μＬ）及び［［（Ｚ）－（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソ－エチリデン）アミノ］オキシ－モルホリノ－メチレン］－ジメチル－アンモニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１９８．５８ｍｇ、４６３．６９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１８２ｍｇ、１９５．６１μｍｏｌ、収率４６％）をピンク色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.3 [M - H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (d, J = 3.20 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20-4.13 (m, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.91 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 3.80-3.74 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.06 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 2.78-2.70 (m, 6H), 2.66 (s, 4H), 2.49-2.38 (m, 4H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.05-1.89 (m, 4H), 1.83-1.50 (m, 5H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１４９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000384
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。３－（７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル）－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．２５ｇ、４３３．２２μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１８２．３４ｍｇ、４３３．２２μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１５．２８ｍｇ、５６３．１９μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９６．８０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。得られた粗化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー［移動相Ａ：水中の０．１％酢酸アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル、カラム：１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８］によって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［７－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－７－アザスピロ［３．５］ノナン－２－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１３０ｍｇ、１３９．４３μｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 907.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 9.83 (bs, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.00, 7.20 Hz, 2H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.91-5.01 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 5.20, 9.80 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.41-3.55 (m, 4H), 3.3-3.21(m, 1H), 3.01-3.06 (m, 2H), 2.75-2.91 (m, 1H), 2.61-2.71 (m, 6H), 2.52-2.58 (m, 2H), 2.25-2.45 (m, 5H), 2.13-2.21 (m, 2H), 1.90-2.05 (m, 4H), 1.55-1.79 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５０
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000385
工程１：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート・ＨＣｌ（１５ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７．８５ｇ、５１．２３ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１０．６３ｇ、７１．７２ｍｍｏｌ、１１．９３ｍＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。粗化合物を石油エーテル中２０％の酢酸エチルでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２．０ｇ、２５．２９ｍｍｏｌ、収率４９％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 402.20[M + H] +
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２．０ｇ、２５．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．５４ｇ、７５．３３ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５．１３ｇ、３２．６４ｍｍｏｌ、３．７７ｍＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９．０ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ、収率６６％）をオフホワイト色の固体として１．８ｇとともに得た。LCMS m/z (ESI): 539.2[M + H]+。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９．０ｇ、１６．５４ｍｍｏｌ）をキラルＳＦＣ精製に供して、エナンチオマーを分割した。ラセミ中間体を、共溶媒としてメタノール中の０．５％イソプロピルアミンを含む４０％イソプロピルアルコール／ＣＯ２で溶出するＬｕｘ Ａ１カラム（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ミクロン）を使用するキラルＳＦＣ法（流量：４ｍｌ／分、出口圧力：１００バール）を使用してキラル分割して、３．５ｇの１番目に溶出する異性体及び３．７ｇの２番目に溶出する異性体を得た。
２つの異性体の配置は、以下のように任意に割り当てられる。
エナンチオマー１：１番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
エナンチオマー２：２番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
工程４ａ：ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１０ｇ、６３．４４ｍｍｏｌ、７．８１ｍＬ）の溶液に、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（７Ｍ、３０ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗化合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７．０ｇ、４８．１２ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の液体として得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.65 (s, 2H), 2.98 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.09 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
工程４：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３．７ｇ、６．８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５．６０ｇ、１７．１８ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１．４２ｇ、１０．３１ｍｍｏｌ）を使用して基本手順（手順Ｂ－Ｃ）に従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中１０％のジクロロメタンでトリチュレートして、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ、収率５２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 601.0 [M+H- tBu]+
工程５：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．７ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及び１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、３６．６８ｍＬ）で行った。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートして、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンのＨＣｌ塩（２．７ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、収率９５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 557.0 [M+H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３００ｍｇ、４０４．６７μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１５５．５７ｍｇ、４０４．６７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０９．２１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２８１．９５μＬ）及びＨＡＴＵ（１５３．８７ｍｇ、４０４．６７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０２ｍｇ、１０７．０４μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 923.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.89 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.80, 3.20 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.44 (bs, 1H), 7.35 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.35-4.32 (m, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.98 (d, J = 2.00 Hz, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.51 (bs, 2H), 3.47-3.36 (m, 3H), 3.05 (d, J = 7.60 Hz, 3H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 6H), 2.51-2.46 (m, 2H), 2.30-2.14 (m, 3H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.86-1.62 (m, 4H), 1.60-1.52 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000386
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７０ｍｇ、２８６．６４μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１２０．６５ｍｇ、２８６．６４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８．１８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１９９．７１μＬ）及びＨＡＴＵ（１０８．９９ｍｇ、２８６．６４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６８ｍｇ、６８．４２μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 923.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.86 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92-7.81 (m, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.00, 3.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.35-5.29 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 9.40, 5.20 Hz, 1H), 4.17-4.10 (m, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.79-3.70 (m, 3H), 3.51-3.49 (m, 1H), 3.35-3.40 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.70-2.51 (m, 2H), 2.60-2.54 (m, 1H), 2.34-2.28 (m, 3H), 2.18-2.15 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.89 (s, 1H), 1.80-1.64 (m, 7H), 1.35-1.24 (m, 2H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000387
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１８０ｍｇ、２９２．８８μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１２７．９６ｍｇ、２９２．８８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５１．４１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０４．０６μＬ）及びＨＡＴＵ（１２２．５０ｍｇ、３２２．１７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４３％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０１ｍｇ、１００．５９μｍｏｌ、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 939.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.85 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.00, 2.80 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.47-5.29 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.32-4.25 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.50 (d, J = 11.60 Hz, 3H), 3.28-3.16 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.63-2.56 (m, 4H), 2.40-2.28 (m, 4H), 2.19-2.10 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.76-1.68 (m, 7H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５３
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000388
工程１：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．０ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．０１ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７．２８ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ、８．１７ｍＬ）及び酢酸（１１８．０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１１２．４２μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。粗化合物を、石油エーテル中の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５．６ｇ、１３．７２ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得た。ラセミ環化化合物を、キラルＳＦＣ精製を使用してキラル分割した。３．０ｇのラセミ環化化合物を、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＸ－Ｈカラムを使用するＳＦＣ精製（流量：３ｍｌ／分、共溶媒：３０％メタノール、出口圧力：１００バール、温度：３５℃）にかけた。ＳＦＣ精製後、１．３ｇの１番目に溶出する異性体（エナンチオマー１）及び１．３ｇの２番目に溶出する異性体（エナンチオマー２）を得た。１番目に溶出する異性体の立体化学をＳ－エナンチオマーとして任意に割り当て、２番目に溶出する異性体をＲ－エナンチオマーとして任意に割り当てた。LCMS m/z (ESI): 400.2 [M + H]+
２つの異性体の配置は、以下のように任意に割り当てられる。
エナンチオマー１：１番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
エナンチオマー２：２番目に溶出する異性体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートとして任意に割り当てた。
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｓ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（７３０．３２ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５１１．２１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、３７５．８９μＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 481.1 [M + H-tBu]+
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２０ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．８２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６１８．１０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従って合成して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９６０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、収率４５％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 653.2 [M - H]-
工程４：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、３．０ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００．００ｍｇ、６１０．９２μｍｏｌ）で行った。得られた残渣をジエチルエーテル（２×１０ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（３６０．０ｍｇ、５４２．２０μｍｏｌ、収率８９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 555.2 [M + H]+
工程５：表題化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１００ｍｇ、１５６．８６μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（６０．３０ｍｇ、１５６．８６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．０９ｍｇ、６２７．４４μｍｏｌ、１０９．２９μＬ）及びＨＡＴＵ（５９．６４ｍｇ、１５６．８６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（４０ｍｇ、４０．０８μｍｏｌ、収率２６％）を灰固体として得た。LCMS m/z (ESI): 921.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.89 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.44 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.00, 3.20 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.36 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.12-5.01 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 5.20, 10.00 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.44-3.32 (m, 5H), 3.10-3.08 (m, 3H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.71-2.52 (m, 6H), 2.43-2.31 (m, 2H), 2.16-1.99 (m, 9H), 1.86-1.83 (m, 3H), 1.66-1.57 (m, 3H), 1.51-1.43 (m, 1H), 1.07-1.03 (m, 3H)。
実施例１５４
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000389
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（１９２．７０ｍｇ、４５６．７８μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．２７ｇ、４５６．７８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９５．１８ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、３９７．８１μＬ）及びＨＡＴＵ（２６０．５２ｍｇ、６８５．１７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１８ｍｇ、１８．５２μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 9.65 (bs, 1H), 8.44 (d, J = 4.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.04 (t, J = 11.60 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.49-3.34 (m, 3H), 3.15 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.76 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 4H), 1.98-1.96 (m, 4H), 1.85-1.65 (m, 3H), 1.64-1.47 (m, 6H), 1.03 (t, J = 10.80 Hz, 3H)。
実施例１５５
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000390
工程１：キナゾリノン中間体を、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．１４ｇ、２０．４９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（４．１４ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ、４．６５ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル９－アミノ－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５ｇ、１８．６３ｍｍｏｌ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５．６ｇ、１０．７８ｍｍｏｌ、収率５８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 414.2 [M + H]+。
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル９－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１３．００ｇ、３９．９０ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４．１８ｇ、２６．６０ｍｍｏｌ、３．０７ｍＬ）を使用してＯ－アリール化の基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３．６ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率４６％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 551.2 [M + H]+。
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（３．６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１３ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（９０３．５３ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従って合成した。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を濾紙に通して濾過して、蛍光性不純物を除去した。濾液を酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率３５％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 669.2 [M + H]+。
工程４：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、１，４－ジオキサン中の塩化水素、９９％（４Ｍ、２０ｍＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキシレート（１．８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）で、窒素雰囲気下にて５℃で行った。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（１．８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 569.2 [M + H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（７６．６９ｍｇ、１８１．７８μｍｏｌ）、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．１ｇ、１６５．２６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２１３．５８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、２８７．８５μＬ）及びＨＡＴＵ（６９．１２ｍｇ、１８１．７８μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（３６．５４ｍｇ、３７．２０μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 935.9 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.53 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.92 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 3.55 (s, 4H), 3.19-3.13 (m, 6H), 2.78-2.75 (m, 5H), 2.21-2.01 (m, 6H), 1.93-1.65 (m, 6H), 1.50-1.29 (m, 4H), 1.08-1.04 (m, 3H)。
実施例１５６
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000391
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（１００ｍｇ、１７５．８５μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（８１．１２ｍｇ、２１１．０２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３．６４ｍｇ、８７９．２６μｍｏｌ、１５３．１５μＬ）及びＨＡＴＵ（７３．５５ｍｇ、１９３．４４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、アセトニトリル中４０％→４５％のギ酸緩衝液で溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（２５ｍｇ、２５．３７μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 935.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.91 (s, 1H), 10.20 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.54 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 4.40, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.37 (t, J = 2.40 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 12.40 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 5.20, 10.00 Hz, 2H), 4.21-4.51 (m, 1H), 3.99(s, 3H), 3.51-3.62 (m, 3H), 3.24-3.45 (m, 2H), 2.92-3.21 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.31-2.71 (m, 4H), 1.98-2.21 (m, 8H), 1.80-1.91 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 4H), 1.25-1.45 (m, 4H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５７
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000392
工程１：エタノール（２５０ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル（２５ｇ、１１４．６８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メチルヒドラジン（８５％水溶液、２１．１３ｇ、４５８．７２ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた反応混合物を１２時間かけて８０℃まで加熱した。完了後、得られた溶液を水（８０ｍｌ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（１７．５ｇ、７０．７１ｍｍｏｌ、収率６２％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 246.0 [M + H]+
工程２ａ：フラスコ（２．００Ｌ）内のＤＢＵ（２００ｇ、１．３１ｍｏｌ、１．００当量）及び乳酸（１１８ｇ、１．３１ｍｏｌ、９７．５ｍＬ、１．００当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。得られた混合物を窒素雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌して、［ＤＢＵ］．［Ｌａｃ］イオン液体（３１６ｇ、粗製物）を濃厚溶液として得て、これを更に精製することなく繰り越した。
工程２：［ＤＢＵ］．［Ｌａｃ］イオン液体（１８ｇ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－アミン（１７．５ｇ、７１．７０ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルプロパ－２－エノエート（５０．２５ｇ、５０１．９２ｍｍｏｌ、５４．３８ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた溶液を４８時間かけて９０℃まで加熱した。完了後、得られた溶液を水（１００ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→６０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（１１．０ｇ、３０．９７ｍｍｏｌ、収率４３％）を赤色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 344.4 [M + H]+。
工程３：エタノール（１１０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（１１ｇ、３１．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（１５．７３ｇ、１９１．７６ｍｍｏｌ、１０．２８ｍＬ）及び臭化シアン（１６．９３ｇ、１５９．８０ｍｍｏｌ、８．３８ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１６時間かけて８５℃まで加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（１２ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 371.0 [M+H]+
工程４：トルエン（１２０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－シアノ－アミノ］プロパノエート（１２ｇ、３２．５０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化インジウム（ＩＩＩ）（７１８．９１ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びアセトアルドキシム（５．７６ｇ、９７．５１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１時間かけて１１０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→８０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（８．０ｇ、２０．３３ｍｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 387.0 [M + H]+。
工程５：アセトニトリル（８０ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）－カルバモイル－アミノ］プロパノエート（８．０ｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウム水酸化物（メタノール中の２５％溶液、４．１５ｇ、６．２０ｍｍｏｌ、純度２５％）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５．２ｇ、１５．０１ｍｍｏｌ、収率７３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 343.0 [M + H]+。
工程６ａ：ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の酢酸ｔｅｒｔ－ブチル（１８．６７ｇ、１６０．７６ｍｍｏｌ、１６０．７６ｍＬ）の十分に撹拌された溶液に、リチウムジ－イソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、６４．３０ｍＬ）を－７８℃で添加し、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次いで、反応混合物にベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１５ｇ、６４．３１ｍｍｏｌ、１２．８２ｍＬ）の溶液を－７８℃でゆっくりと添加してから１時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチした。反応混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、水（４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２２．５ｇ、６４．０２ｍｍｏｌ、収率１００％）を無色の油として得た。LCMS m/z (ESI) = 294.2 [M+H-56]+。
工程６ｂ：１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）中のベンジル４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２３ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、パラジウム（７．００ｇ、６５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、次いで室温で２０時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１４ｇ、６４．９４ｍｍｏｌ、収率９９％）をオフホワイト色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 216.3 [M+H]+
工程６：１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（４．４ｇ、１２．９０ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、炭酸セシウム（１０．５１ｇ、３２．２５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（５．５５ｇ、２５．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気し、次いでＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔ触媒（６２６．８５ｍｇ、６４４．３９μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１０５℃まで加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→８０％）を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ペリジル］アセテート（４．０ｇ、７．６７ｍｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 476.2 [M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ペリジル］アセテート（０．５ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、１０．５１ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮して、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（０．４８ｇ、８８４．６８μｍｏｌ、収率８４％）を褐色がかった半固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 420.2 [M + H]+。
工程８：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４８９．７８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（４４４．０３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６０３．７１ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ、８１３．６３μＬ）を添加し、室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下でその体積の半分まで濃縮し、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって直接精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３１０ｍｇ、３２０．２３μｍｏｌ、収率２７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 958.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.50 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.88 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.79-7.80 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 13.20 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10-4.21 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88-3.92 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.51-3.71 (m, 3H), 3.15-3.25 (m, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.65-2.75 (m, 3H), 2.32-2.56 (m, 3H), 2.00-2.12 (m, 1H), 1.50-1.90 (m, 8H), 1.06 (t, J = -6.80 Hz, 3H)。
実施例１５８
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000393
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（０．０５ｇ、１０９．６８μｍｏｌ）、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（７３．０１ｍｇ、１２０．６５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４１．７６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１９１．０４μＬ）及びＨＡＴＵ（４５．８７ｍｇ、１２０．６５μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（２８．２４ｍｇ、２８．８３μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 970.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.46 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 12.80 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.82 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.45 (s, 4H), 3.09-3.00 (m, 6H), 2.69-2.61 (m, 6H), 2.51-2.49 (m, 2H), 1.79 (d, J = 13.60 Hz, 2H), 1.66-1.50 (m, 10H), 1.30-1.17 (m, 4H), 0.97 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１５９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000394
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４２．５７ｍｇ、９３．３９μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（６０ｍｇ、１０１．５１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６５．５９ｍｇ、５０７．５３μｍｏｌ、８８．４０μＬ）及びＨＡＴＵ（５７．８９ｍｇ、１５２．２６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３８ｍｇ、３８．３６μｍｏｌ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 956.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.60-3.58 (m, 2H), 3.45-3.41 (m, 2H), 3.18-3.10 (m, 6H), 2.75-2.67(m, 4H), 2.56-2.51 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.73-1.52 (m, 12H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１６０～実施例１６１
Figure 2024523839000395
工程１：１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（２１５ｍｇ、４６４．８８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて５℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテルで洗浄して、３－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１９８ｍｇ、４６３．０９μｍｏｌ、収率１００％）を得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 363.2 [M + H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（２００ｍｇ、５５１．９２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２２３．３９ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ、３０７．７１μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１０７．６５ｍｇ、５５１．９２μｍｏｌ、８０．９４μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、４１３．８４μｍｏｌ、収率７５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 477.2 [M + H]+。
工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（２３０ｍｇ、４８２．６７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、４ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を石油エーテルでトリチュレートして、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（２６２ｍｇ、４８０．５７μｍｏｌ、収率１００％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 421.2 [M + H]+。
実施例１６０
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（１００ｍｇ、１８０．３０μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（９０．９６ｍｇ、２１６．３６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１６．５１ｍｇ、９０１．４９μｍｏｌ、１５７．０２μＬ）及びＨＡＴＵ（７５．４１ｍｇ、１９８．３３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中４０％→５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１６．４４ｍｇ、１５．７６μｍｏｌ、収率９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 957.2 [M + H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.91 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.71-7.80 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 8.40 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.01-5.10 (m, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 4H), 3.10-3.25 (m, 4H), 2.99 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.60-2.71 (m, 3H), 2.38-2.58 (m, 2H), 2.02-2.31 (m, 5H), 1.78-1.91 (m, 3H), 1.40-1.77 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１２５．７６μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（６３．４５ｍｇ、１５０．９１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８１．２７ｍｇ、６２８．８１μｍｏｌ、１０９．５３μＬ）及びＨＡＴＵ（５２．６０ｍｇ、１３８．３４μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中４０％→５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１３．０３ｍｇ、１２．４０μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 959.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.81-7.91 (m, 1H), 7.83 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.80, 8.60 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 5.28-5.38 (m, 1H), 4.31-4.38 (m, 1H), 4.09-4.20 (m, 2H), 4.00 (d, J = 4.00 Hz, 3H), 3.50-3.74 (m, 3H), 3.30-3.45 (m, 3H), 3.11-3.31 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.35-2.71 (m, 4H), 2.05-2.31 (m, 5H), 1.51-1.91 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000396
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（３５．０４ｍｇ、７９．４８μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－（ジメチルスルファモイルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（５０ｍｇ、８６．６４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５５．９９ｍｇ、４３３．２２μｍｏｌ、７５．４６μＬ）及びＨＡＴＵ（４９．４２ｍｇ、１２９．９７μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１６ｍｇ、１６．６５μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 940.8 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.16 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.15 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 9.20 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.54-3.44 (m, 3H), 3.14-3.09 (m, 6H), 2.76-2.73 (m, 6H), 2.68 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 3H), 1.86-1.81 (m, 3H), 1.62-1.44 (m, 7H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６３
９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン
Figure 2024523839000397
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（０．０３５ｇ、７９．３９μｍｏｌ）、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（４９．６６ｍｇ、８２．０７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０２．６１ｍｇ、７９３．９１μｍｏｌ、１３８．２８μＬ）及びＨＡＴＵ（３３．２１ｍｇ、８７．３３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４６％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、９－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－３－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－３－アザスピロ［５．５］ウンデカン（４．８３ｍｇ、４．９５μｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 956.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.78 (dd, J = 2.00, 8.80 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 14.40 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.55 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.49 (s, 5H), 3.15-3.11 (m, 6H), 2.87 (s, 7H), 2.50-2.49 (m, 3H), 2.06 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 1.86 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 1.74-1.64 (m, 4H), 1.40-1.24 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000398
表題化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５５ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］酢酸（３４．８９ｍｇ、６８．０５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３８．３５ｍｇ、２９６．７６μｍｏｌ、５１．６９μＬ）及びＨＡＴＵ（２８．２１ｍｇ、７４．１９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペラジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６ｍｇ、５．７１μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 943.2 [M+H] +; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.55 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (t, J = 10.00 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 1H), 7.39 (d, J = 17.60 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.15 (d, J = 15.20 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.81-3.72 (m, 2H), 3.48-3.34 (m, 3H), 3.17-3.15 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.50-2.3.47 (m, 4H), 2.12-2.11 (m, 1H), 1.83-1.56 (m, 5H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６５
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000399
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（７０ｍｇ、９９．９９μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３８．４４ｍｇ、９１．３３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２．９２ｍｇ、９９．９９μｍｏｌ、１７．４２μＬ）及びＨＡＴＵ（３８．０２ｍｇ、９９．９９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１６ｍｇ、１５．６２μｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 953.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.91 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 24.40 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.40 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.39-5.26 (m, 2H), 4.37-4.33 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 1H), 3.58-3.34 (m, 7H), 3.11-2.97 (m, 4H), 2.68-2.38 (m, 4H), 2.15-1.85 (m, 9H), 1.77-1.58 (m, 5H)。
実施例１６６
６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000400
工程１：キナゾリノン中間体を、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３．３１ｇ、２１．６２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５ｇ、１９．６６ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７．２８ｇ、４９．１４ｍｍｏｌ、８．１７ｍＬ）及び酢酸（１１８．０４ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１１２．４２μＬ）を使用して環化の基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従って合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、ラセミｔｅｒｔ－ブチル２－（６－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４．４ｇ）をオフホワイト色の固体として得た。３．７ｇのラセミ混合物をキラルＳＦＣ精製にかけ、２番目に溶出する生成物ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、３．００ｍｍｏｌ、収率１５％）（オフホワイト色の固体として）が所望の異性体である。LCMS m/z (ESI): 400.3 [M + H]+。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．８ｇ、２．００ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．６３ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－クロロ－３，４－ジフルオロ－ベンゼン（６８３．１９ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を窒素下にて室温で添加した。得られた溶液を１２時間かけて６０℃まで加熱した。完了後、得られた溶液を水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍｌ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→７０％）を使用するシリカゲル（５０ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（３－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、７２０．７８μｍｏｌ、収率３６％）を褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 607.8[ [M + H]+。
工程３：ジオキサン（５ｍＬ）中のジフェニルメタンイミン（２２３．９６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２０７．３７μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（３－ブロモ－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、８２３．８５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（８０５．２７ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。キサントホス（９５．３４ｍｇ、１６４．７７μｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（７５．４４ｍｇ、８２．３８μｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→６０％）を使用するシリカゲル（２５ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３６ｇ、３３１．２２μｍｏｌ、収率４０％）を半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 707.0 [M+H]+
工程４：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［３－（ベンズヒドリリデンアミノ）－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５ｇ、７０６．９８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水中のクエン酸（１．０Ｍ、５ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応物を水（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→６０％）を使用するシリカゲル（２５ｇ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２３ｇ、３３１．４７μｍｏｌ、収率４７％）を褐色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 543.2 [M + H]+。
工程５：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（３－アミノ－２－クロロ－６－フルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２３ｇ、４２３．５５μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３３５．０３ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ、３４２．５６μＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（４００．５６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３１２．９４μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた溶液を９０℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（５ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１１ｇ、１１３．９３μｍｏｌ、収率２７％）を褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 607.8 [M + H]+。
工程６：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１１ｇ、１６５．６２μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、１ｍＬ）を窒素下にて０℃で添加した。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮して、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（０．１ｇ、１１７．２３μｍｏｌ、収率７１％）を粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 564.0 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＣＯＭＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｆ）により調製した。３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン（５０ｍｇ、８３．２６μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（３２．０１ｍｇ、７６．０５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３．８０ｍｇ、４１６．３０μｍｏｌ、７２．５１μＬ）、及び（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（５３．４９ｍｇ、１２４．８９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の３５％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、６－［２－クロロ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１５ｍｇ、１４．００μｍｏｌ、収率１７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 930.2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.89 (s, 1H), 8.42 (bs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 5.03-5.02 (m, 1H), 4.33 (q, J = 4.80 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.55 (d, J = 12.80 Hz, 3H), 3.11 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.02-3.00 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.30-2.06 (m, 7H), 1.83-1.68 (m, 7H), 1.61-1.57 (m, 4H), 1.43-1.25 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１６７
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2024523839000401
工程１ａ：アセトン（１０ｍＬ）中のシクロペンタンスルホニルクロリド（２．００ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ、１．５０ｍＬ）の溶液に、アンモニア溶液２５％（１８．００ｇ、５１３．５５ｍｍｏｌ、２０ｍＬ）を５℃でゆっくりと添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）によって精製して、シクロペンタンスルホンアミド（０．７４ｇ、４．９６ｍｍｏｌ、収率４２％）を褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.69 (s, 2H), 1.89-1.99 (m, 4H), 1.66-1.57 (m, 4H)。
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２２ｇ、４０８．５１μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９９．３０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びシクロペンタンスルホンアミド（１８２．８６ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を使用して基本手順（手順Ｂ－Ｃ）に従って合成した。反応混合物を５５℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体を濾別した。水層を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、３１９．０６μｍｏｌ、収率７８％）を薄褐色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 666.0 [M - H]-。
工程２：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中４Ｍの塩化水素、９９％を使用してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、３７４．３９μｍｏｌ）で行い、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（０．２５ｇ、３７４．１６μｍｏｌ、収率１００％）を薄橙色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 568.2 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（４８．７７ｍｇ、１１５．８８μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（０．０７ｇ、１１５．８８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４９．７６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、２０１．８４μＬ）及びＨＡＴＵ（４８．４７ｍｇ、１２７．４６μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４３％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１７．２６ｍｇ、１７．４８μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 935.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.00, 3.20, Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 5.31 (s, 1H), 4.36-4.32 (m, 1H), 4.19-4.13 (m, 3H), 3.99 (s, 3H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 5H), 2.87-2.71 (m, 1H), 2.63-2.58 (m, 3H), 2.50-2.34 (m, 3H), 2.19-2.10 (m, 3H), 1.93-1.78 (m, 10H), 1.69-1.66 (m, 4H), 1.55-1.51 (m, 3H)。
実施例１６８
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2024523839000402
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（６５ｍｇ、１５４．４４μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１０７．１３ｍｇ、１８５．３２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１９．７６ｍｇ、９２６．６１μｍｏｌ、１６１．４０μＬ）及びＨＡＴＵ（７０．４６ｍｇ、１８５．３２μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗生成物を、Ｉｓｏｌｅｒａを使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１００ｇ ＲｅｄｉＳｅｐ（商標）Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって精製し、純粋な画分を凍結乾燥して、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（２３ｍｇ、２３．８１μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 908.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.44-7.38 (m, 4H), 7.06 (s, 1H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.40-4.30 (m, 2H), 4.25-4.10 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.82-3.70 (m, 2H), 3.55-3.40 (m, 3H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.70-2.60 (m, 2H), 2.45-2.32 (m, 2H), 2.20-1.50 (m, 12H), 1.26 (d, J = 6.00 Hz, 6H)。
実施例１６９
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000403
工程１：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－６－ヨード－１－メチル－インダゾール（１．９ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の溶液を封管に取り、酢酸カリウム（１．０２ｇ、１０．４１ｍｍｏｌ、６５０．９２μＬ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．３２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（２８３．４６ｍｇ、３４７．１０μｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージし、次いで１００℃で８時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．３ｇ、１．８７ｍｍｏｌ、収率５４％）を薄黄色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 548.2 [M + H]+。
工程１ａ：ジクロロメタン（４０ｍＬ）中のメチル２－（４－オキソシクロヘキシル）アセテート（２ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，６－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル－ピリジン（２．９０ｇ、１４．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で３０分間撹拌し、次いで反応混合物を０℃まで冷却した。反応混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．４８ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ、２．０７ｍＬ）を窒素雰囲気下にて０℃で滴加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍＬ）を用いて０℃で滴下によってクエンチし、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中５％→２０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、メチル２－［４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（２．６ｇ、８．６０ｍｍｏｌ、収率７３％）を無色の液体として得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 5.75 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.31-2.40 (m, 3H), 2.10-2.21 (m, 1H), 1.90-2.01 (m, 2H), 1.48-1.70 (m, 2H)。
工程２：封管内の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール（１．２ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸ナトリウム（６９６．９８ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ、２７５．４９μＬ）及びメチル２－［４－（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（９９３．８４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージし、次いでＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（１７９．０１ｍｇ、２１９．２０μｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで５分間パージし、次いで８５℃で５時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（０．８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ、収率５６％）を薄緑色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 574.2 [M + H]+。
工程３：トルエン（４ｍＬ）中のメチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキサ－３－エン－１－イル］アセテート（０．２ｇ、３４８．６３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、氷酢酸（１２５．６１ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）及び５％パラジウム炭素（０．１ｇ、９３９．６７μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で５分間撹拌し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を５分間撹拌した。再度、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を添加し、反応混合物を室温で窒素雰囲気下にて２時間撹拌した。再度、反応混合物を５℃まで冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（８０ｍｇ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、床をＴＨＦ：トルエン混合物（２００ｍＬ：５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって粗製物から精製して、メチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセテート（０．１２ｇ、２０３．６９μｍｏｌ、収率５８％）を薄緑色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 576.2 [M + H]+。
工程４／工程５：テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中のメチル２－［４－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセテート（０．３５ｇ、６０７．９６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化リチウム水和物（５１０．２４ｍｇ、１２．１６ｍｍｏｌ、３３７．９１μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、０℃で１．５Ｎ ＨＣｌ溶液（ｐＨ約２）を使用することによって酸性化した。固体を濾過し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、４時間真空乾燥して、混合物（３５０ｍｇ、純度９５％）を得た。混合物を、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＸ－Ｈカラムを使用するキラルＳＦＣ精製によって精製して、２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．１２ｇ、２０８．９３μｍｏｌ、収率３４％）及び２－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．１５ｇ、２６７．０６μｍｏｌ、収率４３．９３％）を得た。LCMS m/z (ESI): 562.2 [M + H]+
備考：分離された異性体の絶対立体化学は、以下のように任意に割り当てられた。１番目に溶出するピーク（Ｆ１－３．９９ＲＴ）をトランス化合物（１ｒ，４ｒ）として、２番目に溶出するピーク（Ｆ２－４．９２ＲＴ）をシス化合物（１ｓ，４ｓ）として任意に割り当てた。
工程６：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（（１Ｒ，４Ｒ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．１２ｇ、２１３．６５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１ｇ、７１２．０８μｍｏｌ）を投入し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、次いで室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドに通して濾過によって除去し、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．０８ｇ、２０５．７８μｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 384.2 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－（（１ｒ，４ｒ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（５４．５２ｍｇ、１２９．８３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５２．５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、２０５．５９μＬ）、ＨＡＴＵ（４９．３７ｍｇ、１２９．８３μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．０７ｇ、１１８．０３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－（１ｒ，４ｒ）－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２７ｍｇ、２７．３０μｍｏｌ、収率２３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.2 [M + H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.88 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.35-5.25 (m, 1H), 4.39-4.30 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.65-3.45 (m, 2H), 3.17 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72-2.60 (m, 4H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.28-2.12 (m, 2H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.88-1.58 (m, 13H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１７０
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000404
工程１：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２，６－ビス（ベンジルオキシ）ピリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．１５ｇ、２６７．０６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．１２ｇ、８５４．４９μｍｏｌ）を投入し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、次いで室温で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、触媒をセライトパッドに通して濾過によって除去し、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（０．１１ｇ、２４６．７１μｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 384.2 [M + H]+。
工程２：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－（（１ｓ，４ｓ）－４－（３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）シクロヘキシル）酢酸（４５．２６ｍｇ、１１８．０３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１．５３ｍｇ、７０８．１８μｍｏｌ、１２３．３５μＬ）及びＨＡＴＵ（４４．８８ｍｇ、１１８．０３μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．０７ｇ、１１８．０３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって粗製物から精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－（１Ｓ，４Ｓ）－［４－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３４ｍｇ、３５．５３μｍｏｌ、収率３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 922.2 [M + H]+ and 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.87 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 26.40, 20.60 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.32 (q, J = 4.80 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.55-3.42 (m, 2H), 3.23 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.68-2.56 (m, 4H), 2.37-2.33 (m, 5H), 2.28-2.27 (m, 2H), 1.87-1.56 (m, 12H), 1.22-1.10 (m, 2H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－メチルインダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000405
工程１：マイクロ波バイアル内のイソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）中の（１－メチルインダゾール－６－イル）ボロン酸（６２１．６０ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トランス－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（１６．０７ｍｇ、１０５．９７μｍｏｌ）、ジヨードニッケル（３３．１１ｍｇ、１０５．９７μｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１Ｍ、３．５３ｍＬ）を窒素下にて室温で添加した。５分間撹拌した後、イソプロピルアルコール（２．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヨードアゼチジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液を同じ温度で添加した。得られた反応混合物にマイクロ波下にて８０℃で３０分間照射した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、シリカゲル及び溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルインダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率６４％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 288.20 [M + H]+
工程２：封管内のアセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１－メチルインダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、６９６．００μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（４６９．７７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、２９．４９μＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を閉じた封管にて９０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム溶液、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヨード－１－メチル－インダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５４８．６２μｍｏｌ、収率７９％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 414.0 [M + H]+
工程３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（３－ヨード－１－メチル－インダゾール－６－イル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、７２５．９５μｍｏｌ）及び（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）ボロン酸（２１８．９８ｍｇ、６５３．３５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、三塩基性リン酸カリウム（３８５．２４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を窒素で１５分間パージし、続いてＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（５７．１２ｍｇ、７２．５９μｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波中にて１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、セライト床を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３９．７６μｍｏｌ、収率６１％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 577.50 [M + H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，６－ジベンジルオキシ－３－ピリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、５５４．９０μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、１４２．４１μｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物をＨ２圧下で１６時間撹拌した。反応の完了後、触媒をセライト床に通して濾過によって除去した。セライト床を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中の９０％→１００％酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３５８．９５μｍｏｌ、収率６５％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 399.0 [M + H]+
工程５：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３７６．４５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（７４０．００ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、メチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、粗３－［６－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３５８．４８μｍｏｌ、収率９５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 299.10 [M+H]+
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の３３－［６－（アゼチジン－３－イル）－１－メチル－インダゾール－３－イル］ピペリジン－２，６－ジオン（１５０ｍｇ、３６３．７６μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（９２．０２ｍｇ、９０９．４０μｍｏｌ、１２６．７５μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（８５．１４ｍｇ、４３６．５１μｍｏｌ、６４．０２μＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物を得た。粗生成物を、溶離液としてジクロロメタン中５％→１０％のメタノールを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセテート（６０ｍｇ、１２５．５６μｍｏｌ、収率３５％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 431.20 [M+H]+
工程７：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセテート（６０ｍｇ、１４５．４６μｍｏｌ）を使用し、トリフルオロ酢酸（４４４．００ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、０．３ｍＬ）を添加した手順Ｂ－Ｄに従って合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートして、粗２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］酢酸ＴＦＡ塩（６５ｍｇ、１２９．０６μｍｏｌ、収率８９％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 357.20 [M+H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］酢酸（６５ｍｇ、１３８．１８μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７３．７６ｍｇ、１２４．３６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０７．１５ｍｇ、８２９．０９μｍｏｌ、１４４．４１μＬ）及びＨＡＴＵ（５７．７９ｍｇ、１５２．００μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の４６％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［３－［３－（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］アゼチジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１３．５ｍｇ、１４．２９μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 894.8 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.90 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 5H), 4.21-4.10 (m, 5H), 4.01 (s, 3H), 3.73 (t, J = 4.40 Hz, 1H), 3.50-3.42 (m, 3H), 3.03 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.36-2.33 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 2.08-1.69 (m, 4H), 1.61-1.50 (m, 1H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７２
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000406
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸ＨＣｌ塩（７５ｍｇ、１６４．５２μｍｏｌ）、３－［（３Ｓ）－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリンＨＣｌ塩（９７．２５ｍｇ、１６４．５２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２７．５８ｍｇ、９８７．１３μｍｏｌ、１７１．９４μＬ）及びＨＡＴＵ（７５．０７ｍｇ、１９７．４３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％ギ酸中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｓ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（２４．１ｍｇ、２５．１３μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 955.8 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.57 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.87 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.80 Hz, 1H), 5.06-5.04 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.49-3.38 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 6H), 2.80 (s, 3H), 2.74 (t, J = 12.00 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 2H), 2.12-2.06 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 7H), 1.06 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１７３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000407
標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（４０ｍｇ、８７．７４μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンＨＣｌ塩（５２．０４ｍｇ、８７．７４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６８．０４ｍｇ、５２６．４７μｍｏｌ、９１．７０μＬ）及びＨＡＴＵ（４０．０４ｍｇ、１０５．２９μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施して、粗生成物を得た。粗化合物を、水中の０．１％酢酸アンモニウム中の５０％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーによって精製して、生成物（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－７－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２５ｍｇ、２５．１０μｍｏｌ、収率２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 958.00 [M + H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.58 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.32-5.29 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.82-3.71 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.48 (m, 1H), 3.16-3.14 (m, 6H), 2.79 (s, 3H), 2.76 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.52-2.51 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.90-1.51 (m, 9H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000408
工程１：硫酸（８０．５２ｇ、８２０．９９ｍｍｏｌ、４４．００ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ安息香酸（１０ｇ、６３．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、硝酸（４．７８ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ、３．１７ｍＬ）を不活性条件下にて０℃で滴加した。反応混合物を０℃～５℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（９．２ｇ、４４．３９ｍｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 202.2 [M-H]-
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の２，３－ジフルオロ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１３．２９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、２．５５ｇ、６３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で撹拌し、１時間撹拌した。完了後、反応混合物を、０℃にて飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）を滴下してクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１０．９１ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 200.2 [M-H]-
工程３：１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中の２－フルオロ－３－ヒドロキシ－６－ニトロ－安息香酸（２．７ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム炭素、２０ｗｔ．％（１．８９ｇ、１３．４３ｍｍｏｌ）水を窒素雰囲気下にて室温で添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気ブラダー下にて室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して、６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（２．７ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性固体として得て、これを更に精製することなく繰り越した。LCMS m/z (ESI): 170.10 [M-H]-
工程４：トルエン（１８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の６－アミノ－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－安息香酸（１．２ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８０ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びジエトキシメトキシエタン（１．２５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ、１．４０ｍＬ）を窒素雰囲気下にて室温で添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→９０％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４６０ｇ、９３１．０９μｍｏｌ、収率１３％）を得た。LCMS m/z (ESI): 420.2 [M+H]+
工程５：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（５－フルオロ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４４０ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１９７．７５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１４５．４０μＬ）を使用して手順Ｂ－Ｂに従って合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４５０ｇ、７４９．４３μｍｏｌ、収率７１％）を薄褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 501.20 [M+H-tBu]+
工程６／工程７：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２６０．７２ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾紙で濾過した。水層を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、３６４．６５μｍｏｌ、収率２９％）を褐色の固体として得た。このラセミ生成物を、Ｌｕｘ Ａ１カラムを使用するキラルＳＦＣ精製に供して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、純度１００％、１番目に溶出する異性体、Ｓ－異性体として任意に割り当てられる）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、純度１００％、２番目に溶出する異性体、Ｒ－異性体として任意に割り当てられる）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 619.2[M+H-56]+。
備考：１番目に溶出するピークをＳ－異性体として任意に割り当て、２番目に溶出するピークをＲ－異性体として任意に割り当てた。
工程８：必要なアミンをＨＣｌ媒介Ｎ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。Ｎ－Ｂｏｃ脱保護を、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、３７．０５μＬ）を使用してｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４８．２１μｍｏｌ）で行い、粗３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、１２９．３５μｍｏｌ、収率８７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 575.0 [M+H]+
工程９：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（７２．９９ｍｇ、１７４．０３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２．４６ｍｇ、８７０．１７μｍｏｌ、１５１．５７μＬ）、ＨＡＴＵ（７２．７９ｍｇ、１９１．４４μｍｏｌ）及び（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．１００ｇ、１７４．０３μｍｏｌ）を使用してアミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の酢酸アンモニウム：アセトニトリル）によって精製し、画分を凍結乾燥して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４７．８１ｍｇ、４８．８１μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 976.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.50-7.75 (m, 2H), 7.51 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.29-7.40 (m, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.28-5.38 (m, 1H), 5.03 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 4.11-4.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.48-3.60 (m, 1H), 3.25-3.45 (m, 1H), 3.02-3.21 (m, 6H), 2.60-2.77 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.35-2.60 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.55-1.88 (m, 8H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７５
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000409
工程１／工程２：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の３－メトキシピロリジン（０．５００ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の－３０℃の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５８．３１ｍｇ、７．４１ｍｍｏｌ、１．２９ｍＬ）及び塩化スルフリル（１．６７ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を、－３０℃で２時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を滴加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．５ＮのＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリドを得た。メタノール（８ｍＬ）中の粗３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（０．６ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ＭｅＯＨ中７Ｍのアンモニア（７Ｍ、４２９．３１μＬ）を添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗物質を得て、これを水（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた粗残渣を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（０．２３０ｇ、７３８．７２μｍｏｌ、収率２５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+ 。
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（５０．２０ｍｇ、２７８．５３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２２６．８８ｍｇ、６９６．３３μｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１５ｇ、２７８．５３μｍｏｌ）を使用して基本手順Ｂ－Ｃに従い合成し、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３５ｍｇ、１６８．７７μｍｏｌ、収率６１％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 697.0 [M+H]+ 。
工程４：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、４８．３０μＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［（３－メトキシピロリジン－１－イル）スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１３５ｇ、１９３．２０μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［（３Ｒ）－３－（１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド塩酸塩（１２５ｍｇ、１８９．５４μｍｏｌ、収率９８％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+ 。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（７７．０７ｍｇ、１８３．７５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１８．７４ｍｇ、９１８．７４μｍｏｌ、１６０．０３μＬ）、ＨＡＴＵ（７６．８５ｍｇ、２０２．１２μｍｏｌ）、及び、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（０．１１ｇ、１８３．７５μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中の酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により粗残渣から精製し、画分を凍結乾燥させて、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（５１．５２ｍｇ、４９．４４μｍｏｌ、収率２７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 1000.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.51 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.02 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.23-3.41 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.02-3.12 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.35-2.61 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H)。
実施例１７６
（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000410
工程１：テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（５ｇ、２６．７０ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（２．３２ｇ、５３．４１ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を添加した。０℃で撹拌を１時間続けた。その後、ヨードメタン（５．６９ｇ、４０．０６ｍｍｏｌ、２．４９ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を、室温で４時間撹拌した。０℃で塩化アンモニウム溶液を滴加することにより、反応混合物をクエンチした。相を分離させ、水層を、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で更に抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物から精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、２４．２０ｍｍｏｌ、収率９１％）を薄褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 102.0 [M+H-100]+ 。
工程２：ジクロロメタン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート（５．５ｇ、２７．３３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（２０ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を５℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン（４．５ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ）を薄褐色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.51 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 4.07 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 3.76 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.09-3.23 (m, 3H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H)。
工程３／工程４：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン（４．５ｇ、３２．７０ｍｍｏｌ）の－３０℃の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．３４ｇ、４９．０５ｍｍｏｌ、８．５４ｍＬ）及び塩化スルフリル（１１．０３ｇ、８１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。－３０℃で撹拌を２時間続けた。水（６０ｍＬ）を滴加することで反応混合物をクエンチし、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下にて濃縮して粗（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（３．１ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ、収率４７％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。メタノール（１０ｍＬ）中の（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（３．１ｇ、１５．５３ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌された溶液に、メタノール中の７Ｍのアンモニア（７Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し粗物質を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗製物から精製し、（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（０．４７０、２．５５ｍｍｏｌ、収率１６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+ 。
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１８５．６９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８１．５０ｍｇ、５５７．０６μｍｏｌ）、及び（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（８３．６６ｍｇ、４６４．２２μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従い合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１４２．２１μｍｏｌ、収率７７％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 697.0 [M-H]-。
工程６：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、４６．５１μＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｓ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０．００ｍｇ、１８６．０４μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１３０ｍｇ、１６８．２８μｍｏｌ、収率９０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+ 。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（９１．０８ｍｇ、２１７．１６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４０．３３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１８９．１２μＬ）、ＨＡＴＵ（８２．５７ｍｇ、２１７．１６μｍｏｌ）、及び、（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１３０．００ｍｇ、２１７．１６μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを行った。粗残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、（３Ｓ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（３２．０６ｍｇ、３１．２４μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 1000.0 [M+H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.03 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.23-3.41 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.06 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.35-2.61 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H)。
実施例１７７
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000411
工程１：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、２１．３６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．６４ｇ、４２．７３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で撹拌を１時間続け、ヨウ化メチル（４．５５ｇ、３２．０５ｍｍｏｌ、１．９９ｍＬ）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。０℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（３０ｍＬ）を滴加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。所望の生成物を、溶離液として石油エーテル中１０％→２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗残渣から精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１９．８１ｍｍｏｌ、収率９３％）を無色の液体として得た。GCMS m/z (ESI): 201.1 [M+H]+。
工程２：ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－カルボキシレート（４ｇ、１９．８７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、４．９７ｍＬ）を５℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン（３．３ｇ、１７．９９ｍｍｏｌ、収率９１％）を薄褐色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 9.60 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 4.07 (q, J = 2.40 Hz, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.09-3.25 m, 3H), 2.00-2.07 (m, 1H), 1.82-1.92 (m, 1H)。
工程３／工程４：ジクロロメタン（５ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン（３．５ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）の－３０℃の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６．７１ｇ、５１．９０ｍｍｏｌ、９．０４ｍＬ）、塩化スルフリル（１１．６８ｇ、８６．５１ｍｍｏｌ）を添加した。－３０℃で撹拌を２時間続けた。水（６０ｍＬ）を滴加することで反応混合物をクエンチした。層を分離し、水（aqueous）を更に、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１．５ＮのＨＣｌ溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（３．３ｇ、１２．４０ｍｍｏｌ、収率３５．８２％）を得た。メタノール（８ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホニルクロリド（３．３ｇ、１６．５３ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール中の７Ｍのアンモニア（７Ｍ、２．３６ｍＬ）を０℃で添加し、室温で１４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）の間で分配した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、石油エーテル中４０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（１．２ｇ、６．６６ｍｍｏｌ、収率４０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 181.2 [M+H]+ 。
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－スルホンアミド（１５０ｍｇ、８３２．２９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（３２５．４１ｍｇ、９９８．７５μｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１７９．２９ｍｇ、３３２．９２μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従い合成し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１９０ｍｇ、２３９．４２μｍｏｌ、収率７２％）を、褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 700.0 [M+H]+ 。
工程６：必要なアミンを塩化水素が媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、６７．９８μＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］スルホニルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１９０．００ｍｇ、２７１．９１μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、粗（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１７０ｍｇ、２４３．７４μｍｏｌ、収率９０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 599.2 [M+H]+ 。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８４．０７ｍｇ、２００．４５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２９．５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、１７４．５８μＬ）、及びＨＡＴＵ（８３．８４ｍｇ、２２０．５０μｍｏｌ）、及び（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１２０．００ｍｇ、２００．４５μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により粗物質から精製し、画分を凍結乾燥させ、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－ピロリジン－１－スルホンアミド（４０．５１ｍｇ、３９．７０μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 1000[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75-7.90 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 1H), 7.38 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.10-4.20 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.73-3.84 (m, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 1H), 3.23-3.41 (m, 4H), 3.19 (s, 3H), 3.14-3.21 (m, 2H), 3.02-3.11 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.35-2.61 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 1H)。
実施例１７８
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000412
工程１：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ニトロ－安息香酸（１．４２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（３．４７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）を使用して環化のための基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従うことにより合成した。反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得て、これを石油エーテル中の１０％酢酸エチルでトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 375.2 [M-CO2 tBu+ H]+
工程２：水（５ｍＬ）／エタノール（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（１．９５ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、２４７．５９μＬ）及び塩化アンモニウム（１．８６ｇ、３４．８５ｍｍｏｌ、１．２２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗製物を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得た。粗物質を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－アミノ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、収率６３．８５％）を褐色の固体として得た。ラセミ化合物を、キラルＳＦＣ（カラムＬｕｘ－Ａ１［２５０×３０ｍｍ、５ミクロン］、移動相：５０％ ＩＰＡ－ＣＯ２＋メタノール中の０．５％イソプロピルアミン、流量：１２０ｍＬ／分、サイクル時間：７．６分、背圧：１００バール、ＵＶ：２１０ｎｍ）によりキラル分割し、ピーク１（１番目に溶出、Ｓ－異性体として任意に割り当てられた）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－アミノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６１０ｍｇ）をオフホワイト色の固体として、及び、所望のピーク２（２番目に溶出、Ｒ－異性体として任意に割り当てられた）ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－（６－アミノ－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 401.2 [M + H]+
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１７２．２２ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解させたｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－アミノ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４７０．７３ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、３４６．１２μＬ）を、反応混合物に室温で添加し、１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７２０ｍｇ、６８８．１μｍｏｌ、収率４６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 538.8 [M+H]+
工程４：無水アセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（７９．５４ｍｇ、６５１．０９μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３９５．３１ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、５４４．５０μＬ）を室温で添加した。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピロカーボネート（５６８．４０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、５９７．６８μＬ）を０℃で滴加し、内容物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（６０ｍＬ）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過した。溶媒を蒸発させた。粗物質を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、４１２．５９μｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 638.4 [M+H]+
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、９４０．９２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（９１９．７１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３７０．７７ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ、５ミクロン 分取法：水／アセトニトリル中０．１％の酢酸アンモニウム）を使用して精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、１８５．７５μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 754.1 [M - H]-
工程６：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２１１．６８μｍｏｌ）及び塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、３ｍＬ）を使用して手順Ｂ－Ｄに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４０ｍｇ、２０４．１８μｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 556.7 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１０２．０９μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５１．３８ｍｇ、１１２．７１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１３１．９４ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１７７．８２μＬ）、及びＨＡＴＵ（５８．２３ｍｇ、１５３．１３μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２１ｍｇ、２０．７４μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 957.0 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 5.04-5.03 (m, 1H), 4.14-4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.89 (m, 2H), 3.88-3.79 (m, 1H), 3.79-3.64 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 4H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.79-2.72 (m, 5H), 2.52 (s, 3H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 8H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１７９
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000413
工程１：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、９９６．３８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（３０８．２４ｍｇ、２．９９ｍｍｏｌ、３５５．５２μＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→８５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、４３７．４５μｍｏｌ、収率４４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 445.6 [M - H]-
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３３．４７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２９１．１８μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１３７．２３ｍｇ、８７３．５５μｍｏｌ、１００．９０μＬ）を反応混合物に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、９０．４８μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 484.0 [M+H-CO2tBu]+
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、６８．５５μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７．００ｍｇ、２０５．６４μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２８．４２ｍｇ、２０５．６４μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、２７．７９μｍｏｌ、収率４１％）を褐色の粘性物質（viscous）として得た。LCMS m/z (ESI): 700.0 [M-H]-。
工程４：水（１ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、３５．６３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（９．９５ｍｇ、１７８．１３μｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（９．５３ｍｇ、１７８．１３μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濾過して真空下で濃縮し、粗製物を得た。この粗製物を水（５ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２１．４４μｍｏｌ、収率６０％）を褐色の粘性物質として得た。LCMS m/z (ESI): 672.20 [M+H]+
工程５：メタノール（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２２３．３０μｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（６７．０５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、６２．０８μＬ）の撹拌された溶液に、酢酸（１３４．１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、１２７．７１μＬ）を室温で添加した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。ＭＰ－シアノボロヒドリド（２．０４ｍｍｏｌ／ｇ）（２６４．２０ｍｇ、５３８．９８μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に、６０℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を濾過して真空下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物を、Ｃ１８逆相カラムクロマトグラフィー（１５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標） Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製して、純粋な画分を凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、４４．３０μｍｏｌ、収率２０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 700.20 [M+H]+。
工程６：必要なアミンを、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５ｍｇ、３５．７２μｍｏｌ）、及び、ジオキサン（１ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用して手順Ｂ－Ｄに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２５ｍｇ、２４．７６μｍｏｌ、収率６９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 600.20 [M + H]+。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２５ｍｇ、３９．３０μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２６．８７ｍｇ、５８．９５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．２０ｍｇ、５７４．１１μｍｏｌ、０．１ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１７．９３ｍｇ、４７．１６μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施し、粗生成物を得た。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４３％アセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－（ジメチルアミノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５．５ｍｇ、５．０５μｍｏｌ、収率１３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 1001.20 [M + H]+ ; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 7.45-7.05 (m, 6H), 6.65-6.50 (m, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.05-5.04 (m, 1H), 4.18-4.10 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.93 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.25-3.15 (m, 3H), 3.10-3.00 (m, 2H), 2.95 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.83 (s, 6H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.85-1.60 (m, 7H), 1.01 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８０
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000414
工程１：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、８７９．４２μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１７５．２６ｍｇ、８７９．４２μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５７３．０６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉した管内で合わせ、Ｎ２で１０分間脱気した。Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＨｅｐｔＣｌ（４２．８２ｍｇ、４３．９７μｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた反応混合物を密閉して、１００℃で１４時間加熱した。反応混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗物質を、石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１６０ｍｇ、３１１．９５μｍｏｌ、収率３５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+)
工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（１３０ｍｇ、２８２．９１μｍｏｌ）の０℃の溶液に、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を、室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（１１５ｍｇ、２４２．３６μｍｏｌ、収率８６％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 404.5 [M+H]+)
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンＨＣｌ塩（１１０ｍｇ、１８５．４８μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（７４．８２ｍｇ、１８５．４８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９５．８９ｍｇ、７４１．９０μｍｏｌ、１２９．２３μＬ）、及びＨＡＴＵ（７０．５２ｍｇ、１８５．４８μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３２ｍｇ、３３．８７μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 942.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (bs, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 3.60, 9.00 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.80, 6.80 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.09 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.33-5.26 (m, 1H), 4.12 (t, J = 3.60 Hz, 1H), 4.31-4.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.53-3.38 (m, 4H), 3.16 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.39-2.34 (m, 3H), 2.08-2.07 (m, 1H), 1.83-1.64 (m, 7H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.05 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例１８１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000415
工程１：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（５－ブロモ－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びナトリウムメトキシド（７４２．２８ｍｇ、１３．７４ｍｍｏｌ、７６６．０３μＬ）の撹拌された溶液に、臭化銅（Ｉ）（１６４．２５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、３４．８７μＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を、マイクロ波反応器において１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、濾液を減圧下にて蒸発させ、粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、８８０．６９μｍｏｌ、収率３８％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 432.20 [M + H]+
工程２：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、９２７．０４μｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１２．０７ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４３６．８９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ、３２１．２４μＬ）を使用して手順Ｂ－Ｂに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物を得た。この生成物を、ＳＦＣ（カラム名：Ｌｕｘ Ａ１）によりキラル分割し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１９２．６９μｍｏｌ、収率２１％）（ＳＯＲ：［α］Ｄ：－７９．２７、Ｒ異性体として割り当て、２番目に溶出）をオフホワイト色の固体（ＬＣＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）：５１３．２０［Ｍ＋Ｈ－ＣＯ２ ｔＢｕ］＋）として、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１７０．４１μｍｏｌ、収率１８％、１番目に溶出）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 513.20 [M + H-CO2tBu]+
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１９３．４７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８９．１１ｍｇ、５８０．４１μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１３３．６８ｍｇ、９６７．３４μｍｏｌ）を使用して基本手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗製物を、Ｉｓｏlｅａ（１５ｇのＲｅｄｉＳｅｐ（商標） Ｒｆ Ｃ１８、方法：水中１０ｍＭの酢酸アンモニウム：アセトニトリル）を使用するＣ１８逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な画分を凍結乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、８５．９３μｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 685.00 [M - H]-
工程４：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、８７．３７μｍｏｌ）、及び、ジオキサン（２ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用して基本手順Ｂ－Ｄに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ、７４．３９μｍｏｌ、収率８５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 587.20 [M + H]+
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ、８５．２３μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５８．２８ｍｇ、１２７．８５μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３６．４３ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、３１８．６４μＬ）、及びＨＡＴＵ（３８．８９ｍｇ、１０２．２８μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－イミダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２２ｍｇ、２１．６０μｍｏｌ、収率２５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 988.00 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.00 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.15 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.51 (m, 2H), 3.19-3.02 (m, 5H), 2.76-2.69 (m, 4H), 2.58-2.51 (m, 4H), 2.42-2.40 (m, 3H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.82-1.43 (m, 8H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８２
（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000416
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［（３Ｒ）－６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５４ｇ、１４．９５ｍｍｏｌ、１．７８ｍＬ）を０℃で添加し、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中８５％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、１．９３ｍｍｏｌ、収率５２％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 445.2 [M - H]-。
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３４３．３０ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）の０℃の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－ヒドロキシ－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．００ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７０３．７４ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ、５１７．４５μＬ）を添加し、得られた反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、収率５２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 484.00 [M-CO2 tBu +H]+。
工程３：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．３４ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（９４７．２４ｍｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を使用して基本手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→８５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、５８９．９８μｍｏｌ、収率４３％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 700.80 [M-H]-。
工程４：水（５ｍＬ）及びエタノール（７ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ニトロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、８５５．０４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、鉄粉（４７７．５０ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、６０．７５μＬ）及び塩化アンモニウム（４５７．３７ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ、２９８．９４μＬ）を室温で添加した。反応混合物を８５℃で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。この粗残渣を水（５０ｍＬ）に溶解させ、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗物質を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４００ｍｇ、４３４．６９μｍｏｌ、収率５１％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 670.20 [M-H]-。
工程５：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１４８．８７μｍｏｌ）、及び、ジオキサン（４ｍＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を使用して基本手順Ｂ－Ｄに従うことにより合成した。粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、１１０．１８μｍｏｌ、収率７４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 570.20 [M-H]-
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１００ｍｇ、１６４．４５μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１１２．４５ｍｇ、２４６．６８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（７５．０４ｍｇ、１９７．３４μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施し、粗生成物を得た。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中４３％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の（３Ｒ）－３－［５－アミノ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３４ｍｇ、３３．８３μｍｏｌ、収率２１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 973.20 [M + H]+ ; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.12 (bs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.62 (bs, 1H), 7.33 (dd, J = 1.20, 12.80 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 1H), 5.04-5.04 (m, 1H), 4.15-4.14 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.20-3.00 (m, 5H), 2.78-2.70 (m, 5H), 2.59 (s, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 9H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000417
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（９０６．４１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）の溶液を、密閉した管内で、室温で合わせた。１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．５ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（６６７．９３ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１６２．１２μＬ）を添加した。得られた混合物を窒素で２０分間脱気し、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン－二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１７９．５４ｍｇ、２１９．８５μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を密閉し、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（２０ｍＬ）で洗浄し、分離した有機層を減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（２３０～４００のシリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．４２ｇ、８４３．３７μｍｏｌ、収率５８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 388.2 [M+H-56]+
工程２：ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、９２４．５３μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、水酸化パラジウム炭素（０．２ｇ、９２４．５３μｍｏｌ）を窒素雰囲気下にて周囲温度で添加した。反応混合物を、水素ブラダーを用いる水素化（１気圧）に、１６時間室温で供した。反応混合物を、セライト床に通して濾過し、ジクロロメタン（４０ｍｌ）中の１０％メタノールですすいだ。溶媒を減圧下で除去し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４ｇ、８８４．２５μｍｏｌ、収率９６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z = 390.5 [M + H-56]+
工程３：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．４１ｇ、９２０．３４μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を、０℃で、窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．３５ｇ、９１６．６３μｍｏｌ、収率１００％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z =346.5[M+H]+
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．３５ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３２７．４４ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、４４１．２９μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（１９７．６７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１４８．６２μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させた。このようにして得た粗生成物を、溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（２３０～４００のシリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（０．３１ｇ、６４９．３μｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 460.2 [M+H]+
工程５：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセテート（０．３１ｇ、６７４．６３μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（４．０Ｍ、２．５３ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を石油エーテルにて１６時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、粗２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（０．２７ｇ、５６８．０３μｍｏｌ、収率８４％）を褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 404.2 [M+H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．１ｇ、１６８．６１μｍｏｌ）、２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］酢酸（７４．１７ｍｇ、１６８．６１μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６４．１１ｍｇ、１６８．６１μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０８．９６ｍｇ、８４３．０７μｍｏｌ、１４６．８５μＬ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗物質を、水中０．１％のギ酸中３５％のアセトニトリルで溶出させる、３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４５ｍｇ、４３．４６μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 942.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.68-7.81 (m, 1H), 7.53 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.42-7.51 (m, 1H), 7.42 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.31-5.39 (m, 1H), 4.10-4.22 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.71-3.80 (m, 1H), 3.25-3.60 (m, 5H), 3.19-3.20 (m, 3H), 2.81-3.11 (m, 2H), 2.71-2.78 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.35-2.56 (m, 3H), 1.91-2.21 (m, 5H), 1.51-1.91 (m, 5H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000418
工程１：小さなクレーブの中で、イソプロパノール（８ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）の撹拌された溶液に、水酸化アンモニウム（８．０３ｇ、２２９．１６ｍｍｏｌ、８．９２ｍＬ）を、８０℃で１６時間添加した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗物質を、石油エーテル中５０％→７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－アミノ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（０．９ｇ、５．８４ｍｍｏｌ、収率３１％）を白色の固体として得た。GCMS m/z (ESI): 154[M-H]-。
工程２ａ：ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の２－アミノ－６－フルオロ－安息香酸（５ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（５．７４ｇ、３２．２３ｍｍｏｌ、２．７３ｍＬ）を－１０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（７０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル中０％→７０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（４ｇ、１６．６１ｍｍｏｌ、収率５２％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 232.0 [M-H]-。
工程２ｂ：キナゾリノン中間体を、６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（６０８．６２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、及びオルトギ酸トリエチル（１．１６ｇ、７．８０ｍｍｏｌ、１．３０ｍＬ）を使用して環化のための基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従うことにより合成した。粗残渣を、溶離液として石油エーテル中６０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．２ｇ、２．３０ｍｍｏｌ、収率８９％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 426.0 [M+H-56]+ 。
工程２：密閉した管内で、１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、２１．７８μＬ）及び２－アミノ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１９１．７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素で１０分間脱気した。炭酸セシウム（１．０１ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＨｅｐｔＣｌ（６０．５０ｍｇ、６２．２０μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を更に、窒素で５分間脱気してから、１１０℃で１２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗混合物を、溶離液として石油エーテル中０％→７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．３ｇ、５１６．０９μｍｏｌ、収率４１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 556.7 [M+H]+ 。
工程３／工程４：アセトニトリル（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、５４０．０１μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２３５．７１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２４７．８６μＬ）、ＤＭＡＰ（３２．９９ｍｇ、２７０．００μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（１６３．９３ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、２２５．８０μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１５ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得た粗物質をアセトン及び石油エーテルでトリチュレートし、生成物のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ）を薄褐色の固体として得た。このラセミ生成物を、Ｌｕｘ－Ａ１カラムを使用するキラルＳＦＣ精製によりキラル分割し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの画分－１（７５ｍｇ、純度９５．７％、Ｒ異性体として任意に割り当てられた）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５５ｍｇ、純度９１％、Ｓ異性体として任意に割り当てられた）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 671.2 [M+H]+ 。
備考：１番目に溶出するピークをＲ異性体として任意に割り当て、２番目に溶出するピークをＳ異性体として任意に割り当てた。この割当ては、ＳＯＲデータに基づく。負のＳＯＲ値はＲ異性体とみなし、正のＳＯＲ値はＳ異性体とみなした。
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７５．００ｍｇ、１１４．３９μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１１．８１ｍｇ、３４３．１６μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３９．５２ｍｇ、２８５．９７μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従い合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６５ｍｇ、７２．９３μｍｏｌ、収率６４％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 772.2 [M-H]-
工程６：必要なアミンを塩化水素が媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。ジオキサン（３５μＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を使用するｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１２９．２２μｍｏｌ）のＮ－Ｂｏｃ脱保護により、粗（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８０ｍｇ、１１７．３１μｍｏｌ、収率９１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 574.7 [M+H]+ 。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８．８６ｍｇ、６１０．１７μｍｏｌ、１０６．２８μＬ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５１．１８ｍｇ、１２２．０３μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（５１．０４ｍｇ、１３４．２４μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗残渣を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％の重炭酸アンモニウム：アセトニトリル）により精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４ｍｇ、１４．１３μｍｏｌ、収率１２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 975.0 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.42-7.61 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.34 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.72-3.82 (m, 1H), 3.60-3.70 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.22-3.40 (m, 1H), 3.02-3.20 (m, 6H), 2.65-2.81 (m, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.38-2.61 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.51-1.88 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例１８５
（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000419
工程１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－アミノ－６－クロロ－安息香酸（５ｇ、２９．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（６．２２ｇ、３４．９７ｍｍｏｌ、２．９６ｍＬ）を、１０℃で少量ずつ添加した。反応物を０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水（４００ｍＬ）に注ぎ、生成物を濾過により収集して乾燥させ、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（５．７ｇ、１８．２１ｍｍｏｌ、収率６２％）を淡褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 548.0 [M+H; ブロモ同位体のパターン]。
工程２：キナゾリノン中間体を、６－アミノ－３－ブロモ－２－クロロ－安息香酸（２．３５ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）、ジエトキシメトキシエタン（３．４７ｇ、２３．４１ｍｍｏｌ、３．８９ｍＬ）、及び酢酸（９３．７１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、８９．２４μＬ）を使用して環化のための基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従うことにより合成した。所望の化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより粗物質から精製し、ラセミ化合物を得た。Ｌｕｘ Ｃ２カラムを使用するＳＦＣによりキラル分離を行い、Ｓ異性体として割り当てられる、画分１のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（６－ブロモ－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３８０ｍｇ、７５８．１８μｍｏｌ、収率９．７２％）、及び、Ｒ異性体として割り当てられる、画分２のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３２０ｍｇ、６４０．７１μｍｏｌ、収率８％）を、白色の固体として得た。
工程３：密閉した管内で、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（６－ブロモ－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３００ｍｇ、６０１．４５μｍｏｌ）及び２－アミノ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１１１．２３ｍｇ、７２１．７４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（３９１．９３ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ｉＨｅｐｔ－Ｃｌ（２９．２５ｍｇ、３０．０７μｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を１００℃で１６時間、密閉封止した管内で撹拌した。反応の完了後、混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、石油エーテル中０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２６８．５３μｍｏｌ、収率４５％）を黄色の固体として得た。LCMS (ESI+): 516.5 [M+H-tBu]+。
工程４：アセトニトリル（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７９．７２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（８４．９１ｍｇ、８３９．１６μｍｏｌ、１１６．９６μＬ）及びＤＭＡＰ（１７．０９ｍｇ、１３９．８６μｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた反応混合物にジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１２２．１０ｍｇ、５５９．４４μｍｏｌ、１２８．３９μＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物に氷冷水（１０ｍＬ）を添加し、水性混合物を、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧下にて濃縮した。このようにして得た粗化合物を石油エーテル中４０％→１００％の酢酸エチルから溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１６４．４１μｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 672.3 [M+H]+。
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９３．４２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８９．０６ｍｇ、５８０．２６μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６６．８２ｍｇ、４８３．５５μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、２３０～４００のシリカゲル、及び、溶離液として石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７５ｍｇ、５１．２５μｍｏｌ、収率２７％）を褐色の粘性固体として得た。LCMS(ESI+): 788.3[M+H]+。
工程６：必要なアミンを手順Ｂ－Ｄに従い合成した。１，４－ジオキサン（４００μＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を使用して、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－クロロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７０ｍｇ、８８．５７μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行った。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５８ｍｇ、３８．８８μｍｏｌ、収率４４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS: m/z 590.3[M-H]-。
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ、７９．８０μｍｏｌ）、及び２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３６．８２ｍｇ、８０．７６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３０．９４ｍｇ、２３９．４１μｍｏｌ、４１．７０μＬ）、及びＨＡＴＵ（４５．５２ｍｇ、１１９．７１μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（Ｘ ｓｅｌｅｃｔ Ｃ１８（１０×１５０ｍｍ）５．０μ、溶媒Ａ：水中の０．１％ ＮＨ４ＨＣＯ３；溶媒Ｂ；アセトニトリル）により精製し、純粋な画分を収集して凍結乾燥させ、（３Ｒ）－３－［５－クロロ－６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２．２ｍｇ、２．２０μｍｏｌ、収率３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): m/z 991.2[M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 2H), 5.33 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.15 (d, J = 5.20 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.90-3.40 (m, 3H), 3.19-3.04 (m, 6H), 2.79-2.70 (m, 5H), 2.58-2.38 (m, 4H), 2.08-2.06 (m, 1H), 1.82-1.24 (m, 8H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
実施例１８６
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000420
工程１：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－メトキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０ｍｇ、５８．２５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、塩化メチレン中１．０Ｍの三塩化ホウ素溶液（４０７．７２μｍｏｌ、０．４ｍＬ）を、－５０℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残渣をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３×１０ｍＬ）でトリチュレートして、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３５ｍｇ、３７．３５μｍｏｌ、収率６４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): m/z 573.20 [M+H]+。
工程２：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３５．００ｍｇ、３７．３５μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２０．４３ｍｇ、４４．８２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４８．４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１７．０４ｍｇ、４４．８２μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、分取ＨＰＬＣ（方法：水中０．１％のギ酸：アセトニトリル、及びカラム：ＢＲＩＤＧＥ Ｃ８（１９×１５０）ＭＭ、５ＭＩＣ）により精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－５－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３．５ｍｇ、３．５７μｍｏｌ、収率１０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 974.20 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.02 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.80-3.78 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.51-3.49 (m, 2H), 3.43-3.42 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 3H), 3.09-3.06 (m, 3H), 2.73 (q, J = 6.40 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.60-2.55 (m, 2H), 2.45-2.35 (m, 1H), 2.15-2.12 (m, 1H), 1.91-1.56 (m, 8H), 1.03 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
後述する実施例１８７～実施例１９１は、ディープポケット（deep pocket）修飾の例示的な実施例である。
実施例１８７
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000421
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４６４．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２９．３８ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、及びピペリジン－１－スルホンアミド（１９０．５９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→８５％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２３８．９１μｍｏｌ、収率５１％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI):681.4 [M-H]-。
工程２：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（１－ピペリジルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１８０ｍｇ、２６３．６４μｍｏｌ）、及び、塩化水素（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ）（４Ｍ、６５．９１μＬ）を使用して手順Ｂ－Ｄに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（１６０ｍｇ、２０５．７７μｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 581.2 [M-H]-。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８３．７７ｍｇ、２３０．５２μｍｏｌ）、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（２５０ｍｇ、４０３．８１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３７１．００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ、０．５ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１９１．９２ｍｇ、５０４．７６μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施し、粗生成物を得た。粗化合物を、溶出させた（アセトニトリル：水中０．１％のギ酸）逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］ピペリジン－１－スルホンアミド（８０ｍｇ、７９．２５μｍｏｌ、収率２４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 984.2 [M + H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.16 (m, 6H), 3.09-3.04 (m, 2H), 2.71 (t, J = 1.60 Hz, 2H), 2.67 (s, 2H), 2.50-2.33 (m, 2H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 8H), 1.53-1.47 (m, 6H)。
実施例１８８
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロヘキサンスルホンアミド
Figure 2024523839000422
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、４６４．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５３．７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びシクロヘキサンスルホンアミド（１８９．４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２２ｇ、２９０．１６μｍｏｌ、収率６３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 682.4 [M + H]+。
工程２：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ、２ｍＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロヘキシルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２２ｇ、３２２．６９μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、粗Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（０．２２ｇ、２９０．００μｍｏｌ、収率９０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 582.2 [M + H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１５６．０６ｍｇ、３４２．３４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８０．９１ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、６４８．１３μＬ）、ＨＡＴＵ（１５５．６３ｍｇ、４０９．３１μｍｏｌ）、及びＮ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（０．２３ｇ、３７２．１０μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により粗製物から精製し、画分を凍結乾燥させ、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロヘキサンスルホンアミド（１１６ｍｇ、１１０．２１μｍｏｌ、収率３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 983.0 [M + H]+and 1H NMR（400 MHz, DMSO-d6）: δ = 10.52 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.15-7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.03 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.86-3.75 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 5H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 1.60 Hz, 3H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 3H), 1.82-1.61 (m, 10H), 1.42-1.31 (m, 5H), 1.30-1.27 (m, 1H)。
実施例１８９
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］プロパン－２－スルホンアミド
Figure 2024523839000423
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２５ｇ、４６４．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（４５３．７５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びプロパン－２－スルホンアミド（１４２．９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２１ｇ、２８６．０８μｍｏｌ、収率６２％）を褐色の粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 586.0 [M + H-56]+。
工程２：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ、２ｍＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－（イソプロピルスルホニルアミノ）フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．２１ｇ、３２７．２５μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、粗Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（０．２１ｇ、３２６．５２μｍｏｌ、収率１００％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 542.2 [M + H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１５９．６２ｍｇ、３５０．１５μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４９１．８８ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、６６２．９１μＬ）、ＨＡＴＵ（１５９．１８ｍｇ、４１８．６５μｍｏｌ）、及びＮ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（０．２２ｇ、３８０．５９μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により粗製物から精製し、画分を凍結乾燥させ、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］プロパン－２－スルホンアミド（１０９ｍｇ、１０８．２５μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 943.0 [M + H]+and 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.51-7.50 (m, 1H), 7.41 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 1612.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 1H), 3.17 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 1.60 Hz, 3H), 2.11-2.07 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 8H), 1.33 (d, J = 6.40 Hz, 6H)。
実施例１９０
（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000424
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２５０．００ｍｇ、４６４．２２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（６０５．００ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、及び（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－スルホンアミド（２３４．２３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルファモイルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２６０．３５μｍｏｌ、収率５６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 685.2 [M -H]-
工程２：必要なアミンをＴＦＡが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（４Ｍ、１．９６ｍＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－６－フルオロ－３－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルファモイルアミノ］フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２１０ｍｇ、２９９．２６μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、粗３－フルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－６－［［（３Ｒ）－３－フルオロピロリジン－１－イル］スルファモイルアミノ］ベンゾニトリル（２００ｍｇ、２８５．２３μｍｏｌ、収率９５％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 587.3 [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（１８５ｍｇ、３１５．３７μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１３２．２７ｍｇ、３１５．３７μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０３．８０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、２７４．６６μＬ）、及びＨＡＴＵ（１３１．９１ｍｇ、３４６．９１μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、（３Ｒ）－Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－フルオロ－ピロリジン－１－スルホンアミド（５５．９８ｍｇ、５６．４８μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 988.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.41-5.25 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.21-4.09 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.67-3.59 (m, 1H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.21-3.12 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.62-2.56 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 2.16-2.07 (m, 4H), 1.82-1.68 (m, 8H)。
実施例１９１
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロペンタンスルホンアミド
Figure 2024523839000425
工程１：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．２７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、及びシクロペンタンスルホンアミド（７０６．５２ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z(ESI): 612.4 [M+H-tBu]+。
工程２：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。塩化水素（１，４－ジオキサン中４Ｍ、２０ｍＬ）を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－（シクロペンチルスルホニルアミノ）－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．３５ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１．２１ｇ、１．８２ｍｍｏｌ、収率９０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z(ESI): 568.5 [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。Ｎ－［２－シアノ－４－フルオロ－３－［３－［（３Ｒ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（１．２ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８８６．６５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．０９ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．４７ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（８０３．８３ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施し、Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロペンタンスルホンアミド（６００ｍｇ、６１５．２８μｍｏｌ、収率２９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z(ESI): 967.2 [M-H]-; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 8.36 (bs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 4.40, 8.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.10-4.23 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.44-3.57 (m, 1H), 3.17 (d, J = 11.20 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.58 (s, 2H), 2.32-2.45 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 1H), 1.85-2.04 (m, 4H), 1.50-1.90 (m, 12H)。
上記の方法Ｉ及び方法ＩＩ、並びに、基本手順Ｂ－Ｃ～基本手順Ｂ－Ｅを用いて、実施例１８７～実施例１９１と同じ方法で、対応するスルホンアミドを使用して実施例１９２～実施例１９７を合成した。
実施例１９２
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロプロパンスルホンアミド
Figure 2024523839000426
表題化合物を、逆相分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ－１８ ２０×１５０ｍ 移動相：Ａ：水中の０．１％重炭酸アンモニウム、Ｂ：アセトニトリル）により精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロプロパンスルホンアミド（１６０ｍｇ、１６２．３９μｍｏｌ、収率５９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 941.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.27 (bs, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 7.40 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80, Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.37-5.32 (m, 1H), 5.03 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.16-3.94 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.84-3.76 (m, 1H), 3.68-3.56 (m, 1H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 2H), 3.16-3.06 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 2H), 2.58-2.51 (m, 3H), 2.39-2.33 (m, 2H), 2.11-2.08 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 8H), 0.99-0.90 (m, 4H)。
実施例１９３
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－メトキシアゼチジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000427
表題化合物を、水中０．１％のギ酸とともに、５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－メトキシ－アゼチジン－１－スルホンアミド（５３．８ｍｇ、５４．５４μｍｏｌ、収率１５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 986.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 8.37 (s, 2H), 7.88 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 4.40, 9.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.15 (q, J = 7.20 Hz, 3H), 4.03 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 4.80 Hz, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.17 (d, J = 14.80 Hz, 5H), 3.07 (d, J = 10.80 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.09-2.07 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 8H)。
実施例１９４
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド
Figure 2024523839000428
表題化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－スルホンアミド（６３．３ｍｇ、６２．２９μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 982.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.26-5.25 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.26-4.06 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.79-3.71 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 1H), 3.17 (t, J = 4.40 Hz, 3H), 3.10-3.01 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 11H), 0.64-0.55 (m, 1H), 0.31 (s, 1H)。
実施例１９５
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000429
表題化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］ピロリジン－１－スルホンアミド（６２．１７ｍｇ、６３．４６μｍｏｌ、収率１４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 970.02 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ =10.52 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 12.80, 14.00 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.78-3.77 (m, 1H), 3.63 (s, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.27 (d, J = 43.60 Hz, 6H), 3.07 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.39 (m, 1H), 2.10-2.07 (m, 1H), 1.84-1.79 (m, 7H), 1.73-1.68 (m, 5H)。
実施例１９６
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド
Figure 2024523839000430
表題化合物を、水中０．１％のギ酸中４３％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］アゼチジン－１－スルホンアミド（５１．２５ｍｇ、４９．７９μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体の化合物として得た。LCMS m/z (ESI): 956.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.61 (q, J = 2.80 Hz, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.39-5.25 (m, 1H), 5.03 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.79-3.63 (m, 1H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3.53 (t, J = 9.20 Hz, 4H), 3.19-3.16 (m, 2H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.57-2.33 (m, 4H), 2.15-2.05 (m, 1H), 2.05-1.91 (m, 2H), 1.85-1.50 (m, 9H)。
実施例１９７
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000431
表題化合物を、水中０．１％のギ酸中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［シクロプロピル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８５ｍｇ、８６．３９μｍｏｌ、収率２７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 970.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ= 10.99 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.58 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.47-7.46 (m, 1H), 7.39 (t, J = 2.80 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.52-6.50 (m, 1H), 6.47-6.46 (m, 1H), 6.11 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.33-4.31 (m, 2H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.90-3.86 (m, 2H), 3.69-3.65 (m, 2H), 3.59-3.55 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.95-2.85 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.75-2.73 (m, 1H), 2.68-2.67 (m, 1H), 2.61-2.60 (m, 1H), 2.09-2.01 (m, 3H), 2.09-2.01 (m, 3H)。
実施例１９８
Ｎ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロフェニル］シクロブタンスルホンアミド
Figure 2024523839000432
表題化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物のＮ－［２－シアノ－３－［３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－４－フルオロ－フェニル］シクロブタンスルホンアミド（６５ｍｇ、６７．５５μｍｏｌ、収率１９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 956.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.52 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.79 (d, J = 9.20 Hz, 2H), 7.70 (dd, J = 2.80, Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.16-4.14 (m, 2H), 4.13-3.94 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.88 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.85-3.72 (m, 1H), 3.61-3.60 (m, 1H), 3.68-3.48 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 3.05 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 2.74 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 2.37-2.30 (m, 3H), 2.27 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 2.10 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.73-1.67(m, 4H)。
実施例１９９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［２－［４－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシピペリジン－４－イル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000433
工程１：密閉した管内で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－ニトロ－ピリミジン（５ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（５．８４ｇ、３１．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．２０ｇ、１２５．３７ｍｍｏｌ、２１．８４ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水に注いだ。得られた固体をブフナー漏斗に通して濾過し、減圧下にて乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．１５ｍｍｏｌ、収率３９％）を薄褐色の粗固体として得た。LCMS m/z (ESI): 254 [M + H- tBu]+
工程２：エタノール（３２ｍＬ）及び水（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（５－ニトロピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．７８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３．４１ｇ、６１．１０ｍｍｏｌ、４３４．１３μＬ）及び塩化アンモニウム（１．９６ｇ、３６．６６ｍｍｏｌ、１．２８ｍＬ）を室温で不活性雰囲気下にて添加した。得られた反応混合物を７０℃で６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（８０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（６０ｍＬ）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、石油エーテル中７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６７ｇ、４．１８ｍｍｏｌ、収率３４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 280.2 [M + H]+
工程３：キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－アミノピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（７６７．４９ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（１．４９ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、１．６７ｍＬ）、及び酢酸（３．０１ｍｇ、５０．１２μｍｏｌ、２．８７μＬ）を使用して環化のための基本手順（手順Ｂ－Ａ）に従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２６０ｍｇ、５６９．６８μｍｏｌ、収率１１％）を薄黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 425.2 [M + H]+
工程４：Ｏ－アリール化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、６５９．６７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（５３７．３４ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１５５．４５ｍｇ、９８９．５１μｍｏｌ、１１４．３０μＬ）を使用してＯ－アリール化のための基本手順（手順Ｂ－Ｂ）に従うことにより合成した。得られた粗製物を、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、４３１．８５μｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 562.2 [M + H]+
工程５：スルファモイル化キナゾリノン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、３９１．７８μｍｏｌ）、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（１０８．２８ｍｇ、７８３．５６μｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（３１９．１２ｍｇ、９７９．４μｍｏｌ）を使用して手順Ｂ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を石油エーテル中７５％の酢酸エチルで精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］ピリミジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１５５．３６μｍｏｌ、収率４０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 624.2 [M + H-tBu]+
工程６：必要なアミンをＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護（手順Ｂ－Ｄ）により合成した。ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）－４－オキソキナゾリン－３（４Ｈ）－イル）ピリミジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、８８．２７μｍｏｌ）、塩化水素溶液（ジオキサン中４．０Ｍ、２０μＬ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、（６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（５３ｍｇ、７５．７１μｍｏｌ、収率８６％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 580.2 [M + H]+
工程７：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－（２－ピペラジン－１－イルピリミジン－５－イル）キナゾリン（８０ｍｇ、１２９．８６μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５９．９１ｍｇ、１４２．８４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．９１ｍｇ、６４９．２８μｍｏｌ、１１３．０９μＬ）、及びＨＡＴＵ（５９．２５ｍｇ、１５５．８３μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％酢酸アンモニウム中４５％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［２－［４－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］ピペラジン－１－イル］ピリミジン－５－イル］－４－オキソ－キナゾリン（３６．２５ｍｇ、３６．６９μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 981.00 [M + H]+; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.57 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J = 14.80 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 3.20, 8.80 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.91-3.83 (m, 6H), 3.66-3.65 (m, 4H), 3.20-3.06 (m, 6H), 2.77-2.73 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 1.89-1.84 (m, 2H), 1.78-1.75 (m, 2H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２００
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－１－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000434
工程１：無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の４－ベンジルオキシヘキサノン（１０ｇ、４８．９６ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５００ｍＬの二つ口丸底フラスコに、アリルマグネシウムブロミド（１Ｍ、１２２．３９ｍＬ）を０℃～５℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を周囲温度にて６時間撹拌した。ＴＬＣにより示されることで反応が完了した後、飽和塩化アンモニウム（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗化合物を、石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－アリル－４－ベンジルオキシ－シクロヘキサノール（３．７ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ、収率２６％）を無色の粘性液体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.26-7.31 (m, 5H), 5.82-5.91 (m, 1H), 4.96-5.02 (m, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.43 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.20-3.35 (m, 1H), 2.55-2.30(m, 2H), 2.10 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 1.45-1.81 (m, 6H), 1.15-1.41 (m, 2H)。
工程２：ｔｅｒｔ－ブタノール（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）の混合物中の１－アリル－４－ベンジルオキシ－シクロヘキサノール（３．７０ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ、０００）の十分に撹拌された溶液が入った２５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３．６０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ）を０℃～５℃で添加した。本反応混合物に、水（１０ｍＬ）中のメタ重亜硫酸ナトリウム（３．２０ｇ、１６．８３ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）を同じ温度で添加した。得られた混合物を１６時間かけて５０℃まで加熱した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）に注いで酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗生成物を、石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－オール（１．１０ｇ、４．１５ｍｍｏｌ、収率２８％）を褐色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 263.4[M+H]+。
工程３：無水ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－オール（１．１０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリエチルアミン（１．４５ｇ、１４．３５ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）を０℃～５℃で添加し、続いてメタンスルホニルクロリド（７４０．００ｍｇ、６．４６ｍｍｏｌ、０．５００ｍＬ）を同じ温度で添加した。得られた混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍＬ）を反応混合物に添加し、ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗化合物を、石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタンスルホネート（１．０ｇ、２．３５ｍｍｏｌ、収率５６％）を黄色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 341.4[M+H]+。
工程４：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）メタンスルホネート（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（３００ｍｇ、４．６１ｍｍｏｌ、１６２．１６μＬ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を１６時間かけて８０℃まで加熱した。反応の完了後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－アジド－８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン（７８０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、収率７５．７７％、純度８２％）を褐色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 288.4[M+H]+。
工程５：テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の混合物中の３－アジド－８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン（７８０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１．１０ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を周囲温度にて添加した。得られた混合物を３時間かけて８０℃まで加熱した。反応の完了後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中０％→２０％のメタノールで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－アミン（５１０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、収率６８％）を褐色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 262.4[M+H]+。
工程６：トルエン（１０．０ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）の混合物中の８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－アミン（５１０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの封管に、２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（３７０ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）及びオルトギ酸トリエチル（８０１．９０ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、０．９００ｍＬ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を１６時間かけて１１０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注いで酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗残渣を、ジクロロメタン中５％→１０％のメタノールで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－ヒドロキシ－キナゾリン－４－オン（５６０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率６６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 407.7 [M+H]+。
工程７：無水１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の３－（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）－６－ヒドロキシ－キナゾリン－４－オン（５６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、酢酸（１０４．９０ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、０．１００ｍＬ）を添加し、１０％パラジウム炭素（１５０ｍｇ、１４０．９５μｍｏｌ、純度１０％）を投入し、水素ガスを１０分間バブリングすることによって水素で飽和させ、周囲温度で１６時間水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％→１５％のメタノールで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－ヒドロキシ－３－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）キナゾリン－４－オン（３４０ｍｇ、９１３．５４μｍｏｌ、収率６６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 317.2 [M+H]+。
工程８：無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の６－ヒドロキシ－３－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）キナゾリン－４－オン（３４０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの封管に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２６０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１９１．１８μＬ）及び炭酸セシウム（１．１０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。反応の完了後、水（５０ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，６－ジフルオロ－２－［３－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、６８７．２０μｍｏｌ、収率６４％）を黄色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 454.1 [M+H]+
工程９／工程１０：無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［３－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（３８０ｍｇ、８３８．０４μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、クロロクロム酸ピリジニウム（４６０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を周囲温度にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中９０％→９５％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３２０ｍｇのラセミ化合物（純度９５％）を得た。この化合物を、キラルＳＦＣ精製（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳＨ［（２５０×３０）ｍｍ、５μ］、移動相：ＣＯ２：イソプロピルアルコール（７０：３０）、総流量：７０ｇ／分、波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：８．２分、背圧：１００バール）により精製し、３，６－ジフルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｓ）－８－オキソ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（１番目に溶出するピーク、１３０ｍｇ、２５９．１８μｍｏｌ、収率３１％）を褐色がかった粘性液体として、及び、３，６－ジフルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－オキソ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（２番目に溶出するピーク、１１０ｍｇ、２３３．９３μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 452.2 [M + H]+。ＳＯＲ分析：F1 [α]d: 64.4 (CHCl3, 0.5M); F2 [α]d: -73.04 (CHCl3, 0.5M)
工程１１：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中の３，６－ジフルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－オキソ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（１１０ｍｇ、２４３．６７μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管に、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（６０ｍｇ、４３４．１９μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２５０ｍｇ、７６７．３０μｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を１６時間かけて６５℃まで加熱した。反応の完了後、水（３０ｍｌ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗残渣を得た。粗残渣を、ジクロロメタン中５％→１０％のメタノールで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－オキソ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン（８５ｍｇ、１１０．４３μｍｏｌ、収率４５％）を褐色がかった粘性液体として得た。LCMS m/z (ESI): 570.2[M+H]+
工程１２：無水Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．０ｍＬ）中の６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－オキソ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン（８５ｍｇ、１４９．２３μｍｏｌ）及び１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－ピペリジル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン塩酸塩（１１５ｍｇ、３０１．１８μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４２．００ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．０ｍＬ）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を１６時間かけて７０℃まで加熱した。完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中のアセトニトリルとともに、５０ｇのｓｎａｐ（高性能ＲｅｄｉＳｅｐ Ｇｏｌｄ（商標）Ｒｆ Ｃ１８）を使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－１－ピペリジル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（６．０ｍｇ、６．３０μｍｏｌ、収率４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 899.0 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.57 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.58-7.45 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.27-7.26 (m, 1H), 5.32-5.22 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.20-2.99 (m, 5H), 2.76 (t, J = 6.40 Hz, 3H), 2.60-2.50 (m, 4H), 1.95-1.44 (m, 15H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０１
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－フルオロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000435
工程１：ジクロロメタン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（２００ｍｇ、４２０．６０μｍｏｌ）の溶液に、ビス－（２－メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（１３９．５８ｍｇ、６３０．９０μｍｏｌ）を－３０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（６０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを、石油エーテル中６０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］アセテート（１４０ｍｇ、２１０．２２μｍｏｌ、５０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 478.2 [M+H]+
工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］アセテート（１４０ｍｇ、２９３．１９μｍｏｌ）の冷却した０℃の溶液に、１，４－ジオキサン中の４Ｍの塩化水素（４Ｍ、３ｍＬ）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これをジエチルエーテルでトリチュレートし、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］酢酸（１３０ｍｇ、２１４．３７μｍｏｌ、収率７３％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 422.2, [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（８０ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］酢酸（６０．５７ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５４．６５ｍｇ、１４３．７３μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７４．３０ｍｇ、５７４．９１μｍｏｌ、１００．１４μＬ）を用いて、アミドカップリングを行った。粗化合物を、水中０．１％のＨＣＯＯＨ中５０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－フルオロ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４ｍｇ、１４．４５μｍｏｌ、収率１０．０５％、純度９９．０６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 960.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.64-7.75 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.23-5.33 (m, 1H), 4.11-4.21 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.71-3.81 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 1H), 3.44-3.55 (m, 1H), 3.25-3.35 (m, 4H), 3.08-3.18 (m, 2H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.78-2.88 (m, 2H), 2.62-2.70 (m, 5H), 2.54-2.60 (m, 2H), 2.31-2.41 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 5H), 1.50-1.81 (m, 4H)。
実施例２０２
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロアニリノ］－５－フルオロ－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］ピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000436
工程１：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の２－アミノ－６－フルオロ－安息香酸（２．０ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（２．２９ｇ、１２．８９ｍｍｏｌ）を－１０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（１．６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z(ESI): 234.0 [M+H]+
工程２：トルエン（２４．５５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（４．０９ｍＬ）中の６－アミノ－３－ブロモ－２－フルオロ－安息香酸（１．７ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．８６ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、オルトギ酸トリエチル（３．２３ｇ、２１．７９ｍｍｏｌ、３．６２ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、石油エーテル中０％→９０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５８ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率３９％）を褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 484.4[M+H]+
工程３ａ：イソプロパノール（１５ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（３ｇ、１９．１０ｍｍｏｌ、２．２１ｍＬ）の溶液を小さなクレーブに取り、水酸化アンモニウム（８．０３ｇ、２２９．１６ｍｍｏｌ、８．９２ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、粗製物を得て、これを、石油エーテル中５０％→７０％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－アミノ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（７５０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、収率２２％）を白色固体として得た。GC-MS m/z: 154 [M-H]-。
工程３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ブロモ－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．５６ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、２－アミノ－３，６－ジフルオロ－ベンゾニトリル（０．５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４７７．５５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気で１０分間脱気し、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔ－Ｃｌ ３－クロロピリジン（２８．４９ｍｇ、２９．２９μｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間かけて１１０℃まで加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．６ｇ、９０４．６２μｍｏｌ、収率２８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 556.4 [M + H]+。
工程４／工程５：アセトニトリル（８ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６２８．５６ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、６６０．９５μＬ）、ＤＭＡＰ（８７．９６ｍｇ、７２０．０１μｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（４３７．１５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ、６０２．１３μＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、０．１％の重炭酸アンモニウムとともに水中４０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのＣ１８カラムを使用する逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物を得た。得られた生成物をキラルＳＦＣ精製（カラム：Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２［（２５０×３０）ｍｍ、５μ］、移動相：ＣＯ２：メタノール（６０：４０）、総流量：１００ｇ／分、背圧：１００バール、波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：２２．５分）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（画分１、Ｒ異性体として任意に割り当てられた、０．１６ｇ、１００％）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（画分２、Ｓ異性体として任意に割り当てられた、０．１９ｇ、９９．７％）を薄褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 600.2 [M+H-56]+
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（８４．３０ｍｇ、６１０．０７μｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３，６－ジフルオロ－アニリノ）－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１６ｇ、２４４．０３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（２３８．５３ｍｇ、７３２．０８μｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃まで加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのＣ１８カラムを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 774.9[M+H]+
工程７：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１０３．３８μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（４．０Ｍ、２５８．４５μＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン塩酸塩（６３ｍｇ、１００．０４μｍｏｌ、収率９７％）を褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 574.7 [M+H]+。
工程８ａ：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ピペリジル）アセテート（１５４．０４ｍｇ、７７２．９３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（４１９．７２ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及び１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（０．２ｇ、５１５．２８μｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気した後、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（２５．０４ｍｇ、２５．７４μｍｏｌ）を室温で添加し、１６時間かけて８０℃まで加熱した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（８０ｍｇ、１６３．７４μｍｏｌ、収率３２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 460.3 [M+H]+。
工程８ｂ：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセテート（８０ｍｇ、１７４．１０μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｍの塩化水素溶液（４．０Ｍ、４３５．２４μＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（７６ｍｇ、１５７．８３μｍｏｌ、収率９１％）を褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 404.5[M+H]+ 。
工程８：表題化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］酢酸（４１．６６ｍｇ、９４．７１μｍｏｌ）、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６３ｍｇ、１０３．２７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３９．２６ｍｇ、１０３．２７μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６６．７３ｍｇ、５１６．３３μｍｏｌ、８９．９４μＬ）を使用してアミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の重炭酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－アニリノ］－５－フルオロ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４３ｍｇ、４３．００μｍｏｌ、収率４２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 959.2 [M+H]+; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.53 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.42 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 1H), 7.34 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 4.00, 9.00 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.30-5.36 (m, 1H), 4.14 (d, J = 4.40 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.69-3.78 (m, 1H), 3.32-3.61 (m, 4H), 3.11-3.18 (m, 2H), 2.65-2.81 (m, 6H), 2.35-2.58 (m, 4H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.60-1.91 (m, 8H), 1.35-1.51 (m, 2H), 1.04 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例２０３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000437
工程１：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－オキソ－ピペリジン－１－カルボキシレート（３ｇ、１２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、－１０℃で、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（５．８２ｇ、３８．２６ｍｍｏｌ、５．７１ｍＬ）を添加し、続いて、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリドの溶液（７．７１ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ、４．４０ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。完了後、反応混合物に水（５０ｍｌ）を添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た。粗混合物を、溶離液として石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、収率２３％）を無色油として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.60 (s, 1H), 4.29 (d, J = 4.00 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 11.20 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H)。
工程２：ジオキサン（８ｍｌ）中の１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（５００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３，３－ジフルオロ－４－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（７３２．９２ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水（２ｍｌ）中の炭酸ナトリウム（４０９．５４ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ、１６１．７５μＬ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気し、［１，１’－ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１０５．１０ｍｇ、１２８．８０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間かけて６０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）で希釈し、その後、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗製物を得た。粗混合物を、石油エーテル中０％→１００％の酢酸エチルで溶出させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３０２．９７μｍｏｌ、収率２４％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 480.6 [M+H]+。
工程３：１００ｍＬの小さなクレーブガラス容器内に、エタノール／酢酸エチル（１：２）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－２，６－ジヒドロピリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、３７５．４３μｍｏｌの溶液に、２０ｗｔ．％の水酸化パラジウム炭素（６０ｍｇ、４２７．２４μｍｏｌ）を窒素下にて添加した。混合物を、５ｋｇ／ｃｍ３の圧力下にて、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の１０％メタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、３４０．６２μｍｏｌ、収率９１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 426.2 [M-tBu+H]+。
工程４：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、１４５．３９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中４Ｍの塩化水素を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、生成物１－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６０ｍｇ、１１９．７７μｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 382.2 [M+H] +。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の１－［６－（３，３－ジフルオロ－４－ピペリジル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（６０ｍｇ、１５７．３４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６１．００ｍｇ、４７２．０１μｍｏｌ、８２．２１μＬ）、続いてｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（３３．７６ｍｇ、１７３．０７μｍｏｌ、２５．３８μＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌させた。完了後、反応混合物を氷冷水（５ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、水中０．１％のギ酸中０％→５０％アセトニトリルで溶出させながら逆相ＨＰＬＣを用いて精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、８０．４９μｍｏｌ、収率５１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 496.2 [M+H]+。
工程６：ラセミ化合物のｔｅｒｔ－ブチル２－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、８０．７３μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＣ、移動相：ＣＯ２：ＩＰＡ（４０：６０）、流量：５ｍｌ／分、背圧：１００バール、波長：２１０ｎｍ）によりキラル分割し、ピーク１の（１番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（１４ｍｇ、２７．４９μｍｏｌ、収率３４％、１００％ ｅｅ、Ｒ－エナンチオマーと任意に割り当てられた）をオフホワイト色の固体として、及び、ピーク２の（２番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（１３ｍｇ、２５．８３μｍｏｌ、収率３２％、１００％ ｅｅ、Ｓ－エナンチオマーと任意に割り当てられた）をオフホワイト色の固体として得た。
工程７：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（１４ｍｇ、２８．２５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、１０５．９５μＬ）を０℃で滴加し、反応混合物を更に室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、減圧下にて１０ｍｌのジクロロメタンと共蒸留し、２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１２ｍｇ、２６．６３μｍｏｌ、収率９４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 438.1 [M-H]-。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１５．２１ｍｇ、２７．３２μｍｏｌ）、及び２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１３．００ｍｇ、２７．３２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０．５９ｍｇ、８１．９６μｍｏｌ、１４．２８μＬ）、及びＨＡＴＵ（１５．５８ｍｇ、４０．９８μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｒ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７ｍｇ、７．０５μｍｏｌ、収率２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 978.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.59 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.36 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.40 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.03 (d, J = 7.20 Hz, 3H), 3.92 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.69-3.34 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.10 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 3.01 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 4H), 2.40 (m, 4H), 2.40-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.68 (d, J = 9.20 Hz, 3H), 1.06 (t, J = Hz, 3H)。
実施例２０４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000438
工程１：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセテート（１２ｍｇ、２４．２２μｍｏｌ、０００）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４．０Ｍの塩化水素溶液（４Ｍ、９０．８２μＬ）を０℃で滴加し、反応物を更に室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、減圧下にて１０ｍｌのジクロロメタンと共蒸留し、２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１１ｍｇ、２１．８２μｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI+): 438.2 [M-H]-。
工程２：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２．８７ｍｇ、２３．１２μｍｏｌ）、及び２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］酢酸（１１ｍｇ、２３．１２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８．９６ｍｇ、６９．３５μｍｏｌ、１２．０８μＬ）、及びＨＡＴＵ（１３．１８ｍｇ、３４．６７μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［（４Ｓ）－４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－３，３－ジフルオロ－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７ｍｇ、６．８６μｍｏｌ、収率３０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 978.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.59 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.68 (t, J = -7.60 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 10.40 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 4.03 (d, J = 6.40 Hz, 3H), 3.92 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.69-3.34 (m, 6H), 3.40-3.20 (m, 4H), 3.45 (d, J = 361.20 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 9.60 Hz, 1H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.40 (m, 4H), 2.10-2.06 (m, 1H), 1.80-1.60 (m, 4H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０５
（３Ｒ）－８－［２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000439
工程１：ジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（１．２４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ、１７．２９ｍｍｏｌ、３．０１ｍＬ）及び５－クロロ－２，４－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させて粗製物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中０％→２０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－４－シアノ－５－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１．１ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。LCMS: m/z 369.2 [M+H]+。
工程２：エタノール（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（２－クロロ－４－シアノ－５－フルオロ－フェニル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（１ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メチルヒドラジン（３７４．７３ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた反応混合物を９０℃で２４時間撹拌した。完了後、反応溶媒を減圧下での濃縮により除去して粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中０％→８０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－アミノ－５－クロロ－１－メチル－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収率５１％）を淡黄色の固体として得た。LCMS (ES+): m/z 395.2 [M+H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－（３－アミノ－５－クロロ－１－メチル－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（５２０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、アクリル酸（１８９．７８ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ、１８０．５７μＬ）を室温で添加した。得られた混合物を１００℃で３６時間撹拌した。３６時間後、反応混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。水層を更に、１．５ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルを使用して化合物を抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して３－［［６－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－５－クロロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］アミノ］プロパン酸（３００ｍｇ、５０１．１２μｍｏｌ、収率３８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS: m/z 467.3 [M+H]+。
工程４：酢酸（４．０５ｍＬ）中の３－［［６－［４－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソ－エチル）－４－ヒドロキシ－１－ピペリジル］－５－クロロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］アミノ］プロパン酸（３００ｍｇ、４２４．０２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、シアン酸ナトリウム（１３７．８２ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ、７２．９２μＬ）を室温及び窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を５０℃で５時間、密閉管内で撹拌した。完了後、粗混合物を濃縮し、ＨＣｌ水溶液（４Ｍ）を添加して、５０℃で１２時間、加熱を続けた。次に、粗反応混合物を濃縮し、水中０．１％のギ酸中４８％のアセトニトリルを使用する逆相カラムクロマトグラフィーを使用して精製し、２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１７０ｍｇ、３３１．１３μｍｏｌ、収率７８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 436.10 [M+H]+。
工程５：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｂ－Ｅ）により調製した。２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（８０ｍｇ、１６６．０１μｍｏｌ）、及び（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（９８．４６ｍｇ、１６６．０１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０７．２８ｍｇ、８３０．０７μｍｏｌ、１４４．５８μＬ）、及びＨＡＴＵ（８２．０６ｍｇ、２１５．８２μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－８－［２－［１－［５－クロロ－３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１ｍｇ、１０．７３μｍｏｌ、収率６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): m/z 974.0. [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 3.20, 8.60 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.80 Hz, 2H), 5.41-5.31 (m, 1H), 5.06 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.68-3.50 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 7H), 3.79-3.70 (m, 2H), 2.65-2.50 (m, 4H), 2.49-2.34 (m, 2H), 2.11-2.01 (m, 1H), 1.90-1.50 (m, 9H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２０６
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000440
工程１：トルエン中のベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２当量）及びメチル２－（トリフェニル－ホスファニリデン）アセテート（１当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。反応混合物を６０℃で１０時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程２：ＤＭＥ（２１．５８ｍＬ）中のベンジル４－（２－メトキシ－２－オキソ－エチリデン）ピペリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（１当量）を室温で添加する。続いて、メチル２－スルファニルアセテート（１．５当量）を－１０℃で窒素雰囲気下にて添加する。ＬＣ－ＭＳにより監視しながら、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌する。反応の完了時に後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｏ８－ベンジルＯ４－メチル３－オキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－４，８－ジカルボキシレートを得る。
工程３：ＤＭＳＯ中のＯ８－ベンジルＯ４－メチル３－オキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－４，８－ジカルボキシレート（１当量）の溶液に、水中の塩化リチウム（３当量）を添加する。ＬＣ－ＭＳにより監視しながら、反応混合物を１５０℃で３時間加熱する。反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル３－オキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程４：ＤＣＭ中のベンジル３－オキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、３－クロロ過安息香酸（３当量）を０℃で窒素雰囲気下にて添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル１，１，３－トリオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程５：ジオキサン中のベンジル１，１，３－トリオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１当量）を添加する。溶液をアルゴンでパージした後、１０％パラジウム炭素（２．５当量）を添加する。次に、反応混合物を室温で水素雰囲気下にて一晩撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル１，１，３－トリオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程６：エタノール中のｔｅｒｔ－ブチル１，１，３－トリオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ヒドロキシアミン；塩酸塩（１．５当量）及び酢酸ナトリウム（３当量）を添加する。反応混合物を６５℃で６時間加熱する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮する。次に、水を残渣に添加し、得られた固体を濾過して真空下で乾燥させ、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｚ）－３－ヒドロキシイミノ－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程７：エタノール中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｚ）－３－ヒドロキシイミノ－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）及びラネーニッケル（６当量）の溶液を水素雰囲気下で室温にて１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、これをエタノールで洗浄する。次に、合わせた有機層を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程８：トルエン：テトラヒドロフラン（５：１）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１当量）の溶液に、無水オルトギ酸トリエチル（２当量）を室温で、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）を添加する。得られた反応混合物を１１０℃で１８時間、密閉管内で撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、後処理を行う。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程９：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（１．１当量）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．１当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１０：ラセミ化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを、キラルＳＦＣ精製により分割し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１２：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応物を真空下で濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキシ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
工程１３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１当量）及び（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，１－ジオキソ－１－チア－８－アザスピロ［４．５］デカン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標的化合物の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
実施例２０７
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン
Figure 2024523839000441
Figure 2024523839000442
工程１：ＴＨＦ中の８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－アミン（１当量）の溶液に、水中の重炭酸ナトリウム（３当量）、及びｔｅｒｔ－ブチルカーボネート（１．５当量）ｔｅｒｔ－を室温で添加する。反応混合物を室温で４時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、生成物のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメートを更に精製することなく次の工程に直接使用する。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ベンジルオキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメート（１当量）の溶液を１０％パラジウム炭素（０．１２当量）に添加する。次に、反応混合物をＮ２で脱気し、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、これを酢酸エチルで洗浄する。次に、濾液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメートを得る。
工程３：無水ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－ヒドロキシ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメート（１当量）の溶液に、トリエチルアミン（２．５当量）、続いて塩化メシル（１．５当量）を０℃で窒素雰囲気下にて添加する。得られた懸濁液を周囲温度にて１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］メタンスルホネートを得る。
工程４：無水ＤＭＦ中の［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］メタンスルホネート（１当量）の溶液に、チオ酢酸カリウム（２．５当量）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加する。次に、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視する。反応が完了したら、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－スルファニル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメートを得る。
工程５：ＴＨＦ中のＮａＨ（１．２当量）の懸濁液を０℃まで冷却した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（８－スルファニル－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル）カルバメート（１当量）を滴加する。反応物を３０分間撹拌してから、ベンジル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．２当量）を添加し、反応物を温度まで温めて、この温度で４時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物をＭｅＯＨにより０℃で注意深くクエンチし、後処理を行う。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルファニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程６：ＤＣＭ中のベンジル４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルファニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、３－クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３当量）を０℃で窒素雰囲気下にて添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程７：ジクロロメタン中のベンジル４－［［３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製してベンジル４－［（３－アミノ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程８：トルエン：テトラヒドロフラン（５：１）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１当量）の撹拌された溶液に、無水オルトギ酸トリエチル（２当量）を室温で、続いてベンジル４－［（３－アミノ－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル）スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）を添加する。得られた反応混合物を１１０℃で１８時間、密閉管内で撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、後処理を行う。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－ヒドロキシ－４－［［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程９：ＴＨＦ中のベンジル４－ヒドロキシ－４－［［３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（１．１当量）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．１当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－［［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程１０：ラセミ化合物のベンジル４－［［３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートをキラルＳＦＣ精製により分割し、ベンジル４－［［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程１１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のベンジル４－［［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製してベンジル４－［［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレートを得る。
工程１２：メタノール中のベンジル４－［［（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－８－イル］スルホニルメチル］－４－ヒドロキシ－ピペリジン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．１当量）を室温で添加する。溶液を脱気し、水素雰囲気にて１６時間、又は、ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了まで撹拌する。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、後処理を行う。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製し、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリンを得る。
工程１３：ジオキサン中の１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）、及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１当量）を室温で添加する。反応混合物をＮ２で１０分間脱気してから、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ（０．０５当量）を添加する。ＬＣ－ＭＳにより監視しながら、反応物を１１０℃で１２時間加熱する。反応が完了時したら後処理を行い、カラムクロマトグラフィーにより精製する。生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製し、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］メチルスルホニル］－１－オキサスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリンを得る。
実施例２０８
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000443
Figure 2024523839000444
Figure 2024523839000445
工程１：ＤＣＭ（１４２．００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ベンジルカルバメート（１８．２１ｇ、１２０．４５ｍｍｏｌ）及びアリルトリメチルシラン（１７．２０ｇ、１５０．５７ｍｍｏｌ、２３．９９ｍＬ）を添加し、続いて、三フッ化ホウ素エーテラート（１７．１０ｇ、１２０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを１ＭのＮａＯＨ／アセトン混合物に入れ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２１．９１ｇ、１００．３８ｍｍｏｌ、２３．０４ｍＬ）を室温で５時間添加した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００メッシュ～２００メッシュ）Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（２９％→３２％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル中に生成物が溶出）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４．６ｇ、６１．０９ｍｍｏｌ、収率６０．８６）を無色液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 275.2 [M+H-CO2 tBu]+。
工程２：ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－アリル－４－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２４ｇ、６４．０９ｍｍｏｌ）の溶液が入った１Ｌの一つ口丸底フラスコに、１，４－ジオキサン中４Ｍの塩酸（４Ｍ、９６．１４ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し乾燥して、所望の生成物のベンジルＮ－（４－アリル－４－ピペリジル）カルバメート（１６．９ｇ、６１．５２ｍｍｏｌ、収率９６．００％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ES-): m/z 275.2 [M+H]+。
工程３：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のベンジルＮ－（４－アリル－４－ピペリジル）カルバメート（１６．５ｇ、６０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（２４．３４ｇ、２４０．５６ｍｍｏｌ、３３．５３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（２５．２６ｇ、１２０．２８ｍｍｏｌ、１６．９９ｍＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて滴加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて有機層を減圧下で濃縮し、粗製物を得た。粗製物をシリカゲル（１００メッシュ～２００メッシュ）Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（５５％→５８％のＥｔＯＡｃ／石油エーテル中に生成物が溶出）により精製し、ベンジルＮ－［４－アリル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４－ピペリジル］カルバメート（８ｇ、２０．９５ｍｍｏｌ、収率３４．８４％）を褐色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 7.43 (s, 5H), 5.79-5.72 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.05 (ddd, J = 10.6, 2.0 Hz, 2H), 3.77-3.62 (m, 2H), 3.45-3.39 (m, 2H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.25-2.20 (m, 2H), 2.10-2.05 (m, 2H) ppm。
工程４：ベンジルＮ－［４－アリル－１－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－４－ピペリジル］カルバメート（４ｇ、１０．８０ｍｍｏｌ）が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（１２．３１ｇ、１０８．００ｍｍｏｌ、８．３２ｍＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間、６０℃で撹拌した。反応の進行をＴＬＣ及びＵＰＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）Ｉｓｏｌｅｒａカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中１００％の酢酸エチル）を使用して精製して、生成物の１－（４－アリル－４－アミノ－１－ピペリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（２ｇ、８．３０ｍｍｏｌ、収率７６．８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LC-MS (ESI+): m/z [M+H]+。
工程５：窒素雰囲気下にて、水（４０１．２０μＬ）及びｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１．２０ｍＬ）中の１－（４－アリル－４－アミノ－１－ピペリジル）－２，２，２－トリフルオロ－エタノン（１．３ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、０６１）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの封管に、過ヨウ素酸ナトリウム（７９３．８７ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）及びメタ重亜硫酸ナトリウム（７０５．５９ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ、４７６．７５μＬ）を添加した。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＵＰＬＣにより確認される反応の完了後、粗生成物の２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヒドロキシ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタノン（２．６ｇ、２．３７ｍｍｏｌ、収率６３．８８％）を精製することなく次の工程に取り入れた。LCMS (ES+): m/z 253.2 [M+H]+。
工程６：ＴＨＦ（９．９９ｍＬ）中の２，２，２－トリフルオロ－１－（３－ヒドロキシ－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）エタノン（１．７ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの封管に、重炭酸ナトリウム（３．４０ｇ、４０．４４ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．２１ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ、２．３２ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＵＰＬＣにより確認される反応の完了後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解させ、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて真空下で濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、４．３１ｍｍｏｌ、収率６４．０１％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 297.2 [M-tBu+H]+。
工程７：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリエチルアミン（１．６４ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（９２６．５５ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ、６２７．３２μＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈して、生成物をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ、収率５９．９６％）を得た。粗製物のみを次工程に通した。LC-MS (ESI): m/z 331.0 [M+H-Boc]+。
工程８：ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－メチルスルホニルオキシ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（２．８ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、アジ化ナトリウム（６３４．３３ｍｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、収率６２．５７％）を得て、これを次の工程にて直接使用した。LC-MS (ESI): m/z 278.2 [M+H-Boc]+。
工程９：水（０．５ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－アジド－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３９７．５０μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った２５ｍＬの一つ口丸底フラスコに、トリフェニルホスフィン（１５６．３９ｍｇ、５９６．２５μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を８０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、生成物を酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、精製してｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（６０ｍｇ、１１１．００μｍｏｌ、収率２７．９２％）を得た。LC-MS (ES+): m/z 296.1 [M+H-tBu]+。
工程１０：トルエン：テトラヒドロフラン（５：１）中の２－アミノ－５－ヒドロキシ－安息香酸（１当量）の撹拌された溶液に、無水オルトギ酸トリエチル（２当量）を室温で、続いて、ｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）を添加する。得られた反応混合物を１１０℃で１８時間、密閉管内で加熱する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、後処理を行う。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１１：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－オキソ－キナゾリン－３－イル）－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（１．１当量）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．１当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１２：ラセミ化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートをキラルＳＦＣ精製により分割し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１４：メタノール及び水中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（５当量）を室温で添加する。得られた混合物を１６時間かけて５０℃まで加熱し、ＬＣ－ＭＳにより監視する。完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１当量）、及びｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、粗混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、標的化合物のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレートを得る。
工程１６：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応物を真空下で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣにより精製して６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリンを得る。
実施例２０９
６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリン
Figure 2024523839000446
工程１：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－１－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応物を真空下で濃縮して、３，６－ジフルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリルを得る。
工程２：ＤＭＦ中の３，６－ジフルオロ－２－［４－オキソ－３－［（３Ｒ）－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（１当量）、ヨウ化メチル（２当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３当量）を添加し、反応混合物を室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３，６－ジフルオロ－２－［３－［（３Ｒ）－１－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリルを得る。
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の３，６－ジフルオロ－２－［３－［（３Ｒ）－１－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリル（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６５℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－１－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリンを得る。
工程４：メタノール及び水中の６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－１－メチル－８－（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１当量）の溶液に、無水炭酸カリウム（５当量）を室温で添加する。得られた混合物を１６時間還流させ、ＬＣ－ＭＳにより監視する。完了したら、後処理を行い、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリンを得る。
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１当量）及び６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－［（３Ｒ）－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソ－キナゾリン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、粗混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標的化合物の６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－３－［（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－４－オキソキナゾリンを得る。
実施例２１０
（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000447
工程１：トルエン（１０ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）中の２－アミノ－５－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］安息香酸（１．０９ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－アミノ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジエトキシメトキシエタン（６９３．７６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、７７８．６３μＬ）、続いて酢酸（２８．１１ｍｇ、４６８．１３μｍｏｌ、２６．７７μＬ）を周囲温度にて添加した。得られた混合物を閉じた密閉管内で１１０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％の重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、続いてブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中０％→５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５３１ｍｇ、７３４．０６μｍｏｌ、収率３１％）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): m/z 637.7 [M+H]+及び581.1 [M -tBu+H]+。
工程２：メタノール（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２，６－ジフルオロ－３－［（２，２，２－トリフルオロアセチル）アミノ］ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３６０ｍｇ、５６５．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ｎ－ブチルアミン（２０６．８２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、２８０．２４μＬ）を０℃で添加し、得られた反応混合物を１６時間かけて６０℃まで温めた。完了後、反応混合物を濃縮して粗製物を得て、これを、ジクロロメタン中１０％のメタノールを使用するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１７０ｍｇ、２７９．９０μｍｏｌ、収率４９％）を黄色固体として得た。LCMS (ESI+): m/z 485.0 [M-tBu+H]+。
工程３：ラセミ化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２４０ｍｇ、４４３．９９μｍｏｌ）を、キラルＳＦＣ（カラム：ＹＭＣ Ａｍｙｌｏｓｅ－ＳＡ［２５０×３０ｍｍ、５ミクロン］、移動相：４０％（メタノール中の０．５％イソプロピルアミン）及び６０％ ＣＯ２］、流量７０ｇ／分、サイクル時間：８分、背圧：１００バール、ＵＶ：２２０ｎｍ）によりキラル分割して、ピーク１の（１番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１１０ｍｇ、２０３．４９μｍｏｌ、収率４６％、１００％ ｅｅ、ＳＯＲ：＋８１．２０）をオフホワイト色の固体として、及び、ピーク２の（２番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９８ｍｇ、１７７．９６μｍｏｌ、収率４０％、９６．２％ ｅｅ、ＳＯＲ：－７９．１２）をオフホワイト色の固体として得た。
工程４：ジオキサン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（３－アミノ－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１４８．００μｍｏｌ）の十分に撹拌された溶液が入った１０ｍＬの封管に、ピリジン（１１７．０６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、１１９．７０μＬ）及びＮ－エチル－Ｎ－メチル－スルファモイルクロリド（１３９．９６ｍｇ、８８７．９７μｍｏｌ、１０９．４９μＬ）を室温で添加した。反応混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、ジクロロメタン中０％→１０％のメタノールを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３ｍｇ、１９．０６μｍｏｌ、収率１３％）を褐色の固体として得た。LCMS (ESI+): 660.3 [M-H]-。
工程５：ジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１３ｍｇ、１９．６５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン（１７．９１μＬ）中４．０Ｍの塩化水素溶液を０℃で添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄して、（３Ｒ）－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２ｍｇ、１７．６６μｍｏｌ、収率９０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI+): 562.3 [M+H]+。
工程６：ＤＭＦ中の（３Ｒ）－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１当量）及び２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３当量）及びＨＡＴＵ（１．５当量）を窒素雰囲気下にて添加する。反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ－ＭＳにより監視する。完了したら、粗混合物を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標的化合物の（３Ｒ）－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－３－［６－［３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２，６－ジフルオロ－ベンゾイル］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
実施例２１１
（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロフェノキシ］－４－オキソキナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000448
工程１：０℃で、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のＮ－（オキソメチレン）スルファモイルクロリド（５ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ、３．０８ｍＬ）の撹拌された溶液に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中のフェニルメタノール（３．８２ｇ、３５．３３ｍｍｏｌ、３．６６ｍＬ）の溶液を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ベンジルＮ－クロロスルホニルカルバメート（８ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ、収率８６％）を黄色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.43 (s, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 5.23 (s, 1H), 4.97 (s, 1H)。
工程２：ジクロロメタン（３０ｍＬ）中のベンジルＮ－クロロスルホニルカルバメート（３ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ）及びＮ，２－ジメチルプロパン－２－アミン（１．０５ｇ、１２．０２ｍｍｏｌ、１．４４ｍＬ）の撹拌された溶液に、トリエチルアミン（３．６５ｇ、３６．０５ｍｍｏｌ、５．０２ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、石油エーテル中５０％の酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、ベンジルＮ－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］カルバメート（１．５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ、収率３４％）を得た。LCMS (ESI+): m/z 299.2 [M+H]+。
工程３：エタノール（２０ｍＬ）中のベンジルＮ－［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］カルバメート（１．５ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％パラジウム炭素（７９７．１６ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）を窒素下にて添加した。懸濁液を真空下にて窒素で脱気した。混合物を水素ブラダー下で、室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライト床に通して濾過し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（３００ｍＬ）で洗浄して、濾液を減圧下で濃縮し、２－メチル－２－［メチル（スルファモイル）アミノ］プロパン（９００ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ、収率９２％）をオフホワイト色の固体として得た。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 6.63 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.30 (s, 9H)。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、９２．８４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３１．２５ｍｇ、２７８．５３μｍｏｌ）、及び２－メチル－２－［メチル（スルファモイル）アミノ］プロパン（２６．２４ｍｇ、１５７．８３μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、石油エーテル中の１０％ジクロロメタンでトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートをオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z: 683.2 [M-H]-。
工程５：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了時に、反応物を真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（１当量）及び（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を室温で１２時間撹拌する。完了後、粗混合物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、標的化合物の（３Ｒ）－３－［６－［３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－２－シアノ－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
実施例２１２～実施例２１３
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（シス異性体）、及び、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（トランス異性体）
Figure 2024523839000449
工程１：密閉管内で、ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－（５－フルオロ－６－ヨード－１－メチル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．０６ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２．３５ｇ、１５．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間パージしてから、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ジクロロメタン（４２０．８０ｍｇ、５１５．２８μｍｏｌ）を添加した。反応混合物に窒素ガスを５分間、再びパージした後、１００℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（３×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮して粗製物を得た。粗製物をメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄して、１－［６－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（１．５ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄褐色の固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 401.4 [M+H]+。
工程２：ジクロロメタン（４．９０ｍＬ）中の１－［６－（１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカ－７－エン－８－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、トリフルオロ酢酸（１９９．３３ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ、１３４．６９μＬ）を５℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、粗製物を得た。所望の生成物を、逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％のギ酸：アセトニトリル）により精製し、１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－オキソシクロヘキセン－１－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２７０ｍｇ、６３３．５７μｍｏｌ、収率３６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 357.2 [M+H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中の１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－オキソシクロヘキセン－１－イル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％、水が５０％）（５５１．７５ｍｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を投入した。反応混合物を水素ガスで１０分間バブリングした後、室温で１６時間、水素化（１気圧）に供した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮して粗物質を得て、溶離液として１００％の酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－オキソシクロヘキシル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（３００ｍｇ、７３４．２５μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 359.4 [M+H]+。
工程４：メタノール（２ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７４．０３ｍｇ、２５９．５１μｍｏｌ）、及び１－［５－フルオロ－１－メチル－６－（４－オキソシクロヘキシル）インダゾール－３－イル］ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（２００ｍｇ、５１９．０２μｍｏｌ）のアンバーリスト塩基性化アミンの撹拌された溶液に、酢酸（１５．５８ｍｇ、２５９．５１μｍｏｌ、１４．８６μＬ）を添加し、反応混合物を７５℃で４時間加熱した。次に、ＭＰ－シアノボロヒドリド（１００ｍｇ、２５９．５１μｍｏｌ）を添加し、反応物を更に２時間、７５℃で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（水中０．１％の重炭酸アンモニウム：ＡＣＮ）により精製した。
Figure 2024523839000450
生成物を分取ＨＰＬＣにより更に精製し、分離したジアステレオマー（画分１及び画分２）を凍結乾燥させ、トランス異性体の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１２．８４ｍｇ、１３．８９μｍｏｌ、収率５．３５％）、及び、シス異性体の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［４－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］シクロヘキシル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１１．１ｍｇ、１１．７０μｍｏｌ、収率４．５１％）をオフホワイト色の固体として得た。
実施例２１２：LCMS (ESI): m/z 899.2 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.25-7.55 (m, 2H), 7.49 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 11.20 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 3.96-4.22 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.95-3.21 (m, 4H), 3.40-3.61 (m, 1H), 2.75 (t, J = 10.80 Hz, 2H), 2.38-2.65 (m, 6H), 1.52-2.21 (m, 14H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H) ppm。
実施例２１３：LCMS (ESI): m/z 899.3 [M+H]+。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.56 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 2.80, 8.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.21-7.42 (m, 2H), 7.39 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 5.24-5.35 (m, 1H), 4.11-4.28 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.91 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.82-3.21 (m, 6H), 2.71-2.81 (m, 2H), 2.38-2.68 (m, 5H), 1.60-2.25 (m, 14H), 1.03 (t, J = 7.20 Hz, 3H) ppm。
実施例２１４
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000451
工程１：ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２，５－ジフルオロ－ベンゾニトリル（１０ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルヒドラジンヒドロクロリド（５．０７ｇ、４５．８７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（無水、９９％）（１５．８５ｇ、１１４．６８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を１２時間かけて８０℃まで加熱し、ＬＣ－ＭＳ及びＴＬＣにより監視した。完了後、反応混合物を水（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×６０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、６０メッシュ～１２０メッシュのシリカゲル、及び、溶離液として石油エーテル中０％→４０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－アミン（３．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ、収率２３．２３％）を褐色がかった固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 272.1 [M+H]+
工程２：［ＤＢＵ］［ＬＡＣ］イオン性液体の調製；１当量の乳酸を、１０ｍｌの一つ口丸底フラスコ内の１当量のＤＢＵに、室温で窒素下雰囲気下にて添加した。得られた溶液をこの温度で１２時間撹拌した。得られた粘性溶液を以下のマイケル付加で直接使用した。
［ＤＢＵ］［ＬＡＣ］イオン性液体（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）中の６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－アミン（１．０ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアクリレート（２．５８ｇ、２５．７２ｍｍｏｌ、２．７９ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を７２時間かけて９７℃まで加熱し、ＬＣ－ＭＳ／ＴＬＣにより監視した。完了後、得られた溶液を水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離液として酢酸エチル－石油エーテル（０％→６０％）を使用するシリカゲル（２５ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、エチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（０．５ｇ、１．２１ｍｍｏｌ、収率３２．９５％）を褐色がかった固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 372.4 [M+H]+
工程３：ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）、及び水（０．５ｍＬ）中のエチル３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパノエート（０．２ｇ、５３７．３０μｍｏｌ）の溶液に、９８％水酸化リチウム一水和物（３３．８２ｍｇ、８０５．９５μｍｏｌ、２２．４０μＬ）を２８℃で添加した。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、ＴＬＣ／ＬＣ－ＭＳにより監視した。完了後、反応溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣を水で希釈し、酢酸でｐＨ＝５まで酸性化して固体を得て、これを濾過し、乾燥させて３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（０．１４ｇ、３７６．７１μｍｏｌ、収率７０．１１％）を薄褐色の固体として得た。LCMS (ESI) = m/z 344.1 [M+H]+
工程４：酢酸（１ｍＬ）中の３－［（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）アミノ］プロパン酸（５０ｍｇ、１４５．２７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、シアン酸ナトリウム（１８．８９ｍｇ、２９０．５５μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１４０℃で１６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣにより監視した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮し、１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（７０ｍｇ、４２．８７μｍｏｌ、収率２９．５１％）を褐色の液体として得た。LCMS (ESI): m/z 371.2 [M+H]+
工程５：ジオキサン（２ｍＬ）中の１－（６－ブロモ－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－３－イル）ヘキサヒドロピリミジン－２，４－ジオン（９０ｍｇ、２４３．７８μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１９８．５７ｍｇ、６０９．４４μｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（４－ヒドロキシ－４－ピペリジル）アセテート（６２．９８ｍｇ、２９２．５３μｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物をＮ２で１０分間脱気してから、Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＨｅｐｔＣｌ ３－クロロピリジン（１１．８６ｍｇ、１２．１９μｍｏｌ）を室温で添加した。次に、反応物を１１０℃で１６時間加熱した。反応の完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、７８．５４μｍｏｌ、収率３２．２２％）をオフホワイト色の固体として得た。UPLC-MS (ESI): m/z 504.7 [M+H]+。
工程６：ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセテート（４０ｍｇ、７９．４３μｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４．０Ｍの塩化水素溶液（５７．９２ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、７２．４１μＬ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３８ｍｇ、７２．２９μｍｏｌ、収率９１．０１％、ＨＣｌ塩）を褐色の半固体として得た。LC-MS (ESI): m/z 448.2 [M+H]+。
工程７：ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５０ｍｇ、８４．３１μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３７．７２ｍｇ、７７．９６μｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の撹拌された溶液に、ＨＡＴＵ（３２．０６ｍｇ、８４．３１μｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（５４．４８ｍｇ、４２１．５４μｍｏｌ、７３．４２μＬ）を室温で添加した。反応混合物をこの温度で４時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（４ｍＬ）で希釈し、１０％イソプロパノール／ジクロロメタン（２×４ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、真空下で濃縮して粗生成物を得て、これを逆相カラムクロマトグラフィー（ＣＡＮ中、重炭酸アンモニウムの緩衝液）により精製して、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－イソプロピル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２５ｍｇ、２４．６７μｍｏｌ、収率２９．２６％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 986.2 [M+H]+。1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78-7.80 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 2.40, 9.00 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 12.40 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.38-5.22 (m, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.70-4.72 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.76-3.72 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 2H), 3.12-3.18 (m, 5H), 2.99 (t, J = 10.40 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.80 Hz, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.38-2.40 (m, 1H) 2.08 (m, 1H), 1.68-1.79 (m, 9H), 1.42-1.46 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H) ppm。
足場Ｃの基本スキーム：
Figure 2024523839000452
工程Ａ－ＳＮＡｒ置換の基本手順（手順Ｃ－Ａ）：ＴＨＦ中のアミン（２）（１当量）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、１．５当量）を少量ずつ０℃で不活性雰囲気下にて添加した。あるいは、Ｃｓ２ＣＯ３及びＤＭＦを水素化ナトリウム及びＴＨＦの代わりに用いることができる。３０分後、７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン、又はその好適な誘導体（１）（１当量）を反応混合物に０℃で添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、水を滴下することで反応物をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、中間体（３）を得た。
工程Ｂ－ヒドロキシル化の基本手順（手順Ｃ－Ｂ）：１，４－ジオキサン中の中間体（３）（１当量）の撹拌された溶液に、水に溶解させたＫＯＨ（１当量）、及び、リガンドであるジ－ｔｅｒｔ－ブチルＸｐｈｏｓ又はＭｅ４ ｔブチルＸｐｈｏｓ（０．０１当量～０．０５当量）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０１当量～０．０５当量）を添加し、反応物を１６時間かけて約１００℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、キノキサリン中間体（６）を得た。
工程Ａ’－ヒドロキシル化の基本手順（手順Ｃ－Ａ’）：
工程Ａ’－１：密閉管内で、水及び１，４－ジオキサンの混合物中のＫＯＨ（２．５当量）及び７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン、又はその好適な誘導体（１）（１当量）の撹拌された溶液を窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（０．１当量）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（０．１当量）を反応混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間、閉じた密閉管内で撹拌した。完了後、反応混合物を１ＭのＫＯＨ溶液及び酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水層のｐＨを１．５ＮのＨＣｌ溶液で約３まで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて、中間体のキノキサリン－２，７－ジオール、又はその誘導体を得た。
工程Ａ’－２：１，４－ジオキサン中のトリフェニルホスフィン（２．５当量）の撹拌された溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（２．５当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。これに、キノキサリン－２，７－ジオール中間体（１当量）を添加し、１１０℃にて４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。溶離液として石油エーテル中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させながら、粗化合物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体の３－クロロキノキサリン－６－オール、又はその誘導体（４）を得た。
工程Ｂ’－クロスカップリングの基本手順（手順Ｃ－Ｂ’）：１，４－ジオキサン及び水中のボロン酸エステル（５）（２当量）及び３－クロロキノキサリン－６－オール中間体（４）（１当量）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（２．５当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中４５％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、キノキサリン中間体（６）を得た。
工程Ｃ－Ｏ－アリル化の基本手順（手順Ｃ－Ｃ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／ＴＨＦ中のキノキサリン中間体（６、１当量）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム／カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１当量）、及び、市販されている２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（７、１．１当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、中間体（８）を得た。
工程Ｄ－スルファモイル化の基本手順（手順Ｃ－Ｄ）：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中の中間体（８）（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及びスルファモイル誘導体（９）（市販されている、又は、方法Ｉ及び方法ＩＩで本明細書に記載されている；２当量）を室温で添加した。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈して酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、スルホンアミド中間体（１０）を得た。
備考：ほとんどの反応において、水を添加した後に固体の沈殿が観察された。これらの固体を濾紙に通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、一定水準の純度のスルホンアミド中間体１０を得た。
工程Ｅ－Ｎ－Ｂｏｃ脱保護の基本手順（手順Ｃ－Ｅ）：スルホンアミド中間体（１０、１当量）の溶液をジクロロメタンに入れ、ＴＦＡ（５当量）、又はジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加した。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートし、標的となるリガンド（１１）を得た。
工程Ｆ－酸－アミンカップリングの基本手順（手順Ｃ－Ｆ）：
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の酸（１２、１当量）及びアミン（１１、１当量）の撹拌された溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素下にて、続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン中１０％のイソプロパノールで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を逆相精製により精製し、画分を凍結乾燥させて標的化合物（１３）を得た。
実施例２１５
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピラゾール－１－イル］キノキサリン
Figure 2024523839000453
工程１：ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）中の１－ベンジル－４－ヨード－ピラゾール（２ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の溶液を封止管に、続いて、無水炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、ヨウ化銅（Ｉ）（１３４．０７ｍｇ、７０３．９９μｍｏｌ、２３．８６μＬ）、銅粉（４４．７０ｍｇ、７０３．９９μｍｏｌ）、及びＬ－プロリン（１６２．１０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１１９．１９μＬ）を室温で添加した。管を封止した後、得られた反応混合物を１１０℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５００ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中４０％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、収率２９％）を褐色の粘性化合物として得た。LCMS m/z (ESI): 357.0 [M + H]+
工程２：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１－ベンジルピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１０％パラジウム炭素（３００ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。水素ガスを１０分間バブリングすることで、溶液を水素で飽和させ、その後、水素（１気圧）下で、６０℃で１０時間撹拌した。完了後、反応混合物を窒素でパージし、セライトパッドに通して濾過することにより触媒を除去した。濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中３０％→４０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、収率５６％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 267.2 [M + H]+
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液を封管に入れ、炭酸セシウム（４４０．４０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、続いて７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン（２７４．２６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、３３２．７２μｍｏｌ、収率３０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 416.8 [M + H-tBu] +
工程４：ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２２．５１μｍｏｌ）の溶液を封管に、続いて、水酸化カリウム（５９．２６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、２９．０５μＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、ジベンジリデンアセトンパラジウム（０）（７．７４ｍｇ、８．４５μｍｏｌ）、続いて、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－［２，３，４，５－テトラメチル－６－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（１０．１６ｍｇ、２１．１３μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた反応混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し酢酸エチル（３×７０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗物質を得た。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中２０％→３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２３６．３２μｍｏｌ、収率５６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 411.1 [M + H]+
工程５：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、２４３．６２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３０．０７ｍｇ、２６７．９９μｍｏｌ）、続いて２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４２．１０ｍｇ、２６７．９９μｍｏｌ、３０．９５μＬ）を０℃で不活性雰囲気下にて添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１７０．９４μｍｏｌ、収率７０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 492.1 [M + H]+
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の化合物ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、２３７．４２μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸セシウム（１９３．３９ｍｇ、５９３．５５μｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（７２．１８ｍｇ、５２２．３２μｍｏｌ）を室温で添加した。次いで、反応物を６５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１６１．２９μｍｏｌ、収率６８％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 664.2 [M - H]-
工程７：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［１－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］ピラゾール－４－イル］－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（１３０ｍｇ、１９５．２７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジオキサン中４Ｍの塩化水素溶液（７１．２０ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、８９．００μＬ）を０℃～５℃で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピラゾール－１－イル］キノキサリンのＨＣｌ塩（１００ｍｇ、１５７．７９μｍｏｌ、収率８１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 566.1 [M + H]+
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［４－（１，４－ジアゼパン－１－イル）ピラゾール－１－イル］キノキサリン（１００ｍｇ、１６６．０９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０７．３３ｍｇ、８３０．４５μｍｏｌ、１４４．６５μＬ）、ＨＣｌ塩としての２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（７３．０５ｍｇ、１８２．７０μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（６３．１５ｍｇ、１６６．０９μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中２５％→３０％のアセトニトリルで溶出させる逆相精製により精製して、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［４－［４－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１，４－ジアゼパン－１－イル］ピラゾール－１－イル］キノキサリン（３２．２９ｍｇ、３３．０７μｍｏｌ、収率２０％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 911.3 [M + H]+1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 8.13-8.17 (m, 2H), 7.88 (d, J = 17.20 Hz, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.67 (ddd, J = 1.20, 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.75-6.85 (m, 1H), 6.41-6.46 (m, 2H), 6.09 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 4.16-4.30 (m, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.42-3.55 (m, 6H), 3.35-3.24(m, 1H), 3.14 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 2.60-2.81 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.47-2.62 (m, 2H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.80-2.01 (m, 5H), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２１６
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］ピペリジン－４－イル］メトキシ］キノキサリン
Figure 2024523839000454
工程１：ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、９２８．９８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３２．０４ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ０℃で不活性雰囲気下にて添加した。３０分後、７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン（２２６．２０ｍｇ、９２８．９８μｍｏｌ）を反応混合物に０℃で添加し、反応物を室温で４時間撹拌した。完了後、水を滴下することで反応物をクエンチし、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ、５６２．３８μｍｏｌ、収率６１％）を得た。LCMS m/z (ESI): 366.0 [M + H-tBu]+
工程２：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２３６．７９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水（１ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（１３．２９ｍｇ、２３６．７９μｍｏｌ、６．５１μＬ）、及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルＸｐｈｏｓ（５．０３ｍｇ、１１．８４μｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を窒素で１０分間脱気した。次に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．１７ｍｇ、２．３７μｍｏｌ）を添加し、反応物を１６時間かけて１００℃まで加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチル（５ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を真空下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２５０．４０μｍｏｌ、収率１００％）を白色固体として得た。LCMS m/z (ESI): 358.2 [M - H]-
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、２７８．２３μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６２．４４ｍｇ、５５６．４５μｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４３．７１ｍｇ、２７８．２３μｍｏｌ、３２．１４μＬ）を室温で不活性雰囲気下にて添加した。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％の酢酸エチルを使用するカラム精製により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル４－［［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、１８１．０３μｍｏｌ、収率６５％）を無色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 441.0 [M + H-tBu]+
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０９ｇ、１８１．２７μｍｏｌ）の撹拌された溶液を封管に入れ、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（５０．１０ｍｇ、３６２．５３μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４７．６５ｍｇ、４５３．１７μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下にて添加した。次に、反応混合物を６５℃にて１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中５０％→１００％の酢酸エチルを使用することによるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチル４－［［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、１０１．８１μｍｏｌ、収率５６％）を褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 613.2 [M - H]-
工程５：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］オキシメチル］ピペリジン－１－カルボキシレート（０．０７ｇ、１４０．９９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中のＨＣｌ（４．０Ｍ、０．７ｍＬ）を０℃で添加した。次いで反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、石油エーテル（５ｍＬ）で洗浄して、３，６－ジフルオロ－２－［３－（４－ピペリジルメトキシ）キノキサリン－６－イル］オキシ－ベンゾニトリルヒドロクロリド（０．０７ｇ、１５４．０９μｍｏｌ、収率１００％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 515.2 [M + H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－（４－ピペリジルメトキシ）キノキサリン（７０ｍｇ、１２７．０３μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４６．１６ｍｇ、１２７．０３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２４１．５１ｍｇ、６３５．１７μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６．４２ｍｇ、１２７．０３μｍｏｌ、２２．１３μＬ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、溶離液として水中０．１％のギ酸：アセトニトリルを使用する分取ＨＰＬＣにより精製し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［［１－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－４－ピペリジル］メトキシ］キノキサリン（１０ｍｇ、１０．５７μｍｏｌ、収率８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 860.3 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.48 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 11.60 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 4.42-4.39 (m, 1H), 4.33-4.35 (m, 4H), 3.80-3.97 (m, 2H), 3.01-3.12 (m, 3H), 2.60-2.82 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.46-2.51 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 3H), 1.70-1.96 (m, 8H), 1.15-1.40 (m, 3H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２１７
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［［（１Ｒ，５Ｓ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］キノキサリン
Figure 2024523839000455
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液、３３０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）の撹拌された懸濁液に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃～５℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を再び０℃～５℃まで冷却した後、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）溶液を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。完了後、反応混合物を０℃～５℃まで冷却し、その後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。この粗化合物を、溶離液として石油エーテル中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－［（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、収率８２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 364.0 [M + H-tBu]+
工程２：１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－［（７－ブロモキノキサリン－２－イル）オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を封管に入れ、水酸化カリウム（２９０ｍｇ、５．１７ｍｍｏｌ、１４２．１６μＬ）を室温で添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気した後、ｔｅｒｔ－ブチルＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、１６７．２０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を再び窒素で１０分間脱気し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６１ｍｇ、６６．６１μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。反応混合物を１６時間かけて１００℃まで加熱した。完了後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。この粗化合物を、溶離液として石油エーテル中９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－６－［（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．１０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ、収率８９％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 356.1 [M - H]-
工程３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－６－［（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）オキシメチル］ビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３５０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４９０ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ、３６０．２９μＬ）溶液を同じ温度で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。完了後、水を反応混合物（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中３０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－６－［［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 439.0 [M + H-tBu]+
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－６－［［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液を封管に入れ、炭酸セシウム（１．５０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を１６時間かけて６０℃まで加熱した。完了後、水（５０ｍＬ）を添加し、反応混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－６－［［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、５４８．４２μｍｏｌ、収率３０％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 611.2 [M -H]-
工程５：ジクロロメタン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，５Ｒ）－６－［［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］オキシメチル］－３－アザスピロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４８０ｍｇ、７８３．４５μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を０℃～５℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）でトリチュレートし、２－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］－７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン（４２０ｍｇ、５１２．５５μｍｏｌ、収率６５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 513.2 [M + H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。２－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］－７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン（４００ｍｇ、７２８．５８μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（３００ｍｇ、７５０．２９μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２３ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（３１０ｍｇ、８１５．３０μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる、１５０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［［（１Ｓ，５Ｒ）－３－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イル］メトキシ］キノキサリン（１１０ｍｇ、１２６．７９μｍｏｌ、収率１７％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 856.2 [M-H]-; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 9.79 (bs, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 4.40, 9.40 Hz, 1H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.48 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 12.00 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 4.40, 9.40 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 1H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.61-3.91 (m, 4H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.22-3.41 (m, 3H), 3.05 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 2.55-2.81 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.03-2.12 (m, 1H), 1.81-1.92 (m, 4H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.05-1.15 (m, 1H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２１８
３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノリン－３－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000456
工程１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．０ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＢＵ（５．９２ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ）を０℃で窒素下にて添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応溶液に、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（７．１０ｇ、２３．５０ｍｍｏｌ、４．０６ｍＬ）を１０分間、０℃で滴加した。得られた溶液をゆっくりと室温まで１時間かけて温めた。完了後、反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→４０％）を使用するシリカゲル（５０ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（３．０ｇ、５．５７ｍｍｏｌ、収率７１％）を液体として得た。LCMS m/z (ESI): 438.0[M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．５ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（８２１．８２ｍｇ、８．３７ｍｍｏｌ、５２３．４５μＬ）、ビス（ピナコラト）ジボラン（１．０６ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を窒素ガスで脱気し、１００℃で１２時間加熱した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過して酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．６５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、収率９９％）を暗褐色の液体として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 266.2[M + H]+。
工程３：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．２２ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（無水、９９％）（９２５．２６ｍｇ、６．６９ｍｍｏｌ、４０４．０５μＬ）を室温で窒素下にて添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、［１，１’－ビス（ビフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（１８２．２４ｍｇ、２２３．１６μｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を１００℃で１２時間加熱した。完了後、得られた溶液を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、収率６４％）を赤色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 383.2[M + H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（０．１ｇ、２６１．４７μｍｏｌ）の溶液に、水酸化パラジウム－活性チャコール（１８．６３ｍｇ、１３０．７４μｍｏｌ）を添加し、反応物を１２時間、水素ブラダー圧下で撹拌した。完了後、反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の１０％メタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、２２３．１８μｍｏｌ、収率８５％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 385.6[M + H]+。
工程５：ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（２４５．１６ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１８０．２６μＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にて添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル－石油エーテル（０％→７０％）を使用するシリカゲル（２５ｇのＳＮＡＰ）カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収率８３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 522.2[M + H]+。
工程６：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．５７ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８９０．２１ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３０２．０５ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にて添加した。反応混合物を１２時間かけて７０℃まで加熱した。完了後、反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４３ｇ、５７６．８４μｍｏｌ、収率５３％）を液体として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 640.2[M + H]+。
工程７：ジクロロメタン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４３ｇ、６７２．１５μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、３．３６ｍＬ）を０℃で窒素下にて添加した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。完了後、溶液を減圧下で濃縮し、３３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．４２ｇ、５１５．９６μｍｏｌ、収率７７％）を半固体として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 540.2[M + H]+。
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８０．８１ｍｇ、２２２．３８μｍｏｌ）、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（０．１２ｇ、２２２．３８μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４３．７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１９３．６７μＬ）、及び、ＨＡＴＵ（１２７．５０ｍｇ、３３３．５７μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中３８％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－３－キノリル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（２４ｍｇ、２４．６４μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 885.2[M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.82 (s, 1H), 9.86 (bs, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.06 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.76-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 6.48 (t, J = 13.20 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 4H), 3.82-3.78 (m, 3H), 3.44-3.34 (m, 4H), 3.15-3.05 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.33-2.31 (m, 2H), 1.89-1.59 (m, 13H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２１９
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］キノキサリン
Figure 2024523839000457
工程１：テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、７－ブロモ－２－クロロキノキサリン（１．０１ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（３．３９ｇ、１０．４０ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（１５ｍＬ）で希釈した。溶液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収率６１％）を得た。LCMS m/z (ESI): 447.0 [M + H]+。
工程２：テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（７－ブロモキノキサリン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化カリウム（２８２．１８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、１３８．３２μＬ）及び水（１ｍＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を窒素で１０分間脱気し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８４．２２ｍｇ、２０１．１８μｍｏｌ）及びＭｅ４ ｔブチルＸｐｈｏｓ（９６．７１ｍｇ、２０１．１８μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルで溶出させることによる２３０～４００のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、収率５６％）を淡褐色の固体として得た。LCMS: m/z (ESI): 385.2[M+H]+。
工程３：テトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１８３．８７ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１３５．２０μＬ）及び炭酸セシウム（１．１４ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。得られた混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水（３ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗製物を、石油エーテル中７０％→８０％酢酸エチルで溶出させることによる２３０～４００のシリカゲルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、収率９０％）を淡褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 522.2 [M+H]+。
工程４：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２９１．４５ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加し、得られた混合物を７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別した。濾液を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で蒸発させ、ｔｅｒｔ－ブチル２－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、１７８．１５μｍｏｌ、収率１７％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 640.2[M+H]+。
工程５：ジクロロメタン（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、２３４．４７μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、１，４－ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、１．４７ｍＬ）を０℃の温度で窒素雰囲気下にて滴加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を直接、減圧下で濃縮し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）キノキサリン（１３５ｍｇ、１６３．２１μｍｏｌ、収率７０％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 540.2 [M+H]+。
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－（２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）キノキサリン（１３０ｍｇ、２４０．９１μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（８７．５４ｍｇ、２４０．９１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５５．６８ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、２０９．８１μＬ）、及びＨＡＴＵ（１３７．４０ｍｇ、３６１．３６μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中５０％のアセトニトリルで溶出させる、１５０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル］キノキサリン（８ｍｇ、７．５４μｍｏｌ、収率６％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 885.2 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.81 (s, 1H), 10.15 (bs, 1H), 9.51 (bs, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.88 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.48 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 12.40 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.22-4.41 (m, 4H), 3.61-3.80 (m, 3H), 3.31-3.61 (m, 5H), 3.17 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 3.01-3.12 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.68-2.81 (m, 1H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.55(s, 2H), 1.82-2.12 (m, 6H), 1.52-1.71 (m, 4H), 1.07 (t, J = 6.80 Hz, 3H)。
実施例２２０
７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キノキサリン
Figure 2024523839000458
工程１：封管内で、水（１２ｍＬ）及び１，４－ジオキサン（４８ｍＬ）の混合物中のＫＯＨ（４．６１ｇ、８２．１４ｍｍｏｌ、２．２６ｍＬ）及び７－ブロモ－２－クロロ－キノキサリン（８ｇ、３２．８６ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液を、窒素で５分間脱気した。Ｐｄ２ｄｂａ３（３．０１ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及びｔＢｕＸＰｈｏｓ（１．４０ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、得られた混合物を１００℃で１６時間、閉じた封管内で撹拌した。完了後、反応混合物を１ＭのＫＯＨ溶液（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層のｐＨを、１．５ＮのＨＣｌ溶液で約３まで酸性化した。得られた固体を濾過して乾燥させ、キノキサリン－２，７－ジオール（３．８ｇ、２０．４３ｍｍｏｌ、収率６２％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 163.20 [M + H]+。
工程２：１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（７．２８ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－クロロスクシンイミド（３．７１ｇ、２７．７５ｍｍｏｌ、２．２５ｍＬ）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。これに、キノキサリン－２，７－ジオール（１．８ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃にて４時間撹拌した。完了後、反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中０％→３０％の酢酸エチルで溶出させながら、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－クロロキノキサリン－６－オール（３５０ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、収率１５％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 179.20 [M-H]-。
工程３：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（４０２．３４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、及び３－クロロキノキサリン－６－オール（１００ｍｇ、５５３．７４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（１９１．３３ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素で１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（４５．２２ｍｇ、５５．３７μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中４５％→５０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１５０ｍｇ、３７４．７０μｍｏｌ、収率６８％）を褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 382.20 [M + H]+
工程４：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、７０７．７９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム（１００ｍｇ、１４２．４１μｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物をＨ２圧（ブラダー）下で１２時間撹拌した。反応の完了後、セライト床に通して濾過することにより、触媒を除去した。セライト床を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２９４．９３μｍｏｌ、収率４２％）を褐色の粘性固体として得た。LCMS m/z (ESI): 384.20 [M + H]+
工程５：Ｏ－アリール化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３１２．９２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５４．８９ｍｇ、７８２．３０μｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（５４．０７ｍｇ、３４４．２１μｍｏｌ、３９．７６μＬ）を使用して手順Ｃ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中５０％→６０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キナゾリン－２－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１３６．４７μｍｏｌ、収率４４％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 465.20 [M + H-tBu]+
工程６：スルファモイル化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キナゾリン－２－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１５３．６８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５．１８ｍｇ、３８４．１９μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３１．８５ｍｇ、２３０．５２μｍｏｌ）を使用して手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中９０％→１００％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、５８．９０μｍｏｌ、収率３８％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 637.20 [M - H]- 。
工程７：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５０ｍｇ、７８．２８μｍｏｌ）、及び、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を使用して手順Ｃ－Ｅに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチル－ｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、２－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン（４０ｍｇ、３９．９９μｍｏｌ、収率５１％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 537.0 [M - H]-
工程８：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（２５ｍｇ、６２．５２μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４８．４９ｍｇ、３７５．１５μｍｏｌ、６５．３４μＬ）、２－（８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン（３９．５５ｍｇ、６８．７８μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（２６．１５ｍｇ、６８．７８μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－２－［８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－８－アザスピロ［４．５］デカン－３－イル］キノキサリン（１８ｍｇ、２０．２７μｍｏｌ、収率３２％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 884.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.85 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 9.20, 2.80, Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.34 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.08 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.40-4.25 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 2H), 3.70-3.35 (m, 4H), 3.04 (q, J = 6.80 Hz, 2H), 2.90-2.55 (m, 7H), 2.12-2.07 (m, 5H), 1.92-1.51 (m, 15H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
実施例２２１
３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000459
工程１：１，４－ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の３－クロロキノキサリン－６－オール（０．２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（８０９．０６ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、炭酸カリウム（３８２．６６ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を窒素で１５分間パージした後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９０．４４ｍｇ、１１０．７５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過して酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、溶離液として石油エーテル中７０％→８０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（０．２ｇ、３２３．３９μｍｏｌ、収率２９％）を褐色の半固体として得た。LCMS m/z (ESI): 328.0 [M + H-tBu]+ 。
工程２：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（０．２ｇ、５２１．５９μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム（１０９．８７ｍｇ、７８２．３９μｍｏｌ）を窒素雰囲気下、室温で添加した。反応混合物をＨ２圧下で１２時間撹拌した。完了後、セライト床に通して濾過することにより触媒を除去し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗化合物を、溶離液として石油エーテル中８０％→９０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１ｇ、２１０．９５μｍｏｌ、収率４０％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 330.20 [M + H-tBu]+
工程３：Ｏ－アリール化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－（７－ヒドロキシキノキサリン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１ｇ、２５９．４３μｍｏｌ）、炭酸セシウム（２１１．３２ｍｇ、６４８．５８μｍｏｌ）、及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（４８．９１ｍｇ、３１１．３２μｍｏｌ、３５．９６μＬ）を使用して手順Ｃ－Ｃに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．１ｇ、１８６．３０μｍｏｌ、収率７２％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 467.20 [M + H-tBu]+ 。
工程４：スルファモイル化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９１．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５．８８ｍｇ、４７８．４３μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３９．６７ｍｇ、２８７．０６μｍｏｌ）を使用して手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中６０％→７０％のアセトンを用いるシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、２１．２１μｍｏｌ、収率１１％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 639.0 [M - H]-
工程５：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２０ｍｇ、３１．２１μｍｏｌ）、及び、１，４－ジオキサン中の塩化水素溶液（４．０Ｍ、０．２ｍＬ）を使用して手順Ｃ－Ｅに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７ｍｇ、２０．０８μｍｏｌ、収率６４％）を黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 541.4 [M + H]+
工程６：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（１５ｍｇ、３７．５１μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．８５ｍｇ、３７．５１μｍｏｌ、６．５３μＬ）、３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７．３２ｍｇ、３０．０１μｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１４．２６ｍｇ、３７．５１μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４６％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１０．７ｍｇ、１１．５２μｍｏｌ、収率３１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 886.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.79 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.07 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.33-4.28 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.90-3.70 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 2H), 3.06-3.05 (m, 2H), 2.80-2.60 (m, 6H), 2.40-2.13 (m, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H), 2.00-1.60 (m, 13H), 1.24 (s, 2H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２２
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000460
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（０．４ｇ、７４５．２０μｍｏｌ）をキラル分割し、対応する純粋なエナンチオマーであるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１番目に溶出する、９０ｍｇ、１７２．２３μｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２番目に溶出する、９０ｍｇ、１７２．２３μｍｏｌ）を得た。
備考：ＳＦＣキラル精製の後、１番目に溶出する異性体（ＲＴ－３．０、（Ｌｕｘ Ａ１カラム内で分離））を、Ｒ異性体として任意に割り当て、２番目に溶出する異性体（ＲＴ－３．７８）を、Ｓ異性体として任意に割り当てた。２番目に溶出する異性体（ｓ異性体 ［α］Ｄ＝＋４２．４ 濃度：０．５Ｍ）。LCMS(ES+): m/z 467.0[M+H-56]+
工程２：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（９０ｍｇ、１７２．２３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１４０．２９ｍｇ、４３０．５９μｍｏｌ）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（４７．６０ｍｇ、３４４．４７μｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１６時間かけて６５℃まで加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾別した。濾液を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１０３．３０μｍｏｌ、収率６０％）を褐色の液体として得た。LCMS m/z (ESI): 641.4 [M+H]+ 。
工程３：ジクロロメタン（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（８０ｍｇ、１２４．８６μｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中の４Ｍの塩化水素溶液を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、８６．８２μｍｏｌ、収率７０％）を褐色の固体として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 541.6[M+H]+
工程４：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｅ）により調製した。２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（５４．３１ｍｇ、１２９．４８μｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（７０ｍｇ、１２９．４８μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４９．２３ｍｇ、１２９．４８μｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８３．６７ｍｇ、６４７．４２μｍｏｌ、１１２．７７μＬ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％のギ酸中３５％のアセトニトリルで溶出させる、３０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４３ｍｇ、４３．３８μｍｏｌ、収率３４％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 942.0[M+H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.89 (t, J = 9.60 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 4.00, 9.20 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.91 (t, J = 28.00 Hz, 3H), 3.72-3.62 (m, 1H), 3.57-3.45 (m, 1H), 3.23-3.12 (m, 4H), 3.12-3.03 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.75 (t, J = 28.00 Hz, 2H), 2.68 (s, 1H), 2.58 (d, J = Hz, 2H), 2.42-2.33 (m, 2H), 2.17-2.12 (m, 1H), 1.82-1.80 (m, 3H), 1.74-1.67 (m, 5H), 1.62-1.53 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２３
（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000461
工程１：スルファモイル化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１９１．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５．８８ｍｇ、４７８．４３μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３９．６７ｍｇ、２８７．０６μｍｏｌ）を使用して手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、３３．７１μｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色の油として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 639.20 [M-H]-
工程２：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、９３．６４μｍｏｌ）、及びジオキサン（２ｍＬ）中の４．０Ｍ塩化水素溶液を使用して手順Ｃ－Ｅに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５５ｍｇ、３７．２８μｍｏｌ、収率４０％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 541.40 [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５１．９６ｍｇ、９０．０４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４０ｍｇ、１００．０４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．５８ｍｇ、６００．２３μｍｏｌ、１０４．５５μＬ）、及びＨＡＴＵ（４１．８４ｍｇ、１１０．０４μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中５０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｒ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１４．８ｍｇ、１５．９３μｍｏｌ、収率１６％）を淡黄色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 886.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.78 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.47 (t, J = 12.40 Hz, 2H), 6.04 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 4.37-4.23 (m, 2H), 4.23-3.92 (m, 2H), 3.84-3.42 (m, 3H), 3.11-2.90 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 2H), 2.63-2.50 (m, 5H), 2.42-2.33 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, 3H), 1.90-1.50 (m, 11H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２４
（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）アミノ］－２－フルオロフェニル］ピペリジン－１－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000462
工程１：スルファモイル化キノキサリン中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１００．００ｍｇ、１９１．３７μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１５５．８８ｍｇ、４７８．４３μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３９．６７ｍｇ、２８７．０６μｍｏｌ）を用いて手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、３３．９９μｍｏｌ、収率１８％）を淡黄色の油として得て、これを更に精製することなく次に持ち越した。LCMS m/z (ESI): 639.20 [M-H]-
工程２：必要なアミンを、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０ｍｇ、９３．６４μｍｏｌ）、及び、塩化水素溶液（１，４－ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ）を使用して手順Ｃ－Ｅに従うことにより合成した。得られた粗化合物をメチルｔ－ブチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５５ｍｇ、３８．７９μｍｏｌ、収率４１％）を淡褐色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 541.40 [M+H]+
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（５１．９６ｍｇ、９０．０４μｍｏｌ）、２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］酢酸（４０ｍｇ、１００．０４μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７７．５８ｍｇ、６００．２３μｍｏｌ、１０４．５５μＬ）、及びＨＡＴＵ（４５．６５ｍｇ、１２０．０５μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４６％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、（３Ｓ）－３－［７－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］キノキサリン－２－イル］－８－［２－［４－［４－［（２，６－ジオキソ－３－ピペリジル）アミノ］－２－フルオロ－フェニル］－１－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１７ｍｇ、１８．３６μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 886.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.80 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.14 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.40, 8.80 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.49-6.45 (m, 2H), 6.07 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 4.32-4.28 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 2H), 3.29-3.16 (m, 2H), 3.04 (d, J = 6.80 Hz, 2H), 2.79-2.70 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 5H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.23-2.15 (m, 2H), 2.11-2.06 (m, 2H), 1.92-1.58 (m, 11H), 1.04 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２５
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000463
工程１：窒素雰囲気下にて、酢酸（６０ｍｌ）中の６－メトキシキノリン－４－オール（４．０ｇ、２２．８３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（４．１０ｇ、２３．０６ｍｍｏｌ、１．９５ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。完了後、反応混合物を水（６０ｍｌ）でクエンチして、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、生成物である３－ブロモ－６－メトキシ－キノリン－４－オール（５．３０ｇ、２０．４４ｍｍｏｌ、収率９０％）を得た。LCMS m/z (ESI+): 254.2 [M+H]+, 255.2（Ｂｒ同位体のパターン）。
工程２：３－ブロモ－６－メトキシ－キノリン－４－オール（５ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）に、０℃で窒素雰囲気下にてオキシ塩化リン（６．０３ｇ、３９．３６ｍｍｏｌ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温め、９０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物に氷冷水を添加し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて有機層を減圧下で濃縮し、３－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－キノリン（５．２ｇ、１８．５１ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色の油として得た。LCMS m/z (ESI): 272.0[M+H]+。
工程３：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－クロロ－６－メトキシ－キノリン（５．２０ｇ、１９．０８ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素（１Ｎ、１９．０８ｍｍｏｌ）を０℃で窒素雰囲気下にて添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を２００ｍＬの氷冷水に注ぎ、有機相を分離した。水層のｐＨを、１ＮのＨＣｌで４まで酸性化し、酢酸エチル（２５０ｍＬ×２）を使用して所望の化合物を抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮し、３－ブロモ－４－クロロ－キノリン－６－オール（３．７ｇ、１３．１７ｍｍｏｌ、収率６９％）を灰色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 260.0 [M+H]+。
工程４：１，４－ジオキサン（１６５．５１μＬ）及び水（１．６６ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（８９０．２２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、及び３－ブロモ－４－クロロ－キノリン－６－オール（０．７ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９３５．６６ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ）を室温で窒素下にて添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気した後、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（２２１ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を同じ温度で添加した。得られた溶液を１２時間かけて１００℃まで加熱した。完了後、得られた溶液をセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮した。粗化合物を、溶離液として石油エーテル中の７０％酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ、収率４８％）を褐色がかった固体として得た。LCMS m/z (ESI): 417.2[M+H]+。
工程５：無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（４－クロロ－６－ヒドロキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（３５０ｍｇ、８３９．５４μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、メタノール中の２５％ナトリウムメトキシド（９０．７１ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、９３．６１μＬ）を室温で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を１００℃で６時間、マイクロ波条件下で撹拌した。反応の完了後、反応塊を水で希釈し、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）を使用して抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物を、水中０．１％のギ酸中４０％のアセトニトリルで溶出させる、１２０ｇのｓｎａｐを使用することによる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、３５３．４７μｍｏｌ、収率４２％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 413.5[M+H]+。
工程６：１，４－ジオキサン（３．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、６５４．５８μｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ．％、水が５０％）（９１．９３ｍｇ、６５４．５８μｍｏｌ）を室温で不活性雰囲気下にて添加した。反応混合物を、水素ブラダー圧で３２時間、室温で水素化した。完了後、反応混合物を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の１０％メタノールを使用して、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、溶離液として石油エーテル中７０％の酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２７０ｍｇ、５４７．１７μｍｏｌ、収率８４％）を褐色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 415.6[M+H]+。
工程７／８：ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシ－４－メトキシ－３－キノリル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２７１．３２ｍｇ、６５４．５８μｍｏｌ）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１３３．６８ｍｇ、８５０．９６μｍｏｌ、９８．２９μＬ）の溶液に、炭酸セシウム（６３９．８２ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）を使用して抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗生成物を、石油エーテル中の０％→１００％酢酸エチルで溶出させるフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ラセミ化合物をオフホワイト色の固体として得た。ラセミ化合物をキラルＳＦＣ（カラム：Ｌｕｘ Ａｍｙｌｏｓｅ－１（２５０×３０）ｍｍ、５μ、移動相：ＣＯ２：メタノール中の０．５％イソプロピルアミン（６０：４０）、流量：７０ｇ／分、背圧：１００バール、波長：２２０、サイクル時間：８分）によりキラル分割し、ピーク１の（１番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７１ｍｇ、１２７．４３μｍｏｌ、収率１９％、９９．３６％ ｅｅ、Ｒ異性体として任意に割り当てられる、ＳＯＲ＝＋２８．８０）をオフホワイト色の固体として、及び、ピーク２の（２番目に溶出した）ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６５ｍｇ、１１６．６６μｍｏｌ、収率１８％、９７．２％ ｅｅ、Ｓ異性体として任意に割り当てられる、ＳＯＲ＝－１８．００）をオフホワイト色の固体として得た。
工程９：スルファモイル化中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（６０．００ｍｇ、１０８．７８μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１０６．３３ｍｇ、３２６．３４μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２５．５５ｍｇ、１８４．９２μｍｏｌ）を使用して手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成した。完了後、反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（２×３０ｍＬ）を使用して抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、粗化合物のｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４８ｍｇ、５２．３２μｍｏｌ、収率４８％）をオフホワイト色の固体として得て、これを精製することなく更なる工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 670.5.[M+H]+。
工程１０：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護手順Ｃ－Ｅにより合成した。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中４Ｍの塩化水素を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４８．００ｍｇ、７１．６７μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４０ｍｇ、４６．８６μｍｏｌ、収率６５％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ES+): 570.3[M+H]+。
工程１１：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（４８ｍｇ、７９．１９μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（３３．２１ｍｇ、７２．８６μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．１８ｍｇ、３９５．９７μｍｏｌ、６８．９７μＬ）、及びＨＡＴＵ（３９．１５ｍｇ、１０２．９５μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１５ｍｇ、１４．４１μｍｏｌ、収率１８％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 972.2 [M+H] +; 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 8.91 (d, J = 3.20 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.60 (dd, J = 2.80, 9.00 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.40 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.20 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.74-3.62 (m, 1H), 3.61-3.50 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.75 (t, J = 8.00 Hz, 2H), 2.59-2.52 (m, 4H), 2.50-2.34 (m, 2H), 1.97-1.71 (m, 10H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２６
（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロフェノキシ］－４－メトキシキノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソ－１，３－ジアジナン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチルインダゾール－６－イル］－４－ヒドロピペリジン－４－イル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000464
工程１：スルファモイル化中間体を、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロ－フェノキシ）－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（７１．００ｍｇ、１２８．７２μｍｏｌ）、炭酸セシウム（１２５．８２ｍｇ、３８６．１６μｍｏｌ）、及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（３０．２４ｍｇ、２１８．８３μｍｏｌ）を使用して手順Ｃ－Ｄに従うことにより合成した。完了後、反応塊を水（１０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン中の１０％メタノール（２×３０ｍＬ）を使用して抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、粗ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４２ｍｇ、４７．６６μｍｏｌ、収率３７％）をオフホワイト色の固体として得て、これを精製することなく更なる工程に進めた。LCMS m/z (ESI): 670.5 [M+H]+。
工程２：必要なアミンをジオキサン中４ＭのＨＣｌが媒介するＮ－Ｂｏｃ脱保護手順Ｃ－Ｅにより合成した。１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）中４Ｍの塩化水素を使用して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４０．００ｍｇ、５９．７２μｍｏｌ）にてＮ－Ｂｏｃ脱保護を行い、（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３２ｍｇ、３１．６８μｍｏｌ、収率５３％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ES+): 570.4 [M+H]+。
工程３：標的化合物をＨＡＴＵが媒介する酸－アミンカップリング反応（手順Ｃ－Ｆ）により調製した。（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（３２ｍｇ、５２．８０μｍｏｌ）、２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］酢酸（２４．３６ｍｇ、５３．４３μｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３４．１２ｍｇ、２６３．９８μｍｏｌ、４５．９８μＬ）、及びＨＡＴＵ（２６．１０ｍｇ、６８．６３μｍｏｌ）を使用して、アミドカップリングを実施した。粗化合物を、水中０．１％の酢酸アンモニウム中４０％のアセトニトリルで溶出させる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物の（３Ｒ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－メトキシ－３－キノリル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６ｍｇ、５．９４μｍｏｌ、収率１１％）をオフホワイト色の固体として得た。LCMS m/z (ESI): 972.2 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.54 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.90 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 9.20 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 2.80, 9.20 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.27 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.22 (t, J = 6.80 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.89 (t, J = 6.80 Hz, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.73-3.62 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.29-3.04 (m, 7H), 2.76-2.72 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.40-2.37 (m, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 9H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２７
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］シンノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
Figure 2024523839000465
Figure 2024523839000466
工程１：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソ－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）の十分撹拌した溶液が入った２５０ｍＬの丸底フラスコに、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（８．９４ｇ、５８．７５ｍｍｏｌ、８．７７ｍＬ）を０℃で添加した。得られた反応混合物をゆっくりと周囲温度に移し、１時間撹拌した。続いて、１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフルオリド（１０．６５ｇ、３５．２５ｍｍｏｌ、６．０９ｍＬ）を０℃で添加した。次に、反応混合物を、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、６０シリカゲル～１２０シリカゲル、及び、溶離液として石油エーテル中０％→１５％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（４．５ｇ、８．３７ｍｍｏｌ、収率７１．２３％）を白色のゴム状固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 438.0 [M+H-100]+。
工程２：１，４－ジオキサン（３９．７５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブチルスルホニルオキシ）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．４ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸カリウム（７６７．０３ｍｇ、７．８２ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３２ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を窒素ガスで５分間脱気し、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（２．１３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。得られた溶液を１２時間かけて１００℃まで加熱した。反応の進行をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視した。得られた溶液を室温まで冷却し、セライト床に通して濾過し、酢酸エチル（６０ｍｌ）で洗浄した。収集した濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを、溶離液として石油エーテル中４０％の酢酸エチルを使用するカラムクロマトグラフィー（２３０メッシュ～４００メッシュのシリカゲル）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（７５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、収率５７．５４％）を液体として得た。LC-MS (ES+): m/z 266.0 [M-Boc+H]+。
工程３：ＨＣｌ（６ｍＬ）中の４－ベンジルオキシアニリン（７００．００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）の十分撹拌した溶液が入った５０ｍＬの一つ口丸底フラスコに、水（２ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２１８．１６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＨＣｌ（６ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（１．７３ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）をこの温度で添加した。次いで、反応混合物を、周辺温度で２時間撹拌した。ＵＰＬＣにより確認される反応の完了後、反応混合物を濾過し、冷水で洗浄して高真空下で乾燥させ、生成物の（４－ベンジルオキシフェニル）ヒドラジン（７００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ、収率９２．９９％）を薄褐色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 215.0 [M+H]+。
工程４：エタノール（１５ｍＬ）中の（４－ベンジルオキシフェニル）ヒドラジン（１．０ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の十分撹拌した溶液が入った１００ｍＬの一つ口丸底フラスコに、ナトリウムメトキシド（７５６．４１ｍｇ、１４．００ｍｍｏｌ）及びエチル２，２－ジエトキシアセテート（１．２３ｇ、７．００ｍｍｏｌ）を周囲温度で窒素雰囲気下にて添加した。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した。ＴＬＣにより示される反応の完了後、反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を、シリカゲル（２３０メッシュ～４００メッシュ）カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４０％のＥｔＯＡｃ）により精製し、Ｎ’－（４－ベンジルオキシフェニル）－２，２－ジエトキシ－アセトヒドラジド（５７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、収率３３．４６％）を黄色の固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 345.2 [M+H]+
工程５：酢酸（２ｍＬ）中のＮ’－（４－ベンジルオキシフェニル）－２，２－ジエトキシ－アセトヒドラジド（０．２ｇ、５８０．７１μｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．４８ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ、１ｍＬ）を室温で添加した。得られた溶液を２時間かけて１００℃まで加熱した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶解させ、１０％重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して６－ベンジルオキシシンノリン－３－オール（８０ｍｇ、３１７．１２μｍｏｌ、収率５４．６１％）を褐色がかった固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 253.3 [M+H]+
工程６：三塩化ホスホリル（４５．５９ｍｇ、２９７．３０μｍｏｌ）中の６－ベンジルオキシシンノリン－３－オール（１５ｍｇ、５９．４６μｍｏｌ）の溶液を４時間かけて１１０℃まで加熱した。反応をＬＣＭＳ／ＴＬＣにより監視した。完了後、得られた溶液を減圧下で濃縮し、６－ベンジルオキシ－３－クロロ－シンノリン（１０ｍｇ、２３．２６μｍｏｌ、収率３９．１３％）を褐色がかった固体として得た。LC-MS (ES+): m/z 271.1 [M+H]+。
工程７：１，４－ジオキサン中の６－（ベンジルオキシ）－３－クロロシンノリン（１当量）及びｔｅｒｔ－ブチル３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１．２当量）の溶液に、水中の炭酸セシウム（３当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。反応混合物をＮ２で１０分間脱気してから、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの錯体（０．１当量）を添加し、反応物を１００℃で加熱した。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレートを得る。
工程８：メタノール中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（ベンジルオキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ－２－エン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、１０％パラジウム炭素（０．１当量）を室温で添加する。溶液を脱気し、水素雰囲気にて１６時間、又は、ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了まで撹拌する。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、後処理を行う。次に、粗生成物をカラムクロマトグラフにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシシンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程９：ＴＨＦ中のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－ヒドロキシシンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（１．１当量）及び２，３，６－トリフルオロベンゾニトリル（１．１当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を、室温で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１０：ラセミ化合物のｔｅｒｔ－ブチル３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートをキラルＳＦＣ精製により分割し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１１：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３，６－ジフルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、炭酸セシウム（２．５当量）及び［メチル（スルファモイル）アミノ］エタン（２当量）を室温で添加する。得られた反応混合物を６０℃で１６時間撹拌する。ＬＣ－ＭＳにより確認される反応の完了後、後処理を行い、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートを得る。
工程１２：ジクロロメタン中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（６－（２－シアノ－３－（（Ｎ－エチル－Ｎ－メチルスルファモイル）アミノ）－６－フルオロフェノキシ）シンノリン－３－イル）－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（１当量）の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１０当量）を０℃で添加する。得られた反応混合物を、室温で２時間撹拌する。完了後、反応溶媒を減圧下で除去し、粗化合物をメチル－ｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）でトリチュレートして、最終生成物の（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］シンノリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
工程１３：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の２－（１－（３－（２，４－ジオキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－５－フルオロ－１－メチル－１Ｈ－インダゾール－６－イル）－４－ヒドロピペリジン－４－イル）酢酸（１当量）、及び（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］シンノリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（１当量）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４当量）を室温で窒素雰囲気下にて添加する。続いて、ＨＡＴＵ（１．１当量）を同じ温度で添加する。反応混合物を、室温で１２時間撹拌する。完了後、後処理を行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製して、標的化合物の（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］シンノリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを得る。
実施例２２８
（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（実施例２２８）
Figure 2024523839000467
工程１及び工程２：
手順は、実施例１５０における工程４及び工程５におけるものと同一であった。化合物の（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカンを、薄褐色の固体として得た。LCMS (ESI): m/z 557.3 [M + H]+。
工程３：
手順は、実施例１５７の工程８におけるものと同一であった。粗化合物を逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル中４０％→４５％の重炭酸アンモニウム緩衝液）により精製し、（３Ｓ）－３－［６－［２－シアノ－３－［［エチル（メチル）スルファモイル］アミノ］－６－フルオロ－フェノキシ］－４－オキソ－キナゾリン－３－イル］－８－［２－［１－［３－（２，４－ジオキソヘキサヒドロピリミジン－１－イル）－５－フルオロ－１－メチル－インダゾール－６－イル］－４－ヒドロキシ－４－ピペリジル］アセチル］－１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン（６９．１６ｍｇ、７０．９３μｍｏｌ、収率１６．８０％）をオフホワイト色の固体として得た。
LCMS (ESI): m/z 958.2 [M + H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.36 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 3.20, 9.00 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 2.80 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 12.80 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.80 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 5.02 (d, J = 2.00 Hz, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 6H), 3.89-3.72 (m, 1H), 3.71-3.61 (m, 1H), 3.60-3.48 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1H), 3.19-3.06 (m, 6H), 2.76-2.67 (m, 5H), 2.58-2.38 (m, 3H), 2.34-2.33 (m, 1H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.82-1.67 (m, 8H), 1.05 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
実施例２２９ 細胞ＨｉＢｉｔアッセイ
材料
Ａ３７５（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異を有する）細胞株は、ATCC（Manassas, VA, USA）から購入した。ＲＰＭＩ １６４０培地（フェノールレッド非含有）、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、及びピルビン酸ナトリウム（１００ｍＭ）は、Gibco（Grand Island, NY, USA）から購入した。ＤＭＥＭ培地（フェノールレッド非含有、Ｌ－グルタミンを補充）は、Corning（Corning, NY, USA）から購入した。Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイシステムは、Promega（Madison, WI, USA）から購入した。ＣＲＩＳＰＲにより、ＨｉＢｉｔ融合タグを付けたＢＲＡＦＶ６００Ｅを内因的に発現するＡ３７５．１０（ＨｉＢｉＴ－ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）は内製した。ＣＲＩＳＰＲにより、ＨｉＢｉｔ融合タグを付けたＧＳＰＴ１を内因的に発現するＨＥＫ２９３Ｔ．１１４（ＨｉＢｉＴ－ＧＳＰＴ１）細胞株は内製した。ＣＲＩＳＰＲにより、ＨｉＢｉｔ融合タグを付けたＳＡＬＬ４を内因的に発現するＫＥＬＬＹ．２（ＳＡＬＬ４－ＨｉＢｉＴ）細胞株は、Leibniz-Institute DSMZ（Braunschweig, Germany）から購入したＫＥＬＬＹ細胞株（受託番号３５５）から内製した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor, PA, USA）又はCorning（Corning, NY, USA）から入手した。
ＢＲＡＦＶ６００Ｅ分解分析
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイキットを用いるルミネセンスシグナルの定量化に基づき、ＢＲＡＦＶ６００Ｅの分解を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５．１０細胞を、ウェル当たり７５００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で２４時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであり、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉｔ細胞溶解試薬を非含有の細胞はポジティブコントロールであった。２４時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイ試薬を細胞に添加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でルミネセンスを取得した。化合物１５７に対して得られたデータを図１に示す。
ＧＳＰＴ１分解分析
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイキットを用いるルミネセンスシグナルの定量化に基づき、ＧＳＰＴ１の分解を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。ＨＥＫ２９３Ｔ．１１４細胞を、ウェル当たり６０００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で６時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであり、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉｔ細胞溶解試薬を非含有の細胞はポジティブコントロールであった。６時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイ試薬を細胞に添加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でルミネセンスを取得した。化合物１５７に対して得られたデータを図２に示す。
ＳＡＬＬ４分解分析
Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイキットを用いるルミネセンスシグナルの定量化に基づき、ＳＡＬＬ４の分解を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。ＫＥＬＬＹ．２細胞を、ウェル当たり６０００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で６時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであり、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉｔ細胞溶解試薬を非含有の細胞はポジティブコントロールであった。６時間のインキュベーション後、Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ（商標）ＨｉＢｉＴ Ｌｙｔｉｃアッセイ試薬を細胞に添加した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でルミネセンスを取得した。化合物１５７に対して得られたデータを図３に示す。
実施例２３０ ＨＴＲＦ ＥＲＫ阻害アッセイ
材料
Ａ３７５（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異を有する）細胞株は、ATCC（ＣＲＬ－１６１９）から購入した。フェノールレッド非含有であり、Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ培地は、Corning（Corning, NY, USA）から購入した。高度ホスホＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットは、Cisbio（Bedford, MA, USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor, PA, USA）又はCorning（Corning, NY, USA）から入手した。
ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）阻害分析
高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットを用いるＦＲＥＴシグナルの定量化に基づき、高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）タンパク質の阻害を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５細胞を、ウェル当たり８０００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で２４時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであった。ポジティブコントロールは、試薬を全て含むが、細胞を含まないウェルで設定した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でＦＲＥＴシグナルを取得した。化合物１５７に対して得られたデータを図１に示す。
実施例２３１ ウェスタンブロット分析
方法：ウェスタンブロットを用いて、化合物１５７の、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ分解特性及び作用機序を測定した。１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＡ３７５（ATCC、ＣＲＬ－１６１９）細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。機能ＣＲＢＮサイド（function CRBN side）、ＩＭｉＤ標的化ＣＲＢＮ、ＭＬＮ４９２４、又は１μＭのボルテゾミブなしで、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅを標的にする化合物（１０μＭ）で１時間、細胞を前処理した。プレインキュベーションの後、細胞を１００ｎＭの化合物１５７で、又は当該化合物を用いずに２４時間処理し、この時点で、細胞をＰＢＳで洗い流し急速凍結させた。１０分間、氷上で、細胞ペレットを細胞溶解バッファー［ＲＩＰＡ（Thermo、参照番号８９９０１）、１×Ｈａｌｔプロテアーゼ及びホスファターゼ阻害剤カクテル（Thermo、製品番号１３６１２８１）、ベンゾナーゼ（Sigma、Ｅ１０１４－５ＪＵ）］により溶解させた。不溶性タンパク質を、遠心分離（２１．２×ｇ、１０分）により、溶解物から除去した。
ＢＣＡプロテインアッセイキット（Thermo、２３２２８）を用いて、タンパク質濃度を測定した。ＢＳＡで作成したタンパク質検量線、及び、試料タンパク質の濃度を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer）を用いて読み取った。細胞溶解バッファー、及びＬａｅｍｍｌｉ ６Ｘ、ＳＤＳ－Ｓａｍｐｌｅ Ｂｕｆｆｅｒ、Ｒｅｄｕｃｉｎｇ（Boston BioProducts, Inc.部品番号ＢＰ－１１１Ｒ－５０ｍｌ）により溶解物濃度を正規化した。正規化した試料、及びＣｈａｍｅｌｅｏｎ（商標）Ｄｕｏ Ｐｒｅ－ｓｔａｉｎｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｌａｄｄｅｒ（ＬＩ－ＣＯＲ、９２８－６００００）を、４％～１５％のＣｒｉｔｅｒｉｏｎ（商標）Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｇｅｌ（Bio-Rad、＃３４５００２８）にロードした。ゲルを１２０Ｖで１．５時間泳動させた。メーカーの推奨に従い、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ ＲＴＡ Ｍｉｄｉ ０．２μｍ Ｎｉｔｒｏｃｅｌｌｕｌｏｓｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｋｉｔ（Bio-Rad、カタログ番号１７０４２７１）を用いて、２５Ｖ、７分間で、Ｔｒａｎｓ－Ｂｌｏｔ Ｔｕｒｂｏ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ（Bio-Rad、１７０４１５０ＥＤＵ）にてタンパク質転写を完了した。
Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ（商標）遮断バッファー（ＴＢＳ）（LI-COR、カタログ番号９２７－５００００）中で１時間動かしながら、膜を遮断した。一次抗体ＢＲＡＦ（１：１０００；Cell Signaling、Ｄ９Ｔ６Ｓ）及びビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）を、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ（商標）Ｔ２０（ＴＢＳ）タンパク質非含有抗体希釈剤（LI-COR、カタログ番号９２７－８５００１）で希釈し、４℃で一晩動かしながらインキュベートした。膜を３回、ＴＢＳ－Ｔ中で５分間、動かしながら洗浄した。二次抗体ＩＲ Ｄｙｅ ８００ ＣＷヤギ抗ウサギ（１：５０００；LiCor、９２６－３２２１１／Ｃ９１０３０－１３）、及びＩＲ Ｄｙｅ ６８０ ＲＤヤギ抗マウス（１：５０００；LiCor、９２６－６８０７２／Ｃ９０９１０－２１）を、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔ（商標）Ｔ２０（ＴＢＳ）タンパク質非含有抗体希釈剤（LI-COR、カタログ番号９２７－８５００１）で希釈し、室温で動かしながら、膜の上で１時間インキュベートした。膜を前述のとおりに洗浄し、Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘでイメージングした。化合物１５７に対する本アッセイの結果を図４に示す。
本手順をまた用いて、化合物１５７、及び化合物１５７ＮＭｅのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ分解特性を測定した。１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＡ３７５（ATCC、ＣＲＬ－１６１９）細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。ＤＭＳＯ中で２４時間連続希釈した、化合物１５７又は化合物１５７ＮＭｅで、細胞を処理した。試料を、以下の一次抗体でプローブした：ＢＲＡＦ（１：１０００；Cell Signaling、Ｄ９Ｔ６Ｓ）、ビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）、ＥＲＫ（１：１０００；Cell Signaling、４６９６Ｓ）、及びｐＥＲＫ Ｔ２０２／Ｙ２０４（１：１０００；Cell Signaling、９１０１Ｓ）。得られたデータを図９に示す。
Figure 2024523839000468
本手順をまた用いて、化合物１５７の野生型ＢＲＡＦ分解特性を測定した。１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ Ｍｅｄｉｕｍ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（ATCC、３０－２００７）で培養したＨＣＴ－１１６（ATCC、ＣＣＬ－２４７）細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。ＤＭＳＯ中で２４時間連続希釈した、化合物１５７で、細胞を処理した。試料を、以下の一次抗体でプローブした：ＢＲＡＦ（１：１０００；Cell Signaling、Ｄ９Ｔ６Ｓ）、ビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）、ＥＲＫ（１：１０００；Cell Signaling、４６９６Ｓ）、及びｐＥＲＫ Ｔ２０２／Ｙ２０４（１：１０００；Cell Signaling、９１０１Ｓ）。得られたデータを図１２に示す。
本手順をまた用いて、トラメチニブと組み合わせ、ＢＲＡＦデグレーダー、又は阻害剤に対するＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ及びＮＲＡＳＱ６１Ｋ二重突然変異体耐性モデルを研究した。１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＡ３７５（ATCC、ＣＲＬ－１６１９）細胞を、ＣＲＩＳＰＲを用いて、患者で見られる耐性のモデルとして、ＮＲＡＳＱ６１Ｋを安定して発現できるように改変した。細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。ＤＭＳＯ中で２４時間連続希釈した、化合物１５７又はエンコラフェニブ化合物で、細胞を処理した。これらは、１ｎＭのトラメチニブと組み合わせてもまた処理した。試料を、以下の一次抗体でプローブした：ＢＲＡＦ（１：１０００；Cell Signaling、Ｄ９Ｔ６Ｓ）、ビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）、ＥＲＫ（１：１０００；Cell Signaling、４６９６Ｓ）、及びｐＥＲＫ Ｔ２０２／Ｙ２０４（１：１０００；Cell Signaling、９１０１Ｓ）。得られたデータを図２０に示す。
本手順をまた用いて、化合物１５７のＢＲＡＦ分解特性を測定した。１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＨＥＫ－２９３Ｔ（ATCC、ＣＲＬ－３２１６）細胞を、ＨＡタグ化形態のＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、野生型、ｐ６１スプライス変異体、クラスＩＩ突然変異体Ｇ４６９Ａ、及びクラスＩＩＩ突然変異体Ｇ４６６Ｖを発現するように改変した。細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。ＤＭＳＯ中で２４時間連続希釈した、化合物１５７で、細胞を処理した。試料を、以下の一次抗体でプローブした：ＨＡ（１：１０００；Cell Signaling、３９２４）及びビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）。得られたデータを図２３に示す。
本手順をまた用いて、化合物１５７のＢＲＡＦ分解特性を測定した。クラスＩＩＩ突然変異Ｇ４６６Ｖを内因的に発現するＨ１６６６（ATCC、ＣＲＬ－５８８５）細胞を、５％熱不活性化ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地で培養した。細胞を、５０００００細胞／ウェルで６ウェルディッシュにプレーティングし、１６時間接着させた。ＤＭＳＯ中で２４時間連続希釈した、化合物１５７で、細胞を処理した。試料を、図２Ｂで上述したものと同じ方法で、ウェスタンブロット分析のために処理した。試料を、以下の一次抗体でプローブした：ＢＲＡＦ（１：１０００；Cell Signaling、Ｄ９Ｔ６Ｓ）、ビンキュリン（１：１００００；EMD、０５－３８６）、ＥＲＫ（１：１０００；Cell Signaling、４６９６Ｓ）、及びｐＥＲＫ Ｔ２０２／Ｙ２０４（１：１０００；Cell Signaling、９１０１Ｓ）。得られたデータを図２４に示す。
実施例２３２ 三元複合体形成アッセイ
ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、試験化合物、及びＣＲＢＮでの三元複合体の形成を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）アッセイを用いて定量化した。ＧＳＴタグ化ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、及びＨｉｓタグ化ＣＲＢＮを、ドナー／アクセプターＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）ペアで標識し、αシグナルの変化により、複合体の形成を監視した。コントロールウェルからのシグナルを、正規化コントロールとして用いた。化合物１５７に対する、三元複合体形成の濃度依存は、特徴的な吊り鐘型曲線であり、不活性版の化合物（化合物１５７ＮＭｅ）に対しては、複合体の形成が観察されなかった。
方法
ＧＳＴ－ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ、化合物１５７、及びｈｉｓ－ＣＲＢＮによる三元複合体の特性決定を、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）アッセイを用いて実施した。１％の総反応体積に対して音響技術を用いて、デッドボリュームの低いプレートにおいて、連続希釈したＤＭＳＯ原液から、化合物を灰色の３８４ウェルＡｌｐｈａＰｌａｔｅｓに分配した。化合物を垂直に、行Ａから行Ｐまで配置した。濃度系列は水平：列１～列１１であり、その後、列１２～列２２に２通りで作製した。列２３及び列２４ではそれぞれ、０％（試験化合物なし、故に、バックグラウンドシグナルのみ）、及び、１００％コントロール（１０ｎＭの複合体に対応するシグナルを得る、１ｎＭの二重タグ化ＭＢＰタンパク質）を貯蔵した。
ドナービーズを励起することで、一重項酸素分子が生成される。ＢＲＡＦ Ｖ６００ＥとＣＲＢＮとの三元複合体が形成される場合、ドナー／アクセプタービーズが近くにもたらされ、ドナーを放出した一重項酸素が、アクセプタービーズから発光を刺激する。三元複合体が存在しない場合、ドナーとアクセプターの平均距離が長すぎて、アクセプターの発光を刺激することができない。
１６ｎＭのＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ及び５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）中の６４ｎＭのＣＲＢＮ、２００ｎＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＴＣＥＰ、０．０５％のプルロニック（登録商標）酸、０．１％のＢＳＡを含有する１０μＬの混合物を、試験化合物（列１～列２２）、及びネガティブコントロールウェル（列２３）を含有するウェルに添加した。ポジティブコントロールウェル（列２４）は、２０ｎＭの二重タグ化ＭＢＰを１０μＬ含有した。プレートを３０秒間遠心分離にかけ、３０秒間２０００ＲＰＭで振盪させ、１時間室温でインキュベートした。インキュベーションの完了後、ドナー及びアクセプタービーズ（それぞれ、４０μｇ／ｍｌ）を含有する１０μＬの混合物を、ウェル全てに添加した。プレートを再び、３０秒間遠心分離にかけ、３０秒間２０００ＲＰＭでかき混ぜ、１時間室温でインキュベートした。次に、プレートを、適切なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（商標）フィルターを装着したＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取った。化合物１５７に対して得られたデータを図５に示す。
実施例２３３ キノームのプロファイリング
化合物１５７を、多くのプロテインキナーゼに対して試験し、ＢＲＡＦに対する選択性を測定した。図６及び７に示す円は、化合物１５７とインキュベートした後に、タンパク質活性がどれほど残っているかを示す。
方法
キノームスキャンプロファイリングを、Eurofins DiscoverX Corporationで行った。ＢＬ２１株に由来する大腸菌宿主を含む２４ウェルブロックにおいて、キナーゼタグ化Ｔ７ファージ株を並行して増殖させた。大腸菌を対数増殖期まで増殖させ、凍結した在庫のＴ７ファージで感染させ（感染多重度＝０．４）、細胞溶解まで３２℃で、振盪させながらインキュベートした（９０分～１５０分）。溶解物を遠心分離にかけ（６０００×ｇ）、濾過し（０．２μｍ）、細胞デブリを除去した。残ったキナーゼをＨＥＫ－２９３細胞で作製した後、ｑＰＣＲ検出用ＤＮＡでタグ化した。ストレプトアビジンでコーティングした磁気ビーズを、ビオチン化低分子リガンドで３０分間室温にて処理し、キナーゼアッセイ用の親和性樹脂を生成した。リガンド化ビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Pierce）、１％ ＢＳＡ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭのＤＴＴ）で洗浄し、未結合のリガンドを除去して、非特異的ファージの結合を減らした。１×結合バッファー（２０％ ＳｅａＢｌｏｃｋ、０．１７×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、６ｍＭ ＤＴＴ）の中で、キナーゼ、リガンド化親和性ビーズ、及び試験化合物を合わせることにより、結合反応を組み立てた。試験化合物を、１００％ＤＭＳＯ中で４０×ストックとして調製し、直接希釈してアッセイに用いた。全ての反応を、終体積０．０２ｍｌで、ポリプロピレン３８４ウェルプレートにて行った。１時間振盪させながら、アッセイプレートを室温でインキュベートし、親和性ビーズを洗浄緩衝液（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０）で洗浄した。次に、ビーズを溶出バッファー（１×ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ２０、０．５μＭの非ビオチン化親和性リガンド）に再懸濁させ、３０分間振盪させながら室温でインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲにより測定した。得られたデータを図６及び図７に示す。
実施例２３４ Ａ３７５及びＪＵＲＫＡＴ細胞株のグローバルプロテオミクスプロファイリング
Ａ３７５細胞について、合計で８７６０個のタンパク質を、２．６５％のタンパク質偽発見率で同定した。３００ｎＭのダブラフェニブ処理と比較して、ＢＲＡＦＶ６００Ｅは選択的に分解されて２７％のタンパク質が残った一方で、ＡＲＡＦ及びＲＡＦ１（ＣＲＡＦとしても知られている）は、大部分が変化なしのままであることを、本実験の結果は示す。減少したことが分かった他の唯一のタンパク質はＬＯＸＬ４（ｓｐ｜Ｑ９６ＪＢ６｜ＬＯＸＬ４＿ＨＵＭＡＮ；リシルオキシダーゼホモログ４）であったが、このタンパク質はダブラフェニブ処理試料でも、比較的小さな規模で減少したことが観察され、故に、化合物１５７の真のオフターゲットだとは考えられず、ＢＲＡＦＶ６００Ｅ活性が喪失された結果であると考えられる。野生型ＢＲＡＦを含有する、ＪＵＲＫＡＴ細胞（ATCC、ＴＩＢ－１５２）で行った実験では、合計８４１５個のタンパク質が２．８％のタンパク質偽発見率で同定された。ＢＲＡＦ、ＡＲＡＦ、及びＲＡＦ１（ＣＲＡＦとしても知られている）は、３００ｎＭの化合物１５７で２４時間処理しても未変化であることがデータ分析により示され、このことは、化合物１５７が、野生型ＢＲＡＦと比較してＢＲＡＦＶ６００Ｅ、並びに、密接に関連するタンパク質のＡＲＡＦ及びＲＡＦ１（ＣＲＡＦとしても知られている）に対して非常に特異的であることを示している。
Ａ３７５及びＪＵＲＫＡＴ細胞株における化合物１５７のグローバルプロテオミクス実験の実験方法
３７℃、５％ ＣＯ２のインキュベーター内で２４時間、各細胞株を、ＤＭＳＯ又は化合物１５７（最終濃度３００ｎＭ）のいずれかで２通りに処理した。２４時間のインキュベーション後、細胞を回収し、ＰＢＳで２回洗浄し、液体窒素中で急速凍結させた。試料を細胞溶解バッファー［８Ｍの尿素、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）、５０ｍＭのＮａＣｌ、１×プロテアーゼ阻害剤カクテル］に再懸濁し、３０秒毎のオンオフの切替、合計の音波処理時間５分のパルス設定で、８５％振幅、４℃で、音波処理により溶解させた。溶解物を最大速度で１０分間、４℃で遠心分離にかけ、上清を収集し、１時間室温で、５ｍＭのＴＣＥＰにより還元し、次に、システイン残基を、１５ｍＭのヨードアセトアミドによりアルキル化した（室温、暗室、３０分間）。メタノール－クロロホルム沈殿によりタンパク質内容物を抽出した後、氷冷したアセトンで洗浄した。タンパク質ペレットを、８Ｍの尿素、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）緩衝液に再懸濁し、ＢＣＡアッセイによりタンパク質濃度を測定した。次に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）により４Ｍの尿素まで試料を希釈し、１／２５０の酵素／タンパク質比で、エンドプロテアーゼＬｙｓ－Ｃにより、３７℃で１時間消化した。次に、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）により混合物を１Ｍの尿素まで希釈し、１／１５０の酵素／タンパク質比でトリプシンを添加した。反応物を、３７℃で一晩インキュベートし、ギ酸により酸性化して５％（ｖ／ｖ）の最終濃度にすることにより、停止した。Ｃ１８ ＳｅｐＰａｋ固相抽出カートリッジを用いてペプチドを精製し、ＳｐｅｅｄＶａｃシステムを用いて完全に乾燥させた。
ペプチドタンデム質量タグ（ＴＭＴ）標識のために、試料当たり１００μｇのペプチドを、２００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ８．５）、３０％アセトニトリル（ＡＣＮ）、及びそれぞれ特異的なＴＭＴ試薬中で、１μｇ／μｌ濃度で調製した。室温で１時間のインキュベーション後、０．３％のヒドロキシルアミンで１５分間、反応物をクエンチし、タンパク質の量に基づき均等に混合した。混合した試料を、Ｃ１８ ＳｅｐＰａｃｋ固相抽出カートリッジを用いて脱塩し、ＳｐｅｅｄＶａｃ中で完全に乾燥させ、その後、３．５μｍのＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｅｐｔｉｄｅ ＢＥＨ Ｃ１８カラムを装着したＨＰＬＣによる、塩基性ｐＨの逆相クロマトグラフィーを用いて、分画のために５％のＡＣＮ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３（ｐＨ８）に再懸濁させた。９６個の画分を収集し、１２個の試料にまとめ、ＳｅｐＰＡＫ Ｃ１８カートリッジを用いて脱塩した後、真空遠心分離により乾燥させた。次に、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ／ＭＳ分析のために、試料を１６μＬの５％ギ酸中で再構成した。Ｏｒｂｉｔｒａｐ Ｆｕｓｉｏｎ Ｌｕｍｏｓ Ｔｒｉｂｉｄ質量分析計に連結したＥＡＳＹ－ｎＬＣ １２００ ＬＣポンプに固定した、ＥＡＳＹ－Ｓｐｒａｙ Ｃ１８カラム（粒径２μｍ、５００ｍｍ長×７５μｍ ＩＤ）を用いる逆相クロマトグラフィーにより、６μＬの各試料を分離した。３００ｎＬ／分の流量で、３セクション（３００分間は、５％→２５％のＡＣＮ、１２０分間は、２５％→４０％のＡＣＮ、及び、３０分間は、９５％のＡＣＮ）に分けた４５０分勾配を用いて、ペプチドを分離した。ＭＳ２断片化用ＣＩＤ、及び同期式前駆体選択用ＨＣＤベースの、ＴＭＴレポーターイオン放出用ＭＳ３（ＳＰＳ－ＭＳ３）断片化を用いて、データ依存型取得法でペプチドを収集した。質量分析計から入手したデータファイル全てを、Harvard Medical SchoolのProfessor Steve Gygi's laboratoryにより開発されたＳＥＱＵＥＳＴベースのソフトウェアを用いて処理した。簡潔に述べると、逆順のタンパク質配列全て、加えて、既知の汚染物質で構成されるデータベースと繋がれた、ヒト非冗長Ｕｎｉｐｒｏｔタンパク質データベースに対する質量スペクトルを調査した。全てのＳＥＱＵＥＤＴ調査において、前駆体イオン耐性を、動的な変更としてメチオニン酸化（＋１５．９９４９Ｄａ）、及び、システインカルバミドメチル化（＋５７．０２１５Ｄａ）を含む２５ｐｐｍに設定した。リジン残基及びペプチドのＮ末端上のＴＭＴタグ（＋２２９．１６２９Ｄａ）を、静的な変更として設定した。線形判別分析を用いてペプチド－スペクトルマッチ（ＰＳＭ）を行い、２％の偽発見率（ＦＤＲ）に調整した。ＴＭＴレポーターイオン強度を、それぞれに対する信号対雑音比を抽出することで定量化した。次に、４％タンパク質ＦＤＲ標的を用いて、ペプチドを破壊してタンパク質群にした。得られたデータを図８に示す。
実施例２３５ Ａ３７５細胞増殖速度
１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ培地で培養したＡ３７５（ATCC、ＣＲＬ－１６１９）細胞を、３０００細胞／ウェルで９６ウェルディッシュにプレーティングした。化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレーティングの際に培養培地に添加した。プレートを、気体透過性膜であるＢｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ密封膜（Sigma、Ｚ３８００５９）で密封し、最初のイメージングの前に８時間、細胞を固定させた。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（Ｓ３、Sartorius）により、７日間にわたり６時間の間隔で、温度及び湿度調整インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内でイメージングすることにより、コンフルエンスを測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行った。化合物１５７によるＡ３７５細胞の増殖速度を、図１０及び図１１に示す。ＮＲＡＳＱ６１Ｋ突然変異を有するようＣＲＩＳＰＲにより改変されたＡ３７５細胞（ATCC、ＣＲＬ－１６１９ＩＧ－２）でもまた、実験を行った。このデータは図２１に示す。
実施例２３６ ＨＣＴ－１１６細胞のコンフルエンス
１０％熱不活性化ＦＢＳを補充したＭｃＣｏｙ’ｓ ５ａ Ｍｅｄｉｕｍ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ（ATCC、３０－２００７）培地で培養したＨＣＴ－１１６（ATCC、ＣＣＬ－２４７）細胞を、３０００細胞／ウェルで９６ウェルディッシュにプレーティングした。化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレーティングの際に培養培地に添加した。プレートを、気体透過性膜であるＢｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ密封膜（Sigma、Ｚ３８００５９）で密封し、最初のイメージングの前に８時間、細胞を固定させた。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（Ｓ３、Sartorius）により、７日間にわたり６時間の間隔で、温度及び湿度調整インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内でイメージングすることにより、コンフルエンスを測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行った。このデータは図１３に示す。
実施例２３７ ＨＴＲＦ ＥＲＫ阻害アッセイ
材料
Ａ３７５（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異を有する）は、ATCCから購入した。フェノールレッド非含有であり、Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ培地は、Corning（Corning, NY, USA）から購入した。高度ホスホＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットは、Cisbio（Bedford, MA, USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor, PA, USA）又はCorning（Corning, NY, USA）から入手した。
ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）阻害分析
高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットを用いるＦＲＥＴシグナルの定量化に基づき、高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）タンパク質の分解を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５細胞を、ウェル当たりそれぞれ８０００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で２４時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであった。ポジティブコントロールは、試薬を全て含むが、細胞を含まないウェルで設定した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でＦＲＥＴシグナルを取得した。
細胞増殖阻害分析
Ａ３７５の細胞生存能を、代謝的に活性な細胞の存在をシグナルで伝える、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０発光アッセイキットを用いるＡＴＰの定量化に基づき測定した。簡潔に述べると、試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度にて１４点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５細胞を、ウェル当たり２５０細胞の細胞密度で、１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中の３８４ウェルプレートに播種した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであり、１００％生存能に対して正規化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０がない中で処理した細胞はポジティブコントロールであり、０％生存能に対して正規化した。Ａ３７５細胞を７２時間、３７℃、５％ ＣＯ２とインキュベートした。次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でルミネセンスを取得した。得られたデータを表１０に示す。
Figure 2024523839000469
実施例２３８ Ａ３７５異種移植片腫瘍中での、化合物１５７のｉｎ ｖｉｖｏ有効性及び体重変化
Ａ３７５腫瘍を有するメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで、有効性調査を行った。メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスの右脇腹に、腫瘍発生のためにＭａｔｒｉｇｅｌを補充した０．２ｍＬのＰＢＳ（１：１の比）中のＡ３７５腫瘍細胞（５×１０６）を皮下播種した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて二次元で週に２回測定し、体積（ｍｍ３）を、以下の式を用いて計算した：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２［式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径（ｍｍ）である］。２４６ｍｍ３の平均腫瘍体積に腫瘍が達したら（移植から１６日後）、動物を６つの群に無作為に分け、各処理群においておよそ等しい平均腫瘍サイズとなるように層別化し、処理を０日目に開始した。
２１日又は３５日間、化合物１５７に対して、作用物質全てを、Ａ３７５腫瘍を有するマウスに経口（ＰＯ）、毎日（ＱＤ；エンコラフェニブ）、１日２回（ＢＩＤ）、又は１日３回（ＴＩＤ）投与した。エンコラフェニブは３５ｍｇ／ｋｇで、及び、化合物１５７は、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、若しくは１０ｍｇ／ｋｇで１日２回、又は２ｍｇ／ｋｇで１日３回投与した。化合物１５７を、２０％ ＰＥＧ４００＋８０％（２５％ ＳＢＥＣＤ）で製剤化した。体重及びＭＴＶを、週に２回のスケジュールで測定し、平均±ＳＥＭで報告した。
Ａ３７５異種移植片腫瘍における化合物１５７の有効性を、６つの異なる濃度：０．１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇで評価した。化合物１５７を、ＢＩＤ（１日２回）又はＴＩＤ（１日３回）、経口（ＰＯ）投与した。化合物１５７の有効性を、エンコラフェニブ（経口投与、３５ｍｇ／ｋｇで１日１回（ＱＤ））と比較した。結果を図４に示す。１ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤ、２ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＴＩＤ、又は３ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤでの化合物１５７による処理によって、ビヒクル処理腫瘍と比較して強力な腫瘍増殖阻害がもたらされ、１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ＢＩＤによる処理によって、ロバストな腫瘍増殖の退行がもたらされる。いずれの群も、調査を通して平均３．５％を超える体重減少を示さなかったため、投与は全て、十分に忍容された。得られたデータを図１４及び１５に示す。
実施例２３９ 血漿及びＡ３７５異種移植片腫瘍中での、化合物１５７のｉｎ ｖｉｖｏ薬物動態活性
メスヌードマウスの右脇腹に、腫瘍発生のためにＭａｔｒｉｇｅｌを補充した０．２ｍＬのＰＢＳ（１：１の比）中のＡ３７５腫瘍細胞（５×１０６）を皮下播種した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて二次元で週に２回測定し、体積（ｍｍ３）を、以下の式を用いて計算した：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２［式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径（ｍｍ）である］。３１３ｍｍ３の平均腫瘍体積に腫瘍が達したら、動物を３つの群に無作為に分け、１回投与量の化合物１５７を０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、又は１０ｍｇ／ｋｇで投与した。化合物１５７を、２０％ ＰＥＧ４００＋８０％（２５％ ＳＢＥＣＤ）で製剤化した。マウスを屠殺し、血漿及び腫瘍を、単回投与から１時間後、４時間後、１０時間後、２４時間後、及び３６時間後に収集した。３つの腫瘍及び血漿試料を、サンプリングした各時点において収集した。血漿及び腫瘍試料を、定量分析のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ系に注入した。データを平均±ＳＥＭで表す。得られたデータを図１６及び１７に示す。
追加の試料を後処理し、結果を以下のとおり、図１８及び１９に示す。マウスを屠殺し、血漿及び腫瘍を、単回投与から１時間、４時間、１０時間、２４時間、及び３６時間後に収集した。次に、腫瘍を機械で均質化し、ＲＩＰＡバッファー（Sigma Aldrich）を用いてタンパク質を抽出した。Ｐｉｅｒｃｅ（商標）ＢＣＡタンパク質アッセイキットを用いてタンパク質濃度を定量化し、試料を還元した後、等量のタンパク質を、分析のためにウェスタンブロットゲルにロードした。腫瘍のＢ－ＲＡＦ（CST、１４８１４）又はホスホ－ＥＲＫ（CST、４３７０）発現を分析した。Ｉｍａｇｅ Ｓｔｕｄｉｏソフトウェアを用いて、個別のバンドの強度をデータ分析のために測定した。参照タンパク質であるＧＡＰＤＨとの関係でタンパク質発現を定量化し、タンパク質の総濃度を調整した。次に、ビヒクルコントロール試料との比較で、化合物１５７処理試料中での標的の量に対してデータを正規化した。データは、ビヒクルコントロールに存在する標的の割合として表し、総タンパク質に対して正規化した。エラーバーは、±ＳＥＭ値を表す。
実施例２４０ ＨＴＲＦ ＥＲＫ阻害アッセイ
材料
Ａ３７５－ＮＲＡＳＱ６１Ｋ細胞（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異、及びＮＲＡＳホモ接合Ｑ６１Ｋ突然変異を有する）は、ATCCから購入した。フェノールレッド非含有であり、Ｌ－グルタミンを補充したＤＭＥＭ培地は、Corning（Corning, NY, USA）から購入した。高度ホスホＥＲＫ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットは、Cisbio（Bedford, MA, USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor, PA, USA）又はCorning（Corning, NY, USA）から入手した。
ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）分解分析
高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）ＨＴＲＦアッセイキットを用いるＦＲＥＴシグナルの定量化に基づき、高度ホスホＥＲＫ（Ｔ２０２／Ｙ２０４）タンパク質の分解を測定した。試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度から１１点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５－ＮＲＡＳＱ６１Ｋ細胞を、ウェル当たりそれぞれ２０００細胞の細胞密度で、３８４ウェルプレートに添加した。プレートを、５％ ＣＯ２で２４時間、３７℃にて維持した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであった。ポジティブコントロールは、試薬を全て含むが、細胞を含まないウェルで設定した。ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でＦＲＥＴシグナルを取得した。
ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ増殖阻害アッセイの方法
材料
Ａ３７５－ＮＲＡＳＱ６１Ｋ細胞（ＢＲＡＦホモ接合Ｖ６００Ｅ突然変異、及びＮＲＡＳホモ接合Ｑ６１Ｋ突然変異を有する）は、ATCCから購入した。ＤＭＥＭ培地（フェノールレッド非含有、Ｌ－グルタミンを補充）は、Corning（Corning, NY, USA）から購入した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０アッセイは、Promega（Madison, WI, USA）から購入した。細胞培養フラスコ及び３８４ウェルマイクロプレートは、VWR（Radnor, PA, USA）又はCorning（Corning, NY, USA）から入手した。
細胞増殖阻害分析
Ａ３７５－ＮＲＡＳＱ６１Ｋの細胞生存能を、代謝的に活性な細胞の存在をシグナルで伝える、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０発光アッセイキットを用いるＡＴＰの定量化に基づき測定した。簡潔に述べると、試験化合物を３８４ウェルプレートに、１０μＭの最高濃度にて１４点で添加し、片対数滴定を２通りで行った。Ａ３７５－ＮＲＡＳＱ６１Ｋ細胞を、ウェル当たり２５０細胞の細胞密度で、１０％のＦＢＳを含有するＤＭＥＭ培地中の３８４ウェルプレートに播種した。試験化合物がない中で処理した細胞はネガティブコントロールであり、１００％生存能に対して正規化し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（商標）２．０がない中で処理した細胞はポジティブコントロールであり、０％生存能に対して正規化した。Ａ３７５細胞を９６時間、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。次に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ試薬を細胞に添加し、ＥｎＶｉｓｉｏｎ（商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（PerkinElmer, Santa Clara, CA, USA）でルミネセンスを取得した。
Figure 2024523839000470
実施例２４１ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ腫瘍体積アッセイ
実施例２４０に記載するＡ３７５ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ腫瘍Ｖ６００Ｅ二重突然変異体細胞を、３７℃で空気中５％ ＣＯ２の雰囲気にて、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ培地中に、ｉｎ ｖｉｔｒｏで維持した。腫瘍細胞をルーチンにより、週に２回継代培養した。指数増殖期で増殖する細胞を回収し、腫瘍播種のために計数した。
Ａ３７５ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ腫瘍を有するメスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで、有効性調査を行った。メスヌードマウスの右脇腹に、腫瘍発生のためにＭａｔｒｉｇｅｌを補充した０．２ｍＬのＰＢＳ（１：１の比）中のＡ３７５ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ腫瘍細胞（１０×１０６）を皮下播種した。腫瘍体積を、キャリパーを用いて二次元で週に２回測定し、体積（ｍｍ３）を、以下の式を用いて計算した：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２［式中、ａ及びｂはそれぞれ、腫瘍の長径及び短径（ｍｍ）である］。１３９ｍｍ３の平均腫瘍体積に腫瘍が達したら（移植から４０日後）、動物を８つの群に無作為に分け、各処理群においておよそ等しい平均腫瘍サイズとなるように層別化し、処理を１日目に開始した。
作用物質を全て、Ａ３７５ ＮＲＡＳＱ６１Ｋ腫瘍を有するマウスに、エンコラフェニブに関しては３５ｍｇ／ｋｇで毎日（ＱＤ）経口（ＰＯ）投与し、又は、トラメチニブに関しては０．１ｍｇ／ｋｇで１日２回（ＢＩＤ）、及び、化合物１５７は、単剤として、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、若しくは３０ｍｇ／ｋｇで、又は、トラメチニブと組み合わせて１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇで投与した。用量は２１日間投与した。化合物１５７を、２０％ ＰＥＧ４００＋８０％（２５％ ＳＢＥＣＤ）で製剤化した。体重及びＭＴＶを、週に２回のスケジュールで測定し、平均±ＳＥＭで報告した。得られたデータを図２２に示す。
実施例２４２ Ｈ１６６６細胞のコンフルエンス
５％熱不活性化ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地で培養したＨ１６６６（ATCC、ＣＲＬ－５８８５）細胞を、３０００細胞／ウェルで９６ウェルディッシュにプレーティングした。化合物をＤＭＳＯ中で連続希釈し、プレーティングの際に培養培地に添加した。プレートを、気体透過性膜であるＢｒｅａｔｈｅ－Ｅａｓｙ密封膜（Sigma、Ｚ３８００５９）で密封し、最初のイメージングの前に８時間、細胞を固定させた。ＩｎｃｕＣｙｔｅ（Ｓ３、Sartorius）により、７日間にわたり６時間の間隔で、温度及び湿度調整インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内でイメージングすることにより、コンフルエンスを測定した。Ｉｎｃｕｃｙｔｅソフトウェアを用いて分析を行った。得られたデータを図２５に示す。
本明細書に引用される全ての刊行物及び特許出願は、個々の刊行物又は特許出願がそれぞれ具体的かつ個別に引用することにより本明細書の一部をなすことが示されるかのように、引用することにより本明細書の一部をなす。
上記の発明は、理解を明確にする目的で説明及び例として幾らか詳細に記載しているが、当業者には、本発明の教示を踏まえることで、添付の特許請求の範囲に規定される本発明の趣旨又は範囲を逸脱することなく、或る特定の変更及び修正をそれに加えることができることが容易に明らかである。さらに、当業者であれば、日常実験を用いるだけで、本明細書に記載される特定の実施形態及び方法に対する多くの均等物を認識するか、又は確かめることができる。かかる均等物は、本願の範囲に包含されることが意図される。

Claims (248)

  1. 式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式ＩＶ、式Ｖ、若しくは式ＶＩ：
    Figure 2024523839000471
     （式中、
    Ａ１は、－ＮＲ２－及び－ＣＨＲ２’－から選択され、
    Ｒ１は、水素、アルキル、及びシクロアルキルから選択され、
    Ｒ２は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
    又は、Ｒ１及びＲ２は、これらが取り付けられている窒素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたヘテロシクロアルキルを形成し、
    Ｒ２’は、水素、アルキル、シクロアルキル、及びハロアルキルから選択され、
    又は、Ｒ１及びＲ２’は、これらが取り付けられている炭素原子と一緒になって、１個若しくは２個のＲ３で任意に置換されたシクロアルキルを形成し、
    各Ｒ３は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ４は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
    Ｒ５は、水素、アルキル、シアノ、及びハロゲンから選択され、
    Ａ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、及び－（Ｃ＝Ｏ）－から選択され、
    Ａ２２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
    Ａ２４は、結合、－ＣＨ２－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
    Ｗ１は、－Ｎ－及び－ＣＨ－から選択され、
    Ｗ２は、－Ｎ－及び－ＣＲ２６－から選択され、
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキル、及びアルコキシアルキルから選択され、
    Ｒ２６は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、及びアルキルから選択され、
    Ａ３は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、及び－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－から選択され、
    Ａ２３は、結合、－Ｏ－、及び－ＣＨ２－から選択され、
    Ａは、結合、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
    Ａ３０は、結合、－ＣＨ２－、ピリミジニル、ピリジニル、ピラゾリル、及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルから選択され、
    Ｂは、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｂ２は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、ここで、Ｂ２は、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｂ３は、フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、及び８－アザスピロ［４．５］デシルから選択され、
    ｎは、０又は１であり、
    Ａ４は、結合、－ＣＨ２－、－（ＳＯ２）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、及び－Ｏ－から選択され、
    Ａ１４は、結合、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－、－ＮＨ－、－Ｏ－、シクロアルキル、及びアルキルアミノから選択され、
    Ｃは、アゼパニル、アゼチジニル、シクロアルキル、ピペラジニル、及びピペリジニルから選択され、ここで、Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されており、
    Ｄは、
    Figure 2024523839000472
     から選択され、
    Ｒ７は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ８は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ９は、水素、アルキル、シアノ、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ１７は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ１８は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ｒ１９は、水素、アルキル、シアノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ハロゲン、及びアルコキシから選択され、
    Ａ５は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、
    Ａ１５は、結合、－Ｏ－、及び－ＮＨ－から選択され、
    Ａ６は、－ＣＨ－又は－Ｎ－であり、かつ、
    リンカーは、二価の化学基である）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  2. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000473
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａ４は、結合である、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａ４は、－ＮＨ－である、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ａ４は、－Ｏ－である、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ａ５は、－ＣＨ－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａ５は、－Ｎ－である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ｒ７は、水素である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｒ７は、アルキルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ７は、メチルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ｒ８は、水素である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｒ８は、アルキルである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｒ８は、ハロゲンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｒ９は、水素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｒ９は、アルキルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｒ９は、ハロゲンである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ９は、フッ素である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｂは、
    Figure 2024523839000474
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｂは、
    Figure 2024523839000475
     である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｂは、ハロゲン、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたフェニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｂは、フェニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｂは、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、又は８－アザスピロ［４．５］デシルである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000476
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  24. Ａ６は、－ＣＨ－である、請求項１又は２３に記載の化合物。
  25. Ａ６は、－Ｎ－である、請求項１又は２３に記載の化合物。
  26. Ａ１４は、結合である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ａ１４は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）－である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ａ１４は、－ＮＨ－である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ａ１４は、－Ｏ－である、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ａ１４は、シクロアルキルである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ａ１４は、アルキルアミノである、請求項２３～２５のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ１７は、水素である、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ１７は、アルキルである、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｒ１７は、ハロゲンである、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｒ１７は、フッ素である、請求項２３～３１のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｒ１８は、水素である、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｒ１８は、アルキルである、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｒ１８は、ハロゲンである、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｒ１８は、フッ素である、請求項２３～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ１９は、水素である、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. Ｒ１９は、アルキルである、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  42. Ｒ１９は、ハロゲンである、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  43. Ｒ１９は、フッ素である、請求項２３～３９のいずれか一項に記載の化合物。
  44. Ａ２は、－Ｏ－である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ａ２は、－ＮＨ－である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ａ２は、－（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項１～４３のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ａ３は、結合である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ａ３は、－ＣＨ２－である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ａ３は、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、又は－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－である、請求項１～４６のいずれか一項に記載の化合物。
  50. ｎは、０である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. ｎは、１である、請求項１～４９のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ６は、水素である、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ６は、ハロゲンである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ６は、アミノ又はジアルキルアミノである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ６は、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１～５１のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000477
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  57. Ｄは、
    Figure 2024523839000478
     である、請求項５６に記載の化合物。
  58. Ｄは、
    Figure 2024523839000479
     である、請求項５６に記載の化合物。
  59. Ｗ１は、－Ｎ－である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｗ１は、－ＣＨ－である、請求項５６～５８のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｗ２は、－Ｎ－である、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｗ２は、－ＣＲ２６－である、請求項５６～６０のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ２６は、水素である、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ２６は、ハロゲンである、請求項５６～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ａ２３は、結合である、請求項５６～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ａ２３は、－Ｏ－である、請求項５６～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ａ２３は、－ＣＨ２－である、請求項５６～６４のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ａ３０は、結合である、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ａ３０は、－ＣＨ２－である、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ａ３０は、ピリミジニル又はピリジニルである、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ａ３０は、ピラゾリルである、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ａ３０は、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシルである、請求項５６～６７のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｂ３は、フェニルである、請求項５６～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｂ３は、ピペリジニル又はピペラジニルである、請求項５６～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｂ３は、１，４－ジアザシクロヘプチル、１－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサ－９－アザスピロ［５．５］ウンデシル、２，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、２－アザスピロ［４．５］デシル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザスピロ［５．５］ウンデシル、７－アザスピロ［３．５］ノニル、１，１－ジオキソ－１λ６－チア－８－アザスピロ［４．５］デシル、１－オキサスピロ［４．５］デシル、１－メチル－１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、１，８－ジアザスピロ［４．５］デシル、又は８－アザスピロ［４．５］デシルである、請求項５６～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ａ２２は、－Ｏ－である、請求項５６～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ａ２２は、－ＮＨ－である、請求項５６～７５のいずれか一項に記載の化合物。
  78. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000480
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  79. Ａ５は、－ＣＨ－である、請求項７８に記載の化合物。
  80. Ａ５は、－Ｎ－である、請求項７８に記載の化合物。
  81. Ｒ７は、水素である、請求項７８～８０いずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ７は、アルキルである、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ７は、メチルである、請求項７８～８０のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ８は、水素である、請求項７８～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ８は、アルキルである、請求項７８～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  86. Ｒ８は、ハロゲンである、請求項７８～８３のいずれか一項に記載の化合物。
  87. Ｒ９は、水素である、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ９は、アルキルである、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  89. Ｒ９は、ハロゲンである、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ９は、フッ素である、請求項７８～８６のいずれか一項に記載の化合物。
  91. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000481
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  92. Ａ６は、－ＣＨ－である、請求項９１に記載の化合物。
  93. Ａ６は、－Ｎ－である、請求項９１に記載の化合物。
  94. Ｒ１７は、水素である、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ１７は、アルキルである、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ１７は、ハロゲンである、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ１７は、フッ素である、請求項９１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ１８は、水素である、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ１８は、アルキルである、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ１８は、ハロゲンである、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ１８は、フッ素である、請求項９１～９７のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ１９は、水素である、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ１９は、アルキルである、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ１９は、ハロゲンである、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ１９は、フッ素である、請求項９１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ａ２は、－Ｏ－である、請求項７８～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ａ２は、－ＮＨ－である、請求項７８～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ａ２は、－（Ｃ＝Ｏ）－である、請求項７８～１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  109. ｎは、０である、請求項７８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. ｎは、１である、請求項７８～１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ６は、水素である、請求項７８～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ６は、ハロゲンである、請求項７８～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ６は、アミノ又はジアルキルアミノである、請求項７８～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ６は、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項７８～１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  115. 前記化合物は、式：
    Figure 2024523839000482
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
  116. Ｄは、
    Figure 2024523839000483
     である、請求項１１５に記載の化合物。
  117. Ｄは、
    Figure 2024523839000484
     である、請求項１１５に記載の化合物。
  118. Ｗ１は、－Ｎ－である、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｗ１は、－ＣＨ－である、請求項１１５～１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  120. Ｗ２は、－Ｎ－である、請求項１１５～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. Ｗ２は、－ＣＲ２６－である、請求項１１５～１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  122. Ｒ２６は、水素である、請求項１１５～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ｒ２６は、ハロゲンである、請求項１１５～１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ａ２２は、－Ｏ－である、請求項１１５～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ａ２２は、－ＮＨ－である、請求項１１５～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  126. リンカーは、
    Figure 2024523839000485
     （式中、
    Ｘ１及びＸ２は、独立して、それぞれの場合に、結合、複素環、ＮＲ２、Ｃ（Ｒ２）２、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、及びＳから選択され、
    Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、及びＲ２４は、独立して、それぞれの場合に、結合、アルキル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２－、－ＮＲ２Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２－、－Ｃ（Ｒ４０Ｒ４０）－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）Ｏ－、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ３６）－、二環、アルケン、アルキン、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、複素環、脂肪族、複素脂肪族、ヘテロアリール、乳酸、グリコール酸、及び炭素環から選択される二価の部分からなる群から選択され、それぞれは、Ｒ４０から独立して選択される１個、２個、３個、又は４個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ３６は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、複素環、脂肪族、及び複素脂肪族からなる群から選択され、かつ、
    Ｒ４０は、独立して、それぞれの場合に、水素、アルキル、アルケン、アルキン、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、アルコキシ、アジド、アミノ、シアノ、－ＮＨ（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）２、－ＮＨＳＯ２（アルキルを含む脂肪族）、－Ｎ（アルキルを含む脂肪族）ＳＯ２アルキル、－ＮＨＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２（アリール、ヘテロアリール、又は複素環）、－ＮＨＳＯ２アルケニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルケニル、－ＮＨＳＯ２アルキニル、－Ｎ（アルキル）ＳＯ２アルキニル、ハロアルキル、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、複素環、及びシクロアルキルからなる群から選択される）から選択される、請求項７８～１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. リンカーは、式：
    Figure 2024523839000486
     のリンカーである、請求項１２６に記載の化合物。
  128. Ｘ１は、結合である、請求項１２６又は１２７に記載の化合物。
  129. Ｘ１は、複素環である、請求項１２６又は１２７に記載の化合物。
  130. Ｘ１は、ＮＲ２である、請求項１２６又は１２７に記載の化合物。
  131. Ｘ１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１２６又は１２７に記載の化合物。
  132. Ｘ２は、結合である、請求項１２６～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｘ２は、複素環である、請求項１２６～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  134. Ｘ２は、ＮＲ２である、請求項１２６～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｘ２は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１２６～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｒ２０は、結合である、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｒ２０は、ＣＨ２である、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  138. Ｒ２０は、複素環である、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｒ２０は、アリールである、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  140. Ｒ２０は、フェニルである、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  141. Ｒ２０は、二環である、請求項１２６～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  142. Ｒ２１は、結合である、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. Ｒ２１は、ＣＨ２である、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｒ２１は、複素環である、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  145. Ｒ２１は、アリールである、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ｒ２１は、である、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｒ２１は、二環である、請求項１２６～１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  148. リンカーは、式：
    Figure 2024523839000487
     のリンカーである、請求項１２６に記載の化合物。
  149. Ｒ２２は、結合である、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. Ｒ２２は、ＣＨ２である、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  151. Ｒ２２は、複素環である、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  152. Ｒ２２は、アリールである、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  153. Ｒ２２は、フェニルである、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  154. Ｒ２２は、二環である、請求項１２６～１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  155. Ｒ２３は、結合である、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  156. Ｒ２３は、ＣＨ２である、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  157. Ｒ２３は、複素環である、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  158. Ｒ２３は、アリールである、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  159. Ｒ２３は、フェニルである、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｒ２３は、二環である、請求項１２６～１５４のいずれか一項に記載の化合物。
  161. Ｒ２４は、結合である、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  162. Ｒ２４は、ＣＨ２である、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  163. Ｒ２４は、複素環である、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  164. Ｒ２４は、アリールである、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  165. Ｒ２４は、フェニルである、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  166. Ｒ２４は、二環である、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  167. Ｒ２４は、Ｃ（Ｏ）である、請求項１２６～１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  168. Ａ１は、－ＮＲ２－である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  169. Ａ１は、－ＣＨＲ２’である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  170. Ａ１は、－ＮＨ－である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  171. Ａ１は、－ＮＣＨ３－である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  172. Ａ１は、－ＣＨ２－である、請求項１～１６７のいずれか一項に記載の化合物。
  173. Ｒ１は、水素である、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  174. Ｒ１は、アルキルである、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  175. Ｒ１は、メチルである、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  176. Ｒ１は、エチルである、請求項１～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  177. Ｒ４は、水素である、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  178. Ｒ４は、シアノである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  179. Ｒ４は、ハロゲンである、請求項１～１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  180. Ｒ５は、水素である、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  181. Ｒ５は、ハロゲンである、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  182. Ｒ５は、フッ素である、請求項１～１７９のいずれか一項に記載の化合物。
  183. Ｃは、
    Figure 2024523839000488
     である、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  184. Ｃは、アゼパニルである、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  185. Ｃは、アゼチジニルである、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  186. Ｃは、ピペラジニルである、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  187. Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたシクロアルキルである、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  188. Ｃは、ヒドロキシ、アルキル、及びアルコキシから独立して選択される１個又は２個の置換基で任意に置換されたピペリジニルである、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物。
  189. Figure 2024523839000489
    Figure 2024523839000490
    Figure 2024523839000491
    から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
  190. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000492
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  191. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000493
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  192. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000494
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  193. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000495
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  194. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000496
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  195. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000497
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  196. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000498
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  197. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000499
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  198. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000500
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  199. 前記化合物は、構造：
    Figure 2024523839000501
     の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１８９に記載の化合物。
  200. 請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
  201. 突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害を治療する方法であって、有効量の請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２００に記載の医薬組成物を、治療を必要とする患者に投与することを含む、方法。
  202. 前記患者は、ヒトである、請求項２０１に記載の方法。
  203. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、請求項２０１又は２０２に記載の方法。
  204. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、請求項２０３に記載の方法。
  205. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、請求項２０３に記載の方法。
  206. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、請求項２０３に記載の方法。
  207. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、請求項２０３に記載の方法。
  208. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２０３に記載の方法。
  209. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、請求項２０３に記載の方法。
  210. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、請求項２０３に記載の方法。
  211. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２０１に記載の方法。
  212. 前記患者にまた追加の活性剤を投与する、請求項２０１～２１１のいずれか一項に記載の方法。
  213. 前記追加の活性剤は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項２１２に記載の方法。
  214. 前記ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブである、請求項２１３に記載の方法。
  215. 前記追加の活性剤は、免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２１２に記載の方法。
  216. 前記免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、セミプリマブ、イピリムマブ、レラトリマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、及びデュルバルマブから選択される、請求項２１５に記載の方法。
  217. 前記追加の活性剤は、セツキシマブ又はパニツムマブである、請求項２１２に記載の方法。
  218. 突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療的処置用の、請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２００に記載の医薬組成物。
  219. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、請求項２１８に記載の化合物。
  220. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、請求項２１９に記載の化合物。
  221. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  222. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  223. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  224. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  225. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  226. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、請求項２１９に記載の化合物。
  227. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２１８に記載の化合物。
  228. 突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療において使用される、請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２００に記載の医薬組成物。
  229. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、請求項２２８に記載の化合物。
  230. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、請求項２２９に記載の化合物。
  231. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  232. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  233. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  234. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  235. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  236. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、請求項２２９に記載の化合物。
  237. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２２８に記載の化合物。
  238. 突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害の治療用の医薬の製造における、請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩、又は請求項２００に記載の医薬組成物の使用。
  239. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、癌である、請求項２３８に記載の使用。
  240. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、黒色腫である、請求項２３９に記載の使用。
  241. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、肺癌である、請求項２３９に記載の使用。
  242. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、非小細胞肺癌である、請求項２３９に記載の使用。
  243. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、結腸直腸癌である、請求項２３９に記載の使用。
  244. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、マイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２３９に記載の使用。
  245. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、甲状腺癌である、請求項２３９に記載の使用。
  246. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性癌は、卵巣癌である、請求項２３９に記載の使用。
  247. 前記突然変異体ＢＲＡＦ媒介性障害は、胆管癌、エルドハイム－チェスター病、ランゲルハンス組織球症、神経節膠腫、神経膠腫、神経膠芽腫、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、非小細胞肺癌、卵巣癌、毛様細胞性星細胞腫、未分化多形性黄色星状細胞腫、星状細胞腫、甲状腺乳頭癌、未分化甲状腺癌、膵臓癌、胸部明細胞肉腫、唾液腺癌、又はマイクロサテライト安定性結腸直腸癌である、請求項２３８に記載の使用。
  248. 治療活性物質として使用される、請求項１～１９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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