CN117503737B - 和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域，具体涉及和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途。和厚朴酚能够有效抑制脂肪肉瘤细胞的生长，安全性良好；将和厚朴酚用于脂肪肉瘤的治疗，为脂肪肉瘤患者提供一种新选择，解决当下脂肪肉瘤药物疗效有限、毒副作用大的问题。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及和厚朴酚的医药用途，更具体地，本发明涉及和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途。
背景技术
肉瘤是一种起源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的罕见恶性肿瘤，其整体的发病率约为5/10万[1, 2]。肉瘤具有高度异质性，可以分为软组织肉瘤(Soft tissue sarcoma,STS)和原发性骨肉瘤(Osteosarcoma, OS)两大类[3]，其中，脂肪肉瘤(Liposarcomas, LPS)是一种起源于间充质干细胞有向脂肪组织分化倾向的恶性肿瘤，是一种成人中最常见的软组织肉瘤亚型[4]，约占所有软组织肉瘤的20%[5, 6]。脂肪肉瘤可发生于任何存在脂肪的部位[7]，其最常见的发生部位是四肢，其次是腹膜后。大多数的脂肪肉瘤患者没有明显症状，只有当肿瘤长大到足以对周围结构产生影响时才会出现症状，这些症状包括疼痛/触痛、水肿或因神经血管束受阻而导致的功能丧失等[8, 9]。
根据组织形态学等不同，脂肪肉瘤主要可分为四种亚型，分别是高分化的脂肪肉瘤(Well-differentiated LPS, WDLPS)、去分化的脂肪肉瘤(Dedifferentiated LPS,DDLPS)、黏液型脂肪肉瘤(Myxoid LPS, MLPS)和多形性的脂肪肉瘤(Pleomorphic LPS,PLPS)[6, 10, 11]。不同亚型具有不同的临床表现、治疗敏感性和潜在的生物学特性。其中，WDLPS和DDLPS共同构成了脂肪肉瘤的最大亚群[12]，而且常常同时存在(WD/DDLPS)[13]，WDLPS的转移率低且对放疗和化疗不敏感[14]，DDLPS则更具侵袭性、转移性和致命性；MLPS约占LPS的30%[13]，大多数MLPS会由于染色体易位而具有融合蛋白[15]；而PLPS是一种核型复杂、预后特别差的亚型，只占脂肪肉瘤诊断的不到10%[13, 16]。
脂肪肉瘤的罕见性加上各种组织学亚型的临床表现各不相同，使得对这些肿瘤的认识变得复杂，并阻碍了有效疗法的开发[29]。手术切除是脂肪肉瘤的主要治疗方法，但腹膜后脂肪肉瘤或邻近重要神经或血管结构的脂肪肉瘤通常无法彻底切除且切除难度较大，可能会出现影响血管或神经系统等情况[17, 18]，且易发生局部复发[21-25]，为了解决这个问题，辅助化疗药物（如多柔比星）通常与手术同时用于复发或转移性脂肪肉瘤，但治疗效果也有限[13, 19, 20]，在所有脂肪肉瘤患者中，约有30%的患者会在病程中发生远处转移[5]，在发生远处转移的病例中，中位生存时间仅约为10-12个月[26, 27]，对于复发或转移性脂肪肉瘤患者，其生存率较低且一直未得到有效提升[28]。另外对于高级别病变，可能需要更广泛而深入的手术切除、以及辅助放疗和/或化疗[8]。其中，放疗可能是手术的重要辅助手段，然而，辅助放疗的作用还存在争议，尚未达成明确共识[30]。此外，脂肪肉瘤的化疗也仍处于试验阶段，对化疗的治疗效果也尚无充分证实。其中，细胞毒性类抗肿瘤药物多柔比星一直是治疗转移性软组织肉瘤最常用的化疗药物，但在脂肪肉瘤中的总体缓解率仅为36%[20]。在四个不同的组织学亚型中，WDLPS对全身化疗缓解率较低[31]，主要采用局部治疗，包括在临床可行的情况下进行多次切除和剥离手术；DDLPS对多柔比星的缓解率也较低，约为13%[5, 31]，有研究显示DDLPS可对化疗药物和药物组合产生反应，包括多柔比星（或多柔比星联合异环磷酰胺）、吉西他滨（或吉西他滨联合多西他赛）、曲贝替丁、艾瑞布林和帕唑帕尼，然而，化疗药物的治疗效果通常较差，缓解率通常较低，缓解持续时间通常较短[32-34]，且联用会导致严重的短期或长期毒性，包括心肌病和骨髓抑制[35]；PLPS的化疗耐药性也很强，对多柔比星的缓解率仅为5%[5]；而MLPS被认为是化疗较为敏感的亚组，缓解率为44-48%[14, 36, 37]。
因此，在脂肪肉瘤患者的治疗中，尚无良好的治疗策略，目前针对脂肪肉瘤患者的治疗方式较少，部分患者由于发生部位特殊导致手术切除难度大，且现有的各类治疗方式存在治疗效果不佳、毒性较大等局限性，故针对脂肪肉瘤亟需开发新的药物来提高患者的生存率。
发明内容
针对现有脂肪肉瘤治疗方面的不足， 本发明的目的在于提供和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途。
和厚朴酚，英文名为Honokiol，化学名为3',5-二-2-丙烯基-1,1'-联苯-2,4'-二酚，结构式如下式（I）所示：
。
和厚朴酚是从厚朴Magnolia officinalisRehd. et Wils.的皮中提取分离出来的一种具有广泛生物活性的小分子化合物，其主要生物活性包括抗炎、抗微生物、抗溃疡、抗氧化、抗焦虑、抗抑郁、抗血栓、抗衰老和降低胆固醇等。
申请人致力于从事和厚朴酚药物开发，在长期大量的实验研究中，发明人意外发现了和厚朴酚的新用途，即和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物中的用途。
本发明所述脂肪肉瘤包括但不限于高分化的脂肪肉瘤、去分化的脂肪肉瘤、黏液型脂肪肉瘤、多形性的脂肪肉瘤或混合型脂肪肉瘤。
优选地，所述和厚朴酚被制备成和厚朴酚脂质体。
优选地，所述和厚朴酚脂质体为注射用和厚朴酚脂质体。注射用和厚朴酚脂质体经临床试验表明其安全性及耐受性良好（WO2023016519A1）。
优选地，所述和厚朴酚抑制脂肪肉瘤的细胞增殖。
优选地，所述药物是以有效量的和厚朴酚为活性成分，加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
优选地，所述制剂包括冻干粉制剂、片剂、胶囊剂、透皮制剂中一种。
优选地，所述冻干粉制剂包括注射冻干粉制剂或口服冻干粉制剂。
优选地，所述片剂包括速释片剂或缓释片剂。
优选地，所述胶囊剂包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊或肠溶胶囊。
优选地，所述药物通过如下途径给药:静脉注射、肌内注射、皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药或鼻腔给药。
本发明的有益效果如下：
和厚朴酚能够有效抑制人脂肪肉瘤细胞的生长，且注射用和厚朴酚脂质体经临床试验表明其安全性及耐受性良好，本发明提供了和厚朴酚在制备治疗脂肪肉瘤药物的用途，解决当下脂肪肉瘤药物不足比如治疗疗效有限、毒副性大等问题，为脂肪肉瘤患者提供一种新选择。
附图说明
图1是药物（A、B、C）在人脂肪肉瘤SW872细胞中3天的IC50拟合曲线图，其中A为Liposome（注射用空白脂质体），B为Honokiol（和厚朴酚），C为Honokiol-liposome(注射用和厚朴酚脂质体)。
实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例涉及的细胞系及药物：
所用的细胞系为SW872细胞株，SW872是一种人脂肪肉瘤细胞，SW872细胞系所使用的培养基是一种含有10% FBS的DMEM培养基，将SW872细胞置于37℃、5% CO2的细胞培养箱中培养，2~3天后换液传代一次。
使用药物为Liposome (注射用空白脂质体)、Honokiol (和厚朴酚，纯度≥99%)和Honokiol-liposome (注射用和厚朴酚脂质体)。注射用和厚朴酚脂质体来源于成都金瑞基业生物科技有限公司，或可根据以下方法制备获得：取和厚朴酚50mg，大豆磷脂500mg，胆固醇200mg，培化磷脂酰乙醇胺200mg，溶于无水乙醇50mL中，完全溶解后注入到纯化水300mL中，搅拌，旋转蒸发除去乙醇，加入蔗糖800mg作为冻干赋形剂，冷冻干燥。注射用空白脂质体来源于成都金瑞基业生物科技有限公司，或者可根据以下方法制备获得：取大豆磷脂500mg，胆固醇200mg，培化磷脂酰乙醇胺200mg，溶于无水乙醇50mL中，完全溶解后注入到纯化水300mL中，搅拌，旋转蒸发除去乙醇，加入蔗糖800mg作为冻干赋形剂，冷冻干燥。
实施例涉及的材料和设备如下表1。
表1
实施例1
1.实验方法：
1.1细胞培养
1.1.1细胞复苏
1）首先将15 mL细胞培养基添加至T75培养瓶中。
2）将培养瓶放置于37℃、5% CO2的细胞培养箱中平衡约15分钟，使得培养基平衡至适当pH值及温度。
3）将保存在液氮中的SW872细胞的冻存管取出，并将其置于37℃的水浴锅中快速解冻，操作过程中需保持轻柔，然后使用70%的乙醇擦拭SW872细胞冻存管消毒，接下来将冻存管转移至生物安全柜，在生物安全柜中打开。
4）将细胞冻存管中的SW872细胞悬液转移至无菌的15 mL离心管中，离心管需预先吸取10 mL细胞培养基，操作过程需轻柔小心，再以200×g转速离心5分钟。
5）离心结束后，将冻存管小心转移至生物安全柜，弃除上清液，并将SW872细胞重悬在1 mL新鲜细胞培养基中，然后转移到含有预热细胞培养基的T75培养瓶中，置于37℃、5% CO2培养箱中培养。
1.1.2细胞传代培养
每隔2~3天补充或更换新鲜培养基，传代时使用胰蛋白酶消化，再用含血清的培养基终止消化，离心后重悬SW872细胞沉淀，转移至装有新鲜培养基的培养瓶中，置于37℃、5%CO2培养箱中继续培养。
1.2细胞铺板
1)常规培养SW872细胞至数量达到实验所需的量时，收集SW872细胞并计数。
2)用培养基重悬SW872细胞至实验设计所需密度。
3)将SW872细胞悬液加入96孔细胞培养板，每孔体积为90 µL，SW872细胞的铺板密度为10000 cells/well。每个处理条件各做3个复孔。
4)将培养板置于37℃，5% CO2培养箱中培养过夜。
1.3.药物处理细胞
1)将药物从3600 μM开始稀释，在96孔细胞培养板中按照1:3的稀释比例使用DMSO/无菌注射用水梯度稀释和厚朴酚、注射用空白脂质体和注射用和厚朴酚脂质体，共设置9个药物浓度。
2)将梯度浓度的药物加入至铺好细胞的96孔细胞培养板中，每孔添加体积为10 μl (终浓度分别为0.05 μM、0.16 μM、0.49 μM、1.48 μM、4.44 μM、13.33 μM、40 μM、120 μM和360 μM)。
3)将96孔SW872细胞培养板置于37℃，5% CO2培养箱中培养，药物的处理时间为3天。
1.4.CTG分析
1)3天后，把孵育后的96孔细胞培养板从培养箱中移出，在室温下平衡15分钟。
2)将Cell Titer-Glo试剂从-20℃取出，置于4℃冰箱过夜融化，使用前需平衡至室温。
3)在每个待检测孔里加入100 μL的Cell Titer-Glo试剂 (Cell Titer-Glo试剂与培养基比例为1:1)。
4)室温避光孵育20分钟，再使用Envision进行数值读取。
1.5.统计分析
使用GraphPad Prism 8计算半数抑制浓度 (IC50)，利用非线性拟合公式得到IC50：
Y=100/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))
其中，X：剂量浓度的对数；Y：抑制率；HillSlope：斜率因子。
抑制率(%)=100×[1-(测试孔读值-低读值) / (高读值-低读值)]
其中，低读值孔：空白对照孔，没有细胞，仅有培养基；高读值孔：对照孔，细胞与含有0.1% DMSO或无菌注射用水的培养基。
2.实验结果
按照以上步骤进行实验和数据分析获得注射用空白脂质体、和厚朴酚和注射用和厚朴酚脂质体在人脂肪肉瘤SW872细胞中3天的IC50拟合曲线图 (图1)。
使用CTG分析方法对注射用空白脂质体、和厚朴酚和注射用和厚朴酚脂质体在人脂肪肉瘤SW872细胞系中的增殖抑制作用进行了评估，根据三组数据的平均值计算得出IC50和最大抑制率详见表2。
图1和表2中的数据为3组数据的平均值计算所得。
表2 最大抑制率及IC50 (3天)
由图1和表2可知：和厚朴酚和注射用和厚朴酚脂质体对人脂肪肉瘤SW872细胞的生长具有抑制作用，其最大抑制率均可达100%，其在SW872细胞中3天的IC50值分别为36.51μM和38.93 μM。
和厚朴酚、注射用和厚朴酚脂质体对人脂肪肉瘤均具有明显抑制作用，且注射用和厚朴酚脂质体经临床试验表明其安全性及耐受性良好（专利WO2023016519A1），本发明提供了和厚朴酚在制备脂肪肉瘤药物中的用途。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
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Claims (4)
1.和厚朴酚在制备治疗高分化的脂肪肉瘤药物中的用途，其中和厚朴酚作为唯一活性成分。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述和厚朴酚被制备成和厚朴酚脂质体。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述和厚朴酚脂质体为注射用和厚朴酚脂质体。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物是以有效量的和厚朴酚为活性成分，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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2024
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Also Published As
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