WO2022223034A1 - Sos1降解剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Sos1降解剂及其制备方法和应用 Download PDF

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WO2022223034A1
WO2022223034A1 PCT/CN2022/088561 CN2022088561W WO2022223034A1 WO 2022223034 A1 WO2022223034 A1 WO 2022223034A1 CN 2022088561 W CN2022088561 W CN 2022088561W WO 2022223034 A1 WO2022223034 A1 WO 2022223034A1
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cycloalkyl
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heteroaryl
heterocycloalkyl
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叶正清
冯焱
李世强
丁陈利
王俏
韦红
谢舒晨
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上海领泰生物医药科技有限公司
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D471/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of medicine, and specifically, the present invention relates to a SOS1 degrading agent, a preparation method thereof, and its application as a therapeutic agent for preventing and/or treating cancer.
  • SOS1 (son of sevenless homolog 1) protein is a regulatory protein that is widely expressed in cells. As a key protein in signaling pathways, SOS1 plays an important regulatory role in many signal transduction pathways in cells, such as the regulation of Ras and Rac signaling pathway.
  • SOS1 consists of 1333 amino acids and contains a proline-rich domain (PxxP) at its C-terminus, which can interact with growth factor receptor-bound protein 2 (growth factor receptor-bound protein 2) in the Ras pathway.
  • Grb2 combined to form a complex of Grb2 and SOS1, thereby bringing SOS1 to the vicinity of Ras protein in the cell membrane.
  • SOS1 catalyzes the combination of Ras and GTP, promotes the activation of Ras, and then activates multiple downstream signaling pathways, such as Ras-Raf-Mek -Erk, Ras-PI3K-AKT-mTOR.
  • PxxP can also bind to the SH3 (Src homology 3) domain of proteins such as E3B1 in the Rac pathway to form EPS8-E3B1-SOS1 complexes, which connect actin filaments through EPS8, causing GTP switch, thereby activating Rac, which subsequently activates signaling pathways such as JNK and MAPK.
  • Ras mutation gene is considered to be the main oncogene with high incidence of human cancer. Studies have shown that Ras mutation exists in 20-30% of tumor patients, among which KRas mutation accounts for 85%, NRas and HRas account for 12% respectively and 3%. However, directly acting on Ras to inhibit its activity is considered extremely challenging due to the picomolar affinity of GTP for its binding site and the smooth surface of Ras protein and lack of other suitable binding pockets.
  • SOS1 The abnormal expression or mutation of SOS1 is also closely related to the occurrence of clinical diseases. Studies have shown that SOS1 mutations exist in NS patients and CFC patients. HGF1 is a rare autosomal dominant genetic disease, and its etiology is also related to the mutation of the PxxP domain of SOS1. In addition, abnormal expression or mutation of SOS1 is associated with The occurrence of cancer is also related.
  • WO2018172250A1 discloses several types of SOS1 inhibitors, but so far, there is no relevant report on SOS1 degraders.
  • Protein degradation targeting chimera is a technology different from traditional small molecule inhibitors, traditional small molecule inhibitors usually need to act on the active site of the target protein to inhibit its activity, while PROTAC is a A heterogeneous bifunctional molecule, one end of which is a small molecule inhibitor that can recognize the target protein, and the other end is an E3 ubiquitin ligase ligand that can recognize E3 ubiquitin ligase.
  • This bifunctional molecule is in vivo It recognizes the target protein and E3 ubiquitin ligase, and draws the target protein and E3 ubiquitin ligase closer to form a ternary complex.
  • the target protein After ubiquitinating the target protein, the target protein is degraded in vivo through the ubiquitin-proteasome pathway. Compared with traditional small molecule inhibitors, PROTAC only needs to bring the target protein closer to E3 ubiquitin ligase to degrade the substrate.
  • the present invention provides compounds of formula I, and/or stereoisomers, enantiomers, diastereomers, deuterated compounds, hydrates, solvates, prodrugs and/or pharmaceutically acceptable compounds thereof the salt
  • S is a small molecule compound that can inhibit the activity of SOS1 protein or bind to SOS1 protein;
  • L is the linking chain, which connects S and E by covalent bonds
  • E is the small molecule ligand of the E3 ubiquitin ligase complex.
  • the present invention provides compounds of formula I, and/or stereoisomers, enantiomers, diastereomers, deuterated compounds, hydrates, solvates, prodrugs and/or pharmaceutically acceptable compounds thereof the salt
  • the S is S7:
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, -OH, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkylmercapto or -NR a R b , said R a and R b are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl;
  • R 2 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkoxy, C 3 -C 6 heterocycloalkoxy (eg ), C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, 4-7 membered heterocycloalkyl (eg ), 5-10 membered heterocyclic alkenyl, spiro heterocycloalkyl, fused heterocycloalkyl, bridged heterocycloalkyl, phenyl, heteroaryl, C 1 -C 6 haloalkyl, -COOH, -COOR c ; Described R c is -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkenyl, C 3 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or
  • R 2 is -NS(O)(R d )(R e ), and said R d and R e are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkyne base, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 2 is -NHC(O)-(C 1 -C 6 alkyl), -NHC(O)-NR a R b , and said R a and R b are each independently hydrogen, -C 1 -C 6 alkane radical, C 3 -C 8 heterocycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl;
  • R 2 is -NH-(CH 2 ) k -NH-C(O)-R aa which is C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 heterocycloalkyl or C 3 -C 8 cycloalkyl, and k is 1 or 2;
  • R 2 is -NH-(CH 2 ) i -R f , wherein i is 0, 1 or 2 and R f is 4-7 membered heterocycloalkyl, heteroaryl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl ;
  • C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 4-7 membered heterocycloalkyl and heteroaryl are optionally selected from halogen, - OH, oxo, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 4-7 membered hetero Cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, phenyl, benzyl, heteroaryl, -(CH 2 )-heteroaryl, -NHC(O)(C 1 -C 6 alkyl), C 3 -C 8 cycloalkoxy, phenoxy, heteroaryloxy or -NR
  • R 2 is -O-(CH 2 ) z -phenyl, -O-(CH 2 ) z -(4-7 membered heterocycloalkyl), -O-(CH 2 ) z -heteroaryl, said z is 0, 1 or 2, the phenyl, heterocycloalkyl and heteroaryl groups are optionally substituted with -OH, heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl, and can be methyl or oxo replace;
  • R 1 is hydrogen or -OR A ;
  • R A is hydrogen, C 3 -C 10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 3 -C 10 cycloalkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally composed of one or more same or different R a1 and/or R c1 substitutions;
  • Each R a1 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3 -10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl , C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more identical or different R b1 and/or R c1 ;
  • Each R b1 is independently -OR c1 , -NR c1 R c1 , halogen, -CN, -C(O)R c1 , -C(O)OR c1 , -C(O)NR c1 R c1 , - S(O) 2 R c1 , -S(O) 2 NR c1 R c1 , -NHC(O)R c1 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R c1 , oxo substituted , and the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R c1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl , 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 heteroaryl;
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl; the C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl are optionally surrounded by one or more R a2 and/or R b2 substitutions;
  • Each R a2 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkane base, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl optionally substituted by 1 or more R c2 and/or R b2 ;
  • Each R c2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R d2 and/or R e2 ;
  • Each R d2 is independently -OR e2 , -NR e2 Re2 , halogen, -CN, -C(O)R e2 , -C(O)OR e2 , -C(O)NR e2 Re2 , - S(O) 2 R e2 , -S(O) 2 NR e2 R e2 , -NHC(O)R e2 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R e2 , oxo, all The oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R e2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R f2 and/or R g2 ;
  • Each R f2 is independently selected from -OR g2 , -NR g2 R g2 , halogen, -CN, -C(O)R g2 , -C(O)OR g2 , -C(O)NR g2 R g2 , -S(O) 2 R g2 , -S(O) 2 NR g2 R g2 , -NHC(O)R g2 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R g2 , oxo,
  • the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R g2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 1 is selected from C 2 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl; the C 2 -C 4 alkyl and C 2 -C 4 alkenyl are optionally substituted by R b3 ;
  • R b3 is selected from -C(O)R c3 , -C(O)OR c3 , -C(O)NR c3 R c3 , -C(O)NHOR c3 or -C(O)N(C 1 -C 4 alkyl) OR c3 ;
  • Each R c3 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by 1 or more R d3 and/or R e3 ;
  • Each R d3 is independently selected from -OR e3 , -NR e3 R e3 , halogen, -CN, -C(O)R e3 , -C(O)OR e3 , -C(O)NR e3 R e3 , -S(O) 2 R e3 , -S(O) 2 NR e3 R e3 , -NHC(O)R e3 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R e3 , oxo,
  • the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R e3 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or halogen;
  • the A 2 (R 3 ) Y is hydrogen
  • a 2 is C 4 -C 12 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and
  • R 3 is hydrogen, halogen, -OH, oxo, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 ring Alkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 7 -C 8 cycloalkynyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, C 1 -C 6 haloalkyl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 selected from halogen, -OH, oxo, -CN, -C1 - C6 alkyl, -C1 - C6 alkoxy, -C1 - C6 haloalkyl, phenyl, heteroaryl or - Substituent substitution of C(O)NR i R j , each of said R i and R j is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted with -NRkRl
  • the R k and R l are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 - C 6 alkylsulfonyl, phenyl, heteroaryl, -CH 2 -C(O)-R m , -C(O)R p or 4-7 membered heterocycloalkyl, and the alkyl, alkyne alkenyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, heteroaryl and heterocycloalkyl are each independently optionally selected from 1, 2 or 3 C1
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted with -NRsRt
  • the -NR s R t is a 4-7-membered aza-heterocycloalkyl connected to other parts of the molecule through a nitrogen atom or a 6-10-membered aza-heterocycloalkyl connected to other parts of the molecule through a nitrogen atom, and further including up to two heteroatoms selected from N or O, optionally surrounded by 1, 2 or 3 selected from -OH, oxo, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 hydroxyalkane group, -C(O)OR z substituent, the R z is C 1 -C 6 alkyl, halogen, -N(C 1 -C 6 al
  • R 3 is C(O)R v , -C(O)NH 2 , -C(O)NHR v , -C(O)NR v R w , -C(O)OR v , said R v and R w is each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, phenyl or -(CH 2 ) 2 NR x R y , said R x and R y are each independently hydrogen , C 1 -C 4 alkyl or -(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 ;
  • R 3 is -NH 2 , -NHR z , -NR z R za , -NHC(O)R z , -NHC(O)OR z , -NHS(O) 2 R z , 4-7 membered heterocycloalkane base, heteroaryl, spiroheterocycloalkyl, fused heterocycloalkyl, bridged heterocycloalkyl, the R z and R za are each independently C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, -O(CH 2 ) s -C 3 -C 8 cycloalkyl, -O(CH 2 ) s -phenyl, -O(CH 2 ) s -heterocycloalkyl, -O(CH 2 ) s -heteroaryl, wherein s is 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 is -S(O) 2 R z , -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHR z , -S(O) 2 NR z R za , each of said R z and R za independently C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl;
  • Y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkoxy, the alkyl, Alkoxy, cycloalkyl and cycloalkoxy are optionally cyano, hydroxy, C1 - C6alkoxy , C3 - C6cycloalkyl, C3 - C6cycloalkoxy or halogen replace.
  • the S is S7:
  • R 1 is hydrogen or -OR A ;
  • R A is hydrogen, C 3 -C 10 cycloalkyl or 3-10 membered heterocycloalkyl; the C 3 -C 10 cycloalkyl and 3-10 membered heterocycloalkyl are optionally composed of one or more same or different R a1 and/or R c1 substitutions;
  • Each R a1 is independently C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3 -10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl; said C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl , C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are each independently optionally substituted by one or more identical or different R b1 and/or R c1 ;
  • Each R b1 is independently -OR c1 , -NR c1 R c1 , halogen, -CN, -C(O)R c1 , -C(O)OR c1 , -C(O)NR c1 R c1 , - S(O) 2 R c1 , -S(O) 2 NR c1 R c1 , -NHC(O)R c1 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R c1 , oxo substituted , and the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R c1 is independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl , 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 heteroaryl;
  • R 1 is selected from C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl; the C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkenyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl are optionally surrounded by one or more R a2 and/or R b2 substitutions;
  • Each R a2 is independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkane base, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl optionally substituted by 1 or more R c2 and/or R b2 ;
  • Each R c2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R d2 and/or R e2 ;
  • Each R d2 is independently -OR e2 , -NR e2 Re2 , halogen, -CN, -C(O)R e2 , -C(O)OR e2 , -C(O)NR e2 Re2 , - S(O) 2 R e2 , -S(O) 2 NR e2 R e2 , -NHC(O)R e2 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R e2 , oxo, all The oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R e2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R f2 and/or R g2 ;
  • Each R f2 is independently selected from -OR g2 , -NR g2 R g2 , halogen, -CN, -C(O)R g2 , -C(O)OR g2 , -C(O)NR g2 R g2 , -S(O) 2 R g2 , -S(O) 2 NR g2 R g2 , -NHC(O)R g2 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R g2 , oxo,
  • the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R g2 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 1 is selected from C 2 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl; the C 2 -C 4 alkyl and C 2 -C 4 alkenyl are optionally substituted by R b3 ;
  • R b3 is selected from -C(O)R c3 , -C(O)OR c3 , -C(O)NR c3 R c3 , -C(O)NHOR c3 or -C(O)N(C 1 -C 4 alkyl) OR c3 ;
  • Each R c3 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl, the C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 Cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl, 3-10-membered heterocycloalkyl or 5-10-membered heteroaryl are optionally substituted by one or more R d3 and/or R e3 ;
  • Each R d3 is independently selected from -OR e3 , -NR e3 R e3 , halogen, -CN, -C(O)R e3 , -C(O)OR e3 , -C(O)NR e3 R e3 , -S(O) 2 R e3 , -S(O) 2 NR e3 R e3 , -NHC(O)R e3 , -N(C 1 -C 4 alkyl)C(O)R e3 , oxo,
  • the oxo group is only substituted on a non-aromatic ring;
  • Each R e3 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl base, 3-10 membered heterocycloalkyl or 5-10 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or halogen;
  • R 4 is selected from hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or halogen;
  • the A 2 (R 3 ) Y is hydrogen
  • a 2 is C 4 -C 12 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl, and
  • R 3 is hydrogen, halogen, -OH, oxo, -CN, -NO 2 , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 ring Alkyl, C 4 -C 8 cycloalkenyl, C 7 -C 8 cycloalkynyl, 4-7 membered heterocycloalkyl, 5-10 membered heterocycloalkenyl, phenyl, heteroaryl, C 1 -C 6 haloalkyl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted by 1, 2 or 3 selected from halogen, -OH, oxo, -CN, -C1 - C6 alkyl, -C1 - C6 alkoxy, -C1 - C6 haloalkyl, phenyl, heteroaryl or - Substituent substitution of C(O)NR i R j , each of said R i and R j is independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted with -NRkRl
  • the R k and R l are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 - C 6 alkylsulfonyl, phenyl, heteroaryl, -CH 2 -C(O)-R m , -C(O)R p or 4-7 membered heterocycloalkyl, and the alkyl, alkyne alkenyl, alkenyl, cycloalkyl, phenyl, heteroaryl and heterocycloalkyl are each independently optionally selected from 1, 2 or 3 C1
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, cycloalkynyl and heterocycloalkenyl are optionally substituted with -NRsRt
  • the -NR s R t is a 4-7-membered aza-heterocycloalkyl connected to other parts of the molecule through a nitrogen atom or a 6-10-membered aza-heterocycloalkyl connected to other parts of the molecule through a nitrogen atom, and further including up to two heteroatoms selected from N or O, optionally surrounded by 1, 2 or 3 selected from -OH, oxo, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 hydroxyalkane group, -C(O)OR z substituent, the R z is C 1 -C 6 alkyl, halogen, -N(C 1 -C 6 al
  • R 3 is C(O)R v , -C(O)NH 2 , -C(O)NHR v , -C(O)NR v R w , -C(O)OR v , said R v and R w is each independently hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl, phenyl or -(CH 2 ) 2 NR x R y , said R x and R y are each independently hydrogen , C 1 -C 4 alkyl or -(CH 2 ) 2 N(CH 3 ) 2 ;
  • R 3 is -NH 2 , -NHR z , -NR z R za , -NHC(O)R z , -NHC(O)O R z , -NHS(O) 2 R z , 4-7 membered heterocycloalkane base, heteroaryl, spiroheterocycloalkyl, fused heterocycloalkyl, bridged heterocycloalkyl, the R z and R za are each independently C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl;
  • R 3 is C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkoxy, -O(CH 2 ) s -C 3 -C 8 cycloalkyl, -O(CH 2 ) s -phenyl, -O(CH 2 ) s -heterocycloalkyl, -O(CH 2 ) s -heteroaryl, wherein s is 0, 1, 2 or 3;
  • R 3 is -S(O) 2 R z , -S(O) 2 NH 2 , -S(O) 2 NHR z , -S(O) 2 NR z R za , each of said R z and R za independently C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 4 haloalkyl or phenyl;
  • Y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • R 7 and R 8 are each independently C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 6 cycloalkyl or C 3 -C 6 cycloalkoxy, the alkyl, Alkoxy, cycloalkyl and cycloalkoxy are optionally cyano, hydroxy, C1 - C6alkoxy , C3 - C6cycloalkyl, C3 - C6cycloalkoxy or halogen replace.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or halogen, said C 1 -C 4 alkyl and -O(C 1 -C 4 alkyl) are each independently optionally replaced by -O(C 1 -C 4 alkyl) substituted.
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, -O(C 1 -C 4 alkyl), -NH 2 , -NH(C 1 -C 4 alkyl), -N(C 1 -C 4 alkyl) 2 or halogen.
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or -O(C 1 -C 4 alkyl), the -O(C 1 -C 4 alkyl) ) is optionally substituted with -O(C 1 -C 4 alkyl).
  • R 2 is
  • R 2 is -O(C 1 -C 4 alkyl).
  • R 4 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl, and the alkyl is optionally substituted by -NR k R l ; the R k and R l are each independently hydrogen or C1 - C6 alkyl.
  • a 2 is an aryl group.
  • Y is 0, 1, 2 or 3.
  • L' is a bond
  • R 7 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 8 is a C 1 -C 6 alkyl group.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, or -O(C 1 -C 4 alkyl) (eg, methoxy), optionally -O(C 1 -C 4 alkyl) (C 1 -C 4 alkyl) (eg methoxy) substituted;
  • R 4 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen, halogen or C 1 -C 6 alkyl, and said alkyl is optionally substituted by -NR k R l ; said R k and R l are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
  • a 2 is aryl
  • Y is 0, 1, 2 or 3;
  • R 7 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 8 is C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2 is hydrogen, methyl, -OCH 3 or
  • R 2 is -O(C 1 -C 4 alkyl), such as -OCH 3 .
  • R 3 is hydrogen, F, Cl, methyl or ethyl, and the methyl and ethyl are substituted by -NR k R 1 ; the R k is methyl or ethyl, R l is hydrogen, methyl or ethyl.
  • R 3 is hydrogen, Cl, -CH 2 NHCH 3 or -CH 2 N(CH 3 ) 2 .
  • a 2 is a phenyl group.
  • R 7 is methyl
  • R 8 is methyl
  • the S is S7':
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 , Y, A 2 and L' are as defined and described in S7.
  • Fragment is
  • the S is -O-S7', wherein the structure and definition of S7' are as described above.
  • the S is S7":
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , Y, A 2 and L' are as defined and described in S7.
  • the S is -O-S7", wherein the structure and definition of S7" are as described above.
  • the S is S7a:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Y are as defined and described in S7.
  • the S is S7a':
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 8 and Y are as defined and described in S7.
  • Fragment is
  • the S is -O-S7a', wherein the structure and definition of S7a' are as described above.
  • the S is S7a":
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 7 and Y are as defined and described in S7.
  • the S is -O-S7a", wherein the structure and definition of S7a" are as described above.
  • R 3a and R 3b are independently as described for R 3 .
  • R 3b is a C 1 -C 6 alkyl group, and the alkyl group is substituted by -NR k R l ; the R k and R l are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkane base.
  • R 3b is methyl or ethyl, and said methyl and ethyl are substituted by -NHR 1 or -NR k R 1 ; said R k and R 1 are each independently methyl or ethyl.
  • R 3b is -CH 2 NHCH 3 or -CH 2 N(CH 3 ) 2 .
  • R3a is hydrogen or halogen, such as H or Cl.
  • the S, S7, S7', S7", S7a, S7a' and S7a" are any of the following structures:
  • the S, S7, S7', S7", S7a, S7a' and S7a" are provided.
  • the S, S7, S7', S7", S7a, S7a' and S7a" have the following structures:
  • the S, S7, S7', S7", S7a, S7a' and S7a" have the following structures:
  • the S is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • L is a bond
  • L is -(CH 2 ) j -, and one or more methylene groups in the -(CH 2 ) j - are optionally selected from -NR 3' -, - O-, -S-, -S(O)-, -S(O)NR 3' -, -NR 3' S(O)-, -S(O) 2 -, -S(O) 2 NR 3 ' -, -NR 3' S(O) 2 -, -NR 4' S(O) 2 NR 3' -, -CR 1' R 2' -, -C(O)-, -C(O)O -, -OC(O)-, -NR 3' C(O)O-, -OC(O)NR 3' -, -C(O)NR 3' -, -NR 3' C(O)NR 3' -, -NR 3' C(O)NR 3' -, -NR 3' C(
  • L is -(CH 2 ) j -, and one or more methylene groups in the -(CH 2 ) j - are optionally selected from -NR 3' -, -O-, -CR 1' R 2' -, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)O-, -OC(O) -, -C(O)NR 3' -, -NR 3' C(O)-, -S(O) 2 NR 3' -, -NR 3' S(O) 2 -, vinylidene, acetylene base, phenyl, 8-10 membered bicyclic arylene, 3-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkylene, 5-11 membered saturated or partially unsaturated spirocycloalkylene, 5-11 membered Saturated or partially unsaturated fused
  • L is -(CH 2 ) j -, and one or more methylene groups in the -(CH 2 ) j - are optionally selected from -NR 3' -, -O-, -CR 1' R 2' -, -C(O)-, -S(O)-, -S(O) 2 -, -C(O)O-, -OC(O) -, -C(O)NR 3' -, -NR 3' C(O)-, -S(O) 2 NR 3' -, -NR 3' S(O) 2 -, vinylidene, acetylene base, phenyl, 8-10 membered bicyclic arylene, 3-7 membered saturated or partially unsaturated monocyclic cycloalkylene, 5-11 membered saturated or partially unsaturated spirocycloalkylene, 5- 11-membered saturated or partially unsaturated fuse
  • L is -(CH 2 ) j -, and 1, 2, 3, 4 or 5 methylene groups in the -(CH 2 ) j - are any selected from the group consisting of -NH-, -NCH3-, -O-, -C( CH3 ) 2- , -CHF-, -CHCF3- , -C(O)-, -C(O)O- , -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH 3 -, -NHC(O)-, -NCH 3 C(O)-, vinylidene, ethynylene, Cyclopropyl, cyclobutylene, cyclopentylene, cyclohexylene, oxiranylene, oxetylene, oxolane, oxane, aziridine base, azetidine, azetidine, piperid
  • L is -(CH 2 ) j -, and 1, 2, 3, 4 or 5 methylene groups in the -(CH 2 ) j - are any selected from the group consisting of -NH-, -NCH3-, -O-, -C( CH3 ) 2- , -CHF-, -CHCF3- , -C(O)-, -C(O)O- , -OC(O)-, -C(O)NH-, -C(O)NCH 3 -, -NHC(O)-, -NCH 3 C(O)-, cyclopropylene, cyclobutylene , cyclopentylene, cyclohexylene, oxane, oxetylene, oxolane, oxane, aziridine, aziridine , nitrosyl, piperidinide, piperazinide, morpholinide,
  • L is -(CH 2 ) j -, and 1, 2, 3, 4 or 5 methylene groups in the -(CH 2 ) j - are any selected from -O-, -NH-, -NCH3-, -C(O)-, -C(O)NH-, -NHC(O) - , -NCH3C (O)-, - C(O)NCH 3 -, cyclohexylene, azidopropyl, azidobutyl, azidopentyl, piperidinylene, piperazinylene, group substitution, j is 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • L is selected from -(CH 2 ) j-1 -C(O)-, the methylene group in the -(CH 2 ) j-1 -C(O)- as defined in L above, optionally substituted by one or more groups, and said j is as defined in L above.
  • L is selected from
  • the L is any of the following structures:
  • the L is LA
  • Ring A is a bond, C 3 -C 12 cycloalkylene (eg wherein the a-terminus is attached to S and the b-terminus is attached to X"') or a 3-12 membered heterocycloalkylene group containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S (e.g.
  • the cycloalkylene and heterocycloalkylene are optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxy, C 1 -C 6 Substituent substitution of alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl or -O-(C 1 -C 6 alkyl);
  • Ring B is a bond, C 3 -C 12 cycloalkylene (eg, wherein the c-terminus is attached to X"' and the d-terminus is attached to L3) or a 3-12 membered heterocycloalkylene containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S (eg wherein the c-terminus is attached to X"' and the d - terminus is attached to L3), the cycloalkylene and heterocycloalkylene are optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxyl, C1 -C Substituent substitution of 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl or -O-(C 1 -C 6 alkyl);
  • Ring C is C 3 -C 12 cycloalkylene (eg wherein the e-terminus is attached to L and the f-terminus is attached to X”) or a 3-12 membered heterocycloalkylene group containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S (e.g.
  • the cycloalkylene and heterocycloalkylene are optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxyl, C1 - C6 Substituent substitution of alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl or -O-(C 1 -C 6 alkyl);
  • L 3 is -(CH 2 ) k , and one or two methylene groups in said L 3 are optionally selected from -O-, -NH-, -C ⁇ C-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-, -N(C 1 -C 6 haloalkyl)-, -C(O)-, -N(C 1 -C 6 hydroxyalkyl)- or -N(C 3 -C 8 cycloalkane base)-substitution, k is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
  • Ring A is C 3 -C 12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocycloalkylene containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, said cycloalkylene and heterocycloalkylene is optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxy, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl or -O-( C1 -C 6 alkyl) substituent substitution;
  • Ring B is C 3 -C 12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocycloalkylene containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, said cycloalkylene and heterocycloalkylene is optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxy, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl or -O-( C1 -C 6 alkyl) substituent substitution;
  • Ring C is C 3 -C 12 cycloalkylene or 3-12 membered heterocycloalkylene containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, said cycloalkylene and heterocycloalkylene is optionally selected from halogen, oxo, cyano, amino, hydroxy, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 hydroxyalkyl or -O-( C1 -C 6 alkyl) substituent substitution;
  • L 3 is -(CH 2 ) k , and one or two methylene groups in said L 3 are optionally selected from -O-, -NH-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-, -N(C 1 -C 6 haloalkyl)-, -N(C 1 -C 6 hydroxyalkyl)- or -N(C 3 -C 8 cycloalkyl)- substitution, k is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • L 3 is -(CH 2 ) k , and one or two methylene groups in the L 3 are optionally selected from -O-, -NH-, -C ⁇ C-, -N(C 1 -C 6 alkyl)-, -N(C 1 -C 6 haloalkyl)-, -N(C 1 -C 6 hydroxyalkyl)- or -N(C 3 - C8cycloalkyl )-substitution, k is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7.
  • ring A is a bond.
  • ring A is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkylene, a 4-11 membered saturated or partially unsaturated spirocycloalkylene , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused cycloalkylene, 8-10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated cycloalkylene, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene, 4-11 membered saturated or partially unsaturated spiroheterocycloalkylene with 1-2 independent heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused heterocycloalkylene groups with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 8- to 10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene of atoms
  • ring A is a 3-6 membered saturated cycloalkylene group or a 4-7 membered saturated cycloalkylene group with 1 or 2 heteroatoms independently selected from nitrogen of monocyclic heterocycloalkylene.
  • ring A is a cyclohexylene group (such as cyclohexylene-1,4-diyl, such as trans-cyclohexylene-1,4-diyl), a piperidinyl (eg piperidine-1,4-diyl) or piperazinylene (eg piperazine-1,4-diyl).
  • cyclohexylene group such as cyclohexylene-1,4-diyl, such as trans-cyclohexylene-1,4-diyl
  • piperidinyl eg piperidine-1,4-diyl
  • piperazinylene eg piperazine-1,4-diyl
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring B is a bond.
  • ring B is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkylene, a 4-11 membered saturated or partially unsaturated spirocycloalkylene , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused cycloalkylene, 8-10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated cycloalkylene, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene, 4-11 membered saturated or partially unsaturated spiroheterocycloalkylene with 1-2 independent heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused heterocycloalkylene groups with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 8- to 10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene of atoms
  • ring B is a 4-7-membered saturated monocyclic heterocycloalkylene containing one or two nitrogen heteroatoms, containing one or two nitrogen heteroatoms. 7-11 membered spiroheterocycloalkylene or fused heterocycloalkylene with nitrogen heteroatom.
  • ring B is a piperidinide group (such as piperidine-1,4-diyl) or a piperazinide group (such as piperazine-1,4-diyl) base).
  • ring B is Wherein the c-terminal is connected with X''', and the d - terminal is connected with L3.
  • ring B is Wherein the c-terminal is connected with X''', and the d - terminal is connected with L3.
  • ring C is a 3-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkylene, a 4-11 membered saturated or partially unsaturated spirocycloalkylene , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused cycloalkylene, 8-10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated cycloalkylene, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene, 4-11 membered saturated or partially unsaturated spiroheterocycloalkylene with 1-2 independent heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur , 4-11-membered saturated or partially unsaturated fused heterocycloalkylene groups with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, with 1-2 heteroatoms independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur 8- to 10-membered bicyclic saturated or partially unsaturated heterocycloalkylene of atoms
  • ring C is a 4-7 membered saturated monocyclic heterocycloalkylene containing one or two nitrogen heteroatoms, containing one or two nitrogen heteroatoms. 7-11 membered spiroheterocycloalkylene or fused heterocycloalkylene with nitrogen heteroatom.
  • ring C is a piperidinide group (such as piperidine-1,4-diyl), a piperazinide group (such as piperazine-1,4-diyl) base), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g ), (E.g )or (E.g ).
  • a piperidinide group such as piperidine-1,4-diyl
  • a piperazinide group such as piperazine-1,4-diyl
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • ring A in the LA is a 3-6 membered saturated cycloalkylene;
  • ring B contains 1 or 2 nitrogen heteroatoms, a 4-7 membered saturated monocyclic ring Heterocycloalkylene;
  • Ring C is a 4-7 membered saturated monocyclic heterocycloalkylene containing 1 or 2 nitrogen heteroatoms, a 7-11 membered containing 1 or 2 nitrogen heteroatoms spiroheterocycloalkylene or fused heterocycloalkylene;
  • X" is a bond or -C(O)-;
  • L 3 is -(CH 2 ) k , k is 1, 2, 3, 4 or 5 (eg, k is 1, 2, 3 or 4).
  • X" is a bond or -C(O)-.
  • X is a bond.
  • X" is -C(O)-.
  • X"' is a bond or -C(O)-.
  • X"' is a bond.
  • X"' is -C(O)-.
  • k is 1, 2, 3, 4 or 5.
  • L 3 is -(CH 2 ) k
  • k is 1, 2, 3, 4 or 5.
  • L 3 is -(CH 2 ) k , and one or two methylene groups in the L 3 are optionally -O-, -NH- , -C ⁇ C- or -N(C 1 -C 6 alkyl)- (eg -N(CH 3 )-) substitution, and k is 1, 2, 3, 4 or 5.
  • k is 1, 2, 3 or 4.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one or two CH 2 contained in the L 3 are each independently optionally -O -, -NH- or -N(C 1 -C 6 alkyl)- (eg -N(CH 3 )-) is replaced, or one -CH 2 CH 2 - contained in said L 3 is optionally - C ⁇ C-substitution; k is 1, 2, 3, or 4.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, and a methylene group in the L 3 is optionally -O-, -NH- or - Group substitution of N(C 1 -C 6 alkyl)- (eg -N(CH 3 )-); k is 1, 2, 3 or 4.
  • the LA is LA-1:
  • Ring A , Ring B, Ring C, L3, X are as defined and described in LA.
  • the LA is LA-2:
  • ring A is wherein the a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring A are optionally substituted by F;
  • X"' is -C(O)-
  • Ring B is wherein the c-terminal is connected with X"', and the d-terminal is connected with L; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring B are optionally substituted by F;
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one or two CH 2 contained in said L 3 are each independently optionally -O-, -NH- or -N(C 1 -C 6 alkyl )- (eg -N(CH 3 )-) substitution; k is 1, 2, 3 or 4;
  • Ring C is Wherein the e end is connected with L , and the f end is connected with X "; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring C are optionally substituted by F;
  • X" is -C(O)-.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring B is Wherein the c-terminal is connected with X''', and the d - terminal is connected with L3.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one or two CH 2 contained in the L 3 are each independently any Optionally replaced by -O-, -NH- or -N( CH3 )-; k is 1, 2, 3 or 4.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one or two CH 2 contained in the L 3 are each independently any Selected is replaced by -O-; k is 1, 2, 3 or 4.
  • k is 3 or 4, preferably 4.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one CH 2 contained in the L 3 is optionally -O- substitution; k is 4.
  • L 3 in the LA, LA-1 and LA-2, L 3 can be -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -(CH 2 ) 4- ,
  • the k" end is connected to ring B, and the k' end is connected to ring C.
  • L 3 in the LA, LA-1 and LA-2, L 3 can be -(CH 2 ) 4 -,
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • the LA-2 is any of the following structures:
  • the LA-2 is any of the following structures:
  • the LA is LA-3:
  • ring A is wherein the a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring A are optionally substituted by F;
  • X"' is -C(O)-
  • Ring B is wherein the c-terminal is connected with X"', and the d-terminal is connected with L; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring B are optionally substituted by F;
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, wherein one CH 2 contained in said L 3 is optionally -O-, -NH- or -N(C 1 -C 6 alkyl)- (eg -N (CH 3 )-) substitution; k is 1 or 2;
  • Ring C is Wherein the e end is connected with L , and the f end is connected with X "; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring C are optionally substituted by F;
  • X" is -C(O)-.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring B is Wherein the c-terminal is connected with X''', and the d - terminal is connected with L3.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, and k is 1 or 2.
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • the LA-3 is any of the following structures:
  • the LA-3 is any of the following structures:
  • the LA is LA-4:
  • ring A is wherein the a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring A are optionally substituted by F;
  • X"' is -C(O)NH- or -C(O)NCH 3 -;
  • Ring B is a bond
  • L 3 is -(CH 2 ) k -, one or two methylene groups in said L 3 are optionally replaced by -O-, -NH- or -N(C 1 -C 6 alkyl)-, k is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 or 7;
  • Ring C is Wherein the e end is connected with L , and the f end is connected with X "; 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms in the ring C are optionally substituted by F;
  • X" is -C(O)-.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • ring A is The a-end is connected to S, and the b-end is connected to X"'.
  • X"' is -C(O)NCH 3 -.
  • L 3 is -(CH 2 ) k -.
  • k is 1, 2 or 3, eg, 3.
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • ring C is The e end is connected to L 3 and the f end is connected to X".
  • the LA-4 is any of the following structures:
  • the LA is a first polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization polarization
  • the E is a small molecule ligand of CRBN, VHL, XAIP or MDM2E3 ubiquitin ligase.
  • the E is E1, E1a, E1b or E1c
  • Each R is independently halogen , optionally substituted acyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocycle, optionally substituted heterocycle , optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, -CN or -O(CH 2 ) X R 1A ;
  • R 1 is -O(CH 2 ) x R 1A ;
  • R 6 is unsubstituted isopropyl, -(CH 2 )C(O)OMe, or -(CH 2 ) 2 OH;
  • R 6A is substituted alkyl
  • R 7 is hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted alkyl, or nitrogen protecting group
  • R 1A is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted carbocycle, optionally substituted heterocycle, optionally substituted aryl, optionally substituted of heteroaryl, -OR A , -N(R B ) 2 , or -SR A ;
  • Each R A is independently hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted alkyl, and when attached to O is an oxygen protecting group and when attached to S is a sulfur protecting group;
  • each R is independently hydrogen, optionally substituted acyl, optionally substituted alkyl, nitrogen protecting group;
  • n 1, 2, 3, or 4;
  • x is 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6 , and when R6 is isopropyl, R6A is methyl, R7 is hydrogen, and n is 1 , R1 is not methyl or hydroxymethyl .
  • the E is E2
  • X 101 is a bond, -CH 2 -, -CHCF 3 -, -S(O) 2 -, -S(O)-, -P(O)R 100 -, -P(O)OR 100 -, -P (O)N(R 100 ) 2 , -C(O)-, -C(S)-, or
  • X 201 is C or Si
  • X 301 is -CH 2 -, -O-, -S-, -C(R 100 ) 2 - or -Si(R 100 ) 2 -;
  • R 101 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -P(O )(OR 100 ) 2 , -P(O)[N(R 100 ) 2 ](OR 100 ), -P(O)[N(R 100 ) 2 ] 2 , -Si(OH) 2 (R 100 ) -, -Si(OH)(R 100 ) 2 -, -Si(R 100 ) 3 -, or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • R 201 is selected from hydrogen, -R 601 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -S(O) 2 N(R 100 ) 2 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O)N(R 100)2 , -OC(O)R 100 , -OC(O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)R 100 , -NR 100 C(O)N(R 100 ) 2 , -OP( O)(R 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 )[N(R 100 ) 2 ], -OP(O)[N(R 100 ) 2 ]
  • Ring A is bicyclic or tricyclic, selected from
  • Ring B is a 6-membered heteroaryl group containing 1-2 N atoms, a phenyl group, a 5-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl group, a group containing 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S. 5-7-membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl, or 5-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • R 301 is selected from hydrogen, halogen, -OR 100 , -SR 100 or -N(R 100 ) 2 ;
  • R 401 is hydrogen, -R 601 , -halogen, -CN, nitro, -OR 100 , -SR 100 , -N(R 100 ) 2 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -S(O) 2 N(R 100 ) 2 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O)N(R 100)2 , -OC(O)R 100 , -OC(O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)R 100 , -NR 100 C(O)N(R 100 ) 2 or -NR 100 S(O) 2 R 100 ;
  • R 501 is hydrogen, -CN or C 1 -C 4 alkyl
  • R 601 is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, containing 1-4 5-6 membered heteroaryl groups selected from N, O or S heteroatoms;
  • R 100 is selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S Alkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, or two R 100 together with the N atom to which it is attached to form a 0- 3 saturated or partially unsaturated 4-7 membered heteroaryl groups selected from N, O or S heteroatoms;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4.
  • E is E3:
  • X 101 is a bond, -CH 2 -, -CHCF 3 -, -S(O) 2 -, -S(O)-, -P(O)R 100 -, -P(O)OR 100 -, -P (O)N(R 100 ) 2 , -C(O)-, -C(S)-, or
  • X 201 is C, N or Si
  • X 301 is -CH 2 -, -O-, -S-, -C(R 100 ) 2 - or -Si(R 100 ) 2 -;
  • R 101 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -P(O )(OR 100 ) 2 , -P(O)[N(R 100 ) 2 ](OR 100 ), -P(O)[N(R 100 ) 2 ] 2 , -Si(OH) 2 (R 100 ) -, -Si(OH)(R 100 ) 2 -, -Si(R 100 ) 3 -, or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • Ring A is absent or monocyclic or bicyclic, selected from:
  • R 201 is selected from hydrogen, -R 601 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -S(O) 2 NR 100 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O)N(R 100)2 , -OC(O)R 100 , -OC( O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)R 100 , -NR 100 C(O)N(R 100 ) 2 , -OP(O)(R 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 )[N
  • Ring B is a 6-membered heteroaryl group containing 1-2 N atoms, a phenyl group, a 5-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl group, a group containing 1-2 heteroatoms selected from N, O, and S. 5-7-membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl, or 5-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, and S;
  • R 301 and R 401 are each independently hydrogen, -R 601 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , - N(R 100 ) 2 , -S(O) 2 NR 100 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O)N(R 100)2 , -OC(O)R 100 , -OC(O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)R 100 , -NR 100 C(O)N(R 100 ) 2 or -NR 100 S(O) 2 R 100 ;
  • R 501 is hydrogen, -CN or C 1 -C 4 alkyl
  • R 601 is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, containing 1-4 5-6 membered heteroaryl groups selected from N, O or S heteroatoms;
  • R 100 is selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S Alkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, or two R 100 together with the N atom to which it is attached to form a 0- 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • P" is 0 or 1
  • n 0, 1 or 2;
  • n" 0, 1, 2, 3 or 4.
  • E is E4:
  • X 101 is a bond, -CH 2 -, -CHCF 3 -, -S(O) 2 -, -S(O)-, -P(O)R 100 -, -P(O)OR 100 -, -P (O)N(R 100 ) 2 , -C(O)-, -C(S)-, or
  • X 201 is C, N or Si
  • X 301 is -CH 2 -, -O-, -S-, -C(R 100 ) 2 - or -Si(R 100 ) 2 -;
  • R 101 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -P(O )(OR 100 ) 2 , -P(O)[N(R 100 ) 2 ](OR 100 ), -P(O)[N(R 100 ) 2 ] 2 , -Si(OH) 2 (R 100 ) -, -Si(OH)(R 100 ) 2 -, -Si(R 100 ) 3 -, or optionally substituted C 1 -C 4 alkyl;
  • R 201 is selected from hydrogen, -R 601 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -S(O) 2 NR 100 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O)N(R 100)2 , -OC(O)R 100 , -OC( O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)R 100 , -NR 100 C(O)N(R 100 ) 2 , -OP(O)(R 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 ) 2 , -OP(O)(OR 100 )[N
  • R 601 is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, containing 1-4 5-6 membered heteroaryl groups selected from N, O or S heteroatoms;
  • R 100 is selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S Alkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, or two R 100 together with the N atom to which it is attached to form a 0- 3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Ring E, Ring F and Ring G are each independently a 6-membered heteroaryl containing 1-2 N atoms, a phenyl, a 5-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl, containing 1-2 optional 5-7-membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl from N, O, S heteroatoms, or 5-membered heteroaryl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O, S;
  • m" is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, or 16.
  • E is E5:
  • ring M is selected from or
  • Each of X 101 , X 601 and X 701 is independently a bond, -CH 2 -, -CHCF 3 -, -S(O) 2 -, -S(O)-, -P(O)R 100 -, -P(O)OR 100 -, -P(O)N(R 100 ) 2 , -C(O)-, -C(S)-, or
  • Each X 301 and X 501 is independently a bond, -C(R 100 ) 2 -, -NR 100 -, -O-, -S-, or -Si(R 100 ) 2 -;
  • Each R 100 is independently selected from hydrogen, optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S Unsaturated heterocycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O, or S, or two R 100 together with the N atom to which it is attached form except the one to which the N atom is attached. Also contains 0-3 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Each R 301a is independently hydrogen, deuterium, -R 601 , halogen, -CN, -NO 2 , -OR 100 , -SR 100 , -N(R 100 ) 2 , -Si(R 100 ) 3 , - S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -S(O) 2 N(R 100 ) 2 , -C(O)R 100 , -C(O)OR 100 , -C(O) N(R 100 ) 2 , -C(O)N(R 100 )OR 100 , -C(R 100 ) 2 N(R 100 )C(O)R 100 , -C(R 100 ) 2 N(R 100 )C(O)N(R 100 ) 2 , -OC(O)R 100 , -OC(O)N(R 100 ) 2 , -NR 100 C(O)OR 100 , -NR 100 C(O)OR
  • Each R 601 is independently optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heteroatoms containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S. Cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Each R 701 is independently hydrogen, deuterium, halogen, -CN, -OR 100 , -SR 100 , -S(O)R 100 , -S(O) 2 R 100 , -N(R 100 ) 2 , -P(O)(OR 100 ) 2 , -P(O)[N(R 100 ) 2 ](OR 100 ), -P(O)[N(R 100 ) 2 ] 2 , -Si(OH) 2 (R 100 )-, -Si(OH)(R 100 ) 2 -, -Si(R 100 ) 3 -, or optionally substituted C1-C4 alkyl; or
  • R 701 and X 101 or X 301 together with the atoms to which they are attached form a 5-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a heterocyclic ring containing 1-3 heteroatoms selected from boron, N, O, Si or S ;
  • R 701 on the same carbon together with the atoms to which they are attached form a 3-6 membered ring or a 4-7 membered heterocycle containing 1-2 heteroatoms selected from boron, N, O, Si or S;
  • R 701 on adjacent carbons together with their attached atoms form a 3-7 membered saturated or partially unsaturated carbocyclic ring or a heteroatom containing 1-3 heteroatoms selected from boron, N, O, Si or S ring, or form a saturated or partially unsaturated 7-13 membered bridged heterocycle or spiro heterocycle containing 1-3 heteroatoms selected from boron, N, O, Si or S;
  • Ring D is each independently a 6-membered heteroaryl, phenyl, 5-7 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S heteroatoms, containing 1-3 5-7-membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl selected from N, O, S heteroatoms, or 5-membered heteroaryl containing 1-4 heteroatoms selected from N, O, S;
  • n" is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • q" is 0, 1, 2, 3 or 4.
  • E is E6, E6a, E6b, E6c, E6d, E6e, E6f, E6g, E6h, or E6i:
  • Y is a bond, Y 1 , O, NH, NR 2 , C(O)O, C(O)NR 2 ', Y 1 -O, Y 1 -NH, Y 1 -NR 2 , Y 1 -C(O ), Y1-C(O)O, Y1 -OC(O), Y1 -C(O)NR2' or Y1 - NR2'C (O), wherein Y1 is C1 - C6 sub alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 2 -C 6 alkynyl;
  • X is C(O) or C(R 3 ) 2 ;
  • each R 1 is independently halogen, nitro, NH 2 , OH, C(O)OH, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl or C(O)-3-8 membered heterocycloalkyl , and R 2 can be optionally selected by one or more of halogen, N(R a ) 2 , NHC(O)R a , NHC(O)OR a , OR b , C 3 -C 8 cycloalkyl, 3- 8-membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 -membered aryl, or 5-10-membered heteroaryl, wherein C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 -aryl or 5-10 membered heteroaryl can be optionally replaced by one or more halogen, NH2 , CN, nitro, OH, C(O)OH, C1 - C
  • R 2 ′ is H, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl or 3-8-membered heteroheterocycloalkyl, and when R 2 ′ is not H , which can be optionally replaced by one or more halogens, N(R a ) 2 , NHC(O)R a , NHC(O)OR a , OR b , C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered hetero substituted by cycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 6 -C 10 aryl or 5 -10 membered heteroaryl can be optionally substituted by another one or more halogen, NH2 , CN, nitro, OH, C(O)OH, C1 - C6 al
  • each R is independently H or C 1 -C 3 alkyl optionally substituted with C 6 -C 10 aryl or 5-10 membered heteroaryl ;
  • each R 3 ' is an independent C 1 -C 3 alkyl
  • Each R 4 is independently H or C 1 -C 3 alkyl; or two R 4 together with the carbon atom to which they are attached form C(O), C 3 -C 6 cycloalkyl or contain 1 or 2 optional 4-, 5- or 6-membered heterocycloalkyl from heteroatoms of N and O;
  • R 5 is H, C 1 -C 3 alkyl, F or Cl;
  • each R is independently H or C 1 -C 6 alkyl ;
  • R b is H or tosyl
  • t is 0 or 1;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2.
  • Rings A, X, X 1 , X 2 , Y 100 , R 1 , R 3 , R 3′ , R 4 , R 5 , t, m and n are as defined in WO2017/007612 and US2018/0134684, and through in their entirety Incorporated herein by reference.
  • E is E7, E7b, E7c, E7d or E7e:
  • W is CH 2 , CR a R b , C(S), C(O) or SO 2 ;
  • X is H 2 , CH 2 , O or S
  • Y is NH, N-alkyl, N-aryl, N-heteroaryl, N-cycloalkyl, N-heterocycloalkyl, O or S;
  • Z is H 2 , CH 2 , O or S, and in E7c, Z cannot be H 2 at the same time;
  • G and G' are each independently selected from hydrogen, C1 - C6 alkyl, OH, -CH2 -heterocycloalkyl optionally substituted with R ' , -CH2 -phenyl optionally substituted with R ' ;
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 and Q 4 are each independently carbon, nitrogen or nitrogen oxides
  • A is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, cycloalkyl or halogen
  • R, R a and R b are each independently selected from hydrogen, hydroxy, halogen, -NH 2 , -N(C 1 -C 6 alkyl) 1-2 , C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 Alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, -CONR ' R", -OR ' , -NR ' R", -SR ' , -SO 2 R ' , -SO 2 NR ' R", -CR ' R ", -CR ' NR ' R ", aryl, heteroaryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, -P(O)(OR ' )R", -P( O) R'R", -OP(O)(OR' ) R", -Cl, -F, -Br, -I, -CF3 , -CN, -NR'SO2NR'
  • R ' and R" are each independently selected from bond, hydrogen, C1 - C6 alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl;
  • n" is an integer from 1 to 4.
  • ----- is a bond, which may be an R stereoisomer, an S stereoisomer, or a non-stereoisomer.
  • E is:
  • E is E8, E8a, E8b, E8c, E8d, E8e, E8f, E8g, E8h, E8i, E8j, E8k, E8l, E8m, E8n, E8o, E8p, E8q, E8s, E8t, E8u, E8v, E8w, E8x, E8y, E8z, E8aa, E8bb or E8cc:
  • Each W is independently selected from CH 2 , CHR, C(O) or SO 2 ;
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 are each independently carbon, N, or N substituted by R', or nitrogen oxides;
  • R 1 is absent or is hydrogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkyl or C(O);
  • R 2 is absent, or is hydrogen, hydroxyl, cyano, C 1 -C 3 alkyl, CHF 2 , CF 3 , CHO or C(O)NH 2 ;
  • R 3 is selected from hydrogen, alkyl (eg: C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 3 alkyl), optionally substituted alkyl (eg: C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 3 alkyl), alkoxy (such as: C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 3 alkoxy), optionally substituted alkoxy (such as: C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 3 alkoxy);
  • alkyl eg: C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 3 alkyl
  • alkoxy such as: C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 3 alkoxy
  • optionally substituted alkoxy such as: C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 3 alkoxy
  • R4 is selected from hydrogen, alkyl or optionally substituted alkyl
  • R 5 or R 6 are each independently selected from hydrogen, halogen, C(O)R', cyano, hydroxyl, CF 3 ;
  • X is carbon, nitrogen or C(O);
  • X 1 is carbon, nitrogen or C(O);
  • R' is selected from hydrogen, halogen, amine, alkyl (eg: C 1 -C 3 alkyl), optionally substituted alkyl (eg: C 1 -C 3 alkyl), alkoxy (eg: C 1 -C 3 alkoxy), optionally substituted alkoxy (eg: C 1 -C 3 alkoxy), NR 2 R 3 , C(O)OR 2 , optionally substituted phenyl;
  • R is H, OH, lower alkyl, lower alkoxy, cyano, halogenated lower alkoxy or halogenated lower alkyl;
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • E is E9a, E9b, E9c, E9d, E9e, E9f , E9g, E9h, E9i, E9j, E9k, E9l, E9m, E9n, E9o, E9p, E9q, E9r, or E9s:
  • R 1 is selected from H, CN, C 1 -C 3 alkyl
  • R 2 is H or C 1 -C 3 alkyl
  • R 4 is methyl or ethyl
  • R 5 is H or halogen
  • R 6 is H or halogen
  • R is H
  • R' is H
  • Q 1 and Q 2 are each independently C or N substituted with a group independently selected from H or C 1 -C 3 alkyl;
  • E is E10, E10a or E10b:
  • the X A is C(O) or C(R 3A ) 2 ;
  • Z is NR 3A or CR 3A ;
  • Each R 1A is independently halogen, hydroxy, -C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Each R 3A is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3' is each independently C 1 -C 3 alkyl
  • Each R 4A is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or two R 4A together with the carbon atom to which they are attached form C(O), C3-C6 cycloalkyl, or together form a C(O), C3-C6 cycloalkyl group containing 1 or 2 3-membered, 4-membered, 5-membered or 6-membered heterocycloalkyl selected from N or O heteroatoms;
  • R 5A is selected from hydrogen, C 1 -C 3 alkyl or halogen
  • Each R 6A is independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or two R 6A together with the carbon atom to which they are attached form C(O), C 3 -C 6 cycloalkyl, or together form a C(O), C 3 -C 6 cycloalkyl group containing 1 one or two 3-, 4-, 5- or 6-membered heterocycloalkyls selected from N or O heteroatoms;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • a1 is 0 or 1.
  • E is E11:
  • Each R 1A is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • R 3A is hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • R 3' is each independently C 1 -C 3 alkyl
  • R 4A is hydrogen, or C 1 -C 3 alkyl; or two R 4A together with the carbon atom to which they are attached form C(O), C 3 -C 6 cycloalkyl, or together form a cycloalkyl containing 1 or 2 4-membered, 5-membered or 6-membered heterocycloalkyl selected from N or O heteroatoms;
  • n 0, 1, 2 or 3;
  • n 0, 1 or 2;
  • a1 is 0 or 1.
  • E is E12:
  • Each R 2' is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Each R 4' is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • Each R 5' is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n1 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n2 is 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n3 0, 1 or 2.
  • E is E13:
  • R 3A is hydrogen, or C1-C3 alkyl
  • each R 3' is C 1 -C 3 alkyl
  • Each R 6' is independently halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy;
  • n1 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • E is E14, E14a, E14b, E14c, E14d or E14e:
  • Ar is aryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or heteroaryl
  • R', R", R"' are each independently selected from H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted ether, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted arylalkyl, substituted or unsubstituted Heteroalkyl, substituted or unsubstituted alkylated acylaryl, or substituted or unsubstituted amine; r is an integer from 1 to 6;
  • R 1 , R 2 , R 3 are each independently selected from H, halogen, hydroxyl, azide, alkoxy, mercapto, imino, amino, phosphonate, phosphate, carbonyl, carboxyl, cyano, silane group, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, substituted or unsubstituted amine, substituted or unsubstituted amide, nitro, ester, morpholinyl, dioxolane, substituted or unsubstituted substituted alkyl, substituted or unsubstituted haloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkenyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted or unsubstitute
  • R 1 and R 2 combine to form a 5-7 membered heterocycle, and when R 1 and R 2 combine to form a 5-7 membered heterocycle, Ar and the 5-7 membered heterocycle do not form a combined ring, but a 5-7 membered heterocycle. Substituents of membered heterocycles;
  • R 4 , R 5 are hydrogen, halogen, hydroxyl, azide, ether, alkoxy, mercapto, alkylthio, sulfonyl, sulfonamide, ketone, aldehyde, ester, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted haloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alkenone, unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycle base or a combination thereof;
  • R 8 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted haloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkylaryl, or a combination thereof;
  • x 0, 1 or 2;
  • y is an integer from 1 to 6.
  • E is E15, E15a, E15b, E15c, E15d, E15e, E15f, E15g, or E15h:
  • Ring B is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl;
  • L 101 is a bond or C 1 -C 6 alkyl
  • A is C, S, substituted or unsubstituted C 1 -C 8 alkyl or a combination thereof;
  • G 100 is C, S, N, substituted or substituted C 1 -C 8 alkyl or a combination thereof;
  • R 101 , R 201 and R 301 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, azide, alkoxy, mercapto, imino, amido, phosphonate, phosphinate, carbonyl, carboxyl, cyano, methyl Silyl, ether, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, substituted or unsubstituted amine, substituted or unsubstituted amide, nitro, ester, morpholino, dioxolane, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyl halide, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl , substituted or unsubstituted cycloalky
  • R 401 and R 501 are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, azide, ether, alkoxy, mercapto, alkylthio, sulfonyl, sulfonamido, ketone, aldehyde, ester, substituted or unsubstituted alkyl , substituted or unsubstituted alkyl halides, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl and its combination;
  • R 601 and R 701 are each independently oxo, hydrogen, C 1 -C 8 alkyl, or R 601 and R 701 combine together to form oxo;
  • R 801 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkyl halide, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted alkenyl, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted alkaryl, and combinations thereof;
  • x" and y" are independently 0, 1 or 2;
  • E is E16, E16a or E16b:
  • X 100 is independently selected from NH, NR 301 , CH 2 , CHR 301 , C(R 301 ) 2 , O or S;
  • n" 0, 1, 2 or 3;
  • n" is 0, 1, 2 or 3; when When it is a double bond, n" is 0, 1 or 2;
  • R 101 is selected from:
  • R 201 is alkyl, hydrogen, heteroalkyl, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl
  • R 101 and R 201 combine to form a 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10-membered heterocycloalkyl or heteroaryl, which is optionally selected by one or more Substituent substitution from R 501, R 120 ;
  • R 101* is selected from:
  • R 301 is selected from: alkyl, -C(O)H, C(O)OH, -C(O) alkyl, -C(O)O alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or heteroalkyl;
  • R 401 is selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, azido, amino, cyano, -NH(alkyl), -N(alkyl) 2 , -NHS(O) 2 (alkyl), -N(alkyl)SO 2 alkyl, -NHSO 2 (aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl), -N(alkyl)SO 2 (aryl, heteroaryl or Heterocycloalkyl), -NHSO 2 (alkenyl), -N(alkyl)SO 2 (alkenyl), -NHSO 2 (alkynyl), -N(alkyl)SO 2 (alkynyl), or haloalkyl , aryl, heteroaryl, heteroalkyl and cycloalkyl;
  • R 501 and R 140 are each independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, azido, amino, cyano, -NH(alkyl), -N(alkyl ) 2 , -NHS(O) 2 (alkyl), -N(alkyl)SO 2 (alkyl), -NHSO 2 (aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl), -N(alkyl) SO 2 (aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl), -NHSO 2 (alkenyl), -N(alkyl)SO 2 (alkenyl), -NHSO 2 (alkynyl), -N(alkyl) ) SO 2 (alkynyl) or haloalkyl, aryl, heteroaryl, heteroalkyl and cycloalkyl;
  • R 501 is independently selected from C(O)R 401 , cyano, aryl, aryloxy, heterocycloalkyl, heteroaryl, arylalkyl, alkoxy, hydroxy, O-aralkyl or cycloalkyl;
  • R 601 , R 701 , R 801 , R 901 , R 1001 , or R 110 are independently selected from hydrogen, alkyl, heteroalkyl, hydroxy, alkoxy, amine, -NH(alkyl), and -N(alk base) 2 ;
  • R 601 and R 701 together with the carbon atom to which they are attached form a 3, 4, 5 or 6-membered spirocarbocycle, or a 4, 5, or 6-membered ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O Spiroheterocycle;
  • R 801 and R 901 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3, 4, 5 or 6-membered spirocarbocycle; or form a 4, 5, or 6-membered ring containing 1 or 2 heteroatoms selected from N, O Spiroheterocycle;
  • R 1001 and R 110 together with the carbon atom to which they are attached form a 3, 4, 5 or 6-membered spirocarbocycle; Spiroheterocycle;
  • R 601 and R 801 together form 1 or 2 carbon bridged rings
  • R 601 and R 1001 together form 1 or 2 carbon bridged rings
  • R 801 and R 1001 together form 1 or 2 carbon bridged rings
  • R 601 and R 140 together form a 3, 4, 5 or 6 carbon fused ring
  • R 140 and R 1001 together form a 3, 4, 5 or 6 carbon fused ring
  • R 801 and R 140 together form 1 or 2 carbon bridged rings
  • R 401 and R 140 together form a 3, 4, 5 or 6 carbon fused ring, wherein said R 501 is located on the alpha carbon of R 140 , or together form 1, 2, 3 or 4 carbon bridged rings, wherein said R 501 Said R 501 is not located on the R 140 alpha carbon;
  • R 120 is L 100 ;
  • R 170 is selected from:
  • Y 100 is selected from N, CH or CR 101 ; wherein 0, 1, 2 or 3 Y 100 are N;
  • R 101 is independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, hydroxy, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocycloalkane group, aryloxy, heteroaryloxy, CN, -C(O)O alkyl, -C(O)OH, NO 2 , F, Cl, Br, I, CF 3 , NH 2 , NH(alkyl ), N(alkyl) 2 , or heteroalkyl.
  • E is E17, E17a, E17b or E17c:
  • X and X 1 are each independently selected from NH, NR 3 , CH 2 , CHR 3 , C(R 3 ) 2 , O or S;
  • n" 0, 1, 2 or 3;
  • n" is 0, 1, 2 or 3; When it is a double bond, n" is 0, 1 or 2;
  • R1 is or R 1* , where X is O or N, and when X is O oxygen, R 2 is absent;
  • Ring A is phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 3-6 membered cycloalkyl or 4-6 membered heterocycloalkyl, said phenyl, 5-6 membered heteroaryl, 3-6 membered cycloalkane radical or 4-6 membered heterocycloalkyl optionally substituted by R 12 ;
  • Ring B is absent, phenyl or 5-6 membered heteroaryl optionally substituted by R 5 or R 12 ;
  • R 2 is alkyl, H, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl;
  • R 1* is optionally substituted aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, alkylamino, alkoxy, ester, sulfonyl or amido;
  • R is alkyl, -C(O)H, -C(O)OH, -C(O)alkyl, -C(O)Oalkyl, alkenyl or alkynyl;
  • R 4 is alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, hydroxyl, alkoxy, azido, amino, -NH alkyl, -N(alkyl) 2 , -NHSO 2 alkyl, -N(alkyl )SO 2 alkyl, -NHSO 2 aryl, -N(alkyl) SO 2 aryl, -NHSO 2 alkenyl, -N(alkyl) SO 2 alkenyl, -NHSO 2 alkynyl, -N(alk base) SO 2 alkynyl or halogenated alkane;
  • R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 and R 11 are independently selected from hydrogen, alkyl, aliphatic, heteroaliphatic, hydroxy, alkoxy, amine, -NH (aliphatic, including alkyl ) and -N (aliphatic, including alkyl) 2 ;
  • R 6 , R 7 and the carbon atoms to which they are bonded together form a 3-, 4-, 5- or 6-membered spirocarbocyclic ring, or a 4-, 5- or 6-membered spirocyclic heterocyclic ring, and the heteroatom is 1 or 2 N or O;
  • R 8 , R 9 and the carbon atoms to which they are bonded together form a 3, 4, 5 or 6-membered spirocarbocycle, or a 4, 5 or 6-membered spirocyclic heterocycle, and the heteroatom is 1 or 2 N or O;
  • R 10 , R 11 and the carbon atoms to which they are bonded together form a 3-, 4-, 5- or 6-membered spirocarbocyclic ring, or a 4-, 5- or 6-membered spirocyclic heterocycle, and the heteroatom is 1 or 2 N or O;
  • R 6 and R 8 form 1 or 2 carbon bridge rings
  • R 6 and R 10 form 1 or 2 carbon bridge rings
  • R 8 and R 10 form 1 or 2 carbon bridge rings
  • R 14 , R 6 form 3, 4, 5 or 6 carbon fused rings
  • R 14 and R 10 form 3, 4, 5 or 6 carbon fused rings
  • R 14 and R 8 form 1 or 2 carbon bridge rings
  • R 14 , R 4 form a 3, 4, 5 or 6 carbon fused ring, and R 4 is on the carbon ⁇ attached to R 14 or forms a 1, 2, 3 or 4 carbon bridged ring, and R 4 is not attached to R 14 on carbon ⁇ ;
  • R 12 is the chain connecting the target ligand
  • R 5 and R 14 are respectively selected from hydrogen, alkyl, alkene, alkyne, halogen, hydroxyl, alkoxy, azide, amino, cyano, -NH (aliphatic, including alkyl), -N (aliphatic) family, including alkyl) 2 , -NHSO 2 (aliphatic, including alkyl), -N (aliphatic, including alkyl) SO 2 alkyl, -NHSO 2 (aryl, heteroaryl or heterocycle), C(O)R 4 , -N(alkyl)SO 2 (aryl, heteroaryl or heterocycle), -NHSO 2 alkenyl, -N(alkyl) SO 2 alkenyl, -NHSO 2 alkynyl, -N(alkyl) SO2alkynyl , haloalkyl, aliphatic, heteroaliphatic, aryl, heteroaryl, heteroalkyl and carbocyclic;
  • each R5 may optionally be replaced by one or more selected from the group consisting of alkyl, alkene, alkyne, halogen, hydroxy, alkoxy, azide, amino, -NHalkyl, -N(alkyl) 2 , aryl, heterocycloalkyl, heteroaryl, haloalkyl and cycloalkyl;
  • R 1 , R 4 , R 10 , R 11 , R 14 , R 16 , W 1 , W 2 , X, and n are as defined in WO2018/237026, the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • E is E18, E18a, E18b, E18c, E18d, E18e, E18f, E18g, E18h, E18i, E18g, E18k, E181 or E18m:
  • X 1 is -C(R) 2 , -O-, -NR-, -CF 2 -, -C(O)-, -C(S)- or
  • X 2 and X 3 are each independently -CH 2 -, -C(O)-, -C(S)-, -C(R) 2 C(O)- or
  • Z 1 and Z 2 are each independently a carbon atom or a nitrogen atom
  • Ring A x is selected from phenyl, 4-6 membered saturated or partially unsaturated cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, 5-6 membered containing 1-4 heteroaryl groups selected from N, O or S heteroatoms;
  • Rx is selected from hydrogen, deuterium, -Rz , halogen, -CN, -NO2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O)R, -S(O ) 2R, - S(O) 2 N(R) 2 , -CF(R) 2 -, -CF 2 R-, -CF 3 -, -C(R) 2 (OR)-, -C(R) 2 [N( R) 2 ]-, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, - OC(O)N(R) 2 , -C(S)NR 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRS(O)NR 2 , -NRC(
  • R x together with the atoms to which they are attached form an optionally substituted 5-8 membered partially unsaturated or aryl-fused heterocycloalkyl containing 0-2 heteroatoms selected from N, O or S;
  • Each R is independently hydrogen, or optionally substituted selected from C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated containing 1-2 members selected from N, O or Heterocycloalkyl with S heteroatom, 5-6 membered heteroaryl ring containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S; or
  • R y is selected from hydrogen or
  • Ring B x is selected from phenyl, 4-10 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or bicyclic cycloalkyl or heterocycloalkyl containing 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, or 5- 6-membered heteroaryl group containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S, and the ring B x is further optionally substituted by 1-2 oxo groups;
  • Each R w is independently selected from hydrogen, deuterated, R z , halogen, -CN, -NO 2 , -OR, -SR, -N(R) 2 , -S(O)R, -S(O ) 2 R, -S(O) 2 N(R) 2 , -CF(R) 2 -, -CF 2 R-, -CF 3 -, -C(R) 2 (OR)-, -C(R ) 2 [N(R) 2 ]-, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)N(R) 2 , -C(O)N(R)OR, -OC( O)R, -OC(O)N(R) 2 , -C(S)NR 2 , -NRC(O)OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R) 2 , -NRS (O) 2 R, -C(
  • Each R z is independently C 1 -C 6 alkyl, phenyl, 4-7 membered saturated or partially unsaturated heterocycloalkyl containing 1-2 heteroatoms selected from N, O or S, 5-6 membered heteroaryl rings containing 1-4 heteroatoms selected from N, O or S;
  • x 0, 1, 2, 3, or 4;
  • y 0, 1 or 2;
  • w 0, 1, 2, 3, or 4.
  • E is E19, E19a, E19b, E19c, E19d, E19e, E19f, E19g, E19h, or E19i:
  • R 5 is H, methyl or F
  • R 16a , R 16b , R 16c and R 16d are each independently selected from H, halogen or C 1 -C 4 alkyl.
  • E19, E19a, E19b, E19c, E19d, E19e, E19f, E19g, E19h and E19i A 1 , A 2 , A 3 , Z, G and R 5 are as described in WO2017/176958 (which is hereby incorporated by reference in its entirety as defined and described in .
  • E is E20, E20a, E20b, E20c, E20d, E20e or E20f:
  • L1 is selected from : key
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are each independently selected from nitrogen or CR 4 , and at most two of X 1 , X 2 , X 3 and X 4 are simultaneously selected from nitrogen;
  • Z 2 and Z 3 are selected from -CH 2 - or -C(O)- and at least one of Z 1 and Z 2 is selected from -C(O)-;
  • o is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 4 is independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • Each R 5 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or -C(O)-alkyl;
  • Each R 8 is independently selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl; or two R 8 together with the atom to which they are attached are cyclopropyl.
  • E is E21:
  • X" is C or N
  • Y" is C, N, O or S
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , Q 5 are independently CR 3 ′′ or N;
  • R 3 " is each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered Aryl, 5-10 membered heteroaryl, -O(C 1 -C 6 alkyl), -O-(C 3 -C 8 cycloalkyl), -O-(3-8 membered heterocycloalkyl) , N(C 1 -C 6 alkyl) 1-2 , NH(C 3 -C 8 cycloalkyl), NH(3-8 membered heterocycloalkyl), -O-(6-10 aryl), -O-(5-10 membered heteroaryl); the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally selected by 1-3 independently selected from hydroxyl, halogen, cyano group, amino group substitution;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 " is independently hydrogen, deuterium, hydroxyl, amino, cyano, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, 6-10 membered Aryl, 5-10 membered heteroaryl, -O(C 1 -C 6 alkyl), the alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl are optionally substituted by 1-3 substituted with groups independently selected from hydroxyl, halogen, cyano, amino;
  • R 2 " is hydrogen, deuterium, C 1 -C 6 alkyl or C 3 -C 6 cycloalkyl, and the C 1 -C 6 alkyl and C 3 -C 6 cycloalkyl are optionally surrounded by 1-3 substituted with a group independently selected from hydroxy, halogen, cyano, amino.
  • one or two of Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Q 5 in the E21 are N, and the rest are independently CR 3 ′′.
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , Q 4 , and Q 5 in the E21 are each independently CR 3 ′′.
  • X" in the E21 is N.
  • X" in the E21 is C.
  • Y" in the E21 is N.
  • R 1 ′′ in the E21 is each independently hydrogen, deuterium, -F, -Cl, or C 1 -C 6 alkyl, and the alkyl is optionally replaced by 1-3 Halogen substituted ; preferably R1" is hydrogen.
  • R 2 " in the E21 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the alkyl is optionally substituted with 1-3 halogens; preferably R 2 " is hydrogen.
  • R 3 " in the E21 is each independently hydrogen, deuterium, halogen, -O(C 1 -C 6 alkyl), or C 1 -C 6 alkyl, the alkane
  • the group is optionally substituted by 1-3 halogens; preferably R 3 " is independently hydrogen, deuterium, F, Cl, methyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethoxy, 2-hydroxypropan-2 group or trifluoromethyl.
  • m in the E21 is 2.
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • R 1 ", R 2 ", R 3 " are as defined in E21-1 above.
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following formula:
  • R 3 " is hydrogen, halogen (eg F or Cl), C 1 -C 6 alkyl or -O(C 1 -C 6 alkane group) (eg -OCH3 ), the C1 - C6 alkyl and -O( C1 - C6 alkyl) are optionally substituted with 1-3 halogens (eg F).
  • halogen eg F or Cl
  • C 1 -C 6 alkyl or -O(C 1 -C 6 alkane group) eg -OCH3
  • the C1 - C6 alkyl and -O( C1 - C6 alkyl) are optionally substituted with 1-3 halogens (eg F).
  • R 3 " is hydrogen, F, Cl, CF 3 , -OCF 3 , or -OCH 3 .
  • the E21-1h, R 3 " is halogen (eg F or Cl) or -O(C 1 -C 6 alkyl) (eg -OCH 3 ).
  • the E21-1h is any of the following structures:
  • the E21-1h is any of the following structures:
  • the E21-1i has the following structure:
  • the E21-1j is any of the following structures:
  • the E21 is selected from
  • the E21 is selected from
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following formula:
  • the E21 has the following structure
  • said E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 has the following structure
  • the E21 is selected from
  • the E21 is selected from
  • the E21 is any one of the following structures:
  • E is E22:
  • R 1' is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n OH, optionally substituted -(CH 2 ) n SH, optionally substituted -( CH2 ) n -O-(Ci - C6alkyl ), optionally substituted-( CH2 ) n -WC(O)CW-(C0-C6alkyl), wherein each W is independently is hydrogen or C1-C3 alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)OH, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-(C 1 -C 6 alkyl ), optionally substituted -(CH 2 ) n NHC(O)-R 1 , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O)-NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n OC(O)-NR 1 R 2 , -(CH 2 O)
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups or with 1, 2 or 3 halogens (preferably F);
  • R s is C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted aryl, heteroaryl, or heterocycloalkyl or -(CH 2 ) m NR 1 R 2 ;
  • X and X' are each independently C(O), C(S), S(O), S(O) 2 (preferably both X and X' are C(O));
  • R 2' is optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted Substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -heterocycloalkyl, optionally substituted -NR 1 -(CH 2 ) n -C(O) u (NR 1 ) v (
  • R 3' is optionally substituted alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n (O) u (NR 1 )v(SO 2 ) w -alkyl, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O) u (NR 1 )v(SO 2 ) w -NR 1N R 2N , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w - C(O)NR 1 R 2 , optionally substituted -(CH 2 ) n C(O) u (NR 1 ) v (SO 2 ) w -aryl, optionally substituted -(CH 2 ) n C(O) u (NR1) v (SO2) w - heteroaryl, optionally substituted-( CH2 ) nC (O) u (NR1) v (SO2 ) w - heteroaryl base, optionally substituted -NR 1
  • R1N and R2N are each independently hydrogen, optionally substituted -( CH2 ) n -aryl, optionally substituted -( CH2 ) n -heteroaryl, optionally substituted -(CH 2 ) n -heterocycloalkyl, C1 - C6 alkyl, optionally substituted with 1 or 2 hydroxyl groups or optionally with 1, 2 or 3 halogens replace;
  • V is O, S or NR 1 ;
  • R 1 and R 1' are each independently hydrogen or C 1 -C 3 alkyl
  • n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • n' is independently 1 or
  • n is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • n' is independently 0 or 1;
  • u are independently 0 or 1;
  • v is independently 1 or 1;
  • w is independently 0 or 1.
  • E is E23, E23a, E23b, E23c, E23d or E23e:
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', X are as defined in E22;
  • R 7 is H or optionally substituted alkyl
  • J is O or NR 8 ;
  • R 8 is H, CN, optionally substituted alkyl or optionally substituted alkoxy;
  • M is aryl, heteroaryl, heterocyclyl or The aryl group, heteroaryl group and heterocyclic group can be optionally substituted;
  • R 9 , R 10 are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, thioalkyl, ULM-linked disulfide, heteroaryl or haloalkyl, said alkyl, cycloalkyl, Hydroxyalkyl, thioalkyl, ULM-linked disulfide, heteroaryl or haloalkyl can be optionally substituted; or R 9 , R 10 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
  • R 11 is heterocycloalkyl, alkoxy, heteroaryl, aryl or The heterocycloalkyl, alkoxy, heteroaryl, and aryl groups can be optionally substituted;
  • R 12 is H or optionally substituted alkyl
  • R 14 is H, haloalkyl, cycloalkyl, alkyl or heterocycloalkyl, which may be optionally substituted;
  • R 15 is H, heteroaryl, haloalkyl, aryl, alkoxy or heterocycloalkyl, and said heteroaryl, haloalkyl, aryl, alkoxy or heterocycloalkyl may be optionally substituted;
  • R 16 is halogen, alkyl, haloalkyl, CN or haloalkoxy, and said alkyl, haloalkyl or haloalkoxy may be optionally substituted;
  • R 17 is H, halogen, cycloalkyl, alkyl, alkenyl or haloalkyl, and the cycloalkyl, alkyl and alkenyl may be optionally substituted;
  • R 23 is H or OH
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are each independently selected from C or N;
  • X is O or S
  • Y is H, methyl or ethyl
  • o 0, 1, 2, 3, or 4.
  • R 1 ', R 2 ', R 3 ', R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 10 , R 11 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 23 , R 25 , E, M, o, X, Y, Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are as defined and described in US 2016/0272639 , the entire contents of which are incorporated herein by reference.
  • E is E23a:
  • R 1' is hydroxyl
  • R 2' is -NH-CH 2 -aryl-HET
  • R 3' is selected from optionally substituted alkyl, -(CH)R CR3' -NH-C(O)-R 3p1 or -(CH)R CR3' -R 3p2 ;
  • R CR3' is optionally substituted C 1 -C 4 alkyl
  • R 3p1 is optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, optionally substituted oxetanyl, -(CH 2 ) n OCH 3 , optionally -O(CH 2 CH 3 ) substituted phenyl or morpholinyl attached to carbonyl at the 2- or 3-position, where n is 1 or 2;
  • R 3p2 is or optionally substituted phenyl
  • HET is selected from optionally substituted thiazoles, oxazoles, isoxazoles or isothiazoles;
  • R HET is selected from hydrogen, halogen, cyano, optionally substituted C1 - C6 alkyl, optionally substituted C1 - C6 alkoxy, optionally substituted aryl.
  • E is E23c
  • Each R5 and R6 is independently -OH, -SH or optionally substituted alkyl, or R5 , R6 and the carbon atom to which they are attached form a carbonyl group ;
  • R7 is H or optionally substituted alkyl
  • J is O or NR 8 ;
  • R is H, CN, optionally substituted alkyl or optionally substituted alkoxy;
  • M is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heterocycloalkyl or
  • Each R9 and R10 is independently H ; optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted thioalkyl , a disulfide-linked ULM, an optionally substituted heteroaryl or haloalkyl; or R 9 , R 10 and the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
  • R 11 is optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl or
  • R12 is H or optionally substituted alkyl
  • R 13 is H, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted arylcarbonyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl; optionally substituted (oxoalkyl)carbamate ,
  • each R is independently H, haloalkyl , optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted alkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;
  • R is H, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkoxy, or optionally substituted heterocycloalkyl;
  • each R is independently halogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, CN, or optionally substituted haloalkoxy;
  • Each R25 is independently H or optionally substituted alkyl; or two R25 groups can be taken together to form oxo or optionally substituted cycloalkyl;
  • R 23 is H or OH
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 and Z 4 are independently C or N;
  • o 0, 1, 2, 3, or 4.
  • E is E23d:
  • X is O or S
  • Y is H, methyl or ethyl
  • R 17 is H, methyl, ethyl, hydroxymethyl or cyclopropyl
  • M is optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl.
  • E is E23d-1
  • Y is H, methyl or ethyl
  • R 9 is H
  • R 10 is isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
  • R 11 is optionally substituted amide, optionally substituted isoindolinone, optionally substituted isoxazole, optionally substituted heterocycle;
  • R 17 is H, methyl, ethyl, hydroxymethyl or cyclopropyl.
  • E is a specific compound of Example 1 to Example 208 in CN108601764, which is incorporated herein by reference in its entirety.
  • E is E24:
  • R Y3 and R Y4 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens, C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted by 0-3 R p ;
  • W 3 is selected from optionally substituted T, optionally substituted -TN(R 1a R 1b )X 3 , optionally substituted -TN(R 1a R 1b ), optionally substituted -T-aryl base, optionally substituted-T-heteroaryl, optionally substituted-T-bicyclic heteroaryl, optionally substituted-T-heterocycloalkyl, optionally substituted-T-bicyclic heteroaryl cycloalkyl, optionally substituted -NR1 - T-aryl, optionally substituted -NR1 - T-heteroaryl, or optionally substituted -NR1 - T-heterocycloalkyl;
  • X 3 is C(O), R 1 , R 1a or R 1b ;
  • T is selected from optionally substituted alkyl, -( CH2 ) n- , and each methylene group is optionally selected from halogen, hydroxy, optionally substituted amino acid side chain, methyl, optionally Substituted alkoxy, C 1 -C 6 alkyl optionally substituted with one or more halogens, -C(O)NR 1 R 1a or substituents of NR 1 R 1a ;
  • R 1 and R 1a may optionally form an optionally substituted heterocycloalkyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R 14a and R 14b are each independently hydrogen, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
  • W 5 is optionally substituted phenyl or optionally substituted heteroaryl
  • R 15 is optionally substituted hydrogen, cyano, halogen, hydroxy, nitro, NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a CONR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted ring Alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl.
  • E is E25 or E25a:
  • the W 3 is optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or
  • R 9 and R 10 are each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted hydroxyalkyl, optionally substituted heteroaryl, haloalkyl, or R 9 and R 10 together with the carbon atom to which they are attached form an optionally substituted cycloalkyl;
  • R 11 is selected from optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted alkoxy, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl,
  • R 12 is each independently hydrogen or optionally substituted alkyl
  • R 13 is each independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkylcarbonyl, optionally substituted (cycloalkyl)alkylcarbonyl, optionally substituted aralkylcarbonyl, optionally substituted aryl carbonyl, optionally substituted (heterocycloalkyl)carbonyl, or optionally substituted aralkyl;
  • R 14a and R 14b are each independently hydrogen, haloalkyl or optionally substituted alkyl;
  • W is selected from optionally substituted phenyl or optionally substituted 5-10 -membered heteroaryl;
  • R 15 is optionally substituted hydrogen, cyano, halogen, hydroxy, nitro, NR 14a R 14b , OR 14a , CONR 14a R 14b , NR 14a CONR 14b , SO 2 NR 14a R 14b , NR 14a SO 2 R 14b , optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted ring alkyl, optionally substituted heterocycloalkyl;
  • Each R is independently halogen , cyano, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted alkoxy, hydroxy, or optionally substituted haloalkyl;
  • o 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 18 is each independently selected from halogen, optionally substituted alkoxy, cyano, optionally substituted alkyl, haloalkyl, haloalkoxy;
  • p 0, 1, 2, 3 or 4.
  • E is 26, E26a or E26b
  • R 1 is hydrogen, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, sec-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, optionally substituted alkyl, optionally substituted hydroxy alkyl, optionally substituted heteroaryl or haloalkyl;
  • R 14a is hydrogen, haloalkyl, optionally substituted alkyl, methyl, fluoromethyl, hydroxymethyl, ethyl, isopropyl, or cyclopropyl;
  • X is CH 2 or C(O);
  • R 15 is selected from hydrogen, halogen, CN, hydroxyl, nitro, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted aryl, optionally substituted alkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted haloalkoxy group, optionally substituted cycloalkyl, or optionally substituted heterocycloalkyl;
  • R3 is absent or is an optionally substituted 5-6 membered heteroaryl.
  • E is E27, E27a, E27b, E27c, E27d, E27e, E27f and E27g:
  • X is selected from carbon, oxygen, sulfur, sulfoxide, sulfone and NRa;
  • R is independently H or an alkyl group having a carbon number of 1 to 6;
  • Y and Z are independently carbon or nitrogen
  • A, A' and A" are independently selected from C, N, O or S, and may also be one or both of the groups forming a fused bicyclic ring, or a 6,5 and 5,5-fused aromatic bicyclic group atom;
  • R 1 , R 2 are independently selected from aryl or heteroaryl, heteroaryl with one or two heteroatoms independently selected from sulfur or nitrogen, wherein the aryl or heteroaryl may be monocyclic or Bicyclic, or unsubstituted or substituted with one to three substituents independently selected from: halogen, -CN, C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, -OH, having 1 to 6 Carbon alkoxy, fluorine substituted alkoxy with 1 to 6 carbons, sulfoxides with 1 to 6 carbons, sulfones with 1 to 6 carbons, ketones with 2 to 6 carbons, 2 Amides of to 6 carbons and dialkylamines of 2 to 6 carbons;
  • R 3 , R 4 are independently selected from H, methyl and C 1 to C 6 alkyl
  • R is selected from aryl or heteroaryl, heteroaryl with one or two heteroatoms independently selected from sulfur or nitrogen, wherein the aryl or heteroaryl may be monocyclic or bicyclic, or unsubstituted or substituted by one to three substituents independently selected from: halogen, -CN, C1 to C6 alkyl, C3 to C6 cycloalkyl, -OH, having 1 to 6 carbons alkoxy, fluorine-substituted alkoxy having 1 to 6 carbons, sulfoxides having 1 to 6 carbons, sulfones having 1 to 6 carbons, ketones having 2 to 6 carbons, ketones having 2 to 6 carbons Amides of 6 carbons, dialkylamines with 2 to 6 carbons, alkyl ethers (C2 to C6 ), alkyl ketones (C3 to C6 ) , morpholinyl, alkyl esters (C3 to C 6 ), alkyl cyanide (C 3 to C 6
  • R b is selected from alkyl, cycloalkyl, mono-, di- or tri-substituted aryl or heteroaryl, 4-morpholinyl, 1-(3-oxopiperazinyl), 1-piperidinyl , 4-NR c -morpholinyl, 4-R c -1-piperidinyl and 3-R c -1-piperidinyl, wherein
  • R c is selected from the group consisting of alkyl, fluoro-substituted alkyl, cyanoalkyl, hydroxy-substituted alkyl, cycloalkyl, alkoxyalkyl, amidoalkyl, alkylsulfone, alkylsulfoxide, alkylamide , aryl, heteroaryl, mono-, di- or tri-substituted aryl or heteroaryl, CH 2 CH 2 R d and CH2CH2CH2R d , where
  • R d is selected from alkoxy, alkyl sulfone, alkyl sulfoxide, N-substituted carboxamide, -NHC(O)-alkyl, -NH-SO2 - alkyl, aryl, substituted aryl, Heteroaryl, substituted heteroaryl;
  • R 7 is selected from H, C 1 to C 6 alkyl, cycloalkyl, fluoro-substituted alkyl, cyano-substituted alkyl, 5- or 6-membered heteroaryl or aryl, substituted 5- or 6-membered heteroaryl radical or aryl;
  • R 8 is selected from -R e -C(O)-R f , -R e -alkoxy, -R e -aryl, -R e -heteroaryl and -R e -C(O)-R f -C(O)-R g , where:
  • R e is an alkylene group or bond having 1 to 6 carbons
  • R f is a substituted 4- to 7-membered heterocycle
  • R g is selected from aryl, heteroaryl, substituted aryl or heteroaryl, and 4 to 7 membered heterocycle;
  • R is selected from mono-, di-, or tri-substituents on a fused bicyclic aromatic ring, wherein the substituents are independently selected from halogen, alkene, alkyne, alkyl, unsubstituted or substituted by Cl or F of;
  • R 10 is selected from aryl or heteroaryl, wherein the heteroaryl may contain one or two heteroatoms such as sulfur or nitrogen, the aryl or heteroaryl may be monocyclic or bicyclic, and the aryl or heteroaryl Aryl may be unsubstituted or substituted with one to three substituents, including halogen, F, Cl, -CN, alkene, alkyne, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 cycloalkyl, -OH , alkoxy groups having 1 to 6 carbons, fluorine substituted alkoxy groups having 1 to 6 carbons, sulfoxides having 1 to 6 carbons, sulfones having 1 to 6 carbons, sulfones having 1 to 6 carbons carbon ketone;
  • R 11 is -C(O)-N(R h )(R i ), wherein R h and R i are selected from the following: H, C 1 to C 6 alkyl, alkoxy substituted alkyl, sulfone substituted Alkyl, aryl, heteroaryl, monosubstituted, disubstituted or trisubstituted aryl or heteroaryl, alkyl carboxylic acid, heteroaryl carboxylic acid, alkyl carboxylic acid, fluorine substituted alkyl carboxylic acid acid, aryl substituted cycloalkyl, heteroaryl substituted cycloalkyl; wherein R and R are independently selected from H , linked to form a ring, 4-hydroxycyclohexane; mono- and dihydroxy substituted alkyl (C 3 to C 6 ); 3-hydroxycyclobutane; phenyl-4-carboxylic acid and substituted phenyl-4-carboxylic acid;
  • R 12 and R 13 are independently selected from H, lower alkyl (C 1 to C 6 ), lower alkenyl (C 2 to C 6 ), lower alkynyl (C 2 to C 6 ), cycloalkyl (4, 5 and 6 membered rings), substituted cycloalkyl, cycloalkenyl, substituted cycloalkenyl, 5 and 6 membered aryl and heteroaryl, R 12 and R 13 may be linked to form with or without on the ring Substituted 5- and 6-membered rings;
  • R 14 is selected from alkyl, substituted alkyl, alkenyl, substituted alkenyl, aryl, substituted aryl, heteroaryl, substituted heteroaryl, heterocycle, substituted heterocycle, cycloalkyl, Substituted cycloalkyl, cycloalkenyl and substituted cycloalkenyl;
  • R 15 is CN
  • Optionally contain a -(C O)- group, or a 5- to 6-membered
  • atom, and the cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, or heteroaryl group may be unsubstituted or independently selected from halogen, C1 - C6 alkyl, hydroxylated C1 - C6 alkane substituted with one to three substituents of thioether-containing C 1 -C 6 alkyl group, ether, sulfone, sulfoxide, fluorine-substituted ether or cyano group;
  • R 17 is selected from (CH 2 ) n C(O)NR k R l , wherein R k and R l are independently selected from H, C 1 -C 6 alkyl, hydroxylated C 1 -C 6 alkyl, C 1 - C6 alkoxyalkyl, C1 - C6 alkyl in which one or more hydrogens are replaced by fluorine, C1 -C in which one carbon is replaced by S(O), S(O)(O) 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyalkyl in which one or more hydrogens are replaced by fluorine, C 1 -C 6 alkyl in which one or more hydrogens are replaced by cyano, 5 and 6 membered aryl or heteroaryl, alkylaryl in which the alkyl group contains 1-6 carbons, and alkylheteroaryl in which the alkyl group contains 1-6 carbons, wherein the aryl or heteroaryl group may be further substituted; and n is an integer from
  • R 18 is selected from substituted aryl, heteroaryl, alkyl, cycloalkyl, and the substitution is preferably -N(C 1 -C 4 alkyl) (cycloalkyl), -N(C 1 -C 4 Alkyl)alkyl-cycloalkyl, and -N( C1 - C4alkyl)[(alkyl)-(heterocycle-substituted)-cycloalkyl;
  • R 19 is selected from aryl, heteroaryl, bicyclic heteroaryl, and these aryl or heteroaryl may be replaced by halogen, C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkyl, CF 3 , F, CN, alkyne , alkyl sulfone substitution, the halogen substitution can be mono-substituted or tri-substituted;
  • R 20 and R 21 are independently selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxylated C 1 -C 6 alkoxy and fluorine substituted C 1 -C 6 alkoxy, wherein R 20 and R 21 may also be linked to form 5-, 6- and 7-membered rings or heterocyclic rings, which may be further substituted;
  • R 22 is selected from H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 cycloalkyl, carboxylic acid, carboxylate, amide, reverse amide, sulfonamide, reverse sulfonamide, N-acylurea, containing A 5-membered heterocycle of nitrogen, which may be further substituted by C1 - C6 alkyl, alkoxy, fluorine-substituted alkyl, CN, and alkyl sulfone;
  • R 23 is selected from aryl, heteroaryl, -O-aryl, -O-heteroaryl, -O-alkyl, -O-alkyl-cycloalkyl, -NH-alkyl, -NH-alkane yl-cycloalkyl, -N(H)-aryl, -N(H)-heteroaryl, -N(alkyl)-aryl, -N(alkyl)-heteroaryl, the aryl Or heteroaryl can be halogen, C1 - C6 alkyl, hydroxylated C1 - C6 alkyl, cycloalkyl, fluorine substituted C1 - C6 alkyl, CN, alkoxy, alkyl Sulfone, amide and sulfonamide substitution;
  • R 24 is selected from -CH 2 -(C 1 -C 6 alkyl), -CH 2 -cycloalkyl, -CH 2 -aryl, CH 2 -heteroaryl, wherein alkyl, cycloalkyl, aryl and heteroaryl can be substituted by halogen, alkoxy, hydroxylated alkyl, cyano-substituted alkyl, cycloalkyl and substituted cycloalkyl;
  • R 25 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl-cycloalkyl, alkoxy substituted alkyl, hydroxylated alkyl, aryl, heteroaryl, substituted aryl or Heteroaryl, 5-, 6- and 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycles, 5,6-fused and 6,6-fused nitrogen-containing saturated heterocycles, and these saturated heterocycles can be replaced by C1-6 alkyl, fluorine Substituted C1 - C6 alkyl, alkoxy, aryl and heteroaryl substitution;
  • R 26 is selected from C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, and the alkyl or cycloalkyl may be -OH, alkoxy, fluorine-substituted alkoxy, fluorine-substituted alkyl , -NH2 , -NH-alkyl, NH-C(O)alkyl, -NH-S(O) 2 -alkyl and -S(O) 2 -alkyl substitution;
  • R 27 is selected from aryl, heteroaryl, bicyclic heteroaryl, wherein said aryl or heteroaryl may be represented by C 1 -C 6 alkyl, alkoxy, NH 2 , NH-alkyl, halogen or - CN substitution, and the substitution can independently be mono-, di-, and tri-substituted;
  • R 28 is selected from aryl, 5 and 6 membered heteroaryl, bicyclic heteroaryl, cycloalkyl, saturated heterocycle such as piperidine, piperidone, tetrahydropyran, N-acyl-piperidine, wherein the Cycloalkyl, saturated heterocycle, aryl or heteroaryl can be further substituted with -OH, alkoxy, mono-, di- or tri-substituted including halogen, -CN, alkyl sulfone and fluorine substituted alkyl; and
  • R 1" is selected from alkyl, aryl-substituted alkyl, alkoxy-substituted alkyl, cycloalkyl, aryl-substituted cycloalkyl, and alkoxy-substituted cycloalkyl.
  • E is E28, E28a, E28b, E28c, E28d, E28e, E28f, E28g, E28h or E28i, (MDM2)
  • R 1' and R 2' are independently F, Cl, Br, I, ethynyl, cyano, nitro base or CF 3 ;
  • R 3' is selected from -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 F, -OCH 2 CH 2 OCH 3 or -OCH(CH 3 ) 2 ;
  • R 4' is selected from hydrogen, halogen, methyl, -CF 3 , -OCH 3 , -C(CH 3 ) 3 , -CH(CH 3 ) 2 , -cyclopropyl, cyano, -C(CH 3 ) 2 OH, -C(CH 3 ) 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 OCH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 3 , -C(CH 3 ) 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OH, -C(CH 3 ) 2 CN, -C(CH 3 ) 2 C(O)CH 3 , -C(CH 3 ) 2 C(O)NHCH 3 , -C(CH 3 ) 2 C (O)N(CH 3 ) 2 , -SCH 3 , -SCH 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 2 CH 3 , -NHC(
  • R 5' is selected from halogen, cyclopropyl, -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 CH 2 CH 3 , pyrrolidinyl, -NH 2 , -N(CH 3 ) 2 or -NHC ( CH 3 ) 3 ;
  • R 6' is selected from hydrogen, wherein X described in R 6' is the point of attachment to L; or R 4' can also be attached to L;
  • R 7' is 1 or more halogen
  • R 8' is one or more selected from hydrogen, F, Cl, Br, I, cyano, nitro, ethynyl, cyclopropyl, methyl, ethyl, isopropyl, vinyl, methoxy , ethoxy, isopropoxy, hydroxyl, other C 1 -C 6 alkyl, other C 1 -C 6 alkenyl, other C 1 -C 6 alkynyl;
  • R 9' is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted cycloalkyl;
  • Z is hydrogen, -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 or halogen
  • R 10' and R11' are each independently hydrogen, (CH 2 ) n -R', (CH 2 ) n -NR'R", (CH 2 ) n -NR'C(O)R", (CH 2 ) n -NR'S(O) 2 R", (CH 2 ) n -C(O)OH, (CH 2 ) n -C(O)OR', (CH 2 ) n -C(O)NR'R” , (CH 2 ) n -OR', (CH 2 ) n -SR', (CH 2 ) n -SOR', (CH 2 ) n -CH(OH)-R', (CH 2 ) n -C( O)R', (CH 2 ) n -S(O) 2 R', (CH 2 ) n -S(O)NR'R", (CH 2 CH 2 O) m
  • n, and p are each independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • R 12' is each independently -O-alkyl, -O-alkyl-alkoxy, -C(O)-alkyl, -C(OH)-alkyl-alkoxy, -C(O) -NH-alkyl, -C(O)-N-(alkyl) 1-2 , -S(O)-alkyl, S(O) 2 -alkyl, -C(O)-cyclic amine, - O-aryl-alkyl, -O-aryl-alkoxy;
  • R1 " is selected from hydrogen, alkyl optionally substituted with aryl or alkoxy, cycloalkyl optionally substituted with aryl or alkoxy.
  • E is E29:
  • R 1 is independently selected from H, C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl or C 3 -C 10 -cycloalkyl, which is unsubstituted or replaced;
  • R 2 is independently selected from H, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl or C 3 -C 10 -cycloalkyl, which is unsubstituted or replaced;
  • R 3 is independently selected from H, -CF 3 , -C 2 H 5 , C 1 -C 4 -alkyl, C 1 -C 4 -alkenyl, C 1 -C 4 -alkynyl, -CH 2 -Z Or any R 2 and R 3 together form a heterocycle;
  • each Z is independently selected from H, -OH, F, Cl, -CH3 , -CF3 , -CH2Cl , -CH2F, or -CH2OH ;
  • R 4 is independently selected from C 1 -C 16 straight or branched chain alkyl, C 1 -C 16 -alkenyl, C 1 -C 16 -alkynyl, C 3 -C 10 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 - Z1, -(CH2)0-6-aryl and -(CH2)0-6 - het , wherein alkyl, cycloalkyl and phenyl are unsubstituted or substituted;
  • R 5 is independently selected from H, C 1-10 -alkyl, aryl, phenyl, C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, - C1-10 -Alkyl-aryl, -( CH2 ) 0-6 - C3-7 -cycloalkyl-( CH2 ) 0-6 -phenyl, -( CH2 ) 0-4 -CH [(CH 2 ) 1-4 -phenyl] 2 , indanyl, -C(O)-C 1-10 -alkyl, -C(O)-(CH 2 ) 1- 6 -C 3-7 -Cycloalkyl, -C(O)-( CH2 ) 0-6 -phenyl, -( CH2 ) 0-6 -C(O)-phenyl, -( CH2 ) 0-6 -het, -C(O)-
  • Z 1 is independently selected from -N(R 10 )-C(O)-C 1-10 -alkyl, -N(R 10 )-C(O)-(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -Cycloalkyl, -N(R10)-C(O) - ( CH2 ) 0-6 -phenyl, -N(R10)-C(O)( CH2 ) 1-6 -het, - C(O)-N(R 11 )(R 12 ), -C(O)-OC 1-10 -Alkyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 - Cycloalkyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 0-6 -phenyl, -C(O)-O-(CH 2 ) 1-6 -het, -OC(O)-C 1- 10 -Alkyl, -OC(O)-(CH 2 ) 1-6
  • het is independently selected from 5-7 membered heterocycles or 8-12 membered fused ring systems containing 1-4 heteroatoms selected from N, O and S, including at least one member containing 1, 2 or 3 heteroatoms selected from 5-7 membered heterocycles of heteroatoms of N, O and S which are unsubstituted or substituted on carbon or nitrogen atoms;
  • R 10 is selected from H, -CH 3 , -CF 3 , -CH 2 OH or -CH 2 Cl;
  • R 11 and R 12 are independently selected from H, C 1-4 -alkyl, C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, (CH 2 ) 0-6 -phenyl, wherein alkyl, cycloalkyl and phenyl are unsubstituted or substituted; or R and R together with nitrogen form het , and
  • each n is independently selected from 0-5;
  • X is selected from -CH and N;
  • Ra and Rb are independently selected from O, S or N atoms or Co- 8 -alkyl, wherein one or more carbon atoms in the alkyl chain are optionally replaced by heteroatoms selected from O, S or N , and wherein each alkyl group is independently unsubstituted or substituted;
  • R d is selected from Re-Q-(R f ) p (R g ) q and Ar 1 -D-Ar 2 ;
  • R is selected from H or either R and R together form a cycloalkyl or het ; wherein if R and R form a cycloalkyl or het , then R is attached to the formed ring at a C or N atom ;
  • p and q are independently selected from 0 or 1;
  • R e is selected from C 1-8 -alkyl and alkylene, and each R e is unsubstituted or substituted;
  • Q is selected from N, O, S, S(O) and S(O) 2 ;
  • Ar 1 and Ar 2 are independently selected from substituted or unsubstituted aryl and het;
  • R f and R g are independently selected from H, -C 1-10 -alkyl, C 1-10 -alkylaryl , -OH, -OC 1-10 -alkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C3-7 -cycloalkyl, -O-( CH2 ) 0-6 -aryl, phenyl, aryl, phenyl-phenyl, -( CH2 ) 1-6 -het, -O- (CH 2 ) 1-6 -het, -OR 13 , -C(0)-R 13 , -C(O)-N(R 13 )(R 14 ), -N(R 13 )(R 14 ), -SR 13 , -S(O)-R 13 , -S(O) 2 -R 13 , -S(O) 2 -NR 13 R 14 , -NR 13 -S(O) 2 -R 14 , -SC t-10 -
  • D is selected from -CO-, -C(O)-Ci- 7 -alkylene or arylene, -CF2- , -O-, -S(O) r , wherein r is 0-2, 1 , 3-dioxolane or C 1-7 -alkyl-OH; wherein alkyl, alkylene or arylene is unsubstituted or replaced by one or more halogens, OH, -OC 1-6 - Alkyl, -SC 1-6 -alkyl or -CF 3 substituted; or each D is independently selected from N(R h );
  • R h is selected from H, unsubstituted or substituted C 1-7 -alkyl, aryl, unsubstituted or substituted -O-(C 1-7 -cycloalkyl), -C(O) -C 1-10 -alkyl, -C(O)-C 0-10 -alkyl-aryl, -COC 01-10 -alkyl, -COC 0-10 -alkyl-aryl, -SO 2 -C 1-10 -alkyl or -SO 2 -(C 0-10 -alkylaryl );
  • R 6 , R 7 , R 8 and R 9 are independently selected from H, -C 1-10 -alkyl, -C 1-10 -alkoxy, aryl-C 1-10 -alkoxy, -OH , -OC 1-10 -alkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, phenyl, -(CH 2 ) 1-6 -het, -O-(CH 2 ) 1-6 -het, -OR 13 , -C(O)-R 13 , -C(O)-N(R 13 )(R 14 ), -N (R 13 )(R 14 ), -SR 13 , -S(O)-R 13 , -S(O) 2 -R 13 , -S(O) 2 -NR 13 R 14 or -NR 13 -S( O) 2 -R 14 ;
  • R 13 and R 14 are independently selected from H, C 1-10 -alkyl, -(CH 2 ) 0-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -(CH 2 ) 0-6 -(CH) 0 -1 -(aryl) 1-2 , -C(O)-C 1-10 -alkyl, -C(O)-(CH 2 ) 1-6 -C 3-7 -cycloalkyl, -C (O)-O-(CH 2 ) 0-6 -aryl, -C(O)-(CH 2 ) 0-6 -O-fluorenyl, -C(O)-NH-(CH 2 ) 0- 6 -Aryl, -C(O)-( CH2 ) 0-6 -aryl, -C(O)-( CH2 ) 0-6 -het, -C(S) -C1-10 -alkane group, -C(S)-(CH 2 )
  • the alkyl substituents of R 13 and R 14 are unsubstituted or substituted, and when substituted, are substituted with one or more substituents selected from C 1-10 -alkyl, halogen, OH, -OC 1-6 -alkyl, -SC 1-6 -alkyl and -CF 3 ; and the substituted phenyl or aryl of R 13 and R 14 is substituted with one or more substituents, the substituents being selected from From halogen, hydroxyl, C1-4 -alkyl, C1-4 -alkoxy, nitro, -CN, -OC(O) -C1-4 -alkyl and -C(O) -OC1 -4 -aryl; or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • E is E30, E30a, E30b, E30c or E30d:
  • R 1 is selected from hydrogen or alkyl
  • R 2 is selected from hydrogen or alkyl
  • R is selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl
  • R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, alkyl, cycloalkyl or heterocycloalkyl; or R 5 , R 6 together with the atoms to which they are attached form a pyrrolidinyl or piperidine ring and are optionally combined with 1 - 2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl rings are fused, and each of said rings is further optionally fused to another cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heterocycle aryl ring;
  • R 5 and R 3 together with the atoms to which they are attached form a 5-8 membered ring and are optionally combined with 1 or 2 cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl cyclic ketones;
  • R4 is selected from alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, azcycloalkylalkyl , aryl or bicyclic aryl, arylalkyl, heteroaryl or bicyclic heteroaryl or Heteroarylalkyl, and further optionally by 1-3 alkyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkylalkyl, azcycloalkylalkyl, aryl or bicyclic aryl, aryl Alkyl, heteroaryl or bicyclic heteroaryl, heteroarylalkyl substituents.
  • E is E31
  • A1 and A2 are each independently selected from optionally substituted monocyclic, fused ring, aryl and heteroaryl;
  • R is selected from H or Me.
  • E is E32
  • R1 is selected from alkyl, cycloalkyl and heterocycloalkyl, and most preferably is selected from isopropyl, tert - butyl, cyclohexyl and tetrahydropyranyl; R2 is selected from -OPh or H.
  • E is E33
  • R 1 is selected from H, -CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 NH 2 , -CH 2 CH 2 NH 2 ;
  • X is selected from S or CH 2 ;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 2 is selected from:
  • R3 and R4 are independently selected from H or Me.
  • E is E34
  • R 1 is selected from H or Me
  • R 2 is selected from H or
  • E is E35
  • R1 is selected from :
  • R 2 is selected from:
  • E is E36
  • n 0, 1 or 2, preferably 2;
  • Z does not exist or is O
  • R1 is selected from :
  • R 10 in is selected from hydrogen, alkyl or aryl
  • X is selected from CH and O;

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Abstract

一种SOS1降解剂及其制备方法和应用。具体地，公开了一种式Ⅰ化合物：S-L-E(I)；其中L为连接链，其通过共价键连接S和E；E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体；S为S7所示结构。式I化合物能够降解和/或抑制细胞中的SOS1蛋白，可用于治疗和/或预防由SOS1介导的或由SOS1与Ras或SOS1与Rac相互作用所引起的相关疾病或病症。

Description

SOS1降解剂及其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药技术领域，具体的，本发明涉及SOS1降解剂，及其制备方法和其作为预防和/或治疗癌症治疗剂的应用。
背景技术
SOS1(son of sevenless homolog 1)蛋白是一种在细胞中广泛表达的调控蛋白，作为信号通路中的关键蛋白，SOS1在细胞内许多信号转导通路中起着重要的调控作用，例如参与调控Ras和Rac信号通路。SOS1由1333个氨基酸组成，在其C端包含一个富含脯氨酸的结构域(PxxP),该结构域可与Ras通路中的生长因子受体结合蛋白2(growth factor receptor-bound protein 2,Grb2)相结合，形成Grb2和SOS1的复合物，从而将SOS1带至细胞膜Ras蛋白附近，SOS1催化Ras与GTP的结合，促进Ras的激活，进而激活多条下游信号通路，例如Ras-Raf-Mek-Erk、Ras-PI3K-AKT-mTOR。PxxP也可与Rac通路中的E3B1等蛋白的SH3(Src homology 3)结构域相结合，形成EPS8-E3B1-SOS1复合物，EPS8-E3B1-SOS1复合物通过EPS8连接肌动蛋白丝，引起GTP的转换，从而激活Rac，随后激活JNK和MAPK等信号通路。
Ras突变基因被认为是人类癌症具有高发生率的主要致癌基因，研究表明，20-30％的肿瘤患者都存在着Ras的突变，其中KRas的突变占了85％，NRas和HRas分别占12％和3％。然而由于GTP对其结合位点的皮摩尔亲和力，以及Ras蛋白表面光滑，缺乏其他合适的结合口袋，因此，直接作用于Ras抑制其活性被认为是极具挑战性的。
SOS1的异常表达或突变与临床疾病的发生也有着密切的关系。研究表明，在NS患者、CFC患者体内都存在SOS1的突变，HGF1是一种罕见的常染色体显性遗传病，其病因也与SOS1的PxxP结构域突变有关，此外，SOS1的异常表达或突变与癌症的发生也有关系。
WO2018172250A1、WO2020173935A1、WO2019201848A1、WO2020180768A1、WO2020180770A1、WO2019122129A1和EP3558979A1公开了几类SOS1抑制剂，但目前为止，未有SOS1降解剂的相关报道。蛋白降解靶向嵌合体(Proteolysis Targeting Chimeria，PROTAC)是一种不同于传统小分子抑制剂的技术，传统小分子抑制剂通常需要作用于靶蛋白的活性位点才能抑制其活性，而PROTAC为一种异质双功能分子，其一端为可识别靶蛋白的小分子抑制剂，通过连接链，另一端为可识别E3泛素连接酶的E3泛素连接酶配体，这种双功能分子在体内识别靶蛋白和E3泛素连接酶，将靶蛋白和E3泛素连接酶拉近，形成三元复合物，将靶蛋白泛素化后，在体内通过泛素－蛋白酶体途径将靶蛋白降解。相较于传统小分子抑制剂，一方面PROTAC只需要将靶蛋白与E 3泛素连接酶拉近，使底物降解，这种作用模式使得这种技术可以应用于一些不可成药靶点；另一方面，由于靶蛋白在被降解后，PROTAC分子还可释放出来继续参与下一蛋白的降解过程，因此这种具有催化效果的降解作用，使得较少的PROTAC药物剂量就可以实现高效的降解；再一方面，传统的小分子抑制剂易产生耐药性常常是因为发生了点突变，使得小分子抑制剂失去了对靶点的抑制作用，而PROTAC可以直接将靶蛋白降解，在一定程度上能过避免点突变产生的耐药性。因此，相较于传统小分子抑制剂，运用PROTAC技术进行新药小分子研发具有很高的优势和可行性。
发明内容
本发明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐
S-L-E
Ⅰ
其中：
S为能够抑制SOS1蛋白活性或与SOS1蛋白相结合的小分子化合物；
L为连接链，其通过共价键连接S和E；
E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体。
本发明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂 化物、前药和/或其药学上可接受的盐
S-L-E
Ⅰ
S、L和E如下文所定义。
本发明某些实施方式中，所述S为S7：
Figure PCTCN2022088561-appb-000001
其中所述S7中:
R 2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巯基或-NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
R 2选自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷氧基、C 3-C 6杂环烷氧基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000002
)、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、4-7元杂环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000003
)、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c为-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8环烷基或-C 4-C 8环烯基；
R 2为-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R 2为-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
R 2为-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa为C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基，且k为1或者2；
R 2为-NH-(CH 2) i-R f，所述i为0，1或者2且R f为4-7元杂环烷基、杂芳基、C 1-C 6烷基磺酰基；
此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元杂环烷基和杂芳基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、4-7元杂环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-(CH 2)-杂芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8环烷氧基、苯氧基、杂芳基氧基或者-NR aR b的基团取代；所述R a和R b各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
R 2为-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-(4-7元杂环烷基)、-O-(CH 2) z-杂芳基，所述z为0，1或2，所述苯基、杂环烷基和杂芳基任选的被选自-OH、杂环烷基或者杂环烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代；
或者R 2为
Figure PCTCN2022088561-appb-000004
Figure PCTCN2022088561-appb-000005
R 1为氢或-OR A；
R A为氢、C 3-C 10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C 3-C 10环烷基和3-10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R a1和/或R c1取代；
每个R a1各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R b1和/或R c1取代；
每个R b1各自独立的为-OR c1、-NR c1R c1、卤素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；
每个R c1各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10杂芳基；
或者R 1选自C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选的被1个或多个R a2和/或R b2取代；
每个R a2各自独立的选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R c2和/或R b2取代；
每个R b2各自独立的选自-OR c2、-NR c2R c2、卤素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR  c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；
每个R c2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d2和/或R e2取代；
每个R d2各自独立的为-OR e2、-NR e2R e2、卤素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R e2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R f2和/或R g2取代；
每个R f2各自独立的选自-OR g2、-NR g2R g2、卤素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R g2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
或R 1选自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任选的R b3取代；
R b3选自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR  c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3；
每个R c3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、 3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d3和/或R e3取代；
每个R d3各自独立的选自-OR e3、-NR e3R e3、卤素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R e3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
R 4选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
所述A 2(R 3) Y为氢；
或者A 2为C 4-C 12环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且
R 3为氢、卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、C 7-C 8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6卤代烷基、苯基、杂芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自独立的为氢或者C 1-C 6烷基；
或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自C 1-C 6卤代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或杂芳基的取代基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述R m为双环杂芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自独立的为氢、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任选被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过N原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自N或者O的杂原子；所述R p选自C 1-C 6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者R p为-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自独立的选自氢、苯基或者任选被F取代的C 1-C 6烷基；
或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR sR t取代，所述-NR sR t为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自N或者O的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z为C 1-C 6烷基、卤素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基(例如，所述R a和R b各自独立的为氢或C 1-C 6烷基)；
或者R 3为C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自独立的为氢、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自独立的为氢、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2；
或者R 3为-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)OR z、-NHS(O) 2R z、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
或者R 3为C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8环烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-杂环烷基、-O(CH 2) s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；
或者R 3为-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
Y为0、1、2、3、4或5；
L'为键、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k为0、1、2或者3，或者L'为-CH＝CH-(CH 2) n,所述n为0、1或者2；
R 7、R 8各自独立的为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基或C 3-C 6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷氧基或卤素取代。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7：
Figure PCTCN2022088561-appb-000006
其中所述S7中:
R 1为氢或-OR A；
R A为氢、C 3-C 10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C 3-C 10环烷基和3-10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R a1和/或R c1取代；
每个R a1各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R b1和/或R c1取代；
每个R b1各自独立的为-OR c1、-NR c1R c1、卤素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；
每个R c1各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10杂芳基；
或者R 1选自C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选的被1个或多个R a2和/或R b2取代；
每个R a2各自独立的选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R c2和/或R b2取代；
每个R b2各自独立的选自-OR c2、-NR c2R c2、卤素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR  c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；
每个R c2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d2和/或R e2取代；
每个R d2各自独立的为-OR e2、-NR e2R e2、卤素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R e2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R f2和/或R g2取代；
每个R f2各自独立的选自-OR g2、-NR g2R g2、卤素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R g2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
或R 1选自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任选的R b3取代；
R b3选自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR  c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3；
每个R c3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d3和/或R e3取代；
每个R d3各自独立的选自-OR e3、-NR e3R e3、卤素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、 -S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
每个R e3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
R 2选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
R 4选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
所述A 2(R 3) Y为氢；
或者A 2为C 4-C 12环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且
R 3为氢、卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、C 7-C 8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基；
所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6卤代烷基、苯基、杂芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自独立的为氢或者C 1-C 6烷基；
或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自C 1-C 6卤代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或杂芳基的取代基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述R m为双环杂芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自独立的为氢、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任选被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过N原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自N或者O的杂原子；所述R p选自C 1-C 6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者R p为-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自独立的选自氢、苯基或者任选被F取代的C 1-C 6烷基；
或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR sR t取代，所述-NR sR t为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自N或者O的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z为C 1-C 6烷基、卤素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基(例如，所述R a和R b各自独立的为氢或C 1-C 6烷基)；
或者R 3为C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自独立的为氢、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自独立的为氢、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2；
或者R 3为-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
或者R 3为C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8环烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-杂环烷基、-O(CH 2) s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；
或者R 3为-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
Y为0、1、2、3、4或5；
L'为键、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k为0、1、2或者3，或者L'为-CH＝CH-(CH 2) n,所述n为0、1或者2；
R 7、R 8各自独立的为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基或C 3-C 6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷氧基或卤素取代。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 1为氢。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素，所述C 1-C 4烷基和-O(C 1-C 4烷基)各自独立地任选被-O(C 1-C 4烷基)取代。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为氢、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任选的被-O(C 1-C 4烷基)取代。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为
Figure PCTCN2022088561-appb-000007
Figure PCTCN2022088561-appb-000008
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为-O(C 1-C 4烷基)。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 4为氢。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 3为氢、卤素或C 1-C 6烷基，所述烷基任选被-NR kR l取代；所述R k和R l各自独立的为氢或C 1-C 6烷基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，A 2为芳基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，Y为0、1、2或3。
本发明某些实施方式中，所述S7中，L'为键。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 7为C 1-C 6烷基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 8为C 1-C 6烷基。
本发明某些实施方式中，所述S7中:
R 1为氢；
R 2为氢、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)(例如甲氧基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任选的被-O(C 1-C 4烷基)(例如甲氧基)取代；
R 4为氢；
R 3为氢、卤素或C 1-C 6烷基，所述烷基任选被-NR kR l取代；所述R k和R l各自独立的为氢或C 1-C 6烷基；
A 2为芳基；
Y为0、1、2或3；
L'为键；
R 7为C 1-C 6烷基；
R 8为C 1-C 6烷基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为氢、甲基、-OCH 3或
Figure PCTCN2022088561-appb-000009
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 2为-O(C 1-C 4烷基)，例如-OCH 3。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 3为氢、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k为甲基或乙基，R l为氢、甲基或乙基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 3为氢、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。
本发明某些实施方式中，所述S7中，A 2为苯基。
本发明某些实施方式中，所述S7中，R 7为甲基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S7中，R 8为甲基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7'：
Figure PCTCN2022088561-appb-000010
其中R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、Y、A 2和L'如S7中所定义和描述。
本发明某些实施方式中，所述S7和S7'中，
Figure PCTCN2022088561-appb-000011
片段为
Figure PCTCN2022088561-appb-000012
本发明某些实施方式中，所述S为-O-S7'，其中S7'的结构和定义如上所述。优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7”：
Figure PCTCN2022088561-appb-000013
其中R 2、R 3、R 4、R 7、Y、A 2和L'如S7中所定义和描述。
本发明某些实施方式中，所述S为-O-S7”，其中S7”的结构和定义如上所述。优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7a：
Figure PCTCN2022088561-appb-000014
其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8和Y如S7中所定义和描述。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7a'：
Figure PCTCN2022088561-appb-000015
其中R 2、R 3、R 4、R 7、R 8和Y如S7中所定义和描述。
本发明某些实施方式中，所述S7a和S7a'中，
Figure PCTCN2022088561-appb-000016
片段为
Figure PCTCN2022088561-appb-000017
本发明某些实施方式中，所述S为-O-S7a'，其中S7a'的结构和定义如上所述。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S为S7a”：
Figure PCTCN2022088561-appb-000018
其中R 2、R 3、R 4、R 7和Y如S7中所定义和描述。
本发明某些实施方式中，所述S为-O-S7a”，其中S7a”的结构和定义如上所述。
本发明某些实施方式中，所述S7a、S7a'和S7a”中，
Figure PCTCN2022088561-appb-000019
片段为
Figure PCTCN2022088561-appb-000020
R 3a和R 3b的定义独立地如R 3中所述。本发明某些实施方式中，R 3b为C 1-C 6烷基，所述烷基被-NR kR l取代；所述R k和R l各自独立的为氢或C 1-C 6烷基。本发明某些实施方式中，R 3b为甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NHR l或-NR kR l取代；所述R k和R l各自独立的为甲基或乙基。本发明某些实施方式中，R 3b为-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2。本发明某些实施方式中，R 3a为氢或卤素，例如H或Cl。
优选的，本发明某些实施方式中，所述S、S7、S7'、S7”、S7a、S7a'和S7a”为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000021
优选的，本发明某些实施方式中，所述S、S7、S7'、S7”、S7a、S7a'和S7a”为
Figure PCTCN2022088561-appb-000022
优选的，本发明某些实施方式中，所述S、S7、S7'、S7”、S7a、S7a'和S7a”为如下结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000023
优选的，本发明某些实施方式中，所述S、S7、S7'、S7”、S7a、S7a'和S7a”为如下结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000024
本发明某些实施方式中，所述S为
Figure PCTCN2022088561-appb-000025
本发明某些实施方式中，L为键。
本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选的被选自-NR 3’-、-O-、 -S-、-S(O)-、-S(O)NR 3’-、-NR 3’S(O)-、-S(O) 2-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、-NR 4’S(O) 2NR 3’-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR 3’C(O)O-、-OC(O)NR 3’-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-NR 4’C(O)NR 3’-、-P(O)-、-P(O)O-、-OP(O)-、-OP(O)O-、亚乙烯基、亚乙炔基、3-12元亚环烷基、含有1个或多个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基、6-10元亚芳基或5-10元亚杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基、亚杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、-OR 3’、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C1-C6烷基、-S(C1-C6烷基)、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)R 1’、-C(O)OR 3’、-OC(O)R 1’、-C(O)NR 3’、-NR 3’C(O)R 1’、-S(O)R 1’、-S(O)NR 3’、-S(O) 2R 1’、-S(O) 2NR 3’、-NR 3’S(O) 2R 1’、-NR 4’S(O) 2NR 3’、-OC(O)NR 3’、-NR 4’C(O)NR 3’的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、-OH、-NR 3’R 4’、氧代、硝基、氰基、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基的取代基取代；R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NR 3’R 4’、C 1-C 6烷基、氯代C 1-C 6烷基、羟基C 1-C 6烷基、-O(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)、-NH(C 1-C 6烷基)2、C 3-C 10环烷基、-O(C 3-C 10环烷基)、-NH(C 3-C 10环烷基)、C 3-C 10杂环烷基、-O(C 3-C 10杂环烷基)、-NH(C 3-C 10杂环烷基)、6-10元芳基、-O(6-10元芳基)、-NH(6-10元芳基)、5-10元杂芳基、-O(5-10元杂芳基)、-NH(5-10元杂芳基)，R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基；j为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选的被选自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚螺环烷基、亚稠环烷基、亚杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羟基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6环烷基、-O(C 3-C 6环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6杂环烷基、-O(C 3-C 6杂环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)；R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选的被选自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的单环亚环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮或氧杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮或氧杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮或氧杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮或氧杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮或氧杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮或氧杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚稠环烷基、亚螺环烷基、亚杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH2、-CN、C1-C4烷基、C3-C6环烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羟基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6环烷基、-O(C 3-C 6环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6 杂环烷基、-O(C 3-C 6杂环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)；R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9或10。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个、4个或者5个亚甲基任选的被选自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、
Figure PCTCN2022088561-appb-000026
Figure PCTCN2022088561-appb-000027
的基团替代，且所述替代基团任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C1-C4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C1-C4烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9或者10。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个、4个或者5个亚甲基任选的被选自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、
Figure PCTCN2022088561-appb-000028
Figure PCTCN2022088561-appb-000029
的基团替代，且所述替代基团任选的被1个或多个选自F、Cl、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C 1-C 4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、甲基、乙基、丙基，j为3、4、5、6、7、8、9或者10。
优选的，本发明某些实施方式中，L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个、4个或者5个亚甲基任选的被选自-O-、-NH-、-NCH 3-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亚环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、
Figure PCTCN2022088561-appb-000030
Figure PCTCN2022088561-appb-000031
的基团替代，j为4、5、6、7、8、9或者10。
优选的，本发明某些实施方式中，L选自-(CH 2) j-1-C(O)-，所述-(CH 2) j-1-C(O)-中的亚甲基如上述L中所定义，任选被1个或多个基团所替代，所述j如上述L中所定义。
优选的，本发明某些实施方式中，L选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000032
Figure PCTCN2022088561-appb-000033
Figure PCTCN2022088561-appb-000034
Figure PCTCN2022088561-appb-000035
Figure PCTCN2022088561-appb-000036
Figure PCTCN2022088561-appb-000037
Figure PCTCN2022088561-appb-000038
Figure PCTCN2022088561-appb-000039
Figure PCTCN2022088561-appb-000040
Figure PCTCN2022088561-appb-000041
Figure PCTCN2022088561-appb-000042
Figure PCTCN2022088561-appb-000043
Figure PCTCN2022088561-appb-000044
Figure PCTCN2022088561-appb-000045
Figure PCTCN2022088561-appb-000046
Figure PCTCN2022088561-appb-000047
Figure PCTCN2022088561-appb-000048
Figure PCTCN2022088561-appb-000049
Figure PCTCN2022088561-appb-000050
Figure PCTCN2022088561-appb-000051
Figure PCTCN2022088561-appb-000052
Figure PCTCN2022088561-appb-000053
Figure PCTCN2022088561-appb-000054
Figure PCTCN2022088561-appb-000055
Figure PCTCN2022088561-appb-000056
本发明某些实施方式中，所述L为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000057
Figure PCTCN2022088561-appb-000058
优选的，本发明某些实施方式中，所述L为LA，
Figure PCTCN2022088561-appb-000059
其中所述LA中：
环A为键、C 3-C 12亚环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000060
其中a端与S连接，b端与X”'连接)或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000061
Figure PCTCN2022088561-appb-000062
其中a端与S连接，b端与X”'连接)，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
环B为键、C 3-C 12亚环烷基(例如，
Figure PCTCN2022088561-appb-000063
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接)或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000064
Figure PCTCN2022088561-appb-000065
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接)，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
环C为C 3-C 12亚环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000066
其中e端与L 3连接，f端与X”连接)或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000067
Figure PCTCN2022088561-appb-000068
其中e端与L 3连接，f端与X”连接)，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
X”为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-或-C(O)CH 2O-；
L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被选自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6卤代烷基)-、-C(O)-、-N(C 1-C 6羟基烷基)-或-N(C 3-C 8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；
X”'为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-CH 2NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
在一些实施方案中，所述LA中：
环A为C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
环B为C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和 亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
环C为C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
X”为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-；
L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被选自-O-、-NH-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6卤代烷基)-、-N(C 1-C 6羟基烷基)-或-N(C 3-C 8环烷基)-替代，k为0、1、2、3或4；
X”'为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被选自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6卤代烷基)-、-N(C 1-C 6羟基烷基)-或-N(C 3-C 8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为键。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为3-6元饱和的的亚环烷基或具有1个或2个独立地选自氮杂原子的4-7元饱和的单环亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为亚环己基(例如环己-1,4-二基，例如反式的环己-1,4-二基)、亚哌啶基(例如哌啶-1,4-二基)或亚哌嗪基(例如哌嗪-1,4-二基)。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000069
Figure PCTCN2022088561-appb-000070
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000071
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000072
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为键。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具 有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为含有1个或者2个氮杂原子的的4－7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为亚哌啶基(例如哌啶-1,4-二基)或亚哌嗪基(例如哌嗪-1,4-二基)。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000073
Figure PCTCN2022088561-appb-000074
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接。
优选的，本发明某些实施方式中，环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000075
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、4-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的4-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4－7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为亚哌啶基(例如哌啶-1,4-二基)、亚哌嗪基(例如哌嗪-1,4-二基)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000076
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000077
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000078
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000079
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000080
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000081
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000082
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000083
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000084
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000085
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000086
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000087
)、
Figure PCTCN2022088561-appb-000088
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000089
)或
Figure PCTCN2022088561-appb-000090
(例如
Figure PCTCN2022088561-appb-000091
)。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000092
Figure PCTCN2022088561-appb-000093
Figure PCTCN2022088561-appb-000094
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
本发明某些实施方式中，所述LA中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000095
Figure PCTCN2022088561-appb-000096
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中环A为3-6元饱和的的亚环烷基；环B含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基；环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基；X”为键或-C(O)-；L 3为-(CH 2) k，k为1、2、3、4或5(例如，k为1、2、3或4)。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”为键或-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”为键。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”为-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”'为键或-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”'为键。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，X”'为-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，k为1、2、3、4或5。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k，k为1、2、3、4或5。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被-O-、-NH-、-C≡C-或-N(C 1-C 6烷基)-(例如-N(CH 3)-)替代，k为1、2、3、4或5。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，k为1、2、3或4。优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个或两个CH 2各自独立地任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-(例如-N(CH 3)-)替代，或者所述L 3中包含的一个-CH 2CH 2-任选的被-C≡C-替代；k为1、2、3或4。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA中，L 3为-(CH 2) k-，所述L 3中的一个亚甲基任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-(例如-N(CH 3)-)的基团替代；k为1、2、3或4。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA为LA-1：
Figure PCTCN2022088561-appb-000097
其中所述环A、环B、环C、L 3、X”如LA中所定义和描述。
本发明某些实施方式中，所述LA为LA-2：
Figure PCTCN2022088561-appb-000098
其中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000099
Figure PCTCN2022088561-appb-000100
其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”'为-C(O)-；
环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000101
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；所述环B中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个或两个CH 2各自独立地任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-(例如-N(CH 3)-)替代；k为1、2、3或4；
环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000102
其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”为-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000103
Figure PCTCN2022088561-appb-000104
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000105
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
优选的，本发明某些实施方式中，环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000106
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接。
本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个或两个CH 2各自独立地任选的被-O-、-NH-或-N(CH 3)-替代；k为1、2、3或4。
本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个或两个CH 2各自独立地任选的被-O-替代；k为1、2、3或4。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，k为3或4，优选为4。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的 一个CH 2任选的被-O-替代；k为4。
本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3可为-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、
Figure PCTCN2022088561-appb-000107
Figure PCTCN2022088561-appb-000108
其中k”端与环B连接，k'端与环C连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，L 3可为-(CH 2) 4-、
Figure PCTCN2022088561-appb-000109
Figure PCTCN2022088561-appb-000110
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-2中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000111
Figure PCTCN2022088561-appb-000112
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-2为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000113
Figure PCTCN2022088561-appb-000114
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA-2为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000115
Figure PCTCN2022088561-appb-000116
本发明某些实施方式中，所述LA为LA-3：
Figure PCTCN2022088561-appb-000117
其中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000118
Figure PCTCN2022088561-appb-000119
其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”'为-C(O)-；
环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000120
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；所述环B中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个CH 2任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-(例如-N(CH 3)-)替代；k为1或2；
环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000121
其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”为-C(O)-。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-3中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000122
Figure PCTCN2022088561-appb-000123
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-3中，环B为
Figure PCTCN2022088561-appb-000124
Figure PCTCN2022088561-appb-000125
其中c端与X”'连接，d端与L 3连接。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-3中，L 3为-(CH 2) k-，k为1或2。
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA、LA-1和LA-3中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000126
Figure PCTCN2022088561-appb-000127
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-3为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000128
Figure PCTCN2022088561-appb-000129
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA-3为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000130
本发明某些实施方式中，所述LA为LA-4：
Figure PCTCN2022088561-appb-000131
其中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000132
Figure PCTCN2022088561-appb-000133
其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”'为-C(O)NH-或-C(O)NCH 3-；
环B为键；
L 3为-(CH 2) k-，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；
环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000134
Figure PCTCN2022088561-appb-000135
其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
X”为-C(O)-。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000136
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，环A为
Figure PCTCN2022088561-appb-000137
其中a端与S连接，b端与X”'连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，X”'为-C(O)NCH 3-。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，L 3为-(CH 2) k-。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，k为1、2或3，例如3。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000138
Figure PCTCN2022088561-appb-000139
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-4中，环C为
Figure PCTCN2022088561-appb-000140
其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
本发明某些实施方式中，所述LA-4为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000141
优选的，本发明某些实施方式中，所述LA为
Figure PCTCN2022088561-appb-000142
Figure PCTCN2022088561-appb-000143
Figure PCTCN2022088561-appb-000144
优选的，本发明某些实施方式中，所述E为CRBN、VHL、XAIP或者MDM2E3泛素连接酶小分子配体。
优选的，本发明某些实施方式中，所述E为E1、E1a、E1b或者E1c
Figure PCTCN2022088561-appb-000145
其中所述E1、E1a、E1b或E1c、：
每个R 1各自独立的为卤素、任选取代的酰基、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代杂芳基、-CN或者-O(CH 2) XR 1A；
且至少有一个R 1为-O(CH 2) xR 1A；
R 6是未取代异丙基、-(CH 2)C(O)OMe，或者-(CH 2) 2OH；
R 6A是取代的烷基；
R 7是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或者氮保护基；
R 1A为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环、任选取代的杂环、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-OR A、-N(R B) 2、或者-SR A；
每个R A各自独立的为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、且当连接至O是为氧保护基、当连接 至S时为硫保护基；
每个R B各自独立的为氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基、氮保护基；
n为1、2、3或4；且
x为0、1、2、3、4、5或者6，且当R 6是异丙基，R 6A是甲基，R 7是氢，n为1时，R 1不是甲基或者羟基甲基。
优选的，本发明某些实施方式中，所述E为E2
Figure PCTCN2022088561-appb-000146
其中所述E2中：
X 101为键、-CH 2-、-CHCF 3-、-S(O) 2-、-S(O)-、-P(O)R 100-、-P(O)OR 100-、-P(O)N(R 100) 2、-C(O)-、-C(S)-、或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000147
X 201为C或者Si；
X 301为-CH 2-、-O-、-S-、-C(R 100) 2-或-Si(R 100) 2-；
R 101选自氢、氘、卤素、-CN、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-P(O)(OR 100) 2、-P(O)[N(R 100) 2](OR 100)、-P(O)[N(R 100) 2] 2、-Si(OH) 2(R 100)-、-Si(OH)(R 100) 2-、-Si(R 100) 3-、或者任选被取代的C 1-C 4烷基；
R 201选自氢、-R 601、卤素、-CN、-NO 2、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-S(O) 2N(R 100) 2、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100)2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2、-OP(O)(R 100) 2、-OP(O)(OR 100) 2、-OP(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-OP(O)[N(R 100) 2]、-NP(O)(R 100) 2、-NR 100P(O)(OR 100) 2、-N(R 100)P(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-N(R 100)P(O)[N(R 100) 2] 2、或-NR 100S(O) 2R 100；
L 101为键或C 1-C 4亚烷基，所述C 1-C 4亚烷基中1个或2亚甲基任选被选去-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R 100) 2-、-CH(R 100)-、-C(F) 2-、-N(R 100)-、-S-、-S(O) 2-或者-CH＝CH替代；
环A为双环或三环，选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000148
Figure PCTCN2022088561-appb-000149
Figure PCTCN2022088561-appb-000150
Figure PCTCN2022088561-appb-000151
Figure PCTCN2022088561-appb-000152
其中：
环B为含有1-2个N原子的6-元杂芳基、苯基、5-7元饱和或部分不饱和的环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环烷基、或者含有1-3个选自N、O、S杂原子的5元杂芳基；
R 301选自氢、卤素、-OR 100、-SR 100或-N(R 100) 2；
R 401为氢、-R 601、-卤素、-CN、硝基、-OR 100、-SR 100、-N(R 100) 2、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-S(O) 2N(R 100) 2、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100)2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2或-NR 100S(O) 2R 100；
R 501为氢、-CN或C 1-C 4烷基；
R 601为任选取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或者部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；
R 100选自氢、任选被取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，或者的两个R 100与其相连接的N原子一起形成除了连接N原子之外还含有0-3个选自N、O或S杂原子的饱和的或部分不饱和的4-7元杂芳基；
m”为0、1、2、3或4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E3：
Figure PCTCN2022088561-appb-000153
其中所述：
X 101为键、-CH 2-、-CHCF 3-、-S(O) 2-、-S(O)-、-P(O)R 100-、-P(O)OR 100-、-P(O)N(R 100) 2、-C(O)-、-C(S)-、或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000154
X 201为C、N或者Si；
X 301为-CH 2-、-O-、-S-、-C(R 100) 2-或-Si(R 100) 2-；
R 101选自氢、氘、卤素、-CN、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-P(O)(OR 100) 2、-P(O)[N(R 100) 2](OR 100)、-P(O)[N(R 100) 2] 2、-Si(OH) 2(R 100)-、-Si(OH)(R 100) 2-、-Si(R 100) 3-、或者任选被取代的C 1-C 4烷基；
L 101为键或C 1-C 4亚烷基，所述C 1-C 4亚烷基中1个或2亚甲基任选被选去-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R 100) 2-、-CH(R 100)-、-C(F) 2-、-N(R 100)-、-S-、-S(O) 2-或者-CH＝CH替代；
环A不存在或为单环或者双环，选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000155
Figure PCTCN2022088561-appb-000156
Figure PCTCN2022088561-appb-000157
Figure PCTCN2022088561-appb-000158
R 201选自氢、-R 601、卤素、-CN、-NO 2、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-S(O) 2NR 100、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100)2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2、-OP(O)(R 100) 2、-OP(O)(OR 100) 2、-OP(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-OP(O)[N(R 100) 2]、-NP(O)(R 100) 2、-NR 100P(O)(OR 100) 2、-N(R 100)P(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-N(R 100)P(O)[N(R 100) 2] 2、或-NR 100S(O) 2R 100；
环B为含有1-2个N原子的6-元杂芳基、苯基、5-7元饱和或部分不饱和的环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环烷基、或者含有1-3个选自N、O、S杂原子的5元杂芳基；
R 301和R 401各自独立的为氢、-R 601、卤素、-CN、-NO 2、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-S(O) 2NR 100、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100)2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2或-NR 100S(O) 2R 100；
R 501为氢、-CN或C 1-C 4烷基；
R 601为任选取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或者部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；
R 100选自氢、任选被取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，或者的两个R 100与其相连接的N原子一起形成除了连接N原子之外还含有0-3个选自N、O或S的杂原子；
P”为0或1；
m”为0、1或2；
n”为0、1、2、3或4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E4：
Figure PCTCN2022088561-appb-000159
其中所述E4中：
X 101为键、-CH 2-、-CHCF 3-、-S(O) 2-、-S(O)-、-P(O)R 100-、-P(O)OR 100-、-P(O)N(R 100) 2、-C(O)-、-C(S)-、或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000160
X 201为C、N或者Si；
X 301为-CH 2-、-O-、-S-、-C(R 100) 2-或-Si(R 100) 2-；
R 101选自氢、氘、卤素、-CN、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-P(O)(OR 100) 2、-P(O)[N(R 100) 2](OR 100)、-P(O)[N(R 100) 2] 2、-Si(OH) 2(R 100)-、-Si(OH)(R 100) 2-、-Si(R 100) 3-、或者任选被取代的C 1-C 4烷基；
L 101为键或C 1-C 4亚烷基，所述C 1-C 4亚烷基中1个或2亚甲基任选被选去-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R 100) 2-、-CH(R 100)-、-C(F) 2-、-N(R 100)-、-S-、-S(O) 2-或者-CH＝CH替代；
R 201选自氢、-R 601、卤素、-CN、-NO 2、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-S(O) 2NR 100、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100)2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2、-OP(O)(R 100) 2、-OP(O)(OR 100) 2、-OP(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-OP(O)[N(R 100) 2]、-NP(O)(R 100) 2、-NR 100P(O)(OR 100) 2、-N(R 100)P(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-N(R 100)P(O)[N(R 100) 2] 2、或-NR 100S(O) 2R 100；
R 601为任选取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或者部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；
R 100选自氢、任选被取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，或者的两个R 100与其相连接的N原子一起形成除了连接N原子之外还含有0-3个选自N、O或S杂原子的；
环E、环F和环G各自独立的为含有1-2个N原子的6-元杂芳基、苯基、5-7元饱和或部分不饱和的环烷基、含有1-2个选自N、O、S杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环烷基、或者含有1-3个选自N、O、S杂原子的5元杂芳基；
m”为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E5：
Figure PCTCN2022088561-appb-000161
其中所述E5中：环M选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000162
Figure PCTCN2022088561-appb-000163
或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000164
每个X 101、X 601和X 701各自独立的为键、-CH 2-、-CHCF 3-、-S(O) 2-、-S(O)-、-P(O)R 100-、-P(O)OR 100-、-P(O)N(R 100) 2、-C(O)-、-C(S)-、或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000165
每个X 301和X 501各自独立的为键、-C(R 100) 2-、-NR 100-、-O-、-S-、或者-Si(R 100) 2-；
X 401选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000166
每个R 100各自独立的选自氢、任选被取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基，或者的两个R 100与其相连接的N原子一起形成除了连接N原子之外还含有0-3个选自N、O或S杂原子的；
每个R 301a各自独立的为氢、氘、-R 601、卤素、-CN、-NO 2、-OR 100、-SR 100、-N(R 100) 2、-Si(R 100) 3、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-S(O) 2N(R 100) 2、-C(O)R 100、-C(O)OR 100、-C(O)N(R 100) 2、-C(O)N(R 100)OR 100、-C(R 100) 2N(R 100)C(O)R 100、-C(R 100) 2N(R 100)C(O)N(R 100) 2、-OC(O)R 100、-OC(O)N(R 100) 2、-NR 100C(O)OR 100、-NR 100C(O)R 100、-NR 100C(O)N(R 100) 2、-OP(O)(R 100) 2、-OP(O)(OR 100) 2、-OP(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-OP(O)[N(R 100) 2]、-NP(O)(R 100) 2、-NR 100P(O)(OR 100) 2、-N(R 100)P(O)(OR 100)[N(R 100) 2]、-N(R 100)P(O)[N(R 100) 2] 2、或-NR 100S(O) 2R 100；
每个R 601各自独立的为任选取代的C 1-C 6烷基、苯基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的4-7元饱和的或者部分不饱和的杂环烷基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-6元杂芳基；
每个R 701各自独立的为氢、氘、卤素、-CN、-OR 100、-SR 100、-S(O)R 100、-S(O) 2R 100、-N(R 100) 2、-P(O)(OR 100) 2、-P(O)[N(R 100) 2](OR 100)、-P(O)[N(R 100) 2] 2、-Si(OH) 2(R 100)-、-Si(OH)(R 100) 2-、-Si(R 100) 3-、或者任选被取代的C1-C4烷基；或者
R 701和X 101或者X 301与其所连接的原子一起形成5-7元饱和的或者部分不饱和的碳环或者含有1-3个选自硼、N、O、Si或者S杂原子的杂环；
或者相同碳上的两个R 701与其所连接的原子一起形成3-6元环或者含有1-2个选自硼、N、O、Si或者S杂原子的4-7元杂环；
或者相邻碳上的两个R 701与其所连接原子一起形成3-7元饱和的或者部分不饱和的碳环或者含有1-3个选自硼、N、O、Si或者S杂原子的杂环，或者形成饱和的或者部分不饱和的含有1-3个选自硼、N、O、Si或者S杂原子的7-13元桥杂环或螺杂环；
环D各自独立的为含有1-4个选自N、O或者S杂原子的6-元杂芳基、苯基、5-7元饱和或部分不饱和的环烷基、含有1-3个选自N、O、S杂原子的5-7元饱和或部分不饱和的杂环烷基、或者含有1-4个选自N、O、S杂原子的5元杂芳基；
L 101为键或C 1-C 4亚烷基，所述C 1-C 4亚烷基中1个或2亚甲基任选被选自-O-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R 100) 2-、-CH(R 100)-、-C(F) 2-、-N(R 100)-、-S-、-S(O) 2-或者-CH＝CH-的基团替代；
n”为0、1、2、3或4；
q”为0、1、2、3或4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E6、E6a、E6b、E6c、E6d、E6e、E6f、E6g、E6h或者E6i：
Figure PCTCN2022088561-appb-000167
其中所述E6、E6a、E6b、E6c、E6d、E6e、E6f、E6g、E6h或者E6i中：
Figure PCTCN2022088561-appb-000168
为
Figure PCTCN2022088561-appb-000169
Y为键、Y 1、O、NH、NR 2、C(O)O、C(O)NR 2'、Y 1-O、Y 1-NH、Y 1-NR 2、Y 1-C(O)、Y1-C(O)O、Y 1-OC(O)、Y 1-C(O)NR 2'或Y 1-NR 2'C(O)，其中Y 1是C 1-C 6亚烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6烷炔基；
X为C(O)或C(R 3) 2；
X 1-X 2为C(R 3)＝N或C(R 3) 2-C(R 3) 2；
每个R 1独立地是卤素、硝基、NH 2、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
R 2是C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基或C(O)-3-8元杂环烷基，且R 2可任选地被一个或多个卤素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、C 6-C 10芳基、或5-10元杂芳基，其中C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基可任选地被一个或多个卤素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷氧基取代；
R 2'为H、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 3-C 8环烷基或3-8-元杂杂环烷基，且当R 2'不是H时，可以任选地被一个或多个卤素、N(R a) 2、NHC(O)R a、NHC(O)OR a、OR b、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基所取代，其中C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基可任选地被另一种或多种卤素、NH 2、CN、硝基、OH、C(O)OH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷氧基取代；
每个R 3独立地是H或C 1-C 3烷基，所述C 1-C 3烷基任选地被C 6-C 10芳基或5-10元杂芳基取代；
每个R 3'是独立的C 1-C 3烷基；
每个R 4独立地为H或C 1-C 3烷基；或两个R 4与它们连接的碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6环烷基或含有1或2个选自N和O的杂原子的4-,5-或6-元杂环烷基；
R 5是H、C 1-C 3烷基、F或Cl；
每个R a独立地是H或C 1-C 6烷基；
R b是H或甲苯磺酰基；
t是0或l；
m是0、1、2或3；
n是0、1或2。
环A、X、X 1、X 2、Y 100、R 1、R 3、R 3′、R 4、R 5、t、m和n如WO2017/007612和US2018/0134684中所定义，并通过全文引用并入此文。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E7、E7b、E7c、E7d或者E7e：
Figure PCTCN2022088561-appb-000170
Figure PCTCN2022088561-appb-000171
其中所述E7、E7b、E7c、E7d和E7e中：
W为CH 2、CR aR b、C(S)、C(O)或SO 2；
X为H 2、CH 2、O或S；
Y为NH、N-烷基、N-芳基、N-杂芳基、N-环烷基、N-杂环烷基、O或S；
Z为H 2、CH 2、O或者S，且E7c中，Z不能同时为H 2；
G和G′各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、OH、任选被R ′取代的-CH 2-杂环烷基、任选被R ′取代的-CH 2-苯基；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4各自独立的为碳、氮或者氮氧化物；
A为氢、C 1-C 6烷基、环烷基或卤素；
R、R a和R b各自独立的选自氢、羟基、卤素、-NH 2、-N(C 1-C 6烷基) 1-2、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、-CONR ′R″、-OR ′、-NR ′R″、-SR ′、-SO 2R ′、-SO 2NR ′R″、-CR ′R″、-CR ′NR ′R″、芳基、杂芳基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、-P(O)(OR ′)R″、-P(O)R ′R″、-OP(O)(OR ′)R″、-Cl、-F、-Br、-I、-CF 3、-CN、-NR ′SO 2NR ′R″、-NR ′C(O)NR ′R″、-C(O)NR ′C(O)R″、-NR ′C(＝N-CN)NR ′R″、-C(＝N-CN)NR ′R″、-NR ′C(＝N-CN)R″、-NR ′C(＝C-NO 2)NR ′R″、-SO 2NR ′COR″、-NO 2、-COR ′、-C(C＝N-OR ′)R″、-CR ′＝CR ′R″、-CCR ′、-S(C＝O)(C＝N-R ′)R″、-SF 5或-OCF 3；
R ′和R″各自独立的选自键、氢、C 1-C 6烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
n″为1-4的整数；
-----为键，其可为R立体异构体、S立体异构体或非立体异构体。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000172
Figure PCTCN2022088561-appb-000173
Figure PCTCN2022088561-appb-000174
Figure PCTCN2022088561-appb-000175
Figure PCTCN2022088561-appb-000176
Figure PCTCN2022088561-appb-000177
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E8、E8a、E8b、E8c、E8d、E8e、E8f、E8g、E8h、E8i、E8j、E8k、E8l、E8m、E8n、E8o、E8p、E8q、E8s、E8t、E8u、E8v、E8w、E8x、E8y、E8z、E8aa、E8bb或E8cc：
Figure PCTCN2022088561-appb-000178
Figure PCTCN2022088561-appb-000179
Figure PCTCN2022088561-appb-000180
其中所述E8、E8a、E8b、E8c、E8d、E8e、E8f、E8g、E8h、E8i、E8j、E8k、E8l、E8m、E8n、E8o、E8p、E8q、E8r、E8s、E8t、E8u、E8v、E8w、E8x、E8y、E8z、E8aa、E8bb或E8cc中：
W各自独立的选自CH 2、CHR、C(O)或SO 2；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立的为碳、N、或者被R’取代的N，或者氮氧化物；
R 1不存在、或者为氢、羟基、氰基、C 1-C 3烷基或者C(O)；
R 2不存在、或者为氢、羟基、氰基、C 1-C 3烷基、CHF 2、CF 3、CHO或者C(O)NH 2；
R 3选自氢、烷基(如：C 1-C 6烷基或者C 1-C 3烷基)、任选被取代的烷基(如：C 1-C 6烷基或者C 1-C 3烷基)、烷氧基(如：C 1-C 6烷氧基或者C 1-C 3烷氧基)、任选被取代的烷氧基(如：C 1-C 6烷氧基或者C 1-C 3烷氧基)；
R 4选自氢、烷基或者任选被取代的烷基；
R 5或者R 6各自独立的选自氢、卤素、C(O)R’、氰基、羟基、CF 3；
X为碳、氮或者C(O)；
X 1为碳、氮或者C(O)；
R’选自氢、卤素、胺、烷基(如：C 1-C 3烷基)、任选取代的烷基(如：C 1-C 3烷基)、烷氧基(如：C 1-C 3烷氧基)、任选取代的烷氧基(如：C 1-C 3烷氧基)、NR 2R 3、C(O)OR 2、任选取代的苯基；
R为H、OH、低级烷基、低级烷氧基、氰基、卤代低级烷氧基或卤代低级烷基；
n为0、1、2、3或者4；
Figure PCTCN2022088561-appb-000181
为单键或者双键。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E9a、E9b、E9c、E9d、E9e、E9f、E9g、E9h、E9i、E9j、E9k、E9l、E9m、E9n、E9o、E9p、E9q、E9r或E9s：
Figure PCTCN2022088561-appb-000182
Figure PCTCN2022088561-appb-000183
其中所述E9a、E9b、E9c、E9d、E9e、E9f、E9g、E9h、E9i、E9j、E9k、E9l、E9m、E9n、E9o、E9p、E9q、E9r或E9s中：
W独立地选自CH 2、CHR、C＝O、SO 2、NH和N-烷基；
R 1选自H、CN、C 1-C 3烷基；
R 2是H或C 1-C 3烷基；
R 4是甲基或乙基；
R 5是H或卤素；
R 6是H或卤素；
R是H；
R’是H；
Q 1和Q 2各自独立地是被独立地选自H或C 1-C 3烷基的基团取代的C或N；
Figure PCTCN2022088561-appb-000184
是单键或双键。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E10、E10a或E10b：
Figure PCTCN2022088561-appb-000185
其中所述E10、E10a或E10b中：所述X A为C(O)或者C(R 3A) 2；
Z为NR 3A或者CR 3A；
每个R 1A各自独立的为卤素、羟基、-C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
每个R 3A各自独立的为氢或者C 1-C 3烷基；
R 3’各自独立的为C 1-C 3烷基；
每个R 4A各自独立的为氢或者C 1-C 3烷基，或者两个R 4A与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C3-C6环烷基、或者一起形成含有1个或者2个选自N或者O杂原子的3元、4元、5元或者6元杂环烷基；
R 5A选自氢、C 1-C 3烷基或者卤素；
每个R 6A各自独立的为氢或者C 1-C 3烷基，或者两个R 6A与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6环烷基、或者一起形成含有1个或者2个选自N或者O杂原子的3元、4元、5元或者6元杂环烷基；
m为0、1、2或者3；
n为0、1或者2；
a1为0或者1。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E11：
Figure PCTCN2022088561-appb-000186
其中所述E11中：-X 1-X 2-为-C(R 3A)＝N-或者-C(R 3A) 2-C(R 3A) 2-；
每个R 1A各自独立的为卤素、羟基、C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
R 3A为氢或C 1-C 3烷基；
R 3’各自独立的为C 1-C 3烷基；
R 4A为氢、或者C 1-C 3烷基；或者两个R 4A与其所连接的碳原子一起形成C(O)、C 3-C 6环烷基、或者一起形成含有1个或者2个选自N或者O杂原子的4元、5元或者6元杂环烷基；
m为0、1、2或者3；
n为0、1或者2；
a1为0或者1。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E12：
Figure PCTCN2022088561-appb-000187
其中所述E12中：
每个R 2’各自独立的为卤素、羟基、C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
每个R 4’各自独立的为卤素、羟基、C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
每个R 5’各自独立的为卤素、羟基、C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
n1为0、1、2、3、4、5或者6；
n2为0、1、2、3或者4；
n3为0、1或者2。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E13：
Figure PCTCN2022088561-appb-000188
其中所述E13中：
R 3A为氢、或者C1-C3烷基；
每个R 3’为C 1-C 3烷基；
每个R 6’各自独立的为卤素、羟基、C 1-C 6烷基或者C 1-C 6烷氧基；
n1为0、1、2、3、4或者5；
m1为0、1、2、3、4或者5。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E14、E14a、E14b、E14c、E14d或E14e：
Figure PCTCN2022088561-appb-000189
其中所述E14、E14a、E14b、E14c、E14d和E14e中，
Ar为芳基、环烷基、杂环烷基或者杂芳基；
L不存在或者为-SO 2、-SO 2R’、SO 2R'R”、-SO 2NR'R”、-SO 2NR'R”C(＝O)、-N R'SO 2R”、-R'SO 2NR'R”'、-C(＝O)；、-C(＝O)R'、-OC(＝O)R'、-C(＝O)NR'R”、-NR'C(＝O)R”、-NR'C(＝O)、R”C(＝O)、-OR'；、-NR'R”、-SR'、-N 3-C(＝O)OR'、-O(CR'R”) rC(＝O)R'、-O(CR'R”) r NR”C(＝O)R'、-O(CR'R”) r NR”SO 2R'、-O C(＝O)NR'R'、-NR'C(＝O)O R”或者任取代的C 1-C 6烷基；
R'、R”、R”'各自独立的选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的醚基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基化酰基芳基、或取代或未取代的胺；r是1到6的整数；
R 1、R 2、R 3各自独立的选自H、卤素、羟基、叠氮化物、烷氧基、巯基、亚氨基、氨基、膦酸盐、磷酸盐、羰基、羧基、氰基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉基、二氧戊烷、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳基烷基、替代或者未取代的杂芳基烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或者它们的组合；
或者R 1、R 2结合形成5-7元杂环，且当R 1、R 2结合形成5-7元杂环时，Ar与5-7元杂环未形成并环，而是5-7元杂环的取代基；
R 4、R 5为氢、卤素、羟基、叠氮、醚、烷氧基、巯基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨酰胺、酮、醛、酯、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯酮基、未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基或者其组合；
R 8为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的卤代烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷基芳基或其组合；
Figure PCTCN2022088561-appb-000190
为单键或双键；
x为0、1或2；
y为1到6的整数。
在一些实施方案中，所述E14、E14a、E14b、E14c、E14d和E14e中，Ar、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、A、L、x、y和
Figure PCTCN2022088561-appb-000191
如WO2017/161119(其全文通过引用的方式并入本文中)中所定义和描述。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E15、E15a、E15b、E15c、E15d、E15e、E15f、E15g或E15h：
Figure PCTCN2022088561-appb-000192
Figure PCTCN2022088561-appb-000193
其中所述E15、E15a、E15b、E15c、E15d、E15e、E15f、E15g和E15h中：
环B为芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基；
L 101为键或C 1-C 6烷基；
A为C、S、取代或未取代的C 1-C 8烷基或其组合；
G 100为C、S、N、取代或为取代的C 1-C 8烷基或其组合；
R 101、R 201和R 301分别选自氢、卤素、羟基、叠氮化物、烷氧基、巯基、亚氨基、酰氨基、膦酸酯、次膦酸酯、羰基、羧基、氰基、甲硅烷基、醚基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、取代或未取代的胺、取代或未取代的酰胺、硝基、酯、吗啉代、二氧戊环、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基；取代或未取代的杂环烷基；取代或未取代的环烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的烷基杂芳基、及其组合；或其中R 101和R 201结合形成5-7元杂环烷基；其中当R 101和R 201结合形成5-7元杂环时，环B任选不与5-7元杂环稠合，但是是5-7元杂环的取代基；
R 401和R 501分别选自氢、卤素、羟基、叠氮化物、醚、烷氧基、巯基、烷硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮、醛、酯、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环烷基及其组合；
R 601和R 701各自独立的为氧代、氢、C 1-C 8烷基、或R 601和R 701一起结合形成氧代；
R 801选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基卤化物、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的环烷基、杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的烷芳基、及其组合；
x”、y”各自独立的为0、1或2；
Figure PCTCN2022088561-appb-000194
为单键或双键；
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E16、E16a或E16b：
Figure PCTCN2022088561-appb-000195
其中所述E16、E16a和E16b中：
W 101为CR 601R 701、C(O)、C(S)、C＝CH 2、SO 2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基) 2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH 2；
W 201是CR 801R 901、C(O)、C(S)、C＝CH 2、SO 2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基) 2、P(O)烷基、P(O)OH、P(O)NH 2；
X 100独立地选自NH、NR 301、CH 2、CHR 301、C(R 301) 2、O或S；
n”为0、1、2或3；
Figure PCTCN2022088561-appb-000196
为单键或双键；其中当
Figure PCTCN2022088561-appb-000197
为单键时，n”为0、1、2或3；当
Figure PCTCN2022088561-appb-000198
为双键时，n”为0、1或2；
R 101选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000199
Figure PCTCN2022088561-appb-000200
或者R 101*；
R 201为烷基、氢、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环烷基；
或R 101和R 201结合形成4、5、6、7、8、9或10元杂环烷基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基任选的被一个或多个选自R 501、R 120的取代基取代；
R 101*选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000201
R 301选自：烷基、-C(O)H、C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基或杂烷基；
R 401选自烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NHS(O) 2(烷基)、-N(烷基)SO 2烷基、-NHSO 2(芳基、杂芳基或杂环烷基)、-N(烷基)SO 2(芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NHSO 2(烯基)、-N(烷基)SO 2(烯基)、-NHSO 2(炔基)、-N(烷基)SO 2(炔基)或卤代烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和环烷基；
或两个R 401与其相连接的碳原子一起形成3、4、5或6元环；
R 501和R 140各自独立的选自氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(烷基)、-N(烷基) 2、-NHS(O) 2(烷基)、-N(烷基)SO 2(烷基)、-NHSO 2(芳基、杂芳基或杂环烷基)、-N(烷基)SO 2(芳基、杂芳基或杂环烷基)、-NHSO 2(烯基)、-N(烷基)SO 2(烯基)、-NHSO 2(炔基)、-N(烷基)SO 2(炔基)或卤代烷基、芳基、杂芳基、杂烷基和环烷基；
或R 501独立地选自C(O)R 401、氰基、芳基、芳基氧基、杂环烷基、杂芳基、芳基烷基、烷氧基、羟基、O-芳烷基或环烷基；
R 601、R 701、R 801、R 901、R 1001、或R 110独立地选自氢、烷基、杂烷基、羟基、烷氧基、胺、-NH(烷基)和-N(烷基) 2；
或R 601和R 701与它们连接的碳原子一起形成3、4、5或6-元螺碳环，或形成含有1或2个选自N、O杂原子的4、5、或6-元螺杂环；
或R 801和R 901与它们连接的碳原子一起形成3、4、5或6-元螺碳环；或形成含有1或2个选自N、O杂原子的4、5、或6-元螺杂环；
或R 1001和R 110与它们连接的碳原子一起形成3、4、5或6-元螺碳环；或形成含有1或2个选自N、O杂原子的4、5、或6-元螺杂环；
或R 601和R 801一起形成1个或2个碳桥环；
或R 601和R 1001一起形成1或2个碳桥环；
或R 801和R 1001一起形成1或2个碳桥环；
或R 601和R 140一起形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R 140和R 1001一起形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R 801和R 140一起形成1或2个碳桥环；
或R 401和R 140一起形成3、4、5或6个碳稠合环，其中所述R 501位于R 140α碳上，或者一起形成1、2、3或4个碳桥环，其中所述R 501不位于R 140α碳上；
R 120为L 100；
R 170选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000202
Y 100选自N、CH或CR 101；其中0、1、2或3个Y 100为N；
R 101独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、杂环烷基、芳氧基、杂芳氧基、CN、-C(O)O烷基、-C(O)OH、NO 2、F、Cl、Br、I、CF 3、NH 2、NH(烷基)、N(烷基) 2、或杂烷基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E17、E17a、E17b或E17c：
Figure PCTCN2022088561-appb-000203
其中所述E17、E17a、E17b和E17c中：
W 1为CR 6R 7、C＝O、C＝S、C＝CH 2、SO 2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基) 2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)H 2；
W 2为CR 8R 9、C＝O、C＝S、C＝CH 2、SO 2、S(O)、P(O)O烷基、P(O)NH烷基、P(O)N(烷基) 2、P(O)烷基、P(O)OH或P(O)H 2；
X、X 1各自独立的选自NH、NR 3、CH 2、CHR 3、C(R 3) 2、O或S；
n”为0、1、2或3；
Figure PCTCN2022088561-appb-000204
为单键或双键；且当
Figure PCTCN2022088561-appb-000205
为单键时，n”为0、1、2或3；
Figure PCTCN2022088561-appb-000206
为双键时，n”为0、1或2；
R 1为
Figure PCTCN2022088561-appb-000207
或R 1*，其中，X为O或N，且当X为O氧时，R 2不存在；
环A为苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基，所述苯基、5-6元杂芳基、3-6元环烷基或4-6元杂环烷基任选被R 12取代；
环B为不存在、苯基或5-6元杂芳基，所述苯基或5-6元杂芳基任选被R 5或R 12取代；
R 2为烷基、H、脂肪族、杂脂肪族、芳基、杂芳基或杂环烷基；
R 1*为任取代的芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、烷氨基、烷氧基、酯基、磺酰基或酰氨基；
R 3为烷基、-C(O)H、-C(O)OH、-C(O)烷基、-C(O)O烷基、烯基或炔基；
R 4为烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、-NH烷基、-N(烷基) 2、-NHSO 2烷基、-N(烷基)SO 2烷基、-NHSO 2芳基、-N(烷基)SO 2芳基、-NHSO 2烯基、-N(烷基)SO 2烯基、-NHSO 2炔基、-N(烷基)SO 2炔基或卤代烷烃；
或2个R 4与它们连接的C原子一起形成3元、4元、5元或6元环；
R 6、R 7、R 8、R 9、R 10和R 11独立地选自氢、烷基、脂肪族、杂脂族、羟基、烷氧基、胺、-NH(脂肪族，包括烷基)和-N(脂肪族，包括烷基) 2；
或R 6、R 7与它们所键合的碳原子一起形成3、4、5或6元螺碳环，或4、5或6元螺环杂环，所述杂原子为1或2个N或O；
或R 8、R 9与它们所键合的碳原子一起形成3、4、5或6元螺碳环，或4、5或6元螺环杂环，所述杂原子为1或2个N或O；
或R 10、R 11与它们所键合的碳原子一起形成3、4、5或6元螺碳环，或4、5或6元螺环杂环，所述杂原子为1或2个N或O；
或R 6、R 8形成1或2个碳桥环；
或R 6、R 10形成1或2个碳桥环；
或R 8、R 10形成1或2个碳桥环；
或R 14、R 6形成3、4、5或6个碳稠合环；
或R 14、R 10形成3、4、5或6个碳稠环；
或R 14、R 8形成1或2个碳桥环；
或R 14、R 4形成3、4、5或6碳稠合环，且R 4在连接R 14的碳α上或形成1、2、3或4碳桥环，且R 4不在连接R 14的碳α上；
R 12为连接目标配体的链；
R 5、R 14分别选自氢、烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、氰基、-NH(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基) 2、-NHSO 2(脂肪族，包括烷基)、-N(脂肪族，包括烷基)SO 2烷基、-NHSO 2(芳基，杂芳基或杂环)、C(O)R 4、-N(烷基)SO 2(芳基，杂芳基或杂环)、-NHSO 2烯基、-N(烷基)SO 2烯基、-NHSO 2炔基、-N(烷基)SO 2炔基、卤代烷基、脂族、杂脂族、芳基、杂芳基、杂烷基和碳环；
其中每个R 5可以任选地被一个或多个选自烷基、烯烃、炔烃、卤素、羟基、烷氧基、叠氮基、氨基、-NH烷基、-N(烷基) 2、芳基、杂环烷基、杂芳基、卤代烷基和环烷基；
R 16为
Figure PCTCN2022088561-appb-000208
Figure PCTCN2022088561-appb-000209
在一些实施方案中，所述E17、E17a、E17b和E17c中，R 1、R 4、R 10、R 11、R 14、R 16、W 1、W 2、X、
Figure PCTCN2022088561-appb-000210
和n”如WO2018/237026中所定义，其全部内容通过引用并入本文。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E18、E18a、E18b、E18c、E18d、E18e、E18f、E18g、E18h、E18i、E18g、E18k、E18l或E18m：
Figure PCTCN2022088561-appb-000211
Figure PCTCN2022088561-appb-000212
其中所述E18、E18a、E18b、E18c、E18d、E18e、E18f、E18g、E18h、E18i、E18g、E18k、E18l和E18m中：
X 1为-C(R) 2、-O-、-NR-、-CF 2-、
Figure PCTCN2022088561-appb-000213
-C(O)-、-C(S)-或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000214
X 2和X 3各自独立的为-CH 2-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2C(O)-或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000215
Z 1和Z 2各自独立的为碳原子或者氮原子；
环A x选自苯基、4-6元饱和的或是部分不饱和的环烷基或是含有1-3个选自N、O或S杂原子的杂环烷基、5-6元含有1-4个选自N、O或S杂原子的杂芳基；
L x为键或者C 1-C 3亚烷基，所述亚烷基中的1-2个亚甲基任选的被选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(R) 2-、-CRF、-CF 2-、-NR-、-S(O) 2-、-CH＝CH-或者亚炔基的基团所替代；
R x选自氢、氘、-R z、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-CF(R) 2-、-CF 2R-、-CF 3-、-C(R) 2(OR)-、-C(R) 2[N(R) 2]-、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-C(S)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)[N(R) 2]、-OP(O)[N(R) 2]、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)[N(R) 2]、-N(R)P(O)[N(R) 2] 2、-Si(OR)R 2或-SiR 3；或者
两个R x与其所连接的原子一起形成任选被取代的5-8元部分不饱和的或者芳基稠和的含有0-2个选自N、O或S杂原子的杂环烷基；
每个R各自独立的为氢、或者任选被取代的选自C 1-C 6烷基、苯基、4-7元饱和的或者部分不饱和的含有1-2个选自N、O或者S杂原子的杂环烷基、5-6元含有1-4个选自N、O或者S杂原子的杂芳基环；或者
相同碳原子上或者相同氮原子上的两个R与其所连接的原子一起形成任选被取代的4-7元饱和的或者部分不饱和的环烷基或者杂环烷基、或者形成含有1-4个选自N、O或者S杂原子的杂芳基；
R y选自氢或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000216
环B x选自苯基、4-10元饱和的或者部分不饱和的单环或者双环环烷基或者含有1-3个选自N、O或者S杂原子的杂环烷基、或者5-6元含有1-4个选自N、O或者S杂原子的杂芳基，所述环B x进一步任选被1-2个氧代基取代；
每个R w各自独立的选自氢、氘代、R z、卤素、-CN、-NO 2、-OR、-SR、-N(R) 2、-S(O)R、-S(O) 2R、-S(O) 2N(R) 2、-CF(R) 2-、-CF 2R-、-CF 3-、-C(R) 2(OR)-、-C(R) 2[N(R) 2]-、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R) 2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)N(R) 2、-C(S)NR 2、-NRC(O)OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R) 2、-NRS(O) 2R、-C(R) 2N(R)C(O)R、-C(R) 2N(R)C(O)N(R) 2、-OP(O)(R) 2、-OP(O)(OR) 2、-OP(O)(OR)[N(R) 2]、-OP(O)[N(R) 2]、-NP(O)(R) 2、-NRP(O)(OR) 2、-N(R)P(O)(OR)[N(R) 2]、-N(R)P(O)[N(R) 2] 2、-Si(OR)R 2或-SiR 3；
每个R z各自独立的为C 1-C 6烷基、苯基、4-7元饱和的或者部分不饱和的含有1-2个选自N、O或者S杂原子的杂环烷基、5-6元含有1-4个选自N、O或者S杂原子的杂芳基环；
x为0、1、2、3或4；
y为0、1或2；
w为0、1、2、3或4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E19、E19a、E19b、E19c、E19d、E19e、E19f、E19g、E19h或E19i：
Figure PCTCN2022088561-appb-000217
其中所述E19、E19a、E19b、E19c、E19d、E19e、E19f、E19g、E19h和E19i中：
A 1为-C(R 16a)＝或-N＝；
A 2为-C(R 16b)＝或-N＝；
A 3为-C(R 16c)＝或-N＝；
G为-C(R 16d)＝或-N＝；
Z为-CH 2或-C(＝O)-；
R 5为H、甲基或F；
R 16a、R 16b、R 16c和R 16d各自独立地选自H、卤素或C 1-C 4烷基。
在一些实施方案中，所述E19、E19a、E19b、E19c、E19d、E19e、E19f、E19g、E19h和E19i中，A 1、A 2、A 3、Z、G和R 5如WO2017/176958(其全文通过引用的方式并入本文中)中所定义和描述。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E20、E20a、E20b、E20c、E20d、E20e或E20f：
Figure PCTCN2022088561-appb-000218
其中所述E20、E20a、E20b、E20c、E20d、E20e和E20f中：
L 1选自：键、
Figure PCTCN2022088561-appb-000219
Figure PCTCN2022088561-appb-000220
Figure PCTCN2022088561-appb-000221
或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000222
X 1、X 2、X 3和X 4各自独立的选自氮或者CR 4，且X 1、X 2、X 3和X 4中最多两个同时选自氮；
Z 2和Z 3选自-CH 2-或-C(O)-且Z 1和Z 2中至少有一个选自-C(O)-；
o选自0、1、2、3或4；
每个R 4各自独立的选自氢、卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷基；
每个R 5各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基或-C(O)-烷基；
每个R 8各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基或C 1-C 6卤代烷基；或者两个R 8与其所连接的原子一起相处环丙基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E21:
Figure PCTCN2022088561-appb-000223
其中所述E21中：
X”为C或N；
Y”为C、N、O或者S；
Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立的为CR 3”或N；
R 3”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、N(C 1-C 6烷基) 1-2、NH(C 3-C 8环烷基)、NH(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10芳基)、-O-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
m”为1、2或3；
R 1”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C 1-C 6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
R 2”为氢、氘、C 1-C 6烷基或者C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 6烷基和C 3-C 6环烷基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代。
本发明某些实施方式中，所述E21中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5中的1个或者2个为N，其余各自独立的为CR 3”。
本发明某些实施方式中，所述E21中的Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立的为CR 3”。
本发明某些实施方式中，所述E21中的X”为N。
本发明某些实施方式中，所述E21中的X”为C。
本发明某些实施方式中，所述E21中的Y”为N。
本发明某些实施方式中，所述E21中的R 1”各自独立的为氢、氘、-F、-Cl、或C 1-C 6烷基，所述烷基 任选被1-3个卤素取代；优选R 1”为氢。
本发明某些实施方式中，所述E21中的R 2”为氢或C 1-C 6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 2”为氢。
本发明某些实施方式中，所述E21中的R 3”各自独立的为氢、氘、卤素、-O(C 1-C 6烷基)、或C 1-C 6烷基，所述烷基任选被1-3个卤素取代；优选R 3”各自独立的为氢、氘、F、Cl、甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、2-羟基丙-2基或三氟甲基。
本发明某些实施方式中，所述E21中的m为2。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000224
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000225
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000226
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000227
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000228
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 5、R 1”、R 2”和m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000229
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000230
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述E21-1中所定义。
Figure PCTCN2022088561-appb-000231
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000232
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000233
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中，所述E21和E21-1a至1j中，R 3”为氢、卤素(例如F或Cl)、C 1-C 6烷基或-O(C 1-C 6烷基)(例如-OCH 3)，所述C 1-C 6烷基和-O(C 1-C 6烷基)任选被1-3个卤素(例如F)取代。
本发明某些实施方式中，所述E21和E21-1a至1j中，R 3”为氢、F、Cl、CF 3、-OCF 3、或-OCH 3。
本发明某些优选的实施方式中，所述E21-1h，R 3”为卤素(例如F或Cl)或-O(C 1-C 6烷基)(例如-OCH 3)。
本发明某些实施方式中，所述E21-1h为下列任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000234
本发明某些优选的实施方式中，所述E21-1h为下列任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000235
本发明某些实施方式中，所述E21-1i为下列结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000236
本发明某些实施方式中，所述E21-1j为下列任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000237
本发明某些实施方式中，所述E21选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000238
Figure PCTCN2022088561-appb-000239
本发明某些实施方式中，所述E21选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000240
本发明某些优选的实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000241
本发明某些优选的实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000242
本发明某些优选的实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000243
本发明某些优选的实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000244
本发明某些优选的实施方式中,所述E21具有下式结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000245
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000246
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述E21中所定义。本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000247
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000248
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000249
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000250
其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 5、R 1”、R 2”、m”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000251
其中所述R 1”、R 2”、R 3”、m”如上述E21-1中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000252
其中所述R 1”、R 2”、R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中,所述E21具有下式结构
Figure PCTCN2022088561-appb-000253
其中所述R 3”如上述E21中所定义。
本发明某些实施方式中，所述E21选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000254
Figure PCTCN2022088561-appb-000255
本发明某些实施方式中，所述E21选自
Figure PCTCN2022088561-appb-000256
优选地，本发明某些实施方式中，所述E21为如下任一结构：
Figure PCTCN2022088561-appb-000257
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E22：
Figure PCTCN2022088561-appb-000258
或其药学上可接受的盐，其中所述E22中：
R 1′为任选被取代的C 1-C 6烷基、任选被取代的-(CH 2) nOH、任选被取代的-(CH 2) nSH、任选被取代的-(CH 2) n-O-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(CH 2) n-WC(O)CW-(C0-C6烷基)，其中每个W各自独立的为氢或者C1-C3烷基、任选被取代的-(CH 2) nC(O)OH、任选被取代的-(CH 2) nC(O)-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(CH 2) nNHC(O)-R 1、任选被取代的-(CH 2) nC(O)-NR 1R 2、任选被取代的-(CH 2) nOC(O)-NR 1R 2、-(CH 2O) nH、任选被取代的-(CH 2) nOC(O)-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(CH 2O) nC(O)OH、任选被取代的-(OCH 2) nO-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(CH 2O) nC(O)-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(CH 2O) nC(O)-NR 1R 2、-(CH 2CH 2O) nH、任选被取代的-(CH 2CH 2O) nCOOH、任选被取代的-(OCH 2CH 2) nO-(C 1-C 6烷基)、任选被取代的-(OCH 2CH 2) nC(O)-NR 1R 2、任选被取代的-S(O) 2R s、任选被取代的S(O)R s、硝基、氰基、或者卤素(F、Cl、Br或者I，优选F或者Cl)；
R 1和R 2各自独立的为氢或者C 1-C 6烷基，所述烷基任选被1个或者2个羟基或者被1个、2个或者3个卤素取代(优选为F)；
R s为C 1-C 6烷基、任选被取代的芳基、杂芳基、或者杂环烷基或者-(CH 2) mNR 1R 2；
X和X’各自独立的为C(O)、C(S)、S(O)、S(O) 2(优选X和X’都为C(O))；
R 2’为任选被取代的-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w烷基、任选被取代的-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) wNR 1NR 2N、任选被取代的-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-芳基、任选被取代的-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂芳基、任选被取代的-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂环烷基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-烷基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w NR 1NR 2N、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w NR 1C(O)R 1N、任选被取代的-NR 1-(CH 2)n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-芳基-杂芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂环烷基、任选被取代的-X R2’-烷基、任选被取代的-X R2’-芳基、任选被取代的-X R2’-杂芳基、任选被取代的-X R2’-杂环烷基；
R 3’为任选被取代的烷基、任选被取代的-(CH 2) n(O) u(NR 1)v(SO 2) w-烷基、任选被取代的-(CH 2) nC(O) u(NR 1)v(SO 2) w-NR 1NR 2N、任选被取代的-(CH 2) nC(O) u(NR 1) v(SO 2) w-C(O)NR 1R 2、任选被取代的-(CH 2) nC(O) u(NR 1) v(SO 2) w-芳基、任选被取代的-(CH 2) nC(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂芳基、任选被取代的-(CH 2) nC(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂环芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2)n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-烷基、任选被取代的-NR 1-(CH 2)n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-NR 1NR 2N、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-NR 1C(O)R 1N、
任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂芳基、任选被取代的-NR 1-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂环烷基、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-烷基、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-NR 1NR 2N、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-NR 1C(O)R 1N、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-芳基、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂芳基、任选被取代的-O-(CH 2) n-C(O) u(NR 1) v(SO 2) w-杂环烷基、-(CH 2) n-(V) n’-(CH 2) n-(V) n’-烷基、任选被取代的-(CH 2) n-(V) n’-(CH 2) n-(V) n’-芳基、任选被取代的-(CH 2) n-(V) n’-(CH 2) n-(V) n’-杂芳基、任选被取代的-(CH 2) n-(V) n’-(CH 2) n-(V) n’-杂环烷基、任选被取代的-(CH 2) n-N(R 1’)[C(O)] m’-(V) n’-烷基、任选被取代的-(CH 2) n-N(R 1’)[C(O)] m’-(V) n’-芳基、任选被取代的-(CH 2) n-N(R 1’)[C(O)] m’-(V) n’-杂芳基、任选被取代的-(CH 2) n-N(R 1’)[C(O)] m’-(V) n’-杂环烷基、任选被取代的-X R3’-烷基、任选被取代的-X R3’-芳基、任选被取代的-X R3’-杂芳基、任选被取代的-X R3’-杂环烷基、；
R 1N和R 2N各自独立的为氢、任选被取代的-(CH 2) n-芳基、任选被取代的-(CH 2) n-杂芳基、任选被取代的-(CH 2) n-杂环烷基、C 1-C 6烷基，所述C 1-C 6烷基任选的被1个或2个羟基取代或者任选被1个、2个或者3个卤素取代；
V为O、S或者NR 1；
R 1和R 1’各自独立的为氢或者C 1-C 3烷基；
X R2’或者X R3’各自独立的为任选取代的-(CH 2) n-、-(CH 2) n-CH(X v)＝CH(X v)-(顺式或者反式)、-(CH 2) n-C≡CH-、-(CH 2CH 2O)-或者C 3-C 6环烷基，所述X v为氢、卤素或者任选被取代的C 1-C 3烷基；
m各自独立的为0、1、2、3、4、5或者6；
m’各自独立的为1或者；
n各自独立的为0、1、2、3、4、5或者6；
n’各自独立的为0或者1；
u各自独立的为0或者1；
v各自独立的为1或者1；
w各自独立的为0或者1。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E23、E23a、E23b、E23c、E23d或E23e：
Figure PCTCN2022088561-appb-000259
其中所述E23、E23a、E23b、E23c、E23d和E23e中：
R 1'、R 2'、R 3'、X定义如E22中所述；
R 5、R 6独立地选自OH、SH或任取代的烷基；或者R 5、R 6与它们所连接的碳原子形成C＝O；
R 7为H或任取代的烷基；
E为键、C＝O或C＝S；
G为键、任取代的烷基、-COOH或C＝J；
J为O或N-R 8；
R 8为H、CN、任取代的烷基或任取代的烷氧基；
M为芳基、杂芳基、杂环基或
Figure PCTCN2022088561-appb-000260
所述芳基、杂芳基、杂环基可以被任取代；
R 9、R 10独自地选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、硫代烷基、连接ULM的二硫键、杂芳基或卤代烷基，所述烷基、环烷基、羟基烷基、硫代烷基、连接ULM的二硫键、杂芳基或卤代烷基可以被任取代；或者R 9、R 10与它们所连接的碳原子一起形成任取代的环烷基；
R 11为杂环烷基、烷氧基、杂芳基、芳基或
Figure PCTCN2022088561-appb-000261
所述杂环烷基、烷氧基、杂芳基、芳基可以被任取代；
R 12为H或任取代的烷基；
R 13为H、烷基、烷基-C＝O、(环烷基)烷基-C＝O、芳烷基-C＝O、芳基-C＝O、(杂环烷基)-C＝O、芳烷基或烷氧基-C＝O，所述烷基、烷基-C＝O、(环烷基)烷基-C＝O、芳烷基-C＝O、芳基-C＝O、(杂环烷基)-C＝O、芳烷基或烷氧基-C＝O可以被任取代；
R 14为H、卤代烷基、环烷基、烷基或杂环烷基，所述环烷基、烷基或杂环烷基可以被任取代；
R 15为H、杂芳基、卤代烷基、芳基、烷氧基或杂环烷基，所述杂芳基、卤代烷基、芳基、烷氧基或杂环烷基可以被任取代；
R 16为卤素、烷基、卤代烷基、CN或卤代烷氧基，所述烷基、卤代烷基或卤代烷氧基可以被任取代；
R 17为H、卤素、环烷基、烷基、烯基或卤代烷基，所述环烷基、烷基、烯基可以被任取代；
R 23为H或OH；
R 25为H或取代的烷基；或者2个R 25形成＝O或取代的环烷基；
Z 1、Z 2、Z 3和Z 4各自独立地选自C或N；
X为O或S；
Y为H、甲基或乙基；
o为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，所述E23、E23a、E23b、E23c、E23d和E23e中，R 1'、R 2'、R 3'、R 5、R 6、R 7、R 9、R 10、R 11、R 14、R 15、R 16、R 17、R 23、R 25、E、M、o、X、Y、Z 1、Z 2、Z 3和Z 4如US 2016/0272639中所定义和描述，其全部内容通过引用并入本文。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E23a：
Figure PCTCN2022088561-appb-000262
其中所述E23a中：
R 1’为羟基；
R 2’为-NH-CH 2-芳基-HET；
R 3’选自任选被取代的烷基、-(CH)R CR3’-NH-C(O)-R 3p1或者-(CH)R CR3’-R 3p2；
R CR3’为任选被取代的的C 1-C 4烷基；
R 3p1为任选被取代的C 1-C 6烷基、任选被取代的氧杂环丁烷基、-(CH 2) nOCH 3、任选被-O(CH 2CH 3)取代的苯基或2位或者3位连接至羰基的吗啉基，所述n为1或者2；
R 3p2为
Figure PCTCN2022088561-appb-000263
或者任选取代的苯基；
HET选自任选取代的噻唑、噁唑、异噁唑或者异噻唑；
R HET选自氢、卤素、氰基、任选被取代的C 1-C 6烷基、任选被取代的C 1-C 6烷氧基、任选被取代的芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E23c
Figure PCTCN2022088561-appb-000264
或其药学上可接受的盐，其中所述E23c中：
每个R 5和R 6独立地是-OH、-SH或任选地被取代的烷基，或R 5、R 6和它们所连接的碳原子形成羰基；
R 7是H或任选地被取代的烷基；
E是键、C＝O或C＝S；
G是键、任选地被取代的烷基、-COOH或C＝J；
J是O或N-R 8；
R 8是H、CN、任选地被取代的烷基或任选地被取代的烷氧基；
M是任选地被取代的芳基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的杂环烷基或
Figure PCTCN2022088561-appb-000265
每个R 9和R 10独立地是H；任选地取代的烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的羟基烷基、任选地被取代的硫基烷基、二硫键连接的ULM、任选地被取代的杂芳基或卤代烷基；或R 9、R 10和它们所连接的碳原子形成任选地被取代的环烷基；
R 11是任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代的烷氧基、任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基或
Figure PCTCN2022088561-appb-000266
R 12是H或任选地被取代的烷基；
R 13是H、任选地被取代的烷基、任选地被取代的烷基羰基、任选地被取代的(环烷基)烷基羰基、任选地被取代的芳烷基羰基、任选地被取代的芳基羰基、任选地被取代的(杂环烷基)羰基或任选地被取代的芳烷基；任选地被取代的(氧代烷基)氨基甲酸酯，
每个R 14独立地是H、卤代烷基、任选地被取代的环烷基、任选地被取代的烷基或任选地被取代的杂环烷基；
R 15是H、任选地被取代的杂芳基、卤代烷基、任选地被取代的芳基、任选地被取代的烷氧基或任选地被取代的杂环烷基；
每个R 16独立地是卤素、任选地被取代的烷基、任选地被取代的卤代烷基、CN或任选地被取代的卤代烷氧基；
每个R 25独立地是H或任选地被取代的烷基；或两个R 25基团可以一起形成氧代或任选地被取代的环烷基；
R 23是H或OH；
Z 1、Z 2、Z 3和Z 4独立地是C或N；且
o是0、1、2、3或4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E23d：
Figure PCTCN2022088561-appb-000267
其中所述E23d中：
X是O或S；
Y是H、甲基或乙基；
R 17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基；
M是任选地被取代的杂芳基、任选地被取代的芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E23d-1
Figure PCTCN2022088561-appb-000268
其中所述E23d-1中：
Y是H、甲基或乙基；
R 9是H；
R 10是异丙基、叔丁基、仲丁基、环戊基或环己基；
R 11是任选地被取代的酰胺、任选地被取代的异二氢吲哚酮、任选地被取代的异噁唑、任选地被取代的杂环；
R 17是H、甲基、乙基、羟甲基或环丙基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为CN108601764(其全文通过引用的方式并入本文中)中实施例1至实施例208的具体化合物。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E24：
Figure PCTCN2022088561-appb-000269
或其药学上可接受的盐，其中所述E24中：
X 1、X 2各自独立的选自键、O、NR Y3、CR Y3R Y4、C＝O、C＝S、SO或者SO 2；
R Y3、R Y4各自独立的为氢、任选被1个或多个卤素取代的C 1-C 6烷基、任选被0-3个R p取代的C 1-C 6烷氧基；
R p为0个、1个、2个或者3个选自氢、卤素、羟基、C 1-C 3烷基或者C(＝O)；
W 3选自任选被取代的T、任选被取代的-T-N(R 1aR 1b)X 3、任选被取代的-T-N(R 1aR 1b)、任选被取代的-T-芳基、任选被取代的-T-杂芳基、任选被取代的-T-双环杂芳基、任选被取代的-T-杂环烷基、任选被取代的-T-双环杂环烷基、任选被取代的-NR 1-T-芳基、任选被取代的-NR 1-T-杂芳基或者任选被取代的-NR 1-T-杂环烷基；
X 3为C(O)、R 1、R 1a或者R 1b；
每个R 1、R 1a或者R 1b各自独立的选自氢、任选被1个或多个卤素或羟基取代的C1-C6烷基、R Y3C(O)、R Y3C(S)、R Y3S(O)、R Y3S(O) 2、N(R Y3R Y4)C(O)、N(R Y3R Y4)C(S)、N(R Y3R Y4)S(O)或N(R Y3R Y4)S(O) 2；
T选自任选被取代的烷基、-(CH 2) n-，所述每个亚甲基任选的被选自卤素、羟基、任选被取代的氨基酸侧链、甲基、任选被取代的烷氧基、任选被一个或者多个卤素取代的C 1-C 6烷基、-C(O)NR 1R 1a或者NR 1R 1a的取代基取代；
或者R 1和R 1a可任选的形成任选被取代的杂环烷基；
n为0、1、2、3、4、5或者6；
W 4为
Figure PCTCN2022088561-appb-000270
R 14a和R 14b各自独立的为氢、卤代烷基或者任选被取代的烷基；
W 5为任选被取代的苯基或者任选被取代的杂芳基；
R 15为任选被取代的氢、氰基、卤素、羟基、硝基、NR 14aR 14b、OR 14a、CONR 14aR 14b、NR 14aCONR 14b、SO 2NR 14aR 14b、NR 14aSO 2R 14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E25或E25a:
Figure PCTCN2022088561-appb-000271
其中所述E25和E25中：
所述W 3为任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基或者
Figure PCTCN2022088561-appb-000272
R 9和R 10各自独立的为氢、任选被取代的烷基、任选被取代的环烷基、任选被取代的羟基烷基、任选被取代的杂芳基、卤代烷基，或者R 9和R 10与其所连接的碳原子一起形成任选被取代的环烷基；
R 11选自任选取代的杂环烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、
Figure PCTCN2022088561-appb-000273
Figure PCTCN2022088561-appb-000274
R 12各自独立的为氢或者任选被取代的烷基；
R 13各自独立的为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷基羰基、任选取代的(环烷基)烷基羰基、任选取代的芳烷基羰基、任选取代芳基羰基、任选取代的(杂环烷基)羰基或者任选取代的芳烷基；
R 14a、R 14b各自独立的为氢、卤代烷基或者任选取代的烷基；
W 5选自任选取代的苯基或者任选取代的5-10元杂芳基；
R 15为任选被取代的氢、氰基、卤素、羟基、硝基、NR 14aR 14b、OR 14a、CONR 14aR 14b、NR 14aCONR 14b、SO 2NR 14aR 14b、NR 14aSO 2R 14b、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的卤代烷氧基、任选被取代的芳基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂环烷基；
每个R 16各自独立的为卤素、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的卤代烷基、任选被取代的烷氧基、羟基或者任选被取代的卤代烷基；
o为0、1、2、3或者4；
R 18各自独立的选自卤素、任选取代的烷氧基、氰基、任选取代的烷基、卤代烷基、卤代烷氧基；
p为0、1、2、3或者4。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为26、E26a或E26b,
Figure PCTCN2022088561-appb-000275
或其药学上可接受的盐，其中所述E26、E26a和E26b中,
R 1是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基，任选取代的烷基、任选取代的羟基烷基、任选取代的杂芳基或卤代烷基；
R 14a是氢、卤代烷基、任选取代的烷基、甲基、氟代甲基、羟基甲基、乙基、异丙基、或环丙基；
X为CH 2或者C(O)；
R 15选自氢、卤素、CN、羟基、硝基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的卤代烷氧基、任选取代的环烷基或任选取代的杂环烷基；
R 3不存在或者为任选被取代的5-6元杂芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E27、E27a、E27b、E27c、E27d、E27e、E27f和E27g：
Figure PCTCN2022088561-appb-000276
其中所述E27、E27a、E27b、E27c、E27d、E27e、E27f和E27g中，X选自碳、氧、硫、亚砜、砜和N-R a；
R a独立地是H或碳数目为1至6的烷基；
Y和Z独立地是碳或氮；
A、A'和A”独立地选自C、N、O或S，也可以是形成稠合双环环、或6,5和5,5-稠合的芳族双环基团的一个或两个原子；
R 1、R 2独立地选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是单环或双环、或未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C1至C6烷基、C3至C6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺和具有2至6个碳的二烷基胺；
R 3、R 4独立地选自H、甲基和C 1至C 6烷基；
R 5选自芳基或杂芳基、具有独立地选自硫或氮的一个或两个杂原子的杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是单环或双环、或未取代的或被一至三个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、-CN、C 1至C 6烷基、C 3至C 6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮、具有2至6个碳的酰胺、具有2至6个碳的二 烷基胺、烷基醚(C 2至C 6)、烷基酮(C 3至C 6)、吗啉基、烷基酯(C 3至C 6)、烷基氰(C 3至C 6)；
R 6为H或-C(＝O)R b，其中
R b选自烷基，环烷基，单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基，4-吗啉基，1-(3-氧代哌嗪基)，1-哌啶基，4-N-R c-吗啉基，4-R c-1-哌啶基和3-R c-1-哌啶基，其中
R c选自烷基，氟取代的烷基，氰基烷基，羟基取代的烷基，环烷基，烷氧基烷基，酰胺烷基，烷基砜，烷基亚砜，烷基酰胺，芳基，杂芳基，单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基，CH 2CH 2R d和CH2CH2CH2R d，其中
R d选自烷氧基、烷基砜、烷基亚砜、N-取代的甲酰胺、-NHC(O)-烷基、-NH-SO 2-烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基；
R 7选自H、C 1至C 6烷基、环烷基、氟取代的烷基、氰基取代的烷基、5或6元杂芳基或芳基、取代的5或6元杂芳基或芳基；
R 8选自–R e-C(O)-R f、-R e-烷氧基、-R e-芳基、-R e-杂芳基和-R e-C(O)-R f-C(O)-R g，其中：
R e为具有1至6个碳的亚烷基或键；
R f为取代的4至7元杂环；
R g选自芳基、杂芳基、取代的芳基或杂芳基、和4至7元杂环；
R 9选自稠合双环芳族环上的单取代、二取代或三取代基，其中所述取代基独立地选自卤素、烯烃、炔烃、烷基、未取代的或被Cl或F取代的；
R 10选自芳基或杂芳基，其中所述杂芳基可以含有一个或两个杂原子如硫或氮，芳基或杂芳基可以是单环或双环的，所述芳基或杂芳基可以是未取代的或被一至三个取代基取代，包括卤素、F、Cl、-CN、烯烃、炔烃、C 1-C 6烷基、C 1-C 6环烷基、-OH、具有1至6个碳的烷氧基、具有1至6个碳的氟取代的烷氧基、具有1至6个碳的亚砜、具有1至6个碳的砜、具有2至6个碳的酮；
R 11为-C(O)-N(R h)(R i)，其中R h和R i选自下述：H，C 1至C 6烷基，烷氧基取代的烷基，砜取代的烷基，芳基，杂芳基，单取代、二取代或三取代的芳基或杂芳基，烷基羧酸，杂芳基羧酸，烷基羧酸，氟取代的烷基羧酸酸，芳基取代的环烷基，杂芳基取代的环烷基；其中，R h和R i独立地选自H，连接以形成环，4-羟基环己烷；单羟基和二羟基取代的烷基(C 3至C 6)；3-羟基环丁烷；苯基-4-羧酸和取代的苯基-4-羧酸；
R 12和R 13独立地选自H、低级烷基(C 1至C 6)、低级烯基(C 2至C 6)、低级炔基(C 2至C 6)、环烷基(4、5和6元环)、取代的环烷基、环烯基、取代的环烯基、5和6元芳基和杂芳基，R 12和R 13可以连接以形成在环上具有或不具有取代的5和6元环；
R 14选自烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环、取代的杂环、环烷基、取代的环烷基、环烯基和取代的环烯基；
R 15为CN；
R 16选自其中一个或多个氢替换为氟的C 1-C 6烷基、C 1-C 6环烷基、C 2-C 6烯基、C 1-C 6烷基或C 3-C 6环烷基，其中一个CH 2替换为S(＝O)、-S或-S(＝O) 2的烷基或环烷基，其中末端CH 3替换为S(＝O) 2N(烷基)(烷基)、-C(＝O)N(烷基)(烷基)、-N(烷基)S(＝O) 2(烷基)、-C(＝O)2(烷基)、-O(烷基)的烷基或环烷基，其中氢替换为羟基的C1-6烷基或烷基-环烷基，3至7元环烷基或杂环烷基，任选含有-(C＝O)-基团，或5至6元芳基或杂芳基，所述杂环烷基或杂芳基可以含有独立地选自O、N或S的一至三个杂原子，并且所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基可以是未取代的或被独立地选自卤素、C 1-C 6烷基、羟基化的C 1-C 6烷基、含有硫醚的C 1-C 6烷基、醚、砜、亚砜、氟取代的醚或氰基的一至三个取代基取代；
R 17选自(CH 2) nC(O)NR kR l，其中R k和R l独立地选自H、C 1-C 6烷基、羟基化的C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基烷基、其中一个或多个氢替换为氟的C 1-C 6烷基、其中一个碳替换为S(O)、S(O)(O)的C 1-C 6烷基、其中一个或多个氢替换为氟的C 1-C 6烷氧基烷基、其中一个或多个氢替换为氰基的C 1-C 6烷基、5和6元芳基或杂芳基、其中烷基含有1-6个碳的烷基芳基、以及其中烷基含有1-6个碳的烷基杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以是进一步被取代的；且n为0-6的整数；
R 18选自取代的芳基、杂芳基、烷基、环烷基，所述取代优选为-N(C 1-C 4烷基)(环烷基)、-N(C 1-C 4烷基)烷基-环烷基、和-N(C 1-C 4烷基)[(烷基)-(杂环取代的)-环烷基；
R 19选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，并且这些芳基或杂芳基可以被卤素、C1-6烷基、C1-6环烷基、 CF 3、F、CN、炔烃、烷基砜取代，所述卤素取代可以是单取代或三取代的；
R 20和R 21独立地选自C 1-C 6烷基、C 1-C 6环烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基化的C 1-C 6烷氧基和氟取代的C 1-C 6烷氧基，其中R 20和R 21还可以连接以形成5、6和7元环或杂环环，其可以进一步被取代；
R 22选自H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6环烷基、羧酸、羧酸酯、酰胺、反向酰胺、磺酰胺、反向磺酰胺、N-酰基脲、含氮的5元杂环，所述5元杂环可以进一步被C 1-C 6烷基、烷氧基、氟取代的烷基、CN和烷基砜取代；
R 23选自芳基、杂芳基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-烷基、-O-烷基-环烷基、-NH-烷基、-NH-烷基-环烷基、-N(H)-芳基、-N(H)-杂芳基、-N(烷基)-芳基、-N(烷基)-杂芳基，所述芳基或杂芳基可以被卤素、C 1-C 6烷基、羟基化的C 1-C 6烷基、环烷基、氟取代的C 1-C 6烷基、CN、烷氧基、烷基砜、酰胺和磺酰胺取代；
R 24选自-CH 2-(C 1-C 6烷基)、-CH 2-环烷基、-CH 2-芳基、CH 2-杂芳基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基可以被卤素、烷氧基、羟基化的烷基、氰基取代的烷基、环烷基和取代的环烷基取代；
R 25选自C 1-C 6烷基，C 1-C 6烷基-环烷基，烷氧基取代的烷基，羟基化的烷基，芳基，杂芳基，取代的芳基或杂芳基，5、6和7元含氮饱和杂环，5,6-稠合和6,6-稠合的含氮饱和杂环，并且这些饱和杂环可以被C1-6烷基、氟取代的C 1-C 6烷基、烷氧基、芳基和杂芳基取代；
R 26选自C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基，所述烷基或环烷基可以被-OH、烷氧基、氟取代的烷氧基、氟取代的烷基、-NH 2、-NH-烷基、NH-C(O)烷基、-NH-S(O) 2-烷基和-S(O) 2-烷基取代；
R 27选自芳基、杂芳基、双环杂芳基，其中所述芳基或杂芳基可以被C 1-C 6烷基、烷氧基、NH 2、NH-烷基、卤素或-CN取代，并且所述取代可以独立地是单取代、双取代和三取代；
R 28选自芳基，5和6元杂芳基，双环杂芳基，环烷基，饱和杂环例如哌啶、哌啶酮、四氢吡喃、N-酰基-哌啶，其中所述环烷基、饱和杂环、芳基或杂芳基可以进一步被-OH，烷氧基，单取代、二取代或三取代基包括卤素、-CN、烷基砜和氟取代的烷基取代；和
R 1”选自烷基、芳基取代的烷基、烷氧基取代的烷基、环烷基、芳基取代的环烷基和烷氧基取代的环烷基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E28、E28a、E28b、E28c、E28d、E28e、E28f、E28g、E28h或E28i,(MDM2)
Figure PCTCN2022088561-appb-000277
Figure PCTCN2022088561-appb-000278
其中所述E28、E28a、E28b、E28c、E28d、E28e、E28f、E28g、E28h和E28i中：R 1’和R 2’各自独立的为F、Cl、Br、I、乙炔基、氰基、硝基或CF 3；
R 3’选自-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2F、-OCH 2CH 2OCH 3或-OCH(CH 3) 2；
R 4’选自氢、卤素、甲基、-CF 3、-OCH 3、-C(CH 3) 3、-CH(CH 3) 2、-环丙基、氰基、-C(CH 3) 2OH、-C(CH 3) 2OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2OCH 2OH、-C(CH 3) 2CH 2OCH 2CH 3、-C(CH 3) 2CH 2OCH 2CH 2OH、-C(CH 3) 2CN、-C(CH 3) 2C(O)CH 3、-C(CH 3) 2C(O)NHCH 3、-C(CH 3) 2C(O)N(CH 3) 2、-SCH 3、-SCH 2CH 3、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2CH 2CH 3、-NHC(CH 3) 3、-NC(CH 3) 2、吡咯烷基或吗啉基；
R 5’选自卤素、环丙基、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2CH 2CH 3、吡咯烷基、-NH 2、-N(CH 3) 2或-NHC(CH 3) 3；
R 6’选自氢、
Figure PCTCN2022088561-appb-000279
Figure PCTCN2022088561-appb-000280
Figure PCTCN2022088561-appb-000281
其中R 6’中所述×为连接至L的连接点；或者R 4’也可连接至L；
R 7’为1个或多个卤素；
R 8’为1个或多个选自氢、F、Cl、Br、I、氰基、硝基、乙炔基、环丙基、甲基、乙基、异丙基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、羟基、其他的C 1-C 6烷基、其他的C 1-C 6烯基、其他的C 1-C 6炔基；
R 9’为任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的环烷基；
Z为氢、-OCH 3、-OCH 2CH 3或者卤素；
R 10’和 R11’各自独立的为氢、(CH 2) n-R’、(CH 2) n-NR’R”、(CH 2) n-NR’C(O)R”、(CH 2) n-NR’S(O) 2R”、(CH 2) n-C(O)OH、(CH 2) n-C(O)OR’、(CH 2) n-C(O)NR’R”、(CH 2) n-OR’、(CH 2) n-SR’、(CH 2) n-SOR’、(CH 2) n-CH(OH)-R’、(CH 2) n-C(O)R’、(CH 2) n-S(O) 2R’、(CH 2) n-S(O)NR’R”、(CH 2) n-S(O) 2NR’R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-R’、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-OH、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-OR’、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-NR’R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-NR’C(O)R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O) 2NR’R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)OH、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)OR’、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)NR’R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O)OR’、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)R’、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O)NR’R”、(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O) 2NR’R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) nR’、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-OH、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-OR’、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-NR’R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-NR’C(O)R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-NR’S(O) 2R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)OH、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)OR’、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)NR’R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O) 2R’、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-C(O)R’、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O)NR’R”、-(CH 2) p-(CH 2CH 2O) m-(CH 2) n-S(O) 2NR’R”、芳基-(CH 2) n-C(O)OH或杂芳基-烷基-C(O)-烷基-NR’R”，所述烷基任选被OR’取代；或者R 10’和R 11’各自独立的为杂芳基-(CH2)n-杂环烷基，所述杂环烷基任选的烷基、羟基、C(O)OR’或者C(O)R’取代；所述R’和R”各自独立的选自氢、任选被选自卤素、羟基、NH 2、NH(烷基)、NH(烷基) 1-2、氧代、羧基、环烷基或者杂芳基；
m、n和p各自独立的为0、1、2、3、4、5或者6；
R 12’各自独立的为-O-烷基、-O-烷基-烷氧基、-C(O)-烷基、-C(OH)-烷基-烷氧基、-C(O)-NH-烷基、-C(O)-N-(烷基) 1-2、-S(O)-烷基、S(O) 2-烷基、-C(O)-环胺、-O-芳基-烷基、-O-芳基-烷氧基；
R 1”选自氢、任选被芳基或烷氧基取代的烷基、任选被芳基或者烷氧基取代的环烷基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E29：
Figure PCTCN2022088561-appb-000282
R 1独立地选自H、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烯基、C 1-C 4-炔基或C 3-C 10-环烷基，其是未被取代或被取代的；
R 2独立地选自H、C 1-C 4-烯基、C 1-C 4-烯基、C 1-C 4-炔基或C 3-C 10-环烷基，其是未被取代或被取代的；
R 3独立地选自H、-CF 3、-C 2H 5、C 1-C 4-烷基、C 1-C 4-烯基、C 1-C 4-炔基、-CH 2-Z或任一R 2和R 3一起形成杂环；
每个Z独立地选自H、-OH、F、Cl、-CH 3、-CF 3、-CH 2Cl、-CH 2F或-CH 2OH；
R 4独立地选自C 1-C 16直链或支链烷基、C 1-C 16-烯基、C 1-C 16-炔基、C 3-C 10-环烷基、-(CH 2) 0-6-Z 1、-(CH 2) 0- 6-芳基和-(CH 2) 0-6-het，其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；
R 5独立地选自H、C 1-10-烷基、芳基、苯基、C 3-7-环烷基、-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、-C 1-10-烷基-芳基、-(CH 2) 0-6-C 3-7-环烷基-(CH 2) 0-6-苯基、-(CH 2) 0-4-CH[(CH 2) 1-4-苯基] 2、茚满基、-C(O)-C 1-10-烷基、-C(O)-(CH 2) 1- 6-C 3-7-环烷基、-C(O)-(CH 2) 0-6-苯基、-(CH 2) 0-6-C(O)-苯基、-(CH 2) 0-6-het、-C(O)-(CH 2) 1-6-het或R 5选自氨基酸的残基，其中烷基、环烷基、苯基和芳基取代基未被取代或被取代；
Z 1独立地选自-N(R 10)-C(O)-C 1-10-烷基、-N(R 10)-C(O)-(CH 2) 0-6-C 3-7-环烷基、-N(R 10)-C(O)-(CH 2) 0-6-苯基、-N(R 10)-C(O)(CH 2) 1-6-het、-C(O)-N(R 11)(R 12)、-C(O)-O-C 1-10-烷基、-C(O)-O-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH 2) 0-6-苯基、-C(O)-O-(CH 2) 1-6-het、-O-C(O)-C 1-10-烷基、-O-C(O)-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、-O-C(O)-(CH 2) 0-6-苯基、-O-C(O)-(CH 2) 1-6-het，其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；
het独立地选自含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环或8-12元稠合环系，其包括至少一个含有1、2或3个选自N、O和S的杂原子的5-7元杂环，所述杂环或稠合环系在碳或氮原子上未被取代或被取代；
R 10选自H、-CH 3、-CF 3、-CH 2OH或-CH 2Cl；
R 11和R 12独立地选自H、C 1-4-烷基、C 3-7-环烷基、-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、(CH 2) 0-6-苯基，其中烷基、环烷基和苯基未被取代或被取代；或R 11和R 12与氮一起形成het，并且
U独立地为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000283
其中：
每个n独立地选自0-5；
X选自-CH和N；
R a和R b独立地选自O、S或N原子或C 0-8-烷基，其中烷基链中的一个或多个碳原子任选被选自O、S或N的杂原子替代，并且其中每个烷基独立地未被取代或被取代；
R d选自Re-Q-(R f) p(R g) q和Ar 1-D-Ar 2；
R c选自H或任一R c和R d一起形成环烷基或het；其中如果R c和R d形成环烷基或het，则R 5在C或N原子处连接至形成的环；
p和q独立地选自0或1；
R e选自C 1-8-烷基和亚烷基，并且每个R e未被取代或被取代；
Q选自N、O、S、S(O)和S(O) 2；
Ar 1和Ar 2独立地选自被取代或未被取代的芳基和het；
R f和R g独立地选自H、-C 1- 10-烷基、C 1-10-烷基芳基、-OH、-O-C 1-10-烷基、-(CH 2) 0-6-C 3-7-环烷基、-O-(CH 2) 0-6-芳基、苯基、芳基、苯基-苯基、-(CH 2) 1-6-het、-O-(CH 2) 1-6-het、-OR 13、-C(0)-R 13、-C(O)-N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-S-R 13、-S(O)-R 13、-S(O) 2-R 13、-S(O) 2-NR 13R 14、-NR 13-S(O) 2-R 14、-S-C t-10-烷基、芳基-C 1-4-烷基或het-C 1-4-烷基，其中烷基、环烷基、het和芳基未被取代或被取代，-SO 2-C 1-2-烷基、-SO 2-C 1-2-烷基苯基、-O-C 1-4-烷基或任一R g和R f一起形成选自het或芳基的环；
D选自-CO-、-C(O)-C 1-7-亚烷基或亚芳基、-CF 2-、-O-、-S(O) r，其中r是0-2、1,3-二氧杂环戊烷或C 1- 7-烷基-OH；其中烷基、亚烷基或亚芳基未被取代或被一个或多个卤素、OH、-O-C 1-6-烷基、-S-C 1-6-烷基或-CF 3取代；或每个D独立地选自N(R h)；
R h选自H、未被取代或被取代的C 1-7-烷基、芳基、未被取代或被取代的-O-(C 1-7-环烷基)、-C(O)-C 1-10-烷基、-C(O)-C 0-10-烷基-芳基、-C-O-C 01-10-烷基、-C-O-C 0-10-烷基-芳基、-SO 2-C 1-10-烷基或-SO 2-(C 0-10-烷基芳基)；
R 6、R 7、R 8和R 9独立地选自H、-C 1-10-烷基、-C 1-10-烷氧基、芳基-C 1-10-烷氧基、-OH、-O-C 1-10-烷基、-(CH 2) 0-6-C 3-7-环烷基、-O-(CH 2) 0-6-芳基、苯基、-(CH 2) 1-6-het、-O-(CH 2) 1-6-het、-OR 13、-C(O)-R 13、-C(O)-N(R 13)(R 14)、-N(R 13)(R 14)、-S-R 13、-S(O)-R 13、-S(O) 2-R 13、-S(O) 2-NR 13R 14或-NR 13-S(O) 2-R 14；其中每个烷基、环烷基和芳基未被取代或被取代；并且任一R 6、R 7、R 8和R 9任选一起形成环系；
R 13和R 14独立地选自H、C 1-10-烷基、-(CH 2) 0-6-C 3-7-环烷基、-(CH 2) 0-6-(CH) 0-1-(芳基) 1-2、-C(O)-C 1-10-烷基、-C(O)-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、-C(O)-O-(CH 2) 0-6-芳基、-C(O)-(CH 2) 0-6-O-芴基、-C(O)-NH-(CH 2) 0-6-芳基、-C(O)-(CH 2) 0-6-芳基、-C(O)-(CH 2) 0-6-het、-C(S)-C 1-10-烷基、-C(S)-(CH 2) 1-6-C 3-7-环烷基、-C(S)-O-(CH 2) 0-6-芳基、-C(S)-(CH 2) 0-6-O-芴基、-C(S)-NH-(CH 2) 0-6-芳基、-C(S)-(CH 2) 0-6-芳基或-C(S)-(CH 2) 1-6-het，其中每个烷基、环烷基和芳基未被取代或被取代；或任一R 13和R 14与氮原子一起形成het；
R 13和R 14的烷基取代基未被取代或被取代，并且当被取代时，被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C 1-10-烷基、卤素、OH、-O-C 1-6-烷基、-S-C 1-6-烷基和-CF 3；并且R 13和R 14的取代的苯基或芳基被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、C 1-4-烷基、C 1-4-烷氧基、硝基、-CN、-O-C(O)-C 1-4-烷基和-C(O)-O-C 1-4-芳基；或其药学上可接受的盐或水合物。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E30、E30a、E30b、E30c或E30d：
Figure PCTCN2022088561-appb-000284
Figure PCTCN2022088561-appb-000285
其中E30、E30a、E30b、E30c和E30d中：
R 1选自氢或者烷基；
R 2选自氢或者烷基；
R 3选自氢、烷基、环烷基或杂环烷基；
R 5和R 6各自独立的选自氢、烷基、环烷基或者杂环烷基；或者R 5、R 6与其所连接的原子一起形成吡咯烷基或哌啶环且任选的与1-2个环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基环稠合，且所述每个环进一步任选的酬合至另外一个环烷基、杂环烷基、芳基或者杂芳基环；
或者R 5和R 3与其所连接的原子一起形成5-8元环且任选的与1个或者2个环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基环酬合；
R 4选自烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、咋环烷基烷基、芳基或者双环芳基、芳基烷基、杂芳基或者双环杂芳基或杂芳基烷基，且进一步任选的被1-3个烷基、环烷基、杂环烷基、环烷基烷基、咋环烷基烷基、芳基或者双环芳基、芳基烷基、杂芳基或者双环杂芳基、杂芳基烷基取代基所取代。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E31
Figure PCTCN2022088561-appb-000286
其中所述E31中：A1和A2各自独立地选自任选被取代的单环、稠环、芳基和杂芳基；
R选自H或Me。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E32,
Figure PCTCN2022088561-appb-000287
其中所述E32中：
R 1选自烷基、环烷基和杂环烷基，且最优选选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基；R 2选自–OPh或H。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E33,
Figure PCTCN2022088561-appb-000288
其中，所述E33中：
R 1选自H、–CH 2OH、-CH 2CH 2OH、-CH 2NH 2、-CH 2CH 2NH 2；
X选自S或CH 2；
n为1、2或者3；
R 2选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000289
R 3和R 4独立地选自H或Me。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E34，
Figure PCTCN2022088561-appb-000290
其中所述E34中：
R 1选自H或Me；
R 2选自H或
Figure PCTCN2022088561-appb-000291
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E35，
Figure PCTCN2022088561-appb-000292
其中所述E35中：
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000293
R 2选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000294
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E36，
Figure PCTCN2022088561-appb-000295
其中所述E36中：
n为0、1或者2，优选为2；
Z不存在或为O；
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000296
Figure PCTCN2022088561-appb-000297
中的R 10选自氢、烷基或者芳基；
X选自CH 2和O；并且
Figure PCTCN2022088561-appb-000298
是含氮杂芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E37，
Figure PCTCN2022088561-appb-000299
其中所述E37中：
Z不存在或为O；
R 3和R 4独立地选自H或Me；
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000300
Figure PCTCN2022088561-appb-000301
中的R 10选自H、烷基或芳基；
Figure PCTCN2022088561-appb-000302
中的X选自CH 2和O；并且
Figure PCTCN2022088561-appb-000303
中的
Figure PCTCN2022088561-appb-000304
是含氮杂芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E38，
Figure PCTCN2022088561-appb-000305
其中所述E38中：
Z不存在或为O；
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000306
Figure PCTCN2022088561-appb-000307
中的R 10选自H、烷基或芳基；
Figure PCTCN2022088561-appb-000308
中的X选自CH 2和O；并且
Figure PCTCN2022088561-appb-000309
中的
Figure PCTCN2022088561-appb-000310
是含氮杂芳基；并且
R 2选自H、烷基或酰基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E39，
Figure PCTCN2022088561-appb-000311
其中所述E39中：
R 2选自烷基、环烷基和杂环烷基；更优选地选自异丙基、叔丁基、环己基和四氢吡喃基，最优选地选自环己基；
Figure PCTCN2022088561-appb-000312
是5-或6-元含氮杂芳基；更优选5-元含氮杂芳基并且最优选噻唑；并且
Ar是芳基或杂芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E40，
Figure PCTCN2022088561-appb-000313
其中所述E40中：
R 1选自卤素(例如，氟)、氰基、
Figure PCTCN2022088561-appb-000314
X选自O或CH 2。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E41，
Figure PCTCN2022088561-appb-000315
其中，所述E41中：
R选自烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基或卤素(在可变取代位置中)。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E42，
Figure PCTCN2022088561-appb-000316
其中所述E36中，
Figure PCTCN2022088561-appb-000317
是6-元含氮杂芳基。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E43，
Figure PCTCN2022088561-appb-000318
其中，所述E43中，X选自CH 2、O、NH或S。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E44、E44a或E44b,
Figure PCTCN2022088561-appb-000319
其中所述E44、E44a和E44b中：
n为1或2；
R 2、R 3和R 4独立地选自H或甲基；
X独立地选自O或S；
并且
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000320
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E45,
Figure PCTCN2022088561-appb-000321
其中所述E45中：
R 3和R 4各自独立的选自氢或者甲基；
Figure PCTCN2022088561-appb-000322
为选自以下的5元杂环：
Figure PCTCN2022088561-appb-000323
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为E46或E46a，
Figure PCTCN2022088561-appb-000324
其中：
R 1选自：
Figure PCTCN2022088561-appb-000325
R 2选自H或甲基
n选自0、1或2。
本发明式Ⅰ化合物、其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐的一个优选实施方案中，E为：
CRBN：
Figure PCTCN2022088561-appb-000326
VHL：
Figure PCTCN2022088561-appb-000327
MDMA:
Figure PCTCN2022088561-appb-000328
IAP:
Figure PCTCN2022088561-appb-000329
Figure PCTCN2022088561-appb-000330
Figure PCTCN2022088561-appb-000331
优选的，本发明某些实施方式中，所述式Ⅰ化合物为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000332
Figure PCTCN2022088561-appb-000333
Figure PCTCN2022088561-appb-000334
Figure PCTCN2022088561-appb-000335
Figure PCTCN2022088561-appb-000336
Figure PCTCN2022088561-appb-000337
Figure PCTCN2022088561-appb-000338
在某些实施方案中，所述氘代化物是化合物结构(例如L，例如LA、LA-1、LA-2、LA-3、LA-4中的环A、环B、L 3、环C)中的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个H被氘替代形成的结构。在某些实施方案中，氘代的LA结构为
Figure PCTCN2022088561-appb-000339
Figure PCTCN2022088561-appb-000340
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明提供了一种降解SOS1蛋白的方法，包括使式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物与SOS1蛋白接触。
本发明提供了一种所述式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用作治疗或预防SOS1介导的疾病或病症的药物使用。
本发明提供了一种所述式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物用作治疗或预防由SOS1与Ras(例如KRAS)或者SOS1与Rac(例如KRAS)相互作用所引起的疾病或病症(癌症)的药物的应用。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防SOS1介导的疾病 或病症的药物(例如癌症)中的应用。
本发明提供了式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防由SOS1与Ras(例如KRAS)或者SOS1与Rac(例如KRAS)相互作用所引起的疾病或病症(例如癌症)的药物的应用。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤药物的应用。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗或预防1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多雀斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征和遗传性牙龈纤维瘤病药物的应用。
本发明提供一种治疗或预防由SOS1介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明提供一种治疗或预防由SOS1与Ras(例如KRAS)或者SOS1与Rac(例如KRAS)相互作用调控的疾病或病症(例如癌症)的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明某些实施方案中，所述的癌症可选自：
心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤组；
肺:支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡癌(细支气管癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；
胃肠道食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
泌尿生殖系统:肾(腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
肝:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
胆道:胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；
骨:骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨瘤(骨软骨外生骨病)、良性软骨瘤、成软骨瘤、软骨黏液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生发细胞瘤(松果体瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质母细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；
妇科:子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、支持间质细胞瘤、无生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；
血液学:血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性 疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
皮肤:恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；
肾上腺:成神经细胞瘤。
本发明某些实施方案中，所述的癌症可选自胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌及肉瘤。
本发明还提供了一种前述的式Ⅰ化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或前述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KRAS介导的疾病或病症的药物中的应用。
本发明还提供了一种治疗和/或预防KRAS介导的疾病或病症的方法，包括向有需要的患者施用治疗有效量的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明某些实施方案中，所述的KRAS可为突变型KRAS。所述突变型KRAS优选为KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12V中的一种或多种。
本发明提供了一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐的制备方法：
当S为S6c
Figure PCTCN2022088561-appb-000341
L为LA
Figure PCTCN2022088561-appb-000342
且环B含有NH基团时，制备方法为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000343
INT-A与INT-B发生还原胺化反应得到目标化合物；其中所述还原胺化的还原试剂包括但不限于Pd/C、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷、三乙酰氧基硼氢化钠。其中所述
Figure PCTCN2022088561-appb-000344
指含有NH基团的环B；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6b中所定义和描述；
Figure PCTCN2022088561-appb-000345
指含有醛基的L 3；、环A、环B、环C、X”如LA中所定义；E如本发明中所定义和描述，优选E为E7、E7a、E7b、E7c、E7d、E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh。
当S为S6c
Figure PCTCN2022088561-appb-000346
L为LA
Figure PCTCN2022088561-appb-000347
且环C含有NH基团，X”为C(O)时，制备方法为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000348
INT-C与INT-D碱性条件下发生取代反应得到目标化合物；其中所述碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。其中
Figure PCTCN2022088561-appb-000349
指含有NH基团的环C；P 100为五氟苯基或者对硝基苯基；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6b中所定义和描述；环A、环B、环C、L 3如LA中所定义；E如本发明中所定义和描述，优选E为E7、E7a、E7b、E7c、E7d、E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh。
当S为S6d
Figure PCTCN2022088561-appb-000350
L为LA
Figure PCTCN2022088561-appb-000351
且环C含有NH基团，X”为C(O)时，制备方法为：
Figure PCTCN2022088561-appb-000352
INT-E与INT-D碱性条件下发生取代反应得到目标化合物；其中所述碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠。其中
Figure PCTCN2022088561-appb-000353
指含有NH基团的环C；P 100为五氟苯基或者对硝基苯基；R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7如S6d中所定义和描述；环A、环B、环C、L 3如LA中所定义；E如本发明中所定义和描述，优选E为E7、E7a、E7b、E7c、E7d、E7e、E7a-1、E7a-2、E21、E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1h、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff、E21-1gg或E21-1hh、。
详细说明：除非有相反陈述、下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”是指饱和的脂肪族烃基团，包括直链或支链烷基；C 1-C 8烷基是指含有1-8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1、1-二甲基丙基、1、2-二甲基丙基、2、2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1、1、2-三甲基丙基、1、1-二甲基丁基、1、2-二甲基丁基、2、2-二甲基丁基、1、3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2、3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2、3-二甲基戊基、2、4-二甲基戊基、2、2-二甲基戊基、3、3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2、3-二甲基己基、2、4-二甲基己基、2、5-二甲基己基、2、2-二甲基己基、3、3-二甲基己基、4、4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体；优选C 1-C 6烷基；更优选C 1-C 4烷基。所述烷基可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，所述烷基为C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7或C 8烷基。
“环烷基”指饱和或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基；“C 3-C 11环烷基”指包括3至11个碳原子的环烷基；“C 3-C 8元环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基；“C 5-C 10元环烷基”指包括5至10个碳原子的 环烷基；
单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基；优选C 3-C 8元环烷基；更优选C 3-C 6元环烷基。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基基或多螺环烷基，优选7-12元双螺环烷基。螺环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000354
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选双环稠环烷基。稠环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000355
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000356
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实施例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。所述环烷基可以是任选取代的或未取代的。
在一些实施方案中，所述环烷基为C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、C 12单环或多环(例如螺环、稠环或桥环)环烷基。
“杂环烷基”指饱和的或部分不饱和的单环或多环环状烃取代基，其中一个或多个(例如2、3、4或5)环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1或2)，但不包含-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。“3-11元杂环烷基”指包含3至11个环原子的环基，“5-10元杂环烷基”指包含5至10个环原子的环基，“3-8元杂环烷基”指包含3至8个环原子的环基，优选含有1-2个选自N、O或S杂原子的“3-11元杂环烷基”，更优选含有1个或2个N原子的3-11元杂环烷基。
单环杂环烷基优选为含有1-2个N杂原子的3-8元单环杂环烷基；单环杂环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基和哌嗪基。
多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。“螺杂环烷基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环烷基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环烷基、双螺杂环烷基或多螺杂环烷基，优选含有1-2个选自N、O或S杂原子的饱和的“3-11元双螺杂环烷基”；更优选含有1个或2个N原子的饱和的“7-11元双螺杂环烷基”。螺杂环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000357
“稠杂环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环烷基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选含有1-3个选自N、O或S杂原子的“3-11元双环稠杂环烷基”；更优选含有1个或2个N原子的饱和的“3-11元双环稠杂环烷基”。稠杂环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000358
“桥杂环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环烷基团，他们可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥杂环烷基的非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000359
所述杂环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环烷基，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000360
所述杂环烷基可以是任选取代的或未取代的。
在一些实施方案中，所述杂环烷基为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12元单环或多环(例如螺环、稠环或桥环)杂环烷基，其中杂原子的个数可以为1、2、3、4或5个，每个杂原子独立地为氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1或2)。
“芳基”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)且具有共轭的π电子体系的多环基团，“6-10元芳基”指含有6-10个碳的全碳芳基，例如苯基和萘基；优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000361
Figure PCTCN2022088561-appb-000362
所述芳基可以是任选取代的或未取代的。在一些实施方案中，所述芳基为6-10元芳基。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧或S(O) r(其中r是整数0、1、2)，5-6元杂芳基指含有5-6个环原子的杂芳族体系，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，优选5-6元杂芳基；更优选含有1个或2个N原子的5-6元杂芳基；非限制实施例包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑、咪唑基、三唑基、四唑基等；优选吡啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环烷基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含：
Figure PCTCN2022088561-appb-000363
所述杂芳基可以是任选取代的或未取代的。在一些实施方案中，所述杂芳基为5、6、7、8、9、10元杂芳基，其中杂原子的个数可以为1、2、3、4或5个，每个杂原子独立地为氮、氧或S。
“烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述所定义的烷基，“C 2- 8烯基”指含有2-8个碳的直链或支链烯基，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3丁烯基等，优选“C 2- 6烯基”，更优选“C 2- 4烯基”。所述烯基可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，所述烯基为C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8烯基。
“炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，“C 2- 8炔基”指含有2-8个碳的直链或支链炔基，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基，优选“C 2- 6炔基”，更优选“C 2- 4炔基”。所述炔基可以是取代的或未取代的。在一些实施方案中，所述炔基为C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8炔基。
“亚基”指二价基团，如亚烷基指二价烷基，亚烯基指二价烯基，亚炔基指二价炔基，亚环烷基指二价环烷基，亚杂环烷基指二价杂环烷基，亚芳基指二价芳基，亚杂芳基指二价杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基如上所定义，所述亚基可以是任选取代的或未取代的。
“卤代烷基”指任选的被一个或多个氟、氯、溴或碘原子取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基等。
“羟基烷基”指任选被一个或多个-OH取代的烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括羟甲基、羟乙基、羟基丙基、羟基异丙基。
“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基如上所定义，非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中所述环烷基如上所定义，非限制性实施例包括环丙烷氧基、环丁烷氧基、 环戊烷氧基、环己烷氧基等。
“杂环烷氧基”指-O-杂环烷基，其中所述杂环烷基如上所定义，非限制性实施例包括氮杂环丁烷氧基、氮杂环戊烷氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基、氧杂环戊基氧基、氧杂环己基氧基等。
“-C(O)C 1-C 3烷基”指-C(O)-CH 3、-C(O)-CH 2CH 3等。
“氰基”指-CN。
“羟基”指-OH。
“磺酰基”指-S(O) 2-。
“羧基”或“羧酸”指-COOH。
“氧代”指＝O基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“Pd(PPh 3) 2Cl 2”指(二氯二(三苯基磷)合钯)。
“TEA”指三乙胺。
“EA或EtOAc”指乙酸乙酯。
“THF”指四氢呋喃。
“NaBH 4”指硼氢化钠。
“DCM”指二氯甲烷。
“Tf 2O”指三氟甲基磺酸酐。
“(Bpin) 2”指双频哪醇联硼酸酯。
“Pd(dppf) 2Cl 2”指1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
“KOAc”指醋酸钾。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“EtOH”指乙醇。
“MeOH”指甲醇。
“Pd/C”指钯/碳。
“Pd(OH) 2/C”指氢氧化钯/碳。
“DMSO”指二甲基亚砜。
“HATU”指2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
“TFA”指三氟醋酸。
“NMP”指N-甲基吡咯烷酮。
“IBX”指2-碘酰基苯甲酸。
“DIEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“STAB”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“T 3P”指2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物。
“NaOH”指氢氧化钠。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“TPSCl”指2,4,6-三异丙基苯磺酰氯。
“DPBS”指杜氏磷酸缓冲液。
“Dess-Martin”指戴斯-马丁试剂。
“PBS”指磷酸缓冲盐溶液。
“SDS-PAGE”指十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳。
“PVDF”指聚偏二氟乙烯。
“PE”指石油醚。
“NaHCO 3”指碳酸氢钠。
“Na 2SO 4”指硫酸钠。
“NH 4Cl”指氯化铵。
“AcOH”指醋酸。
“HCl”指盐酸。
“DCC”指N,N'-二环己基碳二亚胺。
“Ti(OEt) 4”指钛酸四乙酯。
“L-Selectride”指三异丁基硼氢化锂。
“BOP”指六氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)磷
“DBU”指1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7
“LiOH.H 2O”指一水合氢氧化锂
“EDCI”指1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
“NIS”N-碘代丁二酰亚胺。
“Ac 2O”指乙酸酐。
“HOAc”指乙酸。
“Hantzsch-ester”指1,4-二氢-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯.
“DMA”指二甲基乙酰胺。
“NiBr 2(dtbpy)”指4,4-二-叔丁基联吡啶二溴化镍.
“K 2CO 3”指碳酸钾。
“9-BBN”指9-硼双环[3.3.1]壬烷。
“MTBE”指甲基叔丁基醚。
“LiOH”指氢氧化锂。
“DCE”指二氯乙烷。
“NaBH 3CN”指氰基硼氢化钠。
“CBr 4”指四溴化碳。
“PPh 3”指三苯基膦。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaH”指钠氢。
“i-PrOH”指异丙醇。
“ACN”指乙腈。
“NH 4HCO 3”指碳酸氢铵。
“m-CPBA”指间氯过氧苯甲酸。
“KI”指碘化钾。
“IPA”指间苯二甲酸
“N 2H 4-H 2O”指水合肼。
“NMI”指N-甲基咪唑。
“TCFH”指四甲基氯代脲六氟膦酸酯
“Ruphos Pd G2”指氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)。
“K 3PO 4”指磷酸钾。
“(Boc) 2O”指二碳酸二叔丁酯。
“Prep-HPLC”指制备高效液相色谱。
“sat.”指饱和溶液。
“aq”指水溶液。
本文的化学结构中，作为连接键的“-”表示单键，“＝”表示双键(未限定构型的情况下，其可以为反式或顺式)。
“任选”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环烷基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环烷基团被烷基取代的情形和杂环烷基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子、优选为最多5个、更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相 应数目的取代基取代。不言而喻、取代基仅处在它们的可能的化学位置、本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非另有说明，本文所用术语“任选取代的”可以是未取代的或者取代的；当被取代时，取代基可以是一个或多个(例如2、3、4、5或6个)独立选自烷基、烯基、炔基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、氧代、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基任选被一个或多个(例如2、3、4、5或6个)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代；所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自烷基、烯基、炔基、羟基、羟基烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基、氨基烷基、氰基、卤素、氧代的基团取代。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物、以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药、利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
本发明还提供式(I)化合物药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”是指相对无毒的本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。所述酸加成盐为本发明式(I)化合物与合适的无机酸或者有机酸形成的盐，这些盐可在化合物最后的分离和提纯过程中制备，或者可用纯化的式(I)化合物以其游离碱形式与适宜的有机酸或无机酸进行反应来制备。代表性酸加成盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月硅酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲苯甲酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。所述碱加成盐为式(I)化合物与合适的无机碱或者有机碱形成的盐，包括例如与碱金属、碱土金属、季铵阳离子形成的盐，例如钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、四甲基季铵盐、四乙基季铵盐等；胺盐包括与氨(NH 3)、伯胺、仲胺或叔胺形成的盐，如甲胺盐、二甲胺盐、三甲胺盐、三乙胺盐、乙胺盐等。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可给药于哺乳动物包括人，可口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、局部给药(粉剂、软膏剂或滴剂)、或瘤内给药。
本发明化合物的给药剂量可以大约为0.05-300mg/kg体重/天，优选10-300mg/kg体重/天，更优选10-200mg/kg体重/天。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的固体剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂等。在这些固体剂型中，本发明式(I)化合物作为活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，例如与柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(1)填料或增容剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸等；(2)粘合剂，如羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶等；(3)保湿剂，如甘油等；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐和碳酸钠等；(5)缓溶剂，如石蜡等；(6)吸收加速剂，如季铵化合物等；(7)润湿剂如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯等；(8)吸附剂，如高岭土等；和(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠等，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中也可包含缓冲剂。
所述固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材料例如肠溶衣和其他本领域公知的材料进行包衣或微囊化。它们可包含不透明剂，并且这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时、活性成分也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于口服给药的液体剂型，包括但不限于药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酊剂等。除了作为活性成分的式(I)化合物或其药学上可接受的盐外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂如水和其他溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1、3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油类，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油等或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，本发明液体剂型也可包含常规助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料等。
所述悬浮剂包括如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇只、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂等或这些物质的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以配制为用于肠胃外注射的剂型包括但不限于生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐也可以配制为用于局部给药的剂型包括如软膏剂、散剂、栓剂、滴剂、喷射剂和吸入剂等。作为活性成分的本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐在无菌条件下和生理上可接受的载体及任选的防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明还提供药物组合物，它含有本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂。在制备药物组合物时，通常是将本发明式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受载体、赋形剂或稀释剂混合。
可以按常规制备方法将所述本发明组合物配制为常规药物制剂。例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、乳液剂、混浮剂、分散液、溶液剂、糖浆剂、酏剂、软膏剂、滴剂、栓剂、吸入剂、喷射剂等。
本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐可以单独给药，或者(如果需要)与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，如与其他抗肿瘤药物。待组合的各成分可同时或顺序的给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅可包括本发明化合物和一种其他活性剂的组合，也可包括本发明化合物和两种或更多种其他活性剂的组合。
本发明中，可与SOS1降解剂式(I)化合物一起或组合使用的其他药学上可接受的治疗剂可为：EGFR和/或其突变体抑制剂、ErbB2(Her2)和/或其突变体抑制剂、ALK和/或其突变体抑制剂、MEK和/或其突变体抑制剂、Kras和/或其突变体抑制剂、BCR-ABL和/或其突变体抑制剂、FGFR1/FGFR2/FGFR3和/或其突变体抑制剂、ROS1和/或其突变体抑制剂、c-MET和/或其突变体抑制剂、AXL和/或其突变体抑制剂、NTRK1和/或其突变体抑制剂、RET和/或其突变体抑制剂、紫杉烷、含铂化合物、抗代谢物、有丝分裂激酶抑制剂、免疫治疗剂、抗血管生成药物、拓扑异构酶抑制剂、A-Raf/B-Raf/C-RAf和/或其突变体抑制剂、ERK和/或其突变体抑制剂、细胞凋亡抑制剂、mTOR抑制剂、外遗传调控剂、IGF1/2和/或IGF1-R抑制剂、Ras GEF和/或其突变体抑制剂、PI3K和/或其突变体抑制剂。
本发明中，可与SOS1降解剂式(I)化合物一起或组合使用的其他药学上可接受的治疗剂可为：阿法替尼(afatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、西妥昔单抗、帕尼单抗、奥希替尼、奥莫替尼(olmutinib)、EGF-816、、曲妥珠单抗(trastuzumab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、唑替尼(crizotinib)、阿雷替尼(alectinib)、恩曲替尼(entrectinib)、布吉替尼(brigatinib)、曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)、贝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、瑞法替尼(refametinib)、伊马替尼(imatinib)、达沙替尼(dasatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、尼达尼布(nintedanib)、克唑替尼、劳拉替尼(lorlatinib)、色瑞替尼(ceritinib)、美乐替尼(merestinib)、紫杉醇(paclitaxel)、nab-紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、5-氟尿嘧啶、卡培他滨(capecitabine)、氟尿苷、阿糖胞苷(cytarabine)、吉西他滨(gemcitabine)、曲氟尿苷(trifluridine)及替比嘧啶(tipiracil)的组合(＝TAS102)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、阿贝西尼(abemaciclib)、伊匹单抗(ipilimumab)、纳武单抗(nivolumab)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、阿替珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、德瓦鲁单抗(durvalumab)、匹利珠单抗(pidilizumab)、PDR-001(＝斯帕珠单抗(spartalizumab))、贝伐珠单抗(bevacizumab)、伊立替康(irinotecan)、脂质体伊立替康、托泊替康(topotecan)、乌利替尼(ulixertinib)、雷帕霉素、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、利达莫司(ridaforolimus)、JQ-1、GSK 525762、OTX 015(＝MK8628)、CPI 0610、TEN-010(＝RO6870810)、珍妥珠单抗(xentuzumab)(WO 2010/066868中的抗体60833)或MEDI-573(＝杜昔妥单抗(dusigitumab))。
本发明通过SOS1激酶活性测试实验证明本发明所述式Ⅰ化合物能够有效的与SOS1靶蛋白结合或产生抑制效果，通过Western-Blot证明本发明所述式Ⅰ化合物能够有效的特异性的降解NCI-H358细胞中SOS1蛋白。本发明所述式Ⅰ化合物，和/其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药和/或其药学上可接受的盐可有效的降解SOS1蛋白，从而达到预防或治疗与SOS1相关或与SOS1与Ras或者SOS1与Rac相互作用所引起的疾病或病症的效果。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到、或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。在无特殊说明的情况下，本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。
Ⅰ化合物制备实施例
中间体1：(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺盐酸盐的制备
步骤1：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000364
氮气保护下，1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(18g，66.7mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(31g，86.7mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(4.7g，6.67mmol)和TEA(13.5g，133mmol)在1,4-二氧六环(200mL)溶液中的反应混合物于80℃下搅拌反应过夜。反应液用氟化钾(饱和水溶液，300mL)淬灭，并用EA(200mL×3)萃取。收集有机层并减压浓缩。将浓缩物溶解在THF(180mL)中，加入盐酸(100mL，6M)后，在室温下搅拌3h。然后将混合物用水(300mL)淬灭，并用EA(200mL×3)萃取。收集有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗产
物经柱层析纯化得到目标产物1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.95(t,J＝1.6Hz,1H),8.69(s,1H),8.54(d,J＝0.5Hz,1H),2.76(s,3H).
步骤2：(R,E)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙基-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000365
1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-酮(10.6g，45.5mmol)，(R)-2-甲基丙基-2-亚磺酰胺(8.3g，68.2mmol)和钛酸四乙酯(25.9g，114mmol)在THF(200mL)溶液中的反应混合物于60℃下搅拌反应2h。用水(300mL)淬灭反应混合物，并用EA(200mL×3)萃取溶液。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到目标产物(R,E)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙基-2-亚磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.87(s,1H),8.61(s,1H),8.43(s,1H),2.90(s,3H),1.37(s,9H).
步骤3：(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙基-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000366
向(R,E)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)亚乙基)丙基-2-亚磺酰胺(10g,30.7mmol)在THF(100mL)和水(20mL)溶液中的混合物中加入NaBH 4(1.28g,33.7mmol)。反应混合物在-10℃下搅拌反应1分钟后用水(300mL)淬灭反应混合物，并用EA(200mL×3)萃取溶液。收集有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱柱层析纯化得到目标产物(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基) 丙基-2-亚磺酰胺。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45–8.42(m,2H),7.96(s,1H),4.76–4.68(m,1H),3.56(d,J＝4.2Hz,1H),1.62(d,J＝6.7Hz,3H),1.26(s,9H).
步骤4：(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000367
将(R)-2-甲基-N-((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)丙基-2-亚磺酰胺(5.5g，16.3mmol)置于盐酸(80mL,4M)二氧六环溶液中，并于25℃下搅拌反应2h。过滤粗产物，并用石油醚(100mL)洗涤，得到目标产物(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺盐酸盐。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝235.2.
中间体2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯
步骤1：4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000368
在0℃下，向搅拌的4-氧代基环己烷-1-甲酸乙酯(5g，32.0mmol)和2,6-二甲基吡啶(4.6g，42.9mmol)在DCM(60mL)中的混合物中滴加Tf 2O(9g，32.0mmol)。反应混合物在0℃下搅拌反应1h。然后将反应混合物在25℃下搅拌反应15分钟，并加入Tf 2O(7g，25.6mmol)。然后将反应混合物在25℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用水(300mL)淬灭反应，并用EA(200mL×3)萃取。收集有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.90(d,J＝3.9Hz,1H),4.14–4.02(m,2H),2.68–2.60(m,1H),2.47–2.27(m,4H),2.08–1.98(m,1H),1.88–1.76(m,1H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000369
4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(4.7g,16.8mmol)，(Bpin) 2(6.4g,25.2mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(1.2g,1.68mmol)和KOAc(4.9g,50.4mmol)在1，4-二氧六环(80mL)溶液中的混合物于90℃下搅拌反应过夜。用水(300mL)淬灭反应，并用EA(200mL×3)萃取。收集有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物物经柱层析纯化得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.42(d,J＝2.2Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),2.33-1.95(m,4H),1.93-1.83(m,1H),1.53-1.38(m,1H),1.21-1.14(m,16H).
中间体3：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮
步骤1：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000370
0℃下，向搅拌的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(30g,179mmol)的DMF(600mL)溶液中加入NBS(35g,197mmol)，反应混合物在25℃下搅拌反应1h。反应液用硫代硫酸钠(饱和水溶液，500mL)淬灭，并用EA(500mL×3)萃取。收集有机层，并用氯化钠(饱和水溶液，500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸粗产物，粗产物无需进一步纯化即可直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝246.0.
步骤2：6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000371
向搅拌的2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(17.0g,69.1mmol)的甲醇(170mL)溶液中加入乙酸铵(53.2g,691mmol)和原乙酸三甲酯(83.0g,691mmol)。所得反应混合物在密闭容器中于120℃下搅拌反应24h。反应混合物倒入水(1L)中，并将固体产物过滤。用EA(1L)洗涤粗产物，得到目标产物6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮。粗产物无需纯化即可直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝268.9.
步骤3：6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000372
6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(10g,37.2mmol)在三氯氧磷(200mL)溶液中的混合物在105℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩，用碳酸氢钠(饱和水溶液，500mL)淬灭，并用EA(300mL×3)萃取。收集有机层，并用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化，得到目标产物6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝287.0.
步骤4：(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000373
向6-溴-4-氯-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉(1.8g,6.27mmol)在EtOH(12mL)溶液中混合物中加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基))苯基)乙基-1-胺盐酸盐(1.7g,7.52mmol)和DIEA(1.6g,12.5mmol)。将反应混合物在微波中于100℃搅拌反应5h。用水(300mL)淬灭反应，并用EA(300mL×3)萃取。收集有机层，并用经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到黄色油状(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝484.9.
步骤5：4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000374
将(R)-6-溴-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺(2g,4.12mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(2.31g,8.24mmol)，碳酸钠(873mg,8.24mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2(300mg,0.41mmol)在DMF(24mL)和水(3mL)中的反应混合物于110℃搅拌反应过夜。用水(300mL)淬灭反应。EA(300mL×3)萃取溶液，并用氯化钠(饱和的水溶液,500mL×3)洗涤，合并有机层。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化得到4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝559.7.
步骤6：(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-1-羧酸乙酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000375
向4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸乙酯(1.7g,3.04mmol)在MeOH(60mL)溶液中的混合物中加入Pd/C(1.02g,0.6w/w)。反应混合物在氢气氛围下于50℃搅拌反应4天。将粗产物过滤，得到(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-1-羧酸乙酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝531.2.
步骤7：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000376
向(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸乙酯(1.5g,2.82mmol)在甲醇(8mL)，THF(8mL)和水(16mL)中的混合物中加入氢氧化锂(203mg,8.46mmol)。将反应混合物于60℃搅拌反应过夜。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-甲酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝503.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(d,J＝8.0Hz,1H),8.06(s,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.86(s,1H),6.69(s,1H),5.56(dd,J＝13.6,5.8Hz,3H),3.88(s,3H),2.92(t,J＝11.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.24(t,J＝11.8Hz,1H),2.05(d,J＝10.8Hz,2H),1.87(d,J＝11.8Hz,2H),1.66–1.40(m,7H).
步骤8：4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000377
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-甲酸(220mg,0.44mmol)在EA(12mL)溶液中的混合物中加入哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(163mg,0.88mmol)，DIEA(169mg,1.31mmol)和T 3P(209mg,0.66mmol)。将反应混合物于0℃下搅拌3h。用水(100mL)淬灭反应，并用EA(100mL×3)萃取，收集有机层并用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。浓缩物柱层析纯化，得到4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝671.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.19–8.07(m,2H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝10.5Hz,2H),6.70(s,1H),5.56(dd,J＝16.7,9.3Hz,3H),3.89(s,3H),3.47(m,4H),3.32(m,4H),2.95(s,1H),2.67(s,1H),2.36(s,3H),1.83(d,J＝14.5Hz,4H),1.59(t,J＝22.3Hz,7H),1.41(s,9H).
步骤9：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000378
将4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7)甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.33mmol)在乙酸乙酯盐酸(3M,10mL)溶液中的混合物于25℃下搅拌反应2h。浓缩反应物，得到((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝571.2.
中间体4：2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛
步骤1：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000379
向4-氟邻苯二甲酸(5.52g,0.03mol)的乙酸(50mL)溶液中加入3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(5.0g,0.03mol)和乙酸钾(8.8g,0.09mol)，反应混合物于120℃搅拌反应过夜，将反应混合物减压浓缩，浓缩物用水(100mL)稀释，在室温下搅拌30分钟，过滤，固体用水(50mL×2)洗涤。减压干燥得到产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝277.1
步骤2：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000380
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(500mg,1.81mmol)，2-(哌啶-4-基)乙基-1-醇(280mg,2.17mmol))和DIEA(701mg,5.43mmol)在NMP(5mL)中的混合物于140℃的微波反应器中反应5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。收集有机相并用水(100mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱上纯化，得到产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝386.1.
步骤3：2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000381
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(2-羟乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(300mg,0.78mmol)和IBX(436mg,1.56mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃下搅拌反应2h。用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。收集有机相并用水(50mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。浓缩物经通过硅胶柱层析纯化得到产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝384.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),9.69(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),7.31(d,J＝2.0Hz,1H),7.23(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),5.06(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.03(dd,J＝10.3,2.9Hz,2H),3.04–2.82(m,3H),2.65–2.52(m,2H),2.41(dd,J＝6.7,1.6Hz,2H),2.17–1.97(m,2H),1.73(d,J＝11.1Hz,2H),1.2-1.18(m,2H).
中间体5：2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙醛
步骤1：4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000382
将3-氨基-4-氯苯甲酸(5.0g,2.93mmol)悬浮于丙烯酸(8.05mL,117mmol)中，并在100℃下搅拌反应3h，然后将反应液搅拌冷却至室温。加入乙酸(33ml)，将搅拌的悬浮液在100℃加热10分钟，加入尿素(11.00g,183mmol)，反应液在120℃搅拌反应过夜。将反应液加入到冰水和浓盐酸(37％)的混合液中，搅拌，将得到的悬浮液在5℃的冰箱中保存过夜，然后过滤，固体用水洗涤并干燥，得到固体。将固体在盐酸溶液(0.05M)中研磨，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，40℃下减压干燥，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝269.0
步骤2：4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000383
4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(2.0g,7.58mmol)，2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.67g,9.09mmol)和N,N'-二环己基碳酰亚胺(1.87g,9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中的混合物在室温 下搅拌反应3h。将反应液倒入水(200mL)中并搅拌0.5h，溶液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。收集有机相，并用水(500mL×2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝435.0
步骤3：2-(3-氮杂[5.5]十一烷-9-基)乙-1-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000384
向9-(2-羟乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(1.0g,3mmol)在EA(10mL)溶液中的混合物中加如Pd(OH) 2/C(200mg)，反应混合物在氢气氛围下于室温下搅拌反应16h。过滤混合物，浓缩滤液，得到目标产物。
步骤4：1-(2-氯-5-(9-(2-羟乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000385
向2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙-1-醇(500mg,2.5mmol)在DMSO(5mL)溶液中的混合物中加入4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯基酯(1.0g,2.5mmol)和DIEA(0.5mL)。用水(30mL)淬灭反应，并用EA(10mL×3)萃取。收集有机层并用水(10mL×2)和饱和食盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标化合物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝448.1
步骤5：2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000386
向1-(2-氯-5-(9-(2-羟乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(700mg,1.56mmol)在THF(12mL)溶液中的混合物中加入IBX(873mg,3.1mmol)。反应混合物于80℃搅拌反应2h。用水(30mL)淬灭反应，并用EA(10mL×3)萃取溶液。收集有机层并用水(10mL×2)和饱和食盐盐水(10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标化合物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝446.1
中间体6：2-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙醛
步骤1：4-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000387
向哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.0g,10.75mmol)，碳酸钾(4.45g,32.26mmol)和碘化钾(892mg,5.38mmol)的丙酮(20mL)混合物中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(3.63g,21.51mmol)。并于80℃下搅拌反应过夜。反应液混合物减压下浓缩。将浓缩物溶解在乙酸乙酯(50mL)中，并用水(50mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤。收集有机相，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化，得到所需产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝275.0.
步骤2：1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000388
4-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.2g,8.03mmol)在盐酸/二氧六烷(4M,10mL)溶液中的混合物室温下搅拌过夜。减压浓缩得到目标产物(1.5g,粗品)。粗产物直接用于下一步。
步骤3：5-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000389
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.48g,5.36mmol)，1-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪(1.4g,8.05mmol)和DIEA(4.15g,36.16mmol)的NMP(10mL)溶液的混合物在微波反应器中140℃反应5h。用水(50mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。收集有机相并用水(100mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝431.1.
步骤4：2-(4-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌嗪-1-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000390
5-(4-(2,2-二甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.8g,4.19mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(5mL/5mL)溶液中的混合物于室温下搅拌反应60h。减压浓缩混合物，加入水，并用碳酸氢钠(水溶液)将pH调节至8。混合物用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。收集有机相，并用水(100mL×2)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱上纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝285.0.
中间体7：2-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛
步骤1：9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000391
在室温，氮气保护下，向3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(1.0g,3.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入HATU(1.66g,4.37mmol)，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羧酸叔丁酯(0.96g,3.78mmol)和N-甲基吗啡啉(0.8g,7.92mmol)。搅拌反应2h后，将反应混合物用水(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。收集有机层，并用饱和食盐水(50mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物硅胶柱层析纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝505.2
步骤2：1-(2-氯-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000392
9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.56g,3.1mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(2.5mL/5mL)溶液中的反应液于室温搅拌反应4h。将反应液减压浓缩，得到目标化合物粗产物。粗产物直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝405.1
步骤3：1-(2-氯-5-(9-(2,2-二甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000393
向1-(2-氯-5-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷基-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(200mg,0.25mmol)，碳酸钾(155mg,1.25mmol)和碘化钾(19mg,0.11mmol)在丙酮(4mL)溶液中的混合物中加入2-溴-1,1-二甲氧基乙烷(46mg,0.3mmol)。反应液在80℃下搅拌反应3h，随后减压浓缩。浓缩物硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝493.3.
步骤4：2-(9-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000394
将1-(2-氯-5-(9-(2,2-二甲氧基乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(121mg,0.246mmol)在三氟乙酸/二氯甲烷(1mL/2mL)溶液中的混合物于室温搅拌反应4小时。减压浓缩反应液。浓缩物硅胶柱层析纯化，得到目标化合物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝447.1.
中间体8：3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙醛
步骤1：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000395
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(500mg,1.81mmol)，3-(哌啶-4-基)丙基-1-醇(310mg,2.17mmol))和DIEA(701mg,5.43mmol)在NMP(5mL)中的混合物于140℃的微波反应器中反应5小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。收集有机相并用水(100mL×2)和饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱上纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝400.2.
步骤2：3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)丙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000396
2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-5-(4-(3-羟丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的(310mg,0.78mmol)和IBX(436mg,1.56mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于80℃下搅拌反应2h。用水(30mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。收集有机相并用水(50mL×2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。浓缩物经硅胶柱层析纯化得到产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝398.2.
中间体9：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺
步骤1：2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000397
在0℃下，向搅拌的2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(16.7g,100.0mmol)的DMF(300mL)溶液中加入NBS(19.6g,110.0mmol)。反应混合物于25℃下搅拌反应1h，并用水(300mL)淬灭反应，用EA(300mL×3)萃取，收集有机层，并用氯化钠(饱和的水溶液,300mL×3)洗涤，无水硫酸铵干燥并浓缩，得到目标粗产物。粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝247.4.
步骤2：6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000398
向2-氨基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸(19.5g,79.3mmol)在MeOH(195mL)溶液中的混合物中加入醋酸铵(61.0g,793mmol)和原乙酸三甲酯(95.1g,793mmol)。反应混合物在密闭容器中于120℃搅拌反应24小时。将反应混合物倒入水(500mL)中，并将固体产物过滤。粗产物用EA洗涤得到目标粗产物，粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝271.0.
步骤3：4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000399
向6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇(1.5g,3.09mmol)在DMF(30mL)和水(4mL)混合溶液中的混合物中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基(1.73g,6.18mmol)，碳酸钠(982mg,9.27mmol)和Pd(dppf) 2Cl 2(226mg,0.319mmol)。反应混合物在110℃下搅拌反应过夜。用水(300mL)淬灭反应混合物，并用EA(200mL×3)萃取，收集有机层，有机层经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝372.2.
步骤4：4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000400
向4-(4-羟基-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.894mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(300mg)。反应混合物在50℃下H 2氛围下搅拌反应2天。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得到目标产物4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗品直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝374.2.
步骤5：4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000401
向4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250.0mg,0.76mmol)，TPSCl(295.0mg,1.0mmol),DMAP(13.0mg,0.1mmol)的DCM(5.0mL)溶液中加入TEA(0.3mL,2.4mmol)。反应混合物在室温下搅拌反应12h。反应液用DCM稀释，饱和NaHCO 3溶液洗。有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩。所得粗品经柱层析(洗脱剂体系为EA/PE)纯化得到产物4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝640.0.
步骤6：(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000402
向4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.03mmol)的DMSO(8mL)溶液中加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(203mg,0.75 mmol)和TEA(0.8mL)。反应混合物在90℃下搅拌反应过夜。反应用水淬灭，EA萃取。有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩。所得粗品经正向柱纯化得到目标产物(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝590.3.
步骤7：(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000403
向(R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.328mmol)的DCM溶液中加入TFA。反应混合物在25℃下搅拌反应2h。浓缩得到目标产物(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。所得粗品直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝490.2
步骤8：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000404
向(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(124mg,0.25mmol)的EtOH/H 2O(3mL/1ml)溶液中加入NH 4Cl(135.6mg,2.5mmol)和Fe粉(141.5mg,2.5mmol)。反应混合物在70℃下N 2氛围下搅拌反应2h。反应液过滤，浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化得到目标产物(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝460.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.32(s,1H),8.09(s,1H),7.03(s,1H),6.88(d,J＝11.1Hz,1H),6.70(s,1H),5.57(d,J＝6.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.39–3.25(m,2H),3.22–3.13(m,1H),3.07–2.95(m,2H),2.36(s,3H),2.03–1.85(m,4H),1.56(d,J＝7.0Hz,3H).
中间体10：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺
步骤1：4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000405
在0℃下，往4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.0g,49.7mmol)和TEA(15.0g,149.1mmol)在DCM(100mL)溶液中的混合物中滴加溶于DCM(20.0mL)溶液中的甲磺酰氯(7.4g,64.9mmol)。反应混合物于室温下搅拌反应过夜，然后加入水(200mL)，用DCM(200mL×2)萃取，收集有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，浓缩物经柱层析纯化得目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝280.1.
步骤2：6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000406
向2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(20.0g,0.1mol)在2-甲氧基乙醇(120.0mL)溶液中的混合物中加入盐酸乙脒(19.0g,0.2mol)和醋酸钠(16.4g,0.2mol)。反应混合物于140℃搅拌反应过夜。将反应混合物倒入水(250mL)中，并在室温下搅拌10min。然后将混合物过滤，滤饼用水洗涤，并将固体真空干燥，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝221.2.
步骤3：7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4,6-二醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000407
将6,7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇(9.1g,41.4mmol)和DL-蛋氨酸(10.5g,70.4mmol)在甲磺酸(50mL)中的反应混合物在80℃下搅拌反应过夜。用冰水淬灭反应，并用氢氧化钠(2N)溶液碱化。滤出沉淀物，得到目标粗产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝207.2.
步骤4：4-((4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000408
将7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4,6-二醇(1.4g,6.8mmol)，4-((甲磺酰基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.2g,8.2mmol)和碳酸钾(1.8g,13.6mmol)在NMP(10.0mL)溶液中的反应混合物于100℃下搅拌反应过夜。然后加入水(50.0mL)，并用EA(50mL×3)萃取，收集有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并减压浓缩，浓缩物经反相柱层析纯化(乙腈:水＝0-100％)得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝390.2.
步骤5：4-((7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000409
将4-((4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(800.0mg,2.0mmol)，2,4,6-三异丙基苯磺酰氯(748.0mg,2.4mmol)，DMAP(125.0mg,0.4mmol)和TEA(623.0mg,6.0mmol)在DCM(10.0mL)溶液中的反应混合物于室温下搅拌反应过夜。浓缩反应混合物，浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝678.1.
步骤6：(R)-4-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000410
将4-((7-甲氧基-2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g,1.2mmol)，(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺盐酸盐(0.43g,1.8mmol)和TEA(1.1g,10.8mmol)在DMSO(15.0mL)溶液中反应混合物于90℃下搅拌反应过夜。然后加入水(50.0mL)，并用EA(50mL×3)萃取，收集有机层，并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，浓缩物经反相柱层析纯化(乙腈-水＝0-100％)得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝606.0.
步骤7：(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000411
将(R)-4-((7-甲氧基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.23mmol)在DCM(5.0mL)和TFA(1.0mL)溶液的混合物于室温下搅拌反应2.0h。减压浓缩反应物，得到(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝506.1.
步骤8：(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7-甲氧基-2-甲基-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000412
将(R)-7-甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-氧基)喹唑啉-4-胺(100.0mg,0.19mmol)和Pd/C(20.0mg)在甲醇(5.0mL)溶液中的反应混合物于室温下在氢气氛围下搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩滤液，浓缩物经制备型HPLC纯化，得到目标产物。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝476.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.91(d,J＝7.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.04(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.66-5.46(m,3H),4.54-5.48(m,1H),3.87(s,3H),3.01-2.93(m,2H),2.64-2.53(m,2H),2.35(s,3H),1.93-1.89(m,2H),1.58-1.44(m,5H).
中间体11：4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯
步骤1：4-((2-羧基乙基)氨基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000413
将丙烯酸(23.62g,328.1mmol)加入4-氨基苯甲酸(15.0g,109.4mmol)的AcOH/H 2O(40ml/200mL)溶液中，110℃搅拌12小时，反应液冷却，过滤，得到目标产物4-((2-羧乙基)氨基)苯甲酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝210.0.
步骤2：4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000414
将尿素(114.83g,1913.8mmol)加入到4-((2-羧乙基)氨基)苯甲酸(20.0g,95.69mmol)的AcOH(240mL)溶液中，110℃搅拌24h，反应液冷却后，加入HCl溶液，调节pH值至1-2，析出固体，过滤，得到目标产物4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝233.1.
步骤3：4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000415
五氟苯酚(12.97g,70.51mmol)和DCC(14.52g,70.51mmol)加入到4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸(15.0g,64.1mmol)的DMF(200mL)溶液中，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，饱和食盐水(300mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝3:7)纯化得到目标产物4-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.59(s,1H),8.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.64(d,J＝8.7Hz,2H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),2.76(t,J＝6.6Hz,2H).
中间体12:(R)-(3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯
步骤1：1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000416
将1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(50.0g,185.1mmol)，Pd(PPh 3) 2Cl 2(12.9g,18.5mmol)，TEA(37.4g,370.2mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(86.6g,240.6mmol)在二氧六环(300mL)中的反应液在80℃搅拌16h。反应液中加入水(900mL)淬灭反应，用EA(500mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，经无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。残余物在6N HCl(200mL)和THF(200mL)的混合溶液中搅拌30min，然后加入水(500mL)，EA(500mL×2)，合并有机相，饱和食盐水洗涤经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(EA:PE＝0～1:9)纯化得到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.95(s,1H),8.69(s,1H),8.53(s,1H),2.75(s,3H).
步骤2：1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000417
将1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(1.5g,6.4mmol)和Pd/C(400mg)在THF(30mL)中的混合物在60℃搅拌16h。反应液过滤，滤液减压浓缩得到1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮。所得产物直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝203.0.
步骤3：(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000418
将1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(1.1g,5.4mmol)和(Boc) 2O(5.9g,27.0mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物在80℃搅拌16h。反应液直接减压浓缩，所得粗产物经层析柱(EA:PE＝0～3:17)纯化得到(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝303.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.26(s,1H),8.18(d,J＝6.5Hz,1H),8.05(s,1H),2.67(d,J＝11.4Hz,3H),1.41(d,J＝11.7Hz,9H).
步骤4：(S,E)-(3-(1-((叔-丁基亚硫酰基)亚氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000419
将(3-乙酰基-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,3.3mmol)，Ti(OEt) 4(1.8g,6.6mmol)，二乙烯二醇二甲基醚(2.3g,17.5mmol)和(S)-丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g,9.9mmol)在THF(10mL)中的混合物在70℃搅拌12h。反应液中加水(50mL)，用EA(30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(EA:PE＝0～1:4)纯化得到(S,E)-(3-(1-((叔-丁基亚硫酰基)亚氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯.
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝407.0.
步骤5：(3-((R)-1-(((S)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000420
-78℃时，向(S,E)-(3-(1-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)亚氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入L-Selectride(1.0mol/L/THF,3.6mL)，反应液在-78℃搅拌50min。反应液中加入水(50mL)淬灭反应，然后用EA(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(EA:PE＝0～1:1)纯化得到(3-((R)-1-(((S)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝409.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.71(s,1H),7.74(d,J＝5.1Hz,2H),7.39(s,1H),4.15(q,J＝6.7Hz,1H),1.48(s,15H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H),1.11(d,J＝2.1Hz,3H).
步骤6：(R)-(3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000421
0℃下将(3-((R)-1-(((S)-叔-丁基亚硫酰基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g,2.4mmol)在1N HCl/EtOAc(20mL)中搅拌3h。反应液经层析柱快速过滤，先用EtOAc冲洗，再用DCM/MeOH(5/1)混合溶剂冲洗，滤液用7N NH 3/MeOH碱化，有机相水洗，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩得到(R)-(3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝305.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(s,1H),7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.35(s,1H),4.02–3.99(m,1H),1.48(s,9H),1.23(d,J＝6.6Hz,3H).
中间体13：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000422
边搅拌边向(1R,4R)-4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(330mg,1.0mmol)的DMF(5mL)溶液中加入BOP(574mg,1.3mmol)和DBU(380mg,2.5mmol)，搅拌15min后，再加入(R)-(3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(396mg,1.3mmol)，反应液在70℃继续搅拌12h。反应液中加水(10mL)淬灭反应，然后用EA(30mL×3)萃取。有机相用无水Na 2SO 4干燥，然后减压浓缩。所得粗品经层析柱(EA:PE＝0～1)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝617.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.69(s,1H),8.12(s,1H),7.77(d,J＝25.2Hz,2H),7.41(s,1H),7.01(s,1H),5.71–5.55(m,1H),3.90(s,3H),3.62(s,3H),2.96(d,J＝11.8Hz,1H),2.39(d,J＝10.4Hz,4H),2.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.89(d,J＝14.0Hz,2H),1.64–1.50(m,7H),1.46(s,9H).
中间体14：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸
Figure PCTCN2022088561-appb-000423
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔-丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(250mg,0.4mmol)的THF/H 2O(10mL/5mL)溶液中加入LiOH.H 2O(48mg,1.2mmol)，反应液在40℃搅拌过夜。反应液用10％柠檬酸调节至pH为，然后用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝603.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),8.20(d,J＝7.4Hz,1H),8.07(s,1H),7.77(d,J＝24.0Hz,2H),7.41(s,1H),7.00(s,1H),5.68–5.52(m,1H),3.89(s,3H),2.95(d,J＝11.3Hz,1H),2.40–2.23(m,4H),2.06(d,J＝12.0Hz,2H),1.88(d,J＝12.0Hz,2H),1.67–1.41(m,16H).
中间体15：(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000424
边搅拌边向(1R,4R)-4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(500mg,1.52mmol)的DMF(10mL)溶液中加入BOP(871mg,1.97mmol)和DBU(577mg,3.80mmol)，继续搅拌15min后，再加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(461mg,1.97mmol)。然后反应液再70℃搅拌过夜。反应液中加水(50mL)，用EA(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～1)纯化得到(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝547.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,1H),8.34(d,J＝6.0Hz,3H),8.04(s,1H),7.01(s,1H),5.68(p,J＝6.9Hz,1H),3.89(s,3H),3.64(s,3H),2.94(t,J＝11.4Hz,1H),2.48–2.37(m,1H),2.34(s,3H),2.08(d,J＝12.0Hz,2H),1.97–1.86(m,2H),1.69(d,J＝7.1Hz,3H),1.65–1.47(m,4H).
步骤2：(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000425
向(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(300mg,0.55mmol)的THF/H 2O(15mL,1:2)溶液中加入LiOH.H 2O(240mg,8.0mmol)。然后反应液再50℃搅拌过夜。反应液中加入水(50mL)淬灭反应，用EA(50mL×3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得到(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝533.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),8.89(s,1H),8.63(s,1H),8.36(d,J＝10.6Hz,2H),8.14(s,1H),7.02(s,1H),5.89–5.64(m,1H),3.92(s,3H),2.95(t,J＝11.6Hz,1H),2.41(s,3H),2.37–2.26(m,1H),2.08(d,J＝10.7Hz,2H),1.96–1.85(m,2H),1.72(d,J＝7.1Hz,3H),1.68–1.44(m,4H).
中间体16：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸
步骤1：1-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)4-甲基(1R,4R)-环己烷-1,4-二羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000426
向(1R,4R)-4-(甲氧羰基)环己烷-1-羧酸(20g,107.4mmol)和2-羟基异二氢吲哚-1,3-二酮(20g,107.4mmol)的DCM(300mL)溶液中加入EDCI(34.7g,118.2mmol)和DMAP(1.3g,10.7mmol)。然后反应液在室温搅拌2h。反应液中加入食盐水和DCM。分离有机层，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗品经层析柱(DCM)纯化得到1-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)4-甲基(1R,4R)-环己烷-1,4-二羧酸酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝354.1.
步骤2：2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000427
向2-氨基-4-甲氧基苯甲腈(86.3g,582mmol)的DMF(1000mL)溶液中加入NIS(133g,613mmol)。然后反应液在室温搅拌2h。反应液中加入食盐水和DCM。分离有机层，经无水Na 2SO 4干燥过滤，减压浓缩得到2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝296.9.
步骤3：N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000428
向2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲腈(160g,580mmol)的HOAc(1600mL)溶液中加入Ac 2O(71.3g,700mmol)。然后反应液在室温搅拌过夜。反应液过滤然后浓缩得到N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝317.0.
步骤4：(1R,4R)-4-(4-乙酰氨基-5-氰基-2-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000429
向N-(2-氰基-4-碘-5-甲氧苯基)乙酰胺(15.0g,47.45mmol)，1-(1,3-二羰基异二氢吲哚-2-基)4-甲基(1R,4R)-环己烷-1,4-二羧酸酯(31.40g,94.90mmol)和Hantzsch-ester(24.00g,94.90mmol)的DMA(237mL,0.2M)溶液中加NiBr 2(dtbpy)(2.31g,4.75mmol)。反应液用N 2吹5分钟并两个Kessil PR160-purple LED lamps(30W High Luminous DEX 2100LED,λmax＝390nm)照射16h。反应温度控制在30-40℃。反应结束后，反应液倒入水(1L)中，然后用EtOAc(150mLx3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(400mLx3)洗涤，经无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得粗品经层析柱(MeOH:DCM＝1:99)纯化。收集含有产物的洗脱液浓缩值80mL，过滤，滤液浓缩得到顺反比列为1:1的混合物，滤饼为顺反比列为15:1的混合物。将顺反比列为15:1的混合物溶解在DMA(85mL)中，然后加入0.5M K 2CO 3水溶液(200mL)，所得混合物室温搅拌2小时，过滤得到顺反比列为20:1的混合物，将此混合物用乙腈(180mL)进行重结晶得到目标产物(顺反比例为97:2)
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝331.1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.55(s,1H),7.29(s,1H),3.89(s,3H),3.69(s,3H),2.90-2.84(m,1H),2.35-2.26(m,1H),2.25(s,3H),2.11-2.08(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.63-1.56(m,2H),1.39-1.33(m,2H).
步骤5：(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000430
将(1R,4R)-4-(4-乙酰氨基-5-氰基-2-甲氧苯基)环己烷-1-羧酸甲酯(3g,9.08mmol)加到i-PrOH(80mL)中，,然后室温下通HCl气体1h。将反应液过滤，干燥得到(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝331.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.87(s,1H),7.23(s,1H),3.95(s,3H),3.61(s,3H),2.98-2.87(m,1H),2.58(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.88-1.80(m,2H),1.59-1.42(m,4H).
步骤6：(R,Z)-N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000431
将1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-酮(10.0g,48.80mmol)，(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.90g,73.20mmol)和Ti(OEt) 4(27.8g,122.00mmol)在THF(70mL)中的反应液在80℃搅拌3h。反应液中加水(200mL)淬灭，然后用EA(100mLx3)萃取。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经层析柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化得到(R,Z)-N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(d,J＝1.2Hz,1H),7.85(d,J＝1.2Hz,1H),2.68(s,3H),1.19(s,9H).
步骤7：(R)-N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000432
向(R,Z)-N-(1-(4-溴噻吩-2-基)亚乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.0g,22.7mmol)的THF(10mL)溶液中加9-BBN/THF(0.5M,200mL)。反应液在25℃搅拌0.5h。反应液中加MeOH(10mL)淬灭反应，然后加入水(100mL)，再用EA(100mLx3)萃取。合并有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经层析柱(DCM:MeOH＝100:1)纯化得到(R)-N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(s,1H),5.93(d,J＝7.2Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(s,9H).
步骤8：(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺盐酸盐的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000433
向(R)-N-((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.0g,19.34mmol)的1,4-二氧六环(60mL)溶液中加HCl(12M,454mmol)。然后反应液在25℃搅拌2h。反应液直接浓缩。所得粗品在MTBE(100mL)溶液中搅拌，过滤，干燥得到(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺盐酸盐。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62(s,3H),7.71(s,1H),7.32(s,1H),4.71-4.67(m,1H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤9：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000434
室温时向(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-羰基-3,4-二氢喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(3.00g,9.07mmol)和BOP(5.21g,11.79mmol)的DMF(35mL)溶液中加DBU(3.45g,22.67mmol)，搅拌15分钟后，滴加(R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙烷-1-胺盐酸盐(2.86g,11.79mmol)的DMF(35mL)溶液，然后反应液先在室温搅拌20分钟，再升温至70℃搅拌8小时。反应液经反相柱纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝518.0,520.0.
步骤10：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000435
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯 (2.00g,3.86mmol)的THF/H 2O(20.0mL/20.0mL)溶液中加LiOH(0.81g,19.30mmol)。反应液在25℃搅拌16h。反应液用2N HCl溶液酸化，有沉淀生成。过滤，滤饼真空干燥得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝504.0,506.0.
中间体17：4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯
步骤1：4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000436
将苄基三甲基氢氧化铵(6.03g,36.057mmol)和丙烯腈(5.727g,79.32mmol)加入4-(2-甲氧基-2-氧乙烷)苯甲酸甲酯(15.0g,72.12mmol)的甲苯溶液(200mL)中，30℃搅拌16h，，用乙酸乙酯(100mL×5)提取，饱和食盐水(500mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝3:7)纯化得到目标产物4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.95(d,J＝4.0Hz,2H),7.46(d,J＝6.0Hz,2H),3.90-3.80(m,4H),3.62(s,3H),2.48-2.38(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.10-1.96(m,1H).
步骤2：4-(2,6-二氧哌啶-3-基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000437
将4-(4-氰基-1-甲氧基-1-氧丁烷-2-基)苯甲酸甲酯(8.5g,32.56mmol)溶解在乙酸(30mL)中，加入硫酸(15mL)，110℃搅拌12h，用二氯甲烷/甲醇(10/1,150ml×3)提取，饱和食盐水(500mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到4-(2,6-二氧哌啶-3-基)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.89(s,1H),10.89(s,1H),7.91(d,J＝4.0Hz,2H),7.36(d,J＝4.0Hz,2H),4.02-3.92(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.56-2.45(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.10-2.00(m,1H).
步骤3：4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000438
将4-(2,6-二氧哌啶-3-基)苯甲酸(1.3g,5.579mmol)用DMF(100mL)溶解，加入五氟苯酚(1.129g,6.14mmol)和DCC(1.265g，6.14mmol)，室温搅拌过夜，用乙酸乙酯(100mL×3)提取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝3:7)纯化得到4-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95(s,1H),8.17(d,J＝4.0Hz,2H),7.56(d,J＝4.0Hz,2H),4.14-4.08(m,1H),2.79-2.69(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.30-2.23(m,1H),2.15-2.05(m,1H).
中间体18：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯
步骤1：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000439
将3-氨基-4-甲氧基苯甲酸(5.0g,2.93mmol)悬浮于丙烯酸(8.05mL,117mmol)中，并在100℃下搅拌反应3h，然后将反应液搅拌冷却至室温。加入乙酸(33ml)，将搅拌的悬浮液在100℃加热10分钟，加入尿素(11.00g,183mmol)，反应液在120℃搅拌过夜。将反应液加入到冰水和浓盐酸(37％)的混合液中，搅拌，将得到的悬浮液在5℃的冰箱中保存过夜，然后过滤，固体用水洗涤并干燥，得到固体。将固体在盐酸溶液(0.05M)中研磨，过滤，甲基叔丁基醚洗涤，40℃下减压干燥，得到目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.70(s,1H),10.34(s,1H),7.92(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),3.94-3.82(m,3H),3.60(t,J＝6.7Hz,2H),2.69(s,2H).
步骤2：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000440
3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸(2.0g,7.58mmol)，2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.67g,9.09mmol)和N,N'-二环己基碳酰亚胺(1.87g,9.09mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中的混合物在室温下搅拌反应3h。将反应液倒入水(200mL)中并搅拌0.5h，溶液用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。收集有机相，并用水(500mL×2)和饱和食盐水(300mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩物经柱层析纯化，得到目标产物3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝431.1.
中间体19：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000441
参照中间体18的方法制备。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝419.0.
中间体20：3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000442
参照中间体18的方法制备。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝401.0.
中间体21：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯
步骤1：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000443
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(250mg,0.48mmol)的1,4-二氧六环/H 2O(1.5mL/0.5mL)溶液中加K 3PO 4(255mg,1.2mmol),(PPh 3) 2PdCl 2(34mg,0.048mmol)和(2-甲酰基苯基)硼酸(87mg,0.58mmol)。反应液在100℃搅拌过夜。反应液浓缩，然后经层析柱(PE/EA＝2/1to 1/2)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝544.1.
步骤2：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000444
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(200mg,0.36mmol)和二甲基胺盐酸(60mg,0.74mmol)混合物中加MeOH(3mL)，DCE(3mL)和AcOH(5滴)。上述溶液在室温搅拌1h后，加入NaBH 3CN(46mg,0.74mmol)然后反应液在室温继续搅拌3h。反应液中加入DCM和水，分离有机相，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经Prep-HPLC纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝573.3
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44-7.34(m,3H),7.33-7.28(m,4H),7.12(s,1H),6.11-6.02(m,1H),5.69-5.60(m,1H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.38(s,2H),3.04-2.98(m,1H),2.63(s,3H),2.44-2.33(m,1H),2.24-2.18(m,6H),2.16-2.07(m,2H),2.05-1.95(m,2H),1.82-1.79(d,J＝6.8Hz,3H),1.67-1.60(m,4H).
中间体22：4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000445
0℃时搅拌下，向CBr 4(14.0g,42.24mmol)的DCM(200mL)溶液中加入PPh 3(22.13g,84.48mmol)，并在0℃时继续搅拌30min，然后加入4-醛基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.0g,28.16mmol)，反应液在室温搅拌过夜。反应液用EA(200mL)稀释，然后过滤。滤液减压浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～3:7)得到4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-tBu] +＝313.9.
步骤2：4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000446
-78℃下，向4-(2,2-二溴乙烯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.0g,10.86mmol)的THF(60mL)溶液中加入n-BuLi(13.6mL,1.6M/正己烷)。混合液在-78℃搅拌1h后，加入多聚甲醛(977mg,32.60mmol)。反应液在室温搅拌过夜。反应液中加入NH 4Cl(100mL)淬灭反应，并用EA(100mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(300mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤并浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～4:1)纯化得到4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-Boc] +＝140.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.04(t,J＝5.9Hz,1H),4.04(dd,J＝5.8,2.0Hz,2H),3.65–3.55(m,2H),3.04(t,J＝10.1Hz,2H),2.60(ddd,J＝8.8,7.0,3.5Hz,1H),1.77–1.64(m,2H),1.43–1.31(m,11H).
步骤3：4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000447
0℃时，边搅拌边向4-(3-羟基丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg,2.92mmol)和PPh 3(1.94g,5.83mmol)的DCM(10mL)溶液中加入CBr 4(1.94g,5.83mmol)。反应液在室温搅拌过夜。反应液中加入EA(10mL)稀释，然后过滤。滤液减压浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～3:7)纯化得到4-(3-溴丙-1-炔-1-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-tBu] +＝246.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.24(d,J＝2.0Hz,2H),3.64–3.54(m,2H),3.13–3.00(m,2H),2.75–2.65(m,1H),1.78–1.68(m,2H),1.44–1.33(m,11H).
中间体23：4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000448
0℃时，向4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.36mmol)的THF(20mL)溶液中加入NaH(60％,1.2g,30.58mmol)，并在0℃搅拌20分钟，升至室温后，加入4-(溴甲基)吡啶溴化氢(1.3g,5.13mmol)，然后反应混合物于室温下搅拌反应过夜。反应液中加入水(30mL)，EA(30mL×3)萃取，合并有机相并用食盐水洗(30mL)，Na 2SO 4干燥，减压浓缩。浓缩物经flash柱纯化(EA:PE＝0～4:1)得到目标产物4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝321.1.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.57(d,J＝5.9Hz,2H),7.24(d,J＝5.7Hz,2H),4.51(s,2H),4.09(d,J＝15.9Hz,2H),3.55(t,J＝6.1Hz,2H),2.70(t,J＝12.2Hz,2H),1.66(d,J＝13.9Hz,2H),1.58(m,2H),1.45(s,9H),1.26(m,1H),1.13(d,J＝8.4Hz,2H).
步骤2：4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000449
将4-(2-(吡啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.9g,5.9mmol)和Pd/C(570mg)在i-PrOH/H 2O(30mL/35mL)中的混合液在75℃下搅拌过夜。反应液经硅藻土过滤，滤液浓缩得到目标产物4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。所得产物无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝327.2.
中间体24：2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛
步骤1：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000450
向2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g,3.6mmol)的DMF(10mL)溶液中加2-(哌啶-4-基)乙烷-1-醇(467mg,3.6mmol)和DIEA(1.4g,10.8mmol)。反应液在100℃搅拌过夜。反应液中加水(100mL)淬灭反应。然后用EA(20mL×3)萃取。合并有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～1:1)纯化得到2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝386.1.
步骤2：2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000451
边搅拌边向2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(2-羟基乙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.1g,3.0mmol)的ACN(20mL)溶液中加IBX(1.7g,6.0mmol)。反应液在80℃搅拌2h。反应液过滤，滤液浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～1:1)纯化得到2-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)乙醛。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝384.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.72(s,1H),7.77–7.58(m,1H),7.34(dd,J＝7.7,4.9Hz,2H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.68(d,J＝11.8Hz,2H),2.97-2.82(m,3H),2.64–2.53(m,2H),2.45(d,J＝6.6Hz,2H),2.13–1.99(m,3H),1.82-1.72(m,2H),1.50-1.30(m,2H).
中间体25：3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛
步骤1：3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000452
向4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(930.0mg,3,8mmol)的DCM(8.00mL)中加TFA(4.0mL)。反应液室温搅拌过夜。反应液直接浓缩得到3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇。所得粗品直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝144.2.
步骤2：2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000453
边搅拌边向3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(730mg,TFAsalt,3.8mmol)的DMF(10mL)溶液中加2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g,3.8mmol)和DIEA(1.5g,11.4mmol)。反应液在100℃搅拌过夜。反应液中加水(100mL)淬灭反应。然后用EA(20mL×3)萃取。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～1:1)纯化得到2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝400.0.
步骤3：3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000454
边搅拌边向2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-4-(4-(3-羟基丙基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(700mg,1.7mmol)的ACN(20mL)溶液中加IBX(982mg,3.5mmol)。反应液在80℃搅拌2h。反应液过滤，滤液浓缩。所得粗品经flash柱(EA:PE＝0～1:1)纯化得到3-(1-(2-(2,6-二氧代基哌啶-3-基)-1,3-二氧代基异吲哚啉-4-基)哌啶-4-基)丙醛。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝398.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),9.71(t,J＝1.4Hz,1H),7.74–7.60(m,1H),7.33(dd,J＝7.7,3.4Hz,2H),5.09(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.69(d,J＝11.9Hz,2H),2.93-2.79(m,3H),2.64–2.46(m,4H),2.07–2.00(m,1H),1.80-1.72(m,2H),1.54(dd,J＝14.0,7.1Hz,2H),1.40-1.27(m,3H)
中间体26：9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯
步骤1：9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000455
将9-醛基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.0g,3.56mmol)和(9H-芴-9-基)甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.35g,3.91mmol)溶于THF(20mL)中，加入STAB(2.26g,10.68mmol)，室温搅拌过夜，加水(100mL)，用乙酸乙酯(100mLx3)提取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA/PE＝3:2)纯化得到9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝574.2.
步骤2：(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000456
将9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g,1.92mmol)溶解在DCM(10mL)中，加入TFA(2mL)，室温搅拌1h，减压浓缩，得到(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯，直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝474.1.
步骤3：9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000457
将(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1.1g,2.33mmol)溶于ACN(20mL)中，加入NaHCO 3饱和溶液(20mL)，搅拌下加入CbzCl(0.60g,3.50mmol)，室温下反应过夜。减压浓缩除去乙腈，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mLx3)提取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA/PE＝11:9)纯化得到9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝608.1.
步骤4：9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000458
将9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(0.97g,1.60mmol)溶于CAN(10Ml)中，加入哌啶(2mL)，室温搅拌3h。减压浓缩除去溶剂，加水(50mL)，用乙酸乙酯(100mLx3)提取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层柱(MeOH/DCM＝3:17)纯化得到9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝386.1.
中间体27：4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯
步骤1：4-(((三氟甲氧基)磺酰基)氧)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000459
将2,6-二甲基-1λ 2-哌嗪(51.4g,480.37mmol)和Tf 2O(90.38g,320.50mmol)加入到4-氧代环己烷-1-羧酸甲酯(50.0g,320.51mmol)的二氯甲烷(500ml)中，0℃搅拌1h，再补加Tf 2O(72.3g,256.38mmol)，常温下搅拌过夜，用水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品用柱层析(PE:EA＝5:1)得到4-(((三氟甲氧基)磺酰基)氧)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ5.90(s,1H),3.63(s,3H),2.70–2.60(m,1H),2.47–2.28(m,4H),2.11–1.98(m,1H),1.81(tt,J＝8.9,6.0Hz,1H).
步骤2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000460
将(Bpin) 2(39.1g,153.94mmol),Pd(dppf) 2Cl 2(7.5g,10.24mmol)和醋酸钾(30.4g,310.2mmol)加入到4-(((三氟甲氧基)磺酰基)氧)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(30.0g,104.17mmol)的二氧六环(500ml)中，90℃搅拌过夜，反应液用水(2L)稀释，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，饱和食盐水洗(500mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析纯化(PE:EA＝0:100)得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.53(s,1H),3.71–3.64(m,3H),2.61–2.46(m,1H),2.42–1.95(m,6H),1.28–1.19(m,12H).
步骤3：4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000461
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(25.0g,93.98mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(5.3g,7.24mmol)和Na 2CO 3(15.3g,144.34mmol)加入到6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇(19.4g,72.12mmol)的DMF/H 2O(300ml/30ml)中，110℃搅拌过夜，反应液用水(1L)稀释，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，饱和食盐水(500mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝0:100) 纯化得到粗产品4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝329.0.
中间体28：(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯
Figure PCTCN2022088561-appb-000462
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-醛基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(180mg,0.33mmol)和甲胺溶液(0.33ml,0.66mmol,2M in THF)加到MeOH/DCE(2mL/2mL)中，再滴加几滴AcOH(4drops)。混合溶液在室温搅拌1h后，加入NaBH 3CN(42mg,0.66mmol)并继续搅拌反应3h。反应液中加入DCM和水，分离有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗品经Prep-HPLC纯化得到(1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝559.4.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.39(m,1H),7.35-7.26(m,5H),7.24-7.20(m,1H),7.10(s,1H),6.08-6.01(m,1H),5.65-5.60(m,1H),3.92(s,3H),3.73-3.69(m,5H),3.04-2.98(m,1H),2.63(s,3H),2.44-2.36(m,4H),2.14-1.99(m,4H),1.80(d,J＝6.8Hz,3H),1.70-1.53(m,4H).
实施例1：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000463
向2-溴-3-氯苯甲醛(500mg,2.3mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧硼戊烷)(700mg,2.7mmol)的1,4-二氧六环(5ml)中加入Pd(dppf)Cl 2(100mg,0.1mmol)和KOAc(450mg,4.6mmol)，用N 2置换3次，100℃搅拌反应2h.。反应液倒入水中，用EA(30mL×3)萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经层析柱(EA:PE＝0～1:4)纯化得到3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲醛。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.93(s,1H),7.69(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),7.61–7.52(m,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,1H),1.48(s,12H).
步骤2：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000464
向3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯甲醛(127mg,0.48mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基-1-羧酸甲酯(200mg,0.4mmol)的DMF/H 2O(3mL/0.5mL)中加入Pd(dppf)Cl 2(30mg,0.004mmol)和K 2CO 3(110mg,0.6mmol),反应液用N 2置换3次，然后100℃搅拌反应2h.。反应液倒入水中，用EA(20mL×2)萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经层析柱(EA:PE＝0～3:2)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝578.2.
步骤3：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000465
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-甲酰基苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(200mg,0.4mmol)和二甲胺(0.8mL,2mmol)的二氯乙烷(5mL)溶液中加入NaBH(OAc) 3(254mg,1.2mmol)，然后80℃搅拌反应1h.。反应液倒入水中，用DCM(20mL×2)萃取，有机相用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗产物经层析柱(DCM:MeOH＝19:1)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝607.3.
步骤4：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000466
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(230mg,0.38mmol))的MeOH/H 2O(1mL)溶液中加入LiOH(36mg,1.5mmol)，然后60℃搅拌反应1h。反应液倒HCl(1mol/L,aq)调节pH至3-4，然后再用NaHCO 3(aq)调节pH至8～9，EA(30mL×2)萃取，有机相用Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝593.3.
步骤5：(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000467
将9-((4-(((9H-芴基-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(500mg,0.87mmol)的盐酸二氧六环(4M,3mL)溶液室温搅拌反应1h.。反应液减压浓缩得到(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯。所得产品直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝474.2.
步骤6：(9H-芴-9-基)甲基4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000468
将(9H-芴-9-基)甲基4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(400mg,0.84mmol)溶解在DMSO(4mL)中，然后向溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(367mg,0.84mmol)和DIEA(325mg,2.5mmol)。反应液室温搅拌16h.。反应液倒入水中，EA(20mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得粗品经层析柱(DCM:MeOH＝19:1)纯化得到((9H-芴-9-基)甲基4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝724.3.
步骤7：1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000469
向((9H-芴-9-基)甲基4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(500mg,0.69mmol)的DCM(5mL)溶液中加入哌啶(587mg,6.9mmol)。反应液室温搅拌3h.。反应液倒入水中，DCM(20mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得粗品经层析柱(DCM:MeOH＝19:1)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝502.4.
步骤8：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000470
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(70mg,0.12mmol)和1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(60mg,0.12mmol)溶解在DMF(3mL)中，向溶液中加入HATU(53mg,0.14mmol)和DIEA(50mg,0.36mmol)。反应液20℃搅拌16h.。反应液倒入水中，EA(20mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩。所得粗品经Prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1076.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.46–7.29(m,4H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),5.96(t,J＝7.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.79–3.72(m,1H),3.67–3.51(m,3H),3.46(s,4H),3.18–3.07(m,2H),2.94(s,1H),2.79–2.56(m,4H),2.42(s,3H),2.29(d,J＝26.9Hz,4H),2.12(s,2H),2.01(s,6H),1.90–1.25(m,21H),1.07(s,4H).
实施例2：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000471
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(656mg,1.30mmol)和9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(550mg,1.56mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NMI(533mg,6.50mmol)和TCFH(910mg,3.25mmol)。反应混合液在30℃搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入水(50mL)中，用EA(100mL×3)。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经层析柱纯化(MeOH:DCM＝0～-1:9)得到目标产物9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝837.4,839.4.
步骤2：(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000472
室温下，向9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g,1.31mmol)的DCM(12mL)溶液中加入TFA(4ml)，反应液在室温搅拌2h。反应液减压浓缩得到粗品(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮。所得粗品无需纯化，直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝737.1,739.1.
步骤3：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000473
向(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮(1.1g,1.49mmol)的1,4-二氧六环/水(25mL/5mL)混合液中加入K 3PO 4(0.63g,2.98mmol)，Ruphos Pd G2(120mg,0.15mmol)和(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)硼酸(590mg,2.23mmol)。反应液在100℃搅拌16h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩,所得粗品经反相柱(ACN:H 2O＝0-100％)纯化得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝878.2.
步骤4：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000474
将4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(95mg,0.22mol)(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯(160mg,0.18mmol)溶解在DMSO(3mL)中，然后加入DIEA(71mg,0.55mmol)。反应液在室温搅拌1h。反应完全后，反应液倒入水中(50mL)，用EA(50mLx3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己 基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。所得粗产物直接用于下一步反应无需进一步纯化。
LC-MS:(ESI,m/z):[1/2M+H] +＝565.7.
步骤5：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000475
向(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg,0.22mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2ml)，然后室温搅拌2h。反应液直接减压浓缩.所得粗品经Prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1028.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.48–7.41(m,2H),7.38(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.32-7.25(m,4H),7.01(s,1H),6.08–5.90(m,1H),3.89(s,3H),3.81-3.42(m,10H),2.98-2.89(m,1H),2.77–2.71(m,2H),2.68-2.55(m,1H),2.43(s,3H),2.34–2.21(m,7H),2.15-2.05(m,3H),2.02–1.97(m,1H),1.87–1.49(m,18H),1.26-0.96(m,7H).MS
实施例3：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000476
将1,3-二(哌啶-4-基)丙烷(2.0g,9.5mmol)和(Boc) 2O(415mg,1.9mmol)的DCM(30mL)溶液在0℃搅拌2h。将反应液直接浓缩，所得粗品经层析柱(DCM:MeOH＝15:1)纯化得到4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝311.2.
步骤2：4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000477
将4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(270mg,0.62mmol)和4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg,0.74mmol)溶解在DMSO(10mL)中，然后加入DIEA(240mg,1.86mmol)。反应液在30℃搅拌1h。反应完全后，反应液中加水(50mL)稀释，然后用EA(100mLx3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品加入EA(50mL)并搅拌，过滤得到4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝461.2.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000478
将4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(281mg,0.50mmol)的TFA/DCM(2mL/4mL)溶液在25℃搅拌1h。将反应液直接浓缩得到1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。所得粗品直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝461.1.
步骤4：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000479
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.0g,1.93mmol)的1,4-二氧六环/H 2O(20.0mL/4.0mL)溶液中加入K 3PO 4(1.0g,4.83mmol)，Ruphos Pd G2(156mg,0.2mmol)和(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)硼酸(615mg,2.32mmol)。反应液在100℃搅拌16h。反应液经硅藻土过滤，滤液减压浓缩。所得粗品经反相柱(乙腈:H 2O＝0-100％)得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝659.2.
步骤5：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000480
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(645mg,1.0mmol)的THF/H 2O(10.0mL/10.0mL)溶液中加入LiOH(210mg,5.0mmol)。反应液在25℃搅拌16h。反应液用2N HCl调节pH值，有沉淀析出。过滤并干燥得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.20(s,1H),7.29-7.03(m,7H),6.20-6.14(m,1H),4.47(s,2H),4.02(s,3H),3.38(s,2H),2.68-2.65(m,6H),2.34(s,1H),2.12(s,2H),1.98-1.96(m,2H),1.85(d,J＝6.8Hz,3H),1.63-1.58(m,4H),1.44-1.28(m,10H).
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝645.2
步骤6：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯 的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000481
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(213mg,0.33mmol)和1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(231mg,0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中加入NMI(168mg,2.05mmol)和TCFH(289mg,1.03mmol)。反应液在30℃搅拌16h。反应完全后，反应液中加入水(25mL)，然后用EA(100mLx3)萃取。合并有机相(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗产物经层析柱(MeOH:DCM＝8％)纯化得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1087.3.
步骤7：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000482
25℃时，向(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(218mg,0.20mmol)的DCM(4.0mL)溶液中加入TFA(2.0ml)，然后在25℃搅拌1h。反应液直接减压浓缩。所得粗品经Prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.01(s,1H),7.63-7.62(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.41-7.23(m,4H),7.23(s,1H),7.14(s,1H),7.01(s,1H),6.09-6.07(m,1H),4.59-4.52(m,2H),4.10-4.06(m,3H),3.96(s,3H),3.80-3.76(m,3H),3.32-3.30(m,3H),3.30-2.84(m,4H),2.84-2.53(m,1H),2.52(s,3H),2.44(s,3H),2.03-1.57(m,17H),1.38-1.12(m,10H).
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝987.4.
实施例4：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000483
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(570mg,1.0mmol)的THF/H 2O(10.0mL/10.0mL)溶液中加入LiOH(210mg,5.0mmol)。反应液在25℃搅拌16h。反应液用2N HCl进行酸化，析出沉淀物，过滤，滤液减压浓缩得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝559.2.
步骤2：9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000484
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(170mg,0.30mmol)和9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(128mg,0.365mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(173mg,0.456mmol)和DIEA(118mg,0.912mmol)。反应液在30℃搅拌2h。反应完全后，反应液中加水(25mL)，用EA(50mLx3)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗产品经层析柱(MeOH:DCM＝0～1:9)纯化得到9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[1/2(M-100)+H] +＝396.8.
步骤3：(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000485
室温时，向9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(300mg,0.336mmol)的DCM(6mL)溶液中加入TFA(2.0ml)，并在室温搅拌2h。反应液直接减压浓缩得到(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝792.3.
步骤4：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000486
向4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(175mg,0.40mmol)和(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮的DMSO(5mL)溶液中加入DIEA(130mg,1.01mmol)。然后反应液在室温搅拌1h。反应完全后，反应液中加水(50mL)稀释，并用EA(50mLx3)萃取。合并有机相，并用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗产品经Prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.26(m,6H),7.01(s,1H),6.09–5.77(m,1H),3.89(s,3H),3.78-3.73(m,1H),3.65-3.39(m,7H),3.29–3.21(m,4H),2.96-2.92(m,1H),2.78-2.56(m,3H),2.43(s,3H),2.28(d,J＝22.1Hz,4H),2.12-1.96(m,8H),1.87–1.41(m,19H),2.26-1.13(m,5H).
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1042.5.
实施例5：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二羰基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000487
向4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.92mmol)的DMSO(3mL)溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯酸五氟苯酯(407mg,0092mmol)和DIEA(356mg,2.76mmol)，反应液再25℃搅拌16h。反应液倒入水中，然后用EA(30mL×2)萃取。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经层析硅胶柱(EA:PE＝0～1:1)纯化得到4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二羰基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝577.2.
步骤2：1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000488
将4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二羰基四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(440mg,0.76mmol)的HCl/二氧六环(3mL)溶液在室温搅拌1h。反应液直接减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝477.3.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000489
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(70mg,0.12mmol)的DMF(3ml)溶液中加入1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(57mg,0.12mmol)，HATU(53mg,0.14mmol)和DIEA(50mg,0.36mmol)。反应液在20℃搅拌16h。反应液倒入水中，然后用EA(20mLx2)。合并有机相，经无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经Prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-H] -＝1049.1.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.46-7.32(m,4H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.01–5.90(m,1H),4.53-4.33(m,2H),3.96-3.85(m,4H),3.80-3.71(m,1H),3.65-3.54(m,2H),3.40(t,J＝6.5Hz,2H),3.23(d,J＝6.3Hz,2H),3.15-3.10(m,2H),3.02-2.88(m,3H),2.80–2.60(m,4H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.89-1.25(m,20H),1.20-0.89(m,4H).
实施例6：1-(5-(9-(2-(4-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(R)-4-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000490
将(R)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(220mg,0.44mmol)用乙酸乙酯(12mL)溶解并冷却到0℃，N-Boc哌嗪(163mg,0.88mmol)，DIEA(169mg,1.31mmol)和T 3P(209mg,0.66mmol)分别加入，反应液在0℃搅拌3小时，用水(30mL)淬灭，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗产品经柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到(R)-4-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝671.3.
步骤2：(R)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000491
将(R)-4-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.33mmol)加入到氯化氢的乙酸乙酯溶液中(3M/EA,10mL)，反应液室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到(R)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮，无需纯化直接用于下一步。
步骤3：1-(5-(9-(2-(4-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000492
将(R)-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(哌嗪-1-基)甲酮(115mg,0.165mmol)用四氢呋喃(5mL)溶解，2-(3-(4-氯-3-(2,4-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)acetaldehyde(39mg,0.09mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(55mg,0.27mmol)依次加入，反应液室温搅拌2小时，用水(10mL)淬灭，二氯甲烷(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，粗产品使用反相制备(先甲酸体系纯化，后用碳酸氢铵体系纯化)得到1-(5-(9-(2-(4-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1000.1.
δ10.50(s,1H),8.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.95(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.98(s,1H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),6.69(s,1H),5.66–5.42(m,3H),3.87(s,3H),3.75-3.50(m,5H),3.50-3.40(m,5H),3.00-2.70(m,5H),2.39-2.23(m,7H),2.00-1.84(m,4H),1.75-1.63(m,6H),1.59-1.18(m,13H),1.13-0.96(m,4H).
实施例7：1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(乙氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000493
向1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(70mg,0.071mmol)的THF(3ml)溶液中加入乙醛(40％水溶液,16mg,0.142mmol)，混合液在室温搅拌30分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(75mg,0.355mmol)并室温搅拌过夜。反应液用水(15mL)稀释，DCM(20×3ml)萃取，无水Na 2SO 4干燥，过滤并减压浓缩，所得粗品经prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(乙氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1014.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52(s,1H),8.13(s,1H),8.07(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝6.5Hz,2H),6.64(s,1H),6.05(s,1H),5.60(t,J＝6.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.75-3.40(m,8H),3.11–3.00(m,2H),3.00-2.90(m,1H),2.87-2.70(m,2H),2.70-2.60(m,1H),2.40-2.25(m,7H),2.18-2.07(m,2H),1.90-1.75(m,4H),1.75-1.20(m,18H),1.18-0.96(m,7H).
实施例8：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：5-氨基-2-氯吡啶-4-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000494
将5-氨基-2-氯吡啶-4-羧酸(14.0g,81.13mmol)用DCM(200mL)溶解，HOBt(13.2g,97.67mmol)和EDCI(18.7g,97.67mmol)加入，常温搅拌1h，加入NH 3H 2O(200mL)搅拌2h，过滤，减压浓缩，得到粗品5-氨基-2-氯吡啶-4-甲酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝172.0.
步骤2：4-(5-氨基-4-氨基甲酰吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000495
将5-氨基-2-氯吡啶-4-甲酰胺(5.0g,29.24mmol)用Dioxane/H 2O(200mL/20ml)解，Cs 2CO 3(47.51g,146.18mmol)，Pd(dppf)Cl 2(2.67g,3.65mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(10.1g,38.1mmol)分别加入，反应液在氮气保护下升温至100℃搅拌过夜，加水(500ml)稀释，用乙酸乙酯(600ml)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品用柱层析(PE:EA＝1:3)纯化得到4-(5-氨基-4-氨基甲酰吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝276.0.
步骤3：4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000496
将4-(5-氨基-4-氨基甲酰吡啶-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(4.0g,14.55mmol)加入到原乙酸三甲酯(17.46g,145.5mmol)的甲醇(100ml)溶液中，使用闷罐120℃搅拌过夜，冷却后减压浓缩，得到粗产品4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝300.0.
步骤4：(1R,4R)-4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000497
将4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(800mg,3.33mmol)和Pd(OH) 2(320mg)加入到甲醇(50mL)溶液中，反应液用氢气置换3次，升温至70℃搅拌过夜，过滤，减压浓缩， 粗品用甲醇(40mL)溶解，甲醇钠(1mL,5.4mmol/L)加入，70℃搅拌过夜，H 2SO 4调节pH至3-4，50℃搅拌过夜，减压浓缩，通过反相制备纯化得到(1R,4R)-4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝302.1.
步骤5：(1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000498
将2,4,6-三异丙基苯基磺酰氯(1.0g,3.3mmol)和DMAP(20.3mg,0.165mmol)，TEA(503mg,4.98mmol)加入到(1R,4R)-4-(4-羟基-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(500mg,1.66mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中，常温搅拌过夜，用水(50ml)和饱和食盐水(40mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(PE:EA＝1:3)纯化得到(1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝568.2.
步骤6：(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000499
将(1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)氧)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(800mg,1.41mmol)和TEA(546.1mg,4.23mmol)加入到1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基-1-胺(462mg,1.97mmol)的DMSO(20mL)溶液中，室温搅拌过夜，粗品使用反相柱层析(ACN/H 2O＝2/1)纯化得到(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝518.4.
步骤7：(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000500
将(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(400mg,0.774mmol)溶解在THF/H 2O(40ml/10ml)溶液中，加入LiOH(93mg,3.87mmol)，反应液升温至50℃搅拌过夜，用HCl(1M)调节pH至中性，加水(50ml)溶解，用乙酸乙酯(100ml)萃取，减 压浓缩，得到粗品(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝504.2.
步骤8：1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000501
将(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸(180mg,0.357mmol)，HATU(203.5mg,0.536mmol)和DIEA(138.2mg,1.07mmol)加入到1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的DMF(6ml)溶液中，室温搅拌过夜，加水(50ml)溶解，用二氯甲烷(30ml×3)萃取，减压浓缩，粗品使用反相柱层析(ACN/H 2O＝1/2)纯化得到1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝958.5.
步骤9：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000502
将1-(2-甲氧基-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(300mg,0.313mmol)溶于乙醇(20ml)，Raney-Ni(aq.,1mL)，水合肼(0.5mL)加入，反应液室温搅拌1小时,过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝928.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.33(s,1H),8.91(s,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.10(s,1H),7.36(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.32(d,J＝1.9Hz,1H),7.15(d,J＝8.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),5.57–5.51(m,3H),4.45-4.33(m,1H),4.00-3.90(m,1H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(d,J＝6.2Hz,2H),3.05-2.95(m,2H),2.83-2.70(m,2H),2.70-2.65(m,3H),2.43(s,3H),2.05-1.96(m,2H),1.88-1.40(m,20H),1.23-0.89(m,4H).
实施例9：1-(5-(2-(4-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000503
将4-((1-((苄氧基)羰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.20mmol)和Pd/C(100mg)在 MeOH(10mL)中的混合物在室温H 2氛围下搅拌2.0h。反应液过滤，减压浓缩得到4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝284.1.
步骤2：4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000504
将2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酸(240mg,0.805mmol)，4-(哌啶-4-基甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(251mg,0.886mmol)，HATU(612mg,1.61mmol)和DIEA(312mg,2.42mmol)在DMF(5mL)中的混合物在室温搅拌3h。反应加水(20mL)淬灭，DCM(20mL×2)萃取，分离有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗品经层析柱(MeOH:DCM＝0-1:24))纯化得到4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝564.2.
步骤3：1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000505
将4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.622mmol)的TFA/DCM(10mL/3mL)混合物在室温搅拌2h。反应液直接浓缩得到1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝464.2.
步骤4：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000506
向1-(2-氯-5-(2-氧代-2-(4-(哌嗪-1-基甲基)哌啶-1-基)乙氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(260mg,0.562mmol)，HATU(426mg,1.12mmol)和DIEA(217mg,3.36mmol)的DMF(3mL)溶液中加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(405.6mg,0.674mmol)。然后反应液在室温搅拌1h。反应液中加水(20mL)淬灭反应，DCM(20mL×2)萃取，有机相经无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析(MeOH:DCM＝0-2:23))纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1048.6.
步骤5：1-(5-(2-(4-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制 备
Figure PCTCN2022088561-appb-000507
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(2-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(140mg,0.13mmol)的DCM/TFA(3mL/1mL)溶液在室温下搅拌2h。反应液直接减压浓缩，所得粗品经Prep-HPLC(乙腈/0.05％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-(2-(4-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)哌啶-1-基)-2-氧代乙氧基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝948.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.47(s,1H),8.24-7.87(m,2H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝2.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.93(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.86(d,J＝10.9Hz,2H),6.70(s,1H),5.67-5.40(m,3H),4.93–4.63(m,2H),4.40-4.24(m,1H),3.89(s,3H),3.82-3.65(m,2H),3.63-3.42(m,4H),3.09-2.89(m,2H),2.77-2.55(m,5H),2.41-2.25(m,7H),2.12(d,J＝6.5Hz,2H),1.9-1.48(m,14H),1.15-0.88(m,2H).
实施例10：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯
步骤1：1-(2-氯-5-(羟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000508
4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(2.0g,4.61mmol)溶解于无水四氢呋喃中(40mL)，氮气保护下降温至-60℃，边搅拌边向上述溶液中滴加氢化铝锂的四氢呋喃溶液(9.22mL,1.0mmol/L)。加完后-60℃下搅拌1小时后，向反应液中滴加饱和氯化铵水溶液(20mL)，过滤，母液用乙酸乙酯(30mLx3)提取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到1-(2-氯-5-(羟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝255.0
步骤2：4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000509
1-(2-氯-5-(羟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(450mg,1.76mmol)用乙腈(20mL)溶解，加入IBX(988mg,3.53mmol)并升温至80℃搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(20mLx3)洗涤，滤液减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝253.0.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.57(s,1H),10.01(s,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.84(d,J＝8.2Hz,1H),3.80(dd,J＝16.6,9.3Hz,1H),3.64(dt,J＝12.1,6.1Hz,1H),2.77(dd,J＝12.5,6.4Hz,2H).
步骤3：4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000510
将4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,2.05mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入IBX(1.15g，4.11mmol)并升温至70℃搅拌1小时。反应液过滤，滤饼用甲醇(20mLx3)洗涤，滤液减压浓缩，粗品使用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(t,J＝1.5Hz,1H),3.91(d,J＝12.0Hz,2H),2.65(m,2H),2.46(td,J＝7.5,1.5Hz,2H),1.61(d,J＝13.0Hz,2H),1.46(2H),1.42–1.33(m,10H),0.94(2H).
步骤4：4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000511
4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.2mmol)和4-(甲氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(308mg,1.2mmol)用四氢呋喃(20mL)溶解，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,6.0mmol)。室温下搅拌2小时后，加水(50mL)，用二氯甲烷(30mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝474.3.
步骤5：4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000512
4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(400mg,0.84mmol)溶于EA(20mL)中，加入Pd(OH) 2/C(200mg,0.28mmol)，在氢气氛围下升温至70℃并搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。粗品无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝340.3.
步骤6：4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000513
4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg,0.82mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲醛(311mg,1.23mmol)用四氢呋喃(20mL)溶解，加入三乙酰氧基硼氢化钠(869mg,4.1mmol)。反应液升温至50℃并搅拌2小时，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝576.2.
步骤7：1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)-1-基)甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000514
4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.31mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，三氟乙酸(2mL)加入并室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)-1-基)甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝476.3.
步骤8：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000515
1-(2-氯-5-((4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)-1-基)甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(180mg,0.31mmol)溶于DMF(10mL)中，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-(叔丁氧羰基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(150mg,0.24mmol)，HATU(118mg,0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，室温下搅拌2h，加水(100mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1060.5.
步骤9：1-(5-((4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000516
(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(200mg,0.19mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时后，反应液减压浓缩，所得油状物用10％甲醇/二氯甲烷混合溶液(20mL)溶解，加入5％碳酸氢钠水溶液(20mL)并搅拌1小时，分离所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经Pre-HPLC(CH 3CN/0.08％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-((4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝960.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.45(s,1H),8.16–8.02(m,2H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(s,1H), 7.29(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.64–5.47(m,3H),4.45-4.35(m,1H),3.96-3.85(m,4H),3.76–3.54(m,2H),3.47-3.40(m,2H),3.08-2.90(m,2H),2.89-2.77(m,2H),2.77-2.60(m,3H),2.35(s,6H),2.15(s,3H),1.98-1.40(m,23H),1.24-1.18(m,2H),1.08-0.82(m,2H).
实施例11：5-(4-((2-(1-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮步骤1：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000517
将1,3-二氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-5-羧酸(1.0g,5.21mmol)用AcOH(10ml)溶解，乙酸钾(945mg,5.73mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(945mg,5.73mmol)加入，反应液加热到90℃搅拌过夜，减压浓缩，水(20mL)加入到粗品中，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水洗涤(10mL×3)，真空干燥得到粗品2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝303.0.
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000518
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸(1.4g,4.64mmol)用DMF(20ml)溶解，DCC(1.43g,6.96mmol)和2,3,4,5,6-五氟苯酚(1.30g,6.96mmol)加入，反应液室温下搅拌过夜，用水(150mL)稀释，乙酸乙酯(100ml×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.16(s,1H),8.41(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),5.20(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),2.66–2.47(m,5H).
步骤3：4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000519
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羧酸五氟苯酯(480mg,1.02mmol)加入到4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg,1.22mmol)的DMSO(10mL)中，室温下搅拌过夜，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗产品通过柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝611.3.
步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000520
将4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,0.41mmol)用DCM(5mL)溶解，三氟乙酸(1mL)加入，反应液室温搅拌过夜,减压浓缩得到粗品2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝511.3.
步骤5：(3-((1R)-1-((6-((1S,4S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000521
将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)异吲哚啉-1,3-二酮(200mg,0.40mmol)，HATU(130mg,0.35mmol)和DIEA(89mg,0.69mmol)加入到(1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(140mg,0.23mmol)的DMF(10mL)中，反应液室温搅拌2小时，用水(50mL)稀释，搅拌10分钟，过滤，固体用水洗涤(5mL×2)，得到粗产品(3-((1R)-1-((6-((1S,4S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1095.5.
步骤6：5-(4-((2-(1-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000522
(3-((1R)-1-((6-((1S,4S)-4-(4-(2-((1-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(250mg,0.23mmol)用DCM(5mL)溶解，三氟乙酸(1mL)加入，反应液室温搅拌过夜，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到5-(4-((2-(1-((1S,4S)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝995.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),8.15(s,1H),8.11(d,J＝8.1Hz,1H),8.06(s,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.88–7.82(m,2H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.59–5.50(m,3H),5.18(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.47-4.39(m,2H),3.95-3.85(m,4H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.24(d,J＝5.3Hz,2H),3.12-2.77(m,5H),2.70-2.55(m,4H),2.36(s,3H),2.09-1.40(m,21H),1.22-0.90(m,4H).
实施例12：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1-苯基哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000523
将三氟乙酸(2.34g，20.5mmol)滴入苄胺(2.19g，20.5mmol)中，加入CD 2O的D 2O溶液(20％，1.5g CD 2O溶于6mL D 2O中)，超声10分钟后，20℃搅拌1h至溶液澄清，烯丙基三甲基硅烷(2.56g,22.5mmol)加入，升温至40℃搅拌过夜，用水(10mL)稀释，用碳酸钾固体调节至pH大于9，加水(50mL)，乙酸乙酯(50mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9,洗脱剂中添加1％氨水)纯化得到1-苯基哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝196.3.
步骤2：哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000524
将1-苯基哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇(470mg,2.4mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入Pd/C(100mg)和Pd(OH) 2/C(100mg)，氢气环境中70℃搅拌过夜，过滤，减压浓缩，得到哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝106.4.
步骤3：4-羟基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000525
哌啶-2,2,6,6-d 4-4-醇(215mg,2.05mmol)用DCM(10mL)溶解，(Boc) 2O(491mg,2.26mmol)，TEA(620mg,6.15mmol)和DMAP(25mg,0.21mmol)加入，室温下搅拌过夜。反应液用水(50mL)稀释，二氯甲烷(50mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝1:1)纯化得到4-羟基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝228.
步骤4：4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000526
将4-羟基哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯(200mg,0.98mmol)用THF(20mL)溶解，在0℃下加入NaH(60％,235mg,5.88mmol)，搅拌2小时，溴甲基吡啶氢溴酸盐(296mg,1.18mmol)加入，反应液加热到70℃搅拌过夜。用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:19)纯化得到4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝297.2.
步骤5：4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000527
将4-(吡啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯(150mg，0.51mmol)用异丙醇(6mL)和水(7mL)的混合溶液溶解，Pd(OH) 2/C(45mg)加入，氢气环境中70℃搅拌过夜。过滤，减压浓缩，得到4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝303.2.
步骤6：4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000528
将4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯(130mg,0.43mmol)用DMSO(5mL)溶解，加入DIEA(133mg,1.04mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)benzoate苯甲酸五氟苯酯(150mg,0.35mmol)，反应液室温搅拌2h，加水(30mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝575.3.
步骤7：1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000529
将4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸-2,2,6,6-d 4叔丁酯(130mg,0.24mmol)用DCM(5mL)溶解，三氟乙酸(1mL)加入，室温搅拌2小时，减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝453.2.
步骤8：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000530
将1-(2-氯-5-(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(130mg,0.29mmol)用DMSO(5mL)溶解，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(130mg,0.22mmol)，HATU(110mg,0.29mmol)和DIEA(142mg,1.10mmol)，室温搅拌2小时，加水(30mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1037.5.
步骤9：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000531
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(130mg,0.13mmol)溶于DCM(5mL)，TFA(1mL)加入，室温搅拌2小时，减压浓缩，粗品用DCM(20mL)溶解，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH至中性，搅拌10分钟，用MeOH/DCM(v:v＝1:9,20mL×3)提取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝937.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.14-8.02(m,2H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝10.5Hz,2H),6.70(s,1H),5.64-5.46(m,3H),4.51-4.39(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.42(m,4H),3.12–3.01(m,1H),2.95(t,J＝11.2Hz,1H),2.83–2.57(m,5H),2.35(s,3H),1.95-1.50(m,17H),1.45-1.27(m,2H),1.25-1.07(m,2H).
实施例13：5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代环己基)异吲哚啉-1,3-二酮
步骤1：4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000532
向4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(430mg,1.3mmol)和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-氟异吲哚啉-1,3-二酮(718mg,2.6mmol)的DMF(3mL)溶液中加入DIEA(675mg,3.9mmol)，反应混合物加热到110℃并搅拌过夜。反应液倒入水中，用EA(30ml×2)，有机相用无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，所得粗品经自动过主机(EA/PE)纯化得到4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝583.4.
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000533
将4-(2-((1-(2-(2,4-二氧代环己基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(210mg,0.36mmol)的HCI/1,4-二氧六环(4M,5mL)溶液在室温搅拌1h。反应液直接浓缩得到2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝483.3.
步骤3：5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代环己基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000534
向(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(100mg,0.17mmol和2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)异吲哚啉-1,3-二酮(87mg,0.17mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(77mg,0.20mmol)和DIEA(65mg,0.51mmol)。反应液在室温搅拌2h。反应液倒入水中，并用EA(20mL×3)萃取，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，所得粗品经prep-HPLC纯化得到5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)-2-(2,4-二氧代环己基)异吲哚啉-1,3-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-H] -＝1057.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.49–7.38(m,2H),7.36–7.29(m,2H),7.23(dd,J＝9.8,1.7Hz,2H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.03–5.87(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.10-4.00(m,2H),3.97-3.85(m,4H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.18–3.07(m,2H),3.05–2.81(m,5H),2.71–2.52(m,3H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.89- 1.44(m,20H),1.26-0.86(m,4H).
实施例14：(R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(3-羟基丙基)(甲基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000535
将3-(甲基氨基)丙烷-1-醇(5.0g,56.17mmol)和氯甲酸苄酯(10.5g,61.79mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，再加入氢氧化钠溶液(2mol/L,48mL)在50℃下搅拌0.5小时，直接减压浓缩得到粗品(3-羟基丙基)(甲基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝224.3.
步骤2：(3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000536
将(3-羟基丙基)(甲基)羧酸苄酯(4.6g,20mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，三苯基磷(7.8g,30mmol)和四溴化碳(10g,30mmol)分别加入，反应液室温下搅拌2小时，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到(3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝288.1.
步骤3：(3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000537
将4-溴吡啶-2(1H)-酮(790mg,4.5mmol)用无水DMF(5mL)溶解并降至0℃，NaH(218mg,5.5mmol)加入，反应液搅拌0.5小时，然后在室温下加入(3-溴丙基)(甲基)羧酸苄酯(1.3g,4.5mmol)并搅拌12小时，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(150mL×4)萃取，有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到(3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):(ESI,m/z):[M+H] +＝379.0.
步骤4：甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)丙基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000538
将(3-(4-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯(1.2g，3.2mmol)和4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼戊烷)(979mg，3.8mmol)用无水1,4-二氧六环溶解，加入Pd(dppf)Cl 2(120mg)和碳酸钾(880mg,6.47mmol)然后在氮气保护下100℃搅拌过夜，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)纯化得到产品甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)丙基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝427.4.
步骤5：(3-(4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000539
将6-溴-2,7-二甲基喹唑啉-4-醇(450mg,1.77mmol)和甲基(3-(2-氧代-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)吡啶-1(2H)-基)丙基)羧酸苄酯(980mg,2.3mmol)溶于DMF/水溶液中(10/1,4mL)中，加入碳酸钾(480mg,3.5mmol)和Pd(dppf)Cl 2(90mg)，氮气置换，在氮气保护下加热到100℃搅拌2小时，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取,有机相用饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(DCM:MEOH＝10:1)纯化得到产品(3-(4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):(ESI,m/z):[M+H] +＝473.3.
步骤6：(R)-(3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000540
将(3-(4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯(480mg,1.02mmol)用DMF(4mL)溶解，加入DBU(388mg,2.55mmol)和BOP(583mg,1.32mmol)，在室温下搅拌0.5小时，加入(R)-(3-(1-氨乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(403mg,1.32mmol)，反应液加热到70℃搅拌过夜，加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到产品(R)-(3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝759.4.
步骤7：(R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000541
将(R)-(3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)羧酸苄酯(300mg,0.4mmol)用乙酸乙酯(4mL)溶解，Pd/C(60mg)加入，置换氢气，在氢气氛围下室温搅拌2小时，过滤浓缩得到粗品(R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝625.5.
步骤8：(R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000542
将(R)-(3-(1-((2,7-二甲基-6-(1-(3-(甲基氨基)丙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)- 5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(130mg，0.21mmol)和9-醛基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(59mg,0.21mmol)用THF(4mL)溶解，三乙酰氧基硼氢化钠(131mg,0.63mmol)加入，在室温下搅拌2小时，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化得到产品(R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝890.5.
步骤9：(R)-1-(3-(((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000543
将(R)-9-(((3-(4-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg,0.11mmol)，加入到氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M,3mL)在室温下反应2小时，直接减压浓缩得到粗产品(R)-1-(3-(((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝690.5.
步骤10：(R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000544
将(R)-1-(3-(((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)(甲基)氨基)丙基)-4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg,0.12mmol)和perfluorophenyl 4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(51mg,0.12mmol)溶于DMSO(3mL)，DIEA(60mg,0.48mmol)加入，反应液室温下搅拌2小时，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL*3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用Prep-HPLC纯化得到产品(R)-1-(5-(9-(((3-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)(甲基)氨基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-H] -＝940.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.36(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(s,1H),7.73(d,J＝6.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.50(s,1H),7.38(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.84(s,1H),6.69(s,1H),6.42(s,1H),6.36(d,J＝7.0Hz,1H),5.60-5.48(m,3H),4.00-3.90(m,2H),3.80-3.50(m,5H),3.29-3.20(m,3H),2.77-2.70(m,2H),2.44-2.26(m,7H),2.20-2.06(m,4H),1.87-1.78(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.62-1.20(m,10H),1.16-0.92(m,4H).
实施例15：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000545
在三口瓶中加入2-甲氧基乙烷-1-醇(365mg,4.8mmol)，用THF(10mL)溶解，置换三次氮气，在0℃条件下加入t-BuOK(1M/THF,4.2mL,4.2mmol)，0℃反应1h后滴加4-氟-2-硝基苯甲酸甲酯(600mg,3.0mmol)的THF(10mL)溶液，继续在0℃反应2h后，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝2:3)纯化得到4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.87(d,J＝8.7Hz,1H),7.57(d,J＝2.5Hz,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),4.29–4.24(m,2H),3.81(s,3H),3.70–3.66(m,2H),3.31(s,3H).
步骤2：2-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000546
将4-(2-甲氧基乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯(850mg,3.3mmol)，溶于EtOH(20mL)，加入Raney-Ni(1mL)，在H 2氛围中室温搅拌2h，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝226.1.
步骤3：2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000547
将2-氨基-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(680mg,3.0mmol)用DMF(10mL)溶解，0℃加入NBS(484mg,2.7mmol)，0℃反应1h，加水(100mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝2:3)纯化得到2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝304.0.
步骤4：2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000548
将2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸甲酯(710mg,2.3mmol)溶于THF/H 2O(15mL,2:1)中，加入LiOH(570mg,23.0mmol)，50℃搅拌过夜，加水(20mL)，用1M盐酸调节pH至6，用MeOH/DCM混合溶液(1/10,30mL x3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+3] +＝292.0.
步骤5：6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000549
在闷罐中加入2-氨基-5-溴-4-(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸(665mg,2.3mmol)，用MeOH(20mL)溶解，加入乙酸铵(2.66g,34.5mmol)和原乙酸三甲酯(4.14g,34.5mmol)，120℃反应过夜，减压浓缩除去甲醇，加水(50mL)，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:4)纯化得到6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝312.9.
步骤6：4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000550
将6-溴-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-醇(210mg,0.67mmol)用DMF/H 2O混合溶液(11mL，10:1)溶解，加入methyl 4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(233mg,0.88mmol)，Na 2CO 3(143mg,1.34mmol)和Pd(dppf)Cl 2(25mg,0.03mmol)，在氮气保护下110℃反应过夜，加水(100mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(50mLx3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝373.1.
步骤7：(1R,4R)-4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000551
在高压釜中，加入4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(500mg,1.3mmol)，用MeOH(30mL)溶解后，加入Pd(OH) 2/C(150mg,20％)，在氢气环境中(2MPa)于70℃反应48小时，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备分离得到(1R,4R)-4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝375.2.
步骤8：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000552
将(1R,4R)-4-(4-羟基-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(80mg,0.21mmol)溶于DMF(5mL)，加入BOP(123mg,0.28mmol)和DBU(81mg,0.53mmol)，室温搅拌0.5h后，加入(R)- (3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(70mg,0.23mmol)，并移至70℃油浴中反应过夜，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝661.2.
步骤9：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000553
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(66mg,0.10mmol)溶于THF/H 2O混合溶液(15mL,2:1)中，加入LiOH(48mg,2.0mmol)，50℃搅拌过夜，加水(20mL)，用浓盐酸调节pH至6，用MeOH/DCM(10％,30mLx3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝647.4.
步骤10：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000554
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(50mg,0.08mmol)溶于DMF(5mL)，加入1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(48mg,0.10mmol)，DIEA(52mg,0.40mmol)和pyBOP(50mg,0.10mmol)，室温反应1h，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1130.4.
步骤11：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000555
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸 叔丁酯(80mg,0.07mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌1小时，减压浓缩后，加入MeOH/DCM(1:9,20mL)溶解，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH至中性，搅拌10分钟后，用MeOH/DCM(1:9,20mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1030.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.12(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.8Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.61–5.48(m,3H),4.22-4.17(m,2H),3.75(d,J＝4.6Hz,3H),3.65–3.52(m,3H),3.51-3.41(m,4H),3.36(s,3H),3.02-2.88(m,1H),2.79-2.71(m,2H),2.68-2.60(m,1H),2.29-2.38(m,5H),2.28-2.21(m,2H),2.16-2.06(m,2H),1.95-1.85(m,2H),1.84-1.80(m,2H),1.76-1.19(m,18H),1.17-0.95(m,4H).
实施例16：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000556
(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(100mg,0.17mmol)溶解于DMF(8mL)中，4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(72mg,0.2mmol)，HATU(90mg,0.23mmol)与DIEA(64mg,0.5mmol)分别加入。反应液室温搅拌5小时后，向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝945.5.
步骤2：(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹啉唑-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000557
4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(100mg,0.11mmol)用乙酸乙酯(8mL)溶解，加入Pd(OH) 2/C(50mg,0.14mmol)，在氢气氛围下升温至70℃搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹啉唑-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝811.5.
步骤3：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000558
(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹啉唑-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(80mg,0.098mmol)用DMSO(8mL)溶解，加入1-(2-氟-5-(五氟苯甲酰)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(40mg,0.098mmol)和DIEA(40mg,0.28mmol)，室温下搅拌2小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1045.3.
步骤4：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000559
(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(50mg,0.047mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(2mL)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩，粗品经Prep-HPLC纯化得到1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝945.4.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ10.52(s,1H),8.19–7.99(m,2H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.65–5.47(m,3H),4.50-4.33(m,2H),3.96-3.85(m,4H),3.74(t,J＝6.7Hz,2H),3.41(t,J＝6.4Hz,2H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.08–2.89(m,3H),2.72(t,J＝6.7Hz,2H),2.69-2.60(m,1H),2.40-2.30(m,4H),1.99-1.37(m,22H),1.16-0.94(m,4H).
实施例17：1-(5-(4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2,6,6-d 4的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000560
将4-(哌啶-4-基甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2,6,6-d 4(150mg,0.50mmol)用DMF(5mL)溶解，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(150mg,0.25mmol)，HATU(123mg,0.32mmol)和DIEA(161mg,1.25mmol)，室温搅拌2小时， 加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2,6,6-d 4。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝887.4.
步骤2：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000561
将4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯-2,2,6,6-d 4(200mg,0.23mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩得到((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮，直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝687.4.
步骤3：1-(5-(4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000562
将((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(((哌啶-4-基-2,2,6,6-d 4)氧)甲基)哌啶-1-基)甲酮(200mg,0.29mmol)溶于DMSO(5mL)，加入DIEA(149mg,1.15mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(100mg,0.23mmol)，室温搅拌2h，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)哌啶-1-羰基-2,2,6,6-d 4)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):(ESI,m/z):[M+H] +＝937.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.13(s,1H),8.09(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.62–5.50(m,3H),4.42(d,J＝11.5Hz,1H),4.0–3.92(m,4H),3.74(s,1H),3.67–3.47(m,2H),3.29(d,J＝4.5Hz,2H),3.09–2.87(m,2H),2.76-2.73(m,2H),2.67-2.63(m,1H),2.36(s,3H),1.94–1.50(m,17H),1.50–1.38(m,2H),1.16–0.91(m,2H).
实施例18：3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000563
将(R)-1-(4-溴-2-基)乙烷-1-胺(607mg,3mmol)溶于DMF(5mL)，加入BOP(574.6mg,1.3mmol)和DBU(456.0mg,3.0mmol)，反应液在室温下搅拌0.5小时，接着向反应液中加入4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(328mg,1mmol)并升温至70℃反应16小时。反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并上层有机相并用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝516.1.
步骤2：4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000564
将3-氯-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)苯甲醛(206mg,0.77mmol)和4-(4-(((R)-1-(4-溴噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-yl)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(400mg,0.77mmol)溶于DMF/H 2O(3mL/0.3mL)，加入Pd(dppf)Cl 2(100mg)和K 2CO 3(214mg,1.55mmol)，置换氮气，在氮气保护下100℃搅拌2小时。反应结束后反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝576.3.
步骤3：4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000565
将4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-苯甲醛)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(130mg,0.22mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)，加入三乙酰氧基硼氢化钠(143mg,0.68mmol)，反应液80℃搅拌1小时。反应液用水(50ml)稀释，二氯甲烷萃取(30mL×3)，合并有机相，无水Na 2SO 4干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:19)纯化得到4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝605.3.
步骤4：4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000566
将4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(170mg,0.28mmol)用MeOH/H 2O(2mL/0.2mL)溶解，加入LiOH(52mg,1.3mmol)，反应液加热至60℃搅拌1小时。冷却，用稀盐酸(1.0mol/L)调节pH至3-4，再加入NaHCO 3饱和溶液调节pH至7-8，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，用无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩得到4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝591.3.
步骤5：3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000567
将4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸(125mg,0.22mmol)和3-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮(108mg,0.22mmol)用DMF(3mL)溶解，加入HATU(96mg,0.25mmol)和DIEA(82mg,0.64mmol)，室温下搅拌1小时。反应液用水(50mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，无水Na 2SO 4干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用Prep-HPLC纯化得到产品3-(2-氯-5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1049.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.48–7.30(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.01–5.89(m,1H),5.83(s,1H),4.47-4.37(m,1H),3.99-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.74(s,1H),3.68-3.52(m,2H),3.44-3.37(m,2H),3.26-3.18(m,3H),3.18-2.96(m,3H),2.90-2.82(m,1H),2.81-2.70(m,2H),2.43(s,3H),2.39-2.29(m,2H),2.25-2.16(m,1H),2.03(s,6H),1.89-1.55(m,10H),1.49-1.40(m,2H),1.30-1.20(m,2H),1.20–0.95(m,4H).
实施例19：(1R,4R)-N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
步骤1：4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000568
于0℃下向3-(哌啶-4-基)丙-1-醇(5.00g,34.91mmol)的THF(20mL)溶液中加入CbzCl(5.40ml,38.40mmol)，反应1小时反应完成后，反应液用饱和NaHCO 3水溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(100mLx3) 萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化(MeOH:DCM＝1:100～1:10)，得浅黄色油状的4-(3-羟丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝278.2.
步骤2：4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000569
于0℃下向4-(3-羟丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(3.00g,10.8mmol)的DCM(60mL)溶液中加入Dess-Martin(5.50g,13.0mmol)，反应1小时。反应完成后，反应液用饱和Na 2S 2O 3(50mL)和饱和NaHCO 3(50mL)淬灭，并用DCM(80mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品通过硅胶色谱法纯化(EA:PE＝3:17～3:7)得到4-(3-氧代丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.78(s,1H),7.38-7.28(m,5H),5.12(s,2H),4.28-4.02(m,2H),2.90-2.65(m,2H),2.51-2.42(m,2H),1.74-1.54(m,4H),1.51-1.37(m,1H),1.21-1.03(m,2H).
步骤3：4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000570
向4-(3-氧代丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.50g,5.45mmol)的THF(10mL)溶液中加入甲胺(846mg,27.24mmol)和AcOH(0.1mL)，并在30℃下反应4小时，然后加入NaBH 3CN(684mg,10.90mmol)继续反应16小时。反应完成后，反应液用饱和NaHCO 3(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品通过硅胶色谱法纯化(用NH 3/MeOH:DCM＝1:9～2:8)得到4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝291.7.
步骤4：4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000571
向4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羧酸苄酯(295mg,1.02mol)的DCM(3mL)溶液中加入(Boc) 2O(1.2mL,5.10mmol)并于室温反应16小时。反应完成后，反应液用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品通过硅胶色谱法纯化(NH 3/MeOH:DCM＝1:19～1:9)得到4-(3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M-100+H] +＝291.2.
步骤5：甲基(3-哌啶-4-基)丙基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000572
向4-(3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-甲酸苄酯(291mg,0.75mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(80mg)并用氢气置换三次，室温反应16小时。将反应液旋干，得到粗品甲基(3-哌啶-4-基)丙基)羧酸叔丁酯，无需进一步纯化即可用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝257.2.
步骤6：(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000573
向甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.59mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入DIEA(232mg,1.8mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(381mg,0.88mmol)，并于室温下反应16小时。反应完成后，反应液用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品通过硅胶色谱法纯化(用NH 3/MeOH:DCM＝1:19～1:9)得到目标化合物(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝529.1.
步骤7：1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000574
将化合物(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羧酸叔丁酯(256mg,0.50mmol)溶于DCM(2mL)中，室温下加入TFA(1mL)，反应0.5小时。将反应液液浓缩，得到粗品1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，无需进一步纯化用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝407.0.
步骤8：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000575
向化合物(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(229mg,0.36mmol)的DMF(3mL)溶液中加入1-(2-氯-5-(4-(3-(甲基氨基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(216mg,0.53mmol)，TCFH(249mg,0.89mmol)和NMI(146mg,1.78mmol)，并于室温下反应16小时。反应完成后，反应液用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过硅胶色谱法纯化(NH 3/MeOH:DCM＝1:19～1:9)得到目标化合物(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1033.2.
步骤9：(1R,4R)-N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000576
在室温下向化合物(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)(甲基)羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苯基)(甲基)羧酸叔丁酯(107mg,0.10mmol)的DCM(2mL)溶液中加入TFA(1mL)，并反应0.5小时。将反应液液浓缩得粗品，通过高效液相制备色谱纯化得到目标化合物(1R,4R)-N-(3-(1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝933.4.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.99(s,1H),7.66-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43-7.36(m,2H),7.33-7.26(m,3H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.01(m,1H),6.08-6.01(m,1H),4.65-4.53(m,1H),3.95(s,3H),3.81-3.69(m,5H),3.48-3.34(m,2H),3.16-3.04(m,4H),2.95-2.68(m,5H),2.52(s,3H),2.22(s,3H),2.00-1.57(m,16H),1.35-1.11(m,4H).
实施例20：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000577
将化合物4-(2-羟基乙基)哌啶-1-羧酸苄酯(400mg,1.52mmol)溶于THF(5mL)中，加入三乙胺(230mg,2.28mmol)。将反应液冷却至0℃，滴加甲磺酰氯(208mg,1.82mmol)。滴加完毕，升温至室温反应2小时。加入氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有几层并用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体。将此中间产物溶于四氢呋喃，加入到叔丁醇钾(340mg,3.04mmol)和化合物4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(652mg,3.04mmol)的THF(6mL)溶液中，30℃下继续反应16小时。加入水稀释，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取，合并有几层并用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到目标产物4-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝483.2.
步骤2：4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000578
将化合物4-(2-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸苄酯溶于甲醇(180mg,0.39mmol)中，加入钯碳(70mg)。氢气(1个大气压)保护下置换三次，室温下继续反应16小时，硅藻土过滤，滤液浓缩得粗产品4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，直接用于下一步。
步骤3：4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000579
向化合物(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(130mg,0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入化合物4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(114mg,0.35mmol)，TcFH(162mg,0.58mmol)和NMI(94mg,1.15mmol)，并于室温下反应16小时。反应完成后，反应液用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。粗品通过柱层析纯化(NH 3/MeOH:DCM＝1:19～1:9)得到得目标产物4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝867.3.
步骤4：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000580
室温下将化合物4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.05mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(1mL)。室温下继续反应0.5小时。将反应液浓缩得到粗品((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝767.3.
步骤5：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000581
向((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-基)甲酮(50mg，0.07mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入DIEA(103mg,0.80mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(42mg,0.10mmol)，并于室温下反应16小时。反应完成后，反应液用水(10mL)淬灭并用乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并有机相并用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并旋干。粗品通过制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基))))苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1017.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.99(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.52(s,1H),7.44-7.26(m,5H),7.24-7.16(m,2H),7.01(s,1H),6.11-6.01(m,1H),4.66-4.46(m,2H),4.09-3.98(m,1H),3.95(s,3H),3.81-3.67(m,3H),3.53-3.40(m,4H),3.16-3.00(m,3H),2.93-2.57(m,5H),2.52(s,3H),2.23-2.05(m,7H),1.95-1.57(m,15H),1.56-1.51(m,2H),1.34-1.00(m,7H).
实施例21：(1R,4R)-N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺
步骤1：(E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000582
0℃下，将NaH(214mg,5.33mmol,60％)加入到DMF(15mL)中，然后加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.20g,5.33mmol)。0℃反应30分钟，加入9-甲酰基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.00g,3.55mmol)并在室温搅拌3h。反应结束，反应液冷却至0℃，加入NH 4Cl水溶液(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。将合并的有机层用食盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经层析柱(PE:EA＝0～1:4)纯化得到(E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-56] +＝296.2.
步骤2：9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000583
将(E)-9-(3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g,3.13mmol)的EtOH(20mL)溶液在H 2气氛和室温下加入Pd/C(150mg)并搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩得到9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-56] +＝298.2.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.40-3.30(m,4H),2.30(t,J＝7.6Hz,2H),1.71-1.62(m,2H),1.58-1.52(m,5H),1.47-1.42(m,10H),1.31-1.22(m,6H),1.13-1.02(m,4H).
步骤3：9-(3-羟丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000584
将9-(3-乙氧基-3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1g,2.83mmol)溶于THF(25mL)中，0℃下滴加LAH(3.4mmol,3.4mL,1M/THF)。在0℃下继续反应1h，然后加入Na 2SO 4.10H 2O淬灭，并搅拌20分钟以上。将混合物过滤，滤液浓缩得到9-(3-羟丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ3.63(t,J＝7.2Hz,2H),3.42-3.29(m,4H),1.69-1.53(m,6H),1.46-1.42(m,10H),1.32-1.22(m,6H),1.12-1.03(m,4H).
步骤4：9-(3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000585
向9-(3-羟丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(850mg,2.7mmol)的DCM(25mL)溶液中分批加 入戴斯-马丁氧化剂(1.37g，3.3mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。加入Na 2SO 3(50mL)和NaHCO 3(50mL)水溶液淬灭，并用DCM(100mLx3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并通过硅胶柱层析(PE:EtOAc＝20:1～2:1)纯化得到9-(3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-100] +＝210.2.
步骤5：9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000586
将9-(3-氧代丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(400mg,1.29mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(0.39g,2.58mmol)溶于DCM/AcOH(25mL/0.5mL)中，室温搅拌1h。然后加入NaBH 3CN(162mg,2.58mmol)，室温反应16小时。反应液加入NH 4Cl水溶液(50mL)稀释，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经层析柱(DCM:MeOH＝200:1～5:1)纯化得到9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝445.4.
步骤6：N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000587
将9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(400mg,0.89mmol)溶于DCM(4.5mL)中，加入TFA(1.5mL)。反应液室温搅拌2h，浓缩得到N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺，直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝345.3.
步骤7：1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000588
向N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙烷-1-胺(400mg,0.9mmol)的DMSO(2mL)溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸全五氟苯酯(470mg,1.08mmol)和DIEA(350mg,2.7mmol)。将反应液在室温搅拌2h。加入水(10mL)，并用EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机层并用饱和盐水(50mLx3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩并经柱层析(DCM:MeOH＝200:1～5:1)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝595.2.
步骤8：1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基氨基)丙基)-3-)氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000589
将1-(2-氯-5-(9-(3-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(130mg,0.218mmol)和DIEA(14mg,0.11mmol)溶于DCM(3mL)中，0℃滴加氯甲酸2-氯乙酯(47mg,0.33mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后加入MeOH(3mL)，在65℃下反应1h。将混合物浓缩并经柱层析(DCM:MeOH＝200:1～5:1)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基氨基)丙基)-3-)氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝475.2.
步骤9：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氢嘧啶))-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000590
将1-(2-氯-5-(9-(3-(甲基氨基)丙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(100mg,0.21mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸五氟苯酯(187mg,0.23mmol)和DIEA(82mg,0.63mmol)，室温下反应2h。反应结束，加入水(2mL)并用乙酸乙酯和水萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，经层析柱(DCM:MeOH＝100:1～5:1)纯化得到目标化合物(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氢嘧啶))-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[1/2(M-100)+H] +＝501.2.
步骤10：(1R,4R)-N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000591
化合物(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-((3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧四氢嘧啶))-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)丙基)(甲基)氨基甲酰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯(170mg,粗品)溶于DCM(4.5mL)，加入TFA(1.5mL)。将混合物在室温搅拌2h，浓缩并通过高效液相色谱制备纯化得到(1R,4R)-N-(3-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺 [5.5]十一烷-9-基)丙基)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1001.4.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.02-7.96(m,1H),7.65-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.42-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,3H),7.20-7.10(m,2H),7.01(s,1H),6.06(q,J＝6.8Hz,1H),3.95(s,3H),3.80-3.63(m,6H),3.48-3.34(m,4H),3.16-2.99(m,3H),2.93-2.82(m,3H),2.76-2.62(m,1H),2.52(s,3H),2.22(s,3H),2.03-1.85(m,4H),1.80-1.42(m,16H),1.37-1.15(m,8H).
实施例22：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-))4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000592
向搅拌的NaH(230mg,5.61mmol,60％)的DMF(15mL)溶液中加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(1.26g,5.61mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后加入9-氧代-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1g,3.74mmol)并在室温搅拌3h。混合物用NH 4Cl(100mL)水溶液，并用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经柱层析纯化(EA:PE＝0～1:4)得到9-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝338.3.
步骤2：9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000593
将9-(2-乙氧基-2-氧代亚乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.1g,3.26mmol)溶于EtOH(20mL)中，在H 2氛围下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩得到9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-56] +＝284.2.
步骤3：9-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000594
搅拌下向9-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1g,3mmol)的THF(25mL)溶液中加入LAH(3.6mmol,3.6mL,1M/THF)，在0℃至室温下反应1h。室温下向混合物中加入Na 2SO 4.10H 2O并搅拌1h以上。将混合物过滤并浓缩得到目标化合物9-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-56] +＝242.2.
步骤4：9-(2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000595
搅拌下向9-(2-羟基乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(850mg,2.5mmol)DCM(25mL)溶液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.42g，3.6mmol)。将混合物在室温搅拌1.5h。混合物用Na 2SO 3(50mL)和NaHCO 3 (50mL)水溶液稀释，并用DCM(100mLx3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经柱层析(EA:PE＝0～3:2)纯化得到9-(2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H-56] +＝240.2.
步骤5：9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000596
搅拌下向9-(2-氧代乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(750mg,2.54mmol)的DCM/HAc(25mL/0.5mL)溶液中加入1-(4-甲氧基苄基)哌嗪(0.79g,3.81mmol)。将混合物在室温搅拌1h。然后加入NaBH 3CN(320mg,5.08mmol)。混合物用NH 4Cl(50mL)水溶液稀释，并用DCM(50mLx3)萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经柱层析(DCM:MeOH＝0～1:4)纯化得到9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝486.4.
步骤6：9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000597
搅拌下向9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg,0.21mmol)的DCM(1.5mL)溶液中滴加TFA(0.5mL)。将混合物在室温搅拌2h，反应液减压浓缩得到9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝386.4.
步骤7：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000598
向9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷(100mg,粗品)在DMSO(2mL)中的搅拌溶液中加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(99mg,0.23mmol)和DIEA(80mg,0.62mmol)。将混合物在室温搅拌2h并用EA和水萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，经柱层析(DCM:MeOH＝0～1:4)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝636.4.
步骤8：1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)))-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000599
将1-(2-氯-5-(9-(2-(4-(4-甲氧基苄基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg,0.14mmol)溶于DCM(2mL)中，加入氯甲酸2-氯乙酯(30mg,0.22mmol)和DIEA(9mg,0.071mmol)。将混合物在0℃至室温下搅拌2h。然后在65℃下再加入MeOH(3mL)并继续搅拌1h。将混合物浓缩并经柱层析(DCM:MeOH＝0～1:4)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)))-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝516.3.
步骤9：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000600
将1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(63mg,0.12mmol)溶于DMSO(2mL)中，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸五氟苯酯(109mg,0.13mmol)和DIEA(48mg,0.36mmol)。将混合物在室温搅拌2h并用EA和水萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[(M-56)/2+H]+＝544.3.
步骤10：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-))4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000601
将(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)氨基甲羧酸叔丁酯(160mg,粗品)溶于DCM(4.5mL)中，加入TFA(1.5mL)。将混合物在室温搅拌2h，浓缩并通过制备纯化得到1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-))4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1042.4.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.98(s,1H),7.68-7.56(m,1H),7.57-7.48(m,1H),7.45-7.35(m,2H),7.34-7.24(m,3H),7.22-7.10(m,2H),7.01(s,1H),6.06(q,J＝6.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.83-3.73(m,2H),3.74-3.68(m,3H),3.66-3.55(m,4H),3.45-3.34(m,2H),3.12-3.01(m,1H),2.93-2.76(m,2H),2.76-2.66(m,1H),2.55-2.39(m,8H),2.21(s,3H),2.03-1.86(m,4H),1.81-1.75(m,4H),1.70-1.57(m,6H),1.45-1.16(m,14H).
实施例23：1-(5-(9-((4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000602
将9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(400mg,1.04mmol)用DCM(10mL)溶解，分别加入(Boc) 2O(272mg,1.25mmol)，DMAP(13mg,0.1mmol)和TEA(315mg,3.12mmol)，反应液室温下搅拌过夜，直接减压浓缩。粗品使用柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到9-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝486.3.
步骤2：4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000603
将9-((4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(300mg,0.62mmol)用乙酸乙酯(10mL)溶解，加入Pd(OH) 2/C(100mg)，反应液70℃下搅拌3小时，冷却，过滤，固体用乙酸乙酯(10mL×3)洗三次，减压浓缩，得到粗品4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝352.2.
步骤3：4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000604
将4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.57mmol)用DMSO(10mL)溶解，加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-yl)苯甲酸五氟苯酯(247mg,0.57mmol)和DIEA(220mg,1.71mmol)，反应液室温下搅拌2小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝602.2.
步骤4：1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000605
将4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(350mg,0.58mmol)用DCM(5mL)溶解，加入TFA(1mL)，然后反应液室温搅拌2小时，减压浓缩，残余物用水(20mL)稀释，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液将反应液调至中性，用乙酸乙酯(25mL×4)萃取， 饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝502.3.
步骤5：(3-((1R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000606
将1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(125mg,0.25mmol)用DMF(10mL)溶解，分别加入4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸(140mg,0.23mmol)，HATU(114mg,0.30mmol)和DIEA(129mg,1.00mmol)，反应液室温搅拌2小时，加入水(100mL)，析出固体，过滤，水洗3次，用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到(3-((1R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1095.5.
步骤6：1-(5-(9-((4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000607
将(3-((1R)-1-((6-(4-(4-((3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(100mg,0.09mmol)用DCM(5mL)溶解，加入TFA(1mL)，然后反应液室温搅拌过夜，减压浓缩，用水(20mL)稀释，缓慢滴加碳酸氢钠溶液将反应液调至中性，用二氯甲烷(25mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(9-((4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝984.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.18(s,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.83(s,1H),5.59-5.47(m,3H),3.85(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.67-3.45(m,7H),2.94-2.82(m,1H),2.77-2.71(m,2H),,2.42-2.10(m,13H),1.89-1.81(m,1H),1.73-1.25(m,15H),1.18-0.94(m,4H).
实施例24：3-(4-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮
步骤1：9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000608
将9-醛-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(200mg,0.71mmol)溶于四氢呋喃(4mL)溶液中，加入哌 嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯(219mg,0.71mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(449mg,2.13mmol)，反应液在常温下搅拌过夜，用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(80mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝574.4.
步骤2：4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000609
将9-((4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(400mg,0.7mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(4mmol/L,5mL)溶液中，反应液在室温下搅拌1小时，直接减压浓缩得到4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝474.5.
步骤3：4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000610
将4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯(340mg,0.72mmol)用DMSO(4mL)溶解，4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酸五氟苯酯(287mg，0.72mmol)和DIEA(371mg,2.87mmol)加入，反应液在室温下搅拌过夜，用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝689.5.
步骤4：3-(4-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000611
将4-((3-(4-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲基酯(250mg,0.36mmol)用二氯甲烷(4mL)溶解，然后加入哌啶(0.25mL)，反应液在室温搅拌3小时，直接解压浓缩得到3-(4-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝467.4.
步骤5：3-(4-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000612
将3-(4-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮(200mg,0.43mmol)用DMF(3mL)溶解，(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(254mg,0.43mmol)，HATU(196mg,0.52mmol)和DIEA(221mg,1.7mmol)分别加入，反应液室温搅拌3小时，用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用Prep-HPLC纯化得到3-(4-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)哌啶-2,6-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1041.6.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.86(s,1H),8.31(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),7.45–7.40(s,2H),7.36–7.32(s,3H),7.28(d,J＝8.1Hz,2H),7.24(d,J＝1.2Hz,1H),7.01(s,1H),6.96(s,1H),5.99–5.94(m,1H),3.94–3.87(m,4H),3.57(s,2H),3.46(s,5H),3.12(s,2H),2.94(s,1H),2.74–2.59(m,4H),2.42(s,3H),2.23(d,J＝13.2Hz,5H),2.17–2.04(m,4H),2.01(s,7H),1.88–1.76(m,5H),1.71(d,J＝6.9Hz,4H),1.68(s,1H),1.64–1.48(m,8H),1.23(s,2H),1.07(s,3H).
实施例25：1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000613
将4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(140mg,0.32mmol)用DMSO(5mL)溶解，加入4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(116mg,0.35mmol)和DIEA(124mg,0.96mmol)，室温搅拌2小时，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝578.2.
步骤2：1-(2-氯-5-(4-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000614
将4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.29mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝478.2.
步骤3：(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙 基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)本家)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000615
将1-(2-氯-5-(4-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(170mg，0.36mmol)溶于DMF(5mL)，加入4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸(150mg,0.25mmol)，HATU(124mg,0.32mmol)和DIEA(161mg,1.25mmol)，室温搅拌2小时，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)提取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)本家)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1060.4.
步骤4：1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000616
将(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌嗪-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)本家)羧酸叔丁酯(140mg，0.13mmol)溶于DCM(5mL)中，加入TFA(1mL)，室温搅拌2小时，减压浓缩后，加入MeOH/DCM(1/9,20mL)溶解，再加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH至中性，搅拌10分钟后，用MeOH/DCM(1/9,20mL×3)提取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-((2-(4-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝960.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.18(d,J＝7.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.83(s,1H),5.55–5.45(m,3H),4.50-4.36(m,1H),3.85(s,3H),3.75(d,J＝7.2Hz,1H),3.67–3.37(m,9H),3.06(s,1H),2.87(s,1H),2.81–2.69(m,3H),2.47–2.16(m,13H),1.89–1.41(m,9H),1.20–1.13(m,2H).
实施例26：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(3-(对甲苯磺酰)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000617
将4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.6g,14.81mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解，分别加入TsCl(3.4g,17.80mmol)，DMAP(180mg,1.48mmol)和TEA(4.5g,44.43mmol)，反应液室温搅拌过夜，反应液直接减压浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到4-(3-(对甲苯磺酰)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝398.1.
步骤2：4-(3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000618
将4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯(4.4g,18.51mmol)用无水DMF(10mL)溶解并冷却到0℃，加入NaH(0.6g,24.68mmol)，搅拌0.5小时，然后室温搅拌1小时，4-(3-(对甲苯磺酰)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.9g,12.34mmol)加入，反应液室温搅拌过夜。水(100mL)加入，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到4-(3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝461.2.
步骤3：4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000619
将4-(3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羧酸苄酯(540mg,1.17mmol)用乙酸乙酯(10mL)溶解，加入Pd(OH) 2/C(20％,170mg)，反应液加热到70℃搅拌3小时，冷却，过滤，固体用乙酸乙酯(20mL×3)洗三次，减压浓缩得到粗品4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝327.3.
步骤4：4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000620
将4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.46mmol)用DMSO(10mL)溶解，分别加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(200mg,0.46mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)，反应液室温搅拌2小时，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝577.3.
步骤5：1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000621
将4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.58mmol)用DCM(5mL)溶解，加入TFA(1mL)，反应液室温搅拌过夜，减压浓缩，用水(10mL)稀释，缓慢滴加饱和碳酸氢钠溶液，将反应液调至中性，用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝477.2.
步骤6：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000622
将1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(71mg,0.14mmol)，HATU(63mg,0.17mmol)和DIEA(54mg,0.42mmol)加入到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(80mg,0.14mmol)的DMF(10mL)溶液中，反应液室温搅拌2小时，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1051.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.31(d,J＝8.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.97(s,1H),5.97(s,1H),4.45-4.35(m,1H),3.98-3.84(m,5H),3.82-3.71(m,1H),3.67-3.57(m,1H),3.61-3.50(m,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,3H),3.18-2.90(m,6H),2.78-2.70(m,1H),2.70-2.60(m,1H),2.43(s,3H),2.02(s,6H),1.90-1.40(m,20H),1.30-1.21(m,2H),1.08-0.87(m,2H).
实施例27：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000623
4-(4-((1-(1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(70mg,0.14mmol)用DMF(3mL)溶解，1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(73.3mg,0.15mmol)，HATU(79.8mg,0.21mmol)和DIEA(91mg,0.7mmol)分别加入，反应液室温搅拌1小时，用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝968.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.27(d,J＝7.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.57(m,2H),7.56–7.48(m,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(s,1H),5.59(t,J＝7.4Hz,1H),4.39(d,J＝11.8Hz,2H),3.91(s,1H),3.87(s,3H),3.81-3.70(m,2H),3.67–3.59(m,3H),3.54-3.46(m,1H),3.42(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(s,1H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),3.11–2.90(m,3H),2.82-2.62(m,4H),2.32(s,3H),2.12– 1.23(m,20H),1.20-0.90(m,4H).
实施例28：1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000624
将4-(4-(哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.31mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(133mg,0.31mmol)溶于DMSO(3mL)中，搅拌下加入DIEA(198mg,1.54mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后反应液倒入水(30mL)中，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝576.3.
步骤2：1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000625
将4-(4-(4-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(112mg,0.19mmol)溶于DCM(2mL)中,加入0.2mL TFA,反应液室温下反应1小时，直接减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝476.3
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000626
将1-(2-氯-5-(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(165mg,0.195mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(115mg,0.195mmol)，溶于DMF(3mL)中，搅拌下加入HATU(86mg,0.227mmol)和DIEA(75mg,0.584mmol)，室温下反应1h。反应结束后反应液倒入水(50mL)中，EA萃取(30mL×3)，合 并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-(4-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮.
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1050.7.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.30(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.46–7.30(m,4H),7.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),5.96(dd,J＝14.4,7.2Hz,1H),4.40(d,J＝11.5Hz,1H),3.89(s,4H),3.78–3.71(m,1H),3.62(d,J＝6.0Hz,3H),3.11(d,J＝15.8Hz,2H),3.01-2.92(m,2H),2.76-2.63(m,2H),2.68–2.58(m,2H),2.42(s,6H),2.34–2.18(m,4H),2.01(s,6H),1.85(d,J＝9.6Hz,2H),1.79(d,J＝11.5Hz,2H),1.72(d,J＝7.0Hz,4H),1.65(d,J＝12.4Hz,2H),1.60–1.50(m,3H),1.42(d,J＝7.4Hz,3H),1.34–1.14(m,5H),1.02–0.82(m,2H).
实施例29：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000627
将4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.31mmol)，3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲酸五氟苯酯(133mg,0.31mmol)溶于DMSO(3mL)中，搅拌下加入DIEA(198mg,1.54mmol)，室温下反应1小时。反应结束后用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析分离得到4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝633.2.
步骤2：1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000628
将4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(112mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.8mL)，反应液室温下反应1h。反应结束后反应液减压浓缩得到1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤3：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000629
将1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(TFA盐，165mg,0.195mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(115.3mg,0.195mmol)溶于DMF(3mL)中，搅拌下加入HATU(86.3mg,0.227mmol)和DIEA(75.4mg,0.584mmol)。反应液室温下反应1h。反应结束后用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1085.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.87(d,J＝8.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(t,J＝8.0Hz,2H),7.37–7.31(m,1H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.00-5.92(m,1H),4.53-4.31(m,2H),3.94–3.82(m,5H),3.52-3.37(m,4H),3.23(d,J＝6.1Hz,2H),3.12(d,J＝2.1Hz,2H),3.07–2.90(m,3H),2.85-2.74(m,1H),2.72-2.58(m,3H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.89-1.50(m,18H),1.48-1.40(m,2H),1.21-0.91(m,4H).
实施例30：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000630
将3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酸五氟苯酯(150mg,0.31mmol)和4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.31mmol)溶于DMSO(3mL)中，搅拌下加入DIEA(198mg,1.54mmol)，室温下搅拌1小时。反应结束后反应液倒入水(30mL)中，EA萃取(30mL×3)，合并有机相，并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝649.3.
步骤2：1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000631
将4-(2-((1-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(110mg,0.17mmol)溶于DCM(2mL)中，加入TFA(0.2mL)，反应液室温下反应1小时，直接减压浓缩得到1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝527.3
步骤3：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000632
将1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg,0.17mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(100mg,0.17mmol)，溶于DMF(3mL)中，搅拌下加入HATU(84mg,0.22mmol)和DIEA(66mg,0.51mmol)，室温下反应1h。反应结束后反应液倒入水(50mL)中，EA萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲氧基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1101.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.54(s,1H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.49-7.30(m,4H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.02–5.91(m,1H),4.52–4.33(m,2H),3.98-3.90(m,4H),3.80-3.65(m,2H),3.61-3.51(m,1H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.15–2.89(m,5H),2.82-2.60(m,4H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.89–1.40(m,20H),1.20-0.90(m,4H).
实施例31：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000633
9-醛基-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(300mg,1.06mmol)和哌嗪-1-羧酸苄酯(235mg,1.06mmol)用四氢呋喃(10mL)溶解，搅拌下加入三乙酰氧基硼氢化钠(674mg,3.18mmol)。室温下搅拌2小时后，加水(50mL)，用二氯甲烷(30mLx3)提取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到9-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮 杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝486.2.
步骤2：9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000634
9-((4-((苄氧基)羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(500mg,1.02mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中，加入Pd(OH) 2/C(250mg,0.35mmol)，在氢气氛围下升温至70℃，搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝352.2.
步骤3：9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000635
9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(130mg,0.36mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(200mg,0.33mmol)，HATU(188mg,0.49mmol)和DIEA(127mg,0.99mmol)，室温下搅拌1小时。反应液加入水(100mL)，用乙酸乙酯(3x 30mL)提取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝926.4.
步骤4：(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000636
9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(230mg,0.25mmol)溶解于DCM(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩得到(4-((3-氮杂螺[5.5]十 一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝826.5.
步骤5：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000637
(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮(110mg,0.12mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯(57mg,0.13mmol)和DIEA(46mg,0.36mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液加入水(100mL)，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经pre-HPLC(CH 3CN/0.08％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-甲氧基苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1072.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.32(s,1H),8.32(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,2H),7.38–7.33(m,2H),7.32(d,J＝2.0Hz,1H),7.24(s,1H),7.15(d,J＝8.6Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.00–5.92(m,1H),3.89(s,3H),3.84(s,3H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),3.49-3.37(m,4H),3.17–3.09(m,2H),2.94(t,J＝12.0Hz,1H),2.68(t,J＝6.6Hz,2H),2.65-2.43(m,2H),2.42(s,3H),2.33-2.26(m,4H),2.16-2.08(m,2H),2.02(s,6H),1.83-1.46(m,21H),1.35-1.24(m,2H),1.16-0.90(m,4H).
实施例32：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000638
(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)甲酮(110mg,0.12mmol)溶于DMSO(5mL)中，加3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯(54mg,0.13mmol)和DIEA(46mg,0.36mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液加入水(50mL)，用二氯甲烷(30mLx3)提取，有机相用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品。粗品经pre-HPLC(CH 3CN/0.08％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氟苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1060.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.38(m,5H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.04–5.88(m,1H),3.89(s,3H),3.75(t,J＝6.6Hz, 2H),3.57(s,2H),3.46(s,4H),3.30–3.26(m,1H),3.11(d,J＝15.1Hz,2H),2.94(m,1H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.63(m,1H),2.42(s,3H),2.32(s,2H),2.29(s,2H),2.11(s,2H),2.01(s,6H),1.90–1.39(m,19H),1.34(m,2H),1.07(m,4H).
实施例33：1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000639
将4-(3-(哌啶-4-氧基)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(105mg,0.32mmol)，HATU(145mg,0.38mmol)和DIEA(123mg,0.96mmol)加入到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(190mg,0.32mmol)的DMF(5mL)溶液中，室温搅拌2小时，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝901.4.
步骤2：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000640
将4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(170mg,0.19mmol)用DCM(5mL)溶解，加入TFA(1mL)，室温搅拌2小时，反应液直接减压浓缩得到粗品((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝801.4.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000641
将((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(3-(哌啶-4-基)丙氧基)哌啶-1-基)甲酮(150mg,0.19mmol)用DMSO(10mL)溶解，分别加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(97mg,0.23mmol)和DIEA(72mg,0.56mmol)，室温搅拌2小时，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗净，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1051.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.30(d,J＝8.2Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.48–7.30(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.03-5.87(m,1H),4.53-4.33(m,1H),3.93-3.81(m,4H),3.79-3.45(m,5H),3.41(t,J＝6.2Hz,2H),3.27–3.20(m,1H),3.18–2.99(m,4H),2.99-2.89(m,1H),2.80-2.60(m,4H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.88–1.23(m,22H),1.10-1.00(m,2H).
实施例34：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000642
将化合物9-(2-(4-(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(70mg,0.12mmol)溶于氯化氢的1,4-二氧六环(4M,7mL)溶液中，室温搅拌1小时，直接减压浓缩得到4-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝488.5.
步骤2：4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000643
4-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌啶-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(70mg,0.12mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(52mg,0.12mmol)用DMSO(4mL)溶解，加入DIPEA(46mg,0.36mmol)，反应液室温搅拌过夜。用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(EAin PE＝0-4:1)纯化得到4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝738.5.
步骤3：1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000644
4-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)哌嗪-1-羧酸(9H-芴-9-基)甲酯(70mg,0.09mmol)用DCM(2mL)溶解，加入哌啶(0.3mL)，反应液室温搅拌3小时，用水(20mL)稀释，二氯甲烷(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(DCM:MeOH＝95:5)纯化得到1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝516.3.
步骤4：1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000645
1-(2-氯-5-(9-(2-(哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg,0.06mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(34mg,0.06mmol)用DMF(3mL)溶解，加入HATU(27mg,0.07mmol)和DIEA(23mg,0.18mmol)，反应液室温搅拌过夜。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，减压，浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(9-(2-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1090.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(s,1H),7.47–7.28(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.00-5.92(m,1H),3.89(s,3H),3.80-3.71(m,1H),3.66-3.42(m,8H),3.12(s,2H),3.00-2.90(m,1H),2.78-2.71(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.42(s,3H),2.36-2.23(m,6H),2.01(s,6H),1.89-1.75(m,4H),1.72-1.29(m,18H),1.16-1.00(m,4H).
实施例35：1-(5-(4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000646
将3-(哌啶-4-基)丙烷-1-醇(700mg,4.9mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL)中，然后加入Boc酸酐(2.1g,9.8mmol)和DMAP(30mg,0.24mmol)，反应液加热到80℃过夜。反应结束后倒入水(60mL)中，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，粗品使用柱层析(EA:PE＝0-3:7)纯化得到4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.34(t,J＝5.1Hz,1H),3.91(d,J＝12.3Hz,2H),3.37(dd,J＝11.9,6.3Hz,2H),2.66(s,2H),1.61(d,J＝12.3Hz,2H),1.50–1.28(m,12H),1.20(dd,J＝15.2,6.9Hz,2H),0.93(m,2H).
步骤2：4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000647
把4-(3-羟基丙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,1.2mmol)溶于乙腈(5mL)，然后加入IBX(567mg,2.4mmol)，反应液加热到70℃反应2个小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，有机相旋干，粗品使用柱层析(EA:PE＝0-1:4)纯化得到4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.68(t,J＝1.5Hz,1H),3.91(d,J＝12.0Hz,2H),2.65(m,2H),2.46(td,J＝7.5,1.5Hz,2H),1.61(d,J＝13.0Hz,2H),1.46(dd,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.42–1.33(m,10H),0.94(m,2H).
步骤3：4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000648
把4-(3-丙醛)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.82mmol)和4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(205mg,0.82mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(525mg,2.48mmol)，反应液室温搅拌过夜。用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(EA:PE＝0-3:7)纯化得到白色油状物4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝474.3.
步骤4：4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000649
把4-((3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(90mg,0.19mmol)溶于DCM(5mL)中,然后三氟乙酸(0.5mL)加入,反应液在室温下搅拌1个小时，直接减压浓缩得到油状物4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝374.1.
步骤5：4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000650
把(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(110mg,0.18mmol)和4-(甲基(3-(哌啶-4-基)丙基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(三氟乙酸盐,90mg,0.18mmol)溶于DMF(3mL)中，HATU(83mg,0.22mmol)和DIEA(70mg,0.54mmol)加入，反应液室温搅拌过夜，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝0-1:9)纯化得到4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝958.2.
步骤6：(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000651
把4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸苄酯(100mg,0.1mmol)溶于MeOH(5mL)中，加入Pd/C(20mg)，置换3次氢气，在氢气保护下室温搅拌1小时。过滤，滤饼用甲醇(5mL×3)洗涤，滤液减压浓缩得到(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝824.1.
步骤7：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000652
把化合物(3-((R)-1-((7-甲氧基-2-甲基-6-((1R,4R)-4-(4-(3-(甲基(哌啶-4-基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(75mg,0.09mmol)和4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(39mg,0.09mmol)溶于DMSO(2mL)中，DIEA(35mg,0.27mmol)加入，反应液室温搅拌过夜。用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝0-5:95)纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1074.3.
步骤8：1-(5-(4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑 啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000653
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)(甲基)氨基)丙基)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(40mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后加入三氟乙酸(0.3mL)，室温搅拌1个小时，直接减压浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH到8-9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(5-(4-((3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)(甲基)氨基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝974.3.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.15–8.02(m,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.56(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝10.8Hz,2H),6.70(s,1H),5.64–5.47(m,3H),4.54-4.48(m,2H),3.96-3.88(m,4H),3.88-3.80(m,1H),3.80-3.74(m,2H),3.05-2.95(m,3H),2.91-2.85(m,2H),2.40-2.30(m,6H),2.15(s,3H),1.91-1.42(m,23H),1.25-1.15(m,2H),1.06–0.84(m,2H).
实施例36：1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000654
将6-溴-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-醇(6.2g,23.22mmol)加入到Pd(dppf)Cl 2(850mg,1.16mmol)，碳酸钠(4.9g,46.44mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3-二氧戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸叔丁酯(8.1g,30.19mmol)的DMF/H 2O(80mL/8mL)混合溶液中，室温下搅拌过夜，待反应完全后，加水(800mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×5)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。粗品使用柱层析(PE:EA＝1:100)纯化得到4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝329.0.
步骤2：4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000655
将4-(4-羟基-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(600mg,1.82mmol)加入到DBU(820mg,5.37mmol)和BOP(1.19g,2.69mmol)的DMF(10mL)溶液中，先室温下搅拌30min，(R)-(3-(1-氨基乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(600mg,1.97mmol)加入，反应液70℃下搅拌过夜。用水(100mL)稀释，析出固体，过滤，水洗三次，固体用二氯甲烷(100mL)溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:1)纯化得到4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝615.2.
步骤3：4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000656
将4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(1.1g,1.79mmol)加到氢氧化锂(430mg,17.9mmol)的THF/H 2O(20mL/10mL)溶液中，氮气保护，50℃下搅拌过夜，在冰浴下，缓慢滴加10％柠檬酸，将溶液调至弱酸性或中性，用乙酸乙酯(100mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝601.2.
步骤4：(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000657
将4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸(130mg,0.22mmol)，HATU(100mg,0.26mmol)和DIEA(85mg,0.66mmol)加入到1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(140mg,0.23mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温搅拌2小时，加入水(100mL)，析出固体，过滤，水洗3次，用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗产品(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1059.5.
步骤5：1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000658
将(3-((1R)-1-((6-(4-(4-(2-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)环己-1-烯-1-基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(190mg,0.18mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(1mL)，反应液室温搅拌2小时，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-((2-(1-(4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝959.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.19(s,1H),8.07(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.99(s,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.69(s,1H),5.83(s,1H),5.61-5.43(m,3H),4.51-4.37(m,2H),4.00-3.90(m,1H),3.85(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.67-3.52(m,2H),3.41(t,J＝6.3Hz,2H),3.24(d,J＝6.4Hz,2H),3.12-2.97(m,2H),2.92-2.70(m,4H),2.42-2.16(m,7H),1.90-1.56(m,8H),1.56-1.41(m,5H),1.21-0.90(m,4H).
实施例37：1-(5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000659
将1-(2-氯-5-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg，0.13mmol)，HATU(59mg,0.16mmol)和DIEA(50mg,0.39mmol)加入到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(80mg,0.16mmol)的DMF(5mL)溶液中，室温搅拌2小时，加入水(50mL)，析出固体，过滤，水洗3次，用二氯甲烷(20mL)溶解固体，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到粗品(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1062.5.
步骤2：1-(5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000660
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(3-((1-(4-氯-3-(2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(130mg,0.12 mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(1mL)，然后反应液室温搅拌2小时，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝962.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.10(d,J＝8.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.47–7.34(m,1H),6.99(s,1H),6.88(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.64-5.46(m,3H),4.00-3.82(m,4H),3.80-3.67(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.56–3.39(m,8H),3.22-3.10(m,1H),3.00-2.89(m,1H),2.80–2.55(m,3H),2.40–2.25(m,9H),1.94–1.35(m,18H).
实施例38：1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000661
将1-(5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(120mg,0.24mmol)和(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(1,1-dioxido二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(120mg,0.24mmol)用DMF(3mL)溶解，HATU(108mg，0.28mmol)和DIEA(90mg,0.71mmol)加入，反应液室温搅拌1小时。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相并用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(1,1-二氧化物-2,3-二氢苯并[b]噻吩-4-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1002.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,1H),8.27(d,J＝7.2Hz,1H),8.06(s,1H),7.87(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(d,J＝7.1Hz,1H),7.70(s,1H),7.59(t,J＝6.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),5.58(t,J＝7.0Hz,1H),4.57–4.33(m,2H),3.99–3.84(m,5H),3.81–3.70(m,1H),3.68–3.60(m,2H),3.52-3.40(m,5H),3.24(d,J＝6.2Hz,2H),3.14–2.89(m,3H),2.85-2.65(m,4H),2.32(s,3H),1.92–1.40(m,20H),1.23–0.89(m,4H).
实施例39：1-(2-氯-5-(4-((2-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
Figure PCTCN2022088561-appb-000662
将1-(2-氯-5-(4-((2-(哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(150mg,粗 品)溶于DMF(5mL)，(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(94mg,0.22mmol)，HATU(107mg,0.28mmol)和DIEA(145mg,1.1mmol)分别加入，室温搅拌2小时，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1052.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.48(s,1H),8.29(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),7.45–7.31(m,4H),7.23(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),5.96(t,J＝7.1Hz,1H),4.52–4.28(m,1H),3.89(s,3H),3.80–3.40(m,10H),3.26(d,J＝6.3Hz,2H),3.12(s,2H),2.97–2.88(m,1H),2.79–2.59(m,4H),2.45–2.39(m,5H),2.38–2.33(m,2H),2.01(s,6H),1.94–1.46(m,16H),1.13(d,J＝10.9Hz,2H).
实施例40：1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000663
将4-(3-((1-((苄氧)羰基)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg,0.87mmol)和Pd/C(10％,100mg)用乙酸乙酯(10mL)溶解，反应液加热到70℃并搅拌3小时，过滤，固体用乙酸乙酯(10mL×3)洗三次，减压浓缩得到4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝328.3.
步骤2：4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000664
将4-(3-(哌啶-4-基氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg,0.70mmol)用DMSO(10mL)溶解，4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(360mg,0.82mmol)和DIEA(271mg,2.10mmol)分别加入，室温搅拌过夜，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:10)纯化得到4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝578.3.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000665
将4-(3-((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)氧)丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.47mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(1mL)，反应液室温搅拌过夜，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，将反应液pH值调至7-8，用二氯甲烷与异丙醇五比一混合溶液(25mL×4)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝478.2.
步骤4：1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000666
将1-(2-氯-5-(4-(3-(哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(90mg,0.19mmol)，HATU(87mg,0.23mmol)和DIEA(74mg,0.57mmol)分别加入到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(106mg,0.19mmol)的DMF(10mL)溶液中，室温搅拌2小时，用水(100mL)稀释，析出固体，过滤，水洗3次，用二氯甲烷溶解固体，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丙氧基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1052.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.32(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.47–7.30(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.97(s,1H),5.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.00-3.84(s,4H),3.80-3.71(m,1H),3.66-3.57(m,1H),3.49-3.35(m,8H),3.20-3.07(m,3H),3.00-2.84(m,1H),2.78-2.58(m,3H),2.42(s,3H),2.40-2.26(m,6H),2.01(s,6H),1.92-1.75(m,6H),1.75–1.38(m,12H).
实施例41：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000667
将化合物(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-醛苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(450mg,0.78mmol)和甲胺(2M/THF溶液,7.8mmol)溶于二氯乙烷(10mL)中，三乙酰基硼氢化钠(496mg,2.34mmol)加入。反应液加热到80℃并搅拌1小时。直接减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:10,流速40ml/min)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝593.3.
步骤2：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000668
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.5mmol)和氢氧化锂(60mg,2.5mmol)用混合溶液(MeOH/H 2O＝10/1,5mL)溶解。反应液加热到70℃并搅拌2小时。冷却，使用1M HCl将反应液pH值调到3～4，再使用饱和碳酸氢钠水溶液将反应液pH值调到7～8，使用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相(ACN:H 2O＝1:1)纯化得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝579.2.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000669
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(80mg,0.14mmol)用DMF(5mL)溶解，HATU(65mg,0.17mmol)，1-(2-氯-5-(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg,0.17mmol)和DIEA(54mg,0.42mmol)加入，反应液室温搅拌1小时，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-((2-(1-((1R,4R)- 4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1037.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.50(s,1H),8.32(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.30(m,3H),7.28(s,1H),7.02(s,1H),6.98(s,1H),6.07–5.86(m,1H),4.38(d,J＝12.6Hz,2H),3.89(s,4H),3.73(d,J＝7.1Hz,1H),3.66–3.51(m,2H),3.44–3.36(m,4H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),3.11–2.88(m,3H),2.78–2.59(m,4H),2.42(s,3H),2.12(s,3H),1.92–1.39(m,21H),1.18–0.87(m,4H).
实施例42：1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000670
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(80mg,0.13mmol)，HATU(62mg,0.16mmol)和DIEA(50mg,0.39mmol)加入到4-(2-(哌啶-4-基甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(43mg,0.13mmol)的DMF(5mL)溶液中，室温搅拌1小时,用水(50mL)稀释，析出固体，过滤，水洗3次，用二氯甲烷溶解固体，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝901.4.
步骤2：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000671
将4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.09mmol)加入到氯化氢的二氧六环(4M，2mL)溶液中，反应液室温搅拌1小时，直接减压浓缩得到粗品((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝801.3.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000672
将((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((2-(哌啶-4-基)乙氧基)甲基)哌啶-1-基)甲酮(70mg,0.09mmol)加入到4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(39mg,0.08mmol)和DIEA(35mg,0.27mmol)的DMSO(5mL)溶液中，室温搅拌过夜，用水(50mL)稀释，乙酸乙酯(25mL×4)萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(2-氯-5-(4-(2-((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)乙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1051.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.30(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.31(m,4H),7.24(d,J＝1.3Hz,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.03–5.89(m,1H),4.48-4.32(m,2H),3.97-3.85(m,4H),3.79-3.68(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.21(d,J＝6.1Hz,2H),3.16–2.90(m,5H),2.82–2.52(m,7H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.88–1.43(m,20H),1.19–0.90(m,4H).
实施例43：1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000673
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(120mg,0.20mmol)，4-(4-(哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(66mg,0.20mmol)和HATU(91mg,0.24mmol)溶于DMF(3mL)中，加入DIEA(78mg,0.61mmol)，反应液室温搅拌1小时，用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品使用柱层析(DCM:MeOH＝10:1)得到4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝900.6.
步骤2：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000674
将4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(149mg,0.17mmol)用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M，5mL)溶解，室温搅拌1小时，直接减压浓缩得到((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝800.4.
步骤3：1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000675
将((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-(4-(哌啶-4-基)丁基)哌嗪-1-基)甲酮(158mg,0.11mmol)，4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(47mg,0.11mmol)溶于DMSO(2mL)中，搅拌下加入DIEA(42mg,0.32mmol)，室温搅拌1小时。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并上有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-(4-(4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)丁基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1050.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.30(d,J＝7.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.47–7.31(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.01–5.90(m,1H),4.50-4.42(m,1H),3.89(s,3H),3.80-3.68(m,1H),3.66-3.52(m,2H),3.50-3.40(m,4H),3.18-3.10(m,2H),3.02-2.90(m,2H),2.80-2.65(m,4H),2.42(s,3H),2.38-2.20(m,6H),2.01(s,6H),1.82-1.42(m,18H),1.30-1.22(m,4H),1.13-0.96(m,2H).
实施例44：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(4-羟基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000676
6-溴-2,7-二甲基喹唑啉-4-醇(900mg,3.56mmol)用DMF/H 2O(22mL,10/1)溶解，加入4-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(1135mg,4.27mmol)，碳酸钠(755mg,7.12mmol)和Pd(dppf)Cl 2(264mg,0.36mmol)，在氮气保护下110℃搅拌过夜，加水(100mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取，饱和食盐水(200mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9)纯化得到4-(4-羟基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝313.1.
步骤2：(1R,4R)-4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000677
在的高压釜(100mL)中，加入4-(4-羟基-2,7-甲基喹唑啉-6-基)环己-3-烯-1-羧酸甲酯(380mg,1.22mmol)，用MeOH(30mL)溶解后，加入Pd(OH) 2/C(115mg,30％)，在氢气环境中(2MPa)于70℃反应48h，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到(1R,4R)-4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝315.2.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.09(s,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),3.92(s,3H),2.95(t,J＝11.6Hz,1H),2.43(s,3H),2.36(s,3H),2.35–2.24(m,1H),2.06(d,J＝10.7Hz,2H),1.90–1.84(m,2H),1.67–1.40(m,4H).
步骤3：(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000678
将(1R,4R)-4-(4-羟基-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(250mg,0.80mmol)溶于DMF(5mL)，加入BOP(506mg,1.19mmol)和DBU(303mg,1.99mmol)，室温搅拌0.5小时后，加入(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(224mg,0.96mmol)，加热至70℃搅拌过夜，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相纯化得到(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝531.3.
步骤4：(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000679
将(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸甲酯(210mg,0.40mmol)溶于THF/H 2O(15mL,2:1)中，加入氢氧化锂(190mg,8.00mmol)，50℃搅拌过夜，加水(20mL)，用1M盐酸调节pH至6，用MeOH/DCM(1/9,30mL×3)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸，直接用于下一步。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝517.4.
步骤5：(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000680
将(1R,4R)-4-(2,7-二甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(150mg,0.29mmol)，溶于乙醇(10mL)，加入Raney-Ni(0.5mL)和N 2H 4-H 2O(85％,0.5mL)，室温反应0.5小时，过滤，减压浓缩，得到(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝487.2.
步骤6：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000681
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(70mg,0.14mmol)溶于DMF(5mL)，加入1-(2-氯-5-(9-(哌嗪-1-基甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(84mg,0.17mmol)，DIEA(55mg,0.42mmol)和pyBOP(88mg,0.17mmol)，室温反应1h，加水(50mL)并搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2,7-二甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝970.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.45–7.31(m,2H),6.87(d,J＝11.3Hz,2H),6.70(s,1H),5.67–5.45(m,3H), 3.82-3.70(m,1H),3.67–3.42(m,8H),2.87–2.64(m,5H),2.43(s,3H),2.39-2.22(m,7H),2.18-2.09(m,2H),1.90-1.78(m,4H),1.73-1.24(m,14H),1.18-0.94(m,4H).
实施例45：1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000682
将3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酸五氟苯酯(118mg,0.27mmol)和(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸(300mg,0.34mmol)溶解在DMSO(6mL)中，然后加入DIEA(132mg,1.02mmol)。反应液在室温搅拌2h。反应用水(50mL)稀释，用EA(50mLx3)。合并有机相，用食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品经柱层析(/MeOH(NH 3)/DCM 0％～20％)纯化得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M/2+H] +＝563.5.
步骤2：1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000683
室温时，搅拌下向(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-甲氧基苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己烷)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯(72mg,0.064mmol)的DCM(3mL)溶液中加TFA(1ml)，反应液在室温搅拌2h。反应液直接减压浓缩。粗品经prep-HPLC纯化得到1-(2-甲氧基-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1024.4.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.99(s,1H),7.46–7.36(m,3H),7.34–7.27(m,3H),7.22-7.12(m,3H),7.01(s,1H),6.10-6.02(m,1H),3.95-3.91(m,6H),3.75-3.45(m,12H),3.12-3.01(m,1H),2.80(t,J＝6.7Hz,2H),2.75–2.66(m,1H),2.52(s,3H),2.44(m,2H),2.38(m,2H),2.25–2.16(m,5H),2.00–1.84(m,4H),1.79(d,J＝7.0Hz,4H),1.71-1.54(m,9H),1.37-1.12(m,7H).
实施例46：1-(2-氟-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000684
将3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酸五氟苯酯(133mg,0.32mmol)和(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯(350mg,0.39mmol)溶解在DMSO(6mL)中，然后加入DIEA(132mg,1.02mmol)。反应液在室温搅拌2h。反应结束后，反应液用水(50mL)稀释，并用EA(50mLx3)萃取。合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗品经柱层析(MeOH(NH 3)/DCM,0％～20％)纯化得到(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M/2+H] +＝556.9.
步骤2：1-(2-氟-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000685
室温下，向(2-(5-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-((3-(3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)噻吩-3-基)苄基)(甲基)羧酸叔丁酯(100mg,0.09mmol)的DCM(3mL)溶液中加入TFA(1ml)。反应液在室温搅拌2h。反应液直接浓缩。粗品经prep-HPLC纯化得到1-(2-氟-5-(9-((4-((1R,4R)-4-(7-甲氧基-2-甲基-4-(((R)-1-(4-(2-((甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1012.3.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.99(s,1H),7.52(dd,J＝7.1,1.9Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.36-7.27(m,4H),7.21-7.17(m,1H),7.15-7.11(m,1H),7.01(s,1H),6.08-6.03(m,1H),3.95(s,3H),3.83(t,J＝6.7Hz,2H),3.77–3.55(m,8H),3.50-3.37(m,2H),3.10-3.00(m,1H),2.83(t,J＝6.7Hz,2H),2.76-2.65(m,1H),2.52(s,3H),2.44(b,2H),2.38(b,2H),2.25-2.16(m,5H),2.00-1.83(m,4H),1.82-1.75(m,4H),1.69–1.46(m,9H),1.36-1.06(m,7H).
实施例47：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(羟基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000686
1-(叔丁基)4-乙基哌啶-1,4-二羧酸盐(500mg,1.93mmol)溶解于乙醇中(20mL)，0℃下加入NaBD 4(325mg,7.75mmol)并搅拌2小时。反应液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)纯化得到4-(羟基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ4.42(s,1H),3.93(d,J＝11.9Hz,2H),2.67(s,2H),1.62(d,J＝12.9Hz,2H),1.55–1.44(m,1H),1.39(s,9H),0.96(m,2H).
步骤2：4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000687
4-(羟基甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg,1.14mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，氮气氛围下降温至0℃并加入NaH(364mg,9.12mmol)，搅拌3小时后，加入4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(576mg,2.28mmol)，室温搅拌过夜。反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(20mLx3)萃取。有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝309.1
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.53(dd,J＝4.5,1.5Hz,2H),7.31(d,J＝5.8Hz,2H),4.51(s,2H),3.94(d,J＝12.0Hz,2H),2.70(s,2H),1.76(m,1H),1.67(d,J＝12.9Hz,2H),1.39(s,9H),1.06(m,2H).
步骤3：4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000688
将4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.58mmol)溶于异丙醇(10mL)和水(10mL)中，加入Pd/C(60mg,0.058mmol)，在氢气氛围下升温至70℃并搅拌过夜。反应液冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩得到4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯，粗品无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝315.2.
步骤4：4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000689
将4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(130mg,0.41mmol)溶解于DMF(10mL)中，加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(150mg,0.25mmol)，HATU(123mg,0.32mmol)和DIEA(96mg,0.74mmol)，室温下搅拌1小时。反应液用水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基) 甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝899.5.
步骤5：((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000690
将4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.22mmol)溶解于DCM(5mL)中，加入TFA(2mL)，室温下搅拌2小时。反应液直接减压浓缩得到((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝699.4
步骤6：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000691
将((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己基)(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-基)甲酮(粗产品,200mg,0.22mmol)溶于DMSO(10mL)中，然后加4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(95mg,0.22mmol)和DIEA(86mg,0.66mmol)，室温下搅拌2小时。向反应液中加入水(100mL)，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，有机相减压浓缩得到粗品。粗品经pre-HPLC(CH 3CN/0.08％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝949.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δδ10.50(s,1H),8.15–8.02(m,2H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.99(s,1H),6.87(s,1H),6.85(s,1H),6.70(s,1H),5.63–5.48(m,3H),4.51-4.36(m,2H),3.99–3.86(m,4H),3.78-3.71(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.23(d,J＝6.1Hz,2H),3.09-2.90(m,3H),2.81-2.62(m,4H),2.35(s,3H),1.91–1.52(m,18H),1.18-0.92(m,4H).
实施例48：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000692
将4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.57mmol)用二甲亚砜(5mL)溶解，然后加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(247mg,0.57mmol)和N,N-二异丙基乙胺(220mg,1.71mmol)，反应液室温下搅拌2小时，加水(50mL)稀释，用二氯甲烷(30mLx3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝565.2.
步骤2：1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000693
将4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羧酸叔丁酯(220mg,0.39mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，然后加入三氟乙酸(2mL)，反应液室温搅拌2小时，直接减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，无需纯化直接用于下一步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝465.3.
步骤3：(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000694
将1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(220mg,0.39mmol)用DMF(10mL)溶解，然后分别加入(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(150mg,0.24mmol)，HATU(118mg,0.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)，室温下搅拌2小时，加水(100mL)，用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(甲醇:二氯甲烷＝1:9)纯化得到(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1049.3.
步骤4：1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000695
将(3-((R)-1-((6-((1R,4R)-4-(4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基-d 2)哌啶-1-羰基)环己基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-基)氨基)乙基)-5-(三氟甲基)苯基)羧酸叔丁酯(200mg,0.19mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时后，反应液减压浓缩，所得粗产物用10％甲醇/二氯甲烷混合溶液(20mL)溶解，然后加入5％碳酸氢钠水溶液(20mL)并搅拌1小时，静置分离，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗品，粗品经pre-HPLC(CH 3CN/0.08％NH 4HCO 3水溶液,5％～95％)纯化得到1-(5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基-d 2)甲基)哌啶-1-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝949.2.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.49(s,1H),8.13(d,J＝7.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝2.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.86(d,J＝10.1Hz,2H),6.70(s,1H),5.57(dd,J＝17.7,10.2Hz,3H),4.42(d,J＝12.0Hz,2H),3.92(m,4H),3.81–3.51(m,3H),3.24(d,J＝6.2Hz,2H),3.09–2.88(m,3H),2.78–2.60(m,4H),2.36(s,3H),1.90–1.52(m,18H),1.19–0.92(m,4H).
实施例49：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙酰胺
步骤1：6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000696
将2-氨基-5-溴苯甲酰胺(4.0g,14.55mmol)加入到原乙酸三甲酯(17.46g,145.5mmol)的甲醇(100mL)溶液中，在闷罐中120℃搅拌过夜，冷却后减压浓缩，得到粗产品6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇，无需纯化直接用于下步反应。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝238.9.
步骤2：4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000697
将6-溴-2-甲基喹唑啉-4-醇(5.00g,16.67mmol)用DMF/H 2O(200mL/20ml)溶解，然后分别加入碳酸钾(5.80g,42.03mmol)，Pd(dppf)Cl 2(1.54g,2.10mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.79g,25.21mmol)，反应液在氮气保护下110℃搅拌过夜，加水(500mL)稀释，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝1:2)纯化得到4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝342.1.
步骤3：4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000698
将4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(2.5g,14.55mmol)加入到Pd(OH) 2(800mg,20％)的甲醇(100mL)溶液中，在H 2氛围下高压釜中70℃搅拌过夜(10atm)，冷却后过滤，减压浓缩，得到粗产品4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝344.1.
步骤4：(R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000699
将BOP(3.30g,7.47mmol)和DBU(1.90g,12.5mmol)和(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺(1.53g,6.54mmol)分别加入到4-(4-羟基-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.73g,5.03mmol)的DMF(100mL)溶液中，反应液70℃搅拌过夜，用水(300mL)稀释，乙酸乙酯(100mL)萃取，饱和食盐水(150mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用反相柱层析(H 2O:ACN＝1:2)纯化得到(R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝560.4.
步骤5：(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000700
将(R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.537mmol)加入到TFA(2mL)的二氯甲烷(20mL)中，常温搅拌1小时，减压浓缩，得到粗产品(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝460.4.
步骤6：(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000701
将(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺(250mg,0.543mmol)和碳酸钾(300mg,2.17mmol)加入到2-溴乙酸叔丁酯(138mg,0.708mmol)的THF(20mL)溶液中并在70℃搅拌过夜，反应液用水稀释(50ml)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得到(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝574.3.
步骤7：(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000702
将(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(300mg,0.524mmol)加入到HCl/1,4-二氧六环(4M,20mL)中，常温搅拌过夜，反应液直接减压浓缩，得到粗品(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝518.1.
步骤8：(R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000703
将(R)-2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酸(167mg,0.323mmol)，HATU(154mg,0.405mmol)和DIEA(105mg,0.814mmol)加入到9-(2-氨乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(80mg,0.27mmol)的DMF(20mL)溶液中，反应液室温搅拌过夜，用水稀释(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，粗品使用反相柱层析(ACN:H 2O＝1:3)纯化得到(R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝796.4.
步骤9：(R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000704
将(R)-9-(2-(2-(4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(70mg,0.088mmol)用乙醇(10mL)溶解，然后分别加入Raney-Ni(0.3mL,水悬浮物)，水合肼一水合物(0.2mL)，反应液室温搅拌1小时,过滤，减压浓缩，得到粗品(R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝766.6.
步骤10：(R)-N-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000705
将(R)-9-(2-(2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺)乙基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(65mg,0.085mmol)用DCM(10mL)溶解，加入TFA(1mL)，反应液常温搅拌1小时，直接减压浓缩，得到粗产品(R)-N-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝666.4.
步骤11：(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙酰胺的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000706
将(R)-N-(2-(3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)乙酰胺(50mg,0.075mmol)用DMSO(10mL)溶解，然后分别加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(40mg,0.092mmol)和DIEA(30mg,0.232mmol)，反应液室温搅拌过夜，用水稀释(20mL)，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到(R)-2-(4-(4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基喹唑啉-6-基)哌啶-1-基)-N-(2-(3-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)乙基)乙酰胺。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝916.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.21(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.52(d,J＝8.7Hz,2H),7.37(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.86(s,1H),6.70(s,1H),5.64–5.43(m,3H),3.79–3.69(m,1H),3.59-3.45(m,3H),3.28–3.20(m,2H),3.17-3.07(m,2H),2.98-2.86(m,4H),2.77–2.70(m,2H),2.69–2.56(m,1H),2.38(s,3H),2.26-2.14(m,2H),1.92–1.77(m,4H),1.74-1.63(m,2H),1.56–1.20(m,12H),1.14-0.94(m,4H).
实施例50：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：9-((4-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000707
将(1R,4R)-4-(2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羧酸(170mg,0.337mmol)，HATU(192mg,0.505mmol)和DIEA(130mg,1.01mmol)加入到9-(哌嗪-1-基甲基)- 3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的DMF(30mL)溶液中，室温搅拌过夜，反应液用水稀释(50mL)，二氯甲烷(50mL×3)萃取，粗品经反相柱层析(ACN:H 2O＝1:2)纯化得到9-((4-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝871.6.
步骤2：9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000708
将9-((4-((1R,4R)-4-(2-甲基-4-(((R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(240mg,0.276mmol)溶于乙醇(20mL)，加入Raney-Ni(水悬浮物,0.3mL)和水合肼一水合物(85％,0.5mL)，反应液室温搅拌1小时，过滤，减压浓缩，得到粗品9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝841.6.
步骤3：(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己基)甲酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000709
将9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸苄酯(220mg,0.262mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入Pd(OH) 2(44mg,20％)，反应液在H 2氛围下70℃搅拌过夜，过滤，减压浓缩，得到粗品(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己基)甲酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝707.4.
步骤4：1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000710
将(4-((3-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)甲基)哌嗪-1-基)((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己基)甲酮(200mg,0.283mmol)用DMSO(20mL)溶解，分别加入perfluorophenyl 4-chloro-3-(2,4-dioxotetrahydropyrimidin-1(2H)-yl)benzoate(147mg,0.338mmol)和DIEA(110mg,0.853mmol)，反应液室温搅拌过夜，用水稀释(50mL)，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相减压浓缩，粗品使用反相制备纯化得到1-(5-(9-((4-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基吡啶并[3,4-d]嘧啶-6-基)环己烷-1-羰基)哌嗪-1-基)甲基)-3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-羰基)-2-氯苯基)二氢嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝957.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.91(s,1H),8.58(d,J＝7.9Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.39(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.89(s,1H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),5.61–5.47(m,3H),3.78–3.72(m,1H),3.64–3.56(m,3H),3.54-3.41(m,6H),3.30-3.24(m,2H),2.82-2.71(m,3H),2.70-2.61(m,1H),2.43(s,3H),2.36-2.21(m,4H),2.17-2.07(m,2H),2.04–1.98(m,2H),1.85-1.71(m,2H),1.77-1.31(m,18H),1.16-0.90(m,4H).
实施例51：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000711
将1,3-二(哌啶-4-基)丙烷(193.5mg,0.92mmol)和DIEA(178mg,1.38mmol)溶于DMSO(10mL)中，加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(200mg,0.46mmol)，室温反应30min。用水(30mL)稀释，乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(MeOH:DCM＝1:9,流速40ml/min)纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝461.2.
步骤2：1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000712
将(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(100mg,0.17mmol)，1-(2-氯-5-(4-(3-(哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(80mg,0.17mmol)和DIEA(65.8mg,0.51mmol)用DMF(5mL)溶解，最后加入HATU(77.5mg,0.20mmol)，反应液室温搅拌30min，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-(3-(1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)丙基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1035.5.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.6Hz,1H),7.43-7.35(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.05-5.83(m,1H),4.52-4.35(m,2H),3.95-3.80(m,4H),3.80-3.69(m,1H),3.67-3.50(m,2H),3.20-3.08(m,2H),3.06-2.87(m,3H),2.83-2.70(m,3H),2.68-2.57(m,1H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.92-1.39(m,18H),1.36-1.15(m,6H),1.13-0.82(m,4H).
实施例52：1-(2-氯-5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
步骤1：4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000713
将4-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g,4.65mmol)溶于THF(40mL)溶液中，0℃下加入NaH(744mg,18.6mmol,60％)，搅拌2h，然后加入4-(溴甲基)吡啶(795mg,4.65mmol)，反应液室温继续搅拌2h，用水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品使用柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:0)纯化得到4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+Na] +＝329.1.
步骤2：4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000714
将4-((吡啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(300mg,0.98mmol)溶于i-PrOH/H 2O(6:7,26mL)溶液中，氢气氛围下，加入Pd(OH)/C(100mg,20％)，反应液在75℃搅拌过夜，硅藻土过滤，滤液直接减压浓缩得到4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝313.2.
步骤3：4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000715
将4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.38mmol)和DIEA(147mg,1.14mmol)加入到DMSO(10mL)中，然后加入4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酸五氟苯酯(165mg,0.38mmol)，反应液室温搅拌30min，用水(40mL)稀释，乙酸乙酯(40mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(40mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+NH 4] +＝580.2.
步骤4：1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000716
将4-(((1-(4-氯-3-(2,4-二氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)苯甲酰)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 (80mg,0.14mmol)用二氯甲烷(5mL)溶解，加入氯化氢二氧六环溶液(4M,2mL)，反应液室温搅拌3小时，直接减压浓缩得到1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝463.1.
步骤5：1-(2-氯-5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的制备
Figure PCTCN2022088561-appb-000717
(1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羧酸(65mg,0.11mmol)用DMF(5mL)溶解，HATU(50mg,0.13mmol)，DIEA(50mg,0.39mmol)和1-(2-氯-5-(4-((哌啶-4-基甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(60mg,0.13mmol)分别加入，反应液室温搅拌30min，用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，粗品使用prep-HPLC纯化得到1-(2-氯-5-(4-(((1-((1R,4R)-4-(4-(((R)-1-(4-(2-氯-6-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)氨基)-7-甲氧基-2-甲基喹唑啉-6-基)环己烷-1-羰基)哌啶-4-基)甲氧基)甲基)哌啶-1-羰基)苯基)二氢嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
LC-MS:(ESI,m/z):[M+H] +＝1037.4.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),8.31(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝1.8Hz,1H),7.47-7.29(m,4H),7.24(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.02-5.90(m,1H),4.52-4.32(m,2H),3.98-3.91(m,1H),3.89(s,3H),3.80-3.69(m,1H),3.66-3.54(m,2H),3.28-3.17(m,4H),3.15-3.09(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.84-2.69(m,3H),2.69-2.60(m,2H),2.42(s,3H),2.01(s,6H),1.91-1.46(m,17H),1.20-0.89(m,4H).
Ⅱ生物活性测试实施例
测试实施例1：KRAS-G12C/SOS1结合试验
以下方法用于测定本发明优选化合物在体外条件下对KRAS-G12C/SOS1结合抑制程度。本方法使用KRAS-G12C/SOS1结合试验试剂盒(Cisbio,63ADK000CB16PEG)，以均相时间分辨荧光技术(HTRF)测定优选化合物对KRAS-G12C/SOS1结合竞争抑制测定。
实验流程如下(详细方法参考试剂盒说明书)：将本发明中的化合物先溶解于DMSO中，浓度为20mM，用试剂盒中的缓冲液进行等梯度稀释，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为10000nM～0.04nM，DMSO的终浓度为0.5％。将2μL化合物与4μL 1x Tag1-SOS1、4μL 1xTag2-KRAS-G12C(含10μM三磷酸鸟苷,GTP)在25℃下孵育15min，随后向反应体系中加入5μL 1x Anti-Tag1-Tb3+以及5μL 1x Anti-Tag2-XL665在冰上下孵育3h。孵育结束后，在酶标仪EnVision(PerkinElmer,2105)上以HTRF模式测定各孔在激发波长为337nm，读取各孔在发射波长为620nm和665nm的荧光强度，使用公式Ratio＝(665nm/620nm)×104算出Ratio值。通过与对照组荧光强度比值进行对比，计算化合物在各浓度下的抑制率，进而通过GraphPad Prism 8以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，得出化合物的IC50值，见表1。
测试实施例2：SOS1降解试验
在KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358(ATCC或中国科学院干细胞库)、KRAS G12D 突变的人肺癌细胞A-427(ATCC)、KRAS G12V突变的人结直肠腺癌细胞SW-620(ATCC)和KRAS G13D突变的人结直肠腺癌上皮细胞DLD-1(ATCC)上考察化合物对SOS1的降解作用。具体方法为：
在24孔细胞培养板每孔中铺0.95mL细胞，使细胞密度为5×105个/孔；细胞板置于5％CO 2培养箱中37℃培养过夜。然后在相应铺有细胞的孔中加入50μL稀释后的化合物溶液，使化合物的终浓度在0.03～3000nM范围内。DMSO终浓度为0.25％。给药后的细胞板置于5％CO 2培养箱中37℃培养24h后，移除24孔中细胞培养液后，用1×PBS清洗2次，细胞培养板底部贴壁的NCI-H358细胞加入180μL RIPA(强)裂解液(碧云天,P0013B)，补充1mM苯甲基磺酰氟、蛋白酶抑制剂混合物(碧云天,P1008)以及蛋白酶磷酸酶抑制剂混合物(碧云天,P1045)裂解，冰上静置30min后，将每孔中的蛋白裂解液分别转移至1.5mL离心管中，15000g、4℃离心20min。离心后的细胞裂解上清液冻存于-80℃待测，用于WB方法检测SOS1蛋白降解水平。细胞裂解上清液中总蛋白浓度使用BCA蛋白质定量试剂盒(天根,PA115-02)测定。
测试实施例3：人SOS1蛋白免疫印迹试验
根据BCA检测细胞裂解液中总蛋白的浓度，用PBS和5×SDS-PAGE蛋白上样缓冲液(碧云天,P0015L)调整至0.5μg/μL，100℃水浴15min，然后置于冰上冰浴5min后，14000g、4℃离心1min，混匀作为WB的上样样品。用预制胶(凯基,KGMG010W15)做蛋白电泳，上样量为10μL(总蛋白5μg)，Tris-MOPS-SDS电泳液(Adamas,P1598253)后120V 55min恒压电泳，电泳结束后，恒流250mA 65min把胶条上的蛋白转至PVDF膜上。转膜结束后将膜放入1×QuickBlock封闭液(碧云天,P0235)中室温孵育30min。封闭结束后，PVDF膜分别进行SOS1一抗(Abcam,ab140621)孵育4℃过夜，TBST缓冲液(2.4g Tris,8.8g NaCl,1.5mL Tween 20,调pH至7.4，定容至1L)洗涤膜30min(10min/次)，二抗(Abcam,ab205718)室温孵育2h，TBST缓冲液洗涤膜30min(10min/次)，最后用Clarity Western ECL Substrate(BIO-RAD,170-5061)孵育5min发光显色，化学发光成像系统(勤翔,ChemiScope 6200Touch)进行显色和蛋白图谱拍照。蛋白图谱通过勤翔化学发光分析软件进行灰度值分析。使用公式：灰度校正值＝(目的蛋白灰度值/对应内参灰度值)×103，计算出各样品的灰度校正值。再与对照组灰度校正值对比计算降解率。进而通过GraphPad Prism 8以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，得出化合物的DC50和Dmax值。
测试实施例4：3D细胞增殖抑制试验
在KRAS G12C突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358(ATCC或中国科学院干细胞库)、KRAS G12D突变的人转移胰腺腺癌细胞AsPC-1(ATCC)、KRAS G12V突变的人肺腺癌细胞NCI-H441(ATCC)和KRAS G13D突变的人结直肠腺癌上皮细胞DLD-1(ATCC)上考察化合物对3D细胞增殖的抑制作用。具体方法为：
在384孔低吸附微孔板(Corning,3657)相应微孔中用Echo声波移液系统(Labcyte,Echo 550)加入200nL化合物梯度稀释溶液，使受试化合物在反应体系中的终浓度范围为20000nM～0.008nM。然后将40μL一定密度的细胞加入对应的微孔板中。除受试化合物测试孔外，同时设置DMSO对照孔和培养基对照孔，DMSO对照孔中含有DMSO和细胞，培养基孔中只含有培养基。加样完成后盖上板盖，将测384孔低吸附微孔板放入5％二氧化碳培养箱中，37℃孵育7天。7天后取出微孔板，每孔加入40μL CTG试剂(Promega,G9683)，室温孵育30分钟后在酶标仪EnVision上采用化学发光程序读数。通过细胞增殖抑制百分比计算公式：抑制率％＝(DMSO对照组平均值-化合物单浓度读值)/(DMSO对照组平均值-培养基对照组平均值)×100，计算化合物在各浓度时的抑制率，进而通过GraphPad Prism 8以对数浓度-抑制率进行非线性曲线拟合，得出化合物的IC50值。
表1
Figure PCTCN2022088561-appb-000718
Figure PCTCN2022088561-appb-000719
Figure PCTCN2022088561-appb-000720
表2
Figure PCTCN2022088561-appb-000721
表1和表2中：
“-”表示未检测。
当DC 50≤50nM为A，当50nM<DC 50≤100nM时为B，当100nM<DC 50≤500nM为C，当500nM<DC 50≤1000nM为D；1000nM<DC 50≤10μM为E；
当80≤D max(％)≤100时为A，当50≤D max(％)<80时为B，当30≤D max(％)<50时为C，当D max(％)<30时为D；
当IC 50≤15nM为A，当15nM<IC 50≤30nM时为B，当30nM<IC 50≤50nM为C，当50nM<IC 50≤100nM为D，当100nM<IC 50≤1000nM为E。
实验结论：本发明化合物能够有效的与SOS1靶蛋白结合或产生抑制效果，本发明所述化合物能够有效的特异性的降解SOS1蛋白。

Claims (26)

  1. 一种式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐：
    S-L-E
    Ⅰ
    其中：
    L为连接链，其通过共价键连接S和E；
    E为E3泛素连接酶复合体的小分子配体；
    S为S7；
    Figure PCTCN2022088561-appb-100001
    其中所述S7中:
    R 2选自氢、卤素、-OH、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基巯基或-NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
    R 2选自C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷氧基、C 3-C 6杂环烷氧基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯烃基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基、-COOH、-COOR c；所述R c为-C 1-C 6烷基、C 3-C 6烯基、C 3-C 6炔基、C 3-C 8环烷基或-C 4-C 8环烯基；
    R 2为-NS(O)(R d)(R e)，所述R d和R e各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
    R 2为-NHC(O)-(C 1-C 6烷基)、-NHC(O)-NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、-C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
    R 2为-NH-(CH 2) k-NH-C(O)-R aa，所述R aa为C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基，且k为1或者2；
    R 2为-NH-(CH 2) i-R f，所述i为0，1或者2且R f为4-7元杂环烷基、杂芳基、C 1-C 6烷基磺酰基；
    此外以上所述C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、4-7元杂环烷基和杂芳基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、4-7元杂环烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、苄基、杂芳基、-(CH 2)-杂芳基、-NHC(O)(C 1-C 6烷基)、C 3-C 8环烷氧基、苯氧基、杂芳基氧基或者-NR aR b的基团取代；所述R a和R b各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
    R 2为-O-(CH 2) z-苯基、-O-(CH 2) z-(4-7元杂环烷基)、-O-(CH 2) z-杂芳基，所述z为0，1或2，所述苯基、杂环烷基和杂芳基任选的被选自-OH、杂环烷基或者杂环烯基取代，且能被甲基或者氧代基取代；
    或者R 2为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100002
    Figure PCTCN2022088561-appb-100003
    Figure PCTCN2022088561-appb-100004
    或者
    Figure PCTCN2022088561-appb-100005
    R 1为氢或-OR A；
    R A为氢、C 3-C 10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C 3-C 10环烷基和3-10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R a1和/或R c1取代；
    每个R a1各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R b1和/或R c1取代；
    每个R b1各自独立的为-OR c1、-NR c1R c1、卤素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；
    每个R c1各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10杂芳基；
    或者R 1选自C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选的被1个或多个R a2和/或R b2取代；
    每个R a2各自独立的选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R c2和/或R b2取代；
    每个R b2各自独立的选自-OR c2、-NR c2R c2、卤素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；
    每个R c2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d2和/或R e2取代；
    每个R d2各自独立的为-OR e2、-NR e2R e2、卤素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R e2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R f2和/或R g2取代；
    每个R f2各自独立的选自-OR g2、-NR g2R g2、卤素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R g2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
    或R 1选自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任选的R b3取代；
    R b3选自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3；
    每个R c3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、 3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d3和/或R e3取代；
    每个R d3各自独立的选自-OR e3、-NR e3R e3、卤素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R e3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
    R 4选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
    所述A 2(R 3) Y为氢；
    或者A 2为C 4-C 12环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且
    R 3为氢、卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、C 7-C 8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基；
    所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6卤代烷基、苯基、杂芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自独立的为氢或者C 1-C 6烷基；
    或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自C 1-C 6卤代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或杂芳基的取代基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述R m为双环杂芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自独立的为氢、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任选被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过N原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自N或者O的杂原子；所述R p选自C 1-C 6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者R p为-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自独立的选自氢、苯基或者任选被F取代的C 1-C 6烷基；
    或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR sR t取代，所述-NR sR t为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自N或者O的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z为C 1-C 6烷基、卤素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
    或者R 3为C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自独立的为氢、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自独立的为氢、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2；
    或者R 3为-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
    或者R 3为C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8环烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-杂环烷基、-O(CH 2) s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；
    或者R 3为-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
    Y为0、1、2、3、4或5；
    L'为键、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k为0、1、2或者3，或者L'为-CH＝CH-(CH 2) n,所述n为0、1或者2；
    R 7、R 8各自独立的为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基或C 3-C 6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷氧基或卤素取代。
  2. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S7中，
    R 1为氢或-OR A；
    R A为氢、C 3-C 10环烷基或3-10元杂环烷基；所述C 3-C 10环烷基和3-10元杂环烷基任选被1个或者多个相同或不同的R a1和/或R c1取代；
    每个R a1各自独立的为C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基各自独立的任选的被1个或者多个相同或不同的R b1和/或R c1取代；
    每个R b1各自独立的为-OR c1、-NR c1R c1、卤素、-CN、-C(O)R c1、-C(O)OR c1、-C(O)NR c1R c1、-S(O) 2R c1、-S(O) 2NR c1R c1、-NHC(O)R c1、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c1、氧代基所取代，且所述氧代基仅在非芳香环取代；
    每个R c1各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10杂芳基；
    或者R 1选自C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基；所述C 3-C 10环烷基、C 3-C 10环烯基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或5-10元杂芳基任选的被1个或多个R a2和/或R b2取代；
    每个R a2各自独立的选自C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R c2和/或R b2取代；
    每个R b2各自独立的选自-OR c2、-NR c2R c2、卤素、-CN、-C(O)R c2、-C(O)OR c2、-C(O)NR c2R c2、-OC(O)R c2、-S(O) 2R c2、-S(O) 2NR c2R c2、-NHC(O)R c2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R c2、-NHC(O)OR c2、氧代基、＝NH，且所述氧代基、＝NH仅在非芳香环上取代；
    每个R c2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d2和/或R e2取代；
    每个R d2各自独立的为-OR e2、-NR e2R e2、卤素、-CN、-C(O)R e2、-C(O)OR e2、-C(O)NR e2R e2、-S(O) 2R e2、-S(O) 2NR e2R e2、-NHC(O)R e2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R e2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R f2和/或R g2取代；
    每个R f2各自独立的选自-OR g2、-NR g2R g2、卤素、-CN、-C(O)R g2、-C(O)OR g2、-C(O)NR g2R g2、-S(O) 2R g2、-S(O) 2NR g2R g2、-NHC(O)R g2、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R g2、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R g2各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
    或R 1选自C 2-C 4烷基、C 2-C 4烯基；所述C 2-C 4烷基和C 2-C 4烯基任选的R b3取代；
    R b3选自-C(O)R c3、-C(O)OR c3、-C(O)NR c3R c3、-C(O)NHOR c3或者-C(O)N(C 1-C 4烷基)OR c3；
    每个R c3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基，所述C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基任选被1个或者多个R d3和/或R e3取代；
    每个R d3各自独立的选自-OR e3、-NR e3R e3、卤素、-CN、-C(O)R e3、-C(O)OR e3、-C(O)NR e3R e3、-S(O) 2R e3、-S(O) 2NR e3R e3、-NHC(O)R e3、-N(C 1-C 4烷基)C(O)R e3、氧代基，所述氧代基仅在非芳香环上取代；
    每个R e3各自独立的选自氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 10环烷基、C 6-C 10芳基、3-10元杂环烷基或者5-10元杂芳基；
    R 2选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
    R 4选自氢、C 1-C 4烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH 2、-NH(C 1-C 4烷基)、-N(C 1-C 4烷基) 2或者卤素；
    所述A 2(R 3) Y为氢；
    或者A 2为C 4-C 12环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且
    R 3为氢、卤素、-OH、氧代、-CN、-NO 2、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 4-C 8环烯基、C 7-C 8环炔基、4-7元杂环烷基、5-10元杂环烯基、苯基、杂芳基、C 1-C 6卤代烷基；
    所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被1个、2个或者3个选自卤素、-OH、氧代、-CN、-C 1-C 6烷基、-C 1-C 6烷氧基、-C 1-C 6卤代烷基、苯基、杂芳基或-C(O)NR iR j的取代基取代，所述R i和R j各自独立的为氢或者C 1-C 6烷基；
    或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR kR l取代，所述R k和R l各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 8环烷基、C 1-C 6烷基磺酰基、苯基、杂芳基、-CH 2-C(O)-R m、-C(O)R p或4-7元杂环烷基，且所述烷基、炔基、烯基、环烷基、苯基、杂芳基和杂环烷基各自独立的任选的被1个、2个或3个选自C 1-C 6卤代烷基、-OH、氧代基、苯基、-CN、C 1-C 6烷氧基或杂芳基的取代基取代，且所述杂芳基任选被甲基取代；且所述R m为双环杂芳基、C 1-C 6烷氧基或者-NR nR o，所述R n和R o各自独立的为氢、C 1-C 6烷基或者苯基，所述烷基任选被C 1-C 6烷氧基或者苯基取代，或者-NR nR o为4-7元氮杂环烷基，所述氮杂环烷基通过N原子连接分子其他部位，且还包含1个或者多个选自N或者O的杂原子；所述R p选自C 1-C 6烷氧基、任选被1个、2个或者3个选自-OH或者C 1-C 6烷氧基取代的C 1-C 6烷基、单环或双环杂芳基、4-7元杂环烷基或者R p为-CH 2-NR qR r，所述R q和R r各自独立的选自氢、苯基或者任选被F取代的C 1-C 6烷基；
    或者所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烯基、环炔基和杂环烯基任选的被-NR sR t取代，所述-NR sR t为通过氮原子连接至分子其他部位的4-7元氮杂环烷基或者通过氮原子连接至分子其他部位的6-10元氮螺杂环烷基，且进一步包括最多两个选自N或者O的杂原子，且任选的被1个、2个或者3个选自-OH、氧代基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6羟基烷基、-C(O)OR z的取代基取代，所述R z为C 1-C 6烷基、卤素、-N(C 1-C 6烷基) 2、-CH 2N(C 1-C 6烷基) 2、-C(O)NR aR b，所述R a和R b各自独立的为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 8杂环烷基或C 3-C 8环烷基；
    或者R 3为C(O)R v、-C(O)NH 2、-C(O)NHR v、-C(O)NR vR w、-C(O)OR v，所述R v和R w各自独立的为氢、C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基、苯基或者-(CH 2) 2NR xR y，所述R x和R y各自独立的为氢、C 1-C 4烷基或者-(CH 2) 2N(CH 3) 2；
    或者R 3为-NH 2、-NHR z、-NR zR za、-NHC(O)R z、-NHC(O)O R z、-NHS(O) 2R z、4-7元杂环烷基、杂芳基、螺杂环烷基、稠杂环烷基、桥杂环烷基，所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
    或者R 3为C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷氧基、-O(CH 2) s-C 3-C 8环烷基、-O(CH 2) s-苯基、-O(CH 2) s-杂环烷基、-O(CH 2) s-杂芳基，所述s为0、1、2或者3；
    或者R 3为-S(O) 2R z、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NHR z、-S(O) 2NR zR za,所述R z和R za各自独立的为C 1-C 4烷基、C 1-C 4卤代烷基或者苯基；
    Y为0、1、2、3、4或5；
    L'为键、-(CH 2) k-或者-O(CH 2) k-，所述k为0、1、2或者3，或者L'为-CH＝CH-(CH 2) n,所述n为0、1或者2；
    R 7、R 8各自独立的为C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基或C 3-C 6环烷氧基，所述烷基、烷氧基、环烷基和环烷氧基任选的被氰基、羟基、C 1-C 6烷氧基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烷氧基或卤素取代。
  3. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S7中，R 1为氢；
    和/或，所述S7中，R 2为氢、C 1-C 4烷基或者-O(C 1-C 4烷基)，所述-O(C 1-C 4烷基)任选的被-O(C 1-C 4烷基)取代；
    和/或，所述S7中，R 4为氢；
    和/或，所述S7中，R 3为氢、卤素或C 1-C 6烷基，所述烷基任选被-NR kR l取代；所述R k和R l各自独立的为氢或C 1-C 6烷基；
    和/或，所述S7中，A 2为芳基；
    和/或，所述S7中，Y为0、1、2或3；
    和/或，所述S7中，L'为键；
    和/或，所述S7中，R 7为C 1-C 6烷基；
    和/或，所述S7中，R 8为C 1-C 6烷基；
    和/或，所述S7中，
    Figure PCTCN2022088561-appb-100006
    片段为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100007
  4. 如权利要求3所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S7中，R 2为-O(C 1-C 4烷基)，例如-OCH 3；
    和/或，所述S7中，R 3为氢、F、Cl、甲基或乙基，所述甲基和乙基被-NR kR l取代；所述R k为甲基或乙基，R l为氢、甲基或乙基；例如，R 3为氢、Cl、-CH 2NHCH 3或-CH 2N(CH 3) 2；
    和/或，所述S7中，A 2为苯基；
    和/或，所述S7中，R 7为甲基；
    和/或，所述S7中，R 8为甲基。
  5. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S为S7'、-O-S7'、S7”、-O-S7”、S7a、S7a'、S7a”、-O-S7a”；优选地，所述S为S7a”；
    Figure PCTCN2022088561-appb-100008
    其中R 1、R 2、R 3、R 4、R 7、R 8、Y、A 2和L'如权利要求1-4中任一项所定义。
  6. 如权利要求5所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述S7'、S7”、S7a、S7a'和S7a”为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100009
  7. 如权利要求1-6中任一项所述式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个或多个亚甲基任选的被选自-NR 3’-、-O-、-CR 1’R 2’-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NR 3’-、-NR 3’C(O)-、-S(O) 2NR 3’-、-NR 3’S(O) 2-、亚乙烯基、亚乙炔基、苯基、8-10元双环亚芳基、3-7元饱和或部分不饱和的亚环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚螺环烷基、5-11元的饱和或部分不饱和的亚稠环烷基、8-10元双环饱和或部分不饱和的亚环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的4-7元饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚螺杂环烷基、具有1-2个独立的选自氮、氧或硫杂原子的5-11元饱和或部分不饱和的亚稠杂环烷基、具有1-2个独立地选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环饱和或部分不饱和的亚杂环烷基、具有1-4个独立地选自氮、氧或硫杂原子的5-6元亚杂芳基、或具有1-5个选自氮、氧或硫杂原子的8-10元双环杂芳基的基团替代，所述亚乙烯基、亚乙炔基、亚环烷基、亚杂环烷基、苯基、亚螺杂环烷基、亚稠杂环烷基、亚螺环烷基、亚稠环烷基、亚杂芳基各自独立的任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、硝基、-CN、C 1-C 6烷基、C 3-C 10环烷基、C 3-C 10杂环烷基的取代基取代，所述烷基、环烷基、杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基的取代基取代，R 1’、R 2’各自独立为卤素、-OH、-NH 2、C 1-C 4烷基、C 1-C 4氯代烷基、C 1-C 4羟基烷基、-O(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、-NH(C 1-C 4烷基)、C 3-C 6环烷基、-O(C 3-C 6环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)、C 3-C 6杂环烷基、-O(C 3-C 6杂环烷基)、-NH(C 3-C 6环烷基)；R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C 1-C 4烷基、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6杂环烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
    优选地，所述L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个、3个4个或者5个亚甲基任选的被选自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、亚乙烯基、亚乙炔基、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氧杂环丙基、亚氧杂环丁基、亚氧杂环戊基、亚氧杂环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、亚吗啉基、亚高吗啉基、亚苯基、亚吡咯基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚咪唑基、亚吡唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吡嗪基、
    Figure PCTCN2022088561-appb-100010
    Figure PCTCN2022088561-appb-100011
    的基团替代，且所述替代基团任选的被1个或多个选自卤素、氧代、-NR 3’R 4’、-OR 3’、C 1-C 4烷基的取代基取代，所述烷基任选被1个或多个选自卤素、-OH、-NH 2的取代基取代，R 3’、R 4’各自独立的为氢、氘、C 1-C 4烷基，j为2、3、4、5、6、7、8、9或者10；
    进一步优选地，所述L为-(CH 2) j-，所述-(CH 2) j-中的1个、2个或者3个、4个或者5个亚甲基任选的被选自-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-、-C(O)NCH 3-、亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚氮杂环丙基、亚氮杂环丁基、亚氮杂环戊基、亚哌啶基、亚哌嗪基、
    Figure PCTCN2022088561-appb-100012
    Figure PCTCN2022088561-appb-100013
    的基团替代，j为5、6、7、8、9或者10。
  8. 如权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述L为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100014
    Figure PCTCN2022088561-appb-100015
    Figure PCTCN2022088561-appb-100016
    Figure PCTCN2022088561-appb-100017
    Figure PCTCN2022088561-appb-100018
    Figure PCTCN2022088561-appb-100019
    Figure PCTCN2022088561-appb-100020
    Figure PCTCN2022088561-appb-100021
    Figure PCTCN2022088561-appb-100022
    Figure PCTCN2022088561-appb-100023
    Figure PCTCN2022088561-appb-100024
    Figure PCTCN2022088561-appb-100025
    Figure PCTCN2022088561-appb-100026
    Figure PCTCN2022088561-appb-100027
    Figure PCTCN2022088561-appb-100028
    Figure PCTCN2022088561-appb-100029
    Figure PCTCN2022088561-appb-100030
    Figure PCTCN2022088561-appb-100031
    Figure PCTCN2022088561-appb-100032
    Figure PCTCN2022088561-appb-100033
    Figure PCTCN2022088561-appb-100034
    Figure PCTCN2022088561-appb-100035
    Figure PCTCN2022088561-appb-100036
    Figure PCTCN2022088561-appb-100037
    Figure PCTCN2022088561-appb-100038
  9. 如权利要求1-6中任一项所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述L为LA：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100039
    其中所述LA中：
    环A为键、C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
    环B为键、C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
    环C为C 3-C 12亚环烷基或含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-12元亚杂环烷基，所述亚环烷基和亚杂环烷基任选被选自卤素、氧代、氰基、氨基、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6羟基烷基或-O-(C 1-C 6烷基)的取代基取代；
    X”为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-NHC(O)-、-NCH 3C(O)-或-C(O)CH 2O-；
    L 3为-(CH 2) k，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被选自-O-、-NH-、-C≡C-、-N(C 1-C 6烷基)-、-N(C 1-C 6卤代烷基)-、-C(O)-、-N(C 1-C 6羟基烷基)-或-N(C 3-C 8环烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；
    X”'为键、-NH-、-NCH 3-、-O-、-C(CH 3) 2-、-S-、-C＝C-、-C≡C-、-CHF-、-CHCF 3-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O) 2-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH 3-、-CH 2NCH 3-、-NHC(O)-或-NCH 3C(O)-。
  10. 如权利要求9所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述LA中环A为3-6元饱和的亚环烷基；环B含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基；环C为含有1个或者2个氮杂原子的的4-7元饱和的单环亚杂环烷基、含有1个或者2个氮杂原子的的7-11元的亚螺杂环烷基或者亚稠杂环烷基；X”为键或-C(O)-；L 3为-(CH 2) k，k为1、2、3、4或者5。
  11. 如权利要求9所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述LA为LA-1
    Figure PCTCN2022088561-appb-100040
    其中，所述LA-1中，环A、环B、环C、L 3、X”如权利要求9中所定义和描述。
  12. 如权利要求9所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述LA为LA-2、LA-3或LA-4：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100041
    其中，所述LA-2中，
    环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100042
    Figure PCTCN2022088561-appb-100043
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    X”'为-C(O)-；
    环B为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100044
    其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；所述环B中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个或两个CH 2各自独立地任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代；k为1、2、3或4；
    环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100045
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    X”为-C(O)-；
    Figure PCTCN2022088561-appb-100046
    其中，所述LA-3中，
    环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100047
    Figure PCTCN2022088561-appb-100048
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    X”'为-C(O)-；
    环B为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100049
    其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；所述环B中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    L 3为-(CH 2) k-，其中所述L 3中包含的一个CH 2任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代；k为1或2；
    环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100050
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    Figure PCTCN2022088561-appb-100051
    其中，所述LA-4中，
    环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100052
    Figure PCTCN2022088561-appb-100053
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；所述环A中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    X”'为-C(O)NH-或-C(O)NCH 3-；
    环B为键；
    L 3为-(CH 2) k-，所述L 3中的一个或两个亚甲基任选的被-O-、-NH-或-N(C 1-C 6烷基)-替代，k为0、1、2、3、4、5、6或7；
    环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100054
    Figure PCTCN2022088561-appb-100055
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接；所述环C中的1、2、3或4个氢原子任选被F取代；
    X”为-C(O)-。
  13. 如权利要求12所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，所述LA-2中，环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100056
    Figure PCTCN2022088561-appb-100057
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；
    和/或，所述LA-2中，环B为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100058
    其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；
    和/或，所述LA-2中，L 3为-CH 2-、-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、
    Figure PCTCN2022088561-appb-100059
    Figure PCTCN2022088561-appb-100060
    Figure PCTCN2022088561-appb-100061
    其中k”端与环B连接，k'端与环C连接；
    和/或，所述LA-2中，环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100062
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接；
    和/或，所述LA-3中，环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100063
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；
    和/或，所述LA-3中，环B为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100064
    其中c端与X”'连接，d端与L 3连接；
    和/或，所述LA-3中，L 3为-(CH 2) k-，k为1或2；
    和/或，所述LA-3中，环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100065
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接；
    和/或，所述LA-4中，环A为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100066
    其中a端与S连接，b端与X”'连接；
    和/或，所述LA-4中，X”'为-C(O)NCH 3-；
    和/或，所述LA-4中，L 3为-(CH 2) k-；
    和/或，所述LA-4中，k为1、2或3；
    和/或，所述LA-4中，环C为
    Figure PCTCN2022088561-appb-100067
    Figure PCTCN2022088561-appb-100068
    其中e端与L 3连接，f端与X”连接。
  14. 如权利要求9或12所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述LA为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100069
    Figure PCTCN2022088561-appb-100070
    Figure PCTCN2022088561-appb-100071
    优选地，所述LA为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100072
    Figure PCTCN2022088561-appb-100073
  15. 如权利要求1-14中任一项所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述E为E21：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100074
    其中所述E21中：
    X”为C或N；
    Y”为C、N、O或者S；
    Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5各自独立的为CR 3”或N；
    R 3”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C 1-C 6烷基)、-O-(C 3-C 8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、N(C 1-C 6烷基) 1-2、NH(C 3-C 8环烷基)、NH(3-8元杂环烷基)、-O-(6-10芳基)、-O-(5-10元杂芳基)；所述烷基、环烷基、杂环烷 基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
    m”为1、2或3；
    R 1”各自独立的为氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C 1-C 6烷基、C 3-C 8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-O(C 1-C 6烷基)，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代；
    R 2”为氢、氘、C 1-C 6烷基或者C 3-C 6环烷基，所述C 1-C 6烷基和C 3-C 6环烷基任选的被1-3个独立的选自羟基、卤素、氰基、氨基的基团取代。
  16. 如权利要求15所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述E21具有式E21-1a、E21-1b、E21-1c、E21-1d、E21-1e、E21-1f、E21-1g、E21-1aa、E21-1bb、E21-1cc、E21-1dd、E21-1ee、E21-1ff或E21-1gg结构：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100075
    其中所述Q 1、Q 2、Q 3、Q 4、Q 5、R 1”、R 2”、R 3”、m”如权利要求15中所定义和描述。
  17. 如权利要求15所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、 水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中所述E21具有式E21-1h、E21-1i、E21-1j或E21-1hh结构，优选为E21-1h：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100076
    其中，R 3”如权利要求15中所定义。
  18. 如权利要求15-17中任一项所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，其中，R 3”为氢、卤素、C 1-C 6烷基或-O(C 1-C 6烷基)，所述C 1-C 6烷基和-O(C 1-C 6烷基)任选被1-3个卤素取代；例如R 3”为氢、F、Cl、CF 3、-OCF 3或-OCH 3。
  19. 如权利要求15所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述E21为：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100077
    Figure PCTCN2022088561-appb-100078
    优选地，所述E21为如下任一结构：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100079
  20. 如权利要求1所述的式Ⅰ化合物、和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，所述式Ⅰ化合物为如下任一化合物：
    Figure PCTCN2022088561-appb-100080
    Figure PCTCN2022088561-appb-100081
    Figure PCTCN2022088561-appb-100082
    Figure PCTCN2022088561-appb-100083
    Figure PCTCN2022088561-appb-100084
    Figure PCTCN2022088561-appb-100085
    Figure PCTCN2022088561-appb-100086
  21. 一种药物组合物，其包含权利要求1-20任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  22. 一种权利要求1-20任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SOS1介导的疾病或病症、或由SOS1与Ras或者SOS1与Rac相互作用所引起的疾病或病症、或癌症的药物中的应用。
  23. 如权利要求22中所述的应用，其中所述癌症选自：
    心脏:肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤组；
    肺:支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡癌(细支气管癌)、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；
    胃肠道食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌肿瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；
    泌尿生殖系统:肾(腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎瘤、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；
    肝:肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
    胆道:胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；
    骨:骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细 胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨瘤(骨软骨外生骨病)、良性软骨瘤、成软骨瘤、软骨黏液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
    神经系统:颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄色瘤、畸形骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤)、大脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生发细胞瘤(松果体瘤)、多形胶质母细胞瘤、少突胶质母细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、胶质瘤、肉瘤)；
    妇科:子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌)、颗粒-鞘膜细胞瘤、支持间质细胞瘤、无生殖细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎型横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)；
    血液学:血液(髓系白血病(急性和慢性)、急性淋巴母细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；
    皮肤:恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；
    肾上腺:成神经细胞瘤。
  24. 如权利要求22中所述的应用，其中，所述癌症为胰腺癌、肺癌、结肠直肠癌、胆管上皮癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱癌、尿路上皮癌、胃癌、子宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食道癌、慢性淋巴细胞性白血病、肝细胞癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、肾癌或肉瘤。
  25. 一种权利要求1-20任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备治疗和/或预防1型神经纤维瘤病(NF1)、努南综合征(NS)、伴有多雀斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征和遗传性牙龈纤维瘤病药物的应用。
  26. 一种权利要求1-20任一项所述化合物，和/或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、前药和/或其药学上可接受的盐或权利要求21所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防KRAS介导的疾病或病症的药物中的应用，所述的KRAS优选为突变型KRAS，所述突变型KRAS优选为KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G13D和KRAS G12V中的一种或多种。
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