JP7051829B2 - Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン - Google Patents

Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン Download PDF

Info

Publication number
JP7051829B2
JP7051829B2 JP2019517187A JP2019517187A JP7051829B2 JP 7051829 B2 JP7051829 B2 JP 7051829B2 JP 2019517187 A JP2019517187 A JP 2019517187A JP 2019517187 A JP2019517187 A JP 2019517187A JP 7051829 B2 JP7051829 B2 JP 7051829B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dicyano
thio
phenylacetamide
amino
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2019517187A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019517596A5 (ja
JP2019517596A (ja
Inventor
ニコラス、デイビッド、アダムス
アンドリュー、ビー．ベノウィッツ
マリア、ロウルデス、ルエダ、ベネデ
カレン、アンダーソン、エバンス
デイビッド、ティー．フォスベナー
ブライアン、ウェイン、キング
メイ、リー
フアン、イグナシオ、ルエンゴ
ウィリアム、ヘンリー、ミラー
アレクサンダー、ジョセフ、ライフ
スチュアート、ポール、ロメリル
スタンリー、ジェイ．シュミット
ロジャー、ジェイ．バトリン
クリスティン、エム．ゴールドバーグ
アラン、エム．ジョーダン
クリストファー、エス．カーショー
アリ、ラオーフ
ボフダン、バスズコビッチ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Original Assignee
GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd filed Critical GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Ltd
Publication of JP2019517596A publication Critical patent/JP2019517596A/ja
Publication of JP2019517596A5 publication Critical patent/JP2019517596A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7051829B2 publication Critical patent/JP7051829B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ1（ＤＮＭＴ1）の活性の選択的阻害剤である置換ピリジン誘導体に関する。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物、および癌、前癌症候群、異常ベータヘモグロビン症、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、ベータサラセミア、およびＤＮＭＴ1阻害が関与する他の病気の治療において上記化合物を使用する方法にも関する。
エピジェネティクスは、基盤となるＤＮＡ配列とは独立に遺伝子をオンまたはオフにする方法である。遺伝子プロモーター中で起きるＤＮＡメチル化は抑制的エピジェネティックスマークの一例で、クロマチンの凝集や遺伝子サイレンシングをもたらす。ＤＮＡメチル化は、4ファミリーメンバーなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ（ＤＮＭＴ）ファミリータンパク質により媒介される。ファミリーメンバーのうちの3種、ＤＮＭＴ1、ＤＮＭＴ3ＡおよびＤＮＭＴ3ＢがＤＮＡメチルトランスフェラーゼ活性を有している。これら3種のメンバーが新たなＤＮＡメチル化パターンを担当するが、ＤＮＭＴ1はＤＮＡ複製に伴う娘鎖におけるメチル化パターンの保存を主として担当する。
癌においては、ＤＮＡメチル化パターンが異常になり、グローバルな低メチル化とプロモーター領域の局所過剰メチル化がもたらされる。これは、腫瘍抑制遺伝子の下流サイレンシングをもたらす場合がある（Ting、他、Genes Dev、2006、20、3215-3231）。さらに、ＤＮＭＴ1のサイレンシングはＤＮＡ脱メチル化と腫瘍抑制遺伝子の再発現をもたらし、腫瘍増殖の阻害をもたらす（Zhou、他、 Oncol Lett、2014、5、2130-2134）。
ＤＮＡメチル化阻害剤（ＤＮＡ低メチル化剤と呼ばれる）は、ＭＤＳ、ＡＭＬおよびＣＭＭＬの治療に用いられる臨床的に確立した抗癌療法である。これらの薬剤を利用することはできるが、毒性、固形腫瘍での使用および経口バイオアベイラビリティに関して、いまだに大いに改善の余地がある。したがって、新規ＤＮＭＴ阻害剤は癌および/またはＤＮＡメチル化により媒介される任意の病気や症状の治療において注目されている。本発明で特に注目されるのは、特異的にＤＮＭＴ1を標的として、（癌で起きるような）複製の間に娘鎖に対して異常なメチル化パターンが増殖することを防ぐことである。
US2008/0132525およびWO2006/078752はＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤を記載している。CA2030875はヌクレオシドトランスポーターを検出する方法とプローブおよびプローブを製造する方法を記載している。
異常ヘモグロビン症
鎌状赤血球貧血症やベータサラセミアなどのヘモグロビン症は、世界中で最も一般的な遺伝性血液病である。鎌状赤血球貧血症とベータサラセミアは、赤血球中の酸素運搬タンパク質錯体であるヘモグロビンの病気であるという特徴を有する。構造的には、ヘモグロビンは正常には2対のタンパク質と4分子のヘムから構成される。成人と約4か月以上の小児は成人ヘモグロビンと呼ばれるヘモグロビン形を発現していて、それは主に2つのベータグロビンタンパク質と対になった2つのアルファグロビンタンパク質および4個のヘム分子からなる。しかし、胎児と幼児は典型的にはほとんど胎児型ヘモグロビンを発現していて、それは2つのガンマグロビンタンパク質と対になった2つのアルファグロビンタンパク質および4個のヘム分子から構成される。Ｇ-ガンマおよびＡ-ガンマと呼ばれる2つの型のガンマグロビンがあることに注目すべきであり、それは2つの異なる遺伝子（ＨＢＧ1およびＨＢＧ2）によりエンコードされるが機能的にはかなりの程度まで同等であり、胎児型ヘモグロビンは1対のＧ-ガンマおよび/またはＡ-ガンマと1対のアルファグロビンタンパク質の任意の組み合わせおよび4個のヘム分子を指す。
鎌状赤血球貧血症においては、ベータグロビンをエンコードする遺伝子がヘモグロビンに異常な構造をもたらす変異を含んでいて、特定の条件において赤血球が特徴的な鎌形状となることを引き起こす。この鎌形状は、赤血球細胞の低い可塑性、長い毛細血管通過時間、および組織に損傷を与え患者に病的状態をもたらし得る頻繁な血管閉塞プロセスを招く。対照的にベータサラセミアは、正常に産生されたアルファグロビンと結合すべきベータグロビンの不十分な産生を特徴とする。その結果として、アルファグロビンの蓄積が赤血球前駆体細胞に毒性を示し、不十分な赤血球新生と広範な赤血球の溶血をもたらす。
現在、鎌状赤血球貧血症とベータサラセミアを治療するための承認された薬理学的処置は存在しない。しかしながら、赤血球あたりの胎児型ヘモグロビンレベルの全体的な増大と合わせた、胎児型ヘモグロビンを産生する赤血球細胞数の増大は、急性血管閉塞発作の頻度を低減することにより、鎌状赤血球貧血症や鎌状赤血球症の患者に臨床的な利点を提供することが認められている。さらに、臨床的には認められていないが、ベータサラセミアの疾患生物学により、胎児型ヘモグロビン産生を高レベルへ増大させることがこの病気の治療のためにも実行可能な方策となる可能性があることが示唆されている。
抑制されたＨＢＧ1とＨＢＧ2遺伝子の抑制解除の本治療アプローチの目的は、赤血球新生におけるエピジェネティックプロセスにおける干渉を通して設定され得る。ＤＮＡメチル化の変化は造血過程において鍵となる決定因子であり、様々な細胞系統への関与をもたらす分化のマイルストーンを示す。赤血球新生の間、グローバルなＤＮＡメチル化の急激な減少は、赤血球特異的レギュレーターであるＧＡＴＡ1とＫＬＦ1の発現、および造血前駆体レギュレーターであるＧＡＴＡ2とＰＵ.1の抑制に対する関与点を画定する（1、2）。成人骨髄中の赤血球前駆細胞では、ベータグロビンＨＢＢ遺伝子のプロモーター領域のＤＮＡは、ベータグロビンタンパク質の高レベル発現に対応してメチル化されなくなる。対照的に、ＨＢＧ1とＨＢＧ2座のプロモーターは過剰にメチル化されて、ガンマグロビンタンパク質の発現が非常に低下する結果をもたらす（3）。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼＤＮＭＴ1、ＤＮＭＴ3Ａ、およびＤＮＭＴ3Ｂは各々赤血球前駆体において発現されるが、とくに赤血球分化の最終段階におけるＤＮＭＴ1の相対的な過剰発現は、それがグロビン遺伝子の調節において主要な役割を果たしていることを示唆している（2）。5-アザシチジンおよび5-アザ-2’-デオキシシチジン（デシタビン）は、赤血球前駆細胞中における、胎児型ヘモグロビンの既知のインデューサーである全ＤＮＭＴ阻害剤である。赤血球細胞培養物および胎児型ヘモグロビン誘発のインビボモデルにおいて（4、5）、これらの薬剤による処置はＨＢＧプロモーター中のＣｐＧサイトのメチル化の減少と、それに伴い対応するガンマグロビンタンパク質発現の増大を引き起こす。さらに、限定的な臨床試験においては、両方の薬剤が鎌状赤血球貧血症、鎌状赤血球症およびベータサラセミアの患者において胎児型ヘモグロビンの増大を引き起こした（6～9）。これらの薬剤は、胎児型ヘモグロビンを誘発するのに有効であるが、長期安全性、用量制限毒性および不適切な投与経路の懸念から、鎌状赤血球貧血症、鎌状赤血球症およびベータサラセミアを治療するために広範には使用されていない。
参考文献
(1) Pop R、Shearstone J R、Shen Q、Liu Y、Hallstrom K、Koulnis M、他、赤血球新生におけるキー関与ステップはＰＵ.１とＳ期進行の間の相互阻害を通じて細胞周期時計と同期している、2010、8
(2) Shearstone J R、Pop R、Bock C、Boyle P、Meissner A、Socolovsky M、インビボにおけるマウスの赤血球新生時のグローバルＤＮＡ脱メチル化、2011、334、799-802
(3) Mabaera R、Richardson C A、Johnson K、Hsu M、Fiering S、Lowrey C H、ヒトベータおよびガンマグロビンプロモーターＤＮＡのメチル化の発生および分化特異的パターン、2007、110、1343-52
(4) Chin J、Singh M、Banzon V、Vaitkus K、Ibanez V、Kouznetsova T、他、デシタビンで処置したヒヒおよび培養赤血球前駆細胞におけるベータグロビンの転写活性化には異なるメカニズムが含まれる、2009、37、1131-42
(5) Akpan I、Banzon V、Ibanez V、Vaitkus K、DeSimone J、Lavelle D、デシタビンはベータグロビンの遺伝子転写を増大させることによりアヌビスヒヒの胎児型ヘモグロビンを増大させる、2010、38、989-93
(6) Dover G J、Charache S H、Boyer S H、Talbot J、Smith K D、5-アザシチジンは鎌状赤血球症の患者の胎児型ヘモグロビンの産生を増大させる、1983、134、475-88
(7) Saunthararajah Y、Hillery C A、Lavelle D、Molokie R、Dorn L、Bressler L、他、 鎌状赤血球症患者の胎児型ヘモグロビンレベル、赤血球付着、および造血分化に対する5-アザ-2GC’-デオキシシチジンの効果、2003、102、3865-70
(8) Ley T J、DeSimone J、Noguchi C T、Turner P H、Schechter A N、Heller P、他、5-アザシチジンは鎌状赤血球貧血症患者のベータグロビン合成を増大して高密度細胞の割合を低下させる、1983、62、370-80
(9) Lowrey C H、Nienhuis A W、短報：アザシチジンによる末期ベータサラセミア患者の治療、1993、329、845-8
本発明の目的は、ＤＮＭＴ1の選択的阻害剤である新規化合物を提供することである。
ガンマグロビンの生成を増大させて、それによりヒト赤血球細胞中の胎児型ヘモグロビンの生成を増大させる化合物を提供することも本発明の目的である。したがって、本発明の化合物は鎌状赤血球貧血症および鎌状赤血球症の治療に有用であることができる。これらの化合物による治療によってベータサラセミアも改善することができる。
医薬賦形剤と式（I）の化合物を含む医薬組成物を提供することも本発明の目的である。
癌、前癌症候群、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症およびベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症を治療するための、ＤＮＭＴ1活性の新規選択的阻害剤を投与することを含む方法を提供することも本発明の目的である。
本発明は置換ピリジン誘導体を対象とする。具体的には、本発明は式（Iar）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグを対象とし、
Figure 0007051829000001
 式中、Yar、X1ar、X2ar、R1ar、R2ar、R3ar、R4ar、およびR5arは以下に定義される通りである。
本発明は式（Ｉ）の化合物がＤＮＭＴ1の阻害剤として活性であり、ＤＮＭＴ3ＡとＤＮＭＴ3Ｂに対して選択的であるという発見にも関する。
本発明は癌を治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明は前癌症候群を治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明は異常ベータヘモグロビン症を治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明は鎌状赤血球症を治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明は鎌状赤血球貧血症を治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明はベータサラセミアを治療する方法にも関し、それを必要とする対象にＤＮＭＴ1を阻害する式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を有効量投与することを含む。
本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、癌の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、前癌症候群の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、異常ベータヘモグロビン症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、鎌状赤血球症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、鎌状赤血球貧血症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、ベータサラセミアの治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩にも関する。
本発明は、癌を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、前癌症候群を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、異常ベータヘモグロビン症を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、鎌状赤血球症を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、鎌状赤血球貧血症を治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、ベータサラセミアを治療するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用にも関する。
本発明は、医薬担体および式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む。
本発明は、治療に使用するための上で定義された医薬組成物にも関する。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数の抗悪性腫瘍剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数の胎児型ヘモグロビン誘発剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数の異常ベータヘモグロビン症の重症度を緩和する薬剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数の鎌状赤血球貧血症の重症度を緩和する薬剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数の鎌状赤血球症の重症度を緩和する薬剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、本発明のＤＮＭＴ1を阻害する化合物をさらなる1つまたは複数のベータサラセミアの重症度を緩和する薬剤と同時投与する方法も含む。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）少なくとも1つの抗悪性腫瘍剤を含む組み合わせにも関する。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）少なくとも１つのさらなる胎児型ヘモグロビン誘発剤を含む組み合わせにも関する。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）異常ベータヘモグロビン症の重症度を緩和する少なくとも1つのさらなる薬剤を含む組み合わせにも関する。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）鎌状赤血球貧血症の重症度を緩和する少なくとも1つのさらなる薬剤を含む組み合わせにも関する。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）鎌状赤血球症の重症度を緩和する少なくとも1つのさらなる薬剤を含む組み合わせにも関する。
本発明は、治療において使用するための治療有効量の（i）式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および（ii）ベータサラセミアの重症度を緩和する少なくとも1つのさらなる薬剤を含む組み合わせにも関する。
図1Aは、赤血球前駆細胞（ＥＰＣ）に対する化合物Ａの効果を示す。胎児型ヘモグロビン（ＨｂＦ）のＥＬＩＳＡ（白丸）および細胞増殖アッセイ（黒丸）に対する化合物Ａによる5日間処理の代表的な結果（各ｎ=3の試験）。 図1Bは、ＨＢＧ1およびＨＢＧ2ＤＮＡのメチル化に対する化合物Ａの効果を示す。赤血球前駆細胞（ＥＰＣ）をビークル（グレー棒）または5μMの化合物Ａ（黒棒）で3日間処理してゲノムＤＮＡを抽出し、ＤＮＭＴ1のシトシンメチル化部位であることが既に報告されているＨＢＧ1およびＨＢＧ2のプロモーター領域の9座に対してバイサルファイトシーケンシングを施した。メチル化部位は対応する開始点に対する場所としてラベルしてある。 図2Aは、遺伝子導入マウスモデルの胎児型ヘモグロビンに対する化合物Ａの効果を示す。鎌状赤血球症（ＳＣＤ）のモデル遺伝子導入マウスに10または50mg/kgを毎日1日2回経口投与すると、ＨＰＬＣ測定により、用量依存的な%ＨｂＦタンパク質の増大を引き起こした。 図2Bは、遺伝子導入マウスモデルの胎児型ヘモグロビンに対する化合物Ａの効果を示す。ＳＣＤの遺伝子導入マウスに10または50mg/kgを毎日1日2回経口投与すると、フローサイトメトリー測定により、用量依存的な%Ｆ-網状赤血球数および%Ｆ-ＲＢＣｓの増大を引き起こした。
発明の具体的説明
本発明は、式（Iar）の化合物および、本発明の方法における式（Iar）の化合物：
Figure 0007051829000002
 ［式中、
X1arおよびX2arは独立して以下から選択される：
水素、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-SH、および
-SRa；
Yarは、S、NH、NRz、O、S(O)およびS(O)2から選択される；
R1arは、以下から選択される：
アミノ、
-NHRa、
-NRbRc、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
-SH、および
-SRa；
R2arは、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、
-C(O)NHRa、および
-C(O)NRbRc；
R3arは、以下から選択される：
水素、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；
R4arは、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、
-C(O)NHRa、および
-C(O)NRbRc；
R5arは、以下から選択される：
アミノ、
-NHRa、
-NRbRc、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
-Oアリール、
Rdによって1から4個まで置換された-Oアリール、
-Oヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、
-SH、および
-SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
RbおよびRcは、独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
C1-4アルコキシ、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
-CN、
オキソ、
-OH、
-COOH、
-NO2、
-NH2、
-N(H)C1-4アルキル、
-N(H)Re、
-N(C1-4アルキル)2、
-NReRe、
SO2NH2、
SO2CH2CH3、および
SO2CH3；
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
C1-4アルコキシ、
フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)H、
-C(O)Rzz、
-C(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、
-C(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、
-OC(O)H、
-CO(O)Rzz、
-OC(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、
-OC(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、
メルカプト、
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)H、
-NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、
シアノ、
-NHC(O)NH2、
-NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
-OC1-6アルキル、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
グアニジノ、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、および
シアノ；
Rfはそれぞれ独立して、Reによって1から6個まで置換されていてもよいC1-6アルキルである；
Rgはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
Rhはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで任意に置換されたヘテロアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、および
Rｚは、以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rzzは、以下から選択される：
C1-6アルキル、および
Re；
但し、
R2ar、R3arおよびR4arの少なくとも一つは、水素であり、
R2ar、R3arおよびR4arのすべてが水素であるというわけではなく、および
X1arおよびX2arが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Iar）の化合物中で好適には、R2arは-C(O)NH2である。
式（Iar）の化合物中で好適には、R3arは、Rdによって1から4個まで置換されていてもよいアリールである。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（I)の化合物：
Figure 0007051829000003
 ［式中、
X1およびX2は独立して以下から選択される：
水素、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-SH、および
-SRa；
YはS、NH、NRz、O、S(O)およびS(O)2から選択される；
R1は、以下から選択される：
アミノ、
-NHRa、
-NRbRc、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-SH、および
-SRa；
R2は、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、
-C(O)NHRa、および
-C(O)NRbRc；
R3は、以下から選択される：
水素、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；
R4は、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、
-C(O)NHRa、および
-C(O)NRbRc；
R5は、以下から選択される：
アミノ、
-NHRa、
-NRbRc、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
-Oアリール、
Rdによって1から4個まで置換された-Oアリール、
-Oヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、
-SH、および
-SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
RbおよびRcは、独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
C1-4アルコキシ、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
-CN、
オキソ、
-OH、
-COOH、
-NO2、
-NH2、
-N(H)C1-4アルキル、
-N(H)Re、
-N(C1-4アルキル)2、
-NReRe、
SO2NH2、
SO2CH2CH3、および
SO2CH3；
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
C1-4アルコキシ、
フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)H、
-C(O)Rzz、
-C(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、
-C(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、
-OC(O)H、
-CO(O)Rzz、
-OC(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、
-OC(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、
メルカプト
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)H、
-NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、
シアノ、
-NHC(O)NH2、
-NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
-OC1-6アルキル、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
グアニジノ、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、および
シアノ；
Rfはそれぞれ独立して、Reによって1から6個まで置換されていてもよいC1-6アルキルである；
Rgはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
Rhはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいヘテロアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、および
Rｚは、以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rzzは、以下から選択される：
C1-6アルキル、および
Re；
但し、
R2、R3およびR4の少なくとも一つは、水素であり、
R2、R3およびR4のすべてが水素であるというわけではなく、および
X1およびX2が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（II)の化合物：
Figure 0007051829000004
 ［式中、
X21およびX22は独立して以下から選択される：
水素、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
シクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
-SH；
Y1はS、NH、NRz、O、S(O)およびS(O)2から選択される；
R21は、以下から選択される：
アミノ、
シアノ、
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
-NHRa、
-NRbRc、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
-SH、および
-SRa；
R22は、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、および
-C(O)NHRa、
R23は、以下から選択される：
水素、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
R24は、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
Re、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
-C(O)ORa、および
-C(O)NHRa；
R25は、以下から選択される：
アミノ、
-NHRa、
-NRbRc、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
-OC1-6アルキル、
-ORe、
-Oアリール、
-Oヘテロアリール、
-SH、および
-SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
RbおよびRcは、独立して以下から選択される：
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
ヘテロアリール、
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
アリール、
Rdによって1から4個まで置換されたアリール、
シクロアルキル、
Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
C1-4アルコキシ、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
-CN、
オキソ、
-OH、
-COOH、
-NO2、
-NH2、
-N(H)C1-4アルキル、
-N(H)Re、
-N(C1-4アルキル)2、
SO2NH2、
SO2CH2CH3、および
SO2CH3；
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
Re、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
C1-4アルコキシ、
フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)H、
-C(O)Rzz、
-C(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、
-C(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、
-OC(O)H、
-CO(O)Rzz、
-OC(O)アリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、
-OC(O)ヘテロアリール、
Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、
メルカプト
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)H、
-NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、
シアノ、
-NHC(O)NH2、
-NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
フッ素、
塩素、
臭素、
ヨウ素、
C1-6アルキル、
-OC1-6アルキル、
フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、
メルカプト
-SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)H、
-S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2H、
-S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
オキソ、
ヒドロキシ、
アミノ、
-NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、
-NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
グアニジノ、
-C(O)OH、
-C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NH2、
-C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
アリール、
Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-Oヘテロアリール、
Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
シクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
ヘテロシクロアルキル、
Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NH2、
-S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
-NHS(O)2H、
-NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
-NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
ニトロ、および
シアノ；
Rfはそれぞれ独立して、Reによって1から6個まで置換されていてもよいC1-6アルキルである；
Rgはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
Rhはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいヘテロアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立して選択される、および
Rｚは、以下から選択される：
C1-6アルキル、 Re、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rzzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re；
但し、R22、R23およびR24の少なくとも一つは、水素であり、R22、R23およびR24のすべてが水素であるというわけではなく、およびX21およびX22が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式(III)の化合物：
Figure 0007051829000005
 ［式中、
X31およびX32は独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 シクロアルキル、および -SH；
Y2はS、NH、NRzおよびS(O)から選択される； R31は、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 -SH、および -SRa1；
R32は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 Re1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル； R33は、以下から選択される： 水素、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール；
R34は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 Re1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
R35は、以下から選択される： アミノ、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -SH、および -SRa1；
ここで、
Ra1はそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、および ヘテロシクロアルキル；
Rb1およびRc1は、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および
Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
Rb1およびRc1はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(H)Re1、 -N(C1-4アルキル)2、 SO2NH2、 SO2CH2CH3、および SO2CH3；
Rd1はそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxaによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、 -Oアリール、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ニトロ、 シアノ、 -NHC(O)NH2、および -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される； Re1はそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 メルカプト -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1xRx2x、ここで、Rx1xおよびRx2xは、C1-4アルキル、ならびに、フッ素、オキソおよび-OHから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、 ニトロ、および シアノ；
Rfはそれぞれ独立して、Re1によって1から6個まで置換されていてもよいC1-6アルキルである；
Rgはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、
Rhはそれぞれ独立して、Rxによって1から5個まで置換されていてもよいヘテロアリールである、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立して選択される、および
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rzzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re1； 但し、
R32、R33およびR34の少なくとも一つは、水素であり、R32、R33およびR34のすべてが水素であるというわけではなく、およびX31およびX32が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（III）の化合物中で好適には、X31もX32も水素ではない。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IVar）の化合物：
Figure 0007051829000006
 ［式中、
X41arおよびX42arは独立して-CN、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4arはSおよびNHから選択される；
R41arは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、
シクロアルキル、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R42arは、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa1、ここで、Rxa1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43arは、以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
アリール、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2、
ヘテロアリール、および
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2；および
R44arおよびR45arは、独立して以下から選択される：
水素、
C1-6アルキル、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
ヘテロシクロアルキル、および
以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44arおよびR45arはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 SO2NH2、 SO2CH2CH3、および SO2CH3；
但し、R42arおよびR43arが、両方とも水素であるというわけではない；］または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IVar）の化合物中で好適には、R44arもR45arも水素ではない。
式（IVar）の化合物中で好適には、R42arは-C(O)NH2である。
式（Iar）の化合物中で好適には、R43arは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IV)の化合物：
Figure 0007051829000007
 ［式中、
X41およびX42は独立して-CN、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4はSおよびNHから選択される；
R41は、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R42は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa1、ここで、Rxa1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2；および
R44およびR45は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44およびR45はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 SO2NH2、 SO2CH2CH3、および SO2CH3；
但し、R42およびR43が、両方とも水素であるというわけではない；］または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IV）の化合物中で好適には、R44もR45も水素ではない。
本発明は、式（IVaar）の化合物および、本発明の方法における式（IVaar）の化合物：
Figure 0007051829000008
 ［式中、
X41aarおよびX42aarは独立して-CN、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4aarはSおよびNHから選択される；
R41aarは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R42aarは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa1、ここで、Rxa1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43aarは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2；および
R44aarおよびR45aarは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44aarおよびR45aarはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 SO2NH2、 SO2CH2CH3、および SO2CH3；
但し、
R42aarおよびR43aarが、両方とも水素であるというわけではない、および
R44aarおよびR45aarが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（IVaar）の化合物中で好適には、R44aarもR45aarも水素ではない。
式（IVaar）の化合物中で好適には、R42aarは-C(O)NH2である。
式（IVaar）の化合物中で好適には、R43aarは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（IVa）の新規化合物および、本発明の方法における式（IVa）の化合物：
Figure 0007051829000009
 ［式中、
X41aおよびX42aは独立して-CN、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4aはSおよびNHから選択される；
R41aは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R42aは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa1、ここで、Rxa1はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43aは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2；および
R44aおよびR45aは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44aおよびR45aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 SO2NH2、 SO2CH2CH3、および SO2CH3；
但し、
R42aおよびR43aが、両方とも水素であるというわけではない、および
R44aおよびR45aが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（IVa）の化合物中で好適には、R44aもR45aも水素ではない。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（V)の化合物：
Figure 0007051829000010
 ［式中、
X51およびX52は独立して-CN、フッ素および塩素から選択される；
Y5はSおよびNHから選択される；
R50は、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R51は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 -C(O)NHR55、ここでR55は水素、C1-6アルキル、フッ素および、塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa2、ここで、Rxa2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、および -NH2；
R52は、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -CN、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH； ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH；および
R53およびR54は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、オキソ、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、-OH、および-NH2から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、および -OH、または
R53およびR54はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、および -N(C1-4アルキル)2；
但し、
R51およびR52が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（V）の化合物中で好適には、R53もR54も水素ではない。
本発明は、式（Vaar）の化合物および、本発明の方法における式（Vaar）の化合物：
Figure 0007051829000011
 ［式中、
X51aarおよびX52aarは独立して-CN、フッ素、および塩素から選択される；
Y5aarはSおよびNHから選択される；
R50aarは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 アリール、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R51aarは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 -C(O)NHR55、ここでR55は水素、C1-6アルキル、フッ素および、塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa2、ここで、Rxa2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、および -NH2；
R52aarは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -CN、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH；および
R53aarおよびR54aarは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、オキソ、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、-OH、および-NH2から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、および -OH、または
R53aarおよびR54aarはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、および -N(C1-4アルキル)2；
但し、
R51aarおよびR52aarが、両方とも水素であるというわけではない、および
R53aarおよびR54aarが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Vaar）の化合物中で好適には、R53aarもR54aarも水素ではない。
式（Vaar）の化合物中で好適には、R51aarは-C(O)NH2である。
式（Vaar）の化合物中で好適には、R52aarは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（Va）の新規化合物および、本発明の方法における式（Va）の化合物：
Figure 0007051829000012
 ［式中、
X51aおよびX52aは独立して-CN、フッ素、および塩素から選択される；
Y5aはSおよびNHから選択される；
R50aは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R51aは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 -C(O)NHR55、ここでR55は水素、C1-6アルキル、ならびに、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa2、ここで、Rxa2はアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、および -NH2；
R52aは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -CN、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH；および
R53aおよびR54aは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、オキソ、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、-OH、および-NH2から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、および -OH、または
R53aおよびR54aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、および -N(C1-4アルキル)2；
但し、
R51aおよびR52aが、両方とも水素であるというわけではない、および
R53aおよびR54aが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Va）の化合物中で好適には、R53aもR54aも水素ではない。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（VI)の化合物：
Figure 0007051829000013
 ［式中、
Y6はSおよびNHから選択される；
R60は、以下から選択される： C1-3アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 -N(H)C1-3アルキル、 -N(C1-3アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-3アルキルオキシ、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル；
R61は、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： オキソ、 フッ素、オキソ、および-NH2から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 -NHC(O)H、および -NHC(O)Rxa3、ここで、Rxa3はC1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される；
R62は、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3；および
R63およびR64は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 フッ素、ヘテロシクロアルキル、オキソ、-NH2、C1-4アルコキシ、および-OHから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、または
R63およびR64はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 オキソ、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、および -N(C1-4アルキル)2； 但し、
R61およびR62が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（VI）の化合物中で好適には、R63もR64も水素ではない。
本発明は、式（VIaar）の化合物および、本発明の方法における式（VIaar）の化合物：
Figure 0007051829000014
 ［式中、
Y6aarはSおよびNHから選択される；
R60aarは、以下から選択される： C1-3アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 -N(H)C1-3アルキル、 N(C1-3アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-3アルキルオキシ、 アリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル；
R61aarは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： オキソ、 フッ素、オキソ、および-NH2から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 -NHC(O)H、および -NHC(O)Rxa3、ここで、Rxa3はC1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される；
R62aarは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3；
R63aarおよびR64aarは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 フッ素、ヘテロシクロアルキル、オキソ、-NH2、C1-4アルコキシ、および-OHから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、または
R63aarおよびR64aarはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 オキソ、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、および
-N(C1-4アルキル)2；
但し、
R61aarおよびR62aarが、両方とも水素であるというわけではない、および
R63aarおよびR64aarが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIaar）の化合物中で好適には、R63aarもR64aarも水素ではない。
式（VIaar）の化合物中で好適には、R61aarは-C(O)NH2である。
式（VIaar）の化合物中で好適には、R62aarは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（VIa）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIa）の化合物：
Figure 0007051829000015
 ［式中、
Y6aはSおよびNHから選択される；
R60aは、以下から選択される： C1-3アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 -N(H)C1-3アルキル、 N(C1-3アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-3アルキルオキシ、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル；
R61aは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： オキソ、 フッ素、オキソ、および-NH2から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 -NHC(O)H、および -NHC(O)Rxa3、ここで、Rxa3はC1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される；
R62aは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3；
R63aおよびR64aは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 フッ素、ヘテロシクロアルキル、オキソ、-NH2、C1-4アルコキシ、および-OHから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、または
R63aおよびR64aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 オキソ、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたN(H)C1-6アルキル、および -N(C1-4アルキル)2； 但し、
R61aおよびR62aが、両方とも水素であるというわけではない、および
R63aおよびR64aが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIa）の化合物中で好適には、R63aもR64aも水素ではない。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（VII)の化合物：
Figure 0007051829000016
 ［式中、
Y7はSおよびNHから選択される；
R70は、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、および シクロプロピル；
R71は、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R77は、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、および アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR79および-NR76R77から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76およびR77は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78R79により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78およびR79は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R72およびR73は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または
R72およびR73はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R71およびR77が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（VII）の化合物中で好適には、R72もR73も水素ではない。
本発明は、式（VIIaar）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIaar）の化合物：
Figure 0007051829000017
 ［式中、
Y7aarはSおよびNHから選択される；
R70aarは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、 メトキシ、 フェニル、 フラニル、および シクロプロピル；
R71aarは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R77aarは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、および アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76aおよびR77aは、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78aR79aにより1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78aおよびR79aは、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R72aarおよびR73aarは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または
R72aarおよびR73aarはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -OCH2CH2OH、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -C(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72aarおよびR73aarが、両方とも水素であるというわけではない、および
R71aarおよびR77aarが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIaar）の化合物中で好適には、R72aarもR73aarも水素ではない。
式（VIIaar）の化合物中で好適には、R71aarは-C(O)NH2である。
式（VIIaar）の化合物中で好適には、R77aarは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76aおよびR77aは、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78aR79aにより1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78aおよびR79aは、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（VIIa）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIa）の化合物：
Figure 0007051829000018
 ［式中、
Y7aはSおよびNHから選択される；
R70aは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、および シクロプロピル；
R71aは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R77aは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、および アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76aおよびR77aは、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78aR79aにより1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78aおよびR79aは、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R72aおよびR73aは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または
R72aおよびR73aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72aおよびR73aが、両方とも水素であるというわけではない、および
R71aおよびR77aが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIa）の化合物中で好適には、R72aもR73aも水素ではない。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（VIII)の化合物：
Figure 0007051829000019
 ［式中、
Y8はSおよびNHから選択される；
R80は、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、および シクロプロピル；
R81は、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R87は、以下から選択される： 水素、 CH3、 フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR89および-NR86R87から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R86およびR87は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR88R89により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R88およびR89は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R82およびR83は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または R82およびR83はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R81およびR87が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（VIII）の化合物中で好適には、R82aもR83aも水素ではない。
本発明は、式（VIIIaar）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIIaar）の化合物：
Figure 0007051829000020
 ［式中、
Y8aarはSおよびNHから選択される；
R80aarは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、 メトキシ、 フェニル、 フラニル、および シクロプロピル；
R81aarは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R87aarは、以下から選択される： 水素、 CH3、 フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR89および-NR86R87から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R86およびR87は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR88R89により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R88およびR89は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R82aarおよびR83aarは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または
R82aarおよびR83aarはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -OCH2CH2OH、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -C(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R81aarおよびR87aarが、両方とも水素であるというわけではない、および
R82aarおよびR83aarが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIIaar）の化合物中で好適には、R82aarもR83aarも水素ではない。
式（VIIIaar）の化合物中で好適には、R81aarは-C(O)NH2である。
式（VIIIaar）の化合物中で好適には、R87aarは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されていてもよいフェニルである： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR89および-NR86R87から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R86およびR87は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR88R89により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R88およびR89は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（VIIIa）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIIa）の化合物：
Figure 0007051829000021
 ［式中、
Y8aはSおよびNHから選択される；
R80aは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、および シクロプロピル；
R81aは、以下から選択される： 水素、 -C(O)NH2、 ヘテロシクロアルキル、および オキソ、-C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたヘテロシクロアルキル；
R87aは、以下から選択される： 水素、 CH3、 フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR89および-NR86R87から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R86およびR87は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR88R89により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R88およびR89は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、 ピリジニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3、または-NHC(O)CH3によって置換されたチアゾリル；
R82aおよびR83aは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 -OH、オキソ、-NH2、モルホリノ、およびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、または
R82aおよびR83aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -OCH2CH2NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CHCH3NH2、 -NHC(O)-CNH2(CH3)2、 -NHC(O)アミノテトラヒドロピラニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -C(O)アミノオキセタニル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R81aおよびR87aが、両方とも水素であるというわけではない、および
R82aおよびR83aが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIIa）の化合物中で好適には、R82aもR83aも水素ではない。
本発明は、式（Q）の新規化合物および、本発明の方法における式（Q）の化合物：
Figure 0007051829000022
 ［式中、
Y7a’はSおよびNHから選択される；
R70a’は、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R71a’は、以下から選択される： 水素、 CH3、 フェニル、 塩素で置換されたフェニル、および ピリジン、
R77a’は、以下から選択される： -C(O)NH2、および アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR79a’および-NR76a’R77a’から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および
R72a’およびR73a’は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、 モルホリノおよびメトキシから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72a’およびR73a’はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパン、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピン、 モルホリン、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、 アゼチジン、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72a’およびR73a’が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩の使用に関するものである。
式（Q）の化合物中で好適には、R72a’もR73a’も水素ではない。
本発明は、式（T）の新規化合物および、本発明の方法における式（T）の化合物：
Figure 0007051829000023
 ［式中、
R80は、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R81は、以下から選択される： フェニル、および 塩素およびフッ素で置換されたフェニル、および
R72a’およびR73a’は、独立して以下から選択される： C1-3アルキル、 オキソおよび-NH2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、または
R72a’およびR73a’はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパン、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピン、 モルホリン、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、 アゼチジン、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHCH2C(CH3)3、 -N(CH3)シクロブタン、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（T）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Ta）の新規化合物および、本発明の方法における式（Ta）の化合物：
Figure 0007051829000024
 ［式中、
R80aは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R81aは、以下から選択される： フェニル、および 塩素およびフッ素で置換されたフェニル、および
R82aおよびR83aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパン、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピン、 モルホリン、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、 アゼチジン、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHCH2C(CH3)3、 -N(CH3)シクロブタン、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Ta）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
本発明は、式（S）の新規化合物および、本発明の方法における式（S）の化合物：
Figure 0007051829000025
 ［式中、
R90は、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R91は、以下から選択される： フェニル、および 以下から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’および-NR76a’R77a’から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、および
R92およびR93は、独立して以下から選択される： C1-3アルキル、 オキソ、-N(CH2CH3)3、-CH2CH2ピペリジニル、およびNH2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、または
R92およびR93はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパン、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピン、 モルホリン、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、 アゼチジン、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)(NH2)、 -NHC(O)C(CH3)3、 -N(CH3)シクロブタン、 -CH2NH2、 -CH2ピロリジニル、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（S）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Sa）の新規化合物および、本発明の方法における式（Sa）の化合物：
Figure 0007051829000026
 ［式中、
R90aは、以下から選択される： エチル、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R91aは、以下から選択される： フェニル、および 以下から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’および-NR76a’R77a’から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3、および
R92aおよびR93aは、独立して以下から選択される： C1-3アルキル、 オキソ、-N(CH2CH3)3、-CH2CH2ピペリジニル、およびNH2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-3アルキル、または R92aおよびR93aはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパン、 ピペラジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピン、 モルホリン、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン、 アゼチジン、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 オキソ、 -OH、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2C(O)OCH3、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2N(CH3)2、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)(NH2)、 -NHC(O)C(CH3)3、 -N(CH3)シクロブタン、 -CH2NH2、 -CH2ピロリジニル、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 ピペリジニル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 ピペラジニルメチル、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Sa）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
一級アミド
本発明は、式（Ibr）の化合物および、本発明の方法における式（Ibr）の化合物：
Figure 0007051829000027
 ［式中、
X1brおよびX2brは独立して以下から選択される： 水素、 -CN、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 -SH、および -SRa；
Ybrは、S、NH、NRz、O、S(O)およびS(O)2から選択される；
R1brは、以下から選択される： -NH2、 -NHRa、 -NRbRc、 -CN、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
R3brは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 Re、 ヘテロシクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；および
R5brは、以下から選択される： -NH2、 -NHRa、 -NRbRc、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -Oアリール、 Rdによって1から4個まで置換された-Oアリール、 -Oヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
RbおよびRcは、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール； シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -ORe、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-5アルキル、 -N(H)Re、 -N(C1-5アルキル)2、 -NReRe、 -N(Re)C1-5アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -N(C1-5アルキル)シクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -N(C1-5アルキル)ヘテロシクロアルキル、 -S(O)2C1-4アルキル、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 2-メチルシクロプロピル、 イミダゾリル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、および (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -ORe、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、 -SH、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -P(O)CH(CH3)2、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 -OH、 -NH2、 -NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NH2、 -CN、 -NHC(O)NH2、 -NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 -OC(O)C1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC(O)C1-6アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -OP(O)(OH)2、 -SH、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 -OH、 -NH2、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ならびにフッ素、トリアゾリル、シクロプロピル、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、および-NRxyRxzから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシで置換されたシクロアルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、および-NRxyRxzから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立して選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、トリアゾリル、シクロプロピル、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、C1-4アルコキシ、トリアゾリル、シクロプロピル、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、-OH、C1-4アルコキシ、シクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、ヘテロアリール、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択される、または、Rx1およびRx2はそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これはフッ素、オキソ、-OH、HO-(C1-4アルキル)-、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)C1-4アルキル、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはオキソ、-OH、-N(C1-4アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -OC(O)NH2、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHC(O)C(O)NH2、 -NO2、および -CN；および
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re；
但し、
X1brおよびX2brが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Ibr）の化合物中で好適には、R3brは、Rdによって1から4個まで置換されていてもよいアリールである。
式（Ibr）の化合物中で好適には、X1brもX2brも水素ではない。
式（Ibr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Ibr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IIbr)の化合物：
Figure 0007051829000028
 ［式中、
X21brおよびX22brは独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および -SH；
Y1brはS、NH、およびNRzから選択される；
R21brは、以下から選択される： アミノ、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -NHRa、 -NRbRc、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
R23brは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；および
R25brは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa、 -NRbRc、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -Oアリール、 -Oヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
RbおよびRcは、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール； シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -ORe、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(H)Re、 -N(C1-4アルキル)2、 -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -P(O)CH(CH3)2、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 ニトロ、 シアノ、 -NHC(O)NH2、 -NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換された-OC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される -NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 ニトロ、および シアノ；および
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re；
但し、
X21brおよびX22brが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IIbr）の化合物中で好適には、R23brは、Rdによって1から4個まで置換されていてもよいアリールである。
式（IIbr）の化合物中で好適には、X21brもX22brも水素ではない。
式（IIbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IIbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IIIbr)の化合物：
Figure 0007051829000029
 ［式中、
X31brおよびX32brは独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 シクロアルキル、および -SH；
Y2brはS、NH、およびNRzから選択される；
R31brは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 -SH、および -SRa1；
R33brは、以下から選択される： C1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール；および
R35brは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -SH、および -SRa1；
ここで、
Ra1はそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、および ヘテロシクロアルキル；
Rb1およびRc1は、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 -ORe1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
Rb1およびRc1はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(H)Re1、 -N(C1-4アルキル)2, -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
Rd1はそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxaによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルコキシ、 -Oアリール、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト、 -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -P(O)(CH3)2、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ニトロ、 シアノ、 -NHC(O)NH2、および -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される；
Re1はそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 メルカプト、 -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1xRx2x、ここで、Rx1xおよびRx2xは、C1-4アルキル、ならびに、フッ素、オキソおよび-OHから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される。 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される。 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、 ニトロ、および シアノ；および
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re1；
但し、
X31brおよびX32brが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IIIbr）の化合物中で好適には、X31brもX32brも水素ではない。
式（IIIbr）の化合物中で好適には、R33brは、Rd1によって1から4個まで置換されていてもよいアリールである。
式（IIIbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IIIbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（IVbbr）の新規化合物および、本発明の方法における式（IVbbr）の化合物：
Figure 0007051829000030
 ［式中、
X41bbrおよびX42bbrは独立して-CN、メチル、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4bbrはSおよびNHから選択される；
R41bbrは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 アリール、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、
ヘテロアリール、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、
シクロアルキル、
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43bbrは、以下から選択される： C1-4アルキル、 フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル： チエニル ピペリジニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
R44bbrおよびR45bbrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
ヘテロシクロアルキル、および
以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44bbrおよびR45bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル-、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル）(CH2OCH3）、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -COOH、 -CONH2、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-5アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-5アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル）アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタンメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
X41bbrおよびX42bbrが、両方とも水素であるというわけではない、および
R44bbrおよびR45bbrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（IVbbr）の化合物中で好適には、R44bbrもR45bbrも水素ではない。
式（IVbbr）の化合物中で好適には、R43brはフェニルである。
式（IVbbr）の化合物中で好適には、X41bbrもX42bbrも水素ではない。
式（IVbbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IVbbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Vbbr）の新規化合物および、本発明の方法における式（Vbbr）の化合物：
Figure 0007051829000031
 ［式中、
Y5bbrはSおよびNHから選択される；
R50bbrは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 アリール、
以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
R51bbrは、以下から選択される： -CH3、 フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、 チエニル ピペリジニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
R53bbrおよびR54bbrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、および -OH、または
R53bbrおよびR54bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -COOH、 -CONH2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-4アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R53bbrおよびR54bbrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Vbbr）の化合物中で好適には、R53bbrもR54bbrも水素ではない。
式（Vbbr）の化合物中で好適には、R51bbrはフェニルである。
式（Vbbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Vbbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（VIbbr）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIbbr）の化合物：
Figure 0007051829000032
 ［式中、
R60bbrは、以下から選択される： C1-3アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 -N(H)C1-3アルキル、 -N(C1-3アルキル)2, -SC1-4アルキル、 C1-3アルキルオキシ、 アリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル；
R61bbrは、以下から選択される： -CH3、 フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、 チエニル ピペリジニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
R63bbrおよびR64bbrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、または
R63bbrおよびR64bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -CN、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 オキソ、 -NH2、 -N(H)C1-6アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-4アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 （(フルオロフェニルメチル)アミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R63bbrおよびR64bbrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIbbr）の化合物中で好適には、R63bbrもR64bbrも水素ではない。
式（VIbbr）の化合物中で好適には、R61bbrはフェニルである。
式（VIbbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（VIbbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（VIIbbr）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIbbr）の化合物：
Figure 0007051829000033
 ［式中、
R70bbrは、以下から選択される： エチル、 フッ素によって1から4個まで置換されたエチル、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、 メトキシ、 プロポキシ、 フェニル、 フラニル、 シクロプロピル、および フッ素によって1または2個まで置換されたシクロプロピル；
R71bbrは、以下から選択される： フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、 チエニル ピペリジニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；および
R72bbrおよびR73bbrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72bbrおよびR73bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72bbrおよびR73bbrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIbbr）の化合物中で好適には、R72bbrもR73bbrも水素ではない。
式（VIIbbr）の化合物中で好適には、R71bbrはフェニルである。
式（VIIbbr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（VIIbbr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Qb）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qb）の化合物：
Figure 0007051829000034
 ［式中、
R70a''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R71a''は、以下から選択される： フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、および塩素から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたピリジン；および R72a''およびR73a''は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72a''およびR73a''はそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72a''およびR73a''が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qb）の化合物中で好適には、R72a''もR73a''も水素ではない。
式（Qb）の化合物中で好適には、R71a''はフェニルである。
式（Qb）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qb）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Qb1）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qb1）の化合物：
Figure 0007051829000035
 ［式中、
R70b''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R71b''は、以下から選択される： フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、および塩素から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；および
R72b''およびR73b''は、独立して以下から選択される： C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72b''およびR73b''はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72b''およびR73b''が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qb1）の化合物中で好適には、R71b''はフェニルである。
式（Qb1）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qb1）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Qb2）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qb2）の化合物：
Figure 0007051829000036
 ［式中、
R70c''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R71c''は、以下から選択される： フェニル、 フッ素、-CH3、-CF3、および塩素から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル、 ピリジン、および フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたピリジン；および
R72c''およびR73c''はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qb2）の化合物中で好適には、R71c''はフェニルである。
式（Qb2）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qb2）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
非一級アミド
本発明は、式（Iｃr）の化合物および、本発明の方法における式（Icr）の化合物：
Figure 0007051829000037
 ［式中、
X1crおよびX2crは独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロ環、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロ環、 -SH、および -SRa；
Ycrは、S、NH、NRz、O、S(O)およびS(O)2から選択される；
R1crは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa、 -NRbRc、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロ環、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロ環、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
R2crは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、および ハロゲン、-OHおよび-COOHから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R3crは、以下から選択される： アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；
R4crは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、および ハロゲン、-OHおよび-COOHから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R5crは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa、 -NRbRc、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -Oアリール、 Rdによって1から4個まで置換された-Oアリール、 -Oヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
RbおよびRcは、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール； シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -ORe、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-5アルキル、 -N(H)Re、 -N(C1-5アルキル)2、 -NReRe、 -N(Re)C1-5アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -N(C1-5アルキル)シクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -N(C1-5アルキル)ヘテロシクロアルキル、 -S(O)2C1-4アルキル、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 2-メチルシクロプロピル、 イミダゾリル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、および (メチルシクロブチルメチル)アミノ；
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フッ素、オキソ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-NHC1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -ORe、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -OS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -P(O)(CH3)2、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、（フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された）C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ならびに（フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された）C1-6アルコキシから選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx12は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、（フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された）-S(O)2C1-6アルキル、C1-6アルキル、ならびに（フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された）C1-6アルキルから選択される、 ボロン酸、 ニトロ、 シアノ、 -NHC(O)NH2、 -NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 -OC(O)C1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC(O)C1-6アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -OP(O)(OH)2、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、C1-4アルコキシ、ならびにフッ素、トリアゾリル、シクロプロピル、オキソ、-ORｘｙ、-COOH、-CN、および-NRｘｙRxzから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシで置換されたシクロアルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、および-NRｘｙRxzから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立して選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、トリアゾリル、シクロプロピル、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、-OH、C1-4アルコキシ、シクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、ヘテロアリール、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、HO-(C1-4アルキル)-で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立して選択される、または、Rx1およびRx2はそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これはフッ素、オキソ、-OH、HO-(C1-4アルキル)-、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2,-NHC(O)C1-4アルキル、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはオキソ、-OH、-N(C1-4アルキル)2、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -OC(O)NH2、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される。 -NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される。 -NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHC(O)C(O)NH2、 -NO2、および -CN；および
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル；および
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re；
但し、
X1crおよびX2crが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Icr）の化合物中で好適には、X1crもX2crも水素ではない。
式（Icr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Icr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IIcr)の化合物：
Figure 0007051829000038
 ［式中、
X21crおよびX22crは独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 シクロアルキル、 ヘテロ環、および -SH；
Y1crはS、NH、およびNRzから選択される；
R21crは、以下から選択される： アミノ、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -NHRa、 -NRbRc、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロ環、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロ環、 -SH、および -SRa；
R22crは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、および フッ素、塩素および臭素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
R23crは、以下から選択される： アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール；
R24crは、以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、および フッ素、塩素および臭素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
R25crは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa、 -NRbRc、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 -OC1-6アルキル、 -ORe、 -Oアリール、 -Oヘテロアリール、 -SH、および -SRa；
ここで、
Raはそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
RbおよびRcは、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール； シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
RbおよびRcはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 -ORe、 アリール、 Rdによって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rdによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(H)Re、 -N(C1-4アルキル)2、 -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
Rｄはそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フッ素、オキソ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-CO(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 Rzzによって1から4個まで置換された-OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -OS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx12は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、-S(O)2C1-6アルキル、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-S(O)2C1-6アルキル、C1-6アルキル、ならびにフッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ボロン酸、 ニトロ、 シアノ、 -NHC(O)NH2、 -NHC(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、
Reはそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 メルカプト、 -SRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 アリール、 Rxによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NRx1Rx2、ここで、Rx1およびRx2は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rx、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxp、ここで、Rxpはヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NRx3Rx4、ここで、Rx3およびRx4は、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ならびに、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルからそれぞれ独立に選択される、 ニトロ、および シアノ；
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re、 シクロアルキル、 Rdによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rdによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re；
但し、
X21crおよびX22crが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IIcr）の化合物中で好適には、X21crもX22crも水素ではない。
式（IIcr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IIcr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明の化合物に含まれ、そして本発明の方法において使用されているのは、式（IIIcr)の化合物：
Figure 0007051829000039
 ［式中、
X31crおよびX32crは独立して以下から選択される： 水素、 シアノ、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 シクロアルキル、および -SH；
Y2crはS、NH、およびNRzから選択される；
R31crは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 -SH、および -SRa1、
R32crは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、および フッ素によって1から4個まで置換されたC1-3アルキル、
R33crは、以下から選択される： アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、
R34crは、以下から選択される： 水素、 C1-3アルキル、および フッ素によって1から4個まで置換されたC1-3アルキル、
R35crは、以下から選択される： アミノ、 -NHRa1、 -NRb1Rc1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 -OC1-6アルキル、 -ORe1、 -SH、および -SRa1、
ここで、
Ra1はそれぞれ独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 ヘテロアリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
Rb1およびRc1は、独立して以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 -ORe1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 ヘテロアリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、または
Rb1およびRc1はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 アリール、 Rd1によって1から4個まで置換されたアリール、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(H)Re1、 -N(C1-4アルキル)2, -ONHC(NH)NH2、 -Oヘテロシクロアルキル、 -NHシクロアルキル、 -NHヘテロシクロアルキル、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
Rd1はそれぞれ独立して以下から選択される： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 Re1、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxaによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、および、フッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはフッ素、オキソ、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 C1-4アルコキシ、 フッ素および-NH2から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル、 -Oアリール、 -C(O)H、 -C(O)Rzz、 -C(O)アリール、 -C(O)ヘテロアリール、 -OC(O)H、 -CO(O)Rzz、 -OC(O)アリール、 -OC(O)ヘテロアリール、 メルカプト、 -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -OS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)H、 -NHC(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NH2、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NRx1aRx2a、ここで、Rx1aおよびRx2aは-S(O)2C1-6アルキルおよびC1-6アルキルから独立して選択される、 -NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ニトロ、 シアノ、 ボロン酸、 -NHC(O)NH2、および -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される；
Re1はそれぞれ独立して以下から選択される：
以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 -OC1-6アルキル、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換された-OC1-6アルキル、 メルカプト、 -SRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)H、 -S(O)Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2H、 -S(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 オキソ、 ヒドロキシ、 アミノ、 -NHRxx、ここで、Rxxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-ORxy、-COOH、-CN、-OC1-5アルキル、フッ素および-NRxyRxzによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから選択され、ここで、RxyおよびRxzは、水素、アリール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキルから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -NRx1xRx2x、ここで、Rx1xおよびRx2xは、C1-4アルキル、ならびに、フッ素、オキソおよび-OHから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキルからそれぞれ独立して選択される、 グアニジノ、 -C(O)OH、 -C(O)ORxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -C(O)NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルから選択される、 アリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換されたヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -Oヘテロアリール、 Rxaによって1から4個まで置換された-Oヘテロアリール、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 シクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 ヘテロシクロアルキル、 Rxによって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、ここで、Rxはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-6アルキルから選択される、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHRxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHS(O)2H、 -NHS(O)2Rxa、ここで、Rxaはアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、C1-6アルキル、およびフッ素によって1から6個まで置換されたC1-6アルキルから選択される、 -NHC(O)NHRxa、ここで、Rxaはヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルから選択される、 ニトロ、および シアノ；
Rｚは、以下から選択される： C1-6アルキル、 Re1、 シクロアルキル、 Rd1によって1から4個まで置換されたシクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、および Rd1によって1から4個まで置換されたヘテロシクロアルキル、
Rｚzは、以下から選択される： C1-6アルキル、および Re1；
但し、
X31crおよびX32crが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
式（IIIcr）の化合物中で好適には、X31crもX32crも水素ではない。
式（IIIcr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IIIcr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（IVccr）の新規化合物および、本発明の方法における式（IVccr）の化合物：
Figure 0007051829000040
 ［式中、
X41ccrおよびX42ccrは独立して-CN、メチル、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
Y4ccrはSおよびNHから選択される；
R41ccrは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル： C1-4アルキルオキシ、 フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -NO2、および -NH2；
R43ccrは、以下から選択される： アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2C1-4アルキル、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、ピラゾール、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -CN、 オキソ、 -OH、 ヘテロシクロアルキル、 フッ素およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NR80a’R81a’、ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 ボロン酸、 -NO2、および -NH2、 ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 C1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NO2、および -NH2；および
R44ccrおよびR45ccrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 アリール、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -COOH、 -NO2、 -NH2、および SO2NH2、または
R44ccrおよびR45ccrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル-、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 アリール、 シクロアルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -COOH、 -NO2、 -NH2、 -N(H)C1-5アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-5アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -SO2NH2、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタンメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R44ccrおよびR45ccrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（IVccr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（IVccr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
式（IVccr）の化合物中で好適には、R44ccrもR45ccrも水素ではない。
式（IVccr）の化合物中で好適には、R43ccrは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素、 ヘテロシクロアルキル、 フッ素およびオキソから独立して選択される1または2個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 -OS(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CH3、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2C1-4アルキル、-CN、-OR49および-NR46R47から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R46およびR47は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR48R49により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R48およびR49は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（Vccr）の新規化合物および、本発明の方法における式（Vccr）の化合物：
Figure 0007051829000041
 ［式中、
Y5ccrはSおよびNHから選択される；
R50ccrは、以下から選択される： C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 -N(H)C1-4アルキル、 -N(C1-4アルキル)2、 -SC1-4アルキル、 C1-4アルキルオキシ、 アリール、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
R52ccrは、以下から選択される： アリール、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -CN、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -NR80a’R81a’ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、および -OH； ヘテロアリール、および 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 オキソ、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、 -OH；および
R53ccrおよびR54ccrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、 C1-6アルキル、および フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、 C1-4アルコキシ、および -OH、または
R53ccrおよびR54ccrはそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 -CN、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -COOH、 -CONH2、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-4アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル、 ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R53ccrおよびR54ccrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Vccr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Vccr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
式（Vccr）の化合物中で好適には、R53ccrもR54ccrも水素ではない。
式（Vccr）の化合物中で好適には、R52ccrは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたアリールである： フッ素、 塩素、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロイソチアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -OS(O)2CH3、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR59および-NR56R57から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R56およびR57は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR58R59により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R58およびR59は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（VIccr）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIccr）の化合物：
Figure 0007051829000042
 ［式中、
Y6ccrはSおよびNHから選択される；
R60ccrは、以下から選択される： C1-3アルキル、 フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、 -N(H)C1-3アルキル、 -N(C1-3アルキル)2, -SC1-4アルキル、 C1-3アルキルオキシ、 アリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 ヘテロアリール、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-3アルキル；
R62ccrは、以下から選択される： フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および -NR80a’R81a’、ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 ヘテロアリール、および
以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール： フッ素、 塩素、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 -S(O)2NH2、および -S(O)2NHCH3；および
R63ccrおよびR64ccrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロアルキル、 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、 ヘテロシクロアルキル、および 以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル： フッ素、 塩素、 -OH、および C1-6アルキル、または
R63ccrおよびR64ccrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -CN、 C1-6アルキル、 以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、 ヘテロシクロアルキル、 C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、 C1-4アルコキシ、 フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 オキソ、 -NH2、 -N(H)C1-4アルキル、 フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、 -ONHC(NH)NH2、 -Oオキセタニル、 -ONHC(NH)NH2、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -N(C1-4アルキル)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2CH3、 -S(O)2フェニル、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル; 但し、
R63ccrおよびR64ccrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIccr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（VIccr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
式（VIccr）の化合物中で好適には、R63ccrもR64ccrも水素ではない。
式（VIccr）の化合物中で好適には、R62ccrは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたフェニルである： フッ素、 塩素、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -OS(O)2CH3、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR69および-NR66R67から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R66およびR67は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR68R69により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R68およびR69は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（VIIccr）の新規化合物および、本発明の方法における式（VIIccr）の化合物：
Figure 0007051829000043
 ［式中、
R70ccrは、以下から選択される： エチル、 フッ素によって1から4個まで置換されたエチル、 -NCH3、 -SCH3、 エトキシ、 メトキシ、 フェニル、 フラニル、 シクロプロピル、 フッ素によって1または2個置換されたシクロプロピル；
R77ccrは、以下から選択される： フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76aおよびR77aは、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78aR79aにより1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78aおよびR79aは、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および -NR80a’R81a’、ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 ジヒドロピリジニル、 オキソ-ジヒドロピリジニル、 テトラヒドロイソキノリニル、 -C(O)CH3によって置換されたテトラヒドロイソキノリニル、 チアゾリル、および -C(O)CH3および-NHC(O)CH3から選択された1個の置換基で置換されたチアゾリル；
R72ccrおよびR73ccrは、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72ccrおよびR73ccrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2ピロリジニル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)3、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72ccrおよびR73ccrが、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（VIIccr）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（VIIccr）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
式（VIIccr）の化合物中で好適には、R72ccrもR73ccrも水素ではない。
式（VIIccr）の化合物中で好適には、R77ccrは、以下から独立に選択される置換基によって1から4個まで置換されたフェニルである： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -OS(O)2CH3、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76aおよびR77aは、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78aR79aにより1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78aおよびR79aは、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される。
本発明は、式（Qc）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qc）の化合物：
Figure 0007051829000044
 ［式中、
R70ca''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R77ca''は、以下から選択される： フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79aおよび-NR76aR77aから独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および -NR80a’R81a’、ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換された、C1-5アルキルから独立して選択される、および
R72ca''およびR73ca''は、独立して以下から選択される： 水素、 C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72a''およびR73a''はそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -OP(O)(OH)2、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2ピロリジニル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)3、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 -プロピルピロリジニル、 -メチルシクロプロピル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 (メトキシピリジニルメチル)アミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 (フルオロフェニルメチル)アミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 (メチルオキセタニルメチル)アミノ、 (メチルシクロブチルメチル)アミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72a''およびR73a''が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qc）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qc）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
式（Qc）の化合物中で好適には、R72a''もR73a''も水素ではない。
本発明は、式（Qc1）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qc1）の化合物：
Figure 0007051829000045
 ［式中、
R70ca1''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R77ca1''は、以下から選択される： フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’および-NR76a’R77a’から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -OS(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および -NR80a’R81a’ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換された、C1-5アルキルから独立して選択される、および
R72ca1''およびR73ca1''は、独立して以下から選択される： C1-4アルキル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、 シクロブチル、 アミノシクロブチル、 テトラヒドロフラン、 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および 8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
R72ca1''およびR73ca1''はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2ピロリジニル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)3、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
但し、
R72ca1''およびR73ca1''が、両方とも水素であるというわけではない；］
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qc1）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qc1）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
本発明は、式（Qc2）の新規化合物および、本発明の方法における式（Qc2）の化合物：
Figure 0007051829000046
 ［式中、
R70ca2''は、以下から選択される： エチル、 -OCH3、 -CH2CF3、および シクロプロピル；
R77ca2''は、以下から選択される： フェニル、 以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたフェニル： フッ素、 塩素、 -CN、 オキソ、 C1-4アルコキシ、 フッ素、塩素、オキソ、-OH、-NH2、-NHCH3、および-N(CH3)2から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、 C1-6アルキル、 フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-S(O)2CH3、-CN、-OR79a’および-NR76a’R77a’から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたC1-6アルキル、ここで、R76a’およびR77a’は、水素、-S(O)2CH3、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、-COOHおよび-NR78a’R79a’により1から6個まで置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択され、ここで、R78a’およびR79a’は、水素、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-OC1-5アルキル、ならびに、フッ素、および-COOHによって1から6個まで置換されたOC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-5アルキルから独立して選択される、 テトラヒドロイソチアゾリル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロイソチアゾリル、 テトラヒドロ-1,2-チアジニル、 オキソによって2個置換されたテトラヒドロ-1,2-チアジニル、 -N(CH3)S(O)2CH3、 -N(CH3)S(O)2CFH2、 -N(CH3)S(O)2CF2H、 -N(CH3)S(O)2CF3、 -OS(O)2CH3、 -S(O)2NH2、 -S(O)2NHCH3、および -NR80a’R81a’、ここで、R80a’およびR81a’は、水素、-S(O)2CH3、フェニル、C1-5アルキル、ならびに、フッ素、オキソ、-OH、-NH2、-OC1-5アルキル、ならびにフッ素および-COOHで1から6個置換された-OC1-5アルキル、から独立して選択される1から4個の置換基で置換された、C1-5アルキルから独立して選択される、および
R72ca2''およびR73ca2''はそれらが結合している窒素とともに、場合によっては1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する： ピロリジニル、 ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、 ピペリジニル、 1,4-ジアゼパニル、 ピペラジニル、 6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、 2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、 2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、 オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、 オキサゾリル、 モルホリニル、 1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、 1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、 2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、 アゼチジニル、 ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、 ジヒドロナフチリジニル、 ジアザビシクロヘプタニル、 1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および 5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、 これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい： フッ素、 塩素、 オキソ、 -OH、 -CN、 -CH3、 -CH2OH、 メトキシ、 -CH2CH3、 -C(O)CH3、 -C(O)NH2、 -OCH2CH2OH、 -OCH2CH2NH2、 -ONHC(NH)NH2、 -OC(O)NH2、 -Oオキセタニル、 -CH2CH2OH、 -CH2CH2CH2OH、 -CH2CH2CH3、 -CH2CH2OCH3、 -CH2CH(OH)CH3、 -CH2CH(OH)CH2OH、 -CH2C(O)OCH3、 -CH2C(O)NH2、 -C(O)CH(CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2CH3、 -CH2CH2CH2N(CH3)2、 -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、 -C(CH3)2CH2OH、 -CH2C(CH3)2OH、 -CH2C(CH3)2OCH3、 -C(O)CH2OH、 -CH2イソチアゾリル、 -CH2チアゾリル、 -CH2ピラゾリル、 -CH2イミダゾリル、 -CH2ピリジニル、 -CH2オキサゾリル、 -CH2ピロリル、 -CH2ピロリジニル、 -CH2イソオキサゾリル、 -CH2フラニル、 -CH2CH2モルホリニル、 -CH2CH2ピロリジニル、 -CH2CH2ピロリジニルCH3、 -CH2CH2CH2ピロリジニル、 -C(O)フェニル、 -C(O)C(テトラヒドロピラニル)NH2、 -NH2、 -NHCH3、 -N(CH3)2、 -NHC(O)CH3、 -NHCH(CH3)2、 -NHCH2CHF2、 -NHCH2C(CH3)3、 -NHCH2CH(CH3)2、 -NHCH2CH2OCH3、 -NHCH2CH2OH、 -NHCH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)OH、 -NHC(O)CH2NH2、 -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、 -NHCH2C(O)NH2、 -NHCH2C(OH)(CH3)2、 -NHC(O)CH(CH3)NH2、 -NHC(O)OCH(CH3)NH2、 -NHC(O)CH(CH3)2、 -NHC(O)C(CH3)3、 -NHC(O)C(CH3)2NH2、 -NHC(O)CH2OH、 -NHC(O)CH(CH2OH)NH2、 -NHC(O)(オキセタニル)NH2、 -NHC(O)OC(CH3)3、 -NHC(CH3)2C(O)OCH3、 -NHシクロプロピル、 -NHオキセタニル、 -CH2NH2、 -CH2CH2NH2、 -CH2CH2CH2NH2、 -CH2NHCH2C(CH3)3、 -CH2NHC(O)C(CH3)3、 -CH2NHC(O)CH2NH2、 -CH2NHC(O)CH2OH、 -CH2N(CH3)2、 -CH2NHCH3、 -CH2N(CH2CH3)2、 -CH2CH2N(CH3)2、 -S(O)2CH2CH3、 -S(O)2CH2CH2CH3、 -S(O)2フェニル、 -S(O)2CH3、 ベンゾイル、 ベンジルアミノ、 3-ピロリジニルプロピル、 2-シクロプロピルメチル、 シクロブチルアミノ、 シクロブチル-N(CH3)-、 ピペリジニル、 イミダゾリル、 モルホリニル、 モルホリニルメチル、 メチルピペラジニルメチル、 メチルピペラジニル ピロリジニル、 ピロリジニルメチル、 メトキシピリジニルメチルアミノ、 メチルピロリジニル、 ジフルオロピロリジニル、 ジメチルピロリジニル、 メチルシクロプロピルメチルアミノ、 ヒドロキシメチルピロリジニル、 フルオロピロリジニル、 フルオロフェニルメチルアミノ、 ピペラジニルメチル、 オキサゾリジニル、 メチルオキセタンメチルアミノ、 メチルシクロブチルメチルアミノ、 オキソイミダゾリジニル、および 2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグの使用に関するものである。
式（Qc2）の化合物中で好適には、化合物はリン酸塩プロドラッグの形態である。
式（Qc2）の化合物中で好適には、化合物は-C(O)CH(NH2)CH(CH3)2プロドラッグの形態である。
ある実施形態において、X51aは－CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X52aは－CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X51aは-CNである。ある実施形態において、X52aは-CNである。
ある実施形態において、Y5aはSおよびNHから選択される。ある実施形態において、Y5aはSである。
ある実施形態において、Y5bbrはSである。
ある実施形態において、R50aはC1-6アルキル、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個までの置換基により置換されたC1-6アルキル、ならびにシクロアルキルから選択される。ある実施形態において、R50aはエチル、シクロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される。ある実施形態において、R50aはエチルである。
ある実施形態において、R50bbrはC1-6アルキル、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個までの置換基により置換されたC1-6アルキル、ならびにシクロアルキルから選択される。ある実施形態において、R50bbrはエチル、シクロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される。ある実施形態において、R50bbrはエチルである。
ある実施形態において、R50aarはフェニル、フラニル、C1-6アルキル、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個までの置換基により置換されたC1-6アルキル、ならびにシクロアルキルから選択される。ある実施形態において、R50aarはフェニル、フラニル、エチル、シクロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される。ある実施形態において、R50aarはエチルである。ある実施形態において、R50aarはフェニルである。ある実施形態において、R50aarはフラニルである。
ある実施形態において、R51aは水素、C1-6アルキル、アリール、クロロフェニルおよびヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、R51aは水素、メチル、フェニル、クロロフェニルおよびピリジンから選択される。ある実施形態において、R51aはフェニルである。ある実施形態において、R51aは水素である。
ある実施形態において、R51bbrは水素、C1-6アルキル、アリール、クロロフェニルおよびヘテロアリールから選択される。ある実施形態において、R51bbrは水素、メチル、フェニル、クロロフェニル、ピペリジニルおよびピリジニルから選択される。ある実施形態において、R51bbrはフェニルである。ある実施形態において、R51bbrはピリジニルである。
ある実施形態において、R52aは-C(O)NH2および-フェニルCH2NHC(O)CH3から選択される。ある実施形態において、R52aは-C(O)NH2である。ある実施形態において、R52aは-フェニルCH2NHC(O)CH3である。
ある実施形態において、R53aおよびR54aは独立して水素、メチル、モルホリンエチル、メトキシエチル、オキサアザスピロ[3.4]オクタン、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、アミノエチル、アミノ-2-オキソエチルおよびヒドロキシエチルから選択される。
ある実施形態において、R53aおよびR54aはそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアゼパニル、メチル-1,4-ジアゼパニル、メトキシエチル-1,4-ジアゼパニル、ヒドロキシプロピル-1,4-ジアゼパニル、メチル-1,4-ジアゼパン酢酸塩、(メチル)オキソ-1,4-ジアゼパニル、(メチル)オキソピペラジニル、プロピルピペラジニル、アミノピロリジニル、オキソ-1,4-ジアゼパニル、ピペリジニルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリンピペリジニル、ヒドロキシエチル-1,4-ジアゼパニル、ジメチルアミノプロピルピペラジニル、ピロリジンピペリジニル、ピペリジンピペリジニル、ピロリジンプロピル-1,4-ジアゼパニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミノピペリジニル、ジメチルピペラジニル、ジメチルモルホリニル、(アミノメチル)ヒドロキシピペリジニル、アミノピペリジニル、メチルアミノピペリジニル、ピペラジニル、アミノエチルピペラジニル、エチルピペラジニル、モルホリンメチルピペリジニル、アミノプロピルピペラジニル、メチルピペラジンメチルピペリジニル、ピロリジンメチルピペリジニル、メチルピペラジンピペリジニル、エチル-1,4-ジアゼパニル、イミダゾリジンピペリジニル、オキソイミダゾリジンピペリジニル、プロピル-1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、メトキシアゼチジニル、アセチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、モルホリニル、2-メチルプロパノイルピペラジニル、エタンスルホニルピペラジニル、メタンスルホニルピペラジニル、ベンゾイルピペラジニル、オキソピペリジニル、ヒドロキシエチルピペリジンピペリジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルまたはジフルオロピペリジニル。
ある実施形態において、R53およびR54はそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ジアザスピロウンデカニル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロデカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、ヘキサヒドロピロロ-1,4-ジアゼパニル、メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、シクロプロピルメチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、オキサアザスピロオクタニル、オキサアザスピロ[3.4]オクタニル、ジアザスピロノナニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロオクタニル、ジアザスピロ[3.4]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、メタンスルホニル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、アザビシクロオクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル、NH2CH2C(O)NH-ピペリジニル、NH2CH(CH3)C(O)NH-ピペリジニル、3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジニル、4-アミノ-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、4-アミノ-(ピペラジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、ヒドロキシエチル-1,4-ジアゼパニル、アミノピペリジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはヒドロキシエトキシピペリジニル。
ある実施形態において、R53bbrおよびR54bbrは独立して水素、メチル、モルホリンエチル、メトキシエチル、オキサアザスピロ[3.4]オクタン、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、アミノエチル、アミノ-2-オキソエチルおよびヒドロキシエチルから選択される。
ある実施形態において、R53bbrおよびR54bbrはそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ピロリジニル、ヒドロキシピロリジニル、ピペリジニル、ヒドロキシピペリジニル、1,4-ジアゼパニル、メチル-1,4-ジアゼパニル、メトキシエチル-1,4-ジアゼパニル、ヒドロキシプロピル-1,4-ジアゼパニル、メチル-1,4-ジアゼパン酢酸塩、(メチル)オキソ-1,4-ジアゼパニル、(メチル)オキソピペラジニル、プロピルピペラジニル、アミノピロリジニル、オキソ-1,4-ジアゼパニル、ピペリジニルピペラジニル、ヒドロキシメチルピペラジニル、オキソピペラジニル、モルホリンピペリジニル、ヒドロキシエチル-1,4-ジアゼパニル、ジメチルアミノプロピルピペラジニル、ピロリジンピペリジニル、ピペリジンピペリジニル、ピロリジンプロピル-1,4-ジアゼパニル、メチルピペラジニル、ジメチルアミノピペリジニル、ジメチルピペラジニル、ジメチルモルホリニル、(アミノメチル)ヒドロキシピペリジニル、アミノピペリジニル、メチルアミノピペリジニル、ピペラジニル、アミノエチルピペラジニル、エチルピペラジニル、モルホリンメチルピペリジニル、アミノプロピルピペラジニル、メチルピペラジンメチルピペリジニル、ピロリジンメチルピペリジニル、メチルピペラジンピペリジニル、エチル-1,4-ジアゼパニル、イミダゾリジンピペリジニル、オキソイミダゾリジンピペリジニル、プロピル-1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、メトキシアゼチジニル、アセチルピペラジニル、ヒドロキシエチルピペラジニル、モルホリニル、2-メチルプロパノイルピペラジニル、エタンスルホニルピペラジニル、メタンスルホニルピペラジニル、ベンゾイルピペラジニル、オキソピペリジニル、ヒドロキシエチルピペリジンピペリジニル、ヒドロキシメチルモルホリニルまたはジフルオロピペリジニル。
ある実施形態において、R53bbrおよびR54bbrはそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ジアザスピロウンデカニル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、ジアザスピロデカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、ヘキサヒドロピロロ-1,4-ジアゼパニル、メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、シクロプロピルメチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、オキサアザスピロオクタニル、オキサアザスピロ[3.4]オクタニル、ジアザスピロノナニル、ジアザスピロ[3.5]ノナニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、ジアザスピロオクタニル、ジアザスピロ[3.4]オクタニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、メタンスルホニル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、アザビシクロオクタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル、NH2CH2C(O)NH-ピペリジニル、NH2CH(CH3)C(O)NH-ピペリジニル、3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジニル、4-アミノ-(ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、4-アミノ-(ピペラジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、ヒドロキシエチル-1,4-ジアゼパニル、アミノピペリジニル、ヒドロキシアゼチジニル、ヒドロキシピロリジニルまたはヒドロキシエトキシピペリジニル。
ある実施形態において、X41ccrは-CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X42ccrは-CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X41ccrは-CNである。ある実施形態において、X42ccrは-CNである。
ある実施形態において、Y4ccrはSおよびNHから選択される。ある実施形態において、Y4ccrはSである。
ある実施形態において、R41ccrはC1-6アルキル、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個までの置換基により置換されたC1-6アルキル、ならびにシクロアルキルから選択される。ある実施形態において、R41ccrはエチル、シクロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される。ある実施形態において、R41ccrはエチルである。
ある実施形態において、R43ccrはフェニル、-OS(O)2CH3、-N(CH3)S(O)2CH3、-CH2NHC(O)CH3、-CH2NHC(O)CH2NH2、-CH2NHC(O)CH3、テトラヒドロチアゾリル、オキソによって1または2個置換されたテトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアジニル、オキソによって1または2個置換されたテトラヒドロチアジニル、および-CH2S(O)2CH3から独立して選択される１または2個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
ある実施形態において、R44ccrおよびR45ccrは、水素、メチル、ならびに、-N(CH2CH3)2および-NHOC(CH3)2NH2から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキルから独立して選択される。
ある実施形態において、R44ccrおよびR45ccrはそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ピペリジニル、アミノ、-NHCH(CH3)、ピロリジニル、-NHC(O)C(CH3)3、-NH(O)CH(CH3)(NH2)、フッ素、塩素およびCH2N(CH3)2から独立して選択される１または２個の置換基によって置換されたピペリジニル、モルホリニル、CH2ピロリジニル、1,4-ジアゼパニル、ならびにメチル-1,4-ジアゼパニルによって置換されたモルホリニル。
ある実施形態において、X41bbrは-CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X42bbrは-CN、フッ素および塩素から選択される。ある実施形態において、X41bbrは-CNである。ある実施形態において、X42bbrは-CNである。
ある実施形態において、Y4bbrはSおよびNHから選択される。ある実施形態において、Y4bbrはSである。
ある実施形態において、R41bbrはC1-6アルキル、フッ素および塩素から独立して選択される1から9個までの置換基により置換されたC1-6アルキル、ならびにシクロアルキルから選択される。ある実施形態において、R41bbrはエチル、シクロプロピルおよび2,2,2-トリフルオロエチルから選択される。ある実施形態において、R41bbrはエチルである。
ある実施形態において、R43bbrはフェニルならびにフッ素および塩素から独立して選択された1または2個の置換基で置換されたフェニルから選択される。
ある実施形態において、R44bbrおよびR45bbrはメチルおよび-CH2C(O)NH2から独立して選択される。
ある実施形態において、R44bbrおよびR45bbrはそれらが結合している窒素とともに以下を形成する：ピペリジニル、アミノ、-NHCH2C(CH3)3、フッ素、塩素および-N(CH3)シクロブチルから独立して選択される1または2個の置換基によって置換されたピペリジニル、ピロリジニルならびにヒドロキシによって置換されたピロリジニル。
式（I)の化合物および本発明の方法に含まれているのは： 2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; (R)-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-(アミノメチル)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンズアミド; 2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 二塩酸塩; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸; 2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 酢酸4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド; 4-エチル-2-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロピオンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)イソブチルアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-メチルブタンアミド; 4-エチル-2-((4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-
ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-シアノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド, ギ酸塩; 3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-エチル尿素; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-フェニル尿素; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸, トリフルオロ酢酸塩; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド ギ酸塩; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;および 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド; または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
本発明の式（I)に含まれているプロドラッグは： リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; または、その製薬上許容される塩である。
好適には、本発明の式（IVa）の新規化合物は以下から選択される：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; トリフルオロ酢酸; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-(アミノメチル)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンズアミド; 2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 二塩酸塩; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸; 2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 酢酸4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド; 4-エチル-2-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロピオンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)イソブチルアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-メチルブタンアミド; 4-エチル-2-((4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-シアノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イ
ル)アセトアミド, トリフルオロ酢酸塩; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド, ギ酸塩; 3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-エチル尿素; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-フェニル尿素; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸, トリフルオロ酢酸塩; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸; 2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド ギ酸塩; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩;および 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
本発明の式（IVa)のプロドラッグに含まれるのは：
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル;または、その製薬上許容される塩である。
第一アミド： 式（Ibr)の化合物および本発明の方法に含まれているのは： 2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; (R)-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(3,5-ジシ
アノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド; 2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド; 2-((6-(4-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(チアゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソチアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-モルホリノエチル)チオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-
6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド; 3-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体1); 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体2) ; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド; カルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; 2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド); 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル; 2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d; 2-((6-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド; 2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1
-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド; 2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)アセトアミド; 2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一エナンチオマー) リン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド; リン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド; (R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(6-(4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(アゼパン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロピオン酸メチル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チ
オ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)酢酸; 2-((6-((3-アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; rel-2-((6-(トランス)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (S)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; ((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル; 2-((6-((2-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; ((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; ((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; rel-2-((6-cis-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチル(ネオペンチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-((S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((6-((S)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)
チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド; 2-((6-((R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド; N-(((R)-4-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド; (S)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-N-メチルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-((6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-N-メチルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド 塩酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-モルホリノ-2-オキソエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(グアニジノオキシ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-((2-(2-アミノエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ブタンアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド; 2-((6-((2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(グアニジノオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一立体異性体) 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(グアニジノオキシ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((cis)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,5S)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-メトキシアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(グアニジノオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセ
トアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシアセトアミド; 3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)オキセタン-3-カルボキサミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド; N-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド; N1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)オキサルアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-4-ヒドロキシイソオキサゾリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;および 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグである。
好適には、本発明の式（IVbbr）の新規化合物は以下から選択される：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-
フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド; 2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド; 2-((6-(4-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(チアゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソチアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-モルホリノエチル)チオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジ
ン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド; 3-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体 1); 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体 2) ; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド; カルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; 2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド) ; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル; 2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d; 2-((6-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド; 2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトア
ミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド; 2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)アセトアミド; 2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一エナンチオマー) リン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド; リン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド; (R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(6-(4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-(アゼパン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロピオン酸メチル; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((
3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)酢酸; 2-((6-((3-アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; rel-2-((6-(トランス)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((3S,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; (S)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド; ((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル; 2-((6-((2-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; ((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (S)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; ((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; rel-2-((6-cis-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチル(ネオペンチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-((S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド; 2-((6-((S)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド; 2-((6-((R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシア
ノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド; N-(((R)-4-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド; (S)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-N-メチルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-((6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-N-メチルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド 塩酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-モルホリノ-2-オキソエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(グアニジノオキシ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-((2-(2-アミノエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ブタンアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド; 2-((6-((2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(グアニジノオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一立体異性体) 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(グアニジノオキシ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((cis)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,5S)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-メトキシアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド; 2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(グアニジノオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシアセトアミド; 3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)オキセタン-3-カルボキサミド; 2-((3,
5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド; N-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド; N1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)オキサルアミド; 2-((6-(3-(アミノメチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-4-ヒドロキシイソオキサゾリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;および 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
好適には、本発明の式（IVbbr）の新規化合物は以下から選択される：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;および 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
好適には、本発明の式（IVbbr）の新規化合物は以下から選択される：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;および 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
好適には、本発明の式（Vbbr）の新規化合物は以下から選択される：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド トリフルオロ酢酸塩; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; 2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド; 2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸塩; 2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-
3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; 2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド; 2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
本発明の式（Vbbr)のプロドラッグに含まれるのは：
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル; リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;および リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル;または、その製薬上許容される塩である。
非第一アミド：
好適には、本発明の式（Icr）の新規化合物は以下から選択される：
2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; (R)-2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-((4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-((4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-((4-((メチルスルホニル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; メタンスルホン酸4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; rel-2-アミノ-N-(4-(((6-(cis-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド;および N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
好適には、本発明の式（Icr）の新規化合物は以下から選択される：
N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-(アミノメチル)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンズアミド; 2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸; 2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 酢酸4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド; 4-エチル-2-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロピオンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)イソブチルアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-メチルブタンアミド; 4-エチル-2-((4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-シアノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; 3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; (R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-エチル尿素; 1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-フェニル尿素; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; (E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド; 2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル; N-(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド; 2-((4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-シアノ-3-メチルベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; (4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル; 2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド; 2-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; N-(4-(1-(3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)プロピル)ベンジル)アセトアミド; N-(5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド; 2-(6-(4-(アセトアミドメチル)ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド; 4-エチル-2-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-エチル-2-((4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; 2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド; 2-(((1H-インドール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド; 2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(((3,3-ジメトキシ-2-オキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(((2,3-ジオキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-エチル-2-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)フェニルボロン酸; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド; 2-((4-アミノ-3-フルオロベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ
-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)アセトアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; N-(4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド; 2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(((2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((1-メチルシクロプロピル)アミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-((4-((メチルスルホニル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド; rel-2-アミノ-N-(4-(((6-(cis-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; (R)-2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; (S)-2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド; N-(4-(((6-(2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-1-フルオロ-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-((4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-((4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル; N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-1,1-ジフルオロ-N-メチルメタンスルホンアミド; 2-((4-(1,1-ジオキシドイソチアゾリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 2-((4-(1,1-ジオキシド-1,2-チアジナン-2-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル; メタンスルホン酸4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル; (R)-2-アミノ-N-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド; (S)-2-アミノ-N-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-(N-メチルメチルスルホンアミド)ベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド; N-(4-(1-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)エチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド; N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;および N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド;または、その製薬上許容される塩またはプロドラッグ。
当業者は、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容可能な塩を調製し得ることを理解している。実際に、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容可能な塩が、対応する遊離または無塩の化合物よりも好ましい可能性がある。したがって、本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容可能な塩を対象とする。本発明はさらに遊離または無塩の式（Ｉ）で示される化合物も対象とする。
本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩は当業者により容易に調製される。
薬学的に許容可能な代表的な酸付加塩には、限定はされないが、4-アセトアミド安息香酸塩、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、安息香酸塩、硫酸水素塩、酒石酸水素塩、酪酸塩、カルシウムエデト酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩（カンシル酸塩）、カプリン酸塩（デカン酸塩）、カプロン酸塩（ヘキサン酸塩）、カプリル酸塩（オクタン酸塩）、ケイ皮酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、ジグルコン酸塩、2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩、ジコハク酸塩、ドデシル硫酸塩（エストル酸塩）、エデト酸塩（エチレンジアミン四酢酸塩）、エストル酸塩（ラウリル硫酸塩）、エタン-1,2-ジスルホン酸塩（エジシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、ギ酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸塩）、ゲンチジン酸塩（2,5-ジヒドロキシ安息香酸塩）、グルコヘプトン酸塩（グルセプト酸塩）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グルセロホスホン酸塩、グリコール酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、馬尿酸塩、ヒドラバミン塩（N,N’-ジ(デヒドロアビエチル)-エチレンジアミン塩）、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフタレン-1,5-ジスルホン酸塩（ナパジシル酸塩）、ナフタレン-2-スルホン酸塩（ナプシル酸塩）、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、p-アミノベンゼンスルホン酸塩、p-アミノサリチル酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルエチルバルビツール酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）、ピログルタミン酸塩、ピルビン酸塩、サリチル酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩（8-クロロテオフィリン酸塩）、チオシアン酸塩、トリエチオダイド塩、ウンデカン酸塩、ウンデシレン酸塩、および吉草酸塩が含まれる。
薬学的に許容可能な代表的な塩基付加塩には、限定はされないが、アルミニウム塩、2-アミノ-2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオール塩（トリス、トロメタミン塩）、アルギニン塩、ベネタミン塩（N-ベンジルフェネチルアミン塩）、ベンザチン塩（N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩）、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、クレミゾール塩（1-p-クロロベンジル-2-ピロルリジン-1’-イルメチルベンズイミダゾール塩）、シクロヘキシルアミン塩、ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、ジエチルトリアミン塩、ジメチルアミン塩、ジメチルエタノールアミン塩、ドパミン塩、エタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、L-ヒスチジン塩、鉄塩、イソキノリン塩、レピジン塩、リチウム塩、リジン塩、マグネシウム塩、メグルミン塩（N-メチルグルカミン塩）、ピペラジン塩、ピペリジン塩、カリウム塩、プロカイン塩、キニン塩、キノリン塩、ナトリウム塩、ストロンチウム塩、t-ブチルアミン塩、および鉛塩が含まれる。
式（Ｉ）で示される化合物は1つまたは複数の不斉中心（キラル中心とも称される）を含有してもよく、したがって個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、または他の立体異性体形、またはその混合物として存在してもよい。キラル炭素原子などのキラル中心は、アルキル基などの置換基の中に存在してもよい。式（Ｉ）の化合物中、または本明細書に示される任意の化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特定されていない場合は、その構造はすべての立体異性体およびすべてのその混合物を包含することを意図している。したがって、1つまたは複数のキラル中心を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、ラセミ混合物、鏡像異性的に濃縮された混合物、または鏡像異性的に純粋な個々の立体異性体として使用されてもよい。
式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩は同位体標識化合物を含有してもよく、1つまたは複数の原子が自然界において通常見いだされる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置き換えられているということを除けば、それらは式（Ｉ）およびそれ以降の式に挙げたものと同一である。そのような同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123Iおよび125Iなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が含まれる。
たとえば3Hや14Cなどの放射性同位体が導入された同位体標識化合物は、薬物および/または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウムすなわち3H、および炭素14すなわち14C同位体は調製が容易で検出が可能なので特に好ましい。11Cと16F同位体はＰＥＴ（陽電子放出断層撮影法）において特に有用であり、125I同位体はＳＰＥＣＴ（単一光子放射断層撮影法）において特に有用で、両方とも脳の画像化に有用である。さらに、重水素、すなわち2Hなどの重同位体による置換は、たとえば生体内半減期の増大や必要な用量の低減などのより高い代謝安定性からもたらされる特定の治療上の利点を与える場合があり、したがってある状況においては好ましい。同位体標識化合物は、一般的には容易に入手できる同位体標識試薬を非同位体標識試薬に置換することにより調製される。
式（Ｉ）で示される化合物は、二重結合や他の幾何学的非対称中心を含んでもよい。式（Ｉ）または本明細書に示された任意の化学構造中に存在する幾何学的非対称中心が特定されていない場合は、その構造はトランス（Ｅ）幾何異性体、シス（Ｚ）幾何異性体、およびその混合物のすべてを包含することを意図している。同様に、すべての互変異性体は、それらの互変異性体が平衡状態として存在していても、または一方の形が優位に存在していても式（Ｉ）に含まる。
本発明の化合物は、固体または液体の形で存在してもよい。固体の形においては、本発明の化合物は完全にアモルファスから完全に結晶の範囲の一連の固体状態として存在してもよい。「アモルファス」という用語は、物質が分子レベルで長距離秩序を欠いている状態を意味し、温度に依存して固体または液体の物理的特性を示し得る。典型的には、そのような物質は明瞭なＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すが、より正式には液体として記述される。加熱すると、固体から液体の特性への変化が起こり、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする。「結晶」という用語は、物質が分子レベルで規則的秩序を有する内部構造を有している固体状態を意味し、定義されたピークを有する明瞭なＸ線回折パターンを与える。上記物質も、十分に加熱されると液体の特性を示すが、固体から液体への変化は典型的には一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
本発明の化合物は複数の形に結晶化する能力を有してもよく、その特徴はポリモルフィズム（「多形」）として知られている。ポリモルフィズムは一般に温度または圧力またはその両方の変化に対応して起きる場合があり、また結晶化プロセスの相違からもたらされる場合もある。多形は、Ｘ線回折パターン、溶解性、融点などの当技術分野で既知の各種物理的特徴により識別することができる。
式（Ｉ）の化合物は、溶媒和した形および溶媒和しない形で存在してもよい。本明細書において使用するとき、「溶媒和」という用語は溶質（本発明においては式（Ｉ）の化合物または塩）と溶媒により形成された様々な化学量論的な複合体を意味する。上記溶媒は、本発明にとっては、溶質の生物学的活性を妨害しない。当業者は、薬学的に許容可能な溶媒和物は結晶化の過程で溶媒分子が結晶格子に組み込まれて結晶化化合物を形成してもよいことを理解する。組み込まれる溶媒分子は水分子またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、および酢酸エチル分子などの非水分子でもよい。水分子が組み込まれた結晶格子構造は、典型的には「水和物」と呼ばれる。水和物には化学量論的水和物および様々な量の水を含有する組成物が含まれる。
式（Ｉ）の化合物は互変異性体を形成してもよいことも注目される。「互変異性体」は、特定の化合物構造の互いに変換可能な形で、水素原子および電子の置換で変化する化合物を呼ぶ。したがって、2つの構造がパイ電子および原子（通常はＨ）の移動を通じて平衡にあってもよい。たとえば、エノールとケトンは、それらが酸または塩基のどちらかによる処理により迅速に互いに変換するので互変異性体である。本発明の化合物のすべての互変異性体および互変異性体の混合物は、本発明の化合物の範囲に含まれることが理解される。
各変数の態様を各変数ごとに全般的に上記列挙したが、本発明は式（Ｉ）におけるいくつかのまたは各々の態様は、上記列挙した態様の各々から選択される化合物を含む。したがって、本発明は各変数に対する態様のすべての組み合わせを含むことを意図している。
定義
文中において他に指示しない限り、以下の定義が前述の式の各々、およびそれらの用語のすべての場合に対して適用されることが理解される。
「アルキル」は特定の数の「構成原子」を有する炭化水素鎖を意味する。たとえば、Ｃ１～Ｃ６アルキルは1～6構成原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、飽和していても不飽和でも、直鎖または分岐していてもよい。代表的な分岐アルキル基は1、2、または3の分岐を有する。アルキルには、限定はされないが、メチル、エチル、エチレニル、プロピル（n-プロピルおよびイソプロピル）、ブテニル、ブチル（n-ブチル、イソブチル、およびt-ブチル）、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
「アルコキシ」は-O-アルキル基を意味し、「アルキル」は本明細書において定義した通りである。たとえば、Ｃ１～Ｃ４アルコキシは1～4の構成原子を有するアルコキシ基を意味する。そのような基の例には、限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、およびt-ブトキシが含まれる。
「アリール」は芳香族炭化水素環システムを意味する。アリール基は、合計5～14の環構成原子を有する単環、二環、および三環システムであり、限定はされないが、フェニル、ジヒドロインデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびビフェニルなどのように、少なくとも１つの環は芳香族でシステムの各環は3～7の構成原子を含有する。好適には、アリールはフェニルである。
「シクロアルキル」は、他に定義されない限り、飽和または不飽和の非芳香族炭化水素環または3～7炭素原子を有する環を意味する。シクロアルキル基は単環またはスピロ環システムである。たとえば、Ｃ3～Ｃ7シクロアルキルは3～7構成原子を有するシクロアルキル基を意味する。本明細書において使用するシクロアルキルの例には、限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、スピロヘプタニルおよびシクロヘプチルが含まれる。好適には、シクロアルキルはシクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルから選択される。
「ヘテロアリール」は、1～7の炭素原子を含有し窒素、酸素および硫黄から独立に選択された1～4のヘテロ原子を含有する芳香族単環性の4～8員環を意味し、炭素原子の数が3ならば、芳香環は少なくとも2つのヘテロ原子を含有し、またはそのような芳香環はヘテロアリール環、アリール環、ヘテロサイクリック環、またはシクロアルキル環などの1つまたは複数の環に縮合している。複数のヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリールには、限定はされないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾピラジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジニル、ベンゾ[1,4]ジオキサニル、ベンゾフラニル、9H-a-カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、イソチアゾリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、インドリジニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキソチアジアゾリル、オキサジアゾリル、フタルラジニル、ピリジル、ピロリル、プリニル、プテリジニル、フェナジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロピリジニル、ピロリジニル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾロピリミジニル、トリアゾロピリミジニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリルおよびチアゾリジニルが含まれる。好適には、ヘテロアリールは、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリルおよびチエニルから選択される。好適には、ヘテロアリールはピリジル基またはイミダゾリル基である。好適には、ヘテロアリールはピリジルである。
「ヘテロサイクリック」または「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書において使用するとき、他に定義されないならば、そのうち1～11が炭素原子で1～6が窒素、酸素および硫黄から独立に選択されたヘテロ原子である4～12構成原子を含有する飽和または不飽和非芳香族環を意味する。複数のヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。上記環は、1つまたは複数の他の「ヘテロサイクリック」環、アリール環、ヘテロアリール環、またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。上記環は架橋二環またはスピロでもよい。「ヘテロサイクリック」基の例には、限定はされないが、1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、1,4-ジオキサニル、1,3-ジオキサニル、ピロリジニル、ピロリジン-2-オンイル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジニル-2,5-ジオニル、モルホリニル、ジヒドロピラニル、ジヒロドシンノリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロカルボリニル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、ヘキサヒドロピロロ-1,4-ジアゼパニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルおよび8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルが含まれる。好適には、ヘテロサイクリックは1,4-ジアゼパニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ジヒドロピリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、ヘキサヒドロピロロ-1,4-ジアゼパニル、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニルおよび8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される。
「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子を意味する。
「ハロゲン」および「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「メルカプト」は-SH基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「オキソ」は=O基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「ヒドロキシ」は-OH基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「アミノ」は-NH2基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「アミノカルボニル」は-C(O)NH2基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「グアニジノ」は-NHC(=NH)NH2基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「カルボキシ」は-C(O)OH基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「シアノ」は-CN基を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「プロドラッグ」は体内で代謝されて生物学的に活性な化合物を生成する化合物を意味する。この生物学的により活性な化合物は、本明細書においては「活性化合物」と呼ばれる。本発明のプロドラッグの例は例151の化合物である。対応する活性化合物の例は例147の化合物である。
本明細書において使用するとき、用語「活性化合物」は、ＤＮＭＴ1の活性を阻害する化合物、好適にはＤＮＭＴ1の選択的阻害剤である化合物を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「選択的」は、化合物、好適には本発明の活性化合物に言及するときには、本明細書において記載されるブレイクライトアッセイまたは同様のアッセイにおいて、ＤＮＭＴ3ＡまたはＤＮＭＴ3ＢよりもＤＮＭＴ1に対して阻害剤として30倍以上より活性、好適には50倍以上より活性、好適には100倍以上より活性なIC50を示す化合物を意味する。
本明細書において使用するとき、用語「化合物Ａ」は例3の化合物である2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミドを意味する。
本明細書において使用するとき、これらのプロセス、スキームおよび実施例において使用されるシンボルと規則は、たとえばJournal of the American Chemical SocietyやJournal of Biological Chemistryなどの現代の科学文献において使用されるものと一致している。標準的な1文字略語または3文字略語を一般的に使用してアミノ酸残基を指示し、他に示さない限りＬ配座をとっている。他に示さない限り、すべての出発物質は販売業者から入手して、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例においておよび本明細書を通じて以下の略語が使用される。
Ａｃ（アセチル）、
Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）、
Ａ-ＣＮ（アセトニトリル）
ＡＩＢＮ（アゾビス(イソブチロニトリル)）
ＢＩＮＡＰ（2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル）
ＢＭＳ（ボラン－ジメチルスルフィド複合体）
Ｂｎ（ベンジル）
Ｂｏｃ（tert-ブトキシカルボニル）
Ｂｏｃ２Ｏ（二炭酸ジ-tert-ブチルジ）
ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＣＡＮ（硝酸アンモニウムセリウム）
Ｃｂｚ（ベンジルオキシカルボニル）
ＣＳＩ（イソシアン酸クロロスルホニル）
ＣＳＦ（フッ化セシウム）
ＤＡＢＣＯ（1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン）
ＤＡＳＴ（(ジエチルアミノ)サルファートリフルオリド）
ＤＢＵ（1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン）
ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）
ＤＣＥ（1,2-ジクロロエタン）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＤＱ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン）
ＡＴＰ（アデノシン三リン酸）
Ｂｉｓ-pinacolatediboron（4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-オクタメチル-2,2’-ビ-1,3,2-ジオキサボロラン）
ＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）
Ｃ18（ＨＰＬＣ固定相のケイ素上の18炭素アルキル基を意味する）
ＣＨ3-ＣＮ（アセトニトリル）
Ｃｙ（シクロヘキシル）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）
ＤＩＰＥＡ（Hunigの塩基、N-エチル-N-(1-メチルエチル)-2-プロパンアミン）
Ｄｉｏｘａｎｅ（1,4-ジオキサン）
ＤＭＡＰ（4-ジメチルアミノピリジン）
ＤＭＥ（1,2-ジメトキシエタン）
ＤＭＥＤＡ（N,N’-ジメチルエチレンジアミン）
ＤＭＦ（N,N-ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＤＰＰＡ（ジフェニルホスホリルアジド）
ＥＤＣ（N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩）
ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ＥｔＯＨ（エタノール）
Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）
ＨＥＰＥＳ（4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジニルエタンスルホン酸）
ＨＡＴＵ（O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＨＯＡｔ（1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール）
ＨＯＢｔ（1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）
ＨＯＡｃ（酢酸）
ＨＰＬＣ（高圧液体クロマトグラフィー）
ＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジド）
Ｈｕｎｉｇ’ｓ Ｂａｓｅ（N,N-ジイソプロピルエチルアミン）
ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）
Ｉｎｄｏｌｉｎｅ（2,3-ジヒドロ-1H-インドール）
ＫＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジドカリウム）
ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）
ＬＤＡ（ジイソプロピルアミドリチウム）
ＬＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジドリチウム）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＭＴＢＥ（メチルtert-ブチルエーテル）
ｍｃＭ（マイクロモル）
ｍＣＰＢＡ（m-クロロ過安息香酸）
ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラジドナトリウム）
ＮＣＳ（N-クロロサクシンイミド）
ＮＢＳ（N-ブロモサクシンイミド）
ＰＥ（石油エーテル）
Ｐｄ２(ｄｂａ)３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（0））
Ｐｄ(ｄｐｐｆ)Ｃｌ２.ＤＣＭ Ｃｏｍｐｌｅｘ（[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体）
ＰｙＢＯＰ（ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）
ＲＰＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）
ＲＴ（室温）
Ｓａｔ．（飽和）
ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）
ＳＧＣ（シリカゲルクロマトグラフィー）
ＳＭ（出発物質）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＥＭＰＯ（2,2,6,6-テトラメチルピペリジン1-オキシル、フリーラジカル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、および
Ｔｓ-Ｃｌ（p-トルエンスルホン酸クロリド）
エーテルへのすべての言及はジエチルエーテルを意味し、ブラインはNaCl飽和水溶液を意味する。
化合物の調製
式（Ｉ）で示される化合物は従来の有機合成法を用いて調製される。以下の一般的な反応スキームに適切な合成経路を示す。出発物質はすべて市販品であるか、または市販の出発物質から当業者により容易に調製される。
当業者は、もし本明細書に記載された置換基が本明細書に記載された合成方法に適合しないならば、置換基を反応条件に対して安定で適切な保護基で保護してもよいことを理解する。保護基は反応順序の適切な時点で除去して、所望の中間体または標的化合物を得てもよい。適切な保護基とそのような適切な保護基を使用して種々の置換基を保護および脱保護する方法は当業者によく知られていて、その例はT GreeneおよびP Wuts、有機合成における保護基（4版）、John Wiley & Sons、NY（2006）に見出され得る。いくつかの場合には、置換基は用いる反応条件のもとで反応性であるように特別に選択してもよい。そのような状況では、中間化合物として有用であるかまたは標的化合物中の所望の置換基として有用である別の置換基へと、選択された置換基が反応条件により変換される。
スキーム1
Figure 0007051829000047
いくつかの場合には、スキーム2に示すように、式13の中間体を使用して式4の中間体が得られ、スキーム1とスキーム2に示すように後続の工程において使用される。
スキーム2
Figure 0007051829000048
他の場合においては、式13の中間体を使用して式16の化合物が得られ、後続の工程において使用してスキーム3に記載するように式18の化合物が得られる。
スキーム3
Figure 0007051829000049
いくつかの場合には、式19と20の化合物を使用して、スキーム4に記載するように式21の化合物が得られる。
スキーム4
Figure 0007051829000050
式24の化合物はスキーム5に示す合成経路により調製される。式22の中間体は市販化合物であり、単一のエナンチオマーである場合も、またはそうでない場合もある。式22の化合物が単一のエナンチオマーのときは、対応する式23および式24の化合物もそのようになる。
スキーム5
Figure 0007051829000051
式26の化合物については、スキーム6に示すように、式14の中間体と式25の中間体が使用された。式25の中間体は市販品であるか、または任意の当業者により再現できる従来の有機合成の手順を用いて合成される。
スキーム6
Figure 0007051829000052
式26の化合物の代わりに、スキーム7のように式14の中間体と式27の中間体が使用された。式27の中間体は市販品であるか、または任意の当業者により再現できる従来の有機合成の手順を用いて合成される。
スキーム7
Figure 0007051829000053
式33および34の化合物はスキーム8に示す合成経路により調製された。中間体28と29は市販品である。式31の中間体は市販品であるか、または任意の当業者により再現できる従来の有機合成の手順を用いて合成される。
スキーム8
Figure 0007051829000054
式40の化合物はスキーム9に示す合成経路により調製された。式35と26の中間体は市販化合物である。中間31は市販品であるか、または任意の当業者により再現できる従来の有機合成の手順を用いて合成される。
スキーム9
Figure 0007051829000055
式43の化合物はスキーム10に示す合成経路により調製された。中間体44は市販品である。
スキーム10
Figure 0007051829000056
式48の化合物はスキーム11に示す合成経路により調製された。中間体1と41は市販品である。
スキーム11
Figure 0007051829000057
式52の化合物はスキーム12に示す合成経路により調製された。中間体49は市販品で、中間体46は上のスキーム11に示される。
スキーム12
Figure 0007051829000058
式58の化合物はスキーム13に示す合成経路により調製された。中間体1と53は市販品である。
スキーム13
Figure 0007051829000059
使用方法
式（Ｉ）で示される化合物およびその薬学的に許容可能な塩はＤＮＭＴ1の選択的阻害剤である。これらの化合物はＤＮＭＴ1の選択的阻害に応答する症状の治療に潜在的に有用である。それらには、限定はされないが、癌や前癌症候群、および鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、ベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症が含まれる。したがって、別の態様では、本発明はそのような症状を治療する方法を対象とする。
好適には、本発明は炎症性乳癌、乳管癌、および小葉癌などの乳癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明は大腸癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明はインスリノーマ、腺癌、導管線癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、およびグルカゴノーマなどの膵臓癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明は転移性黒色腫を含む黒色腫などの皮膚癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明は小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、および大細胞癌などの肺癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明は、肺、骨、膵臓、皮膚、頭部、頸部、子宮、卵巣、胃、大腸、乳房、食道、小腸、腸、内分泌系、甲状腺、副甲状腺、副腎、尿道、前立腺、陰茎、精巣、尿管、膀胱、腎臓、または肝臓の癌、直腸癌、肛門部の癌、卵管、子宮内膜、子宮頸部、膣、陰門、腎盂、腎細胞の癌、軟組織の肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、奇形腫、胆管腫、肝芽腫、血管肉腫、血管腫、肝癌、線維肉腫、軟骨肉腫、骨髄腫、慢性または急性リンパ性白血病、リンパ球性リンパ腫、原発性ＣＮＳリンパ腫、ＣＮＳ新生物、脊髄腫瘍、扁平上皮癌、滑膜肉腫、悪性胸膜中皮腫、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、気管支腺腫、軟骨腫様過誤腫、内皮腫、およびホジキン病からなる群から選択される癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン－ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット－ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌腫瘍、および精巣癌からなる群から選択される癌を治療する方法に関する。
好適には、本発明はヒトなどの哺乳動物の前癌症候群を治療するための方法に関し、前癌症候群は、子宮頸部上皮内膜腫瘍、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部疾患、皮膚母斑症（前黒色腫）、前立腺上皮内膜（導管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、大腸ポリープ、および重症肝炎または肝硬変から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用してT細胞トレランスを克服することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して糖尿病性腎症、糖尿病、ポドサイト障害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、関節リウマチ、およびアルツハイマー病を治療することができる。
本発明の化合物を使用して、抗原に対する免疫応答を高めることを含めて免疫応答を高めること、ワクチンの効果を高めることを含めて免疫を改善すること、および炎症を強めることができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を使用して、限定はされないが、リステリア症ワクチン、腫瘍溶解性ウィルスワクチン、およびＧＶＡＸ（登録商標）（顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ-ＣＦ）導入腫瘍細胞ワクチン）などの癌ワクチンを含むワクチンに対する免疫応答を高めることができる。
本発明の化合物を用いて治療可能なさらなる病気および症状には、限定はされないが、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症の治療が含まれる。
本発明の治療の方法は、有効量の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
「治療」という用語および本明細書において使用するその派生語は、症状に関して、
（1）症状または症状の1つまたは複数の生物学的発現を改善すること、
（2）（a）症状をもたらすか、またはその原因となる生物学的カスケードにおける1つまたは複数の点、または（ｂ）症状の1つまたは複数の生物学的発現を妨げること、
（3）症状に伴う1つまたは複数の徴候または効果を緩和すること、または
（4）症状または症状の1つまたは複数の生物学的発現の進行を遅らせること
を意味する。
「治療」という用語およびその派生語は、治療的療法を意味する。治療的療法は徴候を改善することまたは病気またはその進行の初期兆候を治療することが適切である。
当業者は、「予防」は絶対的な用語ではないことを理解する。医学においては、「予防」は予防的に薬物を投与して、症状またはその生物学的発現の可能性または重症度を実質的に低下させること、またはそのような症状またはその生物学的発現の発症を遅らせることを意味することを理解する。
予防的療法は、患者がたとえば癌の強い家族歴を有するか、またはそうでなければ癌を発症する高リスクがあると考えられるとき、または対象が発癌物質に暴露されてきたか、または対象が鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症またはベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症の強い家族歴を有するときに適する。
本明細書において使用するとき、「有効量」という用語およびその派生語は、たとえば研究者や臨床医により検討されている組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を惹起するであろう薬物または医薬剤の量を意味する。さらに、「治療有効量」という用語およびその派生語は、上記量を受けなかった対応する対象と比較して、病気、障害、もしくは副作用の改善した治療、治癒、予防、もしくは向上、または病気もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。その用語は、正常な生理機能を高めるために効果的な量もその範囲に含む。
本明細書において使用するとき、「患者」または「対象」はヒトまたは他の哺乳動物を意味する。好適には、患者または対象はヒトである。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、全身投与を含めて任意の適切な投与経路により投与してもよい。全身投与には、経口投与および非経口投与が含まれる。非経口投与は、経腸、経皮、または吸入による以外の投与経路を意味し、典型的には注射または点滴による。非経口投与には、静脈、筋肉内および皮下注射、または点滴が含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は1回に投与してもよく、または一定期間の間に、さまざまな時間間隔で数回の服用量が投与される投与計画に従って投与してもよい。たとえば、服用量を1日に1回、2回、3回、または4回投与してもよい。所望する治療効果が達成されるまで服用量を投与してもよく、または所望する治療効果を維持するために期限を定めずに投与してもよい。本発明の化合物の適切な投与計画は、吸収、分布、および半減期などの化合物の薬物動態学特性に依存し、当業者により決定される。加えて、上記計画で投与される期間を含めて、本発明の化合物の適切な投与計画は治療する病状、治療する病状の重症度、治療する患者の年齢および体調、治療する患者の病歴、同時治療の状況、所望する治療効果、および当業者の知識と専門技術の類似する因子に依存する。さらに、投与計画に対する個々の患者の応答を考慮して、または時間の経過により個々の患者の要求が変わるときには、適切な投与計画は調節することが要求されることを当業者は理解する。
典型的な1日服用量は選択された特定の投与経路に依存して変えてもよい。経口投与の典型的な服用量は1人1回服用量あたり1mg～1,000mgの範囲である。好ましい服用量は1日1回またはＢＩＤにより１人あたり1～500mgである。
さらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩はプロドラッグとして投与してもよい。本明細書において使用するとき、本発明の化合物の「プロドラッグ」は、患者に投与されたときに、生体内で最終的に本発明の化合物を遊離するこの化合物の機能性誘導体である。本発明の化合物をプロドラッグとして投与することにより、当業者が1つまたは複数の以下のこと、すなわち（a）生体内における化合物の生成を変更すること、（ｂ）生体内における化合物の活性期間を変更すること、（ｃ）生体内における化合物の輸送と分布を変更すること、（ｄ）生体内における化合物の溶解性を変更すること、および（e）化合物に伴う副作用または他の困難を克服すること、ができる可能性がある。プロドラッグを調製するために使用される典型的な機能性誘導体は、生体内で化学的または酵素的に開裂する化合物の修飾を含む。そのような修飾には、リン酸塩、アミド、エーテル、エステル、チオエステル、炭酸塩、およびカルバミン酸の調製が含まれる。-COOHまたは-OH基が存在する場合には、薬学的に許容可能なエステル、たとえば-COOH用にメチル、エチル、および類縁体、-OH用にアセテートマレエートおよび類縁体、および当業者により知られているエステル類を溶解性や加水分解特性を変更するために採用することができる。
したがって、本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグにも関する。好適には、プロドラッグはリン酸二水素塩である。好適には、プロドラッグは2-アミノ-3-メチルブタン酸エステルである。
式（Ｉ）のプロドラッグに含まれるのは、
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル、
リン酸二水素2-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル、
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル、
2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル、
リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル、および
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル、および
それらの薬学的に許容可能な塩である。
本発明の化合物のプロドラッグは当業者により容易に調製される。
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、癌または前癌症候群の治療に有効であることが知られている少なくとも1つの他の活性薬剤と同時投与してもよい。
本明細書において使用するとき、「同時投与」の用語により、本明細書において記載されるＤＮＭＴ1活性の阻害剤と、化学療法および放射線治療などの癌の治療において有効であることが知られているさらなる1つまたは複数の活性薬剤の、同時投与または任意の様式での分離連続投与を意味する。さらなる1つまたは複数の活性薬剤という用語は、本明細書において使用するとき、癌の治療を必要とする患者に投与されるときに有利な性質を示すか、またはそれが知られている任意の化合物または治療剤を含む。好ましくは、もし投与が同時でないならば、化合物は互いに近接した時間に投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるかどうかは問題ではなく、たとえば1つの化合物は注射で投与されてもよく、別の化合物が経口投与されてもよい。
本発明の配合物との併用または同時投与に使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗悪性腫瘍薬）の例を以下に示す。このリストは限定するものではない。本発明の化合物と使用するために、さらに他の抗悪性腫瘍薬も考慮される。
典型的には、治療する感受性腫瘍に対して活性を有する任意の抗悪性腫瘍薬を本発明の癌の治療において同時投与してもよい。そのような薬剤の例は、V T DevitaおよびS Hellman（編集）によるCancer Principles and Practice of Oncology、6版（2001年2月15日）、Lippincott Williams & Wilkins出版社、に見出すことができる。本発明において有用な典型的な抗悪性腫瘍薬には、限定はされないが、ジテルペノイドやビンカアルカロイドなどの微小管阻害剤、白金配位錯体、ナイトロジェンマスタード、オキサアザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼンなどのアルキル化剤、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシンなどの抗生物質製剤、エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼII阻害剤、プリンやピリミジン類縁体などの代謝拮抗剤および抗葉酸化合物、カンプトテシンなどのトポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナリング阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤が含まれる。
本発明との併用または同時投与に使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗悪性腫瘍薬）の例は、化学療法剤である。
抗微小管剤または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭ期または有糸分裂期の腫瘍細胞の微小管に活性のある細胞周期特異的薬剤である。抗微小管剤の例には、限定はされないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドが含まれる。天然物由来のジテルペノイドは、細胞周期のＧ２/Ｍ期に作用する細胞周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドはβチューブリンに結合することにより、微小管のこのタンパク質のサブユニットを安定化すると考えられている。そして、そのタンパク質の分解が阻害されて有糸分裂が阻止されて、細胞が死滅する。ジテルペノイドの例には、限定はされないが、パクリタキセルおよびその類縁体のドセタキセルが含まれる。
パクリタキセルは、の(2R,3S)-N-ベンゾイル-3-フェニルイソセリンとの5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β,13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4,10-ジアセテート2-ベンゾエート13-エステルであり、太平洋イチイTaxus brevifoliaから単離された天然ジテルペン生成物で、注射液タキソール（登録商標）として市販品が入手可能である。それは、テルペンのタクサンファミリーのひとつである。パクリタキセルは米国で難治性卵巣癌および乳癌の治療のための臨床使用が承認されている。

ドセタキセルは、5β,20-エポキシ-1,2α,4,7β,10β、13α-ヘキサ-ヒドロキシタクス-11-エン-9-オン4-アセテート2-ベンゾエート、三水和物との(2R,3S)-N-カルボキシ-3-フェニルイソセリン、N-tert-ブチルエステル、13-エステルであり、注射液タキソテレ（登録商標）として市販品が入手可能である。ドセタキセルは、乳癌の治療に適用される。ドセタキセルはパクリタキセル（上記参照）の半合成誘導体であり、ヨーロッパイチイの葉から抽出した天然前駆体の10-デアセチル-バッカチンIIIを用いて調製される。ドセタキセルの用量制限毒性は好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは日日草植物に由来する細胞周期特異的な抗悪性腫瘍薬である。ビンカアルカロイドは、細胞周期のＭ期（有糸分裂）にチューブリンに特異的に結合することにより作用する。したがって、結合されたチューブリン分子は微小管になる重合をすることができない。有糸分裂が中期で阻止されて細胞死に至ると考えられている。ビンカアルカロイドの例には、限定はされないが、ビンブラスチン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが含まれる。
ビンブラスチンは、ビンカロイコブラスチン硫酸塩であり、注射液としてベルバン（登録商標）として市販品が入手可能である。それは各種固形腫瘍の第二選択療法として適用可能であるが、精巣癌、およびホジキン病などの各種リンパ腫、およびリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療における第一適用である。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
ビンクリスチンは、ビンカロイコブラスチン22-オキソ-硫酸塩で、注射液としてオンコビン（登録商標）として市販品が入手可能である。ビンクリスチンは急性白血病の治療に適用され、またホジキン性および非ホジキン性悪性リンパ腫の治療法としての使用も見られる。脱毛症と神経学的作用がビンクリスチンの最も一般的な副作用で、骨髄抑制や消化管粘膜炎の作用も低程度に起きる。
ビノレルビンは、3',4'-ジデヒドロ-4’-デオキシ-C’-ノルビンカロイコブラスチン[R-(R*,R*)-2,3-ジヒドロキシブタンジオエート(1:2)(塩)]であり、ビノレルビン酒石酸塩（ナベルビン（登録商標））の注射液として市販品が入手可能な半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは各種固形腫瘍、特に非小細胞性肺癌、進行性乳癌、およびホルモン不応性前立腺癌の治療において、単剤としてまたはシスプラチンなどの他の化学療法剤と併用で適用される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体は細胞周期非特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り、アクア化を起こしてＤＮＡに分子内および分子間架橋を形成し、腫瘍に対して生物学的有害作用を起こす。白金配位錯体の例には、限定はされないが、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
シスプラチンは、シス-ジアンミンジクロロ白金であり、プラチノール（登録商標）の注射液として市販品が入手可能である。シスプラチンは転移性精巣癌および卵巣癌および進行性膀胱癌の治療において第一適用される。シスプラチンの主な用量制限副作用は水分補給や利尿で制御できる可能性がある腎毒性、および聴器毒性である。
カルボプラチンは、白金ジアンミン[1,1-シクロブタン-ジカルボキシレート(2-)-O,O’]であり、パラプラチン（登録商標）の注射液として市販品が入手可能である。カルボプラチンは進行性卵巣癌の第一および第二選択療法において第一適用される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤は細胞周期非選択的抗癌剤で強い求電子剤である。典型的には、アルキル化剤はアルキル化により、リン酸、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核部位を通じてＤＮＡに共有結合を形成する。上記アルキル化は核酸機能を妨げ細胞死に導く。アルキル化剤の例には、限定はされないが、シクロホスファミド、メルファラン、およびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード類、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル類、カルムスチンなどのニトロソウレア類、およびダカルバジンなどのトリアゼン類が含まれる。
シクロホスファミドは、2-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]テトラヒドロ-2H-13,2-オキサザホスホリン 2-オキシド一水和物であり、シトキサン（登録商標）の注射液または錠剤として市販品が入手可能である。シクロホスファミドは、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、および白血病の治療において、単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で適用される。脱毛症、吐き気、嘔吐、および白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
メルファランは、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]-L-フェニルアラニンであり、アルケラン（登録商標）の注射液または錠剤として市販品が入手可能である。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌の緩和的療法に適用される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシルは、4-[ビス(2-クロロエチル)アミノ]ベンゼンブタン酸であり、リューケラン（登録商標）錠剤として市販品が入手可能である。クロラムブシルは慢性リンパ性白血病、およびリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、およびホジキン病などの悪性リンパ腫の緩和的療法に適用される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
ブスルファンは、ジメタンスルホン酸1,4-ブタンジオールであり、マイレラン（登録商標）錠剤として市販品が入手可能である。ブスルファンは慢性骨髄性白血病の緩和的療法に適用される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
カルムスチンは、1,3-[ビス(2-クロロエチル)]-1-ニトロソウレアであり、Ｂｉ-ＣＮＵ（登録商標）の凍結乾燥品の単バイアルとして市販品が入手可能である。カルムスチンは単剤としてまたは他の薬剤と併用で、脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキン性リンパ腫の緩和的療法に適用される。遅発型骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダカルバジンは、5-(3,3-ジメチル-1-トリアゼノ)-イミダゾール-4-カルボキサミドであり、ＤＴＩＣ-Ｄｏｍｅ（登録商標）の単バイアル品として市販品が入手可能である。ダカルバジンは転移性悪性黒色腫の治療および他剤との併用でホジキン病の第二選択療法に適用される。吐き気、嘔吐、および拒食症がダカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗悪性腫瘍抗生物質は細胞周期非特異的薬剤で、ＤＮＡに結合または挿入される。典型的には、そのような作用は安定なＤＮＡ複合体をもたらし、またはストランドの分解をもたらし、核酸の通常機能を妨げて細胞死に導く。抗悪性腫瘍抗生物質の例には、限定はされないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン類、ダウノルビシンやドキソルビシンなどのアントラサイクリン類、およびブレオマイシン類が含まれる。
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、注射剤形がコスメゲン（登録商標）として市販品が入手可能である。ダクチノマイシンはウィルムス腫瘍および横紋筋肉腫の治療に適用される。吐き気、嘔吐、および拒食症がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダウノルビシンは、(8S-シス)-8-アセチル-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩であり、ダウノキソーム（登録商標）のリポソーム注射剤形として、またはセルビジン（登録商標）の注射剤として市販品が入手可能である。ダウノルビシンは急性非リンパ性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポシ肉腫の治療における寛解誘導に適用される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ドキソルビシンは、(8S,10S)-10-[(3-アミノ-2,3,6-トリデオキシ-α-L-リキソ-ヘキソピラノシル)オキシ]-8-グリコロイル,7,8,9,10-テトラヒドロ-6,8,11-トリヒドロキシ-1-メトキシ-5,12ナフタセンジオン塩酸塩であり、ルベックス（登録商標）またはアドリアマイシンＲＤＦ（登録商標）の注射剤形として市販品が入手可能である。ドキソルビシンは、急性リンパ性白血病および急性骨髄芽球性白血病の治療に第一適用されるが、いくつかの固形腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ブレオマイシンは、ストレプトマイセスベルチシラス属から単離された細胞毒性の糖ペプチド抗生物質の混合物で、ブレノキサン（登録商標）として市販品が入手可能である。ブレオマイシンは単剤としてまたは他の薬剤と併用で、扁平上皮癌、リンパ腫、および精巣腫瘍の緩和的療法に適用される。肺および皮膚毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼII阻害剤類には、限定はされないが、エピポドフィロトキシン類が含まれる。
エピポドフィロトキシン類はマンドレーク植物に由来する細胞周期特異的な抗悪性腫瘍薬である。エピポドフィロトキシン類は典型的には、細胞周期のＳおよびＧ２期においてトポイソメラーゼIIおよびＤＮＡと三元複合体を形成して細胞に作用し、ＤＮＡストランドの分解を引き起こす。ストランドの分解が蓄積し、続いて細胞死が起きる。エピポドフィロトキシン類の例には、限定はされないが、エトポシドおよびテニポシドが含まれる。
エトポシドは、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-O-(R)-エチリデン-β-D-グルコピラノシド]であり、ベプシッド（登録商標）の注射液またはカプセルとして市販品が入手可能であり、ＶＰ-16として広く知られている。エトポシドは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、精巣癌および非小細胞肺癌の治療に適用される。骨髄抑制がエトポシドの最も一般的な副作用である。白血球減少症が発生した場合はは血小板減少症よりもより重篤な傾向がある。
テニポシドは、4’-デメチル-エピポドフィロトキシン9[4,6-O-(R)-テニリデン-β-D-グルコピラノシド]であり、ブモン（登録商標）の注射液として市販品が入手可能であり、ＶＭ-26として広く知られている。テニポシドは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、小児の急性白血病の治療に適用される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは白血球減少症および血小板減少症を誘発する場合がある。
代謝拮抗性抗腫瘍薬類は、ＤＮＡ合成を阻害することにより、またはプリンまたはピリミジン塩基の合成を阻害してＤＮＡ合成を制限することにより細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する細胞周期特異的な抗腫瘍薬である。したがって、Ｓ期が進行せず、細胞死が続いて起こされる。代謝拮抗性抗腫瘍薬類の例には、限定はされないが、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、およびゲムシタビンが含まれる。
5-フルオロウラシルは、5-フルオロ-2,4-(1H,3H)ピリミジンジオンであり、フルオロウラシルとして市販品が入手可能である。5-フルオロウラシルの投与はチミジル酸合成の阻害をもたらし、またＲＮＡとＤＮＡの両方に導入される。その結果、典型的には細胞死に至る。5-フルオロウラシルは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、乳房、大腸、直腸、胃および膵臓の癌の治療に適用される。骨髄抑制および粘膜炎が5-フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類縁体には、5-フルオロデオキシウリジン（フロキシウリジン）および5-フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
シタラビンは、4-アミノ-1-β-D-アラビノフラノシル-2(1H)-ピリミジノンであり、シトサルＵ（登録商標）として市販品が入手可能であり、アラ－Ｃとして広く知られている。シタラビンは、伸長ＤＮＡ鎖の末端にシタラビンが導入されることによりＤＮＡ鎖の伸長を阻害して、細胞のＳ期特異性を示す。シタラビンは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、急性白血病の治療に適用される。他のシチジン類縁体には、5-アザシチジンおよび2’,2’-ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が含まれる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、および粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリンは、1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオン一水和物であり、プリネトール（登録商標）として市販品が入手可能である。メルカプトプリンは、未だ特定されていないメカニズムによりＤＮＡ合成の阻害を示すことにより、細胞のＳ期特異性を示す。メルカプトプリンは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、急性白血病の治療に適用される。骨髄抑制および胃腸粘膜炎がメルカプトプリンの高用量において予期される副作用である。メルカプトプリンの有用な類縁体はアザチオプリンである。
チオグアニンは、2-アミノ-1,7-ジヒドロ-6H-プリン-6-チオンであり、タブロイド（登録商標）として市販品が入手可能である。チオグアニンは、未だ特定されていないメカニズムによりＤＮＡ合成の阻害を示すことにより、細胞のＳ期特異性を示す。チオグアニンは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、急性白血病の治療に適用される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制がチオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかし、胃腸の副作用が起こり、用量制限の場合がある。他のプリン類縁体には、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンリン酸、およびクラドリビンが含まれる。
ゲムシタビンは、2’-デオキシ-2’,2’-ジフルオロシチジン一塩酸塩（β異性体）であり、ゲムザール（登録商標）として市販品が入手可能である。ゲムシタビンは細胞のＳ期特異性を示し、Ｇ1/Ｓ境界領域を通じて細胞の進展をブロックする。ゲムシタビンはシスプラチンとの併用により局所進行性非小細胞肺癌の治療、および単剤として局所進行性膵臓癌の治療に適用される。白血球減少症、血小板減少症、および貧血を含む骨髄抑制がゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
メトトレキセートは、N-[4[[(2,4-ジアミノ-6-プテリジニル)メチル]メチルアミノ]ベンゾイル]-L-グルタミン酸で、メトトレキセートナトリウムとして市販品が入手可能である。メトトレキセートは、プリンヌクレオチドおよびチミジル酸の合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害を通じてＤＮＡの合成、修復および/または複製を阻害することにより、細胞のＳ期特異性作用を示す。メトトレキセートは単剤としてまたは他の化学療法剤と併用で、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および乳房、頭部、頸部、卵巣および膀胱の癌の治療に適用される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、および貧血）および粘膜炎がメトトレキセート投与の既知の副作用である。
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体などのカンプトテシン類は、入手可能かまたはトポイソメラーゼI阻害剤として開発中である。カンプトテシン類の細胞毒性活性は、トポイソメラーゼIの阻害活性に関係すると考えられる。カンプトテシン類の例には、限定はされないが、イリノテカン、トポテカン、および以下に記載する7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20-カンプトテシンの各種光学異性体が含まれる。イリノテカンHClは、(4S)-4,11-ジエチル-4-ヒドロキシ-9-[(4-ピペリジノピペリジノ)カルボニルオキシ]-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14(4H,12H)-ジオン塩酸塩であり、注射液カンプトサル（登録商標）として市販品が入手可能である。
イリノテカンはカンプトテシンの誘導体であり、活性代謝物ＳＮ-38とともにトポイソメラーゼI-ＤＮＡ複合体へ結合する。トポイソメラーゼI：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ-38三元複合体と複製酵素との相互作用により引き起こされる修復不能なダブルストランドの分解の結果、細胞毒性が起きると考えられる。イリノテカンは、大腸または直腸の転移性癌の治療に適用される。イリノテカンHClの用量制限副作用は、好中球減少症を含む骨髄抑制および下痢を含む胃腸に対する作用である。
トポテカンHClは、(S)-10-[(ジメチルアミノ)メチル]-4-エチル-4,9-ジヒドロキシ-1H-ピラノ[3’,4’,6,7]インドリジノ[1,2-b]キノリン-3,14-(4H,12H)-ジオン一塩酸塩で、注射液ハイカムチン（登録商標）として市販品が入手可能である。トポテカンはカンプトテシンの誘導体で、トポイソメラーゼI-ＤＮＡ複合体へ結合して、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼIにより起こされたシングルストランド分解物の再結合を防ぐ。トポテカンは卵巣の転移性癌および小細胞肺癌の治療の二次選択療法に適用される。トポテカンHClの用量制限副作用は骨髄抑制、主に白血球減少症である。
また、以下の式Ａのカンプトテシン誘導体も挙げられ、これはラセミ混合物（Ｒ、Ｓ）形およびＲおよびＳエナンチオマーを含み、
Figure 0007051829000060
 化学名7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(R,S)-カンプトテシン（ラセミ混合物）または7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(R)-カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）または7-(4-メチルピペラジノ-メチレン)-10,11-エチレンジオキシ-20(S)-カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）として知られている。上記化合物および関連化合物は、製造法を含めて、米国特許6,063,923号、5,342,947号、5,559,235号および5,491,237号に記載されている。
ホルモン類およびホルモン類似体類は、ホルモンおよび癌の増殖および/または不増殖の間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモン類およびホルモン類似体類には、限定はされないが、悪性リンパ腫や小児の急性白血病の治療に有用なプレドニゾンやプレドニゾロンなどの副腎皮質ステロイド類；副腎皮質癌やエストロゲン受容体を有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエキセメスタンなどのアミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤類；ホルモン依存性乳癌や子宮内膜癌の治療に有用なメガストロール酢酸塩などのプロゲストリン類；前立腺癌や前立腺肥大症の治療に有用なエストロゲン類、アンドロゲン類、ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、シプロテロン酢酸塩およびフィナステリドやデュタステリドなどの5α-レダクターゼ類などの抗アンドロゲン剤類；ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェンなどの抗エストロゲン剤類、ならびに米国特許5,681,835号、5,877,219号、および6,207,716号に記載されている選択的エストロゲン受容体調節剤類（ＳＥＲＭＳ）；ならびに、たとえばゴセレリン酢酸塩やリュープロリドなどの黄体形成ホルモン遊離ホルモン（ＬＨＲＨ）作動剤や拮抗剤などの、前立腺癌の治療用の、黄体形成ホルモン（ＬＨ）および/または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）を刺激して放出するゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）およびその類似体類が含まれる。
シグナル伝達経路阻害剤類は、細胞内変化を起こす化学的プロセスをブロックまたは阻害する阻害剤である。本明細書において使用されるとき、この変化は細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル伝達阻害剤類には、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ2/ＳＨ3ドメインブロッカー、セリン/スレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール-3キナーゼ、ミオイノシトールシグナリング阻害剤、およびＲａｓ癌遺伝子が含まれる。
いくつかのタンパク質チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する各種のタンパク質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する。上記タンパク質チロシンキナーゼは受容体または非受容体キナーゼに広く類別することができる。
受容体チロシンキナーゼは細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは細胞成長の調節に関与し、一般に成長因子受容体と呼ばれる。これらのキナーゼの不適切または制御不良な活性化、すなわち、たとえば過剰発現や変異によるキナーゼ成長因子受容体の異常な活性は、制御不良な細胞成長をもたらすことが示されている。その結果、上記キナーゼの異常活性は異常組織成長に関係する。したがって、上記キナーゼの阻害剤は癌治療法を提供できる。成長因子受容体には、たとえば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ2、ｅｒｂＢ4、血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および上皮成長因子ホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ-2）、インスリン増殖因子Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴ癌原遺伝子が含まれる。いくつかの成長因子受容体が開発中であり、そしてリガンド拮抗剤、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、たとえば、Kath、John C、Exp Opin Ther Patents、2000、10(6)、803-818、Shawver、 他、DDT 2巻、2号、1997年2月、およびLofts F J、他、「標的としての成長因子受容体」、癌化学療法のための新規分子標的、Workman Paul and Kerr David編、CRC出版1994年、ロンドン、に記載されている。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物は、VEGFR阻害剤、好適には5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミド、または薬学的に許容可能な塩、好適にはその一塩酸塩、との併用で使用され、国際出願日2001年12月19日の国際出願PCT/US01/49367号、国際公開日2002年8月1日の国際公開WO02/059110号で開示および請求されていて、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとし、その化合物は実施例69の化合物である。5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは国際出願PCT/US01/49367号に記載されているように調製することができる。
好適には、5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩の形である。その塩形は、国際出願日2001年12月19日の国際出願PCT/US01/49367号の記載から当業者は調製することができる。
5-[[4-[(2,3-ジメチル-2H-インダゾール-6-イル)メチルアミノ]-2-ピリミジニル]アミノ]-2-メチルベンゼンスルホンアミドは一塩酸塩として市販されていて、一般名パゾパニブおよび商品名ボトリエント（登録商標）として知られる。
パゾパニブは癌および眼疾患/血管新生の治療に関与する。好適には、本発明は癌および眼疾患/血管新生の治療、好適には加齢黄斑変性の治療に関し、その方法は式（Ｉ）の化合物を単独またはパゾパニブとの併用で投与することを含む。
チロシンキナーゼ類は成長因子受容体キナーゼではなく、非受容体チロシンキナーゼと呼ばれる。本発明で使用する非受容体チロシンキナーゼ類は、抗癌剤の標的または潜在的標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、ブルトン型チロシンキナーゼ、およびＢｃｒ-Ａｂｌを含む。上記非受容体キナーゼ類および非受容体キナーゼの機能を阻害する薬剤は、Sinh SおよびCorey S J、Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research、1999、 8(5)、465-80、およびBolen J B、Brugge J S、Annual Review of Immunology、1997、15、371-404に記載されている。
ＳＨ2/ＳＨ3ドメインブロッカーは、ＰＩ3-Ｋｐ85サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ2）およびＲａｓ-ＧＡＰなどの各種酵素やアダプタータンパク質においてＳＨ2/ＳＨ3ドメインの結合を妨げる薬剤である。抗癌剤の標的としてのＳＨ2/ＳＨ3ドメインは、Smithgall T E、Journal of Pharmacological and Toxicological Methods、1995、34(3)、125-32に記載されている。
Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、分裂促進因子または細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカーを含むＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーなどのセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、ならびにＰＫＣｓブロッカー（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオタ、ゼータ）などのプロテインキナーゼＣファミリーメンバーブロッカー。ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、ＰＤＫ1およびＴＧＦベータ受容体キナーゼ。上記セリン/スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Yamamoto T、Taya S、Kaibuchi K、Journal of Biochemistry、1999、126(5)、799-803、Brodt P、Samani A、Navab R、Biochemical Pharmacology、2000、60, 1101-1107、Massague J、Weis-Garcia F、Cancer Surveys、1996、27、41-64、Philip、P A、Harris A L、Cancer Treatment and Research、1995、78、3-27、Lackey K、他、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters、2000、(10)、223-226、米国特許6,268,391号、Pearce L R、他、Nature Review Molecular Cell Biology、2010、11、9-22、およびMartinez-lacaci L、他、Int J Cancer、2000、88(1)、44-52に記載されている。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物はＭＥＫ阻害剤との併用で使用される。好適には、N-{3-[3-シクロプロピル-5-(2-フルオロ-4-ヨードフェニルアミノ)-6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミド、またはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物、好適にはジメチルスルホキシド溶媒和物であり、国際出願日2005年6月10日の国際出願PCT/JP2005/011082号、国際公開日2005年12月22日の国際公開WO2005/121142号に開示および請求されていて、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。N-{3-[3-シクロプロピル-5-(2-フルオロ-4-ヨード-フェニルアミノ)6,8-ジメチル-2,4,7-トリオキソ-3,4,6,7-テトラヒドロ-2H-ピリド[4,3-d]ピリミジン-1-イル]フェニル}アセトアミドは、2006年1月19日公開の米国特許出願公開US2006/0014768号に記載されているように調製することができ、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物はB-Raf阻害剤との併用で使用される。好適には、N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミド、またはその薬学的に許容可能な塩であり、国際出願日2009年5月4日の国際出願PCT/US2009/042682号に開示および請求されていて、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。N-{3-[5-(2-アミノ-4-ピリミジニル)-2-(1,1-ジメチルエチル)-1,3-チアゾール-4-イル]-2-フルオロフェニル}-2,6-ジフルオロベンゼンスルホンアミドは、国際出願PCT/US2009/042682号に記載されているように調製することができる。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物はＡｋｔ阻害剤との併用で使用される。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フランカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、国際出願日2008年2月7日の国際出願PCT/US2008/053269号、国際公開日2008年8月14日の国際公開WO2008/098104号に開示および請求されていて、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-フランカルボキサミドは実施例224の化合物であり、国際出願PCT/US2008/053269号に記載されているように調製することができる。
好適には、本発明の薬学的に活性な化合物はＡｋｔ阻害剤との併用で使用される。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミドまたはその薬学的に許容可能な塩であり、国際出願日2008年2月7日の国際出願PCT/US2008/053269号、国際公開日2008年8月14日の国際公開WO2008/098104号に開示および請求されていて、そのすべての開示内容は参照することにより本明細書に組み込まれるものとする。N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミドは実施例96の化合物であり、国際出願PCT/US2008/053269号に記載されているように調製することができる。好適には、N-{(1S)-2-アミノ-1-[(3-フルオロフェニル)メチル]エチル}-5-クロロ-4-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-チオフェンカルボキサミドは、塩酸塩の形である。その塩形は、国際出願日2010年1月28日の国際出願PCT/US2010/022323号における記載から当業者は調製することができる。
ＰＩ3-キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ-ＰＫ、およびＫｕのブロッカーを含めたホスファチジルイノシトール-3キナーゼファミリーメンバー阻害剤も本発明において有用である。上記キナーゼ類は、Abraham R T、Current Opinion in Immunology、1996、8(3)、412-8、Canman C E、Lim D S、Oncogene、1998、17(25)、3301-3308、Jackson S P、International Journal of Biochemistry and Cell Biology、1997、29(7)、935-8、およびZhong H、他、Cancer Res、2000、60(6)、1541-1545において議論されている。
ホスホリパーゼＣブロッカーやミオイノシトール類縁体などのミオイノシトールシグナリング阻害剤も本発明において挙げられる。上記シグナリング阻害剤は、Powis G、 Kozikowski A、New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy、Paul Workman および David Kerr 編、CRC出版、1994、ロンドンに記載されている。
別の群のシグナル伝達経路阻害剤は、Ｒａｓ癌遺伝子阻害剤である。上記阻害剤には、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニル－ゲラニルトランスフェラーゼ、およびＣＡＡＸプロテアーゼならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法剤が含まれる。上記阻害剤は、野生型突然変異体ｒａｓを含有する細胞におけるｒａｓの活性化をブロックして、抗細胞増殖剤として作用することが示されている。Ｒａｓ癌遺伝子の阻害は、Scharovsky O G、Rozados V R、Gervasoni S I、Matar P、Journal of Biomedical Science、2000、7(4)、292-8、Ashby M N、Current Opinion in Lipidology、1998、9(2)、99-102、およびBiochim Biophys Acta、1989、1423(3)、19-30において議論されている。
上述のように、受容体キナーゼのリガンド結合に対する抗体拮抗剤もシグナル伝達阻害剤として機能し得る。この群のシグナル伝達経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を含む。たとえば、イムクローンＣ225ＥＧＦＲ特異抗体（Green M C、他、固形腫瘍用のモノクローナル抗体療法、Cancer Treat Rev、2000、26(4)、269-286を参照）、ヘルセプチン（登録商標） ｅｒｂＢ2抗体（乳癌ｅｒｂＢファミリー受容体チロシンキナーゼにおけるチロシンキナーゼシグナリング、Breast Cancer Res、2000、2(3)、176-183を参照）、および2ＣＢＶＥＧＦＲ2特異抗体（Brekken R A、他、モノクローナル抗ＶＥＧＦ抗体によるＶＥＧＦＲ2活性の選択的阻害はマウスにおける腫瘍増殖をブロックする、Cancer Res、2000、60、5117-5124を参照）である。
非受容体キナーゼ血管新生阻害剤も本発明において有用である。ＶＥＧＦＲとＴＩＥ2に関連する血管新生阻害剤が、シグナル伝達阻害剤に関して上記議論されている（両方の受容体は受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ2とＥＧＦＲの阻害剤は血管新生、主にＶＥＧＦの発現を阻害することが示されているので、血管新生は一般にｅｒｂＢ2/ＥＧＦＲシグナリングに関係している。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物との併用で使用してもよい。たとえば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがそのリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体、血管新生を阻害するインテグリンの小分子阻害剤（アルファｖベータ３）、エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非ＲＴＫ）も開示化合物との併用で有用になり得る（Bruns C J、他、Cancer Res、2000、60、2926-2935、Schreiber A B、Winkler M E、Derynck R、Science、1986、232、1250-1253、Yen L、他、Oncogene、2000、19、3460-3469を参照）。
免疫治療法において使用される薬剤も式（Ｉ）の化合物との併用に有用であり得る。免疫応答を起こすための多くの免疫学的戦略がある。これらの戦略は一般に腫瘍ワクチン接種の領域である。小分子阻害剤を使用するシグナル経路の併用阻害を通じて、免疫学的アプローチの効果が大きく向上する可能性がある。ｅｒｂＢ2/ＥＧＦＲに対する免疫学/腫瘍ワクチンアプローチの議論は、Reilly R T、他、Cancer Res、2000、60、3569-3576に見出すことができる。
アポトーシス促進法において使用される薬剤（たとえば、ｂｃｌ-2アンチセンスオリゴヌクレオチド）も本発明と併用し得る。Ｂｃｌ-2ファミリーメンバーのタンパク質はアポトーシスをブロックする。したがって、ｂｃｌ-2の上方制御は化学療法耐性と関連している。研究により、上皮成長因子（ＥＧＦ）は抗アポトーシスｂｃｌ-2ファミリーメンバー（すなわち、ｍｃｌ-1）を刺激することが示された。したがって、腫瘍のｂｃｌ-2の発現を下方制御するために設計された戦略は臨床的有用性を示し、現在第II/III相試験中であり、すなわちGenta’sＧ3139ｂｃｌ-2アンチセンスオリゴヌクレオチドである。上記ｂｃｌ-2に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド戦略を使用するアポトーシス促進戦略は、Water J S、他、J Clin Oncol、2000、18、1912-1823において議論されている。
細胞周期シグナリング阻害剤は細胞周期の制御に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）と呼ばれるタンパク質キナーゼファミリーおよびそのサイクリンと呼ばれるタンパク質のファミリーとの相互作用が、真核細胞周期の進行を制御する。異なるサイクリン/ＣＤＫ複合体の連動した活性化および不活性化が細胞周期の正常な進行に必須である。いくつかの細胞周期シグナリング阻害剤が開発中である。たとえば、ＣＤＫ2、ＣＤＫ4、およびＣＤＫ6などのサイクリン依存性キナーゼおよびそれらの阻害剤が、たとえば、Rosania、他、Exp Opin Ther Patents、2000、 10(2)、215-230に記載されている。さらに、ｐ21ＷＡＦ1/ＣＩＰ1がサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫｓ）の強力で万能の阻害剤として記載されている（Ball、他、Progress in Cell Cycle Res、1997、3、125）。ｐ21ＷＡＦ1/ＣＩＰ1の発現を誘発することが知られている化合物は細胞増殖の抑制に関連して腫瘍抑制活性を有することが示唆されていて（Richon、 他、 Proc Nat Acad Sci USA、2000、97(18)、10014-10019）、細胞周期シグナリング阻害剤として含まれている。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤は、ｐ21ＷＡＦ1/ＣＩＰ1の転写活性化に関係することが示唆されていて（Vigushin、 他、 Anticancer Drugs、 2002年1月、13(1)、1-13）、本明細書において併用で使用するために適した細胞周期シグナリング阻害剤である。
上記ＨＤＡＣ阻害剤の例には、以下が含まれる。
1. ボリノスタット、その薬学的に許容可能な塩を含む。Marks、他、Nature Biotechnology、2007、25、84-90、Stenger、Community Oncology、2007、4、384-386。ボリノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000061
2.ロミデプシン、その薬学的に許容可能な塩を含む。Vinodhkumar、他、Biomedicine & Pharmacotherapy、2008、62、85-93。ロミデプシンは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000062
3.パノビノスタット、その薬学的に許容可能な塩を含む。Drugs of the Future、2007 32(4)、315-322。パノビノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000063
4.バルプロ酸、その薬学的に許容可能な塩を含む。Gottlicher、他、EMBO J、2001、20(24)、6969-6978。バルプロ酸は以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000064
5.モセチノスタット（ＭＧＣＤ0103）、その薬学的に許容可能な塩を含む。Balasubramanian、他、Cancer Letters、2009、280、211-221。モセチノスタットは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000065
上記ＨＤＡＣ阻害剤のさらなる例がBertrand European Journal of Medicinal Chemistry、2010、45、2095-2116にあり、特に以下に示す表3の化合物が挙げられている。
Figure 0007051829000066
プロテアソーム阻害剤は、ｐ53タンパク質のようなタンパク質を分解する細胞複合体であるプロテアソームの作用をブロックする薬物である。いくつかのプロテアソーム阻害剤が上市されているか、または癌の治療において研究されている。本明細書における併用に適するプロテアソームには、以下が含まれる。
1．ボルテゾミブ（ベルケイド（登録商標））、その薬学的に許容可能な塩を含む。Adams J、 Kauffman M、2004、Cancer Invest、22(2)、304-11。ボルテゾミブは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000067
2．ジスルフィラム、その薬学的に許容可能な塩を含む。Bouma、他、1998、J Antimicrob Chemother、42(6)、817-20。ジスルフィラムは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000068
3．エピガロカテキンガレート（ＥＧＣＧ）、その薬学的に許容可能な塩を含む。Williamson、他、The journal of Allergy and Clinical Immunology、2006(12月)、118(6)、1369-74。エピガロカテキンガレートは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000069
4．サリノスポラミドＡ、その薬学的に許容可能な塩を含む。Feling、他、2003、Angew Chem Int Ed Engl、42(3)、355-7。サリノスポラミドＡは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000070
5．カルフィルゾミブ、その薬学的に許容可能な塩を含む。Kuhn D J、他、2007、Blood、110、3281-3290。カルフィルゾミブは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000071
70キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ70ｓ）および90キロダルトン熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ90ｓ）は普遍的に発現している熱ショックタンパク質ファミリーである。Ｈｓｐ70ｓおよびＨｓｐ90ｓは特定の癌の型において過剰発現しいている。いくつかのＨｓｐ70ｓおよびＨｓｐ90ｓ阻害剤が癌治療において研究されている。本明細書における併用に適するＨｓｐ70ｓおよびＨｓｐ90ｓ阻害剤には、以下が含まれる。
1．17-ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）、その薬学的に許容可能な塩を含む。Jia W、 他、 Blood、2003年9月1日、102(5)、1824-32。17-ＡＡＧ（ゲルダナマイシン）は以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000072
2．ラジシコール、その薬学的に許容可能な塩を含む。Lee、他、Mol Cell Endocrinol、2002、188、47-54。ラジシコールは以下の化学構造および名称を有する。
Figure 0007051829000073
癌代謝阻害剤 - 多くの腫瘍細胞は正常組織とは非常に異なる代謝を示す。たとえば、グルコースをピルビン酸へ変換する代謝プロセスである解糖の速度が上昇し、生成したピルビン酸はミトコンドリアにおいてトリカルボン酸（ＴＣＡ）サイクルを通じてさらに酸化されるよりは、むしろ乳酸へ還元される。この効果は好気的条件でも見られ、ワールブルグ効果として知られる。
筋肉細胞に発現している乳酸デヒドロゲナーゼのイソ型である乳酸デヒドロゲナーゼA（ＬＤＨ-Ａ）は、ピルビン酸から乳酸への還元を行うことにより腫瘍細胞の代謝において重要な役割を果たし、乳酸はその後細胞外へ排出される。その酵素は、多くの型の腫瘍において上方制御されている。ワールブルグ効果により表されるグルコース代謝の変更は、癌細胞の成長と増殖にとって重要であり、ＲＮＡ-ｉを使用してＬＤＨ-Ａをノックダウンすると異種移植モデルにおいて細胞増殖と腫瘍成長の低下をもたらすことが示されている。
Tennant D A、他、Nature Reviews、2010、267。
Leder P、他、Cancer Cell、2006、9、425。
高レベルの脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）は癌の前駆病変において見出される。ＦＡＳを薬理学的に阻害すると、癌の発生と維持の両方に関与する鍵となる癌遺伝子の発現に影響を与える。Alli、他、Oncogene、2005、24、39-46、doi:10.1038。
ＬＤＨ-Ａ阻害剤および脂肪酸バイオシンターゼ阻害剤（またはＦＡＳ阻害剤）などの癌代謝阻害剤は、本発明の化合物と併用で使用するのに適している。
さらなる活性成分または本発明のＣＤ73阻害化合物と併用または同時投与で使用するための成分（抗腫瘍剤）のさらなる例は、抗ＰＤ-Ｌ1剤である。
抗ＰＤ-Ｌ1抗体とその製造法は当業者により知られている。
上記ＰＤ-Ｌ1に対する抗体はポリクローナルまたはモノクローナル、および/または遺伝子組み換え、および/またはヒト化されていてもよい。
抗ＰＤ-Ｌ1抗体の例は、
米国特許第8,217,149号；第12/633,339号、
米国特許第8,383,796号；第13/091,936号、
米国特許第8,552,154号；第13/120,406号、
米国特許出願公開第20110280877号；第13/068337号、
米国特許出願公開第20130309250号；第13/892671号、
WO2013019906、
WO2013079174、
国際出願番号PCT/US10/58007(2010年出願)の米国国内段階である、米国特許出願公開第13/511,538号(2012年8月7日出願)、および
米国特許出願公開第13/478,511号(2012年5月23日出願)に開示されている。
ＰＤ-Ｌ1（ＣＤ274またはＢ7-Ｈ1とも呼ばれる）に対するさらなる例示的抗体およびその使用法が、米国特許第7,943,743号;US201300334559、WO2014055897、米国特許第8,168,179号および米国特許第7,595,048号に開示されている。ＰＤ-Ｌ1抗体は癌治療用の免疫調節剤として開発中である。
一つの実施形態では、ＰＤ-Ｌ1に対する抗体は米国特許第8,217,149号に開示された抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体は米国特許第8,217,149号に開示された抗体のＣＤＲを含む。
別の実施態様では、ＰＤ-Ｌ1に対する抗体は米国特許出願公開第13/511,538号に開示された抗体である。別の実施態様では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体は米国特許出願公開第13/511,538号に開示された抗体のＣＤＲを含む。
別の実施態様では、ＰＤ-Ｌ1に対する抗体は米国特許出願公開第13/478,511号に開示された抗体である。別の実施形態では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体は米国特許出願公開13/478,511号に開示された抗体のＣＤＲを含む。
一つの実施形態では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体はBMS-936559（ＭＤＸ-1105）である。別の実施形態では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体はMPDL3280A（ＲＧ7446）である。別の実施形態では、抗ＰＤ-Ｌ1抗体はMED14736である。
本発明のＣＤ73阻害化合物と併用または同時投与で使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗腫瘍薬）のさらなる例は、ＰＤ-1拮抗剤である。
「ＰＤ-1拮抗剤」は、免疫細胞（Ｔ細胞、Ｂ細胞またはＮＫＴ細胞）に発現したＰＤ-1へのがん細胞に発現したＰＤ-Ｌ1の結合を阻害し、好ましくは免疫細胞に発現したＰＤ-1への癌細胞に発現したＰＤ-Ｌ2の結合も阻害する任意の化合物または生物学的分子を意味する。ＰＤ-1とそのリガンド類の別名また同意語には、ＰＤ-1に対してはＰＤＣＤ1、ＰＤ1、ＣＤ279およびＳＬＥＢ2、ＰＤ-Ｌ1に対してはＰＤＣＤ1Ｌ1、ＰＤＬ1、Ｂ7Ｈ1、Ｂ7-4、ＣＤ274およびＢ7-Ｈ、そしてＰＤ-Ｌ2に対してはＰＤＣＤ1Ｌ2、ＰＤＬ2、Ｂ7-ＤＣ、ＢｔｄｃおよびＣＤ273が含まれる。態様の任意の実施形態またはヒト個人を治療する本発明の実施形態において、ＰＤ-1拮抗剤はヒトＰＤ-Ｌ1のヒトＰＤ-1への結合をブロックし、好ましくはＰＤ-Ｌ1とＰＤ-Ｌ2の両方のヒトＰＤ-1への結合をブロックする。ヒトＰＤ-1のアミノ酸配列はＮＣＢＩＬｏｃｕｓNP_005009番に見出すことができる。ヒトＰＤ-Ｌ1およびＰＤ-Ｌ2のアミノ酸配列は、各々ＮＣＢＩＬｏｃｕｓNP_054862番およびNP_079515番に見出すことができる。
本発明の任意の態様において有用なＰＤ-1拮抗剤には、ＰＤ-1またはＰＤ-Ｌ1に特異的に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）またはその抗原結合フラグメントが含まれ、好ましくはヒトＰＤ-1またはＰＤ-Ｌ1に特異的に結合する。ｍＡｂはヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体でもよく、ヒト定常領域を含んでもよい。いくつかの実施形態では、ヒト定常領域は、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3およびＩｇＧ4定常領域からなる群から選択され、好ましい実施形態では、ヒト定常領域はＩｇＧ1またはＩｇＧ4定常領域である。いくつかの実施形態では、抗原結合フラグメントは、Ｆａｂ、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ(ａｂ’)2、ｓｃＦｖおよびＦｖフラグメントからなる群から選択される。
ヒトＰＤ-1に結合し、本発明の各種の態様および実施形態において有用なｍＡｂの例が、US7488802、US7521051、US8008449、US8354509、US8168757、WO2004/004771、WO2004/072286、WO2004/056875、およびUS2011/0271358に記載されている。
本発明の任意の態様および実施形態においてＰＤ-1拮抗剤として有用な特定の抗ヒトＰＤ-1ｍＡｂには、ヒト化ＩｇＧ4ｍＡｂでありWHO Drug Information、2013、 Vol.27、No.2、161-162ページに記載された構造を有し、図6に示す重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含むＭＫ-3475、ヒトＩｇＧ4ｍＡｂでありWHO Drug Information、2013、Vol.27、No.1、68-69ページに記載された構造を有し、図7に示す重鎖および軽鎖のアミノ酸配列を含むニボルマブ、WO2008/156712に記載されているヒト化抗体ｈ409Ａ11、ｈ409Ａ16、およびｈ409Ａ17、ならびにメドイムノにより開発中のＡＭＰ-514が含まれる。
本発明の任意の態様および実施形態において有用な他のＰＤ-1拮抗剤には、たとえば免疫グロブリン分子のFc領域などの定常領域に融合した、細胞外またはＰＤ-Ｌ1またはＰＤ-Ｌ2のＰＤ-1結合部位を含有する融合タンパク質などのＰＤ-1に特異的に結合し、好ましくはヒトＰＤ-1に特異的に結合するイムノアドヘシンが含まれる。ＰＤ-1に特異的に結合する免疫接着分子の例がWO2010/027827およびWO2011/066342に記載されている。本発明の治療法、薬剤および使用においてＰＤ-1拮抗剤として有用な特定の融合タンパク質にはＡＭＰ-224（Ｂ7-ＤＣＩｇとしても知られる）が含まれ、それはＰＤ-Ｌ2-ＦＣ融合タンパク質であり、ヒトＰＤ-1に結合する。
ヒトＰＤ-1に結合するｍＡｂであって、本発明の治療法、薬剤および使用において有用な他の例が、WO2013/019906、WO2010/077634A1およびUS8383796に記載されている。本発明の治療法、薬剤および使用においてＰＤ-1拮抗剤として有用な特定の抗ヒトＰＤ-Ｌ1ｍＡｂには、ＭＰＬＤ3280Ａ、ＢＭＳ-936559、ＭＥＤＩ4736、ＭＤＢ0010718Ｃが含まれる。
キイトルーダ/ペムブロリズマブは肺癌の治療用にメルクから販売されている抗ＰＤ-1抗体である。ペムブロリズマブのアミノ酸配列および使用法が米国特許第8,168,757号に開示されている。
オプジーボ/ニボルマブはブリストル・マイヤースクイブから販売されている負免疫調節ヒト細胞表面受容体ＰＤ-1（プログラム死-１またはプログラム細胞死-１／ＰＣＤ-1）に対する完全なヒトモノクローナル抗体で、免疫賦活活性を有する。ニボルマブはＩｇスーパーファミリー膜貫通タンパク質であるＰＤ-1に、そのリガンドＰＤ-Ｌ1およびＰＤ-Ｌ2により結合して活性化をブロックし、腫瘍細胞または病原体に対するＴ細胞および細胞に媒介された免疫応答の活性化をもたらす。活性化されたＰＤ-1は、Ｐ13ｋ/Ａｋｔ経路の活性化を抑制することを通じてＴ細胞の活性化とエフェクター機能を負調節する。ニボルマブのニボルマブ以外の名称には、ＭＢＳ-936558、ＭＤＸ-1106、およびＯＮＯ-4538が含まれる。ニボルマブのアミノ酸配列および使用法と製造法は米国特許第8,008,449号に開示されている。
本発明のＣＤ73阻害化合物と併用または同時投与で使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗腫瘍薬）のさらなる例は、免疫調節剤類である。
本明細書において使用するとき、「免疫調節剤」は免疫システムに影響を与えるモノクローナル抗体を含めた任意の物質を意味する。本発明のＩＣＯＳ結合タンパク質は免疫調節剤と考えることができる。免疫調節剤は癌治療用の抗腫瘍剤として使用することができる。たとえば、免疫調節剤には、限定はされないが、イピリムマブ（ヤーボイ）などの抗ＣＴＬＡ-4抗体や抗ＰＤ-1抗体（オプジーボ/ニボルマブおよびキイトルーダ/ペムブロリズマブ）が含まれる。他の免疫調節剤には、限定はされないが、ＯＸ-40抗体、ＰＤ-Ｌ1抗体、ＬＡＧ3抗体、ＴＩＭ-3抗体、41ＢＢ抗体およびＧＩＴＲ抗体が含まれる。
ヤーボイ（イピリムマブ）はブリストル・マイヤースクイブから販売されている完全なヒトＣＴＬＡ-4抗体である。イピリムマブのタンパク質構造および使用方法は米国特許第6,984,720号および第7,605,238号に記載されている。
ＣＤ134はＯＸ40に対する抗体としても知られ、ＴＮＦＲスーパーファミリー受容体のメンバーで、ＣＤ28とは違い、休止ナイーブＴ細胞には恒常的には発現していない。ＯＸ40に対する抗体は活性化24～72時間後に発現される二次的共刺激分子であり、そのリガンドであるＯＸ40Ｌに対する抗体も休止抗原発現細胞には発現されていないが、それらの活性化後に発現が起こる。ＯＸ40に対する抗体の発現はＴ細胞の完全活性化に依存し、ＣＤ28なしでは、ＯＸ40に対する抗体の発現が遅れ、4倍低いレベルである。ＯＸ40抗体、ＯＸ-40融合タンパク質およびその使用法は米国特許US7,504,101、US7,758,852、US7,858,765、US7,550,140、US7,960,515、WO2012027328、WO2013028231に開示されている。
本発明のＣＤ73阻害化合物と併用または同時投与で使用するためのさらなる１つまたは複数の活性成分（抗腫瘍薬）のさらなる例は、トル様受容体4（ＴＬＲ4）拮抗剤類である。
アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）は、サイトカイン産生を刺激し、マクロファージを活性化し、自然免疫応答を促進し、そして免疫動物の抗体産生を増大させるワクチンアジュバントおよび免疫刺激剤として有用であることが知られている。アミノアルキルグルコサミニドホスフェート（ＡＧＰ）は、トル様受容体4（ＴＬＲ4）の合成リガンドである。ＡＧＰおよびＴＬＲ4を通じたその免疫修飾効果は、WO2006/016997、WO2001/090129などの特許公開、および/または米国特許第6,113,918号に開示され、また文献にも報告されている。さらなるＡＧＰ誘導体が、米国特許第7,129,219号、米国特許第6,525,028号、米国特許第6,911,434号に開示されている。特定のＡＧＰはＴＬＲ4の作用剤として作用するが、他はＴＬＲ4拮抗剤として認識されている。
本発明のＣＤ73阻害化合物と併用または同時投与で使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗腫瘍薬）のさらなる例は、ＩＣＯＳに対する抗体類である。
作用剤活性を有するヒトＩＣＯＳに対するマウス抗体のＣＤＲがPCT/EP2012/055735（WO2012/131004）に示されている。ＩＣＯＳに対する抗体類は、WO2008/137915、WO2010/056804、EP1374902、EP1374901、およびEP1125585にも開示されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物と併用または同時投与で使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分（抗腫瘍薬）のさらなる例は、ＳＴＩＮＧ調節化合物、ＣＤ39阻害剤およびＡ2aおよびＡ2aアデノシン拮抗剤である。
１つの実施形態では、特許請求された発明の癌治療法は、式（Ｉ）の化合物および/またはその薬学的に許容可能な塩と少なくとも1つの抗腫瘍剤、例えば以下からなる群から選択されるものとの同時投与を含む、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナリング阻害剤、プロテアソーム阻害剤、および癌代謝阻害剤。
式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容可能な塩は、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症を治療するために有用であることが知られている少なくとも1つの他の活性薬剤と同時投与してもよい。
本発明の組み合わせと併用または同時投与で使用するためのさらなる1つまたは複数の活性成分の例は、ヒドロキシウレアである。
組成物
本発明の範囲内の薬学的に活性な化合物は、それを必要とする哺乳動物、具体的にはヒトの選択的ＤＮＭ1阻害剤として有用である。
本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤と有効量の上述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物を提供する。
本発明は、薬学的に許容可能な賦形剤と有効量の上述の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する組成物の調製プロセスを提供し、そのプロセスは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な賦形剤と混合することを含む。
したがって本発明は、ＤＮＭＴ1阻害剤を必要とする癌、前癌症候群および他の症状を治療する方法を提供し、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。式（Ｉ）の化合物は、ＤＮＭＴ1阻害剤として作用する能力が実証されているために、上で示された病状を治療する方法も提供する。その薬物は、それを必要とする患者に、限定はされないが、静脈内、筋肉内、経口、局所、皮下、経皮、眼球内および非経口などの従来の任意の投与経路により投与してもよい。
本発明の薬学的に活性な化合物は、カプセル、錠剤、または注射剤などの使いやすい剤形に組み込まれる。固体または液体の医薬担体が使用される。固体担体には、スターチ、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体には、シロップ、ピーナツオイル、オリーブオイル、食塩水、および水が含まれる。同様に、担体または希釈剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンなどの任意の徐放物質を単独またはワックスとともに含んでもよい。固体担体の量は広く変化するが、しかし好ましくは用量単位あたり約25mg～約1gである。液体担体を使用するとき、製剤はシロップ、エリキシル剤、乳化剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプルなどの無菌注射液、または水性または非水性液体懸濁液の形である。
医薬組成物は、錠剤形のために混合、顆粒化、および必要であれば圧縮、または混合、充填および賦形剤の溶解などの製薬化学者の従来技術に従って作られ、所望の経口または非経口製品とされる。
上に記載した医薬剤形単位中の本発明の薬学的に活性な化合物の投与量は、好ましく0.001～500mg/kgの活性化合物の範囲、好ましくは0.01～100mg/kgから選択された有効で無毒な量である。ＤＮＭＴ１阻害剤を必要とするヒト患者を治療するとき、好ましくは１日1～6回、選択された投与量が経口または非経口により投与される。非経口投与の好ましい形には、局所、直腸、経皮、注射および連続的な点滴が含まれる。ヒトへの投与の経口剤形単位は、好ましくは0.5～3,500mgの活性化合物を含む。好適にはヒトへの投与の経口剤形単位は、好ましくは0.5～1,000mgの活性化合物を含む。低投与量を用いる経口投与が好ましい。しかし、患者にとって安全で好都合なときは、高用量の非経口投与を用いることもできる。
投与する至適用量は、当業者により容易に決定され、使用する具体的なＤＮＭＴ１阻害剤、製剤の強さ、投与様式、および病状の進行度によって変化する。患者の年齢、体重、食事制限、および投与時間などの、治療する具体的な患者に依存するさらなる因子により、用量の調節が必要になる。
ヒトなどの哺乳動物においてＤＮＭＴ１阻害活性を引き起こす本発明の方法は、上記活性を必要とする対象に、ＤＮＭＴ１阻害有効量の本発明の薬学的に活性な化合物を投与することを含む。
本発明は、ＤＮＭＴ１阻害剤として使用する薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。
本発明は、癌または前癌症候群の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩も提供する。
本発明は、癌または前癌症候群の治療に使用するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、またはベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、またはベータサラセミアなどの異常ベータヘモグロビン症の治療に使用するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用も提供する。
本発明は、ＤＮＭＴ１阻害剤として使用するための医薬組成物も提供し、それは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む。
本発明は、癌の治療に使用するための医薬組成物も提供し、それは式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能な担体を含む。
加えて、本発明の薬学的に活性な化合物は、癌を治療することが知られている他の化合物、またはＤＮＭＴ１と併用で使用するときに有用性があることが知られている化合物などのさらなる活性成分と同時投与することもできる。
本発明は、0.5～1,000mgの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩および0.5～1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物も提供する。
さらに検討することなしに、当業者は先行記述を用いて本発明を十分に利用することができると考えられる。したがって、以下の例は単なる実例として解釈されるべきであり、いかなる意味においても本発明の範囲を制限するものではない。
以下の実施例にて本発明を説明する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを目的とせず、むしろ、当業者に、本発明の化合物、組成物および方法を調製および使用するための手引きを提供することを目的とする。本発明の特定の実施形態を記載するが、当業者は、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく様々な変更及び修正を行えることを理解するであろう。
実施例1：
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000074
この化合物は、商業的供給源から購入した; CA 184530-72-1。また、この化合物は、V. D. Dyachenko, S. G. Krivokolysko, V. P. Litvinov, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 32, No. 8, 1996の方法によって調製してもよい。
実施例2：
(R)-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000075
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（39mg）のラセミ体を、超音波処理しながら1.30mLの沸騰メタノールを用いて1000体積中4mg部ずつ溶解させ、続いて1.30mLのエタノール、続いて1.30mLのn-ヘプタン中に、各4mgずつ溶解させた。各4mg（各4mL）で、約10のキラル分取を実施した。70:30のn-ヘプタン：メタノール（20mL/分）で溶離するChiralpack、IC、5ミクロン、（21mm×250mm）を使用して、キラルHPLCによりサンプルを分離した。合計約300mLの生成物溶液を回収し、これをほぼ乾固するまで濃縮し、次いで生成物を高真空下40℃で乾燥させ、(R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（18mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 338.3 [M+H]+. 98%eeキラル純度。旋光：-336°（C = 0.1、DMSO-d6、23℃）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br. s., 2H), 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.27-7.40 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 2.69 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例3：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程： 3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウム
Figure 0007051829000076
2-シアノアセトアミド（28.6g、0.34mol）の水（190mL）溶液に、水酸化アンモニウム（25%水溶液、10mL）およびプロピオンアルデヒド（10g、0.17mol）を添加した。次いで反応溶液を室温にて一晩撹拌した。固体を濾過し、冷メタノールで洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウム（12g、34.3%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 187.9 [M]-.
第2工程：2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000077
3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウム（12g、58.2mmol）を、シールドチューブ中のPOCl3（100mL）にゆっくりと添加した。混合物を150℃で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を氷水中へ注いだ。固体を濾過し、乾燥させて、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（10.8g、83%）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.13 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
第3工程：2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000078
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、4.44mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M、2.2mL、4.44mmol）およびトリエチルアミン（0.62mL、4.44mmol）を添加した。反応物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、石油エーテル：酢酸エチル=3:1によって溶離されるフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して、2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（900mg、87%)を得た。LCMS m/z = 234.9 [M+H]+.
第4工程：2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000079
2-ヒドロキシ-2-フェニル酢酸（20g、0.13mol）のMeOH（140mL）溶液に、CH3COCl（27.9g、0.36mol）を滴下した。次いで溶液を室温で20時間撹拌した。得られた溶液を濃縮し、固体を得て、これをMeOH（60mL）中に溶解させた。NH3・H2O（140mL）を添加した。混合物を4℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド（20g、100%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 152.0 [M+H]+.
第5工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル
Figure 0007051829000080
2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド（20g、0.13mmol）のCH3-CN (400 mL)溶液に、トリエチルアミン（36mL、0.26mmol）およびMsCl（18.2g、0.16mol）を添加した。次いで混合物を40℃で6時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDCMおよびH2Oで分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（15g）を白色固体として得た。LCMS m/z = 247 [M+Na]+.
第6工程：2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000081
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（450mg、1.92mmol）およびKSAc（263mg、2.31mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（528mg、1.06mmol）およびトリエチルアミン（0.53mL、3.84mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（20mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH = 20:1によって溶離される）によって精製して、2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（400mg、57%）を得た。LCMS m/z = 365.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.55 (b r s, 1H), 5.60 (br s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例4：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウム
Figure 0007051829000082
シクロプロパンカルバルデヒド（47.3g、562mmol）のH2O（320mL）混合物に、NH3・H2O（16mL）および2-シアノアセトアミド（20g、285mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾過し、冷MeOHで洗浄して、3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウムを白色固体（20g、32%）として得た。LCMS m/z = 199.9 [M]-.
第2工程：2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000083
3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-ヒドロキシピリジン-2-オレートアンモニウム（20g、91.7mmol）をPOCl3（500mL）に添加し、次いで混合物を150℃にてシールドチューブ中で一晩撹拌した。溶媒を減圧下にて除去した。残留物を氷水中へ注いだ。生成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（21g）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.36 - 2.27 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 4H).
第3工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000084
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.37g、10mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（2g、10mmol）およびトリエチルアミン（1.4mL、10mmol）を添加した。次いで混合物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル= 5:1によって溶離される）によって精製して、4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.4g、85%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 424.0 [M+H]+.
第4工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000085
N,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中の4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（600mg、1.5mmol）およびKSAc（205mg、1.8mmol）を室温で30分間撹拌した。メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、377mg、1.6mmol）、続いてトリエチルアミン（0.42mL、3mmol）を添加し、次いで混合物を室温で2時間撹拌した。水を添加し、固体を撹拌し、濾過して、フラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル= 2:3によって溶離される）によって精製して、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（300mg、38%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 533.0 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000086
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（300mg、0.56mmol）のDCM（10mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1mL）を添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒をNaHCO3飽和水溶液およびブラインで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH = 10:1によって溶離される）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（170mg、70%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 433.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.33 (m, 5H), 6.66 (br s, 1H), 5.78 (br s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.10 - 3.88 (m, 4H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.12 - 1.94 (m, 4H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.06 (m, 2H).
実施例5：
2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000087
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例4の第5工程に記載、120mg、0.28mmol）のDCM（5mL）溶液に、CH3CHO（37mg、0.84mmol）およびNaBH（OAc）3（119mg、0.56mmol）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液をNaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH = 10:1によって溶離される）によって精製して、2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（17mg、13%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 460.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.31 (m, 5H), 6.64 (br s, 1H), 5.91 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.08 - 3.84 (m, 4H), 2.97 - 2.83 (m, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 4H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 5H).
実施例6：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000088
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例2に記載、150mg、0.44mmol）の乾燥アセトニトリル（8mL）中撹拌懸濁液を、臭化銅(II)（168mg、0.75mmol）、亜硝酸tert-ブチル（0.09mL、0.78mmol）で処理して、次いで窒素雰囲気下にて70℃で15分間加熱した。生成物の混合物を周囲温度まで冷却し、SiO2（1g）上へドライロードし、20-100%のEtOAc/イソヘキサンで溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理して、2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（55mg、31%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 401.0 [M-H]-.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000089
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（31mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、1-プロピル-1,4-ジアゼパン（0.03mL、0.19mmol）で処理し、室温で2時間撹拌した。生成物の混合物を濃縮し、SiO2（0.9g）上に供給し、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-10%の(MeOH、0-0.1%のNH3)/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、ジエチルエーテルで混和し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（27mg、76%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 461.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 3.89 (br s, 4H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.17 (m, 2H), 1.91 (br s, 2H), 1.42 (br s, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.83 (br t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例7：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000090
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、32mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、N-エチルホモピペラジニル（0.03mL、0.20mmol）で処理し、周囲温度で2時間撹拌した。生成物の混合物をSiO2（0.9g）上に供給し、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-10%のMeOH、0-0.1%のNH3/CH2Cl2で溶離する）上でクロマトグラフ処理し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（33mg、94%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 447.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.09 - 3.79 (m, 4H), 3.02 - 2.64 (m, 8H), 2.02 (br s, 2H), 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3H), 1.08 (br t, J=6.8 Hz, 3H).
実施例8：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：クロロ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル

Figure 0007051829000091
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、225mg、1mmol）およびトリエチルアミン（202mg、2mmol）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、1,4-ジアゼパン-5-オン（114mg、1mmol）を滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物をHCl溶液（6N）でクエンチし、次いでジクロロメタン（40mL）で抽出した。有機層をブライン（30mL）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル・クロマトグラフ（石油エーテル/酢酸エチル= 5:1）によって精製して、クロロ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（150mg、50%）を得た。LCMS m/z = 304 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000092
チオ酢酸カリウム（114mg、1.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、0℃でクロロ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（150mg、0.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を滴下した。得られた溶液を周囲温度で2時間撹拌し、続いて、炭酸カリウム（138mg、1.0mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、344mg、3.0mmol）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応物をHCl溶液（1N、60mL）でクエンチし、次いで酢酸エチル（40mL）で抽出した。有機層をブライン（30mL）で洗浄し、濃縮乾固させた。残留物を、分取HPLCによって精製して、2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（85mg）を白色固体としてとして得た。LCMS m/z = 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (m, 3H), 2.68 (s, 2H), 2.79 (m, 2H), 3.35 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 5.53 (s, 1H), 7.40 (m, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
実施例9：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-(ピリジン-4-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル
Figure 0007051829000093
イソニコチンアルデヒド（3.5g、32.7mmol）およびTMS-CN（163.3mmol）のCHCl3（50mL）混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル= 20/1で溶離するシリカゲル・カラムによって精製して、2-(ピリジン-4-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（1.8g、22%収率）を無色油として得た。LCMS m/z = 207 [M+H]+.
第2工程：2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000094
濃H2SO4（90%、10mL）の撹拌溶液に、2-(ピリジン-4-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（1.8g、8.72mmol）を添加した。得られた混合物を室温で5時間撹拌した。その後、氷水へ注ぎ、NH3・H2OでpH9まで塩基性にした。溶液を濃縮し、残留物をCH2Cl2/MeOH（30/1)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製して、2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（900mg、53%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 153 [M+H]+.
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル
Figure 0007051829000095
2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（900mg、5.91mmol）、Et3N（1.79g、17.7mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）撹拌混合物に、0℃でMsCl（745mg、6.5mmol）を添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を、CH2Cl2/MeOH(70/10)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製し、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（800mg、59%収率）を褐色油として得た。LCMS m/z = 231 [M+H]+.
第4工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000096
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（10g、42.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（200mL）溶液に、モルホリン（3.7g、42.2mmol）およびトリエチルアミン（4.3g、42.2mmol）を添加した。反応溶液を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-3,5-ジカルボニトリルを黄色固体（9.3g、77%収率）として得た。LCMS m/z = 289 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000097
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.69mmol）、KSAc（788mg、0.69mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（191mg、0.83mmol）およびトリエチルアミン（209mg、202mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、次いでEtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、CH2Cl2/MeOH(50/1)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（100mg、34%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 421 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.58 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 2H), 8.04 (br s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.71 - 3.56 (m, 4H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.16 - 1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
実施例10：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000098
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、226mg、1.000mmol）、1-メチルピペラジン-2-オン（114mg、1.000mmol）およびトリエチルアミン（0.167mL、1.200mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（270mg、89%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 304.0 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000099
チオ酢酸カリウム（122mg、1.067mmol）、2-クロロ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例9の第3工程に記載、270mg、0.889mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（246mg、1.067mmol）およびトリエチルアミン（0.248mL、1.778mmol）を溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、DCM/MeOH(30/1)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製し、2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（50mg、13%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.25 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.43 (dd, J = 56.9, 17.3 Hz, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.58 - 3.47 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.96 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例11：
2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000100
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）およびNメチル-2-モルホリノエタンアミン（191mg、1.327mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、室温でEt3N（0.185mL、1.327mmol）を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、所望の生成物（320mg、72%収率）を淡色固体として得た。LCMS m/z = 334 [M+H]+.
第2工程：2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000101
チオ酢酸カリウム（82mg、0.719mmol）、2-クロロ-4-エチル-6-(メチル(2-モルホリノエチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.599mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、165mg、0.719mmol）およびトリエチルアミン（0.167mL、1.198mmol）を溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、DCM/MeOH(30/1)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製し、2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（75mg、27%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 465.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.32 (m, 5H), 6.98 (br s, 1H), 5.84 (br s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.78 - 3.60 (m, 5H), 3.45 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.65(m, 2H), 2.62 - 2.45(m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例12：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000102
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.32mmol）、1-プロピルピペラジニル塩酸塩（217.8mg、1.32mmol）およびEt3N（133.3mg、1.32mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水（50mL）中に注ぎ、次いでEtOAc（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、2-クロロ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（310mg、74%）を褐色油として得た。LCMS m/z = 318.0 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000103
2-クロロ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（310mg、0.97mmol）およびKSAc（134mg、1.17mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでN,N-ジメチルホルムアミド中のメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、268mg、0.97mmol）およびEt3N（196mg、1.94mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、次いでEtOAc（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させて濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 20:1）によって精製し、2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（100mg、23%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 488.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 3H), 6.51 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 4H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.50 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 1.61 - 1.47 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例13：
2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000104
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、28mg、0.0700mmol）および4-ピペラジン-1-イルピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（20.68mg、0.0800mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（19.4μl、0.1400mmol）を添加した。混合物を6時間撹拌した。さらなる4-ピペラジン-1-イルピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（4.6mg. 0.25当量）およびEt3N（9.7μl、1当量）を添加し、混合物をさらに16時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、ブライン（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDCM中に溶解させ、溶離液としてDCM中の0-10%MeOHを用いたSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理して、25mgの無色残留物を得た。残留物をDCM（2mL）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.73mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をEt2Oで混和し、減圧下50℃にて乾燥させ、オフホワイトの粉末を得て、これをDMSO中に溶解させ、分取HPLCによって精製し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(4-ピペリジル)ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（12mg、0.0245mmol、35%）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 488.3 [M-H]-. 1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.90 - 3.82 (m, 4H), 3.18 - 3.04 (m, 2H), 2.96 - 2.61 (m, 6H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.48 - 2.16 (m, 1H), 1.81 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 1.54 (br s, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例14：
2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボキシレート
Figure 0007051829000105
室温で、2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、238mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液に、2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（216mg、1mmol）、続いてEt3N（101mg、1mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、CH2Cl2：MeOH 50：1で溶離するシリカゲルカラムによって精製し、4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボキシレート（260mg、82%）を褐色油として得た。LCMS m/z = 318.0 [M+H-Boc]+.
第2工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000106
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（260mg、0.62mmol）およびKSAc（85mg、0.74mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、170mg、0.74mmol）およびEt3N（125mg、1.24mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）中へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 40：1）によって精製して、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（280mg、82%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 570.7 [M+Na]+.
第3工程：2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000107
室温で、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-(ヒドロキシメチル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（280mg、0.61mmol）のDCM（10mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（3mL）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、DCM（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 30：1）によって精製し、2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド（90mg、32%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 448.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 4.69 - 4.44 (m, 2H), 3.72 - 3.55 (m, 2H), 3.32 - 3.25 (m, 1H), 3.21 - 2.89 (m, 4H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H).
実施例15：
2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000108
室温で、2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ピペラジン-2-オン（100mg、1mmol）、続いてEt3N（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（290mg、96%）を得た。LCMS m/z = 301.9 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000109
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（290mg、0.96mmol）およびKSAc（132mg、1.16mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、265mg、1.16mmol）およびEt3N（0.27mL、1.92mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（20ml）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM = 10:1）によって精製して、2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（48mg、12%）を得た。LCMS m/z = 432.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.48 (q, J = 17.8 Hz, 2H), 4.21 - 4.04 (m, 2H), 3.50 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.21 - 2.11 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H).
実施例16：
2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000110
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、238mg、1mmol）、4-(ピペリジン-4-イル)モルホリン二塩酸塩（115mg、1mmol）およびEt3N（303mg、3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（320mg、86%）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 372.1 [M+H]+.
第2工程：2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000111
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（320mg、0.86mmol）およびKSAc（117 mg,1.03mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、236mg、1.03mmol）およびEt3N（174mg、1.72mmol）を添加した。得られた混合物を、室温で12時間撹拌した。混合物を水（50mL）中へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH = 50:1）によって精製して、2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド（130mg、30%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 502.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 6.57 (br s, 1H), 5.68 (br s, 1H), 5.37 (s, 1H), 4.65 (d, J = 14.1 Hz, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 4H), 3.19 (t, J = 12.7 Hz, 2H), 2.66 - 2.45 (m, 5H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.70 - 1.59 (m, 2H), 1.32 - 1.27 (m, 2H), 1.19 - 1.14 (m, 2H).
実施例17：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸
Figure 0007051829000112
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）および2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩（23mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.03mL、0.25mmol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。混合物を EtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離液としてCH2Cl2中0-10%のMeOHを用いたSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理した。得られた残留物をCH2Cl2（2mL）中に溶解させ、続いて、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.73mmol）を添加し、続いて混合物を周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルで混和し、減圧下50℃で乾燥させ、2-[[3,5-ジシアノ-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸（38mg、88%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 459.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (br s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.30 - 3.98 (m, 2H), 3.91 - 3.60 (m, 2H), 3.43 - 3.12 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.11 - 1.81 (m, 6H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例18：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3-(ジメチルアミノ)ピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000113
3-オキソピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、2.5mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、ジメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（3.8mL、2M、7.5mmol）を添加した。室温で5分間撹拌した後、NaBH(OAc)3 （1.06g、5mmol）を混合物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH=10:1）によって精製して、3-(ジメチルアミノ)ピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、88%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 229.0 [M+H]+.
第2工程：N,N-ジメチルピペリジン-3-アミン
Figure 0007051829000114
3-(ジメチルアミノ)ピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、2.19mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、N,N-ジメチルピペリジン-3-アミン（250mg）を得た。LCMS m/z = 129.1 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000115
室温で、2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、N,N-ジメチルピペリジン-3-アミン（128mg、1mmol）、続いてトリエチルアミン（0.14mL 1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：酢酸エチル=1:1）によって精製し、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（190mg、58%）を得た。LCMS m/z = 329.8 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000116
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（190mg、0.58mmol）およびKSAc（80mg、0.7mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、159mg、0.7mmol）およびトリエチルアミン（0.16mL、1.16mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール=20:1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（132mg、49%）を得た。LCMS m/z = 460.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 5.54 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.89 - 4.76 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 1H), 2.41 (s, 6H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.45 (m, 3H), 1.30 - 1.24 (m, 2H), 1.19 - 1.07 (m, 2H).
実施例19：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボキシレート
Figure 0007051829000117
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、2-メチルピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（200mg、1mmol）、続いてトリエチルアミン（0.14 mL,1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、オーブンで乾燥させ、4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボキシレート（330mg、82%）を得た。LCMS m/z = 301.9 [M+H-Boc]+.
第2工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000118
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（330mg、0.82mmol）およびKSAc（113mg、0.99mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、226mg、0.99mmol）およびトリエチルアミン（0.23mL、1.64mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール=20:1）によって精製して、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（280mg、64%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 6.58 - 6.48 (m, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.40 - 5.35 (m, 1H), 4.49 - 4.27 (m, 3H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.43 - 3.27 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 3H), 1.21 - 1.11 (m, 2H).
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000119
室温で、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-2-メチルピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（280mg、0.53mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール=20:1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（194.5mg、86%）を得た。LCMS m/z = 432.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.82 - 5.72 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 3.26 - 3.12 (m, 2H), 2.99 - 2.78 (m, 3H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.09 (m, 5H).
実施例20：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000120
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、2,6-ジメチルピペラジニル（114mg、1mmol）、続いてトリエチルアミン（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、オーブンで乾燥させ、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、89%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 316.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000121
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、0.89mmol）およびKSAc（122mg、1.07mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、245mg、1.07mmol）およびトリエチルアミン（0.25mL、1.78mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 10:1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（43mg、11%）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 446.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.55 (br s, 1H), 5.65 (br s, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 3.10 - 2.75 (m, 4H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.37 - 1.18 (m, 8H), 1.18 - 1.11 (m, 2H). 1Hは観察されなかった。
実施例21：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000122
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、238mg、1mmol）、2,6-ジメチルモルホリン（115mg、1mmol）およびトリエチルアミン（101mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水（50mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、89%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 317.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000123
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、0.88mmol）およびKSAc（121 mg,1.06mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、242mg、1.06mmol）およびトリエチルアミン（178mg、1.76mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 50：1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（120mg、30%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 447.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 6.51 (br s, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 3.75 - 3.60 (m, 2H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.36 - 1.22 (m, 8H), 1.18 - 1.12 (m, 2H).
実施例22：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000124
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、238mg、1mmol）、1-メチルピペラジン-2-オン（114mg、1mmol）およびトリエチルアミン（121mg、1.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を室温で30分間の撹拌し、次いで水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（260mg、83%）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 315.8 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000125
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（260mg、0.82mmol）およびKSAc（122 mg,1.07mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、244mg、1.07mmol）およびトリエチルアミン（166mg、1.64mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 40：1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、30%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 446.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.53 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 3H), 6.87 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.52 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 1H), 4.12 - 3.99 (m, 1H), 3.50 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 2H), 1.23 - 1.12 (m, 2H).
実施例23：
2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール
Figure 0007051829000126
あらかじめ冷却した1-ベンジルピペリジン-4-オン（1.0g、5.3mmol）およびトリエチルアミン（0.15mL 1.1mmol）の溶液（20℃）に、TMS-CN（0.63g、6.4mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでLiAlH4（0.23g、6.1mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）混合物に慎重に添加した。混合物を1.5時間還流させ、次いで室温まで冷却し、水（0.23mL）、続いてNaOH溶液（1N、0.23mL）および水（0.46mL）でクエンチした。混合物を一晩撹拌して、次いで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール（1.2g）を得た。LCMS m/z = 221.0 [M+H]+.
第2工程：((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000127
4-(アミノメチル)-1-ベンジルピペリジン-4-オール（1.2g、粗製）のジクロロメタン（25mL）溶液に、（Boc）2O（1.4g、6.4mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル（2:1）)によって精製して、((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.2g、71%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 4.92 (br s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 2.69 - 2.57 (m, 2H), 2.49 - 2.29 (m, 3H), 1.72 - 1.57 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
第3工程：((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000128
((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（800mg、2.5mmol）のエタノール（25mL）溶液に、ヒドラジン一水和物（0.25mL、5mmol）およびPd/C（280mg）を添加した。混合物を3時間還流させた。混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 20:1）によって精製して、((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（400mg、70%）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.08 (br s, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 2H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.45 (br s, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
第4工程：((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000129
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、1mmol）、続いてEt3N（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：酢酸エチル1:1）によって精製して、300mgの残留物を得た。残留物およびKSAc（96mg、0.84mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、191mg、0.84mmol）およびEt3N（0.19mL、1.4mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 20:1）によって精製して、((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（233mg）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 562.8 [M+H]+.
第5工程：2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000130
室温で、((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（233mg、0.41mmol）のジクロロメタン（4mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（3mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（20mL×3）で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 10:1）によって精製して、2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（62.2mg、33%）を得た。LCMS m/z = 462.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.44 (dd, J = 17.5, 14.3 Hz, 2H), 3.56 (dd, J = 24.0, 10.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 1.77 - 1.60 (m, 4H), 1.27 - 1.20 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H).5Hは観察されなかった。
実施例24：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：1-ベンジル-N-メチルピペリジン-3-アミン
Figure 0007051829000131
1-ベンジルピペリジン-3-オン（1.0g、5.3mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、メチルアミンのテトラヒドロフラン溶液（5.3mL、2M、10.6mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いでNaBH(OAc)3（2.2g、10.6mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでNaHCO3飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、1-ベンジル-N-メチルピペリジン-3-アミン（1.0g、粗製）を得た。LCMS m/z = 205.1 [M+H]+.
第2工程：(1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000132
1-ベンジル-N-メチルピペリジン-3-アミン（1.0g）およびトリエチルアミン（1.36mL、9.8mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、（Boc）2O（1.26g、5.9mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル4:1）によって精製して、(1-ベンジルピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.3g）を得た。LCMS m/z = 305.0 [M+H]+.
第3工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000133
((1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.3g、4.3mmol）のメタノール（20mL）溶液に、Pd/C（130mg）を添加した。混合物を室温にて、H2雰囲気下（1atm）で一晩撹拌し、次いで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、粗メチル(ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチルを残留物として得た。2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、メチル(ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（214mgの上記の粗残留物）、続いてトリエチルアミン（0.14mL 1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル1:1）によって精製して、(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（320mg、77%）を得た。LCMS m/z = 315.8 [M+H-Boc]+.
第4工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000134
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（320mg、0.77mmol）およびKSAc（106mg、0.93mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、212mg、0.93mmol）およびトリエチルアミン（0.21mL、1.54mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール 20:1）によって精製して、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（250mg、60%）を得た。LCMS m/z = 446.8 [M+H-Boc]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000135
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（250mg、0.46mmol）のDCM（5mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（3mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、DCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 20:1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（180mg、88%）を得た。LCMS m/z = 446.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.41 - 4.27 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 3.02 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.60 (m, 1H), 2.41 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.11 - 2.01 (m, 2H), 1.87 - 1.78 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 1H), 1.19 - 1.11(m, 2H), 1.05 - 0.94 (m, 2H).3Hは観察されなかった。
実施例25：
2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000136
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ピペリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（200mg、1mmol）およびトリエチルアミン（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加し、得られた混合物を濾過して粗固体を得た。粗固体（401mg）およびKSAc（137mg、1.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、275mg、1.2mmol）およびトリエチルアミン（0.28mL、2mmol）を、反応物に添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：酢酸エチル1:1）によって精製して、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、43%）を得た。LCMS m/z = 554.8 [M+Na]+.
第2工程：2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000137
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、0.43mL）のジクロロメタン（4mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮してNaHCO3飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出して、有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 10:1によって溶離される）によって精製して、2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（180.5mg、92%）を得た。LCMS m/z = 432.7 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.50 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 3.07 - 2.84 (m, 2H), 2.18 - 2.03 (m, 2H), 1.94 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.60 (m, 1H), 1.52 - 1.41 (m, 1H), 1.28 - 1.20 (m, 2H), 1.15 - 1.04 (m, 2H). 4Hは観察されなかった。

実施例26：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000138
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、4.8g、20.3mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、ジメチルアミン（テトラヒドロフラン中2M、10mL、20.3mmol）およびトリエチルアミン（2.8mL、20.3mmol）を添加した。反応物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（4.6g、92%）を淡紅色固体として得た。LCMS m/z = 246.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000139
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（400mg、1.62mL）、KSAc（221mg、1.94mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（合成は実施例9の第3工程に記載、448mg、1.94mmol）、Et3N（327mg、3.24mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール(60/1)で溶離するシリカゲル・カラムによって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（220mg、36%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 378.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.57 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.53 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.98 - 0.88 (m, 2H).
実施例27：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000140
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、234.7mg、1mmol）、KSAc（137mg、1.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（合成は実施例9の第3工程に記載、276mg、1.2mmol）、トリエチルアミン（202mg、20mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を、乾燥させ、濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール40:1で溶離するシリカゲルカラムによって精製して、2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（120mg、33%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 366.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.57 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 8.07 (br s, 1H), 7.53 (dd, J = 4.5, 1.5 Hz, 2H), 7.49 (br s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例28：
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000141
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（200mg、1mmol）およびトリエチルアミン（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、乾燥させて、(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（390mg、97%）を得た。LCMS m/z = 423.7 [M+Na]+.
第2工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000142
メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、390mg、0.97mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、KSAc（133mg、117mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（267mg、1.17mmol）およびトリエチルアミン（0.27mL、1.94mmol）を反応物に添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加し、固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH = 20:1によって溶離される）によって精製して、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（36mg）を得た。LCMS m/z = 476.7 [M+H-isobutylene]+ (major), 554.7 [M+Na]+ (minor).
第3工程：2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000143
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（360mg、0.68mmol）のDCM（7mL）混合物に、トリフルオロ酢酸（4mL）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をNaHCO3飽和水溶液により中和し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH=10:1によって溶離される）によって精製して、表題化合物（200mg、68%）を得た。
LCMS m/z = 432.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 6.54 (br s, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 2H), 3.30 - 3.19 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 1H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.79 (br s, 2H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.18 - 1.11 (m, 2H).
実施例29：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000144
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、200mg、0.85mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）溶液に、N,N-ジメチルピペリジン-4-アミン（108mg、0.85mmol）およびトリエチルアミン（0.12mL、0.85mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、乾燥させて、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（210mg、75%収率）を得た。LCMS m/z = 330.3 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000145
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（210mg、0.64mmol）およびKSAc（88mg、0.77mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL）溶液を室温で30分間撹拌した。メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、176mg、0.77mmol）およびトリエチルアミン（0.81mL、1.28mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加し、固体を濾過して、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH=20:1によって溶離される）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（180mg、61%収率）を得た。LCMS m/z = 460.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 3H), 6.54 (br s, 1H), 5.57 (br s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 3.19 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.36 (s, 6H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.34 - 1.27 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H).
実施例30：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000146
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、1.0g、4.2mmol）、ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（782mg、4.2mmol）およびEt3N（424mg、1.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水（100mL）へ注ぎ、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（1.3g、80%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 288.0 [M+H-Boc]+.
第2工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000147
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、1.03mmol）およびチオ酢酸カリウム（142mg、1.24mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（合成は実施例9の第3工程に記載、285mg、1.24mmol）およびEt3N（208mg、2.06mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）中に注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：CH2Cl2 1:70）によって精製して、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（380mg、71%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 519.9 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000148
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジニル-1-カルボン酸tert-ブチル(5)（380mg、0.73mmol）およびトリフルオロ酢酸（2mL）のジクロロメタン（8mL）混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物を水（50mL）へ注ぎ、NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:30）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（110mg、36%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 442.0 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 8.09 (br s, 1H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.81 - 3.65 (m, 4H), 3.34 (br s, 1H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.18 - 1.07 (m, 2H), 1.00 - 0.93 (m, 2H).
実施例31：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000149
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例4の第3工程に記載、402mg、1.0mmol）およびチオ酢酸カリウム（137mg、1.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（合成は実施例9の第3工程に記載、345mg、1.5mmol）およびEt3N（202mg、2.0mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）へ注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：CH2Cl2 1:80）によって精製して、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（380mg、71%）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 533.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000150
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（380mg、0.71mmol）およびトリフルオロ酢酸（2mL）のジクロロメタン（10mL）混合物を、室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物を水（50mL）へ注ぎ、NaHCO3溶液で塩基性化し、ジクロロメタン（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:30）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（120mg、40%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 433.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.55 - 7.47(m, 3H), 5.56 (s, 1H), 3.92 - 3.75 (m, 4H), 3.33 (br s, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 2H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.98 - 0.92 (m, 2H).
実施例32：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(R)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000151
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、0.995mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、(R)-ピペリジン-3-オール（101mg、0.995mmol）およびEt3N（0.139mL、0.995mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈した後に、沈殿した固体を濾過によって回収し、オーブンで乾燥させて、(R)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（275mg、91%）を得た。LCMS m/z = 303.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000152
(R)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（275mg、0.908mmol）およびチオ酢酸カリウム（124mg、1.09mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を室温で30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.253mL、1.817mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、250mg、1.09mmol）を添加し、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈した後に、沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:20）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg、20%）を得た。LCMS m/z = 434.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 6.93 - 6.79 (m, 1H), 5.83 - 5.68 (m, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 0.5H), 3.94 - 3.87 (m, 1.5H), 3.81 - 3.75 (m, 0.5H), 3.66 - 3.55 (m, 0.5H), 3.48 - 3.38 (m, 0.5H), 3.07 - 2.99 (m, 0.5H), 2.29 (br s, 1H), 2.12 - 1.89 (m, 3H), 1.78 - 1.48 (m, 2H), 1.34 - 1.23 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H).
実施例33：
2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000153
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、0.995mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、(S)-ピペリジン-3-オール（101mg、0.995mmol）およびトリエチルアミン（0.139mL、0.995mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈した後に、沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させて、(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（275mg、91%）を得た。LCMS m/z = 303.1 [M+H]+.
第2工程：2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000154
(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（275mg、0.908mmol）およびチオ酢酸カリウム（124mg、1.09mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を室温で30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.253mL、1.817mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、250mg、1.09mmol）を添加し、反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物を水で希釈した後に、沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:20）によって精製して、2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、28%）を得た。LCMS m/z = 434.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 3H), 6.92 - 6.79 (m, 1H), 5.77 - 5.64 (m, 1H), 5.28 - 5.21 (m, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 0.5H), 3.95 - 3.88 (m, 1.5H), 3.81 - 3.75 (m, 0.5H), 3.65 - 3.56 (m, 0.5H), 3.49 - 3.39 (m, 0.5H), 3.07 - 2.99 (m, 0.5H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.88 (m, 2H), 1.79 - 1.54 (m, 2H), 1.32 - 1.24 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 2H).
実施例34：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000155
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、400mg、1.68mmol）、(S)-ピロリジン-3-オール（146mg、1.68mmol）およびトリエチルアミン（170mg、1.68mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、室温で30分間撹拌した。反応混合物を水（50mL）へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：CH2Cl2 1:80）によって精製して、(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（320mg、66%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 288.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000156
(S)-2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（320mg、1.11mmol）およびチオ酢酸カリウム（152mg、1.33mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-4-イル)エチル（合成は実施例3の第5工程に記載、306mg、1.33mmol）およびEt3N（224mg、2.22mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：CH2Cl2 1:40）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド（180mg、38%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 420.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.10 - 3.72 (m, 4H), 2.16 - 2.02 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.12 - 1.00 (m, 2H). 3Hは観察されなかった。
実施例35：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000157
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、16mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を1-エチルピペラジニル（0.011mL、0.089mmol）で処理し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を、SiO2（0.9g）上へドライロードし、シリカゲル・クロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ;0-10%のMeOH、0-1%のNH3/CH2Cl2）によって精製して、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（14mg、81%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435 [M+H]+ . 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.52 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 4H), 2.84 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.32 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.04 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例36：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：ベンジルベンジル3-ヒドロキシピロリジニル-1-カルボキシレート
Figure 0007051829000158
ピロリジン-3-オール（10.45g、120.1mmol）のジクロロメタン（300mL）溶液に、クロロギ酸ベンジル（24.6g、144mmol）およびトリエチルアミン（24.3g、240.2mmol）を添加した。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。反応物を濃縮した後、残留物質を酢酸エチル（100mL）と水（60mL）との間で分配した。層を分離した。有機層を水（60mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（60mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル2:1）によって精製して、3-ヒドロキシピロリジニル-1-カルボン酸ベンジル（15.2g、57%）を無色ゴムとして得た。 LCMS m/z = 222.1 [M+H]+.
第2工程：3-オキソピロリジニル-1-カルボキン酸ベンジル
Figure 0007051829000159
3-ヒドロキシピロリジニル-1-カルボン酸ベンジル（14g、63.3mmol）およびIBX（21.3g、76mmol）のアセトニトリル（200mL）混合物を70℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル1:1）によって精製して、3-オキソピロリジニル-1-カルボン酸ベンジル（11g、79%）を無色油として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.46 - 7.25 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 3.83 - 3.64 (m, 4H), 2.57 (s, 2H).
第3工程：1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボン酸ベンジル
Figure 0007051829000160
トリメチルスルホキソニウムヨージド（25.86g、117.5mmol）のtert-ブタノール（78mL）溶液に、tert-ブタノール酸カリウム（11.6g、103.4mmol）を添加した。混合物を50℃で1時間撹拌し、次いで3-オキソピロリジニル-1-カルボン酸ベンジル（10.3g、47mmol）を添加した。混合物を50℃でさらに48時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（200ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（50mL×3）で抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液（100mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル3:1）によって精製して、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボン酸ベンジル（1.5g、12%）を淡黄色油として得た。 LCMS m/z = 248.0 [M+H]+.
第4工程：1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン
Figure 0007051829000161
1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-カルボン酸ベンジル（1g、4mmol）および10%パラジウム炭素（100mg）のメタノール（20mL）混合物を、室温で水素雰囲気下にて12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール20:1）によって精製して、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン（700mg、粗製）を無色油として得た。LCMS m/z = 114.0 [M+H]+.
第5工程：2-クロロ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000162
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（678mg、3.01mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン（340mg、3.01mmol）、続いてトリエチルアミン（303mg、3.01mmol）を添加した。溶液を室温で12時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（40mL）と水（30mL）との間で分配した。層を分離した。有機層をブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、2-クロロ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（910mg、粗製）を褐色油として得た。LCMS m/z = 303.0 [M+H]+.
第6工程：4-エチル-2-メルカプト-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000163
2-クロロ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、910mg、3.01mmol）およびチオ酢酸カリウム（514mg、4.51mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、室温で1.5時間撹拌し、次の工程で直接使用した。LCMS m/z = 300.8 [M+H]+
第7工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000164
上記の混合物に、炭酸カリウム（826mg、6.00mmol）を添加し、反応物を室温で1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、825mg、3.60mmol）を添加した。得られた混合物を室温でさらに12時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール30：1）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（107mg、8%）を淡色固体として得た。LCMS m/z = 433.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.17 - 2.06 (m, 1H), 2.41 - 2.33 (m, 1H), 2.85 - 2.63 (m, 4H), 4.05 - 3.71 (m, 3H), 4.13 (dd, J = 28.3, 12.7 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 5.61 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.31 (m, 4H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 6.6 Hz, 1H).
実施例37：
2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000165
1-ベンジルピペラジニル（500mg、2.84mmol）のCH3-CN（30mL）溶液に、(3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（1.0g、4.26mmol）およびK2CO3（784mg、5.68mmol）を添加した。反応物を70℃で12時間加熱した後、混合物を濃縮し、残留物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール10:1）によって精製して、(3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（900mg、95%）を得た。LCMS m/z = 334 [M+H].
第2工程：(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000166
(3-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（900mg、2.7mmol）およびパラジウム炭素（90mg）のメタノール（30mL）混合物を、室温で水素雰囲気下にて一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール5:1）によって精製して、(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（460mg、70%収率）を得た。LCMS m/z = 244 [M+H]+.
第3工程：(3-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000167
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、426mg、1.89mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、(3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（460mg、1.89mmol）およびトリエチルアミン（0.26mL、1.89mmol）を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌し、次いで酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル40:60）によって精製して、(3-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（600mg、74%）を得た。LCMS m/z = 433 [M+H]+.
第4工程：(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000168
(3-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.69mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（95mg、0.83mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、191mg、0.83mmol）およびトリエチルアミン（0.19mL、1.38mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物に水を添加した後、沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール20:1）によって精製して、(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（280mg、72%）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 564 [M+H]+.
第5工程：2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000169
(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（280mg、0.50mmol）およびトリフルオロ酢酸（3mL）のジクロロメタン（5mL）溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物質をNaHCO3飽和水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール5:1）によって精製して、2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（91mg、39%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 464 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.55 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 4H), 3.09 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 6H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 4Hは観察されなかった。
実施例38：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
第1工程：4-メチレンピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000170
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（9.5g、26.7mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、水素化ナトリウム（60%、1.07g、26.7mmol）、続いてジメチルスルホキシド（33mL）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で10分間撹拌し、次いで4-オキソピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（5g、25mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液で滴下しつつ処理した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで酢酸エチル（60mL）で希釈した。混合物を水（60mL）およびブライン（60mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル=30:1）で精製して、表題化合物（4g、80%）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ ppm 1.48 (s, 9H), 2.23 - 2.14 (m, 4H), 3.47 - 3.38 (m, 4H), 4.75 (s, 2H).
第2工程：1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000171
4-メチレンピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（4g、20mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、0℃でイソシアン酸クロロスルホニル（3.4g、24mmol）を添加した。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでジエチルエーテル（100mL）で希釈し、0℃まで冷却した。混合物を0℃で、チオ硫酸ナトリウム（9.5g、60mmol）および水酸化カリウム（2.24g、40mmol）の水（50mL）溶液で処理した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌して、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、黄色油（4.1g、粗製）を得た。油をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解させ、ボラン-硫化ジメチル錯体（2M、15mL、30mmol）を添加した。得られた混合物を70℃で一晩撹拌した。混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、表題化合物（4.5g、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS m/z = 227.1 [M+H]+.
第3工程：1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000172
1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル（1.5g、粗製）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.5mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）に溶解させ、トリエチルアミン（1.14g、11.25mmol）を0℃で添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル（60mL）で希釈した。混合物を水（40mL）およびブライン（40mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物（2.1g、粗製）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS m/z = 437.8 [M+Na]+.
第4工程：1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000173
1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル（2.1g、粗製）の無水N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.7g、6mmol）を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（1.65g、12mmol）を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、2.75g、12mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（80mL）で希釈し、水（60mL）およびブライン（60mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、カラム・クロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）によって精製して、表題化合物（1g、粗製）を得た。LCMS m/z = 546.8 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000174
1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル（0.9g、粗製）の1,4-ジオキサン（20mL）溶液にHCl(g)を0℃で10分間バブリングさせた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCで精製して、表題化合物（120mg、15%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.2 (t, J=6 Hz, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 4 H), 2.70 (q, J=6 Hz, 2H), 3.18-3.12 (m, 2 H), 3.54-3.46 (m, 4H), 3.65-3.57 (m, 2 H), 5.55 - 5.44 (m, 2H), 7.53 - 7.35 (m, 4H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 8.71 - 8.59 (br, 2H).
実施例39：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000175
4-ホルミルピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、4.69mmol）およびピロリジニル（0.3g、4.22mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、2滴の酢酸を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1g、4.7mmol）を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液（2M、2×50mL）およびHCl水溶液（2M、2×50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物（1g、80%収率）を得た。LCMS m/z = 269 [M+H]+.
第2工程：4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジニル塩酸塩
Figure 0007051829000176
塩酸のジオキサン溶液（4M、20mL、80mmol）に、4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジニル-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、3.73mmol）を添加した。混合物を2時間撹拌し、得られた固体を濾過によって回収し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥させて粗製の表題化合物（0.8g、>100%粗製収率）を得た。LCMS m/z = 169 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000177
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、500mg、2.1mmol）および4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジニル塩酸塩（500mg、2.4mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（750mg、7.5mmol）を添加した。混合物を１時間撹拌し、次いでブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。次いで残留物を、酢酸エチル：石油エーテル（1:3）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（750mg、96%収率）を得た。LCMS m/z = 370 [M+H]+.
第4工程：4-シクロプロピル-2-メルカプト-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000178
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（750mg、2.0mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（250mg、2.2mmol）を添加した。混合物を2時間撹拌し、次いで酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製表題化合物（700mg、95%粗製収率）を得た。LCMS m/z = 368 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000179
4-シクロプロピル-2-メルカプト-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg、1.9mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、500mg、2.2mmol）および炭酸カリウム（300mg、2.2mmol）を添加した。反応混合物を周囲室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物（15mg、1.5%収率）を得た。LCMS m/z = 501 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 4.53 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 3.60 (br s, 3H), 3.17 - 3.10 (m, 3H), 3.04 (br s, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 4H), 1.93 - 1.86 (m, 3H), 1.34 - 1.22 (m, 3H), 1.18 - 1.09 (m, 2H), 0.98 (dt, J = 10.2, 5.2 Hz, 2H).
実施例40：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000180
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、300mg、1.26mmol）および1-メチル-4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジニル塩酸塩（243mg、1.10mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、トリエチルアミン（300mg、2.75mmol）を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（144mg、1.26mmol）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物に炭酸カリウム（500mg、3.62mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1g、4.46mmol）を添加した。反応物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水（30mL）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、次いで分取HPLCによって精製して、表題化合物（200mg、37%収率）を得た。LCMS m/z = 516 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.61 (s, 4H), 3.36 - 2.98 (m, 8H), 2.83 (s, 3H), 2.08 - 1.95 (m, 4H), 1.54 (dd, J = 24.5, 11.2 Hz, 2H), 1.14 (dt, J = 8.6, 3.1 Hz, 2H), 1.04 - 0.92 (m, 2H).
実施例41：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000181
テトラヒドロフラン（10mL）中に溶解させた2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、148.5mg、0.657mmol）の撹拌溶液を、(R)-2-アミノ-2-フェニルアセトアミド（118mg、0.788mmol）で20℃にて一度に処理した。2時間後、混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、水（3×50mL）、ブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮し、(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（177mg、0.521mmol、79%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 340 [M+H]+.
第2工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000182
(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（39mg、0.115mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を、1,4-ジアゼパン（184mg、1.836mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液で室温にて一度に処理した。得られた懸濁液を室温で1時間撹拌し、次いで反応混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（2×20mL）、ブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、粗生成物を得た。この物質を、ジクロロメタンによって前処理した24gのAnalogixカラム上で精製し、次いで100%のDCM（4分）、続いて0-100%のグラジエント（10%の水酸化アンモニウムを含有するメタノール）/ジクロロメタンで25分間かけて溶離した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮し、次いで減圧下で乾燥させて、(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（23mg、0.057mmol、50%収率）を白色固体として得た。 LCMS m/z = 404 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.83 (s, 1 H), 7.49 - 7.42 (m, 3 H), 7.38 - 7.31 (m, 2 H), 7.31 - 7.25 (m, 1 H), 7.07 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.42 (d, J = 6.1 Hz, 1 H), 3.86 - 3.61 (m, 5 H), 2.90 - 2.79 (m, 1 H), 2.71 (q, J = 7.7 Hz, 3 H), 2.61 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 1.72 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1 H), 1.65 - 1.55 (m, 1 H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
実施例42：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000183
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、500mg、2.10mmol）および4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジニル（325mg、2.11mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、トリエチルアミン（230mg、2.28mmol）を添加した。LCMSが生成物を示すまで、反応物を室温で撹拌した。混合物を濃縮して、淡黄色固体を得て、これをN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中に溶解させ、チオ酢酸カリウム（144mg、1.26mmol）を添加した。混合物を25℃で6時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（500mg、3.60mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1.0g、4.36mmol）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を水（30ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製し、表題化合物（120mg、22%収率）を得た。LCMS m/z = 487 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.25 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.72 (t, J = 12.3 Hz, 2H), 3.92 (d, J = 38.7 Hz, 2H), 3.32 (t, J = 13.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.06 - 2.94 (m, 1H), 2.84 (s, 4H), 2.24 - 2.12 (m, 6H), 1.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.36 -1.14 (m, 4H).
実施例43：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：7-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000184
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、452mg、2mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（452mg、2mmol）、続いてトリエチルアミン（202mg、2mmol）を添加した。反応物を12時間撹拌し、ジクロロメタン（40mL）で希釈し、水（25mL）およびブライン（25mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、粗製表題化合物（820mg）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 438 [M+Na]+.
第2工程：7-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000185
粗7-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（820mg、みなし1.97mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（271mg、2.36mmol）を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。次いで混合物を、水（25ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（40mL）で抽出した。有機相をブライン（25ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗製表題化合物（890mg）を褐色油として得た。LCMS m/z = 414 [M+H]+.
第3工程：7-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000186
粗7-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（890mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液に、炭酸カリウム（594mg、4.3mmol）を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、741mg、3.23mmol）を添加した。得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次いで混合物を、酢酸エチル（60mL）で希釈し、水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル-酢酸エチル（2:1）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（600mg、全3工程収率55%）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 547 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000187
7-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル（600mg、1.1mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL）を添加した。得られた溶液を周囲温度で5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（60mL）で希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液（40mL）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（10:1）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して固体を得て、これをジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、表題化合物（90.8mg、18%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 447 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.09 (br s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 3.81 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 3.77 (s, 4H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例44：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：6-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000188
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、900mg、4mmol）および2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル（840mg、4mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、トリエチルアミン（400mg、4mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでブライン（2×100mL）で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を石油エーテル-酢酸エチル（3:1）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（1.3g、81%収率）を得た。LCMS m/z = 346 [M+H-イソブチレン]+.
第2工程：6-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000189
6-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1.3g、3.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（554mg、4.8mmol）を添加した。反応物を3時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄した。有機相を濃縮して、粗製表題化合物（1g、78%粗製収率）を得た。LCMS m/z = 344 [M+H-イソブチレン]+.
第3工程：6-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000190
粗6-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル（1g、みなし2.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.572g、2.5mmol）および炭酸カリウム（1.0g、7.2mmol）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製表題化合物（0.8g、60%粗製収率）を得た。LCMS m/z = 477 [M+H-イソブチレン]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000191
粗6-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-2-カルボン酸tert-ブチル（0.8g、みなし1.5mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL）を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して、表題化合物（520mg、80%収率）を得た。LCMS m/z = 433 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.63 (s, 1H), 4.22 - 3.77 (m, 8H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (s, 2H), 1.29 - 1.10 (m, 3H).
実施例46：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
第1工程：4-(6-((1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000192
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例4の第3工程に記載、300mg、0.74mmol）、KSAc（93mg、0.81mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）混合物を、室温で30分間撹拌し、次いで2-ブロモプロパンアミド（136mg、0.89mmol）を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）へ注ぎ、次いで酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物を、CH2Cl2：MeOH（100:1）を用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、表題化合物（290mg、83%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 371.0 [M+H-Boc]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
Figure 0007051829000193
4-(6-((1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例6の第1工程に記載、260mg、0.55mmol）およびトリフルオロ酢酸（1mL）のCH2Cl2（6mL）混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を濃縮した。残留物を水（50mL）へ注ぎ、NaHCO3水溶液を添加することにより塩基性化し、次いでCH2Cl2（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、CH2Cl2：MeOH（30:1）で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して、表題化合物（80mg、39%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 371 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.44 (br s, 1H), 5.35 (br s, 1H), 4.22 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.97 (m, 1H), 3.97 - 3.87 (m, 3H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 2H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.86 (br s, 2H), 1.64 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 2H).
実施例47：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000194
2-((6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、15mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、1-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2-オン塩酸塩（12mg、0.06mmol）およびトリエチルアミン（0.013mL、0.09mmol）で処理し、周囲温度で72時間撹拌した。生成物の混合物を、SiO2（0.9g）上にドライロードし、SiO2（4gRediSepカートリッジ、0-15%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、表題化合物（15mg、82%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 490 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (br s, 1H), 7.52 (br d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 6.32 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.67 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.64 (m, 2H), 3.30 - 3.06 (m, 7H), 2.76 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.82 - 1.50 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例48：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000195
2-((6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、16mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、4-ヒドロキシピペリジニル（14mg、0.14mmol）で処理し、周囲温度で3時間撹拌した。次いで反応物をSiO2（0.9g）上にドライロードし、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-15%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、表題化合物（15mg、88%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 420 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.85 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.24 - 4.05 (m, 2H), 3.91 - 3.70 (m, 1H), 3.65 - 3.47 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.84 (br s, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例49：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000196
2-((6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、17mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、(S)-3-ピロリジノール（0.009mL、0.11mmol）で処理して、周囲温度で3時間撹拌した。次いで反応物をSiO2（0.9g）上にロードし、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-15%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、表題化合物（12mg、70%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br s, 1H), 7.52 (br d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.15 (br s, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.85 - 3.64 (m, 2H), 2.89 - 2.56 (m, 2H), 1.95 (br s, 2H), 1.20 (br t, J = 7.3 Hz, 3H).
実施例50：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000197
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.26g、10.00mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、ピペラジン-2-オン（1.001g、10.00mmol）およびトリエチルアミン（1.012g、10.00mmol）を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（30mL）で希釈し、水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、表題化合物（2.4g、83%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 290 [M+H]+.
第2工程：4-エチル-2-メルカプト-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000198
2-クロロ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（290mg、1.001mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（229mg、2.002mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、酢酸エチル（60mL）で希釈し、塩化アンモニウム飽和水溶液（60mL）で洗浄した。有機相をブライン（60mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、粗4-エチル-2-メルカプト-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 288 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000199
粗4-エチル-2-メルカプト-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg、1.044mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液に、炭酸カリウム（合成は実施例3の第5工程に記載、289mg、2.088mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、287mg、1.253mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチル（60mL）で希釈し、水（60mL）およびブライン（60mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製し、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（35mg、8%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 421.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.46-7.24 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 4.07-3.97 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 8 Hz, 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例51：
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-アミノ-4-シクロプロピル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル; 4-メチルモルホリン
Figure 0007051829000200
2-シアノチオアセトアミド（860mg、8.56mmol）、N-メチルモルホリン（2.2mL、20mmol）およびシクロプロパンカルボキシアルデヒド（0.32mL、4.28mmol）を混合し、エタノール（10mL）中に溶解させた。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。形成した沈殿物をエタノールで洗浄し、減圧下で乾燥させ、表題化合物（322mg、24%収率）をクリーム色固体として得た。LCMS m/z = 217 [M+H]+.
第2工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000201
2-アミノ-4-シクロプロピル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル;4-メチルモルホリン（316mg、1mmol）、および2-クロロ-2-フェニルアセトアミド（174mg、1.02mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中に溶解させ、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。混合物をEtOAc（50mL）で希釈し、水（3×10mL）、飽和塩化ナトリウム（10mL）、次いで水（10mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、表題化合物（7mg、2%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 348 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (br s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 1.6, 7.9 Hz, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 2.15 - 2.00 (m, 1H), 1.25 - 0.95 (m, 4H).
実施例52：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000202
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例1に記載、74mg、0.22mmol）の乾燥アセトニトリル（10mL）撹拌懸濁液を、塩化銅(II)（52mg、0.39mmol）および亜硝酸イソアミル（0.052mL、0.39mmol）で処理し、次いで窒素ガス雰囲気下にて45分間70℃まで加熱した。次いでさらなる塩化銅(II)（52mg、0.39mmol）および亜硝酸イソアミル（0.052mL、0.39mmol）を添加した。40分後に、3度目の塩化銅(II)（52mg、0.39mmol）、次いで亜硝酸イソアミル（0.052mL、0.39mmol）を添加した。1時間後に、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させ、粗製表題化合物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LCMS m/z = 355 [M-H]-.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000203
粗2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（39.25mg、0.11mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）およびエタノール（1.5mL）溶液を、メチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中2M、0.44mL、0.88mmol）で処理し、次いで65℃で加熱した。45分後に、さらなるメチルアミン溶液（テトラヒドロフラン中2M、0.11mL、0.22mmol）を添加し、さらに45分間加熱を続けた。次いで反応混合物を冷却し、SiO2（1g）上へロードした。SiO2（12gのRediSepカートリッジ、0-10%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でのクロマトグラフィにより、14mgの物質を得て、これをDMSO（0.4mL）中に溶解させ、50%のCH3-CN/H2O（0.4mL）で希釈し、得られた固体を回収し、50%のCH3-CN/H2O（5mL）で洗浄し、表題化合物（7mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 350 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (br d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.91 (br s, 1H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.29 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), 2.99 (br d, J = 4.5 Hz, 3H), 2.69 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.17 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例53：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000204
2-((6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、20mg、0.05mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、(2-メトキシエチル)-メチルアミン（0.012mL、0.11mmol）で周囲温度にて18時間処理し、SiO2（4g）上へロードし、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-5%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、表題化合物（16mg、78%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 410 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例54：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000205
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、20mg、0.05mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、3-メトキシアゼチジン塩酸塩（16mg、0.13mmol）およびトリエチルアミン（0.02mL、0.13mmol）で処理した。得られた溶液を周囲温度で45分間撹拌し、SiO2（0.9g）上へドライロードし、0-5%のMeOH/CH2Cl2で溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（20mg、100%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.60 (br s, 2H), 4.39 - 4.09 (m, 3H), 3.28 (br s, 3H), 2.69 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例55：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000206
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、137mg、0.34mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を、ピペラジニル（350mg、4.06mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液で処理し、温めて溶解させ、次いで周囲温度ですべて一度に再冷却した。反応懸濁液を20分間撹拌した。生成物の混合物をEtOAc（80mL）で希釈し、水（3×50mL）、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、疎水性フリットを通して乾燥させ、2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（123mg、88%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 407 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 3.79 (br s, 4H), 3.43 - 3.37 (m, 1H), 2.88 - 2.67 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例56：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000207
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、467mg、1.16mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液を、N-メチルホモピペラジニル（0.36mL、2.91mmol）で処理し、窒素雰囲気下で周囲温度にて1.5時間撹拌した。生成物の混合物をSiO2（2g）上にドライロードし、SiO2（12gのRediSepカートリッジ、0-10%の（MeOH、0-1%のNH3）/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（445mg、88%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.01 - 3.79 (m, 4H), 2.84 - 2.55 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.08 - 1.79 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例57：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000208
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、28mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）およびエタノール（0.5mL）溶液を、周囲温度で1時間撹拌しながら、モルホリン（0.009mL、0.1mmol）で処理した。生成物の混合物をSiO2（0.8g）にドライロードした。SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-5%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理をし、続いてジエチルエーテルで混和し、2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（19mg、0.0466mmol、67%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (br s, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 5.76 - 5.49 (m, 1H), 3.99 - 3.78 (m, 4H), 3.77 - 3.39 (m, 4H), 2.76 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例58：
2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000209
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、23mg、0.06mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、アゼチジン塩酸塩（11.8mg、0.13mmol）およびトリエチルアミン（0.02mL、0.15mmol）で処理した。得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌し、SiO2（0.9g）上へドライロードし、SiO2（4gRediSepカートリッジ、0-5%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（19mg、0.0503mmol、86%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 376 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.56 - 4.28 (m, 4H), 2.68 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.47 - 2.26 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例59：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000210
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、20mg、0.05mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、4-ピペリジノン塩酸塩水和物（11mg、0.07mmol）およびトリエチルアミン（0.017mL、0.12mmol）で処理し、次いで周囲温度で72時間撹拌した。生成物の混合物を、SiO2（0.9g）上にドライロードし、SiO2（4gのRediSepカートリッジ、0-15%のMeOH/CH2Cl2で溶離）上でクロマトグラフ処理し、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（15mg、0.0358mmol、73%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 418 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, 一滴のCDCl3を加えたCD3OD) δ ppm 7.55 - 7.41 (m, 4H), 7.41 - 7.31 (m, 3H), 5.40 (s, 1H), 3.99 - 3.80 (m, 4H), 2.88 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 4H), 1.30 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例60：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000211
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、25mg、0.06mmol）および2-[4-(4-ピペリジル)-1-ピペリジル]エタノール二塩酸塩（20mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.035mL、0.25mmol）を添加した。反応混合物を90時間撹拌した。生成物の混合物を EtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、ブライン（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDMSO中に溶解させ、分取HPLCによって精製し、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-[1-(2-ヒドロキシエチル)-4-ピペリジル]-1-ピペリジル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（10mg、30%収率）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 531 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.62 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.74 (br s, 4H), 3.53 (br t, J=6.1 Hz, 2H), 3.31 - 2.94 (m, 3H), 2.75 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.27 (br s, 1H), 2.07 (br t, J=11.0 Hz, 2H), 1.80 (br d, J=11.5 Hz, 2H), 1.67 (br d, J=12.2 Hz, 2H), 1.41 (br s, 1H), 1.25 - 1.15 (m, 5H).
実施例61：
2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000212
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）およびトリエチルアミン（0.02mL、0.15mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、cis-2,6-ジメチルピペラジニル（9mg、0.08mmol）を添加した。反応混合物を1.5時間撹拌した。生成物の混合物を EtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで混和し、減圧下にて50℃で乾燥させ、2-[[3,5-ジシアノ-6-[(3R,5S)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（27mg、83%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 433 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.58 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.46 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.75 (q, J=7.4 Hz, 4H), 2.67 - 2.53 (m, 3H), 1.20 (t, J=7.8 Hz, 3H), 1.10 - 0.96 (m, 6H).
実施例62：
2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000213
3-アミノ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（1g、4.42mmol）をジクロロメタン（15mL）中に溶解させ、トリエチルアミン（1.23mL、8.84mmol）を添加した。溶液を0℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル（0.662mL、4.64mmol）を滴下した。反応物を室温まで一晩放置した。溶媒を蒸発させ、残留物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（10-75%の酢酸エチル-ヘキサン）によって精製し、3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（1.3g、82%）を得た。LCMS m/z = 383 [M+Na]+.
第2工程：3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000214
3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（700mg、1.94mmol）をテトラヒドロフラン（15mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）中に溶解させ、次いで水素化ナトリウム（51.5mg、2.039mmol）を添加した。溶液を15分間撹拌した。泡立ちを停止し、ヨウ化メチル（0.158mL、2.52mmol）を滴下した。反応物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄して硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗化合物を、シリカゲル・クロマトグラフィ（10-75%の酢酸エチル-ヘキサン）によって精製し、3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（600mg、83%）を得た。LCMS m/z = 397 [M+Na]+.
第3工程：3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000215
3-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（350mg、0.935mmol）をエタノール（20mL）中に溶解させ、10%のPd/C（5mg）を添加し、反応混合物を30psiで3時間水素にさらした。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（215mg、96%）を得た。LCMS m/z = 241 [M+H]+.
第4工程：3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000216
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、200mg、0.885mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）中に溶解させ、3-(メチルアミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸(1R,3r,5S)-tert-ブチル（213mg、0.885mmol）、続いて、ジイソプロピルエチルアミン（0.308mL、1.77mmol）を添加した。溶液を40℃で4時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を水に溶解させ、不溶性固体を濾過により回収した（135mgの所望の生成物）。濾液を濃縮し、固体を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（20-75%酢酸エチル-ヘキサン）によって精製して、さらに115mgの所望の生成物を得た。2つの量を合わせて、3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル（250mg、66%）を得た。LCMS m/z = 452 [M+Na]+.
第5工程：チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)
Figure 0007051829000217
2-クロロ-2-フェニルアセトアミド（6g、35mmol）のアセトン（120mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（4.08g、36mmol）を添加し、反応物を撹拌し、窒素雰囲気下で2時間、還流状態にて加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた個体を水（200mL）とEtOAc（200mL）との間で分配し、濾過して相を分離した。有機相をブライン（200mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで混和し、濾過し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（2.8g、38%収率）をベージュ色粉末として得た。LCMS m/z = 208.0 [M-H]-.
第6工程：2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000218
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例3の第5工程に記載、120mg、0.575mmol）をエタノール（10mL）中に溶解させ、NaBH4（27.2mg、0.719mmol）を添加した。溶液を70℃で6分間撹拌した。反応物を冷却し、3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチル（206mg、0.479mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を添加し、反応混合物を70℃で4分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（12-70%酢酸エチル-ヘキサン）によって精製した。精製した物質をジクロロメタン（5mL）およびトリフルオロ酢酸（5mL）中に溶解させ、反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を濃縮し、2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（63mg、28%）を得た。LCMS m/z = 461 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.57 (t, J=11.75 Hz, 2 H) 1.78 - 2.00 (m, 4 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.78 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 3.16 (s, 4 H) 3.86 (br. s., 2 H) 5.00 (t, J=7.83 Hz, 1 H) 5.49 (s, 1 H) 7.34 - 7.48 (m, 3 H) 7.54 (d, J=7.07 Hz, 2 H) 7.66 (br. s., 1 H) 8.12 (s, 1 H).
実施例63：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000219
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、237mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、モルフォリン-2-イルメタノール（117mg、1mmol）、続いてEt3N（0.14mL、1mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いで水（20mL）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、オーブンで乾燥させて、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、88%）を得た。LCMS m/z = 319 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000220
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（280mg、0.88mmol）およびチオ酢酸カリウム（121mg、1.06mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、242mg、1.06mmol）およびEt3N（0.25mL、1.76mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水（20ml）で希釈した。沈殿した固体を濾過によって回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:20）によって精製して、2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（102mg、26%）を得た。LCMS m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 - 7.33 (m, 5H), 6.75 (d, J = 22.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 38.7 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 35.2, 13.5 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 14.5 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 3.07 - 2.95 (m, 1H), 2.19 (br s, 1H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.22 - 1.11 (m, 2H).
実施例64：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000221
2-[[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例3の第6工程に記載、496mg）を、300倍量の沸騰メタノール（9mL）に30mg部ずつ溶解させて、Lux-2セルロース、5ミクロンカラム（30mm×250mm）上で、キラルHPLCによって分離し、100%メタノール（50mL/分）で溶離した。総量約900mLの生成物溶液を回収し、これを濃縮乾固した。固体を最終的な一定重量まで高真空下にて40℃で乾燥させ、(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（232mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 366 [M+H]+. キラルHPLC：＞99.8%eeキラル純度。旋光：-316°（C=0.2、クロロホルム-d、21℃）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.29-7.42 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 3.34 (s, J=7.8 Hz, 6H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例64(a)代替ルート
(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000222
4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例418の第3工程に記載、65.7mg、0.215mmol）、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、50mg、0.215mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液に、トリエチルアミン（0.060mL、0.430mmol）を添加した。反応物を室温で6時間撹拌した。混合物をH2O（5mL）へ注ぎ、10分間撹拌し、次いで濾過してさらなるH2O（5mL）で洗浄し、一晩ポンプで乾燥させ、67mgの粗生成物を得た。サンプルをフラッシュクロマトグラフィ（CHCl3中0-100%EtOAc）によって精製した。生成物の画分を濃縮し、残留物をDCMで混和し、濾過して、(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（40mg、0.109mmol、51%収率）を白色固体として得た。LCMS(ES) m/z = 388.0 [M+Na]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.46-7.56 (m, 2H), 7.27-7.44 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 3.32-3.36 (m, 6H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3H). キラルHPLCは、99.5%eeを示した。
実施例65：
(R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000223
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.0g、4.42mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液に、室温で、モルホリン（0.386mL、4.42mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、次いでさらなる１当量のモルホリン（0.386mL、4.42mmol）を添加した。次いで混合物を75分間撹拌した後、さらなる0.5当量のモルホリン（0.19mL、2.21mmol）を添加した。30分後に反応混合物を濾過し、回収した固体をテトラヒドロフラン（2×25mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた固体を酢酸エチル（25mL）中に溶解させ、疎水性フリットに通して濾過し、SiO2上へドライロードし、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（0-30%の酢酸エチル/ヘキサン）によって精製して、2-クロロ-4-エチル-6-モルホリノ-ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（926mg、76%）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 275 [M-H]-.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000224
水素化ホウ素ナトリウム（114mg、3.01mmol）を、70℃でチオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例3の第5工程に記載、0.46g、2.2mmol）のエタノール（20mL）溶液に、5分間にわたって少しずつ添加した。反応混合物を70-80℃で15分間撹拌した。反応物を熱源から取りはずし、2-クロロ-4-エチル-6-モルホリノ-ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（590mg、2.13mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で15分間加熱し、室温まで冷却し、次いでさらに氷/水浴で冷却した。存在する固体を濾過によって回収し、氷冷エタノール（5mL）、冷エタノール水溶液（50%水溶液、10mL）、水（2×15mL）で洗浄して、減圧下で乾燥させた。次いで固体をジエチルエーテル/ヘキサン（1:1、10mL）、ヘキサン（10mL）で洗浄し、減圧下50℃で乾燥させ、2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（542mg、62%）のラセミ体を白色固体として得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+.
第3工程：(R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000225
2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（232mg）のラセミ体を、400倍量（8mL）の沸騰メタノールに20mg部ずつ溶解させて、濾過した。サンプルを、100%メタノール（42mL/分）で溶離するChromega Chiral、CC4、5ミクロンカラム（30mm×250mm）を用いてキラルHPLCによって分離した。総量約400mLの生成物溶液を回収し、これをほぼ乾固するまで濃縮して、白色スラリーを得た。スラリーを濾過し、極少量のメタノールですすぎ、最終的な一定重量まで高真空下にて40℃で乾燥させて、(R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（102mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+. 99.2%eeキラル純度。旋光：-285°（C = 0.20、DMSO-d6、23℃）。1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.28-7.44 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 3.90 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.60-3.75 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H)
実施例66：
N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000226
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000227
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジニル（1.5g、9.72mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を、0℃で2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3第2工程に記載、2.198g、9.72mmol）およびトリエチルアミン（1.355mL、9.72mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物に添加した。得られた混合物を25℃まで温め、12時間撹拌した。反応混合物を水（30ｍＬ）で分配し、層を分離した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル2:1）によって精製して、2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3.6g）を得た。LCMS m/z = 344 [M+H]+.
第2工程：4-(アミノメチル)フェニル)メタノール
Figure 0007051829000228
0℃の水素化アルミニウムリチウム（5.79g、153mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）冷却懸濁液に、4-ホルミルベンゾニトリル（5g、38.1mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで0℃まで再冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（5N、32.1mL）で処理した。次いで得られた混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（4.5g、73%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 138.1 [M+H]+.
第3工程：N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000229
(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（0.96g、7.00mmol）および無水酢酸（7.14g、70.0mmol）の酢酸（20mL）溶液を、シールドチューブ中で110℃で6時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物を減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（15mL）で希釈し、水酸化リチウム（0.838g、35.0mmol）で処理して、室温で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物質を酢酸エチル（50mL）と水（25mL）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（(ジクロロメタン/メタノール 15:1）によって精製して、N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（0.23g、17%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32 (br. s, 1H), 7.23 (dd, J = 24.5, 8.0 Hz, 4H), 5.14 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.86 (s, 3H).
第4工程：N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000230
N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（180mg、1.004mmol）およびトリエチルアミン（305mg、3.01mmol）のテトラヒドロフラン（8mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（173mg、1.507mmol）を添加した。得られた混合物を、0℃で0.5時間撹拌し、室温でさらに1時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（50mL）と水（25mL）との間で分配した。層を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製メタンスルホン酸4-(アセトアミドメチル)ベンジル（0.27g）を褐色固体として得た。2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（0.361g、1.049mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.180g、1.574mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（0.145g、1.049mmol）で処理した。室温で1時間撹拌した後、粗製メタンスルホン酸4-(アセトアミドメチル)ベンジル（0.27g、1.049mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（50mL）と水（25mL）との間で分配した。層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物を、分取HPLCによって精製して、N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミドトリフルオロ酢酸塩（120mg）を得た。LCMS m/z = 503 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.66 (dd, J = 21.2, 12.2 Hz, 2H), 1.87 (s, 5H), 2.02 (s, 2H), 2.21 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.25 - 3.04 (m, 4H), 3.60-3.40 (m, 3H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.61 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 8.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.92 (s, 1H).
実施例67：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000231
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）およびトリエチルアミン（0.02mL、0.16mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に、5-メチル-[1,4]ジアゼペン（9mg、0.08mmol）を添加した。混合物を、周囲温度で17時間撹拌した。生成混合物を水（7.5mL）で希釈し、濾過し、水（2×10mL）で洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥させて、ジアステレオマーの錯体混合物としての2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（24mg、74%収率）を、オフホワイト固体として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br s, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.44 - 7.28 (m, 4H), 5.52 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.19 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.85 (m, 1H), 3.84 - 3.58 (m, 2H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.89 (br d, J=10.5 Hz, 1H), 2.84 - 2.69 (m, 3H), 1.89 (br s, 1H), 1.45 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.36 (s, 1H), 1.28 - 1.09 (m, 3H), 1.09 - 0.87 (m, 3H). LCMS m/z = 433 [M-H]-.
実施例68：
2-(4-(アミノメチル)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000232
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン（1.5g、9.72mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を、0℃で2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.19g、9.72mmol）およびトリエチルアミン（1.355mL、9.72mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物に添加した。混合物を25℃まで温めて、12時間撹拌した。混合物を水（30mL）で洗浄し、有機相を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（PE：EA = 2:1）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3.6g）を得た。LCMS m/z = 344.1 [M+H]+.
第2工程：(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール
Figure 0007051829000233
LiAlH4（5.79g、153mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）冷却懸濁液に、0℃で4-ホルミルベンゾニトリル（5g、38.1mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで冷却し、0℃で水酸化ナトリウム水溶液（5N、32.1mL）で処理した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して (4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（4.5g、27.9mmol、73%収率）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 138.1 [M+H]+.
第3工程：4-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000234
(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（1g、7.29mmol）および二炭酸ジ-tert-ブチル（1.59g、7.29mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、粗生成物をシリカゲルカラムに添加して、ジクロロメタン：酢酸エチル（1:1）で溶離させて、4-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（0.8g、2.28mmol、31%収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (s, 1H), 7.22 (dd, J = 27.8, 8.0 Hz, 4H), 5.13 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H).
第4工程：4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000235
4-(ヒドロキシメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（350mg、1.47mmol）およびトリエチルアミン（448mg、4.42mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（253mg、2.212mmol）を添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌し、室温で1時間撹拌して、次いで酢酸エチル（50mL）で希釈した。有機相を水（25mL）、飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗製メタンスルホン酸4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル（500mg）を褐色固体として得た。2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（545mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、エタンチオ酸カリウム（272mg、2.37mmol）を、添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（438mg、3.17mmol）で処理した。得られた混合物を、室温で1時間撹拌し、次いで粗製メタンスルホン酸4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)ベンジル（500mg）の褐色固体で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100mL）で希釈した。有機相を水（50mL）、飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（0.8g）を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS m/z = 561.2 [M+H]+.
第6工程：2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000236
粗製4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（0.78g）のジクロロメタン（20mL）溶液に、室温で2,2,2-トリフルオロ酢酸（1.58g、13.9mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル、トリフルオロ酢酸塩（150mg、0.261mmol）を白色固体として得た。LCMS m/z = 460.7 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 10.30 (s, 1H), 8.28 (s, 2H), 7.45 (q, J = 8.2 Hz, 4H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.03 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.41 (m, 3H), 3.25 - 3.05 (m, 4H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.22 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.93 - 1.81 (m, 2H), 1.70 (td, J = 12.0, 8.9 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例69：
t4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
第1工程：4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000237
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、3.0g、13.27mmol）のエタノール（20mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（1.82mL、14.66mmol）のエタノール（20mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を、-20℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（2.3g、20.14mmol）およびトリエチルアミン（4.62mL、33.2mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃まで温め、進行をLCMSで監視しながら、同じ温度で撹拌した。20℃で一晩撹拌した後、不均一性反応混合物を濾過し、固体をエタノールおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させて、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（5.2g、130%）を得た。LCMS m/z = 302 [M+H]+.
第2工程： 4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000238
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.659mmol）およびトリエチルアミン（0.185mL、1.327mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0mL）懸濁液に、0℃で4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（398mg、1.327mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（4.0mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を週末にわたり0℃で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、この混合物を水（3×）で洗浄した。次いで合わせた水層を、酢酸エチル（1×）で逆抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、濃縮して所望の粗生成物を得た。所望の粗生成物を、順相クロマトグラフィ（Biotage Isolera、25gのSNAP ULTRAカラム、ジクロロメタン：メタノール 0-5%）によって精製して、4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（404mg、47%）を橙色ゴムとして得た。LCMS m/z = 521 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.39 (t, J=6.08 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.19 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.09 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.81-3.94 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), (2H obscured by DMSO).
実施例70：
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンズアミド
Figure 0007051829000239
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、60mg、0.199mmol）および4-(ブロモメチル)ベンズアミド（42mg、0.196mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）懸濁液に、室温でトリエチルアミン（0.055mL、0.398mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して所望の精製生成物を得た。分離した物質を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって再精製し、4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンズアミド（8mg、9%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (br. s., 1H), 7.65-7.90 (m, J=8.36 Hz, 2H), 7.42-7.65 (m, J=8.36 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.81-3.90 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.84-1.98 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例71：
2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,2塩酸塩
Figure 0007051829000240
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例69の第2工程に記載、393mg、0.755mmol）のHCl（4M、4mL、16.0mmol）溶液のジオキサン懸濁液を、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質を酢酸エチル中に懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過し、引き続いて酢酸エチルおよびジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させて2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,2塩酸塩（288mg、77%収率）を淡紅色固体として得た。LCMS m/z = 421 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.09 (br. s., 1H), 8.42 (br. s., 3H), 7.42-7.50 (m, 4H), 4.52 (d, J=1.77 Hz, 2H), 4.31 (d, J=12.42 Hz, 1H), 3.83-4.04 (m, 4H), 3.43-3.53 (m, 2H), 3.14-3.32 (m, 2H), 2.82 (q, J=7.44 Hz, 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.22 (br. s., 1H), 1.24 (t, J=7.60 Hz, 3H) (2HがDMSOにより不明瞭).
実施例72：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸
Figure 0007051829000241
0℃の、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、75mg、0.249mmol）およびトリエチルアミン（0.062mL、0.448mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）懸濁液に、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸（46mg、0.201mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を添加した。0℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（48mg、43%収率）を橙色ゴムとして得た。 LCMS m/z = 450 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.26 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.82-3.96 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.84-1.99 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), (2HがDMSOにより不明瞭、酸のHは観察されなかった).
実施例73：
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸
Figure 0007051829000242
0℃の、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、75mg、0.249mmol）およびトリエチルアミン（0.062mL、0.448mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）懸濁液に、4-(ブロモメチル)安息香酸（43mg、0.200mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を添加した。0℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸（47mg、43%収率）を淡黄色固体として得た。 LCMS m/z = 436 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.74-3.92 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.44 Hz, 2H), 2.56-2.63 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.86-1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), （カルボン酸プロトンは観察されなかった）。
実施例74：
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000243
48%の臭化水素酸（3mL、26.5mmol）を、0℃で5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2(1H)-オン（400mg、3.20mmol）に添加して、次いで110℃で16時間加熱した。混合物を濃縮して、粗製の黒色液体（400mg）を得た。2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、200mg、0.823mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（188mg、1.646mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで炭酸カリウム（228mg、1.646mmol）および粗製の黒色液体（400mg）を添加して、混合物を室温で1時間撹拌した。反応物の塊を酢酸エチル（100mL）で希釈し、HCl水溶液（1N、2×100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、DCM中3-4%のメタノールで溶離される）によって精製して2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（115mg、41%）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 340.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.5 (s, 1H), 7.4 (dd, J = 2.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 7.4 (s, 1H), 6.2 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.2 (s, 2H), 3.2- 3.4 (2s, 6H), 2.7 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.2 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例75：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
第1工程：N-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000244
4-(クロロメチル)チアゾール-2-アミン塩酸塩（249mg、1.345mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液を氷浴中で冷却し、次いで塩化アセチル（0.115mL、1.614mmol）を添加した。次いでトリエチルアミン（0.375mL、2.69mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液を、ゆっくりと添加した。反応物を氷浴中で30分間撹拌し、次いで反応物をEtOAc（10mL）で希釈し、次いで水で洗浄した。有機層を分離し、水層をEtOAc（2×10mL）で抽出した。有機物質を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。次いで固体をDCMおよびヘキサンで混和し、次いで濾過によって分離し、N-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド（175mg、0.918mmol、68%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 190.9 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000245
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、52mg、0.138mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、N-(4-(クロロメチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド（26.3mg、0.138mmol）およびトリエチルアミン（0.038mL、0.276mmol）を添加した。次いで反応物を50℃で0.5時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、次いで水（10ｍＬ）を添加した。次いで混合物をEtOAc（3×10mL）で抽出した。有機物質を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで濾過し、減圧で濃縮し、次いでヘキサンで調整されている二重に積層した2×10gのBiotage Ultraカラム上にロードし、100％ヘキサンで2分間、次いで100%DCMで2分間、次いでDCM中0-10％MeOHのグラジエントで28分にわたって溶出させ、所望の生成物画分を得た。所望の生成物を有する画分を合わせ、次いで減圧で濃縮してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)チアゾール-2-イル)アセトアミド（19mg、0.042mmol、30%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 456.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.16 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.52 Hz, 2H), 2.60 (br. s., 2H), 2.46 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.93 (br. s., 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例76：
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007051829000246
4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドの溶液を、以下の手順によって調製した。4-メチルベンゼンスルホンアミド（0.5g、2.92mmol）をクロロホルム（10mL）中に溶解させ、N‐ブロモスクシンイミド（0.546g、3.07mmol）およびベンゾイルペルオキシド（0.035g、0.146mmol）を添加し、反応物を63℃で一晩加熱した。室温でスクシンイミドを結晶化させて、4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドの粗製溶液を得た。4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、180mg、0.597mmol）をクロロホルム中に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（209μL、1.194mmol）を添加し、続いて、4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミドのクロロホルム溶液を、すべての出発チオールがLCMSでなくなるまで、少しずつ（全体でおよそ1当量）添加した。室温で1時間撹拌した後、溶媒を蒸発させ、粗製残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄して、乾燥させた。酢酸エチルを減圧下で除去し、粗生成物を12gのシリカカラム上へロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（25-100%の酢酸エチル／ヘキサン、次いで10-70%の（26%のエタノールおよび0.1%の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチル）／酢酸エチルで）によって精製して、60mgの87%純度の物質を得た。この87%純度の物質を、1mLのDMSO中に溶解させて、逆相クロマトグラフィー（0.1%のTFAとともに水の10-90%のアセトニトリル）によって精製して、4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド（25mg、0.053mmol、8.9%収率）を得た。LCMS m/z = 472.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.78 (d, J=8.36 Hz, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.36 (s, 2 H), 4.58 (s, 2 H), 3.77 - 3.89 (m, 4 H), 2.72 - 2.83 (m, 2 H), 2.57 - 2.65 (m, 2 H), 2.41 - 2.48 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.84 - 1.95 (m, 2 H), 1.22 (s, 3 H).
実施例77：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000247
2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、131mg、0.265mmol）およびトリエチルアミン（0.111mL、0.796mmol）のジクロロメタン（1mL）溶液に、室温で無水酢酸（0.025mL、0.265mmol）のジクロロメタン（0.5mL）溶液を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（47mg、38%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 463 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (t, J=5.70 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.36 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, J=5.60 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.48 Hz, 3H).
実施例78：
(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000248
Boc-グリシン（47.2mg、0.270mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）溶液に、室温でHATU（102mg、0.270mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で15分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、133mg、0.270mmol）およびトリエチルアミン（0.038mL、0.270mmol）を添加した。室温で一晩撹拌した後、反応物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、所望の精製生成物を得た。次いで分離した物質を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄した。次いで有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮して(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（129mg、83%）を淡褐色ゴムとして得た。 LCMS m/z = 578 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (t, J=5.83 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.36 Hz, 2H), 7.21 (d, J=7.86 Hz, 2H), 7.01 (t, J=6.08 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.83-3.95 (m, 4H), 3.55 (d, J=6.08 Hz, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).2HがDMSOにより不明瞭。
実施例79：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド
Figure 0007051829000249
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例69の第2工程に記載、100mg、0.192mmol）を、25℃でジクロロメタン（2mL）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（1.480mL、19.21mmol）を添加し、反応物を1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで濃縮した。残留物をDCM中に溶解させ、DIEA（0.067mL、0.384mmol）を添加し、続いて室温で、1mLのDCM中のメタンスルホニルクロリド（0.015mL、0.192mmol）を滴下した。15分後に、溶媒およびDIEAを蒸発させた。残留物をDCM中に溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液、続いて水で洗浄し、有機物質を乾燥させて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（10-100%の(水酸化アンモニウム1%含有酢酸エチル中の26%エタノール)/酢酸エチルで溶離）によって残留物を精製することにより、N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)メタンスルホンアミド（40mg）を得た。LCMS m/z = 499.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.55 (t, J=6.46 Hz, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 7.30-7.34 (m, 2 H), 4.49 (s, 2 H), 4.13-4.15 (d, J=6.34 Hz, 2 H), 3.8 - 3.98 (m, 4 H), 2.85 (s, 3 H), 2.75-2.8 (m, 2 H), 2.64 (d, J=4.56 Hz, 2 H), 2.45-2.5 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.84 - 1.99 (m, 2 H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3 H).
実施例80：
2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000250
(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例69の第2工程に記載、105mg、0.182mmol）のHClのジオキサン溶液（4M、2mL、8.0mmol）における懸濁液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた物質をメタノールの中に懸濁させて、イソプロピルアミンで処理した。この混合物を、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（39mg、45%）を粘着性のある淡橙色油として得た。LCMS m/z = 478 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.36 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.82-3.95 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 2.78 (q, J=7.52 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.80 (br. s., 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), （2HがDMSOにより不明瞭）。
実施例81：
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000251
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.19mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）撹拌溶液に、0℃でピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（0.839g、4.19mmol）、続いてトリエチルアミン（1.168mL、8.38mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、得られた粗製残留物を水（40mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1g、60.1%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 390.3 [M+H]+.
第2工程： (1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000252
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、1.763mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（7mL）撹拌溶液に、0℃でフェニルメタンチオール（219mg、1.763mmol）、続いて炭酸カリウム（268mg、1.939mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（30mL）でクエンチし、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を得た。LCMS m/z = 478.2 [M+H]+ （LCMSで81%純度）。
第3工程：2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000253
粗製(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（430mg）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌溶液に、0℃でHCl（ジオキサン中4M、3mL、12mmol）を添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残留物を水（30mL）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（50mL）でpH8に調整し、次いで酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。粗製化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、DCM中4-5%のメタノールによって溶離される）によって精製して2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(ベンジルチオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（170mg）を褐色ゴムとして得た。LCMS m/z = 378.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.3 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.4 (d, J = 12.8Hz, 2H), 3.2-3.4 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 2.7 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.8-1.9 (m, 2H), 1.2-1.4 (m, 2H), 1.2(t, J = 8 Hz, 3H).
実施例82：
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル酢酸エステル
Figure 0007051829000254
1,4-フェニレンジメタノール（1.0g、7.24mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）中に溶解させ、トリエチルアミン（2.018mL、14.48mmol）を添加し、続いて無水酢酸（0.683mL、7.24mmol）の2mLテトラヒドロフラン溶液を添加した。反応物を一晩撹拌し、次いで60℃まで1時間加熱した。反応物を10℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（0.564mL、7.24mmol）をトリエチルアミン（2.018mL、14.48mmol）とともに添加した。反応物を25℃まで温め、1時間撹拌して、60℃まで30分間温めて4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンジル酢酸エステルの粗製溶液を得た。4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、250mg、0.829mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）中に溶解させ、DIEA（0.435mL、2.488mmol）を添加し、続いて4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ベンジル酢酸エステルの溶液を、すべての出発チオールがLCMSでなくなるまで、少しずつ（全体でおよそ1当量）添加した。反応物を1時間撹拌し、60℃まで30分間加熱した。テトラヒドロフランを蒸発させ、粗生成物をジクロロメタン中に溶解させて、12gのシリカカラム上にロードし、精製した（酢酸エチルで7分、次いで0-45%のグラジエント(0.1%水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチル中の26%エタノール)/酢酸エチルで溶離）。精製生成物の画分を合わせて、4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル酢酸エステル（180mg、0.378mmol、46%収率）を得た。LCMS m/z = 464.4 [M+H]+. 1H NMR (クロロホルム-d) δ ppm 7.33-7.42 (m, 4H), 5.12 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.18 (br. s., 2H), 3.97 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.77-3.16 (m, 6H), 2.64 (br. s., 3H), 2.26-2.55 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例83：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000255
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（合成は実施例72に記載、51mg、0.113mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）溶液に、室温でHATU（43mg、0.113mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、アンモニア（7M、0.05mL、0.350mmol）のメタノール溶液0.05mLを添加した。次いで反応混合物を40℃まで温め、同温度で6時間撹拌した。反応混合物を冷却し、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド（35mg、69%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 449 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.39 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 2H), 5.43 (br. s., 2H), 4.44 (s, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 3.96 (t, J=5.96 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.96 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.80 (br. s., 2H), 2.66 (br. s., 2H), 2.44 (s, 3H), 2.11 (br. s., 2H), 1.36 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例84：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007051829000256
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（合成は実施例72に記載、51mg、0.113mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）溶液に、室温で、HATU（43mg、0.113mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、メチルアミン（2M、0.170mL、0.340mmol）のエタノール溶液を添加した。次いで反応混合物を40℃まで温め、同温度で、6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却して、一晩撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド（37mg、71%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 463 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.99 (m, 1H), 7.32 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.83-3.95 (m, 4H), 3.36 (s, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.56 (d, J=4.82 Hz, 3H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87-1.97 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例85：
4-エチル-2-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000257
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル酢酸エステル（合成は実施例82に記載、120mg、0.259mmol）をテトラヒドロフラン：エタノールの1:2の混合物中に溶解させ、1mLの1N NaOHを添加して、反応物を3時間撹拌した。溶液のpHを1N HClで7に調整し、溶媒を蒸発させた。残留物を水とDCMとの間で分配した。DCM層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて4-エチル-2-((4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（63mg、0.149mmol、17.9%収率）を得た。LCMS m/z = 422.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.21 - 7.41 (m, 4 H), 5.19 (t, J=5.58 Hz, 1 H), 4.45 - 4.52 (m, 4 H), 3.85 - 3.96 (m, 4 H), 3.3-3.35 (m, 2 H), 2.75-2.8 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 2.66-2.65 (br. s., 2 H), 2.20 - 2.30 (m, 3 H), 1.86 - 2.01 (m, 2 H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3 H).
実施例86：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000258
2-ヒドロキシ酢酸（8mg、0.105mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）溶液に、室温でHATU（39mg、0.103mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（0.042mL、0.304mmol）を添加した。2.5時間後、混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド（24mg、50%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 479 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.28 (t, J=6.21 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.23 (d, J=8.11 Hz, 2H), 5.52 (t, J=5.83 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.34 Hz, 2H), 3.78-3.95 (m, 6H), 2.78 (q, J=7.44 Hz, 2H), 2.61-2.68 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.83-1.97 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例87：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロピオンアミド
Figure 0007051829000259
0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（42.4μL、0.304mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、プロピオニルクロリド（8.80μL、0.101mmol）を添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロピオンアミド（31mg、64%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 477 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (t, J=5.96 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.20 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.80-3.96 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.35 Hz, 2H), 2.60-2.68 (m, 2H), 2.43-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 1.18-1.26 (m, 3H), 1.01 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例88：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)イソブチルアミド
Figure 0007051829000260
0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（42.4μL、0.304mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、イソブチリルクロリド（10.7μL、0.102mmol）を添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)イソブチルアミド（30mg、60%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 491 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (t, J=5.96 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, J=8.36 Hz, 2H), 7.15-7.23 (m, J=8.36 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.81-3.98 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.67 (br. s., 2H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.83-2.01 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), 1.02 (d, J=6.84 Hz, 6H). 2HがDMSOにより不明瞭。
実施例89：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-メチルブタンアミド
Figure 0007051829000261
0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（42.4μL、0.304mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、3-メチルブタノイルクロリド（12.4μL、0.102mmol）を添加した。次いで反応混合物を0℃で2時間撹拌した。室温まで温めた後、反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-メチルブタンアミド（32mg、63%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 505 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=5.96 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.17-7.24 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.23 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.82-3.95 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.98-2.03 (m, 3H), 1.89-1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), 0.87 (d, J=6.34 Hz, 6H).
実施例90：
4-エチル-2-((4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000262
0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（16.57μL、0.119mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.4mL）溶液に、2-ブロモエタノール（8.5μL、0.120mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.6mL）溶液を添加した。0℃で一晩撹拌した後、次いで反応物を40℃でさらに24時間温めた。追加の8.5μLの2-ブロモエタノールおよび16.6μLのトリエチルアミンを反応混合物に添加し、それを週末にわたり40℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-エチル-2-((4-(((2-ヒドロキシエチル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（6mg、11%収率）を淡褐色ゴムとして得た。LCMS m/z = 465 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.33 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.11 Hz, 2H), 4.43-4.51 (m, 3H), 3.81-3.95 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.45 (q, J=5.66 Hz, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.63-2.68 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.47 (d, J=5.58 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.03 (br. s., 1H), 1.85-1.98 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).

実施例91：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
第1工程：2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000263
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル（10g、58.7mmol）およびシアノチオアセトアミド（7.06g、70.5mmol）を丸底フラスコに添加して、N,N-ジメチルホルムアミド（21mL）中に溶解させた。トリエチルアミン（16.37mL、117mmol）を室温で滴下し、混合物を18時間撹拌した。反応混合物を300mLの3N塩酸に添加した。得られた沈殿物を濾別し、水で洗浄し、吸引で乾燥させて2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（13.5g、54.7mmol、93%収率）を得た。LCMS m/z = 222.9 [M+H]+.
第2工程：4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000264
2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、4.50mmol）および炭酸水素ナトリウム（1g、11.90mmol）を丸底フラスコに添加して、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中に懸濁させた。混合物を撹拌し、4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.5g、5.00mmol）をゆっくりと混合物に添加した。溶液を室温で1時間撹拌した。NaHCO3飽和水溶液を混合物に添加し、水相をEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、黄色油に濃縮した。この残留物を、DCM/ヘプタンで混和し、沈降物を濾別し、4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.65g、3.74mmol、83%収率）を得た。LCMS m/z = 442.2 [M+H]+.
第3工程：N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000265
4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（414mg、0.938mmol）およびHCl（12mL、48.0mmol; 1,4-ジオキサン中4M）を、丸底フラスコに添加して室温で15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc/エーテル中に懸濁させ、固体を濾別して、エーテル/ヘプタンで洗浄した。この沈殿物をDCM（10mL）中に懸濁させて、トリエチルアミン（0.392mL、2.81mmol）および無水酢酸（0.088mL、0.938mmol）を添加した。この混合物を室温で15分間撹拌して、LCMS分析は所望の生成物を示した。懸濁液を0℃まで冷却し、沈殿物を濾過によって回収した。沈殿物をエーテル/ヘプタンで洗浄して、粗製物質のN-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（402mg）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LCMS m/z = 384.2 [M+H]+.
第4工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000266
N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（290mg;前工程からの粗製物質）および塩化銅(II)（200mg、1.488mmol）を丸底フラスコに添加してアセトニトリル（10mL）中に懸濁させた。混合物を40℃まで5分間加熱した。亜硝酸tert-ブチル（0.15mL、1.266mmol）をゆっくりと混合物に添加し、混合物を45℃で60分間撹拌した。LCMS分析によって反応が停止したように思われたので、0.05mLの亜硝酸tert-ブチルおよび50mgのCuCl2を加熱混合物に添加し、LCMSによって20分毎に監視し続けた。LCMS分析が出発物質のほぼ完全な消費を示すまで、亜硝酸tert-ブチル（0.05mL）およびCuCl2（50mg）を添加した。混合物を小さいパッドのシリカゲル/セライト（登録商標）に通して濾過し、EtOAc:EtOH 4:1で洗浄した。濾液を、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.235mL、1.891mmol）およびDIPEA（1mL）で処理した。溶液は青色に変わり、クロロ中間体が消費されるまでLCMSにより反応を監視した。溶液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィ（0-50-100%、アセトニトリル中0.1%NH4OH水溶液）を用いて精製した。所望の画分をプールして、濃縮し、残留物を得た。メタンアミン（4mL、51.5mmol; H2O中40%）を残留物に添加して、50℃で2時間撹拌した。残留物にまで濃縮し、次いでこれを逆相Iscoクロマトグラフィ（0-40-50-100%、0.1%NH4OH水溶液/アセトニトリル）を用いたC18AQカラム上で精製して、所望の画分をプールし、窒素流で濃縮して、N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（24mg、0.05mmol、6%収率）を得た。 LCMS m/z = 464.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.32 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.16 - 7.26 (m, 3 H) 4.40 (s, 2 H) 4.21 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 3.69 - 3.85 (m, 4 H) 3.13 (s, 3 H) 2.58 - 2.66 (m, 2 H) 2.42 - 2.47 (m, 2 H) 2.22 (s, 3 H) 1.92 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.85 (s, 3 H).
実施例92：
2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000267
テトラヒドロフラン（1.0M、15.87mL、15.87mmol）中のボラン-テトラヒドロフラン錯体を、密閉したフラスコでアルゴン下にて周囲温度で、2-(tert-ブトキシカルボニル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6カルボン酸（2.0g、7.21mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）撹拌溶液に滴下した。3時間撹拌した後、混合物を水で慎重にクエンチし、炭酸水素ナトリウム溶液を添加した。混合物を酢酸エチル（×2）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄して、乾燥させ（無水Na2SO4）、蒸発させて6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（2.0g）を得た。 LCMS m/z = 207.9 [M+H-イソブチレン]+.
第2工程：6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000268
0℃の、6-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（2.0g、7.59mmol）のN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（2.045mL、11.39mmol）が入ったクロロホルム（25mL）溶液を、ジブロモトリフェニルホスホラン（4.81g、11.39mmol）で処理して、1時間撹拌し、次いで蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル40g、ヘプタン中0-30%のジクロロメタン）により、6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（1.33g、4.08mmol、54%収率）を得た。LCMS m/z = 270.0, 272.0 [M+H-isobutylene]+.
第3工程：2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000269
-20℃の、ジメチルアミン、塩酸塩（9.02g、111mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、25g、111mmol）のエタノール（100mL）懸濁液に、トリエチルアミン（30.8mL、221mmol）のエタノール（20mL）溶液をゆっくりと滴下した。次いで反応混合物を-20℃で15分間撹拌した後、0℃まで温めた。次いで反応混合物を0℃で撹拌し、段階的に室温まで1時間温めた。次いで反応混合物に、トリエチルアミン（15.41mL、111mmol）およびチオ酢酸カリウム（20.21g、177mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を40℃まで温め、進行をLCMSで監視しながら、同じ温度で撹拌した。4時間後、LCMSは、ほとんど中間体が残っておらず、所望の生成物が存在したことを示す。したがって、粗製反応物を濃縮し、次いで1NのHCl水溶液とクロロホルムとの間で分配した。有機層を、ブライン、水で連続して洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濾過して乾燥剤を除去した。溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテルで混和し、真空オーブンで乾燥させて2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（22.2g、96mmol、86%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 233.1 [M+H]+.
第4工程：6-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000270
6-(ブロモメチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（256mg、0.785mmol）、のクロロホルム（20mL）およびN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（0.211mL、1.177mmol）の溶液を、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（182mg、0.785mmol）で処理し、次いで1時間撹拌した。メルカプトピリジンが不純であったため、反応を完成させるためにさらなるアリコートを添加した。混合物をシリカゲルに適用し、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル40g、ヘプタン中0-30%の酢酸エチル）により、6-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（290mg、0.607mmol、77%収率）を得た。LCMS m/z = 378.2 [M+H-Boc]+.
第5工程：2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000271
6-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸tert-ブチル（290mg、0.607mmol）のクロロホルム（10mL）溶液を、トリフルオロ酢酸（1.00mL、12.98mmol）で処理し、1時間撹拌した。混合物を蒸発させて、クロロホルムでさらに2回共沸させた。残留物をエタノール中に溶解させ、炭酸カリウムを加熱しながら添加して、トリフルオロ酢酸を確実に除去した。混合物を冷却して、セライト（登録商標）に通して濾過し、蒸発させた。残留物をクロロホルム中に溶解させ、再濾過して残留炭酸カリウムを完全に除去した。残留物をエーテルから結晶化し、固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘプタンで洗浄し、次いで乾燥（50℃、高真空）させて2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（60mg、0.159mmol、26.2%収率）を得た。母液を蒸発させ、残留物（約100 mg）を得て、これを次の工程に使用した。LCMS m/z = 378.2 [M+H]+.
第6工程：2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000272
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-(((1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（100mg、0.265mmol）の炭酸カリウム（183mg、1.324mmol）が入ったアセトン（10mL）溶液を、塩化アセチル（0.023mL、0.318mmol）で処理して、1時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をクロロホルムのスラリーにして、セライト（登録商標）に通して濾過し、クロロホルムで洗浄した。溶液をゴムになるまで蒸発させ、これをジエチルエーテル中に撹拌し、得られた固体を回収し、ジエチルエーテルおよびヘプタンで洗浄し、乾燥（50℃、高真空）させて2-(((2-アセチル-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)メチル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（60mg、0.143mmol、54%収率）を得た。LCMS m/z = 420.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.20-7.27 (m, 2H), 7.11-7.17 (m, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.63 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.84 (t, J=5.8 Hz, 1H), 2.69-2.80 (m, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例93：
2-((4-シアノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000273
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、200mg、0.664mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中に溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。Et3N（0.185mL、1.327mmol）を添加し、続いてN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させた4-(ブロモメチル)ベンゾニトリル（104mg、0.531mmol）を滴下した。反応は速く、出発チオールが消失するまでLCMSによる監視を続けた。N,N-ジメチルホルムアミドを蒸発させて、粗製残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物質を、12gのシリカカラム（0～47%のグラジエント(水酸化アンモニウム0.1%を含有する酢酸エチル中の26%エタノール)/酢酸エチルで溶離）を用いて精製して2-((4-シアノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（250mg、0.600mmol、90%収率）を得た。LCMS m/z = 417.2 [M+H]+. 1H NMR (METHANOL-d4) δ ppm 7.72-7.77 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 4.62 (s, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.28 (m, 4H), 2.96 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.22-2.33 (m, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例94：
2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程： 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
Figure 0007051829000274
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸（300mg、1.71mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、CDI（417mg、2.57mmol）を添加した。混合物を60℃で2時間撹拌して、次いで室温まで冷却し、次いで4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（401mg、1.71mmol）を添加して、混合物を一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（3×20mL）で洗浄し、次いで有機層を減圧下で濃縮して粗製4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（500mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 414.1 [M+Na]+.
第2工程： (2-オキソ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000275
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（500mg）のメタノール（20mL）溶液に、パラジウム炭素（15重量%、40.8mg、0.383mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して粗製 (2-オキソ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 258.1 [M+H]+.
第3工程： (2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000276
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、264mg、1.16mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、(2-オキソ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、1.16mmol）およびトリエチルアミン（0.162mL、1.16mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでブライン（2×50mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、粗製 (2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 469.0 [M+Na]+.
第4工程：(2-((1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000277
(2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg、1.1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、フェニルメタンチオール（139mg、1.1mmol）および炭酸セシウム（729mg、2.2mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（50mL）中に希釈し、ブライン（3×50mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して粗製 (2-((1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を赤色固体として得た。LCMS m/z = 557.1 [M+Na]+.
第5工程：2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000278
粗製 (2-((1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（4mL、51.9mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌して、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取HPLCによってさらに精製し、2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（120mg、0.219mmol）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.02 (s, 3H), 7.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32 (dt, J = 25.0, 7.1 Hz, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.41 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.49 (dd, J = 20.6, 10.2 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例95：
2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド,ギ酸塩
第1工程：3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸
Figure 0007051829000279
3-アミノ-3-メチルブタン酸（2.06g、17.5mmol）を水（40mL）に溶解させ、 (Boc)2O（4.08mL、17.5mmol）および水酸化ナトリウム（0.703g、17.5mmol）の水溶液（20mL）中を0℃で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。溶液を飽和NH4Cl溶液（200mL）および酢酸エチル（60mL）で希釈し、有機相を分離し、水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して生成物3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（2.1g、9.67mmol、55%収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.17 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (s, 6H).
第2工程： 4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)ピペリジン-1-カルボキン酸ベンジル
Figure 0007051829000280
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸（300mg、1.47mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（346mg、1.47mmol）、HATU（842mg、2.21mmol）およびDIPEA（0.773mL、4.43mmol）を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン：メタノールで溶離して、4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（500mg、1.192mmol、81%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 442.1 [M+Na]+.
第3工程： (2-メチル-1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000281
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（500mg、1.192mmol）のメタノール（20mL）溶液に、パラジウム炭素（15重量%、38.1mg、0.358mmol）を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して(2-メチル-1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（340 mg、1.19mmol、100%収率）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 286.1 [M+H]+.
第4工程：(1-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000282
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、238mg、1.05mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、 (2-メチル-1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、1.05mmol）およびトリエチルアミン（0.207mL、1.48mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでブライン（2×50mL）で洗浄した。次いで有機層を減圧下で濃縮して粗製 (1-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 497.1 [M+Na]+.
第5工程：2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド, ギ酸塩
Figure 0007051829000283
(1-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、フェニルメタンチオール（131mg、1.1mmol）および炭酸セシウム（686mg、2.1mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。混合物を酢酸エチル（50ｍＬ）で希釈し、ブライン（3×50mL）で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、500mgの赤色油を得た。この油をジクロロメタン（20mL）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（4mL、51.9mmol）を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これを分取HPLCによって精製して2-アミノ-N-(1-(6-(ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド, ギ酸塩（120mg、0.23mmol）を得た。LCMS m/z = 463.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.16 (s, 3H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 4.51 (s, 3H), 4.47 (s, 1H), 4.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.32 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 1.54 (dd, J = 21.1, 11.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2Hは観察されなかった。
実施例96：
3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
第1工程： (3-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000284
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（32mg、0.169mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）溶液に、室温で、HATU（102mg、0.270mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル、2塩酸塩（合成は実施例71に記載、133mg、0.270mmol）およびトリエチルアミン（0.038mL、0.270mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して、 (3-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（60mg、67%）を淡橙色ゴムとして得た。LCMS m/z = 592 [M+H]+.
第2工程：3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
Figure 0007051829000285
(3-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（34mg、0.057mmol）のHClのジオキサン溶液（4M、1.5mL、6.0mmol）における懸濁液を、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド（20mg、70.8%）を淡橙色ゴムとして得た。LCMS m/z = 492 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (t, J=5.83 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.24 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.83-3.94 (m, 4H), 2.71-2.83 (m, 4H), 2.61-2.69 (m, 2H), 2.48 (d, J=5.83 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (t, J=6.59 Hz, 2H), 1.86-1.99 (m, 2H), 1.50 (br. s., 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例97：
(S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
第1工程： (1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000286
20℃の(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（20mg、0.106mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）溶液に、HATU（39mg、0.103mmol）を添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（0.042mL、0.304mmol）を添加した。20℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して (1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル（52mg、87%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 592 [M+H]+.
第2工程：(S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
Figure 0007051829000287
(1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（30mg、0.051mmol）のHClのジオキサン溶液（4M、1.5mL、6.0mmol）における懸濁液を、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質をメタノール中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して (S)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド（23mg、92%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 492 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=6.08 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.81-3.94 (m, 4H), 3.28 (q, J=6.84 Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.44 Hz, 2H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), 1.14 (d, J=7.10 Hz, 3H).
実施例98：
(R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
第1工程： (1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル
Figure 0007051829000288
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（20mg、0.106mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.3mL）溶液に、20℃でHATU（39mg、0.103mmol）を添加した。反応混合物を同温度で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（0.042mL、0.304mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル（54mg、90%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 592 [M+H]+.
第2工程：(R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
Figure 0007051829000289
(1-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル（34mg、0.054mmol）のジオキサン中HCl（4M、1.5mL、6.0mmol）懸濁液を、室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質をメタノール中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(R)-2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド（19mg、72%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 492 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=5.96 Hz, 1H), 7.30-7.38 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.17-7.25 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.28 (q, J=6.84 Hz, 1H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.45-2.48 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.83 (br. s., 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.84 Hz, 3H).
実施例99：
1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-エチル尿素
Figure 0007051829000290
2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（0.028mL、0.203mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、室温でイソシアン酸エチル（8.02μL、0.101mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-エチル尿素（27mg、54%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 492 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30-7.37 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.16-7.23 (m, J=8.11 Hz, 2H), 6.28 (t, J=5.96 Hz, 1H), 5.88 (t, J=5.70 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.02 (dq, J=5.70, 7.14 Hz, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H), 0.99 (t, J=7.10 Hz, 3H).
実施例100：
1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-フェニル尿素
Figure 0007051829000291
2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 2塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびトリエチルアミン（0.028mL、0.203mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、室温でイソシアン酸フェニル（0.011mL、0.101mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50 mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して1-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-3-フェニル尿素（32mg、59%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 540 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (s, 1H), 7.33-7.43 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 4H), 6.85-6.93 (m, 1H), 6.61 (t, J=5.96 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.80-3.94 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.59-2.68 (m, 2H), 2.44-2.49 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.85-1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例101：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000292
N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（合成は実施例91の第3工程に記載、940mg、2.451mmol）および塩化銅(II)（515mg、3.83mmol）を丸底フラスコに添加して、アセトニトリル（100mL）中に懸濁させた。混合物を40℃まで5分間加熱した。アセトニトリル（20mL）中の亜硝酸tert-ブチル（0.5mL、4.22mmol）をゆっくりと混合物に添加し、混合物を50℃で60分間撹拌した。LCMS分析は反応が停止したようであることを示し、亜硝酸tert-ブチル（0.05mL）およびCuCl2（50mg）を加熱した混合物に添加し、LCMSによって20分毎に監視し続けた。LCMS分析が出発物質のほぼ完全な消費を示すまで、亜硝酸tert-ブチル（0.05mL）およびCuCl2（50mg）を添加した（約１０回の繰り返し）。混合物を小さいパッドのシリカゲル/セライト（登録商標）に通して濾過し、EtOAc:EtOH 4:1で洗浄した。濾液を1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.761mL、6.13mmol）およびDIPEA（1mL）で処理した。溶液は青色に変わり、クロロ中間体が消費されるまでLCMSにより反応を監視した。溶液を濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィ（0-50-100%、アセトニトリル中0.1%NH4OH水溶液）によって精製した。所望の画分をプールし、濃縮し、次いで凍結乾燥させてN-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（365mg、0.759mmol、31.0%収率）を得た。 LCMS m/z = 481.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (t, J=5.83 Hz, 1 H) 7.34 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=8.11 Hz, 2 H) 4.47 (s, 2 H) 4.21 (d, J=5.83 Hz, 2 H) 3.76 - 3.90 (m, 4 H) 2.76 (s, 3 H) 2.64 (br. s., 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H) 2.23 (s, 3 H) 1.94 (d, J=4.82 Hz, 2 H) 1.85 (s, 3 H).
実施例102：
(E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸、トリフルオロ酢酸塩
第1工程： 3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル
Figure 0007051829000293
100mLのRBFに、(4-ブロモフェニル)メタノール（2.12g、11.33mmol）、トリフェニルホスフィン（0.268g、1.020mmol）、酢酸パラジウム(II)（0.102g、0.453mmol）、トリエチルアミン（20mL、143mmol）およびアクリル酸tert-ブチル（4.98mL、34.0mmol）を順に添加した。次いで反応物を90℃で加熱した。4時間後に、反応物をLCMSで確認し、出発物質を観察せず、生成物を観察した。反応物を室温まで冷却し、次いでセライト（登録商標）床上で濾過し、次いで減圧により濃縮して、次いでヘキサンで調整された25gの上に10gのBiotage Ultraカラムを二重に積層した上にロードし、次いで100％ヘキサンで2分間、次いでヘキサン中0-50％EtOAcのグラジエントで30分にわたって溶出させ、3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（2.29g、9.77mmol、86%収率）を濃い琥珀色油として分離した。LCMS m/z = 179.0 [M+H-イソブチレン]+.
第2工程： 3-(4-(クロロメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル
Figure 0007051829000294
3-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（502mg、2.143mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を氷浴で冷却し、次いで塩化チオニル（0.172mL、2.357mmol）を添加し、次いでDIEA（0.412mL、2.357mmol）のDCM（5mL）希釈溶液をゆっくりと添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を減圧により濃縮し、次いでヘキサンで調整された10gのBiotage Ultraカラム上に直接ロードし、次いで100％ヘキサンで2分間、次いでヘキサン中0-25％EtOAcのグラジエントで28分にわたって溶出させ、3-(4-(クロロメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（416mg、1.646mmol、77%収率）を油として分離し、これを放置して固化させた。LCMS m/z = 197.0 [M+H-イソブチレン]+.
第3工程： 3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル
Figure 0007051829000295
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、105mg、0.447mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2.5mL）溶液にチオ酢酸カリウム（66.4mg、0.582mmol）およびトリエチルアミン（0.187mL、1.342mmol）を添加した。次いで反応物を50℃で0.5時間加熱した。次いで3-(4-(クロロメチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（113mg、0.447mmol）を添加して、50℃で1時間加熱し続けた。反応物を室温まで冷却し、次いで水（10ｍＬ）を添加し、固体を生成させた。固体を濾過によって分離し、次いで1.5mLのN,N-ジメチルホルムアミド中に溶解させ、次いでヘキサンで調整された25gのBiotage Ultraカラムにロードし、次いで100％ヘキサンで2分間、次いでヘキサン中0-35％EtOAcのグラジエントで28分にわたって溶出させ、所望の生成物画分を得た。所望の生成物を有する画分を合わせて減圧により濃縮して 3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（168mg、0.375mmol、84%収率）を油として得た。LCMS m/z = 449.3 [M+H]+.
第4工程：(E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000296
3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸(E)-tert-ブチル（46mg、0.103mmol）に、予め調製したトリフルオロ酢酸（200μL、2.60mmol）のジクロロメタン（1.8mL）溶液を添加した。次いで溶液を室温で撹拌した。4時間後、出発物質を観察しなかった。次いで反応物を減圧により濃縮して固体を得て、次いでアセトニトリル（3mL）を添加して固体を懸濁させた。次いで固体を濾過によって分離して (E)-3-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アクリル酸、トリフルオロ酢酸塩（28mg、0.055mmol、53.9%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 393.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.43 (b, 1H), 7.65 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.56 (d, J=15.97 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.11 Hz, 2H), 6.51 (d, J=15.97 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H)
実施例103：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000297
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.25g、9.99mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（4.18mL、30mmol）、次いで2-(メチルアミノ)エタノール（750mg、9.99mmol）を添加した。混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタン（2×25mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン：メタノール 100:1によって溶離される）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.3g、8.69mmol、87%収率）を得た。LCMS m/z = 265.0 [M+H]+.
第2工程：4-(アセトアミドメチル)ベンジル酢酸エステル
Figure 0007051829000298
(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（19g、139mmol）のテトラヒドロフラン（150mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（57.9mL、416mmol）、次いで塩化アセチル（21.6mL、305mmol）を滴下した。次いで混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水（40mL）と酢酸エチル（60mL）との間で分配した。有機相を分離し、濃縮して粗製4-(アセトアミドメチル)ベンジル酢酸エステル（26g）を得た。LCMS m/z = 443.1 [2M+H]+, 222.1 [M+H]+ (マイナー).
第3工程：N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000299
4-(アセトアミドメチル)ベンジル酢酸エステル（26g、118mmol）のテトラヒドロフラン（80mL）溶液に、0℃で水（40mL）および水酸化リチウム（8.44g、353mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を蒸発させて、テトラヒドロフランを除去し、残留物を酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。有機相を濃縮し、酢酸エチルで洗浄してN-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（8.7g、48.5mmol、41%収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (brs, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.16 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 4 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H).
第4工程：N-(4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000300
N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（930mg、5.19mmol）のジクロロメタン（30mL）懸濁液に、0℃で四臭化炭素（1893mg、5.71mmol）および次いでトリフェニルホスフィン（1497mg、5.71mmol）を添加した。混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を水（20mL）に注いだ。有機相を分離し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで石油エーテル：酢酸エチル（3:1、50mL）で洗浄して粗製N-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（1.4g）を得た。2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（264mg、0.997mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、エタンチオ酸カリウム（171mg、1.496mmol）、次いで炭酸カリウム（414mg、2.99mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（474mg、1.144mmol）および粗製N-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（435mg）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水（15mL）へ注ぎ、酢酸エチル（2×25mL）で抽出した。有機相を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール 30:1）によって精製し、次いでメタノールから再結晶化してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（300mg、0.708mmol）を得た。LCMS m/z = 424.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (brs, 1H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (d, J = 4Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.21 (t, J = 8 Hz, 3H).
実施例104：
4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007051829000301
N,4-ジメチルベンゼンスルホンアミド（1g、5.40mmol）の四塩化炭素（10mL）溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（0.961g、5.40mmol）およびベンゾイルペルオキシド（0.065g、0.270mmol）を添加した。バイアルに蓋をして、110℃で5時間加熱した。反応物を室温まで冷却して、4-(ブロモメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの粗製溶液を得た。次いでLCMS分析により決定されて全ての出発チオールが消費されるまで、4-(ブロモメチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミドの粗製溶液を、別個に調製した4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、180mg、0.597mmol）およびDIEA（209μL、1.194mmol）のクロロホルム溶液に少しずつ添加した。反応物を1時間撹拌し、濃縮し、残留粗製混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100%の酢酸エチル、次いで酢酸エチル中10-70%のグラジエント（0.1%水酸化アンモニウムを含有する26%エタノール/酢酸エチル）で溶離する12gのシリカゲルカラム)によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（60mg、20%収率）を得た。LCMS m/z = 485.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2 H), 3.84 - 4.02 (m, 4 H), 2.93 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 2.68 - 2.75 (m, 2 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 2.53 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 1.97 - 2.11 (m, 2 H), 1.33 (t, J=7.60 Hz, 3 H).
実施例105：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
第1工程：2-(ジエトキシメチレン)マロノニトリル
Figure 0007051829000302
エテン-1,1,2,2-テトラカルボニトリル（6.1g、47.6mmol）および尿素（0.858g、14.29mmol）を丸底フラスコに添加し、エタノール（40mL、773mmol）中に懸濁させた。混合物を40℃で50分間加熱した。 溶液を室温まで冷却し、次いで-78℃まで冷却し、30分間撹拌して、オフホワイトの沈殿物を形成させた。冷却した懸濁液を濾過し、沈殿物を濾過によって回収し、冷エーテルで洗浄して2-(ジエトキシメチレン)マロノニトリル（2.5g、15.04mmol、31%収率）を得た。LCMS m/z = 166.9 [M+H]+.
第2工程：2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000303
マロンニトリル（1.10g、16.65mmol）およびカリウムtert-ブトキシド（2.0g、17.82mmol）を丸底フラスコに添加し、エタノール（100mL）中に懸濁させた。混合物を45℃で5分間加熱した。2-(ジエトキシメチレン)マロノニトリル（2.5g、15.04mmol）のEtOH（10mL）溶液を、ゆっくりと混合物に添加し、反応物を1.5時間還流状態にて加熱した。次いで反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。引き続いて、残留物質にアセトン（100mL）および濃塩酸（15mL）を添加した。混合物を50℃で2時間撹拌して、室温まで冷却し、次いでさらに0℃まで冷却した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.3g、10.33mmol、69%収率）を得た。LCMS m/z = 223.0, 225.0 [M+H]+.
第3工程：2-アミノ-4-エトキシ-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000304
2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（767mg、3.45mmol）およびチオ酢酸カリウム（600mg、5.25mmol）を丸底フラスコに添加し、エタノール（50mL）中に懸濁させた。トリエチルアミン（1.5mL、10.76mmol）を添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。追加のチオ酢酸カリウム（201mg）を添加し、反応物を1時間撹拌した。次いでチオ酢酸カリウム（311mg）の最終部分を添加し、反応物を一晩撹拌した。沈殿物が生じ、混合物を0℃まで冷却した。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル/ヘプタンで洗浄して2-アミノ-4-エトキシ-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.26g）を粗製固体として得た。この物質を、さらに精製することなく、使用した。LCMS m/z = 221.0 [M+H]+.
第4工程： 4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000305
2-アミノ-4-エトキシ-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.275g;前工程からの粗製物質）および炭酸水素ナトリウム（1.05g、12.50mmol）を丸底フラスコに添加して、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中に懸濁させた。この混合物に、4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（2g、6.66mmol）をゆっくりと添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと飽和塩化ナトリウム溶液との間で分配した。層を分離し、水層を酢酸エチル（3×）で逆抽出した。合わせた有機層を、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色油をDCM/ヘプタンで混和し、沈殿物を濾過によって回収して4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（2.54g、3.47mmol、60%）を得た。LCMS m/z = 440.3 [M+H]+.
第5工程：2-アミノ-6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル塩酸塩
Figure 0007051829000306
4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（2.54g、3.47mmol）および塩化水素溶液（18mL、72.0mmol; 1,4-ジオキサン中4N）を丸底フラスコに添加し、50℃で15分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル/エーテル中に懸濁させて、固体を濾過により回収した。 次いで固体をエーテル/ヘプタンで洗浄して粗製2-アミノ-6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル塩酸塩（2.4g）を得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z = 340.2 [M+H]+.
第6工程：N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000307
2-アミノ-6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル塩酸塩（900mg、前工程からの粗製物質）をジクロロメタン（20mL）中に懸濁させて、トリエチルアミン（0.831mL、5.96mmol）および無水酢酸（0.197mL、2.087mmol）を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。懸濁液を0℃まで冷却し、濾過し、回収した固体をエーテル/ヘプタンで洗浄して粗製N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（999mg）を得た。この物質を、さらに精製することなく使用した。LCMS m/z = 382.2 [M+H]+.
第7工程：N-(4-(((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000308
N-(4-(((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（999 mg;前工程からの粗製物質）および塩化銅(II)（600mg、4.46mmol）を丸底フラスコに添加して、アセトニトリル（100mL）中に懸濁させた。この混合物を40℃まで5分間加熱した。亜硝酸tert-ブチル（0.575mL、4.85mmol）を混合物にゆっくりと添加して、混合物を50℃で4時間撹拌した。追加量の亜硝酸tert-ブチル（0.1mL）およびCuCl2（150mg）を加熱した混合物に添加し、1時間撹拌した。亜硝酸tert-ブチル（0.15mL）およびCuCl2（220mg）の最終部分を添加した。1時間後、LCMS分析によって反応を完了したと判断した。混合物を小さいパッドのシリカゲル/セライト（登録商標）に通して濾過し、酢酸エチル:エタノール 4:1で洗浄した。濾液を濃縮してN-(4-(((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（660mg、1.399mmol、53%収率）を赤橙色/褐色固体として得た。LCMS m/z = 401.1, 403.1 [M+H]+.
第8工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000309
N-(4-(((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（60mg、0.127mmol）および1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.1mL、0.806mmol）をバイアルに添加した。テトラヒドロフラン（12mL）およびDIPEA（0.1mL、0.573mmol）を添加し、混合物を室温で15分間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィ（アセトニトリル中0.1%NH4OH水溶液、0-40-50-100%）によって精製して、凍結乾燥させてN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（19mg、0.039mmol、30%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 479.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.55 (q, J=6.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.21 (d, J=6.1 Hz, 2H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 2.70 - 2.58 (m, 2H), 2.46 - 2.38 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例106：
2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000310
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、500mg、1.25mmol）のテトラヒドロフラン（25mL）溶液に、1,4-ジアゼパン（1.57g、15.64mmol）を添加した。反応混合物を室温で15分間撹拌した。溶媒を濃縮して、スラリーを得て、これをEtOAc（100mL）と水（100mL）との間で分配した。相を分離し、水相をEtOAc（100mL）で洗浄した。合わせた有機物質を水（150mL）、ブライン（150mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物をジエチルエーテルで混和し、濾過し、ジエチルエーテル（25mL）で洗浄し、乾燥させた。粗生成物を10%のMeOH/CH2Cl2中に溶解させ、SiO2（3g）上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィ（12gのRediSepカートリッジ、CH2Cl2中20%の（5%NH3を含有するMeOH）を溶離液として使用する）によって精製して2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（339mg、65%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 419.2 [M-H]-.
第2工程：2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000311
2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（30mg、0.07mmol）のアセトニトリル（3mL）溶液に、2-ブロモエチルメチルエーテル（0.013mL、0.14mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL、0.21mmol）を添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌した後、さらに2-ブロモエチルメチルエーテル（0.033mL、0.36mmol）を添加し、65℃でさらに17時間加熱した。生成混合物を冷却し、次いで水（7.5mL）を添加し、混合物を30分間撹拌し、濾過し、水（2×10mL）で洗浄し、50℃で減圧下にて乾燥させた。粗生成物をSiO2（0.7g）上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、DCM中20%の（5%NH3を含有するMeOH）を溶離液として使用する）によって精製して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（25mg、73%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 477.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.31 (m, 6H), 5.51 (s, 1H), 3.97 - 3.81 (m, 4H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 - 2.68 (m, 4H), 2.67 - 2.56 (m, 4H), 1.89 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例107：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000312
2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例106の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）のアセトニトリル（3mL）溶液に、1-ブロモプロパン-2-オール（0.013mL、0.14mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL、0.21mmol）を添加した。反応混合物を65℃で5時間撹拌した後、さらに1-ブロモプロパン-2-オール（0.064mL、0.70mmol）を添加し、65℃でさらに17時間加熱した。生成混合物を周囲温度まで冷却し、水（7.5mL）を添加して30分間撹拌し、濾過し、水（2×10mL）で洗浄し、50℃で減圧下にて乾燥させた。粗生成物をSiO2（0.7g）上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、CH2Cl2中10%の（5%NH3を含有するMeOH）を溶離液として使用する）によって精製して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（21mg、62%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 477.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.27 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.01 - 3.80 (m, 4H), 3.79 - 3.58 (m, 1H), 2.90 - 2.69 (m, 4H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.22 (m, 2H), 1.89 (br s, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.0 Hz, 3H).
実施例108：
メ2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル
Figure 0007051829000313
2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例106の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）のアセトニトリル（3mL）溶液に、クロロ酢酸メチル（0.013mL、0.14mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL、0.21mmol）を添加した。反応混合物を65℃で1時間撹拌し、追加のクロロ酢酸メチル（0.013mL、0.14mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL、0.21mmol）を添加した。混合物をさらに2時間加熱し、次いでさらにクロロ酢酸メチル（0.013mL、0.14mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.035mL、0.21mmol）を添加した。全10時間の加熱後、反応混合物を周囲温度まで冷却し、水（7.5mL）を添加し、混合物を30分間撹拌し、濾過し、水（2×10mL）で洗浄し、50℃で減圧下にて乾燥させた。粗生成物をジクロロメタンおよび少量のメタノールを用いてSiO2上へロードし、CH2Cl2中5%の（5%NH3を含有するMeOH）を溶離液として使用するシリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ）によって精製して2-[4-[6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)スルファニル-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル（23mg、65%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 491.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 6H), 5.51 (s, 1H), 3.97 - 3.84 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.81 - 2.71 (m, 4H), 1.88 (br s, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例109：
2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000314
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、300mg、1.260mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン（162mg、1.260mmol）およびトリエチルアミン（0.176mL、1.260mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水を反応物に添加し、固体を濾過し、乾燥させて2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（350mg）を固体として得た。LCMS m/z = 329.8 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000315
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（350mg、1.061mmol）およびチオ酢酸カリウム（145mg、1.274mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（292mg、1.274mmol）およびEt3N（0.296mL、2.123mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。水を反応物に添加し、得られた固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 20:1によって溶離される）によって精製して2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（192.5mg）を固体として得た。LCMS m/z = 460.6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 6.75 (br s, 1H), 5.79 (br s, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.10 - 3.90 (m, 4H), 3.75 - 3.62 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 2H), 1.23 - 1.13 (m, 2H).
実施例110：
2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000316
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、237mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温で1,4-ジアゼパン-5-オン（114mg、1mmol）、続いて、Et3N（0.14mL、1mmol）を添加した。混合物を室温で50分間撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 20:1）によって精製して2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、55%）を得た。LCMS m/z = 316.0 [M+H]+.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000317
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.55mmol）およびKSAc（75mg、0.66mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（151mg、0.66mmol）およびEt3N（0.15mL、1.1mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 10:1）によって精製して2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（76mg、31%）を得た。LCMS m/z = 446.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.03 - 3.83 (m, 4H), 3.36 - 3.32 (m, 2H), 2.74 - 2.61 (m, 2H), 2.17 - 2.08 (m, 1H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 1.02 - 0.91 (m, 2H).
実施例111：
2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000318
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、35mg、0.09mmol）およびトリエチルアミン（0.03mL、0.19mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に、4-メチル-1,4-ジアゼパン-5-オン塩酸塩（16mg、0.10mmol）を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄し、水相をEtOAc（20mL）で洗浄し、合わせた抽出物をブライン（2×25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジエチルエーテルで混和し、50℃で減圧下にて乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（17mg、43%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 447.2 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.54 - 7.31 (m, 6H), 5.54 (s, 1H), 4.13 - 3.90 (m, 4H), 3.64 (br s, 2H), 2.89 - 2.74 (m, 7H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例112：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-[6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)スルファニル-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000319
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、117mg、0.29mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液を、N1-Boc-1,4-ジアゼパン（0.12mL、0.64mmol）で処理し、室温で3時間撹拌した。生成混合物をSiO2（0.9g）上へロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（12gのRediSepカートリッジ、0-10%のMeOH/CH2Cl2で溶離）によって精製して4-[6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)スルファニル-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（118mg、77%収率）を無色ガラスとして得た。LCMS m/z = 519 [M-H]-.
第2工程：2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド, 塩酸塩
Figure 0007051829000320
4-[6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)スルファニル-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（111mg、0.21mmol）のCH2Cl2（0.5mL）溶液を、ジエチルエーテル中2MのHCl（0.3mL、0.6mmol）およびMeOH（2mL）で処理し、続いてさらなる量のジエチルエーテル中2MのHCl（0.7mL、1.4mmol）を添加し、室温で18時間撹拌した。溶液を45℃にて蒸発により1mLの量まで濃縮し、次いでメタノール中3MのHCl（1mL）で30分間処理し、次いで濃縮した。残留物をジエチルエーテルで混和し、蒸発乾固させて2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（87mg、89%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 419.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (br s, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.55 - 7.31 (m, 6H), 5.51 (s, 1H), 4.23 - 4.10 (m, 2H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.30 - 3.12 (m, 3H), 2.93 - 2.68 (m, 2H), 2.18 (br s, 2H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例113：
2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000321
3,3,3-トリフルオロプロパナール水和物（0.31mL、3.08mmol）、N-メチルモルホリン（0.68mL、6.15mmol）および2-シアノチオアセトアミド（0.62g、6.15mmol）を混合して、エタノール（10mL）中に溶解させた。得られた橙色溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。生成混合物を減圧下で濃縮し、エタノール/イソヘキサン/ジエチルエーテル混合物で結晶化する試みは、固体として所望の生成物に得ることに失敗し、橙色油（282mg）をもたらし、これをさらに精製することなく使用した。この油（250mg）および2-クロロ-2-フェニルアセトアミド（121mg、0.72mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を、周囲温度で72時間撹拌した。混合物を水でクエンチし、EtOAc中へ抽出した後、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液、続いて水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、赤色油を得て、これを２つの部分に分けた。約60mgを、分取HPLCによって精製して2-[[6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（4.5mg）をクリーム色固体として得た。LCMS m/z = 390 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (br s, 1H), 7.85 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (q, J=10.5 Hz, 2H).
粗粗製油の残部を、イソヘキサンで混和し、減圧下で濾過し、イソヘキサンで洗浄して2-[[6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（180mg）を褐色結晶質固体として得た。
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000322
2-[[6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（180mg、0.46mmol）の無水アセトニトリル（10mL）撹拌懸濁液を、臭化銅(II)（175mg、0.78mmol）および亜硝酸tert-ブチル（0.1mL、0.8mmol）で処理し、次いで窒素ガス雰囲気下で70℃にて20分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc（20mL）で希釈し、ブライン（10mL）、続いて水（10mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して深緑色油を得た。イソヘキサン：ジエチルエーテル（1:1、約50mL）で撹拌することにより、固体の沈殿物を得た。混合物を濾過し、溶液を減圧下で濃縮して緑色油（54mg）を得た。48mgのこの油およびトリエチルアミン（0.03mL、0.23mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（17mg、0.12mmol）を添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈して、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（25mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-[[3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（5.7mg）を黄色膜として得た。LCMS m/z = 517.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.62 - 7.33 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 4H), 3.95 - 3.80 (m, 4H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 3.07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.22 (m, 2H).
実施例114：
(2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000323
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、333mg、1.47mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）撹拌溶液を、20℃で一度に(R)-2-アミノ-2-フェニルアセトアミド（446mg、2.97mmol）で処理した。2時間後、混合物をEtOAc（100mL）で希釈し、水（3×100mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、疎水性フリットに通して乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（511mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 338 [M-H]-.
第2工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000324
2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（44mg、0.31mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）溶液を、(R)-2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（48mg、0.14mmol）で処理して、室温で1時間撹拌した。混合物をSiO2（1g）上へロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、0-25%の(5%NH3を含有するメタノール)/CH2Cl2で溶離）によって精製し、続いてジエチルエーテルで混和して(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド（56mg、89%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 446 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.51 - 7.25 (m, 6H), 7.11 (br d, J=5.7 Hz, 1H), 5.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 4.52 (br s, 1H), 3.74 (br s, 4H), 3.50 (br s, 2H), 3.21 - 2.52 (m, 8H), 2.05 - 1.75 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例115：
2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(S)-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000325
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、238mg、1mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温で(S)-ピロリジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（186mg、1mmol）、続いてトリエチルアミン（101mg、1mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水（50mL）で希釈し、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、減圧下で濃縮して(S)-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、77%）を褐色油として得た。LCMS m/z = 409.9 [M+Na]+.
第2工程：((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000326
(S)-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.77mmol）およびKSAc（106mg、0.92mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（212mg、0.92mmol）およびEt3N（155mg、1.54mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）で希釈し、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM中0-2%のMeOH）によって精製して((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（280mg、70%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 518.8 [M+H]+.
第3工程：2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000327
((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（280mg、0.54mmol）のDCM（6mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（3mL）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濃縮し、水（50mL）へ注ぎ、NaHCO3飽和水溶液で（pH=9まで）塩基性化し、DCM（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：MeOH 20:1）によって精製して2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド（80mg、36%）を白色固体として得た。 LCMS m/z = 418.9 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.90 (br s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 4.01 - 3.70 (m, 3H), 3.65 - 3.44 (m, 3H), 2.16 - 1.92 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.17 - 1.08 (m, 2H), 0.96 - 0.90 (m, 2H).
実施例116：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000328
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）および2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-2-カルボン酸tert-ブチル塩酸塩（24mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.03mL、0.22mmol）を添加した。得られた混合物を2時間撹拌し、次いでEtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。その物質をSiO2（0.5g）上へロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、溶離液としてCH2Cl2中0-10%のMeOHを用いる）によって精製して無色油を得た。その油をCH2Cl2（2mL）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.73mmol）を添加した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をジエチルエーテルで混和し、減圧下で50℃にて乾燥させた。分取HPLCによるさらなる精製により2-[[3,5-ジシアノ-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（13mg、37%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 473 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.05 - 3.67 (m, 4H), 3.38 (br s, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 4H), 1.61 (br s, 2H), 1.56 - 1.45 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例117：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000329
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）および2,3,4,5,7,8,9,9a-オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン（12mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.02mL、0.16mmol）を添加し、得られた混合物を1時間撹拌した。水（5mL）を添加し、30分間撹拌を続け、沈殿物を濾過し、水（3×10mL）で洗浄し、減圧下で50℃にて乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（29mg、84%収率）のジアステレオマーの混合物をオフホワイトの粉末として得た。LCMS m/z = 459 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 - 7.86 (m, 1H), 7.48 - 7.25 (m, 6H), 5.50 - 5.40 (m, 1H), 4.72 - 4.47 (m, 1H), 4.37 - 3.99 (m, 2H), 3.96 - 3.67 (m, 2H), 3.69 - 3.40 (m, 3H), 3.14 - 2.90 (m, 2H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 1H), 2.10 (br s, 2H), 2.02 - 1.60 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 3H).
実施例118：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000330
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）および2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン塩酸塩（17mg、0.08mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.03mL、0.22mmol）を添加し、得られた混合物を18時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（15mg、41%収率）のジアステレオマーの混合物を白色粉末として得た。LCMS m/z = 487.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.95 - 3.84 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 2H), 2.80 - 2.70 (m, 2H), 2.32 - 2.19 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.73 - 1.43 (m, 6H), 1.33 (br s, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例119：
2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩
Figure 0007051829000331
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、27mg、0.07mmol）および2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカンジ塩酸塩（21mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.04mL、0.27mmol）を添加した。反応混合物を18時間前撹拌した後、EtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取HPLCによって精製し、得られた残留物をDCM中に溶解させ、疎水性フリットに通して濾過し、減圧下で溶媒を除去した。続いて残留物をMeOH（2mL）中に溶解させ、メタノールHCl（3M、0.4mL）を添加した。溶媒を除去し、所望の生成物をジエチルエーテルで混和し、減圧下で50℃にて乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-6-[2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル]-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（18mg、47%収率）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 527.4 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (br s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.06 - 3.88 (m, 2H), 3.88 - 3.71 (m, 2H), 3.60 - 3.43 (m, 2H), 3.17 - 3.01 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 5H), 2.06 - 1.74 (m, 6H), 1.48 (br s, 2H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.66 (br d, J=7.8 Hz, 2H), 0.54 - 0.30 (m, 2H).
実施例120：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000332
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）およびN,N-ジメチル-3-ピペラジン-1-イル-プロパン-1-アミン（15mg、0.09mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.02mL、0.16mmol）を添加して、反応混合物を室温で72時間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、ジクロロメタン中0-10%の（5%のアンモニアを含有するメタノール）を溶離液として用いる）によって精製し、続いて分離した生成物をジエチルエーテルで混和し、続いて、減圧下で乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（20mg、54%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 490.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 4H), 2.80 - 2.71 (m, 2H), 2.47 - 2.45 (m, 2H), 2.40 - 2.24 (m, 6H), 2.22 (s, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例121：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸
Figure 0007051829000333
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、27mg、0.07mmol）および3-(4-ピペリジル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（19mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.02mL、0.15mmol）を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、ジクロロメタン中0-10%のメタノールを溶離液として用いる）によって精製した。得られた残留物をジクロロメタン（2mL）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.73mmol）を添加し、続いて混合物を周囲温度で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をジエチルエーテルで混和し、減圧下50℃で乾燥させ、2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ピロリジン-3-イル-1-ピペリジル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸（34mg、86%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 473.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (br s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 3.42 - 3.17 (m, 3H), 3.24 - 2.95 (m, 4H), 2.85 - 2.71 (m, 3H), 2.15 - 1.88 (m, 2H), 1.87 - 1.71 (m, 2H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例122：
2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; 2,2,2-トリフルオロ酢酸
Figure 0007051829000334
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、25mg、0.06mmol）および4-(4-ピペリジル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（18mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.02mL、0.12mmol）を添加した。得られた混合物を3時間撹拌した。生成混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム溶液（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をジクロロメタン中に溶解させ、シリカゲル（0.5g）上に吸収させ、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、ジクロロメタン中0-10%のメタノールを溶離液として用いる）によって精製した。回収した残留物をジクロロメタン（2mL）中に溶解させ、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.73mmol）を添加した。反応物を室温で30分間撹拌して濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルで混和し、減圧下で50℃にて乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(4-ピペリジル)-1-ピペリジル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;2,2,2-トリフルオロ酢酸（30mg、80%収率）を白色固体として得た。LCMS: 487.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (br s, 1H), 8.25 - 8.04 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.73 - 4.53 (m, 2H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 3.21 - 2.97 (m, 2H), 2.88 - 2.68 (m, 4H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.62 - 1.40 (m, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例123：
2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程： (2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000335
1-ベンジルピペラジン（500mg、2.84mmol）のアセトニトリル（30mL）溶液に、 (2-ブロモエチル)カルバミン酸tert-ブチル（950mg、4.26mmol）およびK2CO3（784mg、5.68mmol）を添加した。混合物を70℃で12時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 20:1）によって精製して (2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（730mg、81%）を油として得た。LCMS m/z = 320.0 [M+H]+.
第2工程：(2-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000336
(2-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（730mg、2.3mmol）のMeOH（20mL）溶液に、Pd/C（73mg）を添加した。混合物を水素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して400mgの残留物を得た。室温で2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、393mg、1.75mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に上記残留物およびEt3N（0.24mL 1.75mmol）を添加した。混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル40:60）によって精製して、 (2-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（560mg、77%）を得た。LCMS m/z = 419.0 [M+H]+.
第3工程：(2-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000337
(2-(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.72mmol）およびKSAc（98mg、0.86mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（8mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、197mg、0.86mmol）およびEt3N（0.2mL、1.44mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で希釈した。沈殿した固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 20:1）によって精製して、(2-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（210mg、53%）を得た。LCMS m/z = 549.8 [M+H]+.
第4工程：2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000338
(2-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（210mg、0.38mmol）のDCM（4mL）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（3mL）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM：MeOH 5:1）によって精製して2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（135mg、79%）を得た。LCMS m/z = 449.8 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.45 - 7.37 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.06 - 3.96 (m, 4H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 6H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).4Hは観察されなかった。
実施例124：
2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000339
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例30の第1工程に記載、1.2g、3.1mmol）およびチオ酢酸カリウム（423mg、3.71mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）混合物を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、850mg、3.71mmol）およびEt3N（939mg、9.3mmol）を反応物に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（100mL）中に注ぎ、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：CH2Cl2 1:80）によって精製して4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.45g、90%）を褐色油として得た。LCMS m/z = 518.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000340
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.45g、2.79mmol）およびトリフルオロ酢酸（2mL）のジクロロメタン（6mL）混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残留物を水（100mL）へ注ぎ、飽和NaHCO3溶液でpH9まで塩基性化し、DCM（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（1.0g、85%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 419.0 [M+H]+.
第3工程： (3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000341
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（500mg、1.19mmol）、 (3-ブロモプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（341mg、1.43mmol）、K2CO3（328mg、2.38mmol）のアセトニトリル（10mL）混合物を70℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール30:1）によって精製して (3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（200mg、29%収率）を褐色油として得た。LCMS m/z = 576.0 [M+H]+.
第4工程：2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000342
(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（200mg、0.34mmol）およびトリフルオロ酢酸（1mL）のジクロロメタン（5mL）混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（50mL）へ注ぎ、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加することにより塩基性化し、CH2Cl2（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（CH2Cl2：メタノール30：1）によって精製して2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg、48%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 475.9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 4.55 - 3.55 (m, 4H), 3.33 - 2.99 (m, 8H), 2.25 - 2.10 (m, 3H), 1.30 - 1.23 (m, 2H), 1.16 - 1.07 (m, 2H). 4Hは観察されなかった。
実施例125：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000343
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、500mg、2.1mmol）および1-メチル-4-(ピペリジン-4-イルメチル)ピペラジン（500mg、2.5mmol）をジクロロメタン（100mL）中に溶解させ、トリエチルアミン（250mg、2.5mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。混合物をブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（700mg、1.8mmol）を得た。LCMS m/z = 398.8 [M+H]+.
第2工程：4-シクロプロピル-2-メルカプト-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000344
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg、1.8mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（208mg、1.8mmol）を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いで混合物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（700mg、1.8mmol）を得た。LCMS m/z = 396.9 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000345
4-シクロプロピル-2-メルカプト-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg、1.7mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）中に溶解させ、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、500mg、1.9mmol）および炭酸カリウム（300mg、1.9mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで混合物を酢酸エチル（200mL）で希釈し、ブライン（2×100mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して表題化合物（200mg、17.3%）を得た。LCMS m/z = 529.8 [M+H]+. 1H-NMR (400 MHz, methanol-d4) δ ppm 7.54 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.66 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 3.41 (s, 4H), 3.18 (td, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.64 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 4H), 1.43 - 1.29 (m, 3H), 1.28 - 1.21 (m, 2H), 1.14 - 1.03 (m, 2H).2Hは観察されなかった。
実施例126：
2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000346
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、21mg、0.05mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液を、1-アセチルピペラジン（20mg、0.16mmol）で処理して、周囲温度で18時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル（0.9g）上へドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、0-5%のMeOH/CH2Cl2で溶離）によって精製して2-[[6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（22mg、0.049mmol、94%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 449 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 6H), 5.54 (s, 1H), 4.05 - 3.79 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.17 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例127：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000347
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例51の第2工程に記載、200mg、0.57mmol）の無水アセトニトリル（10mL）撹拌懸濁液を、臭化銅(II)（217mg、0.97mmol）、および亜硝酸tert-ブチル（0.12mL、1mmol）で処理し、次いで窒素ガス雰囲気下で70℃まで20分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、シリカゲル（1.2g）上へ直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、20-100%のEtOAc/イソヘキサンで溶離）によって精製して92mgの粗製の淡緑色固体を得たが、これは分解性で不安定に見えた。粗製固体（35mg）のテトラヒドロフラン（4mL）およびエタノール（1mL）溶液を、ジメチルアミン溶液（メタノール中2M、0.01mL、0.21mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して2-[[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（7.2mg）をクリーム色固体として得た。LCMS m/z = 376.1 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.22 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.28 - 1.95 (m, 1H), 1.24 - 0.87 (m, 4H).
実施例128：
2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
Figure 0007051829000348
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（250mg、1.34mmol）のDCE（10mL）懸濁液に、周囲温度で塩化チオニル（0.29mL、4.02mmol）を添加し、反応混合物を1時間還流状態にて加熱した。生成混合物を減圧下で濃縮して粗製2-クロロ-2-(4-クロロフェニル)アセチルクロリド（244mg）をクリーム色固体として得て、これを精製しなかった。クリーム色固体（240mg）を周囲温度で水酸化アンモニウム溶液（10mL、157.66mmol）中に溶解させ、反応混合物をHClガスの発生が終わるまで、還流状態にて加熱した。生成混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで混和して2-クロロ-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド（78mg）をクリーム色固体として得たが、これは不安定であるために十分に特徴づけられなかった。2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-スルファニル-ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、25mg、0.11mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中に溶解させ、続いて2-クロロ-2-(4-クロロフェニル)アセトアミド（24mg、0.12mmol）、次いで炭酸水素ナトリウム（20mg、0.24mmol）を添加した。反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。生成混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を減圧下で水、続いてジエチルエーテルで洗浄して2-(4-クロロフェニル)-2-[[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]アセトアミド（13mg、0.0325mmol）を、クリーム色固体として得た。LCMS m/z = 398.1 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 - 7.36 (m, 4H), 6.58 (br s, 1H), 5.48 (br s, 1H), 5.43 (s, 1H), 3.42 (s, 6H), 2.94 (q, J=7.7 Hz, 2H), 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例129：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000349
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、15mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、1-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン（0.012mL、0.09mmol）で処理し、周囲温度で18時間撹拌した。生成混合物を、SiO2（0.9g）上へドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、(0-10%のMeOH、0-1%のNH3)/CH2Cl2で溶離）によって精製して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（12mg、0.0266mmol、71%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 451 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J=6.7 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.59 - 4.40 (m, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 4H), 3.66 - 3.44 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例130：
2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000350
2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例51の第2工程に記載、200mg、0.57mmol）の無水アセトニトリル（10mL）撹拌懸濁液を、臭化銅(II)（217mg、0.97mmol）、および亜硝酸 tert-ブチル（0.12mL、1mmol）で処理し、次いで窒素ガス雰囲気下で70℃まで20分間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、シリカゲル（1.2g）上へ直接ロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、20-100%のEtOAc/イソヘキサンで溶離）によって精製して92mgの粗製の淡緑色固体を得たが、これは分解性で不安定に見えた。粗製固体（50mg）のテトラヒドロフラン（1mL）およびエタノール（0.5mL）溶液を、モルホリン（0.03mL、0.29mmol）で処理し、周囲温度で30分間撹拌した。生成混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLC（高pH）によって精製して2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（8.8mg、0.0210mmol）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 418.1 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.44 - 7.20 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 3.93 - 3.81 (m, 4H), 3.74 - 3.66 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.17 - 1.10 (m, 2H), 1.01 - 0.94 (m, 2H).
実施例131：
2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000351
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、15mg、0.04mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）溶液を、N-ベンゾイルピペラジン（17.78mg、0.09mmol）で処理し、周囲温度で18時間撹拌した。生成混合物を、SiO2（0.9g）上へドライロードし、シリカゲルクロマトグラフィ（4gのRediSepカートリッジ、0-10%のMeOH、0-1%のNH3/CH2Cl2で溶離）によって精製し、続いてジエチルエーテルで混和して2[[6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（13mg、0.0255mmol、68%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 509.1 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (br s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 7H), 7.43 - 7.30 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.77 (br s, 2H), 3.52 (br s, 2H), 2.78 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.22 (t, J=7.3 Hz, 3H).
実施例132：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000352
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、27mg、0.07mmol）および(5S,6S)-1-メチルスルホニル-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オール（17.34mg、0.07mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、トリエチルアミン（0.02mL、0.15mmol）を添加した。反応混合物を72時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、ブライン（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をDMSO中に溶解させ、分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（4mg、11%収率）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 533.3 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 - 7.30 (m, 6H), 7.07 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.81 (dd, J=4.5, 10.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 1H), 4.08 - 3.83 (m, 1H), 3.70 - 3.52 (m, 1H), 3.45 - 3.26 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.56 - 2.21 (m, 2H), 2.07 - 1.70 (m, 3H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例133：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000353
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.070mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）混合物に、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩（13mg、0.08mmol）、続いてトリエチルアミン（0.023mL、0.16mmol）を添加した。反応混合物を17時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（3×20mL）、飽和塩化ナトリウム水溶液（25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をジエチルエーテルで混和し、減圧下にて50℃で乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（22mg、67%）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 440.2 [M-H]-. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.96 (br t, J=5.5 Hz, 4H), 2.86 - 2.70 (m, 2H), 2.29 - 2.03 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例134：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(R)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000354
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、600mg、2.65mmol）および(R)-ピロリジン-3-オール（231mg、2.65mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、トリエチルアミン（0.370mL、2.65mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水（100mL）へ注ぎ、酢酸エチル（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して(R)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（560mg、76%収率）を淡色固体として得た。LCMS m/z = 277.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000355
(R)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.81mmol）およびチオ酢酸カリウム（248mg、2.17mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、497mg、2.17mmol）およびトリエチルアミン（0.504mL、3.61mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで水（50mL）へ注ぎ、酢酸エチル（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH：DCM 1:50）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（400mg、54%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408.0 [M+H]+.
第3工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000356
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（300mg、0.736mmol）を、キラル分取HPLC（カラムchiralpak-IB、溶離液ヘキサン-EtOH（ジエチルアミン含有））によって分離し、(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg）を得た。LCMS m/z = 408.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.23 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.01 - 3.66 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例135：
2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-2-オレ-トアンモニウム
Figure 0007051829000357
フラン-2-カルバルデヒド（13.9g、145mmol）および2-シアノアセトアミド（12.16g、145mmol）の水（150mL）溶液に、水酸化アンモニウム（7.99mL、25%、水溶液）を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケーキを冷メタノールで洗浄した。固体をメタノールで混和し、オーブンで乾燥させて3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-2-オレ-トアンモニウム（13g、粗製）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 226.1 [M]-.
第2工程：2,6-ジクロロ-4-(フラン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000358
3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-ヒドロキシピリジン-2-オレ-トアンモニウム（9g、36.8mmol）を、シールドチューブ中のPOCl3（90mL）にゆっくりと添加した。混合物を150℃で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を氷水へ注いだ。固体を濾過によって回収し、乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（DCM-ヘキサン0-10%によって溶離される）によって精製して2,6-ジクロロ-4-(フラン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、5%）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 - 7.88 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H).
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000359
2,6-ジクロロ-4-(フラン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.76mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（82mg、0.72mmol）、続いてトリエチルアミン（0.105mL、0.76mmol）を滴下した。反応物を室温で1時間撹拌した。KSAc（104mg、0.91mmol）を混合物に添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、208mg、0.91mmol）およびトリエチルアミン（0.21mL、1.52mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM 0-10%によって溶離される）によって精製し、ジエチルエーテルで混和して2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド（26mg、7.12%）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 473.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.72 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 6H), 6.65 (s, 2H), 5.63 (br s, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.15 - 3.82 (m, 4H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.79 - 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.07 (m, 2H).
実施例136：
2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000360
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、316mg、1.400mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、1.400mmol）およびトリエチルアミン（142mg 1.400mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をDCM（50mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（320mg、57%収率）を褐色油として得た。LCMS m/z = 426.0 [M+Na]+.
第2工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000361
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（320mg、0.792mmol）のDMF（4mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（136mg、1.188mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、123mg（0.305mmol）の(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチルを出発物質として用いて実施した同様の反応物と合わせた。合わせた反応物に、炭酸カリウム（303mg、2.192mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、377mg、1.644mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水（60mL）で希釈し、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（石油エーテル/酢酸エチル= 1/1）上で精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（540mg、1.010mmol）を得た。LCMS m/z = 535.2 [M+H]+.
第3工程：2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000362
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、0.430mmol）を、トリフルオロ酢酸（1mL）のジクロロメタン（10mL）溶液に添加した。溶液を室温で6時間撹拌した。pHを7-8に調節した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、生成物2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（130mg、70%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 435.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 3H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.36 - 4.09 (m, 2H), 3.79 - 3.61 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例137：
2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：(2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000363
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.212g、5.36mmol）、(2-オキソ-2-(ピペリジン-4-イルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.38g、5.36mmol）およびトリエチルアミン（1.085g、10.73mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAc(1/1)で溶離するシリカゲルカラム上で精製して1.5gの残留物を得た。この残留物（0.9g）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.276g、2.416mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで室温にてK2CO3（0.557g、4.03mmol）で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.699g、3.02mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc/ヘキサン(1/1)で混和して(2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.6g）を得た。LCMS m/z = 578.3 [M+H]+.
第3工程：2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000364
(2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.55g）のジクロロメタン（10mL）溶液に、0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸（868mg、7.62mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物を分取HPLC（Me-CN/TFA 0.1%で溶離される）によって精製して2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（120mg）を得た。LCMS m/z = 478.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.56 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 1.94 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例138：
(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：4-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)アセトアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
Figure 0007051829000365
4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（6.4g、27.3mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（5.17g、27.3mmol）、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-オール（4.43g、32.8mmol）、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン（5.09g、32.8mmol）および4-メチルモルホリン（5.53g、54.6mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）混合物を、室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をヘキサン/EtOAcで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸(S)-ベンジル（8.6g、58%収率）を得た。LCMS m/z = 428.1 [M+Na]+.
第2工程： 1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イルカルバミン酸(S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000366
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸(S)-ベンジル（2.34g、5.77mmol）のメタノール（50mL）溶液に、室温で10%のPd/C（0.7g）を添加した。混合物をH2下で室温にて一晩撹拌し、次いで濾過し、減圧下で濃縮して、粗製(1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル（1.56g）を得た。LCMS m/z = 272.2 [M+H]+.
第3工程：(S)-1-(1-(6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000367
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.300g、5.75mmol）、(1-オキソ-1-(ピペリジン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル（1.56g、5.75mmol）およびトリエチルアミン（1.163g、11.50mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン/EtOAc(1/1)で溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して (1-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル（1.8g、3.90mmol、68%収率）を得た。 (1-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸(S)-tert-ブチル（920mg、1.996mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（274mg、2.395mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌し、次いで室温でK2CO3（552mg、3.99mmol）で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、692mg、2.99mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc/ヘキサン(1/1)で混和して((2S)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（0.7g）を得た。LCMS m/z = 592.3 [M+H]+.
第4工程：(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000368
((2S)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（0.65g、1.098mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸（1.253g、10.98mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCカラム（Me-CN/TFA 0.1%で溶離される）によって精製して(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩（110mg、17%収率）を得た。LCMS m/z = 492.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.44 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.98 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 1.36 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例139：
2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド ギ酸塩
第1工程：3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸
Figure 0007051829000369
3-アミノオキセタン-3-カルボン酸（800mg、6.83mmol）、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド（507mg、5.56mmol）、二炭酸ジ-tert-ブチル（1640mg、7.51mmol）のアセトニトリル（30mL）混合物を、50℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸（1.3g、88%収率）を得た。LCMS m/z = 218.1 [M+H]+.
第2工程：(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000370
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸（120mg、0.552mmol）、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例55に記載、247mg、0.608mmol）、N-((エチルイミノ)メチレン)-N,N-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン（103mg、0.663mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）中へ添加し、30℃で4時間撹拌した。次いで、水（30mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、69%収率）を得た。LCMS m/z = 628.2 [M+Na]+.
第3工程：2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド ギ酸塩
Figure 0007051829000371
(3-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボニル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（230mg、0.380mmol）をジクロロメタン（20mL）中に添加し、続いて2,2,2-トリフルオロ酢酸（3mL、39.5mmol）を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで水（30mL×2）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド ギ酸塩（100mg、48%収率）を得た。LCMS m/z = 506.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.44 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.90 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.64-3.58 (m, 2H), 3.49-3.44 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例140：
4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000372
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例143の第2工程に記載、1g、2.378mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、HATU（0.904g、2.378mmol）、トリエチルアミン（0.241g、2.378mmol）および4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4カルボン酸（0.583g、2.378mmol）を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、残留物をヘキサン/EtOAcで溶離されるシリカゲルカラム上で精製した。得られたBoc誘導体をDCM（20mL）中に溶解させ、TFA（2g）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩（120mg、0.181mmol、8%収率）を得た。LCMS m/z = 548 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 3H), 8.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.53 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.33 (dd, J = 11.5, 6.3 Hz, 2H), 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.33 - 2.20 (m, 2H), 1.89 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例141：
2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000373
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例55に記載、800mg、1.968mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、HATU（748mg、1.968mmol）、トリエチルアミン（199mg、1.968mmol）および4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)テトラヒドロ-2H-ピラン-4カルボン酸（483mg、1.968mmol））を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上にロードし、これをヘキサン/EtOAcで溶離してBoc誘導体を得た。Boc誘導体をDCM（5mL）およびTFA（2g）中に溶解させ、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取HPLCによって精製して2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（120mg、9%収率）を得た。LCMS m/z = 534 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (s, 3H), 7.97 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 4.01 (s, 4H), 3.94 - 3.65 (m, 8H), 2.79 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H), 1.77 (d, J = 14.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例142：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(2-(ジメトキシメチレン)マロノニトリル)
Figure 0007051829000374
エテン-1,1,2,2-テトラカルボニトリル（10.23g、80mmol）、尿素（1.439g、23.96mmol）およびメタノール（30.7mL、759mmol）の反応混合物を、50分間撹拌した。エーテル（150mL）を反応混合物に添加し、次いで60分間撹拌しながら-78℃まで冷却した。固体を濾過し、冷エーテル/ヘキサンで洗浄して2-(ジメトキシメチレン)マロノニトリル（8.35g、60.5mmol、76%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 138.9 [M+H]+.
第2工程：2-アミノ-6-クロロ-4-メトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000375
マロンニトリル（0.488g、7.38mmol）およびカリウムtert-ブトキシド（0.870g、7.60mmol）のメタノール（15mL）反応混合物を、50℃で30分間撹拌し、次いで2-(ジメトキシメチレン)マロノニトリル（1g、7.24mmol）のメタノール（15mL）溶液を混合物にゆっくりと添加した。反応混合物をさらに100分間50℃で加熱した。溶媒を減圧下で除去し、次いでアセトン（20mL）、続いて濃HCl（5mL、165mmol）を添加し、即座に沈殿物が生じた。反応混合物を45℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、固体を濾過し、次いで水で混和して2-アミノ-6-クロロ-4-メトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（322mg、1.544mmol、21%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 209.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000376
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、385mg、1.841mmol）およびNaBH4（87mg、2.301mmol）のエタノール（10mL）反応混合物を50℃で25分間加熱した（発泡は終止した）。反応混合物を室温まで冷却し、2-アミノ-6-クロロ-4-メトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（320mg、1.534mmol）のエタノール（15mL）スラリー溶液中に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固体を濾過して2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（517mg、1.417mmol、92%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 340.2 [M+H]+.
第4工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000377
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（515mg、1.518mmol）のアセトニトリル（60mL）スラリー溶液に、塩化銅(II)（377mg、2.81mmol）を添加した。混合物を50℃で5分間加熱し、亜硝酸tert-ブチル（0.334mL、2.81mmol）を滴下した。反応混合物を50℃で4時間加熱し、次いで室温にした。固体を濾過した。濾液を濃縮し、残留物をEtOAcおよび水と混合し、層を分離した。水層をEtOAで2回抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカ（40gのカラム、0-100%のEtOAc/ヘキサンを用いる）によって精製した。得られた画分を濃縮し、EtOAcで混和して2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（192mg、0.503mmol、33%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 359.1 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000378
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（195mg、0.511mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、2-（1,4-ジアゼパン-1-イル）エタン-1-オール（88mg、0.613mmol）を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-50%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（148mg、0.317mmol、62%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 467.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.84 - 1.92 (m, 2H), 2.52-2.56 (m, 2 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.70-2.89 (m, 2 H), 3.47 (q, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.78-3.94 (m, 4 H), 4.24 (s, 3 H), 6 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 7.29-7.43 (m, 4 H), 7.45-7.53 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H).
実施例143：
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程： (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000379
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）のエタノール（2mL）懸濁液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（292mg、1.460mmol）のエタノール（2.5mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で30分間撹拌した。次いで反応混合物を0℃まで温め、次いでチオ酢酸カリウム（227mg、1.991mmol）およびEt3N（0.462mL、3.32mmol）をさらなるエタノール（5mL）とともに反応混合物に添加した。次いで不均一性反応混合物を20℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、608mg、2.65mmol）を添加した。20℃で2.5時間撹拌した後、反応温度を40℃まで上昇させた。40℃で2.5時間撹拌した後、不均一性混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体をEtOH、水、EtOHおよび次いでEt2Oで洗浄した。次いで分離した物質を真空オーブンで乾燥させて(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（520mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 521.4 [M+H]+.
第2工程：2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000380
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（505mg、0.970mmol）を、4MのHCl（80mmol）のジオキサン（20mL）溶液中に懸濁させた。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、粗生成物をジオキサン中に懸濁させ、混合物を濾過した。固体をジオキサンで洗浄し、乾燥させて白色固体を得て、これをMeOH中に懸濁させ、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（149mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 421.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.50-7.54 (m, 2H), 7.31-7.41 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.41 (d, J=13.43 Hz, 2H), 3.25-3.31 (m, 2H), 2.87-2.96 (m, 1H), 2.75 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.84 (d, J=12.42 Hz, 2H), 1.24-1.38 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3H).（2Hが水により不明瞭）。
実施例144：
2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000381
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）のDCM（50mL）溶液に、(2-(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.771g、4.42mmol）およびトリエチルアミン（0.448g、4.42mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで濃縮して(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.4g、87%収率）を得た。LCMS m/z = 386.1 [M+Na]+.
第2工程：(2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000382
(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.4g、3.85mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（150mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.714g、6.25mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、これをDCM/MeOHで溶離して(2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、50%収率）を得た。LCMS m/z = 384.1 [M+Na]+.
第3工程： (2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000383
(2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、1.937mmol）のDMF（150mL）溶液に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1g、4.36mmol）および酢酸カリウム（190mg、1.937mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌し、水（100mL）を添加し、続いてEA（100mL×3）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残留物を分取HPLCによって精製して(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg、1.011mmol、52%収率）を得た。LCMS m/z = 517.1 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.45 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.20 (s, 3H).
第4工程：2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000384
(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（200mg、0.404mmol）のDCM（30mL）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（46.1mg、0.404mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによってさらに精製して2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（100mg、48%収率）を得た。LCMS m/z = 395.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 3H), 5.49 (s, 1H), 4.00 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.12 (dt, J = 11.4, 5.8 Hz, 2H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例145：
2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000385
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.7g、7.52mmol）のエタノール（30mL）懸濁液に、-20℃で機械的に撹拌しながら、2-(メチルアミノ)アセトアミド塩酸塩（1.0g、8.03mmol）およびEt3N（2.17mL、15.57mmol）のエタノール（30mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で45分間撹拌した。次いで反応混合物にチオ酢酸カリウム（1.3g、11.38mmol）およびEt3N（2.62mL、18.80mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を40℃まで温め、同温度で撹拌した。40℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却した。室温の反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、2.6g、11.34mmol）を添加した。反応物を40℃まで温め、同温度で3.5時間撹拌した。反応混合物を20℃まで冷却し、次いで濾過した。次いで固体を300mLのEtOH、続いて300mLの水で洗浄した。次いで得られた白色固体を、EtOH（200mL）、続いて100mLのEt2Oで再び洗浄した。次いで固体を真空オーブンで一晩乾燥させて2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（1.53g、3.75mmol、50%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 409.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.32-7.42 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 4.52 (d, J=17.49 Hz, 1H), 4.29 (d, J=17.24 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.48 Hz, 3H)
実施例146：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000386
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.31mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリエチルアミン（0.366mL、2.63mmol）、続いてアゼチジン-3-オール塩酸塩（144mg、1.31mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM（30mL）で希釈した。有機層を水（20mL）および飽和ブライン溶液（20mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 263.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000387
2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg、0.994mmol）およびチオ酢酸カリウム（227mg、1.987mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中に溶解させ、添加し、室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（275mg、1.987mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、485mg、1.987mmol）を、0℃で反応混合物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をHCl溶液（1N、100mL）および酢酸エチル（80mL）で希釈した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲル（100-200メッシュ、3-4%のメタノール/DCMで溶離）を用いて精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（120mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 394.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.84 (br s, 1 H), 7.51 (d, J = 6.80 Hz, 2 H), 7.41- 7.16 (m, 4 H), 5.87 (br d, J = 5.70 Hz, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 4.74-4.37 (m, 3 H), 4.16 (m, 2 H), 2.69 (q, J = 7.45 Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例147：
2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000388
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、4.3g、19.02mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（7.95mL、57.1mmol）、次いで2-(メチルアミノ)エタノール（1.43g、19.02mmol）を添加した。混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を水（30mL）に注ぎ、DCM（25mL×2）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をDCM/MeOH (100/1)を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリルを褐色固体（5.1g、86%収率）として得た。LCMS m/z = 265.0 [M+H]+.
第2工程：2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000389
2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.1g、7.93mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（1.359g、11.90mmol）、次いでK2CO3（3.29g、23.80mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1.923g、8.39mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水（40mL）に注ぎ、酢酸エチル（40mL×2）で抽出した。有機相を濃縮乾固し、残留物をDCM/MeOH (50/1)を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（600mg、1.517mmol、18%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 396.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.31-7.40 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 1.21 (m, 3H).
実施例148：
2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド
第1工程： (1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000390
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロピオン酸（410mg、2.017mmol）およびHATU（1151mg、3.03mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）中に溶解させ、トリエチルアミン（408mg、4.03mmol）を添加した。次いで2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例143の第2工程に記載、848mg、2.017mmol）を添加した。溶液を室温で12時間撹拌した。溶液を水（60mL）および酢酸エチル（60mL）で希釈した。有機相を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム上で精製して(1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（900mg、74%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 628.2 [M+Na]+.
第2工程：2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド
Figure 0007051829000391
(1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（850mg、1.403mmol）を、トリフルオロ酢酸（1mL）のジクロロメタン（10mL）溶液中に溶解させた。溶液を室温で3時間撹拌した。溶液を飽和NaHCO3溶液（30mL）でクエンチし、酢酸エチル（30mL）で抽出した。有機相を水（30mL）およびブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物をDCM/MeOH(10/1)を用いたシリカゲルカラム上で精製して2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド（129mg、18%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 506.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.28 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.49 (t, J = 13.4 Hz, 2H), 3.97 - 3.78 (m, 1H), 3.37 - 3.24 (m, 3H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.02 (s, 2H), 1.87 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 1.64 - 1.42 (m, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 9H).
実施例149：
2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000392
(2-(ピリジン-4-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.9g、7.97mmol）を酢酸（20mL）中に溶解させ、酸化白金（IV）（0.030g、0.132mmol）を添加した。混合物をH2（0.4MPa）下で12時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（2g、98%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.84 (s, 1H), 3.49-3.45 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 2H), 3.36-3.33 (m, 4H), 2.79-2.73 (m, 2H), 1.86-1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
第2工程： (2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000393
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、925mg、4.09mmol）および(2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1000mg、0.409mmol）をDCM（20mL）中に溶解させ、トリエチルアミン（0.507mL、4.09mmol）を添加した。溶液を室温で12時間撹拌した。水（20mL）を添加し、分離した有機相をブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮して(2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1360mg、77%収率）を得た。LCMS: m/z = 456.1 [M+Na]+.
第3工程：(2-((1-(5-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-2,4-ジシアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000394
(2-((1-(5-クロロ-2,4-ジシアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.691mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）中に溶解させ、チオ酢酸カリウム（118mg、1.037mmol）を添加した。溶液を室温で1時間撹拌し、次いでK2CO3（191mg、1.383mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、238mg、1.037mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（40mL）で抽出した。有機相をブライン（30mL）で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、残留物を石油エーテル/酢酸エチル(1/1)を用いたシリカゲルカラム上で精製して(2-((1-(5-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-2,4-ジシアノ-3-エチルフェニル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、77%収率）を得た。LCMS: m/z = 586.8 [M+Na]+.
第4工程：2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000395
(2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.531mmol）をジクロロメタン（20mL）に添加し、2,2,2-トリフルオロ酢酸（100mg、0.877mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液を0℃で添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（100mg、33%収率）を得た。LCMS m/z = 465.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 2H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.70-3.62 (m, 5H), 3.03 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例150：
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000396
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例370の第2工程に記載、400mg、0.911mmol）のトリエチルアミン（0.190mL、1.367mmol）撹拌懸濁液に、リン酸トリエチル（4mL、0.911mmol）を添加し、反応混合物を0℃まで冷却した。5分後、POCl3（0.127mL、1.367mmol）を添加し、反応混合物を0℃で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を水（1.5mL）でクエンチし、10分間撹拌した。反応混合物をGraceマシンで精製し、純粋な画分を濃縮して110mg（65%および14%の存在比で2つのジアステレオマーに対応している2つのLCピークを有する）を得た。上記110mgの生成物を、類似の方法で調製された別個のバッチ由来の300mgの物質（14%および19%の存在比で2つのジアステレオマーに対応している2つのLCピークを有する）と合わせて、分取HPLC精製にかけた。純粋な画分を凍結乾燥させて、70mgのオフホワイトの固体を得たが、これはリン酸トリエチル残留ピークを示した。固体を5%のEtOAcのヘキサン（6mL）溶液、続いて10%のEtOAcのヘキサン（2×5mL）溶液、最後に20%のEtOAcのヘキサン（6mL）溶液で混和した。固体を減圧下で乾燥させて、リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（62mg）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 486.3 [M-H]-.1H NMR (D2O-Exchange) (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.58-7.51 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 3H), 5.68-5.58 (m, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.09-3.86 (m, 4H), 2.76-2.72 (m, 2H), 2.20-2.16 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.29-1.11 (m, 3H).
実施例151：
リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000397
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例147の第2工程に記載、300mg、0.759mmol）のトリエチルアミン（159μl、1.138mmol）懸濁液に、リン酸トリエチル（2583μl、15.17mmol）を添加し、混合物を0℃まで冷却した。次いで、三塩化ホスホリル（174mg、1.138mmol）を添加し、次いで混合物を0℃で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を水（1.5mL）でクエンチし、10分間撹拌した。次いでそれをNaOH（1M、20mL）で塩基性化し、酢酸エチル（40mL）で希釈し、10分間撹拌した。層を分離し、水層をHCl（1N、50mL）で酸性化し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、90mgの粗製化合物を得て、これを分取HPLC精製によって精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて15mgをオフホワイトの固体として得た。この物質を別個のバッチ由来の7mgの生成物と合わせた。合わせた物質を、アセトニトリル（2mL）および水（5mL）の中に溶解させた。この溶液を凍結させ、凍結乾燥させて、リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（15mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 474.3 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.87 (br s, 1H), 7.96 - 7.60 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 6.94 (br s, 1H), 6.52 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.00 - 3.88 (m, 2H), 3.86 - 3.72 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例152：
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000398
POCl3（0.067mL、0.716mmol）を、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例146の第2工程に記載、200mg、0.477mmol）、トリエチルアミン（0.100mL、0.716mmol）およびリン酸トリエチル（0.5mL、0.477mmol）の混合物に、0℃で滴下した。反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）でクエンチし、反応混合物のpHをNaOH（1N、40mL）をゆっくりと添加することによって、pH 約11に調整した。次いで反応混合物を酢酸エチル（2×30mL）で洗浄した。次いで水層をHCl（1N、30mL）でゆっくりとpH約1まで酸性化し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製を分取HPLCによって精製した。次いで純粋な画分を凍結乾燥させ、乾燥させてリン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（54mg、24%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 472.3 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.25 (s, 1H), 7.72 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.26 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 6.75 (bs, 2H), 5.63 (s, 1H), 4.89 - 4.77 (m, 1H), 4.77 - 4.56 (m, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 2.66 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例153：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
第1工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
Figure 0007051829000399
1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-オール（0.058g、0.430mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（0.560g、2.58mmol）およびEDC（0.494g、2.58mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.261g、2.58mmol）を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例224の第4工程に記載、0.2g、0.430mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM/MeOH (50/1)を用いたシリカゲルカラムによって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（250mg）を得た。LCMS m/z = 687.2 [M+Na]+.
第2工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
Figure 0007051829000400
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（230mg、0.346mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、室温で2,2,2-トリフルオロ酢酸（394mg、3.46mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25mL）、水（10mL）および飽和ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/MeOH (30/1)で溶離して2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（120mg、59%収率）を得た。LCMS m/z = 565.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.19 - 4.05 (m, 3H), 3.74 - 3.55 (m, 5H), 3.16 (s, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.03 - 1.77 (m, 5H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.88 (dd, J = 15.8, 6.8 Hz, 6H).
実施例154：
リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
Figure 0007051829000401
リン酸トリエチル（58.7mg、0.322mmol）および三塩化ホスホリル（148mg、0.967mmol）の混合物を0℃で撹拌し、10分後に得られた混合物を0℃で2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例224の第4工程に記載、150mg、0.322mmol）で処理した。得られた混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌し、次いで砕いた氷でクエンチした。得られた混合物をMe-CN（10mL）中に溶解させ、分取HPLC（Me-CN/ギ酸0.1%で溶離される）によって精製してリン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（90mg、0.163mmol、51%収率）を得た。LCMS m/z = 546.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.55-10.42 (br, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.43-7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.72-3.56 (m, 5H), 2.76 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例155：
リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
Figure 0007051829000402
POCl3（0.130mL、1.392mmol）を、0℃で2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例48、400mg、0.928mmol）、トリエチルアミン（0.194mL、1.392mmol）およびリン酸トリエチル（4mL、23.50mmol）の混合物に滴下し、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。1時間後、さらなるトリエチルアミン（0.194mL、1.392mmol）およびPOCl3（0.130mL、1.392mmol）を0℃で滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（70mL）でクエンチし、反応混合物のpHをNaOH（1N、50mL）をゆっくりと添加することでpH約11に調整した。溶液をEtOAc（2×30mL）で洗浄した。次いで水層を、HCl（1N、30mL）でpH 約1までゆっくりと酸性化し、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、乾燥させて粗生成物を得得た。粗製物質を分取HPLCにかけ、純粋な画分を凍結乾燥し、乾燥させて、リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（90mg、19%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 500.1 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (br s, 1 H), 7.58-7.44 (m, 2 H), 7.40-7.25 (m, 4 H), 5.56 (s, 1 H), 4.36-4.27 (m, 1 H), 4.04-3.93 (m, 2 H), 3.81-3.71 (m, 2 H), 2.74 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 1.99-1.83 (m, 2 H) , 1.70 (m, 2 H), 1.19 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例156：
N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程： (1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000403
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、3g、7.69mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、K2CO3（1.063g、7.69mmol）、次いでチオ酢酸カリウム（0.879g、7.69mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、さらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS m/z = 410.1 [M+Na]+.
第2工程：(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000404
上記混合物（実施例156の第1工程）に、N-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（6g、12.39mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（40mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をDCM-MeOH (50/1)を用いたカラムクロマトグラフィによって精製し、次いで生成物を酢酸エチル-石油エーテル(1/1)で再結晶化して(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（3.3g、6.01mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 549.2 [M+H]+.
第3工程：N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000405
(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.9g、5.29mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、0℃でTFA（3.26mL、42.3mmol）を添加した。混合物を25℃まで温め、4時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をメチル-t-ブチルエーテル（30mL）で希釈した。混合物を1時間撹拌し、濾過してN-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（2g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 449.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (br, 1H), 8.10 (s, 3H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.49 - 4.56 (m, 4H), 4.22 (m, 2H), 3.27 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.22 (m, 3H).
実施例157：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程： 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000406
トリエチルアミン（6.44g、63.6mmol）を、2-(ピペリジン-4-イル)酢酸メチル（4.0g、25.4mmol）のジクロロメタン（35mL）溶液に添加した。次いで二炭酸ジ-tert-ブチル（8.33g、38.2mmol）を、0℃で滴下した。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で一晩撹拌した。水（3×50mL）で洗浄した後、減圧下で濃縮して4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.7g、22mmol、87%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 158.1 [M+H-100]+ .
第2工程：4-(1-ブロモ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000407
4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.0g、19.43mmol）のTHF（5mL）溶液を、-78℃でLHMDS（THF中1.0M）（35.0 mL、35.0mmol）に添加し、反応混合物を-78℃で3時間撹拌した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（5.86g、35mmol）を滴下し、混合物を-78℃で1時間撹拌し、次いで臭素（3.76g、23.5mmol）を滴下した。混合物を-78℃で2時間撹拌し、次いで0℃まで温め、さらに30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いでH2Oで洗浄した。有機物質をNa2SO4上で乾燥させ、次いで乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去して4-(1-ブロモ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.7g、10mmol、52%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 358.1 [M+Na]+.
第3工程：4-(2-アミノ-1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000408
水酸化リチウム（0.236g、9.81mmol）の水（7.0mL）溶液を、4-(1-ブロモ-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.2g、6.5mmol）のMeOH（21mL）およびTHF（7mL）溶液に添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、白色固体得て、これを1N HClで酸性化した。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させた。乾燥剤を濾過し、溶媒を減圧下で除去して2-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸（1.0g）を黄色油として得た。この物質をさらに精製することなく次の工程で使用した。トリエチルアミン（0.471g、4.66mmol）およびカルボノクロリド酸イソブチル（0.636g、4.66mmol）を、2-ブロモ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)酢酸（1.0g、3.10mmol）の冷却した（0℃）ジクロロメタン25mL溶液に添加した。反応混合物を室温まで温め、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。水酸化アンモニウム（7.01g、200mmol）を添加した。反応混合物を5分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液（1×10mL）、1N HCl溶液（15mL）およびブライン（10mL）で洗浄した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4-(2-アミノ-1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、1.87mmol）を黄色油として得た。LCMS m/z= 343.0 [M+Na]+.
第4工程： 4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000409
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、0.482g、2.06mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.256g、2.24mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで4-(2-アミノ-1-ブロモ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.0g、1.9mmol）およびトリエチルアミン（0.473g、4.67mmol）を反応物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を30mLの水に注いだ。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色油として得た。残留物をシリカゲルカラム上へロードし、酢酸エチル/ヘキサン（1:2）で溶離して4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350mg、0.74mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z= 495.1 [M+Na]+ .
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000410
4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（350mg、0.74mmol）のDCM（3mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（3.0mL）を添加し、次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒およびTFAを減圧下で除去して黄色固体を得た。固体を分取TLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド（220mg、0.57mmol、76%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 373.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.42 (s, 6H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
実施例158：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000411
2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例55に記載、36mg、0.09mmol）のDCM（5mL）溶液を、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.02mL、0.11mmol）、続いて1-プロパンスルホニルクロリド（0.01mL、0.11mmol）で処理した。さらなるN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.004mL、0.02mmol）および1-プロパンスルホニルクロリド（0.003mL、0.02mmol）を、20時間後に添加した。さらに2時間後、混合物をEtOAc（15mL）で希釈し、NaOH水溶液（1M、5mL）、水（5mL）、HCl水溶液（2M、5mL）、水（5mL）およびブラインで洗浄し、次いで疎水性フリットに通して乾燥させ、濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで混和して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルスルホニルピペラジン-1-イル)-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（33mg、73%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 513.2 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ ppm 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.01 - 3.86 (m, 4H), 3.35 - 3.22 (m, 4H), 3.03 (br t, J=8.8 Hz, 2H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 2H), 1.19 (br t, J=7.5 Hz, 3H), 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例159：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000412
2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例55に記載、25mg、0.06mmol）のDCM（2mL）懸濁液を、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.013mL、0.080mmol）、次いでベンゼンスルホニルクロリド（0.009mL、0.07mmol）で処理した。20時間後、混合物をEtOAc（10mL）で希釈し、NaOH水溶液（0.5M、5mL）、水（5mL）、HCl水溶液（2M、5mL）、水（5mL）およびブラインで洗浄し、次いで疎水性フリットに通して乾燥させ、濃縮した。残留物をジエチルエーテルで混和し、2-[[6-[4-(ベンゼンスルホニル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（31mg、92%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 547.2 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.64 (m, 5H), 7.51 - 7.31 (m, 6H), 5.48 (s, 1H), 4.05 - 3.89 (m, 4H), 3.09 - 2.94 (m, 4H), 2.72 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.16 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例160：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000413
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、17mg、0.04mmol）のTHF（1mL）溶液を、(R)-3-ピロリジノール（0.009mL、0.11mmol）で処理し、室温で3時間撹拌し、次いでSiO2（0.9g）上へロードし、0-15%のMeOH/DCMで溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（12mg、70%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408.1 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.21 - 5.10 (m, 1H), 4.42 (br s, 1H), 4.01 - 3.72 (m, 4H), 2.74 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.03 - 1.84 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例161：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000414
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、680mg、3mmol）および2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン シュウ酸塩（480mg、1.5mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、0℃でEt3N（610mg、6mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。有機相を混合し、粗製2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（860mg）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。LCMS m/z = 303.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000415
粗製2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（860mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、KSAc（460mg、4mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（1.24g、9mmol）を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、2.06g、9mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をEtOAc（60mL）で希釈し、水（60mL）およびブライン（60mL）で洗浄した。有機相を混合し、次いで石油エーテル/EA（1/1～1/2）を用いたグラジエントクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（200mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 434.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.43 - 7.31 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 4.65 - 4.60 (m, 2H), 4.55 - 4.52 (m, 2H), 4.08 - 3.80 (m, 4H), 2.75 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 6 Hz, 3H).
実施例162：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000416
(2R)-2-[(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)アミノ]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例41の第1工程に記載、33mg、0.10mmol）のTHF（1mL）溶液を、N-エチルホモピペラジン（0.04mL、0.24mmol）で処理し、室温で19時間撹拌し、次いでSiO2（0.9g）上へロードし、0-15%の（MeOH中5%のNH3）/DCMのグラジエントで溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理した。精製した生成物をジエチルエーテルで混和して(2R)-2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ピリジル]アミノ]-2-フェニルアセトアミド（38mg、91%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 432.4 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.49 - 7.25 (m, 6H), 7.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 5.43 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.61 (m, 4H), 2.78 - 2.60 (m, 3H), 2.49 - 2.33 (m, 5H), 1.89 - 1.68 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H), 0.93 (t, J=7.1 Hz, 3H).
実施例163：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000417
(2R)-2-[(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)アミノ]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例41の第1工程に記載、23mg、0.07mmol）および1-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-1,4-ジアゼパン（16mg、0.08mmol）のTHF（1mL）混合物を、トリエチルアミン（0.02mL、0.15mmol）で処理し、18時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、SiO2（1g）上へロードし、0-40%のMeOH、0-2%のNH3/DCMで溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）の上でクロマトグラフ処理し、続いてEt2Oで混和して(2R)-2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-2-ピリジル]アミノ]-2-フェニルアセトアミド（26mg、75%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 515.4 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1H), 7.53 - 7.25 (m, 6H), 7.08 (d, J=6.0 Hz, 1H), 5.44 (d, J=6.0 Hz, 1H), 3.89 - 3.61 (m, 6H), 2.93 - 2.55 (m, 10H), 2.42 - 2.34 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 6H), 1.66 - 1.53 (m, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例164：
2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程： 3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000418
3-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、5mmol）のメタノール（25mL）溶液に、NaBH4（360mg、10mmol）を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン中に溶解させ、濾過した。濾液を濃縮して3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、99%）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 1.95 (s,1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.59 - 1.42 (m, 11H).
第2工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000419
3-ヒドロキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1g、5mmol）およびHCl（EtOAc中2.0M、5mL）を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を飽和NaHCO3（水溶液）によって中和し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、MeOH/DCM 0-10%で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製してピペリジン-3-オール（450mg）を得た。2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、236mg、1mmol）のDMF（10mL）溶液に、ピペリジン-3-オール（101mg、1mmol）およびトリエチルアミン（0.14mL、1mmol）を添加した。反応混合物を室温で5分間撹拌した。反応混合物に水を添加した。固体を濾過し、石油エーテル/酢酸エチル（0-33%）で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（210mg、70%）を得た。LCMS m/z = 303.0 [M+H]+.
第3工程：2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000420
チオ酢酸カリウム（95mg、0.83mmol）および2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（210mg、0.7mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（7mL）溶液を、室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、191mg、0.83mmol）およびトリエチルアミン（0.19mL、1.4mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応混合物に添加した。固体を濾過し、DCM/MeOH（0-5%）で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、36%）を得た。LCMS m/z = 433.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 6.91 - 6.80 (m, 1H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 4.64 - 4.45 (m, 1H), 4.04 - 3.98 (m, 0.5H), 3.94 - 3.87 (m, 1.5H), 3.81 - 3.75 (m, 0.5H), 3.65 - 3.56 (m, 0.5H), 3.48 - 3.39 (m, 0.5H), 3.07 - 2.98 (m, 0.5H), 2.32 (br s, 1H), 2.12 - 1.88 (m, 3H), 1.79 - 1.69 (m, 0.5H), 1.64 - 1.49 (m, 1.5H), 1.33 - 1.24 (m, 2H), 1.21 - 1.06 (m, 2H).
実施例165：
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3,5-ジクロロ-4-エチル-2,6-ジフルオロピリジン
Figure 0007051829000421
3,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリジン（2.32g、11.49mmol）を、テトラヒドロフラン（18mL）中に溶解させ、-78℃まで冷却した。エチルマグネシウムクロリド（6.32mL、12.64mmol）を冷却溶液に滴下し、20分後に反応物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液でクエンチした。反応物をEtOAcで希釈し、これがエマルジョン様混合物を形成した。pH約6までHClを添加し、これはエマルジョンを分解して溶液を形成した。EtOAc（3×）で抽出し、合わせた有機物質をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して3,5-ジクロロ-4-エチル-2,6-ジフルオロピリジン（1.76g、8.3mmol）を得た。LCMS m/z = 211.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000422
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、401mg、1.916mmol）およびNaBH4（75mg、1.982mmol）を、バイアルに添加し、エタノール（30mL）中に懸濁させた。混合物を60℃まで5分間加熱した（発泡/ガス発生は終止した）。3,5-ジクロロ-4-エチル-2,6-ジフルオロピリジン（346mg、1.632mmol）のEtOH（15mL）溶液を混合物に添加し、その物質を室温で15分間撹拌した。混合物を濃縮し、Et2O/ヘプタンで混和し、ゴムを濾別し、濾液を濃縮して2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（445mg、1.078mmol、66%収率）を得た。LCMS m/z = 359.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000423
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（440mg、1.225mmol）および1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.228mL、1.837mmol）をバイアルに添加し、テトラヒドロフラン（12mL）中に懸濁させた。混合物を80℃で16時間還流させ、次いで100℃でさらに8時間加熱した。黄褐色固体を沈殿させ、これを濾別した。この物質をシリカゲル（40gのカラム、EtOAc～3:1EtOAc：EtOH 重量/1.5%のNH4OH）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（160mg、0.353mmol、29%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 453.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.44-7.51 (m, 2 H) 7.31-7.43 (m, 3 H) 6.80 (br. s., 1 H) 5.66 (br. s., 1 H) 5.45 (s, 1 H) 3.54-3.78 (m, 4 H) 2.92 (q, J = 7.58 Hz, 2 H) 2.81-2.87 (m, 2 H) 2.60-2.77 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 1.96-2.15 (m, 2 H) 1.18 (t, J = 7.58 Hz, 3 H).
実施例166：
2-((3,5-ジシアノ-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000424
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、30mg、0.07mmol）のおよびトリエチルアミン（0.02mL、0.16mmol）のTHF（2mL）混合物に、チオモルホリンジオキシド（11mg、0.08mmol）を添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。水（5mL）を添加し、混合物を30分間撹拌し、濾過し、水（3×10mL）で洗浄した。ゴム状固体をEtOAc中に溶解させる試みにより白色粉末を得て、これを減圧下にて50℃で乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-6-(1,1-ジオキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（8mg、23%収率）を白色粉末として得た。LCMS m/z = 454.2 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ ppm 7.50 - 7.28 (m, 5H), 5.47 (s, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 3.35 - 3.18 (m, 4H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 1.17 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例167：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000425
ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（558mg、3.00mmol）およびメチル(2-オキソエチル)カルバミン酸ベンジル（621mg、3.00mmol）のジクロロメタン（DCM）（30mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（1270mg、5.99mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、EtOAc-ヘキサン（0-33%）で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（950mg、84%）を得た。LCMS m/z = 378.0 [M+H]+.
第2工程：4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000426
4-(2-(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（950mg、2.52mmol）のメタノール（25mL）溶液に、パラジウム炭素（10%、27mg、10mol%）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（490mg、80%）を黄色油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.48 - 3.42 (m, 4H), 2.72 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.44 - 2.38 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
第3工程：4-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000427
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、455mg、2.01mmol）のDMF（20mL）溶液に、4-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（490mg、2.01mmol）およびトリエチルアミン（0.281mL、2.01mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、乾燥させて4-(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640mg）を得た。チオ酢酸カリウム（203mg、1.77mmol）および4-(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（640mg、1.48mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を、室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、407mg、1.77mmol）およびトリエチルアミン（0.41mL、2.96mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加した。固体を濾過し、MeOH/DCM（0-5%）で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して4-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg、54%）を得た。LCMS m/z = 564.3 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000428
4-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（450mg、0.80mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.12mL、1.60mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で再溶解させ、飽和NaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層を濃縮し、MeOH/DCM（0-20%）で溶離するカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（236mg、64%）を得た。LCMS m/z = 464.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 3H), 7.23 (br s, 1H), 5.80 (br s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.98 - 2.83 (m, 6H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (s, 4H), 2.40 (br s, 1H),1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例168：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000429
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、678mg、3.00mmol）および(S)-ピロリジン-3-オール（261mg、3.00mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（0.418mL、3.00mmol）を添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）に注ぎ、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（620mg、75%収率）を淡色固体として得た。LCMS m/z = 276.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000430
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.81mmol）、チオ酢酸カリウム（248mg、2.17mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（15mL）溶液を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、497mg、2.17mmol）およびトリエチルアミン（0.50mL、3.6mmol）を溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）へ注ぎ、EtOAc（100mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、シリカゲルカラム（MeOH/DCM 0-2%によって溶離される）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（380mg、51%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 407.9 [M+H]+.
第3工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000431
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（250mg、0.62mmol）を、キラルHPLC（chiralpak-ICカラム、HEX-EtOH (FA)）で分離して(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドを得た。硫黄に隣接したキラル中心の絶対配置をVCD分析によって確認した(30 mg)。 LCMS m/z = 408.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br s, 1H), 7.52 (vbr s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.22 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.14 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.05 - 3.65 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例170：
2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：((4-ヒドロキシ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000432
((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（320mg、1.39mmol）およびメチル(2-オキソエチル)カルバミン酸ベンジル（288mg、1.39mmol）のジクロロメタン（14mL）溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（589mg、2.78mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いでDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/EtOAc 3:1によって溶離される）によって精製して400mgの残留物を得た。残留物をメタノール（10mL）中に溶解させ、パラジウム炭素（10%、10mg、0.1mmol）を添加した。反応混合物をH2雰囲気下にて室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して((4-ヒドロキシ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（270mg、0.939mmol、68%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.07 (br. s, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.50 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 2H), 1.69 - 1.57 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).1個のプロトンは観察されなかった。
第2工程：((1-(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000433
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、212mg、0.94mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、 ((4-ヒドロキシ-1-(2-(メチルアミノ)エチル)ピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（270mg、0.94mmol）およびトリエチルアミン（0.13mL、0.94mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を添加し、固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH 20:1で溶離される）によって精製して((1-(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、67%収率）を得た。LCMS m/z = 477.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.95 (s, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.98 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.83 - 2.48 (m, 6H), 1.71 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 1.36 (t, J = 7.6 Hz, 3H).2個のプロトンは観察されなかった。
第3工程：((1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000434
((1-(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.413mL、0.63mmol）およびチオ酢酸カリウム（86mg、0.76mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液を室温で30分間撹拌した。トリエチルアミン（0.175mL、1.26mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、173mg、0.76mmol）を反応物に添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。水を添加し、固体を濾過し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH 20:1によって溶離される）によって精製して((1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（250mg、65%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 3.47 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.90 - 2.51 (m, 6H), 1.70 - 1.53 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).1個のプロトンは観察されなかった。
第4工程：2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000435
((1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（250mg、0.41mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.06mL、0.8mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で再溶解させ、飽和NaHCO3溶液で中和し、DCMで抽出した。有機層を乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH 5:1で溶離される）によって精製して2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（122mg、59%）を得た。LCMS m/z = 508.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (br s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 5.62 (br s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.67 - 3.57 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.86 - 2.80 (m, 1H), 2.78 - 2.65 (m, 3H), 2.62 - 2.45 (m, 4H), 1.65 (br s, 3H), 1.56 - 1.50 (m, 2H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例171：
2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：1,3-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリル
Figure 0007051829000436
2-オキソシクロペンタンカルボン酸エチル（3.90g、25.00mmol）をメタノール（20mL）中に溶解させ、2-シアノアセトアミド（2.102g、25mmol）およびKOH（1.473g、26.3mmol）を添加し、反応物を18時間還流させた。18時間後、反応物を冷却し、白色固体を濾別し、メタノールで洗浄した。メタノールをポンプで取り出して2.78gの残留物を得た。1gの残留物を大きなマイクロ波バイアル内に入れ、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリド（3.16g、17.03mmol）を添加した。次いでPOCl3（10.58mL、114mmol）を撹拌しながら滴下した（発泡および発熱が観察された）。バイアルを密閉し、165℃まで5.5時間マイクロ波で加熱した。室温まで冷却し、反応物をゆっくりと氷/水/DCMに添加した。層を分離し、水層を2回DCMで洗浄した。合わせた有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、DCMを蒸発させた。シリカゲル（24gのカラム、ヘキサン中0-25%酢酸エチルで溶離される）上の順相クロマトグラフィにより、1,3-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリル（0.650g、3.05mmol、54%収率）を得た。LCMS m/z = 212.8 [M+H]+.
第2工程：2-((3-クロロ-4-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000437
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、216mg、1.033mmol）を15mLのエタノール中に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（46.2mg、1.22mmol）を65℃で少しずつ添加し、この温度で15分間撹拌した。混合物を熱から取り外し、冷却し、1,3-ジクロロ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-4-カルボニトリル（200mg、0.939mmol）を添加し、反応物を再び75℃で3分間加熱した。反応物を濃縮し、固体を得て、これを12gのシリカゲルカラム（15-70%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）上で精製して2-((3-クロロ-4-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（182mg、0.529mmol、56%収率）を得た。LCMS m/z = 343.9 [M+H]+.
第3工程：2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000438
2-((3-クロロ-4-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（180mg、0.524mmol）を1,4-ジオキサン（20mL）中に溶解させ、DIEA（0.091mL、0.524mmol）と同様に1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（189mg、0.942mmol）を添加した。マイクロ波バイアルにキャップをし、ホットプレート上で撹拌しながら120℃で48時間加熱した。ジオキサンを蒸発させ、粗生成物をDCM中に溶解させ、12gのシリカカラム（12-70%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）上で精製して4-(1-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-4-シアノ-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（120mg）を得た。LCMS m/z = 508.4 [M+H]+. 生成物を室温で1時間DCM/TFA 1:1で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物を高真空でポンピングし、固体を得て、これを水中に溶解させ、過剰な飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、DCM中に抽出して2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg、0.196mmol、38%収率）を得た。LCMS m/z = 408.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74-1.92 (m, 2 H) 1.99-2.17 (m, 2 H) 2.57-2.71 (m, 2 H) 2.77 (t, J = 5.45 Hz, 2 H) 2.83-3.00 (m, 4 H) 3.74-3.93 (m, 4 H) 6- 5.52 (s, 1 H) 7.19-7.43 (m, 4 H) 7.44-7.54 (m, 2 H) 7.85 (s, 1 H) 8.3 (s,1 H).
実施例172：
2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000439
4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン（343mg、2.27mmol）をDCM（5mL）中に溶解させ、この混合物に2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例で3つの第2工程に記載、0.513g、2.270mmol）およびトリエチルアミン（0.230g、2.270mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（380mg）を得た。粗生成物およびチオ酢酸カリウム（259mg、2.27mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）に添加し、混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を1N HClでpH5に調整し、水（30mL）で希釈し、DCM（30mL×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（220mg、29%収率）を得た。LCMS m/z = 339.1 [M+H]+.
第2工程：2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000440
2-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（180mg、0.532mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（244mg、1.064mmol）および炭酸カリウム（73.5mg、0.532mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（10mL）に添加した。混合物を40℃で4時間撹拌した。次いで水（20mL）を混合物に添加し、得られた混合物をDCM（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（20mg、8%収率）を得た。LCMS m/z = 471.7 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.26 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.16 (s, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.87 (m, 2H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 3.47 - 3.29 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.08 (tt, J = 12.7, 6.3 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例173：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000441
4-(ブロモメチル)ピリジン（300mg、1.74mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、炭酸カリウム（362mg、2.62mmol）、続いてピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（325mg、1.74mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いでEtOAcおよびH2Oを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（378mg）を得た。LCMS m/z = 278.1 [M+H]+.
第2工程：1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン
Figure 0007051829000442
4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（332mg、1.20mmol）のジクロロメタン3.0mLおよびトリフルオロ酢酸3.0mL溶液を、周囲温度で一晩撹拌した。すべての揮発性物質を減圧下で除去し、1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン（212mg）を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。LCMS m/z = 177.9 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000443
1-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン（180mg）のアセトニトリル（10.0mL）溶液に、トリエチルアミン（0.637mL、4.57mmol）を添加し、続いて2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、230mg、1.02mmol）を添加した。反応物を室温で3時間撹拌した。混合物を20mLの水へ注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色油として得た。残留物をシリカゲルカラム上に適用し、酢酸エチル/ヘキサン（1:2～1:0）で溶離して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（166mg、0.45mmol）を得た。LCMS m/z = 366.7 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000444
チオ酢酸カリウム（60mg、0.52mmol）を、2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（160mg、0.44mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）溶液に添加した。30分後、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、100mg、0.44mmol）を反応混合物に添加し、続いてトリエチルアミン（0.122mL、0.872mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水を反応物に添加し、生じた固体を濾過した。次いで固体を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（30mg、0.059mmol、14%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 497.7 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.54 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.48 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 5H), 5.50 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.60 (s, 2H), 2.79 - 2.71 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 6.7 Hz, 3H).5Hは観察されなかった。
実施例174：
2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000445
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.33mmol）および2-(ジメチルアミノ)エタノール（118mg、1.33mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、トリエチルアミン（0.185mL、1.32mmol）を添加した。反応混合物を窒素下にて20℃で3時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（100mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物2-クロロ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg）を褐色油として得た。LCMS m/z = 279.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000446
2-クロロ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg、1.08mmol）、チオ酢酸カリウム（148mg、1.29mmol）およびトリエチルアミン（0.450mL、3.2mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を、窒素下にて20℃で2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、247mg、1.08mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（CH2Cl2/MeOH 20:1で溶離される）で精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（50mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 410.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ ppm 7.54 - 7.52 (m, 2H), 7.44 - 7.38 (m, 3H), 5.62 (s, 1H), 4.92 - 4.79 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 2.90 - 2.84 (m, 8H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例175：
2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸
Figure 0007051829000447
2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（実施例25の第2工程に記載、500mg、1.156mmol）のDMF（5mL）溶液に、2-ブロモ酢酸tert-ブチル（225mg、1.156mmol）および炭酸カリウム（320mg、2.312mmol）を添加した。混合物を70℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン/EtOAc（1:1）で溶離して2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸tert-ブチル（500mg、79%収率）を得た。2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸tert-ブチル（500mg、0.915mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（521mg、4.57mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して、2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸の２つの未知のジアステレオマー（ジアステレオイソマー2、45mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.55 - 7.36 (m, 6H), 5.50 (s, 1H), 4.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.39 - 3.19 (m, 2H), 3.17 (t, J = 11.2 Hz, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 2H), 1.90 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 2H), 1.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 1.04 - 0.94 (m, 2H).LCMS m/z = 491.1 [M+H]+.
実施例176：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸
Figure 0007051829000448
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、4.0g、17.69mmol）をテトラヒドロフラン（50mL）中に溶解させ、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.30g、17.69mmol）を添加した。反応物を50℃で0.5時間撹拌した。THFを濾過し、次いで冷却し、結晶を形成させ、これを数時間後に濾別した。固体結晶を一晩乾燥させ、5.6gの重さであった。濾液THFを蒸発除去し、残った固体を酢酸エチルと水との間で分配した。さらなる生成物はエーテルに不溶性であり、濾別した。酢酸エチルを乾燥させ、濃縮し、ヘキサンを添加し、結晶を得て4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（6.4g、17.03mmol、96%収率）を得た。LCMS m/z = 276.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000449
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、2.171g、10.38mmol）をエタノール（50mL）中に溶解させ、70℃まで加熱し、NaBH4（0.423g、11.17mmol）を少しずつ添加した。30分後、発泡は終止し、次いで4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3g、7.98mmol）を、温エタノール（120mL）の混合物中に溶解させ、50mLのテトラヒドロフランをゆっくりと添加し、反応物を70℃で30分間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗製をDCM中に溶解させ、水で洗浄した。DCMを硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて3.5gの粗生成物を得て、これをDCM中に溶解させ、80gのシリカカラム上にロードした。圧力により器具がシャットダウンしたときに、酢酸エチル/ヘキサン12-75%による溶離は終了した。カラムを切り開き、結晶化した薄層をDCM/1%メタノールを用いて撹拌してシリカゲルを濾別して取り除くことにより分離し、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.85g、3.65mmol、46%収率）を得た。LCMS m/z = 507.2 [M+H]+. 純生成物を30mLのDCM中に溶解させ、20mLのTFAを添加した。それを室温で1時間撹拌し、TFAを蒸発させ、DCMで追出し、排気した。DCMで混和することにより、結晶が形成された。2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（1.9g、3.65mmol）を得た。この中間体は、トリフルオロ酢酸塩として特徴付けられなかった。
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000450
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）に溶解し、DIEA（0.144mL、0.826mmol）を添加し、続いて酢酸（0.047mL、0.826mmol）を添加し、続いてオキサゾール-2-カルバルデヒド（80mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（448mg、2.116mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水で洗浄し、乾燥させ、12グラムのシリカカラム上にロードし、酢酸エチル/エタノール4-25%、次いで酢酸エチル中25%のエタノール（全体の1%の水酸化アンモニウムを含有）で溶離して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（150mg、0.308mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.28 (m, 3 H) 2.59 (t, J = 4.69 Hz, 4 H) 2.68-2.85 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 3.89 (d, J = 4.82 Hz, 4 H) 5.53 (s, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.38 (s, 4 H) 7.50 6 (s, 2 H) 7.84-7.95 (m, 1 H) 8.11 (d, J = 0.76 Hz, 1 H).LCMS m/z = 488.2 [M+H]+.
実施例177：
2-((6-(4-((1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000451
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）中に溶解させた。次いで酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いて1H-ピロール-2-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。それを12gのシリカカラム上にロードし、酢酸エチル/エタノール4-25%、次いで酢酸エチル中25%のエタノール（1%の水酸化アンモニウムを）で溶離した。2-((6-(4-((1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（75mg、0.154mmol、37%収率）を得た。LCMS m/z = 486.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.33 (t, 3 H) 2.4-2.46 (t, 2 H) 2.75 (q, J = 7.52 Hz, 2 H) 2.9-3.3 (t, 2H) 3.41-3.56 (m, 2 H) 3.87 (br. s., 4 H) 5.52 (s, 1 H) 5.84-6.04 (m, 2 H) 6 6.67 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.21-7.44 (m, 4 H) 7.45-7.57 (m, 2 H) 7.88 (s, 1 H) 10.71 (br. s., 1 H).
実施例178：
2-((3,5-ジシアノ-6-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000452
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例52の第1工程に記載、60.5mg、0.170mmol）および1,2,3,4-テトラヒドロ-2,7-ナフチリジン塩酸塩（40mg、0.234mmol）をバイアルに添加し、テトラヒドロフラン（6mL）中に懸濁させた。DIPEA（0.044mL、0.254mmol）を添加し、混合物を65℃で2時間、次いで55℃で3時間加熱した。混合物を濃縮し、この物質をシリカゲルプラグ（EtOAc; 1:1のEtOAc：IPA、次いで3:1のEtOAc：EtOH（1%のNH4OHを含有））に通し、次いでBasic HPLC RP（30×50カラム; 20-80%の水（0.1%のNH4OHを含有）/アセトニトリル）上で精製し、次いで凍結乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（15mg、0.032mmol、19%収率）を得た。LCMS m/z = 455.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (s, 1 H) 8.40 (d, J=5.07 Hz, 1 H) 8.00 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.10 Hz, 2 H) 7.31 - 7.50 (m, 4 H) 7.29 (d, J=4.82 Hz, 1 H) 5.63 (s, 1 H) 5.00 (q, J=16.73 Hz, 2 H) 3.99 - 4.12 (m, 2 H) 3.03 (t, J=5.70 Hz, 2 H) 2.80 (q, J=7.60 Hz, 2 H) 1.23 (t, J=7.48 Hz, 3 H).
実施例181：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド
第1工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)エチル
Figure 0007051829000453
2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド（400mg、2.63mmol）およびEt3N（0.733mL、5.26mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）撹拌溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（361mg、3.15mmol）を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH 50:1によって溶離される）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)エチル（300mg、50%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 230.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000454
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例168の第1工程に記載、300mg、1.08mmol）、チオ酢酸カリウム（149mg、1.30mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イル)エチル（300mg、1.30mmol）およびEt3N（0.302mL、2.17mmol）を室温で添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（DCM/MeOH 100:1で溶離）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド（120mg、27%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 409.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.85 - 8.65 (m, 1H), 8.62 - 8.42 (m, 1H), 8.15 - 7.98 (m, 1H), 7.95 - 7.80 (m, 1H), 7.60 - 7.25 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 5.30 - 5.05 (m, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 1H), 4.10 - 3.60 (m, 4H), 2.85 - 2.65 (m, 2H), 2.10 - 1.82 (m, 2H), 1.30 - 1.10 (m, 3H).
実施例182：
2-((6-(4-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000455
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）中に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いて1H-ピロール-3-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。それを5mLのDCMで12gのシリカカラム上にロードし、酢酸エチル/エタノール4-25%、次いで酢酸エチル中25%のエタノール（1%の水酸化アンモニウムを含有）で溶離した。2-((6-(4-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（70mg、0.142mmol、35%収率）を得た。LCMS m/z = 486.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.29 (m, 3 H) 2.45 (br. s., 4 H) 2.76 (br. s., 2 H) 3.4-3.5 (m, 2 H) 3.86 (br. s., 4 H) 5.52 (s,1 H) 5.95 - 6.05 (m, 1 H) 6.65 (m, 2 H) 7.37 (d, J=7.86 Hz, 4 H) 7.45 - 7.60 (m, 2 H) 7.91 (s, 1 H) 10.59 - 10.73 (m, 1 H).
実施例183：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000456
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）中に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてイソオキサゾール-3-カルバルデヒド（80mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水で洗浄した。DCM溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を25mLのDCMで12gのシリカカラム上にロードし、酢酸エチル/エタノール4-25%、次いで酢酸エチル中25%のエタノール（1%の水酸化アンモニウムを含有）で溶離した。2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（130mg、0.267mmol、65%収率）を得た。LCMS m/z = 488.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.53-2.56 (m, 4H) 2.61 - 2.88 (m, 2H) 3.61 - 3.77 (m, 2H) 3.8-3.9 (m, 4,H) 5.51 (s, 1H) 6.60 (d, J=1.77Hz, 1H) 7.19 - 7.42 (m, 5H) 7.49-7.51 (m, 1H) 7.90 (s, 1H) 8.91 (d, J=1.52Hz, 1H).
実施例184：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000457
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてオキサゾール-5-カルバルデヒド（80mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。それを15mLのDCMで12gのシリカカラム上にロードし、酢酸エチル/エタノール（4-25%エタノール）、次いで酢酸エチル中25%のエタノール（1%の水酸化アンモニウムを含有）で溶離した。精製した生成物を、0.1%水酸化アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（10-90%）のグラジエントで溶離するGilson逆相HPLC上でさらに精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（45mg、0.092mmol）を得た。LCMS m/z = 488.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.60Hz, 4H) 2.75 (d, J=7.60Hz, 2H) 3.32 (s, 1H) 3.68 (s, 2H) 3.88 (br. s., 5H) 5.52 (s, 1H) 7.12 (s, 1H) 7.30 - 7.43 (m, 5H) 7.44 - 7.57 (m, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.35 (s, 1H)
実施例185：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000458
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.161mL、0.826mmol）に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてイソオキサゾール-4-カルバルデヒド（80mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。水でDCM溶液を洗浄した。DCM溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、酢酸エチル/エタノール（4-25%）、次いで1%の水酸化アンモニウムを含有する酢酸エチル中25%のエタノールで溶離する12gのシリカカラム上で精製した。得られた部分的に精製した生成物を、0.1%水酸化アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（10-90%）のグラジエントで溶離するGilson HPLC上でさらに精製した。2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（150mg、0.308mmol、75%収率）を得た。LCMS m/z = 488.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01 - 1.39 (m, 3H) 1.46-1.48 (m, 4H) 2.70-2.76 (m, 2H) 3.46-3.48 (s, 2H) 3.86-3.88 (t, J=4.82Hz, 4H) 5.51 (s, 1H) 7.17 - 7.46 (m, 4H) 7.61 (m, 2H) 7.90 (s, 1H) 8.60 (m, 1H) 8.90 (s, 1H).
実施例186：
3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド
第1工程：4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
Figure 0007051829000459
3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボン酸（500mg、2.302mmol）、4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（593mg、2.53mmol）、1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール（373mg、2.76mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（25mL）に添加した。混合物を25℃で12時間撹拌し、次いで水（30mL）を添加した。混合物を酢酸エチル（30mL×3）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（630mg、63%収率）を得た。LCMS m/z = 456.1 [M+Na]+.
第2工程：(3-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000460
4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)オキセタン-3-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（750mg、1.730mmol）およびPd/C（10%、75mg）を、メタノール（25mL）に添加した。混合物を水素充填バルーン下で、25℃にて2時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して(3-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（460mg、89%収率）を得た。LCMS m/z = 299.8 [M+H]+.
第3工程：(3-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000461
(3-(ピペリジン-4-イルカルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（460mg、1.537mmol）、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、347mg、1.537mmol）およびトリエチルアミン（311mg、3.07mmol）をジクロロメタン（30mL）に添加した。混合物を25℃で6時間撹拌し、次いで水（30mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して(3-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（540mg、72%収率）を得た。LCMS m/z = 511.1 [M+Na]+.
第4工程：(3-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000462
(3-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（220mg、0.450mmol）およびチオ酢酸カリウム（61.7mg、0.540mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（12mL）に添加した。混合物を20℃で4時間撹拌し、水（20mL）で洗浄し、酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機層を濃縮して(3-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（150mg、69%収率）を得た。LCMS m/z = 509.1 [M+Na]+.
第5工程：(3-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000463
(3-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（150mg、0.308mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、106mg、0.462mmol）および炭酸カリウム（85mg、0.617mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）に添加した。混合物を40℃で12時間撹拌し、次いで水（30mL）を添加した。混合物を酢酸エチル（20mL×3）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して(3-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（180mg、94%収率）を得た。LCMS m/z = 620 [M+H]+.
第6工程：3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド
Figure 0007051829000464
2,2,2-トリフルオロ酢酸（2mL、0.387mmol）のジクロロメタン（12mL）溶液に、 (3-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバモイル)オキセタン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（240mg、0.387mmol）を添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで水（20mL）を添加した。混合物をDCM（20mL×3）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、分取HPLCによって精製して3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド（78mg、39%収率）を得た。LCMS m/z = 520.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.01 (dd, J = 45.0, 37.2 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.22 (m, 3H), 5.53 (s, 1H), 5.17 (br. s, 1H), 4.77 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.09 - 3.85 (m, 1H), 3.46 - 3.19 (m, 2H), 2.89 - 2.65 (m, 2H), 1.89 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.65 - 1.42 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例187：
2-((6-(4-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000465
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）を、ジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いて1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで水で洗浄した。DCM溶液を乾燥させ、次いで蒸発させ、得られた固体を酢酸エチルで混和し、濾過後に純生成物を得た。固体を真空オーブンで一晩乾燥させて、2-((6-(4-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（75mg、0.149mmol、36%収率）を得た。LCMS m/z = 487.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3 H) 2.44 (br. s., 4 H) 2.75 (d, J=7.60 Hz, 2 H) 3.44 (s, 2 H) 3.86 (d, J=4.82 Hz, 4 H) 5.52 (s, 1 H) 7.28 - 7.44 (m, 4 H) 7.46 - 7.61 (m, 5 H) 7.91 (s, 1 H).
実施例188：
2-((6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000466
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）をジクロロメタン（15mL）およびDIEA（0.144mL、0.826mmol）に溶解させた。酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いて1H-イミダゾール-5-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（438mg、2.065mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。DCM（15mL）を反応物に添加し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。DCMを分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を得て、これを0.1%水酸化アンモニウムを含む水およびアセトニトリル（10-90%のグラジエント）で溶離するGilson逆相HPLC上で精製した。2-((6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（45mg、0.092mmol、22%収率）を得た。LCMS m/z = 487.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.03 - 1.37 (m, 3H) 2.5 - 2.6 (m, 2H) 2.73-2.74 (m, 2H) 3.31-3.33 (m, 2H) 3.50 - 3.56 (m, 2H) 3.86 (4H, m) 3.8 (2H, m) 5.52 (s, 1H) 6.99 - 7.19 (m, 1H) 7.25 - 7.41 (m, 3H) 7.48-7.49 (m, 1H) 7.56-7.57 (m, 1H) 7.91 (s, 1H) 11.91 (s, 1H).
実施例189：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸
Figure 0007051829000467
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、1040mg、2.00mmol）およびK2CO3（552mg、4.00mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、窒素下にて室温で2-ブロモ-2-メチルプロパン酸（667mg、4.00mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液を1分間かけて1回の充填で添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌し、次いで酢酸エチル（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄した。水層を3N HCl溶液で酸性化し、酢酸エチル（50mL）で抽出した。有機層を飽和ブライン（25mL）および水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物（600mg、61%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 493 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000468
2-(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メチルプロパン酸（400mg、0.812mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）撹拌溶液に、窒素下にて室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール（263mg、1.62mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液を1分間かけて1回の充填で添加した。反応混合物を25℃で5時間撹拌した。次いで反応混合物を0℃でNaBH4（61.4mg）の水（5mL）溶液に滴下した。次いで反応物を窒素下で5時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（50mL）で抽出し、2M塩酸（10mL）、水（50mL）および飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（11mg、3%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 479.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 5.51 (s, 1H), 4.11 (s, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.06 (s, 4H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H).
実施例190：
2-((6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000469
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）をジクロロメタン（25mL）中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.144mL、0.826mmol）を添加した。溶液に酢酸（0.061mL、1.058mmol）、続いて1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。混合物を3時間撹拌し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（438mg、2.065mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで1N水酸化ナトリウムで2時間撹拌した。層を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、得られた白色固体を酢酸エチルで混和した。固体を回収し、酢酸エチル、次いでヘキサンで洗浄し、真空オーブンで40℃にて乾燥させて、2-((6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（105mg、51%収率）を得た。LCMS m/z = 487.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 2.52 - 2.55 (m, 4 H), 2.75 (d, J=7.60 Hz, 2 H), 3.58 (d, J=1.01 Hz, 2 H), 3.88 (d, J=3.04 Hz, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.46 - 7.54 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 11.90 - 11.99 (m, 1 H).
実施例191：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000470
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例142の第3工程に記載、100mg、0.206mmol）および塩化銅(II)（70mg、0.521mmol）をバイアルに添加し、アセトニトリル（10mL）の中に懸濁させた。混合物を50℃で5分間加熱した。亜硝酸tert-ブチル（0.06mL、0.506mmol）をゆっくりと混合物に添加し、得られた物質を50℃で60分間撹拌した。1時間後、0.03mLの亜硝酸tert-ブチルおよび40mgのCuCl2を加熱した混合物に添加した。小さいパッドのシリカゲル/セライト（登録商標）に通して濾過し、EtOAc/EtOH（4:1）で洗浄した。濾液をジメチルアミン塩酸塩（80mg、0.981mmol）で処理し、3mLのDIPEAを混合物に添加した。溶液は青色に変わった。溶液を濃縮し、C18逆相isco（0-50-100% 0.1%NH4OH水溶液/アセトニトリル水溶液）上で残留物を精製し、所望の画分をプールし、EtOAc（3×）およびブラインで処理した。合わせた有機物質をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（28mg、0.076mmol、37%収率）を得た。LCMS m/z = 368.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85-7.99 (m, 1 H) 7.46-7.59 (m, 2 H) 7.24-7.46 (m, 4 H) 5.58 (s, 1 H) 4.23 (s, 3 H) 3.31 (s, 6 H).
実施例192：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000471
テトラシアノエチレン（3g、23mmol）および尿素（478mg、7.96mmol）の混合物に、窒素下でエタノール（10mL）を添加した。深紫の混合物を35℃まで15分間加熱し、室温まで冷却し、Et2O（40mL）で希釈した。混合物を-78℃まで3時間冷却し、固体を冷Et2Oで洗浄し、空気乾燥させて2.59gの白色粉末を得た。この粉末（2.59g）を、エタノール（5mL）溶液として窒素下で、マロンニトリル（0.99mL、15.59mmol）およびカリウムtertブトキシド（1.75g、15.59mmol）のエタノール（5mL）60℃混合物に添加した。混合物を2時間還流状態にて加熱し、冷却し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体をEt2Oで混和し、減圧下にて50℃で乾燥させて3.5gの淡褐色粉末を得た。この粉末（1.5g）のアセトン（25mL）混合物に、濃塩酸（6mL、194mmol）を滴下した。得られた混合物を50℃で17時間加熱し、次いで冷却し、水（50mL）に注ぎ、15分間撹拌した。固体を水（2×25mL）で洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥させて、2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（672mg、45%収率）を褐色粉末として得た。LCMS m/z = 221.0 [M-H]-.
第2工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000472
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、493mg、2.36mmol）のエタノール（15mL）溶液に、75℃で、水素化ホウ素ナトリウム（127mg、3.37mmol）を添加した。混合物を15分間撹拌し、得られた溶液を、2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、2.25mmol）のエタノール（10mL）熱懸濁液に添加し、75℃で15分間加熱した。混合物を室温まで、次いで氷冷水浴で冷却した。得られた混合物を濾過し、水（2×10mL）、Et2O（2×10mL）で洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥させて2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（491mg、62%収率）を白色粉末として得て、これをさらに精製することなく後続の工程で使用した。LCMS m/z = 352.2 [M-H]-.
第3工程：2-((6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000473
窒素下の2-[(6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（460mg、1.30mmol）のアセトニトリル（40mL）懸濁液に、亜硝酸 tert-ブチル（0.27mL、2.28mmol）、続いて臭化銅(II)（494mg、2.21mmol）を添加し、混合物を75℃で30分間加熱した。混合物を冷却し、SiO2（2.5g）上へ吸収させて、0-25%のEtOAc:DCMを用いたSiO2（12gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理し、2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エトキシ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（254mg、47%収率）を黄色粉末として得た。LCMS m/z = 417.1 [M-H]-.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000474
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エトキシ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（40mg、0.10mmol）のTHF（2mL）溶液に、ジメチルアミン（0.24mL、0.48mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水（10mL）で希釈し、15分間撹拌し、濾過し、水（2×10mL）、Et2O（10mL）で洗浄し、減圧下にて50℃で乾燥させて、2-[[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシ-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（30mg、82%収率）をオフホワイトの粉末として得た。LCMS m/z = 380.2 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 5.58 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3H).
実施例193：
2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000475
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例192の第2工程に記載、355mg、1.005mmol）をアセトニトリル（45mL）中に溶解させ、塩化銅(II)（250mg、1.859mmol）を添加した。混合物を撹拌し、50℃まで5分間加熱し、亜硝酸tert-ブチル（0.22mL、1.856mmol）を滴下した。混合物を50℃まで1.5時間加熱した。室温まで冷却し、少量の残留物を濾別した。濾液をEtOAc（3×）およびブラインで処理した。合わせた有機物質をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（80gカラム、100%のDCM->DCM中5%のIPA重量、1%のNH4OHを含有）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（206mg、0.553mmol、55%収率）を得た。LCMS m/z = 373.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000476
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（102mg、0.274mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）中に溶解させ、2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（59mg、0.409mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。得られた物質を濃縮し、シリカゲル（40gのカラム、100%のDCM->DCM中7%のIPA、1%のNH4OHを含有）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（76mg、0.158mmol、58%収率）を得た。LCMS m/z = 481.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H) 7.29 - 7.44 (m, 4 H) 5.50 (s, 1 H) 4.54 (q, J=6.93 Hz, 2 H) 4.40 (t, J=5.20 Hz, 1 H) 3.78 - 3.95 (m, 4 H) 3.47 (q, J=6.08 Hz, 2 H) 2.70 - 2.91 (m, 2 H) 2.52 - 2.69 (m, 4 H) 1.88 (br. s., 2 H) 1.36 (t, J=6.97 Hz, 3 H).
実施例194：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000477
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン（1.233mL、8.85mmol）を添加し、2分後に、1-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-メチルプロパン-2-オール（0.838g、4.87mmol）を0℃で添加した。反応物を同温度で10分間撹拌し、次いで水（20mL）で希釈し、DCM（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物を別のバッチ（150mg、LCMS純度およそ90%）由来の粗生成物と合わせ、シリカゲル（100-200メッシュ、30-40%の石油エーテル/酢酸エチルで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。回収した画分を減圧下で濃縮して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.5g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 362.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000478
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.382mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（316mg、2.76mmol）を添加し、溶液を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（382mg、2.76mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、317mg、1.382mmol）を室温で添加し、得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲル（100-200メッシュ、70-80%の酢酸エチル/石油エーテルで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（300mg、44%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 493.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.57-7.46 (m, 2 H), 7.41-7.19 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 3.95-3.57 (m, 4 H), 3.00-2.84 (m, 2 H), 2.82-2.59 (m, 4 H), 2.41-2.27 (m, 2 H), 1.87 (br s, 2 H), 1.29-1.13 (m, 3 H), 1.08-0.62 (m, 6 H).
実施例195：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(チアゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000479
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）をジクロロメタン（15mL）中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.144mL、0.826mmol）を添加した。溶液に、酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてチアゾール-5-カルバルデヒド（93mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌し、次いでジクロロメタン（30mL）を添加した。次いで溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。次いで有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチルで混和し、得られた固体を濾過によって回収し、真空オーブンで一晩乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(チアゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（100mg、46%収率）を得た。LCMS m/z = 504.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10 - 1.25 (m, 3 H), 2.55-2.56 (4 protons likely obscured by DMSO), 2.74 - 2.77 (m, 2 H), 3.84-3.90 (m, 6 H), 5.52 (s, 1 H), 7.31 - 7.38 (m, 4 H), 7.49-7.51 (m, 2 H), 7.81-7.83 (m, 1 H), 7.89 (d, J = 1.77Hz, 1 H), 9.08 (d, J=1.77 Hz, 1 H).
実施例196：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
第1工程：4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸
Figure 0007051829000480
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例176の第1工程に記載、500mg、1.330mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（304mg、2.66mmol）を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌した。残留物をシリカゲルカラムにロードし、これをヘキサン/EtOAcで溶離して4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、81%収率）を得た。LCMS m/z = 396 [M+Na]+.
第2工程： 4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000481
4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メルカプトピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、1.071mmol）のジクロロメタン（150mL）溶液に、2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチル（265mg、1.071mmol）およびトリエチルアミン（108mg、1.071mmol）を添加した。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムにロードし、これをヘキサン/EtOAcで溶離して4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、74%収率）を得た。LCMS m/z = 407 [M-Boc+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000482
4-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((1-(4-フルオロフェニル)-2-メトキシ-2-オキソエチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、0.741mmol）のメタノール（50mL）溶液中に、アンモニア（505mg、29.7mmol）をバブリングした。混合物を25℃で一晩撹拌し、次いでそれを蒸発させた。残留物質をDCM（50mL）および2,2,2-トリフルオロ酢酸（845mg、7.41mmol）の混合物中に溶解させた。混合物を25℃で一晩撹拌し、次いで蒸発させた。残留物を分取-HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（90mg、23%収率）を得た。LCMS m/z = 425 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.12 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.63 - 7.39 (m, 3H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.17 - 4.01 (m, 4H), 3.25 (s, 4H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例197：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソチアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000483
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）をジクロロメタン（15mL）中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.144mL、0.826mmol）を添加した。溶液に、酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてイソチアゾール-4-カルバルデヒド（93mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌し、次いでジクロロメタン（30mL）を添加した。溶液を水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。このプロセスで、白色固体が生じるのを認め、この固体を濾過によって回収した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して不純な生成物を得た。先に分離した白色固体は、純粋な2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソチアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（130mg、62%収率）であると決定された。LCMS m/z = 504.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1H), 8.51-8.56 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.26-7.42 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 3.89 (t, J=4.82 Hz, 4H), 3.69 (s, 2H), 2.75 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例198：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000484
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、700mg、2.98mmol）のDMF（50mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（700mg、6.13mmol）を添加した。混合物を25℃で一晩撹拌して、精製することなく使用した。LCMS m/z = 233 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチル
Figure 0007051829000485
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（692mg、2.98mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、2-ブロモ-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチル（736mg、2.98mmol）およびトリエチルアミン（302mg、2.98mmol）を添加した。反応物を25℃で一晩撹拌した。混合物を部分的に蒸発させて、残留物を氷水に添加した。得られた固体を濾過によって回収し、2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチル（400mg、34%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 399 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000486
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)酢酸メチル（400mg、1.004mmol）のメタノール（50mL）溶液中に、アンモニア（17.1mg、1.004mmol）をバブリングした。反応混合物を25℃で一晩撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を分取HPLCによって精製して、2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（300mg、78%収率）を得た。LCMS m/z = 384 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.53 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 10.4, 4.8 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 17.2, 9.7 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例199：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000487
-20℃の2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソ酢酸エチル（2.7g、13.69mmol）のエタノール（30mL）溶液に、NaBH4（0.570g、15.06mmol）を添加した。反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。反応物を飽和NH4Clの添加によりクエンチし、DCMで抽出した。有機相を濃縮し、0%～100%のグラジエントで石油エーテル/EtOAcで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ酢酸エチル（1.7g、62%収率）を黄色油として得た。2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシ酢酸エチル（1.7g、8.54mmol）のメタノール（5mL）溶液に、NH3（メタノール中7N、8mL）を室温で添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮し、残留物を0%～10%のDCM/メタノールで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1g、69%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000488
0℃の、2-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1g、5.88mmol）およびトリエチルアミン（1.065mL、7.64mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.741g、6.47mmol）を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応物を水で洗浄し、濃縮した。残留物をDCM/メタノール（0～10%）で溶離するフラッシュカラムによって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（600mg、41%収率）を白色固体として得た。2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（156mg、0.665mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（83mg、0.725mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでK2CO3（100mg、0.725mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（150mg、0.604mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（50mL）を添加し、得られた混合物を濾過して粗生成物を得て、これをDCM/メタノール（0～10%）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド（60.5mg、26%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 385 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.81-7.70 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 2.76 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例200：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000489
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、2,2,2-トリフルオロ酢酸塩（合成は実施例176の第2工程に記載、215mg、0.413mmol）をジクロロメタン（15mL）中に溶解させ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.144mL、826mmol）を添加した。溶液に、酢酸（0.047mL、0.826mmol）、続いてフラン-3-カルバルデヒド（79mg、0.826mmol）を添加した。反応物を30分間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（350mg、1.652mmol）を添加した。反応物を25℃で18時間撹拌し、ジクロロメタン（30mL）を添加した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。残留物をジクロロメタンで混和し、濾過によって回収し、真空オーブンで乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（100mg、48%収率）を得た。LCMS m/z = 487.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 2.47 (br. s., 4 H), 2.75 (q, J=7.43 Hz, 2 H), 3.40 (s, 2 H), 3.88 (t, J=4.82 Hz, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 6.44 - 6.50 (m, 1 H), 7.29 - 7.43 (m, 4 H), 7.47 - 7.54 (m, 2 H), 7.62 (s, 1 H), 7.63 - 7.68 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H).
実施例201：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-モルホリノエチル)チオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000490
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例52の第1工程に記載、240mg、0.67mmol）およびチオ酢酸カリウム（77mg、0.67mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次いで4-(2-クロロエチル)モルホリン（201mg、1.35mmol）およびトリエチルアミン（0.375mL、2.69mmol）を添加した。混合物を15時間撹拌した。次いで混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィによってさらに精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-モルホリノエチル)チオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（25mg、8%収率）を得た。LCMS m/z = 468.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 5.71 (s, 1H), 3.68 (dd, J = 10.0, 5.4 Hz, 4H), 3.64 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 13.7, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.4, 6.3 Hz, 1H), 2.56 (s, 4H), 1.34 (d, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例202：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000491
2-(ビス(メチルチオ)メチレン)マロノニトリル（10g、58.7mmol）およびシアノチオアセトアミド（7.06g、70.5mmol）を最初にN,N-ジメチルホルムアミド（21mL）に添加し、トリエチルアミン（16.37mL、117mmol）を室温で滴下した。混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を300mLの3N塩酸に添加した。得られた沈殿物を吸引で濾別し、水で洗浄し、乾燥させた。これにより2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（13.5g、54.7mmol、93%収率）を得た。LCMS m/z = 222.9 [M+H]+.
第2工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000492
2-アミノ-6-メルカプト-4-(メチルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3g、12.15mmol）、炭酸水素ナトリウム（4g、47.6mmol）および2-クロロ-2-フェニルアセトアミド（2.5g、14.74mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（100mL）中で混合し、窒素下にて室温で24時間撹拌した。水を添加し、沈殿物を濾別して2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（4.02g、10.63mmol、88%収率）を得た。LCMS m/z = 356.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000493
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（2.25g、6.33mmol）および塩化銅(II)（1.42g、10.56mmol）を、ジクロロメタン（100mL）中に懸濁させた。混合物を40℃まで5分間加熱した。2-メチル-2-ニトロプロパン（1.351mL、11.39mmol）のアセトニトリル（30mL）溶液を、ゆっくりと混合物に添加し、反応物を45℃で60分間撹拌した。次いで50℃で1時間、次いで55℃で1時間、次いで60℃、そして出発物質が消失するまでLCMSで監視しながら撹拌した。室温まで冷却し、固体を濾別した。濾液を濃縮した。EtOAc（3×）および飽和NaHCO3水溶液で処理した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらに精製することなく2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（2.6g、3.12mmol）を黄色油として得た。LCMS m/z = 375.0 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000494
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（2.6g、3.12mmol）をテトラヒドロフラン（100mL）中に溶解させて、-40℃まで冷却した。1-メチル-1,4-ジアゼパン（400μl、3.19mmol）を添加し、混合物を室温で150分間撹拌した。EtOAc（3×）および飽和NaHCO3水溶液で処理した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、黄色油に濃縮した。シリカゲル（80gのカラム、100%のDCM～DCM（1%のNH4OH含有）中10%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して833mgの残留物を得た。この残留物150mgをシリカゲル（80gのカラム：100%のDCM->DCM（1%のNH4OH含有）中10%のIPA；非常に遅い溶離物）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（99mg、0.219mmol）を得た。LCMS m/z = 453.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H) 7.45 - 7.57 (m, 2 H) 7.27 - 7.45 (m, 4 H) 5.50 (s, 1 H) 3.77 - 3.99 (m, 4 H) 2.57 - 2.78 (m, 5 H) 2.46 (br. s., 1 H) 2.25 (s, 3 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H).1個のプロトンは観察されなかった。
実施例203：
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000495
3,5-ジクロロ-2,4,6-トリフルオロピリジン（2.01g、9.95mmol）をテトラヒドロフラン（40mL）中に溶解させ、-78℃まで冷却した。エチルマグネシウムクロリド（6.2mL、12.40mmol）をゆっくりと冷却溶液に添加し、30分間撹拌した。段階的に0℃まで温め、出発物質が消失するまでLCMSで監視した。EtOAc（3×）および飽和NaHCO3水溶液で処理した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、穏やかに濃縮して揮発性の黄色油を得た。S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ酢酸（合成は実施例62の第5工程に記載、2.291g、10.95mmol）をエタノール（40mL）中に溶解させて、NaBH4（0.527g、13.93mmol）を添加した。混合物を撹拌し、40℃まで30分間加熱し、ガス放出は停止した。混合物を室温まで放冷し、上記の黄色油のエタノール（10mL）溶液に添加した。混合物を室温で30分間撹拌した。0℃まで冷却し、固形副産物を濾別した。濾液を濃縮して黄色油を得た。シリカゲル（80gのカラム、100%のDCM～DCM（1%のNH4OH含有）中5%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（1.79g、4.98mmol、50%収率）を得た。LCMS m/z = 359.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000496
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（320mg、0.891mmol）をバイアルに添加し、テトラヒドロフラン（6mL）中に溶解させた。2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（167mg、1.158mmol）を添加し、混合物を70℃まで20時間加熱した。室温まで冷却し、混合物を濃縮した。混合物をBasic Gilson HPLC（C18カラム、20-70%の水（0.1%のNH4OH含有）/アセトニトリル）上で精製し、所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（120mg、0.248mmol、28%収率）を得た。LCMS m/z = 483.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (s, 1 H) 7.45-7.57 (m, 2 H) 7.17-7.43 (m, 4 H) 5.46 (s, 1 H) 4.37 (t, J = 5.32 Hz, 1 H) 3.40-3.61 (m, 6 H) 2.62-2.89 (m, 6 H) 2.55 (t, J = 6.46 6 Hz, 2 H) 1.78-1.95 (m, 2 H) 1.09 (t, J = 7.48 Hz, 3 H).
実施例204：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：6-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4(4aH)-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000497
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（250mg、1.106mmol）をテトラヒドロフラン（4mL）中に溶解させ、ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4(4aH)-カルボン酸tert-ブチル（252mg、1.106mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.386mL、2.212mmol）を添加した。反応物を50℃で4時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物をジクロロメタン（5mL）中に溶解させ、溶離液としてヘキサン中10-80%の酢酸エチルを用いたグラジエントシリカゲルクロマトグラフィによって精製して6-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4(4aH)-カルボン酸tert-ブチル（412mg、89%収率）を得た。LCMS m/z = 418.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000498
S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ酢酸（合成は実施例62の第5工程に記載、268mg、1.282mmol）をエタノール（3mL）中に溶解させ、70℃まで加熱し、NaBH4（52.2mg、1.380mmol）を少しずつ添加した。3分後にこの溶液を6-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4(4aH)-カルボン酸tert-ブチル（412mg、0.986mmol）のテトラヒドロフラン（4mL）溶液に添加した。反応物を70℃で10分間加熱し、溶媒を蒸発させた。次いで残留物を酢酸エチル中に溶解させて、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、溶離液としてヘキサン中10～70%の酢酸エチルを用いたグラジエントシリカゲルクロマトグラフィによって精製して6-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-4(4aH)-カルボン酸tert-ブチル（250mg、46%収率）を得た。LCMS m/z = 549.3 [M+H]+.次いでこの物質を室温で1時間、ジクロロメタン（5mL）およびTFA（5mL）の混合物中で撹拌した。溶液を濃縮し、次いで残留物のジクロロメタン溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、40℃で一晩乾燥させて、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（200mg、45%収率）を得た。LCMS m/z = 449.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05 - 1.35 (m, 3 H), 2.50 - 2.61 (m, 2 H), 2.70-2.80 (m, 2 H), 2.85-2.96 (m, 1H), 3.40-4.05 (m, 8 H), 5.67 - 5.65 (m, 1 H), 7.21 - 7.45 (m, 4 H), 7.50-7.57 (m, 2 H), 7.94 (d, J=9.38 Hz, 1 H).
実施例205：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000499
5-メチルピコリンアルデヒド（1.00g、8.26mmol）のDCM（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.446mL、11.56mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃硫酸（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（1.04g、6.26mmol、76%収率）を黄色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 167.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000500
2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（1.04g、6.26mmol）およびTEA（1.745mL、12.52mmol）のTHF（25mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.585mL、7.51mmol）を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（1.49g、6.10mmol、97%収率）を橙色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 245.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000501
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、150mg、0.664mmol）のDMF（5mL）溶液に、氷水浴温度で1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.094mL、0.730mmol）のDMF（2mL）溶液を滴下した。10分間撹拌した後、混合物を室温にし、さらに30分間撹拌した。次いでチオ酢酸カリウム（99mg、0.863mmol）およびTEA（0.277mL、1.991mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（194mg、0.796mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。反応混合物を水（40mL）で希釈し、EtOAc（4×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカ（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-100%（1%のNH4OH+9%のMeOH+90%のDCM）/DCM）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミドを黄色固体として得た。LCMS m/z = 450.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.91 (br. s., 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.40 - 2.49 (m, 2 H), 2.52 - 2.57 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.78 - 3.99 (m, 4 H), 5.59 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.33 - 8.41 (m, 1 H).
実施例206：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ブロモ-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000502
2-(6-フルオロピリジン-2-イル)酢酸（580mg、3.74mmol）のDCM（20mL）の軽微なスラリー溶液に、トリブロモホスフィン（DCM中1M、4.11mL、4.11mmol）を添加し、30分間撹拌した後、臭素（0.288mL、5.61mmol）のDCM（5mL）溶液を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCM（10mL）で希釈し、NH4OH（2.5mL）を滴下し、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、シリカによって精製して2-ブロモ-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド（255mg、1.094mmol、29%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 232.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000503
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、150mg、0.664mmol）のDMF（5mL）溶液に、氷水浴温度で1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.094mL、0.730mmol）のDMF（2mL）溶液を滴下した。10分間撹拌した後、混合物を室温にし、30分間撹拌した。次いでチオ酢酸カリウム（99mg、0.863mmol）およびTEA（0.277mL、1.991mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに1時間撹拌した。次いで2-ブロモ-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド（155mg、0.664mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をRPHPLC（20-50%のA-CN/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製し、得られた画分を濃縮し、残留物をシリカ（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-100%（1%のNH4OH+9%のMeOH+90%のDCM）/DCM）によってさらに精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド（108mg、0.238mmol、36%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 454.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.17 - 1.28 (m, 3 H), 1.78 - 1.99 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.35 - 2.50 (m, 3 H), 2.59 - 2.69 (m, 1 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.75 - 3.96 (m, 4 H), 5.62 (s, 1 H), 7.17 (dd, J=8.1, 2.5 Hz, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.58 (dd, J=7.5, 2.2 Hz, 1 H), 7.95 - 8.09 (m, 2 H).
実施例207：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000504
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）のジクロロメタン（5mL）撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.185mL、1.327mmol）およびN,N-ジメチルピペリジン-4-アミン（170mg、1.327mmol）を添加した。反応混合物を同温度で5分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）でクエンチし、ジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）で洗浄し、減圧下で濃縮して（350mg、76%収率）を半固体として得た。LCMS m/z = 318.2 [M+H]+.
第2工程：2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000505
2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（1g、5.88mmol）のメタノール（10mL）撹拌溶液に、0℃で塩化アセチル（1.254mL、17.63mmol）を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、すべての揮発性物質を除去した。次いでメタノール（10mL）および水酸化アンモニウム（7.0mL、44.9mmol）を反応混合物に添加し、混合物を窒素雰囲気下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、すべての揮発性物質を除去し、次いで冷エタノール（5mL）を粗生成物に添加した。得られた混合物を5分間撹拌し、次いで濾過して2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（620mg、62%収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 - 7.39 (m, 2H), 7.37 (bs, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 6.03 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H).
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000506
2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（600mg、3.55mmol）のアセトニトリル（10mL）撹拌懸濁液に、0℃でトリエチルアミン（0.494mL、3.55mmol）を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。メタンスルホニルクロリド（0.276mL、3.55mmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温めて、室温で6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（10mL）で希釈し、EtOAc（2×25mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（15mL）で混和し、濾過してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（450mg、51%収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.65 - 7.41 (m, 3H), 7.32 - 7.15 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.22 (s, 3H).
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000507
2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（350mg、1.005mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（230mg、2.010mmol）を添加し、混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（278mg、2.010mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（373mg、1.508mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）で希釈し、EtOAc（2×35mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物質をシリカゲル（100-200メッシュ、DCM/MeOHで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（134mg、27%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 467.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (br s, 1 H), 7.56 (dd, J = 8.55, 5.26 Hz, 2 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.22 (t, J = 8.77 Hz, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 4.60 (d, J = 11.84 Hz, 2 H), 3.17 (t, J = 11.95 Hz, 2 H), 2.84-2.66 (m, 3 H), 2.37 (br s, 6 H), 1.95 (d, J = 12.28 Hz, 2 H), 1.47 (br d, J = 15.13 Hz, 2 H), 1.17 - 1.23 (m, 3 H).
実施例208：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000508
4-メチルピコリンアルデヒド（1.03g、8.50mmol）のDCM（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.383mL、11.05mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して褐色油を得て、これを濃硫酸（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物をシリカで濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-8%のMeOH/DCM）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（435mg、2.62mmol、31%収率）を黄色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 167.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000509
2-ヒドロキシ-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（435mg、2.62mmol）およびTEA（0.730mL、5.24mmol）のTHF（15mL）スラリーに、メタンスルホニルクロリド（0.245mL、3.14mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（2×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（568mg、2.325mmol、89%収率）を褐色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 245.1 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000510
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、130mg、0.575mmol）のDMF（3.5mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.081mL、0.633mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、次いでチオ酢酸カリウム（85mg、0.748mmol）およびTEA（0.240mL、0 1.725mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（169mg、0.690mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)上にロードし、シリカ（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム、100%のヘキサン3分間に次いで0-20%のMeOH/DCM）によって精製した。得られた画分を濃縮し、エタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（77mg、0.171mmol、30%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 450.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.92 (br. s ., 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.46 (br. s ., 2 H), 2.56 (br. s ., 1 H), 2.66 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 6 H), 3.81-3.99 (m, 4 H), 5.58 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.40 (d, J = 5.1 Hz, 1 H).
実施例209：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000511
3-メトキシピコリンアルデヒド（1.07g、7.57mmol）のDCM（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.231mL、9.84mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃硫酸（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-6%のMeOH/DCM）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（983mg、5.40mmol、71%収率）をベージュ色固体として得た。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000512

2-ヒドロキシ-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（980mg、5.38mmol）およびTEA（1.500mL、10.76mmol）のTHF（25mL）スラリーに、メタンスルホニルクロリド（0.503mL、6.46mmol）を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ジクロロメタン（10mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（5.00mL）を反応混合物に添加し、これをさらに1時間撹拌した。反応混合物をさらにDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（499mg、1.917mmol、36%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 261.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000513
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、130mg、0.575mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.081mL、0.633mmol）のDMF（1mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（92mg、0.805mmol）およびTEA（0.240mL、1.725mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（150mg、0.575mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をセライト(登録商標)上にロードし、100%のヘキサン5分間に次いで0-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、残留物をエタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（84mg、0.180mmol、31%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 466.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.14 - 2.31 (m., 2H), 2.59 (br. s., 3 H), 2.68-3.35 (m, 6 H), 3.91 (s, 3 H), 4.06 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 4.22 (br. s., 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 6.15 (br. s., 1 H), 7.10 (br. s., 1 H), 7.25 -7.32 (m, 2 H), 8.21 (dd, J=4.4, 1.4 Hz, 1 H).
実施例210：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000514
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（2g、10.63mmol）のメタノール（20mL）溶液に、0℃で塩化アセチル（2.268mL、31.9mmol）を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これに、メタノール（20mL）および水酸化アンモニウム（14mL、360mmol）を室温で添加し、混合物を15時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を冷エタノール（10mL）で洗浄して2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.8g、70%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 187.9 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000515
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.8g、9.62mmol）のジクロロメタン（18mL）撹拌溶液に、室温で、トリエチルアミン（4.02mL、28.9mmol）を添加した。5分後、メシルクロリド（0.899mL、11.54mmol）を0℃で添加し、得られた混合物を室温で1時間撹拌した。水（20ｍＬ）を添加し、混合物をDCM（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（1.6g、57%収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.45 (td, J=8.39, 6.25 Hz, 1 H), 7.00 - 6.87 (m, 2 H), 6.50 (bs, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 5.78 (bs, 1 H), 2.97 (s, 3 H).
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000516
2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例207の第1工程に記載、600mg、1.888mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（431mg、3.78mmol）を添加し、得られた混合物を同温度で2時間撹拌した。炭酸カリウム（522mg、3.78mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（501mg、1.888mmol）を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を氷水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲル（100-200メッシュ、60-70%の石油エーテル/酢酸エチルで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド（120mg、13%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 485.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.57 (td, J = 8.77, 6.58 Hz, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.39-7.30 (m, 1 H), 7.13 (td, J = 8.50, 2.30 Hz, 1 H), 5.76 (s, 1 H), 4.51 (d, J = 14.69 Hz, 2 H), 3.17 (t, J = 12.61 Hz, 2 H), 2.77 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.21 (s, 6 H), 1.85 (d, J = 12.28 Hz, 2 H), 1.52-1.32 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.78 Hz, 3 H).
実施例211：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド、ギ酸塩
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000517
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン（1.5g、9.72mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を、0℃で2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.198g、9.72mmol）およびトリエチルアミン（4.07mL、29.2mmol）のジクロロメタン（30mL）混合物に添加した。混合物を25℃まで温め、12時間撹拌した。混合物を水（30mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物を石油エーテル/EtOAc (2/1)を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3.6g、92%収率）を得た。LCMS m/z = 344.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド、ギ酸塩
Figure 0007051829000518
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（344mg、1.000mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、0℃でチオ酢酸カリウム（126mg、1.100mmol）を添加した。混合物を25℃まで温め、2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM/MeOH (100/1)を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して4-エチル-2-メルカプト-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（290mg、85%収率）を得た。メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（211mg、0.849mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（290mg、0.849mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド、ギ酸塩（110mg、24%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 494.1 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (s, 1H), 8.19 (s,1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.40 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 12 Hz, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 2.51 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.72 (s, 4H), 1.49 (m, 1H), 1.37 (m, 1H), 1.21 (m, 3H).
実施例212：
2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
第1工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
Figure 0007051829000519
S-(1-アミノ-1-オキソプロパン-2-イル)チオ酢酸（356mg、2.419mmol）をエタノール（40mL）中に溶解させて、NaBH4（111mg、2.93mmol）を添加した。混合物を撹拌し、40℃まで30分間加熱し、ガス放出は停止した。混合物を室温まで放冷し、2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（522mg、2.345mmol）のエタノール（20mL）溶液に添加した。混合物を室温で5時間撹拌した。0℃まで冷却し、濾過して2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド（749mg、2.262mmol、96%収率）を得た。LCMS m/z = 292.1 [M+H]+.
第2工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
Figure 0007051829000520
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド（370mg、1.118mmol）をアセトニトリル（20mL）中に溶解させ、塩化銅(II)（270mg、2.012mmol）を添加した。混合物を撹拌し、45℃まで5分間加熱し、亜硝酸tert-ブチル（0.24mL、2.025mmol）を滴下した。混合物を45℃まで1時間加熱した。室温まで冷却し、EtOAc（3×）およびNaHCO3飽和水溶液で処理した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲル（80gのカラム：100%のDCM～DCM（1%のNH4OH含有）中5%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド（180mg、0.527mmol、47%収率）を得た。LCMS m/z = 311.1 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド
Figure 0007051829000521
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド（100mg、0.283mmol）をテトラヒドロフラン（6mL）中に溶解させ、2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（49.0mg、0.340mmol）を添加した。混合物を30分間撹拌した。濃縮した。シリカゲル（80gのカラム：100%のDCM->DCM（1%のNH4OH含有）中10%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド（90mg、0.215mmol、76%収率）を得た。LCMS m/z = 419.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 4.49-4.59 (m, 2 H) 4.35-4.45 (m, 2 H) 3.76-4.00 (m, 4 H) 3.47 (q, J = 6.17 Hz, 2 H) 2.74-2.95 (m, 2 H) 2.64-2.74 (m, 1 H) 2.57-2.64 (m, 1 H) 2.54 (t, J = 6.34 Hz, 2 H) 1.84-1.97 (m, 2 H) 1.50 (d, J = 7.10 Hz, 3 H) 1.37 (t, J = 7.10 Hz, 3 H).
実施例213：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-アミノ-6-クロロ-4-プロポキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000522
エテン-1,1,2,2-テトラカルボニトリル（4g、31.2mmol）および尿素（0.563g、9.37mmol）を、プロパン-1-オール（40mL、535mmol）中に懸濁させた。混合物を40℃まで120分間加熱した。室温まで冷却し、次いで-78℃まで冷却し、30分間撹拌し、オフホワイトの沈殿物を形成させた。冷却した溶液を濾過し、残留物を冷エーテルで洗浄した。濾液にシリカゲルプラグを通過させ、1:1のEt2O：EtOAcで溶離した。生成物を残留物と合わせて、2-(ジプロポキシメチレン)マロノニトリル（3.3g）を得た。マロノニトリル（2210mg、33.5mmol）およびカリウムtert-ブトキシド（4.07g、36.3mmol）を、1-プロパノール（175mL）中に懸濁させた。混合物を45℃まで5分間加熱した。2-(ジプロポキシメチレン)マロノニトリル（2.2g、11.33mmol）のPrOH（10mL）溶液を、ゆっくりと混合物に添加し、反応物を3時間還流させた。固体を形成させ、これを濾別し、濾液を減圧下で濃縮し、アセトン（100mL）、続いて20mLの濃HClを添加した。50℃で130分間撹拌し、次いで室温および最終的に0℃まで冷却した。混合物を濾過して2-アミノ-6-クロロ-4-プロポキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.53g、6.47mmol）を得た。LCMS m/z = 237.0 [M+H]+.
第2工程：2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000523
S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ酢酸（合成は実施例62の第5工程に記載、760mg、3.63mmol）をエタノール（60mL）中に溶解させ、NaBH4（164mg、4.33mmol）を添加した。混合物を撹拌し、40℃まで30分間加熱し、ガス放出は停止した。混合物を室温まで冷却し、2-アミノ-6-クロロ-4-プロポキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（820mg、3.46mmol）のエタノール（10mL）溶液に添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。0℃まで冷却し、生成物を濾別して2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（934mg、2.110mmol、61%収率）を得た。LCMS m/z = 368.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000524
2-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（588mg、1.328mmol）をアセトニトリル（25mL）中に溶解させ、塩化銅(II)（351mg、2.61mmol）を添加した。混合物を撹拌し、45℃まで5分間加熱し、亜硝酸tert-ブチル（0.29mL、2.447mmol）を滴下した。混合物を50℃まで5時間加熱した。室温まで冷却し、橙色固体を濾別した。濾液を濃縮し、シリカゲル（80gのカラム：100%のDCM～DCM（1%のNH4OH含有）中5%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（129mg、0.293mmol、22%収率）を得た。LCMS m/z = 387.1 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000525
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（65mg、0.151mmol）をテトラヒドロフラン（5mL）中に溶解させ、2-(1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノール（26.2mg、0.181mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を濃縮し、シリカゲル（40 gのカラム：100%のDCM～DCM（1%のNH4OH含有）中7%のIPA）上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（61mg、0.120mmol、79%収率）を得た。LCMS m/z = 495.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1 H) 7.45-7.54 (m, 2 H) 7.30-7.43 (m, 4 H) 5.50 (s, 1 H) 4.46 (td, J = 6.27, 1.39 Hz, 2 H) 4.40 (t, J = 5.32 Hz, 1 H) 3.78-3.95 (m, 4 H) 3.47 6 (q, J = 6.08 Hz, 2 H) 2.70-2.89 (m, 2 H) 2.57-2.70 (m, 2 H) 2.52-2.56 (m, 2 H) 1.89 (d, J = 5.07 Hz, 2 H) 1.68-1.81 (m, 2 H) 0.94-1.04 (m, 3 H).
実施例214：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000526
4-メトキシピコリンアルデヒド（1.01g、7.36mmol）のDCM（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.106mL、8.84mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、淡褐色油を得て、これを濃硫酸（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷中に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（748mg、4.11mmol、55.7%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000527
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（745mg、4.09mmol）およびTEA（1.140mL、8.18mmol）のTHF（25mL）スラリーに、メタンスルホニルクロリド（0.382mL、4.91mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（4×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をDCMで混和してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（237mg、0.911mmol、22%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 261.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000528
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.069mL、0.535mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）およびTEA（0.203mL、1.460mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに1時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（139mg、0.535mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を逆相HPLC（20-50%のA-CN/水、水は0.1%のNH4ONを含む）によって精製した。得られた画分を濃縮し、残留物をメタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（83mg、0.178mmol、37%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 466.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.81 - 2.01 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 2 H), 2.54 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.79 - 3.98 (m, 7 H), 5.56 (s, 1 H), 6.96 (dd, J=5.7, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.36 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
実施例215：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000529
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例3の第2工程に記載、350mg、1.548mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に、2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン（239mg、1.548mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.541mL、3.10mmol）を添加した。反応物を50℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、得られた固体を水で混和し、濾過によって回収した。湿った固体をジクロロメタン（100mL）中に溶解させ、水で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して2-クロロ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（350mg、66%収率）を得た。LCMS m/z = 344.2 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000530
S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ酢酸（実施例62の第5工程に記載、276mg、1.32mmol）のエタノール（10mL）70℃溶液に、NaBH4（53.9mg、1.425mmol）を少しずつ添加した。3分後、溶液を2-クロロ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（350mg、1.018mmol）のエタノール（10mL）およびテトラヒドロフラン（3.0mL）の溶液に添加し、反応物を70℃で60分間加熱した。反応物を、アセトニトリル－0.1%のTFAを含有する水（10-90%のアセトニトリル）で溶離する自動化グラジエント逆相クロマトグラフィによって精製した。所望の生成物を含んでいる画分を合わせ、溶液を部分的に濃縮し、アセトニトリルを除去した。溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を滴下し、得られた固体を濾過によって回収し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（100mg、19%収率）を得た。LCMS m/z = 475.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br. s., 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 5.52 (s, 1H), 3.66-3.98 (m, 4H), 2.75 (q, J=7.44 Hz, 2H), 2.23-2.34 (m, 3H), 1.53-1.75 (m, 6H), 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例216：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000531
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（2g、10.63mmol）のメタノール（20mL）撹拌溶液に、0℃で塩化アセチル（2.268mL、31.9mmol）を添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、すべての揮発性物質を除去した。メタノール（20mL）および水酸化アンモニウム（14mL、360mmol）を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで冷エタノール（5mL）を添加し、混合物を5分間撹拌した。混合物を濾過して2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.6g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 186.0 [M-H]-.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000532
2-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.6g、6.97mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌懸濁液に、0℃でトリエチルアミン（1.944mL、13.95mmol）を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いでメタンスルホニルクロリド（0.598mL、7.67mmol）を添加した。反応混合物を室温までゆっくりと温め、6時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50mL）で希釈し、EtOAc（2×60mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をジエチルエーテル（25mL）で混和し、濾過し、乾燥させて、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（1g、54%収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.43 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.26 (s, 3H).
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000533
2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例207の第1工程に記載、500mg、1.417mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（324mg、2.83mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（392mg、2.83mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（413mg、1.558mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）でクエンチし、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（メッシュ100-200、10%のMeOH/DCMで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。得られた固体をジエチルエーテル中50%の酢酸エチルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させて、2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド（130mg、19%収率）を得た。LCMS m/z = 485.2 [M+H]+ . 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1 H), 7.62-7.53 (m, 1 H), 7.51-7.36 (m, 3 H), 5.59 (s, 1 H), 4.55 (br d, J = 10.74 Hz, 2 H), 3.24-3.14 (m, 2 H), 2.76 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 2.53-2.51 (m, 1 H), 2.37-2.19 (m, 6 H), 1.89 (br s, 2 H), 1.49-1.30 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例217：
1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
第1工程：1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000534
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）のジクロロメタン（15mL）撹拌溶液に、0℃で、ピペリジン-4-カルボキサミド（0.566g、4.42mmol）、続いてトリエチルアミン（1.847mL、13.25mmol）を添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50mL）で希釈し、DCM（2×80mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をジエチルエーテル（25mL）で混和し、濾過し、乾燥させて、1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（800mg、55%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 318.0 [M+H]+.
第2工程：1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000535
1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（500mg、1.496mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（342mg、2.99mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸カリウム（413mg、2.99mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、527mg、2.244mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）でクエンチし、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（メッシュ100-200、DCM/MeOHで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（109mg、15%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 449.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.55-7.49 (m, 2 H) , 7.42-7.27 (m, 5 H), 6.82 (br s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.57-4.46 (m, 2 H), 3.26-3.14 (m, 2 H), 2.81-2.69 (m, 2 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 1.85 (br d, J = 14.03 Hz, 2 H), 1.68-1.56 (m, 2 H), 1.24-1.17 (m, 3 H).
実施例218：
2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000536
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例52の第1工程に記載、220mg、0.62mmol）およびチオ酢酸カリウム（74mg、0.65mmol）のDMF（20mL）混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次いで2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン（332mg、3.08mmol）およびトリエチルアミン（0.344mL、2.47mmol）を添加した。混合物をさらに13.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、42%収率）を得た。LCMS m/z = 426.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.33 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 12.1, 5.5 Hz, 1H), 2.93 (m, 3H), 2.60 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例219：
2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000537
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール（5g、72.4mmol）のジクロロメタン（50mL）撹拌懸濁液に、窒素下にて0℃で、トリエチルアミン（11.09mL、80mmol）、続いて二炭酸ジ-tert-ブチル（19.95mL、87mmol）を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）中に注ぎ、DCM（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、粗生成物2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル（10g）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.83 - 5.70 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
第2工程：3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸(3R,4S)-tert-ブチル
Figure 0007051829000538
2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル（9g、38.7mmol）のアセトン（80mL）溶液を、温度を0℃に保ちながらNMO（4.98g、42.5mmol）、四酸化オスミウム（0.607mL、1.933mmol）および水（80mL）の混合物に滴下した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮してアセトンを除去し、次いで酢酸エチル（3×250mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）およびブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を100%のEtOAcを溶離するシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ）によって精製して3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸(3R,4S)-tert-ブチル（8g）を淡褐色液体として得た。LCMS m/z = 202.0 [M-H]-.
第3工程：(3R,4S)-ピロリジン-3,4-ジオール、塩酸塩
Figure 0007051829000539
3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸(3R,4S)-tert-ブチル（1g、4.36mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液に、0℃でHCl（1,4-ジオキサン中4M、1.1mL）を添加した。反応混合物を27℃で2時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル（2×20mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて、(3R,4S)-ピロリジン-3,4-ジオール、塩酸塩（450mg、74.0%収率）を淡褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (bs, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 11.6, 5.2 Hz, 2H), 2.95 (dd, J = 11.7, 4.7 Hz, 2H).
第4工程：2-クロロ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000540
窒素下にて0℃で撹拌した、(3R,4S)-ピロリジン-3,4-ジオール、塩酸塩（339mg、2.431mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリエチルアミン（0.616mL、4.42mmol）を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した。次いで2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.210mmol）を同温度で添加した。反応物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）へ注ぎ、DCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2-クロロ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg、91%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 293.0 [M+H]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000541
2-クロロ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.684mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、窒素下にて室温で、チオ酢酸カリウム（385mg、3.37mmol）を添加した。懸濁液を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（465mg、3.37mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、593mg、2.53mmol）を、0℃で添加した。反応混合物を27℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（25mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、100%の酢酸エチルで溶離）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（180mg、25%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 424.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.42-7.28 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 5.12 (br s, 2 H), 4.13 (br s, 2 H), 4.05-3.86 (m, 2 H), 3.78-3.59 (m, 2 H), 2.74 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 1.20 (t,J = 7.6 Hz, 3 H).
実施例220：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000542
3-フルオロピコリンアルデヒド（1.0g、7.99mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.300mL、10.39mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.21g、7.11mmol、89%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000543
2-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.21g、7.11mmol）およびTEA（1.982mL、14.22mmol）のTHF（35mL）およびジクロロメタン（15.0mL）スラリーに、メタンスルホニルクロリド（0.665mL、8.53mmol）を滴下した。反応混合物を室温で週末にわたり撹拌した。スラリー反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（2×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して黄色固体を得た。残留物をDCMで混和してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（987mg、3.98mmol、56%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 249.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000544
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.069mL、0.535mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）およびTEA（0.203mL、1.460mmol）を反応混合物に添加し、これを50℃でさらに1時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（133mg、0.535mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ（CombiFlash(登録商標)、溶離液として0-20%のMeOH/DCMを用いた24gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、残留物をメタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド（67mg、0.148mmol、30%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.03 (br. s, 2 H), 2.30 (s, 3 H), 2.40 (br. s, 2 H), 2.77-2.82 (m, 2 H), 3.09 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 3.79 - 4.10 (m, 4 H), 5.96 (s, 1 H), 6 7.51 (quin, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 7.78-7.86 (m, 1 H), 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H).
実施例221：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000545
5-メトキシピコリンアルデヒド（1.0g、7.29mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.095mL、8.75mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得た。上記粗生成物を濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷中へ注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（1.09g、5.98mmol、82%収率）をベージュ色固体として得た。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000546
2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（1.09g、5.98mmol）およびTEA （1.668mL、11.97mmol）のTHF（35mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.559mL、7.18mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（4×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をDCMで混和してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（533mg、2.048mmol、34%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 261.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000547
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.069mL、0.535mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）およびTEA（0.203mL、1.460mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（139mg、0.535mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。スラリー反応混合物を水（40mL）で希釈し、20分間撹拌した。固体を濾過し、メタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（85mg、0.183mmol、38%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 466.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.87 - 1.98 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.41 - 2.49 (m, 2 H), 2.54 - 2.59 (m, 1 H), 2.60 - 2.69 (m, 1 H), 2.77 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3 H), 3.84 - 3.98 (m, 4 H), 5.58 (s, 1 H), 7.34 - 7.46 (m, 2 H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 8.25 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
実施例222：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000548
2-メチル-2-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オール、塩酸塩（691mg、2.99mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液に、0℃で、トリエチルアミン（1.136mL、8.15mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、615mg、2.72mmol）を添加した。反応混合物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）でクエンチし、DCM（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（800mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 348.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000549
メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例207の第3工程に記載、604mg、2.150mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（327mg、2.87mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（396mg、2.87mmol）を同温度で添加し、反応物を2時間撹拌した。この後、2-クロロ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.433mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷水（12mL）でクエンチし、酢酸エチル（30mL）で抽出した。合わせた有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、2-3%のメタノール/DCMで溶離）によって精製し、淡褐色固体を得て、これを70%酢酸エチルのジエチルエーテル（30mL）混合物で洗浄し、濾過し、乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（250mg、34%収率）を得た。LCMS m/z = 497.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1 H), 7.60-7.49 (m, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8.77 Hz, 2 H), 5.56 (s, 1 H), 4.34 (br s, 1 H), 3.85 (br s, 4 H), 3.31 (br d, J = 5.26 Hz, 2 H), 2.75 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 2.69-2.52 (m, 4 H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09-0.78 (m, 6 H).
実施例223：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000550
20℃のCDI（324mg、1.999mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液に、2-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル）酢酸（220mg、0.999mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を滴下した。次いで反応混合物を20℃で1時間撹拌し、この時点で、20℃で撹拌しながら、混合物を水酸化アンモニウム（2.6mL、20.03mmol）に添加した。次いで反応混合物を同温度で一晩撹拌した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた物質を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（95mg、0.433mmol）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 220 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル
Figure 0007051829000551
2-ヒドロキシ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（95mg、0.433mmol）、DIEA（0.091mL、0.520mmol）およびDMAP（5mg、0.041mmol）のジクロロメタン（2.0mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（0.034mL、0.433mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl（2×）、飽和ブライン（1×）、次いで水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（128mg、0.431mmol）を橙色ゴムとして得た。LCMS m/z = 298 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000552
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、24mg、0.080mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（49mg、0.165mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）懸濁液に、室温で、Et3N（0.022mL、0.159mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（13mg、0.026mmol）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 503 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.86 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.73 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 3.76-3.96 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.35 Hz, 2H), 2.56-2.68 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.92 (br. s., 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例224：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(ピリジン-4-イルオキシ)エタノール
Figure 0007051829000553
ピリジン-4(1H)-オン（10g、105mmol）、2-ブロモエタノール（15.77g、126mmol）およびK2CO3（29.1g、210mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）混合物を、130℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をMeOH（200mL）で希釈し、懸濁液を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をCH2Cl2/MeOHで溶離するシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-(ピリジン-4-イルオキシ)エタノール（2g、12%収率）を得た。LCMS m/z = 140.1 [M+H]+.
第2工程：2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール
Figure 0007051829000554
2-(ピリジン-4-イルオキシ)エタノール（1.5g、10.78mmol）の酢酸（30mL）溶液に、PtO2（500mg）を添加した。得られた混合物を0.4MPaのH2下にて60℃で一晩撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール（3g）を無色油として得た。LCMS m/z = 146.2 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000555
2-(ピペリジン-4-イルオキシ)エタノール（437mg、3.01mmol）およびトリエチルアミン（913mg、9.02mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、680mg、3.01mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで約半分のスケールで実施された先の同様の反応生成物と合わせた。合わせた物質を減圧下で濃縮し、DCM/EtOAc(1/1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.08 (m, 2H), 3.72 - 3.61 (m, 3H), 3.49 (m, 4H), 2.84 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
第4工程：2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000556
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（334mg、0.998mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、室温で、チオ酢酸カリウム（171mg、1.496mmol）を添加した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いでK2CO3（276mg、1.995mmol）で処理した。得られた混合物を室温でさらに1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、229mg、0.998mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc（50mL）で希釈した。有機相を水（10mL）および飽和ブライン（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物を分取HPLCカラムに添加し、Me-CN/TFA 0.1%で溶離して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、23%収率）を得た。LCMS m/z = 466.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.60 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.69 - 3.57 (m, 3H), 3.50 (dt, J = 8.0, 3.9 Hz, 4H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.93 (s, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例225：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド
第1工程：2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000557
2-フルオロニコチンアルデヒド（1.1g、8.79mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.210mL、9.67mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、0-15%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（911mg、5.35mmol、61%収率）を黄色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000558
2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（899mg、5.28mmol）およびTEA（1.473mL、10.57mmol）のTHF（30mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.494mL、6.34mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（2×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をDCMで混和してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（525mg、2.115mmol、40%収率）をベージュ色固体として得た。LCMS m/z = 249.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000559
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.069mL、0.535mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）およびTEA（0.203mL、1.460mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（133mg、0.535mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮し、溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド（101mg、0.223mmol、46%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.77 - 1.96 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.36 - 2.49 (m, 3 H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.75 - 3.94 (m, 4 H), 5.77 (s, 1 H), 7.36 - 7.45 (m, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 8.00 - 8.08 (m, 2 H), 8.22 (d, J=4.8 Hz, 1 H)
実施例228：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド
第1工程：2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000560
6-フルオロニコチンアルデヒド（1.0g、7.99mmol）のジクロロメタン（40mL）スラリー溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.200mL、9.59mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。スラリー混合物を濃縮し、褐色ワックス状油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いでスラリー反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物を濾過し、固体を除去し、母液をセライト(登録商標)で濃縮し、0-15%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（235mg、1.381mmol、17%収率）を黄色ワックスとして得た。LCMS m/z = 170.9 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000561
2-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（235mg、1.381mmol）およびTEA （0.385mL、2.76mmol）のTHF （12mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.129mL、1.657mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム、0-10%のMeOH/DCM）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（288mg、1.160mmol、84%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 249.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000562
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.069mL、0.535mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）およびTEA（0.203mL、1.460mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（121mg、0.487mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、メタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド（56mg、0.123mmol、25%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 454.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.84-2.00 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42-2.49 (m, 2 H), 2.53-2.62 (m, 1 H), 2.62-2.73 (m, 1 H), 2.77 (q, J = 7.4 Hz, 2 H), 6 3.79-3.99 (m, 4 H), 5.64 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 8.00-8.13 (m, 2 H), 8.36 (d, J = 2.5 Hz, 1 H)
実施例230：
3-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド
第1工程：3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル
Figure 0007051829000563
3-(メチルアミノ)プロピオン酸メチル（1g）およびトリエチルアミン（3.46g、34.1mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、室温で、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.930g、8.54mmol）を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン/EtOAc（1:1）で溶離して3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル（350mg、0.685mmol）を得た。LCMS m/z = 307.0 [M+H]+.
第2工程：3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル
Figure 0007051829000564
3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル（350mg、1.141mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）の溶液に、チオ酢酸カリウム（195mg、1.712mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（315mg、2.282mmol）で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、262mg、1.141mmol）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（50mL）で希釈した。有機相を水（25mL）および飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、ヘキサン/EtOAc（1:3）で溶離して3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル（300mg、0.549mmol、48%収率）を得た。LCMS m/z = 438.1 [M+H]+.
第3工程：3-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド
Figure 0007051829000565
3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル（240mg、0.549mmol）およびNH3のMeOH（7M、20mL）混合物を、室温で一晩撹拌した。第2のバッチでは、3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピオン酸メチル（30mg、0.069mmol）およびNH3のMeOH（7M、2mL）混合物を室温で一晩撹拌した。2つの反応混合物を合わせ、減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOH 20:1で溶離）によって精製して3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド（120mg）を得た。LCMS m/z = 423.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.77 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例231：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000566
4-メチルベンゼンスルホン酸オキセタン-3-イル（800mg、3.50mmol）およびピリジン-4-オール（367mg、3.86mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物に、K2CO3（1453mg、10.51mmol）を添加した。混合物を80℃まで加熱し、12時間撹拌した。混合物を水（20mL）へ注ぎ、酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して粗製4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジンを得て、これを同様の方法で調製した生成物のバッチとあわせて、カラムクロマトグラフィ（PE/EA = 2/1）によって精製して4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジンを得た。4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピリジン（600mg、3.97mmol）の酢酸（10mL）溶液に、酸化白金(IV)（270mg、1.191mmol）を添加した。混合物を水素（4気圧）下にて60℃まで加熱し、12時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮して粗製4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン（600mg）を黒色ゴムとして得て、これをさらに精製することなく使用した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、863mg、3.82mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、0℃でTEA（2.66mL、19.08mmol）、続いて粗製4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン（600mg）のジクロロメタン（20mL）溶液を添加した。混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を水（30mL）に注ぎ、有機相を分離し、濃縮して残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタン）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg、2.018mmol）を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.79-4.82 (m, 2H), 4.67-4.71 (m, 3H), 4.11-4.17 (m, 2H), 3.78-3.84 (m, 2H), 3.64-3.69 (m, 1H), 2.96-3.02 (m, 2H), 1.91-1.98 (m, 2H),1.72-1.80 (m, 2H), 1.35-1.39 (m, 3H).
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000567
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（346mg、0.998mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（137mg、1.197mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.486mL、3.48mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、266mg、1.161mmol）を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を得て、これをカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール,100:1）によって精製した。所望の画分を濃縮し、次いで得られた固体をアセトニトリル（15mL）から再結晶化して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（100mg、0.209mmol）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 478.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.69-4.73 (m, 3H), 4.46 (s, 2H), 4.17-4.20 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 1H), 3.51-3.54 (m, 2H), 2.73-2.79 (m, 2H), 1.87-1.89 (m, 2H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.19-1.23 (m, 3H).
実施例232：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピペリジン-4-アミン
Figure 0007051829000568
4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（400mg、1.611mmol）のアセトニトリル（10mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.844mL、4.83mmol）を添加した。混合物を0℃まで冷却し、20分間撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホン酸2,2-ジフルオロエチル（414mg、1.933mmol）を滴下し、続いて室温まで温め、1時間撹拌した。次いで反応物を50℃で18時間加熱した。反応物を濃縮し、残留物に酢酸エチルを添加し、続いて水で洗浄した。有機相を濃硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮し、残留物を酢酸エチル－ヘキサン（10-100%）で溶離するグラジエントシリカゲルクロマトグラフィによって精製して4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（184mg、36%収率）を得た。LCMS m/z = 313.3 [M+H]+. 4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（184mg、0.589mmol）のエタノール（20mL）溶液に、Pd/C（17mg）を添加し、混合物を30psiの水素下で2時間振盪した。混合物を濾過し、濃縮してN-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピペリジン-4-アミン（80mg、28%収率）を得た。LCMS m/z = 179.1 [M+H]+.
第2工程：2-クロロ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000569
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、95mg、0.421mmol）、N-(2,2-ジフルオロエチル)-4-メチルピペリジン-4-アミン（75mg、0.421mmol）およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.147mL、0.842mmol）を、テトラヒドロフラン（10mL）に添加し、2時間撹拌しながら55℃まで加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で混和した。残留物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、2-クロロ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（150mg、97%収率）を得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LCMS m/z = 368.3 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000570
S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ酢酸（実施例62の第5工程に記載、0.111g、0.530mmol）のエタノール（8mL）溶液を70℃まで加熱し、NaBH4（0.022g、0.571mmol）を少しずつ添加した。10分後、2-クロロ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（0.150g、0.408mmol）のエタノール（8mL）70℃溶液に、溶液を少しずつ添加した。さらに10分後、溶媒を蒸発させ、固体を酢酸エチルと水との間で分配した。混合物を濾過し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残留物を少量のジクロロメタン中に溶解させ、溶離液としてヘキサン中10-80%の酢酸エチルを用いたグラジエントシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（25mg、12%収率）を得た。LCMS m/z = 499.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.07 (s, 3 H), 1.21 (t, J=8.00 Hz, 3 H), 1.39 - 1.54 (m, 2 H), 1.66 (d, J=12.93 Hz, 2 H), 1.91 - 1.98 (m, 1 H), 2.75 (q, J=7.35 Hz, 2 H), 2.80 - 2.94 (m, 2 H), 3.62 - 3.76 (m, 2 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 5.53 (s, 1 H), 5.96 (tt, J=60.00, 4.00 Hz, 1 H), 7.30 - 7.42 (m, 4 H), 7.48 - 7.56 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H).
実施例233：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000571
20℃のCDI（324mg、1.999mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液に、2-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸（220mg、0.999mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液を滴下した。次いで反応混合物を20℃で1時間撹拌し、この時点で、20℃で撹拌しながら混合物を水酸化アンモニウム（2.6mL、20.03mmol）に添加した。次いで反応混合物を同温度で一晩撹拌した。20℃で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた物質を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（87mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 220 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル
Figure 0007051829000572
2-ヒドロキシ-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（82mg、0.374mmol）、DIEA（0.078mL、0.449mmol）およびDMAP（5mg、0.041mmol）のジクロロメタン（2.0mL）溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（0.035mL、0.449mmol）を添加した。次いで反応混合物を同温度で週末にわたり撹拌した。さらに0.5当量のメタンスルホニルクロリドを反応混合物に添加し、それを室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl（2×）、飽和ブライン（1×）、次いで水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を順相クロマトグラフィ（Biotage Isolera、10gのSNAP ULTRAカラム、DCM/MeOH 0-10%）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（68mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 298 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000573
室温で、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例69の第1工程に記載、68mg、0.226mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（49mg、0.165mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）懸濁液に、Et3N（0.063mL、0.451mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で一晩（20時間）撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（44mg、0.088mmol）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 503.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.76 (q, J=8.36 Hz, 4H), 7.50 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 3.76-3.96 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.61 (d, J=4.31 Hz, 2H), 2.38-2.48 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.82-2.00 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例234：
2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000574
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.246g、9.94mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、0℃でTEA（4.16mL、29.8mmol）、続いてピペラジン-1-イルカルバミン酸tert-ブチル（2g、9.94mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を添加した。混合物を25℃まで温め、16時間撹拌した。混合物を水（30mL）に注いだ。層を分離し、有機相を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（ジクロロメタンで溶離）によって精製して(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.5g、6.40mmol、64%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 413.1 [M+Na]+.
第2工程： (4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000575
(4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg、1.279mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（219mg、1.919mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、275mg、1.200mmol）を添加し、混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水（20mL）へ注ぎ、酢酸エチル（20mL×2）で抽出した。有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ(ジクロロメタン/メタノール、100:1）によって精製して (4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 544.1 [M+Na]+.
第3工程：2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000576
TFA（3mL、38.9mmol）およびジクロロメタン（15mL）の混合物に、(4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.575mmol）を添加した。混合物を25℃で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（5mL）で洗浄して2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（110mg、0.205mmol、36%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 422.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.45 (br s, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 7.36-7.42 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 3.98 (br s, 4H), 3.01 (br s, 4H), 2.76-2.81 (m, 2H), 1.20-1.24 (m, 3H).
実施例235：
2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000577
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例52の第1工程に記載、260mg、0.73mmol）およびチオ酢酸カリウム（100mg、0.87mmol）のDMF（30mL）混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次いで2-クロロアセトアミド（273mg、2.91mmol）およびトリエチルアミン（0.406mL、2.91mmol）を添加し、混合物を室温で13.5時間撹拌した。反応の後、反応混合物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製して2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（133mg、44%収率）を得た。LCMS m/z = 412.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (m, 2H), 7.70 - 7.35 (m, 7H), 5.84 (s, 1H), 4.22 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 2.83 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例236：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000578
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、600mg、2.65mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、0℃で1,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピラゾール、二塩酸塩（531mg、2.92mmol）、続いてトリエチルアミン（1.108mL、7.95mmol）を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（60mL）で希釈し、DCM（2×80mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテル（30mL）で混和し、濾過し、乾燥させて、2-クロロ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、62%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 299.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000579
2-クロロ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.653mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（377mg、3.31mmol）を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（457mg、3.31mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、582mg、2.479mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）でクエンチし、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（100-200メッシュ、DCM/MeOHで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して240mgを褐色固体として得た。固体を分取HPLCによってさらに精製した。純粋な画分を凍結乾燥させ、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（30mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 430.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.83 (br s, 1 H), 7.99 (br s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 7.60-7.49 (m, 2 H), 7.47-7.14 (m, 4 H), 5.71 (s, 1 H), 5.14-4.72 (m, 4 H), 2.87-2.72 (m, 2 H), 1.30-1.16 (m, 3 H).
実施例237：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000580
5-メトキシピコリンアルデヒド（1.0g、7.29mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.095mL、8.75mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-10%のMeOH/DCM）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（1.09g、5.98mmol、82%収率）をベージュ色固体として得た。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000581
2-ヒドロキシ-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（1.09g、5.98mmol）およびTEA （1.668mL、11.97mmol）のTHF（35mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.559mL、7.18mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（4×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をDCMで混和してメタンスルホン酸（2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル533mg、2.048mmol、34%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 261.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000582
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のDMF（3mL）溶液に、ジメチルアミン（THF中2M、0.243mL、0.487mmol）のDMF（1.5mL）溶液を、続いてTEA（0.154mL、1.106mmol）を滴下した。2時間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（65.7mg、0.575mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（127mg、0.487mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を逆相HPLC（20-50%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド（86mg、0.217mmol、49%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 397.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 6 H), 3.83 (s, 3 H), 5.66 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.43 (dd, J=8.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.24 (d, J=2.8 Hz, 1 H).
実施例238：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000583
5-メチルピコリンアルデヒド（1.00g、8.26mmol）のDCM（40mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.446mL、11.56mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して褐色油を得て、これを濃硫酸（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷へ注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（1.04g、6.26mmol、76%収率）を黄色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 167.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000584
2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（1.04g、6.26mmol）およびTEA（1.745mL、12.52mmol）のTHF（25mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.585mL、7.51mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させて濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（1.49g、6.10mmol、97%収率）を橙色ワックス状固体として得た。LCMS m/z = 245.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000585
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のDMF（3mL）溶液に、ジメチルアミン（THF中2M、0.243mL、0.487mmol）のDMF（1.5mL）溶液を、続いてTEA（0.154mL、1.106mmol）を滴下した。2時間撹拌した後、次いでチオ酢酸カリウム（65.7mg、0.575mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-2-イル)-2-オキソエチル（119mg、0.487mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC（20-50%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製し、オフホワイトの固体を得て、これをメタノールで混和して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド（68mg、0.179mmol、40%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 381.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.31 (s, 6 H), 5.67 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.35 - 8.40 (m, 1 H).
実施例239：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000586
2-フルオロイソニコチンアルデヒド（1.0g、7.99mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.200mL、9.59mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、淡褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（829mg、4.87mmol、61%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000587
2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（829mg、4.87mmol）およびTEA （1.358mL、9.74mmol）のTHF（25mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.456mL、5.85mmol）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（925mg、3.73mmol、76%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 249.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000588
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のDMF（2.5mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.062mL、0.487mmol）のDMF（1.5mL）溶液を滴下した。60分間撹拌した後、チオ酢酸カリウム（65.7mg、0.575mmol）およびTEA（0.185mL、1.327mmol）を反応混合物に添加し、これをさらに3時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（121mg、0.487mmol）を反応溶液に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、12gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、第2のシリカカラム（12g、20%のMeOH/DCM）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド（50mg、0.110mmol、25%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 454.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.88 (br. s., 2 H), 2.22 (s, 3 H), 2.31 - 2.49 (m, 3 H), 2.57 - 2.69 (m, 1 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.71 - 3.96 (m, 4 H), 5.66 (s, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 7.50 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
実施例240：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000589
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.13g、5.00mmol）、4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-オール（0.656g、5.00mmol）およびトリエチルアミン（2.090mL、15.00mmol）を、ジクロロメタン（5mL）中に溶解させた。混合物を12時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて濃縮し、残留物をカラムによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.2g、3.74mmol、75%収率）を得た。LCMS m/z = 321 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000590
2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（640mg、1.995mmol）およびチオ酢酸カリウム（456mg、3.99mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中に溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（551mg、3.99mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、915mg、3.99mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（110mg、0.244mmol、12%収率）を得た。LCMS m/z = 452 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.38-7.33 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.69 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 4.41-4.37 (m, 2H), 3.44 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.67 (tt, J = 12.9, 6.5 Hz, 2H), 1.53-1.49 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例241：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000591
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、250mg、1.106mmol）、3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン（173mg、1.106mmol）およびトリエチルアミン（112mg、1.106mmol）を、ジクロロメタン（10mL）に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で蒸発させた。DCM（50mL）および水（20mL）を残留物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（100mg、0.289mmol、26%収率）を得た。LCMS m/z = 345.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000592
2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（120mg、0.347mmol）およびチオ酢酸カリウム（79mg、0.694mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）に添加した。混合物を2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、159mg、0.694mmol）を添加し、混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでDCM（20mL）および水（10mL）を残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（70mg、0.147mmol、42%収率）を得た。LCMS m/z = 477.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.41-7.33 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.91-3.79 (m, 2H), 2.77 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.88-1.67 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例242：
2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程： (1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000593
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、400mg、1.769mmol）、(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（408mg、1.769mmol）およびトリエチルアミン（179mg、1.769mmol）を、ジクロロメタン（30mL）に添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。次いでDCM（50mL）および水（30mL）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して (1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（350mg、0.834mmol、47%収率）を得た。LCMS m/z = 442.1 [M+Na]+.
第2工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000594
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.714mmol）およびチオ酢酸カリウム（163mg、1.429mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、328mg、1.429mmol）を添加した。混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでDCM（50mL）および水（20mL）を残留物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（150mg、0.272mmol、38%収率）を得た。LCMS m/z = 550.9 [M+H]+.
第3工程：2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000595
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（150mg、0.272mmol）をジクロロメタン（20mL）に添加し、0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸（31.1mg、0.272mmol）のジクロロメタン5mL溶液を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで溶媒を除去した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（38mg、0.067mmol、25%収率）を得た。LCMS m/z = 451.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (bs, 3H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.60 (bs, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.21 - 3.99 (m, 2H), 3.92 - 3.68 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.92-1.89 (m, 2H), 1.86 - 1.59 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例243：
2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
第1工程：((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000596
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、((4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.019g、4.42mmol）およびトリエチルアミン（0.448g、4.42mmol）を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、水（50mL）およびDCM（50mL）を残留物に添加した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル（PE/EA = 1:2）上でカラムクロマトグラフィによって精製して生成物((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.1g、2.62mmol、59%収率）を得た。LCMS m/z = 441.8 [M+Na]+.
第2工程：((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000597
((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（2g、4.76mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（80mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（1.088g、9.53mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、2.184g、9.53mmol）を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、水（50mL）およびDCM（50mL）を残留物に添加した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて濃縮した。残留物をシリカゲル（PE/EA = 5:1）上でカラムクロマトグラフィによって精製して((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（2g、3.63mmol、76%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 550.8 [M+H]+.
第6工程：2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000598
((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1g、1.816mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（0.621g、5.45mmol）を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド、トリフルオロ酢酸塩（200mg、0.444mmol、24%収率）を固体として得た。LCMS m/z = 450.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.86 (br s, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.41-4.29 (m, 2H), 3.52 (t, 2H), 2.93-2.71 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 4H), 1.21 (t, 3H).
実施例244：
2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
第1工程：(3-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン
Figure 0007051829000599
フェニル(m-トリル)メタノン（2.0g、10mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（2.0g、11mmol）および(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)（0.167g、1.02mmol）のCCl4（60mL）溶液を一晩還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を水（3×20mL）で洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン1:20で溶離して(3-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン（1.85g、6.73mmol、66%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 274.8 [M+H]+.
第2工程：2-(3-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル
Figure 0007051829000600
(3-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン（2.74g、9.96mmol）のアセトニトリル（40.0mL）溶液に、炭酸カリウム（3.44g、24.9mmol）を添加した。トリメチルシランカルボニトリル（3.95g、39.8mmol）を、0℃で反応混合物に滴下した。次いで混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、次いで3×40mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム（水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン1:5で溶離して2-(3-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル（800mg、3.62mmol、36%収率）を得た。LCMS m/z = 222.1 [M+H]+.
第3工程：2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル
Figure 0007051829000601
2-(3-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル（800mg、3.62mmol）の四塩化炭素（30mL）の溶液に、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（772mg、4.34mmol）を添加し、続いて(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)（297mg、1.81mmol）を添加した。次いで混合物を2日間還流させた。室温まで冷却後、混合物を水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて、蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムに適用して2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル（440mg、1.47mmol、41%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 300.0 [M+H]+.
第4工程：2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド
Figure 0007051829000602
2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル（440mg、1.47mmol）のテトラヒドロフラン（18mL）および水（6mL）溶液に、塩化パラジウム(II)（26mg、0.15mmol）を添加し、続いてアセトアミド（260mg、4.40mmol）を添加した。次いで混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン1:2で溶離して2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド（352mg、1.11mmol、75%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 318.0 [M+H]+ .
第5工程： 4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000603
1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.0g、4.99mmol）のトルエン（30mL）溶液に、2-ブロモエタノール（0.936g、7.49mmol）を添加した。混合物を80℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。酢酸エチル（30mL）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。固体を濾過によって回収した。得られた混合物を2×30mLの酢酸エチルで洗浄して4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（900mg、3.68mmol）を白色固体として得た。LCMS m/z = 245.0 [M+H]+ .
第6工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000604
4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（400mg、1.64mmol）のDCM（6.0mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（6.0mL）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒およびトリフルオロ酢酸を減圧下で除去して黄色油を得た。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、376mg、1.66mmol）およびトリエチルアミン（337mg、3.33mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、上記の黄色油を添加した。次いで混合物を室温で一晩撹拌した。60ｍＬの水を添加することにより反応をクエンチした。得られた溶液を3×40mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（400mg、1.20mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 334.1 [M+H]+.
第7工程：2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
Figure 0007051829000605
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.60mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（75mg、0.66mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いで2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド（191mg、0.599mmol）およびトリエチルアミン（152mg、1.50mmol）を反応物に添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を20mLの水に注いだ。得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム（水溶液）およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色油として得た。残留物を分取HPLCによって精製して2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド（40mg、0.07mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z= 568.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.78 (t, J = 8.1 Hz, 3H), 7.68 (s, 1H), 7.58 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 3H), 5.66 (s, 1H), 4.01 (dd, J = 15.9, 10.1 Hz, 4H), 3.71 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.97 - 2.85 (m, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.11 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例245：
2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
第1工程：(4-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン
Figure 0007051829000606
フェニル(p-トリル)メタノン（5.0g、25.5mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（4.99g、28.0mmol）および(E)-2,2'-(ジアゼン-1,2-ジイル)ビス(2-メチルプロパンニトリル)（0.209g、1.27mmol）のCCl4（80.0mL）溶液を、一晩還流させた。室温まで冷却後、反応混合物を水（3×50mL）で洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン1:20で溶離して(4-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン（4.5g、16mmol、64%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 275.0 [M+H]+.
第2工程：2-(4-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル
Figure 0007051829000607
(4-(ブロモメチル)フェニル)(フェニル)メタノン（2.74g、9.96mmol）のアセトニトリル（40.0mL）溶液に、炭酸カリウム（3.44g、24.9mmol）を添加した。トリメチルシランカルボニトリル（3.95g、39.8mmol）を、0℃で反応混合物に滴下した。混合物を80℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、酢酸エチル（3×40mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン（1:5）で溶離して2-(4-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル（820mg、3.71mmol、37%収率）を得た。LCMS m/z = 222.1 [M+H]+.
第3工程：2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル
Figure 0007051829000608
2-(4-ベンゾイルフェニル)アセトニトリル（820mg、3.71mmol）の四塩化炭素（30mL）溶液に、Ｎ‐ブロモスクシンイミド（792mg、4.45mmol）およびAIBN（304mg、1.85mmol）を添加した。混合物を2日間還流させた。室温まで冷却後、混合物を水で洗浄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させて（MgSO4）、蒸発乾固した。残留物をシリカゲルカラムによって精製して2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル（380mg、1.27mmol、34%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 300.0 [M+H]+.
第4工程：2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド
Figure 0007051829000609
2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトニトリル（380mg、1.27mmol）のテトラヒドロフラン（18mL）および水（6mL）溶液に、塩化パラジウム(II)（22mg、0.13mmol）を添加し、続いてアセトアミド（224mg、3.80mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに適用し、酢酸エチル/ヘキサン（1:2）で溶離して2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド（300mg、0.94mmol、74%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 318.0 [M+H]+.
第5工程：2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
Figure 0007051829000610
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例244の第6工程に記載、200mg、0.60mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（75mg、0.66mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。次いで2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-ブロモアセトアミド（191mg、0.60mmol）およびトリエチルアミン（152mg、1.50mmol）を反応混合物に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を20mLの水に注いだ。得られた混合物を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を黄色油として得た。残留物を分取HPLCによって精製して2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド（70mg、0.12mmol、20%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z= 568.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (m, J = 15.5, 7.8 Hz, 4H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 5.60 (s, 1H), 4.09 (bs, 4H), 3.94 - 3.90 (m, 2H), 3.60 (bs, 6H), 2.97 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (bs, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例246：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000611
2-メチルイソニコチンアルデヒド（1.0g、8.26mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.239mL、9.91mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、淡褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド（487mg、2.93mmol、36%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 167.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000612
2-ヒドロキシ-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド（487mg、2.93mmol）およびTEA（0.817mL、5.86mmol）のTHF（20mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.274mL、3.52mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、0-10%のMeOH/DCMを用いたシリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（520mg、2.129mmol、73収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 245.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000613
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、99mg、0.328mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2-メチルピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（80mg、0.328mmol）およびTEA（0.091mL、0.655mmol）のDMF（4mL）反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を溶離液として15-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、20%のMeOH/DCMを用いた第2のシリカカラム（12gのカラム）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド（60mg、0.133mmol、41%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 450.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.92 (br. s., 2 H), 2.21 - 2.33 (m, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.71 - 2.61 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.75 - 4.01 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.44 (d, J=5.1 Hz, 1 H).
実施例247：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000614
20℃の3-(ピロリジン-1-イル)ベンズアルデヒド（351mg、2.003mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリメチルシリルシアニド（0.349mL、2.60mmol）を添加した。次いで反応混合物を同温度で一晩撹拌した。20℃で一晩撹拌した後、LCMSは生成されている所望の生成物はほとんどないことを示す。触媒量のヨウ化亜鉛（32.0mg、0.100mmol）を反応混合物に添加した。次いで反応混合物を40℃まで温め、同温度で、さらに24時間撹拌した。次いで混合物をロータリーエバポレータによって濃縮した。次いで得られた褐色油を濃硫酸（1.1mL、20.64mmol）で処理し、この混合物を室温で4時間撹拌し、この時点でLCMSは、ほとんど中間体が残っておらず、所望の生成物が存在していることを示す。次いで反応混合物を氷に注ぎ、pHをNH4OHで約9に調整した。次いで混合物を濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド（81mg）を得た。LCMS m/z = 221.1 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)エチル
Figure 0007051829000615
2-ヒドロキシ-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド（79mg、0.359mmol）、DIEA（0.078mL、0.448mmol）およびDMAP（4mg、0.033mmol）のジクロロメタン（2.0mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（0.035mL、0.448mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl（2×）、飽和ブライン（1×）、次いで水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)エチル（39mg）を褐色油として得た。LCMS m/z = 299.1 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000616
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例69の第1工程に記載、68mg、0.226mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（49mg、0.165mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）懸濁液に、室温でEt3N（0.063mL、0.451mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で撹拌した。室温で一晩撹拌した後、粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド（7mg）を得た。LCMS m/z = 504.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.14 (t, J=7.86 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.11 Hz, 1H), 6.63-6.66 (m, 1H), 6.48 (dd, J=1.77, 8.36 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.95 (t, J=4.31 Hz, 2H), 3.90 (t, J=6.08 Hz, 2H), 3.15-3.24 (m, 4H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 6H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).2個のプロトンは観察されなかった。
実施例248：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000617
3-フルオロイソニコチンアルデヒド（1.0g、7.99mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.200mL、9.59mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、淡褐色油を得て、これを濃H2SO4（5mL、94mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。固体を濾過して2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（748mg、4.40mmol、55%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 171.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000618
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（745mg、4.38mmol）およびTEA（1.221mL、8.76mmol）のTHF（20mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.409mL、5.25mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム、0-10%のMeOH/DCM）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（970mg、3.91mmol、89%収率）をベージュ色固体として得た。LCMS m/z = 249.1 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000619
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、109mg、0.363mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-フルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（75mg、0.302mmol）およびTEA（0.084mL、0.604mmol）のDMF（3mL）反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ（CombiFlash(登録商標)、溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いた12gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、第2のシリカカラム（12gのカラム、20%のMeOH/DCM）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド（79mg、0.174mmol、58%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 454.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.91 (br. s., 2 H), 2.23 - 2.31 (m, 3 H), 2.34 - 2.49 (m, 2 H), 2.55 - 2.73 (m, 2 H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.68 - 3.98 (m, 4 H), 5.84 (s, 1 H), 7.57 (dd, J=6.3, 5.1 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.46 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1 H).
実施例249：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000620
2,5-ジフルオロイソニコチンアルデヒド（1.9g、13.28mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.993mL、15.93mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、褐色油を得て、これを濃H2SO4（7mL、131mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をセライト(登録商標)で濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、0-15%のMeOH/DCMを用いた40gのカラム）によって精製して2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.41g、7.49mmol、56%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 189.0 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000621
2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.41g、7.49mmol）およびTEA（2.089mL、14.99mmol）のTHF（40mL）スラリー溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.701mL、8.99mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をDCMおよび水で希釈し、層を分離した。水層をDCM（2×）で抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（1.88g、7.06mmol、94%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 267.0 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000622
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、109mg、0.361mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)-2-オキソエチル（80mg、0.301mmol）およびTEA（0.084mL、0.601mmol）のDMF（3mL）反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカ（CombiFlash(登録商標)、溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いた12gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、第2のシリカカラム（20%のMeOH/DCMを使用した12gのもの）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド（44mg、0.093mmol、31%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 472.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5) δ ppm 9.33 (s, 1 H), 9.21 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 7.75 (dd, J=4.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 4.15 (t, J=4.4 Hz, 2 H), 3.82 - 3.93 (m, 2 H), 3.00 - 3.18 (m, 2 H), 2.72 - 2.86 (m, 4 H), 2.43 (s, 3 H), 2.17 (br. s., 2 H), 1.15 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
実施例250：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0007051829000623
1-ベンジルピペリジン-4-アミン（5g、26.3mmol）のCHCl3（30mL）溶液を、2-イソシアナト酢酸エチル（2.5g、19.36mmol）のCHCl3（70mL）撹拌溶液に滴下し、反応混合物を15分間撹拌した。次いで反応混合物を蒸発させ、乾燥させて、黄色固体を得た。黄色固体をEtOH（15mL）およびHCl（10M水溶液、15mL）の溶液中で混合し、3時間加熱還流させた。3時間後、EtOHを蒸発させ、溶液をNaOH溶液（5N、30mL）、次いでNaHCO3飽和溶液（30mL）で中和した。混合物をDCM（2×50mL）で抽出し、合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物を、シリカゲルクロマドグラフィ（100-200メッシュ、溶離液として石油エーテルの0-70%のEtOAcを使用する）によって精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、乾燥させて、3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（3g、55%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 274.2 [M+H]+.
第2工程：3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0007051829000624
10%のPd/C（600mg、0.564mmol）を、室温で3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（2.7g、9.60mmol）のMeOH（200mL）溶液に添加し、反応混合物を水素（バルーン）雰囲気下にて16時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、MeOH（300mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、乾燥させて、3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（1g）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 184.2 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000625
3-(ピペリジン-4-イル)イミダゾリジン-2,4-ジオン（399mg、2.095mmol）を、0℃でトリエチルアミン（0.549mL、3.14mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.095mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-クロロ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（400mg、39%収率）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 371.0 [M-H]-.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000626
2-クロロ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（400mg、0.805mmol）およびチオ酢酸カリウム（184mg、1.609mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を、室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（222mg、1.609mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、388mg、1.609mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、有機層をHCl（1N、2×100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黒色ゴム状固体を得て、これを分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（160mg、40%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 504.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.56-7.47 (m, 2 H), 7.41-7.24 (m, 4 H), 5.54 (s, 1 H), 4.69 (d, J = 13.37 Hz, 2 H), 4.24- 4.09 (m, 1 H), 3.88 (s, 2 H), 3.20 (t, J = 12.50 Hz, 2 H), 2.76 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 2.37-2.22 (m, 2 H), 1.75 (d, J = 9.21 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例251：
4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
第1工程：4-アミノピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000627
窒素下0℃の、4-アミノ-1-ベンジルピペリジン-4-カルボキサミド（2g、8.40mmol）のメタノール（20mL）撹拌溶液に、パラジウム炭素（10%、2g、1.879mmol）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、メタノール（50mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して4-アミノピペリジン-4-カルボキサミド（1.2g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 144.2 [M+H]+.
第2工程：4-アミノ-1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000628
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.4g、6.2mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（1.726mL、12.39mmol）を添加した。2分後に、4-アミノピペリジン-4-カルボキサミド（0.887g、6.19mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を添加し、混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を水（50mL）でクエンチし、DCM（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、3-4%のメタノール/DCMで溶離）によって精製して4-アミノ-1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（2.2g、4.49mmol、73%収率）を淡紅色固体として得た。LCMS m/z = 333.1 [M+H]+.
第3工程：4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000629
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、1.15g、4.89mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）撹拌溶液に、炭酸カリウム（1.014g、7.34mmol）および4-アミノ-1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（2.186g、4.40mmol）を添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を冷水（30mL）でクエンチし、EtOAc（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、3-4%のメタノール/DCMで溶離）によって精製して4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド（95mg、4%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 464.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.43 (br s, 1 H), 7.39-7.28 (m, 4 H), 6.99 (br s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.31 (d, J = 13.37 Hz, 2 H), 3.68-3.55 (m, 2 H), 2.75 (q, J = 7.38 Hz, 2 H), 2.12 -1.90 (m, 4 H), 1.49 (d, J = 13.59 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例252：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
Figure 0007051829000630
ジヒドロフラン-2,5-ジオン（2.5g、24.98mmol）の酢酸（75mL）溶液に、室温で1-ベンジルピペリジン-4-アミン（4.75g、24.98mmol）を添加した。反応混合物を100℃で72時間撹拌した。酢酸を蒸留によって除去した。次いで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（100mL）でクエンチし、DCM（100mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（メッシュ100-200、100%のジクロロメタンで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して表題化合物（3.2g、41%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 273.16 [M+H]+.
第2工程：1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン
Figure 0007051829000631
1-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン（3.2g、10.35mmol）のメタノール（100mL）溶液に、Pd-C（10%、1.102g、10.35mmol）を添加し、混合物を水素雰囲気（バルーン）下に配置した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH（20mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた残留物を中性アルミナ（5%のMeOH/DCMで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して表題化合物（2.0g）をオフホワイトの固体と得た。LCMS m/z = 183.2 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000632
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.095mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.549mL、3.94mmol）を添加した。2分後に、1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-2,5-ジオン（441mg、2.095mmol）を添加し、反応物を0℃で5分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（20mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル（メッシュ100-200、35%のEtOAc/ヘキサンで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して表題化合物（700mg、88%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 372.2 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000633
2-クロロ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.324mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（303mg、2.65mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸カリウム（366mg、2.65mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、320mg、1.324mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をHCl（1N、2×500mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、溶離液としてMeOHの0-5%DCM溶液）によって精製した。純粋な画分を回収し、濃縮し、乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（250mg、37%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 503.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 2 H), 7.41-7.26 (m, 4 H), 5.54 (s, 1 H), 4.68 (d, J = 13.37 Hz, 2 H), 4.30-4.20 (m, 1 H), 3.25-3.14 (m, 2 H), 2.76 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 2.61 (s, 4 H), 2.35-2.22 (m, 2 H), 1.70 (d, J = 9.65 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例254：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（異性体1）
Figure 0007051829000634
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドのラセミ体（合成は実施例56に記載、302mg）を、キラルHPLC（IC 21×250mm、5ミクロン、溶離液としてMeOH）によって分離し、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（96.3mg、95.8%ee）の最初に溶離するエナンチオマー（異性体1）を得た。LCMS m/z = 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.52 (d, J=1.27 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=7.60 Hz, 3 H) 5.51 (s, 1 H) 4.05 (s, 4 H) 2.93 (d, J=7.60 Hz, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 2 H) 2.43 (s, 3 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 1.32 (t, J=7.60 Hz, 3 H).
実施例255：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（異性体2）
Figure 0007051829000635
また、上記の分離物（実施例254）から、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（104.0mg、95.8%ee）の2番目に溶離するエナンチオマー（異性体2）を分離した。LCMS m/z = 435.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 7.50 - 7.57 (2 H, m) 7.33 - 7.47 (3 H, m) 5.51 (1 H, s) 3.94 - 4.10 (4 H, m) 2.93 (2 H, d, J=7.60 Hz) 2.86 (2 H, br. s.) 2.59 - 2.76 (2 H, m) 2.42 (3 H, s) 2.05 - 2.17 (2 H, m) 1.32 (3 H, t, J=7.60 Hz).
実施例256：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000636
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.5g、6.64mmol）、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン（1.036g、6.64mmol）およびトリエチルアミン（0.671g、6.64mmol）の混合物を、25℃で15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでDCM（50mL）および水（30mL）を残留物に添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（PE/EA = 2:1）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（800mg、2.314mmol、35%収率）を得た。LCMS m/z = 368.0 [M+Na]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000637
2-クロロ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（300mg、0.868mmol）およびチオ酢酸カリウム（198mg、1.735mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）に添加した。混合物を2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、398mg、1.735mmol）を添加し、混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。次いでDCM（30mL）および水（20mL）を添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（100mg、0.210mmol、24%収率）を得た。LCMS m/z = 477.1 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.24-4.17 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.78-2.74 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 4H), 1.23 (t, 3H).

実施例258：
1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド
第1工程：1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000638
窒素下0℃の、1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル（1g、3.56mmol）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、H2SO4（3mL、56.3mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで0℃で水酸化アンモニウム（28%、7mL、50.3mmol）を添加し、混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物をDCM（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（750mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 235.1 [M+H]+.
第2工程：4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000639
窒素下0℃の、1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（740mg、3.14mmol）のメタノール（15mL）撹拌溶液に、パラジウム炭素（10%、740mg、0.695mmol）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノールですすいだ。濾液を減圧下で濃縮して4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（350 mg）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.11 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 2.78 - 2.63 (m, 4 H), 1.76 (td, J=12.39, 5.26 Hz, 2 H), 1.31 (d, J=11.62 Hz, 2 H).
第3工程：1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000640
0℃の、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、550mg、2.433mmol）のジクロロメタン（5mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.678mL、4.87mmol）を添加した。2分後に、4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（351mg、2.433mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を添加し、反応混合物を0℃で10分間撹拌した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、DCM（2×10mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲル（100-200メッシュ、3-4%のメタノール/DCMで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（800mg、97%収率）を淡紅色固体として得た。LCMS m/z = 334.1 [M+H]+.
第4工程：1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド
Figure 0007051829000641
1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（400mg、1.174mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（268mg、2.349mmol）を添加し、同温度で2時間撹拌した。反応混合物に、室温で炭酸カリウム（325mg、2.349mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、272mg、1.174mmol）を添加し、室温で14時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（メッシュ100-200、3-4%のメタノール/DCMで溶離）によって精製して1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド（260mg、47%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 465.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 2 H), 7.42-7.26 (m, 5 H), 7.15 (br s, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.44 (d, J = 9.87 Hz, 2 H), 3.50-3.36 (m, 2 H), 2.76 (q, J = 7.45 Hz, 2 H), 2.05-1.91 (m, 2 H), 1.62 (d, J = 13.81 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例259：
カルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
第1工程：カルバミン酸1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000642
1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-オール（2g、8.36mmol）の酢酸エチル（50mL）撹拌溶液に、0℃でイソシアン酸2,2,2-トリクロロアセチル（1.25mL、8.36mmol）を添加し、混合物を1時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下にて濃縮した。得られた残留物をメタノール（50mL）中に溶解させ、水（4mL）およびギ酸ナトリウム（0.568g、8.36mmol）を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc（70mL）で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（20mL）、飽和ブライン（10mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル（20mL）で混和してカルバミン酸1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル（900mg、34%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 283.1 [M+H]+.
第2工程：カルバミン酸1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000643
素雰囲気下0℃の、カルバミン酸1-ベンズヒドリルアゼチジン-3-イル（900mg、2.82mmol）のメタノール（10mL）撹拌溶液に、Pd/C（10%、600mg、0.564mmol）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下にて室温で16時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、メタノール（20mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、HCl（2N、20mL）で希釈し、30分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、カルバミン酸アゼチジン-3-イル塩酸塩（400mg）をオフホワイトの固体として得て、これを次の工程で粗生成物のまま使用した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.095mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）撹拌溶液に、0℃でカルバミン酸アゼチジン-3-イル塩酸塩（320mg、2.095mmol）、水（10mL）および炭酸水素ナトリウム（176mg、2.095mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（2×120mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、乾燥させてカルバミン酸1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（430mg）を得た。LCMS m/z = 303.9 [M-H]-.
第3工程：カルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000644
カルバミン酸1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（420mg、1.038mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（237mg、2.076mmol）を添加し、同温度で2時間撹拌した。室温で炭酸カリウム（215mg、1.557mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、308mg、1.246mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）で希釈し、EtOAc（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、100%のEtOAcで溶離される）に通して精製し、褐色固体を得て、これをMeOHの10%DCM溶液（50mL）中に溶解させた。活性炭（500mg）を添加し、混合物を50℃で5分間加熱し、次いでセライト(登録商標)床に通して濾過し、MeOHの10%DCM溶液（25mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮してカルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（217mg、48%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 437.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (s, 1 H), 7.56-7.48 (m, 2 H), 7.40-7.32 (m, 3 H), 7.26 (s, 1 H), 6.92-6.71 (m, 2 H), 5.57 (s, 1 H), 5.18 -5.10 (m, 1 H), 4.80-4.66 (m, 2 H), 4.29 (d, J = 8.99 Hz, 2 H), 2.70 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例260：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0007051829000645
2-ヒドロキシ酢酸メチル（1.298mL、16.82mmol）のDMF（40mL）溶液に、室温で1,1'-カルボニルジイミダゾール（CDI、2.73g、16.82mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。これに、1-ベンジルピペリジン-4-アミン（3.44mL、16.82mmol）を添加し、反応混合物を60℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を添加し、混合物を10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させて3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン（1.8g、37%収率）を得た。LCMS m/z = 275.2 [M+H]+.
第2工程：3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン
Figure 0007051829000646
3-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン（1.8g、6.22mmol）のメタノール（60mL）溶液に、0℃で水酸化パラジウム炭素（20%、600mg、0.854mmol）を添加した。反応混合物をPaar振盪機で水素雰囲気下にて室温で12時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、MeOH（20mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、5%のMeOH/DCMで溶離）によって精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮して所望の3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン（340mg、26%収率）をオフホワイトの粘着性固体として得た。LCMS m/z = 185.1 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000647
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、400mg、1.752mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.488mL、3.50mmol）を添加した。2分後に、3-(ピペリジン-4-イル)オキサゾリジン-2,4-ジオン（323mg、1.752mmol）を0℃で20分間にわたってゆっくりと添加し、同温度で6時間撹拌した。反応混合物を氷水（20mL）でクエンチし、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル（60-120メッシュ、50%の酢酸エチル/石油エーテルで溶離）を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、30%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 374.3 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000648
2-クロロ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（180mg、0.470mmol）およびチオ酢酸カリウム（107mg、0.941mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液を、室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（130mg、0.941mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、218mg、0.941mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、HCl（1N、2×100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物（300mg）を黒色ゴム状固体として得た。粗生成物をシリカゲル（100-200メッシュ、50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）に通して精製した。純粋な画分を減圧下で濃縮し、乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（30mg、12%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 505.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (br s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.44-7.24 (m, 4 H), 5.55 (s, 1 H), 4.79 (s, 2 H), 4.68 (d, J = 12.06 Hz, 2 H), 4.26-4.17 (m, 1 H), 3.26-3.19 (m, 2 H), 2.83-2.71 (m, 2 H), 2.21 (d, J = 11.18 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 12.72 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.78 Hz, 3 H).
実施例261：
3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
第1工程：3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
Figure 0007051829000649
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、0.513g、2.270mmol）、2-ヒドロキシ-2-メチル-3-(メチルアミノ)プロパンアミド（0.3g、2.270mmol）およびトリエチルアミン（0.230g、2.270mmol）をDCM（5mL）中に溶解させた。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮した。残留物をカラムによって精製して3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド（280mg、0.870mmol、38%収率）を得た。LCMS m/z = 322 [M+H]+.
第2工程：3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド
Figure 0007051829000650
3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド（280mg、0.870mmol）およびチオ酢酸カリウム（199mg、1.740mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中に溶解させた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（241mg、1.740mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、399mg、1.74mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLCによって精製して3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド（40mg、0.088mmol、10%収率）を得た。LCMS m/z = 453.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 4H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 5.90 (s, 0.5H), 5.76 (s, 0.5H), 5.73-5.71 (m, 1H), 4.59 (d, J = 14.3 Hz, 0.5H), 4.44 (d, J = 14.3 Hz, 0.5H), 3.98 (d, J = 14.1 Hz, 0.5H), 3.80 (d, J = 14.2 Hz, 0.5H), 3.46 (s, 3H), 2.77-2.75 (m, 2H), 1.31-1.18 (m,3 H), 1.23-1.18 (m, 3H).
実施例262：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000651
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）のジクロロメタン（50mL）溶液に、アゼチジン-3-イルメタノール（0.385g、4.42mmol）およびTEA（1.233mL、8.85mmol）を添加した。次いで反応混合物を30分間撹拌した。混合物を水（2×50mL）で洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物（1g）を黄色固体として得て、これを次の工程で直接使用した。LCMS m/z = 277.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000652
2-クロロ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、3.61mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.413g、3.61mmol）を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次いでこの混合物に、炭酸カリウム（0.499g、3.61mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.828g、3.61mmol）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、ブライン（5×50mL）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をDCM/MeOHで溶離するシリカゲルカラム上で精製して300mgの白色固体を得た。この物質の一部（100mg）を分取HPLCによってさらに精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（20mg）を得た。LCMS m/z = 408 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.19 (m, 4H), 5.57 (s, 1H), 4.93 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.50-4.15 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 1H), 2.75 - 2.62 (m, 2H), 1.20 (dd, J = 19.9, 12.5 Hz, 3H).
実施例263：
2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド
第1工程：2-(チオフェン-3-イル)-2-(トリメチルシリルオキシ)アセトニトリル
Figure 0007051829000653
チオフェン-2-カルバルデヒド（2.8g、25mmol）およびトリメチルシランカルボニトリル（2.97g、30mmol）を、クロロホルム（5mL）中に溶解させた。溶液を冷水浴（10℃）で冷却し、ヨウ化亜鉛(II)（0.8g、2.5mmol）を添加した。8時間撹拌した後、溶液をEt2O（100mL）で希釈し、チオ硫酸ナトリウム水溶液（50mL）および飽和炭酸水素ナトリウム（50mL）で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて2-(チオフェン-2-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（5g、23.66mmol、95%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.44 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 0.25 (s, 9H).
第2工程：2-ヒドロキシ-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000654
窒素下にて室温で撹拌した、2-(チオフェン-3-イル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（1g、4.73mmol）、アセトアミド（1.174g、19.87mmol）のテトラヒドロフラン（12mL）および水（4mL）溶液に、塩化パラジウム(II)（0.084g、0.47mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（CH2Cl2/MeOHで溶離、回収画分：DCM/MeOH（15:1-10:1））に添加し、2-ヒドロキシ-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド（600mg）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (dd, J = 4.9, 3.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 4.91 (s, 1H).
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチル
Figure 0007051829000655
0℃で撹拌した、2-ヒドロキシ-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド（520mg、3.31mmol）およびトリエチルアミン（502mg、4.96mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（417mg、3.64mmol）を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲルカラム（CH2Cl2/MeOHで溶離）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチル（118mg、0.50mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 5.0, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 3.34 (s, 3H).
第4工程：4-(6-(2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000656
室温にて空気中で撹拌した、4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（合成は実施例176の第1工程に記載、189mg、0.503mmol）およびチオ酢酸カリウム（57.4mg、0.503mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、トリエチルアミン（0.210mL、1.509mmol）を1分にわたって滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチル（118mg、0.50mmol）を添加し、得られた混合物を室温で1日間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水で洗浄した。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、CH2Cl2/MeOHで溶離して4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150mg、0.29mmol、58%収率）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 5.45 (s, 1H), 3.89 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
第5工程：2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000657
0℃で撹拌した、4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(チオフェン-3-イル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（150mg、0.29mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（2mL、26.0mmol）を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を2mLのMeOH中に溶解させた。炭酸ナトリウムの飽和溶液を添加してpHを13に調整し、次いでMeOHを減圧によって除去し、混合物をジクロロメタンで抽出し、濃縮した。粗生成物を分取TLCで精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド（61mg、0.15mmol、52%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 413.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.62 (s, 1H), 3.95 - 3.72 (m, 4H), 2.92 - 2.76 (m, 4H), 2.76 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例264：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
第1工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000658
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例224の第3工程に記載、1g、2.99mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.512g、4.48mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（0.826g、5.97mmol）で処理した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（0.868g、3.58mmol）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc（100mL）で希釈した。有機相を水（25mL×2）および飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、CH2Cl2/MeOH（20:1）で溶離してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（0.8g）を得た。LCMS m/z = 494.1 [M+H]+.
第2工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
Figure 0007051829000659
1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-4-オール（109mg、0.810mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（352mg、1.621mmol）およびN1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン（377mg、2.431mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（246mg、2.431mmol）を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次いでN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（200mg）で処理した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムに添加し、CH2Cl2/MeOH（50:1）で溶離して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（300mg）を得た。LCMS m/z = 715.2 [M+Na]+.
第3工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル
Figure 0007051829000660
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（280mg）のジクロロメタン（5mL）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（922mg、8.08mmol）を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をEtOAc（50mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50mL）、水（25mL）および飽和ブライン（25mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラムに添加し、DCM/MeOH（30:1）で溶離して2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル（120mg、0.198mmol）を得た。LCMS m/z = 593.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36-8.30 (m, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.32 - 4.19 (m, 3H), 4.17-4.04 (m, 3H), 3.71-3.58 (m, 5H), 3.16 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.24-1.76 (m, 8H), 1.63-1.50 (m, 2H), 1.22 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 15.4, 6.8 Hz, 6H).
実施例266：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000661
5-メチルニコチンアルデヒド（1.0g、8.26mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリメチルシランカルボニトリル（1.239mL、9.91mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して淡褐色油を得た。上記粗生成物を濃H2SO4（6mL、113mmol）で4時間処理し、次いで反応混合物を氷に注ぎ、NH4OHを用いてpHを9に調整した。反応混合物をシリカで濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、0-10%のMeOH/DCMを用いた40gのカラム）によって精製して2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド（636mg、3.83mmol、46%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 166.9 [M+H]+.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000662
2-ヒドロキシ-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド（636mg、3.83mmol）およびTEA（1.067mL、7.65mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.358mL、4.59mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をシリカで濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、0-10%のMeOH/DCMを用いた24gのカラム）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（798mg、3.27mmol、85%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 245.1 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000663
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、107mg、0.354mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-オキソエチル（72mg、0.295mmol）およびTEA（0.082mL、0.590mmol）のDMF（3mL）反応混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を溶離液として10-20%のMeOH/DCMを用いたシリカ（CombiFlash(登録商標)、12gのカラム）によって精製した。得られた画分を濃縮し、第2のシリカカラム（20%のMeOH/DCMを用いた12gのカラム）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド（51mg、0.113mmol、39%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 450.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.86-2.00 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.41-2.48 (m, 1 H), 2.52-2.63 (m, 2 H), 2.63-2.72 (m, 1 H), 2.77 (q, J = 7.6 6 Hz, 2 H), 3.80-4.01 (m, 4 H), 5.56 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1 H).
実施例267：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル,トリフルオロ酢酸塩
第1工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000664
2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例147の第1工程に記載、264mg、0.997mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（171mg、1.496mmol）、次いでK2CO3（414mg、2.99mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。次いでK2CO3（474mg、3.43mmol）およびN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（435mg、1.258mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を水（15mL）へ注ぎ、酢酸エチル（25mL×2）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH = 30:1）によって精製した。所望の画分を濃縮し、次いで得られた固体をメタノールから再結晶化してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（300mg、0.708mmol、62%収率）を得た。LCMS m/z = 424.3 [M+H]+.
第2工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000665
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（128mg、0.590mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）溶液に、HOBt（136mg、0.885mmol）、TEA（0.25 mL,1.77mmol）、次いでN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド塩酸塩（170mg、0.885mmol）を添加した。混合物を25℃で0.5時間撹拌した。次いでN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（250mg、0.590mmol）を添加した。混合物を16時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（20mL）で希釈し、水（10mL）で洗浄した。有機相を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィ（DCM/MeOH = 50:1）によって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（150mg、0.241mmol、41%収率）を得た。LCMS m/z = 645.2 [M+Na]+.
第3工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル,トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000666
TFA（1mL、12.98mmol）のジクロロメタン（8mL）混合物に、0℃で2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（100mg、0.161mmol）を添加した。混合物を25℃で16時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで洗浄して2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-2-((6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル,トリフルオロ酢酸塩（50mg、0.079mmol、49%収率）を得た。LCMS m/z = 523.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36-8.44 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.52-4.46 (m, 3H), 4.39-4.34 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 3H), 4.06-4.00 (m, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.82-2.76 (m, 2H), 2.08-2.03 (m, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.24-1.20 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 6H).
実施例268：
2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
第1工程：4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000667
-20℃の、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、700mg、3.01mmol）およびEt3N（0.420mL、3.01mmol）のクロロホルム（5mL）懸濁液に、4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（905mg、3.01mmol）のクロロホルム（10mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物をEtOAcで希釈し、この混合物を水（3×）で洗浄した。次いで合わせた水層を、EtOAc（1×）で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて（MgSO4）、濃縮した。次いで粗生成物を順相クロマトグラフィ（Biotage Isolera、50gのSNAP ULTRAカラム、ヘキサン/EtOAc）によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.12g）を白色固体として得た。LCMS m/z = 474.3 [M+Na]+.
第2工程：2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,二塩酸塩
Figure 0007051829000668
室温の、4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1.1g、2.436mmol）のHCl（4M、ジオキサン、10mL、40mmol）溶液の懸濁液を、室温で撹拌した。室温で2.5時間撹拌した後、次いで反応混合物を濃縮した。次いで得られた物質をEtOAc中に懸濁させ、超音波処理した。固体を濾過し、EtOAc、次いでEt2Oで洗浄した。固体を真空オーブンで乾燥させて2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,二塩酸塩（936mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 352.3 [M+H]+.
第3工程：(2-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000669
室温の、Boc-グリシン（35mg、0.200mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、HATU（75mg、0.198mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で15分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 塩酸塩（84mg、0.217mmol）およびEt3N（0.038mL、0.270mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGemini カラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(2-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（83mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 531.3 [M+Na]+.
第4工程：2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000670
(2-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（58mg、0.114mmol）を、室温でHCl（4M、ジオキサン、1000μl、4.0mmol）溶液中に懸濁させた。室温で2時間撹拌した後、次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させ、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（33 mg）をライトベージュの固体として得た。LCMS m/z = 409.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (t, J=5.83 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.36 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.08 Hz, 2H), 3.12 (s, 2H), 2.76 (q, J=7.44 Hz, 2H), 1.84 (br. s., 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).6個のプロトンは観察されなかった。
実施例269：
4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure 0007051829000671
0℃のピロリジン-2-オン（0.152mL、2.0mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に、水素化ナトリウム（60wt%、80mg、2.000mmol）を添加した。次いで反応混合物を同温度で30分間撹拌し、この時点で、(4-(ブロモメチル)フェニル)メタノール（402mg、2.000mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃まで温め、同温度で週末にわたり撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。水層をEtOAc（2×）で逆抽出した。次いで合わせた有機層を飽和ブライン（1×）で洗浄し、乾燥させて（Na2SO4）、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGemini カラム、NH4OHモディファイア）によって精製して1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン（83mg）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z = 206.2 [M+H]+.
第2工程：1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン
Figure 0007051829000672
室温の、1-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン（80mg、0.390mmol）、DMAP（5mg、0.041mmol）およびDIEA（0.136mL、0.780mmol）のジクロロメタン（2.0mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.030mL、0.390mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で6時間撹拌を続けた。さらなる当量のメタンスルホニルクロリド（0.030mL、0.390mmol）およびDIEA（0.136mL、0.780mmol）の両方を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。一晩撹拌した後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl（2×）、飽和ブライン（1×）次いで水で洗浄した。次いで有機層を乾燥させ（MgSO4）、濃縮して1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン（87mg）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z = 224.0 [M+H]+.
第3工程：4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000673
20℃の、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、53mg、0.176mmol）および2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（44mg、0.189mmol）の各々のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液のそれぞれの反応器に、Et3N（0.027mL、0.192mmol）を添加した。次いでこれらの溶液に1-(4-(クロロメチル)ベンジル)ピロリジン-2-オン（43mg、0.192mmol）を添加した。次いで反応混合物を同温度で6時間撹拌し、この時点で、反応混合物を室温まで温め、濾過し、次いで逆相HPLC（Gilson、30mmのGemini カラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-((2-オキソピロリジン-1-イル)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（57mg）を淡褐色油として得た。LCMS m/z = 489.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34-7.40 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.16-7.20 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.82-3.94 (m, 4H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.60-2.65 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.25-2.31 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.87-1.95 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H)
実施例270：
2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,ギ酸塩
第1工程：4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル
Figure 0007051829000674
室温の、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタン酸（12.5g、50.1mmol）、HATU（22.88g、60.2mmol）およびDIEA（17.51mL、100mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）溶液に、そのままの4-アミノピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（12.92g、55.1mmol）を1分にわたって添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物をNaOH（1N、100mL）に注ぎ、酢酸エチル（200mL）で抽出した。合わせた有機層をHCl（1N、50mL）およびブライン（100mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOHで溶離）によって精製して4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（20g、86%収率）を得た。LCMS m/z = 466 [M+H]+.
第2工程：ヨウ化(4-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウム
Figure 0007051829000675
4-(2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(メチルチオ)ブタンアミド)ピペリジン-1-カルボキン酸ベンジル（20g、43mmol）のMeI（54mL）混合物を、25℃で15時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固してヨウ化(4-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウム（20g）を得た。LCMS m/z = 480 [M]+.
第3工程：4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキン酸ベンジル
Figure 0007051829000676
窒素下0℃の、ヨウ化(4-((1-((ベンジルオキシ)カルボニル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-オキソブチル)ジメチルスルホニウム（20g、32.9mmol）およびNaH（1.198g、49.9mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、1分にわたってそのままのDMF（19.3mL、250mmol）を添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウム（70mL）に注ぎ、溶液をジクロロメタン（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOHで溶離）によって精製して4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボキン酸ベンジル（12g）を得た。LCMS m/z = 440 [M+Na]+.
第4工程：(2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000677
水素下の、4-(3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル（1.5g、3.59mmol）およびPd/C（5%、191mg、1.796mmol）の酢酸（10mL）懸濁液を、50℃で15時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、黄色固体（1.0g）を得て、これを次の工程でそのまま使用した。LCMS m/z = 284 [M+H]+.
第5工程：(1-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000678
窒素下にて0℃で撹拌した、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.35g、5.97mmol）および(2-オキソ-1-(ピペリジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1.692g、5.97mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液に、15分にわたってそのままのTEA（1.67mL、11.94mmol）を滴下した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物をDCM（100mL）で希釈し、有機層を2Mの塩酸（50mL）、水（50mL）および飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して1.6gの黄色固体を得た。LCMS m/z = 495 [M+Na]+.
第6工程：(1-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000679
(1-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、1.480mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（341mg、2.96mmol）を添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。固体のK2CO3（205mg、1.48mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、509mg、2.22mmol）を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、次いで酢酸エチル（100mL）と2Mの塩酸（100mL）との間で分配した。有機層を分離し、減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOHで溶離）によって精製して生成物（200mg、22%収率）を得た。LCMS m/z = 626 [M+Na]+.
第7工程：2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,ギ酸塩
Figure 0007051829000680
窒素下室温の、(1-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-オキソピロリジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（200mg、0.331mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、2,2,2-トリフルオロ酢酸（0.510mL、6.63mmol）を1分間にわたって1回の充填で添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をジエチルエーテルおよびアセトニトリルで洗浄し、次いで溶離液としてMe-CN/0.5%ギ酸を用いた分取HPLCによって精製して2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,ギ酸塩（6mg、3%収率）を得た。LCMS m/z = 504.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.41 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.62 (bs, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.82-4.77 (m, 2H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.02-3.97 (m, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.13 (m, 2H), 2.92 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56-2.51 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 5H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例272：
2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 塩酸塩
第1工程：4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000681
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、109mg、0.469mmol）をN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）中に溶解させ、溶液を0℃まで冷却した。トリエチルアミン（0.098mL、0.704mmol）を添加し、続いてさらなるDMF（1mL）中に溶解した4-(ブロモメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（141mg、0.469mmol）を滴下した。出発物質が消費されるまで、反応をLCMSにより追跡した。DMFを蒸発させ、粗生成物を酢酸エチル中に溶解させ、水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィにより、（アンモニアの2Mメタノール溶液）/クロロホルムの0-15%のグラジエントで溶離し、精製した。LCMSによって生成物に対応付けられる画分を合わせ、次いで減圧下で濃縮して4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（159mg、0.352mmol、75%収率）を黄褐色固体として得た。LCMS m/z = 452.4 [M+H]+.
第2工程：2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 塩酸塩
Figure 0007051829000682
4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（143mg、0.317mmol）を1,4-ジオキサン（4mL）に溶解させ、氷水浴で冷却した溶液に、HCl（ジオキサン中4M、0.962mL、31.7mmol）を添加した。反応物を室温まで温め、室温で一晩撹拌した後、黄色溶液は徐々に懸濁液になった。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテルで洗浄した。得られたオフホワイトの固体を、減圧下にて55℃で乾燥させて2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（119mg、0.307mmol、97%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 352.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (br. s., 3H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例273：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド
第1工程：2-((4-アミノベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000683
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、400mg、1.722mmol）およびTEA（0.480mL、3.44mmol）のDCM（8mL）溶液に、0℃で(4-(ブロモメチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（493mg、1.722mmol）のDCM（4mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を20%のTFA/DCM（10mL）で2時間処理した。反応混合物を濃縮し、NH4OHのメタノール溶液で塩基性化し、次いでシリカで濃縮し、0-50%のEtOAc/ヘキサンを用いたカラム（CombiFlash(登録商標)、24gのカラム）によって精製して2-((4-アミノベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（454mg、1.345mmol、78%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 338.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.36 (s, 6 H), 4.35 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.50 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 2 H).
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000684
2-((4-アミノベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（80mg、0.237mmol）およびTEA（0.083mL、0.593mmol）のTHF（3mL）溶液に、0℃で塩化アセチル（0.025mL、0.356mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-60%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド（55mg、0.145mmol、61%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 380.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.03 (s, 3 H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.46 (s, 2 H), 7.33 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.53 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 9.97 (s, 1 H).6個のプロトンは観察されなかった。
実施例274：
(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
第1工程：(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
Figure 0007051829000685
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（153mg、0.705mmol）およびトリエチルアミン（0.098mL、0.705mmol）の、テトラヒドロフラン（2.000mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、0℃で2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（172mg、0.705mmol）を添加し、反応混合物を同温度で3時間撹拌した。次いでDMAP（86mg、0.705mmol）を添加し、続いて0℃で2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例48に記載、300mg、0.705mmol）を添加した。反応混合物を27℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）へ注ぎ、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、50%のヘキサン/EtOAcで溶離）によって精製して(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（300mg、69%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 621.6 [M+H]+.
第2工程：(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
Figure 0007051829000686
塩酸（1,4-ジオキサン中4M、2.5mL、10.00mmol）を、0℃で(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（250mg、0.392mmol）の1,4-ジオキサン（2mL）撹拌溶液に添加し、次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物（200mg）を淡褐色固体として得た。粗化合物を塩基性条件下で分取HPLCによって精製して(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（83mg、40%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 521.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.16 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 5.08-5.01 (m, 1H), 4.09-4.01 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 3.13 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.76 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.01-1.93 (m, 3H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.85 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
実施例275：
(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
第1工程：(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000687
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（149mg、0.688mmol）およびトリエチルアミン（0.096mL、0.688mmol）の、テトラヒドロフラン（2.000mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）溶液に、0℃で2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（168mg、0.688mmol）を添加し、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。次いでDMAP（84mg、0.688mmol）、続いて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例147の第2工程に記載、300mg、0.688mmol）を0℃で添加した。反応混合物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）へ注ぎ、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（100-200メッシュ、50%のヘキサン/EtOAcで溶離）によって精製して(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（260mg、59%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 595.3 [M+H]+.
第2工程：(2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000688
塩酸（1,4-ジオキサン中4M、2.5mL、10.00mmol）を、0℃で(2S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（260mg、0.437mmol）の1,4-ジオキサン（5mL）撹拌溶液に添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、淡褐色固体を得た。粗化合物を塩基性条件下で分取HPLCによって精製して(2S)-2-アミノ-3-エチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（85mg、38%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 495.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (br s, 1 H), 7.50 (d, J = 8.33 Hz, 2 H), 7.41-7.29 (m, 4 H), 5.53 (d, J = 3.07 Hz, 1 H), 4.33-3.99 (m, 4 H), 3.39 (d, J = 1.97 Hz, 3 H), 3.05 (dd, J = 11.40, 5.26 Hz, 1 H), 2.77 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 1.74-1.55 (m, 3 H), 1.20 (t, J = 7.45 Hz, 3 H), 0.66 - 0.85 (m, 6 H).
実施例276：
2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド)
第1工程：2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000689
0℃で撹拌した、チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、502mg、2.4mmol）のメタノール（20mL）懸濁液に、ナトリウムエトキシド（164mg、2.4mmol）を1回の充填で添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮して粗製2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド（400mg）を得て、これを精製することなく使用した。LCMS m/z = 168.1 [M+H]+.
第2工程：2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド)
Figure 0007051829000690
空気中にて室温で撹拌した、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、226mg、1.00mmol）およびトリエチルアミン（0.56mL、4.00mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド（401mg、2.40mmol）を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド)（135mg、27%）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 487.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (br s, 2H), 7.78 (br s, 2H), 7.53 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.39 (m, 6H), 5.81 (s, 2H), 2.83 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例277：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチルTFA塩
第1工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル
Figure 0007051829000691
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（150mg、0.368mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（160mg、0.736mmol）、HOBT（113mg、0.736mmol）、EDC（353mg、1.841mmol）およびTEA（0.257mL、1.841mmol）を添加した。反応混合物を5時間撹拌した。反応混合物をブライン（2×20mL）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOHで溶離）によって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル（200mg）を得た。LCMS m/z = 607.1 [M+H]+.
第2工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチルTFA塩
Figure 0007051829000692
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル（200mg、0.330mmol）を、TFA（2mL、26mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に添加した。反応混合物を5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（30mL）で希釈し、ブライン（2×20mL）で洗浄した。有機相を減圧下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（DCM/MeOHで溶離）によって精製して2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチルTFA塩（150mg）を得た。LCMS m/z = 507.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.47 (s, 3H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.43 - 7.23 (m, 4H), 5.60 (s, 0.5H), 5.58 (s, 0.5H), 4.68 - 4.06 (m, 6H), 3.97 (s, 1H), 3.19 - 3.06 (m, 1H), 2.70 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.21 - 2.07 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.03 - 0.84 (m, 6H).
実施例278：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000693
室温の2-ヒドロキシ酢酸（10mg、0.131mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、HATU（49.0mg、0.129mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 塩酸塩（合成は実施例272の第2工程に記載、50mg、0.129mmol）およびEt3N（0.042mL、0.304mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃で週末にわたり部屋で撹拌し、その後室温まで温めた。混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGemini カラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド（36 mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 410.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (d, J=6.08 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.10 Hz, 2H), 7.23 (d, J=7.60 Hz, 2H), 5.51 (br. s., 1H), 4.50 (d, J=6.59 Hz, 2H), 4.23-4.32 (m, 2H), 3.85 (br. s., 2H), 3.36 (br. s., 6H), 2.72-2.80 (m, 2H), 1.18-1.25 (m, 3H).
実施例279：
3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
第1工程：(3-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000694
20℃の3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（27mg、0.143mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、HATU（54mg、0.142mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル, 塩酸塩（合成は実施例272の第2工程に記載、50mg、0.129mmol）、続いてEt3N（0.036mL、0.258mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃で3.5時間撹拌した。反応物を室温まで温めた。次いで反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(3-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（52mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 545.4 [M+Na]+.
第2工程：3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド
Figure 0007051829000695
(3-((4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-3-オキソプロピル)カルバミン酸tert-ブチル（34mg、0.065mmol）を、室温で4M HCl（1500μl、6.0mmol）のジオキサン溶液の中に懸濁させた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。残留物をMeOH中に懸濁させ、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して3-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)プロパンアミド（23 mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 423.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.40 (t, J=5.83 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.11 Hz, 2H), 7.21 (d, J=8.36 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.24 (d, J=5.83 Hz, 2H), 2.72-2.81 (m, 4H), 2.21 (t, J=6.59 Hz, 2H), 1.43 (br. s., 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).6個のプロトンは観察されなかった。
実施例281：
2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド:
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000696
アゼチジン-3-イルカルバミン酸tert-ブチル（1.587g、9.22mmol）のジクロロメタン（25mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（3.50mL、25.1mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2g、8.38mmol）を添加した。反応混合物を27℃で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（250mL）でクエンチし、DCM（3×250mL）で抽出した。合わせた有機層を水（250mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.4g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 362.5 [M+H]+.
第2工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000697
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（2.4g、5.89mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（1.344g、11.77mmol）を添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。炭酸カリウム（1.627g、11.77mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、2.072g、8.83mmol）を、0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（250mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（3×250mL）で抽出した。合わせた有機層を水（200mL）および飽和ブライン溶液（200mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をDCM（1mL）およびEtOAcの10%n-ペンタン溶液（2×30mL）で混和した。得られた固体をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、3%のメタノール/DCMで溶離）によってさらに精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1g、72%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 493.2 [M+H]+.
第3工程：2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000698
TFA（0.513mL、3.33mmol）のジクロロメタン（5mL）溶液を、0℃で(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、1.331mmol）のジクロロメタン（5mL）撹拌溶液に添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、700mgの淡褐色固体を得た。400mgのこの物質を分取HPLCによって精製してオフホワイトの固体の2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（140mg）を得た。LCMS m/z = 393.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.62-7.46 (m, 2H), 7.46-7.17 (m, 4H), 5.55 (s, 1H), 4.63-4.48 (m, 2H), 4.08-3.81 (m, 3H), 2.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.22 (bs, 2H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例282：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル,トリフルオロ酢酸塩
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000699
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、4.42mmol）、アゼチジン-3-オール（0.323g、4.42mmol）およびトリエチルアミン（0.448g、4.42mmol）を、ジクロロメタン（100mL）に添加した。混合物を25℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をDCM（100mL）と水（50mL）との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（900mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 263 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000700
2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（850mg、3.24mmol）およびチオ酢酸カリウム（739mg、6.47mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（50mL）に添加した。混合物を2時間撹拌した後、N-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（1175mg、4.85mmol）を添加した。混合物を15時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をDCM（40mL）と水（20mL）との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル= 1:2）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（500mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 422.1 [M+H]+.
第3工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000701
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（180mg、0.427mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（93mg、0.427mmol）、N1-((エチルイミノ)メチレン)-N3,N3-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン（265mg、1.708mmol）、HOBt（229mg、1.495mmol）およびトリエチルアミン（173mg、1.708mmol）を、ジクロロメタン（50mL）に添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。水（50mL）を混合物に添加した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル：石油エーテル= 1:5）によって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（350mg）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 643.2 [M+Na]+.
第4工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル,トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000702
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（350mg、0.564mmol）をジクロロメタン（20mL）に添加し、次いで0℃で2,2,2-トリフルオロ酢酸（129mg、1.128mmol）を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取-HPLCによって精製して2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル,トリフルオロ酢酸塩（100mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 521.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (s, 3H), 8.36 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.42 (ddd, J = 10.4, 6.9, 3.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 (s, 1H), 2.72 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 11.9, 6.8 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.04 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.9 Hz, 3H).
実施例283：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000703
NBS（3.51g、19.73mmol）を、0℃で4-エチル-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（1.6g、9.87mmol）のH2SO4（5mL、94mmol）およびトリフルオロ酢酸（5mL、64.9mmol）撹拌溶液に添加した。混合物を0℃で15時間撹拌した。次いでそれを氷水中に注ぎ、固体を濾過して粗生成物を得た。この粗生成物（1.2g）および銅シアニド（535mg、5.97mmol）のN-メチル-2-ピロリドン（40mL）混合物を、窒素雰囲気下にて200℃で48時間撹拌した。次いでそれを室温まで冷却し、酢酸エチルおよび水で抽出し、有機層を減圧下で濃縮乾固し、カラムクロマトグラフによって精製して粗生成物を得た。この粗生成物（320mg）およびPOCl3（20mL、215mmol）の混合物を、シールドチューブで150℃で18時間撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフによってさらに精製して2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（289mg、1.41mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.08 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.7 Hz, 3H).
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000704
2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（110mg、0.54mmol）およびチオ酢酸カリウム（64.1mg、0.56mmol）のDMF（10mL）混合物を、20℃で1時間撹拌した。次いで2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド（229mg、1.07mmol）およびトリエチルアミン（0.224mL、1.61mmol）を添加し、混合物をさらに13時間撹拌した。次いでそれを水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（90mg、50.0%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 337.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.50 (m, 2H), 7.38 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.34 (s, 3H).
実施例284：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000705
2-クロロ-4-エチル-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例283の第1工程に記載、110mg、0.54mmol）およびチオ酢酸カリウム（64.1mg、0.56mmol）のDMF（10mL）混合物を、20℃で1時間撹拌した。次いでN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（259mg、1.07mmol）およびトリエチルアミン（0.224mL、1.61mmol）を添加し、混合物をさらに13時間撹拌した。次いでそれを水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフによって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（110mg、56%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 365.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例285：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
第1工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル
Figure 0007051829000706
2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（1.7g、9.99mmol）のジクロロメタン（35mL）溶液に、室温でトリエチルアミン（2.78mL、19.98mmol）およびメタンスルホニルクロリド（1.168mL、14.99mmol）を添加した。反応混合物を同温度で20分間撹拌した。揮発性物質を室温で蒸留させ、粗生成物を得て、これを精製することなく次の工程で使用した。2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、1.7g、7.24mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（34mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（1.655g、14.49mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。2時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、次いで炭酸カリウム（2.002g、14.49mmol）、続いて室温で2-(4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（2.338g、9.42mmol）のDMF溶液を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（1.9g）を得た。LCMS (m/z) = 385.3 [M+H]+.
第2工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸
Figure 0007051829000707
2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（800mg、2.081mmol）のメタノール（8mL）、水（4mL）およびテトラヒドロフラン（8mL）溶液に、室温でLiOH（249mg、10.40mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を水（10mL）で希釈し、希HClで酸性化した。得られた固体を濾過し、乾燥させて2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸（670mg）を得た。LCMS m/z = 371.2 [M+H]+.
第3工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000708
塩化アンモニウム（234mg、4.38mmol）を、室温で2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸（330mg、0.877mmol）、HATU（500mg、1.315mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.766mL、4.38mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）撹拌溶液に添加し、次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（60mL）で希釈し、得られた固体を濾過によって回収した。この固体をアセトニトリル（30mL）中に溶解させ、活性炭（1g）を加えて50℃にて15分間加熱した。次いで混合物をセライト(登録商標)に通して濾過し、濾液を濃縮し、乾燥させて2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセトアミド（260mg、79%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 370.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.69 (s, 1 H), 7.47-7.37 (m, 2 H), 7.22 (br s, 1 H), 4.70 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 3.36 (s, 6 H), 2.77 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例286：
N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
第1工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000709
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、900mg、1.800mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（411mg、3.60mmol）を添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（373mg、2.70mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、534mg、2.160mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、次いで冷水（50mL）中でクエンチし、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲル（100-200メッシュ、酢酸エチル/ヘキサンで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg）を得た。LCMS m/z = 519.0 [M-H]-.
第2工程：2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩
Figure 0007051829000710
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、0.936mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌溶液に、0℃でHCl（1,4-ジオキサン中4M、3mL、12.00mmol）を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（30mL）で混和して2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩（450mg、90%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 421.1 [M+H]+.
第3工程：酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000711
2-アセトキシ酢酸（100mg、0.845mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、0℃でDIPEA（0.295mL、1.690mmol）およびHATU（643mg、1.690mmol）を添加し、溶液を10分間撹拌した。10分後、2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩（450mg、0.845mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（2×80mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル（100-200メッシュ、50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）を用いたカラムクロマトグラフィによって精製して酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル（350mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 521.2 [M+H]+.
第4工程：N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000712
酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル（350mg、0.555mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）撹拌溶液に、室温で水（2.5mL）、続いて水酸化リチウム水和物（23.28mg、0.555mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を冷水（20mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×80mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、DCM（15mL）で洗浄し、10分間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で乾燥させてN-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（145mg、52%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 479.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.11 Hz, 1 H), 7.55-7.46 (m, 2 H), 7.41-7.27 (m, 4 H), 5.53 (s, 1 H), 5.45-5.36 (m, 1 H), 4.51 (t, J = 11.62 Hz, 2 H), 4.05-3.94 (m, 1 H), 3.81 (d, J = 5.70 Hz, 2 H), 3.30-3.23 (m, 2 H), 2.76 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.69 -1.50 (m, 2 H), 1.27-1.17 (m, 3 H).
実施例287：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0007051829000713
2-((4-アミノベンジル)チオ)-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例273の第1工程に記載、73mg、0.216mmol）およびTEA（0.075mL、0.541mmol）のTHF（3mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（0.025mL、0.325mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-60%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド（49mg、0.118mmol、55%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 416.3 [M+H]+.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 2.76 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.96 (s, 3 H), 3.34 (s, 6 H), 4.47 (s, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2 H). 1個のプロトンは観察されなかった。
実施例288：
N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
第1工程：酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000714
2-アセトキシ酢酸（210mg、1.782mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）撹拌溶液に、0℃でHATU（678mg、1.782mmol）を添加した。10分後、2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例281の第3工程に記載、350mg、0.891mmol）、続いて0℃でDIPEA（0.623mL、3.56mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（30mL）へ注ぎ、酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン溶液で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をジエチルエーテル（2×15mL）で混和し、乾燥させて酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエチル（400mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 493.3 [M+H]+.
第2工程：N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000715
窒素下にて0℃で撹拌した、酢酸2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アミノ)-2-オキソエチル（350mg、0.580mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に、LiOH（27.8mg、1.161mmol）の水（2mL）溶液を5分にわたって滴下した。次いで反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷水（10mL）へ注ぎ、酢酸エチル（3×25mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取-HPLCによって精製してN-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド（90mg、34%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 451.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 7.23 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.57-7.47 (m, 2 H), 7.39-7.29 (m, 3 H), 7.23 (s, 1 H), 5.57-5.50 (m, 2 H), 4.80-4.59 (m, 3 H), 4.38 (br s, 2 H), 3.86 (d, J = 5.70 Hz, 2 H), 2.70 (q, J = 7.45 Hz, 2 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例289：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000716
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2g、8.67mmol）およびTEA（2.417mL、17.34mmol）のジクロロメタン（40mL）冷却溶液に、ピペリジン-4-オール（0.877g、8.67mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物をDCM（60mL）で希釈した。有機層を水（50mL）および飽和ブライン溶液（50mL）で洗浄した。最後に無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.2g、7.17mmol、83%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 291.2 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000717
2-クロロ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、3.27mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（0.746g、6.53mmol）を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（0.903g、6.53mmol）およびN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（3.16g、3.27mmol）を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。有機相を酢酸エチル（200mL）で希釈し、HCl（1N、2×100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、50%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（1g、67%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 450.2 [M+H]+.
第3工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
Figure 0007051829000718
2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（269mg、1.101mmol）、(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（478mg、2.202mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（2mL）およびテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（0.153mL、1.101mmol）を添加し、次いで反応物を0℃で5時間撹拌した。次いでN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（500mg、1.101mmol）およびDMAP（135mg、1.101mmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）によって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（450mg、61%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 649.4 [M+H]+.
第4工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル
Figure 0007051829000719
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（450mg、0.666mmol）の1,4-ジオキサン（5mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、5mL、20mmol）を0℃で添加し、次いで反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を分取HPLCによって精製して2-アミノ-3-メチルブタン酸(S)-1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル（135mg、36%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 549.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.32-8.23 (m, 1 H), 7.35 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 7.20 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 5.11-4.97 (m, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 5.92 Hz, 2 H), 4.11-3.98 (m, 2 H), 3.85-3.71 (m, 2 H), 3.13 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 2.77 (q, J = 7.23 Hz, 2 H), 1.99 (br dd, J = 12.93, 3.51 Hz, 2 H), 1.93-1.81 (m, 4 H), 1.69 (br d, J = 3.07 Hz, 4 H), 1.22 (t, J = 7.56 Hz, 3 H), 0.87 (dd, J= 19.07, 6.80 Hz, 6 H).
実施例290：
N-(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド
第1工程：(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000720
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のエタノール（1mL）懸濁液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（97mg、0.487mmol）のエタノール（1mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（76mg、0.664mmol）およびEt3N（0.154mL、1.106mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を20℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物にN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（107mg、0.442mmol）を添加した。反応物を20℃で撹拌し続けた。2.5時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、固体を洗浄し、廃棄した。濾液を濃縮し、得られた物質を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（95mg、0.173mmol、39%収率）を得た。LCMS m/z = 545.4 [M+Na]+.
第2工程：N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000721
(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（78mg、0.142mmol）のHCl（2000μl、8.0mmol）の4Mジオキサン溶液の懸濁液を、室温で1.5時間撹拌し、次いで反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させ、イソプロピルアミンで遊離塩基化し、精製のためにA-CNでこの物質を再可溶化する必要があった。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（59 mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 449.5 [M+H]+.
第3工程：N-(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000722
室温の、N-(4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（20mg、0.045mmol）およびDIEA（8.57μl、0.049mmol）のクロロホルム（1mL）溶液に、無水酢酸（4.63μl、0.049mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで反応混合物をロータリーエバポレーターによって濃縮した。得られた淡黄色油を逆相HPLCによって精製してN-(1-(6-((4-(アセトアミドメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド（19mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 491.5 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (t, J=5.83 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.60 Hz, 1H), 7.34-7.38 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.40 (d, J=13.18 Hz, 2H), 4.21 (d, J=5.83 Hz, 2H), 3.90 (dd, J=3.55, 7.35 Hz, 1H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.81 (s, 3H), 1.37-1.50 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).2個のプロトンは観察されなかった。
実施例291：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
第1工程：(2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸
Figure 0007051829000723
0℃の、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、232mg、0.999mmol）およびEt3N（0.139mL、0.999mmol）のクロロホルム（1mL）懸濁液に、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸（229mg、0.999mmol）のクロロホルム（4.0mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を0℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで温め、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（246mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 381.2 [M+H]+.
第2工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
Figure 0007051829000724
室温の(2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（67mg、0.176mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）溶液に、HATU（67mg、0.176mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、エタノールアミン（0.021mL、0.352mmol）およびEt3N（0.025mL、0.176mmol）を添加した。次いで反応混合物を40℃で一晩撹拌し、次いで反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド（54mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 424.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (t, J=5.45 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.19-7.23 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.69 (t, J=5.20 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.36-3.42 (m, 4H), 3.10 (q, J=5.91 Hz, 2H), 2.76 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H). 6個のプロトンは観察されなかった。
実施例292：
4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
第1工程：4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸
Figure 0007051829000725
0℃の、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、232mg、0.999mmol）およびEt3N（0.139mL、0.999mmol）のクロロホルム（1mL）懸濁液に、4-(ブロモメチル)安息香酸（215mg、0.999mmol）のクロロホルム（4.0mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を0℃で一晩撹拌した。0℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで温め、濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸（331 mg）を粘着性白色固体として得た。LCMS m/z = 367.2 [M+H]+.
第2工程：4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド
Figure 0007051829000726
室温の4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)安息香酸（65mg、0.177mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1.5mL）溶液に、HATU（67mg、0.176mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、エタノールアミン（0.021mL、0.352mmol）およびEt3N（0.025mL、0.176mmol）を添加した。次いで反応混合物を40℃で一晩撹拌し、反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ベンズアミド（47 mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 410.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.43 (t, J=5.58 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.47-7.51 (m, J=8.36 Hz, 2H), 4.70-4.78 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.50 (q, J=5.49 Hz, 2H), 3.31(s,6H), 3.29-3.33 (m, 2H), 2.77 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H)
実施例293：
2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-エチル-2,6-ジヒドロキシ-5-メチルニコチノニトリル
Figure 0007051829000727
2-メチル-3-オキソペンタン酸エチル（5g、31.6mmol）および2-シアノアセトアミド（2.66g、31.6mmol）のメタノール（50mL）溶液に、KOH（1.951g、34.8mmol）のMeOH50mL溶液を添加した。混合物を一晩還流状態にて撹拌した。混合物を濾過した。固体を50mLの熱水中に溶解させ、次いでpH2に濃HClでpHを調整し、次いで濾過し、減圧下で乾燥させて所望の生成物4-エチル-2,6-ジヒドロキシ-5-メチルニコチノニトリル（1.25g、7.02mmol、22.19%収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.20 (s, 2H), 2.62 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.12 (t, J = 8 Hz, 3H).
第2工程：2,6-ジクロロ-4-エチル-5-メチルニコチノニトリル
Figure 0007051829000728
4-エチル-2,6-ジヒドロキシ-5-メチルニコチノニトリル（2.5g、14.03mmol）の三塩化ホスホリル（15mL）溶液を、150℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物をDCM（50mL）で希釈し、飽和NH4Cl水溶液、ブライン（50mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥させて2,6-ジクロロ-4-エチル-5-メチルニコチノニトリル（650mg、3.02mmol）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.97 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
第3工程：4-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000729
2,6-ジクロロ-4-エチル-5-メチルニコチノニトリル（440mg、2.05mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（381mg、2.05mmol）およびトリエチルアミン（0.570mL、4.09mmol）を添加した。混合物をシールドチューブで120℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：EtOAc = 4:1）によって精製して4-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（560mg、1.54mmol、75%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 387.0 [M+Na]+ .
第4工程：-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000730
4-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（500mg、1.37mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例276の第1工程に記載、687mg、4.11mmol）、KI（455mg、2.74mmol）およびトリエチルアミン（0.573mL、4.11mmol）を添加した。混合物をマイクロ波反応容器中で窒素下にて60℃で1.5時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（100mL）で溶解させ、ブライン（100mL×2）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：EtOAc = 1:1）によって精製して4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（160mg、0.32mmol、24%収率）を得た。LCMS: m/z = 496.2 [M+H]+ .
第5工程：2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000731
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（120mg、0.24mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（1mL、12.98mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（100mL）で溶解し、飽和NaHCO3水溶液（50mL）、ブライン（50mL×2）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（DCM：MeOH=20：1～10：1）によって精製して2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（20mg、0.051mmol、21%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 396.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm δ 7.88 (b, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.25 (b, 1H), 5.59 (s, 1H), 3.51 (s, 1H), 3.25 - 3.08 (m, 4H), 2.81 (m, 4H), 2.69 - 2.63 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例294：
2-((4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：1-（4-（クロロメチル）フェニル）-1H-イミダゾール
Figure 0007051829000732
20℃の、(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)メタノール（100mg、0.574mmol）、DIEA（0.110mL、0.631mmol）およびDMAP（7.01mg、0.057mmol）のジクロロメタン（2.5mL）溶液に、メタンスルホン酸無水物（110mg、0.631mmol）を添加した。次いで反応混合物を20℃まで温め、同温度で3時間撹拌し、この時点で、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl（2×）、飽和ブライン（1×）、次いで水で洗浄した。水層を濃縮して粗製1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール（328mg）を油-固体混合物として得た。LCMS m/z = 193.1 [M+H]+.
第2工程：2-((4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000733
室温の、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、104mg、0.344mmol）およびEt3N（0.060mL、0.430mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に、粗製1-(4-(クロロメチル)フェニル)-1H-イミダゾール（83mg）を添加した。次いで反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((4-(1H-イミダゾール-1-イル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（38mg）をライトベージュの固体として得た。LCMS m/z = 458.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (t, J=1.14 Hz, 1H), 7.74 (t, J=1.39 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.09-7.12 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 4H), 2.79 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.59-2.64 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.23 (t, J=7.60 Hz, 3H)
実施例295：
2-((4-シアノ-3-メチルベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000734
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）のエタノール（3mL）懸濁液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（0.173mL、1.393mmol）のエタノール（5mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で15分間撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（227mg、1.991mmol）およびEt3N（0.647mL、4.64mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を40℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物に4-(ブロモメチル)-2-メチルベンゾニトリル（558mg、2.65mmol）を添加した。反応物を40℃で撹拌し続けた。40℃で1.5時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。粗生成物をまず最初に順相クロマトグラフィ（Biotage Isolera、100gのSNAP ULTRAカラム、ヘキサン/EtOAc、DCM/MeOHフラッシング）によって精製し、次いで逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって再精製して2-((4-シアノ-3-メチルベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（179mg）を黄色油として得た。LCMS m/z = 431.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.74 (d, J=8.11 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.77-3.88 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.86-1.93 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H). 2個のプロトンは観察されなかった。
実施例296：
(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000735
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg、1.493mmol）およびTEA（0.416mL、2.99mmol）のDMF（5mL）溶液に、(4-(ブロモメチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（427mg、1.493mmol）のDMF（2mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水（30mL）で希釈し、固体を濾過した。固体をシリカ（ComiFlash、0-10%のMeOH/DCMを用いた24gのカラム）によって精製してオフホワイトの固体を得た。この物質の一部をRP-HPLC（40-70%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製して(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（10mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 507.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.24 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.89 - 1.99 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 (br. s., 2 H), 2.61 - 2.68 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.85 - 3.94 (m, 4 H), 4.42 (s, 2 H), 7.27 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 7.41 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 9.38 (s, 1 H).
実施例297：
2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000736
(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例296に記載）を、DCM（3mL）およびTFA（1.5mL）で1時間処理した。反応混合物をNH4OHで塩基性化し、次いで濃縮し、シリカカラム（CombiFlash(登録商標)、0-10%のMeOH/DCMを用いた24gのカラム）によって精製して2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（278mg、0.684mmol、46%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 407.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.89 - 2.00 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.49 (br. s., 2 H), 2.66 - 2.73 (m, 2 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.88 - 3.97 (m, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.48 - 6.54 (m, 2 H), 7.04 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
実施例298：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000737
2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例297に記載、60mg、0.148mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃で塩化アセチル（0.014mL、0.192mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-60%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド（43mg、0.096mmol、65%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 449.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.88 - 1.98 (m, 2 H), 2.03 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.84 - 3.95 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 7.31 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 7.53 (m, J=8.6 Hz, 2 H), 9.97 (s, 1 H).
実施例299：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0007051829000738
2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例297に記載、60mg、0.148mmol）およびTEA（0.062mL、0.443mmol）のTHF（3mL）溶液に、0℃でメシルクロリド（0.017mL、0.221mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下した。反応混合物を30分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（20-60%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド（38mg、0.078mmol、53%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 485.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.85-1.99 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.63-2.68 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3 H), 3.83-3.95 6 (m, 4 H), 4.45 (s, 2 H), 7.12-7.17 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2 H).1個のプロトンは観察されなかった。
実施例300：
2-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000739
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（761mg、2.020mmol）およびTEA（0.563mL、4.04mmol）のDMF（6mL）溶液に、0℃で(5-(ブロモメチル)ピリジン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（580mg、2.020mmol）のDMF（5mL）スラリー溶液をゆっくりと添加した。反応混合物を徐々に室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM（2×）で抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、シリカ（CombiFlash(登録商標)、40gのカラム100%ヘキサン、次いで0-10%のMeOH/DCMで溶離）で精製して淡黄色固体を得た。固体のDCM（3mL）混合物にTFA（0.156mL、2.020mmol）を添加した。反応混合物を4時間撹拌し、次いで濃縮し、NH4OH水溶液（5mL）で塩基性化し、次いでEtOAc（3×）で抽出した。合わせた有機物質を水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して2-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（355mg、0.871mmol、43%収率）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 408.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.92 - 2.00 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.51 - 2.57 (m, 2 H), 2.70 (br. s., 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.87 - 3.97 (m, 4 H), 4.33 (s, 2 H), 5.98 (s, 2 H), 6.37 - 6.45 (m, 1 H), 7.38 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
実施例301：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000740
2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例297に記載、55mg、0.135mmol）、2-ヒドロキシ酢酸（30.9mg、0.406mmol）、EDC（38.9mg、0.203mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（27.6mg、0.203mmol）およびN-メチルモルホリン（0.045mL、0.406mmol）のDMF（3mL）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC（20-50%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（20mg、0.043mmol、32%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 465.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.84-2.02 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.49 - 2.46 (m, 2H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.84-3.94 (m, 4 H), 3.98 (d, J = 3.8 Hz, 2 H), 4.45 (s, 2 H), 5.68 (br. s., 1 H), 7.33 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.66 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 9.70 (s, 1 H).
実施例302：
2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000741
2-((4-アミノベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例297に記載、55mg、0.135mmol）、2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸（71.1mg、0.406mmol）、EDC（38.9mg、0.203mmol）、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール（27.6mg、0.203mmol）およびN-メチルモルホリン（0.045mL、0.406mmol）のDMF（2mL）溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC（30-70%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製して淡黄色固体を得た。固体のDCM（2mL）混合物にTFA（1mL）を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、TEAで塩基性化し、再び濃縮した。残留物をRP-HPLC（5-40%のアセトニトリル/水、水は0.1%のNH4OHを含む）によって精製して2-アミノ-N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)アセトアミド（22mg、0.047mmol、35%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 464.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.88-1.99 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 - 2.49 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.25 (s, 2 H), 3.82-6 3.96 (m, 4 H), 4.45 (s, 2 H), 7.33 (m, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.60 (m, J = 8.6 Hz, 2 H).3個のプロトンは観察されなかった。
実施例303：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000742
2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン,二臭化水素塩（974mg、3.55mmol）のジクロロメタン（30mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（2.477mL、17.77mmol）を添加し、室温で10分間撹拌した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、800mg、3.54mmol）を反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を水（40mL）でクエンチし、DCM（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を水（40mL）、ブライン溶液（40mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗物質をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、溶離液はMeOHの3%DCM溶液）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 302.2 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000743
2-クロロ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（550mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）撹拌溶液に、窒素雰囲気下でチオ酢酸カリウム（312mg、2.73mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応物に、炭酸カリウム（378mg、2.73mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、418mg、1.823mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（30mL）で希釈し、EtOAc（3×30mL）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（2×30mL）、ブライン溶液（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、溶離液：MeOHの5%DCM溶液）によって精製して褐色固体を得た。固体をジエチルエーテルで洗浄し、濾過し、乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（335mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 7.29 - 7.49 (m, 5 H), 6.49 - 6.65 (m, 1 H), 5.41 - 5.52 (m, 1 H), 5.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.17 (br s, 1 H), 3.86 - 3.98 (m, 2 H), 3.54 (s, 1 H), 2.73 - 3.03 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 2.04 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 1.83 (d, J=10.3 Hz, 1 H), 1.32 (t, J=7.6 Hz, 3 H).
実施例304：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000744
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、15mg、0.04mmol）のTHF（1mL）溶液を、1-[2-(ピロリジニル)エチル]ピペラジン（0.02mL、0.09mmol）で処理し、室温で18時間撹拌し、次いでSiO2（0.9g）上へロードし、0-10%MeOH、0-1%NH3/DCMで溶離するSiO2（4gのRediSepカートリッジ）上でクロマトグラフ処理し、続いてEt2Oで混和して2-[[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ピロリジン-1-イルエチル)ピペラジン-1-イル]-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（16mg、85%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 504.3 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.93 - 3.78 (m, 4H), 3.34 - 3.32 (m, 4H), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.48 - 2.42 (m, 6H), 1.71 - 1.63 (m, 4H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例305：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d
第1工程：2-フェニルアセトアミド-2,2-d2
Figure 0007051829000745
20mLのマイクロ波バイアルに、2-フェニルアセトアミド（2g、14.80mmol）、K2CO3（2.045g、14.80mmol）、D2O（10mL、553mmol）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応容器にて100℃で30分間加熱した。LCMS分析は反応が未完了であることを示したので、反応物をマイクロ波反応容器にて120℃で15分間加熱した。LCMS分析は、酸に対しておよそ25%の加水分解を有する良好な変換率を示した。反応物をクロロホルム（50mL）中に注ぎ、分離し、水層をさらなるクロロホルム（20mL）で洗浄した。合わせた有機物質を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-フェニルアセトアミド-2,2-d2（1g）を白色固体として得た。1H NMR分析は、94.5%のD取り込みを示した。20mLのマイクロ波バイアルに、上記の白色固体、K2CO3（0.256g、1.850mmol）、D2O（10mL、553mmol）を充填した。バイアルを密閉し、マイクロ波反応容器にて120℃で15分間加熱した。反応物をクロロホルム（50mL）中に注ぎ、分離し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-フェニルアセトアミド-2,2-d2（650mg、4.74mmol、32.0%収率）を白色固体として得た。1H NMR分析は、99.3%のD取り込みを示した。LCMS m/z = 137.9 [M+H]+.
第2工程：2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド-2-d
Figure 0007051829000746
2-フェニルアセトアミド-2,2-d2（400mg、2.92mmol）、N-ブロモスクシンイミド（778mg、4.37mmol）のジクロロメタン（32mL）溶液を、16×4mLのスクリューキャップ付バイアルに分割して入れ、Aldrich（ALKIT001）マイクロ光化学反応器を用いてBlue LED光で照射した。反応物を75分間撹拌した。LCMS分析は良好な変換を示したので、反応物を合わせ、水（2×20mL）で洗浄し、次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィ（0-50%のEtOAc／ヘキサン、25gのカラム）によって精製して2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド-2-d（160mg、0.744mmol、26%収率）を橙色固体として得た。LCMS m/z = 214.8, 216.9 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d
Figure 0007051829000747
2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド-2-d（46.3mg、0.215mmol）、2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、50mg、0.215mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（1mL）溶液に、トリエチルアミン（0.060mL、0.430mmol）を添加した。反応物を室温で7分間撹拌し、次いで混合物をD2O（5mL）中に注ぎ、10分間撹拌し、次いで濾過し、さらなるD2O（5mL）で洗浄し、ポンプで1時間、次いで真空オーブンで一晩乾燥させ、70mgの灰色固体を得た。灰色固体をH2O（5mL）中に懸濁させ、超音波処理し、濾過して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d（61mg、0.166mmol、77%収率）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 367.1 [M+H]+.1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.90-7.95 (m, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 4H), 3.34 (s, 6H), 2.76 (d, J=7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).6個のプロトンは観察されなかった。
実施例308：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d
Figure 0007051829000748
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d（合成は実施例305の第3工程に記載、およそ50mg）をEtOH中に溶解させ、キラルHPLC（AD-Hカラム、40:60のヘプタン：EtOH）によって精製して(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d（20mg、0.055mmol）を白色固体として得た。旋光=-308°（conc = 0.117、MeOH）。LCMS m/z = 367.1 [M+H]+.1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.49-7.56 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 4H), 3.34 (s, 6H), 2.76 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.16-1.24 (m, 3H). 6個のプロトンは観察されなかった。
実施例310：
2-((6-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000749
2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-ピペラジン-1-イル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例55に記載、18mg、0.04mmol）のDCM（2mL）懸濁液を、4-ブロモベンゾイルクロリド（11mg、0.05mmol）のDCM（0.5mL）溶液で処理し、溶液を得た。ピリジン（0.007mL、0.09mmol）を室温で添加した。90分後、さらなる4-ブロモベンゾイルクロリド（3mg、0.01mmol）のDCM（0.13mL）溶液を添加した。さらに90分後、混合物をEtOAc（15mL）で希釈し、2MのHCl（10mL）、水（10mL）、2MのNaOH（10mL）、水（10mL）およびブラインで洗浄し、その後疎水性フリットに通して乾燥させた。減圧下で濃縮した後、Et2Oで固体を混和し、2-[[6-[4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（24mg、92%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 587.1 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (br s, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.54 - 7.31 (m, 8H), 5.51 (s, 1H), 4.23 - 3.85 (m, 4H), 3.80 - 3.64 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 1.21 (br t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例318：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000750
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.17mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、0℃で1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（0.834g、4.17mmol）、続いてトリエチルアミン（0.581mL、4.17mmol）を添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（40mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1.2g）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 390.3 [M+H]+.
第2工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000751
4-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（415mg、3.63mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（502mg、3.63mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、604mg、2.423mmol）を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水（10mL）中でクエンチし、酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（1 g）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 521.4 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000752
（4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（900mg）の1,4-ジオキサン（15mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、3.45mL、13.81mmol）を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（2×40mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド, 塩酸塩（600mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 421.4 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000753
2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド, 塩酸塩（300mg）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.294mL、2.107mmol）続いて2-ブロモエタノール（65.8mg、0.527mmol）を添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで水（15mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取-HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg、31%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 465.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1 H), 7.49 (br d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.40-7.23 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.38 (t, J = 5.48 Hz, 1 H), 3.95-3.80 (m, 4 H), 3.47 (q, J = 5.92 Hz, 2 H), 2.88-2.72 (m, 4 H), 2.56-2.52 (m, 2 H), 2.52-2.42 (m, 2H), 1.89 (br s, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例319：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000754
2-[(6-ブロモ-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例6の第1工程に記載、40mg、0.10mmol）およびトリエチルアミン（0.03mL、0.22mmol）のTHF（2mL）混合物に、4-シアノピペリジン（0.01mL、0.11mmol）を添加した。得られた混合物を室温で17時間撹拌した。混合物をEtOAc（20mL）で希釈し、水（20mL）で洗浄し、水相をEtOAc（20mL）で抽出し、有機抽出物を合わせた。抽出物をブライン（2×25mL）で洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、溶媒を減圧下で除去して残留物を得て、これをEt2Oで混和し、減圧下にて50℃で乾燥させて2-[[3,5-ジシアノ-6-(4-シアノ-1-ピペリジル)-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド（38mg、89%収率）をオレンジ色粉末として得た。LCMS m/z = 429.3 [M-H]-.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (br s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 2H), 3.71 - 3.57 (m, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 2.77 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.12 - 1.98 (m, 2H), 1.88 - 1.70 (m, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例320：
(S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000755
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例168の第3工程に記載、250mg、0.62mmol）を、キラルHPLC（chiralpak-ICカラム、HEX-EtOH（FA））で分離して(S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（29mg）を得た。LCMS m/z = 408.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (br s, 1H), 7.52 (br s, 1H), 7.52 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.14 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.05 - 3.69 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.21 (q, J = 7.4 Hz, 3H).
実施例321：
2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000756
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（333mg、1.400mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、(4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、1.400mmol）およびトリエチルアミン（142mg、1.400mmol）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物をDCM（50mL）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗製(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（620mg）を褐色油として得た。LCMS m/z = 438.1 [M+Na]+.
第2工程：(1-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-メルカプトピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000757
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（620mg）のDMF（4mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（204mg、1.789mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をN,N-ジメチルホルムアミド（4mL）で希釈し、炭酸カリウム（414mg、3.00mmol）を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（516mg、2.249mmol）を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を水（80mL）で希釈し、酢酸エチル（30mL×3）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（1:2の酢酸エチル：石油エーテルで溶離）によって粗生成物を精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（600mg）を得た。LCMS m/z = 547.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,ギ酸塩
Figure 0007051829000758
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg）を、ジクロロメタン（DCM）（10mL）およびトリフルオロ酢酸（1mL）中に溶解させた。溶液を室温で6時間撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取-HPLCによって精製して2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,ギ酸塩（30mg）を淡薄色固体として得た。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 3.99 - 3.89 (m, 2H), 3.88-3.76 (m, 2H), 2.16 - 2.07 (m, 1H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), 1.26 (s, 3H), 1.18-1.07 (m, 2H), 1.02 - 0.93 (m, 2H).
実施例322：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド
第1工程：メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)エチル
Figure 0007051829000759
2-ヒドロキシ-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド（300mg、1.97mmol）およびEt3N（0.55mL、3.94mmol）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、室温でメタンスルホニルクロリド（271mg、2.37mmol）を添加し、得られた混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中に注ぎ、DCM（50mL×2）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)エチル（380mg、84%収率）を淡色固体として得た。LCMS m/z = 230.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000760
チオ酢酸カリウム（149mg、1.30mmol）、(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例168の第1工程に記載、300mg、1.08mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液を、室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イル)エチル（300mg、1.30mmol）およびEt3N（0.30mL、2.17mmol）を溶液に添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）中へ注ぎ、EtOAc（50mL×2）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルカラム（DCM/MeOH 30/1によって溶離）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド（120mg、27%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 408.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.54 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.83 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.73 (s, 1H), 5.18 - 5.04 (m, 1H), 4.39 (br s, 1H), 4.04 - 3.55 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例324：
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジクロロ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000761
2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-フルオロピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例165の第2工程に記載、100mg、0.184mmol）およびピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（49mg、0.263mmol）をバイアルに添加し、ジメチルスルホキシド（3mL）中に懸濁させた。混合物を90℃まで20時間および140℃まで4時間加熱した。沈殿物を濾過して4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジクロロ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（44mg）を得た。LCMS m/z = 525.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000762
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジクロロ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル（43mg、0.082mmol）をジクロロメタン（3mL）中に溶解させ、TFA（0.4mL、5.19mmol）を添加した。混合物を室温で60分間撹拌し、次いで混合物上に空気を吹き込むことによって濃縮し、塩基性のgilsonHPLC（20-80% 0.1%のNH4OHを含む水/アセトニトリル）によって精製した。所望の画分を濃縮し、凍結乾燥させて2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（22mg、0.051mmol、63%収率）を得た。LCMS m/z = 425.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H) 7.47-7.59 (m, 2 H) 7.22-7.40 (m, 4 H) 5.50 (s, 1 H) 3.08-3.22 (m, 4 H) 2.74-2.88 (m, 6 H) 1.09 (t, J = 7.48 Hz, 3 H).1個のプロトンは観察されなかった。
実施例328：
t(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000763
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）のエタノール（2mL）懸濁液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（292mg、1.460mmol）のエタノール（2.5mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で30分間撹拌し、次いで0℃まで温め、次いでチオ酢酸カリウム（227mg、1.991mmol）およびEt3N（0.462mL、3.32mmol）をさらなるエタノール（5mL）とともに反応混合物に添加した。次いで不均一性反応混合物を20℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、608mg、2.65mmol）を添加した。反応物を20℃で2.5時間撹拌し続け、次いで反応温度を40℃まで上昇させ、反応物を40℃で2.5時間撹拌した。不均一性混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を、EtOH、水、EtOH、次いでEt2Oで洗浄した。次いで分離した物質を真空オーブンで乾燥させて(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（520mg）を得た。LCMS m/z = 521.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.47-7.57 (m, 2H), 7.29-7.43 (m, 4H), 6.96 (d, J=7.86 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.45 (d, J=10.65 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 3.21-3.32 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.88 (d, J=10.39 Hz, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例329：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル:
Figure 0007051829000764
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、700mg、3.10mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、トリエチルアミン（0.432mL、3.10mmol）続いてピペラジン-2-オン（310mg、3.10mmol）を0℃で添加した。反応混合物を25℃で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）でクエンチし、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（800mg）を半固体として得た。LCMS m/z = 287.9 [M-H]- .
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000765
2-クロロ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（250mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（181mg、1.584mmol）を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。炭酸カリウム（219mg、1.584mmol）およびN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（652mg）を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。水（50mL）を反応混合物に添加し、酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（メッシュ100-200、3-4%のメタノール/DCMで溶離）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（230mg、63%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 449.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.28 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 7.21 (d, J = 8.33 Hz, 2 H), 4.50 (s, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 5.70 Hz, 2 H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2 H), 2.79 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 1.86 (s, 3 H), 1.31-1.16 (m, 3 H).
実施例330：
2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(アゼチジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 0007051829000766
3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル（2.6g）の1,4-ジオキサン（12mL）溶液に、0℃でHCl（1,4-ジオキサン中4M、5mL、20.00mmol）を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留する物質をジエチルエーテル（20mL）で混和し、濾過し、乾燥させて、2-(アゼチジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩（600mg）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.15 (s, 4H), 4.41 - 4.32 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 3.86 - 3.74 (m, 1H), 2.71 - 2.62 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 2H).
第2工程：2-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド
Figure 0007051829000767
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、800mg）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、2-(アゼチジン-3-イル)アセトアミド塩酸塩（505mg）および水（10mL）続いて炭酸水素ナトリウム（282mg、3.35mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50mL）で希釈し、EtOAc（2×120mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（60-120メッシュ、100%のEtOAcで溶離）によって精製して2-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド（280mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 304.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000768
2-(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド（250mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（6mL）溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（146mg、1.281mmol）を添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（133mg、0.960mmol）続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、177mg）を添加し、反応混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）中でクエンチし、EtOAc（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、5%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（170mg）を暗褐色固体として得た。褐色固体をMeOHの10%DCM溶液（50mL）中に溶解させ、活性炭（500mg）を添加した。得られた混合物を50℃で5分間加熱し、セライト(登録商標)床に通して濾過し、MeOHの10%DCM溶液（30mL）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（140mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 435.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 7.53 -7.48 (m, 2 H), 7.40 -7.27 (m, 4 H), 7.24 (s, 1 H), 6.86 (br s, 1 H), 5.56 (s, 1 H), 4.54 (br s, 2 H), 4.12 (br s, 2 H), 3.06-2.96 (m, 1 H), 2.68 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 2.56-2.51 (m, 2 H), 1.17 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例331：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000769
2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例370の第1工程に記載、250mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、25℃でチオ酢酸カリウム（100mg、0.880mmol）を添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌し、次いで炭酸カリウム（122mg、0.880mmol）続いてN-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（577mg）を添加した。反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）でクエンチし、EtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、5%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して褐色固体を得た。褐色固体をMeOHの10%DCM溶液（50mL）中に溶解させ、活性炭（500mg）を添加し、得られた混合物を50℃で5分間加熱した。混合物をセライト(登録商標)床に通して濾過し、MeOHの10%DCM溶液（40mL）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（162mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 436.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.30 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.42 - 4.37 (m, 1H), 4.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.83 (m, 3H), 3.77 - 3.69 (m, 1H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.99 - 1.91 (m, 2H), 1.85 (s, 3H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例332：
N-(4-(1-(3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)プロピル)ベンジル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
第1工程：1-(4-(アミノメチル)フェニル)プロパン-1-オール
Figure 0007051829000770
4-プロピオニルベンゾニトリル（3.6g、22.62mmol）のTHF（150mL）溶液に、0℃でLAH（1.717g、45.2mmol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水に注いだ。混合物を酢酸エチル（500mL）で抽出し、有機相を水（250mL）、ブライン（250mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、表題化合物1-(4-(アミノメチル)フェニル)プロパン-1-オール（3.6g）を得た。LCMS m/z = 166.2 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(1-(3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)プロピル)ベンジル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩
Figure 0007051829000771
1-(4-(アミノメチル)フェニル)プロパン-1-オール（3.6g、21.79mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、室温で無水酢酸（8.90g、87mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（50mL）で希釈し、水（25mL）およびブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で蒸発させた。この残留物に、トルエン（50mL）およびローソン試薬（1.951g、4.82mmol）を添加した。混合物を110℃で一晩撹拌した。得られた混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて、粗生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル=2:1で溶離）によって精製して残留物を得た。 2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.423g、4.48mmol）および炭酸カリウム（1.238g、8.96mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、室温で残留物を上方から添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチル（60mL）で希釈し、水（30mL）、および飽和ブライン（30mL）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残留物を分取HPLCによって精製してN-(4-(1-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)プロピル)ベンジル)アセトアミド,トリフルオロ酢酸塩（6mg）を得た。LCMS m/z = 505.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.28 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.01-5.55 (m, 2H), 4.80 - 4.63 (m, 2H), 4.55 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.43 (dt, J = 15.4, 7.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.07 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 2.97 - 2.92 (m, 1H), 2.86 (d, J = 11.3 Hz, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.15 - 2.02 (m, 6H), 1.76 (tdd, J = 20.6, 13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.49 (dd, J = 21.3, 12.8 Hz, 1H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 1H).
実施例333：
2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
第1工程：2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000772
2,4,6-トリクロロベンゾイルクロリド（231mg、0.945mmol）および(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸（437mg、1.891mmol）の、N,N-ジメチルホルムアミド（2mL）およびテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（0.132mL、0.945mmol）を添加し、混合物を0℃で5時間撹拌した。次いで2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例146の第2工程に記載、400mg、0.945mmol）およびDMAP（116mg、0.945mmol）を、0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）でクエンチし、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させて、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、20%の酢酸エチル/ヘキサンで溶離）によって精製して2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（250mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 593.4 [M+H]+.
第2工程：2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル
Figure 0007051829000773
2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-メチルブタン酸(2S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（250mg）の1,4-ジオキサン（2mL）溶液に、0℃でHCl（1,4-ジオキサン中4M、2mL、8.00mmol）を添加した。反応混合物を室温で45分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取SFCによって精製して2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル（20mg）を得た。LCMS m/z = 493.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 (br s, 1 H), 7.51 (br d, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.41-7.23 (m, 4 H), 5.57 (s, 1 H), 5.29 (br s, 1 H), 4.80 (br s, 2 H), 4.36 (br s, 2 H), 3.23-3.19 (m, 1 H), 2.70 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 1.92 (br d, J = 6.58 Hz, 3 H), 1.24 (br s, 1 H), 1.18 (br t, J = 7.56 Hz, 3 H), 0.82-0.97 (m, 6H).
実施例335：
N-(5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド
Figure 0007051829000774
2-(((6-アミノピリジン-3-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例300に記載、60mg、0.147mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃でメシル-Cl（0.025mL、0.321mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下し、次いでTEA（0.062mL、0.442mmol）を添加した。反応混合物を30分間撹拌し、次いでさらなるメシル-Cl（0.008mL、0.102mmol）を溶液に添加した。反応混合物を濃縮しRP-HPLC（20-60%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ピリジン-2-イル)メタンスルホンアミド（16mg、0.033mmol、22%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 486.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.87 - 1.97 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.47 (br. s., 2 H), 2.59 - 2.70 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.26 (s, 3 H), 3.82 - 3.97 (m, 4 H), 4.46 (s, 2 H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.79 (br. s., 1 H).
実施例336：
2-(6-(4-(アセトアミドメチル)ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール
Figure 0007051829000775
空気中にて0℃で撹拌した水素化アルミニウムリチウム（7.07g、186mmol）のテトラヒドロフラン（400mL）懸濁液に、15分にわたって4-シアノ安息香酸メチル（10g、62.1mmol）のテトラヒドロフラン（400mL）溶液を滴下した。反応混合物を50℃で15時間撹拌し、次いで0℃まで冷却し、水（7mL）、15%のNaOH（7mL）および水（21mL）をゆっくりと添加することによってクエンチした。得られた沈殿物をさらに30分間撹拌し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（6.8g、80%収率）を淡黄色油として得た。LCMS m/z = 138.0 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000776
空気中にて0℃で撹拌した(4-(アミノメチル)フェニル)メタノール（6.8g、49.6mmol）およびトリエチルアミン（20.73mL、149mmol）のジクロロメタン（150mL）溶液に、5分にわたって無水酢酸（5.57g、54.5mmol）のジクロロメタン（150mL）溶液を滴下した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィによって精製してN-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（6.5g、73%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 180.0 [M+H]+.
第3工程：N-(4-(クロロメチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000777
空気中にて0℃で撹拌したN-(4-(ヒドロキシメチル)ベンジル)アセトアミド（6.5g、36.3mmol）およびトリエチルアミン（7.58mL、54.4mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液に、5分にわたってメタンスルホニルクロリド（4.15g、36.3mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を滴下した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM=0-2.5%によって溶離）によって精製してN-(4-(クロロメチル)ベンジル)アセトアミド（5.3g）を白色固体として得た。LCMS m/z = 198.1 [M+H]+.
第4工程：チオ酢酸S-4-(アセトアミドメチル)ベンジル
Figure 0007051829000778
空気中にて室温で撹拌したN-(4-(クロロメチル)ベンジル)アセトアミド（2.96g、14.98mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（1.88g、16.47mmol）を添加した。反応混合物を25℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製してチオ酢酸S-4-(アセトアミドメチル)ベンジル（3.4g、96%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 238.0 [M+H]+.
第5工程：ピリジン-1-イウム(E)-1,1-ジシアノ-2-(シアノ(イソシアノ)メチレン)ブタン-1-イド
Figure 0007051829000779
空気中にて20℃で撹拌したマロノニトリル（25g、378mmol）および1,1,1-トリエトキシブタン（40g、210mmol）のピリジン（16mL）溶液に。反応混合物を120℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、EtOAcを添加し、固体を濾過し、ピリジン-1-イウム(E)-1,1-ジシアノ-2-(シアノ(イソシアノ)メチレン)ブタン-1-イド（10g、19%）を得て、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 8.93 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.62 - 8.54 (m, 1H), 8.06 (dd, J = 7.7, 6.6 Hz, 1H), 2.33 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.09 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
第6工程：2-アミノ-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000780
濃塩酸（67.0mL）およびピリジン-1-イウム(E)-1,1-ジシアノ-2-(シアノ(イソシアノ)メチレン)ブタン-1-イド（10g、40.1mmol）のアセトン（100mL）溶液を、50℃で16時間撹拌した。暗褐色混合物を冷却し、沈殿した固体を濾過して2-アミノ-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（7g、84%）を得た。LCMS m/z = 205.2 [M-H]-.
第7工程：N-(4-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000781
空気中にて0℃で撹拌したチオ酢酸S-4-(アセトアミドメチル)ベンジル（3.4g、14.33mmol）のメタノール（30mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（0.77g、14.33mmol）のメタノール（30mL）溶液を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を得て、これをN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）中に溶解させた。溶液に、2-アミノ-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.96g、14.33mmol）およびトリエチルアミン（3.99mL、28.7mmol）を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（100mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相をブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させ、粗生成物を黄色固体として得て、これをフラッシュクロマトグラフィによって精製してN-(4-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（3.4g、96%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 365.8 [M+H]+.
第8工程：N-(4-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000782
0℃で撹拌した塩化銅(II)（806mg、6mmol）のCH3-CN（10mL）溶液に、亜硝酸tert-ブチル（618mg、6mmol）のCH3-CN（10mL）溶液を添加した。得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。混合物に、N-(4-((6-アミノ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（730mg、2mmol）の溶液を添加した。反応混合物を60℃で2時間撹拌した。濃縮した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製してN-(4-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（345mg、45%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 384.8 [M+H]+.
第9工程：2-(6-(4-(アセトアミドメチル)ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000783
空気中にて0℃で撹拌したチオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、188mg、0.90mmol）のメタノール（10mL）溶液に、ナトリウムメトキシド（メタノール中33重量%、0.15mL、0.90mmol）の溶液を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。濃縮した後、残留物をDMF中に溶解させ、混合物に、N-(4-(((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（345mg、0.90mmol）およびトリエチルアミン（0.25mL、1.79mmol）を添加した。反応混合物を25℃で12時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（50mL）と水（15mL）との間で分配し、有機相を水（15mL×2）、ブライン（15mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して2-(6-(4-(アセトアミドメチル)ベンジルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（105mg、22%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 515.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.54 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.67 - 4.55 (m, 2H), 4.25 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.81 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例337：
4-エチル-2-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000784
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（5.49g、27.5mmol）およびピロリジン（1.78g、25.03mmol）およびナトリウムトリアセトキシホウ化水素（10.61g、50.1mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液を、空気中にて20℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM 0-5%によって溶離）によって精製して4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.1g、49%）淡黄色油を得た。LCMS m/z = 255.0 [M+H]+.
第2工程：4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン
Figure 0007051829000785
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.1g、12.19mmol）のメタノール（20mL）溶液に、塩化水素のMeOH（5mL、33%）溶液を添加した。反応混合物を20℃で3時間撹拌し、次いで濃縮して4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン,二塩酸塩（3g）を得た。LCMS m/z = 155.2 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000786
4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン二HCl塩（3g、13.21mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.99g、13.21mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、トリエチルアミン（4.01g、39.6mmol）を滴下した。反応混合物を20℃で18時間撹拌した。混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM0-1%によって溶離）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3g、66%）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 343.6 [M+H]+.
第4工程：2-((4-ブロモベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000787
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（3g、8.72mmol）、トリエチルアミン（1.324g、13.09mmol）および(4-ブロモフェニル)メタンチオール（1.95g、9.60mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を、20℃で18時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM 0-1%によって溶離）によって精製して2-((4-ブロモベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリルを黄色固体（2.5g、56%）として得た。LCMS m/z = 509.8 [M+H]+.
第5工程：4-エチル-2-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000788
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（71mg、0.01mmol）、ピリジン-3-イルボロン酸（58mg、0.47mmol）および2-((4-ブロモベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、0.98mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液に、20℃で炭酸ナトリウム（156mg、1.47mmol）の水（2mL）溶液を添加した。混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して4-エチル-2-((4-(ピリジン-3-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（117mg、23%）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 508.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.20 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.92 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 - 2.45 (m, 4H), 2.20 - 1.67 (m, 9H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例338：
4-エチル-2-((4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000789
1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（50mg、0.07mmol）、ピリジン-4-イルボロン酸（101mg、0.82mmol）および2-((4-ブロモベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例337の第4工程に記載、350mg、0.69mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液に、20℃で炭酸ナトリウム（109mg、1.03mmol）の水（2mL）溶液を添加した。混合物を100℃で18時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムによって精製して4-エチル-2-((4-(ピリジン-4-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（118mg、33%）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 508.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.66 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 4.62 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.18 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 2.99 - 2.50 (m, 6H), 2.18 - 1.70 (m, 9H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H).
実施例339：
2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
第1工程：2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩
Figure 0007051829000790
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、1.5g、3.57mmol）の1,4-ジオキサン（5mL）溶液に、HClの4M1,4ジオキサン溶液（12mL、48.0mmol）を室温で添加し、4時間撹拌した。反応混合物を完全に濃縮し、残留物をジエチルエーテル（2×30mL）で洗浄して2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（1.03g、3.12mmol、87%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 290.1 [M+H]+.
第2工程：(2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000791
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（1g、3.07mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、HATU（1.748g、4.60mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.071mL、6.13mmol）および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸（0.537g、3.07mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。有機層を濃縮して(2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.7g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 447.1 [M+H]+.
第3工程：(2-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000792
(2-((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.7g）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.308g、2.70mmol）を室温て添加した。室温で2時間撹拌した後、炭酸カリウム（0.372g、2.70mmol）および4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド（0.337g、1.348mmol）を添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。水（20mL）を添加し、反応混合物をEtOAc（2×20mL）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、30-40%の酢酸エチル/石油エーテルで溶離）によって精製して(2-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（420mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 614.5 [M+H]+.
第4工程：2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩
Figure 0007051829000793
(2-((1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-オキソエチル)カルバミン酸tert-ブチル（0.4g）の1,4-ジオキサン（5mL）撹拌溶液に、塩酸（4M、1,4-ジオキサン、0.332mL、1.328mmol）を窒素下にて20℃で添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌した。ジエチルエーテル（20mL）を反応物に添加し、混合物を濾過して2-アミノ-N-(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド塩酸塩（0.230g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 514.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.50 (br s, 1 H), 8.05 (br s, 3 H), 7.78 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.59 (d, J = 8.55 Hz, 2 H), 7.34 (s, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 4.34 (br d, J = 13.59 Hz, 2 H), 3.99 (br s, 1 H), 3.54 (br s, 2 H), 3.41 (br t, J = 11.62 Hz, 2 H), 2.77 (q, J = 7.31 Hz, 2 H), 1.91 (br d, J = 10.74 Hz, 2 H), 1.48 (q, J = 9.72 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例340：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000794
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、112mg、0.535mmol）およびNaBH4（36.8mg、0.973mmol）のエタノール（3mL）第1反応混合物を、60℃で25分間加熱し（発泡は停止した）、次いで冷却した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（2.0mL）溶液に、3-((メチルアミノ)メチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5(4H)-オン,塩酸塩（91mg、0.535mmol）およびTEA（0.136mL、0.973mmol）のDMF（2.5mL）スラリー溶液をゆっくりと添加した。この第2反応混合物を室温で20分間撹拌した。第1および第2反応混合物を合わせて、次いで一晩撹拌した。反応混合物を水（30mL）で希釈し、30分間撹拌した。固体を濾過し、RP-HPLC（5-30%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（44mg、0.098mmol、20%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 449.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.79 (q, J=7.4 Hz, 2H), 3.33 (s, 3 H), 4.68 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.07 (d, J=16.5 Hz, 1 H), 5.58 (s, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 11.42 (s, 2 H).
実施例341：
2-((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000795
チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、112mg、0.535mmol）およびNaBH4（36.8mg、0.973mmol）のエタノール（3mL）第1反応混合物を、60℃で25分間加熱し（発泡は停止した）、次いで冷却した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（2.0mL）溶液に、N-メチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン,塩酸塩（84mg、0.535mmol）およびTEA（0.136mL、0.973mmol）のDMF（2.5mL）スラリーをゆっくりと添加した。この第2反応混合物を室温で20分間撹拌した。第1および第2反応混合物を合わせて、次いで1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（10-40%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製して2-((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（75mg、0.173mmol、36%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 2.77 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.41 (s, 3 H), 4.91 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 5.35 (d, J=16.2 Hz, 1 H), 5.60 (s, 1 H), 7.27 - 7.40 (m, 5 H), 7.42 - 7.47 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.44 (br. s., 1 H).
実施例342：
2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-アミノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000796
2-アミノ-6-クロロ-4-エトキシピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例192の第1工程に記載、370mg、1.662mmol）、2,4,6-トリメチル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリボリナン（0.35mL、2.504mmol）、炭酸セシウム（1820mg、5.59mmol）およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加化合物（127mg、0.156mmol）を、マイクロ波バイアルに添加し、1,4-ジオキサン（18mL）：水（1.00mL）中に懸濁させた。混合物をマイクロ波反応器で90℃にて1時間加熱した。セライト(登録商標)のパッドに通して濾過し、濾液をブラインおよびEtOAc（3×）で処理した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、残留物にまで濃縮した。この残留物を逆相Iscoクロマトグラフィ（0-60-70-100% 0.1%NH4OH水溶液/アセトニトリル）を用いたC18 Aq.カラム上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して2-アミノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（95mg、0.470mmol、28%収率）を得た。 LCMS m/z = 203.0 [M+H]+.
第2工程：4-エトキシ-2-メルカプト-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000797
2-アミノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（87mg、0.430mmol）および塩化銅(II)（124mg、0.922mmol）を、アセトニトリル（20mL）中に懸濁させ、混合物を50℃まで加熱した。亜硝酸tert-ブチル（0.13mL、0.987mmol）を加熱した混合物に滴下し、懸濁液を60℃で30分間撹拌した。0℃まで冷却し、EtOAcおよびブラインで希釈した。EtOAc（4×）で抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。チオ酢酸カリウム（102mg、0.893mmol）を添加し、TEA（0.070mL、0.502mmol）とともにEtOH（15mL）中に懸濁させた。混合物を60℃で25分間加熱した。所望でない塩を濾別し、濾液を残留物にまで濃縮し、これを逆相Iscoクロマトグラフィ（0-65-100% 0.1%の水性NH4OH/アセトニトリル）を用いたC18 Aq.カラム上で精製した。所望の画分をプールし、濃縮して粗製4-エトキシ-2-メルカプト-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（65mg、78%純度）を得た。LCMS m/z = 242.4 [M+Na]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000798
4-エトキシ-2-メルカプト-6-メチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（65mg、78%純度）、2-クロロ-2-フェニルアセトアミド（46mg、0.271mmol）、および炭酸水素ナトリウム（95mg、1.131mmol）を、N,N-ジメチルホルムアミド（6mL）中に懸濁させ、混合物を室温で5時間撹拌した。精製のために直接RP Isco C18カラムに物質を添加した。（0-55-100% 0.1%NH4OH水溶液/アセトニトリル）。所望の画分をプールし、濃縮して2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（34mg）を得た。LCMS m/z = 353.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1 H) 7.52-7.60 (m, 2 H) 7.27-7.42 (m, 4 H) 5.72 (s, 1 H) 4.72 (q, J = 6.84 Hz, 2 H) 2.65 (s, 3 H) 1.39 (t, J = 6.97 Hz, 3 H).
実施例343：
2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
第1工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸
Figure 0007051829000799
0℃の、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、232mg、0.770mmol）およびEt3N（0.107mL、0.770mmol）のクロロホルム（1mL）懸濁液に、2-(4-(ブロモメチル)フェニル)酢酸（141mg、0.616mmol）のクロロホルム（2.5mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を0℃で一晩撹拌した。0℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（126mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 450.3 [M+H]+.
第2工程：2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド
Figure 0007051829000800
室温の2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)酢酸（50mg、0.111mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.7mL）溶液に、HATU（44mg、0.116mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で20分間撹拌し、この時点で、エタノールアミン（7.2μl、0.119mmol）を添加した。進行をLCMSで監視しながら、次いで反応混合物を室温で撹拌した。4時間後に、混合物を濾過し、濾液を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド（41mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 493.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (t, J = 5.45 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, J = 8.11 Hz, 2H), 7.15-7.25 (m, J = 8.11 Hz, 2H), 4.69 (t, J = 5.45 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82-3.95 (m, 4H), 3.36-3.42 6 (m, 4H), 3.10 (q, J = 6.08 Hz, 2H), 2.78 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 2.62-2.68 (m, 2H), 2.48 (d, J = 5.58 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.97 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.60 Hz, 3H).
実施例344：
2-(((1H-インドール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000801
1H-インドール-5-カルバルデヒド（2.5g、17.22mmol）、トリエチルアミン（4.36g、43.1mmol）およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン（0.021g、0.172mmol）のジクロロメタン（30mL）の溶液に、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン（0.021g、0.172mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（2.96g、12.06mmol、70%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 246.1 [M+H]+.
第2工程：5-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000802
5-ホルミル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（3.0g、12.23mmol）のメタノール（30mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（0.463g、12.23mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で3時間、次いで室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（40mL）で希釈し、次いで酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して5-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（2.5g、10.11mmol、83%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 270.3 [M+Na]+.
第3工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000803
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.21mmol）およびトリエチルアミン（336mg、3.32mmol）のアセトニトリル（20mL）溶液に、4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン（341mg、2.21mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を水（50mL）で希釈し、次いで酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン1/20で溶離）上に適用し、2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（620mg、1.80mmol、82%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 344.2 [M+H]+ .
第4工程：5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000804
5-(ヒドロキシメチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（2.8g、11.32mmol）、トリエチルアミン（1.719g、16.98mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（1.297g、11.32mmol）を0℃で滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。得られた溶液を水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（3×15mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して黄色油（3.1g）を得た。2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（620mg、1.80mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（247mg、2.16mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分撹拌した後、上記黄色油（645mg）およびトリエチルアミン（456mg、4.51mmol）を反応物に添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。水（20mL）を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（エチルMeOH/DCM 1/20で溶離）上で精製して5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（340mg、0.60mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 571.4 [M+H]+.
第5工程：2-(((1H-インドール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000805
5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル（120mg、0.21mmol）のDCM（3mL）溶液を還流させた。次いでトリフルオロ酢酸（0.016mL、0.21mmol）を反応物に添加し、混合物を10分間還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、溶液のpHをNa2CO3で10～11に調整した。得られた溶液をDCM（3×10mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-(((1H-インドール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（30mg、0.06mmol、30%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 471.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.36 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.62 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.26 (t, J = 11.7 Hz, 2H), 2.91 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 4H), 2.42 (s, 1H), 2.04 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 1.85 (s, 4H), 1.70-1.59 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例345：
4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
第1工程：(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000806
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、1.5g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.659g、5.77mmol）を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（1.063g、7.69mmol）および4-(ブロモメチル)ベンゼンスルホンアミド（0.962g、3.85mmol）を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。水（20mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（2×20mL）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200、30-40%酢酸エチル/石油エーテルで溶離）によって精製して(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（750mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 557.0 [M+H]+.
第2工程：4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド
Figure 0007051829000807
(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((4-スルファモイルベンジル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（5mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、5mL、20mmol）を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテル（2×10mL）で洗浄して粗生成物を得た。粗生成物を分取-HPLCによって精製して4-(((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンゼンスルホンアミド（150mg、38%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 457.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O exchange) δ ppm 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H),, 4.56 (s, 2 H), 4.38 - 4.31 (m, 2 H), 3.30 - 3.24 (m, 2 H), 2.93 - 2.83 (m, 1 H), 2.76 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 1.80 (br dd, J = 13.26, 3.62 Hz, 2 H), 1.30 - 1.17 (m, 5 H). 4個のプロトンは観察されなかった。
実施例346：
2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000808
ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメタノール（60mg、0.394mmol）のジエチルエーテル（5mL）溶液を、塩化チオニル（0.029mL、0.394mmol）、続いてN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.069mL、0.394mmol）で処理し、2時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、クロロホルムで2回、共沸させた。残留物のクロロホルム（5mL）溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.069mL、0.394mmol）、続いて4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、149mg、0.394mmol）を添加し、反応物を一晩撹拌した。溶離液として0%メタノール/ジクロロメタン（0%NH4OH）～5%メタノール/ジクロロメタン（1%NH4OH）を用いたグラジエントシリカゲルクロマトグラフィに続いて、ジエチルエーテルから結晶化し、2-((ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルメチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（34mg、20%収率）を得た。LCMS m/z 436.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 1.32 (t, 3 H), 2.01-2.14 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.59-2.69 (m, 2 H), 2.73-2.82 (m, 2 H), 2.87-2.97 (m, 2 H), 3.94-4.06 (m, 4 H), 4.44 (s, 2 H), 5.95 (s, 2 H), 6.74-6.82 (m, 1 H) ,6.90 (m, 2 H).
実施例347：
2-(((3,3-ジメトキシ-2-オキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：5-メチル-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000809
20℃の、5-メチルインドリン-2,3-ジオン（5.15g、32.0mmol）およびBoc-無水物（7.67g、35.2mmol）のTHF（50mL）混合物に、DMAP（0.10g、0.819mmol）を添加した。混合物を1時間撹拌し、次いで蒸発させ、黄色固体を得て、これをジエチルエーテル中にスラリー化させた。固体を回収し、ヘプタンで洗浄して5-メチル-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.5g、54%収率）を得た。LCMS m/z = 284.0 [M+Na]+.
第2工程：5-(ブロモメチル)-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000810
5-メチル-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル（4.25g、16.27mmol）、NBS（3.2g、17.98mmol）および過酸化ベンゾイル（30mg、0.124mmol）の四塩化炭素（20mL、207mmol）混合物を、80℃で3時間撹拌した。混合物をシリカゲル上で直接濃縮し、溶離液として100%ヘプタン～100%ジクロロメタンを用いたグラジエントフラッシュクロマトグラフィによって精製して5-(ブロモメチル)-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル（3.1g、9.11mmol、56%収率）を黄色固体として得た。LCMS m/z 362.0 [M+Na]+.
第3工程：2-(((3,3-ジメトキシ-2-オキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000811
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例69の第1工程に記載、177mg、0.470mmol）およびトリエチルアミン（0.197mL、1.411mmol）のクロロホルム（25mL）溶液を、氷塩浴上で撹拌し、5-(ブロモメチル)-2,3-ジオキソインドリン-1-カルボン酸tert-ブチル（160mg、0.470mmol）のクロロホルム（25mL）溶液で滴下処理し、一晩撹拌し、混合物を周囲温度に到達させた。溶液を小体積まで蒸発させて、ジクロロメタンから25%エタノール、1%メタノール、1%アンモニア/酢酸エチルを用いたグラジエントシリカゲルクロマトグラフィによって精製した。溶離した生成物を濃縮し、残留物のクロロホルム（5mL）溶液に、HClの4Mジオキサン（3mL、99mmol）溶液を添加した。溶液を一晩撹拌し、水中30-80%のアセトニトリル/1%のアンモニア水溶液を用いたグラジエント逆相クロマトグラフィによって精製して2-(((3,3-ジメトキシ-2-オキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（55mg,、23%収率）を得た。LCMS m/z = 507.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 (t, J=7.60 Hz, 3 H), 2.00 - 2.12 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.57 - 2.66 (m, 2 H), 2.68 - 2.77 (m, 2 H), 2.88 - 2.98 (m, 2 H), 3.50 (s, 6 H), 3.98 (d, J=5.83 Hz, 4 H), 4.52 (s, 2 H), 6.83 - 6.91 (m, 1 H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 1 H).
実施例348：
2-(((2,3-ジオキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000812
また、上記の反応物（実施例347の第3工程）から、2-(((2,3-ジオキソインドリン-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（12mg、0.026mmol、6%収率）を分離した。LCMS m/z = 461.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.32 (t, 3 H), 2.04 - 2.13 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.65 - 2.73 (m, 2 H), 2.75 - 2.86 (m, 2 H), 2.89 - 2.97 (m, 2 H), 3.95 - 4.03 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 6.83 - 6.97 (m, 1 H), 7.35 - 7.69 (m, 2 H).
実施例349：
N-(4-(((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド
Figure 0007051829000813
N-(4-(ブロモメチル)ベンジル)アセトアミド（130mg、0.535mmol）およびチオ酢酸カリウム（72.2mg、0.633mmol）のエタノール（3mL）第1反応混合物を、60℃で20分間撹拌した。次いでNaBH4（36.8mg、0.973mmol）を添加し、60℃でさらに20分間撹拌した。2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、110mg、0.487mmol）のDMF（1.0mL）溶液に、N-メチル-1-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン,塩酸塩（84mg、0.535mmol）およびTEA（0.136mL、0.973mmol）のDMF（2.0mL）スラリー溶液をゆっくりと添加した。第2反応混合物を室温で20分間撹拌した。第1および第2反応混合物を合わせて、室温で一晩撹拌した。さらなるTEA（0.136mL、0.973mmol）を添加し、さらに2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、RP-HPLC（10-40%アセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(4-(((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（55mg、0.119mmol、25%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 461.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.86 (s, 3 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2H), 3.51 (s, 3 H), 4.21 (d, J=5.8 Hz, 2 H), 4.36 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 7.17 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 7.25 (m, J=8.1 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=5.8 Hz, 2 H). 1個のプロトンは観察されなかった。
実施例350：
4-エチル-2-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000814
4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビス(1,3,2-ジオキサボロラン)（418mg、1.65mmol）、酢酸カリウム（202mg、2.06mmol）、2-((4-ブロモベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例337の第4工程に記載、700mg、1.37mmol）の1,4-ジオキサン（8mL）溶液に、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（100mg、0.14mmol）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下にて90℃で15時間撹拌した。炭酸カリウム（284mg、2.06mmol）、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン錯体（100mg、0.14mmol）、水（2mL）および2-クロロピリジン（234mg、2.06mmol）を溶液に添加した。反応物をアルゴン雰囲気下にて100℃で18時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮し、分取HPLCによって精製して4-エチル-2-((4-(ピリジン-2-イル)ベンジル)チオ)-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（41mg、6%収率）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 508.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.68 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.79 - 7.70 (m, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 4.55 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.21 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 4H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.96 (m, 2H), 1.85 - 1.76 (m, 4H), 1.68 - 1.57 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例351：
2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007051829000815
KOH（2.408g、42.9mmol）を、室温でヘプタン-3,5-ジオン（5g、39.0mmol）および2-シアノアセトアミド（3.44g、41.0mmol）のメタノール（200mL）撹拌混合物に添加し、混合物を80℃で14時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、溶媒を除去し、残留物を水中に溶解させ、希釈したHCl溶液を添加してpH約3の溶液を作製し、得られた固体を濾過して4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（5.8g）を得た。LCMS m/z = 177.2 [M+H]+.
第2工程：5-ブロモ-4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル
Figure 0007051829000816
NBS（7.68g、43.1mmol）を、0℃で4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（3.8g、21.56mmol）の2,2,2-トリフルオロ酢酸（15mL、21.56mmol）および硫酸（15mL、21.56mmol）撹拌溶液に添加し、混合物を14時間撹拌した。次いで混合物を砕氷-水に注ぎ、得られた固体を濾過して5-ブロモ-4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（4.2g、16.46mmol、76%）を得た。LCMS m/z = 255.0, 257.0 [M+H]+.
第3工程：4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000817
5-ブロモ-4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニトリル（2.2g、8.62mmol）およびシアン化銅（0.927g、10.35mmol）のN-メチル-２-ピロリドン（30mL）混合物を、窒素雰囲気下にて170℃で24時間撹拌した。次いで溶媒を高真空下で除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1）によって精製して4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボニトリル（490mg、2.44mmol、28%収率）を得た。LCMS m/z = 202.2 [M+H]+.
第4工程：2-クロロ-4,6-ジエチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000818
4,6-ジエチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3,5-ジカルボニトリル（490mg、2.44mmol）および三塩化ホスホリル（15mL、2.44mmol）の混合物を、シールドチューブにて155℃で20時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（石油エーテル/酢酸エチル= 4/1）によって精製して2-クロロ-4,6-ジエチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（354mg、1.61mmol、66%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.11 (m, 4H), 1.41 (m, 6H).
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000819
2-クロロ-4,6-ジエチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（330mg、1.50mmol）、2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例276の第1工程に記載、377mg、2.25mmol）およびトリエチルアミン（0.628mL、4.51mmol）のDMF（20mL）混合物を、20℃で14時間撹拌した。次いで水を添加し、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（93mg、18%）を得た。LCMS m/z = 373.2 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 2.99 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.85 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例352：
2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000820
N-メチル-2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エタンアミン（335mg、2.65mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（1.151mL、7.96mmol）、続いて2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、600mg、2.65mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水（40ｍＬ）を添加し、混合物をDCM（2×23mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（60-120のメッシュ;溶離液として10%のMeOH/EtOAc）によって精製して2-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg）を得た。LCMS m/z = 316.0 [M+H]+.
第2工程：2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000821
2-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg、1.583mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（271mg、2.375mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。K2CO3（328mg、2.375mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、363mg、1.583mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。水（100mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（60-120メッシュ;溶離液として3%MeOH/CH2Cl2）によって精製し、残留物を得て、これをn-ペンタン（20mL）で洗浄して2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（260mg）を得た。LCMS m/z = 447.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ ppm 8.32 (s, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 5H), 6.63 (br s, 1H), 5.76 (br s, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.38 - 4.30 (m, 3H), 4.08 - 3.98 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98 - 2.90 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例354：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
第1工程：4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルアミノ)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000822
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、400mg、1.062mmol）およびTEA（0.296mL、2.123mmol）のDMF（4mL）溶液に、(4-(ブロモメチル)フェニル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（335mg、1.062mmol）のDMF（2mL）溶液を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をRP-HPLC（50-80%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製して淡黄色ワックス状固体を得た。上記固体のジクロロメタン（4.00mL）混合物に、TFA（1mL、12.98mmol）を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配し、次いでNH4OHで塩基性化した。層を分離し、水層をさらに2回DCMで洗浄した。合わせたスラリー有機物質を水で洗浄し、次いで若干のメタノールと混合し、透明溶液を得て、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルアミノ)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（190mg、0.452mmol、43%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 421.4 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド
Figure 0007051829000823
TEA（0.033mL、0.238mmol）を含む4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルアミノ)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（50mg、0.119mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃で塩化アセチル（0.013mL、0.178mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下した。反応混合物を20分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-40%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルアセトアミド（38mg、0.082mmol、69%収率）をオフホワイトのガラス固体として得た。LCMS m/z = 463.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.76 (br. s., 3 H), 1.86 - 1.95 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.44 - 2.49 (m, 2 H), 2.60 - 2.69 (m, 2 H), 2.79 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.12 (br. s., 3 H), 3.79 - 3.95 (m, 4 H), 4.53 (s, 2 H), 7.30 (m, J=7.9 Hz, 2 H), 7.46 (m, J=7.9 Hz, 2 H).
実施例355：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド
Figure 0007051829000824
TEA（0.033mL、0.238mmol）を含む4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルアミノ)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例354の第1工程に記載、50mg、0.119mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド（0.028mL、0.357mmol）のTHF（0.5mL）溶液を滴下した。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-50%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)フェニル)-N-メチルメタンスルホンアミド（37mg、0.074mmol、62%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 499.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.83-1.98 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.48 - 2.45 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.93 (s, 3 H), 3.22 (s, 3 H), 3.80-3.94 (m, 4 H), 4.51 (s, 2 H), 7.33-7.40 (m, 2 H), 7.40-7.47 (m, 2 H).
実施例356：
2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：(1H-ピラゾール-3-イル)メタノール
Figure 0007051829000825
窒素下にて0℃で撹拌した、水素化アルミニウム(III)リチウム（2.71g、71.4mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）溶液に、1H-ピラゾール-3-カルボン酸（4g、35.7mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。混合物を0℃まで冷却した。次いで反応物を水（2.7mL）、次いでNaOH（10%、5.4mL）溶液、次いで水（8.1mL）を添加することによってクエンチした。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでセライト(登録商標)パッドに通して濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン1/2で溶離）によって精製して(1H-ピラゾール-3-イル)メタノール（1.9g、19.37mmol、54%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 81.1 [M+H-H2O]+.
第2工程：3-(クロロメチル)-1H-ピラゾール
Figure 0007051829000826
窒素下にて0℃で撹拌した(1H-ピラゾール-3-イル)メタノール（1.9g、19.37mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、塩化チオニル（5.76g、48.4mmol）のDCM（5.0mL）溶液を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで温めた。得られた溶液を水および氷で希釈した。次いで炭酸水素ナトリウムでpH 6～7に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（3×30mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮して3-(クロロメチル)-1H-ピラゾール（0.9、7.72l、40%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 117.0 [M+H]+ .
第3工程：N-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン
Figure 0007051829000827
メタンアミン（311mg、10mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液を、3-(クロロメチル)-1H-ピラゾール（300mg、2.57mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液に滴下した。混合物を室温で10分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸留することによって除去してN-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン（300mg、1.62mmol、63%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 112.1 [M+H]+ .
第4工程：2-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000828
室温で撹拌した2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、366mg、1.62mmol）およびトリエチルアミン（246mg、2.43mmol）のアセトニトリル（15mL）溶液に、N-メチル-1-(1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン（300mg、1.62mmol）のアセトニトリル（5mL）溶液を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水（50mL）で希釈し、次いで酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（酢酸エチル/ヘキサン1/2で溶離）によって精製して2-(((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.67mmol、41%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 301.0 [M+H]+.
第5工程：2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000829
2つの個々の反応を実施し、これを合わせて混合した。2-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（170mg、0.57mmol）およびチオ酢酸カリウム（194mg、1.70mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液を、室温で20分撹拌した。次いで2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド（423mg、1.98mmol）およびトリエチルアミン（0.315mL、2.26mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。別個に、2-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（30mg、0.100mmol）およびチオ酢酸カリウム（22.78mg、0.200mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）溶液を、室温で20分撹拌した。次いで2-ブロモ-2-フェニルアセトアミド（53.4mg、0.249mmol）およびTEA（0.056mL、0.399mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。2つの反応混合物を合わせた。水（30mL）を添加し、得られた溶液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を分取TLC（酢酸エチルで溶離）によって精製して2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（84mg、0.19mmol、34%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 432.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.82 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 6.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 5.20 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.77 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例357：
4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)フェニルボロン酸
Figure 0007051829000830
空気中にて20℃で撹拌した4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、400mg、1.33mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、(4-(ブロモメチル)フェニル)ボロン酸（285mg、1.33mmol）およびトリエチルアミン（0.37mL、2.65mmol）を添加した。反応混合物を25℃で5時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、生じた沈殿物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して4-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)メチル)フェニルボロン酸（260mg、45%）を橙色固体として得た。LCMS m/z = 436.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.63 (br s, 1H), 8.07 (br s, 2H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.30 - 4.18 (m, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.74 (m, 2H), 3.53 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 5H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例358：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
第1工程：(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000831
室温のN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン（22mg、0.116mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.75mL）溶液に、HATU（43mg、0.113mmol）を添加した。次いで反応混合物を室温で30分間撹拌し、この時点で、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,二塩酸塩（合成は実施例71に記載、50mg、0.101mmol）およびEt3N（0.044mL、0.314mmol）を添加した。進行をLCMSで監視しながら、次いで反応混合物を室温で撹拌し続けた。2時間後に、混合物を濾過し、濾液を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して純粋な(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（35mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 592.4 [M+H]+.
第2工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド
Figure 0007051829000832
(2-((4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アミノ)-2-オキソエチル)(メチル)カルバミン酸tert-ブチル（25mg、0.042mmol）を、室温でHClの4Mジオキサン（1.000mL、4.0mmol）溶液に懸濁させた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-(メチルアミノ)アセトアミド（17mg）を白色固体として得た。LCMS m/z =492.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (t, J=6.08 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, J=8.11 Hz, 2H), 7.18-7.25 (m, J=8.11 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.27 (d, J=6.34 Hz, 2H), 3.83-3.95 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.62-2.66 (m, 2H), 2.45-2.49 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.88-1.96 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.60 Hz, 3H). 1個のプロトンは観察されなかった。
実施例359：
2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000833
4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン（0.659g、5.31mmol）のDCM（50mL）撹拌溶液に、TEA（2.220mL、15.92mmol）、続いて2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.2g、5.31mmol）を室温で添加した。反応混合物を28℃で16時間撹拌した。水（10mL）を添加し、反応混合物をDCM（10mL）で抽出した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として5%のMeOH/DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g）を得た。LCMS m/z = 314.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000834
2-クロロ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、3.19mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（0.546g、4.78mmol）を添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.731g、3.19mmol）およびK2CO3（0.661g、4.78mmol）を添加した。反応混合物を28℃で16時間撹拌した。水（100mL）を添加し、混合物を酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を、溶離液として2-3%のMeOH/DCMを用いたシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（93mg）を得た。LCMS m/z = 445.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14.71 (br s, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.58-7.54 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42-7.30 (m, 4H), 5.64 (s, 1H), , 5.03-4.96 (m, 2H) 4.14-4.07 (m, 2H) 2.86 - 3.02 (m, 2 H), 2.85-2.75 (q, J = 7.45 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
実施例360：
2-((4-アミノ-3-フルオロベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000835
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、400mg、1.062mmol）およびTEA（0.296mL、2.123mmol）のDMF（4mL）溶液に、(4-(ブロモメチル)-2-フルオロフェニル)カルバミン酸tert-ブチル（323mg、1.062mmol）のDMF（2mL）溶液を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をRP-HPLC（50-80%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してオフホワイトの固体を得た。上記固体のジクロロメタン（4.00mL）混合物に、TFA（1mL、12.98mmol）を添加し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をDCMと水との間で分配し、次いでNH4OHで塩基性化した。層を分離し、水層をさらに2回DCMで抽出した。合わせた有機物質をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して2-((4-アミノ-3-フルオロベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（208mg、0.490mmol、46%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 425.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.88 - 2.01 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.48 (br. s., 2 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 2.78 (q, J=7.6 Hz, 2 H), 3.85 - 3.99 (m, 4 H), 4.36 (s, 2 H), 5.18 (s, 2 H), 6.70 (dd, J=9.5, 8.2 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=8.2, 1.9 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=12.4, 1.8 Hz, 1 H).
実施例361：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド
Figure 0007051829000836
TEA（0.033mL、0.236mmol）を含む2-((4-アミノ-3-フルオロベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例360に記載、50mg、0.118mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃でメシルクロリド（0.028mL、0.353mmol）のTHF（1mL）溶液を滴下した。反応混合物を40分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（5-50%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)メタンスルホンアミド（12mg、0.024mmol、20%収率）をオフホワイトの泡状固体として得た。LCMS m/z = 503.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.25 (m, 3 H), 1.99 (br. s., 2 H), 2.28 - 2.44 (m, 3 H), 2.50 (br. s., 2 H), 2.79 (q, J=7.5 Hz, 4 H), 3.02(s, 3 H), 3.77 - 4.04 (m, 4 H), 4.50 (s, 2 H), 7.24 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 9.70 (br. s., 1 H).
実施例362：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000837
TEA（0.039mL、0.283mmol）を含む2-((4-アミノ-3-フルオロベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例360に記載、60mg、0.141mmol）のTHF（2mL）溶液に、0℃で塩化アセチル（0.030mL、0.424mmol）のTHF（1mL）溶液を滴下した（LCMによって監視しながら、非常にゆっくりと添加）。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、RP-HPLC（30-50%のアセトニトリル/水（0.1%のNH4OH水溶液））によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-2-フルオロフェニル)アセトアミド（42mg、0.090mmol、64%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 467.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.86-1.98 (m, 2 H), 2.07 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2 H), 2.78 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.82-3.94 (m, 4 H), 4.48 (s, 2 H), 7.18 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 11.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 9.74 (s, 1 H).
実施例363：
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：2-(4-(((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル
Figure 0007051829000838
2-(4-(ヒドロキシメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（600mg、3.53mmol）のジクロロメタン（12mL）溶液に、TEA（0.983mL、7.05mmol）を添加し、続いてMsCl（0.412mL、5.29mmol）を室温で添加し、同温度で20分間撹拌した。DCM、TEAを室温で蒸留して粗製2-(4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（550mg）を得た。(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、500mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（293mg、2.56mmol）を室温で添加し、室温で1時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（0.354g、2.56mmol）、続いて粗製2-(4-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（478mg）のDMF溶液を添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。反応物を水（200mL）でクエンチし、酢酸エチル（300mL）で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、5%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して2-(4-(((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（500mg）を得た。LCMS m/z = 540.4 [M+H]+.
第2工程：(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000839
2-(4-(((6-(4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ピラゾール-1-イル)酢酸メチル（500mg）のメタノール（10mL）溶液に、NaBH4（175mg、4.63mmol）を室温で少しずつ添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、希HClで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を得た。LCMS m/z = 512.1 [M+H]+.
第3工程：2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000840
(1-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（4mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、1.222mL、4.89mmol）を室温で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を水（20mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和し、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（30mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-4-エチル-6-(((1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（90mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 412.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 4.42 (br d, J = 13.59 Hz, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.08 (t, J = 5.70 Hz, 2 H), 3.69 (t, J = 5.59 Hz, 2 H), 3.36 (br s, 2 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.77 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 1.85 (br dd, J = 12.72, 3.29 Hz, 2 H), 1.38-1.27 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.67 Hz, 3 H). 3個のプロトンは観察されなかった。
実施例364：
2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000841
1-(1H-イミダゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン（123mg、1.106mmol）のジクロロメタン（15mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.308mL、2.212mmol）を0℃で添加し、続いて2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、250mg、1.106mmol）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水（5.0mL）でクエンチし、ジクロロメタン（50mL）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（250mg）を得た。LCMS m/z = 301.0 [M+H]+.
第2工程：2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000842
2-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（250mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5.0mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（190mg、1.663mmol）を室温で添加した。反応混合物を28℃で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（230mg、1.663mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、191mg、0.831mmol）を0℃で添加した。反応混合物を28℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（中性アルミナ、2%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（102mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 432.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.05 (br s, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.50-7.23 (m, 6 H), 7.04 (br s, 2 H), 5.51 (s, 1 H), 5.23 (d, J = 16.00 Hz, 1 H), 4.84 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例365：
2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000843
1-(1H-イミダゾール-5-イル)-N-メチルメタンアミン（0.492g、4.42mmol）のジクロロメタン（50mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（1.233mL、8.85mmol）を0℃で添加し、続いて2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1g、4.42mmol）を添加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌した。反応混合物を水（5.0mL）でクエンチし、ジクロロメタン（50mL）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（10mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg）を得た。LCMS m/z = 301.0 [M+H]+.
第2工程：2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000844
2-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-6-クロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（600mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（456mg、3.99mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（551mg、3.99mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、457mg、1.995mmol）を、28℃で添加した。反応混合物を28℃で16時間撹拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（2×60mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色ゴムを得た。粗化合物をGrace Reveleris精製装置（20-25%のアセトニトリル/水）を用いた逆相C-18カラムクロマトグラフィによって精製した。生成物を分取HPLCによってさらに精製し、生成物画分を濃縮した。残留する物質を水で希釈し、10分間撹拌して沈殿物を得て、濾過して2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（160mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 432.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.04 (br s, 1 H) 8.02 (br s, 1 H) 7.68 - 7.60 (m, 1 H) 7.46 (dd, J = 7.78, 1.43 Hz, 2 H) 7.40-7.14 (m, 4 H), 7.12 (s, 1 H), 5.64 (s, 1 H), 5.05 (d, J = 15.35 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 15.35 Hz, 1 H), 3.34 (s, 3 H), 2.76 (q, J = 7.53 Hz, 2 H), 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例366：
(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド,塩酸塩
第1工程：((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000845
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（198mg、1.049mmol）のジクロロメタン（5mL）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.561mL、3.15mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で5分間撹拌し、次いでプロピルホスホン酸無水物（0.936mL、1.573mmol）および2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（合成は実施例286の第2工程に記載、500mg、1.049mmol）を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、次いで冷水（100mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物を得て、これを石油エーテル（100mL）で混和して((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 592.1 [M+H]+.
第2工程：(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000846
((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（15mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、1.955mL、7.82mmol）を5℃で添加した。得られた反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、沈殿物を得て、室温で10分間撹拌した。沈殿した固体をブフナー漏斗に通して濾過し、固体ケーキを過剰なジエチルエーテルで洗浄した。固体をジエチルエーテル（200mL）で混和し、乾燥させ、次いで凍結乾燥させて、(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド,塩酸塩（360mg）を得た。LCMS m/z = 492.1 [M+H]+ .1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (br s, 1 H), 8.15 (br s, 3 H), 7.95 (br s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.23 Hz, 2 H), 7.42-6.99 (m, 4 H), 5.61-5.50 (m, 1 H), 4.42 (br dd, J = 13.37, 4.17 Hz, 2 H), 4.04-3.72 (m, 2 H), 3.50-3.35 (m, 2 H), 2.76 (q, J = 7.6 Hz, 2 H) 1.98-1.82 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 2 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3 H).
実施例367：
N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
第1工程：(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000847
2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例370の第1工程に記載、1g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.392g、3.43mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（0.949g、6.87mmol）および4-(クロロメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（900mg、3.52mmol）を添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を冷水（2×100mL）、ブライン溶液（100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100-200メッシュ、3%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（500mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 494.1 [M+H]+.
第2工程：2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩
Figure 0007051829000848
窒素下0℃の4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（5mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、5mL、20.00mmol）を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（440mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 394.1 [M+H]+.
第3工程：N-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000849
窒素下0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（440mg）、2-ヒドロキシ酢酸（146mg、1.924mmol）およびHATU（366mg、0.962mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.504mL、2.89mmol）を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NH4Cl（2×50mL）、水（2×50mL）および飽和ブライン溶液（50mL）で洗浄し、次いで無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して黒色ゴム状固体を得た。粗生成物をシリカゲルカラム（100-200メッシュ、3%のMeOH/DCMで溶離）によって精製してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド（230mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 452.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29-8.17 (m, 1 H), 7.34 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 5.54-5.37 (m, 1 H), 5.11 (d, J = 3.29 Hz, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.40 (br s, 1 H), 4.27 (d, J = 6.14 Hz, 2 H), 4.24-3.84 (m, 5 H), 3.81-3.66 (m, 1 H) 2.75 ( q, J = 7.50 Hz, 2 H) 2.14-1.83 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例368：
4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド
第1工程：4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 0007051829000850
4-ホルミルベンゾニトリル（6.55g、49.9mmol）およびカリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド（1.156g、6.24mmol）の混合物に、トリメチルシランカルボニトリル（5.95g、59.9mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を水（40mL）を添加することによってクエンチし、次いで酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（25mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル（8.2g、35.6mmol、71%収率）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 0.30 (s, 9H).
第2工程：4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル
Figure 0007051829000851
空気中にて室温で撹拌した4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)ベンゾニトリル（8.2g、35.6mmol）の1,4-ジオキサン（50mL）溶液に、HCl（ガス）を30分間バブリングした。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル（1.9g、12.01mmol、34%収率）を灰色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H).
第3工程：4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ベンズアミド
Figure 0007051829000852
窒素下にて室温で撹拌した4-(シアノ(ヒドロキシ)メチル)ベンゾニトリル（680mg、4.30mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）および水（5mL）溶液に、アセトアミド（1524mg、25.8mmol）および塩化パラジウム(II)（152mg、0.86mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM（100mL）で溶解させた。固体を濾別し、DCM（2×20mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、次いで減圧下で乾燥させて、4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ベンズアミド（1.5g、1.55mmol、36%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 195.2 [M+H]+.
第4工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-カルバモイルフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000853
空気中にて室温で撹拌した4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)ベンズアミド（1.2g、1.24mmol）のジクロロメタン（150mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.875g、8.65mmol）およびメタンスルホニルクロリド（0.708g、6.18mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチル（3×30mL）で洗浄し、次いでシリカゲルカラム（DCM/MeOH=1:0～5:1で溶離）によって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-カルバモイルフェニル)-2-オキソエチル（0.8g、0.91mmol、74%収率）を黄変固体として得た。LCMS m/z = 273.0 [M+H]+.
第5工程：4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド
Figure 0007051829000854
空気中にて室温で撹拌した4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、75mg、0.25mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）懸濁液に、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-カルバモイルフェニル)-2-オキソエチル（339mg、0.37mmol）およびトリエチルアミン（50.4mg、0.50mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をDCM（20mL）で洗浄し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これを分取HPLCカラムによってMe-CN/トリフルオロ酢酸0.1%で溶離し、精製した。生成物溶液を減圧下で濃縮し、Na2CO3溶液でpHを13に調整した。減圧下で乾燥させ、残留物を水（3×2mL）で洗浄して4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド（65mg、0.14mmol、55%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 478.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 4.02 (m, 4H), 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.68 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).4個のプロトンは観察されなかった。
実施例369：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000855
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、1g、4.20mmol）およびピロリジン-3-オール（0.366g、4.20mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリエチルアミン（1.171mL、8.40mmol）を0℃で添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（200gのシリカ;50%のEtOAc/ヘキサンで溶離）によって精製して2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（0.9g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 289.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000856
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（500mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（297mg、2.60mmol）を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（479mg、3.46mmol）で処理した。室温で0.5時間撹拌した後、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、595mg、2.60mmol）を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をEtOAc（100mL）で希釈した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（200mg）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 419.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.26 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 5.13 (d, J = 7.5, 1H), 4.41 (s, 1H), 3.99 - 3.66 (m, 4H), 2.14 - 2.06 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 2H), 1.17-1.08 (m, 2H), 1.02-0.88 (m, 2H).
実施例370：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000857
0℃の、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、16.6g、73.4mmol）およびトリエチルアミン（14.86g、147mmol）のジクロロメタン（200mL）撹拌溶液に、3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)ピロリジン（14.79g、73.4mmol）のジクロロメタン（200mL）溶液を5分にわたって滴下した。反応混合物を20℃で15時間撹拌した。混合物に水（100mL）およびDCM（100mL）を添加した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濃縮乾固した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（16%のEtOAc/石油エーテル溶媒グラジエントで溶離）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（15.0g）を白色固体として得た。LCMS m/z = 277.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000858
室温の2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1600mg、5.78mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（1321mg、11.5mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を1分にわたって添加した。反応混合物を25℃で1時間撹拌した。続いてK2CO3（1598mg、11.56mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1988mg、8.67mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）でクエンチし、酢酸エチル（100mL）と塩酸（2M、100mL）との間で分配した。層を分離し、有機層を無水硫酸ナトリウム（10g）上で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。分取HPLCによる粗生成物の精製により、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（400mg）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 407.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.45-7.25 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 5.13 (br. s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.02 - 3.70 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.07 - 1.86 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例371：
N-(4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
第1工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド
Figure 0007051829000859
窒素下にて0℃で撹拌した2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（6g、26.5mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、TEA（11.10mL、80mmol）、続いて2-(メチルアミノ)アセトアミド（2.339g、26.5mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（200mL）で希釈し、DCM（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（200mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド（5g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 278.0 [M+H]+.
第2工程：4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000860
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド（1g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.745g、6.52mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（0.902g、6.52mmol）および4-(クロロメチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（1g、3.91mmol）を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、水（2×100mL）およびブライン溶液（100mL）で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100-200メッシュ、4%のMeOH/DCMで溶離）によって精製した。回収した画分を乾燥させて、4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（600mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 495.2 [M+H]+.
第3工程：2-((6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000861
窒素下にて0℃で4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジルカルバミン酸tert-ブチル（600mg）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M）を添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、2-((6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド,塩酸塩（500mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 395.1 [M+H]+.
第4工程：N-(4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000862
2-((6-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド,塩酸塩（500mg）、2-ヒドロキシ酢酸（100mg、1.309mmol）およびHATU（415mg、1.091mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.571mL、3.27mmol）を0℃で添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、NH4Clの飽和溶液（2×50mL）で洗浄した。有機層を冷水（2×100mL）、ブライン（100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（100-200メッシュ、および3%のMeOH/DCMで溶離）によって精製してN-(4-(((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)-2-ヒドロキシアセトアミド（180mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 453.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26-8.21 (m, 1 H), 7.53 (br s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.11 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.16 (br s, 1 H), 5.48-5.44 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.33 (s, 2 H), 4.28 (d, J = 6.14 Hz, 2 H), 3.85 (d, J = 5.92 Hz, 2 H), 3.43 (s, 3 H), 2.78 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 1.22 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例372：
(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
第1工程：(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000863
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、6g）のジクロロメタン（100mL）溶液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（4.59g、22.93mmol）、続いてトリエチルアミン（3.20mL、22.93mmol）を0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（100mL）で希釈し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。有機層を合わせ、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（9g）を得た。LCMS m/z = 402.2 [M+H]+.
第2工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000864
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（8g、17.87mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（80mL）溶液に、室温でチオ酢酸カリウム（3.06g、26.8mmol）を添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（3.70g、26.8mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、4.66g、17.87mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水（200mL）中でクエンチし、固体を沈殿させた。固体を濾過によって回収し、ジエチルエーテル（50mL）で洗浄し、次いで乾燥させて、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（7g）を得た。LCMS m/z = 533.2 [M+H]+
第3工程：2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000865
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（6g）の1,4-ジオキサン（60mL）溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、21.43mL、86mmol）を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（2×200mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて、2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（4.5g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 433.2 [M+H]+.
第4工程：((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000866
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸（179mg、0.948mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.414mL、2.371mmol）およびHATU（451mg、1.185mmol）を0℃で添加した。反応混合物を同温度で10分間撹拌し、2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（450mg、0.790mmol）を室温で添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（2×80mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（400mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 604.2 [M+H]+.
第5工程：(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド
Figure 0007051829000867
((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（400mg）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液に、HCl（ジオキサン中4M、1.320mL、5.28mmol）を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（2×20mL）で混和し、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド（185mg、69%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 504.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.74 (br d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.56-7.49 (m, 2 H), 7.42-7.28 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 4.39 (br t, J = 12.17 Hz, 2 H), 3.95-3.84 (m, 1 H), 3.33 (br s, 2 H), 3.22 (s, 1 H), 2.14-2.10 (m, 1 H), 1.87 (br d, J = 9.87 Hz, 4 H), 1.56-1.44 (m, 2 H), 1.19-1.10 (m, 5 H), 1.01-0.95 (m, 2 H).
実施例373：
2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
第1工程：(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000868
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、1.5g）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（1.652mL、11.85mmol）、続いて(2-(メチルアミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.032g、5.92mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（50mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.6g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 376.1 [M+H]+.
第2工程：(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000869
(2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.3g）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.552g、4.83mmol）を室温で添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（0.668g,、4.83mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1.231g）を室温で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を冷水（80mL）中でクエンチし、濾過し、減圧下で乾燥させた。ジエチルエーテル（40mL）を添加し、混合物を15分間撹拌し、次いで濾過し、減圧下で乾燥させて、(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（850mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 507.2 [M+H]+.
第3工程：2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000870
(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、3.20mL、12.80mmol）を0℃で添加し、次いで反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗残留物をジエチルエーテル（2×20mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて、2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（550mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 407.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (br s, 1 H), 8.10 (br s, 3 H), 7.63-7.55 (m, 2 H), 7.46-7.26 (m, 4 H), 5.69 (s, 1 H), 4.14-3.97 (m, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 3.17-3.06 (m, 2 H), 2.12 (tt, J = 8.74, 5.73 Hz, 1 H), 1.22-1.12 (m, 2 H), 1.00-0.91 (m, 2 H).
実施例374：
2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド
第1工程：(1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000871
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（合成は実施例372の第3工程に記載、400mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.261mL、1.495mmol）およびHATU（379mg、0.997mmol）を0℃で添加した。反応混合物を同温度で10分間撹拌し、次いで2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2-メチルプロパン酸（152mg、0.747mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して(1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.54-4.93 (m, 2H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.57 (s, 6H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 2.16 - 2.08 (m, 1H), 1.87 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31 - 1.23 (m, 2H), 1.00 - 0.94 (m, 2H).
第2工程：2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000872
(1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチル-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（700mg、2つのバッチを合わせた）の1,4-ジオキサン（20mL）撹拌溶液に、HCl（ジオキサン中4M、2.83mL、11.33mmol）を0℃で添加し、反応混合物を25℃で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をジエチルエーテル（2×20mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させた。残留物をジエチルエーテル（30mL）、n-ペンタン（30mL）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、87.6%の純度を有する250mgの物質を得た。この物質をさらに分取HPLC精製（アセトニトリルとともに10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液を用いた）にかけ、2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド（120mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 518.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.74 (br d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.58-7.49 (m, 2 H), 7.43-7.28 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 4.41 (br t, J = 13.92 Hz, 2 H), 3.93-3.80 (m, 1 H), 3.28-3.17 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.97-1.80 (m, 4 H), 1.57-1.42 (m, 2 H), 1.20-1.06 (m, 8 H), 1.00-0.91 (m, 2 H).
実施例375：
4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド
Figure 0007051829000873
空気中にて室温で撹拌した2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、59mg、0.25mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（9mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（28.7mg、0.25mmol）およびトリエチルアミン（0.070mL、0.50mmol）を添加した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-カルバモイルフェニル)-2-オキソエチル（339mg、0.37mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物をDCM（3×10mL）で洗浄した。固体を分取HPLC（Me-CN/トリフルオロ酢酸0.1%で溶離）によって精製した。回収した画分をNa2CO3溶液でpHを13に調整し、次いで減圧下で濃縮し、得られた固体を水（3×2mL）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド（66mg、0.16mmol、64%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 409.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 3.41 (s, 6H), 2.91 (m, 2H), 1.31 (m, 3H).
実施例376：
2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：1-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000874
室温で撹拌した2,6-ジクロロ-4-エチル-5-メチルニコチノニトリル（合成は実施例293の第2工程に記載、1g、4.65mmol）およびトリエチルアミン（1.411g、13.95mmol）のアセトニトリル（50mL）溶液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（1.117g、5.58mmol）を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。有機相を減圧下で濃縮し、水（50mL）および飽和ブライン（25mL）で洗浄し、ジクロロメタン（100mL）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して1-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（1g、57%）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 378.9 [M+H]+.
第2工程：1-(6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000875
(1-(6-クロロ-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（1g、2.64mmol）、2-メルカプト-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例276の第1工程に記載、1.324g、7.92mmol）およびトリエチルアミン（0.801g、7.92mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（35mL）溶液を、マイクロ波反応器にて60℃で12時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、黄色固体を得て、これをシリカゲル（CH2Cl2/MeOH=20:1-10:1で溶離）によって精製して1-(6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（300mg、22%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 509.9 [M+H]+.
第3工程：2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000876
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-5-シアノ-4-エチル-3-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（300mg、0.59mmol）および2,2,2-トリフルオロ酢酸（67.1mg、0.59mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を、27℃で2時間撹拌した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（25mL）、水（25mL）および飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（DCM：MeOH = 10:1で溶離）によって精製して2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（57mg、24%）を得た。LCMS m/z = 409.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.47 - 7.26 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 3.72 (s, 2H), 3.08 - 2.87 (m, 3H), 2.80 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.00 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.57 (dd, J = 19.7, 7.5 Hz, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例377：
2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)安息香酸メチル
Figure 0007051829000877
4-ヒドロキシ安息香酸メチル（3.0g、19.72mmol）、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン（5.66g、23.66mmol）および炭酸セシウム（7.71g、23.66mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）混合物を、40-50℃で2時間撹拌し、次いで70-80℃で18時間撹拌した。水（80mL）を混合物に添加した。得られた混合物を酢酸エチル（2×30mL）で抽出した。有機層をブライン（20mL）で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（0-10%の酢酸エチル/石油エーテル）によって精製して4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)安息香酸メチル（1.4g、23%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4..12 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 0.93 (s, 9H), 0.12 (s, 6H).
第2工程：(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェニル)メタノール
Figure 0007051829000878
4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)安息香酸メチル（850mg、2.74mmol）のテトラヒドロフラン（10mL）溶液に、LiAlH4（208mg、5.48mmol）を少しずつ0-5℃で添加した。混合物を0-5℃で1時間撹拌し、次いで20-30℃で1時間撹拌した。酢酸エチル（20mL）、続いて5滴の水を混合物に添加した。次いで混合物を濾過し、濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（1-10%の酢酸エチル/石油エーテル）によって精製して(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)フェニル)メタノール（435mg、56%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.00 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
第3工程：2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000879
4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェノール（195mg、0.73mmol）、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン（141mg、1.09mmol）のジクロロメタン（5mL）混合物に、メタンスルホニルクロリド（92mg、0.80mmol）を添加した。混合物を20-30℃で2時間撹拌してメタンスルホン酸4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニルの粗溶液を得た。4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、230mg、0.76mmol）およびトリエチルアミン（116mg、1.15mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物に、上記メタンスルホン酸4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニルの溶液を添加した。混合物を20-30℃で16時間撹拌した。水（40mL）を混合物に添加した。得られた混合物をDCM（2×20mL）で抽出し、合わせた有機層を水（20mL）ブライン（20mL）で洗浄し、次いで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル=100:1 - 1:1によって溶離）によって精製して2-(4-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（160mg、37%収率）を得た。LCMS m/z = 566.2 [M+H]+.
第4工程：4-エチル-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルチオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000880
2-((4-(2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（150mg、0.27mmol）をHCl（MeOH中2M、5mL）の溶液に添加し、混合物を20-30℃で1時間撹拌した。混合物をアンモニア水でpHを約7に調整し、次いで濃縮した。固体をDCM（30mL）で30分間撹拌し、次いで濾過した。有機相をフラッシュクロマトグラフィ（100%のDCM～5:1のDCM：MeOH）によって精製して4-エチル-2-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジルチオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（60mg、50%）を得た。LCMS m/z = 452.3 [M+H]+.
第5工程：2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000881
4-エチル-2-((4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンジル)チオ)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（55mg、0.12mmol）およびトリエチルアミン（18.49mg、0.18mmol）のジクロロメタン（5mL）混合物に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド（25.5mg、0.13mmol）を添加した。混合物を20-30℃で5時間撹拌し、次いでジメチルアミン（0.6mL、1.22mmol、2MのTHF溶液）を添加した。混合物を還流状態にて5時間撹拌した。水（20mL）を混合物中に添加した。得られた混合物をDCM（2×15mL）で抽出した。合わせた有機層を水（20mL）およびブライン（20mL）で洗浄し、次いで濃縮した。固体をフラッシュクロマトグラフィ（100%のDCM～10:1のDCM：MeOH（5%のNH4OHを含む））によって精製して2-(4-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンジルチオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（35mg、60%収率）を得た。LCMS m/z = 479.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.31- 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.14 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.04 - 3.99 (m, 2H), 3.96 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.81 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.44 (s, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.15 - 2.06 (m, 2H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例378：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド
第1工程：4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007051829000882
トリエチルアミン（12.44mL、89mmol）を、4-ヨ-ドベンゼン-1-スルホニルクロリド（9g、29.8mmol）およびメタンアミン塩酸塩（6.03g、89mmol）のDCM（200mL）撹拌溶液に滴下し、混合物を20℃で10時間撹拌した。次いで水を添加し、有機層を分離し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して残留物を得た。この残留物、ジシアノ亜鉛（8.02g、68.3mmol）およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（1.579g、1.37mmol）のDMF（100mL）混合物を、95℃で16時間撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフによって精製して粗生成物（4.7g）を得た。前の手順からの生成物、ニッケル（0.281g、4.79mmol）およびギ酸（60mL、23.95mmol）の混合物を、窒素雰囲気下にて125℃で14時間撹拌した。反応物を冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製した。LCMS m/z = 200.1 [M+H]+.
第2工程：4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド
Figure 0007051829000883
4-ホルミル-N-メチルベンゼンスルホンアミド（2g、10.0mmol）、トリメチルシランカルボニトリル（50mL、10.04mmol）およびカリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド（0.232g、1.26mmol）の混合物を、20℃で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（0.83g、28%収率）を得た。LCMS m/z = 321.0 [M+Na]+.
第3工程：2-ヒドロキシ-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000884
4-(シアノ((トリメチルシリル)オキシ)メチル)-N-メチルベンゼンスルホンアミド（914mg、3.06mmol）、塩化パラジウム(II)（109mg、0.61mmol）およびアセトアミド（1809mg、30.6mmol）の、テトラヒドロフラン（18mL）および水（6.00mL）混合物を、20℃で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して2-ヒドロキシ-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド（860mg、89%収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (q, J = 4.8 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.29 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 4.8 Hz, 3H).
第4工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000885
MsCl（0.172mL、2.21mmol）を、2-ヒドロキシ-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド（450mg、1.84mmol）およびトリエチルアミン（0.770mL、5.53mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌混合物に添加した。混合物を0℃で5時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソエチル（345mg、58%収率）得た。LCMS m/z = 345 [M+Na]+.
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000886
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、150mg、0.50mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソエチル（168mg、0.52mmol）およびトリエチルアミン（0.208mL、1.49mmol）のDMF（10mL）混合物を、20℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド（61mg、23%）を得た。LCMS m/z = 528.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87 (dt, J = 9.6, 4.8 Hz, 2H), 2.74 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.15 - 2.07 (m, 2H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例379：
4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：メタンスルホン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル
Figure 0007051829000887
MsCl（0.460mL、5.91mmol）を、(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノール（1g、5.37mmol）およびトリエチルアミン（2.245mL、16.11mmol）のDCM（25mL）撹拌混合物に0℃で添加し、混合物を0℃で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製してメタンスルホン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル（1.1g、78%収率）を得た。LCMS m/z = 287.0 [M+Na]+.
第2工程：4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000888
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、140mg、0.46mmol）、メタンスルホン酸4-(メチルスルホニル)ベンジル（141mg、0.53mmol）およびトリエチルアミン（0.194mL、1.39mmol）のDMF（20mL）混合物を、20℃で14時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(メチルスルホニル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（70mg、32%収率）を得た。LCMS m/z = 470.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.87 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.93 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.98 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例380：
2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩
第1工程：1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル
Figure 0007051829000889
(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メタノール（2.358g、17.84mmol）、トリフェニルホスフィン（9.36g、35.7mmol）およびDEAD（5.65mL、35.7mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液に、1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（2.5g、17.84mmol）をゆっくりと室温で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィ（20%のEtOAc/石油エーテルで溶離）によって精製して1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（3g）を得た。LCMS m/z = 255.3 [M+H]+.
第2工程：(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール
Figure 0007051829000890
LAH（0.896g、23.60mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）懸濁液に、1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチル（3g）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液をゆっくりと0℃で添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、酢酸エチル（50mL）で撹拌した。有機層を分離し、減圧下で濃縮して(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール（1.8g）を得た。LCMS m/z = 213.1 [M+H]+.
第3工程：4-(ブロモメチル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール
Figure 0007051829000891
(1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メタノール（1.5g）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリフェニルホスフィン（1.204g、4.45mmol）を室温で添加した。得られた反応混合物を5分間撹拌し、次いでCBr4（1.507g、4.45mmol）をアルゴン雰囲気下にて室温で2～3回にわけて添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して4-(ブロモメチル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール（1.0g）を淡黄色半固体として得た。LCMS m/z = 275.1 [M+H]+.
第4工程：(1-(3,5-ジシアノ-6-(((1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000892
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、500mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（3.0mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（148mg、1.270mmol）を室温で添加し、得られた混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（181mg、1.270mmol）および4-(ブロモメチル)-1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール（688mg、1.270mmol）を室温で添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（20mL）へ注ぎ、酢酸エチル（20mL）で抽出した。有機層を水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して褐色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、20%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して淡褐色固体を得た。固体をジエチルエーテル（5mL）で混和して(1-(3,5-ジシアノ-6-(((1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（400mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 582.5 [M+H]+.
第5工程：2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩
Figure 0007051829000893
(1-(3,5-ジシアノ-6-(((1-((2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル)メチル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（350mg）の1,4-ジオキサン（10mL）溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、2.388mL、9.55mmol）を添加し、25℃で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物をジエチルエーテル（2×20mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させた。粗固体をジエチルエーテル（50mL）およびn-ペンタン（30mL）で洗浄し、次いで減圧下で乾燥させて、2-(4-アミノピペリジン-1-イル)-6-(((1-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)メチル)チオ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル,塩酸塩（220mg）を得た。LCMS m/z = 442.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (br s, 3 H), 7.68 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.56 (br d, J = 13.37 Hz, 2 H), 4.35-4.15 (m, 5 H), 3.94 (br dd, J = 13.70, 7.56 Hz, 1 H), 3.8-3.70 (m, 1 H), 3.46-3.25 (m, 5 H), 2.78 (q, J = 7.38 Hz, 2 H), 2.14-2.04 (m, 2 H), 1.72-1.59 (m, 2 H), 1.22 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例381：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000894
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のエタノール（1mL）懸濁液に、6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（101mg、0.464mmol）のエタノール（1mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で1時間撹拌し、この時点で、当量のトリエチルアミン（0.062mL、0.442mmol）を反応混合物に-20℃で添加した。得られた混合物を0℃まで温め、同温度で一晩撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（76mg、0.664mmol）およびEt3N（0.154mL、1.106mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を20℃まで温め、同温度で7時間撹拌した。反応混合物にメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（101mg、0.442mmol）を添加した。反応物を20℃で3.5時間撹拌した。3.5時間撹拌した後、さらなるエタノール（2mL）を添加し、温度を40℃まで上昇させた。不均一性反応混合物を40℃で週末にかけて撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールおよび水で洗浄した。次いで固体を真空オーブンで乾燥させて、オフホワイトの固体の4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（109mg）を得た。25mgのアリコートをとって、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して白色固体の4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（15mg）を得た。LCMS m/z = 539.3 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000895
4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル（84mg、0.156mmol）を、室温でHClの4Mジオキサン（1.500mL、6.0mmol）溶液に懸濁させた。 反応混合物を室温で一晩撹拌し、この時点で、反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（40mg）を白色固体として得た。 LCMS m/z = 439.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (d, J=12.93 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 4H), 5.53 (d, J=2.53 Hz, 1H), 4.87 (dd, J=5.20, 18.12 Hz, 1H), 4.48 (dt, J=4.94, 15.52 Hz, 1H), 4.01-4.27 (m, 2H), 3.65-3.78 (m, 1H), 2.81-3.08 (m, 4H), 2.78 (q, J=7.52 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).1個のプロトンは観察されなかった。
実施例382：
2-((6-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000896
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例383に記載、113mg、0.203mmol）を、室温でHClの4Mジオキサン（2.000mL、8.0mmol）溶液に懸濁させた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた物質をMeOH中に懸濁させて、イソプロピルアミンで遊離塩基化した。この混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((6-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（75mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 457.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 7.31-7.42 (m, 4H), 5.56 (s, 1H), 4.44-4.58 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 1H), 3.76-3.91 (m, 1H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.15-3.29 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.90-2.01 (m, 1H), 1.83 (br. s., 2H), 1.63 (d, J=9.12 Hz, 1H), 1.21 (t, J=7.73 Hz, 3H).
実施例383：
t(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000897
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100mg、0.442mmol）のエタノール（1mL）懸濁液に、 (3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（110mg、0.464mmol）のエタノール（1mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を-20℃で1時間撹拌し、この時点で、LCMSは反応がゆっくり進行していることを示した。トリエチルアミン（0.062mL、0.442mmol）を反応混合物に-20℃で添加した。反応混合物を0℃まで温め、同温度で3時間撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（76mg、0.664mmol）およびEt3N（0.154mL、1.106mmol）を添加した。次いで不均一性反応混合物を20℃まで温め、進行をLCMSで監視しながら、同じ温度で撹拌した。20℃で一晩撹拌した後、反応混合物にメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（101mg、0.442mmol）を添加した。反応物を20℃で撹拌し続けた。3.5時間撹拌した後、さらなるエタノール（2mL）を添加し、温度を40℃まで上昇させた。不均一性反応混合物を40℃で週末にかけて撹拌し続けた。反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾過し、エタノールおよび水で洗浄した。次いで固体を真空オーブンで乾燥させて、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（140mg）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく後続反応にて使用した。26mgのアリコートをとって、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（13mg）を白色固体として得た。 LCMS m/z = 579.3 [M+Na]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 5H), 5.55 (d, J=6.34 Hz, 1H), 4.65-4.77 (m, 1H), 4.36-4.48 (m, 1H), 4.19 (br. s., 1H), 3.67-3.83 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 1H), 2.78 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.89-2.00 (m, 1H), 1.71-1.85 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例384：
4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000898
20℃の、(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)メタノール（103mg、0.499mmol）、DIEA（0.131mL、0.749mmol）およびDMAP（6.10mg、0.050mmol）のジクロロメタン（2.5mL）溶液に、メタンスルホニルクロリド（0.058mL、0.749mmol）を添加した。進行をLCMSで監視しながら、反応混合物を同温度で撹拌した。20℃で24時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、得られた物質を順相クロマトグラフィ（Biotage Isolera、10gのSNAP ULTRAカラム、DCM/MeOH）によって精製して123mgの褐色固体を得た。この物質（27mg）の一部のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）混合物を、4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（実施例69の第1工程に記載、46mg、0.122mmol）およびEt3N（0.017mL、0.122mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）懸濁液に0℃で添加した。次いで反応混合物を0℃で一晩撹拌した。0℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を濾過した。濾液を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製し、次いで逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって再精製して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（6mg）を黄色油として得た。LCMS m/z = 490.4 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.26-7.30 (m, J=8.62 Hz, 2H), 6.92-6.97 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.95-4.03 (m, 4H), 3.18-3.24 (m, 4H), 2.91 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.62-2.67 (m, 6H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.31 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例385：
4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(((2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000899
0℃の、2-((4-(アミノメチル)ベンジル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル,二塩酸塩（合成は実施例71に記載、53mg、0.107mmol）およびEt3N（0.045mL、0.322mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.5mL）懸濁液に、3-ブロモピロリジン-2-オン（17mg、0.104mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（0.3mL）溶液を添加した。次いで反応混合物を0℃で一晩撹拌した。温度を20℃まで上昇させ、反応混合物を同温度でさらに24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相HPLC（Gilson、30mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-((4-(((2-オキソピロリジン-3-イル)アミノ)メチル)ベンジル)チオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（6mg）を淡黄色油として得た。LCMS m/z = 504.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.34-7.42 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.93-4.01 (m, 4H), 3.80-3.90 (m, 2H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.37 (s, 2H), 3.25-3.31 (m, 1H), 2.92 (q, J=7.60 Hz, 2H), 2.73-2.80 (m, 2H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.05 (td, J=5.92, 11.22 Hz, 2H), 1.92 (qd, J=9.17, 12.55 Hz, 1H), 1.32 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例386：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000900
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、0.5g、2.100mmol）および2-(メチルアミノ)エタノール（0.166g、2.205mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液に、トリエチルアミン（0.585mL、4.20mmol）を0℃で添加した。混合物を室温で0.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（100gのシリカ;3%MeOH/DCMで溶離）によって精製して2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（0.5g）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 276.9 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000901
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（0.5g）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.310g、2.71mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（0.499g、3.61mmol）で処理した。室温で0.5時間撹拌した後、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.621g、2.71mmol）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（210mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 407.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 5.52 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.93-3.79 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.16 - 1.10 (m, 2H), 0.97 - 0.90 (m, 2H).
実施例387：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000902
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1g、4.20mmol）、アゼチジン-3-オール（0.307g、4.20mmol）およびトリエチルアミン（0.425g、4.20mmol）を、ジクロロメタン（50mL）に添加した。混合物を25℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（100mL）とDCM（100mL）との間で分配した。有機相を乾燥させて、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィによって精製して2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg）を白色固体として得た。LCMS: m/z =275.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000903
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（700mg、2.55mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（50mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（582mg、5.10mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1168mg、5.10mmol）を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（100mL）とDCM（100mL）との間で分配した。不溶性固体を濾過によって回収して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（210mg）を得た。LCMS m/z =405.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 4H), 5.90 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 1H), 4.62-4.48 (m, 3H), 4.25-4.05 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 1H), 1.21-1.03 (m, 2H), 0.99-0.87 (m, 2H).
実施例388：
1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
第1工程：1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007051829000904
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、1.6g、7.08mmol）のジクロロメタン（100mL）溶液に、トリエチルアミン（0.716g、7.08mmol）およびピロリジン-3-カルボキサミド（0.808g、7.08mmol）を添加した。反応混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（50mL）とDCM（50mL）との間で分配した。有機相をNa2SO4上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（2:1の酢酸エチル:石油エーテルで溶離）によって精製して1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド（500mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 304.0 [M+H]+.
第2工程：1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 0007051829000905
1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド（500mg、1.646mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（188mg、1.646mmol）を添加した。混合物を25℃で2時間撹拌し、次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、377mg、1.646mmol）を添加した。混合物を25℃で15時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を水（50mL）とDCM（50mL）との間で分配した。不溶性固体を濾過によって回収して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによって精製して1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド（400mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 434.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.41 - 7.26 (m, 4H), 7.07 (s, 1H), 5.61 (s, 0.5H), 5.59 (s, 0.5H), 3.95 (m, 4H), 3.05 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.20 (t, 3H).
実施例390：
2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000906
5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール（2.0g、15.13mmol）、トリエチルアミン（5.27mL、37.8mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、二炭酸ジtert-ブチル（5.27mL、22.70mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、得られた溶液を水（30mL）で希釈し、酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（3.12g）を黄色油として得た。LCMS m/z = 177.1 [M+H-イソブチレン]+.
第2工程：5-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000907
窒素下にて室温で撹拌した5-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（1.0g、4.31mmol）ならびにNBS（0.766g、4.31mmol）のCCl4（30mL）溶液に、AIBN（0.071g、0.431mmol）を添加した。反応混合物を一晩還流させた。反応混合物を室温まで冷却し、水（3×50mL）で洗浄し、濃縮して5-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（0.7g）を黄色油として得た。LCMS m/z = 211.0 [M+H-boc]+.
第3工程：5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000908
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、581mg、1.93mmol）およびトリエチルアミン（488mg、4.82mmol）のDMF（20mL）溶液に、5-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(ブロモメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（600mg、1.93mmol）を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を20mLの水へ注いだ。得られた溶液を酢酸エチル（3×20mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインおよび水で洗浄し、次いで乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（0-50%の酢酸エチル/ヘキサン）によって精製して5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルの混合物（410mg、0.77mmol）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 532.1 [M+H]+.
第4工程：2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000909
5-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチルおよび6-(((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボン酸tert-ブチル（430mg、0.81mmol）のDCM（5.0mL）混合物に、トリフルオロ酢酸（5.0mL）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留物を水で希釈し、次いでNa2CO3でpH13に調整した。得られた溶液を酢酸エチル（3×15mL）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（50%の酢酸エチル/ヘキサン）によって精製して2-(((1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)チオ)-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（310mg、0.71mmol）を黄色油として得た。LCMS m/z = 432.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.18 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.97 (d, J = 4.8 Hz, 4H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.71 - 2.63 (m, 2H), 2.62 - 2.56 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.32 (t, J = 6.1 Hz, 3H).
実施例391：
2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
第1工程：(3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000910
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、1g）のジクロロメタン（15mL）溶液に、0℃でトリエチルアミン（0.984mL、7.06mmol）続いて(3-(メチルアミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（0.996g、5.29mmol）を添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（25mL）で希釈し、水（100mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して(3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（800mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 390.5 [M+H]+.
第2工程：(3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000911
(3-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（800mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（447mg、3.91mmol）を室温で添加し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（541mg、3.91mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、992mg、2.94mmol）を添加し、混合物を4時間撹拌した。水（80mL）を反応物に添加し、混合物を酢酸エチル（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、70%の酢酸エチル/石油エーテルで溶離）によって精製して(3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（550mg）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 521.4 [M+H]+.
第3工程：2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000912
(3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロピル)カルバミン酸tert-ブチル（350mg）の1,4-ジオキサン（3mL）溶液に、HCl（1,4-ジオキサン中4M、3.5mL、14.00mmol）を20℃で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。ジエチルエーテル（20mL）を反応混合物に添加し、固体を得た。固体を濾過によって回収し、2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（250mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 421.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1 H), 7.95 (br s, 3 H), 7.56-7.51 (m, 2 H), 7.43-7.32 (m, 4 H), 5.52 (s, 1 H), 3.88-3.71 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 2.88-2.76 (m, 2 H), 2.11 (tt, J = 8.77, 5.70 Hz, 1 H), 1.94 (quin, J = 7.45 Hz, 2 H), 1.18-1.11 (m, 2 H) 0.99-0.93 (m, 2 H).
実施例392：
2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 0007051829000913
2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、4.5g）のジクロロメタン（45mL）撹拌溶液に、0℃でトリエチルアミン（2.53mL、17.77mmol）続いて2-(メチルアミノ)酢酸tert-ブチル（2.58g、17.77mmol）を添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（200mL）で希釈した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（100mL）、水（100mL）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して5.8gの粗生成物を得た。粗化合物を石油エーテルおよび少量のジエチルエーテルで混和して沈殿物を得た。固体を濾過によって回収し、過剰な石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル（5g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 345.0 [M-H]-.
第2工程： 2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル
Figure 0007051829000914
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル（5g）のN,N-ジメチルホルムアミド（40mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（2.470g、21.19mmol）を室温で添加し、混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（2.99g、21.19mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、4.32g）を室温で添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）中に注ぎ、沈殿物の形成を得た。固体を濾過により回収し、水（60ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（100-200メッシュ、70%のEtOAc/石油エーテルで溶離）によって精製して2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル（3.2g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 478.1 [M+H]+.
第3工程：2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸
Figure 0007051829000915
2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸tert-ブチル（2g）のジクロロメタン（20mL）溶液に、トリフルオロ酢酸（0.5mL、6.49mmol）を0℃で添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（30mL）中に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（2×20mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固して2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸（1.6g）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 422.1 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000916
2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)酢酸（500mg）のN,N-ジメチルホルムアミド（5mL）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.829mL、4.75mmol）およびHATU（677mg、1.779mmol）を室温で添加した。15分後、アゼチジン-3-オール塩酸塩（130mg、1.186mmol）を室温で添加し、混合物を16時間撹拌した。水（10mL）を反応混合物に添加し、混合物を酢酸エチル（10mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（165mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 477.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.83 (br d, J = 9.65 Hz, 1 H), 7.54-7.44 (m, 2 H), 7.42-7.26 (m, 4 H), 5.75 (d, J = 5.48 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 9.21 Hz, 1 H), 4.68-4.24 (m, 4 H), 4.16-4.06 (m, 1 H), 3.97 - 3.87 (m, 1H) 3.66 (dt, J = 10.14, 4.91 Hz, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 2.16-2.07 (m, 1 H), 1.16-1.09 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 2 H).
実施例393：
2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000917
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（合成は実施例286の第2工程に記載、500mg）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.273mL、1.962mmol）、続いて2-ブロモアセトアミド（135mg、0.981mmol）を0℃で添加した。反応物を室温で14時間撹拌した。反応物を水（40mL）ででクエンチし、層を分離し、水層をジクロロメタン（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCによって精製して2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（200mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 478.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 7.55-7.48 (m, 2 H), 7.42-7.25 (m, 5 H), 7.04 (br s, 1 H), 5.53 (s, 1 H), 4.38 (d, J = 13.81 Hz, 2 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 3.11 (s, 2 H), 2.80-2.69 (m, 3 H), 1.90 (d, J = 12.50 Hz, 2 H), 1.41-1.28 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).1個のプロトンは観察されなかった。
実施例396：
2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド
Figure 0007051829000918
2-(メチルアミノ)アセトアミド,塩酸塩（20.41g、164mmol）のジクロロメタン（1000mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（54.6mL、378mmol）、続いて2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、30g、126mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。水（1000ｍＬ）を添加し、混合物をDCM（2×1000mL）で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（60-120のメッシュ;溶離液として10%MeOH/EtOAc）による粗生成物の精製によって、2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド（32g）を得た。LCMS m/z = 290.4 [M+H]+.
第2工程：2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000919
2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド（32g、110mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（800mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（18.92g、166mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌し、次いでK2CO3（22.90g、166mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、25.3g、110mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。氷水（800mL）を添加し、混合物をメタノールの5%酢酸エチル（2×1000mL）溶液で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。中性アルミナ（溶離液として10%MeOH/EtOAc）を用いたクロマトグラフィによって粗生成物を精製することにより、残留物を得た。この残留物をエタノールの10%ジエチルエーテル（1000mL）溶液に6時間懸濁させ、濾過し、回収した固体をジエチルエーテル（500mL）で洗浄し、乾燥させた。固体をエタノール（3バッチで15L）中に溶解させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た。この生成物をエタノール（500mL）中に2時間懸濁させ、濾過し、回収した固体をエタノール（300mL）で洗浄し、乾燥させて、2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（22g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 421.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.75 (s, 1 H), 7.55 (br s, 1 H), 7.48 - 7.51 (m, 2 H), 7.24 - 7.41 (m, 5 H), 5.57 (s, 1 H), 4.49 (d, J=17.10 Hz, 1 H), 4.26 (d, J=17.10 Hz, 1 H), 3.31 - 3.40 (m, 3 H), 2.11 (tt, J=8.74, 5.62 Hz, 1 H), 1.07 - 1.22 (m, 2 H), 0.89 - 1.01 (m, 2 H).
実施例397：
カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
第1工程：2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000920
2-(メチルアミノ)エタノール（0.303g、3.95mmol）のジクロロメタン（10mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（0.842mL、5.92mmol）、続いて2,6-ジクロロ-4-シクロプロピルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例4の第2工程に記載、1.0g）を0℃で添加し、反応混合物を同温度で1時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液（40mL）および水（50mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルおよび少量のジエチルエーテルで混和して沈殿物を得た。沈殿物を濾過によって回収し、過剰な石油エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.0g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 277.1 [M+H]+.
第2工程：カルバミン酸2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000921
2-クロロ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（1.0g）のトルエン（20mL）撹拌溶液に、シアン酸ナトリウム（1.343g、13.01mmol）、続いてトリフルオロ酢酸（1.002mL、13.01mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（50mL）および水（100mL）で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を石油エーテルおよび少量のジエチルエーテルで混和して沈殿物を得た。沈殿物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥させて、カルバミン酸2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（0.8g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 320.1 [M+H]+.
第3工程：カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000922
カルバミン酸2-((6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（0.800g）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（0.381g、3.27mmol）を室温で添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（0.460g、3.27mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、0.665g）を添加し、反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（50mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（200mL）で抽出した。有機層を飽和ブライン溶液（100mL）、水（300mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をアセトニトリル（20mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（370mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 451.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (s, 1 H), 7.53-7.47 (m, 2 H), 7.42-7.29 (m, 4 H), 6.57 (br s, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 4.21-4.12 (m, 2 H), 4.08-3.91 (m, 2 H), 3.37 (s, 3 H), 2.16-2.06 (m, 1 H), 1.17-1.10 (m, 2 H), 0.99-0.92 (m, 2 H).
実施例398：
(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド
第1工程：((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000923
(R)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸（362mg、1.729mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.770mL、4.32mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で5分撹拌し、次いでHATU（671mg、1.729mmol）および2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（合成は実施例286の第2工程に記載、400mg、0.864mmol）を一度に添加し、得られた反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を冷水（100mL）で希釈し、15分間撹拌して沈殿物を形成させた。沈殿物をブフナー濾過によって回収し、過剰水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗固体を、ジエチルエーテル（30mL）で混和して((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 608.2 [M+H]+.
第2工程：(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0007051829000924
((2R)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌溶液に、塩酸（1,4-ジオキサン中4M、1.748mL、6.99mmol）を5℃で添加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、室温で10分間撹拌して沈殿物を得た。固体をブフナー濾過によって回収し、過剰なジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して(2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド（140mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 508.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.67 Hz, 1 H), 7.54-7.46 (m, 2 H), 7.42-7.25 (m, 4 H), 5.53 (s, 1 H), 4.68 (t, J = 5.48 Hz, 1 H), 4.44 (br t, J = 12.28 Hz, 2 H), 3.91 (br s, 1 H), 3.51 (dt, J = 10.03, 4.96 Hz, 1 H), 3.43-3.33 (m, 3 H), 3.18 (t, J = 5.59 Hz, 1 H), 2.76 (q, J = 7.60 Hz, 2 H), 1.88-1.80 (m, 4 H), 1.57-1.45 (m, 2 H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例399：
(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド
第1工程：((2S)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000925
(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-ヒドロキシプロパン酸（91mg、0.432mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.770mL、4.32mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で5分撹拌し、次いでHATU（671mg、1.729mmol）および2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（合成は実施例286の第2工程に記載、400mg）を一度に添加し、得られた反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を冷水（100mL）で希釈し、15分間撹拌して固体を得た。固体をブフナー濾過によって回収し、過剰水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。固体を、ジエチルエーテル（30mL）で混和して((2S)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（520mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 609.0 [M+H]+.
第2工程：(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド
Figure 0007051829000926
((2S)-1-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル（500mg）の1,4-ジオキサン（15mL）撹拌溶液に、塩酸（1,4-ジオキサン中4M、1.770mL、7.08mmol）を5℃で添加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテル（50mL）で希釈し、室温で10分間撹拌して沈殿物を得た。沈殿した固体をブフナー濾過によって回収し、過剰なジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。粗生成物を分取HPLCによって精製して(2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド（260mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 508.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 7.89 Hz, 1 H), 7.52-7.46 (m, 2 H), 7.39-7.27 (m, 4 H), 5.51 (s, 1 H), 4.66 (t, J = 5.48 Hz, 1 H), 4.42 (br t, J = 11.84 Hz, 2 H), 3.84 - 3.96 (m, 1 H), 3.49 (dt, J = 10.25, 5.07 Hz, 1 H), 3.40-3.30 (m, 3 H), 3.19-3.13 (m, 1 H), 2.74 (q, J = 7.67 Hz, 2 H), 1.91-1.75 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.19 (t, J = 7.67 Hz, 3 H).
実施例400：
2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
第1工程：2,2'-(1,4-フェニレン)ジアセトニトリル
Figure 0007051829000927
1,4-ビス(ブロモメチル)ベンゼン（8.0g、30.3mmol）およびシアン化カリウム（4.80g、73.6mmol）のエタノール（80.0mL）および水（40mL）混合物を、50-60℃で3時間撹拌した。水（300mL）を混合物中に添加した。得られた混合物をDCM（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（200mL）で3回およびブライン（200mL）で洗浄し、次いで濃縮して2,2'-(1,4-フェニレン)ジアセトニトリル（4.3g、91%収率）を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (s, 4H), 3.79 (s, 4H).
第2工程：2-ブロモ-2-(4-(シアノメチル)フェニル)アセトニトリル
Figure 0007051829000928
2,2'-(1,4-フェニレン)ジアセトニトリル（2.3g、14.73mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（2.6g、14.73mmol）、ベンゾイルペルオキシ無水物（0.36g、1.47mmol）のCCl4（30mL）混合物を、75-80℃で4時間撹拌した。2,2'-(1,4-フェニレン)ジアセトニトリル（2.0g、12.81mmol）、1-ブロモピロリジン-2,5-ジオン（2.279g、12.81mmol）、ベンゾイルペルオキシ無水物（0.310g、1.281mmol）のCCl4（30mL）第2反応混合物を、75-80℃で4時間撹拌した。混合物を合わせ、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル= 20:1-1:1によって溶離）によって精製して2-ブロモ-2-(4-(シアノメチル)フェニル)アセトニトリル（2.6g、11.1mmol）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.23 (s, 1H), 3.51 (s, 2H).
第3工程：2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-ブロモアセトアミド
Figure 0007051829000929
2-ブロモ-2-(4-(シアノメチル)フェニル)アセトニトリル（1.5g、6.38mmol）、アセトアミド（3.8g、63.80mmol）および塩化パラジウム(II)（0.11g、0.64mmol）のテトラヒドロフラン（15mL）および水（5.00mL）混合物を、減圧下で脱気し、次いで20-30℃で3時間撹拌した。混合物を濃縮した。DCM（30mL）およびMeOH（10mL）を添加し、混合物を1時間撹拌した。混合物を濾過し、次いで減圧下で乾燥させて2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-ブロモアセトアミド（670mg、39%）を得た。LCMS m/z = 270.9 [M+H]+.
第4工程：2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
Figure 0007051829000930
4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例69の第1工程に記載、267mg、0.89mmol）、2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-ブロモアセトアミド（200mg、0.74mmol）およびトリエチルアミン（112mg、1.11mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、20-30℃で2時間撹拌した。混合物を濾過し、水で洗浄し、次いでケーキをMeOHおよび水で1時間撹拌し、次いで濾過した。ケーキをDMSO（30mL）で3時間撹拌し、次いで水（120mL）を滴下した。16時間撹拌した後、混合物を濾過し、水で洗浄し、次いで乾燥させて2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド（116mg、32%収率）を得た。LCMS m/z = 492.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 5.50 (s, 1H), 4.01 - 3.92 (m, 2H), 3.91 - 3.85 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 2.77 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 2H), 2.55 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例401：
2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド
Figure 0007051829000931
2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（208mg、0.89mmol）、チオ酢酸カリウム（合成は実施例3の第3工程に記載、101mg、0.89mmol）、トリエチルアミン（187mg、1.84mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（10mL）混合物を、20-30℃で1時間撹拌した。2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-ブロモアセトアミド（合成は実施例400の第3工程に記載、200mg、0.74mmol）を添加し、次いで混合物を20-30℃で16時間撹拌した。水（30mL）を添加し、混合物を撹拌し、次いで混合物を1時間撹拌し、濾過し、水で洗浄した。ケーキを酢酸エチル（30mL）で1時間撹拌し、次いで濾過し、乾燥させて2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド（150mg、48%収率）を得た。LCMS m/z = 423.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.89 (s, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.35 (s, 6H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例402：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000932
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、200mg、0.86mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例378の第4工程に記載、319mg、0.99mmol）およびトリエチルアミン（0.360mL、2.58mmol）のDMF（10mL）混合物を55℃で16時間撹拌した。次いでそれを濃縮し、残留物をDCMで抽出し、水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮乾固し、残留物をカラムクロマトグラフィによって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド（36mg、9%収率）を得た。LCMS m/z = 459.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (s, 1H), 7.77 (m, 4H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 2.75 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 6.3 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例403：
4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
第1工程：4-(メチルチオメチル)安息香酸メチル
Figure 0007051829000933
0℃で撹拌したナトリウムメタンチオラート（0.734g、9.95mmol）のメタノール（30mL）溶液に、4-(ブロモメチル)安息香酸メチル（1.9g、8.29mmol）を1回の充填で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水（250mL）で希釈し、酢酸エチル（100mL）と水（250mL）との間で分配した。有機相を水（10mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン/EtOAcで溶離）によって精製して4-(メチルチオメチル)安息香酸メチル（1.5g、92%収率）を得た。LCMS m/z = 197.0 [M+H]+.
第2工程：4-(メチルスルホニルメチル)安息香酸メチル
Figure 0007051829000934
4-((メチルチオ)メチル)安息香酸メチル（500mg、2.55mmol）およびH2O2（5mL、16mmol）の混合物を、酢酸（10mL）中で120℃にて2時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次いで水（10mL）を滴下して白色固体を得た。固体を濾過し、減圧下で乾燥させて4-((メチルスルホニル)メチル)安息香酸メチル（500mg、2.19mmol、86%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 228.9 [M+H]+.
第3工程：(4-(メチルスルホニルメチル)フェニル)メタノール
Figure 0007051829000935
0℃で撹拌した4-((メチルスルホニル)メチル)安息香酸メチル（400mg、1.75mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、固体水素化アルミニウム(III)リチウム（133mg、3.50mmol）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。水（0.15mL）、次いで10%のNaOH水溶液（0.45mL）を滴下した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して(4-(メチルスルホニルメチル)フェニル)メタノールを得た。LCMS m/z = 183 [M+H-18]+.
第4工程：1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニルメチル)ベンゼンtert-ブチル
Figure 0007051829000936
空気中にて0℃で撹拌した(4-((メチルスルホニル)メチル)フェニル)メタノール（269mg、1.34mmol）のジクロロメタン（30mL）溶液に、塩化チオニル（0.392mL、5.37mmol）を滴下した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮して1-(クロロメチル)-4-(メチルスルホニルメチル)ベンゼンtert-ブチル（294mg、100%収率）を得た。LCMS m/z = 219 [M+H]+.
第5工程：4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000937
1-(クロロメチル)-4-((メチルスルホニル)メチル)ベンゼン（400mg、1.83mmol）、トリエチルアミン（0.765mL、5.49mmol）および4-エチル-2-メルカプト-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例で69の第1工程に記載、551mg、1.83mmol）の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中で室温にて2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（CH2Cl2/MeOHで溶離）によって精製して4-エチル-2-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-6-(4-(メチルスルホニルメチル)ベンジルチオ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（120mg、0.24mmol、13%収率）を得た。LCMS m/z = 483.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.45 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.01 - 3.96 (m, 2H), 3.93 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.72 - 2.66 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.08 - 2.00 (m, 2H), 1.31 (t, 3H).
実施例404：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000938
0℃の、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、2.5g、11.06mmol）、ジメチルアミン-d6,塩酸塩（1.017g、11.61mmol）のエタノール（30mL）溶液に、Et3N（3.39mL、24.33mmol）を滴下した。得られた混合物を、0℃で60分間、次いで室温で2時間撹拌した。150mLの水を反応物に添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ポンプで2時間、次いで真空オーブンで週末にわたって乾燥させて2-クロロ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（950mg、3.95mmol、36%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 241.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000939
20mLのバイアルに、チオ酢酸S-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)（合成は実施例62の第5工程に記載、191mg、0.914mmol）、エタノール（10mL）を添加し、混合物を加熱還流させた。次いでNaBH4（47.1mg、1.246mmol）を少しずつ添加した。反応物を還流状態にて45分間撹拌し、次いで室温まで冷却して固体の2-クロロ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（200mg、0.831mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、エタノールで洗浄し、残留物をポンプで1時間、次いで真空オーブンで週末にわたって乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（270mg、0.727mmol、87%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 372.2 [M+H]+.1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.48-7.57 (m, 2H), 7.25-7.43 (m, 4H), 5.60 (s, 1H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.5 Hz, 3H).
実施例405：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000940
0℃で撹拌した2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、300mg、1.327mmol）のジクロロメタン（40mL）溶液に、4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン（205mg、1.327mmol）およびトリエチルアミン（0.222mL、1.592mmol）のDCM（20mL）溶液を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機相を飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗製2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（508mg、100%収率、90%純度）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 344.2 [M+H]+.
第2工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000941
2-クロロ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（508mg、1.330mmol、90%純度）およびチオ酢酸カリウム（182mg、1.596mmol）の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中で20℃にて30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.222mL、1.596mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例418の第3工程に記載、487mg、1.596mmol）を連続して添加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機相を水（50mL）、飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（12g）カラムに添加し、DCM：MeOH = 10:1によって溶離して(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（80mg、0.163mmol、12%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 475.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.53-7.52 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 5.50 (s, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 3.52-3.12 (m, 2H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.69-2.66 (m, 4H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.85-1.83 (m,4H), 1.58-1.53 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例406：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000942
2-クロロ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例207の第1工程に記載、300mg、0.850mmol、90%純度）およびチオ酢酸カリウム（116mg、1.019mmol）の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中で20℃にて30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.142mL、1.019mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例418の第3工程に記載、311mg、1.019mmol）を、連続して添加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機相を水（50mL）、飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（12g）カラムに添加し、DCM：MeOH = 5:1によって溶離して(R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（94mg、0.210mmol、25%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 449.3 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.93 (s, 1H), 7.54-7.52 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 4H), 5.54 (s, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 3.18 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.83-2.64 (m, 2H), 2.42-2.35 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例407：
2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド
第1工程：3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾニトリル
Figure 0007051829000943
3-ヒドロキシベンゾニトリル（10g、84mmol）のトルエン（200mL）溶液に、ナトリウムメチラート（4.54g、84mmol）のメタノール（40.0mL）溶液を室温で添加した。メタノールを100℃で蒸留して白色固体を得た。2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミン塩酸塩（12.09g、84mmol）のトルエン（200mL）混合物に、飽和炭酸ナトリウム溶液（50mL）を0℃で添加し、4時間撹拌した。有機相を分離し、上記の白色固体を2-クロロ-N,N-ジメチルエタンアミンの有機層に添加した。次いで反応混合物を65℃で12時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を白色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラム（150g）に添加し、CH2Cl2：MeOH（グラジエント 30:1-10:1）で溶離し、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾニトリル（1.5g、7.88mmol、9%収率）を黄色油として得た。LCMS m/z = 191.0 [M+H]+.
第2工程：3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド
Figure 0007051829000944
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンゾニトリル（1.4g、7.36mmol）およびニッケル（0.086g、1.472mmol）のギ酸（10mL）懸濁液を、窒素下にて125℃で5時間撹拌した。有機相を濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルカラム（100g）に添加し、CH2Cl2：MeOH（グラジエント 100:1-10:1）で溶離し、3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド（1g）を黄色油として得た。LCMS m/z = 194.2 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド:
Figure 0007051829000945
3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)ベンズアルデヒド（900mg、4.66mmol）およびカリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド（108mg、0.582mmol）のトリメチルシランカルボニトリル（10mL、75.0mmol）溶液を、室温で一晩撹拌した。有機相を減圧下で蒸発させて粗生成物を黄色固体として得た。黄色固体（500mg）の塩化水素（10mL、120mmol）溶液を12時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色固体として得た。この固体に、メタンスルホニルクロリド（196mg、1.71mmol）およびトリエチルアミン（0.949mL、6.81mmol）のジクロロメタン（20mL）混合物を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を減圧下で蒸発させてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-オキソエチル（700mg）を褐色固体として得た。2-クロロ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第3工程に記載、519mg、2.21mmol）、トリエチルアミン（672mg、6.64mmol）およびチオ酢酸カリウム（278mg、2.434mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液を、室温で2時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)-2-オキソエチル（700mg）を添加し、混合物を60℃で12時間撹拌した。有機相を減圧下で蒸発させ、褐色液体を得て、これをシリカゲルカラム（50g）に添加し、CH2Cl2:MeOH（グラジエント 30:1-10:1）で溶離して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド（20.5mg、0.045mmol）を白色固体として得た。LCMS m/z = 452.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (br. s, 1H), 5.61 (s, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.34 (br. s, 2H), 3.43 (s, 6H), 3.20 (m, 2H), 2.94 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 2.70 (s, 6H), 1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例408：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000946
-20℃の、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、360mg、1.592mmol）およびピペリジン-4-オン塩酸塩一水和物（245mg、1.592mmol）のエタノール（5mL）懸濁液に、トリエチルアミン（0.444mL、3.18mmol）のエタノール（5mL）溶液を添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物にチオ酢酸カリウム（218mg、1.911mmol）およびEt3N（0.555mL、3.98mmol）を添加した。反応混合物を40℃まで温め、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例207の第3工程に記載、591mg、2.389mmol）を添加し、反応物を40℃で一晩撹拌した。不均一性混合物を室温まで冷却し、濾過した。回収した固体をエタノール、水、エタノールおよびEt2Oで洗浄し、次いで乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（425mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 438.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000947
室温の2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（75mg、0.171mmol）のジクロロメタン（DCM）（0.5mL）およびテトラヒドロフラン（THF）（0.5mL）懸濁液に、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン（0.022mL、0.189mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（109mg、0.514mmol）を添加した。室温で3時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた物質をDMSOおよびメタノール中に混合し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（35mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 509.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.56 (dd, J=5.4, 8.7 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.44 - 4.32 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 2.75 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.68 (br. s., 1H), 2.31 (s, 2H), 1.92 (d, J=11.2 Hz, 2H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H).
実施例409：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000948
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、500mg、2.212mmol）のエタノール（5mL）懸濁液に、3-フルオロピペリジン-4-オン,塩酸塩（357mg、2.322mmol）およびトリエチルアミン（0.617mL、4.42mmol）のエタノール（5mL）溶液を添加した。反応混合物を-20℃で2時間撹拌した。次いで反応混合物に、チオ酢酸カリウム（379mg、3.32mmol）およびEt3N（0.771mL、5.53mmol）を添加した。反応混合物を40℃まで温め、同温度で3時間撹拌した。反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1.02g、4.45mmol）を添加した。40℃で一晩撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた物質を、酢酸エチルと水との間で分配した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ISCO CombiFlash(登録商標)、120gのSNAP ULTRAカラム、ヘキサン/EtOAc 50-100%）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（497mg）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 438.1 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000949
室温で2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（50mg、0.114mmol）のジクロロメタン（DCM）（0.5mL）及びテトラヒドロフラン（THF）（0.5mL）混合溶液に、2,2-ジメチルプロパン-1-アミン（0.020mL、0.171mmol）を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、この時点で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（37mg、0.175mmol）を添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を濃縮した。得られた物質をDMSOおよびMeOHの混合物中に混合し、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（20mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 509.2 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 4H), 5.57 - 5.51 (m, 1H), 5.01 - 4.78 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 1H), 3.57 - 3.39 (m, 1H), 3.24 - 3.12 (m, 1H), 2.87 - 2.71 (m, 3H), 2.42 - 2.30 (m, 2H), 1.92 - 1.80 (m, 1H), 1.72 - 1.51 (m, 1H), 1.33 (q, J=8.3 Hz, 1H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.88 (s, 9H).
実施例410：
2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
第1工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000950
-20℃の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、50mg、0.221mmol）のエタノール（1mL）懸濁液に、ピペリジン-4-イルカルバミン酸tert-ブチル（46mg、0.230mmol）およびトリエチルアミン（0.032mL、0.232mmol）のエタノール（2mL）溶液を添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで反応混合物にチオ酢酸カリウム（32mg、0.280mmol）およびEt3N（0.077mL、0.553mmol）を添加した。反応混合物を20℃まで温め、4時間撹拌し、次いで40℃で3時間加熱した。反応混合物に、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル（合成は実施例233の第2工程に記載、99mg、0.332mmol）を添加した。 反応物を40℃で一晩加熱した。不均一性反応混合物を室温まで冷却した後、生成した固体を濾過によって回収し、エタノール、水、エタノール、Et2Oで順次洗浄し、次いで乾燥させて(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（68mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 589.2 [M+H]+.濾液を濃縮し、残留物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製してさらなる(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（48mg）を白色固体として得た。LCMS m/z = 589.2 [M+H]+.
第2工程：2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000951
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（53mg、0.090mmol）を、HClの4Mジオキサン（1.000mL、4.0mmol）溶液中に室温で懸濁させた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた物質をDMSOおよびMeOHの混合物中に混合し、イソプロピルアミンで遊離塩基性化した。この混合物を、逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（11mg）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 489.0 [M+H]+.別の実験では、(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（41mg、0.070mmol）を、HClの4Mジオキサン（1.000mL、4.00mmol）溶液中に室温で懸濁させた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮した。得られた物質をDMSOおよびMeOHの混合物中に混合し、イソプロピルアミンで遊離塩基性化した。この遊離塩基性化した物質を、上記の精製した物質（11mg）と合わせ、合わせた混合物を逆相HPLC（Gilson、30mm×50mmのGeminiカラム、NH4OHモディファイア）によって精製して2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド（15mg）を淡黄色固体として得た。LCMS m/z = 489.0 [M+H]+.1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 1H), 7.84-7.69 (m, 4H), 7.49 (s, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.32 - 3.22 (m, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.75 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.95-1.66 (m, 4H), 1.35-1.17 (m, 5H).
実施例411：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
第1工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000952
0℃の、2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、0.653g、2.89mmol）およびピペリジン-4-オン,塩酸塩,一水和物（0.444g、2.89mmol）のエタノール（20mL）スラリーに、トリエチルアミン（0.443mL、3.18mmol）を滴下した。反応物を5時間撹拌した。反応物に、チオ酢酸カリウム（0.495g、4.33mmol）を一度に、そしてトリエチルアミン（1.007mL、7.22mmol）を順次添加した。20℃で一晩（約15時間）撹拌した後、メタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、1.324g、5.78mmol）を反応物に一度に添加し、反応物を40℃で5時間撹拌した。固体が生成した。反応物を室温まで放冷した。混合物を水（約25mL）で希釈し、ポリエチレンフリット漏斗（ChemGlass OP-6602）に通して濾過した。回収した固体を水（2×20mL）、エタノール（2×20mL）およびジエチルエーテル（2×20mL）で順次洗浄し、真空オーブンにて60℃で一晩完全に乾燥させて2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（0.66g、55%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 420.0 [M+H]+.
第2工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000953
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（0.049g、0.117mmol）のテトラヒドロフラン（1mL）およびジクロロメタン（1mL）懸濁液に、ピロリジン（0.014mL、0.175mmol）を添加した。室温で15分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（0.037g、0.175mmol）を添加した。反応物は6時間後に均一であった。逆相HPLC（0.1%のNH4OHモディファイア、C18 50×30mm Geminiカラム）を用いた反応溶液の精製により、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（33mg、60%）を白色固体として得た。LCMS m/z = 475.1 [M+H]+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ ppm 7.51 - 7.32 (m, 5H), 6.63 (br. s., 1H), 5.84 (br. s, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.63 (dd, J=3.4, 13.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.16 (m, 2H), 2.92 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.72 (br. s., 4H), 2.44 (br. s, 1H), 2.15 - 2.03 (m, 2H), 1.95 - 1.67 (m, 6H), 1.33 (t, J=7.7 Hz, 3H).
実施例412：
(R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
第1工程：(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル
Figure 0007051829000954
(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル（合成は実施例81の第1工程に記載、500mg、1.154mmol）およびチオ酢酸カリウム（132mg、1.154mmol）の混合物を、N,N-ジメチルホルムアミド（20mL）中で20℃にて30分間撹拌した。次いでトリエチルアミン（0.193mL、1.385mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例418の第3工程に記載、352mg、1.154mmol）を、連続して添加した。混合物を20℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル（100mL）と水（100mL）との間で分配した。有機相を水（50mL）、飽和ブライン（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲル（12g）カラムに添加し、CH2Cl2/MeOH (50/1)で溶離して(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル（240mg、0.429mmol、37%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 465.2 [M+H-t-Bu]+.
第2工程：(R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩
Figure 0007051829000955
(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸(R)-tert-ブチル（50mg、0.096mmol）のHClの4Mジオキサン（2mL）懸濁液を、室温で1時間撹拌した。反応物を加熱することなく濃縮して粗生成物を白色固体として得た。分取HPLC（10-95-A-CN(0.1%のFA)-H2O(0.1%TFA)）によって精製し、次いで濃縮し（0℃）、HClのジオキサン（2mL）溶液で処理し、濃縮し、次いでHClのジオキサン（2mL）溶液で処理し、濃縮し、次いで凍結乾燥して(R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド,塩酸塩（12mg、0.026mmol、27%収率）を淡灰色固体として得た。LCMS m/z = 421.0 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.24-7.94 (m, 3H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.46 - 7.31 (m, 3H), 5.56 (s, 1H), 4.59 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 2H), 3.33-3.20 (m, 2H), 2.78 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.69-1.52 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例413：
2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（単一エナンチオマー）
Figure 0007051829000956
2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（3.00g）のラセミ混合物を、360倍量（72mL）の沸騰している1:1のメタノール：エタノールに200mgずつ溶解させ、キラルHPLC（Chiralpak AD-H、5ミクロン（50mm×250mm）、100mL/分の流速、30:70のn-ヘプタン：エタノール（均一濃度、モディファイアは不要））によって精製した。１回の試行当たり50mgのラセミ化合物で、合計60回のキラル分取を実施した。エナンチオマー2用の総量約15Lの生成物溶液を回収した。溶液をほぼ乾固するまで濃縮し、白色スラリーを得た。白色スラリーを濾過し、生成物を回収した。エタノールですすいだ。湿ったケーキを最終的な一定重量まで高真空下にて45℃で乾燥させて2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（1.247g）を白色固体として得た。LCMS m/z = 409.1 [M+H]+. 旋光： αD = -318°（DMSO, 23°C, C = 0.20）. 1H NMR (DMSO-d6) δ 7.83 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44-7.55 (m, 2H), 7.24-7.43 (m, 5H), 5.59 (s, 1H), 4.52 (d, J=17.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J=17.2 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.20 (t, J=7.6 Hz, 3H).
実施例414：
2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000957
2,6-ジクロロ-4-(フラン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例135の第2工程に記載、300mg、1.136mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（3mL）溶液に、1-メチル-1,4-ジアゼパン（123mg、1.079mmol）、続いてTEA（115mg、1.14mmol）を滴下した。反応物を室温で1時間撹拌した。チオ酢酸カリウム（130mg、1.136mmol）を、混合物に添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、次いでN-(4-(クロロメチル)ベンジル)アセトアミド（合成は実施例336の第3工程に記載、225mg、1.136mmol）およびTEA（230mg、2.28mmol）を溶液に添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（MeOH-DCM 0-10%によって溶離）によって精製し、Et2Oで混和してN-(4-(((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)メチル)ベンジル)アセトアミド（100mg、0.199mmol、18%収率）を褐色固体として得た。LCMS m/z = 500.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 4H), 2.83 - 2.76 (m, 2H), 2.67 - 2.61 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.11 - 2.04 (m, 2H), 2.00 (s, 3H). 1個のプロトンは観察されなかった。
実施例415：
リン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
第1工程：ジ-tert-ブチルリン酸(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000958
リン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル（合成は実施例418の第2工程に記載、10.0g、21.33mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（200mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（3.65g、32.0mmol）を室温で添加し、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いでK2CO3（4.42g、32.0mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、4.89g、21.33mmol）を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（1000mL）で希釈し、10分間撹拌した後、沈殿物が生成した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィ（溶離液： 80%のEtOAc/石油エーテル）によって精製してジ-tert-ブチルリン酸(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（4.5g、34%）を淡褐色固体として得た。LCMS (m/z) = 600.1 [M+H]+.
第4工程：リン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000959
ジ-tert-ブチルリン酸(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（3.0g、5.00mmol）のエタノール（40mL）撹拌溶液に、塩酸の2.0Mジエチルエーテル（20mL、40.0mmol）溶液を室温で添加した。得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をEtOH（50mL）およびジエチルエーテル（50mL）で共蒸留させて（5回）、ジエチルエーテルで混和して沈殿物を得た。沈殿した固体を濾過し、乾燥させてリン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（2.180g、88%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 487.8 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.30 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.02 Hz, 2 H), 7.41 - 7.21 (m, 4 H), 5.61 (s, 1 H), 4.94 (s., 1 H), 4.10 - 3.78 (m, 4 H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 - 2.08 (m, 2 H), 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3 H).
実施例416：
リン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000960
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（合成は実施例168の第2工程に記載、0.5g、1.227mmol）のポリリン酸（5mL）混合物を、50℃で一晩撹拌した。混合物を砕氷で処理し、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を分取HPLC（0.1%のTFAモディファイア）によって精製してリン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（200mg、33%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 487.7 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 11.98-10.32 (br s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.42 - 7.26 (m, 4H), 5.61 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.09 - 3.81 (m, 4H), 2.76 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.28-2.09 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例417：
リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
第1工程：4-メチルベンゼンスルホン酸(R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル
Figure 0007051829000961
(R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド（30g、198mmol）の1,4-ジオキサン（300mL）撹拌溶液に、DIPEA（104mL、595mmol）およびDMAP（2.425g、19.85mmol）を室温で添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いでTs-Cl（56.8g、298mmol）を少しずつ反応混合物に添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（2000mL）に注ぎ、10分間撹拌し、固体を沈殿させた。沈殿した固体を濾過し、乾燥させて粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（2×500mL）で混和し、濾過し、乾燥させて4-メチルベンゼンスルホン酸(R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（35g、56%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 306.1 [M+H]+.
第2工程：ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000962
リン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル（合成は実施例418の第2工程に記載、40.0g、85mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（400mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（14.61g、128mmol）を室温で添加し、2時間撹拌した。TEA（17.83mL、128mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（26.0g、85mmol）を、反応混合物に室温で添加し、18時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（2000mL）で希釈し、EtOAc（3×1500mL）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（3×2000mL）、ブライン溶液（1000mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（200mL）およびn-ペンタン（500mL）で混和し、濾過し、乾燥させて褐色固体を得た。固体物質をEtOAc（1000mL）中に溶解させ、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮してジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（40.02g、66.3%）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 600.3 [M+H]+.
第3工程：リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000963
ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（40.0g、56.5mmol）のジエチルエーテル（800mL）およびエタノール（400mL）撹拌溶液に、塩酸の2.0Mジエチルエーテル（400mL、800mmol）溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をEtOH（400mL）およびジエチルエーテル（800mL）で共蒸留させ（3回）、完全に乾燥させて淡褐色固体を得た。固体をEtOH（400mL）およびジエチルエーテル（800mL）の混合物で混和し、濾過し、乾燥させてリン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（19.0g、69%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 488.0 [M+H]+.2つのバッチのリン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（4.65gおよび19.0g）を合わせ、エタノール（4.0L）中に溶解させた。溶液を減圧下で蒸発させてオフホワイトの固体を得た。固体をEtOHおよびジエチルエーテル（300:600mL）の混合物で混和し、濾過し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た。固体を完全に粉砕してリン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（21.1g）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 488.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.10 - 3.92 (m, 3H), 3.90 - 3.80 (m, 1H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.6 Hz, 3H) (2個のリン酸塩プロトンは観察されなかった。).
実施例418:
リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
第1工程：(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829000964
(S)-ピロリジン-3-オール,塩酸塩（54.7g、442mmol）のジクロロメタン（DCM）（3000mL）撹拌溶液に、窒素雰囲気下にて室温でTEA（154mL、1106mmol）および2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、100g、442mmol）を添加した。得られた反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水（2000mL）で希釈し、DCM（2×2000mL）で抽出した。合わせた有機層を水（2×2000mL）、ブライン溶液（1000mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（1000mL）で混和し、濾過し、乾燥させて(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（110g、89%）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 277.1 [M+H]+.
第2工程：リン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル
Figure 0007051829000965
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（160g、578mmol）のテトラヒドロフラン（THF）（1500mL）撹拌溶液に、1H-テトラゾール（81g、1156mmol）およびジエチルホスホロアミダイトジ-tert-ブチル（202g、809mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた反応混合物を0℃まで冷却し、次いで2-ヒドロペルオキシ-２-メチルプロパン（145mL、867mmol）を反応混合物に滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液（1.5L）でクエンチし、酢酸エチル（3×1.5L）で抽出した。合わせた有機層を水（1.0L）、ブライン溶液（1.0L）で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を中性アルミナカラムクロマトグラフィ（溶離液：20%のEtOAc/ヘキサン）によって精製してリン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル（125g、46%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 469.2 [M+H]+.
第3工程：4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル
Figure 0007051829000966
(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルアセトアミド（30g、198mmol）の1,4-ジオキサン（300mL）撹拌溶液に、DIPEA（104mL、595mmol）およびDMAP（2.425g、19.85mmol）を室温で添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、次いでTs-Cl（56.8g、298mmol）を少しずつ反応混合物に添加し、反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（2000mL）に注ぎ、10分間撹拌し、固体を沈殿させた。沈殿した固体を濾過によって回収し、乾燥させて粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（2×500mL）で混和して4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（38g、58%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS m/z = 306.1 [M+H]+.
第4工程：ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000967
リン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル（40.0g、84mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（400mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（14.46g、127mmol）を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。TEA（17.65mL、127mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（28.1g、84mmol）を、反応混合物に室温で添加し、18時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（2000mL）で希釈し、EtOAc（3×1500mL）で抽出した。合わせた有機層を氷冷水（3×2000mL）、ブライン溶液（1000mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（200mL）およびn-ペンタン（1000mL）で混和し、濾過し、乾燥させて淡褐色固体を得た。固体物質をEtOAc（500mL）中に溶解させ、セライト(登録商標)に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮してジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（38.0g、59%）を淡褐色固体として得た。LCMS m/z = 600.3 [M+H]+.
第5工程：リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000968
ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（38.0g、50.2mmol）のエタノール（400mL）およびジエチルエーテル（800mL）撹拌溶液に、塩酸の2.0Mジエチルエーテル（400mL、800mmol）溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をEtOH（400mL）およびジエチルエーテル（800mL）で共蒸留させ（3回）、乾燥させて淡褐色固体を得た。固体物質をEtOH（400mL）およびジエチルエーテル（800mL）で混和し、濾過し、乾燥させてリン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（18.5g、75%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 488.0 [M+H]+.
第6工程：リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000969
２つのバッチのリン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（4.7gおよび18.5g）を合わせ、エタノール（4.0L）で中に溶解させた。溶液を減圧下で蒸発させてオフホワイトの固体を得た。固体物質をEtOHおよびジエチルエーテル（200mL:1000mL）の混合物で混和し、濾過し、乾燥させてオフホワイトの固体を得た。固体を乳鉢と乳棒で完全に粉砕してリン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（22.5g、98%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 488.0 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.23 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 2H), 2.73 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.24 - 2.06 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 2個のリン酸塩プロトンは観察されなかった。
実施例419：
2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド
第1工程：3-(ジメチルホスホリル)ベンゾニトリル
Figure 0007051829000970
3-ヨードベンゾニトリル（4.9g、21.40mmol）、ジメチルホスフィンオキシド（2.00g、25.7mmol）、PdOAc2（0.240g、1.070mmol）、キサントホス（0.62g、1.07mmol）およびリン酸カリウム（5.45g、25.7mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（100mL）混合物を、窒素雰囲気下にて120℃で12時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム（50g）によって精製し、DCM：MeOH = 20:1で溶離して3-(ジメチルホスホリル)ベンゾニトリル（3.1g、81%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 180.1 [M+H]+.
第2工程：3-(ジメチルホスホリル)ベンズアルデヒド
Figure 0007051829000971
3-(ジメチルホスホリル)ベンゾニトリル（3g、16.75mmol）およびニッケル（0.491g、8.37mmol）のギ酸の88%水溶液（100mL）混合物を、窒素雰囲気下にて125℃で7時間撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物をセライト(登録商標)で濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、DCM:MeOH = 40:1で溶離して3-(ジメチルホスホリル)ベンズアルデヒド（3.4g、100%収率、純度90%）を黄色油として得た。LCMS m/z = 183.0 [M+H]+.
第3工程：2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000972
3-(ジメチルホスホリル)ベンズアルデヒド（3.27g、17.95mmol）およびカリウム1,3-ジオキソイソインドリン-2-イド（0.665g、3.59mmol）のトリメチルシランカルボニトリル（50mL）混合物を、20℃で14時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、DCM：MeOH=40：1で溶離して褐色油（2.8g）を得た。この褐色油（1.4g）、塩化パラジウム(II)（0.190g、1.071mmol）およびアセトアミド（3.16g、53.5mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）および水（10mL）混合物を、20℃で14時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、DCM：MeOH = 10:1で溶離して2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.8g）を褐色油として得た。LCMS m/z = 228.1 [M+H]+.
第4工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000973
MsCl（0.274mL、3.52mmol）を、2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（800mg、3.52mmol）およびTEA（0.982mL、7.04mmol）のジクロロメタン（15mL）およびN,N-ジメチルホルムアミド（15mL）撹拌混合物に0℃で滴下した。混合物を0℃で3時間撹拌した。次いで反応混合物を減圧下で濃縮乾固した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、CH2Cl2：MeOH = 10:1で溶離してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-オキソエチル（2.7g、76%収率、純度30%）を黄色油として得た。LCMS m/z = 305.9 [M+H]+ .
第5工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000974
2-(ジメチルアミノ)-4-エチル-6-メルカプトピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例92の第3工程に記載、260mg、1.119mmol）、メタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-オキソエチル（410mg、1.343mmol）およびTEA（0.468mL、3.36mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（25mL）混合物を、45℃で14時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、CH2Cl2：MeOH = 15:1で溶離し、粗生成物を得て、さらに分取TLC（CH2Cl2：MeOH = 15:1）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド（126mg、25%）を黄色固体として得た。LCMS m/z = 442.2 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.88 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.29 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例420：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000975
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、350mg、1.27mmol）およびチオ酢酸カリウム（159mg、1.39mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）混合物を、20℃で0.5時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例419の第4工程に記載、425mg、1.39mmol）およびTEA（0.529mL、3.79mmol）を添加し、混合物を20℃で24時間撹拌した。次いでそれを減圧下で濃縮し、溶媒を除去した。残留物をシリカゲルカラム（30g）に添加し、CH2Cl2：MeOH = 15:1で溶離し、粗生成物を得て、さらに分取TLC（CH2Cl2：MeOH = 15:1）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド（103mg、17%収率）を灰色固体として得た。LCMS m/z = 484.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H), 7.62-7.58 (m, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.53 (m, 1H), 3.93-3.84 (m, 4H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例421：
リン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
第1工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829000976
2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、75.0g、0.332mol）およびTEA（46mL、0.332mol）のDCM（1.5L）溶液に、2-(メチルアミノ)エタノール（24.9g、0.332mol）を0℃で滴下した。得られた溶液を、室温で1時間撹拌した。水を添加し、混合物をDCM（3×500mL）で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、PE/EA = 3/1）によって精製して2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（74.0mg、84%）を白色固体として得た。LCMS (m/z) = 264.9 [M+H]+. 2-クロロ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（71.3g、0.269mol）およびKSAc（35.9g、0.315mol）のDMF（1L）溶液を、室温で1時間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（合成は実施例3の第5工程に記載、72.1g、0.315mol）およびTEA（74.8mL、0.538mol）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物をEA（1L）中に溶解させ、水（3×500mL）で洗浄した。有機層を乾燥させて減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、DCM/MeOH = 50/1）によって精製して2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（32.0mg、30%）を白色固体として得た。LCMS (m/z) = 396.1 [M+H]+.
第2工程：リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000977
0℃の、2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド（12.45g、31.5mmol）およびTEA（13.2mL、94.6mmol）の無水THF（200mL）懸濁液に、POCl3（14.5g、94.6mmol）を滴下した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌した。氷をゆっくりと添加して反応をクエンチし、得られた混合物をEA（3×300mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、MeOH/DCM = 1:20）によって精製して粗生成物を得た。粗生成物をアセトン中に溶解させ、水に滴下した。沈殿物を濾過し、乾燥させ、Me-CNで再結晶化してリン酸二水素2-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（8g、53%）を黄色固体として得た。LCMS (m/z) = 475.9 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 5.67 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.00 (d, J = 4 Hz, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.76 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 8 Hz, 3H), 2個のリン酸塩プロトンは、完全には分解されなかった。
第3工程：リン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル
Figure 0007051829000978
リン酸二水素2-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル（1.987g）を、溶解性のための数滴のMSAとともに熱い1:1のヘプタン/EtOH中に溶解させ、30×250mm AD-Hカラム上で、75:25:0.1のヘプタン混合物（95:5:.1 ヘプタン：エタノール：メタンスルホン酸（MSA））、EtOH混合物（5:95:0.1 ヘプタン:EtOH:MSA）および0.1 MSAを用いた順相HPLCキラル分離にかけた。減圧下で溶媒を除去した後、残留物をEtOAc中に混合し、水で二回洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して741.2mgのピーク2を得た。LCMS (m/z) = 476.1 [M+H]+.1H NMR (400 Mhz, メタノール-d4) δ ppm 7.51-7.61 (m, 2H), 7.31-7.46 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 4.22-4.30 (m, 2H), 4.07-4.22 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.92 (q, J=7.60 Hz, 2H), 1.32 (t, J=7.60 Hz, 3H).観察された生成物のＶＣＤおよびＩＲスペクトルを、モデル化した（S）構造の計算されたスペクトルと比較すると、絶対配置はリン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチルとして同定された。
実施例422：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
第1工程：2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸メチル
Figure 0007051829000979
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸（5g、27.4mmol）のメタノール（50mL）撹拌溶液に、塩化アセチル（5.85mL、82mmol）を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して粗製2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸メチル（5.1g、14.63mmol、53.3%収率）をオフホワイトの固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく使用した。LCMS (m/z) = 195.02 [M-H]-.
第2工程：2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000980
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)酢酸メチル（5.1g、26.0mmol）のメタノール（50mL）撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（25mL、173mmol）を室温で添加し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。固体物質をジエチルエーテル（200mL）で混和して2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド（4.5g、16.44mmol、63.2%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 182.07 [M+H]+.
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000981
2-ヒドロキシ-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド（2g、11.04mmol）のジクロロメタン（DCM）（40mL）撹拌溶液に、TEA（4.62mL、33.1mmol）を室温で添加した。反応混合物を0℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド（1.290mL、16.56mmol）を少しずつ反応混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）でクエンチし、DCM（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて粗製メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル（1.8g、6.60mmol、59.7%収率）を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.41 (s, 1 H), 7.29 (d, J=8.55 Hz, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 6.90 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 4.47 (s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H).
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000982
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、1.5g、5.30mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（30mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（1.210g、10.60mmol）を室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌した。次いでTEA（1.477mL、10.60mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)-2-オキソエチル（1.880g、6.89mmol）を、室温で反応混合物に添加し、3時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、EtOAc（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をMeOHの4%DCM溶液で溶離することによって、GraceReveleris精製装置を用いた順相クロマトグラフィ（シリカゲル、40μm、流速40mL/分）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド（1.6g、3.64mmol、68.6%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 438.1[M+H]+.
第5工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000983
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド（1.6g、3.66mmol）のジアステレオマー混合物をキラルSFC分取HPLC（Chiralcel OJ-H（30×250mm））によって分離してピーク-1 (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド（220mg、0.502mmol、13.72%収率）をオフホワイトの固体として得た。ピーク-1のLCMS: m/z = 438.08 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.80 (s, 1 H), 7.42 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.93 (d, J=8.77 Hz, 2 H), 5.54 (s, 1 H), 5.13 (d, J=3.51 Hz, 1 H), 4.48-4.38 (m, 1 H), 3.98-3.79 (m, 4 H), 3.74 (s, 3 H), 2.75 (q, J=7.67 Hz, 2 H), 2.07-1.86 (m, 2 H), 1.20 (t, J=7.67 Hz, 3 H). 測定された(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドから(S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドを差し引いたVCD差分スペクトルと、計算された(R)-から(S)-を差し引いたVCD差分スペクトルとを比較することによって、ピーク1の絶対配置は(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミドとして同定された。
実施例423：
(R)-2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩
第1工程：((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000984
((3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（2.39g、11.06mmol）のジクロロメタン（DCM）（50mL）撹拌溶液に、TEA（4.62mL、33.2mmol）を添加し、26℃で撹拌した。次いで2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（2.5g、11.06mmol）を同温度で反応混合物に添加した。反応混合物を26℃で16時間撹拌した。反応混合物を水（500mL）とDCM（2×200mL）との間で分配した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をペンタンおよびジエチルエーテル（1:1）で洗浄して((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（4.0g、88%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 406.11 [M+H]+.
第2工程：((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル,単一立体異性体
Figure 0007051829000985
((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチルをキラルSFC精製（カラム：Lux Cellulose-2（4.6×250mm））にかけ、得られた画分を個別に減圧下で濃縮して((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.4g、34.5%、ピーク-1）をオフホワイトの固体、単一で未知の立体異性体として得た。LCMS (m/z): 406.20 [M+H]+.
第3工程： ((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル) カルバミン酸tert-ブチル
Figure 0007051829000986
((1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.35g、3.23mmol、前工程からのピーク-1）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（20mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（0.553g、4.84mmol）を窒素雰囲気下にて0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いでK2CO3（0.669g、4.84mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル（0.814g、3.55mmol）を0℃で添加した。反応物を26℃で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（200mL）中に注ぎ、EtOAc（2×150mL）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタン（1:1）で洗浄して((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.4g、74.0%）を淡黄色固体である、２つのジアステレオマーの混合物として得た。LCMS (m/z): 537.05 [M+H]+.
第4工程：((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル,単一ジアステレオマー
Figure 0007051829000987
((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（1.4g、前工程から）をキラルSFC精製（Chiralpak AD-H（30×250mm）、アセトニトリル/IPA）にかけた。得られたピーク2の画分を減圧下で濃縮して((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)カルバミン酸tert-ブチル（310mg、23.65%、単一ジアステレオマー）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 537.25 [M+H]+.
第5工程：(R)-2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩
Figure 0007051829000988
((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル) カルバミン酸tert-ブチル（280mg、0.510mmol、前工程からのピーク2）のジクロロメタン（DCM）（10mL）撹拌溶液に、TFA（0.196mL、2.55mmol）を0℃で滴下した。得られた反応混合物を0℃で1時間撹拌した。反応の進行を、TLCによって監視した。反応混合物を減圧下で蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をジエチルエーテルおよびペンタン（1:1）で洗浄し、粗化合物をTFA塩として得た。粗生成物をエタノール（15mL）中に溶解させ、HClの2Mジエチルエーテル溶液（l5mL）を添加した。得られた溶液を減圧下にて40℃で濃縮した。プロセスを2回繰り返した。粗生成物をn-ヘプタン（30mL）続いてジエチルエーテル（20mL）で洗浄して(R)-2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド塩酸塩（214mg、85%）を淡黄色固体として得た。硫黄に隣接したキラル中心の絶対配置をVCD分析によって確認した。LCMS (m/z): 437.14 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.45-7.88 (m, 4H), 7.58 (d, J = 7.02 Hz, 2H), 7.47-7.18 (m, 4H), 5.87-5.64 (m, 2H), 4.16-3.83 (m, 4H), 3.2-3.05 (m, 2H), 2.75 (q, J = 7.38 Hz, 2H), 2.06 (d, J = 6.14 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
実施例424：
(R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
第1工程：2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸メチル
Figure 0007051829000989
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（5g、26.8mmol）のメタノール（50mL）撹拌溶液に、塩化アセチル（5.72mL、80mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視し、反応混合物を減圧下で濃縮し、すべての揮発性物質を除去した。冷エタノール（15mL）を粗化合物に添加し、5分間撹拌し、濾過して2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸メチル（4.8g、23.93mmol、89%収率）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.48-7.39 (m, 4H), 6.00-5.32 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 3.67 (s, 3H).
第2工程：(S)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829000990
2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸メチル（4.7g、23.43mmol）のメタノール（50mL）撹拌溶液に、水酸化アンモニウム（3.65mL、23.43mmol）を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物を減圧下で濃縮し、すべての揮発性物質を除去した。粗生成物を水に溶解させ、酢酸エチル（2×50mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3溶液、ブライン溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（2.9g）をオフホワイトの固体（キラルHPLC：49.14%、rt=2.79、50.88%、rt=3.4）として得た。2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（2.8g、14.98mmol）をキラルSFC分取HPLC（chiralpak AD-H（30×250mm）カラム、MeOH）によってさらに精製してピーク-2 (S)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.1g、5.63mmol、37.6%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 184.0 [M-H]-. ピーク-2: [α]D at 28 °C = +86.13 (c 2, アセトン), >98% ee.
第3工程：4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829000991
(S)-2-(4-クロロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（0.400g、2.150mmol）の1,4-ジオキサン（10mL）撹拌懸濁液に、DIPEA（1.127mL、6.45mmol）、DMAP（0.263g、2.150mmol）およびp-トルエンスルホニルクロリド（0.615g、3.23mmol）を窒素下にて0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の進行をTLCによって監視した。反応混合物を氷冷水（20mL）中に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテル（2×20mL）で洗浄して4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル（0.330g、44.6%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z): 339.99 [M+H]+.
第4工程：(R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド
Figure 0007051829000992
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、0.250g、0.872mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（10mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.199g、1.743mmol）を室温で添加した。混合物を同温度で2時間撹拌した。反応の進行をTLC（50%酢酸エチル:石油エーテル、rf:0.5、UVアクティブ）で監視した。トリエチルアミン（0.243mL、1.743mmol）および4-メチルベンゼンスルホン酸(S)-2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル（0.300g、0.872mmol）を室温で添加し、室温で4時間撹拌した。反応の進行をTLC（50%EtOAc/石油エーテル、Rf:0.4、UVアクティブ）で監視した。反応混合物を氷水（30mL）中に注ぎ、酢酸エチル（3×40mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液および冷水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をペンタン（2×30mL）およびジエチルエーテル（2×20mL）で洗浄して(R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド（0.160g、0.356mmol、40.8%収率）を淡褐色固体として得た。観察された生成物のＶＣＤおよびＩＲスペクトルを、モデル化した２つの可能な構造の計算されたスペクトルと比較することにより、硫黄に隣接するキラル中心の絶対配置は(R)-であることが確認された。 LCMS (m/z): 440.08 [M-H]-.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.10 Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.55 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.13 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 3.99-3.64 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
実施例425：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド,単一立体異性体
Figure 0007051829000993
2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（合成は実施例207の第2工程に記載、4.0g、23.41mmol）をキラルSFC HPLC（Chiralpak- AS-H（30×250mm）カラム））にかけた。純粋な画分を減圧下で濃縮して2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（ピーク2、1.56g、9.14mmol、39.0%収率）を白色固体として得た。LCMS m/z = 167.99 [M-H]-.
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル,単一立体異性体
Figure 0007051829000994
キラル純粋な2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.0g、5.85mmol、前工程からのピーク2）のDCM（10mL）撹拌溶液に、TEA（2.44mL、17.56mmol）およびメタンスルホニルクロリド（0.9mL、11.71mmol）を0℃で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（100mL）で希釈し、DCM（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）、ブライン溶液（100mL）で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン（100mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル,単一立体異性体（0.95g、61.6%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 248.00 [M+H]+.
第3工程：(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000995
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、650mg、2.29mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（30mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（294mg、2.52mmol）を室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。TEA（0.65mL、4.58mmol）および前工程からのメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（0.694g、2.63mmol）を添加した。室温で反応混合物を16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（150mL）で希釈し、10分間撹拌した。沈殿した固体を濾過し、減圧下で乾燥させた。粗生成物をジエチルエーテル：アセトニトリル（10:1（2×30mL））で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（420mg、42.3mmol）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 426.13 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.90 (s, 1H), 7.67 - 7.48 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 - 7.03 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 5.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 3.89 - 3.67 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.16 - 1.86 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H). 観察された(S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドと(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドの間のＶＣＤ差分を、２つの先に分析した基準化合物間の差分と比較することにより、この物質の絶対配置は(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドとして同定された。
実施例426：
リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
第1工程：ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000996
リン酸(1-(6-クロロ-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)(S)-ジ-tert-ブチル（合成は実施例418の第2工程に記載、0.6g、1.26mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（25mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（148mg、1.26mmol）を室温で添加した。反応物を2時間撹拌した。次いでTEA（0.27mL、1.9mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例425の第2工程に記載、348mg、1.39mmol）を、反応混合物に室温で添加し、16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）で希釈し、30分間撹拌した。固体を濾過し、水（300mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させてジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（0.86g、85%）を得た。LCMS (m/z) = 618.26 [M+H]+.
第4工程：リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル
Figure 0007051829000997
ジ-tert-ブチルリン酸(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（0.850g、1.05mmol）のエタノール（5mL）撹拌溶液に、塩酸の2.0Mジエチルエーテル（10.59mL、20.23mmol）溶液を0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH（10mL）およびジエチルエーテル（30mL）の混合物で混和した。固体を濾過し、過剰なジエチルエーテル（200mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させてリン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル（290mg、53.2%）を橙色固体として得た。LCMS (m/z) = 506.21 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.20 (t, J=8.77 Hz, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.96 -4.90 (m, 1H), 3.87 - 4.10 (m, 4H), 2.74 (q, J=7.67 Hz, 2H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 1.19 (t, J=7.56 Hz, 3H), 2個のプロトンは完全には分解されなかった。(S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミドと(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド間のVCD差分、および先に分析した2つの基準化合物の差分に基づいて、この物質の絶対配置はリン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イルとして同定された。
実施例427：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829000998
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、550mg、1.789mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（10mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（204mg、1.789mmol）を室温で添加した。反応混合物を同温度で2時間撹拌した。次いで炭酸カリウム（247mg、1.789mmol）、続いてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例207の第3工程に記載、750mg、2.022mmol）を室温で添加した。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を冷水（50mL）でクエンチし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（2×20mL）で洗浄し、減圧下で乾燥させて粗生成物を得た。粗生成物をメタノールの10%ジエチルエーテル（30mL）溶液、続いてn-ペンタン（30mL）で混和して粗生成物を得た。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、4%のMeOH/DCMで溶離）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（300mg、38.7%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 426.00 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.21 (t, J = 8.77 Hz, 2H), 5.65 - 5.62 (m, 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 4.43 - 4.40 (m, 1H), 4.02 - 3.65 (m, 4H), 2.74 (q, J = 7.67 Hz, 2H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
実施例428：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトニトリル
Figure 0007051829000999
2,6-ジフルオロベンズアルデヒド（2.0g、13.79mmol）のDCM（40mL）撹拌溶液に、TMS-CN（3.77mL、27.6mmol）、続いてヨウ化亜鉛（0.889g、2.76mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCM（200mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（2.5g、75%）を粗製黄色液体として得た。さらに精製することなく使用した。2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（2.3g、9.53mmol）のDCM（30mL）撹拌溶液に、塩酸の2M水溶液（14.30mL、28.6mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応の進行をTLCで監視した。反応混合物をDCM（100mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（10mL）と石油エーテル（30mL）の混合物で混和して2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトニトリル（1.5g、93%）を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.77 - 7.41 (m, 1H), 7.29 - 7.08 (m, 3H), 5.93 (d, J = 5.26 Hz, 1H).
第2工程：2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829001000
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトニトリル（1.4g、8.28mmol）のジクロロメタン（DCM）（20mL）撹拌懸濁液に、H2SO4（0.882mL、16.56mmol）を窒素雰囲気下にて0℃で添加した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をNaHCO3（70mL）水溶液でクエンチし、酢酸エチル（3×200mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（100mL）溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（20mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させて2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（800mg、51.6%）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.58 - 7.32 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.44 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.26 Hz, 1H).
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829001001
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（800mg、4.27mmol）のジクロロメタン（DCM）（15mL）撹拌懸濁液に、トリエチルアミン（1.216mL、8.55mmol）およびメタンスルホニルクロリド（0.408mL、5.13mmol）を窒素雰囲気下にて0℃で添加した。反応物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水（50mL）で希釈した。水層を酢酸エチル（3×100mL）で抽出した。合わせた有機層（酢酸エチルのみ）を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（0.98g、77%収率）を淡紅色固体として得た。LCMS (m/z) = 266.06 [M + H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829001002
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、0.90g、2.93mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（10mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（0.512g、4.39mmol）を室温で添加し、反応混合物を同温度で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（0.619g、4.39mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（0.872g、2.93mmol）を添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（70mL）中へ注ぎ、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を水（100mL）、ブライン溶液（100mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200メッシュ、4%のMeOH/DCM中で溶離）によって精製して淡褐色固体を得た。淡褐色固体をメタノール（1mL）のジエチルエーテル（15mL）混合物で混和し、2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド（148mg、11.38%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 444.07 [M + H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.44 Hz, 2H), 6.25 - 6.23 (m, 1H), 5.18 - 5.15 (m, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 3.69 - 4.02 (m, 4H), 2.78 (q, J = 7.53 Hz, 2H), 1.87 - 2.12 (m, 2H), 1.22 (t, J=7.34 Hz, 3 H).
実施例429：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル
Figure 0007051829001003
2,3-ジフルオロベンズアルデヒド（5g、35.2mmol）のジクロロメタン（DCM）（60mL）撹拌溶液に、ヨウ化亜鉛（2.246g、7.04mmol）およびTMS-CN（5.66mL、42.2mmol）を室温で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（50mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（5.1g、54%）を得た。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。GC-MS (m/z) = 241.1 [M]+.
第2工程：2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829001004
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-((トリメチルシリル)オキシ)アセトニトリル（6g、24.86mmol）のジクロロメタン（DCM）（60mL）撹拌溶液に、硫酸（5.325mL、100mmol）を0℃で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。次いで水酸化アンモニウム（10mL、257mmol）を0℃で添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン（100mL）で希釈し、水（50mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をn-ペンタン（3×20mL）で洗浄して2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1.1g、21%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 188.04 [M + H]+.
第3工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829001005
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（1g、5.34mmol）、TEA（2.234mL、16.03mmol）のジクロロメタン（DCM）（15mL）撹拌懸濁液に、メタンスルホニルクロリド（0.833mL、10.69mmol）を窒素雰囲気下にて0℃で添加した。得られた混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（30mL）で希釈し、ジクロロメタン（2×100mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテル（3×20mL））で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（600mg、21%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 266.25 [M + H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829001006
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、600mg、1.930mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（DMF）（15mL）撹拌溶液に、チオ酢酸カリウム（331mg、2.89mmol）を室温で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に、炭酸カリウム（533mg、3.86mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,3-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（563mg、2.123mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した後、それを水（20mL）で希釈し、酢酸エチル（2×200mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（100-200のメッシュ、溶離液、60%の酢酸エチル/石油エーテル）によって精製して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド（286mg、33.4%）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 444.13 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.91 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 5.92 - 5.90 (m, 1H), 5.19 - 5.09 (m, 1H), 4.43 - 4.38 (m, 1H), 3.98 - 3.63 (m, 4H), 2.76 (q, J = 7.60 Hz, 2H), 2.05 - 1.86 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.56 Hz, 3H).
実施例430：
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：2-(2,-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド
Figure 0007051829001007
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシ酢酸（1g、5.21mmol）のメタノール（50mL）撹拌溶液に、塩化アセチル（1.17mL、15.63mmol）を0℃で添加した。得られた反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をメタノール（50mL）中に溶解し、アンモニア水（7.24mL、52.1mmol）を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次いで冷エタノール（15mL）を添加し、5分間撹拌した。混合物を濾過して2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（800mg、74.7%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 188.04 [M+H]+. これをさらに精製することなく使用した。
第2工程：メタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル
Figure 0007051829001008
2-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-ヒドロキシアセトアミド（0.800g、3.89mmol）のジクロロメタン（20mL）撹拌溶液に、トリエチルアミン（3.39mL、12.57mmol）およびメタンスルホニルクロリド（0.631mL、6.28mmol）を窒素下にて0℃で添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（15mL）中に注ぎ、ジクロロメタン（3×15mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテル（3×10mL）で混和し、濾過し、減圧下で乾燥させてメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（1.3g、84%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 266.10 [M+H]+.
第3工程：2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829001009
(S)-2-クロロ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例418の第1工程に記載、1.0g、3.25mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（30mL）溶液に、チオ酢酸カリウム（0.379g、3.25mmol）を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでK2CO3（1.198g、3.25mmol）およびメタンスルホン酸2-アミノ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-オキソエチル（1.198g、3.25mmol）で処理した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水（100mL）中に注ぎ、30分間撹拌した。次いでそれをDCM（3×20mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液（20mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。 粗化合物をアセトニトリルで混和して2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド（0.485g、33.3%収率）をオフホワイトの固体として得た。LCMS (m/z) = 444.00 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 7.88 (s, 1 H), 7.62 - 7.51 (m, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.37 - 7.27 (m, 1 H), 7.13 (t, J=8.55 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 5.16 - 5.09 (m, 1 H), 4.43 - 4.35 (m, 1 H), 3.94 - 3.58 (m, 4 H), 2.76 (q, J=7.31 Hz, 2 H), 2.04 - 1.84 (m, 2 H), 1.21 (t, J=7.56 Hz, 3 H).
実施例431：
(R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド
Figure 0007051829001010
 ピーク2
2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド（500mg、合成は実施例147に記載）を30mLの熱いEtOH中に溶解させ、Chiralpak AD-H（5ミクロンカラム）の上で、60:30のn-ヘプタン：エタノール溶媒システム（モディファイア無し）を用いた順相HPLCキラル分離にかけた。溶媒を減圧下で除去して230mgの第2の溶離ピーク2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドを得た。観察された生成物のＶＣＤおよびＩＲスペクトルを、モデル化した(R)-構造の計算されたスペクトルと比較することにより、絶対配置は(R)-として同定された。LCMS (m/z) = 396.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (s, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.27-7.43 (m, 4H), 5.53 (s, 1H), 4.85 (t, J=5.45 Hz, 1H), 3.97-3.79 (m, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.76 (q, J=7.52 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.60 Hz, 3H).
実施例432：
2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
第1工程：4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
Figure 0007051829001011
N-メチルシクロブタンアミン（550mg、6.46mmol）および4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（1287mg、6.46mmol）の混合物を、ジクロロメタン（20mL）中で室温にて20分間撹拌した。次いでAcOH（0.037mL、0.646mmol）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（609mg、9.69mmol）を添加した。混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン（25mL）と水（25mL）との間で分配した。有機相を水10mLで3回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（600mg）を無色油として得た。LCMS (m/z) = 269.3 [M+H]+.
第2工程：N-シクロブチル-N-メチルピペリジン-4-アミン
Figure 0007051829001012
4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル（580mg、2.161mmol）をジクロロメタン（15mL）中に溶解させた。TFA（5mL、64.9mmol）を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去してN-シクロブチル-N-メチルピペリジン-4-アミン（300mg）を得た。LCMS (m/z) = 169.3 [M+H]+.
第3工程：2-クロロ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル
Figure 0007051829001013
N-シクロブチル-N-メチルピペリジン-4-アミン（150mg、0.891mmol）およびトリエチルアミン（0.248mL、1.783mmol）のDMF（10mL）溶液を、の2,6-ジクロロ-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（合成は実施例3の第2工程に記載、202mg、0.891mmol）のDMF（10mL）溶液に0℃で滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を水（25mL）および飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色油として得た。粗生成物をシリカゲルカラム（4g）に添加し、CH2Cl2/MeOH（100/1）で溶離して2-クロロ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（160mg）を得た。LCMS (m/z) = 358.2 [M+H]+.
第4工程：2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド
Figure 0007051829001014
2-クロロ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-3,5-ジカルボニトリル（160mg、0.447mmol）およびチオ酢酸カリウム（51.1mg、0.447mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（20mL）溶液を室温で30分間撹拌した。次いでメタンスルホン酸2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル（合成は実施例207の第3工程に記載、111mg、0.447mmol）およびトリエチルアミン（0.125mL、0.894mmol）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチル（50mL）と水（50mL）との間で分配した。有機相を水（25mL）、飽和ブライン（25mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて粗生成物を褐色油として得た。粗生成物をシリカゲルカラム（12g）に添加し、CH2Cl2/MeOHで溶離した。溶媒を減圧下で蒸発させて2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド（45mg）を淡褐色固体として得た。LCMS (m/z) = 507.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.59 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.54 (s, 1H), 4.89-4.79 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.24 (dd, J = 26.5, 13.4 Hz, 2H), 2.93 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.41-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.76 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
下記の表1（実施例441～696）の化合物は、概して上記の手順によって作られ、当業者によって容易に作られる。下表および明細書全体を通じて、「or1」と記したキラル中心は、単一の識別されないキラル中心を示す。
Figure 0007051829001015
Figure 0007051829001016
Figure 0007051829001017
Figure 0007051829001018
Figure 0007051829001019
Figure 0007051829001020
Figure 0007051829001021
Figure 0007051829001022
Figure 0007051829001023
Figure 0007051829001024
Figure 0007051829001025
Figure 0007051829001026
Figure 0007051829001027
Figure 0007051829001028
Figure 0007051829001029
Figure 0007051829001030
Figure 0007051829001031
Figure 0007051829001032
Figure 0007051829001033
Figure 0007051829001034
Figure 0007051829001035
Figure 0007051829001036
Figure 0007051829001037
Figure 0007051829001038
Figure 0007051829001039
Figure 0007051829001040
Figure 0007051829001041
Figure 0007051829001042
Figure 0007051829001043
Figure 0007051829001044
Figure 0007051829001045
Figure 0007051829001046
Figure 0007051829001047
Figure 0007051829001048
Figure 0007051829001049
Figure 0007051829001050
Figure 0007051829001051
Figure 0007051829001052
Figure 0007051829001053
Figure 0007051829001054
Figure 0007051829001055
Figure 0007051829001056
Figure 0007051829001057
Figure 0007051829001058
Figure 0007051829001059
Figure 0007051829001060
Figure 0007051829001061
Figure 0007051829001062
Figure 0007051829001063
Figure 0007051829001064
Figure 0007051829001065
Figure 0007051829001066
Figure 0007051829001067
Figure 0007051829001068
Figure 0007051829001069
Figure 0007051829001070
Figure 0007051829001071
Figure 0007051829001072
Figure 0007051829001073
Figure 0007051829001074
Figure 0007051829001075
Figure 0007051829001076
Figure 0007051829001077
Figure 0007051829001078
Figure 0007051829001079
Figure 0007051829001080
Figure 0007051829001081
Figure 0007051829001082
Figure 0007051829001083
Figure 0007051829001084
Figure 0007051829001085
Figure 0007051829001086
Figure 0007051829001087
Figure 0007051829001088
Figure 0007051829001089
Figure 0007051829001090
Figure 0007051829001091
Figure 0007051829001092
Figure 0007051829001093
Figure 0007051829001094
Figure 0007051829001095
Figure 0007051829001096
実施例700：ＤＮＭＴ1アッセイ－インビトロ
本発明の化合物は、以下に示す1つまたは複数のＤＮＭＴ1アッセイでＤＮＭＴ1選択的活性をアッセイし、および以下に示す1つまたは複数のＤＮＭＴ3アッセイでアッセイしてもよい。
ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイ
黒色非結合性表面ミクロプレート（コーニング#3575）を使用して、総容積50μLの標準384ウェルフォーマットでＤＮＭＴ1ブレイクライトインビトロアッセイを実施した。最終濃度125nMのヘミメチル化オリゴヌクレオチド（ＡＴＤＢｉｏで合成、5’-ＦＡＭ-ＡＴＣＴＡＧＣＧ5ＡＴＣＡＧＴＴＴＴＣＴＧＡＴＧ5Ｇ5ＴＡＧＡＴ-3’、5=メチルデオキシシチジン）と2μMの超純粋ＳＡＭ（シスバイオ#62ＳＡＨＺＬＤ）を含有する5μLの基質混合物へ、5μLのヒト全長ＤＮＭＴ1（内部で生成）、最終濃度40nMで使用、を加えた。負対照ウェルには、5μLのＤＮＭＴ1と5μLのオリゴヌクレオチド、そして0μMのＳＡＭを使用した。試薬類はすべて1倍アッセイバッファーで作った（20mMトリス ｐＨ6.8、25mM NaCl、0.5mM MgCl2、0.01%トリトンX100および1mM ＤＤＴ）。反応物を26℃で45分間インキュベートし、その後40μLの検出試薬を加えて停止した。1倍Ｇｌａアッセイバッファー（20mMトリス pH8.0、80mM NaCl、0.75mM MgCl2、0.01%トリトンX100、および1mM ＤＴＴ）で作った検出試薬は、最終濃度100μMのＳＡＨ（シグマ#A9384）と0.0008units/μLのＧｌａ1制限エンドヌクレアーゼ（シベンザイム#E494）を含んでいる。検出試薬の添加に続いて、プレートを室温暗所で5時間インキュベートした。その後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧラボテク）を用いて、Ｅｘ 485nm、Ｅｍ 520nm、ゲイン400および積分時間100msで蛍光強度を測定した。
Ｇｌａ1ブレイクライトカウンタースクリーンアッセイ
黒色非結合性表面ミクロプレート（コーニング#3575）を使用して、総容積50μLの標準384ウェルフォーマットでＧｌａ1ブレイクライトインビトロカウンタースクリーンアッセイを実施した。最終濃度100nMのヘミメチル化オリゴヌクレオチド（ＡＴＤＢｉｏで合成、5’-ＦＡＭ-ＡＴＣＴＡＧＣＧ5ＡＴＣＡＧＴＴＴＴＣＴＧＡＴＧ5Ｇ5ＴＡＧＡＴ-3’、5=メチルデオキシシチジン配列）と25nMの全メチル化オリゴヌクレオチド（ＡＴＤＢｉｏで合成、5’-ＦＡＭ-ＡＴＣＴＡＧ5Ｇ5ＡＴＣＡＧＴＴＴＴＣＴＧＡＴＧ5Ｇ5ＴＡＧＡＴ-3’、5=メチルデオキシシチジン）を含有する10μLの基質混合物を試験ウェルに加えた。負対照ウェルには、10μLの125nMヘミメチル化オリゴヌクレオチドを使用した。オリゴヌクレオチドは、1倍アッセイバッファーで作った（20mMトリス pH6.8、25mM NaCl、0.5mM MgCl2、0.01%トリトンX100および1mM ＤＴＴ）。40μLのＧｌａ1検出試薬を直ちに加えて、最終濃度100μMのＳＡＨ（シグマ#A9384）と0.0008units/μLのＧｌａ1制限エンドヌクレアーゼ（シベンザイム#E494）を含む1倍Ｇｌａアッセイバッファー（20mMトリス pH8.0、80mM NaCl、0.75mM MgCl2、0.01%トリトンX100、および1mM ＤＴＴ）を作った。検出試薬の添加に続いて、プレートを室温暗所で5時間インキュベートした。その後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧラボテク）を用いて、Ｅｘ 485nm、Ｅｍ 520nm、ゲイン400および積分時間100msで蛍光強度を測定した。
ＤＮＭＴ3a/3lブレイクライトアッセイ
黒色非結合性表面ミクロプレート（コーニング#3575）を使用して、総容積50μLの標準384ウェルフォーマットでＤＮＭＴ3a/31ブレイクライトインビトロアッセイを実施した。最終濃度125nMのヘミメチル化オリゴヌクレオチド（ＡＴＤＢｉｏで合成、5’-ＦＡＭ-ＡＴＣＴＡＧＣＧ5ＡＴＣＡＧＴＴＴＴＣＴＧＡＴＧ5Ｇ5ＴＡＧＡＴ-3’、5=メチルデオキシシチジン）と2μMの超純粋ＳＡＭ（シスバイオ#62ＳＡＨＺＬＤ）を含有する5μLの基質混合物へ、5μLのヒトＤＮＭＴ3a/3l（内部で生成）、最終濃度600nMで使用、を加えた。負対照ウェルには、5μLのＤＮＭＴ3a/3lと5μLのオリゴヌクレオチドを使用し、200μMのＳＡＭも含めた。試薬類はすべて1倍アッセイバッファーで作った（20mMトリス pH7.4、100mM NaCl、1.5mM ＥＤＴＡ、0.1mM MgCl2、1mM ＣＨＡＰＳ、および1mM ＤＴＴ）。反応物を37℃で90分間インキュベートし、その後40μLの検出試薬を加えて停止した。1倍Ｇｌａアッセイバッファー（20mMトリス pH8.0、80mM NaCl、0.75mM MgCl2、0.01%トリトンX100および1mM ＤＴＴ）で作った検出試薬は、最終濃度200μMのＳＡＨ（シグマ#A9384）と0.0008units/μLのＧｌａ1制限エンドヌクレアーゼ（シベンザイム#E494）を含む。検出試薬の添加に続いて、プレートを室温暗所で5時間インキュベートした。その後、ＰＨＥＲＡｓｔａｒＦＳ（ＢＭＧラボテク）を用いて、Ｅｘ 485nm、Ｅｍ 520nm、ゲイン400および積分時間100msで蛍光強度を測定した。
ＤＮＭＴ1ＳＰＡアッセイ法
ＳＰＡ技術を使用してＤＮＭＴ1の生物化学活性を分析した。プレート（グリーナー784075）を100nL/ウェルの化合物で予めスタンプした（11点、3倍連続希釈）。5μLの2倍酵素混合物を5μLの2倍基質混合物を含有するウェルに加えて反応を開始した。低対照ウェルは酵素の代わりに5μLのバッファーを含んでいる。40分のインキュベーションに続いて、1mMＳＡＭ（シグマA7007）と2mg/mLのＰＥＩビーズ（パーキンエルマーＲＰＮＱ0098）を含有する10μLの停止混合物を加えて反応をクエンチした。プレートを密封して、1分間遠心分離し、その後30分以上の暗所適応に続いて613nm吸収フィルター/300秒読み出し時間を使用してビュールックス（パーキンエルマー）で読み出した。クエンチ前のアッセイ条件は、40nMのＤＮＭＴ1（601-1600、内部で生成）、100nMの3Ｈ-ＳＡＭ（米国放射ラベル化合物ＡＲＴ0288）、900nMのＳＡＭ（ニューイングランドバイオラボＢ9003Ｓ）および50mM ＨＥＰＥＳ（pH8.0）中の200nMヘミメチル化ＤＮＡオリゴヌクレオチド（インテグレーテッドＤＮＡテクノロジーで合成、5’-ＣＣＴＣＴＴＣＴＡＡＣＴＧＣＣＡＴ5ＧＡＴＣＣＴＧＡＴＡＧＣＡＧＧＴＧＣＡＴＧＣ-3’）、2mM MgCl2、1mM ＤＴＴ、0.01%ＮＰ-40、および0.01%ＢＳＡからなる。
実施例701：赤血球前駆細胞（ＥＰＣ）の効果－インビトロ
7日のＥＰＣを二重プレート内で連続希釈した化合物Ａとともに5日間37℃で培養した。その後、胎児型ヘモグロビン（ＨｂＦ、ＨｂＦ ＥＬＩＳＡ）の誘導または細胞増殖（セルタイターＧｌｏ）のどちらかについてウェルを分析した。どちらの場合も、シグナルはビークル対照処理細胞に対して規格化した。化合物Ａは平均pEC50=6.5でＨｂＦの増加を誘発し、平均pGI50=5.9で50%細胞増殖を阻害した。各アッセイの代表的な曲線を図1Ａに示す。
化合物Ａで3日間処理したＥＰＣを採取してゲノムＤＮＡにバイサルファイトシーケンスを行い、ＤＮＡメチル化に対する化合物Ａの効果をアッセイした。ＨＢＧ1およびＨＢＧ2遺伝子座プロモーター領域の中または付近の9つのＣｐＧサイトのメチル化を選択し、赤血球生成中のＤＮＭＴ1メチル化サイトとしてのそれらの以前の性質に基づいて分析した（Mabaera、他、Blood、2007、110(4)）。図1Ｂに示すように、9つのサイトはすべてメチル化の減少を示し、ビークルで処理した細胞と比較して平均65±5%の減少であった。
方法
7日赤血球前駆細胞（ＥＰＣ）の培養、増殖、および特性評価
すべてのドナーが試料の使用に関して同意書を提出し、試料の採取および使用について治験審査委員会の承認を得た。本明細書で使用したすべての極低温で冷凍保存されたヒト骨髄ＣＤ34+細胞はオールセル（エメリビル、ＣＡ）から入手したもので、一般的には異なるドナーに由来するものである。ＣＤ34+細胞を培養して7日のＥＰＣを生成した。手短に述べると、100万個の細胞を、2mMのＬ－グルタミン、40μg/mLヒト低密度リポタンパク質（ステムセルテクノロジー、バンクーバー、ＢＣ、カナダ）、10ng/mL組み換えヒト（ｒｈ）インターロイキンＩＬ-3（Ｒ＆Ｄシステム、ミネアポリス、ＭＮ）、100ng/mL ｒｈ幹細胞因子（Ｒ＆Ｄシステム）、および0.5U/mL ｒｈエリスロポエチン（インビトロゲン、グランドアイランド、ＮＹ）を追加したＨ3000ステムスパン培地（ステムセルテクノロジー）中で 5%CO2、5%O2、37℃で培養した。4日目に細胞を分割して上述の完全培養培地で再栄養し、7日目に取り出して赤血球マーカーの発現を調査し、γ-グロブリン誘導を評価した。その後、7日のＥＰＣは以後の使用のために5%ＤＭＳＯを含む95%ウシ胎児血清（ＦＢＳ、インビトロゲン）で5～10百万細胞/mLとして液体窒素中で凍結させた。
化合物処理時に、上記のように調製した凍結7日ＥＰＣを解凍し、1回洗浄し、ｒｈＥＰＯを3U/mLに増加したことを除いて上記の完全培養培地に再懸濁させた。細胞数を数えて、アッセイプレートに蒔くために3.3×103細胞/mLに希釈した。その後、マルチドロップＴＭコンビ試薬ディスペンサー（サーモサイエンティフィック）を用いて、100nL/ウェルで試験化合物が予め分配されている384ウェル細胞培養プレートに、ウェルあたり30μLとして細胞を分配した。黒色透明底（グレイナーバイオワン、781090）および白色（グレイナーバイオワン、781080）プレートを、ＥＬＩＳＡとセルタイターＧｌｏアッセイに各々使用した。アッセイにおける細胞の最終密度はウェルあたり1,000細胞、化合物の最終濃度は22点連続希釈用に33nM（最高）と6.6nM（最低）の間とした。
セルヘルスおよび細胞増殖をモニターするために、細胞を蒔種したときに（0日）セルタイターＧｌｏを使用して細胞増殖アッセイを実施した（詳細は以下）。化合物処理のために、細胞培養プレートを37℃、5%CO2において5日間培養した。
胎児型ヘモグロビン（ＨｂＦ）のＥＬＩＳＡ
コーティング抗ＨｂＦＡｂ（ベシルラボ、ｃａｔ.Ａ80-136Ａ）をコーティングバッファー（0.05Mカーボネート－バイカーボネート、pH9.6）中で100倍に希釈して、その後384ウェルのマクシソープＥＬＩＳＡプレート（サーモフィッシャー、ｃａｔ.464718）に20μL/ウェルを加えた。室温で1時間インキュベーション後に、ＥＬ406プレート洗浄機（バイオテク、ウィノースキ、ＶＴ）を用いてＥＬＩＳＡ洗浄バッファー（50mMトリス、0.05%ツイーン20、pH8.0）でプレートを2回洗浄した。その後、プレートに50mMトリスと1%ＢＳＡからなる40μL/ウェルのブロッキングバッファー（pH8.0）を加え、シートでカバーをして一晩、またはアッセイするときまで4℃で保存した。コートされたＥＬＩＳＡプレートは4℃で30日まで安定であった。アッセイの日に、細胞溶解物を加える前にＥＬＩＳＡ洗浄バッファーでプレートを2回洗浄した。
5%CO2、37℃において5日間の後、ＥＬＩＳＡアッセイ用の細胞培養プレートを-80℃の冷凍庫に最低2時間放置した。室温で解凍した後、各ウェルに30μLの細胞溶解バッファー（インビトロゲン、ｃａｔ.FNN0011、1倍プロテアーゼ阻害剤を追加）を加え、生成する細胞溶解物をシビウェル（イエナ、ドイツ）ピペッターで8回混合した。混合プロセスに続いて、20μL/ウェルの溶解物を上記のコートしたＥＬＩＳＡプレートに移し、室温で1時間インキュベートした。ＥＬＩＳＡアッセイプレートをＥＬＩＳＡ洗浄バッファーで3回洗浄した。ウェルあたり20μLの1:75,000～100,000希釈の西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識した検出抗ＨｂＦＡｂ（ベシルラボ、ｃａｔ.A80-136P、50mMトリス[pH8.0]で希釈、1%ＢＳＡ、0.05%ツイーン20）を加えた。室温でさらに1時間インキュベートした後、プレートを4回洗浄し、その後ウェルあたり20μLのテトラメチルベンジジンＥＬＩＳＡ基質（サーモサイエンティフィック、ｃａｔ.34028）を加えた。室温暗所で3～10分間インキュベートした後、20μL/ウェルの停止溶液（0.2M硫酸）を加えた。その後、エンビジョンプレートリーダー（パーキンエルマー、ウオルサム、ＭＡ）でプレートの吸光度450nm（ＯＤ450）を読んだ。ＤＭＳＯだけを含有する対照ウェル（各アッセイプレートの6列目の16ウェル）の平均読み値を規格化のためのベースレベルとして使用した。化合物処理した各ウェルのγグロビンレベルをベースレベル(100%)のパーセンテージとして計算した。
22濃度の各試験化合物の規格化した応答を、Ｒに基づくカスタム設計統計計算ツール（Ｒ統計計算財団）を使用してカーブフィッティングに付した。EC50値（1/2 Max%における化合物濃度）と対応するMax%を各活性化合物のフィッティング曲線から決定した。
7日ＥＰＣの細胞増殖分析
5%CO2、37℃において5日間インキュベート後に、細胞培養プレートで細胞増殖アッセイを実施した。ウェルあたり15μLのセルタイターGlo（プロメガ、マジソン、ＷＩ）アッセイ試薬をアッセイプレートに加えた。その後、ルミネッセンスプロトコルを使用してビュールックス1430（パーキンエルマー）で読み出す前に、プレートを室温で10分間インキュベートした。ＤＭＳＯだけを含有する対照ウェル（各アッセイプレートの6列目の16ウェル）の平均読み値を規格化のためのベースレベルとして使用した。各試験ウェルのセルタイターGloシグナルをベースレベル(100%)のパーセンテージとして計算した。22濃度の各試験化合物の規格化した応答を、Ｒに基づくカスタム設計統計計算ツール（Ｒ統計計算財団）を使用してカーブフィッティングに付した。
ＤＭＳＯ対照ウェルのセルタイターＧｌｏシグナルを0日目に得たシグナルと比較して、セルヘルスおよび細胞増殖をモニターした（上記参照）。健常な細胞増殖について、0日目に対して5日目では典型的にはおよそ20倍の増殖が観察された。
バイサルファイトシーケンス分析
ＺＹＭＯｇＤＮＡキット（ザイモリサーチ、アーバイン、ＣＡ）を使用して、化合物存在下に5%CO2および5%O2、37℃として3日間培養した7日目のＥＰＣからゲノムＤＮＡを二重に抽出した。単離したＤＮＡはザイモＥＺＤＮＡメチル化キットを使用してバイサルファイト変換した。ＨＢＧ1とＨＢＧ2内のバイサルファイト処理領域に対するプライマーセットは、ＡＢＩメチルプライマーエクスプレスソフトウェアを使用して設計した。分析した領域は、ＤＮＭＴ1依存性ＤＮＡメチル化が報告されている9サイトを含んでいた（Mabaera、他、Blood、2007、110(4)）。アジレントバイオアナライザーを使用して、フリューダイムおよびＱＣ’ｄでＤＮＡをさらに増幅した。イルミナシステムを使用してＭｉＳｅｑを実施し、アレイスタジオv8とＣＬＣ-ＧＷＢv8.1を使用して結果を分析した。
実施例702：ＭＶ-4-11抗増殖活性（pEC50カテゴリー）
細胞増殖アッセイ。384ウェルフォーマットで広範囲の播種密度における成長を調査することにより、ＭＶ-4-11ＡＭＬ細胞に対する至適細胞播種密度を経験的に決定し、6日間の最大で連続的な増殖が可能になる条件を同定した。20点2倍連続希釈した化合物または0.15%ＤＭＳＯで処理する24時間前に、ＭＶ-4-11細胞を二重プレートに播種した。プレートを5%CO2中37℃において6日間培養した。その後、細胞をセルタイターＧｌｏ（ＣＴＧ）（プロメガ）で溶解し、適切なミクロプレートリーダーでケミルミネッセンスシグナルを検出した。加えて、化合物添加時（T0）に未処理プレートの細胞を取り込んで初期細胞密度を計測した。処理6日後に得たＣＴＧ値をT0値のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。データは、4パラメーター方程式を用いてフィッティングして濃度応答曲線を生成し、その曲線から増殖IC50値を計算した。
実施例703：鎌状赤血球アッセイ－インビボ
鎌状赤血球症マウスモデルを使用して、正常骨髄または鎌状赤血球症患者の末梢単核細胞に由来するヒト原発性赤血球前駆細胞に強いインビトロ活性を有することが既に示された化合物Ａのインビボ効果を測定した。
方法
実験準備
ＵＳ/ＵＫ動物飼育基準に従って、化合物Ａのインビボ活性を鎌状赤血球症マウスモデルで調査した。
雄性および雌性のヒトヘモグロビン遺伝子導入マウス[Ｂ6;129-Ｈｂａｔｍ1（ＨＢＡ）Ｔｏｗ/Ｈｂｂｔｍ2（ＨＢＧ1、ＨＢＢ*）Ｔｏｗ/Ｊマウス（ジャクソン研究所、ＭＥ）]はおよそ6～8週齢で、試験開始時において体重およそ15～25グラムであった。群は可能な限り性別バランスをとり、6匹のマウスを含めた。
実験手順
ビークル（10%ＤＭＡ/90%ＰＥＧ400）、10または50mg/kgの化合物Ａを1日2回（ＢＩＤ）、経口経路で週あたり5日、2週間にわたってマウスに投与した。
投薬期間の最後に、CO2による窒息によりマウスを安楽死させて、胎児型ヘモグロビンの分析用に大静脈からＥＤＴＡ管に血液を採取した。高性能液体クロマトグラフィーにより%ＨｂＦタンパク質を測定し、フローサイトメトリーにより%F細胞（ＨｂＦ発現赤血球）を測定した。ＡＰＣ標識マウスモノクローナル抗ヒトＨｂＦ抗体（ライフテクノロジー、グランドアイランド、ＮＹ）を使用してＨｂＦ発現赤血球細胞を同定した。核色素ｓｙｔｏ16（ライフテクノロジー）を使用して網状赤血球とＲＢＣ群を分離した。タンパク質および細胞データは、各々バイオラッドＤ-10アナライザー（バイオラッド、ベニシア、ＣＡ）およびファクスカントＩ（ＢＤバイオサイエンス、サンノゼ、ＣＡ）で収集した。フローサイトメトリーのデータは、フロージョv7ソフトウェア（ツリースター社、アシュランド、ＯＲ）で分析した。群平均と標準偏差を対照群および処理群について決定した。データはグラフ化して、テューキー事後検定（グラフパッドプリズムv5[ラジョラ、ＣＡ]）で一元配置分散分析を使用して分析した。
結果
化合物Ａを10または50mg/kgとして毎日1日2回経口投与（5日間投薬、2日間休薬、4日間投薬）すると、用量依存的で統計的に有意に%ＨｂＦタンパク質が増大した（各々、5.4倍、p<0.05、10.3倍、p<0.001）[図2Ａ]。
化合物Ａを10または50mg/kgとして1日2回で2週間経口投薬する処理により、%Ｆ網状赤血球および%ＦＲＢＣが増大した。用量依存的で統計的に有意な%Ｆ網状赤血球の増大（各々4倍および9倍、p<0.001）および%ＦＲＢＣの増大（各々6倍および8倍、p<0.001）が観察された[図2Ｂ]。
実施例704：カプセル組成物
標準的なツーピースゼラチン硬カプセルを以下の表2に示す割合の成分で充填して、本発明物を投与するための経口剤形を製造した。
Figure 0007051829001097
実施例705：注射可能な非経口組成物
10体積%プロピレングリコール水溶液中で1.7重量%2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,７-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドトリフルオロ酢酸（実施例38の化合物）を撹拌して、本発明物を投与するための注射剤形を製造した。
実施例706：錠剤組成物
スクロース、硫酸カルシウム二水和物、および以下の表3に示したＤＮＭＴ1活性の阻害剤を、示した割合で10%ゼラチン溶液と混合して顆粒化した。湿潤顆粒を篩にかけて乾燥し、スターチ、タルクおよびステアリン酸と混合して、篩にかけて錠剤に圧縮した。
Figure 0007051829001098
生物活性
当業者は、上記のアッセイにおいて実験における変更があることを理解する。したがって、以下に与える値は例に過ぎないことを理解する必要がある。
本発明の化合物について、一般的に上記のブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従ってＤＮＭＴ1に対する活性を試験した。
Figure 0007051829001099
Figure 0007051829001100
Figure 0007051829001101
Figure 0007051829001102
Figure 0007051829001103
Figure 0007051829001104
Figure 0007051829001105
Figure 0007051829001106
Figure 0007051829001107
Figure 0007051829001108
Figure 0007051829001109
Figure 0007051829001110
Figure 0007051829001111
Figure 0007051829001112
Figure 0007051829001113
Figure 0007051829001114
実施例1～67の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験においてＤＮＭＴ1に対して0.12～4.78の平均IC50mcM値を示した。
実施例5、12、20、25、28、37、40、43、56および61の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において0.50までの平均IC50mcM値を示した。
実施例10、13、26、30、32、33、34、49、55および59の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において>0.50および<0.75の平均IC50mcM値を示した。
実施例8、9、21、22、35、36、38、41、58および63の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において>0.75の平均IC50mcM値を示した。
実施例68～149の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験においてＤＮＭＴ1に対して4.8～7.3の平均pIC50値を示した。
実施例69、72、74、78、81、92、102、103、108、109、129、133、216、247、266、279、310、377、531、540および617の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.0までの平均pIC50値を示した。
実施例70、82、85、99、110、117、119、120、126、130、131、132、165、237、283、286、303、324、379、496、546、602、683および685の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において>6.0および≦6.5の平均pIC50値を示した。
実施例76、77、80、83、86、115、121、122、125、136、137、138、143、148、149、168、409、425、477、523、562、592、626および649の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において>6.5の平均pIC50値を示した。
実施例15の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において0.44の平均IC50mcM値を示した。
実施例11の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において0.58の平均IC50mcM値を示した。
実施例48の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において0.89の平均IC50mcM値を示した。
実施例72の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.7の平均pIC50値を示した。
実施例79の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.5の平均pIC50値を示した。
実施例86の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.7の平均pIC50値を示した。
実施例115の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.7の平均pIC50値を示した。
実施例119の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.4の平均pIC50値を示した。
実施例138の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において7.0の平均pIC50値を示した。
実施例337の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.5の平均pIC50値を示した。
実施例540の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.5の平均pIC50値を示した。
実施例617の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.6の平均pIC50値を示した。
実施例266の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.7の平均pIC50値を示した。
実施例310の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.7の平均pIC50値を示した。
実施例216の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.8の平均pIC50値を示した。
実施例247の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.8の平均pIC50値を示した。
実施例531の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において5.8の平均pIC50値を示した。
実施例279の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6の平均pIC50値を示した。
実施例379の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.1の平均pIC50値を示した。
実施例165の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.2の平均pIC50値を示した。
実施例283の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.2の平均pIC50値を示した。
実施例303の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.2の平均pIC50値を示した。
実施例324の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.2の平均pIC50値を示した。
実施例602の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.3の平均pIC50値を示した。
実施例237の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.4の平均pIC50値を示した。
実施例496の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.4の平均pIC50値を示した。
実施例546の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.4の平均pIC50値を示した。
実施例286の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.5の平均pIC50値を示した。
実施例683の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.5の平均pIC50値を示した。
実施例685の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.5の平均pIC50値を示した。
実施例626の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.7の平均pIC50値を示した。
実施例168の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.7の平均pIC50値を示した。
実施例409の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.8の平均pIC50値を示した。
実施例592の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.8の平均pIC50値を示した。
実施例425の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.8の平均pIC50値を示した。
実施例649の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において6.9の平均pIC50値を示した。
実施例477の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において7の平均pIC50値を示した。
実施例523の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において7.1の平均pIC50値を示した。
実施例562の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ1ブレイクライトアッセイおよび/またはＳＰＡアッセイに従って試験し、繰り返し実験において7.1の平均pIC50値を示した。
実施例3、6、7、8、9、35、41、47、52および56の化合物は、全体的に上記ＤＮＭＴ3ＡおよびＤＮＭＴ3Ｂブレイクライトアッセイに従って試験し、繰り返し実験において500mcMより大きな平均IC50mcM値を示した。
本発明の好ましい実施形態を上記により示すが、本発明は本明細書で開示された子細な指示に限定されるものではなく、以下の特許請求の範囲内で生起するすべての修正に対する権利を留保することを理解する必要がある。

Claims (42)

  1. 哺乳動物における癌、前癌症候群、異常ベータヘモグロビン症、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアから選択された病気を治療するための医薬組成物であって、式（IVbbr）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物：
    Figure 0007051829001115
    ［式中、
    X41bbrおよびX42bbrは独立して-CN、メチル、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
    Y4bbrはSおよびNHから選択される；
    R41bbrは、以下から選択される：
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
    C1-4アルキルオキシ、
    フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、
    -N(H)C1-4アルキル、
    -N(C1-4アルキル)2、
    -SC1-4アルキル、
    アリール、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2、
    ヘテロアリール、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2；
    R43bbrは、以下から選択される：
    C1-4アルキル、
    フェニル、
    フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル：
    チエニル
    ピペリジニル、
    ピリジン、および
    フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
    R44bbrおよびR45bbrは、独立して以下から選択される：
    水素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NHCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
    ヘテロシクロアルキル、および
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    アリール、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -COOH、
    -NO2、
    -NH2、および
    SO2NH2、または
    R44bbrおよびR45bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル-、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル）(CH2OCH3）、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、
    アリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -OP(O)(OH)2、
    -COOH、
    -CONH2、
    -NO2、
    -NH2、
    -N(H)C1-5アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、
    -Oオキセタニル、
    -ONHC(NH)NH2、
    -NHシクロプロピル、
    -NHオキセタニル、
    -N(C1-5アルキル)2、
    -S(O)2CH2CH3、
    -S(O)2CH2CH2CH3、
    -S(O)2CH3、
    -SO2NH2、
    -S(O)2フェニル、
    ベンゾイル、
    ベンジルアミノ、
    -プロピルピロリジニル、
    -メチルシクロプロピル、
    シクロブチルアミノ、
    シクロブチル-N(CH3)-、
    ピペリジニル、
    イミダゾリル、
    モルホリニル、
    モルホリニルメチル、
    メチルピペラジニルメチル、
    メチルピペラジニル
    ピロリジニル、
    ピロリジニルメチル、
    (メトキシピリジニルメチル）アミノ、
    メチルピロリジニル、
    ジフルオロピロリジニル、
    ジメチルピロリジニル、
    (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、
    ヒドロキシメチルピロリジニル、
    フルオロピロリジニル、
    フルオロフェニルメチルアミノ、
    ピペラジニルメチル、
    オキサゾリジニル、
    (メチルオキセタンメチル)アミノ、
    (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
    オキソイミダゾリジニル、および
    2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
    但し、
    R 44bbrおよびR45bbrが、両方とも水素であるというわけではない］。
  2. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 哺乳動物においてＤＮＭＴ1活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項１に記載の式（IVbbr）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含んでなる、医薬組成物。
  4. 前記哺乳動物がヒトである、請求項３に記載の医薬組成物。
  5. 式(IVbbr)で表される化合物、またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0007051829001116
    ［式中、
    X41bbrおよびX42bbrは独立して-CN、メチル、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される；
    Y4bbrはSおよびNHから選択される；
    R41bbrは、以下から選択される：
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、C1-4アルキルオキシ、-OH、-COOH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
    C1-4アルキルオキシ、
    フッ素によって1から4個まで置換されたC1-4アルキルオキシ、
    -N(H)C1-4アルキル、
    -N(C1-4アルキル)2、
    -SC1-4アルキル、
    アリール、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたアリール：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2、
    ヘテロアリール、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたヘテロアリール：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -NO2、および
    -NH2；
    R43bbrは、以下から選択される：
    C1-4アルキル、
    フェニル、
    フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-P(O)(CH3)2、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル：
    チエニル
    ピペリジニル、
    ピリジン、および
    フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
    R44bbrおよびR45bbrは、独立して以下から選択される：
    水素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)C(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NHCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル；
    ヘテロシクロアルキル、および
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    アリール、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -COOH、
    -NO2、
    -NH2、および
    SO2NH2、または
    R44bbrおよびR45bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
    フッ素、
    塩素、
    臭素、
    ヨウ素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル-、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル-、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル）(CH2OCH3）、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、
    アリール、
    シクロアルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、-OH、-NH2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -OP(O)(OH)2、
    -COOH、
    -CONH2、
    -NO2、
    -NH2、
    -N(H)C1-5アルキル、
    フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、
    -Oオキセタニル、
    -ONHC(NH)NH2、
    -NHシクロプロピル、
    -NHオキセタニル、
    -N(C1-5アルキル)2、
    -S(O)2CH2CH3、
    -S(O)2CH2CH2CH3、
    -S(O)2CH3、
    -SO2NH2、
    -S(O)2フェニル、
    ベンゾイル、
    ベンジルアミノ、
    -プロピルピロリジニル、
    -メチルシクロプロピル、
    シクロブチルアミノ、
    シクロブチル-N(CH3)-、
    ピペリジニル、
    イミダゾリル、
    モルホリニル、
    モルホリニルメチル、
    メチルピペラジニルメチル、
    メチルピペラジニル
    ピロリジニル、
    ピロリジニルメチル、
    (メトキシピリジニルメチル）アミノ、
    メチルピロリジニル、
    ジフルオロピロリジニル、
    ジメチルピロリジニル、
    (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、
    ヒドロキシメチルピロリジニル、
    フルオロピロリジニル、
    フルオロフェニルメチルアミノ、
    ピペラジニルメチル、
    オキサゾリジニル、
    (メチルオキセタンメチル)アミノ、
    (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
    オキソイミダゾリジニル、および
    2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
    但し、
    R 44bbrおよびR45bbrが、両方とも水素であるというわけではない］。
  6. 以下の式(Vbbr)で表される、請求項５に記載の化合物またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0007051829001117
    ［式中、
    Y5bbrはSおよびNHから選択される；
    R50bbrは、以下から選択される：
    C1-6アルキル、
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    -N(H)C1-4アルキル、
    -N(C1-4アルキル)2、
    -SC1-4アルキル、
    C1-4アルキルオキシ、
    アリール、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    ヘテロアリール、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
    R51bbrは、以下から選択される：
    -CH3、
    フェニル、
    フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、
    チエニル
    ピペリジニル、
    ピリジン、および
    フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
    R53bbrおよびR54bbrは、独立して以下から選択される：
    水素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NHCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    C1-6アルキル、および
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：
    ヘテロシクロアルキル、および
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    C1-6アルキル、
    フッ素および塩素から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル、
    C1-4アルコキシ、および
    -OH、または
    R53bbrおよびR54bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
    フッ素、
    塩素、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、-C1-6アルキルNH2、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    -CN、
    オキソ、
    -OH、
    -OP(O)(OH)2、
    -COOH、
    -CONH2、
    -NH2、
    -N(H)C1-4アルキル、
    フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、
    -Oオキセタニル、
    -ONHC(NH)NH2、
    -NHシクロプロピル、
    -NHオキセタニル、
    -N(C1-4アルキル)2、
    -S(O)2CH2CH3、
    -S(O)2CH2CH2CH3、
    -S(O)2CH3、
    -S(O)2フェニル、
    ベンゾイル、
    ベンジルアミノ、
    -プロピルピロリジニル、
    -メチルシクロプロピル、
    シクロブチルアミノ、
    シクロブチル-N(CH3)-、
    ピペリジニル、
    イミダゾリル、
    モルホリニル、
    モルホリニルメチル、
    メチルピペラジニルメチル、
    メチルピペラジニル
    ピロリジニル、
    ピロリジニルメチル、
    (メトキシピリジニルメチル)アミノ、
    メチルピロリジニル、
    ジフルオロピロリジニル、
    ジメチルピロリジニル、
    (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、
    ヒドロキシメチルピロリジニル、
    フルオロピロリジニル、
    フルオロフェニルメチルアミノ、
    ピペラジニルメチル、
    オキサゾリジニル、
    (メチルオキセタニルメチル)アミノ、
    (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
    オキソイミダゾリジニル、および
    2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
    但し、
    R53bbrおよびR54bbrが、両方とも水素であるというわけではない］。
  7. 以下の式(VIbbr)で表される、請求項５または６に記載の化合物またはその製薬上許容される塩：
    Figure 0007051829001118
    ［式中、
    R60bbrは、以下から選択される：
    C1-3アルキル、
    フッ素および塩素から独立して選択される1から6個の置換基で置換されたC1-3アルキル、
    -N(H)C1-3アルキル、
    -N(C1-3アルキル)2,
    -SC1-4アルキル、
    C1-3アルキルオキシ、
    アリール、
    以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたアリール：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、および
    C1-3アルキル、
    ヘテロアリール、
    以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたヘテロアリール：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、および
    C1-3アルキル、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から3個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、および
    C1-3アルキル；
    R61bbrは、以下から選択される：
    -CH3、
    フェニル、
    フッ素、-CH3、-CF3、塩素、-C(O)フェニル、ピロリジニル、-C(O)NH2、-S(O)2NHCH3、-OCH2CH2N(CH3)2および-CH2C(O)NH2から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたフェニル、
    チエニル
    ピペリジニル、
    ピリジン、および
    フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1または2個の置換基で置換されたピリジン；
    R63bbrおよびR64bbrは、独立して以下から選択される：
    水素、
    C1-4アルキル、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NHCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、
    シクロアルキル、
    以下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、および
    C1-6アルキル、
    ヘテロシクロアルキル、および
    下から独立して選択される1から5個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、および
    C1-6アルキル、または
    R63bbrおよびR64bbrはそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択された1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、これは独立して以下から選択される1から5個の置換基で置換されていてもよい：
    フッ素、
    塩素、
    -OH、
    -OP(O)(OH)2、
    -CN、
    C1-6アルキル、
    以下から独立して選択される1から9個の置換基で置換されたC1-6アルキル：フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-5アルキル、アミノヘテロシクロアルキル、-N(C1-5アルキル)2、-CN、-N(C1-4アルキル)(CH2OCH3)、ならびにオキソ、NH2および-OHから独立して選択される１または２個の置換基によって置換された-NHC1-4アルキル、
    ヘテロシクロアルキル、
    C1-6アルキル、-C1-6アルキルOH、フッ素、塩素、オキソ、および-OHから独立して選択される1から9個の置換基で置換されたヘテロシクロアルキル、
    C1-4アルコキシ、
    フッ素、オキソ、-OH、-COOH、-NH2、および-CNから独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルコキシ、
    オキソ、
    -NH2、
    -N(H)C1-6アルキル、
    フッ素、塩素、C1-4アルコキシ、オキソ、フェニル、シクロアルキル、アミノC1-4アルコキシ、ヘテロシクロアルキル、メチルヘテロシクロアルキル、-OH、-NH2、-N(H)C1-4アルキル、-N(C1-4アルキル)2および-CNから独立して選択される1から9個の置換基で置換された-N(H)C1-6アルキル、
    -ONHC(NH)NH2、
    -Oオキセタニル、
    -ONHC(NH)NH2、
    -NHシクロプロピル、
    -NHオキセタニル、
    -N(C1-4アルキル)2、
    -S(O)2CH2CH3、
    -S(O)2CH2CH2CH3、
    -S(O)2CH3、
    -S(O)2フェニル、
    ベンゾイル、
    ベンジルアミノ、
    -プロピルピロリジニル、
    -メチルシクロプロピル、
    シクロブチルアミノ、
    シクロブチル-N(CH3)-、
    ピペリジニル、
    イミダゾリル、
    モルホリニル、
    モルホリニルメチル、
    メチルピペラジニルメチル、
    メチルピペラジニル
    ピロリジニル、
    ピロリジニルメチル、
    (メトキシピリジニルメチル)アミノ、
    メチルピロリジニル、
    ジフルオロピロリジニル、
    ジメチルピロリジニル、
    (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、
    ヒドロキシメチルピロリジニル、
    フルオロピロリジニル、
    （(フルオロフェニルメチル)アミノ、
    ピペラジニルメチル、
    オキサゾリジニル、
    (メチルオキセタニルメチル)アミノ、
    (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
    オキソイミダゾリジニル、および
    2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
    但し、
    R63bbrおよびR64bbrが、両方とも水素であるというわけではない］。
  8. 以下の式(Qb)で表される、請求項５～７のいずれか一項に記載の化合物または、その製薬上許容される塩：
    Figure 0007051829001119
    ［式中、
    R70a''は、以下から選択される：
    エチル、
    -OCH3、
    -CH2CF3、および
    シクロプロピル；
    R71a''は、以下から選択される：
    フェニル、
    フッ素、-CH3、-CF3、および塩素から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたフェニル、
    ピリジン、および
    フッ素、-CH3、-CF3、および-OCH3から独立して選択される1から2個の置換基で置換されたピリジン；および
    R72a''およびR73a''は、独立して以下から選択される：
    水素、
    C1-4アルキル、
    以下から独立して選択される1から4個の置換基で置換されたC1-4アルキル：フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、-CH2CH2ピロリジニル、-OC(O)NH2、-OCH2CH2NH2、-ONHC(NH2)NH2、-NHCH2C(CH3)3、-NHOCH3、-NHOH、-NHCH2CH2F、-N(CH3)CH2CH2OCH3、-N(CH2CH3)2、-NCH(CH2OH)2、-N(CH2CH2OH)2、-NHCH2CH2OH、-NHCH2CH2NH2、-N(CH3)CH2(CH3)2CH2OH、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2OCH3、-N(CH3)CH2CH2OH、-NHC(O)C(O)NH2、-N(CH3)CH2CH2CH2OH、-N(CH3)CH2CH(OH)CH2OH、-N(CH3)CH2CH2NH2、オキソ、-NHCH2C(CH3)2CH2OH、-OH、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2CH2OH、-N(CH3)2、-N(CH3)CH2CH3、-NHOC(CH3)2NH2、-N(CH3)CH2シクロプロピル、-NHCH2シクロプロピル、-NHオキセタニル、-NHCH2CH2トリアゾール、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、メトキシおよびシクロプロピルアミノ、ここで、前記フェニル、モルホリノ、トリアゾリル、イミダゾリル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、オキセタニル、シクロプロピルおよびピラゾリルは、メチル、フッ素、-NH2、-N(CH3)2、ヒドロキシメチル、オキソ、-OHおよび-CH2NH2、から独立して選択される1個から4個までの置換基で置換されていてもよい、
    シクロブチル、
    アミノシクロブチル、
    テトラヒドロフラン、
    5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン、および
    8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、または
    R72a''およびR73a''はそれらが結合している窒素とともに、場合によってはO、N、およびSから独立して選択される1から3個のさらなるヘテロ原子とともに、以下から選択されるヘテロシクロアルキルを形成する：
    ピロリジニル、
    ピロロ[3,4-c]ピラゾリル、
    ピペリジニル、
    1,4-ジアゼパニル、
    ピペラジニル、
    6,7-ジヒドロ-トリアゾロ[4,5-c]ピリジニル、
    2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカニル、
    2,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、
    オクタヒドロ-1H-ピロロ[1,2a][1,4]ジアゼピニル、
    オキサ-ジアザスピロ[4.5]デカニル、
    オキサゾリル、
    モルホリニル、
    1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、
    2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタニル、
    1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、
    2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナニル、
    2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタニル、
    アゼチジニル、
    ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]オキサジニル、
    ジヒドロナフチリジニル、
    ジアザビシクロヘプタニル、
    1,8-ジアザスピロ[4.5]デカニル、および
    5-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタニル、
    これらはすべて以下から独立して選択される1から5個の置換基によって置換されていてもよい：
    フッ素、
    塩素、
    オキソ、
    -OH、
    -OP(O)(OH)2、
    -CN、
    -CH3、
    -CH2OH、
    メトキシ、
    -CH2CH3、
    -C(O)CH3、
    -C(O)NH2、
    -OCH2CH2OH、
    -OCH2CH2NH2、
    -ONHC(NH)NH2、
    -OC(O)NH2、
    -Oオキセタニル、
    -CH2CH2OH、
    -CH2CH2CH2OH、
    -CH2CH2CH3、
    -CH2CH2OCH3、
    -CH2CH(OH)CH3、
    -CH2CH(OH)CH2OH、
    -CH2C(O)OCH3、
    -CH2C(O)NH2、
    -C(O)CH(CH3)2、
    -CH2CH2N(CH3)2、
    -CH2CH2NHCH2CH3、
    -CH2CH2CH2N(CH3)2、
    -CH2CH2NHCH2C(CH3)3、
    -CH2CH2N(CH3)CH2OCH3、
    -C(CH3)2CH2OH、
    -CH2C(CH3)2OH、
    -CH2C(CH3)2OCH3、
    -C(O)CH2OH、
    -CH2CH2モルホリニル、
    -CH2CH2ピロリジニル、
    -CH2CH2ピロリジニルCH3、
    -CH2CH2CH2ピロリジニル、
    -C(O)フェニル、
    -C(O)CH(テトラヒドロピラニル)NH2、
    -NH2、
    -NHCH3、
    -N(CH3)2、
    -NHC(O)CH3、
    -NHCH2CHF2、
    -NHCH2C(CH3)3、
    -NHCH2CH(CH3)2、
    -NHCH2CH2OCH3、
    -NHCH2CH2OH、
    -NHCH2CH2NH2、
    -NHCH2C(O)OH、
    -NHC(O)CH2NH2、
    -NHC(O)CH2CH2CH2NH2、
    -NHCH2C(O)NH2、
    -NHCH2C(OH)(CH3)2、
    -NHC(O)CH(CH3)NH2、
    -NHC(O)OCH(CH3)NH2、
    -NHC(O)CH(CH3)2、
    -NHC(O)C(CH3)2NH2、
    -NHC(O)CH2OH、
    -NHC(O)CH(CH2OH)NH2 、
    -NHC(O)OC(CH3)3、
    -NHC(CH3)2C(O)OCH3、
    -NHシクロプロピル、
    -NHオキセタニル、
    -CH2NH2、
    -CH2CH2NH2、
    -CH2CH2CH2NH2、
    -CH2NHCH2C(CH3)3、
    -CH2NHC(O)C(CH3)3、
    -CH2NHC(O)CH2NH2、
    -CH2NHC(O)CH2OH、
    -CH2N(CH3)2、
    -CH2NHCH3、
    -CH2N(CH2CH3)2 、
    -S(O)2CH2CH3、
    -S(O)2CH2CH2CH3、
    -S(O)2フェニル、
    -S(O)2CH3、
    ベンゾイル、
    ベンジルアミノ、
    -プロピルピロリジニル、
    -メチルシクロプロピル、
    シクロブチルアミノ、
    シクロブチル-N(CH3)-、
    ピペリジニル、
    イミダゾリル、
    モルホリニル、
    モルホリニルメチル、
    メチルピペラジニルメチル、
    メチルピペラジニル
    ピロリジニル、
    ピロリジニルメチル、
    (メトキシピリジニルメチル)アミノ、
    メチルピロリジニル、
    ジフルオロピロリジニル、
    ジメチルピロリジニル、
    (メチルシクロプロピルメチル)アミノ、
    ヒドロキシメチルピロリジニル、
    フルオロピロリジニル、
    (フルオロフェニルメチル)アミノ、
    ピペラジニルメチル、
    オキサゾリジニル、
    (メチルオキセタニルメチル)アミノ、
    (メチルシクロブチルメチル)アミノ、
    オキソイミダゾリジニル、および
    2-ヒドロキシエチルピペリジニル;
    但し、
    R72a''およびR73a''が、両方とも水素であるというわけではない］。
  9. 以下から選択される化合物またはその製薬上許容される塩：
    2-{[3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-{メチル[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}ピリジン-2-イル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-プロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(ピペリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[3-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-({3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-[4-(モルフォリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2,6-ジメチルモルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((R)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-[[6-(アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチル-2-ピリジル]スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-オキソピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(1'-(2-ヒドロキシエチル)-[4,4'-ビピペリジン]-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,5R)-3,5-ジメチルピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-[(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-メトキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-[4-(6-{[カルバモイル(フェニル)メチル]スルファニル}-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]酢酸メチル;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-5-オキソ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-{[3,5-ジシアノ-6-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル]スルファニル}-2-フェニルアセトアミド;
    2-({3,5-ジシアノ-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    (2R)-2-({3,5-ジシアノ-4-エチル-6-[4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]ピリジン-2-イル}アミノ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-({6-[(3S)-3-アミノピロリジン-1-イル]-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル}スルファニル)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(シクロプロピルメチル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-9-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-([4,4'-ビピペリジン]-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(2-アミノエチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(3-アミノプロピル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(ジメチルアミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-[(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-モルホリノ-2-ピリジル)スルファニル]-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((5S,6S)-6-ヒドロキシ-1-(メチルスルホニル)-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
    (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
    2-((6-(4-(3-アミノオキセタン-3-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボキサミド;
    2-((6-(4-(4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド;
    2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル;
    2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;
    リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(プロピルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フェニルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-エチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-(ピロリジン-1-イル)プロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)アミノ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(1,1-ジオキシドチオモルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((4-シアノ-3-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[c]ピリジン-1-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピリジン-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アミノ)酢酸;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-2-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-((1H-ピロール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(3,4-ジヒドロ-2,7-ナフチリジン-2(1H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-3-イル)アセトアミド;
    2-((6-(4-((1H-ピロール-3-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキサゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソオキサゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキセタン-3-カルボキサミド;
    2-((6-(4-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(チアゾール-5-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(イソチアゾール-4-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(フラン-3-イルメチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-モルホリノエチル)チオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)プロパンアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-プロポキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-メチル-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)チオ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((3S,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエトキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(6-フルオロピリジン-3-イル)アセトアミド;
    3-((6-(2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチルチオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)プロパンアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(オキセタン-3-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピロロ[3,4-c]ピラゾール-5-(1H,4H,6H)-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メトキシピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-3-オキサ-1,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(アミノメチル)-4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド;
    2-(4-ベンゾイルフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-メチルピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ピロリジン-1-イル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    4-アミノ-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体 1);
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド (異性体 2) ;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキサミド;
    カルバミン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,4-ジオキソオキサゾリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    3-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(ヒドロキシメチル)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)-2-(チオフェン-3-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(5-メチルピリジン-3-イル)アセトアミド;
    2-((6-(4-(3-アミノ-2-オキソピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル;
    (2S)-2-アミノ-3-メチルブタン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    2,2'-((3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2,6-ジイル)ビス(スルファンジイル))ビス(2-フェニルアセトアミド) ;
    2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)メチル;
    2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
    N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
    2-((3-シアノ-4-エチル-5-メチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(5-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド-2-d;
    2-((6-(4-(4-ブロモベンゾイル)ピペラジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-シアノピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(ピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジクロロ-4-エチル-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
    2-((6-(3-(2-アミノ-2-オキソエチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-3-メチルブタン酸(2R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(((4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エトキシ-6-メチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4,6-ジエチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(6,7-ジヒドロ-1H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-c]ピリジン-5(4H)-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(((1H-イミダゾール-5-イル)メチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
    4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
    2-((6-((2-アミノエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパンアミド;
    4-(2-アミノ-1-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-オキソエチル)ベンズアミド;
    2-(6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3-シアノ-4-エチル-5-メチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(6-フルオロ-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-3,3-ジフルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3,3-ジフルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド;
    2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    カルバミン酸2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
    (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
    2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イルチオ)アセトアミド;
    2-(4-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル)-2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(N-メチルスルファモイル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ-d6)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-(3-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-A(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一エナンチオマー)
    リン酸二水素(3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(ジメチルアミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-(ジメチルホスホリル)フェニル)アセトアミド;
    リン酸二水素(R)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-メトキシフェニル)アセトアミド;
    (R)-2-(4-クロロフェニル)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)アセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,6-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,3-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イルメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((3-メチルオキセタン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(6-(4-(ベンジルアミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((S)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((R)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-3-フルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-((S)-2-メチルピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロブチル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((6-メトキシピリジン-3-イル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(メチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(((1-メチルシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((4-フルオロベンジル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-(アゼパン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(エチル(メチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2R,5R)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)-2-メチルプロピオン酸メチル;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ネオペンチルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(1-メチルシクロプロピルアミノ)エチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((2S,5S)-2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-メトキシエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシ-2-メチルプロピル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((2-フルオロエチル)アミノ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アミノ)酢酸;
    2-((6-((3-アミノシクロブチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (S)-2-(3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル((R)-テトラヒドロフラン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イルチオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-モルホリノピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(2-ヒドロキシエチル)-3-オキソピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ピロリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    rel-2-((6-(トランス)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-フルオロ-4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    (R)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-(ジエチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((3S,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    (R)-2-((6-((3R,4R)-4-アミノ-3-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(3-(アミノメチル)ピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)-3-フルオロピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-((R)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    (S)-2-((6-((3S,4R)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド;
    ((3S,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
    (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル;
    2-((6-((2-((S)-3-アミノピロリジン-1-イル)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    ((3R,4S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
    (cis)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-4-イル)カルバミン酸rel-tert-ブチル;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (S)-2-((6-((3R,4S)-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    ((3R,4R)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-4-イル)カルバミン酸tert-ブチル;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    rel-2-((6-cis-4-アミノ-3-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(ジメチルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(エチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(メチル(ネオペンチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-メトキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジメチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-(ピロリジン-1-イルメチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(2-((メチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((R)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(3-((ジメチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-((メチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-2-((ネオペンチルアミノ)メチル)モルホリノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド;
    2-((6-((S)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((R)-2-((ジエチルアミノ)メチル)モルホリノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(3-フルオロピリジン-2-イル)アセトアミド;
    2-((6-((S)-2-(アミノメチル)モルホリノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-メチルプロパンアミド;
    2-アミノ-N-(((3S)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド;
    2-アミノ-N-(((2R)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド;
    2-((6-((R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-((ネオペンチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-アミノ-N-(((2S)-4-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)アセトアミド;
    N-(((R)-4-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)モルフォリン-2-イル)メチル)-2-ヒドロキシアセトアミド;
    (S)-2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)-N-メチルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)-N-メチルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)アセトアミド;
    (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
    2-((6-((S)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (2R)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)-3-ヒドロキシプロパンアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-N-メチルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノ-4-メチルピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-(アミノメチル)-4-フルオロピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド 塩酸塩;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド 塩酸塩;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(2-モルホリノ-2-オキソエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(グアニジノオキシ)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-アミノ-N-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)-2-メチルプロパンアミド;
    2-((6-((2-(2-アミノエトキシ)エチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    4-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)ブタンアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-アミノエチル)アセトアミド;
    2-((6-((2-(アゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(グアニジノオキシ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(3-アミノアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド; (単一立体異性体)
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-(メチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((S)-3-(アミノメチル)-3-フルオロピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド; 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(オキセタン-3-イルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
    2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-(グアニジノオキシ)エチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-((2-アミノエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((cis)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((S)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3S,4S)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-(ネオペンチルアミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,4R)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (2S)-2-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド;
    2-((6-(4-(2-アミノエトキシ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-シクロプロピル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3R,5S)-3,5-ジヒドロキシピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((2-((3S,4S)-3,4-ジヒドロキシピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)-4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((R)-2-(ヒドロキシメチル)モルホリノ)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-メトキシアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-((3R,4R)-3-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)-2-オキソエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)-N-メチルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((R)-2,3-ジヒドロキシプロピル)アセトアミド;
    2-((6-(4-((2-アミノ-2-オキソエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(2-ヒドロキシエチル)アセトアミド;
    2-((6-((3-アミノプロピル)(メチル)アミノ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(3-(アミノメチル)アゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-((1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)メチル)アセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-(ヒドロキシメチル)オキセタン-3-イル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-(グアニジノオキシ)アゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシプロピル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-ヒドロキシアセトアミド;
    3-アミノ-N-(1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-シクロプロピルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル)オキセタン-3-カルボキサミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(2-フルオロフェニル)アセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-(シクロプロピルアミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アセトアミド;
    N-(2-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)エチル)-2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)アセトアミド; N1-(2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル)オキサルアミド;
    2-((6-(3-(アミノメチル)-3-フルオロアゼチジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-((R)-3-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((6-(4-アミノピペリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-4-ヒドロキシイソオキサゾリジン-2-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((3-ヒドロキシプロピル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-4-メトキシピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(4-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((2-ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    (R)-2-((6-((R)-3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド;
    2-((3,5-ジシアノ-6-(4-(シクロブチル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-イル)-4-エチルピリジン-2-イル)チオ)-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド;および
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(メチル(1-メチルピロリジン-3-イル)アミノ)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド。
  10. リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル；
    リン酸二水素(3R)-1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル；
    リン酸二水素(S)-1-(6-(((S)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル；
    リン酸二水素(S)-1-(6-(((R)-2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル；および
    これらの薬学的に許容可能な塩
    から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；
    2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；
    (R)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；
    (S)-2-((3,5-ジシアノ-4-エチル-6-((S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミド；および
    これらの薬学的に許容可能な塩
    から選択される、請求項５に記載の化合物。
  12. 請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
  13. 哺乳動物における癌、前癌症候群、異常ベータヘモグロビン症、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアから選択される病気を治療するための医薬組成物であって、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  14. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 哺乳動物における癌、前癌症候群、異常ベータヘモグロビン症、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアから選択される病気を治療するための医薬組成物であって、請求項９または１０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  16. 前記哺乳動物がヒトである、請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 前記癌が、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-ダクロス病、乳房、大腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、悪性黒色腫、卵巣、すい臓、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. 前記癌が、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫、バナヤン-ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット-ダクロス病、乳房、大腸、頭頸部、腎臓、肺、肝臓、悪性黒色腫、卵巣、すい臓、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫および甲状腺から選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
  19. 癌の治療または重症度緩和のための医薬組成物であって、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  20. 哺乳動物におけるＤＮＭＴ1活性を阻害するための医薬組成物であって、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  21. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２０に記載の医薬組成物。
  22. 哺乳動物における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなり、少なくとも1つの抗悪性腫瘍薬と組み合わせて用いるための、医薬組成物。
  23. 前記少なくとも1つの抗悪性腫瘍薬が、微小管阻害剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質製剤、トポイソメラーゼII阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似体、シグナル伝達経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナリング阻害剤、プロテアソーム阻害剤、癌代謝阻害剤、抗ＰＤ-Ｌ1剤、ＰＤ-1拮抗剤、免疫調節剤、ＳＴＩＮＧ調節化合物、ＣＤ39阻害剤、Ａ2aおよびＡ2aアデノシン拮抗剤、ＴＬＲ4拮抗剤、ＩＣＯＳに対する抗体、およびＯＸ40に対する抗体からなる群から選択される、請求項２２に記載の医薬組成物。
  24. 請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、前記医薬組成物が少なくとも1つの抗悪性腫瘍薬を含んでなる医薬組成物と組み合わせて使用される、医薬組成物。
  25. 癌の治療に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記癌が、乳癌、炎症性乳癌、乳管癌、小葉癌、大腸癌、膵臓癌、インスリノーマ、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、皮膚癌、黒色腫、転移性黒色腫、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、扁平上皮癌、腺癌、大細胞癌、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、星状細胞癌、多形性膠芽腫、バナヤン－ゾナナ症候群、カウデン病、レルミット－ダクロス病、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、頭頸部、腎臓、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、腺癌、腺管癌、腺扁平上皮癌、腺房細胞癌、グルカゴノーマ、インスリノーマ、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺、Ｔ細胞性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、有毛細胞性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄球性白血病、赤白血病、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、濾胞性リンパ腫、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮癌、外陰部癌、子宮頸部癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、上咽頭癌、頬癌、口腔の癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）、神経内分泌腫瘍、および精巣癌から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物。
  27. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. 薬学的に許容可能な賦形剤および請求項５～１１のいずれか一項に記載の式（IVbbr）、（Vbbr）、（VIbbr）、または（Qb）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含有する医薬組成物の調製プロセスであって、式（IVbbr）、（Vbbr）、（VIbbr）、または（Qb）の前記化合物またはその薬学的に許容可能な塩を薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせることを含んでなる、プロセス。
  29. 前記前癌症候群が、子宮頸部上皮内膜腫瘍、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、頸部疾患、皮膚母斑症（前黒色腫）、前立腺上皮内膜（導管内）腫瘍（ＰＩＮ）、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、大腸ポリープ、および重症肝炎または肝硬変から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  30. 請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる医薬組成物であって、前記医薬組成物が異常ベータヘモグロビン症の治療に有用な少なくとも１つの薬剤を含んでなる医薬組成物と組み合わせて使用される、医薬組成物。
  31. 鎌状赤血球症の治療に使用するための、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 鎌状赤血球貧血症の治療に使用するための、請求項３０に記載の医薬組成物。
  33. ベータサラセミアの治療に使用するための、請求項３０に記載の医薬組成物。
  34. 哺乳動物における、癌、前癌症候群、異常ベータヘモグロビン症、鎌状赤血球症、鎌状赤血球貧血症、およびベータサラセミアから選択される病気を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が含んでなる化合物が以下の化合物またはその製薬上許容される塩から選択される、医薬組成物：
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル;
    2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;
    リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;および
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル。
  35. 以下から選択される化合物またはその製薬上許容される塩：
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル;
    リン酸二水素2-((6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)(メチル)アミノ)エチル;
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)アゼチジン-3-イル;
    2-アミノ-3-メチルブタン酸(2S)-2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;
    リン酸二水素2-((1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)オキシ)エチル;および
    リン酸二水素1-(6-((2-アミノ-2-オキソ-1-フェニルエチル)チオ)-3,5-ジシアノ-4-エチルピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル。
  36. 前記化合物が、2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドまたはその製薬上許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  37. 2-((3,5-ジシアノ-4-(フラン-2-イル)-6-(4-メチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリジン-2-イル)チオ)-2-フェニルアセトアミドまたはその製薬上許容される塩である、請求項７に記載の化合物。
  38. 哺乳動物における、糖尿病性腎症、糖尿病、ポドサイト障害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、関節リウマチ、およびアルツハイマー病から選択される病気を治療するための医薬組成物であって、請求項５～１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、医薬組成物。
  39. 前記哺乳動物がヒトである、請求項３８に記載の医薬組成物。
  40. 0.5～1,000mgの請求項１において定義した化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および0.5～1,000mgの薬学的に許容可能な賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
  41. 以下の化合物：
    Figure 0007051829001120
    である、請求項５に記載の化合物または、その製薬上許容される塩。
  42. 以下の化合物：
    Figure 0007051829001121
    である、請求項５に記載の化合物または、その製薬上許容される塩。
JP2019517187A 2016-06-13 2017-06-13 Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン Active JP7051829B2 (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662349227P 2016-06-13 2016-06-13
US62/349,227 2016-06-13
US201662393256P 2016-09-12 2016-09-12
US62/393,256 2016-09-12
US201662412343P 2016-10-25 2016-10-25
US62/412,343 2016-10-25
PCT/IB2017/053511 WO2017216727A1 (en) 2016-06-13 2017-06-13 Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019517596A JP2019517596A (ja) 2019-06-24
JP2019517596A5 JP2019517596A5 (ja) 2020-07-27
JP7051829B2 true JP7051829B2 (ja) 2022-04-11

Family

ID=59239935

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019517187A Active JP7051829B2 (ja) 2016-06-13 2017-06-13 Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン

Country Status (20)

Country Link
US (1) US10975056B2 (ja)
EP (1) EP3468953A1 (ja)
JP (1) JP7051829B2 (ja)
KR (1) KR20190017030A (ja)
CN (1) CN109563043B (ja)
AU (1) AU2017283790B2 (ja)
BR (1) BR112018075992A2 (ja)
CA (2) CA3026226A1 (ja)
CL (1) CL2018003577A1 (ja)
CO (1) CO2018013717A2 (ja)
CR (1) CR20180580A (ja)
DO (1) DOP2018000273A (ja)
IL (1) IL263163B (ja)
JO (1) JOP20180120A1 (ja)
MA (1) MA45244A (ja)
MX (1) MX2018015483A (ja)
PE (1) PE20190971A1 (ja)
PH (1) PH12018502633A1 (ja)
SG (1) SG11201809559UA (ja)
WO (2) WO2017216726A1 (ja)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
BR112018002757A8 (pt) 2015-08-13 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, métodos para induzir uma resposta imune, para induzir uma produção de interferon tipo i e para tratamento de um distúrbio
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
ES2921432T3 (es) 2016-06-13 2022-08-25 Gilead Sciences Inc Derivados de azetidina como moduladores de FXR (NR1H4)
TN2020000159A1 (en) 2016-10-04 2022-04-04 Merck Sharp & Dohme BENZO[b]THIOPHENE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
PL3600309T3 (pl) 2017-03-28 2022-11-07 Gilead Sciences, Inc. Skojarzenia terapeutyczne do leczenia chorób wątroby
EP3621624B1 (en) 2017-05-12 2023-08-30 Merck Sharp & Dohme LLC Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
JP2020530838A (ja) 2017-08-04 2020-10-29 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． がん治療のためのベンゾ［ｂ］チオフェンＳＴＩＮＧアゴニスト
AU2018311965A1 (en) 2017-08-04 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Llc Combinations of PD-1 antagonists and benzo[b]thiophene sting antagonists for cancer treatment
WO2019072143A1 (zh) * 2017-10-11 2019-04-18 上海迪诺医药科技有限公司 4-氨基吡啶衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
US11685761B2 (en) 2017-12-20 2023-06-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
WO2019195063A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Aza-benzothiophene compounds as sting agonists
CN111971277B (zh) 2018-04-03 2023-06-06 默沙东有限责任公司 作为sting激动剂的苯并噻吩及相关化合物
CA3124702A1 (en) 2019-01-15 2020-07-23 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
JP2022519906A (ja) 2019-02-19 2022-03-25 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｆｘｒアゴニストの固体形態
CN111662283B (zh) * 2019-03-07 2021-11-16 湖南化工研究院有限公司 咪唑并吡啶类化合物及其中间体、制备方法与应用
US20240002396A1 (en) * 2020-10-07 2024-01-04 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Macrocyclic compounds and methods of treatment
CA3212345A1 (en) 2021-03-02 2022-09-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted pyridines as dnmt1 inhibitors
CN113502265A (zh) * 2021-05-25 2021-10-15 昭泰英基生物医药（香港）有限公司 将t细胞重编程为类nk细胞的诱导剂及其应用
CN113278021B (zh) * 2021-05-29 2022-09-23 天津全和诚科技有限责任公司 1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯及其草酸盐的制备方法
WO2023069529A1 (en) 2021-10-19 2023-04-27 Akirabio, Inc. Compositions comprising 2'-deoxycytidine analogs and use thereof for the treatment of sickle cell disease, thalassemia, and cancers
CN114230459A (zh) * 2021-12-10 2022-03-25 武汉九州钰民医药科技有限公司 一种化合物的制备方法及分析检测方法
WO2023192629A1 (en) * 2022-04-01 2023-10-05 Herophilus, Inc. Induction of mecp2 expression by dna methyl transferase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511371A (ja) 1999-10-01 2003-03-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類およびそれらの使用
JP2004531490A (ja) 2001-03-07 2004-10-14 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
JP2014530910A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2030875C (en) 1990-11-26 2002-07-02 Alan R.P. Paterson Methods and probes for detecting nucleoside transporter and method for producing the probes
CA2075154A1 (en) 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
WO1994022853A1 (en) 1993-03-26 1994-10-13 Shell Internationale Research Maatschappij B.V. Herbicidal 1-heteroaryl pyrazolidin-3,5-diones
KR19990076876A (ko) 1995-12-29 1999-10-25 스티븐 베네티아너 비트로넥틴 수용체 길항제
KR19990076877A (ko) 1995-12-29 1999-10-25 스티븐 베네티아너 비트로넥틴 수용체 길항제
EP1242366A1 (en) 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
US6794506B2 (en) 2000-07-21 2004-09-21 Elan Pharmaceuticals, Inc. 3-(heteroaryl) alanine derivatives-inhibitors of leukocyte adhesion mediated by VLA-4
US20030166554A1 (en) 2001-01-16 2003-09-04 Genset, S.A. Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists
DE10134481A1 (de) * 2001-07-16 2003-01-30 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
DE10238113A1 (de) * 2001-12-11 2003-06-18 Bayer Ag Substituierte 2-Thio-3,5-dicyano-4-phenyl-6-aminopyridine und ihre Verwendung
TW200406370A (en) 2002-06-28 2004-05-01 Syngenta Participations Ag 4-(3,3-Dihalo-allyloxy)phenoxy alkyl derivatives
TW200406152A (en) 2002-08-30 2004-05-01 Syngenta Participations Ag 4-(3,3-Dihalo-allyloxy) phenol derivatives having pesticidal properties
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AR042344A1 (es) 2002-12-11 2005-06-15 Syngenta Participations Ag Derivados de 4-(3,3 - dihalo - aliloxi) fenol con propiedades pesticidas
SE0203712D0 (sv) 2002-12-13 2002-12-13 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1610774A4 (en) 2003-04-09 2008-07-16 Exelixis Inc TIE-2 MODULATORS AND METHODS OF USE
CA2526361C (en) 2003-05-20 2012-05-15 Ajinomoto Co., Inc. Amide derivative
JP4722851B2 (ja) 2003-09-23 2011-07-13 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション キノリンカリウムチャネル阻害剤
AU2011253934C1 (en) 2004-06-17 2013-08-22 Cytokinetics, Inc. Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases
US7776869B2 (en) 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
EP1655296A1 (en) 2004-10-25 2006-05-10 Graffinity Pharmaceuticals AG Thrombin inhibitors
WO2006078752A2 (en) 2005-01-21 2006-07-27 Methylgene, Inc. Inhibitors of dna methyltransferase
GB0517740D0 (en) 2005-08-31 2005-10-12 Novartis Ag Organic compounds
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
ZA200810739B (en) 2006-06-20 2010-03-31 Ishihara Sangyo Kaisha Pesticide containing novel pyridyl-methanamine derivative or its salt
US20080132525A1 (en) 2006-12-04 2008-06-05 Methylgene Inc. Inhibitors of DNA Methyltransferase
CA2675677A1 (en) 2007-02-01 2008-08-07 Astrazeneca Ab 5,6,7,8-tetrahydropteridine derivatives as hsp90 inhibitors
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
WO2009034433A2 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
EP2195304B1 (en) 2007-10-08 2014-01-08 Advinus Therapeutics Private Limited Acetamide derivatives as glucokinase activators, their process and medicinal applications
US8343966B2 (en) 2008-01-11 2013-01-01 Novartis Ag Organic compounds
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
TW201011017A (en) 2008-08-19 2010-03-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds 495-1
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
AR074760A1 (es) 2008-12-18 2011-02-09 Metabolex Inc Agonistas del receptor gpr120 y usos de los mismos en medicamentos para el tratamiento de diabetes y el sindrome metabolico.
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
KR101146010B1 (ko) * 2009-09-10 2012-05-16 서울대학교산학협력단 ＴＮＦ-α 매개성 질환의 예방 및 치료용 조성물
US20120238557A1 (en) 2009-11-13 2012-09-20 Shionogi & Co., Ltd. Aminothiazine or aminooxazine derivative having amino linker
WO2011079274A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Jasco Pharmaceuticals, LLC Aminopyrimidine kinase inhibitors
ME02186B (me) 2009-12-23 2016-02-20 Takeda Pharmaceuticals Co Fuzionisani heteroaromatski pirolidinoni kao syk inhibitori
EP2338888A1 (en) 2009-12-24 2011-06-29 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors
US9073903B2 (en) 2010-02-17 2015-07-07 Jasco Pharmaceuticals, LLC Imidazole-2,4-dione inhibitors of casein kinase 1
AU2011258217B2 (en) 2010-05-26 2016-12-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
WO2012040636A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 The Broad Institute, Inc. Compounds and methods for treating diseases mediated by protease activated receptors
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
US9303000B2 (en) 2011-01-17 2016-04-05 Karyopharm Therapeutics Inc. Olefin containing nuclear transport modulators and uses thereof
WO2012170931A2 (en) 2011-06-10 2012-12-13 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US20140155419A1 (en) 2011-07-29 2014-06-05 Erkan Baloglu Compounds and methods
WO2013019635A1 (en) 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
US9013997B2 (en) 2012-06-01 2015-04-21 Broadcom Corporation System for performing distributed data cut-through
BR112015007061B1 (pt) 2012-09-28 2022-10-04 Cancer Research Technology Limited Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JP2017502968A (ja) 2014-01-21 2017-01-26 ウォックハート リミテッド ７−オキソ−１，６−ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及び抗菌剤としてのその使用
WO2015110999A1 (en) 2014-01-24 2015-07-30 Piramal Enterprises Limited Ezh2 inhibitors and uses thereof

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003511371A (ja) 1999-10-01 2003-03-25 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換された２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジン類およびそれらの使用
JP2004531490A (ja) 2001-03-07 2004-10-14 バイエル アクチェンゲゼルシャフト 置換型２−チオ−３，５−ジシアノ−４−アリール−６−アミノピリジンおよびアデノシンレセプター選択的リガンドとしてのそれらの使用
WO2010007756A1 (ja) 2008-07-14 2010-01-21 塩野義製薬株式会社 Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジン誘導体
JP2014530910A (ja) 2011-10-24 2014-11-20 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー２、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｎｏ．２ Ｌｉｍｉｔｅｄ 新規化合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEN, S. et al.，Journal of Medicinal Chemistry，2014年，Vol. 57，pp. 9028-9041

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190017030A (ko) 2019-02-19
MX2018015483A (es) 2019-03-18
EP3468953A1 (en) 2019-04-17
AU2017283790A1 (en) 2018-11-22
CO2018013717A2 (es) 2019-01-18
JP2019517596A (ja) 2019-06-24
CN109563043B (zh) 2022-05-31
AU2017283790B2 (en) 2019-08-29
IL263163B (en) 2021-10-31
CR20180580A (es) 2019-07-02
PE20190971A1 (es) 2019-07-09
WO2017216726A1 (en) 2017-12-21
CA3026226A1 (en) 2017-12-21
US10975056B2 (en) 2021-04-13
JOP20180120A1 (ar) 2019-01-30
SG11201809559UA (en) 2018-12-28
BR112018075992A2 (pt) 2019-04-02
MA45244A (fr) 2019-04-17
CA3026211A1 (en) 2017-12-21
US20190194166A1 (en) 2019-06-27
DOP2018000273A (es) 2019-03-31
CN109563043A (zh) 2019-04-02
WO2017216727A1 (en) 2017-12-21
PH12018502633A1 (en) 2019-09-30
CL2018003577A1 (es) 2019-04-05
IL263163A (en) 2018-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7051829B2 (ja) Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
TWI747846B (zh) 苯內醯胺化合物
JP7368369B2 (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤としてのヘテロ環式化合物
CN102918043B (zh) 作为cdk4/6抑制剂的吡咯并嘧啶化合物
CN107011348B (zh) 作为btk活性的抑制剂的杂芳基吡啶酮和氮杂-吡啶酮化合物
CN107253963B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
CN105683188B (zh) 作为fgfr4抑制剂的稠环二环吡啶基衍生物
TWI582076B (zh) 作為ｍｄｍ２抑制劑以治療癌症之六氫吡啶酮衍生物
JP6373973B2 (ja) Ｚｅｓｔｅホモログ２エンハンサー阻害剤
JP2022071046A (ja) Ｗｄｒ５タンパク質－タンパク質結合の阻害剤
TW202016109A (zh) 作為hpk1抑制劑的吡咯並[2,3-b]吡啶或吡咯並[2,3-b]吡嗪及其用途
TWI773651B (zh) 醫藥化合物
JP2022548822A (ja) がんの治療における使用のためのヘテロ環式化合物
JP2022500368A (ja) 急速進行性線維肉腫ポリペプチドの標的分解のための多環式化合物および方法
CN107820494B (zh) 核受体调节剂
KR20170040300A (ko) 2-(모르폴린-4-일)-l,7-나프티리딘
CN108026105B (zh) TGFβ受体拮抗剂
TW201922721A (zh) 化學化合物
TW201414737A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
CN107709322B (zh) 作为抗癌剂的三环化合物
TW201706258A (zh) 作為ｔｎｆ信號傳遞調節劑之吲唑酮
KR20200083529A (ko) 파르네소이드 x 수용체 조정제로서의 알켄 스피로시클릭 화합물
CN114828959A (zh) 3-(5-甲氧基-1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
CN113348170A (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190214

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200612

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200612

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210511

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210506

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210811

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211011

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220304

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220330

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7051829

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150