CN114230459A - 一种化合物的制备方法及分析检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种化合物的制备方法。本发明采用对羟甲基肉桂酸为原料，经过酯化、氯化两步反应得到，此路线合成方法简便，条件温和，收率高，适合工艺放大和工业化生产。本发明所述化合物的制备方法及合成路线未见文献报道。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体的，本发明涉及一种化合物的制备方法及分析检测方法，具体涉及一种医药中间体化合物4-氯甲基肉桂酸甲酯的制备方法及分析检测方法。
背景技术
4-氯甲基肉桂酸甲酯是一种医药或化工的中间体，结构式如下(式I所示化合物、或化合物I)：
式I所示化合物
式I所示化合物用于医药或化工领域的中间体或原料，例如在CN109232291A中，化合物I用于制备β氨基酸衍生物的原料和中间体；在CN106674079A中，化合物I是用于合成HDAC抑制剂帕比司他的医药中间体；以及在合成二取代β-氨基酸中(Journal of theAmerican Chemical Society,139(37),13076-13082；2017)、用于在二苯乙烯衍生物的设计合成及发现(Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,17(16),4481-4486；2007)、N-乙酰基羧酸衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备(PCT Int.Appl.,2004063169)、用作例如奥扎格雷钠等药物的杂质等应用中。
然而目前针对式I所示化合物的制备方法和合成路线未见文献报道，因此式I所示化合物的制备方法还有待改进。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种式I所示化合物的制备方法，该合成方法简便，条件温和，收率高，且本发明所述的制备方法未见文献报道。
根据本发明的实施例，该方法包括：
(1)使式1所示化合物与硫酸、甲醇接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使式2所示化合物与氯化亚砜接触，以便获得式I所示化合物。
发明人发现，通过采用该方法可以有效地制备式I所示化合物。由此，将该式I所示化合物作为其它药物合成中的医药中间体或原料，或者作为杂质标准品或对照品，能够有效地用于对奥扎格雷钠等药物的杂质检测，进而有效地对原料药或制剂进行质量控制。
在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。
在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：
根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、以及式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与硫酸、甲醇的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与硫酸、甲醇接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物加入甲醇中搅拌溶解，再加入硫酸，升温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，进行后处理得到式2所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，发明人惊奇地发现，反应物用量对制备式2所示化合物的效率有重要影响。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.1:(7.5～20)(g/v/v)。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，优选式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.1:10(g/v/v)，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(1)中，所述升温搅拌反应的温度为65℃～75℃；优选所述升温搅拌反应的温度为70℃。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物(2g,11.22mmol)加入甲醇(20ml)中搅拌溶解，再加入硫酸(0.2ml)，升温至70℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量2.10g(10.93mmol)，收率97.4％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与氯化亚砜的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式2所示化合物与氯化亚砜接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物加入二氯甲烷中溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜，保持在室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，进行后处理得到式I所示化合物。由此，可以进一步提高利用该方法制备式I所示化合物的效率。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应0.5～2.5小时；优选于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应2小时。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应的温度为20℃～60℃；优选于25℃下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触搅拌反应。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～3)。
根据本发明的实施例，在步骤(2)中，优选式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5，由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明的一个具体实施例，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物(2.50g，13mmol)加入二氯甲烷中(30mL)溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜(2.32g，19.5mmol)，保持在25℃搅拌反应2h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.67g(12.7mmol)，收率97.6％，HPLC纯度为95.34％。由此，反应物利用率较高，不会造成原料、实际的浪费，目标化合物收率较高。
根据本发明所述一种制备式I所示化合物的方法，其合成路线图如附图1所示。
根据本发明所述的制备方法得到的式I所示化合物产品，其1HNMR图谱如附图2所示，其1H NMR图谱特征及氢的归属如下：
根据本发明的具体实施例，具体地，采用高效液相色谱分析对式I所示化合物进行检测的方法。根据本发明的实施例，所述高效液相色谱分析条件为：
方法为高效液相色谱法，所述高效液相色谱分析条件为：
采用高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18,4.6×250mm,5μm)或相当的色谱柱，检测波长：289nm，流速：1.0ml/min，柱温：30℃，进样量：20μl。流动相组成为：流动相A为0.1％磷酸水溶液；流动相B为甲醇。
进行洗脱梯度的条件如下表：
色谱图中含有所述式I所示化合物的峰，式I所示化合物的保留时间约为12.878min，具体如附图3所示。
结果：采用面积归一化法计算，式I所示化合物的纯度为95.34％。
由此，可以进一步提高在帕比司他等药物合成中，化合物4-氯甲基肉桂酸甲酯作为一种医药或化工的中间体的原料进行合成后检测反应过程的效率。
和/或，可以进一步提高在奥扎格雷钠等药品质量检测或质量控制中，化合物4-氯甲基肉桂酸甲酯作为一种医药标准品、或对照品、或杂质用于例如奥扎格雷钠的药品原料药和/或制剂产品的质量控制，提高化合物作为杂质检测或者质量控制的效率。
需要说明的是，上面只列出了对于本发明的检测方法而言至关重要的条件，关于高效液相色谱法所采用的其他条件，本领域技术人员可以根据常识进行选择，例如，可以参考中国药典2020年版二部附录，在此不再赘述。
本发明的有益效果在于：
本发明的发明人采用对羟甲基肉桂酸(式1所示化合物)为原料，经过酯化、氯化两步反应得到目标产物医药中间体化合物4-氯甲基肉桂酸甲酯，此合成路线方法简便，条件温和，收率高，适合工艺放大和工业化生产。
更具体的来说，第一步反应的优点为：将反应物甲醇作为反应溶液，提高了反应物浓度，促进可逆反应正向进行，提高反应产率，该反应后处理简单，反应条件温和，操作简便；利用梯度实验确定了反应物和甲醇的反应比例，在提高反应产率时减少了甲醇的使用量，降低了实验成本。第二步是卤代反应，其优点为：该反应条件温和，操作简单，反应周期短，易于放大生产，后处理简单，用的原料简单、廉价，此外利用梯度实验确定了式2所示化合物和二氯亚砜的反应比例，在提高产物的反应产率和产物纯度的同时，减少了氯化亚砜的使用量，降低了实验成本和环境污染。
本发明所述的制备式I所示化合物的方法及合成路线未见文献报道。
附图说明
图1是制备式I所示化合物的合成路线图；
图2是根据本发明实施例5的制备方法得到的式I所示化合物的1H NMR图；
图3是根据本发明实施例9中式I所示化合物HPLC图谱；
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1式2所示化合物的合成
将式1所示化合物(2g,11.22mmol)加入甲醇(20ml)中搅拌溶解，再加入硫酸(0.2ml)，升温至70℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量2.10g(10.93mmol)，收率97.4％。
实施例2式2所示化合物的合成
将式1所示化合物(2.00g,11.22mmol)加入甲醇(15ml)中搅拌溶解，再加入硫酸(0.2ml)，升温至75℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量2.011g(10.47mmol)，收率93.3％。
实施例3式2所示化合物的合成
将式1所示化合物(2g,11.22mmol)加入甲醇(40ml)中搅拌溶解，再加入硫酸(0.2ml)，升温至65℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量2.087g(10.86mmol)，收率96.8％。
实施例4式2所示化合物的合成
实施例4为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.2:5，其技术效果上，本实施例得到的产物收率低于式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.1:(7.5～20)(g/v/v)时的产物收率。
将式1所示化合物(2g,11.22mmol)加入甲醇(10ml)中搅拌溶解，再加入硫酸(0.2ml)，升温至70℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量1.902g(9.90mmol)，收率88.2％。
实施例5式I所示化合物的合成
将式2所示化合物(2.50g，13mmol)加入二氯甲烷中(30mL)溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜(2.32g，19.5mmol)，保持在25℃搅拌反应2h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.67g(12.7mmol)，收率97.6％，HPLC纯度为95.34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝16.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.80(s,3H).
1HNMR图见附图2。
实施例6式I所示化合物的合成
将式2所示化合物(2.50g，13mmol)加入二氯甲烷中(30mL)溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜(1.86g，15.6mmol)，保持在20℃搅拌反应2.5h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.61g(12.4mmol)，收率95.3％，HPLC纯度为95.07％。
实施例7式I所示化合物的合成
将式2所示化合物(2.50g，13mmol)加入二氯甲烷中(30mL)溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜(4.64g，39mmol)，保持在60℃搅拌反应0.5h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(50ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.57g(12.2mmol)，收率93.9％，HPLC纯度为94.98％。
实施例8式I所示化合物的合成
实施例8为对比实施例，在本实施例中，发明人调节式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:4.5，以及将式2所示化合物与氯化亚砜的反应条件调整为保持在65℃搅拌反应2h，其技术效果上，本实施例得到的产物收率和产物纯度低于式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～3)的产物收率和纯度。
将式2所示化合物(2.50g，13mmol)加入二氯甲烷中(40mL)溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜(6.96g，58.5mmol)，保持在65℃搅拌反应2h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用乙酸乙酯萃取三次(60ml×3)，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.45g(11.6mmol)，收率89.2％，HPLC纯度为91.77％。
实施例9对式I所示化合物的检测
方法为高效液相色谱法，所述高效液相色谱分析条件为：
采用高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18,4.6×250mm,5μm)或相当的色谱柱，检测波长：289nm，流速：1.0ml/min，柱温：30℃，进样量：20μl。流动相组成为：流动相A为0.1％磷酸水溶液；流动相B为甲醇。
进行洗脱梯度的条件如下表：
色谱图中含有所述式I所示化合物的峰，式I所示化合物的保留时间约为12.878min，具体如附图3所示。
结果：采用面积归一化法计算，本品纯度为95.34％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (10)
1.一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，包括：
(1)使所述式1所示化合物与硫酸、甲醇接触，以便获得式2所示化合物；
(2)使所述式2所示化合物与氯化亚砜接触，以便获得式I所示化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，包括如下步骤：将式1所示化合物加入甲醇中搅拌溶解，再加入硫酸，升温搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，进行后处理得到式2所示化合物。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.1:(7.5～20)(g/v/v)；优选式1所示化合物与硫酸、甲醇的质量体积比为1:0.1:10(g/v/v)。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述升温搅拌反应的温度为65℃～75℃；优选所述升温搅拌反应的温度为70℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，包括如下步骤：将式2所示化合物加入二氯甲烷中溶解，搅拌下缓慢加入氯化亚砜，保持在室温搅拌反应，TLC检测反应完全后，进行后处理得到式I所示化合物。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应0.5～2.5小时；优选于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应2小时，
任选地，在步骤(2)中，于室温下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触，搅拌反应的温度为20℃～60℃；优选于25℃下，使得式2所示化合物与氯化亚砜接触搅拌反应。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:(1.2～3)；优选式2所示化合物与氯化亚砜的摩尔比为1:1.5。
8.根据权利要求1所述的一种制备式I所示化合物的方法，其特征在于，其合成路线为图1所示，包括如下步骤：
在步骤(1)中，将2g式1所示化合物加入甲醇20ml中搅拌溶解，再加入硫酸0.2ml，升温至70℃搅拌反应过夜，TLC检测反应完全后，将甲醇蒸干，然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应液pH调至中性，再用50ml×3乙酸乙酯萃取三次，再将有机相减压浓缩蒸干，得式2所示化合物，得量2.10g，收率97.4％；
在步骤(2)中，将2.50g式2所示化合物加入二氯甲烷中30mL溶解，搅拌下缓慢加入2.32g氯化亚砜，保持在25℃搅拌反应2h，TLC检测反应完全后，减压浓缩除去二氯甲烷和氯化亚砜，然后用饱和碳酸氢钠溶液将得到的粗产物pH调至中性，再用50ml×3乙酸乙酯萃取三次，再将有机相减压浓缩蒸干，得式I所示化合物，得量2.67g，收率97.6％。
9.一种对式I所示化合物进行检测的方法，其特征在于，采用高效液相色谱法。
10.根据权利要求9所述的对式I所示化合物进行检测的方法，其特征在于，
所述高效液相色谱分析条件为：采用高效液相色谱仪配备紫外检测器，色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18,4.6×250mm,5μm)或相当的色谱柱，检测波长：289nm，流速：1.0ml/min，柱温：30℃，进样量：20μl；流动相组成为：流动相A为0.1％磷酸水溶液；流动相B为甲醇；
进行洗脱梯度的条件如下表：
色谱图中式I所示化合物的保留时间约为12.878min；采用面积归一化法计算，式I所示化合物的纯度为95.34％。
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