CN113390972A - 一种hplc检测奥扎格雷有关物质的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法，涉及药物分析领域。该方法用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以第一磷酸盐溶液‑甲醇90‑98:10‑2(V/V)为流动相A，以第二磷酸盐溶液‑甲醇20‑40:80‑60(V/V)为流动相B，进行梯度洗脱，检测奥扎格雷中的有关物质。该方法可以快速有效地分离奥扎格雷原料药中潜在的多种微量有关物质，具有基线平稳、峰形美观、分离度好、耐用性高等优点，能够高效地实现奥扎格雷中多种有关物质的定性和定量，适于工业大生产上对奥扎格雷原料的快速质量监测，对于产品质量控制有着重要意义。

Description

一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法
技术领域
本发明涉及药物分析领域，尤其是一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法。
背景技术
奥扎格雷(英文名：ozagrel)，化学名称为：反式-3-[4-(1H-咪唑基-1-甲基)苯基]-2-丙烯酸，结构式为：
Figure RE-GDA0002482608400000011
奥扎格雷为一种高效、选择性血栓素合成酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，同时促进前列环素(PGI2)的生成，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常，具有抗血小板聚集、降低血液粘度、促进血栓分解和扩张血管作用等作用。在临床上，以奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。
药品中的有关物质泛指在药品的生产与储存过程中产生的工艺杂质或降解产物。由于有关物质的存在会影响到药品的纯度，进而可能会产生毒副作用，所以有关物质的检测是药品质量控制的一个重要方面。
中国药典2015版中用高效液相色谱法(HPLC)测定奥扎格雷中的有关物质，具体色谱条件为：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.3％醋酸铵溶液-甲醇(80：20)为流动相，检测波长为272nm。理论塔板数按奥扎格雷峰计算不低于2000，供试品溶液的色谱图中如有杂质，单个杂质面积不得大于对照溶液主峰面积的0.4倍(0.2％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积(0.5％)。发明人在该色谱条件下检测分析由光降解的奥扎格雷溶液，发现保留时间为30分钟左右的杂质峰峰型差，峰宽且低，不利于该杂质的检测分析，由此可见该检测方法的局限性。
严琳琦等(颜琳琦,罗镭,戚绿叶.HPLC法测定奥扎格雷中的合成中间体及降解产物[J].中国卫生检验杂志,2015(15):2489-2490.)用C18柱，控制柱温为25℃，流动相为0.01mol/L磷酸盐缓冲液(含0.01mol/L 十二烷基硫酸钠)-甲醇-乙腈(40：50：10，V/V，用磷酸调节pH至3.0)，流速1.0mL/min，检测波长225nm，在此条件下，可分别检出奥扎格雷的4种中间体和1种酸降解产物，能检出的有关物质种类有限。
随着被发现的奥扎格雷有关物质的种类的增加，以及对药品质量的要求越来越严格，以上方法已经不能满足检测要求。为进一步提高药品质量，保证用药安全，急需开发出一种能快速检测出奥扎格雷中更多的有关物质的方法。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的检测方法。
本发明采用的技术方案如下：
一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以第一磷酸盐溶液-甲醇 (90-98:10-2，V/V)为流动相A，以第二磷酸盐溶液-甲醇(20-40:80-60，V/V)为流动相B，进行梯度洗脱，检测奥扎格雷中的有关物质。
进一步地，洗脱程序如表1所示。
表1梯度洗脱程序
时间/min 流动相A(V％) 流动相B(V％)
0 100 0
30 30 70
40 0 100
50 0 100
55 100 0
60 100 0
进一步地，第一磷酸盐缓冲盐由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为40-55：60-45混合而成，优选地，第一磷酸盐缓冲盐由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为50：50混合而成。
进一步地，第二磷酸盐缓冲液由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为 40-55：60-45混合而成，优选地，第二磷酸盐缓冲液由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为50：50混合而成。
进一步地，流动相A中第一磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为95-98：5-2，优选地为95：5。
进一步地，流动相B中第二磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为30-40：70-60，优选地为30：70。
进一步地，十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的粒径为3-5μm，优选为5μm；柱温为20-30℃，优选地，柱温为25℃。
进一步地，检测波长为210-270nm；优选地，检测波长为220nm。
进一步地，流动相的流速为0.9-1.1mL/min，优选地，流速为1.0mL/min.
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明的检测方法可以快速有效的分离奥扎格雷原料药中潜在的多种微量有关物质，具有基线平稳、峰形美观、分离度好、耐用性高等优点，能够高效的实现奥扎格雷中多种有关物质的定性和定量，适于工业大生产上对奥扎格雷原料的快速质量监测，对于产品质量控制有着重要意义。
附图说明
本发明将通过例子并参照附图的方式说明，其中：
图1是实施例1中色谱条件下的HPLC色谱图；
图2是实施例2中色谱条件下的HPLC色谱图；
图3是对比例1中色谱条件下的HPLC色谱图；
图4是实施例3中色谱条件下的HPLC色谱图；
图5是对比例2中光照降解溶液的HPLC色谱图；
图6是实施例4中供试品溶液的HPLC色谱图；
图7是实施例4中光照降解溶液的HPLC色谱图。
具体实施方式
实施例1
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
流动相A：0.3％乙酸铵溶液-甲醇(4：1)；
流动相B：甲醇；
样品溶液：空白(流动相A)，进样量：20.0μL；梯度洗脱程序如表2所示。
表2实施例1中梯度洗脱程序
Time/min 0 30 35 45 46 51
A/％ 100 100 30 30 100 100
B/％ 0 0 70 70 0 0
色谱图如图1所示。由图1可见，在该色谱条件下空白溶液色谱图的基线急速下降，不利于潜在微量杂质的有效检出。
实施例2
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
流动相A：甲醇；
流动相B：25mmol/L磷酸二氢钠溶液(调节pH为3.0)；
奥扎格雷样品：按照薛叙明等(薛叙明,吕春绪.奥扎格雷合成工艺[J].化工进展,2009(11):148-151.) 公开的合成工艺制备得到。
样品溶液：取上述奥扎格雷样品，用流动相B溶解并定量稀释配制成1mL中约含奥扎格雷0.2mg的溶液，进样量：20.0μL；梯度洗脱程序如表3所示：
表3实施例2中梯度洗脱程序
Time/min 0 25 30 50 55 60
A/％ 22 22 50 50 22 22
B/％ 88 88 50 50 88 88
色谱图如图2所示。该色谱条件下，主峰的保留时间为15.410min，其不对称度为8.27，拖尾严重，柱效过低、峰型较差，无法有效检测分离各杂质。
对比例1
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：225nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
流动相：流动相为0.01mol/L磷酸盐缓冲液(含0.01mol/L十二烷基硫酸钠)-甲醇-乙腈(40：50：10， V/V，用磷酸调节pH至3.0)；
样品溶液：取实施例2中合成的奥扎格雷样品适量，用流动相溶解并定量，稀释制成每1mL中约含奥扎格雷0.2mg的奥扎格雷溶液即得。进样量：20.0μL。
对比例1的具体检测结果如表4以及图3所示。
表4对比例1中供试品溶液检测结果
Figure RE-GDA0002482608400000041
Figure RE-GDA0002482608400000051
实施例3
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
磷酸盐缓冲液的配制：磷酸盐溶液[0.02mol/L磷酸二氢钠溶液-0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(50:50)
流动相A：磷酸盐溶液-甲醇(95:5)；
流动相B：磷酸盐溶液-甲醇(30:70)；
样品溶液：取实施例2中合成的奥扎格雷样品适量，用流动相A溶解并定量，稀释制成每1mL中约含奥扎格雷0.2mg的奥扎格雷溶液即得；进样量：20.0μL。梯度洗脱程序如表5所示。
表5实施例3中的洗脱程序
Time/min 0 30 40 50 55 70
A/％ 100 30 0 0 100 100
B/％ 0 70 100 100 0 0
具体结果如表6和图4所示。
表6实验例3中供试品溶液检测结果
Figure RE-GDA0002482608400000052
由表6及图4可知，用本实施例中的色谱条件检测与实施例2中相同的样品，本实施例中的色谱条件下能检出8种有关物质，并且相邻两种物质间的分离度均大于1.5，峰型好，无明显拖尾，能快速有效地同时检测奥扎格雷原料中的多种有关物质。而由图2可见，实施例2中的色谱条件下仅能分离出5种有关杂质，同时其主峰严重拖尾，峰型差，不利于目标成分的定性和定量，不适用于奥扎格雷有关物质的检测。
由表4以及图3可知，利用对比例1中的色谱条件检测与本实施例(实施例3)中相同的奥扎格雷样品时，对比例1中的色谱条件仅能检出4种有关物质，且主峰拖尾因子为3.05，拖尾明显。对比实施例3 和对比例1可见，实施例3中色谱条件的检测效果明显优于对比例1的中的色谱条件，更适用于奥扎格雷中有关物质的检测。
对比例2
供试品储备液：精密称取奥扎格雷(天津太平洋化学制药有限公司，批号：AZ180603)0.20177g于 100mL量瓶中，加流动相A溶解并稀释定容至刻度，即得；
光照降解溶液：精密量取供试品储备液2mL，置于20mL量瓶中，置5000lx+近紫外90.0μw/cm2下照射24天，取出，用流动相A稀释至刻度，即得。
精密称取光照降解溶液20μL，注入液相色谱仪进行分析，记录色谱图。色谱条件如下所示：
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：272nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
流动相：0.3％醋酸铵溶液-甲醇(80：20)为流动相(中国药典2015版中测定奥扎格雷中的有关物质的方法)。
对比例2的具体检测结果如表7以及图5所示。
表7对比例2中光照降解溶液检测结果
Figure RE-GDA0002482608400000061
实施例4
供试品溶液：精密量取对比例2中的供试品储备液2mL，置于20mL量瓶中，用流动相A稀释至刻度，即得。
光照降解溶液：同对比例2。
分别精密量取供试品溶液和光照降解溶液各20μL，注入液相色谱仪分别进行分析，记录各自的色谱图。色谱条件如下所示：
色谱柱：依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm；5μm；
波长：220nm，柱温：25℃，流速：1.0mL/min；
磷酸盐缓冲液的配制：磷酸盐溶液[0.02mol/L磷酸二氢钠溶液-0.02mol/L磷酸氢二钠溶液(50:50)]
流动相A：磷酸盐溶液-甲醇(95:5)；
流动相B：磷酸盐溶液-甲醇(30:70)(同实施例3中的色谱条件)。
具体检测结果如表8-表9以及图6-图7所示。
表8实施例4中供试品溶液检测结果
Figure RE-GDA0002482608400000071
表9实施例4中光照降解溶液检测结果
Figure RE-GDA0002482608400000072
由表7以及图5所示，用对比例2中的色谱条件检测奥扎格雷光照降解溶液时，其仅能检出6种有关物质，出峰顺序为第7的有关物质峰型差，峰宽且低，塔板数仅为259远低于6000，柱效过低。由此可见，该色谱条件不能有效检测奥扎格雷中的有关物质。
由表8和图6所示，用实施例4中提供的色谱条件检测奥扎格雷供试品溶液，共检出4种有关物质，相邻两种物质间的分离度均大于1.5，峰型好。如表9和图7所示，用该色谱条件检测与对比例2中同一奥扎格雷的光照降解溶液，共检出了该光照降解溶液中的7种有关物质，相邻两种物质间的分离度均大于 1.5，峰型好，无明显拖尾，能有效检测奥扎格雷中的有关物质。综合对比实施例4和对比例2可知，实施例4中色谱条件的检测效果明显优于对比例2的中的色谱条件，更适用于奥扎格雷中有关物质的检测。
实施例5
耐用性测试条件如下：
柱温变化：在原色谱条件柱温25℃基础上变更±5℃，即20℃和30℃。
流速变化：在原色谱条件流速1.0mL/min基础上变更±0.1mL/min，即0.9mL/min和1.1mL/min。
色谱柱变化：更换不同品牌色谱柱。(1.依利特Hypersil ODS2 4.6*250mm 5μm；2.ThermoHypersil GolD 4.6*250mm 5μm)。
溶液配制：
溶剂空白：流动相A；
供试品溶液：精密称定奥扎格雷(天津太平洋化学制药有限公司，批号：AZ180603)10.09mg于50mL 量瓶中，用流动相A溶解完全并稀释定容至刻度，摇匀，即得；
对照溶液：精密移取供试品溶液0.5mL于100ml量瓶中，用流动相A稀释并定容至刻度，摇匀，即得。
本发明中，杂质含量采用自身对照法进行计算，计算公式如下：
单杂％＝Ax/As/200*100％；
总杂％＝(A总-A主)/As/200*100％)；
式中，Ax为各杂质对应峰面积，As为自身对照峰面积，A总为总峰峰面积，200为稀释倍数。
本实施例中，在上述各个色谱条件下变化时，各耐用性样品溶液与最优条件中各有关物质含量极差均 小于0.03％，总杂含量RSD均为0.0％。具体结果如表10所示。
表10奥扎格雷检测方法耐用性考察结果表
Figure RE-GDA0002482608400000091
由表10可知，本发明提供的HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法耐用性高。

Claims (9)

1.一种HPLC检测奥扎格雷有关物质的方法，其特征在于，用十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱，以第一磷酸盐溶液-甲醇90-98:10-2(V/V)为流动相A，以第二磷酸盐溶液-甲醇20-40:80-60(V/V)为流动相B，进行梯度洗脱，检测奥扎格雷中的有关物质。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱程序为：
Figure FDA0002409379680000011
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，第一磷酸盐缓冲盐由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为40-55：60-45混合而成，优选地，第一磷酸盐缓冲盐由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为50：50混合而成。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，第二磷酸盐缓冲液由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为40-55：60-45混合而成，优选地，第二磷酸盐缓冲液由0.02mol/L磷酸二氢钠溶液与0.02mol/L磷酸氢二钠溶液按照体积比为50：50混合而成。
5.根据权利要求1或2或4中任一项所述的方法，其特征在于，流动相A中第一磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为95-98：5-2，优选地为95：5。
6.根据权利要求1或2或4中任一项所述的方法，其特征在于，流动相B中第二磷酸盐缓冲液与甲醇的体积比为30-40：70-60，优选地为30：70。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱填料的粒径为3-5μm，优选为5μm；柱温为20-30℃，优选地，柱温为25℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，检测波长为210-270nm；优选地，检测波长为220nm。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，流动相的流速为0.9-1.1mL/min，优选地，流速为1.0mL/min。
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