CN111983074B - 一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法 - Google Patents

一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法 Download PDF

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Abstract

一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法，其特征在于：采用的色谱柱为多糖衍生物涂敷型手性色谱柱；采用的流动相为异丙醇与正己烷的混合溶液，在高效液相色谱系统中采用等度洗脱；所述流动相中，异丙醇与正己烷的体积比为10:90～20:80；所述流动相的流速为0.8～1.0 ml/min；采用的检测器为紫外检测器，监测波长为215nm。本发明克服了现有技术的不足，解决了帕拉米韦中间体异构体的分析测定问题，能够有效控制目标产物及其异构体杂质含量，免除异构体杂质对后续合成反应的干扰，提高后续制备帕拉米韦的质量，确保用药安全。本发明为帕拉米韦中间体的异构体测定提供了一种准确的、高效的检测方法。

Description

一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法
技术领域
本发明属于药物分析化学领域，特别涉及一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体的异构体的方法。
背景技术
帕拉米韦是一种新型的抗流感病毒药物，属神经氨酸酶抑制剂。现有临床试验已经证明帕拉米韦对甲型和乙型流感有效。帕拉米韦由美国BioCryst制药公司的科学家通过基于结构的设计和药物化学的方法设计和发现。研发团队由Y.S.Babu博士领导。该药的分子结构和化学物质在2000年9月的《药物化学杂志》首次公布。在被命名为帕拉米韦前，它被称为BCX-1812。2009年1月，帕拉米韦获得美国食品和药物管理局批准进入研发审批的快速通道，其注射剂并被批准在紧急情况下用于治疗某些已知或怀疑甲型H1N1流感住院的患者。国外对帕拉米韦抗病毒的体内外试验和临床试验结果显示，该药物能有效抑制各种流感病毒株的复制和传播过程，具有耐受性好、毒性小等优点。
现有技术公开的帕拉米韦多种合成方法中，涉及到一种帕拉米韦中间体。
帕拉米韦中间体，化学名为(3AR,4R,6S,6AS)-4-[叔丁氧羰基氨基]-3-(1-乙基丙基)-3A,5,6,6A-四氢-4H-环戊并[D]异恶唑-6-羧酸甲酯，其CAS号为：229613-93-8，分子式为C18H30N2O5，分子量为：354.4412，化学结构式为：
Figure 122918DEST_PATH_IMAGE001
（1）
该分子含有4个手性碳原子。理论上存在多个光学异构体，但根据其反应机理及合成方法推断，帕拉米韦中间体合成过程中通常只涉及一对对映异构体，以及两个构造异构体。上式（1）为目标分子，其对映异构体的化学结构式为：
Figure 440767DEST_PATH_IMAGE002
（2）；
其中，涉及的构造异构体1的化学结构式为：
Figure 736488DEST_PATH_IMAGE003
（3）；
涉及的构造异构体2的化学结构式为：
Figure 315237DEST_PATH_IMAGE004
（4）。
其中，式（2）、式（3）、式（4）均为合成帕拉米韦过程中的杂质。
在整个合成路线中，帕拉米韦中间体作为合成帕拉米韦的关键中间体，控制其异构体的含量可以有效的获得高纯度的帕拉米韦。因此在帕拉米韦中间体步骤控制手性纯度非常必要。
目前，还没有文献材料公开过使用高效液相色谱（HPLC）测定帕拉米韦中间体及其异构体的方法。
发明内容
本发明提供一种用高效液相色谱（HPLC）测定帕拉米韦中间体的异构体的方法，其目的是要解决现有技术没有公开过高效液相色谱有效分析帕拉米韦中间体及其异构体方法的问题。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法，包括以下步骤：其特征在于：
步骤一，溶液配置：
分别取帕拉米韦中间体的三种异构体，即杂质A、杂质B和杂质C，用同配比的异丙醇和正己烷的混合溶液配置杂质A定位溶液、杂质B定位溶液和杂质C定位溶液；
取帕拉米韦中间体、杂质A定位溶液、杂质B定位溶液和杂质C定位溶液，用异丙醇和正己烷的混合溶液配置得到系统适用性溶液；
取帕拉米韦中间体粗样品，用异丙醇和正己烷的混合溶液配置得到供试品溶液；
其中，帕拉米韦中间体的化学结构式为式（1）：
Figure 359416DEST_PATH_IMAGE001
；杂质 A的化学结构式为式（2）：
Figure 977610DEST_PATH_IMAGE002
；杂质B的化学结构式为式（3）：
Figure 624492DEST_PATH_IMAGE003
；杂质C的化学结构式为式（4）：
Figure 198693DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤二，仪器和程序的准备工作：
采用带有紫外检测器的高效液相色谱仪；
安装规格为4.6×250mm，5µm的正相多糖衍生物涂敷型手性色谱柱；
配置异丙醇和正己烷体积比为10:90～20:80的混合溶液作为流动相；
设置等度洗脱；
流动相的流速设置为0.8～1.0 ml/min；
设置监测波长为215nm；
柱温采用25℃～35℃；
步骤三，进样检测：采用自动进样或手动进样，分别将杂质A定位溶液、杂质B定位溶液、杂质C定位溶液、系统适用性溶液、供试品溶液进样检测，分别得到杂质A定位溶液谱图、杂质B定位溶液谱图、杂质C定位溶液谱图、系统适用性溶液谱图、供试品溶液谱图；
步骤四，数据处理：
定性分析：根据杂质A定位溶液谱图、杂质B定位溶液谱图、杂质C定位溶液谱图，得到杂质A的保留时间、杂质B的保留时间、杂质C的保留时间，将系统适用性溶液谱图、供试品溶液谱图中的各个峰进行归属，判断供试品溶液中含有的帕拉米韦中间体异构体；
定量分析：根据供试品谱图中帕拉米韦中间体、杂质A、杂质B、杂质C的峰面积或峰高，用归一化法计算各组分的含量；
其中，步骤一和步骤二没有先后顺序。
优选的，所述杂质A定位溶液、杂质B定位溶液、杂质C定位溶液的浓度为0.05～5mg/ml，且三者的浓度相同。
优选的，所述系统适用性溶液中，帕拉米韦中间体、杂质A、杂质B、杂质C的浓度为0.05～5 mg/ml。
优选的，所述帕拉米韦中间体粗样品在供试品溶液中的浓度为0.7～5 mg/ml。
优选的，步骤一还包括空白溶液的配置，所述空白溶液是流动相所用的同种异丙醇和正己烷的混合溶液。
优选的，步骤三还包括空白溶液的进样检测，得到空白溶液谱图。
优选的，步骤四还包括分析空白溶液谱图，该空白溶液谱图中的峰为溶剂峰，进行定量分析时，忽略所述溶剂峰在供试品溶液谱图中的峰面积或峰高。
其中，多糖衍生物涂敷型手性色谱柱是采用多糖类衍生物为固定相的手性色谱柱，多糖类衍生物以共价键键合到色谱柱填料硅胶颗粒表面。
本发明设计原理和效果是：
1.本发明目的是提供一种测定帕拉米韦中间体异构体的高效液相色谱分析方法，该方法专属性好、便捷，能有效分离帕拉米韦中间体的异构体。
2.本发明采用正相多糖衍生物涂敷型手性色谱柱、异丙醇和正己烷的混合溶液作为流动相等度洗脱，使得帕拉米韦中间体粗样品中各个组分得到高效分离，谱图中峰形对称、分离度高。
3.本发明克服了现有技术的不足，解决了帕拉米韦中间体异构体的分析测定问题，能够有效控制目标产物及其异构体杂质含量，免除异构体杂质对后续合成反应的干扰，提高后续制备帕拉米韦的质量，确保用药安全。
附图说明
图1为本发明方法测定的空白溶液谱图；
图2为本发明方法测定的杂质A定位溶液谱图；
图3为本发明方法测定的杂质B定位溶液谱图；
图4为本发明方法测定的杂质C定位溶液谱图；
图5为本发明方法测定的系统适用性溶液谱图；
图6为本发明方法测定的供试品溶液谱图。
具体实施方式
实施例：一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法
为了更清晰简洁的地描述以下实施例，实施例中所涉及的化合物采用代号表示。
帕拉米韦中间体，即式（1）：
Figure 522096DEST_PATH_IMAGE001
（1）；
杂质A为帕拉米韦中间体的对映异构体，即式（2）：
Figure 611275DEST_PATH_IMAGE002
（2）；
杂质B为帕拉米韦中间体的构造异构体1，即式（3）：
Figure 202793DEST_PATH_IMAGE003
（3）；
杂质C为帕拉米韦中间体的构造异构体2，即式（4）：
Figure 241287DEST_PATH_IMAGE004
（4）。
仪器与参数设置：
高效液相色谱仪：安捷伦1260高效液相色谱仪，VWD检测器（紫外检测器）；
色谱柱：正相多糖衍生物涂敷型手性色谱柱，4.6×250 mm，5 µm；
流动相：异丙醇和正己烷的混合溶液，两者的体积比为10:90；
设置为等度洗脱；
柱温：25℃；
流速：1.0 ml/min；
紫外检测器检测波长：215 nm；
进样量：10 µl；
运行时间：20 min。
溶液的配置：
①空白溶液配置：异丙醇:正己烷的体积比为20:80的混合溶液。
②杂质A的定位溶液配制：称取6mg杂质A至100ml容量瓶，加异丙醇溶解后，加正己烷稀释至刻度摇匀。
③ 杂质B的定位溶液配制：称取6mg杂质B至100ml容量瓶，加异丙醇溶解后，加正己烷稀释至刻度摇匀。
④杂质C的定位溶液配制：称取6mg杂质C至100ml容量瓶，加异丙醇溶解后，加正己烷稀释至刻度摇匀。
⑤系统适用性溶液配制：称取50mg帕拉米韦中间体至50ml容量瓶中，加异丙醇溶解，分别移取5.0ml杂质A定位溶液、杂质B定位溶液、杂质C定位溶液至该容量瓶中，加正己烷定容至刻度摇匀
⑥供试品溶液配制：称取50mg帕拉米韦中间体粗样品（即含杂质A、杂质B、杂质C的帕拉米韦中间体不纯样品），置于50ml量瓶中，加异丙醇:正己烷的体积比为20:80的混合溶液稀释至刻度，摇匀。
其中，帕拉米韦中间体粗样品中，帕拉米韦中间体，即式（1）是主要成分。
将配置的溶液①～⑥按设定的仪器条件手动进样检测，得到分别得到空白溶液谱图、杂质A定位溶液谱图、杂质B定位溶液谱图、杂质C定位溶液谱图、系统适用性溶液谱图、供试品溶液谱图。
空白溶液谱图为附图1；
杂质A定位溶液谱图为附图2，杂质A保留时间为5.971min；；
杂质B定位溶液谱图为附图3，杂质B保留时间为8.501min；
杂质C定位溶液谱图为附图4，杂质C保留时间为7.585min；
系统适用性溶液谱图为附图5；
供试品溶液谱图为附图6；
保留时间结果统计：
帕拉米韦中间体 杂质A 杂质B 杂质C
系统适用性溶液 5.383 min 6.089 min 8.671 min 7.754 min
供试品溶液 5.393 min 未检测到 8.709 min 未检测到
本实施例中，帕拉米韦中间体粗样品中，除了帕拉米韦中间体，只含有微量杂质B，
即式（3）：
Figure 689586DEST_PATH_IMAGE003
。
其中，帕拉米韦中间体粗样品中各组分的含量可以通过归一化法计算法可得，这是本领域技术人员知晓的手段，在此不做过多赘述。
其中，帕拉米韦中间体/杂质A/杂质B/杂质C在实际高效液相色谱进样测定时，各自的保留时间可能会存在细微差距，但是并不影响结果测定的准确性，这是本领域技术人员知晓并理解的。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法，包括以下步骤：其特征在于：
步骤一，溶液配置：
分别取帕拉米韦中间体的三种异构体，即杂质 A、杂质B和杂质C ，用异丙醇和正己烷配制 杂质A定位溶液、杂质B定位溶液和杂质C定位溶液，所述杂质 A 定位溶液、杂质 B定位溶液、杂质C定位溶液的浓度为0.05~5 mg/ml ，且三者的浓度相同；
取帕拉米韦中间体、杂质 A定位溶液、杂质B定位溶液和杂质C定位溶液，用异丙醇和正己烷配制 得到系统适用性溶液，所述系统适用性溶液中，帕拉米韦中间体、杂质A、杂质B、杂质C的浓度为0. 05~5 mg/ml；
取帕拉米韦中间体粗样品，用异丙醇和正己烷配制 得到供试品溶液；
其中，帕拉米韦中间体的化学结构式为式(1)：
Figure 868202DEST_PATH_IMAGE001
；杂质A的化学结构式为式(2)：
Figure 628347DEST_PATH_IMAGE002
；杂质B的化学结构式为式(3)：
Figure 895381DEST_PATH_IMAGE003
；杂质C的化学结构式为式(4)：
Figure 281231DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤二，仪器和程序的准备工作：
采用带有紫外检测器的高效液相色谱仪；
安装规格为4.6×250mm，5μm的正相多糖衍生物涂敷型手性色谱柱；
配置异丙醇和正己烷体积比为10:90的混合溶液作为流动相；
设置等度洗脱；
流动相的流速设置为 0.8~1.0 ml/min；
设置检测 波长为215nm；
柱温采用25℃~ 35℃；
步骤三，进样检测：采用自动进样或手动进样，分别将杂质 A定位溶液、杂质B定位溶液、杂质C定位溶液、系统适用性溶液、供试品溶液进样检测，分别得到杂质 A定位溶液谱图、杂质B定位溶液谱图、杂质 C定位溶液谱图、系统适用性溶液谱图、供试品溶液谱图；
步骤四，数据处理：
定性分析：根据杂质 A定位溶液谱图、杂质B定位溶液谱图、杂质 C定位溶液谱图，得到杂质A 的保留时间、杂质B的保留时间、杂质C的保留时间，将系统适用性溶液谱图、供试品溶液谱图中的各个峰进行归属，判断供试品溶液中含有的帕拉米韦中间体异构体；
定量分析：根据供试品谱图中帕拉米韦中间体、杂质 A 、杂质B 、杂质C的峰面积或峰高，用归一化法计算各组分的含量；
其中，步骤一和步骤二没有先后顺序。
2.根据权利要求 1所述的方法，其特征在于：所述帕拉米韦中间体粗样品在供试品溶液中的浓度为0.7~5 mg/ml 。
3.根据权利要求 1所述的方法，其特征在于：步骤一还包括空白溶液的配制 ，所述空白溶液是流动相所用的同种异丙醇和正己烷的混合溶液。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤三还包括空白溶液的进样检测，得到空白溶液谱图。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：步骤四还包括分析空白溶液谱图，该空白溶液谱图中的峰为溶剂峰，进行定量分析时，忽略所述溶剂峰在供试品溶液谱图中的峰面积或峰高。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112279788A (zh) * 2020-10-14 2021-01-29 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质b及其制备方法和用途
CN112834637B (zh) * 2020-12-30 2023-08-04 日照正济药业有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦中间体i的方法
CN112763623B (zh) * 2020-12-30 2022-11-08 江苏正济药业股份有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦三水合物的方法
CN114295747B (zh) * 2021-12-30 2023-10-20 苏州正济药业有限公司 一种帕拉米韦起始物料及杂质的分析方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN110294693A (zh) * 2019-07-11 2019-10-01 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102011117128A1 (de) * 2011-10-28 2013-05-02 Christian-Albrechts-Universität Zu Kiel Verbindungen zur Therapie der Influenza

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102372657A (zh) * 2011-11-14 2012-03-14 暨南大学 一种抗流感及禽流感病毒药物帕拉米韦的合成方法
CN110294693A (zh) * 2019-07-11 2019-10-01 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
High-performance liquid chromatographic enantioseparation of isoxazoline-fused 2-aminocyclopentanecarboxylic acids on a chiral ligand-exchange stationary phase;Zsanett Gecse等;《J. Sep. Sci.》;20130411;第36卷;1335-1342 *
帕拉米韦制备过程中手性杂质的控制;张村子 等;《精细化工中间体》;20120831;第42卷(第4期);45-48 *
神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦的合成及其抗禽流感病毒药效;陈建新 等;《中国抗生素杂志》;20090825;第34卷(第08期);475-478 *
顺式-4-氨基环戊-2-烯-1-羧酸的手性拆分;王瑞彬 等;《合成化学》;20111220;第19卷(第06期);812-814 *

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