CN110294693A - 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途 - Google Patents

一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN110294693A
CN110294693A CN201910625319.6A CN201910625319A CN110294693A CN 110294693 A CN110294693 A CN 110294693A CN 201910625319 A CN201910625319 A CN 201910625319A CN 110294693 A CN110294693 A CN 110294693A
Authority
CN
China
Prior art keywords
peramivir
impurity
preparation
solvent
water
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910625319.6A
Other languages
English (en)
Inventor
陈东
田天恩
朱冉冉
王建耀
康兴凯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Haiyan Pharmaceutical Industry Co Ltd Yangzijiang Pharmaceutical Ind
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Original Assignee
Beijing Haiyan Pharmaceutical Industry Co Ltd Yangzijiang Pharmaceutical Ind
Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Haiyan Pharmaceutical Industry Co Ltd Yangzijiang Pharmaceutical Ind, Yangtze River Pharmaceutical Group Co Ltd filed Critical Beijing Haiyan Pharmaceutical Industry Co Ltd Yangzijiang Pharmaceutical Ind
Priority to CN201910625319.6A priority Critical patent/CN110294693A/zh
Publication of CN110294693A publication Critical patent/CN110294693A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C261/00—Derivatives of cyanic acid
    • C07C261/04—Cyanamides
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/06—Preparation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种帕拉米韦杂质A及其制备方法和用途。所述帕拉米韦杂质A如式(I)所示。所述制备方法通过无机碱及有机碱处理帕拉米韦，得到了纯度较高的杂质A粗品，经过精制，析晶，干燥制得帕拉米韦杂质A。本发明的制备方法得到的杂质的纯度大于95.0％，该方法对于帕拉米韦的杂质研究及安全性用药有很大指导意义。

Description

一种帕拉米韦杂质A及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及但不限于药物化学领域，特别是涉及一种帕拉米韦杂质A及其制备方法和用途。
背景技术
帕拉米韦，化学名称为：(1S,2S,3S,4R)-3-[(S)-1-乙酰氨基-2-乙基丁基]-4-胍基-2-羟基环戊烷-1-羧酸；是一种以流感病毒表面糖蛋白神经氨酸酶为作用靶点的神经氨酸酶抑制剂，是首款获批的作为单次静脉注射使用的神经氨酸酶抑制剂。帕拉米韦适用于年龄在18岁及以上患有急性无并发症流感并仅有两天流感症状的患者，现有临床试验数据证明其对甲型流感和乙型流感有效。
根据国际公认的药品注册要符合人用药品注册技术国际协调会(ICH)及欧洲药典等的要求，其对药物中杂质需要进行严格控制，ICH要求对原料药在合成，精制和储存过程中最有可能产生的实际存在的和潜在的杂质进行概述，如不对这些杂质进行严格控制，可能对人体产生严重的毒副作用。可见杂质的研究对药品质量和患者安全用药有着重要的意义。
目前，已知的帕拉米韦的杂质包括杂质1-10：
发明内容
以下是对本文详细描述的主题的概述。本概述并非是为了限制权利要求的保护范围。
本发明人通过对帕拉米韦的杂质研究过程中，发现了帕拉米韦杂质A，未见其他文献中有关该杂质的相关报道。
帕拉米韦杂质A是帕拉米韦制备过程中产生的杂质，同时，目前未有文献报道对该杂质进行研究和合成，通过控制该杂质在制备过程中的含量，有利于用药的安全性；此外，本发明合成得到的杂质A纯度较高，可作为杂质研究的对照品用于帕拉米韦含量测定，对控制帕拉米韦原料药及其制剂杂质研究有重要意义。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种的帕拉米韦杂质A，所述帕拉米韦杂质A的结构如(I)式所示。
在本申请中，所述帕拉米韦杂质A结构中(R)表示R-构型，而(S)表示S-构型。
另一方面，本发明提供了上述帕拉米韦杂质A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)帕拉米韦在碱性条件下反应，得到反应液；
(2)步骤(1)得到的反应液经过调节pH值，析晶，过滤，以及重结晶而得到所述帕拉米韦杂质A；
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述的反应是在溶剂1中进行的，其中，所述的溶剂1为水、或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂，所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、和二甲亚砜等中的一种或多种；优选地，所述溶剂1为水、或者水与甲醇的混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中水与水溶性有机溶剂的体积比为1:1～1:5，更优选地，为1:1。
在本发明的实施方案中，帕拉米韦与溶剂1的重量体积比为1:2～1:10(单位为Kg：L)，优选地，为1:2～1:5(单位为Kg：L)。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述碱性条件下是指在碱的存在下，所述碱可选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、和N,N-二异丙基乙胺等中的一种或多种，优选地，所述碱为叔丁醇钠、或氢氧化钠。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中所述反应的温度在20℃至100℃范围内，优选地，在40℃至60℃范围内。
在本发明的实施方案中，步骤(2)中所述调节pH是指用酸调节所述反应液的pH值，所述的酸可选自盐酸、磷酸、和硫酸中一种或多种；所述调节的pH值为4～6，优选地，为5～6。
在本发明的实施方案中，步骤(2)中所述重结晶所用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙腈等，优选地，重结晶溶剂为乙醇。
在本发明的实施方案中，步骤(1)中的帕拉米韦与步骤(2)中重结晶所用的重结晶溶剂的重量体积比为1:2～1:10(单位为Kg：L)，优选1:2～1:6(单位为Kg：L)。
在本发明的实施方案中，步骤(2)中所述重结晶的温度为20℃～100℃，优选地，为70℃～80℃。
在本发明的实施方案中，步骤(2)中所述析晶的温度为0～30℃，优选地，为0～10℃。
在本发明的实施方案中，步骤(2)中在析晶和重结晶后还包括干燥，所述干燥的温度为30～70℃，优选地，为40～50℃。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了上述帕拉米韦杂质A的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将帕拉米韦加入到水和甲醇的混合溶剂中，加入氢氧化钠或叔丁醇钠，升温至50-60℃搅拌4h，反应完毕停止搅拌，得到反应液；
其中，优选地，水与甲醇的体积比为1:1；帕拉米韦与甲醇水混合溶剂的重量体积比为1:5(单位为Kg：L)；帕拉米韦与氢氧化钠或叔丁醇钠的摩尔比为1:2；
(2)步骤(1)得到的反应液用4mol/L的酸调pH至5～6，有白色固体析出，降温至0～10℃搅拌析晶2h；过滤得到固体并在40～50℃下鼓风烘干，得到杂质A粗品；杂质A粗品加入乙醇，升温至70-80℃回流溶解，然后降温至0～10℃重结晶1h；过滤，滤饼在40～50℃下鼓风烘干，得到杂质A；
其中，优选地，步骤(1)中帕拉米韦与步骤(2)中乙醇的重量体积比为1:2～1:10(单位为Kg：L)，优选1:2～1:6(单位为Kg：L)。
第三方面，本发明提供了上述帕拉米韦杂质A在帕拉米韦原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。
将所得到的纯度约95.0％的杂质A成品，测定HPLC方法，出峰位置相对保留时间0.65与杂质1出峰时间相同，将该杂质加入到帕拉米韦样品中进行测定，帕拉米韦中该杂质显著加强，证明获得该杂质与样品中的杂质为同一物质。
本发明的有益效果在于：
1.本发明对帕拉米韦的杂质A进行了解析，对其形成过程进行了推导，并设计了合成路线获得了该杂质的单体，对制定和提高帕拉米韦的质量标准提供了有效的数据支持，为帕拉米韦的用药安全提供了有效保障。
2.依照制备方法制备的杂质纯度≥95.0％，与帕拉米韦能够进行有效分离，将该杂质加入到帕拉米韦样品中进行测定，帕拉米韦中该杂质峰显著加强，证明获得该杂质与样品中的杂质为同一物质。
3.将该杂质进行质谱测定，MS中有[M+1]峰270.17，MS中的[M+Na]为292.15，相应的分子量为269.34。
本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。本发明的目的和其他优点可通过在说明书、权利要求书以及附图中所特别指出的结构来实现和获得。
附图说明
附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
图1表示的是帕拉米韦杂质A的HPLC图谱。
图2表示的是帕拉米韦中杂质A的HPLC图谱。
具体实施方式
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚明白，下文中将对本发明的实施例进行详细说明。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
在本申请实施案例中，所用仪器型号如下：
核磁共振仪：Bruker-500MHz核磁共振仪(溶剂为DMSO-d6,TMS为内标)。
质谱仪：仪器型号：micrOTOF-Q 10260，离子化方式：ESI(+)。
HPLC仪器：高效液相Agilent 1260，DAD检测器；条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲液(3％磷酸调pH＝4.0±0.05)－甲醇(80：20)为流动相A；以0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲液(3％磷酸调pH＝4.0±0.05)－甲醇(30：70)为流动相B，进行梯度洗脱，流速1.0ml/min，检测波长210nm。
梯度如下:
实施例1
将10g帕拉米韦加入到25ml的水和25ml甲醇，加毕，加入叔丁醇钠5.81g，升温至50-60℃搅拌4h，停止搅拌，得到反应液；
将反应液用4mol/L的醋酸调pH至5～6，有白色固体析出，降温至0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼10ml甲醇洗涤。得到固体40～50℃鼓风烘干，得到约5g白色固体。
将得到5g白色固体加入25ml乙醇，升温至70-80℃回流溶解，然后快速降温至0～10℃重结晶1h。过滤，滤饼40～50℃鼓风烘干，得到2.5g白色固体。(收率26.4％，HPLC纯度：95.12％)。
实施例2
将10g帕拉米韦加入到25ml的水和25ml甲醇，加毕，加入氢氧化钠2.42g，升温至50-60℃搅拌4h，停止搅拌，得到反应液。
将反应液用4mol/L的盐酸调pH至5～6，有白色固体析出，降温至0～10℃搅拌析晶2h。过滤，滤饼10ml甲醇洗涤。得到固体40～50℃鼓风烘干，得到约5g白色固体。
将得到5g白色固体加入25ml异丙醇，升温至70-80℃回流溶解，然后快速降温至0～10℃重结晶1h。过滤，滤饼40～50℃鼓风烘干，得到3g白色固体。(收率31.7％，HPLC纯度：95.43％，见图1；MS：m/z270.1715)。
H1NMR(500MHz,DMSO-d6)δ(ppm)1.21(s,6H,-CH3),1.45(m,4H,-CH2),10.17(s,1H,-COOH)，1.36(s，1H，-CH)1.54～1.56(d,2H,-CH2)，2.19(s,1H,-CH)，3.61(d，1H，-CH)，4.21(s，1H，-CH)，4.83(d，1H,-NH)，8.08(d，2H，NH2)，7.97(s，1H，-OH)。
图1的HPLC图谱的具体情况如下：
名称 出峰时间(min) 峰面积 含量(％) 峰宽(sec) 峰高
N/A 2.747 8451 0.579 10.000 1564
N/A 13.748 24157 1.655 14.000 3500
N/A 13.909 34059 2.333 22.400 4195
杂质A 14.739 1392979 95.433 44.800 153863
本发明根据专利WO0100571A1及J.Org.Chem.2003,68,6591-6596文献报道的工艺，制备得到帕拉米韦，并检测该帕拉米韦的HPLC图谱，如图2所示，其中，帕拉米韦及其杂质A的HPLC图谱具体情况如下：
名称 出峰时间(min) 峰面积 含量(％) 峰宽(sec) 峰高
N/A 4.715 6776 0.041 20.800 1124
N/A 13.231 131390 0.801 28.800 16304
N/A 13.719 17088 0.104 19.200 1635
N/A 13.906 9663 0.060 18.400 1278
杂质A 14.732 216456 1.320 38.800 23974
N/A 18.955 33541 0.205 53.200 1676
N/A 20.566 36716 0.215 44.000 2226
帕拉米韦 22.539 15862842 96.760 92.000 870125
N/A 29.615 23997 0.146 37.200 1035
虽然本申请所揭露的实施方式如上，但所述的内容仅为便于理解本申请而采用的实施方式，并非用以限定本申请。任何本申请所属领域内的技术人员，在不脱离本申请所揭露的精神和范围的前提下，可以在实施的形式及细节上进行任何的修改与变化，但本申请的专利保护范围，仍须以所附的权利要求书所界定的范围为准。

Claims (10)

1.一种帕拉米韦杂质A，结构如(I)式所示：
2.如权利要求1所述的帕拉米韦杂质A的制备方法，包括如下步骤：
(1)帕拉米韦在碱性条件下反应，得到反应液；
(2)步骤(1)得到的反应液经过调节pH值，析晶，过滤，以及重结晶而得到所述帕拉米韦杂质A；
3.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述的反应是在溶剂1中进行的，其中，所述的溶剂1为水、或水与水溶性有机溶剂的混合溶剂，所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、和二甲亚砜中的一种或多种；优选地，所述溶剂1为水、或者水与甲醇的混合溶剂；优选地，所述混合溶剂中水与水溶性有机溶剂的体积比为1:1～1:5，更优选地，为1:1；
可选地，所述碱性条件下是指在碱的存在下，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，优选地，所述碱为叔丁醇钠、或氢氧化钠。
4.如权利要求2所述的制备方法，其中，步骤(1)中所述反应的温度在20℃至100℃范围内，优选地，在40℃至60℃范围内。
5.如权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述调节pH是指用酸调节所述反应液的pH值，所述的酸选自盐酸、磷酸和硫酸中一种或多种；所述调节的pH值为4～6，优选地，为5～6。
6.如权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述重结晶所用的重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、或乙腈，优选地，重结晶溶剂为乙醇。
7.如权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(1)中的帕拉米韦与步骤(2)中重结晶所用的重结晶溶剂的重量体积比为1:2～1:10，单位为Kg：L，优选1:2～1:6，单位为Kg：L。
8.如权利要求2至4中任一项所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述重结晶的温度为20℃～100℃，优选地，为70℃～80℃；
可选地，所述析晶的温度为0～30℃，优选地，为0～10℃；
可选地，步骤(2)在析晶和重结晶后还包括干燥，所述干燥的温度为30～70℃，优选地，为40～50℃。
9.如权利要求2所述的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)将帕拉米韦加入到水和甲醇的混合溶剂中，加入氢氧化钠或叔丁醇钠，升温至50-60℃搅拌4h，反应完毕停止搅拌，得到反应液；
(2)步骤(1)得到的反应液用4mol/L的酸调pH至5～6，有白色固体析出，降温至0～10℃搅拌析晶2h；过滤得到固体并在40～50℃下鼓风烘干，得到杂质A粗品；杂质A粗品加入乙醇，升温至70-80℃回流溶解，然后降温至0～10℃重结晶1h；过滤，滤饼在40～50℃下鼓风烘干，得到杂质A。
10.如权利要求1所述帕拉米韦杂质A在帕拉米韦原料药或制剂的质量控制中作为对照品的用途。
CN201910625319.6A 2019-07-11 2019-07-11 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途 Pending CN110294693A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910625319.6A CN110294693A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910625319.6A CN110294693A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110294693A true CN110294693A (zh) 2019-10-01

Family

ID=68030965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910625319.6A Pending CN110294693A (zh) 2019-07-11 2019-07-11 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110294693A (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111983074A (zh) * 2020-08-17 2020-11-24 苏州正济药业有限公司 一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法
CN112266342A (zh) * 2020-10-14 2021-01-26 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质m及其制备方法和用途
CN112279788A (zh) * 2020-10-14 2021-01-29 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质b及其制备方法和用途
CN112724046A (zh) * 2020-10-14 2021-04-30 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质f及其制备方法和用途
CN112763623A (zh) * 2020-12-30 2021-05-07 江苏正济药业股份有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦三水合物的方法
CN112834637A (zh) * 2020-12-30 2021-05-25 日照正济药业有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦中间体i的方法
CN114384193A (zh) * 2020-10-19 2022-04-22 南京正济医药研究有限公司 一种帕拉米韦手性异构体的检测方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103524383A (zh) * 2013-10-10 2014-01-22 山东罗欣药业股份有限公司 一种制备帕拉米韦的方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
H. W. GELUK ET AL.: "Synthesis and Antiviral Properties of 1-Adamantylguanidine. A Modified Method for Preparing t-Alkylguanidines", 《JOURNAL OF THE MEDICINAL CHEMISTRY》 *
POORAN CHAND ET AL.: "Systematic Structure-Based Design and Stereoselective Synthesis of Novel Multisubstituted Cyclopentane Derivatives with Potent Antiinfluenza Activity", 《JOURNAL OF THE MEDICINAL CHEMISTRY》 *
张村子等: "帕拉米韦制备过程中手性杂质的控制", 《精细化工中间体》 *
李勤耕等: "《有机化学》", 31 August 2007, 第四军医大学出版社 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111983074A (zh) * 2020-08-17 2020-11-24 苏州正济药业有限公司 一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法
CN111983074B (zh) * 2020-08-17 2022-08-05 苏州正济药业有限公司 一种用高效液相色谱测定帕拉米韦中间体异构体的方法
CN112266342A (zh) * 2020-10-14 2021-01-26 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质m及其制备方法和用途
CN112279788A (zh) * 2020-10-14 2021-01-29 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质b及其制备方法和用途
CN112724046A (zh) * 2020-10-14 2021-04-30 天津应天成科技有限公司 一种帕拉米韦杂质f及其制备方法和用途
CN114384193A (zh) * 2020-10-19 2022-04-22 南京正济医药研究有限公司 一种帕拉米韦手性异构体的检测方法
CN114384193B (zh) * 2020-10-19 2023-09-29 南京正济医药研究有限公司 一种帕拉米韦手性异构体的检测方法
CN112763623A (zh) * 2020-12-30 2021-05-07 江苏正济药业股份有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦三水合物的方法
CN112834637A (zh) * 2020-12-30 2021-05-25 日照正济药业有限公司 反相高效液相色谱检测帕拉米韦中间体i的方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110294693A (zh) 一种帕拉米韦杂质a及其制备方法和用途
ES2806034T3 (es) Acidos carboxílicos de cannabinoide, sales de ácidos carboxílicos de cannabinoide, su preparación y aplicaciones
CN109721527B (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
ES2320172T3 (es) Procedimiento para la produccion de 5-(4-(4-(5-ciano-3-indolil)-butil)-1-piperazinil)-benzofuran-2-carboxamida.
BR112020009210A2 (pt) processos para a preparação de compostos derivados de benzodiazepin-2-ona e benzoazepin-2-ona
ES2492645T3 (es) Un procedimiento mejorado para la preparación de hidrocloruro de erlotinib
AU2014295144B2 (en) Salts of Dasatinib in crystalline form
CN114805478A (zh) 氘代拟肽类化合物及其用途
CN100471857C (zh) 嘌呤衍生物
CN107759591A (zh) Grapiprant的结晶形式
CN109096219B (zh) 一种新型抗pd-l1化合物、其应用及含其的组合物
CN105273023B (zh) 一种阿糖胞苷5’-o-l-缬氨酸酯盐酸盐的制备方法
CN106905193B (zh) 芳酰基胍基奥司他韦羧酸衍生物及其制备方法和应用
ES2319421T3 (es) Benzofuran oxietilaminas como farmacos antidepresivos y farmacos asioliticos.
CN106795174A (zh) 一种抗病毒活性双氮氧杂环螺二酮哌嗪生物碱衍生物及其制备方法
US20090069562A1 (en) Process for the preparation of alfuzosin
CN108822054B (zh) 盐酸奥达特罗晶型c及其制备方法
CN114456170B (zh) 一种稳定同位素标记甲氨蝶呤内标试剂的制备方法
CN105820071A (zh) 一种n-{4-[3-（4-溴-苯基）-脲基甲基]-2,5-二乙氧基-苯基}-甲磺酰胺新化合物、制备方法及用途
CN113444137B (zh) 17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法
CN104725349A (zh) 阿格列汀盐酸盐多晶a型晶体、其制备方法及生产用途
CN103748098B (zh) 用于治疗或预防呼吸道合胞病毒疾病的化合物
WO2023077977A1 (zh) 秋水仙碱衍生物的制备方法及其用途
CN109096218B (zh) 盐酸奥达特罗晶型a及其制备方法
CN109748837B (zh) 一种4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20191001