CN113444137B - 17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种使用布地奈德制备17‑脱氧泼尼松龙的16，21‑环状半缩醛的方法。所述合成方法工艺路线简单、操作方便、收率较高；合成的布地奈德杂质17‑脱氧泼尼松龙的16，21‑环状半缩醛可作为布地奈德的检测及研究用对照品，应用于布地奈德及其相关制剂的质量控制，控制布地奈德原料药或者其制剂的纯度。
Description
技术领域
本发明属于药物杂质合成领域，特别涉及一种布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。
背景技术
布地奈德是一种新型的吸入式糖皮质激素类哮喘治疗药，属于肾上腺皮质激素类药。布地奈德最早在1981年由阿斯利康制药公司研发上市，是一种非卤化糖皮质激素，具有很强的局部抗炎作用，能抑制早期的支气管痉挛及晚期的变态反应，是治疗过敏性哮喘的重要药物之一。其在同类药品中具有高效的局部抗炎作用，药效比丙酸倍氯米松和其他糖皮质激素明显强，作用时间长且无全身肾上腺皮质激素作用，更适用于局部用药，是以气雾剂吸入治疗哮喘和喷雾于鼻腔治疗过敏反应的一线药物。
目前，布地奈德主要以气雾剂和混悬液两种不同的剂型分别用于治疗哮喘和过敏性鼻炎。在我国上市的以布地奈德为活性成份的剂型主要有鼻喷雾剂、粉吸入剂、吸入用混悬液、吸入气雾剂、吸入粉雾剂、气雾剂等。其中，鼻喷雾剂、粉吸入剂和吸入用混悬液在这几种剂型中为主要剂型，但布地奈德鼻喷雾剂、吸入布地奈德混悬液及粉吸入剂目前全部来源入进口，主要原因是我国生产的布地奈德原药料与原研产品仍存在一定的差离。因此，加强对布地奈德原料药的研究对于打破进口药物的垄断具有重要作用。
而杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛作为布地奈德的检测及研究用对照品，在布地奈德原料药及其制剂的质量控制方面有着不可替代的作用。现有技术中还没有一种专门针对布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。
发明内容
为解决现有技术中的不足，本发明提出了一种操作简单、收率高的布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法。
合成路线为：
具体地是，本发明提供了17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法，它包括如下内容：
(1)布地奈德、有机溶剂A、无机酸或有机酸，在含水环境中，加热并控制温度不高于100℃进行反应；
(2)停止反应后，纯化。
该方法中，以布地奈德为原料，在加入有机溶剂和无机酸或有机酸，加热条件下，布地奈德原料发生开环、脱戊羟基，碳基和羟基重排等反应，从而生成杂质；上述合成方法工艺路线简单、操作方便、收率较高；合成的布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛可作为布地奈德的检测及研究用对照品，应用于布地奈德及其相关制剂的质量控制，控制布地奈德原料药或者其制剂的纯度。根据本发明的多种前期实验发现，影响上述反应的关键因素主要包括酸的浓度、酸的用量等。
本发明中，无机酸或有机酸水溶液的浓度需要选取在5％～40％w/v；更进一步可以选自10～35％w/v。
其中，所述布地奈德、酸的质量比为0.5～20。
其中，所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、1,4- 二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种。
另外，溶剂用量要以保证反应原料溶解，本发明中用量一般可以选择8V～20V，进一步可以以8V～15V为宜。
其中，所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一种或多种。
其中，所述所述无机酸为浓硫酸、浓盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种或多种。
本发明中，所述停止反应，可以采用有机合成中的常规方法，例如水浴降温、加入冰水淬灭反应等方法。
所述纯化，可以采用有机合成中的常规纯化手段，例如萃取、重结晶、打浆、层析等一种，也可以是多种手段的联合使用。
所述层析，可以选自常规的层析方法，如柱层析、薄层层析等等，一般可以选用硅胶、聚酰胺等等，纯化中常用的溶剂可以选自二氯甲烷、甲醇、乙腈等溶剂。
当然，还可以使用高效液相色谱中的分析色谱、制备色谱或半制备色谱等方法进行分离纯化，例如，反向制备色谱流动相条件可以选择0.05％TFA水溶液/乙腈＝0％～60％梯度洗脱等等。
本发明首先以布地奈德为原料，加入有机溶剂和有机酸后或无机酸水溶液反应生成化合物17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛。实验结果证明:所述合成方法能够以较高的收率得到纯度高的杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛，且所述合成方法中使用的有机溶剂、有机酸、无机酸等物质均在市面上购买得到，操作简单。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地说明，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
取10.0g布地奈德置于100mL三口瓶中，加入100mL甲醇，称取5.0g硫酸溶于50mL水中，加入反应液中，搅拌溶解后升高温度至40℃，保温反应8～ 16h；反应完毕后，反应液冷却，除去大部分甲醇后，100mL水加入，200mL二氯甲烷进行萃取，收集有机相并将水相继续以200mL二氯甲烷二次萃取，合并两次所得有机相，依次用50mL饱和碳酸氢钠和50mL氯化钠溶液对有机相进行洗涤；对所得有机相进行减压蒸干、常压硅胶柱分离，采用二氯甲烷与甲醇25： 1～10：1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到5.85g类白色固体，即布地奈德杂质17- 脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛，收率70.0％，纯度98.43％。
17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的分子质量为358.1780， [M+H]+＝359.1855,为17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛结合一个质子的离子峰。
1H NMR数据：δ7.31(d,J＝10.0Hz,1H),6.86(d,J＝6.8Hz,1H),6.15(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H), 5.90(s,1H),4.96-4.88(m,1H)，4.80-4.73(m,2H),4.22(brs,1H),2.51-2.50(m, 1H),2.47-2.44(m,1H),2.31(m,1H),2.08-2.01(m,2H),1.85-1.78(m,3H), 1.47-1.38(m,4H),1.24-0.93(m,6H)；1H NMR数据(DMSO-d6+D2O)：δ7.31(d, J＝10.1Hz,1H),6.14(dd,J＝9.9,1.8Hz,1H),5.90(s,1H),4.96-4.82(m,1H), 4.77-4.72(m,1H),4.20(brs,1H),2.51-2.50(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.29(m, 1H),2.04-1.99(m,2H),1.85-1.76(m,3H),1.43-1.36(m,4H),1.21-0.86(m,6H)。
实施例2
取3.5g布地奈德置于250mL三口瓶中，加入50mL四氢呋喃，称取32.6g 36％浓盐酸用32.6mL水稀释后加入反应液中，搅拌溶解后升高温度至50℃，保温反应 4～8h；反应完毕后，反应液冷却，除去大部分四氢呋喃后，35mL水加入，70mL 二氯甲烷进行萃取，收集有机相并将水相继续以70mL二氯甲烷二次萃取，合并两次所得有机相，依次用20mL饱和碳酸氢钠和20mL氯化钠溶液对有机相进行洗涤；对所得有机相进行减压蒸干、常压硅胶柱分离，采用二氯甲烷与甲醇25：1～10： 1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到2.28g类白色固体，即布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛，收率78.2％，纯度97.77％。
实施例3
取2.15g布地奈德置于50mL三口瓶中，加入20mL1,4-二氧六环，称取5.0g 乙酸溶于5mL水中，加入反应液中，搅拌溶解后升高温度至90℃，保温反应6～12h；反应完毕后，反应液冷却，除去大部分1,4-二氧六环后，20mL水加入，40mL二氯甲烷进行萃取，收集有机相并将水相继续以40mL二氯甲烷二次萃取，合并两次所得有机相，依次用15mL饱和碳酸氢钠和15mL氯化钠溶液对有机相进行洗涤；对所得有机相进行减压蒸干、常压硅胶柱分离，采用二氯甲烷与甲醇25：1～10：1 为洗脱剂进行梯度洗脱，得到1.27g类白色固体，即杂质布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛，收率70.9％，纯度97.54％。
实施例4
取4.3g布地奈德置于50mL三口瓶中，加入45mL四氢呋喃，称取4.56g三氟乙酸溶于30mL水中，加入反应液中，搅拌溶解后升高温度至80℃，保温反应6～12h；反应完毕后，反应液冷却，除去大部分四氢呋喃后，50mL水加入，100mL二氯甲烷进行萃取，收集有机相并将水相继续以100mL二氯甲烷二次萃取，合并两次所得有机相，依次用25mL饱和碳酸氢钠和25mL氯化钠溶液对有机相进行洗涤；对所得有机相进行减压蒸干、常压硅胶柱分离，采用二氯甲烷与甲醇25：1～10：1为洗脱剂进行梯度洗脱，得到2.43g类白色固体，即杂质布地奈德杂质17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛，收率67.9％，纯度97.01％。
尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (5)
1.17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛的合成方法，其特征在于，它包括如下内容：
（1）布地奈德、有机溶剂A、无机酸或有机酸，在含水环境中，加热并控制温度不高于100℃进行反应；
（2）停止反应后，纯化；
所述无机酸或有机酸以水溶液形式加入，无机酸或有机酸水溶液的浓度为5%~40%w/v；布地奈德与酸的质量比为0.5～20；
所述有机溶剂A为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、乙二醇、丙酮、1 ,4-二氧六环或四氢呋喃中的一种或多种；
所述有机酸为甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸或甲磺酸中的一种或多种；
所述无机酸为硫酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：无机酸或有机酸水溶液的浓度为10~35% w/v。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为40℃~100℃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述纯化的操作如下：停止反应后的反应液，除去有机溶剂A，以二氯甲烷萃取，有机相经层析得到17-脱氧泼尼松龙的16，21-环状半缩醛。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述层析选自硅胶柱层析或硅胶薄层层析。
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