CN112300050A - 一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备n-甲基-5-羟色胺的方法 - Google Patents
一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备n-甲基-5-羟色胺的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种以5‑羟色胺盐酸盐为原料制备N‑甲基‑5‑羟色胺的方法，首先采用甲乙酐和5‑羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N‑甲基‑5‑羟色胺。本发明使用5‑羟色胺盐酸盐为原料，经伯胺甲酰化和还原氢化，抑制了N,N‑二甲基5‑羟色胺这种双甲基化产物的生成，相较于生物提取的方法得到的含N‑甲基‑5‑羟色胺的混合物在产品纯度上更具有优势，可提供单一纯度较高的N‑甲基‑5‑羟色胺用于医学研究，排除提取物中其它成分对研究结果的影响，改变了生物提取方法中N‑甲基‑5‑羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。
Description
技术领域
本发明涉及N-甲基-5-羟色胺的制备，具体涉及一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法。
背景技术
中药蟾酥为蟾蜍科动物中华大蟾蜍(或黑眶蟾蜍)耳后腺和皮肤腺的干燥分泌物。蟾酥注射液目前已用于临床，蟾酥注射液是采用先进的科学工艺从蟾蜍科动物皮肤腺、耳后腺分泌物中提炼，是采用具有生理活性的水溶性吲哚碱衍生物精制而成，蟾酥注射液清热解毒，用于急性、慢性化脓性感染；亦可作为抗肿瘤辅助用药。为了分析蟾酥注射液的化学成分，已有学者对蟾酥水溶性部分进行了化学成分研究。将蟾酥水溶性部分经树脂柱、制备薄层色谱和高效液相色谱分离，再通过理化性质分析和光谱质谱数据解析，确定其内含有蟾毒色胺、蟾毒色胺内盐、5-羟色胺、和N-甲基-5-羟色胺，此类化合物具有很强的生物活性。
在动物体中发现的N-甲基-5-羟色胺具有高生物活性，但现有技术中未见有高纯度的N-甲基-5-羟色胺被提取制备，以5-羟色胺盐酸盐为底物反应合成N-甲基-5-羟色胺的方法少有报道，因5-羟色胺盐酸盐反应基团为伯胺-NH2，按照经典Eschweiler-clark甲基化反应，伯胺用甲醛和甲酸进行还原甲基化，其中甲酸作为还原剂是氢供体。此法所用试剂廉价易得实验操作简单，但此反应生成仲胺后，会继续与HCOOH/HCHO作用，继而生成叔胺化合物，使得反应不易控制在单甲基取代阶段。专利CN 102219725 B中提到的以5-羟色胺盐酸盐为原料，采用甲醛水溶液和氰基硼氢化钠进行甲基化的方法，得到的N,N-二甲基-5-羟色胺也是伯胺双甲基化产物。
综上所述，以化学反应合成难以得到成分单一的伯胺单甲基化产物，会同时生成N,N-二甲基-5-羟色胺这种双甲基化的产物，在后处理分离过程中难以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺。因此，提供一种可以制备高纯度N-甲基-5-羟色胺化合物的方法，便于医学研究人员更好的进行药物药理实验，并为其得以产业化生产显得尤为必要。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，使用5-羟色胺盐酸盐为原料，经伯胺甲酰化和还原氢化，以得到高纯度的N-甲基-5-羟色胺化合物，改变生物提取方法中N-甲基-5-羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。
本发明提供一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，首先采用甲乙酐和5-羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N-甲基-5-羟色胺。
进一步地，包括以下步骤：
(1)将5-羟色胺盐酸盐溶于第一有机溶剂中，加入吡啶，搅拌反应得反应液a；
(2)将步骤(1)制得的反应液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完毕后保持溶液温度10-15℃反应得反应液b；
(3)搅拌条件下向步骤(2)所得反应液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋转蒸发所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物，即为伯胺的单甲酰化产物；反应过程如下：
(4)将步骤(3)所得含化合物(A)的棕黄色粘稠状物置于第二有机溶剂中，搅拌反应得反应液c；
(5)惰性氛围下向步骤(4)所得反应液c中分次加入氢化铝锂，升温至回流，回流反应后降温到0-10℃加水淬灭反应，过滤得滤液；滤液经减压旋蒸得N-甲基-5-羟色胺粗产物；反应过程如下：
(6)使用洗脱剂对步骤(5)所得N-甲基-5-羟色胺粗产物进行硅胶柱层析纯化，收集洗脱液经减压旋蒸，得到化合物(B)N-甲基-5-羟色胺。摩尔收率32.1％-39.8％，HPLC纯度＞98％。
进一步地，所述步骤(1)中第一有机溶剂为DMF溶剂，第一有机溶剂和5-羟色胺盐酸盐的质量比为32:1-35:1；吡啶与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为2.5:1-3.5:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min。
进一步地，所述步骤(2)中甲乙酐溶液与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为1.1:1-1.3:1；甲乙酐溶液滴加时间20-30min，滴加过程中保持反应液温度10-15℃；滴加完毕后反应时间1.5-2h。
进一步地，所述步骤(3)中水与第一有机溶剂的体积比为2:3，二氯甲烷分3-5次萃取，二氯甲烷总量与加入水量体积为3:1；旋转蒸发条件：真空-0.098Mpa，温度30-40℃下减压旋蒸至干。
进一步地，所述步骤(4)中第二有机溶剂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为85:1-90:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，所述步骤(5)中，在氮气保护状态下于20-25℃，向反应液c中分次加入氢化铝锂；氢化铝锂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为1.11:1-1.48:1，氢化铝锂总加入时间20-30min；升温至回流过程中，升温速率3-5℃/min，回流反应时间4-6h。
进一步地，所述步骤(5)中，加水淬灭反应包括以下步骤：在搅拌下滴加去离子水猝灭反应，去离子水与氢化铝锂质量比1:1，然后滴加15％氢氧化钠水溶液,15％氢氧化钠水溶液与氢化铝锂质量比1:1，随后再次加入去离子水，去离子水加入量与氢化铝锂质量比3:1，滴加完成保持0-10℃搅拌10-15min，过滤得滤液；减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
进一步地，所述步骤(6)中，洗脱剂为，体积比，二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1，减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明以5-羟色胺盐酸盐为原料，第一步采用甲乙酐进行甲酰化反应，因甲酰胺的活性较低和甲酰基位阻的影响，使5-羟色胺盐酸盐只生成伯胺的单甲酰化产物即化合物(A),然后再经氢化铝锂还原制得高纯度的N-甲基-5-羟色胺化合物，抑制了N,N-二甲基5-羟色胺这种双甲基化产物的生成，并相较于生物提取的方法得到的含N-甲基-5-羟色胺的混合物在产品纯度上更具有优势，可提供单一纯度较高的N-甲基-5-羟色胺用于医学研究，排除提取物中其它成分对研究结果的影响，改变了生物提取方法中N-甲基-5-羟色胺有效成分含量低，组分复杂的现状。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的产物的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合附图进一步说明本发明的实施例，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本申请说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1：
向2L三口烧瓶中加入716ml DMF溶剂，搅拌下加入5-羟色胺盐酸盐21.26g(0.100mol)再将20.14ml(0.250mol)吡啶加入三口烧瓶中，保持温度25℃，搅拌20min。然后将三口烧瓶放入冰水浴，将反应液降温至10℃，然后向三口烧瓶中滴加甲乙酐溶液9.7g，(0.110mol)，滴加过程控制反应温度在12-15℃内，滴加时间20min。滴加完毕保持12-15℃继续反应2h。
然后在搅拌下加入去离子水477mL，再加入286ml二氯甲烷，搅拌10min后静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，然后再加入286ml二氯甲烷，搅拌10min后静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，重复此萃取操作共4次，加入二氯甲烷总量为1431ml，将萃取得到的二氯甲烷相全部转入旋转蒸发器中，真空-0.098Mpa，温度30℃下减压旋蒸至干，得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物17.2g。
将旋干得到的棕黄色粘稠状物17.2g，加入1465ml四氢呋喃溶剂，于25℃下搅拌10min使粘稠物溶解，然后将溶液转移至氮气保护装置中。在氮气保护状态中于20℃下，向体系中分批次加入氢化铝锂19.30g，加入时间20min，加料完毕以3℃/min升温速度逐步升温至回流，保持回流继续反应6h。
然后将反应装置用冰水浴降温到0℃，在不断搅拌下缓慢滴加19.30mL去离子水，然后缓慢滴加15％氢氧化钠水溶液19.30mL，随后在缓慢加入58mL水，整个过程保持温度范围0-10℃。继续保持0-10℃搅拌10min，最后将反应液经布氏漏斗抽滤。
将得到的上述滤液经-0.098Mpa，40℃减压旋蒸至干,得到含化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的棕色粘稠物14.2g。然后向其中加入30ml甲醇和14g柱层析硅胶，搅拌5min后经-0.098Mpa，40℃减压旋蒸至干，得到硅胶和产物混合样。将硅胶和产物混合样加入已装填好柱层析硅胶的硅胶柱中，然后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1作为洗脱剂进行柱分离纯化，经TLC监测收集含目标产物化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的溶液，将收集到的洗脱液经-0.098Mpa，30℃减压旋蒸至干，得到淡黄色粘稠状化合物(B)N-甲基-5-羟色胺6.16g(产物的核磁氢谱见图1，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.44(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.80(d,J＝2.3Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),3.17(s,2H),2.72(s,4H),2.32(s,3H))，摩尔收率32.4％，HPLC纯度98.08％。
实施例2：
向2L三口烧瓶中加入830ml DMF溶剂，搅拌下加入5-羟色胺盐酸盐21.26g(0.100mol)再将28.19ml(0.350mol)吡啶加入三口烧瓶中，保持温度20℃，搅拌10min。然后将三口烧瓶放入冰水浴，将反应液降温至10℃，然后向三口烧瓶中滴加甲乙酐溶液11.44g，(0.130mol)，滴加过程控制反应温度在10-13℃内，滴加时间30min。滴加完毕保持10-13℃继续反应1.5h。
然后在搅拌下加入去离子水550mL，再加入330ml二氯甲烷，搅拌10min静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，然后再加入330ml二氯甲烷，搅拌10min静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，重复此萃取操作共4次，加入二氯甲烷总量为1650ml，将萃取得到的二氯甲烷相全部转入旋转蒸发器中，真空-0.098Mpa，温度40℃下减压旋蒸至干，得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物17.6g。
将旋干得到的棕黄色粘稠状物17.6g，加入1785ml四氢呋喃溶剂，于20℃下搅拌10min使粘稠物溶解，然后将溶液转移至氮气保护装置中。在氮气保护状态中于25℃下，向体系中分批次加入氢化铝锂26.04g，加入时间30min，加料完毕以5℃/min升温速度逐步升温至回流，保持回流继续反应4h。
然后将反应装置用冰水浴降温到0℃，在不断搅拌下缓慢滴加26.04mL去离子水，然后缓慢滴加15％氢氧化钠水溶液26.04mL，随后在缓慢加入78.12mL水，整个过程保持温度范围0-10℃。继续保持0-10℃搅拌15min，最后将反应液经布氏漏斗抽滤。
将得到的上述滤液经-0.098Mpa，50℃减压旋蒸至干,得到含化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的棕色粘稠物14.8g。然后向其中加入30ml甲醇和15g柱层析硅胶，搅拌5min后经-0.098Mpa，40℃减压旋蒸至干，得到硅胶和产物混合样。将硅胶和产物混合样加入已装填好柱层析硅胶的硅胶柱中，然后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1作为洗脱剂进行柱分离纯化，经TLC监测收集含目标产物化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的溶液，将收集到的洗脱液经-0.098Mpa，30℃减压旋蒸至干，得到淡黄色粘稠状化合物(B)N-甲基-5-羟色胺6.48g，摩尔收率34.1％，HPLC纯度98.03％。
实施例3：
向2L三口烧瓶中加入780ml DMF溶剂，搅拌下加入5-羟色胺盐酸盐21.26g(0.100mol)后再将24.16ml(0.300mol)吡啶加入三口烧瓶中，保持温度20℃，搅拌10min。然后将三口烧瓶放入冰水浴，将反应液降温至10℃，然后向三口烧瓶中滴加甲乙酐溶液10.56g，(0.120mol)，滴加过程控制反应温度在12-14℃内，滴加时间30min。滴加完毕保持12-14℃继续反应2h。
然后在搅拌下加入去离子水520mL，再加入312ml二氯甲烷，搅拌10min后静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，然后再加入312ml二氯甲烷，搅拌10min后静置5min，分出下层二氯甲烷有机相，重复此萃取操作共4次，加入二氯甲烷总量为1560ml，将萃取得到的二氯甲烷相全部转入旋转蒸发器中，真空-0.098Mpa，温度40℃下减压旋蒸至干，得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物18.9g。
将旋干得到的棕黄色粘稠状物18.9g，加入1870ml四氢呋喃溶剂，于25℃下搅拌10min使粘稠物溶解，然后将溶液转移至氮气保护装置中。在氮气保护状态中于25℃下，向体系中分批次加入氢化铝锂24.57g，加入时间30min，加料完毕以5℃/min升温速度逐步升温至回流，保持回流继续反应4h。
然后将反应装置用冰水浴降温到0℃，在不断搅拌下缓慢滴加24.57mL去离子水，然后缓慢滴加15％氢氧化钠水溶液24.57mL，随后在缓慢加入73.71mL水，整个过程保持温度范围0-10℃。继续保持0-10℃搅拌15min，最后将反应液经布氏漏斗抽滤。
将得到的上述滤液经-0.098Mpa，50℃减压旋蒸至干,得到含化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的棕色粘稠物16.1g。然后向其中加入30ml甲醇和16g柱层析硅胶，搅拌5min后经-0.098Mpa，40℃减压旋蒸至干，得到硅胶和产物混合样。将硅胶和产物混合样加入已装填好柱层析硅胶的硅胶柱中，然后用二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1作为洗脱剂进行柱分离纯化，经TLC监测收集含目标产物化合物(B)N-甲基-5-羟色胺的溶液，将收集到的洗脱液经-0.098Mpa，30℃减压旋蒸至干，得到淡黄色粘稠状化合物(B)N-甲基-5-羟色胺7.42g，摩尔收率39.1％，HPLC纯度98.07％。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，首先采用甲乙酐和5-羟色胺盐酸盐进行甲酰化反应生成伯胺的单甲酰化产物；然后再经氢化铝锂还原制得N-甲基-5-羟色胺。
2.根据权利要求1所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将5-羟色胺盐酸盐溶于第一有机溶剂中，加入吡啶，搅拌反应得反应液a；
(2)将步骤(1)制得的反应液a降至10℃，滴加甲乙酐溶液，滴加完毕后保持溶液温度10-15℃反应得反应液b；
(3)搅拌条件下向步骤(2)所得反应液b中加入水，然后用二氯甲烷萃取，旋转蒸发所得二氯甲烷相得到含化合物(A)的棕黄色粘稠状物，即为伯胺的单甲酰化产物；
(4)将步骤(3)所得含化合物(A)的棕黄色粘稠状物置于第二有机溶剂中，搅拌反应得反应液c；
(5)惰性氛围下向步骤(4)所得反应液c中分次加入氢化铝锂，升温至回流，回流反应后降温到0-10℃加水淬灭反应，过滤得滤液；滤液经减压旋蒸得N-甲基-5-羟色胺粗产物；
(6)使用洗脱剂对步骤(5)所得N-甲基-5-羟色胺粗产物进行硅胶柱层析纯化，收集洗脱液经减压旋蒸，得到化合物(B)N-甲基-5-羟色胺。
3.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(1)中第一有机溶剂为DMF溶剂，第一有机溶剂和5-羟色胺盐酸盐的质量比为32:1-35:1；吡啶与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为2.5:1-3.5:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min。
4.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(2)中甲乙酐溶液与5-羟色胺盐酸盐摩尔比为1.1:1-1.3:1；甲乙酐溶液滴加时间20-30min，滴加过程中保持反应液温度10-15℃；滴加完毕后反应时间1.5-2h。
5.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(3)中水与第一有机溶剂的体积比为2:3，二氯甲烷分3-5次萃取，二氯甲烷总量与加入水量体积为3:1；旋转蒸发条件：真空-0.098Mpa，温度30-40℃下减压旋蒸至干。
6.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(4)中第二有机溶剂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为85:1-90:1；搅拌反应温度20-25℃，时间10-20min；所述第二有机溶剂为四氢呋喃。
7.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，在氮气保护状态下于20-25℃，向反应液c中分次加入氢化铝锂；氢化铝锂与含化合物(A)的棕黄色粘稠状物的质量比为1.11:1-1.48:1，氢化铝锂总加入时间20-30min；升温至回流过程中，升温速率3-5℃/min，回流反应时间4-6h。
8.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(5)中，加水淬灭反应包括以下步骤：在搅拌下滴加去离子水猝灭反应，去离子水与氢化铝锂质量比1:1，然后滴加15％氢氧化钠水溶液,15％氢氧化钠水溶液与氢化铝锂质量比1:1，随后再次加入去离子水，去离子水加入量与氢化铝锂质量比3:1，滴加完成保持0-10℃搅拌10-15min，过滤得滤液；减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
9.根据权利要求2所述的以5-羟色胺盐酸盐为原料制备N-甲基-5-羟色胺的方法，其特征在于，所述步骤(6)中，洗脱剂为，体积比，二氯甲烷：甲醇：三乙胺＝10:1:0.1，减压旋蒸条件：-0.098Mpa，40-50℃蒸干。
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2020
- 2020-11-20 CN CN202011307768.5A patent/CN112300050A/zh active Pending
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