CN112194655B - 一种恩格列净的制备方法 - Google Patents

一种恩格列净的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112194655B
CN112194655B CN202011103162.XA CN202011103162A CN112194655B CN 112194655 B CN112194655 B CN 112194655B CN 202011103162 A CN202011103162 A CN 202011103162A CN 112194655 B CN112194655 B CN 112194655B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
structural formula
reaction
temperature
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202011103162.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN112194655A (zh
Inventor
李晓朋
邱红雨
毕文博
陈秋实
傅彦评
蔡瑜
姜鹏
冷春生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Original Assignee
TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd filed Critical TONGHUA DONGBAO PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN202011103162.XA priority Critical patent/CN112194655B/zh
Publication of CN112194655A publication Critical patent/CN112194655A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112194655B publication Critical patent/CN112194655B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种结构式4的恩格列净中间体的制备方法，以结构式1的化合物为起始原料，包括结构式1的化合物溶于2‑甲基四氢呋喃中，在惰性气体保护下，先投入10％的结构式1的化合物，加入镁屑和氯化锂；40～50℃下用少量碘引发反应，再加入剩余的结构式1的化合物，加毕，保温反应至反应完全；然后‑10～0℃下与结构式6的葡萄糖酸内酯衍生物反应；最后滴加氯化氢‑甲醇溶液，10～20℃下反应至完全；最后，反应液加三乙胺调pH至7～8，得到结构式4的化合物。本发明方法避免了现有技术的低温反应，制备的结构式4的化合物杂质含量少。

Description

一种恩格列净的制备方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种恩格列净关键中间体的制备方法。
背景技术
恩格列净，化学名称为1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯，结构式如I所示，由德国勃林格殷格翰公司开发。恩格列净是钠-葡萄糖共转运蛋白2(sodium-glucose co-transporter 2，SGLT-2)抑制剂，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。恩格列净的降糖作用不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗，是非胰岛素依赖的新型降糖药物。2014年5月3日首次被批准在欧洲上市，用于治疗II型糖尿病；同年8月获批美国上市。
Figure GDA0003693151670000011
恩格列净制备过程中关键一步是在苯环的氯对位上以碳苷键引入葡萄糖基。现有技术一般采用在低温下将结构式1所示的化合物经过格式交换反应后与葡萄糖酸内酯衍生物或葡萄糖内酯衍生物反应，得到结构式4的关键中间体。如公开号CN102549005A(公开日2012年7月4日)的发明专利申请披露的如下的合成路线就属于上述合成思路：
Figure GDA0003693151670000012
上述滴加格式试剂异丙基氯化镁要求反应体系温度低于-15℃。但是实际反应时滴加过程大量放热，为保证体系的低温，设备至少要达到-30℃甚至更低。显然，这样严苛的条件不适于工业化生产。此外，在制备结构式3的化合物时，反应结束先以10％柠檬酸溶液淬灭反应，然后再进行甲基缩酮反应得到结构式4的化合物，且在甲基缩酮反应之前必须用甲苯除去体系里的水，操作繁琐。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种新的恩格列净关键中间体的制备方法以及该方法在恩格列净制备中的应用。本发明所述方法避免了现有技术中的低温，反应条件温和，产品收率高，操作更简便，更适于工业化生产。
为此，本发明采用了如下的技术方案：
一种结构式4的化合物的制备方法，
Figure GDA0003693151670000021
以结构式1的化合物为起始原料，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，室温下，将投料量10％～15％的结构式1的化合物溶于2-甲基四氢呋喃中，加入镁屑和氯化锂；体系升温至40～50℃，加入少量碘，静置；
Figure GDA0003693151670000022
(2)反应引发后，控制体系温度为45～55℃，滴加剩余的结构式1的化合物的2-甲基四氢呋喃溶液，滴毕，45～55℃保温搅拌1h～1.5h，HPLC监控至反应完全，得到结构式5的化合物，不经分离直接进行下步反应；
Figure GDA0003693151670000023
(3)体系降温至-15～-10℃，滴加结构式6的葡萄糖酸内酯衍生物的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制体系温度为-10～0℃；滴毕，-10～0℃保温搅拌1～1.5h，HPLC监控反应至反应完全，得到结构式3的化合物，不经分离直接进行下步反应；
Figure GDA0003693151670000031
(4)控制体系温度-10～10℃，滴加氯化氢-甲醇溶液；滴毕，10～20℃保温搅拌30～60min，HPLC监控反应至反应完全；反应液加三乙胺调pH至7～8，过滤，滤液加入氯化钠水溶液，静置分液，有机相回收溶剂至干，即得结构式4的化合物。
上述反应过程可以用如下的反应式示出：
Figure GDA0003693151670000032
优选地，所述结构式1的化合物与镁、氯化锂的摩尔比为1:1～1.1:1～1.1，更优选为1:1.02:1.02。
优选地，所述结构式1的化合物溶于2-甲基四氢呋喃中，质量百分比浓度为50％。
优选地，化合物1和镁屑的质量比为，化合物1：镁＝1:1～1.1，更优选为1:1.02。
优选地，化合物1和氯化锂的用量为，化合物∶氯化锂＝1:1～1.1，更优选为1:1.02。
优选地，所述结构式6的葡萄糖酸内酯衍生物的四氢呋喃溶液的质量百分比浓度为45～50％。
优选地，所述氯化氢-甲醇溶液的质量百分比浓度为20～30％
优选地，所述氯化钠水溶液的质量百分比浓度为50％。
本发明还有一个目的在于提供上述结构式4的化合物的制备方法在恩格列净的制备中的应用。
具体地，所述应用包括：以结构式1的化合物为起始化合物，经过上述制备方法制备得到结构式4的化合物，然后经过还原反应，得到结构式I的恩格列净；
Figure GDA0003693151670000041
上述还原反应的具体反应条件和操作，可以参考公开号CN102549005A(公开日2012年7月4日)的中国发明专利说明书。
本说明书中所述“反应完全”是指反应产物地HPLC图谱中，反应原料的色谱峰的相对峰面积小于2％。
本发明的技术效果在于：
(1)避免超低温条件
传统工艺中滴加异丙基氯化镁需要将设备最低温度控制在-30℃以下，对设备和操作人员要求严苛。本发明的制备方法发生格式交换反应时无需超低温，滴加葡萄糖酸内酯衍生物时温度范围宽泛，便于操作。
(2)结构式5的化合物稳定
本发明的溶剂为2-甲基四氢呋喃，而非现有技术采用的四氢呋喃，使格式交换反应易于引发。氯化锂能够增加结构式5的化合物的稳定性，能使其稳定存在。
(3)杂质减少，收率提高
传统工艺中，加入异丙基氯化镁进行格式交换反应，当异丙基氯化镁加入量过大时，后续反应容易产生结构式II的杂质，该杂质难于除去(Xiao-jun Wang,等.EfficientSynthesis of Empagliflozin,an Inhibitor of SGLT-2,Utilizing an AlCl3-PromotedSilane Reduction of aβ-Glycopyranoside.Org.Lett..2014,16:4090-4093)。
Figure GDA0003693151670000042
当异丙基氯化镁加入量过少时，格氏交换反应后的结构式1的化合物剩余较多，反应收率低。图4是对比例1制备的结构式4的化合物的HPLC图谱，其中标号2的色谱峰(保留时间42.54min)是结构式7的化合物的色谱峰，相对峰面积6.57％，标号3的色谱峰(48.47min)保留时间为结构式1的化合物的色谱峰，相对峰面积5.11％。
Figure GDA0003693151670000051
而本发明提供的制备方法，可以较为精确地使结构式1的化合物充分反应，且得到的结构式4的恩格列净中间体的纯度高，杂质少。图1示出本发明的制备方法制备得到的结构式4的化合物的HPLC图谱，图中在保留时间42.54min和48.47min处没有色谱峰,标号1的色谱峰为结构式4的化合物的吸收峰,相对峰面积93.75％。因此，本发明的制备方法提高了原料的利用率和收率，同时降低了相关杂质含量。
(4)简化工艺
现有技术中以10％柠檬酸溶液淬灭反应，然后再进行甲基缩酮反应，且在甲基缩酮反应之前必须用甲苯除去体系里的水。本发明的制备方法将反应淬灭和甲基缩酮反应合并，不仅节省一步反应操作，缩短生产周期，减少设备占用时间，从而降低成本；而且避免了甲苯除水操作，减少因处理废液或回收甲苯带来的成本。
附图说明
下面结合附图，对本发明做进一步说明。
图1是实施例1制备的结构式4的化合物的HPLC图谱，图中标号1的色谱峰为结构式4的化合物的吸收峰。
图2是实施例1制备的结构式4的化合物的核磁共振氢谱。
图3是实施例1制备的结构式4的化合物的核磁共振碳谱。
图4是对比例1制备的结构式4的化合物的HPLC图谱，图中标号1的色谱峰为结构式4的化合物的色谱峰，标号2的色谱峰为结构式7的化合物的色谱峰，标号3的色谱峰为结构式1的化合物的色谱峰。
具体实施方式
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。
下述实施例采用的高效液相色谱条件为：
1.监测结构式1的化合物制备结构式5的化合物
结构式5的化合物无法直接检测，取样的反应溶液经柠檬酸淬灭后,结构式5的化合物转化为可检测的结构式7的化合物，因此该步监测以结构式7的含量来代表反应进程的程度。监测反应程度的HPLC色谱条件为：
色谱柱：welch ultimate XB-C18，4.6*50mm*5μm；或相当色谱柱；
流动相：A：0.05％(v/v)三氟乙酸水溶液；B：0.045％(v/v)三氟乙酸乙腈溶液；
梯度：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 68 32
1 68 32
6 5 95
10 68 32
12 68 32
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
波长：224nm；
进样量：10μL。
2.结构式5的化合物制备结构式3的化合物，以及结构式3的化合物制备结构式4的化合物，监测反应程度的HPLC色谱条件为：
色谱柱：welch ultimate XB-C18，4.6*50mm*5μm；或相当色谱柱；
流动相：A：0.05％三氟乙酸水溶液。B：0.045％三氟乙酸乙腈溶液；
梯度：，
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
5 70 30
20 63 37
35 30 70
45 20 80
51 70 30
60 70 30
流速：1.0mL/min；
柱温：40℃；
波长：224nm；
进样量：10μL。
下述实施例1和2均以结构式1的化合物为起始原料，经过如下的合成路线制备得到结构式4的化合物，该化合物为结构式I的恩格列净的中间体。
Figure GDA0003693151670000071
实施例1结构式4的化合物的制备
(1)150ml三口瓶中，加入结构式1的化合物2.00g，再加入2-甲基四氢呋喃4g搅拌溶解。反应体系氮气保护，加入镁屑1.20g，氯化锂2.25g。
(2)体系升温至45℃，加入一粒碘粒，静置使其自动引发。
(3)反应引发后，控制温度为45～55℃，将18g结构式1的化合物溶于36g 2-甲基四氢呋喃，逐滴加入反应体系；滴毕，45～55℃保温搅拌1h；取样1ml，加1ml10％柠檬酸溶液淬灭，取有机相HPLC测定，主峰相对面积大于或等于98％，结构式1的化合物的色谱峰相对面积小于2％时，反应完全；产物不经分离直接进行下步反应。
(4)体系降温至-10℃，滴入溶解有9.50g结构式6的化合物(TMS-葡萄糖酸内酯)的2-甲基四氢呋喃19g，滴加过程中控制温度为-10～0℃；滴毕，保温搅拌1h；取样1ml，加1ml10％柠檬酸溶液淬灭，取有机相进行HPLC测定，结构式3的化合物的色谱峰相对面积大于95％，结构式7和结构式1的化合物的相对峰面积之和小于5％，表明反应已经完全，得到结构式3的化合物，不经分离直接用于下步反应。
(5)滴加25％(w/w)氯化氢的甲醇溶液24.62g，控制温度为-10～10℃；滴毕，10～20℃保温搅拌30min；HPLC监测，结构式4的化合物的色谱峰相对面积大于90％，表明反应已经完全。
(6)反应液加三乙胺调pH至7～8，过滤，滤液加入10g 50％(w/w)氯化钠溶液洗涤，静置分液，有机相蒸干溶剂得黄色到橘黄色泡状结构式4的化合物21.60g，纯度93％，收率89.20％。
上述制备得到的结构式4的化合物的HPLC-UV图谱见图1，图中标号1的吸收峰为结构式4的化合物的色谱，相对峰面积93.75％。
Figure GDA0003693151670000081
核磁共振氢谱归属：
化学位移(ppm) 质子数 峰形 归属
7.548 1 s 15
7.410 2 d 12，13
7.110-7.093 2 d 7
6.850-6.833 2 d 6
5.009-4.962 2 m 19，5
4.817-4.774 2 q 17，18
4.577-4.038 1 t 21
3.995-3.543 9 m 9，4，1，21，18
3.384 1 m 20
3.244-3.233 1 m 19
2.942-2.888 4 m 22，17
2.203-2.176 1 m 2
2.007 1 m 2
核磁共振碳谱归属：
Figure GDA0003693151670000082
Figure GDA0003693151670000091
实施例2结构式4的化合物的制备
(1)30L反应釜中，加入300g结构式1的化合物和600g 2-甲基四氢呋喃。反应体系氮气保护，加入镁屑179.36g，氯化锂337.38g。
(2)体系升温至45℃，加入1g碘，静置使其自动引发。
(3)反应引发后，控制温度为45～55℃，将2.7kg结构式1的化合物与溶于5.4kg 2-甲基四氢呋喃，逐滴加入反应体系；滴毕，45～55℃保温搅拌1h；取样1ml，加1ml10％柠檬酸溶液淬灭，取有机相HPLC测定，主峰的相对面积大于或等于98％，结构式1的化合物的色谱峰相对面积小于2％，反应完全；产物不经分离直接进行下步反应。
(4)体系降温至-10℃，滴入溶解有1.42kg结构式6的化合物(TMS-葡萄糖酸内酯)的2-甲基四氢呋喃2.84kg，滴加过程中控制温度为-10～0℃；滴毕，保温搅拌1h；取样1ml，加1ml10％柠檬酸溶液淬灭，取有机相进行HPLC测定，结构式3的化合物的色谱峰相对面积大于95％，结构式7和结构式1的化合物的相对峰面积之和小于5％，表明反应已经完全，得到结构式3的化合物，不经分离直接用于下步反应。
(5)滴加25％(w/w)氯化氢的甲醇溶液369.30g，控制温度为-10～10℃，滴毕，10～20℃保温搅拌30min；HPLC监测，结构式4的化合物的色谱峰相对面积大于90％，表明反应已经完全。
(6)反应液加三乙胺调pH至7～8，过滤，滤液加3kg 50％(w/w)氯化钠溶液洗涤，静置分液，有机相蒸干溶剂得结构式4的化合物3.31kg，纯度92％，收率90.01％。
本实施例制备得到的结构式4的化合物的HPLC图谱、核磁共振氢谱和碳谱谱图与实施例1的基本相同(图略)。
对比例1参考专利文件CN 102549005A披露的方法制备结构式4的化合物
Figure GDA0003693151670000101
(1)将10.00g结构式1的化合物溶于20.00g四氢呋喃中，反应体系氮气保护，降温至-25～-20℃；滴加18.55ml异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(1.3mol/L)，滴毕，保温搅拌1h。
(2)反应体系升温至-10～0℃，滴加溶解有14.64gTMS-葡萄糖酸内酯的四氢呋喃29.27g，滴毕，保温1h。
(3)滴加10％柠檬酸水溶液淬灭反应，控制滴加过程中体系温度为5～15℃；静置分液，水相使用二氯甲烷萃取两次。
(4)有机相合并，浓缩至干得结构式3的化合物，并用甲苯带出水分，直到体系水分小于0.1％。
(5)将结构式3的化合物溶于30.00g甲醇中，加入1.06g25％(w/w)氯化氢的甲醇溶液，10～20℃搅拌30min。
(6)加三乙胺调pH为7～8，过滤，加水洗涤，静置分液，有机相浓缩至干，即得结构式4的化合物。
上述制备得到的结构式4的化合物的HPLC-UV图谱见图4，图中标号1的为结构式4的化合物的色谱峰，标号2的为结构式7的杂质的色谱峰，相对峰面积6.57％；标号3的为结构式1的化合物的色谱峰，相对峰面积5.11％。
实施例3恩格列净的制备
(1)取实施例1制备的结构式4的化合物，10.00g于100mL具塞锥形瓶，加入15.00g乙腈和15.00g二氯甲烷，震荡使溶清，备用。
(2)向250mL三口烧瓶加入无水三氯化铝5.82g，二氯甲烷20.00g，降温至0～10℃，通过恒压滴液漏斗滴加乙腈20.00g，使体系温度介于0～30℃。滴毕则加入三乙基硅烷6.53g，平衡温度至15～25℃。
(3)通过恒压滴液漏斗滴加步骤1)中制得的结构式4的化合物溶液，加毕则搅拌1～2h，本步骤控制温度15～25℃。
(4)HPLC显示结构式4的化合物剩余小于等于2％时，开始降温至0～10℃。
(5)滴加水40.00g，使温度为5～25℃。
(6)将体系转移至250mL茄型瓶中，40～50℃旋蒸。
(7)旋蒸完毕后，向体系加入甲苯30.00g，50℃搅拌30～60min，过滤，滤饼使用10.00g甲苯淋洗。
(8)滤饼入50～60℃真空干燥箱干燥10h，得恩格列净粗品。
(9)将所得粗品用5倍质量的乙醇:甲苯＝1:1(质量比)混合溶剂进行重结晶，得9.01g白色晶体状恩格列净纯品，纯度99.93％，收率96.03％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.25～7.38(m,2H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,2H),4.94～4.98(m,3H),4.85(d,J＝5.6Hz,1H),4.46(t,J＝6.0Hz,1H),3.94～4.03(m,3H),3.68～3.87(m,5H),3.42～3.48(m,1H),3.18～3.30(m,4H),2.15-2.49(m,1H),1.92～1.94(m,1H)。

Claims (1)

1.一种结构式I的恩格列净的制备方法，包括：以结构式1的化合物为起始化合物制备得到结构式4的化合物，然后经过还原反应，得到结构式I的恩格列净；反应步骤为：
(1)在惰性气体保护下，室温下，将投料量10％～15％的结构式1的化合物溶于2-甲基四氢呋喃中，质量百分比浓度为50％，加入镁屑和氯化锂；体系升温至40～50℃，加入少量碘，静置；所述结构式1的化合物与镁、氯化锂的摩尔比为1:1.02:1.02；
Figure FDA0003676319220000011
(2)反应引发后，控制体系温度为45～55℃，滴加剩余的结构式1的化合物的2-甲基四氢呋喃溶液，质量百分比浓度为50％，滴毕，45～55℃保温搅拌1h～1.5h，HPLC监控至反应完全，得到结构式5的化合物，不经分离直接进行下步反应；
Figure FDA0003676319220000012
(3)体系降温至-15～-10℃，滴加结构式6的葡萄糖酸内酯衍生物的四氢呋喃溶液，滴加过程中控制体系温度为-10～0℃；滴毕，-10～0℃保温搅拌1～1.5h，HPLC监控反应至反应完全，得到结构式3的化合物，不经分离直接进行下步反应；
Figure FDA0003676319220000013
(4)控制体系温度-10～10℃，滴加质量百分比浓度为20～30％的氯化氢-甲醇溶液；滴毕，10～20℃保温搅拌30～60min，HPLC监控反应至反应完全；反应液加三乙胺调pH至7～8，过滤，滤液加入质量百分比浓度为50％的氯化钠水溶液，静置分液，有机相回收溶剂至干，即得结构式4的化合物；
(5)取结构式4的化合物，10.00g于100mL具塞锥形瓶，加入15.00g乙腈和15.00g二氯甲烷，震荡使溶清，备用；
(6)向250mL三口烧瓶加入无水三氯化铝5.82g，二氯甲烷20.00g，降温至0～10℃，通过恒压滴液漏斗滴加乙腈20.00g，使体系温度介于0～30℃；滴毕则加入三乙基硅烷6.53g，平衡温度至15～25℃；
(7)通过恒压滴液漏斗滴加步骤(5)中制得的结构式4的化合物溶液，加毕则搅拌1～2h，本步骤控制温度15～25℃；
(8)HPLC显示结构式4的化合物剩余小于等于2％时，开始降温至0～10℃；
(9)滴加水40.00g，使温度为5～25℃；
(10)将体系转移至250mL茄型瓶中，40～50℃旋蒸；
(11)旋蒸完毕后，向体系加入甲苯30.00g，50℃搅拌30～60min，过滤，滤饼使用10.00g甲苯淋洗；
(12)滤饼入50～60℃真空干燥箱干燥10h，得恩格列净粗品；
(13)将所得粗品用5倍质量的乙醇:甲苯＝1:1混合溶剂进行重结晶，得9.01g白色晶体状恩格列净纯品，纯度99.93％，收率96.03％；所述乙醇和甲苯的比例为质量比；
Figure FDA0003676319220000021
CN202011103162.XA 2020-10-15 2020-10-15 一种恩格列净的制备方法 Active CN112194655B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011103162.XA CN112194655B (zh) 2020-10-15 2020-10-15 一种恩格列净的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202011103162.XA CN112194655B (zh) 2020-10-15 2020-10-15 一种恩格列净的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112194655A CN112194655A (zh) 2021-01-08
CN112194655B true CN112194655B (zh) 2022-08-09

Family

ID=74009042

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202011103162.XA Active CN112194655B (zh) 2020-10-15 2020-10-15 一种恩格列净的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112194655B (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116120299A (zh) * 2022-11-21 2023-05-16 浙江宏元药业股份有限公司 一种1-c-取代苯基吡喃葡萄糖碳苷的制备方法
CN116063294A (zh) * 2022-12-13 2023-05-05 山东能源集团新材料有限公司 一种恩格列净原料药的制备方法及工艺系统

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574829A (zh) * 2009-09-30 2012-07-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法
WO2015101916A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
CN107163033A (zh) * 2017-06-15 2017-09-15 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种高纯度依帕列净的制备方法
CN109988161A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 徐州万邦金桥制药有限公司 一种适合工业化生产恩格列净的制备方法
CN111057032A (zh) * 2019-11-08 2020-04-24 东南大学 一种达格列净的制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102574829A (zh) * 2009-09-30 2012-07-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法
WO2015101916A1 (en) * 2013-12-30 2015-07-09 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of empagliflozin
CN106336403A (zh) * 2015-07-14 2017-01-18 江苏豪森药业集团有限公司 依帕列净的工业制备方法
CN107163033A (zh) * 2017-06-15 2017-09-15 扬子江药业集团北京海燕药业有限公司 一种高纯度依帕列净的制备方法
CN109988161A (zh) * 2017-12-29 2019-07-09 徐州万邦金桥制药有限公司 一种适合工业化生产恩格列净的制备方法
CN111057032A (zh) * 2019-11-08 2020-04-24 东南大学 一种达格列净的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Efficient Synthesis of Empagliflozin, an Inhibitor of SGLT-2, Utilizing an AlCl3‑Promoted Silane Reduction of a β‑Glycopyranoside";Xiao-jun Wang et al.;《Organic Letters》;20140725;第16卷;第4090-4093页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112194655A (zh) 2021-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN112194655B (zh) 一种恩格列净的制备方法
CN111153765B (zh) 不同顺反异构体比例维生素k1及其中间体卤代植物醇的制备方法
CN110590587A (zh) 一种3-氯-l-丙氨酸甲酯盐酸盐的合成方法
CN113024346B (zh) 一种蒽及其戊基化反应产物的混合物的分离方法
CN108148061B (zh) 恩替卡韦的工业化制备方法
CN113880744A (zh) 一种布瓦西坦的手性拆分方法
CN114195712B (zh) 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN114105872B (zh) 一种用于制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法
CN114133353B (zh) 一种富马酸卢帕他定中间体及富马酸卢帕他定的制备方法
CN111269149B (zh) 一种5-(3,3-二甲基胍基)-2-氧代戊酸的生产工艺
CN113651722A (zh) 一种1-(3-羟基苯基)-1,3,3-三甲基脲的合成方法、中间体及其用途
CN114773176A (zh) 一种马来酸氯苯那敏杂质及其制备方法与应用
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN114262359A (zh) 一种卡非佐米杂质的制备方法
CN109053585B (zh) 一种三氯苯达唑的合成方法
CN110105371B (zh) 一种多拉达唑原料药中的杂质及其制备方法
CN112125864B (zh) 一种1,1’-二氨基-5,5’-联四唑的合成方法
CN114656497B (zh) 一种苯硅烷的制备方法
CN114213323B (zh) 一种盐酸丙卡特罗的合成新工艺
CN114539072B (zh) 焦油渣胺解联产二氨基甲苯和乙烯脲类衍生物的方法
CN115745929B (zh) 一种琥珀酸普芦卡必利关键中间体的制备方法
CN117327021A (zh) 一种去除六氢哒嗪合成中粘稠物杂质的方法
CN113248464B (zh) 一种c-糖苷类衍生物的合成方法
CN113929612B (zh) 一种依托度酸中间体的制备方法
CN110156584B (zh) 一种(2r)-3-溴-2-羟基-2-甲基丙酸的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant