CN102574829A - 吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的方法，其中，R1如权利要求1中定义。

Description

吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的制备方法
本发明涉及一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法。
Figure BDA0000146855350000011
其中，取代基R1、R2和R′如下文定义。此外，本发明涉及用于制备吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法的中间体和起始原料的制备方法。此外，本发明涉及根据本发明的方法的用途。
发明背景
WO 2005/092877公开了如下通式的吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物
Figure BDA0000146855350000012
其中，基团R1至R6和R7a、R7b、R7c如下文定义。这些化合物对钠依赖性葡萄糖共转运载体SGLT(尤其是SGLT2)具有有价值的抑制作用。
WO 2006/117359公开了1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-[4-((S)-四氢呋喃-3-基氧基)-苄基]-苯的晶型及其合成。
WO 2006/120208公开了多种合成如下通式的化合物的方法：
Figure BDA0000146855350000021
其中，R1表示环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基。其中的实施例XVIII涉及1-氯-4-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-2-(4-(S)-四氢呋喃-3-基氧基-苄基)-苯的合成。根据其中的方案E，于低温将(S)-3-[4-(5-碘-2-氯-苄基)-苯氧基]-四氢呋喃与i-PrMgCl/LiCl于THF中反应，形成有机金属中间体。于水溶液终止步骤中，添加NH4Cl水溶液(25重量％)。在添加甲基-叔丁基醚之后，分离出含有中间产物的有机层。在试图放大该方法的规模时观察到，水溶液层与有机层的分离可能造成困难，例如会形成三相。
发明目的
本发明的目的在于找出一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的有利方法；具体地，找出一种稳健的方法，其中，利用该方法可获得高产量、高对映异构体纯度或非对映异构体纯度的产物，且可以以商业规模(具有低技术成本和高空间/时间产量)制备产物。
本发明另一目的在于找出一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的商业上可行的方法，其包括水溶液终止步骤，其可以可靠且容易地分离水相与有机相。
本发明的另一目的在于提供一种制备前述制备方法中的起始原料的方法。
本领域技术人员可直接根据前文及后文中的描述明了本发明的其它目的。
发明内容
在第一方面中，本发明涉及一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法，
Figure BDA0000146855350000031
其中，
R1表示C1-3-烷基、环丁基、环戊基、环己基、(R)-四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2相互独立地表示氢、(C1-8-烷基)羰基、(C1-8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中，两个相邻的R2基团可相互键结形成桥基SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；且
R′表示氢或C1-6-烷基；
Ra、Rb、Rc相互独立地表示C1-4-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，且烷基可被卤素单取代或多取代；
L1相互独立地选自如下基团：氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基和硝基；
且上述基团定义中所提及的苯基可被L1单取代或多取代；
该方法包括步骤(S2)、(S3)和(S4)：
(S2)：于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中，
将通式VI的有机金属化合物
Figure BDA0000146855350000032
其中，R1如前所定义，且M表示Li、Mg或MgQ，其中，Q表示Cl、Br、I或有机基团；
与通式IV的葡萄糖酸内酯(gluconolactone)反应；
Figure BDA0000146855350000041
其中，R2如前所定义；及
(S3)：添加包含一种或多种酸的水溶液，使得反应混合物形成水相与有机相，其中，该有机相的pH为约0至7的范围；及
(S4)：将包含获自步骤(S2)的加成物的有机相与水相分离；及
(S5)：将所得的加成物与水或醇R′-OH(其中，R′表示C1-6-烷基)或其混合物，于一种或多种酸的存在下反应。
已发现，当有机相的pH为约0至7时，可以按照步骤(S3)更可靠地分离水相与有机相，且因此更适用于商业规模的方法。因此，在步骤(S3)中，将含有一种或多种酸的水溶液添加至反应混合物中，使得有机相的pH处于约0至7的范围内。由于相分离得到改善，整个用于制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基苯衍生物的方法已被证实为稳健的方法，利用该方法，产物以商业上可行的规模、高产量及高纯度获得。另一优点为，在该方法期间，溶剂变化最小，且因此使整个方法所花费的时间最短。
在前述WO 2006/120208中的实施例XVIII的方案E中，还进行了利用NH4Cl水溶液(25重量％)的水溶液终止步骤。但在试图放大该方法的规模时，发现水相与有机相的分离可能产生困难，例如形成三相。根据该实施例，测得有机相的pH为约9至10，该范围不在根据本发明步骤(S3)的优选pH范围内。
在另一方面中，本发明涉及一种如前文及下文所述的制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法的用途，
Figure BDA0000146855350000051
其中，
R1表示C1-3-烷基、环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2相互独立地表示氢、(C1-8-烷基)羰基、(C1-8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中，两个相邻的R2基团可相互键结形成桥基SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；且
R′表示氢或C1-6-烷基；
Ra、Rb、Rc相互独立地表示C1-4-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，且烷基可被卤素单取代或多取代；
L1相互独立地选自如下基团：氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基和硝基；
且上述基团定义中所提及的苯基可被L1单取代或多取代；
其用于合成通式II的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物，
Figure BDA0000146855350000052
其中，R1如前所定义，
其包括步骤(S6)：
(S6)将通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物与还原试剂反应。
发明详述
除非另外指出，否则基团、残基及取代基，具体地R1、R2、R′、Ra、Rb、Rc、L1、M、X如上下文定义。
若化合物中的残基、取代基或基团出现多次，则其含义可相同或不同。
在根据本发明的方法和化合物中，优选下列的基团和取代基含义：
R1优选表示R-四氢呋喃-3-基或S-四氢呋喃-3-基。
Ra、Rb、Rc相互独立地优选表示甲基、乙基、正丙基或异丙基、叔丁基或苯基；最优选甲基。
R2优选表示氢、甲基羰基、乙基羰基或三甲基硅烷基。R2最优选表示三甲基硅烷基。
R′优选表示氢、甲基或乙基，最优选甲基。
可由本领域技术人员已知的方法获得通式VI的起始原料。根据本发明的方法优选包括另外的步骤(S1)，用于获得通式VI的有机金属化合物：
(S1)：将通式V化合物
Figure BDA0000146855350000061
其中，R1如前所定义，且X表示Br、I或三氟甲磺酸酯基(triflate)；
与镁、锂、镁格氏试剂或锂有机化合物，于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中反应，得到通式VI的有机金属化合物
Figure BDA0000146855350000062
其中，R1如前所定义，且M表示Li、Mg或MgQ，其中，Q表示Cl、Br、I或有机基团；
下文将详述根据本发明的方法。
通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物可如下合成：由D-葡萄糖酸内酯或其衍生物与呈通式VI的有机金属化合物形式的所需苄基苯化合物反应(反应方案1)。
反应方案1：有机金属化合物与葡萄糖酸内酯的加成
Figure BDA0000146855350000071
在步骤(S1)中，通式VI的有机金属化合物如下制备：将通式V化合物与镁、锂、镁格氏试剂或锂有机化合物，于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中反应。该反应为所谓的卤素-金属置换反应或为将金属插入碳-卤素键的反应。基团X优选指碘。可利用镁单质或锂单质进行该反应。若反应不能自发进行，则可添加例如碘、四氯甲烷或碘甲烷的促进剂。或者，可利用例如C1-6-烷基-锂的锂有机化合物(优选正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂)进行反应。优选利用镁格氏试剂进行反应，例如C3-4-烷基-氯化镁或C3-4-烷基-溴化镁或芳基-氯化镁或芳基-溴化镁，例如异丙基氯化镁或异丙基溴化镁或仲丁基氯化镁或仲丁基溴化镁、叔丁基氯化镁或叔丁基溴化镁、苯基氯化镁或苯基溴化镁。由此获得的镁或锂衍生物可任选利用例如三氯化铈、氯化锌或溴化锌、氯化铟或溴化铟、或溴化铜或氯化铜的金属盐进行金属置换反应(transmetallate)，形成另一种适用于加成的金属有机化合物(VI)。可在步骤(S1)开始、进行中或结束时添加作为促进剂的其它盐类，例如溴化锂和/或氯化锂。或者，可在步骤(S2)开始时或进行中添加这些促进剂。最优选地，将通式V化合物与由异丙基氯化镁与氯化锂组成的混合物反应。格氏试剂(具体地C3-4-烷基-氯化镁或C3-4-烷基-溴化镁，例如iPrMgCl)相对于溴化锂和/或氯化锂(具体地LiCl)的摩尔比优选为1∶10至10∶1，最优选为约1∶1。iPrMgCl∶LiCl的1∶1混合物可市售获得，例如浓度为约12至16％w/w的四氢呋喃溶液，还称为“Turbogrignard溶液”。镁、锂、镁格氏试剂或锂有机化合物相对于通式V化合物的优选量为约0.5至2mol，最优选等摩尔量。已发现，小于约1mol的量会降低产量，且大于约1mol的数量会形成不需要的副产物。该反应于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中进行。优选的溶剂选自：四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基-甲基醚(TBME)、乙醚、庚烷、甲苯、苯、二烷、甲基环己烷、己烷、二甲亚砜、二氯甲烷及氯仿。四氢呋喃及2-甲基四氢呋喃为最优选溶剂。反应的进行温度可为-100至+50℃，优选为-70至10℃，最优选为-40至-10℃。可利用例如HPLC法、NIR法、IR法监测反应。优选的反应时间为10分钟至600分钟。可分离出通式VI的反应产物，虽然该分离并非必须。前述反应优选于惰性气体氛围中进行。氩气及氮气为优选的惰性气体。
在步骤(S2)中，于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中，向通式VI化合物中添加通式IV的葡萄糖酸内酯。优选溶剂为先前的步骤(S1)中所述那些。优选将葡萄糖酸内酯添加至获自步骤(S1)的反应混合物。取代基R2优选表示三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三异丙基、三丁基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、乙酰基、苄基、苯甲酰基、烯丙基、甲氧基甲基、四氢吡喃基。R2最优选表示三甲基硅烷基。葡萄糖酸内酯相对于通式VI的有机金属化合物的优选量为约0.8至3mol，更优选为约1至2mol，最优选为约1.06mol。反应的进行温度可为-100至+50℃，优选为-70至10℃，最优选为-20至-5℃。可通过例如HPLC法、NMR法、GC法、NIR法或IR法监测反应。优选反应时间为15分钟至600分钟。可分离出通式VI的反应产物。前述反应优选于惰性气体氛围下进行。氩气及氮气为优选的惰性气体。
在步骤(S3)中，向获自步骤(S2)的反应混合物中添加含有一种或多种酸的水溶液，使得反应混合物形成水相与有机相，其中，该有机相的pH为约0至7的范围内。原则上所有无机或有机酸均可用于获得所需的pH范围。优选酸为例如柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸的有机酸；或例如盐酸、硫酸或硝酸的无机酸。该酸可为铵盐，例如氯化铵。该酸可为缓冲系统的一部分，例如乙酸/乙酸盐(例如乙酸与乙酸钠)、磷酸二氢盐/磷酸氢盐(例如KH2PO4/Na2HPO4)、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)或HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)。更优选的酸为柠檬酸和乙酸，尤其柠檬酸。该水溶液可任选包含前述酸的混合物或其它盐类，例如氯化钠、氯化钾、溴化钠、溴化钾、氯化锂、溴化锂或其混合物。水溶液中的一种或多种酸的量优选使得反应混合物形成水相及有机相，其中，该有机相的pH为约0至7的范围内。更优选的pH范围为约1至6，甚至更优选为约1至4，最优选为约2至3。已发现，处于如上所述的优选pH范围内的pH可使水相与有机相良好地分离。不受限于理论，认为当处于优选范围内的pH值时，中间产物的稳定性最高。当低于优选范围的pH值时，观察到出现三相。同样不受限于任何理论，认为在低pH值时，吡喃葡萄糖基环中的保护基团可被脱除，从而使得脱除保护基团的中间产物形成另一相。在高于优选范围的pH值时，发现由于形成乳液，难以进行或不可能进行相分离。
可采用如下化学工作者所熟知的方法测定有机相的pH值：例如pH电极和pH指示剂，包括试纸及测试棒。测定pH值的优选温度为有机相的给定温度，更优选温度为约0℃至40℃，更优选的温度为约10℃至30℃，例如在室温(约20至25℃)。可在相分离之后测定有机相的pH值，例如在分离之后立即测定或在数小时后测定。
所述一种或多种的酸(例如柠檬酸)在水溶液中的优选浓度为约2至30重量％，更优选约5至20重量％，最优选约10重量％。水溶液体积相对于获自步骤(S2)的反应混合物的体积优选为约0.1至5，更优选为约0.2至2，更优选为约0.2至1，最优选为约0.3至0.6，例如约0.4。向反应混合物中添加水溶液时的温度优选为约-50至40℃，更优选为约-10至25℃。优选于至少15分钟内，更优选于60分钟内添加水溶液。
为了进一步改善水相与有机相的分离，可有利地在该反应步骤中，或于先前的反应步骤(S1)或(S2)期间，向反应混合物中添加一种或多种其它有机溶剂。优选的其它有机溶剂可选自：2-甲基四氢呋喃、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二烷、四氢呋喃、甲基环己烷及己烷。最优选的其它有机溶剂为2-甲基四氢呋喃。其它有机溶剂量优选占反应混合物中有机相总量的约2重量％至60重量％，更优选约5重量％至50重量％，更优选约10重量％至40重量％，最优选约15至35重量％。
在添加其它有机溶剂之前，可通过蒸馏(优选在减压下)反应混合物而使有机相的体积减小。进行蒸馏的温度优选低于或等于约35℃。在进行步骤(S3)后，所得的反应混合物出现水相与有机相，其中，步骤(S2)的反应产物主要存在于有机相中。
在步骤(S4)中，使包含获自步骤(S2)的加成物的有机相与水相分离。用于分离液相的方法为本领域技术人员所熟知。进行分离各相时的温度优选为约-20至50℃，更优选约0至30℃。所得的有机相包含大部分获自步骤(S2)的加成物。可利用有机溶剂或有机溶剂的混合物洗涤水相一次或多次，并可合并有机相。优选有机溶剂如以上步骤(S1)、(S2)和(S3)中所述。在进行下一反应步骤之前，优选蒸馏去除(优选在减压下)一部分或所有的该一种或多种有机溶剂。优选在低于或等于约35℃进行蒸馏。
在步骤(S5)中，将获自步骤(S4)的加成物与水或醇R′-OH(其中R′表示C1-6-烷基)、或其混合物，于一种或多种酸的存在下反应。该醇R′-OH优选选自：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、正丁醇、叔丁醇或其混合物。优选醇为甲醇。所用的醇的量优选超过等摩尔量，从而使得其还用作溶剂。原则上所有无机或有机酸均可用于反应步骤。通过添加一种或多种酸，使pH优选低于约7。优选的pH范围为约0至7，更优选约0至4，更优选约1至2。该酸优选选自：盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、酒石酸、草酸及琥珀酸。更优选的酸为盐酸，其使用形式可为例如HCl的乙醇溶液、HCl的丙醇溶液、HCl的二
Figure BDA0000146855350000102
烷溶液。或者可使用HCl气体。优选的反应温度为约-50至50℃，更优选约0至30℃，最优选约15至25℃。随后有利地通过蒸馏(优选在减压下，且优选温度低于或等于约35℃)，完全转变成通式III的产物。已发现，在蒸馏期间，向反应混合物中添加更多的醇R′-OH时，可促进完全转变。该反应优选于120分钟内完成。可通过例如HPLC监测反应。完成该反应之后，对于反应混合物中所残留的酸可优选通过添加一种或多种碱而部分或完全中和。添加碱之后的优选pH优选为约5至6。优选碱为例如三乙胺、氨、三甲胺、正烷基胺(例如甲胺、乙胺)、二异丙基乙基胺(DIPEA)、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、乙醇胺、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二氮杂双环-[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。三乙胺为最优选的碱。优选蒸馏去除(优选在减压下)部分或全部溶剂。有利地添加溶剂或溶剂混合物，并再次至少部分蒸馏去除。可重复一次或多次添加溶剂并随后蒸馏的过程，以降低反应混合物中的水含量。溶剂优选选自：乙腈、丙腈、四氢呋喃及二
Figure BDA0000146855350000111
烷。最后可添加另一种溶剂或溶剂混合物。优选溶剂选自：二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、氯仿、1，2-二氯乙烷、二甲氧基乙烷、N，N`-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二
Figure BDA0000146855350000112
烷、乙醚和叔丁基甲基醚。优选溶剂为二氯甲烷。有利地例如通过Karl-Fischer滴定法、GC、NMR、IR或NIR测定所得反应混合物中的水含量。所得反应混合物中的水含量优选低于5000ppm，更优选低于2000ppm。
可通过步骤(S6)还原化合物III中端基异构的碳-氧键，合成通式II的葡萄糖衍生物(反应方案2)。
反应方案2：化合物III的还原
Figure BDA0000146855350000113
R′、R1及R2如前所定义。R2的定义优选为氢或三-(C1-3-烷基)硅烷基，例如三甲基硅烷基。R′优选表示氢或C1-4-烷基，尤其甲基或乙基。
在步骤(S6)中，于一种或多种路易斯酸的存在下或不存在路易斯酸时，利用一种或多种还原试剂进行还原反应。合适的还原试剂包括例如硅烷(例如三乙基硅烷、1，1，3，3-四甲基二硅烷基胺(TMDS)、三丙基硅烷、三异丙基硅烷(TIPS)、二苯基硅烷)、硼络合物(例如氰基硼氢化钠(NaCNBH3)、硼氢化锌)或氢化铝(例如氢化铝锂(LiAlH4)、二异丁基氢化铝或三异丙基氢化铝锂(Li(iPr)3AlH)。优选还原试剂为三乙基硅烷。还原试剂相对于通式III化合物的量范围优选为约1至5mol，更优选约2至4mol，最优选约2.7mol。合适的路易斯酸为例如氯化铝、三氟化硼乙醚合物、三甲基硅烷基三氟甲磺酸盐、四氯化钛、四氯化锡、三氟甲磺酸钪、碘化锌、或三氟甲磺酸铜(II)。氯化铝为优选的路易斯酸。路易斯酸的量相对于通式III化合物优选为约1至5mol的范围，更优选约2至4mol，最优选约2.1mol。反应于有机溶剂或有机溶剂的混合物中进行。优选溶剂为例如乙腈、二氯甲烷、丙腈、四氢呋喃或二烷。优选溶剂为乙腈、二氯甲烷及其混合物。优选反应温度为约-50℃至50℃，更优选约0至30℃，最优选约10至20℃。优选将获自步骤(S4)的反应混合物加至该一种或多种路易斯酸、该一种或多种有机溶剂及该一种或多种还原试剂的混合物中。优选于约15至600分钟范围内，更优选于45至120分钟范围内完成反应组分的添加。优选搅拌反应混合物例如约0至600分钟，更优选约30至120分钟，搅拌温度范围为约-80至50℃，优选约0至35℃，最优选约15至25℃。
或者，步骤(S6)中还可使用氢气作为还原试剂。反应可于例如钯/碳、阮内镍、氧化铂、氧化钯的过渡金属催化剂的存在下完成。本领域技术人员已知适用于氢化反应的反应条件及溶剂。例如，合适的溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、水、或乙酸，且合适的反应温度范围为约-40℃至100℃，且合适的氢气压力范围为约1至10托(Torr)。
前述还原合成步骤优选于惰性气体氛围下进行。氩气及氮气为优选的惰性气体。
在完成反应之后，将水添加至反应混合物中。添加期间的内部温度范围优选为20至40℃。优选添加持续时间优选为15至120分钟的范围。还可不添加水，改为添加水溶液。合适的水溶液为例如盐溶液，例如氯化钠溶液(盐水)、氯化钾溶液、NaHCO3溶液、Na2CO3溶液或K2CO3溶液。或者可使用水性缓冲溶液，例如氯化铵溶液、乙酸/乙酸盐溶液、KH2PO4/Na2HPO4溶液、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)溶液、HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)溶液。
根据优选实施方式，在减压下或大气压下，且于温度低于或等于约35℃，更优选低于或等于约55℃，对反应物进行部分蒸馏。
随后将反应混合物冷却至约30至35℃，并分离水相与有机相。可利用有机溶剂或有机溶剂的混合物洗涤水相一次或多次，并可合并有机相。
有利地将有机溶剂或有机溶剂的混合物中添加至有机相，并蒸馏去除部分或全部溶剂，其优选在减压下，且温度低于或等于约35℃，更优选低于或等于约40至50℃进行。合适的溶剂为甲苯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二
Figure BDA0000146855350000131
烷、四氢呋喃、苯、甲基环己烷、己烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物。甲苯为优选溶剂。
可例如如WO 2006/117359所述，或如下文所述，通过结晶获得产物。
或者，在结晶之前的另一步骤中，于温度低于或等于约40至50℃，将有机溶剂或有机溶剂的混合物中添加至有机相中。合适的溶剂为乙腈、丙腈、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二
Figure BDA0000146855350000132
烷、四氢呋喃、苯、甲基环己烷、己烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物。乙腈为优选溶剂。
随后采用GC(气相色谱)法测定有机相中的乙腈的百分比。乙腈的百分比范围为约10至40％，更优选约20至30％。
随后于温度范围约40至48℃，更优选约45℃，取晶种添加至有机相中。有利地在该温度搅拌约10至240分钟，更优选15至120分钟。
随后，于30至120分钟的时间范围内，优选约60分钟内，使有机相自约40至48℃的温度范围冷却至约15至20℃的温度范围。
随后将水或水溶液添加至有机相中。添加水或水溶液的优选温度范围为约15至25℃，更优选为20℃。更进一步，优选的添加持续时间范围为约30至120分钟，更优选约60分钟。合适的水溶液为例如盐溶液，例如氯化钠溶液(盐水)、氯化钾溶液、NaHCO3溶液、Na2CO3溶液或K2CO3溶液、或水性缓冲液。水性缓冲溶液为例如氯化铵溶液、乙酸/乙酸盐溶液、KH2PO4/Na2HPO4溶液、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)溶液、HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)溶液。
随后，优选于约45至120分钟的时间范围内，优选约60分钟内，使混合物冷却至温度范围为约0至5℃。随后，优选于温度范围约0至5℃，搅拌混合物约3至24小时，优选约12小时。
随后利用合适的过滤或离心技术收集产物，且随后利用有机溶剂洗涤收集得到的产物。合适的溶剂为乙腈、丙腈、甲苯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸乙酯、叔丁基甲基醚、正庚烷、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、二
Figure BDA0000146855350000133
烷、四氢呋喃、苯、甲基环己烷、己烷、2-甲基四氢呋喃或其混合物。优选溶剂为甲苯。
随后有利地于温度约20至120℃，优选约20至70℃，利用合适的干燥设备，干燥分离的产物，干燥时间范围为约1至192小时，优选约5至96小时。干燥优选在减压下并于惰性气体氛围中进行。氩气及氮气为优选的惰性气体。
可采用通式IVa的D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯为起始原料合成通式IV的葡萄糖酸内酯(反应方案3)。
反应方案3：葡萄糖酸内酯IV的合成
Figure BDA0000146855350000141
本领域技术人员熟知用于使通式IVa的D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯转变成所需的通式IV的葡萄糖酸内酯(其中，R2如前所定义)的方法。下文将详述优选方法，其中，R2表示三甲基硅烷基。
用一种或多种硅烷基化试剂处理含通式IV的D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯的有机溶剂或有机溶剂的混合物、一种或多种碱和一种或多种催化剂中的悬浮液。优选有机溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二
Figure BDA0000146855350000142
烷、或叔丁基甲基醚(TBME)、乙醚、庚烷、甲苯、苯或其混合物。优选碱为4-甲基吗啉、二异丙基乙胺(DIPEA)、三乙胺(TEA)、NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH。优选催化剂为4-二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺。优选硅烷基化试剂为三甲基氯硅烷、六甲基二硅烷基胺、双(三甲基硅烷基)乙酰胺、三甲基硅烷基咪唑、三甲基硅烷基二甲基二胺、N，N`-双三甲基硅烷基脲或其混合物。优选为使用超过摩尔量的碱，更优选以相对于通式IV起始原料使用约4至10mol，最优选约5至8mol的碱。优选催化剂用量范围为相对于通式IV起始原料使用约0.001至0.5mol，更优选约0.01至0.2mol。硅烷基化试剂的优选用量范围为相对于通式IV起始原料使用约4至10mol。反应温度优选为约-50至100℃的范围，更优选约-10至30℃。添加硅烷基化试剂的优选持续时间为约1至6小时。完成添加之后，优选于约1至6小时内，于温度约-50至100℃，更优选约-10至30℃，具体地0至20℃搅拌反应混合物。可利用例如HPLC分析法、GC、NMR、IR的已知方法监测转化率。随后添加有机溶剂或有机溶剂的混合物，并使混合物冷却，优选至约0至10℃。优选有机溶剂为正庚烷、2-甲基四氢呋喃、二
Figure BDA0000146855350000151
烷、叔丁基甲基醚、乙醚、甲苯、苯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸乙酯。随后优选于温度范围0至10℃，添加水或水溶液。水溶液可包含盐(例如氯化钠溶液、氯化钾、NaHCO3、Na2CO3、K2CO3)或缓冲系统(例如氯化铵、乙酸、乙酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸))。完成添加之后，可于优选内部温度范围约-50至100℃，更优选约0至35℃，继续搅拌混合物。停止搅拌之后，分离各相，并如前文所述，利用水或水溶液连续洗涤一次或多次。随后优选于温度低于或等于约40℃，尤其在减压下，蒸馏去除有机溶剂。取一种或多种有机溶剂添加至残余物中。优选的有机溶剂为正庚烷、甲基环己烷、叔丁基甲基醚、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、甲苯、苯。可过滤所得溶液。随后优选于温度低于或等于约40℃，优选在减压下，蒸馏去除溶剂。可经Karl-Fischer分析法、GC、NMR或IR测定残余物的水含量。获得呈油状的产物。
可采用通式VII的酮为起始原料，经还原反应合成通式V化合物(反应方案4)。
反应方案4：通式V化合物的合成
Figure BDA0000146855350000152
本领域技术人员已熟知用于使通式VII的酮还原而产生所需的通式V化合物(其中，X为Br、I或三氟甲磺酸酯基，且R1的定义如前所述)的方法。下文将详述优选方法，其中，X表示碘。
向含通式VII的酮及路易斯酸的有机溶剂或有机溶剂的混合物的溶液中添加还原试剂。合适的还原试剂为例如硅烷，例如1，1，3，3-四甲基二硅烷基胺、三乙基硅烷及三异丙基硅烷；或硼氢化物，例如NaBH4；或氢化铝，例如LiAlH4。优选路易斯酸为氯化铝、BF3*OEt2、三(五氟苯基)硼烷、三氟乙酸、盐酸、或InCl3。合适的有机溶剂为例如卤化烃，例如二氯甲烷及1，2-二氯乙烷、甲苯、苯、己烷、乙腈及其混合物，且最优选甲苯。反应的优选温度范围为约-30至80℃，优选10至30℃，更优选约0至25℃。还原试剂的量及路易斯酸的量优选范围为相对于酮使用约1至2mol，更优选约1.2mol。添加所持续的时间为优选约1至5小时内，更优选约1至2小时内。完成添加之后，优选再搅拌混合物1至2小时。可通过HPLC分析法、GC、NMR或IR测定转化率。随后优选通过本领域技术人员所知的方法，淬灭任何过量的还原试剂。例如，优选于温度范围约20至30℃，用酮或醇(例如丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、2-丙醇或正丁醇)处理反应混合物，并搅拌约1至5小时。可通过GC、NMR或IR分析任何残留量的还原试剂。有利地包括另一反应步骤，其中，利用水溶液终止混合物。水溶液(优选的pH为1至14)可包括酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸)；或缓冲系统(例如氯化铵、乙酸/乙酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸)；或碱(例如NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH)。例如于内部温度约40至60℃，搅拌反应混合物约30至120分钟。完成后，分离各相，且优选于温度低于或等于约80℃，优选在减压下，蒸馏去除有机相中的部分或全部有机溶剂。可通过结晶获得通式V产物。为此，取有机溶剂或有机溶剂的混合物中添加至残余物中，其优选于温度范围约50至80℃进行。优选甲苯与乙醇的混合物，其中，优选的重量比为约1∶1至1∶20，更优选约1∶8。甲苯可由如下物质替代：乙腈、叔丁基甲基醚、正庚烷、苯、甲基环己烷、2-甲基四氢呋喃、乙酸异丙酯(IPAc)、乙酸乙酯(EtOAc)或乙酸正丁酯。乙醇可由如下物质替代：2-丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、水或四氢呋喃。优选将反应混合物冷却至温度范围约0至50℃，更优选冷却至约20至40℃。优选添加晶种，其可例如根据WO 2006/117359获得。可于上述温度继续搅拌例如30至60分钟。随后，可将反应物进一步冷却至例如约-10℃至5℃，并再搅拌一段时间。可例如通过过滤或离心收集通式V的产物，并利用合适的溶剂(例如乙醇)或溶剂混合物洗涤产物。可在减压下，于温度优选低于或等于约60℃，更优选约40℃，干燥产物。
可采用通式VIII的酮为起始原料合成通式VII的酮(反应方案5)。
反应方案5：通式VII的酮的合成
Figure BDA0000146855350000171
本领域技术人员已熟知用基团O-R1置换(具体地通过亲核取代)基团Z的方法，其中，R1如前所定义，且Z优选表示氟。基团X如前所定义。下文将详述优选方法。
将通式VIII的酮与烷醇R1-OH(其中，R1如前所定义)，于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中反应。烷醇R1-OH的量范围优选为每摩尔通式VIII的酮使用约1至2mol，更优选1.1mol。反应优选于例如碱性C1-4-烷醇盐、碱性碳酸盐、碱性氢氧化物、碱性磷酸盐、三(C1-3烷基)胺及其它含N有机碱的碱的存在下进行。优选碱的实例为叔丁醇锂或叔丁醇钠或叔丁醇钾、碳酸钠或碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠或氢氧化钾、磷酸三钾、三乙胺、乙基二异丙基胺、双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)或其混合物。更优选的碱选自叔丁醇钠或叔丁醇钾、氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸铯、碳酸铯与碳酸钾的混合物、或其混合物。碱的量范围优选为每摩尔中间体VIII使用1至5mol，更优选约1至2mol，尤其约1.2mol碱。若碱为碳酸盐、磷酸盐或其混合物，则碱的总量范围为每mol中间体VIII优选使用2至4mol碱，最优选约3mol碱。更优选碱为叔丁醇钾，例如约10至30重量％的叔丁醇钾的四氢呋喃溶液。合适的有机溶剂为例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二
Figure BDA0000146855350000172
烷。添加反应物的优选持续时间为约1至20小时，优选2.5至6.5小时。添加反应物期间的优选温度范围为约-20至70℃，更优选约15至25℃。完成添加之后，优选于温度范围约-20至70℃，更优选约15至25℃，搅拌混合物约5至500分钟。可例如通过HPLC分析法、NMR或IR监测反应。随后添加水或水溶液。水溶液可包含酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、三氟乙酸)；或缓冲系统(例如氯化铵、乙酸/乙酸盐、磷酸二氢盐、磷酸氢盐、TRIS(三(羟甲基)-氨基甲烷)、HEPES(2-(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪基)-乙磺酸))；或碱(例如NaHCO3、K2CO3、Na2CO3、KOH、NaOH)。例如于内部温度约-20至70℃，更优选约15至30℃，搅拌反应混合物约5至500分钟。
完成后，分离各相，并蒸馏去除有机相中的部分或全部有机溶剂，其优选于温度低于或等于约50℃，优选在减压下进行。可进一步纯化并分离出通式VII的产物。为此，优选于温度范围约40至50℃，将有机溶剂或有机溶剂的混合物中添加至残余物中。优选溶剂为例如2-丙醇、甲醇、乙醇、1-丙醇、正丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙酸异丙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、叔丁基甲基醚、正庚烷、甲基环己烷、2-甲基四氢呋喃、乙腈、水、甲苯、四氢呋喃、二
Figure BDA0000146855350000181
烷、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、N，N`-二甲基甲酰胺或其混合物。将反应混合物冷却至优选约-25至40℃的温度范围，更优选约-5至5℃。冷却法可进行约0.1至20小时。可例如通过过滤或离心收集通式VII的产物，并利用合适的溶剂或溶剂混合物(例如2-丙醇和/或叔丁基甲基醚)洗涤。其它合适的溶剂已于前文阐述。可在减压下，优选于温度低于或等于约70℃，更优选约45℃，干燥产物。
可采用通式IX的苯甲酸衍生物为起始原料来合成通式VIII的酮(反应方案6)。
反应方案6：通式VIII的酮的合成
Figure BDA0000146855350000182
用通式IX的苯甲酸衍生物(其中，X表示Br、I或三氟甲磺酸酯基，优选为碘)作为起始原料，有利地通过与草酰氯的反应获得对应的苯甲酰氯。反应优选于例如二甲基甲酰胺的催化剂的存在下进行。本领域技术人员已熟知反应条件及溶剂。例如，可于第一反应步骤i.)中使用氟苯作为溶剂，其随后成为第二反应步骤ii.)的反应物(Z表示氟)。
第二反应步骤ii.)的特征在于Friedel-Crafts或Friedel-Crafts型酰化反应，其为有机合成中的熟知反应。原则上，苯甲酰氯可被其它苯甲酸衍生物(例如苯甲酸酐、酯、或苯甲腈)置换。该反应有利地于例如A1Cl3、FeCl3、碘、铁、ZnCl2、硫酸、或三氟甲磺酸的催化剂的存在下进行，所有催化剂的用量为催化量或最多为化学计量的量。优选催化剂为AlCl3。进行该反应时可使用或不使用其它溶剂。其它溶剂为氯化烃，例如二氯甲烷或1，2-二氯乙烷；或烃，例如己烷或其混合物。根据一个优选实施方式，使用过量氟苯进行反应，过量的氟苯还另外作为溶剂。反应期间的优选温度范围为-30至140℃，优选15至60℃。完成反应之后，可利用水终止反应混合物。优选移除有机溶剂。优选通过结晶法分离中间体VIII，例如自水、C1-3-烷醇及其混合物(例如水/2-丙醇)中结晶。
此外，如前文所述，所得的化合物及中间体可解析成它们的对映异构体和/或非对映异构体。由此，例如顺式/反式混合物可解析成它们的顺式及反式异构体，且可使具有至少一个具光学活性的碳原子的化合物分离成它们的对映异构体。
由此，例如可通过色谱法使顺式/反式混合物解析成其顺式及反式异构体，且使所得的呈外消旋物的化合物及中间体通过本身已知方法(参见Allinger N.L.及Eliel E.L.，“Topics in Stereochemistry”，第6卷，WileyInterscience，1971)分离成它们的光学对映体，且使具有至少两个不对称碳原子的化合物或中间体根据它们的物理化学差异，通过已知方法(例如通过色谱法和/或分段结晶法)解析成它们的非对映异构体，且若所得的这些化合物呈外消旋形式，其可如上所述随后解析成对映异构体。
对映异构体的优选分离方法为：手性相色谱柱分离法；或自具光学活性的溶剂中重结晶；或与光学活性物质反应，所述光学活性物质与外消旋化合物(具体地酸及其活化衍生物或醇)反应，形成盐或衍生物(例如酯或酰胺)，并例如基于它们的溶解度差异，分离由此获得的盐或衍生物的非对映异构体混合物，而游离的异构体可通过合适的溶剂的作用，自纯的非对映异构体的盐类或衍生物中释放。常用的光学活性酸为例如D型及L型酒石酸或二苯甲酰基酒石酸、二-邻甲苯基酒石酸、苹果酸、扁桃酸、樟脑磺酸、谷氨酸、天冬氨酸或奎宁酸。具光学活性的醇可为例如(+)或(-)-薄荷醇，且酰胺中的具光学活性的酰基例如可为(+)或(-)-薄荷基氧基羰基。
此外，本发明的化合物及中间体可转化成其盐，具体地，当用于医药用途时，可转化成与无机或有机酸形成的生理上可接受的盐。可用于该目的的酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、甲磺酸、磷酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。
根据本发明的化合物还可利用以下实施例中所述的方法获得，为此目的，这些方法还可与本领域技术人员自文献中已知的方法，例如具体地WO2006/120208、WO 2006/117359及WO 2005/092877中所述的方法组合。
于上下文中，羟基中的H原子并未明确显示于每一结构通式中。以下的实施例用于例示本发明，而并非限制其范围。术语“室温”或“环境温度”是指温度为约20℃。
Figure BDA0000146855350000201
实验步骤：
Figure BDA0000146855350000211
实施例1：氟化物VIII.1的合成
在3小时内于约25至30℃之间的温度将草酰氯(176kg；1386mol；1.14当量)加至2-氯-5-碘苯甲酸(343kg；1214mol)(化合物IX.1)、氟苯(858kg)和N，N-二甲基甲酰胺(2kg)的混合物中(生成气体)。添加完成后，在约25至30℃的温度搅拌反应混合物另外2小时。在40和45℃之间的温度蒸馏(p＝200mbar)除去溶剂(291kg)。然后在2小时内于约25和30℃之间的温度将反应溶液(911kg)加至氯化铝A1Cl3(181kg)和氟苯(192kg)中。在相同温度搅拌反应混合物约另外1小时。然后在约2小时内于20和30℃之间的温度将反应混合物加至570kg水中并再搅拌1小时。相分离后，将有机相(1200kg)分为两部分(各600kg)。在约40至50℃的温度自第一部分有机相中蒸馏(p＝200mbar)除去溶剂(172kg)。然后加入2-丙醇(640kg)。加热溶液至约50℃，然后通过碳筒过滤(透明滤液)。过滤期间可更换碳筒，并在过滤后用氟苯/2-丙醇混合物(1∶4；40kg)清洗。在约40至50℃的温度和p＝200mbar下蒸馏除去溶剂(721kg)。然后在约40至50℃之间的温度加入2-丙醇(240kg)。若经由GC确定氟苯的含量大于1％，则再蒸馏出140kg溶剂并加入2-丙醇(140kg)。然后在1小时内将溶液自50℃冷却至40℃，并加入晶种(50g)。在2小时内进一步将溶液自约40℃冷却至20℃。在1小时内于约20℃加入水(450kg)且于约20℃再搅拌悬浮液1小时后，过滤悬浮液。利用2-丙醇/水(1∶1；800kg)清洗滤饼。干燥产物直至获得＜0.06％w/w的水含量。对第二部分有机相进行相同处理。获得共410kg(94％产率)具有白色至灰白色结晶外观的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例2：酮VII.1的合成
在3小时内于16至25℃的温度将叔丁醇钾(20％)于四氢呋喃(388kg)中的溶液加至氟化物VIII.1(208kg)、四氢呋喃(407kg)和(S)-3-羟基四氢呋喃(56kg)的溶液中。添加完成后，在20℃的温度搅拌混合物60分钟。然后经由HPLC分析测定转化。在20分钟内于21℃的温度加入水(355kg)(水性终止)。搅拌反应混合物30分钟(温度：20℃)。关闭搅拌器且静置混合物达60分钟(温度：20℃)。分离相，并在19至45℃的温度于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂。在40至46℃的温度将2-丙醇(703kg)加至残留物中，且在41至50℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。在47℃的温度将2-丙醇(162kg)加至残留物中并在40至47℃的温度于减压下蒸馏除去溶剂。然后在1小时55分钟内将混合物冷却至0℃。离心收集产物，依次用2-丙醇(158kg)然后用叔丁基甲基醚(88kg)的混合物清洗，且在19至43℃减压干燥。获得227kg(91.8％)无色固体的产物。经由红外光谱鉴定产物。
实施例3：碘化物V.1的合成
在1小时30分钟内将1，1，3，3-四甲基二硅烷基胺(TMDS，82.5kg)加至酮VII.1(217.4kg)和氯化铝(AlCl3，81.5kg)于甲苯(366.8kg)的溶液中(温度：18至26℃)。添加完成后，在24℃的温度再搅拌混合物1小时。然后经由HPLC分析测定转化。随后利用丙酮(15.0kg)处理反应混合物，在27℃的温度搅拌1小时5分钟，并经由GC分析残留的TMDS含量。然后在20至51℃的温度将水(573kg)和浓HCl(34kg)的混合物加至反应混合物中(水性终止)。搅拌反应混合物30分钟(温度：51℃)。关闭搅拌器且静置该混合物20分钟(温度：52℃)。分离相，并在53至73℃的温度于减压下自有机相中蒸馏出溶剂。在61至70℃的温度将甲苯(52.8kg)和乙醇(435.7kg)加至残留物中。冷却反应混合物至36℃并加入晶种(0.25kg)。在此温度持续搅拌35分钟。然后冷却混合物至0至5℃，并再搅拌30分钟。离心收集产物，利用乙醇(157kg)清洗，且在15至37℃减压干燥。获得181kg(82.6％)无色固体的产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例4：内酯IV.1的合成
在50分钟内于13至19℃用三甲基氯硅烷(TMSCl；130.8kg)处理D-(+)-葡萄糖酸-δ-内酯IVa.1(42.0kg)、四氢呋喃(277.2kg)、4-甲基吗啉(NMM；152.4kg)和4-二甲氨基吡啶(DMAP；1.44kg)的悬浮液。添加完成后，在20至22℃持续搅拌1小时30分钟，并经由HPLC分析测定转化。然后加入正庚烷(216.4kg)并冷却混合物至5℃。在15分钟内于3至5℃加入水(143kg)。添加完成后，加热混合物至15℃且搅拌15分钟。关闭搅拌器并静置混合物15分钟。然后分离相，且用水(各143kg)连续清洗有机层两次。然后在38℃于减压下蒸馏除去溶剂，并将正庚烷(130kg)加至残留物中。过滤所得溶液且利用正庚烷(63kg)冲洗滤器(混合过滤溶液和产物溶液)。然后在39至40℃于减压下蒸馏除去溶剂。经由Karl-Fischer分析测定残留物的水含量(结果：0.0％)。获得112.4kg油状产物(含有残留的正庚烷，其解释了产率＞100％)。经由红外光谱鉴定产物。
实施例5a：葡萄糖苷II.1的合成
在1小时50分钟内于-21至-15℃的温度将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液，14重量％iPrMgCl于THF中，摩尔比LiCl∶iPrMgCl＝0.9至1.1mol/mol)(472kg)加至碘化物V.1(267kg)于四氢呋喃(429kg)中的溶液中。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。当对应的碘化物V.1的峰面积小于两个峰(碘化物V.1和相应的碘化物V.1的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，再添加Turbogrignard溶液直至符合标准。在此具体情况中，结果为3.45％。然后在1小时25分钟内于-25至-18℃加入内酯IV.1(320kg)。所得混合物在-13至-18℃再搅拌1小时30分钟。完成时，经由HPLC分析测定转化(供参考)。完成时，在1小时25分钟内于-13至19℃将柠檬酸的水溶液(938L；浓度：10重量％)加至体积约2500L的反应混合物中。
在20至30℃于减压下自反应混合物中部分蒸馏除去溶剂(残留体积：1816至1905L)，并加入2-甲基四氢呋喃(532kg)。然后关闭搅拌器，在29℃分离各相。在各相分离后，利用pH电极(Mettler Toledo MT HA 405DPA SC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定有机相的pH值。所测定的pH值为2至3。然后在30至33℃于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂，在20℃加入甲醇(1202kg)，随后加入1.25N HCl的甲醇溶液(75kg)(pH＝0)。随后在20至32℃减压下蒸馏，且添加甲醇(409kg)而达成完全转化为乙酸酯III.1。
当达到以下两种标准时，获得反应完全：
1)中间体III.1的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体IIIa.1的HPLC面积的比大于或等于96.0％∶4.0％。
2)中间体III.1的α-形式对III.1的β-形式的HPLC面积比大于或等于97.0％∶3.0％。
在此具体情况中，两种标准均符合。加入三乙胺(14kg)(pH＝7.4)并在减压下蒸馏除去溶剂，加入乙腈(835kg)且在减压下进一步蒸馏。重复此步骤(添加乙腈：694kg)并将二氯甲烷(640kg)加至所得混合物中，得到乙酸酯III.1于乙腈和二氯甲烷中的混合物。经由Karl Fischer滴定法测定混合物的水含量(结果：0.27％)。
然后在1小时40分钟内于10至19℃将反应混合物加至AlCl3(176kg)、二氯甲烷(474kg)、乙腈(340kg)和三乙基硅烷(205kg)的预形成混合物中。在18至20℃搅拌所得混合物达70分钟。反应完成后，在1小时30分钟内于20至30℃加入水(1263L)且在30至53℃于大气压下部分蒸馏混合物，并分离相。将甲苯(698kg)加至有机相中，且在22至33℃于减压下蒸馏除去溶剂。然后通过在31℃添加晶种(0.5kg)使产物结晶，并在冷却至20℃后加入水(267kg)。在55分钟内冷却反应混合物至5℃，并在3至5℃搅拌12小时。最后离心收集呈无色、结晶固体的产物，用甲苯(348kg)清洗且在22至58℃干燥。获得211kg(73％)产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。
实施例5b：葡萄糖苷II.1的合成
在35分钟内于-14至-13℃将Turbogrignard溶液(异丙基氯化镁/氯化锂溶液、14重量％iPrMgCl于THF中，摩尔比LiCl∶iPrMgCl＝0.9至1.1mol/mol)(53g)加至碘化物V.1(30g)于四氢呋喃(55mL)的溶液中。添加完成时，经由HPLC分析测定转化。当对应的碘化物V.1的峰面积小于两个峰(碘化物V.1和相应的碘化物V.1的去碘化合物)的总面积的5.0％时，认为反应完全。若反应不完全，添加额外的Tuibogrignard溶液直至符合标准。在此具体的情况中，结果为0.35％。然后在15分钟内于-15至-6℃加入内酯IV.1(36g)。在-6至-7℃再搅拌所得混合物1小时。完成时，经由HPLC分析测定转化(供参考)。完成时，在30分钟内于-15至10℃将柠檬酸水溶液(105mL；浓度：10重量％)加至反应混合物中。在20至35℃于减压下自反应混合物中部分蒸馏除去溶剂(残留体积：200mL)，并加入2-甲基四氢呋喃(71mL)。然后在30℃搅拌混合物25分钟。然后关闭搅拌器且在30℃分离相。相分离后，利用pH电极(Mettler Toledo MTHA 405DPA SC)或利用pH试纸(例如pH-Fix 0-14，Macherey and Nagel)测定有机相的pH值。所测定的pH值为3。然后在35℃于减压下自有机相中蒸馏除去溶剂，且加入甲醇(126mL)，随后在25℃加入1.25N HCl的甲醇溶液(10.1mL)(pH＝1至2)。通过随后在35℃减压蒸馏且添加甲醇(47mL)而完全转化为乙酸酯III.1。
当满足以下两种标准时，获得完全反应：
1)中间体III.1的α-形式+β-形式的HPLC总面积对于中间体IIIa.1的面积的比大于或等于96.0％∶4.0％。在此具体情况中，比率为99.6％∶0.43％。
2)中间体III.1的α-形式对III.1的β-形式的HPLC面积比大于或等于97.0％∶3.0％。在此具体的情况中，比率为98.7％∶1.3％。
加入三乙胺(2.1mL)(pH＝9)并在35℃减压蒸馏除去溶剂，加入乙腈(120mL)且在30至35℃进一步减压蒸馏。重复此步骤(添加乙腈：102mL)并将二氯甲烷(55mL)加至所得混合物中，得到乙酸酯III.1于乙腈和二氯甲烷中的混合物。经由Karl Fischer滴定法确定混合物的水含量(结果：0.04％)。
然后在1小时5分钟内于20℃将反应混合物加至AlCl3(19.8g)、二氯甲烷(49mL)、乙腈(51mL)和三乙基硅烷(23g)的预形成混合物中。在20至30℃搅拌所得混合物60分钟。反应完成后，在25分钟内于20℃加入水(156mL)，且在55℃于大气压下部分蒸馏混合物，并在33℃分离相。加热混合物至43℃并加入甲苯(90mL)，且在41至43℃于减压下蒸馏除去溶剂。然后在41℃加入乙腈(10mL)，且经由GC测定法确定乙腈的百分率。在此具体情况中，乙腈百分率为27重量％。然后通过在44℃添加晶种(0.1g)使产物结晶，并在44℃进一步搅拌混合物15分钟。然后在60分钟内冷却混合物至20℃，并在30分钟内于20℃加入水(142mL)。在60分钟内冷却混合物至0至5℃，且在3℃搅拌16小时。最后过滤收集呈无色、结晶固体的产物，用甲苯(80mL)清洗，且在20至70℃干燥。获得20.4g(62.6％)产物。经由HPLC保留时间鉴定产物。

Claims (8)

1.一种制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法，
Figure FDA0000146855340000011
其中，
R1表示C1-3-烷基、环丁基、环戊基、环己基、(R)-四氢呋喃-3-基、(S)-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2相互独立地表示氢、(C1-8-烷基)羰基、(C1-8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中，两个相邻的R2基团可相互键结形成桥基SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；且
R′表示氢或C1-6-烷基；
Ra、Rb、Rc相互独立地表示C1-4-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，且该烷基可被卤素单取代或多取代；
L1相互独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基和硝基；
且上述基团定义中所提及的苯基可被L1单取代或多取代；
该方法包括步骤(S2)、(S3)和(S4)：
(S2)：于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中，
将通式VI的有机金属化合物
Figure FDA0000146855340000012
其中，R1如前文定义，且M表示Li、Mg或MgQ，其中，Q表示Cl、Br、I或有机基团；
与通式IV的葡萄糖酸内酯反应
其中，R2如前文定义；及
(S3)：添加包含一种或多种酸的水溶液，使得反应混合物形成水相与有机相，其中，该有机相的pH为约0至7；及
(S4)：将包含获自步骤(S2)的加成物的有机相与水相分离；及
(S5)：将所得的加成物与水或醇R′-OH、或其混合物在一种或多种酸的存在下反应，在醇R′-OH中，R′表示C1-6-烷基。
2.权利要求1的方法，其还包括步骤(S1)：
(S1)：将通式V化合物
Figure FDA0000146855340000022
其中，R1如权利要求1中定义，且X表示Br、I或三氟甲磺酸酯基；
与镁、锂、镁格氏试剂或锂有机化合物，于有机溶剂或两种或多种有机溶剂的混合物中反应，得到通式VI的有机金属化合物
其中，R1如前所定义，且M表示Li、Mg或MgQ，其中，Q表示Cl、Br、I或有机基团。
3.权利要求2的方法，其中，在步骤(S1)中，将通式V化合物与C3-4-烷基-氯化镁或C3-4-烷基-溴化镁反应。
4.权利要求3的方法，其中，在步骤(S1)开始、进行中或结束时，和/或在步骤(S2)开始或进行中，将溴化锂和/或氯化锂添加至反应混合物中，其中，C3-4-烷基-氯化镁或C3-4-烷基-溴化镁相对于溴化锂和/或氯化锂的摩尔比为1∶10至10∶1。
5.权利要求1至4中任一项的方法，其中，该水溶液包含一种或多种选自以下的酸：柠檬酸、酒石酸、草酸、琥珀酸、乙酸、氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸及硝酸。
6.权利要求5的方法，其中，该水溶液包含2至30重量％的柠檬酸。
7.权利要求1至6中任一项的方法，其中，在步骤(S3)的反应混合物中的有机相包含占该反应混合物的有机相总量的约2至60重量％的2-甲基四氢呋喃。
8.权利要求1至7中任一项的制备通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物的方法在合成通式II的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物中的用途，
Figure FDA0000146855340000031
其中，
R1表示C1-3-烷基、环丁基、环戊基、环己基、R-四氢呋喃-3-基、S-四氢呋喃-3-基或四氢吡喃-4-基；且
R2相互独立地表示氢、(C1-8-烷基)羰基、(C1-8-烷基)氧基羰基、苯基羰基、苯基-(C1-3-烷基)-羰基、苯基-C1-3-烷基、烯丙基、RaRbRcSi、CRaRbORc，其中，两个相邻的R2基团可相互键结形成桥基SiRaRb、CRaRb或CRaORb-CRaORb；且
R′表示氢或C1-6-烷基；
Ra、Rb、Rc相互独立地表示C1-4-烷基、苯基或苯基-C1-3-烷基，且该烷基可被卤素单取代或多取代；
L1相互独立地选自氟、氯、溴、C1-3-烷基、C1-4-烷氧基和硝基；
且上述基团定义中所提及的苯基可被L1单取代或多取代；
通式II的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物：
Figure FDA0000146855340000041
其中，R1如前所定义，
所述方法包括步骤(S6)：
(S6)将通式III的吡喃葡萄糖基取代的苄基-苯衍生物与还原试剂反应。
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