CN115232179A - 一种恩格列净中间体杂质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种恩格列净中间体杂质的制备方法。该制备方法包括：将下式化合物6溶于有机溶剂中，与醋酸酐或乙酰氯反应得到恩格列净中间体杂质。本发明制备的恩格列净中间体杂质能够有效地用于恩格列净药物的杂质控制，对恩格列净的质量控制提供保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂质的制备方法，尤其涉及一种恩格列净中间体杂质的制备方法，属于化学药物制备技术领域。
背景技术
恩格列净，中文化学名:(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇(如式A所示)，由美国礼来公司和德国勃林格殷格翰制药公司合作研发，是钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制药。
SGLT2抑制药是一种新型降糖药，主要通过抑制表达于肾脏的SGLT-2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平。且降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。欧盟委员会于2014年5月3日首次批准上市，2014年8月1日获得美国食品药品管理局(FDA)的批准，制剂为薄膜包衣片剂10和25mg，商品名:Jardiance。
CN101193903B中描述了一种恩格列净的制备方法，该方法将溴代物(化合物1)用叔丁基锂处理后，与化合物2反应生成化合物3，进行缩醛制备得到化合物4，再用三乙基硅烷还原后，乙酰基保护得到化合物5，脱乙酰基保护得到产物恩格列净。
恩格列净的合成路线中，存在如式I所示的潜在恩格列净中间体杂质，但目前没有文献报道其制备方法。该杂质产生的途径为化合物3脱TMS保护后，残留至恩格列净粗品，经过上乙酰基反应后产生式I杂质，为潜在工艺杂质。
因此为有效控制恩格列净的质量，有必要开发恩格列净中间体杂质的制备方法，应用于恩格列净原料药的质量研究，对恩格列净的质量控制提供保障。
发明内容
本发明的目的在于提供一种恩格列净中间体杂质的制备方法。该制备方法包括以下步骤：
将下式化合物6溶于有机溶剂中，与醋酸酐(或乙酰氯)反应得到如式I所示的恩格列净中间体杂质；
在本发明的一具体实施方式中，化合物6与所述醋酸酐(或乙酰氯)的混合摩尔比为0.1-10：1，优选5-10:1。
在本发明的一具体实施方式中，该恩格列净中间体杂质的制备方法包括以下步骤：
将化合物6、DCM、DMAP混合，滴加醋酸酐(或乙酰氯)，室温下搅拌反应4h-6h，得到恩格列净中间体杂质。
在本发明的一具体实施方式中，化合物6、DMAP的混合摩尔比为1:0.05-0.5。优选化合物6、DCM、DMAP、醋酸酐(或乙酰氯)的混合比例为3.2mmol：6V：1.0mmol：20.8mmol。
通过本发明的制备方法制备得到的恩格列净中间体杂质能够有效地用于恩格列净药物的杂质控制，对恩格列净的质量控制提供保障。
本发明的恩格列净中间体杂质的制备方法的合成路线简单，产率高。
附图说明
图1为实施例1的恩格列净中间体杂质的NMR图谱。
图2为实施例1的恩格列净中间体杂质的HPLC图谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例提供了一种恩格列净中间体杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤:
将化合物6(1.5g，3.2mmol，1.0eq)、DCM(9mL，6V)、DMAP(0.12g，1.0mmol，0.3eq)加入反应瓶中，水浴下滴加乙酸酐(2.13g，20.8mmol，6.5eq)，滴毕室温下搅拌反应约5h反应完全。
后处理，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，分液。有机相水洗2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(硅胶200～300目，洗脱剂：PE/EA＝5/1)，得到式I所示的恩格列净中间体杂质，类白色固体2.0g，收率92.2％。HPLC纯度98.89％。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.76–7.68(m,2H),7.47(d,J＝8.3Hz,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,2H),6.83–6.76(m,2H),6.00(d,J＝5.2Hz,1H),5.67(dd,J＝5.2,4.2Hz,1H),5.45(dd,J＝7.0,4.2Hz,1H),5.09(ddd,J＝7.0,5.8,2.9Hz,1H),4.89(ddt,J＝6.4,4.6,2.3Hz,1H),4.30(dd,J＝12.4,3.0Hz,1H),4.16–4.02(m,4H),4.01–3.93(m,3H),3.89(td,J＝8.2,4.6Hz,1H),2.22–2.12(m,2H),2.10(s,3H),2.05(d,J＝1.8Hz,9H),1.94(s,3H).(如图1所示)。其HPLC图谱如图2所示。
对比例1
本对比例提供了一种恩格列净中间体杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤:
将化合物6(1.5g，3.2mmol，1.0eq)、DCM(9mL，6V)、DMAP(0.12g，1.0mmol，0.3eq)加入反应瓶中，水浴下滴加乙酸酐(2.13g，20.8mmol，6.5eq)，滴毕室温下搅拌反应约2h反应完全。
后处理，加水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，分液。有机相水洗2次，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(硅胶200-300目，洗脱剂：PE/EA＝5/1)，得到式I所示的恩格列净中间体杂质，类白色固体，收率78.5％。
对比例2
本对比例提供了一种恩格列净中间体杂质的制备方法，该制备方法与实施例1基本相同，区别仅在于：化合物6与醋酸酐的混合摩尔比为1：5。得到式I所示的恩格列净中间体杂质，类白色固体，收率88.5％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (4)
1.一种恩格列净中间体杂质的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
将下式化合物6溶于有机溶剂中，与醋酸酐或乙酰氯反应得到如式I所示的恩格列净中间体杂质；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述化合物6与所述醋酸酐或乙酰氯的混合摩尔比为0.1-10:1。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，该恩格列净中间体杂质的制备方法包括以下步骤：
将化合物6、DCM、DMAP混合，滴加醋酸酐或乙酰氯，室温下搅拌反应，得到所述恩格列净中间体杂质。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中，化合物6、DMAP的混合摩尔比为1:0.05-0.5。
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