JP3231765B2 - デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法 - Google Patents
デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 背景技術 エトポシドとテニポシドは、抗癌剤として広く使用さ
れているポドフィロトキシンの誘導体である。
れているポドフィロトキシンの誘導体である。
これらの製造法として公知のものは全て、グリコシル
化工程中、４′−デメチルエピポドフィロトキシン（以
下、DMEPと称す。）の４′−ヒドロキシ基の保護と、そ
れに続く保護基の除去を必要とする。保護工程と脱保護
工程の両者は、特に、スイス特許第514,578号やヨーロ
ッパ特許第162,701号に見られるように、保護的アシル
化を選択的に実施（DMEPに存在する２ヶのヒドロキシ基
の１ヶのみを反応）しなければならない場合に、必然的
にロスをもたらす。
化工程中、４′−デメチルエピポドフィロトキシン（以
下、DMEPと称す。）の４′−ヒドロキシ基の保護と、そ
れに続く保護基の除去を必要とする。保護工程と脱保護
工程の両者は、特に、スイス特許第514,578号やヨーロ
ッパ特許第162,701号に見られるように、保護的アシル
化を選択的に実施（DMEPに存在する２ヶのヒドロキシ基
の１ヶのみを反応）しなければならない場合に、必然的
にロスをもたらす。
スイス特許第514,578号に記載された方法のもう１つ
の欠点は、保護のために、高価で、しかも有毒な試薬で
あるクロル蟻酸ベンジルを使用しなければならず、しか
も、保護基の除去のためには、工業的に実施するには困
難で、危険な水添（特に、抗癌生化合物の合成に設計さ
れたプラントに於いて）が必要であることである。
の欠点は、保護のために、高価で、しかも有毒な試薬で
あるクロル蟻酸ベンジルを使用しなければならず、しか
も、保護基の除去のためには、工業的に実施するには困
難で、危険な水添（特に、抗癌生化合物の合成に設計さ
れたプラントに於いて）が必要であることである。
保護基の使用によるロスを軽減するために、既に、種
々の試みがなされている。
々の試みがなされている。
かくして、ヨーロッパ特許第111,058号や同第162,701
号では、モノ−、ジ−、トリ−ハロアセチル保護基によ
ってDMEPを保護することにより、これら保護基の除去中
のロスが軽減され、不純物の少ない生成物が得られるこ
とが述べられている。
号では、モノ−、ジ−、トリ−ハロアセチル保護基によ
ってDMEPを保護することにより、これら保護基の除去中
のロスが軽減され、不純物の少ない生成物が得られるこ
とが述べられている。
DMEPのフェノール性ヒドロキシ基（DMEPには、ベンジ
ル性ヒドロキシ基も含まれている）の選択的保護の必要
性を回避するために、ヨーロッパ特許第226,202号に
は、DMEPブロミドをアセチル化し、次いでブロモ基を加
水分解することによるDMEP−４′−アセテートの間接的
製造法が記載されている。しかしながら、この工程での
収率については、述べられていない。さらに、グリコシ
ル化後のアセチル保護基の除去は、メタノール中、酢酸
亜鉛を用いて48時間還流加熱することによってのみ行わ
れ、明らかに、相当量の分解を伴い、それによって、得
られた生成物の勾配カラムクロマトグラフィーの実施を
必要する（ここでも、収率については、述べられていな
い）。
ル性ヒドロキシ基も含まれている）の選択的保護の必要
性を回避するために、ヨーロッパ特許第226,202号に
は、DMEPブロミドをアセチル化し、次いでブロモ基を加
水分解することによるDMEP−４′−アセテートの間接的
製造法が記載されている。しかしながら、この工程での
収率については、述べられていない。さらに、グリコシ
ル化後のアセチル保護基の除去は、メタノール中、酢酸
亜鉛を用いて48時間還流加熱することによってのみ行わ
れ、明らかに、相当量の分解を伴い、それによって、得
られた生成物の勾配カラムクロマトグラフィーの実施を
必要する（ここでも、収率については、述べられていな
い）。
式（Ｉ）で表されるエトポシド： （式中、R1は、共にエチリデンを形成し;R2は、Ｈを表
し;R4は、Ｈを表す。） は、式（II）で表される4,6−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコースの2,3−Ｏ−ジアシル誘導体： （式中、R1は、共にエチリデンを形成し;R2は、アセチ
ル基、ホルミル基、またはハロアセチル基を表し;R
3は、Ｈを表す。） と、式（III）で表されるDMEPの４′−アシル化誘導
体： （式中、R4は、アセチル基、カルボベンジルオキシ基、
またはハロアセチル基を表す。） を反応して、R1が、共にエチリデンを形成し、R2が、ア
セチル基、ホルミル基、またはハロアセチル基を表し、
R4が、カルボベンジルオキシ基、アセチル基、またはハ
ロアセチル基を表す、対応する式（Ｉ）のエトポシドト
リエステルとし、次いで、保護基を除去することによっ
て、先に製造されている（スイス特許第514,578号、ヨ
ーロッパ特許第111,058号、同第162,701号）。
し;R4は、Ｈを表す。） は、式（II）で表される4,6−Ｏ−エチリデン−β−Ｄ
−グルコースの2,3−Ｏ−ジアシル誘導体： （式中、R1は、共にエチリデンを形成し;R2は、アセチ
ル基、ホルミル基、またはハロアセチル基を表し;R
3は、Ｈを表す。） と、式（III）で表されるDMEPの４′−アシル化誘導
体： （式中、R4は、アセチル基、カルボベンジルオキシ基、
またはハロアセチル基を表す。） を反応して、R1が、共にエチリデンを形成し、R2が、ア
セチル基、ホルミル基、またはハロアセチル基を表し、
R4が、カルボベンジルオキシ基、アセチル基、またはハ
ロアセチル基を表す、対応する式（Ｉ）のエトポシドト
リエステルとし、次いで、保護基を除去することによっ
て、先に製造されている（スイス特許第514,578号、ヨ
ーロッパ特許第111,058号、同第162,701号）。
しかしながら、R1が共にアルキリデンを形成し、R3が
Ｈを表す、式（II）のβ−Ｄ−グルコース誘導体は、製
造が難しく、また高価であり、公知の製造方法は、毒性
の高い試薬であるクロル蟻酸ベンジルの使用を必要と
し、しかも、カルボベンジルオキシ保護基の除去のため
に、水添工程を必要とする。
Ｈを表す、式（II）のβ−Ｄ−グルコース誘導体は、製
造が難しく、また高価であり、公知の製造方法は、毒性
の高い試薬であるクロル蟻酸ベンジルの使用を必要と
し、しかも、カルボベンジルオキシ保護基の除去のため
に、水添工程を必要とする。
R1が共にテニリデンを形成し、R3がＨを表す、式（I
I）の試薬は、まだ未記載である。たぶん、これは、水
添触媒を被毒するために、テニル基が水添工程に相容性
を持たないためと思われる。
I）の試薬は、まだ未記載である。たぶん、これは、水
添触媒を被毒するために、テニル基が水添工程に相容性
を持たないためと思われる。
R3がＨを表す、式（Ｉ）の4,6−Ｏ−アルキリデン−
β−Ｄ−グルコース誘導体の製造に要求される複雑な多
段プロセスを回避するために、ヨーロッパ特許第226,20
2号は、両R1が共にエチリデンを形成し、R2が炭素数１
〜５のアルキル基またはクロロアルキル基を表し、R3が
トリアルキル錫基、好ましくはトリブチル錫基を表す、
式（II）の別の試薬を記載している。
β−Ｄ−グルコース誘導体の製造に要求される複雑な多
段プロセスを回避するために、ヨーロッパ特許第226,20
2号は、両R1が共にエチリデンを形成し、R2が炭素数１
〜５のアルキル基またはクロロアルキル基を表し、R3が
トリアルキル錫基、好ましくはトリブチル錫基を表す、
式（II）の別の試薬を記載している。
これらの試薬は、製造が簡単であるが、猛毒で、しか
も最終生成物から完全に取り除くことができない有機錫
化合物の使用を含む。また、R1がテニル基を表す、この
タイプの試薬は、クレームされていない。
も最終生成物から完全に取り除くことができない有機錫
化合物の使用を含む。また、R1がテニル基を表す、この
タイプの試薬は、クレームされていない。
さらに、これらの錫試薬を使用しても、グリコシル化
中、DMEPの保護基の使用を不必要とすることにはならな
い。
中、DMEPの保護基の使用を不必要とすることにはならな
い。
つい最近、S.Hashimotoらは、ポドフィロトキシンと
４′−Ｏ−デメチルエピポドフィロトキシンのβ−グリ
コキシド結合を形成するさらなる方法を提案した［“Te
trahedron Letters",Vol.32,1653−54（1991）］。し
かしながら、この方法は、反応前に、非常に複雑な方法
で予めDMEPを保護することを必要とし、しかも結果も良
くない。
４′−Ｏ−デメチルエピポドフィロトキシンのβ−グリ
コキシド結合を形成するさらなる方法を提案した［“Te
trahedron Letters",Vol.32,1653−54（1991）］。し
かしながら、この方法は、反応前に、非常に複雑な方法
で予めDMEPを保護することを必要とし、しかも結果も良
くない。
発明の概要 本発明によって、エトポシドやテニポシドを含むDMEP
グリコシドの改良された製造方法が提供される。
グリコシドの改良された製造方法が提供される。
本発明によってまた、両方のR1がエチリデンであり、
R3が低級アルカノイル基またはハロアセチル基を表し、
R4がＨを表す、式（Ｉ）のエトポシド２″,3″−ジエス
テルと、R1が共にテニリデンを形成し、R2が低級アルカ
ノイル基またはハロアセチル基を表し、R4がＨを表す、
式（Ｉ）のテニポシド２″,3″−ジエステルよりなる、
エトポシドおよびテニポシドの合成に有用な新規中間体
が提供される。
R3が低級アルカノイル基またはハロアセチル基を表し、
R4がＨを表す、式（Ｉ）のエトポシド２″,3″−ジエス
テルと、R1が共にテニリデンを形成し、R2が低級アルカ
ノイル基またはハロアセチル基を表し、R4がＨを表す、
式（Ｉ）のテニポシド２″,3″−ジエステルよりなる、
エトポシドおよびテニポシドの合成に有用な新規中間体
が提供される。
本発明のさらに別の側面は、両方のR1がアルキリデン
であり、R2が低級アルカノイル基またはハロアセチル基
を表し、R3が、トリアルキルシリル基を表す、式（II）
の新規なβ−Ｄ−グルコースのシリル化誘導体を提供す
ることである。
であり、R2が低級アルカノイル基またはハロアセチル基
を表し、R3が、トリアルキルシリル基を表す、式（II）
の新規なβ−Ｄ−グルコースのシリル化誘導体を提供す
ることである。
また、本発明のさらに別の側面は、下記の式（IV）で
表される新規化合物、その制癌剤としての使用、並びに
それを含む製薬的投与形態を提供することである。
表される新規化合物、その制癌剤としての使用、並びに
それを含む製薬的投与形態を提供することである。
発明の詳しい記述 上記に引用した先行例に鑑み、驚くべきことに、フェ
ノール性ヒドロキシ基を保護することなしに、DMEPのグ
リコシル化を行うことができることが判った。かくし
て、DMEP−グリコシドを、高純度で、しかもほぼ定量的
収率で得ることができる。
ノール性ヒドロキシ基を保護することなしに、DMEPのグ
リコシル化を行うことができることが判った。かくし
て、DMEP−グリコシドを、高純度で、しかもほぼ定量的
収率で得ることができる。
グリコシル化反応混合物は、通常、塩基（ピリジンま
たは飽和重炭酸ナトリウム溶液）を慎重に、低温で添加
することによって混ぜる。遊離したフェノール性ヒドロ
キシ基の存在下、かかる処理を施すと、式（IV）に見ら
れるような二量体が、大量に生成する。
たは飽和重炭酸ナトリウム溶液）を慎重に、低温で添加
することによって混ぜる。遊離したフェノール性ヒドロ
キシ基の存在下、かかる処理を施すと、式（IV）に見ら
れるような二量体が、大量に生成する。
さて、反応混合物を、単に氷水に注下するだけで、二
量体の生成が、ほぼ完全に抑制されることが判明した。
その結果、所望するグリコシドが、例外的に高い収率で
得られる。
量体の生成が、ほぼ完全に抑制されることが判明した。
その結果、所望するグリコシドが、例外的に高い収率で
得られる。
エトポシドとテニポシドの２″.3″−ジエステルを含
むこれらのグリコシドは、新規である。
むこれらのグリコシドは、新規である。
また、これらのジエステルは、単に加水分解すること
によって得られる、エトポシドとテニポシドを含む、対
応する遊離のヒドロキシ化合物の製造用中間体としても
価値がある。
によって得られる、エトポシドとテニポシドを含む、対
応する遊離のヒドロキシ化合物の製造用中間体としても
価値がある。
本発明の方法によって得るこができる好ましいジエス
テルとしては、R1が共にエチリデンを形成し;R2が、CHO
を表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のエトポシド−２″,
3″−ジホルメート；両R1が共にテニリデンを形成し;R2
が、CHOを表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のテニポシド
−２″,3″−ジホルメート；両R1が共にエチリデンを形
成し;R2がジクロロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す、
式（Ｉ）のエトポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテ
ート）；両R1が共にテニリデンを形成し;R2が、ジクロ
ロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のテニ
ポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテート）が挙げら
れる。これらジエステルは、特に加水分解が容易であ
り、対応する遊離のヒドロキシ化合物を高収率で与え
る。
テルとしては、R1が共にエチリデンを形成し;R2が、CHO
を表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のエトポシド−２″,
3″−ジホルメート；両R1が共にテニリデンを形成し;R2
が、CHOを表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のテニポシド
−２″,3″−ジホルメート；両R1が共にエチリデンを形
成し;R2がジクロロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す、
式（Ｉ）のエトポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテ
ート）；両R1が共にテニリデンを形成し;R2が、ジクロ
ロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す、式（Ｉ）のテニ
ポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテート）が挙げら
れる。これらジエステルは、特に加水分解が容易であ
り、対応する遊離のヒドロキシ化合物を高収率で与え
る。
本発明の別の態様に依れば、β−Ｄ−４−グルコシド
の製造用中間体として価値のある、両R1が共にアルキリ
デンを形成し;R2が、低級アルカノイル基またはハロア
セチル基を表し;R3が、トリアルキルシリル基、好まし
くは、トリメチルシリル基を表す、式（II）の新規β−
Ｄ−グルコース誘導体を提供する。
の製造用中間体として価値のある、両R1が共にアルキリ
デンを形成し;R2が、低級アルカノイル基またはハロア
セチル基を表し;R3が、トリアルキルシリル基、好まし
くは、トリメチルシリル基を表す、式（II）の新規β−
Ｄ−グルコース誘導体を提供する。
驚くべきことに、R3がＨを表す式（II）のβ−Ｄ−グ
ルコース誘導体、または対応するα−Ｄ−グルコース異
性体のどちらか一方をシリル化すると、R3がトリアルキ
ルシリル基を表す式（II）のβ−Ｄ−グルコースシリル
誘導体が、独占的に得られることが判った。
ルコース誘導体、または対応するα−Ｄ−グルコース異
性体のどちらか一方をシリル化すると、R3がトリアルキ
ルシリル基を表す式（II）のβ−Ｄ−グルコースシリル
誘導体が、独占的に得られることが判った。
これらのシリルオキシ誘導体は、三弗化硼素のような
ルイス酸で触媒作用を及ぼしたグリコシル化反応中、対
応するヒドロキシ化合物と似た挙動を示すので、生成の
容易さと、はるかに低い生産コストにより、これらのシ
リルオキシ誘導体はこの目的のために、遊離ヒドロキシ
化合物よりも好ましいものとなる。
ルイス酸で触媒作用を及ぼしたグリコシル化反応中、対
応するヒドロキシ化合物と似た挙動を示すので、生成の
容易さと、はるかに低い生産コストにより、これらのシ
リルオキシ誘導体はこの目的のために、遊離ヒドロキシ
化合物よりも好ましいものとなる。
実施例１ 約−20℃に維持された、DMEP（1kg）と4,6−Ｏ−エチ
リデン−2,3−Ｏ−ジホルミル−１−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−グルコース［式（II）中、R1が、共にエ
チリデンを形成し、R2が、ホルミル基を表し、R3が、ト
リメチルシリル基を表す。］（1.8kg）をジクロロメタ
ン（100リットル）中に懸濁した溶液に、乾燥窒素気流
下、三弗化硼素エテラート（1.8リットル）を添加し
た。
リデン−2,3−Ｏ−ジホルミル−１−Ｏ−トリメチルシ
リル−β−Ｄ−グルコース［式（II）中、R1が、共にエ
チリデンを形成し、R2が、ホルミル基を表し、R3が、ト
リメチルシリル基を表す。］（1.8kg）をジクロロメタ
ン（100リットル）中に懸濁した溶液に、乾燥窒素気流
下、三弗化硼素エテラート（1.8リットル）を添加し
た。
約６時間、攪拌を継続した後、反応混合物を、約−10
℃に30分間保持し、その後、強攪拌下、速やかに氷水
（100リットル）中に注下した。
℃に30分間保持し、その後、強攪拌下、速やかに氷水
（100リットル）中に注下した。
有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する前
に、水（50リットル）で抽出し、その後、溶媒を溜去し
た。
に、水（50リットル）で抽出し、その後、溶媒を溜去し
た。
油性の残査に、メタノール（15リットル）を加える
と、エトポシド−２″,3″−ジホルメート［式（Ｉ）
中、R1が、共にエチリデンを形成し、R2が、ホルミル基
を表し、R4が、Ｈを表す。］が結晶した。
と、エトポシド−２″,3″−ジホルメート［式（Ｉ）
中、R1が、共にエチリデンを形成し、R2が、ホルミル基
を表し、R4が、Ｈを表す。］が結晶した。
酢酸エチルで結晶化した後、少量のサンプルをろ過に
より分離して、m.p.262.3−264.1℃の生成物を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 8.048,7.814（2H,2 ｘ s,ホルミル基）;4.870（1H,
d,J4.3 3.8Hz,H−４）;4.792（1H,d,J１″,2″ 8.0H
z,H−１″）;4.336（1H,dd,J11a,3 10.5Hz,J11a,11b
8.5Hz,H−11a）;4.194（1H,dd,J11b,3 8.0Hz,J11b,11a
8.5Hz,H−11b）;3.124（1H,dd,J２、１ 5.3Hz,J
２、３ 14.0Hz,H−２）;2.844（1H,dddd,J３、４ 3.5
Hz,J3,11b 8.0Hz,J3,11a 10.5Hz,J３、２ 14.0Hz,H
−３）。
より分離して、m.p.262.3−264.1℃の生成物を得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 8.048,7.814（2H,2 ｘ s,ホルミル基）;4.870（1H,
d,J4.3 3.8Hz,H−４）;4.792（1H,d,J１″,2″ 8.0H
z,H−１″）;4.336（1H,dd,J11a,3 10.5Hz,J11a,11b
8.5Hz,H−11a）;4.194（1H,dd,J11b,3 8.0Hz,J11b,11a
8.5Hz,H−11b）;3.124（1H,dd,J２、１ 5.3Hz,J
２、３ 14.0Hz,H−２）;2.844（1H,dddd,J３、４ 3.5
Hz,J3,11b 8.0Hz,J3,11a 10.5Hz,J３、２ 14.0Hz,H
−３）。
生成物のバルクを単離せず、以下のように加水分解し
た。
た。
エトポシド−２″,3″−ジホルメートをメタノール中
に懸濁した溶液に、酢酸亜鉛二水和物（0.9kg）を加
え、混合物を、還流下に90分間加熱し、約７リットルに
なるまで真空下に濃縮し、水（10リットル）と酢酸（0.
5リットル）の混合物で希釈した後、ジクロロメタン（2
0リットル）を用いて抽出した。
に懸濁した溶液に、酢酸亜鉛二水和物（0.9kg）を加
え、混合物を、還流下に90分間加熱し、約７リットルに
なるまで真空下に濃縮し、水（10リットル）と酢酸（0.
5リットル）の混合物で希釈した後、ジクロロメタン（2
0リットル）を用いて抽出した。
有機抽出物を、蒸発乾固し、残査を、酢酸エチルで結
晶して、純度99％のエトポシド1.0kgを得た。
晶して、純度99％のエトポシド1.0kgを得た。
ジクロロメタン／エタノール混合溶媒で結晶して得た
分析サンプル（回収率：約95％）は、以下のような特性
を示した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 4.890（1H,d、Ｊ４、３ 3.5Hz,H−４）;4.638（1H,
d,J１″,2″ 8.0Hz,H−１″）;3.236（1H,dd,J２、１
5.5Hz,J２、３ 14.0Hz,H−２）;2.872（1H,dddd,J
３、４ 3.5Hz,J3,11b 8.0Hz,J3,11a 10.5Hz,J３、２
14.0Hz,H−３）。
分析サンプル（回収率：約95％）は、以下のような特性
を示した。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 4.890（1H,d、Ｊ４、３ 3.5Hz,H−４）;4.638（1H,
d,J１″,2″ 8.0Hz,H−１″）;3.236（1H,dd,J２、１
5.5Hz,J２、３ 14.0Hz,H−２）;2.872（1H,dddd,J
３、４ 3.5Hz,J3,11b 8.0Hz,J3,11a 10.5Hz,J３、２
14.0Hz,H−３）。
［α］Ｄ＝−104゜（CHCl3,c＝１） 出発原料は、以下のように調製した。
−５℃に維持された、4,6−Ｏ−エチリデン−α−グ
ルコース（1kg）をピリジン（4.4リットル）に溶解した
溶液に、蟻酸（0.9リットル）を加え、さらに、無水酢
酸（1.75リットル）を加えた。
ルコース（1kg）をピリジン（4.4リットル）に溶解した
溶液に、蟻酸（0.9リットル）を加え、さらに、無水酢
酸（1.75リットル）を加えた。
１時間後、対応する１、２、３−トリホルメート（ア
ノマー混合物）への転換を終了し、水（0.6リットル）
を加えた後、反応混合物を、約20℃に24時間保持した。
ノマー混合物）への転換を終了し、水（0.6リットル）
を加えた後、反応混合物を、約20℃に24時間保持した。
低温で蒸発した後、2,3−ジホルメートよりなる油性
の残査を、ジクロロメタンと水に分配した。
の残査を、ジクロロメタンと水に分配した。
有機相を、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、蒸発
乾固した後、ジイソプロピルエーテルで結晶した。
乾固した後、ジイソプロピルエーテルで結晶した。
NMR分析の結果、生成物は、4,6−Ｏ−エチリデン−2,
3−ジ−Ｏ−ホルミル−β−Ｄ−グルコースと4,6−Ｏ−
エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ホルミル−α−Ｄ−グルコ
ースの混合物（比率＝約29:71）であることが確認され
た。
3−ジ−Ｏ−ホルミル−β−Ｄ−グルコースと4,6−Ｏ−
エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ホルミル−α−Ｄ−グルコ
ースの混合物（比率＝約29:71）であることが確認され
た。
収量:0.4kg 上記混合物（0.4kg）をジクロロメタン（４リット
ル）とトリエチルアミン（0.3リットル）に溶解した溶
液を、−５℃でトリメチルクロロシラン（0.26リット
ル）を用いて処理した。
ル）とトリエチルアミン（0.3リットル）に溶解した溶
液を、−５℃でトリメチルクロロシラン（0.26リット
ル）を用いて処理した。
５℃で２時間攪拌した後、反応混合物を、水で２回抽
出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、蒸発し
た。
出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、蒸発し
た。
残査を、ジイソプロピルエーテルで結晶し、ろ過後、
乾燥して、4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ホルミ
ル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコース
［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2がト
リメチルシリル基を表す。］0.44kgを得た。m.p.180℃
（分解）。
乾燥して、4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ホルミ
ル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコース
［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2がト
リメチルシリル基を表す。］0.44kgを得た。m.p.180℃
（分解）。
NMR分析の結果、生成物は、純粋なβ−アノマー（δ
4.784:H−1,J1,2 ＝7.5Hz）であることが確認された。
4.784:H−1,J1,2 ＝7.5Hz）であることが確認された。
実施例２ 実施例１に示した方法と同様にして、DMEPと4,6−Ｏ
−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリ
メチルシリル−β−Ｄ−グルコース［式（III）中、R1
が、共にエチリデンを表わし;R2が、アセチル基を表し;
R3がトリメチルシリル基を表す］とを反応させて、エト
ポシド−２″,3″−ジアセテート［式（Ｉ）中、R1が、
共にエチリデンを表わし;R2が、アセチル基を表し;R
4が、Ｈを表す。］を得た。m.p.238℃。
−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリ
メチルシリル−β−Ｄ−グルコース［式（III）中、R1
が、共にエチリデンを表わし;R2が、アセチル基を表し;
R3がトリメチルシリル基を表す］とを反応させて、エト
ポシド−２″,3″−ジアセテート［式（Ｉ）中、R1が、
共にエチリデンを表わし;R2が、アセチル基を表し;R
4が、Ｈを表す。］を得た。m.p.238℃。
メタノール／酢酸亜鉛混合溶媒を用いて加水分解を行
って、実施例１に記載したものと同じエトポシドを得
た。
って、実施例１に記載したものと同じエトポシドを得
た。
出発原料の4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセ
チル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコース
［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2が、
アセチル基を表し;R3が、トリメチルシリル基を表
す。］は、実施例１に記載された、対応するジホルメー
トの調製法と同様の方法で得た。かくして、ピリジン／
無水酢酸混合溶媒を用いて、4,6−Ｏ−エチリデン−α
−Ｄ−グルコースをアセチル化して、1,2,3−トリアセ
テート（アノマー混合物、α／β比＝約1:1）を油状物
として得た。このものを、メタノール／テトラヒドロフ
ラン混合溶媒中、アンモニア処理にて部分加水分解し
て、対応する2,3−ジアセテートをアノマー混合物とし
て得た。後者を、実施例１に記載された方法と同様にし
て、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、4,
6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−
トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコースを定量的収量で
得た。m.p.106℃。
チル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコース
［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2が、
アセチル基を表し;R3が、トリメチルシリル基を表
す。］は、実施例１に記載された、対応するジホルメー
トの調製法と同様の方法で得た。かくして、ピリジン／
無水酢酸混合溶媒を用いて、4,6−Ｏ−エチリデン−α
−Ｄ−グルコースをアセチル化して、1,2,3−トリアセ
テート（アノマー混合物、α／β比＝約1:1）を油状物
として得た。このものを、メタノール／テトラヒドロフ
ラン混合溶媒中、アンモニア処理にて部分加水分解し
て、対応する2,3−ジアセテートをアノマー混合物とし
て得た。後者を、実施例１に記載された方法と同様にし
て、トリメチルクロロシランを用いてシリル化して、4,
6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−
トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコースを定量的収量で
得た。m.p.106℃。
実施例３ スイス特許第514,578号に記載された方法で調製した
4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−Ｏ−ジホルミル−β−Ｄ−
グルコースを用いる以外は、実施例１に示した方法と同
様にして、DMEPの反応を行って、実施例１で得たものと
同じエトポシド−２″,3″−ジホルメートを得た。
4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−Ｏ−ジホルミル−β−Ｄ−
グルコースを用いる以外は、実施例１に示した方法と同
様にして、DMEPの反応を行って、実施例１で得たものと
同じエトポシド−２″,3″−ジホルメートを得た。
実施例４ スイス特許第514,578号に記載された方法で調製した
4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコースを用いる以外は、実施例２に示した方法と
同様にして、DMEPの反応を行って、実施例２で得たもの
と同じエトポシド−２″,3″−ジアセテートを得た。
4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ
−グルコースを用いる以外は、実施例２に示した方法と
同様にして、DMEPの反応を行って、実施例２で得たもの
と同じエトポシド−２″,3″−ジアセテートを得た。
実施例５ ピリジンまたは飽和重炭酸ナトリウム溶液を用いて、
−20℃以下の温度で反応混合物を急冷することによって
生成物を単離する以外は、実施例１に記載した反応（20
gスケール）を行い、HPLC分析によって、主な副生成物
を観察した。
−20℃以下の温度で反応混合物を急冷することによって
生成物を単離する以外は、実施例１に記載した反応（20
gスケール）を行い、HPLC分析によって、主な副生成物
を観察した。
グリコシル化生成物を、メタノール／酢酸亜鉛混合溶
媒を用いる通常の方法で加水分解した後、アセトン／水
混合溶媒を用いて、逆相シリカゲルRP−10によって、粗
生成物のクロマトグラフィーを実施した。
媒を用いる通常の方法で加水分解した後、アセトン／水
混合溶媒を用いて、逆相シリカゲルRP−10によって、粗
生成物のクロマトグラフィーを実施した。
26％v/vアセトンで溶出した前期留分をアセトン／酢
酸エチル混合溶媒で結晶して、純粋なエトポシド7gを得
た。
酸エチル混合溶媒で結晶して、純粋なエトポシド7gを得
た。
また、26％v/vアセトンで溶出した後期留分を酢酸エ
チルで結晶して、式（IV）で表される二量体4gを得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 5.278（1H,d、Ｊ４、３ 9.5Hz、Ｈ−４）;4.8
92（1H,d,J４、３ 3.5Hz,H−４）;4.606（1H,d,J
１″,2″ 8.0Hz,H−１″）;3.280（1H,dd,J２、１ 5.
5Hz,J２、３ 14.0Hz,H−２）;3.056（1H,dddd,J
３,11a 7.5Hz,J３,4 9.5Hz,J３,11b 1
0.5Hz,J３,2 14.0Hz,H−３）;2.787（1H,dddd,J
3,4 3.5Hz,J3,11a 7.5Hz,J3,11b 10.5Hz,J3,2 14.0
Hz,H−３）;2.694（1H,dd,J２,1 4.5Hz,J２,3
14.0Hz,H−２）。
チルで結晶して、式（IV）で表される二量体4gを得た。1 H−NMR（500MHz,CDCl3,特徴信号）： 5.278（1H,d、Ｊ４、３ 9.5Hz、Ｈ−４）;4.8
92（1H,d,J４、３ 3.5Hz,H−４）;4.606（1H,d,J
１″,2″ 8.0Hz,H−１″）;3.280（1H,dd,J２、１ 5.
5Hz,J２、３ 14.0Hz,H−２）;3.056（1H,dddd,J
３,11a 7.5Hz,J３,4 9.5Hz,J３,11b 1
0.5Hz,J３,2 14.0Hz,H−３）;2.787（1H,dddd,J
3,4 3.5Hz,J3,11a 7.5Hz,J3,11b 10.5Hz,J3,2 14.0
Hz,H−３）;2.694（1H,dd,J２,1 4.5Hz,J２,3
14.0Hz,H−２）。
実施例６（比較例） ４′−カルボベンゾキシの代わりにDMEPを用いる以外
は、スイス特許第514,578号の実施例２に従って、実験
を行った。
は、スイス特許第514,578号の実施例２に従って、実験
を行った。
粗生成物のHPLC分析を行った結果、逆相HPLC分析で
は、はるかに長い溶出時間を有する大量の副生成物とい
っしょに、エトポシド−２″,3″−ジホルメートが生成
されたことが確認された。
は、はるかに長い溶出時間を有する大量の副生成物とい
っしょに、エトポシド−２″,3″−ジホルメートが生成
されたことが確認された。
通常の方法で加水分解した後、HPLC分析によって、エ
トポシド［収率：約25％（DMEP基準）］に相当するピー
クと、実施例５に記載された二量体に相当する２番目の
大きなピークの２ヶのピークが現れた。
トポシド［収率：約25％（DMEP基準）］に相当するピー
クと、実施例５に記載された二量体に相当する２番目の
大きなピークの２ヶのピークが現れた。
実施例７ 2,3,4,6−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｏ−トリメチ
ルシリル−β−Ｄ−グルコース［Birkhofer et al.,
“Chem.Ber.",Vol.97,2196−2201（1964）］を用いる以
外は、実施例１と同様な条件で、実験を行い、得られた
生成物をエタノールで結晶して、DMEP−2,3,4,6−Ｏ−
テトラアセチル−β−Ｄ−グルコシドを得た。
ルシリル−β−Ｄ−グルコース［Birkhofer et al.,
“Chem.Ber.",Vol.97,2196−2201（1964）］を用いる以
外は、実施例１と同様な条件で、実験を行い、得られた
生成物をエタノールで結晶して、DMEP−2,3,4,6−Ｏ−
テトラアセチル−β−Ｄ−グルコシドを得た。
m.p.215−218℃。
［α］Ｄ＝−60.4゜（CHCl3,c＝１） 米国特許第3,254,844号に記載された方法に従って、
この化合物をエトポシドとテニポシドに転換した。
この化合物をエトポシドとテニポシドに転換した。
実施例８ 反応時間を６時間から12時間に延長した以外は、実施
例１に示した方法と同様にして、DMEPと4,6−Ｏ−エチ
リデン−2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−１−Ｏ−ト
リメチルシリル−β−Ｄ−グルコース［式（II）中、両
R1が共にエチリデンを表わし;R2が、ジクロロアセチル
基を表し;R3が、トリメチルシリル基を表す］とを反応
させて、エトポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテー
ト）［式（Ｉ）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2
が、ジクロロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す。］を
得た。m.p.244℃。
例１に示した方法と同様にして、DMEPと4,6−Ｏ−エチ
リデン−2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−１−Ｏ−ト
リメチルシリル−β−Ｄ−グルコース［式（II）中、両
R1が共にエチリデンを表わし;R2が、ジクロロアセチル
基を表し;R3が、トリメチルシリル基を表す］とを反応
させて、エトポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテー
ト）［式（Ｉ）中、R1が、共にエチリデンを表わし;R2
が、ジクロロアセチル基を表し;R4が、Ｈを表す。］を
得た。m.p.244℃。
メタノール／酢酸亜鉛混合溶媒を用いて加水分解を行
って、実施例１に記載したものと同じエトポシドを得
た。
って、実施例１に記載したものと同じエトポシドを得
た。
出発原料の4,6−Ｏ−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グ
ルコース［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わ
し;R2が、ジクロロアセチル基を表し;R3が、トリメチル
シリル基を表す。］は、実施例１に記載された、対応す
るジホルメートの調製法と同様の方法で得た。かくし
て、ピリジン／ジクロロアセチルクロリド混合溶媒を用
いて、4,6−Ｏ−エチリデン−α−Ｄ−グルコースをジ
クロロアセチル化して、1,2,3−トリ（ジクロロアセテ
ート）を油状物として得た。このものを、メタノール／
塩化メチレン混合溶媒での処理にて部分加水分解して、
対応する2,3−ジ（ジクロロアセテート）をアノマー混
合物として得た。
ロロアセチル−１−Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グ
ルコース［式（III）中、R1が、共にエチリデンを表わ
し;R2が、ジクロロアセチル基を表し;R3が、トリメチル
シリル基を表す。］は、実施例１に記載された、対応す
るジホルメートの調製法と同様の方法で得た。かくし
て、ピリジン／ジクロロアセチルクロリド混合溶媒を用
いて、4,6−Ｏ−エチリデン−α−Ｄ−グルコースをジ
クロロアセチル化して、1,2,3−トリ（ジクロロアセテ
ート）を油状物として得た。このものを、メタノール／
塩化メチレン混合溶媒での処理にて部分加水分解して、
対応する2,3−ジ（ジクロロアセテート）をアノマー混
合物として得た。
［α］Ｄ＝＋32゜（ｃ＝1,CHCl3） 後者を、実施例１に記載された方法と同様にして、ト
リメチルクロロシランを用いてシリル化して、4,6−Ｏ
−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−１−
Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコースを定量的収
量で得た。m.p.107−110℃（ヘキサン）。
リメチルクロロシランを用いてシリル化して、4,6−Ｏ
−エチリデン−2,3−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−１−
Ｏ−トリメチルシリル−β−Ｄ−グルコースを定量的収
量で得た。m.p.107−110℃（ヘキサン）。
NMR分析の結果、生成物は、純粋なβ−アノマー
｛［α］Ｄ＝−32゜（CHCl3,c＝１）｝（δ4.85:H−1,J
1,2＝7.5Hz）であることが確認された。
｛［α］Ｄ＝−32゜（CHCl3,c＝１）｝（δ4.85:H−1,J
1,2＝7.5Hz）であることが確認された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ビガッティ エットーレ イタリア国 20017 ロ，ヴィア テッ ラッヅァーノ，77 (72)発明者 マクドナルド ペーター イタリア国 20017 ロ，ヴィア テッ ラッヅァーノ，77 (56)参考文献 特開 平３−24097（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−23637（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07H 17/04 C07H 1/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】式（Ｉ）で表されるデメチルエピポドフィ
ロトキシン−β−Ｄ−グルコシド（以下、DMEPと称
す。）の製造方法において、式（II）で表される化合物
と、式（III）で表される化合物とを反応させることを
特徴とする方法： 式（Ｉ）： （式中、R1は、低級アルカノイル基またはハロアセチル
基を表すか、或いは両R1が一緒になってアルキリデン
基、アリールアルキリデン基、またはヘテロアリールア
ルキリデン基を形成し;R2は、低級アルカノイル基また
はハロアセチル基を表し;R4は、水素を表す。） 式（II）： （式中、R1は、低級アルカノイル基またはハロアセチル
基を表すか、或いは共にアルキリデン基、アリールアル
キリデン基、またはヘテロアリールアルキリデン基を形
成し;R2は、低級アルカノイル基またはハロアセチル基
を表し;R3は、水素またはトリアルキルシリル基を表
す。） 式（III）： （式中、R4は、水素を表す。） - 【請求項２】反応が、ルイス酸によって触媒作用を及ぼ
されることを特徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項３】ルイス酸が、三弗化硼素であることを特徴
とする請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項４】R3が、トリメチルシリル基であることを特
徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項５】R2が、ホルミル基であることを特徴とする
請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項６】R2が、ジクロロアセチル基であることを特
徴とする請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】両R1が一緒になってアルキリデン基、アリ
ールアルキリデン基、またはヘテロアリールアルキリデ
ン基を形成し、R2とR4が水素を表す、式（Ｉ）で表され
るDMEP−β−Ｄ−グルコシドの製造方法において、両R1
が共にアルキリデン基、アリールアルキリデン基、また
はヘテロアリールアルキリデン基を形成し、R2は低級ア
ルカノイル基またはハロアセチル基を表し、R4が水素を
表す、式（Ｉ）で表されるDMEP−β−Ｄ−グルコシドを
加水分解することを特徴とする方法。 - 【請求項８】両R1が共にエチリデンを表し、生成物がエ
トポシドであることを特徴とする請求の範囲第６項記載
の方法。 - 【請求項９】両R1が共にエチリデンを表し、R2がCHOを
表し、R4が水素を表す、式（Ｉ）で表されるエトポシド
−２″,3″−ジホルメートを加水分解することによって
エトポシドを得ることを特徴とする請求の範囲第６項記
載の方法。 - 【請求項１０】両R1が共にエチリデンを表し、R2がCl2C
HCOを表し、R4が水素を表す、式（Ｉ）で表されるエト
ポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテート）を加水分
解することによってエトポシドを得ることを特徴とする
請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項１１】両R1が共にエチリデンを表し、生成物が
テニポシドであることを特徴とする請求の範囲第６項記
載の方法。 - 【請求項１２】両R1が共にテニリデンを表し、R2がCHO
を表し、R4が水素を表す、式（Ｉ）で表されるテニポシ
ド−２″,3″−ジホルメートを加水分解することによっ
てテニポシドを得ることを特徴とする請求の範囲第９項
記載の方法。 - 【請求項１３】両R1が共にテニリデンを形成し、R2がCl
2CHCOを表し、R4が水素を表す、式（Ｉ）で表されるテ
ニポシド−２″,3″−ジ（ジクロロアセテート）を加水
分解することによってテニポシドを得ることを特徴とす
る請求の範囲第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT91A002025 | 1991-07-23 | ||
| ITMI912025A IT1250692B (it) | 1991-07-23 | 1991-07-23 | Procedimento per la preparazione di demetilepipodofillotossina- beta-d-glucosidi. |
| PCT/EP1992/001605 WO1993002094A1 (en) | 1991-07-23 | 1992-07-15 | A process for the preparation of demethylepypodophyllotoxin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06509334A JPH06509334A (ja) | 1994-10-20 |
| JP3231765B2 true JP3231765B2 (ja) | 2001-11-26 |
Family
ID=11360401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP50258193A Expired - Fee Related JP3231765B2 (ja) | 1991-07-23 | 1992-07-15 | デメチルエピポドフィロトキシンの製造方法 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5688925A (ja) |
| EP (1) | EP0595888B1 (ja) |
| JP (1) | JP3231765B2 (ja) |
| AT (1) | ATE159026T1 (ja) |
| AU (1) | AU666322B2 (ja) |
| CA (1) | CA2113894C (ja) |
| DE (1) | DE69222643T2 (ja) |
| DK (1) | DK0595888T3 (ja) |
| ES (1) | ES2107546T3 (ja) |
| FI (1) | FI110782B (ja) |
| GR (1) | GR3025729T3 (ja) |
| IL (1) | IL102610A (ja) |
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