JPH0460118B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は糖のアノマー位チオホスフイン酸エス
テル誘導体およびその製造法に関するものであ
る。

グリコシド系化合物は天然にも広く分布してお
り、生理活性のある物質、たとえば抗生物質や制
ガン剤として医薬，農業等の用途にも使用され、
注目をあびている。一方、その合成法としてはハ
ロゲノ糖や糖エステルを中間体とする方法が知ら
れているが、これらの中間体が安定性に乏しいこ
とや激しい反応条件を使用するなど工業的に使用
できる方法は未だ知られていない。

従来知られている糖エステルを中間体とする方
法の中ではB.HelferichおよびE.Shimitz−Hille
brechtの方法〔Chem.Ber.66巻，378頁（1938年，
ドイツ国）参照〕が慣用される方法として知られ
ている。

この方法では糖酢酸エステルをフエノールと反
応させるが高度に脱水した条件で加熱融解させな
ければならず、工業化は困難である。

本発明者は上記の事情に鑑み鋭意研究した結
果、温和な条件でグリコシド系化合物を与える糖
エステルを発明するに至つた。

すなわち、本発明の要旨は糖のアノマー位チオ
ホスフイン酸エステル誘導体とその製造方法であ
る。

以下、本発明について詳細に説明する。

本発明の１つ糖のアノマー位チオホスフイン酸
エステル誘導体の原料となる糖としては周知の糖
を使用することができる。

これらの糖のアノマー位はヘミアセタール結合
していることが必要である。環状ヘミアセタール
は５員環であつてもよい。通常アルドースを使用
するがケトースも使用することができる。具体的
にはこれらの糖としてはエリスロース，スレオー
ス等のテトラオース，リボース，アラビノース，
キシロース等のペントース，グルゴース，ガラク
トース，マンノース，アロース，タロース等のヘ
キソースまたはデオキシリボース等これらの糖の
一部がデオキシ化された糖あるいはＮ−アセチル
グルコサミン等のアミノ糖、更にはこれらの糖が
相互にエーテル結合したオリゴ糖をも使用するこ
とができる。これらの糖はＤ体，Ｌ体およびそれ
らの混合物の何れも使用することができる。

これらの糖のアノマー位以外の水酸基をすべて
保護して使用できることは言うまでもないが、溶
解性等のために必要最小限保護した遊離の水酸基
を持つたものでもさしつかえない。

水酸基の保護基としては、従来周知のものを使
用することができる。具体的にはアセチル，トリ
フルオロアセチル，トリクロルアセチル，ベンゾ
イル，Ｐ−ニトロベンゾイル等のアシル基で保護
する方法、アセトアルデヒド，アセトン等でアセ
タール化する方法、メチル，ベンジル，トリフエ
ニルメチル等の炭化水素基でエーテル化する方法
等を挙げることができる。

本発明方法の他の原料として使用されるハロゲ
ン化ホスフイノチオイルとしては周知のものを使
用することができる。すなわち、ジメチルホスフ
イノチオイル，ジエチルホスフイノチオイル，メ
チルフエニルホスフイノチオイル，ジフエニルホ
スフイノチオイル等の各ハロゲン化物が使用でき
る。ハロゲンとしては、フツ素，塩素，臭素，ヨ
ウ素のどれでもよいが、通常は塩化物，臭化物が
使用される。

強塩基としては周知のものが使用できる。すな
わち金属ナトリウム，金属リチウム，金属カリウ
ム等のアルカリ金属類，ナトリウムメトキシド，
タリウムエトキシド等の金属アルコラート類，水
素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物類，ｎ
−ブチルリチウム，フエニルリチウム等のアルキ
ルまたはアリール金属類あるいは１，８−ジアザ
ビシクロ−〔５，４，０〕−ウンデセン−７等の強
塩基性アミン類等である。

ハロゲン化ホスフイノチオイルと強塩基は糖に
対して大過剰に用いることも可能であるが通常は
１〜２モル等量である。

溶媒としては、特に制限はない。すなわち、ベ
ンゼン，トルエン，クロロホルム，ジクロルメタ
ン，酢酸エチル，チトラヒドロフラン，ジメチル
ホルムアミド，アセトニトリル，ニトロメタン等
を挙げることができる。

反応温度は−60℃から溶媒の沸点まで特に制限
はない。

糖のＣ−１位チオホスフイン酸エステルにはα
体とβ体が存在するが、これらは混合物から分離
することも可能であるが、溶媒，塩基，反応温度
等を変えることにより選択性よく製造することも
可能である。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以
下の実施例により何等の制限も受けるものではな
い。

実施例 １ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノース2.70ｇ（5mmol）をテトラヒドロフラ
ン（20ml）に溶解させ、窒素雰囲気下−30℃に冷
却する。これに1.6Mn−ブチルリチウム／ｎ−ヘ
キサン溶液を3.4ml（5.4mmol）加え、10分後塩
化ジメチルホスフイノチオイル0.69ｇ
（5.4mmol）を加える。反応溶液を−30℃で３時
間撹拌した後室温に戻す。これにエーテルと水を
加え分液し、エーテル層を水洗乾燥後減圧濃縮す
ると3.71ｇの油状物質が得られる。これをジクロ
ルメタンを溶出液とするシリカゲルカラムクロマ
ト（2.5×42cm）により精製すると、２，３，４，
６−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノースジメ
チルチオホスフイン酸エステルが白色結晶として
2.41ｇ（76モル％）得られた。α体とβ体の比は
98：２であつた。ｎ−ヘキサでデカンテーシヨン
すると、２，３，４，６−テトラベンジル−α−
Ｄ−グルコピラノースジメチルチオホスフイン酸
エステルが得られた。融点62−64℃ NMRδ（CDCl₃，ppm）1.86（ｄ，6H，Ｐ−
CH₃，Ｊ＝13Hz） 6.18（d.d，1H，Ｈ−１，Ｊ＝13Hz，
３Hz） 7.23（Ｓ， 7.30（Ｓ，20H，Ph） 実施例 ２ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノース2.38ｇ（4.4mmol）をテトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させ、０℃で1.6Mn−ブチルリチ
ウム／ｎ−ヘキサン溶液2.75ml（4.8mmol）と塩
化ジメチルホスフイノチオイル0.62ｇ
（4.8mmol）を用い、実施例１と同様に行なつた。
ジクロルメタンを溶出液とするシリカゲルカラム
クロマト（2.5×30cm）で精製すると、２，３，
４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース
ジメチルチオホスフイン酸エステルが油状物質と
して2.78ｇ（99モル％）得られた。NMRより求
めたα体とβ体の比は50：50であつた。

実施例 ３ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノース1.08ｇ（2mmol）をテトラヒドロフラ
ン10mlに溶解させ、1.6Mn−ブチルリチウム／ｎ
−ヘキサン溶液1.38ml（2.2mmol）と塩化ジメチ
ルホスフイノチオイル0.283ｇ（2.2mmol）を用
い、テトラヒドロフラン還流下実施例１と同様に
反応させた。実施例１と同様に精製したところ、
２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコピ
ラノースジメチルチオホスフイン酸エステルが油
状物質として1.14ｇ（90モル％）得られた。α体
とβ体の比は40：60であつた。

実施例 ４ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノース1.08ｇ（2mmol）をベンゼン10mlとテ
トラヒドロフラン10mlの混合溶液に溶解させた。
これに窒素を通じながら、タリウムエトキシド
0.15ml（21mmol）を加え、室温で15分撹拌した。
溶媒を減圧留去し、乾燥後ベンゼン10mlに再び溶
解させ、つづいて塩化ジメチルホスフイノチオイ
ル0.28ｇ（2.2mmol）を加え４時間反応させた。
その後実施例１と同様に精製すると、２，３，
４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース
ジメチルチオホスフイン酸エステルが白色結晶と
して0.38ｇ（30モル％）得られた。NMRより求
めたα体とβ体の比は９：91であり、ｎ−ヘキサ
ンでデカンテーシヨンすることで２，３，４，６
−テトラベンジル−β−Ｄ−グルコピラノースジ
メチルチオホスフイン酸エステルが得られた。融
点76−77℃ NMR（CDCl₃，ppm）1.85（ｄ，ｄ，6H，Ｐ−
CH₃，Ｊ＝13Hz，８Hz） 5.37（d.d，1H，Ｈ−１，Ｊ＝13Hz，
７Hz） 7.26（Ｓ， 7.28（Ｓ， 7.30（Ｓ，20H，Ph） 実施例 ５ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−ガラク
トピラノース65.9mg（0.12mmol）、20％ｎ−ブチ
ルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液63.1μ
（0.13mmol）、塩化ジメチルホスフイノチオイル
16.7mg（0.13mmol），テトラヒドロフラン１mlを
用い、実施例１と同様に行なつた。エーテルで抽
出した粗生成物をシリカゲル薄層クロマト（20×
20cm）により精製すると、54.2mg（72モル％）の
２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−ガラクト
ピラノースジメチルチオホスフイン酸エステルが
油状物質として得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）1.63−2.11（ｍ，6H，Ｐ−
CH₂） 7.36（Ｓ，20H，Ph） 実施例 ６ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−マンノ
ピラノース108.1mg（0.2mmol），20％ｎ−ブチル
リチウム／ｎ−ヘキサン溶液103.1μ
（0.22mmol），塩化ジメチルホスフイノチオイル
28.3mg（0.22mmol），テトラヒドロフラン１mlを
用い、実施例１と同様に行なつた。実施例５と同
様に精製すると２，３，４，６−テトラベンジル
−β−Ｄ−マンノピラノースジメチルチオホスフ
イン酸エステルが油状物質として94.9mg（75モル
％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）1.82（dd，6H，Ｐ−CH₃，
Ｊ＝13Hz，８Hz） 6.11（dd，1H，Ｈ−１，Ｊ＝13Hz，２
Hz） 7.30（Ｓ， 7.36（Ｓ，20H，Ph） 実施例 ７ ２，３，４−トリベンジル−Ｄ−アラビノピラ
ノース60.9mg（0.14mmol），20％ｎ−ブチルリチ
ウム／ｎ−ヘキサン溶液72.8μ（0.15mmol）塩
化ジメチルホスフイノチオイル19.3mg
（0.15mmol），テトラヒドロフラン１mlを用い、
実施例６と同様に行なつた。２，３，４−トリベ
ンジル−Ｄ−アラビノピラノースジメチルチオホ
スフイン酸エステルが油状物質として44.2mg（61
モル％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）1.49−2.11（ｍ，6H，Ｐ−
CH₃） 7.38（Ｓ，15H，Ph） 実施例 ８ ２−アセトアミド−３，４，６−トリベンジル
−Ｄ−ゲルコピラノース84.0mg（0.17mmol）20
％ｎ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液121.4μ
（0.26mmol），塩化ジメチルホスフイノチオイ
ル33.4mg（0.26mmol），テトラヒドロフラン３ml
を用い実施例６と同様に行なつた。２−アセトア
ミド−３，４，６−トリベンジル−Ｄ−グルコピ
ラノースジメチルチオホスフイン酸エステルが油
状物質として33.9mg（34モル％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）1.45−2.10（ｍ，6H，Ｐ−
CH₃） 1.86（Ｓ，3H，CH₃CO） 7.28（Ｓ， 7.31（Ｓ，15H，Ph） 実施例 ９ ６−トリチル−Ｄ−グルコース1.34ｇ
（3.17mmol）をテトラヒドロフラン20mlに溶解さ
せ、1.6Mn−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液
2.13ml（3.41mmol），塩化ジメチルホスフイノチ
オイル0.43ｇ（3.41mmol）を用い、実施例１と
同様に行なつた。反応溶液にジクロルメタンと水
を加え分液し、ジクロルメタン層を水洗乾燥後減
圧濃縮すると、1.33ｇの無定形固体が得られた。
これを酢酸エチルを溶出液とするシリカゲルカラ
ムクロマト（2.5×43cm）で精製すると、６−ト
リメチル−Ｄ−グルコピラノースジメチルチオホ
スフイン酸エステルが白色結晶として0.47ｇ（28
モル％）得られた。融点114−117℃、 NMRδ（ppm）1.40−2.06（ｍ，6H，Ｐ−CH₃） 6.80−7.66（ｍ，15H，Ph） 実施例 10 ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノース108.1mg（0.2mmol），20％ｎ−ブチル
リチウム／ｎ−ヘキサン溶液103.1μ
（0.22mmol），塩化ジフエニルホスフイノチオイ
ル55.6mg（0.22mmol），テトラヒドロフラン１ml
を用い、実施例６と同様に行なつた。２，３，
４，６−テトラベンジル−α−Ｄ−グルコピラノ
ースジフエニルチオホスフイン酸エステルが油状
物質として81.3mg（55モル％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）6.38（ｄ，ｄ，1H，Ｈ−
１，Ｊ＝13Hz，３Hz） 6.98−8.26（ｍ，30H，Ph） 実施例 11 ３，５，６−トリベンジル−Ｄ−グルコフラノ
ース114.6mg（0.25mmol），20％ｎ−ブチルリチ
ウム／ｎ−ヘキサン溶液131.0μ（0.27mmol），
塩化ジメチルホスフイノチオイル35.2mg
（0.27mmol），テトラヒドロフラン１mlを用い、
実施例６と同様に行なつた。３，５，６−トリベ
ンジル−α−Ｄ−グルコフラノースジメチルチオ
ホスフイン酸エステルが油状物質として57.9mg
（42モル％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）1.86（ｄ，6H，Ｐ−CH₃，
Ｊ＝13Hz） 6.62（dd，1H，Ｈ−１，Ｊ＝13Hz，４
Hz） 7.32（Ｓ， 7.36（Ｓ，15H，Ph） 実施例 12 塩化ジフエニルホスフイノチオイル68.2mg
（0.27mmol）を用い、実施例11と全く同様に行つ
た。３，５，６−トリベンジル−α−Ｄ−グルコ
フラノースジフエニルチオホスフイン酸エステル
が80mg（48モル％）得られた。

NMR（CDCl₃，ppm）6.80（dd，1H，Ｈ−１，
Ｊ＝13Hz，４Hz） 6.95−8.32（ｍ，25H，Ph） 参考例 １ ２，３，４，６−テトラベンジル−Ｄ−グルコ
ピラノースジメチルチオホスフイン酸エステル
126.5mg（0.2mmol）をテトラヒドロフラン（２
ml）に溶解させ、シクロヘキシルトリメチルシリ
ルエーテル28.9mg（0.2mmol）と過塩素酸銀41.5
mg（0.2mmol）を加え、室温で一夜撹拌した。反
応溶液に５％硫化ナトリウム水溶液を加え、過
した後エーテルで抽出した。有機層を水洗乾燥後
減圧濃縮すると油状物質が得られた。これを調整
用シリカゲル薄層クロマト（展開剤；ｎ−ヘキサ
ン：エーテル＝４：１）で精製したところ、シリ
カゲル薄層クロマト上Rf値が文献値と一致する
シクロヘキシル２，３，４，６−テトラベンジル
−Ｄ−グルコピラノシドが61.6mg（50モル％）油
状物質として得られた。

参考例 ２ ２，３，４，６−テトラベンジル−α−Ｄ−グ
ルコピラノースジメチルチオホスフイン酸エステ
ル126.5mg（0.2mmol），モレキユラーシーブス
4A100mg，β−コレスタニルトリメチルシリルエ
ーテル86.5mg（0.2mmol）を反応容器にとり、こ
れに過塩素酸銀41.5mg（0.2mmol）のテトラヒド
ロフラン（２ml）溶液を加え、室温で一夜撹拌し
た。その後、参考例１と同様に処理すると、β−
コレスタニル２，３，４，６−テトラベンジル−
β−Ｄ−グルコピラノシドが白色結晶として35.8
mg（20モル％）得られた。融点93.5℃，〔α〕²⁵ _D＋
30.2゜（C1.04，CHCl₃）また、β−コレスタニル
２，３，４，６−テトラベンジル−α−Ｄ−グル
コピラノシドが白色結晶として109.3mg（60モル
％）得られた。融点117.5−119℃，〔α〕²⁵ _D＋65.0゜
（C1.06，CHCl₃）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式〔〕 （式中Ｒは−Ｈ，−CH₃，−CH₂OH，−OH，−
   OCH₂Ph，−OCOCH₃，−OCH₃，−CH₂OCH₃，−
   CH₂OCPh₃，−CH₂OCH₂Ph，−CH₂，OCOCH₃，
   −NHCOCH₃，あるいは、ＲとＲが結合した−
   OC（CH₃）₂O−，−OCH（Ph）Ｏ−のいずれかを、
   （ただし、Phはフエニル基を示す。）R¹，R²はメ
   チル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
   基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フ
   エニル基、ｐ−メトキシフエニル基のいずれかを
   示す。） または、一般式〔〕 （式中Ｒは−Ｈ，−CH₃，−CH₂OH，−OH，−
   CH（OH）CH₂OH，−OCH2Ph，−OCOCH₃，−
   OCH₃，−CH₂OCH₃，−CH₂OCPh₃，−
   CH₂OCH₂Ph，−CH₂OCOCH₃，−NHCOCH₃，−
   CH（OCH₂Ph）CH₂OCH₂Ph，−CH（OCOCH₃）
   CH₂OCOCH₃，−CHOHCH₂OCPh₃，
   【式】 【式】あるいは、ＲとＲが結合 した−OC（CH₃）₂O−，−OCH（Ph）Ｏ−のいず
   れかを、（ただし、Phはフエニル基を示す。）R¹，
   R²はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
   ロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル
   基、フエニル基、ｐ−メトキシフエニル基のいず
   れかを示す。）で表される糖のアノマー位チオホ
   スフイン酸エステル誘導体。 ２ 一般式〔〕あるいは〔〕でR¹およびR²
   がメチル基であることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項記載の糖のアノマー位チオホスフイン酸
   エステル誘導体。 ３ 一般式〔〕あるいは〔〕でR¹およびR²
   がフエニル基であることを特徴とする特許請求の
   範囲第１項記載の糖のアノマー位チオホスフイン
   酸エステル誘導体。 ４ アノマー位がヘミアセタール結合している糖
   を強塩基と反応せしめ、次いで一般式〔〕 （式中R¹，R²はメチル基、エチル基、プロピ
   ル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓ−ブチル
   基、ｔ−ブチル基、フエニル基、ｐ−メトキシフ
   エニル基のいずれかを、Ｘはハロゲン原子を示
   す。）で表されるハロゲン化ホスフイノチオイル
   を反応させることを特徴とする糖のアノマー位チ
   オホスフイン酸エステルの製造方法。 ５ ハロゲン化ホスフイノチオイルがハロゲン化
   ジメチルホスフイノチオイルであることを特徴と
   する特許請求の範囲第７項記載の製造方法。 ６ ハロゲン化ホスフイノチオイルがハロゲン化
   ジフエニルホスフイノチオイルであることを特徴
   とする特許請求の範囲第７項記載の製造方法。 ７ 強塩基として、ｎ−ブチルリチウムを用いる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の製
   造方法。 ８ 強塩基として、タリウムエトキシドを用いる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の製
   造方法。