KR100211417B1 - L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반식
식중, A는 수소원자, 탄소수 1-5의 저급 알킬기 또는 하이드록실 보호기이며 ; B1과 B2는 각각 수소원자 또는 하이드록실 보호기이며 ; 특히 B2는 당의 골격상 3위치의 탄소와 결합하여 케톤을 형성할 수 있으며 ; Hal은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬등의 할로겐 원자이며 ; R1과 R2는 당의 골격상의 5-위치 탄소원자와 함께 알킬렌기를 형성하거나, R1과 R2중 어느 하나는 수소원자이고 다른 하나는 CH2X를 의미한다.(여기에서, X는 불소, 염소, 요오드, 브롬등의 할로겐 원자, 또는 보호 또는 비보호된 하이드록실기이다). 으로 나타내는 L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제법에 관한 것이다.
본 발명의 L-탈로피라노시드 유도체는 탁월한 항종양 효과가 있는 안트라사이클린계 항암항생물질 합성에 있어서 유용한 중간체로 이용될 수 있으며, 저렴한 출발물질을 사용하며 합성을 수행하는 본 발명의 제조방법은 제조단가를 대폭 삭감하는 효과가 있으므로 공업적 이용에 특히 유효하다.

Description

L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 안트라사이클린계 항암제의 합성 중간체로서 유용한 L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
안트라사이클린계 항암항생물질로는 다우노마이신(USP 3,616,242 호) 및 아드리아마이신(USP 3,590,028 호)등이 알려져 있으며, 이들은 실험종양에 대해 광범위한 항암 스펙트럼을 갖고 있으므로 암화학요법제로서 임상적으로 널리 이용되고 있다. 이글 화합물의 구조식은 다음과 같다.
(식중, R은 수소원자 또는 하이드록실기를 나타낸다.)
그러나, 다우노마이신(위식에서 R이 수소원자인 경우의 화합물)이나 아드리아마이신(위식에서 R이 수산기인 경우의 화합물)은 암화학요법제로서 널리 사용되고 있지만 백혈구 감소, 탈모, 심근장애등의 심각한 부작용을 갖고 있는 결점이 있다.
따라서 이를 해결하기 위해 다각적인 연구가 진행되어 구조식중 당골격의 구조를 변환시킨 유도체가 보고되고 있으며 이들 중 당골격의 2'-위치를 요오드로 치환시킨 화합물(USP 4,562,177)과 2'-위치를 불소로 치환시킨 화합물(일본특허출원공개소 62-145097호, 동 63-141992호 및 한국특허출원 제 89-15375호, 동 제 90-17084호)이 보고되어 있다.
이들 화합물의 구조식은 다음과 같다.
[화학식 1]
(식중, R은 수소원자, 수산기,(m은 0 또는 1-6의 정수),(n은 0 또는 1-6의 정수), 또는(Y는또는이다. 여기서 R3는 수소원자, 탄소수 110의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기, 또는 탄소수 110의 직쇄 또는 측쇄의 알콕시카보닐 그룹이며, R4와 R5는 각각 수소원자 또는 탄소수 15의 알킬그룹이며, n은 0 또는 110의 정수이며, p는 15의 정수이다)의 기이며 ; Hal은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드등의 할로겐원자이다.)
상기 화합물들을 항종양활성의 종가와 아울러 독성이 감소된 물질로 알려져 있으며, 특히 14-위치에 아민이 도입된 화합물인 경우에는 물에 대한 용해도가 높을 뿐만 아니라 탁월한 항종양 효과가 있는 것으로 보고되어 있다.
이들 화합물의 구조적 특징은 당골격의 2'-위치가 할로겐으로 치환되어 있다는 점이다. 2'-할로 치환된 당의 특징으로는 글리코시드 결합이 산의 가수분해에 대해 안정할 뿐만 아니라, 할로겐 원자, 특히 불소원자의 여러 가지 특징에 의해 독성의 감소와 함께 항종양활성이 증가되는 것으로 보고되고 있다. 항종양활성 및 독성에 결정적인 중요한 역할을 하는 2,6-디데옥시-2할로--L-탈로오스 유도체의 합성방법은 일본 특허출원공개공보 소 62-145096호 및 탄수화물 연구(Carbohydrate Research 169, 69-81. 1987) 및 항생물질 잡지(J. Antibioics, 39(5), 731-3, 1986)에 기재되어 있으며, 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
그러나, 상기와 같은 반응식에 따라, 유용한 합성 중간체인 1,3,4-트리-O-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스를 얻기 위해서는 L-푸코오스를 출발물질로 하여 다단계의 합성과정을 거쳐야 한다. 뿐만 아니라. 출발물질인 L-푸코오스는 매우 고가이며(US5.468/kg, Aldrich 시약목록 90-91년), 또한 공급이 한정되어 있으므로 공업적 이용이 극히 곤란한 문제가 있다.
본 발명자들은 이상과 같은 문제를 해결하기 위하여 집중적인 연구를 행한 결과, 가격이 L-푸코오스의 1/1262 밖에 안되는 극히 저렴한-D-글루코오스(US4.33/kg, Aldrich 시약목록 90-91년)를 출발물질로 이용할 수 있음을 발견하고 본 발명을 완성한 것이다.
즉, 볼 발명의 목적은 안트라사이클린계 항암제의 합성 중간체로서 유용한 L-탈로피라노시드 유도체 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 L-탈로피라노시드 유도체는 다음 일반식 (I)로 표시될 수 있다.
(식중, A는 수소원자, 탄소수 1-5의 저급 알킬기 또는 하이드록실 보호기이며 ; B1과 B2는 각각 수소원자 또는 하이드록실 보호기이고 ; Hal은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬등의 할로겐 원자이며 ; R1과 R2는 당의 골격상의 5-위치 탄소원자와 함께 알킬렌기를 형성하거나, R1과 R2중 어느 하나는 수소원자이고 다른 하나는 CH2X를 의미한다.(여기에서, X는 불소, 염소, 요오드, 브롬등의 할로겐 원자, 또는 보호 또는 비보호된 하이드록실기이다).
상기 일반식(I)의 화합물은 악성종양에 대해 우수한 항암효과를 갖는 안트라사이클린계 항암계 즉, 7-0-(2',6'-디데옥시-2'-할로--L-탈로피라노실) 다우노마이시논 또는 7-0-(2',6'-디데옥시-2'-할로--L-탈로피라노실) 아드리아마이시논 또는 이들 화합물의 유도체의 제조에 있어 합성 중간체로서 이용된다.
본 발명의 방법에 따르면, L-탈로피라노시드 유도체 중 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(17-1)는 다음 반응도 1에 따라, 그리고 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(17-2)는 다음 반응도 2에 따라 제조할 수 있다. 반응도 1 및 2에 있어서, 두 반응 모두-D-글루코오스를 출발물질로 사용하기 때문에 제조단가를 낮출 수 있는 장점을 갖는다.
(식중, X는 수소원자, 불소, 염소, 요오드, 브롬등의 할로겐 원자 또는 보호 또는 비보호된 하이드록실기이고, A는 상기 정의한 바와 동일하며, Hal은 불소, 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐 원자를 나타낸다.)
공지화합물인 일반식(1)의-D-글루코오스를 출발물질로 하며 예를들면, 문헌[Methods in Carbohydrate Chemistry(Academic Press, Roy L. Whistler) Vol. 2, p 405-408]에 공지된 방법으로 트리-0-아세틸-D-글루칼을 제조한 후 문헌[Carbohydrate Research 153, p 141-145(1986)]에 기재된 방법을 참고로 아세토니트릴 용매에서 트리-0-아세틸-D-글루칼을 불소와 반응시켜 화합물 3과 4를 6 : 4의 비율로 얻는다. 이때의 반응용매는 물, 유기용매 또는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용할 수 있다.
이어, 반응도 1에서는, 얻어진 화합물(3)과 (4)중에서 화합물(3)을 벤젠용매중에서 아세틸 클로라이드와 메탄올과 반응시켜-아노머 화합물과-아노머 화합물이 2 : 3의 비율로 존재하는 화합물(5)를 얻는다.
화합물(5)를 벤즈알데히드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화합물(7)을 얻고, 메실 클로라이드를 이용하여 3-하이드록실기를 메실화함으로써 화합물(12)를 얻는다. 화합물(12)는 Na-벤조에이트와 반응시켜 화합물(13-1)을 얻는다. 이때 Na-벤조에이트 대신에 Na-아세테이트등과 같은 유기산 또는 무기산의 금속염과 반응시켜 화합물(13-1)을 제조할 수도 있다. 이탈기 시약으로는 메실클로라이드 이외에도 파라-톨루엔술로닐 클로라이드, 트리플루오로메탄 술포닐 무수물 등을 이용할 수 있다.
이어서, 얻어진 화합물(13-1)을 N-할로숙신이미드, 탄산 바륨과 함께 사염화탄소중에서 반응시켜 식중 X가 할로겐원자인 화합물(14-1)의 화합물을 제조한다.
반응은 실온 내지 용매의 비점 온도에서 행할 수 있으며, 용매의 비점 온도가 더욱 좋다.
또한, 일반식(13-1)의 화합물을 탈벤질리덴화하여 X가 하이드록실기인 화합물을 제조한 후 할로겐화하여, X가 할로겐 원자인 일반식(14-1)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(14-1)의 화합물을 피리딘과 같은 아민 용매중에서 할로겐화은과 같은 금속할로겐화물과 반응시켜 일반식(15-1)의 화합물을 제조한다.
이때 할로겐화 수소의 이탈에 의한 이중결합의 생성을 위하여 금속 할로겐화물 이외에 다른 금속염이나, Na-메톡시드, DBU(1,8-디아자비사이클로 [5,4,0] 운데세-7-엔)또는 소오다라임등이 이용될 수 있다. 금속 할로겐화물로는 할로겐화은, 특히 불화은이 바람직하다.
일반식(15-1)의 화합물에 금속 접촉 환원제, 예를 들면 팔라듐, 라니-니켈, 백금등으로 수소부가반응을 시켜 일반식(16-1)의 화합물을 얻는다.
이때 금속 접촉 환원제로서는 팔라듐/탄소가 바람직하며, 상압이나 가압하에서 실온 내지 용매의 비점온도에서 반응을 시킨다. 바람직하기로는 수소 상압하, 실온에서의 반응이다. 또한, 필요에 따라 일반식(I) 화합물의 입체이성체를 실리카겔 칼럼 크로마토그래픽 한다. L-형을 이용하는 것이 좋으며, 전개용매는 메틸렌클로라이드가 적당하다.
한편, 반응도 2에 따르면, 반응도 1에서와 동일한 방법으로 화합물(3)과 (4)의 혼합물을 얻은 후, 화합물(4)를 벤젠용매중에서 아세틸 클로라이드와 메탄올과 반응시켜-아노머 화합물과-아노머 화합물이 8 : 1의 비율로 존재하는 화합물(6)을 얻는다.
화합물(6)을 벤즈알데히드 디메틸 아세탈과 반응시켜 화합물(8)을 얻는다. 알로형의 화합물(8)은 반응도 1에서의 글루코형의 화합물(7)을 3-하이드록실기 위치에서 입체 반전시켜 얻을 수 있다.
화합물(8)의 불소기를 에피머화하기 위해서는 3위치의 하이드록실기를 산화시켜 얻은 화합물(9)를 알칼리로 처리하며-플루오로케톤 위치에서 토오토머화 반응을 시켜, 더욱 안정한 화합물(10)을 정량적으로 얻을 수 있다. 얻어진 화합물(10)을 수소환원반응시켜 화합물(11)의 화합물을 높은 수율로 얻을 수 있다.
산화반응에 사용된 산화제로는 피리디니움 클로로크로메이트나, 디메틸설폭시드, 무수초산 등을 이용할 수 있다. 그리고, 수소환원제로는 금속접촉환원제, 금속수소화물환원제등을 다양하게 사용할 수 있으나 본 발명에서는 소디움보로하이드라이드를 사용하였다.
화합물(11) 화합물을 피리딘용매중에서 벤조일클로라이드와 반응시켜 벤조일화한 화합물(13-2)을 제조한다.
얻어진 화합물(13-2)는 반응도 1에 나타낸 화합물(13-1)에서 화합물(16-1)을 얻은 방법과 동일한 방법으로 처리하여 화합물(16-2)를 얻을 수 있다. 일반식(16-1) 및 (16-2)의 화합물은 Na-메톡시드를 이용, 탈벤조일화하여 각각 일반식(17-1) 및 (17-2)의 화합물을 제조할 수 있고, 이렇게 해서 얻어진 화합물(17-1) 및 (17-2)는 아드리아마이시논이나 다우노마이시논과 반응시키기 위해 초해(Acetolysis) 반응 및 할로겐화 반응을 거친다. 즉, 우선 니트로메탄 용매중에서 무수초산, 초산 및 촉매량의 황상용액중에서 초해 반응시킨 다음, 사브롬화 티탄등과 반응시켜 할로겐화한다. 이어서, 할로겐화 반응으로 얻은 화합물을 아드리아마이시논이나 다우노마이시논과 반응시켜 목적하는 안트라사이클린계 화합물을 제조한다.
이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
(식중, R은 상기 정의와 동일하다.)
즉, 앞서 얻어진 3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실 브로마이드와 다우노마이시논을 산화 제2수은 및 브롬화 제2수은, 분자체(molecular sieve) 3A 등과 함께 무수메틸렌 클로라이드용액 중에서 반응시킨 후, 얻어진 유도체를 탈보호, 즉 당골격부분의 탈아세틸화에 의해 R이 수소원자인 다우노마이신 유도체를 제조한다.
더 나아가, 아드리아마이신 유도체를 제조하기 위해서는 R이 수소원자인 화합물을 브롬수로 브롬화한 후 포름산 나트륨염, 40% 초산수용액에서 일련의 반응을 거쳐 R이 수산기인 아드리아마이신 유도체를 제조한다.
또한, R이 브롬인 화합물을 피멜산 모노 나트륨염 혹은 소듐-t-부틸옥시카보닐 글리시네이트등과 반응시킨후 각각 탈보호 반응을 거쳐 목적으로 하는 최종화합물을 제조한다.
다음의 실시예에서 본 발명을 상세히 설명할 것이나, 이로 인하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
[3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로--D-만노피라노실 플루오라이드(3) 및 3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로--D-글루코피라노실 플루오라이드(4)의 제조]
2,4,6-트리-0-아세틸-글루칼(5g)을 아세토니트릴과 물의 10 : 1 혼합용매(50ml)에 녹인 후 실온에서 5% He-F2가스를 주입시켜 반응시켰다. 반응후 얻어진 용액을 감압농축한 후 클로로포름과 에틸아세테이트 10 : 1의 혼합용매로 칼럼크로마트그래피하여 구조식(3)의 화합물(2,57g)과 구조식(4)의 화합물(1.80g)을 얻었다. MNR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크)
화합물(3)
5.78 (d,d,1H, H-1, JH-1-F-1=52.6Hz, JH-1-H-2=2.7Hz)
4.60 (d,d,d,d, 1H, H-2, JH-2-F-2=48.1Hz, JH-2-F-1=12.7Hz
JH-2-H-3=9.6Hz, JH-2-H-1=2.7Hz)
화합물(4)
5.51 (d,d, 1H, H-1, JH-1-F-1=49.2Hz, JH-1-F-2=12.9Hz)
5.13 (d,d,d,d, 1H, H-3, JH-3-F-2=21.6Hz)
[실시예 2]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-0-글루코피라노시드(7)의 제조]
실시예 1에서 얻어진 3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로--D-글루코피라노실 플루오라이드(3)(2g)을 메탄올(80ml)와 벤젠(30ml)에 녹인 후 아세틸클로라이드(12ml)를 천천히 적가하고, 12시간동안 환류반응시켰다. 얻어진 반응액을 감압 건조하여 메틸-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코피라노시드(1.18g)을 얻었다.
얻어진 메틸-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코피라노시드(1.2g)을 디멜틸포름아미드에 녹인후 벤즈 알데히드 디메틸 아세탈(1.2g)을 가하고 촉매량의 P-톨루엔 술폰산 모노하이드레이트(120)을 가해 50에서 1시간 반응시켰다. 반응후 디메틸 포름아미드를 감압 증류시켜 얻어진 잔사를 실라카겔 칼럼 크로마토그래피를 행해(톨루엔 : 에틸아세테이트=6 : 1) 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-D-글루코피라노시드의체(858) 및체(762)를 각각 얻었다.
체 화합물 m.p. = 160162
체 화합물 m.p. = 188189
[실시예 3]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-만노피라노시드(8)의 제조]
앞서 실시예 1에서 얻은 3,4,6-트리-0-아세틸-2-데옥시-2-플루오로--D-글루코피라노실 플루오라이드(1.5g)을 실시예 2와 동일한 방법으로 반응시켜 목적으로 하는 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-만노피라노시드(1.44g)을 얻었다.
Rf : 0.5 (헥산 : 에테르=1 : 2)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.337.50 (m. 5H, Ph), 5.57 (s, 1H, Ph-CH), 4.85 (m, 1H, H-1), 4.73 (m, 1H, H-2, JH-2-F=48Hz), 3.704.30 (m, 5H, H-3, H-4, H-5, H-6a, H-6b), 3.41 (s, 3H, OCH3), 2.31 (br.s, 1H, OH)
[실시예 4]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-만노-헥소피라노시드-3-울로즈(9)의 제조]
실시예 3에서 얻어진 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-만노피라노시드(1.90g)을 메틸렌클로라이드(34ml)에 용해하고 피리디니움클로로크로메이트(5.78g)과 분자체(molecular sieve) 3A(5.78g)을 가한후 실온에서 철야 반응시켰다. 반응후 반응혼합물을 플로리실로 여과한후 감압농축하여 목적화합물(1.40g)을 얻었다.
Rf : 0.2 (톨루엔 : 에틸아세테이트=1 : 3)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.337.49 (m. 5H, Ph), 5.61 (s, 1H, Ph-CH), 5.10 (d, 1H, H-1), 4.67 (d,d, 1H, H-2, JH-2-F=49Hz), 3.44 (s, 3H, H-3, OCH3)
[실시예 5]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-글루코헥소 피라노시드-3-울로즈(10)의 제조]
실시예 4에서 얻어진 화하물(910)을 테트라하이드로퓨란(3ml) 용매에 용해시킨 후 트리에틸아민(1.36ml)을 가해 5시간 동안 환류교반시켯다. 얻어진 반응혼합물을 실온으로 식힌 후 일반적인 방법으로 반응후 처리를 행해 얻어지는 잔사를 칼럼 프로마토그래피(톨루엔 : 에틸아세테이트=4 : 1)하여 목적화합물을 정량적인 수율로 얻었다.
Rf : 0.4 (톨루엔 : 에틸아세테이트=1 : 3)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.337.52 (m. 5H, Ph), 5.54 (s, 1H, Ph-CH), 5.29 (d,d, 1H, H-1), 5.03 (d,d,d, 1H, H-2, JH-2-F=46.9Hz), 4.42 (d,d, 1H, H-6a), 4.24 (d,d, 1H, H-4), 4.11 (d,d,d, 1H, H-5), 3.90 (d,d, 1H, H-6b), 3.49 (s, 3H, OCH3)
[실시예 6]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-알로피라노시드(11)의 제조]
실시예 5에서 얻어진 케토-화합물(252)을 메탄올과 물의 3 : 1의 혼합용매(20ml)에 녹인 후 소디움 보로하이드라이드(41)을 가해 20분간 교반하였다. 반응 완결후 반응액을 농축한 후 클로로포름으로 추출하고 물로 세척한 후 농축하여 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-알로피라노시드(253)을 얻었다.
Rf : 0.2 (톨루엔 : 에틸아세테이트=6 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.347.51 (m. 5H, Ph), 5.55 (s, 1H, Ph-CH), 4.97 (d,d, 1H, H-1, JH-1-F≒0, JH-1-H-2=3.8Hz), 4.52 (m, 1H, H-3), 4.51 (d,d,d, 1H, H-2), 4.40 (d,d, 1H, H-6a), 4.15 (d,d,d, 1H, H-5), 3.74 (d,d, 1H, H-6b), 3.51 (s, 3H, OCH3), 3.49 (m, 1H, H-4), 3.09 (d, 1H, OH)
[실시예 7]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-벤조일--D-알로피라노시드(13-2)의 제조]
실시예 6에서 얻어진 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-알로피리노시드(253)을 피리딘(5ml)에 용해한 후 벤조일 클로라이드(151)을 가해 실온에서 18시간 교반하였다. 이어서, 반응이 완결되면 반응후 처리를 행해 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-벤조일--D-알로피라노시드(333.5)을 얻었다.
Rf : 0.5 (톨루엔 : 에틸아세테이트=6 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.238.15 (m. 10H, 2 X Ph), 6.14 (d,d,d, 1H, H-3), 5.24 (s, 1H, PH-CH), 4.97 (d, 1H, H-1), 4.73 (d,d,d, 1H, H-2, JH-2-F=43.5Hz, JH-2-H-3=JH-2-H-1=3.7Hz), 4.264.41 (m, 2H, H-5, H-6a), 3.693.80 (m, 2H, H-4, H-6b), 3.57 (s, 3H, OCH3)
[실시예 8]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-메탄술포닐--D-글루코피라노시드(12)의 제조]
실시예 2에서 얻어진 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로--D-글루코피라노시드(200)을 피리딘(1ml)에 녹인후 메탄술포닐 클로라이드(0.2ml)를 가해 실온에서 철야 반응시켰다. 반응혼합물에 냉수를 가한후 디클로로메탄 용매로 추출하고 5% 포타슘 바이술페이트 용액으로 세척하고, 물, 포화식염수 순으로 세척한 후 감압증류시켜 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여(톨루엔 : 에틸아세테이트=6 : 1) 목적으로 하는 메틸-4, 6, 0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-메탄술포닐--D-글루코피라노시드 (217mg)를 얻었다.
Rf : 0.4 (톨루엔 : 에틸아세테이트=6 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.42 (m. 5H, Ph), 5.53 (s, 1H, Ph-CH), 4.90 (d,d,d, 1H, H-3), 4.37 (d,d,d, 1H, H-2), 3.59 (s, 3H, OCH3), 3.01 (s, 3H, OCH3)
[실시예 9]
[메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-벤조일--D-알로피라노시드(13-1)의 제조]
실시예 8에서 제조한 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-메탈술포닐-β-D-글루코피라노시드(182mg)을 디메틸포름아미드(10ml)에 녹인후 Na-벤조에이트(361)을 가하고 12시간 가열한 후 냉각시켰다.
얻어진 반응용액의 디메틸포름아미드 용매를 감압농축시키고 잔사에 디클로로메탄 용매를 가해 추출한 후, 물, 포화식염수 순으로 세척하고 감압농축시켜 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 목적으로 하는 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-벤조일--D-알로피라노시드(144)을 얻었다.
Rf : 0.3 (헥산 : 아세톤=3 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.248.08 (m. 10H, 2 X Ph), 6.17 (d,d,d, 1H, H-3), 5.54 (s, 1H, PH-CH), 4.91 (d,d, 1H, H-1, JH-1-H-2=7.8Hz, JH-1-F=2.4Hz), 4.45 (d,d,d, 1H, H-2, JH-2-H-3=3.4Hz, JH-2-F=45.6Hz), 3.61 (s, 3H, OCH3)
[실시예 10]
[메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-6-데옥시-6-브로모--D-알로피라노시드(14-1)의 제조]
실시예 9에서 얻은 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-벤조일--D-알로피라노시드(200)을 카본 테트라클로라이드(8ml) 용매에 녹인후 N-브로모숙신이미드(111.2)와 탄산바륨(150)을 가한후 2시간 가열 환류시켰다. 반응용액을 여과하고 얻어진 여액을 포화중조수, 물, 포화식염수 순으로 세척한후 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 아세톤 = 3 : 1)하여 목적으로 하는 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-0-벤조일-β-D-알로피라노시드(144mg)을 얻었다.
Rf : 0.3 (헥산 : 아세톤=3 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.248.01 (m. 10H, 2 X Ph), 6.19 (d,d,d, 1H, H-3), 5.20 (d,d,d, 1H, H-4), 5.02 (d,d, 1H, H-1, JH-1-H-2=7.7Hz, JH-1-F=1.8Hz), 4.60 (d,d,d, 1H, H-2, JH-2-H-3=3.3Hz, JH-2-F=46.2Hz), 3.67 (s, 3H, OCH3)
[실시예 11]
[메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--D-리보헥스-5-에노피라노시드(15-1)의 제조]
실시예 10에서 얻은 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-6-데옥시-6-브로모-β-D-알로피라노시드(180mg)을 피리딘(3.6ml)에 녹인후 불화은(174)을 가해 실온에서 철야 교반시켰다. 얻어진 반응용액을 여과한 후 여액을 10% 포타슘바이술페이트 용액, 물, 포화식염수 순으로 세척한후 감압농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 헥산 : 아세톤 = 3 : 1)하여 목적으로 하는 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-β-D-리보헥스-5-에노피라노시드(131mg)을 얻었다.
Rf : 0.4 (헥산 : 아세톤=3 : 1)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.248.09 (m. 10H, 2 X Ph), 6.00 (d,d, 1H, H-4), 5.64 (d,d, 1H, H-3, JH-3-F=29Hz), 5.16 (d,d, 1H, H-1), 4.97 (m, 2H=CH2), 4.85 (d,d,d,d, 1H, H-2), 3.53 (s, 3H, OCH3)
[실시예 12]
[메틸-2, 6-디데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--L-탈로피라노시드(16-1)의 제조]
실시예 11에서 얻은 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-β-D-리보헥스-5-에노피라노시드(131mg)을 메탄올(3.2ml)에 녹인후 10% 필라듐/탄수(9.8)을 가해 수소기류하 상압에서 5시간 반응시켰다.
얻어진 반응용액을 여과한 후 여액을 감압농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔칼럼 크로마토그래피 (용매 : 디클로로메탄)하여 목적으로 하는 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-α-L-탈로피라노시드(53mg)도 얻었다.
Rf : L-탈로피라노시드 유도체 : 0.5(메틸렌 클로라이드)
D-알로피라노시드 유도체 : 0.3(메틸렌 클로라이드)
NMR(CDCL3, ppm, 특징적인 피이크)
·L-탈로피라노시드체
H-NMR : 7.24-8.15 (m, 10H, 2 X Ph), 5.56 (d,d, 1H, H-4), 5.49 (d, d, d, 1H, H-3), 5.04 (d, d, 1H, H-1), 4.75 (d, d, t, 1H, H-2, JH-2-F=48.7Hz), 4.27 (q, d, 1H, H-5), 3.47 (S, 3H, OCH3), 1.27 (D, 3H, CH3)
C13-NMR (CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 166.4, 165.3 (2 × 카보닐), 133.2, 133.1, 130.1, 128.8, 128.4, 128.3, 129.3, 128.8 (2 X Ph), 99.1 (d, C-1, JC-3-F=29.6Hz), 85.1 (d, C-2, JC-2-F=182.8Hz), 69.6 (C-4), 67.7 (d, C-3, JC-3-F=15.4Hz), 65.2 (C-5), 55.4 (OCH3), 16.3 (CH3)
·D-알로피라노시드체
H-NMR : 7.21-8.02 (m, 5H, 2 X Ph), 6.14 (d,d,d, 1H, H-3), 4.97 (m, 2H, H-1, H-4), 4.54 (d, d, d, 1H, H-2, JH-2-F=49.7, JH-1-H-2=7.8Hz, JH-2-H-3=3.4Hz), 4.21 (q, d, 1H, H-5), 3.62 (S, 3H, OCH3), 1.30 (d, 3H, CH3)
[실시예 13]
[메틸-2, 6-디데옥시-2-데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(17-1)의 제조]
실시예 12에서 얻은 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-α-L-탈로피라노시드(137mg)을 메탄올(3ml)에 녹인후 28% 소듐 메톡시드(150㎕)를 가해 실온에서 10시간 교반시켰다.
얻어진 반응용액을 IRC-50 수지로 중화한 후 여과하고, 여액을 감압농축한 후 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마트그래피하여 목적으로 하는 메틸-2, 6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(58.5)를 얻었다.
Rf : 0.4 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
NMR (CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 4.86 (d, d, 1H, H-1), 4.57 (d, d, d, d, 1H, H-2, JH-2-F=49.2Hz), 3.38 (s, 3H, OCH3), 1.25 (d, 3H, CH3)
[실시예 14]
[메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-6-데옥시-6-브로모--D-알로피라노시드(14-2)의 제조]
실시예 7에서 얻은 메틸-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-2-플루오로-3-벤조일--D-알로피라노시드(100.8)를 실시예 10과 동일한 방법으로 진행하여 목적으로 하는 메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-6-데옥시-6-브로모-α-D-알로피라노시드(110.8mg)를 얻었다.
Rf : 0.4 (n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)
NMR(CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.208.01 (m. 10H, 2 X Ph), 6.16 (d,d,d, 1H, H-3), 5.19 (d,d,d,d, 1H, H-4), 5.08 (d, 1H, H-1), 4.79 (d,d,d, 1H, H-2, JH-2-F=43.7Hz, JH-2-H-1=JH-2-H-3=3.8Hz), 3.66 (s, 3H, OCH3), 4.52 (d,d,d, 1H, H-5), 3.483.63 (m, 2H, H-6)
[실시예 15]
[메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--D-리보헥스-5-에노피라노시드(15-2)의 제조]
실시예 14에서 얻은 메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일-6-데옥시-6-브로모--D-알로피라노시드(100)을 실시예 11과 동일한 방법으로 처리하여 목적물인 메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--D-리보헥스-5-에노피라노시드를 정량적인 수율로 얻었다.
Rf : 0.3 (n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)
NMR(CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.248.04 (m. 10H, 2 X Ph), 5.805.89 (m, 2H, H-3, H-4), 4.835.07 (m, 4H, H-1, H-2=CH2), 3.66 (s, 3H, OCH3)
[실시예 16]
[메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--L-탈로피라노시드(16-2)의 제조]
실시예 15에서 얻은 메틸-2-데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--D-리보헥스-5-에노피라노시드(80)를 실시예 12와 동일한 방법으로 처리하여 목적물인 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--L-탈로피라노시드를 정량적은 수율로 얻었다.
Rf : 0.2 (n-헥산 : 에틸아세테이트=4 : 1)
NMR(CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 7.278.16 (m. 10H, 2 X Ph), 5.54 (d, 1H, H-4), 5.26 (d,d,d, 1H, H-3, JH-3-F=30.1Hz), 4.87 (d, m, 1H, H-2, JH-2-F=51.5Hz), 4.55(d, 1H, H-1, JH-1F=18.5Hz), 3.95(d, q, 1H, H-5), 3.66(s, 3H, OCH3), 1.35 (d, 3H, CH3)
[실시예 17]
[메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(17-2)의 제조]
실시예 16에서 얻은 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-디-0-벤조일--L-탈로피라노시드(110)을 실시예 13과 동일한 방법으로 처리하여 목적물인 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(47)을 얻었다.
Rf : 0.3 (클로로포름 : 메탄올 = 15 : 1)
NMR (CDCl3, ppm, 특징적인 피이크) : 4.70 (d, m, 1H, H-2, JH-2-F=51Hz), 4.30 (d, 1H, H-1, JH-1-F=20Hz), 3.58 (s, 3H, -OCH3), 3.46~3.66 (m, 3H, H-3, H-4, H-5), 3.07 (d, 1H, -OH), 1.87 (d, d 1H, -OH), 1.38 (d, 3H, -CH3)
[실시예 18]
[1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스의 제조]
실시예 17에서 얻어진 메틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(50)을 니트로메탄(1.5ml)에 녹인 후 무수초산(0.26ml), 황산(7.3㎕)를 가해 6시간 상온에서 교반하였다. 반응용액을 포화중조수로써 중화시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화식염수 순으로 세척한 후 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마트그래피 (톨루엔 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)하여 목적으로 하는 1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스(67)를 얻었다.
Rf : 0.2 (톨루엔 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)
[참고예 1]
[1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스의 제조]
실시예 13에서 얻어진 메틸-2, 6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노시드(50)을 니트로메탄(1.5ml)에 녹인후 무수초산(0.26ml), 황산(7.3㎕)를 가해 6시간 상온에서 교반하였다. 반응용액을 포화중조수로써 중화시킨 후 클로로포름으로 추출하였다. 클로로포름층을 물, 포화식염수 순으로 세척한 후 감압농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마트그래피 (톨루엔 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)하여 목적으로 하는 1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스(50)를 얻었다.
Rf : 0.22 (톨루엔 : 에틸아세테이트 = 6 : 1)
[참고예 2]
[3,2-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실 브로마이드의 제조]
1,3,4-트리-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노오스(654)을 무수 메틸렌 클로라이드 : 무수 에틸아세테이트(10 : 1)의 혼합용매(14ml)에 용해시킨후 사브롬화티탄(1.07g)을 가해 실온에서 22시간 반응시켰다. 반응액에 무수아세토니트릴(20ml)을 가하고, 소듐아세테이트(3.34g)을 가한후, 무수 톨루엔(40ml)를 가하였다. 침전을 여과하고 제거한 후, 여액을 감압농축하고 잔사에 재차 톨루엔(40ml)를 가하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압농축하여 목적화합물 660을 얻었다.
비선광도: -154(C : 1, 클로로포름)
[참고예 3]
[7-0-(3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 다우노마이시논의 제조]
다우노마이시논(290), 산화 제2수은(황색)(943), 브롬화 제2수은(273), 몰레큘러 시브 3A(분말상)(4.5g)을 무수 메틸렌 클로라이드(36ml)에 현탁시킨 후 참고예 2에서 얻은 3,2-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실 브로마이드(330)을 무수 메틸렌 클로라이드(9ml)에 용해한 용액을 가하였다.
얻어진 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 20시간 교반하였다. 반응액을 여과한 후 여액을 클로로포름으로 희석하고, 얻어진 용액을 30% 요오드화 칼륨수용액, 포화중조수, 물의 순서로 세척한 후 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카젤 칼럼 크로마토그래피 (벤젠 : 아세톤 = 4 : 1)하여 목적 화합물을 적색 고체로 370얻었다.
융점 : 144-146
: +211(C : 0.036, 크로로포름)
[참고예 4]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 다우노마이시논의 제조]
앞서 참고예 3에서 얻어진 7-0-(3,4-디-0-아세틸-2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 다우노마이시논(100)을 0.2N 가성소오다 수용액(8ml)에 용해시키고, 0에서 30분간 반응시켰다. 1N-염산수용액을 0에서 가해 중화시킨후, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 추출액을 포화식염수로 세척한 후 농축하여 얻어진 적색 고체를 클로로포름과 헥산용매로 재침전시켜 목적화합물(63)을 얻었다.
: +197(C : 0.02, 클로로포름 : 메탄올=1 : 1)
[참고예 5]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 아드리아마이시논의 제조]
참고예 4에서 얻어진 7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 다우노마이시논(190)을 무수 메탄올(4.5ml)과 무수 디옥산(7ml)의 혼합용매에 현탁시키고 메틸 오르토포르메이트(0.26ml)를 가해 반응시켰다. 그후 반응액을 0로 냉각하고 이 현탁액에 브롬수 75을 무수 메틸렌클로라이드(0.75ml)에 용해한 용액을 가하여 1시간 반응시킨후 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 용액에 이소프로필 에테르(60ml)을 가하여 석출한 적색 침전을 원심분리에 의해 얻고 다시 이소프로필 에테르로 2회 세척하였다. 이 침전을 아세톤(15ml)에 현탁시켜 실온에서 40분간 교반하였다.
얻어진 균일용매를 이소프로필 에테르(25ml), 헥산(10ml)을 가해 석출한 침전을 원심분리하여 적색고체를 얻었다.
이 고체를 아세톤(16ml), 물(4ml)의 혼합용매에 용해시키고 소듐포르메이트(325)를 가해 실온에서 20시간 교반하였다. 이 반응액을 농축하여 얻은 고체 잔사를 물로 세척한 후 건조하였다. 얻어진 고체 잔사를 40% 초산수용액(15ml)에 용해하고 80에서 4시간반응시킨후 감압농축하였다. 잔사에 물을 가하고, 원심분리하여 고체를 얻었다. 얻어진 고체를 클로로포름 : 메탄올 : 이소프로필에테르 용매로 재 침전하여 목적화합물(84)을 얻었다.
: +197(C : 0.01, 클로로포름 : 메탄올=1 : 1)
[참고예 6]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-0-이소프로필리덴--L-탈로피라노실) 아드리아미이시논-14-0-피멜레이트의 제조]
14-브로모-7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-0-이소프로필리덴--L-탈로피라노실) 다우노마이시논(100)을 아세톤(10ml)과 물(2.5ml)의 혼합용매에 용해하고, 피멜산 모노 나트륨염(490)을 가하여 17시간 격렬하게 교반하였다. 아세톤을 감압농축시킨후, 클로로포름으로써 추출하고, 클로로포름층을 물로 세척한후 감압농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(벤젠 : 아세톤 = 5 : 1)하여 목적화합물(72)를 얻었다.
: +64(C : 0.13, 클로로포름)
융점 ; 131-137
[참고예 7]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실) 아드리아마이시논-14-0-피멜레이트의 제조]
참고예 6에서 얻어진 화합물(76)을 출발물질로 80% 초산수용액(6ml)에 용해하여 70에서 40분간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(전개용매 : 클로로포름 : 메탄올 = 10 : 1)를 행해 분리정제하여 목적화합물(58, 80.8%)을 얻었다.
융점 ; 108-113
: +161(C : 0.056, 클로로포름 : 메탄올=1 : 1)
[참고예 8]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-0-이소프로필리덴--L-탈로피라노실)아드리아마이시논-14-0-t-부틸옥시카르보닐글리시네이트의 제조]
14-브로모-7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로-3,4-0-이소프로필리덴--L-탈로피라노실) 다우노마이시논(180)을 아세톤(26ml)과 물(8ml)의 혼합액에 용해한 후 소듐-t-부틸옥시카보닐 글리시네이트(1.5 g)을 가해 실온에서 20시간 교반하였다.
반응액의 아세톤을 감압증류시킨 후 잔사를 클로로포름으로 추출한후, 물 및 포화식염수로 세척한 후 감압건조하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(크로로포름 : 메탄올 = 20 : 1)를 행해 목적화합물(121)을 분리정제 하였다.
융점 ; 142-143.5
: +77(C : 0.026, 클로로포름)
[참고예 9]
[7-0-(2,6-디데옥시-2-플루오로--L-탈로피라노실)-아드리아마이시논-14-0-글리시네이트 염산염의 제조]
참고예 8에서 얻어진 화합물(120)을 실온에서 클로로포름(1.5ml)에 녹인후 메탄올(15ml)을 가하고 이 용액에 포화염산 에테르 용액(12ml)을 가하여 4시간 교반하였다. 반응후 반응용액을 농축시킨후 얻어진 잔사에 에테르를 가해 생성되는 고체를 여과건조하여 목적화합물(84)를 얻었다.
융점 : 179-185

Claims (10)

  1. 다음 일반식(I)의 화합물
    식중, A는 수소원자, 탄소수 1-5의 저급 알킬기 또는 하이드록실 보호기이며 ; B1과 B2는 각각 수소원자 또는 하이드록실 보호기이며 ; 특히 B2는 당의 골격상 3위치의 탄소와 결합하여 케톤을 형성할 수 있으며 ; Hal은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬등의 할로겐 원자이며 ; R1과 R2는 당의 골격상의 5-위치 탄소원자와 함께 알킬렌기를 형성하거나, R1과 R2중 어느 하나는 수소원자이고 다른 하나는 CH2X를 의미한다.(여기에서, X는 불소, 염소, 요오드, 브롬등의 할로겐 원자, 또는 보호 또는 비보호된 하이드록실기이다).
  2. 제1항에 있어서, A는 메틸, 에틸 또는 아세틸이고, B1과 B2는 각각 아세틸, 메탄술포닐 또는 벤조일이며, R1과 R2중 어느 하나는 수소원자이고, 다른 하나는 Ch2X(여기에서, X는 불소, 염소, 요오드, 브롬등의 할로겐 원자, 또는 보호 또는 비보호된 하이드록실기이다)인 일반식(I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A는 메틸이고, Hal은 불소이며, B1과 B2는 각각 벤조일이고, R1은 수소원자이며, R2는 CH2Br인 일반식(I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A는 메틸이고, Hal은 불소이며, B1과 B2는 각각 벤조일이고, R1과 R2는 당골격상의 5-위치 탄소원자와 함께 에틸렌을 형성한 일반식(I)의 화합물.
  5. 하기일반식(12)
    (식중, A는 수소원자, 탄소수 1-5의 저급 알킬기 또는 하이드록실 보호기이며 ; B2는 하이드록실 이탈기이며 ; Ph는 페닐기이고 ; Hal은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬등의 할로겐 원자이다.)의 화합물을 치환 반응시켜 하기 일반식(13-1)
    (식중, Bz는 벤조일기이고 ; A 및 Ph는 상기 정의한 바와 같다.)의 화합물을 얻고 ; 일반식(13-1)의 화합물을 할로벤조일화하여 일반식(14-1)
    (식중, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와 같다.)의 화합물을 얻고 ; 일반식(14-1)의 화합물을 아민용매중에서 금속할로겐화물과 반응시켜 일반식(15-1)
    (식중, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와 같다.)의 화합물을 얻고 ; 일반식(15-1)의 화합물을 촉매하에 수소부가반응시켜 일반식(16-1)
    (식중, R1과 R2는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(16-1)의 화합물을 탈벤조일화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(17-1)
    (식중, A, Hal R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.)의 화합물의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, 일반식(3-1)의 화합물이 식중 A는 메틸이고, Hal는 불소이며, B2는 벤조일이고, R1과 R2중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 인접한 -OB1과 함께 4,6-0-벤질리덴환을 형성한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 하기 일반식(9)
    (식중, A는 수소원자, 탄소수 1-5의 저급 알킬기 또는 하이드록실 보호기이며 ; PH는 페닐기이고 ; Hal은 불소, 염소, 요오드 또는 브롬등의 할로겐 원자이다.)의 화합물을 염기와 반응시켜 일반식(10)
    (식중, A, Ph 및 Hal은 상기 정의와 동일하다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(10) 화합물을 환원 반응시켜 일반식(11)
    (식중, A, Ph 및 Hal은 상기 정의와 동일하다)의 화합물을 얻고, 일반식(11) 화합물을 화하여 하기 일반식(13-2)
    (식중, Bz는 벤조일기이고 ; A 및 Ph는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(13-2)의 화합물을 할로벤조일화시켜 일반식(14-2)
    (식중, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(14-2)의 화합물을 아민용매중에서 금속할로겐화물과 반응시켜 일반식(15-2)
    (식중, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와같다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(15-2)의 화합물을 촉매하에 수소부가반응시켜 일반식(16-2)
    (식중, R1과 R2는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, A, Hal 및 Bz는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 얻고 ; 일반식(16-2)의 화합물을 탈벤조일화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(17-2)
    (식중, A, Hal R1및 R2는 상기 정의한 바와 같다.)의 화합물의 제조방법.
  8. 제7항에 있어서, 일반식(9) 및 (10)의 화합물이 식중 A는 메틸이고, Hal는 불소이며, B2는 당의 골격상 3위치의 탄소와 결합하여 케톤을 형성하고, R1과 R2중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 인접한 -OB1과 함께 4,6-0-벤질리덴환을 형성한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  9. 제7항에 있어서, 일반식(11)의 화합물이 식중 A는 메틸이고, Hal는 불소이며, B2는 수소이고, R1과 R2중의 하나는 수소이고, 나머지 하나는 인접한 -OB1과 함께 4,6-0-벤질리덴환을 형성한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제7항에 있어서, 일반식(13-2)의 화합물이 식중 A는 메틸이고, Hal는 불소이며, B2는 벤조일이고, R1과 R2중의 하나는 수소이고 나머지 하나는 인접한 -OB1과 함께 4,6-0-벤질리덴환을 형성한 것임을 특징으로 하는 제조방법.
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