JPH02164840A - ４‐ｏ‐アルキルロドマイシンの製造方法 - Google Patents

４‐ｏ‐アルキルロドマイシンの製造方法

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JPH02164840A
JPH02164840A JP1271937A JP27193789A JPH02164840A JP H02164840 A JPH02164840 A JP H02164840A JP 1271937 A JP1271937 A JP 1271937A JP 27193789 A JP27193789 A JP 27193789A JP H02164840 A JPH02164840 A JP H02164840A
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alkyl
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rhodomycinone
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JP1271937A
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Cenek Dr Kolar
ツエネツク・コーラル
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、４−Ｏ−アルキルロドマイシン、特に４−０
−アルキル−βーロドマイジノンおＪ：ヒ４ーｏーアル
キルーイプシロンーロドマイシノンの新しい調製方法、
および、その細胞増殖抑制性のために腫瘍の治療に用い
るのに好適Ｌ　ｆ：　７　−　０−グリコジルロドマイ
シンの調製のためのその使用に関する。
アントラサイクリンは専門文献に記載されている。アン
トラサイクリン類のドキソルビシン−ダウノルビシン群
から、アントラサイクリン類が抗腫瘍活性および腫瘍選
択性を有するためにはｌ−０−メチル置換が必要である
ことが知られている。カルミノマイシンおよびβ−ロド
マイシンのような相当する４−ヒドロキシ誘導体は細胞
毒性を有し、より低い腫瘍選択性を有している。
本発明は、４−Ｏ−アルキルロドマイシン誘導体が好収
率で得られる方法の開発を目的とするもので、既知の方
法と比較して単純であり、そしてまた７−〇−グリコジ
ルロドマイシンの製造のためにアグリコンの使用を可能
とする４−Ｏ−アルキルロドマイシン上における保護基
の化学を精密なものに仕上げるものである。
４−０−アルキルロドマイシンの調製のための本発明の
方法は、未保護のロドマイシノンアグリコンを１．３−
ジクロロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロ
キサンと反応させて６．７−０−（テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル）−ロドマイシンを得、
次にトリアルキルシリルハライドと反応させて１０−０
−　）リアルキルシリル化合物を得ることができるとい
う予期しない発見に基づいている。この経路により、次
段階のアルキル化はＣ−４およびＣ−１１原子における
フェノール性水酸基でのみ起こるが、意外にも特にＣ−
４原子のフェノール性基のアルキル化が主に起こる。
この目的は本発明の方法、即ち式■： 〔式中　Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたはアシル
保護基であり、 Ｒ２はＯＨ，Ｃ００ＣＨ，，０−５ｉ（Ｃ＋〜Ｃ４アル
キル）、または○−アシル保護基であり、アシルはアセ
チル、モノハロゲノアセチル、ジハロゲノアセチルまた
はトリハロゲノアセチルただしハロゲンとしてフッ素ま
たは塩素を有するもの、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベ
ンゾイルであり、Ｒ３は０１〜Ｃ４−アルキルであり、 Ｒ４はＨであるか、または Ｒ４およびＲ５は一緒になってテトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル保護基であり、そして、 Ｒ５はＨまたは式■： （式中、Ｒ６はＯＨ，アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ、　　
Ｎｌ２、モノ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ基またはジ
Ｃｌ−０４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル
基であり、そして、 Ｒ７はＨ，ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）のグ
リコジル基である〕 のロドマイシン誘導体の製造方法であって、上記式Ｉの
ロドマイシン誘導体（ただし式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２
がＯＨまたはＣ００ＣＨ，であり、そしてＲ３、Ｒ４お
よびＲ６がＨである）を１．３−ジクロロ−１，１，３
，３−テトライソプロピルジシロキサンと、そして、必
要な場合には、次いで、トリー０１〜Ｃ１−アルキルシ
リルハライド、好ましくは塩素化誘導体と、ピリジンま
たはジメチルアミノピリジンのような塩基および２塩化
メチレンまたはクロロホルムのような有機溶媒の存在下
に、１５°Ｃ〜８０°Ｃの温度で反応させて、上記式１
の６．７−〇　−（テトライソプロピルジシロキサン１
．３−ジイル）ロドマイシン誘導体（ただし式％式％ ５ｉ（ＣＩ−Ｃ，−アルキル）３であり、そして、Ｒ４
とＲ６は一緒になってテトライソプロピルジシロキサン
−１，３−ジイル基である）を生成させ、次に、得られ
た化合物を、アルキル化剤、好ましくはＣｌ−０４−ア
ルキルの臭化物またはヨウ化物を用いて、アルカリ金属
炭酸塩およびアセトンまたはジオキサンのような有機溶
媒の存在下に、Ｃ−４ｉ子上のフェノール性水酸基にお
いて、そして必要な場合にはざらにＣ−１１！子上のフ
ェノール性水酸基においてエステル化し、次に、必要な
場合には、ｃ−１０原子のトリアルキルシリル保護基を
酸加水分解により、好ましくは塩酸を用いて除去し、そ
して、得られた化合物を１０−水酸基において、そして
必要な場合にはさらに１１−水酸基において、アンル化
剤、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド、無水ト
リフルオロ酢酸またはアセチルクロリドを用いて、ピリ
ジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジン
のような塩基および２塩化メチレンまたはクロロホルム
のような有機溶媒の存在下にアシル化し、そして、テト
ライソプロビルジシロキザン−１，３−ジイル基を、フ
ッ化アンモニウム、好ましくはテトラブチルアンモニウ
ムフルオリドを用いて、テトラヒドロフランまたはジオ
キサンのような極性有機溶媒中で除去することからなり
、そして、その工程中において弐■： 〔式中、Ｒ１はＨ，Ｃ，〜Ｃ４−アルキルまたは前記し
たようなアシル保護基であり、 Ｒ２はＣＯＯＣＨ３または０−アシル保護基であり、そ
して、 Ｒ３はＣ３〜Ｃ４−アルキルである〕 の化合物を形成さゼるものである上記の方法により達成
される。
本発明の基づく方法は下記する反応スキームｌに示され
る。
式Ｉの７−０−グリコシルーロドマイシノン化合物の製
造のための方法における式■のロドマイシノン化合物の
使用は、式■の化合物を、既知の方法で、式■または■
： 〔式中、Ｒ６はアセトキシまたはトリフルオロアセトア
ミド基であり、 Ｒ７は水素原子またはアセトキシ、トリフルオロアセト
キシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であり、そし
て、 Ｙはアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基ま
たは塩素である〕 の官能性デオキシ糖と、トリーＣ□〜ｃ４−アルキルシ
リルトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフルオロ
メタンスルホン酸の銀塩のような触媒の存在下で反応さ
せて、基Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が式ＩＩＩ
、ＩＶおよびＶで定義した意味を有するような式■の７
−０−グリコシルロドマイシノンを生成させ、次に、ア
ルカリ加水分解によりアシル保護基を除去し、その工程
中において、式Ｉ　〔ただし、Ｒ１はＨまたはＣ１〜Ｃ
，−アルキルであり、Ｒ２はＯＨまたはＣＯＯＣＨ３で
あり、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキルであり　Ｒ４はＨで
あり、そして、Ｒ５は式■（ただしＲ６はＮＨ２または
ＯＨであり、モしてＲ７はＩ］またはＯＨである）のグ
リコジル基である〕の化合物を形成させ、そして、必要
な場合には、アミノ糖を含有する得られた式■の化合物
を、還元的アルキル化条件下で、０１〜Ｃ。
アルデヒドまたはジグリコールアルデヒドと、アルカリ
金属ンアノボロハイドライドの存在下で反応させて、基
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ′、Ｒ５およびＲ７が最後に記載
した意味を有し、Ｒ６がモノーｃ１〜Ｃ４−アルキルア
ミノ、またはジー０１〜Ｃ１−アルキルアミノ基または
４−モルホリニル基である式Ｉのさらに別の化合物を得
ること、を包含している。
実施例 本発明を以下の実施例により詳細に記述するが、本発明
はこれらに限定されない。
以下の実施例に記載された化合物の構造はＮＭＲおよび
ＭＳ分析化学により測定した。反応の進行および化合物
の化学的純度は薄層クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣ
により調べた。
実施例　１ ６．７および、必要な場合には１０位におけるロドマイ
シノンへのシリル保護基の導入６．７−０−（１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１．３−’；
イル）−β−ＯＦマイジノン（化合物β−ロドマイジノ
ンＩＱｇ（２５，８ミリモル）をｌ：１ピリジン／２塩
化メチレン３００＋Ｉ＋１２中に溶解し、２塩化メチレ
ン１５０ｍ１２に溶解した１、３−ジクロロ−１，１，
３，３−テトライソプロピルジシロキサン１２．２ｍ（
２（１，５当量）を０℃で水分排除のもとに添加した。
反応混合物を室温で２４時間、次に、６０°Ｃでさらに
７２時間撹拌した。１．３−ジクロロ１．１，３．３−
テトライソプロピルジシロキサン６．５ｍＱ　（０，８
当量）をさらに添加した後、反応混合物を６０℃でさら
に７２時間撹拌した。メタノール５０ｍＩ２を反応混合
物に添加し、得られたものを真空下に蒸発させ、トルエ
ンと共に蒸留をさらに２回行なった。残存物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；移動相：２０：ｌクロ
ロホルム／酢酸エチル）により精製した。
収量：　１０．８ｇ（６７％）；融点：　１１５〜１１
７°Ｃ〔α）ｏ−＋　４２５°（Ｃ＝０．２クロロホル
ム中）’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ２３．　
　δ）　：　１３．９１および１３．０７　（ｓ、　Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．８２（ｂｒ　ｄ、　Ｈ−１）　７．６５
　（Ｌ。
Ｈ−２）、７．３０　（ｂｒ　ｄ、　Ｈ−３）、５．２
８　（ｂｒ　ｓ、　Ｈ−７）、４．９６　（ｓ、　Ｈ−
１０）、４．７５　（ｓ、　９−０Ｈ）、３．６６−３
．５４（ｍ、アルキル−５ｉ） ６．７−〇−（１，１，３，３−テトライソグロビルジ
シ０キサン−１，３−ジイル）−イプシロンーロドマイ
シノン（化合物２） イプシロンーロドマイシノン５　ｇ（１１，６７ミＩ）
モル）および１．３−ジクロロ−１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン９．２ｇ（２，５当量）　
ｔ−１：ｌの２塩化メチレン／ピリジン１５０ｍＱに溶
解した。８日間の反応時間の後、化合物ｌの調製に関す
る記載に従って標題化合物を単離した。
収量：　６．１ｇ（７８％） ６．７−０−　（１，１，３，３−テトライソプロピル
ジシロキサン−１，３−ジイル’）−１０−０−トリメ
チルシリル−β−ロドマイジノン（化合物３）１９．０
９（３０，２ミリモル）の化合物ｌを２塩化メチレン２
５０ｍＱとピリジン２５０＋ｎ４中に溶解し、２塩化メ
チレン５０＋＋ｏ２中に溶解したクロロトリメチルシラ
ン４．２ｇ（１，５当量）を０℃で添加した。反応混合
物を室温で１時間撹拌した。次に反応混合物を真空下に
蒸発させ、トルエンと共に蒸留ヲさらに２回行なった。
残存物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；移動
相ニア：３の２塩化メチレン／石油エーテル）により精
製した。
収量：　１６．３ｇ（７７％）：融点：１９４〜１９６
℃〔α）、　＝　＋５３０°（Ｃ＝０．２クロロホルム
中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　　ＣＤＣ（＋３．
＋９）：　　１３．８７オヨヒ１３．１２　（ａ、　Ｐ
ｈ０Ｈ）、７．７９　（ｄｄ、　ト１）、７．６１　（
ｔ。
Ｈ−２）、７．２５　（ｄｄ、　Ｈ−３）、５．２８（
ｄｄ、　Ｈ−７）、２．１３（ｄｄ、　Ｈ−８ａ）、２
．０６　（ｄｄ、　Ｈ−８ｂ）　、４．８６　（ｂｒ　
ｓ。
Ｈ−１０）　、１．６４　（ｍ、　Ｈ−１３ａおよびＨ
−１３ｂ）　、１．０２（ｔ、　Ｈ−１４）　、０．２
および１．２−１．３（ｍ、アルキルＳｉ） 実施例　２ ４位、または必要な場合には１１位におけるロドマイシ
ノンのアルキル化 ４−０−メチル−６，７−０−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−１０
ｏ−トリメチルシリル−β−ロドマイジノン（化合物４
）および４．１１−ジーＯ−メチル−６，７Ｏ−（１，
１，３，３−テ］・ライソプロビルジシロキサン−１，
３−ジイル）−１０−０−トリメチルシリル−β−ロド
マインノン（化合物５） 工程ａ）： ０．７５ｇ（１，０７ミリモル）の化合物３をアセトン
３０ｍＱと２塩化メチレン７ｍ０．中に溶解し、炭酸カ
リウム４．ｈ（３０当量）およびヨウ化メチルＬＯｍＱ
（１５０当量）を添加した。反応混合物を室温で３日間
撹拌し、反応の進行は薄層クロマトグラフィーでモニタ
ーした。２塩化メチレンを反応混合物に添加し、得られ
たものを順次、水、ＩＮ塩酸および水で洗浄することに
より抽出した。
有機層を硫酸すトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させ
た。残存物中に存在する化合物６および７を、２塩化メ
チレンを移動相としたンリ力ゲル３５ｇ上のカラムクロ
マトグラフィーにより分離した。
化合物４： 収量：　０．４ｈ（６０％）：融点：２１３〜２１４°
Ｃ〔α）ｎ　＝　＋　４７２°（ｃ＝０．０５クロロホ
ルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ１２８
，δ）：　１３．２２　（ｓ。
Ｐｈ０Ｈ）、７．８９　（ｄｄ、　Ｈ−１）、７．６５
　（ｔ、　Ｈ−２）、７．２９（ｄｄ、　Ｈ−３）、５
．３５　（ｄｄ、　Ｈ−７）、２．１７　（ｄｄ、　Ｈ
−８ａ）、２．０７　（ｄｔ、　＋１−８ｂ）、４．８
９　（ｄ、　Ｈ−１０）、１．３９　（ｍ。
Ｈ−１３ａ）　、１．１５　（ｍ、　ト１３ｂ）、１．
０５　（ｔ、　Ｈ−１４）、３．９６　（ｓ、　ＯＭｅ
）、０．１および１．１８−１．３３　（ｍ、アルキル
−５ｉ）、４．４５　（ｓ、　９−０Ｈ）化合物５： 収量：　０．２７ｇ（３５％）：融点＝１０３〜１０５
°Ｃ（α）Ｄ　＝　＋１２４°（ｃ＝０．０５クロｏホ
ルム中）’）ｌ−ＮＭＲ（４００ＭＨ２，ＣＤＣｌ２３
．　　＋９）：　７．７２　（ｄｄ。
■ト１）、７．５９　（ｔ、　Ｈ−２）、７．２１　（
ｄｄ、　Ｈ−３）、５．３４（ｄｄ、　＋（−７）、２
．１７　（ｄｄ、　Ｈ−８ａ）、２．０５　（ｄｔ。
ト８ｂ）　、４．７０　（ｄ、　ト１０）　、１．４０
　（ｍ、　Ｈ−１３ａ）、１．３１　（ｍ、　Ｈ−１３
ｂ）　、１．０４　（ｔ、　Ｈ−１４）、３．９３およ
び３．９１　（ｓ、　ＯＭｅ）、０．１および０．９−
１．３（アルキルＳｉ）、４．５０　　（ｓ、　　９−
０１１）工程ｂ）： ｌｅ　（１，４２ミリモル）の化合物３をアセトン４．
５ｍＱと２塩化メチレン１８ｍ４とに溶解し、炭酸セシ
ウム４．ｈ　（１２，９ミリモル）およびヨウ化メチル
５　ｍＱ　（７１，５ミリモル）を４℃で撹拌しながら
添加した。３日間の反応時間の後、反応混合物を、前述
したようにして後処理し、化合物４（収量：　０−７６
ｇ（７５％））および化合物５（収量：０．１ｇ（１０
％））を単離した。
４−０−メチル−６，７−０−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキザン−１，３−ジイル）−イプ
シロン−〇ドマイシノン（化合物６）出発物質として６
．０３ｇ（９ミリモル）の化合物２　３７．４９ｇ（３
０当量）の炭酸カリウムおよび５６．５ｍＱ（９００ミ
リモル）のヨウ化メチルを用いながら、化合物４の調製
の際の記載に従って、標題化合物を調製した。
収量：　３．２ｇ（５２％） 実施例　３ トリアルキルシリル保護基の選択的脱保護４−０−メチ
ル−６，７−０−（１，１，３，３−テＩ・ライソプロ
ビルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロドマイシノ
ン（化合物７） ２ｇ（２，８ミリモル）の化合物４を２塩化メチレンＬ
ｏｏｍαとメタノール１００＋ｎＱとに溶解し、０、Ｉ
Ｎ塩酸２０ｍＱを添加した。室温で３０分間撹拌した後
、反応混合物を２塩化メチレンで希釈し、水とともに振
とうして抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
、真空下に蒸発さゼた。また、残存物はシリカゲル５０
ｇを通して濾過した（移動相：２０：ｌの２塩化メチレ
ン／アセトン）。
収量：　１．７ｇ（９６％）：融点：１６６〜１６８°
Ｃ〔σ〕。−十３８６°（ｃ＝０．０５、クロロホルム
中）実施例　４ アシル保護基の導入 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−ニトロベンゾイル−６
，７−０−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシ
ロキサン−１，３−ジイル）−β−ロドマイシノン（化
合物８） ０．６８９（１，０５ミリモル）の化合物７を、２：ｌ
のクロロホルム／ピリジン４０ｍ１２中に溶解し、ｐニ
トロベンゾイルクロリド０．３ｇ（１，５当量）を添加
した。１５時間Ｏ℃で撹拌した後、メタノール１ＯｒＡ
Ｑを反応混合物に添加した。反応混合物を真空下に蒸発
させ、トルエンとともに再度蒸留した。残存物をクロロ
ホルムに溶解し、水で２回洗浄し、有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残存した粗生成
物を、シリカゲル１２０ｇ上のカラムクロマトグラフィ
ー（移動相：　１７：　１０：　１の石油エーテル／２
塩化メチレン／アセトン）により、さらに精製した。
収量：　３４０ｍ１＋（８１，１％）；融点：　１１４
−１１６℃〔σ）、　−＋　３８４°（ｃ＝０．０５ク
ロロホルム中）’Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、　ＣＤＣ
Ｑｌ、　　δ）：１３．０２　（ｓＰｈＯＨ）、７．８
４　　（ｄｄ、Ｈ−１）、７．６５　　（ｔ、Ｈ−２）
、７．３２（ａａ、　Ｈ−３，）、５．５１　（ｄａ、
　Ｈ−７）、２．３８　（ｄｔ。
Ｈ−８ａ）　、２．０７　（ｄｄ、　Ｈ−８ｂ）　、６
．５６　（ｄ、　Ｈ−１０）、１．５０　（ｍ、　Ｈ−
１３ａ）、１．８３　（ｍ、　Ｈ−１３ｂ）、１．０７
　（ｔ。
Ｈ−１４）、３．９８　（ｓ、　４−ＯＭｅ）、８．０
８および８．２２　（ｍ。
アリール）、０．６４−１．２　（ｍ、アルキル−３ｉ
）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−
１−０−メチル−６，７−〇−（１，１，３，３−テト
ライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル）−βロ
ドマイシン（化合物９） ０．３４ｇ（０，５２９ミリモル）の化合物７を、前記
したようにしてｐ−ニトロベンゾイルクロリド０．３ｇ
（３当量）と反応させて標題化合物を得た。
収量：　０．３５ｇ（７２％） 実施例　５ テトライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル保護
基の脱保護 ４−ｏ−メチル−１０−０−ｐ−二トロペンゾイルーβ
−ロドマイジノン（化合物１０）０．６９　（０，フロ
ミリモル）の化合物８を、ＴＨＦ３０ｍｒｌ中に溶解し
、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウム７０リドの１モ
ル溶液１ｍＱを０℃で添加した。３０分間反応混合物を
撹拌した後、０．ＩＮ塩酸３０ｍＱを添加し、混合物を
クロロホルムで２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥し、真空下に蒸発させた。得られた粗生成物を
、シリカゲル６５ｇ上のクロマトグラフィー（移動相：
１５：ｌの２塩化メチレン／アセトン）により精製した
。
収量：　０．３７８９（９１％）：融点：　１５３〜１
５５°Ｃ〔σ）ｏ　＝　＋　２７５°（ｃ＝　０．０２
、クロロホルム中）１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニト
ロベンゾイル）４−ｏ−メチル−β−ロドマイジノン（
化合物前記したようにして、０．１５ｇ（０，１５９ミ
リモル）の化合物９を、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモ
ニウムフロリドの１モル溶液０．２ｍＱと反応させて標
題化合物を得た。
収量：　９５．８ｍｇ（８８％） ４−０−メチルーイプシロンーロドマイシノン（化合物
１２） ３、ｈ（４，６ミリモル）の化合物６から出発して、化
合物ＩＯの調製の記載に従って標題化合物を調製した。
収量：　１．６ｇ（８３％）　；　ＦＡＢ　ｍ／ｅ＝　
４４３　（Ｍ　＋　Ｈ”）実施例　６ 官能性アミノ糖とロドマイシンとのグリコシドの形成 ４−０−メチル−１０−０−ｐ−二トロベンゾイル−７
−０−（４’−０−ｐ−ニトロベンゾイル３’−Ｎ−１
リフルオロアセチル−ａ−Ｌ−ダウノザミニル）−β−
ロドマイジノン（化合物１．８４ｇ（３，３６ミリモル
）の化合物１０．３．６４ｇ（６，７２ミリモル）の１
．４−ジー０−ｐ−ニトロベンゾイル−３−Ｎ−トリフ
ルオロアセデルα、β−Ｌ−ダウノザミンおよび５９の
モレキュラーシーブ４Ａを、１０：ｌのクロロホルム／
アセトンよりなる溶媒混合物３００ｒＡＩ２中に、水分
排除下に、懸濁した。反応混合物を一５０℃に冷却し、
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート３ｍ
Ｑを添加し、そして、−４５°Ｃで４時間撹拌を続けた
。反応の進行は薄層クロマトグラフィー（移動相：２０
：ｌの２塩化メチレン／アセトン）でモニターした。反
応混合物をトリエチルアミンで中和（ｐＨ７）Ｌ、Ｐ遇
した。
溶媒を蒸発させた後、残存物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：移動相：２０：ｌの２塩化メチレン／
アセトン）により精製した。
収量＋　２．３ｇ（７４％） ’Ｈ−ＮＭＲ，ｔ（、Ｈ−ＣＯ３Ｙ　（３００ＭＨ２，
Ｃ６Ｈ６／ＣＤＣ（２３１：ｌ、δ）　：　７．６０　
（ｄ、　Ｈ−１）　、７．０５　（ｔ、　Ｈ−２）、６
．５８　（ｄ、　Ｈ−３）　、５．１２　（ｄｄ、　Ｈ
−７）　、２．２９　（ｄ。
Ｈ−８ａ）　、１．９０　（ｄｄ、　Ｈ−８ｂ）　、６
．５７　（ｓ、　Ｈ−１０）、１．８１　（ｍ、　Ｈ−
１３ａ）、１．３８　（ｍ、　Ｈ−１３ｂ）、０．９９
　Ｑ。
Ｈ−１４）　、１３．９３および１３．１７　（ｓ、　
Ｐｈ０Ｈ）　、３．４１（ｓ、　ＯＭｅ）　、３．６０
　（ｓ、　９−０Ｈ）　、７．２８−７．７２　（ｍ。
ｐ−Ｎｏ２Ｂｚ）、５．４９　（ｄ、　Ｈ−１’）、１
．６９　（ｄｄｄ。
Ｈ−２’ａ）、１．８５　（ｄｄ、　Ｈ−２’ｂ）、４
．１３　（ｍ、　Ｈ−３’）、５．０６　（ｂｒ　ｓ、
　Ｈ−４’）　、４．２１　（ｑ、　Ｈ−５’）　、１
．００（ｄ、　Ｈ−６’）、６．１２　（ｄ、　ＮＨ）
１０．１１−ビス−〇−（ｐ−ニトロベンゾイル）−４
−０−）チル−７−０−（４’−０−ｐ−＝トロベンゾ
イル−３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルα−Ｌ−ダウ
ノザミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１４） アグリコン化合物１１および１．４−ジーｏ−ｐニトロ
ベンゾイル−３，Ｎ−）リフルオロアセデル−σ、β−
Ｌ−ダウノサミンを出発物質として、化合物１３の調製
のためのグリコシド化工程に従って標題化合物を調製し
た。
４−ｏ−メチル−７−０−（４’−０−ｐ−ニトロベン
ゾイル）−３′−Ｎ−）リフルオロアセチル−σ−Ｌ−
ダウノサミニル）−イプシロンロドマイシノン（化合物
１５） ４−ｏ−メチルーイプシロンーロドマイシノン（化合物
１２）および１，４−ジ−ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−
３Ｎ−トリフルオロアセチルα　β−Ｌ−ダウノサミン
を出発物質として、化合物１３の調製のためのグリコシ
ド化工程に従って、標題化合物を調製した。
実施例　７ 脱保護基反応 ４−ｏ−メチル−１０−〇−ｐ−ニトロベンゾイルー７
−０−　（３′−Ｎ−１−リフルオロアセチルａ−Ｌ−
ダウノサミニル）−β−ロドマイジノン（化合物１６） ０．１２ｉｉ（０，１３ミリモル）の化合物１３を１＝
１の２塩化メチレン／メタノール２ｍＱに溶解し、０．
１ＮのＮａＯＨ０，５ｍＱを添加した。反応混合物を室
温で３０分間撹拌した。反応は帆ＩＮ塩酸０．５ｍＱを
添加することにより停止した。混合物にクロロホルムを
添加し、次に、これを水で洗浄することにより抽出した
。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発さ
せて、得られた残存物をカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル：６：１の２塩化メチレン／アセトン）により
精製した。
収量：　０．０８ｇ（８０％）；融点：１８６〜１８８
°Ｃ〔α）、　−＋７００°（ｃ＝０．５、クロロホル
ム中）’１−Ｃ１（σ−Ｌ−ダウノサミニル）−４−０
メチル−β−ロドマイジノン（化合物１７）０．３９　
（０，３２ミリモル）の化合物１３をｌ：ｌのクロロホ
ルム／メタノール１０ｒｎＱ中に溶解し、ＩＮのＮａＯ
Ｈ３ｍＱを撹拌しながら添加した。２時間後、反応混合
物をＩＮＮ塩酸３ｍ丁中和し、クロロホルムとブタノー
ルで希釈し、水で洗浄することにより抽出した。有機層
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下に蒸発させた。残
存物をＲＰ−１８シリカゲル上で精製した。
収量：　Ｏ，１４ｇ（８３％）；　ＭＳ：　ＦＡＢ　ｍ
／ｅ−５３０（Ｍ　＋　Ｈ”）７−０−　（α−Ｌ−ダ
ウノサミニル）−４−０−メチルーイプシロンーロドマ
イシノン（化合物１８） 化合物１５を出発物質として、化合物１６の調製方法に
従って、標題化合物を調製した。
実施例　８ ３′−アミノ基におけるロドマイシンの修飾７−〇−（
３’−Ｎ−ジメチル−α−Ｌ−ダウノサミニル）−４−
０−メチル−β−ロドマイジノン（化合物１９） ２００ｍｉｉ（０，３７ミリモル）の化合物１７をメタ
ノール２０ｒｎＱに溶解し、３７％濃度のホルムアルデ
ヒド溶液０．６ｍ（ｌを撹拌しながら添加した。ナトリ
ウムシアノポロハイドライド１４２ｍｇを添加した後、
反応混合物をさらに３時間撹拌した。得られた粗生成物
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３：ｌクロ
ロホルム／メタノール）により精製した。
収量：　１６１ｍｇ（７８％）；　ＭＳ：　ＦＡＢ　ｍ
／ｅ＝　５５８（Ｍ　＋Ｈつ４−○−メチルー７−０−
　（３’−（モルホリン４−イル）−２，３，６−）リ
ゾオキシ−α−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−β−ロ
ドマイシノン（化合物２０） ２００＋＋＋ｇ（０，３７ミリモル）の化合物１７を１
０＝１のメタノール／クロロホルム２０１中に溶解し、
過ヨウ素酸酸化により１．４−アンヒドロエリスリトー
ルから新しく調製しておいた２、２′−ヒドロフ ＝３８ キシ−ビス−アセトアルデヒド７７．２ｍｇを添加した
。ナトリウムシアノポロハイドライド２５ｍｇを添加し
た後、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に、真空下
に蒸発させた。残存物をＲＰ−１８シリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。
収量：　１６５ｍｇ（７４％）；　ＭＳ：　ＦＡＢ　ｍ
／ｅ＝　６００（Ｍ　＋　Ｈ”）４−○−メチルー（３
′−モルホリン−４−イル）２．３．６−）リゾオキシ
−σ−Ｌ−リキソヘキンピラノシル）−イプシロンーロ
ドマイシノン（化合物２１） 化合物１８および２，２′−ヒドロキシ−ビス−アセト
アルデヒドを出発物質として、化合物２０の調製方法に
従って標題化合物を調製した。
特許出願人　　ベーリングヴエルケ・アクチェンゲゼル
シャフト 外２名

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
    アシル保護基であり、 Ｒ＾２はＯＨ、ＣＯＯＣＨ＿３、Ｏ−Ｓｉ（Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４−アルキル）＿３またはＯ−アシル保護基であり、
    アシルはアセチル、モノハロゲノアセチル、ジハロゲノ
    アセチルまたはトリハロゲノアセチル （ただしハロゲンとしてフッ素または塩素を有するもの
    ）、ベンゾイルまたはｐ−ニトロベンゾイルであり、 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾４はＨ
    であるか、または Ｒ＾４およびＲ＾５は一緒になってテトライソプロピル
    ジシロキサン−１，３−ジイル保護基であり、そして、 Ｒ＾５はＨまたは式II： ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＾６はＯＨ、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ＿３
    ＮＨ＿２、モノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基ま
    たはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基または４−
    モルホリニル基であり、そして、 Ｒ＾７はＨ、ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセ
    トキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である）の
    グリコシル基である〕 のロドマイシン誘導体の製造方法であって、上記式 I
    のロドマイシン誘導体（ただし式中Ｒ＾１がＨであり、
    Ｒ＾２がＯＨまたはＣＯＯＣＨ＿３であり、そしてＲ＾
    ３、Ｒ＾４およびＲ＾５がＨである）を１，３−ジクロ
    ロ−１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサン
    と、そして、必要な場合には、次いで、トリ−Ｃ＿１〜
    Ｃ＿４−アルキルシリルハライド、好ましくは塩素化誘
    導体と、ピリジンまたはジメチルアミノピリジンのよう
    な塩基および２塩化メチレンまたはクロロホルムのよう
    な有機溶媒の存在下に、１５℃〜８０℃の温度で反応さ
    せて、上記式 I の６，７−Ｏ−（テトライソプロピル
    ジシロキサン−１，３−ジイル）ロドマイシノン化合物
    （ただし式中Ｒ＾１およびＲ＾３がＨであり、Ｒ＾２が
    ＣＯＯＣＨ＿３またはＯ−Ｓｉ（Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
    キル）＿３であり、そして、Ｒ＾４とＲ＾５は一緒にな
    ってテトライソプロピルジシロキサン− １，３−ジイル基である）を生成させ、次に、得られた
    化合物を、アルキル化剤、好ましくはＣ＿１〜Ｃ＿４−
    アルキルの臭化物またはヨウ化物を用いて、アルカル金
    属炭酸塩およびアセトンまたはジオキサンのような有機
    溶媒の存在下に、Ｃ−４原子上のフェノール性水酸基に
    おいて、そして必要な場合にはさらにＣ−１１原子上の
    フェノール性水酸基においてエステル化し、次に、必要
    な場合には、Ｃ−１０原子のトリアルキルシリル保護基
    を酸加水分解により、好ましくは塩酸を用いて除去し、
    そして、得られた化合物を１０−水酸基において、そし
    て必要な場合にはさらに１１−水酸基において、アシル
    化剤、好ましくはｐ−ニトロベンゾイルクロリド、無水
    トリフルオロ酢酸またはアセチルクロリドを用いて、ピ
    リジン、トリエチルアミンまたはジメチルアミノピリジ
    ンのような塩基および２塩化メチレンまたはクロロホル
    ムのような有機溶媒の存在下にアシル化し、そして、テ
    トライソプロピルジシロキサン−１，３−ジイル基を、
    フッ化アンモニウム、好ましくはテトラブチルアンモニ
    ウムフルオリドを用いて、テトラヒドロフランまたはジ
    オキサンのような極性有機溶媒中で除去することからな
    り、そして、その工程中において式III： ▲数式、化学式、表等があります▼III 〔式中、Ｒ＾１はＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
    前記したようなアシル保護基であり、 Ｒ＾２はＣＯＯＣＨ＿３またはＯ−アシル保護基であり
    、そして、 Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルである〕の化合物を
    形成させるものである上記の方 法。 ２）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
    、Ｒ＾２はＯＨまたはＯ−アシル保護基であり、Ｒ＾３
    はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、そしてＲ＾４およ
    びＲ＾５はＨであるような式 I のβ−ロドマイシノン
    誘導体の製造のための請求項１記載の方法。 ３）Ｒ＾１はＨであり、Ｒ＾２はＣＯＯＭｅであり、Ｒ
    ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、そして、Ｒ＾
    ４およびＲ＾５はＨであるような式 I のイプシロン−
    ロドマイシノン誘導体の製造のための、請求項１記載の
    方法。 ４）式IIIの化合物を、知られた方法で、式IVまたはＶ
    ： ▲数式、化学式、表等があります▼IV ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 〔式中、Ｒ＾６はアセトキシまたはトリフルオロアセト
    アミド基であり、 Ｒ＾７は水素原子またはアセトキシ、トリフルオロアセ
    トキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ基であり、そ
    して、 Ｙはアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイ ルオキシ基または塩素である〕 の官能性デオキシ糖と、トリ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキ
    ルシリルトリフルオロメタンスルホン酸またはトリフル
    オロメタンスルホン酸の銀塩のような触媒の存在下で反
    応させて、基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾６およびＲ
    ＾７が式III、IVおよびＶで定義した意味を有する式 I
    の７−Ｏ−グリコシルロドマイシノンを生成させ、次
    に、アルカリ加水分解によりアシル保護基を除去し、そ
    の工程中において、式 I 〔ただし、Ｒ＾１はＨまたは
    Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾２はＯＨまたは
    ＣＯＯＣＨ＿３であり、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アル
    キルであり、Ｒ＾４はＨであり、そして、Ｒ＾５は式I
    I（ただしＲ＾６はＮＨ＿２またはＯＨであり、そして
    Ｒ＾７はＨまたはＯＨである）のグリコシル基である〕
    の化合物を形成させ、そして、必要な場合には、アミノ
    糖を含有する得られた式 I の化合物を、還元的アルキ
    ル化条件下で、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルデヒドまたはジグ
    リコールアルデヒドと、アルカリ金属シアノボロハイド
    ライドの存在下に反応させて、基Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾
    ３、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾７が最後に記載した意味
    を有し、Ｒ＾６がモノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミ
    ノ、またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基また
    は４−モルホリニル基であるような式 I のさらに別の
    化合物を得ることからなる、式 I の７−Ｏ−グリコシ
    ル−ロドマイシノン化合物の製造のための式IIIのロド
    マイシノン化合物の使用。 ５）Ｒ＾１がＨ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたはアシ
    ル保護基であり、Ｒ＾２がＯＨまたはアシル保護基であ
    り、Ｒ＾３はＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり、Ｒ＾４
    はＨであり、そしてＲ＾５は式II〔ただしＲ＾６はＯＨ
    、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ＿３、ＮＨ＿２、モノ−Ｃ
    ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿４−アルキルアミノ基または４−モルホリニル基であ
    り、そして、Ｒ＾７はＨ、ＯＨまたはアセトキシ、トリ
    フルオロアセトキシまたはｐ−ニトロベンゾイルオキシ
    基である〕のグリコシル基であるような式 I の７−Ｏ
    −グリコシル−β−ロドマイシノン化合物の製造のため
    の請求項２記載のβ−ロドマイシノン化合物の使用。 ６）Ｒ＾１がＨまたはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルキルであり
    、Ｒ＾２がＣＯＯＭｅであり、Ｒ＾３がＣ＿１〜Ｃ＿４
    −アルキルであり、Ｒ＾４がＨであり、そしてＲ＾５が
    式II〔ただしＲ＾６はＯＨ、アセトキシ、ＮＨＣＯＣＦ
    ＿３、ＮＨ＿２またはモノ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
    アミノ基またはジ−Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルアミノ基
    または４−モルホリニル基であり、そして、Ｒ＾７はＨ
    、ＯＨまたはアセトキシ、トリフルオロアセトキシまた
    はｐ−ニトロベンゾイルオキシ基である〕のグリコシル
    基であるような式 I の７−Ｏ−グリコシル−イプシロ
    ン−ロドマイシノン化合物の製造のための請求項３記載
    のイプシロン−ロドマイシノン化合物の使用。
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