JPH05178880A - ４′−デメチルエピポドフイロトキシングルコシド４′−ホスフェートの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 経済的かつ効率的な４′−デメチルエピポド
フィロトキシンの製造方法を提供する。 【構成】 ルイス酸の存在下に、式（II）の保護された
グルコピラノースと式（III）の保護された４′−デメ
チルポドフィロトキシンと反応させて式（Ｉ）の化合物
を形成させ、次いで脱保護することにより式（Ｉ）中Ｒ
^３がＨである化合物、またはその製薬上許容し得る塩あ
るいはその溶媒和物を製造する。 〔式中Ｒ^１；Ｒ^２は水酸基保護基、Ｒ^３はホスフェート
保護基、Ｒ^１ａは２個が一緒になってＣ_１−５アルキリ
デン基、を示す〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗がん化合物の新規な
製法、ならびに前記製法で生成される新規な中間体に関
する。更に詳しくは、本発明の新規な方法および中間体
は４′−デメチルエピポドフイロトキシングルコシド
４′−ホスフェートの製造に係るものである。

【０００２】

【従来の技術】エトポシドおよびテニポシド、すなわち
２種の４′−デメチルエピポドフイロトキシグルコシド
誘導体は現在がんの臨床治療に広く使用され、そしてエ
トポシドは現在米国において小細胞肺がんおよび睾丸が
んの治療に承認されている。しかし、これらの化合物は
水溶性が非常に低く、適当な製薬投与形態に処方するの
が難しいものであった。

【０００３】米国特許第４，９０４，７６８号には、エ
トポシド４′−ホスフェートで例示される如く４′−デ
メチルエピポドフイロトキシングルコシド誘導体の水溶
性プロドラッグが開示されている。エピトープ４′−ホ
スフェートは、エピトシドをオキシ塩化りんと反応さ
せ、次いで加水分解することにより、あるいはエトポシ
ドをジフェニルクロロホスフェートと反応させ、次いで
水素添加してフェニル基を除去することにより製造され
ていた。

【０００４】エトポシド４′−ホスフェートはまた特開
昭６３−１９２，７９３号（昭和６３年８月１０日公
開）にも報告され、そしてこのものは２″，３″−ビス
−０−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）
エトポシドをオキシ塩化りんと反応させ、次いで加水分
解し、次に亜鉛処理により糖水酸基保護基を除去するこ
とによって製造されていた。

【０００５】上記の方法で使用される出発物質は、４′
−保護基４′−デメチルエピポドフイロトキシンを水酸
基保護されたエチリレン−β−Ｄ−グルコピラノースと
縮合させ、次に少なくとも４′−保護基を除去すること
により得られる。意外にもまた格別なことに、本発明者
等は４′−デメチルエピポドフイロトキシンの４′−フ
ェノール性水酸基をホスフェートトリエステルの形態で
保護し、このものは、グルコピラノシル部分と縮合させ
た後、開裂してエトポシド４′−ホスフェートを直接提
供し得ることを見い出した。本発明の方法では、４′−
デメチルエピポドフイロトキシの４′−フェノール性水
酸基を別個に保護し、そして脱保護する必要がなくな
り、それでエトポシド４′−ホスフェートの製造のため
の他の既知技術の方法にまさるより経済的でかつ効率の
よいルートを与える。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（ＩＶ）

【化１０】 （式中２個のＲ^１ａ基は一緒になってＣ_１−５アルキリ
デンを示す）を有する化合物またはその製薬上許容し得
る塩あるいはその溶媒和物の製法において、式（ＩＩ）

【化１１】 （式中Ｒ^１は水酸基保護基であり、あるいは２個のＲ^１
基は一緒になってＣ_１−５アルキリデンを示し、そして
Ｒ^２は水酸基保護基である）を有する化合物を式（ＩＩ
Ｉ）

【化１２】 （式中Ｒ^３はホスフェート保護基である）を有する化合
物とルイス酸の存在下に反応させて式（Ｉ）

【化１３】 を有する化合物を形成させ；水酸基保護基を除去し、そ
して、Ｒ^１が水酸基保護基である場合、得られた生成物
を炭素原子１〜５個を有するカルボニル化合物またはそ
のアセタールもしくはケタール均等物と反応させ；ホス
フェート保護基を除去することを特徴とする上記製法に
関する。

【０００７】本発明の他の特徴によれば、式（Ｉ）の保
護された４′−デメチルエピポドフイロトキシングルコ
シド４′−ホスフェート中間体の新規な製法が提供さ
れ、この製法は式（ＩＩ）の水酸基保護グルコピラノー
スをルイス酸の存在下にホスフェート保護４′−デメチ
ルポドフイロトキシン４′−ホスフェートと反応させる
ことを特徴とする。

【０００８】本発明はまた式（Ｉ）および（ＩＩ）の新
規な化合物も企図している。

【０００９】本発明によれば、４′−デメチルエピポド
フイロトキシングルコシド４′−ホスフェート、その製
薬上許容し得る塩またはその溶媒和物の改良製法が提供
され、特に、本発明の方法はエトポシド４′−ホスフェ
ート（その製薬上許容し得る塩および溶媒和物を包含）
の製造に適している。本文で使用される「製薬上許容し
得る塩」なる用語は、モノ−またはジ−アルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩を包含し、好ましくは製薬上
許容し得る塩はジナトリウム塩である。「溶媒和物」は
有機溶媒例えばエタノールからまたは水（水和物）から
の晶出または再結晶により形成される。「アルキリデ
ン」なる用語は、直鎖および有枝鎖炭素鎖、例えばエチ
リデン、プロピリデンおよびイソプロピリデンを包含す
る。「４′−デメチルポドフイロトキシ」なる用語は、
他に特定されない限り、４′−デメチルポドフイロトキ
シおよび４′−デメチルエピポドフイロトキシンを個別
にあるいはその混合物として包含するものと解される。

【００１０】本発明の方法は、式（ＩＩＩ）のホスフェ
ート保護４′−デメチルポドフイロトキシンを式（Ｉ
Ｉ）の水酸基保護グルコピラノースとルイス酸の存在下
に反応させて式（Ｉ）の中間体を提供することを包含す
る。次に、中間体上の水酸基およびホスフェート保護基
を除去して直接式（ＩＶ）の４′−デメチルエピポドフ
イロトキシングルコシド４′−ホスフェートを生成さ
せ、２個のＲ^１基が一緒になってＣ_１−５アルキリデン
を示している場合、あるいはＲ^１が水酸基保護基である
場合、生成物を適当なカルボニル化合物あるいはそのア
セタールまたはケタール均等物と反応させて式（ＩＶ）
の化合物を得る。

【００１１】式（Ｉ）および（ＩＩＩ）の化合物におい
て、ホスフェート（りん酸）保護基は当該分野で知られ
ているいずれであってもよく、この例として限定的では
ないが２，２，２−トリクロロエチル、フェニル、置換
フェニル、ベンジルおよび置換ベンジルが包含され、そ
して置換分はメトキシ、ニトロおよびメチルから選択さ
れる基の１種またはそれ以上であってよい。好ましく
は、ホスフェート保護基はフェニルまたはベンジルであ
り、そして最も好ましくはベンジルである。

【００１２】式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物におい
て、水酸基（ヒドロキシ）保護基は通常使用されている
いずれであってもよく、そして限定的ではないがエーテ
ル例えばメチル、ｔ−ブチル、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、アリル、トリチル、メ
トキシメチル、メトキシエトキシメチル、エトキシエチ
ル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル
およびトリアルキルシリルエーテル例えばトリメチルシ
リルエーテルおよびｔ−ブチルジメチルシリル；エステ
ル例えばアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、モノ
−、ジ−およびトリハロアセチル例えばクロロアセチ
ル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフル
オロアセチル；およびカーボネート例えばメチル、エチ
ル、２，２，２−トリクロロエチル、ベンジルおよびｐ
−ニトロフェニルが包含される。更に好ましくは、ヒド
ロキシ保護基はポドフイロトキシン化学で普通に使用さ
れているものであり、あげることのできる例には限定的
ではないがベンジル；エステル例えばＣ_１−３アルカノ
イルおよびハロゲン化Ｃ_２−３アルカノイル基例えばホ
ルミル、アセチル、モノー、ジーおよびトリハロアセチ
ル；およびＣ_１−３アルキルまたはハロゲン化Ｃ_１−３
アルキルカーボネート例えばエチルおよびモノ−、ジ−
およびトリハロエチルカーボネートが包含される。ハロ
ゲンにはフッ素、臭素、塩素およびヨウ素が包含され
る。最も好ましくは、水酸基保護基は２，２，２−トリ
クロロエチルカーボネート（すなわち、２，２，２−ト
リクロロ−エトキシカルボニル基）である。

【００１３】式（ＩＩＩ）の化合物は、４′−デメチル
ポドフイロトキシンをクロロホスフェートＣｌＰ（Ｏ）
（ＯＲ^３）_２（ここでＲ^３は先の定義のとおりである）
と反応させることによって得られる。反応は酸脱除剤例
えば３級アミン塩基例えばジイソプロピルエチルアミン
の存在下に周囲の温度で不活性有機溶剤例えばアセトニ
トリル中で行われる。この一般的方法の例示として、ア
セトニトリル中ジイソプロピルエチルアミンの存在下に
４′−デメチルエピポドフイロトキシンとジフェニルク
ロロホスフェートとの反応により４′−デメチルエピポ
ドフイロトキシン４′−ジフェニルホスフェートの生成
があげられる。

【００１４】式（ＩＩ）の出発物質の１−位における立
体化学配位は限定的なものではなく、本発明の条件下式
（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との縮合によ
り一般に１−位で所望の配位を有する生成物、すなわち
エピポドフイロトキシンが結果として得られる。それ
で、出発物質はホスフェート保護４′−デメチルエピポ
ドフイロトキシン、ホスフェート保護４′−デメチルポ
ドフイロトキシンあるいはその混合物であってよい。

【００１５】式（ＩＩ）のテトラ−Ｏ−保護β−Ｄ−グ
ルコピラノース誘導体およびその製造方法は当該分野で
周知である。２個のＲ^１基が一緒になってＣ_１−５アル
キリデンを示す式（ＩＩ）の化合物はまた既知の方法に
よって製造される。例えば、酸触媒の存在下にグルコー
スを適当なカルボニル化合物あるいはそのアセタールま
たはケタール均等物と反応させて環状アセタールを形成
させ、次にＲ^２水酸基保護基を導入することによって製
造される。カルボニル化合物は例えばアセトアルデヒ
ド、プロピオンアルデヒド、またはアセトンおよびその
均等物例えばパラアルデヒド、アセトアルデヒドジメチ
ルアセタールおよびアセトンジメチルアセタールであり
得る。それで、例として、Ｄ−グルコースを鉱酸例えば
硫酸の存在下にパラアルデヒドで処理して４，６−Ｏ−
エチリデン−Ｄ−グルコースとし、これを水酸化ナトリ
ウム次いでベンジルクロロホルメートで処理してアノマ
ー性水酸基をベンジルカーボネートに変換する。形成さ
れた化合物を２，２，２−トリクロロエチルクロロホル
メートで処理し、そして得られた生成物を接触水添に付
して４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ビス−Ｏ−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−β−
Ｄ−グルコピラノースとする。この化合物は特開昭５３
−２２５，０９６号にも開示されている。

【００１６】式（ＩＩ）の保護されたグルコピラノース
と式（ＩＩＩ）の保護された４′−デメチルポドフイロ
トキシン４′−ホスフェートとのカップリングにより式
（Ｉ）の化合物を形成させることは、不活性有機溶媒中
ルイス酸好ましくは三フッ化ホウ素エーテレートの存在
下で行われる。溶媒は好ましくはハロゲン化炭化水素例
えば塩化メチレン、ジクロロエタンまたはクロロホルム
である。反応温度は典型的には０℃以下、適当には約−
１５℃乃至約−２５℃である。

【００１７】次に、式（Ｉ）の化合物のヒドロキシおよ
びホスフェート保護基を除去して相当する４′−デメチ
ルエピポドフイロトキシングルコシド４′−ホスフェー
ト誘導体とする。脱保護は当該分野で周知の方法で実施
することができ、そして、あげることのできる例には、
加水分解、水素添加、水素化分解、還元等が包含され
る。例えば、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニ
ルヒドロキシ保護基は亜鉛試薬例えば亜鉛および酢酸で
除去することができ；フェニルおよびベンジルホスフェ
ート保護基は接触水素化分解により除去することがで
き；そしてベンジル基はまたパラジウム付き炭素および
試薬例えば１，４−シクロヘキサジエンおよび１−メチ
ル−１，４−シクロヘキサジエンを用いて接触交換水添
により除去することもできる。保護基の性状に基づい
て、脱保護は引き続いて実施することができ、この場合
除去の順序は特に限定はなく、また適当ならば、保護基
を１工程で除去する。

【００１８】Ｒ^１が水酸基保護基である場合、水酸基保
護基を除去した後に生成された化合物を酸触媒の存在下
で適当なカルボニル化合物、例えばアセトアルデヒド、
プロピオンアルデヒド、アセトンあるいはそのアセター
ルもしくはケタール均等物例えばパラアルデヒド、アセ
トアルデヒドジメチルアセタール、およびアセトンジメ
チルアセタールと反応させて式（ＩＶ）の相当する化合
物を形成させる。

【００１９】本発明の方法の例示である特別な一態様で
は、４′−デメチルエピポドフイロトキシン４′−ジフ
ェニルホスフェートを三フッ化ホウ素エーテレートの存
在下にジクロロエタン中−２０℃で４，６−Ｏ−エチリ
デン−２，３−ビス−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）−Ｄ−グルコピラノースと反応させ
て２，３−ビス−Ｏ−（２，２，２−トリクロロエトキ
シカルボニル）エトポシド４′−ジフェニルホスフェー
トを生成させる。亜鉛および酢酸で処理して２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル基を除去し、次いで接
触水素化分解してフェニル基を除去すると、エトポシド
４′−ホスフェートが得られる。別の例では、ベンジル
基をホスフェート保護基として使用し、この基を例えば
パラジウム付き炭素および１−メチル−１，４−シクロ
ヘキサジエンにより接触交換（トランスファー）水素添
加によって除去する。

【００２０】式（Ｖ）の４′−デメチルエピポドフイロ
トキシグルコシド４′−ホスフェートは、適当な陽イオ
ン源と接触させることによりその製薬上許容し得る塩に
変換することができ；例えば塩基例えば炭酸ナトリウム
で処理することによりそのナトリウム塩の形成が生じ
る。式（ＩＶ）の４′−デメチルエピポドフイロトキシ
ングルコシド４′−ホスフェートの溶媒和物はまた有機
溶媒または水から晶出または再結晶により得られる。そ
れで、例えば、エトポシド４′−ホスフェートのジエタ
ノレートは、エタノール含有溶媒系中のエトポシド４′
−ホスフェートの飽和溶液から得ることができる。

【００２１】本発明の他の特徴によれば、式（Ｉ）

【化１４】 （式中、Ｒ^１は水酸基保護基であるか、または２個のＲ
^１基は一緒になってＣ_１−５アルキリデンを示し；Ｒ^２
は水酸基保護基であり；そしてＲ^３はホスフェート保護
基である）を有する新規な化合物が提供される。好まし
くは、Ｒ^１はＣ_１−５アルキリデンであり、Ｒ^２はベン
ジル、Ｃ_１−３アルカノイル、ハロゲン化Ｃ_１−３アル
カノイル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニルおよびハロゲ
ン化Ｃ_１−３アルコキシカルボニルから選択される水酸
基保護基であり、そしてＲ^３はフェニル、置換フェニ
ル、ベンジルおよび置換ベンジルから選択される。更に
好ましくは、Ｒ^２はハロゲン化エトキシカルボニルであ
り、そしてＲ^３はフェニルまたはベンジルであり、最も
好ましくは、２個のＲ^１は一緒になってエチリデンを示
し、Ｒ^２は２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
であり、そしてＲ^３がベンジルである。

【００２２】本発明の別の特徴によれば、式（ＩＩＩ）

【化１５】 （式中、Ｒ^３はホスフェート保護基である）を有する新
規な化合物が提供される。好ましくは、Ｒ^３はフェニ
ル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび２，
２，２−トリクロロエチルから選択され、更に好ましく
は、Ｒ^３はフェニルまたはベンジルであり、最も好まし
くはＲ^３はベンジルである。

【００２３】

【実施例】次に実施例をあげて本発明を更に詳しく説明
する。これらの実施例は本発明の範囲をどのようにも限
定するものと解すべきではない。

【００２４】実施例１ ４′−デメチルエピポドフイロトキシン−４′−ジフエ
ニルホスフェート（化合物１） ヘルブ・シム・アクタ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔ
ａ）、１５２巻、９４４頁、１９６９年に記載の如くに
ポドフイロトキシンから製造した４′−デメチルエピポ
ドフイロトキシン（１．４４ｇ）の乾燥アセトニトリル
（２５ｍｌ）の溶液にジイソプロピルエチルアミン（９
４１μｌ）およびジフェニルクロロホスフェート（８２
１μｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間かくはん
し、そして真空濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解
し、そしてＨ_２Ｏおよび食塩水で洗った。ＣＨ_２Ｃｌ_２
中の２％ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでの中圧クロマト
グラフィーで精製し次いでヘキサン中ＥｔＯＡｃから晶
出させた。純粋な１の最適化していない収量は７００ｍ
ｇ（約３０％）であった。

【００２５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５
−７．１５（ｍ，１０Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），
６，４３（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），５．９
４（ｄ，２Ｈ），４．７８（ｔ，１Ｈ），４．５４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．３５−４．２０（ｍ，
２Ｈ），３．４８（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３．２および５Ｈｚ），２．７３−２．６３
（ｍ，１Ｈ），１．９７（ｄ，１Ｈ，ＯＨ）． ＨＲＭＳ Ｃ_３３Ｈ_３０Ｏ_１１Ｐに対する計算値（Ｍ＋
Ｈ）：６３３．１５２６ 実験値：６３３．１５３２

【００２６】実施例２ ４′−デメチルエピポロフイロトキシン−４′−ジベン
ジルホスフェート（化合物２） 等モル量のＮ−クロロスクシンイミドおよびジベンジル
ホスファイトからＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍｌ）中２０分
間還流させてジベンジルクロロホスフェート（６当量）
を新たに調製した。この混合物を濾過し、そして濾液を
乾燥アセトニトリル中の４′−デメチルエピポドフイロ
トキシン（１．２２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン
（１．７ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３
７ｍｇ）の溶液に加えた。混合物を１６時間かくはん
し、次にＣＨ_２Ｃｌ_２と飽和ＮａＨＣＯ_３とで分配し
た。有機抽出液をＨ_２Ｏおよび食塩水で洗い、そして乾
燥した（Ｎａ_２ＳＯ_４）。ＣＨ_２Ｃｌ_２中の１％ＭｅＯ
Ｈを用いるシリカゲルでのフラッシュ・クロマトグラフ
ィーにより精製し、次にＥｔＯＡｃ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中の
１０％ＭｅＯＨからの晶出、次いでＥｔＯＡｃ、ＣＨ_２
Ｃｌ_２中の１０％ＭｅＯＨおよびヘキサンからの晶出を
行った。純粋な２の最適化していない収量は７６０ｍｇ
（約３８％）であった。

【００２７】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７
−７．２７（ｍ，１０Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），
６，４９（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，２Ｈ），５．９
６（ｄ，２Ｈ），５．２５−５．１７（ｍ，４Ｈ），
４．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），４．６０
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），４．４０−４．３０（ｍ，
２Ｈ），３．６２（ｓ，６Ｈ），３．２８（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１３および５Ｈｚ），２．７７−２．６８
（ｍ，１Ｈ）． 質量スペクトル、ｍ／ｅ＝６６１（Ｍ^＋＋Ｈ）．

【００２８】実施例３ ２″，３″−ビス−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエ
トキシ）カルボニル〕−エトポシド−４′−ジフェニル
ホスフェート（化合物３） アルゴン下−２０℃の乾燥１，２−ジクロロエタン
（０．５ｍｌ）中の化合物１（５０ｍｇ）および４，６
−Ｏ−エチリデン−２，３−ビス−Ｏ−〔（２，２，２
−トリクロロエトキシ）カルボニル〕−β−Ｄ−グルコ
ピラノース（４５ｍｇ）の懸濁液に三フッ化ホウ素エー
テレート（２７μｌ）を５分かけて滴加した。−２０℃
で２時間後に、混合物をピリジン（５０μｌ）で急冷
し、そして室温に上昇させた。混合物をＣＨ_２Ｃｌ
_２（２０ｍｌ）で希釈し、冷１ＮＨＣｌ（２Ｘ）、Ｈ_２
Ｏおよび食塩水で洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳ
Ｏ_４）。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１％ＭｅＯＨを用いる調製ＴＬ
Ｃで精製すると純粋な標記化合物３が７４．５ｍｇ（８
０．５％）得られた。

【００２９】ＩＲ（ＫＢｒ） １７７８，１６００，１
４８８，１２８４，１２６０，１２３２，１１９０，１
１６２，１１３２，９５８，８２２，７７４ ｃ
ｍ^−１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ ７．３５−７．１５
（ｍ，１０Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），６，４７
（ｓ，１Ｈ），６．１５（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，
２Ｈ），４．８８（ｄ，１Ｈ），４．８２−４．４５
（ｍ，７Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．２５−４．
１８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．４９（ｍ，４Ｈ），
３．４８（ｓ，６Ｈ）３．４１−３．３７（ｍ，１
Ｈ），３．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．１および５．
２Ｈｚ），２．８６−２．７６（ｍ，１Ｈ），１．３１
（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）． 質量スペクトル、ｍ／ｅ＝１１７１（Ｍ^＋＋Ｈ）．

【００３０】実施例４ ２″，３″−ビス−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエ
トキシ）カルボニル〕−エトポシド−４′−ジベンジル
ホスフェート（化合物４） 乾燥１，２−ジクロロエタン（１．５ｍｌ）中の化合物
２（１４５ｍｇ）および４，６−Ｏ−エチリデン−２，
３−ビス−Ｏ−〔（２，２，２−トリクロロエ トキ
シ）カルボニル〕−β−Ｄ−グルコピラノース（１３５
ｍｇ）の三フッ化ホウ素エーテレート（７４μｌ）と共
に用いて、実施例３に記載の操作を繰り返すと純粋な標
記化合物４が２４０ｍｇ得られた。

【００３１】ＩＲ（ＫＢｒ） １７６８，１５９９，１
５０５，１４８５，１４５８，１４２０，１３８１，１
３３８，１２６０，１２２９，９３８，８１８ ｃｍ
^−１．^１ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３） ７．３５−７．２５
（ｍ，１０Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６，５１
（ｓ，１Ｈ），６．２２（ｓ，２Ｈ），５．９８（ｓ，
２Ｈ），５．２４−５．１４（ｍ，４Ｈ），４．９１
（ｄ，１Ｈ），４．８３−４．４７（ｍ，７Ｈ），４．
３７（ｍ，１Ｈ），４．２４−４．２０（ｍ，２Ｈ），
３．８０−３．４５（ｍ，４Ｈ）３．６２（ｓ，６
Ｈ），３．４４−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４および５．２Ｈｚ），２．８８−
２．７８（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．
９Ｈｚ）． 質量スペクトル、ｍ／ｅ＝１１９９（Ｍ^＋＋Ｈ）．

【００３２】実施例５ エトポシド４′−ジフェニルホスフェート Ｎ_２下室温で乾燥ＴＨＦ（８ｍｌ）中の化合物３（２０
０ｍｇ）の溶液に亜鉛末（４６８ｍｇ）次いで酢酸
（４．８ｍｌ）を加えた。反応混合物を３０分間２５−
３０℃で音波処理し、次に室温で３時間かくはんした。
混合物をセライトを通して濾過し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２
（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３、
Ｈ_２Ｏおよび食塩水で洗浄し、そして乾燥した（ＮｇＳ
Ｏ_４）。真空で蒸発させ次にＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜３％Ｍ
ｅＯＨを用いるシリカゲルでフラッシュ・クロマトグラ
フィーを行うと、純粋な標記化合物１１６ｍｇ（８３
％）が得られた。標記化合物をエトポシド４′−ホスフ
ェートに変換することは、米国特許第４，９０４，７６
８号に記載されている。

【００３３】実施例６ エトポシド４′−ジベンジルホスフェート 乾燥ジオキサン（２ｍｌ）中の化合物４（１５２ｍｇ）
の溶液、亜鉛末（３１５ｍｇ）および酢酸（１．２ｍ
ｌ）を用いて、実施例５に記載の操作を繰り返すと純粋
な標記化合物１２６ｍｇ（６６％）が得られた。

【００３４】実施例７ エトポシド４′−ホスフェート メタノール（２１）中の４′−ジベンジルホスフェート
エトポシド（５００ｇ、０．５９モル）の溶液をメタノ
ール（Ｉ１）中１０％Ｐｄ／ｃの懸濁液に加え、そして
懸濁液を約３７℃に加熱した。この懸濁液にメタノール
（Ｉ１）中の１−メチル−１，４−シクロヘキサジエン
（５５５ｇ、６６０ｍ１、５．８９モル、１０当量）の
溶液をゆっくりと加え、そして懸濁液を４０〜４５℃
で、ＴＬＣにより示されるとおり反応が完了するまで、
かくはんした。反応混合物を濾過し、そして濾液の容量
を濃縮することによりあるいは追加のメタノールを加え
ることにより約１１に調節し、得られた溶液を次に無水
メタノール（４１）に加えた。溶液をエトポシド４′−
ホスフェート参考標準品で種結晶を入れ、約２．５１に
濃縮した。スラリーに無水エタノール（３．５１）を加
え、約２０℃で１８〜７２時間かくはんした。固体を濾
集し、無水エタノール（２×２５０ｍｌ）で洗い、そし
て１８時間約２０℃で真空乾燥するとジエタノレートと
して標記化合物３００〜３５０ｇが得られた（８０〜９
０％収率）。 融点：１４１〜１５０℃（溶媒喪失）；１６０〜１７２
℃（溶融）。 エタノール残渣：１１．８％（ＮＭＲによる）；１３．
２％（熱重量分析）。 Ｃ_２９Ｈ_３３Ｏ_１６Ｐ・２Ｃ_２Ｈ_６Ｏに対する計算値１
２．１％。 水分含量：カール・フイッシャー法で０．２２％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジョン エフ カドウー アメリカ合衆国コネチカット州 06492 ウォーリンフォード クオーリー ラン コート ９ (72)発明者 デビッド アール ラングレィ アメリカ合衆国コネチカット州 06450 メリデングラベル ストリート 56 (72)発明者 ミン ミン タン アメリカ合衆国コネチカット州 06511 ニューハーベン コテージ ストリート イ−５ 137

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（ＩＶ） 【化１】 （式中２個のＲ^１ａ基は一緒になってＣ_１−５アルキリ
   デンを示す）を有する化合物またはその製薬上許容し得
   る塩あるいはその溶媒和物の製法において、式（ＩＩ） 【化２】 （式中Ｒ^１は水酸基保護基であり、あるいは２個のＲ^１
   基は一緒になってＣ_１−５アルキリデンを示し、そして
   Ｒ^２は水酸基保護基である）を有する化合物を式（ＩＩ
   Ｉ） 【化３】 （式中Ｒ^３はホスフェート保護基である）を有する化合
   物とルイス酸の存在下に反応させて式（Ｉ） 【化４】 を有する化合物を形成させ；水酸基保護基を除去し、そ
   して、Ｒ^１が水酸基保護基である場合、得られた生成物
   を炭素原子１〜５個を有するカルボニル化合物またはそ
   のアセタールもしくはケタール均等物と反応させ；ホス
   フェート保護基を除去することを特徴とする上記製法。
2. 【請求項２】 ２個のＲ^１基がＣ_１−５アルキリデンを
   示し；Ｒ^２がベンジル、Ｃ_１−３アルカノイル、ハロゲ
   ン化Ｃ_１−３アルカノイル、Ｃ_１−３アルコキシカルボ
   ニルおよびハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシカルボニルか
   らなる群から選択され；そしてＲ^３がフェニル、置換フ
   ェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび２，２，２−ト
   リクロロエチルからなる群から選択される式（ＩＶ）の
   化合物を製造する請求項１の方法。
3. 【請求項３】 ２個のＲ^１基がエチリデンを示し、Ｒ^２
   が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであり、
   そしてＲ^３がフェニルまたはベンジルである式（ＩＶ）
   の化合物を製造する請求項１の方法。
4. 【請求項４】 Ｒ^３がベンジルである請求項３の方法。
5. 【請求項５】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテレ
   ートである請求項１の方法。
6. 【請求項６】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテレ
   ートである請求項２の方法。
7. 【請求項７】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテレ
   ートである請求項３の方法。
8. 【請求項８】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテレ
   ートである請求項４の方法。
9. 【請求項９】 前記水酸基保護基が亜鉛試薬で除去さ
   れ、そして前記ホスフェート保護基が接触水素化分解に
   より除去される請求項７の方法。
10. 【請求項１０】 前記水酸基保護基が亜鉛試薬で除去さ
    れ、そして前記ホスフェート保護基が接触交換水素添加
    により除去される請求項８の方法。
11. 【請求項１１】 式（Ｉ） 【化５】 を有する化合物の製法において、式（ＩＩ） 【化６】 を有する化合物を式（ＩＩＩ） 【化７】 を有する化合物とルイス酸の存在下に反応させることを
    特徴とし、而して上記式中Ｒ^１は水酸基保護基である
    か、または２個のＲ^１基が一緒になってＣ_１−５アルキ
    リデンを示し；Ｒ^２は水酸基保護基であり；そしてＲ^３
    はホスフェート保護基であることを特徴とする上記の製
    法。
12. 【請求項１２】 ２個のＲ^１基がＣ_１−５アルキリデン
    を示し；Ｒ^２はベンジル、Ｃ_１−３アルカノイル、ハロ
    ゲン化Ｃ_１−３アルカノイル、Ｃ_１−３アルコキシカル
    ボニルおよびハロゲン化Ｃ_１−３アルコキシカルボニル
    からなる群から選択され；そしてＲ^３はフェニル、置換
    フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび２，２，２−
    トリクロロエチルからなる群から選択される式（Ｉ）の
    化合物を製造する請求項１１の方法。
13. 【請求項１３】 ２個のＲ^１基がエチリデンを示し；Ｒ
    ^２が２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルであ
    り、そしてＲ^３がフェニルまたはベンジルである式
    （Ｉ）の化合物を製造する請求項１１の方法。
14. 【請求項１４】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテ
    レートである請求項１１の方法。
15. 【請求項１５】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテ
    レートである請求項１２の方法。
16. 【請求項１６】 前記ルイス酸が三フッ化ホウ素エーテ
    レートである請求項１３の方法。
17. 【請求項１７】 式（Ｉ） 【化８】 （式中、Ｒ^１は水酸基保護基であるか、または２個のＲ
    ^１基は一緒になってＣ_１−５アルキリデンを示し；Ｒ^２
    は水酸基保護基であり；そしてＲ^３はホスフェート保護
    基である）を有する化合物。
18. 【請求項１８】 ２個のＲ^１基が一緒になってＣ_１−５
    アルキリデンを示し、Ｒ^２はベンジル、Ｃ_１−３アルカ
    ノイル、ハロゲン化Ｃ_１−３アルカノイル、Ｃ_１−３ア
    ルコキシカルボニルおよびハロゲン化Ｃ_１−３アルコキ
    シカルボニルからなる群から選択され；そしてＲ^３はフ
    ェニル、置換フェニル、ベンジル、置換ベンジルおよび
    ２，２，２−トリクロロエチルからなる群から選択され
    る請求項１７の化合物。
19. 【請求項１９】 ２個のＲ^１基が一緒になってエチリデ
    ンを示し、Ｒ^２が２，２，２−トリクロロエトキシカル
    ボニルであり、そしてＲ^３がフェニルまたはベンジルで
    ある請求項１７の化合物。
20. 【請求項２０】式（ＩＩＩ） 【化９】 （式中Ｒ^３はホスフェート保護基である）を有する化合
    物。
21. 【請求項２１】 Ｒ^３がフェニル、置換フェニル、ベン
    ジル、置換ベンジルおよび２，２，２−トリクロロエチ
    ルからなる群から選択される請求項２０の化合物。
22. 【請求項２２】 Ｒ^３がフェニルまたはベンジルである
    請求項２０の化合物。