NO178826B - Fremgangsmåte til fremstilling av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfater - Google Patents
Fremgangsmåte til fremstilling av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfater Download PDFInfo
- Publication number
- NO178826B NO178826B NO921363A NO921363A NO178826B NO 178826 B NO178826 B NO 178826B NO 921363 A NO921363 A NO 921363A NO 921363 A NO921363 A NO 921363A NO 178826 B NO178826 B NO 178826B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- benzyl
- groups
- compound
- phosphate
- halogenated
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 title description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000006245 phosphate protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- -1 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 claims description 6
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 6
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 3
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N (5aR)-9t-beta-D-Glucopyranosyloxy-5t-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-phenyl)-(5ar,8at)-5,8,8a,9-tetrahydro-5aH-furo[3',4';6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6-on Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3C2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 4'-demethylepipodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-JHQYFNNDSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 6
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 4'-demethylpodophyllotoxin Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-BTINSWFASA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-1,4-diene Chemical compound CC1=CCC=CC1 QDXQAOGNBCOEQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N paraldehyde Chemical compound CC1OC(C)OC(C)O1 SQYNKIJPMDEDEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003868 paraldehyde Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N (5s,5ar,8ar,9r)-9-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[6,5-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 FOVRGQUEGRCWPD-BRLGUANISA-N 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004797 2,2,2-trichloroethoxy group Chemical group ClC(CO*)(Cl)Cl 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(Cl)OC1=CC=CC=C1 BHIIGRBMZRSDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N acetaldehyde Chemical compound [14CH]([14CH3])=O IKHGUXGNUITLKF-XPULMUKRSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N butyric aldehyde Natural products CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CYJNDOQNVXFIJC-XUQKIGAKSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxy-3-[(4r,5r)-5-hydroxy-2-methyl-1,3-dioxan-4-yl]propanal Chemical compound CC1OC[C@@H](O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 CYJNDOQNVXFIJC-XUQKIGAKSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N [chloro(phenylmethoxy)phosphoryl]oxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(Cl)OCC1=CC=CC=C1 YADJFRGSGWGMNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical group OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N bis(2,2,2-trichloroethyl) carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl IEPBPSSCIZTJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene Chemical compound C1C=CCC=C1 UVJHQYIOXKWHFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000005640 glucopyranosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N oxo-bis(phenylmethoxy)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1CO[P+](=O)OCC1=CC=CC=C1 RQKYHDHLEMEVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av antitumorforbindelser og av nye mellomprodukter som dannes i fremgangsmåten. Nærmere be-stemt vedrører fremgangsmåten og mellomproduktene fremstilling av A'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfater.
Etoposid og teniposid, to 4'-demetylepipodofyllo-toksinglukosidderivater, anvendes for tiden mye i klinisk terapi av kreft, og etoposid er for tiden godkjent i USA til behandling av småcellet lungekreft og testikkelkreft. Men disse forbindelser har meget lav vannløselighet, noe som gjør det vanskelig å formulere dem i egnete farma-søytiske doseringsformer.
Fra US-patentskrift 4.904.768 er det kjent vannløse-lige prolegemidler av 4'-demetylepipodofyllotoksin-gluko-sidderivater som inneholder en 4'-fosfatgruppe, f.eks. etoposid-4'-fosfat. Etoposid-4'-fosfat ble fremstilt ved omsetning av etoposid med fosforoksyklorid, etterfulgt av hydrolyse, eller ved omsetning av etoposid med difenylklorfosfat, etterfulgt av hydrogenering for å fjerne fenylgruppene.
Etoposid-4'-fosfat er også rapportert i japansk Kokai 63/192.793 (publisert 10. august 1988), og det ble fremstilt ved omsetning av 2",3"-bis-0-(2, 2,2-trikloretoksykarbonyl)etoposid med fosforoksyklorid, etterfulgt av hydrolyse og deretter fjerning av de sukkerhydroksy-beskyttende grupper ved behandling med sink.
Utgangsmaterialene som anvendes i de ovenfor be-skrevne fremgangsmåter oppnås ved kondensering av 4'-beskyttet 4'-demetylepipodofyllotoksin med hydroksybeskyttet etyliden-f5-D-glykopyranose, og deretter fjerning av i det minste 4'-beskyttelsesgruppen. Overraskende og uventet har det i forbindelse med den foreliggende oppfinnelse vist seg at den 4'-fenoliske hydroksygruppe i 4'-demetylepi-podof yllotoksin kan beskyttes i form av en fosfattriester, som etter kondensering med glukopyranosyldelen kan spaltes til dannelse av etoposid-4'-fosfatet direkte. Fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse eliminerer be-hovet for separat beskyttelse og avbeskyttelse av den 4'-fenoliske hydroksygruppe i 4'-demetylepipodofyllotoksin og representerer derfor en mere økonomisk og effektiv måte i forhold til kjente fremgangsmåter til fremstilling av etoposid-4' -fosfat.
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (IV)
hvor de to R^<a->grupper sammen er C-^^-alkyliden, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et solvat derav. Fremgangsmåten kjennetegnes ved omsetning av en forbindelse med formelen (II) hvor R<1> er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, <C>1_3~alkanoyl, halogenert C1_3~alkanoyl, C-j__3~ alkoksykarbonyl og halogenert C-j^-alkoksykarbonyl, eller de to R^-grupper er sammen C]__5-alkyliden, og R^ er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, C\- 2~ alkanoyl, halogenert C-^g-alkanoyl, <C>i_3-alkoksykarbonyl og halogenert C1_3~alkoksykarbonyl, omsettes med en forbindelse med formelen (III) hvor R^ er en fosfatbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl, i nærvær av en Lewis-syre, til dannelse av en forbindelse med formelen (I)
fjerning av de hydroksybeskyttende grupper og når R^- er en hydroksybeskyttende gruppe, omsetning av det resulterende produkt med en karbonylforbindelse som har fra 1 til 5 karbonatomer, eller en acetal- eller ketal- ekvivalent derav, samt
fjerning av de fosfatbeskyttende grupper.
Oppfinnelsen vedrører også de nye forbindelser med formlene (I) og (III).
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt en forbedret fremgangsmåte til fremstilling av 4'-demetyl-epipodof yllotoksin-glukosid-4'-fosfater, farmasøytisk akseptable salter derav, eller solvater derav. Spesielt er fremgangsmåten egnet til fremstilling av etoposid-4'-fosfat samt dets farmasøytisk akseptable salter og solvater. Slik det benyttes her omfatter "farmasøytisk akseptable salter" mono- eller di-alkalimetallsalter og jordalkalimetallsalter. Fortrinnsvis er det farmasøytisk akseptable salt dinatriumsaltet. "Solvater" dannes ved krystallisasjon eller rekrystallisasjon fra organiske løsningsmidler, såsom etanol, eller fra vann (hydrater). Betegnelsen "alkyliden" omfatter uforgrenete og forgrenete karbonkjeder, f.eks. etyliden, propyliden og isopropyl-iden. Betegnelsen "4'-demetylpodofyllotoksin" skal dersom ikke noe annet er angitt forstås å omfatte 4'-demetylpodofyllotoksin og 4'-demetylepipodofyllotoksin individuelt og som en blanding derav.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omfatter omsetning av et fosfatbeskyttet 4'-demetylpodofyllotoksin med formelen (III) med en hydroksybeskyttet glukopyranose med formelen (II) i nærvær av en Lewis-syre til dannelse av et mellomprodukt med formelen (I). De hydroksy- og fosfatbeskyttende grupper på mellomproduktet fjernes deretter til dannelse av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfat med formelen (IV) direkte, hvor de to Rx grupper sammen er C^_cj-alkyliden, eller når RA er en hydroksybeskyttende gruppe, omsettes produktet med en passende karbonylforbindelse eller en acetal- eller ketalekvivalent derav, til dannelse av forbindelsen med formelen (IV).
I forbindelsene med formlene (I) og (III) er den fosfatbeskyttende gruppe fortrinnsvis fenyl eller benzyl, og mest foretrukket er den benzyl.
Mest foretrukket er den hydroksybeskyttende gruppe 2,2,2-trikloretylkarbonat (dvs. 2,2,2-triklor-etoksykarbo-nylgruppen).
Forbindelsene med formelen (III) kan oppnås ved omsetning av 4'-demetylpodofyllotoksin med ét klorfosfat C1P(0)(0R^)2/ hvor R^ er slik som angitt ovenfor. Reaksjonen utføres i et inert organisk løsningsmiddel, såsom acetonitril, ved omgivelsestemperatur og i nærvær av et syreoppfangingsmiddel, f.eks. en tertiær aminbase, såsom diisopropyletylamin. Illustrerende for denne generelle fremgangsmåte er omsetningen av 4'-demetylepipodofyllotoksin med difenylklorfosfat i nærvær av diisopropyletylamin i acetonitril ved romtemperatur, hvorved det dannes 4'-demetylepipodofyllotoksin-4'-difenylfosfat.
Den stereokjemiske konfigurasjon i 1-stillingen til utgangsmaterialet med formelen (III) er ikke kritisk som følge av at kondensasjonen av en forbindelse med formelen (II) med en forbindelse med formelen (III) under de foreliggende betingelser vanligvis resulterer i et produkt som har den ønskede konfigurasjon i 1-stilling, dvs. et epi-podofyllotoksin. Utgangsmaterialet kan derved være fosfatbeskyttet 4'-demetylepipodofyllotoksin, fosfatbeskyttet 4'-demetylpodofyllotoksin, eller en blanding derav.
Tetra-O-beskyttede p-glukopyranosederivater med formelen (II) og fremgangsmåter til fremstilling derav er generelt kjent. Forbindelser med formelen (II) hvor de to R^-grupper sammen er C-j^-alkyliden, kan også fremstilles ved kjente fremgangsmåter, f.eks. ved omsetning av glukose med en passende karbonylforbindelse eller en acetal- eller ketal- ekvivalent derav, i nærvær av en syrekatalysator til dannelse av det cykliske acetal, og deretter innføring av de hydroksybeskyttende grupper R . Karbonylforbindelsen kan f.eks. være acetaldehyd, propionaldehyd eller aceton samt ekvivalenter derav, såsom paraldehyd, acetaldehyddimetylacetal samt acetondimetylacetal. Som et eksempel behandles D-glukose med paraldehyd i nærvær av en mineral-syre, f.eks. svovelsyre, til dannelse av 4,6-0-etyliden-D-glukose, som behandles med natriumhydroksid og deretter benzylkloroformiat for å omdanne den anomere hydroksygruppe til benzylkarbonatet. Forbindelsen som derved dannes behandles med 2,2,2-trikloretylklorformiat, og det resulterende produkt underkastes katalytisk hydrogenering til dannelse av 4,6-0-etyliden-2,3-bis-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl)-p-D-glukopyranose. Denne forbindelse er også beskrevet i japansk Kokai J58-225.096.
Koplingen av den beskyttede glukopyranose med formelen (II) med det beskyttede 4'-demetylpodofyllotoksin-4'-fosfat med formelen (III) til dannelse av en forbindelse med formelen (I) utføres i et inert organisk løsningsmiddel i nærvær av en Lewis-syre, fortrinnsvis bortrifluorideterat. Løsningsmidlet er fortrinnsvis et halogenert hydrokarbon, såsom metylenklorid, dikloretan eller kloroform. Reaksjonstemperaturen er typisk under 0°C og passende fra -15 til -25°C.
De hydroksy- og fosfatbeskyttende grupper i forbindelsene med formelen (I) fjernes deretter for å frembringe de tilsvarende 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfatderivater. Avbeskyttelse kan utføres ved fremgangsmåter som er generelt kjent på området, og eksempler som kan nevnes omfatter hydrolyse, hydrogenering, hydrogenolyse, reduksjon og lignende. F.eks. kan 2,2,2-triklor-etoksykarbonylhydroksybeskyttelsesgruppen fjernes med et sinkreagens, såsom sink og eddiksyre. Fenyl- og benzyl-fosfatbeskyttelsesgruppene kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse, og benzylgruppen kan også fjernes ved katalytisk overføringshydrogenering under anvendelse av palladium-på-karbon og en reaktant, såsom 1,4-cykloheksa-dien og 1,1-metyl-l,4-cykloheksadien. Avhengig av naturen til beskyttelsesgruppene kan avbeskyttelsen utføres i rekkefølge, hvorved fjerningsrekkefølgen ikke er særlig kritisk, eller dersom det er hensiktsmessig kan beskyttelsesgruppene fjernes i ett trinn.
Når R-*- er den hydroksybeskyttende gruppe omsettes forbindelsen som oppnås etter fjerning av den hydroksybeskyttende gruppe med en egnet karbonylforbindelse, f.eks. acetaldehyd, propionaldehyd, aceton eller en acetal- eller ketal ekvivalent derav, såsom paraldehyd, acetaldehyddimetylacetal og acetondimetylacetal, i nærvær av en syrekatalysator til dannelse av den tilsvarende forbindelse med formelen (IV). ;I én spesiell utførelsesform som er illustrerende for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsettes 4'-de-metylepipodof yllotoksin-4'-difenylfosfat med 4,6-0-etyliden-2,3-bis-0-(2,2, 2-trikloretoksykarbonyl)-D-glukopyranose i dikloretan ved -20°C i nærvær av bortrifluorideterat, hvorved det oppnås 2,3-bis-0-(2,2,2-trikloretoksykarbonyl) etoposid-4'-difenylfosfat. Behandling med sink og eddiksyre for å fjerne 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-gruppene, etterfulgt av katalytisk hydrogenolyse for å fjerne fenylgruppene gir etoposid-4'-fosfat. I et annet eksempel fjernes benzylgruppen som anvendes som fosfatbeskyttende gruppe ved katalytisk overføringshydrogenering med f.eks. palladium-på-karbon og 1-metyl-l,4-cykloheksa-dien. ;4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4' -fosfatet med formelen (IV) kan omdannes til dets farmasøytisk akseptable salt ved å bringe det i kontakt med en kilde for et passende kation. F.eks. resulterer behandling av det med en base, såsom natriumkarbonat i dannelse av natriumsaltet derav. Solvater av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4' -fosfatet med formelen (IV) kan også oppnås ved krystallisasjon eller rekrystallisasjon fra organiske løsningsmidler eller vann. Således kan dietanolatet av etoposid-4'-fosfat oppnås fra en mettet løsning av etoposid-4'-fosfat i et etanolholdig løsningsmiddelsystem.. ;Oppfinnelsen vedrører også nye forbindelser med formelen (I) ;;hvor ;R<*> er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, <C>1_3~alkanoyl, halogenert C-j^-alkanoyl., C]^-alkoksykarbonyl og halogenert C1_3~alkoksykarbonyl, eller de to R-^-grupper er sammen C^.^-alkyliden, og
R^ er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, <C>1_3~alkanoyl, halogenert C1_3~alkanoyl, C1_3~ alkoksykarbonyl og halogenert C^_3~alkoksykarbonyl, og
RJ er en fosfatbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl.
Fortrinnsvis er R^ halogenert etoksykarbonyl og R^ er fenyl eller benzyl. Mest foretrukket er de to R^ sammen etyliden, R^ er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og R^ er benzyl.
Dessuten vedrører oppfinnelsen nye forbindelser med
formelen (III)
hvor RJ er en fosfatbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl. Mer foretrukket er R^ fenyl eller benzyl og mest foretrukket benzyl.
Oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etter-følgende eksempler.
Eksempel 1
4'- demetylepipodofyllotoksin- 4'- difenylfosfat ( Forbindelse 1)
Til en løsning av 1,44 g 4'-demetylepipodofyllotoksin, fremstilt fra podofyllotoksin slik som beskrevet i Heiv. Chim. Acta., Vol 152, 1969, p. 944, i 25 ml tørt acetonitril ble det tilsatt 941 JJ.C diisopropyletylamin og 821 |i{ dif enylklorf osf at. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 16 timer og konsentrert i vakuum. Resten ble løst i CH2C12 og vasket med H20 og saltlake. Rensing ble utført ved kromatografi på silikagel ved middels trykk under anvendelse av 2% MeOH i CH2CI2 etterfulgt av krystallisasjon fra EtOAc i heksan. Det ikke optimaliserte utbytte av ren forbindelse 1 var 700 mg (ca. 30%).
<1->H-NMR (CDCC 3) 8 7,35-7, 15 (m, 10H), 6,81 (s,lH), 6,43 (S,1H), 6,23 (s,2H), 5,94 (d, 2H) , 4,78 (t,lH), 4,54 (d, 1H, J=5Hz), 4,35-4,20 (m,2H), 3,48 (s,6H), 3,24 (dd,1H,J=13,2
og 5Hz), 2,73-2, 63 (m, 1H) , 1,97 (d, 1H, OH) .
HRMS beregnet for 033^00-^? (M+H) : 633, 1526
Funnet: 633,1532
Eksempel 2
4'- demetylepipodofyllotoksin- 4'- dibenzylfosfat
( Forbindelse 2)
6 ekvivalenter dibenzylklorfosfat ble nyfremstilt
fra ekvimolare mengder N-klorsuccinimid og dibenzylfos-fitt og kokt med tilbakeløp i 150 ml CH2C12 i 20 minutter. Denne blanding ble filtrert, og filtratet ble tilsatt til
en løsning av 1,22 g 4'-demetylepipodofyllotoksin, 1,7 ml diisopropyletylamin og 37 mg 4-dimetyl-aminopyridin i tørt acetonitril. Blandingen ble omrørt i 16 timer og deretter delt mellom CH2C12 og mettet NaHCC^. De organiske eks-trakter ble vasket med H20 og saltlake og tørket med Na2S04. Rensing ble utført ved flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 1% MeOH i CH2C12 etterfulgt av krystallisasjon fra EtOAc, 10% MeOH i CH2C12, etter-
fulgt av krystallisasjon fra EtOAc, 10% MeOH i CH2C12 og heksan. Det ikke optimaliserte utbytte av ren forbindelse 2 var 760 mg (ca. 38%).
<1>H-NMR (CDCC3) 8 7,37-7,27 (m, 10H) , 6,83 (S,1H), 6,49 (S,1H), 6,27 (s,2H), 5,96 (d,2H), 5,25-5,17 (m, 4H) , 4,82 (d,1H,J=3,3Hz), 4,60 (d,1H,J=5Hz), 4,40-4,30 (m,2H), 3,62 (s,6H), 3,28 (dd,lH,J=13 og 5Hz) , 2,77-2, 68 (m, 1H) .
Massespektrum, m/e=661 (M<++>H).
Eksempel 3
2", 3"- bis- 0- T2, 2, 2- trikloretoksv) karbonyl1etoposid- 4'- difenylfosfat ( Forbindelse 3)
Til en suspensjon av 50 mg av forbindelsen 1 og 45 mg av 4,6-0-etyliden-2,3-bis-O-[2,2,2-trikloretoksy)-karbonyl] -(3-D-glukopyranose i 0,5 ml tørr 1,2-dikloretan ved -20°C under argon ble det i løpet av 5 minutter dråpe-vis tilsatt 27 (iC bortrifluorideterat. Etter 2 timer ved -20°C ble blandingen avkjølt med 50 [ Li pyridin og tillatt å varmes opp til romtemperatur. Blandingen ble tynnet med 20 ml CH2C12 og vasket to ganger med kald IN HC1, H20 og saltlake og tørket med MgSO^. Rensing ved preparativ tynn-sjiktskromatografi under anvendelse av 1% MeOH i CH2C12 ga 74,5 mg (80,5%) ren tittelforbindelse 3.
IR (KBr) 1778, 1600, 1488, 1284, 1260, 1232, 1190, 1162, 1132, 958, 822, 774 cm-<1>.
<X>H-NMR (CDCC3) 8 7,35-7,15 (m, 10H), 6,72 (s, 1H) , 6,47 (S,1H), 6,15 (s,2H), 5,98 (s,2H), 4,88 (d, 1H) , 4,82-4,45 (m, 7H), 4,35 (m, 1H) , 4,25-4,18 (m, 2H) , 3,80-3, 49 (m, 4H) , 3,48 (s,6H), 3,41-3,37 (m, 1H) , 3,13 (dd, 1H, J=14,l og 5,2 Hz), 2,86-2,76 (m,1H), 1,31 (d,3H,J=5Hz).
Massespektrum, m/e=1171 (M<+>+H).
Eksempel 4
2", 3"- bis- 0-\ 2 . 2 . 2- trikloretoksv) karbonyl] etoposid- 4'- dibenzvlfosfat ( Forbindelse 4)
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 3 ble gjentatt under anvendelse av 145 mg av forbindelse 2 og 135 mg av 4,6-0-etyliden-2,3-bis-O-[2,2,2-trikloretoksy)-karbonyl]-p-D-glukopyranose i 1,5 ml tørr 1,2-dikloretan sammen med 74 |lfi bortrifluorideterat, hvorved det ble oppnådd 240 mg ren tittelforbindelse 4.
IR (KBr) 1768, 1599, 1505, 1485, 1458, 1420, 1381, 1338, 1260, 1229, 938, 818 cm-<1>.
<1>H-NMR (CDCÉ3) 8 7,35-7,25 (m, 10H) , 6,75 (s,lH), 6,51 (s,lH), 6,22 (s,2H), 5,98 (s,2H), 5,24-5,14 (m, 4H) , 4,91 (d,lH), 4, 83-4, 47 (m, 7H) , 4,37 (m, 1H) , 4,24-4,20 (m, 2H) , 3, 80-3, 45 (m, 4H), 3,62 (s,6H), 3,44-3,35 (m, 1H) , 3,15 (dd, 1H,J=14 og 5,2 Hz), 2, 88-2,78 (m, 1H) , 1,31 (d,3H, J=4,9Hz).
Massespektrum, m/e=1199 (M<+>+H).
Eksempel 5
Etoposid- 4'- difenylfosfat
Til en løsning av 200 mg forbindelse 3 i 8 ml tørr tetrahydrofuran ble det under N2 ved romtemperatur tilsatt 468 mg sinkstøv etterfulgt av 4,8 ml eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble lydbehandlet ved 25-30°C i 30 minutter og deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Blandingen ble filtrert gjennom "Celite" og vasket med 200 ml CH2C12. Filtratet ble vasket med mettet NaHC03, H20 og saltlake og tørket med MgSO^. Inndampning i vakuum etterfulgt av flash-kromatografi på silikagel under anvendelse av 0-3% MeOH i CH2C12 ga 116 mg (83%) ren tittelforbindelse.
Omdannelsen av tittelforbindelsen til etoposid-4'-fosfat er beskrevet i US-patentskrift 4.904.768.
Eksempel 6
Etoposid- 4'- dibenzvlfosfat
Fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 5 ble gjen tatt under anvendelse av en løsning av 152 mg av forbindelse 4 i 2 ml tørr dioksan, 315 mg sinkstøv og 1,2 ml eddiksyre, hvorved det ble oppnådd 126 mg (66%) ren tittelforbindelse.
Eksempel 7
Etoposid- 4'- fosfat
En løsning av 500 mg (0,59 mol) av 4'-dibenzyl-fosfatetoposid i 2 liter metanol tilsatt til en suspensjon av 50 g av 10% Pd/C i 1 liter metanol, og suspensjonen ble oppvarmet til ca. 37°C. Til denne suspensjon ble det lang-somt tilsatt en løsning av (555 g (660 ml), 5,89 mol, 10 ekvivalenter) 1-metyl-l,4-cykloheksadien.i 1 liter metanol, og suspensjonen ble omrørt ved 40-45°C inntil reaksjonen var fullstendig, noe som ble påvist ved tynn-sjiktskromatografi. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratets volum ble regulert til ca. 1 liter ved konsen-trering eller tilsetning av ytterligere metanol. Den resulterende løsning ble deretter tilsatt til 4 liter absolutt etanol. Løsningen ble podet med etoposid-4'-fosfat-referansestandard og konsentrert til ca. 2,5 liter. 3,5 liter absolutt etanol ble tilsatt til oppslemmingen og omrørt ved ca. 20°C i 18-72 timer. Faststoffene ble opp-samlet ved filtrering, vasket med 2 x 250 ml absolutt etanol og tørket under vakuum i 18 timer ved ca. 20°C, hvorved det ble oppnådd 300-350 g av tittelforbindelsen som dietanolatet (80-90% utbytte).
Smp.: 141-150°C (mister løsningsmiddel), 160-172°C (smelter).
Etanolrest: 11,8% (ved NMR), 13,2% (ved termogravimetrisk analyse). Beregnet for C2g<H>33<0>1gP.2C2HgO: 12,1%.
Fuktighetsinnhold: 0,22% ifølge Karl Fischer metoden.
Claims (15)
1. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (IV)
hvor de to R^<a->grupper sammen er C^.^-alkyliden, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et solvat derav, karakterisert ved
omsetning av forbindelse med formelen (II)
hvor R<1> er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, <C>^_3~alkanoyl, halogenert C1_3-alkanoyl, C1- 3-alkoksykarbonyl og halogenert C^_3~alkoksykarbonyl, eller de to R^--grupper er sammen C^.^-alkyliden, og R^ er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, 0^-3-alkanoyl, halogenert C1_3~alkanoyl, C1_3~alkoksykarbonyl og halogenert <C>1_3~alkoksykarbonyl,
med en forbindelse med formelen (III)
hvor R-* er en f osf atbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl,
i nærvær av en Lewis-syre, til dannelse av en for
bindelse med formelen (I)
fjerning av hydroksybeskyttende grupper, og når R<1 >er en hydroksybeskyttende gruppe, omsetning av det resulterende produkt med en karbonylforbindelse som har fra 1 til 5 karbonatomer, eller en acetal- eller ketalekvivalent derav, samt
fjerning av de fosfatbeskyttende grupper.;
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at de to R^-grupper er C^_^-alkyliden.;
3. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at de to R<1->grupper er etyliden, R<2> er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og R^ er fenyl eller benzyl.;
4. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3, karakterisert ved at R^ er benzyl.;
5. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Lewis-syren er bortrifluorideterat.;
6. Fremgangsmåte i samsvar med krav 2, karakterisert ved at Lewis-syren er bortrifluorideterat.;
7. Fremgangsmåte i samsvar med krav 3, karakterisert ved at Lewis-syren er bortrifluorideterat.;
8. Fremgangsmåte i samsvar med krav 4, karakterisert ved at Lewis-syren er bortrifluorideterat.;
9. Fremgangsmåte i samsvar med krav 7, karakterisert ved at de hydroksybeskyttende grupper fjernes med en sinkreaktant, og at de fosfatbeskyttende grupper fjernes ved katalytisk hydrogenolyse.;
10. Fremgangsmåte i samsvar med krav 8, karakterisert ved at de hydroksybeskyttende grupper fjernes med en sinkreaktant, og at de fosfatbeskyttende grupper fjernes ved katalytisk overføringshydrogenering.;
11. Kjemisk forbindelse, karakterisert ved at den har formelen (I)
hvor
R<1> er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, C^^-alkanoyl, halogenert C2_3-alkanoyl, C2_3~ alkoksykarbonyl og halogenert C1_3~alkoksykarbonyl, eller de to R^-grupper er sammen C^.^-alkyliden, og
R<2> er en hydroksybeskyttende gruppe valgt blant benzyl, <C>1_3~alkanoyl, halogenert C1_3<->alkanoyl, C^- 2~ alkoksykarbonyl og halogenert C1_3~alkoksykarbonyl, og R-<*> er en f osf atbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl.
12. Forbindelse i samsvar med krav 11, karakterisert ved at de to R-^-grupper sammen er <C>2_5-alkyliden.
13. Forbindelse i samsvar med krav 11, karakterisert ved at de to R^-grupper sammen er etyliden, R<2> er 2,2,2-trikloretoksykarbonyl og R^ er fenyl eller benzyl.
14. Kjemisk forbindelse, karakterisert v e d at den har formelen
hvor R^ er en fosfatbeskyttende gruppe valgt blant fenyl, substituert fenyl, benzyl, substituert benzyl og 2,2,2-trikloretyl.
15. Forbindelse i samsvar med krav 14, karakterisert ved at R^ er fenyl eller benzyl.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO954533A NO954533D0 (no) | 1991-04-29 | 1995-11-10 | Fremgangsmåte til fremstilling av et beskyttet 4'-demetylepipodofyllotoksinglukosid-4'-fosfat |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69398191A | 1991-04-29 | 1991-04-29 | |
| US83495492A | 1992-02-20 | 1992-02-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO921363D0 NO921363D0 (no) | 1992-04-08 |
| NO921363L NO921363L (no) | 1992-10-30 |
| NO178826B true NO178826B (no) | 1996-03-04 |
| NO178826C NO178826C (no) | 1996-06-12 |
Family
ID=27105281
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO921363A NO178826C (no) | 1991-04-29 | 1992-04-08 | Fremgangsmåte til fremstilling av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfater |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0511563A1 (no) |
| JP (1) | JPH05178880A (no) |
| KR (1) | KR920019812A (no) |
| CN (1) | CN1030141C (no) |
| AU (2) | AU653788B2 (no) |
| CA (1) | CA2062510A1 (no) |
| CZ (1) | CZ131092A3 (no) |
| FI (1) | FI921756A (no) |
| HU (3) | HUT65255A (no) |
| IE (1) | IE921285A1 (no) |
| IL (1) | IL101188A (no) |
| MY (1) | MY131083A (no) |
| NO (1) | NO178826C (no) |
| NZ (1) | NZ242059A (no) |
| SK (1) | SK131092A3 (no) |
| TW (1) | TW260671B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3061476B2 (ja) * | 1992-04-24 | 2000-07-10 | 日本化薬株式会社 | エトポシド燐酸エステルの製造法 |
| US5459248A (en) * | 1993-11-04 | 1995-10-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Process of preparing etoposide phosphate and etoposide |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシン誘導体 |
| US4904768A (en) * | 1987-08-04 | 1990-02-27 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphate derivatives |
| US4958010A (en) * | 1988-02-16 | 1990-09-18 | Bristol-Myers Company | Epipodophyllotoxin glucoside lactam derivatives |
| DE3913326A1 (de) * | 1989-04-22 | 1990-11-08 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung von etoposiden |
| US5036055A (en) * | 1989-06-07 | 1991-07-30 | Bristol-Myers Company | Acylated derivatives of etoposide |
| US5034380A (en) * | 1989-11-20 | 1991-07-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkoxymethylidene epipodophyllotoxin glucosides |
-
1992
- 1992-03-07 TW TW081101737A patent/TW260671B/zh active
- 1992-03-09 CA CA002062510A patent/CA2062510A1/en not_active Abandoned
- 1992-03-10 IL IL10118892A patent/IL101188A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-03-16 AU AU12886/92A patent/AU653788B2/en not_active Ceased
- 1992-03-19 NZ NZ24205992A patent/NZ242059A/en unknown
- 1992-04-08 NO NO921363A patent/NO178826C/no unknown
- 1992-04-10 KR KR1019920006008A patent/KR920019812A/ko active IP Right Grant
- 1992-04-14 JP JP4137449A patent/JPH05178880A/ja active Pending
- 1992-04-16 EP EP92106655A patent/EP0511563A1/en not_active Ceased
- 1992-04-20 MY MYPI92000666A patent/MY131083A/en unknown
- 1992-04-21 FI FI921756A patent/FI921756A/fi not_active Application Discontinuation
- 1992-04-21 CN CN92102890A patent/CN1030141C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1992-04-22 HU HU9201341A patent/HUT65255A/hu unknown
- 1992-04-22 HU HU9300730A patent/HUT63431A/hu unknown
- 1992-04-22 HU HU939300731A patent/HUT63428A/hu unknown
- 1992-04-22 IE IE128592A patent/IE921285A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-04-29 CZ CS921310A patent/CZ131092A3/cs unknown
- 1992-04-29 SK SK1310-92A patent/SK131092A3/sk unknown
-
1994
- 1994-08-09 AU AU68981/94A patent/AU658343B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI921756A0 (fi) | 1992-04-21 |
| HUT63431A (en) | 1993-08-30 |
| HU9300730D0 (en) | 1993-05-28 |
| CZ131092A3 (en) | 1993-01-13 |
| NZ242059A (en) | 1994-07-26 |
| AU6898194A (en) | 1994-10-06 |
| NO921363D0 (no) | 1992-04-08 |
| AU653788B2 (en) | 1994-10-13 |
| HUT65255A (en) | 1994-05-02 |
| AU1288692A (en) | 1992-11-05 |
| IE921285A1 (en) | 1992-11-04 |
| NO921363L (no) | 1992-10-30 |
| IL101188A (en) | 1995-12-08 |
| EP0511563A1 (en) | 1992-11-04 |
| HUT63428A (en) | 1993-08-30 |
| FI921756A (fi) | 1992-10-30 |
| CA2062510A1 (en) | 1992-10-30 |
| SK131092A3 (en) | 1995-09-13 |
| MY131083A (en) | 2007-07-31 |
| HU9300731D0 (en) | 1993-05-28 |
| TW260671B (no) | 1995-10-21 |
| CN1066268A (zh) | 1992-11-18 |
| AU658343B2 (en) | 1995-04-06 |
| JPH05178880A (ja) | 1993-07-20 |
| NO178826C (no) | 1996-06-12 |
| KR920019812A (ko) | 1992-11-20 |
| CN1030141C (zh) | 1995-10-25 |
| IL101188A0 (en) | 1992-11-15 |
| HU9201341D0 (en) | 1992-07-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4112076A (en) | Epi-daunomycin and epi-adriamycin compounds and method of use | |
| KR20110101207A (ko) | Ｌ-푸코실 이당류- 또는 올리고-당 및 그의 신규한 2,3,4 트리벤질-푸코실 유도체 중간체의 합성 방법 | |
| NO173548B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av teraprutisk aktive glykokonjugater av fosforamidsennep eller ifosfamidsennep | |
| US5945518A (en) | Process for the preparation of anthracycline antibiotics | |
| US4973674A (en) | Chiral synthesis of anthracyclines from substituted anthraquinones | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| KR100351325B1 (ko) | 에토포시드포스페이트와에토포시드를제조하는방법 | |
| US5081234A (en) | 4'-demethylepipodophyllotoxin glycosides | |
| NO178826B (no) | Fremgangsmåte til fremstilling av 4'-demetylepipodofyllotoksin-glukosid-4'-fosfater | |
| JPH07179490A (ja) | エスクレチン誘導体、その製造方法及び軟骨保護剤 | |
| US4997931A (en) | Epipodophyllotoxin glycosides | |
| MX2007000959A (es) | Derivados de 1-alfa-halo-2,2-difluoro-2-desoxi-d-ribofuranosa y proceso para la preparacion de los mismos. | |
| EP0560147B1 (en) | 16-Membered macrolide derivative having sustained antibacterial activity in plasma, synthesis intermediate thereof and process for producing the same | |
| EP0479175B1 (en) | Pradimicin derivatives | |
| EP1140962B1 (en) | Novel derivatives from the class of oleandomycin | |
| AU641644B2 (en) | A process for the preparation of etoposides | |
| KR101625161B1 (ko) | 콜히친 및 티오콜히친의 글리코시드화 방법 | |
| EP3170832A1 (en) | Method of preparation of 6-azido-2,4-diacetamido-2,4,6-trideoxy-d-mannose | |
| Petráková et al. | Synthesis and 13 C NMR spectra of disaccharides related to glucoxylans and xyloglucans | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| US6077944A (en) | Secomacrolides from class of erythromycins and process for their preparation | |
| NZ260430A (en) | Intermediates useful in the preparation of epipodophyllotoxin glucoside phosphates | |
| CZ280809B6 (cs) | Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech | |
| CA2369886A1 (en) | Macrolide antiinfective agents | |
| JPH0314580A (ja) | ジオキソイミダゾ［１，２―ａ］ピリジン誘導体 |