CZ280809B6 - Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech - Google Patents

Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech Download PDF

Info

Publication number
CZ280809B6
CZ280809B6 CS913791A CS379191A CZ280809B6 CZ 280809 B6 CZ280809 B6 CZ 280809B6 CS 913791 A CS913791 A CS 913791A CS 379191 A CS379191 A CS 379191A CZ 280809 B6 CZ280809 B6 CZ 280809B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrahydrodesmycosine
deoxy
chloroform
diethyl acetal
trimethylsilyl
Prior art date
Application number
CS913791A
Other languages
English (en)
Inventor
Amalija Narandja
Slobodan Djokič
Original Assignee
Pliva,Farmaceutska, Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva,Farmaceutska, Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo filed Critical Pliva,Farmaceutska, Kemijska,Prehrambena I Kozmetička Industrija Dioničko Društvo
Publication of CS379191A3 publication Critical patent/CS379191A3/cs
Publication of CZ280809B6 publication Critical patent/CZ280809B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I, v němž R znamená O nebo (OC.sub.2.n.H.sub.5.n.).sub.2.n., R.sup.1 .n.znamená Si(CH.sub.3.n.).sub.3 .n.nebo H, R.sup.2 .n.znamená H, OH, I nebo OSO.sub.2.n.CH.sub.3.n., které jsou nová polosynthetická antibiotika tylosinové řady, vyznačující se antibakteriální účinností, jejich farmaceuticky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, způsob jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických přípravcích.ŕ

Description

Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsob jejich přípravy a jejich použití v léčivech
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů tylosinu, a to nových produktů z řady makrolidních antibiotik, které se vyznačují antimikrobiální účinností. Zejména se vynález týká derivátů 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I
v némž R znamená O nebo (OC2H5)2, R1 znamená Si(CH3)3 nebo H, R2 znamená H, OH, I, nebo OSO2CH3, a jejich farmaceuticky použitelných adičnich solí, způsobu jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutických přípravcích a přípravy těchto přípravků.
Dosavadní stav techniky
Desmykosin je 16-členné makrolidní antibiotikum, získané hydrolýzou mykarózy v poloze C-4' výchozího antibiotika tylosinu (R. L. Hamill, Antibiotics and Chemotherapy 11, 328 (1961)).
10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin byl připraven katalytickou hydrogenací desmykosinu (Narandja a kol., DD 272 304 A5 /1989/).
Je známo, že 4'-deoxydesmykosin byl připraven řadou reakcí, ve kterých se ty reakční skupiny, které se nezúčastní reakce, předběžně selektivně chrání, kdežto po provedené výsledné reakci se deblokují. A. Tanaka a kol. připravili 4'-deoxydesmykosin následující řadou reakci: acetylací desmykosinu v poloze C-2' a 4', tetrahydrofuranizací v poloze C-3 a R'', methanolýzou acetylové skupiny v poloze C-2' a 4 *, selektivní sulfonací v poloze C-4', substitucí jodem eliminací jodu tributylstannumhydridem a hydrolýzou tetrahydrofuranové a acetylové chránící skupiny (J. Antibiot., 34, 1381 /1981/).
Je dále známo, že Fujivara a kol. připravili 4'-deoxydesmykosin následující řadou reakcí: selektivní acetylací tylosinu v poloze C-2', hydrolýzou mykarózy, acetylací získaného desmyko-1CZ 280809 B6 sinu v poloze C-4'', sulfonaci v poloze C-4', substitucí sulfonové skupiny jodem, deacetylací v poloze C-4'*, eliminací jodu tributylstannumhydridem “ a hydrolýzou acetylové skupiny v poloze C-2' (US 4 421 911 /1983/).
Dále je známo, že A. Imai a kol. připravili 19-deformyl-4'-desmykosin deformylací tylosinu Wilkinsonovým katalyzátorem, silylací hydroxyskupiny v poloze C-3,2' a 4'', sulfonaci v poloze C-4', substitucí sulfonylové skupiny jodem, redukcí jodu tributylstannumhydridem a hydrolýzou silylové skupiny (J. Antibiot. 42, 903 /1989/).
Podstata vynálezu
Podle známého stavu techniky jst>u 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin (If), jeho adiční soli s anorganickými nebo organickými kyselinami a meziprodukty (Ia-Ie) v postupu jejich přípravy nové sloučeniny, které dosud nebyly v literatuře popsány.
Podrobný popis vynálezu deriváty
Předmětem vynálezu hydrodesmykosinu obecného
= = Si(CH7)
R2 =
R2 =
R2 =
R2 =
R2 = 1 = H
3)3' 1 = H = sí(ch3)3' jsou nové vzorce
(θ^2Η^)2 (oc2 h 5)2 (oc2h5)2 (OC2H5)2· a jejich farmaceuticky přijatelné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
-2CZ 280809 B6
Dále je předmětem vynálezu postup
12,13-tetrahydrodesmykosinu tak, že desmykosin vzorce II přípravy derivátů 10,11,se 10,11,12,13-tetrahydro-
(II) acetalyzuje v ethanolu ekvimolárním množstvím p-toluensulfonové kyseliny. Konec reakce se stanoví chromatografíčky (systém B). Po částečné neutralizaci triethylaminem se odpaří rozpouštědlo na jednu čtvrtinu původního objemu, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci chloroformem se získá diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (la, R = (OC2H5)2, R1 = H, R = OH). Sloučenina la se podrobí selektivní silylaci v poloze C-3,2' a 4'' pomocí 6 až 8 ekvivalentů trimethylchlorsilanu v přítomnosti terciárního organického aminu, jako je pyridin, triethylamin nebo dimethylanilin v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform, při teplotě 0 až 5 C. Konec reakce se urči chromatografíčky (systém A). Poté se přidá směs vody a ledu a extrakci chloroform při pH 8 až 9 se izoluje diethylacetal 3,2',4'' -tri-0-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu /Ib, R = (OC2H5)2, R1 = Si(CH3)3, R2 = OH/. Surový produkt Ib se rozpustí v pyridinu a sulfonuje se v poloze C-4' působením 5 až 7 ekvivalentů odpovídajícího sulfochloridu, jako je methansulfonylchlorid nebo benzylsulfonylchlorid, při teplotě -5 ”C až 15 °C. Konec reakce se stanoví chromatografíčky (systém A) a po přidání směsi vody a ledu a úpravě pH na hodnotu 9 až 9,5 se vysráží diethylacetal 4'-methansulfonyl-3,2',4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu /Ic, R = (OC2H5)2, R1 = Si(CH3)3, R2 = OSO2CH3. Vlhká sraženina se rozpustí v chloroformu a zpracuje se nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení extraktu a odpařeni rozpouštědla za sníženého tlaku se získaný produkt Ic ihned převede na 4'-jodderivát rozpuštěním v suchém inertním rozpouštědle a přidáním 4 až 6 ekvivalentů jodidu alkalického kovu a mícháním při zvýšené teplotě, max. při teplotě refluxu až do zmizení výchozí sloučeniny (systém C). Jako inertní rozpouštědla mohou být použity dimethoxyethan nebo methylethylketon, jako jodidy alkalických kovů mohou být použity ΚΙ, Nal nebo Lil. Reakční směs se koncentruje a po přidá-3CZ 280809 B6 ní vody a ledu se extrahuje chloroformem při pH 9 až 9,5. Extrakty se zpracují vodným roztokem thiosíranu sodného (10%) a po odpaření za sníženého tlaku se získá diacetal 4'-deoxy-4'-jod, -3,2' , 4 ' '-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu /Id, R = (OC2H5)2/ R1 = Si(CH3)3, R2 =1/. Hydrolýza chránící skupiny 4'-jodderivátu (Id) se provede v 50% roztoku acetonitrilu a 0,2N HC1. Hydrolýza se provádí při teplotě místnosti a po jejím zakončení (systém A, systém B) a po úpravě pH na hodnotu 9 až 9,5 se extrakcí izoluje 4'-deoxy-4'-jod-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin (Ie, R = O, R1 = H, R2 = I)· Surový produkt se čistí na silikagelu v systému A nebo C. Frakce Rf hodnoty 0,85 (systém A) se odpaří za sníženého tlaku. Získaný žlutý amorfní produkt se rozpustí v suchém ethanolu a podrobí se dejodaci v přítomnosti katalytického množství 5 ’až 10% palladia na uhlí (0,1 až 2,0% hmotnost/hmotnost) za tlaku vodíku 0,1 až 0,2 MPa při teplotě místnosti po dobu 2 až 8 hodin. Doba trvání redukce se stanoví chromatograficky (systém A nebo C). Po odstranění katalyzátoru filtrací se k produktu přidá dvojnásobné množství vody a provede se extrakce při pH 8 až 9. Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného. Po odpaření za sníženého tlaku se získají bílé krystaly 4'-de-oxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (If, R = O, R1 = R2 = H).
Kyselé adiční soli 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, které jsou dalším předmětem vynálezu, se připraví reakci 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu v inertním rozpouštědle s alespoň ekvimolárním množství anorganické nebo organické kyseliny, jako je např. kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina citrónová, kyselina vinná. Izolace se provede srážením s nerozpouštědlem, nebo nejčastéji lyofilizaci.
4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin a jeho adiční soli vykazují účinnou antimikrobiálni aktivitu. Výsledky výzkumů in vivo jsou uvedeny v tabulce I a II v porovnáni s výchozím antibiotikem tylosinem a jeho 10,11,12,13-tetrahydroderiváty.
Podle získaných výsledků může být 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin používán při léčení řady infekčních nemocí podáním konvenčních farmaceutických formulací.
Tabulka I
Antibakteriální aktivity in vitroa
Sloučenina U/mg tylosin983
10.11.12.13- tetrahydrotylosin1138
10.11.12.13- tetrahydrodesmykosin1118
4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin 1358 a zkoušeno na Sarcina lutea ATCC 9341
Syntéza nových derivátů 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu byla sledována chromatografií na tenké vrstvě na silikagelu v následujících systémech rozpouštědel:
-4CZ 280809 B6 systém A: methylenchlorid : methanol : konc. NH4OH 90:9:1,5 systém B: ethylacetát : methanol : konc. NH40H systém C: benzen : aceton
85:10:5
4:1
Tabulka II
Minimální inhibiční koncentrace (μς/πιΐ)
Mikroorganismu I II
Sarcina lutea ATCC 9341 0,39 0,39
Mycroc. pyog. var. St. aureus ATCC 6538 0,78 0,09
Střep b. hem. A 0,05 0,05
Střep, b. hem. B 3,12 3,12
Střep, pyog. animalis 0,19 0,05
Pasteurella hem. L-314 12,50 6,25
Pasteurella multocida L-135 12,50 3,12
Microc. flavus ATCC 10240 0,78 0,05
I = 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin
II = 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin
Vynález je ilustrován následujícími příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném případě neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ia)
10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin (50 g; 64,4 mmol) se rozpustí v 500 ml suchého ethanolu a přidá se monohydrát p-toluensulfonové kyseliny (12,5 g; 65 mmol). Poté se míchá dvé hodiny při teplotě místnosti, přidá se 6 ml triethylaminu, ethanol se odpaří při sníženém tlaku na jednu čtvrtinu původního objemu a přidá se 700 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a provede se extrakce chloroformem (2 x 100 ml). Extrakty se suší uhličitanem draselným a odpařením za sníženého tlaku se získá suchý zbytek. Bylo získáno 50,9 g (93 %), Rf(A), 0,30; Rf(B) 0,50.
IČ (KBr) cm’1 3480, 2970, 1720, 1085, 1060, 1010, 1460, 1380, 960 , 1265, 1170,
1H-NMR ( CDC13) ppm 3,61 (3H, 3'OCH3) , 3,56 (2H, 2O-OCH2-),
3,50 (3H, 2'OCH3) , 3,45 (2H, 2O-OCH2-),
2,49 (6H, N(CH3)2) /
13C-NMR (cdci3: ) ppm 215,07 (C-9), 172, 102,31 (C-20), 100 (20-OCH2-), 61,63 52 (C-l), 105,31 (C-l*) ,62 (C-l''), 61,80 (3 ' ’-OCH3), 60,62
(20-O-CH2~), 59,31 ( 2 ' OCH3 ) .
-5CZ 280809 B6
Příklad 2
Diethylacetal 3,2' , 4 ' '-tri-0-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykos inu (lb)
Diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ia), (10 g; 11,7 mmol) se rozpustí ve 200 ml suchého methylenchloridu a 7,8 ml (96,6 mmol) suchého pyridinu. Roztok se ochladí na teplotu 0 °C a poté se po kapkách přidá 11 ml (87 mmol) trimethylchlorsilanu. Roztok se dále míchá 2 hodiny při teplotě 5 °C, poté se vlije do 400 ml směsi ledu a vody, pH se upraví na hodnotu 9 přidáním koncentrovaného NH4OH a extrahuje se chloroformem (2 x 100 ml). Extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se, uhličitanem draselným a odpaří při sníženém tlaku. Výtěžek činí 12,0 g (96 %), Rf(A) 0,75.
IČ (KBr) cm'1 2970, 1730, 1100, 1085, 1460, 1060 , 1380, 1265, 1255 , 1170, 842, 755,
1010, 970, 885,
XH- •NMR (CDC13) ppm 3,59 (5H, 3' och3 , 20-OCH2), 3,51 (5H,
2'’OCH3, 20- och2), 2,52 (6H, n(ch3 ) 2 ) '
0,17 (27H, 3 X Si (ch3)3).
Příklad 3
Diethylacetal 4'-methansulfonyl-3,2’,4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ic)
Produkt lb (12 g; 11,25 mmol) se rozpustí ve 100 ml pyridinu. Do chladného roztoku teploty 10 “C se přidá 5,2 ml (67 mmol) methansulfochloridu a směs se míchá za chlazeni 4 hodiny. Reakční roztok se vlije do 1 500 ml směsi ledu a vody a pH se upraví na hodnotu 9 přidáním koncentrovaného NH4OH. Po 30 minutách se odfiltruje sraženina, která se ihned rozpustí ve 100 ml chloroformu. Roztok se důkladně promyje nasyceným roztokem chloridu sodného vysuší se MgSO4 a odpaří se do suchého zbytku. Výtěžek činí 12,1 g (94 %), Rf (A)0,90.
IČ (KBr) cm-1 2970, 1730, 1460, 1380, 1360, 1265, 1255,
1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842, 755.
XH-NMR (CDC13) ppm 3,59 (5H, 3''OCH3, 2O-OCH2-), 3,51 (5H, 2'OCH3, 2O-OCH2-), 3,15 (3H, SO2~CH3), 2,54 a 2,49 (6H, N(CH3)2), 0,16 (27H, 3 x SÍ(CH3)3).
Přiklad 4
Diethylacetal 4'-deoxy-4'-jod-3,2',4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Id)
Sloučenina Ic (12 g; 10,5 mmol) se rozpustí v 120 ml methylethylketonu a poté se přidá 7,8 g (52 mmol) jodidu sodného a směs
-6CZ 280809 B6 se zahřívá pod velmi mírným refluxem dvě hodiny. Roupouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na jednu desetinu původního objemu, načež se přidá 100 ml chloroformu a 200 ml vody, pH se upraví alkálií na hodnotu 9 a vrstvy se oddělí. Organická sloučenina se promyje 10% roztokem thiosíranu sodného (2x100 ml). Odpařením za sníženého tlaku se získá 11,22 g (90,9 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého produktu Rf(A) 0,95, Rf (C) 0,85.
IČ (KBr) cm
2970, 1725, 1460,
1100, 1085, 1060,
1380, 1265, 1255, 1170,
965, 885, 842, 755, XH-NMR (CDC13) ppm
3,59 (5H, 3''OCH3, 2O-OCH2-), 3,50 (5H, 2’'0CH3, 2O-OCH2-), 2,54 a 2,49 (6H, N(CH3)2), 0,16 (27 H, 3 X Si (CH3)3).
Příklad 5
4'-deoxy-4'-jod-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin (Ie)
Sloučenina Id (11 g; 9,3 mmol) se rozpustí ve směsi 110 ml acetonitrilu a 110 ml 0,2N HC1 a poté se míchá při teplotě místnosti dvě hodiny. Po přidání pevného hydrogenuhličitanu sodného do pH 9 se provede extrakce chloroformem (2x60 ml). Extrakty se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpaří se při sníženém tlaku. Získá s 7,3 g (88,6 %) surového produktu, který se rozpustí v malém množství methylenchloridu a který se dále čistí chromatografíčky na silikagelu (Silikagel 60, Měrek Co., 70-230 mesh) v systému rozpouštědel A. Po odpaření frakce Rf(A)0,85 se získá 3,44 g (55 %) chromatografíčky čistého produktu Rf(C) 0,30.
IČ (KBr) cm-1 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170,
1085, 1060, 960, 1H-NMR (CDC13) ppm 9,67 (1H, 2O-CHO), 3,61 (3H, 3'’OCH3), 2,49 (3H, 2'OCH3), 2,58 a 2,56 (6H, N(CH3)2), 13C-NMR (CDC13) ppm 214,68 (C-9), 202,60 (C-20), 172,35 (C-l), 61,63 (3'OCH3), 59,43 ( 2 ' OCH.), 30,70 (C-4’).
Příklad 6
4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin /If/
Postup A
Sloučenina Ie (1 g; 1,1 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého ethanolu. Po přidání 0,2 g 10% palladia na uhlí se hydrogenuje po dobu dvou hodin při teplotě místnosti a za tlaku vodíku 0,2 MPa. Filtrací se oddělí katalyzátor a poté se odpaří ethanol za sníženého tlaku, přičemž se získá olejovitý produkt. Po přidání 100 ml vody se provede extrakce chloroformem při pH 8,5. Extrakty se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se do sucha, přičemž se
-7CZ 280809 B6 získá bílý krystalický produkt. Výtěžek činí 0,73 g (85,9 %), Rf(A) 0,35, M+759
IČ (KBr) cm'1 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960,
1H-NMR (CDC13) ppm 9,67 (1H, 20-CHO), 3,62 (3H, 3’'OCH3), 3,50 (3H, 2’’OCH3), 2,26 (6H, N(CH3)2), 1,25 (1H, 4’), 1,18 (1H, 4’),
13C-NMR (CDC13) ppm
214,79 (C-9), 202,99 (C-20), 172,47 (C-l),
61,74 (3'OCH?), 59,43 (2'OCHo), 28,27 (C-41).
Postup B
Sloučenina Ie (1 g; 1,1 mmol) se rozpustí v 50 ml suchého ethanolu, přidá se 0,1 g 5% palladia na uhlí a hydrogenuje se po dobu 8 hodin při teplotě místnosti a tlaku vodíku 0,1 MPa. Po úplné hydrogenaci se odstraní katalyzátor filtrací a poté se provede izolace shodná s postupem A. Získaný produkt má stejné charakteristiky jako v případě postupu A.

Claims (10)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I
O (I) , v němž R znamená O nebo (OC2H5)2, R1 znamená SiR(CH3)3 nebo H a R2 znamená H, OH, I nebo OSO2CH3, a jejich farmaceuticky použitelné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.
-8CZ 280809 B6
2. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je diethylacetal 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu .
3. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je diethylacetal 3,2',4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.
4. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je diethylacetal 4'-methansulfonyl-3,2',4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.
5. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je diethylacetal 4'-deoxy-4'-jod-3,2',4''-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu.
6. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4'-deoxy-4'-jod-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin.
7. Derivát 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin.
8. Způsob přípravy derivátů 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu vzorce I podle nároku 1 (I), v němž R znamená O nebo (OC2Hg)2, R1 znamená Si(CH3)3 nebo H a R2 znamená H, OH nebo OSO2CH3, vyznačující se tím, že se 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin vzorce II
-9CZ 280809 B6 aceta-lyzuje v ethanolu ekvimolárním množstvím p-toluensulfonové kyseliny při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté se přidá triethylamin, ethanol se odpaří na jednu čtvrtinu původního objemu, přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a po extrakci chloroformem se izoluje diethylacetal
10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ia), kde R znamená (OC2H5)2, 1 o
R znamena H, R znamena OH, uvedena sloučenina se podrobí selektivní silylaci v poloze C-3,2' a 4'* pomocí 6 až 8 ekvivalentů trimethylchlorsilanu v přítomnosti terciárního organického aminu, jako je pyridin, triethylamin nebo dimethylanilin v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan, dichlorethan nebo chloroform při teplotě 0 až 5 °C po dobu 2 hodin, poté se přidá směs vody a ledu a provede se extrakce chloroformem při pH 8 až 9 a izoluje se diethylacetal, 3,2' , 4' '-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ib), kde R znamená (OC2H5)2, R1 znamená Si(CH3)3 a R2 znamená OH, uvedený produkt se rozpustí v pyridinu a sulfonuje se 5 až 7 ekvivalenty methansulfonylchloridu při teplotě -5 °C do teploty 15 °C po dobu 4 hodin, reakční produkt se vlije do směsi vody a ledu, alkálií se upraví pH na hodnotu 9 až 9,5, získaná sraženina se oddělí filtrací a poté se rozpustí v chloroformu a zpracuje se nasyceným roztokem chloridu sodného, po vysušení a odpaření za sníženého tlaku se získá diethylacetal 4'-methansulfonyl-3,2',4''-tri-O-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Ic), kde R znamená (OC2H5)2, R1 známeo ná Si(CH3)3 a R znamená OSO2CH3 skupinu, uvedený produkt se rozpustí v suchém inertním rozpouštědle, jako je dimethoxyethan, methylethylketon, přidá se 4 až 6 ekvivalentů jodidu alkalického kovu, jako je ΚΙ, Nal nebo Lil a míchá se pod teplotou mírného refluxu 2 hodiny a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku na jednu desetinu, po přidáni vody a ledu se upraví pH na hodnotu 9 až 9,5 a směs se extrahuje chloroformem, extrakty se zpracují 10% roztokem thiosulfátu sodného a po odpaření za sníženého tlaku se izoluje diethylacetal 4'-deoxy-4'-jod-3,2',4''-tri-0-trimethylsilyl-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu (Id), kde R znamená (OC2H5)2, R1 zname
-10CZ 280809 B6 ná Si(CH3)3 a R2 znamená jod, v uvedené sloučenině se hydrolyzuji chránící skupiny 50% roztokem acetonitrilu a 0,2N HC1, přičemž se hydrolýza provádí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin, poté se přidá hydrogenuhličitan sodný, čímž se upraví _ pH na hodnotu 9 a po extrakci chloroformem se izoluje surový produkt, který se čistí na silikagelu a získá se 4'-deoxy-4'-jod-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosin (Ie), kde R znamená O, R1 znamená H a R2 znamená jód, uvedený produkt se dejoduje v suchém ethanolu v přítomnosti katalytického množství 5 až 10% palladia na uhlí při tlaku vodíku 0,1 až 0,2 MPa, při teplotě místnosti a po dobu 2 až 8 hodin, po oddělaní katalyzátoru filtrací se přidá dvojnásobné množství vody a při pH 8 až 9 se provede extrakce, extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a po odpaření za sníženého tlaku se získá krystalický produkt 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu
19 , .
(If), kde R znamena O, R a R jsou shodne a znamenají vodík a produkt se případně převede na farmaceuticky vhodnou sůl reakcí s alespoň jedním ekvivalentem odpovídající organické nebo anorganické kyseliny.
9. Farmaceutický preparát s antibakteriálními účinky, vyznačující se tím, že obsahuje antibakteriálně účinné množství sloučeniny, nárokované v nároku 7, a farmaceuticky použitelný nosič.
10. Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, obecného vzorce I podle nároku 7 pro výrobu farmaceutického preparátu s antibakteriálními účinky.
CS913791A 1990-12-14 1991-12-13 Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech CZ280809B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU236390A YU236390A (sh) 1990-12-14 1990-12-14 Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS379191A3 CS379191A3 (en) 1992-06-17
CZ280809B6 true CZ280809B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=25557732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS913791A CZ280809B6 (cs) 1990-12-14 1991-12-13 Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0490311B1 (cs)
JP (1) JP2843695B2 (cs)
CN (1) CN1030659C (cs)
AT (1) ATE135708T1 (cs)
BG (1) BG60571B1 (cs)
CA (1) CA2056823C (cs)
CZ (1) CZ280809B6 (cs)
DE (1) DE69118126T2 (cs)
DK (1) DK0490311T3 (cs)
ES (1) ES2089100T3 (cs)
GR (1) GR3019942T3 (cs)
HU (2) HU215156B (cs)
PL (1) PL167042B1 (cs)
RO (1) RO111684B1 (cs)
RU (1) RU2053238C1 (cs)
SI (1) SI9012363A (cs)
SK (1) SK278717B6 (cs)
UA (1) UA34418C2 (cs)
YU (1) YU236390A (cs)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU3266893A (en) * 1992-01-14 1993-08-03 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai 3,4'-dideoxymycaminosyltylonolide derivative and production thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4056616A (en) * 1976-03-05 1977-11-01 Schering Corporation Rosamicin derivatives and method of using same
AU551142B2 (en) * 1981-07-09 1986-04-17 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai Tylosin derivatives
YU45033B (en) * 1987-04-14 1991-06-30 Pliva Zagreb Process for preparing 10,11,12,13-tetrahydro derivative
US5026832A (en) * 1988-12-26 1991-06-25 Toyo Jozo Co., Ltd. 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives
SI8911498B (sl) * 1989-07-26 1998-10-31 Pliva Postopek za pripravo derivatov tilozina

Also Published As

Publication number Publication date
EP0490311A1 (en) 1992-06-17
BG95629A (en) 1994-03-31
CS379191A3 (en) 1992-06-17
RO111684B1 (ro) 1996-12-30
DK0490311T3 (da) 1996-07-22
CN1062535A (zh) 1992-07-08
SK278717B6 (sk) 1998-01-14
CA2056823A1 (en) 1992-06-15
HUT59936A (en) 1992-07-28
PL167042B1 (pl) 1995-07-31
BG60571B1 (bg) 1995-09-29
SI9012363A (sl) 1998-04-30
DE69118126T2 (de) 1996-10-31
JPH05194577A (ja) 1993-08-03
ES2089100T3 (es) 1996-10-01
HU913937D0 (en) 1992-02-28
GR3019942T3 (en) 1996-08-31
ATE135708T1 (de) 1996-04-15
CA2056823C (en) 1999-04-27
HU211493A9 (en) 1995-11-28
PL292767A1 (en) 1992-11-16
DE69118126D1 (de) 1996-04-25
CN1030659C (zh) 1996-01-10
UA34418C2 (uk) 2001-03-15
EP0490311B1 (en) 1996-03-20
JP2843695B2 (ja) 1999-01-06
RU2053238C1 (ru) 1996-01-27
HU215156B (hu) 1998-12-28
YU236390A (sh) 1993-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0180415B1 (en) A 6-0-methylerythromycin A derivative
RU2230748C2 (ru) Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii
RU2330856C2 (ru) Макролидные соединения, обладающие противовоспалительной активностью
RU2211222C2 (ru) Новые кетоазолиды и способ их получения
SI9011409A (en) O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them
MORIMOTO et al. Chemical modification of erythromycins II. Synthesis and antibacterial activity of O-alkyl derivatives of erythromycin A
NZ203417A (en) 4"-epi-erythromycin a and derivatives and pharmaceutical compositions
CA2009370A1 (en) Ring-contracted macrolides
CA2908620A1 (en) Azithromycin antimicrobial derivatives with non-antibiotic pharmaceutical effect
JPS6360031B2 (cs)
Morimoto et al. Chemical modification of erythromycins VI. Structure and antibacterial activity of acid degradation products of 6-O-methylerythromycins A
KR20020007379A (ko) 신규 ８ａ 및 ９ａ-15-원 락탐
CZ280809B6 (cs) Deriváty 10,11,12,13-tetrahydrodesmykosinu, způsoby jejich přípravy a jejich použití v léčivech
Kurihara et al. Cladinose analogues of sixteen-membered macrolide antibiotics I. Synthesis of 4-O-alkyl-l-cladinose analogues via glycosylation
RU2234510C2 (ru) Производные класса олеандомицина и способ их получения
US4029881A (en) Antibiotic 9-acyl-3"-thiomethoxymethyl-SF-837 composition and process for preparing the same
CN1197075A (zh) 从红霉素衍生的新的断大环内酯类及其制备方法
CA1250284A (en) Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof
HU219347B (en) 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin
CS241099B2 (cs) Způsob přípravy 4“-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza- -9a-bomoerythromycinu A

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20021213