KR20020007379A - 신규 ８ａ 및 ９ａ-15-원 락탐 - Google Patents

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KR20020007379A
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 6-O-메틸-에리트로마이신 A 종류로부터의 신규 15 원 8a- 및 9a- 락탐, 약학적으로 허용 가능한 그의 무기 또는 유기산 부가염 및 그 수화물에 관한 것이며, 식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, 라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R6는 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.

Description

신규 ８ａ 및 ９ａ-15-원 락탐{NOVEL 8A- AND 19A-15-MEMBERED LACTAMSN}
에리트로마이신 A 는 그 구조가 C-9 케톤 및 분자의 아글리콘(aglycone) 부분의 C-3 및 C-5 위치에 글리코시드적으로 결합된 두 당, L-클라디노스(cladinose) 및 D-데소사민(desosamine)을 갖는 14 원 락톤 링으로 특징지어지는 매크롤라이드 항생제이다(McGuire, Antibiot. Chemother. 1952; 2:281). 히드록시아민 히드로클로라이드로의 C-9 케톤의 옥심화, 수득된 9(E)-옥심의 Beckmann 재배열, 그리고 형성된 6,9-이미노 에테르의 환원에 의해 9-디옥소-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A, 15 원 아자락톤링을 갖는 첫 번째 반 합성 매크롤라이드가 수득된다(Kobrehel G. 등, US 4,328,334, 5/1982). 9a-아미노기의 환원성 메틸화에 의해, 아지트로마이신, 9a-아자리드 항생제의 신규한 종류의 원형이 합성된다(Kobrehel G 등, BE 892,357, 7/1982). 또한, 그램 음성박테리아를 포함하는 넓은 항균 범위를 갖는 것뿐만 아니라, 또한 아지트로마이신은 긴 생물학적 반감기, 사용 지역으로의 특이 수송 기작 및 짧은 치료 시간으로 특징지어 진다. 아지트로마이신은 쉽게 인간 파고사이트(fagocyte) 세포내부를 통과하여 축적되어, 클래스legionella,Chlamydia및Helicobacter에서의 세포내부 병원성 미생물에 향상된 활성을 야기한다.
C-6 히드록시기의O-메틸화에 의해 클라리트로마이신(clarithromycin)(6-O-메틸-에리트로마이신 A)이 수득되는 것이 또한 공지되어 있다(Morimoto S. 등, J. Antibiotics 1984. 37, 187). 에리트로마이신 A 과 비교해서, 클라리트로마이신이 산성배지에서 훨씬 더 안정하고, 그램-양성 박테리아 균주에 대해 향상된 생체내(in vitro) 활성을 보인다(Kirst H.A.등, Antimcrobial Agents and Chemother., 1989, 1419).
최근 14-원 매크롤라이드에 대한 연구에 의해, 매크롤라이드 항생제의 신규한 형태, 케토리드(그 구조가 중성 당, L-클라디노스(cladinose)대신에 3-케토기로 특징지어지는)가 발견되었다(Agouridas C.et al., EP 596802 A1 5/1994; Le Martret O., FR 2697524 A1 5/94). 케토리드는 MLS(marcolide, lincosamide 및 streptogramin B) 유도-내성 유기체에 대해 현저히 향상된 생체내 활성을 보여준다(Jamjian C., Antimicrob. Agent Chemother., 1997, 41, 485).
6-O-메틸-에리트로마이신 A 9(E)- 및 9(Z)-옥심의 Beckmann 재배열, 수득된 8a- 및 9a-락탐의 클라디노스의 가수분해, 데소사민의 2'-히드록시기 보호, 아실화 반응, 3-히드록시기의 산화 및 탈보호로 6-O-메틸-에리트로마이신 A 종류의 15-원-8a- 및 9a- 케토리드가 수득되는 것이 공지되어 있다(Lazarevski G. 등, PCT/HR99/00004, 4/99).
본 발명은 매크롤라이드(macrolide) 항생물질 6-O-메틸-에리트로마이신 (erythromycin) A 종류로부터의 신규한 15-원 8a- 및 9a-락탐, 그 제조를 위한 중간체, 그 제조 방법, 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 부가염, 그 수화물, 박테리아 감염 치료용 약 조성물의 용도뿐만 아니라, 약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
공지 및 확립된 선행기술에 의하면, 본 발명의 목적인 6-O-메틸-에리트로마이신 A 종류로부터의 신규한 15 원 8a- 및 9a- 락탐, 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 부가염, 그 수화물, 제조를 위한 방법 및 중간체 및 약 제조로서 용도가 지금까지는 설명되지 않았다. 본 발명의 목적은 6-O-메틸-에리트로마이신 A 8a- 및 9a-락탐의 11,12-치환된 유도체 및 그들의 3-히드록시 및 3-케토 유도체의 제조이다. 본 발명의 다른 목적은 6-O-메틸-에리트로마이신 A 8a- 및 9a- 락탐의 3-아실 유도체 및 11,12-치환된 6-O-메틸-에리트로마이신 A 8a- 및 9a- 락탐의 3-아실 유도체이다. 본 발명의 신규한 15 원 8a- 및 9a- 락탐은 그램-양성 및 그램-음성 민감한 내성 균주의 치료에 잠재적인 항생물질이다.
[예를 통한 기술적 과제의 설명]
하기 화학식 I의 6-O-메틸-에리트로마이신 A 의 종류로부터의 신규한 15-원 8a- 및 9a-락탐, 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기산 부가염, 그 수화물이 다음과 같이 수득된다:
[식중
A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나,
A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고,
R1이 OH 기, 하기 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내거나,
또는, R1이 하기 화학식 III의 기를 나타내고,
(식중,
Y 가 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기, 또는 Y 가 (CH2)n-Ar(식중 (CH2)n은 O, N 또는 S 원자가 결합되거나 결합되지 않은 알킬을 나타내고, n 은 1 - 10을 나타내고 Ar 이 0 - 3 의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5 - 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 링을 나타내거나(할로겐, OH, OMe, NO2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1 - 3 기로 치환되거나 치환되지 않은),
R1이 R2와 함께 케톤을 나타내고,
R2가 수소를 나타내거나, 또는 R1와 함께 케톤을 나타내고,
R3가 수소 또는 C1-C4알카노일 기를 나타내고,
R4가 수소를 나타내거나, 또는 R5와 함께 케톤을 나타내고,
R5가 OH, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, O(CH2)nAr 또는 S(CH2)nAr을 나타내며(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다),
R6는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬, 또는 (CH2)-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타내거나,
R5및 R6는 개재 원자와 함께 하기 화학식 IV의 추가 링을 형성한다:
(식중,
Z 는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2이고,
X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타낸다).
단계 1:
본 발명의 첫 번째 단계는, 반응-불활성 용매 중, 바람직하게는 에틸아세테이트 중에서, 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨의 존재 하에서, PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득되는 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모-에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A와 에틸렌 카보네이트의 반응으로 상응하는 화학식 I의 11, 12-시클릭 카보네이트[식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는C=O 기를 나타낸다)의 추가 링을 형성함]의 산출을 포함한다.
단계 2:
단계 1에서 수득되는 11, 12-시클릭 카보네이트를 강산, 바람직하게는 0.25 - 1.5 N 염산으로 물 및 저급알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물 중에서 10 - 30 시간에 걸쳐서 실온에서 가수 분해하여, 화학식 I의 3-데클라디노실 유도체를 산출하는데, 식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타낸다)의 추가 링을 형성한다.
단계 3:
단계 2 에서의 3-데클라디노실 유도체를 2'-위치의 히드록시 기의 선택적 아실화한다. 아실화는 무기 또는 유기 염기의 존재 중에서, 0 - 30 ℃ 의 온도에서 반응-불활성 용매 중에서, 4 이하의 탄소원자를 갖는 카르복실산의 무수물 또는 클로라이드, 바람직하게는 아세트산 무수물로 수행되어, 화학식 I의 2'-O-아실 유도체를 산출하는데, 식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타낸다)의 추가 링을형성한다.
적당한 염기로서, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 트리부틸아민, 바람직하게는 탄산수소나트륨이 사용된다. 적당한 불활성 용매로서, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 아세톤, 피리딘, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드가 사용된다.
단계 4:
단계 3 에서의 2'-아세틸 유도체는 임의적으로 화학식 Y-COO-R'[식중 Y 가 수소, C1-C6알킬, 하나 이상 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기이거나 또는 (CH2)n-Ar(식중 (CH2)n은 Y 가 O, N 또는 S 원자가 결합되거나 결합되지 않은 알킬을 나타내고, n 은 1 - 10을 나타내고, Ar 이 0 - 3 의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5 - 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 링을 나타내고(할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1 - 3 기로 치환되거나 치환되지 않은)를 나타내고, R'가 피발로일,p-톨루엔술포닐, 이소부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐기 같은 혼합된 무수물의 제조에 일반적으로 사용되는 기임]의 카르복실산의 혼합된 무수물과 반응 불활성 용매, 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 중에서 0 - 30 ℃ 의 온도에서, 3 - 100시간동안 반응시켜, 화학식 I의 3-아실-유도체[식중 R1은 화학식 III의 기를 나타내고, 화학식 III에서 Y 는 상기 의미를 갖고, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타낸다)의 추가 링을 형성함]를 산출하며, 이어서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도에서 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올로 탈 보호하여, 화학식 I의 화합물(R3가 수소를 나타내고, 모든 잔류 치환기가 상기 의미를 가짐)을 산출한다.
단계 5:
단계 3 에서의 2'-아세틸 유도체는 임의적으로, 변형된 Moffat-Pfitzner 방법에 따라 불활성 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서 촉매로서 디메틸 술폭사이드 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재하, 10 ℃ 내지 실온의 온도에서N,N-디메틸 아미노프로필-3-에틸-카르보디이미드로 아글리콘 링의 C-3 위치중 히드록시기를 산화하여, 화학식 I의 3-옥소-유도체를 산출하는데, 식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R2와 함께 R1이 케톤을 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타낸다)의 추가 링을 형성하며, 이어서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도에서 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올로 탈보호하여, 화학식 I의 화합물(R3가 수소를 나타내고, 모든 잔류 치환기가 상기 의미를 가짐)을 산출한다.
단계 6:
PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된, 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신을 단계 2에 설명된 강산으로 가수분해 후, 단계 3 과 같이 2' 위치의 선택적 아실화 및 단계 4와 같이 혼합된 무수물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는데, 식중 R1은 화학식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 혼입되지 않은 알킬기, n 은 1 - 10를 나타내고, Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링이고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기의 의미를 갖으며, R2, R3, R4및 R6는 서로 동일하고, 수소를 나타내며, R5는 OH 기이다.
단계 7:
PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된, 6-O-메틸-9a-아자-호모에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신을, 단계 2 에서 기술된 것과 같은 강산으로 가수분해한 후, 단계 3 에서와 같이 2' 위치를 선택적으로 아실화시키고 단계 5 에서와 같이 산화 및 탈보호 시키고, 시스템 에틸 아세테이트-(n-헥산)-디에틸 아민 10:10:2를 사용한 실리카 겔 칼럼상 저압 크로마토그래피에 이어, 낮은 Rf를 갖는 크로마토그래피적 균질한 분획의 증발 및 CH2Cl-CH3OH-conc.NH4OH 90:9:0.5 시스템에서 재 크로마트그래피로 정제하여, 화학식 I의 화합물을 수득하는데, 식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R2와 함께 R1이 케톤을 나타내고, R3및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5와 함께 R4는 케톤을 나타낸다.
대안적으로, 단계 4 에서의 화합물은 단계 6 에서의 화합물을 단계 1에서 설명된 것과 같은 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
대안적으로, 단계 2 에서의 화합물은 PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A을 우선, 단계 2에서 설명된 것처럼 강산으로 가수 분해하고, 그후 단계 1에서 설명되었던 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시키는 방식처럼 일련의 반응단계를 변화시켜 수득될 수 있다.
대안적으로, 단계 5 의 화합물은 PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된 3-데클라디노실-3-옥소-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 3-데클라디노실-3-옥소-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A을 단계 1에서 설명된 것과 같은 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시켜서 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 목적인 약학적으로 수용 가능한 부가 염은 화학식 I의 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모- 및 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A의 종류에서 신규한 화합물(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 의미를 가짐)과 염산, 요오드화 수소산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔술폰산, 라우릴술폰산등과 같은 적당한 대응 무기 또는 유기 염의 등몰량 이상의 양과 반응 불활성 용매에서 반응시켜 수득된다. 부가염은 반응용매에 불용성이라면 여과, 비용매에 의한 침전 또는 용매의 증발, 가장 빈번하게는 동결건조에 의해 분리된다.
본 방법은 본 발명의 범위를 한정하는 것 없이 다음의 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트
에틸 아세테이트(80 ml)에, PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A (3 g, 0.0039 몰), K2CO3(9 g, 0.0651 몰) 및 에틸렌 카보네이트(9 g, 0.1022 몰)을 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 12 시간동안 환류 온도에서 가열하에 교반한다. 반응 서스펜션을 에틸 아세테이트(100 ml)로 희석하고, 포화 NaCl 용액(100 ml) 및 물(200ml)으로 씻어낸다. 유기용매의 증발은 CH2Cl2-CH3OH-conc.NH4OH, 90:9:1.5 시스템을 이용하여 저압 실리카겔 칼럼상 크로마토그래피로 오일성 잔류물, 표제 산물(2 g)을 산출한다.
실시예 2
3-데클라디노실-3-옥시-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트
0.25 N 염산(45 ml)중에, 실시예 1의 물질(1.5 g, 0.002 몰)을 용해시키고, 실온에서 48 시간동안 방치한다. 반응 혼합물위에 CH2Cl2(30ml, pH 1.5)을 첨가하고, 반응혼합물의 pH를 conc NH4OH로 pH 9.0 으로 조절하고, 층을 분리하여, 수성층을 CH2Cl2(30 ml)로 2 회이상 추출한다. 상기 합쳐진 유기 추출물을 10 % 수성 NaHCO3용액 및 물로 씻어내고, 증발시켜, 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트(1.1 g)을 수득한다.
실시예 3
2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트
CH2Cl2(100ml) 중 실시예 2 의 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트(1.0 g, 0.0016 몰)용액에, NaHCO3(0.62 g, 0.0074 몰) 및 아세트산 무수물(0.36 ml, 0.0038 몰)을 첨가하고, 실온에서 4 시간동안 교반한다. 반응혼합물 위에 포화 NaHCO3용액(50 ml)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(20 ml)로 2 회이상 추출한다. 상기 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaHCO3용액 및 물로 씻어내고, 증발시켜, 하기의 물리화학적 상수를 갖는 표제 산물(1.15 g)을 산출한다.
실시예 4
3-데클라디노실-3-옥소-6- O- 메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트
CH2Cl2(20ml) 중 실시예 3 의 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트(1.0 g, 0.0015 몰)용액에, 디메틸 술폭사이드(2.5 ml) 및N,N-디메틸-아미노프로필-에틸-카보디이미드(2.64 g, 0.014 몰)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물은 15 ℃로 냉각되고, 그후 온도를 유지하며 교반 하에, CH2Cl2(12ml) 중 피리디늄 트리플루오로아세테이트(2.7 g, 0.014 몰)용액을 1 시간동안 서서히 적가한다. 반응혼합물의 온도는 4 시간동안 추가 교반을 유지하면서 서서히 실온까지 상승시키고, 포화 NaCl 용액(20 ml) 및 CH2Cl2(20 ml)의 첨가로 반응을 종결 시킨다. pH 9.5 까지 알카리화(2N NaOH)한 후, 반응혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaCl 용액 및 물로 씻어내고 K2CO3상에서 건조시킨다 . 여과 및 감압하에서 메틸렌 클로라이드의 증발 후에, 오일성 잔류물이 수득되며, 이는 실온에서 24 시간동안 가메탄올(70 ml)분해 된다. 메탄올은 감압 하에서 증발되고, 수득되어지는 잔류물은 클로로포름, 그 이후 CHCl3-CH3OH conc. NH4OH, 6:1:0.1 용매시스템을 이용하는 저압 실리카겔 칼럼상 크로마토그래피로 정제한다. 크로마토그래피적 균질분획의 증발로 인해, 하기 물리-화학적 상수를 가지는 표제 산물(0.2 g)이 수득된다.
실시예 5
3-데클라디노실-3-옥시-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭카보네이트
실시예 1에서 설명된 방법에 따른 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 및 에틸렌 카보네이트의 반응에 의해, 실시예 2에서 주어진 물리화학적 상수를 갖는 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트가 수득된다.
실시예 6
3-데클라디노실-3-O-(4-니트로페닐)아세틸-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트
건조 CH2Cl2(5 ml)중 4-니트로페닐 아세트산(0.263 g, 0.0015 몰)의 용액에 트리에틸아민(0.202 ml, 0.0015 몰)을 첨가하고, 0 ℃ 까지 냉각한다. 반응 혼합물에 피발로일 클로라이드(0.180 ml, 0.0015 몰)을 첨가하고, 동일온도에서 30분간 교반하고, 그후 피리딘(0.4 ml) 및 실시예 3 의 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 11,12-시클릭 카보네이트(0.3 g, 0.0004 몰)의 용액을 첨가한다. 동일한 온도에서 3 시간 더 교반하고, 반응 혼합물에 포화 NaCl 용액(20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2(20 ml)로 2 회 이상 추출한다. 합쳐진 유기 추출물은 K2CO3상에서 건조되고 감압하에서 증발된다. 오일성 잔류물위에 메탄올(30 ml)를 첨가하고 실온에서 밤동안 방치한다. 메탄올은 감압 하에서 증발되고, 수득된 잔류물은 시스템 CH2Cl20CH3OH conc. NH4OH, 90: 4: 0,5을 사용하는 실리카겔상 크로마토그래피로, 메틸렌 클로라이드-에테르-(n-헥산)에서의 결정화에 의해 정제되며, 식중 크로마토그래피적 균질 표제 산물이 수득된다.
실시예 7
3-데클라디노실-3-O-(4-니트로페닐)아세틸-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
PCT/HR99/00004, 4/99에 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(0.3 g, 0.0004 몰), 4-니트로페닐 아세트산(0.263 g, 0.0015) 및 피발로일 클로라이드(0.180 ml, 0.015 몰)의 실시예 6 에 기재된 방법에 따라 반응으로, 하기 물리-화학 상수를 가지는 수득되는 크로마토그래피적 균질 표제 산물이 수득된다.
실시예 8
3-데클라디노실-3,11-디옥소-6- O -메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A
CH2Cl2(25 ml) 중 PCT/HR99/00004, 4/99에 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A(0.760 g, 0.0012 몰)의 용액에, 디메틸 술폭사이드(2.5 ml) 및N,N-디메틸-아미노프로필-에틸-카보디이미드(2.7 g, 0.014 몰)을 첨가한다. 반응 혼합물은 15 ℃ 까지냉각되고, 그 후 온도를 유지하면서 교반 하에, CH2Cl2(10 ml) 중 피리디늄 트리플루오로아세테이트(2.75 g, 0.0014 몰) 용액을 45 분간 서서히 적가한다. 반응물의 온도는 점차 실온으로 상승하며, 반응물은 10 시간 추가 교반되고, 그 후 포화 NaCl 용액(25 ml) 및 CH2Cl2(25 ml)의 첨가로 반응을 종결시킨다. pH 9.5 까지 2N NaOH로 알카리화한 후, 반응혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기 추출물을 포화 NaCl 용액, NaHCO3및 물로 씻어내고 K2CO3상에서 건조시킨다 . 여과 및 감압하에서 CH2Cl2의 증발 후에, 산물(1.2 g)이 수득된다. 상기 오일성 잔류물은 실온에서 24 시간동안 가메탄올(50 ml)분해 된다. 메탄올은 감압하에서 증발되고, 수득되어지는 잔류물은 시스템 에틸아세테이트-(n-헥산)-디에틸 아민, 10: 10: 2 을 이용하는 저압 실리카겔 칼럼상 크로마토그래피로 정제된다. 낮은 Rf를 갖는 크로마토그래피적 균질분획의 증발 및 CH2Cl2-CH3OH-conc.NH4OH, 90:9:0.5 시스템중 재크로마토그래피에 의해, 하기 물리-화학적 상수를 가지는 크로마토그래피적 표제 산물이 수득된다.
실시예 9
3-데클라디노실-3-옥시-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트
에틸 아세테이트(15 ml)에 PCT/HR99/00004, 4/99에 설명된 방법에 따라 수득된 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A(1.9 g, 0.0031 몰), K2CO3(2.5 g, 0.0018 몰) 및 에틸렌 카보네이트(5.5 g, 0.063 몰)을 첨가하고, 그후 반응 혼합물을 90 ℃ 온도에서 10시간동안 교반한다. 반응 혼합물에 다시 에틸렌 카보네이트(2.5 g)를 첨가하고 동일온도에서 추가로 7시간동안 교반한다. 냉각된 반응혼합물에 물(30 ml)을 첨가하고, 층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2로 추출한다(2 X 30 ml). 합쳐진 유기 추출물을 K2CO3상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜, 조 잔류물(2.5 g)을 산출한다. 시스템 CH2Cl2-CH3OH-conc.NH4OH, 90:4:0.5을 이용하는 실리카겔 칼럼상 크로마토그래피에 의해, 크로마토그래피적 균질 표제 산물(1.3 g)을 수득한다.
실시예 10
2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트
용매 CH2Cl2(10 ml) 및 아세톤(1 ml)의 혼합물에, 실시예 9에서의 3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트(0.75 g, 0.0012 몰), NaHCO3(0.5 g, 0.0059 몰) 및 아세트산 무수물(0.28 ml, 0.003 몰)을 첨가하고, 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응혼합물에 포화 NaHCO3용액(10 ml)를 첨가하고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로추출한다(2 X 20 ml). 합쳐진 유기 추출물을 포화 NaCl 용액으로 씻어내고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하에서 증발시켜 표제 산물(0.8g)을 수득한다.
실시예 11
3-데클라디노실-3- O -(4-니트로페닐)아세틸-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트
실시예 10 에 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트(0.3 g, 0.0004 몰), 4-니트로페닐 아세트산(0.263 g, 0.0015 몰) 및 피발로일 클로라이드(0.180 ml, 0.0015 몰)을 실시예 6 에 설명된 방법에따라 반응시켜, 하기 물리 화학적 상수를 갖는 크로마토그래피적 균질한 표제 산물을 수득한다:
실시예 12
3-데클라디노실-3- O -(4-니트로페닐)아세틸-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A
PCT/HR99/00004, 4/99에 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A(0.3 g, 0.0004 몰), 4-니트로페닐 아세트산(0.263 g, 0.0015 몰), 피발로일 클로라이드(0.180 ml, 0.0015 몰) 및 트리에틸아민(0.202 ml, 0.0015 몰)을 실시예 6 에 설명된 방법에 따라 반응시켜, 하기 물리 화학적 상수를 갖는 크로마토그래피적 균질한 표제 산물을 수득한다:
실시예 13
3-데클라디노실-3- O -(4-클로로페닐)아세틸-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트
실시예 10에서 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트(0.2 g, 0.0003 몰), 4-클로로페닐아세트산(0.330 g, 0.0019몰), 피발로일 클로라이드(0.239 ml, 0.0019 몰) 및 트리에틸아민(0.270 ml, 0.0019 몰)을 실시예 6 에 설명된 방법에 따라 실온에서 3 일 이상 반응시켜, 하기 물리 화학적 상수를 갖는 크로마토그래피적으로 균질한 표제 산물을 수득한다:
실시예 14
3-데클라디노실-3- O -(4-메톡시페닐)아세틸-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A
PCT/HR99/00004, 4/99에 설명된 방법에 따라 수득된 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A(0.250 g, 0.0004 몰), 4-메톡시페닐 아세트산(0.321 g, 0.0019 몰), 피발로일 클로라이드(0.239 ml, 0.0019 몰) 및 트리에틸아민(0.270 ml, 0.0019 몰)을 실시예 6 에 설명된 방법에 따라 실온에서 5 일 이상 반응시켜, 크로마토그래피적으로 균질한 표제 산물을 수득한다:
실시예 15
3-데클라디노실-3-옥소-6- O -메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트
CH2Cl2(20 ml) 중 실시예 10 에서의 2'-O-아세틸-3-데클라디노실-3-옥시-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 11, 12-시클릭 카보네이트(0.4 g, 0.00059 몰)의 용액에, 디메틸 술폭사이드(0.7 ml) 및N,N-디메틸-아미노프로필-에틸-카보디이미드(0.7 g, 0.0036 몰)을 첨가한다. 반응 혼합물을 15 ℃ 로 냉각하고, 온도를 유지하면서 교반하에 CH2Cl2(5 ml)중 피리디늄 트리플루오로아세테이트(0.7 g, 0.0036 몰)용액을 15 분 동안 적가 하고, 반응혼합물의 온도는 실온으로 상승시키고, 반응을 밤내내 교반된다. 포화 NaCl 용액(30 ml) 및 CH2Cl2(30 ml)의 첨가 후, 반응 혼합물을 pH 10 까지 알카리화하고(2N NaOH), CH2Cl로 추출한다. 유기 추출물을 포화 NaCl 용액 및 물로 씻어내고, K2CO3상에서 건조시키고, 감압 하 증발시켜, 오일성 잔류물 0.5 g을 수득하며, 이를 실온에서 24 시간동안 가메탄올(30 ml)분해한다. 메탄올을 감압 증발되고, 수득되는 잔류물(0.49 g)은 클로로포름 및 그후 용매 시스템 CH2Cl2-CH3OH-conc.NH4OH, 90:4:0.5을 이용하는 실리카겔 칼럼상 저압 크로마토그래피에 의해 정제되어, 하기 물리-화학적 상수를 갖는 크로마토그래피적 균질한 표제 화합물을 산출한다:

Claims (62)

  1. 하기 화학식 I 의 6-O-메틸-에리트로마이신 A 종류로부터의 신규 15 원 8a- 및 9a- 락탐, 약학적으로 허용 가능한 그의 무기산 또는 유기산 부가염 및 수화물:
    [화학식 I]
    [식중,
    A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나,
    A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고,
    R1이 OH 기, 하기 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내거나,
    [화학식 II]
    또는, R1이 하기 화학식 III의 기를 나타내거나,
    (식중,
    Y 가 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 Y 가 (CH2)n-Ar(식중 (CH2)n은 O, N 또는 S 원자가 결합되거나 결합되지 않은 알킬을 나타내고, n 은 1 - 10을 나타내고, Ar 이 0 - 3 의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5 - 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 링을 나타내거나(할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1 - 3 기로 치환되거나 치환되지 않은),
    R1이 R2와 함께 케톤을 나타내고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는 R1와 함께 케톤을 나타내고,
    R3가 수소 또는 C1-C4알카노일 기를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내거나, 또는 R5와 함께 케톤을 나타내고,
    R5가 OH, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, O(CH2)nAr 또는S(CH2)nAr(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)을 나타내거나, R4와 함께 케톤을 나타내고,
    R6는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기 또는 (CH2)-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타내거나,
    R5및 R6는 개재 원자와 함께 하기 화학식 IV의 추가 링을 형성한다
    (식중,
    Z 는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2이고,
    X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타냄)임].
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb의 추가 링을 형성하는데, 식중 Z는 C=O 기 임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV의 추가 링(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3는 C1-C4알카노일 기를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3는 아세틸 기를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 C1-C4알카노일 기를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z가 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 아세틸 기를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z가 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 혼입되지 않은 알킬기이고, n 은 1 - 10를 나타내고, Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링)임)의 기를 나타내고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NO2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OCH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb의 추가 링(식중 Z는 C=O 기)을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OH기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-Cl기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-SO2NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH-(CH3)기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-N(CH3)2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 14 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 혼입된 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 혼입되지 않은 알킬기이고, n 은 1 - 10를 나타내고, Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링)임)의 기의 의미를 갖고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 상기 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NO2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OCH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고,R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OH 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-Cl 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-SO2NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH-(CH3)기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb의 추가 링을 형성하는데, 식중 Z는 C=O 기임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-N(CH3)2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb의 추가 링을 형성하는데, 식중 Z는 C=O 기임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 24 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링임)임]의 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 혼입되지 않은 알킬기, n 은 1 - 10를 나타내고, Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링)의 기의 의미를 갖고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기를 나타내고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NO2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OCH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OH 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-Cl 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-SO2NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-N(CH3)2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 34 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 혼입되지 않은 알킬기, n 은 1 - 10를 나타내고, Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링)의 기의 의미를 갖고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기를 나타내고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 기 임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NO2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OCH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-OH 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-Cl 기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-SO2NH2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-NH-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-N(CH3)2기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 44 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 III[식중, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 알킬기, n 은 1 을 나타내고, Ar은p-CH3기로 치환된 6 원 모노시클릭 방향족 링)임]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH 임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1및 R2가 함께 케톤을 나타내고, R3및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R4및 R5가 함께 케톤을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1및 R2가 함께 케톤을 나타내고, R3및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R4및 R5가 함께 케톤을 나타냄을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 1 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1및 R2이 함께 케톤을 나타내고, R3및 R4서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO,COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 56 항에 있어서, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내고, R1및 R2이 함께 케톤을 나타내고, R3및 R4서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z가 C=O 기임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1및 R2이 함께 케톤을 나타내고, R3및 R4서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IV(식중 Z는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2를 나타내고, X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n및 Ar은 제 1 항에서 주어진 의미를 가짐)임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 1 항에 있어서, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고,R1및 R2이 함께 케톤을 나타내고, R3및 R4서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z가 C=O 기임)의 추가 링을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  60. 하기 화학식 I 의 6-O-메틸-에리트로마이신 A 종류로부터의 신규 15 원 8a- 및 9a- 락탐, 약학적 허용 가능한 그의 무기 또는 유기 산 부가염 및 수화물의 제조 방법으로서,
    [화학식 I]
    [식중,
    A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나,
    A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고,
    R1이 OH 기, 하기 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내거나,
    [화학식 II]
    또는, R1이 하기 화학식 III의 기를 나타내거나,
    (식중,
    Y 가 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, 또는 Y 가 (CH2)n-Ar(식중 (CH2)n은 O, N 또는 S 원자가 결합되거나 결합되지 않은 알킬을 나타내고, n 은 1 - 10을 나타내고, Ar 이 0 - 3 의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5 - 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 링을 나타내거나(할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1 - 3 기로 치환되거나 치환되지 않은),
    R1이 R2와 함께 케톤을 나타내고,
    R2가 수소를 나타내거나, 또는 R1와 함께 케톤을 나타내고,
    R3가 수소 또는 C1-C4알카노일 기를 나타내고,
    R4가 수소를 나타내거나, 또는 R5와 함께 케톤을 나타내고,
    R5가 OH, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, O(CH2)nAr 또는 S(CH2)nAr(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)을 나타내거나, R4와 함께 케톤을 나타내고,
    R6는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기 또는 (CH2)-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타내거나,
    R5및 R6는 개재 원자와 함께 하기 화학식 IV의 추가 링을 형성한다
    (식중,
    Z 는 CH2, C=O, C(NH), SO, SO2, CH2CO, COCH2, CH2CH2CO, COCH2CH2또는 CH2CH2이고,
    X 는 수소, C1-C3알킬, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬 또는 (CH2)n-Ar 기(식중, (CH2)n과 Ar은 상기 의미를 갖는다)를 나타냄)임]
    하기 단계:
    A)
    a) 반응-불활성 용매 중, 바람직하게는 에틸아세테이트 중에서, 무기 또는 유기 염기, 바람직하게는 탄산 칼륨의 존재하에서, PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득되는 화학식 I의 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모-에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A[식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH기를 나타냄]을 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 상응하는 화학식 I의 11, 12-시클릭 카보네이트[식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타냄)의 추가 링을 형성함]를 수득하는 단계,
    b) 이어서, 이를 강산, 바람직하게는 0.25 - 1.5 N 염산으로 물 및 저급알콜, 바람직하게는 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올의 혼합물 중에서 10 - 30 시간에 걸쳐서 실온에서 가수 분해하여, 화학식 I의 3-데클라디노실 유도체[식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2, R3및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타냄)의 추가 링을 형성함]를 수득하는 단계, 이어서,
    c) 이를 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산 칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 트리부틸아민, 바람직하게는 탄산수소나트륨과같은 무기 또는 유기 염기의 존재 하에, 0 - 30 ℃ 의 온도에서, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄, 아세톤, 피리딘, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드와같은 불활성 용매 중에서, 4 이하의 탄소원자를 갖는 카르복실산의 무수물 또는 클로라이드, 바람직하게는 아세트산 무수물로 2'-위치의 히드록실기의 선택적인 아실화 반응을 수행하여, 화학식 I의 2'-O-아실 유도체[A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 OH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타냄)의 추가 링을 형성함]를 수득하는 단계,
    임의로,
    d1) 이를 화학식 Y-COO-R'[식중 Y 가 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나 또는 Y 가 (CH2)n-Ar(식중 (CH2)n은 O, N 또는 S 원자가 결합되거나 결합되지 않은 알킬을 나타내고, n 은 1 - 10을 나타내고, Ar 이 0 - 3 의 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5 - 10 원 모노시클릭 또는 비시클릭 방향족 링을 나타내고(할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1 - 3 기로 치환되거나 치환되지 않은), R'가 피발로일,p-톨루엔술포닐, 이소부톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 이소프로폭시카르보닐기 같은 혼합된 무수물의 제조에 일반적으로 사용되는 기를 나타냄]의 카르복실산의 혼합 무수물과 무기 또는 유기 염기의 존재하에 반응 불활성 용매, 바람직하게는, 메틸렌 클로라이드 중에서 0 - 30 ℃ 의 온도에서, 3 - 100시간동안 반응시켜, 화학식 I의 3-아실-유도체[식중 R1은 식 III의 기를 나타내고, Y 는 상기 의미를 갖고, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R2및 R4가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타냄)의 추가 링을 형성함]를 수득하고, 이어서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도에서 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올로 탈보호하여, 화학식 I의 화합물(R3가 수소를 나타내고, 나머지 모든 치환기가 상기 의미를 가짐)을 수득하거나,
    d2) 변형된 Moffat-Pfitzner 방법에 따라 불활성 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드 중에서 촉매로서 디메틸 술폭사이드 및 피리디늄 트리플루오로아세테이트의 존재 하, 10 ℃ 내지 실온의 온도에서N,N-디메틸 아미노프로필-3-에틸-카르보디이미드로, 아글리콘 고리의 C-3 위치중 히드록시기를 산화시켜, 화학식 I의 3-옥소-유도체[식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R2와 함께 R1이 케톤을 나타내고, R3가 아세틸을 나타내고, R4가 수소를 나타내고, R5및 R6가 함께 개재 원자와 함께 화학식 IVb(식중 Z는 C=O 기를 나타냄)의 추가 링을 형성함]를 수득하고, 이어서 실온 내지 용매의 환류온도의 온도에서 저급 알콜, 바람직하게는 메탄올로 탈보호하여, 화학식 I(R3가 수소를 나타내고, 나머지 모든 치환기가 상기 의미를 가짐)의 화합물을 수득하는 단계;
    또는,
    B)
    a) PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된, 화학식 I 의 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 [식중 A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R1이 화학식 II의 L-클라디노실 기를 나타내고, R2, R3, R4및 R6가 서로 동일하고, 수소를 나타내고, R5가 OH기를 나타냄]을 강산으로 가수분해 후, 2' 위치의 선택적 아실화하는 단계,
    이어서 임의로,
    b1) 상기에서 주어진 바와 같이, 혼합된 무수물과의 반응 및 탈보호로 화학식 I[식 중 R1은 식 III[식중, Y 는 수소, C1-C6알킬, 하나 이상의 O, N 또는 S 원자가 혼입된 C1-C6알킬기를 나타내거나, Y 는 (CH2)n-Ar(식중, (CH2)n는 O, N 또는 S 원자가 혼입되거나 되지 않은 알킬기, n 은 1 - 10를 나타내고, , Ar은 0-3 O, N 또는 S 원자를 함유하는 5-10 원 모노클릭 또는 비시클릭 방향족 링)의 기의 의미를 갖고, 할로겐, OH, OMe, NO2, NH2, 아미노-C1-C3알킬 또는 아미노-C1-C3디알킬, CN, SO2NH2, C1-C3알킬을 나타내는 1-3 의 기로 치환되지 않거나 치환되지 않은]의 기의 의미를 갖고, R2, R3, R4및 R6는 서로 동일하고, 수소를 나타내며, R5는 OH 기임]의 화합물을 수득하거나,
    b2) 상기와 같이, 변형된 Moffat-Pfitzner 방법으로 아글리콘 고리의 C-3 및 C-11 위치중 히드록시기를 산화하고, 탈보호하여, 화학식 I의 화합물[식중, A 가 NH 기를 나타내고, 동시에 B 가 C=O 기를 나타내거나, A 가 C=O 기를 나타내고, 동시에 B 가 NH 기를 나타내고, R2와 함께 R1이 케톤을 나타내고, R3및 R6가 서로 동일하고 수소를 나타내고, R5와 함께 R4가 케톤을 나타냄]을 수득하는 단계를 포함하거나,
    또는,
    대안적으로, Ad1) 방법에 따라 수득된 화합물은 단계 Bb1)의 화합물을 Aa)에 설명된 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시켜 제조될 수 있거나,
    또는,
    대안적으로, 단계 Ab)의 화합물은 PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된, 3-데클라라디노실-3-옥소-6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 3-데클라라디노실-3-옥소-6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A를 먼저, Ab)에 설명된 것 같이 강산으로 가수 분해하고, 그후 Aa)에 설명된 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시키는 것과 같은 방식으로 수득될 수 있거나,
    또는,
    대안적으로, 단계 Ad2)의 화합물은 PCT/HR99/00004, 4/99 에 따라 수득된, 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모에리트로마이신 A 또는 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A을 단계 Aa)에 설명된 방식으로 에틸렌 카보네이트와 반응시키는 것과 같은 방식으로 수득될 수 있으며,
    그의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 수득하기 위해서, 화학식 I의 6-O-메틸-9a-아자-9a-호모 및 6-O-메틸-8a-아자-8a-호모에리트로마이신 A 종류에서 신규 화합물(식중, A, B, R1, R2, R3, R4, R5및 R6는 상기 의미를 가짐)을 염산, 요오드화 수소산, 황산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산,p-톨루엔술폰산,라우릴술폰산 등 같은 적당한 무기 또는 유기산의 등몰 이상의 양과 반응-불활성 용매 중에서 반응시키고, 반응용매 중에 불용성이면 여과, 비용매 또는 용매의 증발로 침전, 가장 바람직하게는 동결 건조하여 단리하는 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 치료적 유효량의 제 1 항의 화학식 I 의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 약학적으로 허용가능한 담체와의 배합물 형태로 함유하는, 인간 및 동물에 박테리아 감염의 치료에 유용한 약학 조성물.
  62. 인간 및 동물의 박테리아 감염의 치료 방법으로서, 요구되는 치료적 유효량의 제 1 항의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 부가염을 약학적으로 허용 가능한 담체와의 배합물 형태로 인간 및 동물에게 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
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